Нарушения нутритивного статуса при хронической болезни почек : руководство для врачей

Диета - сбалансированный пищевой рацион, обеспечивающий суточную потребность организма в белках, жирах, углеводах, витаминах, микроэлементах с учетом характера заболевания.

Нутритивный статус - это комплекс клинических, антропометрических и лабораторных показателей, характеризующих количественное соотношение мышечной и жировой массы тела пациента.

Нарушения нутритивного статуса [чаще - белково-энергетическая недостаточность - БЭН (protein-energy deficiency, protein-energy wasting, malnutrition), а также - саркопения (sarcopenia) и кахексия (cachexia)],- состояния, при которых дефицит или дисбаланс калорий, белка и других питательных веществ в рационе и повышенный катаболизм вызывает неблагоприятные воздействия на состав тела, функции систем организма и клинические исходы.

Нутрициология - наука о компонентах пищи, их роли в поддержании нутритивного статуса.

Дневники питания - это письменные отчеты о количестве и качестве съеденной пищи за определенный период времени. В клинической практике обычно используют трехдневные дневники, поскольку с увеличением дней сбора данных возрастает вероятность неточности.

Хроническая болезнь почек (ХБП 1–5-й стадий, согласно классификации Инициативы по улучшению глобальных исходов лечения пациентов с хронической болезнью почек - Kidney Diseases: Improving Global Outcomes, KDIGO) - наднозологическое понятие, объединяющее всех больных с хроническими признаками поражения почек и/или нарушением их функции. Концепция обеспечивает унификацию подходов и интеграцию усилий нефрологов и других специалистов (кардиологов, эндокринологов, терапевтов), ведущих больных с ХБП.

Хроническая почечная недостаточность (устаревший термин) - синдром, вызванный прогрессирующим склерозированием почечной паренхимы с гибелью нефронов вследствие первичного или вторичного хронического заболевания почек; естественный исход длительного течения любых заболеваний почек (соответствует ХБП 3Б–5-й стадии по KDIGO).

Из различных вариантов нарушений нутритивного статуса при ХБП чаще в клинической практике встречается белково-энергетическая недостаточность (БЭН). Этот термин был предложен для пациентов с ХБП Международным обществом почечного питания и метаболизма (International Society of Renal Nutrition and Metabolism). БЭН раньше традиционно считали проблемой больных, находящихся на ЗПТ. Между тем в результате эпидемиологических исследований было установлено, что среди больных ХБП 3Б–5-й стадий на додиализном этапе уже выявляются нарушения нутритивного статуса.

Частота выявления БЭН зависит от степени снижения функции почек (табл. 1-1): среди больных с ХБП с уровнем расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) 44–30 мл/мин/1,73 м² нарушения нутритивного статуса выявляют в среднем у 4,2%, в то время как среди больных с ХБП с уровнем расчетной СКФ 29–15 мл/мин/1,73 м² - в среднем у 21,3% и практически у всех больных с терминальной почечной недостаточностью [11].

* Расчетная СКФ измеряется по уравнению CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) (2012).

Нарушения нутритивного статуса имеют важное прогностическое значение, поскольку оказывают значительное влияние на выживаемость и уровень реабилитации больных. По данным клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней университетской клинической больницы (УКБ) № 3 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, летальность в течение первого года диализной терапии составила 1% среди больных, у которых концентрация сывороточного альбумина при поступлении на лечение гемодиализом (ГД) была >38 г/л, и 30% - среди больных, у которых концентрация сывороточного альбумина не превышала 30 г/л.

БЭН на преддиализных стадиях ХБП встречается главным образом при системных заболеваниях и СД, у людей с низкой калорийностью питания (менее 30 ккал/кг/сут), тяжелой анемией (гемоглобин <100 г/л), высоким уровнем протеинурии (более 2,5 г/сут) и продолжительной терапией глюкокортикоидами (ГК) (более 6 мес) [11]. БЭН при ХБП может также усугубляться при употреблении в пищу в основном растительных белков с низкой биологической ценностью и низкой калорийностью рациона. Одно из наиболее частых проявлений нарушения нутритивного статуса у больных с ХБП на преддиализных стадиях - гипоальбуминемия (сывороточный альбумин менее 35 г/л).

Признаки БЭН обнаруживаются в среднем у 74,5% больных с ХБП, находящихся на ЗПТ [регулярный ГД, постоянный амбулаторный перитонеальный диализ (ПАПД)]. Частота и тяжесть БЭН коррелируют c "диализным стажем". БЭН особенно характерна для больных диабетической нефропатией вследствие ускоряющего белковый катаболизм дефицита инсулина или инсулинорезистентности, высокой частоты инфекционных осложнений, диабетической невропатии желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) с нарушением всасывания [12]. БЭН встречается у больных с ХБП на ПАПД в 1,5 раза чаще, чем на регулярном ГД, что объясняется более выраженной потерей аминокислот (1–3 г) и белка (5–15 г) с перитонеальным диализирующим раствором, рецидивами перитонита с синдромом хронического воспаления и гиперпродукцией провоспалительных цитокинов - интерлейкина-1 (ИЛ-1), ИЛ-6, фактора некроза опухоли альфа (ФНОα, TNFα, англ. tumor necrosis factor α ), ложным ощущением насыщения, связанным с нахождением диализирующего раствора в брюшной полости и всасыванием из диализирующего раствора декстрозы [13].

У пожилых пациентов с ХБП может преобладать выраженный дефицит мышечной массы (саркопения), обусловленный сочетанным влиянием возраста и ХБП, при этом масса тела может быть "нормальной" или даже "повышенной" (ожирение, "саркопеническое ожирение").

В настоящее время саркопения - серьезная проблема общественного здравоохранения и станет еще более важной в будущем, учитывая старение населения в целом. В зависимости от используемого определения ее распространенность, по оценкам, увеличится от 63,8 до 72,4% с 2016 по 2045 г. [3].

Еще одним вариантом нарушения нутритивного статуса при ХБП является состояние кахексии. При изучении физиопатологии кахексии при прогрессировании ХБП выяснилось, что БЭН и кахексия тесно связаны и БЭН соответствует начальному состоянию непрерывного процесса, который приводит к кахексии, вовлекая те же метаболические пути, что и при других хронических заболеваниях [согласно Международному обществу почечного питания и метаболизма (International Society of Renal Nutrition and Metabolism)].

Использование системы оценки нутритивного статуса, такой как "Субъективная глобальная оценка" (см. раздел "Рекомендуемые методы скрининга") позволило обнаружить, что распространенность кахексии/БЭН составляет 28–80% у взрослых, находящихся на поддерживающем диализе, и отмечается увеличение распространенности со снижением почечной функции.

Скрининг БЭН следует проводить на додиализном этапе у всех пациентов с ХБП при воздействии факторов, способствующих нарушению нутритивного статуса (табл. 1-2).

Объектом скрининга также являются все пациенты с жалобами, позволяющими заподозрить наличие нарушений нутритивного статуса:

Скринингу нарушений нутритивного статуса уже на 3-й стадии подлежат все пациенты с ХБП при системных заболеваниях, с признаками сохраняющейся активности, СД, анемией (2В - "Качество доказательной базы по KDIGO", см. приложение 1).

Больных на регулярном диализе с низким преддиализным уровнем креатинина (менее 1 ммоль/л) следует обследовать для исключения БЭН вследствие истощения соматического пула белка (уменьшения мышечной массы). Низкая концентрация креатинина в отсутствие его адекватной элиминации с мочой, являющаяся следствием низкого содержания белка в еде и/или снижения мышечной массы, коррелирует с повышенной летальностью диализных больных (2B).

Пациенты с низким уровнем холестерина (ниже 3 ммоль/л) или быстро снижающимся уровнем холестерина сыворотки также должны быть обследованы для исключения БЭН. Установлено, что гипохолестеринемия служит маркером БЭН и/или наличия хронического воспаления. Низкий или быстро снижающийся уровень холестерина сыворотки выступает предиктором повышенного риска смерти диализных больных (1А).

Уровень альбумина отражает содержание висцерального пула белка. Содержание альбумина в сыворотке крови при поступлении на диализ и во время последующей диализной терапии - наиболее значимый предиктор летальности (1А). Целевым (значимым для исхода лечения больных) на регулярном диализе является уровень 40 г/л (KDIGO, 2012).

Может проводиться у диализных больных с использованием шкалы MIS (Malnutrition inflammation score). При этом анализируются антропометрические данные (ИМТ, динамика "сухого веса", объема жировой и мышечной массы тела), желудочно-кишечные симптомы, диализное время, лабораторные данные (альбумин и трансферрин крови), частота госпитализаций и риск летальности на диализе.

У стабильных больных на ГД или ПАПД нутритивный статус следует оценивать 2 раза в год. У пожилых пациентов (старше 55 лет), пациентов с СД и признаками недостаточности питания оценка нутритивного статуса должна осуществляться 1 раз в 3 мес, а при необходимости, например, у пациентов с кахексией, плохой переносимостью диализного лечения - 1 раз в месяц или чаще.

Всем больным с выявленной БЭН следует проводить антропометрические измерения (или биоимпедансный анализ), клинический и биохимический анализ крови и общий анализ мочи не менее 1 раза в 1,5 мес, анализ потребления белка и калорийности пищи по 3-дневным дневникам питания не менее 1 раза в 3 мес (1А).

В клинической практике у додиализной популяции больных БЭН подразделяют на три степени: легкую, умеренную и тяжелую.

