КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ [ПРОЕКТ] ПО ДИАГНОСТИКЕ, ЛЕЧЕНИЮ И ПРОФИЛАКТИКЕ ВРОЖДЕННОЙ ИНФЕКЦИИ, ВЫЗВАННОЙ ВИРУСАМИ ПРОСТОГО ГЕРПЕСА

Геном ВПГ представлен двуспиральной ДНК и упакован в капсид с кубическим типом симметрии в форме икосаэдра (двадцатигранника). Снаружи вирус покрыт белково-липидным суперкапсидом – тегументом, формирующимся из клеточной оболочки при выходе вириона из клетки. В составе вирионов обнаружено более 30 белков (гликопротеидов), 7 из которых находятся на поверхности и вызывают образование вирус-нейтрализующих антител.

Геномы ВПГ-1 и ВПГ-2 на 50% являются гомологичными. ВПГ-1 в подавляющем большинстве случаев поражает кожу лица, туловища, конечностей, слизистую полости рта, глаз, носа и т.д., а ВПГ-2 – половые органы, вызывает генерализованное заболевание новорожденных.

Источником ВПГ являются люди с манифестной или латентно протекающими формами инфекционного процесса, локализующегося на коже или слизистой. ВПГ-1 передается в основном контактным и воздушно-капельным, а ВПГ-2 – половым путями. Также возможны парентеральный и трансплацентарный пути инфицирования.

Инфицирование ВПГ-1 чаще происходит в первые 3 года жизни ребенка, 70% детей этого возраста имеют антитела к вирусу. Заражение ВПГ-2 происходит в основном в период половой зрелости, после того, как человек начнет жить половой жизнью. У большинства заразившихся взрослых симптомы отсутствуют, при клинической манифестации появляются герпетические везикулы в области половых органов и промежности. С момента появления первых пузырьков в течении 12 дней может быть выявлен вирус. В последующем вирус переходит в латентное состояние в пояснично-крестцовых сенсорных ганглиях и периодически реактивируется. После исчезновения герпетических высыпаний выделение вируса продолжается 7-10 дней, однако если частота рецидивов у женщин достигает 9-10 раз в год - то возможно более длительное выделение вируса. Выделение вируса начинается за 3-4 дня до появления высыпаний.

При первичном заражении беременная может выделять вирус в течение 8-100 дней. Клинические проявления при этом, как правило, отсутствуют, хотя иногда на фоне присущей беременности иммуносупрессии могут возникать тяжелые эпизоды первичного генитального герпеса.

Однако в 90% случаев неонатального герпеса у матери на момент родов отсутствуют симптомы генитального герпеса.

При развитии врожденной ВПГ-инфекции передача вирусов осуществляется в анте- и интранатальном периоде. В 75-85% инфицирование плода происходит непосредственно перед родами после разрыва околоплодных оболочек или во время родов при прохождении через инфицированные родовые пути (С). Входными воротами являются кожные покровы, глаза и слизистые оболочки ротоглотки и дыхательных путей.

На долю трансплацентарного инфицирования приходится 5-8% случаев неонатального герпеса

Передаче вируса способствуют различные соматические и инфекционные заболевания беременной и другие факторы, способствующие развитию фетоплацентарной недостаточности и снижению барьерной функции плаценты.

Герпетическая инфекция, развивающаяся на фоне виремии при первичном генитальном герпесе во время беременности, приводит к самопроизвольным выкидышам, преждевременным родам, задержке внутриутробного развития плода. Описан врожденный герпес, проявляющийся микроцефалией, хориоретинитом, микрофтальмией. Риск инфицирования плода при первичном остром процессе составляет 50%. при возвратном генитальном герпесе - только 1-5%. Причины этого, помимо защиты материнскими Ig-антителами, заключается в небольшом количестве вирусов и укороченном времени выделения вирусов по сравнению с первичной инфекцией.

В связи с нарастающей на фоне гестационного процесса иммуносупрессией увеличивается частота рецидивов. К моменту родов у 3-5% серопозитивных матерей диагностируют рецидивы генитального герпеса, а бессимптомное вирусоносительство может достигать 20% при исследовании методом ПЦР.

