Коронавирусная инфекция COVID-19: факты и комментарии : руководство для врачей

Девяткин, А. В. Коронавирусная инфекция COVID-19: факты и комментарии : руководство для врачей / А. В. Девяткин, А. А. Девяткин. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2023. - 104 с. - ISBN 978-5-9704-8067-0, DOI: 10.33029/9704-8067-0-CFC-2023-1-104.

Аннотация

В руководстве представлены история изучения и открытия новых коронавирусов, эпидемиология и патогенез инфекции SARS-CoV-2, основные клинические проявления и динамика течения болезни, легочные и внелегочные проявления COVID-19, постковидный синдром. Углубленно освещены вопросы лечения и специфической профилактики COVID-19, показаны приоритетность назначения этиотропной терапии в ранние сроки болезни, необходимость проведения упреждающей патогенетической терапии с обоснованным выбором препаратов, их доз и схем применения, рассмотрены в перспективе предстоящие проблемы COVID-19 и возможные варианты путей их решения.

Издание предназначено врачам-инфекционистам и врачам разных специальностей, работающим в ковидных госпиталях и на амбулаторном приеме в поликлиниках, медицинским работникам среднего звена, повышающим свою квалификацию, а также студентам медицинских вузов, изучающим инфекционные болезни.

Авторы

Девяткин Андрей Викторович - д-р мед. наук, научный руководитель по инфекционным болезням, врач-инфекционист, заведующий курсом инфекционных болезней, проф. кафедры семейной медицины и терапии ФГБУ ДПО "Центральная государственная медицинская академия" Управления делами Президента Российской Федерации, заведующий курсом инфекционных болезней, проф. кафедры многопрофильной клинической подготовки факультета фундаментальной медицины ФГБОУ ВО "Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова", заслуженный врач РФ

Девяткин Андрей Андреевич - канд. биол. наук, заведующий лабораторией вычислительных методов в биомедицине ФГАОУ ВО "Московский физико-технический институт (национальный исследовательский университет)"

Список сокращений и условных обозначений

^♠ - торговое наименование лекарственного средства и (или) фармацевтическая субстанция

^℘ - лекарственное средство не зарегистрировано в Российской Федерации

ВМР - временные методические рекомендации

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

РНК - рибонуклеиновая кислота

COVID-19 - коронавирусная инфекция 2019 г. (Coronavirus Disease 2019)

IgG - иммуноглобулин G

MERS-CoV - коронавирус ближневосточного респираторного синдрома (Middle East respiratory syndrome coronavirus)

SARS-CoV - коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома (от англ. Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus)

SARS-CoV-2 - второй коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома (от англ. Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus-2)

Введение

Все мы, начиная с января 2020 г., стали невольными свидетелями и участниками пандемии новой коронавирусной инфекции - COVID-19, которая несмотря на проводимые жесткие противоэпидемические мероприятия и массовую вакцинопрофилактику, продолжалась более 3 лет.

Последствия этой пандемии пока еще окончательно не определены, что вызывает обоснованную тревогу как здоровых, ранее не болевших COVID-19 людей, которые могут заразиться коронавирусной инфекцией и заболеть, так и уже заболевших, у которых возможны различные варианты течения COVID-19: от бессимптомного носительства коронавируса до крайне тяжелого клинического процесса с возможным неблагоприятным исходом.

Многие аспекты патофизиологии, клинической картины, течения и последствий новой коронавирусной инфекции выходят за рамки классических представлений о гриппе и других гриппоподобных заболеваниях и пока еще недостаточно изучены.

Помимо типичного для всех респираторных инфекций поражения верхних и нижних дыхательных путей, при COVID-19, в отличие от них, могут возникать мультиорганные поражения, усугубляющие клиническое течение болезни и отдаленный прогноз.

Все это требует проведения дальнейших научных исследований с участием врачей различных специальностей для разработки стратегий высокоэффективного лечения и профилактики.

1. История открытия и изучения коронавирусов, пандемия COVID-19

Коронавирус у человека был впервые выделен D. Tyrrell и M. Bynoe в 1965 г. от больного острым респираторным заболеванием [1, 2].

Коронавирусы (лат. Coronaviridae ) - семейство, включающее на январь 2020 г. 40 видов вирусов, объединенных в 2 подсемейства, которые поражают человека и животных (кошек, птиц, собак, крупный рогатый скот, свиней и зайцев). Геном представлен одноцепочечной (+)РНК. Нуклеокапсид окружен белковой мембраной и липосодержащей внешней оболочкой, от которой отходят булавовидные шиповидные отростки, напоминающие солнечную корону, за что семейство и получило свое название. Назначение "короны" у коронавирусов связано с их специфическим механизмом проникновения в клетку через трансмембранные рецепторы обманным путем, благодаря схожести поверхностного белка вируса с белками макроорганизма, регулирующими нормальную работу клетки.

На сегодняшний день известны семь видов коронавирусов, вызывающих заболевания у человека.

К сезонным коронавирусам человека относятся:

229E (α-коронавирус) - впервые выявлен в 1965 г.;
NL63 (α-коронавирус) - выявлен в Нидерландах в 2004 г.;
OC43 (β-коронавирус) - выявлен в 1967 г.;
HKU1 (β-коронавирус) - обнаружен в Гонконге в 2005 г.

Эти коронавирусы являются возбудителями острых респираторных заболеваний человека и не относятся к числу опасных вирусных инфекций. Как правило, они вызывают сезонные подъемы острых респираторных вирусных инфекций и постоянно циркулируют в различных странах и континентах (рис. 1) [3–5].

Рис. 1. Циркуляция сезонных коронавирусов в различных регионах планеты (Su et al., 2016)

В XXI в. были открыты новые, более опасные для человека β-коронавирусы:

коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV) - вызвал тяжелый острый респираторный синдром, атипичную пневмонию в 2002–2003 гг. в КНР и ряде других стран;
коронавирус ближневосточного респираторного синдрома (MERS-CoV) - вызывает ближневосточный респираторный синдром - с 2012 г. на Аравийском полуострове и в некоторых странах;
второй коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2) - возбудитель COVID-19, с декабря 2019 г. впервые выявлен в КНР, затем распространился по странам планеты, в 2020 г. вызвал пандемию, которая продолжается до настоящего времени.

В 2002 г. в КНР разразилась эпидемия атипичной пневмонии, или тяжелого острого респираторного синдрома. Первый случай заболевания зарегистрирован в ноябре 2002 г. в КНР, в провинции Гуандун, откуда эпидемия распространилась на близлежащие регионы. Эпидемия к февралю 2003 г. быстро распространилась на соседние территории Гонконга и Вьетнама и далее на другие страны и континенты. Наибольшее количество заболевших было зарегистрировано в Китае, Сингапуре, Канаде. Благодаря проведению жестких противоэпидемических мероприятий эпидемию удалось достаточно быстро победить. Последний случай заболевания тяжелым острым респираторным синдромом был зафиксирован в Китае в июне 2003 г. Общее число заболевших составило 8437 чел., 813 случаев заболевания закончились летальным исходом, летальность составила около 10%.

Возбудителем эпидемии оказался новый β-коронавирус, который получил название SARS-CoV.

Природным резервуаром SARS-CoV-инфекции оказались летучие мыши (Chiroptera: Microchiroptera) . От летучих мышей в природных условиях стали заражаться виверровые (Viverridae) млекопитающие, которых жители Юго-Восточной Азии содержат в качестве домашних животных и часто употребляют в пищу. Был определен наиболее вероятный путь проникновения SARS-CoV-инфекции в человеческую популяцию: летучие мыши → мелкие дикие млекопитающие (гималайские циветты (Paguma larvata ), енотовидные собаки (Nyctereutes procyonoides ), бирманские хорьковые барсуки (Melogale personata ) и др.) → непрожаренное мясо в ресторанах (мясо диких млекопитающих считается деликатесом в китайской кухне) → больной человек. В дальнейшем инфекция стала передаваться от человека к человеку через воздушно-капельный и контактный механизмы передачи.

Парадоксально, что после 2003 г. коронавирус - возбудитель SARS-CoV-инфекции полностью перестал циркулировать как в человеческой популяции, так и у летучих мышей и других животных и до настоящего времени не выявляется.

С апреля 2012 г. в странах Ближнего Востока (Саудовская Аравия, Объединенные Арабские Эмираты) стала регистрироваться еще одна новая коронавирусная инфекция, которая, помимо симптомов острого респираторного заболевания, сопровождалась развитием респираторного дистресс-синдрома с тяжелым клиническим течением. Заболевание получило название ближневосточного респираторного синдрома, а выделенный коронавирус получил аббревиатуру MERS-CoV. За период с 2012 г. по 31 января 2020 г. общее число сообщенных во Всемирную организацию здравоохранения (ВОЗ) лабораторно подтвержденных случаев заражения MERS-CoV в 27 странах мира составило 2519 случаев (82% - в Саудовской Аравии), из которых 866 закончились летальным исходом. Летальность составила 34,4% [39, 40].

Средний возраст заболевших - 49 лет. В 65,6% случаев болели мужчины. Из всех заболевших до 18% составляли медицинские работники.

Установленным природным резервуаром MERS-CoV-инфекции оказались летучие мыши (египетский могильный мешкокрыл), от которых заразились и стали болеть одногорбые верблюды, при тесном контакте с последними стали заражаться люди. В дальнейшем MERS-CoV-инфекция приобрела способность передаваться от человека к человеку воздушно-капельным путем при тесном контакте. Как правило, регистрировались спорадические случаи или небольшие групповые очаги инфекции [6–21].

Но в 2015 г. произошла внезапная эпидемическая вспышка MERS-CoV-инфекции в Южной Корее, охватившая около 200 человек с летальностью 18%. Можно утверждать, что борьба с эпидемией ближневосточного респираторного синдрома в Южной Корее позволила использовать опыт этой страны в борьбе с COVID-19.

Первый случай заболевания на территории Южной Кореи был зафиксирован 20 мая 2015 г. Коронавирус MERS-CoV был завезен гражданином Южной Кореи, вернувшимся из турпоездки в страны Ближнего Востока. Будучи больным с симптомами острого респираторного заболевания, пациент обращался в поликлинику, затем был госпитализирован по поводу пневмонии в стационар. Первичные противоэпидемические мероприятия не проводились. Стали появляться новые случаи атипичной пневмонии, вызванной MERS-CoV-инфекцией. Общее число заболевших составило 182 человека, карантинными мероприятиями было охвачено 2240 человек. Сам "первый" пациент и еще 32 человека погибли. Распространение SARS-CoV и MERS-CoV-инфекций на разных континентах планеты представлено на рис. 2 [5, 41, 42].

Рис. 2. Распространение инфекций SARS-CoV (2002–2003) и MERS-CoV (2012–2021) на разных континентах планеты (Su et al., 2016)

К 2016 г. была изучена эпидемиология новых коронавирусов SARS-CoV и MERS-CoV. Были установлены природный резервуар коронавирусной инфекции, промежуточные хозяева для SARS-CoV и MERS-CoV-инфекции - животные, в организме которых возбудитель приобрел возможность адаптации к человеку и в дальнейшем передавался от человека к человеку (рис. 3) [23].

Рис. 3. Циркуляция коронавирусов у животных и человека в природе (Su et al., 2016)

Источником инфекции при вышеперечисленных коронавирусных заболеваниях являлся больной человек или животные. В качестве возможных механизмов передачи рассматривались воздушно-капельный, воздушно-пылевой, фекально-оральный и контактный варианты. Было установлено, что заболеваемость сезонными коронавирусами нарастает зимой и ранней весной. В структуре острой респираторной вирусной инфекции у госпитализированных больных коронавирусная инфекция ранее составляла около 12%, а по некоторым оценкам в эпидсезонах - до 30% случаев всех острых респираторных заболеваний. Иммунитет после перенесенной болезни непродолжительный, как правило, не защищает от реинфекции. Специфичные антитела к сезонным коронавирусам NL63, 229E, HKU1 и OC43 выявлялись у 80% людей.

Клиническая характеристика всех известных до пандемии COVID-19 коронавирусных инфекций приведена в табл. 1 (Su et al., 2016) [23].

Таблица 1. Клиническая характеристика коронавирусной инфекции у людей
HCoV	Симптомы	Летальность	Инкубационный период, дней	Среднее время до смерти, дней
229E	Общее недомогание, головная боль, выделения из носа, чихание, боль в горле, лихорадка и кашель (10–20% больных)	Нет данных	2–5	-
OC43	Общее недомогание, головная боль, выделения из носа, чихание, боль в горле, лихорадка и кашель (10–20% больных)	Нет данных	2–5	-
NL63	Кашель, ринорея, тахикардия, лихорадка, гипоксия, обструктивный ларингит (круп)	Нет данных	2–4	-
NKU1	Лихорадка, насморк, кашель, одышка	Нет данных	2–4	-
SARS-CoV	Лихорадка, миалгия, головная боль, недомогание, озноб, непродуктивный кашель, одышка, респираторный дистресс, диарея (30–40% больных)	9%	2–11	23
MERS-CoV	Лихорадка, кашель, озноб, боль в горле, миалгии, артралгии, одышка, пневмония, диарея и рвота (1/3 больных), острое почечное повреждение	36%	2–13	14

Коронавирусы активно изучались в различных странах мира, в том числе и в Китайской Народной Республике (КНР), а именно в Уханьском институте вирусологии Академии наук Китая. Этот научно-исследовательский институт по вирусологии был открыт еще в 1958 г. В 2015 г. в результате модернизации в нем открыли первую в Китае лабораторию для работы с патогенами 4-го класса (самыми опасными по международной классификации). 05.05.2018 китайское телеграфное агентство Синьхуа информировало: "Можно с гордостью сказать, что в исследованиях иммунных механизмов летучих мышей, позволяющих им длительное время быть переносчиками вирусов и при этом не болеть самим, мы вошли в число мировых лидеров. Есть надежда, что летучие мыши, которые переносят вирусы, не болея, научат и людей, как сопротивляться вирусам [24–29].

35-летний Чжоу Пэн из Уханьского института вирусологии (провинция Хубэй, Центральный Китай) Академии наук Китая в прошлом месяце стал в один ряд с ведущими авторами международного научного журнала Nature, разместив на сайте издания результаты исследований, в ходе которых в организме летучих мышей был обнаружен коронавирус - возбудитель эпидемии смертельной диареи у поросят.

Этот молодой ученый, опубликовавший в авторитетном международном издании по вирусологии и иммунологии высококачественную научную статью из 28 глав, говоря об успехах своей исследовательской группы, излучает присущие молодости оптимизм и веру в собственные силы".

Вспышка болезни, вызванная новым коронавирусом 2019-nCoV, в последующем - COVID-19, началась в середине декабря 2019 г. в городе Ухань провинции Хубэй Центрального Китая, где были выявлены первые случаи необычно тяжело протекающей пневмонии. Все заболевшие местные жители связывали заболевание с посещением рынка животных и морепродуктов. Изначально SARS-CoV-2 циркулировал среди летучих мышей, затем передался человеку от пока еще неизвестного промежуточного животного. Предположение, что чешуйчатые млекопитающие (броненосцы или панголины) могли быть промежуточным хозяином коронавируса, на сегодняшний день отвергнуто, равно как и предположение, что таковыми могли быть пресмыкающиеся, например змеи. Версия искусственного происхождения возбудителя и какого-либо злого умысла его создания сегодня отвергается научным сообществом [30–31, 45].

Китайские ученые в течение последующих 2 нед выделили новый вид коронавируса - 2019-nCoV, который не менее чем на 70% был похож по генетической последовательности на коронавирус 2002–2003 гг., вызвавший тяжелый острый респираторный синдром - атипичную пневмонию SARS-CoV. К 25.01.2020 вирус зафиксирован уже в большинстве административных образований КНР [32–33].

20.01.2020 в китайской провинции Гуандун была подтверждена передача вируса от человека к человеку.

С 22.01.2020 на г. Ухань был наложен карантин, весь общественный транспорт остановлен, город был полностью закрыт на въезд и выезд; аналогичный карантин с 24 января установлен в отношении городов Хунган, Эчжоу, Чиби и Чжицзян, прилегающих к Уханю [33].

Первые больные получали в основном симптоматическую и поддерживающую терапию. Уже в январе 2020 г. в Китае опробовали метод лечения пневмонии, вызванной коронавирусом 2019-nCoV, насыщением крови кислородом с использованием аппарата экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО), который позволил получить лишь симптоматический эффект.

30.01.2020 комитет по чрезвычайным ситуациям Всемирной организации здравоохранения признал вспышку новой коронавирусной инфекции чрезвычайной ситуацией в области общественного здравоохранения, имеющей международное значение.

11.02.2020 заболевание получило название новой коронавирусной болезни - COVID-19 (аббревиатура от англ. COronaVIrus Disease 2019 ), а новый коронавирус получил окончательное название - SARS-CoV-2 [34, 35].

В феврале 2020 г. новая коронавирусная инфекция стала быстро распространяться по разным странам, несмотря на принимаемые властями Китая строгие карантинные меры.

11 марта ВОЗ объявила, что вспышка приобрела характер пандемии, а 13 марта - что ее центром стала Европа. В конце марта-апреле 2020 г. в РФ началась эпидемия SARS-CoV-2-инфекции - COVID-19.

Пандемия COVID-19, несмотря на проводимые противоэпидемические мероприятия, массовую вакцинацию и возможности современной противовирусной терапии, длилась более трёх лет. 05.05.2023 генеральный директор ВОЗ Тедрос Адханом Гебрейесус сделал заявление, что COVID-19 в настоящее время больше не представляет собой чрезвычайную ситуацию в области общественного здравоохранения, имеющую международное значение - "Пандемия имеет "тенденцию к снижению"; чрезвычайная фаза завершилась".

Новый коронавирус оказался достаточно устойчивым во внешней среде (Geng, Wang, 2022), что в значительной мере обусловливает повсеместное распространение инфекции. При комнатной температуре (20–25 °С) SARS-CoV-2 способен сохранять жизнеспособность на различных объектах окружающей среды в высушенном виде до 3 сут, в жидкой среде - до 7 сут. Вирус остается стабильным в широком диапазоне значений рН (до 6 дней при значении рН от 5 до 9 и до 2 дней при рН 4 и 11). При температуре +4 °С стабильность вируса сохраняется более 14 дней. При нагревании до 37 °С полная инактивация вируса происходит в течение 1 дня, при 56 °С - в течение 45 мин, при 70 °С - в течение 5 мин [5, 36–37].

Глобальная статистика случаев заболеваний COVID-2019 на 17.05.2022: общее число заболевших - 523 млн 343 тыс. 363 чел., число погибших 6 млн 290 тыс. 813 чел. Суммарная летальность составила 1,2%. Лидирующее место по количеству случаев заболевания занимают Соединенные Штаты Америки (США) - 84 млн 357 тыс. 607 случаев, на втором месте Индия - 43 млн 125 тыс. 370 случаев, на третьем месте Бразилия - 30 млн 701 тыс. 900 случаев, за ними следуют Франция, Германия, Великобритания. Российская Федерация занимает седьмое место в мире с более чем 18 млн заболевших и с около 378 тыс. умерших. Летальность в РФ составила 2,07%.