Степень БЭН устанавливают путем определения отношения масса тела/рекомендуемая масса тела × 100% .

Рекомендуемая масса тела (кг) рассчитывается по формуле, предложенной Европейской ассоциацией нутрициологов:

РМТ (мужчины) = Р–100–(Р–152)×0,2;

РМТ (женщины) = Р–100–(Р–152)×0,4,

где Р - рост (см).

Уменьшение отношения до 80% означает слабую степень нарушения питания, снижение этого показателя с 80 до 70% - умеренную и менее 70% - тяжелую степень недостаточности питания. Однако более точное представление о состоянии нутритивного статуса пациента с ХБП можно получить на основании субъективной глобальной оценки нутритивного статуса (см. табл. 1-3).

Следует по возможности использовать этиологическую классификацию БЭН (см. главу 2).

Анорексия разделяется на органическую и психогенную. К причинам органической анорексии относятся ацидоз, уремическое поражение ЖКТ (уремический гастроэнтероколит с мальабсорбцией и дисбактериозом, связанное с уремией снижение вкусовых ощущений), эндокринной системы почек (анемия, гиперпаратиреоз, диализный асцит), дефицит цинка, железа, диабетическая автономная невропатия ЖКТ.

Психогенная анорексия обусловлена депрессией, непереносимостью низкосолевой диеты. Депрессивные и тревожные расстройства, встречающиеся у диализных больных в 3–5 раз чаще, чем в популяции, и обусловленные утратой профессионального и снижением семейного статуса, приводят к стойкой анорексии и коррелируют с нутритивными нарушениями (дефицитом ИМТ, выраженностью гипоальбуминемии), снижают комплаентность больных, тем самым способствуя формированию синдрома неэффективного диализа, что, в свою очередь, усугубляет анорексию (см. главу 4, рис. 4.1).

Для 4–5-й стадий ХБП характерна персистирующая гиперлептинемия, индуцирующая анорексию и способствующая снижению массы тела с формированием прогностически неблагоприятной БЭН. У больных на 4–5-й стадиях ХБП отмечается обратная зависимость между концентрацией лептина крови и показателями нутритивного статуса (альбумин крови, ИМТ) и прямая корреляция между лептином и уровнем СРБ [6].

Гиперкатаболизм отражает энергетическую недостаточность с резким ускорением метаболизации эндогенного пула белка и липидов. Гиперкатаболизмом сопровождаются в первую очередь острые бактериальные инфекции (включая сепсис), нестабильный СД, тяжелый гиперпаратиреоз, прогрессирующая хроническая сердечная недостаточность, онкологические заболевания c быстрым ростом опухоли, отдаленным метастазированием, длительная лихорадка (в том числе при системных заболеваниях), послеоперационный период, профузные желудочно-кишечные кровотечения. Гиперкатаболизм могут вызывать осложнения при остром вирусном гепатите, длительном лечении высокими дозами ГК, применении малобелковой диеты (МБД) в условиях недостаточной энергетической ценности пищи или дефицита незаменимых аминокислот с формированием отрицательного энергетического или азотистого баланса и развитием БЭН (1А).

Имеются экспериментальные доказательства прямой и опосредованной связи белкового обмена с обеспеченностью организма витаминами, в частности В₁ , В₂ , В₆ , РР и др. Дефицит витаминов группы В₁ , В₂ , В₆ , РР проявляется развитием отрицательного азотистого баланса, накоплением токсичных продуктов, появлением уремической диспепсии.

Дефицит витаминов и микроэлементов у больных с ХБП редко бывает изолированным, как правило, он развивается в рамках БЭН (см. ниже) и вносит вклад в патогенез анемии, сердечно-сосудистых осложнений [кардиомиопатия (КМП), атеросклероз], оксидативного стресса, энцефалопатии, полиневропатии, иммунодефицита, остеодистрофии. Дефицит витаминов и микроэлементов связан не только с уменьшением поступления с пищей, но и с нарушением их всасывания в ЖКТ (уремическая мальабсорбция, провоспалительныe цитокины) и потерей во время регулярного ГД и ПАПД. Особо важную роль играет дефицит железа, цинка, витаминов В₁ , С, D, К, РР (табл. 2-1 и 2-2), а также дефицит фолиевой кислоты, витаминов В₆ и В₁₂ , связанный с гипергомоцистеинемией.

Симптомы дефицита витаминов и микроэлементов приведены в табл. 2-1 и 2-2.

*Болезнь впервые зарегистрирована в 1935 г. в округе Кешан провинции Хэйлунцзян на севере Китая. - Примеч. ред .

В организме роль микроэлементов определяется металлопротеидами, в состав которых входят микроэлементы. Тесная связь цинка и меди с гормонами и ферментами объясняет их влияние на углеводный, жировой и белковый обмен, окислительно-восстановительные процессы, синтетическую способность печени. Считается, что цинк обладает липотропным эффектом, то есть способствует повышению интенсивности распада жиров, что проявляется уменьшением содержания жира в печени. Железо и медь необходимы для синтеза гемоглобина.

Методы коррекции дефицита витаминов и микроэлементов рассматриваются в разделе "Лечение нутритивных нарушений у пациентов на диализе".

Изменения метаболизма белка при уремии тесно связаны с нарушением обмена аминокислот. Из-за уменьшения метаболически активной массы почек развивается дефицит синтезируемых в почках ферментов, необходимых для образования аминокислот. По этой причине отмечается низкий уровень превращения фенилаланина в тирозин, метионина - в цистеин, цитруллина - в аргинин, глицина - в серин, снижен синтез гистидина. Считается, что дисфункция автономной нервной системы при уремии обусловлена уменьшением образования тирозина. Аргинин необходим для работы цикла метаболизма мочевины, его дефицит ведет к гипераммониемии и усугублению ацидоза. Серин обладает важными регуляторными и метаболическими функциями. Гистидин играет важную роль в сохранении массы тела и синтезе гемоглобина. Снижение концентрации в плазме незаменимых аминокислот обусловлено недостаточным поступлением их с пищей, низкой калорийностью питания и в значительной степени - ацидозом. Ацидоз, индуцированный неконтролируемым потреблением белка, приводит к подавлению синтеза аминокислот, повышает их декарбоксилирование в мышцах и снижает синтез альбумина.

БЭН при ХБП может также усугубляться употреблением в пищу в основном растительных белков с низкой биологической ценностью и низкой калорийностью рациона. При этом усиливается секреция инсулина, который тормозит липолиз и мобилизацию белка скелетных мышц. Уровень аминокислот в крови падает, снижается синтез альбумина и других белков, что ведет к развитию гипоальбуминемии. Механизм адаптации включает гормональные изменения. Эти изменения способствуют мобилизации свободных жирных кислот из жировой ткани и аминокислот из мышц. Глюконеогенез и окисление аминокислот обеспечивают образование энергии, необходимой для жизнедеятельности организма, в результате подавляется синтез белка, замедляется метаболизм, уменьшаются мышечная масса и жировые запасы организма.

При острых и хронических инфекциях, иммунном воспалении этот процесс опосредован TNFα, ИЛ-2, ИЛ-6 и др. При повышенном потреблении белка наблюдается нарастание конечных продуктов гликирования, которые запускают сложный каскад реакций, включающий генерацию "активных форм кислорода". Реакциям свободнорадикального окисления с участием активных форм кислорода подвергаются аминокислоты, белок, углеводы, липиды (в первую очередь - ненасыщенные жирные кислоты, как свободные, так и в составе фосфолипидов).

У больных с ХБП 3б–5-й стадий выявляют гипертриглицеридемию, сниженный уровень холестерина липопротеидов высокой плотности и повышенный уровень липопротеина (а), хотя уровень общего холестерина, как правило, нормальный. Липопротеин (а) - независимый популяционный фактор риска атерогенеза, его уровень повышается на ранней стадии ХБП, индуцирует дисфункцию эндотелия с синтезом провоспалительных цитокинов, пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, кальцификацию коронарных артерий и коррелирует с выраженностью гипоальбуминемии. Усилению липогенеза способствуют многие факторы: действие уремических токсинов и избытка инсулина, снижение активности липопротеиназы, необходимой для захвата триглицеридов из плазмы. Нарушения обмена жиров объясняют раннее развитие атеросклероза при ХБП. Рекомендуемое целевое значение холестерина липопротеидов низкой плотности - <100 мг/дл [15].

Благоприятное влияние на нутритивный статус МБД с применением кетоаналогов аминокислот связано с ее нефропротективным эффектом, влиянием на дислипидемию и со снижением ацидоза вследствие уменьшения в пище животного белка [16].

С момента начала лечения регулярным диализом увеличивается суточная квота белка в диете. Диета больных на регулярном ГД и ПАПД должна содержать достаточное количество белка для поддержания нейтрального или положительного азотистого баланса, восполнения потери аминокислот в диализирующий раствор, профилактики нарушений нутритивного статуса. Во время сеанса регулярного ГД протеолиз и синтез протеина повышаются, однако длительное лечение ГД оказывает катаболический эффект. У больных на ПАПД не обнаружено повышенного катаболизма белка, а развитие нутритивных нарушений в значительной степени обусловлено потерей аминокислот в диализирующий раствор. За одну процедуру ГД теряется 5–8 г аминокислот, в первую очередь эссенциальных. При ПАПД через перитонеальную мембрану происходит потеря до 9 г белка в сутки; при перитоните - до 14 г/сут [17].