Риск вертикальной трансмиссии вируса к моменту родов составляет:

Передача инфекции интранатально происходит как при наличии активной генитальной герпетической инфекции в области шейки матки и вульвы, так и при бессимптомном выделении вируса у роженицы. В 85-90% случаев неонатального герпеса новорожденный инфицируется во время родов.

Патоморфологические изменения при поражении головного мозга характеризуются выраженным отеком мозга, особенно при диссемированном его поражении, с последующей энцефаломаляцией и образованием некротических очагов. Последние могут располагаться в отдельных долях мозга одного или обоих полушарий (чаще лобных, височных, реже теменных, затылочных), либо охватывать обширные зоны, распространяясь на оба полушария.

МКБ-10:

Р35.2 – врожденная инфекция вирусами простого герпеса

Клиническая классификация:

Большинство случаев первичного инфицирования вирусами простого герпеса по окончанию периода новорождённости протекает бессимптомно.

Возможными клиническими проявлениями у грудных и детей раннего возраста является гингивостоматит (афтозный стоматит): лихорадка, повышенная возбудимость, отказ от еды, увеличение подчелюстных лимфоузлов, пузырьковые высыпания на слизистых полости рта и деснах (обычно вызваны вирусом простого герпеса 1-го типа). Генитальные пузырьковые высыпания возникают у подростков, начавших половую жизнь (обычно вызваны вирусом простого герпеса 2-го типа, но могут быть и 1-го). Инкубационный период при первичных появлениях от 2 дней до 2 недель. У иммунокомпромисных лиц первичная инфекция может протекать в диссеминированной форме.

После первичного инфицирования вирусы пожизненно персистируют в организме (обычно в тройничном ганглии, но могут и в других), реактивируясь вызывают лабиальный герпес, конъюктивит, кератит, генитальный герпес, энцефалит (обычно вирус простого герпеса 2-го типа), возможны – паралич Бела, тройничная невралгия, восходящий миелит, атипичный болевой синдром.

Различают четыре клинических формы неонатального герпеса; врожденный герпес, диссеминированная форма ( генерализованная врожденная ВПГ-инфекция), церебральная ( герпетический энцефалит) и локализованная врожденная ВПГ-инфекция с поражением кожи, слизистых полости рта, глаз.

Врожденный герпес (антенатальное трансплацентарное инфицирование) – мертворожденность, недонашивание, ЗВУР, поражение ЦНС (микроцефалия, гидроцефалия, кальцификаты в мозге), кожные рубцы, микрофтальмия, гепатоспленомегалия, Может быть гипоплазия конечностей (кортикальная карликовость). Тромбоцитопения, ранний неонатальный бактериальный сепсис. Герпетические высыпания на коже редко. Врожденный герпес встречается очень редко (1:200000400000)

Диссеминированный неонатальный герпес (интранатальное инфицирование) протекает с вовлечением в инфекционный процесс многих органов, таких как головной мозг, печень, легкие. Драматическое течение заболевания (клиника может очень напоминать бактериальный сепсис с обязательным развитием ДВС-синдрома). Начало симптомов, как правило, на 4-5 день жизни, максимальное проявление на 9-11 день: повышенная возбудимость, высокочастотный крик, судороги, сменяющиеся на признаки угнетения ЦНС (проявление энцефалита), желтуха (следствие тяжелого гепатита), диффузная интерстициальная пневмония, миокардит с нарушением ритма и сердечная недостаточность, Типичными симптомами являются герпетические везикулярные высыпания на коже, афтозный стоматит, керато-конъюнктивит, но у 20–30% больных они могут и отсутствовать .

При диссеминированной ВПГ-инфекции летальность снижается от более чем 90% без лечения почти до 40% на фоне специфической терапии, однако выжившие дети имеют различные тяжелые осложнения. Эта форма составляет 25-50% всех случаев неонатального герпеса

Церебральная форма интранатально приобретенного неонатального герпеса (локальная форма с поражением ЦНС-герпетический энцефалит) может клинически четко проявиться лишь на 2–4-й неделях жизни ребенка типичными признаками энцефалита – лихорадка, различной выраженности симптомы угнетения ЦНС (летаргия, ступор, кома) или гипервозбудимости (судороги, высокочастотный крик и др.), Гипертермия характерна для доношенных новорожденных, у недоношенных ГЭ чаще развивается на фоне нормальной температуры, либо сопровождается гипотермией (С). Судороги развиваются у 60-80% новорожденных, чаще генерализованные. Формируется эпилепсия с полиморфизмом припадков в виде генерализованных или локальных миоклоний мускулатуры лица и конечностей, адверсивных приступов, атонических абсансов с резистентностью к противосудорожной терапии (С).

