Современные принципы аллерген-специфической иммунотерапии : руководство для врачей

Выражаю свою искреннюю и глубокую благодарность за понимание, терпение и поддержку своей семье, моему дорогому мужу Бочарникову Денису и моим любимым детям Орловой Елизавете и Бочарникову Яромиру, а также моему верному другу Соколову Станиславу за помощь в создании данной книги

^♠ — торговое наименование лекарственного средства

^℘ — лекарственное средство не зарегистрировано в Российской Федерации

АГ — антиген

АСИТ — аллерген-специфическая иммунотерапия

БАД — биологически активная добавка

ВАО — Всемирная аллергологическая организация

ВОЗ — Всемирная организация здравоохранения

ГК — глюкокортикоид

ИГК — ингаляционные глюкокортикоиды

ИР — индекс реактивности

ОФВ1 — объем форсированного выдоха за 1-ю секунду

ПКИТ — подкожная иммунотерапия

РААКИ — Российская ассоциация аллергологов и клинических имму­нологов

СЛИТ — сублингвальная иммунотерапия

AU — аллергенные единицы

B-reg — регуляторные В-лимфоциты

BU — биологические единицы

ЕААСI — Европейская академия аллергологии и клинической имму­нологии

ECP — эозинофильный катионный протеин

FcεR1 — высокоаффинный рецептор IgE

FDA — Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (США) (от англ. Food and Drug Administration)

Foxp3 — белок Forkhead box P3

GINA — Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (от англ. Global Initiative for Asthma)

Ig — иммуноглобулин

IL — интерлейкин

NK-клетки — клетки — натуральные киллеры

PNU — единицы белкового азота (от англ. protein nitrogen unit)

Th — Т-хелпер

T-reg — регуляторные Т-лимфоциты

Во всем мире наблюдается неуклонный рост IgE-зависимых аллергических заболеваний. Фармакологические препараты успешно позволяют контролировать симптомы и течение аллергических заболеваний, достигать ремиссии, предупреждать обострение, но не оказывают влияния на механизмы аллергического процесса, лежащие в основе патогенеза этих состояний. Из-за беспрецедентного роста распространенности аллергии и атопии в последние десятилетия внимание медицинского сообщества сфокусировано на тех стратегиях, которые способны повлиять на естественное течение болезни и воспрепятствовать "пандемии" аллергических заболеваний.

Аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ) является единственным уникальным и не имеющим альтернативы методом лечения, воздействующим на патогенетические механизмы, изменяющим ответ иммунной системы на аллерген и естественное течение болезни.

Сегодня клиническая ценность АСИТ общепризнана в лечении аллергического ринита, аллергического конъюнктивита, бронхиальной астмы, атопического дерматита и анафилактических реакций на ужаление перепончатокрылыми насекомыми.

Развитие иммунологической толерантности - первостепенная цель терапии и профилактики аллергических заболеваний. АСИТ - одно из самых перспективных направлений в терапии IgE-зависимых аллергических болезней, она подробно изучается и представляет интерес потому, что моделирует такое состояние организма, при котором в результате проведенного лечения данный индивидуум будет иначе реагировать на аллерген. АСИТ тормозит раннюю и позднюю фазы IgE-опосредованной аллергической реакции, что в итоге приводит к развитию иммунологической толерантности, что является неоспоримым преимуществом этого метода терапии. Суть метода заключается в повторяющихся введениях причинно-значимых аллергенов в организм пациента в нарастающих дозах по определенной схеме. Именно этот метод позволяет осуществлять персонализированный подход к лечению конкретного пациента, имеющего различные клинические проявления болезни, спектр сенсибилизации, коморбидные состояния и психологические характеристики. Клинические результаты успешно проведенной АСИТ проявляются в длительной ремиссии болезни, уменьшении или исчезновении потребности в фармакотерапии, профилактике расширения спектра сенсибилизации. В настоящее время с целью доказательства эффективности и безопасности АСИТ проведено значительное количество многоцентровых плацебо-контролируемых международных исследований, созданы новые высокотехнологичные формы лечебных аллергенов, а на различных отечественных и зарубежных конгрессах по аллергологии и иммунологии активно обсуждаются современные возможности АСИТ и приводятся новые результаты хорошо продуманных исследований. На данном этапе развития науки в этой области активно изучаются не только эффективность и безопасность, но и прогностические возможности каждого метода АСИТ, ведется поиск биологических предикторов и маркеров эффективности. АСИТ занимает ведущее место в лечении аллергического ринита и конъюнктивита и атопической бронхиальной астмы. Данная позиция закреплена в международных и федеральных клинических рекомендациях по риниту и астме. Учеными предпринимаются попытки расширения спектра показаний для АСИТ, в частности в отношении пищевой аллергии, а также комбинированного ее использования совместно с таргетной терапией у пациентов с тяжелыми, плохо контролируемыми формами аллергических заболеваний.

И, тем не менее, несмотря на успехи изучения данного метода лечения в мировой медицине, значительную доказательную базу эффективности, накопленной в течение целого столетия, имеется проблема применения АСИТ в рутинной клинической практике. К сожалению, результаты исследований и экспертная оценка показывают, что АСИТ в нашей стране и других странах получают всего лишь 6–8% больных аллергическим ринитом. Связан этот факт с недостаточными знаниями части аллергологов-иммунологов о данном методе лечения, что в свою очередь вызывает страх перед назначением АСИТ нуждающимся пациентам. С такой проблемой чаще всего сталкиваются молодые специалисты, которые только закончили свое обучение, а также врачи, прошедшие только курсы профессиональной переподготовки. Недостаточная подготовка врачей аллергологов-иммунологов и несовершенное владение методикой проведения АСИТ неизбежно приводят к ее дискредитации и наносят значительный ущерб здоровью пациентов. С другой стороны, имеет место недостаточная осведомленность о сути и показаниях к АСИТ среди врачей других специальностей, в задачи которых входит своевременное направление пациента, с предполагаемой и даже подтвержденной сенсибилизацией к пыльцевым, бытовым и другим видам аллергенов, к врачу аллергологу-­иммунологу. Кроме того, определенное значение имеет и недостаточный ассортимент зарегистрированных лечебных аллергенов в нашей стране, а также использование биологически активных добавок в качестве инструмента для АСИТ. Немаловажно и то, что в нашей стране до сих пор применяются устаревшие водно-солевые формы аллергенов со стандартизацией на основе единиц белкового азота (PNU), а процесс создания собственных современных форм препаратов аллергенов крайне медленный. Эти причины лишают миллионы людей с аллергическими заболеваниями шанса избавиться от своей болезни и тем самым улучшить качество своей жизни. Недостаточное применение АСИТ тормозит прогресс в этой области знания.

Врач, проводящий АСИТ, должен хорошо владеть этим методом лечения, знать разные протоколы лечения, режимы дозирования и новые лечебные формы аллергенов, уметь вносить коррективы в схему лечения при появлении нежелательных побочных реакций и контролировать правильность приема аллергена. Достаточное количество курсов иммунотерапии, высокие кумулятивные дозы аллергена, продолжительность лечения, минимизация нежелательных явлений и высокая приверженность пациента к лечению - несомненные составляющие успеха, и, начиная АСИТ, врач обязан учитывать все эти аспекты.

Популяризация метода АСИТ как среди врачей различных специальностей, так и среди пациентов является крайне актуальной. В настоящее время важным направлением в медицине является персонализированный подход, а метод АСИТ соответствует его принципам.

В данном руководстве рассматривается современная концепция клинического применения АСИТ, представлены данные о ее видах и механизмах, приведены схемы лечения, показания и противопоказания к данному методу лечения. Данное руководство в первую очередь предназначено для аллергологов-иммунологов, кроме того, оно может быть полезным в получении новых знаний врачам общей практики, ЛОР-врачам, пульмонологам, педиатрам. Автор смеет надеяться, что настоящее издание поможет большому числу специалистов, искренне преданных своей профессии, расширить свои познания в отношении АСИТ, что позволит им широко применять метод в своей практической работе.

Понятие "аллергия" было предложено в 1906 г. австрийским педиатром Clemens von Pirquet для определения состояния измененных реакций организма на воздействие различных веществ. Введение этого понятия положило начало развитию новой науки - аллергологии.

Термин "аллергия" происходит от двух греческих слов: "αλλος" - другой, иной и "έργον" - действие. Буквальный перевод слова означает, таким образом, "действие по-другому".

Гиперчувствительностью называют повышенную чувствительность организма к какому-либо чужеродному веществу.

Аллергия - это реакция гиперчувствительности, запускаемая иммунологическими механизмами.

В современной науке данное понятие определяется следующим образом: аллергия - это состояние патологически повышенной реакции организма на какие-либо вещества чужеродной природы, в основе которой лежат обязательные и доказанные иммунологические механизмы. Патологические состояния, характеризующиеся образованием антител и специфически реагирующих лимфоцитов, развиваются в ответ на контакт с соответствующим аллергеном (или аллергенами), который рассматривается как этиологический фактор (или факторы) болезни.

Аллергические реакции возникают, когда иммунная система организма чрезмерно реагирует на вещества, которые обычно считаются безвредными.

Аллергию может вызвать широкий спектр аллергенов. В настоящее время уже известно более 20 тыс. аллергенов, и их количество продолжает возрастать. Аллергенами для человека могут стать различные виды пыльцы, клещи домашней пыли, плесневые грибы, перхоть и шерсть животных, яды насекомых и др. Некоторые из них являются сезонными: пыльца растений, аллергены насекомых (осы, пчелы), другие - круглогодичными: бытовые (домашняя пыль, споры плесневых грибов), эпидермальные (эпидермис, слюна животных), пищевые (молоко и молочные продукты, рыба, морепродукты, яйца, орехи, фрукты), аллергены насекомых жилых помещений (тараканы, моль) [1, 2].

Аллергические заболевания представляют собой хронический воспалительный процесс, в который вовлечены различные типы клеток, многочисленные цитокины и растворимые медиаторы, непосредственно аллергены, а также иммуноглобулин Е (IgE) [3].

Известно, что важнейшими иммунологическими процессами при аллергических заболеваниях являются сенсибилизация и иммунный ответ при повторном контакте с аллергеном. Аллергические заболевания проходят несколько стадий развития: иммунологическую, патохимическую и патофизиологическую, или стадию клинических проявлений.

Наиболее хорошо изучены механизмы формирования IgE-опосредованной аллергической гиперчувствительности, которая обусловливает развитие атопических или IgE-опосредованных аллергических заболеваний, где IgE играет главенствующую роль. Согласно современному определению, "атопия - это индивидуальная или семейная предрасположенность к выработке IgE в ответ на малые дозы аллергенов, обычно протеинов, и к развитию таких симптомов, как астма, риноконъюнктивит или дерматит" [2].

В результате развития IgE-опосредованных аллергических реакций чаще всего страдают верхние и нижние дыхательные пути, что проявляется различными клиническими респираторными симптомами аллергии в виде аллергического риноконъюнктивита и бронхиальной астмы. Если же атопический процесс затрагивает кожные покровы - формируется атопический дерматит. Формирование и течение аллергического ринита, атопической бронхиальной астмы и атопического дерматита зачастую взаимосвязано. Респираторные аллергические заболевания, к которым относятся бронхиальная астма и аллергический ринит, могут протекать как самостоятельно, так и в составе "дермато-респираторного синдрома". Дермато-респираторный синдром рассматривается не как совокупность различных аллергических заболеваний у одного пациента, а как естественный ход "атопического марша", то есть естественного течения атопии, характеризующийся последовательностью развития клинических симптомов сенсибилизации. У 80% детей, заболевших атопическим дерматитом в раннем детстве, впоследствии формируется аллергический ринит, у 10–20% детей развивается бронхиальная астма. Необходимо своевременно оценивать риск развития "атопического марша", выявляя особенности его течения и спектр причинно-значимых аллергенов.

Для возникновения клинических проявлений атопии требуется сочетание множественных факторов, основными из которых являются воздействие факторов внешней среды (аллергенов) и факторов внутренней среды организма (нарушение защитных барьеров). Клинические проявления атопии весьма характерны и включают внешние признаки минимального персистирующего воспаления (атопический тип).

Атопия часто сопровождается симптомами гиперреактивности железистой ткани, таких как гиперплазия аденоидных вегетаций или реактивный панкреатит. Пациенты с атопией часто болеют инфекционными заболеваниями, имеют склонность к затяжному течению инфекций и развитию осложнений. При атопических заболеваниях формируется замкнутый круг (circulus vitiosus ): аллергические заболевания способствуют повышенной восприимчивости к инфекциям, а инфекции способствуют сенсибилизации организма и обострению аллергических заболеваний. Известно также, что атопия ассоциирована с повышенной эмоциональностью, лабильностью вегетативной нервной системы и психоневрологическими расстройствами [4].

На протяжении XX столетия и в начале XXI в. на фоне изменений в окружающей среде, перемены образа жизни людей, индустриализации наблюдается увеличение распространенности аллергических заболеваний. Сегодня аллергия является проблемой общественного здравоохранения пандемических масштабов. Во многих странах мира проблема аллергических заболеваний рассматривается как общегосударственная. Актуальность данного вопроса постоянно подчеркивается на многочисленных научных форумах. Предлагаются различные пути совершенствования специализированной медицинской помощи, оказываемой данной категории больных. Распространенность аллергических заболеваний неуклонно растет как в развитых, так и в развивающихся странах [5–8]. Согласно прогнозам ученых, XXI в. станет веком аллергопатологии. Аллергические заболевания занимают третье место после сердечно-сосудистых и онкологических болезней. В некоторых экологически неблагоприятных регионах аллергические заболевания выходят на первое место. Отмечено также, что в течение каждого десятилетия показатели заболеваемости аллергией во всем мире удваиваются. Аллергию также называют "болезнью цивилизации". Сочетанное воздействие различных факторов: загрязнение окружающей среды отходами промышленного производства, неблагоприятные социальные условия, рост потребления различных лекарственных препаратов, интенсивное использование средств дезинфекции в быту и на производстве, применение пестицидов и гербицидов в сельском хозяйстве, изменение характера и качества питания, использование генетически модифицированных продуктов - создает условия для высоких аллергенных нагрузок на организм современного человека.

Беспокойство вызывает мировая статистика. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), распространенность аллергических заболеваний в популяции в различных странах варьирует от 10 до 40% [9]. Эпидемиологическое исследование, которое провела Всемирная аллергологическая организация (ВАО), показало, что приблизительно 305 млн (22%) из 1,39 млрд человек страдают различными аллергическими заболеваниями, такими как аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, бронхиальная астма, экзема, пищевая аллергия, лекарственная аллергия и т.д. [10]. Распространенность аллергических заболеваний увеличивается повсеместно, даже в тех странах, где ранее ее показатели были низкими. Разумеется, это результат не только истинного роста заболеваемости аллергией, но также большей выявляемости и осведомленности о ней как врачей, так и пациентов.

Принимая во внимание эпидемиологические тенденции, Европейская академия аллергологии и клинической иммунологии (ЕААСI) предвидит, что менее чем через 15 лет болезнь распространится на половину населения континента. В настоящее время каждый четвертый человек среди населения Европы и Северной Америки страдает от симптомов респираторной аллергии, и, согласно прогнозам, к 2025 г. более 50% всех европейцев будет страдать от ее симптомов [11].

В настоящее время около 300 млн человек в мире страдают бронхиальной астмой и более 500 млн человек страдают аллергическим ринитом [12, 13].

По данным Института иммунологии (2015), в различных регионах Российской Федерации распространенность аллергических заболеваний колеблется от 17,5 до 30% населения. Соответственно, у каждого третьего - четвертого пациента в нашей стране может иметь место аллергопатология [2, 5].

Распространенность аллергических заболеваний значительно возросла среди детского населения и лиц молодого трудоспособного возраста, что приводит к значительным социально-экономическим последствиям: ухудшению качества жизни, снижению производительности труда и успеваемости в школе, проблемам с посещаемостью учебных заведений [8]. Вследствие высокой распространенности и частоты рецидивов аллергические заболевания создают серьезное финансовое бремя и потребляют значительные ресурсы системы здравоохранения. ВОЗ определила аллергические заболевания доминирующим классом среди всех болезней, требующих проведения глобальных исследований и значительных профилактических мероприятий в XXI в. [14].

Аллергические заболевания пагубно воздействуют не только на отдельных людей, но и на общество в целом. Общество столкнулось с проблемой увеличения сопутствующих затрат до масштаба, контролировать который вскоре станет невозможно. Принимая во внимание тот факт, что позитивных изменений в таких процессах, как урбанизация, индустриализация, загрязнение окружающей среды и колебания климата (повышение глобальной температуры, увеличение количества пыльцы и, соответственно, аэроаллергенов), не ожидается, укрепление и оптимизация профилактических и лечебных стратегий в отношении аллергических заболеваний являются единственным направлением дальнейших действий.

В связи с тем, что аллергические заболевания в настоящее время являются одной из наиболее значимых медико-социальных проблем для здравоохранения, в том числе и в Российской Федерации, повышение качества их диагностики, лечения и профилактики является первостепенной задачей.

Целью лечения аллергических заболеваний является контроль симптомов и уменьшение воспаления, и основные принципы и методы лечения одинаковы для всех больных. Терапия основана на трех принципах - избегание аллергенов, фармакологическое лечение и AСИТ. Наилучшая стратегия лечения аллергических заболеваний - это комбинированный подход, а именно сочетание всех мер воздействия [15].

Элиминация причинно-значимых аллергенов рекомендована, однако имеет ограниченную эффективность. Снижение концентрации аллергенов в повседневной жизни позволяет значительно сократить выраженность клинических проявлений и уменьшить объем фармакотерапии, однако полностью избежать контакта с аллергеном зачастую невозможно [16]. В отношении клещей эффективность элиминационных мер не доказана. При пыльцевой аллергии элиминация возможна только при переезде в другой климатический пояс, что сложно выполнимо, особенно у полисенсибилизированных пациентов. Данный подход наиболее эффективен при эпидермальной аллергии, однако некоторые пациенты могут быть сенсибилизированы, не контактируя непосредственно с домашними животными.

В лечении аллергии успешно используется симптоматическое фармакологическое лечение: антигистаминные и антилейкотриеновые препараты, сосудосуживающие, местные и системные глюкокортикоиды (ГК). Тем не менее очевидны и значительные недостатки фармакотерапии. Лечебные стратегии с применением антигистаминных, антилейкотриеновых препаратов, кортикоидов, агонистов β₂ -адренорецепторов, направленные на подавление активности медиаторов и функции клеток иммунной системы, могут быть использованы только для контроля симптомов аллергического заболевания. Симптоматические лекарственные средства способствуют лишь временному облегчению, прекращение приема неизбежно приводит к рецидиву болезни. Иногда современные препараты недостаточно успешно борются с аллергией. Даже в хорошо контролируемых условиях клинических испытаний у части пациентов по-прежнему обнаруживаются симптомы. Кроме того, симптомы могут вернуться даже после многих лет непрерывной результативной терапии в момент прекращения ежедневного приема препарата. Пациенты часто злоупотребляют симптоматическим лечением. Длительный прием лекарственных средств может сопровождаться побочными эффектами. Наконец, при длительном применении лекарств у пациентов возникают соответствующие опасения, в связи с чем они не выполняют медицинских предписаний и либо бросают терапию, либо прибегают к "народным методам", зачастую с неудовлетворительными результатами, что только усугубляет проблему [16, 17]. Несмотря на прием лекарств, бóльшая часть больных со временем отмечает нарастание выраженности клинических проявлений, повышение потребности в лекарственных препаратах и снижение качества жизни. Все симптоматические фармакологические методы лечения работают лишь на подавление симптомов, а не на устранение основного заболевания. Препараты для симптоматического лечения не замедляют и не останавливают прогрессирование аллергического процесса. Многие пациенты (18–48%) продолжают страдать от симптомов аллергии, несмотря на оптимальную фармакотерапию [18]. Так, например, один из пяти пациентов с аллергическим ринитом остается неконтролируемым или не контролируется препаратами для симптоматического лечения должным образом. Около 25–33,6% пациентов, имеющих аллергический ринит, не удовлетворены своим текущим лечением. 40% пациентов с вновь установленным диагнозом аллергического ринита ожидали излечения от аллергии, а не только облегчения симптомов [13, 19–21].

Кроме того, стоимость новых лекарств растет, а количество больных увеличивается, эта непрерывная зависимость от медикаментов, очевидно, нецелесообразна.

Таким образом, даже современные усовершенствованные лекарственные препараты (ГК, антилейкотриеновые, антигистаминные и др.) не сделали революции в лечении аллергии: по-прежнему существуют формы болезни, резистентные к фармакотерапии; сохраняется риск побочных эффектов от лекарственных препаратов; при прекращении фармакотерапии отмечается возобновление симптомов. В связи с этим необходим более эффективный контроль симптомов, а также лечение с долгосрочным воздействием.

На данный момент единственным методом медицинского вмешательства, который может потенциально влиять на естественный ход заболевания, является АСИТ. АСИТ - абсолютно уникальный метод. Действие ее ориентировано не на симптомы аллергии, а на патогенез заболевания. Только АСИТ на сегодняшний день является единственным методом лечения IgE-зависимых аллергических заболеваний, при котором возможна перестройка характера иммунного ответа на ранее вызывавшие аллергическую реакцию раздражители, чем достигается выздоровление пациента. Такого эффекта не дает ни один фармакологический препарат.

АСИТ - это медицинская процедура, при которой происходит постепенное увеличение количества специфического аллергена, регулярно назначаемого пациенту с аллергией. Цель лечения - снижение чувствительности к данному аллергену, что проявляется в уменьшении или полном отсутствии клинических симптомов при его естественной экспозиции.

Таким образом, в современном понимании АСИТ - метод лечения IgE-зависимых аллергических заболеваний, состоящий во введении в организм пациента возрастающих доз того аллергена, к которому у больного выявлена повышенная чувствительность и который ответственен за клинические проявления заболевания, с целью снижения чувствительности к данному аллергену, проявляющейся в уменьшении или в полном отсутствии клинических симптомов при естественной экспозиции аллергена. Синонимы: гипосенсибилизация специфическая (устар.); аллерговакцинация; вакцинация аллергии специфическая [22–25].

АСИТ кардинально влияет на основные механизмы аллергического заболевания и способна изменить естественное течение аллергического процесса. АСИТ способствует не только уменьшению выраженности клинических проявлений, улучшению качества жизни, но и демонстрирует долгосрочную эффективность, которая может сохраняться в течение многих лет после прекращения лечения [7, 26].

АСИТ является целевым и эффективным решением, поскольку это единственный болезнь-модифицирующий метод терапии аллергических заболеваний, влияющий на все патогенетические звенья аллергического процесса. Болезнь-модифицирующая терапия - это терапия, направленная на фундаментальные механизмы патогенеза аллергического ринита, бронхиальной астмы и/или патологические изменения в дыхательных путях. В результате проведения АСИТ происходит изменение реагирования иммунной системы на ранее значимый для пациента аллерген. АСИТ имеет статус болезнь-модифицирующего лечения, поскольку:

Таким образом, проведение болезнь-модифицирующего лечения позволяет достичь ремиссии респираторного аллергического заболевания на длительное время. АСИТ является единственным лечением аллергии с пролонгированным эффектом в отношении всех симптомов [15, 26–29].

С момента первого использования экстракта пыльцы в лечебных целях прошло более 100 лет. В настоящее время АСИТ - научно обоснованный метод, обладающий обширной доказательной базой по вопросам эффективности и безопасности. Эффективность АСИТ имеет самый высокий уровень доказательности - Ia (метаанализы рандомизированных контролируемых исследований) и самую высокую степень рекомендаций - А. На сегодняшний день достигнут значительный прогресс в доказательстве эффективности и безопасности АСИТ в лечении респираторной аллергии и гиперчувствительности к яду. Также получены многообещающие данные в отношении специфической терапии пищевой аллергии и атопического дерматита. АСИТ действует как на раннюю, так и на позднюю фазу аллергического ответа, приводит к торможению не только аллерген-специфической реакции, но и к угнетению тканевой гиперреактивности, проявляющейся повышением чувствительности к медиатору аллергии - гистамину. Под действием АСИТ происходит подавление миграции эффекторных клеток в зону аллергического воспаления, возникает генерация регулирующих Т-лимфоцитов, способствующих индукции иммунологической толерантности, которая характеризуется подавлением пролиферативного и цитокинового ответа в отношении виновных аллергенов [7, 30, 31].

Лучший результат АСИТ достигается при своевременной ранней ее инициации и при соблюдении рекомендованных протоколов к каждому конкретному аллергену. Для достижения вышеописанных эффектов АСИТ, в том числе пролонгированных и модифицирующих болезнь, одинаково важны следующие моменты: высокая ежедневная доза лечебного аллергена; регулярность приема в соответствии с протоколом применения конкретного аллергена, указанным в инструкции; достаточная продолжительность лечения не менее 3 лет, и обычно не более 5 лет [22]. АСИТ входит во все рекомендации и согласительные документы по лечению аллергических заболеваний как в России, так и во всем мире.

Тем не менее следует отметить, что в некоторых исследованиях все же не было получено протективного эффекта АСИТ в отношении развития симптомов бронхиальной астмы. Так, например, в исследовании GAP, проводимом компанией ALK, в котором использовался аллерген тимофеевки в таблетках 75 000 SQ-T, не была выявлена разница в отношении риска развития астмы по сравнению с плацебо, однако показано положительное влияние на симптомы астмы и частоту применения медикаментов [32]. Ни в одном из регистрационных исследований препаратов, используемых в нашей стране, не было доказано превентивное воздействие АСИТ на развитие бронхиальной астмы у пациентов с аллергическим ринитом.

В использовании АСИТ с профилактической целью имеется немалое количество нерешенных вопросов. Эти вопросы касаются отбора пациентов, лечебных препаратов, путей и схем лечения, продолжительности иммунотерапии, определения стандартизированных индексов и оценок симптомов для оценки эффективности терапии и изучения фармакоэкономической пользы. При использовании АСИТ можно рассчитывать на протективный эффект в отношении развития бронхиальной астмы и новой сенсибилизации, но результат может быть различным в зависимости от препарата, схемы его применения и индивидуальных генетических особенностей пациента. Также следует отметить, что в настоящее время нет убедительных доказательств эффективности использования АСИТ для предотвращения развития аллергического заболевания у здоровых детей и взрослых, для профилактики развития респираторной аллергии у детей раннего возраста с атопическим дерматитом, у женщин, планирующих беременность, для предотвращения аллергии у ребенка [33].

Кроме того, несмотря на более чем 100-летнюю историю успешного применения АСИТ, по-прежнему существует дефицит пациентов, получающих это лечение, поэтому как врачей, так и пациентов следует лучше информировать о преимуществах этой терапии. К сожалению, АСИТ - это метод, к которому пациенты прибегают в последнюю очередь, порой через несколько лет от начала появления симптомов и установления диагноза и когда уже попробовали все остальные методы. Связано это с недостаточной осведомленностью как пациентов, так и самих врачей. Порой путь пациента составляет 10 лет и более, и лишь один из десяти пациентов в итоге получает АСИТ. Также существует проблема приверженности лечению, которую необходимо решать путем оптимизации процессов обучения и подробного консультирования пациентов. АСИТ должна проводиться подготовленными специалистами с использованием зарегистрированных для этого препаратов.

Таким образом, первостепенными задачами в настоящее время являются: доступность АСИТ в более короткие сроки и улучшение образования как пациентов, так и врачей различных специальностей. Смеем надеяться, что данное руководство окажет помощь в решении этих задач.

Список литературы

Среди различных терапевтических вмешательств, используемых для лечения аллергии, АСИТ занимает особое место. На сегодняшний день значительные успехи сделаны с точки зрения доказательства ее эффективности и безопасности одновременно для респираторной аллергии и гиперчувствительности к яду. Метод АСИТ имеет более чем 100-летнюю историю, и за это время пройден длинный путь от эмпирических знаний и индивидуального опыта к доказательной медицине. В истории становления АСИТ были взлеты и падения, периоды разочарований и неприятия метода, тем не менее сегодня, несмотря на то что ряд вопросов остается без ответа, АСИТ рассматривается как надежный терапевтический метод лечения аллергических заболеваний.

