Лекарствоведение

Фармакология (от греч. pharmacon - лекарство, яд и logos - учение) - наука о взаимодействии ЛВ с организмом человека, изучающая условия, процессы и последствия воздействия ЛВ и иных биологически активных соединений на живые организмы. Фармакология изучает особенности управления живыми организмами, органами и тканями с помощью биологически активных соединений и занимает особое положение среди наук о живой природе. Являясь областью активного информационного обмена между естественно-научной основой медицины (при изучении биологии, химии, физиологии, латинского языка) и специальными медицинскими клиническими дисциплинами, фармакология позволяет объединить и использовать достижения наук для взаимного обогащения их новыми знаниями и дополнениями.

Главные задачи фармакологии - изучение механизмов действия ЛВ, вызываемых ими эффектов, исследование особенностей поступления ЛС в организм, способов распределения в органах и тканях, реакций метаболизма и путей выведения, создание новых высокоэффективных ЛС для профилактики и лечения заболеваний. Все это может способствовать увеличению продолжительности жизни и положительному изменению периода трудоспособной активности людей.

Важная задача фармакологии - изыскание новых ЛС для предупреждения и лечения заболеваний.

Современные ЛС позволяют воздействовать на функции периферической и центральной нервной системы (ЦНС), влиять на кровообращение, дыхание, обмен веществ, пищеварение и другие функции организма.

Фармакология, используя достижения биологии, микробиологии, физиологии, химии, медицины, фармации и других наук, помогла решить проблемы лечения большинства тяжелых инфекционных заболеваний, уносивших жизни миллионов людей. В настоящее время стало возможным лечение ранее считавшихся неизлечимыми некоторых психических заболеваний, сахарного диабета (СД), инфаркта миокарда, отдельных злокачественных новообразований и ряда других заболеваний. Невозможно представить лечение любого заболевания без применения ЛС.

Фармакология как учебная дисциплина состоит из двух разделов: общей и частной фармакологии.

В системе фармацевтического образования фармакология занимает особое место, являясь связующим звеном между медико-биологическими (анатомия, физиология, биохимия, биология и др.) и специальными (организация и экономика фармации, технология ЛС, фармацевтическая химия, фармакогнозия) дисциплинами, между фармацией и медициной. Используя знания медико-биологических дисциплин, фармакология как одна из основных наук о ЛС позволяет составить наиболее полное понятийное представление о ЛС, обосновать создание его рациональной лекарственной формы, определить зависимость между химическим строением и действием ЛВ на организм.

Новый лекарственный препарат до появления в аптеках проходит сложный и длительный процесс создания. После проведения экспериментального этапа разработки, связанного с поиском биологически активного соединения, созданием адекватной устойчивой лекарственной формы, подбором оптимальных схем дозирования, проводят опытную наработку препарата и его биофармацевтические испытания. Отработку производственных регламентов, создание фармакопейной статьи (ФС), тщательную проверку препарата, стандартизацию и контроль осуществляют в Фармакопейном комитете Министерства здравоохранения РФ.

Представления о действии и применении ЛС существовали у людей еще в доисторические времена, о чем свидетельствуют древнейшие памятники человеческой культуры.

В древней Месопотамии знали о лекарственном значении ряда веществ растительного, минерального и даже животного происхождения, а также о зависимости лечебного действия от лекарственной формы (микстура, отвар, паста, ванна, клизма и др.).

Один из древнейших папирусов, сохранившихся в Египте, - «Сборник рецептов при разных заболеваниях животных и человека». В этом сборнике упоминают касторовое масло, белену и другие ЛС.

Период греческой культуры связан с дальнейшим развитием медицины и лекарствоведения. «Отец медицины», гениальный врач того времени Гиппократ (460-377 гг. до н.э.), считал болезнь сочетанием гуморально-патологических расстройств организма.

В зависимости от расстройств Гиппократ рекомендовал медикаментозное лечение из простых веществ (дыня, лук, жир гуся и барана). Со времен Гиппократа известны рвотные, мочегонные, слабительные и потогонные ЛС.

В римский период учение Гиппократа наиболее полно развил Клавдий Гален (131-201). Гален ввел понятие о действующих и балластных веществах; он считал, что ЛВ даны не в готовом виде, а их следует выделить - извлечь. Гален готовил сложные лекарства. Со времен Галена известны сведения о 450 различных ЛВ растительного и животного происхождения. Для получения извлечений Гален применял приемы толчения, изрезания, отваривания и настаивания. Он описал производство порошков, пилюль, мазей, горчичников. Препараты, которые изготовляют с помощью механических операций, называют галеновыми (название дано в XVI в.).

Плодотворное влияние восточной культуры на развитие лекарствоведения ярко выражено в трудах Авиценны (Абу Али Ибн Сина, 980-1037), который написал «Канон медицинской науки» в пяти томах. Авиценна считал, что медицинская наука призвана сохранять здоровье человека и лечить больного. В книге освещены вопросы анатомии, физиологии, гигиены, терапии, лекарствоведения, которому посвящены целиком второй и пятый тома. Авиценна описал свыше 2000 ЛС. В его труде есть сведения о наркотическом и болеутоляющем действиях белладонны и опия; указано, что туберкулез является заразной болезнью, а также описана фармакологическая несовместимость некоторых веществ. Труд Авиценны являлся основополагающим более пяти веков. До сих пор применяют препараты белладонны, ревеня, сенны, спорыньи, камфару и многие другие.

Один из наиболее крупных представителей врачебной химии - Парацельс (Филипп Ауреол Теофраст Бомбаст фон Гогенгейн, 1493-1541). Парацельс положил начало глубокому анализу состава ЛВ, изучил химический состав организма и испытал лечебное действие многих химических веществ. Он стремился выделить действующие начала из растительных лекарственных препаратов. Парацельс впервые в медицинской практике стал широко использовать вещества неорганической природы, ввел в медицину многие ЛВ неорганического происхождения: соединения железа, ртути, свинца, меди, мышьяка, серы, сурьмы. Препараты указанных элементов Парацельс назначал больным в больших дозах, и часто одновременно с лечебным эффектом они проявляли токсическое действие: вызывали рвоту, диарею, слюнотечение и т.д. Тогда и возникла его знаменитая фраза: «Все есть яд и ничего не лишено ядовитости, и только доза делает вещество безвредным».

Основы современной фармакологии были заложены лишь в конце XVIII - начале XIX в. Для развития фармакологии решающее значение имели успехи химии и физиологии.

В начале XIX в. были выделены некоторые важнейшие растительные алкалоиды: морфин (1806), хинин (1820), стрихнин (1809).

В России первое руководство по лекарствоведению было издано в 1783 г. и называлось «Врачебное веществословие, или описание целительных растений, во врачевстве употребляемых». Автором труда был профессор Казанского университета Н.М. Максимович-Амбодик (1744-1812).

К первой половине XIX в. относят внедрение в медицину некоторых синтетических химических веществ, в частности эфира (1846) и хлороформа (1847), в качестве средств для наркоза. Экспериментальная физиология открыла фармакологии путь изучения действия ЛВ на организм. Большую роль в развитии экспериментальной фармакологии сыграли фармаколог А.П. Нелюбин, французский физиолог Ф. Мажанди и его знаменитый ученик Клод Бернар. В Киеве данное направление развивал В.И. Дыбковский (1830-1870).

Александр Петрович Нелюбин (1785-1858) начал свою деятельность в 13 лет аптекарским учеником, а в 1805 г. получил звание провизора. После окончания Медико-хирургической академии в Петербурге в 1812 г. он начал преподавательскую деятельность, а в 1815 г. был назначен ординарным профессором фармации. А.П. Нелюбин описал историю и провел полный физико-химический анализ минеральных вод Пятигорска, Железноводска, Ессентуков, Кисловодска. Он изложил показания и противопоказания к применению минеральных вод, представил сравнительные таблицы, характеризующие состав отечественных и заграничных источников, привел список растений, встречаемых в местностях, где расположены эти источники. А.П. Нелюбин проводил экспериментальные работы по фармакологии (систематические исследования на различных видах животных). Им написано более 50 работ, из которых наиболее важная - «Фармакография, или фармакоди-намическое и химико-фармацевтическое изложение в приготовлении и употреблении новейших лекарств с приложением господствующих ныне систем врачебной науки».

Во второй половине XIX в. фармакология как экспериментальная наука получила дальнейшее развитие. К этому времени в наиболее развитых странах Западной Европы промышленное производство ЛС достигло широкого масштаба. Химики и фармакологи начали интенсивную работу по синтезу и изучению новых препаратов, и фармакология обогатилась новыми классами ЛС: снотворными, жаропонижающими, дезинфицирующими средствами, препаратами для местной анестезии. Направленному синтезу новых ЛС способствовало раскрытие химической структуры естественных алкалоидов. Так, при синтезе средств для местной анестезии в качестве образца был использован кокаин.

Развитие отечественной фармакологии в этот период проявилось в деятельности кафедр фармакологии, которые возглавляли видные ученые. В 1847 г. профессор Рудольф Бухгейм создал при кафедре фармакологии Дерптского (ныне Тартуского) университета лабораторию экспериментальной фармакологии. В 1864 г. кафедру фармакологии Московского университета возглавил А.А. Соколовский - автор фундаментального руководства по фармакологии, основанного на химико-физиологических началах (1871).

Кафедру фармакологии Петербургской медико-хирургической академии в 1868 г. возглавил О.В. Забелин - автор ряда работ по фармакологии, выполненных путем эксперимента на животных и наблюдений на людях. Профессору судебной медицины той же академии Е.В. Пеликану фармакология обязана открытием избирательного действия строфантина К на сердце и действия вератрина на скелетные мышцы (1854). Доцент Медико-хирургической академии В.К. Анреп детально описал местноанестезирующее действие кокаина (1879). Таким образом, русские фармакологи во второй половине XIX в. внесли большой вклад в развитие мировой фармакологии.

Экспериментальная фармакология была поднята Иваном Петровичем Павловым (1849-1936) на новую ступень. В начале своей научной деятельности И.П. Павлов несколько лет возглавлял экспериментальную лабораторию при клинике С.П. Боткина, где выполнил ряд замечательных работ по фармакологии. Возглавляя кафедру фармакологии Военно-медицинской академии, И.П. Павлов опубликовал в 1891-1895 гг. статьи и доклады, посвященные проблемам фармакологии. Вклад И.П. Павлова в развитие фармакологии нашел полное отражение в его работах по фармакологии условных рефлексов, давших начало фармакологии высшей нервной деятельности, - новой дисциплине, которую в настоящее время называют психофармакологией.

После И.П. Павлова кафедру фармакологии Военно-медицинской академии возглавил Николай Павлович Кравков (1865-1924) - основоположник отечественной фармакологии. Н.П. Кравков, выполнив со своими учениками большое число экспериментальных работ, внес в фармакологию новые прогрессивные принципы, опирающиеся на материалистическое учение. Им написан учебник по фармакологии, выдержавший 14 изданий. Центральными работами его научных поисков были изучение механизма физиологического действия лекарственного вещества и соотношение этого действия с этиологией и симптоматикой патологических состояний. Н.П. Кравков - основатель ряда разделов фармакологии, в частности сравнительной эволюционной фармакологии патологических процессов, и основоположник отечественной токсикологии. В лаборатории, возглавляемой Н.П. Кравковым, изучали действие наркоза и снотворных средств, были разработаны внутривенный, базисный и комбинированный наркоз. Н.П. Кравков основал отечественную школу фармакологов, его учениками были видные фармакологи - С.В. Аничков, В.В. Закусов, М.П. Николаев и др.

Классические исследования австрийского фармаколога О. Леви (1921) стали основой учения о медиаторах и позволили создать новые фармакологические средства, действующие в области синапсов.

Важную роль в развитии советской фармакологии сыграл ученик Н.П. Кравкова выдающийся отечественный фармаколог Василий Васильевич Закусов (1903-1986). На протяжении многих лет он работал на кафедре фармакологии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, заведовал кафедрами фармакологии в I и III Ленинградских медицинских институтах, Военно-медицинской академии в Куйбышеве, в I Московском медицинском институте им. И.М. Сеченова. В течение 25 лет В.В. Закусов был директором созданного им Института фармакологии АМН СССР. Основные его работы посвящены исследованию влияния фармакологических средств на синаптическую передачу возбуждения в ЦНС и фармакологии коронарного кровообращения. В.В. Закусовым и его сотрудниками был предложен ряд новых психотропных препаратов, анестетиков, миорелаксантов, ганглиоблокаторов, антиангинальных и антиаритмических средств. В.В. Закусов - автор ряда монографий и учебника по фармакологии, один из инициаторов и первый председатель Всесоюзного научного общества фармакологов и Международного союза фармакологов. Многие годы академик РАМН В.В. Закусов был представителем СССР в комиссии по наркотикам при ООН и экспертом Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ).

Дальнейшие исследования влияния фармакологических средств на синаптическую передачу возбуждения были продолжены учеником В.В. Закусова Дмитрием Александровичем Харкевичем. Основные исследования Д.А. Харкевича посвящены различным проблемам нейрофармакологии. Особенно значительны его работы в области фармакологии вегетативных ганглиев и нервно-мышечных синапсов. Им опубликовано более 250 научных работ, в том числе 12 монографий и учебников. Д.А. Харкевич - президент Российского научного общества фармакологов (1991), главный редактор журнала «Экспериментальная и клиническая фармакология» (1988), член редколлегий ряда зарубежных изданий, заслуженный профессор Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова, работает на кафедре фармакологии лечебного и медико-профилактического факультетов.

Первым председателем Московского общества фармацевтов (1922) стал отечественный фармаколог Владимир Васильевич Николаев (1871-1950). При его участии вышли VI, VII, VIII издания Государственной фармакопеи (ГФ), им были составлены «Список ядовитых и сильнодействующих веществ» и «Таблицы противоядий», а также «Пособие при отравлениях». Он создал и возглавил кафедру фармакологии (1936) фармацевтического факультета ММА им. И.М. Сеченова. В.В. Николаев подтвердил гипотезу профессора Ф.Г. Биддера о двухнейронном строении парасимпатического нерва сердца и об особых структурах в толще миокарда - парасимпатических ганглиях.

Новые направления в фармакологии начал разрабатывать фармаколог Михаил Петрович Николаев (1893-1949), ученик и последователь основоположника отечественной фармакологии Н.П. Кравкова. Он теоретически и экспериментально обосновал совершенно новое направление на животных с вызванными у них патологическими состояниями, близкими к болезням человека, - патологическую фармакологию ЛС. В 1942 г. М.П. Николаев опубликовал оригинальный учебник фармакологии для фармацевтов.

