Желтухи новорожденных

^♠ - торговое наименование лекарственного средства

ρ - лекарственное средство не зарегистрировано в Российской Федерации

АЛТ - аланинаминотрансфераза

АСТ - аспартатаминотрансфераза

ГБН - гемолитическая болезнь новорожденных

ГВ - гестационный возраст

ГГТ - γ-глутаминтрансфераза

НБ - непрямой (неконъюгированный) билирубин

ОЗПК - операция заменного переливания крови

УДФГТ - уридиндифосфатглюкуронилтрансфераза

УЗИ - ультразвуковое исследование

ЦНС - центральная нервная система

TcBr - транскутанный (чрескожный) уровень билирубина

Несмотря на то что причины возникновения желтух у новорожденных детей изучались на протяжении нескольких столетий, а принципы профилактики и лечения гипербилирубинемии были разработаны более 50 лет назад, дифференциальная диагностика и выбор оптимальных методов терапии заболеваний новорожденных, одним из основных проявлений которых является желтуха, по-прежнему вызывают трудности как у начинающих неонатологов и педиатров, так и у опытных врачей.

Первое описание желтухи, которое приписывают Гиппократу, было сделано почти за 400 лет до нашей эры. Первый клинический случай гемолитической болезни новорожденных описали французские акушеры в 1609 году. В 1785 г. J.B.T. Baumes получил премию Парижского университета за работу, в которой описал 10 клинических случаев желтухи новорожденных. В 1847 г. J. Hervieux получил степень доктора медицины, проанализировав большое количество неонатальных желтух, в том числе результаты аутопсии 44 умерших новорожденных. J. Orth, будучи ассистентом знаменитого Р. Вирхова, в 1875 г. в опубликованных результатах аутопсии доношенных новорожденных с желтухой отмечал интенсивное окрашивание базальных ганглиев, стенок III желудочка, гиппокампа и центральной части мозжечка. В 1903 г. Ch. Schmorl представил Германскому обществу патологоанатомов результаты аутопсии 120 новорожденных с явлениями окрашивания головного мозга. Термин «ядерная желтуха» (желтуха базальных ганглиев) предложил Ch. Schmorl. В 1932 г. Л. Даймонд (Diamond L.K.) совместно с К. Блэкфэном предположил, что водянка плода, тяжелая желтуха и безжелтушная анемия у новорожденного есть проявления одного и того же патологического процесса. Патофизиологический механизм эритро-бластоза плода оставался неизвестным до 1940 г., когда К. Ландштейнер (Landsteiner К.) открыл Rh-антиген. В 1941 г. П. Левин (Levine P.) наблюдал Rh- женщин, подвергшихся воздействию Rh+ эритроцитов, у которых сформировались антитела, вызывающие гемолиз эритроцитов. В 1948 г. А. Винер (Wiener A.) предположил, что трансплацентарный пассаж фетальных эритроцитов является триггером продукции антител против фетальных клеток. В 1950 г. В. Chown и Н.Н. Gunson обнаружили в крови женщин, родивших новорожденных с анемией, D-положительные фетальные клетки, появившиеся в результате массивных плодово-мате-ринских трансфузий в 1961 году. R. Finn и соавт. предложили после родов ввести D-отрицательным женщинам, совместимым с плодом по системе АВ0, анти-D-антитела. В последующие годы этот подход был внедрен в качестве рутинной профилактики гемолитической болезни плода и новорожденного.

Основным методом лечения гемолитической болезни новорожденных и других заболеваний, приводящих к патологической гипербилирубинемии, до начала 1970-х гг. являлось заменное переливание крови.

Впервые гемотрансфузию при гемолитической болезни новорожденных применили в 1927 г. В тот период переливали кровь, совместимую только по системе АВ0, и нередко использовали кровь отца. Смертность при данной манипуляции составляла 40%. После открытия резус-фактора и выяснения обстоятельств развития гемолитического заболевания таким детям начали переливать резус-отрицательную кровь, что понизило летальность до 30%.

Беременных, у которых имелось подозрение на гемолитическую болезнь плода, стали родоразрешать на 2-3 нед ранее положенного срока и переливать детям резус-отрицательную кровь. Благодаря этому смертность новорожденных с гемолитической болезнью снизилась до 20%, а после введения в практику заменных переливаний крови по методике Даймонда - до 10%. Такая медицинская практика являлась на протяжении нескольких десятилетий основным методом лечения патологической гипербилирубинемии новорожденных во всем мире.

Кардинальное изменение в подходах к профилактике и лечению патологической гипербилирубине-мии новорожденных произошло после внедрения в неонатологическую практику метода фототерапии. Впервые метод фототерапии для лечения желтух новорожденных применили доктор Р.Дж. Кремер (Cremer R.J.) и медицинская сестра Дж. Вард (Ward J.) в 1956 г. в больнице Рочфорд Коммьюнити (Rochford Community Hospital) в Великобритании. Сообщение об успешном опыте использования фототерапии для уменьшения концентрации билирубина в сыворотке крови новорожденных было опубликовано в журнале «Ланцет» 1958 г. (Cremer R.J., Perryman P.W., Richards D.H. Influence of light on the hyperbilirubinaemia of infants // Lancet. 1958. Vol. 1. P. 1094). Однако только спустя 10 лет, после того как доктор Дж.И. Люси (Lucey J.Е.) (нередко его фамилия в русскоязычных изданиях пишется как Люцей) и его коллеги из США показали высокую эффективность фототерапии для предупреждения патологической гипербилирубинемии у недоношенных детей (Lucey J., Ferriero M., Hewitt J. Prevention of hyperbilirubinemia of prematurity by phototherapy // Pediatrics. 1968. Vol. 41, N 6. P. 1047-1054). С этого времени началось активное внедрение метода в широкую медицинскую практику. Большую роль в популяризации данного метода и разработке клинических рекомендаций по лечению гипербилирубинемии новорожденных сыграла Американская академия педиатрии.

В нашей стране решающий вклад в совершенствование подходов к профилактике и лечению заболеваний, приводящих к ядерной желтухе, сыграли фундаментальные работы В.А. Таболина. В.А. Таболин не только последовательно претворял в жизнь завещание своего учителя Г.Н. Сперанского, но и развивал его идеи по организации оказания помощи беременным и новорожденным. Научные исследования В.А. Таболина позволили установить основные закономерности неонатальной адаптации новорожденных в норме и при патологии, провести всестороннее изучение особенностей функциональных и метаболических изменений при различных патологических состояниях и, что особо важно для практики, создать принципиально новую стратегию реанимации и интенсивной терапии новорожденных, в основу которой заложена посиндромная терапия с выделением 11 клинических синдромов, в том числе желтушного.

По твердому убеждению В.А. Таболина, эффективность всего комплекса организационных, медицинских мероприятий по оказанию медицинской помощи матери и ребенку напрямую зависит от информации по оценке особенностей обмена веществ в единой системе «мать-плацента-плод». На основании приведенных научных исследований сложилось твердое убеждение, что ранняя диагностика аномалий обмена веществ может быть осуществлена только на основании комплекса лабораторных данных. Это потребовало расширения спектра биохимических исследований и разработки специальной многоэтапной биохимической системы раннего выявления патологии обмена веществ, включающей исследование околоплодных вод у беременных на различных сроках гестации.

Важно отметить, что еще в конце 1950-х - начале 1960-х гг. В.А. Таболин обращал внимание врачей на необходимость особого отношения к оценке результатов биохимического исследования крови недоношенных новорожденных, интерпретация которых должна учитывать функциональную незрелость многих ферментных систем.

Проблемой диагностики, профилактики и лечения нарушений билирубинового обмена у новорожденных В.А. Таболин начал заниматься еще будучи ассистентом кафедры педиатрии Центрального института усовершенствования врачей, которую возглавлял Герой Социалистического Труда академик АМН СССР профессор Г.Н. Сперанский.

По мнению В.А. Таболина, желтуха новорожденных как физиологическое состояние протекает легко, не вызывая особого беспокойства у врача. Однако значительное накопление в крови у новорожденного непрямого билирубина могло привести к поражению центральной нервной системы (ЦНС). Именно это легло в основу разработки современных подходов к ранней диагностике, прогнозу и профилактике патологических состояний, сопровождающихся желтухой в периоде новорож-денности. В своих ранних работах В.А. Таболин показал, что усиление интенсивности желтушного окрашивания кожи новорожденного от матери с изосенсибилизацией часто не коррелирует с нарастанием уровня билирубина в сыворотке крови. В связи с этим крайне важно определение общего билирубина в динамике наблюдения за ребенком начиная с определения его концентрации в пупо-винной крови. Для принятия решения о лечебной тактике ведения новорожденного было предложено определение почасового прироста билирубина как объективного прогностического показателя для оценки риска развития билирубиновой энцефалопатии. Обоснованное и внедренное в отечественную педиатрическую практику В.А. Таболиным в 1967 г. положение о необходимости определения почасового прироста билирубина для принятия решения о проведении операции заменного переливания крови (ОЗПК) и сегодня остается «золотым стандартом» в неонатологии.

Глубокое, всестороннее изучение билирубинового обмена на большом числе клинических наблюдений, сопоставление динамики биохимических показателей с характером течения желтухи у новорожденных позволили сделать заключение о том, что прирост общего билирубина крови зависит от многих факторов, в том числе от степени гемолиза, способности гепатоцита связывать и выводить его из организма, специфической билирубинсвязывающей способности белка плазмы и др.

Крайне ограниченные технические возможности лабораторной службы того времени, используемые в клинической практике методы биохимического определения общего билирубина методом Берга, а также определение прямой и непрямой фракции методом Ендрашика не давали полной информации о функциональном состоянии ферментной системы глюкуронилтрансферазы и гепатоцита в целом.

Внедрение в практику определения общего билирубина и его фракций (неконъюгированного билирубина, моно- и диглюкуронида) методом Эберлейна с использованием спектрофотометра СФ-4 (в тот период времени еще малодоступным для большинства больничных лабораторий) позволило не только дополнить знания по патогенезу развития гемолитической болезни новорожденных, подчеркнув значимость состояния конъюгирующей функции гепатоцита, но и определить тактику патогенетической терапии, а также выработать критерии дифференциальной диагностики конъюгационных, паренхиматозных и механических желтух.

Раннее, начиная с 3-4-х суток, интенсивное увеличение процентного содержания моноглюкуро-нилбилирубина свидетельствовало об активизации ферментной системы глюкуронилтрансферазы и позволяло принять решение о консервативном ведении больного с гемолитической болезнью. Постепенное увеличение доли фракции диглюкуронида билирубина свидетельствовало о нарушении экскреторной функции гепатоцита и требовало проведения ин-фузионной терапии, назначения энтеросорбентов в целях выведения водорастворимой фракции билирубина через почки и с калом.

Большой объем клинических наблюдений в отделениях патологии новорожденных и детей грудного возраста позволил определить необходимый комплекс биохимических исследований для объективной оценки функции гепатоцита и заложить основу для дифференциальной диагностики неонатальных желтух.

Огромное научное и практическое значение имели результаты исследований по изучению функционального состояния органоспецифических ферментов печени у новорожденных в норме и при различных патологических состояниях. Внедрение в клиническую практику определения в сыворотке крови ферментов уроканиназы, сорбитдегидроге-назы, гистидазы позволило с высокой степенью достоверности дифференцировать редко встречаемые патологические состояния в неонатальном периоде, что обеспечивало оптимизацию комплекса патогенетической терапии.

Пионерским для того периода времени можно считать комплекс работ, выполненный под руководством В.А. Таболина по клинической фармакологии и фармакотерапии. Назначая тот или иной препарат, врач должен понимать, что его фармакологическое превращение в организме ребенка происходит путем дезинтоксикации и экскреции. При этом необходимо учитывать возрастные особенности функционального состояния различных органов и систем новорожденного. Было показано, что только на основе биохимических методов может рассматриваться сущность фармакологических реакций. В этой связи важно знать, что многие вещества детоксицируются в организме путем конъюгации с глюкуроновой кислотой, подобно непрямому билирубину. Это ароматические и алифатические вещества, имеющие гидроксильную карбоксильную или аминогруппу. К ним относятся лекарственные вещества как эндогенного [эпинефрин (Адреналин^♠ ), эстрогены, серотонин, стероиды, тироксин], так и экзогенного [хлорамфеникол, барбитураты, глюкокортико-иды, ментол, салицинаты и др.] происхождения. Поскольку у новорожденных активность глюкуронилтрансферазы существенно снижена, назначение лекарственных средств, выводимых из организма в виде глюкуронидов, должно быть продуманным, так как они могут значительно снизить активность этой системы за счет конкурентного образования глюкуронидов и, как следствие, привести к еще большему нарушению билирубинового обмена у новорожденного.

Сегодня результаты научных исследований В.А. Таболина по изучению билирубинового обмена у новорожденных, выполненные в 1950-1970-х гг., являются основополагающими в работе практических врачей на всей территории Российской Федерации.

Большой вклад в совершенствовании методов пренатальной профилактики и лечения гемолитической болезни новорожденного сыграли работы выдающихся отечественных акушеров-гинекологов - академиков Л.С. Персианинова, Г.М. Савельевой и профессора В.М. Сидельниковой, а также их учеников - академика М.А. Курцера, профессоров А.Г. Коноплянникова и Н.К. Тетруашвили.

В последние десятилетия систематизация знаний в области гипербилирубинемии новорожденных неразрывно связана с именем профессора Н.П. Шабалова. Значительную роль в повышении эффективности методов интенсивной терапии гемолитической болезни новорожденных сыграли работы, выполненные под руководством профессора А.Г. Антонова на базе Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии (ныне - ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И.Кулакова» Минздрава России).

Действующие клинические рекомендации по ведению новорожденных с гемолитической болезнью и негемолитической гипербилирубинемией новорожденных, на которых основывались авторы, разработаны большой группой врачей-экспертов под эгидой Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины (РАСПМ) и Российского общества неонатологов (РОН). Решающий вклад в разработку клинических рекомендаций внесли: А.А. Антонов, А.Л. Карпова, Н.Ю. Карпов, И.И. Мебелова, М.Е. Пруткин, О.А. Сенькевич, Е.Ю. Сон, Н.В. Харламова.

Источники и механизм образования билирубина

Основным источником образования свободного билирубина в организме как взрослого человека, так и новорожденного является гемоглобин (Hb) эритроцитов, стареющих и разрушающихся в клетках мононуклеарно-фагоцитарной системы организма (преимущественно в печени и селезенке). Продолжительность жизни эритроцитов у взрослого человека составляет 110-120 дней, у доношенного новорожденного - 80-90 дней, а у недоношенного, в зависимости от гестационного возраста, колеблется в пределах 40-70 дней.

Гемоглобин входит в состав группы белков ге-мопротеинов, которые являются подвидом хромо-протеинов и подразделяются на неферментативные белки (гемоглобин, миоглобин) и ферменты (цитохромы, каталазу, пероксидазу). Небелковой частью этих сложных молекул является гем - структура, включающая порфириновое кольцо (состоящее из четырех пиррольных колец) и ион Fe²⁺ (рис. 1). Железо связывается с порфириновым кольцом двумя координационными и двумя ковалентными связями.

Гемоглобин представляет собой белок, включающий четыре гемсодержащие белковые субъединицы.

Между собой протомеры соединяются гидрофобными, ионными, водородными связями. При этом они взаимодействуют не произвольно, а определенным участком - контактной поверхностью. Контакт происходит одновременно в десятках точек по принципу комплементарности. Взаимодействие осуществляют разноименно заряженные группы, гидрофобные участки, неровности на поверхности белка (рис. 2 на цветной вклейке).

Белковые субъединицы в нормальном гемоглобине могут быть представлены различными типами полипептидных цепей: α, β, γ, δ, ε, ξ (соответственно альфа, бета, гамма, дельта, эпсилон, кси). В состав молекулы гемоглобина входят по две цепи двух разных типов.

Гем соединяется с белковой субъединицей, во-первых, через остаток гистидина координационной связью железа, во-вторых, через гидрофобные связи пиррольных колец и гидрофобных аминокислот.

Гем располагается как бы в кармане своей цепи, и формируется гемсодержащий протомер.

Существует несколько нормальных вариантов гемоглобина:

Гемоглобин A содержит четыре полипептидные цепи (2α и 2β), каждая из них состоит из 146 аминокислотных остатков. Вся молекула белковой части гемоглобина включает 574 аминокислоты. Фетальный гемоглобин состоит также из четырех полипептидных цепей (2α и 2γ), но отличается от гемоглобина взрослого человека как составом аминокислот, так и физико-химическими свойствами. Важно отметить что гем одинаков не только у всех видов гемоглобина, но и является простетической группой миоглобина и железосодержащих ферментов.

Образование билирубина. За счет биохимической трансформации гемоглобина стареющих эритроцитов в организме образуется 75-80% свободного билирубина. Остальные 20-25% образуются в результате разрушения незрелых форм эритроцитов непосредственно в костном мозге, а также из гемо-вой части железосодержащих ферментов (цитохро-ма Р-450, каталазы, пероксидазы) и миоглобина.

В одном эритроците содержится примерно 340 млн молекул гемоглобина. В крови взрослого человека в среднем содержится около 750 г гемоглобина. В течение суток у взрослых из 1 г гемоглобина образуется 34 мг билирубина, еще 1 мг билирубина образуется из негемовых источников. Средняя скорость образования билирубина у взрослых составляет около 4-5 мг/кг в сутки. У новорожденных скорость образования билирубина значительно выше и составляет 8-10 мг/кг в сутки. Более высокая скорость у новорожденных связана с относительно большим количеством эритроцитов, циркулирующих в крови, и более короткой продолжительностью их жизни.

Процесс разрушения гема происходит преимущественно по месту α-метиновой связи при участии микросомального фермента - гемоксидазы. В результате последовательных окислительных реакций вначале образуется вердоглобин, а затем би-ливердин (рис. 3).

На стадии образования биливердина происходит отщепление глобина и атома железа (Fe²⁺ ), которые используются для ресинтеза нового гема, а биливер-дин при участии фермента биливердинредуктазы и аденозинтрифосфата превращается в билирубин IXα (рис. 4).

Пространственная структура молекулы билирубина такова, что полярные группировки обращены внутрь и образуют стабилизирующие внутренние водородные связи. В результате билирубин плохо растворим в воде за счет отталкивания ее молекул гидрофобными группами молекулы билирубина.

Из клеток мононуклеарно-фагоцитарной системы свободный билирубин выделяется в виде ди-аниона и при физиологических значениях pH крови связывается с альбумином. Каждая молекула альбумина имеет два места связывания со свободным билирубином; 1 грамм альбумина может связать до 17 мг свободного билирубина, но только половина этого количества свободного билирубина связывается прочно (рис. 5).

У здорового новорожденного содержание альбумина в плазме крови составляет около 30- 35 г/л. Этого количества, как правило, достаточно для того, чтобы связать весь свободный билирубин, образующийся в организме новорожденного. Циркулирующий в крови свободный билирубин, прочно связанный с альбумином, неспособен выходить за пределы сосудистого русла. Вместе с тем альбумин новорожденного связывает свободный билирубин не так эффективно, как альбумин взрослого человека. Билирубинсвязывающая способность альбумина постепенно увеличивается после рождения и к 5 месяцам достигает показателей взрослых.

Свободный билирубин может вытесняться из связи с альбумином химически более активными соединениями - лекарственными препаратами (рис. 6), неэтерифицированными жирными кислотами. Нарушение билирубинсвязывающей способности альбумина при неонатальной гипербилиру-бинемии является одним из основных факторов, способствующих проникновению билирубина в клетки головного мозга. Если количество образующегося в организме ребенка билирубина превышает билирубинсвязывающую способность альбумина плазмы крови, его поступление в ткани резко возрастает.

Прочность связывания билирубина с альбумином значительно снижается при гипоксемии, гиперкапнии, метаболическом ацидозе. Как было указано выше, при физиологическом рН крови свободный билирубин выделяется в кровь в виде дианиона. При развитии декомпенсированного ацидоза одна или обе валентности могут замещаться протонами водорода (Н⁺ ). В первом случае образуется моновалентный анион свободного билирубина, во втором - билирубиновая кислота. Оба являются высокотоксичными соединениями, которые в случае проникновения в клетки головного мозга блокируют процессы окислительного фосфорилирования и приводят к гибели нейронов.

Повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера при декомпенсированном ацидозе облегчает поступление этих соединений в головной мозг и прежде всего в те его отделы, которые обладают высокой метаболической активностью. Повышению проницаемости гематоэнцефалического барьера также способствуют гипоксемия, гиперкапния и гиперосмолярность плазмы крови. Наиболее часто поражаются подкорковые структуры головного мозга: базальные ядра, гипоталамус и нейроны ствола мозга. В результате развивается билирубиновая энцефалопатия (ядерная желтуха).

Транспорт и конъюгация билирубина

В комплексе с альбумином билирубин поступает в кровеносную систему печени. Перенос билирубина через плазматическую мембрану внутрь гепатоцита осуществляется белками-переносчиками системы глутатионтрансферазы, одним из которых является транспортный белок SLC21A6.

Активность специфических транспортных белков при рождении снижена и достигает активности взрослых только к 7-10-му дню. Низкая активность транспортных белков в первые дни жизни, даже при отсутствии гемолиза и достаточной концентрации альбумина, может способствовать нарастанию свободного билирубина в сыворотке крови новорожденного. Мутации в промоторной части гена, кодирующего белок SLC21A6, могут приводить к затяжной конъюгационной желтухе.

В печени молекулы билирубина связываются с глюкуроновой кислотой. Реакция связывания происходит в эндоплазматической сети гепатоцитов в результате воздействия уридиндифосфатглюкуро-нилтрансферазы (УДФГТ). УДФГТ синтезируется в митохондриях печеночных клеток. Под ее действием поэтапно образуется сначала моноглюкуронид, а затем диглюкуронид билирубина (рис. 7 на цветной вклейке). В норме у взрослых прямой (связанный) билирубин состоит из диглюкуронида билирубина на 70% и на 30% - из моноглюкуронида. При снижении активности УДФГТ выявляют повышение уровня в сыворотке крови непрямого билирубина сыворотки крови в большей степени за счет моноглюкуронида билирубина.

Конъюгационная система печени созревает с 20-й по 40-ю неделю внутриутробного периода. Активность УДФГТ у детей при рождении резко снижена (примерно в 100 раз по сравнению со здоровым взрослым человеком), чем и объясняется низкая скорость конъюгации билирубина в первые дни. Пусковыми факторами для повышения активности данного фермента являются родовой стресс и увеличение концентрации свободного билирубина в плазме крови в первые дни. К 3-4-му дню активность уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы достигает 10% от уровня взрослых (при этом способность клеток печени новорожденного образовывать моноглюкуронид билирубина выше, чем диглюкуронид билирубина) и продолжает повышаться в течение последующих 4-5 нед, достигая 100% активности взрослых к 1,5-месячному возрасту.

В результате связывания с глюкуроновой кислотой образуется нетоксичный, растворимый в воде, но нерастворимый в жирах и липоидах диглюкуронид билирубина. Затем прямой билирубин при участии определенных белков-переносчиков экскретируется в желчные капилляры в виде диглюкуронида билирубина. Белки-переносчики относят к системе транспортных белков органических анионов белков мультилекарственной резистентности (MRP), обладающих субстратной специфичностью.

Экскреция конъюгированного билирубина

У взрослого человека образовавшийся в печени диглюкуронид билирубина выводится вместе с желчью в просвет кишечника, где под воздействием микрофлоры и кишечных ферментов происходит образование уробилиногена. В небольшом количестве уробилиноген всасывается в тонкой кишке и поступает обратно в печень и затем в желчь в форме различных соединений. Основная часть уробили-ногена поступает в толстую кишку, где при участии анаэробной микрофлоры он восстанавливается до стеркобилиногена. Образовавшийся стеркобилиноген окисляется до стеркобилина преимущественно в прямой кишке и выделяется с калом, придавая ему характерный цвет.

У новорожденных в желчь поступает не только диглюкуронид, но и моноглюкуронид билирубина. При этом до 15-20% конъюгированного билирубина может определяться в крови. Это объясняется как незрелостью экскреторных механизмов, так и повышенной проницаемостью межклеточных соединений, обусловливающих поступление компонентов желчи в кровь. Экскреторная функция гепатобилиарной системы ребенка достигает таковой взрослого человека к 4-6-й неделе.