Глобальная статистика случаев заболевания COVID-2019 на 01.11.2022: общее число заболевших - 635 млн 743 тыс. 885 чел., число погибших - 6 млн 594 тыс. 801 чел. Суммарная летальность составила 1,04%. Лидирующее место по количеству случаев заболевания занимают США - 99 млн 374 тыс. 721 случай, на втором месте Индия - 44 млн 654 тыс. 638 случаев, на третье место вышла Франция - 36 млн 813 тыс. 385 случаев, на четвертое место Германия - 35 млн 619 тыс. 687 случаев, Бразилия опустилась на пятое место - 34 млн 870 тыс. 394 случаев, далее следуют Южная Корея, Великобритания, Италия, Япония. Российская Федерация занимает десятое место в мире - 21 млн 429 тыс. 506 заболевших, 390 тыс. 175 чел. умерших. Летальность в стране снизилась до 1,82%.

2. Классификация коронавирусов, понятие о геновариантах и штаммах SARS-CoV-2

Новый коронавирус SARS-CoV-2 представляет собой одноцепочечный РНК-содержащий зооантропонозный вирус, относится к семейству Coronaviridae , к линии β-коронавирусов. Вирус отнесен ко II группе патогенности.

Рибонуклеиновая кислота (РНК) коронавируса COVID-19 состоит из почти 30 000 нуклеотидов, подвержена мутациям и постоянно изменяется, вследствие чего регулярно появляются и исчезают новые генетические варианты. Один из основных способов классификации SARS-CoV-2 предложен консорциумом Nextstrain (https://nextstrain.org/). Первые две цифры обозначают год возникновения варианта вируса, следующие буквы позволяют различать варианты вирусов, возникшие в один и тот же год (https://nextstrain.org/blog/2021-01-06-updated-SARS-CoV-2-clade-naming) [36].

Коронавирус постоянно изменяется, накапливает генетические мутации, как и любой другой вирус. В настоящее время новые варианты SARS-CoV-2 разделяют на три группы в соответствии с потенциальным воздействием на трансмиссивность, тяжесть и/или иммунитет, которые, вероятно, окажут влияние на эпидемиологическую ситуацию [38].

К группе VOC ("Variants of Concern", или варианты, вызывающие озабоченность) относятся варианты, для которых известно, что их воздействие является значительным. К группе VOI ("Variants of Interest", или варианты, вызывающие интерес) относятся варианты, для которых предварительные данные указывают на возможное воздействие. К группе VUM ("Variants under Monitoring", или варианты под наблюдением) относятся варианты, для которых нет данных, указывающих на возможное воздействие. На рис. 4 представлены варианты SARS-CoV-2, относящиеся к различным группам. Наиболее значимые с точки зрения ВОЗ варианты обозначаются буквами латинского алфавита. На 25 октября 2022 г. 6 вариантов SARS-CoV-2 получили такое обозначение (от "Альфа" до "Омикрон"). Примерно с начала 2022 г. продолжается только циркуляция вирусов группы "Омикрон" (рис. 4).

Рис. 4. Динамика распространения разных вариантов SARS-CoV-2 (https://nextstrain.org/)

В новом варианте "Омикрон" в сравнении с предыдущими вирусами возникло по крайней мере 50 мутаций, из них 32 - в шиповидном белке. Эти мутации ассоциируют с более высокой передачей инфекции и более вероятным шансом ухода этого геноварианта коронавируса от специфического иммунного ответа человеческого организма по сравнению с предыдущими штаммами [24–29].

На долю геноварианта "Омикрон" сейчас приходится 98% всех выявляемых коронавирусов. Если будет доказано, что у какой-либо новой линии присутствуют особые характеристики, отличающие ее от "Омикрона", она будет выделена в отдельный вариант с присвоением собственного имени. При этом буквы греческого алфавита для названия вновь выявленных геновариантов коронавируса практически полностью исчерпаны. По предложению ВОЗ планируется присваивать новым штаммам коронавируса SARS-CoV-2 название созвездий. Так, открытый летом 2022 г. новый подвид штамма "Омикрон" получил в средствах массовой информации название "Кентавр", что пока официально не утверждено ВОЗ. Эта мутация варианта "Омикрон" была обнаружена в Индии и в 10 других странах, включая Нидерланды, Австралию, Германию, Великобританию, США и Канаду, а в июле 2022 г. - Россию.

В настоящее время (сентябрь 2022 г. - февраль 2023 г.) выделяют различные линии (подтипы) геноварианта "Омикрон": BA.4, BA.5 ("Ниндзя"), BA.2.75 ("Кентавр"), BA.2 ("Стелс-омикрон"), BQ.1 ("Цербер"), XBB.1.5 ("Кракен").

В марте 2022 г. ВОЗ сообщила о прекращении отслеживания всех вариантов, вызывающих интерес, - VOI (Variants of Interest), в мае 2022 г. - всех вариантов, находящихся под контролем, - VUM (Variants under monitoring). Ранее в эту группу входили "Эпсилон", "Зета", "Эта", "Тета", "Йота", "Каппа", "Лямбда" и "Мю". В июле 2022 г. ВОЗ исключила "Дельту" из вариантов, вызывающих беспокойство (Variants of concern, VOC).

3. Эпидемиология SARS-Cov-2-инфекции

Источник инфекции - больной человек или вирусоноситель. Наибольшую опасность представляет больной человек в последние 2 дня инкубационного периода и первые 7 дней болезни. Высокий уровень вирусовыделения из носоглотки больного наблюдается в первую неделю с момента появления симптомов, достигая наибольшего уровня на 4-й день болезни, что связано с активной репликацией вируса в клетках верхних дыхательных путей [5, 38].

Входные ворота возбудителя - эпителий верхних дыхательных путей и, вероятно, эпителиоциты желудка и кишечника.

Основной механизм передачи - аэрозольный. Ведущим путем передачи SARS-CoV-2 является воздушно-капельный, который реализуется при кашле, чихании и разговоре на близком (менее 2 м) расстоянии. Кроме этого, возможна передача инфекции воздушно-пылевым и контактным путями.

Контактный путь передачи реализуется во время рукопожатий и других видов непосредственного контакта с инфицированным человеком, а также через пищевые продукты, поверхности и предметы, контаминированные вирусом.

Вероятность передачи SARS-CoV-2-инфекции фекально-оральным путем изучена недостаточно. В то же время накапливающиеся сведения указывают на очевидную возможность реализации этого способа заражения.

Восприимчивость неиммунного человека высокая, особенно при тесном контакте с больным человеком.

Медицинские работники подвергаются самому высокому риску инфицирования, поскольку в процессе выполнения профессиональных обязанностей имеют длительный аэрозольный контакт. Риск заражения повышается в условиях несоблюдения требований санитарно-эпидемиологического режима, в том числе правил инфекционной безопасности (при неправильном использовании средств индивидуальной защиты).

Продолжительность вирусовыделения после исчезновения симптомов заболевания оценивается в 8–20 дней. Однако повторное обнаружение РНК вируса после выздоровления не всегда означает наличие жизнеспособного вируса.

4. Патогенез новой коронавирусной инфекции

Вирус SARS-CoV-2 проникает в клетки-мишени, имеющие на поверхности мембраны рецепторы ангиотензин-превращающего фермента 2-го типа. Ангиотензин-превращающий фермент 2-го типа является компонентом ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Этот связанный с мембраной фермент катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин 1–9 и ангиотензина 2 в ангиотензин 1–7, обладающий вазодилататорной активностью. Рецепторы ангиотензин-превращающего фермента 2-го типа обнаружены во многих органах и тканях человека: в клетках легких, желудочно-кишечного тракта, мужской репродуктивной системы, сердца, почек, эндотелия кровеносных сосудов, слизистой оболочки эпителия ротовой полости, нервной системы [49, 50, 52].

При этом основной и быстро достижимой мишенью для SARS-CoV-2 являются альвеолярные клетки II типа легких, что определяет развитие диффузного альвеолярного повреждения, клинически расцениваемого как первичная вирусная пневмония.

После заражения вирус распространяется через слизь по дыхательным путям, вызывая массивный выброс цитокинов и иммунные реакции в макроорганизме. Обычно наблюдается снижение количества лимфоцитов в крови, в частности Т-лимфоцитов.

Имеются данные о специфическом поражении кровеносных сосудов (эндотелия), а также миокарда, почек и других органов.

Изменение обоняния (аносмия) у больных на ранней стадии заболевания может свидетельствовать как о поражении центральной нервной системы вирусом, проникающим через обонятельный нерв, так и о вирусном поражении клеток слизистой оболочки носа, не исключена роль васкулита.

Предполагается, что SARS-CoV-2 может, подавляя рецептор ангиотензин-превращающего фермента 2-го типа, приводить к токсическому избыточному накоплению ангиотензина II и брадикинина, что вызывает острый респираторный дистресс-синдром, отек легких и миокардит. Вследствие поражения эндотелия кровеносных сосудов развивается синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Наблюдаемая у многих пациентов полиорганная недостаточность может быть вызвана либо системным воспалительным ответом - "цитокиновым штормом", либо репликацией вируса в различных органах [54–56].

Таким образом, патогенетические механизмы COVID-19 включают (рис. 5):

прямое вирусное повреждение клеток;
нарушение регуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы как следствие подавления рецептора ангиотензин-превращающего фермента 2-го типа, связанного с проникновением вируса, что приводит к снижению расщепления ангиотензина I и II;
повреждение эндотелиальных клеток и тромбоваскулит;
нарушение регуляции иммунного ответа и гипериммунное воспаление, вызывающее ингибирование вирусом синтеза интерферонов, истощение Т-лимфоцитов и выработку провоспалительных цитокинов, в частности интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли α [58–60].

4.1. Иммунитет к коронавирусу SARS-CoV-2

В основе массированной неконтролируемой активации иммунной системы при COVID-19, вызванной коронавирусной инфекцией, лежит гиперцитокинемия (цитокиновые "шторм" или "буря").
Антитела вырабатываются у всех пациентов, заразившихся коронавирусом.
Чем тяжелее протекает болезнь, тем более выражены лимфопения, снижение Т-лимфоцитов, в периоде реконвалесценции - выше уровень специфических антител класса IgG (иммуноглобулин G).
Количество антител после выздоровления постепенно снижается.
Специфичные для SARS-CoV-2 Т-лимфоциты обнаруживаются у 70% людей, переболевших COVID-19.
В-лимфоциты памяти, распознающие S- и N-белки коронавируса, сохраняются на протяжении 8 мес после болезни.

Рис. 5. SARS-CoV-2 проникает в клетку в результате взаимодействия шиповидного белка вируса с рецептором ACE2 в присутствии протеазы TMPRSS2 (левая часть рисунка). Патогенетические COVID-19 может быть вызван несколькими механизмами: 1) прямое опосредованное вирусом повреждение клеток; 2) нарушение регуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы вследствие подавления АПФ2, что приводит к снижению расщепления ангиотензина I и ангиотензина II; 3) повреждение эндотелиальных клеток и тромбовоспаление; и 4) нарушение регуляции иммунного ответа, вызванное угнетением вирусом интерферонового сигнального пути, лимфодеплецией Т-клеток и выработкой провоспалительных цитокинов, особенно IL-6 и TNFα [68]

В клиническом течении новой коронавирусной инфекции - COVID-19 можно выделить фазу вирусного поражения и фазу воспалительного ответа организма [5, 6–11].

4.2. "Цитокиновый шторм"

В ответ на размножение коронавируса в клетках-мишенях, преимущественно в альвеолоцитах, срабатывает механизм защиты с помощью врожденного иммунитета. Происходит массированный неконтролируемый выброс провоспалительных цитокинов, вызванный коронавирусной инфекцией, - развивается гиперцитокинемия, или "цитокиновый шторм", при COVID-19. В этот период специфический гуморальный иммунитет еще не успевает сформироваться, специфического антительного ответа пока нет, либо он находится в начальной стадии. В результате патологической активации врожденного и приобретенного иммунитета, характеризуемой быстрой пролиферацией и повышенной активностью T-клеток, макрофагов и естественных киллеров с высвобождением различных воспалительных цитокинов и химических медиаторов воспаления, возникает порочный круг активации цитокинового каскада с разрушением тканей в очаге воспаления, активируется процесс пироптоза - противовоспалительной запрограммированной гибели клеток. Одновременно процесс некротического лизиса клеток распространяется на соседние непораженные ткани и в дальнейшем приобретает системный характер, охватывая весь организм в целом. Синдром "цитокинового шторма" включает различные патологические состояния со схожим клиническим фенотипом системного воспаления: постоянная лихорадка, сплено- и гепатомегалия, лимфаденопатия, коагулопатия, цитопения, кожные сыпи и неврологические симптомы, возможно развитие острого респираторного дистресс-синдрома и полиорганной недостаточности. Исторически типичным представителем синдрома "цитокинового шторма" был сепсис.

Лабораторные признаки "цитокинового шторма" (гиперцитокинемии) при COVID-19

Лейкопения, выраженная лимфопения, анэозинофилия и эозинопения, снижение числа моноцитов и базофилов крови, тромбоцитопения.
Снижение количества Т- и В-лимфоцитов.
Повышение уровня С-реактивного белка более 75 мг/л.
Высокие уровни интерлейкина-6 (>40 пг/мл), ферритина, аланин-аминотрансферазы, аспартатаминотрансаминазы, лактатдегидрогеназы сыворотки крови.
Значительное повышение уровня D-димеров (в 4 раза и более по сравнению с референсным значением) или его быстрое нарастание, повышение уровня продуктов деградации фибрина и гиперфибриногенемия [6–17].

Гиперцитокинемия неодинакова по патогенезу - существует пять патогенетических вариантов синдрома "цитокиновой бури".

Синдром высвобождения цитокинов (cytokine release syndrome).
Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, или гемофагоцитарный синдром (hemophagocytic lymphohistiocytosis), первичный и вторичный.
Синдром активации макрофагов (macrophage activation syndrome) как вариант вторичного гемофагоцитарного синдрома.
Мультисистемный воспалительный синдром у взрослых (multisystem inflammatory syndrome in adults).
Гипервоспалительный синдром.

4.3. Синдром высвобождения цитокинов

Потенциально угрожающий жизни системный воспалительный ответ организма на определенные лекарственные препараты или инфекции. В качестве последствий применения лекарств может быть следствием иммунотерапии моноклональными антителами, биспецифичными антителами и модифицированными T-клетками, приводя к большому выбросу цитокинов, преимущественно интерлейкина-6.

Термин "синдром высвобождения цитокинов" впервые был использован в начале 1990-х годов для описания побочной реакции иммунной системы на иммуносупрессию муромонабом-CD3, применяемую при пересадке органов. Впоследствии термин стал применяться для описания иммунной реакции и на другие варианты иммунотерапии.

В период пандемии коронавирусной инфекции термин "цитокиновый шторм" часто употребляют как синоним "синдрома высвобождения цитокинов", однако эти синдромы имеют разные характеристики. Во время пандемии COVID-19 в тяжелых случаях заболевания применялись сильные иммуномодулирующие средства, предназначенные для синдрома высвобождения цитокинов, несмотря на то, что уровень интерлейкина-6 в случаях COVID-19 был на порядок ниже.

4.4. Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, или гемофагоцитарный синдром

Врожденное или приобретенное нарушение регуляции иммунного ответа, при котором происходит аномальная активация цитотоксических T-лимфоцитов, моноцитов и макрофагов с аккумуляцией в органах-мишенях и развитием в них выраженного патологического процесса (воспаления, повреждения тканей, фагоцитоза форменных элементов крови). Описан в 1952 г.  Различают первичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз- предопределен генетически - и вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз - возникает после бурной иммунологической активации, триггером для которой могут быть тяжелая системная инфекция, злокачественная опухоль, аутоиммунное заболевание. При этом большинство пациентов на самом деле имеют генетическую предрасположенность к развитию этого синдрома.

Гиперцитокинемия при критическом течении COVID-19 патогенетически связана с гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом. Отличие COVID-19-индуцированного вторичного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза от других его вирус-индуцированных форм в том, что основным органом-мишенью при этом варианте "цитокинового шторма" являются легкие, что связано с приоритетной тропностью коронавируса к легочной ткани, а также в более умеренном повышении уровня ферритина сыворотки крови.

Диагностические критерии гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза: лихорадка, увеличение селезенки, анемия, тромбоцитопения, нейтропения, высокий уровень триглицеридов в крови, пониженное количество фибриногена, значительно повышены скорость оседания эритроцитов, С‑реактивный белок, ферритин, Д‑димеры; гемофагоцитоз при биопсии в костном мозге, селезенке или лимфатических узлах, низкая активность клеток-киллеров, высокий уровень растворимого CD25 рецептора интерлейкина-2.

Современные режимы лечения включают высокие дозы глюкокортикоидов, цитостатиков, антицитокиновую таргетную терапию.

4.5. Синдром активации макрофагов

Тяжелое, потенциально опасное для жизни осложнение ряда хронических ревматических заболеваний детского возраста, вызванное чрезмерной активацией и пролиферацией макрофагов и Т-лимфоцитов, с выраженным увеличением циркулирующих цитокинов, таких как интерферон-γ и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор.

Синдром активации макрофагов рассматривается как клиническая форма вторичного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, которая возникает у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом или иными ревматологическими заболеваниями.

Основными проявлениями синдрома активации макрофагов являются лихорадка, гепатоспленомегалия, лимфаденопатия, тяжелые цитопении, заболевания печени и коагулопатия, сочетающаяся с диссеминированным внутрисосудистым свертыванием крови.

Лабораторные данные: цитопения (особенно тромбоцитопения), повышение уровня печеночных ферментов, гипертриглицеридемия, гиперферритинемия и гипофибриногенемия. Несмотря на выраженное системное воспаление, скорость оседания эритроцитов парадоксально снижена, что обусловлено низким уровнем фибриногена. При биопсии костного мозга или аспирата выявляют гемофагоцитоз. Рекомендовано исследовать маркеры активации макрофагов (растворимый CD163) и лимфоцитов (CD25 растворимый рецептор интерлейкина-2), количество NK-клеток. Несмотря на клиническую схожесть, точная патофизиологическая связь между синдромом активации макрофагов и гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом неясна.

4.6. Мультисистемный воспалительный синдром (Кавасаки-подобная болезнь)

Тяжелые клинические проявления заболевания у пациентов ≥21 года, требующие стационарного лечения.
Подтвержденная коронавирусная инфекция, вызванная вирусом SARS-CoV-2.
Выраженное нарушение функции одной или более систем, кроме дыхательной (например, гипотензия или шок, артериальный или венозный тромбоз/эмболия, острое повреждение печени).
Лабораторные признаки выраженных воспалительных реакций (например, повышение содержания С-реактивного белка, ферритина, D-димера или ИЛ-6).
Отсутствие тяжелого поражения органов дыхания (для исключения ситуации, когда органная дисфункция и воспаление связаны с тканевой гипоксией).
Критерии применимы к пациентам со слабо или умеренно выраженными респираторными симптомами; не применимы - к пациентам с альтернативным диагнозом, например бактериальным сепсисом.

