ФАРМАКОЛОГИЯ

С возрастом эволюция органов и систем человека закономерна. Старение ведет к нарушению фармакокинетики, что может вести к кумуляции препаратов вплоть до токсического действия.

1. С возрастом уменьшаются физиологические резервы организма.

Снижаются способность к регуляции уровня глюкозы в крови, частота пульса и АД. Уменьшается регулирующая емкость буферных систем крови, что сдвигает рН либо в кислую, либо в щелочную сторону. Именно поэтому при приеме лекарственных препаратов могут развиться неожиданные побочные эффекты.

2. Нарушается взаимодействие лекарственных препаратов с рецепторами.

Возраст меняет количество и чувствительность рецепторов. Именно поэтому ответ организма на тот или иной препарат не всегда можно предугадать.

3. Нарушается функция нервной системы.

Снижается мозговой кровоток, увеличивается время проведения нервного импульса, изменена проницаемость ГЭБ. Повышена чувствительность к лекарственным препаратам, влияющим на ЦНС, что требует изменения доз на 50%.

С возрастом снижается способность поддерживать вертикальное положение. Противогистаминные средства, транквилизаторы, антидепрессанты могут снижать способность к сохранению равновесия, что провоцирует падения и травмы.

Снижение интеллекта ведет к тому, что пожилой человек не может вспомнить название лекарственного препарата, время и кратность его приема в сутки, поэтому лучше использовать лекарственные препараты, применяемые однократно в сутки.

4. Нарушается работа сердечно-сосудистой системы. Снижается сократительная способность сердца, увеличивается частота пульса, повышается общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС). Снижается чувствительность к барорецепторам, уменьшаются механизмы, поддерживающие АД при изменении положения тела в пространстве. Осторожно назначают препараты, дающие ортостатию.

5. Нарушается эндокринная функция.

Уменьшение выработки эстрогенов ведет к снижению плотности костной ткани и развитию остеопороза. У одних снижается выработка инсулина, у других - чувствительность рецепторов к инсулину.

6. Нарушаются функции ЖКТ.

Развивается атрофия мышц ЖКТ, истощается слизистая оболочка, замедляется опорожнение желудка, жирная пища дольше задерживается в организме.

С возрастом снижаются секреция и объем желудочного и панкреатического сока. В 40 лет объем снижается на 20%, в 50 лет - на 50%.

Ослабление функции пищеварения называется инволютивной мальдигестией. Для нее характерна не боль, а дискомфорт. Ее спутник - дисбиоз кишечника. Это ведет к застою, накоплению продуктов гниения и распада. Появляются жалобы на запоры, симптомы диспепсии.

Таким образом, фармацевт, отпуская препарат пожилым людям, должен быть внимательным и тактичным. Дать советы и разъяснения о правильном приеме лекарств, предупредить, как нужно избегать драматических ошибок и как не превратить лекарства из друзей во врагов.

Основные изменения в организме человека в результате физиологического старения:

Контрольные вопросы

Термин «анестезия» - от греческого «бесчувственность». Местные анестетики вызывают местную потерю чувствительности: болевой, температурной, вкусовой, тактильной.

Местные анестетики в медицинской практике используют для местного обезболивания, так как болевая чувствительность исчезает раньше других (кроме этого, потеря других видов чувствительности не имеет практического значения).

Местные анестетики - лекарственные средства, которые при прямом контакте с ЧНО и нервными волокнами нарушают образование и проведение в них нервного импульса.

Для большинства местных анестетиков характерна общая структурная формула (рис. 5.2).

Ароматическое кольцо (может иметь заместители) через алифатическую цепочку соединено с аминогруппой. Каждый фрагмент молекулы играет определенную роль. Ароматическая часть обусловливает липофильные свойства местных анестетиков, их способность проникать через клеточные мембраны (мембрана липофильна).

Алифатическая цепочка содержит сложноэфирную или амидную группу, от которых зависит стойкость, а значит, длительность действия вещества. Эфиры быстро гидролизуются эстеразами, которые находятся в крови и оказывают более короткое действие, чем амиды, которые разрушаются амидазами в печени. За счет аминогруппы могут образоваться соли с кислотами, растворимые в воде.

Местные анестетики выпускаются в виде солей - гидрохлоридов. Из соли можно приготовить удобную лекарственную форму для парентерального введения в организм. Растворимая соль поступает из места введения к месту действия местных анестетиков (нервной структуре). Для того чтобы препарат оказал лечебный эффект, должен произойти гидролиз соли с высвобождением основания. Этот процесс происходит в слабощелочной среде тканей (в норме рН тканей 7,35). Липофильное основание поглощается нервными структурами и оказывает местноанестезирующее действие.

Схематически это можно изобразить следующим образом: R ≡ N ? HCl → R ≡ NH+ → местноанестезирующее действие.

При воспалительном процессе в тканях рН среды будет кислая, не будет происходить гидролиз соли и высвобождается основание. Активность местных анестетиков будет выражена меньше или полностью отсутствовать.

Механизм действия местных анестетиков связан с влиянием на ионные каналы (рис. 5.3). Для возникновения и проведения нервного импульса необходимо передвижение ионов Nа+ и K+ через мембрану. Местные анестетики, связываясь с мембраной клетки, блокируют Nа+-каналы, наступает блок возникновения и проведение импульса.

ВИДЫ АНЕСТЕЗИИ

Поверхностная (терминальная) анестезия - лекарственное средство наносят на кожу, слизистые оболочки или раневую поверхность, в результате чего устраняется возбудимость ЧНО. Если кожа не повреждена, то эпидермис является барьером для местных анестетиков (нужны более высокие дозы). Поверхностная анестезия применяется в:

Проводниковая анестезия - раствор местного анестетика вводят с помощью шприца в пространство около нервного волокна, что приводит к блокаде проведения болевых импульсов по нервным волокнам от ЧНО к ЦНС. Используют в хирургии, стоматологии, неврологии (при невралгиях).

Инфильтрационная анестезия - достигается путем послойного пропитывания тканей раствором местного анестетика. При этом теряют чувствительность ЧНО и нервные волокна. Широко используются в хирургической практике (операционное поле инфильтруется, то есть пропитывается раствором местного анестетика во время продвижения иглы вперед).

Спинномозговая анестезия - местный анестетик воздействует на корешки спинного мозга. Выключается иннервация нижней половины тела. Применяют при операциях на нижних конечностях и органах таза.

Для каждого вида анестезии имеются свои препараты и особенности выполнения. При инфильтрационной анестезии используют большие количества растворов и невысокие концентрации. При проводниковой и спинномозговой анестезии - количества маленькие, но концентрации растворов выше. В обоих случаях препараты должны быть малотоксичными. Препараты с высокой токсичностью могут использоваться только местно во избежание их резорбтивного действия. При терминальной анестезии важно, чтобы вещество хорошо проникало через слизистые оболочки.

Между нанесением местного анестетика и проявлением эффекта существует латентный период. Если не выдержать нужное время и ввести препарат повторно, то может возникнуть передозировка.

Для уменьшения скорости всасывания и продления эффекта к раствору местного анестетика часто добавляют сосудосуживающие средства - Адреналин^♠, фенилэфрин. Это также уменьшает возможное резорбтивное действие местного анестетика.

Классификация местных анестетиков основана на их химическом строении (табл. 5.1).

Для местного обезболивания тканей во время оперативных вмешательств издавна применяли охлаждение льдом или легко испаряющимися жидкостями, перетягивание конечности жгутом. В 1879 г. Василий Константинович Анреп впервые изучил местноанестезирующие свойства кокаина. Испытав на себе его действие, предложил использовать местное обезболивание кокаином в хирургии. В 1884 г. кокаин впервые был применен при офтальмологической операции.

Кокаин - сильный местный анестетик (активнее прокаина в 10 раз). Из-за высокой токсичности применялся только для терминальной анестезии в офтальмологии и ЛОР-практике. В настоящее время его не используют. При резорбтивном действии наблюдаются: повышение АД, тахикардия, тремор, выраженное возбуждение ЦНС (беспокойство, эйфория, галлюцинации). При повторном приеме возникает пристрастие - кокаинизм. Преобладает психическая зависимость. При передозировке смерть наступает от сердечной или легочной недостаточности.

Из кокаина выделили анестезиоформную группу, которая оказалась похожей на структуру парааминобензойной кислоты. После этого был синтезирован ряд современных местных анестетиков, не обладающих наркотическим действием.

Бензокаин - этиловый эфир парааминобензойной кислоты (ПАБК) (рис. 5.4). Не имеет атома азота в линейной цепочке, поэтому не может образовывать солей, а значит, не дает растворимых в воде соединений.

Применяется бензокаин только для терминальной, нехирургической анестезии:

Комбинированные препараты бензокаина: Анестезол^♠ - свечи, Меновазин^♠ - раствор для наружного применения при невралгии, артралгии, Алмагель А^♠ - антацидное средство.

Прокаин - аминоэтиловый эфир ПАБК (рис. 5.5). В организме быстро гидролизуется на ПАБК и диэтиламиноэтанол. Обладает выраженной анестезирующей активностью, но уступает другим, более активным, препаратам. Имеет большую терапевтическую широту. Длительность действия 0,5-1 ч.

Показания к применению:

Побочное действие проявляется в виде аллергических реакций, головокружения, общей слабости, понижения АД, коллапса, анафилактического шока.

Прокаин и другие производные ПАБК уменьшают противомикробное действие сульфаниламидных препаратов.

Лидокаин - по химическому строению амид кислоты, имеет в ароматическом кольце две СН3-группы (рис. 5.6).

Лидокаин используют для различных видов анестезии. Обладает выраженной активностью. Действует сильнее, быстрее и дольше прокаина. Обладает антиаритмическим действием.

Показания к применению: стоматология, ЛОР-практика, акушерство, гинекология, эндоскопические и инструментальные исследования, дерматология (ожоговая поверхность, вскрытие абсцессов, смена повязок и др.).

Побочные действия со стороны сердечно-сосудистой системы, ЦНС: сонливость, понижение зрения, тремор, судороги.

Бупивакаин - по строению бупивакаин похож на лидокаин. Особенности: длительное действие (более 10 ч); высокая активность; токсичность выше, чем у лидокаина. При передозировке возможно угнетение деятельности сердечнососудистой системы, судороги. Используют для инфильтрационной, проводниковой и спинномозговой анестезии.

Артикаин пригоден для всех видов анестезии, кроме терминальной. Оказывает быстрое и относительно длительное действие при инфильтрационной и проводниковой анестезии. Поверхностная анестезия более слабая. В два раза сильнее лидокаина.

Показания к применению: оперативные и диагностические вмешательства (акушерство, стоматология, хирургия).

Побочные действия: отеки, покраснение кожи в месте введения, влияние на ЦНС (головные боли, помутнение в газах, диплопия) - редко.

Ропивакаин - средство малотоксичное, пригодное для всех видов анестезии (кроме терминальной), используют для анестезии при хирургических вмешательствах, длительность действия от 2 до 6 ч.

Побочные действия: гипотензия, тошнота, парестезии, головные боли, головокружения, нарушение сердечного ритма, боли в спине и др.

В табл. 5.2 представлена сравнительная характеристика местных анестетиков по продолжительности действия и токсичности.

Вяжущие средства - вещества, вызывающие обратимое осаждение (коагуляцию) белков с образованием плотных альбуминатов.

При этом образуется пленка, защищающая ЧНО нижележащих тканей от раздражения. Вяжущие средства наносят на слизистые оболочки или раневую поверхность.

При использовании вяжущих средств могут наблюдаться следующие эффекты:

Эффект вяжущих средств в терапевтических дозах обратимый и непродолжительный, поэтому их применяют неоднократно.

При использовании больших концентраций некоторых неорганических веществ происходит повреждение живых клеток (необратимое действие) - прижигающее действие.

Вяжущие средства делят на вещества растительного происхождения и соли тяжелых металлов.

РАСТИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

В настоящее время используют лекарственные растительные препараты, содержащие дубильные вещества: дуба кора, кровохлебки лекарственной корневища и корни, лапчатки прямостоячей корневища, бадана толстолистного корневища, змеевика корневища, аира обыкновенного корневища, черники обыкновенной плоды, черемухи плоды, ольхи соплодия, ромашки цветки, шалфея листья, ромашки аптечной цветков экстракт (Ромазулан). Применяют данные препараты в виде настоев и отваров.

Растительные вяжущие средства могут применять при воспалительных заболеваниях ЖКТ. Внутрь назначают при гастритах, язвенной болезни, энтероколитах (дуба кора, кровохлебки лекарственной корневища и корни, лапчатки прямостоячей корневища), в виде полосканий - при стоматитах. Плоды черемухи и черники могут использоваться как антидиарейные средства.

При заболеваниях верхних дыхательных путей в виде ингаляций назначают отвары шалфея и ромашки.

При воспалительных заболеваниях полости рта помогут полоскания из коры дуба, лапчатки и других растений.

При ожогах, язвах, трещинах и других повреждениях кожного покрова и слизистых оболочек можно использовать различные растительные средства в виде примочек, полосканий, спринцеваний и других лекарственных форм.

СОЛИ ТЯЖЕЛЫХ МЕТАЛЛОВ

Соединения цинка - цинка оксид и сульфат - оказывают вяжущее и подсушивающее действие. Входят в состав лекарственных препаратов для наружного применения.

Соединения висмута - сочетаются вяжущее, противовоспалительное, антисептическое действия. При воспалительных заболеваниях слизистых оболочек и кожи можно использовать препараты на основе висмута субгаллата (Дерматол^♠), трибром-фенолята висмута и висмута оксида комплекс (Ксероформ^♠, линимент Вишневского^♠). Висмута нитрат основной - субнитрат (Викаир^♠, Викалин^♠), висмута трикалия дицитрат (Де-Нол^♠) применяют при заболеваниях ЖКТ (гастритах, язвенной болезни).

Соединения серебра - серебра нитрат: низкие концентрации оказывают вяжущее и бактерицидное действия; высокие - прижигающее действие (Ляписный карандаш^♠). Протаргол^♠ (содержит 7,8-8,3% серебра) выпускается в виде капель в нос, применяют в детской практике; Колларгол^♠ (содержит 70% серебра) используют в виде растворов для промывания гнойных ран, мочевого пузыря при циститах и уретритах, глаз (в виде капель) при конъюнктивитах.

Адсорбирующие средства - индифферентные в химическом отношении вещества обладающие большой адсорбирующей поверхностью.

Адсорбирующие средства выпускают в виде мелкодисперсных порошков, нерастворимых в воде; суспензий, гелей и других форм. Они не раздражают ткани.

При использовании они адсорбируют на своей поверхности различные соединения: химические вещества, газы, экзо- и эндотоксины, микроорганизмы, аллергены, продукты обмена веществ организма (билирубин, липиды, мочевину) и пр.

Показания к применению:

Побочное действие наблюдается редко. При длительном применении и при использовании больших доз могут провоцировать запоры, гиповитаминозы, а также адсорбировать на себя лекарственные препараты.

Адсорбенты отличаются по уровню своей сорбционной активности:

Наиболее известный и доступный препарат - Уголь активированный^♠. При метеоризме его назначают по 1-2 таблетки 3-4 раза в сутки, при тяжелых интоксикациях используют по 10-20 г на прием. Необходимо помнить, что препарат принимают в виде взвеси в воде.

Обволакивающие средства - химически индифферентные (нереакционноспособные) вещества, образующие с водой коллоидные растворы.

Раствор обволакивающего средства наносят на слизистые оболочки. Он механически защищает нижележащие ткани и находящиеся в них ЧНО от раздражения, оказывая при этом противовоспалительное и болеутоляющее действие. Во взаимодействие с белками и другими структурами клетки не вступают, резорбтивного действия не оказывают.

Показания к применению:

Препараты: крахмальная слизь, слизь семени льна, слизь алтея.

При заболевании ЖКТ используют комбинированные средства: алгелдрат + магния гидроокид (Алмагель, Маалокс^♠). Обволакивающий эффект имеет смектит диоктаэдрический (Смекта^♠).

Механизмы действия анестетиков, вяжущих, обволакивающих и адсорбирующих средств представлены на рис. 5.7.

Различные группы лекарственных средств могут оказывать избирательное, возбуждающее влияние на ЧНО кожи и слизистых оболочек. При этом возникают рефлексы, которые могут быть полезными при лечении различных патологических состояний.

К средствам, стимулирующим афферентную нервную систему, относятся рефлекторные стимуляторы дыхания, отхаркивающие средства рефлекторного действия, горечи, слабительные, раздражающие средства.

В данном разделе будут рассмотрены только раздражающие средства (табл. 5.3).

РАЗДРАЖАЮЩИЕ СРЕДСТВА

При воздействии раздражающих средств на кожу или слизистые оболочки наблюдается местное, рефлекторное или отвлекающее действие.

Местное действие - на месте нанесения возникают покраснение кожи (расширение сосудов), отечность (изменение проницаемости капилляров), гиперемия, жжение. Это связано с выделением гистамина, простагландинов (ПГ) и других веществ. Локальное улучшение трофики тканей.

Рефлекторное действие - при слабом и умеренном раздражении возникающие с кожи рефлексы повышают тонус нервной системы. При этом улучшаются дыхание, сердечная деятельность, регулируется просвет сосудов, активизируются обменные процессы во внутренних органах. Особенно улучшается трофика органов, вовлеченных в патологический процесс.

При чрезмерном раздражении ЧНО наступает торможение центров продолговатого и спинного мозга.

Отвлекающее действие. Использование раздражающих средств подавляет чувство боли в области пораженного органа или ткани. Это объясняется тем, что в ЦНС взаимодействуют два потока нервных импульсов:

На уровне спинного мозга «сталкиваются» два потока импульсов. При этом болевые импульсы от больного органа перекрываются, тормозятся более сильными импульсами с поверхности кожи. Болевые импульсы ослабевают или исчезают. Улучшается трофика больного органа, патологический процесс быстрей ликвидируется. Но необходимо, чтобы больной орган и участок кожи получили иннервацию от одного сегмента спинного мозга.

Раздражающие средства часто применяют при заболеваниях опорно-двигательного аппарата, в комплексном лечении артритов, миозитов, невритов, невралгий, при заболеваниях дыхательных путей для улучшения регионального кровообращения и в других случаях.

В качестве раздражающих средств природного происхождения могут использоваться препараты, содержащие эфирные масла или ментол, эвкалиптовое масло, гвоздичное масло, скипидар, бальзам «Золотая звезда», препараты камфоры.

Ментол - основной компонент эфирного масла мяты перечной. Оказывает избирательное возбуждающее действие на холодовые рецепторы. На месте нанесения ощущаются чувство холода, легкое жжение, незначительная анестезия. Рефлекторно изменяется тонус сосудов как поверхностных, так и расположенных более глубоко в органах и тканях.

Показания к применению:

Ментол является основной частью различных комбинированных препаратов: так, например, Валидол^♠, Корвалол^♠ используют при стенокардии; Меновазин^♠ (раствор для наружного применения), Бороментол^♠, Гэвкамен^♠ (мази) - при невралгиях, миозитах.

Горчичники - раздражающее действие связано с горчичным эфирным маслом, которое содержит гликозид синиргин и фермент мирозин. При смачивании теплой водой (40°С) гликозид под влиянием фермента расщепляется с образованием аллилизотиоционата, который и оказывает раздражающее действие.

Показания к применению: заболевания органов дыхания, миалгии и др.

Препараты стручкового перца используют как отвлекающие средства. Их активный компонент - капсаицин. Он входит в состав линиментов, мазей (Капсикам^♠).

Препараты эфирных масел эвкалипта и камфоры применяют при воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей в виде ингаляций, полосканий, капель (Пиносол^♠, Каметон^♠, Ингалипт^♠, Пектусин^♠, Гэвкамен^♠).

Аммиака раствор 10%^♠ - нашатырный спирт.

Показания к применению: в качестве средства скорой помощи для выведения больных из обморочного состояния. При введении в низких дозах через рецепторы верхних дыхательных путей наблюдается рефлекторное возбуждение дыхания, учищение пульса. В случае высоких концентраций возможна рефлекторная остановка дыхания.