У взрослых в двенадцатиперстной кишке диглюкуронид билирубина подвергается деконъюгации при участии фермента β-глюкуронидазы и восстанавливается с последующим образованием мезобилирубина и мезобилиногена (уробилиногена). Около 10% билирубина восстанавливается до мезобилино-гена во внепеченочных желчных ходах и желчном пузыре. Из тонкой кишки часть образовавшегося мезобилиногена (уробилиногена) резорбируется через кишечную стенку, попадает в воротную вену и током крови переносится в печень, где полностью расщепляется до ди- и трипирролов. Таким образом, в нормальных условиях у здоровых людей мезобилиноген в общий круг кровообращения и мочу не попадает. Основное количество мезобилиногена из тонкой кишки поступает в толстую, где восстанавливается до стеркобилиногена при участии анаэробной микрофлоры. Образовавшийся стеркобилиноген в нижних отделах толстой кишки (в основном в прямой) окисляется до стеркобилина и выделяется с калом. Только небольшая часть стеркобилиногена всасывается из геморроидальных вен, попадает в систему нижней полой вены и в дальнейшем выделяется с мочой (рис. 8 на цветной вклейке). В норме моча взрослого человека содержит следы стеркобилиногена (за сутки выводится около 4 мг).

Процесс экскреции билирубина в желчь у плода и новорожденного имеет особенности. У 16-недель-ного плода в желчи обнаруживаются только неконъюгированные β-изомеры билирубина. К 20-23-й неделе гестации в желчи преобладают изомеры свободного билирубина IXα в виде конъюгатов с глюкозой и ксилозой. К моменту рождения свободный билирубин экскретируется в желчь исключительно в виде моноглюкуронида. С током желчи билирубин в конечном счете попадает в двенадцатиперстную кишку, где немедленно подвергается деконъюгации. В двенадцатиперстной кишке и проксимальном отделе тонкой кишки свободный билирубин подвергается реабсорбции. Высокая скорость реабсорбции свободного билирубина у новорожденных обусловлена:

Общая схема образования, конъюгации и экскреции билирубина представлена на рис. 9 на цветной вклейке.

Все перечисленные выше особенности обмена билирубина у детей в первые дни жизни способствуют транзиторному повышению концентрации свободного билирубина в крови новорожденных и возникновению физиологической желтухи.

Общепринятые термины и классификация желтух

Желтуха - визуальное проявление повышения концентрации билирубина в крови. У доношенных новорожденных появляется при уровне билирубина более 67 мкмоль/л, у недоношенных - более 120 мкмоль/л. В зависимости от причин повышения концентрации билирубина и, соответственно, сроков появления, клинических особенностей и характера течения в клинической практике принято выделять физиологическую и патологические желтухи новорожденных.

Физиологическая желтуха новорожденных является отражением нормального процесса перестройки обмена билирубина в организме ребенка в первые дни жизни. Желтуха на первой неделе регистрируется у 60-80% здоровых доношенных новорожденных и не требует лечения.

Для физиологической желтухи характерно следующее.

Следует помнить, что понятие «физиологическая желтуха» применимо только по отношению к доношенным и поздним недоношенным [гестационный возраст (ГВ) - 37 нед] новорожденным. Любые отклонения от физиологического течения желтухи (ранние сроки появления, высокая скорость нарастания, большая степень выраженности, патологического оттенка кожи и др.) необходимо рассматривать как признаки потенциально опасного заболевания, требующие углубленного клинико-лабораторного обследования новорожденного.

Гипербилирубинемия. В клинической лабораторной практике термином «гипербилирубинемия» обозначают любое увеличение общей концентрации билирубина в сыворотке или плазме крови сверх нормативных значений. В зависимости от преобладания той или иной фракции билирубина выделяют непрямую гипербилирубинемию, прямую и смешанную. Термин «непрямая гипербилирубинемия» используется в тех случаях, когда повышение концентрации билирубина обусловлено преимущественно (более чем на 80%) непрямой фракцией билирубина. Термин «прямая гипербилирубинемия» используется в тех случаях, когда повышение концентрации билирубина обусловлено преимущественно (более чем на 50%) прямой фракцией билирубина. В остальных случаях (когда прямая фракция билирубина составляет от 20 до 50% общей концентрации билирубина) правомочно использование термина «смешанная гипербилирубинемия».

Термином «гипербилирубинемия новорожденных» обозначают клинические состояния, при которых у доношенных и поздних недоношенных (ГВ - 37 нед) отмечается повышение концентрации общего билирубина в сыворотке крови более 256 мкмоль/л. У недоношенных детей, родившихся ранее 35-й недели беременности, этим термином чаще всего обозначают повышение концентрации общего билирубина более 171 мкмоль/л. В клинической практике в качестве синонима термина «гипербилирубинемия новорожденного» нередко используется термин «патологическая желтуха новорожденного». Однако оба этих термина не являются клиническим диагнозом, и их использование правомочно только до момента выявления конкретной причины патологического повышения концентрации билирубина в крови.

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) патологические желтухи новорожденных (Класс XVI. Отдельные состояния, возникающие в перинатальном периоде) учитываются в зависимости от основной причины гипербилирубинемии.

Гемолитическая болезнь плода и новорожденного (подкласс P55).

Неонатальная желтуха, обусловленная чрезмерным гемолизом (подкласс P58), не связанным с изоиммунизацией.

Неонатальная желтуха, обусловленная другими и неуточненными причинами (подкласс P59).

Желтухи, обусловленные врожденными нарушениями обмена веществ, имеют самостоятельные коды по МКБ-10 (Класс IV. Болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ) - рубрики E70-E90, соответствующие названию первичного метаболического нарушения, сопровождающегося гипербилирубинемией.

Специфическое нарушение структуры и функции головного мозга, являющееся осложнением непрямой гипербилирубинемии, носит название билирубиновой энцефалопатии, или ядерной желтухи. Это осложнение имеет следующие коды по МКБ-10.

Патогенетическая классификация желтух. Исходя из знания ведущих патогенетических механизмов нарушения обмена билирубина все случаи непрямой гипербилирубинемии у новорожденных можно разделить на три основные группы:

В свою очередь в каждой из этих групп можно выделить наследственные и приобретенные желтухи (Шабалов Н.П., 2004-2016; Малич Т.С., 2013).

Раннее распознавание конкретной причины нарушения обмена билирубина позволяет не только прогнозировать течение желтухи, но и эффективно предупреждать осложнения, ассоциированные с гипербилирубинемией.

Большое значение для прогнозирования развития патологических желтух у новорожденных имеет тщательный анализ клинико-анамнестических данных.

В группу высокого риска по развитию непрямой гипербилирубинемии сразу после рождения должны быть выделены новорожденные с:

Клинически важную информацию можно почерпнуть на основании визуального наблюдения за временем появления, распространенностью и интенсивностью нарастания желтухи. Раннее появление желтухи (до 24 ч), нарастание после 4-х суток и сохранение более 2 нед свидетельствуют о наличии патологических причин для развития гипербилиру-бинемии. При этом практически всегда появление желтухи в первые 24 ч свидетельствует о гиперпродукции билирубина, вызванной патологическим гемолизом эритроцитов, а нарастание желтухи после 4-х суток с высокой вероятностью указывает на нарушение конъюгации билирубина в печени и/или его недостаточной экскреции. Дополнительную информацию о патологической природе желтухи может иметь появление лимонного (типично для гемолитической болезни новорожденных), зеленоватого (типично для холестаза) или сероватого (типично для сепсиса) оттенка кожи.

Первоначально желтый цвет приобретает кожа лица и туловища ребенка. Дальнейшее нарастание концентрации билирубина, независимо от причины, приводит к распространению желтухи и окрашиванию кожи конечностей. Увеличение концентрации билирубина более 255-306 мкмоль/л сопровождается окрашиванием ладоней и стоп. Основываясь на этой закономерности, Л.И. Крамер (Kramer L.I.) в 1969 г. предложил выделять пять степеней выраженности желтухи новорожденных, каждой из них соответствует свой диапазон концентрации билирубина в сыворотке крови (рис. 10на цветной вклейке). Учитывая широкий диапазон концентрации билирубина, при котором желтуха распространяется на 3-5-ю зоны кожи, клиническая оценка степени выраженности желтухи на основе шкалы Крамера достаточно субъективна и требует подтверждения гипербилирубинемии инструментальными и лабораторными методами. В настоящее время шкала Крамера используется для определения необходимости забора крови на биохимический анализ билирубина у доношенных новорожденных только в тех медицинских организациях, в которых отсутствуют аппараты для чрескожного определения билирубина.

При использовании шкалы Крамера в целях определения показаний к биохимическому исследованию крови на билирубин у доношенных новорожденных следует помнить, что однократная оценка по Крамеру в большинстве случаев не позволяет дифференцировать физиологическую и патологическую желтуху. С этой точки зрения описание во врачебных дневниках желтухи с указанием кожных зон по Крамеру помогает более точно определить показания к биохимическому исследованию крови. Вместе с тем в случае раннего появления и быстрого нарастания желтухи (табл. 1) анализ крови на билирубин берут независимо от оценки распространенности желтого окрашивания кожи по Крамеру. В этих случаях безотлагательно, еще до получения результатов биохимического исследования крови, должна быть начата фототерапия.

Наличие желтого окрашивания только лица и туловища на 3-4-е сутки, как правило, свидетельствует о невысокой концентрации билирубина в крови. Распространение желтухи на 4-ю и 5-ю кожные зоны позволяет с высокой вероятностью предполагать наличие гипербилирубинемии. Однако при ранней выписке новорожденных из акушерского стационара оценка желтухи по Крамеру не позволяет прогнозировать возможность ее дальнейшего нарастания. Кроме того, шкалу Крамера нельзя применять у недоношенных и новорожденных с дефицитом массы тела.

Чрескожное измерение уровня билирубина у новорожденных

Более объективным методом оценки скорости и степени накопления билирубина в коже ребенка, чем визуальная оценка, является чрескожное измерение отраженного от кожи и подкожных тканей света с помощью специальных приборов.

В настоящее время для чрескожного измерения билирубина у новорожденных в РФ используются приборы как отечественного, так и зарубежного производства («Билитест», производство «Техномедика», Россия; билирубинометры JM-103, JM-105, производство Draeger Medical Systems, США; BiliCheck, производство Philips, Нидерланды, и др.). Использование каждого из вышеперечисленных приборов имеет свои особенности, поэтому чрескожное измерение билирубина должно выполняться в строгом соответствии с инструкцией по эксплуатации (рис. 11, а-г на цветной вклейке).

Общим для всех приборов является то, что в диапазоне концентраций общего билирубина от 100 до 270 мкмоль/л отмечается прямая линейная зависимость между показателями содержания билирубина в коже и сыворотке крови у доношенных и недоношенных новорожденных ГВ >35 нед. При определении чрескожными анализаторами концентраций билирубина более 255 мкмоль/л линейная зависимость между содержанием билирубина в коже и сыворотке крови уменьшается, что требует перепроверки уровня били-рубинемии стандартными лабораторными методами.

Особенности и ограничения чрескожного измерения уровня билирубина, не зависящие от конструкции прибора, следующие.

Следует помнить, что данный метод измерения билирубина не может быть использован после начала фототерапии.

Процентильные кривые уровня билирубина в крови, измеренного чрескожным методом у доношенных и поздних недоношенных детей (ГВ - 35- 37 нед), предназначенные для определения степени риска развития патологической гипербилирубинемии, представлены на рис. 12.

При ранней выписке новорожденного из акушерского стационара целесообразно воспользоваться алгоритмом, представленным на рис. 13.

Рациональное использование приборов для чрескожного измерения билирубина у новорожденных в условиях акушерского стационара позволяет:

Особенности использования приборов для чрескожного измерения билирубина у недоношенных детей

Несмотря на то что в последнее десятилетие опубликован ряд научно-исследовательских работ, продемонстрировавших перспективность использования метода у недоношенных детей (ГВ - 28-34 нед) (уровень доказательности C), к настоящему времени не накоплено достаточного количества клинических данных, позволяющих рекомендовать рутинное чрескожное измерение билирубина у недоношенных детей, за исключением группы поздних недоношенных (ГВ - >35 нед). При этом подходы к использованию метода практически ничем не отличаются от описанных выше для доношенных новорожденных.

Роль лабораторных методов измерения концентрации билирубина в крови у новорожденных

Своевременное измерение концентрации билирубина в крови у новорожденных имеет ключевое значение для определения медицинской тактики ведения при подозрении на патологическую желтуху. Несмотря на то что нейротоксическим действием обладает в основном непрямая фракция билирубина, лечебная стратегия на первой неделе, независимо от причины и характера развития желтухи, строится исходя из абсолютных значений общего билирубина в крови, а не его отдельных фракций.

Стандартное лабораторное исследование концентрации билирубина в крови показано:

Особенности лабораторного определения билирубина в крови

В настоящее время для определения уровня общего билирубина в плазме или сыворотке крови применяются разнообразные лабораторные методы. В большинстве случаев измерение концентрации билирубина в крови выполняют либо биохимическими методами (в основном с диазокрасителями), либо методами прямого фотометрирования плазмы (с разведением или без разведения).

В целях уменьшения объема исследуемой крови внедрено измерение оптической плотности плазмы капиллярной крови (так называемый микрометод), забор крови проводится в стеклянный капилляр без дозирования, внутренний объем которого составляет примерно 30 мкл. Плазма для фотометрирования получается непосредственно в капилляре на любой гематокритной центрифуге. Недостатком метода является невозможность определения фракции билирубина, а также существенное снижение точности измерения при выраженном гемолизе. Данный метод может использоваться для скрининга детей группы риска в случаях, когда невозможно использовать приборы для чрескожного определения, в целях снижения частоты забора большего объема крови на стандартное биохимическое исследование. Однако он не может заменять стандартный биохимический метод при выборе и обосновании методов интенсивной терапии непрямой (патологической) гипербилирубинемии. Его можно рассматривать в качестве вспомогательного метода лабораторного контроля за эффективностью фототерапии у детей (преимущественно недоношенных) с концентрацией билирубина в крови менее 280 мкмоль/л. Однако в случаях, когда определяются более высокие концентрации и при любых формах гемолитической болезни новорожденного, лабораторный контроль за эффективностью лечения должен осуществляться стандартными биохимическими методами определения билирубина в сыворотке крови.

Сопоставление точности измерения общего билирубина в плазме капиллярной крови портативными анализаторами и автоматическими биохимическими анализаторами, в которых используется биохимический метод Йендрашика, свидетельствует о сопоставимости результатов до достижения максимальной концентрации билирубина в крови 280 мкмоль/л. Для точного определения более высоких концентраций или проверки спорных результатов исследования (например, при явном несоответствии между клинической картиной и концентрацией билирубина в крови, измеренной путем прямой фотометрии) должно проводиться стандартное биохимическое исследование с диазокрасителями.

Клинико-лабораторная характеристика патологических желтух новорожденных с преобладанием непрямой гипербилирубинемии

По ведущим патогенетическим механизмам все случаи патологических желтух с преобладанием непрямой гипербилирубинемии у новорожденных можно разделить на четыре группы:

Повышенное образование билирубина вследствие гемолиза может быть обусловлено иммунным конфликтом между эритроцитами матери и плода, наследственными нарушениями структуры или функции эритроцитов, гемоглобинопатиями, рядом инфекционных заболеваний (таких как врожденные инфекции: цитомегалия, герпес, краснуха, токсоплазмоз, листериоз, сифилис; неонатальный сепсис), дефицитом витамина E у недоношенных детей, ятрогенными факторами [лекарственным гемолизом, например, при применении пенициллинов, цефалоспоринов, сульфаниламидов, диуретиков, анальгетиков, высоких доз менадиона натрия бисульфита (Викасола^♠ )].

Наиболее опасной с точки зрения развития билирубиновой энцефалопатии причиной гипербилирубинемии является гемолитическая болезнь новорожденных (ГБН).

Гемолитическая болезнь плода и новорожденного

Гемолитическая болезнь плода и новорожденного (ГБН) - изоиммунная гемолитическая анемия, возникающая в случае несовместимости крови матери и плода по эритроцитарным антигенам.

Эпидемиология

По данным Федеральной службы государственной статистики, ГБН в России в 2014-2016 гг. была диагностирована у 0,9-1,0% новорожденных.

Этиология и патогенез

Начиная с первых недель беременности между эмбрионом и материнским организмом возникают сложные иммунобиологические взаимосвязи, которые во многом определяют дальнейшее течение беременности, состояние матери, развитие плода и новорожденного. В ряде случаев иммунологическая несовместимость между матерью и плодом становится причиной тяжелых нарушений эмбриогенеза и постнатального развития. ГБН - это пренатальное заболевание, которое вызывается изоиммунизацией в результате несовместимости крови матери и плода. В настоящее время известно более 250 антигенов эритроцитов, которые обнаружены в 29 генетически независимых системах.

В подавляющем большинстве случаев гемолитическая болезнь у плода вызывается сенсибилизацией матери антигенами системы резус (Rh). Значительно реже она возникает при несовместимости крови матери и плода по другим антигенам. Согласно теории Фишера-Рейса, имеются шесть Rh-генов: три доминантных гена - C, D, E и, соответственно, три рецессивных - c, d, e. Наибольшее значение имеет ген D, поскольку он является основной причиной конфликта между кровью матери и плода. Приблизительно 1,5% всех беременностей у резус-отрицательных женщин осложняется эри-троцитарной сенсибилизацией. Rh-отрицательными являются до 30% женщин-басконок (народность, проживающая в Испании и Франции), 16% других европейских женщин, около 10% латиноамериканцев, 6-8% афроамериканцев и 1-2% представительниц монголоидной расы.

Если беременная не имеет D-антигена, при попадании в кровоток матери эритроцитов плода, на мембране которых находится унаследованный от отца D-антиген, иммунная система женщины начинает вырабатывать против него специфические антитела. Вероятность поражения эритроцитов плода зависит от ряда факторов, в том числе от времени (до или во время данной беременности, в первой половине беременности или ближе к родам), а также степени сенсибилизации организма матери.

Во время нормальной беременности эритроциты проникают через плацентарный барьер у 5-7% беременных в течение I триместра, у 15-16% - в течение II триместра и у 29-30% - в конце III триместра. При амниоцентезе во II или в III триместре фетома-теринское кровотечение имеет место у 20% беременных, а при самопроизвольных или искусственных абортах - у 15% женщин. Однако в подавляющем большинстве случаев количество попадающих в кровь матери клеток плода невелико и недостаточно для возникновения первичного иммунного ответа. Частота дородовой первичной изоиммунизации в течение первой резус-несовместимой беременности составляет менее 1%. Согласно В.М. Сидельниковой (2004), среди акушерских факторов в сенсибилизации иммунной системы матери во время беременности важную роль играют:

Наиболее вероятным временем возникновения первичной иммунизации является интранатальный период. Различные оперативные вмешательства в родах, особенно ручное отделение последа, кесарево сечение, значительно увеличивают трансплацентарный переход эритроцитов плода в кровь матери. В то же время рождение ребенка с резус-положительной кровью у резус-отрицательной женщины и одновременная несовместимость по системе АВ0 снижают риск Rh-иммунизации. Защитное действие АВ0-несовместимости связано с клональным соревнованием за антиген. Так, если резус-отрицательному реципиенту с 0(I) группой крови ввести резус-положительную кровь А(II) группы, то вследствие большего содержания анти-А-антител в крови реципиента антиген А будет связываться с анти-А-антителами и резус-антиген не достигнет иммунокомпетентных клеток.

В случаях предварительной или ранней сенсибилизации B-лимфоциты матери способны быстро переключаться с синтеза иммуноглобулина класса M, не проникающих через плаценту, на синтез иммуноглобулина класса G, в том числе подклассов иммуноглобулина G₁ и G₃ , которые не только проникают через плаценту, но и активно взаимодействуют с Fc-рецепторами (FcR) лимфоцитов и макрофагов плода, играющих важную роль в гемолизе эритроцитов. В результате гемолиза у плода развивается анемия, которая вызывает компенсаторную реакцию организма с возникновением очагов экстрамедуллярного кроветворения и гепатоспленомегалии. Однако вследствие превалирования процессов разрушения эритроцитов над гемопоэзом у плода прогрессирует анемия. Вследствие перегрузки клеток печени железом и продуктами распада глобина нарушается ее белковосинтетическая функция, что приводит к гипопротеинемии, гипоальбуминемии, а в последующем - к фиброзу и гипертензии в портальной и пупочных венах, усилению проницаемости сосудов. На фоне прогрессирующей анемии возникает сердечная недостаточность, способствующая дальнейшему увеличению размеров печени, перемещению жидкости в ткани и развитию анасарки.

В случае АВ0-конфликта образование анти-А- и анти-В-антител иммуноглобулина класса G объясняется иммунизацией организма матери А- и В-подобными антигенами, содержащимися в клеточных стенках бактерий, колонизирующих кишечник. Сенсибилизация женщин с 0(I) группой крови достаточно часто возникает еще до беременности и не связана с предшествующими гемотрансфузиями. Вместе с тем большая часть таких антител (АТ), в отличие от антител, возникающих в результате Rh-конфликта, относится к субклассу иммуноглобулина G₂ . Связываясь с эритроцитарными антигенами такие антитела слабо взаимодействуют с FcR лимфоцитов и макрофагов. Кроме того, групповые антигены А и В экспрессируются многими клетками организма, а не только эритроцитами, что приводит к связыванию значительного количества антител в некроветворных тканях и плаценте, препятствуя их гемолитическому воздействию. Развитие гемолитической болезни плода и новорожденного наблюдается при наличии у матери 0(I) группы крови, а у плода - А(II) или В(III).

Несмотря на то что частота гемолитической болезни новорожденного вследствие несовместимости крови по системе АВ0 регистрируется в 2-3 раза чаще, чем по Rh-фактору, и составляет 0,02-1,4%, этот вариант иммунологического конфликта крайне редко приводит к тяжелой анемии и водянке плода. Несовместимость по системе АВ0 чаще всего проявляется ранней желтухой и развитием анемии уже после рождения ребенка.

Антигены других систем (Kell, Duffy, Kidd, MNS, Lutheran и др.), как правило, вызывают иммунизацию в результате предшествующего беременности переливания крови, но антитела могут образовываться и при трансплацентарных трансфузиях от плода к матери. По некоторым данным, частота Кеll-сенсибилизации среди акушерских пациентов составляет 0,1%. В то же время в ряде случаев Kell-иммунизации анемия плода не связана с гемолизом эритроцитов, а обусловлена уникальной способностью анти-Кеll-антител подавлять эритропоэз плода.

Диагностика резус-сенсибилизации беременной

Диагностика резус-сенсибилизации у матери строится на изучении анамнеза, определении группы крови у матери и отца ребенка, наличия/отсутствия в ее крови титра анти-Rh-АТ. После первого визита и постановки на учет по беременности у женщины определяют группу крови и резус-фактор. При выявлении Rh-отрицательной крови показано проведение анализа на определение титра анти-Rh-АТ, а также определение групповой и резус-принадлежности крови отца. В случае Rh-отрицательной крови у отца беременность ведется как неосложнен-ная, и профилактика Rh-иммунизации при данной беременности не показана. В остальных случаях должны проводиться регулярные определения анти-Rh-АТ во время беременности и по показаниям применяться рекомендуемые методы антенатальной профилактики резус-иммунизации [введение анти-Rh(D)-иммуноглобулина] в соответствии с клиническими рекомендациями по резус-сенсибилизации и гемолитической болезни плода.

Диагностика Rh-иммунизации основывается на выявлении анти-Rh-АТ в крови беременной, а степень выраженности изоиммунизации оценивается по величине титра анти-Rh-АТ. Однако уровень титра антител не позволяет достоверно установить наличие и степень тяжести гемолитической болезни плода.