4.7. Гипервоспалительный синдром (синдром системного воспалительного ответа)

Лихорадка

Температура тела >38,0 °С.

Активация макрофагов

Повышение содержания ферритина ≥700 мкг/л.

Гематологические нарушения

Отношение нейтрофилы : лимфоциты ≥10 ИЛИ 2 признака: содержание гемоглобина ≤9,2 г/дл И тромбоцитов ≤110×10⁹ /л.

Коагулопатия

Содержание D-димера ≥1,5 мкг/мл.

Повреждение печени

ЛДГ ≥400 ЕД/л ИЛИ АСТ ≥100 ЕД/л.

Цитокинемия

Содержание ИЛ-6 ≥15 пкг/мл, ИЛИ триглицеридов ≥150 мг/дл, ИЛИ С-реактивного белка ≥15 мг/дл.

В зависимости от ведущего синдрома "цитокинового шторма" проводится специальное лечение (табл. 2).

Таблица 2. Синдромы «цитокинового шторма» и их специальное лечение
Синдром	Патологический фактор	Потенциальная целевая терапия
Синдром высвобождения цитокинов	IL-6, макрофаги	Блокаторы IL-6, нейтрализация IL-6
Семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз	CD8+ T-лимфоциты, IFN-γ, IL-33	Ингибиторы функции T-лимфоцитов, нейтрализация IFN-γ, блокаторы рецепторов IL-33
Связанный с ВЭБ гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз	Вирусемия, IFN-γ	Терапия по снижению количества B-лимфоцитов
Связанный с системным ювенильным идиопатическим артритом синдром активации макрофагов	IL-1β, аутоиммунная реакция миелоцитов, IFN-γ	Блокаторы IL-1β, нейтрализация IFN-γ
Связанный с геном NLRC4 синдром активации макрофагов	IL-18, индуцируемый IL-18 IFN-γ	Интерлейкин-18-связывающий белок, нейтрализация IFN-γ

5. Патоморфологические изменения при коронавирусной инфекции

При патологоанатомическом исследовании ткани легкого специфические макроскопические признаки COVID-19 не установлены, хотя морфологическая картина может рассматриваться как характерная. В наблюдениях, в которых резко преобладают признаки тяжелой дыхательной недостаточности, отмечается картина острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) ("шокового легкого" или диффузного альвеолярного повреждения): резкое полнокровие и диффузное уплотнение легких, практически не отличимое от наблюдавшегося при "свином" гриппе А/H1N1pdm (в 2009 г. и в последующие годы), кроме типичных для SARS-CoV-2 поражений сосудистой системы легких и выраженного альвеолярно-геморрагического синдрома. Особенностью диффузного альвеолярного поражения при COVID-19 является дисхрония и пролонгация с нередким сочетанием двух ее фаз - экссудативной и пролиферативной. Легкие увеличены в объеме и массе, тестоватой или плотной консистенции, маловоздушные или безвоздушные, лакового вида с поверхности, темно-красного (вишневого) цвета, при надавливании с поверхностей разрезов стекает темно-красная жидкость, с трудом выдавливаемая из ткани. Кроме разной величины кровоизлияний, встречаются геморрагические инфаркты, обтурирующие тромбы, преимущественно в ветвях легочных вен. Значимых поражений трахеи при этом не наблюдается, выявляемые серозно-гнойный экссудат и гиперемия слизистой оболочки у интубированных пациентов связаны с нозокомиальной инфекцией. В случаях, когда COVID-19 присоединялся к другой тяжелой патологии, закономерно отмечается сочетание изменений, характерных для разных заболеваний.

Характер морфологических изменений при легком течении COVID-19 неизвестен. Исходя из анализа клинической симптоматики, можно предполагать тропность вируса к эпителию гортани, мерцательному эпителию дыхательных путей на всем протяжении, альвеолоцитам I и II типов. Судя по всему, вирусные поражения у таких пациентов не приводят к развитию выраженного экссудативного воспаления и, соответственно, катаральных явлений [6–17].

6. Клинические проявления и варианты COVID-19

Инкубационный период новой коронавирусной инфекции ранее, до начала циркуляции штамма "Омикрон", составлял 2–14 дней, в среднем от 5 до 7 сут. Новая коронавирусная инфекция COVID-19, вызванная вариантом "Омикрон", характеризуется более коротким инкубационным периодом (2–7 сут, в среднем 3–4 сут).

Наиболее характерные симптомы:

повышение температуры тела - более 90% больных;
кашель (сухой или с небольшим количеством мокроты) - 80% больных;
одышка - 30% больных;
повышенная утомляемость - 40% больных;
ощущение заложенности в грудной клетке - более 20% больных;
внезапная потеря обоняния и/или вкуса - у 60–80% больных (более характерно для ранее циркулирующих геновариантов SARS-CoV-2).

Первыми симптомами COVID-2019 могут также быть миалгия, спутанность сознания, головные боли, кровохарканье, диарея, тошнота и рвота, сердцебиение. В дебюте болезни они могут наблюдаться и при нормальной температуре тела.

Другими возможными клиническими проявлениями новой коронавирусной инфекции являются:

заложенность носа или умеренная ринорея - 5% больных;
конъюнктивит или покраснение глаз - 1–2% больных;
боль в горле - 14% больных;
озноб - 11–13% больных;
головные боли, головокружение - 8–14% случаев. Сразу по завершении инкубационного периода могут быть приступы мигрени различной степени выраженности;
боли в суставах и мышцах - 11–15% больных;
высыпания на коже - 8–20% больных;
диарея, тошнота, рвота - 1–35% больных.

Ухудшение состояния, поражение легких, кровеносных сосудов и других органов обычно развивается после 6–8-го дня от начала болезни. Поражения легких - самые частые и типичные для COVID-19. Внелегочные (экстрапульмональные) поражения могут затрагивать кожные покровы, сердечно-сосудистую систему, почки, печень, поджелудочную железу, желудочно-кишечный тракт, нервную и эндокринную системы, когнитивные функции и психику. Особое внимание в последнее время уделяется так называемым постковидному синдрому (post-COVID-19 syndrome) и долгому ковиду (long covid).

Динамика течения болезни

Заболевание обычно начинается остро с общего недомогания, повышения температуры тела до 38 °С, заложенности носа и боли в мышцах, как и при обычной острой респираторной вирусной инфекции в первые 3 дня от начала болезни. На 3–5-й день болезни температура тела может повыситься до 38–38,5 °С, возможен небольшой поверхностный кашель. Могут пропасть обоняние и измениться вкусовые ощущения. Возникают расстройства пищеварения, обычно проявляющиеся диареей. Этот период считается кульминацией легкой формы течения COVID-19.

На 5–10-й день болезни у 80% заболевших COVID-19 наблюдается клиническое улучшение, которое через несколько дней может привести к полному выздоровлению. Другой вариант сценария подразумевает ухудшение состояния, которое проявляется увеличением количества и степени выраженности симптомов - появляются сильный насморк, изнуряющий сухой кашель, озноб, высокая температура, ломота в теле, миалгии, одышка.

8–11-й день болезни при неблагоприятном ее течении характеризуется интоксикацией, выраженной одышкой, болями и заложенностью в груди, падением сатурации кислорода. На компьютерной томографии выявляются очаги "матового стекла", что свидетельствует о развитии пневмонии. Нарастает слабость, бледность кожи и слизистых оболочек, появляется цианоз. В этой ситуации необходима срочная госпитализация.

На 12–14-й день болезни у 75% пациентов с вирусной пневмонией начинается клиническое улучшение. Однако при тяжелом течении болезни, дыхательной недостаточности может потребоваться перевод в реанимацию и проведение искусственной вентиляции легких.

После 14-го дня болезни и более начинается реконвалесцентный период, в легких могут определяться остаточные проявления пневмонии, типична постинфекционная астенизация. Даже после полного клинико-лабораторного выздоровления могут сохраняться небольшая одышка, резкая слабость и недомогание в течение длительного времени (до нескольких месяцев) - постковидный синдром.

Отечественные временные методические рекомендации ВМР "Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)" последней, 17-й (от 14.12.2022), и предыдущих версий ВМР выделяют следующие клинические варианты и проявления болезни [6–17]:

острая респираторная вирусная инфекция (поражение только верхних отделов дыхательных путей);
пневмония без дыхательной недостаточности;
острый респираторный дистресс-синдром (пневмония с острой дыхательной недостаточностью);
сепсис, септический (инфекционно-токсический) шок;
диссеминированное внутрисосудистое свертывание, тромбозы и тромбоэмболии.

В 17-й версии ВМР появились первые подходы к клинической классификации COVID-19. На основании исследований аутопсийного материала с учетом клинической картины заболевания и особенностей танатогенеза можно выделить, как минимум, следующие клинические и морфологические "маски" COVID-19, но с обязательным поражением легких: сердечную, мозговую, кишечную, почечную, печеночную, диабетическую, тромбоэмболическую (при тромбоэмболии легочной артерии), септическую (при отсутствии бактериального или микотического сепсиса), кожную.

По нашему мнению, в клиническом плане представляется целесо-образным выделять легочные и внелегочные проявления COVID-19.

7. Легочные и внелегочные проявления COVID-19

7.1. Поражение легких при COVID-19

Поражение легких - самое частое и характерное проявление COVID-19. Возможны следующие патологические состояния.

Первичная вирусная пневмония - основная клиническая форма/вариант болезни, в ее основе, помимо воспалительных изменений интерстициальной легочной ткани, лежит поражение альвеол по типу вирусного альвеолита и микрососудистого русла - васкулит, множественные тромбозы.
Вирусно-бактериальная пневмония - осложнение коронавирусной инфекции - характерно появление гнойной мокроты, лейкоцитоз в крови, присоединение бактериальной флоры, признаки деструкции легких. Чаще всего тяжелым бактериальным поражениям подвержены больные сахарным диабетом и иммунодефицитом различного генеза.
Острый респираторный дистресс-синдром - типичное осложнение COVID-19 - массивная экссудация жидкости в легочную паренхиму и альвеолы, тромбоз микрососудов легких, альвеолярно-капиллярный блок, внутрилегочное шунтирование, легочная гипертензия, патоморфологическая картина диффузного альвеолярного повреждения легких.
Тромбоэмболия легочной артерии или тромбоз ее ветвей - как осложнение коронавирусной инфекции, проявляющееся внезапной одышкой (>30–40 в минуту), удушьем, нарастающим цианозом, болями за грудиной. Чем крупнее пораженный сосуд легких, тем стремительнее нарастают проявления острой дыхательной недостаточности, вплоть до потери сознания и гибели больного.

В диагностике поражения легких наибольшую диагностическую значимость представляет компьютерная томография органов грудной клетки, которая выявляет типичные для вирусного процесса в легких многочисленные, двусторонние субплевральные уплотнения легочной ткани по типу "матового стекла" с последующей их консолидацией и позволяет рассчитать примерный объем выявленных изменений, что имеет важное прогностическое значение.

7.2. Внелегочные поражения при COVID-19

7.2.1. Поражения кожи

Многообразие кожных проявлений у больных COVID-19 подразделяется на семь групп в зависимости от их этиологии и механизмов развития.

1-я группа - ангииты кожи. Как правило, ангииты кожи имеют инфекционно-аллергический генез и возникают на фоне инфекционных процессов различной, в том числе вирусной, этиологии. Классическим примером может служить острая узловатая эритема на фоне обычной острой респираторной вирусной инфекции. При коронавирусной инфекции происходит поражение стенок мелких сосудов дермы циркулирующими иммунными комплексами в виде депозитов с вирусными антигенами. К особым формам, ассоциированным с COVID-19, можно отнести акроваскулиты. Акральная приуроченность сыпи, возможно, обусловлена сопутствующей заболеванию гипоксией.

2-я группа - папулосквамозные сыпи и розовый лишай. Представляют собой характерные инфекционно-аллергические поражения кожи, также часто ассоциированные с COVID-19. Клинической особенностью розового лишая при коронавирусной инфекции является отсутствие "материнской бляшки" (самого крупного элемента, возникающего первым при классическом течении дерматоза).

3-я группа - кореподобные сыпи и инфекционные эритемы. При COVID-19 эти сыпи напоминают по своим клиническим проявлениям таковые, характерные для кори или других вирусных инфекций, и тем самым указывают на патогенетическую близость к классическим вирусным экзантемам.

4-я группа - папуловезикулезные высыпания (по типу милиарии, или эккринной потницы). Возникают на фоне субфебрилитета с многодневным повышенным потоотделением у пациентов. В отличие от классической милиарии высыпания при COVID-19 характеризуются обширностью поражений кожных покровов.

5-я группа - токсидермии. Напрямую не связаны с коронавирусной инфекцией и являются следствием индивидуальной непереносимости пациентами определенных лекарственных препаратов.

6-я группа - крапивница. В зависимости от своего происхождения заболевание может иметь двоякий характер. С одной стороны, уртикарные высыпания могут быть предвестником начала COVID-19 или возникают вместе с ее первыми симптомами. С другой стороны, крапивница нередко развивается вследствие лекарственной непереносимости и в таком случае является клинической формой токсидермии. Акральное расположение волдырей на фоне COVID-19 также можно отнести к специфическим особенностям уртикарного поражения кожи при этом вирусном заболевании.

7-я группа - артифициальные поражения (трофические изменения тканей лица). Являются следствием вынужденного длительного пребывания больных в прон-позиции с целью улучшения эффективности дыхания.

Представляется целесообразным дополнить этот перечень проявлений поражения кожи при COVID-19 постковидной алопецией.

8-я группа - постковидная алопеция - встречается почти у 40% переболевших.

7.2.2. Поражение сердечно-сосудистой системы при COVID-19

Эти поражения могут быть разделены на две группы - непосредственное поражение миокарда при COVID-19 и тромботические/тромбоэмболические осложнения в различных сосудистых бассейнах. Причиной их развития является прямое воздействие коронавируса на клетки-мишени, содержащие специфические рецепторы АСЕ 2-го типа, локализующиеся в миокарде и кровеносных сосудах, а также характерные для среднетяжелого и тяжелого течения болезни коагулопатия и иммунопатологические реакции врожденного и приобретенного иммунитета. Поражения миокарда могут проявляться в виде:

кардиомиопатии;
острого повреждения миокарда;
миокардита;
нарушений ритма и проводимости;
кардиогенного шока;
ишемии миокарда;
острого легочного сердца.

В свою очередь сосудистые осложнения следует подразделять на:

острый коронарный синдром;
ишемический инсульт;
острую мезентериальную ишемию и артериальные тромбозы других сосудистых бассейнов;
тромбозы глубоких вен таза и конечностей;
тромбоз системы портальной вены;
тромбоэмболию легочной артерии и тромбоз сосудов легких;
катетерные тромбозы (заслуживают особого внимания в связи с учащением их появления в последнее время).

7.2.3. Гастроэнтерологические проявления COVID-19

Могут быть представлены поражением желудочно-кишечного тракта, печени и поджелудочной железы. Чаще всего встречаются симптомы желудочно-кишечной дисфункции: анорексия - в 83% случаев, диарея - от 2 до 33% случаев, тошнота и рвота - от 1 до 17% случаев, боли в животе - от 2 до 5% случаев.

Поражение печени характеризуется проявлениями острого гепатита в виде повышения трансаминаз - 13–25% случаев, гипербилирубинемией - в 3–13% случаев. Повышение амилазы и липазы встречается в 17% случаев ковида, описаны случаи острого панкреатита. Причиной этих проявлений является вероятное прямое действие самого коронавируса, но более вероятно токсическое воздействие вследствие побочного действия проводимой противовирусной и антибактериальной терапии, нарушений диеты.

7.2.4. Поражение почек при COVID-19

Чаще всего расценивается как острое повреждение почек и проявляется протеинурией и кратковременной эритроцитурией. Острое повреждение почек носит вторичный характер и связано с интоксикацией при тяжелом течении COVID-19, гипоксией и развитием сепсиса с полиорганной недостаточностью.

7.2.5. Эндокринные нарушения

Встречаются преимущественно у больных сахарным диабетом, проявляются гипергликемией и кетоацидозом. Существенной причиной декомпенсации углеводного обмена явилась глюкокортикоидная терапия, назначаемая в больших дозах с первых дней болезни.

7.2.6. Поражение нервной системы при COVID-19

Встречается достаточно редко, преимущественно у пожилых пациентов. Наиболее частыми неврологическими нарушениями в остром периоде COVID-19 являются проявления энцефалопатии, редкие случаи энцефалита, инсульты, делирий, приступы эпилепсии. Наиболее вероятной причиной их возникновения являются снижение насыщения крови кислородом, дисрегуляция ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и поражение кровеносных сосудов с тенденцией к гиперкоагуляции и тромбообразованию. Особое значение среди неврологических проявлений COVID-19 принадлежит обонятельно-вкусовой дисфункции, частота возникновения которой зависит от тяжести течения коронавирусной инфекции. При легкой форме COVID-19 потеря обоняния была в 85,9% случаев, при среднетяжелом и тяжелом течении - в 4,5% случаев и при критических формах - в 6,9% случаев. Различают аносмию - полную потерю обоняния, гипосмию - снижение обонятельных ощущений или частичную потерю обоняния, какосмию - ощущение неприятных запахов, фантосмию - ощущение запахов, отсутствующих в настоящей реальности, агевзию - потерю и дисгевзию - искажение вкусовых ощущений. Согласно проведенному в 2020 г. многоцентровому исследованию у 1336 больных COVID-19 средняя продолжительность симптомов болезни составила 13,8 дня, средняя продолжительность обонятельной дисфункции - 21,6 дня.

Этот феномен наблюдался преимущественно в первые волны коронавирусной инфекции 2020–2021 гг. и был связан с ранее циркулирующими уханьским, "Альфа", "Бета" и "Дельта" штаммами SARS-CoV-2. При COVID-19, вызванном штаммом "Омикрон", обонятельно-вкусовая дисфункция практически не встречается.

7.2.7. COVID-19 - мультисистемное заболевание

Таким образом, современную коронавирусную инфекцию следует рассматривать как мультисистемное заболевание.

В целом, суммируя клинические проявления и динамику течения COVID-19, можно выделить следующие особенности этого заболевания.

Самый длинный среди всех респираторных инфекций инкубационный период.
Длительное течение даже легких форм болезни (не менее 7 дней).
Своеобразная динамика течения болезни, когда сначала, на 1-й неделе болезни, симптоматика напоминает обычную острую респираторную вирусную инфекцию, в дальнейшем, как правило, после 7-го дня от начала болезни, развивается характерное для COVID-19 диффузное альвеолярное повреждение легких, клинически расцениваемое как первичная вирусная пневмония.
Мультисистемность поражения при отсутствии специфичности органных поражений.
Длительный (до нескольких месяцев) постковидный синдром (post-COVID-19 syndrome, или long covid) - встречается почти у 20% больных, перенесших коронавирусную инфекцию, до 12 нед и в 2,3% случаев - дольше.