В периоде становления АСИТ выделяется четыре основные стадии [1, 2].

Эпоха разработки принципа и методов АСИТ тесно связана с накоплением знаний о патогенезе аллергических заболеваний. Косвенными предпосылками открытия АСИТ являются все предыдущие наработки основателей микробиологии и иммунологии. Открытие Нуна и Фримена (основоположники АСИТ) стало возможным благодаря прогрессу, который к тому времени прошла мировая медицина, начиная с конца XVIII в. - времени работ Дженнера (E. Jenner) - заканчивая блестящими открытиями в конце XIX - начала XX в. в области микробиологии, иммунологии и аллергологии.

В 1819 г. английским врачом J. Bostock впервые было дано описание клинических проявлений сенной лихорадки, впоследствии в конце XIX в. другим врачом M. Wyman была выявлена этиология и связь заболевания с пыльцой растений. Впервые специфическая гипосенсибилизация была проведена C. Blackley в 1880 г., он продемонстрировал угнетение кожной чувствительности после процедуры нанесения пыльцы трав на участки поврежденного эпидермиса. В 1900 г. H. Curtis сообщил о благоприятном влиянии инъекций экстрактов пыльцы у пациентов с сенной лихорадкой и астмой. В начале ХХ в. учеными P. Portier, C. Richet, H. Meltzer, M. Otto, А.М. Безредко активно развивалось учение об анафилаксии. Если оценить открытие Нуна и Фримена в череде последовательного накопления знаний в этой области медицины, то можно констатировать, что оно знаменует собой окончание эмпирической стадии развития АСИТ [2].

Авторами метода АСИТ (2011) считают ученых: Леонарда Нуна (Leonard Noon, 1878–1913) (рис. 2-1) и Джона Фримена (John Freeman, 1877–1962) (рис. 2-2).

Биографические данные об этих ученых крайне скудны, о J. Freeman, прожившем долгую жизнь, известно больше, а о L. Noon, скончавшемся молодым, - практически ничего.J. Freeman в 1903 г. поступил в лабораторию выдающегося английского ученого A. Wright. По тем временам лаборатория A. Wright была одной из авторитетных микробиологических школ. Успех L. Noon и J. Freeman - это не счастливый случай исследователей-одиночек, а итог деятельности в рамках широкомасштабной программы, намеченной A. Wright. J. Freeman, обладавший гибким умом, быстро стал одним из его любимых учеников, которого он называл своим "сыном в науке". Известно, что J. Freeman до своей женитьбы жил на квартире у A. Wright. Не случайно учитель дал ему вместе с L. Noon относительную свободу действий в плане изучения сенной лихорадки и вообще аллергии, что стояло несколько в стороне от общего плана работ отделения.

О L. Noon известно немного. Он проходил обучение в Кембридже, посещал лекции в госпитале Св. Варфоломея в Лондоне. J. Freeman состоял в дружеских отношениях с L. Noon. Вместе они работали некоторое время в Институте Пастера в Париже в 1905–1906 гг., занимаясь изучением грибов и бактерий и иммунизацией морских свинок. С 1908 г. пара исследователей включилась в работу над проблемой специфической иммунотерапии сенной лихорадки. В этом же году они посетили Институт Пастера, где познакомились с достижением А.М. Безредки в области гипосенсибилизации. L. Noon и J. Freeman впервые использовали предсезонные подкожные инъекции пыльцевых экстрактов в возрастающих дозах для лечения сенной лихорадки. Исследователи также наблюдали, что при введении слишком высоких доз или слишком быстром их увеличении могут возникать осложнения, включая анафилактический шок. В 1911 г. обоих друзей ждал успех. Результаты эффективности АСИТ при лечении сезонного аллергического ринита были опубликованы в журнале "Lancet" от 10 июня 1911 г. Статья носила название "Профилактическая прививка против сенной лихорадки", основная суть которой заключалась в том, что введение аллергенов стимулирует резистентность. "Результаты этих экспериментов показали, что чувствительность больных сенной лихорадкой может быть уменьшена при соответствующей дозировке, по крайней мере, в сотни раз", - писал L. Noon [3]. Этот факт вдохновил исследователей в течение последующего столетия, и метод вошел в клиническую практику.

К сожалению, через два года после своего открытия, в возрасте всего 35 лет, L. Noon скончался от скоротечного туберкулеза легких (февраль 1913 г.). Некролог о нем был напечатан в журнале "Lancet". После скоропостижной смерти своего коллеги J. Freeman продолжил исследования и в 1914 г. выступил в печати с сообщением о трехлетнем клиническом опыте "Вакцинация против сенной лихорадки: сообщение о результатах, полученных за последние три года" [4]. J. Freeman практически всю жизнь занимался проблемой иммунотерапии аллергических заболеваний, опубликовав значительное число работ по этой проблеме [5–7]. Его труды широко цитировались в мировом сообществе ученых.

Память первооткрывателей АСИТ увековечена: помимо беспрецедентного цитирования, в Лондоне есть "здание Фримена" и "здание Нуна". Кроме того, Л. Нуна увековечили единицей аллергена: 31 "Нун (NOON)" - количество экстракта, полученного из 10–6 г вещества аллергена.

Несмотря на эмпирику и использование некорректных теоретических основ, исследования L. Noon и J. Freeman дали клиницистам убедительные доказательства эффективности метода лечения аллергии, что во многом обеспечило его скорейшее внедрение во всем мире.

Значительный вклад в развитие метода внесли венский врач K. Koessler и американский аллерголог R. Cooke.

K.Koessler (2014) принадлежит вторая ключевая публикация об успешном применении метода активной иммунизации при сенной лихорадке [8].

R.Cooke совершенствовал способы диагностики аллергических заболеваний, разрабатывал методы производства аллергенных вакцин и способы стандартизации и, в частности, предложил использовать метод Кьельдаля для определения единиц белкового азота (PNU), показал значение домашней пыли как аллергена, а также ввел термины "атопия" и "гипосенсибилизация" [9–12].

Кроме того, в это же время развивалась концепция бактериальной аллергии. Бактериальные респираторные вакцины были разработаны английским исследователем R. Allen (1908), примерно в те же годы, что и аллерговакцины Нуна и Фримена [13].

Лечебное действие бактериальных вакцин было продемонстрировано при состояниях, объединявшихся под названием "респираторно-аллергические заболевания, осложненные инфекцией", включая "инфекционную" астму. В качестве лечебного препарата использовали фракции условно патогенных и патогенных (зеленящего стрептококка, стафилококка, протея, синегнойной палочки, палочки Фридлендера и др.) микробов, приготовленных по методу Эндо-Вержиковского. Однако результаты контролируемых исследований последующего периода не подтвердили клинической эффективности применения бактериальных вакцин [14].

Важным моментом, способствовавшим развитию АСИТ, было нарастание числа положительных результатов ее применения, что стимулировало как расширение масштабов использования, так и поиски путей модернизации. Постепенно расширялся спектр заболеваний, при которых применялся метод АСИТ, - появились исследования в отношении бронхиальной астмы [10, 15, 16] и аллергии к яду перепончатокрылых насекомых [17].

Важной ступенью в развитии АСИТ явилась разработка и использование депо-вакцин и адъювантов с целью уменьшения частоты инъекций при АСИТ [18]. Были апробированы: суспендирование в оливковом или арахисовом масле, осаждение танниновой или соляной кислотой, смешивание с желатином, ланолином и др. Наибольшее распространение получили экстракты пыльцы, адсорбированные на гидроокиси алюминия. Данные модификации обеспечивали длительное непрерывное высвобождение аллергена [13].

Кроме того, помимо подкожного метода, с начала XX в. исследуются другие способы введения экстрактов аллергенов - внутрикожный, интралимфатический, оральный, ректальный, назальный. Некоторые из них совершенствуются и в настоящее время [19]. В 1910–1920-е гг. активно развивался оральный метод АСИТ, при котором спиртовые и ацетоновые экстракты растений в растительных маслах использовались для лечения атопического дерматита, коровье молоко и яйцо в малых дозах - при пищевой аллергии. Оральный метод оставался популярным до 1940–1950-х гг., однако постепенно интерес к методу снизился, в том числе из-за отсутствия убедительных доказательств эффективности и наличия отрицательных результатов, но в 1980–1990-е гг. пероральная АСИТ вновь стала объектом изучения [13, 20, 21].

Значительно позднее D. Morris (1969) описал сублингвальный способ применения аллергенов [14]. Подкожный и сублингвальный методы и по сей день являются ведущими способами АСИТ, при этом, согласно современным исследованиям, их сравнительная эффективность является равноценной [22].

В 1954 г. английский ученый A.W. Frankland выявил прямой дозозависимый эффект, продемонстрировав результаты первого двойного слепого исследования эффективности АСИТ у больных с сенной лихорадкой и астмой. Безусловно, первые контролируемые исследования АСИТ далеко уступают поздним работам, сделанным по правилам доказательной медицины и отвечающим на главные вопросы: эффективность и безопасность [23].

Таким образом, период 20–60-х гг. XX в., вплоть до открытия IgE, характеризовался увеличением количества исследований и статей по АСИТ, постепенным накоплением фактов в отношении теории, методологии и практики и перспективах развития. Он развивался параллельно с прогрессом медицины в целом и ее отраслей: иммунологии и аллергологии. Безусловно, шли поиски теоретического объяснения механизмов АСИТ.

Открытие IgE в 1966 г. супругами K. Ishizaka и Т. Ishizaka, работавшими в Денвере (США), стало основой для углубленных исследований химических и клеточных механизмов аллергии и знаменует переход от эмпирического периода к формированию обоснованных фундаментальных положений [24]. Накопление знаний о том, что в основе данного метода лечения лежат иммунологические механизмы, привело к появлению современного названия - специфическая (аллерген-специфическая) иммунотерапия - АСИТ [25].

В России АСИТ начала применяться благодаря трудам А.Д. Адо и его школы. А.Д. Адо и его учениками был внесен значительный вклад в развитие метода. Благодаря инициативе академика А.Д. Адо (рис. 2-3) в 1960-х гг. развивается отечественная школа аллергологии и специализированная аллергологическая служба.

В 1961 г. академиком А.Д. Адо была организована первая в СССР научно-исследовательская аллергологическая лаборатория АМН СССР, открыт первый аллергологический кабинет в Москве. В 1967 г. начат серийный выпуск аллергенов для диагностики и лечения аллергических заболеваний и налажено производство многих важнейших групп аллергенов (пыльцевых, бытовых, пищевых, бактериальных и др.) в Москве, Казани, Ставрополе. Под руководством академика А.Д. Адо изучались природа и источники аллергенов, установлены аллергены краевого значения; начата работа по стандартизации аллергенов, стали создаваться, совершенствоваться и внедряться в практическое здравоохранение методы АСИТ. В этот период интенсивно развиваются научные и практические взаимосвязи между аллергологами всех республик Советского Союза. В 1970 г. были опубликованы результаты АСИТ в педиатрической практике. Советские ученые приняли активное участие в первом симпозиуме ВОЗ по проблеме стандартизации аллергенов в Женеве. К концу XX в. был открыт Институт иммунологии Министерства здравоохранения СССР, в настоящее время Институт иммунологии ФМБА, именно в нем проводятся основные исследования АСИТ, организационно оформляется Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов (РААКИ), которая получает международное признание и становится членом Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (European Academy of аllergy and Clinical Immunology, EAACI) [26]. Если еще 20–30 лет назад отмечалось абсолютное преобладание зарубежных источников литературы, то в последние десятилетия стало нарастать число отечественных публикаций. В целом, многолетний опыт проведения АСИТ в России также подтвердил высокую эффективность и безопасность этого метода лечения.

Начиная с 1980-х гг. в отношении АСИТ появились исследования, отвечающие современным требованиям (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, одно- и многоцентровые, метаанализы). При этом продолжает нарастать число контролируемых исследований как по ПКИТ, так и по СЛИТ. И на сегодняшний день опубликованы результаты многочисленных контролируемых исследований, доказавшие эффективность и безопасность данного вида лечения. Кроме того, внимание ученых было направлено на разработку и модификацию самих аллергенов. В 1970-х гг. были разработаны аллергоиды - химически модифицировананные аллергены, которые до сих пор применяются в нашей стране, в 1980-х гг. созданы рекомбинантные аллергены, в 1990-х гг. - химически модифицированные MPL-связанные аллергены, в 2000-х гг. появились карбамилированные аллергены для СЛИТ, устойчивые к перевариванию протеолитическими ферментами [27].

Совершенствование АСИТ, разработка новых препаратов и методик их введения имеет большую перспективу, неразрывно связанную с получением новых знаний о механизмах развития аллергических болезней. Таким образом, АСИТ - метод с далеко не оконченной историей.

Список литературы

Изучение изменений в иммунной системе, которые происходят в процессе АСИТ и после ее завершения, позволяют понять суть данного метода, и в настоящее время достигнут значительный успех в понимании его молекулярных и клеточных механизмов. В механизмах АСИТ определяющее значение имеет активация Т (Т-reg) и В (В-reg) - регуляторных клеток, а также толерогенных дендритных клеток. Эти клеточные популяции продуцируют медиаторы, способные переключать иммунный ответ на толерогенный путь. АСИТ проводится при IgE-опосредуемых аллергических заболеваниях, развитие которых в значительной мере связано с гиперактивацией иммунной системы и снижением контроля Т-reg-клеток (CD4⁺ CD25⁺ Foxp3⁺ T-reg, Th1, Th3). АСИТ является единственным методом, способным влиять на все патогенетические звенья аллергического процесса, на раннюю и позднюю фазы IgE-опосредованной аллергической реакции и тем самым видоизменять характер иммунного ответа организма на аллерген. Подавляющее большинство исследований, посвященных изучению иммунологических механизмов иммунотерапии, проведены при подкожном введении аллергенов [1].

Основные иммунологические механизмы АСИТ включают в себя: снижение эозинофилии, подавление ранней фазы аллергической реакции, изменение баланса Т-хелперов (Th1 и Th2) в сторону преобладания Th1, проявляемое повышением продукции целого ряда цитокинов, уменьшение пролиферации аллерген-специфических Т-лимфоцитов, супрессия IgE-ответа.

В результате АСИТ происходит подавление специфического аллерген-опосредованного воспаления, индукция регуляторных Т-клеток (T-reg), которые вырабатывают интерлейкин 10 (IL-10), и регуляторных В-клеток (B-reg), которые продуцируют IgA, IgG1 и IgG4. В процессе лечения уменьшается выработка специфических IgE В-клетками. АСИТ снижает количество и реактивность тучных клеток и эозинофилов, тормозит высвобождение медиаторов из клеток-мишеней (гистамина, хемокина, цитокинов). Конечной целью АСИТ является формирование аллерген-специфической толерантности [2, 3].

Индукция иммунологической толерантности - процесс многокомпонентный и протяженный по времени. Достижение иммуннологической толерантности к причинно-значимым аллергенам клинически выражается в отсутствии симптомов аллергических заболеваний при контакте с ними.

Аллерговакцины представляют собой лекарственные препараты, используемые для диагностики, профилактики и лечения аллергических заболеваний. Безопасное и эффективное применение препаратов аллергенов, используемых в диагностике и терапии аллергических заболеваний, зависит от стандартизации и методов контроля их качества.

Стандартизация аллергенов - это комплекс процедур, направленный на оценку активности лечебных и диагностических препаратов аллергенов стандартными методами и минимизацию различий между сериями препаратов не только внутри одного производства, но и с целью обеспечения взаимозаменяемости препаратов между разными производителями [1].

Стандартизация лечебного аллергена является сложной задачей, так как необходимо создать препарат с единым значением для людей разного пола, возраста, расы, с разной сенсибилизацией, с различным иммунным ответом.

Идеальный лечебный аллерген - это стандартизированный в соответствии с требованиями препарат, содержащий только основные мажорные белки, имеющий стабильный состав и воспроизводимость между сериями. Преимуществом для использования обладают аллергены, стандартизированные биологическим и одновременно лабораторным способом.

Разнообразие лечебных препаратов и схем их применения привело к сложности оценки и сравнения аллергенов. В связи с этим результаты клинических исследований одного лечебного аллергена могут полноценно быть применимы только к конкретному препарату и не могут быть экстраполированы на подобные аллергены другого производителя. Высокое качество аллергенных препаратов является ключевым условием успешного лечения аллергических заболеваний. Именно поэтому современная стандартизация аллергенных экстрактов имеет первостепенное значение для улучшения их качества и предоставления врачам надежных и безопасных препаратов для диагностики и лечения аллергических заболеваний. Аллергенная активность препарата в первую очередь обусловлена биологической активностью исходного сырья. Известно, что в разных сериях сырья, в зависимости от времени и места сбора, возможна различная вариабельность композиции и концентрации аллергенов. Сгладить природные вариации биологической активности экстрактов помогает процесс стандартизации, гарантирующий стабильность препарата, предсказуемость реакции пациента и эффективность терапии. Это гарантирует стабильность иммунологической активности препарата, что в свою очередь дает врачу уверенность в безопасности терапии [1, 7]. С целью повышения безопасности и сохранения основной характеристики - иммуногенности - лекарственные формы аллергенов совершенствуются. Стандартизированный экстракт аллергена высокого качества имеет большое значение не только для качественной и точной диагностики, но и для проведения эффективной и безопасной АСИТ. Аллергологи-иммунологи должны стремиться использовать для лечения и диагностики аллергических заболеваний хорошо стандартизированные аллергены. В настоящее время для этого во всем мире разрабатываются проекты достижения стандартизации экстрактов аллергенов. Основная проблема стандартизации аллергенных препаратов связана с отсутствием единых протоколов и правил стандартизации для всех производителей. Большинство производителей пользуются собственными внутренними стандартами качества и производства аллергенов, что вызывает сложности в случае необходимости эквивалентной замены препарата аллергена одного производителя на аллерген другого производителя. Это также приводит к тому, что проводить качественный сравнительный анализ эффективности препаратов разных производителей также сложно. И так как в настоящее время в мире не существует единой системы стандартизации лечебных аллергенов, приоритетной целью является формирование единой Всемирной стратегии стандартизации аллергенных препаратов.

Как было показано выше, в настоящее время не существует единых правил стандартизации аллергенов. Для препаратов аллергенов, выпускаемых в США, Евросоюзе и Российской Федерации, применяются различные подходы. Производители используют различные системы обозначения активности аллергенов. Нет соответствия и формул пересчета между различными единицами аллергенности. Производители не могут принять консенсусное решение в отношении не только содержания аллергена в препарате и периодичности его введения, но даже маркировка аллергенов вызывает споры.

Стабильность оказываемого эффекта является необходимым требованием к любому препарату. Первоначально используемая стандартизация по весу действующего вещества не смогла найти применение вследствие различных технологий изготовления.

Биологическая стандартизация, которая осуществляется на сенсибилизированном организме добровольцев с аллергопатологией, также имеет ряд недостатков. Во-первых, компании-производители не смогли прийти к соглашению об использовании единой технологии биологического тестирования. В Европе применяются различные модификации прик-тестов с гистамином без положительного контроля, в США - внутрикожные тесты. Во-вторых, способность препарата аллергена вызывать кожную реакцию при введении не всегда приводит к стабильному иммунному ответу, обеспечивающему долговременную эффективность. В-третьих, не существует референсных значений иммунного ответа на АСИТ и понимания, какая доза аллергена должна быть в препарате. В-четвертых, разные способы применения аллергена значимо различаются по дозам, при СЛИТ суммарное количество доз существенно больше, чем при ПКИТ, а при оральной иммунотерапии аллерген вообще считается в граммах.

Таким образом, на сегодняшний день в стандартизации аллергенов существует несколько подходов - в США внедряется система национальных стандартных образцов, биологическая активность которых определена одной методикой, в Европе каждая фирма-производитель создает собственные внутренние стандарты (IHRS), охарактеризованные разными методами, но с обязательной оценкой главных аллергенов. Все препараты, выпускаемые в Российской Федерации, стандартизированы в единицах белкового азота, основные принципы производства и стандартизации аллергенов приведены в Государственной фармакопее (ГФ РФ XIII) [2]. Подобные органы надзора есть и в других странах. Фармакопея дает самые общие рекомендации, и это не позволяет привести все лечебные аллергены к одному эталону. Кроме того, технологии стандартизации у компаний-производителей являются коммерческой тайной.

Резюмируя, можно сказать, что стандартизация - это обязательное условие выпуска высококачественного лечебного аллергена, так как необходимо приведение препарата к единому эталону и выражение его аллергенности в общепринятых единицах. Единая стандартизация аллергенов обеспечивает оценку активности лекарственного препарата, безопасность, возможных рисков и пользы, недопущение появления препаратов ненадлежащего качества, а также возможность экстраполировать результаты исследований одного аллергена на подобный аллерген другого производителя.

Водные экстракты аллергенов растений, животных, клещей и насекомых широко используют для диагностики и лечения аллергических заболеваний уже более века [3]. В России препараты аллергенов производят именно по такой технологии. Но следует подчеркнуть, что данная технология является устаревшей. Аллергены из природного сырья (пыльца растений, эпителий животных, клещи домашней пыли, пищевые продукты и др.) получают с помощью экстракции, используя водно-солевые буферные растворы. Экстракты нативных аллергенов представляют собой сложные белково-липополисахаридные комплексы, состоящие из аллергенных и неаллергенных компонентов. Аллергенные компоненты, в свою очередь, делятся на главные и второстепенные, их соотношение определяет биологическую активность препарата. Технология приготовления экстрактов аллергенов на основе природного сырья включает несколько этапов: измельчение, экстракция, очистка, диализ, стерилизация, проба на токсичность [4, 39]. Оценка качества исходного сырья имеет существенное значение. В сырье для производства аллергенов регламентируется содержание посторонних примесей. При проведении визуального и микробиологического анализа исследуемого образца любые посторонние примеси должны составлять не более 1%. Для измельчения сырья применяется лабораторный миксер и ультразвуковые приборы. При экстракции используют слабощелочную среду с рН 7,5–8,5 для предотвращения закисления раствора. Для поддержания рН используют буферные растворы. Обезжиренное сырье смешивают с наиболее подходящим раствором и проводят экстрагирование в тест-системе при комнатной температуре от 17 до 24 ч при постоянном встряхивании. Полученные таким методом водно-солевые экстракты содержат, помимо аллергенных, другие компоненты и примеси, что существенно влияет на качество препарата. В связи с этим аллергенные экстракты подвергают специальной очистке, которая проводится различными способами: осаждением, центрифугированием, фильтрованием либо их сочетанием. После очистки экстракта проводится диализ, в процессе которого удаляются низкомолекулярные вещества и пигменты. Далее экстракты аллергенов, предназначенные для АСИТ, подвергаются стерилизации. Наиболее эффективным методом является фильтрация через бактериальные фильтры. Данный способ подходит для термолабильных веществ. Контроль стерильности осуществляется путем посева на питательные среды для выявления возможного роста микроорганизмов. Также проводят токсикологический контроль, который включает в себя определение рН [5]. Отечественные диагностические и лечебные аллергены стандартизируют по содержанию в препарате единиц белкового азота (PNU), а их аллергенную активность устанавливают по результатам кожного тестирования на чувствительных к этому аллергену пациентах, поскольку количество белка не всегда коррелирует с биологической активностью, однако количественно аллергены не оцениваются ни in vitro , ни in vivo.

1 PNU равняется 5–10 мг азота или 0,06 мг белка.

Существенным недостатком данного метода является то, что он оценивает лишь общее количество белка в экстракте аллергена без учета, какая его часть приходится на мажорный аллерген, которая обладает необходимой аллергенной активностью, а какая присутствует в неактивном состоянии в виде неспецифических компонентов. Следствием этого является значительная вариабельность иммунобиологической активности диагностического или лечебного аллергена от серии к серии. При применении препаратов, стандартизированных по этому критерию, сложно прогнозировать реакцию пациента и быть уверенным в эффективности терапии. Помимо вариабельности иммунобиологической активности серьезным недостатком водно-солевых аллергенов является необходимость их ручного разведения непосредственно перед курсом АСИТ и титрование дозы в зависимости от индивидуальной чувствительности пациента [6].

В связи с тем, что выпускаемые отечественными производителями лечебные и диагностические аллергены стандартизируются еще старым методом (по содержанию единиц белкового азота), необходимо привести отечественные технологии получения и стандартизации аллергенных препаратов в соответствие с мировым уровнем. В России органом, осуществляющим стандартизацию, контроль качества и чистоты лечебных аллергенов, является Государственный научно-исследовательский институт стандартизации и контроля медицинских биологических препаратов имени Л.А. Тарасевича.

В целом при производстве препаратов аллергенов можно выделить несколько этапов. Активность и эффективность лечебного аллергена значительно зависит от качества первоначального натурального сырья. Имеет значение, как проходит сбор первоначального сырья - в естественных условиях или имеется собственное производство, степень загрязненности другими биологическими агентами. Важны особенности технологии очистки натурального сырья от примесей, поэтому подготовка сырья - важный этап.

Для производства пыльцевых аллергенов используется пыльца, собранная на специальных территориях в период активного пыления. Пыльца не должна содержать примеси из другой пыльцы. В РФ допускается не более 10% пыльцы других видов растений в исходном сырье, в ЕС - не более 5%. Для усреднения параметров исходного сырья рекомендуется использование смеси пыльцы, полученной за 2–3 сезона. После сбора сырья, его измельчения, экстракции аллергена происходит первичный контроль качества биологического продукта визуально с помощью микроскопии. В препарате аллергена допускается наличие не более 0,5–1% посторонних примесей. Пыльцевые аллергены наиболее просты в производстве, так как пыльца легко собирается, измельчается и при правильном выращивании растений достаточно однородна. Соблюдение данных условий позволяет получить сырье, содержащее естественную экспозицию белковых молекул.

Аллергены клещей домашней пыли выращивают искусственно в стерильных условиях на определенных питательных средах однородного антигенного состава. Производителями поддерживается видовой контроль популяции, поэтому содержание основных антигенов клещей более стабильно по сравнению с видами, живущими в естественных условиях. Несмотря на единообразие технологии в целом при подготовке сырья, у различных производителей могут быть колебания в конечном составе белков.

Сложности приготовления и сбора сырья имеются в производстве аллергенов животных, библиотечной и домашней пыли. В данном случае имеют значение множественные факторы. Домашняя пыль, используемая при производстве бытовых аллергенов, собирается с поверхности мебели в домах пациентов, страдающих аллергией. Пыль представляет собой сложную и явно различающуюся комбинацию минеральных и биологических частиц. Основной фракцией белкового аллергена в домашней пыли являются домашние клещи, но помимо них домашняя пыль всегда содержит различные примеси, которые зависят от климатической зоны и состава иных аллергенов помещений. В пыли могут присутствовать определенные количества эпителия животных, плесневых грибов, пыльцы растений, белков пищи, различное содержание которых может зависеть от географии, сезона, времени и других факторов [8–10]. В связи с этим аллергены клещей домашней пыли предпочтительнее, чем аллергены домашней пыли, так как они имеют более стабильный состав. Аллергены домашней пыли и клещей домашней пыли не являются взаимозаменяемыми, так как реакция на пыль может быть вызвана примесями других белков. Каждая новая серия домашней пыли должна проверяться по возможности с помощью кожных проб, и переход между сериями требует снижения дозы вводимого аллергена в целях безопасности [11].