В тяжелых случаях уже с 10 дня болезни регистрируются признаки декортикации или децеребрации. Очаговые симптомы поражения ЦНС в остром периоде, как правило, не выявляются (D). Энцефалит не ограничивается только височными долями, а распространяется и на другие отделы.

Изменения в цереброспинальной жидкости - плеоцитоз с доминированием мононуклеаров, повышенное содержание белка, концентрация глюкозы умеренно снижена. В начале развития неонатального герпетического энцефалита от 20 до 50% больных детей могут не иметь везикулярных высыпаний на коже и слизистых. Однако они появляются позже (в том числе и на фоне специфической терапии) и рецидивируют многие годы.

В периферической крови могут наблюдаться лейкоцитоз со сдвигом формулы влево (С).

При УЗИ мозга определяются очаги перивентрикулярной лейкомаляции и кисты в лобных областях, утолщения сосудистых сплетений боковых желудочков мозга, его борозд, энцефаломаляция подкорковых ганглиев, таламуса (С).

Методами нейровизуализации уже с 5 суток заболевания определяются очаги пониженной плотности (некрозы), чаще всего в корковой или подкорковых областях лобных, височных, реже теменных и затылочных долей мозга. В отдельных случаях очаги поражения обнаруживаются в стволе и мозжечке.

При электроэнцефалографии (далее – ЭЭГ) выявляются гиперсинхоронные медленные волны, регистрирующиеся диффузно или локально, в основном в лобно-височных отведениях. С ухудшением состояния больного происходит угасание медленноволновой активности с заменой ее низкими пологими медленными волнами. Нарастающее угнетение биоэлектрической активности мозга и уплощение кривой является неблагоприятным прогностическим признаком.

Церебральная форма составляет 30-35% всех случаев неонатального герпес. Терапия ацикловиром снижает летальность при герпетическом энцефалите с 75 до 20%. У выживших детей велик риск развития тяжелых дальнейших нарушений со стороны ЦНС. Наиболее часто выявляются спастические геми- и тетрапарезы (более 80%). Более чем у половины детей формируется эпилепсия, характерным являются полиморфные резистентные приступы. В отдаленные сроки у большинства детей выявляется разной степени неврологический дефицит и задержка в психическом и интеллектуальном развитии (III-B).

Общим проявлением генерализованной врожденной ВПГ-инфекции и изолированного ГЭ является облигатное поражение ЦНС в виде энцефалита.

Локализованная врожденная ВПГ-инфекция с поражением кожи и слизистых встречается у 20-40% больных неонатальным герпесом при интранатальном инфицировании и характеризуется наряду с типичными везикулярными высыпаниями на коже, поражениями слизистой полости рта (афтозный стоматит у 10%), глаз (у 40% детей - конъюнктивит, кератит, хориоретинит). Осложнениями герпетической инфекции глаз является язва роговицы, атрофия зрительного нерва, слепота.

При отсутствии этиотропной терапии у 50-70% новорожденных локализованная форма может привести к генерализации процесса или поражению ЦНС (С), поэтому неонатальные герпетические везикулярные поражения кожи являются абсолютным показанием для специфического антигерпетического лечения.

Локализованная форма характеризуется частым рецидивирующим течением на 1-м году жизни (С).

Показания к лабораторно-инструментальному обследованию для исключения/верификации врожденной ВПГ-инфекции у детей первого года жизни:

Базовые исследования (общий анализ крови, мочи, биохимические исследования крови, нейровизуализация, люибальная пункция, исследования ликвора и др.) выполняются по общим показаниям.

Необходимый минимум первичных исследований для этиологической верификации заболевания при подозрении на врожденную ВПГ-инфекцию у новорожденных:

Другие лабораторные и инструментальные исследования выполняются по клиническим показаниям.

Базовые исследования и первичное обследование для установления этиологии врожденной инфекции выполняется в максимально ранние сроки жизни (в родильном доме). При переводе новорожденного в отделение патологии новорожденных (детской больницы, перинатального центра и др.) результаты исследований, выполненных в родильном доме, вносятся в переводной эпикриз с обязательным указанием даты забора биологических образцов, порогов чувствительности тест-систем и контактной информации лабораторий, проводивших исследование.

