Анальгетики в гериатрии

Анальгезирующий эффект НПВС наиболее выражен при легких и умеренных болях воспалительного происхождения - миозитах, артритах и невритах [1]. При болях, обусловленных воспалением, НПВС превосходят по эффективности опиоидные анальгетики. Они также эффективны при головной и зубной боли. При парентеральном введении некоторые НПВС не уступают по эффективности трамадолу и стартовым дозам других опиоидных анальгетиков. При сильных болях в области висцеральных органов, например, онкологических, травматических и хирургических, НПВС могут применяться в качестве опиоидсберегающих препаратов с целью снижения дозы и риска развития НР наркотических анальгетиков. Существенным преимуществом НПВС перед опиоидами является отсутствие у них спазмогенного эффекта, угнетающего действие на дыхательный центр, и способности вызывать лекарственную зависимость.

По силе анальгезирующего действия НПВС могут быть расположены в следующей последовательности: кеторолак 30 мг > кетопрофен 25 мг = ибупрофен 400 мг; флурбипрофен 50 мг > ацетилсалициловая кислота (АСК) 650 мг = парацетамол 650 мг = фенопрофен 200 мг = напроксен 250 мг = этодолак 200 мг или лорноксикам > кеторолак > диклофенак > индометацин > ибупрофен > АСК > кетопрофен; по убыванию противовоспалительной активности - индометацин > диклофенак > пироксикам > кетопрофен > лорноксикам > ибупрофен > кеторолак > АСК. В частности, кеторолак при внутримышечном введении в дозе 30 мг по болеутоляющему эффекту эквивалентен морфину в дозе 12 мг, но оказывает более длительное действие [2]. При применении кеторолака в интраназальной лекарственной форме уровень анальгезии сопоставим с таковым у опиоидных анальгетиков [3].

Сравнительные параметры анальгетической активности различных НПВС и опиоидов представлены в так называемой таблице Оксфордской лиги (табл. 3-1).

Примечания : IR - форма с немедленным высвобождением действующего вещества; N/A - нет данных.

При воспалительных заболеваниях анальгетический эффект НПВС развивается быстрее, чем противовоспалительный. Например, при остеоартрите болеутоляющий эффект в среднем достигается в течение 1 нед, а для получения полного противовоспалительного эффекта часто необходимо 3 нед [5]. В недавно выполненном метаанализе показано, что НПВС-индуцированное улучшение самочувствия у пациентов с болью достигает пика через 2 нед, начинает снижаться с 8-й недели, но остается статистически значимым до 26 нед [6].

НПВС эффективно облегчают разные виды скелетно-мышечной боли, включая боль в шее и нижней части спины [7, 8], в плече [9], при ревматоидном артрите [10] и остеоартрите различной локализации [11, 12]. НПВС не только устраняют скелетно-мышечную боль, но и предотвращают связанную с ней инвалидизацию [13].

По болеутоляющему эффекту НПВС значительно превосходят парацетамол [14, 15], в связи с чем во многих международных рекомендациях рассматриваются в качестве препаратов первого ряда при остеоартрите коленного и тазобедренного суставов [16, 17] и являются наиболее широко используемыми ЛС для лечения данного заболевания в реальной медицинской практике [18]. В краткосрочных РКИ продолжительностью 12 нед или менее НПВС оказывали умеренное влияние на боль, превосходя по этому эффекту плацебо или парацетамол, и достаточно выраженное влияние на утреннюю скованность суставов [19]. Количество пациентов, которых необходимо пролечить (NNT) для снижения интенсивности боли не менее чем на 50% через 12 нед лечения, составляло от 4,7 до 8,4 в зависимости от используемого препарата (напроксен 1000 мг, целекоксиб 200 мг или ибупрофен 2400 мг) [20]. Однако НПВС не влияют на естественное течение остеоартрита или ревматоидного артрита и не способны предупредить деформацию суставов при этих заболеваниях. Место НПВС в фармакотерапии остеоартрита коленного, бедренного суставов и суставов кистей рук в сравнении с другими ЛС представлено в табл. 3-2. Из соображений безопасности в международных руководствах их рекомендуют для краткосрочного или прерывистого применения, особенно лицам пожилого возраста [19].

Примечания :

+++ - сильные рекомендации, поддерживающие применение;

+ - условные рекомендации, поддерживающие применение;

– – – - сильные рекомендации против применения;

– - условные рекомендации против применения;

0 - нет рекомендаций.

В современных руководствах НПВС также рассматривают в качестве препаратов выбора при боли в нижней части спины [21–23] и при анкилозирующем спондилоартрите [24]. В РКИ с участием пациентов с анкилозирующим спондилоартритом НПВС существенно превосходили плацебо по способности снижать боль в позвоночнике, утреннюю скованность и улучшать функцию опорно-двигательного аппарата [24].

НПВС эффективно снижают боль и воспаление при острых приступах подагры (NNT - 3) [25]. При больших коллагенозах (системной красной волчанке, склеродермии и др.) они часто малоэффективны. Кроме того, применение НПВС при системной красной волчанке ассоциируется с повышенным риском развития редких серьезных побочных эффектов, прежде всего, асептического менингита и гепатотоксичности [26].

Пероральные НПВС, наряду с парацетамолом, рекомендуют для лечения острой боли в периоперационном периоде [27]. Их также применяют для купирования болевого синдрома при коликах [28]. При почечной колике НПВС превосходят по эффективности опиоиды и парацетамол, вызывая меньше НР по сравнению с препаратами сравнения [28]. Для обеспечения стойкого анальгезирующего эффекта при почечной и печеночной колике НПВС рекомендуют сочетать со спазмолитиками, однако в метаанализе 37 РКИ (4483 участников) не удалось продемонстрировать улучшение контроля над болью при острой почечной колике в случае добавления к НПВС спазмолитического препарата [29].

Доказана эффективность НПВС при тензионных головных болях и мигрени [30–32]. В качестве адъювантных к опиоидам анальгетиков их используют для лечения онкологических болей. Наиболее выраженный анальгезирующий эффект НПВС наблюдается у пациентов с опухолями мягких тканей и костей и метастазами в них, всегда сопровождающимися развитием воспалительного процесса [33].

В стоматологической практике НПВС системного действия применяют в комплексном лечении заболеваний эндо- и пародонта [34]. В первом случае их используют преимущественно для профилактики болевого синдрома после эндодонтических вмешательств [35] и для повышения эффективности блокады нижнего альвеолярного нерва местными анестетиками при необратимом пульпите [36], при патологии пародонта - дополнительно к механотерапии [37]. В форме глазных капель НПВС применяют для профилактики и лечения посттравматических воспалительных процессов в области глаз, воспалений неинфекционной природы, после операции по поводу катаракты [38].

При большинстве болей, включая острую мышечно-скелетную, послеоперационную боль и боль при ревматоидном артрите, скорость развития эффекта НПВС не различается при внутривенном, внутримышечном, пероральном и ректальном путях введения [39]. Исключение составляет почечная колика, при которой более быстрый анальгезирующий эффект достигается при внутривенном введении препаратов этой группы [39].

НПВС также применяют при плеврите, перикардите, узловой эритеме, поликистозе легких, полипозе толстой кишки, болезни Альцгеймера, хотя их эффективность при этих заболеваниях остается недоказанной. В частности, не доказана способность НПВС предотвращать ухудшение когнитивных функций и замедлять прогрессирование болезни Альцгеймера [40]. Применение НПВС для профилактики болезни Альцгеймера поддерживают результаты обсервационных исследований, но не РКИ [41]. В некоторых РКИ, хотя и низкого методологического качества, применение НПВС (рофекоксиба, целекоксиба и напроксена) ассоциировалось даже с повышенным риском развития болезни Альцгеймера [41].

В настоящее время НПВС активно изучаются в качестве препаратов для профилактики и лечения разных видов рака. Основанием для этого является то, что примерно 20% случаев рака у человека связано с хроническим воспалением [42]. Наиболее обнадеживающие результаты получены в РКИ и эпидемиологических исследованиях при их применении в качестве средств для профилактики колоректального рака [43], в том числе у пациентов с врожденным семейным полипозом [44]. Результаты крупных наблюдательных исследований и метаанализов также позволяют предположить эффективность НПВС в качестве средств для профилактики сквамозно-клеточной карциномы кожи [45], рака молочной железы [46], аденокарциномы пищевода у пациентов с пищеводом Барретта [47], инвазивного эпителиального рака яичников [48], рака головы и шеи [49] и некоторых других видов рака. В десятилетнем популяционном когортном исследовании, проведенном в Гонконге, выявлено значительное сокращение случаев различных видов рака (печени, желудка, толстой кишки, легких, пищевода, поджелудочной железы, лейкемии), за исключением рака молочной железы, у лиц, длительно принимающих АСК, по сравнению с теми, кто не получал НПВС [50].

В ряде исследований убедительно продемонстрирована эффективность НПВС при длительном применении как в виде монотерапии, так и в составе комбинированной и неоадъювантной химиотерапии при раке [51]. В метаанализе девяти двойных слепых РКИ с участием 8521 пациента показано, что препараты этой группы могут эффективно предотвращать рецидив колоректальной аденомы в течение 3 лет после хирургического удаления первичной опухоли [52].

В экспериментальных и клинических исследованиях противоопухолевые свойства были продемонстрированы у АСК, сулиндака, напроксена, целекоксиба, рофекоксиба, мелоксикама и других препаратов, однако наиболее выраженный эффект давали ЛС с более высокой селективностью в отношении циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), которые не только снижали частоту рака, но и вызывали регресс уже возникших предопухолевых изменений и снижение массы опухоли, стимулируя гибель неопластических клеток [42].

НПВС способны блокировать пролиферацию различных типов раковых клеток, предотвращать ангиогенез и метастазирование опухоли, уменьшать химио- и радиорезистентность и индуцировать апоптоз [53]. Считают, что противораковая активность НПВС преимущественно обусловлена подавлением синтеза простагландина E2 вследствие ингибирования ЦОГ-2, что вызывает снижение пролиферации опухолевых клеток, ангиогенеза и усиление апоптоза. Кроме того, оказывая антиагрегантное действие, НПВС препятствуют индуцированной опухолевыми клетками агрегации тромбоцитов и тромбообразованию, что в свою очередь нарушает метастазирование [42]. Есть данные, что НПВС могут влиять на эпигенетические механизмы канцерогенеза, в частности, экспрессию микрорибонуклеиновой кислоты [42].

В экспериментах на животных НПВС улучшали функцию мочевого пузыря и снижали частоту мочеиспускания [54]. В исследовании с участием пожилых мужчин с гиперплазией предстательной железы и гиперактивным мочевым пузырем было продемонстрировано значительное уменьшение частоты и объема никтурии под влиянием локсопрофена натрия^℘ [55].

НПВС изучаются в качестве противопаразитарных, антибактериальных и противодиабетических препаратов [51]. Имеются данные, указывающие на их способность улучшать мышечную активность [56]. Многие из этих эффектов могут быть полезны для лиц пожилого возраста с коморбидностью. Однако использование НПВС у пожилых пациентов могут ограничивать их побочные эффекты, в том числе серьезные и угрожающие жизни [54, 57].

Поскольку эффективность разных НПВС при применении в эквивалентных дозах (табл. 3-3) практически не различается, выбор конкретного препарата конкретному пациенту определяется, прежде всего, его безопасностью. При оценке безопасности следует в том числе учитывать возрастные изменения фармакокинетики ЛС, наличие коморбидности у пациента, прием сопутствующих ЛС и риск клинически значимых лекарственных взаимодействий.

Список литературы

НПВС могут вызывать многочисленные нежелательные эффекты, в том числе серьезные, со стороны различных органов и систем, а пожилой возраст является одним из основных факторов риска развития практически всех НР. В табл. 3-4 приведены НР, характерные для органов и систем. Частота наиболее типичных для НПВС НР приведена в табл. 3-5.

*Частота зависит от дозы, продолжительности терапии, сопутствующей лекарственной терапии и индивидуальных особенностей пациента.

В редких случаях НПВС вызывают серьезные НР, в том числе с летальными исходами. К ним относятся кровотечения из верхних и нижних отделов ЖКТ, перфорация эрозивно-язвенных поражений ЖКТ, сердечно-сосудистые осложнения, включая инфаркт миокарда, ишемический и геморрагический инсульт, застойную сердечную недостаточность, тяжелые поражения печени и почек, обострение респираторного заболевания, вызванное НПВС (аспириновую триаду), анафилактоидные реакции, мультиформную эритему, синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, усиление и/или удлинение продолжительности кровотечения после травмы или хирургического вмешательства. В инструкцию по применению всех препаратов этой группы системного действия внесены серьезные предостережения о риске перфорации ЖКТ, изъязвлениях и кровотечениях, в том числе со смертельным исходом, а также о риске потенциально фатальных тромботических событий, включая инфаркт миокарда и инсульт. НПВС обусловливают почти четверть (23,5%) всех госпитализаций пожилых людей по поводу НР ЛС [2].

Наиболее распространенными НР НПВС являются реакции со стороны ЖКТ. Гастротоксичность может возникнуть при введении любого препарата, любым путем, в любой период терапии. Минимальные поражения слизистой оболочки ЖКТ уже через несколько часов после приема первой дозы НПВС испытывают до 70% потребителей [3]. Эрозии желудка обнаруживаются примерно у половины пациентов, регулярно принимающих НПВС, а у 10–30% при эндоскопии выявляются язвы желудка, хотя клинически значимые проблемы встречаются редко [4]. Частота НПВС-гастропатии варьирует для разных препаратов и, по данным разных авторов, составляет в среднем 15–40% (язвы желудка - 15–30% и язвы двенадцатиперстной кишки - 5–10%), хотя в некоторых исследованиях при длительном применении традиционных (неселективных) НПВС она достигала >90% [5]. При этом у 40–60% пациентов, особенно пожилого возраста, клинические симптомы отсутствуют, что связывают с анальгезирующим действием НПВС. Первым проявлением НПВС-гастропатии более чем у половины больных оказываются угрожающие жизни желудочно-кишечные кровотечения [6]. Риск кровотечений зависит не только от препарата и особенностей конкретного пациента, но и от заболевания, для лечения которого его применяют. Например, у больных ревматоидным артритом частота кровотечений составляет 1,3–2,0% в год, у больных остеоартритом - 0,7–10,0% в год [7]. НПВС также увеличивают риск повторного кровотечения у пациентов с язвенной болезнью в анамнезе [6]. Этот риск повышается еще в большей степени при наличии хеликобактериоза [8], а также у пациентов, одновременно принимающих два препарата НПВС или более, включая низкие дозы АСК [9]. Метаанализ исследований "случай–контроль" показал, что отношение шансов (ОШ) серьезного осложнения со стороны ЖКТ при приеме НПВС составляло 4,9 у пациентов, принимавших один препарат этой группы, 10,7 - у пациентов, принимавших одновременно два препарата НПВС, и 60 - у пациентов, принимавших три препарата НПВС [9].

Риск гастротоксичности увеличивается с возрастом, увеличением дозы и продолжительности применения, при наличии в анамнезе язвенной болезни или желудочно-кишечного кровотечения, а также при одновременном применении глюкокортикоидов [4].

Основным фактором риска развития эрозивно-язвенных поражений ЖКТ является пожилой возраст, поэтому в последние годы в связи с постарением населения и ростом потребления НПВС эти осложнения встречаются все чаще [6]. У лиц >60 лет риск эрозивно-язвенных осложнений в 10 раз превышает таковой у более молодых людей [10]. После 60 лет риск эрозивно-язвенных поражений ЖКТ неуклонно увеличивается, возрастая примерно вдвое с каждым последующим десятилетием [11]. Помимо возраста, развитию эрозивно-язвенных осложнений у пожилых людей способствуют и другие факторы, распространенность которых повышается с возрастом, в том числе хеликобактериоз, коморбидность и полипрагмазия.

Подавляющее большинство смертей от осложнений эрозивно-язвенных поражений также приходится на старшие возрастные группы. Смертность среди лиц >60 лет в 50 раз выше, чем у более молодых [10]. Риск смерти особенно высок у лиц со старческой астенией, и/или с язвенной болезнью, или желудочно-кишечным кровотечением в анамнезе. Другие факторы риска включают хеликобактериоз, тяжелые сопутствующие заболевания, употребление алкоголя, курение, одновременное использование нескольких НПВС и других ЛС [особенно глюкокортикоидов, антикоагулянтов, антиагрегантов, антидепрессантов из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС )].

Побочные эффекты со стороны ЖКТ у лиц пожилого возраста развиваются достоверно чаще, чем у молодых, при применении как традиционных (неселективных) НПВС , так и селективных ингибиторов ЦОГ -2 [12], однако наиболее высокий риск НПВС -гастропатии существует при применении неселективных препаратов.

Наиболее безопасными ЛС в отношении желудочно-кишечных поражений считаются ибупрофен и простой анальгетик парацетамол , однако их преимущество проявляется только в случае применения в низких дозах [13]. Исследование "случай–контроль" (1217 пациентов, 627 случаев с желудочно-кишечными кровотечениями и 590 случаев - контроль ) показало, что ОШ желудочно-кишечного кровотечения при текущем использовании ибупрофена в дозе ≤600 мг /сут составляет 1,8 [95% доверительный интервал (ДИ)- 0,8–4,1], в дозе 601–1200 мг /сут - 3,5 (95% ДИ - 1,2–10,7) и в дозе >1200 мг сут - 3,9 (95% ДИ - 1,2–12,9). При этом безрецептурные дозы ибупрофена (>1200 мг /сут) дают преимущественно анальгетический эффект и неэффективны для лечения воспалительных заболеваний.

В исследовании PAIN частота значимых нежелательных явлений (НЯ) в целом при применении ибупрофена в дозе ≤1200 мг/сут в течение 1–7 дней была аналогична таковой при применении парацетамола в дозе ≤3000 мг/сут (13,7% против 14,5% соответственно), но НЯ со стороны ЖКТ встречались достоверно реже (4,0% против 5,3%; р = 0,025) [14]. В то же время риск развития серьезных осложнений со стороны ЖКТ при применении парацетамола в дозе >2 г/сут может даже превышать таковой при применении неселективных НПВС в средних терапевтических дозах [15].

Несколько метаанализов показали, что относительный риск (ОР) серьезных НР со стороны ЖКТ при текущем применении НПВС в 3–4 раза выше, чем у лиц в общей популяции, не принимавших препараты этой группы [16]. В гнездовом исследовании типа "случай–контроль" скорректированный ОР осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ при текущем использовании НПВС составил 3,7 (95% ДИ - 3,1–4,3) для неселективных препаратов и 2,6 (95% ДИ - 1,9–3,6) - для коксибов. Предиктором повышенного риска для всех НПВС была суточная доза, а также прием препаратов с длительным периодом полувыведения из плазмы или лекарственных форм с медленным высвобождением действующего вещества [17].

В систематическом обзоре обсервационных исследований ОР кровотечений/перфораций верхних отделов ЖКТ составил 4,5 (95% ДИ - 3,82–5,31) для традиционных НПВС и 1,88 (95% ДИ - 0,96–3,71) - для коксибов [18]. Достоверной корреляции между степенью ингибирования ЦОГ-1 и этим риском выявлено не было (табл. 3-6). С более высоким риском кровотечений/перфораций ассоциировались препараты, выраженно (более чем на 80%) ингибирующие оба изофермента ЦОГ, а также с длительным периодом полувыведения или медленным высвобождением действующего вещества.

Метаанализ девяти РКИ показал, что целекоксиб вызывает меньше побочных эффектов со стороны ЖКТ по сравнению с неселективными НПВС [19]. Однако эти данные нельзя экстраполировать на весь класс коксибов, а одновременное назначение целекоксиба с низкими дозами АСК может практически свести на нет его преимущества в отношении желудочно-кишечной безопасности по сравнению с традиционными НПВС [19].

Согласно результатам самого большого метаанализа [280 сравнительных исследований НПВС с плацебо (124 513 участников и 68 342 пациенто-лет наблюдения) и 474 сравнительных исследований НПВС между собой (229 296 участников и 165 456 пациенто-лет наблюдения)], все НПВС повышают риск развития желудочно-кишечных осложнений в среднем в 2–4 раза [20]. ОР гастротоксичности составил в данном метаанализе 1,81 (95% ДИ - 1,17–2,81; p = 0,007) для коксибов; 1,89 (95% ДИ - 1,16–3,09; p = 0,010 6) - для диклофенака; 3,97 (95% ДИ - 2,22–7,10; р <0,000 1) - для ибупрофена и 4,22 (95% ДИ - 2,71–6,56; р <0,000 1) - для напроксена.

Ретроспективный анализ данных 21 РКИ с участием пожилых пациентов (средний возраст - 71,9 года, продолжительность лечения - ≥2 нед) показал, что частота желудочно-кишечных НР при применении целекоксиба (16,7%) была значительно ниже, чем при применении напроксена (29,4%; p <0,000 1), ибупрофена (26,5%; p = 0,001 6) или диклофенака (21,0%; p <0,000 1) [21]. Аналогичная тенденция прослеживалась и в отношении отмены препаратов из-за желудочно-кишечной непереносимости, которая составила 4% для целекоксиба по сравнению с 8,1% для напроксена (p < 0,000 1) и 7,3% (p <0,05) для ибупрофена , однако частота прекращения лечения диклофенаком существенно не отличалась от таковой целекоксиба (4,2%; p = 0,75).

Среди фармакологических свойств НПВС важную роль в развитии гастротоксичности может играть период их полувыведения из плазмы. Исследование, в котором оценивали скрытую кровопотерю у пожилых людей в период лечения НПВС посредством измерения содержания крови в кале, показало, что оно было выше при применении препаратов с более длительным периодом полувыведения, таких как напроксен (2,76 мл фекальной кровопотери) и пироксикам (1,16 мл), по сравнению с НПВС с более коротким периодом полувыведения (0,53 мл) и плацебо (0,28 мл) (Scharf S., Kwiatek R., Ugoni A., Christophidis N. NSAIDs and faecal blood loss in elderly patients with osteoarthritis: is plasma half-life relevant? // Aust. N. Z. J. Med. 1998. Vol. 28, N. 4. P. 436–439. DOI: 10.1111/j.1445-5994.1998.tb02077.x. PMID: 9777110). Токсический эффект со стороны ЖКТ также повышается при увеличении pK препарата и дозы [6].

Наличие кишечнорастворимой оболочки и прием НПВС во время еды не снижают риск кровотечения из верхних отделов ЖКТ, хотя уменьшают местнораздражающее действие и могут улучшить желудочно-кишечную переносимость.

Риск серьезных поражений верхних отделов ЖКТ при использовании НПВС, по результатам разных исследований, представлен на рис. 3-1. С наиболее высоким риском госпитализации по поводу кровотечения из верхних отделов ЖКТ среди НПВС ассоциируется кеторолак [22].

Риск развития желудочно-кишечных кровотечений повышается при одновременном приеме НПВС с антикоагулянтами, антиагрегантами, антидепрессантами из группы СИОЗС [23] и, возможно, других групп [24], антагонистами альдостерона [25–27], а также у пациентов, подвергающихся хирургическим вмешательствам. При одновременном применении антикоагулянтов из группы антагонистов витамина К и низкими дозами АСК риск кровотечений увеличивается в 5,3–6,9 раза, с коксибами - в 4,6–5,0 раз, с неселективными НПВС - до 19 раз [27–31]. Наиболее высокий риск кровотечений был связан с одновременным приемом напроксена с производными кумарина [32].

В последние десятилетия в экономически развитых странах наблюдается снижение частоты НПВС-гастропатии и смертности от ее осложнений, однако уровень 30-дневной смертности у госпитализированных пациентов с язвенными поражениями ЖКТ остается стабильным, составляя 5–12%, что связывают с постарением населения и более широким применением антикоагулянтов и антиагрегантов в данной возрастной группе [33].

НПВС-гастропатию можно предупредить или в значительной степени уменьшить путем повышения рН в желудке с помощью антисекреторных препаратов, прежде всего, ингибиторов протонной помпы (ИПП), наиболее мощно угнетающих секрецию. В отличие от блокаторов Н₂ -рецепторов, которые предотвращают только возникновение язвы двенадцатиперстной кишки, ИПП оказывают протективное действие как в отношении слизистой оболочки желудка, являющейся основным местом НПВС-индуцированного повреждения, так и двенадцатиперстной кишки [6].

В настоящее время профилактическое применение ИПП рекомендовано всем пациентам в возрасте >65 лет, лицам с наличием язвенных осложнений, особенно кровотечений, в анамнезе, пациентам, получающим НПВС, включая коксибы, в высоких дозах или получающим два препарата и более НПВС (включая низкие дозы АСК), а также одновременно принимающим глюкокортикоиды, антикоагулянты, антиагреганты, антидепрессанты из группы СИОЗС. ИПП рекомендуется принимать на протяжении всего периода лечения НПВС. Есть данные, что они могут быть эффективны при НПВС-гастропатии даже при применении в дозе, составляющей половину от стандартной [6].

Однако ИПП и другие антисекреторные препараты, применяемые для профилактики НПВС-гастропатии, являются фактором риска развития другого осложнения со стороны ЖКТ - НПВС-энтеропатии, поскольку эти ЛС, подобно НПВС, вызывают развитие дисбактериоза тонкой кишки, имеющего большое значение в ее патогенезе [34]. В двойном слепом РКИ частота повреждения тонкой кишки в группе целекоксиб + рабепразол была в 2,7 раза выше, чем в группе целекоксиб + плацебо [34]. Причем риск развития НПВС-энтеропатии повышался уже через 2 нед после начала приема ИПП.

Распространенность НПВС-энтеропатии, которая предположительно также связана с повышенной смертностью, значительно возросла в последние десятилетия, что может быть следствием более широкого применения антисекреторных препаратов [35]. Симптомы поражения тонкой кишки, возникающие под влиянием НПВС, и их частота представлены в табл. 3-7.

К факторам риска развития энтеропатии, наряду с антисекреторными препаратами, относят возраст ≥65 лет, наличие исходной патологии кишечника, курение, сопутствующий прием низких доз АСК и глюкокортикоидов.