Требуют обсуждения предлагаемые подходы к клинической классификации COVID-19, которая до настоящего времени отсутствует.

Основные клинические формы:

бессимптомное носительство SARS-CoV-2-инфекции;
COVID-19 c поражением верхних отделов дыхательных путей;
COVID-19 с развитием пневмонии без дыхательной недостаточности;
COVID-19 с развитием пневмонии с признаками острой дыхательной недостаточности;

COVID-19 с внелегочными проявлениями (изолированные или в сочетании с поражением верхних и нижних дыхательных путей).

Осложнениями прогрессирующей SARS-CoV2-инфекции являются:

острый респираторный дистресс-синдром;
сепсис;
септический (инфекционно-токсический) шок;
диссеминированное внутрисосудистое свертывание, тромбозы и тромбоэмболии.

8. Постковидный синдром или "долгий" ковид (post-COVID-19 или long covid)

До настоящего времени мировое научное сообщество так и не выработало единых подходов к определению терминов "лонг-ковид" и "постковидный синдром". Термин "долгий COVID" (long COVID) был введен пациентами и закрепился в СМИ и социальных сетях. Доктор философии Elisa Perego из Ломбардии весной 2020 г. была первой, кто использовал термин "long covid" в Твиттере для описания своей длительной болезни. В июне 2020 г. этот термин перешел из социальных сетей в печать после того, как врач-реаниматолог Jake Suett присоединился к группе поддержки пациентов.

С этого времени постковидный синдром внесен в МКБ-10 под новым кодом рубрики U09.9 "Состояние после COVID-19 неуточненное".

Рассматриваются следующие гипотезы его возникновения.

Прямое повреждение органов, клетки которых содержат рецепторы ангиотензин-превращающего фермента 2-го типа, специфичные для SARS-CoV-2. При этом пожизненная персистенция коронавируса SARS-CoV-2 не доказана и, по-видимому, не существует, так как длительная (более 1 мес) репликация коронавируса практически не встречается в клинической практике. И, кроме того, у коронавируса SARS-CoV-2 нет ключевых механизмов для возможной персистенции - отсутствует провирусная дезоксирибонуклеиновая кислота, которая могла бы интегрироваться в клеточный геном, а также нет квазиизменчивости, присущей ВИЧ и вирусу гепатита С.
Иммунная дисфункция и аутоиммунные механизмы.
Нарушение гемостаза и васкулопатия.
Вегетативная, нервная, эндокринная и метаболическая дисфункции.
Дисбаланс функционирования пептидов, образующихся в результате действия ACE1 и ACE2 рецепторов.

К этому перечню следует добавить:

последствия лечения больного, находящегося в критическом состоянии;
длительную гипоксию;
обострения, декомпенсацию или первичную манифестацию хронических заболеваний.

Сумятицу в трактовку постковидного синдрома внесли в конце 2020 г. и наши английские коллеги. Так, в декабре 2020 г. Национальным институтом здравоохранения и передового опыта (NICE) Великобритании была предложена классификация постковидных состояний, которая была принята во многих странах, включая и нашу страну, без всестороннего клинического обсуждения. Эта классификация включает в себя следующие стадии болезни.

Острый COVID-1 - симптомы острой респираторной инфекции, длящиеся до 4 нед.
Продолжающийся симптоматический COVID-19, или "долгий" COVID ("long covid"), - симптомы, сохраняющиеся от 4 до 12 нед.
Постковидный синдром - симптомы, длящиеся свыше 12 нед, не объяснимые альтернативным диагнозом, способные меняться со временем, исчезать и вновь возникать, затрагивая многие системы организма.

При этом непонятна крайняя точка отсчета начала последствий COVID-19. Проявления постковидного синдрома крайне неспецифичны и могут быть представлены следующими клиническими проявлениями.

Парализующая слабость, одышка, неполный вдох, апноэ, тяжесть за грудиной.
Головные боли, миалгические боли в мышцах, неврологические и суставные боли.
Потеря обоняния, фантосмия (возможно, связанные с поражением обонятельного нерва), искажение восприятия запаха/вкуса.
Потеря волос, выпадение зубов, кистозные образования в полости челюстей.
Когнитивные нарушения (потеря памяти, "туман в голове", дезориентация в пространстве, тревога и панические атаки).
Расстройства желудочно-кишечного тракта, диарея, возникающая волнообразно и не зависящая от диеты либо приема лекарств.
Продолжительная субфебрильная температура, либо гипотермия, либо скачки температуры.
В редких случаях синдром Гийена–Барре.
Другие многочисленные неспецифические симптомы.

В 2021 г. исследователи Lopez-Leon, Wegman-Ostrosky и Perelman с соавт. опубликовали результаты систематического обзора, посвященного долгосрочным последствиям COVID-19. В него вошли данные 21 метаанализа и результаты обследования 47 тыс. 910 пациентов в возрасте от 1–7 до 87 лет. Всего обзор затронул 55 долгосрочных эффектов (включая клинические симптомы и лабораторные параметры). Стоит отметить, что под "длительными" в собранных в обзоре исследованиях подразумеваются последствия в период от 14 до 110 дней после перенесенной коронавирусной инфекции. Такой большой временной разброс обусловлен величиной выборки. Исследователи подсчитали, что у 80% инфицированных пациентов с SARS‐CoV-2 развился один или несколько долгосрочных симптомов. Пятью наиболее распространенными симптомами были усталость (58%), головная боль (44%), нарушение внимания (27%), выпадение волос (25%), одышка (24%).

По данным других исследований, усталость также является наиболее распространенным симптомом длительного и острого COVID-19. Он наблюдается даже через 100 дней после появления первых симптомов острой коронавирусной инфекции. При этом симптомы, наблюдаемые у пациентов после COVID-19, частично напоминают синдром хронической усталости, который включает в себя наличие тяжелой "инвалидизирующей усталости", боли, нейрокогнитивные нарушения, нарушения сна, симптомы, указывающие на вегетативную дисфункцию, и ухудшение общих показателей организма после незначительного увеличения физической и/или умственной нагрузки.

Всего же в литературе, помимо перечисленных, описывается более 40 в той или иной мере "долгосрочных" эффектов COVID-19:

агевзия (потеря вкуса);
тревожность;
сниженная диффузионная способность легких;
головокружение;
аносмия (потеря обоняния);
депрессия;
апноэ сна;
инсульт;
полипноэ после физических нагрузок;
расстройства желудочно-кишечного тракта;
озноб;
боль в горле;
суставная боль;
потеря массы тела;
психические заболевания;
перемены настроения;
кашель;
кожные высыпания;
синдром красного глаза;
дисфория (приступы раздражительности);
потливость;
увеличение частоты сердечных сокращений в покое;
легочный фиброз;
обсессивно-компульсивное расстройство;
тошнота и рвота;
боль/дискомфорт в груди;
аритмия;
гиперемия;
гипертония;
боль/дискомфорт в груди;
фибромиалгия;
сахарный диабет;
миокардит;
потеря памяти;
перемежающаяся лихорадка;
мокрота;
почечная недостаточность;
потеря слуха или шум в ушах;
расстройства сна;
отеки конечностей;
посттравматическое стрессовое расстройство.

Ментальные нарушения были изучены N. Wallbridge Bourmistrova и соавт. При составлении систематического обзора авторы проанализировали 885 исследований, из которых лишь 33 включили в обзор. В этих 33 исследованиях участвовали 6743 чел. Средний возраст составил 57,8 года, среди обследованных преобладали мужчины - 63,0%.

Участники, как правило, не испытывали никаких симптомов или же испытывали "умеренные" признаки долговременной тревоги и депрессии. Нарушения сна (в первую очередь бессонница) также чаще всего расценивались как легкие. Распространенность посттравматического стрессового расстройства была аналогична тревоге и депрессии. В итоге авторы работы пришли к выводу, что долгосрочная распространенность тревоги, депрессии, посттравматического стрессового расстройства и нарушений сна у перенесших COVID-19 пациентов сопоставима с общим уровнем для населения. При этом исследователи отмечают "общее воздействие пандемии", которое, по их данным, связано с ухудшением психиатрических симптомов.

В своей работе "Профилактика долгосрочных сердечно-сосудистых эффектов COVID-19" R.C. Becker отмечает, что наиболее распространенными симптомами являются усталость, одышка, боли в суставах, боль в груди, кашель, бессонница и головная боль. Однако никакого значимого влияния перенесенной коронавирусной инфекции на сердечно-сосудистую систему он не обнаруживает. При этом он дает достаточно очевидные рекомендации - с особой тщательностью наблюдать состояние пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями после перенесенного ими COVID-19.

Схожая ситуация "без сенсаций" наблюдается и в педиатрической научной литературе. J.F. Ludvigsson изучил клинический случай о долгосрочных последствиях коронавируса у пятерых шведских детей, а также составил систематический обзор научной литературы, чтобы понять, насколько подобные ситуации редки. Средний возраст пятерых детей с длительными последствиями COVID-19 составлял 12 лет (диапазон 9–15 лет), и четверо из них были девочками. У всех обследованных наблюдались симптомы в течение 6–8 мес после постановки клинического диагноза COVID-19. Ни один из обследованных не был госпитализирован при постановке диагноза, но позже одного из обследованных детей лечили в клинике по поводу "миоперикардиального воспалительного синдрома". У всех пятерых детей наблюдались усталость, одышка, учащенное сердцебиение или боль в груди, а у четверых - головные боли, трудности с концентрацией внимания, мышечная слабость, головокружение и боль в горле.

Систематический обзор, в свою очередь, выявил 179 публикаций, 19 из которых были признаны автором актуальными и подробно изучены. Ни в одной из них не содержалось никакой информации о длительных последствиях COVID-19 у детей. В итоге Ludvigsson приходит к осторожному выводу о том, что дети "могут испытывать" те же длительные симптомы COVID-19, что и взрослые, и при этом у девочек риск подобных проявлений выше.

Таким образом, обзоры научной литературы показывают "общие места" множества исследований, а именно усталость, одышку и боли различной локализации в качестве наиболее вероятных долгосрочных последствий COVID-19.

Согласно последним публикациям, ученые из Королевского колледжа в Лондоне изучили данные 336 652 человек, которые перенесли COVID-19, и выявили 1459 пациентов, у которых симптомы сохранялись в течение 12 нед и более после перенесенной инфекции. Их доля составила всего лишь 0,43%. Участников разделили на группы в зависимости от симптомов, которые беспокоили их на протяжении 12 нед после COVID-19.

Самую многочисленную группу составили пациенты с неврологическими симптомами: усталостью, "мозговым туманом", головной болью. Это самый распространенный подтип среди людей, инфицированных вариантами коронавируса "Альфа" и "Бета".

Вторая группа пациентов испытывала преимущественно респираторные симптомы, включая боль в груди и выраженную одышку, которые свидетельствовали о повреждении легких. Эти симптомы превалировали среди пациентов, которые перенесли коронавирусную инфекцию до начала вакцинации.

В третью группу вошли участники с самыми разнородными симптомами: тахикардией, болью в мышцах, изменениями кожи и волос.

Таким образом, описываемые клинические проявления так называемого постковидного синдрома чрезвычайно разнообразны и не имеют какой-либо специфики. По нашему мнению, роль постковидного синдрома в патологии человека преувеличена. Хорошо известно, что после любой благополучно перенесенной инфекционной болезни развивается постинфекционная астенизация, длящаяся в течение недель и месяцев после выздоровления. При этом остаточные проявления и последствия болезни, несомненно, связаны, в первую очередь, с особенностями клинического течения острого инфекционного заболевания у конкретного больного, но, кроме того, и с индивидуальными особенностями иммунного реагирования, наличием фоновых заболеваний и проводимой в остром периоде болезни терапией.

9. Порядок госпитализации в медицинские организации больных с COVID-19

Порядок госпитализации в медицинские организации больных с COVID-19 определен в регулярно обновляющихся версиях ВМР Минздрава России.

Госпитализации в медицинские организации и их структурные подразделения, оказывающие медицинскую помощь пациентам с установленным диагнозом COVID-19 или с подозрением на COVID-19 в стационарных условиях (далее соответственно - структурное подразделение медицинской организации для лечения COVID-19), подлежат пациенты с установленным диагнозом COVID-19 или с подозрением на COVID-19, находящиеся в состоянии средней тяжести, в тяжелом и крайне тяжелом состоянии.
Госпитализация пациентов осуществляется в структурное подразделение медицинской организации для лечения COVID-19, имеющее койки для пациентов, находящихся в тяжелом состоянии, не требующих искусственной вентиляции легких, койки для пациентов, находящихся в тяжелом состоянии, требующих проведения неинвазивной вентиляции легких, и койки для пациентов, находящихся в крайне тяжелом состоянии, требующих проведения искусственной вентиляции легких.
Пациенты на амбулаторном лечении при сохранении температуры тела ≥38,5 °C в течение 3 дней госпитализируются в структурное подразделение медицинской организации для лечения COVID-19 на койки для пациентов в состоянии средней тяжести.
Пациенты в состоянии средней тяжести госпитализируются в структурное подразделение медицинской организации для лечения COVID-19 на койки для пациентов в тяжелом состоянии, не требующих искусственной вентиляции легких, исходя из наличия двух из следующих критериев:
- SpO₂ <95%;
- t ≥38 °C;
- частота дыхательных движений >22;
- наличие признаков пневмонии с распространенностью изменений в обоих легких более 25% (при наличии результатов компьютерной томографии легких).

10. Специфическая лабораторная диагностика SARS-CoV-2-инфекции

Этиологическая верификация коронавирусной инфекции проводится на основании выявления:

РНК SARS-CoV-2 с применением ПЦР-диагностики - методов амплификации нуклеиновых кислот - "золотого стандарта" диагностики;
антигена SARS-CoV-2 c применением иммунохроматографических методов - используется как экспресс-диагностика - скрининг-тест;
иммуноглобулинов классов А, M, G (IgА, IgM и IgG) к SARS-CoV-2 (в том числе к рецептор-связывающему домену поверхностного гликопротеина) - имеет ретроспективное значение, так как IgM- и IgG-антитела к SARS-CoV-2 появляются только на 2-й неделе болезни.

Современные способы диагностики инфекционных заболеваний определяют либо присутствие фрагментов вирусов в материале, либо наличие иммунного ответа организма к инфекции (табл. 3). Полимеразную цепную реакцию в реальном времени применяют для диагностики COVID-19 чаще всего. Такой высокочувствительный тест показывает присутствие в исследуемом образце фрагмента генома SARS-CoV-2. Результаты полимеразной цепной реакции в реальном времени зависят от материала, из которого выделяли геном вируса, а также от периода развития инфекции. Исследования с использованием вирусных культур показывают, что, хотя пациенты могут оставаться носителями SARS-CoV-2 в течение нескольких недель после появления симптомов, живой вирус нельзя культивировать из образцов, собранных позднее, чем через 9 дней после появления симптомов. Это позволяет предположить, что средний период контагиозности и риск передачи могут быть ограничены. В период между 2-м и 3-м днями до и 8-м днем после появления симптомов (Peeling et al., 2022) получение истинно положительных результатов полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией в реальном времени является наиболее вероятным. Серологические тесты для выявления иммунного ответа пациента на инфекцию обычно используются не ранее, чем через 7 и более дней после появления клинических симптомов COVID-19.

Таблица 3. Преимущества и недостатки диагностических тестов на инфекцию SARS-CoV-2 у пациентов COVID-19 (Peeling et al., 2022, с модификациями)
Тип теста	Цель	Преимущества	Недостатки
Первые 2 нед после появления симптомов
Полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией в реальном времени (назофарингеальные или назальные пробы)	Детекция РНК вируса	Наиболее чувствительный и специфичный метод	Относительная дороговизна; для выполнения анализа необходимы квалифицированный персонал и дорогостоящее оборудование; получение результатов анализа может занять 24–48 ч
Антигенный тест (назофарингеальные или назальные пробы)	Детекция вирусного белка	Относительная дешевизна; быстрота анализа (15–20 мин); для выполнения анализа не требуются квалифицированный персонал и дорогостоящее оборудование	Низкая чувствительность метода
Более чем 2 нед после появления симптомов
Тест на наличие антител к SARS-CoV-2 в крови пациента	Ретроспективная диагностика инфекции	Получение результата теста в течение 24 ч	Возможны ложно-положительные результаты
Несмотря на клиническую симптоматику, результаты стандартных лабораторных тестов отрицательные
Повторение стандартных лабораторных тестов на биологическом материале из нижних дыхательных путей (мокрота, бронхоальвеолярный лаваж, аспират из трахеи)	Подтверждение клинического диагноза	–	–

Серологические методы диагностики показывают наличие в организме человека специфических антител к вирусу. Антитела класса IgM образуются во время острой фазы инфекции. Антитела класса IgG необходимы для возникновения длительного иммунитета после перенесенной инфекции. Среди серологических методов диагностики COVID-19 чаще всего применяют иммуноферментный анализ [28, 29]. Обнаружение в образце сыворотки крови IgM может свидетельствовать как о текущей инфекции, так и о недавно перенесенной болезни. Обнаружение в образце сыворотки крови IgG свидетельствует о перенесенной инфекции. При анализе сывороток крови 285 пациентов с COVID-19 было показано, что у всех больных на 19-й день после появления симптомов в сыворотке крови присутствовали антитела класса IgG к SARS-CoV-2 (рис. 6). При этом наблюдали все три возможных варианта сероконверсии: одновременное появление антител классов IgG и IgM, более раннее появление антител класса IgG, более раннее появление антител класса IgM.

Рис. 6. Выделение вируса и серологический ответ при SARS-CoV-2-инфекции

11. Лечение SARS-CoV-2-инфекции

По данным ВОЗ, в настоящее время отсутствует какая-либо общепризнанная специфичная схема лечения. В основном пациенты получают симптоматическую и патогенетическую терапию. В тяжелых случаях лечение направлено на поддержание жизненно важных функций органов. При этом клинические рекомендации различных стран отличаются друг от друга. В некоторых национальных рекомендациях включены дискутабельные методы лечения, такие как применение больших или малых доз глюкокортикоидов, антицитокиновых биологических таргертных препаратов, цитостатиков, антибиотиков и недостаточно изученных противовирусных средств.

Общепризнанной стратегией лечения SARS-CoV-2-инфекции является:

противовирусная терапия;
антикоагулянтная терапия;
противовоспалительная терапия.

Современное лечение COVID-19 предусматривает расширение "терапевтического окна" для противовирусной терапии (рис. 7), которую следует назначать как можно раньше после лабораторного подтверждения SARS-CoV-2-инфекции и даже при так называемом "бессимптомном" течении болезни, которое может оказаться завершением инкубационного периода с последующим непредсказуемым течением болезни.