В холинергических синапсах передача возбуждения происходит с помощью ацетилхолина, который синтезируется в цитоплазме холинергических нервных окончаний. Медиатор накапливается в везикулах у пресинаптической мембраны и под влиянием нервного импульса выделяется в синаптическую щель. Ацетилхолин возбуждает рецепторы постсинаптической мембраны (рецепторы исполнительного органа), наблюдается физиологический эффект (рис. 5.10).

Химическое строение ацетилхолина:

В синапсе ацетилхолин расщепляется ферментом ацетилхолинэстеразой на холин и уксусную кислоту.

Холинорецепторы разной локализации обладают различной чувствительностью к фармакологическим агентам. Исходя из этого выделяют два типа холинорецепторов, которые имеют подтипы.

Холинорецепторы находятся и на пресинаптическом уровне, влияя на выделение медиатора.

Холинергические синапсы расположены в органах, получающих парасимпатическую иннервацию. Ацетилхолин вызывает в организме эффекты парасимпатической системы (табл. 5.4).

СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ

В эту группу входят холиномиметики - лекарственные средства, которые воспроизводят эффекты ацетилхолина.

Холиномиметики бывают прямого и непрямого типа действия. Вещества прямого действия непосредственно возбуждают рецепторы исполнительного органа. Веществами непрямого действия являются антихолинэстеразные средства. В соответствии с делением на типы холинорецепторов существуют различные группы холиномиметиков (табл. 5.5).

М-холиномиметики

Препараты данной группы оказывают прямое возбуждающее действие на М-ХР.

Пилокарпин - алкалоид листьев растений Pilocarpus pinnatifolius Jaborandi. При резорбтивном введении возбуждает преимущественно М2- и М3-ХР. В связи с высокой токсичностью вещество назначают только местно, в офтальмологии.

Действие пилокарпина на глаз (рис. 5.11):

Способность пилокарпина понижать ВГД используют для лечения глаукомы (заболевания, при котором повышается ВГД, что может повлечь за собой потерю зрения). Пилокарпин назначают в виде глазных капель, глазных мазей или глазных пленок.

Н-холиномиметики

Никотин оказывает прямое стимулирующее действие на N-ХР постсинаптической мембраны. Н-холинорецепторы делятся на Nn-ХР (рецепторы ганглиев, мозгового вещества надпочечников, каротидного клубочка) и Nm-ХР в волокнах скелетных мышц.

Фармакологические эффекты никотина: - рефлекторное возбуждение дыхательного и сосудодвигательного центров;

В одной сигарете содержится примерно 6-8 мг никотина. За время курения в организм поступает около 3 мг никотина (смертельная доза для человека 60 мг). Никотин быстро всасывается через слизистую оболочку дыхательных путей, легко проникает в ЦНС. Оказывает различные эффекты на периферии. Никотин вызывает психическую зависимость.

Препараты, способствующие отвыканию от курения - Никотин в виде жевательных резинок, пластырей, аэрозолей. Цитизин - алкалоид ракитника русского и термопсиса. Агонист Н-холинорецепторов. - Варениклин - частичный агонист Н-холинорецепторов головного мозга. Возбуждает Н-холинорецепторы, а в присутствии никотина рецепторы блокирует. Устраняет действие медиатора дофамина, который обеспечивает удовольствие от курения.

М-, Н-холиномиметики. Антихолинэстеразные средства М-, Н-холиномиметики возбуждают все типы холинорецептров.

Ацетилхолинэстераза - фермент, разрушающий ацетилхолин в синаптической щели (рис. 5.12).

Антихолинэстеразные средства блокируют ацетилхолинэстеразу, что сопровождается накоплением ацетилхолина в области холинорецепторов. Действие ацетилхолина на рецепторы будет более выраженное и длительное. Таким образом, фармакологические эффекты антихолинэстеразных средств будут аналогичны эффектам парасимпатической нервной системы. Однако поскольку сами лекарственные средства не контактируют с рецепторами, а действуют опосредованно, они являются холиномиметиками непрямого типа действия.

Фармакологические эффекты антихолинэстеразных средств

Показания к применению: послеоперационная атония ЖКТ, мочевого пузыря; миастения (двигательные нарушения после травм, при параличах, после заболеваний ЦНС); при передозировке антидеполяризующими миорелаксантами; болезнь Альцгеймера (препараты, проникающие в ЦНС).

Препараты могут назначать внутрь и парентерально.

Побочные действия: усиленное слюноотделение, потливость, тошнота, рвота, кишечные колики, брадикардия, бронхоспазм, нарушение аккомодации.

Противопоказания: эпилепсия, гиперкинезы, бронхиальная астма, стенокардия, брадикардия.

Представители данной группы лекарственных средств с учетом их химического строения могут проникать в ЦНС или действовать преимущественно на периферии (табл. 5.6).

Неостигмина метилсульфат и пиридостигмина бромид имеют в строении четвертичный атом азота, они плохо проникают в ЦНС, но оказывают выраженное влияние на периферии. Галантамин, ривастигмин имеют в структуре третичный атом азота и хорошо проникают в ЦНС. Чаще всего препараты назначают при миастении и нарушении двигательной функции после различных заболеваний ЦНС (детского церебрального паралича, полиомиелита, энцефалита), после нарушений мозгового кровообращения, травм, параличей, полиневритов. Галантамин, ривастигмин применяют при болезни Альцгеймера.

Все вещества обратимого действия вызывают временное и обратимое угнетение активности фермента. После прекращения их взаимодействия с ферментом (несколько часов) активность последнего вновь восстанавливается.

Непрямые холиномиметики

Холина альфосцерат (Глиатилин^♠) является предшественником синтеза ацетилхолина в ЦНС. Улучшает передачу импульсов в холинергических нейронах, улучшает мозговой кровоток и обменные процессы в мозге.

Показания к применению: постинсультные состояния, черепно-мозговые травмы, нарушение работы головного мозга.

СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮЩИЕ ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ (ХОЛИНОЛИТИКИ, ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ)

Холинолитики - лекарственные препараты, которые ослабляют или предотвращают взаимодействие ацетилхолина с холинорецепторами.

Все холинолитики - препараты прямого типа действия: блокируют холинорецепторы (М- и Н-). В результате устраняется парасимпатическое влияние на органы и ткани (а значит, будут наблюдаться эффекты, противоположные действию парасимпатической системы).

Холинолитики, лекарственные средства, предупреждающие эффекты ацетилхолина в:

Лекарственные средства, которые входят в группу холинолитиков и применяются в медицинской практике, представлены в табл. 5.7.

М-холинолитики (М-холиноблокаторы)

В эту группу входят атропин, родственные ему алкалоиды и синтетические вещества. По химическому строению это сложные эфиры, содержащие третичный или четвертичный атом азота.

На фоне М-холиноблокаторов устраняется возможность ацетилхолина и М-холиномиметиков соединяться с М-холинорецепторами. Уменьшается влияние парасимпатической системы на органы и ткани.

Родоначальником группы является алкалоид атропин. Он вызывает в организме полный набор фармакологических эффектов, характерных для М-холиноблокаторов:

Возможно развитие фотофобии, так как глаз находится в состоянии паралича и не может реагировать на яркий свет. Мидриаз при местном применении атропина в течение 30-40 мин, полное восстановление функций глаза через 7 дней.

Сравнение холинолитиков по влиянию на глаз и бронхи представлено в табл. 5.8 и 5.9.

М-холиноблокаторы обладают различной фармакокинетикой. В зависимости от их свойств могут использоваться резорбтивно или местно при различных патологических состояниях.

Применяют в качестве спазмолитиков при кишечных, почечных, печеночных коликах, при спазмах моче- и желчевыводящих путей, желчнокаменной болезни, холецистите (атропин, платифиллин, метоциния бромид, гиосцина бутилбромид).

В офтальмологии используют для диагностики глазного дна, при острых воспалительных заболеваниях, травмах глаза (атропин, тропикамид).

Применяют с целью уменьшения побочных эффектов наркозных средств для премедикации: уменьшение секреции желез, спазма мышц, рефлекторной остановки сердца (атропин).

Используют для расслабления бронхов в лечении бронхиальной астмы (ипратропия бромид, тиотропия бромид).

Раньше селективные М1-холинолитики (пирензепин) назначали для понижения секреции желудочного сока при гастрите и язвенной болезни желудка.

Некоторые виды аритмий - нарушение проводимости в атриовентрикулярном узле, брадикардии (атропин).

При отравлении холиномиметиками показан атропин.

Солифенацином лечат недержание мочи при повышенной активности мочевого пузыря - селективный М3-холинолитик.

Побочное действие М-холинолитиков: сухость во рту, сердцебиение, тахикардия, расширение зрачка, паралич аккомодации, атония кишечника и мочевого пузыря.

Противопоказания: глаукома, заболевания предстательной железы.

Ганглиоблокаторы

Ганглиоблокаторы - лекарственные средства, блокирующие N-холинорецепторы в ганглиях симпатической и парасимпатической нервной системы, в результате нервные импульсы не доходят до исполнительных органов (рис. 5.14).

Ганглиоблокаторы также оказывают блокирующее действие и на N-холинорецепторы каротидного клубочка и мозгового вещества надпочечников.

Фармакологические эффекты следующие.

Недостаток: не обладают избирательным действием, имеют широкий спектр эффектов, что дает многочисленные побочные действия. Имеют ограниченное применение.

Применение связанно с расширением периферических сосудов:

Препарат азаметония бромид вводят парентерально (внутривенно), начало действия через несколько минут, продолжительность 2-3 ч.

Побочные эффекты: слабость, головокружения, тахикардия, сухость во рту, запоры, атония ЖКТ, задержка мочеиспускания, заложенность носа, расширение зрачка, ортостатическая гипотония (резкое падение АД при переходе из горизонтального положения в вертикальное).

Противопоказания: выраженная гипотония, шок, глаукома, заболевания печени и почек.

Периферические миорелаксанты

Периферические миорелаксанты - лекарственные средства, блокирующие Н-холинорецепторы скелетной мускулатуры и расслабляющие скелетные мышцы.

Миорелаксанты периферического действия блокируют передачу нервного импульса с двигательных нервов на скелетные мышцы. Эти вещества действуют на уровне постсинаптической мембраны, связываясь с Н-холинорецепторами скелетных мышц. Существуют также центральные миорелаксанты, нарушающие передачу нервного импульса на уровне ЦНС.

По механизму нервно-мышечного блока выделяют две группы миорелаксантов.

Миорелаксанты антидеполяризирующего действия: пипекурония бромид, рокурония бромид. Блокируют N-холинорецепторы скелетных мышц, препятствуют деполяризирующему действию медиатора, устраняют возбуждение мышечного волокна. Между миорелаксантами и ацетилхолином существуют конкурентные отношения. Блокада, вызванная миорелаксантами, обратима, и при повышении концентрации медиатора в синаптической щели нервно-мышечная передача восстанавливается. При парентеральном введении миорелаксантов возникает мышечная слабость с последующим развитием паралича.

Миорелаксанты деполяризирующего действия: суксаметония хлорид, суксаметония йодид. Поступают в мышечное волокно в большем количестве, чем антидеполяризующие средства. По строению суксаметоний похож на ацетилхолин. Связываясь с N-холинорецепторами, он вызывает деполяризацию мембраны (начальное подергивание мышечных волокон). Но в отличие от ацетилхолина, суксаметоний не разрушается ацетилхолинэстеразой, и вместо реполяризации имеет место стойкая деполяризация или состояние паралича.

Большинство миорелаксантов имеют в своей структуре четвертичный атом азота, не всасываются из ЖКТ, не проникают в ЦНС.

При парентеральном введении миорелаксантов развивается мышечная слабость с последующим развитием паралича. В начале выключаются мышцы пальцев рук и ног, мимические мышцы лица, ушей, глаз, мышцы шеи, конечностей, грудины, брюшной области, межреберные мышцы. В последнюю очередь - диафрагма, наступает смерть от остановки дыхания.

Показания к применению:

Миорелаксанты вводят парентерально (внутривенно), при необходимости дробно, в дозах, вызывающих полное расслабление мышц. Используют только в стационаре (при наличии аппаратов искусственной вентиляции легких и антидотов). С осторожностью применяют при заболеваниях печени и почек.

Побочные эффекты возникают редко, возможны угнетение ЦНС, дыхания, гипотензия, мышечная атрофия, ишемия миокарда, аритмия, анурия, тромбоз.

Помощь при передозировке:

Передача возбуждения в адренергическом синапсе с нервного волокна на исполнительный орган осуществляется с помощью медиатора норадреналина. Адренергический синапс образован варикозными утолщениями постганглионарного волокна. В этих утолщениях норадреналин хранится в везикулах. Синтез норадреналина происходит из аминокислоты - тирозина. Тирозин превращается в диоксифенилаланин (ДОФА), а затем в дофамин. Дофамин переходит в норадреналин (в надпочечниках синтез идет до адреналина). Под влиянием нервного импульса норадреналин выделяется в синаптическую щель и воздействует на рецепторы исполнительного органа. Избыток медиатора удаляется из синаптической щели путем обратного (нейронального) захвата - 75-80%. Норадреналин возвращается в адренергическое окончание, поступает в везикулы. Это имеет большое значение для сохранения запасов норадреналина, так как он может потом снова выделяться в синаптическую щель (рис. 5.15).

Медиатор может инактивироваться с помощью ферментов (см. рис. 5.15, рис. 5.16):

При возбуждении норадреналином адренорецепторов на пост-синаптической мембране наблюдаются эффекты симпатической нервной системы (табл. 5.10). Адренорецепторы делятся на типы α- и β-, которые имеют подтипы: α1, α2, β1, β2, β3.

СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ

Адреномиметики - это лекарственные средства, вызывающие эффекты, аналогичные действию норэпинефрина и эпинефрина в органах, получающих симпатическую иннервацию.

Выделяют препараты прямого действия и непрямого действия, избирательные и неизбирательные (табл. 5.11). Неизбирательные лекарственные средства влияют на все типы (подтипы) рецепторов и имеют больше побочных эффектов. Избирательные лекарственные средства преимущественно влияют на определенные типы или подтипы адренорецепторов и оказывают более выраженное действие на определенные органы, имеют меньше побочных эффектов.

Выбор препарата для лекарственной терапии зависит от избирательности его действия (на какие рецепторы, а значит, на какие органы имеется преимущественное воздействие).

Адреномиметики прямого типа действия

Вступают в прямое взаимодействие с рецепторами, оказывая на них стимулирующее влияние.

α-, β-адреномиметики

Эпинефрин - гормон мозгового вещества надпочечников. Стимулирует все типы адренорецепторов и вызывает в организме следующие фармакологические эффекты:

В медицинской практике эпинефрин применяют при остановке сердца. Вводят внутривенно одновременно с выполнением непрямого массажа сердца. При анафилактическом шоке используется способность препарата одновременно повышать АД и расширять бронхи. Показаниями к применению эпинефрина являются некоторые формы глаукомы, острые формы гипогликемии. Эпинефрин добавляют в раствор местных анестетиков для продления их действия и уменьшения их всасывания. Эпинефрин противопоказан при артериальной гипертензии, тиреотоксикозе, сахарном диабете, беременности. Препарат вводят парентерально, длительность действия составляет несколько минут.

Норэпинефрин - при использовании в качестве лекарственного препарата оказывает преимущественное действие на 01-адренорецепторы. Наблюдается сильное повышение АД, что может вызвать рефлекторную брадикардию.

Показанием к применению норэпинефрина является острая гипотония различного происхождения (хирургические вмешательства, травмы, шок, коллапс, отравление).

Противопоказания: кардиогенный и геморроидальный шок. Вводят норэпинефрин только внутривенно (капельно), при подкожном и внутримышечном введении вызывает некроз.

α1-адреномиметики

Фенилэфрин оказывает сильное преимущественное влияние на α1-адренорецепторы. Основным действием является сужение сосудов, повышение АД. Под влиянием фeнилэфрина происходит расширение зрачка, понижается ВГД. По сравнению с эпинeфрином и норэпинефрином действует слабее, но более длительно (1,5-2 ч). Может применяться парентерально, мeстно, внутрь.

Применяют фенилэфрин для повышения АД. В офтальмологии, ЛОР-практикe используют как сосудосуживающее срeдство. Входит в состав комбинированных препаратов для снятия симптомов ОРВИ - Колдрeкса^♠, Тeрафлю^♠ и др.

Побочные эффекты и противопоказания такие же, как у эпинефрина и норэпинефрина.

α2-адреномиметики

Ксилометазолин, нафазолин, оксиметазолин преимущественно стимулируют постсинаптические α2-адренорецепторы (частично стимулируют α1-адрeнорeцeпторы). Оказывают более длительное сосудосуживающее действие, чем норэпинефрин и фенилэфрин. Вещества отличаются по продолжительности действия: 4-6 ч - нафазолин, 8-10 ч ксиломeтазолин, более 12 ч - оксиметазолин.

Данные вещества относятся к группе деконгестантов, являются местными сосудосуживающими средствами. При местном применении способствуют сужению сосудов слизистой оболочки носоглотки, уменьшают гиперемию, воспаление, оказывают противоотечное действие на слизистую оболочку носа.

Показания к применению: острые риниты (аллергические, вазомоторные), синуситы, средний отит. Максимальный курс лечения - 5 дней.

Противопоказания: хронические риниты, повышенная чувствительность к препарату, назначают с осторожностью при артериальной гипертензии, тахикардии, глаукоме.

Побочное действие проявляется местными реакциями, при использовании больших доз возможно резорбтивное действие.

Возможные осложнения - привыкание, некроз слизистой оболочки носа, лекарственно-зависимые риниты.

Выпускают в каплях в нос, спреях (концентрация с учетом возраста).

Клонидин дeйствуeт на прeсинаптичeскиe, тормозные α2-адрeнорецепторы, при возбуждении которых уменьшается выделение нopaдpeнaлинa в cинaптичecкyю щель. В результате уменьшаются симпатические влияния на сосуды и сердце. Применяют ограниченно, при гипертоническом кризе.

β-адреномиметики

Препараты данной группы оказывают прямое стимулирующее влияние на β-адренорецепторы, расположенные в различных тканях. Неселективные β12-адреномиметики в настоящее время не используют, так как имеют низкую избирательность и много побочных эффектов.

β1-адреномиметики

Добyтамин оказывает избирательное влияние на β1-адренорецепторы миокарда, является кардиотоническим средством, увеличивает силу и ЧСС. Препарат используют для кратковременного усиления сократимости сердца при острой сердечной недостаточности, хирургических вмешательствах. Выпускают в ампулах.

β2-адреномиметики

Наибольшее количество β2-адренорецепторов находится в бронхах и в матке. Именно поэтому препараты данной группы преимущественно воздействуют на β2-адренорецепторы в этих органах и оказывают очень слабое влияние на сердце, сосуды, метаболические процессы (табл. 5.12).

Сальбyтамол, фенотерол - препараты короткого действия.

Формотерол^♠, салметерол - препараты длительного действия.

Вещества расслабляют бронхи, расширяют их просвет, понижают тонус гладких мышц. Применяют данные средства для лечения и профилактики приступов бронхиальной астмы, используют аэрозольные лекарственные формы (аэрозоли, растворы и капсулы для ингаляций).

Побочное действие: аритмии, понижение АД, кашель.

Гексопреналин (Гинипрал^♠) оказывает выраженное влияние на гладкую мускулатуру матки, расслабляет и понижает тонус гладких мышц. Применяют для расслабления матки, предотвращения преждевременных родов. Выпускают в ампулах и таблетках.

Адреномиметики непрямого действия (симпатомиметики)

Эфедрин - алкалоид, содержащийся в различных видах эфедры. По химическому строению он аналогичен эпинефрину. Эфедрин оказывает влияние на пресинаптическом уровне, способствует высвобождению медиатора из нервного окончания в синаптическую щель. Выделившийся медиатор стимулирует рецепторы на постсинаптической мембране.

По фармакологическому действию эфедрин аналогичен эпинефрину: суживает сосуды, стимулирует работу сердца, расширяет бронхи, расширяет зрачок, повышает концентрацию глюкозы в крови.

Отличия эфедрина от эпинефрина и норэпинефрина:

Эфедрин может применяться в качестве сосудосуживающего и противовоспалительного средства при ринитах, иногда его назначают для повышения АД. Входит в состав комбинированных препаратов (Бронхолитина^♠, Бронхотона^♠, Теофедрина-Н^♠).