Диагностика и принципы лечения гемолитической болезни плода

Современная пренатальная диагностика гемолитической болезни плода основана на определении максимальной систолической скорости кровотока в средней мозговой артерии, величина которой начиная с конца II триместра беременности имеет выраженную корреляцию с уровнями гематокрита и гемоглобина в крови плода. Увеличение максимальной систолической скорости кровотока в средней мозговой артерии плода для соответствующего срока гестации с высокой чувствительностью и специфичностью свидетельствует о развитии гипердинамического типа кровообращения у плода, характерного для анемии. Для определения дальнейшей тактики проводят зональную оценку данного показателя. При нахождении величины кровотока в зонах В и С показаны повторные допплерографические исследования. Если показатель находится в зоне А, указывающей на высокую вероятность развития тяжелой анемии плода, рекомендуется вмешательство во время беременности, вид которого зависит от срока беременности и возможности проведения кордоцентеза с последующей трансфузией плоду эритроцитарной массы, отмытой от лейкоцитов и тромбоцитов (рис. 14)

Другие ультразвуковые показатели с использованием гепато-, сплено-, плацентометрии, допплерографии аорты плода, вены и артерий пуповины имеют историческое значение и обладают низкой точностью в определении степени тяжести гемолитической болезни плода. Выявление при ультразвуковом исследовании (УЗИ) асцита и анасарки плода является уже поздним признаком крайне тяжелого течения болезни.

После 35-й недели беременности диагностическая ценность показателя максимальной систолической скорости кровотока в средней мозговой артерии несколько снижается и рекомендуется комплексная оценка состояния плода с применением ультразвуковой фетометрии и кардиотокографии.

Наиболее точным методом выявления гемолитической болезни плода и степени ее тяжести является исследование плодовой крови, полученной путем кордоцентеза (пункции пуповины). Кордоцентез проводят с 18-й недели беременности. Единственным показанием к нему являются данные допплерометрии, свидетельствующие о наличии у плода тяжелой анемии, поскольку только тяжелая анемия является показанием к внутриутробному лечению. Другие показания к выполнению инва-зивных вмешательств у сенсибилизированных пациенток отсутствуют, поскольку все они усиливают сенсибилизацию. При кордоцентезе кровь плода исследуют на группу и резус-принадлежность, уровни гемоглобина и гематокрита, показатели кислотно-основного состояния, пробу Кумбса и уровень билирубина.

Анемию у плода считают легкой при 0,65<Hb< 0,84 МоМ, средней - при 0,55<Hb<0,65 МоМ, тяжелой - при Hb<0,55 МоМ для срока беременности (MoM - английская аббревиатура термина Multiple of Median, что в переводе означает «кратное медианы»). Это коэффициент, показывающий степень отклонения значения того или иного показателя пренатального скрининга от среднего значения для срока беременности (медианы). MoM рассчитывается по следующей формуле:

Нормальные значения показателей гемоглобина и гематокрита у плодов в зависимости от срока гестации представлены в табл. 3.

Снижение показателей гематокрита и гемоглобина на 15% и более по отношению к гестационной норме является показанием к трансфузии плоду эритроцитарной массы, отмытой от лейкоцитов и тромбоцитов. При выраженной отечной форме гемолитической болезни плода трансфузию эритроцитарной массы, отмытой от лейкоцитов и тромбоцитов, дополняют введением 20% раствора альбумина человека (Альбумина^♠ ). Трансфузия эритроцитар-ной массы, отмытой от лейкоцитов и тромбоцитов, повышает уровни гемоглобина и гематокрита плода и способствует ослаблению иммунологического ответа беременной, так как снижает количество Rh-положительных эритроцитов в кровотоке плода.

При кордоцентезе возможны следующие осложнения: кровотечение из места пункции пуповины, гематома пуповины, тромбоз сосудов пуповины, плодово-материнские кровотечения, отслойка плаценты, острая гипоксия плода, преждевременное излитие околоплодных вод, преждевременные роды, инфицирование. Антенатальные потери наблюдаются в 0,5-2,0% наблюдений.

Внутриматочные трансфузии могут проводиться многократно, вплоть до 35-й недели беременности. Однако сроки и метод родоразрешения определяются в каждом случае индивидуально, в зависимости от состояния плода. При тяжелой анемии, отечной форме гемолитической болезни плода, после вну-триматочного переливания эритроцитарной массы, отмытой от лейкоцитов и тромбоцитов, плоду предпочтительнее оперативное родоразрешение.

Классификация гемолитической болезни новорожденных

Методы диагностики

Анализ клинико-анамнестических данных

При сборе анамнеза обращают внимание на резус-принадлежность и группу крови матери и новорожденного, соматический и акушерско-ги-некологический анамнез матери, наличие гемолитической болезни плода/новорожденного при предыдущих беременностях, выявление во время беременности прироста титра анти-D-антител у Rh-отрицательных женщин, наличие ультразвуковых признаков гемолитической болезни плода, гестационный возраст и антропометрические показатели новорожденного.

Физикальное обследование

Отечная форма ГБН. С первых минут характерны общий отечный синдром (анасарка, асцит, гидроперикард), выраженная бледность кожи и слизистых оболочек, гепато- и спленомегалия; желтуха отсутствует или слабовыражена. Большинство детей имеют низкую оценку по шкале Апгар в связи с тяжелой дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточностью. Данная форма часто сопровождается шоком и геморрагическим синдромом за счет тромбоцитопении и/или развития синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

Желтушная форма ГБН. При рождении могут быть желтушно окрашены околоплодные воды, оболочки пуповины, первородная смазка. Характерны раннее развитие желтухи (до 24 ч) на фоне побледнения кожного покрова и видимых слизистых оболочек, увеличение печени и селезенки. Визуальный осмотр не является надежным показателем уровня билирубина.

Анемическая форма ГБН. Выраженность клинических проявлений зависит от степени снижения гемоглобина. Развивается бледность кожного покрова, увеличиваются размеры печени и селезенки. При выраженной анемии отмечают вялость, плохое сосание, тахикардию, возможны приглушенность тонов сердца, систолический шум.

Отдаленные проявления ГБН. У 83% детей с ГБН, родившихся после 34-й недели, развивается поздняя анемия (после 7-го дня, в течение первых 3 мес). Проявляется бледностью кожного покрова, увеличением размеров печени и селезенки. При выраженной анемии характерны вялость, плохое сосание, тахикардия, систолический шум.

Осложнения ГБН.

Лабораторная диагностика

Если кровь матери характеризуется отрицательным резус-фактором или принадлежностью к 0(I) группе, новорожденному рекомендуется определить группу и резус-фактор крови при рождении, концентрации общего билирубина и гемоглобина в пуповинной крови (при затруднении анализа пуповинной крови проводится исследование данных показателей в венозной крови ребенка в ближайшее время после рождения).

В целях выявления антител к эритроцитам ребенка рекомендуется проведение прямой пробы Кумбса, для которой также можно исследовать как пуповинную, так и венозную кровь ребенка.

Новорожденным с ГБН рекомендуется выполнить общий анализ крови с исследованием тромбоцитов. Для ГБН будет характерна анемия за счет гемолиза; при отечной форме может диагностироваться тромбоцитопения. Всем детям с подозрением на ГБН и течением ГБН показано исследование уровня общего билирубина и его фракций в крови. Желтушная форма ГБН будет сопровождаться ранней гипербилирубинемией за счет непрямой фракции. По показаниям, в зависимости от тяжести состояния и формы ГБН, необходимо определить в крови уровни глюкозы, общего белка, альбумина, аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатамино-трансферазы (АСТ), γ-глутаминтрансферазы (ГГТ), щелочной фосфатазы, электролитов, газов и кислотно-основное состояние крови, выполнить коагулограмму. Для неосложненной формы ГБН нехарактерно значимое повышение трансаминаз и печеночных ферментов. При отечной форме ГБН могут наблюдаться тяжелые нарушения метаболизма и свертывания крови (гипопротеинемия, гипогликемия, гипоксемия, ацидоз, тромбоцитопения, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови).

ГБН, как правило, сопровождается повышением уровня ретикулоцитов, отражающим компенсаторную реакцию эритроидного ростка костного мозга на течение гемолиза, что может быть использовано как дополнительный, подтверждающий диагноз тест наличия гемолиза.

Повышение прямой фракции билирубина более 17 мкмоль/л при уровне общего билирубина менее 85,5 мкмоль/л или более 20% при уровне общего билирубина более 85,5 мкмоль/л характеризует развитие синдрома холестаза, что также часто сопровождается повышением уровня щелочной фосфатазы и ГГТ.

Инструментальная диагностика

УЗИ брюшной полости позволяет оценить структуру и размеры печени и селезенки, состояние желчного пузыря, выраженность асцита. При ГБН могут определяться увеличение размеров печени и селезенки, изменение их эхографической структуры. При УЗИ может также выявляться осадок в желчном пузыре как признак синдрома сгущения желчи. Тяжелые формы ГБН могут сопровождаться геморрагическими, ишемическими и метаболическими повреждениями головного мозга, в связи с чем таким пациентам рекомендуется нейросонография.

Лечение

Консервативное лечение

Лабораторными критериями для выбора консервативной или оперативной тактики лечения в первые часы ребенка являются исходная концентрация общего билирубина и гемоглобина в пуповинной крови.

В первые сутки тактика ведения новорожденных с ГБН и риском ее развития осуществляется в соответствии с алгоритмом ведения детей с ГБН (рис. 15).

Алгоритм ведения детей с гемолитической болезнью новорожденных

В последующие сутки важным лабораторным критерием выбора тактики лечения является уровень билирубина, представленный на рис. 16 на с. 74.

Стабилизация состояния и интенсивная терапия при отечной форме гемолитической болезни новорожденных

После рождения ребенка немедленно (в течение 5-10 с) пережимают пуповину в целях предупреждения развития гиперволемии. Стабилизация состояния таких пациентов требует высокого уровня интенсивного ведения и координации неонатальной команды. Риск токсического воздействия билирубина сразу после рождения не является их проблемой. Показаны немедленная интубация и искусственная вентиляция легких с положительным давлением на вдохе. У недоношенных детей рассматривается введение препаратов Сурфактанта-БЛ^♠.

Примечания:

¹ Пояснения по особенностям проведения и интерпретации представлены в тексте.

² При появлении желтухи в течение первых 24 ч - неотложное исследование общего билирубина (ОБ), дальнейшая тактика ведения зависит от величины почасового прироста билирубина.

³ Заказать необходимые препараты крови (плазма + эритроцитарная масса), стабилизировать жизненно важные функции организма.

⁴ Подбор компонентов проводится в соответствии с Приказом Минздрава России от 2 апреля 2013 г. № 183н «Об утверждении правил клинического использования донорской крови и (или) ее компонентов» (клинические рекомендации «Гемолитическая болезнь плода и новорожденного» РОН/РАСПМ, 2017).

После частичного заменного переливания крови продолжается посиндромная терапия, направленная на стабилизацию функции дыхания, показателей центральной гемодинамики, коррекцию основных метаболических нарушений (гипогликемии, гипокальциемии, гипонатриемии, гиперкалиемии, гипо-протеинемии, ацидоза), улучшение функций почек, профилактику и лечение геморрагических осложнений. Посиндромная терапия проводится на фоне непрерывной интенсивной фототерапии.

Неэффективность искусственной вентиляции легких на фоне выраженной анасарки у детей с отечной формой ГБН является показанием к проведению торако- и лапароцентеза в целях дренирования полостей и улучшения респираторной функции. При этом избегают избыточного удаления асцитической жидкости из-за опасности системной гипотензии. При пункции учитывают, что печень и селезенка увеличены.

Ведение новорожденных, у которых была выполнена внутриутробная трансфузия крови, осуществляется по общим правилам и принципам лечения ГБН.

Операция частичного заменного переливания крови

Операция заменного переливания крови (ОЗПК) проводится у новорожденных с отечной формой ГБН в максимально короткие сроки после рождения. У наиболее тяжелых пациентов процедура проводится в родильном зале.

Учитывая тяжелую анемию и гемическую гипоксию тканей и органов ребенка с отечной формой ГБН, сразу после первичной стабилизации в родильном зале необходимо осторожно провести частичное заменное переливание крови, избегая перегрузки кровообращения в условиях сердечной недостаточности (гипоксического повреждения миокарда). Частичное заменное переливание осуществляется с заменой 45-90 мл/кг крови ребенка аналогичным объемом эритроцитарной массы 0(I) резус-отрицательной группы. Исходный уровень гемоглобина при этом у ребенка может не учитываться. Технология проведения аналогична вышеописанной ОЗПК, только выведенный объем крови замещается исключительно эритроцитарной массой.

После стабилизации общего состояния ребенка, на которую может потребоваться от 1 до 12 ч, операция должна быть продолжена для замены крови ребенка донорской в объеме, эквивалентном двум объемам циркулирующей крови.

Классическая операция частичного заменного переливания крови

Классическая ОЗПК в первую очередь направлена на удаление свободного (непрямого) билирубина, цель операции - предотвратить развитие ядерной желтухи при неэффективности консервативной терапии.

Наиболее эффективное удаление билирубина из крови достигается при замене крови пациента компонентами крови донора (эритроцитарной массой и плазмой) в объеме двух объемов циркулирующей крови.

Показания и техника проведения ОЗПК указаны в соответствующем разделе.

В случае появления клинических симптомов острой билирубиновой энцефалопатии заменное переливание крови проводится независимо от уровня билирубина по общим правилам и принципам лечения ГБН.

Препараты внутривенных иммуноглобулинов класса G

Данные об их эффективности при ГБН противоречивы.

Предполагается, что высокие дозы иммуноглобулинов блокируют Fc-рецепторы клеток ретикулоэндотелиальной системы и тем самым позволяют снизить гемолиз, а следовательно, уровень билирубина, что в свою очередь уменьшает количество ОЗПК. Однако в ряде последних исследований, которые характеризовались возможностью применения современных методов интенсивной фототерапии и лучшим качеством исследований, не выявлено положительных эффектов от назначения иммуноглобулинов. Кроме того, в ряде исследований, опубликованных после 2012 г., обращается внимание на возможность развития тяжелых осложнений, ассоциированных с использованием иммуноглобулинов (таких как некротизирующий энтероколит, тромбоз, перфоративный аппендицит, гемолиз, почечная недостаточность, анафилаксия).

Рутинное применение препаратов внутривенных иммуноглобулинов при ГБН не показано. Вместе с тем их применение может быть рекомендовано консилиумом врачей, если они придут к выводу, что польза от этого в конкретном случае ГБН превышает потенциальные риски. Применение препаратов внутривенных иммуноглобулинов класса G в индивидуальных случаях по решению консилиума возможно после получения добровольного согласия родителей. Препараты внутривенных иммуноглобулинов класса G применяют в дозе 0,5-1,0 г/кг массы тела в течение 2-4 ч при продолжающемся повышении уровня билирубина на фоне фототерапии (при почасовом приросте более 8,5 мкмоль/л в час) или уровне билирубина в пределах 34-51 мкмоль/л от нижней границы, являющейся показанием к ОЗПК. Возможно повторное введение через 12 ч.

Инфузионная терапия

Токсическим действием обладает непрямой жирорастворимый билирубин, поэтому его уровень не может быть снижен путем избыточного перорально-го или внутривенного введения раствора декстрозы (Глюкозы^♠ ). Инфузионная терапия проводится только в том случае, если состояние ребенка с риском развития дегидратации и гипогликемии не позволяет увеличить объем жидкости энтерально в соответствии с потребностью ребенка.

Желчегонная терапия

Желчегонная терапия может быть рекомендована только в случае развития синдрома холестаза. Проводится препаратом урсодезоксихолевой кислоты в виде суспензии из расчета 20-30 мг/кг в сутки в 2 приема.

Введение раствора альбумина человека

Доказательств того, что инфузия альбумина человека улучшает долгосрочные исходы у детей с тяжелой гипербилирубинемией, нет, поэтому его рутинное применение не рекомендуется.

Фенобарбитал

Эффект фенобарбитала при ГБН не доказан, применение в целях лечения ГБН недопустимо.

Применение других медикаментозных средств из группы гепатопротекторов

Применение других медикаментозных средств из группы гепатопротекторов при ГБН не доказано и недопустимо.

Эпоэтин бета (Эритропоэтин^♠)

Рутинное использование эпоэтина бета (Эритропоэтина^♠ ) не рекомендуется ввиду наличия ограниченных данных о его эффективности при поздней анемии, связанной с ГБН.

Препараты железа

У новорожденных с ГБН имеется тенденция к избытку железа из-за гемолиза и проведенных гемотрансфузий. Избыток железа имеет множественные неблагоприятные последствия для здоровья. Назначения препаратов железа в первые 3 мес у детей с ГБН, особенно перенесших гемотрансфузии и ОЗПК, следует избегать. Назначение показано только при доказанном железодефиците (отсутствии повышения уровня ферритина).

Фолиевая кислота

Нет доказательств эффективности. Однако часто применяется, учитывая затяжную анемию, в дозе 0,1-0,25 мг/сут.

Профилактика

Профилактика ГБН по резус-фактору проводится с помощью назначения антирезусного иммуноглобулина (анти-Rh(D)-иммуноглобулина) резус-отрицательной матери, не имеющей резус-иммунизации, с учетом современных клинических рекомендаций по резус-сенсибилизации и гемолитической болезни плода.

Диспансерное наблюдение

После выписки из родильного дома или стационара ребенок с ГБН должен находиться под наблюдением врача-педиатра участкового. В связи с высокой частотой развития поздней анемии, которая может потребовать трансфузию эритроцитов, на амбулаторном этапе рекомендуется проводить контроль уровня гемоглобина 1 раз в 2-4 нед (по показаниям чаще) в течение первых 3 мес. Вопрос о профилактических прививках решают индивидуально, с учетом противопоказаний, имеющихся в инструкциях к вакцинам.

Другие причины гемолитической анемии

Врожденные дефекты эритроцитов включают ферментативные дефекты, дефекты мембраны и синтеза гемоглобина.

Ферментативные дефекты типа недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, пируваткиназы, гексокиназы и глюкозофосфатизомеразы могут проявляться гемолитической анемией в первые недели.

Дефекты мембраны типа наследственного сфероцитоза, наследственного эллиптоцитоза и другой наследственной патологии цитоскелета эритроцитов также могут вызывать гемолиз в периоде новорож-денности.

Некоторые лекарственные средства, принимаемые матерью во время беременности и при кормлении грудью, могут приводить к гемолизу у новорожденного. Прием матерью вальпроевой кислоты описан как причина гемолиза у ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Воздействие некоторых окислительных агентов на мать может индуцировать гемолиз у их плодов и новорожденных с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (прием сульфаниламидов, противомалярийных препаратов, использование в быту нафталина и хны).

У новорожденных с генерализованной вирусной инфекцией или бактериальным сепсисом может развиваться микроангиопатическая (механическая) гемолитическая анемия. Сепсис, вызванный стрептококками группы B и Е. coli, может сопровождаться гемолизом, синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови и геморрагиями. Врожденные вирусные инфекции, вызванные цитомегаловирусом, вирусами краснухи и простого герпеса, а также врожденный токсоплазмоз и ранний врожденный сифилис могут быть причиной гемолитической анемии.

При инфицировании плода парвовирусом B19 существует вероятность развития тяжелой анемии, водянки и мертворождения. У больного новорожденного обычно развивается гипопластическая анемия, но также возможен гемолиз. При этом терапия внутривенным иммуноглобулином во время апластических кризов приводит к купированию анемии.

К инфекциям, ассоциированным с неонатальной гемолитической анемией, относят также малярию и инфекцию, вызванную вирусом иммунодефицита человека.

Врожденная малярия развивается в эндемичных областях.

К другим редким причинам гемолитической анемии у новорожденных относят такие метаболические заболевания, как галактоземия, лизосомальные болезни накопления и отдельные врожденные нарушения обмена аминокислот.

Пролонгированный метаболический ацидоз, трансфузионные реакции, тромбоцитопения с отсутствием лучевой кости (TAR-синдром) и остеопетроз у новорожденных могут сопровождаться гемолитической анемией. Макро- и микроангиопатическая гемолитическая анемия возможны при тяжелой коарктации аорты, артериовенозных шунтах, сосудистых тромбозах и кавернозных гемангиомах.

Механизм развития

Средняя продолжительность жизни эритроцитов новорожденного составляет 60-90 сут, т.е. приблизительно 35-50% таковой у взрослых. Когда неонатальные эритроциты попадают в кровоток к взрослым, они имеют укороченную продолжительность жизни. Наоборот, клетки, трансфузируемые от взрослого донора, имеют нормальную продолжительность жизни у новорожденных. Очень важно знать, что у недоношенных продолжительность жизни эритроцитов еще меньше и составляет 35-50 сут. Укороченную продолжительность жизни эритроцитов недоношенных и доношенных новорожденных можно объяснить некоторыми характеристиками, специфичными для клеток новорожденных, включающих быстрое снижение внутриклеточной ферментативной активности и содержания аденозин-трифосфата, быструю потерю площади поверхности мембраны, сниженный уровень внутриклеточного карнитина, повышение механической хрупкости эритроцитов и высокую чувствительность к пере-кисному окислению.

Гемолиз в периоде новорожденности чаще носит внутриклеточный характер, сопровождается желтухой и ассоциирован с гепатоспленомегалией.

Одной из причин гипербилирубинемии новорожденных может быть полицитемия.

Полицитемия новорожденного (код по МКБ-10 - P61.1) диагностируется у новорожденных, имеющих венозный гематокрит (Ht) 0,65 или венозный гемоглобин 220 г/л и выше. Полицитемия у новорожденных примерно в половине случаев сопровождается повышением вязкости крови, что приводит к тканевой гипоксии, ацидозу, гипогликемии, образованию микротромбов в сосудах микроциркуляторного русла.

К факторам, увеличивающим риск повышенной плацентарной трансфузии и полицитемии у новорожденного, относятся позднее время пережатия пуповины и положение новорожденного ниже уровня плаценты.

Клинические признаки

До появления желтухи о наличии полицитемии, сочетающейся с повышенной вязкостью крови, могут свидетельствовать следующие симптомы.

Необходимо проводить дифференциальную диагностику между истинной неонатальной полици-темией и дегидратацией (ложной полицитемией). Дегидратация, или гиповолемическая полицитемия, возникает вторично в виде относительного увеличения количества клеток красной крови по отношению к объему циркулирующей плазмы, что характеризуется гемоконцентрацией и повышением уровня гематокрита. Об обезвоживании следует думать при потере массы тела в первые дни более 8-10%. Клиническими признаками обезвоживания у новорожденного являются сухость слизистых оболочек, снижение тургора тканей и темпов диуреза. Через 6 ч после адекватной регидратации уровень гематокрита снижается.

Лечение

Единственный метод лечения истинной полици-темии - частичная обменная трансфузия.

Этапы подготовки и проведения операции.

где ОЦК - объем циркулирующей крови.

Алгоритм действий при наличии факторов риска и выявлении полицитемии рассмотрен на рис. 16 на с. 74.

При определении гематокрита следует учитывать, что, как правило, гематокрит капиллярной крови выше венозного на 5-15%.

Конъюгационные желтухи обусловлены преимущественным нарушением конъюгации билирубина в гепатоцитах [желтухи, связанные исключительно с грудным вскармливанием (при гипогалактии) и особенностями состава грудного молока (семейной тран-зиторной гипербилирубинемии Ариаса-Люцея- Дрискола)] (при нормальном уровне лактации); желтухи, обусловленные диабетической фетопатией и врожденным гипотиреозом. Выраженные нарушения конъюгации билирубина отмечаются при ряде наследственных заболеваний: синдроме Криглера- Найяра I и II типа, синдроме Жильбера и др.).

Конъюгационные желтухи характеризуются следующими признаками.

Динамика желтухи:

Особенности клинической картины.

Γипербилирубинемия, обусловленная повышением кишечной реабсорбции, чаще всего наблюдается при высокой кишечной непроходимости.

Клиническая картина зависит от причины кишечной непроходимости (атрезии двенадцатиперстной кишки, пилоростеноза, обструкции кишечника объемным образованием и т.п.), а также нередко сопутствующих симптомов (обезвоживания и гипогликемии).

Лабораторные критерии сходны с критериями конъюгационной желтухи.

Непрямая гипербилирубинемия смешанного генеза чаще всего является ранним клиническим проявлением врожденной или перинатальной инфекции. Клиническая картина и лабораторные признаки являются составной частью симптомокомплекса TORCHES или сепсиса.

Стандартное обследование новорожденного с подозрением на патологическую желтуху.