И НПВС, и ИПП повышают риск развития микроскопического колита (ОШ - 1,86 и 3,37 соответственно) [37]. Этот риск еще в большей степени увеличивается при одновременном длительном (в течение 4–12 мес) применении НПВС и ИПП. Прием этих препаратов рекомендуется прекратить в случае, если у пациентов с хронической водянистой диареей без примеси крови при биопсии слизистой оболочки толстой кишки определяется хронический воспалительный процесс lamina propria [37].

Поражение слизистой оболочки любого (верхнего, среднего или нижнего) отдела ЖКТ под влиянием НПВС может приводить к явной (мелена) или скрытой кровопотере и, как следствие, возникновению дефицита железа и развитию анемии. Клинические симптомы анемии (слабость, тахикардия, одышка) обычно возникают при снижении концентрации гемоглобина <70–90 г/л, однако у пожилых пациентов симптомы гипоксии могут развиваться при меньшей выраженности анемии [38]. У больных старших возрастных групп, особенно с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы, анемия ассоциируется со значительным повышением летальных исходов. При концентрации гемоглобина 90 г/л риск летального исхода увеличивается в 1,5 раза, а у пациентов с кардиоваскулярной коморбидностью - в 5 раз, при уровне гемоглобина 80 г/л - в 2 и 7 раз, 70 г/л - в 2,5 и 10 раз соответственно [38].

В настоящее время не существует общепринятых стратегий, которые могут оказывать профилактическое или терапевтическое действие при НПВС-энтеропатии [36]. Есть данные, что частоту поражений тонкой кишки, вызванных НПВС, могут снижать ребамипид [39], мизопростол [40], метронидазол [41] и рифаксимин [42]. Однако их эффективность в качестве профилактических или терапевтических ЛС при НПВС-энтеропатии требует дальнейшего изучения [36]. Наиболее перспективным представляется ребамипид, одобренный в настоящее время для лечения и профилактики НПВС-гастропатии [43].

Длительный прием ИПП или других антисекреторных препаратов (блокаторов Н₂ -рецепторов) также может приводить к развитию дефицита витамина В₁₂ у пожилых [44]. Прием антисекреторных препаратов, наряду с атрофическим гастритом, который встречается у 20–50% лиц пожилого возраста и увеличивается по мере старения, а также в сочетании с хеликобактериозом, способствует развитию синдрома мальабсорбции кобаламина из пищи (food-bound cobalamin malabsorption). При этом синдроме затруднено высвобождение кобаламина из связи с пищевыми белками, что обусловливает его недоступность для образования комплекса с внутренним фактором Касла [44, 45]. Вероятность развития синдрома мальабсорбции кобаламина из пищи еще в большей степени увеличивается у лиц с заболеваниями почек, гипертиреозом, сахарным диабетом, инфекцией вируса иммунодефицита человека и туберкулезом, а также у злоупотребляющих алкоголем, перенесших хирургические вмешательства на желудке и имеющих хроническую экзокринную недостаточность поджелудочной железы, что чаще встречается у лиц пожилого возраста [46].

Клинические проявления дефицита витамина В₁₂ у пожилых могут прогрессировать до развития пернициозной анемии или тяжелых нарушений когнитивных функций. Кроме того, дефицит витамина B₁₂ уже на ранних сроках, часто до развития клинических проявлений, может способствовать повышению сывороточной концентрации гомоцистеина и повышению риска сердечно-сосудистых заболеваний [44].

У пожилых пациентов повышен риск развития нефротоксических, кардиотоксических, гепатотоксических НР НПВС и риск серьезных последствий лекарственных взаимодействий [47].

Побочные эффекты НПВС со стороны почек (табл. 3-8) наиболее часто развиваются именно у лиц старческого возраста. НР разной степени тяжести, начиная от местных отеков (отеки кистей рук, нижних конечностей, задержка воды с быстрым увеличением массы тела) до ухудшения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и/или развития гиперкалиемии, наблюдаются у пожилых пациентов достаточно часто, особенно при наличии определенных сопутствующих заболеваний (таких как хроническая болезнь почек, артериальная гипертензия, сахарный диабет, сердечная недостаточность и инсульт) [6]. Прием НПВС является основной причиной развития острого повреждения почек (ОПП) в пожилом возрасте [47]. Развитию нефротоксичности способствует возрастное снижение функций почек. Начиная с 30 лет почечная экскреция снижается в среднем на 1% в год, поэтому к возрасту 65–80 лет это снижение может достичь 35–50% и более. Снижение клиренса вызывает удлинение периода полувыведения НПВС и повышение их максимальных концентраций в крови у пожилых пациентов, поэтому назначение им стандартной дозы может привести к передозировке и негативным последствиям лекарственных взаимодействий.

В группу риска развития ОПП входят пациенты с гиповолемией, обезвоживанием, шоком, циррозом печени, сердечной недостаточностью, истощением запасов натрия, исходной почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин) и одновременно принимающие некоторые ЛС [например, диуретики, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) или блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА)]. Дебют ОПП может быть быстрым, но после прекращения приема НПВС оно обычно носит обратимый характер. Нарушение функций почек имеет дозозависимый характер и повышается при увеличении продолжительности лечения.

ОШ развития ОПП при текущем применении НПВС составляет у пожилых людей 2,51 (95% ДИ - от 1,52 до 2,68) по сравнению с 1,73 (95% ДИ - 1,44–2,07) у взрослых людей в целом [48]. Оно было немного ниже (1,73; 95% ДИ - 1,32–2,29) при применении селективных ингибиторов ЦОГ-2, однако разница оказалась недостоверной.

Гиперкалиемия также носит дозозависимый характер, риск ее развития и тяжесть значительно повышаются у пациентов с исходной почечной недостаточностью на фоне низкосолевой диеты и/или при совместном применении с препаратами калия, калийсберегающими диуретиками, ингибиторами АПФ или БРА [49].

НПВС могут вызывать гломерулярные нарушения, приводящие к протеинурии и/или нефротическому синдрому [50]. У пожилых пациентов с нормальными функциями почек описано внезапное ухудшение их функций предположительно за счет иммунологически опосредованного интерстициального нефрита [51]. Оно наблюдалось при приеме коксибов (рофекоксиба, валдекоксиба) и неселективных НПВС, но чаще развивалось при применении фенопрофена, напроксена и ибупрофена [48].

При подозрении на острый интерстициальный нефрит (гематурия, пиурия, небольшая лейкоцитурия, протеинурия, острое повышение концентраций креатинина в плазме) необходима отмена всех НПВС, в том числе лекарственных форм для местного применения. После отмены препарата острый интерстициальный нефрит, как правило, саморазрешается через несколько недель или месяцев. В случае если почечная недостаточность персистирует >1–2 нед после отмены НПВС, пациенту следует провести курс лечения преднизолоном. В последующем назначения НПВС таким пациентам необходимо избегать, так как при возобновлении их приема может развиться рецидив.

ОПП, гиперкалиемия, гипернатриемия, интерстициальный нефрит и почечный папиллярный некроз были зарегистрированы при применении всех НПВС. Поскольку нефротоксичность НПВС преимущественно обусловлена их отрицательным влиянием на гемодинамику почек, наиболее высокий риск развития ОПП существует при длительном применении препаратов, дающих наиболее выраженный негативный эффект на гемодинамику, - индометацина, фенилбутазона и, возможно, кеторолака. Диклофенак, пироксикам и ибупрофен (в высоких дозах) ассоциируются с умеренным риском развития ОПП. Наименьший риск нефротоксичности наблюдается при применении кардиопротективных доз АСК, анальгезирующих доз ибупрофена и, возможно, сулиндака [52, 53].

Побочные эффекты со стороны почек могут вызывать и селективные ингибиторы ЦОГ-2, так как угнетение этого изофермента вызывает ишемию почек, дисбаланс электролитов и повышение артериального давления (АД), что в итоге приводит к задержке в организме натрия и воды, а также к снижению СКФ [54]. У пожилых пациентов, находящихся на диете с низким содержанием соли, значительное снижение СКФ наблюдалось даже после однократного приема ингибитора ЦОГ-2 [55].

В некоторых исследованиях и метаанализах риск нефротоксичности при применении традиционных НПВС и селективных ингибиторов ЦОГ-2 существенно не различался [56, 57], в то время как в метаанализе обсервационных исследований риск ОПП снижался по мере увеличения селективности препаратов к ЦОГ-2, однако разница с неселективными препаратами оказалась статистически незначимой [58].

Нефротоксические НР носят дозозависимый характер. В исследовании "случай–контроль", включавшем пациентов в возрасте 65 лет и старше (n = 11 698), скорректированные ОШ развития НЯ со стороны почек составили 0,94; 1,89 и 2,32 при применении ибупрофена в дозе ≤1200, 1200–2400 и ≥2400 мг/сут соответственно [59].

В ряде исследований показано, что ежедневное употребление любых НПВС, вне зависимости от их химической структуры и селективности по отношению к ЦОГ-2, в течение >1 года повышает риск развития хронической болезни почек (ХБП). Обычно ХБП развивалась у пациентов, которые не прекратили прием НПВС на фоне острого интерстициального нефрита и интерстициального фиброза. Наибольшее повышение риска наблюдалось при применении высоких доз и/или препаратов с длительным периодом полувыведения [48].

Данные о влиянии НПВС на прогрессирование исходно существующей ХБП противоречивы. В больших когортных исследованиях применение НПВС у пациентов с ХБП I–III стадии не ассоциировалось с ускорением прогрессирования ХБП [48], в связи с чем применения препаратов этой группы рекомендуется избегать только у пациентов с IV и V стадией ХБП (ClCr <30 мл/мл) [60]. Однако и у этих пациентов НПВС ассоциируются с более низким риском развития терминальной стадии почечной недостаточности и смерти, чем опиоидные анальгетики [61, 62].

Тем не менее у пациентов с заболеваниями почек применения НПВС следует по возможности избегать. Их следует с осторожностью назначать пациентам с факторами риска нефротоксичности (табл. 3-9), а также лицам, одновременно принимающим другие препараты, способные снижать функции почек, например, ингибиторы АПФ, â-адреноблокаторы, антибиотики из группы аминогликозидов. Рекомендуется отменять НПВС перед процедурами, требующими применения йодсодержащих рентгеноконтрастных препаратов.

Папиллярный некроз, обусловленный прямым токсическим действием НПВС, является анатомической основой для развития анальгетической нефропатии - потенциально предотвратимого и медленно прогрессирующего заболевания почек, характеризующегося нарушением концентрационной функции и канальцевой дисфункцией, а в финальной стадии - развитием ХБП на фоне длительного (обычно >5 лет) ежедневного приема НПВС и простых анальгетиков. Длительное время это поражение носило название фенацетинового нефрита, так как было впервые описано при злоупотреблении фенацетином^℘ . Впоследствии оказалось, что анальгетическая нефропатия развивается и при применении других препаратов, чаще комбинированных, содержащих не менее двух анальгетиков (например, АСК, парацетамол, производные пиразолона), а также кофеин и/или препараты, вызывающие зависимость (например, кодеин и барбитураты) [63]. Возраст >60 лет, наряду с наличием хронической боли, женским полом и кумулятивным приемом >1 г анальгетиков в сутки, относится к основным факторам риска анальгетической нефропатии [64]. Наиболее часто к ее развитию приводят АСК, парацетамол и особенно их комбинация [64]. Отмена анальгетиков может остановить прогрессирование ХБП, а клубочковая фильтрация может даже улучшиться, за исключением случаев с предшествующим тяжелым снижением функций почек на фоне применения высоких доз НПВС [65].

Нарушения функций почек способствуют развитию нежелательных сердечно-сосудистых эффектов НПВС. Предполагают, что в основе неблагоприятного воздействия НПВС на сердечно-сосудистую систему лежат два механизма. Во-первых, это задержка воды и солей, зависящая, прежде всего, от ингибирования ЦОГ-2 в мозговом веществе почек. В результате увеличивается продукция ренина и могут развиваться реноваскулярная гипертензия и сердечная недостаточность. Риск их развития у здоровых людей низкий, однако он значительно повышается у пожилых пациентов с исходными патологическими состояниями, такими как высокое АД, печеночная или почечная недостаточность и др. [4]. Во-вторых, НПВС могут воздействовать на сосудистый эндотелий и тромбоциты, что способствует тромбообразованию. Исходно предполагали, что влияние на эндотелий и тромбоциты обусловлено дисбалансом между продукцией тромбоксана А2, дающего проагрегантный и сосудосуживающий эффекты и преимущественно находящегося под контролем ЦОГ-1, и контролируемой ЦОГ-2 выработкой простациклина, вызывающего антиагрегантное и сосудорасширяющее действие, а также ингибирующего сосудистый ответ на тромбоксан А2. Согласно этой гипотезе, НПВС с высокой селективностью в отношении ЦОГ-2 связаны с наибольшим риском тромбообразования. Однако сейчас установлено, что сама по себе селективность ЦОГ-2 не является причиной сердечно-сосудистых рисков НПВС [66]. Было выдвинуто предположение, что наиболее важной детерминантой сердечно-сосудистого риска при применении НПВС является общая сила ингибирования ЦОГ-2, дающей кардиопротективный эффект [67]. Угнетение образования простациклина при ингибировании ЦОГ-2 приводит к увеличению тонуса сосудов, повышению АД, усилению тромбогенности и, вероятно, развитию атеросклероза. Также предполагают, что ЦОГ-2 и простациклин играют ключевую роль в устойчивости миокарда к ишемически-реперфузионному повреждению, наблюдаемому после ишемического прекондиционирования или после введения некоторых ЛС [67].

Новая гипотеза подтверждается результатами метаанализа РКИ и проспективных когортных исследований, в которых повышенный риск кардиотоксичности ассоциировался только с применением рофекоксиба, а при его исключении из анализа риск при лечении селективными ингибиторами ЦОГ-2 не отличался от такового при лечении традиционными НПВС [68].

Согласно результатам метаанализа РКИ, использование НПВС является независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [69]. Кардиотоксичность рассматривается как классовый эффект НПВС, хотя ее риск варьирует для разных препаратов, а также зависит от дозы и продолжительности их применения. Факторы риска сердечно-сосудистых НР наиболее часто встречаются у пациентов старших возрастных групп (табл. 3-10).

Проблема кардиотоксичности у пожилых осложняется тем, что для данной категории пациентов характерен высокий уровень сердечно-сосудистой коморбидности, повышающей вероятность развития кардиоваскулярных осложнений НПВС. Сердечно-сосудистая патология занимает ведущие позиции в структуре коморбидности практически всех хронических заболеваний суставов, являющихся ведущей причиной длительного применения НПВС у пожилых [71]. Артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, ИБС, инфаркт миокарда в анамнезе наблюдаются примерно у 50% этих пациентов [72]. С применением НПВС связывают 41% кардиоваскулярного риска у пациентов с остеоартритом [73] и 46% сердечно-сосудистых смертей у пациентов с ревматоидным артритом [74].

Использование НПВС является прогностически значимым фактором развития артериальной гипертензии у пожилых людей [75]. У нормотензивных лиц среднее повышение АД при применении НПВС составляет 1–2 мм рт.ст. [65], а у пациентов с уже имеющейся артериальной гипертензией оно может достигать 14 мм рт.ст. [65]. В литературе описаны случаи развития гипертонического криза даже на фоне приема однократной дозы НПВС [76]. Повышение АД носит дозозависимый характер.

У пожилых лиц, получавших НПВС на фоне антигипертензивной терапии, среднее систолическое артериальное давление (САД) было на 4,9 мм рт.ст. выше, чем у лиц того же возраста, не принимавших препараты этой группы [75]. НПВС в большей степени повышают САД, чем диастолическое АД [4]. В двух метаанализах показано, что САД у пациентов с артериальной гипертензией может повышаться под влиянием НПВС на 14,3 мм рт.ст., диастолическое АД - на 2,3 мм рт.ст. [77, 78]. Известно, что увеличение диастолического АД на 5–6 мм рт.ст., сохраняющееся в течение нескольких лет, ассоциируется с повышением частоты инсульта на 67% и осложнений коронарной болезни сердца на 15% [79], а повышение САД ассоциируется со значительно более высоким риском неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов, чем повышение диастолического АД.

Увеличение АД описано при применении всех НПВС [80, 81], за исключением АСК, причем не только в низких кардиопротективных дозах [82], но и высоких дозах (≥1,5 г/сут), что подтверждается результатами двух метаанализов, включавших 158 исследований [83]. Согласно метаанализу 54 РКИ, максимальное повышение АД среди неселективных НПВС у пациентов с гипертензией вызывали напроксен, индометацин и пироксикам [83] (табл. 3-11). По результатам других исследований, наиболее значимое воздействие на уровень АД оказывают индометацин, пироксикам, диклофенак и ибупрофен [84]. Повышение риска кардиоваскулярных осложнений при применении диклофенака и ибупрофена особенно в высоких дозах наблюдалось даже при регулярном применении на протяжении <3 мес, [85]. Данные о влиянии напроксена на АД крайне противоречивы [84].

*Достоверное отличие от индометацина.

Среди селективных ингибиторов ЦОГ-2 максимальное повышение АД вызывает эторикоксиб, в то время как целекоксиб представляется достаточно безопасным в этом отношении, в том числе у лиц пожилого возраста [86–89]. В исследовании с участием здоровых добровольцев 60–85 лет целекоксиб (200 мг 2 раза в сутки), так же как и эторикоксиб (90 мг 1 раз в сутки), приводил на 14-й день к повышению САД по сравнению с плацебо (p ≤0,05), но увеличение АД при применении эторикоксиба (7,7 мм рт.ст.) более чем в 3 раза превышало таковое при применении целекоксиба (2,4 мм рт.ст.; p <0,03) [90].

На основании результатов многонациональной долгосрочной (4 мес) программы MEDAL (Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term) с участием 23 504 пациентов, в которой проводилось сравнение влияния на АД диклофенака и эторикоксиба, в инструкцию по применению которых было внесено противопоказание - повышение АД >140/90 мм рт.ст. Среднее повышение САД по сравнению с исходным уровнем при приеме эторикоксиба в дозе 60 мг составило 3,4 мм рт.ст., при приеме диклофенака в дозе 75 мг 2 раза в сутки - 1,6 мм рт.ст. [91]. При этом факторами риска повышения АД в обеих группах были наличие артериальной гипертензии в анамнезе и возраст ≥65 лет [91].

Неблагоприятное влияние диклофенака на АД было продемонстрировано в ряде исследований с участием пожилых больных [92–95]. Так, в сравнительном РКИ с участием здоровых добровольцев пожилого возраста применение диклофенака в дозе 75 мг 2 раза в сутки в течение 8 дней приводило к более выраженному ингибированию ЦОГ-2 (99% на протяжении всего интервала дозирования, начиная с первой дозы) по сравнению с целекоксибом в дозе 200 мг 2 раза в сутки (70 и 81% соответственно) или рофекоксибом в дозе 25 мг 1 раз в сутки (56 и 72% соответственно), что сопровождалось более выраженным подъемом АД и снижением частоты сердечных сокращений по сравнению с препаратами сравнения [94]. Еще в одном двойном слепом РКИ проводили сравнение влияния целекоксиба (200 мг 2 раза в сутки) и диклофенака (75 мг 2 раза в сутки) на АД и функции почек в группах (n = 12 в каждой) молодых (средний возраст - 32 года) и пожилых (средний возраст - 68 лет) лиц с исходно нормальным АД [93]. Существенной разницы в уровне АД между группами не наблюдалось, однако у пожилых пациентов прослеживалась тенденция к повышению среднего АД при приеме обоих препаратов: на 2,8 мм рт.ст. (95% ДИ - от –2,5 до 8,2) под влиянием целекоксиба (против –1,3; 95% ДИ - от –3,7 до 1,0 у молодых) и на 4,1 мм рт.ст. (95% ДИ - от –1,2 до 9,4) под влиянием диклофенака (против 0,4; 95% ДИ - от –2,4 до 3,2 у молодых).

Особенно выражено влияние НПВС на АД у пациентов, получающих антигипертензивные препараты [96]. Их назначение лицам, принимающим ингибиторы АПФ, БРА, â-адреноблокаторы или диуретики (прежде всего, петлевые), может привести к потере контроля АД и потребовать коррекцию доз антигипертензивных препаратов [97]. Данные о влиянии НПВС на антигипертензивный эффект антагонистов кальция противоречивы, оно показано далеко не во всех исследованиях.

Одновременное применение НПВС с ингибиторами АПФ или БРА, кроме того, сопряжено с повышенным риском развития ОПП, а применение комбинации ингибитора АПФ или БРА с диуретиком и НПВС увеличивает этот риск почти на треть (на 31%) [98].

Гемодинамические и почечные эффекты НПВС способствуют возникновению новых случаев сердечной недостаточности и декомпенсации уже имеющегося заболевания [99, 100]. Вероятность развития сердечной недостаточности у пациентов, получающих НПВС, повышается на 17–19% [99–101]. В крупнейшем гнездовом исследовании типа "случай–контроль", проведенном в рамках проекта SOS (Safety of Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs) и охватившем 92 163 госпитализации нескольких миллионов пациентов с сердечной недостаточностью (средний возраст - 77 лет) в четырех европейских странах (Нидерландах, Италии, Германии и Великобритании), текущее применение любого препарата НПВС было связано с увеличением риска сердечной недостаточности на 19%, а в случае превышения рекомендуемой дозы в 2 раза и более этот риск удваивался [102].

Даже относительно кратковременный (в течение 1–2 нед) прием НПВС (кроме низких доз АСК) может удваивать вероятность госпитализации по поводу застойной сердечной недостаточности и приводить к увеличению смертности, особенно у лиц пожилого возраста. Вероятность этих неблагоприятных исходов еще в большей степени повышается у лиц с сердечно-сосудистой коморбидностью. Отношение шансов (ОШ) госпитализации по поводу хронической сердечной недостаточности у пациентов с заболеваниями сердца составляет 10,5 (95% ДИ - 2,5–44,9) по сравнению с 1,6 (95% ДИ - 0,7–3,7) у лиц без сердечно-сосудистой патологии [103].

В крупнейшем метаанализе CNT (280 сравнительных РКИ с плацебо и 474 сравнительных РКИ НПВС между собой) ОР развития сердечной недостаточности при приеме всех НПВС повышался примерно в 2 раза, в том числе при применении коксибов в 2,28 раза (95% ДИ - 1,62–3,20; p <0,000 1), диклофенака - в 1,85 раза (95% ДИ - 1,17–2,94; p = 0,008 8), ибупрофена - в 2,49 раза (95% ДИ - 1,19–5,20; p = 0,015 5), напроксена - в 1,87 раза (95% ДИ - 1,10–3,16; p = 0,019 7) [20].

Аналогичное повышение вероятности госпитализации по поводу сердечной недостаточности (примерно в 2 раза при приеме любого НПВС) было показано в метаанализе наблюдательных исследований (рис. 3-2) [100].

По данным проекта, в котором было проанализировано 92 163 случая госпитализаций по поводу сердечной недостаточности, самые высокие риски ассоциировались с применением кеторолака, эторикоксиба и индометацина (рис. 3-3) [102]. Риск не повышался при применении мелоксикама и ацеклофенака.

Вероятность декомпенсации хронической сердечной недостаточности может возрастать на фоне взаимодействия НПВС с другими препаратами, снижающими их эффективность, в частности, с диуретиками, ингибиторами АПФ и БРА.

Тромботические осложнения при применении НПВС, особенно в высоких дозах на протяжении 6–12 мес, развиваются более чем у 1–2% больных и являются причиной смерти примерно 10% из них [104]. Впервые повышенный риск тромботических осложнений был выявлен в клинических исследованиях рофекоксиба, что послужило причиной отзыва препарата с международного фармацевтического рынка.

Применение целекоксиба в высоких дозах (400 и 800 мг/сут) также привело к досрочному прекращению исследования Adenoma Prevention with Celecoxib в связи с кардиотоксичностью [105]. Аналогичные результаты были получены и в других исследованиях, где целекоксиб применяли в высоких дозах. В метаанализе значительный риск кардиотоксичности при применении целекоксиба был выявлен для объединенной дозы (ОР - 1,36; 95% ДИ - 1,00–1,84) и для супратерапевтической дозы (800 мг/сут) (ОР - 2,9; 95% ДИ - 1,21–7,25), но не для одобренных к медицинскому применению доз 400 мг/сут (ОР - 1,29; 95% ДИ - 0,81–2,04) и 200 мг/сут (ОР - 0,95; 95% ДИ - 0,03–3,00) [106]. По результатам систематического обзора, включавшего 14 РКИ, целекоксиб достоверно повышал риск инфаркта миокарда (ОР - 1,77; 95% ДИ - 1,0–3,11) по сравнению с неселективными НПВС (напроксеном, диклофенаком, ибупрофеном или локсопрофеном^℘ ) [107]. Однако повышенный риск тромботических осложнений был также обнаружен и при применении неселективных НПВС. Уже первый крупный метаанализ 138 РКИ (n = 145 373), в которых проводилось сравнение влияния коксибов и традиционных НПВС на риск сосудистых событий, продемонстрировал, что вероятность их развития, преимущественно инфаркта миокарда, повышается не только под влиянием коксибов (ОР - 1,42; 95% ДИ - 1,13–1,78), но и под влиянием широко применяемых неселективных НПВС, таких как диклофенак (ОР -1,63; 95% ДИ - 1,12–2,37) и ибупрофен (ОР - 1,51; 95% ДИ - 0,96–2,37) [69].