При повторном применении возникает тахифилаксия.

Эфедрин должен применяться строго по назначению врача. При передозировке возникают нервное возбуждение, нарушение сна, тремор, повышается АД. Обладает «допинговыми» свойствами.

СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮЩИЕ АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ (АДРЕНОБЛОКАТОРЫ)

Адреноблокаторы - группа лекарственных средств, препятствующих развитию эффектов норэпинефрина и эпинефрина в органах, получающих симпатическую иннервацию.

Адреноблокаторы блокируют адренорецепторы исполнительных органов, и норэпинефрин не может подойти к рецептору и оказать свое действие. В результате наблюдаются эффекты противоположные действию норэпинефрина (противоположные действию симпатической нервной системы). Все адреноблокаторы являются веществами прямого типа действия, они устраняют эффекты не только медиатора, но и адреномиметиков. α-Адрeноблокаторы и β-адрeноблокаторы делятся на селективные и неселективные (табл. 5.13).

α-адреноблокаторы

Основные фармакологические эффекты α-адреноблокаторов связаны с тем, что α-адреноблокаторы нарушают передачу сосудосуживающих импульсов, идущих по симпатическим нервам от ЦНС к периферии. Блокада α-адрeнорeцeпторов сосудов приводит к их расширению, понижению периферического сопротивления сосудов и АД, наблюдается улучшение кровоснабжения мышц, кожи, слизистых оболочек, системы почек.

Неселективные α-адреноблокаторы

Ницерголин блокирует α1- и α2-адренорецепторы. Это синтетическое производное алкалоидов спорыньи, соединенное с остатком никотиновой кислоты. В результате воздействия на α-адренорецепторы улучшается мозговой кровоток, активизируются обменные процессы в мозге, улучшается кровоток в конечностях. Понижает возможность тромбообразования. Препарат мало влияет на системное АД.

Показаниями к назначению являются нарушение мозгового кровообращения, кровообращения нижних конечностей, мигрени.

Препарат можно применять при острых и хронических нарушениях кровообращения. Существуют лекарственные формы для энтерального и парентерального применения.

Побочные эффекты: диспепсия, нарушения сна, головные боли, головокружения, покраснение лица, кожный зуд.

Противопоказания: повышенная чувствительность, инфаркт миокарда, выраженная брадикардия, кровотечения, выраженная гипотензия.

Спорынья («маточные рожки») - это род грибов, паразитирующий, на некоторых злаках, в том числе на ржи и пшенице. Все производные имеют в своем название корень ergot (от фр. спорынья).

Дигидрированные алкалоиды спорыньи: дигидроэргокриптин и дигидроэргокристин входят в состав комбинированных препаратов, применяемых при различных видах нарушений периферического кровообращения, мигрени, при ухудшении мозгового кровообращения.

Селективные α-адреноблокаторы

Доксазозин, теразозин преимущественно блокируют постсинаптические α1-адренорецепторы на периферии, расширяют артерии и вены, облегчают работу сердца за счет снижения ОПСС. Блокада адренорецепторов более стабильная, чем у неселективных средств. Данные вещества могут нормализовать кровообращение предстательной железы и мочевого пузыря у мужчин.

Все вещества хорошо всасываются из ЖКТ, выводятся из организма в виде метаболитов через кишечник. Длительность действия доксазозина - 24 ч.

Показания к применению: расстройство мочеиспускания, обусловленное заболеваниями предстательной железы, артериальная гипертензия.

Побочные эффекты: головокружения, головные боли, ортостатическая гипотония.

Противопоказания: гипотония, атеросклероз, нарушение функции печени и почек.

Тамсулозин сильнее других препаратов снижает тонус гладкой мускулатуры предстательной железы и мочевыводящих путей, улучшает отток мочи и общее состояние при доброкачественной аденоме предстательной железы. Лечение проводят длительными курсами. Препарат хорошо переносится, имеет мало побочных эффектов.

β-адреноблокаторы

Лекарственные средства данной группы оказывают прямое блокирующие действие на β-адрeнорeцeпторы исполнительных органов и устраняют эффекты, вызываемые симпатической нервной системой или β-адрeномимeтиками. Делятся на неселективные, селективные и смешанные β-адрeноблокаторы.

Неселективные β-адреноблокаторы

Пропранолол, соталол, тимолол блокируют β1- и β2-адрeнорeцепторы. Все вещества имеют свои особенности и отличаются по показаниям к применению.

Пропранолол вызывает в организме следующие фармакологические эффекты:

Назначают пропранолол внутрь для лечения тахиаритмии предсердий и желудочков различного происхождения, можно использовать при артериальной гипертензии, ИБС (стенокардии), а также в комплексном лечении тиреотоксикоза, для профилактики мигрени и в других случаях.

Побочные действия пропранолола: заторможенность, нарушение сна, общая слабость, головные боли, головокружения, депрессии, сердечная слабость, брадикардия, нарушения проводимости сердца, гипотония, нарушение периферического кровообращения, понижение концентрации глюкозы в крови, бронхоспазм, нарушение со стороны ЖКТ, аллергические реакции и др.

Противопоказания к назначению пропранолола: брадикардия, беременность, бронхиальная астма, сахарный диабет, нарушение кровообращения нижних конечностей.

Соталол, кроме блокады β-адрeнорeцeпторов, угнетает калиeвые каналы проводящей системы сердца и обладает выраженным антиаритмическим действием. Используют перорально для лечения тахиаритмий.

Тимолол назначают местно для лечения глаукомы, так как он уменьшает образование внутриглазной жидкости.

Преимущества:

Недостаток заключается в следующем: возможно всасывание из конъюнктивального мешка с развитием рeзорбтивного эффекта.

Селективные β-адреноблокаторы

Атенолол, метопролол, бисопролол, небиволол прeимущeствeнно блокируют β1-адренорецепторы и представляют наибольшую клиническую ценность для лечения сердечно-сосудистых заболeваний. Чем выше селективность вещества, тем меньше будет лечебная доза и меньше побочных эффектов. Эти средства называются кардиоселективными, их широко используют для лечения артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца ИБС, сердечной недостаточности, аритмий.

Небиволол - β1-адреноблокатор с высокой селективностью и наличием до полнительного сосудорасширяющего эффекта. Используют для лечения ИБС и артериальной гипертензии.

Все средства назначают перорально, длительными курсами. Есть препараты короткого и пролонгированного действия.

Смешанные адреноблокаторы

Карведилол блокирует β1,2-, α2-адренорецепторы. В результате расширяются периферические сосуды, уменьшается нагрузка на сердце. Блокада двух типов адренорецепторов приводит к стойкому лечебному эффекту при артериальной гипертензии; используют и в комплексном лечении хронической сердечной недостаточности.

Побочные действия: нарушение сна, слабость, головные боли, головокружения, депрессии, брадикардия, нарушения со стороны ЖКТ, аллергические реакции и др.

Препараты данной группы влияют на патохимическую стадию аллергической реакции. Они уменьшают высвобождение медиаторов аллергии. Таким эффектом обладают глюкокортикоиды, β2-адреномиметики, аминофиллин, теофиллин и вещества, которые используются в качестве противоаллергических средств: кромоглициевая кислота, кетотифен.

Как уже отмечалось, выделение медиаторов аллергии из депо происходит после образования комплекса антиген-антитело. Данные препараты стабилизируют клеточные мембраны клеток, тормозят вход кальция в клетку, что препятствует выходу медиаторов аллергии в кровь.

Действие препаратов профилактическое, то есть до контакта с аллергеном. Развивается эффект постепенно.

Кромоглицевая кислота из ЖКТ почти не всасывается. Не проникает в клетки, не метаболизируется и выводится из организма в неизмененном виде. Выпускается в различных лекарственных формах, не оказывающих системного действия. Хорошо пeрeносится, иногда возникают местные раздражения.

Кромоглициевая кислота может быть в виде глазных капель (для лечения коньюктивитов) и назального спрея (для лечения ринитов).

Кетотифен, кроме торможения выхода медиаторов аллергии, обладает умеренным антигистаминным действием. Хорошо всасываeтся из ЖКТ. Стойкий эффект через 10-12 нeд приема.

Лекарственные средства данной группы относятся к вeщeствам, препятствующим взаимодействию медиатора гистамина с органами и тканями.

Гистамин является биогенным амином, основным медиатором аллергии. Его биосинтез в организме идет непрерывно. Весь гистамин находится в связанном виде во внутриклеточном депо тучных клетках, базофилах, ЦНС, в различных тканях организма.

Гистамин участвует в развитии воспалительного процесса: гиперемия, расширение капилляров, повышение проницаемости сосудов, гиповолемия, припухлость, отек. В ЦНС гистамин является раздражителем нервных окончаний, передающих боль и зуд, оказывает седативное действие, влияет на работу вестибулярного аппарата. Действуя на слизистую оболочку желудка, гистамин усиливает выделение желудочного сока.

Перечисленными эффектами действие гистамина в организме не ограничивается.

Действие гистамина на ткани реализуется через гистаминовые рецепторы различных типов. Известны четыре типа H-рeцeпторов.

В медицинской практике применяют вещества, влияющие на H1-рeцeпторы и H2-рeцeпторы. Блокаторы H2-рeцeпторов назначают при повышенной секреции желудочного сока. Для лечения аллергии используют блокаторы H1-рецепторов.

При возбуждении Н1-рецепторов наблюдаются следующие фармакологические эффекты:

Блокаторы Н1-рецепторов являются основной группой лекарственных средств для лечения аллергических реакций немедленного типа. Лекарственные препараты отличаются по активности, длительности действия, селективности, наличию побочных эффектов, лекарственными формами. Существует несколько поколений антигистаминных препаратов (табл. 5.14).

I поколение - по химической структуре это классические антагонисты Н1-рецепторов, напоминают структуру гистамина.

Механизм действия: конкурентно связываются с Н1-рецепторами на мембранах клеток различных тканей, оказывая блокирующее действие. Могут занимать только свободные рецепторы. Основные фармакологические эффекты:

Антигистаминныe препараты I поколения блокируют не только H1-рeцeпторы, но и H2- и H3-рeцeпторы, М-холинорeцeпторы, то есть такие средства обладают недостаточной селективностью.

Показания к применению: риниты, коньюктивиты, крапивница, поллинозы, отек Квинке, сыпь, кожный зуд, дерматиты, анафилактический шок, пищевая и лекарственная аллергии. Профилактическое действие сильнее лечебного, то есть эффект будет выше, если препарат ввести до контакта с аллергеном. Hекоторые антигистаминные вещества входят в состав комбинированных препаратов для лечения простудных заболеваний (хлорфенирамин).

При бронхиальной астме такие средства неэффективны, так как ведущую роль в этом случае играет брадикинин.

Препараты I поколения оказывают разнообразные побочныe действия: влияние на ЦHС - сонливость, слабость, головные боли, головокружения, утомляемость, ухудшение внимания, работоспособности; за счет наличия М-холинолитического действия возникают сухость во рту, запоры, тахикардия, нарушение зрения, задержка мочеиспускания; влияние на ЖКТ - тошнота, диспепсия, боли в эпигастральной области; имеют место раздражающее действие, гипотензия (при инъекции), аллергические реакции, привыкание.

Препараты нельзя назначать при глаукоме, заболеваниях предстательной железы, тахиаритмии. Hе назначают при выполнении работ, требующих внимания, быстрой реакции, при повышенной чувствительности к препаратам.

Hедостатками препаратов I поколения являются:

Достоинства этой группы:

II поколение - вещества относятся к различным химическим группам.

Отличия от препаратов I поколения:

Препараты III поколения представляют собой активные метаболиты II поколения, поэтому их концентрация в крови нарастает быстрее, выше активность, они не вызывают значимых побочных эффектов, не вступают во взаимодействие с другими препаратами.

Показания к применению: симптоматическое лечение крапивницы (в том числе хронической идиопатической), различные аллергические дерматозы, сопровождающиеся зудом и высыпанием, отек Квинке, сезонные аллергические риниты.

Противопоказания: беременность, лактация, повышенная индивидуальная чувствительность.

Сравнительная характеристика антигистаминных средств по поколениям представлена в табл. 5.15.

В ряде случаев для лечения аллергических реакций могут использоваться симптоматические средства. Это функциональные антагонисты гистамина или других медиаторов. Они не действуют на гистаминовые рецепторы, а вызывают в организме эффекты, противоположные действию гистамина.

Hапример, при бронхиальной астме могут использоваться М-холинолитики, при ринитах - α-адрeномимeтики, при спазмах ЖКТ - дротаверин.

Симптоматические средства показаны при анафилактическом шоке. Анафилактический шок - наиболее опасное и трудное для терапии проявление аллергии. Отличается быстротой развития, возможностью летального исхода. Часто это реакция на лекарственные препараты: вакцины, сыворотки, Hовокаин^♠, пенициллин, йодиды, апротинин и др. Наиболее опасными проявлениями анафилактического шока являются коллапс, нарушение дыхания, снижение объема циркулирующей крови.

Помощь:

Глюкокортикоиды обладают противовоспалительным, противоаллергическим и иммунодепрессивным действием. Применяют в тяжелых случаях (при отеке Квинке, сывороточной болезньи и др.), когда не дают эффекта предыдущие группы лекарственных средств. В дерматологической практике глюкокортикоиды используют при аллергических поражениях кожи (зуде, экземе и др.).

Контрольные вопросы

При ингаляционном наркозе используются летучие вещества. Ингаляционный наркоз проводят с использованием спeциальной аппаратуры. Hаркоз является управляемым, так как наркозные вещества быстро всасываются и выделяются через дыхательные пути, в любой момент можно прекратить подачу наркозного средства.

Эфир для наркоза (диэтиловый эфир) - первое вещество, которое стало широко применяться в хирургической практике. При его введении ярко выражены все стадии наркоза. Достоинства: большая наркотическая широта, наркоз легко управляемый. Сильно выражeны анестезия и миорелаксация. В терапевтических дозах не оказывает сильного влияния на сердечно-сосудистую систему, нет гепато- и нефротоксического действия. Недостатки: наркоз наступает медленно (через 12-20 мин), стадия возбуждения сильно выражена. Пары эфира оказывают сильное раздражающее действие на слизистые оболочки верхних дыхательных путей, могут вызвать ларингоспазм, рвоту, брадикардию. Выход из наркоза длительный (20-40 мин), возможны негативные последствия. Вещество огне- и взрывоопасно. В настоящее время используется только в экспериментальной фармакологии.

Современные наркозные средства из группы летучих жидкостей являются галогенпроизводными алифатического ряда. Введение галогена усиливает наркозное действие, такие вещества не взрываются и не горят.

Галотан - фторсодержащее соединение, наркотическая широта аналогична эфиру, миорелаксация выражена слабее. Достоинства: быстрое наступление наркоза (3-5 мин), быстрый выход из наркоза (5-10 мин), высокая активность, стадия возбуждения короткая и слабо выраженная. Не раздражает дыхательные пути. Недостатки: имеет место угнетающее влияние на сердечнососудистую систему (гипотензия, кардиодепрессивное действие, аритмии). Аритмии связаны с повышением чувствительности к эпинефрину и его аналогам. При фторотановом наркозе нельзя вводить эпинефрин, норэпинефрин и эфедрин. При необходимости повышения давления вводят фенилэфрин. Возможны проявление гепатотоксичности и угнетение дыхательного центра.

Энфлуран, изофлуран, севофлуран - фторсодержащие соединения, похожие по свойствам на галотан. Вызывают меньше осложнений.

Динитрогена оксид - бесцветный газ с характерным запахом. Действие на организм начинается с легкого эйфорического состояния, напоминающего алкогольное опьянение («веселящий газ»).

Достоинства: наркоз наступает быстро и быстро прекращается (в течение 2-3 мин), короткая стадия возбуждения. Наиболее безопасное средство для наркоза. Обезболивание может быть в концентрациях, не вызывающих общего наркоза. Недостатки: низкая наркотическая активность. Хирургический наркоз возникает при концентрации 90-95 объемных процентов. В медицинской практике используют смесь 80% закиси азота и 20% кислорода.

Ксенон является инертным газом. В смеси с кислородом оказывает сильное аналгезирующее и анестезирующее действие, не вызывает побочных эффектов. Недостатки: высокая стоимость, необходимость наличия специальной аппаратуры.

Сравнительная характеристика средств для ингаляционного наркоза представлена в табл. 6.2.

Ингаляционные средства используются для хирургической анестезии, поддержания наркоза. Динитрогена оксид может применяться для аналгезии (при инфаркте миокарда, ожогах, обширных травмах).

Средства этой группы представляют собой, как правило, твердые, хорошо растворимые в воде вещества. Наркоз достигается путем их парентерального введения (внутривенного). Наркоз наступает быстро, после введения вещества все будет зависеть от скорости его элиминации в организме. Достоинством является отсутствие стадии возбуждения.

Пропофол обеспечивает быстрое выключение сознания (через 30 с) и быстрый выход из наркоза без последующей депрессии. Аналгезия умеренная, существенного изменения дыхания и кровообращения нет. Из побочных эффектов отмечают брадикардию, умеренную гипотензию, угнетение дыхания, аллергические реакции и раздражение на месте введения.

Кетамин оказывает общее анестезирующее действие при внутривенном и внутримышечном введении. Препарат оказывает выраженное обезболивающее действие, но глубокий хирургический наркоз не наступает. Кетамин угнетает одни отделы мозга и не влияет на другие, это называется «диссоциативной анестезией». Миорелаксация слабо выражена. При использовании кетамина повышается АД и увеличивается ЧСС. Возможно наличие бреда, галлюцинаций, неприятных сновидений, что устраняется введением транквилизаторов. Препарат используют в основном для кратковременного обезболивания.

Тиопентал натрия - производное барбитуровой кислоты. Кратковременность эффекта связана с тем, что вещество не задерживается долго в ЦНС, происходит его перераспределение и депонирование в жировой ткани. Недостатком препарата является то, что вводить его следует очень медленно, так как при быстром нарастании концентрации в крови действие распространится на центры продолговатого мозга. Тиопентал натрия стимулирует центр вагуса (ларингоспазм, бронхоспазм, обильная секреция желез, брадикардия). Несколько часов после наркоза сохраняется сонливость, так как вещество медленно высвобождается из депо. Аналгезия и миорелаксация незначительные.

Перечисленные препараты применяются для вводного наркоза и кратковременных операций.

Натрия оксибутират по своему строению аналогичен ГАМК (тормозному медиатору ЦНС). Оказывает седативное, снотворное, наркотическое и антигипоксическое действие. У данного вещества обезболивающий эффект выражен слабо, но он может потенцировать действие аналгезирующих и наркозных веществ. Наркотическая активность недостаточная, для достижения эффекта требуются относительно большие дозы.

Натрия оксибутират променяют для базисного наркоза, обезболивания родов, в качестве противогипоксического средства.

Комбинированный наркоз - сочетание ингаляционных и неингаляционных средств. Сначала внутривенно вводят неингаляционные средства (тиопентал натрия, пропофол, кетамин), а затем поддерживают наркоз ингаляционными средствами.

Вводный наркоз - быстрое (без стадии аналгезии и возбуждения) достижение хирургического наркоза внутривенным введением кратковременно действующих средств.

Базисный наркоз - поверхностный наркоз, проявляющийся на протяжении всей операции. Оптимальная глубина и управляемость наркозом создается использованием ингаляционных средств.

Потенцированный наркоз - вид общей анестезии, при котором надежное обезболивание и торможение нежелательных реакций достигается совместным применением малых доз средства для наркоза с веществами, угнетающими проведение нервного импульса в различных участках нервной системы (анальгетики, миорелаксанты, нейролептики, транквилизаторы, антигистаминные средства, холинолитики).

Нитразепам - производное бензодиазепина, относится к группе анксиолитиков (транквилизаторов). Обладает выраженным снотворным эффектом. Снотворное действие связано с влиянием на подкорковые структуры мозга, что приводит к уменьшению эмоциональной возбудимости, психического напряжения и способствует наступлению сна. Нитразепам ускоряет наступление сна, увеличивает его глубину и продолжительность. Сон наступает через 30-40 мин и длится 6-8 ч.