У больных с ХБП, находящихся на ГД, корреляция между выраженностью дислипидемии и сердечно-сосудистой летальностью менее характерна по сравнению с больными с ХБП на додиализном этапе, что связано с ростом атерогенного влияния оксидативного стресса, провоспалительных цитокинов и гипергомоцистеинемии.

По патогенетическим механизмам выделяют два типа БЭН (табл. 2-3), различающихся по прогнозу и ответу на терапию. При этом подчеркивается, что в патогенезе БЭН активность воспалительных механизмов и влияние сопутствующих хронических заболеваний играют важную роль и реализуются независимо от потребления белка в диете. Так, уровень альбумина, ключевого показателя прогноза и тяжести БЭН, зависит не только от потребления белка (белковой квоты), но и от гиперпродукции провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, TNFα) и СРБ, ингибирующей синтез альбумина в печени.

Синдром хронического воспаления, диагностируемый почти у половины диализных больных, часто обусловлен влиянием инфицированного диализного сосудистого доступа для ГД и рецидивирующего перитонита на ПАПД. Важную роль в индукции хронического воспаления играют сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания, оппортунистические инфекции и вирусоносительство, гиперволемическая гипергидратация, нарушения биосовместимости, снижение почечного клиренса провоспалительных цитокинов, оксидативный стресс и дефицит витаминов С, Е, глутатиона и других антиоксидантов.

Выраженность катаболизма эндогенных протеинов является важным звеном патогенеза и фактором неблагоприятного прогноза БЭН (см. табл. 2.3). К индукторам белкового гиперкатаболизма, помимо синдрома хронического воспаления, относятся также метаболический ацидоз, потери через диализную мембрану белка, аминокислот и L-карнитина, гиперпродукция катаболических (паратгормон, глюкагон, лептин) и дефицит анаболических (инсулин, эритропоэтин) гормонов. Важную роль играет уремическая резистентность к инсулину и инсулиноподобному фактору роста-1, обусловленная дефицитом инсулиновых рецепторов. При этом инсулинорезистентность ускоряет мышечный протеолиз вследствие активации каспазы-3 и ингибирования фосфатидилинозитол-3-киназы.

Более частую БЭН у диализных больных по сравнению с додиализным периодом вызывают также большая выраженность депрессии, анорексия, синдром мальабсорбции, дополнительное усиление катаболизма и оксидативного стресса на регулярном ГД, а также влияние неэффективного режима диализа (синдром "недодиализа").

Для диализной БЭН характерны трудноконтролируемая артериальная гипертензия (АГ) с эпизодами интрадиализной гипотензии, выраженная гипертрофия левого желудочка сердца, крайне высокий уровень СРБ и TNFα, а также диффузная кальцификация сосудов и атеросклероз. Интенсивная экспрессия провоспалительных цитокинов, продуктов гликирования, асимметричного диметиларгинина и СРБ, выраженный оксидативный стресс способствуют ремоделированию миокарда и коронарных артерий c их эндотелиальной дисфункцией и ускоренным формированием КМП и коронарного атеросклероза. В связи с этим выделяют так называемый диализный атеросклероз, или MIA-синдром (malnutrition inflammation atherosclerosis-syndrome), характеризующийся прогрессирующей гипоальбуминемией, уремической инсулинорезистентностью (инсулинонезависимый СД - de novo ), прогрессирующей ишемической болезнью сердца, тяжелой анемией и отличающийся неблагоприятным прогнозом [17].

В исследовании, проведенном в нашей клинике, выявлено влияние на уменьшение ИМТ низкой калорийности питания (<33 ккал/сут; связь прямая сильная) (рис. 3-1), тяжести почечной недостаточности (расчетная СКФ <30 мл/мин/1,73 м² , связь прямая сильная), а у больных нефритом при системных заболеваниях (системная красная волчанка, разные формы системного васкулита) также высокой протеинурии (>1,5 г/сут; связь обратная сильная) (рис. 3-2) и продолжительности ГК-терапии (>6 мес; связь обратная сильная). Сочетание двух из этих факторов и более статистически значимо увеличивало риск развития нарушений нутритивного статуса.

Среди наблюдаемых нами больных (n =59), получавших МБД в сочетании с кетоаналогами незаменимых аминокислот не менее чем 12 мес до начала исследования, ни у одного из них не регистрировались нарушения нутритивного статуса (использовался биоимпедансный анализ, Omron, USA). При этом среди больных (n =25), получавших МБД, но без применения незаменимых кетокислот, достоверно реже, чем среди больных (n =36), не ограничивающих белок в рационе, отмечались нутритивные нарушения (соответственно 0,83 и 10%) (табл. 3-1).

*Первое число дроби - количество больных с нарушением нутритивного статуса, второе - количество больных в подгруппе.

Наряду с этим у больных с 3Б–4-й стадиями ХБП, получавших МБД в сочетании с α-кетоаналогами незаменимых аминокислот не менее 12 мес до начала исследования, отмечены более низкие показатели паратгормона и фактора роста фибробластов (FGF-23) - маркера почечного повреждения и раннего развития гипертрофии левого желудочка сердца, чем среди больных, не ограничивающих белок в рационе (рис. 3-3).

В исследовании ArMORR [18] с помощью множественного регрессионного анализа установлено, что высокий сывороточный уровень FGF-23 у больных с ХБП является предиктором смерти в течение первого года диализной терапии независимо от сывороточного уровня фосфора и паратгормона.

Среди больных с додиализными стадиями ХБП нарушения нутритивного статуса (табл. 3-2) выявляли достоверно чаще у пациентов пожилого возраста (>65 лет), с депрессивным настроением и непереносимостью бессолевой, пресной пищи. У этих больных часто проявлялись бактериальные, вирусные инфекции, сердечно-сосудистые осложнения, усугубляющие почечную недостаточность и нутритивные нарушения.

У наблюдаемых нами 100 больных, находящихся на регулярном ГД, нарушения нутритивного статуса (данные биоимпедансного анализа + лабораторные методы) выявляли также достоверно чаще при синдроме неадекватного диализа (Kt/V <1,0 ^[1] ; URR ^[2] <65%), хроническом воспалении (инфицированный сосудистый доступ, оппортунистические инфекции, вирусоносительство, гиперпродукция СРБ), длительном использовании стандартного диализирующего раствора, содержащего уксусную кислоту (табл. 3-3) и развитии вторичного гиперпаратиреоза. У 20 больных диализ с использованием концентрата, содержащего уксусную кислоту, вызывал нестабильность гемодинамических показателей (интрадиализную гипотензию, тошноту, головную боль, анорексию). Замена у этих 20 больных традиционного концентрата для гемодиализа на концентрат, в котором вместо уксусной использовалась соляная кислота, позволила устранить интрадиализную гипотензию и улучшить переносимость процедур ГД, нормализовать аппетит.

По данным экспертов KDIGO (2012) и результатам нашего исследования, повышение уровня иПТГ в крови усиливает катаболизм (быстрое падение массы тела на фоне прогрессирования метаболического ацидоза и гиперурикемии), индуцирует формирование гипоальбуминемии, эктопической минерализации и уремической инсулинорезистентности. Установлена обратная корреляционная связь (r =–619; p <0,01) между ИМТ и иПТГ (пг/мл) (рис. 3-4).

Нарушения нутритивного статуса достоверно чаще выявляли у пациентов, получавших лечение интермиттирующим low-flux-ГД (χ² =5,945, p =0,01), чем у пациентов, которых лечили интермиттирующей гемодиафильтрацией (табл. 3-4). С помощью гемодиафильтрации благодаря высокой скорости кровотока (300–400 мл/мин) и интенсивной ультрафильтрации с гемодилюцией и автоматическим волюметрическим контролем удавалось обеспечить облегченное выведение избытка жидкости во время процедуры и улучшить нутритивный статус (нормализовать мышечную массу и повысить уровень сывороточного альбумина).

По сравнению с больными без гипоальбуминемии пациенты с наиболее тяжелой гипоальбуминемией (уровень альбумина <30 г/л) чаще госпитализировались в связи с сердечно-сосудистыми осложнениями [отношение шансов (ОШ) - 2,18; 95% доверительный интервал (ДИ) - 1,76–2,70]; у них чаще возникала необходимость в коррекции режима диализной терапии (ОШ - 5,46; 95% ДИ - 3,38–8,82) и был выше риск летального исхода (ОШ - 1,3; 95% ДИ - 0,9–1,9), причем отношение шансов отражало изменяющиеся во времени показатели альбумина и Kt/V. Ассоциация гипоальбуминемии с изученными конечными точками становилась более тесной по мере ее утяжеления, из чего можно сделать вывод, что снижение уровня альбумина (одного из главных параметров нутритивного статуса) служит предиктором неблагоприятного прогноза и связанных с хронической почечной недостаточностью (ХПН) осложнений (рис. 3-5 и 3-6).

С помощью множественного логистического регрессионного моделирования при коррекции модели по полу и возрасту мы выявили независимые факторы риска развития БЭН: низкая калорийность пищевого рациона (<33 ккал/кг в сутки), синдром неадекватного диализа, повышение уровней СРБ и прокальцитонина (табл. 3-5).

Эти данные согласуются с результатами других авторов [12], которые на основании выявления у пациентов с ХПН повышенного уровня СРБ - неспецифического маркера воспаления и эндотелиальной дисфункции рассматривают ХПН как "состояние хронического воспаления".