Аллергены животных не ограничиваются белками шерсти. Значимую роль играют аллергены слюны, половых желез и желез внешней секреции. Для производства эпидермальных аллергенов используют аллергены шерсти здоровых представителей определенного вида животного, не имеющих кожных заболеваний и инфекций. Порода животного не регламентируется, так как не найдено существенной разницы по содержанию аллергена Can f 1 между различными породами собак, то есть гипоаллергенных пород собак не существует. А вот количество аллергена у разных представителей внутри одной породы может значительно варьировать. Состав аллергена в сырье меняется в зависимости от пола животного и состояния его кожи. Животные с себореей, самцы и пожилые собаки продуцируют больше Саn f 1, чем особи той же породы без этих отягощающих факторов [12, 13]. Также было показано, что в большинстве случаев аллергии на собаку определяется сенсибилизация к простатическому калликреину Can f 5, который содержится в основном в моче, в меньшей степени шерсти и только у самцов [14]. Лечебные аллергены из шерсти собак содержат неизвестное количество Can f 5, так как его количество не регламентируется, и, соответственно, препараты могут демонстрировать разную эффективность при проведении АСИТ.

Следующим этапом производства аллергена является механическое или ультразвуковое измельчение и очищение от посторонних примесей путем концентрирования, центрифугирования, фильтрации и т.д. Сравнение аллергенов по весу, которое обычно используется в традиционной фармакологии, при производстве аллергенов вызывает сложности. Принципиальное значение имеет стабильность аллергена, так как имеется опасность разрушения белков и потери аллергенности при производстве и транспортировке. Такие этапы, как очистка, замораживание, лиофилизация, могут разрушать часть молекул.

Дальнейшим этапом является собственно стандартизация и разведение аллергена до нужного объема.

В конечном итоге препараты лечебных аллергенов представляют собой сложный комплекс белков, полисахаридов, липидов и ферментов. Часть молекул иммунологически инертна, другая может вызвать IgE-зависимый ответ. Белки, к которым развивается чувствительность более чем половины пациентов, называются мажорными, именно они определяют иммунный ответ и толерантность в процессе АСИТ. При производстве аллергена необходимо сохранить естественное разнообразие при условии сохранения высокой концентрации основных аллергенных молекул. Молекулярные структуры аллергена могут иметь изоформы и различные эпитопы для распознавания. Антигенраспознающий рецептор лимфоцита распознает один эпитоп в молекуле аллергена, в результате чего продуцируется специфическое антитело. На сложный по структуре белок будут продуцироваться изоформы IgE. Точность распознавания эпитопа может зависеть от индивидуальных особенностей синтеза IgE. Помимо существования различных эпитопов аллергенной молекулы источники аллергенов содержат множество белковых молекул, одна часть которых также интенсивно распознается Т-рецепторами и приводит к формированию иммунной памяти, другая - не вызывает иммунного ответа, либо он начинается позже. В настоящее время нет единой позиции в отношении содержания только определенных мажорных аллергенов.

Обязательная стандартизация аллергенов должна проводиться по следующим признакам: суммарная аллергенная активность; биологическая активность; содержание в препарате главных и вспомогательных аллергенов в единице массы препарата.

Суммарную аллергенную активность лекарственного препарата определяют и стандартизируют по соотношению вызываемой им кожной реакции на аллерген (прик-тест) со степенью кожной реакции на гистамин у больных, сенсибилизированных к данному аллергену [15].

В основе метода биологической стандартизации лежит оценка силы реакции организма на аллерген. Биологическую активность препарата определяют посредством его способности связывания комплекса антиген-антитело (АГ-АТ). Для оценки биологической активности используют методы in vitro и in vivo.

Возможно проведение исследований in vitro с помощью различных лабораторных методов, направленных на определение количества и качественного состава белка. Определяется концентрация мажорного аллергена в образце, а его наличие подтверждается посредством связывания со специфическими сыворотками. К методам in vitro , используемым для оценки IgE-связывающих свойств препарата, относятся: изоэлектрофокусирование, электрофорез в полиакриламидном геле с додецил-сульфатом натрия, IgE-иммуноблоттинг, перекрестный радиоиммуно­электрофорез, радиоаллергосорбентный тест.

Возможно проведение исследований in vivo на сенсибилизированных добровольцах путем постановки кожных проб и сравнения их с положительным контролем или размером реакции на эталонную партию аллергена. К методам in vivo относятся: прик-тесты, аппликационные, скарификационные, внутрикожные тесты [16]. Кожное тестирование с раствором аллергена проводят у высоко сенсибилизированных пациентов с клиническими проявлениями заболевания. Методика тестирования и оценки кожных проб также неодинаковая. В Европейском союзе принята практика кожных прик-тестов, в США - внутрикожных тестов. Стандартизацию проводят по величине волдыря у добровольца после введения аллергена. По величине реакции можно оценивать качество и активность препарата. Однако нет единых критериев включения добровольцев в эталонную группу пациентов, у разных производителей свои критерии отбора.

Как правило, используется комплексный подход к стандартизации: аллерген стандартизируют биологическим способом с помощью провокационных проб, а далее в процессе производства происходит лабораторный контроль качества.

Определение содержания главных аллергенов, преимущественно ответственных за повышенную чувствительность организма к сложному по составу аллергену, является приоритетным для всех производителей.

ВОЗ впервые предприняла попытку к единой стандартизации, инициировав создание референсных растворов важнейших аллергенов, в которых позднее было определено массовое содержание мажорных компонентов.

ВОЗ также была предложена система международных единиц - International Units (IU). В этих единицах выражается биологическая активность международных стандартов, разработанных организацией [17]. Однако пока, несмотря на все достоинства, международные референс-стандарты не получили широкого распространения. Каждый производитель использует свой IHRS и активность каждого стандарта выражает в своих собственных единицах. Разработка одной унифицированной единицы, по которой проводилась бы стандартизация у подавляющего большинства производителей, до сих пор остается нерешенной проблемой. Препараты аллергенов хранятся в Лондоне в Национальном институте стандартизации и контроля. Активность этих стандартных препаратов принята ВОЗ за эталон и составляет 100 000 IU (International Units). В качестве референсного международного стандарта доступно всего пять наименований аллергенов: клещ домашней пыли, пыльца тимофеевки, березы, амброзии, экстракт шерсти собаки. Кроме того, есть дополнительный перечень аллергенов, который хранится, но не заявлен как международный стандарт. Разработанные стандартные образцы рекомендованы для сравнения препаратов от разных производителей, а также разных серий одной фирмы при условии, что используемые методики прошли процедуру валидации [18–20]. В настоящее время работы в этом направлении продолжаются, однако имеются сложности, так как данный проект не был поддержан регуляторными органами США и ЕС, список очень ограничен, и, по сути, стандартизация в International Units не применяется.

В зависимости от производителя иммунологическая активность может выражаться в различных единицах: биологические единицы - Biological Units (BU), биологические аллергенные единицы - Biological Allergenic Units (BAU), аллергенные единицы - Allergy Units (AU), единицы активности АСИТ - Specific treatment units (STU), индекс реактивности - Index of reactivity (IR) и др.

В настоящее время наиболее широко распространены две системы стандартизации аллергенов:

В США регулирующим органом, осуществляющим стандартизацию, контроль качества и чистоты лечебных аллергенов, является FDA (Food and Drug Administration - Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов). Также вопросами стандартизации аллергенов занимается Центр по биологической оценке и исследованиям (Center for Biologics Evaluation and Research, CBER). CBER разработал требования, предъявляемые к американскому стандартному образцу аллергенной активности, и рекомендовал методы для его оценки [24]. В качестве стандартного образца активности используют одну из серий аллергенного экстракта (эталонная серия), выпускаемого на производстве, общую аллергенную активность которого оценивают в биоэквивалентных единицах (Вioequivalent Allergy Units, BAU) [25]. Терапевтическая эффективность этой серии также должна быть подтверждена. Эталонная серия должна быть охарактеризована либо по общей аллергенной активности, либо по содержанию мажорных аллергенов. В аллергенах из яда насекомых проводится оценка ферментативной активности. Для первоначальной оценки общей аллергенной активности CBER рекомендует использовать внутрикожные тесты на пациентах с аллергическими заболеваниями. Эталонную серию тестируют в трех разведениях. Через 15 мин измеряют диаметр (максимальный и минимальный) эритемы, вызванной данным разведением аллергена, которые затем суммируют и вычисляют логарифм дозы, при которой сумма диаметров равна 50 мм (D50). За референсную активность принимается эритема размером 50 мм, которая образуется после введения 0,05 мл стандартизируемого раствора. Аллергенность такого раствора принимается эквивалентной биологической активности, обозначаемой как D50. После умножения на коэффициент концентрация маточного раствора обозначается 100 000 BAU/мл. Все производители, выпускающие свою продукцию на рынок в Северной Америке, сравнивают активность с референсом FDA [26]. Для оценки активности последующих серий стандартного образца, а также коммерческих серий препаратов кожное тестирование можно заменить подходящим тестом in vitro , который зарегистрировал CBER. Выбор теста определяется природой аллергена (конкурентный иммуноанализ, белок по Кьельдалю, радиальная иммунодиффузия). Результаты теста in vitro должны коррелировать с методом внутрикожных разведений [27].

В Европейской фармакопее сформулирован свод требований, которым должны соответствовать стандартные образцы и коммерческие препараты. Стандартный препарат требуется охарактеризовать по содержанию белка (спектрофотометрия), профилю белка (изоэлектрическое фокусирование, электрофорез в полиакриламидном геле, иммуноэлектрофорез, капиллярный электрофорез, хроматография или масс-спектрометрия), аллергенным компонентам (главным и второстепенным аллергенам) (иммуноблоттинг). Во всех возможных случаях устанавливают количественное содержание отдельных аллергенных компонентов. Европейская фармакопея предъявляет ряд требований к качеству препаратов аллергенов. В первую очередь, требования предъявляются к качеству исходного сырья, используемого для приготовления аллергенных препаратов. Так, например, содержание пыльцы других растений для смесей пыльцы разных видов не должно превышать 1% и для пыльцы одного вида - 0,5% (устанавливается подсчетом пыльцевых частиц под микроскопом). В экстрактах клещей не допускается попадания в сырье посторонних видов клещей. Должны быть идентифицированы виды насекомых, из которых экстрагируется яд для производства аллергенов. Пищевые аллергены должны отвечать требованиям, предъявляемым к продуктам питания. Кроме того, согласно требованиям Европейской фармакопеи, препараты аллергенов, предназначенные для парентерального введения, и препараты для проведения кожного тестирования должны быть стерильными и производиться в асептических условиях. Содержание консервантов, их природа и концентрация в аллергенных экстрактах также регламентируется. В лиофилизированных препаратах нормируется содержание воды не более 5%. Содержание белков должно составлять от 80 до 120% от указанного количества. Их уровень определяется хроматографическими методами и масс-спектрометрией, методами изоэлектрического фокусирования, электрофореза в полиакриламидном геле с додецил-сульфатом натрия, иммуноэлектрофореза, капиллярного электрофореза. В препаратах, в которых в качестве адсорбентов используются алюминия или кальция фосфат, нормируется содержание алюминия или кальция, оно должно составлять от 80 до 120% от указанного количества. Суммарная аллергенная активность должна находиться в пределах от 50 до 150% от указанного количества (определяется путем подавления связывающей способности специфических IgE антител или эквивалентного метода in vitro ). Содержание индивидуальных аллергенов должно составлять от 50 до 200% от указанного количества для каждого компонента. Европейская фармакопея также дает полноценную характеристику аллергенов как фармацевтических препаратов [28].

В Европейских странах оценкой соответствия экстрактов аллергенов всем современным требованиям Европейской фармакопеи занимается ЕМА (European Medicines Agency - Европейское агентство по лекарственным средствам) [28, 29]. В руководство EMA включены рекомендации относительно критериев аттестации стандартных образцов, выбора методик, используемых для контроля качества, в том числе анализа постоянства характеристик препарата от серии к серии [29]. Там же вводится понятие гомологичных групп аллергенов для возможной экстраполяции данных, полученных при изучении свойств одного аллергена, на группу.

К одной гомологичной группе относятся аллергены, которые соответствуют следующим критериям:

Единственный представитель гомологичной группы может быть выбран в качестве репрезентативного вида в продукте аллергена, достаточно доказать эффективность в гомологичной группе только с репрезентативным аллергеном. В дальнейшем из группы выбирается один репрезентативный аллерген. Результаты исследований по качеству, безопасности и эффективности могут частично экстраполироваться с репрезентативного аллергена на остальные аллергены той же гомологичной группы. Исследования по безопасности необходимо проводить только для репрезентативного аллергена, для других аллергенов, входящих в одну гомологичную группу, требуются постмаркетинговые отчеты. Экстраполяция данных клинических исследований рассматривается согласно специальному руководству рабочей группы по эффективности [30].

Большинство производителей аллергенных препаратов в ЕС используют собственные утвержденные внутренними инструкциями способы стандартизации аллергена. В Евросоюзе каждая фирма-производитель создает собственные внутренние стандартные образцы аллергенов (in house reference standard, IHRS), которым присваивает собственные единицы измерения активности, при этом имеется значительное разнообразие единиц активности аллергенов, единых требований к биологической стандартизации не предусмотрено. Активность первой серии стандартного образца оценивают разными тестами in vivo (в основном кожные пробы), последующих - тестами in vitro (иммуноанализ). Коммерческие препараты должны пройти испытания на подлинность (идентификацию) путем сравнения белкового и аллергенного профиля препарата с профилем стандартного образца одним из перечисленных выше методов, применяемых для IHRS. Должна быть определена общая аллергенная активность относительно IHRS методами in vitro , основанными на ингибировании связывающей способности аллерген-специфических IgE-антител. Также следует оценить содержание индивидуальных аллергенов (аллергенных компонентов) [31–36].

Однако использование собственных внутренних стандартов делает практически невозможным сравнение качества продукции различных производителей. Даже если количество главных аллергенов установлено, различия в методиках количественного определения, эталонных экстрактах могут повлиять на результат. Именно поэтому, чтобы сравнить диагностические и иммунотерапевтические свойства аллергенов разных производителей, необходимо использовать одинаковые аналитические методики.

С этой целью был инициирован проект CREATE, целью которого являлась унификация методов оценки и измерения содержания основных мажорных аллергенов в референсных образцах. Планировалось изучить и стандартизировать 9 молекул: Bet v 1, Phl р 1, Phl р 5а и Phl р 5b, Ole е, Der р 1, Der p 2, Der f 1, Der f 2. К 2008 г. к окончанию проекта было стандартизировано определение аллергенов Bet v 1 и Phl р 5, которые вошли в Европейскую фармакопею [37]. В настоящее время наличие содержания этих 2 белков обязательно для соответствующих продуктов лечебных аллергенов в Евросоюзе. Для остальных препаратов каждый производитель был вынужден создать внутренний эталон качества и выпускать продукцию единообразно своему образцовому аллергену.

Преимущества препаратов, стандартизированных в единицах иммунобиологической активности:

Последние научные исследования в области молекулярной аллергологии показывают, что при стандартизации особое внимание необходимо уделить именно количественной оценке отдельных компонентов молекул аллергенов - главным, мажорным аллергенам. Поскольку единицы биологической активности трудно сопоставимы у разных производителей, активность препарата может быть выражена в концентрациях "мажорных" аллергенов. Современные технологии позволили изучить и синтезировать структуру аллергенных протеинов, тем самым начав новую эпоху в аллергологии - эпоху молекулярной аллергодиагностики. Данные технологии активно применяются при стандартизации аллергенных препаратов и позволяют количественно определять в них мажорные и минорные аллергены, что облегчает процесс стандартизации. В настоящий момент данное направление является приоритетным в области стандартизации экстрактов аллергенов. Новые технологии клонирования белковых молекул уже сейчас позволили получить многие важные аллергены (аллергены пыльцы растений, клеща домашней пыли, эпидермиса некоторых животных, насекомых, ядов перепончатокрылых и др.) в виде индивидуальных рекомбинантных белков, имеющих сравнимую аллергенную активность с соответствующими природными белковыми аллергенами. Такая новая технология облегчит стандартизацию аллергенных препаратов, позволив количественно определять главные аллергены в производственных сериях лекарственных форм.

АСИТ показана только в тех случаях, если выявлена взаимосвязь между клинической картиной болезни и экспозицией аллергена (положительный аллергологический анамнез), к которому у больного имеется сенсибилизация, подтвержденная результатами кожных проб и/или определением sIgE в сыворотке крови [1].

Показания к проведению АСИТ:

АСИТ при респираторной аллергии назначают при выполнении следующих условий:

Противопоказания к проведению АСИТ. При назначении АСИТ необходим тщательный учет противопоказаний к этому лечению. АСИТ противопоказана пациентам с такой сопутствующей патологией, которая способна повышать риск развития тяжелых системных реакций, ассоциированных с ее проведением.

Клиническое противопоказание к АСИТ - это ситуация, при которой аллерген не должен быть назначен, так как он может нарушить состояние здоровья данного пациента в связи с наличием сопутствующих заболеваний и/или их медикаментозной терапией, а также в силу возрастных ограничений [3, 4]. Противопоказания должны быть исчерпывающими, четко сформулированными и обоснованными.

Предпосылки к созданию позиционного документа EAACI по клиническим противопоказаниям к АСИТ. Существуют понятия "абсолютных" или "относительных" клинических противопоказаних к АСИТ . На сегодняшний день по ряду вопросов противопоказаний доказательная база ограничена. До 2015 г. не было общего согласия в вопросе о том, являются ли некоторые сопутствующие заболевания и состояния клиническими противопоказаниями и применимы ли они одновременно к АСИТ ингаляционными аллергенами и к иммунотерапии ядами. Термины "абсолютные" или "относительные" противопоказания употреблялись в литературе неоднозначно, что приводило к возникновению клинических, правовых и этических разногласий. Были расхождения при классификации клинических противопоказаний для различных форм АСИТ на "абсолютные" или "относительные". Кроме того, вопросы вызывало, применимо ли одно и то же клиническое противопоказание одновременно к СЛИТ и ПКИТ. В 2015 г. была сформирована оперативная группа Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (EAACI) для оценки и пересмотра клинических противопоказаний на основании обзора современной литературы по АСИТ, а также для обновления рекомендаций для сублингвальной и подкожной АСИТ при респираторной иммунотерапии и иммунотерапии ядами. В общей сложности были детально проанализированы 2333 опубликованные статьи. Большинство из них были тематическими докладами или сериями клинических случаев. 150 статей содержали значимую информацию о клинических противопоказаниях. Анализировались и изучались национальные и международные позиционные документы и руководства. В результате этой работы EAACI был опубликован позиционный документ, в которым представлены все основные противопоказания для АСИТ [4].

Для назначения курса АСИТ необходимо учитывать не только различную сопутствующую патологию, но и оценивать соотношение "риск/польза" для каждого пациента. Лечение пациента с относительным противопоказанием оправдано, если ожидаемая польза превышает любой риск, возникший при проведении АСИТ. Следовательно, врач должен объяснить пациенту клинические противопоказания с точки зрения соотношения риска и пользы лечения при назначении АСИТ. Окончательное решение о проведении АСИТ должно быть основано на полном анализе состояния конкретного пациента, его сопутствующих заболеваниях, используемой базисной фармакотерапии, а также оценке соотношения риска и пользы у данного конкретного пациента.

Основным документом при принятии решения о назначении конкретного препарата для АСИТ пациенту, о его противопоказаниях и возможных нежелательных явлений является инструкция к этому препарату.

Противопоказания для проведения АСИТ:

Временные противопоказания для проведения АСИТ:

Дополнительные противопоказания для СЛИТ:

Окончательное решение о назначении АСИТ должно быть основано на индивидуальной оценке любого медицинского состояния и риска/пользы для каждого пациента [4].

Тяжелые иммунопатологические состояния и иммунодефициты

Теоретически возможно отрицательное влияние АСИТ на пациентов с иммунными расстройствами или на пациентов, принимающих иммунодепрессанты. Согласно рекомендациям ЕААСI (позиционное письмо 2015 г.) АСИТ при данном состоянии следует назначать в зависимости от индивидуальных особенностей пациентов. Поскольку первичные иммунодефициты имеют различные клинические варианты и механизмы развития, при принятии решения следует в первую очередь руководствоваться оценкой потенциальной эффективности и безопасности. Следует рассматривать иммунодефицит в качестве относительного противопоказания к АСИТ.

Сопутствующая терапия иммунодепрессантами также рассматривается как относительное противопоказание, поскольку данная группа препаратов может негативно повлиять на результат АСИТ [4].

ВИЧ-инфекция без тяжелых симптомов (категории А и B, "ранней и средней стадии", согласно классификации CDC от 1993 г.) и при условии, что число CD4⁺ T-лимфоцитов >200 клеток/мкл, является относительным противопоказанием к проведению АСИТ, и должна быть проведена оценка в индивидуальном порядке. На основании ограниченных данных не выявлено отрицательного влияния АСИТ на течение ВИЧ-инфекции, более частые или более тяжелые побочные эффекты не ожидаются. Также не ожидается снижение эффективности АСИТ, но это не может быть исключено. Было показано, что АСИТ может провоцировать умеренное увеличение вирусной нагрузки и ограниченную пролиферацию Т-клеток, однако эти изменения купировались самостоятельно на фоне продолжения активной антиретровирусной терапии [5]. Нецелесообразно проведение АСИТ на стадии вторичных заболеваний при ВИЧ-инфекции, характеризующейся присоединением оппортунистических инфекций, и онкологической патологии. Стадия С (СПИД) (по CDC-классификации 1993 г.) - абсолютное противопоказание для АСИТ [4, 6]. Следует подчеркнуть, контролируемых исследований АСИТ у ВИЧ-инфицированных пациентов проведено немного, и текущие опубликованные исследования АСИТ у ВИЧ-инфицированных пациентов проведены на фоне активной антиретровирусной терапии. Нет исследований о безопасности АСИТ ВИЧ-инфицированных пациентов, не получающих антиретровирусную терапию.

Онкологические заболевания

Контролируемые исследования, касающиеся эффективности и безопасности АСИТ у пациентов, имеющих онкологическую патологию, отсутствуют. Повышенный риск обострения злокачественной онкологической патологии в результате АСИТ является теоретическим, так как нет информации относительно ухудшения состояния при злокачественных новообразованиях после АСИТ. Не ожидается появления более частых или серьезных нежелательных явлений при проведении АСИТ. Не ожидается, что АСИТ будет менее эффективной у пациентов со злокачественными новообразованиями. Однако злокачественные новообразования рассматриваются как абсолютное противопоказание к АСИТ [4].

В то же время проведение АСИТ рекомендована у пациентов из группы высокого риска (жизнеугрожающие реакции) с аллергией к ядам перепончатокрылых. Длительная ремиссия и врачебный консилиум с онкологом позволяют рассмотреть вопрос об АСИТ при комплексной оценке показаний и рисков [7].

Тяжелые психические расстройства

Тяжелые психические расстройства затрудняют сотрудничество врача и пациента, тем самым способствуя низкой эффективности АСИТ. Кроме того, ставится под сомнение безопасность АСИТ у этой группы пациентов. АСИТ не следует назначать пациентам, не способным к общению и взаимодействию с врачом, так как они не смогут сообщить о ранних симптомах системной реакции. СЛИТ пациентам с психическими заболеваниями может быть предложена только в случае, если она будет проводиться под контролем опекуна [4, 8].

Невозможность соблюдения пациентом схемы назначенного лечения

АСИТ будет менее эффективной у пациентов с проблемами приверженности к лечению и плохим комплайенсом, так как приверженность пациентов к лечению необходима не только для того, чтобы гарантировать максимальную эффективность, но и избежать связанных с АСИТ побочных эффектов. Низкий комплайенс может стать причиной прекращения АСИТ. Не рекомендуется проводить АСИТ, если существует подозрение на отсутствие сотрудничества между врачом и пациентом [9]. Часто пациенты мало информированы о методе АСИТ, его результатах и вероятности возникновения побочных реакций, что в итоге может привести к ряду неудач. В одном из исследований было продемонстрировано, что значительная часть пациентов (37%) ожидала в результате АСИТ полного выздоровления, другие (18%) предполагали, что улучшение возникнет в течение нескольких дней от начала лечения, и только треть (32%) пациентов, получавших АСИТ, были информированы о рисках, связанных с данным видом лечения. Кроме того, с течением времени пациенты забывают информацию, связанную с АСИТ, осведомленность пациентов в течение первых 6 мес терапии выше, чем пациентов, получавших лечение более длительно [10].Согласно проведенным исследованиям, причинами низкого комплайенса при проведении АСИТ являются: недостаточная информированность пациента (отсутствие понимания профилактического эффекта АСИТ); особенности лечения (нежелательные явления, отсутствие положительной динамики от лечения); значительные временные затраты, в частности при ПКИТ, и недостаточная интеграция лечения в повседневную жизнь; недостаточное консультирование пациента врачом, в частности в связи с финансовыми тратами [8].

Лечение бета-блокаторами, включая топические формы

β-Блокаторы препятствуют действию эпинефрина на β-рецепторы в случае развития анафилаксии. Следовательно, лечение с помощью эпинефрина может быть неэффективным при развитии анафилаксии в ходе проведения АСИТ. У пациентов с симптомами респираторной аллергии прием бета-блокаторов считается относительным противопоказанием для АСИТ. По возможности бета-блокаторы у пациентов, получающих АСИТ, должны быть заменены на альтернативные препараты. В случае если бета-блокаторы являются необходимыми и нет эффективной замены, необходимо провести тщательную оценку и взвесить индивидуальный риск и пользу для конкретного пациента. У пациентов, получающих бета-блокаторы, нежелательные явления не встречаются чаще, однако могут быть более серьезными. Нет данных о меньшей эффективности АСИТ у таких пациентов [4]. При проведении СЛИТ риски системных реакций и частота применения эпинефрина минимальны, поэтому проведение АСИТ возможно при тщательной оценке "риск/польза" [9].

Прием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) блокируют превращение ангиотензина I в ангиотензин II, что приводит к вазодилатации. В случае развития анафилаксии будет сложно противодействовать гипотонии при ингибированной ренин-ангиотензин-альдостероновой системе. У пациентов, получающих ингибиторы АПФ, нежелательные явления не встречаются чаще, однако могут быть более серьезными. Нет доказательств того, что АСИТ ингаляционными аллергенами менее эффективна у этих пациентов. Нет доказательств того, что АСИТ ядами также менее эффективна у этих пациентов. По возможности ингибиторы АПФ должны быть заменены альтернативными препаратами. Если ингибиторы АПФ необходимы и эффективная замена невозможна, применение АСИТ у такой категории пациентов должно быть оценено с позиций индивидуального соотношения "риск/польза" [4].

Прием ингибиторов моноаминоксидазы

При оказании неотложной медицинской помощи эпинефрин может вызвать тяжелую форму гипертензии или тахикардии у пациентов, принимающих ингибиторы моноаминоксидазы (МАО). Нет данных о более частых или серьезных нежелательных явлениях при проведении АСИТ у пациентов, получающих ингибиторы МАО. Нет данных о меньшей эффективности АСИТ у таких пациентов. Следует с осторожностью применять эпинефрин у пациентов, получающих ингибиторы МАО. Ингибиторы МАО должны быть заменены альтернативными препаратами. Если ингибиторы МАО необходимы и эффективная замена невозможна, применение АСИТ расценивают индивидуально с позиции "риск/польза" [4].

Отсутствие контроля бронхиальной астмы (FEV1 менее 70% на фоне адекватной фармакотерапии, в том числе тяжелая форма бронхиальной астмы)

ПКИТ у пациентов с бронхиальной астмой. Несмотря на то что летальные случаи, связанные с АСИТ при бронхиальной астме, встречаются крайне редко, вопросы безопасности лечения при данном состоянии являются крайне важными. Не ожидается появления какого-либо отрицательного влияния АСИТ на течение бронхиальной астмы, однако при плохо контролируемой астме и, возможно, при частично контролируемой астме может возникнуть кратковременное ухудшение. Было доказано, что неконтролируемая астма является фактором риска для развития более частых и серьезных нежелательных явлений, связанных с АСИТ [10]. Данные по контролируемой астме являются противоречивыми. Ожидается, что АСИТ будет не менее эффективной у пациентов с тяжелой или неконтролируемой астмой.