Наиболее часто встречаемые конъюгационные желтухи

Желтуха, связанная с составом грудного молока, наблюдается у 0,5-2,5% здоровых доношенных детей, находящихся на грудном вскармливании, вследствие повышенного содержания метаболитов прогестерона и неэтерифицированных длинноцепочечных жирных кислот, которые конкурентно ингибируют глюкуронилтрансферазу, наличием глюкуронида-зы, высокой активностью фермента липопротеин-липазы в молозиве и грудном молоке. Часто этот вариант гипербилирубинемии ассоциирован с приемом гормональных препаратов и некоторых других лекарственных средств во время беременности, стимуляции родовой деятельности. У новорожденных с желтухой, связанной с составом грудного молока, наблюдается более высокая концентрация непрямого (неконъюгированного) билирубина (НБ) в крови к 4-6-му дню, которая продолжает нарастать, достигая пика к 10-15-му дню. Состояние ребенка при этом удовлетворительное, отмечается хорошая прибавка массы тела. Если ребенок продолжает получать грудное молоко, желтуха держится 4-6 нед и затем начинает постепенно ослабевать. Уровень НБ в крови нормализуется к 16-й неделе. Прекращение грудного вскармливания на 48-72 ч способствует быстрому снижению концентрации НБ (как правило, не менее чем на 40%) и имеет диагностическое значение при данном варианте гипербилирубинемии. После возобновления кормления грудью матери уровень НБ может повыситься, но он не достигает исходного и в дальнейшем постепенно снижается. Вместе с тем длительная отмена грудного молока в целях полной нормализации билирубина нецелесообразна, так как в большинстве случаев уровень билирубина не превышает 340 мкмоль/л.

Транзиторная семейная гипербилирубинемия новорожденных (синдром Люцея-Дрискола) является разновидностью желтухи, связанной с составом грудного молока, механизм ее развития связывают с наличием неидентифицированного фактора, ингибирующего ферментную систему трансферазы глюкуроновой кислоты в грудном молоке. Желтуха появляется с первых дней, имеет тенденцию к прогрессивному нарастанию и затяжному течению. Уровень НБ в крови может превышать 340 мкмоль/л, что обусловливает необходимость своевременной диагностики и лечения. Отмена грудного вскармливания на 2-3 дня способствует снижению уровня билирубина и, следовательно, имеет диагностическое значение. Исследование химического состава грудного молока позволяет дифференцировать данный вариант гипербилирубинемии от других желтух, связанных с составом грудного молока, что не является принципиальным с практической точки зрения.

В основе желтухи, обусловленной исключительно грудным вскармливанием, лежит первоначально недостаточный объем питания, что способствует усилению липолиза и, как следствие, повышению в крови неэтерифицированных жирных кислот, нарушающих процесс захвата билирубина гепатоцитом и подавляющих активность глюкуронилтрансферазы. Вторым фактором, способствующим гипербилиру-бинемии, является замедление пассажа по кишечнику и, как следствие, повышение реабсорбции билирубина. Этот вариант желтухи отмечается у 12% детей, находящихся на грудном вскармливании в период становления лактации и не получающих должный объем питания. Она появляется на 2-4-е сутки, пик приходится на 3-6-й день; по мере увеличения объема кормления нормализуются обменные процессы, восстанавливается пассаж по кишечнику и к концу первого месяца желтуха купируется. Как правило, первоначальная потеря массы тела составляет 8-10% и более, общее состояние ребенка не страдает. В случае большой потери массы тела у детей на исключительно грудном вскармливании необходимо обеспечить докорм ребенка.

Конъюгационная желтуха при гипотиреозе. Гормоны щитовидной железы регулируют активность глюкуронилтрансферазы, их дефицит может стать причиной нарушения конъюгации билирубина. Подтверждением диагноза являются низкие уровни трийодтиронина, тироксина и повышение тирео-тропного гормона в крови.

Наследственные формы конъюгационных желтух

Синдром Жильбера - наследственное заболевание (распространенность в популяции - от 2 до 6%), передаваемое по аутосомно-доминантному типу и связанное с нарушением захвата билирубина синусоидальной мембраной гепатоцита. Отмечается снижение до 50% нормы активности глюкуронилтрансферазы печени. Желтуха обычно выражена умеренно, в пределах 80-120 мкмоль/л, случаев ядерной желтухи не описано, общее состояние детей не нарушается. Клинические проявления могут отмечаться со 2-3-х суток, причем интенсивность желтухи может меняться каждые 3-5 нед. С диагностической целью может быть использован фенобарбитал в терапевтической дозе 5 мг/кг в сутки в течение 3 дней: характерно снижение билирубина на 50-60%, что позволяет с высокой вероятностью предположить данный синдром. Дополнительное диагностическое значение имеет анализ родословной, свидетельствующий о синдроме Жильбера в семье. Подтверждение диагноза возможно на основании генетического тестирования.

Синдром Криглера-Найяра - наследуемая негемолитическая желтуха с повышением НБ вследствие врожденной недостаточности глюкуронилтрансферазы. Механизм желтухи сводится к полной или почти полной неспособности печени конъюгировать билирубин. Известны две генетически гетерогенные формы, и в связи с этим выделяют два типа.

Синдром Криглера-Найяра I типа передается по аутосомно-рецессивному типу. Характерна интенсивная желтуха с 15-50-кратным превышением нормального уровня НБ в сыворотке крови, которая без лечения сопровождается развитием билирубиновой энцефалопатии. Гипербилирубинемия развивается в течение первых дней после рождения и сохраняется всю жизнь. Назначение фенобарбитала не приводит к уменьшению сывороточной концентрации билирубина. Диагноз устанавливается на основании прогрессивного нарастания уровня НБ, не связанного с гемолизом эритроцитов, и отсутствия эффекта от приема фенобарбитала. Подтверждается мо-лекулярно-генетическими методами. Фототерапия является наиболее эффективным методом консервативного лечения детей раннего возраста, позволяющим несколько снизить уровень билирубина и зафиксировать его на некоторое время. В течение первых 10 дней оптимально постоянное проведение фототерапии в целях поддержания уровня билирубина ниже 340 мкмоль/л, затем продолжительность фототерапии может быть уменьшена до 10-16 ч в сутки. В дальнейшем чувствительность гематоэнцефалического барьера снижается, в связи с чем уровень билирубина может подниматься выше 340 мкмоль/л, но не более чем до 500 мкмоль/л. У детей старше месячного возраста нет однозначного мнения об уровне билирубина, который является токсичным (диапазон колебаний имеющихся литературных данных - от 500 до 800 мкмоль/л). Наш собственный опыт наблюдения за ребенком с синдромом Криглера-Найяра I типа свидетельствует о повышении билирубина до 650 мкмоль/л без развития признаков билирубиновой энцефалопатии.

Радикальным методом лечения служит трансплантация печени или гепатоцитов. В ургентных ситуациях, при высоком риске развития билирубиновой энцефалопатии, показаны заменное переливание крови или плазмаферез

Синдром Криглера-Найяра II типа передается по аутосомно-доминантному типу, является прогностически более благоприятным заболеванием и сопровождается более слабой желтухой с 5-20-кратным повышением НБ в сыворотке крови. Отличительной особенностью этой формы служит уменьшение сывороточной концентрации билирубина на фоне 3-дневного применения фенобарбитала не менее чем на 50-60%. Дефицит глюкуронилтрансферазы менее выражен, уровень билирубина в сыворотке крови широко варьирует (от 91 до 640 мкмоль/л), но чаще всего не превышает 340 мкмоль/л. Развитие билирубиновой энцефалопатии отмечается редко и в основном происходит в раннем неонатальном периоде при участии других патологических факторов. Динамический контроль за показателями НБ в сыворотке крови и раннее назначение фенобарбитала, а также своевременное и адекватное проведение фототерапии позволяют эффективно снизить уровень билирубина и предупредить развитие энцефалопатии. В целях подтверждения диагноза возможно проведение молекулярно-генетического исследования.

Желтуха, обусловленная повышенной реабсорбцией билирубина в кишечнике, может быть вторичной вследствие повышения реабсорбции билирубина в кишечнике, что может быть обусловлено обструкцией желудочно-кишечного тракта или кишечной непроходимостью при пилоростенозе, болезни Гиршпрунга, мекониальном илеусе, при парезах кишечника и др. Исключение врожденных и приобретенных заболеваний желудочно-кишечного тракта должно входить в план дополнительного обследования ребенка с поздней или затянувшейся желтухой.

При использовании современных перинатальных технологий билирубиновая энцефалопатия (код по МКБ-10 - Р57) является предотвратимым состоянием.

Билирубиновая энцефалопатия у доношенных новорожденных развивается в случаях превышения концентрации общего билирубина в сыворотке крови выше 342 мкмоль/л с выраженными индивидуальными различиями концентраций (от 342 до 684 мкмоль/л), при которых происходит метаболическое поражение головного мозга.

В последние два десятилетия заболеваемость би-лирубиновой энцефалопатией в различных странах мира находится в диапазоне 0,4 на 100 000 до 2,7 на 100 000 населения.

Факторы риска

Вероятность развития билирубиновой энцефалопатии при патологической гипербилирубинемии повышается на фоне факторов риска, представленных ниже.

Кроме того, ряд препаратов (в первую очередь антибиотики) могут вытеснять билирубин из связи с альбумином.

У недоношенных детей вероятность билирубиновой энцефалопатии развивается при более низких концентрациях билирубина, чем у доношенных новорожденных, и зависит от концентрации билирубина в крови и массы тела ребенка при рождении.

У детей, родившихся с очень низкой и экстремально низкой массой тела, билирубиновая энцефалопатия может возникнуть даже после умеренного повышения концентрации общего билирубина в сыворотке крови (в диапазоне 171-255 мкмоль/л).

В повседневной неонатологической практике при определении риска развития билирубиновой энцефалопатии ориентируются на минимальные пороговые концентрации билирубина в сыворотке крови, при которых в прошлом регистрировались случаи развития ядерной желтухи.

Клинические проявления

В течении билирубиновой энцефалопатии можно условно выделить четыре фазы.

Первые две фазы заболевания являются признаком острого метаболического поражения ЦНС и обозначаются термином «острая билирубиновая энцефалопатия». Отдаленные неврологические нарушения, вызванные нейротоксическим действием билирубина (IV фаза), обозначаются термином «хроническая билирубиновая энцефалопатия».

Развитие классических признаков острой билирубиновой энцефалопатии в случаях непрямой гипербилирубинемии характерно для доношенных и поздних недоношенных (ГВ - 34-36 нед) новорожденных. У глубоконедоношенных детей при надпороговых значениях гипербилирубинемии характерные клинические признаки острой билирубиновой энцефалопатии могут отсутствовать или маскироваться симптомами других патологических состояний, но во втором полугодии у них появляются типичные признаки хронической билирубиновой энцефалопатии.

В целях раннего выявления, оценки динамики и определения тяжести билирубиновой энцефалопатии у новорожденных L. Jonson, V.K. Bhutani, K. Karp и соавт. предложили балльную шкалу, позволяющую учитывать степень выраженности неврологических дисфункций, характеризующих острую билирубиновую энцефалопатию (табл. 4).

Интерпретация результатов: 1-3 балла - минимальная; 4-6 баллов - умеренная; 7-9 баллов - тяжелая.

Принципы профилактики билирубиновой энцефалопатии

В случаях выявления патологической гипербилирубинемии первоочередные усилия должны быть направлены на предотвращение критических концентраций билирубина в крови, при которых вероятно развитие билирубиновой энцефалопатии.

Медицинские мероприятия, направленные на профилактику билирубиновой энцефалопатии, условно можно разделить на четыре этапа.

Первые три этапа должны выполняться в любой медицинской организации акушерско-гинекологического или педиатрического профиля независимо от ее функционального уровня. Для организации четвертого этапа может потребоваться перевод ребенка в учреждение третьего уровня (в перинатальный центр, детскую многопрофильную или специализированную больницу).

Общие принципы. Важным условием для профилактики и лечения гипербилирубинемии у новорожденных является создание оптимальных условий для ранней неонатальной адаптации ребенка. При этом все здоровые и условно здоровые новорожденные нуждаются в проведении раннего (начиная с первого часа) и регулярного грудного вскармливания.

Необходимо рекомендовать матери кормить грудью как минимум 8-12 раз в сутки без ночного перерыва в течение первых нескольких дней. Увеличение частоты кормления грудью снижает вероятность последующей тяжелой гипербилирубинемии у новорожденных при грудном вскармливании.

Дополнительное введение воды либо растворов декстрозы новорожденным, находящимся на грудном вскармливании, при отсутствии признаков дегидратации не показано. Дополнительное введение в рацион воды либо растворов декстрозы не предупреждает развитие гипербилирубинемии и не снижает уровень общего билирубина в сыворотке.

В качестве крайней меры могут рассматриваться временное (1-3 дня) прекращение грудного вскармливания и переход на кормление адаптированной смесью, что может способствовать снижению уровня билирубина и/или повышению эффективности фототерапии в случае желтухи, обусловленной составом грудного молока. В случае медицинских противопоказаний к раннему прикладыванию к груди или избыточной убыли первоначальной массы тела к 3-4-му дню новорожденным необходимо организовать докорм адаптированной питательной смесью.

Во всех случаях заболевания новорожденного необходимо заботиться о поддержании оптимальной температуры тела, обеспечении его организма достаточным количеством жидкости и питательных веществ, профилактике таких метаболических нарушений, как гипогликемия, гипоксемия и ацидоз.

Фототерапия

В течение четырех последних десятилетий фототерапия является основным методом лечения непрямой гипербилирубинемии у новорожденных. ОЗПК, разработанная в середине XX в., в настоящее время проводится только при тяжелых формах ГБН, а при конъюгационных желтухах - в редких случаях неэффективности фототерапии.

Эффект фототерапии достигается благодаря трансформации молекул свободного билирубина в коже под влиянием света. Билирубин имеет широкую полосу поглощения (400-530 нм), максимум поглощения энергии приходится на синюю область спектра - 460±10 нм.

Поглощение света молекулой билирубина может приводить к цистранс-фотоизомеризации вокруг С4-С5 или С15-С16 двойных связей. Возникающую при распаде гемоглобина пространственную структуру билирубина принято называть 4Z,15Z-изомером или просто ZZ-изомером (от нем. zusammen - «вместе»). Если в электронно-возбужденном состоянии происходит поворот молекулы вокруг 4-5-й связи, то образуется 4Е,15Z-изомер (или просто EZ-изомер). Возможно также образование 4Z,15Е-изомеров (ZE) или 4E,15E-изомеров (ЕЕ) билирубина.

Разрыв внутренних водородных связей под воздействием энергии света приводит к высвобождению гидрофильных групп билирубина, образующих водородные связи с молекулами воды. В результате этого молекула билирубина становится водорастворимой и может выводиться из организма без участия фермента глюкуронилтрансферазы. Фотоизомеризация - обратимая реакция, поэтому в процессе фототерапии в крови ребенка устанавливается стационарное равновесие разных форм изомера билирубина. Кроме этого, в коже протекают необратимые фотохимические реакции, заключающиеся в фотоизомеризации с последующим фотоокислением при участии синглетного кислорода. Завершаются они внутримолекулярной циклизацией с образованием водорастворимого EZ-циклобилирубина, называемого также люмилирубином (рис. 17).

В устройствах для фототерапии новорожденных используются различные источники света.

Устройства на основе флюоресцентных трубок для фототерапии. Наиболее часто в них применяют специальные синие трубки, которые обеспечивают наибольшую освещенность в синем спектре по сравнению с другими трубками. Недостатком таких устройств является необходимость их замены каждые 1500-2000 ч работы.

Галогенные лампы для фототерапии. В галогенные прожекторные системы встроены одна или множество металлических галоидных ламп в качестве источников света. Такие устройства могут обеспечивать высокую интенсивность излучения на небольшом участке [>20 мкВт/(см² ×нм)]. Вместе с тем они вырабатывают значительное количество тепла и могут вызвать термический ожог кожи, поэтому их нельзя располагать близко от пациента. По этой причине в последние годы они практически не используются.

Волоконно-оптические системы для фототерапии.

Свет от вольфрамово-галогенных ламп проходит через волоконно-оптический кабель, рассеивается в разных направлениях на конце волокон этого кабеля внутри пластиковой подушечки. Подушечка выделяет незначительное количество тепла, поэтому она может находиться в непосредственном контакте с новорожденным. В сине-зеленом спектре мощность излучения таких устройств может достигать 35 мкВт/ (см² ×нм). Главное их преимущество заключается в том, что во время фототерапии новорожденного можно держать на руках и осуществлять за ним уход. Основной недостаток - облучение сравнительно маленькой площади кожи. Эти устройства менее эффективны по сравнению со стационарными установками для фототерапии. Именно поэтому их нельзя использовать как единственный источник фототерапии у новорожденных с тяжелой гиперби-лирубинемией.

Галлиево-нитридные светоизлучающие диоды для фототерапии (LED-источники) способны излучать свет с высоким уровнем спектральной плотности [>200 мкВт/(см² ×нм)] при очень низком образовании тепла в пределах крайне узкого синего спектра излучения (460-465 нм). При использовании в качестве устройств для фототерапии LED-источники функционируют значительно дольше традиционных (>20 000 ч).

Следует помнить, что терапевтическая эффективность фототерапии зависит не только от типа и мощности используемых источников света, но и от ряда других факторов:

При использовании установок с флюоресцентными трубками и LED-источниками света должны соблюдаться следующие правила фототерапии.

Осложнения фототерапии у новорожденных отмечаются достаточно редко.

К негативному моменту может быть отнесен факт разлучения ребенка с матерью в целях проведения интенсивной фототерапии.

Показания к фототерапии у доношенных и поздних недоношенных детей (ГВ - >35 нед) при непрямой гипербилирубинемии , не связанной с ГБН, в раннем неонатальном периоде основываются на определении пороговых значений общей концентрации билирубина в сыворотке крови в зависимости от постнатального возраста в часах и наличия или отсутствия факторов риска. При быстром нарастании уровня билирубина и при критической гипербилирубинемии фототерапию необходимо проводить в непрерывном режиме. Во всех случаях наличия у ребенка факторов риска, повышающих вероятность развития билирубиновой энцефалопатии, фототерапию необходимо начинать при минимальных значениях билирубина. Несмотря на то что в отдельных европейских странах в последнее десятилетие наметилась тенденция к пересмотру (повышению) пороговых значений концентрации билирубина в сыворотке крови, при которых рекомендовано начало фототерапии и проведение ОЗПК новорожденным, по мнению экспертов Российского общества неонатологов, в нашей стране на данном этапе развития перинатальных технологий наиболее целесообразно использовать показания, разработанные Американской академией педиатрии в 2004 г., которые в графическом виде представлены на рис. 18.

При снижении концентрации общего билирубина на фоне проводимой фототерапии лечение продолжают до момента, когда при плановом биохимическом исследовании билирубина его концентрация оказывается на 50-60 мкмоль/л ниже значений, ставших показанием к началу фототерапии. Через 12 ч после завершения фототерапии должно быть проведено контрольное исследование билирубина, чтобы убедиться, что ребенок не нуждается в продолжении лечения гипербилирубинемии. Продолжение фототерапии при концентрациях билирубина ниже указанных на рис. 18 является необоснованным и потенциально опасным.

В случае неэффективности фототерапии осуществляется подготовка и проведение ОЗПК. Показания к операции, разработанные Американской академией педиатрии (2004), представлены на рис. 19.

Операция заменного переливания крови

Проводится при тяжелых формах ГБН и в случаях неэффективности фототерапии при конъюгацион-ных желтухах.

Этапы подготовки и проведения операции

Техника проведения операции заменного переливания крови

NB! О безусловной эффективности ОЗПК свидетельствует более чем двукратное снижение билирубина к концу операции.

Ведение ребенка в послеоперационном периоде

В процессе ОЗПК и раннем постоперационном периоде возможно развитие следующих осложнений.

Важно отметить, что показания к фототерапии и ОЗПК, содержащиеся в рекомендациях Американской академии педиатрии (2004), определяют тактику ведения только доношенных и поздних недоношенных детей (ГВ - >35 нед) и ограничены ранним неонатальным периодом. В связи с недостаточностью объективных данных об условиях, при которых билирубиновая энцефалопатия может возникнуть у новорожденных после окончания первой недели, большинство экспертов Российского общества неонатологов предлагают расширить действие этих рекомендаций до конца неонатального периода. Вместе с тем у доношенных детей с наследственными нарушениями обмена (например, с синдромом Криглера-Найяра - см. ниже), нуждающихся в длительном проведении фототерапии, показания к ОЗПК должны определяться консилиумом врачей-специалистов с учетом патогенеза заболевания и индивидуальной реакции ЦНС ребенка на хроническую непрямую гипербилирубинемию.

Показания к фототерапии и ОПЗК у недоношенных детей

До 2007 г. в нашей стране не было общепринятых показаний к лечению непрямой гипербилируби-немии у недоношенных и глубоконедоношенных детей. Национальное руководство по неонатологии (2007, 2013) предлагает для определения показаний к фототерапии и ОЗПК ориентироваться на массу тела новорожденных. Вместе с тем в прошедшее десятилетие были накоплены и обобщены клинические данные, позволившие составить рекомендации по лечению непрямой гипербилирубинемии недоношенных с учетом их ГВ (уровень доказательности B).

В настоящее время эксперты Российского общества неонатологов для определения показаний к фототерапии и ОЗПК у недоношенных с учетом ГВ и дополнительных факторов риска рекомендуют использовать модифицированные рекомендации Американской академии педиатрии (рис. 20, 21).

Вместе с тем, учитывая высокий риск осложнений ОЗПК у глубоконедоношенных детей, окончательное решение о проведении операции у детей, родившихся ранее 32-й недели гестации, должен принимать консилиум врачей-специалистов.

Неэффективные и потенциально опасные методы лечения, которые следует исключить из клинической практики

Условия выписки из стационара доношенных новорожденных с непрямой гипербилирубинемией

Условия выписки доношенных новорожденных, получивших фототерапию по поводу непрямой гипербилирубинемии, не связанной с ГБН:

При выписке ребенка из отделения патологии новорожденных и недоношенных детей следует помнить, что непрямая гипербилирубинемия редко является единственным патологическим состоянием, определяющим длительность стационарного лечения. Сроки выписки ребенка зависят от результатов лечения основного и сопутствующих заболеваний.

Особенности наблюдения на амбулаторном этапе за новорожденным с непрямой гипербилирубинемией

Наиболее опасным периодом с точки зрения риска развития билирубиновой энцефалопатии являются первые 7 дней. В данном случае тактика наблюдения и лечения ребенка не отличается от таковой в условиях стационара. У детей старше 7 дней риск билирубиновой энцефалопатии уменьшается, однако недостаточно объективных данных для изменения показаний к лечению в позднем неонатальном периоде.

Во всех случаях патологической желтухи, генез которой не уточнен, необходимо дополнительное обследование.

Таким образом, поводом для госпитализации ребенка в отделение патологии новорожденных и недоношенных детей перинатального центра или детской больницы является как необходимость дополнительного обследования, которое трудно организовать в условиях детской поликлиники, так и необходимость лечения патологической гипербилирубинемии.

Наличие косвенных признаков гемолиза эритроцитов у ребенка (снижение концентрации гемоглобина и уменьшение количества эритроцитов, повышение числа ретикулоцитов на фоне увеличения размеров селезенки и печени) свидетельствует о гемолитическом генезе желтухи. Дополнительное диагностическое значение при этом имеют сроки появления желтухи. Для ГБН характерно раннее развитие желтухи - в течение первых 24 ч, тогда как при наследственных гемолитических анемиях желтуха появляется не ранее 2-3-х суток, а может возникать и в более поздние сроки.

Неонатальный (транзиторный) холестаз

Нарастание интенсивности желтухи, ее зеленоватый оттенок наряду с постепенным увеличением размеров печени, изменением ее консистенции от эластичной до плотной, появление ахолии стула и темного цвета мочи свидетельствуют о нарушении экскреторной функции гепатобилиарной системы - синдроме холестаза. Лабораторным подтверждением данного синдрома служит повышение прямой фракции билирубина более чем на 15-20% от уровня общего билирубина, увеличение концентраций холестерина, β-липопротеидов, желчных кислот, а также уровня ферментов щелочной фосфатазы и ГГТ.