Механизм действия: ГАМК исполняет роль тормозного медиатора в различных отделах головного мозга. Бензодиазепины взаимодействуют с бензодиазепиновыми рецепторами ГАМКA-рецепторного комплекса, что приводит к усилению действия ГАМК в ЦНС, снижению активности нейронов (см. раздел 6.5.2).

Нитразепам обладает следующими недостатками: нарушает фазовую структуру сна, вызывает последействие, к нему развивается привыкание вплоть до лекарственной зависимости.

Показания к применению: нарушения сна различного характера, особенно на фоне неврозов, эмоционального стресса, напряжения, тревоги. Противопоказания: беременность, лактация, миастения, заболевания печени или почек, дыхательная недостаточность, повышенная чувствительность к препарату.

Характерные побочные эффекты: дневная сонливость, нарушение памяти, внимания, координации; оцепенение, миастения, нарушение со стороны ЖКТ, аллергические реакции, привыкание, синдром отмены, лекарственная зависимость.

Аналоги нитразепама, которые также могут применяться для улучшения сна, - феназепам, диазепам.

ПРЕПАРАТЫ НЕБЕНЗОДИАЗЕПИНОВОЙ СТРУКТУРЫ

Зопиклон, золпидем, залеплон оказывают действие, связываясь с бензодиазепиновыми рецепторами ГАМКА-рецепторного комплекса, но в отличие от бензодиазепинов влияют на другие подтипы этих рецепторов.

Достоинства данной группы:

Применяют при различных нарушениях сна (ситуационные, кратковременные, хронические). Препараты хорошо переносятся. Побочное действие выражено в меньшей степени, чем у бензодиазепинов.

Мелатонин - синтетический аналог гормона эпифиза. Гормон отвечает за временную адаптацию, нормализацию биоритмов. Естественная секреция мелатонина возрастает в темное время суток. Работает через мелатониновые рецепторы МТ1?- и МТ2- в ЦНС. МТl-рецепторы облегчают засыпание, МТ2-рецепторы нормализуют циркадный ритм.

Препарат способствует засыпанию, улучшает качество ночного сна, уменьшает число ночных пробуждений. Назначают в качестве снотворного средства или для нормализации биоритмов за 30-40 мин до сна. Побочные действия: головные боли, утренняя сонливость, тошнота, диарея, аллергические реакции.

Доксиламин - снотворное средней силы и продолжительности действия. Хорошо проникает в ЦНС.

Механизм действия: блокирует Н1-гистаминовые рецепторы в ЦНС. Оказывает М-холинолитическое действие в ЦНС и на периферии. Доксиламин ускоряет засыпание и, как правило, не нарушает фазовую структуру сна. Последействие возникает при приеме больших доз. Побочное действие связано с периферическими М-холинолитическими эффектами (сухость во рту, запоры, задержка мочеиспускания, нарушение аккомодации).

Противопоказания: заболевания предстательной железы, глаукома.

Для улучшения засыпания могут использоваться моно или комбинированные препараты седативных средств. При нарушениях сна при психических заболеваниях используют психотропные средства с седативным эффектом.

Агонисты барбитуратных рецепторов. Представителями являются барбитураты - производные барбитуровой кислоты.

Барбитураты вызывают обратимое угнетение ЦНС и в зависимости от дозы могут вызывать седативный эффект, сон или состояние наркоза. Облегчают засыпание, способствуют углублению и продлению сна. Назначают за 30-60 мин до сна, длительность действия 8 ч и более.

Механизм действия снотворного эффекта связан с угнетающим влиянием на восходящую активирующую систему ствола мозга. Поток тонизирующих импульсов в коре головного мозга ослабевает, снижается функциональная активность, наступает сон. Барбитураты оказывают свой эффект через усиление тормозного действия ГАМК, связываясь с так называемыми «барбитуратными рецепторами» ГАМКA-рецепторного комплекса.

Барбитураты как снотворные имеют существенные недостатки:

При введении в организм барбитураты связываются с белками плазмы крови и длительно находятся в организме, очень медленно выводятся из организма. При повторных применениях развивается материальная кумуляция, которая может приводить к хроническому отравлению барбитуратами.

В настоящее время препараты этой группы назначают в исключительных случаях.

Фенобарбитал оказывает сильное и длительное действие. Назначают как противоэпилептическое средство.

Эпилепсия - хроническое заболевание ЦНС, характеризуемое повторяющимися припадками. Припадки сопровождаются, как правило, расстройствами сознания, судорогами и различными нарушениями в работе ЦНС. Проявление припадков коррелирует с изменениями электроэнцефалограммы.

Патогенез заболевания обусловлен функционированием в головном мозге эпилептического очага, состоящего из большого числа нейронов с повышенной возбудимостью (рис. 6.1). Возбуждение от него распространяется к скелетным мышцам. Противоэпилептические средства тормозят возбуждение эпилептического очага и распространение от него импульса к скелетным мышцам.

Наиболее характерные формы эпилепсии

Большие судорожные припадки (от фр. grand mal) - внезапная потеря сознания, выраженные судороги, охватывающие все тело, припадок заканчивается общим угнетением функций ЦНС (длительный сон).

Малые припадки (от фр. petit mal, абсанс) - кратковременная потеря сознания, подергивание групп мышц. Выраженные судороги отсутствуют.

Эпилептический статус - большие эпилептические припадки следуют один за другим (более 30 мин), между приступами сознание полностью не восстанавливается, или это один длительный припадок (30 мин). Наиболее тяжелая форма эпилепсии, которая может закончиться летально от остановки дыхания, отека легких, нарушения сердечной деятельности, коллапса и др.

Психомоторные припадки - расстройство поведения, неосознанные и немотивированные поступки, о которых больной потом не помнит. Имеет место расстройство сознания.

В клинической практике противоэпилептические средства делят на группы с учетом их применения при различных видах эпилепсии (табл. 6.4).

Развитие эпилептических припадков связано с нарушением баланса тормозных и возбуждающих нейромедиаторов в мозге и проницаемости клеточных мембран для ионов натрия и кальция.

На основании этого можно выделить следующие механизмы действия противоэпилептических средств.

Противоэпилептические средства назначают внутрь (кроме эпилептического статуса) для профилактики приступов, уменьшения их тяжести. Поскольку препараты применяют длительное время, особое внимание уделяют их побочному действию. Почти все противоэпилептические средства вызывают седативный эффект в той или иной степени, нарушают внимание, координацию, снижают скорость психомоторных реакций. Влияние на ЦНС может проявляться головной болью, головокружением, нарушениями сна, тремором, атаксией. Другие осложнения: наличие различных нарушений со стороны ЖКТ (тошнота, рвота, изжога, боли в животе, диспепсия, гепатотоксичность), кожные реакции (акне, сальность, гирсутизм, облысение, сыпь, аллергические реакции), нарушения со стороны периферической крови, зрения, идиосинкразия, толерантность.

Фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин являются индукторами МФП и усиливают метаболизм многих лекарственных средств. Противоэпилептические средства противопоказаны при беременности.

Лечение противоэпилептическими средствами проводится под контролем врача и приводит к уменьшению частоты и тяжести припадков. Выбор препарата определяется видом эпилепсии.

Болезнь Паркинсона (дрожательный паралич) - хроническое, медленно прогрессирующее дегенеративное заболевание, которое проявляется:

Паркинсонизм симптоматический (вторичный) может быть следствием атеросклероза сосудов мозга, черепно-мозговой травмы, интоксикации, нейроинфекции, приема лекарственных препаратов, инсульта.

Развитие симптомов болезни Паркинсона связано с нарушениями в работе экстрапирамидной системы. В деятельности экстрапирамидной системы важное значение имеет уравновешенное взаимодействие нейромедиаторов. При патологии снижается содержание дофамина (так как разрушаются дофаминовые нейроны черной субстанции) и ослабевает его тормозное влияние на холинергические нейроны, которые регулируют двигательную функцию на уровне моторных центров. На этом фоне будет преобладать стимулирующее влияние на холинергические нейроны глутаматергической системы.

Лечение болезни Паркинсона направлено на восстановление баланса нейромедиаторов:

Классифицируют средства для лечения паркинсонизма с учетом их механизма действия (табл. 6.5).

ДОФАМИНЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА (ДОФАМИНОМИМЕТИКИ)

Данная группа является основной при лечении болезни Паркинсона. Повышение активности дофамина будет восстанавливать его тормозное влияние на холинергические нейроны. Для этой цели применяют дофаминомиметики прямого и непрямого типа действия (рис. 6.2). Такие средства могут стимулировать дофаминовые рецепторы, повышать образование дофамина, тормозить его разрушение.

1. Агонисты дофаминовых рецепторов.

Препараты оказывают прямое стимулирующее влияние на D2-рецепторы.

Бромокриптин - полусинтетическое производное алкалоидов спорыньи, стимулирует различные подтипы дофаминовых рецепторов (D1-, D2-, D3-). Эффективен в 50% случаев, в терапевтических дозах хорошо переносится (диспепсия, гипотензия), но при длительном применении возникают нарушения со стороны ЦНС, зрения. Необходимо контролировать функцию печени, почек, сердечно-сосудистой системы.

Пирибедил, прамипексол - высокоактивные и высокоселективные агонисты D2- и D3-рецепторов. Уменьшают дефицит двигательной активности при болезни Паркинсона. Основные побочные эффекты наблюдаются со стороны ЦНС. Назначают препараты внутрь, индивидуально подбирая дозы.

2. Средства, стимулирующие синтез дофамина.

Леводопа - синтетический левовращающий изомер ДОФА (диоксифенилаланина). ДОФА - предшественник образования дофамина в мозге. Дофамин - нейромедиатор, не проникает через ГЭБ, поэтому при введении внутрь или парентерально в ЦНС не поступает. Леводопа хорошо всасывается из ЖКТ, проникает в ЦНС и там под влиянием ДОФА-декарбоксилазы превращается в дофамин, который стимулирует дофаминовые рецепторы и оказывает лечебный эффект. Леводопа обладает высокой эффективностью. Препарат может давать различные побочные эффекты: тошноту, рвоту, потерю аппетита, гипотензию, аритмии, головные боли, возбуждение и др. Большинство побочных эффектов связано с переходом леводопы в дофамин на периферии (печень, кишечник, кровь), что одновременно сопровождается уменьшением концентрации дофамина в ЦНС. Для уменьшения этих явлений используют ингибиторы периферической ДОФА-декарбоксилазы (карбидопу, бенсеразид), которые не проникают в ЦНС.

Комбинированные препараты: Наком^♠ - леводопа + карбидопа; Мадопар 125^♠ - леводопа + бенсеразид.

3. Ингибиторы ферментов.

Ингибитор МАО - селегилин - повышает концентрацию дофамина за счет ингибирования МАО типа В, фермента, разрушающего дофамин. Применяют на ранних стадиях заболевания и в комбинации с леводопой. Побочные эффекты наблюдаются со стороны ЖКТ и ЦНС.

Ингибитор КОМТ - энтакапон - блокирует катехол-орто-метилтрансферазу в периферических тканях, препятствует метаболизму леводопы. Входит в состав комбинированного препарата Сталево.

АНТИХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Данные вещества блокируют М1-холинорецепторы, то есть являются центральными холинолитиками. В результате уменьшается влияние ацетилхолина на экстрапирамидную систему.

Избирательность действия этих препаратов на ЦНС не полная, они могут оказывать и периферическое атропиноподобное действие, особенно при повышении дозы.

Тригексифенидил применяют при паркинсонизме различного происхождения. У больных уменьшается мышечная скованность, повышенный тонус мышц, увеличивается разнообразность и координация движений. На тремор влияние непостоянное.

Побочные эффекты: сухость во рту, запоры, нарушения аккомодации, тахикардия, задержка мочеиспускания, сухость слизистых оболочек. Большие дозы вызывают серьезные нарушения со стороны ЦНС.

Бипериден по свойствам аналогичен тригексифенидилу, но несколько более активен, в ряде случаев лучше переносится.

Холинолитики противопоказаны при глаукоме, заболеваниях предстательной железы, аритмиях, деменции. Их с осторожностью назначают при тяжелых заболеваниях сердца, печени, почек, атеросклерозе, гипертонии, в пожилом возрасте (опасность дезориентации, нарушения памяти, галлюцинации).

П*РЕПАРАТЫ СО СМЕШАННЫМ МЕХАНИЗМОМ ДЕЙСТВИЯ

Амантадин - центральный дофамин-миметик непрямого действия. Он стимулирует выделение и уменьшает обратный захват дофамина. Вторым механизмом действия является уменьшение стимулирующего влияния глутаматергической системы на холинергические нейроны. Глутамат оказывает свое влияние через NMDA-рецепторы. Амантадин блокирует NMDA-рецепторы холинергических нейронов, уменьшает высвобождение ацетилхолина, уменьшаются проявления заболевания. Лечебное действие слабое (слабее леводопы в 15 раз). Побочные эффекты возникают часто со стороны ЖКТ, сердечно-сосудистой системы, ЦНС (двигательное и психическое возбуждение, нарушения сна, зрения, психические расстройства), возможен синдром отмены. Для уменьшения побочных эффектов назначают в комбинации с другими средствами. Показан при противопоказаниях к леводопе.

Все препараты для лечения паркинсонизма принимают через рот.

Спастичность - резкое повышение тонуса скелетных мышц. Возникает в результате:

Для лечения спастичности применяют центральные миорелаксанты. Эти средства угнетают возбудимость вставочных нейронов, спинальные рефлексы и понижают спастичность.

В больших дозах могут значительно снижать тонус скелетных мышц, но не вызывают выраженного угнетения движения и не влияют на дыхание (в отличие от периферических миорелаксантов). Оказывают умеренное седативное действие.

Толперизон действует на уровне головного мозга, ретикулярной формации. Блокирует центральные Н-холинорецепторы. Уменьшает поступление кальция в клетку. Побочные действия: тошнота, рвота, головные боли, гипотензия, мышечная слабость, аллергия.

Тизанидин действует на уровне спинного мозга, подавляет синаптическую передачу возбуждения. Механизм действия связан с возбуждением пресинаптических α2-адренорецепторов и уменьшением выделения возбуждающих аминокислот, действующих на NMDA-рецепторы. Обладает умеренным аналгезирующим эффектом. Побочные действия: сонливость, слабость, головокружение, брадикардия, гипотензия, сухость во рту.

В качестве дополнительных препаратов для лечения спастичности могут использоваться:

Эти вещества усиливают ГАМК-ергические процессы в головном мозге.

Препараты данной группы назначают при неврологических заболеваниях, сопровождающихся спастичностью скелетных мышц (рассеянный склероз, дегенеративные заболевания нервной системы, инсульт, миелопатии, черепно-мозговые травмы), при лечении мышечных спазмов, сопровождающих заболевания органов движения (заболевания позвоночника, поясничный радикулит, миалгии, невралгии, контрактуры мышц и др.).

Препараты противопоказаны при повышенной чувствительности и тяжелых заболеваниях печени.

Впервые нейролептик хлорпромазин был успешно применен в 1952 г. французским психиатром Жаном Делеем в парижском госпитале для лечения юноши, страдающего шизофренией с приступами мании.

Нейролептики - психотропные средства, обладающие способностью купировать психомоторное возбуждение, устранять проявления психозов.

При психозах нарушается взаимодействие между отделами головного мозга, а причиной является нарушение работы нейромедиаторов. В развитии и поддержании психических нарушений важная роль принадлежит избытку возбуждающих медиаторов и прежде всего дофамину. Механизм действия нейролептиков объясняется торможением функции лимбической системы мозга, отвечающей за психоэмоциональную активность, и связанных с ней отделов ЦНС (рис. 6.3).

Фармакологические эффекты

Основным показанием к применению нейролептиков являются различные виды психозов (шизофрения, маниакально-депрессивный психоз, старческие, алкогольные и др.), психомоторное возбуждение. Эта группа применяется также в анестезиологии для усиления действия наркозных и обезболивающих средств, при расстройстве поведения у пожилых и детей, при рвоте, устойчивой к другой терапии.

Побочные эффекты

Применение нейролептиков противопоказано при эпилепсии, паркинсонизме, тяжелой депрессии, глаукоме, сахарном диабете, аритмии, гипотензии. Их не назначают при беременности, лактации, при видах деятельности, требующих высокой скорости и точности психических и двигательных реакций.

Основной принцип классификации нейролептиков - по химической структуре (табл. 6.6). Нейролептики делят на типичные и атипичные.

ТИПИЧНЫЕ НЕЙРОЛЕПТИКИ

Типичные антипсихотические средства часто вызывают экстрапирамидные расстройства. Большинство их эффектов связано с блокадой D2-рецепторов.

Производные фенотиазина

Это наиболее многочисленная группа антипсихотических препаратов. Фенотиазин имеет три конденсированных цикла, содержащих атомы серы и азота. Особенности препаратов будут зависеть от заместителя при атоме азота:

Наибольшей антипсихотической активностью обладают вещества, имеющие у второго углеродного атома атомы фтора.

Хлорпромазин - типичный представитель нейролептиков; оказывает сильное раздражающее действие на кожу и слизистые оболочки (дерматиты, фотосенсибилизация), вызывает нарушения со стороны печени (желтуха) и зрения (помутнение роговицы, хрусталика).

Левомепромазин имеет выраженное седативное (снотворное) действие. Усиливает действие анальгетиков, можно использовать как вспомогательное средство при болевом синдроме; сильно понижает АД, вызывает ортостатическую гипотонию, тахикардию.

Флуфеназина деканоат - сильный нейролептик пролонгированного действия. В организме создается депо препарата, из которого активное начало медленно поступает в кровь. Вводят внутримышечно 1 раз в 2 нед.

Трифлуоперазин обладает сильной антипсихотической активностью, назначают при галлюцинаторно-бредовых состояниях. Оказывает выраженное противорвотное действие.

Перициазин и тиоридазин - нейролептики с умеренной антипсихотической активностью нормализуют поведение при эмоциональной нестабильности у детей и пожилых людей, тормозят повышенную возбудимость ЦНС, обладают противотревожным, стимулирующим эффектом. Имеют меньше побочных эффектов, чем хлорпромазин. Препараты назначают внутрь при психических и невротических расстройствах.

Производные бутирофенона

Галоперидол - нейролептик с мощным антипсихотическим действием, оказывает быстрый и длительный эффект. Имеет выраженное противорвотное действие. В отличие от хлорпромазина не дает выраженного седативного и гипотензивного эффекта, не оказывает М-холинолитического действия. Побочные эффекты проявляются частыми, выраженными и разнообразными экстрапирамидными нарушениями, стимулирует секрецию пролактина. Влияние на другие функции меньше выражено.

Дроперидол - препарат, который вводится только парентерально (внутривенно и внутримышечно) и оказывает быстрое, но короткое действие - 20-30 мин. Проявляет седативный, противорвотный, противошоковый, противосудорожный эффекты. Понижает АД. Применяют для нейролептаналгезии в сочетании с фентанилом, для потенцирования наркоза (литические смеси), купирования психомоторного возбуждения, рвоты, в комплексной терапии шока.

Производное тиоксантена

Хлорпротиксен по структуре аналогичен хлорпромазину, но вместо атома азота содержит атом углерода. Нейролептик с умеренным антипсихотическим, выраженным седативным и антидепрессивным действием. Присутствуют аналгезирующее, холинолитическое, противорвотное действие. Слабо выражены экстрапирамидные нарушения, не оказывает отрицательного влияния на печень, кровь.

Зуклопентиксол и флупентиксол имеют в своей структуре пиперазиновый радикал. Обладают высокой активностью (оказывают антипсихотическое, антидепрессивное, активирующее, анксиолитическое действие). Назначают внутрь и парентерально при психозах и психоневрологических состояниях.

АТИПИЧНЫЕ НЕЙРОЛЕПТИКИ

У атипичных нейролептиков в отличие от типичных реже и в меньшей степени наблюдаются экстрапирамидные расстройства.

Клозапин блокирует D4-рецепторы и 5-НТ2-рецепторы. Антипсихотическая активность высокая, препарат не вызывает заторможенности, апатии и вялости. Хорошо переносится. Экстрапирамидные нарушения возникают очень редко, не влияет на гормональный фон, но возможны гипотензия и агранулоцитоз.