СЛИТ у пациентов с бронхиальной астмой. Не ожидается какого-либо отрицательного воздействия СЛИТ на течение бронхиальной астмы. Нет данных, свидетельствующих о более частых или серьезных нежелательных явлениях, связанных с наличием бронхиальной астмы. Есть ограниченное количество данных по эффективности СЛИТ при тяжелой и неконтролируемой астме. Не ожидается, что СЛИТ будет менее эффективной при тяжелой форме астмы.

АСИТ ядами у пациентов с бронхиальной астмой. Не ожидается какого-либо отрицательного воздействия иммунотерапии ядами на течение бронхиальной астмы. Нет данных, свидетельствующих о более частых или серьезных нежелательных явлениях при иммунотерапии ядами у пациентов с бронхиальной астмой. Не ожидается, что иммунотерапия ядами будет менее эффективной при тяжелой форме астмы.

Плохо контролируемая/неконтролируемая астма является абсолютным (но, возможно, временным) противопоказанием для АСИТ. Частично контролируемая астма является относительным противопоказанием для АСИТ.

При хорошо контролируемой бронхиальной астме, независимо от степени тяжести и объема базисной терапии, АСИТ рекомендована. Практической рекомендацией у пациентов с бронхиальной астмой является обязательное проведение оценки функции внешнего дыхания (спирометрии) перед началом АСИТ. Динамическую оценку данных пикфлоуметрии требуется проводить в течение всего периода лечения. При проведении АСИТ при частично-контролируемом течении бронхиальной астмы и наличии персистирующих симптомов перед каждой инъекцией необходимо оценить текущий уровень контроля заболевания и провести пикфлоуметрию. При уменьшении пиковой скорости выдоха более чем на 20% от лучшего индивидуального значения очередную инъекцию следует отложить, даже если это значение находится в пределах возрастных норм [4, 9, 11].

Сердечно-сосудистые заболевания, при которых возможны осложнения при использовании эпинефрина (Адреналина^♠ )

Нет данных об отрицательном влиянии АСИТ на сердечно-сосудистые заболевания. Нет доказательств того, что побочные эффекты у этих пациентов появляются чаще или они более тяжелые. Тем не менее алгоритм лечения побочных эффектов у этих пациентов может потребовать изменений. Нет данных о меньшей эффективности АСИТ у таких пациентов. Нестабильные или прогрессирующие сердечно-сосудистые заболевания являются относительными противопоказаниями для АСИТ ингаляционными аллергенами. Практической рекомендацией является тщательная оценка тяжести и текущей терапии сердечно-сосудистого заболевания перед началом АСИТ совместно с кардиологом [4].

Дети младше 5 лет

Негативного влияния АСИТ не ожидается. Нежелательные реакции при АСИТ случаются не чаще, и реакции не являются более тяжелыми в этой возрастной группе. Никакой разницы в профиле безопасности СЛИТ у детей в возрасте младше 5 лет и у детей старшего возраста установлено не было. Нет доказательств того, что АСИТ является менее эффективной в этой возрастной группе. Тем не менее требуется большая доказательная база. АСИТ не проводится у детей от 0 до 2 лет, этот возраст является абсолютным противопоказанием.

В некоторых клинических исследованиях показана эффективность и безопасность СЛИТ у детей в возрасте от 3 лет [12, 13]. Однако таких исследований проведено немного, и требуются дополнительные клинические исследования для подтверждения эффективности и долгосрочной клинической пользы применения АСИТ у детей раннего возраста. Именно поэтому дошкольный возраст (2–5 лет) является относительным противопоказанием для АСИТ. АСИТ у пациентов этого возраста следует рассматривать в качестве терапевтической опции только в ограниченных случаях [4].

Данные рекомендации обусловлены особенностями созревания иммунной системы у детей раннего возраста, а также со сложившейся практикой клинических исследований. Большинство проведенных исследований с целью изучения эффективности и безопасности АСИТ начинается с возраста 18 лет, поэтому в педиатрической практике накоплено меньше данных. Иммунная система младенца является относительно незрелой. Активное созревание ее происходит в течение первых лет жизни ребенка и напрямую связано с воздействием множества инфекционных и неинфекционных факторов. В раннем детском возрасте имеется высокая частота пищевой аллергии, что связано со сдвигом иммунной системы в сторону Th2-ответа. Именно в этом возрасте впервые дебютируют и другие аллергические заболевания [15]. В то же время функциональная активность врожденного, адаптивного и местного иммунитета у детей раннего возраста слабее, чем у детей старшего возраста и взрослых [16, 17]. Это может обусловливать и несовершенство процессов формирования иммунологической толерантности. В связи с этим предполагается, что при проведении АСИТ у детей младшего возраста эффективный ответ может не быть достигнут [18].

Согласно рекомендациям согласительного документа по АСИТ у детей ассоциацией детских аллергологов и иммунологов России возраст 5 лет рассматривается как нижний предел для инициации данного вида терапии. Проведение АСИТ в этой возрастной группе младше 5 лет невозможно юридически. Данная рекомендация основывается на практических соображениях, так как дети в возрасте до 5 лет имеют определенные сложности в отношении комплайентности приема. Дети до 5 лет не могут своевременно сообщить о ранних симптомах нежелательных явлений, что может привести к несвоевременному оказанию помощи и пересмотру схемы лечения [8]. У детей старше 5 лет показания и противопоказания к проведению АСИТ такие же, как и у взрослых. Клинические исследования АСИТ у детей старше 5 лет показали достаточно высокую клиническую эффективность как ПКИТ, так и СЛИТ при аллергическом рините и бронхиальной астме, что может косвенно свидетельствовать об идентичности механизмов иммунного ответа у взрослых и детей старшего возраста [9, 19–24].

Аутоиммунные заболевания

Не существует доказательств того, что АСИТ вызывает аутоиммунные заболевания или аутоиммунные нарушения. Данные некоторых докладов, указывающие на взаимосвязь между ПКИТ и аутоиммунными заболеваниями, не подтверждаются большим реестром обсервационных исследований. Случаи развития синдрома Шегрена, рассеянного склероза, перикардита, васкулита, ревматоидного артрита и склеродермии в течение первого года АСИТ у пациентов, не имевших признаков аутоиммунного заболевания до инициации начала АСИТ, являются спорадическими [25, 26].

Описано несколько случаев возможной взаимосвязи аутоиммунных заболеваний и АСИТ лечебными аллергенами на основе алюминия. Однако в контролируемых исследованиях не было выявлено повышенного риска дебюта аутоиммунных заболеваний на фоне АСИТ. Нет данных о меньшей эффективности АСИТ у пациентов с аутоиммунными заболеваниями. Следует соблюдать осторожность при назначении АСИТ пациентам с аутоиммунными заболеваниями. В случае развития аутоиммунного заболевания на фоне АСИТ, терапию следует прекратить. АСИТ противопоказана пациентам с аутоиммунными заболеваниями в активной стадии. Таким образом, аутоиммунные заболевания в стадии ремиссии являются относительным противопоказанием для АСИТ. Аутоиммунные заболевания в стадии обострения являются абсолютным противопоказанием [4].

Беременность, грудное вскармливание (для фазы инициации и набора дозы)

Безопасность инициации и продолжение АСИТ во время беременности, а также влияние АСИТ на развитие атопии у потомства в настоящее время активно изучаются. При исследовании потенциальных тератогенных и эмбриотоксических свойств лечебных аллергенов не было получено статистически достоверных данных, свидетельствующих об их влиянии на сперматогенез, овариогенез или фертильность. У животных применение лечебных аллергенов не приводило к летальному, токсическому или тератогенному действию на плод, не изменяло функциональную активность плаценты и обмен между матерью и плодом питательными веществами и газообмен, не приводило к изменению активности миометрия и рождению плода с выраженными аномалиями развития.

Также не было получено данных о нежелательном влиянии аллергенов на плод у женщин, получавших АСИТ во время беременности. В четырех исследованиях изучали продолжение АСИТ во время беременности, в двух оценивали инициацию АСИТ во время беременности и в пяти наблюдали эффект АСИТ на развитие атопии у потомства. Никаких значимых различий среди беременных женщин, получающих АСИТ (ПКИТ или СЛИТ) лечебными аллергенами, по сравнению с контролем не было найдено: ни по частоте недоношенности, ни по гипертензии/протеинурии, ни по врожденным порокам развития или перинатальной смертности новорожденных. Доступные данные не показывают снижения развития атопических заболеваний у потомства в результате АСИТ в период беременности. Не найдено публикаций, что АСИТ у женщин, планирующих беременность, приводит к предотвращению аллергии у ребенка.

Таким образом, существуют веские доказательства отсутствия повышенного риска при проведении АСИТ во время беременности. Не ожидаются более частые и тяжелые побочные реакции во время беременности, если поддерживающая фаза хорошо переносится. Однако необходимо учитывать возможный риск развития системных реакций во время проведения АСИТ, которые сами по себе могут привести к прерыванию беременности, а также потребовать дополнительного введения таких препаратов, как эпинефрин. Развитие анафилаксии может поставить под угрозу исход беременности. Нет данных о меньшей эффективности АСИТ при беременности. Нет данных о снижении эффективности АСИТ при ее начале во время беременности. Начало АСИТ во время беременности кажется безопасным, но требуется больше доказательств. Согласно клиническим рекомендациям тактика врача должна быть следующей. Абсолютно противопоказано начинать АСИТ во время беременности. Согласно данным исследований, продолжение АСИТ во время беременности является безопасным. Если беременность наступила во время проведения АСИТ и лечение хорошо переносится, АСИТ рекомендуется продолжать, но с осторожностью. Не рекомендуется начинать АСИТ во время грудного вскармливания [4, 29, 30].

Другие состояния, наличие которых может влиять на безопасность аллерген-специфической иммунотерапии

Эозинофильный эзофагит часто ассоциирован с пыльцевой аллергией и оральным аллергическим синдромом. Эозинофильный эзофагит может повышать риск развития нежелательных явлений, хотя имеющихся сведений на данный момент недостаточно. Как и при любом нестабильном течении аллергического заболевания, в том числе и эозинофильном эзофагите, нецелесообразно инициировать АСИТ. В период ремиссии эозинофильного эзофагита возможно применение ПКИТ. Использование СЛИТ противопоказано при эозинофильном эзофагите, так как имеется повышенный риск ухудшения заболевания из-за местного контакта аллергена с иммунными клетками слизистой пищевода [31, 32].

Хронические вирусные инфекции (гепатит В или С в неактивной стадии) не рассматриваются в качестве противопоказаний для АСИТ [4].

Наличие в анамнезе анафилактического шока при проведении АСИТ (для подкожной АСИТ). У пациентов с тяжелыми системными реакциями (анафилаксией) в анамнезе и выраженной сенсибилизацией рекомендуется оценивать данный показатель для прогнозирования спонтанной анафилаксии и вероятного системного мастоцитоза. Дегрануляция тучных клеток может быть спонтанной, и у некоторых пациентов повышенный уровень сывороточной триптазы свидетельствует о повышенном риске системных реакций [33]. Пациентам с серьезными системными реакциями при проведении ПКИТ в качестве альтернативы может быть предложена СЛИТ. При ПКИТ анафилаксия у детей встречается реже, чем у взрослых. При СЛИТ анафилаксия крайне редка, так как сублингвальный способ более безопасен [9].

Временные противопоказания для проведения аллерген-специфической иммунотерапии

Обострение основного заболевания и любых интеркуррентных заболеваний в стадии обострения

При соблюдении инструкции большинство пациентов хорошо переносят и ПКИТ, и СЛИТ. В случае обострения любого аллергического заболевания или сопутствующей патологии АСИТ прерывают до полного купирования обострения. У высоко чувствительных пациентов рекомендованы щадящее лечение и индивидуальная корректировка дозы аллергена при необходимости более осторожного введения во избежание обострения аллергического заболевания [12, 34].

Вакцинация и аллерген-специфическая иммунотерапия

Вопрос вакцинации при условии, что АСИТ имеет длительный протокол, особенно актуален для пациентов детского возраста. Вакцинация против инфекционных заболеваний должна проводиться в сроки, максимально приближенные к календарю вакцинации. Желательно провести плановую вакцинацию за 1 мес до начала АСИТ или, при наличии такой возможности, после окончания терапии. При проведении предсезонного или предсезонно-сезонного протокола желательно проведение вакцинации в осенний период. В случае круглогодичного протокола принятие решение о вакцинации проводится в соответствии с клиническими рекомендациями или инструкциями по лечебному аллергену. Необходимость проведения вакцинации во время АСИТ определяет лечащий врач.

При круглогодичных протоколах АСИТ и необходимости вакцинации делают перерыв в лечении. Вакцинация не проводится на I этапе наращивания дозы. При долгосрочном проведении АСИТ (в режиме "без остановки" в течение 3 и более лет) на II этапе (поддерживающая терапия) возможно проведение вакцинации при соблюдении следующих условий.

При проведении инъекционной АСИТ:

При проведении неинъекционной (сублингвальной) АСИТ:

Дополнительные противопоказания для сублингвальной иммунотерапии

Орофарингеальные инфекции и локальные поражения в ротовой полости (эрозии, язвы, гингивиты, стоматиты, пародонтиты и т.д.) могут быть потенциальными факторами риска при проведении СЛИТ. Данные состояния нельзя оставлять без внимания, так как дефекты слизистой могут снизить переносимость аллергена из-за возможного системного проникновения в кровоток через эрозии, тем самым повышается риск нежелательных явлений. Кроме того, возможно ухудшение течения инфекционного процесса вследствие местных иммунных реакций в результате локального действия аллергена. В большинстве инструкций прописано, что данные состояния являются временным противопоказанием для СЛИТ. Практической рекомендацией является временное прерывание АСИТ до полного купирования инфекционного процесса и заживления слизистой [8, 35, 36].

Таким образом, к "абсолютным" противопоказаниям относятся неконтролируемая бронхиальная астма, активные злокачественные новообразования, СПИД, возраст ребенка младше двух лет. Кроме того, беременность является "абсолютным" противопоказанием для начала АСИТ.

К "относительным" противопоказаниям относятся частично контролируемая астма, использование блокаторов β₂ -адренорецепторов и ингибиторов АПФ, сердечно-сосудистые заболевания, ВИЧ-инфекция, иммунодефициты и употребление иммунодепрессивных препаратов, психические расстройства.

При назначении АСИТ следует в обязательном порядке учитывать индивидуальные особенности пациентов и тщательно взвешивать в каждом случае соотношение "риск/польза", исходя из соображений целесообразности АСИТ. Проведение АСИТ пациенту с относительными противопоказаниями оправдано, если польза превышает возможный риск ухудшения состояния.

Список литературы

АСИТ связана с определенным риском развития побочных реакций, о котором должен быть информирован каждый пациент до начала ее проведения. АСИТ может вызвать побочные реакции в связи с наличием в экстракте аллерген-активных компонентов. Неаллергенные компоненты экстракта (например, пигменты и др.) могут вызвать неиммунные или иммуннотоксические эффекты. В связи с этим наиболее перспективными считаются рекомбинантные лечебные и диагностические аллергены, для которых характерны: стабильность аллергенов; стандартизация; содержание в составе только антигенных компонентов; отсутствие микробной контаминации; минимальный риск побочных эффектов и т.д. [1, 2].

Наиболее часто реакции возникают при проведении ПКИТ, пероральный метод АСИТ характеризуется лучшим профилем безопасности.

При проведении АСИТ могут возникнуть различные побочные реакции, которые можно подразделить на:

Также можно выделить не-IgE-опосредованные и IgE-опосредованные реакции.

К не-IgE-опосредованным реакциям относят такие состояния, как:

Отдельно можно выделить вегетативно-сосудистые реакции.

В настоящее время получено большое количество доказательств эффективности и безопасности АСИТ при респираторных заболеваниях: аллергическом рините, бронхиальной астме [1].

Введение с правильными интервалами причинно-значимого аллергена больному приводит к изменению иммунного ответа и в дальнейшем уменьшает выраженность симптомов и снижает риск обострений заболевания [2].

У пациентов с аллергическим ринитом и бронхиальной астмой АСИТ проводят различными экстрактами аллергенов: пыльцы деревьев, луговых и сорных трав, клещом домашней пыли, плесневыми грибами и эпидермальными аллергенами. В клинической практике рекомендовано применение стандартизированных экстрактов, так как эффективность и безопасность АСИТ напрямую зависят от их качества. При аллергическом рините и бронхиальной астме возможны как ПКИТ, так и СЛИТ. Наиболее востребованным на сегодняшний день методом АСИТ при респираторных заболеваниях является СЛИТ, так как такой метод введения аллергена считается наиболее удобным и безопасным.

Согласно рекомендациям ARIA (Аллергический ринит и его влияние на астму, от англ. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma) АСИТ показана к применению у пациентов с умеренными и тяжелыми, а также персистирующими симптомами аллергического ринита, и особенно у тех, у кого фармакотерапия малоэффективна [3, 4].

Заключение о клинической эффективности АСИТ (СЛИТ и ПКИТ) при сезонном и круглогодичном аллергическом рините основывается на данных метаанализов, обобщивших результаты двойных слепых плацебо-контролируемых исследований [5–10].

Систематические обзоры и позиционные документы по АСИТ единогласно свидетельствуют, что при применении данного метода у пациентов с аллергическим ринитом могут быть достигнуты значительные клинические результаты: купирование назальных и глазных симптомов, уменьшение объема базисных контролирующих фармакопрепаратов, повышение качества жизни пациентов, профилактика прогрессирования аллергического ринита, профилактика развития бронхиальной астмы и уменьшение риска развития новых видов сенсибилизации [1, 10–14].

Фармакопрепараты (антигистаминные, антилейкотриеновые, топические ГК) успешно контролируют симптомы, но не влияют на иммунопатогенез заболевания, кроме того, ряд из них обладает побочными эффектами. СЛИТ при сезонном аллергическом риноконъюнктивите может значимо снижать их дозу уже в первый сезон цветения от старта терапии [15].

В последнем крупном метаанализе (2017) с участием 6379 пациентов, получавших ПКИТ, и 13 636 пациентов, получавших СЛИТ, подтверждено, что данная терапия привела к значительному снижению выраженности клинических проявлений, при этом анализ подгрупп по шкале оценки симптомов подтверждает эффективность как ПКИТ, так и СЛИТ. ПКИТ и СЛИТ одинаково эффективны для всех категорий пациентов как у взрослых, так и у детей. Эффективность АСИТ подтверждена при лечении как круглогодичными, так и сезонными аллергенами. Анализ ПКИТ экстрактами аллергенов и аллергоидами демонстрирует доказательство эффективности подобной терапии [7].

После окончания проведения АСИТ клиническая эффективность длительно сохраняется [16]. Все окончательные результаты применения АСИТ у пациентов с аллергическим ринитом однозначно демонстрируют четкое фармакоэкономическое преимущество данного метода над другими видами лечения [17].

Патологический воспалительный процесс в дыхательных путях у пациентов с бронхиальной астмой определяется различными патогенетическими механизмами. Патофизиологические механизмы аллергического фенотипа бронхиальной астмы являются достаточно сложными и обусловливают различные варианты заболевания [18].

Диагностика и знание фенотипов бронхиальной астмы может помочь в индивидуальном подходе к ведению пациентов, в том числе их отборе для проведения успешной АСИТ [19]. Современная терапия бронхиальной астмы способна эффективно контролировать симптомы и текущий воспалительный процесс, однако не влияет на регуляцию иммунного ответа, лежащую в основе такого воспаления [20]. Фармакопрепараты очень ограниченно могут влиять на прогрессирование заболевания. При бронхиальной астме АСИТ может изменить в лучшую сторону уровень контроля у лиц, не получающих достаточного объема терапии.

Согласно международному консенсусу по АСИТ, ПКИТ и СЛИТ могут применяться у пациентов с бронхиальной астмой легкого и среднетяжелого течения, ассоциированной с аллергическим риноконъюнктивитом, при условии адекватного контроля над бронхиальной астмой при помощи фармакотерапии [1].

В 2018 г. СЛИТ с аллергенами клеща домашней пыли была включена в ступенчатую схему терапии в рекомендациях GINA (Global Initiative for Asthma - Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы). Согласно Глобальной стратегии лечения и профилактики бронхиальной астмы пересмотра 2021 г., АСИТ рекомендована в ступенчатой терапии у пациентов с бронхиальной астмой с сенсибилизацией к клещам домашней пыли. В данном документе ПКИТ и СЛИТ рассматриваются как альтернативные варианты лечения пациентов с бронхиальной астмой и аллергическим ринитом [21]. На сегодня АСИТ не может быть рекомендована в качестве единственного метода терапии, когда астма является единственным проявлением респираторной аллергии.

АСИТ и фармакотерапия при аллергической бронхиальной астме не являются конкурирующими опциями, они гармонично дополняют друг друга, предоставляя возможности достижения наилучшего результата лечения.

Стероид-спарринг эффект при бронхиальной астме способствует лучшему клиническому эффекту в отношении симптомов астмы. Потенциальный стероид-спарринг эффект АСИТ с ИГК крайне важен, так как АСИТ способна уменьшить дозу ИГК и предотвратить их потенциальные побочные эффекты у пациентов с астмой. Для обоих методов АСИТ - как ПКИТ, так и СЛИТ - было продемонстрировано уменьшение контролирующей дозы ИГК на фоне проведения АСИТ [22–24].

Наибольшее количество исследований проведено в отношении АСИТ при пыльцевой и клещевой сенсибилизации. Эффективность ПКИТ [7, 25, 26] и СЛИТ при БА подтверждена результатами нескольких метаанализов [7, 9, 27–29].

В недавнем метаанализе (2017) [7] с участием 20 015 пациентов оценивалась эффективность ПКИТ и СЛИТ, а также предпочтительный метод АСИТ (ПКИТ или СЛИТ) у пациентов с легкой или среднетяжелой бронхиальной астмой. В большинстве исследований сообщалось о снижении выраженности симптомов по шкале оценки симптомов к концу лечебного периода АСИТ. При этом АСИТ эффективна как у взрослых, так и у детей. Сравнительный анализ ПКИТ и СЛИТ продемонстрировал большую эффективность ПКИТ в сравнении со СЛИТ. Доказана эффективность АСИТ у пациентов с легкой и среднетяжелой астмой. Предполагается наличие преимуществ у пациентов со среднетяжелой и тяжелой астмой, но требуется больше исследований по оценке эффективности АСИТ у пациентов со среднетяжелой и тяжелой астмой. Подтверждена эффективность АСИТ у моносенсибилизированных пациентов с бронхиальной астмой. Предположительно, АСИТ одинаково эффективна как у пациентов с моносенсибилизацией, так и у пациентов с полисенсибилизацией. Применение АСИТ у полисенсибилизированных пациентов с астмой требует дальнейшего изучения. АСИТ снижает потребность в лекарственных средствах по шкале потребности лекарств. Анализ подгрупп продемонстрировал эффективность АСИТ у детей, применение у взрослых требует больших доказательств.

В последнем метаанализе R. Fortescue (2020) продемонстрированы эффективность и влияние СЛИТ на симптомы бронхиальной астмы над плацебо. В данном метаанализе разделение по типу аллергена не проводилось. Результатом анализа был вывод о равном количестве нежелательных явлений у детей, подростков и взрослых, а также значительно большей частоте встречаемости нежелательных побочных эффектов при лечении пыльцевой аллергии по сравнению с лечением клещом домашней пыли [30].

Таким образом, успешная АСИТ позволяет снизить объем необходимой пациенту базисной терапии и количество препаратов, используемых по потребности для купирования симптомов [31–33].

Помимо уменьшения выраженности симптомов АСИТ способна затормозить прогрессирование БА [34].

Тяжелая и/или неконтролируемая БА - основной независимый фактор риска как для фатальных, так и нефатальных побочных эффектов, поэтому является главным противопоказанием для проведения АСИТ, как ПКИТ, так и СЛИТ [1, 35].

У пациентов с респираторными аллергическими заболеваниями (аллергический риноконъюнктивит, бронхиальная астма легкого течения) в сочетании с атопическим дерматитом не существует противопоказаний для проведения АСИТ.

В настоящее время одной из нерешенных проблем практического применения АСИТ является способ оценки ее эффективности при бронхиальной астме как в клинических исследованиях, так и в практической работе [36].

Детальная методика оценки эффективности проводимого лечения не представлена в современных руководствах по АСИТ [32, 33].

Список литературы

Пищевая аллергия - это распространенный и весьма опасный вид аллергии, в связи с частыми проявлениями в виде тяжелых анафилактических реакций, наиболее часто встречающийся в детской практике.

По современным представлениям пищевую аллергию принято разделять на два класса или типа.

К первому относятся аллергические реакции на стабильные (полные) пищевые аллергены. Эти аллергены устойчивы к высоким температурам, изменению pH и действию протеаз. При термической обработке пищи и воздействии желудочного сока они не теряют своих антигенных свойств. Сенсибилизация организма к ним происходит через желудочно-кишечный тракт. Чаще всего такой тип пищевой аллергии формируется в раннем детстве. Для этого типа характерны генерализованные симптомы, затрагивающие желудочно-кишечный тракт (рвота, диарея), кожу и подкожную клетчатку (крапивница и ангиоотек), дыхательные пути (бронхоспазм, гиперсекреция слизи, отек слизистой оболочки). Типичной пищей, являющейся причиной аллергии первого класса, являются яйца, молоко, злаки, арахис, рыба. Наиболее часто истинная пищевая аллергия развивается по механизмам первого типа (IgE-опосредованного). В этом случае у пациента с атопией синтезируются IgЕ-антитела к специфическим эпитопам (участкам белка) того или иного пищевого аллергена. Именно в этой связи интерес представляет использование для лечения таких пациентов АСИТ. Практически любой пищевой продукт может выступать как аллерген и стать причиной развития пищевой аллергии. Однако наиболее выражены сенсибилизирующие свойства у продуктов белкового происхождения, содержащих животные и растительные белки, такие как молоко, яйцо, пшеница, соя, арахис, орехи, рыба и ракообразные. Такие пищевые продукты, как яйца, молоко, арахис, часто встречаются в повседневном рационе, а также они могут быть включены в состав приготовленных блюд. Являясь термостабильными, следы этих аллергенов могут присутствовать на поверхностях при приготовлении пищи или на руках близких родственников и вызывать симптомы аллергии у лица с пищевой непереносимостью [1, 2].