Исключительно большой вклад в повышение роли фармакологии в фармации внес А.Н. Кудрин (1918-1999). В 1948 г. он организовал в Челябинске, а в 1950 г. в Рязанском медицинском институте кафедру фармакологии, которую возглавлял до 1959 г. А.Н. Кудрин заведовал кафедрой фармакологии фармацевтического факультета ММА им. И.М. Сеченова с 1960 по 1998 г. Им установлен факт активирования механизмов охранительного торможения в ЦНС пороговыми или малыми дозами снотворных и наркотических средств, а в 1950-е гг. обоснована теория составления эффективных комбинаций ЛС. Более 50 лет А.Н. Кудрин занимался разработкой наследия своих учителей (В.В. Николаева, А.Д. Туровой, М.П. Николаева) по научному внедрению растений в медицину и биологической оценке ЛС. Теоретическая и экспериментальная деятельность А.Н. Кудрина была посвящена важнейшей проблеме - созданию ЛС для предупреждения дезорганизации и смерти живых систем. Он развивал новое научное направление - фармаковалеологию, создавал средства, укрепляющие здоровье, повышающие качество и продолжительность жизни. А.Н. Кудрин обосновал необходимость введения в обучение провизоров двух новых курсов: общей патологии и основ фармакотерапии, а для медицинских вузов - введения курса клинической фармакологии. Им написаны два учебника по фармакологии для провизоров, заложившие основу созданной им школы современной фармацевтической фармакологии.

Михаил Давыдович Машковский (1908-2002) - выдающийся отечественный фармаколог в области создания ЛС. Благодаря исследованиям сотрудников лаборатории фармакологии ВНИХФИ, возглавляемой профессором М.Д. Машковским, в нашей стране появилось более 40 новых препаратов: первые антигистаминные препараты - Пипольфен^♠ и Фенкарол^♠, нейролептик Аминазин^♠, многие антидепрессанты, психостимулятор Сиднокарб^♠, ганглиоблокатор димеколин^¤, холиномиметик ацеклидин^¤, местный анестетик лидокаин и антиаритмик Нибентан^♠. Также были получены Димедрол^♠, пирацетам, Аминалон^♠, ибупрофен, Клофелин^♠, Промедол^♠, Пиразидол^♠, без которых трудно представить себе современную фармакотерапию. В конце 1941 г. в издательстве «Медгиз» была выпущена книга «Новые лекарственные препараты» (справочник для врачей), ставшая прообразом известной книги М.Д. Машковского «Лекарственные средства». Первое издание книги «Лекарственные средства» вышло в 1954 г., последнее - 15-е издание - поступило в издательство в 2002 г. при жизни автора, вышло в 2005 г. М.Д. Машковский был председателем Фармакопейного комитета МЗ СССР, заместителем председателя Фармакологического комитета.

В 1950-1960-е годы фармакология достигла значительных успехов. В этот период в психиатрическую и неврологическую практику были внедрены нейролептики (хлорпромазин, галоперидол, резерпин), транквилизаторы (мепробамат^¤, диазепам). В ХХ в. фармакология достигает наибольших успехов. Широкое развитие получает научная фармакотерапия. Появился новый раздел фармакологии - химиотерапия, начало которой было положено Эрлихом, получившим и применившим противоспирохетозное средство сальварсан^¤. Медицина обогатилась синтетическими противомалярийными (плазмохин^¤), противококковыми (сульфаниламиды - пронтизол^¤), противотуберкулезными (аминосалициловая кислота, изониазид) и многими другими ЛС.

Новую эру в фармакотерапии открыли антибактериальные препараты, первый из которых - пенициллин - был получен А. Флемингом и Х. Флори (1941). Раскрытие химического строения некоторых антибактериальных препаратов позволило получать их синтетическим путем. Для борьбы с инфекционными заболеваниями были созданы полусинтетические пенициллины (метициллин, ампициллин) и цефалоспорины (цепорин^ρ), а для лечения злокачественных опухолей предложены высокоэффективные препараты сарколизин, меркаптопурин, хлорэтиламиноурацил^¤ (допан^¤). В течение первой половины ХХ в. в арсенал ЛС вошли гормональные и антигормональные препараты: инсулин, пероральные гипогликемические ЛС, половые гормоны, антиэстрогены и антиандрогены, гормоны гипофиза, щитовидной железы, коры надпочечников и их синтетические аналоги. В настоящее время многие из них получают синтетическим путем. Для лечения воспалительных заболеваний начали применять диклофенак и индометацин. В 1960-е годы впервые были получены β-адреноблокаторы (пропранолол и др.), которые успешно используют в качестве антиаритмических, антигипертензивных и антиангинальных ЛС. В 1970-е годы получены блокаторы Н₂-рецепторов циметидин и простагландины. В 1980-е годы с помощью генной инженерии получен человеческий инсулин, синтезирован зидовудин, который оказался эффективным средством при лечении ВИЧ-инфекции человека.

Крупнейшие достижения последних лет в области биологии, физиологии, биофизики, медицинской генетики, математики и других наук положили начало клеточной и молекулярной фармакологии, хронофармакологии, которые способствуют успеху эффективной и безопасной фармакотерапии болезней человека. Особое значение приобрело создание с помощью электронно-лучевой технологии и современных нанотехнологий нового класса ЛС - нанолекарств. Нанолекарство создано на основе особых частиц (их размеры не превышают размера молекулы - ≈10^-9), обладает избирательным действием, а магнитные наночастицы позволяют целенаправленно доставлять ЛС в больные клетки, не повреждая при этом здоровые клетки организма. В настоящее время уже созданы и проходят испытания нановакцины, наноразмерные биоаэрозоли, сконструированы и получены на наносистемах противовирусные и тромболитические препараты. Главная цель всех новых изысканий - создание ЛС против старения, которое могло бы обезопасить человечество от тяжелейших болезней и продлить бесценную физиологическую жизнь.

Государственный реестр лекарственных средств - систематизированный перечень наименований и основных характеристик лекарственных препаратов, ЛС, разрешенных к применению в Российской Федерации (приказ МЗ РФ от 26.03.2001 г. № 88, ОСТ ГИСЛС № 91500.05.0002-2001).

В настоящее время обращение ЛС (их разработка, доклинические исследования, клинические исследования, экспертиза, государственная регистрация, стандартизация и контроль качества, производство, изготовление, хранение, перевозка, ввоз в РФ, вывоз из РФ) регламентировано Федеральным законом «Об обращении лекарственных средств» № 61 от 12 апреля 2010 г.

Данный закон определяет ряд основных понятий.

В зависимости от критерия, положенного в основу классификации, а также целей использования классифицируемых объектов возможна та или иная классификация биологически активных соединений, которые в аптечной системе представлены конкретными ЛС и субстанциями. Назначение и прием ЛС в первую очередь зависят от характера заболевания, но существуют и нефармакологические факторы, характерные для каждой страны, которые влияют на потребление ЛС и проведение медикаментозной терапии. К таким факторам можно отнести, например, медицинские и культурные традиции, социально-экономические условия в стране, уровень санитарно-гигиенического образования пациентов, особенности структуры, организации работы и финансирования службы здравоохранения, особенности систем социального обеспечения и медицинского страхования, законодательной системы, уровень развития фармацевтической промышленности, характер деятельности фармацевтических компаний на рынке и многое другое. В скандинавских странах была создана Анатомо-терапевтическо-химическая классификационная система (АТХ) (АТС - Anatomical Therapeutic Chemical classification system) в качестве основы международной методологии для проведения статистических исследований в области потребления ЛС. В настоящее время систему АТХ широко используют государственные учреждения и фармацевтические компании во многих странах мира. В России всем вновь регистрируемым ЛС присваивают код АТХ. Для решения задач «таможенной очистки товаров» используют специализированную классификацию товаров фармацевтического рынка, в которой все товары, в том числе и ЛС, имеют строго однозначный групповой код внешнеэкономической деятельности.

В настоящее время в отечественной практической фармации чаще всего используют следующие классификации ЛС.

В последние годы интенсивно развивается новое направление в медицине - медицина, основанная на доказательствах (доказательная медицина). Она использует четкий и осмысленный сбор данных, их анализ, обобщение и интерпретацию полученной информации. Доказательная медицина дает, в частности, добросовестные рекомендации для выбора лечения конкретного больного; ее принципы применимы к любой области медицины. Многоуровневая система включает: государство → регион (область) → медицинскую организацию → врача → провизора.

В федеральном руководстве по использованию ЛС в большинстве глав приведены сведения, полученные с помощью методов доказательной медицины. Рациональное использование ЛС подразумевает отбор и правильное применение ЛС, клиническая эффективность и безопасность которых доказаны.

Используют следующие категории (уровни) доказательности.

Применение дорогого ЛС, но более эффективного и безопасного, может привести к уменьшению длительности терапии, отсутствию нежелательных осложнений, рациональному использованию средств. Формулярная система предполагает разработку профильных списков аптечных товаров, согласованных со стандартами лечения и программами обучения в области рационального использования ЛС.

Рецепт состоит из трех основных частей: информационной, рецептурно-содержательной и юридической.

Рекомендованные рецептурные сокращения приведены в табл. 2.1.

Формы рецептурных бланков Форма рецептурного бланка № 148-1/у-88

Оборотная сторона

Форма рецептурного бланка № 107-1/у

Оборотная сторона

Форма рецептурного бланка № 148-1/у-04 (л)

Оборотная сторона

Форма рецептурного бланка № 107/у-НП (с изменениями от 30 июня 2015 г.)

Специальный рецептурный бланк на наркотическое средство или психотропное вещество

Дозы ЛС указывают в десятичной системе измерения. Единица массы - 1 г, в рецепте - 1,0. При дозировании ЛС используют величины менее 1,0: 0,1 - 1 дг; 0,01 - 1 сг; 0,001 - 1 мг; 0,0001 - 1 дмг; 0,000 01 - 1 смг; 0,000 001 - 1 мкг.

Количество жидких веществ обозначают в миллилитрах (мл). Если в состав лекарственной формы включают лекарственный препарат в каплях, количество капель обозначают римской цифрой, перед которой пишут: gtts (guttas - капель - в винительном падеже множественного числа). Например, gtts V (пять капель). В 1 мл водного раствора - 20 капель.

При выписывании ЛС, дозируемых в единицах действия (ЕД), в рецепте вместо весовых или объемных количеств указывают число ЕД. Некоторые ЛС дозируют в международных единицах действия (МЕ) или в интернациональных единицах.

Растворы для внутреннего применения отмеряют градуированными стаканчиками или чайными, десертными и столовыми ложками, а также в каплях, которые перед употреблением разводят большим количеством воды или молока (масляные растворы).

Следует знать, что 1 чайная ложка содержит 5 мл водного раствора; 1 десертная ложка - 10 мл; 1 столовая ложка - 15 мл.

Рассмотрим обозначения доз в рецептах на конкретных примерах при выписывании различных лекарственных форм в зависимости от их агрегатного состояния.

В профессиональной деятельности фармацевтам приходится проводить много расчетов при отпуске рецептурных ЛС и при приеме рецептов для изготовления лекарственных форм: определять массу выписанных ингредиентов и количество растворителя или основы; производить расчеты при разбавлении этанола или концентрированных растворов, используемых из бюреточ-ной системы. Такие расчеты изучают в курсе аптечной технологии лекарств. При фармакологической экспертизе рецептов необходимо:

Для растворов, предназначенных для приема внутрь, следует обращать внимание на концентрацию раствора и весовые количества действующих веществ в заданном объеме жидкости.

От пути введения ЛС во многом зависит скорость наступления, интенсивность и характер фармакологического эффекта, а также проявления отрицательных побочных эффектов. Например, магния сульфат, принятый внутрь, вызывает слабительный и желчегонный эффекты, при внутривенном введении оказывает спазмолитическое, противосудорожное и успокаивающее действия, а в больших дозах - снотворное и наркотическое.

Различают энтеральные (через пищеварительный тракт) и парентеральные (минуя пищеварительный тракт) пути введения ЛС.

Путь введения оказывает большое влияние на продолжительность действия ЛС. При энтеральном пути введения продолжительность действия ЛС увеличивается по сравнению с парентеральным. Эффективность действия ЛС также связана с путем его введения. При введении в организм одной и той же дозы ЛС эффективность его фармакотерапевтического действия будет в 5-10 раз больше при внутривенном способе введения.

Наиболее распространенный, удобный и простой способ введения ЛС в организм - внутрь (перорально). Внутрь можно ввести различные лекарственные формы: твердые (таблетки, порошки, капсулы) и жидкие (настои, отвары, растворы и др.). Данный способ введения не требует стерилизации, и в связи с этим нет необходимости в специальной подготовке медицинского персонала. При введении внутрь всасывание ЛВ происходит на большой площади кишечника (более 120 м²), что при интенсивном кровообращении дает возможность быстро всасываться ЛВ (15-20 мин) и оказать необходимый фармакологический эффект.

Прием внутрь удобен при длительном лечении хронических болезней. Очень важно при приеме внутрь предупредить возможное разрушение и видоизменение ЛС в желудке и кишечнике. Многие ЛС покрывают кишечнорастворимыми оболочками во избежание контакта с агрессивной кислой средой желудка. При введении внутрь ЛВ иногда взаимодействуют с компонентами пищи, что может изменять степень всасывания из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Некоторые ЛС для получения очень быстрого терапевтического эффекта вводят в организм сублингвально (под язык). Легкорастворимые таблетки, растворы, капли (на кусочке сахара) держат во рту до их полного рассасывания (около 15 мин). Освобождающееся при этом ЛВ всасывается в систему верхней полой вены и попадает в общий кровоток, минуя ЖКТ и печень. Под языком имеется обильное кровоснабжение, поэтому ЛВ быстро и хорошо всасываются, эффект наступает через 1-2 мин. Таким способом при приступах стенокардии сублингвально вводят нитроглицерин. Болеутоляющее средство бупренорфин выпускают в подъязычных таблетках. Недостатком такого пути введения считают небольшую всасывающую поверхность слизистой оболочки полости рта, поэтому способ применим для очень активных ЛВ без раздражающего действия или неприятного вкуса.

С появлением новых инновационных лекарственных форм стало возможным применять ЛС трансбуккально (за щеку), что обеспечивает их пролонгированный эффект и постоянную концентрацию в крови. Рассасывающие пленки, защечные пластыри или буккальные таблетки, аппликации, содержащие липофильные неполярные вещества, хорошо всасываются через слизистую оболочку полости рта путем пассивной диффузии. Действие проявляется через 3-5 мин и продолжается до 6 ч. ЛС служат защечный мукоадгезивный пластырь тербуталин, таблетки для рассасывания Ринза Лорсепт^♠, таблетки защечные грамицидин С и др.

В медицинской практике ЛС часто вводят ректально (через прямую кишку). Всасываясь в ней, ЛВ попадает в геморроидальные вены и затем в общий кровоток, минуя печень, что особенно важно при назначении ЛС, разрушающихся в печени. Ректальный способ введения ЛВ обеспечивает максимальную биодоступность и быстроту фармакологического эффекта. Для введения ЛС ректальным путем используют суппозитории и микроклизмы. Способ более удобен по сравнению с пероральным способом при назначении ЛС маленьким детям. К недостаткам ректального способа введения относят неудобство введения. Также необходимо учитывать, что прямая кишка не вырабатывает пищеварительных ферментов, поэтому в ней будут плохо всасываться высокомолекулярные ЛВ белковой, жировой и полисахаридной структуры.