В 2005 г. FDA потребовала от всех производителей рецептурных НПВС размещения в инструкции по применению строгого предостережения в черной рамке, в котором подчеркивалось, что при их использовании повышен риск серьезных сердечно-сосудистых тромботических осложнений, таких как инфаркт миокарда и инсульт. В 2015 г. по рекомендации FDA данное предостережение было усилено указанием на то, что инфаркт миокарда может развиваться уже в течение первых недель после начала терапии НПВС. Также было добавлено положение о том, что риск развития тромботических осложнений (инфаркт миокарда или инсульт) повышается при применении высоких доз НПВС и у пациентов с заболеваниями сердца или факторами риска их развития. По данным FDA, у взрослых лиц со средним и высоким сердечно-сосудистым риском регулярный прием НПВС способствует развитию 7–8 дополнительных кардиоваскулярных осложнений на 1000 пациенто-лет (US Food and Drug Administration, 2015).

Факторами риска возникновения тромботических событий являются пожилой и старческий возраст, наличие сердечной недостаточности (в том числе скрытой), ИБС или инфаркта миокарда в анамнезе, факторов риска развития атеросклероза (гипертензия, дислипидемия, сахарный диабет, снижение клиренса креатинина), цереброваскулярного заболевания, нарушения периферического кровообращения, ХБП, хронической обструктивной болезни легких, недавно установленный сосудистый стент или аортокоронарное шунтирование в недавнем анамнезе. Риск также повышен у лиц, страдающих воспалительными ревматическими заболеваниями (ревматоидным артритом, системной красной волчанкой и др.) [87, 102, 105].

Риск развития инфаркта миокарда и летального исхода повышается уже с первых дней использования НПВС и может быть даже выше в начале терапии, чем в последующем периоде лечения (табл. 3-12). В большом эпидемиологическом исследовании (n = 283 136) средний период времени до развития инфаркта миокарда составил 22 дня с момента начала приема неселективных НПВС и 22,5 дня - селективных ингибиторов ЦОГ-2, а наиболее выраженное повышение ОР (ОР - 3,43; 95% ДИ - 1,66–7,07) при применении коксибов наблюдалось в первый месяц лечения [108]. В другом крупном когортном исследовании (n = 446 763) с участием пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе (n = 61 460) риск смерти и смерти/повторного инфаркта миокарда повышался уже в течение первой недели применения НПВС и не зависел от продолжительности их использования [109]. В целом результаты недавних клинических, эпидемиологических исследований и их метаанализов свидетельствуют, что с точки зрения риска развития инфаркта миокарда не существует безопасного временного интервала или интервала доз НПВС.

*Статистически значимо.

Согласно результатам нескольких метаанализов, наиболее безопасным препаратом с точки зрения кардиотоксичности является напроксен (табл. 3-13) [20, 69]. Однако авторы метаанализа 31 крупномасштабного РКИ (n = 116 429) пришли к заключению, что существует мало доказательств, позволяющих предположить, что какие-либо из исследованных препаратов безопасны в отношении сердечно-сосудистой системы, и рекомендовали учитывать сердечно-сосудистый риск при назначении любого НПВС [111].

Это предположение подтверждается результатами другого метаанализа индивидуальных данных участников наблюдательных исследований (61 460 случаев инфаркта миокарда при применении НПВС в реальной практике и 385 303 контрольных случаев), в котором текущее использование любого препарата НПВС, включая напроксен, было связано со значительным повышением риска острого инфаркта миокарда [109]. Риск повышался уже в первую неделю терапии. Наиболее опасным оказалось применение в первые 8–30 дней рофекоксиба в дозе >25 мг/сут, ибупрофена (>1200 мг/сут), а также напроксена (>750 мг/сут).

Достоверное повышение риска развития инфаркта миокарда при применении НПВС, включая напроксен (рис. 3-4), было продемонстрировано и в крупномасштабном международном наблюдательном исследовании типа "случай–контроль" (n = 8,5 млн), проведенном в четырех странах Евросоюза в рамках проекта SOS (Safety of Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs) [112]. В анализ было включено 21 НПВС, применение 10 из которых ассоциировалось с достоверно повышенным риском развития инфаркта миокарда. Важными находками с точки зрения практической медицины данного исследования были: 1) увеличение риска инфаркта миокарда при применении напроксена, что не согласуется с результатами большинства метаанализов, но может быть объяснено применением в рутинной медицинской практике высоких доз (500 мг и более 2 раза в сутки) препарата; 2) высокий риск кардиотоксичности диклофенака, который оказался сопоставимым с таковым рофекоксиба, отозванного с рынка из-за кардиотоксичности.

Диклофенак относится к числу наиболее хорошо изученных НПВС с точки зрения кардиотоксичности. Только в Дании в период с 1996 по 2016 г. была проведена серия из 252 национальных когортных исследований, посвященных оценке кардиоваскулярного риска при применении данного препарата [113]. Участниками этих исследований были лица с низким исходным сердечно-сосудистым риском, 1 370 832 из которых начали принимать диклофенак, 3 878 454 - ибупрофен, 764 781 - парацетамол и 291 490 - напроксен. Контрольную группу составили 1 303 209 человек, не принимавших НПВС. В первые 30 дней после начала терапии частота НР диклофенака в целом на 50% превышала таковую в контрольной группе, на 30% - в группе напроксена и на 20% - в группах ибупрофена или парацетамола. При применении диклофенака в низких дозах также наблюдалось повышение частоты всех компонентов конечной комбинированной точки: ФП/трепетании предсердий - в 1,2 раза, ишемического инсульта - в 1,6 раза, сердечной недостаточности - в 1,7 раза, инфаркта миокарда - в 1,9 раза, сердечной смерти - в 1,7 раза. Кроме того, диклофенак повышал риск желудочно-кишечных кровотечений примерно в 4,5 раза по сравнению с контрольной группой, в 2,5 раза - по сравнению с ибупрофеном или парацетамолом и в равной степени с напроксеном.

В других исследованиях показано, что риск сердечно-сосудистых осложнений при применении диклофенака носит дозозависимый характер, и его существенное повышение наблюдается даже при применении препарата в безрецептурных дозах [114]. Зависимость риска инфаркта миокарда от применяемых доз и лекарственных форм (немедленного или замедленного высвобождения) диклофенака была продемонстрирована в большом ретроспективном когортном исследовании THIN (n = 716 395) (табл. 3-14) [115].

Помимо риска инфаркта миокарда, НПВС также могут повышать риск развития ишемического инсульта. В большом проспективном популяционном Роттердамском исследовании, в котором были прослежены 7636 пожилых пациентов (средний возраст - 70,2 года) без инсульта в анамнезе на протяжении в среднем 9,2 года, повышение риска развития инсульта наблюдалось как под влиянием коксибов, так и неселективных НПВС (ОР - 1,72 и 2,75 соответственно), причем среди последних максимальное повышение риска (ОР - 2,63) было выявлено при применении напроксена [116].

По результатам анализа баз данных четырех европейских стран (4 593 778 новых пользователей НПВС), проведенного в рамках проекта SOS (Safety of Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs), самый высокий риск ишемического инсульта среди 32 включенных в анализ НПВС ассоциировался с применением кеторолака (ОШ - 1,46; 95% ДИ 1,19–1,78), но достоверное повышение риска (в порядке убывания) также обнаружено для диклофенака, индометацина, рофекоксиба, ибупрофена, нимесулида, комбинации диклофенака с мизопростолом и пироксикама (рис. 3-5) [117].

В самом большом метаанализе Bhala N и соавт. (2013) риск развития серьезных сосудистых событий (нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт или сосудистая смерть) был наиболее высок при применении коксибов и высоких доз диклофенака (табл. 3-15). У пациентов, принимавших эти препараты, значительное повышение риска (примерно на треть по сравнению с контролем) было в основном обусловлено увеличением частоты больших коронарных событий (несмертельный инфаркт миокарда или коронарная смерть). При этом влияние НПВС на сосудистые события не зависело от каких-либо характеристик пациентов, включая исходный сосудистый риск [20].

Объединенные данные метаанализов РКИ и обсервационных исследований, посвященных изучению влияния наиболее широко применяемых НПВС на риск больших сосудистых событий, представлены на рис. 3-6. Согласно результатам этого анализа, наиболее безопасным в отношении влияния на сердечно-сосудистую систему представляется напроксен в низких дозах; в высоких дозах он также ассоциировался с повышением риска кардиотоксичности. Авторы объяснили это разным влиянием низких и высоких доз препарата на изоферменты ЦОГ: высокие дозы оказывают сильный ЦОГ-2 ингибирующий эффект, в то время как низкие в 5 раз сильнее действуют на ЦОГ-1, чем на ЦОГ-2. Как следствие, высокие дозы препарата приводят к выраженному угнетению синтеза простациклина, которое не уравновешивается ингибированием продукции тромбоксана A2 в тромбоцитах.

НПВС, по крайней мере, ибупрофен, индометацин и напроксен, вступают во взаимодействие с низкими дозами АСК, приводя к снижению их кардиопротективного эффекта [119]. При одновременном применении с АСК также может ухудшаться профиль сердечно-сосудистой безопасности целекоксиба [120]. Клиническое значение последствий этих взаимодействий продолжает дискутироваться, однако пациентам, получающим низкие дозы АСК, рекомендуется выбирать другие НПВС [121]. Возможно, что НПВС также могут снижать кардиопротективный эффект статинов [122].

НПВС могут вызывать нарушения сердечного ритма, прежде всего, ФП [123–127]. Данные о повышении риска развития сердечных аритмий под влиянием препаратов этой группы появились в начале 2000-х гг. [128]. В настоящее время повышение риска ФП при применении НПВС подтверждено в обсервационных, клинических исследованиях и метаанализах (табл. 3-16).

Согласно результатам метаанализов, риск возникновения ФП повышается при применении НПВС как фармакологической группы на 12–29%, однако он варьирует в зависимости от препарата [126, 127].

В большой когорте шведских пациентов (около 7 млн человек), данные о которых были получены из различных национальных регистров в период с 1 июля 2005 г. до 31 декабря 2008 г. (после отзыва с рынка рофекоксиба), не было выявлено значимой связи между применением коксибов и риском развития инфаркта миокарда, ишемического инсульта или сердечной недостаточности, однако применение коксибов ассоциировалось с повышенным риском возникновения первого эпизода ФП (ОР - 1,16; 95% ДИ - 1,05–1,29) [130].

Более высокий риск развития ФП под влиянием селективных ингибиторов ЦОГ-2 был обнаружен и в ряде других исследований [113, 133], в том числе в метаанализе Liu G. и соавт. [126]. Напротив, в метаанализе R. Chokesuwattanaskul (2020) максимальный риск ФП ассоциировался с применением неселективных НПВС [127].

Во многих, но не во всех исследованиях повышенный риск возникал вскоре после начала лечения и даже полностью исчезал спустя некоторое время, в то время как в других максимальное повышение риска отмечено через 1 год терапии (табл. 3-17). В длительном когортном Роттердамском исследовании (1993–2005; n = 8423) с участием лиц 55 лет и старше (средний возраст - 68,5 лет) повышенный риск наблюдался и у тех пациентов, которые не принимали НПВС в момент исследования, но использовали их в предыдущие 30 дней (ОР - 1,84; 95% ДИ - 1,34–2,51) [132].

*Статистически значимо.

Факторами риска развития ФП были пожилой возраст, наличие сопутствующих заболеваний, прежде всего, артериальной гипертензии, сердечной недостаточности и ХБП, а также инфаркта миокарда в анамнезе. В ряде исследований повышение риска носило дозозависимый характер.

С теоретической точки зрения проаритмогенный эффект НПВС представляется парадоксальным, так как системное воспаление рассматривается в качестве этиологического фактора ФБ [134], а применение противовоспалительных ЛС должно давать противоаритмический эффект, однако этот парадокс может быть объяснен неблагоприятным влиянием НПВС на почки, сердце и АД [127]. Ингибирование ферментов ЦОГ в почках способствует увеличению внутрисосудистого объема, опосредованного через ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, что приводит к повышению давления в левом предсердии, где в районе устьев легочных вен расположены зоны, в которых формируются электрические импульсы, способные запускать аритмию. Кроме того, электролитные нарушения, в частности гиперкалиемия, могут способствовать реполяризации кардиомиоцитов. Также показано, что НПВС могут модулировать триггерную активность легочных вен, повышая уязвимость тканей предсердий для фибрилляции. Изучается роль потенциального влияния НПВС на конечно-диастолический и конечно-систолический размер левого желудочка в патогенезе аритмий [132, 127]. Развитию аритмии способствуют и другие осложнения НПВС со стороны сердечно-сосудистой системы - сердечная недостаточность, ИБС и инфаркт миокарда.

Возможно, что повышенному риску аритмий при применении отдельных НПВС могут способствовать их физико-химические, фармакокинетические и фармакодинамические свойства, однако это требует дальнейшего изучения. Определенный вклад в патогенез ФП могут вносить и сами воспалительные заболевания, для лечения которых назначают НПВС [128].

Снижение риска развития ФП при длительном применении НПВС, показанное в некоторых исследованиях, может быть обусловлено "истощением" популяции наиболее восприимчивых пациентов, которые прекратили прием препаратов из-за НР [132].

Данные, касающиеся риска развития желудочковых аритмий при применении НПВС, крайне ограничены. В литературе описаны немногочисленные случаи фибрилляции желудочков, желудочковой тахикардии, неспецифических желудочковых аритмий и внезапной сердечной смерти, однако этих данных катастрофически мало, чтобы оценить роли НПВС в развитии этих осложнений [126].

Согласно метаанализу J. Zhang и соавт. (2006), повышение объединенного риска развития предсердных и желудочковых аритмий наблюдалось только при применении рофекоксиба [123]. Случаи фибрилляции желудочков, в том числе с летальными исходами, наблюдались в РКИ валдекоксиба и его прекурсора для внутривенного введения парекоксиба у пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование [135]. Увеличение частоты этого и других сердечно-сосудистых событий, включая инфаркт миокарда, инсульт, остановку сердца и тромбоэмболию легочной артерии в группе парекоксиба/валдекоксиба, явилось основанием для отказа FDA одобрить парекоксиб к медицинскому применению.

Ассоциация между применением ибупрофена и диклофенака и повышенным риском (на 31 и 50% соответственно) остановки сердца наблюдалась в целенаправленном исследовании "случай–контроль", основанном на данных Датского регистра остановки сердца [136]. Связи между приемом селективных ингибиторов ЦОГ-2 и напроксена с остановкой сердца не обнаружено, однако дизайн этого исследования подвергался критике. Еще в одном исследовании "случай–контроль" с использованием Амстердамского регистра (Amsterdam Resuscitation Studies) повышенного риска остановки сердца не обнаружено ни при применении неселективных НПВС, ни при применении селективных ингибиторов ЦОГ-2 [137].

Пожилой возраст является фактором риска гепатотоксичности НПВС. Развитию гепатотоксических НР у пожилых способствуют гипоальбуминемия, почечная или печеночная недостаточность, сопутствующие заболевания гепатобилиарной системы и тяжелая коморбидность, приводящая к ухудшению кровотока в печени, а также злоупотребление алкоголем. Одним из важных факторов гепатотоксичности является нерациональная фармакотерапия, в том числе прием НПВС (особенно длительный) в максимальной дозе, одновременный прием двух или большего числа препаратов этой группы, сочетанный прием НПВС с препаратами, влияющими на их метаболизм, или с другими гепатотоксичными ЛС [13]. На фоне лекарственных взаимодействий риск гепатотоксичности НПВС может увеличиваться до 9 раз [138].

НПВС как фармакологическая группа занимает второе место (после антибактериальных средств) среди причин лекарственных поражений печени (ЛПП) и вызывает примерно 10% всех ЛПП [138]. Большинство НПВС вызывают идиосинкразическую гепатотоксичность, которую связывают с их высокой гепатобилиарной концентрацией, образованием реактивных метаболитов, развитием окислительного стресса и повреждением митохондрий [139]. Нарушению метаболизма может способствовать генетический полиморфизм, что было показано в исследованиях in vitro для ацеклофенака, диклофенака и нимесулида [13].

Клиническое течение НПВС-индуцированной гепатотоксичности варьирует от транзиторного бессимптомного повышения уровня печеночных ферментов до фульминантной печеночной недостаточности. Повышение активности аминотрансфераз в 3 раза и более по сравнению с верхней границей нормы, не сопровождающееся клиническими симптомами, в период лечения НПВС наблюдается достаточно часто, независимо от дозы применяемых препаратов. Нормализация уровня ферментов, а также неспецифических патоморфологических изменений в печени происходит быстро после прекращения лечения. Тяжелые и особенно необратимые ЛПП наблюдаются редко. Частота симптоматических ЛПП при применении НПВС, по разным показаниям, составляет 3,7–5,0 случаев на 100 000 пролеченных пациентов в год [140]. При этом у пациентов с ревматоидным артритом риск повреждения печени при лечении НПВС может быть в 10 раз выше, чем у пациентов с другими формами артрита [141], что, по крайней мере частично, объясняют сочетанным применением других гепатотоксичных препаратов при данном виде артрита [142]. Поскольку подавляющее большинство НПВС (за исключением пироксикама и салицилатов) более чем на 98% связываются с альбумином, пациентам с гипоальбуминемией, в том числе возраст-ассоциированной, с печеночной или почечной недостаточностью НПВС следует назначать в более низких дозах.

ЛПП могут вызывать все НПВС, однако риск значительно варьирует для разных препаратов. Наиболее высокий риск гепатотоксичности характерен для нимесулида, сулиндака, индометацина и диклофенака [138, 143, 144].

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 очень редко вызывают тяжелые повреждения печени, хотя и при их применении описаны редкие случаи тяжелых ЛПП, начиная от острого холестатического гепатита и кончая тяжелой печеночной недостаточностью, требующей трансплантации печени [13]. Исключение составляет препарат с преимущественным действием на ЦОГ-2 нимесулид. Связь тяжелых ЛПП с применением нимесулида была установлена еще в 1997 г. В настоящее время, по данным различных фармакоэпидемиологических исследований, включая анализы баз FDA/Freedom of Information и ВОЗ/Центра мониторинга Уппсалы, он ассоциируется с самой высокой частотой серьезных гепатотоксических НР среди всех НПВС [144]. Доля нарушений функции печени среди спонтанных сообщений о НР нимесулида в базе данных FDA/Freedom of Information составила 16,7%, в базе данных Уппсальского центра мониторинга - 14,4%. Далее по частоте сообщений в обеих базах следовал отозванный с международного рынка из-за гепатотоксичности бромфенак (12,0 и 20,7% соответственно) и два других препарата, ассоциирующихся с достаточно высоким риском гепатотоксичности, - диклофенак (8,1 и 4,7%) и сулиндак (6,1 и 9,9% соответственно). Причем о гепатотоксичности нимесулида сообщалось в 4,6 раза чаще, чем о гепатотоксичности диклофенака [144]. Доля спонтанных сообщений о печеночной недостаточности при применении разных НПВС в базе Уппсальского центра мониторинга представлена на рис. 3-7.

После повторного применения нимесулида у пациентов с гепатотоксичностью в анамнезе описаны рецидивы ЛПП. Перекрестная чувствительность между нимесулидом и другими традиционными НПВС, такими как ибупрофен, напроксен или диклофенак, отсутствует [145], однако нимесулид имеет сульфаниламидную структуру, поэтому у пациентов с гепатотоксическими реакциями при его применении в анамнезе следует с осторожностью применять сульфаниламиды или другие препараты со сходным химическим строением, включая целекоксиб и противоэпилептический препарат (ПЭП) зонисамид.

Гепатотоксические НР нимесулида, по расчетам, развиваются с частотой примерно 1 случай на 50 000 назначений [145].

Для определения соотношения пользы и риска нимесулида Европейское агентство по ЛС (European Medicines Agency) несколько раз проводило анализ всех доступных данных. Последний анализ был выполнен Европейским агентством по ЛС в 2010–2011 гг. после получения результатов исследования типа "случай–контроль", в котором риск госпитализации по поводу острого поражения печени при лечении нимесулидом оказался значительно выше, чем при применении других НПВС. Каждый раз Европейское агентство по ЛС признавало, что польза от применения нимесулида превышает потенциальные риски, но вводило новые ограничения на его применение. В частности, было рекомендовано изъять из употребления таблетки по 200 мг, ограничить максимальную суточную дозу препарата сначала до 200 мг, а впоследствии и до 100 мг, а максимальную продолжительность применения ограничить 15 днями [146]. В пресс-релизе Европейского агентства по ЛС, опубликованном в январе 2012 г., были сформулированы следующие ограничения на применение нимесулида:

Время до появления поражений печени при применении нимесулида по результатам фармакоэпидемиологических исследований варьировало от нескольких дней до 6 мес, составляя в среднем 4 нед, повреждения печени реже возникали в случае, когда продолжительность терапии была ограничена 15 днями; однако сообщалось о тяжелых формах ЛПП, включая фульминантный гепатит, у пациентов, получавших препарат и в течение 3–5 дней [147]. Эти данные подтверждаются и результатами метаанализа 25 обсервационных исследований, согласно которым ограничение длительности применения препарата 15 днями не предотвращает развитие гепатотоксичности, так как примерно у трети пациентов она возникала в течение <15 дней после начала лечения, а почти у половины (45,5%) приводила к необходимости трансплантации печени или к летальному исходу [148]. Смертность при нимесулид-индуцированном остром гепатите с желтухой составляет от 10 до 20% [145].

Диклофенак, наряду с нимесулидом, чаще других НПВС ассоциируется с печеночной недостаточностью, требующей трансплантации печени или приводящей к летальному исходу [144].

Согласно обобщенным данным различных исследований, повышение активности аминотрансфераз наблюдается примерно у 15% пациентов, получающих хроническую терапию диклофенаком, однако повышение уровня печеночных ферментов более чем в 3 раза встречается редко и преимущественно при его применении в высоких дозах - 100–150 мг [145].

Время до возникновения повреждения печени варьирует при применении диклофенака от 1 нед до 1 года после начала лечения, у большинства пациентов оно составляет 2–6 мес, но при тяжелом поражении, как правило, меньше [145]. Тип поражения почти исключительно носит гепатоцеллюлярный характер, хотя сообщалось о случаях со смешанным паттерном. Клинические симптомы включают желтуху, которой предшествуют анорексия, тошнота, рвота и недомогание. Лихорадка и сыпь возникают в 25% случаев. В некоторых случаях наблюдаются иммуноаллергические признаки поражения печени, в то время как в других они напоминают хронический гепатит и имеют аутоиммунные признаки. Описаны случаи острой печеночной недостаточности, вызванной диклофенаком.

В метаанализе РКИ (67 опубликованных и 65 из архивов FDA) с участием взрослых пациентов, страдающих остеоартритом или ревматоидным артритом, достоверное повышение уровня аминотрансфераз более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы наблюдалось только при применении диклофенака (3,55%) и рофекоксиба (1,8%). Для остальных НПВС она составила <0,43% и существенно не отличалась от таковой плацебо (0,29%) [149]. Серьезная патология печени встречалась очень редко и была сравнима с плацебо для всех НПВС (не превышала 0,04–0,06%). Клинически значимая частота отказа от приема препарата вследствие гепатотоксических реакций наблюдалась только у пациентов, принимавших диклофенак (2,17%), в то время как для остальных препаратов она была сравнима с плацебо. Частота госпитализации вследствие ЛПП под влиянием диклофенака, по данным программы долгосрочного изучения артрита MEDAL (Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term), составляет 16 на 100 000 пациенто-лет [139].

Важным фактором индуцированной диклофенаком идиосинкразической гепатотоксичности является генетическая предрасположенность [139]. Полиморфизм генов UGT2B7 и CYP2C8 , приводящих к образованию реактивных метаболитов препарата, и гена ABCC2 , кодирующего транспортер MRP2, который участвует в его выведении с желчью, предрасполагают к образованию и накоплению гепатотоксичных метаболитов. В ряде исследований показано, что риск развития гепатотоксических НР при применении диклофенака повышается у пациентов с генетическими факторами, способствующими образованию и накоплению метаболита ацилглюкуронида, а также у пациентов с усиленным иммунным ответом на этот метаболит [13].

Другой широко применяемый препарат из группы производных арилуксусной кислоты - ацеклофенак - значительно хуже изучен с точки зрения безопасности для печени, чем диклофенак, однако гепатотоксические НР при его применении наблюдались как в исследованиях на животных, так и при применении у человека [150]. По результатам анализа базы данных фармаконадзора Франции (42 389 случаев серьезных НР), ацеклофенак оказался на втором месте после нимесулида с точки зрения риска развития серьезных нежелательных реакций со стороны печени (рис. 3-8) [151].

Применение сулиндака ассоциируется с 5–10-кратным увеличением частоты гепатотоксичности по сравнению с другими НПВС [139]. Клинически выраженное острое повреждение печени при приеме сулиндака встречается с частотой примерно 5 случаев на 100 000 назначений, или у 0,1% пользователей. Гепатотоксичность препарата связывают с гиперчувствительностью. Поражения печени обычно сопровождаются другими симптомами гиперчувствительности, такими как лихорадка, сыпь, тошнота, рвота и боль в животе, возникающими в течение нескольких дней после начала лечения, к которым позже присоединяется желтуха. После прекращения приема препарата быстро наступает выздоровление.

Согласно современным данным, наименьшим потенциалом гепатотоксичности среди препаратов с избирательным или преимущественным действием на ЦОГ-2 обладают целекоксиб и, по-видимому, мелоксикам, среди неселективных НПВС - ибупрофен в безрецептурных дозах (≤1200 мг/сут) и напроксен.

Частота НР со стороны печени при применении целекоксиба, по результатам анализа объединенных данных 41 исследования, аналогична таковой плацебо, ибупрофена или напроксена, но ниже, чем у диклофенака [152]. Острое поражение печени при применении целекоксиба напоминает таковое при применении сульфаниламидов, а в анамнезе у пациентов часто встречается аллергия на сульфаниламиды.

Достаточно безопасными в отношении поражений печени представляются оксикамы в целом и особенно мелоксикам - единственный препарат этой группы с преимущественным действием на ЦОГ-2 [139]. Частота гепатотоксических НР при применении мелоксикама, по результатам систематического обзора, не отличалась от таковой плацебо. Низкий риск развития серьезных НР со стороны печени при использовании препарата в реальной медицинской практике подтверждается и результатами анализа базы фармаконадзора Франции [151]. Препарат ассоциировался с очень низкой кумулятивной частотой репортирования серьезных НР как со стороны печени, так и ЖКТ (табл. 3-18, 3-19).