У пациентов на регулярном ГД необходимо избегать ацидоза, приводящего к снижению синтеза альбумина и повышенному катаболизму белка. Концентрация бикарбоната перед средним за неделю ГД не должна быть менее 22 ммоль/л. Концентрация бикарбоната более 29 ммоль/л сопряжена с опасностью развития последиализного алкалоза. Определение концентрации бикарбоната следует проводить не реже 1 раза в 3 мес (2B).

В литературе последних лет обсуждаются плейотропные эффекты морфогенетических белков - FGF-23 и циркулирующей формы α-Klotho, среди которых особое значение придают их ассоциации с факторами воспаления и БЭН.

Среди изученных нами 130 больных c ХБП по мере ее прогрессирования от 1-й к 5Д-стадии повышалась сывороточная концентрация FGF-23 и снижалась концентрация α-Klotho. Наряду с этим у больных с ХБП по мере прогрессирования почечной недостаточности увеличивалась частота развития нутритивных нарушений, так же как и нарушений минерального обмена и количества случаев системного воспаления. Наши результаты согласуются с данными, опубликованными в литературе, об ассоциации морфогенетических белков - FGF-23 и α-Klotho с другими факторами воспаления и эндотелиальной дисфункции - ИЛ-6, PAI-1, СD 146, и в частности связи провоспалительных эффектов FGF-23 со смертностью больных на ГД [20–22].

Результаты проспективных исследований дают основание рассматривать FGF-23 в качестве нового "уремического токсина" и независимого самостоятельного маркера системного воспаления, а также БЭН при ХБП. Было обнаружено, что уровень белка α-Klotho в организме с возрастом существенно снижается. У мышей с дефектом экспрессии гена Klotho продолжительность жизни сокращалась, были признаки замедления роста, гипогонадизма, ускоренной инволюции тимуса, атрофии кожи и мышц, сосудистой кальцификации, остеопении, легочной эмфиземы, а также когнитивных дисфункций, потери слуха и дегенерации моторных нейронов. У животных с таким фенотипом выявляли повышение сывороточного уровня фосфора и кальция с развитием эктопической кальцификации. Морфогенетический протеин α-Klotho "представляет собой тот редчайший случай в биологии млекопитающих, когда один-единственный белок столь существенным образом влияет на продолжительность жизни и связанные с этим физиологические процессы" [23].

В литературе последних лет в комплексе мер профилактики и лечения БЭН у пациентов с ХБП обсуждается необходимость разработки анти-FGF-23-антител, а также антител к рецепторам FGF-2 и FGF-4 в миокарде (отвечают за апоптоз и развитие гипертрофии левого желудочка сердца), с которыми FGF-23 может неселективно связываться в условиях его значительно избыточной концентрации при ХБП, а также препаратов для стимуляции продукции белка α-Klotho и разработки рекомбинантного α-Klotho [16, 24].

Малобелковые диеты (МБД) -диеты с содержанием белка в пищевом рационе менее 1 г/кг в сутки.

Первичная профилактика нарушений нутритивного статуса у больных с 3–5-й стадиями ХБП традиционно заключается в ограничении белка в рационе адекватно стадии ХБП: от 0,8 г/кг в сутки - при начальном снижении СКФ (60–45 мл/мин/1,73 м² ), 0,6 г/кг в сутки - при умеренном снижении СКФ (44–30 мл/мин/1,73 м² ) и до 0,3 г/кг в сутки - при дальнейшем снижении СКФ (29–15 мл/мин/1,73 м² ) (1А). Однако "строгая" МБД с содержанием белка в пищевом рационе 0,3–0,4 г/кг в сутки требует тщательного наблюдения за пациентом и исключения возможных противопоказаний. У пациентов с ХБП с протеинурией >3 г/сут общее количество белка в суточном рационе увеличивают из расчета 1 г белка на каждый грамм протеинурии (1А).

В диете с ограничением белка до 0,6 г в пересчете на 1 кг массы тела больного не менее 60% должен составлять белок животного происхождения (мясо, цыплята, яйца, сыр, молоко) как наиболее полноценный по содержанию незаменимых аминокислот. Растительный белок имеет меньшую биологическую ценность, поскольку не содержит всего состава незаменимых аминокислот. Исключение составляет белок сои, который по спектру незаменимых аминокислот близок к белку животного происхождения (2В).

В "строгой" МБД - 0,3 г белка/кг в сутки - весь белок должен быть полноценным. Cтрогая низкобелковая диета (но не ниже 0,3 г/кг в сутки) допустима лишь в том случае, когда имеются технические и организационные возможности для регулярного контроля нутритивного статуса, и она сочетается с обязательным приемом препаратов эссенциальных (незаменимых) аминокислот (ЭАК) и их α-кетоаналогов (КА) (1А).

В организме человека из продуктов обмена углеводов и липидов синтезируется 10 из 20 необходимых аминокислот, так называемые заменимые аминокислоты. Остальные 10 аминокислот не образуются в организме, поэтому названы жизненно необходимыми, то есть эссенциальными, или незаменимыми, аминокислотами (табл. 6-1).

По химическому строению аминокислоты делятся на двухосновные, двухкислотные и нейтральные с алифатическими и ароматическими боковыми цепями, что имеет важное значение для их транспорта, поскольку каждый класс аминокислот обладает специфическими переносчиками. Аминокислоты с аналогичным строением обычно вступают в сложные взаимоотношения. Так, ароматические аминокислоты (фенилаланин и тирозин) имеют аналогичное строение. Если фенилаланина недостаточно, тирозин может превращаться в фенилаланин. Подобные взаимоотношения характерны и для серосодержащих аминокислот: незаменимой - метионина и заменимой - цистеина.

Однако для обеспечения нормальной жизнедеятельности человека все 10 незаменимых аминокислот должны поступать с пищей. Длительное исключение какой-либо из них из рациона сопровождается развитием отрицательного азотистого баланса, истощением, нарушением функции нервной системы и др.

В приложении 2 представлена потребность здоровых людей в незаменимых аминокислотах (рекомендации ВОЗ). Недостаток в пище одной ведет к неполному усвоению других аминокислот.

Биологическая ценность пищевого белка полностью зависит от степени его усвоения организмом, что, в свою очередь, определяется соответствием между аминокислотным составом потребляемого белка и аминокислотным составом белков организма. Для человека белки мяса, молока, яиц биологически более ценны, поскольку их аминокислотный состав ближе к таковому тканей человека. Однако это не исключает приема растительных белков, в которых содержится необходимый набор аминокислот, но в другом соотношении.

МБД предупреждают накопление токсичных продуктов, уменьшают или отдаляют появление уремической диспепсии, в то время как диета без ограничения белка при ХБП, усугубляя диспепсию, ацидоз, способна индуцировать БЭН (2В).

Чтобы МБД (0,6–0,3 г белка/кг в сутки) не приводили к катаболизму собственных белков организма, больные должны получать не менее 35 ккал/кг в сутки, и только на фоне относительно больших количеств белка (0,8–0,7 г/кг в сутки) оказывается достаточным потребление 30 ккал/кг в сутки (2В). Высокая энергетическая ценность пищи обеспечивается за счет углеводов и жиров. В качестве высококалорийных продуктов можно использовать мед, сливки, мороженое, сладкие фрукты (бедные белком и калием), растительные масла (оливковое, льняное и др.).

Пищевая ценность жиров определяется наличием в их составе жирных ненасыщенных кислот (линолевой, линоленовой, эйкозапентаеновой, докозагексаеновой), которые поступают с пищей. Соотношение растительных масел и животных жиров в рационе должно быть 1:3. Растительное масло (например, подсолнечное, соевое, кукурузное, хлопковое, льняное) должно присутствовать в ежедневном рационе больного.

Энергетическую ценность пищи рассчитывают на основе процентного содержания в ней углеводов, жиров и белков и коэффициента их биологической ценности, который для углеводов составляет 4 ккал/г, для жиров - 9 ккал/г, для белка - 4 ккал/г. Сложив энергетическую ценность содержащихся в продуктах белка, жиров и углеводов, можно получить калорийность всего рациона. Энергетическая ценность основных пищевых продуктов представлена в приложениях 3 и 4.

У больных, ограничивающих в рационе углеводы и жиры, например, при СД, гиперлипидемии, потребность в энергии может быть обеспечена благодаря белку. Чтобы у больных сохранялся нейтральный или положительный энергетический баланс, необходимо увеличить белковую квоту до 0,7–0,75 г/кг в сутки преимущественно за счет белка высокой биологической ценности (например, высокоочищенного молочного или соевого белка) [33].

Для облегчения составления МБД в приложении 3 приведены данные о содержании белка в продуктах.

Количество жидких и сыпучих продуктов оценивают в привычных для пациентов бытовых мерах, применяемых в домашнем хозяйстве: чашках, стаканах, тарелках и ложках (чайных, столовых) (см. приложение 4). Эти предметы имеют стандартный объем, который соответствует определенному количеству в миллилитрах или граммах не только жидких (чай, компоты, молоко и молочные продукты) или сыпучих (сахар, мука) продуктов, но и некоторых блюд, например каш либо гарниров.

Больным с нарушением пуринового обмена (гиперурикемией, гиперурикозурией) следует исключить наваристые бульоны, субпродукты - печень, почки, сердце, языки, а также паштеты, колбасные изделия, телятину, свинину, копчености, мясные и рыбные консервы, бобовые (зеленый горошек, фасоль, бобы, чечевица), какао, шоколад, орехи, крепкий чай и кофе, виноград, изюм, виноградные вина.