Сульпирид оказывает умеренное антипсихотическое, психостимулирующее и антидепрессивное действие. Не усиливает действие веществ, угнетающих ЦНС. Обладает выраженным противорвотным эффектом.

Рисперидон блокирует в равной степени D2- и 5-НТ2-рецепторы. Высокая активность, длительное действие. Благоприятно влияет на поведение больного. Побочное действие проявляется в виде гипотензии, нарушения сна, диспепсии, аллергии.

Транквилизаторы - психотропные средства, способные избирательно устранять тревогу, страх, эмоциональную неустойчивость, беспокойство. Применяют при неврологических расстройствах (неврозах).

Их делят на «большие» седативные и «малые» дневные средства (табл. 6.7).

Большинство анксиолитиков является производными бензодиазепина. Эти вещества являются типичными представителями данной группы препаратов.

Механизм действия: транквилизаторы угнетают подкорковые структуры головного мозга, ответственные за эмоциональное состояние. Анксиолитическое действие связано с влиянием лекарственных средств на бензодиазепиновые рецепторы лимбической системы мозга. Бензодиазепиновые рецепторы входят в состав ГАМКA-рецептора. В результате усиливается действие тормозного медиатора ГАМК, так как в клетку входит больше ионов хлора и снижается возбудимость нейронов (рис. 6.4). Бензодиазепиновые рецепторы находятся также в других отделах ЦНС (в коре головного мозга, ретикулярной формации, таламусе, гипоталамусе, спином мозге), что объясняет наличие и других фармакологических эффектов.

Фармакологические эффекты

Показания к применению

Побочные эффекты

Наиболее характерные побочные эффекты транквилизаторов касаются нарушений со стороны ЦНС:

Противопоказаниями к назначению транквилизаторов являются миастения; почечная и печеночная недостаточность; работа, требующая быстрой реакции и внимания; беременность; лактация; различные виды зависимости; повышенная чувствительность к бензодиазепинам.

При передозировке и отравлении бензодиазепинами используют специфический антагонист - флумазенил, блокирующий бензодиазепиновые рецепторы.

«БОЛЬШИЕ» (СЕДАТИВНЫЕ) ТРАНКВИЛИЗАТОРЫ

Препараты данной группы обладают выраженным анксиолитическим и седативным действием. Могут оказывать противосудорожное, миорелаксирующее, умеренное снотворное действие.

Диазепам оказывает сильное и продолжительное действие, обладает выраженным седативным, противосудорожным и миорелаксирующим эффектом. Холинолитик, индуктор МФП. Назначают внутрь и парентерально.

Феназепам^♠ по силе анксиолитического и седативного действия превосходит другие препараты. Можно применять не только при невротических, но и при нетяжелых психотических расстройствах. Значительно выражены побочные эффекты.

Оксазепам обладает средней активностью и более короткой продолжительностью действия, лучше переносится, чем диазепам и Феназепам^♠. Назначают только внутрь.

Гидроксизин - транквилизатор небензодиазепиновой структуры, производное дифенилметана. Обладает умеренным анксиолитическим и седативным действием, противозудным, антигистаминным, противорвотным, М-холинолитическим эффектом. Блокирует центральные Н1-рецепторы и М-холинорецепторы. Нет противосудорожного, миорелаксирующего действия, привыкания, лекарственной зависимости.

Применяют при неврозах, абстинентном синдроме, премедикации, кожном зуде. Побочные эффекты мало выражены возможны нарушения со стороны ЦНС, ЖКТ, холинолитическое действие.

«МАЛЫЕ» (ДНЕВНЫЕ) ТРАНКВИЛИЗАТОРЫ

Препараты без выраженного седативного эффекта, по силе анксиолитического действия уступают «большим» транквилизаторам. В терапевтических дозах не оказывают противосудорожного, миорелаксирующего, снотворного действия, мало нарушают работоспособность в течение дня. Применяют только внутрь.

Медазепам характеризуется умеренной активностью и продолжительностью действия.

Тофизопам в отличие от других препаратов оказывает стимулирующее, «растормаживающее» действие, является психовегетативным регулятором. Используют при состояниях, сопровождающихся апатией, напряжением, пониженной активностью, умеренным страхом, вегетативными расстройствами.

Фабомотизол - селективное средство, оказывает нейропротекторное действие, мягкий активирующий эффект. Не является агонистом бензодиазепиновых рецепторов; препятствует развитию мембранозависимых эффектов в ГАМК-рецепторе. Оказывает вегетопротекторное действие. Не развиваются синдром отмены и лекарственная зависимость.

Депрессия - болезненное состояние, характеризуемое отрицательными эмоциями, тоскливым настроением, подавленностью, апатией, чувством вины и безысходности. Это сочетается с двигательными расстройствами и нарушениями в работе внутренних органов (снижение аппетита, похудание, запоры, брадикардия, импотенция).

Различают:

При депрессиях в тканях мозга уменьшается содержание нейромедиаторов - серотонина (медиатор настроения) и норэпинефрина, в меньшей степени - дофамин и ацетилхолина.

Антидепрессанты - психотропные лекарственные препараты, уменьшающие или устраняющие проявления депрессий.

Они способствуют накоплению серотонина и норэпинефрина в тканях мозга, усиливают их действие:

Антидепрессанты, кроме непосредственно антидепрессивного действия, могут давать дополнительные эффекты:

Деление антидепрессантов на группы связано с их механизмами действия (табл. 6.8).

ИНГИБИТОРЫ МОНОАМИНООКСИДАЗЫ

Ингибиторы МАО были первой группой антидепрессантов, которые стали широко применять. МАО - фермент, разрушающий в нервных окончаниях (на пресинаптическом уровне) 5-НТ, норадреналин, дофамин путем окислительного дезаминирования, при этом образуются неактивные метаболиты. Различают два типа фермента: МАО-А - инактивирует 5-НТ, норадреналин и в меньшей степени дофамин и тирамин; МАО-В - ингибирует главным образом дофамин.

Ингибиторы МАО тормозят фермент, разрушающий нейромедиаторы, и способствуют их накоплению в нервном окончании. Увеличивается выход медиаторов под влиянием нервного импульса, усиливается передача возбуждения от нейрона к нейрону. Восстанавливается настроение, устраняется психомоторная заторможенность.

Пирлиндол оказывает избирательное и обратимое действие на МАО-А в головном мозге (не влияет на МАО-В и на ферменты периферических тканей). Он обладает сбалансированным эффектом. Применяют при депрессиях легкой и средней степени тяжести. Пирлиндол хорошо переносится, имеет мало побочных эффектов, нет серьезных осложнений. Возможны головокружение, тремор, тахикардия, тошнота, выраженная потливость. Препарат противопоказан при острых заболеваниях печени, почек, эпилепсии, болезнях кроветворной системы, беременности, лактации.

В лечебных дозах избирательным влиянием на МАО-А обладает моклобемид. Активность умеренная. Седативного действия не оказывает.

К ингибиторам МАО растительного происхождения относятся препараты зверобоя продырявленного травы. Они обладают антидепрессивным и анксиолитическим действием. Применяют препараты при депрессивном состоянии легкой и средней тяжести, сопровождающемся страхом, тревогой, синдроме хронической усталости; можно использовать при вегетососудистой дистонии.

НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОГО ЗАХВАТА

В эту группу входят вещества неизбирательного действия, представленные трициклическими антидепрессантами (ТАД).

Механизм действия ТАД заключается в том, что вещества уменьшают нейрональный захват медиаторов, преимущественно серотонина и норадреналина, пресинаптическими нервными окончаниями. Нейромедиаторы накапливаются в синаптической щели и оказывают более выраженное влияние на постсинаптические рецепторы.

Неселективность заключается в том, что ТАД могут влиять на другие медиаторные процессы и обладать различными центральными и периферическими эффектами.

Амитриптилин оказывает сильное антидепрессивное и седативное действие, а также центральное и периферическое М-холинолитическое и антигистаминное действие.

Имипрамин проявляет антидепрессивное стимулирующее, М-холинолитическое, α1-адреноблокирующее действие.

Кломипрамин оказывает антидепрессивное, М-холинолитическое, α1-адреноблокирующее, антигистаминное, сбалансированное действие.

Пипофезин проявляет умеренную активность, седативное действие. Нет холиноблокирующего действия, имеет меньше побочных эффектов, чем другие вещества группы.

Побочные действие ТАД: головные боли, нарушение сна, зрения, тремор, психические нарушения, гипотензия, аритмии, кардиотоксичность, сухость во рту, задержка мочеиспускания, запоры, влияние на печень, аллергические реакции, эндокринные нарушения (нарушение половой функции, гинекомастия, изменение углеводного обмена, снижение продукции антидиуретического гормона).

ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОГО ЗАХВАТА ИЗБИРАТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

Улучшение настроения при депрессии в первую очередь связывают с усилением эффектов серотонина и во вторую очередь - с норадреналином. Вещества данной группы избирательно подавляют обратный захват серотонина и не оказывают существенного влияния на транспорт норадреналина и дофамина. Могут оказывать очень слабое действие на М-ХР и Н1-рецепторы. Они не оказывают седативного действия.

Флуоксетин дополнительно оказывает стимулирующее действие, снижает аппетит. Пароксетин оказывает сбалансированное действие, уменьшает страх, тревогу, беспокойство. При длительном применении может развиваться М-холинолитический эффект. Циталопрам оказывает стимулирующее действие. Сертралин обладает высокой активностью, не влияет на адрено-, холинорецепторы, дофаминовые и гистаминовые рецепторы.

Вещества данной группы оказывают меньше побочных эффектов, чем ТАД, так как действуют более избирательно. Иногда вызывают головные боли, головокружение, нарушение сна, тремор, раздражительность, нарушения со стороны ЖКТ, кожные сыпи. Не влияют на сердечно-сосудистую систему, не приводят к изменению гормонального фона.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина

Венлафаксин имеет активный метаболит, который обладает такой же активностью, как исходное вещество. Имеет высокую антидепрессивную активность. Не влияет на холино-, адрено- и гистаминовые рецепторы головного мозга.

В эту же группу входит лекарственное средство дулоксетин.

Можно выделить группу «атипичных» антидепрессантов, которые отличаются от ингибиторов МАО и ингибиторов обратного захвата.

АГОНИСТЫ 5-НТ2-РЕЦЕПТОРОВ

К блокаторам 5-НТ-рецепторов относится тразодон. Дополнительным эффектом вещества является возбуждение мелатониновых рецепторов; агомеланин способен восстанавливать нарушенную структуру сна. Препарат эффективен у больных с тяжелыми формами депрессивного расстройства. Побочные эффекты умеренно выражены, наиболее часто возникают тошнота и головокружения.

Выбор антидепрессанта проводят с учетом вида депрессии (стимуляция, угнетение, страх), тяжести депрессии и других пара метров.

Название происходит от греческого «ноос» - ум, разум, мысль, душа, «мнеме» - память и «тропос» - направление, стремление, способ.

Ноотропные средства - группа стимуляторов ЦНС, которая отличается:

В медицинской практике применяют ноотропные средства различного происхождения (табл. 6.9).

Ноотропы улучшают память, внимание, способность к обучению, интеллектуальные функции, интегральные способности мозга, восстанавливают и стабилизируют нарушенные функции мозга, повышают работоспособность в различных неблагоприятных условиях внешней среды, могут способствовать более быстрому восстановлению после истощающих нагрузок. Ноотропными свойствами обладают вещества с различным строением.

Механизм действия: ноотропы обладают прежде всего метаболическим действием, а также медиаторным.

Метаболический эффект заключается в улучшении энергетического и пластического (стимуляция образования новых клеточных структур) обмена.

Усиливается использование клетками мозга глюкозы, активизируется тканевое дыхание, усиливается синтез аденозинтрифосфата (АТФ), белков, фосфолипидов мембран, активизируются функции нейронов.

Медиаторный эффект связан с повышением активности нейромедиаторов, улучшается передача возбуждения в нейронах ЦНС.

Ноотропы улучшают мозговой кровоток, могут оказывать антигипоксическое действие.

Ноотропы применяют при различных патологических состояниях:

Особенности:

Побочные эффекты выражены слабо (диспепсия, раздражительность, возбуждение, нарушение сна); в целом токсичность низкая. Противопоказаниями к применению этих средств являются беременность, острая почечная недостаточность, повышенная чувствительность.

Психостимуляторы - психотропные средства, оказывающие стимулирующие влияние на функции головного мозга и активизирующие психическую и физическую деятельность организма.

Обладают следующими свойствами:

Психостимуляторы показывают однотипное влияние на больных и здоровых людей.

При использовании некоторых психостимуляторов возможно появление эйфории, пристрастия, последействия. При неконтролируемом приеме после периода повышенной активности отмена препарата сопровождается вялостью, заторможенностью, сонливостью, упадком сил, так как эти вещества мобилизируют психические и физические силы организма на какой-то период времени, после чего обязательно нужно время для восстановления затраченных ресурсов. Психостимуляторы не устраняют потребности организма во сне, питании, отдыхе, восстановлении сил.

Одним из ярких представителей психостимуляторов является амфетамин. В настоящее время в медицинской практике используют только те психостимуляторы, которые не вызывают пристрастия.

ПРОИЗВОДНЫЕ ПУРИНА (МЕТИЛКСАНТИНЫ)

В ряде растений встречаются три пуриновых алкалоида: кофеин, теобромин, теофиллин. В качестве психостимулятора используют только кофеин, у теофиллина и теобромина преобладают спазмолитические свойства.

Фармакологические эффекты

1. ЦНС: в терапевтических дозах является умеренным психостимулятором. В целом влияние на ЦНС будет зависеть от ряда факторов.

В кофеине сочетаются свойства психостимулятора и аналептика. В терапевтических дозах он дает психостимулирующий эффект, связанный с прямым влиянием кофеина на кору головного мозга. При использовании более высоких доз действие препарата распространяется на продолговатый мозг, где находятся дыхательный и сосудодвигательный центры. Аналептическое действие кофеина особенно выражено в условиях патологии.

На спинной мозг кофеин действует только при введении больших доз, что может привести к развитию судорог (облегчается межнейрональная передача возбуждения).

2. Сердечно-сосудистая система: кофеин оказывает прямое стимулирующее действие на миокард, которое выражается тахикардией, повышением силы сердечных сокращений и потребления кислорода миокардом. Возможны аритмии.

На сосуды кофеин оказывает двоякое воздействие: за счет прямого влияния на гладкие мышцы сосудов дает сосудорасширяющий эффект, а за счет возбуждения сосудодвигательного центра, наоборот, ведет к сужению сосудов. По этой причине суммарное давление, как правило, не изменяется или несколько повышается.

Кофеин расширяет коронарные сосуды, сосуды почек и скелетных мышц, тонизирует мозговые сосуды.

Механизм действия: психостимулирующее действие кофеина связано с его влиянием на процессы возбуждения в мозге. Аденозин - это эндогенное вещество с тормозным действием. Молекулы аденозина и кофеина имеют структурное сходство, что дает возможность для конкуренции (рис. 6.5). Замена аденозина на кофеин приводит к стимулирующему эффекту.

Кофеин угнетает фермент фосфодиэстеразу (ФДЭ), что приводит к накоплению в тканях циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Это сопровождается спазмолитическим действием, усилением обменных процессов. Кофеин можно применять для повышения психической и физической работоспособности, устранения сонливости; при состояниях, сопровождающихся угнетением ЦНС, при астении. Препарат используют для стимуляции функций сердечно-сосудистой системы (гипотония при травмах, интоксикациях, инфекциях), при мигренях.

В медицинской практике используют препарат Кофеин-бензоат натрия^♠, который вводят парентерально. Кофеин часто входит в состав комбинированных препаратов, особенно в сочетании с анальгетиками: Аскофен^♠, Цитрамон^♠, Солпадеин^♠.

Кофеин противопоказан при повышенной возбудимости, бессоннице, артериальной гипертензии, органических поражениях сердечно-сосудистой системы, в старческом возрасте.

Для отравления кофеином характерны шум в ушах, головокружение, тошнота, тахикардия, тремор, повышение АД, аритмии, психомоторное возбуждение, спутанное сознание, судороги.

ОБЩЕТОНИЗИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА И АДАПТОГЕННЫЕ СРЕДСТВА

Общетонизирующие средства и адаптогены - вещества растительного и животного происхождения, которые действуют на обмен веществ в клетках, активизируют обменные процессы в различных тканях, стимулируют функцию эндокринной системы.

Они возбуждают ЦНС, активизируют сердечно-сосудистую систему, дыхание, работу ЖКТ и другие функции организма. Наблюдается повышение аппетита, секреции ЖКТ, повышение тонуса различных органов, может повышать АД и сердечный выброс.

Эффекты зависят от конкретного вещества. Фармакологическое действие обеспечивается набором биологически активных веществ.

Общетонизирующие средства улучшают физическую и умственную работоспособность, уменьшают утомляемость, астению, повышают общий жизненный тонус. В основе общетонизирующего действия лежат активация метаболизма, усиление вегетативной и эндокринной регуляции.

Препараты: Аралии настойка^♠, Лимонника семян настойка^♠, Левзеи экстракт жидкий^♠.

Фармакологические эффекты адаптогенов связаны с усилением синтеза белка, повышением работы различных ферментов, усилением энергетического обмен. Повышается сопротивляемость организма, улучшается регенерация тканей, происходит активизация иммунитета, увеличивается способность организма переносить воздействия вредных факторов.

Препараты: Женьшеня настойка^♠, Элеутерококка экстракт жидкий^♠, Родиолы экстракт жидкий^♠, пантов благородного оленя экстракт (Пантокрин^♠).

Следует иметь в виду, что общетонизирующий и адаптогенный эффекты проявляются «мягко» и постепенно. Курсы лечения могут составлять от 1 до 5 мес, после чего делают перерыв до полугода. Препарат назначают каплям 2-3 раза в день в первой половине дня за 30 мин до еды. Не рекомендуют принимать адаптогены летом. Все препараты малотоксичные вещества.

Показания к применению:

АНАЛЕПТИКИ

Аналептики (от греч. analepticos - укрепляющий, восстанавливающий) - средства, восстанавливающие жизненно важные функции продолговатого мозга.

В химической структуре всех аналептиков имеются гетероциклические системы. Эти вещества не являются психостимуляторами, а представляют собой стимуляторы ЦНС общего типа и могут действовать на различных уровнях ЦНС. Их объединяет то, что они активизируют жизненно важные функции организма: дыхательную и сердечно-сосудистую.

Аналептики усиливают процессы возбуждения, облегчают синаптическую передачу нервного импульса. Высокие дозы повышают рефлекторную возбудимость. Токсические дозы стимулируют двигательные зоны коры головного мозга, что приводит к развитию судорог. Аналептики отличаются избирательностью в отношении различных отделов ЦНС.

Преимущественно влияние на кору головного мозга, оказывает кофеин (см. раздел 6.5.5).

Основной группой аналептиков являются вещества, которые преимущественно влияют на продолговатый мозг. Они стимулируют: а) дыхательный центр - повышается частота и глубина дыхания; б) сосудодвигательный центр - сужение сосудов, повышение АД, активизация работы сердца (вторичная или первичная - кофеин). Наиболее сильный эффект наблюдается при угнетении центров продолговатого мозга. Для получения аналептического эффекта препараты вводят парентерально, чаще внутривенно.

Сульфокамфокаин^♠ (сульфокамфорная кислота + прокаин) - водорастворимый препарат камфоры. Используют, когда сердечная недостаточность и нарушения дыхания выражены умеренно. Оказывает прямое тонизирующее действие на миокард, повышается чувствительность сердца к симпатическим воздействиям. Вводят внутривенно, подкожно, внутримышечно.

Кофеин-бензоат натрия^♠ обеспечивает выраженное влияние на дыхательный и сосудодвигательный центры, повышает активность симпатической системы. Используют при гипотонии и коллаптоидных состояниях центрального генеза. Вводят подкожно.

Никетамид (Кордиамин^♠) незначительно влияет на работу сердца. Оказывает прямое и рефлекторное стимулирующее влияние на центры продолговатого мозга. В острых ситуациях вводят внутривенно, подкожно, внутримышечно. Никетамид в виде капель внутрь можно использовать при гипотонии и астенических состояниях у пожилых людей, при хроническом нарушении кровообращения в результате инфекции и в других случаях.