Рис. 7. Современное лечение COVID-19. "Терапевтическое окно" для противовирусной терапии

Согласно последней редакции ВМР Минздрава России, версии 16 от 18.08.2022 и предыдущим версиям, основным подходом к терапии COVID-19 должно быть упреждающее назначение лечения до развития полного симптомокомплекса жизнеугрожающих состояний: пневмонии, острого респираторного дистресс-синдрома, сепсиса.

Лечение COVID-19 в соответствии с протоколами настоящих рекомендаций проводится в подтвержденных и вероятных случаях заболевания.

11.1. Этиотропная противовирусная терапия

В настоящее время рекомендованы к назначению несколько этиотропных препаратов, которые могут быть использованы при лечении COVID-19: фавипиравир, молнупиравир, нирматрелвир + ритонавир, ремдесивир, синтетическая малая интерферирующая РНК (миРНК) (двуцепочечная), умифеновир, интерферон-α (рис. 8).

Рис. 8. Эволюция противовирусной терапии COVID-19 согласно временным методическим рекомендациям Минздрава России (версии 1–17)

Таблица 4. Список противовирусных лекарственных средств для лечения коронавирусной инфекции у взрослых
Препарат	Механизм действия	Форма выпуска	Схема назначения	Противопоказания, особые указания, побочные эффекты
Фавипиравир. Авиган (FUJIFILM Toyama Chemical Co, Ltd., Япония). Авифавир ^♠ (ООО "КРОМИКС", Россия). Коронавир ^♠ (АО "Р-Фарм", Россия). Арепливир ^♠ (ООО "ПРОМОМЕД РУС", Россия). Фавибирин-400 ^♠ (ФАРМА-СИНТЕЗ", Россия)	Ингибирует РНК-зависимую РНК-полимеразу вируса SARS-CoV-2	Таблетки	С массой <75 кг: по 1600 мг 2 раза в сутки в 1-й день и далее по 600 мг 2 раза в сутки во 2–10-й дни. С массой тела 75 кг и более по 1800 мг 2 раза в сутки в 1-й день, далее по 800 мг 2 раза в сутки во 2–10-й дни. Раствор для инфузий: внутривенно капельно в течение 2 ч по 1600 мг 2 раза в 1-й день терапии, далее по 800 мг 2 раза в день соответственно со 2-го по 10-й день терапии	Повышенная чувствительность к фавипиравиру. Тяжелая печеночная недостаточность. СКФ <30 мл/мин. Беременность или планирование беременности во время приема препарата и в течение 7 дней после его окончания (женщинам и мужчинам необходимо использовать наиболее эффективные методы контрацепции при половых контактах, например презерватив со спермицидом). Период грудного вскармливания. Детский возраст до 18 лет. С осторожностью: у пациентов с подагрой и гиперурикемией в анамнезе, у пожилых пациентов, пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести, пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ <60 мл/мин и ≥30 мл/мин). Может применяться как в амбулаторной практике, так и в стационаре
Ремдесивир. Ремдеформ ^♠ ("ФАРМАСИНТЕЗ", Россия)	Активный метаболит выступает в качестве аналога аденозинтрифосфата (АТФ) и конкурирует с природным АТФ-субстратом за включение в формирующие-ся РНК-цепи с помощью РНК-зависимой РНК-полимеразы SARS-CoV-2	Лиофилизат	Лиофилизат разбавляют в 0,9% растворе натрия хлорида (до общего объема 100 или 250 мл) и вводят внутривенно в течение 30–120 мин. 1-й день: 200 мг однократно в/в. Со 2-го дня: 100 мг в/в 1 раз в сутки. Общий курс не более 10 дней	Противопоказания: детям (до 18 лет); пациентам с СКФ <30 мл/мин; при АЛТ ≥5 ВГН; при беременности и грудном вскармливании. Запрещено вводить внутримышечно. Для взрослых и детей с 12 лет

Ушли в прошлое применяемые в начале пандемии COVID-19, в 2020–2021 гг., малоэффективные и высокотоксичные противовирусные препараты - рибавирин, лопинавир + ритонавир (Калетра^♠ ), интерферон бета-1b (Инфибета^♠ ), противомалярийные препараты и антибиотики с приписываемым противовирусным действием - хлорохин, гидроксихлорохин, мефлохин, азитромицин. В спектр антиковидных противовирусных препаратов включены моноклональные антитела к коронавирусу, иммуноглобулин человека против COVID-19, добавлен имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты (Ингавирин^♠ ). Несмотря не неоднозначные оценки и исключение из перечня в рекомендациях ВОЗ, в отечественных рекомендациях пока присутствует антиковидная плазма.

Фавипиравир стал первым в мире препаратом, зарегистрированным в нашей стране против COVID-19. Он был разработан в Японии и разрешен к применению в 2014 г. в качестве противовирусного препарата от резистентных к осельтамивиру вирусов гриппа под названием авиган^℘ . В марте 2020 г. Национальное управление медицинской продукции Китая утвердило фавипиравир в качестве первого препарата против COVID-19, поскольку клиническое испытание продемонстрировало эффективность с минимальными побочными эффектами. Отечественный препарат фавипиравир (Авифавир^♠ ) стал первым в мире препаратом, одобренным для лечения коронавируса, и первым российским препаратом прямого противовирусного действия, показавшим свою эффективность в клинических исследованиях. С июня 2020 г. этот препарат включен в 7-ю и все последующие версии национальных ВМР по лечению коронавирусной инфекции.

Сегодня фавипиравир выпускается несколькими отечественным производителями под названиями Авифавир^♠ , Коронавир^♠ , Арепливир^♠ в лекарственной форме таблеток по 200 мг. Схема противовирусного лечения фавипиравиром предусматривает его назначение в первые сутки лечения в нагрузочной дозе 1600 или 1800 мг (при массе тела более 75 кг) 2 раза в день с последующей поддерживающей дозой 600 или 800 мг 2 раза в день со 2-го по 10-й день лечения. К сожалению, у препарата есть серьезные побочные эффекты, которые на практике ограничивают его применение, что требует серьезного анализа и возможного пересмотра действующих схем лечения. Так, препарат фавипиравир (Арепливир^♠ ) может назначаться не только в таблетках, но и в виде внутривенного капельного введения раствора для инфузий, что актуально для тяжелых форм ковида, особенно в отделении реанимации. Появилась более удобная для применения форма фавипиравира в таблетках по 400 мг - Фавибирин-400^♠ .

Еще одним антиковидным противовирусным препаратом, разрешенным к применению с октября 2020 г., стал препарат ремдесивир, который создавался в США как противовирусный препарат широкого спектра действия против РНК-содержащих вирусов с пандемическим потенциалом, таких как Эбола и коронавирусы. Этот препарат выпускается в нашей стране под названием Ремдеформ^♠ и назначается внутривенно капельно 200 мг в 1-е сутки, затем по 100 мг до 10-го дня лечения (на практике курс лечения обычно составляет 5 дней). В отличие от оригинального ремдесивира наш отечественный аналог Ремдеформ^♠ разрешен к применению у детей с 12-летнего возраста.

Фавипиравир и ремдесивир нарушают репликацию вируса SARS-CoV-2 за счет прямого и опосредованного (через АТФ) ингибирования его РНК-зависимой РНК-полимеразы.

Новый противовирусный препарат молнупиравир (Лагеврио^♠ , Merck&Co) создан на основе синтетического нуклеозидного производного N4-гидроксицитидина, является ингибитором вирусной РНК-полимеразы, также нарушает сборку вирусной РНК за счет внесения ошибок копирования во время ее репликации (табл. 5). Этот препарат продемонстрировал высокую экспериментальную активность против РНК-содержащих вирусов, включая вирусы гриппа, лихорадки Эбола, Чикунгунья и различных коронавирусов. В марте 2020 г. была обнаружена активность молнупиравира в отношении SARS-CoV-2. Были начаты клинические исследования, и 01.10.2021 компания Merck заявила, что независимый консультативный совет, наблюдавший за ходом 2/3 фаз клинического исследования, рекомендовал досрочно прекратить исследование из-за убедительных доказательств пользы препарата для пациентов (снижение риска госпитализации или смерти примерно на 48%). Согласно заявлению компании, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) согласилось с этим решением. 04.11.2021 препарат разрешен для лечения COVID-19 в Великобритании, 23.12.2021 разрешен к применению в США. Молнупиравир включен в 14-ю (от 24.12.2021) и последующие версии ВМР "Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)". В России производится по лицензии под названием Эсперавир^♠ (ООО "ПРОМОМЕД РУС", Россия) и Ковипир^♠ (АО "ФАРМАСИНТЕЗ", Россия) в таблетках. Назначается внутрь по 800 мг (4 таблетки) каждые 12 ч в течение 5 дней.

Принципиально другим механизмом противовирусного действия обладает нирматрелвир, разработанный компанией Pfizer, который является активным ингибитором основной протеазы SARS-CoV-2 (Mpro). Без ее участия нарушается процесс обработки протеиновых предшественников, что приводит к прекращению вирусной репликации. Доказано, что нирматрелвир поддерживает эффективное ингибирование всех геновариантов Mpro SARS-CoV-2.

Противовирусный препарат паксловид^℘ состоит из комбинации нирматрелвира и ритоновира, который замедляет метаболизм действующего противовирусного вещества цитохромами и поддерживает его высокие концентрации. В ноябре 2021 г. Pfizer объявила о положительных результатах исследования фазы II/III, в том числе о сокращении госпитализаций или смертельных исходов на 89% при назначении паксловида в течение 3 дней после появления симптомов COVID-19 и на 85%, если лечение начинать в течение 5 дней.

Паксловид^℘ разрешен к использованию в США 22.12.2021. В РФ производится под названием нирматрелвир + ритонавир (набор) (Миробивир^♠ ) (АО "ФАРМАСИНТЕЗ") и Скайвира^♠ (ООО "ПРОМОМЕД РУС"). Включен в 15-ю и последующие версии ВМР Минздрава России. Схема лечения: нирматрелвир (nirmatrelvir) 300 мг + ритонавир (ritonavir) 100 мг 2 раза в день в течение 5 дней.

Таблица 5. Список противовирусных лекарственных средств для лечения коронавирусной инфекции у взрослых
Препарат	Механизм действия	Форма выпуска	Схема назначения	Противопоказания, особые указания, побочные эффекты
Молнупиравир. Логеврио ^♠ (Merck & Co, США). Эсперавир ^♠ (ООО "ПРОМОМЕД РУС", Россия). Ковипир ^♠ (АО "ФАРМАСИНТЕЗ", Россия)	Активный метаболит трифосфата-N- гидроксицитидина встраивается в формирующиеся РНК-цепи вируса с помощью РНК-зависимой РНК-полимеразы, вызывая мутацию в геноме с последующим ингибированием репликации вируса SARS-CoV-2	Капсулы	Рекомендуемая доза 800 мг (четыре капсулы по 200 мг или две капсулы по 400 мг) перорально каждые 12 ч. Прием следует начать как можно раньше после подтверждения диагноза COVID-19 и в течение 5 дней с момента появления симптомов. Общий курс не более 5 дней	Повышенная чувствительность к препарату. Беременность или планирование беременности во время приема препарата и в течение 4 дней после его окончания (женщинам и мужчинам необходимо использовать наиболее эффективные методы контрацепции при половых контактах, например презерватив со спермицидом). Период грудного вскармливания
Нирматрелвир + ритонавир. Паксловид ^℘ (Pfizer, США). Миробивир ^♠ (АО "ФАРМАСИНТЕЗ", Россия). Скайвира ^♠ (ООО "ПРОМОМЕД РУС", Россия)	Нирматрелвир является пептидомиметическим ингибитором основной протеазы SARS-CoV-2 (Mpro или 3CLpro). Ингибирование Mpro SARS-CoV-2 приводит к предотвращению вирусной репликации.	Таблетки	Рекомендуемая доза составляет 300 мг нирматрелвира + 100 мг ритонавира (1 таблетка перорально каждые 12 ч). Суточная доза составляет 600 мг нирматрелвира + 200 мг ритонавира. Продолжительность курса лечения 5 сут	Гиперчувствительность к нирматрелвиру, ритонавиру или любому другому компоненту лекарственного препарата. Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция. Тяжелая степень печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлда–Пью). Тяжелая степень почечной недостаточности (рСКФ <30 мл/мин).
	Ритонавир выступает в качестве фармакокинетического бустера, помогает замедлить метаболизм или распад нирматрелвира с целью сохранения его активности в течение более длительного времени и в более высоких концентрациях			Средняя степень почечной недостаточности (рСКФ от 30 до 60 мл/мин), при невозможности коррекции дозы нирматрелвира. Беременность или планирование беременности. Период грудного вскармливания. Детский возраст до 18 лет. Лекарственные средства, клиренс которых сильно зависит от CYP3A и для которых повышенные концентрации связаны с серьезными и (или) опасными для жизни реакциями. Лекарственные средства, являющиеся мощными индукторами CYP3A, которые значительно снижают концентрации нирматрелвира/ритонавира в плазме крови, что может приводить к потере вирусологического ответа и возможному развитию резистентности

В этом комбинированном препарате в качестве фармакокинетического усилителя содержится ритонавир, который ингибирует фермент цитохрома P4503А (CYP3A), участвующий в метаболизме нирматрелвира, приводит к увеличению концентрации противовирусного препарата в плазме крови. К сожалению, ритонавир может повышать концентрацию в плазме и всех других лекарственных средств, которые метаболизируются этим ферментом. Этим определяется вероятность значительного усиления лекарственного взаимодействия, что ограничивает массовое применение препарата. Противопоказано одновременное применение нирматрелвира + ритонавира с препаратами, клиренс которых зависит от изофермента CYP3A и повышенные концентрации которых в крови связаны с серьезными и/или опасными для жизни явлениями (табл. 6).

Таблица 6. Лекарственные препараты, строго противопоказанные для совместного применения с нирматрелвиром + ритонавиром (согласно инструкции по медицинскому применению Миробивира, РУ № ЛП-008115 от 04.05.2022)
Фармакологическая группа	Препараты
1. α₁ -Адреноблокаторы	Алфузозин
2. Анальгетики	Петидин, пироксикам, пропоксифен
3. Антиангинальные средства	Ранопазин
4. Противоопухолевые средства	Венетоклакс, нератиниб
5. Антиаритмические средства	Амиодарон, бепридил, дронедарон, энкаинид, флекаинид, пропафенон, хинидин
6. Антибиотики	Фузидиевая кислота, рифампицин
7. Противосудорожные средства	Карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин
8. Ингибиторы ФДЭ5	Аванафил, силденафил, варденафил
9. Противоподагрические средства	Колхицин
10. Антигистаминные средства	Астемизол, терфенадин
11. Антипсихотические средства/нейролептики	Луразидон, пимозид, клозапин, кветиапин
12. Производные алкалоидов спорыньи	Дигидроэрготамин, эргоновин, эрготомин, метилэргоновин
13. Стимуляторы моторики ЖКТ	Цизаприд
14. Растительные лекарственные средства	Зверобой продырявленный
15. Агенты, модифицирующие липиды	Ловастатин, симвастатин, помитапид
16. Седативные/снотворные средства	Клоразепам, диазепам, эстазолам, флуразепам, мидазопам и триазолам

В список возможных к назначению противовирусных средств для лечения коронавирусной инфекции у взрослых в отечественные рекомендации с мая 2021 г. включен иммуноглобулин человека против COVID-19, который вводится однократно внутривенно капельно в ранние сроки болезни в дозе 4 мл/кг (табл. 7). Этот препарат противопоказан при аллергии, беременности и в возрасте до 18 и старше 60 лет (в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности).

Реконвалесцентная патоген-индуцированная антиковидная плазма, рекомендованная к применению в нашей стране с апреля 2020 г., пока еще сохраняется в последних версиях отечественных временных методических рекомендаций по профилактике и лечению новой коронавирусной инфекции, однако в связи с противоречивыми результатами ее применения она отсутствует в рекомендациях ВОЗ и многих стран.

Таблица 7. Список противовирусных лекарственных средств для лечения коронавирусной инфекции у взрослых
Препарат	Механизм действия	Форма выпуска	Схема назначения	Противопоказания, особые указания, побочные эффекты
Иммуноглобулин человека против COVID-19	Противовирусное действие обусловлено связыванием вируса специ-фическими антителами к SARS-CoV-2 класса IgG	Раствор для инфузий	Внутривенно капельно в дозе 4 мл/кг массы тела. Начальная скорость введения = от 0,01 до 0,02 мл/кг массы тела в минуту в течение 30 мин. Если препарат хорошо переносится, скорость введения можно постепенно увеличивать максимально до 0,12 мл/кг массы тела в минуту	Повышенная чувствительность к иммуноглобулину человека, особенно в редко встречающихся случаях дефицита в крови иммуноглобулина класса А (IgA) и наличия антител против IgA. Повышенная чувствительность к компонентам препарата. Наличие в анамнезе аллергических реакций на препараты в крови человека. Возраст до 18 лет и старше 60 лет (в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности). Беременность и период грудного вскармливания. Аутоиммунные заболевания
ИФН-α	Обладает местным иммуномодулирующим, противовоспалительным и противовирусным действием	Интраназальные формы: капли и спрей, раствор, лиолизат для приготовления раствора, гель или мазь	В соответствии с инструкцией по применению препарата	Беременным назначают только рекомбинантный ИФН-α2b
Умифеновир	Относится к ингибиторам слияния (фузии), взаимодействует с гемагглютинином вируса и препятствует слиянию липидной оболочки вируса и клеточных мембран	Капсулы	По 200 мг 4 раза в сутки в течение 5–7 дней	Противопоказан при беременности

С марта 2020 г. для лечения SARS-CoV-2-инфекции применяется интерферон-α, чаще всего в виде препарата рекомбинантного интерферона α-2b (Гриппферон^♠ ) - капли и спрей назальные, с июня 2020 г. рекомендован к применению отечественный противовирусный препарат умифеновир (Арбидол^♠ ) по 200 мг 4 раза в день в течение 5–7 дней. Следует отметить, что на сегодняшний день в рецензируемой научной литературе отсутствуют сведения о эффективности применения арбидола в терапии коронавирусной инфекции. В последнее время эта лечебная комбинация интерферона-α и умифеновира используется только при легком течении коронавирусной инфекции, исключительно в амбулаторной практике.

Уникальным противовирусным эффектом обладает отечественный препарат синтетическая малая интерферирующая рибонуклеиновая кислота (миРНК) (двуцепочечная) (МИР 19^♠ ) (табл. 8), действие которого основано на механизме РНК-интерференции, включающем специфическое распознавание и блокирование геномных мишеней вируса с последующим привлечением собственных белковых комплексов клетки, разрушающих вирусный геном (и его мРНК-транскрипты), в результате чего нарушается процесс репликации вируса (Институт иммунологии ФМБА России). Препарат применяется ингаляционно в стационарных условиях.