Среди неселективных НПВС наиболее безопасным с точки зрения гепатотоксичности принято считать ибупрофен, особенно в анальгезирующих дозах (≤1200 мг/сут), что объясняют коротким периодом полувыведения препарата и отсутствием токсических метаболитов [138, 153]. Однако и при его применении описаны острые формы холестатического гепатита [142]. Идиосинкразическое, клинически очевидное поражение печени, вызванное ибупрофеном, встречается с частотой 1,0–1,6 случая на 100 000 назначений. Опубликовано несколько сообщений об острой печеночной недостаточности и смерти, связанной с ибупрофеном, обычно развивающихся на фоне иммуноаллергической реакции (лихорадка, сыпь, эозинофилия, отек лица, лимфаденопатия), возникающей в течение нескольких дней после начала лечения. В некоторых случаях она сопровождается тяжелыми реакциями гиперчувствительности, такими как синдром Стивенса–Джонсона или токсический эпидермальный некролиз. Поражение печени обычно носит смешанный или холестатический характер. Время до возникновения поражений печени составляет от нескольких дней до 3 нед после начала приема препарата, в редких случаях - 3–6 нед. Степень поражений, как правило, легкая или среднетяжелая, поражения обычно быстро исчезают после прекращения приема ибупрофена. В редких случаях холестатического поражения печени наблюдались тяжелый затяжной холестаз, синдром исчезающего желчного протока и хроническая печеночная недостаточность [145].

Неожиданными в этом отношении стали результаты хорошо спланированного проспективного исследования типа "случай–контроль" (179 исследуемых случаев и 1770 участников контрольной группы), проведенного в 10 больницах Италии, в котором ибупрофен оказался единственным из изученных НПВС, применение которого в рекомендуемой дозе ассоциировалось с повышением риска острого серьезного повреждения печени (табл. 3-20) [154]. Вероятность ЛПП еще в большей степени возрастала при использовании высоких доз препарата. Повышенный риск гепатотоксичности в этом исследовании был выявлен и при лечении другим производным пропионовой кислоты - кетопрофеном, однако только в случае его использования в высоких (≥150 мг) дозах.

В этом исследовании среди 179 пациентов с поражением печени 30 подвергались воздействию нимесулида. У получавших данный препарат в дозе 200 мг или выше ОР гепатотоксических НР увеличивался более чем в 10,5 раз, а при длительном применении - более чем в 12,5 раз. Риск развития гепатотоксических НР при применении других НПВС и парацетамола также существенно повышался при увеличении продолжительности их применения (табл. 3-21). Например, в случае использования нимесулида >1 мес он повышался более чем в 12,5 раз, а парацетамола - более чем в 18 раз.

Гепатотоксичность АСК, как правило, носит легкий и обратимый характер, хотя клинические проявления могут варьировать от острого самокупирующегося состояния до холестатического гепатита и острой печеночной недостаточности [139]. Поражение печени, как правило, наблюдается при хронической терапии (≥6 дней). Вероятность гепатотоксических НР наиболее высока у лиц, принимающих >100 мг/кг препарата в сутки и/или при уровне салицилатов в крови >25 мг/дл. При отмене АСК гепатотоксичность обычно саморазрешается даже в случае тяжелых поражений. После устранения гепатотоксичности возможно повторное безопасное применение АСК в более низких дозах.

Лекарственное поражение печени, вызванное индометацином, чаще бывает преходящим и легкой/средней степени тяжести, но может прогрессировать до острой печеночной недостаточности и смерти. В опубликованной литературе индометацин редко описывается как причина острой печеночной недостаточности. Повторное введение индометацина может привести к рецидиву ЛПП, поэтому его следует избегать. У пациентов, перенесших клинически очевидное поражение печени при лечении индометацином, также следует избегать применения других производных уксусной кислоты (сулиндака, диклофенака, этодолака, толметина и др.), а НПВС прочих классов назначать с осторожностью.

Повышение уровней сывороточных аминотрансфераз наблюдается у 4% пациентов, получающих длительные курсы напроксена, особенно в высоких дозах [145]. Время лечения препаратом до их повышения может достигать 12 нед. Клинически очевидное повреждение печени, вызванное напроксеном, встречается с частотой 1–3 случая на 100 000 назначений [145]. Характер повреждений под влиянием напроксена варьирует от гепатоцеллюлярного до холестатического. Иммуноаллергические проявления и аутоантитела отмечаются редко. В большинстве случаев восстановление происходит быстро после прекращения приема напроксена. Были опубликованы редкие случаи острой печеночной недостаточности, однако роль препарата в этих случаях окончательно не доказана.

Механизм гепатотоксичности напроксена неизвестен, но предполагают, что он может быть связан с токсичным метаболитом, образующимся при его биотрансформации изоферментами цитохрома Р450 в печени, а также с идиосинкразическим повреждением. Наличие перекрестной чувствительности с фенопрофеном предполагает, что причиной повреждения может быть пропионовая кислота.

У пациентов с тяжелыми поражениями печени традиционные НПВС и селективные ингибиторы ЦОГ-2 могут вызывать обратимое повышение уровня трансаминаз [60]. Поскольку большинство НПВС подвергаются интенсивному метаболизму в печени, у пациентов с нарушением ее функции следует рассмотреть возможность снижения дозы. Препараты этой группы не следует назначать пациентам с циррозом печени, так как на фоне лечения НПВС у них повышается риск развития кровотечений и почечной недостаточности [155].

При возобновлении приема препарата, который вызвал гепатотоксический побочный эффект в анамнезе, часто развивается рецидив, причем поражение печени развивается быстрее и протекает тяжелее, поэтому повторного назначения этого препарата следует избегать [156]. Поскольку имеются сообщения о перекрестной гепатотоксичности разных НПВС из одного химического класса, следует избегать их назначения, если в анамнезе есть указания на гепатотоксичность хотя бы одного из них.

НР НПВС со стороны ЦНС и органов чувств в целом развиваются относительно редко, в большинстве случаев носят нетяжелый характер и проявляются головными болями, головокружением, чувством усталости и расстройствами сна. Неврологические симптомы чаще возникают в первые дни лечения и исчезают в течение 48 ч после отмены НПВС. Однако в пожилом возрасте повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера, а также изменение количества рецепторов и медиаторов в ЦНС способствуют повышению уязвимости для центральных побочных эффектов НПВС, которые часто проявляются у них спутанностью сознания.

Данные о влиянии НПВС на когнитивные функции противоречивы. Поскольку воспалительный процесс является универсальным патогенетическим механизмом, в том числе вовлеченным в развитие когнитивных расстройств, НПВС изучались в качестве ЛС для профилактики деменции, однако Кокрейновский систематический обзор четырех РКИ с участием 23 187 лиц в возрасте 70 лет и старше без деменции, сердечно-сосудистых заболеваний или физической инвалидности в анамнезе не подтвердил профилактический эффект НПВС или низких доз АСК в отношении деменции [157]. Все четыре включенных в обзор исследования были прекращены досрочно в связи с тем, что длительное применение НПВС не приводило к снижению частоты деменции, но вызывало развитие НР, в том числе серьезных. Более того, согласно результатам других исследований, сами НПВС могут вызывать нарушения когнитивных функций и психоз, причем эти эффекты развиваются почти исключительно у лиц пожилого возраста и преимущественно связаны с применением индометацина [155].

Другие редкие, но серьезные центральные НР НПВС включают спутанность сознания, депрессию, головокружение и сонливость [155]. НР со стороны ЦНС, в том числе развивающиеся на фоне лекарственных взаимодействий, могут быть важной причиной падений и переломов у пожилых людей. Вероятность падений при приеме НПВС, включая низкие дозы АСК, увеличивается в 10 раз [158]. В метаанализе ОШ падений на фоне приема НПВС составило 1,21 (95% ДИ - 1,01–1,44) [159].

Среди НПВС побочные эффекты со стороны ЦНС в целом чаще других вызывает индометацин. Салицилаты чаще других препаратов приводят к появлению звона в ушах и транзиторной потере слуха. Звон в ушах носит обратимый характер и может быть признаком высокого уровня ЛС в крови. Асептический менингит, который рассматривают как реакцию гиперчувствительности, обычно вызывают ибупрофен и напроксен, однако он также описан при применении целекоксиба, диклофенака, флурбипрофена, кетопрофена, мефенамовой кислоты, пироксикама и сулиндака. Его следует заподозрить у взрослого пациента с менингитом, принимающего любое НПВС [155]. Асептический менингит часто возникает у лиц с системной красной волчанкой.

Кроме того, как указывалось выше, НПВС могут повышать риск развития инсультов у пожилых. Длительное использование всех НПВС увеличивает вероятность инсульта на 64% в течение 2 лет [160].

Риск развития ишемического инсульта наиболее высок при применении коксибов, среди неселективных НПВС: по данным большого проспективного популяционного Роттердамского исследования - при применении напроксена [116], по результатам проекта SOS (Safety of Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs) - при применении кеторолака [117], по результатам метаанализа обсервационных исследований - при применении диклофенака [161]. Напротив, в популяционном исследовании "случай–контроль" повышенного риска развития инсульта при применении напроксена или ибупрофена не выявлено, в то время как диклофенак (ОШ - 1,53; 95% ДИ - 1,19–1,97) и ацеклофенак (ОШ - 1,67; 95% ДИ - 1,05–2,67) ассоциировались с повышенным риском инсульта [162]. Таким образом, этот вопрос требует дальнейшего изучения.

В редких случаях НПВС (чаще индометацин) могут вызывать судороги. Механизм развития судорог неясен, предполагают, что судорожный порог может снижаться вследствие нарушения синтеза простагландинов и тромбоксана в ЦНС. Риск развития судорог значительно повышается при одновременном применении НПВС с антибактериальными средствами из группы фторхинолонов.

Психические расстройства (психоз, возбуждение, депрессия, тревога, паранойя, делирий, мания и галлюцинации) при лечении НПВС встречаются редко и преимущественно у пациентов пожилого возраста [163, 164]. Точный механизм развития психических симптомов, вызываемых НПВС, неизвестен, но предполагают, что он связан с изменением в ЦНС уровня простагландинов и их предшественников [164].

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 достаточно часто вызывают офтальмологические побочные эффекты - конъюнктивит и нарушения зрения, последствия которых могут быть особенно неблагоприятны для лиц пожилого возраста [164].

Неселективные НПВС редко вызывают побочные эффекты со стороны глаз, но они могут проявляться отложением кристаллов в роговице, развитием ее отека и кератомаляцией [165, 166].

К редким, но опасным НР НПВС относятся гематологические нарушения. НПВС могут вызывать лейкопению и тромбоцитопению, в редких случаях - агранулоцитоз и анемию. Анемия может быть следствием задержки жидкости в организме, потери крови с калом или негативного влияния на эритропоэз (вплоть до развития апластической анемии).

Пожилой возраст и сопутствующие ему заболевания являются факторами риска развития многих гематологических нарушений и ассоциируются с их неблагоприятным прогнозом. В частности, возраст ≥65 лет, а также ХБП и системные воспалительные заболевания являются фактором риска развития тяжелой, лекарственно-индуцированной нейтропении/агранулоцитоза [67]. Кроме того, у пожилых лиц низкий уровень гранулоцитов достаточно часто сопровождается анемией (20–30%) и тромбоцитопенией (10%), что значительно ухудшает прогноз [167].

Миелосупрессивное действие наиболее характерно для фенилбутазона и индометацина. Лекарственно-обусловленную иммунную гемолитическую анемию чаще других НПВС вызывают индометацин, производные пиразолона и АСК [168].

Неселективные НПВС ингибируют агрегацию тромбоцитов и могут увеличить риск кровотечения, поэтому следует избегать их использования у пациентов с тромбоцитопенией (количество тромбоцитов - <50 000/мкл), врожденными или приобретенными дефектами тромбоцитов (например, при болезни Виллибранда или на фоне уремии), миелопролиферативными заболеваниями, гемофилией и другими наследственными дефицитами факторов свертывания, а также у лиц, принимающих антикоагулянты.

Более безопасной альтернативой для этих пациентов могут быть селективные ингибиторы ЦОГ-2.

При назначении НПВС лицам, получающим антикоагулянты, особенно из группы антагонистов витамина К (варфарин), международное нормализованное отношение на фоне лекарственного взаимодействия может увеличиться на 15%, что приводит к значительному (в 3–6 раз) повышению риска желудочно-кишечного кровотечения [155]. Предполагают, что риск кровотечений наиболее высок при применении препаратов с преимущественным действием на ЦОГ-1 - АСК, индометацина, пироксикама, кетопрофена и флурбипрофена.

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 практически не влияют на агрегацию тромбоцитов и не удлиняют время кровотечения, но при их одновременном применении с антикоагулянтами описаны серьезные кровотечения [155].

Данные о риске геморрагического инсульта при применении НПВС противоречивы. В одном метаанализе наблюдательных исследований использование НПВС как фармакологического класса не было связано с повышенным риском геморрагического инсульта, однако этот риск был незначительно повышен у пациентов, принимавших диклофенак и мелоксикам [100]. В другом метаанализе 13 обсервационных исследований повышенный риск был выявлен как при применении НПВС в целом (ОР - 1,332, 95% ДИ - 1,105–1,605; р = 0,003), так и применении мелоксикама, диклофенака и индометацина (ОР - 1,48; 95% ДИ - 1,149–1,912; ОР - 1,392; 95% ДИ - 1,107–1,751 и ОР - 1,363; 95% ДИ - 1,088–1,706 соответственно) [169]. Поскольку на результаты, полученные в обсервационных исследованиях, могли повлиять вмешивающиеся факторы, этот вопрос требует дальнейшего изучения. Тем не менее у лиц с факторами риска кровотечения применения мелоксикама и диклофенака рекомендуется избегать.

Низкие дозы АСК также ассоциируются с небольшим повышением риска геморрагического инсульта и c небольшим увеличением общей смертности. У лиц с высоким риском сердечно-сосудистых или цереброваскулярных событий преимущества низких доз АСК с точки зрения выживания перевешивают эти риски [170, 171]. Однако у пожилых лиц с низким риском сердечно-сосудистых заболеваний применения АСК следует избегать [99].

Примерно у 7% лиц, страдающих бронхиальной астмой, после приема АСК или других НПВС, преимущественно ингибирующих ЦОГ-1, развивается потенциально фатальный бронхоспазм [13]. Это состояние, характеризующееся бронхиальной астмой, хроническим ринитом, полипами в носу и острой реакцией дыхательных путей в ответ на введение НПВС, в настоящее время называют респираторным заболеванием, обостренным аспирином (aspirin-exacerbated respiratory disease) или респираторным заболеванием, обостряемым НПВС (Non-steroidal anti-inflammatory drugs-exacerbated respiratory disease). Ранее эту триаду симптомов называли синдромом Видаля, синдромом Сэмтера или аспириновой (астматической) триадой. Ключевым моментом в этом синдроме является фоновое хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, которое может в некоторых случаях обостряться под влиянием АСК или других препаратов этой группы. Примерно у половины пациентов он возникает после перенесенной вирусной инфекции дыхательных путей [13]. Предполагается, что в патогенезе этой реакции основную роль играет переключение метаболизма арахидоновой кислоты вследствие ингибирования ЦОГ-1 на лейкотриеновый путь с избыточной продукцией лейкотриенов С4, D4 и особенно Е4. Кроме того, в этих условиях нарушаются физиологические тормозные процессы и запускается высвобождение множества провоспалительных цитокинов (например, интерферона-ã и интерлейкина-4), также участвующих в патогенезе этого синдрома [13]. Лейкотриен E4 повышает чувствительность дыхательных путей к гистамину, что предполагает наличие специфического рецептора к этому лейкотриену.

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 не способствуют высвобождению вышеперечисленных веществ и, соответственно, не вызывают НПВС-обостряемых респираторных заболеваний, однако препараты с преимущественным действием на ЦОГ-2, но также ингибирующие ЦОГ-1, могут в высоких дозах вызывать легкие симптомы этой реакции [172].

Распространенность респираторных заболеваний, обостряемых НПВС, среди пациентов со среднетяжелой и тяжелой формами бронхиальной астмы составляет 5–10%, а у стероидзависимых больных может достигать 19% и выше [173].

Применение НПВС при внебольничной пневмонии или острых инфекциях дыхательных путей, хотя и не оправдано с точки зрения доказательной медицины, часто наблюдается в реальной медицинской практике [13]. НПВС не только не улучшают симптомы этих инфекций, но с теоретической точки зрения могут даже ухудшать состояние пациента, так как препятствуют рекрутированию и функционированию полиморфноядерных нейтрофилов. Возможно, что применение НПВС при внебольничной пневмонии может повышать уязвимость легких для вторичной инфекции [174]. При этом НПВС могут вызывать НР, в том числе со стороны органов дыхания.

Редкой, но серьезной НР со стороны дыхательных путей является эозинофильная пневмония [175]. Клинически она проявляется лихорадкой, кашлем и диспноэ, при рентгенографии органов грудной клетки определяются инфильтраты в легких, а в анализе периферической крови - повышение абсолютного числа эозинофилов. У пациентов с дегенеративными поражениями суставов (остеоартрит периферических суставов или позвоночника) НПВС могут оказывать отрицательное влияние на хрящ и утяжелять течение артроза, поэтому отсутствие негативного влияния на хрящ является важным требованием, предъявляемым к ЛС, применяемым при остеоартрите.

Имеющиеся данные позволяют предположить, что подавляющее большинство неселективных НПВС могут ускорять рентгенологическое прогрессирование остеоартрита, угнетать пролиферацию хондроцитов, синтез коллагена, протеогликана и клеточных компонентов матрикса хряща. В частности, ингибирование синтеза основных компонентов матрикса, включая синтез протеогликанов, гликозаминогликанов и гиалуроната, показано для cалицилатов, ибупрофена и напроксена. Напроксен и нимесулид снижают содержание протеогликанов за счет влияния на активность металлопротеина в хряще. Индометацин нарушает синтез протеогликанов путем ингибирования гликозилтрансферазы и нарушает скорость инкорпорирования протеогликанов в полисахаридные цепи сульфатов. Негативное влияние НПВС на хрящ может быть также следствием нарушения окислительного фосфорилирования в митохондриях, активации цАМФ-зависимой киназы А и других механизмов.

В зависимости от влияния на биосинтез суставного хряща в эксперименте НПВС подразделяют на три группы: 1) угнетающие - ибупрофен, индометацин, напроксен и нимесулид; 2) нейтральные - АСК, пироксикам и набуметон; 3) стимулирующие - ацеклофенак и толметин [176]. Однако эти данные требуют подтверждения в клинических исследованиях.

Кроме того, НПВС ассоциируются с нарушением заживления переломов, особенно в случае одновременного применения с опиоидами [177]. При кратковременном применении существенного влияния НПВС на заживление переломов не наблюдается, однако прием этих препаратов в течение >3 нед может быть связан с более высокой частотой несращения или задержки сращения костей [178]. Риск незаживления переломов выше при применении селективных ингибиторов ЦОГ-2 по сравнению с неселективными препаратами, в связи с чем применения целекоксиба у пожилых пациентов с переломами рекомендуется избегать.

Данные о сравнительной безопасности разных НПВС и анальгетиков-антипиретиков приведены в табл. 3-22, о редких побочных эффектах, характерных для определенных препаратов, - в табл. 3-23.

Выбор НПВС конкретному пациенту определяется рядом факторов, включая относительную эффективность, токсичность, наличие коморбидности и применение сопутствующих препаратов, возраст пациента, функции почек, стоимость лечения и в определенной степени - предпочтения врача. Американское гериатрическое общество рекомендует избегать длительного использования любых НПВС (за исключением низких доз АСК) у пожилых из-за риска желудочно-кишечного кровотечения [179]. Группы самого высокого риска включают лиц >75 лет, получающих сопутствующую терапию глюкокортикоидами, антикоагулянтами или антиагрегантами. При выборе препарата НПВС, наряду с оценкой факторов риска желудочно-кишечных осложнений, также следует выявлять факторы риска сердечно-сосудистых и почечных осложнений (табл. 3-24). Сам пожилой возраст является фактором риска гастро-, кардио- и нефротоксичности.

Выбор НПВС в зависимости от риска желудочно-кишечных и сердечно-сосудистых осложнений представлен в табл. 3-25, 3-26 и 3-27. В табл. 3-28 представлены рекомендации с учетом градации степеней риска при выборе НПВС у пациента с ревматическими заболеваниями. Рекомендации по лечению желудочно-кишечных осложнений, вызванных НПВС, приведены в табл. 3-29. В настоящее время считают, что наиболее благоприятное соотношение эффективности и безопасности при применении в качестве средств для профилактики НПВС-гастропатии имеют ИПП. Их эффективность, в том числе в отношении предотвращения желудочно-кишечных кровотечений, была доказана в эпидемиологических исследованиях [180, 181] и РКИ [182, 183]. По имеющимся данным, ИПП (например, омепразол) также дают антиоксидантный эффект, причем в дозе, намного меньшей, чем доза, подавляющая секрецию кислоты, и, таким образом, могут давать двойной эффект при НПВС-гастропатии [13]. Однако чрезмерное подавление желудочной секреции в течение длительного времени ассоциируется со множественными нежелательными последствиями, такими как диспепсия, дисбаланс микрофлоры не только кишечника, но и желудка, дефицит витамина B₁₂ , злокачественная анемия, остеоартрит, нарушение всасывания некоторых ЛС, активных в кислой среде, и даже с гиперплазией париетальных клеток желудка и раком желудка [13]. За счет выраженного изменения состава кишечного микробиома ИПП могут усугублять индуцированные НПВС повреждения тонкой кишки. В этой связи некоторые авторы считают, терапевтическая стратегия на основе антиоксидантов может быть более безопасным подходом для предотвращения повреждений слизистой оболочки при применении НПВС, чем использование кислотосупрессоров [13].

* ЛС, применение которых поддерживается результатами РКИ.

** ЛС, противопоказанные по результатам РКИ.

* ЛС, применение которых поддерживается результатами РКИ.

** ЛС, противопоказанные по результатам РКИ.

Данные об эффективности блокаторов Н₂ -рецепторов в качестве средств профилактики НПВС-гастропатии противоречивы. В плацебо-контролируемых исследованиях показано, что ранитидин снижал частоту язв двенадцатиперстной кишки, но не желудка, в то время как фамотидин при применении в высоких дозах предотвращал оба типа язв [184]. В метаанализах не удалось продемонстрировать существенного снижения риска симптоматических язв у пациентов, получающих НПВС, под влиянием стандартных доз блокаторов Н₂ -рецепторов [185]. Блокаторы Н₂ -рецепторов могут давать протективный эффект при применении в двойных дозах, хотя преимущества такой стратегии перед применением ИПП в обычных дозах не продемонстрированы.

Гастропротективным действием обладает синтетический аналог простагландина Е1 мизопростол, стимулирующий секрецию защитной слизи в верхних отделах ЖКТ. Его совместное применение (200 мкг 4 раза в сутки) с НПВС приводит к достоверному снижению частоты эндоскопических язв и серьезных осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ [86, 143]. Однако применение мизопростола в клинической практике ограничено его плохой переносимостью. В шестимесячном большом (n = 884) двойном слепом РКИ MUCOSA (Misoprostol Ulcer Complications Outcomes Safety Assessment trial) частота досрочной отмены мизопростола из-за побочных эффектов, преимущественно желудочно-кишечных (наиболее часто - диарея), составила 27,5% [86]. Приверженность лечению этим препаратом ограничивает и его неудобный режим применения (4 раза в сутки). При наличии высокого риска осложнений со стороны ЖКТ и сердечно-сосудистой системы рекомендуется по возможности избегать применения НПВС, а в случае необходимости их использования в зависимости от преобладающего риска назначать комбинацию напроксена или селективного ингибитора ЦОГ-2 с ИПП [143].

Следует отметить, что >30% пациентов, получающих гастропротективные препараты, не соблюдают приверженность лечению ими из-за побочных эффектов, что повышает риск развития желудочно-кишечных осложнений [186].

Клинические рекомендации по профилактике и лечению НПВС-энтеропатии в настоящее время не разработаны. Наибольшей доказательной базой по данным показаниям обладает ребамипид, внедренный в клиническую практику еще в 1990 г. и зарегистрированный в настоящее время для лечения язвенной болезни желудка, хронического гастрита с повышенной кислотообразующей функцией желудка в стадии обострения, эрозивного гастрита и предотвращения возникновения повреждений слизистой оболочки на фоне приема НПВС. Препарат оказывает противовоспалительное, антиоксидантное и цитопротективное действие, обусловленное повышением уровня защитной слизи, стимуляцией продукции простагландинов и гликопротеинов слизи.

В метаанализе, включавшем 15 РКИ с участием 965 пациентов, была продемонстрирована эффективность ребамипида по сравнению с плацебо в качестве терапевтического средства при вызванных НПВС повреждениях верхних отделов ЖКТ (ОШ - 1,55; 95% ДИ - 1,02–2,36; p = 0,04) и тонкой кишки (ОШ - 2,7; 95% ДИ - 1,02–7,16; p = 0,045) [43]. Способность ребамипида уменьшать скрытую кровопотерю при лечении НПВС подтверждается результатами большого когортного исследования [178]. Профилактический эффект ребамипида в отношении НПВС-индуцированных поражений нижних отделов ЖКТ также подтверждается данными фармаконадзора [187]. Ассоциация ревматологов России, Российское общество по изучению боли, Российская гастроэнтерологическая ассоциация, Российское научное медицинское общество терапевтов, Ассоциация травматологов-ортопедов России, Российская ассоциация паллиативной медицины в совместных клинических рекомендациях рассматривают применение ребамипида в качестве дополнительного метода профилактики осложнений НПВС со стороны верхних и нижних отделов ЖКТ, включая тонкую и толстую кишку, а зарубежные эксперты на основании результатов проведенного исследования считают, что ребамипид может быть альтернативой ИПП у пожилых людей без факторов риска гастротоксичности, длительно принимающих традиционные НПВС [188].