Аммиака раствор 10%^♠ - нашатырный спирт. Является аналептиком рефлекторного типа действия. Используют при обмороках в виде ингаляций. В низких дозах через рецепторы верхних дыхательных путей наблюдается рефлекторное возбуждение дыхания, усиление пульса. В больших концентрациях происходит рефлекторная остановка дыхания.

Основные показания к назначению аналептиков:

Механизм действия веществ данной группы связан с возбуждением опиатных рецепторов. Особенности группы:

В эту группу входят алкалоиды опия и его синтетические аналоги.

Болеутоляющее действие опия (высохший на воздухе млечный сок незрелых головок снотворного мака) известно на протяжении многих веков. Из опия выделено 25 алкалоидов, относящихся к двум химическим группам:

Основным алкалоидом опия является морфин. Выделен в чистом виде в 1806 г., синтезирован в 1952 г.

В медицинской практике опиойдные средства классифицируются с учетом их влияния на опиатные рецепторы (табл. 6.11).

АГОНИСТЫ ОПИАТНЫХ РЕЦЕПТОРОВ

Полные агонисты оказывают влияние на все типы и подтипы опиатных рецепторов. Наиболее типичным представителем является морфин.

Фармакологические эффекты

Морфин используют только парентерально (подкожно, внутривенно), длительность действия 3-5 ч. Пролонгированная форма морфина (эффект до 12 ч) - МСТ Континус^♠ (Morphine Sulphate Tablets Continus).

Кодеин слабее морфина в 5 раз, сильнее выражено противокашлевое действие.

Омнопон - сумма алкалоидов опия, в которой 50% морфина, а также другие алкалоиды - кодеин, носкапин, тебаин и папаверин, оказывающий спазмолитическое действие.

Тримеперидин слабее морфина в 3-4 раза, меньше побочных эффектов, оказывает спазмолитическое действие, можно использовать для обезболивания родов.

Фентанил сильнее морфина в 100-300 раз, оказывает быстрое (через 1-3 мин), мощное и короткое действие (20-30 мин). Вводят препарат внутривенно, используют в хирургической практике для нейролептаналгезии. Выпускают в виде трансдермальной терапевтической системы (Дюрогезик^♠).

Трамадол имеет смешанный механизм действия: агонист опиатных рецепторов, в ЦНС увеличивает выделение серотонина и норадреналина, участвующих в работе антиноцицептивной системы. Слабее морфина в 3-5 раз, применяют при болях умеренной интенсивности в стационаре и амбулаторно. Имеет меньше побочных эффектов, чем другие полные агонисты, ниже наркогенный потенциал. Выпускается в различных лекарственных формах (пероральных, парентеральных, ректальных).

АГОНИСТЫ-АНТАГОНИСТЫ ОПИАТНЫХ РЕЦЕПТОРОВ

Агонисты-антагонисты опиатных рецепторов один тип рецепторов возбуждают, а другой - блокируют. В результате имеют меньше побочных эффектов, в частности слабее угнетают дыхательный центр, меньше спазмогенность, меньший наркогенный потенциал.

Бупренорфин сильнее морфина в 25-50 раз, оказывает более длительное действие. Буторфанол сильнее морфина в 5 раз, необладает спазмогенным эффектом. Может использоваться при остпанкреатите.

Показания к применению:

Противопоказания: дыхательная недостаточность, черепно-мозговые травмы, кахексия, общая алкогольная интоксикация, гипотиреоз, аденома предстательной железы, беременность, лактация, повышенная чувствительность к опиоидам.

Побочные эффекты опиоидных анальгетиков определяются их фармакологическими эффектами в отношении различных органов и тканей. Это угнетение дыхания, головные боли, беспокойство, тремор, миоз, тошнота, рвота, запоры, выраженная потливость, бронхоспазм, брадикардия, гипотензия, аритмии, задержка моче- и желчевыделения, привыкание, эйфория, лекарственная зависимость.

АНТАГОНИСТЫ ОПИАТНЫХ РЕЦЕПТОРОВ

Вещества данной группы блокируют опиатные рецепторы и устраняют эффекты агонистов (вытесняют агонист из связи с рецептором). Аналгезирующей активностью не обладают.

Налоксон. После внутривенного введения эффект наступает через 1 мин и длится 2-4 ч. Показания к применению: острая передозировка опиоидными средствами. Побочные действия: тремор, выраженная потливость, тахикардия, тошнота, рвота, психомоторное возбуждение; у опиатных наркоманов вызывает абстиненцию.

ОТРАВЛЕНИЕ ОПИОИДНЫМИ СРЕДСТВАМИ

Острое отравление. Симптомы: потеря сознания, дыхание Чейна-Стокса, гипотермия, бледность кожи, цианоз слизистых оболочек резкий миоз, нарушение кровообращения, кома, смерть от паралича дыхательного центра.

Помощь:

Хроническое отравление. Наркомания характеризуется изменением психической и физической активности: заторможенностью, безразличием к окружающим, снижением умственной и физической работоспособности; нарушением психики, деградацией личности. Очень сильно выражена толерантность.

Явление абстиненции проявляется как:

Возможен летальный исход. Лечение комплексное в условиях стационара.

Неопиоидные анальгетики - группа синтетических веществ, большинство из которых могут обладать одновременно аналгезирующим, жаронижающим и противовоспалительным действием. Не вызывают лекарственной зависимости, действуют преимущественно на периферии, используются при умеренно выраженном болевом синдроме препаратов нет воздействия на ЦНС в терапевтических целях.

Механизм действия: неопиоидные анальгетики понижают образование ПГ являющихся медиаторами боли, лихорадки и воспаления. ПГ воздействуют на болевые рецепторы, возбуждая их; повышают чувствительность болевых рецепторов к воздействию эндогенных и экзогенных раздражителей. Активизируют центр теплорегуляции в гипоталамусе увеличивается теплообразование, уменьшается теплоотдача. ПГ способствуют развитию воспаления. В синтезе ПГ принимают участие ферменты - ЦОГ. Неопиоидные анальгетики угнетают фермент ЦОГ и уменьшают количество ПГ, а, значит, устраняют боль, воспаление, лихорадку.

Быстрое снижение температуры тела при применении препаратов связано с расширением сосудов кожи, усилением теплоотдачи (потоотделение), более стабильное во времени снижение температуры тела связано с уменьшением теплообразования.

Существуют ЦОГ-1 и ЦОГ-2, действующие, главным образом, на периферии, и ЦОГ-3, которая действует на проведение боли в ЦНС.

Неопиоидные анальгетики получили широкое распространение в клинической и амбулаторной практике. Их можно рассматривать как часть из группы НПВС (табл. 6.12). Представители этой части препаратов обладают выраженным обезболивающим и жаропонижающим действием, но противовоспалительный эффект у них выражен слабо или отсутствует. По аналгезирующему действию они уступают (в десятки раз) опиоидным средствам. При болях, связанных с травмами, операциями, как правило, не используются.

АНАЛЬГЕТИКИ-АНТИПИРЕТИКИ

Метамизол натрия (Анальгин^♠) оказывает жаропонижающее и аналгезирующее действие. Хорошо всасывается из ЖКТ, быстро создает высокую концентрацию в крови. Можно вводить внутрь и парентерально, входит в состав препаратов-спазмоанальгетиков (Брал^♠, Спазган^♠, Баралгин^♠, Максиган^♠). Оказывает выраженное обезболивающее действие. В настоящее время в большинстве стран не используется. Его применение ограничено в связи с серьезными побочными эффектами. Наиболее опасными являются угнетение кроветворения (лейкопении, агранулоцитоз), поражение почек, аллергия (в том числе анафилактический шок), у детей может вызывать гипотермию и гипотонию.

Парацетамол ингибирует ЦОГ в ЦНС. Оказывает жаропонижающее и аналгезирующее действие, не обладает противовоспалительными свойствами.

Хорошо всасывается из ЖКТ. Метаболизируется в печени с образованием конъюгатов (глюкуронидов и сульфатов). При использовании токсических доз метаболизм может идти с участием системы цитохром Р450, в результате образуются вещества с гепато- и нефротоксичностью.

Активность препарата умеренная. Оказывает меньше побочных эффектов по сравнению с традиционными анальгетиками, не вызывает отеков, не оказывает ульцерогенного действия, меньше осложнений со стороны ЦНС и системы крови. Наиболее характерные побочные эффекты - диспепсия, головокружения, кожные аллергические реакции. Высокие дозы могут оказать гепатотоксическое и нефротоксическое действие.

Показания к применению:

Препарат широко применяют в педиатрии. Парацетамол противопоказан при хроническом алкоголизме, тяжелых нарушениях функции печени и почек, повышенной чувствительности к препарату, детям до 3 мес. Разовая доза для взрослых - 0,5-1,0 г, су точная - 4,0 г.

Парацетамол входит в состав многих комбинированных препаратов в сочетании с другими анальгетиками, кофеином, аскорбиновой кислотой, спазмолитиками, антигистаминными и сосудосуживающими средствами (Солпадеин^♠, Залдиар^♠, Некст^♠, Пенталгин^♠, Колдрекс^♠, Фервекс^♠, Терафлю^♠, Риниколд^♠, Ринза^♠).

НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

Нестероидные противовоспалительные средства - лекарственные препараты, которые оказывают три эффекта: противовоспалительный, аналгезирующий, жаропонижающий.

Воспаление - защитная реакция на повреждение тканей. При воспалении, болевой реакции, лихорадке в организме синтезируется большое количество простагладина Е2 (ПГ-Е2), которые накапливаются в очаге воспаления и в осходящих путях проведения болевых импульсов в спинном мозге.

В результате:

ПГ - тканевые гормоны, обладающие высокой биологической активностью, оказывают влияние на работу различных органов и систем. В организме образуются из арахидоновой кислоты под влиянием ферментов ЦОГ (ЦОГ-1, ЦОГ-2). При патологическом процессе значительно увеличивается синтез ПГ-Е2.

Все фармакологические эффекты НПВС связаны с их способностью тормозить синтез ПГ (рис. 6.7).

НПВС угнетают ЦОГ, что приводит к уменьшению синтеза ПГ. Снижение концентрации ПГ-Е2 (медиатора воспаления и боли) уменьшает активацию простагландиновых рецепторов. В результате наблюдается аналгезирующее, противовоспалительное и жаропонижающее действие.

Аналгезирующее действие часто является производным от противовоспалительного действия. Уменьшение воспалительной реакции снимает боль, поэтому часто применяется при болях, связанных с воспалением.

НПВС являются синтетическими веществами, которые по строению относятся к различным химическим группам:

Препараты разных групп отличаются по выраженности противовоспалительного действия.

Показания к применению:

НПВС оказывают разнообразные и серьезные побочные эффекты, которые особенно проявляются при длительном приеме. Со стороны ЖКТ могут быть: тошнота, рвота, боли, диарея, диспепсия, желудочно-кишечные кровотечения, связанные с образованием язв (ульцерогенное действие). Со стороны ЦНС - головные боли, головокружение, общая слабость, шум в ушах, нарушение слуха и зрения и др. НПВС могут вызывать нарушение кроветворения (лейкопения), свертывания крови, функции почек и печени. Часто возникают аллергические реакции - сыпи, отеки, бронхоспазм, местно-раздражающее действие - зуд, шелушение. Влияние на сердечно-сосудистую систему проявляется тахикардией, повышением АД, болями в груди.

Противопоказания: язвенная болезнь ЖКТ, беременность, лактация, склонность к аллергии, заболевания печени и почек, нарушения кроветворения и гемостаза.

ЦОГ-1 и ЦОГ-2 существуют как отдельные физиологические системы. В физиологических условиях в крови постоянно присутвует ЦОГ-1, которая вырабатывает ПГ со следующими функциями:

ЦОГ-2 в норме отсутствует (очень низкий базальный уровень); образование ЦОГ-2 в тканях активизируется медиаторами воспаления. ЦОГ-2 играет важную роль в синтезе ПГ, участвующих в формировании отека и боли при воспалении (при воспалении концентрация ЦОГ-2 возрастает в 50 раз).

Именно поэтому лечебный эффект связан с угнетением ЦОГ-2, а блокада ЦОГ-1 обеспечивает побочное действие. НПВС отличаются по степени воздействия на разные типы ЦОГ.

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 преимущественно блокируют этот тип фермента, поэтому имеют меньше побочных эффектов со стороны ЖКТ, системы кровообращения, почек, сосудов.

Мелоксикам обладает выраженной активностью, можно использовать для длительной терапии. Применяют при заболеваниях суставов. Нимесулид назначают для аналгезии, при заболеваниях суставов, ОРВИ. Высокоселективными ингибиторами ЦОГ-2 являются вещества из группы коксибов: целекоксиб, эторикоксиб. Применяют внутрь при заболеваниях опорно-двигательного аппарата (при остеоартрозе).

Далее будут рассмотрены вещества, у которых противовоспалительное действие не является ведущим.

Эта группа неопиоидных анальгетиков оказывает обезболивающее, жаропонижающее и умеренное противовоспалительное действие.

Ацетилсалициловая кислота (Аспирин^♠) в равной степени обладает умеренным обезболивающим, противовоспалительным и жаропонижающим действием. В низких дозах угнетает агрегацию тромбоцитов, что приводит к уменьшению свертывания крови (поэтому широко применяется при сердечно-сосудистых заболеваниях для профилактики тромбозов). Вещество может вызывать серьезные нарушения со стороны ЖКТ (тошноту, рвоту, боли, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, желудочно-кишечные кровотечения), разнообразные аллергические реакции (со стороны кожи, насморк, бронхоспазм, одышку), со стороны ЦНС (головокружения, головные боли, звон в ушах, снижение слуха), почечную недостаточность. Аспирин^♠ нельзя назначать детям до 14 лет при вирусных инфекциях, так как это может привести к развитию синдрома Рея (тяжелое поражение печени и ЦНС).

Ацетилсалициловая кислота входит в состав многих комбинированных препаратов (совместно с витамином С, кофеином, парацетамолом и др.).

Ибупрофен, кетопрофен, напроксен (производные пропионовой кислоты) - соединения по всем видам активности превосходят ацетилсалициловую кислоту. По сравнению с другими НПВС у них аналгезирующий эффект преобладает над противовоспалительным, противовоспалительное действие более слабое.

Показания к применению:

Ибупрофен применяют в педиатрической практике.

Более сильным аналгезирующим эффектом обладают декскетопрофен и кеторолак. Противовоспалительное и жаропонижающее действие у них слабое. Применяют для кратковременного купирования сильного и умеренного болевого синдрома различного происхождения внутрь и парентерально (кеторолак). Побочные эффекты проявляются часто - разнообразные поражения ЖКТ, головные боли, головокружения, сонливость, гипотензия, кожные сыпи, различные отеки, выраженная потливость, уменьшение свертывания крови и др.

Контрольные вопросы

Кашель - защитная рефлекторная реакция в ответ на раздражение дыхательных путей. Инородное тело, микроорганизмы, аллергены, слизь, скопившаяся в дыхательных путях, раздражают чувствительные рецепторы и, следовательно, стимулируют кашлевой центр. Мощная воздушная струя очищает дыхательные пути.

Кашель возникает и при инфекционно-воспалительных процессах в дыхательных путях (бронхит, трахеит и др.). Длительный кашель создает нагрузку на сердечно-сосудистую систему, легкие, грудную клетку, брюшную мускулатуру, нарушает сон, способствует разрушению и воспалению слизистой оболочки дыхательных путей.

Выделяют два типа кашля:

Классификация противокашлевых средств по механизму действия представлена в табл. 7.1.

ПРЕПАРАТЫ ЦЕНТРАЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ

Подавляют кашель за счет угнетения кашлевого центра продолговатого мозга.

Опиоидные средства делают это за счет возбуждения μ-опиоидных рецепторов кашлевого центра, которые являются тормозными; в результате понижается чувствительность центра к рефлекторной стимуляции.

Кодеин обладает противокашлевым, обезболивающим и успокаивающим действием и особенно эффективен в случаях болезненного кашля. Длительность действия 4-6 ч.

Недостатки: неизбирательность действия, угнетение дыхания (уменьшение дыхательного объема), привыкание, зависимость. Действует на секрецию бронхов. По этой причине кодеин в настоящее время применяют нечасто, короткими курсами, как правило, в составе комбинированной терапии.

Декстрометорфан - синтетическое противокашлевое средство, по активности и структуре близко к опиатам. Механизм действия: подавление кашлевого центра, блокада NMDA-рецепторов в ЦНС. По силе действия сравним с кодеином, но не оказывает успокаивающее и обезболивающее действие. Нет привыкания и зависимости, действия на эпителий бронхов. Вещество быстро и хорошо всасывается (15-30 мин), длительность действия 3-6 ч. Входит в состав комбинированных препаратов. Побочные действия: нарушение дыхания, отек легких, запоры, сухость во рту, головные боли.

Опиоидные средства назначают при упорном «истощающем» непродуктивном кашле, устойчивом к действию других противокашлевых средств!

Неопиоидные средства подавляют кашлевой рефлекс за счет угнетения кашлевого центра через неопиоидергические механизмы. Имеют меньше побочных эффектов, поэтому могут шире использоваться.

Глауцин - алкалоид мачка желтого. Он более избирательно влияет на кашлевой центр по сравнению с опиоидными средствами. По активности вещество аналогично кодеину. Нет привыкания и лекарственной зависимости, не угнетает дыхательный центр. Хорошо всасывается из ЖКТ. Эффект развивается через 30 мин, длится около 8 ч. Препарат оказывает бронхолитическое действие, уменьшает отек слизистой оболочки. Входит в состав комбинированных препаратов Бронхолитин^♠, Бронхотон^♠.

Бутамират избирательно угнетает кашлевой центр. Выявлено умеренное влияние и на периферическое звено кашлевого рефлекса. Не имеет недостатков опиоидных средств. Используют в детской практике. Побочные эффекты (диспепсия, кожные сыпи) возникают редко. Бутамират может оказывать бронхорасширяющее, противовоспалительное, отхаркивающее действие.

ПРЕПАРАТЫ ПЕРИФЕРИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ

По силе действия уступают противокашлевым средствам центрального действия. Лечебный эффект связан с угнетением кашлевого рефлекса за счет снижения чувствительности рецепторов слизистой оболочки дыхательных путей (угнетают рецепторы нервных окончаний блуждающего нерва).

Преноксдиазин обладает местноанестезирующим действием на слизистую оболочку дыхательных путей и умеренным бронхолитическим эффектом. При выделении из слизистой оболочки бронхов уменьшает раздражение кашлевых рецепторов и ингибирует проведение нервных импульсов по нервным волокнам. Оказывает противовоспалительное действие при хронических бронхитах. После приема внутрь эффект развивается через 20-30 мин и длится 3-5 ч. Побочные действия: диспепсия, аллергия, анестезия слизистых оболочек полости рта (не разжевывать).

Комбинированные противокашлевые препараты имеют в своем составе противокашлевое средство центрального или периферического действия в сочетании с антигистаминными, мукокинетическими, бронхолитическими, спазмолитическими, антибактериальными средствами. В состав одного препарата может входить от 2 до 4 лекарственных средств.

Противокашлевые средства назначают только при «сухом», непродуктивном кашле, когда не наблюдается отделение мокроты (ночной кашель, спастический кашель, воспалительные процессы, кашель курильщиков)!

Противопоказания: «влажный», продуктивный кашель, бронхиальная астма. Если имеет место наличие большого количества мокроты, то угнетение кашлевого рефлекса будет способствовать накоплению мокроты в бронхах (среда для развития микроорганизмов), увеличению ее вязкости, переходу острого воспаления в хроническое. Не рекомендуется сочетать с отхаркивающими средствами.