Таблица 8. Список противовирусных лекарственных средств для лечения коронавирусной инфекции у взрослых
Препарат	Механизм действия	Форма выпуска	Схема назначения	Противопоказания, особые указания, побочные эффекты
Синтетическая малая интерферирующая рибонуклеиновая кислота (миРНК) двуцепочная МИР-19 ^♠ ФГУП "СПбНИИВС" ФМБА России	Противовирусное действие миРНК основано на механизме РНК-интерференции и включает специфическое распознавание геномных мишеней вируса с последующим привлечением собственных белковых комплексов клетки, разрушающих вирусный геном (и его мРНК-транскрипты) и тем самым нарушающих процесс репликации вируса	Лиофилизат для приготовления раствора для ингаляций	Два приема с перерывом 7–8 ч. Разовая доза составляет 1,85 мг, суточная - 3,7 мг. Курс лечения 14 дней (28 ингаляций)	Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту препарата. Тяжелое течение COVID-19. Возраст младше 18 лет и старше 65 лет. Беременность и период грудного вскармливания. Применение системных ГКС на постоянной основе. С осторожностью: хронические заболевания печени и почек, эндокринные заболевания, тяжелые заболевания системы кроветворения, эпилепсия и другие заболевания ЦНС, острый коронарный синдром, острое нарушение мозгового кровообращения, миокардит, эндокардит, перикардит, первичные и вторичные иммунодефициты, аутоиммунные заболевания, аллергические реакции

В последних версиях (16-й и 17-й) ВМР Минздрава России появился еще один отечественный противовирусный препарат - имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты, выпускающийся под названием Ингавирин^♠ (табл. 9). Схема назначения препарата включает прием 2 капсул (180 мг) в первые 3 дня болезни и 1 капсулы (90 мг) в последующие 4 дня. Прием препарата можно начинать при первых признаках коронавирусной инфекции до лабораторного обнаружения SARS-CoV-2-инфекции.

Таблица 9. Список противовирусных лекарственных средств для лечения коронавирусной инфекции у взрослых
Препарат	Механизм действия	Форма выпуска	Схема назначения	Противопоказания, особые указания, побочные эффекты
Имидазолил-этанамид пентадиовой кислоты Ингавирин ^♠ (АО "Валента Фарм", Россия)	На уровне инфицированных клеток активирует факторы врожденного иммунитета, подавляемые вирусными белками; подавляет продукцию ключевых провоспалительных цитокинов [фактора некроза опухоли (TNF-α), интерлейкинов (IL-1β и IL-6)], снижает активность миелопероксидазы	Капсулы, сироп	По 180 мг 1 раз в день первые 3 дня заболевания и далее в дозе 90 мг 1 раз в день в последующие 4 дня	Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту препарата. Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция. Беременность и период грудного вскармливания

Весьма перспективным направлением противовирусной терапии стало применение рекомбинантных (генно-инженерных) моноклональных антител (МКА) человека класса IgG к эпитопам рецептор-связывающего домена S-белка SARS-CoV-2. Уже 21.11.2020 так называемый "коктейль" антиковидных антител был разрешен FDA к применению в США. Для лечения COVID-19 используют однокомпонентные (sotrovimab от GSK и Vir, regdanvimab от Celltrion) или комбинированные (bamlanivimab + etesevimab от Eli LIlly; casirivimab + imdevimab, REGN-COV от Regeneron или Ронаприв от Roche) антиковидные моноклональные антитела (табл. 10). В нашей стране эти препараты стали широко применяться с сентября-октября 2021 г. и показали при их назначении в первые 3–4 дня болезни в сочетании с одним из химиотерапевтических противовирусных препаратов отчетливый клинический эффект. Буквально через сутки после введения полностью прекращалась клиническая симптоматика COVID-19, элиминация РНК коронавируса происходила в течение 5–7 дней. Основная проблема возможного снижения ожидаемой эффективности моноклональных антител при массовом применении может быть связана с формированием резистентности коронавирусов к моноклональным антителам за счет новых мутаций спайкового S-белка.

Таблица 10. Генно-инженерные биологические препараты моноклональных антител для лечения коронавирусной инфекции у взрослых
Препарат	Механизм действия	Форма выпуска	Схема назначения	Противопоказания, особые указания, побочные эффекты
Каспривимаб и имдевимаб	Моноклональные антитела против шиповидного белка вируса SARS-CoV-2 с вируснейтрализующей активностью	Концентрат для раствора для приготовления инфузий	Внутривенно в виде инфузии в суммарной дозе 1200 мг (600 мг касиривимаба и 600 мг индевимаба), разбавляют в 0,9% растворе натрия хлорида (от 50 до 250 мл), вводят однократно, в течение 20–30 мин	Повышенная чувствительность к компонентам препарата. Препарат применяют у больных 12 лет и старше. Возможно применение при беременности/грудном вскармливании, если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для матери и плода/младенца
Бамланивимаб + этесевимаб	Нейтрализующие моноклональные антитела к спайковому (S) белку SARS-CoV-2; связывается с S-белком и блокирует его прикрепление к рецептору АПФ2	Раствор во флаконах для внутривенной инфузии после разбавления	700 мг бамланивимаба (1 флакон) и 1400 мг этесевимаба (2 флакона) следует разбавлять и вводить вместе в виде однократной внутривенной инфузии	Противопоказания отсутствуют. Необходим контроль клинического состояния пациентов во время введения и наблюдение за ними в течение не менее 1 ч после завершения инфузии
Сотровимаб	Рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело IgG1, которое обладает высокой аффинностью к высококонсервативному эпитопу на рецептор-связывающем домене спайкового (S) белка SARS-CoV-2 и связывается с ним (константа диссоциации Kd = 0,21 нМ)	Концентрат для приготовления раствора для инфузий	В возрасте 12 лет и старше с массой тела не менее 40 кг, при этом не требуется кислородная поддержка	Гиперчувствительность к действующему веществу или любому другому вспомогательному веществу. Анафилактические реакции на препараты на основе моноклональных антител в анамнезе. Возможно применение при беременности/грудном вскармливании, если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для матери и плода/младенца
Регданвимаб	Нейтрализующее моноклональное антитело к спайковому (S) белку SARS-CoV-2; связывается с S-белком и блокирует его прикрепление к рецептору АПФ2	Концентрат для приготовления раствора для инфузий	В возрасте 18 лет и старше по 40 мг на 1 кг массы тела однократно внутривенно капельно в течение 60 мин	Противопоказан детям до 18 лет

В последних версиях ВМР Минздрава России список генно-инженерных биологических препаратов моноклональных антител для лечения коронавирусной инфекции дополнился еще одним комбинированным противовирусным препаратом, включающем в себя два компонента - тиксагевимаб и цилгавимаб. Этот препарат первоначально был разработан британо-шведской фармацевтической и биотехнологической компанией AstraZeneca под названием Эвушелд^♠ (Evusheld) только для доконтактной профилактики COVID-19. Благодаря получению модифицированных антиковидных IgG антител и их внутримышечному введению удалось обеспечить длительную (до 6 мес) иммунизацию. Препарат первоначально позиционировался исключительно как средство пассивной иммунизации для лиц, у которых не формировался напряженный поствакцинальный антиковидный иммунитет. Тиксагевимаб + цилгавимаб [набор] (Эвушелд^♠ ) был одобрен FDA в декабре 2021 г., а уже в январе 2022 г. Минздравом России было разрешено его обращение на территории РФ в период пандемии. Согласно последним версиям ВМР Минздрава России, препарат вводится в виде двух внутримышечных инъекций в двукратно увеличенной по сравнению с предыдущими рекомендациями дозах - по 300 мг тиксагевимаба и 300 мг цилгавимаба как для лечения всех клинических вариантов COVID-19, так и для медикаментозной профилактики COVID-19.

За время пандемии в отечественной и зарубежной клинической практике использовались различные препараты с предполагаемой противовирусной активностью в отношении SARS-CoV-2.

Риамиловир (Триазавирин^♠ ) - синтетический аналог оснований пуриновых нуклеозидов (гуанина), 250 мг -1 капсула 3 раза в день в течение 5–7 дней. Применяется с начала эпидемии COVID-19 в РФ, как правило, до лабораторного подтверждения диагноза. В некоторых регионах страны, в частности при московском протоколе по лечению коронавирусной инфекции, назначался как альтернатива фавипиравиру в 2020–2021 гг. Сравнительное клиническое исследование, проведенное врачами Екатеринбурга в 2020–2021 гг., продемонстрировало высокую эффективность и безопасность его профилактического применения. Не включен в отечественные ВМР.
Фамотидин - блокатор гистаминовых Н₂ -рецепторов, по 20 мг 2 раза в сутки или по 40 мг 1 раз в сутки на ночь. Широко назначался в США. Противовирусная активность не доказана.
Ивермектин - противопаразитарный препарат, назначался в таблетках внутрь из расчета 150–200 мкг на 1 кг массы тела. Применялся основном в Индии и других странах Азии. Противовирусная активность не доказана.
Проксалутамид^℘ - нестероидный антиандроген (NSAA). Теоретически как антагонист рецептора андрогена (AR) должен вызывать снижение уровня андрогена, в результате чего уменьшать экспрессию мРНК TMPRSS2 коронавируса и снижать возможность проникновения коронавируса в клетки-мишени. Противовирусная активность не подтверждена.
Дипиридамол (Курантил^♠ 75 мг 2 раза в первый день, далее по 150 мг 2 раза в день) - снижает агрегацию тромбоцитов, улучшает микроциркуляцию, обладает мягким сосудорасширяющим действием, является индуктором интерферона и оказывает модулирующее действие на функциональную активность системы интерферона, in vitro повышает сниженную продукцию интерферона-α и -γ лейкоцитами крови. Повышает неспецифическую противовирусную резистентность к вирусным инфекциям. Препарат использовался с хорошим эффектом в Ковидном медцентре МГУ им. М.В. Ломоносова. Противовирусная активность не доказана.
Опаганиб^℘ - селективный ингибитор сфингозинкиназы-2 (SK2) с противоопухолевой, противовоспалительной и противовирусной активностью (Израиль). Применение ограниченное.
Флувоксамин - селективный ингибитор обратного захвата серотонина (SSRI), который является сильным агонистом σ-1 рецепторов, что может эффективно снизить выработку цитокинов. Обладает антицитокиновой и вероятной противовирусной активностью, снижает количество госпитализаций при ковиде на 30%, применяется внутрь в дозе 100 мг 2 раза в день 10–14 дней. Противовирусная активность не доказана.
Человеческий рекомбинантный растворимый ангиотензин-превращающий фермент (hrsACE2) - препарат "APN01" - блокирование рецепторов ангиотензинпревращающего фермента 2-го типа, препятствует проникновению вируса в клетки и уменьшает воспалительные реакции в легких. Теоретически перспективный препарат для лечения COVID-19. Клинические исследования препарата продолжаются.

11.2. Упреждающая патогенетическая терапия

В связи с преобладанием тяжелых и осложненных форм SARS-CoV-2-инфекции в первые 2 года пандемии патогенетическая терапия стала занимать ведущее место в комплексном лечении больных COVID-19. Учитывая клиническую эффективность раннего применения генно-инженерной биологической антицитокиновой терапии и отсутствие в 2020–2021 гг. высокоэффективных антиковидных противовирусных средств, появилась доминирующая точка зрения, что только воспалительный ответ макроорганизма с синдромами гиперцитокинемии и тромбоваскулита определяет динамику развития болезни, роль коронавирусов рассматривалась некоторыми коллегами - врачами-пульмонологами и реаниматологами исключительно как начальный (пусковой) фактор развития болезни. Дальнейшие наблюдения показали необходимость проведения комплексной этиотропной и патогенетической терапии с приоритетом назначения противовирусных средств в возможно ранние сроки болезни с проведением индивидуально подобранной патогенетической терапии по клиническим и лабораторным показаниям.

Стратегия "упреждающей" патогенетической терапии включает в себя противовоспалительную (антицитокиновую) терапию и профилактику/лечение тромботических осложнений (рис. 9, 10).

Рис. 9. Стратегия проведения патогенетической терапии

Назначение препаратов гепарина и пероральных антикоагулянтов, как минимум, в профилактических дозах показано всем госпитализированным пациентам и должно продолжаться до выписки из стационара. Противовоспалительная терапия включает в себя первоначально жаропонижающие препараты - препарат выбора парацетамол, который может назначаться по 1–2 таблетки (500–1000 мг) 2–3 раза в сутки, не более 4 г в сутки (при температуре тела >38,0 °С), и антицитокиновую терапию препаратами ингибиторов Янус-киназ, генно-инженерных моноклональных антител к интерлейкинам, глюкокортикоидов и цитостатиков. Применение и совершенствование патогенетической терапии COVID-19 началось сразу же после выявления первых тяжелых случаев коронавирусной инфекции и продолжается до настоящего времени (см. рис. 10).

Уже с марта 2020 г. в комплексном лечении больных новой коронавирусной инфекцией в нашей стране стали применяться моноклональные антитела, блокирующие рецепторы интерлейкина-6 - тоцилизумаб, более известный под названием Актемра^♠ , и сарилумаб (Кевзара^♠ ). Причем сарилумаб, выпускающийся производителем для подкожного введения, сразу же был разрешен ВМР Минздрава России от 27.03.2020 для внутривенного применения. Летом и осенью 2020 г. в клиническую практику лечения COVID-19 были внедрены отечественные антицитокиновые препараты - олокизумаб (Артлегиа^♠ ), непосредственно блокирующий лиганды интерлейкина-6, и левилимаб (Илсира^♠ ), блокирующий рецепторы интерлейкина-6. Эти препараты, так же как и сарилумаб, выпускающиеся для подкожного введения, было сразу разрешено применять внутривенно без изменения инструкции производителя. В последующем спектр антицитокиновых моноклональных антител был расширен за счет добавления препаратов, блокирующих интерлейкин-1 - канакинумаб (с июня 2020 г.), анакинра (с мая 2021 г.), и интерлейкин-17 - нетакимаб (с февраля 2021 г. по август 2022 г.).

С апреля 2020 г. в лечение среднетяжелых и тяжелых форм COVID-19 были включены глюкокортикоиды, которые сначала назначались исключительно в больших дозах. В последующем были рекомендованы более гибкие схемы их применения. Глюкокортикоиды являются препаратами первого выбора для лечения больных с "цитокиновым штормом" (первичным гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом и вторичным синдромом активации макрофагов). Согласно последним версиям ВМР Минздрава России, не рекомендовано использовать глюкокортикоиды для перорального и внутривенного введения для лечения легких форм COVID-19, в том числе в амбулаторно-поликлинических и стационарных условиях.

Рис. 10. Эволюция патогенетической терапии COVID-19

Рис. 11. Схемы проведения рациональной антицитокиновой терапии в зависимости от ведущего механизма гиперцитокинемии

Антагонисты рецептора интерлейкина-6 (тоцилизумаб, сарилумаб, левилимаб), блокаторы интерлейкина-6 (олокизумаб) и интерлейкина-1 (канакинумаб, анакинра) у пациентов со среднетяжелым, тяжелым и критическим течением COVID-19 назначаются в сочетании с глюкокортикоидами.

11.3. Рациональная терапия "цитокинового шторма", вызванного COVID-19

Должна проводиться с учетом ведущего варианта гиперцитокинемии и в нужное время. Цель - подавление гиперактивации иммунной системы при COVID-19 вследствие развития синдрома гиперцитокинемии ("цитокинового шторма", "цитокиновой бури") (рис. 12). В качестве антицитокиновых препаратов должны использоваться не только препараты, блокирующие интерлейкин, и глюкокортикоиды, но и блокаторы Янус-киназ и, возможно, цитостатики.

В отечественных рекомендациях приоритетным направлением лечения COVID-19 в стационаре является назначение таргетной терапии генно-инженерными антицитокиновыми моноклональными антителами. Рекомендуемые альтернативные схемы назначения генно-инженерных биологических препаратов можно объединить в общую таблицу, включив в нее клинические и лабораторные критерии назначения (табл. 11). Спектр их применения достаточно широк и при легкой и среднетяжелой степени тяжести течения COVID-19 не требует обязательной оценки уровня интерлейкинов, что, на наш взгляд, представляет опасность развития побочных явлений при недостаточно обоснованном их назначении.

Таблица 11. Биологическая терапия коронавирусной инфекции
Критерий	Схема 1	Схема 2	Схема 3
Тяжесть течения	Легкая или среднетяжелая	Среднетяжелая	Тяжелая
КТ	1–2, или пневмония среднетяжелой степени, вовлечение паренхимы легкого ≤50%	1–2, или пневмония среднетяжелой степени, вовлечение паренхимы легкого ≤50%	КТ1–4, или пневмония среднетяжелой степени, вовлечение паренхимы легкого ≤50%, или тяжелой степени - сливные затемнения; вовлечение паренхимы легкого ≤50%
Дополнительно	В сочетании с двумя и более признаками
SpO₂	97% и выше, без признаков одышки	94–97%, одышка при физической нагрузке	SpO₂ ≤93%, одышка в покое или прогрессирующая одышка в течение 2–3 дней
Температура тела	37,5–37,9 °С в течение 3–5 дней	38 °С в течение 3–5 дней	>38 °С в течение 2–3 дней
Число лейкоцитов	–3,5–4,0×10⁹ /л	3,0–3,5×10⁹ /л	<3,0×10⁹ /л
Абс. число лейкоцитов	–1,5–2,0×10⁹ /л	1,0–1,5×10⁹ /л	<1,0×10⁹ /л
Уровень СРБ	≥3N, <6N или 3–6 норм	≥6N, <9N или 6–9 норм	≥9N или рост в 3 раза на 3–5-й день заболевания
Уровень феррититна			≥2 норм или рост в 3 раза на 3–5-й день заболевания
Уровень ЛДГ			≥1,5 норм или рост в 3 раза на 3–5-й день заболевания
Уровень ИЛ-6			>40 пк/мл
Рекомендованы	Внутрь: барицитиниб или тофацитиниб. Подкожно или внутривенно: нетакимаб; левилимаб; опокизумаб; анакинра	Внутрь: барицитиниб или тофацитиниб. Внутривенно: тоцилизумаб; сарилумаб; левилимаб; опокизумаб; анакинра	Внутрь: барицитиниб или тофацитиниб. Внутривенно: тоцилизумаб; сарилумаб; левилимаб; канакинумаб; опокизумаб; анакинра

11.4. Антикоагулянтная терапия COVID-19

Профилактика тромботических осложнений проводится по показаниям при тяжелом и среднетяжелом течении COVID-19 с помощью препаратов нефракционированного и низкомолекулярного гепарина для парентерального введения (табл. 12) и пероральных антикоагулянтов (см. табл. 14).