Морфофункциональные особенности печени и желчных протоков у новорожденных, которые характеризуются высоким уровнем синтеза желчных кислот и незрелостью их печеночно-кишечной циркуляции, предрасполагают к нарушению оттока желчи. У новорожденных отмечается несоответствие между повышенной продукцией билирубина, желчных кислот и других компонентов желчи и ограниченной способностью к их выведению из организма. В норме на 4-7-е сутки образуется намного больше желчных кислот, чем у взрослых. Желчные кислоты новорожденных называются атипичными в связи с наличием на их поверхности дополнительных гидроксильных групп, уменьшающих индекс их токсичности и вместе с тем значительно снижающих их холекинетическую активность. Относительная незрелость ферментных систем печени, обеспечивающих захват компонентов желчи из крови, их внутриклеточный транспорт и экскрецию во внутрипеченочную желчную систему, повышенная проницаемость межклеточных соединений, низкая экскреторная активность по желчевы-водящей системе и повышенная реабсорбция компонентов желчи в кишечнике способствуют медленному выведению желчи и повышенному содержанию желчных кислот и других компонентов желчи в крови. Это проявляется у новорожденных относительным увеличением размеров печени (до 2 см ниже реберной дуги), повышением прямой фракции билирубина до 15-20% уровня общего билирубина, более высоким содержанием в крови ферментов (щелочной фосфа-тазы, ГГТ и желчных кислот) и может рассматриваться в этот период как физиологическое состояние. Полное становление механизмов образования желчи и ее печеночно-кишечной циркуляции заканчивается после месячного возраста, достигая уровня взрослого к 3-6 мес.

Нарушения периода ранней адаптации, состояние острой и хронической гипоксии, тяжелая перинатальная патология, в том числе гемолитические анемии, системные и локализованные бактериальные инфекции, гемодинамические нарушения при врожденном пороке сердца, шоке и других состояниях, длительное полное парентеральное питание, использование гепатотоксичных лекарственных средств и препаратов крови, катетеризация вены пуповины могут стать причиной развития синдрома холестаза у новорожденных. В табл. 5 представлены факторы, предрасполагающие к нарушению оттока желчи. В основе этих изменений лежат различной степени выраженности деструктивные изменения желчевыводящих протоков, нарушения проницаемости мембран гепатоцитов и межклеточных соединений, в большинстве случаев обратимые.

Формирование неонатального холестаза на фоне внепеченочной перинатальной патологии характерно для новорожденных, так как именно в этом возрасте существует морфофункциональная незрелость гепатобилиарной системы, и является результатом сочетанного действия патологических и ятрогенных факторов.

Характерными особенностями неонатального холестаза, являющегося осложнением внепеченочной перинатальной патологии, служат:

По мере улучшения общего состояния ребенка и разрешения основного заболевания в большинстве случаев происходит постепенное уменьшение холестаза. Однако его остаточные явления могут сохраняться в течение длительного времени - до 6-8 мес. Диагноз неонатального холестаза, являющегося осложнением тяжелой внепеченочной патологии, устанавливается при выявлении предрасполагающих к его развитию факторов и исключения болезней печени и желчных протоков.

Терапия в этих случаях включает адекватное лечение основного заболевания, ограничение использования потенциально гепатотоксичных лекарственных средств и препаратов крови. Показано назначение патогенетически обоснованной желчегонной терапии препаратом урсодезоксихолевой кислоты (Урсофальк^♠ суспензия) в дозе 20-30 мг/кг в сутки. Использование большинства других желчегонных препаратов, содержащих первичные желчные кислоты (Холензим^♠ , Фламин^♠ , Аллохол^♠ и др.), имеет ограничения в неонатальном периоде, так как в этом возрасте характерно их высокое образование с проявлением токсического действия. Кроме того, показан прием жирорастворимых витаминов (D, E, A и K), дозы которых подбирают с учетом степени дефицита, определенного на основании сывороточного уровня данных витаминов.

Заболевания печени и желчных протоков, проявляющиеся синдромом холестаза

Наряду с транзиторным нарушением оттока желчи синдром холестаза может быть в этом возрасте одним из ранних признаков широкого спектра заболеваний печени и желчных протоков (табл. 6).

В зависимости от уровня поражения гепатобилиарной системы принято выделять заболевания, проявляющиеся вне- и внутрипеченочным холестазом; дифференциальная диагностика между ними основана на сочетании трех признаков: стойкости ахолии стула, уровне ГГТ в крови и визуализации желчного пузыря при УЗИ натощак (табл. 7).

Внепеченочный холестаз

Постоянная ахолия стула, повышение сывороточного уровня фермента ГГГ, а также отсутствие визуализации желчного пузыря или визуализация в виде тяжа при УЗИ натощак являются характерными признаками внепеченочного холестаза, причинами развития которого в этом возрасте могут быть:

Общими признаками этих болезней являются:

УЗИ, проведенное натощак и затем в динамике, является наиболее информативным исследованием у этой категории больных. Выявление полостного образования в области общего желчного протока при УЗИ свидетельствует о кисте общего желчного протока. Обнаружение эхоплотных включений в проекции общего желчного протока часто в сочетании с расширением предлежащего участка свидетельствует о желчных пробках или желчных камнях. Отсутствие дополнительных образований может свидетельствовать об атрезии внепеченочных желчных протоков.

Наиболее частой причиной внепеченочного и неонатального холестаза в целом является атрезия внепеченочных желчных протоков.

Атрезия внепеченочных желчных протоков

Лечение атрезии внепеченочных желчных протоков включает проведение операции по Касаи, эффективность которой зависит от возраста больного. Наиболее оптимальными считаются первые 3 мес, в то время как у детей старшего возраста эффективность этой операции значительно снижается. Большое значение имеют послеоперационная профилактика и коррекция инфекционных и склеротических изменений желчевыводящей системы. С этой целью проводятся противовоспалительная терапия, включающая высокие дозы преднизолона внутривенно в течение первой недели (10, 8, 6, 5, 4, 3 и 2 мг/кг в сутки) и затем 0,5 мг/кг в сутки внутрь с последующей постепенной отменой в течение 1-2 нед и антибактериальная терапия. Для улучшения оттока желчи рекомендуется длительное использование урсодезоксихолевой кислоты из расчета 30 мг/кг в сутки.

Киста общего желчного протока

В 2-5% случаев вызывает полное нарушение проходимости желчевыводящей системы и является причиной внепеченочного холестаза. В большинстве случаев эти кисты сочетаются с атрезией внепече-ночных желчных протоков. Клинико-лабораторные проявления не отличаются от симптомов, характерных для атрезии внепеченочных желчных протоков. Вместе с тем при УЗИ выявляют полостное образование в проекции общего желчного протока. Лечение включает удаление кисты и восстановление проходимости желчевыводящей системы. При отсутствии атрезии внепеченочных желчных протоков прогноз при кисте общего желчного протока, как правило, благоприятный.

Желчные пробки и желчные камни

Желчные пробки и желчные камни общего желчного протока, нарушающие его проходимость, встречаются значительно реже. Как правило, признаки холестаза появляются внезапно на фоне тяжелой внепеченочной перинатальной патологии. При этом наиболее информативным методом диагностики является УЗИ. Обнаружение эхоплотных включений в проекции общего желчного протока часто в сочетании с расширением предлежащего участка свидетельствует о желчных пробках или желчных камнях. Лечение включает желчегонную терапию препаратами урсодезоксихолевой кислоты из расчета 20-30 мг/кг в сутки. При неэффективности консервативной терапии осуществляется хирургическая коррекция.

Внутриπеченочный холестаз

Характерной особенностью заболеваний печени, сопровождающихся внутрипеченочным холестазом, является непостоянная ахолия стула и визуализация желчного пузыря при УЗИ. При этом сывороточный уровень ГГТ может быть как повышенным, так и в пределах нормы. Низкий уровень этого показателя наряду с повышением других маркеров холестаза свидетельствует о нарушении синтеза или экскреции желчных кислот в генезе заболевания. Фермент ГГТ является мембраносвязанным, локализующимся преимущественно в эпителиальных клетках внутрипеченочных желчных протоков. Основным стимулом для его выделения служат желчные кислоты. Следовательно, заболевания, при которых желчные кислоты не поступают во внутрипеченочную желче-выводящую систему, не будут сопровождаться повышением уровня данного фермента. Низкий уровень ГГТ часто сочетается с низким уровнем холестерина в сыворотке крови. Следует также отметить, что низкий уровень ГГТ отмечается при циррозе печени и других причинах печеночной недостаточности.

Внутрипеченочный холестаз с низким уровнем ГГТ

Выявление внутрипеченочного холестаза с низким уровнем ГГТ служит показанием к исследованию желчных кислот в крови и желчи, а у детей старше 3-6-месячного возраста - для оценки выраженности кожного зуда (рис. 22).

Значительное повышение преимущественно первичных желчных кислот в сыворотке крови при их отсутствии или следовых концентрациях в желчи свидетельствует о нарушении экскреции желчных кислот, которое может быть в основе прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза I и II типа, а также рецидивирующего семейного внутрипеченочного холестаза. Дифференциальная диагностика между этими заболеваниями основана на динамическом наблюдении больного. При прогрессирующем семейном внутрипеченочном холестазе характерно волнообразное течение болезни с постепенным прогрессированием и формированием цирроза печени. Рецидивирующий семейный внутрипеченочный холестаз имеет доброкачественный характер, в межприступный период какие-либо признаки болезни отсутствуют.

Следовые концентрации желчных кислот в сыворотке крови и желчи при повышении промежуточных продуктов их синтеза в сыворотке крови отражают нарушение синтеза желчных кислот. Две принципиально разные причины обусловливают нарушение синтеза желчных кислот: дефицит фермента, ответственного за синтез желчных кислот, и пероксисомальные нарушения. Дифференциальная диагностика между этими состояниями основана на оценке состояния ЦНС и почек, а также определении уровня длинноцепочечных (>С₂₂ ) жирных кислот. Для пероксисомальной недостаточности характерны патологические изменения ЦНС и почек, а также повышение уровня длинноцепочечных (>С₂₂ ) жирных кислот. Для этих заболеваний характерно повышение промежуточных продуктов синтеза желчных кислот в моче и/или крови. Указанные изменения не встречаются при нарушении синтеза желчных кислот вследствие ферментопатий. Учитывая наследственный характер представленных заболеваний, их подтверждением являются результаты молекулярно-генетического тестирования специфического локуса.

Примечания: ГГТ - γ-глутаминтрансфераза; ЖК - желчные кислоты; ТГХК - тетрагидрохолевая кислота. * Кожный зуд появляется после 2,5-3 мес.

Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз

Является следствием генетически детерминированного нарушения структуры канальцевой мембраны гепатоцита, имеет аутосомно-рецессивное наследование и включает три основных типа: I тип (болезнь Байлера), II тип (синдром Байлера), III тип (дефицит MDR3 -гена). В основе I и II типов лежит нарушение экскреции желчных кислот, тогда как III тип обусловлен нарушением экскреции фосфолипидов (см. с. 162).

Болезнь Байлера - прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз I типа. Является наследственным заболеванием, которое было впервые описано у детей, являющихся потомками Джакоба Байлера, и с тех пор называется его именем.

Ген, ответственный за развитие заболевания, локализуется в регионе длинного плеча хромосомы 18 (18q21) протяженностью 7 сМ в интервале между маркерами D18S69 и D18S64. В основе болезни Байлера лежит дефицит мембраносвязанного фермента - П-типа аденозинтрифосфатазы, играющей ключевую роль в транспорте жирорастворимых соединений, в том числе желчных кислот через ка-нальцевую мембрану гепатоцита. Вследствие этого дефекта первичные желчные кислоты накапливаются в клетках печени, оказывают на них повреждающее действие, способствуя их разрушению, и являются пусковыми факторами апоптоза. В то же время первичные желчные кислоты не поступают в желчную систему и, следовательно, в кишечник, что приводит к нарушению процессов всасывания, в том числе всасывания жирорастворимых витаминов (A, D, E, K).

Появление первых признаков холестаза в большинстве случаев отмечается в периоде новорожденности, реже в возрасте 1-10 мес. Описаны также случаи желудочно-кишечных и внутричерепных кровотечений, которые предшествовали появлению других клинических признаков болезни. Для этих больных характерны желтуха, умеренно выраженная гепатомегалия, непостоянная ахолия стула и темный цвет мочи. Типичным признаком болезни Байлера является кожный зуд, появляющийся уже в течение первых 3 мес. При этом отмечается несоответствие между степенью выраженности кожного зуда и другими клиническими симптомами холестаза. Отставание ребенка в физическом развитии и наличие признаков дефицита жирорастворимых витаминов (рахитические изменения и остеопения, мышечная гипотония, сухость кожи и слизистых оболочек, тусклость и ломкость ногтей и волос, офтальмоплегия, петехиальная сыпь и/или кровотечения из слизистых оболочек) также являются характерными признаками болезни. Своеобразием лабораторных показателей при I типе прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза служит низкий уровень ГГТ и холестерина в сыворотке крови наряду с повышением других маркеров холестаза, в том числе щелочной фосфатазы, прямой фракции билирубина и желчных кислот. Характерно значительное (более чем в 50 раз) повышение ферментов цитолиза и отсутствие изменений белково-синтетической функции печени. Часто отмечается удлинение протромбинового времени или снижение протромбинового времени, генез которого связан с нарушением всасывания витамина K из кишечника. При пункционной биопсии печени отмечают преимущественно внутриклеточный холестаз. Вторично наступают перегруппировка гепатоцитов, образующих тубулярные структуры, псевдоканальцы, и формирование билиарного цирроза печени. При электронной микроскопии обнаруживают желчь в виде грубых гранул - «желчь Байлера» в гепатоцитах и во внутрипеченочных желчных канальцах.

Синдром холестаза при болезни Байлера имеет волнообразное течение. Факторами, способствующими нарастанию клинико-лабораторных признаков холестаза, служат инфекционные заболевания верхних дыхательных путей и другие интеркуррентные заболевания.

Большое диагностическое значение имеют диссоциация между уровнем ГГТ в сыворотке крови и другими маркерами холестаза, значительное повышение уровня желчных кислот в сыворотке крови и в моче и отсутствие или следовые их концентрации в желчи, выявление при электронной микроскопии грубых гранул - желчи Байлера в гепатоцитах и во внутрипеченочных желчных канальцах.

Для уточнения диагноза при болезни Байлера возможно молекулярно-генетическое тестирование специфического локуса длинного плеча хромосомы 18 (18q21) протяженностью 7 сМ в интервале между маркерами D18S69 и D18S64. Указанные генетические маркеры хромосомы 18 также могут быть использованы для пренатальной диагностики заболевания и генетического консультирования.

При болезни Байлера радикальным методом лечения является трансплантация печени.

Прогноз заболевания без трансплантации печени неблагоприятный. Больные умирают в возрасте от 2 до 15 лет от осложнений цирроза печени. Описаны отдельные больные с продолжительностью жизни до 25 лет. Кроме того, по мере формирования цирроза печени возможно развитие рака печени.

Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз II типа, или синдром Байлера, описан в изолированных популяциях на Среднем Востоке, Гренландии и Швеции. Ген, ответственный за развитие данного заболевания, локализуется в хромосоме 2 (2q24). Этот ген имеет молекулярную структуру, похожую на таковую гена, ответственного за развитие прогрессирующего семейного внутрипеченоч-ного холестаза I типа, в связи с чем его обозначают сестринским. В основе прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза II типа лежит нарушение экскреции преимущественно хенодезок-сихолевой кислоты через канальцевую мембрану гепатоцита, связанное с отсутствием на ее поверхности P-гликопротеина. Патогенез патологических изменений не отличается от I типа, в связи с чем характерной особенностью также служит низкий уровень ГГТ и холестерина в сыворотке крови при повышении щелочной фосфатазы и других маркеров холестаза. В связи с избирательным нарушением экскреции только одной первичной желчной кислоты отмечается менее тяжелое течение по сравнению с I типом. Единственно возможным методом лечения данного заболевания является трансплантация печени.

Доброкачественный рецидивирующий внутрипеченочный холестаз. Является заболеванием с ауто-сомно-рецессивным типом наследования. Чаще встречается у мальчиков (соотношение мальчиков и девочек составляет 3:1), может иметь семейный характер.

Этиология и патогенез неизвестны. Генный дефект, ответственный за развитие данного заболевания, локализуется в 19сМ регионе 18q21-q22 хромосомы, связанной с сателлитными маркерами D18S69 и D18S55 (Houwen et al., 1994). Предполагают периодически возникающее нарушение экскреции желчных кислот в генезе данного заболевания.

Появление холестаза характерно в течение первых недель, сохраняется в течение 1-3 мес и затем самопроизвольно разрешается. В дальнейшем заболевание характеризуется периодически возникающими эпизодами холестаза, чередующимися с бессимптомными периодами в течение нескольких месяцев или лет. При этом бессимптомный период характеризуется отсутствием каких-либо структурных и функциональных изменений гепатобилиарной системы. Существуют указания на более частое появление эпизодов холестаза в зимнее время (Bijleveld et al., 1989). Появлению холестаза, как правило, предшествуют ухудшение аппетита, недомогание, диарея или стеаторея и потеря массы тела. Ведущим проявлением холестаза является кожный зуд, который сочетается с умеренно выраженной желтухой и гепатомегалией. Исключение составляет эпизод холестаза, развивающийся в периоде новорожденности, когда оценка кожного зуда затруднена. Отмечается повышение уровня прямой фракции билирубина, щелочной фосфатазы, общих липи-дов и желчных кислот, умеренное повышение транса-миназ. При этом отмечается низкий или нормальный уровень ГГТ в крови. При световой микроскопии отмечаются центролобулярный и каналикулярный холестаз, участки фиброза вокруг печеночных вен. В межприступный период эти изменения отсутствуют. Заболевание не имеет тенденцию к прогрессированию.

Диагностика основана на выявлении эпизодов холестаза с низким уровнем ГГТ в крови, а также отсутствии патологических изменений в межприступный период. Молекулярно-генетическое тестирование имеет дополнительное диагностическое значение.

Лечение включает желчегонную терапию (ур-содезоксихолевой кислотой), коррекцию кожного зуда, стеатореи и заместительную терапию жирорастворимыми витаминами.

Врожденное нарушение синтеза желчных кислот вследствие дефицита ферментов

Ключевые ферменты, принимающие участие в синтезе первичных желчных кислот, представлены в табл. 9.

Дефицит фермента, принимающего участие в синтезе желчных кислот, приводит к накоплению промежуточных продуктов их синтеза - моноги-дроксилированных кислот. Эти соединения не поступают в кишечник и накапливаются в гепатоцитах. Промежуточные продукты синтеза желчных кислот, достигая определенной концентрации в гепатоцитах, выходят в кровь, оказывая при этом токсическое действие прежде всего на гепатоциты. Отсутствие желчных кислот в кишечнике приводит к нарушению процессов всасывания, в том числе всасывания жиров жирорастворимых витаминов.

Появление первых признаков болезни отмечается в неонатальном периоде реже в течение первых месяцев. Отмечаются желтуха, умеренно выраженная гепатомегалия, темный цвет мочи, непостоянная ахолия стула. Характерны диссоциация между низким уровнем ГГТ и холестерина в сыворотке крови и повышением других маркеров холестаза, значительное повышение АЛТ и АСТ. На ранних сроках болезни белковосинтетическая функция печени не страдает. Вследствие нарушения всасывания витамина K из кишечника может отмечаться удлинение протромбинового времени или снижение протром-бинового индекса (повышение МНО). При морфологическом исследовании биоптата печени отмечается канальцевый холестаз без пролиферации желчных протоков, портальный и лобулярный фиброз или цирроз. Могут выявляться гигантоклеточная трансформация гепатоцитов и дезорганизация печеночных долек. У детей старше 2-3 мес важное диагностическое значение имеет отсутствие кожного зуда, что служит принципиальным отличием от прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза. Характерны также отставание детей в физическом развитии и состояния, связанные с дефицитом жирорастворимых витаминов.

Диагностика основана на выявлении низкого уровня ГГТ в сыворотке крови часто в сочетании с низким уровнем холестерина, наряду с повышением других маркеров холестаза, а также отсутствии типичных желчных кислот в сыворотке крови и желчи. Диагноз устанавливается на основании высокого уровня промежуточных продуктов синтеза желчных кислот в моче и/или крови и подтверждается моле-кулярно-генетическим тестированием специфического локуса HSD3B7 (хромосома 16) или AKR1D1 (хромосома 7).

Лечение проводят препаратом первичной желчной кислоты - холевой (Орфахоль) в дозе 5-15 мг/кг в сутки.

Прогноз заболевания благоприятный, на фоне терапии отмечается полная клинико-лабораторная ремиссия. Без лечения больные погибают в течение 3-6 мес.

Пероксисомальные нарушения

Могут быть связаны со структурными и функциональными изменениями пероксисом. Пероксисомы являются органеллами клеток и принимают участие в различных метаболических процессах. Они ответственны за синтез желчных кислот и фосфолипидов, являющихся основными компонентами желчи. Фосфолипиды входят также в состав миелина. На мембранах пероксисом осуществляется β-окисление преимущественно длинноцепочечных (>С₂₂ ) жирных кислот, а также метаболизм H₂ O₂ , что служит важным компонентом клеточного дыхания. Пероксисомы участвуют в процессах глю-конеогенеза, катаболизме пуриновых оснований и полиаминов и детоксикации этанола. Структурные или функциональные нарушения пероксисом лежат в основе различных заболеваний. Основные из них представлены в табл. 10.

Синдром Цельвегера - гепатоцереброренальный синдром, является наиболее частым представителем этой группы, имеет аутосомно-рецессивный тип наследования и встречается с частотой 1 на 25 000-50 000 живорожденных новорожденных. Клинические проявления включают признаки внутриутробной гипотрофии, пороки развития черепа, а также сочетанное изменение со стороны печени (синдром холестаза), ЦНС (прогрессирующая мышечная гипотония, умственная отсталость) и почек (множественные мелкие кисты в корковом слое). Лабораторные признаки заболевания включают отсутствие желчных кислот в сыворотке крови и желчи наряду со значительным повышением промежуточных продуктов их синтеза в крови. Важное диагностическое значение имеет высокий уровень длинноцепочечных (>С₂₂ ) жирных кислот в сыворотке крови. Этиопатогенетическое лечение синдрома Цельвегера отсутствует. Прогноз неблагоприятный.

Внутрипеченочный холестаз с высоким уровнем ГГТ

Синдром внутрипеченочного холестаза с высоким уровнем ГГТ в сыворотке крови включает широкий спектр заболеваний и вызывает наибольшие диагностические трудности. Дифференциальную диагностику между заболеваниями данной группы следует начинать с оценки общего состояния больного и сочетанных изменений со стороны других органов или систем (рис. 23).

Инфекционные заболевания

Этиологическими факторами инфекционного гепатита являются вирусы (цитомегалии, краснухи, Коксаки, гепатитов В, С, редко А), бактерии (листерии, сифилиса, туберкулеза), паразиты (токсоплазмы, микоплазмы). При развитии сепсиса причиной неонатального гепатита могут быть также бактерии (Escherihia coli, Listeria monocytogenes, Streptococci группы В и Staphylococcus aureus). Инфицирование может произойти до родов, во время родов и после них. В большинстве случаев неонатальный гепатит, вызванный вышеуказанными возбудителями, является одним из проявлений генерализованной инфекции. Выявление признаков инфекционного процесса (таких как нарушение общего состояния, плохой аппетит, срыгивания, низкая прибавка массы тела, вздутие живота, вялость, геморрагический синдром, возможны субфебрилитет, анемия, тромбоцитопе-ния, лейкоцитоз, нейтрофилез со сдвигом в лейкоцитарной формуле до миелоцитов, увеличение скорости оседания эритроцитов) и характерного для данной инфекции симптомокомплекса является необходимым условием для диагностики гепатита. При пункционной биопсии печени могут быть выявлены характерные изменения, например, гигантские клетки с цитомегаловирусными включениями - клетки «совиный глаз» при цитомегаловирусной инфекции. Общими признаками служат гигантоклеточная трансформация гепатоцитов, дезорганизация архитектоники долек, внутриклеточный холестаз. Иммунологические исследования, выявляющие наличие антител к вышеперечисленным возбудителям, а также тестирование генома методом полимеразной цепной реакции или высевание микроорганизма культуральным методом подтверждают диагноз.

Вирусный гепатит В в неонатальном периоде встречается редко.

Высокий риск заражения плода и новорожденного существует при следующих условиях.

В случае носительства HBsAg женщиной развитие гепатита В после рождения отмечается в 70-90% случаев, в связи с чем эти новорожденные требуют обязательной вакцинации в течение первых 24 ч.