Инъекционный способ введения обеспечивает быстроту действия, максимальную биодоступность ЛВ и не зависит от состояния больного. Наиболее часто его используют в стационарных условиях. ЛС вводят с помощью шприцев, одноразовых систем для инфузий, специализированных шприц-ампул, шприц-тюбиков и с помощью безыгольных инъекторов. Различают подкожные (п/к), внутримышечные (в/м), внутривенные (в/в), внутриартериальные (в/а) инъекции. ЛВ можно вводить также эндолюмбально, внутрикостно и др.

Самый быстрый по скорости наступления эффекта - внутривенный способ введения, поэтому его часто используют в практике неотложных состояний, в случаях, когда невозможно ввести ЛС другим способом. Внутривенно можно вводить только стерильные прозрачные растворы. В некоторых случаях допускают небольшое содержание спирта или пропиленгликоля. Недопустимо введение в вену масляных растворов, взвесей и растворов с пузырьками воздуха. Иногда прибегают к длительному внутривенному введению ЛВ малыми порциями (капельный метод, инстилляционно) для обеспечения постоянной его концентрации в крови. При введении в организм одной и той же дозы ЛС эффективность будет в 5-10 раз больше при внутривенном введении по сравнению с приемом внутрь.

Значительно чаще применяют подкожный и внутримышечный способы введения ЛС, которые обеспечивают сравнительно точную дозировку и быстрое поступление ЛВ в общий кровоток. В подкожную жировую клетчатку обычно вводят водные или масляные растворы, а внутримышечно - растворы и взвеси. Подкожно и внутримышечно не рекомендуют вводить ЛВ, вызывающие некроз или раздражение тканей. Следует отметить, что мышечная ткань менее чувствительна к раздражающим агентам, чем подкожная клетчатка. Внутримышечно иногда вводят взвеси труднорастворимых и медленно рассасывающихся ЛС в целях обеспечения длительного (пролонгированного) действия. Например, Бициллин-3^♠ (комбинированный препарат солей бензилпенициллина) после внутримышечного введения рассасывается в течение 1-4 нед.

Больной, как правило, не в состоянии самостоятельно сделать себе инъекцию, поэтому введение ЛС инъекционным способом требует специально обученного медицинского персонала. При неквалифицированном парентеральном введении могут возникать осложнения - тромбоз вен, эмболия, гематомы, некроз тканей, а также развиться болевой синдром. В группах риска и при нарушении герметичности упаковки одноразового шприца возможен перенос инфекции (сифилис, ВИЧ-инфекция, гепатит и др.).

В последнее время получило распространение внутриартериальное введение ЛС. Таким путем вводят некоторые противомикробные и противоопухолевые ЛС - непосредственно в артерию, кровоснабжающую данный орган.

Ингаляционный способ введения (от лат. inhalare - вдыхать) - введение ЛС с вдыхаемым воздухом. Таким путем можно вводить газы, пары летучих веществ, аэрозоли, мелкодисперсные порошки. Стенки легочных альвеол имеют очень густую сеть кровеносных капилляров, в совокупности представляя большую поверхность, поэтому всасывание ЛВ через легкие происходит очень быстро.

При ингаляционном введении ЛС следует помнить, что только газы, пары и аэрозоли с мелкими частицами доходят свободно до альвеол, а крупные частицы аэрозоля оседают в трахее и бронхах по пути к альвеолам. Ингаляционный способ введения позволяет создать высокую концентрацию ЛВ на месте введения, что наиболее удобно для лечения бронхолегочных заболеваний и купирования приступов, например бронхиальной астмы.

Иногда ЛС вводят непосредственно в определенную полость, где развивается патологический процесс (полости брюшины, плевры, верхнечелюстные пазухи, мочевой пузырь, матка, сустав, спинномозговой канал), или в патологические очаги в тканях. Такой путь введения называют внутриполостным, к нему относят конъюнктивальный, интраназальный, внутриплевральный, внутривагинальный, внутрибрюшинный, интрастернальный, интратрахеальный, интравентрикулярный, интратекальный и другие методы введения. Этот способ введения ЛС может быть самым разнообразным, как и применение лекарственных форм, - от инъекций до введения капель в нос или глаз, мазей для носа, глазных пленок.

Накожно ЛС наносят путем втирания в кожу специальных мазей, линиментов, паст или путем прикрепления пластырей. ЛС можно вводить трансдермально (от греч. derma - кожа) через кожу.

Иногда ионизированные ЛВ вводят с помощью электрофореза или ионофореза. Прохождение ЛВ через кожу происходит под воздействием слабого электрического поля. В некоторых случаях ЛС имплантируют в таблетках под кожу через разрез. ЛС в таких случаях рассасываются очень медленно, в течение 3-5 мес, а иногда сроки увеличиваются до нескольких лет. Таким путем вводят, например, гормональные препараты при недостатке в организме гормонов или в целях контрацепции, а также средства для лечения алкоголизма и наркомании. В последнее время широкое распространение получили трансдермальные терапевтические системы. С их помощью возможно длительно поддерживать постоянную концентрацию действующих веществ в плазме крови, например Депонит 10^♠ (нитроглицерин), Нитро-Дур^♠ (нитроглицерин), Дюрогезик^♠ (фентанил), Никотинелл^♠ (никотин), Транстек^♠ (бупренорфин) и др.

Строение мембраны клетки объясняет закономерности транспорта ЛВ через живые биологические структуры. Общие свойства мембран - механические и биоэлектрические - обеспечивают проницаемость, участие в метаболических процессах и барьерную функцию.

Клеточная мембрана представляет собой двухслойную фосфолипидную структуру. Фосфолипидная основа биологической мембраны состоит из «частокола» молекул фосфолипидов, ориентированных таким образом, что гидрофобные их участки обращены внутрь мембраны друг к другу, а гидрофильные - наружу. Мембранные белки могут примыкать к фосфолипидной основе мембран, погружаться в нее или пронизывать насквозь. Белки мембраны имеют разные размеры и подвижность. Мембраны клеток на внешней поверхности несут положительный заряд, но присутствие мукополисахаридного покрова сообщает клеточной поверхности отрицательный заряд.

Всасывание - процесс перехода ЛВ из места введения в кровь через клеточную мембрану или через поры между клетками.

Интегральный показатель процесса всасывания - фармакологический эффект и концентрация ЛВ в крови.

Всасывание ЛВ осуществляется по физико-химическим и физиологическим механизмам (рис. 3.3).

После попадания в кровь ЛВ транспортируются и распределяются в организме в соответствии с их физико-химическими свойствами и уровнем кровоснабжения органа, некоторые избирательно накапливаются (депонируются) в определенном органе. ЛВ в крови находятся в свободной форме (фармакологически активные молекулы) или в связанной форме с белками (альбуминами). В связанной форме препарат циркулирует в сосудистом русле и поступает в ткани лишь после диссоциации с альбуминами.

Процессы распределения и накопления ЛВ в определенных органах и тканях зависят от растворимости ЛВ в воде и липидах.

Липофильные молекулы распределяются в тканях с большим содержанием жировой клетчатки, мозге, клеточных мембранах, а водорастворимые - в крови и лимфе. Многие ЛВ обладают выраженным физико-химическим сродством к различным белкам плазмы крови (прежде всего к альбуминам). Связывание ЛВ с белками плазмы приводит к снижению их концентрации в тканях и месте действия, что следует учитывать при дозировании таких ЛС, как пропранолол, хлорпромазин, фуросемид, диклофенак, дигитоксин, лозартан, связывающихся с белками плазмы крови на 90% и более. На процессы транспорта и распределения ЛВ влияют величина концентрации его в крови, скорость кровотока в тканях, а также способность ЛВ проникать через различные биологические барьеры, например гематоэнцефалический, плацентарный, гематоофтальмический.

Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) состоит из эндотелиальных клеток капилляров сосудов мозга, базальной мембраны и глиальных клеток. Скорость прохождения ЛВ через ГЭБ зависит от его растворимости в липидах. Липофильные вещества, например галотан, хлорпромазин, бупренорфин, легко проникают в мозг, а плохо растворимые в жирах вещества (тубокурарина хлорид, допамин, метоциния йодид и многие другие) почти не проникают в ткань мозга.

Поступление ЛВ из крови матери в кровь плода зависит от проницаемости плацентарного барьера и, как правило, липофильности вещества. Именно поэтому при назначении ЛС в период беременности всегда необходимо тщательно анализировать их способность и характер возможного влияния на плод.

Биодоступность (F, %) отражает количество ЛВ, которое достигло системного кровотока относительно исходной дозы препарата, в процентах. При внутривенном введении биодоступность равна 100%. При других путях введения (даже при внутримышечном и подкожном) биодоступность никогда не достигает 100%.

ЛС, содержащие одни и те же ЛВ, но выпускаемые различными фармацевтическими фирмами, существенно различаются по терапевтической эффективности и по частоте возникновения и выраженности побочных эффектов, что зависит от различий в их биодоступности. В связи с этим возникло новое понятие - биоэквивалентность. ЛС называют биоэквивалентными в тех случаях, когда они обеспечивают одинаковые скорости всасывания и выведения, а также количества ЛВ, достигающего системного кровотока при введении в эквимолярных дозах.

В организме, преимущественно в печени, ЛВ подвергаются химическим изменениям. Некоторые ЛВ могут подвергаться различным изменениям в ЖКТ, крови, почках, легких и других органах (рис. 3.4).

Под метаболизмом понимают совокупность химических и биохимических превращений ЛВ с образованием их метаболитов.

В результате метаболизма ЛВ становятся высокополярными, гидрофильными (водорастворимыми). Подобное изменение химической структуры ведет к изменению фармакологических свойств (как правило, к уменьшению активности) и увеличению скорости выделения из организма с мочой. Часто биотрансформация ЛВ снижает или сводит к нулю их фармакологическую активность. Однако в некоторых случаях химические реакции превращают инертное вещество (пролекарство) в высокоактивное соединение.

Метаболические реакции, протекающие в микросомах печени, катализируются ферментами эндоплазматического ретикулума. Ферменты, участвующие в микросомальных метаболических реакциях, являются мембранными белками и локализованы на цитоплазматической поверхности эндоплазматического ретикулума. В сложной оксигеназной системе в качестве переносчика электронов участвует система цитохромов Р450. Известно много изоформ цитохрома Р450, каждая из них может метаболизировать несколько групп ЛС: анальгетики, антигистаминные, антидепрессанты, гипотензивные, снотворные, седативные и др.

Немикросомальные ферменты локализованы в цитозоле или митохондриях клеток органов. Их также можно разделить на неспецифические и специфические:

Различают два типа реакций метаболизма ЛВ в организме:

Под экскрецией (от лат. excretum - выделение) понимают различные пути выделения ЛВ и их метаболитов из организма (с калом, мочой, выдыхаемым воздухом, потом, слюной, слезной жидкостью).

Основной путь выведения ЛВ и метаболитов - почки. Для оценки скорости выведения ЛВ с мочой используют показатель почечного клиренса, который отражает скорость очищения плазмы крови от ЛВ в единицу времени (мл/мин).

Кровь, попадая в почки, фильтруется в клубочках от находящегося в ней в свободном состоянии ЛВ. В процессе прохождения через канальцы липофильные ЛВ реабсорбируются (обратно всасываются), а полярные, гидрофильные метаболиты выводятся с мочой.

В клинической практике для определения режима дозирования используют показатель периода полуэлиминации (Т_1/2), который показывает время (часы или минуты) снижения концентрации ЛВ в крови в 2 раза (50%). Например: Т_1/2 дигоксина - 165 ч, сульфалена - 65 ч, ампициллина - 1 ч, ацетилхолина, эпинефрина - 2-3 мин. На выделение ЛВ оказывают влияние многие факторы, среди них молекулярная масса, концентрация вещества в крови и моче, рКа, растворимость в воде и липидах, pH мочи, почечный и печеночный кровоток и др. В тех случаях, когда ЛВ связано с белком, оно не может фильтроваться в почечных клубочках, так как интегральная молекулярная масса в этом случае более 70 000.

В почечных клубочках фильтруются только те вещества, молекулярная масса которых ниже 10 000. При повышении pH мочи (моча приобретает более щелочную реакцию) ЛВ кислого характера ионизируются и лучше выводятся из организма, а ЛВ со свойствами оснований подвергаются меньшей ионизации, становятся более липофильными и их реабсорбция усиливается. Растворимые в воде (гидрофильные) ЛВ и их метаболиты выделяются (элиминируются, от лат. eliminare - изгонять) в основном почками. При отравлениях для ускорения удаления токсичного вещества из организма необходимо усилить диурез введением мочегонных препаратов.

Через легкие выделяются газообразные и летучие вещества (эфир, хлороформ, этанол).

Многие водорастворимые и жирорастворимые ЛС (снотворные, этанол, морфин, сульфаниламиды, ряд антибактериальных препаратов) способны выделяться с грудным молоком, что следует учитывать при назначении ЛС женщинам в период лактации.

Многие ЛС (антибактериальные группы пенициллинов, тетрациклинов, сердечные гликозиды из наперстянки) выделяются с желчью, что важно иметь в виду при назначении ЛС, обладающих токсическим действием на печень.

ЛВ, плохо всасывающиеся из ЖКТ (фталилсульфатиазол, сульфагуанидин, натрия сульфат), выделяются с каловыми массами.

Через потовые и сальные железы выделяются в небольших количествах жирорастворимые вещества (йод, бром, салицилаты).

ВОПРОСЫ ДЛЯ САМОКОНТРОЛЯ

Выберите один или несколько правильных ответов.

Рациональное лечение должно предусматривать устранение причины болезни (особенно при инфекционных заболеваниях), усиление защитно-приспособительных и компенсаторно-приспособительных реакций и одновременное угнетение патогенетических болезнетворных механизмов развития болезни.

Данные принципы лежат в основе пяти основных видов (типов) фармакотерапии:

Соответственно ЛС можно разделить на этиотропные, патогенетические, симптоматические, общестимулирующего действия (неспецифической терапии) и ЛС заместительной терапии.

Для ЛВ характерны специфические типы фармакологического действия: обратимое, необратимое, возбуждающее и угнетающее. При поступлении в организм ЛВ между ними и чувствительными структурами организма возникает несколько типов межмолекулярных химических связей. Возникающий тип межмолекулярной химической связи определяют полярностью и пространственным строением вещества.

Мера прочности возникающих связей - энергия связи, выраженная в количестве энергии (ккал), необходимой для ее разрыва, отнесенном к 1 молю вещества. Прочность ковалентной связи составляет 100-300 ккал/ моль, водородной связи - 2-5 ккал/моль. От прочности связи зависит продолжительность фармакологического действия.

Менее прочные связи возникают между ионами, имеющими разные заряды, либо в результате электростатического притяжения или гидрофобного взаимодействия. Таким образом, если ЛВ связывается с чувствительными структурами организма с помощью ионных, вандерваальсовых, водородных или гидрофобных сил, его действие будет непродолжительным с обратимым типом действия. Именно поэтому некоторые ЛС действуют непродолжительно, в течение нескольких минут (эпинефрин, нитроглицерин). Действие других более продолжительно, измеряется часами или сутками (метамизол натрия, атропин, сульфален).