При нарушении обмена щавелевой кислоты (оксалурия, оксалатные камни в почках, оксалоз) в дополнение к ограничениям для больных с повышением мочевой кислоты также следует ограничить щавель, шпинат, ревень, сладкий перец (зеленый, красный, желтый).

В последние годы опубликовано много работ, доказывающих благоприятное влияние соевой диеты на содержание липидов крови и снижение смертности от сердечно-сосудистых осложнений при ХБП [31, 32]. В проведенных исследованиях белок сои по сравнению с животным белком снижает как уровни холестерина общего и ЛПНП, так и триглицеридов, но практически не влияет на содержание холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) у пациентов с дислипидемией. Кроме того, белок сои в отличие от белка животного происхождения оказывал существенный нефро- и кардиопротективный эффект.

По аминокислотному составу соевый белок (см. приложение 8) сопоставим с животным, однако содержит меньше фосфора, натрия, больше аргинина (7,6 против 3,7%) - предшественника оксида азота (NO), и глицина (4,2 против 1,8%), подавляющего действие гормона стресса - адреналина, способствующих расширению сосудов. Соевый белок в меньшей степени, чем животный, индуцирует внутриклубочковую гипертензию и гиперфильтрацию. Высокоочищенный белок сои (изолят) назначают больным с ХБП в виде добавки к пище из расчета 0,1–0,3 г/кг в сутки (2В) [33].

Предполагают, что важным компонентом соевого белка, также обладающим нефропротективным действием, могут быть изофлавоноиды, которые сохраняются при получении изолята соевого белка из соевых бобов и входят в состав конечного продукта "СУПРО 760" и SUPRO XT 219 D; механизмы их действия устанавливаются. В качестве одного из возможных механизмов рассматривают гидролиз изофлавоноидов бактериальными β-глюкозидазами и превращение в биоактивные соединения: генистеин и даидзеин в кишечнике. Другой возможный механизм - это их антиоксидантные свойства, предотвращающие образование свободных радикалов и усиливающие доступность NO, который играет решающую роль в регуляции артериального давления (АД). Снижение биодоступности NO (синтез NO из L-аргинина - одна из наиболее важных реакций, происходящих в эндотелии. При ХБП продукция NO снижается из-за дефицита аргинина - одной из аминокислот), и повышение уровня активных свободных радикалов являются ключевыми факторами, участвующими в эндотелиальной дисфункции. По мере персистирования артериальной гипертензии возникают гломерулосклероз и тубуло-интерстициальный фиброз. Усилия по улучшению эндотелиальной дисфункции и увеличению биодоступности NO имеют большое значение в лечении гипертензии и ХБП.

Kwak и соавторы (2013) проанализировали уровни АД у 100 человек с предгипертензией и обнаружили, что добавление соевого белка в рацион в течение 8 нед значительно снижало систолический уровень АД и окислительный стресс. Эффекты снижения АД при введении ферментированного соевого белка также оценивались у крыс со спонтанной гипертензией. Результаты выявили, что ферментированные соевые пептиды CICC 20280 и CICC 23184 показали высокую ингибирующую активность в отношении ангиотензин-превращающего фермента в тесте in vitro [48].

Кроме того, было продемонстрировано, что индоксилсульфат (уремический токсин) приводит к гипертрофии левого желудочка сердца и способствует тромбообразованию, связанному с ХБП, за счет усиления окислительного стресса (на модели мышей). Таким образом, потенциальные методы лечения (в том числе использование соевого белка), направленные на коррекцию дисбактериоза микробиоты и снижение их патогенных метаболитов, могут быть многообещающими терапевтическими стратегиями [36].

Флавоноиды хорошо известны своим благотворным влиянием на здоровье и многими биологическими функциями, включая антиоксидантную, кардиозащитную, ренопротективную, противомикробную, антитромботическую и противораковую активность [49]. Было доказано, что флавоноиды, действующие как экзогенные антиоксиданты, благодаря своей способности отдавать электроны пероксинитритным, гидроксильным и пероксильным радикалам оказывают заметное положительное влияние на стабилизацию вышеупомянутых радикалов, снижая уровни реактивного кислорода и других свободных радикалов в организме человека. Введение генистеина (изофлавоноида) снижало повышенное АД, восстанавливало экспрессию ангиотензин-превращающего фермента, PKC-βII (protein kinase C βII) и eNOS (эндотелиальная синтаза оксида азота) и сохраняло ультраструктурную целостность почек. Эти данные показывают, что генистеин влияет на активность eNOS, приводя к активации eNOS и синтезу NO. Эти эффекты могут быть опосредованы активацией PKC-βII [50].

Было обнаружено, что изофлавоноиды улучшают функцию эндотелия и ограничивают прогрессирование атеросклероза, а также снижают АД, улучшают липидный профиль и уменьшают окислительный стресс и воспаление. Введение даидзеина (изофлавоноида) снижало только уровень триглицеридов и мочевой кислоты в сыворотке крови, в то время как остальные показатели липидного профиля и глюкозы оставались неизменными [51]. Интересно, что Iwasaki и соавт. продемонстрировали: средняя продолжительность жизни контрольных крыс составляла 730 дней по сравнению с 844 днями у крыс, получавших сою. В контрольной группе у 41% спонтанно умерших крыс развилась терминальная стадия хронической нефропатии, которая снизилась до 7% в группе, получавшей соевую диету.

Было показано, что диета с соевым белком увеличивает продолжительность жизни у самцов крыс Fischer 344. Это положительное влияние на выживаемость было также замечено в исследовании, в котором самцов крыс Wistar кормили соевым молоком и нормальным крысиным кормом, начиная с 3-месячного возраста; процент выживших животных в возрасте 18 мес увеличился с 55 до 87% [52]. Кроме того, сообщалось, что генистеин благоприятно влияет на гликированный гемоглобин, уровень глюкозы в крови, триглицеридов и снижает маркер окислительного стресса (MDA). В значительном количестве исследований показан противовоспалительный эффект генистеина посредством ингибирования циклооксигеназы-2 и подавления провоспалительных маркеров, таких как TNFα, ИЛ-1β, ИЛ-6 и NF-kB [53].

Что касается антифибротического эффекта генистеина, то исследование на модели крыс с диабетом показало, что лечение генистеином ослабляло почечный фиброз, о чем свидетельствовали более низкие уровни трансформирующего фактора роста-β1, p-Smad3 и коллагена IV по сравнению с крысами, не получавшими лечения. Было продемонстрировано, что антиоксидантные и противовоспалительные свойства генистеина защищают от диабетического повреждения почек в модели мышей индуцированного аллоксаном диабета. Маркеры воспаления, включая Cox-2, MCP-1, TNFα и NF-kB, были снижены в группе, получавшей генистеин, по сравнению с нелечеными мышами с диабетом. Точно так же генистеин снижал MDA и повышал клеточную антиоксидантную защиту (Nrf2, GPx, SOD и HO-1) [54].

Согласно одной из теорий, старение - это накопление свободных радикалов в организме, которое сопровождается поражением органов, в том числе развитием ХБП и сердечно-сосудистых заболеваний (The aging theory of accumulation of free radicals). Согласно другой теории, старение - дисбаланс микробиоты кишечника (теория старения Мечникова). По мнению экспертов KDIGO, ХБП рассматривается как "модель ускоренного старения организма", однако четкие причины этого окончательно не установлены. Обсуждается роль белка Klotho (anti-aging protein), который снижается при ХБП. Употребление соевого белка тормозит не только развитие и прогрессирование ХБП, но и старение организма в целом, в том числе и сердечно-сосудистых заболеваний.

В октябре 1999 г. Управлениепо санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration of the USA) заявило, что соевый белок снижает опасность заболеваний человека, связанных с нарушением обмена веществ, таких как сердечно-сосудистые и хронические заболевания почек, и разрешило использование маркировки "здоровье" для увеличения потребления соевых бобов в популяции в США [37].

Кроме того, соевые продукты привлекли значительное внимание в недавних исследованиях, потому что служат репрезентативными источниками белков растительного происхождения и единственными продуктами растительного происхождения, которые могут адекватно обеспечивать всеми незаменимыми аминокислотами для удовлетворения пищевых потребностей человека. Согласно измерениям, PDCAAS (в настоящее время индекс усвояемости белка с поправкой на аминокислоты; англ. Protein digestibility-corrected amino acid scores) является всемирно признанным подходом к определению качества белка, а белки с PDCAAS, равным или превышающим 75%, определяются как высококачественные в соответствии с рекомендациями организации Food and Agricultural Organization of the United Nations, DIAAS report. Соевый белок сравним с мясом, молоком и яйцами по свойствам (расчеты PDCAAS для соевого белка с использованием значений аминокислот составили 100% для всех ингредиентов). Кроме того, потребление соевого белка по сравнению с потреблением животного продемонстрировало заметный эффект на снижение концентрации креатинина в сыворотке и концентрации фосфора в сыворотке на додиализных стадиях ХБП [33, 35].

Для больных с ХБП на основе высокоочищенного соевого белка серии SUPRO разработаны питательные смеси "Полипротэн Нефро" и "Пептопротэн Нефро" фирмы "ПротэнФарма", Россия (см. главу 7 и приложения 8, 11 А и Б). Также возможно использование изолированного соевого белка СУПРО-760 в виде "СУПРО ФИТ" (изолят соевого белка), фирма "ПротэнФарма", Россия (см. приложение 8).