У большинства инфицированных новорожденных развивается бессимптомное носительство в течение всей жизни, однако описаны редкие случаи массивных некрозов, как правило, ассоциированных с гемотрансфузиями зараженной крови. Клинические проявления включают нарушение общего состояния, признаки инфекционного процесса, нарастание желтухи, значительное увеличение размеров печени и селезенки, геморрагический синдром, нарушения гемодинамики, приводящие к острой почечной недостаточности. Гистологически выявляются массивные некрозы гепатоцитов, коллапс ретикулярных структур с минимальными воспалительными изменениями. В менее тяжелых случаях отмечаются фокальные некрозы, выраженное перипортальное воспаление, внутриклеточный и внутриканальцевый холестаз. При внутриутробном или интранатальном заражении от матери возможно развитие острого или первичного хронического гепатита В. В небольшом проценте случаев описано развитие цирроза печени в возрасте 1-2 лет.

Терапия неонатального гепатита инфекционной этиологии требует специфического лечения в зависимости от возбудителя. Симптоматическое лечение включает посиндромную терапию, лечебное питание, содержащее среднецепочечные триглицериды, жирорастворимые витамины (A, D, E, K) и урсодезоксихолевую кислоту.

Токсическое поражение печени

Токсический гепатит может быть вызван широким спектром лекарственных препаратов, первостепенное значение среди них имеют антибиотики (тетрациклин, эритромицин, линкомицин, новобиоцин^ρ , клавулановая кислота, ампициллин, хлорамфеникол, гентамицин, цефалоспорины I поколения, Тиенам^♠ ), мочегонные (фуросемид), нестероидные противовоспалительные (индометацин) средства, нитрофураны (фиразидин, нитроксолин), сульфаниламидные препараты, антиконвульсанты и нейролептики. Клинико-лабораторные признаки гепатита появляются на фоне приема потенциально гепатотоксичных лекарственных средств и могут сохраняться в течение длительного периода (до 3-6 мес) после их отмены. В редких случаях формируется синдром потери внутрипеченочных желчных протоков. Лечение токсического гепатита включает исключение потенциально гепатотоксичных лекарственных средств и посиндромную терапию.

Врожденные метаболические нарушения

Характерной особенностью большинства заболеваний, обусловленных метаболическими нарушениями, являются патологические изменения со стороны ряда органов. Внепеченочные признаки болезни могут предшествовать клинико-лабораторным проявлениям гепатита и/или холестаза. Выявляются различной степени выраженности патологические изменения ЦНС, почек и глаз. Отмечаются выраженные срыгивания и рвота, плохая прибавка массы тела, частый жидкий стул, раздражительность, клинические эквиваленты гипогликемии и ряд других признаков. При неонатальном гемохроматозе отмечается клиническая симптоматика полиорганной недостаточности. При митохондриальных нарушениях отмечается стойкий лактатацидоз. При галактоземии и фруктоземии существует связь между началом энтерального питания или введением в рацион продуктов, содержащих фруктозу или сахарозу, и появлением первых признаков болезни. Характерной особенностью тирозинемии являются капустный запах и фотофобия, связанная с развитием кератита. При метаболических нарушениях, так же как и при инфекционных заболеваниях, существует характерный для каждого заболевания симптомокомплекс, играющий ведущую роль в диагностике. Результаты биопсии печени, а также специфические исследования, выявляющие соответствующие дефекты, подтверждают диагноз.

Галактоземия

Является наследственным заболеванием, включающим патологические изменения со стороны печени, почек, ЦНС и глаз. Это заболевание встречается с частотой 1 на 50 000 (1:18 000-1:180 000) живорожденных новорожденных.

Заболевание имеет аутосомно-рецессивный тип наследования, связанный с хромосомой 9. В основе данного заболевания лежит дефицит фермента галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы, принимающей участие в превращении галактозы в глюкозу (рис. 24).

Дефекты других ферментов, представленных в схеме, лежат в основе самостоятельных нозологических форм и обозначаются по названию соответствующего фермента - дефицит галактокиназы или эпимеразы. При этих заболеваниях, так же как и при галактоземии, имеет место повышение уровня галактозы в крови, однако спектр клинических проявлений принципиально отличается. Единственным признаком галактокиназной недостаточности является катаракта, тогда как другие органы не страдают. Безгалактозная диета не влияет на лечение и исход катаракты. Вместе с тем эти дети составляют группу высокого риска по развитию сахарного диабета 1-го типа, в связи с чем им целесообразно назначение безгалактозной диеты, предупреждающей его формирование. Для эпимеразной недостаточности характерно бессимптомное течение, и ее выявление, как правило, осуществляется при скрининге.

В патогенезе галактоземии выделяют два основных механизма. Первый связан с уменьшением синтеза высокоэнергетических соединений (аденозинтрифосфата, гуанозинтрифосфата, цитидинтрифосфата), а также угнетением ферментов глюконе-огенеза и образования глюкозы из гликогена, что приводит к тяжелым метаболическим нарушениям в клетках различных органов. Вторым повреждающим фактором является синтез токсических соединений, таких как галактитол, галактонат и галактонолактон. Галактитол обладает способностью проникать в хрусталик глаза, приводя к повышению осмотического давления, электролитным нарушениям, денатурации белка с формированием катаракты. Кроме того, постепенно нарастающая концентрация галактитола в сыворотке крови в течение длительного времени может приводить к образованию глюкозы и способствовать развитию сахарного диабета. Другие метаболиты, синтезируемые из галактозо-1-фосфата, оказывают непосредственное гепато-, нейро- и нефротоксическое действие, а также вызывают гемолиз эритроцитов.

Первыми клиническими проявлениями заболевания являются срыгивания, диарея, плохая прибавка массы тела и другие общие симптомы, свидетельствующие о гипогликемии, имеющей в дальнейшем стойкий характер, появляющиеся спустя несколько часов или дней после начала кормления ребенка молоком или молочной смесью, содержащей галактозу. Характерны также появление желтухи, смешанная гипербилирубинемия, увеличение размеров печени, появление темного цвета мочи и периодически возникающей ахолии стула, повышение биохимических маркеров холестаза (увеличение прямой фракции билирубина, щелочной фосфатазы, ГГТ, холестерина и желчных кислот) и синдром цитолиза. Одновременно с поражением печени отмечаются изменения со стороны органа зрения (формирование катаракты), ЦНС (первым симптомом поражения которой являются признаки внутричерепной гипертензии) и почек (преимущественно канальцевая недостаточность с развитием гиперхлоремического ацидоза, альбуминурии, аминоацидурии, галактозурии). Может развиваться гемолитическая анемия, обнаруживается нарушение белковосинтетической функции печени со снижением факторов свертывания крови (фибриногена, V фактора, протромбинового индекса) и уровня альбумина в сыворотке крови. Характерно повышение галактозы в крови и редуцирующих веществ в моче. При морфологическом исследовании биоптата печени выявляются неспецифические признаки стеатоза и пролиферации перипортальных холангиол, гигантоклеточная трансформация гепатоцитов. При отсутствии лечения к 6-й неделе формируются значительные жировые изменения в гепатоцитах, пролиферация перипортальных холангиол и образование псевдодолек.

Пренатальная диагностика включает определение активности галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы в культуре амниоцитов или ворсинах хориона. В случае сниженной активности данного фермента необходимо исключить галактозу из диеты женщины. Кроме того, рождение ребенка с галактоземией является показанием к исключению галактозы из диеты женщины во время повторных беременностей. При любой беременности в каждой семье в одном случае из четырех возможно рождение ребенка с галактоземией. Несмотря на то что галактоземия является редким заболеванием, в настоящее время проводится неонатальный скрининг, позволяющий выявлять заболевание на ранних сроках. Имеется четкая зависимость прогноза заболевания от сроков установления диагноза.

Первые признаки болезни появляются после начала кормления ребенка молоком или молочной смесью. В большинстве случаев нарушение общего состояния больного и стойкая гипогликемия предшествуют появлению клинического симптомокомплекса, включающего поражение печени, ЦНС, органа зрения и мочевыделительной системы. Ориентировочным тестом служит повышение уровня галактозы в сыворотке крови и редуцирующих веществ в моче. Следует, однако, помнить, что при других причинах неонатального холестаза также возможно повышение уровня галактозы в крови, так как основным путем ее выведения является желчь. Диагностика основывается на определении низкого уровня фермента галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы в крови и результатах генетического тестирования специфического локуса хромосомы 9. Активность фермента галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы исследуется в эритроцитах, в связи с чем нецелесообразно его исследование в течение как минимум 1 мес после переливания эритроцитарной массы или свежей донорской крови.

Основным методом лечения является диета с полным исключением галактозы и лактозы. Своевременное начало лечебного питания приводит к полному выздоровлению. Контроль за эффективностью лечебного питания целесообразно проводить путем определения уровня галактозы в крови.

Фруктоземия

Является заболеванием с аутосомно-рецессивным типом наследования, встречается с частотой 1 на 20 000-30 000 живорожденных новорожденных.

В основе фруктоземии, или наследственной непереносимости фруктозы, лежит отсутствие или снижение активности фермента фруктозо-1-фосфатальдолазы В в печени, корковом слое почек и слизистой оболочке тонкой кишки. Фруктоза, поступающая с пищей, метаболизируется в печени, тонкой кишке и почках. Эндогенный синтез осуществляется из глюкозы через стадию образования сорбитола. Механизм повреждающего действия связан с накоплением фруктозо-1-фосфата и истощением запасов аденозинтрифосфата. Вторично отмечается повышение магния и мочевой кислоты в крови. Основными органами-мишенями являются печень, почки и ЦНС.

Первые клинические признаки заболевания появляются после начала кормления ребенка продуктами, содержащими фруктозу или сукрозу. Рвота, потеря массы тела, снижение аппетита, желтуха за счет преимущественно прямой фракции билирубина, повышение биохимических маркеров холестаза и ферментов цитолиза, гепатомегалия и спонтанные кровотечения являются ведущими проявлениями болезни. Кроме того, в большинстве случаев отмечаются бледность, отечность, сонливость, раздражительность, тремор, а также судорожные подергивания конечностей, обусловленные гипогликемией, удлинение протромбинового времени, гипоальбуминемия, анемия и тромбоцитопения. Характерны также снижение фосфора и калия в сыворотке крови, развитие метаболического ацидоза. При исследовании мочи выявляют фруктозурию, протеинурию, аминоацидурию и повышенное содержание органических кислот. При тяжелом течении может развиться острая печеночная или почечная недостаточность. При морфологическом исследовании биоптатов печени определяются диффузный стеатоз, участки некроза гепатоцитов и гигантоклеточная трансформация гепатоцитов, а при электронной микроскопии - полиморфные цитоплазматические включения в гепатоцитах и клетках Купфера.

Предположить фруктоземию необходимо при указании на появление первых признаков болезни после введения в диету ребенка продуктов, содержащих фруктозу, сукрозу и мальтозу, повышение фруктозы в моче. Подтверждают диагноз низкий уровень фермента в печени или слизистой оболочке кишки, а также результаты молекулярно-генетического исследования.

Лечение фруктоземии включает диету, не содержащую фруктозу, сукрозу и сорбитол. Показано назначение витамина C.

При своевременном назначении диеты отмечается полное выздоровление, сохраняется лишь небольшой стеатоз гепатоцитов.

Тирозинемия

Является заболеванием с аутосомно-рецессивным типом наследования. Заболеваемость в различных популяциях колеблется от 1 на 100 000 до 1 на 120 000 живых новорожденных. Частота носитель-ства мутаций в популяциях - 1 на 150-100 человек.

Ген, ответственный за развитие тирозинемии, локализуется в хромосоме 15 (15q23-q25). В основе заболевания лежит дефицит фермента фумарил-ацетоацетатгидроксилазы, принимающей участие в катаболизме тирозина. В результате этого дефекта накапливаются промежуточные продукты катаболизма: малеилацетоацетат, фумарилацетоацетат, сукцинилацетоацетат и сукцинилацетон. Эти метаболиты обладают гепато-, нефро- и нейротоксическим действием, в связи с чем характерным признаком заболевания является сочетанное поражение со стороны печени, почек и ЦНС.

Первые клинические признаки болезни появляются в течение первых нескольких недель или месяцев. Характерны рвота, диарея, плохая прибавка массы тела, капустный запах, желтуха за счет повышения прямой фракции билирубина, повышение маркеров холестаза и ферментов цитолиза, гепатомегалия, отеки, асцит, спленомегалия, геморрагический диатез с меленой. Частым проявлением являются судороги, вызванные гипогликемией, а также токсическим действием метаболитов тирозина. Характерны гипоальбуминемия, гипохолестеринемия и гипофосфатемия, удлинение протромбинового времени, нарушение кислотно-щелочного состояния с развитием метаболического ацидоза или алкалоза. Часто у больных отмечается развитие фотофобии, связанной с кератитом. Повышается выделение с мочой других продуктов деградации тирозина - δ-аминолевулиновой кислоты и кате-холаминов. Значительно повышается содержание тирозина, фенилаланина и метионина в сыворотке крови. Снижается уровень глутатиона в эритроцитах и цистеина в плазме. Специфическим тестом служит высокий уровень сукцинилацетона в крови и моче, а также дефицит фермента фумарилацетоацетатгидролазы в культуре фибробластов.

Описано острое и хроническое течение заболевания. При остром варианте отмечается быстрое развитие печеночной недостаточности в течение 1-2 мес. Хронический вариант характеризуется постепенным, в течение нескольких лет, формированием цирроза печени, гипофосфатемического рахита, почечной тубулярной недостаточностью, полиневропатией и гипертензией.

Диагностика основана на выявлении характерного симптомокомплекса, включающего нарушение общего состояния, капустный запах, стойкую гипогликемию, поражение печени, ЦНС, мочевыделительной системы и органа зрения. Отмечаются высокие уровни тирозина, фенилаланина, метио-нина и сукцинилацетона в крови и моче, дефицит фермента фумарилацетоацетатгидролазы в культуре фибробластов, а также значительное повышение α-фетопротеина в крови. Результаты молекулярно-генетического исследования подтверждают диагноз.

Пренатальная диагностика тирозинемии проводится методами прямой или косвенной диагностики образцов дезоксирибонуклеиновой кислоты, выделенной из биоптата ворсин хориона и/или клеток амниотической жидкости.

Лечение тирозинемии включает пожизненную патогенетическую терапию нитизиноном [2-(2-нитро-4-трифлюорометилбензоил)-1,3-циклогексанедионом] в дозе 2 мг/кг; по мере роста и увеличения массы тела ребенка доза снижается до 1 мг/кг в сочетании с диетой, не содержащей аминокислоты: фенилаланин, тирозин и метионин. Следует поддерживать уровень тирозина в интервале от 0,5 до 1,0 мг/дл. Показано также симптоматическое лечение, направленное на коррекцию рахита, гипогликемии, ацидоза или алкалоза, асцита и кровотечений.

Больные тирозинемией составляют группу высокого риска развития злокачественных опухолей печени, что необходимо учитывать при динамическом наблюдении.

Болезнь Ниманна-Пика типа С

Является редким заболеванием из группы лизосомных болезней, характеризующееся накоплением в клетках головного мозга, печени, селезенки, легких и других органов разнообразных классов липидов: неэтерифицированного холестерина, сфингомиелина, гликосфинголипидов и сфингозина. Заболеваемость составляет 1 на 100 000-120 000 популяции. Однако в последние годы, в связи с распространением информации о заболевании и более широким внедрением новых методов диагностики болезни Ниманна- Пика типа С, число выявленных случаев в мире значительно возросло. Распространенность болезни Ниманна-Пика типа С в России не установлена; в литературе описаны единичные наблюдения.

Для болезни Ниманна-Пика типа С характерен меж- и внутрисемейный клинический полиморфизм с различными сроками манифестации заболевания - от неонатального периода до взрослого возраста, разнообразной клинической симптоматикой, включающей психические, неврологические, висцеральные симптомы, которые могут быть представлены у пациента как по отдельности, так и в различных комбинациях.

Манифестация болезни Ниманна-Пика типа С в неонатальном периоде отмечается в 45-65% случаев. Наиболее ранним клиническим проявлением, независимо от клинической формы заболевания, является синдром холестаза, но могут отмечаться изолированная спленомегалия или гепатоспленомегалия. Описаны также случаи неиммунной водянки, асцита и гепатоспленомегалии плода. По данным B. Yerushalmi и соавт., у детей первых месяцев болезнь Ниманна-Пика типа С занимает ведущее место среди метаболических причин синдрома холестаза. Считается патогномоничным сочетание холестаза со значительной степенью выраженности спленомегалии без признаков портальной гипертензии. В большинстве случаев признаки холестаза при этом заболевании самопроизвольно разрешаются к 6-8-му месяцу, при этом увеличение печени и селезенки сохраняется еще длительное время. В 10% случаев при ранней манифестации болезни Ниманна-Пика типа С имеет молниеносное течение с развитием печеночной недостаточности и летальным исходом в течение первого года.

Основным методом лабораторной диагностики болезни Ниманна-Пика типа С является нагрузочный тест с филипином при морфологическом исследовании фибробластов; характерные «пенистые клетки» могут также выявляться в биоптатах костного мозга и реже в печени. Подтверждает диагноз диагностика генетических нарушений дезоксирибонуклеиновой кислоты. Описано несколько относительно распространенных мутаций в гене NPC1, которые локализованы в 20-22-м экзонах гена NPC1, но в большинстве случаев требуется полное секвенирование генов NPC1 и NPC2 для выявления мутаций. Информативность такого тестирования составляет около 94%.

В последние годы показана возможность исследования уровня оксистеролов и лизосфингомиелина-506 (лизо506) в крови в качестве скрининг-теста при диагностике болезни Ниманна-Пика типа С. Концентрацию данных биомаркеров можно определить с помощью газовой хроматографии масс-спектрометрии или высокоэффективной жидкостной хроматографии тандемной масс-спектрометрии.

На сегодняшний день разработано патогенетическое лечение миглустатом (Завеска^♠ ) (компания Actelion Pharmaceuticals Ltd., Allschwil, Швейцария), назначение которого показано при появлении неврологических симптомов болезни, что дает возможность не только приостановить прогрессирование болезни, но и получить обратное развитие ее отдельных клинических проявлений и улучшить качество жизни пациента.

При поражении внутренних органов, что характерно для случаев заболевания, манифестирующих в первые месяцы, данный препарат неэффективен. Кроме того, трансплантация печени и костного мозга не предупреждает развития неврологических нарушений в дальнейшем.

Неонатальный гемохроматоз

Неонатальный гемохроматоз, или идиопатическая неонатальная болезнь накопления железа, является заболеванием с аутосомно-рецессивным типом наследования. Патогенез его развития остается не до конца изученным. Существует предположение, что в основе данного заболевания лежит фетоплацентар-ная недостаточность, приводящая к повышенному накоплению железа в печени плода. Большинство новорожденных с неонатальным гемохроматозом рождаются доношенными с внутриутробной гипотрофией. Беременность чаще осложняется маловодием, реже многоводием. Состояние при рождении, как правило, тяжелое, отражающее острую печеночную недостаточность. Кроме того, могут отмечаться респираторный дистресс-синдром, цианоз, гипогликемия, вздутие живота, гипоальбуминемия с развитием отеков, асцита и коагулопатия. Желтуха появляется в течение первых суток. Ферменты цитолиза - АЛТ и АСТ, как правило, не повышены, что связано с тяжелым внутриутробным поражением печени. Диагноз неонатального гемохроматоза установить сложно. Характерна гиперферритинемия при нормальном уровне железа и железосвязывающей способности сыворотки крови. Однако эти изменения могут быть выявлены и при других хо-лестатических заболеваниях печени. Определенное значение имеет сочетание этих изменений с признаками врожденного цирроза и/или полиорганной недостаточности. Радикальным методом лечения является трансплантация печени, без которой больные умирают в возрасте нескольких дней или недель от печеночной или полиорганной недостаточности. На аутопсии выявляют признаки фиброза и/или цирроза печени. Диагностическое значение имеет обнаружение железа в гепатоцитах и его отсутствие в клетках Купфера (в норме отложение железа осуществляется в ретикулоэндотелиальной системе и в том числе в клетках Купфера). Характерно также отложения железа в сердце, почках, поджелудочной и щитовидной железах.

Митохондриальные нарушения

В основе митохондриальных нарушений лежит дефицит одного или нескольких ферментов дыхательной цепи: NADH-CoQ-оксидоредуктазы, сукцинатдегидрогеназы, CoQ-цитохром-оксидоредуктазы, цитохром с-оксидазы и аденозинтрифосфатсинтетазы. Эти ферменты обеспечивают транспорт электронов, являясь одним из этапов образования кислорода из глюкозы и жирных кислот. В результате ферментного дефекта нарушаются процессы окислительного фосфорилирования, что приводит к накоплению промежуточных продуктов метаболизма глюкозы и жирных кислот - лактата и кетоновых тел. Накопление этих соединений нарушает функциональное состояние печени, ЦНС, мышечной системы, а также может быть причиной полиорганной недостаточности. Клинические проявления могут варьировать от острой печеночной недостаточности в первые дни до медленно развивающейся печеночно-клеточной дисфункции. Описаны случаи фиброза или цирроза печени при рождении больного. Отмечаются летаргия, диффузная гипотония, апноэ, дегидратация, слабый крик, вялое сосание. Результаты лабораторных исследований показывают тяжелый метаболический лактат-ацидоз и накопление кетоновых тел. Характерны значительное повышение лактат/пируватного индекса за счет накопления лактата, гипогликемия, а также накопление кетоновых тел (β-гидроксибутират/ацетоацетат). Важное диагностическое значение при митохондриальной недостаточности имеет снижение уровня лактата при голодании. При морфологическом исследовании биоптата печени отмечаются гигантоклеточная трансформация гепатоцитов, микровезикулярный стеатоз, порто-портальный фиброз по ходу вен и внутридольковое накопление гликогена. При электронной микроскопии определяются гранулы, плеоморфные митохондрии, не содержащие крист, и плотные включения. Отмечается расширение желчных протоков с уменьшением микроворсин. Митохондриальные нарушения следует заподозрить у новорожденных с полиорганной недостаточностью, стойким метаболическим лактатацидозом и отсутствием других причин развития печеночной недостаточности. Прогноз заболеваний неблагоприятный.

Синдромы Дубина-Джонсона и Ротора

У новорожденных распознаются редко. Оба наследуются по аутосомно-рецессивному типу и сопровождаются умеренным повышением прямого билирубина, некоторым увеличением печени и заметным увеличением экскреции с мочой копропорфири-нов. Эти синдромы еще называют наследственными гепатоцеллюлярными холестазами, при них отмечается недостаточное выделение ДГБ (ПБ) из гепатоцитов (из-за снижения проницаемости мембраны гепатоцитов, подавления активности мембраносвязанных ферментов) при ненарушенной их конъюгационной функции. При биопсии печени при синдроме Дубина-Джонсона находят коричнево-черные гранулы липофусцина у билиарного полюса гепатоцитов, природа которых до конца не выяснена. Кожного зуда у больных нет, так как экскреция желчных солей нормальная. При синдроме Ротора накоплений пигмента в печени не обнаруживают.

Врожденный гипопитуитаризм

Врожденный гипопитуитаризм характеризуется множественным дефицитом гормонов гипофиза, в том числе соматотропного, тиреотропного гормонов, пролактина, адренокортикотропного гормона и гонадотропинов. Заболеваемость врожденной формой гипопитуитаризма колеблется от 1 на 3000 до 1 на 8000 новорожденных, а в неонатальном периоде данное заболевание диагностируется только в 23% случаев.

Наиболее частой причиной развития врожденного гипопитуитаризма являются мутации различных транскрипционных факторов, участвующих в онтогенезе гипофиза (PROP1, PIT1, HESX1 и др.). Кроме этого, врожденный гипопитуитаризм встречается в составе различных синдромов, обусловленных хромосомными делециями, а также сочетается с пороками развития срединной линии.

Клинические проявления данного заболевания варьируют и напрямую зависят от комбинации и степени дефицита тропных гормонов.

Чаще всего одним из первых и явных признаков врожденного гипопитуитаризма является прогрессирующая задержка роста, которая проявляется после 2-3 лет и обусловлена дефицитом соматотропного гормона.