Наиболее прочные - ковалентные связи, образующиеся по обменному или донорно-акцепторному механизму между двумя атомами за счет общей пары электронов. Возникновение таких связей характерно при воздействии на организм солей тяжелых металлов, бактерицидных химиотерапевтических средств и необратимых ингибиторов холинэстеразы и др. Такие ЛС обладают необратимым типом действия. Необратимое действие выражено также в глубоких структурных нарушениях клеток и в их гибели, например при прижигании бородавок нитратом серебра.

Возбуждающий и угнетающий типы действия - результат взаимодействия ЛВ с клетками и внутриклеточными образованиями тканей и органов, при которых возникает стимуляция или блокирование (ингибирование) различных рецепторов.

Примерами возбуждающего типа действия могут быть эффекты психостимуляторов ЦНС (кофеин), адреномиметиков (фенилэфрин), аналептиков (Сульфокамфокаин^♠), слабительных (бисакодил). Примерами угнетающего типа действия могут служить эффекты миорелаксантов (пипекурония бромид), антигипертензивных (каптоприл), снотворных (нитразепам), холиноблокаторов (пирензепин). Обратимость, необратимость возбуждающего или угнетающего типа действия ЛВ зависят от режима дозирования ЛС, величины принимаемой дозы, частоты и длительности курсового применения.

Возможны различные виды фармакологического действия ЛС в зависимости от их свойств и природы происхождения, локализации действия.

По степени выраженности фармакологического эффекта и клинического проявления различают главное и побочное действия ЛС.

В зависимости от пути введения и локализации фармакологических эффектов различают резорбтивное, местное и рефлекторное действия.

В зависимости от механизма связывания ЛС (активных метаболитов) с рецепторами или мишенями действие ЛС может быть прямым, косвенным (опосредованным или вторичным), избирательным (селективным), преимущественным, неизбирательным (общим).

Прямое действие оказывают ЛС, прямо воздействующие на рецепторы. Например, адреномиметические средства (эпинефрин, фенотерол) непосредственно стимулируют адренорецепторы, адреноблокаторы (пропранолол, атенолол, доксазозин) их блокируют, препятствуя действию на рецепторы медиатора норадреналина и других катехоламинов, циркулирующих в крови. Холиномиметические средства (пилокарпин) стимулируют периферические м-холинорецепторы мембран эффекторных клеток и вызывают такие же эффекты, как и при раздражении вегетативных холинергических нервов. Холиноблокирующие средства [атропин, гиосцинабутилбромид (Бускопан^♠), пирензепин] блокируют м-холинорецепторы и препятствуют взаимодействию с ними медиатора ацетилхолина.

Косвенное действие возникает как следствие влияния ЛВ, вторично, опосредованно при формировании конкретного фармакологического эффекта. Например, симпатолитики (резерпин) нарушает синтез и высвобождение медиатора из пресинаптической мембраны. Антихолинэстеразные средства (неостигмина метилсульфат) ингибируют фермент ацетилхолинэстеразу, препятствуя энзиматическому гидролизу медиатора ацетилхолина. Диуретический эффект сердечных гликозидов (кардиотонических средств) связан с повышением работы сердца, улучшением кровообращения и нормализацией функций почек.

Избирательное действие ЛВ обусловлено их сродством к рецептору или органу и зависит от химической структуры биологически активного вещества

(БАВ), от наличия в его структуре определенных функциональных групп. Например, сердечные гликозиды избирательно влияют на сердечную мышцу, окситоцин - на гладкую мускулатуру матки, сальбутамол избирательно влияет на β₂-адренорецепторы бронхов и матки.

Неизбирательным действием обладают адреномиметик эпинефрин (связывается со всеми адренергическими рецепторами), антихолинергические средства - атропин, платифиллин (блокируют все типы м-холинорецепторов неизбирательно).

Общим действием обладают общетонизирующие средства (адаптогены). Средства для наркоза или общие анестетики (галотан, натрия оксибутират) обладают общим обратимым угнетающим действием на клетки ЦНС.

Преимущественное действие заключается в том, что одно и то же ЛС действует на различные рецепторы, но более выраженный фармакологический эффект связан с влиянием на определенный рецептор.

Центральное действие ЛС направлено на ЦНС, таким действием обладают психотропные ЛС, наркотические анальгетики, средства для наркоза и др.

Периферическое действие связано с воздействием непосредственно на печень, почки, сердце, сосуды или через эфферентные нервы, иннервирующие внутренние органы, и скелетную мускулатуру.

Наряду с основными лечебными фармакологическими эффектами ЛС нередко могут оказывать отрицательные (нежелательные) действия на организм больного. Как правило, нежелательные проявления обусловлены передозировкой ЛС, неправильным режимом дозирования или введения, длительным приемом или резкой отменой ЛС, патологией органов выведения и др.

Различают несколько видов нежелательных действий ЛС.

Местное нежелательное действие проявляется при прямом контакте ЛВ или средства, обладающего раздражающим действием, с кожей, подкожной жировой клетчаткой, слизистыми оболочками.

Так, хлорпромазин (нейролептическое средство) оказывает раздражающее действие в месте введения, для устранения которого препарат выпускают в драже.

Ульцерогенное действие проявляется раздражением и эрозивными поражениями слизистой оболочки, уменьшением выработки защитного слоя (муцина, слизи) и защитных факторов (бикарбонатов, PgE₁). Эрозивно-язвенные поражения и кровотечения возникают при приеме некоторых ЛС - ГК, нестероидных противовоспалительных средств (НПВС).

Дисбактериоз - нарушение подвижного равновесия состава естественной микрофлоры, в норме заселяющей слизистые оболочки ЖКТ, влагалища. Дисбактериоз - клинико-лабораторный синдром, сопутствующий острым и хроническим заболеваниям органов пищеварения, возникающий на фоне длительной антибактериальной терапии, употребления алкоголя и других неблагоприятных условий. Наблюдают качественные и количественные изменения состава микробных ассоциаций, нарушается антагонистическая активность микрофлоры, начинают активно развиваться условно-патогенные и патогенные микроорганизмы.

Индивидуальная несовместимость организма с ЛС может быть врожденной или приобретенной и проявляется в двух формах: идиосинкразия и аллергические реакции.

Идиосинкразия - врожденная индивидуальная непереносимость ЛВ. Она обусловлена отсутствием или снижением активности ферментов, разрушающих определенные химические группы. Идиосинкразия возникает при первом приеме ЛС.

Например, врожденная аномалия фермента псевдохолинэстеразы удлиняет миорелаксирующее действие суксаметония йодида. Наследственная недостаточность глюкозо-6-фосфатгидрогеназы эритроцитов может вызвать гемолиз эритроцитов при использовании салицилатов, нитрофуранов, сульфаниламидов, антипсихотических средств. Часто при идиосинкразии появляются симптомы, сходные с аллергической реакцией (покраснение, сыпь), однако при идиосинкразии отсутствует реакция антиген-антитело.

Аллергические реакции - одни из наиболее часто встречаемых отрицательных видов действия ЛС. Многие ЛС (антибактериальные препараты, сульфаниламиды, препараты инсулина и др.) при попадании в организм людей с повышенной чувствительностью приводят к образованию и накоплению специфических антител. При повторных введениях таких ЛС происходит их взаимодействие с антителами, в результате возникают аллергические реакции антиген-антитело.

Лекарственная аллергия - приобретенная повышенная чувствительность организма к ЛВ, обусловленная иммунной реакцией. Она протекает в виде аллергических реакций по немедленному или замедленному типам.

К отрицательным видам действия относят также синдром отмены, который проявляется обострением заболевания при внезапной отмене ЛВ. Синдром отмены наблюдают после прекращения приема гормональных препаратов (инсулина, ГК), гипотензивного средства клонидина, адреноблокатора пропранолола и некоторых психотропных средств.

Токсическое действие возникает при абсолютной или относительной передозировке ЛС, проявляется в значительном (иногда обратимом) нарушении функций отдельных органов или систем органов.

Токсическое действие ЛВ, кроме общего и местного, подразделяют на органоспецифичное (нейро-, нефро-, гепато-, ототоксичность и др.).

При назначении ЛС беременным возможно их отрицательное действие на развитие плода. Наиболее серьезные - тератогенное и эмбриотоксическое действия.

Прием ЛС вызывает специфический фармакологический эффект, характерный для данного ЛВ. Для реализации эффекта ЛВ должно связаться с молекулярной «мишенью».

В большинстве случаев мишенью бывает белковая молекула, но могут быть и нуклеиновые кислоты или липидные комплексы. Наиболее часто белки представлены рецепторами, ионными каналами, ферментами, транспортными белками.

Рецептор - макромолекулярный белок, который при взаимодействии с эндогенными или экзогенными агонистами вызывает клеточный ответ. Например, холинорецепторы могут распознавать и взаимодействовать с ацетилхолином, адренорецепторы - с норадреналином, гистаминовые рецепторы - с гистамином.

Структурно схожие с медиаторами ЛС могут связываться с рецепторами и оказывать подобные эффекты. Способность рецептора избирательно реагировать только на определенные структурные участки вещества позволяет синтезировать избирательно действующие ЛВ, а также изменять их продолжительность и величину терапевтического эффекта, а в некоторых случаях устранять нежелательные побочные проявления.

Одинаковые по проявлению фармакологические эффекты ЛС могут реализовываться по одним и тем же механизмам или с помощью разных механизмов действия. ЛС, проявляющие одинаковый фармакологический эффект, объединяют в одну фармакологическую группу. Примеры таких групп:

Передача информации от наружной к внутренней поверхности клеточной мембраны осуществляется посредством связывания ЛВ с одним из четырех типов рецепторов (рис. 4.1).

Специфические мембранно-клеточные рецепторы имеют внеклеточный и внутриклеточный фрагменты, связанные между собой белковой связью (полипептидным мостиком). Внеклеточный фрагмент рецептора подобен вариабельной части иммуноглобулинов и связывается только с «узнаваемым» остатком (радикалом) ЛВ. В результате активируется внутриклеточный гликопротеиновый фрагмент, обладающий ферментативной активностью и изменяющий ее. За счет влияния на эти рецепторы действуют многие трофические факторы, стимулирующие рост тканей (в том числе и опухолевых). Трастузумаб блокирует рецептор к эпидермальному фактору роста и угнетает рост опухоли.

Взаимодействие ЛВ с внутриклеточными (ядерными) рецепторами. С внутриклеточными рецепторами связываются только липофильные ЛВ, которые легко проникают через клеточные мембраны внутрь клетки. Примеры таких ЛВ - ГК, жирорастворимые витамины. В результате их взаимодействия с внутриклеточными рецепторами происходят стимуляция или угнетение транскрипции генов и соответственно усиление или блокирование биосинтеза новых белков.

Взаимодействие ЛВ с рецепторами, изменяющими активность внутриклеточных вторичных передатчиков. В этом случае молекула ЛВ распознается рецептором на поверхности клеточной мембраны. В результате взаимодействия с рецептором активизируются внутриклеточные вторичные посредники, которые, в свою очередь, изменяют активность внутриклеточных ферментов. За счет этого непосредственно реализуются фармакологические эффекты, которые изменяют процессы обмена веществ, тонус гладкомышечных клеток и т.д.

Вторичные передатчики (посредники, мессенджеры) - вещества, которые образуются внутри клеток и являются важными компонентами многочисленных внутриклеточных биохимических реакций. От их концентрации во многом зависят интенсивность и результаты жизнедеятельность клетки. Наиболее известные вторичные посредники - циклический аденозинмоно-фосфат (цАМФ), циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ), ионы кальция, диацилглицерол и инозитолтрифосфат и др.

Подобным образом действуют многие гормоны и их аналоги, медиаторы, другие БАВ (например, окситоцин, серотонин, гистамин и др.). В расслаблении гладких мышц сосудов участвует цГМФ, стимулируя образование оксида азота в эндотелии сосудов под влиянием ацетилхолина и гистамина. За счет образования оксида азота реализует свое действие ряд очень эффективных средств для лечения стенокардии (нитроглицерин, изосорбида динитрат, молсидомин). Диацилглицерин, инозитолтрифосфат и ионы кальция участвуют в реакциях, которые возникают в клетках при возбуждении некоторых типов адрено- и холинорецепторов.

Взаимодействие ЛВ со специфическими рецепторами, изменяющими проводимость ионных каналов. Процессы возбуждения и торможения клеток тесно связаны с функцией ионных каналов, обеспечивающих движение ионов через мембрану клеток. Особую роль в жизнедеятельности клетки играют ионы Na⁺, K⁺, Ca²⁺, Cl^-, H⁺. ЛВ, изменяющие проводимость этих ионов, способны влиять на функции клеток.

Таким образом действуют многие антиаритмические препараты (прокаинамид, амиодарон и др.), местноанестезирующие средства (прокаин, лидокаин), противосудорожные препараты (фенитоин, карбамазепин, ламотриджин). Подобным механизмом действия обладают ЛС, блокирующие кальциевые каналы (верапамил, нифедипин, дилтиазем), активаторы калиевых каналов (миноксидил).

ЛС, непосредственно связывающиеся со специфическими рецепторами и оказывающие прямое стимулирующее действие на них, называют агонистами (от греч. agonistes - соперник). Стимулирующее действие агониста на рецепторы может приводить к возбуждению или угнетению функции клетки.

Выделяют агонисты:

Примером подобных действий служат наркотические анальгетики, среди которых полными агонистами являются морфин, тримеперидин (Промедол^♠), к частичным агонистам относят бупренорфин и к агонистам-антагонистам - налбуфин (является агонистом κ-рецепторов и антагонистом μ-опиоидных рецепторов); сходными свойствами обладает и другой анальгетик - буторфанол.

ЛВ, связывающиеся с рецептором и не вызывающие его стимуляцию, называют антагонистами (от греч. antagonisma - противодействие). Антагонизм может быть конкурентным и неконкурентным.

Проблема дозирования ЛС содержит два основных аспекта: эффективность и безопасность. Они же являются главными критериями качества изготовления и практического применения ЛС. Когда в медицинской практике говорят о дозах, обычно имеют в виду терапевтические дозы. Однако в интересах безопасности лекарственной терапии и с точки зрения судебно-медицинской практики следует иметь представление также о токсических и смертельных дозах.

Терапевтическая доза - доза ЛВ, способная вызвать ожидаемый фармакологический эффект у большинства больных.

Различают терапевтические (лечебные), токсические (вызывающие отравление), смертельные (летальные) дозы.

Терапевтические дозы - дозы, при использовании которых обеспечивается эффективная и безопасная терапия. Терапевтические дозы различают в зависимости от использования количества ЛВ на минимальные, средние и высшие.

Различают следующие виды доз:

Например, химиотерапевтические ЛС (антибактериальные препараты, сульфаниламидные, фторхинолоны), как правило, назначают на 7 сут; противотуберкулезные препараты применяют от 0,5 до 1,5-2 лет; гормон инсулин - пожизненно.