Крупа саго изготавливается из крахмала, полученного из саговых пальм - деревьев, растущих на островах Юго-Восточной Азии, Новой Гвинеи, Малайзии и Индии. Сердцевину пальмы промывают и протирают через специальное сито, под которым расположен нагретый лист металла, на нем сушат образовавшиеся таким способом крупинки. В местах произрастания саговых пальм саго служит важным пищевым продуктом для местных жителей. В 100 г натурального саго содержится 0,68 г белка, 83 г углеводов и 0,7 г жиров; энергетическая ценность 332 ккал. В странах Европы крупу саго делают из настоящей саговой муки, закупаемой в тропических странах. В России подобную крупу готовят из крахмала высшего качества - картофельного или кукурузного. Пищевая ценность крупы саго зависит от того, из какого растения она приготовлена. В крупе саго много простых углеводов, холина, витаминов Е и РР, пищевых волокон, есть также витамины группы В, витамин А, но мало белка и жиров. Крупа саго содержит много кальция, магния, железа, цинка, йода, меди, марганца, в ней мало фосфора, калия и натрия. Наиболее широко саго используют в диетологии для больных целиакией (не содержит глютена) и МБД у больных с 3Б–5-й стадиями ХБП.

Рекомендуемая технология приготовления изделий из саго : саго заливают холодной водой 1:2,5 на 1 ч для набухания; набухшую крупу промывают, раскладывают слоем на металлическом сите, помещают в паровую кастрюлю и варят на пару 1 ч, периодически помешивая. Полученный полуфабрикат используется для приготовления первых и вторых блюд вместо круп. В прил. 6 даны рецепты блюд, которые можно приготовить из саго.

Безбелковый хлеб для МБД готовят из кукурузного или пшеничного крахмала. В состав такого хлеба входит 7 г сахара, 4 г кукурузно-солодового экстракта и 10 г сливочного масла. В 100 г безбелкового хлеба содержится 0,78 г белка (для сравнения: в 100 г пшеничного хлеба - 8,2 г белка).

Длительное соблюдение МБД затруднительно вследствие анорексии, а также склонности больных с ХБП к белковому гиперкатаболизму. К методам, влияющим на анорексию и гиперкатаболизм при ХБП, относятся коррекция метаболического ацидоза (натрия гидрокарбонатом, α-кетоаналогами незаменимых аминокислот), дефицита железа и эритропоэтина, уcтранение гиперлептинемии (эйкозапентаеновая кислота) и гиперпаратиреоза (кальцитриол, парикальцитол, цинакальцет) (2В).

Лечение натрия гидрокарбонатом на фоне ограничения потребления белка повышает уровень бикарбоната плазмы и снижает скорость деградации белка c 1,2 до 1,0 г/сут. В результате уменьшаются свойственные ацидозу белковый катаболизм и анорексия, поддерживается нейтральный или положительный азотистый баланс и частично ингибируется активация паращитовидных желез (2В).

Важную роль в лечении анорексии играет устранение эндогенной депрессии. В целях психокоррекции может быть эффективным лечение эректильной дисфункции (импотенции) как проявления уремического гипогонадизма [препараты цинка], использование антидепрессантов.

Поддерживать белковый баланс позволяет применение с МБД ЭАК и КА (1А). Кетоаналоги аминокислот также называют кетокислотами.

ЭАК и КА - важный компонент МБД, предупреждающий развитие БЭН и усиливающий благоприятные эффекты МБД (1А). Кетоаналоги, в отличие от соответствующих им аминокислот, не содержат аминогруппу; захватывая эндогенный азот, превращаются в организме в аминокислоты, способствуют расщеплению мочевины. Готовый комплекс всех ЭАК и КА в оптимальном соотношении - кетоаналоги аминокислот (оригинальный препарат Кетостерил^♠ ) - обеспечивает потребность больных с ХБП в незаменимых аминокислотах при минимальном введении азота, корригируя обмен аминокислот и ускоряя метаболизм мочевины, уменьшает риск развития белкового гиперкатаболизма и отрицательного азотистого баланса при применении рациона с ограничением белка (1А). При этом уменьшаются инсулинорезистентность, уремическая дислипидемия (гипертриглицеридемия), оксидативный стресс (образование свободных радикалов кислорода) (2В). Одна таблетка препарата кетоаналогов аминокислот содержит 1,25 ммоль (50 мг) кальция, поэтому с осторожностью следует назначать препарат больным с ХБП с транзиторной гиперкальциемией (см. приложение 7).

Присоединение к МБД ЭАК и КА определяют, руководствуясь стадией ХБП (табл. 6-2).

Примечание. расчетная СКФ - измерение СКФ по уравнению CKD-EPI; ЭАК и КА - эссенциальные аминокислоты и кетоаналоги аминокислот.

Применение ЭАК и КА позволяет ограничить потребление белка до необходимого минимального количества, чтобы усилить положительные эффекты МБД и в то же время предупредить развитие БЭН. При использовании кетокислот может быть достигнуто даже очень низкое потребление белка (до 0,3 г/кг в сутки) (2В).

У наблюдаемых нами больных на додиализных стадиях ХБП, соблюдавших МБД и получавших ЭАК и КА в течение не менее 12 мес, достоверно реже, чем среди больных, не ограничивающих содержание белка в рационе, отмечались нутритивные нарушения [39].

Нефропротективная роль кетокислот и МБД была показана в эксперименте после субтотальной нефрэктомии. При этом отмечалось снижение протеинурии, АГ, а также замедление формирования гипертрофии левого желудочка сердца. Торможение прогрессирования ХБП связывают с меньшим влиянием ЭАК и КА на внутриклубочковую гипертензию, а также с их способностью как дополнительного источника кальция замедлять формирование уремического гиперпаратиреоза. МБД в сочетании с кетокислотами усиливает положительные эффекты: антигипертензивный и антипротеинурический эффекты блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, корригирующее действие на анемию препаратов эритропоэтина и на гиперпаратиреоз синтетических аналогов витамина D, кальцимиметиков, а также гиполипидемический эффект статинов.

При назначении α-кетоаналогов незаменимых аминокислот необходимо обеспечить потребность организма в энергии. Она нужна не только для всасывания в ЖКТ амино- и α-кетокислот, но и для конверсии α-кетокислот в полноценные незаменимые аминокислоты и синтез белков (1А).

Количество α-кетокислот, участвующих в конверсии в незаменимые аминокислоты, зависит от суточной квоты белка в еде и прямо пропорционально калорийности диеты. Некоторые α-кетокислоты, например кетоизолейцин при уремии, подавляют деградацию белка в мышцах, позволяя поддерживать в условиях почечной недостаточности нейтральный азотистый баланс на фоне ограничения белка.

Нефропротективное действие МБД связано с ее гемодинамическим и метаболическим эффектами. Диетическая нагрузка белком и фосфором, соответствующая возможностям остаточной функции почек пациента, помимо уменьшения уремической интоксикации и снижения уровней мочевины, креатинина и мочевой кислоты крови, уменьшает гемодинамическую нагрузку на ремнантные нефроны, что замедляет процесс гипертрофии клубочков, активацию почечной ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, нормализует внутригломерулярную ауторегуляцию и снижает внутриклубочковую и системную АГ (1А).

Вместе с подавлением аккумуляции ряда нефропатогенных уремических токсинов (индоксилсульфат, гуанидин, фосфаты), свободных радикалов кислорода, тканевого ингибитора матриксной металлопротеиназы и трансформирующего фактора роста β это способствует снижению протеинурии, замедлению гломерулосклероза и тубуло-интерстициального фиброза. МБД частично корригирует такие неблагоприятные уремические метаболические и эндокринные нарушения, как гипоальбуминемия, дислипидемия, инсулинорезистентность, гиперфосфатемия с гиперплазией паращитовидных желез, и тем самым снижает риск развития уремического гиперпаратиреоза, сосудистого кальциноза и атеросклероза (табл. 6-3).

Эффект МБД, ингибирующий гломерулосклероз и тубуло-интерстициальный фиброз и замедляющий снижение СКФ, продемонстрирован на различных экспериментальных моделях ХБП. Однако результативность МБД у больных с ХБП может быть несколько ниже, чем в эксперименте.

Влияние МБД на прогрессирование ХБП более выражено при диабетической нефропатии. На фоне МБД ежегодный темп падения СКФ снижается в 1,5–2 раза, а исход в терминальную стадию ХБП наблюдаетcя почти в 3 раза реже, чем на стандартной диете (1А).

Эффект МБД напрямую зависит от правильного соблюдения пациентами предписанного ограничения количества белка в рационе (0,8–0,6–0,3 г/кг в сутки) в зависимости от стадии ХБП, соотношения в ней белков животного и растительного происхождения, а также высокой калорийности рациона (30–35 ккал/кг в сутки).

По данным реанализа многоцентрового исследования MDRD (Modification of diet in renal disease), на фоне МБД у больных с СКФ более 25 мл/мин темп прогрессирования ХПН снизился приблизительно на 10%, а при СКФ менее 25 мл/мин - в среднем на 30% на каждые 0,2 г/кг белка, исключенные из рациона (2В).

Опубликованы результаты исследований, свидетельствующие, что "строгая" МБД (0,3 г/кг в сутки белка) и применение комплекса ЭАК и КА [оригинальный препарат кетоаналогов аминокислот (Кетостерил^♠ ) по 1 таблетке/5 кг в сутки] у пациентов с 4-й стадией ХБП обеспечивает более эффективное снижение симптомов уремии и продление додиализного периода, чем обычная МБД (0,6 г белка/кг в сутки) [40].