Если первичное обследование в родильном доме не выполнено, оно должно быть проведено в отделении патологии новорожденных в течение первых суток после поступления больного. При этом следует учитывать, что повторные лабораторные исследования целесообразно выполнять в той же лаборатории, где были выполнены первичные (D).

Если в родильном доме по результатам наблюдения матери во время беременности документирована первичная ВПГ-инфекция (обострение латентной) или такую возможность нельзя было исключить, но клинических проявлений врожденной ВПГ-инфекции у новорожденного в период пребывания в родильном доме не выявлено, мать и ребенок выписываются под наблюдение педиатра и инфекциониста поликлиники. В выписном эпикризе максимально подробно указываются результаты проведенных исследований (или даты забора биологических образцов с указанием – «в работе») с указанием порогов чувствительности серологических реакций и контактная информации лабораторий, выполнявших исследования.

Если в этих ситуациях окончательный диагноз не сформулирован в родильном доме (исследования не проводились или их результаты не были получены), в рекомендациях по выписке указывается необходимость обследования новорожденного и реализации динамического наблюдения в амбулаторных условиях для исключения/подтверждения врожденной ВПГ-инфекции.

В этом случае верификация (исключение) врожденной ВПГ-инфекции осуществляется амбулаторно специалистами детской поликлиники (педиатр, инфекционист) на основании исследований уровней специфических антител и авидности Ig G в сыворотке крови, результатов ПЦР и ИЦХ в доступных биологических субстратах, выполненных в динамике (D). При невозможности выполнить ПЦР- и ИЦХ-исследования и недостаточной информативности динамических серологических исследований для дополнительного обследования ребенок должен быть направлен в учреждение, осуществляющее полноценное обследование и лечение детей, больных врожденными инфекциями, определенное локальными руководящими документами.

Другие лабораторные и инструментальные исследования (биохимические, лучевые и т.д.) на амбулаторном этапе выполняются по клиническим показаниям.

Диагноз «Врожденная ВПГ-инфекция» устанавливается новорожденному при наличии клинических проявлений заболевания, и этиологической верификации одним из следующих способов:

Клиническая форма врожденной ВПГ-инфекции (врожденный герпес, локализованная форма с поражением кожи, слизистых, диссеминированный неонатальный герпес, церебральный герпес-изолированный ГЭ) устанавливается на основании клинических проявлений заболевания.

При формулировке окончательного диагноза указывается нозологическая форма («Врожденная инфекция вирусами простого герпеса»), клиническая форма (например, «Изолированный герпетический энцефалит») с указанием метода верификации диагноза (например, «ПЦР (ликвор) положительно от …), степень тяжести, осложнения, сопутствующие заболевания и их осложнения.

Методов антенатальной терапии врожденной ВПГ-инфекции на сегодняшний день не разработано. Лечебные мероприятия в отношении беременных с риском развития этого заболевания изложены в разделе «Профилактика врожденной ВПГ-инфекции».

Принципиально важным является незамедлительное начало терапии в случае любого подозрения на ВПГ-инфекцию, что значительно улучшает прогноз. Подозревать герпетическую инфекцию следует не только у новорожденных с пузырьковыми высыпаниями на коже и слизистых, но и у всех детей с сепсис-синдромом при отрицательных результатах бактериологического исследования, с судорогами неясного генеза, лихорадкой, тяжелыми печеночными дисфункциями, аномалиями ликвора ( особенно при одновременном наличии судорог) и УЗИ-признаках инфекционного поражения мозга.

Этиотропная терапия должна быть начата немедленно без лабораторной верификации диагноза при условии наличия у новорожденного клинических проявлений врожденной ВПГ-инфекции (В). В остальных случаях этиотропная терапия не рекомендуется до этиологической верификации заболевания (С).

При герпетической инфекции у новорожденных показана специфическая терапия как системная (ацикловир или видарабин), так и местная при поражении глаз. Следует подчеркнуть, что специфическую терапию следует назначать, даже если у ребенка имеются лишь пузырьковые высыпания на коже или герпетический стоматит, ибо катамнестические исследования показали, что у большой части этих детей ( более 30%) в дальнейшем развиваются неврологические осложнения, обусловленные перенесенным бессимптомным или малосимптомным энцефалитом.