В целом для обеспечения должного уровня эффективности и безопасности необходимо назначать НПВС с осторожностью:

Список литературы

Профессиональные медицинские сообщества рекомендуют проявлять крайнюю осторожность при назначении НПВС пожилым людям. Необходимо их использовать в минимально эффективной дозе и в минимально короткой продолжительности применения [1].

Пациентам пожилого возраста лечение НПВС рекомендуется начинать с более безопасных лекарственных форм для местного применения (растворов, кремов, мазей, гелей). В ряде РКИ и метаанализах показано, что местные лекарственные формы НПВС дают выраженный терапевтический эффект при умеренной острой и хронической мышечно-скелетной боли, сопоставимый с эффектом пероральных препаратов, но реже вызывают желудочно-кишечные и другие побочные эффекты [2, 3].

Эффективность НПВС при местном применении зависит от действующего вещества, лекарственной формы и места нанесения, а величина системных эффектов пропорциональна площади нанесения [4]. В сетевом метаанализе, включавшем РКИ высокого качества, лучшей терапией при остеоартрите коленного сустава с точки зрения эффективности (влиянии на боль и функцию) и безопасности оказалось местное применение диклофенака в дозе 70–81 мг/сут [5].

Фармакокинетика большинства НПВС с возрастом не изменяется, однако у пожилых людей увеличен период полувыведения набуметона, пироксикама, кетопрофена и индометацина, в связи с чем дозы этих препаратов лицам пожилого возраста следует снижать. Дозы НПВС, рекомендуемые взрослым людям, приведены в табл. 3-30.

*Дозы ≥2400 мг/сут не следует применять у пациентов с заболеваниями сердца или инсультом в анамнезе, а также у пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний.

У лиц пожилого возраста и/или с коморбидностью безопасное применение НПВС осложняют последствия их лекарственных взаимодействий и генетический полиморфизм ферментов (CYP2C8 и CYP2C9), участвующих в их метаболизме. Генетический полиморфизм может оказывать влияние на эффективность, риск развития побочных эффектов и клинически значимых последствий лекарственных взаимодействий у пациентов, метаболизирующих НПВС с разной скоростью.

Важную роль в метаболизме большинства НПВС (целекоксиба, флурбипрофена, ибупрофена, индометацина, лорноксикама, мелоксикама, мефенамовой кислоты, набуметона, напроксена, пироксикама, теноксикама и диклофенака) играет изофермент CYP2C9, отличающийся высоким полиморфизмом (≥61 варианта аллелей и множество субаллелей) [7]. В метаболизме диклофенака, ибупрофена, теноксикама и целекоксиба принимает участие изофермент CYP2C8, также подверженный полиморфизму (табл. 3-31).

Примечание: UGT - уридиндифосфатглюкуронозилтрансфераза.

У носителей медленных аллельных вариантов CYP2C9 существенно изменяется фармакокинетика НПВС: повышаются значения плазменных концентраций и площади под кривой "концентрация–время", замедляется скорость метаболизма и снижается клиренс препаратов (табл. 3-32). Наиболее клинически значимые изменения фармакокинетики у носителей медленных аллелей (преимущественно CYP2С9*3) выявлены у целекоксиба и флурбипрофена, в инструкции по их медицинскому применению в США внесены соответствующие предостережения и рекомендации по снижению доз у таких пациентов. Уменьшение метаболизма у носителей медленных аллелей CYP2C8*3 и CYP2C9*2, *3 может способствовать развитию побочных эффектов, включая острое желудочно-кишечное кровотечение, при приеме НПВС, являющихся их субстратами [7]. Однако у этих пациентов снижается вероятность лекарственных взаимодействий с ингибиторами CYP2C9.

Носительство медленных аллелей CYP2C9 и CYP2C8 также способствует гепатотоксичности диклофенака. Кроме того, в развитии гепатотоксичности диклофенака имеет значение и генетический полиморфизм UGT [7].

У медленных метаболизаторов следует рассмотреть вопрос о снижении дозы НПВС, являющихся субстратами CYP2C9. Носителям медленных аллелей CYP2C8 рекомендуется соблюдать осторожность при назначении диклофенака и ибупрофена [6].

Некоторые препараты могут за счет частичного ингибирования CYP2C9 (индометацин, ибупрофен и диклофенак) или CYP2C8/2D6 (целекоксиб) увеличивать в плазме крови концентрацию ЛС, метаболизирующихся с участием этих изоферментов. Наиболее частые клинически значимые лекарственные взаимодействия НПВС приведены в табл. 3-33. Повышенный риск эрозивно-язвенных поражений ЖКТ и/или связанных с ними кровотечений наблюдается при одновременном применении НПВС с антикоагулянтами, антиагрегантами, антидепрессантами из групп СИОЗС и селективных ингибиторов обратного захвата норадреналина, глюкокортикоидами и алкоголем. При одновременном приеме низких доз АСК с традиционными НПВС риск возникновения эрозивно-язвенных поражений ЖКТ составляет 5,6% в год, с коксибами - 7,5% [9]. ОР желудочно-кишечных кровотечений в непосредственных сравнительных исследованиях комбинации низких доз АСК с НПВС с монотерапией низкими дозами АСК колеблется от 2,6 до 3,8 [10]. ОШ желудочно-кишечного кровотечения при одновременном применении варфарина с традиционными НПВС составило, по результатам метаанализа, 1,98 (95% ДИ - 1,55–2,53), с ингибиторами ЦОГ-2 - 1,9 (95% ДИ - 1,46–2,46) [11]. Согласно данным субанализа исследования Randomized Evaluation of Long Term Anticoagulant Therapy, при одновременном приеме НПВС с антикоагулянтом [варфарином или дабигатрана этексилатом (Дабигатраном^♠ )], повышается не только риск большого кровотечения (ОР - 1,68; 95% ДИ - 1,40–2,02; р <0,000 1), но и инсульта или системной тромбоэмболии (ОР - 1,50; 95% ДИ - 1,12–2,01; р = 0,007), а также госпитализации пациентов (ОР - 1,64; 95% ДИ - 1,51–1,77; р <0,000 1) [12]. У лиц, получавших НПВС одновременно с глюкокортикоидами, риск кровотечения или перфорации ЖКТ увеличивается примерно на 40% [13]. Однако, согласно результатам метаанализа, этот эффект наблюдался только у 0,1% амбулаторных пациентов, а статистически значимое повышение риска отмечено лишь у госпитализированных пациентов [13]. Эти данные предполагают, что для развития желудочно-кишечного кровотечения необходимо наличие у пациентов дополнительных факторов риска.

СИОЗС , снижающие уровень серотонина в тромбоцитах и их агрегацию, а также увеличивающие выработку желудочного сока, по результатам ряда обсервационных исследований увеличивают риск желудочно-кишечных кровотечений у лиц, принимающих НПВС , примерно в 3 раза, по результатам метаанализа 15 исследований "случай–контроль" с участием около 4000 человек - в 1,16–2,36 раза [14]. Сходный риск (ОР - 1,68; 95% ДИ - 1,13–2,50) был обнаружен и в четырех когортных исследованиях [15]. ОР кровотечения из верхних отделов ЖКТ у пациентов, принимавших только СИОЗС , составлял 1,66, только НПВС - 2,8, препараты обоих классов - 4,25.

Комбинация НПВС с парацетамолом также ассоциируется с повышенным риском желудочно-кишечных осложнений, но при этом не повышает эффективность терапии по сравнению с монотерапией НПВС , поэтому ее применение не рекомендуется [16].

НПВС могут снижать эффект антигипертензивных препаратов. САД у пациентов, одновременно получающих антигипертензивные препараты и НПВС, в среднем на 3–10 мм рт.ст. превышает таковое у не получающих препараты этой группы [17]. Причем наибольшая разница в АД наблюдается в случае одновременного применения НПВС с â-адреноблокаторами и ингибиторами АПФ. Сведения о влиянии НПВС на антигипертензивный эффект антагонистов кальция и диуретиков противоречивы, данное влияние обнаружено далеко не во всех исследованиях. Обобщенные данные двух метаанализов и 10 РКИ позволяют предположить, что НПВС снижают эффект антигипертензивных препаратов всех классов, кроме блокаторов кальциевых каналов [18].

При совместном применении НПВС с диуретиками, прежде всего калийсберегающими, повышается риск развития почечной и застойной сердечной недостаточности, особенно у пожилых пациентов. Наиболее опасной в этом отношении является комбинация индометацина с триамтереном.

Под влиянием НПВС может значительно снижаться диуретический и натрийуретический эффект петлевых и тиазидных диуретиков [19]. Терапевтический ответ на петлевые диуретики может уменьшаться до 20%, прежде всего у пациентов с хроническими патологиями, способствующими задержке натрия в организме, например, с сердечной недостаточностью. Тройная комбинация, состоящая из диуретика, ингибитора АПФ или БРА и НПВС, значительно повышает риск острого повреждения почек [20, 21].

НПВС не следует сочетать с другими нефротоксичными препаратами (аминогликозидами, йодсодержащими рентгеноконтрастными ЛС).

Список литературы

У пациентов пожилого возраста парацетамол наиболее широко применяют для лечения боли в нижней части спины и при остеоартрозе, однако его эффективность при данных и многих других состояниях, сопровождающихся болевым синдромом, в последнее время подвергается сомнению. В недавно опубликованном исследований, проанализировавшем результаты 36 систематических обзоров, в которых оценивалось применение парацетамола для лечения 44 болезненных состояний у взрослых и детей, в 17 из них не удалось ни подтвердить, ни опровергнуть эффективность препарата в связи с недостаточным количеством доказательных данных [1]. Также в этом систематическом обзоре были получены доказательства высокого уровня, свидетельствующие о неэффективности парацетамола при острой боли в нижней части спины.

Результаты приведенного выше исследования, а также ряда других показывают, что при острой боли в спине даже при применении парацетамола в максимальной суточной дозе (4 г/сут) в течение 1–12 нед он не превосходит по эффективности плацебо [2–4].

При остеоартрозе коленного и тазобедренного суставов парацетамол, согласно результатам систематического обзора C. Abdel Shaheed и соавт. (2021), дает анальгезирующий эффект, однако его преимущество перед плацебо было продемонстрировано в исследованиях, где препарат применяли в однократной дозе, что не соответствует режимам его применения в реальной клинической практике и не позволяет оценить отдаленные исходы [1]. Кроме того, эффект парацетамола при применении разовых доз оценивается как весьма умеренный.

Аналогичные результаты были получены и в других систематических обзорах и метаанализах. Согласно заключению метаанализа 10 РКИ с участием 3541 пациента, доказательства высокого качества свидетельствуют, что парацетамол при применении в среднем на протяжении 3 мес обеспечивает лишь минимальное облегчение боли и улучшение функции у людей с остеоартритом тазобедренного или коленного сустава вне зависимости от применяемой дозы (от 1,95 до 4 г/сут) [5].

В большом метаанализе (76 крупномасштабных плацебо-контролируемых РКИ, 58 451 участник, продолжительность наблюдения - 3 мес или менее), изучавшем эффективность парацетамола у пациентов с остеоартритом коленного или бедренного суставов в сравнении с семью НПВС (диклофенаком, ибупрофеном, напроксеном, целекоксибом, этерококсибом^℘ , лумиракоксибом^℘ и рофекоксибом), было сделано заключение о его неэффективности ни с точки зрения облегчения боли, ни с точки зрения улучшения функции сустава вне зависимости от применяемой дозы [6]. В другом метаанализе, включавшем три исследования парацетамола, его превосходство над плацебо как в отношении облегчения боли, так и улучшения функции у пациентов с остеоартритом коленного и тазобедренного суставов было показано только в одном из включенных исследований [7].

Еще в одном большом метаанализе, преимущественно с участием пациентов 55–70 лет, было обнаружено, что парацетамол обеспечивает минимальное краткосрочное (>2 нед и ≤3 мес) улучшение у пациентов с остеоартритом тазобедренного или коленного сустава, но не ассоциируется с длительным облегчением боли [8].

В метаанализах также было показано, что при остеоартрите и боли в нижней части спины парацетамол значительно уступает по эффективности НПВС [6, 9]. При этом авторы ряда метаанализов выражали обеспокоенность по поводу безопасности парацетамола при длительном применении.

Результаты исследований последних лет явились основанием для пересмотра клинических рекомендаций по лечению остеоартрита коленного и тазобедренного суставов [10] и боли в нижней части спины [11]. Несмотря на противоречивость рекомендаций различных медицинских сообществ, особенно в отношении пожилых пациентов, многие из них не рассматривают парацетамол в качестве препарата выбора при остеоартрите и боли в нижней части спины и не рекомендуют его для длительного использования [12]. В целом парацетамол остается недостаточно хорошо изученным при хронической неонкологической боли, его клинические исследования у этих пациентов продолжаются до сих пор, а практические рекомендации по применению по данным показаниям преимущественно основаны на экспертном мнении и структурированных литературных обзорах [12].

Парацетамол рассматривается в качестве разумной альтернативы низкой дозе опиоидных анальгетиков у ранее не получавших опиоиды пациентов с умеренной или сильной болью, обусловленной раком, а также в качестве опиоидсберегающего препарата у онкологических пациентов [12]. Согласно заключению Кокрейновского метаанализа, имеющиеся доказательные данные по этому вопросу ограничены и противоречивы, что не позволяет ни поддержать, ни опровергнуть использование монотерапии парацетамолом или его комбинаций с опиоидными анальгетиками у пациентов с онкологической болью любой интенсивности [13]. Однако в более позднем сетевом метаанализе парацетамол, наряду с другими неопиоидными анальгетиками, а также НПВС и опиоидами, был отнесен к наиболее эффективным препаратам при хронической онкологической боли [14]. Американское общество клинической онкологии считает, что парацетамол может быть назначен для облегчения хронической боли и улучшения функции у выживших онкологических больных, не имеющих противопоказаний к его применению, включая риск опасных лекарственных взаимодействий (среднее качество доказательств, умеренная сила рекомендации) [15].

Доказательства высокого или среднего качества предполагают, что парацетамол превосходит плацебо при краниотомии и головной боли напряжения, однако они также были получены преимущественно в исследованиях с применением однократной дозы препарата [1]. По оценке Американского общества головной боли (American Headache Society), он обладает доказанной эффективностью (уровень доказательности А) при купировании приступов мигрени при применении в виде монотерапии или в сочетании с АСК и вероятно эффективен (уровень доказательности B) при использовании в сочетании с кодеином или трамадолом [16].

Доказательства пользы парацетамола низкого качества были получены при почечной колике и абдоминальной боли. Внутривенное введение 1 г парацетамола пациентам с почечной коликой не уступало по эффективности опиоидным анальгетикам и НПВС [17], а применение парацетамола в качестве препарата экстренной помощи или для лечения послеоперационной боли ассоциировалось с большим снижением потребности в дополнительном назначении опиоидных анальгетиков, чем применение НПВС [18].

Адекватных исследований парацетамола у пациентов с невропатической болью не проводилось [1, 19], однако механизм его действия предполагает преимущественное воздействие на ноцицептивную боль, поэтому с теоретической точки зрения его применение при невропатиях не показано [20].

Таким образом, эффективность парацетамола при длительном применении по большинству показаний не доказана не только у пожилых пациентов, но и в целом у взрослых лиц. При этом его соотношение пользы и риска у лиц пожилого возраста может быть хуже, чем у более молодых людей.

Список литературы

В течение длительного времени парацетамол считался более безопасной альтернативой другим анальгетикам, включая метамизол натрия, НПВС и опиоиды. Представление о высокой безопасности парацетамола было преимущественно основано на результатах его ранних исследований, в которых препарат часто применяли в однократной дозе [1].

Основной проблемой безопасности при применении парацетамола считается его гепатотоксичность при передозировке. В отличие от большинства НПВС, вызывающих идиосинкразическую гепатотоксичность, парацетамол является внутренним (прямым) гепатотоксином, оказывающим непосредственное дозозависимое действие на печень. В странах Европы и Северной Америки парацетамол вызывает до половины всех случаев ЛПП и острой печеночной недостаточности [2, 3]. Например, в США ежегодно регистрируется примерно 50 000 случаев передозировки парацетамола, приводящих к 10 000 госпитализаций и 100 летальным исходам вследствие фульминантной печеночной недостаточности [4].

Токсические поражения печени могут возникать как на фоне приема высокой однократной (≥5 г), так и высокой кумулятивной (≥10 г в течение 24 ч или ≥6 г в течение 48 ч) дозы парацетамола [5].

Вероятность гепатотоксичности при приеме однократной дозы наиболее высока у пациентов с факторами риска, наиболее значимыми из которых являются:

Исследование, проведенное в Великобритании показало, что ступенчатая передозировка парацетамола, обусловленная частыми приемами его супратерапевтических доз, чаще приводит к летальным исходам, чем однократная передозировка [7]. При этом ступенчатая передозировка была наиболее характерна для лиц пожилого возраста и хронически злоупотребляющих алкоголем. Несмотря на более низкий уровень аланинаминотрансферазы в сыворотке крови у пациентов со ступенчатой передозировкой по сравнению с пациентами, получившими однократную токсическую дозу, у них чаще выявлялась энцефалопатия, им чаще требовалась заместительная почечная терапия или искусственная вентиляция легких. У этих пациентов был также повышен риск развития полиорганной недостаточности, а смертность составила 37,3% по сравнению с 27,8% (р = 0,025) при передозировке, вызванной приемом высокой однократной дозы препарата.

Исследования последних лет показали, что повышение уровня аланинаминотрансферазы более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы достаточно часто встречается и при применении парацетамола в терапевтических дозах [8]. Оно наблюдалось у 33–44% здоровых добровольцев, ежедневно на протяжении 14 дней получавших по 4 г парацетамола в сутки [9]. В эпидемиологических исследованиях частота острой печеночной недостаточности, приводящей к необходимости трансплантации печени, у лиц, получавших даже терапевтические дозы парацетамола, в 2 раза превышала таковую по сравнению с теми, кто принимал НПВС [10]. В хорошо спланированном проспективном исследовании типа "случай–контроль" (179 - исследуемые случаи, 1770 - пациенты в группе контроля), проведенном в 10 больницах Италии, ОШ острого серьезного повреждения печени при применении парацетамола в суточной дозе <3000 мг составило 2,04, ≥3000 мг - 6,31 [11]. Риск этого осложнения значительно увеличивался при длительном применении препарата: в случае его приема на протяжении <15 дней он составлял 2,66, в течение 15–30 дней - 5,25, >30 дней - 18,36.

Гепатотоксичность парацетамола связывают с образованием промежуточного токсического продукта метаболизма - N-ацетил-p-бензохинонимина, который при применении препарата в терапевтических дозах образуется лишь в небольших количествах при участии нескольких изоферментов цитохрома P450 (преимущественно CYP2E1 и CYP3A4), обезвреживается глутатионом и выделяется с мочой или желчью (рис. 4-1). Поскольку не подвергшаяся детоксификации часть N-ацетил-p-бензохинонимина может связываться с эссенциальными белками гепатоцитов и вызывать их некроз, риск гепатотоксичности увеличивается при состояниях, способствующих истощению запасов глутатиона или нарушению его синтеза. Этот риск особенно высок у пожилых пациентов и/или пациентов с коморбидностью, так как дефицит запасов глутатиона или нарушение его синтеза наблюдается как в процессе самого старения, так и при многих сопутствующих старению заболеваниях, включая заболевания печени, воспалительные, нейродегенеративные, сердечно-сосудистые, респираторные болезни, возрастные патологии органов зрения и слуха, сахарный диабет и многие другие [12, 13].

Пожилой возраст, наряду с применением парацетамола в высокой дозе, относят к основным факторам риска гепатотоксичности. Дополнительные факторы риска [14] включают:

У пациентов, зарегистрированных в реестре Национальных институтов здравоохранения США по изучению печеночной недостаточности в период с 2007 по 2013 г., острая гепатотоксичность в результате передозировки парацетамола преимущественно наблюдалась у пациентов с сопутствующими психическими заболеваниями, включающими депрессию, злоупотребление психоактивными веществами и повышенную импульсивность [15]. Согласно результатам ретроспективного исследования с участием пациентов, госпитализированных в токсикологический центр в Литве, к факторам риска тяжелой гепатотоксичности также относится мужской пол [16].

Парацетамол рассматривается в качестве безопасной альтернативы НПВС у пациентов, склонных к желудочно-кишечным НР. В ранних исследованиях применение парацетамола ассоциировалось с тошнотой (3,3% всех зарегистрированных НЯ) и диспепсией (4,2%), но не с желудочно-кишечными кровотечениями [17]. Тем не менее в недавних эпидемиологических исследованиях при применении парацетамола в дозе ≥2–3 г/сут был выявлен повышенный риск осложнений со стороны ЖКТ, включая серьезные. В частности, при анализе Британской базы данных исследований общей практики (General Practice Research Database) не было обнаружено повышения частоты осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ при приеме препарата в дозе ≤2 г/сут, однако при его применении в дозе >2 г/сут скорректированный ОР этих осложнений составил 3,6, а у пациентов с желудочно-кишечными расстройствами (например, с диспепсией) в анамнезе - 5,7. При сочетанном применении с НПВС этот риск увеличивался до 13,2 [18]. В другом исследовании, также основанном на анализе Британской базы данных исследований общей практики, была обнаружена связь между использованием парацетамола и риском симптоматической язвы по сравнению с неиспользованием препарата (ОР - 1,9; 95% ДИ - 1,5–2,3) [19].

В двух исследованиях частота НЯ со стороны ЖКТ (преимущественно тошнота, боль в животе и диспепсия) при применении парацетамола оказалась аналогичной таковой при применении ибупрофена (9 и 13% и 13 и 12% соответственно) [20–22].

Повышенная частота желудочно-кишечных осложнений при применении парацетамола у лиц пожилого возраста была выявлена и в ретроспективном когортном исследовании, проведенном в канадской провинции Квебек [18]. В этом исследовании оценивали частоту госпитализаций по поводу желудочно-кишечных осложнений (изъязвление, перфорация или кровотечение из верхних или нижних отделов ЖКТ) у лиц ≥65 лет, принимавших парацетамол, традиционные НПВС или их комбинацию в сочетании с ИПП или без него [23]. У пациентов, принимавших парацетамол в дозе >3 г/сут без ИПП, риск госпитализации по поводу желудочно-кишечного кровотечения повышался в 1,2 раза по сравнению с контролем, а его комбинацию с НПВС - в 2,55 раза.

В сравнительном рандомизированном двойном слепом исследовании (n = 892), оценивавшем четыре схемы лечения (ибупрофен в дозе 1200 мг/сут, парацетамол в дозе 3 г/сут и фиксированные комбинации - ибупрофен 200 мг + парацетамол 500 мг или ибупрофен 400 мг + парацетамол 1000 мг). В итоге было обнаружено, что длительное применение парацетамола в дозе 3 г/сут ассоциировалось с таким же объемом скрытой кровопотери, что и применение ибупрофена в дозе 1200 мг/сут [24]. Снижение уровня гемоглобина на ≥1 г/дл было отмечено у 19,6% пациентов в группе ибупрофена, у 20,3% - в группе парацетамола, у 24,1% - в группе комбинации низких доз препаратов и 38,4% - в группе комбинации высоких доз.

По результатам большого популяционного когортного исследования в Великобритании (n = 958 397) было установлено, что риск развития серьезных осложнений со стороны ЖКТ при применении парацетамола в дозе >2 г/сут [25] может даже превышать таковой при применении неселективных НПВС в средних терапевтических дозах (табл. 4-1).

Предполагают, что парацетамол, особенно в высоких дозах, может, так же как и НПВС, повышать риск развития энтеропатии [26]. Энтеропатия у пациентов пожилого возраста способствует развитию железодефицитной анемии и гипоальбуминемии, нарушению процессов переваривания и всасывания пищи, воспалению кишечника, развитию дивертикулита, дивертикулярного кровотечения и нарушению всасывания желчных кислот [27, 28], а также ассоциируется с повышенной смертностью [29].

У пожилых пациентов также повышен риск развития нефротоксических и кардиотоксических НР парацетамола [30]. Почечная недостаточность при его передозировке возникает у 1–2% пациентов [31] и часто сочетается с печеночной недостаточностью [32]. Парацетамол может оказывать на почки, так же как и на печень, прямое токсическое действие. Монотерапия парацетамолом и особенно его совместное применение с АСК лидируют среди причин развития папиллярного некроза, который, в свою очередь, является анатомической основой анальгетической нефропатии. Последняя представляет собой потенциально предотвратимое и медленно прогрессирующее (обычно >5 лет) заболевание почек, характеризующееся нарушением их концентрационной функции и функции канальцев, а в финальной стадии - развитием ХБП. К основным факторам риска анальгетической нефропатии относят возраст >60 лет, наличие хронической боли, женский пол и ежедневный длительный прием >1 г анальгетиков в сутки [33].

Принято считать, что парацетамол вызывает НР со стороны почек только при передозировке, однако результаты исследований последних лет позволяют предположить, что риск их развития повышается и при применении препарата в высоких терапевтических дозах и/или при одновременном приеме других ЛС и алкоголя [34].

Метаанализ с использованием случайных эффектов, включавший пять исследований (двух когортных и трех "случай–контроль") с общим количеством участников 13 114 человек, показал, что использование парацетамола статистически значимо увеличивает риск развития новых случаев почечной недостаточности у взрослых лиц без заболеваний почек в анамнезе (скорректированное ОШ - 1,2; 95% ДИ - 1,07–1,40) [35]. Факторами риска нефротоксичности в данном метаанализе оказались: токсическая доза препарата, острое воздействие, кумулятивная пожизненная доза >1000 г, наличие сопутствующих заболеваний, включая сахарный диабет и печеночную недостаточность, употребление алкоголя и одновременное применение нефротоксичных препаратов.