Дробные дозы - разовая доза, разделенная на несколько приемов. Например, для лечения трихомониаза назначают 2 г тинидазола. Принимать его следует дробно, по 0,5 г 4 раза в течение 1 ч через 15 мин. Доза 500 мг является дробной.

Пороговая доза - минимальная доза, способная вызвать первоначально регистрируемый фармакологический эффект.

Средняя (стандартная) терапевтическая доза - наиболее часто применяемая в клинической практике доза, выпускаемая в единице лекарственной формы и оказывающая оптимальное терапевтическое действие.

Поддерживающая доза - доза, применяемая для стабильного поддержания достигнутого фармакотерапевтического эффекта.

Ударная доза быстро создает максимальную концентрацию ЛВ в крови или органе. Ударная доза может равняться двум или трем разовым, но не превышать высшую суточную дозу. Как правило, ее назначают для первого, реже - для последующих приемов ЛС.

Насыщающая доза - доза, применяемая для достижения терапевтической концентрации ЛВ в крови в заданный промежуток времени. При применении насыщающей дозы используют специальные схемы дозирования ЛС, которые обеспечивают развитие максимального фармакологического действия без проявления тяжелых нежелательных побочных эффектов.

Для ядовитых, наркотических и сильнодействующих ЛС списков «А» и «Б» ГФ установила высшие разовые (ВРД) и суточные (ВСД) дозы. Высшие терапевтические дозы - дозы, к которым прибегают в исключительных случаях и которые, как правило, нельзя превышать без риска для жизни пациента.

Превышение этих доз сопряжено с возможностью токсического действия ЛС на человека. Высшие дозы - предупреждение о границе безопасности. Применение доз выше может нанести непоправимый вред здоровью больного. Дозы нельзя превышать без особой надобности и специальных мер предосторожности. Необходимые сведения о высших дозах имеются в ГФ отдельно для взрослых и детей.

Отсутствие указаний о высших дозах для целого ряда ЛС можно объяснить тем, что такая доза по тем или иным причинам еще законодательно не установлена, либо ЛС имеет низкую токсичность, и риск применения в таких дозах не очень велик.

В любом случае указание на высшую дозу имеет силу только при условии одновременного указания способа введения.

Многие ЛС в терапевтических дозах оказывают не один, а несколько эффектов одновременно - и положительные, и отрицательные. Отрицательные (нежелательные) эффекты не всегда опасны - иначе препарат не мог бы быть ЛС. Следовательно, побочные отрицательные (нежелательные) эффекты проявляются наряду с главным и не служат серьезным препятствием для использования ЛС. Побочное действие ЛС может возникать в любом диапазоне терапевтических доз, но сила эффекта будет зависеть от дозы: чем больше доза, тем сильнее нежелательный эффект. Так, болеутоляющее действие морфина при длительном применении сопровождается отрицательным побочным действием, спазмом сфинктеров кишечника (запор, как результат - обстипация). В дозах, превышающих высшую, морфин может угнетать дыхательный центр, что служит яркой иллюстрацией его токсического действия. С увеличением дозы угнетение усиливается вплоть до смерти от асфиксии. При использовании строфантина-К могут развиться чрезмерное угнетение атриовентрикулярной (АВ) проводимости миокарда и расстройство ритма, опасное для жизни больного, в связи с чем прекращают лечение сердечными гликозидами. Таким образом, нетрудно уяснить разницу между побочным и токсическим действием.

В отношении ядов и сильнодействующих ЛС, особенно предназначенных для лечения тяжелых заболеваний, важно знать, в каких пределах можно назначать дозу без особого риска утраты эффективности и безопасности: уменьшение дозы чревато исчезновением лечебного эффекта, повышение - токсическими проявлениями, вплоть до летального исхода. Дозы устанавливают экспериментально на животных и проверяют на двух или нескольких видах животных. Дозы, значительно превышающие максимальные терапевтические и вызывающие гибель экспериментальных животных (летальный исход), называют летальными. В экспериментальной медицине существует понятие «диапазон летальных доз» - диапазон высоких доз, в пределах которого может развиться летальный исход. Обозначение доз: LD₂₀, LD₅₀, LD₇₅, LD₁₀₀, нижний индекс 20, 50, 75, 100 - процент погибших в эксперименте животных после приема конкретной дозы ЛВ.

Терапевтическая широта действия - диапазон доз от минимальной до максимально терапевтической, в пределах которых обеспечиваются эффективность и безопасность лекарственного лечения. Понятно, что чем больше терапевтическая широта, тем безопаснее ЛВ и больше возможностей для регулирования режима дозирования ЛВ (и наоборот).

При изучении новых фармакологических препаратов на животных определяют экспериментальный показатель - терапевтический индекс (ТИ). ТИ - отношение дозы, вызывающей гибель 50% взятых в опыт животных (LD₅₀), к дозе, дающей ожидаемый фармакологический эффект действия (ЕД₅₀), также у 50% животных:

ТИ = LD₅₀/ЕД₅₀.

Индекс терапевтического действия - критерий безопасности для применения данного ЛС. Для больных его рассчитывают как отношение высшей терапевтической дозы к пороговой терапевтической дозе:

ТИ = Доза высшая терапевтическая/пороговая терапевтическая доза.

Дозы выражают в весовых, объемных и условных единицах. Оценку активности (ЕД) ЛС производят на лягушках, кошках и обозначают ЛЕД и КЕД соответственно.

Существуют также международные единицы действия (МЕ).

Хронофармакология - раздел фармакологии, изучающий зависимость действия ЛС от времени введения их в организм.

Хронофармакология - раздел хронобиологии, изучающий закономерности взаимодействия ЛВ с организмом с учетом биоритмов физиологических и биохимических процессов, а также временных связей организма с окружающей средой.

Хронофармакология устанавливает принципы и правила рационального применения ЛС с учетом биоритмов отдельных систем организма, времени суток, сезонов года, других ритмов, а также изыскивает ЛС и схемы применения для их профилактики и лечения нарушенных биоритмов (десинхрозов). Хронофармакология призвана оказывать помощь врачам в повышении эффективности фармакопрофилактики и фармакотерапии. Она основана на знаниях биологических ритмов суточных (циркадных), сезонных, а также индивидуальных периодов развития (внутриутробный, детский, юношеский, зрелый, старческий).

Пример ритмического процесса, существующего на протяжении многих лет эволюции, - ритм температуры тела. У здорового человека самая низкая температура тела ночью, к утру она постепенно повышается и достигает максимума к 18 ч. Ритм температуры тела отражает ритмическую деятельность многих систем организма: функции ЦНС, эндокринных желез, сердечнососудистой системы.

По клиническим данным, большинство родов начинается с 23.00 до 03.00, наименьшее - с 11.00 до 15.00. Приуроченность родов к ночи можно объяснить активизацией в этот период деятельности задней доли гипофиза и выделением гормона окситоцина, стимулирующего мышцы матки. Гормональные препараты коры надпочечников (ГК) и их синтетические заменители с учетом хронофармакологических принципов рационально применять в утренние часы (≈8 ч), когда повышен выброс естественных гормонов, что позволяет получить максимальный фармакологический эффект при применении наименьших доз.

Наряду с тем, что многие заболевания возникают в результате нарушения биологических ритмов, обнаружена определенная ритмичность в появлении симптомов ряда заболеваний. Известно, что у больных эпилепсией наблюдают суточные ритмы судорожных припадков: чаще припадки возникают в 6.00-7.00, в 11.00-12.00 и в 22.00-23.00. У них обнаружены также сезонные ритмы обострения судорог. Так, наиболее часто судороги возникают в весенний период.

Известны сезонные колебания фармакокинетических процессов ЛС. В весенне-летний период в организме человека более чем в 2 раза возрастает ацетилирование сульфаниламидов, которое приводит к выпадению их в виде кристаллов в почках и закупорке мочевыводящих путей.

Учет хронофармакологических закономерностей имеет большое значение для практической медицины, так как оптимальное время приема ЛС может в определенной мере повысить и безопасность фармакотерапии. Знание суточных, сезонных и других биоритмов у конкретного пациента позволяет с помощью меньших, чем обычно, доз лечить то или иное заболевание, значительно повышая клинический эффект при минимальном отрицательном действии. Например, установлено, что стойкий гипотензивный эффект клонидина при традиционном лечении наступает на 10-е сутки, а при хронотерапии - на 4-е сутки. При этом разовая, суточная и курсовая дозы были почти в 2 раза меньше обычных. Кроме того, частота осложнений у больных, леченных в соответствии с принципами хронофармакологии и хронотерапии, была в 5-6 раз меньше.

При повторном введении ЛС могут возникать различные явления. Действие ряда ЛС при повторном применении не меняется, их можно применять длительно, без риска получить осложнение. Однако повторное назначение некоторых ЛС может приводить к усилению, ослаблению или извращению эффектов. При этом наблюдают кумуляцию, привыкание, лекарственную зависимость.

Кумуляция (от лат. cumulatio - увеличение, скопление) - процесс накопления препарата. Длительное применение кумулирующих веществ связано с риском передозировки.

Особенно часто кумуляция развивается при недостаточности функций печени и почек. У детей до 3 лет функции этих важнейших органов еще недостаточны, поэтому явления кумуляции возникают легче, чем у взрослых. При назначении препаратов детям следует учитывать более длительный период полуэлиминации веществ в их организме по сравнению с таковым у взрослых. В то же время в любом возрасте заболевания печени и почек способствуют кумуляции ЛВ.

При заболеваниях печени кумулируют те ЛВ, которые подвергаются в ней метаболизму (дигоксин, хинидин, гидралазин, ГК и др.).

При заболеваниях почек кумулируются ЛВ, преимущественно или в значительной степени выделяющиеся почками в неизмененном виде [фенобарбитал, хлорпромазин и другие антипсихотические средства, морфин, кодеин, строфантин-К, дигоксин, ацетазоламид (Диакарб^♠), салицилаты, гидрохлоротиазид, клопамид (Бринальдикс^♠), большая группа антибактериальных препаратов]. Именно поэтому больным с недостаточностью выделительной функции почек ЛВ следует назначать с осторожностью в меньших дозах и увеличивать промежутки между приемами.

Уменьшение специфического фармакологического действия ЛС при их повторном введении - привыкание [толерантность (от лат. tolerantia - терпение)]. Привыкание характерно для многих ЛВ: болеутоляющих, гипотензивных, слабительных средств и др. Как правило, привыкание к ЛС развивается медленно, в течение нескольких дней или недель; реже бывает быстрое привыкание - в течение нескольких часов или одних суток. Форма привыкания, развивающаяся в пределах нескольких часов, одних суток, - тахифилаксия (от греч. tachys - быстрый, phylaxis - защита). Яркий пример тахифилаксии - снижение гипертензивного эффекта эфедрина при повторных введениях. При введении эфедрина отмечают отчетливое повышение АД, а последующие инъекции эфедрина в тех же дозах дают более слабый эффект.

Механизмы развития толерантности различны. Одна из частых причин привыкания - усиление метаболизма того или иного ЛВ. Другими причинами могут быть уменьшение чувствительности специфических рецепторов и ускорение выведения из организма. Данный механизм доминирует в развитии привыкания к барбитуратам. Возникновение толерантности к фосфорорганическим соединениям обусловлено снижением чувствительности холинорецепторов.

При повторном введении некоторых ЛВ возможна лекарственная зависимость. Для нее характерно возникновение у больного непреодолимого желания повторить прием данного ЛС. Зависимость чаще развивается к лекарствам, вызывающим состояние эйфории. Эйфория (от греч. euphoria:eu - хорошо, phero - переношу) - неоправданное реальной действительностью благодушие, повышенно-радостное настроение, сочетающееся с недостаточно критической оценкой своего состояния. ЛВ, вызывающие лекарственную зависимость, относят к группам:

Лекарственная зависимость может быть психической, физической либо той и другой одновременно.

Отмена ЛС приводит к тяжелым нарушениям функций многих систем организма. Подобные расстройства, возникающие при отмене препарата, получили название «абстиненция» (от лат. abstinentia - воздержание). При лекарственной зависимости к различным веществам абстиненция проявляется по-разному, с разной степенью выраженности. Прекращение приемов морфина в таком случае вызывает крайне тягостное состояние, сопровождаемое депрессией, нарушениями деятельности сердечно-сосудистой системы, пищеварительного тракта, слезотечением, тремором (дрожанием), потливостью, чиханьем и т.д. Наиболее тяжело лекарственная зависимость протекает при сочетании физической, психической зависимости и толерантности, т.е. при полной триаде. При морфинной и алкогольно-барбитуратной зависимости развивается триада, а при фенаминовой, лизергиновой и кокаиновой преобладает психическая зависимость.

Понятие «наркомания» применимо только в тех случаях, когда болезнь вызвана злоупотреблением средств, являющихся наркотиками.

Термин «токсикомания» применяют для определения патологических состояний, вызванных злоупотреблением промышленных ядов и химических веществ. К промышленным ядам относят растворители (толуол, ацетон, тетрахлорметан), органические красители, лаки, клеи промышленные и бытовые, крем для обуви (гуталин); аэрозольные бытовые репелленты (аттрактанты, инсектициды) - хлорофос, карбофос, метафос, тиофос и другие фосфорорганические соединения.

Лечение наркоманий и токсикоманий - сложная социальная и медицинская проблема.

ВОПРОСЫ ДЛЯ САМОКОНТРОЛЯ

Выберите один или несколько правильных ответов.

Обычная пища растительного и животного происхождения может содержать вещества, активные в фармакологическом отношении. Примером служат ананасы, бананы, арахис, которые содержат БАВ широкого спектра действия - серотонин. Серотонином богаты смородина белая и красная, крапива. Фасоль и другие бобовые содержат ДОФА (диоксифенилаланин, предшественник дофамина); шпинат, ревень, сельдерей - оксалаты; сыр, печень цыплят, пиво, вино - тирамин. Пища содержит многие витамины - В₁, В₂, В₆, А, С, Е и др. Витамины участвуют в построении ферментов, которые метаболизируют многие ЛС и участвуют в контроле функционального состояния клетки или клеточных структур. В пище содержатся многие минеральные компоненты, которые также могут оказать влияние не только на введенное ЛС, но и на нормальное функционирование организма. Неблагоприятная экологическая обстановка привела к тому, что многие продукты питания содержат пестициды, ионы тяжелых металлов и другие токсичные вещества, оказывающие неблагоприятное воздействие на нормальную деятельность органов. В процессе кулинарной обработки в пищу вводят многие пищевые добавки: консерванты, антиоксиданты, антикоагулянты, красители, подслащивающие вещества, эмульгаторы и др. Различные фармакологически активные вещества, содержащиеся в пище, могут оказывать и оказывают влияние на фармакологические параметры не только самого ЛС, но и изменяют свою активность и свойства. Результаты взаимодействия ЛС и пищи зависят не только от химического состава пищевых компонентов, но и от времени контакта ингредиентов, длительности приема ЛС, дозировок и привязанности больного к тем или иным продуктам питания.

Так, например, разовый одновременный прием кока-колы и противогрибкового препарата кетоконазола может привести к повышению концентрации последнего в крови и, как следствие, к увеличению проявлений побочных эффектов. Разовое употребление не сказывается негативно, а постоянное повышение терапевтической концентрации в крови требует коррекции дозы ЛС во избежание нежелательных эффектов.