Однако в неонатальном периоде проявления гипопитуитаризма крайне неспецифичны и часто маскируются под различные заболевания печени и желчных протоков, а также инфекционные заболевания или неврологические нарушения. На первый план обычно выходят такие симптомы, как холестаз и гипогликемия.

Частота неонатальной манифестации гипопитуитаризма с синдромом холестаза и гипогликемиями точно не определена. Впервые Blizzard и Alberts в 1956 г. описали пациента с гипопитуитаризмом, одним из первых проявлений которого были холестаз и гипогликемия С этого момента описано несколько серий случаев. Наибольшая выборка представлена в работе D. Braslavsky, где у 16 пациентов с врожденным гипопитуитаризмом отмечался синдром холе-стаза и в 13 случаях он сочетался с гипогликемией.

Степень выраженности холестаза может варьировать от минимальной до значительной, требуется дифференциальная диагностика с другими заболеваниями печени, в том числе с билиарной атрезией. Эти изменения, как правило, носят транзиторный характер и полностью купируются на фоне заместительной терапии.

При наличии у ребенка вторичной надпочечниковой недостаточности в составе врожденного гипопитуитаризма могут наблюдаться такие симптомы, как брадикардия, снижение артериального давления, мышечная гипотония и связанные с ней дыхательные нарушения. Кроме этого, могут отмечаться электролитные нарушения в виде стойкой гипонатриемии.

В случае, если у новорожденного мальчика имелся внутриутробный дефицит гонадотропинов, это может приводить к недоразвитию полового члена (микропенис) и/или крипторхизму.

Диагностика врожденного гипопитуитаризма основывается на комплексном гормональном исследовании. Важно отметить, что для правильной постановки диагноза обязательным условием является исследование не только тропных гормонов гипофиза, но и уровень гормонов желез-мишеней. Так, например, при вторичном гипотиреозе уровень тиреотропного гормона в большинстве случаев остается в пределах нормы при сниженном уровне свободного тироксина. При вторичном гипокортицизме необходима оценка соотношения адренокортикотропного гормона и кортизола, так как исследование только лишь кортизола может привести к гиподиагностике ввиду отсутствия единых нормативов этого показателя для новорожденных.

Для выявления соматотропной недостаточности однократное определение уровня соматотропного гормона нецелесообразно, так как уровень его подвержен крайне вариабельному циркадному ритму. В данном случае исследуют концентрацию инсулиноподобного фактора роста-1. Однако снижение данного показателя возможно при холестатическом поражении печени любой этиологии.

Для оценки изменений хиазмально-селлярной области используют магнитно-резонансную томографию. При этом есть ряд изменений, патогномоничных гипопитуитаризму. Среди них можно выделить магнитно-резонансную картину пустого или частично пустого турецкого седла, триаду, включающую гипоплазию аденогипофиза, эктопию нейрогипофиза, агенезию воронки гипофиза. При мутациях гена PROP1 выявляется увеличение и уплотнение аденогипофиза. Однако в периоде новорожденности данные магнитно-резонансной картины не всегда могут соответствовать характерным изменениям при гипопитуитаризме. Молекулярно-генетические исследования не являются необходимыми для верификации диагноза, однако в некоторых ситуациях могут быть использованы для оценки прогноза заболевания.

Основным принципом лечения гипопитуитаризма является адекватная заместительная гормональная терапия. Своевременно начатое лечение способствует полному восстановлению функционального состояния печени и позволяет максимально оптимизировать дальнейшее физическое и психомоторное развитие ребенка.

Неспецифичность клинических проявлений гипопитуитаризма в неонатальном периоде, сложности интерпретации гормональных показателей и отсутствие характерных магнитно-резонансных признаков часто приводят к поздней диагностике и несвоевременному началу терапии.

Заболевания с поражением внутрипеченочных желчных протоков

Преимущественное поражение внутрипеченочных желчных путей отмечается при синдроме Алажилля, несиндромальной форме гипоплазии внутрипеченочных желчных протоков, перинатальном склерозирующем холангите, прогрессирующем семейном внутрипеченочном холестазе 3-го типа (дефиците MDR3 -гена) и муковисцидозе. Кроме того, аномалии желчных путей могут сочетаться с другими пороками развития при трисомии хромосом 13, 18, 21.

Наиболее общими признаками этих болезней являются:

Синдром Алажилль

Занимает второе место среди причин неонатального холестаза, встречается с частотой 1 на 70 000 родившихся живыми новорожденных. Большое количество публикаций свидетельствуют о широком распространении этого синдрома в различных странах мира. Синдром Алажилль (артериопеченочная дисплазия) включает сочетание не менее трех из пяти основных признаков, таких как хронический холестаз, сердечно-сосудистые дефекты, аномалии позвоночника, дефекты глаз, характерные черепно-лицевые признаки.

Синдром Алажилль имеет аутосомно-доминантный тип наследования. Генный дефект связан с частичной делецией короткого плеча хромосомы 20, где локализуется ген Jagged1 (JAG1). Реже выявляются мутации в другом гене - NOTCH2.

В основе изменений печени при синдроме Алажилль лежит врожденная гипоплазия внутрипеченочных желчных протоков, степень выраженности которой может широко варьировать и определять как время появления первых клинических симптомов, так и прогноз заболевания. Гипоплазия внутрипеченочных желчных протоков затрудняет отток желчи, что приводит к накоплению ее компонентов в клетках печени. Желчные кислоты по мере достижения определенной, критичной внутриклеточной концентрации становятся токсичными для гепатоцитов, способствуя их разрушению. Описанные изменения особенно выражены в течение первых 3-6 мес, что связано с достоверно более высоким уровнем синтеза желчи в этом возрасте по сравнению с детьми старшего возраста. Повышенное содержание компонентов желчи в системном кровотоке способствует развитию мучительного кожного зуда, значительно нарушающего качество жизни больных. В то же время недостаточное поступление желчи в кишечник приводит к нарушению процессов всасывания, в том числе всасывания жирорастворимых витаминов.

Синдром внутрипеченочного холестаза появляется в периоде новорожденности, реже в течение первых месяцев. Отмечаются желтуха с зеленоватым оттенком, увеличение печени, непостоянная ахолия стула, темный цвет мочи. Результаты лабораторных исследований показывают повышение маркеров холестаза (таких как прямая фракция билирубина, щелочная фосфатаза, ГГТ, холестерин, β-липопротеиды, желчные кислоты) и умеренное повышение ферментов цитолиза (АЛТ, АСТ). В дальнейшем, к 4-6-му месяцу, характерны уменьшение или исчезновение желтухи, снижение билирубина, нормализация цвета стула и мочи. Однако появляется кожный зуд, который в дальнейшем усиливается и становится ведущим клиническим симптомом заболевания, тогда как другие проявления имеют перемежающийся характер. По мере прогрессирования заболевания отмечаются также отставание детей в физическом развитии и признаки дефицита жирорастворимых витаминов (рахитические изменения и остеопения, мышечная гипотония, сухость кожи и слизистых оболочек, тусклость и ломкость ногтей и волос, офтальмоплегия, петехиальная сыпь и/или кровотечения из слизистых оболочек). При морфологическом исследовании биоптата печени выявляют гипоплазию внутрипеченочных желчных протоков. С гистологической точки зрения под гипоплазией следует понимать снижение отношения внутрипеченочных желчных протоков к портальным трактам менее 0,9. У пациентов с синдромом Алажилль этот коэффициент, как правило, варьирует от 0 до 0,4. Для точной верификации гипоплазии внутрипеченочных желчных протоков используется иммуногистохимическая реакция с цитокератином 19 (СК 19). При использовании СК 19 отсутствие окрашивания либо окрашивание желчных протоков в виде «наконечников стрел» свидетельствует о гипоплазии протоков. Существует точка зрения о постнатальной деструкции внутрипеченочных желчных протоков, причина которой в настоящее время, к сожалению, не до конца изучена.

У большинства пациентов изменения печени являются ведущими проявлениями заболевания, тогда как аномалии и/или пороки других органов и систем могут иметь лишь диагностическое значение. В свою очередь, изолированные изменения печени следует расценивать как несиндромальную форму гипоплазии внутрипеченочных желчных протоков. Наиболее типичными органами-мишенями при синдроме Алажилля являются сердечно-сосудистая система, орган зрения, позвоночник и почки.

Изменения со стороны сердечно-сосудистой системы. Наиболее часто (85% случаев) встречаются гемо-динамически незначимый периферический стеноз или гипоплазия легочной артерии. Этот врожденный порок может быть изолированным или сочетаться с другими пороками сердца (дефектами перегородок, коарктацией аорты и др.). У ряда детей описаны грубые врожденные пороки сердца, такие как тетрада Фалло, транспозиция магистральных сосудов, которые определяют тяжесть состояния при рождении и могут служить причиной смерти больных.

Изменения со стороны органов зрения. Наиболее типичным изменением со стороны глаз является задний эмбриотоксон - малая аномалия развития в виде кольцевидного помутнения и утолщения линии Швальбе (Schwalbe’s ring) на латеральной границе радужки, встречающаяся у 80% больных синдромом Алажилля. У 10% детей описаны другие изменения: синдром Аксенфельда, хореоретинальная атрофия, пигментная ретинопатия и другие пигментные изменения, сходящееся или расходящееся косоглазие, эктопия зрачка, аномалии диска зрительного нерва и/или вен, нарушения рефракции.

Изменения со стороны скелета. У большинства пациентов с синдромом Алажилль отмечаются аномалии тел позвонков и прежде всего их расщепление в виде летящей бабочки. Обычны остеопороз и задержка костного возраста. В ряде случаев отмечается уменьшение расстояния между L₁ и L₅ , hemivertebrae, spina bifida, короткие дистальные фаланги пальцев рук или короткая локтевая кость, врожденные дефекты ребер (их слияние).

Особенности строения лицевого черепа. При осмотре обращают на себя внимание характерные особенности строения лицевого черепа: широкий, выступающий лоб, гипоплазия средней трети лица, глубоко посаженные, широко расставленные глаза (гипертелоризм), длинный прямой нос с утолщением на кончике, выступающий подбородок; ушные раковины часто оттопырены.

Описанные особенности имеют важное диагностическое значение при данном синдроме, однако не всегда удается их определить сразу после рождения ребенка.

Изменения со стороны почек. У больных встречаются изменения со стороны почек, включающие гипоплазию, которая может быть со стенозом почечной артерии, удвоение мочеточника, дистопию почек, тубулоинтерстициальную нефропатию, мем-бранозные гломерулярные отложения липидов, про-лиферативный гломерулонефрит с транзиторным канальцевым ацидозом, кистоз почек и мочекаменную болезнь.

Диагностика синдрома Алажилль основана на выявлении прогрессирующего синдрома холестаза с гистологическими признаками гипоплазии внутрипеченочных желчных протоков в сочетании с особенностями строения лицевого черепа, признаками внутриутробной гипотрофии, аномалиями и/ или пороками развития сердечно-сосудистой системы, позвоночника, глаз, почек и других органов.

Подтверждением диагноза являются результаты молекулярно-генетического исследования.

Этиопатогенетическое лечение данного синдрома отсутствует. При формировании цирроза печени и отсутствии грубых пороков сердца или почек единственным радикальным методом лечения является трансплантация печени.

Прогноз заболевания определяется степенью гипоплазии внутрипеченочных желчных протоков, а также значимостью пороков других органов и прежде всего сердца. При легком варианте течения возможно длительное, иногда в течение многих лет, сохранение минимальных клинико-лабораторных проявлений, значительно не нарушающих качество жизни ребенка и затем взрослого. Тяжелое течение характеризуется постепенным прогрессированием заболевания с развитием ювенильного цирроза печени. Катамнез больных с синдромом Алажилль после пересадки печени в течение 10-15 лет свидетельствует о высокой эффективности этого метода лечения и отсутствии рецидивов заболевания.

Несиндромальная форма гипоплазии внутрипеченочных желчных протоков

Устанавливается при отсутствии характерных для синдрома Алажилль аномалий и/или пороков развития и выявлении гипоплазии при гистологическом исследовании биоптата печени. Этиология данного заболевания не установлена, существует предположение о сочетанном воздействии целого ряда тератогенных факторов на закладку и формирование внутрипеченочных желчных протоков. Следует также отметить, что данный гистологический признак может быть одним из проявлений других заболеваний, в том числе инфекционных болезней (краснухи, цитомегаловируса и сифилиса), метаболических (дефицита α₁ -антитрипсина, муковисцидоза), эндокринных (гипопитуитаризма) нарушений и хромосомных заболеваний (трисомии хромосом 18 и 21). В связи с этим при выявлении гипоплазии внутрипеченочных желчных протоков следует обратить внимание на характерные для этих поражений клинико-лабораторные признаки и провести дополнительные исследования. Исключение этих заболеваний служит основанием для установления несиндромальной (идиопатической) гипоплазии внутрипеченочных желчных протоков. Течение заболевания зависит от степени выраженности гипоплазии. По мере формирования цирроза печени показана трансплантация печени.

Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз 3-го типа (дефицит MDR3-гена)

Ген, ответственный за развитие прогрессирующего семейного внутрипеченочного холеста-за 3-го типа, локализуется в хромосоме 7 (7q21). В основе 3-го типа прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза лежит нарушение экскреции фосфолипидов и прежде всего фосфо-тидилхолина через канальцевую мембрану гепато-цита, связанное с отсутствием на ее поверхности MDR3-P-гликопротеина. В норме фосфолипиды соединяются с желчными кислотами в мицеллы, предотвращая токсическое действие свободных желчных кислот на эпителиальные клетки внутрипеченочных желчных протоков. При прогрессирующем семейном внутрипеченочном холестазе 3-го типа фосфолипиды не поступают во внутрипеченочную желчную систему, что приводит к разрушению желчных протоков под действием свободных желчных кислот. Деструкция желчных канальцев обусловливает развитие синдрома холе-стаза, проявляющегося повышением уровня ГГТ и холестерина в сыворотке крови у таких больных, что служит важным отличием от 1-го и 2-го типа. Подтверждением диагноза являются результаты молекулярно-генетического исследования.

Поражение печени при муковисцидозе

Это заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Заболеваемость составляет приблизительно 1 на 2000 живорожденных новорожденных. В основе муковисцидоза лежит нарушение экспрессии трансмембранного белка, регулирующего ионную проводимость. В результате образуются секреты повышенной вязкости с высоким содержанием хлора, натрия и кальция. Основными органами-мишенями являются легкие, поджелудочная железа и кишечник. Поражение печени встречается менее чем у 20% больных. При этом неясно, почему у некоторых больных печень поражается, а у других - нет. Механизм повреждающего действия связан со сгущением желчи и закупоркой внутрипеченочных желчных протоков. Вторично формируются структурные нарушения, изменяется метаболизм желчных кислот, а также повышается чувствительность печени к действию внешних факторов, в том числе инфекционных, токсических и др.

Наиболее типичным клиническим проявлением поражения печени при муковисцидозе у детей раннего возраста является кишечная непроходимость - мекониальный илеус в сочетании с неонатальным холестазом. Степень выраженности клинических проявлений может быть самой разнообразной. При тяжелом течении проявления болезни могут быть схожими с атрезией желчных протоков и поэтому вызывать определенные диагностические трудности. У таких больных отмечается раннее формирование портальной гипертензии и развитие цирроза печени. При более благоприятном течении заболевания неонатальный холестаз постепенно угасает с развитием бессимптомного периода. Формирование цирроза печени у таких больных происходит очень медленно, часто в течение многих лет. Однако следует помнить о высокой вероятности развития склерозирующего холангита, холангиокарциномы и желчнокаменной болезни. Часто у детей с муковисцидозом желчный пузырь имеет маленькие размеры, примерно в 3 раза меньше нормы. При гистологическом исследовании определяются участки билиарного фиброза, аморфные, эозинофильные, PAS-положительные блоки желчных протоков, резистентные к действию диастазы. Отмечаются пролиферация желчных протоков, формирование фиброза по ходу портальных трактов, а также отек и признаки хронического инфильтративного воспаления гепатоцитов. Эти изменения встречаются только у 10% детей младше 3 мес и у 27% детей старшего возраста. Диагностика поражения печени при муковисцидозе основана на выявлении характерных гистологических признаков и повышенном содержании хлора и натрия в потовой жидкости, генном маркировании ферментов поджелудочной железы. Лечение включает лечебное питание, высокие дозы жирорастворимых витаминов, коррекцию инфекционных осложнений и портальной гипертензии. Показан хороший эффект от использования высоких доз урсодезоксихолевой кислоты (30-40 мг/кг в сутки). При развитии цирроза печени единственным методом лечения является трансплантация печени.

Принципы симптоматического лечения синдрома холестаза

Лечение синдрома холестаза направлено на профилактику и лечение осложнений, наиболее частыми из них являются синдром мальабсорбции и состояния, связанные с дефицитом жирорастворимых витаминов. Плохая прибавка массы тела препятствует нормальному развитию ребенка, нарушает функциональное состояние различных органов и систем. Нарушение процессов всасывания жирорастворимых витаминов может приводить к серьезным последствиям в частности дефицит витамина K является причиной геморрагического синдрома и может вызывать желудочно-кишечные и внутричерепные кровоизлияния. Высокий уровень желчных кислот в крови дает иммунодепрессивный эффект, способствуя развитию инфекционных осложнений и более длительному их течению.

Для обеспечения нормального темпа роста таким детям требуется увеличение белковой и калорийной нагрузки по сравнению со здоровыми детьми, а также содержание в диете среднецепочечных триглицеридов. Это может быть достигнуто путем использования в рационе специальных лечебных смесей (Хумана ЛП, среднецепочечные триглицериды) или частичного парентерального питания. При наличии грудного молока и отсутствии противопоказаний к его приему у ребенка следует назначать ферментные препараты [панкреатин (Креон^♠ ) по 1000 ЕД/кг в сутки] или комбинировать грудное молоко с лечебной смесью.

При сохранении синдрома холестаза более 1,5- 2,0 нед показано дополнительное назначение жирорастворимых витаминов и микроэлементов: витаминов A, D, E, K, кальция, фосфора и цинка.

Патогенетическая терапия синдрома холестаза включает назначение желчегонных препаратов (урсо-дезоксихолевой кислоты) в дозе 20-30 мг/кг в сутки.

Аксенов Д.В., Тимофеева Л.А., Дегтярев Д.Н. Сравнение результатов инвазивного и неинвазивного способов диагностики гипербилирубинемии у новорожденных // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2015. № 2. С. 63-67.

Дегтярева А.В, Мухина Ю.Г, Дегтярев Д.Н. Синдром холестаза у новорожденных детей : пособие для врачей. М. : ООО «4ТЕ Арт», 2011. 36 с.

Дегтярева А.В, Пучкова А.А, Туманова Е.Л, Корчагина, Мухина Ю.Г. Синдром Алажилль : пособие для врачей, М. : Форте Принт, 2014. 40 стр.

Дегтярева А.В. Дифференциальная диагностика и принципы этиопатогенетического лечения заболеваний печени и желчных путей у новорожденных и детей раннего возраста : автореф. дис. …​ д-ра мед. наук. М., 2008. 46 с.

Заболевания плода и новорожденного : сборник научных трудов / под ред. Г.М. Савельевой, В.А. Таболи-на. М. : Министерство здравоохранения РСФСР, 1987.

Избранные клинические рекомендации по неона-тологии / под ред. Е.Н. Байбариной, Д.Н. Дегтярева. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2016. 237 с.

Касько Л.П., Шишко Г.А., Артюшевская М.В. и др. Алгоритм диагностики и лечения резус-иммунизации у беременных и новорожденных (инструкция по применению). Минск, 2008.

Минеева Н.В. Группы крови человека (основы иммунологии). СПб., 2010. 360 с.

Михайлов А.В., Константинова Н.М., Пигина Т.В. Внутриматочные переливания крови плоду как способ лечения отечной формы гемолитической болезни // Акуш. и гин. 1990. № 7. С. 41-44.

Мухина Ю.Г, Дегтярева А.В, Володин Н.Н, Туманова Е.Л, Разумовский А.Ю, Албегова М.Б. Билиарная атрезия. М. : ООО «4 ТЕ Арт», 2007. 40 стр.

Наследственная и приобретенная патология обмена веществ у детей (вопросы лечения) : труды института / под ред. В.А. Таболина. М. : Министерство здравоохранения РСФСР, 1973. Т. XIV. Серия: Педиатрия, вып. 4.

Наследственные и приобретенные нарушения обмена веществ у детей (ранняя и дифференциальная диагностика) : труды института / под ред. В.А. Таболина. М. : Министерство здравоохранения РСФСР, 1977. Т. XLI, Серия: Педиатрия, вып. 13.

Национальное руководство по акушерству / под ред. Э.К. Айламазяна, В.И. Кулакова, В.Е. Радзинского, Г.М. Савельевой. М., 2009. 1200 с.

Неонатология : национальное руководство / под ред. Н.Н. Володина. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2007. 848 с.

Неонатология : национальное руководство. Краткое издание / под ред. Н.Н. Володина. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2013. 896 с.

Особенности обмена веществ у новорожденных и детей грудного возраста : труды института / под ред. В.А. Таболина, Ю.А. Князева. М. : Министерство здравоохранения РСФСР, 1976. Т. LXVII. Серия: Педиатрия, вып. 15.

Полин Р.А., Спитцер А.Р. Секреты неонатологии и перинатологии : пер. с англ. / под общ. ред. Н.Н. Володина. М. : Бином, 2011. 622 с.

Практическое руководство по неонатологии / под ред. Г.В. Яцык. М. : МИА, 2008.

Приказ Минздрава России от 1 ноября 2012 г. № 572н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)».

Приказ Минздрава России от 2 апреля 2013 г. № 183н «Об утверждении правил клинического использования донорской крови и (или) ее компонентов».

Рооз Р., Генцель-Боровичени О., Прокитте Г. Неонатология : практические рекомендации : пер. с нем. М. : Мед. лит., 2011. 592 с.

Савельева Г.М., Адамян Л.В., Курцер М.А., Си-чинава Л.Г. и др. Резуссенсибилизация. Гемолитическая болезнь плода. Клинические рекомендации (протокол). М., 2017. 16 с.

Савельева Г.М., Коноплянников А.Г., Курцер М.А., Панина О.Б. Гемолитическая болезнь плода и новорожденного. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2011.

Сидельникова В.М., Антонов А.Г. Гемолитическая болезнь плода и новорожденного. М. : Триада-Х, 2004. 195 с.

Таболин В.А. Билирубиновый обмен и желтухи новорожденных. М. : Медицина, 1967.

Таболин В.А. Гемолитическая болезнь новорожденных : автореф. дис. …​ д-ра мед. наук. М., 1964. 44 с.

Шабалов Н.П. Детские болезни : учебник для вузов. 7-е изд. В 2 томах. Т. 2. СПб.: Питер, 2017. 896 с.

Шабалов Н.П. Неонатология : учебное пособие : в 2 т. 6-е изд. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2016.

Ahdab-Barmada M. The neuropathology of kernicter-us: definitions and debate // Neonatal Jaundice / eds M.J. Maisels, J.F. Watchko. London, UK : Harwood Academic Publishers, 2000. P. 75-88.

Alarcon P., Werner E., Christensen R.D. Neonatal Hematology Pathogenesis, Diagnosis, and Management of Hematologic Problems. 2^nd ed. Cambridge : Cambridge University Press, 2013.

Alcock G.S., Liley H. Immunoglobulin infusion for isoimmune haemolytic jaundice in neonates (Cochrane Review) // The Cochrane Library. Chichester, UK: John Wiley and Sons, 2004. Issue 2.

Altunyurt S., Okyay E., Saatli B., Canbahishov T. et al. Neonatal outcome of fetuses receiving intrauterine transfusion for severe hydrops complicated by Rhesus hemolytic disease // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2012. Vol. 117, N. 2. P. 153-156.

Amato M., Fouchere J.C., von Muralt G. Relationship between peri-intraventricular hemorrhage and neonatal hyperbilirubinemia in very low birth weight infants // Am. J. Perinatal. 1987. Vol. 4. P. 275-278.

Amin S.B., Charafeddine L., Guillet R. Transient bilirubin encephalopathy and apnea of prematurity in 28 to 32 weeks gestational age infants // J. Perinatol. 2005. Vol. 25. P. 386-390.