Повышенный риск почечных НЯ парацетамола был обнаружен и в систематическом обзоре наблюдательных исследований [36]. На основании объединенных результатов трех исследований ОШ снижения расчетной СКФ на ≥30% колебалось от 1,80 при применении препарата в кумулятивной дозе до 500 г в течение жизни (95% ДИ - 1,02–3,18) до 2,04 при его применении в дозе >3000 г (95% ДИ - 1,28–3,25) [36].

Данные о влиянии монотерапии парацетамолом на повышение риска терминальной почечной недостаточности противоречивы. Согласно результатам шведского популяционного когортного исследования, монотерапия парацетамолом безопасна для пациентов с поздними стадиями прогрессирующей ХБП и не оказывает неблагоприятного влияния на ее дальнейшее прогрессирование [37]. Напротив, в большом эпидемиологическом исследовании наблюдалось отрицательное дозозависимое влияние парацетамола на функции почек у пациентов с ХБП [38].

Несмотря на то что нефротоксичность обычно наблюдается при применении высоких доз парацетамола, она, в отличие от гепатотоксичности, не носит четко выраженный дозозависимый характер [31]. Нефротоксичность чаще сочетается с гепатотоксичностью, но у многих пациентов поражение почек, включая почечную недостаточность, может развиваться и при отсутствии существенной гепатотоксичности, а также при приеме более низких доз парацетамола [39]. Ацетилцистеин (N-ацетилцистеин^♠ ), предотвращающий развитие парацетамолиндуцированного некроза печени, не предупреждает развитие нефропатии, что предполагает другой механизм ее развития [40].

В ряде исследований при применении парацетамола в дозе, превышающей 2 г/сут, было показано повышение риска осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы [41–45] и органов дыхания [46]. В одном из них прием парацетамола больными ИБС в дозе 1 г 3 раза в сутки в течение недели приводил к повышению САД с 122 до 125 мм рт.ст., диастолического - с 73 до 75 мм рт.ст. [44]. Повышение АД на 2 мм при лечении парацетамолом было продемонстрировано и в большом ретроспективном исследовании [47]. В другом перекрестном плацебо-контролируемом исследовании с участием 20 пациентов с гипертонической болезнью повышение САД при применении парацетамола составило 4 мм рт.ст. [48]. В недавно проведенном двойном слепом РКИ с участием 110 пациентов с артериальной гипертензией регулярный ежедневный прием 4 г парацетамола приводил к повышению САД примерно на 5 мм рт.ст. по сравнению с плацебо [49]. Повышение АД наблюдалось как при применении обычной, так и шипучей лекарственной формы парацетамола [50].

При интерпретации результатов этих исследований следует учитывать, что повышение САД на 2 мм рт.ст. ассоциируется с повышением риска ИБС на 7% и риска инсульта - на 10% (Long-term adverse effects of paracetamol - a review), поэтому даже непродолжительное применение парацетамола может быть чревато серьезными последствиями для лиц пожилого возраста, особенно с сердечно-сосудистой коморбидностью. Регулярного использования парацетамола у лиц с артериальной гипертензией необходимо избегать [49].

Результаты больших проспективных когортных исследований The Nurses’ Health Study I и II [51], а также систематического обзора восьми обсервационных исследований [52] свидетельствуют, что длительное применение парацетамола способствует развитию артериальной гипертензии у лиц, ранее не страдавших этим заболеванием. В исследовании The Nurses’ Health Study II с участием 80 020 женщин и периодом наблюдения 164 090 пациенто-лет ОР развития гипертензии при применении парацетамола был аналогичен таковому при применении НПВС (ОР - 2,00; 95% ДИ - 1,52–2,62 против ОР - 1,86; 95% ДИ - 1,51–2,28) [53].

Парацетамол может снижать антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ (рамиприла), антагонистов ангиотензиновых рецепторов (валсартана) и прямых ингибиторов ренина (алискирена) [54]. Несмотря на то что влияние парацетамола на эффект этих препаратов умеренное, длительное совместное применение без надлежащего мониторинга и при необходимости коррекции доз может привести к неблагоприятным последствиям.

При использовании парацетамола в дозе >2000 мг/сут показано повышение риска развития застойной сердечной недостаточности на 40% [47, 55].

В другом большом проспективном когортном исследовании c участием 70 971 женщины у пациентов, часто принимающих парацетамол, была выявлена повышенная частота первого сердечно-сосудистого события (нефатального инфаркта миокарда, фатальной ИБС, нефатального и фатального инсульта) [56].

В исследовании, изучавшем безопасность парацетамола у лиц, обитающих в домах престарелых (средний возраст - 86,1±8,1 года), повышенный риск развития инсульта под его влиянием был выявлен в подгруппе лиц, страдающих сахарным диабетом [57].

Причиной сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений парацетамола может быть его негативное влияние на почки [58–62], а также нарушение эндотелиальной функции из-за истощения запасов глутатиона под влиянием препарата [63].

Наблюдательные и перекрестные исследования продемонстрировали связь между использованием парацетамола и возникновением новых случаев бронхиальной астмы или ее обострением, хотя эти осложнения более характерны для детей и лиц молодого возраста [18]. Однако у лиц пожилого возраста парацетамол в высоких дозах, по-видимому, может вызывать обострение хронической обструктивной болезни легких вследствие истощения запасов глутатиона в легких [64].

Есть данные о повышении риска развития злокачественных новообразований под влиянием парацетамола. В метаанализе выявлен повышенный риск рака почки у лиц, получающих парацетамол или неаспириновые НПВС, причем в случае парацетамола повышение риска рака было в большей степени связано с высокой дозой препарата, а не продолжительностью его применения [65].

Еще в одном метаанализе наблюдательных исследований применение парацетамола в целом (ОШ - 1,49; 95% ДИ - 1,23–1,80) и особенно высокий уровень потребления (ОШ - 1,77; 95% ДИ - 1,45–2,16) ассоциировались с повышенным риском развития гематологических злокачественных новообразований, прежде всего, множественной миеломы [66]. Авторы считают, что полученные результаты вряд ли могут быть объяснены предвзятостью некоторых включенных в анализ публикаций или низким качеством исследований.

В двух исследованиях применение парацетамола ассоциировалось с повышением смертности от всех причин [67, 68], причем в одном из них (Lipworth L. et al., 2003) наибольшее повышение общей смертности было выявлено в первый год лечения (почти на 300% по сравнению с теми, кто не получал этот препарат), через 5 лет оно составило 50% [68].

Таким образом, в последние годы накопилось достаточно много новых сведений об эффективности и безопасности парацетамола, позволяющих пересмотреть его соотношение пользы и риска при многих состояниях, сопровождающихся болью. Поскольку новые данные по безопасности в основном получены в обсервационных исследованиях, в том числе ретроспективных, они требуют дальнейшего подтверждения. Тем не менее очевидно, что риск практически всех НР парацетамола носит дозозависимый характер. Преимущественно они развиваются у пациентов, получавших препарат в дозе, превышающей 2–3 г/сут и на протяжении длительного времени (несколько недель). В связи с риском гепатотоксичности FDA рекомендовано снизить суточную дозу парацетамола для взрослых пациентов до 2,6 г, а в составе комбинированных препаратов - до 1,3 г/сут, а некоторые производители брендовых препаратов парацетамола указывают в инструкции по применению максимальную суточную дозу 3 г [69].

Список литературы

Данные о безопасности парацетамола у пожилых людей немногочисленны. Имеются ограниченные сведения, предполагавшие, что в пожилом возрасте вероятность развития гепатотоксических НР выше, чем в более молодом [1], причем снижение печеночного метаболизма второй фазы (глюкуронирование) в большей степени зависит не от хронологического возраста, а от наличия старческой астении, поэтому предполагают, что риск развития НР со стороны печени выше у последней категории пожилых [2]. С другой стороны, есть данные, что токсический метаболит N-ацетил-p-бензохинонимин в меньшей степени образуется у пациентов со старческой астенией, чем без нее [2]. Целенаправленных исследований, в которых изучалась бы взаимосвязь между возрастом и/или старческой астенией и фармакодинамикой парацетамола, не проводилось, поэтому этот вопрос требует дальнейшего изучения [3].

С учетом более высокой уязвимости пожилых для НР в целом, а также в отношении желудочно-кишечных, почечных и сердечно-сосудистых НР, частой полиморбидности и полипрагмазии можно предположить, что соотношение пользы и риска у этой категории пациентов хуже, чем у более молодых [1].

Кроме того, у пожилых людей, как правило, имеется хотя бы один фактор риска гепатотоксичности: низкая масса тела, сердечная, дыхательная или почечная недостаточность, одновременный прием препаратов, индуцирующих ферменты печени, гепатит, хроническое употребление алкоголя и др. [4].

Передозировка парацетамола, в том числе требующая трансплантации печени или с летальным исходом, достаточно часто встречается у лиц пожилого и старческого возраста. Во многих случаях развитию интоксикации способствует отсутствие необходимых знаний, ведущих к неправильному использованию препарата и неблагоприятным исходам лечения, плохая память и другие сопутствующие когнитивные, психические и соматические расстройства, в том числе недиагностированные, наличие старческой астении, снижение массы тела и мышечной массы, ухудшение минеральной плотности костной ткани и высокий риск лекарственных взаимодействий (табл. 4-2).

Все это предполагает необходимость применения парацетамола у пожилых, особенно со старческой астенией или астеническим типом телосложения, в более низкой дозе или с увеличенным интервалом дозирования, а также проведение образовательной работы с пациентами и их опекунами. Однако в настоящее время такие рекомендации для пероральной лекарственной формы не разработаны.

Фармакокинетика парацетамола у лиц пожилого возраста изучалась, по крайней мере, в 20 исследованиях [9]. В этих исследованиях выявлено снижение (3,9–22,9%) объема его распределения у здоровых пожилых людей по сравнению с более молодыми людьми и еще более выраженное снижение объема его распределения (20,3%) у лиц со старческой астенией [9]. Аналогичным образом снижался клиренс парацетамола (на 29,0–45,7 и 37,5% соответственно). В одном исследовании было показано, что лиц со старческой астенией, получавших самые низкие дозы парацетамола, его концентрации в крови были выше, чем у других пациентов [10]. Однако пока непонятно, является ли разница в клиренсе и/или объеме распределения настолько клинически значимой, чтобы требовать коррекции дозы пожилым. Также до конца не ясно, способствуют ли возрастные изменения метаболизма накоплению токсичного метаболита парацетамола N-ацетил-p-бензохинонимина, хотя ограниченные данные позволяют предположить, что они приводят к снижению способности препарата к конъюгации и не влияют на образование N-ацетил-p-бензохинонимина.

Разработку специальных рекомендаций по дозированию парацетамола у пожилых осложняет и высокая межиндивидуальная вариабельность фармакокинетических параметров даже при внутривенном введении препарата, что может, по крайней мере частично, определяться гетерогенностью пожилых пациентов (разные возрастные группы, наличие или отсутствие старческой астении и других гериатрических синдромов, различная коморбидность, включая изменение функций почек или печени и т.д.) [11]. Кроме того, ограничением всех фармакокинетических исследований у пожилых является очень малое количество их участников.

В инструкции по медицинскому применению препарата указано, что коррекции дозы для пожилых пациентов не требуется. Сходные рекомендации дают и зарубежные гериатрические общества (табл. 4-3). В руководстве Британского гериатрического общества не рекомендуется применение парацетамола у пожилых лиц с массой тела <50 кг и у истощенных пациентов, хотя конкретные рекомендации по дозированию у этих пациентов не приводятся.

Несмотря на то что во всех рекомендациях максимальная суточная доза парацетамола составляет 4 г, безопасной в настоящее время считается доза 3 г/сут, а результаты наблюдательных исследований предполагают, что риск НР со стороны различных органов и систем повышается уже при его применении в дозе ≥2 г/сут. В этой связи FDA рекомендовано снизить суточную дозу парацетамола для взрослых пациентов до 2,6 г, а в составе комбинированных препаратов - до 1,3 г/сут. Некоторые эксперты рекомендуют пожилым пациентам с массой тела <50 кг и истощенным пациентам, которым необходимо регулярное применение парацетамола, снижать его дозу до 2 г/сут [3] или ≤60 мг/кг в сутки [12]. Подбор оптимальной дозы гериатрическим пациентам, особенно со старческой астенией, в значительной степени осложняют выраженные межиндивидуальные колебания фармакокинетических параметров, в связи с чем этот вопрос требует дальнейшего изучения [11, 13, 14].

Дозу парацетамола следует снижать лицам, злоупотребляющим алкоголем и при сочетанном применении с препаратами, индуцирующими изофермент цитохрома P450 CYP2E1, приводящими к ускорению метаболизма парацетамола и, как следствие, к увеличению его гепатотоксичности [15].

Дозу парацетамола для внутривенного введения (табл. 4-4) рассчитывают в зависимости от массы тела: при массе тела 50 кг и более назначают по 1 г каждые 6 ч или по 0,65 г каждые 4 ч, максимальная разовая доза у этих пациентов составляет 1 г, максимальная суточная доза - 4 г. Лицам с массой тела <50 кг рекомендуемая доза парацетамола составляет 15 мг/кг каждые 6 ч или 12,5 мг/кг каждые 4 ч, максимальная разовая доза - 750 мг, суточная - 3750 мг. При нарушениях функции печени и у пациентов с хроническим алкоголизмом, нарушением питания или с обезвоживанием рекомендуют уменьшать суточную дозу на 50–70% (использовать ≤2–3 г). При тяжелых нарушениях функций почек (клиренс креатинина - <30 мл/мин) интервал дозирования должен составлять ≥6 ч. У пациентов с нарушениями функции печени необходимо снижать суточную дозу парацетамола или увеличивать интервал между введениями препарата.

Применение парацетамола у пожилых пациентов в более низких, чем рекомендуемые в настоящее время, дозах, в свою очередь, может привести к дальнейшему снижению его эффективности и, как следствие, ухудшению соотношения пользы и риска [16]. В этой связи многие эксперты считают, что парацетамол можно рассматривать как терапевтическую опцию для краткосрочного лечения у пожилых пациентов, но его длительного применения при хронической боли следует избегать [16, 17].

Тем не менее, несмотря на низкую эффективность парацетамола при ряде болезненных состояний, например, при боли в нижней части спины и остеоартрозе, в большинстве современных рекомендаций он продолжает рассматриваться в качестве анальгетика выбора при персистирующей боли у лиц пожилого возраста [3]. Основанием для этого является отсутствие альтернативных анальгетиков с лучшим соотношением пользы и риска. В частности, Британский королевский колледж врачей общей практики (British Royal College of General Practitioners), Общество оказания первичной медицинской помощи в ревматологии (Primary Care Rheumatology Society) и Британское общество ревматологов (British Society for Rheumatology) выразили обеспокоенность по поводу удаления парацетамола из списка анальгетиков, рекомендуемых пожилым лицам с остеоартритом, так как это может привести к значительному повышению потребления НПВС и опиоидов [18]. В качестве абсолютного противопоказания к применению парацетамола рассматривается печеночная недостаточность, относительного противопоказания - снижение функции печени и злоупотребление алкоголем [19].

В последние годы растет интерес к применению парацетамола у пожилых пациентов с деменцией даже при отсутствии явных признаков боли [3]. Это обусловлено тем, что в обсервационных исследованиях парацетамол облегчал боль и улучшал поведенческие симптомы у пациентов с деменцией, что позволяло снизить дозу психотропных препаратов; а в РКИ - улучшал социальную активность, но не влиял на поведенческие симптомы больных деменцией [20]. В РКИ с участием пациентов домов престарелых с деменцией легкой и средней степени тяжести применение парацетамола для лечения боли позволяло улучшить их повседневную активность [21].

Таким образом, результаты исследований последних лет привели к пересмотру соотношения пользы и риска парацетамола и его места в терапии ряда заболеваний с болевым синдромом, в частности, боли в нижней части спины и остеоартроза коленного и тазобедренного суставов. Фармакокинетика и безопасность парацетамола у пожилых лиц и, соответственно, его роль в лечении хронической боли у этих пациентов требует дальнейшего изучения.

Список литературы

Рост применения метамизола натрия в последнее десятилетие, в том числе у лиц пожилого возраста, объясняют ограничениями, связанными с использованием альтернативных анальгетиков, в частности, с выявленной в начале 2000-х гг. кардиотоксичностью НПВС, а также с серьезными последствиями опиоидного кризиса в США.

Преимуществами метамизола натрия перед парацетамолом являются его более сильная анальгезирующая активность, наличие противовоспалительных и спазмолитических свойств, а также лучшая желудочно-кишечная переносимость [1]. В отличие от парацетамола, метамизол натрия высокоэффективен при висцеральной боли и коликах [2]. По эффективности при хронических болях, включая онкологические, и коликах метамизол натрия превосходит не только парацетамол, но и НПВС, в связи с чем многие врачи за рубежом рассматривают его в качестве безальтернативного ЛС [2, 3].

При онкологической боли, согласно результатам небольшого метаанализа трех РКИ и одного когортного исследования (n = 252), метамизол натрия даже при использовании в низких дозах (1,5–2,0 г/сут) значительно превосходил плацебо, а в более высоких - не уступал пероральному морфину в суточной дозе 60 мг и НПВС [4]. При этом частота побочных эффектов метамизола натрия существенно не отличалась от таковой плацебо, НПВС и морфина. В Кокрейновских метаанализах показано, что метамизол натрия не уступает по эффективности другим широко используемым анальгетикам при послеоперационной боли [5] и острой первичной головной боли [6].

Анальгетический эффект метамизола натрия существенно увеличивается при совместном применении с опиоидными анальгетиками. Причем синергизм между этими препаратами, по-видимому, носит характер потенцирования, то есть общий эффект превышает сумму эффектов отдельных компонентов комбинации [7]. Метамизол натрия может использоваться в качестве эффективной альтернативы опиоидам в случае их непереносимости или оказывать опиоидсберегающий эффект при одновременном применении [4].

Метамизол натрия также потенцирует анальгезирующее и жаропонижающее действие НПВС [8].

Список литературы

Безопасность метамизола натрия, продолжает активно изучаться, поскольку данные о частоте его НР, включая агранулоцитоз, противоречивы, что затрудняет принятие регуляторных решений и определение места метамизола натрия в современной клинической практике, особенно в условиях беспрецедентно быстрого постарения населения. Повышенный риск агранулоцитоза, связанный с применением метамизола натрия, наблюдался практически во всех крупных исследованиях, однако колебался в широком диапазоне - от 1,5 (95% ДИ - 0,8–2,7) до 40,2 (95% ДИ - 14,7–113,3), причем колебания риска носили, согласно систематическому обзору 22 эпидемиологических исследований, выраженный географический характер [1]. Эту разницу пытаются объяснять различиями в схемах применения метамизола натрия (дозы, продолжительность, сопутствующие ЛС) в разных странах, а также генетическими особенностями населения [2]. Помимо агранулоцитоза, метамизол натрия может индуцировать развитие гемолитической и апластической анемии, однако риск апластической анемии при применении метамизола натрия ниже, чем при применении индометацина или диклофенака [3].

Результаты рандомизированных и наблюдательных исследований свидетельствуют о достаточно высокой безопасности метамизола натрия при кратковременном применении, в том числе в отношении миелосупрессивных НР. Так, в метаанализе 79 РКИ, включавших почти 4000 участников, метамизол натрия при использовании у госпитализированных пациентов в течение <2 нед, по крайней мере, не уступал по безопасности терапевтическим альтернативам [4]. Частота НЯ метамизола натрия оказалась достоверно ниже, чем в группе опиоидов (ОР - 0,79; 95% ДИ - 0,79–0,96), и не отличалась от таковой плацебо, парацетамола или НПВС. Зарегистрировано лишь несколько серьезных НЯ метамизола натрия, частота которых также не отличалась от таковой при применении других анальгетиков. О случаях агранулоцитоза и летальных исходах не сообщалось.

Повышение риска агранулоцитоза при увеличении продолжительности использования метамизола натрия было продемонстрировано в исследовании "случай–контроль", основанном на анализе большой базы данных дискразий крови [2]. В этом исследовании также было показано, что риск развития агранулоцитоза сохраняется >10 дней после приема последней дозы препарата.

Анализ европейской базы данных фармаконадзора (EudraVigilance) за 1985–2017 гг. (1448 сообщений из 31 страны) обнаружил, что у двух третей пациентов с агранулоцитозом он развивался в течение 6 нед постоянного или прерывистого лечения метамизолом натрия, а у 30,5% - в течение 7 дней, включая 18 случаев, когда он возникал сразу после первого или второго приема препарата [5]. Причем время до развития агранулоцитоза было намного короче у пациентов, которые уже получали метамизол натрия ранее (медиана - 6 дней против 15). Около 16% случаев агранулоцитоза закончились летальным исходом. Возраст умерших был старше, чем у выздоровевших. Согласно данным многочисленных исследований, пожилой возраст является фактором риска смертности, обусловленной нейтропенией, индуцированной не только метамизолом натрия, но и другими нехимиотерапевтическими ЛС [6].

Повышенный риск летальных исходов (ОШ - 5,18; 95% ДИ - 3,06–8,78) при анализе базы данных EudraVigilance также наблюдался при совместном применении метамизола натрия с метотрексатом [7]. Аналогичные данные получены при анализе базы данных фармаконадзора ВОЗ, где наряду с пожилым возрастом и применением метотрексата к факторам риска летального исхода были отнесены женский пол и панцитопения [8]. В других исследованиях риск развития лекарственно-индуцированного агранулоцитоза значительно повышался у пожилых пациентов с полиморбидностью, включающей сердечную, почечную недостаточность, сахарный диабет и онкологические заболевания, для лечения которых пациенты получали ≥10 ЛС разных фармакологических групп [9].

Разница в частоте агранулоцитоза в разных странах может объясняться различиями в распространенности генетического полиморфизма среди разных этнических групп населения [10]. Показано, что метамизолиндуцированный агранулоцитоз зависит от полиморфизма генов, контролирующих антигены гистосовместимости: он значительно чаще по сравнению с контрольной группой встречается у лиц с антигеном HLA24 (ОР - 13,6; p = 0,05) и значительно реже у носителей аллеля DQA1*0501 (11% против 57% соответственно; p = 0,05) [11]. Предполагают, что генный полиморфизм может предрасполагать к более частому развитию агранулоцитоза у скандинавов, британцев и ирландцев [12].

Метамизол натрия достаточно часто вызывает и другие реакции гиперчувствительности. Обычно они манифестируют разнообразными кожными НР, включая серьезные и угрожающие жизни [13]. В частности, он чаще НПВС вызывает генерализованную крапивницу, отек Квинке, токсический эпидермальный некролиз и DRESS-синдром [14, 15]. Частота анафилактического шока у лиц с гиперчувствительностью к метамизолу натрия достигает 18–30%. Метамизол натрия также может провоцировать развитие бронхоспазма, особенно у пациентов с бронхиальной астмой [16].

Другие НР метамизола натрия, по данным метаанализа, развиваются относительно редко [4]. В плацебо контролируемых исследованиях сообщалось о 82 НЯ у 619 пациентов, получавших метамизол натрия, по сравнению с 73 НЯ у 520 пациентов группы плацебо (ОР - 0,96; 95% ДИ - 0,73–1,25). Различий в органоспецифичной безопасности и частоте выбывания из исследований вследствие НЯ между группами метамизола натрия и плацебо не обнаружено. По сравнению с пациентами, принимавшими парацетамол, у пациентов, принимавших метамизол натрия, обнаружена значительно более высокая частота неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (преимущественно артериальная гипотензия при внутривенном введении), но меньшая вероятность развития неврологических НЯ (головной боли, головокружения) [4]. По сравнению с опиоидами метамизол натрия реже ассоциировался с неврологическими и неспецифическими НЯ (головокружением, усталостью, угнетающим влиянием на ЦНС и седацией) [4].

В небольшом метаанализе трех РКИ и одного когортного исследования (n = 252), в котором оценивалась эффективность и безопасность метамизола натрия у пациентов с онкологической болью, частота его побочных эффектов существенно не отличалась от таковой плацебо, НПВС и морфина [17].

При краткосрочном применении метамизол натрия ассоциируется с более низкой избыточной смертностью по сравнению с НПВС, что связывают с более редким развитием серьезных желудочно-кишечных осложнений при его применении [18]. Целенаправленный анализ избыточной смертности при краткосрочном (1 нед) применении анальгетиков показал, что при лечении метамизолом натрия она составляет 25 случаев на 100 млн человек по сравнению с 592 случаями при лечении диклофенаком, 185 случаями - АСК и 20 случаями - парацетамолом [18]. Желудочно-кишечные НР метамизола натрия проявляются преимущественно в виде диспепсии [19], хотя в метаанализе наблюдательных исследований при его применении было выявлено статистически значимое повышение риска кровотечения из верхних отделов ЖКТ (ОР - от 1,4 до 2,7, по данным четырех исследований) [1].

Метамизол натрия может вызывать острое повреждение почек, однако при применении препарата в терапевтических дозах оно наблюдается редко и имеет более легкие клинические проявления, чем при применении НПВС [20]. Клиническая картина обычно развивается через 1 нед после приема препарата и манифестирует острой неолигурической почечной недостаточностью и протеинурией <1 г/сут. Функции почек, как правило, восстанавливаются спонтанно в течение 7–10 дней после отмены препарата [20]. Риск развития острого повреждения почек значительно повышается у критически больных пациентов пожилого возраста, особенно >75 лет [21]. В ретроспективном исследовании у пациентов, госпитализированных в отделение интенсивной терапии, выявлено дозозависимое повышение риска острой почечной недостаточности - на каждое увеличение дозы на 1 г риск ее развития увеличивался в 1,6 раза [22]. Предиктором возникновения острого повреждения почек у этих пациентов было применение препарата в дозе 2,5 г/сут. У лиц с уже имеющейся почечной недостаточностью снижается скорость выведения некоторых метаболитов метамизола натрия, поэтому им рекомендуется избегать применения препарата в высоких дозах. При СКФ <30 мл/мин необходима коррекция дозы метамизола натрия.