В качестве препарата выбора этиотропной терапии применяют ацикловир (ациклогуанозин, зовиракс, виралекс) (В), который ингибирует ДНК-полимеразу вирусов герпеса 1-го и 2-го типа.

Новорожденным при любой доказанной форме герпеса оптимально вводить препарат внутривенно медленно в течении часа (предупреждение образования кристаллических преципитатов в почечных канальцах). в физиологическом растворе в дозе 60 мг/кг/сутки доношенным , разделенной на три равных введения через каждые 8 часов (В). Недоношенным с массой тела менее 1500 г - 40 мг/кг в сутки на 2 введения с интервалом 12 часов. Длительность лечения 14 суток при локализованной ВПГ-инфекции, 21 и более суток – при остальных клинических формах (В).

При ухудшении состояния или нарастании симптоматики поражения ЦНС показано повторное введение препарата в том же режиме еще в течение 7-10 суток (В). Препарат вводят под контролем клиренса креатинина, содержания мочевины и трансаминаз крови (В).

Решение о прекращении этиотропной терапии или ее пролонгировании принимается по результатам клинико-лабораторной и инструментальной оценки динамики заболевания. Показаниями для завершения лечения ацикловиром являются отрицательные результаты ПЦР (кровь, ликвор) и стабилизация состояния ребенка (С).

После окончания курса внутривенной терапии ацикловиром у детей с герпетическим энцефалитом необходим месячный курс назначения его внутрь 75 мг/кг (разовая доза) 2 раза в сутки. Из желудочно-кишечного тракта всасывается медленно 15-30% принятой дозы.

Побочные эффекты ацикловира у новорожденных детей не описаны. У детей старшего возраста и взрослых - тремор, летаргия, артериальная гипотензия, депрессия кроветворения, кожные сыпи; при приеме внутрь-тошнота, диарея, гематурия, кристаллурия, повышение уровня креатинина в крови.

Несмотря на адекватную терапию, рецидивы везикулярной сыпи в течение первого года жизни встречаются очень часто. При этом известно лишь о течении внешне проявляющихся локальных ВПГ-инфекциях, летальность при которых невелика, но относительно отдаленный прогноз кажется сомнительным, так как у многих из этих детей, особенно при частых рецидивах, в возрасте от 6 месяцев возникает задержка психомоторного развития. Существуют рекомендации о необходимости профилактической терапии ацикловиром до 6 месяцев в дозе 300 мг/кв.м поверхности тела (примерно 10 мг/кг) на прием 2-3 раза внутрь. При рецидивах врожденной локализованной ВПГ-инфекции у ребенка первого года жизни этиотропная терапия может проводиться ацикловиром амбулаторно под наблюдением педиатра, инфекциониста поликлиники, перинатального центра или других учреждений, определенных локальными руководящими документами, осуществляющих полноценное обследование и лечение детей, больных врожденными инфекциями (D).

Препаратом резерва является видарабин, который может вводится при генерализованных формах инфекции (менее эффективен по сравнению с ацикловиром (В)). Доза препарата составляет 30 мг/кг/сут за 12 час в течение 10-14 дней (С).

При герпетическом поражении глаз местно используют глазные капли 1% раствор йододиоксиуредина, 3% видарабина, 1-3% трифлюридина.

Объем и характер патогенетической терапии определяются ведущими синдромами. Развитие признаков внутренней гидроцефалии и стойкой внутричерепной гипертензии может стать показанием к хирургическому восстановлению ликвородинамики (шунтирование). При наличии острого хориоретинита назначается парабульбарное и системное введение глюкокортикоидов по назначению офтальмолога.

Интерферон альфа 2 b в комплексе с высокоактивными антиоксидантами (ВИФЕРОН суппозитории) проявляет иммуномодулирующее противовирусное действие. Лечебный препарат Виферон показан для использования в комплексной терапии ВПГ инфекции новорожденным:

Интенсивная терапия осуществляется по общим правилам, принятым в реаниматологической практике.

Симптоматическая терапия, физиотерапевтические методы лечения применяются в качестве составляющей части комплексной терапии. Перечень конкретных методик и способы их применения зависят так же от доминирующих клинических проявлений (D).