Таблица 12. Препараты гепарина для лечения COVID-19 у взрослых
Препарат	Профилактическая доза	Промежуточная доза ^[1]	Лечебная доза
Антикоагулянты для парентерального введения
Нефракционированный гепарин
Нефракционированный гепарин	Подкожно 5000 ЕД 2–3 раза в сутки	Подкожно 7500 ЕД 2–3 раза в сутки	Внутривенная инфузия оптимально под контролем анти-Ха-активности (АЧТВ может повышаться при COVID-19, поэтому может быть ненадежным). Начальная доза при венозных тромбоэмболических осложнениях - внутривенно болюсом 80 ЕД/кг (максимально 5000 ЕД) и инфузия с начальной скоростью 18 ЕД/кг за 1 ч
Низкомолекулярные гепарины
Далтепарин натрия ^[2]	Подкожно 5000 анти-Ха МЕ 1 раз в сутки	Подкожно 5000 анти-Ха МЕ 2 раза в сутки	Подкожно 100 анти-Ха МЕ/кг 2 раза в сутки
Надропарин кальция ^[2]	Подкожно 3800 анти-Ха МЕ (0,4 мл) 1 раз в сутки при массе тела ≤70 кг или 5700 анти-Ха МЕ (0,6 мл) 1 раз в сутки при массе тела >70 кг	Подкожно 5700 анти-Ха МЕ (0,6 мл) 2 раза в сутки	Подкожно 86 анти-Ха МЕ/кг 2 раза в сутки
Эноксапарин натрия ^[2]	Подкожно 4000 анти-Ха МЕ (40 мг) 1 раз в сутки	Подкожно 4000 анти-Ха МЕ (40 мг) 2 раза в сутки; возможно увеличение до 50 МЕ (0,5 мг)/кг 2 раза в сутки	Подкожно 100 анти-Ха МЕ (1 мг)/кг 2 раза в сутки, при клиренсе креатинина 15–30 мл/мин; 100 анти-Ха МЕ (1 мг)/кг 1 раз в сутки
Парнапарин натрия ^[2]	Подкожно 3200 анти-Ха МЕ (0,3 мл) или 4250 анти-Ха МЕ (0,4 мл) 1 раз в сутки	Подкожно 3200 анти-Ха МЕ (0,3 мл) 2 раза в сутки	Подкожно 6400 анти-Ха (0,6 мл) 2 раза в сутки
Бемипарин натрия ^[2]	Подкожно 2500 анти-Ха МЕ 1 раз в сутки	Подкожно 3500 анти-Ха МЕ 1 раз в сутки
Синтетические антикоагулянты
Фондапаринукс натрия ^[2]	Подкожно 2, 5 мг 1 раз в сутки. При клиренсе креа-тинина 20–50 мл/мин - 1,5 мг 1 раз в сутки		Лечение ТГВ/ТЭЛА: 5 мг 1 раз в сутки при массе тела до 50 кг; 7,5 мг 1 раз в сутки при массе тела 50–100 кг; 10 мг 1 раз в сутки при массе тела выше 100 кг

Рутинное мониторирование анти-Ха-активности в крови при подкожном введении антикоагулянтов не требуется. Однако, если возможно, его целесообразно использовать для подбора дозы у пациентов с очень низкой или высокой массой тела, выраженным нарушением функций почек, высоким риском кровотечений, при беременности. Целевые значения для профилактического применения 0,2–0,6 анти-Ха ЕД мл, для лечебных доз 0,6–1,0 анти-Ха ЕД/мл. При применении НМГ кровь для определения анти-Ха-активности берется через 4–6 ч после введения препарата (оптимально после 3–4 инъекций), при подкожном введении промежуточных доз НФГ - посередине между инъекциями, при внутривенной инфузии НФГ- через 6 ч после каждого изменения дозы.

Таблица 13. Пероральные антикоагулянты
Препарат	Профилактическая доза	Лечебная доза
Пероральные антикоагулянты
Ривароксабан	10 мг 1 раз в сутки	Лечение ТГВ/ТЭЛА: 15 мг 2 раза в сутки в течение 21-го дня, затем 20 мг 1 раз в сутки не менее 3 мес
Апиксабан	2,5 мг 2 раза в сутки	Лечение ТГВ/ТЭЛА: 10 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней, затем 5 мг 2 раза в сутки как минимум 3 мес
Дабигатрана этексилат ^[3]	110 мг 2 раза; 75 мг 2 раза в сутки у больных с клиренсом креатинина 30–49 мл/мин	Лечение ТГВ/ТЭЛА: после 5 сут введения лечебных доз парентеральных антикоагулянтов 150 мг 2 раза в сутки не менее 3 мес

Персонализированный подход к тактике ведения больного COVID-19 включает следующее.

Выбор противовирусного препарата, время его назначения, схему применений, критерии ее продолжения или отмены.
Антикоагулянты назначаются по показаниям в профилактических или лечебных дозах, длительность их применения научно не определена.
Проведение "упреждающей" противовоспалительной иммуносупрессивной терапии требует оценки времени начала лечения, учета клинико-лабораторных и инструментальных критериев для превентивного применения, выбора препарата с максимально допустимыми дозами и схемами введения.
Повторное проведение таргетной иммуносупрессивной терапии или применение экстракорпоральной детоксикации (гемосорбции, плазмафереза) при отсутствии клинического эффекта от "упреждающего" лечения и прогрессировании диффузного альвеолярного повреждения легких.
Назначение антибактериальной терапии при наличии убедительных признаков присоединения бактериального или микотического компонента.

11.5. Схемы лечения COVID-19 в амбулаторных и стационарных условиях

В последних версиях ВМР Минздрава России представлены рекомендованные схемы лечения COVID-19 в амбулаторных и стационарных условиях в зависимости от тяжести течения болезни. Принципиальным подходом к комплексному лечению больных COVID-19 является обязательное назначение противовирусной терапии в сочетании с противовоспалительными препаратами. В амбулаторных условиях рекомендуется сочетание интраназальных форм интерферона-α и противовирусных химиопрепаратов (табл. 14).

Таблица 14. Схемы лечения больных COVID-19 легкого течения в амбулаторных условиях
	№	Препарат	Режим дозирования
Легкое течение
Схема 1	1	Фавипиравир	Для пациентов с массой тела <75 кг: по 1600 мг 2 раза в сутки в 1-й день и далее по 600 мг 2 раза в сутки со 2-го по 10-й день (таблетки). Для пациентов с массой тела 75 кг и более: по 1800 мг 2 раза в сутки в 1-й день, далее по 800 мг 2 раза в сутки со 2-го по 10-й день (таблетки).
	2	ИФН-α, интраназальные формы	В соответствии с инструкцией по применению препарата (капли и спрей, раствор, лиофилизат для приготовления раствора, гель или мазь)
	3	Парацетамол	500–1000 мг (1–2 таблетки) 2–3 раза в сутки, не более 4 г/сут при температуре тела >38,0 °С
Схема 2	1	Молнупиравир	800 мг (4 капсулы по 200 мг) перорально каждые 12 ч, курс не более 5 дней
	2	ИФН-α, интраназальные формы	В соответствии с инструкцией по применению препарата (капли и спрей, раствор, лиофилизат для приготовления раствора, гель или мазь)
	3	Парацетамол	500–1000 мг (1–2 таблетки) 2–3 раза в сутки, не более 4 г/сут при температуре тела >38,0 °С
Схема 3	1	Нирматрелвир + ритонавир	По 1 таблетке перорально (внутрь) 2 раза в сутки (каждые 12 ч). Разовая доза составляет 300 мг нирматрелвира + 100 мг ритонавира. Суточная доза составляет 600 мг нирматрелвира + 200 мг ритонавира. Продолжительность курса лечения 5 сут
	2	ИФН-α, интраназальные формы	В соответствии с инструкцией по применению препарата (капли и спрей, раствор, лиофилизат для приготовления раствора, гель или мазь)
	3	Парацетамол	500–1000 мг (1–2 таблетки) 2–3 раза в сутки, не более 4 г/сут при температуре тела >38,0 °С
Схема 4	1	Умифеновир	200 мг 4 раза в сутки в течение 5–7 дней
	2	ИФН-α, интраназальные формы	В соответствии с инструкцией по применению препарата (капли и спрей, раствор, лиофилизат для приготовления раствора, гель или мазь)
	3	Парацетамол	500–1000 мг (1–2 таблетки) 2–3 раза в сутки, не более 4 г/сут при температуре тела >38,0 °С
Схема 5	1	Фавипиравир	Для пациентов с массой тела <75 кг: по 1600 мг 2 раза в сутки в 1-й день и далее по 600 мг 2 раза в сутки со 2-го по 10-й день (таблетки). Для пациентов с массой тела 75 кг и более: по 1800 мг 2 раза в сутки в 1-й день, далее по 800 мг 2 раза в сутки со 2-го по 10-й день (таблетки).
	2	ИФН-α, интраназальные формы	В соответствии с инструкцией по применению препарата (капли и спрей, раствор, лиофилизат для приготовления раствора, гель или мазь)
	3	Будесонид (порошок для ингаляций дозированный)	По 800 мкг 2 раза в сутки до выздоровления, но не более 14 сут
	4	Парацетамол	500–1000 мг (1–2 таблетки) 2–3 раза в сутки, не более 4 г/сут при температуре тела >38,0 °С
Схема 6	1	Молнупиравир	800 мг (4 капсулы по 200 мг) перорально каждые 12 ч, курс не более 5 дней
	2	ИФН-α, интраназальные формы	В соответствии с инструкцией по применению препарата (капли и спрей, раствор, лиофилизат для приготовления раствора, гель или мазь)
	3	Будесонид (порошок для ингаляций дозированный)	По 800 мкг 2 раза в сутки до выздоровления, но не более 14 сут
	4	Парацетамол	500–1000 мг (1–2 таблетки) 2–3 раза в сутки, не более 4 г/сут при температуре тела >38,0 °С
Схема 7	1	Нирматрелвир + ритонавир	По 1 таблетке перорально (внутрь) 2 раза в сутки каждые 12 ч. Разовая доза составляет 300 мг нирматрелвира + 100 мг ритонавира. Суточная доза составляет 600 мг нирматрелвира + 200 мг ритонавира. Продолжительность курса лечения 5 суток
	2	ИФН-α, интраназальные формы	В соответствии с инструкцией по применению препарата (капли и спрей, раствор, лиофилизат для приготовления раствора, гель или мазь)
	3	Будесонид (порошок для ингаляций дозированный)	По 800 мкг 2 раза в сутки до выздоровления, но не более 14 сут
	4	Парацетамол	500–1000 мг (1–2 таблетки) 2–3 раза в сутки, не более 4 г/сут при температуре тела >38,0 °С
Схема 8	1	Умифеновир	200 мг 4 раза в сутки в течение 5–7 дней
	2	ИФН-α, интраназальные формы	В соответствии с инструкцией по применению препарата (капли и спрей, раствор, лиофилизат для приготовления раствора, гель или мазь)
	3	Будесонид (порошок для ингаляций дозированный)	По 800 мкг 2 раза в сутки до выздоровления, но не более 14 сут
	4	Парацетамол	500–1000 мг (1–2 таблетки) 2–3 раза в сутки, не более 4 г/сут при температуре тела >38,0 °С

12. Профилактика новой коронавирусной инфекции COVID-19

Включает три линии защиты - выявление и лечение источников инфекции всех заболевших, прерывание путей передачи инфекции и воздействие на восприимчивый организм (рис. 12).

Рис. 12. Принципы профилактики коронавирусной инфекции

12.1. Медикаментозная и иммунная пред- и постконтактная профилактика

В предыдущие версии ВМР Минздрава России (до 14-й версии) были включены рекомендованные схемы доконтактной и постконтактной профилактики COVID-19, включающие в себя назначение препарата интерферона-á (Гриппферона^♠ ) интраназально и умифеновира (Арбидола^♠ ) в капсулах (см. табл. 15).

Таблица 15. Рекомендованные схемы медикаментозной профилактики COVID-19 (были актуальны до 14-й версии временных методических рекомендаций)
Группа	Рекомендованная схема
Здоровые лица и лица из группы риска (старше 60 лет или с сопутствующими хроническими заболеваниями)	ИФН-α (интраназальные формы). В соответствии с инструкцией по применению препарата (капли и спрей, раствор, лиофилизат для приготовления раствора, гель или мазь) ИЛИ Умифеновир по 200 мг 2 раза в неделю в течение 3 нед
Постковидная профилактика у лиц при единичном контакте с подтвержденным случаем COVID-19, включая медицинских работников	ИФН-α (интраназальные формы). В соответствии с инструкцией по применению препарата (капли и спрей, раствор, лиофилизат для приготовления раствора, гель или мазь) + Умифеновир по 200 мг 1 раз в день в течение 10–14 дней

В последующих версиях ВМР Минздрава России эти рекомендации полностью исчезли без какого-либо объяснения и обсуждения. В 15-ю и последующие версии ВМР Минздрава России в список возможных к назначению лекарственных средств для медикаментозной профилактики COVID-19 был включен единственный препарат Эвушелд^♠ (Evusheld), состоящий из комбинации тиксагевимаба и цилгавимаба - моноклональных антител к рецептор-связывающему домену шиповидного S-белка SARS-CoV-2 коронавируса (табл. 16, 17). Препарат был разработан британо-шведской транснациональной фармацевтической и биотехнологической компанией AstraZeneca для доконтактной профилактики COVID-19. Тиксагевимаб + цилгавимаб (набор) (Эвушелд^♠ ) был одобрен FDA в декабре 2021 г. и в январе 2022 г. Минздравом России разрешено его обращение на территории РФ в период пандемии. Первоначально было рекомендовано внутримышечное введение каждого из двух компонентов препарата в дозе по 150 мг каждого действующего вещества.

Таблица 16. Список возможных к назначению лекарственных средств для профилактики COVID-19 (версия 15 временных методических рекомендаций)
Препарат (МНН)	Механизм действия	Формы выпуска	Схема назначения	Противопоказания, особые указания, побочные эффекты
Тиксагевимаб + цилгавимаб	Два рекомбинантных моноклональных антитела человеческого IgG1_K , имеющие аминокислотные замены для увеличения периода полувыведения, которые могут одновременно связываться с неперекрывающимися областями рецептор-связывающего домена (RBD) шиповидного белка SARS-CoV-2, блокируя его взаимодействие с рецептором ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2) человека	Раствор для инъекций: 150 мг тиксагевимаба в 1,5 мл раствора (100 мг/мл) в одноразовом флаконе. 150 мг цилгавимаба в 1,5 мл раствора (100 мг/мл) в одноразовом флаконе	Доза препарата для взрослых и детей (в возрасте от 12 лет и старше и массой тела не менее 40 кг) составляет 150 мг для тиксагевимаба и 150 мг для цилгавимаба, которые необходимо вводить в виде двух отдельных последовательных внутримышечных инъекций	Противопоказан лицам с наблюдавшимися ранее тяжелыми реакциями гиперчувствительности, включая анафилактические реакции, на любой из компонентов препарата

В 16-й и 17-й версиях ВМР расширена возможность применения этого препарата как для медикаментозной профилактики COVID-19, так и с лечебной целью. Доза внутримышечно вводимых компонентов была увеличена до 300 мг тиксагевимаба и 300 мг цилгавимаба.

Таблица 17. Рекомендованные схемы медикаментозной профилактики COVID-19, согласно 16-й и 17-й версиям временных методических рекомендаций
Препарат (МНН)	Механизм действия	Формы выпуска	Схема назначения	Противопоказания, особые указания, побочные эффекты
Тиксагевимаб + цилгавимаб	Два рекомбинантных моноклональных антитела человеческого IgG1_K , имеющие аминокислотные замены для увеличения периода полувыведения, которые могут одновременно связываться с неперекрывающимися областями рецептор-связывающего домена (RBD) шиповидного белка SARS-CoV-2, блокируя его взаимодействие с ACE2 человека	Раствор для инъекций: 150 мг тиксагевимаба в 1,5 мл раствора (100 мг/мл) в одноразовом флаконе. 150 мг цилгавимаба в 1,5 мл раствора (100 мг/мл) в одноразовом флаконе	Доза препарата для взрослых и детей (в возрасте от 12 лет и старше и массой тела не менее 40 кг) составляет 300 мг для тиксагевимаба и 300 мг для цилгавимаба, которые необходимо вводить в виде двух отдельных последовательных внутримышечных инъекций	Противопоказан лицам с наблюдавшимися ранее тяжелыми реакциями гиперчувствительности, включая анафилактические реакции, на любой из компонентов препарата

12.2. Вакцинация против COVID-19

Все антиковидные вакцины по технологии производства могут быть разделены на основе вирусных РНК и ДНК, на векторные, цельновирионные, белковые и субъединичные рекомбинантные (рис. 13).

Рис. 13. Современные вакцины против COVID-19

Вакцины предотвращают развитие заболевания, являясь эффективным средством специфической профилактики. Разрабатываемые вакцины используют технологические платформы на основе нуклеиновых кислот, пептидов, рекомбинантных белков, вирусных векторов, инактивированного вируса, живого аттенуированного вируса. С учетом смягчения предъявляемых требований к разработке вакцин в период пандемии COVID-19 первые вакцины стали общедоступными в начале 2021 г. Следует отметить, что такой быстрый срок разработки является беспрецедентным - ранее считалось, что период внедрения "традиционной" вакцины от идеи до препарата с доказанной эффективностью и безопасностью в среднем занимает более 10 лет.

По состоянию на 21.10.2022. Всемирной организацией здравоохранения отслеживается 199 вакцин, разработка которых находится на стадии доклинических исследований, и 172 вакцины, эффективность и безопасность которых проверена на разных этапах клинических исследований (https://www.who.int/publications/m/item/draft-landscape-of-covid-19-candidate-vaccines). По данным портала "COVID19 Vaccine Tracker" на 19.10.2022 на территории Российской Федерации разрешено использование шести вакцин (https://covid19.trackvaccines.org/country/russian-federation/). При этом проводятся клинические испытания еще 11 потенциальных препаратов. Следует отметить, что на октябрь 2022 г. безусловными лидерами среди отечественных вакцин по числу произведенных доз препарата и количеству стран, в которых регулирующие органы одобрили применение препарата, являются вакцины, разработанные в НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи, - "Спутник V" и вакцина для профилактики COVID-19 (Спутник Лайт Векторная вакцина для профилактики коронавирусной инфекции, вызываемой вирусом SARS-CoV-2^♠ ).

"Спутник V" был создан путем вставки в геном аденовируса гена, кодирующего шиповидный белок (S-белок) SARS-CoV-2. При этом используемый аденовирус не способен к репликации в человеческих клетках по причине удаления отдельных фрагментов генома. В организме человека геном такой модифицированной вирусной частицы служит матрицей для производства соответствующих белков. Одним из таких белков является S-белок SARS-CoV-2. В результате синтезируется поверхностный белок коронавируса при отсутствии инфекции. Иммунная система узнает чужеродной белок, формируется иммунный ответ.

Следует отметить, что с течением времени степень защиты вакцинированного человека от инфекции падает. Для создания более продолжительного эффекта применяют так называемый "буст" - введение второй дозы вакцины. "Спутник V" является двухкомпонентной вакциной. Для создания первого и второго компонента используют разные варианты неспособных к репликации аденовирусов, в состав генома которых включен S-белок коронавируса (rAd26-S и rAd5-S). Вакцина для профилактики COVID-19 (Спутник Лайт Векторная вакцина для профилактики коронавирусной инфекции, вызываемой вирусом SARS-CoV-2^♠ ) по сути является первым компонентом "Спутника V".