При попадании в желудок ЛС подвергаются агрессивному воздействию соляной кислоты желудочного сока. В результате кислотонеустойчивые ЛС инактивируются и теряют свою фармакологическую активность. Именно поэтому бензилпенициллин вводят только парентерально. Неустойчивыми в кислой среде считают ЛС полипептидного строения: например, препараты инсулина, окситоцин и др. Их предпочитают вводить в организм парентеральными путями, а во избежание разрушения их покрывают кишечно-растворимым покрытием (кислоторезистентной оболочкой).

Пища может замедлять всасывание ЛС, снижать их биодоступность. Под влиянием пищи значительно снижается биодоступность антибактериальных препаратов - эритромицина, тетрациклина, линкомицина, рифампицина, а значительно повышается для липофильных ЛС - жирорастворимых витаминов (А, D, Е, K), непрямых антикоагулянтов (аценокумарола, варфарина, фениндиона), метронидазола, цефуроксима. Одновременный прием низкомолекулярных ЛС и растительного сырья, богатого пектинами (ламинария, цитрусовые, яблоки и т.п.), приводит к снижению их биодоступности из-за адсорбции на пектине, обладающем сорбционными свойствами.

При одновременном применении антикоагулянтов непрямого действия с пищей, богатой витамином K (белокочанная капуста, шпинат, салат, кабачки, соя, грецкие орехи, печень, сыр, яйца), заметно изменяется протромбиновое время. Эффективность антикоагулянтной терапии повышается с уменьшением или исключением из рациона питания данных продуктов. Потребление в пищу таких продуктов питания значительно повышает содержание в организме витамина K - антагониста антикоагулянтов. Больным, которым назначены непрямые антикоагулянты - аценокумарол (Синкумар^♠), фениндион, варфарин, не следует вводить в рацион перечисленные продукты.

Классический пример лекарственно-пищевого взаимодействия - взаимодействие антибактериальных препаратов группы тетрациклина с молочными продуктами. Под влиянием желудочного сока казеиноген, содержащийся в молоке, превращается в казеинат кальция, выпадает хлопьями, образуя с тетрациклином и другими препаратами из этой группы невсасывающийся комплекс. В результате молоко и молочные продукты на 20-80% снижают всасывание тетрациклиновых антибактериальных препаратов. При приеме тетрациклина не рекомендуют запивать его молоком или употреблять в то же время молочную пищу. Молоком нельзя запивать пенициллины, цефалоспорины, линкомицины, предназначенные для приема внутрь, поскольку снижаются скорость и полнота их всасывания. С другой стороны, молоко увеличивает скорость и полноту всасывания липофильных ЛС, их принимают после еды. К ним относят НПВС [фенилбутазон (Бутадион^♠), диклофенак (Вольтарен^♠), индометацин и др.], ГК (преднизолон, триамцинолон, дексаметазон) и др.

Некоторые липофильные ЛС рациональнее принимать после еды, поскольку пища стимулирует отток желчи, а желчные кислоты способствуют растворению жирорастворимых молекул ЛВ. К таким препаратам относят противогрибковые - гризеофульвин, итраконазол (Орунгал^♠), противонематодные - мебендазол (Вермокс^♠), производные нитрофурана (нитрофурантоин, фуразолидон) и др. Пища снижает скорость всасывания, но увеличивает ее полноту, таким образом пролонгируя эффект производных бензодиазепина (диазепам, Феназепам^♠, нитразепам и др.).

β-Адреноблокаторы по физико-химическим свойствам разделяют на водорастворимые и жирорастворимые:

Хорошо известно влияние грейпфрутового сока на активность зависимой монооксигеназной системы цитохром Р450. Сок ингибирует активность основного окислительного фермента CYP3A4, участвующего в метаболизме многих субстратов, в том числе и ЛС. При применении блокаторов медленных кальциевых каналов (нифедипина, амлодипина и других производных дигидропиридина), антигистаминных средств (терфенадина, астемизола), макролидов (эритромицина, олеандомицина, кларитромицина), иммунодепрессанта (циклоспорина), гиполипидемических статинов (ловастатина, симвастатина, аторвастатина), гормональных средств (гидрокортизона, тестостерона, эстрадиола, прогестерона) и других ЛС необходимо помнить, что грейпфрутовый сок увеличивает концентрацию ЛС в крови и повышает риск развития побочных эффектов. При применении карбамазепина, эстрогенов, кофеина, саквинавира, индинавира, амиодарона концентрация в крови возрастает на 40%, а при введении нифедипина (Коринфар^♠) терапевтическая концентрация в крови изменяется с 3,3 до 8,8 нг/мл.

Содержащиеся в чае танины образуют в желудке трудно всасывающиеся комплексы с некоторыми ЛС. К ним относят ЛС, содержащие алкалоиды (например, папаверин, платифиллин, атропин, кодеин, резерпин), а также нейролептики (хлорпромазин, галоперидол и др.). Такие ЛС нельзя запивать чаем, так как резко уменьшаются скорость и полнота их всасывания и снижается фармакотерапевтическая эффективность.

Некоторые ЛС всасываются путем активного транспорта с помощью транспортных систем клеточных мембран: например, препараты железа, леводопа + карбидопа (Наком^♠, Синемет^♠), леводопа + бенсеразид (Мадопар^♠), метилдопа, препараты наперстянки, рибофлавин, аскорбиновая кислота. Если пища содержит компоненты, также всасывающиеся путем активного транспорта (мясной, растительный и молочный белок), возникает конкуренция между элементами пищи и ЛС за один транспортный механизм.

Пища, богатая витамином B₆, уменьшает терапевтический эффект препаратов, содержащих L-ДОФА [леводопа + карбидопа (Наком^♠, Синемет^♠), леводопа + бенсеразид (Мадопар^♠)], так как под влиянием витамина B₆ ускоряется превращение L-ДОФА в дофамин, который плохо проникает через ГЭБ. Именно поэтому в рационе больного, получающего препараты L-ДОФА, следует ограничить злаки, мясо, рыбу, дрожжи (источники витамина B₆). При приеме противотуберкулезных препаратов (изониазида, этамбутола и др.), наоборот, необходимо увеличить употребление продуктов, содержащих витамин В₆. Длительный прием противотуберкулезных препаратов приводит к нежелательным проявлениям со стороны нервной системы (мышечные подергивания, судороги, неврит или атрофия зрительного нерва) вследствие снижения содержания ГАМК в организме.

Витамин B₆, а точнее, фосфорилированные формы пиридоксаля, пиридоксина и пиридоксамина необходимы для синтеза ГАМК, поддерживающей нормальное функционирование центральной и периферической нервной системы.

Риск развития резкого повышения АД может возникать при одновременном применении антидепрессанта моклобемида с пищей, содержащей тирамин. Неизбирательный ингибитор МАО моклобемид угнетает процесс окислительного дезаминирования норадреналина и серотонина, что приводит к их значительному накоплению в мозговой ткани. Тирамин и серотонин, содержащиеся в пище, могут серьезно повлиять на фармакодинамику ингибиторов МАО, уменьшить их терапевтическую эффективность и спровоцировать усиление побочных эффектов в виде подъема АД, сильной головной боли, тахикардии, возникновения чувства страха и др. Тираминсодержащие продукты - сыр, маринованная и копченая сельдь, мясные и рыбные консервы, икра красная и черная, копченые колбасы, йогурт, сметана, кофе, шоколад, пиво, вина «Рислинг» и «Херес», а также авокадо, бананы, ананасы, финики, виноград, изюм, инжир. На время приема данных ЛС перечисленные пищевые продукты следует исключить.

Повысить эффективность и безопасность ЛС позволяет рациональное сочетание пищи и ЛС. Для предупреждения нежелательного взаимодействия с пищей ЛС следует принимать за 30-40 мин до еды или через 2 ч после приема пищи, благодаря чему уменьшается возможность взаимодействия ЛС с многочисленными составными частями пищи. Прием ЛС натощак не только устраняет нежелательное действие пищи и процесса пищеварения на них, но и обеспечивает оптимальные условия биодоступности. С учетом коррекции времени приема ЛС повышается фармакологическая эффективность, улучшается всасывание многих ЛС, снижается риск побочных эффектов.

ВОПРОСЫ ДЛЯ САМОКОНТРОЛЯ

Выберите один или несколько правильных ответов.

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

В данном разделе учебника рассмотрены механизмы действия, фармакологические эффекты действия, показания и противопоказания к применению, способы и схемы дозирования, побочные виды действия, условия и особенности взаимодействия конкретных ЛС.

Вяжущими называют ЛС, которые при непосредственном контакте с тканями вызывают коагуляцию поверхностных белков и образуют защитные пленки на поверхности кожи, слизистых оболочек, язв и ран.

Вяжущие средства подразделяют:

Подобным свойством обладают соли тяжелых металлов - алюминия, серебра, меди, цинка. Гель алюминия гидроокиси входит в состав Алмагеля^♠, а гель фосфата алюминия - в состав Фосфалюгеля^♠. Их широко применяют при язвенной болезни желудка, гиперацидных гастритах и при других заболеваниях пищеварительного тракта. К группе вяжущих средств относят многие растения, содержащие дубильные вещества (танин), которые рассмотрены в данном разделе.

При действии вяжущих ЛС на поверхности тканей вследствие осаждения белков образуется пленка из альбуминатов, которая защищает подлежащие ткани и чувствительные нервные окончания от повреждающих агентов. Поверхность ткани уплотняется, секреция желез понижается, сосуды суживаются, уменьшается выход лейкоцитов из кровяного русла в ткани, что положительно сказывается на уменьшении воспалительного процесса. Эффект вяжущих средств непродолжителен и обратим, поэтому их применяют длительно и повторно.

Вяжущие ЛС применяют в медицинской практике при воспалительных, гнойных, язвенных процессах на слизистых оболочках в разных лекарственных формах: порошках, клизмах, свечах, мазях, отварах, глазных каплях. Вяжущие ЛС находят применение и при заболеваниях кожи: при лечении ожогов, язв и ран разнообразного характера, экзем, острых дерматитов и некоторых других заболеваниях. Часто вяжущие ЛС назначают внутрь, за 30-60 мин до еды при воспалительных процессах в кишечнике (при диарее), так как они осаждают белки оболочек микроорганизмов. Назначаемые после еды вяжущие ЛС соединяются с белками пищи. При инфекционных заболеваниях кишечника (например, дизентерии) вяжущие ЛС применяют как вспомогательные в комбинации с химиотерапевтическими ЛС.

Вяжущим, антисептическим и подсушивающим действием обладают препараты висмута - Дерматол^♠ и Ксероформ^♠.

Танин - основной представитель вяжущих средств, который применяют в основном в качестве наружного средства. Танин обладает способностью осаждать алкалоиды и соли тяжелых металлов, поэтому при отравлении, если он был принят внутрь, показано промывание желудка 2000 мл 0,5% раствора танина. Танин применяют для полоскания рта и горла в виде 1-2% раствора.

В качестве вяжущих средств при гастритах, энтеритах и колитах применяют внутрь и в виде клизм настои и отвары из травы зверобоя, листьев шалфея, цветов ромашки; корневищ змеевика, кровохлебки, лапчатки; ягод черники и черемухи.

Препараты

Обволакивающими ЛС называют вещества, которые образуют с водой коллоидные растворы и не обладают раздражающими и токсическими свойствами. К обволакивающим ЛС относят крахмальную слизь и слизь из семян льна. Механизм действия обволакивающих ЛС состоит в том, что при непосредственном нанесении на воспаленные ткани они образуют на поверхности слой, предохраняющий чувствительные нервные окончания от раздражения. Помимо этого обволакивающие ЛС обладают способностью адсорбировать на своей поверхности различные химические вещества, ослабляя повреждающее действие химического раздражителя на ткани. В медицинской практике они находят применение в качестве противовоспалительных средств, особенно при заболеваниях ЖКТ (гастриты, энтероколиты). Обволакивающие ЛС замедляют всасывание из кишечника, поэтому их применяют при отравлениях. Кроме того, их прописывают вместе с ЛС, обладающими местным раздражающим действием, для ослабления раздражения.

К адсорбирующим ЛС относят соединения, которые обладают большой поверхностно-адсорбционной активностью. На этой поверхности должны адсорбироваться низкомолекулярные и высокомолекулярные соединения. К таким ЛС относят уголь активированный, лигнин гидролизный, кремния диоксид коллоидный.

Покрывая тонким слоем поверхность кишечника, они защищают его от механического раздражения и повреждения. Однако следует помнить, что в кишечнике всасываются все необходимые, жизненно важные и питательные вещества. Это необходимо учитывать при длительном применении адсорбирующих ЛС, которые нарушают их всасывание.

Активированный уголь и другие препараты наиболее часто применяют при отравлениях, интоксикациях (пищевых, гнойно-септических), заболеваниях органов пищеварения (колите, гастрите, язве и др.), ожоговой болезни, токсикозе беременных. При метеоризме и диспепсии препарат принимают по 1-3 таблетки 3-4 раза в день.

Для наружного применения раньше использовали тальк, магния оксид, цинка оксид, которые подсушивают кожу и предохраняют ее от механического раздражения. В настоящее время для предохранения от механических повреждений раневых поверхностей, для закрытия ран, трещин применяют современные средства в виде салфеток с липкими краями или тонких пористых материалов.

Препараты

Раздражающими называют средства, возбуждающие окончания афферентных (чувствительных) нервов кожи и слизистых оболочек. К ним относят Аммиака раствор^♠, горчичники, Мазь скипидарную^♠, борную кислоту + рацементол и др. Раздражение кожи используют для получения отвлекающего действия при болях в суставах, мышцах, внутренних органах. Известно, что прикладывание грелки, втирание раздражающих веществ в кожу ослабляют боль, что происходит в результате торможения ранее имеющегося раздражения вегетативных центров спинного мозга более сильными импульсами, приходящими в спинной мозг от раздражения кожи. Кроме того, более сильное возбуждение, образовавшееся в коре головного мозга в результате раздражения кожи, тормозит ранее существовавший очаг возбуждения от пораженного органа, что, в свою очередь, также ослабляет чувство боли.

Перца стручкового плодов настойку используют при миозах, болях в суставах, невритах. Она входит в состав мазей Капсин^ρ и Капситрин^ρ, бальзам «Золотая звезда»^♠ и др. Высокой местнораздражающей активностью обладает мазь Финалгон^♠, содержащая ванилиламид нониловой кислоты и бутоксиэтиловый эфир никотиновой кислоты. Действующее начало острого перца - вещество капсаицин, активирующее ванилоидные рецепторы, которые, в свою очередь, понижают возбудимость болевых окончаний. Считают, что родственные капсаицину вещества, содержащиеся в остром перце, вызывают гиперемию кожи.