Пищевую аллергию второго класса провоцируют аллергены, лабильные к действию желудочного сока, протеаз и термической обработке. Возникает она как у детей, так и у взрослых, сенсибилизированных к ингаляционным аллергенам. Вызывается употреблением в пищу сырых овощей, фруктов, специй, орехов. Типичным проявлением второго класса реакций является синдром оральной аллергии, вызываемой термо- и хемолабильными аллергенами. Термин оральный аллергический синдром обозначает совокупность клинических проявлений IgE-опосредованных аллергических реакций на слизистой оболочке рта и глотки у пациентов с пыльцевой сенсибилизацией при употреблении в пищу различных фруктов, овощей, орехов и специй. В основе синдрома оральной аллергии лежит перекрестная реактивность между пыльцевыми и пищевыми растительными аллергенами, что связано с тем, что определенные фрукты и овощи имеют гомологичные белки с пыльцой растений, схожие по пространственной конфигурации и аминокислотной последовательности молекул. В этом случае первичная сенсибилизация происходит при ингаляционном поступлении белков пыльцы. Ведущими симптомами орального аллергического синдрома являются зуд и покалывающая боль слизистой рта, дисфония, внезапно начинающийся отек губ, языка, мягкого неба и глотки, иногда сопровождаемые зудом в ушах и ощущением "комка в горле". Симптомы возникают в момент употребления пищи и обычно постепенно самостоятельно уходят в течение нескольких минут. Среди больных аллергическим ринитом с пыльцевой сенсибилизацией часто выявляют перекрестную пищевую аллергию к фруктам и овощам, которая проявляется в виде орального аллергического синдрома. Классическим примером синдрома оральной аллергии является возникновение данных симптомов у пациентов с аллергией на пыльцу березы при употреблении ими в пищу фруктов семейства розовых из порядка розоцветных (Rosaceae ): яблок, груш, вишни, персика и т.д. Распространенность и спектр причинных аллергенов, вызывающих синдром оральной аллергии, зависит от вида пыльцевой сенсибилизации. В целом 26–40% всех больных поллинозом страдают от проявлений орального аллергического синдрома. В России существуют географические различия в распространенности поллиноза и синдрома оральной аллергии. В разных областях поллиноз обусловлен сенсибилизацией к пыльце растений различной таксономической принадлежности. Также различаются пищевые привычки населения и способы приготовления растительной пищи. Если для средней полосы характерно преобладание сенсибилизации к пыльце березы, то в южных районах на первое место по сенсибилизирующей значимости выходит пыльца злаков и сорных трав. В северной Европе также наиболее часто встречается сенсибилизация к пыльце лиственных деревьев, и синдром оральной аллергии чаще всего возникает при употреблении в пищу фруктов из семейства Rosaceae и орехов. В южноевропейских странах при преобладании поллиноза, вызванного сенсибилизацией к пыльце сорных и злаковых трав, также самой частой причиной синдрома оральной аллергии являются фрукты семейства Rosaceae . В Японии, где пыльцевая аллергия в основном обусловлена пыльцой японского кедра, синдром оральной аллергии встречается у 7–17% больных, при этом пищевую аллергию у них чаще всего вызывают дыня и киви. Синдром оральной аллергии встречается в Северной Америке и ассоциирован с поллинозом к пыльце амброзии. Интересен тот факт, что на территориях, свободных от пыльцы березы и амброзии, только один из пяти пациентов с поллинозом имеет проявления синдрома оральной аллергии [3].

Появившийся в последние годы метод диагностики с использованием молекулярных компонентов позволяет наиболее точно определить молекулы аллергенов, вызывающие синдром оральной аллергии, что крайне важно для определения прогноза эффективности АСИТ [4].

Вполне очевидным является вывод, что поскольку синдром оральной аллергии возникает при обязательной первичной сенсибилизации к пыльцевым аллергенам, то и успешно проведенная АСИТ также будет эффективна по отношению к синдрому оральной аллергии. Но до сих пор сообщения о влиянии АСИТ пыльцевыми аллергенами на синдром оральной аллергии противоречивы [5, 6]. Показано, что при синдроме оральной аллергии у больных с сенсибилизацией к пыльце березы АСИТ пыльцевыми аллергенами формировала толерантность к растительной пище, по крайней мере, в течение последующих 30 мес. Кожные пробы с пищевыми аллергенами становились у таких больных отрицательными [7]. Также есть и другие сообщения об успешном лечении синдрома оральной аллергии [8]. Отсутствие результата по влиянию на симптомы орального аллергического синдрома в других исследованиях АСИТ, возможно, связано с присутствием в организме больных клонов Т-лимфоцитов, отвечающих на стимуляцию только пищевыми аллергенами и не реагирующих на пыльцевые аллергены. Именно поэтому АСИТ пыльцевыми аллергенами в их отношении являлась неэффективным методом лечения.

О первом случае лечения методом оральной иммунотерапии с целью лечения пищевой аллергии сообщалось в журнале "Lancet" в 1908 г., в котором был точно описан эпизод тяжелой анафилаксии у ребенка в ответ на употребление куриного яйца. Было продемонстрировано, что большое количество яичного белка может переноситься хорошо после постепенной десенсибилизации, достигнутой путем длительного употребления виновного продукта. В связи с этим был поднят вопрос о том, как долго следует проводить подобную терапию. В настоящее время эти проблемы актуальнее, чем когда-либо, в связи с растущим числом публикаций и научных работ, посвященных иммунотерапии пищевой аллергии [9].

В настоящее время принято положение, что, хотя АСИТ при пищевой аллергии является важной областью научных исследований, проведение ее в рутинной клинической практике не рекомендовано из-за высокого риска побочных реакций, в том числе анафилаксии. Высокий риск анафилаксии и развитие побочных реакций связано с непостоянством и нестабильностью дозы получаемого белка.

Часто у пациентов пищевая аллергия проявляется симптомами анафилаксии, в этой связи оральный способ введения аллергенов намного опаснее, чем сублингвальный или подкожный. Несмотря на немалое количество клинических исследований АСИТ при пищевой аллергии, на современном этапе нет ни одного протокола АСИТ, который продемонстрировал бы и максимальную эффективность, и безопасность при пищевой аллергии. Следует отметить, что в основном эти работы носят экспериментальный и научный характер. В исключительных случаях только специализированные центры с опытным персоналом и соответствующим оборудованием могут проводить АСИТ при пищевой аллергии. В Российской Федерации нет зарегистрированных препаратов пищевых аллергенов для лечения. АСИТ с пищевыми аллергенами в настоящее время изучается и рекомендована только в тех случаях, когда симптомы серьезны (пищевая анафилаксия) и причину трудно избежать. АСИТ при пищевой аллергии проводится лишь в том случае, когда в основе заболевания лежит реагиновый механизм, а пищевой продукт является жизненно необходимым (например, аллергия к молоку у детей). Многие исследователи говорят о низкой эффективности АСИТ пищевыми аллергенами при пищевой аллергии, и вопрос о целесообразности проведения специфической иммунотерапии при пищевой аллергии требует дальнейшего изучения. В настоящее время в фокусе внимания специалистов - проведение исследований при аллергии к молоку, яйцу и арахису.

При пищевой аллергии задача АСИТ заключается в развитии у пациента устойчивой невосприимчивости и долговременной толерантности к пищевому аллергену. Однако результат иммунотерапии часто носит временный характер, и рецидив пищевой аллергии часто наблюдается после прекращения регулярного приема поддерживающей дозы пищевого аллергена. Именно поэтому в настоящее время стоит вопрос определения оптимальной длительности иммунотерапии пищевыми аллергенами.

В качестве методов АСИТ, применяемых при пищевой аллергии, возможны: оральная иммунотерапия, сублингвальная иммунотерапия. Другими экспериментальными методами являются эпикутанная и интранодуллярная иммунотерапия. Однако АСИТ при пищевой аллергии, вне зависимости от метода, всегда сопряжена с высоким риском анафилаксии.

Оральная иммунотерапия - это наиболее перспективный и эффективный метод, который позволяет достичь десенсибилизации к значительному количеству пищевого аллергена [10]. Целью оральной иммунотерапии является обеспечение индивидуальной защиты от случайного проглатывания аллергена путем повышения порога чувствительности к аллергену. Основной нерешенной проблемой при оральной иммунотерапии является достижение консенсуса относительно доз аллергена и схемы его введения. Иммунотерапия пищевыми аллергенами вызывает десенсибилизацию, однако требует продолжительного периода времени лечения. Может ли иммунотерапия пищевыми аллергенами вызывать длительную толерантность, при которой лечение может быть прекращено, - определенно сказать нельзя.

В руководстве по аллерген-специфической иммунотерапии EAACI оральная иммунотерапия рекомендована как метод с высокой краткосрочной эффективностью в отношении аллергии на молоко, яйцо и арахис с возраста 4 или 5 лет. В то же время в документе не приводится рекомендуемых схем ввода продукта. Фармацевтические компании не выпускают лечебные препараты пищевых аллергенов, что затрудняет широкое распространение метода [11]. Считается, что оральная иммунотерапия с применением необработанных или термически обработанных продуктов более эффективна, чем ПКИТ [12].

Практически начало оральной иммунотерапии значимым пищевым аллергеном начинается с дозы ниже пороговой, то есть минимальной дозы, которая требуется для инициации аллергической реакции. В процессе оральной иммунотерапии с течением времени для достижения иммунной толерантности ежедневная минимальная доза аллергена (в миллиграммовом диапазоне) постепенно увеличивается, например, каждые 2 нед в течение нескольких месяцев. При оральной иммунотерапии по сравнению с другими методами АСИТ вводятся достаточно большие суммарные дозы аллергена. В результате оральной иммунотерапии можно достичь не только переносимости того количества аллергена, чтобы избежать опасной для жизни реакции из-за случайного воздействия, но и десенсибилизации в такой степени, что будет возможно употребление значимых пищевых аллергенов в минимальном количестве (граммах). Вследствие того, что наиболее распространенной и значимой является аллергия к яйцу и коровьему молоку, в отношении именно этих продуктов имеется большинство исследований [12–15].

Следует отметить, что достигнутые эффекты при оральной иммунотерапии нестабильны и недолговременны. Вопрос длительности сохранения толерантности остается открытым. В одном из исследований показано, что десенсибилизация в ходе оральной иммунотерапии была достигнута у всех пациентов, в течение полугода дети могли употреблять яйцо без последствий, однако после 3-месячного перерыва толерантность сохранялась только у трети пациентов. Возможно, кратковременные эффекты оральной иммунотерапии диктуют необходимость более длительных курсов терапии и продолжения планового употребления аллергенов яйца в постоянном режиме в течение жизни [16, 17]. В другом двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием детей, получавших оральную иммунотерапию куриным яйцом, было выявлено, что лишь около трети пациентов сохраняли толерантность через 2 года [18].

Оральная иммунотерапия особенно при наращивании дозы сопряжена с высокими рисками серьезных побочных реакций, таких как анафилаксия и эозинофильный эзофагит. В связи с этим пациенты должны быть информированы о возможных серьезных последствиях такого лечения.

Пищевая аллергия на арахис - одна из самых распространенных, особенно среди детей США. В США, например, от нее страдает 1,4% детей и 0,6% взрослых. В России единой статистики по стране нет. Таким пациентам приходится избегать и постоянно проверять состав продуктов, в которых может содержаться арахис или его следы. Даже мельчайшие количества аллергена (одна тридцатая часть ореха) могут вызвать опасные осложнения, вплоть до анафилактического шока и смерти. В связи с этим перспективной кажется проведение оральной иммунотерапии при аллергии на арахис. В одном из зарубежных исследований продемонстрирован успешный результат оральной гипосенсибилизации арахисом, в результате которой 41,9% пациентов группы контроля стали переносить дозу в 4,5 г в сравнении с плацебо [19].

Недавно закончено исследование биофармацевтической компании Aimmune Therapeutics, Inc., занимающейся разработкой и выводом на рынок способов терапии потенциально угрожающих жизни пищевых аллергических состояний в США. В конце января 2020 г. компания объявила об одобрении FDA препарата Palforzia^℘ для проведения АСИТ у пациентов с аллергией на арахис. Препарат Palforzia^℘ предназначен для проведения оральной иммунотерапии у пациентов с подтвержденным диагнозом аллергии на арахис. Результатом этой терапии ожидается уменьшение симптомов аллергических реакций, включая анафилаксию, которые могут возникнуть при случайном воздействии арахиса. Применение препарата возможно с четырехлетнего возраста. Препарат представляет собой капсулы, содержащие арахисовые аллергены в небольших количествах, и предназначен для ежедневного перорального применения. Препарат следует применять на фоне диеты, исключающей употребление арахиса. Первую (меньше 30 мг) дозу препарата пациент получает под наблюдением специалистов, так как не исключено развитие осложнений. Каждые несколько недель дозировка увеличивается, пока не достигнет максимальной терапевтической, которая примерно равна двум арахисовым бобам или небольшому бутерброду с арахисовым маслом. В финальном рандомизированном контролируемом испытании препарата Palforzia^℘ приняли участие 496 испытуемых в возрасте от 4 до 17 лет. У каждого из них развивалась аллергическая реакция на прием всего 30 мг арахисового белка. К концу исследования, которое длилось 12 мес, оказалось, что у 50,3% пациентов из экспериментальной группы развилась устойчивость к однократному приему 1000 мг аллергена, по сравнению с 2,4% в контрольной группе (p <0,00001). А на меньшую дозировку в 300 мг развилась устойчивость у 96,3% пациентов, получавших лечение. К сожалению, еще на этапе отбора выяснилось, что далеко не все переносят препарат даже в стартовой дозировке. 12,4% испытуемых покинули исследование в связи с возникновением тяжелых аллергических реакций на лечение, таких как воспаление пищевода, хроническая тошнота, рвота и диарея [20]. Конечно, пока рано говорить об эффективном лечении пищевой аллергии. Новый препарат служит исключительно для профилактики серьезных осложнений при случайных контактах с аллергенами. На первых порах лекарственное средство будет доступно только в США. Кроме того, компания ведет разработку альтернативных средств доставки аллергенов в организм, например, в виде капель под язык и эпикутанных пластырей.

Сублингвальное применение аллергенов рассматривается также как перспективный метод лечения пищевой аллергии. Введение пищевого аллергена осуществляется под язык, где его держат в течение нескольких минут, так же как и при лечении респираторной аллергии. Исследования пока носят единичный характер. Первое плацебо-контролируемое исследование при пищевой аллергии на фундук было опубликовано в 2005 г. [21]. При проведении СЛИТ при пищевой аллергии доза аллергена значительно ниже (<10 мг/сут), а профиль безопасности - несравнимо выше, но порог реактивности, достигаемый в конце лечения, обычно недостаточно высок. Несмотря на то что во время проведения иммунотерапии отмечается увеличение уровня IgG-специфических антител к вводимым пищевым аллергенам и уменьшение базофильной активации, в настоящее время достоверных биомаркеров, позволяющих прогнозировать клинический ответ на проведение данного вида терапии, нет. Эффективность может быть подтверждена только посредством проведения орального провокационного теста. Хороший клинический ответ при проведении иммунотерапии при пищевой аллергии ассоциирован с более продолжительной АСИТ и большим количеством продуктов, к которым необходимо сформировать толерантность [9].

Эпикутанная иммунотерапия является экспериментальным методом, сутью которого является применение накожного пластыря с аллергеном в минимальных дозах, имеющим перспективу, так как при данном способе доставки имеется меньший риск нежелательных явлений и возможно, что некоторые пациенты предпочтут ношение кожного пластыря оральному введению продукта [23]. Преимуществом эпикутанной иммунотерапии является то, что эпидермис содержит большое количество антигенпрезентирующих клеток, что обеспечивает возможность местного презентирования антигенов при одновременном отсутствии системных реакций на аллергены, так как в эпидермисе нет кровеносных сосудов [23]. Однако и при этом способе доставки аллергена возможны нежелательные явления в виде контактного дерматита в месте прикрепления пластыря. В настоящее время в стадии разработки находится патч с аллергеном арахиса. В отношении пищевой аллергии в систематическом обзоре литературы отмечается большая гетерогенность в протоколах, применяемых различными исследовательскими группами в таких вопросах, как метод обработки и изготовления пищевых аллергенов; наращивание дозы аллергена и ее поддержание; процедура проведения оральных провокационных тестов. Вследствие этого нет единого утвержденного протокола, который продемонстрировал бы эффективность и безопасность проведения АСИТ при пищевой аллергии в масштабных мультицентровых исследованиях.

В настоящее время эксперты сходятся во мнении, что, хотя иммунотерапия при пищевой аллергии является важной областью исследования, она все еще не готова для рутинного применения в медицинской практике вследствие риска развития побочных реакций, включая анафилаксию. Такая процедура лечения должна проводиться только в высокоспециализированных центрах с квалифицированным персоналом и необходимым оборудованием для оказания неотложной помощи, а также соответствующим клиническим протоколом, одобренным местным этическим комитетом [9, 24, 25].

Список литературы

Инсектная аллергия - это аллергия, возникающая при укусе, ужалении насекомых, при соприкосновении с ними, вдыхании частиц тел насекомых или продуктов их жизнедеятельности [1].

В последние годы отмечается неуклонный рост инсектной аллергии. Инсектная аллергия встречается у 1–7% населения во всем мире с большей распространенностью среди лиц среднего и старшего возраста [2]. Распространенность аллергических реакций на укусы насекомых в России составляет 0,1–0,4% в зависимости от региона с пиком в период их активного размножения [3].

Всех насекомых можно разделить на 2 большие группы в зависимости от пути поступления в организм аллергена:

Сенсибилизация при контакте с насекомыми может происходить парентеральным, ингаляционным, контактным и алиментарным путем [1]. Аллергены насекомых выделены, охарактеризованы и зарегистрированы в Международной номенклатуре аллергенов (IUIS), опубликованной на веб-сайте www.allergen.org. Наиболее изучены аллергены жалящих насекомых.

После укуса жалящими насекомыми у большинства людей появляются типичные местные симптомы и только у 2,4–26,4% формируется локальная аллергическая реакция [1, 4].

Ужаление перепончатокрылыми насекомыми (пчелами и осами) может вызывать системные, а иногда и фатальные анафилактические реакции. Распространенность различных системных реакций на ужаления пчел и ос варьирует в пределах 0,3–7,5% у взрослых и до 3,4% у детей [1, 5].

В Российской Федерации наибольшее значение в развитии инсектной аллергии принадлежит жалящим насекомым семейства Apidae , к которому относят пчел и шмелей семейства Vespidae (шершни, осы настоящие, длинные, бумажные), а также Formicidae - семейство муравьев [6].

Яд перепончатокрылых содержит низкомолекулярные соединения (биогенные амины, аминокислоты, фосфолипиды), основные пептиды (мелиттин, апамин, и др.) и высокомолекулярные белки-ферменты (фосфолипаза А2, гиалуронидаза, щелочная и кислая фосфатазы, эстеразы, ариламидазы). Биогенные амины вызывают вазодилатацию, отек и боль. Пептиды и фосфолипазы ответственны за развитие токсических эффектов. Высокомолекулярные пептиды и ферменты, как правило, вызывают аллергические реакции [7].

Согласно имеющимся данным риск развития аллергии на ужаления перепончатокрылыми насекомыми возрастает с увеличением количества укусов, особенно если 2 укуса возникают в течение короткого периода времени (до 2 мес) [8].

Сердечно-сосудистые заболевания и их лечение с помощью β-блокаторов и ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента связаны с более тяжелыми и даже фатальными системными реакциями при ужалении. Мастоцитоз и синдром моноклональной активации тучных клеток также является серьезным фактором риска развития тяжелых анафилактических реакций у больных с аллергией к яду жалящих насекомых. В недавних исследованиях была показана положительная корреляция между базальным уровнем триптазы и тяжестью системных реакций после ужаления у пациентов без мастоцитоза, не получавших ранее АСИТ [9–11].

Аллергические реакции на укусы жалящих насекомых у пациентов с атопическими заболеваниями, такими как аллергический ринит, бронхиальная астма или атопический дерматит, встречаются с той же частотой, что и в целом у населения, но системные и местные реакции у больных с атопией и дефектом кожного барьера протекают значительно тяжелее [12].

Гиперчувствительность к яду перепончатокрылых может быть опосредована иммунологическими (IgE-опосредованная или не-IgE-опосредованная аллергия) и неиммунологическими механизмами [13].

По степени выраженности и механизму развития реакции на укусы перепончатокрылых подразделяют на:

В практической аллергологии наиболее часто для верификации диагноза используют классификацию аллергических реакций на ужаление перепончатокрылыми насекомыми, предложенную Mueller [14].

Нормальные местные реакции. Нормальная местная реакция на укус перепончатокрылых, не имеющая отношения к аллергии, представляет собой болезненный, иногда зудящий локальный волдырь или эритему, сопровождаемые отеком диаметром до 5–10 см. Как правило, в течение нескольких часов симптомы проходят самостоятельно.

Большие (выраженные) местные реакции. Большие местные реакции встречаются у 2,4–26,4% населения в целом [1]. Большие местные реакции не являются прогностическими предикторами развития системных аллергических реакций при ужалениях перепончатокры­лыми в дальнейшем. Вероятность развития анафилаксии на последующие укусы составляет не более 5% [1, 15]. Большие местные реакции сопровождаются зудом и болью и могут вызывать большой дискомфорт, особенно когда они локализуются в области лица. При ужалениях в конечности большие местные реакции иногда сопровождаются увеличением лимфатических узлов и лимфангитом. Местные аллергические реакции на яд насекомых также могут быть опасными при ужалении в область головы или шеи. Прогрессивно нарастающий отек в области рта и горла может привести к асфиксии. Патогенетические механизмы больших местных реакций различны, но основным у большинства из них выявляется IgE-опосредованный механизм. В других случаях возможен клеточный или смешанный механизм развития [16].

Системные реакции. Системная аллергия на яд перепончатокрылых - наиболее частая причина анафилаксии в Европе, на нее приходится большинство тяжелых реакций, возникающих у взрослых, и вторая по частоте причина анафилаксии у детей. В Европе и США системные реакции чаще всего вызваны укусами ос [15]. В Российской Федерации большинство случаев анафилаксии как проявление инсектной аллергии также связано с ужалением ос [17]. Симптомы обычно развиваются в течение нескольких минут от ужаления и варьируют от кожных проявлений в виде крапивницы и/или ангиоотека до анафилактического шока [11]. Следует отметить, что половина смертельных случаев от анафилаксии при инсектной аллергии происходит у людей, у которых не отмечено ранее аллергических реакций на ужаление [18].

Системные токсические реакции. Ряд компонентов яда перепончатокрылых (фосфолипаза и гиалуронидаза) оказывают токсическое действие. Токсические реакции зависят от состава и от дозы яда и возникают только после многочисленных, обычно от 50 до нескольких сотен укусов.

Необычные реакции. Необычные реакции на ужаления перепончатокрылыми насекомыми встречаются редко, а систематические исследования недоступны. В литературе описаны синдромы, связанные с ужалениями перепончатокрылыми, с проявлениями в виде лихорадки, артралгий, крапивницы, ангионевротических отеков, лимфаденопатии и неврологических симптомов; периферической невропатии; экстрапирамидных синдромов и острого диссеминированного энцефаломиелита [19]. За их развитие могут быть ответственны токсические или не-IgE-опосредованные иммунологические механизмы. Причинно-следственная связь с укусом для многих из этих необычных реакций сомнительна, особенно если они основаны только на одном или нескольких сообщениях о случаях.

Диагностика аллергии к ядам перепончатокрылых насекомых включает тщательный сбор анамнеза, кожное тестирование и определение в сыворотке крови специфических IgE. Пациентам, имеющим только большие локальные реакции на ужаления, диагностические тесты, как правило, не рекомендуются [11, 20, 21]. Врачам следует также учитывать, что повышенные уровни сывороточного IgE к ядам перепончатокрылых у пациентов с нормальными или большими местными реакциями в анамнезе не являются прогностическими для будущего развития системных реакций [11, 22].

Пациенты, перенесшие системные реакции на ужаления перепончатокрылыми насекомыми, должны быть обязательно направлены к врачу аллергологу-иммунологу и обследованы для выявления причинно-значимого насекомого, так как они являются кандидатами для проведения АСИТ ядами перепончатокрылых. В этом случае диагностические тесты включают кожные пробы и/или определение аллерген-специфических сывороточных IgE к яду [23].

Повышенный исходный уровень триптазы в сыворотке крови может быть связан с тяжелыми системными реакциями при кожном мастоцитозе, однако в настоящее время вопрос ценности и необходимости измерения базальной триптазы в сыворотке крови пациентам с системными аллергическими реакциями на жалящих насекомых остается открытым [11].

Каждый пациент, перенесший системную аллергическую реакцию на ужаление перепончатокрылыми насекомыми, должен быть направлен к врачу-аллергологу для консультации по оказанию самостоятельной неотложной помощи при последующих ужалениях и определения возможности проведения АСИТ [24].

АСИТ инсектными аллергенами в настоящее время является наиболее эффективным методом лечения аллергии на яд перепончатокрылых с результатом, сохраняющимся в течение нескольких лет после прекращения лечения. Специфическая иммунотерапия аллергенами из ядов перепончатокрылых насекомых - это единственный способ предотвращения системных реакций на ужаление насекомых, в том числе тяжелых анафилактических реакций с летальным исходом. АСИТ аллергеном из яда перепончатокрылых насекомых эффективна у подавляющего числа пациентов [25]. АСИТ значительно улучшает качество жизни этих пациентов, избавляя от страха повторных анафилаксий. АСИТ инсектными аллергенами быстро снижает риск развития анафилаксии после укуса на 98%, а поддерживающее лечение в большинстве случаев можно прекратить через 5 лет [26]. К 4 годам инъекций частота последующих укус-индуцированных реакций составляет 3%. Процент реакций может незначительно увеличиваться после прекращения инъекций, но не сообщалось, что он составляет >10% в последующем [27]. АСИТ инсектными аллергенами наиболее результативна при длительном лечении пациентов с анафилаксией в анамнезе. Считается, что 5-летняя АСИТ инсектными аллергенами защищает большинство пациентов, причем 3-летней длительности терапии, вероятно, достаточно в определенных группах (например, для детей с легкими реакциями). Пожизненное лечение можно рекомендовать пациентам с особыми факторами риска тяжелых реакций [28].

Специфическая иммунотерапия аллергенами из ядов состоит из фазы достижения максимальной терапевтической дозы и фазы основного лечения. АСИТ инсектными аллергенами показана при анафилаксии II степени (по классификации Ринга и Мессмера) и при наличии IgE-опосредованной сенсибилизации. Анафилактическая реакция на укус I степени в сочетании с повышенным риском повторного воздействия и ухудшением качества жизни также является показанием для АСИТ инсектными аллергенами. Согласно рекомендациям EAACI, АСИТ инсектными аллергенами может быть начата у детей в возрасте до 5 лет при наличии анафилактической реакции на укус II степени. Продолжительность АСИТ ядом насекомых обсуждается в течение многих лет. Большинство авторов рекомендует продолжать АСИТ до получения отрицательных кожных тестов и специфических IgE. Длительное наблюдение за пациентами демонстрирует сохранение эффективности АСИТ, проведенной в течение 3–5 лет, и после прекращения лечения. Рецидив заболевания после окончания АСИТ встречается чаще у пациентов, имеющих определенные факторы риска. На сегодняшний день определены факторы риска рецидива системных реакций после отмены АСИТ: пожилой возраст; сопутствующие сердечно-сосудистые и легочные заболевания; более тяжелая клиническая картина до лечения; аллергия на пчелиный яд; низкий порог кожной реактивности; патологии, обусловленные тучными клетками; повышение уровня триптазы в сыворотке крови; тяжелые реакции перед АСИТ инсектными аллергенами; системные побочные реакции при проведении АСИТ инсектными аллергенами (на лечебные инъекции или укусы); повторные укусы после АСИТ инсектными аллергенами; интервал времени после окончания АСИТ. Для таких пациентов рекомендовано продолжать инъекции аллергена пожизненно [29, 30].

Тем не менее вопрос о том, когда можно безопасно прекратить АСИТ инсектными аллергенами для обеспечения долгосрочной защиты, является открытым. Недавно были опубликованы результаты исследования, целью которого было оценить эффективность АСИТ инсектными аллергенами в течение длительного периода наблюдения после отмены и исследовать потенциальные предикторы тяжелых реакций после повторных укусов в клинической практике. В исследование вошли 257 пациентов, получавших лечение экстрактами яда осы или медоносной пчелы, которые закончили прием АСИТ инсектными аллергенами в июле 2018 г. Из этих 257 пациентов 147 (57,2%) были повторно ужалены после прекращения АСИТ. Средняя продолжительность АСИТ инсектными аллергенами в группе повторно ужаленных составила 10 лет (от 2 до 25 лет), а среднее время наблюдения после прекращения АСИТ составило 4 года (от 1 до 26 лет). Только у 5 (3,4%) пациентов наблюдались системные реакции после прекращения иммунотерапии, у 17 (11,6%) регистрировались большие локальные реакции, а у остальных 125 (85%) человек реакций не было вообще. Общая частота системных реакций была на 3,4% ниже по сравнению с ранее сообщавшейся в литературе. По мнению авторов, это связано с более длительным периодом лечения (в среднем 10 лет) и индивидуальным подходом к прекращению АСИТ с учетом факторов риска системных реакций. В данном исследовании впервые сообщено о результатах повторных укусов в течение длительного периода наблюдения до 26 лет. В частности, в исследование был включен 31 пациент (12%) со сроком наблюдения более 10 лет после прекращения АСИТ. Согласно опубликованным данным вероятность развития системных реакций через 5 лет после окончания АСИТ составила 2,6%, через 10 лет - 3,8% и через 20 лет - 10,1%. Отдельно была проанализировна группа пациентов, у которых наблюдались реакции во время АСИТ инсектными аллергенами из-за повторных укусов перепончатокрылых (n = 20) или в результате инъекций аллергенов (n = 2). После прекращения АСИТ 11 человек из них были повторно ужалены, и только у 2 из них развились большие локальные реакции. Оценивалось и значение сывороточной триптазы. Из 11 пациентов с высоким уровнем сывороточной триптазы (то есть ≥11,5 пг/л, от 11,6 до 32 пг/л) четверо были повторно ужалены более чем один раз после окончания АСИТ, и только в двух случаях развились большие локальные реакции. В остальных случаях реакции отсутствовали [28].