Усиление нефропротективной роли МБД путем сочетания ее с α-кетоаналогами аминокислот связывают с меньшим их влиянием на внутриклубочковую гипертензию, а также с их способностью как дополнительного источника кальция ингибировать гиперфосфатемию и замедлять формирование уремического гиперпаратиреоза (2В).

МБД в сочетании с α-кетокислотами усиливает антигипертензивный и антипротеинурический эффекты блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, корригирующее действие на анемию препаратов эритропоэтина, эффекты синтетических аналогов витамина D и кальцимиметиков на проявления гиперпаратиреоза, а также гиполипидемический эффект статинов (2В).

По нашим данным, усиление торможения прогрессирования ХБП возможно путем замены в МБД (0,6 г белка/кг в сутки) части животного белка (0,1–0,2 г/кг в сутки) на высокоочищенный белок сои (равноценное количество). Белок сои в меньшей степени, чем белок животного происхождения (мясо, рыба, молоко и др.), способен повышать гиперперфузию и гиперфильтрацию в ремнантных нефронах (2В). Для оценки влияния МБД на прогрессирование почечной недостаточности мы сопоставили кривую падения СКФ в группах больных, получавших МБД № 1 (содержание белка 0,6 г/кг в сутки: 0,4 г/кг белка животного происхождения и 0,2 г/кг в сутки пищевого растительного белка) и № 2 (то же общее содержание белка, но с увеличением количества растительного белка до 0,3 г/кг за счет добавления в пищу высокоочищенного соевого белка) и в контрольной группе больных, принимавших пищу без ограничения белка (рис. 6-1).

Больным первой и второй групп обязательно назначали оптимальный комплекс ЭАК и КА - кетоаналоги аминокислот (Кетостерил^♠ ) из расчета 1 таблетка/5 кг массы тела в сутки. Калорийность пищевого рациона в диете № 1 в среднем составила 33 ккал/кг идеальной массы тела в сутки, в диетах № 2 и 3 - 34 ккал/кг массы тела в сутки. Группы были сопоставимы по выраженности АД и протеинурии. У 50 больных группы контроля (обычная диета) к концу года кривая падения СКФ составила 4 мл/мин в год. У больных, принимавших МБД не менее года, отмечено замедление падения СКФ по сравнению с контрольной группой - в среднем на 1,0 мл/мин в год при применении диеты № 1 и на 1,4 мл/мин в год - № 2.

При этом у больных с анорексией (обычно при СКФ менее 25 мл/мин) применение диет № 1 и 2 привело к существенному уменьшению анорексии, прежде всего у больных, в рационе которых животный белок был частично заменен на высокоочищенный белок сои. В результате через 3 мес от начала применения этих диет у 10 больных с исходно выявленными нутритивными нарушениями достигнута нормализация основных показателей нутритивного статуса, как у женщин, так и у мужчин, у которых нарушения были более выражены. За этот же период среди 50 больных группы сравнения у 11 с диагностированными в период скрининга нарушениями нутритивного статуса начальной степени, несмотря на свободную диету без ограничения белка, отмечено нарастание нутритивных нарушений и ухудшение самочувствия. По мере прогрессирования ХБП частота нарушений нутритивного статуса увеличилась в 1,5 раза (с 22 до 32%). Вариант МБД № 2 следует рекомендовать прежде всего больным с 4–5-й стадиями ХБП, имеющим расстройства пищеварения, обусловленные уремией, а также больным с системными заболеваниями, начиная уже с 3Б стадии ХБП, если у них сохраняется активность болезни.

Результаты исследований на модели односторонней обструкции мочеточника у крыс продемонстрировали уменьшение в почечной ткани экспрессии нуклеарного фактора транскрипции kВ (NF-kB) - важнейшего медиатора активации многих провоспалительных и профибротических цитокинов и трансформирующего фактора роста β - ключевого профибротического фактора. МБД с добавлением к рациону соевого белка уменьшала тубулоинтерстициальный фиброз также за счет угнетения тирозинпротеинкиназы - мощного стимулятора склероза [31].

Показанием к применению МБД (0,8–0,6–0,3 г белка/кг в сутки) служит 3–5-я стадии ХБП с СКФ 59 мл/мин - менее 15 мл/мин/1,73 м² и низкой скоростью прогрессирования (со снижением СКФ менее 4 мл/мин в год). МБД целесообразна в тех случаях ХБП, когда плановое лечение регулярным ГД преждевременно, а применению ПАПД препятствуют непреодолимые технические трудности (2В).

МБД может использоваться как при диабетической, так и при недиабетической нефропатии (хронические нефриты, подагрическая нефропатия), обструктивной нефропатии, аутосомно-доминантной кистозной болезни почек, гипертензивном ангионефросклерозе, хронической посттрансплантационной нефропатии (2В).

В многочисленных сообщениях показано, что применение МБД в сочетании с кетоаналогами аминокислот (кетокислотами) отдалило начало диализной терапии в среднем на 1 год, поскольку позволило начинать лечение регулярным ГД при более низком значении СКФ в отсутствие уремической интоксикации и гипоальбуминемии (2В) [41].

Противопоказания к назначению МБД при ХБП в основном касаются больных с поздней, 5-й, стадией ХБП (табл. 6-4).

Примечание. нон-комплаенс - отсутствие приверженности к лечению.

Может обеспечиваться различными способами: ведением пищевого дневника с помощью специальных таблиц пищевых продуктов (см. приложения 3 и 10), регулярными антропометрическими измерениями или биоимпедансным анализом, контролем суточной экскреции мочевины, биохимическим мониторингом (альбумин, трансферрин, кальций, фосфор, калий, лимфоциты, cоотношение азот мочевины/креатинин крови).

Экскреция мочевины с мочой (ЭММ) определяется по формуле:

ЭММ = Uur × D/2,14,

где Uur - концентрация мочевины в суточной моче, ммоль/л; D - суточный диурез, л.

На основании данных об экскреции мочевины с мочой, массе тела и суточной протеинурии рассчитывается потребность в белке (ПБ):

ПБ = 6,25 × ЭММ + (0,031 × ИдМТ) + СП,

где ЭММ - экскреция мочевины с мочой, г/сут; ИдМТ - идеальная масса тела (рост, cм - 100); СП - суточная протеинурия, г/сут.

Уровень потребления белка можно также оценивать с помощью полуколичественного пищевого опросника (Food-Frequency Questionnaire). Информация для пациентов по ведению дневника питания представлена в приложениях 9–10.

Отрицательный азотистый баланс свидетельствует о том, что потери азота превышают его потребление с пищей. Он наблюдается в случаях усиленного распада тканей даже при нормальном потреблении белка (азота) с пищей. Длительный отрицательный азотистый баланс приводит к потере массы тела, в первую очередь мышечной, метаболически активной ее части и в конце концов ведет к белковой недостаточности.

В заключение раздела о МБД как одной из мер профилактики БЭН следует отметить, что, несмотря на недооценку многими нефрологами такого диетического метода, основные положения о влиянии МБД на нутритивный статус и отдаленный прогноз являются доказанными (1А). Больные в преддиализной стадии ХБП, находившиеся на МБД c ЭАК и КА, характеризовались более низкой отдаленной общей и сердечно-сосудистой летальностью в начале диализа и в течение дальнейшей ЗПТ. При этом гипоальбуминемия, встречавшаяся у 50% больных, не придерживавшихся МБД, корригировалась с помощью МБД в сочетании с ЭАК и КА. Показано, что применение МБД в сочетании с ЭАК и КА отдаляло начало диализной терапии в среднем на 1 год, поскольку позволяло начинать лечение регулярным ГД при более низком значении СКФ, в отсутствие уремической интоксикации и гипоальбуминемии (2В) [41, 42].

Причинами благоприятного эффекта МБД в отношении отдаленной выживаемости больных с ХБП являются нормализующее влияние МБД на инсулинорезистентность, метаболический ацидоз, дислипидемию и формирование уремического гиперпаратиреоза, а также на гипоальбуминемию - интегральный фактор выживаемости больных на ЗПТ. При этом на фоне применения МБД у больных с ХБП 4–5-й стадий уровни в крови мочевины, фосфора и иПТГ снижались, а концентрации альбумина и трансферрина не менялись.

Потребление калия и фосфора зависит от стадии ХБП, физической активности, возраста.

На 3Б стадии ХБП суточное содержание калия и фосфора в диете не должно превышать соответственно 3 г и 700 мг, на 4-й стадии ХБП потребление калия должно быть уменьшено почти вдвое. МБД позволяет уменьшить потребление фосфора - при потреблении 0,6 г/кг белка больные с ХБП получают в сутки до 500–800 мг фосфора, а при ограничении белковой квоты до 0,3 г/кг - 250 мг (1А).

При гиперфосфатемии следует ограничить рыбу (не более 1 раза в неделю), а также крупы (кроме риса) и другие продукты, богатые фосфором (см. приложение 24). В качестве заменителя круп можно использовать саго.

С целью коррекции гиперкалиемии рекомендуется ограничить употребление кураги, инжира, бананов, абрикосов, персиков, нектаринов, картофеля и др. (см. приложения 3 и 25).

Водный режим определяется конкретной клинической ситуацией. Большинству больных с ХБП показано потребление не менее 2 л жидкости в сутки в прохладную погоду и до 3 л жидкости в сутки в жаркую погоду, особенно при нарушениях пуринового обмена, обмена щавелевой кислоты, мочекаменной болезни, склонности к мочевой инфекции. При нефротическом синдроме, как и в терминальной стадии ХБП при величине СКФ менее 15 мл/мин, когда больной не может образовывать больше 1 л мочи в сутки, прием жидкости корригируют по диурезу (к количеству выделенной мочи за предыдущий день добавляют 300–500 мл).