В ходе проведенных клинических испытаний было показано, что эффективность "Спутника V" составила 91,6% (Logunov et al., 2021). Из 14 964 участников исследования, получивших вакцину, заболело 16 человек. В то же время из 4902 участников, получивших плацебо, заболело 62 человека. Эффективность препарата вычисляли по формуле:

Эффективность = ("Доля заболевших среди вакцинированных"/"Доля заболевших среди невакцинированных").

Несмотря на то, что "Спутник V" показал себя эффективным препаратом, с течением времени степень защищенности вакцинированных людей неизбежно падает. Например, на выборке, состоящей из ста человек, было показано, что за 360 дней, прошедших после вакцинации обеими дозами "Спутник V", концентрация антител IgG снижается в среднем в 27 раз (Sanchez et al., 2022). По этой причине рекомендуется проводить ревакцинацию. Большую проблему представляют мутации SARS-CoV-2 коронавируса, особенно циркулирующий сегодня повсеместно геновариант "Омикрон", который в состоянии преодолевать предшествующий поствакцинальный ил постинфекционный антиковидный иммунитет. Это диктует необходимость разработки модернизированных вакцин с учетом актуальных циркулирующих штаммов коронавируса.

В настоящее время в РФ зарегистрированы 10 отечественных вакцин для профилактики COVID-19:

Гам-КОВИД-Вак Комбинированная векторная вакцина для профилактики коронавирусной инфекции, вызываемой вирусом SARS-CoV-2^♠ (раствор для внутримышечного введения), дата регистрации 11.08.2020 - 18+;
Гам-КОВИД-Вак-Лио Комбинированная векторная вакцина для профилактики коронавирусной инфекции, вызываемой вирусом SARS-CoV-2^♠ , дата регистрации 25.08.2020 - 18+;
ЭпиВакКорона Вакцина на основе пептидных антигенов для профилактики COVID-19^♠ , дата регистрации 13.10.2020 - 18+;
КовиВак (Вакцина коронавирусная инактивированная цельновирионная концентрированная очищенная)^♠ , дата регистрации 19.02.2021 - 18–60 лет;
Спутник Лайт Векторная вакцина для профилактики коронавирусной инфекции, вызываемой вирусом SARS-CoV-2^♠ , дата регистрации 06.05.2021 - 18+;
АВРОРА-КоВ Вакцина на основе пептидных антигенов для профилактики COVID-19^♠ , дата регистрации 26.08.2021, дата переоформления 12.04.2022 - 18–60 лет;
Гам-КОВИД-Вак-М Комбинированная векторная вакцина для профилактики коронавирусной инфекции, вызываемой вирусом SARS-CoV-2^♠ , дата регистрации 24.11.2021 - 12–17 лет;
Конвасэл Вакцина субъединичная рекомбинантная для профилактики коронавирусной инфекции, вызываемой вирусом SARS-CoV-2^♠ , дата регистрации 18.03.2022 - 18–60 лет;
Гам-КОВИД-Вак Комбинированная векторная вакцина для профилактики коронавирусной инфекции, вызываемой вирусом SARS-CoV-2^♠ , капли назальные, дата регистрации 31.03.2022 - 18+;
Салнавак Комбинированная векторная вакцина для профилактики коронавирусной инфекции, вызываемой вирусом SARS-CoV-2^♠ , дата регистрации 04.07.2022 - 18–60 лет.

12.3. Дискуссионные вопросы и проблемы специфической профилактики COVID-19

Персонализированный выбор вакцины - в настоящее время приоритет вакцины "ГамКовидВак" или "Спутник V".
Оценка эффективности - не ниже 80%.
Нежелательные реакции на введение вакцины - не существенны.
Отдаленные последствия - нет данных, по-видимому, отсутствуют.
Напряженность и длительность поствакцинального гуморального и клеточного иммунитета - оценка в BAU/ml, не менее 6 мес.
Массовый охват с целью формирования популяционного иммунитета (цель - не менее 80% вакцинированных).
Поддержание коллективного иммунитета в условиях изменчивости вируса - введение бустерной (дополнительной) дозы вакцины - вакцины для профилактики COVID-19 (Спутник Лайт Векторная вакцина для профилактики коронавирусной инфекции, вызываемой вирусом SARS-CoV-2^♠ ) или двух компонентов "Спутника V".

Заключение

Таким образом, резюмируя все вышеизложенное, можно выделить следующие особенности и проблемы новой коронавирусной инфекции - COVID-19 (табл. 18).

Непонятное происхождение - природный резервуар представлен летучими мышами при отсутствии установленного промежуточного животного-хозяина.
Более высокая устойчивость SARS-CoV-2 коронавируса во внешней среде по сравнению с другими респираторными вирусами.
Уникальный рецепторный механизм проникновения в клетки-мишени c помощью рецепторов ангиотензин-превращающего фермента 2-го типа в присутствии кофермента - клеточной трансмембранной сериновой протеазы, необходимой для активации вирусного S -белка.

Таблица 18. COVID-19: предстоящие проблемы и пути их решения
Проблема	Пути решения
1. Высокая мутагенность вирусного генома - новые геноварианты SARS-CoV-2	Антиковидная вакцинация и ревакцинация с учетом циркулирующих штаммов. Раннее назначение противовирусной терапии
2. Неконтролируемый "цитокиновый шторм"	Антицитокиновая терапия в зависимости от ведущего варианта гиперцитокинемии
3. Прогрессирующее поражение легких	Рациональная противовирусная и своевременная целенаправленная иммуносупрессивная терапия, комплексная эфферентная терапия
4. Внелегочные поражения	Персонализированный подход к назначению терапии с минимизацией побочных эффектов лечения
5. Лонг-ковид и (или) постковидный синдром	Диспансерное наблюдение и реабилитация реконвалесцентов
6. Вероятность новой эпидемической волны COVID-19	Контроль и коррекция популяционного иммунитета

Тропность возбудителя не только к эпителиальным клеткам дыхательных путей, включая альвеолоциты 2-го типа, но и к клеткам почек, миокарда, нервной системы и желудочно-кишечного тракта.
Замедленная гибель пораженных SARS-CoV-2 клеток после использования всех собственных ресурсов для воспроизводства новых коронавирусов.
Низкая иммуногенность.
Высокая изменчивость вирусного генома.
Возможность длительной персистенции (у иммуносупрессивных лиц).
Высокая летальность в популяции по сравнению с гриппом и другими острыми респираторными вирусными инфекциями (до 2% и более).

Список литературы

Инфекционные болезни: Национальное руководство / Под ред. Н.Д. Ющука, Ю.Я. Венгерова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2020. 848 с.
Клиническое руководство по инфекционным болезням / Под ред. А.В. Горелова. М.: Медконгресс, 2020. 480 с.
Клинические рекомендации "Грипп у взрослых". 2021. 104 с.
Клинические рекомендации "Острые респираторные вирусные инфекции у взрослых". 2021. 70 с.
Девяткин А.В., Девяткин А.А. Новая коронавирусная инфекция - COVID-19. Вопросы происхождения, тропности возбудителя, путей передачи инфекции, лабораторной диагностики и специфической терапии // Кремлевская медицина, Клинический вестник. 2020. № 2. С. 5–13.
Временные методические рекомендации МЗ РФ. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (2019-nCoV). Версия 1. (29.01.2020).
Временные методические рекомендации МЗ РФ. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (2019-nCoV). Версия 2. (03.02.2020).
Временные методические рекомендации МЗ РФ. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 3. (03.03.2020).
Временные методические рекомендации МЗ РФ. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 4. (03.06.2020).
Временные методические рекомендации МЗ РФ. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 5. (08.04.2020).
Временные методические рекомендации МЗ РФ. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 6. (28.04.2020).
Временные методические рекомендации МЗ РФ. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 7. (03.06.2020).
Временные методические рекомендации МЗ РФ. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 8. (03.09.2020).
Временные методические рекомендации МЗ РФ. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 9. (26.10.2020).
Временные методические рекомендации МЗ РФ. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 10. (08.02.2021).
Временные методические рекомендации МЗ РФ. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 11. (07.05.2021).
Временные методические рекомендации МЗ РФ. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 12. (21.09.2021).
Временные методические рекомендации МЗ РФ. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 13. (14.10.2021).
Временные методические рекомендации МЗ РФ. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 14. (27.12.2021).
Временные методические рекомендации МЗ РФ. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 15. (22.02.2022).
Временные методические рекомендации МЗ РФ. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 16. (18.08.2022).
Временные методические рекомендации МЗ РФ. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 17. (14.12.2022).
Su S., Wong G., Shi W. et al. Epidemiology, genetic recombination, and pathogenesis of coronaviruses // Trends Microbiol. 2016. Vol. 24. P. 490–502. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tim.2016.03.003.
Geng Y., Wang Y. Stability and transmissibility of SARS-CoV-2 in the environment // J. Med. Virol. 2023. Vol. 95. N. 1. Article ID e28103. DOI: https://doi.org/10.1002/jmv.28103.
Logunov D.Y., Dolzhikova I.V., Shcheblyakov D.V. et al. Safety and efficacy of an rAd26 and rAd5 vector-based heterologous prime-boost COVID-19 vaccine: An interim analysis of a randomised controlled phase 3 trial in Russia // Lancet. 2021. Vol. 397. P. 671–681. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00234-8.
Peeling R.W., Heymann D.L., Teo Y.Y., Garcia P.J. Diagnostics for COVID-19: Moving from pandemic response to control // Lancet. 2022. Vol. 399. P. 757–768. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)02346-1.
Sanchez L., Oviedo Rouco S., Pifano M. et al. Antibody durability at 1 year after Sputnik V vaccination // Lancet Infect. Dis. 2022. Vol. 22. P. 589–590. DOI: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(22)00176-1.
Sethuraman N., Jeremiah S.S., Ryo A. Interpreting diagnostic tests for SARS-CoV-2 // JAMA. 2020. Vol. 323. P. 2249–2251. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.2020.8259.
Sethuraman N., Jeremiah S.S., Ryo A. Interpreting diagnostic tests for SARS-CoV-2 // JAMA. 2020b. Vol. 323. P. 2249–2251. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.2020.8259.
World Health Organization (WHO). Novel Coronavirus (2019-nCoV) Situation Report 1, 21 January 2020 // WHO Bull. 2020. January. P. 1–8.
Chan J.F.W. et al. A familial cluster of pneumonia associated with the 2019 novel coronavirus indicating person-to-person transmission: A study of a family cluster // Lancet. 2020. Vol. 395. N. 10 223. P. 514–523. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30154-9.
Corman V.M. et al. Detection of 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) by real-time RT-PCR // Eurosurveillance. 2020. Vol. 25. N. 3. P. 1–8. DOI: https://doi.org/10.2807/1560-7917.ES.2020.25.3.2000045.
World Health Organization (WHO). Novel Coronavirus (2019-nCoV) Situation Report 22, 11 February 2020 // WHO Bull. 2020. February. P. 1–7.
Gorbalenya A.E. et al. The species Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus: Classifying 2019-nCoV and naming it SARS-CoV-2 // Nat. Microbiol. 2020. Vol. 5. N. 4. P. 536–544. DOI: https://doi.org/10.1038/s41564-020-0695-z
World Health Organization (WHO). Coronavirus (COVID-19) Situation Report 51, 11 March. 2020 // WHO Bull. 2020. March. P. 1–9.
Bukhari K. et al. Description and initial characterization of metatranscriptomic nidovirus-like genomes from the proposed new family Abyssoviridae, and from a sister group to the Coronavirinae, the proposed genus Alphaletovirus // Virology. 2018. Vol. 524. P. 160–171. DOI: https://doi.org/10.1016/j.virol.2018.08.010.
Cui J., Li F., Shi Z.-L. Origin and evolution of pathogenic coronaviruses // Nat. Rev. Microbiol. 2019. Vol. 17. N. 3. P. 181–192. DOI: https://doi.org/10.1038/s41579-018-0118-9.
Anderson R.M. et al. Epidemiology, transmission dynamics and control of SARS: the 2002–2003 epidemic // Philos. Trans. R. Soc. London. Ser. B Biol. Sci. 2004. Vol. 359. N. 1447. P. 1091–1105. DOI: https://doi.org/10.1098/rstb.2004.1490.
The WHO MERS-CoV Research Group - State of Knowledge and Data Gaps of Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus (MERS-CoV) in Humans // PLoS Curr. 2013. Vol. 5. P. 1–18. DOI: https://doi.org/10.1371/currents.outbreaks.0bf719e352e7478f8ad85fa30127ddb8.
Zumla A., Hui D.S., Perlman S. Middle East respiratory syndrome // Lancet. 2015. Vol. 386. N. 9997. P. 995–1007. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(15)60454-8.
Cho S.Y. et al. MERS-CoV outbreak following a single patient exposure in an emergency room in South Korea: An epidemiological outbreak study // Lancet. 2016. Vol. 388. N. 10 048. P. 994–1001. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(16)30623-7.
Oh M.D. et al. Middle east respiratory syndrome: What we learned from the 2015 outbreak in the republic of Korea // Korean J. Intern. Med. 2018. Vol. 33. N. 2. P. 233–246. DOI: https://doi.org/10.3904/kjim.2018.031.
Andersen K.G. et al. The proximal origin of SARS-CoV-2 // Nat. Med. 2020. Vol. 26. N. 4. P. 450–452. DOI: https://doi.org/110.1038/s41591-020-0820-9.
Zhou P. et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin // Nature. 2020. Vol. 579. N. 7798. P. 270–273. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2012-7.
Normile D. Novel human virus? Pneumonia cases linked to seafood market in China stir concern. URL: https://www.sciencemag.org/news/2020/01/novel-human-virus-pneumonia-cases-linked-seafoodmarket-china-stir-concern.
Hoffmann M. et al. SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor // Cell. 2020. Vol. 181. N. 2. P. 271–280.e8. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.052.
South A.M., Diz D.I., Chappell M.C. COVID-19, ACE2, and the cardiovascular consequences // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2020. Vol. 318. N. 5. P. H1084–H1090. DOI: https://doi.org/10.1152/ajpheart.00217.2020.
Kuster G.M. et al. SARS-CoV2: Should inhibitors of the renin–angiotensin system be withdrawn in patients with COVID-19? // Eur. Heart J. 2020. Vol. 41. N. 19. P. 1801–1803. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa235.
Hamming I. et al. Tissue distribution of ACE2 protein, the functional receptor for SARS coronavirus. A first step in understanding SARS pathogenesis // J. Pathol. 2004. Vol. 203. N. 2. P. 631–637. DOI: https://doi.org/10.1002/path.1570.
Xu H. et al. High expression of ACE2 receptor of 2019-nCoV on the epithelial cells of oral mucosa // Int. J. Oral Sci. 2020. Vol. 12. N. 1. P. 1–5. DOI: https://doi.org/10.1038/s41368-020-0074-x 50. Zhang H. et al. Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) as a SARS-CoV-2 receptor: Molecular mechanisms and potential therapeutic target // Intensive Care Med. 2020. Vol. 46. N. 4. P. 586–590. DOI: https://doi.org/10.1007/s00134-020-05985-9.
Douglas G.C. et al. The novel Angiotensin-Converting Enzyme (ACE) homolog, ACE2, is selectively expressed by adult Leydig cells of the testis // Endocrinology. 2004. Vol. 145. N. 10. P. 4703–4711. DOI: https://doi.org/10.1210/en.2004-0443.
Chen L. et al. The ACE2 expression in human heart indicates new potential mechanism of heart injury among patients infected with SARS-CoV-2 // Cardiovasc. Res. 2020. Vol. 116. N. 6. P. 1097–1100. DOI: https://doi.org/10.1093/cvr/cvaa078.
Uhlen M. et al. Proteomics. Tissue-based map of the human proteome // Science. 2015. Vol. 347. N. 6220. Article ID. 1260419. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1260419.
Chen J., Subbarao K. The Immunobiology of SARS // Annu. Rev. Immunol. 2007. Vol. 25. N. 1. P. 443–472. DOI: https://doi.org/10.1146/annurev.immunol.25.022106.141706.
Huang C. et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China // Lancet. 2020. Vol. 395. N. 10 223. P. 497–506. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30183-5.
Chen N. et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: A descriptive study // Lancet. 2020. Vol. 395. N. 10 223. P. 507–513. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30211-7.
Puelles V.G. et al. Multiorgan and renal tropism of SARS-CoV-2 // N. Engl. J. Med. 2020. Vol. 383. N. 6. P. 590–592. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMc2011400.
World Health Organization (WHO). Q&A on coronaviruses (COVID-19). WHO, 2020. URL: http://www.emro.who.int/healthtopics/corona-virus/questions-and-answers.html.
Centers for Disease Control and Prevention (CDC). How COVID-19 Spreads. CDC, 2020. URL: https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/preventgetting-sick/prevention.html.
Bourouiba L. Turbulent gas clouds and respiratory pathogen emissions: Potential implications for reducing transmission of COVID-19 // JAMA. 2020. Vol. 323. N. 18. P. E1837–E1838. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.2020.4756.
van Doremalen N. et al. Aerosol and surface stability of SARS-CoV-2 as compared with SARS-CoV-1 // N. Engl. J. Med. 2020. Vol. 382. N. 16. P. 1564–1567. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMc2004973.
Wölfel R. et al. Virological assessment of hospitalized patients with COVID-2019 // Nature. 2020. Vol. 581. N. 7809. P. 465–469. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2196-x.
Xu Y. et al. Characteristics of pediatric SARS-CoV-2 infection and potential evidence for persistent fecal viral shedding // Nat. Med. 2020. Vol. 26. N. 4. P. 502–505. DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-020-0817-4.
Wang W. et al. Detection of SARS-CoV-2 in different types of clinical specimens // JAMA. 2020. Vol. 323. N. 18. P. 1843–1844. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.2020.3786.
Lodder W., de Roda Husman A.M. SARS-CoV-2 in wastewater: Potential health risk, but also data source // Lancet. Gastroenterol. Hepatol. 2020. Vol. 5. N. 6. P. 533–534. DOI: https://doi.org/10.1016/S2468-1253(20)30087-X.
Sethuraman N., Jeremiah S.S., Ryo A. Interpreting diagnostic tests for SARS-CoV-2 // JAMA. 2020. Vol. 323. N. 22. P. 2249–2251. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.2020.8259.
Böhmer M.M. et al. Investigation of a COVID-19 outbreak in Germany resulting from a single travel-associated primary case: A case series // Lancet Infect. Dis. 2020 Vol. 20. N. 8. P. 920–928. DOI: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30314-5.
Gupta et al. Extrapulmonary manifestations of COVID-19. // Nature medicine. 2020. Vol. 26. P. 1017–1032. DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-020-0968-3.

1. единого определения промежуточных доз антикоагулянтов нет.

2. при выраженной почечной недостаточности противопоказаны (см. инструкцию к препаратам)

3. эффективность дабигатрана этексилата в профилактике ТГВ/ТЭЛА изучена только при крупных ортопедических вмешательствах.