Наращивание дозы может проводиться по ускоренной схеме или классическим методом. Согласно недавно проведенному проспективному зарубежному исследованию протокол ультрабыстрого наращивания дозы аллергена в начальной фазе АСИТ является привлекательным подходом, при этом такой подход одинаково безопасен как у взрослых, так и у детей. Исследуемая популяция включала 134 ребенка (средний возраст 12,6±3,7 года, мальчики - 70,1%) и 207 взрослых (средний возраст 42,4±14,0 года, мужчины 47,8%). Количество детей в подгруппах аллергии на пчелиный яд и осиный яд было сопоставимо, хотя сенсибилизация к яду осы преобладала во взрослой группе (70,1%). Кожная реакция на оба яда чаще встречалась у детей, чем у взрослых (p <0,001), однако у детей были более высокие концентрации общего IgE и специфического IgE к яду пчелы (оба значения p <0,001). Системные аллергические реакции при ультрабыстром наращивании дозы возникали у 6,2% пациентов (3,7% у детей и 7,7% у взрослых). У взрослых системные реакции чаще возникали у пациентов, получавших яд пчелы, чем экстракты яда осы (21,4% против 2,6%; p <0,001). Та же картина наблюдалась у детей (7,2% против 0%; p = 0,058). Однако у детей системные реакции встречались реже, чем у взрослых. Тяжесть системных реакций не отличалась у детей и взрослых [31].

На сегодняшний день маркеров эффективности АСИТ инсектными аллергенами in vitro не установлено. Провокационная проба с укусом живым насекомым во время АСИТ инсектными аллергенами по-прежнему является предпочтительным методом оценки эффективности терапии, хотя и не стандартизированным. Пациенты, у которых сохраняется реакция на провокацию укусом во время АСИТ инсектными аллергенами, должны продолжить лечение, используя удвоенную поддерживающую дозу. Продолжительность лечения в этом случае составляет 3–5 лет, начиная с момента повышения дозы. Диагностическое тестирование с укусом не рекомендуется в Германии, поскольку оно считается ненадежным и связано с высокими рисками для пациента [32].

Если АСИТ инсектными аллергенами плохо переносится, то переносимость может быть достигнута с помощью дополнительного применения омализумаба. Омализумаб продемонстрировал эффективность в защите пациентов от тяжелых реакций, связанных с АСИТ инсектными аллергенами, особенно у пациентов с высоким риском развития тяжелых реакций. Тем не менее до сих пор не определены допустимая доза и курс лечения омализумабом для достижения переносимости и обеспечения безопасности при АСИТ инсектными аллергенами. В будущем, возможно, и другие биологические препараты могут быть использованы для предотвращения тяжелых реакций во время АСИТ инсектными аллергенами [25].

Модифицированные экстракты, в том числе абсорбированные тирозином, также могут повысить безопасность АСИТ инсектными аллергенами, сохраняя при этом эффективность [33].

Достаточно широкая распространенность инсектной аллергии в разных регионах Российской Федерации, разнообразная тяжесть клинических проявлений как местных, так и системных, свидетельствует об актуальности данной темы. Пациентам, имеющим в анамнезе системные реакции, своевременная АСИТ жизненно необходима. К сожалению, в настоящий момент в нашей стране не зарегистрированы ни отечественные, ни зарубежные аллерговакцины для проведения АСИТ при инсектной аллергии.

Список литературы

Атопический дерматит - распространенное аллергическое заболевание. В зависимости от патогенетических механизмов выделяют IgE-опосредованный тип и не-IgE-опосредованный тип атопического дерматита, обусловленный Т-клеточными реакциями и не связанный с продукцией IgE.

При IgE-опосредованном типе атопического дерматита ведущая роль в механизме развития принадлежит генетически детерминированному доминированию иммунного ответа по Th2-типу. Повышение уровней общего и специфических IgE в сыворотке крови является важным диагностическим критерием атопической гиперчувствительности и позволяет установить патогенетический вариант. IgE-опосредованный тип атопического дерматита характеризуется наличием высокого индекса атопии, то есть выраженным отягощением наследственности аллергическими заболеваниями, выявлением положительных кожных проб с экзогенными аллергенами [1].

АСИТ считается полностью эффективным видом терапии при респираторных атопических заболеваниях, но при атопическим дерматите имеются противоречивые клинические результаты. Вопрос о потенциальной роли АСИТ как метода терапии пациентов с атопическим дерматитом и аэроаллергенной сенсибилизацией все еще остается дискутабельным. АСИТ характеризуется положительным эффектом у пациентов с атопическим дерматитом с определенным видом сенсибилизации. Так, лучшие доказательства эффективности АСИТ получены у пациентов с атопическим дерматитом, сенсибилизированных к клещу домашней пыли. Однако, учитывая скорость иммунного ответа, круглогодичный контакт с клещами, достаточно сложно проследить причинную связь между воздействием пыли и обострениями атопического дерматита.

Атопический дерматит - многофакторное заболевание, со сложным механизмом развития, и сенсибилизация не всегда является основной причиной его развития, поэтому АСИТ при данной патологии показана не всем пациентам [2]. Важным условием для проведения АСИТ является наличие у пациента именно IgE-опосредуемого механизма болезни. В связи с этим при планировании АСИТ пациенту с атопическим дерматитом необходимо проводить качественную и полноценную диагностику с целью минимизации рисков ухудшения течения заболевания и получения максимального эффекта от данной терапии. Проведение АСИТ без четкого определения показаний неизбежно приведет к дискредитации метода.

Исторически при назначении АСИТ для лечения респираторной аллергии исследователи стали отмечать положительный эффект в улучшении течения и атопического дерматита [5]. Было показано, что АСИТ аэроаллергенами при атопическом дерматите приводила к снижению индекса SCORAD (Scoring of Atopic Dermatitis Severity Index) и количеству используемых для лечения топических глюкокортикоидов [5–7, 20]. Однако очевидным стал факт, что АСИТ может улучшить течение атопического дерматита лишь у отдельных пациентов [21]. Положительные результаты удается достигнуть только в случаях IgE-зависимого атопического дерматита [5, 6]. Эффективность и безопасность АСИТ при атопическом дерматите была продемонстрирована в отдельных наблюдениях, в исследованиях с малыми когортами и нескольких более крупных многоцентровых исследованиях. Анализ клинических случаев и исследования небольших когорт пациентов продемонстрировал положительное влияние АСИТ на состояние кожи у таких больных.

В настоящее время определено, что атопический дерматит не является противопоказанием к проведению АСИТ у пациентов с другими респираторными аллергическими заболеваниями, такими как аллергический ринит и бронхиальная астма. Согласно исследованиям этот метод лечения может быть эффективен при сочетании атопического дерматита с бронхиальной астмой, аллергическим риноконъюнктивитом и сенсибилизацией к клещам домашней пыли. АСИТ возможна и у пациентов с изолированным атопическим дерматитом при наличии четких доказательств возникновения обострений этого заболевания с экспозицией к причинно-значимым аллергенам [2].

Согласно международному консенсусу по АСИТ, пациенты с положительным IgE-ответом и симптомами атопического дерматита, триггером которого являются четко идентифицируемые аллергены, являются потенциальными кандидатами для проведения АСИТ [3].

Согласно отечественным клиническим рекомендациям АСИТ возможно проводить как пациентам с атопическим дерматитом с сопутствующими респираторными аллергическими заболеваниями, так и пациентам с атопическим дерматитом без респираторных аллергических заболеваний при выявленной сенсибилизации к аллергенам клещей домашней пыли [4].

При проведении АСИТ предпочтительно использование современных стандартизированных лечебных аллергенов.

АСИТ при атопическом дерматите может проводиться клещевыми, пыльцевыми эпидермальными аллергенами и аллерговакцинами, однако больше всего исследований проведено при клещевой сенсибилизации [5–8].

Возможность проведения иммунотерапии аллергенами у пациентов с атопическим дерматитом подтверждается различными как более ранними, так и более поздними опубликованными исследованиями и метаанализами [9–11].

Установлено, что проведение АСИТ препаратами клеща домашней пыли улучшает течение дерматита в любом возрасте при наличии клинически значимой сенсибилизации. Было показано, что как у взрослых, так и у детей в результате АСИТ происходило снижение выраженности симптомов зуда, высыпаний, уровней общего IgE и эозинофилов крови [12]. Аналогичные результаты были получены в недавнем исследовании СЛИТ клещами домашней пыли (2019), где кроме эффективности изучался еще и дозозависимый эффект от терапии. Было показано, что у пациентов, получавших средние и высокие дозы аллергена, отмечался более выраженный эффект к 6-му месяцу терапии: уменьшение SCORAD и снижение количества топических ГК [13]. Однако большинство исследований проведено на взрослой когорте пациентов, и работы различаются по методологии, критериям отбора пациентов и оценке эффективности [10, 14, 15]. Также больше исследований проведено в отношении оценки эффективности подкожного метода АСИТ, в отношении СЛИТ исследований недостаточно [16–18]. В руководстве EAACI по АСИТ вопросу применения ее при атопическом дерматите уделено мало внимания [19].

В 2013 г. был опубликован метаанализ эффективности АСИТ при атопическом дерматите, в который были включены восемь рандомизированных и контролируемых (шесть - ПКИТ, два - СЛИТ) исследований, в которых был показан успешный результат. Но авторы подчеркивают значительную неоднородность проведенных исследований, некоторые из которых имели небольшое количество пациентов, что ограничивает достоверность этого метаанализа [11]. Однако более масштабное проспективное плацебо-контролируемое исследование, вошедшее в указанный метаанализ, показало эффективность АСИТ только у пациентов с тяжелым течением АД (индекс SCORAD >50) [6].

В настоящее время в рутинной практике АСИТ не рекомендуется в качестве основного базисного варианта лечения атопического дерматита. Однако, согласно мнению экспертов, АСИТ может рассматриваться для отдельных пациентов с сенсибилизацией к клещу домашней пыли, пыльце березы или сорных трав при тяжелом течении заболевания, с подтвержденным анамнезом клинического обострения после воздействия причинно-значимого аллергена и положительным результатом тестирования [2, 22]. При этом эксперты сходятся во мнении, что АСИТ вполне может использоваться при атопическом дерматите, в случае если у пациента с атопическим дерматитом имеются сопутствующие респираторные аллергические заболевания (аллергический риноконъюнктивит или аллергическая астма), которые являются показаниями для проведения АСИТ. Эти пациенты являются предпочтительными кандидатами для АСИТ.

Малочисленными являются исследования, касающиеся изучения механизма АСИТ при атопическом дерматите и оценки изменения клинико-иммунологических показателей после проведения аллерген-специ­фической иммунотерапии. В недавнем исследовании, целью которого было изучить изменения иммунологических показателей в крови и коже после проведения АСИТ клещом домашней пыли при атопическом дерматите легкой и средней степени тяжести с сопутствующим аллергическим ринитом, было показано, что после АСИТ клинические показатели и барьерные функции кожи значительно улучшились, но не было обнаружено значительных изменений в уровнях иммуноглобулина Е в коже или сыворотке и реактивности прик-теста [23].

При наличии сочетанной сенсибилизации к аллергену клеща домашней пыли и пыльцевым аллергенам проведение АСИТ приводило к длительной ремиссии, снижению потребности в базисной лекарственной терапии и улучшению качества жизни [24]. При лечении пациентов с пыльцевой сенсибилизацией и перекрестным оральным синдромом редко может наблюдаться обострение атопического дерматита, и положительный результат может быть достигнут при проведении АСИТ пыльцевыми аллергенами [25].

Мало публикаций по эффективности АСИТ в детской когорте. Относительно недавно опубликовано исследование по оценке эффективности АСИТ аллергеном клеща домашней пыли у детей и подростков с атопическим дерматитом в сочетании с аллергическим ринитом, в котором продемонстрирован хороший результат [26].

Несмотря на то что АСИТ в настоящее время рекомендуется как метод лечения при сенсибилизации к клещам, интерес представляет эффективность данного вида терапии у больных атопическим дерматитом, сенсибилизированных к перхоти животных [27]. В недавнее исследование, посвященное изучению эффективности АСИТ, были включены 19 пациентов с атопическим дерматитом с сенсибилизацией к кошачьей и/или собачьей перхоти. Только у двух пациентов был изолированный атопический дерматит, у других 17 пациентов было одно или несколько сопутствующих аллергических заболеваний, таких как аллергический ринит, аллергическая астма или аллергический конъюнктивит. Продолжительность АСИТ - до 58 мес. В результате АСИТ получено клиническое улучшение течения заболевания, симптомы стали хорошо контролироваться, наблюдалось снижение уровня специфических IgE и повышение уровня IgG4. Авторы отмечают, что у этих пациентов не наблюдалось никаких побочных эффектов. АСИТ с использованием кошачьей и/или собачьей перхоти может быть эффективным вариантом лечения для пациентов с тяжелым атопическим дерматитом и другими респираторными аллергическими сопутствующими заболеваниями, которые не могут полностью избежать контакта с аллергеном перхоти животных.

Таким образом, в настоящее время существует необходимость дальнейших исследований для выделения групп пациентов с атопическим дерматитом, у которых эффективность АСИТ будет максимальной и выработка толерантности к аллергену приведет к длительной ремиссии [28, 29].

Список литературы

К сожалению, в некоторых случаях ожидаемого эффекта от АСИТ получить не удается и ожидания врача и пациента не всегда оправдываются.

Перед началом АСИТ следует выполнить ряд условий, без которых иммунотерапия может быть неэффективной.

Схематично алгоритм назначения АСИТ можно представить следующим образом, при этом требуется комплексная оценка всех составляющих данного алгоритма:

Отсутствие результата может быть обусловлено рядом причин. Они могут быть связаны как с самим заболеванием, возможными диагностическими ошибками, так и непосредственно с проведением самой АСИТ. Важная роль принадлежит пациенту. Имеет значение его отношение к АСИТ, активность, участие в лечении и сотрудничество с врачом.

Причины, связанные с заболеванием:

Причины, связанные с пациентом:

Причины, связанные с диагностикой:

Причины, связанные с лечением:

Причины, связанные с заболеванием. Верификация диагноза, учет показаний и противопоказаний. Верификация диагноза - первый и важный шаг для определения стратегии и выбора тактики ведения конкретного пациента. Принимая решение о назначении АСИТ, врач должен руководствоваться федеральными клиническими рекомендациями [2].

Алгоритм верификации диагноза и решения о возможности проведения АСИТ можно представить следующим образом.

1. Верификация диагноза проводится на основании оценки совокупности:

Перед началом иммунотерапии необходимо провести ревизию и пересмотр диагноза с определением степени тяжести и удостовериться, что жалобы и симптомы у пациента имеют аллергический генез и связаны с сенсибилизацией. Существует много коморбидных состояний, когда симптомы могут сочетаться и заболевания могут маскировать друг друга. Так, например, аллергический ринит может сочетаться с вазомоторным или медикаментозным ринитом, имеющим не иммунную природу, но схожие симптомы. Именно поэтому следует оценить, симптомы какого заболевания являются превалирующими.

2. Определение аллергического фенотипа.

3. Оценка взаимосвязи аллергической сенсибилизации и симптомов заболевания.

Для выявления причинно-значимого аллергена и фоновых сенсибилизаций необходимо провести аллергодиагностику. АСИТ назначают в случае положительных кожных проб или при выявлении повышенного уровня специфических IgE. Считается, что сенсибилизация должна соответствовать как минимум умеренному классу. Часто пациенты являются полисенсибилизированными или же у них имеется сенсибилизации к паналлергенам, минорным белкам. В этих случаях необходимо определение мажорных компонентов пыльцы растений для выбора главного аллергена. Определение ко-сенсибилизации необходимо для оценки риска АСИТ и оптимального времени ее начала. Сенсибилизация к минорным аллергенам повышает частоту побочных реакций при ПКИТ.

АСИТ не будет эффективна, если для лечения выбран клинически незначимый аллерген. Наиболее значимый аллерген не должен выбираться по результатам наибольшей реактивности кожных тестов или по самому высокому уровню специфического IgE.

Выбор наиболее значимого аллергена должен основываться на следующих характеристиках:

При латентной сенсибилизации (положительные результаты кожных тестов, или выявлены специфические IgE-антитела при отсутствии клинических проявлений заболевания) АСИТ не проводят [1].

4. Оценка показаний и противопоказаний для АСИТ.

Решение о назначении АСИТ основывается на оценке состояния конкретного пациента, учете показаний и противопоказаний к АСИТ, оценке сопутствующих заболеваний и их фармакотерапии. Перед началом АСИТ следует удостовериться в отсутствии противопоказаний. При наличии абсолютных противопоказаний АСИТ не проводят. Если противопоказание является временным или относительным, необходимо принять меры, добиться ремиссии заболевания и начать лечение после. Врач должен принимать окончательное решение при назначении лечения аллергенами, оценивая баланс "риск/польза".

5. Достижение ремиссии аллергических заболеваний и сопутствующих хронических заболеваний.

Важно во избежание осложнений начинать АСИТ в ремиссию аллергических заболеваний. Ремиссия может быть естественной (например, в зимний период при пыльцевой аллергии) или достигнутой на фоне адекватной базисной терапии. АСИТ возможна на фоне базисной терапии любыми группами препаратов: антигистаминных, интраназальных ГК; ИГК, антилейкотриеновых. Так, например, бронхиальная астма должна быть контролируемой на протяжении минимум 1 мес перед инициацией АСИТ, так как это минимальный срок для оценки контроля астмы. На момент старта АСИТ пациент с астмой должен иметь приемлемые показатели функции легких, в частности ОФВ₁ должен составлять не менее 70% от должного у взрослых и 80% у детей. Низкий ОФВ₁ является не только показателем неконтролируемого течения астмы, но и предиктором риска возможных системных реакций на проведение иммунотерапии аллергенами [3].

Следует иметь в виду, что этот уровень также может быть не совсем оптимальным для конкретного пациента детского возраста, так как многие дети имеют показатели ОФВ₁ гораздо выше референсных значений, которые были получены в середине прошлого века на европейской популяции [4]. Оптимально контролировать функцию внешнего дыхания в динамике и инициировать АСИТ при показателях, соответствующих наилучшим индивидуальным показателям пациента. При частично контролируемом и неконтролируемом течении бронхиальной астмы или при снижении уровня контроля после старта АСИТ необходимо пересмотреть базисную терапию для достижения контроля.

Прием лекарств базисной терапии - антигистаминных, антилейкотриеновых препаратов, топических ГК - не влияет на формирование толерантности при АСИТ.

Следует также добиться и ремиссии различных хронических заболеваний. На этапе подготовки к курсу АСИТ необходимо провести плановую санацию возможных очагов инфекции (по показаниям посещение ЛОР, стоматолога, специалистов). При проведении СЛИТ оценить состояние слизистой полости рта на предмет дефектов слизистой оболочки. СЛИТ следует временно отложить до заживления ран, так как попадание аллергена на поврежденную слизистую обычно вызывает сильную аллергическую реакцию и замедляет заживление дефекта.

6. Выбор аллергена, метода и протокола для АСИТ.

Выбирая метод АСИТ, важно учитывать индивидуальную характеристику пациента. Для успешного проведения иммунотерапии необходимо наличие на рынке препаратов лечебных аллергенов в достаточном разнообразии. При проведении СЛИТ требуется нескольких визитов в клинику, при проведении ПКИТ необходимы регулярные посещения, что необходимо учитывать при выборе метода и при планировании графика визитов.

Сублингвальная АСИТ рекомендуется:

Подкожная АСИТ рекомендуется:

Причины, связанные с пациентом. Непонимание пациентом цели АСИТ может быть одной из причин отказа от лечения [5]. Чтобы назначенный курс АСИТ был успешным, необходимо проводить обучение больного и ухаживающих за ним лиц и привлекать их к совместной разработке плана лечения. Для этого больного предварительно знакомят со схемой лечения и его осложнениями. Также необходимо заранее преду­предить пациента об общей стоимости АСИТ.

Информация может быть представлена пациенту как в устной форме, так и в форме брошюр или чек-листов. Для достижения наилучшего результата предпочтительно сочетание методов образовательной работы. Желательно обеспечить эффективную коммуникацию не только между врачом и пациентом, но и между лечебным учреждением и пациентом. Можно предоставлять дополнительную информацию об АСИТ на сайте клиники, путем создания памяток и письменных планов действий в случае развития нежелательных явлений. На первом приеме в обязательном порядке необходимо подписать информированное согласие. Также необходимо провести обучение технике приема лекарственных аллергенов.

Длительность лечения, необходимость соблюдения режима и техники приема лекарственного препарата могут обусловить проблему низкого комплайенса и приверженности терапии, что в свою очередь станет причиной недостаточного эффекта. Это подтверждено целым рядом исследований: около половины больных, получавших АСИТ, продолжили лечение на второй год, и еще меньше, порядка трети - на третий год. При этом для пациентов, прекративших АСИТ в первый год лечения, была выявлена четкая корреляция с возрастом: наибольшее число случаев отказа от лечения наблюдалось в группе младших дошкольников [6–8].

Причины прекращения АСИТ:

Наиболее часто прекращение АСИТ было зафиксировано в первые 3 мес терапии. Согласно данным исследования, при низкой комплайентности половина больных, получающих СЛИТ, прекращают лечение аллергенами уже в первый год и лишь 10% заканчивают полный трехлетний курс АСИТ [9].

Несомненно, что повышение приверженности терапии с учетом всех возможных проблем длительной схемы лечения является основной из задач, решение которой позволит в каждом индивидуальном случае выйти на оптимальный уровень эффективности АСИТ. Персонализированный подход в каждом индивидуальном случае может предполагать как назначение дополнительного визита, так и телефонный контакт. Одинаково важными слагаемыми успеха АСИТ являются наличие индивидуального плана, включающего рекомендации по купированию нежелательных явлений, подбор препарата с учетом предпочтений и возраста пациента, информирование о болезни и методах лечения, мероприятиях элиминационного режима [10].

Любое бездействие и выжидательная позиция специалиста, несвоевременное назначение необходимого лечения должны быть четко обоснованы наличием доказанных противопоказаний к использованию того или иного метода терапии, иначе подобная тактика может быть расценена как некачественное оказание медицинской помощи.

Перед назначением АСИТ для улучшения комплайенса и приверженности к лечению с пациентом необходимо обсудить следующие вопросы:

При отсутствии полной информации у пациента невозможно достичь эффективного взаимодействия с врачом, что может привести к плохой приверженности терапии, отсутствию контроля заболевания и в итоге неудовлетворенности результатами АСИТ как врача, так и пациента. При проведении ПКИТ у пациента имеется возможность регулярного контакта с медицинским персоналом. Пациент может задать вопросы при появлении нежелательных побочных реакций, присоединении сопутствующей патологии, в случае изменения базисной фармакотерапии. Врач имеет возможность оценить переносимость лечения и может вносить изменения (снижение дозы вводимого аллергена, увеличение интервала между инъекциями, при необходимости назначение фармакотерапии, коррекция терапии сопутствующих заболеваний) в протокол АСИТ.

При СЛИТ контакт с врачом также имеет важное значение. Возможны как личные, так и дистанционные контакты, во время которых врач может оценить переносимость лечения, правильность приема препарата, соблюдение схемы лечения, а пациент также имеет возможность задать интересующие его вопросы. Таким образом, контакт с врачом при проведении АСИТ любым методом в значительной степени повышает мотивацию приверженности к терапии.

Как известно, на интенсивность клинических проявлений аллергических заболеваний влияет концентрация экзоаллергенов в воздухе, что может касаться и бытовых, и пыльцевых, и эпидермальных аллергенов. В аллергологии существует такое понятие, как "пыльцевой шторм", когда концентрация пыльцы в воздухе превышает среднее значение в несколько раз. Такая высокая концентрация аллергена может быть разной по продолжительности в разные календарные года и занимать от одного до нескольких дней. У части больных с аллергическим ринитом течение болезни становится более тяжелым и для достижения контроля требуется бóльший объем фармакотерапии, а у некоторых к симптомам аллергического ринита присоединяются признаки бронхиальной обструкции, что, безусловно, осложняет, утяжеляет течение заболевания. Кроме того, есть категория пациентов, у которых респираторные симптомы сочетаются с кожными проявлениями, например, атопического дерматита. У этой сложной когорты пациентов, страдающих и респираторными проявлениями аллергии, и кожными проявлениями одновременно, ожидаемо нарастают все симптомы. Даже пациенты, которые получают второй и третий курсы АСИТ, могут почувствовать появление незначительных симптомов респираторной аллергии в периоды очень высоких концентраций респираторных аллергенов и при так называемом "пыльцевом шторме". Это, безусловно, не говорит о неэффективности проводимой терапии. Скорее, иммунотерапия обусловливает более мягкое течение подобного пика пыления в сравнении с пациентами, не получавшими АСИТ, и может служить показанием для продления курса АСИТ или повышения поддерживающей дозы (в случае использования низких поддерживающих доз аллергена). С учетом сезонных особенностей аллергенов, значимых для пациента, АСИТ предпочтительно начинать в тот период времени, когда аллергенная стимуляция минимальна.

В отношении диеты также должны быть соответствующие рациональные рекомендации. В случае пищевой аллергии и анафилаксии в анамнезе необходимо рекомендовать полную элиминацию аллергена, который вызывает тяжелые реакции. В случае возможного орального аллергического синдрома следует минимизировать употребление продуктов, вызывающих его проявления. Недопустимы шаблонные ограничения - всего красного и желтого, перекрестно-реагирующих продуктов - в случае, если пациент их переносит хорошо. Большинство же пациентов, получающих АСИТ по поводу аллергии к клещам пыли, в подобных рекомендациях не нуждаются. При СЛИТ рационально не употреблять продукты, обладающие раздражающим действием и травмирующие слизистые полости рта (семечки, сухарики, чипсы, специи).

Причины, связанные с диагностикой. Определенную проблему представляет несвоевременное назначение АСИТ специалистами, несмотря на имеющиеся доказательства эффективности этого метода. Необоснованная длительная "выжидательная" тактика особенно часто встречается применительно к детской возрастной категории. Так, в зарубежном исследовании, включившем 260 детей в возрасте от 5 до 17 лет c диагнозами аллергического ринита и бронхиальной астмы, симптоматическая терапия была назначена в 98,5% случаев, при этом АСИТ была назначена лишь в 56,9% случаев. Почти 2/3 врачей предпочитали наблюдение, назначая АСИТ лишь в случаях ухудшения симптоматики или при развитии у ребенка бронхиальной астмы [11].