В норме в дыхательных путях образуется около 100 мл секрета в сутки, большая часть которого заглатывается. Секрет бронхиальных желез содержит муцин - вязкую слизь, состоящую из мукополисахаридов, белков, пептидов и других веществ (эпителия, воспаленных клеток, микроорганизмов). При заболеваниях органов дыхания снижается активность клеток, выстилающих дыхательные пути, - реснитчатого эпителия, а секреция мокроты, напротив, увеличивается, и повышается ее вязкость. Отхаркивать вязкую мокроту становится труднее. Кроме того, несмотря на самостоятельное защитное действие мокроты, ее избыточное количество или повышенная вязкость затрудняют газообмен, создают условия для размножения болезнетворных микроорганизмов. Вот почему при воспалении дыхательных путей даже при продуктивном кашле, а тем более при затрудненном откашливании необходимо применять вещества, стимулирующие отхаркивание или разжижающие мокроту. Эти препараты восстанавливают и улучшают продвижение мокроты с помощью реснитчатого эпителия и ускоряют ее выведение.

Отхаркивающие средства предназначены для облегчения отделения избыточного количества слизи (мокроты), вырабатываемой бронхиальными железами, и удаления этой слизи из дыхательных путей. Их используют при различных заболеваниях дыхательных путей: острых респираторных заболеваниях, плевритах, бронхитах, трахеитах, коклюше, хронических заболеваниях дыхательных путей.

Данные средства могут:

Отхаркивающие средства с учетом особенностей их действия делятся на:

Данные средства оказывают прямое влияние на мокроту, так как выделяются слизистой оболочкой бронхов после приема препаратов внутрь или вступают в прямой контакт со слизью при ингаляции.

МУКОКИНЕТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Основными действиями данной группы средств являются усиление секреции бронхиальных желез и активизация работы реснитчатого эпителия. В начале острых респираторных заболеваний образуется скудная вязкая мокрота, которая трудно отделяется от поверхности бронхов и трахеи и плохо откашливается. Отхаркивающие средства увеличивают объем мокроты и способствуют ее выведению.

Отхаркивающие средства прямого (резорбтивного) действия

При приеме внутрь всасываются, поступают в кровь, а затем выделяются из слизистой оболочки дыхательных путей и увеличивают секрецию жидкой мокроты. Обильная мокрота легче выделяется с кашлем.

Механизм действия мукокинетиков прямого типа действия: всасывание в двенадцатиперстной кишке → выделение бронхиальными железами → обусловливают непосредственное разжижение (гидратацию) мокроты → повышается активность мерцательного эпителия.

Препараты: натрия гидрокарбонат, терпингидрат, гвайфенезин.

Аналогичный эффект вызывают растительные средства, содержащие эфирные масла, - плоды аниса, трава багульника, трава душицы, корень девясила, эвкалиптовое масло, Нашатырно-анисовые капли^♠. Растительные средства, содержащие полисахариды, - препараты корня алтея, подорожника, мать-и-мачехи при выделении через слизистую оболочку бронхов дополнительно оказывают обволакивающее, мягчительное, противовоспалительное действие. Эти средства могут применяться в виде экстрактов, сиропа, микстур, сборов, сока. В медицинской практике используют и различные комбинированные растительные препараты: Бронхикум ТП^♠, Стоптуссин-Фито^♠, Гербион^♠ и др.

Отхаркивающие средства рефлекторного действия

Отхаркивающие средства рефлекторного действия при приеме внутрь вызывают раздражение рецепторов желудка, при этом рефекторно повышают секрецию бронхиальных желез. Повышается активность мерцательного эпителия. Мокрота становится более жидкой, облегчается ее выведение. В больших дозах такие вещества могут вызывать тошноту, иногда рвоту. Противопоказания: заболевания желудка и двенадцатиперстной кишки.

Механизм действия мукокинетиков рефлекторного типа действия: раздражение рецепторов желудка → рефлекторно усиливается секреция бронхиальных желез → повышается активность мерцательного эпителия - мокрота становится более жидкой, облегчается ее выведение.

Рефлекторное действие оказывают растительные средства, содержащие сапонины: трава термопсиса, корень солодки, трава фиалки, корневища с корнями синюхи.

В качестве отхаркивающих средств могут использоваться и другие растительные вещества. Поскольку в растениях содержится по несколько групп биологически активных веществ одновременно (сапонины, эфирные масла, гликозиды, полисахариды), то препараты могут оказывать и прямое, и рефлекторное действие.

В медицинской практике используют растительные средства не только в виде отваров, грудных сборов, экстрактов, но и широко применяют комбинированные препараты, препараты заводского производства: Таблетки от кашля^♠ (термопсиса трава, натрия гидрокарбонат); Мукалтин^♠ (экстракт травы алтея, натрия гидрокарбонат); Пертуссин^♠ (экстракт чабреца, калия бромид) и др.

МУКОЛИТИКИ

Ацетилцистеин (АЦЦ) - вещество, содержащее сульфгидрильные группы (- SH). Свободные сульфгидрильные группы разрывают дисульфидные связи мукополисахаридов мокроты. Это приводит к деполимеризации макромолекул, уменьшению вязкости мокроты и ее адгезивных свойств. Разжижение мокроты облегчает ее выделение. Дополнительно ацетилцистеин обладает антиоксидантной активностью. Ацетилцистеин назначают внутрь, ингаляционно, парентерально. Начало эффекта через 30-90 мин, продолжительность действия - 2-4 ч.

Показания к применению: острые и хронические заболевания, сопровождающиеся образованием густой слизи, бронхиты, пневмония, трахеиты, муковисцидоз, инфекционно-аллергические заболевания бронхов. Профилактика бронхолегочных осложнений после операций, травм. Противопоказания: беременность, язвенная болезнь, повышенная чувствительность. Препараты, как правило, хорошо переносятся. Возможно проявление диспепсии и аллергических реакций.

Бромгексин - синтетическое производное алкалоида вазицина. Оказывает муколитическое, отхаркивающее и слабое противокашлевое действие. Активность умеренная. Лечебный эффект проявляется через 24-48 ч, максимум через 5-10 дней. Курс лечения от 5 дней до 1 мес, назначают по 3 раза в день. Хорошо переносится. Побочные действия: диспепсия, редко аллергия.

Амброксол (Лазолван^♠) - активный метаболит бромгексина. Оказывает более быстрое действие, хорошо переносится. Максимальное действие - через 2-3 дня. Назначают внутрь в виде ингаляций, инъекций. Побочные действия (тошнота, кожные сыпи) наблюдаются редко.

Бромгексин и амброксол стимулируют клетки бронхиальных желез, с помощью специальных ферментов гидролизуют мукопротеиды и мукополисахариды, что важно для разжижения мокроты.

Карбоцистеин (Флюдитек^♠) - действие препарата обусловлено повышением активности определенных ферментов. В результате восстанавливается вязкость и эластичность слизи, что облегчает ее выведение. Карбоцистеин является мукорегулятором, так как работает в двух направлениях:

Бронхолитики - лекарственные препараты для устранения бронхоспазмов, так как они расширяют бронхи. Используют при бронхоспастических состояниях.

Бронхоспастические состояния, связанные с повышением тонуса бронхов, могут возникать при различных заболеваниях дыхательных путей: хронических бронхитах, хронической пневмонии, некоторых заболеваниях легких (эмфиземе); при отравлении некоторыми веществами, вдыхании паров, газов. Спазм бронхов могут вызвать лекарственные вещества, холиномиметики, β-адреноблокаторы, салицилаты, морфин и др. Бронхолитики используют в комплексном лечении бронхиальной астмы (приступы удушья вследствие бронхоспазма); различают инфекционно-аллергическую и неинфекционно-аллергическую (атопическую) формы. Бронхолитики, как правило, применяют ингаляционно: аэрозольные лекарственные формы (специальные устройства). Но могут использоваться энтерально и парентерально.

Способностью расширять бронхи обладают вещества из различных групп. По механизму действия различают нейротропные и миотропные средства (рис. 7.1).

β2-АДРЕНОМИМЕТИКИ

Широко используются адреномиметики, которые влияют на β2-адренорецепторы. Механизм действия: повышается активность симпатической нервной системы, происходит понижение тонуса гладких мышц и расширение бронхов.

Для устранения бронхоспазма могут быть назначены неселективные α-, β-адреномиметики: эпинефрин, эфедрин, но они не обладают избирательным действием, вызывают много побочных эффектов.

Наибольшее практическое значение имеют селективные β2-адреномиметики: сальбутамол, фенотерол, формотерол, салметерол.

Препараты применяют для купирования и профилактики приступов бронхиальной астмы. Сальбутамол и фенотерол оказывают более быстрое действие, после ингаляции эффект развивается через 5 мин, продолжительность - 3-6 ч. Формотерол и салметерол оказывают длительное действие - до 12-24 ч. Побочные эффекты: головная боль, тремор, тахикардия, сердцебиение, иногда аллергические реакции, раздражение дыхательных путей. При ингаляционном применении в виде аэрозолей, как правило, мало побочных эффектов. При длительном лечении β2-адреномиметиками возможно развитие привыкания, так как снижается чувствительность β2-адренорецепторов и ослабляется лечебный эффект. Препараты не назначают при тахиаритмии, повышенной чувствительности к препаратам, в детском возрасте.

Комплексные препараты: Беродуал^♠ (фенотерол + ипратропия бромид), Форадил Комби^♠ (формотерол + будесонид).

М-ХОЛИНОЛИТИКИ

Механизм действия: устраняют влияние на бронхи парасимпатической системы, приводящее к бронхоспазму. В результате будет преобладать действие симпатической нервной системы. По активности уступают β2-адреномиметикам. Применяют их, как правило, при бронхоспазме неаллергической природы.

Ипратропия бромид (Атровент^♠) - неселективный холинолитик, при ингаляции не всасывается со слизистой оболочки дыхательных путей и не поступает в кровь; влияет, главным образом, на М-ХР бронхов. Начало эффекта через 5-15 мин, длительность 4-6 ч. Может усиливать действие других бронхолитиков.

Тиотропия бромид (Спирива^♠) при ингаляционном введении оказывает более выраженное и длительное бронхорасширяющее действие, до 24 ч.

Побочные эффекты: головная боль, кашель, аллергические реакции. При использовании данных препаратов возможны побочные реакции, связанные с антихолинергическими эффектами (влияние на зрение, сухость во рту, сгущение мокроты, расслабление гладких мышц, тахикардия).

МИОТРОПНЫЕ СПАЗМОЛИТИКИ (МЕТИЛКСАНТИНЫ)

Вещества непосредственно действуют на гладкомышечные клетки. Механизм действия: угнетают фермент фосфодиэстеразу, что приводит к накоплению в клетках цАМФ, в клетке снижается концентрация кальция. В результате уменьшается сократительная способность мышц, бронхи расслабляются, устраняется бронхоспазм.

Для устранения бронхоспазма назначают теофиллин и аминофиллин.

Теофиллин применяют наиболее широко. Теопэк^♠ - препарат пролонгированного действия. Действие развивается постепенно, максимально через 3-4 дня. Используют для профилактики приступов бронхиальной астмы. Побочное действие: нарушения со стороны ЖКТ, ЦНС, тахикардия, аритмии.

Аминофиллин (Эуфиллин^♠) - водорастворимая форма теофиллина, которая может использоваться парентерально. Препарат применяют для купирования приступов бронхиальной астмы. Оказывает больше побочных эффектов, чем пролонгированные препараты теофиллина.

РАЗНЫЕ СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ В ЛЕЧЕНИИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

В комплексном лечении хронических бронхообструктивных заболеваний могут использоваться лекарственные средства различных групп, не оказывающие непосредственного бронхолитического действия, а обладающие противовоспалительным, противоаллергическим эффектами.

Дыхательная функция регулируется дыхательным центром (продолговатый мозг). Активность дыхательного центра зависит от содержания в крови углекислого газа, который стимулирует дыхательный центр прямо (непосредственно) и рефлекторно (через рецепторы каротидного клубочка).

Причины остановки дыхания:

Стимуляторы дыхания - лекарственные средства, возбуждающие дыхательный центр. Одни средства возбуждают центр непосредственно, другие - рефлекторно. В результате увеличиваются частота и глубина дыхания.

Никетамид (см. раздел 6.5.6) - средство смешанного механизма действия, центральный эффект дополняется стимулирующим влиянием на хеморецепторы каротидного клубочка. Он ослабляет угнетающее влияние на дыхательный центр снотворных, наркотических и других веществ, угнетающих ЦНС. Вводят внутривенно или внутримышечно при легких формах отравления.

В настоящее время стимуляторы дыхания применяют редко, только если нет других технических возможностей. А чаще прибегают к помощи аппарата искусственной вентиляции легких. Все стимуляторы дыхания действуют кратковременно, а при отравлениях, травмах необходим длительный эффект. В этом случае рационально уменьшать угнетение дыхательного центра, воздействуя на причину, используя фармакологические антагонисты.

К кардиостимулирующим средствам относятся вещества, возбуждающие β1-адренорецепторы, - добутамин, эпинефрин, допамин. Их применяют в острых ситуациях, когда нужно экстренно активизировать работу сердца, при острой сердечной недостаточности. Под их влиянием возрастают сила и ЧСС, повышается возбудимость, проводимость миокарда, потребность в кислороде (действие за счет активизации симпатической нервной системы).

Кардиотонические средства - лекарственные препараты, улучшающие работу миокарда, применяются при острой и хронической сердечной недостаточности.

Их можно разделить на:

СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ

Сердечные гликозиды - лекарственные средства растительного происхождения, которые оказывают высокоизбирательное тонизирующее влияние на миокард. Применяются для лечения сердечной недостаточности.

Содержатся в следующих растениях: наперстянке, горицвете, ландыше, строфанте, морознике, морском луке и в др. В настоящее время в медицинской практике используют ограниченное количество таких веществ.

Гликозиды - эфироподобные безазотистые соединения, в которых сахаристая часть сочетается с несахаристой частью растительного происхождения (рис. 7.2).

Агликон обеспечивает кардиотонические свойства (фармакодинамику). Агликон - циклопентанпергидрофенантреновое кольцо, имеющее в С17-положении ненасыщенное пятичленное лактонное кольцо, которое является обязательным элементом. Гликон обеспечивает фармакокинетику: растворимость, распределение в тканях, прохождение через мембраны, способность связываться с белками плазмы и тканей и другие параметры, влияющие на активность и токсичность. В состав гликона входят от 1 до 4 сахаров (дигитоксоза, глюкоза, рамноза, цимароза).

Сердечные гликозиды оказывают прямое действие на миокард. Фармакологические эффекты сердечных гликозидов в отношении миокарда следующие.

Большие дозы сердечных гликозидов вызывают увеличение автоматизма миокарда (что приводит к появлению эктопических очагов возбуждения). Увеличение возбудимости и автоматизма может приводить к желудочковой аритмии, что является побочным и опасным действием.

Механизм действия сердечных гликозидов складывается из нескольких моментов.

Систолическое действие обусловлено тем, что под влиянием сердечных гликозидов повышается содержание кальция в клетках миокарда. Кальций нужен для сокращения гладких мышц.

В состоянии покоя внутри клетки больше калия, снаружи - натрия. Снаружи мембрана заряжена положительно (натрий), внутри отрицательно (ионы хлора). При возбуждении натрий входит в клетку по натриевым каналам, калий выходит из клетки по калиевым каналам. Происходит постепенная перезарядка мембраны (деполяризация), в клетку начинают входить ионы кальция по кальциевым каналам.

В клеточную мембрану кардиомиоцитов встроена ферментная транспортная система Νа+,K+-АТФаза, которая обеспечивает восстановление содержания ионов натрия и калия внутри и снаружи клетки в фазу реполяризации.

Сердечные гликозиды связываются с Na+,K+-АТФазой, тормозят ее работу. В результате серии последовательных изменений увеличивается содержание кальция во внутриклеточном депо, так как кальций не будет выходить из клетки в фазу расслабления, и кальций поступает в клетку извне. Повышение концентрации кальция в клетке усиливает сокращение миокарда.

Диастолическое действие и брадикардия связаны с рефлекторной активизацией парасимпатической системы.

Угнетение проводимости - прямое влияние сердечных гликозидов на проводящую систему сердца, стимуляция парасимпатической системы.

Препараты обладают различными физико-химическими свойствами, что отражается на их фармакокинетике.

Классифицируют сердечные гликозиды по силе и длительности действия (табл. 7.2).

1. Средства, оказывающие сильное, быстрое и короткое действие (гидрофильные вещества):

Данные вещества плохо всасываются из ЖКТ, вводятся парентерально (внутривенно); большая часть выводится в неизмененном виде, через почки. Слабая кумуляция.

2. Средства, оказывающие сильное действие средней длительности (липофильно-гидрофильные свойства).

Дигоксин, ланатозид Ц - гликозиды наперстянки шерстистой (Digitalis lanata), можно применять внутрь и вводить внутривенно; частично связываются с белками. Значительная кумуляция.

Дигоксин вызывает брадикардию, что может использоваться при тахиаритмиях предсердий. Дигоксин - основной препарат группы сердечных гликозидов. Лантозид Ц несколько слабее дигоксина, но лучше переносится, меньше кумуляция.

3. Средства, оказывающие умеренное действие. Препараты горицвета оказывают менее сильное действие на миокард по сравнению с другими сердечными гликозидами, не кумулируют. Обладают седативным действием. Показаны для длительного амбулаторного приема, назначают их внутрь.

Применяют комбинированные препараты: Адонис-бром^♠ [сухой экстракт горицвета весеннего (Adonis vernalis), калия бромид], Кардиовален^♠ (адонизид, боярышника плодов экстракт, валерианы настойка, желтушника серого сок, камфора, натрия бромид).

Показанием к применению сердечных гликозидов является сердечная недостаточность.

Сердечная недостаточность - ослабление сократительной функции миокарда. Происходит уменьшение сердечного выброса, а значит, ухудшается кровоснабжение органов и тканей и нарушается их функция. При сердечной недостаточности сердце не в соcтоянии перекачивать кровь, которая к нему поступает, развивается застой крови в большом и малом круге кровообращения, возникают отеки. Различают острую и хроническую сердечную недостаточность. Острая сердечная недостаточность - тяжелое нарушение кровообращения, которое требует быстрого терапевтического вмешательства (возможно развитие отека легких). Хроническая сердечная недостаточность может длиться годами.

При назначении сердечных гликозидов за счет усиления сократимости миокарда ускоряется циркуляция крови в организме и происходит ликвидация застоя крови в большом и малом круге кровообращения, кровоснабжение и оксигенация тканей улучшаются, восстанавливаются нарушенные функции различных органов. При острой форме показано внутривенное введение, при хронической форме - через рот.

Сердечные гликозиды противопоказаны при выраженной брадикардии, нарушениях сердечной проводимости. Их следует с осторожностью назначать совместно с препаратами кальция и при гипокалиемии.

Побочные эффекты:

Лечение интоксикации сердечными гликозидами:

НЕГЛИКОЗИДНЫЕ КАРДИОТОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Левосимендан (Симдакс^♠) - синтетическое вещество. Отличается по механизму действия от сердечных гликозидов. Левосимендан повышает чувствительность миофибрилл к ионам кальция. Ионы кальция взаимодействуют с тропониновым комплексом и устраняют его тормозное влияние на сократительные белки миокарда. Происходит взаимодействие актина с миозином, что сопровождается быстрым и сильным сокращением миокарда. Данное вещество обладает и сосудорасширяющим действием на коронарные и периферические сосуды, что облегчает работу сердца при сердечной недостаточности (уменьшается постнагрузка на сердце).

Используют левосимендан только в стационаре, при острой сердечной недостаточности. Вводят внутривенно, капельно в течение нескольких часов. Побочные эффекты проявляются головокружением, головной болью, гипотензией, гипокалиемией.

Сегодня для лечения сердечной недостаточности в клинической практике используют:

Антиаритмические средства - группа лекарственных средств, применяемых для нормализации нарушенного ритма сердечных сокращений или для предупреждения нарушений ритма.

Ритмичная работа миокарда зависит от состояния водителей ритма и функционирования всей проводящей системы в целом (рис. 7.4). Аритмии связаны с нарушением импульсообразования (аномальной активностью водителя ритма) или нарушением распространения импульса, или и с тем и с другим сразу. По характеру нарушений ритма различают тахиаритмии (экстрасистолия - внеочередное сокращение сердца, пароксизмальные аритмии - приступы частых сокращений сердца - 200 в минуту, мерцательные аритмии - несинхронные беспорядочные сокращения мышечных волокон с частотой 400-600 в минуту, различные виды тахикардии, трепетания); брадиаритмии (брадикардии, блокады - частичное или полное нарушение проведения по волокнам проводящей системы сердца, синдром слабости синусного узла и др.). По локализации патологического очага выделяют наджелудочковые и желудочковые аритмии.