Аммиака раствор^♠ - прозрачная бесцветная жидкость с острым характерным запахом, сильно щелочной реакции. Его смешивают с водой и спиртом во всех соотношениях; содержит 9,5-10,5% аммиака. В больших концентрациях может вызвать рефлекторную остановку дыхания. Применяют для возбуждения дыхания и выведения больных из обморочного состояния, для чего осторожно подносят небольшой кусок ваты или марли, смоченной аммиаком, к носу. Иногда назначают как рефлекторное возбуждающее средство внутрь по 5-10 капель в 100 мл воды при опьянении. Раствор оказывает антимикробное действие и хорошо очищает кожу. Следует помнить, что большое количество паров аммиака может вызвать и нежелательные рефлексы, например резкое урежение сердечных сокращений, остановку дыхания.

Горчичники - листы бумаги, покрытые обезжиренным порошком (горчичная мука, получаемая из жмыхов) горчицы сарептской. При смачивании теплой водой (≈38 °С) ощущается сильный запах горчичного масла, которое обладает выраженным раздражающим действием. В смоченном виде накладывают на кожу на 5-15 мин до появления выраженных признаков ее раздражения. Применяют при заболеваниях органов дыхания, невралгиях, миалгиях, при стенокардии.

Главная составная часть Скипидарной мази^♠ - масло терпентинное очищенное (скипидар очищенный). Состав: 20 г масла терпентинного очищенного (скипидар очищенный), 80 г эмульсии консистентной. Масло терпентинное оказывает местнораздражающее, отвлекающее (обезболивающее) и антисептическое действия. Препарат применяют в основном для растираний при невралгиях, миалгиях, болях в суставах, ревматизме.

Ментол^♠ - бесцветные кристаллы с сильным запахом мяты и холодящим вкусом, мало растворимые в воде и хорошо растворимые в спирте и жирных маслах. Применяют наружно при невралгиях, миалгиях, артралгиях в виде 2% спиртового раствора или 10% масляной взвеси для растирания. При мигрени применяют ментоловые карандаши, которыми натирают кожу в области висков. При воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей применяют Ментол^♠ в растворе для смазывания, в каплях для носа (1%). Внутрь Ментол^♠ (или масло мяты перечной) назначают в качестве успокаивающего и спазмолитического средства в сочетании с Настойками валерианы^♠, Ландыша^♠, например, в составе Капель Зеленина^♠, Корвалола^♠ (Валокордин^♠). Ментол^♠ входит в состав Валидола^♠, который применяют сублингвально при стенокардии. Таким же образом можно применять 5% Ментола раствор спиртовой^♠ (2-3 капли на кусочек сахара под язык). Ментол^♠ входит в состав мази Бороментол^♠, применяемой при кожном зуде, невралгиях, а также мази Эфкамон^♠ и препарата Меновазин^♠, которые используют для втираний при артритах, миозах. Кроме того, Ментол^♠ входит в состав противокашлевых таблеток Пектусин^♠, применяемых при насморке.

К эфирным маслам относят масло терпентинное очищенное, которое получают путем перегонки живицы из сосны обыкновенной. Основное действующее вещество - α-пинен (из группы терпенов - производных частично или полностью гидрированных ароматических углеводородов, из которых состоят многие эфирные масла). Он обладает значительной липофильностью, проникает через эпидермис, оказывая раздражающее действие на окончания чувствительных нервов. Препараты, содержащие масло терпентинное очищенное, в основном применяют местно для растираний при невралгиях, миалгиях, суставных болях.

Препараты

ВОПРОСЫ ДЛЯ САМОКОНТРОЛЯ

Выберите один или несколько правильных ответов.

Рецепторы, чувствительные к ацетилхолину, называют холинорецепторами. Эти рецепторы неоднородны, так как часть рецепторов чувствительна к мускарину - м-холинорецепторы (алкалоиду ядовитых грибов), а другая часть чувствительна к никотину - N-холинорецепторы. На основании различий в чувствительности к анализаторам холинорецепторы разделяют на м- и N-холинорецепторы (см. табл. 7.2).

В соответствии с преимущественной направленностью действия на холинорецепторы препараты подразделяют на подгруппы:

Ацетилхолин возбуждает м- и N-холинорецепторы. При введении его в организм наблюдают эффекты, подобные возбуждению холинергических нервов. В клинических условиях в первую очередь проявляется действие ацетилхолина на м-холинореактивные системы организма, что сопровождается расширением кровеносных сосудов, понижением АД, замедлением сердечной деятельности, усилением перистальтики желудка и кишечника. Повышается тонус гладких мышц бронхов (просвет бронхов суживается), матки, желчного и мочевого пузыря. Секреция бронхиальных, потовых и слезных желез усиливается, зрачок сужается (миоз).

Возбуждение N-холинорецепторов наступает при введении больших доз ацетилхолина - эффект развивается при условии быстрого поступления ацетилхолина в кровь; при медленном введении действие не проявляется, так как он быстро разрушается холинэстеразой. Ацетилхолин используют в основном в лабораторной практике.

В качестве ЛС ацетилхолин ввиду малой стойкости не применяют. Чаще в медицинской практике используют синтетические сложные эфиры холина - более стойкие, чем сам ацетилхолин.

Антихолинергическими (холиноблокирующими) называют средства, которые нарушают или прекращают взаимодействие ацетилхолина с холинорецепторами. Блокируя холинорецепторы, они уменьшают или полностью устраняют передачу возбуждения с холинергических нервов на исполнительные органы, а также уменьшают действие холиномиметических и АХЭ-средств. К данной группе средств относят блокаторы м-холинорецепторов и N-холинорецепторов. К м-холиноблокаторам относят средства, преимущественно блокирующие м-холинорецепторы клеток внутренних органов. В результате блокады рецепторы становятся менее чувствительны к медиатору ацетилхолину, влияние парасимпатической системы на внутренние органы снижается. М-холиноблокаторы разделяют на неизбирательные (блокируют м₁-, м₂-, м₃-холинорецепторы) и избирательные (преимущественно блокируют м₁- или м₃-холинорецепторы).

Адреномиметики - средства, действующие подобно медиатору норадреналину, стимулирующие адренорецепторы. Процесс передачи импульса возбуждения в адренергических синапсах включает несколько этапов (см. рис. 7.3): синтез медиатора в нервном окончании, депонирование его в везикулах (пузырьках) адренергических нервов. Медиатор (нейротрансмиттер, передатчик) возбуждения в адренергических синапсах - норадреналин (реже - адреналин и дофамин). Нервные импульсы достигают окончаний нервов и вызывают освобождение медиатора из везикул в синаптическую щель. Медиатор возбуждает адренорецепторы мембраны клеток исполнительных органов, что сопровождается специфическими эффектами (усиление сократимости миокарда, сужение артериол, подъем АД, расслабление мускулатуры бронхов и др.). После взаимодействия с рецепторами большая часть норадреналина и его метаболитов (70-80%) обратно захватывается пресинаптической мембраной и используется снова. Другая, меньшая часть (10-15%) медиатора подвергается инактивации соответствующими ферментами: МАО, катехол-О-метилтрансфераза.

Адренорецепторы мембран клеток исполнительных органов имеют неодинаковую чувствительность к различным ЛВ, их разделяют на α- и β-адренорецепторы. В свою очередь, α-адренорецепторы разделяют на α₁- и α₂-адренорецепторы, а β-адренорецепторы - β₁-, β₂-, β₃-адренорецепторы.

Стимуляция разных адренорецепторов ЛС сопровождается соответствующими изменениями функций органов и тканей (см. табл. 7.2). С помощью ЛС можно изменять функции адренергических синапсов, регулируя специфическую деятельность систем и внутренних органов (сердце, бронхи).

В зависимости от характера действия на адренергический синапс (стимуляция или блокада адренорецепторов, уменьшение выброса медиатора окончаниями адренергических нервов, торможение инактивации и обратного захвата медиатора) ЛС разделяют на адреномиметики и адреноблокаторы.

ЛС, возбуждающие адренорецепторы (адреномиметики), различают по их действию на адренорецепторы:

Эпинефрин (Адреналин^♠) возбуждает α₁-, α₂-, β₁-, β₂-адренорецепторы. Для медицинских целей его получают из надпочечников убойного скота и синтетическим путем (по химической структуре он соответствует эндогенному). Эндогенный эпинефрин образуется в основном в хромаффинных клетках мозгового вещества надпочечников. Эпинефрин оказывает влияние на все органы и системы, иннервируемые адренергическими нервами.

Наибольшего внимания с точки зрения практической медицины заслуживает действие эпинефрина на сердечно-сосудистую систему. Важным является то обстоятельство, что сосуды различных областей организма неодинаково реагируют на введение эпинефрина. Сосуды кожи, слизистых оболочек, органов брюшной полости и почек под влиянием эпинефрина сужаются, а сосуды сердца, скелетных мышц и мозга расширяются. В условиях целого организма сужение сосудов брюшной полости и кожи под влиянием эпинефрина приводит к резкому повышению АД, в результате чего наступает перераспределение крови из органов брюшной полости в сосуды других областей тела. Эпинефрин усиливает и учащает сердечные сокращения, облегчает АВ-проводимость, воздействуя на β₁-адренорецепторы сердца. Повышая автоматизм волокон проводящей системы сердца, эпинефрин может вызвать развитие сердечной аритмии.

Эпинефрин расслабляет гладкие мышцы бронхов (снимает бронхоспазм) и кишечника. Под его влиянием расширяется зрачок, так как радиальная мышца радужки сокращается. Эпинефрин усиливает сокращения матки, а также влияет на углеводный обмен: содержание глюкозы в крови повышается, распад гликогена в печени увеличивается. Усиливается тканевой обмен. Возбуждающее действие эпинефрина на ЦНС выражено в слабой степени, так как он практически не проникает через ГЭБ.

Эпинефрин - вещество очень нестойкое, быстро разлагается, особенно в растворах. Растворы сначала приобретают розовую окраску, а затем буреют. Растворы с бурой окраской не следует применять с лечебными целями. Эпинефрин в желудке быстро теряет свою активность, не успевая всосаться в кровь, поэтому его назначают подкожно, внутримышечно, иногда внутривенно, в зависимости от экстренности ситуации. Его применяют в качестве сосудосуживающего средства местно при воспалительных процессах слизистой оболочки носа и глаза, добавляют к растворам местноанестезирующих средств для усиления анестезии. Эпинефрин для общего действия показан при остром падении АД, коллапсе, при травматическом и анафилактическом шоке и других тяжелых аллергических состояниях, для купирования приступа бронхиальной астмы, при остановке сердца, при гипогликемической коме (передозировка инсулина).

Препарат в тканях быстро метаболизируется, поэтому продолжительность его действия в организме кратковременная. Для получения более длительного эффекта эпинефрин вводят внутривенно капельным методом (инстилляция). При подкожном введении эффект препарата проявляется через 6-15 мин, достигает максимума через 20 мин и продолжается 1-4 ч, как и при внутримышечном введении. Вазоконстрикция обычно проявляется в течение 5 мин при местном применении и продолжается до 1 ч. Препарат выпускают в виде Адреналина гидрохлорида-Виал^♠ и Эпинефрина гидротартрата^♠. По действию они совершенно одинаковы, но Эпинефрина гидротартрат^♠ более стоек, его можно долго хранить. В связи с разницей в молекулярной массе Эпинефрина гидротартрат^♠ применяют в более высокой дозе, чем Адреналина гидрохлорид^♠.

Следует помнить, что при совместном применении эпинефрина и препаратов наперстянки может происходить увеличение токсичности и аритмогенности сердечных гликозидов. Нельзя применять эпинефрин при наркозе с использованием галотана в связи с появлением аритмии.

Эпинефрин противопоказан при артериальной гипертензии (АГ),СД, беременности, выраженном атеросклерозе.

Норэпинефрин (Норадреналин^♠) вызывает почти те же явления, что и раздражение симпатических нервов. По своему действию он несколько отличается от эпинефрина, так как возбуждает преимущественно α₁-адренорецепторы.

Норэпинефрин сильнее повышает АД и в то же время обладает меньшей токсичностью, не учащает сердечный ритм. Норэпинефрин расширяет коронарные сосуды сердца, а сосуды мозга сужает и почти не действует на гладкие мышцы бронхов. Норэпинефрин, подобно эпинефрину, очень быстро иннактивируется в тканях, поэтому его вводят в вену капельным способом. В настоящее время норэпинефрин находит применение в качестве сосудосуживающего средства для повышения АД, так как в ряде случаев он дает более благоприятный эффект, чем эпинефрин.

Фенилэфрин (Мезатон^♠) по фармакологическим свойствам сходен с норэпинефрином, но обладает меньшей силой действия. Фенилэфрин более стоек, чем эпинефрин, выдерживает стерилизацию и не теряет активность при приеме внутрь. Его применяют в основном в качестве сосудосуживающего средства: при коллапсе, шоковых состояниях, спинномозговой анестезии, кровопотерях; внутрь, подкожно или внутривенно для повышения АД. При вазомоторных ринитах, сенном насморке, конъюнктивитах применяют местно с целью получить сужение сосудов и уменьшить набухание слизистых оболочек. Фенилэфрин как сосудосуживающее средство содержится во многих комбинированных препаратах, выпускаемых под торговыми названиями Адрианол^♠, Виброцил^♠. Фенилэфрин добавляют (вместо эпинефрина) к растворам местноанестезирующих средств для сужения сосудов на месте введения раствора. Его применяют при глаукоме, так как он уменьшает секрецию водянистой влаги в глазу. При внутривенном введении эффект препарата наступает немедленно и продолжается 15-20 мин. При внутримышечном введении эффект проявляется через 10-15 мин и сохраняется до 1-2 ч. При подкожном применении прессорный эффект наступает через 10-15 мин и продолжается до 1 ч. Противопоказания: гипертоническая болезнь, атеросклероз, склонность к спазмам сосудов.

Антиконгестантами (противоотечными) называют ЛС, которые суживают сосуды, уменьшают приток крови и накопление жидкости в слизистой оболочке полости носа и околоносовых пазухах.

Нафазолин стимулирует α₂-адренорецепторы. Антиконгестивное (противоотечное) действие нафазолина реализуется за счет сужения сосудов при нанесении препарата на слизистую оболочку носовых ходов и за счет уменьшения притока крови к венам. Вследствие этого уменьшаются отечность, гиперемия, экссудация слизистых оболочек носа и околоносовых пазух. Происходит восстановление носового дыхания, нарушенного при ринитах, гриппе, простудных и аллергических заболеваниях.

ЛС назначают для лечения больных острыми ринитами различной этиологии, синуситами, при отите и других простудных заболеваниях, сопровождаемых затруднением носового дыхания. При длительном применении эффект препарата уменьшается за счет явления толерантности, поэтому через 3-5 сут использования следует сделать перерыв на несколько дней. Возникает опасность снижения секреции, развития сухости слизистой оболочке и образования трещин, в которые легко проникает патогенная микрофлора. Болезнь может перейти в хроническую форму либо могут присоединиться вторичные инфекции. При местном применении растворов вазоконстрикция проявляется в течение 10 мин и продолжается до 2-6 ч. При ринитах вводят в нос взрослым 1-2 капли препарата 2-3 раза в день. При носовых кровотечениях применяют тампоны, смоченные 0,05% раствором. Не рекомендуют использовать при хронических ринитах. При длительном применении эффект препарата уменьшается.