Поздняя диагностика аллергического заболевания часто приводит к его утяжелению и неконтролируемому течению и присоединению других аллергических состояний. Так, например, к аллергическому риниту часто присоединяются бронхиальная астма и атопический дерматит. Нередко добавляются хроническая обструктивная болезнь легких и заболевания ЛОР-органов, которые ухудшают эффективность АСИТ. При полипозном риносинусите полипозные образования приводят к постоянной назальной обструкции, а в тяжелых случаях даже к ремоделированию костных стенок носовых пазух. Выраженное искривление носовой перегородки также проявляется односторонним или двусторонним затруднением или отсутствием носового дыхания. Затруднение оттока секрета из придаточных пазух нередко приводит к присоединению вторичной инфекции. Вследствие частых рецидивов пациент не может соблюдать протокол и не получает высокую дозу аллергена, что не дает проявиться эффекту АСИТ в полной мере и приводит к дискредитации метода в глазах пациента.

Позднее назначение АСИТ часто связано с тем, что к ней прибегают в последнюю очередь, когда эффекта фармакотерапии и в ряде случаев нетрадиционных методов лечения не получено. Часто пациент лечится самостоятельно, бесконтрольно применяя лекарственные средства, что не только не приводит к регрессу симптомов, но и ведет к возникновению серьезных осложнений. Нередко от начала заболевания до консультации аллерголога-иммунолога порой проходит от 8 до 10 лет [12].

Причины, связанные с лечением. Для достижения оптимального клинического эффекта необходимы высокие дозы лечебного аллергена. Концепция дозозависимой эффективности применима как для СЛИТ, так и для ПКИТ, так как высокие дозы необходимы для индукции иммунологической и клинической толерантности [13, 14].

Низкая доза вводимого аллергена также является одной из причин недостаточного эффекта АСИТ. В некоторых случаях в качестве поддерживающей дозы остается низкая доза аллергена и, таким образом, кумулятивная доза оказывается недостаточной для достижения необходимого результата терапии.

Ошибки при проведении ПКИТ:

Ошибки при проведении СЛИТ:

Отсутствие эффекта от проводимой АСИТ не должно быть абсолютным поводом для отказа от лечения аллергенами. В случае отсутствия эффекта требуется тщательный анализ всех вышеперечисленных факторов. Отмена АСИТ должна быть четко аргументирована и понятна как врачу, так и пациенту.

Список литературы

Выявление клинически значимого аллергена из числа тех, к которым есть повышенная чувствительность, проводят аллергологи путем совокупного анализа данных аллергологического анамнеза, кожных проб, специфического иммунологического обследования (определение уровня иммуноглобулинов Е), при необходимости провокационных назальных и конъюнктивальных тестов и аллергокомпонентной диагностики. Для АСИТ отбирают именно те причинно-значимые аллергены, элиминация которых невозможна (пыльца, клещи домашней пыли, яд насекомых и др.) и которые обусловливают симптомы аллергического заболевания у данного пациента.

АСИТ может проводиться только специально обученными специалистами (врачами аллергологами-иммунологами), имеющими знания и опыт проведения этого вида лечения. АСИТ должна осуществляться врачами, способными оказывать экстренную помощь в случае развития аллергических реакций. Даже среди опытных специалистов существует практика промедления назначения эпинефрина при анафилаксии. Несмотря на большое количество клинических рекомендаций, врачами часто в первую очередь используются парентеральные антигистаминные препараты и ГК, которые не влияют значимо на системное артериальное давление. Врач должен хорошо знать чек-лист оказания помощи при анафилаксии, где препаратом первого выбора является эпинефрин.

Обязанностью врача-терапевта, педиатра, а также узких специалистов (ЛОР-врачей, пульмонологов) при выявлении аллергического заболевания или подозрении на него является направление пациента к врачу аллергологу-иммунологу для решения, в частности, вопроса о проведении АСИТ.

Важными моментами при проведении АСИТ являются:

Определение спектра сенсибилизации является важнейшим фактором в диагностике аллергопатологии. Проблема полисенсибилизации является значимой как у детей, так и у взрослых. Следует отметить, что с возрастом происходит расширение спектра сенсибилизации, поэтому ранняя диагностика, проведение комплексного обследования и лечения, включая АСИТ, являются необходимыми для предотвращения прогрессирования атопического марша и улучшения качества жизни пациентов с аллергопатологией. В клинической практике большинство пациентов аллергическими заболеваниями являются полисенсибилизированными (около 80% больных), и клиническое значение могут иметь несколько аллергенов. Поливалентная сенсибилизация может выявляться в самых различных вариациях и сочетаниях нескольких аллергенов у одного пациента. Однако клиническую значимость имеет чувствительность не ко всем выявленным аллергенам. Множественная аллергия зачастую сопровождается более выраженными клиническими проявлениями болезни. Количество аллергенов, к которым сенсибилизирован пациент, менее значимо, чем клинические проявления, вызванные сенсибилизацией к тому или иному аллергену. Заключение о моносенсибилизации или полисенсибилизации делается в зависимости от количества положительных тестов с различными аллергенами или выявленных специфических IgE.

Моносенсибилизация - это сенсибилизация к одному индивидуальному аллергену, подтвержденная выявленными специфическими IgE или положительными кожными пробами.

Полисенсибилизация - это сенсибилизация к двум и более аллергенам, подтвержденная выявленными специфическими IgE или положительными кожными пробами.

Полисенсибилизированный пациент необязательно имеет полиаллергию, в то время как полиаллергичный пациент обязательно будет полисенсибилизированным.

Полиаллергия - это клинически подтвержденная аллергия к двум и более аллергенам. В этом случае выявленная взаимосвязь между воздействием специфического аллергена и развитием клинических проявлений подтверждается положительными кожными пробами или наличием выявленных специфических IgE.

Понятие "полисенсибилизация" включает в себя перекрестную реактивность, когда тот же самый IgE связывается с различными аллергенами, имеющими сходную структуру, и ко-сенсибилизацию - одновременное присутствие различных IgE, связывающихся с аллергенами, не имеющими сходной структуры.

Важной задачей врача является установление причинно-значимого аллергена, вызывающего клинические проявления у пациента. Установление причинно-значимого аллергена проводится с применением различных методов диагностики (сбор анамнеза, кожное тестирование, выявление специфических иммуноглобулинов Е, провокационные тесты).

Верно выполненные кожные пробы - важный инструмент диагностического алгоритма. Они высокоспецифичны и высокочувствительны, однако положительные результаты кожных проб не всегда коррелируют с наличием и выраженностью клинических проявлений аллергического заболевания. Выявление того или иного уровня специфических IgE, несмотря на имеющуюся корреляцию между уровнем IgE и риском аллергии, также не служит указанием на наличие или отсутствие клинических проявлений. То есть выявление само по себе тех или иных значений специ­фических IgE не является доказательством, что именно они ответственны за клинические симптомы заболевания. Кроме того, сенсибилизация к одним аллергенам лучше выявляется путем проведения кожного тестирования, а к другим - с помощью определения специфических IgE [1].

Кроме того, при оценке результатов кожных проб и значений специ­фических IgE следует помнить о существовании сенсибилизации к широко распространенным паналлергенам. Паналлергены ответственны за IgE-опосредованные перекрестные реакции между пыльцевыми и пищевыми растительными аллергенами, поэтому могут приводить к ошибочному заключению о полисенсибилизации у пациентов с пыльцевой сенсибилизацией. При случае выявления положительных кожных проб, указывающих на полисенсибилизацию, в действительности реальный статус пациента может быть и полисенсибилизацией, и замаскированной моносенсибилизацией. Значимое диагностическое значение в этом случае может иметь молекулярная аллергодиагностика. С ее помощью можно выявить in vitro главные (мажорные), второстепенные (минорные) аллергокомпоненты и паналлергены.

АСИТ видоизменяет характер реагирования иммунной системы на аллерген и влияет на естественное течение аллергических болезней. Под ее воздействием отмечается снижение органной и тканевой чувствительности к причинно-значимым аллергенам; проведение ее способствует достижению длительной и стойкой ремиссии аллергических заболеваний, уменьшению потребности в противоаллергических препаратах. АСИТ более эффективна на раннем этапе болезни, она предупреждает расширение спектра сенсибилизации, лечебное действие АСИТ достигается в полной мере после повторных (3–5) курсов лечения. После завершения курса АСИТ маркером эффективности лечения следует рассматривать уменьшение клинических симптомов аллергической болезни и потребности в медикаментах. Клиническая эффективность АСИТ зависит от большого количества разнообразных эндогенных и экзогенных факторов, оказывающих влияние на механизмы формирования иммунологической толерантности. Интерес представляет, например, влияние окружающей среды на иммунный ответ в период проведения АСИТ. Была изучена клиническая эффективность АСИТ у пациентов детского возраста, проживающих в различных условиях - сельской и городской местности. При сравнении дети сельских районов имели достоверно лучший результат [1].

Рекомендованная продолжительность АСИТ, согласно российским и международным документам, составляет 3–5 лет. И в отношении этого срока у экспертов нет разногласий.

Результаты многочисленных плацебо-контролируемых проспективных исследований ПКИТ показали, что проведение АСИТ в течение 3 лет способствует длительной ремиссии заболевания после прекращения терапии. Результаты проспективных исследований СЛИТ в течение 3 лет также продемонстрировали ремиссию на протяжении 7 и 8 лет. В связи с этим считается, чтобы получить длительный эффект АСИТ, необходимо проводить лечение не менее трех лет [2–4]. В процессе АСИТ требуется регулярная оценка эффективности лечения. Для этого и при проведении клинических исследований, и в рутинной практике используются различные валидизированные шкалы. Своевременная тщательная оценка эффективности лечения способствует улучшению взаимодействия врача и пациента, дает дополнительную мотивацию на продолжение лечения. В итоге улучшается комплайенс, пациент более тщательно соблюдает режим лечения в дальнейшем. Периодическая оценка необходима для определения длительности терапии. Если эффект от лечения есть, следует продолжать АСИТ в течение рекомендованной производителем длительности, которая для всех препаратов составляет 3–5 лет. Однако в способах оценки эффективности лечения международные эксперты не достигли консенсуса [5]. Отсутствуют общепринятые валидированные системы оценки, и продолжается дискуссия о том, какие именно результаты лечения (clinical outcomes) должны оцениваться при АСИТ.

Минимальная обязательная продолжительность курса для достижения стойкого эффекта, в том числе долгосрочных результатов, составляет 3 года. После проведенных 3 лет терапии может быть принято решение о ее продолжении до общей продолжительности 4 или 5 лет. Более длительные курсы проводятся редко, и, возможно, они не оправданны. В каждом конкретном случае решение о продолжительности АСИТ принимается врачом индивидуально, своевременно оценивая данные об эффективности и переносимости лечения, обсуждая с пациентом тактику лечения. Более продолжительные курсы лечения могут быть показаны пациентам с замедленным формированием клинического эффекта АСИТ. В случае стойкой ремиссии заболевания, после 3–5 лет курсов лечения АСИТ прекращают. При рецидиве симптомов через несколько лет после прекращения АСИТ следует рассмотреть повторные курсы, так как повторное проведение курсов АСИТ также дает отчетливый положительный результат [2, 5–7].

АСИТ уменьшает выраженность симптомов, а также сокращает потребность в лекарственных средствах. Оценка выраженности симптомов и потребности в лекарствах является обязательным критерием клинической эффективности АСИТ.

Для объективной оценки эффективности АСИТ используются различные шкалы. Клинические критерии эффективности ПКИТ и СЛИТ могут включать индивидуальную оценку выраженности симптомов аллергического риноконъюнктивита (TSS) и астмы (ASS), учет потребности в лекарственных средствах (MS) или их комбинированную оценку (CSMS), оценку качества жизни (опросники RQLQ, AQLQ), выраженность симптомов по визуальной аналоговой шкале (VAS), подсчет дней с контролем симптомов, оценка удовлетворенности лечением (опросники ESPIA).

Некоторые шкалы, которые могут быть использованы в оценке эффектов АСИТ, представлены в приложении к данному изданию. В нашей стране для оценки клинического результата лечения для пациентов с бронхиальной астмой А.Д. Адо была предложена 4-балльная шкала. Данная шкала проста и удобна в использовании. Помимо оценки течения бронхиальной астмы она может быть использована и у пациентов с аллергическим ринитом. Недостатком является некоторая субъективность - часто пациент симптомы ОРВИ может квалифицировать как симптомы ринита и оценка результата терапии самим пациентом бывает заниженной. В клинических исследованиях по АСИТ используются валидизированные шкалы, учитывающие не только симптомы аллергического заболевания, но и необходимый объем фармакотерапии. Могут быть использованы комбинированная оценка симптомов и терапии CSMS (combined symptom and medication score) и Allergy-Control-SCORE [8, 9]. Наиболее часто проводится оценка тяжести симптомов, связанных с воздействием пыльцы (например, в сезон цветения, который должен быть точно определен для пыльцевых аллергенов), с учетом приема медикаментов, выраженная в баллах. Средний балл симптомов аллергического риноконъюнктивита основан на ежедневной оценке симптомов ринита (чихание, зуд в носу, выделения из носа, заложенность носа) и конъюнктивита (зуд глаз, слезотечение) по 4-балльной шкале и прием препаратов неотложной терапии по 6-балльной шкале оценки симптомов и приема медикаментов. Комбинированные шкалы оценки симптомов и медикаментов дают возможность максимально объективно оценить течение аллергического заболевания у пациента, вывести количественные показатели, доступные для сравнения и статистической обработки. Они логичны, и несложно устроены, и рекомендованы научным сообществом EAACI. Определенными недостатками является то, что используются либо электронные дневники, либо бумажные формы, что требует определенных затрат времени как со стороны пациента, так и стороны врача для дальнейшей статистической обработки. В связи с этим в практическом здравоохранении их использование не распространено. Кроме того, в клинических исследованиях часто рекомендуется принимать лекарственные препараты только в режиме по потребности, в том числе и препараты, предназначенные для базисной терапии. Также применение данных шкал затруднительно у неорганизованных пациентов и лиц, адаптированных к симптомам болезни. В клинических исследованиях эффективности АСИТ при астме с сенсибилизацией к клещу домашней пыли возможен к использованию более обширный перечень оценки различных параметров [10]. Несомненным преимуществом данного перечня является возможность комплексной оценки течения бронхиальной астмы (учитываются число обострений, контроль астмы, фармакотерапия, функция легких, качество жизни, безопасность) за длительный отчетный период. Важность изучения качества жизни пациентов с аллергическими заболеваниями также хорошо известна. Также может оцениваться удовлетворенность терапией.

Помимо клинических критериев (оценка выраженности симптомов, потребности в лекарственных препаратах, качества жизни и удовлетворенности терапией) для мониторинга эффективности АСИТ используют объективные данные, полученные путем проведения спирометрии, провокационных тестов с аллергеном, использования камер экспозиции, передней активной риноманометрии, акустической риноманометрии или измерения пикового назального инспираторного потока. Так, например, назальная провокационная проба является не только клиническим способом диагностики аллергического ринита, результат этой пробы используется в качестве важного показателя эффективности в клинических исследованиях при проведении АСИТ [11, 12].

Провокационные тесты используются редко, в основном в научных исследованиях, так как они сложные, затратные по времени и не всегда безопасные. Провокационные камеры, обеспечивающие экспозицию аллергенов, доступны лишь в единичных зарубежных исследовательских центрах. Несмотря на многочисленные исследования и поиск биомаркеров эффективности АСИТ, на сегодняшний день пока ни один из них не рекомендован для данной оценки в рутинной клинической практике. В рутинной практике критериями эффективности АСИТ являются только краткосрочные и долгосрочные клинические изменения в течении заболевания.

Критерии клинической эффективности:

Долгосрочные эффекты - изменение естественного течения аллергического заболевания оценивается, как правило, по окончании терапии.

Следует отметить, что часто в практике аллергологи пренебрегают оценкой клинического эффекта, оценивая результат анамнестически после сезона, а в случае круглогодичного протокола по мере консультирования пациента. Оценивается примерное количество жалоб больного, степень удовлетворенности терапией, качество жизни пациента.Для оценки динамики состояния пациента необходимо за определенный отчетный период приводить информацию в форме эпикриза. В эпикризе должны быть отражены значимые симптомы и особенности течения аллергического заболевания, полученная пациентом за отчетный период фармакотерапия, нежелательные явления в ходе АСИТ. Могут быть приложены результаты оценки аналоговой шкалы силы симптомов, не требующих проведения затруднительных статистических расчетов и многодневного сбора информации. Сроки проведения оценки эффективности АСИТ имеют очень важное значение. Их необходимо соблюдать для адекватности оценки и в том числе для принятия взвешенного решения о продолжении или прекращении АСИТ. Не следует приступать к оценке эффективности слишком рано. Например, при лечении аллергенами клеща домашней пыли рекомендованный период для оценки эффективности составляет 1 год от начала терапии, хотя ряд признаков наступления эффекта АСИТ может проявиться в более ранние сроки (6–9 мес от начала терапии) [5].

При клещевой аллергии оценка проводится на сроках 1 год, 2 года и далее на фоне проведения АСИТ. Отечественными исследователями был предложен этапный эпикриз на пациента, получающего СЛИТ с аллергенами клеща домашней пыли, который составляется 1 раз в год. Эпикриз имеет лаконичный дизайн, содержит сводную таблицу клинических проявлений бронхиальной астмы, аллергического ринита, необходимой базисной и экстренной терапии. Заполнение эпикриза незатратно по времени, не связано с необходимостью ежедневного кропотливого ведения дневника пациента с фиксацией всех симптомов, перечислением медикаментов, а также сложной работы по обработке дневниковых записей. Система позволяет получить количественный результат, удобный для практического применения [13].

При пыльцевой аллергии оценка проводится за предыдущий до начала терапии сезон цветения и далее каждый год по окончании очередного сезона цветения причинно-значимых аллергенов. В случае отсутствия эффекта после первого года или курса АСИТ необходимо оценить: курсовую дозу полученного аллергена путем подсчета PNU при лечении водно-солевыми аллергенами или количества упаковок сублингвального препарата, соблюдение пациентом схемы лечения, наличие перерывов в лечении за период (в особенности при лечении сублингвальными формами). Следует провести ревизию диагноза, пересмотреть правильность выбора аллергена для лечения и на основании этого индивидуально принять решение о продолжении или прекращении АСИТ [5]. Практикующий врач в процессе проведения АСИТ обязан регулярно оценивать эффективность лечения. Своевременная оценка эффекта лечения улучшает взаимодействие врача и пациента, дает мотивацию на продолжение лечения и тщательное выполнение пациентом режима лечения в дальнейшем, способствует правильному выбору продолжительности терапии.

АСИТ считают неэффективной, если в течение двух лет у больного не произошло заметного клинического улучшения: уменьшения симптомов болезни и потребности в лекарственных препаратах.

Список литературы

В оценке эффективности АСИТ рассматривается ряд лабораторных показателей, но пока научное сообщество не пришло к единому мнению относительно этого вопроса. Тем не менее дальнейший поиск прогностических биомаркеров и биологических параметров контроля ответа на АСИТ будет иметь огромное значение в современной клинической практике. Выявление новых биомаркеров и проведение широкомасштабных исследований позволит более точно определить механизмы аллергии и улучшить отбор пациентов для проведения АСИТ. Такие параметры должны легко определяться в крови или других биологических жидкостях организма. Однако пока некоторые из этих изучаемых показателей слабо коррелируют с клиническими эффектами АСИТ, ряд других доступен только для оценки в рамках научных исследований.

Биологические критерии редко используются в рутинной клинической практике, в большинстве случаев их применяют в клинических исследованиях. Исследуют системные или локальные биомаркеры в сыворотке крови или в других биологических жидкостях [1]. Экспертами выделены наиболее перспективные биомаркеры контроля клинической эффективности АСИТ: подклассы IgE, подклассы IgG, тест активации базофилов, ингибирующая активность сыворотки в отношении IgE, цитокины, клеточные маркеры и маркеры in vivo[2].

При соблюдении протокола АСИТ является безопасным и высокоэффективным методом терапии многих аллергических заболеваний, приводит к улучшению качества жизни пациента и уменьшению затрат на лечение. Тем не менее в некоторых случаях в ходе АСИТ в ответ на введение аллергена возможен риск возникновения нежелательных побочных проявлений в виде местных или системных реакций, самой тяжелой из которых, как было описано выше, является анафилактический шок. Безопасность АСИТ из-за возможных анафилактических реакций остается проблемой в основном при подкожном способе введения лечебных аллергенов [1]. При таких случаях предпочтение отдается либо безопасному сублингвальному методу АСИТ, либо АСИТ полностью прекращается [2]. Кроме того, в связи с рядом различных факторов (тяжелое течение аллергических заболеваний, индивидуальные особенности пациентов, применяемый метод и протокол АСИТ) возможны неудачи в достижении конечного результата АСИТ. Именно поэтому существует большой интерес к разработке новых лекарств или комбинации методов лечения, которые могли бы облегчить не только течение аллергических заболеваний, но и были бы максимально безопасными, эффективными и удобными в применении.

Одним из возможных направлений повышения эффективности и безопасности АСИТ является ее применение с параллельным введением моноклональных антител (как анти-IgE-, так и анти-IL-4-антител) [3, 4]. Наиболее изученным препаратом этой группы лекарственных средств является омализумаб.

IgE является ключевой мишенью воздействия в терапии аллергических болезней. Основной метод нейтрализации IgE - достижение специфического связывания свободного IgE в сыворотке крови для предотвращения его взаимодействия с рецепторами на клетках-мишенях, что приводит к подавлению ранних или поздних аллерген-индуцированных специфических реакций. Действие омализумаба основано на важной роли IgE в аллергическом воспалении и выражается в снижении уровня циркулирующего пула свободных IgE и подавлении экспрессии FcR1-рецепторов на поверхности базофилов и дендритных клеток.

Омализумаб представляет собой рекомбинантные гуманизированные моноклональные анти-IgE-антитела, которые содержат 95% человеческого белка и 5% белка мыши в Fab-области, селективно связывающие свободные IgE человека. Снижение уровня свободного IgE и подавление экспрессии FcεRI на тучных клетках и базофилах являются основными механизмами действия омализумаба. Снижая уровень циркулирующего свободного IgE, омализумаб препятствует связыванию IgE с высокоаффинными FcεRI- и с низкоаффинными FcεRI-рецепторами, предотвращая высвобождение медиаторов из тучных клеток и базофилов при стимуляции их специфическим аллергеном. Анти-IgE-антитела избирательно распознают и конкурентно связывают IgE, образуя небольшие (<1000 кДа) комплексы, которые элиминируются с помощью ретикулоэндотелиальной системы печени, не вызывая побочных эффектов. Взаимодействие омализумаба со свободно циркулирующими IgE приводит к снижению их уровня в крови на 99%. Омализумаб не взаимодействует с уже фиксированными на мембранах тучных клеток иммуноглобулинами и, следовательно, не способен инициировать активацию тучных клеток или базофилов (в этом случае это могло бы вызвать развитие анафилактической реакции).

Снижение циркулирующих IgE уменьшает плотность высокоаффинных рецепторов FcεRI на поверхности тучных клеток и базофилов, что приводит к снижению их возбудимости и предупреждает высвобождение медиаторов. Вероятно, данный эффект возможен потому, что плотность рецепторов FcεRI регулируется уровнем свободного IgE в сыворотке [5].

Посредством уменьшения экспрессии FcR1 на дендритных клетках омализумаб подавляет процессинг антигена (аллергена) и представление его Т-клеткам, что в свою очередь препятствует дифференцировке их в Th2-клетки, подавляет активацию Th2-лимфоцитов и приводит к снижению продукции Th2-цитокинов. Кроме того, омализумаб способен вызывать апоптоз эозинофилов. Лечение омализумабом снижает активацию эозинофилов и эозинофильную инфильтрацию. Таким образом, омализумаб может действовать на раннюю и позднюю фазы аллергического ответа [6].

Последние исследования показали высокую эффективность моноклональных анти-IgE-антител при лечении IgE-опосредованных аллергических заболеваний - атопической бронхиальной астмы среднего и тяжелого течения, аллергического ринита и при сочетании этих нозологий. Применяется препарат в зависимости от массы тела пациента и исходной концентрации IgE в сыворотке крови.

Учитывая влияние омализумаба на уровень свободного IgE и экспрессию FcεRI на тучных и дендритных клетках, он может повысить индукцию иммунологической толерантности во время проведения АСИТ и тем самым привести к большей эффективности лечения. Кроме того, по последним данным, сочетание АСИТ с введением анти-IgE-антител может изменить ее профиль безопасности, способствуя снижению риска нежелательных системных реакций.

Первые результаты комбинированного применения АСИТ и омализумаба у пациентов, страдающих сезонным аллергическим ринитом с сенсибилизацией к пыльце деревьев или злаков, были опубликованы в 2002 г. В течение первых 12 нед пациентам проводилась предсезонная АСИТ соответствующими аллергенами, после чего к АСИТ была добавлена терапия омализумабом или плацебо. Этот момент совпадал с началом сезона пыления этиологических аллергенов. Вторая фаза продолжалась в течение 24 нед. Показано, что эффективность терапии комбинации АСИТ плюс омализумаб была статистически значимо выше, чем в группе, получавшей АСИТ плюс плацебо. Однако существенной разницы в числе или выраженности побочных реакций в группах, свидетельствующей о повышении безопасности АСИТ при применении ее на фоне омализумаба, в этом исследовании не наблюдалось [7].

В другом исследовании, проведенном позднее, предварительная терапия омализумабом значительно повысила безопасность "молниеносной" АСИТ у пациентов с аллергическим ринитом, вызванным пыльцой амброзии. У пациентов, получавших дополнительно омализумаб, было получено значительное снижение риска серьезных нежелательных реакций во время фазы набора дозы. Было показано пятикратное снижение риска анафилаксии, связанной с подкожной АСИТ. Кроме того, результаты проведенного исследования также продемонстрировали, что эффективность комбинированного лечения была существенно выше, чем в группах, получавших только АСИТ или только омализумаб, что свидетельствует о кумуляции эффекта двух видов терапии [8].

Тот же результат был получен у пациентов с аллергической бронхиальной астмой, рандомизированных для лечения омализумабом или плацебо. У пациентов, получавших омализумаб, было значительно меньше системных аллергических реакций на AСИТ, чем у пациентов, получавших плацебо [9].

Протективная роль омализумаба была продемонстрирована у пациентов с высоким риском системных реакций на АСИТ. У детей с тяжелой аллергической бронхиальной астмой предварительное введение омализумаба и дальнейшая подкожная АСИТ способствовали хорошей безопасности и переносимости данного лечения [10].

Особую сложность представляет лечение пациентов с аллергией на яд перепончатокрылых насекомых, так как прекращение АСИТ лечебными аллергенами из яда перепончатокрылых повышает риск развития дальнейших жизнеугрожающих реакций на ужаления [11]. В большинстве исследований сообщалось о способности омализумаба обеспечивать толерантность в результате лечения у пациентов с повторными системными реакциями [12]. Возможно, что в некоторых неудачных случаях, где не было получено данного эффекта, использовались недостаточные дозы омализумаба. В подтверждение этому недавно было показано, что увеличение дозы омализумаба до 450 мг обеспечивает толерантность к системным реакциям у пациентов, которые не отвечают на стандартные дозы омализумаба [13]. Тем не менее обнадеживающие данные в отношении лечения аллергии на яд перепончатокрылых комбинацией омализумаб плюс АСИТ остаются ограниченными (описания случаев), и необходимы структурированные клинические испытания [14–18].

При пищевой аллергии механизм взаимодействия комбинации омализумаба с оральной иммунотерапией также активно изучается [19]. Оральная иммунотерапия считается эффективной для лечения пищевой аллергии, но недостаточно безопасной из-за высокого риска побочных реакций, что существенно ограничивает ее применение [20]. Совместное использование омализумаба с оральной иммунотерапией может усовершенствовать ее протоколы и повысить результаты лечения у пациентов с пищевой аллергией [21–24].

Омализумаб был исследован в нескольких клинических исследованиях при тяжелой аллергии на арахис, молоко, яйца и множественной пищевой аллергии со значительным клиническим улучшением как у взрослых, так и у детей [8, 14, 17, 19, 25–27].