В экспериментах на животных и при применении метамизола натрия в широкой медицинской практике описаны гепатотоксические реакции, однако, по мнению авторов большого литературного обзора, данные о риске гепатотоксичности препарата недостаточны, чтобы сформулировать определенные выводы [23]. Тем не менее в двух недавних когортных исследованиях, проведенных в Германии, метамизол натрия занял существенное место (13–15%) в структуре всех ЛПП, что авторы объяснили ростом потребления препарата в последние годы [24, 25].

Высокий риск гепатотоксичности метамизола натрия был выявлен и при анализе немецкой базы данных Intercontinental Medical Statistics^® Disease Analyzer Germany, в котором оценивали частоту ЛПП в течение 270 дней после начала лечения метамизолом натрия или парацетамолом [26]. По результатам этого исследования метамизол натрия ассоциировался даже с более высоким риском поражения печени по сравнению с парацетамолом (скорректированное отношение рисков, ОР - 1,69; 95% ДИ - 1,46–1,97), причем выполненные анализы чувствительности не повлияли на полученные результаты.

Метамизол натрия может оказывать неблагоприятное влияние на сердечно-сосудистую систему. При внутривенном введении он способен снижать АД, поэтому артериальная гипотензия и нестабильность гемодинамики (например, инфаркт миокарда, множественная травма, начинающийся шок) являются противопоказанием к внутривенному введению препарата. Применять метамизол натрия внутрь у лиц с нестабильной гемодинамикой, а также у пациентов с сопутствующими заболеваниями, при которых снижение АД может представлять повышенную опасность, например, при тяжелой ишемической болезни сердца или выраженном стенозе артерий головного мозга, следует с осторожностью. По имеющимся данным, метамизол натрия может провоцировать развитие сердечных аритмий [4].

У пациентов с ишемической болезнью сердца и инсультом метамизол натрия может значительно уменьшить антиагрегантный эффект АСК и ухудшать исходы заболеваний [27–31]. В недавно опубликованном наблюдательном исследовании, основанном на анализе общенациональной базы данных медицинского страхования в Германии, у пациентов с ишемической болезнью сердца, получавших метамизол натрия в сочетании с низкими дозами АСК (n = 5946), при наблюдении в течение 36 мес было продемонстрировано повышение кумулятивной частоты смерти, инфаркта миокарда или инсульта, а также смертности от всех причин и ишемических событий по сравнению с пациентами, получавшими только АСК (n = 26 200) [31]. Избыточная смертность у пациентов одновременно принимавших метамизол натрия и АСК наблюдалась в 24,4% случаев по сравнению с 15,6% в группе, принимавшей только АСК (ОР - 1,66; 95% ДИ - 1,56–1,76; p <0,000 1), инфаркт миокарда отмечался соответственно у 5,9 и 5,2% (ОР - 1,18; 95% ДИ - 1,05–1,32; p = 0,006 6), инсульт/транзиторная ишемическая атака - соответственно у 8,5 и 7,3% (ОР - 1,22; 95% ДИ - 1,11–1,35; p <0,000 1). NNT, чтобы получить дополнительный случай инфаркта миокарда, составило 140, инсульта/транзиторной ишемической атаки - 82.

В исследовании с участием лиц пожилого возраста (средний возраст - 75,5±9,8 года) у 42,5% пациентов, получавших метамизол натрия и АСК, наблюдалась высокая реактивность тромбоцитов. Частота высокой реактивности тромбоцитов зависела от суточной дозы АСК (в дозе <1 г/сут - 20%, >3 г/сут - 50%; p >0,000 1) и пути введения (внутривенно - 87,5% против 37,5% при приеме внутрь; p <0,000 1). Прием АСК строго за 30 мин до анальгетика приводил к восстановлению антитромбоцитарного эффекта АСК у всех пациентов [32]. Однако в другом исследовании, которое оценивало реактивность тромбоцитов у госпитализированных пациентов, принимавших АСК, по крайней мере, за 30 мин до приема метамизола натрия (группа рекомендуемого дозирования; n = 15), принимавших метамизол натрия до или одновременно с АСК (группа нерекомендуемого дозирования; n = 16), а также у пациентов с неизвестным или смешанным приемом (группа смешанного дозирования; n = 5), показало, что совместное применение метамизола натрия и АСК значительно влияет на ингибирование тромбоцитов, вызывая колебания их реактивности в течение суток, и может вызывать высокую реактивность тромбоцитов как при приеме АСК до метамизола натрия, так и одновременно с ним [33]. Более того, частота высокой реактивности тромбоцитов оказалась выше в группе с рекомендуемым дозированием по сравнению с группой с нерекомендуемым дозированием (19,6% против 46,9%; p = 0,011). Еще в одном проспективном когортном исследовании показано, что метамизол натрия при совместном применении АСК нарушает фармакодинамическое действие на АСК и ухудшает клинические исходы [29]. В целом результаты проведенных исследований свидетельствуют, что метамизол натрия следует с осторожностью применять у пациентов, получающих АСК для вторичной профилактики.

Метамизол натрия индуцирует изоферменты цитохрома P450 CYP2B6 и CYP3A4 и может вступать в лекарственные взаимодействия с субстратами, ингибиторами или индукторами этих изоферментов [34]. Как индуктор CYP2B6 метамизол натрия может взаимодействовать с бупропионом, циклофосфамидом, эфавирензом, кетамином, меперидином^℘ , пропофолом, селегилином и s-мефенитоином^℘ , как индуктор CYP3A4 - с АСК, антикоагулянтами, антигипертензивными ЛС, хлорпромазином, циметидином, циклоспорином, левофлоксацином, метотрексатом, СИОЗС и производными сульфонилмочевины (табл. 5-1), однако клиническое значение большинства этих взаимодействий, по-видимому, небольшое [4]. В клинической практике применение метамизола натрия ассоциировалось с незначительным снижением концентрации циклоспорина в крови в начальный период лечения [34]. Имеющиеся в настоящее время данные предполагают, что наиболее опасно одновременное применение метамизола натрия с метотрексатом.

В инструкции по применению метамизола натрия указано, что повышать его токсичность путем нарушения метаболизма могут ТЦА, которые рекомендованы ВОЗ в качестве адъювантных препаратов для лечения хронической боли.

Список литературы

Ограниченные данные о фармакокинетике метамизола натрия у пожилых лиц предполагают, что возраст является важным предиктором изменения распределения одного из активных метаболитов метамизола [1]. В популяционном исследовании также показано снижение клиренса метамизола у пожилых [2]. Однако насколько эти фармакокинетические изменения влияют на эффективность и безопасность препарата, остается неизвестным. В российской инструкции по медицинскому применению содержится указание на то, что метамизол натрия следует с осторожностью применять у пациентов пожилого возраста и избегать его назначения в высоких дозах, в европейской - рекомендуется снижение дозы пожилым, однако до каких значений - не уточняется [3].

Осторожность следует соблюдать у пожилых пациентов с коморбидностью. Пациентам с выраженными нарушениями функций печени и почек в связи с возможным замедлением выведения препарата рекомендуется его применение в низких дозах. Использования высоких доз также рекомендуется избегать у пожилых пациентов с циррозом печени, так как вследствие увеличения периода полувыведения некоторых метаболитов метамизола у них наблюдается увеличение площади под кривой "концентрация–время" примерно в 3 раза. По возможности следует избегать применения метамизола натрия у пациентов с ИБС или инсультом в анамнезе, получающими в целях вторичной профилактики низкие дозы АСК.

У пожилых людей с полиморбидностью, полипрагмазией и высоким риском лекарственных взаимодействий может повышаться риск развития агранулоцитоза и связанной с ним смертности [4, 5]. Наиболее опасным с этой точки зрения является взаимодействие с метотрексатом, поэтому его применения, а также применения других миелотоксичных ЛС одновременно с метамизолом натрия рекомендуется избегать. Дискразии крови могут вызывать более 100 международных непатентованных наименований ЛС, наиболее часто - антипсихотик клозапин, некоторые антитиреоидные препараты (карбимазол^℘ и метимазол^℘ ), антибактериальные ЛС (â-лактамы и ко-тримоксазол), антиконвульсанты (карбамазепин) и НПВС (индометацин и фенилбутазон) [6].

Кратковременное применение метамизола натрия для лечения головной боли, послеоперационной боли, боли, связанной с заболеваниями мягких тканей, при коликах представляется обоснованным и достаточно безопасным, в том числе у пожилых больных, однако для оценки средне- и долгосрочной безопасности препарата необходимы высококачественные исследования с адекватным размером выборки и включением лиц пожилого возраста [7, 8].

Список литературы

Эффективность опиоидов при боли, связанной с раком, доказана на высоком уровне (уровень доказательств I В, II В) [1]. Однако хорошо спланированные исследования опиоидов у пожилых больных раком практически отсутствуют [1].

Опиоиды длительно и широко применяют для лечения острой боли, однако, несмотря на это, их благоприятное соотношение пользы и риска при многих острых болезненных состояниях остается недоказанным, что было продемонстрировано в недавно опубликованном систематическом обзоре 183 РКИ с участием амбулаторных пациентов, получавших препараты этой группы по восьми показаниям: боль в нижней части спины, боль в шее, другие мышечно-скелетные боли, невропатическая боль, послеоперационная боль у пациентов, выписанных из стационара, зубная боль, в том числе после хирургического вмешательства, боль при мочекаменной болезни и боль при серповидноклеточной анемии [2]. Величина эффекта опиоидов при назначении по всем показаниям варьировала от небольшой до умеренной, однако их применение ассоциировалось с повышенным риском развития краткосрочных побочных эффектов по сравнению с НПВС или парацетамолом, включая побочные эффекты в целом, а также тошноту, головокружение и сонливость. Согласно результатам этого систематического обзора, опиоиды (так же как и НПВС) превосходили по эффективности парацетамол при хирургической зубной боли, однако уступали ему при боли, связанной с мочекаменной болезнью. Влияние опиоидных анальгетиков на интенсивность послеоперационной боли было непостоянным. Применение опиоидов при послеоперационной боли и при острой боли в нижней части спины ассоциировалось с повышенной вероятностью их повторного или экстренного применения. В целом эффективность опиоидов при острой боли была ниже или аналогична таковой НПВС, но чаще приводила к развитию краткосрочных НЯ [2]. Кроме того, прием опиоидов при острой боли повышает вероятность их длительного употребления/злоупотребления [3]. Риск длительного употребления особенно возрастает при первом назначении опиоидов в высокой дозе и на достаточно продолжительный срок [4]. Пациенты, принимающие высокие дозы опиоидов, подвергаются риску ухудшения функционального состояния, гипералгезии, падений и переломов, а также дорожно-транспортных происшествий [5]. Продолжительное применение опиоидов в высокой дозе ассоциируется с повышенным риском передозировки [4].

В систематических обзорах, посвященных оценке терапевтического эффекта опиоидов при боли в нижней части спины, не удалось доказать, что применение препаратов этой группы улучшает возвращение пациентов к трудовой деятельности или способствует сокращению использования других видов лечения [6, 7]. Результаты этих обзоров позволили предположить, что опиоиды могут даже ограничивать эффективность других терапевтических вмешательств, а более половины пациентов, регулярно употребляющих препараты этой группы, продолжают жаловаться на боль [6].

Данные об эффективности длительной терапии опиоидами при хронической неонкологической боли, помимо паллиативной помощи в конце жизни, остаются ограниченными, а долгосрочные благоприятные последствия их применения не доказаны [8]. В систематических обзорах, проведенных экспертами Центров по контролю и профилактике заболеваний США (Centers for Disease Control and Prevention) [8], Американского общества боли (American Pain Society) и Американской академии медицины боли (American Academy of Pain Medicine) [9], Канадского агентства по лекарствам и технологиям в здравоохранении (Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health) [10], было сделано заключение о наличии пользы от краткосрочного (≤12 нед) применения опиоидов при неонкологической боли с точки зрения развития умеренного анальгезирующего эффекта и небольшого улучшения функциональных исходов, но отсутствии доказательств их благоприятного соотношения пользы и риска при длительном использовании.

Эффективность и безопасность опиоидов при хронической ноцицептивной боли неонкологического происхождения преимущественно изучались в наблюдательных исследованиях и РКИ низкого качества. Долгосрочные исходы терапии при применении опиоидов в течение года и более не оценивались ни в одном исследовании [8]. При этом осложнения, связанные с применением опиоидов, варьировали от легких до катастрофических. К числу наиболее опасных последствий длительного применения опиоидов, преимущественно имевших дозозависимый характер, относились физическая зависимость, толерантность и смерть [8].

Несколько препаратов опиоидов (оксикодон, морфин, метадон^℘ и леворфанол^℘ ) продемонстрировали эффективность в РКИ продолжительностью от 8 дней до 8 нед у пациентов с различными болезненными невропатиями [11–17], однако отдаленные исходы их применения при невропатических болях остаются неизвестными. Кроме того, размер анальгезирующего эффекта при относительно кратковременном лечении опиоидными анальгетиками не превышал таковой при применении других методов лечения.

В целом эффективность опиоидов при невропатической боли ниже, чем при ноцицептивной, что обусловливает необходимость их применения в более высоких дозах, которые сопряжены с более высоким риском развития НР и лекарственной зависимости [1]. Долгосрочные исходы лечения невропатической боли опиоидами, так же как и ноцицептивной, остаются неизвестными. Средняя продолжительность их клинических исследований у пациентов с невропатической болью составляла 5 нед, максимальная - 16 нед [18].

NNT, необходимое для снижения невропатической боли на ≥30%, при применении опиоидов, согласно объединенным результатам плацебо-контролируемых РКИ, колеблется от 2,1 до 5,1, а количество пролеченных пациентов, выбывших из исследования из-за побочных эффектов, - от 11,7 до 17,1 [19]. Отсутствие доказанной долгосрочной эффективности и высокий риск развития побочных эффектов опиоидов, по мнению многих экспертов, не оправдывает их рутинное применение при хронической неонкологической боли и требует применения альтернативных вариантов лечения [18].

Американская академия неврологии (American Academy of Neurology) считает, что риски, связанные с длительным применением опиоидов при хронической неонкологической боли, могут перевешивать их потенциальную пользу [20], а в одном из последних метаанализов, включавшем открытые исследования продолжительностью ≥26 нед и РКИ продолжительностью ≥2 нед у пациентов с хронической ноцицептивной и невропатической болью (15 исследований, 3590 участников с болью в нижней части спины, остеоартритом и периферической диабетической невропатией), было сделано заключение, что долгосрочное применение опиоидов может быть рассмотрено у отдельных тщательно отобранных и хорошо мониторируемых пациентов, у которых при их кратковременном применении наблюдались клинически значимое снижение боли и, по крайней мере, переносимые НР [21]. При этом было подчеркнуто очень низкое качество существующих в настоящее время доказательств эффективности опиоидных анальгетиков.

Список литературы

Опиоиды вызывают многочисленные НР: запор, зуд, тошноту, сухость во рту, седацию, нарушение когнитивных функций, повышенную потливость, утомляемость, повышение массы тела, мышечную ригидность, миоклонус, делирий, депрессию и др. [1]. Наиболее распространенными НР опиоидов являются НР со стороны ЖКТ (запор, тошнота, рвота, сухость во рту) и со стороны ЦНС (седативный эффект, головокружение, нарушение когнитивных функций, угнетение дыхания) [1]. Достаточно часто встречаются эндокринопатии.

Максимальный риск развития НР существует при приеме высоких доз опиоидных анальгетиков, превышающих 100 мг в морфиновом эквиваленте (табл. 6-2). По мере увеличения дозы повышается риск развития нарушения дыхания. Наиболее высокая частота НР опиоидов наблюдается в начальной фазе терапии, так как со временем к большинству НР развивается привыкание. Исключение составляет самый распространенный побочный эффект - запор (табл. 6-3), который возникает примерно у 40% пациентов, принимающих опиоиды для лечения хронической неонкологической боли [2]. Тошнота обычно возникает в начале терапии сильными опиоидами или при увеличении их дозы, но к этому побочному эффекту относительно быстро развивается привыкание.

Примечания : +++ - очень часто; + - периодически; +/– - редко; +/– – - очень редко.

Распространенными НР являются седация и сонливость, которые встречаются примерно у 30% пациентов с хронической неонкологической болью [4]. У лиц, длительно получавших опиоиды в дозе, эквивалентной 60 мг морфина, продемонстрировано снижение времени реакции, ухудшение внимания и скорости психомоторных реакций [5], что способствует автокатастрофам, частота которых на фоне лечения препаратами данной группы увеличивается на 20–50% [6]. Управление транспортными средствами в период лечения опиоидами запрещено.

Частота индуцированной опиоидами эндокринопатии точно не известна, но она чаще встречается у мужчин, чем у женщин, и преимущественно проявляется симптомами дефицита андрогенов, такими как депрессия, усталость, снижение либидо, а также анемией или остеопорозом [7, 8]. Манифестации эндокринной недостаточности у женщин менее выражены, но в период длительной терапии особое внимание следует уделять поражению костей, предрасполагающему к переломам [7]. Риск падений и переломов шейки бедра носит дозозависимый характер и выше при применении опиоидов короткого, чем длительного, действия, особенно в течение первых 2 нед терапии.

Применение большинства опиоидов ассоциируется с повышенным риском развития гипергликемии [9]. Как исключение, трамадол может вызывать гипогликемию, особенно у пациентов с сопутствующим сахарным диабетом [10]. Другими факторами риска развития гипогликемии являются пожилой возраст и почечная недостаточность [11]. У лиц, получающих трамадол, риск госпитализации по поводу гипогликемии увеличивается через 30 дней после начала лечения более чем в 2 раза по сравнению с лицами, получающими кодеин [12].

Трамадол также вызывает синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона и, как следствие, - гипонатриемию, риск развития которой существенно повышается в пожилом возрасте в связи с уменьшением внутрипочечной продукции простагландинов, снижением СКФ и нарушением выделения жидкости из организма [13]. Острая гипонатриемия, развивающаяся менее чем за 48 ч, клинически проявляется тошнотой, рвотой, головной болью, ступором, комой и судорогами, хронической утомляемостью, когнитивными расстройствами, нарушениями походки, развитием остеопороза, падениями и переломами [13].

Еще одной важной НР опиоидов со стороны ЦНС является депрессия, в том числе резистентная, частота которой, в отличие от большинства других побочных эффектов, повышается не только при увеличении дозы, но и продолжительности терапии [14, 15].

Риск жизнеугрожающего угнетения дыхания и летального исхода наиболее высок у лиц пожилого возраста и пациентов с коморбидностью, особенно с почечной недостаточностью, ночным апноэ и сенсорной деафферентацией (нарушением проведения сенсорного возбуждения от рецепторов в ЦНС) [16]. Он значительно увеличивается при внутривенном введении препаратов, при применении очень высокой начальной дозы или при слишком быстром ее титровании, в период изменения дозы, а также у пациентов, получающих сопутствующую терапию, прежде всего бензодиазепинами или барбитуратами, а также противогрибковыми, химиотерапевтическими ЛС, антибиотиками или антидепрессантами [17]. Среди опиоидов смерть, связанную с передозировкой, наиболее часто вызывает метадон^℘ в случае, если его применяют для лечения боли [18]. При передозировке трамадола часто наблюдаются судороги, так как он может снижать судорожный порог и вызывать/усугублять судороги у пациентов с эпилепсией, черепно-мозговой травмой, алкогольной зависимостью или с нарушениями функций почек или печени. Судороги в основном развиваются при применении препарата в высоких дозах либо при одновременном приеме других препаратов, которые могут снижать судорожный порог [19]. Важно отметить, что введение налоксона при передозировке трамадола может способствовать усилению судорог [20]. У пациентов с почечной недостаточностью вследствие накопления токсичных метаболитов судороги также могут вызывать меперидин^℘ , морфин и гидроморфон^℘ [7].

Применение опиоидов, особенно у пожилых пациентов и пациентов с нарушениями функций печени и/или почек, ассоциируется с достаточно высоким риском передозировки. Есть сведения, что у лиц, длительно получающих опиоиды в дозах, рекомендованных для лечения неонкологической боли, может быть повышен риск общей и сердечно-сосудистой смертности, что было показано в большом когортном исследовании, основанном на анализе базы данных страховой компании [21]. При использовании опиоидных анальгетиков длительного действия риск смертности от всех причин на 64% превышал таковой при применении обезболивающих препаратов других групп, причем 65% повышенного риска приходилось именно на сердечно-сосудистую смерть [21]. Повышенный риск летальных исходов, обусловленных сердечно-сосудистыми причинами, при приеме опиоидов длительного действия в дозе 60 мг/сут или меньше морфинового эквивалента был ограничен первыми 180 днями лечения, причем в первые 30 дней терапии ОР смерти составляло 4,16 (2,27–7,63), а в последующие дни - 1,56 (1,05–2,30). После 180 дней лечения риск смерти существенно не отличался от такового у пациентов контрольной группы [21]. Повышение риска сердечно-сосудистой смерти было особенно выражено в подгруппах лиц с различной сердечно-сосудистой коморбидностью (за исключением сахарного диабета).

В экспериментальных исследованиях применение опиоидов сопровождалось развитием иммуносупрессии, приводящей к серьезным инфекциям [22]. Данные исследований с участием людей, посвященные изучению иммунодепрессивного действия опиоидов, противоречивы, что, по-видимому, связано с неоднозначным влиянием на иммунитет разных препаратов (см. табл. 3-10). Наиболее выраженный иммунодепрессивный эффект дают морфин и фентанил [11]. Напротив, трамадол и бупренорфин, по-видимому, не оказывают выраженного иммунодепрессивного действия, а имеющихся данных о влиянии оксикодона на иммунитет слишком мало, чтобы сделать определенные выводы (табл. 6-4).

Примечания : ++++ - высокая степень иммуносупрессии; – - не вызывает иммуносупрессии; НО - не определено.

Опубликованные данные предполагают, что опиоиды могут негативно воздействовать на клетки иммунной системы, снижая резистентность организма к патогенным агентам и стимулируя раковые процессы путем подавления апоптоза, индукции ангиогенеза и миграции опухолевых клеток [11]. При этом в литературе имеется достаточно данных о противоопухолевых эффектах широко применяемых опиоидных анальгетиков [11]. Несмотря на то что риск иммуносупрессивных и онкогенных эффектов при применении опиоидов требует дальнейшего изучения, эксперты считают, что эти эффекты особенно опасны для лиц пожилого возраста и/или пациентов с ослабленным иммунитетом и рекомендуют учитывать их при решении вопроса о назначении этим пациентам опиоидных анальгетиков для длительного лечения [1, 23, 24].

Кроме того, иммунодепрессивный эффект следует учитывать при выборе опиоидного анальгетика для обезболивания у пациентов, перенесших хирургическое вмешательство по поводу онкологического заболевания [25].

При повторных приемах к обезболивающему эффекту опиоидов может развиваться толерантность (в том числе перекрестная), требующая для получения адекватной анальгезии увеличения дозы, что влечет за собой повышенный риск развития НР и/или необходимость переключения на другой препарат [19]. Наряду с развитием толерантности, представляющей собой десенсибилизацию к анальгезирующему действию, возможно и возникновение сенсибилизации к боли, проявляющейся опиоидиндуцированной гипералгезией. Последняя представляет собой состояние ноцицептивной гиперчувствительности, которое вызывает парадоксальное повышение уязвимости пациента для определенных болевых раздражителей на фоне приема опиоидных анальгетиков [26–28]. Гипералгезия при приеме опиоидов была продемонстрирована у экспериментальных животных и в клинических условиях у пациентов, принимающих их для лечения хронической боли или опиоидной зависимости [29]. Ее следует заподозрить в случае, когда генерализованная или нечетко выраженная боль становится более заметной, особенно на фоне увеличения дозы опиоидов. У ряда пациентов она может приводить к потере эффективности опиоидных анальгетиков [26, 27].

Также опиоиды могут провоцировать развитие аллодинии (возникновение боли при воздействии раздражителей, обычно ее не вызывающих) и гиперкатифеи (гиперчувствительности к эмоциональному стрессу). В то же время наблюдающиеся в норме колебания уровня опиоидов в крови могут сопровождаться периодами субклинической абстиненции. Предполагают, что многие, если не большинство пациентов, получающих опиоиды, хронически испытывают элементы гипералгезии и гиперкатифеи в сочетании с периодами уменьшения боли и снижения тревожности [7]. Для определения данного состояния был предложен термин "сложная опиоидная зависимость", которую следует отличать от "обычного" лекарственного пристрастия [30]. Сложная опиоидная зависимость вызывает тяжелые неврологические изменения, которые могут оказывать комплексное и выраженное влияние на функциональную активность и качество жизни пациентов. Предполагают, что изменения болевого и эмоционального состояния при данном типе зависимости преимущественно связаны с текущим уровнем опиоидов в крови, а не с традиционными факторами, которые обычно влияют на боль и настроение [7]. Насколько обратимы эти неврологические изменения, неизвестно. Оптимальное лечение сложной опиоидной зависимости также неясно.

В целом сложное влияние опиоидов на боль, приводящее к параллельному развитию разнонаправленных явлений (толерантности и гипералгезии), способствуют тому, что самочувствие многих пациентов, длительно принимающих препараты этой группы, не улучшается и, возможно, даже ухудшается, что было подтверждено в мультидисциплинарных программах лечения боли, включающих прекращение приема этих анальгетиков [6].

НР при среднесрочном (>2 нед) или длительном (в среднем 6–16 нед, максимально - 13 мес) применении опиоидов, согласно обзору 14 Кокрейновских обзоров, включавших 61 РКИ (n = 18 679), изучавших 14 препаратов этой группы (бупренорфин, кодеин, декстропропоксифен^℘ , дигидрокодеин, фентанил, гидроморфон^℘ , леворфанол^℘ , метадон^℘ , морфин, оксикодон, оксиморфон^℘ , тапентадол, тилидин^℘ и трамадол), развиваются у 78% пациентов с неонкологической болью, серьезные - у 7,5% [31]. При активном выявлении многие НР опиоидов обнаруживаются в 8 раз чаще, чем о них сообщают сами пациенты [32].