В приложении 23 представлены данные о потерях основных питательных веществ при тепловой кулинарной обработке мяса. Их потери в значительной степени зависят от способа термической обработки. Если отваривание производится без слива (например, варка супов, киселей, компотов, некоторых каш и т.д.), потери почти всех пищевых продуктов минимальны: 2–5% белка, жиров, углеводов и минеральных элементов. Наблюдается сильное разрушение витамина С (60%) и лишь частичное (10–15%) витаминов группы В и β-каротина. При отваривании большинства овощей, некоторых каш (например, рисовой), макаронных изделий, где производится слив, потери с отваром белка, жиров, витаминов и микроэлементов увеличиваются в 2–3 раза и приближаются к потерям при жарении. При обжаривании мяса мелкими кусками потери всех пищевых ингредиентов значительно (почти в 2 раза) меньше, чем при обжаривании его крупным куском, вследствие меньшей длительности тепловой обработки мелкокускового полуфабриката мяса. При тепловой обработке происходит значительная потеря витаминов как за счет их перехода в раствор или сок, так и за счет термического распада (В₁ - 25–30%, В₂ - 8–40% и РР - 5–20%). Частично разрушаются термолабильные аминокислоты (цистин, лизин, триптофан).

Потери белка при обжаривании котлет по сравнению с натуральным продуктом сокращаются примерно в 2 раза (5 против 10%), жира - на 1/3, витаминов и микроэлементов - в 1,5–2 раза. Но все же эти потери выше, чем при тушении. Пищевые вещества в котлетах сохраняются за счет того, что вместе с соком, выделяющимся из мяса при жарении, они впитываются в хлеб, добавленный в котлетную массу, и в минимальной степени попадают на жарочную поверхность. Еще меньше (почти в 2 раза) потери пищевых веществ, особенно жира, микроэлементов и витаминов при приготовлении котлет на пару.

Приготовление на пару - главный вид тепловой обработки при приготовлении вторых блюд для диет, требующих щажения ЖКТ. Для этого используются кастрюли-пароварки с плотно закрытой крышкой. В кастрюлю наливают воду, на дно устанавливают решетку, куда кладут продукты. При кипячении воды кастрюля заполняется паром, в котором и варятся продукты. Они получаются сочными, с нежной консистенцией и хорошо сохраненной формой, потери питательных веществ при приготовлении на пару меньше, чем при тушении. Потеря фосфора при отваривании мяса, когда производится слив бульона, достигает 30%, при жарении говядины крупным куском - 17%, мелкими кусочками - 6%, при тушении - 5%.

У больных с ХБП на додиализном этапе с нарушением нутритивного статуса (БЭН) основная цель лечения состоит в устранении факторов, способствующих прогрессированию нутритивных нарушений и достижению стабилизации почечной недостаточности.

Специальными показаниями к госпитализации пациентов с ХБП 3Б–5-й стадий для диагностики у них БЭН следует считать:

В тех случаях, когда причина развития или усугубления БЭН установлена, ее устранение имеет решающее значение и нередко приводит к полному регрессу нутритивных нарушений (2В).

У большинства больных с ХБП при системных заболеваниях (системная красная волчанка, системные васкулиты) с сохраняющейся активностью болезни терапия (коррекция диеты и АГ) и подавление активности болезни (ГК и/или цитостатики) замедляют прогрессирование почечной недостаточности и устраняют БЭН (1А).

Однако следует иметь в виду, что длительное (более 6 мес) применение ГК у больных с ХБП с почечной недостаточностью на ­преддиализных стадиях может усиливать гиперкатаболизм, способствовать развитию или усугублению уже имеющейся БЭН, в связи с чем у этих больных необходим мониторинг антропометрических показателей и уровня сывороточного альбумина.

Всем больным с БЭН для уменьшения скорости белкового катаболизма необходимо потреблять не менее 35 ккал/кг в сутки (1А).

Cостояние питания (нутритивный статус) - один из главных факторов, определяющих выживаемость и степень реабилитации больных с ХПН, получающих ГД, а также эффективность режима диализного лечения. Летальность диализных больных находится в обратной зависимости от количества потребляемого с пищей белка (белковой квотой), ИМТ и уровнем альбумина крови. Так, у больных с ХПН на регулярном ГД выживаемость при белковой квоте 1,29 г/кг в сутки более чем в 10 раз выше, чем при белковой квоте 0,63 г/кг в сутки. По нашим данным, у 74,5% диализных больных обнаруживаются малосимптомные или скрытые нарушения нутритивного статуса [11].

Белковая квота . При ХПН режим ГД рассчитывают вместе с белковой квотой, поскольку образование мочевины в организме пропорцио­нально потреблению белка. При адекватном ГД эффективная элиминация уремических токсинов и нормализация водно-электролитных нарушений приводят к улучшению нутритивного статуса. Этим объясняется связь между величиной Kt/V, белковой квотой и скоростью катаболизма. Интермиттирующий ГД нередко обладает катаболическим действием (неполная биосовместимость диализной мембраны, выраженные потери аминокислот, витаминов и микроэлементов с диализатом), что требует увеличения белковой квоты.

Введение питательных смесей через ЖКТ более физиологично, чем парентеральное их введение (2С). Клинические исследования свидетельствуют, что зондовое питание ассоциировано с улучшением выживаемости больных с ОПП. При необходимости применяют питание с помощью желудочного зонда с подачей питательных смесей со скоростью 50–150 мл/ч. Используют высококалорийные (не менее 1 ккал/мл) сбалансированные (15% белка, 30% липидов, 55% углеводов) смеси [Nepro Abbott, США; "Фрезубин Энергия" (Fresenius Kabi, Германия); "Полипротэн Нефро" (ООО "ПротэнФарма", Россия)], обеспечивающие потребность в энергии не менее 2000 ккал/сут (табл. 8-2; см. приложение 11).

Согласно Европейской ассоциации клинического питания, полное парентеральное питание показано больным с ОПП, лишенным возможности усваивать пищу естественным путем (анорексия соматогенная или психогенная) либо при развитии пареза кишечника в раннем послеоперационном периоде.

Парентеральное питание проводится путем введения 8,5% раствора аминокислот вместе с 40% раствором декстрозы (Глюкозы^♠ ) и 20% эмульсии липидов. Введение аминокислотной смеси не вызывает аллергических реакций, поскольку свободные аминокислоты, в отличие от белков, не обладают ни видовой, ни тканевой специфичностью. Длительные наблюдения больных в клинических условиях свидетельствуют о том, что потребности организма в белках и других веществах могут быть полностью компенсированы введением смеси аминокислот, декстрозы и липидов (предпочтительны препараты "три в одном"), витаминов, микроэлементов.

Примеры состава раствора для парентерального питания у пациента массой 70 кг с ОПП представлены в табл. 8-3 и 8-4.

Аминокислоты для парентерального питания (Нефротект^♠ ) (Nephrotect, Fresenius Kabi, Германия) - это сбалансированный раствор аминокислот для парентерального питания пациентов с острой и хронической почечной недостаточностью. Он содержит восемь незаменимых аминокислот (56%), а также такие нужные аминокислоты, как гистидин и аргинин (18%). Необходимая в условиях почечной недостаточности аминокислота тирозин включена в состав в виде глицилтирозина и в свободной форме. Содержащиеся в растворе заменимые аминокислоты обеспечивают адекватное количество аминокислот для синтеза белка. Полное парентеральное питание (аминокислоты, глюкоза, липиды) должно включать также суточные дозы комплексов жиро- и водорастворимых витаминов, например поливитамины [парентеральное введение] (Виталипид Н взрослый^♠ ) (Vitalipid N Adult) и поливитамины [парентеральное введение] (Солувит Н^♠ ) (Soluvit N) и микроэлементов - Аддамель Н^♠ (Addamel N) для внутривенного введения (табл. 8-5 и 8-6).

Примечание. Применяется вместе с жировой эмульсией для парентерального питания.

Наилучшие возможности для парентерального питания обеспечивают низкопоточные диализные методы. Парентеральное питание проводится с помощью инфузии в периферические вены или можно попробовать интраперитонеально у больных с ОПП на остром перитонеальном диализе.

При введении растворов в периферические вены для профилактики флебита их осмолярность не должна превышать 600 мосм/кг. При интраперитонеальном питании для снижения риска гипергликемии и гиперлипидемии глюкозу заменяют аминокислотной смесью. При развитии на фоне парентерального питания гипертриглицеридемии частоту инфузий эмульсии липидов сокращают до 1–2 раз в неделю. Другими осложнениями являются гипофосфатемия, респираторный ацидоз (за счет гиперкапнии), перегрузка объемом. Особенно тщательного мониторинга требуют находящиеся на парентеральном питании больные с ОПП с хроническими заболеваниями печени, СД, дыхательной недостаточностью, не обеспечивающей гипервентиляции, необходимой для удаления из крови избытка СО₂ .

Терминология и описание рейтинга рекомендаций

В отношении каждой рекомендации сила рекомендации обозначается как "уровень 1, 2" или "не градируется (НГ)", а качество подтверждающих доказательств отображается как A, B, C или D

Примечание . Заменимые аминокислоты - цистеин снижает потребность в метионине на 80%, тирозин снижает потребность в фенилаланине на 70%, метионин и фенилаланин могут синтезироваться соответственно из цистеина и тирозина.