Результаты проведенных исследований показывают, что комбинированное лечение омализумаб плюс АСИТ позволяет иммунной системе десенсибилизироваться к пищевым аллергенам быстрее и безопаснее, чем только при оральной иммунотерапии. Исходно назначаются инъекции омализумаба раз в 2 нед ежемесячно в течение не менее 8 нед для истощения свободного IgE и снижения поверхностной экспрессии FcεRI на тучных клетках, затем присоединяют оральное введение аллергена. После нескольких недель совместного применения омализумаба и пищевого аллергена моноклональное антитело отменяется [28]. Клинический результат коррелировал с влиянием омализумаба на реактивность базофилов, которая играет значимую роль на начальных стадиях аллергической реакции на пищевые продукты [22–24]. Использование омализумаба при проведении оральной иммунотерапии позволяло в некоторых случаях использовать несколько пищевых аллергенов и снизить риск анафилаксии при проведении АСИТ [19].

В настоящее время продолжают проводиться клинические исследования для подтверждения безопасности и эффективности омализумаба при лечении пищевой аллергиии, выяснения поддерживающей дозы и оценки устойчивости толерантности. Омализумаб до настоящего времени не зарегистрирован для лечения анафилаксии и пищевой аллергии, кроме того, есть определенные возрастные ограничения.

Таким образом, возможность использования АСИТ в сочетании с омализумабом продолжает активно изучаться за рубежом.

Возможность сочетанного применения омализумаба и АСИТ в Российской Федерации ограничена, что связано с рядом причин. В первую очередь, это обусловлено ограниченным набором лечебных аллергенов, зарегистрированных в нашей стране, недостаточным применением самой АСИТ, а также экономической составляющей. В Российской Федерации до сих пор применяются водно-солевые аллергены. Как описывалось ранее, при проведении АСИТ водно-солевыми экстрактами аллергенов ускоренным методом риск развития системных реакций повышается с быстрым наращиванием дозы аллергена. У некоторых пациентов системные реакции развиваются повторно при введении таких или более высоких доз аллергена. Одним из вариантов применения анти-IgE-антител во время АСИТ может быть введение омализумаба именно таким пациентам (или пациентам с чрезвычайно высокой степенью сенсибилизации) за 1 нед до предполагаемого введения так называемой критической дозы (когда риск развития системной реакции наиболее вероятен). В отношении применения комбинации омализумаба с другими зарегистрированными аллергенами в нашей стране опыт также недостаточный.

Благодаря результатам международных клинических исследований возможность комбинированного использования омализумаба с АСИТ для лечения аллергических заболеваний становится все более очевидной. С учетом опыта применения препарата, а также механизма его действия можно предположить, что омализумаб не только повысит эффективность и безопасность АСИТ, но и расширит показания к ней. Биологическая терапия может быть ценным дополнением к AСИТ при респираторной и пищевой аллергии, особенно на этапах набора дозы, когда неблагоприятные явления ожидаются чаще. Объединение биологической терапии и АСИТ является перспективным подходом, позволяющим сделать возможным проведение АСИТ для конкретного пациента, снизить частоту и тяжесть нежелательных явлений (особенно во время набора дозы), а также повысить эффективность самой АСИТ. Необходимы масштабные исследования, чтобы улучшить отбор пациентов, которым было бы полезно добавление к АСИТ биологических препаратов, а также важно определить оптимальные режимы дозирования, продолжительность лечения и провести адекватную оценку фармакоэкономических аспектов [11, 29].

Список литературы

Диагностика аллергии не представляет больших затруднений при наличии типичных симптомов у пациента. В целом решение проблемы диагностики аллергического заболевания значительно зависит от уровня профессиональной подготовки врача аллерголога-иммунолога. Анамнестические данные пациента являются определяющим компонентом в предполагаемом диагнозе аллергической болезни. Только анамнез более чем на 60% может определить клинический диагноз аллергического заболевания. Однако аллергологический диагноз, как известно, без подтверждающих диагностических тестов может быть только вероятным, и предполагаемый диагноз требует подтверждения аллергологическим обследованием.

Стандартная диагностика аллергического заболевания болезни включает:

В случаях несоответствия данных анамнеза и результатов клинико-лабораторных исследований на следующем этапе возможно проведение провокационных тестов, которые проводят пациенту в специализированных отделениях [1].

В идеале кандидатами для АСИТ должны быть пациенты с положительным аллергологическим анамнезом обострения аллергического заболевания после экспозиции с причинно-значимым аллергеном и положительными результатами аллергологического обследования [положительные кожные пробы и/или содержание sLgE в сыворотке крови >0,35 кЕ/л (не менее двух классов)].

В то же время не всегда удается выявить сенсибилизацию и, тем самым, найти причину аллергии. Иногда это бывает сложно подтвердить с помощью провокационных тестов, которые тоже имеют свои показания или существенные ограничения.

Сегодня многие из наиболее распространенных аллергенных молекул клонированы или очищены, описаны трехмерные структуры этих молекул, и их можно постоянно производить промышленным способом. Из-за растущего количества выявляемых аллергенов была предложена систематическая номенклатура аллергенов , одобренная Всемирной организацией здравоохранения и Подкомитетом номенклатуры аллергенов Международного союза иммунологических обществ (WHO/IUIS). Подкомитет отвечает за разработку и ведение систематической номенклатуры аллергенных молекул, а также за обширную базу известных аллергенных белков, доступную на www.allergen.org. Аллергенные молекулы называют, используя латинское название их семейства (род и вид). Например, аллергены, которые начинаются на Phl p, происходят от Phleum pratense (тимофеевка). Для отличия разных аллергенов из одних источников к названию добавляют номер (например, Phl p 1, Phl p 2 и т.д.). Номера присваиваются аллергенам в порядке их открытия. Молекулы аллергенов классифицируются по семействам белков в зависимости от их структуры и биологической функции [2].

Молекулярная аллергодиагностика - новая эра в диагностике аллергических заболеваний. Появление нового вида диагностики произошло конце 1980-х гг. благодаря внедрению ДНК-технологий, в результате чего удалось охарактеризовать и клонировать молекулы аллергенов и определить аллергенные детерминанты при различных аллергических заболеваниях.

Молекулярная аллергодиагностика применяется, если традиционных диагностических тестов, данных анамнеза недостаточно для выявления этиологически значимого аллергена и выбора лечебного аллергена для проведения АСИТ. Молекулярная аллергодиагностика является удобным и высокоточным инструментом для дифференцирования истинной сенсибилизации и перекрестных реакций у полисенсибилизированных пациентов, так как позволяет определить сенсибилизацию к аллергенам у пациента на молекулярном уровне.

Роль молекулярной аллергодиагностики стремительно возрастает среди рутинных лабораторных исследований. С момента внедрения в лабораторную диагностику молекулярной аллергодиагностики активно развивается и на сегодняшний день имеется более 130 аллергенных молекул для аллерген-специфического IgE-тестирования in vitro . Молекулярная аллергодиагностика на сегодняшний день реализуется в технологиях различных фирм-производителей. Золотым стандартом молекулярной аллергодиагностики является технология ImmunoCAP Allergen Components "Phadia AB".

Молекулярная аллергодиагностика - это молекулярное картирование аллергенной сенсибилизации пациента с применением высокоочищенных нативных аллергенов натурального происхождения или аллергокомпонентов (рекомбинантных аллергенных молекул), вместо цельных экстрактов аллергенов [3]. При молекулярной аллергодиагностике происходит количественное измерение sIgE против специфического аллергенного компонента IgE. sIgE показывают сенсибилизацию к соответствующему аллергенному компоненту.

В молекулярной аллергодиагностике для описания частоты встречаемости аллергокомпонентов применяются понятия "мажорного" и "минорного" аллергена .

Мажорные аллергокомпоненты (M) - это аллергенные молекулы, антитела к которым встречаются более чем у половины пациентов в популяции, реагирующей на данный источник.

Минорные аллергокомпоненты (m) - это аллергены с распространенностью менее 10% [4].

Первоначально молекулярная аллергодиагностика может казаться сложной, однако с приобретением все большего опыта в этой области полученная информация с помощью этого метода становится проще для понимания и дает больше полезных данных для практикующего врача-аллерголога. Это особенно актуально в случае диагностики перекрестной пищевой и пыльцевой аллергии и при выборе АСИТ.

Для проведения аллерготестов in vivo в настоящее время доступны экстракты аллергенов, представляющих собой природные смеси аллергенных и неаллергенных молекул, не стандартизированные по составу мажорных (главных) и минорных компонентов. Многие биологические источники содержат высокоактивные кросс-реагирующие аллергокомпоненты, например, профилин, который представлен с широкой вариабельностью в пыльце растений и растительных пищевых продуктах. Сенсибилизация вследствие воздействия таких паналлергенов служит причиной положительных результатов тестов (серопозитивности) к большому количеству экстрактов аллергенов. Некоторые молекулы являются уникальными маркерами специфических источников аллергенов, что позволяет определить первичную сенсибилизацию. В то же время у различных молекул аллергенов имеются общие эпитопы (антигенсвязывающие сайты), а одни и те же IgE-антитела способны взаимодействовать с различными молекулами аллергенов, имеющими сходную структуру, но различное происхождение и источники, обусловливая перекрестную реактивность. Мажорный белок - это показатель истинной аллергии, минорный белок - это показатель перекрестной реакции. Одной из самых важных характеристик молекулярной аллергодиагностики является свойство разделять истинную сенсибилизацию и сенсибилизацию, вызванную перекрестной реактивностью. Эта информация позволяет клиницистам определить, сколько источников аллергенов нужно учитывать при постановке диагноза: один, несколько близкородственных или несколько неродственных источников. Выявление перекрестно-реагирующих аллергенов предоставляет ценную информацию о сенсибилизации к нескольким разным источникам. У лиц с аллергопатологией могут продуцироваться sIgE к отдельным видам или общие антитела ко многим источникам аллергенов. Таким образом, пациент может иметь истинную сенсибилизацию ко многим неродственным видам из-за иммунологической перекрестной реактивности к структурно похожим аллергенам. Чем ближе виды друг к другу в таксономическом отношении, тем выше степень структурного и иммунологического сходства между аллергенами. Стоит отметить, что некоторые перекрестно-реактивные молекулы могут вызывать клинически значимые симптомы, в то время как другие не вызывают подобных симптомов.

С помощью молекулярной аллергодиагностики можно выявить не просто причинно-значимый аллерген, а выявить мажорные и минорные белки предполагаемого аллергена. Эти данные помогают определить истинную причину заболевания. При совпадении результатов кожного тестирования с данными молекулярной аллергодиагностики по определению мажорного аллергена прогнозируется высокая степень эффективности АСИТ. Таким образом, одно из наиболее важных клинических применений молекулярной аллергодиагностики - это способность определять причинно-значимую молекулу аллергена и отличать специфические молекулы от маркеров перекрестной реактивности.

Благодаря использованию молекулярной аллергодиагностики возросла точность диагноза при диагностике пищевых аллергий, связанных с аллергией на пыльцу растений. Примером может служить аллергия на арахис, при которой сенсибилизация Ara h 2 считается истинным маркером аллергии на арахис и вызывает системные реакции. В то же время Ara h 8 является маркером перекрестной реактивности между пищевыми аллергенами и пыльцой деревьев из семейства Fagales и ассоциируется в основном со слабыми, оральными реакциями [5]. Именно поэтому определение IgE-ответа к ряду пищевых аллергенов может снизить необходимость в провокационных пищевых тестах.

В случае сенсибилизации пыльцой разных видов растений молекулярная аллергодиагностика позволяет в ряде случаев повысить точность диагноза, проведенного традиционными методами - с помощью кожных тестов. Молекулярная аллергодиагностика может выявить новые клинически значимые сенсибилизации или исключить неинформативную сенсибилизацию, вызванную симптоматически незначимыми перекрестно-реактивными аллергенами.

При использовании ограниченного набора молекул для диагностики выявить можно только те аллергены, для выявления которых тест был разработан изначально. Например, при использовании положительных кожных прик-тестов или тестов на sIgE к Phleum pratense (тимофеевка) только Phl p 1 и Phl p5 могут указывать на истинную сенсибилизацию, в то время как Phl p 7 и Phl p 12 позволяют идентифицировать sIgE к полькальцинам и профилинам. Выявление других молекул, таких как Phl p 2 и Phl p 4, может повысить точность диагностики. Если исследовать все эти молекулы, можно получить достаточно репрезентативный IgE-профиль для Phleum pratense . Если же оценивается ответ только на одну или несколько молекул, характеристика IgE-профиля будет недостаточной и менее точной [6].

При использовании традиционных кожных прик-тестов некоторые аллергены могут быть слабо представлены в экстрактах из-за биологической вариабельности источников аллергенов. Например, Can f 5, аллерген из простаты самцов собаки, вызывает чувствительность у значительной части пациентов с аллергией на собаку. Однако в экстрактах аллергенов для кожных тестов в качестве источника аллергенов обычно используется шерсть собаки. В результате кожные тесты не могут выявить чувствительность пациента к Can f 5 из-за его низкой концентрации в шерсти собаки, а определение Can f 5 с помощью молекулярной аллергодиагностики может повысить точность диагностики аллергии на собаку [7].

Важно, что любую аллергодиагностику (все тесты на sIgE), включая в том числе и тесты молекулярной аллергодиагностики, необходимо оценивать с учетом данных анамнеза пациента, так как сенсибилизация аллергеном необязательно подразумевает клинические проявления. Этот момент особенно важен, так как ответ каждого пациента с аллергией на аллергены из разных источников индивидуален, то есть каждый индивид имеет свой уникальный IgE-профиль на молекулярном уровне.

Молекулярная аллергодиагностика позволяет более точно оценить риск и степень развития аллергических реакций, особенно в случае пищевых аллергий. Различные продукты питания содержат уникальные аллергенные молекулы, устойчивые или чувствительные к нагреванию и расщеплению. Стабильность молекулы и анамнез пациента помогают врачу оценить риск системных или локальных реакций. Лабильные аллергены связаны с локальными реакциями (типично-оральные симптомы), а термически обработанная пища обычно нормально переносится, в то время как стабильные аллергены обычно связаны с системными реакциями. Оценка риска развития аллергических реакций у пациентов также одна из потенциальных возможностей молекулярной аллергодиагностики.

Молекулярная аллергодиагностика позволяет минимизировать необходимость проведения провокационных тестов и повысит точность рекомендаций для исключения контакта с аллергеном. Поскольку профили сенсибилизации пациента могут отличаться в зависимости от проявлений и тяжести болезни, выявление молекул "низкого риска" и "высокого риска" позволяют уменьшить использование потенциально опасных диагностических процедур, таких как провокационные тесты. Подобная информация также может улучшить рекомендации по контролю болезни для пациентов, например, уменьшение контакта с источником аллергенов.

Кроме того, профиль сенсибилизации пациента может влиять на общую симптоматику и тяжесть течения заболевания, в частности, полисенсибилизация к нескольким разным аллергенам из одного источника может усилить тяжесть симптомов [8].

Таким образом, молекулярная аллергодиагностика позволяет повысить точность диагноза и прогноза при аллергических заболеваниях и играет важную роль в:

АСИТ - дорогостоящее лечение, которое проводится длительно (3–5 лет), поэтому верно поставленный диагноз, определение причинно-значимых аллергенов, подбор действительно подходящих пациентов является очень важным для оптимизации лечебного процесса, в том числе со стороны фармакоэкономической целесообразности. Основой иммунотерапии является "специфичность" - это значит, что АСИТ изменяет иммунный ответ только против того аллергена, которым была проведена вакцинация. В итоге для назначения АСИТ необходим точный этиологический диагноз, при котором аллерген, вызывающий клинические симптомы, должен быть однозначно идентифицирован.

Для многих пациентов достаточно анамнеза и традиционных IgE-тестов на основе экстрактов аллергенов для определения причинного аллергена. Такая ситуация типична при моносенсибилизации к пыльце растений, так как имеется четко определенный период цветения, который минимально перекрывается с периодами цветения других растений или другими источниками аллергенов.

Сложность диагноза возрастает, когда у пациента наблюдается полисенсибилизация, выявляемая традиционными диагностическими тестами на основе экстрактов аллергенов, а данных анамнеза недостаточно для точного определения природы сенсибилизации. Такая ситуация может наблюдаться у относительно большого количества пациентов, поскольку подавляющее большинство пациентов является полисенсибилизированными. У полисенсибилизированных пациентов множественные положительные результаты, полученные с использованием экстрактов аллергенов, являются таковыми из-за наличия перекрестно-реактивных аллергенов в диагностических экстрактах [9, 10].

У полисенсибилизированных пациентов наиболее значимые аллергены для АСИТ более точно определяются с помощью молекулярной аллергодиагностики. Было показано, что использование молекулярной аллергодиагностики позволяет скорректировать назначение АСИТ более чем у половины пациентов по сравнению с использованием кожных прик-тестов. Такие данные указывают на то, что для полисенсибилизированных пациентов существует риск назначения некорректной АСИТ. В данном случае этиологический диагноз представляет сложность и традиционных диагностических тестов на основе экстрактов аллергенов и анамнеза недостаточно для точного определения природы сенсибилизации [6, 9, 11–15].

Например, при проведении кожных прик-тестов пациент с первичной сенсибилизацией к травам может давать положительный результат в тесте на березу. Такая перекрестная реактивность наблюдается из-за того, что используемый в тесте экстракт березы содержит профилин (Bet v 2), который во многом похож на профилины трав (например, Phl p 12). Несомненно, использование рекомбинантных или очищенных аллергенов поможет разграничить первичную сенсибилизацию и перекрестную реактивность. В вышеприведенном примере пациент с sIgE к Phl p 1 и Phl p 5, но не против Bet v 1, действительно сенсибилизирован к пыльце трав. Если также выявлены s IgE к Phl p 12 (профилину), то, скорее всего, именно профилин будет причиной положительных результатов в кожных прик-тестах с экстрактом березы, который тоже содержит профилин. Таким образом, основываясь на данных идентификации аллергенов, необходимо назначать АСИТ только пыльцой трав.

Одним из важнейших аспектов молекулярной аллергодиагностики является прогнозирование эффективности АСИТ. Коммерческие экстракты лечебных аллергенов для АСИТ стандартизированы по мажорным аллергенам и содержат лишь минимальные или вариабельные количества минорных аллергенов или не содержат их совсем [16]. Это связано с современными требованиями, предъявляемыми к лечебным аллергенам (высокая степень концентрации мажорных аллергенов). Использование молекулярной аллергодиагностики также позволяет решить данную проблему и подобрать пациентов для АСИТ [17].

Пациенты с сенсибилизацией только к минорным аллергенам с большой долей вероятности не получат достаточное количество аллергена для эффективной АСИТ. При отсутствии мажорных аллергенов и обнаружении позитивного минорного аллергена в исследованиях назначение АСИТ считается нецелесообразным, так как имеется худший прогноз результатов терапии. Пациенты с сенсибилизацией только к минорным аллергенам с большой долей вероятности не получат достаточную дозу аллергена, необходимую для эффективной АСИТ. Было показано, что у пациентов, проходивших двухлетний курс АСИТ пыльцой трав или березы, результат терапии был более удовлетворительным при сенсибилизации к мажорным аллергенам березы или трав по сравнению с пациентами, сенсибилизированными только минорными, перекрестно-реактивными аллергенами [18].

Основные принципы выбора аллергена для АСИТ с помощью молекулярной аллергодиагностики для прогнозирования ее эффективности:

Для прогноза эффективности АСИТ различными экстрактами деревьев и трав наиболее часто используются следующие аллергокомпоненты:

Таким образом, можно выделить следующие группы мажорных и минорных аллергокомпонентов, применяемых для диагностики аллергопатологии и прогнозирования АСИТ (табл. 19-1, 19-2).

Примеры прогноза эффективности АСИТ. Если аллергические реакции у пациента обусловлены сенсибилизацией к главному компоненту аллергена Bet v 1 пыльцы березы, то с высокой степенью вероятности можно прогнозировать высокий терапевтический эффект от АСИТ с экстрактом пыльцы березы, который будет содержать высокую концентрацию этого компонента (табл. 19-3). С другой стороны, если пациент сенсибилизирован к минорным компонентам аллергена (например, Bet v 2 или Bet v 4 пыльцы березы), проведенная иммунотерапия экстрактом, содержащим Bet v 1, будет недостаточно эффективной. Более того, есть опасения, что АСИТ с аллергенными компонентами, к которым пациент не чувствителен, может вызвать развитие новой сенсибилизации, что скорее ухудшит симптомы, чем устранит их [21].

Примечание : АСИТ - аллерген-специфическая иммунотерапия.

В отношении аллергенов злаковых трав позиция аналогичная. Если у пациента обнаружены sIgE к мажорным аллергенам трав при наличии симптомов поллиноза, ему показана АСИТ экстрактом пыльцы злаков. Однако если пациент сенсибилизирован не к главному аллергену тимофеевки Phl p 1, а к минорному Phl p 7, в таких случаях АСИТ ему противопоказана, поскольку экстракты для иммунотерапии стандартизированы только для некоторых аллергенных детерминант (Phl p 1 - Phl p 5). Так, в исследовании B. Borghesan установлено, что треть больных с поллинозом сенсибилизировано именно к минорным аллергенам Phl р 7 и Phl р 12, соответственно, именно эта часть пациентов не получит эффекта от АСИТ (табл. 19-4) [22].

Примечание : АСИТ - аллерген-специфическая иммунотерапия.

Аналогично АСИТ клещом домашней пыли назначать не следует, если пациент сенсибилизирован к традиционному экстракту клещей домашней пыли, однако его антитела реагируют с Der p 10 (тропомиозином), а не с Der p 1, Der p 2 или Der f 1, Der f 2. АСИТ в данном случае будет неэффективна, так как экстракты содержат в основном Der p 1, Der p 2 и Der f 1, Der f 2, а концентрация Der p 10 низкая или варьируется (табл. 19-5).

Примечание : АСИТ - аллерген-специфическая иммунотерапия.Молекулярная аллергодиагностика также может способствовать более точному отбору пациентов для АСИТ ядом перепончатокрылых. Сенсибилизация к мажорным аллергенам Api m 1 медоносной пчелы и Ves v 5 и/или Ves v 1 осы может помочь в разделении истинной двойной сенсибилизации к яду пчел и ос и перекрестной реактивности из-за присутствия CCD [23].

Теоретически подробное определение молекул, против которых вырабатываются sIgE, может позволить разработать индивидуальную АСИТ, основанную только на аллергенах с точно зафиксированным IgE-ответом для каждого конкретного пациента. На практике же это сложно. Во-первых, если учитывать все источники аллергенов, то количество возможных комбинаций профилей сенсибилизации огромно. Во-вторых, каждый рекомбинантный аллерген нужно отдельно тестировать и регистрировать, что несет значительные финансовые затраты для производителей. Таким образом, индивидуальная АСИТ - это до сих пор далекая перспектива [24].

Исходя из описанных выше преимуществ молекулярной аллергодиагностики, пациентов, которые нуждаются в данной диагностике, можно разделить на несколько групп.

Для части пациентов молекулярная аллергодиагностика является полезным и интересным, но не критически важным исследованием. Для моносенсибилизированных пациентов (например, к аллергенам домашних животных или клещей) и пациентов с однозначной историей болезни и симптоматическим лечением значительные выгоды от молекулярной аллергодиагностики, по сравнению с традиционными диагностическими тестами, отсутствуют.

Ранее пациенты, сенсибилизированные к одному или двум источникам аллергенов, были наиболее распространенным типом пациента в клинической практике, в настоящее время они становятся меньшинством. Фактически полисенсибилизированные пациенты, а также пациенты с подозрением на перекрестную реактивность должны обязательно проходить молекулярную аллергодиагностику.

Пациенты с сенсибилизацией к одному или нескольким респираторным аллергенам, которые также страдают от пищевой аллергии, должны проходить молекулярную аллергодиагностику в обычном режиме.

Международные руководства рекомендуют первый этап диагностики проводить на основе данных истории болезни пациента, а определение уровня IgE в реакциях с экстрактами аллергенов (in vitro аллерген-специ­фический IgE или кожные прик-тесты) выполнять на втором этапе. Молекулярная аллергодиагностика считается подходом третьей линии диагностики, использующимся в случае, если исследований первого и второго уровня недостаточно для точного диагноза. Для опытных клиницистов молекулярная аллергодиагностика может быть включена во второй этап.

Таким образом, в ряде случаев решение о назначении АСИТ должно быть основано не только на диагностике с использованием экстрактов аллергенов, но и верифицировано в тестах со специфическими маркерами - аллергокомпонентами.

Внедрение молекулярной диагностики в широкую клиническую практику позволит значительно улучшить качество оказываемой помощи. Использование данного метода в комплексной диагностике аллергических заболеваний поможет не только своевременно и точно установить причинный аллерген, но и обеспечить высокую эффективность назначаемой АСИТ в любых ее формах (как сублингвальной, так и парентеральной) и избежать развития возможных осложнений. Несмотря на то что молекулярная аллергодиагностика - это сложная область исследований, она предоставляет новую и клинически значимую информацию для аллерголога. В ближайшем будущем молекулярная аллергодиагностика станет стандартным инструментом в арсенале аллерголога. Именно поэтому для врачей нужны образовательные программы и курсы по данной методике.

Кроме того, этот метод имеет огромное преимущество перед использованием скарификационных кожных проб и прик-тестов:

Список литературы

Пандемия COVID-19 повлияла на многие сферы общественной жизни, в том числе и на лечение аллергических заболеваний [1, 2]. Европейской академией аллергологии и клинической иммунологии были разработаны рекомендации относительно проведения АСИТ во время пандемии COVID-19 с целью поддержать аллергологов и всех врачей, осуществляющих АСИТ в своей текущей повседневной практике. Готовность аллергологической клиники и информированность специалистов крайне важна для того, чтобы неукоснительно следовать инструкции в соответствии с рекомендациями ВОЗ и локальных документов во время пандемии. В настоящее время имеются четкие рекомендации, как проводить лечение во время пандемии и у пациентов, инфицированных SARS-CoV-2.

АСИТ - единственный этиопатогенетический метод терапии аллергических заболеваний, с IgE-зависимым механизмом развития, который назначается при наличии четких доказательств связи между симптомами болезни и экспозицией аллергена. АСИТ индуцирует клиническую и иммунологическую толерантность, способствует развитию длительной ремиссии, может предотвращать прогрессирование аллергопатологии, расширение спектра сенсибилизации и имеет фармакоэкономический эффект. Для этого необходимы: правильная и своевременная диагностика аллергических заболеваний; выявление полного спектра клинически значимых аллергенов; соблюдение показаний, протокола лечения и учет противопоказаний для АСИТ; этапная оценка эффективности и переносимости АСИТ. Именно в этом заключается грамотное ведение пациента, что позволяет рассчитывать на клиническую эффективность АСИТ. Персонализированный подход к проведению АСИТ у каждого пациента может способствовать успеху лечения. АСИТ оказывает положительное влияние на качество жизни пациента и членов его семьи. Тем не менее есть и ряд определенных проблем и нерешенных вопросов. Метод АСИТ является недостаточно используемым в терапии аллергических заболеваний вследствие недостатка информированности специалистов; недостаточного доступа пациентов к специалистам, занимающимся лечением данной патологии; проблем возмещения материальных затрат на лечение; продолжительного периода терапии; настороженности как пациентов, так и врачей в отношении эффективности и безопасности метода. Значительным барьером для дальнейшего развития метода АСИТ, особенно его новых технологий, является недостаток двойных слепых плацебо-контролируемых исследований в отношении препаратов аллергенов. В Российской Федерации недостаточно зарегистрированных лечебных аллергенов. Нет собственного производства стандартизированных лечебных форм аллергенов, отвечающих современным требованиям.

Вопросы, которые требуют решения:

Автор смеет надеяться, что данное руководство поможет повысить интерес специалистов к проблеме АСИТ, а также будет способствовать более широкому применению данного метода в практической аллергологии.