Список литературы

Пожилые люди в связи с возрастными изменениями фармакокинетики ЛС, особенно метаболизма и выведения, высокой распространенностью полиморбидности и полипрагмазии подвержены более высокому риску развития негативных последствий использования опиоидных анальгетиков [1]. Побочные эффекты опиоидов у лиц пожилого возраста встречаются чаще и обычно имеют более выраженные клинические проявления, чем у молодых. Уязвимость для побочных эффектов еще в большей степени повышается у лиц со старческой астенией [2].

У пациентов пожилого возраста чаще, чем у лиц более молодого возраста, повышен риск развития побочных реакций со стороны ЦНС (спутанность сознания, утомляемость), пищеварительной системы (запор, анорексия) и почек [3, 4].

Риск развития спутанности сознания и запоров повышается на фоне ряда лекарственных взаимодействий, особенно при одновременном применение ТЦА [3].

Пожилые лица чаще испытывают гипонатриемию при лечении трамадолом, в том числе с летальным исходом, в связи с чем его применения в данной возрастной группе рекомендуется избегать [5]. Риск развития гипонатриемии может увеличиваться вследствие лекарственных взаимодействий с другими препаратами, применяемыми в качестве адъювантных средств при лечении хронической боли и дающими такой же побочный эффект, например, антиконвульсантами (особенно окскарбазепин и карбамазепин) и антидепрессантами (СИОЗС и СИОЗСН, в меньшей степени - ТЦА).

У лиц пожилого возраста в 2–8 раз чаще, чем у молодых, развиваются серьезные НР со стороны ЦНС, включая когнитивные нарушения и падения, возникающие на фоне седации и головокружения [2, 6]. В свою очередь, падения являются важной причиной переломов у пожилых, включая переломы шейки бедра, и связанную с ними повышенную смертность [6–8]. Переломам способствуют не только центральные эффекты опиоидов, но и их неблагоприятное влияние на костную ткань, приводящее к развитию остеопороза [9]. Риск переломов носит дозозависимый характер, выше при применении короткодействующих, чем длительно действующих препаратов, и максимально выражен в первые 2 нед терапии. Кроме того, опиоиды ассоциируются с нарушением заживления переломов, особенно в случае одновременного применения с НПВС [10].

Одной из основных проблем терапии опиоидами у пожилых пациентов является угнетение дыхания, однако к этому эффекту быстро развивается толерантность. Риск угнетения дыхания у лиц >60 лет, по данным различных исследований, в 2–8 раз превышает таковой у молодых [11, 12]. Пожилой возраст и часто встречающаяся у этих пациентов коморбидность, включая хроническую обструктивную болезнь легких, сахарный диабет, гипертензию и другую сердечно-сосудистую патологию, заболевания почек и ожирение, относятся к основным факторам риска угнетения дыхания, являющегося главной причиной смерти при передозировке опиоидов [13]. У пациентов с сопутствующими цереброваскулярными, сердечно-сосудистыми или респираторными заболеваниями, помимо угнетения дыхания, применение опиоидов ассоциируется с повышенным риском развития гипотонии и брадикардии [14].

Применение опиоидов у пожилых людей сопряжено с повышенным риском развития делирия [15], который часто остается невыявленным, так как нелеченая сильная боль также способна вызывать делирий [16]. Риск развития делирия, галлюцинаций или обострения когнитивных проблем наиболее высок у лиц с исходными когнитивными расстройствами [14]. В Кокрейновском метаанализе с наибольшим риском развития делирия ассоциировался меперидин^℘ , который образует нейротоксический метаболит, выводимый почками. В этой связи использования меперидина^℘ у лиц с когнитивными нарушениями или с делирием в анамнезе, особенно с сопутствующим нарушением функций почек, следует избегать. Многие эксперты вообще не рекомендуют назначение меперидина^℘ пожилым [17, 18]. Когнитивные нарушения также увеличивают риск ошибок при приеме ЛС [2].

Депрессия, вероятность развития которой увеличивается как при повышении дозы, так и увеличении продолжительности терапии, наиболее опасна для пожилых лиц, исходно страдающих депрессией [19, 20].

Несмотря на то что риск иммуносупрессивных и онкогенных эффектов при применении опиоидов требует дальнейшего изучения, эксперты предполагают, что эти эффекты особенно опасны для лиц пожилого возраста и/или пациентов с ослабленным иммунитетом и рекомендуют учитывать эти эффекты при решении вопроса о назначении опиоидных анальгетиков для длительного применения этим пациентам [21–23].

Пожилые люди подвергаются наибольшему риску передозировки опиоидов [24], что часто связано с недостаточной поддержкой со стороны лиц, осуществляющих уход за ними, и с недостаточным опытом лечащего врача, не позволяющим определить оптимальную дозу для конкретного пациента и/или скорость ее титрования. Другие потенциальные причины передозировки у пожилых включают одновременное употребление алкоголя и неадекватное лечение сопутствующей депрессии, особенно когда эти факторы сочетаются у пациента с ощущением безнадежности и осознанием неблагоприятного прогноза [25]. Вероятность фатальной передозировки значительно увеличивается у пожилых с нарушениями функций почек или печени, с расстройствами сна или дыхания, психической коморбидностью, злоупотреблением психоактивными веществами в анамнезе и при одновременном применении бензодиазепинов [23]. Одновременное применение с бензодиазепинами также ассоциируется с повышенным риском суицида [23]. Частота передозировки опиоидов с серьезными, в том числе фатальными, последствиями у пациентов, одновременно получающих опиоиды и бензодиазепины, повышается в 3 раза [25], а при одновременном приеме опиоидов, бензодиазепинов и миорелаксантов - в 12,6 раза [26].

В связи с высокой распространенностью сердечно-сосудистой коморбидности в пожилом возрасте может быть повышен риск сердечно-сосудистой смерти при длительном применении опиоидов даже в терапевтических дозах [27].

В высоких дозах, обычно превышающих терапевтические, опиоиды вызывают эйфорию и сопряжены с высоким риском злоупотребления и развития лекарственной зависимости, однако этот риск у пожилых людей ниже, чем у лиц среднего возраста [28]. Факторами, способствующими развитию зависимости у пожилых, являются интенсивность боли и сопутствующий прием препаратов, угнетающих ЦНС, например, бензодиазепинов или снотворных ЛС небензодиазепиновой структуры, в частности, золпидема [29].

Еще одной проблемой применения опиоидных анальгетиков у пожилых пациентов с коморбидностью и полипрагмазией является возникновение феномена "каскада назначений", обусловленного назначением дополнительных ЛС для профилактики/коррекции НР, например слабительных, противорвотных, холинергических, психотропных и др., что влечет за собой развитие негативных последствий лекарственных взаимодействий [30]. Частота НР, развивающихся на фоне лекарственных взаимодействий, у пожилых значительно превышает таковую в других возрастных группах населения [18].

Опиоиды способны вступать во множественные фармакокинетические и фармакодинамические лекарственные взаимодействия с потенциально значимыми клиническими и психосоциальными последствиями [31]. Согласно результатам метаанализа, факторы риска лекарственного взаимодействия имеются у 72% пациентов, получающих морфин, гидроморфон^℘ или оксикодон^℘ [32].

Пожилые люди с полиморбидностью и полипрагмазией подвержены более высокому риску клинически значимых взаимодействий и их негативных последствий, чем более молодые лица [18].

Самыми распространенными являются фармакокинетические взаимодействия, опосредованные через изоферменты цитохрома P450, которые принимают участие в метаболизме опиоидов (табл. 6-5). Результаты экспериментов in vitro предполагают, что ингибирование глюкуронилтрансферазы 2B7 (UGT2B7) также может приводить к лекарственным взаимодействиям опиоидов, однако клинические данные о таких взаимодействиях практически отсутствуют [18].

Следует учитывать, что с возрастом снижается функция CYP3A4, что может влиять на клиренс ЛС и период их полувыведения. В частности, показано, что с возрастом снижается системный клиренс оксикодона и, возможно, бупренорфина [18]. Выведение трамадола у лиц >75 лет подвержено значительным колебаниям, связанным с индивидуальными особенностями пациента. Влияние возраста на клиренс фентанила остается неясным. Назначать эти препараты пожилым пациентам рекомендуют только практикующим врачам с большим опытом применения опиоидных анальгетиков [18]. Возрастное снижение активности изоферментов цитохрома 450 нарушает превращение пролекарств, таких как гидрокодон^℘ или кодеин, в их активные метаболиты, что способствует уменьшению их эффективности, поэтому пациентам с печеночной недостаточностью рекомендуется избегать приема этих препаратов.

*Фармакокинетика у пожилых людей не изучалась.

Примечание : UGT - уридиндифосфатглюкуронозилтрансфераза.

Опиоиды, метаболизирующиеся с участием цитохрома 450, включают кодеин, гидрокодон^℘ , оксикодон, метадон^℘ , трамадол и фентанил. В биотрансформации многих из них принимают участие несколько изоферментов цитохрома P450, преимущественно CYP3A и CYP2D6, а также CYP2B6 (рис. 6-1). Последний изофермент играет основную роль в метаболизме метадона^℘ . Некоторые опиоиды (кодеин, гидрокодон^℘ , трамадол) являются пролекарствами, которые превращаются в фармакологически активные соединения после биотрансформации с участием CYP2D6 [33, 34].

С и метаболиты, выделенные зеленым цветом, не обладают анальгезирущим действием или дают относительно слабый обезболивающий эффект, синим цветом отмечены препараты с умеренным обезболивающим эффектом, красным цветом - препараты с относительно сильным обезболивающим эффектом.

Потенциальное количество лекарственных взаимодействий наиболее велико для препаратов, в метаболизме которых участвует CYP3A, поскольку данный изофермент отвечает за метаболизм >50% всех находящихся на международном фармацевтическом рынке ЛС. Взаимодействия с участием цитохрома P450 происходят в случае, когда одновременно применяют субстрат фермента и ингибитор или индуктор того же фермента (табл. 6-6). Комбинированное использование ингибитора с субстратом приводит к увеличению концентрации субстрата в крови, усилению его терапевтического действия и повышению риска развития побочных эффектов. Однако в случаях, когда субстрат представляет собой пролекарство, результаты взаимодействия могут быть прямо противоположными. Например, анальгезирующие свойства кодеина обусловлены его частичным превращением (около 10–15% введенной дозы) с участием CYP2D6 в морфин, сродство которого к опиоидным μ-рецепторам в 200 раз выше, чем у кодеина [35]. При одновременном применении с ингибиторами CYP2D6 биоактивация кодеина до морфина может уменьшаться или полностью блокироваться, что зависит от мощности одновременно применяемого ингибитора CYP2D6. К наиболее мощным его ингибиторам относятся флуоксетин, пароксетин, бупропион и пероральный тербинафин. Умеренные ингибиторы, такие как циталопрам, эсциталопрам, метадон^℘ и левомепромазин, уменьшают биоактивацию кодеина дозозависимым образом [35].

* Пролекарства, активируемые ферментом.

** В острой ситуации дают ингибирующий эффект, при хроническом применении - индуцирующий.

Также следует учитывать, что изофермент CYP2D6, принимающий участие в метаболизме примерно 25% всех ЛС, подвержен выраженному генному полиморфизму [31]. У медленных метаболизаторов CYP2D6 практически не функционирует, и, соответственно, опиоидные субстраты не трансформируются по этому пути, что может привести к значительному снижению обезболивающего эффекта опиоидов-пролекарств и неудаче лечения [36]. Напротив, ультрабыстрый метаболизм с участием CYP2D6 способствует повышению токсичности пролекарств.

Поскольку генный полиморфизм обусловливает значительную вариабельность обезболивающего эффекта кодеина и трамадола у разных пациентов, в литературе поднимается вопрос о целесообразности перед назначением этих препаратов генотипирования по CYP2D6 [37]. Помимо генного полиморфизма CYP2D6, на вариабельность фармакокинетических параметров опиоидных анальгетиков, являющихся пролекарствами, могут повлиять возраст, функция почек и печени, а также статус заболевания [38].

Напротив, снижение биотрансформации активного препарата (например, метадона^℘ ) у медленных метаболизаторов может вызывать усиление анальгезирующего и токсического эффектов.

Трамадол, механизм действия которого частично связан с угнетением обратного захвата серотонина и норадреналина нервными окончаниями, может вступать в потенциально фатальные взаимодействия с антидепрессантами из группы СИОЗС или селективных ингибиторов обратного захвата норадреналина, включая циталопрам, флуоксетин, пароксетин, нефазодон^℘ , сертралин, миртазапин, дулоксетин и венлафаксин, причем у некоторых пациентов серотониновый синдром возникает только после увеличения дозы одного или обоих препаратов [37, 39]. Считают, что данное взаимодействие опосредовано цитохромом CYP2D6, так как некоторые антидепрессанты относятся к умеренным и сильным ингибиторам CYP2D6 (флуоксетин, пароксетин, дулоксетин). Стоит отметить повышение риска развития серотонинового синдрома при генетически обусловленной недостаточности изоферментов цитохрома 450, принимающих участие в метаболизме трамадола или СИОЗС (CYP2D6 и CYP2C19), что приводит к повышению концентраций этих препаратов в крови. Индукторы микросомального окисления (в том числе карбамазепин и барбитураты) снижают выраженность и длительность анальгезирующего эффекта трамадола. Карбамазепин, помимо этого, повышает риск развития судорог, вызываемых трамадолом, поэтому одновременного применения этих препаратов следует избегать.

В исследованиях "случай–контроль" повышенный риск развития серотонинового синдрома был также продемонстрирован при одновременном применении меперидина^℘ либо фентанила с другими препаратами (например, СИОЗС) [40]. Тапентадол, слабо влияющий на обратный захват серотонина и не имеющий активных метаболитов, по-видимому, не вступает в клинически значимые взаимодействия с другими серотонинергическими препаратами, но его применение у пожилых людей ограничивает риск развития тяжелой гипотонии, угнетения дыхания и седативного эффекта [41].

Применение трамадола абсолютно противопоказано одновременно с антидепрессантами из группы ингибиторов моноаминоксидазы (иМАО). Другие антидепрессанты можно назначать с осторожностью, но перед назначением нового серотонинергического препарата или при увеличении его дозы пациента необходимо проконсультировать по поводу серотонинового синдрома и в начале лечения проводить тщательный мониторинг его симптомов [42]. Осторожность следует соблюдать и при назначении больным, получающим трамадол, других препаратов с серотонинергическими свойствами, например, триптанов и антибиотика линезолида.

Есть данные, что концентрации трамадола в крови могут значительно увеличиться при сочетании с ингибиторами CYP3A4 (например, кларитромицином или вакцинами), что может сопровождаться развитием психоза [43].

CYP2D6 принимает участие в образовании одного из активных метаболитов оксикодона - оксиморфона^℘ , однако последний создает низкие концентрации в плазме крови, поэтому роль CYP2D6-опосредованных лекарственных взаимодействий оксикодона остается спорной [18]. Инструкция по применению оксикодона содержит строгое предостережение о необходимости избегать его одновременного применения с ингибиторами CYP3A4 в связи с повышением риска побочных эффектов, включая потенциально фатальное угнетение дыхания. В частности, повышенный риск передозировки продемонстрирован при одновременном применении оксикодона с СИОЗС (пароксетином или флуоксетином) [44]. Напротив, индукторы CYP3A, включая рифампицин и Зверобой продырявленный^{♠ ⊗} , существенно снижают экспозицию оксикодона (и потенциально оксиморфона^℘ ), что приводит к ослаблению анальгезирующего и других эффектов препарата.

Одновременное применение фентанила с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (ритонавиром, кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, нелфинавиром, нефазодоном^℘ ) может привести к увеличению его концентрации в плазме крови и усилению или пролонгированию НР, а также повышению риска потенциально летального угнетения дыхания. Пациенты, одновременно получающие фентанил и мощные ингибиторы CYP3A4, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением, может потребоваться коррекция дозы препарата [45].

Около 30% бупренорфина метаболизируется с участием цитохрома CYP3A4, однако проведенные исследования показывают, что он не вступает в клинически значимые лекарственные взаимодействия с другими препаратами, подвергающимися биотрансформации цитохромом P450. Ингибиторы или индукторы CYP3A4 не оказывают значительного влияния на метаболизм бупренорфина или его эффекты [45]. В случае трансдермального введения бупренорфин создает низкие концентрации действующего вещества в плазме крови, которые не могут оказать значительного влияния на метаболизм других препаратов.

Метаболизм гидроморфона^℘ происходит преимущественно с участием глюкуронозилтрансфераз, поэтому он не взаимодействует с другими препаратами, в биотрансформации которых принимает участие цитохром P450 [45].

Фармакокинетические лекарственные взаимодействия опиоидов могут быть также связаны с их влиянием на белок-переносчик, P-гликопротеин (табл. 6-7). Одной из ключевых функций Р-гликопротеина является ограничение поступления ксенобиотиков в головной мозг, поэтому одновременное применение препаратов, являющихся субстратами Р-гликопротеина (фентанила, метадона^℘ и морфина), с его ингибиторами или индукторами может изменить количество анальгетика, проникающего в ЦНС.

Опиоиды вступают в фармакодинамические взаимодействия, преимущественно с другими ЛС, вызывающими угнетение ЦНС (анксиолитиками, снотворными, седативными), а также с этанолом [47]. При применении комбинаций опиоидов с антипсихотиками или бензодиазепинами наблюдается выраженное усиление седативного действия по сравнению с монотерапией опиоидами, поэтому их следует избегать. Как указывалось выше, частота передозировки опиоидов с серьезными, в том числе фатальными, последствиями у пациентов, получающих одновременно бензодиазепины, повышается в 3 раза [25], а при одновременном приеме опиоидов, бензодиазепинов и миорелаксантов - в 12,6 раза [26].

Значительное повышение частоты НР наблюдается при одновременном применении опиоидных анальгетиков с антиконвульсантами, обладающими выраженным седативным действием, - габапентином и прегабалином [48]. Есть данные о повышении смертности при применении данных комбинаций [49]. Поскольку габапентин и прегабалин рассматриваются в качестве препаратов выбора при невропатической боли, вероятность этих взаимодействий в клинической практике достаточно высока.

Пациентов следует предупреждать о необходимости избегать в период лечения опиоидами применения безрецептурных анальгетиков и НПВС, так как их одновременный прием ассоциируется с повышенной заболеваемостью и смертностью [50].

Риск гипонатриемии значительно увеличивается при сочетанном приеме опиоидов с другими препаратами, вызывающими это осложнение, - антиконвульсантами (особенно окскарбазепином, карбамазепином) и антидепрессантами (особенно СИОЗС и СИОЗСН) [51].

Метадон^℘ способен удлинять интервал Q–T на электрокардиограмме и повышать вероятность возникновения потенциально фатальной желудочковой аритмии по типу пируэта (torsades de pointes), риск развития которой значительно повышается на фоне лекарственных взаимодействий с ЛС других фармакологических групп (антиаритмиками, антипсихотиками, антибактериальными из группы макролидов и фторхинолонов, противогрибковыми, противорвотными, прокинетиками, противоопухолевыми и др.). Применение метадона^℘ с другими ЛС, особенно у лиц пожилого возраста и/или с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией, требует контроля электрокардиограммы [52].

Таким образом, потенциальные последствия лекарственных взаимодействий опиоидов у пожилых включают снижение анальгетического эффекта, повышение риска развития НР, синдрома отмены, лекарственной зависимости или ее рецидива, а также передозировки и повышенной смертности [34].

Значительную роль в повышении риска развития НР опиоидов могут сыграть возрастные нарушения функций почек и печени, приводящие к снижению элиминации их метаболитов. Дисфункция печени, приводя к снижению активности изоферментов цитохрома 450, может нарушать превращение пролекарств (гидрокодон^℘ или кодеин) в их активные метаболиты и, как следствие, снижать их эффективность [53].

Список литературы

В связи с отсутствием четких доказательств благоприятного влияния на отдаленные исходы при хронической неонкологической боли длительного применения опиоидных анальгетиков, особенно у лиц пожилого возраста, рекомендуется избегать [1]. Несмотря на отсутствие абсолютных противопоказаний к использованию опиоидов для лечения хронической боли у пожилых, их рекомендуют резервировать только для пациентов, которым они абсолютно необходимы [1]. Показания к применению опиоидов должны быть четко обоснованы, а соотношение пользы и риска у конкретного больного - тщательно взвешено.

Перед назначением опиоидов лицам пожилого возраста необходимо обеспечить всестороннюю оценку боли, а также определить [2]:

Для каждого пожилого пациента следует установить четкую конечную цель лечения и разработать рациональный индивидуальный план терапии. При выборе цели лечения рекомендуется сосредоточить внимание на функциональных проблемах, таких как улучшение подвижности или независимости от помощи окружающих, а не на интенсивности боли [3]. С этой целью в план лечения, наряду с анальгетиками, рекомендуется включать физио- и трудотерапию. После обсуждения с врачом преимуществ и рисков, связанных с применением опиоидов, а также альтернативных методов лечения пациент должен сделать свой осознанный выбор (2–4).

Предпочтение следует отдавать неинвазивным путям введения ЛС. Наиболее удобным для лиц пожилого возраста является пероральный путь, который быстро обеспечивает создание достаточно стабильных концентраций в крови [3]. Для пациентов с нарушением глотания или плохо соблюдающих режим лечения более предпочтительными могут быть трансдермальные лекарственные формы опиоидов, применение которых сопряжено с более низким риском развития побочных эффектов и лекарственной зависимости. Однако применение трансдермального фентанила в связи с его высокой активностью в начале терапии не рекомендуется [3].

Лечение у пациентов, ранее не принимавших опиоиды, не следует начинать с препаратов длительного действия (пластырь фентанила или лекарственные формы с замедленным высвобождением действующего вещества). Для стартовой пероральной терапии рекомендуют препараты с короткой продолжительностью действия (табл. 6-8) с последующим переходом на длительно действующие анальгетики [3].

Многочисленные исследования показали, что потребность в эндогенных опиатах с возрастом снижается, поэтому в гериатрической практике лечение опиоидами рекомендуют начинать с более низких доз, чем у лиц более молодого возраста, с последующим медленным и постепенным их титрованием с целью достижения оптимального уровня в крови [2]. Опиоидные анальгетики следует применять в наименьшей эффективной дозе и в течение минимально возможного времени [5]. У пациентов >70 лет в целях минимизации побочных эффектов стартовая доза опиоидов должна составлять 25–50% рекомендуемой начальной дозы для взрослых, а затем ее следует медленно повышать. Дозу рекомендуют оценивать/пересматривать раз в 1–4 нед после начала лечения или предыдущего ее повышения. Применения опиоидов в дозе >80–120 мг/сут в морфиновом эквиваленте у пожилых пациентов рекомендуется избегать [6].

Однако есть данные, что слишком низкие дозы и медленное титрование могут способствовать недолечиванию пожилого пациента, поэтому в случае недостижения цели лечения при условии приемлемой переносимости препарата, прежде чем переходить к другому вмешательству, следует увеличить дозу опиоида [3]. В случае развития неприемлемых побочных эффектов или недостаточной анальгезии может быть показан переход на другой опиоидный анальгетик [3].

В связи с более высокой эффективностью и безопасностью предпочтение следует отдавать низким дозам сильных опиоидов. Среди сильных опиоидов наиболее хорошо изученными у пожилых пациентов являются бупренорфин, гидроморфон^℘ , оксикодон и оксикодон/налоксон. Эти ЛС рассматриваются в качестве препаратов выбора у лиц пожилого возраста, в том числе со старческой астенией [3].

Для достижения адекватного обезболивания при назначении слабых опиоидов (трамадола, кодеина) могут потребоваться более высокие дозы, которые чаще приводят к развитию НР, особенно у пожилых людей. Механизм действия трамадола отличается от такового других опиоидов, поскольку, помимо влияния на ì-опиоидные рецепторы, он также угнетает обратный захват серотонина и норадреналина. Это приводит к риску развития потенциально фатального серотонинового синдрома при одновременном применении с серотонинергическими препаратами, в частности, с СИОЗС, которые часто назначают пожилым пациентам для лечения сопутствующей депрессии. Для кодеина характерна высокая межиндивидуальная вариабельность эффективности, обусловленная его превращением в активные метаболиты. Недостаточное гидроксилирование дебризохина, необходимое для активации кодеина, наблюдается примерно у 30% населения.

Соотношение пользы и риска тапентадола у пожилых людей все еще не определено. Истинная эффективность и побочные эффекты тапентадола в этой возрастной группе в значительной степени неизвестны, особенно при длительном применении [7]. Однако, поскольку тапентадол не подвергается значительному метаболизму с участием цитохрома Р450, предполагают, что потенциал лекарственных взаимодействий у него ниже, чем у других опиоидов, что может быть полезно пациентам с полиморбидностью и полипрагмазией. Применения морфина рекомендуется избегать у пожилых пациентов с почечной недостаточностью.

Оксикодон/налоксон имеет два важных преимущества перед другими опиоидными анальгетиками: он дает профилактический эффект в отношении злоупотребления опиоидами и может свести к минимуму развитие запоров. Открытое исследование продолжительностью 52 нед показало, что оксикодон/налоксон пролонгированного действия обеспечивает удовлетворительный обезболивающий эффект у пожилых людей (средний возраст - 81,7 года) при отсутствии серьезных побочных эффектов или зависимости [8].

Сразу после установления стабильной суточной дозы стартового препарата рекомендуется рассмотреть возможность изменения терапии на поддерживающую с применением лекарственных форм с замедленным высвобождением действующего вещества (табл. 6-9). Длительное продольное исследование с участием жителей домов престарелых (n = 10 372) с постоянной болью показало, что использование опиоидов с замедленным высвобождением действующего вещества может быть относительно безопасным для пожилых людей и улучшает их функциональное состояние и социальную активность [9]. В случаях появления прорывной боли на фоне лечения препаратами длительного действия рекомендуется прием опиоидов с немедленным высвобождением действующего вещества в режиме "по требованию".