Препараты не следует применять одновременно с ингибиторами МАО или после окончания их применения (10 сут) из-за возможного повышения АД. В отличие от Нафтизина^♠, Санорин^♠ представляет собой эмульсию белого цвета, которая оказывает более продолжительный сосудосуживающий эффект (12 ч) и в меньшей степени вызывает сухость слизистой оболочки.

Антиконгестивным действием обладают и другие α₂-адреномиметические средства, например ксилометазолин.

Средства, стимулирующие преимущественно центральные а₂-адренорецепторы сосудодвигательных (вазомоторных) центров головного мозга, - клонидин, гуанфацин, применяют при артериальной гипертензии (см. раздел 17.3).

Изопреналин^ρ по химическому строению близок к эпинефрину. Изопреналин^ρ действует преимущественно на β-адренорецепторы. Особенность препарата - выраженная способность расслаблять гладкие мышцы бронхов, а сосудосуживающие свойства выражены слабо. Его применяют в основном в виде ингаляций при приступах бронхиальной астмы, в рентгенологии - при бронхоскопии, бронхографии. Побочное действие может проявляться тахикардией, иногда аритмией сердца за счет возбуждения β₁-адренорецепторов миокарда. Последний побочный эффект отсутствует у других бронхорасширяющих препаратов - сальбутамола, фенотерола.

Добутамин избирательно стимулирует β₁-адренорецепторы миокарда, практически не влияет на α-адренорецепторы сосудов и системное АД. Увеличивает силу и частоту сердечных сокращений, ударный и минутный объем сердца, увеличивает коронарный кровоток. В связи с усилением сердечного выброса улучшается почечный кровоток и усиливается диурез у пациентов с заболеваниями сердца. В ЖКТ препарат разрушается. При внутривенном введении пик плазменной концентрации и максимальный эффект отмечают через 10 мин после введения. После прекращения инфузии эффект быстро исчезает. Т_1/2 составляет около 2 мин. Добутамин используют только в стационаре, вводят внутривенно под врачебным контролем. Самостоятельное применение пациентом исключено.

Фенотерол избирательно стимулирует β₂-адренорецепторы бронхов и матки, в связи с чем имеет менее выраженные побочные действия со стороны сердечно-сосудистой системы по сравнению с неизбирательными стимуляторами β-адренорецепторов. Расширяет бронхи, оказывает токолитическое действие (расслабляет мускулатуру матки). При ингаляционном применении эффект наступает через 5 мин, достигает максимума через 0,5-1 ч и продолжается 2-3 ч. При приеме внутрь препарат хорошо всасывается из ЖКТ в кровь, пик плазменной концентрации отмечают в течение 2-3 ч, а при ингаляционном введении - в течение 0,5-1 ч. Фенотерол выводится из организма через ЖКТ с мочой.

Сальбутамол избирательно стимулирует β₂-адренорецепторы и близок по действию к фенотеролу, однако фенотерол действует быстрее и короче, чем сальбутамол. Отличается от изопреналина^ρ маловыраженным влиянием на β₁-адренорецепторы сердца и в терапевтических дозах не вызывает тахикардии. Сальбутамол оказывает бронхорасширяющее и токолитическое действие. После ингаляции бронхорасширяющее действие развивается через 15 мин, максимальный эффект - через 1,5 ч и продолжается до 5 ч.

Эфедрин - алкалоид (источник получения - различные виды эфедры). Эфедрин незначительно возбуждает α- и β-адренорецепторы организма, а также способствует выделению медиатора норадреналина окончаниями адренергических нервов. Вызывает повышение АД, сужение сосудов, расширение бронхов, угнетение перистальтики кишечника и повышение содержания глюкозы в крови. По эффективности уступает эпинефрину, но превосходит его по продолжительности действия. Эфедрин возбуждает ЦНС. Применяют при снижении АД, бронхиальной астме, крапивнице, сенной лихорадке, вазомоторном рините. Противопоказан при атеросклерозе, повышенном АД, бессоннице. При приеме внутрь эффект наступает через 15-30 мин и продолжается 3-5 ч. При внутримышечном введении действие препарата проявляется через 10-20 мин, продолжается 0,5-1 ч. Не следует использовать эфедрин в конце дня и перед сном во избежание нарушения сна.

Эфедрин быстро и полностью всасывается из ЖКТ в кровь. При повторном введении наблюдают тахифилаксию за счет быстрого истощения запасов медиатора в окончаниях симпатических волокон. При применении эфедрина могут возникать побочные эффекты: нервное возбуждение, бессонница, сердцебиение, тошнота, снижение аппетита, головная боль. Эфедрин усиливает стимулирующее влияние психостимуляторов на ЦНС.

Рецептурные препараты

Адреноблокаторами называют средства, которые блокируют адренорецепторы и уменьшают их чувствительность к медиатору норадреналину или адреномиметическим средствам.

Адреноблокаторы подразделяют на избирательные и неизбирательные прямого и непрямого действия (симпатолитические средства):

Симпатолитики - средства, нарушающие синтез, депонирование и выделение медиатора из пресинаптической мембраны, таким образом ослабляя действие норадреналина на адренорецепторы исполнительных органов. Симпатолитики действуют в окончаниях адренергических нервов. Конечный результат их действия - уменьшение количества медиатора норадреналина, выделяющегося в синаптическую щель и, следовательно, торможение передачи импульсов с адренергических нервов на исполнительные органы, ослабление его действия на адренорецепторы. К симпатолитикам относят резерпин и его препараты.

Резерпин истощает запасы медиатора в синаптических пузырьках, так как нарушает процесс образования и депонирования в них норадреналина. Содержание норадреналина уменьшается в сердце, сосудах, мозговом слое надпочечников, ЦНС и других органах. Препарат оказывает при этом выраженное гипотензивное, успокаивающее, слабое антипсихотическое действия, способствует развитию сна. Гипотензивное действие резерпина отчасти обусловлено уменьшением симпатических влияний на сердце, в результате чего уменьшаются частота и сила сокращений и, как следствие, уменьшается минутный объем сердца. Резерпин входит в состав гипотензивных комбинированных препаратов, широко применяемых при гипертонической болезни [Адельфан-Эзидрекс^♠¤, Кристепин^♠¤, Бринердин^♠¤ и др. (см. раздел 17.3)]. Резерпин в монотерапии не применяют, применяют в составе комбинированных препаратов внутрь, внутримышечно, внутривенно, для купирования гипертонического криза и при тяжелых формах гипертонической болезни. Нежелательны сочетания резерпина с β-адреноблокаторами, клонидином из-за возможности выраженного влияния на сердце и сосуды. При применении резерпина возникают побочные эффекты: брадикардия, сонливость, общая слабость, вялость, диарея, заложенность носа и др.

Рецептурные препараты

ВОПРОСЫ ДЛЯ САМОКОНТРОЛЯ

Выберите один или несколько правильных ответов.

Ингаляционный наркоз - распространенный вид общего обезболивания. Введение ЛС для наркоза через дыхательные пути вместе с кислородом имеет ряд преимуществ перед неингаляционным наркозом, основное из них - хорошее управление наркозом (поддержание нужной концентрации наркотического вещества в крови).

К средствам для ингаляционного наркоза относят летучие жидкости и газообразные вещества.

Эфир диэтиловый обладает высокой активностью и большой наркотической широтой, при вдыхании вызывает раздражение верхних дыхательных путей. Стадия возбуждения при эфирном наркозе ярко выражена, длиннее. Стадия выраженного хирургического наркоза наступает медленно: значительно снижается мышечный тонус конечностей, зрачки сужены, реакция на свет ослаблена. Период пробуждения при эфирном наркозе короче, так как эфир быстрее выделяется из организма через легкие (92%). Эфир вызывает выраженную аналгезию и миорелаксацию, но при его применении возникает большое количество нежелательных эффектов:

В настоящее время эфир применяют крайне редко, наиболее часто его используют в экспериментальной медицине.

Галотан по силе действия превосходит эфир, обладает высокой наркотической активностью. В отличие от последнего он вызывает быстро наступающий наркоз (3-5 мин), почти без стадии возбуждения. Выход из наркоза также происходит быстро, сознание восстанавливается через 5-15 мин после прекращения наркотизации. Пары галотана не раздражают дыхательные пути, но в стадии хирургического наркоза угнетают дыхательный центр.

Галотан повышает чувствительность миокарда к эпинефрину, а также чувствительность организма к курареподобным и ганглиоблокирующим средствам. При галотановом наркозе мышцы матки расслабляются и теряют способность сокращаться под влиянием маточных средств, поэтому его нельзя использовать в акушерской практике. Галотан широко применяют при операциях для усиления действия Азота закиси^♠, а также при использовании у больных с сопутствующей бронхиальной астмой. При его применении наблюдают снижение АД, кардиодепрессивный эффект, гепатотоксический, рост внутричерепного давления, уменьшение почечного кровотока и др.

Динитрогена оксид (Азота закись^♠) при обычном атмосферном давлении применяют в виде газовой смеси, состоящей из 80% Азота закиси^♠ и 20% кислорода. Вдыхание динитрогена оксида с помощью маски или интубации вначале вызывает опьяняющее чувство веселья («веселящий газ»). Динитрогена оксид не горит и не взрывается, не оказывает местного раздражающего действия на слизистые оболочки полости рта и верхних дыхательных путей.

Динитрогена оксид не воспламеняется, что особенно важно при использовании электроинструментов в процессе операции (электроножа). Течение наркоза при его применении имеет особенности.

При вдыхании динитрогена оксида наркоз наступает быстро, через 1-2 мин, а при снятии маски также быстро прекращается. Динитрогена оксид вызывает неглубокий наркоз только до стадии аналгезии, поэтому для его углубления и расслабления скелетных мышц при продолжительных полостных операциях вводят дополнительно небольшое количество других средств для наркоза. Динитрогена оксид расценивают как наиболее безопасное, малотоксичное и не вызывающее побочных явлений средство для наркоза. Его широко используют при проведении крупных операций на органах грудной и брюшной полости, в малой хирургии при обезболивании родов, когда в течение нескольких минут вдыхается чистый динитрогена оксид. Его используют также для снятия болей в послеоперационном периоде и при инфаркте миокарда.

Относительное противопоказание к применению динитрогена оксида - наличие в организме кислородной недостаточности.

Ксенон - одноатомный инертный газ без цвета, запаха и вкуса, используемый для общего обезболивания. Обладает высокой наркотизирующей активностью, местноанестезирующим и аналгетическим действиями. Не имеет противопоказаний.

Главные достоинства неингаляционного внутривенного наркоза - высокая скорость развития наркоза без стадии возбуждения. Отрицательное свойство - трудное регулирование глубины наркоза. ЛС для ингаляционного наркоза после прекращения вдыхания быстро выводятся из организма, тогда как неингаляционные наркотические вещества перестают действовать только после метаболизма в печени и выделения через почки.

В настоящее время средства для неингаляционного наркоза применяют лишь при кратковременных операциях, для вводного или базисного наркоза, после которого переходят к основному наркозу путем вдыхания ингаляционных средств. Для неингаляционного наркоза применяют производные барбитуровой кислоты (тиопентал натрия) и небарбитуровые препараты (натрия оксибутират, кетамин).

По продолжительности действия различают средства для неингаляционного наркоза:

Пропофол вводят внутривенно капельно в виде эмульсии, что обеспечивает быстрое выключение сознания (через 30-40 с) и быстрое пробуждение (3-5 мин), не вызывает рвоту. Продолжительность наркоза после однократного введения - 5-10 мин. Пропофол лишен аналгетических свойств, не нарушает функций печени и почек, лучше переносится больными. Среди побочных эффектов возможны брадикардия, понижение АД, аллергические реакции, болезненность в месте введения, редко - тромбофлебит.

Кетамин - быстродействующее средство для кратковременных хирургических операций, не требующих глубокого наркоза, вводят в вену и мышцу. Продолжительность эффекта действия зависит от пути введения. Кетамин применяют самостоятельно и при комбинированном наркозе. Особенно показан больным с низким АД и при необходимости сохранения самостоятельной вентиляции легких. Кетамин применяют в экстренной хирургии и на этапах эвакуации больных с травматическим шоком и кровопотерей, а также используют при небольших хирургических манипуляциях (эндоскопических процедурах, перевязках, в стоматологии и оториноларингологии).

Тиопентал натрия вызывает быстрое и незаметное для больного наступление наркоза без стадии возбуждения. Через минуту после внутривенного введения развивается максимальное действие, которое продолжается около 20 мин. Максимум его концентрации в головном мозге наблюдают через 1-2 мин, через 5 мин его количество снижается вдвое, что связано с перемещением препарата в жировую ткань. Преимущества тиопентала натрия как средства для наркоза - быстрое наступление наркоза, необходимость минимального наличия специальной аппаратуры, быстрое пробуждение без тошноты и рвоты. Недостатки препарата - угнетение дыхательного и сосудодвигательного центров, трудная управляемость наркозом, недостаточное расслабление мышц, угнетение миокарда. Тиопентал натрия применяют в основном для вводного наркоза, а также при кратковременных манипуляциях (эзофагоскопия, бронхоскопия).

Натрия оксибутират используют в анестезиологии с 1960 г. Натрия оксибутират - синтетический аналог ГАМК, обнаруженной в ЦНС, являющейся тормозным медиатором. Препарат хорошо проникает через ГЭБ, обладает седативным, снотворным, наркотическим и антигипоксическим действиями. Аналгетический эффект у натрия оксибутирата выражен в большей степени по сравнению с другими небарбитуровыми препаратами. При сочетании с другими средствами для наркоза или анальгетиками натрия оксибутират повышает их активность, не влияя на токсичность.

Вызывая выраженную релаксацию скелетных мышц, препарат повышает устойчивость тканей мозга и сердца к гипоксии. Наркотическая активность натрия оксибутирата недостаточна, поэтому его вводят в больших дозах; стадии возбуждения обычно не возникает. Однако при быстрой инфузии возможны возбуждение и судороги мышц. Стадия хирургического наркоза наступает через 30-40 мин после внутривенного введения. Длительность наркоза составляет около 1 ч и удлиняется за счет внутривенной капельной инстилляции.

Натрия оксибутират вводят также через рот. Он хорошо всасывается из тонкой кишки, через 40-60 мин вызывая наркоз, который продолжается 1,5-2,5 ч. Токсичность натрия оксибутирата низкая, отрицательного влияния на кровообращение и дыхание в наркотических дозах он не оказывает. Возможна рвота, иногда развивается гипокалиемия. При передозировке наблюдают угнетение центра дыхания. Препарат применяют в основном для вводного и базисного наркоза, обезболивания родов, при гипоксическом отеке мозга, в качестве успокаивающего и снотворного средства.

Средства для неингаляционного наркоза иногда вводят ректально (чаще всего при проведении оперативных вмешательств у детей), а также внутримышечно.

Рецептурные препараты

ВОПРОСЫ ДЛЯ САМОКОНТРОЛЯ

Выберите один или несколько правильных ответов.