В качестве антиаритмических средств используют препараты, оказывающие прямое влияние на проводящую систему сердца. Антиаритмический эффект проявляют также вещества, действие которых направлено на эфферентную иннервацию сердца.

Ведущим фактором, вызывающим нарушения сердечного ритма, является сбой в системе обмена натрия, калия и кальция, что приводит к нестабильности мембранного потенциала в кардиомиоцитах (рис. 7.5). Именно поэтому в механизме действия антиаритмических средств ведущую роль играют их действие на клеточные мембраны, транспорт ионов (натрия, калия, кальция) и взаимосвязанные с этим изменения мембранного потенциала кардиомиоцитов. Происходит нормализация электрофизиологических процессов в миокарде.

Лекарственные вещества данной группы селективно предупреждают или нормализуют нарушения проводящей системы и восстанавливают такие функции, как автоматизм, возбудимость, проводимость миокарда. Противоаритмические средства с учетом их механизма действия делятся на четыре класса (табл. 7.3).

СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮЩИЕ НАТРИЕВЫЕ КАНАЛЫ (МЕМБРАНОСТАБИЛИЗИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА)

Вещества данной группы обладают способностью связываться с мембраной клетки миокарда; в результате их адсорбции наблюдаются изменения ионных каналов мембраны, то есть происходят стабилизация мембраны, изменение ее электрофизиологических и физико-химических свойств. Лекарственные средства отличаются по выраженности блокады натриевых каналов (табл. 7.4).

Механизмы противоаритмического действия средств класса IА следующие: замедляются быстрая деполяризация, реполяризация, увеличивается длительность потенциала действия и эффективный рефрактерный период (период невозбудимости волокон). Под влиянием препаратов класса IА замедляются возбудимость и проводимость в различных отделах проводящей системы, снижается автоматизм волокон Пуркинье. Препараты данной группы действуют на открытые натриевые каналы.

Прокаинамид применяют при желудочковых и наджелудочковых тахиаритмиях, экстрасистолии. Препарат можно вводить внутрь и парентерально. Побочные эффекты проявляются в виде гипотензии, тошноты, диареи, судорог. Возможна повышенная чувствительность на прокаинамид, что проявляется артралгией, артритом, лихорадкой, кожной сыпью и в редких случаях агранулоцитозом.

Представители подгруппы IВ блокируют закрытые натриевые каналы, снижая скорость фазы медленной деполяризации. В результате угнетаются автоматизм миокарда и способность появления эктопических очагов. Длительность потенциала действия и эффективного рефрактерного периода (ЭРП) несколько уменьшается. Нет выраженного влияния на проводимость. Изменения происходят в волокнах Пуркинье и мышцах желудочков, поэтому препараты эффективны только при желудочковых тахиаритмиях и экстрасистолиях. Такие аритмии возникают при оперативных вмешательствах или связаны с инфарктом миокарда. Основной представитель - лидокаин, антиаритмический эффект которого проявляется только при парентеральном введении, действие кратковременное (в пределах 1,5-2 ч), токсичность значительно ниже, чем у препаратов класса IА. Из побочных эффектов можно отметить неврологические нарушения, парестезию, тремор, тошноту центрального происхождения, головокружение.

Фенитоин - противоэпилептическое средство, которое обладает противоаритмическими свойствами, сходными со свойствами лидокаина. Препарат особенно эффективен при аритмиях, вызванных сердечными гликозидами.

Препарат подгруппы IС пропафенон прочно связывает все натриевые каналы, под его влиянием угнетается автоматизм, проводимость в различных отделах проводящей системы. Препарат применяют при желудочковых и наджелудочковых аритмиях. Но назначать препарат нужно с осторожностью, так как он обладает выраженными аритмогенными свойствами (у 10-15% больных).

Лаппаконитин - алкалоид, может применяться внутрь при желудочковых и наджелудочковых аритмиях. Лечение препаратом часто сопровождается побочными эффектами: головными болями, головокружением, аритмией, аллергией, нарушениями зрения и др. β-Адреноблокаторы

Симпатическая нервная система усиливает все параметры работы сердца. Повышенное содержание катехоламинов в крови или усиление чувствительности миокарда к катехоламинам способствует возникновению аритмий, так как активация адренергических влияний ускоряет проводимость нервного импульса во всех отделах проводящей системы, повышает автоматизм миокарда, укорачивает фазу реполяризации.

Использование β-адреноблокаторов устраняет аритмогенное действие катехоламинов. Антиаритмический эффект обусловлен блокадой β1-адренорецепторов проводящей системы сердца. Под влиянием β-адреноблокаторов понижается активность синусно-предсердного узла и эктопических очагов, снижаются возбудимость и проводимость атриовентрикулярного узла, увеличивается эффективный рефрактерный период, уменьшается число сердечных сокращений, автоматизм миокарда. Следует понимать, что β-адреноблокаторы понижают сократимость миокарда, работа сердца снижается. Показаниями к применению являются различные виды тахиаритмий предсердий и желудочков (синусовая тахикардия, экстрасистолия, трепетания, мерцательная аритмия), обусловленные высокой симпатоадреналовой активностью.

Выраженность и частота побочных эффектов зависят от степени селективности β-адреноблокаторов. Разнообразные побочные эффекты наблюдаются при использовании неселективного средства - пропранолола. Побочные действия проявляются нарушениями со стороны ЦНС (общая слабость, бессонница, головные боли, головокружение, депрессия), со стороны сердечно-сосудистой системы (брадикардия, атриовентрикулярная блокада за счет снижения проводимости, гипотония, отеки, ухудшение периферического кровообращения - похолодание конечностей, боли, хромота). Препарат провоцирует нарушения со стороны ЖКТ, аллергические реакции, одышку, способствует развитию бронхоспазма.

Кардиоселективные средства - атенолол, метопролол - вызывают меньше осложнений.

Противопоказания: нарушения проводимости сердца, блокады сердца, нарушения функции печени и почек, беременность, лактация, бронхиальная астма; осторожно назначают при сахарном диабете, нарушении периферического кровообращения, язвенной болезни.

СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮЩИЕ КАЛИЕВЫЕ КАНАЛЫ (ЗАМЕДЛЯЮЩИЕ РЕПОЛЯРИЗАЦИЮ, УМЕНЬШАЮЩИЕ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ПОТЕНЦИАЛА ДЕЙСТВИЯ)

Общим для препаратов группы является блокирование калиевых каналов и снижение выведения калия из кардиомиоцитов. В результате замедляется скорость реполяризации волокон, удлиняется потенциал действия и ЭРП.

Амиодарон - высокоактивное противоаритмическое средство, эффективено при различных формах тахиаритмий и экстрасистолий предсердий и желудочков. Снижает автоматизм, возбудимость, проводимость синусно-предсердного узла и атриовентрикулярного узла. Дополнительно: блокирует натриевые и кальциевые каналы, умеренно блокирует β1-адренорецепторы сердца. Применяют внутрь и парентерально при различных видах наджелудочковых и желудочковых аритмий. К побочным эффектам относятся запоры, диспепсия, нарушение функции печени, чрезмерная брадикардия, нарушение проводимости и сократимости миокарда, гипотензия, обратимое отложение микрокристаллов препарата на роговице глаза (желто-коричневого цвета), фотодерматиты, пигментация кожи (серо-голубой цвет). Большие дозы дают неврологические нарушения (атаксия, парестезия), возможны нарушения функции щитовидной железы (как гипо-, так и гипертиреоидизм). Побочные эффекты могут долго сохраняться после отмены препарата. Из-за большого числа осложнений амиодарон, как правило, применяют при устойчивости к другим средствам.

Соталол является рацематом и обладает двумя механизмами действия: блокирует калиевые каналы и выступает в роли неселективного β-адреноблокатора. Увеличивает продолжительность потенциала действия и абсолютный ЭРП во всех отделах проводящей системы сердца. Эффективное противоаритмическое средство при тахиаритмии предсердий (пароксизмальная, мерцательная, трепетание предсердий), тахиаритмии желудочков, аритмии, вызванной избытком катехоламинов.

БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ

Антиаритмическое действие антагонистов кальция связано с блокадой «медленных» кальциевых каналов и угнетением входа внеклеточных ионов кальция внутрь клеток проводящей системы. В результате уменьшается автоматизм синусного узла и атриовентрикулярного узла; в этих же отделах замедляется развитие потенциала действия; угнетается проводимость и увеличивается ЭРП атриовентрикулярного узла, то есть преимущественное действие на синуснопредсердный узел и атриовентрикулярный узел. На волокна Пуркинье влияние слабое.

Антагонисты кальция могут иметь различное химическое строение (см. раздел 7.2.3) и отличаются местами связывания с кальциевыми каналами. Для лечения аритмий применяют верапамил и диалтиазем. Препараты хорошо всасываются из ЖКТ, связываются с белками плазмы крови, активно метаболизируются в печени, выводятся через почки или кишечник. Применяют блокаторы кальциевых каналов при наджелудочковых тахиаритмиях (пароксизмальная тахикардия, мерцательные аритмии, трепетание предсердий). Вводят внутрь и внутривенно.

Вещества, кроме влияния на проводящую систему, вызывают угнетение входа кальция в мышечные клетки, что проявляется в снижении сократимости миокарда, расширении коронарных сосудов и в меньшей степени периферических сосудов. К возможным побочным эффектам этих средств относятся ослабление и урежение ЧСС, атриовентрикулярная блокада, гипотония, головокружение, утомляемость, запоры, периферические отеки, аллергические реакции.

РАЗЛИЧНЫЕ СРЕДСТВА, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Препараты калия. Недостаток и избыток калия являются потенциально аритмогенными. Гиперкалиемия стабилизирует мембранный потенциал и снижает частоту водителя ритма (синусного узла). Гипокалиемия увеличивает вероятность возникновения спонтанных импульсов. Соединения калия оказывают на сердце угнетающее влияние: снижают автоматизм, проводимость и сократимость. Суммарно действие препаратов калия на сердце аналогично действию парасимпатической системы.

Препараты калия: калия хлорид, калия и магния аспарагинат (Панангин^♠). Показаниями к применению являются аритмии на фоне гипокалиемии, при приеме диуретиков, интоксикация сердечными гликозидами. Назначают внутрь и парентерально.

Препараты магния (магния сульфат, магния оротат, магния аспарагинат) эффективны при дефиците магния в миокарде, но оказывают антиаритмическое действие, и в других случаях в комплексном лечении желудочковых тахикардий, фибрилляции ослабляют аритмогенное действие сердечных гликозидов.

Сердечные гликозиды (дигоксин) - применяют при трепетании и мерцании предсердий. Антиаритмическое действие связано с угнетением проводимости атриовентрикулярного узла, активацией влияния вагуса. Используют редко.

СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БРАДИАРИТМИЙ

Данный вид аритмий проявляется синдромом слабости синусного узла, нарушением проводимости в различных участках проводящей системы сердца (блокады). При повышении тонуса блуждающего нерва урежается ритм сердечных сокращений, угнетаются проводимость, автоматизм и возбудимость миокарда. Именно поэтому при брадиаритмиях, при развитии синусно-предсердной или предсердно-желудочковой блокады необходимо устранить тормозные влияния вагуса на сердце. С этой целью используют М-холинолитик - атропина сульфат. В ряде случаев эффективными могут быть адреномиметики - добутамин, допамин. Все препараты назначают парентерально при тяжелых ситуациях.

Антиангинальные средства (antianginalia; греч. anti- против + лат. anginapectoris - грудная жаба, angere - душить) лекарственные средства, применяемые для купирования и предупреждения приступов стенокардии и лечения других проявлений коронарной недостаточности при ИБС.

При всех видах стенокардии возникает несоответствие между кровоснабжением миокарда и его потребностью в кислороде.

Приступы стенокардии связаны с кислородной недостаточностью. Причины кислородной недостаточности могут быть различными. Лечебный эффект антиангинальных средств направлен на уменьшение потребности сердца в кислороде и улучшение коронарного кровообращения. Антиангинальные средства в соответствии с их преимущественным действием можно подразделить на группы, которые представлены в табл. 7.5.

β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

В эту группу антиангинальных средств входят:

Механизм действия: через β1-адренорецепторы осуществляется симпатическое влияние на сердце и усиление его работы (стресс, эмоциональные и физические нагрузки приводят к ишемии). β-адреноблокаторы вызывают блокаду β1-адренорецепторов сердца (устраняют симпатические влияния), что приводит к снижению силы и ЧСС, уменьшению работы сердца. Происходит понижение АД, что способствует гемодинамической разгрузке сердца. Таким образом, возникающее при стенокардии несоответствие между доставкой и потребностью сердца в кислороде устраняется β-адреноблокаторами путем уменьшения работы сердца и, соответственно, снижением его потребности в кислороде.

Применяют для профилактики приступов стабильной стенокардии.

Из побочных эффектов β-адреноблокаторов, применяемых в качестве антиангинальных средств, следует отметить снижение ЧСС и атриовентрикулярной проводимости, артериальную гипотензию; для неселективных препаратов характерны бронхоспазм, спазм периферических сосудов, более частые нарушения со стороны ЦНС, ЖКТ. При резком прекращении приема β-адреноблокаторов возникает синдром отмены, проявляющийся в учащении и утяжелении приступов стенокардии.

К высокоселективным препаратам относится бисопролол, он оказывает пролонгированное действие. Имеет меньше побочных эффектов по сравнению с метопролололом и атенололом.

Кардиоселективный β-адреноблокатор небиволол обладает не только блокирующим действием на β-адренорецепторы сердца, но и увеличивает высвобождение NO клетками эндотелия с последующей вазодилатацией. Индекс блокирования β-адренорецепторов (β1/β2) у небиволола составляет 293, в то время как у атенолола - 35, а пропранолола - 1,9. Препарат принимают 1 раз в сутки, он хорошо переносится при длительном лечении.

Карведилол является смешанным адреноблокатором. Это неселективный β-адреноблокатор (β1-, β2-адренорецепторы) с сосудорасширяющим эффектом (за счет блокады α1-адренорецепторов). Уменьшает симпатические влияния на сердце и сосуды, оказывает антиангинальное, гипотензивное действие, улучшает состояние при сердечной недостаточности. Побочные эффекты: головная боль, головокружение, утомляемость, брадикардия, гипотензия, отеки, нарушения со стороны ЖКТ, одышка, бронхоспазм, аллергические реакции.

БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ

При лечении сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе при лечении стенокардии, используют блокаторы кальциевых каналов.

В организме перенос кальция через клеточные мембраны осуществляется через специальные каналы. Существует несколько типов различных каналов. Кальциевые каналы, на которые оказывают влияние лекарственные вещества, называются L-каналами, или «медленными» каналами (в отличие от «быстрых» каналов, через которые транспортируются другие ионы).

Блокаторы кальциевых каналов различаются по химической структуре и по специфичности в отношении сердца и сосудов.

К блокаторам кальциевых каналов относятся:

Механизм действия связан с блокадой медленных кальциевых каналов L-типа в сердце и гладких мышцах артериол и артерий (на вены влияние слабое). Уменьшается поступление ионов кальция в кардиомиоциты и снижается их концентрация. В результате:

Блокаторы кальциевых каналов отличаются избирательностью действия в отношении кальциевых каналов (табл. 7.6).

Производные фенилалкиламина - верапамил - преимущественно блокируют кальциевые каналы сердца, что приводит к уменьшению работы сердца и потребности миокарда в кислороде.

Производные дигидропиридина - амлодипин и его аналоги - преимущественно расширяют артериальные сосуды и снижают постнагрузку, что приводит к уменьшению потребности миокарда в кислороде. Кроме того, они расширяют коронарные сосуды и увеличивают доставку кислорода к миокарду. На число и силу сокращений сердца влияние не оказывают.

Производные бензотиазепина - дилтиазем - блокируют кальциевые каналы и в сердце и в сосудах, но уступают по активности I и II классам.

Побочные эффекты верапамила: выраженная брадикардия, атриовентрикулярная-блокада, артериальная гипотензия, диспептические явления, возможны головокружение, головная боль, аллергические реакции.

Побочные эффекты амлодипина: головная боль, прилив крови к лицу, головокружение, сонливость, тахикардия, периферические отеки.

Блокаторы кальциевых каналов не назначают при повышенной чувствительности, атриовентрикулярных блокадах, выраженной сердечной недостаточности, нестабильной стенокардии. Используют для профилактики приступов при стабильной стенокардии.

СЕЛЕКТИВНЫЕ If-ИНГИБИТОРЫ

Ивабрадин (Кораксан^♠) - антиангинальный препарат, механизм действия которого заключается в селективном ингибировании If-каналов синусного узла. Эти каналы контролируют деполяризацию в синусном узле и регулируют ЧСС.

Ивабрадин влияет только на синусный узел, не влияет на другие части проводящей системы и на сократимость миокарда. Под влиянием ивабрадина понижается ЧСС, уменьшается работа сердца и снижается потребность сердца в кислороде.

Вещество хорошо всасывается из ЖКТ. Назначают ивабрадин при стабильной стенокардии, как правило, при непереносимости или противопоказаниях к β-адреноблокаторам.

Характерным побочным эффектом является изменение световосприятия (фотопсия - изменяется реакция сетчатки на яркий свет), так как блокируются If-каналы сетчатки глаза.

НИТРАТЫ

В эту группу входят органические соединения:

Нитраты оказывают экстракардиальное действие, то есть расширяют периферические сосуды (рис. 7.6). На вены они оказывают более выраженное влияние. Механизм антиангинального действия нитратов определяется несколькими факторами.

Сосудорасширяющее действие нитроглицерина связано с действием на гладкомышечные клетки сосудов оксида азота (NO), который высвобождается из молекулы нитроглицерина в процессе его метаболизма. Оксид азота идентичен эндогенному сосудорасширяющему фактору, образующемуся в неповрежденном эндотелии сосудов. Под влиянием NO в результате ряда последовательных реакций в гладкомышечных клетках снижается содержание кальция, что сопровождается расширением сосудов.

Нитраты обладают высокой липофильностью, быстро и полностью всасываются в полости рта и кишечника. При приеме внутрь биодоступность нитроглицерина составляет 10-15%, изосорбида динитрата - 20-25%, так как вещества разрушаются при первом прохождении через печень. Изосорбида мононитрат - активный метаболит изосорбида динитрата, его биодоступность 100%, биотрансформации не подвергается.

Нитраты рассматриваются в настоящее время как препараты, которые применяют для купирования и для профилактики приступов стенокардии. Для купирования приступов препараты используют в виде аэрозолей, в очень тяжелых случаях вводят внутривенно. Для профилактики приступов назначают пероральные пролонгированные препараты.

Нитроглицерин. Для купирования приступов стенокардии показаны препараты, которые вводят сублингвально (обеспечивают быстрый эффект). Наиболее широко применяется аэрозольная форма (Нитроминт^♠, Нитроспрей^♠); существуют сублингвальные таблетки, капсулы нитроглицерина; действие развивается через 1-2 мин, продолжается около 30 мин. Кроме того, выпускают лекарственные формы нитроглицерина в ампулах для внутривенного капельного введения (Нитро^♠, Перлинганит^♠).

Изосорбида динитрат при приеме пролонгированных таблеток действие сохраняется 8-12 ч, при использовании аэрозолей - 1-2 ч.

Изосорбида мононитрат. Антиангинальный эффект после приема препарата внутрь продолжается до 12 ч и более, применяют только для профилактики приступов стенокардии.

Побочные эффекты нитратов: большинство эффектов связано с расширением сосудов - сильная головная боль, гипотензия, рефлекторная тахикардия, головокружение, возможны покраснение лица, ощущение жара.

При длительном непрерывном приеме нитратов к ним развивается толерантность (привыкание), которая характеризуется уменьшением продолжительности и выраженности лечебного эффекта. Для восстановления чувствительности необходим 10-12-часовой интервал на протяжении суток, свободный от приема нитратов. При резком прекращении приема препаратов возможно развитие синдрома отмены, который может проявляться более тяжелыми приступами стенокардии.