Bellarosa C., Muchova L., Vitek L. et al. Bilirubin metabolism and transport // Care of the Jaundiced Neonate / eds D.K. Stevenson, M.J. Maisels, J.F. Watchko. New York : McGraw-Hill, 2012. P. 55.

Bender G.J., Cashore W.J., Oh W. Ontogeny of biliru-bin-binding capacity and the effect of clinical status in premature infants born at less than 1300 grams // Pediatrics. 2007. Vol. 120. P. 1067-1073.

Berk M.A., Mimouni F., Miodovnik M. et al. Mac-rosomia in infants of insulin-dependent diabetic mothers // Pediatrics. 1989. Vol. 83. P. 1029-1034.

Bertini G., Dani C., Trochin M. et al. Is breastfeeding really favoring early neonatal jaundice? // Pediatrics. 2001. Vol. 107. P. e41.

Bhutani V.K., Johnson L., Sivieri E.M. Predictive ability of a predischarge hour-specific serum bilirubin for subsequent significant hyperbilirubinemia in healthy-term and near-term newborns // Pediatrics. 1999. Vol. 103. P. 6-14.

Bhutani V.K., Maisels M.J., Stark A.R., Buonocore G.; Expert Committee for Severe Neonatal Hyperbilirubinemia; European Society for Pediatric Research; American Academy of Pediatrics. Management of jaundice and prevention of severe neonatal hyperbilirubinemia in infants >or=35 weeks gestation // Neonatology. 2008. Vol. 94, N. 1. P. 63-67. doi: 10.1159/000113463.

Bhutani V.K., Stark A.R., Lazzeroni L.C. et al. Pre-discharge screening for severe neonatal hyperbilirubine-mia identifies infants who need phototherapy // J. Pediatr. 1999. Vol. 103. P. 6-14.

Bhutani V.K., Stark A.R. et al. Department of Neonatal and Developmental Medicine, Lucile Packard Children’s Hospital, Department of Pediatrics, Stanford University. Predischarge Screening for Severe Neonatal Hyperbilirubinemia Identifies Infants Who Need Phototherapy. Stanford, 2012.

Bhutani V.K. Committee on Fetus and Newborn. Technical report: phototherapy to prevent severe neonatal hyperbilirubinemia in the newborn infant 35 or more weeks of gestation // Pediatrics. 2011. Vol. 128. P. e1046-e1052.

Black V.D., Lubchenco L.O., Koops B.L. et al. Neonatal hyperviscosity: randomized study of effect of partial plasma exchange transfusion on long-term outcome // Pediatrics. 1985. Vol. 75. P. 1048-1053.

Black V.D., Lubchenco L.O., Luckey D.W. et al. Developmental and neurologic sequelae in the neonatal hyperviscosity syndrome // Pediatrics. 1982. Vol. 69. P. 426-431.

Boo N.Y., Lee H.-T. Randomized controlled trial of oral versus intravenous fluid supplementation on serum bilirubin level during phototherapy of term infants with severe hyperbilirubinemia // J. Paediatr. Child Health. 2002. Vol. 38. P. 151-155.

Bowman J.M. Immune hemolytic disease // Hematology of Infancy and Childhood. 5^th ed. / eds D.G. Nathan, S.H. Orkin. Philadelphia, PA : W.B. Saunders. 1998. P. 54.

Bowman J.M. RhD hemolytic disease of the newborn // N. Engl. J. Med. 1998. Vol. 339. P. 1775-1777.

Bowman J.M. The management of alloimmune fetal hemolytic disease // Neonatal Jaundice / eds M.J. Maisels, J.F. Watchko. London, UK : Harwood Academic Publishers, 2000. P. 23.

Brodersen R. Binding of bilirubin to albumin // CRC Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. 1980. Vol. 11. P. 305-399.

Brown A.K., Kim M.H., Wu P.Y.K. et al. Efficacy of phototherapy in prevention and management of neonatal hyperbilirubinemia // Pediatrics. 1985. Vol. 75. P. 393.

Brumbaugh J.E., Gourley G.R. Bilirubin and its various fractions // Care of the Jaundiced Neonate / eds D.K. Stevenson, M.J. Maisels, J.F. Watchko. New York : McGraw-Hill, 2012. P. 41.

Cashore W.J., Gartner L.M., Oh W. et al. Clinical application of neonatal bilirubin-binding determinations: current status // J. Pediatr. 1978. Vol. 83. P. 827.

Chavalitdhamrong P.-O., Escobedo M.B., Barton L.L. et al. Hyperbilirubinemia and bacterial infection in the newborn // Arch. Dis. Child. 1975. Vol. 50. P. 652-654.

Chawla D.1., Jain S., Kaur G., Sinhmar V., Guglani V. Accuracy of transcutaneous bilirubin measurement in pre-term low-birth-weight neonates // Eur. J. Pediatr. 2014. Vol. 173, N. 2. P. 173-179. doi: 10.1007/s00431-013-2142-0.

Christensen R.D., Henry E. Hereditary spherocytosis in neonates with hyperbilirubinemia // Pediatrics. 2010. Vol. 125. P. 120-125.

Cottrell B.H., Anderson G.C. Rectal or axillary temperature measurement: effect on plasma bilirubin and intestinal transit of meconium // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 1984. Vol. 3. P. 734-739.

Cremer R.J., Perryman P.W., Richards D.H.. Influence of light on the hyperbilirubinaemia of infants // Lancet. 1958. Vol. 1. P. 1094-1097.

Davis A.R., Rosenthal P., Escobar G. et al. Interpreting conjugated bilirubin levels in newborns // J. Pediatr. 2011. Vol. 158. P. 562-565.

De Luca D., Jackson G.L., Tridente A. et al. Trans-cutaneous bilirubin nomograms: a systematic review of population differences and analysis of bilirubin kinetics // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 2009. Vol. 163, N 11. P. 1054-1059.

DeLuca D., Engle W., Jackson G. Transcutaneous Bilirubinometry: Hepatology Research and Clinical Developments. N.Y. : Nova Biomedical, 2013.

DeVries K.L., Lary S., Dubowitz L.M.S. Relationship of serum bilirubin levels to ototoxicity and deafness in high-risk low-birth-weight infants // Pediatrics. 1985. Vol. 76. P. 351-354.

Eidelman A.I, Schimmel M.S., Algur N. et al. Capillary and venous bilirubin values: they are different - and how! // Am. J. Dis. Child. 1989. Vol. 143. P. 642.

Engle W.D., Jackson G.L., Sendelbach D. et al. Assessment of a transcutaneous device in the evaluation of neonatal hyperbilirubinemia in a primarily Hispanic population // Pediatrics 2002. Vol. 110. P. 61-67.

Feldman А.G., Sokol R.J. Neonatal Cholestasis // NeoReviews. 2013. Vol. 14, N 2. doi: 10.1542/neo.14-2-e63.

Fox I.J., Roy-Chowdhury J., Kaufman S.S. et al. Treatment of the Crigler-Najjar syndrome type I with he-patocyte transplantation // N. Engl. J. Med. 1998. Vol. 338. P. 1422-1426.

Frishberg Y., Zelicovic I., Merlob P. et al. Hyperbilirubinemia and influencing factors in term infants // Isr. J. Med. Sci. 1989. Vol. 25. P. 28-31.

Gallagher P.G. Disorders of erythrocyte metabolism and shape // Hematologic Problems of the Neonate / ed. R.D. Christensen. Philadelphia, PA : W.B. Saunders, 2000. P. 209.

Garcia F.J., Nager A.L. Jaundice as an early diagnostic sign of urinary tract infection in infancy // Pediatrics. 2002. Vol. 109. P. 846-851.

Gartner U., Goeser T., Wolkoff A.W. Effect of fasting on the uptake of bilirubin and sulfobromophthalein by the isolated perfused rat liver // Gastroenterology. 1997. Vol. 113. P. 1707-1713.

Glader B., Allen G.A. Neonatal hemolysis // Neonatal Hematology, Pathogenesis, Diagnosis, and Management of Hematologic Problems. 2^nd ed. / eds de P.A. Alarcon, E.J. Werner, R.D. Christensen. Cambridge, UK : Cambridge University Press, 2013. P. 91.

Gleason C.A., Devaskar S.U. Avery’s Diseases of the Newborn. 9^th ed. Elsevier; Saunders, 2011. 1520 p.

Goldberg K., Wirth F.H., Hathaway W.E. et al. Neonatal hyperviscosity II. Effect of partial plasma exchange transfusion // Pediatrics. 1982. Vol. 69. P. 419-425.

Gomella T.L. Neonatology: Management, Procedures, On-Call Problems, Diseases, and Drugs. 7th ed. Medical Publishing Division, 2013. 1113 p.

Gomella T.L., Cunningham M.D. Neonatology: Management, Procedures, On-Call Problems, Diseases, and Drugs. 7^th ed. McGraw-Hill, 2013.

Grimmer I., Berger-Jones K., Buhrer C. et al. Late neurological sequelae of non-hemolytic hyperbilirubi-nemia of healthy term neonates // Acta Paediatr. 1999. Vol. 88. P. 661-663.

Hack M., Wilson-Costello D., Friedman H. et al. Neurodevelopment and predictors of outcomes of children with birth weights of less than 1000 g: 19921995 // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 2000. Vol. 154. P. 725-731.

Hansen A.R., Eichenwald E.C., Stark A.R., Martin C.R. Cloherty and Stark’s Manual of Neonatal Care. 8^th ed. Wolters Kluwer, 2016. 1124 p.

Hansen T.W. Pioneers in the scientific study of neonatal jaundice and kernicterus // Pediatrics. 2000. Vol. 106, N. 2. P. e15.

Hansen T.W.R., Bratlid D. Physiology of neonatal un-conjugated hyperbilirubinemia // Care of the Jaundiced Neonate / eds D.K. Stevenson, M.J. Maisels, J.F. Watch-ko. N.Y. : McGraw-Hill, 2012. P. 65.

Heimler R., Sasidharan P. Neurodevelopmental and audiological outcome of healthy term newborns with moderately severe non-haemolytic hyperbilirubinemia // J. Paediatr. Child. Health. 2010. Vol. 46. P. 588-591.

Herschel M., Karrison T., Wen M. et al. Isoimmunization is unlikely to be the cause of hemolysis in ABO-incompatible but direct antiglobulin testnegative neonates // Pediatrics. 2002. Vol. 110. P. 127-130.

Huang M.-J., Kua K.-E., Teng H.-C. et al. Risk factors for severe hyperbilirubinemia in neonates // Pediatr. Res. 2004. Vol. 56. P. 682-689.

Ip S., Chung M., Kulig J. et al. An evidence-based review of important issues concerning neonatal hyperbilirubinemia // Pediatrics. 2004. Vol. 114. P. e130-e153.

Ip S., Glicken S., Kulig J. et al. Management of Neonatal Hyperbilirubinemia. Rockville, MD : U.S. Department of Health and Human Services, Agency for Healthcare Research and Quality, 2003.

Jackson J.C. Adverse events associated with exchange transfusion in healthy and ill newborns // Pediatrics. 1997. Vol. 99. P. e7.

Jahrig D., Jahrig K., Striet S. et al. Neonatal jaundice in infants of diabetic mothers // Acta Paediatr. Scand. Suppl. 1989. Vol. 360. P. 101-107.

Jaundice in Newborn Babies under 28 Days. Neonatal Jaundice. National Institute for Health and Clinical Excellence, 2010.

Job H., Hart G., Lealman G. Improvements in long term phototherapy for patients with Crigler-Najjar syndrome type I // Phys. Med. Biol. 1996. Vol. 41, N. 11. P. 2549-2559.

Johnson L., Bhutani V.K., Karp K., Sivieri E.M. et al. Clinical report from the pilot USA Kernicterus Registry (1992 to 2004) // J. Perinatol. 2009. Vol. 29, suppl. 1. P. S25-S45. doi: 10.1038/jp.2008.211.

Johnson L., Brown A.K., Bhutani V.K. Bind - a clinical score for bilirubin induced neurologic dysfunction in newborns // Pediatrics. 1999. Vol. 104. P. 746.

Kaplan M., Algur N., Hammerman C. Onset of jaundice in glucose-6-phosphate dehydrogenase-deficient neonates // Pediatrics. 2001. Vol. 108. P. 956-959.

Kaplan M., Beutler E., Vreman H.J. et al. Neonatal hyperbilirubinemia in glucose-6-phosphate dehydrogenase-deficient heterozygotes // Pediatrics. 1999. Vol. 104. P. 68-74.

Kaplan M., Hammerman C. Glucose-6-phosphate dehydrogenase-deficient neonates: a potential cause for concern in North America // Pediatrics. 2000. Vol. 106. P. 1478-1480.

Kaplan M., Hammerman C. Hemolytic disorders and their management // Care of the Jaundiced Neonate / eds D.K. Stevenson, M.J. Maisels, J.F. Watchko. N.Y. : McGraw-Hill, 2012. P. 145.

Kaplan M., Hammerman C., Maisels M.J. Biliru-bin genetics for the nongeneticist: hereditary defects of neonatal bilirubin conjugation // Pediatrics. 2003. Vol. 111. P. 886-893.

Kaplan M., Hammerman C., Renbaum P. et al. Differing pathogenesis of perinatal bilirubinemia in glucose-6-phosphate dehydrogenase-deficient versus normal neonates // Pediatr. Res. 2001. Vol. 50. P. 532-437.

Kaplan M., Hammerman C., Renbaum P. et al. Gilbert’s syndrome and hyperbilirubinaemia in ABO-incompatible neonates // Lancet. 2000. Vol. 356. P. 652-653.

Kaplan M., Muraca M., Hammerman C. et al. Imbalance between production and conjugation of bilirubin: a fundamental concept in the mechanism of neonatal jaundice // Pediatrics. 2002. Vol. 110, N. 4. P. e47.

Kaplan M., Na’amad M., Kenan A. et al. Failure to predict hemolysis and hyperbilirubinemia by IgG subclass in blood group A or B infants born to group O mothers // Pediatrics. 2009. Vol. 123, N. 1. P. e132-e137.

Keir A.K., Dunn M., Callum J. Should intravenous immunoglobulin be used in infants with isoimmune hae-molytic disease due to ABO ncompatibility? // J. Paediatr. Child Health. 2013. Vol. 49. P. 1072-1078.

Keren R., Luan X., Friedman S. et al. A comparison of alternative risk-assessment strategies for predicting significant neonatal hyperbilirubinemia in term and near-terminfants // Pediatrics. 2008. Vol. 121. P. e170-e179.

Keren R., Tremont K., Luan X. et al. Visual assessment of jaundice in term and late preterm infants // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2009. Vol. 94. P. F317-F322.

Knudsen A. Prediction of the development of neonatal jaundice by increased umbilical cord blood biliru-bin // Acta Paediatr. Scand. 1989. Vol. 78. P. 217-221.

Knudsen A. The influence of the reserve albumin concentration and pH on the cephalocaudal progression of jaundice in newborns // Early Hum. Dev. 1991. Vol. 25. P. 37-41.

Koenig J.M. Evaluation and treatment of erythroblas-tosis fetalis in the neonate // Hematologic Problems of the Neonate / ed. R.D. Christensen. Philadelphia, PA : W.B. Saunders, 2000. P. 185.

Koletzko B., Goulet O., Hunt J., Krohn K. et al. For the Parenteral Nutrition Guidelines Working Group. Guidelines on Paediatric Parenteral Nutrition of the European Society of Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) and the European Society for Clinical Nutrition and Metabolism (ESPEN), Supported by the European Society of Paediatric Research (ESPR) // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2005. Vol. 41. P. S1-S87.

Kramer L.I. Advancement of dermal icterus in the jaundiced newborn // Am. J. Dis. Child. 1969. Vol. 118. P. 454-458.

Labrune P., Myara A., Huguet P. et al. Bilirubin uri-dine diphosphate glucuronosyltransferase hepatic activity in jaundice associated with congenital hypothyroi-dism // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 1992. Vol. 14. P. 79-82.

Levine H. Serological factor as possible causes in spontaneous abortion // J. Hered. 1943. Vol. 34. P. 71.

Linder N., Yatsiv I., Tsur M. et al. Unexplained neonatal jaundice as an early diagnostic sign of septicemia in the newborn // J. Perinatol. 1988. Vol. 8. P. 325-327.

Louis D., More K., Oberoi S., Shah P.S. Intravenous immunoglobulin in isoimmune haemolytic disease of newborn: an updated systematic review and meta-analysis // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2014. Vol. 99. P. F325-F331.

Lucey J., Ferriero M., Hewitt J. Prevention of hyper-bilirubinemia of prematurity by phototherapy // Pediatrics. 1968. Vol. 41, N. 6. P. 1047-1054.

Maisels M.J. Neonatal jaundice // Effective Care of the Newborn Infant / eds J.C. Sinclair, M.B. Bracken. Oxford, UK : Oxford University Press, 1992. P. 507.

Maisels M.J., Baltz R.D., Bhutani V. et al. Management of hyperbilirubinemia in the newborn infant 35 or more weeks of gestation // Pediatrics. 2004. Vol. 114. P. 297-316.

Maisels M.J., Bhutani V.K., Bogen D., Newman T.B. et al. Hyperbilirubinemia in the newborn infant > or =35 weeks' gestation: an update with clarifications // Pediatrics. 2009. Vol. 124, N. 4. P. 1193-1198. doi: 10.1542/peds.2009-0329.

Maisels M.J., Clune S., Coleman K. et al. The natural history ofjaundice in predominantly breast-fed infants // Pediatrics. 2014. Vol. 134, N. 2. P. e340-e345. doi: 10.1542/peds.2013-4299.

Maisels M.J., DeRidder J.M., Kring E.A. et al. Routine transcutaneous bilirubin measurements combined with clinical risk factors improve the prediction of subsequent hyperbilirubinemia // J. Perinatol. 2009. Vol. 29. P. 612-617.

Maisels M.J., FanaroffA.A., Stevenson D.K. et al. Serum bilirubin levels in an international, multiracial newborn population // Pediatr. Res. 1999. Vol. 45. P. 167A.

Maisels M.J., Kring E.A. Length of stay, jaundice and hospital readmission // Pediatrics. 1998. Vol. 101. P. 995-998.

Maisels M.J., Kring E. Transcutaneous bilirubin levels in the first 96 hours in a normal newborn population of 35 or more weeks' of gestation // Pediatrics. 2006. Vol. 117. P. 1169-1173.

Maisels M.J., Kring E. The contribution of hemolysis to early jaundice in normal newborns // Pediatrics. 2006. Vol. 118. P. 276-279.

Maisels M.J., Kring E.A., DeRidder J. Randomized controlled trial of light-emitting diode phototherapy // J. Perinatol. 2007. Vol. 27. P. 565-567.

Maisels M.J., McDonagh A.F. Phototherapy for neonatal jaundice // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 358. P. 920-928.

Maisels M.J., Newman Т.В. Bilirubin and neurological dysfunction - do we need to change what we are doing? // Pediatr. Res. 2001. Vol. 50, N. 6. P. 677-678.

Maisels M.J., Newman Т.В. Neonatal jaundice and urinary tract infections // Pediatrics. 2003. Vol. 112. P. 1213-1214.

Maisels M.J., Newman Т.В. Phototherapy and other treatments // Care of the Jaundiced Neonate / eds D.K. Stevenson, M.J. Maisels, J.F. Watchko. N.Y. : McGraw-Hill, 2012. P. 195.

Maisels M.J., Newman Т.В. Prevention, screening, and postnatal management of neonatal hyperbilirubine-mia // Care of the Jaundiced Neonate / eds D.K. Stevenson, M.J. Maisels, J.F. Watchko. N.Y. : McGraw-Hill, 2012. P. 175.

Maisels M.J., Newman Т.В. The epidemiology of neonatal hyperbilirubinemia // Care of the Jaundiced Neo-nate / eds D.K. Stevenson, M.J. Maisels, J.F. Watchko. N.Y. : McGraw-Hill, 2012. P. 97.

Maisels M.J., Pathak A., Nelson N.M. et al. Endogenous production of carbon monoxide in normal and erythroblastotic newborn infants // J. Clin. Invest. 1971. Vol. 50. P. 1-8.

Maisels M.J., Watchoko J.F., Bhutani V.K., Stevenson D.K. An approach to the management of hyperbilirubinemia in the preterm infant less than 35 weeks of gestation // J. Perinatol. 2012. Vol. 32, N. 9. P. 660-664. doi: 10.1038/jp.2012.71.

McDonald S.J., Middleton P. Effect of timing of umbilical cord clamping of term infants on maternal and neonatal outcomes // Cochrane Database Syst. Rev. 2008. Vol. 16, Vol. 2. CD004074.

Mehta S., Kumar P., Narang A. A randomized controlled trial of fluid supplementation in term neonates with severe hyperbilirubinemia // J. Pediatr. 2005. Vol. 147. P. 781-785.

Miqdad A.M., Abdelbasit O.B., Shaheed M.M., Seidahmed M.Z. et al. Intravenous immunoglobulin G (IVIG) therapy for significant hyperbilirubinemia in ABO hemolytic disease of the newborn // J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2004. Vol. 16. P. 163-166.

Moise K. Non-anti D antibodies in red-cell alloimmu-nization // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2000. Vol. 92, N. 1. Р. 75-81.

Morris B.H., Oh W., Tyson J.E. et al. Aggressive vs conservative phototherapy for infants with extremely low birth weight // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 359. P. 1885-1896.

Nagar G.1., Vandermeer B., Campbell S., Kumar M. Reliability of transcutaneous bilirubin devices in preterm infants: a systematic review // Pediatrics. 2013. Vol. 132, N. 5. P. 871-881. doi: 10.1542/peds.2013-1713.

Nagar G., Vandermeer B., Campbell S. et al. Reliability of transcutaneous bilirubin devices in preterm infants: a systematic review // Pediatrics. 2013. Vol. 132. P. 871-881.

Nakamura H., Takada S., Shimabuku R. et al. Auditory and brainstem responses in newborn infants with hyperbili-rubinemia // Pediatrics. 1985. Vol. 75. P. 703-708.

Nandyal R.R. Hemolytic disease of the newborn // J. Hematol. Thrombo. Dis. 2015. Vol. 3. P. 203-205. doi: 10.4172/2329-8790.1000203.

Neonatal Jaundice / ed. Andrew Welsh. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, 2010.

Newman Т.В., Escobar G.J., Gonzales V.M. et al. Frequency of neonatal bilirubin testing and hyperbilirubine-mia in a large health maintenance organization // Pediatrics. 1999. Vol. 104. P. 1198-1203.

Newman Т.В., Liljestrand P., Escobar G.J. Jaundice noted in the first 24 hours after birth in a managed care organization // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 2002. Vol. 156. P. 1244-1250.

Newman Т.В., Liljestrand P., Jeremy R.J. et al. Outcomes among newborns with total serum bilirubin levels of 25 mg per deciliter or more // N. Engl. J. Med. 2006. Vol. 354. P. 1889-1900.

Newman Т.В., Xiong B., Gonzales V.M. et al. Prediction and prevention of extreme neonatal hyperbilirubinemia in a mature health maintenance organization // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 2000. Vol. 154. P. 1140-1147.

Norwegian guidelines for management of neonatal jaundice. Reproduced from Bratlid D., Nakstad B., Hansen T.W.R. National guidelines for treatment of jaundice in the newborn // Acta Paediatr. 2011. Vol. 100. P. 499-505 455, 456, 376.

Okumura A., Kidokoro H., Shoji H. et al. Kernic-terus in preterm infants // Pediatrics. 2009. Vol. 123. P. e1052-e1058.

Ouwehand W.H. The Activity off IgG-1 and igg-3 Antibodies in Immunomediated Destruction of Cell (Thesis). Amsterdam : University of Amsterdam, 1984. Р. 87-114.

Ozolek J., Watchko J., Mimouni F. Prevalence and lack of clinical significance of blood group incompatibility in mothers with blood type A or B // J. Pediatr. 1994. Vol. 125. P. 87-91.

Patra K., Storfer-Isser A., Siner B. et al. Adverse events associated with neonatal exchange transfusion in the 1990s // J. Pediatr. 2004. Vol. 144. P. 626-631.

Poland R.L., Hartenberger C., McHenry H. et al. Comparison of skin sites for estimating serum total bili-rubin in in-patients and out-patients: chest is superior to brow // J. Perinatal. 2004. Vol. 24. P. 541-543.

Rath M.E.A., Smits-Wintjens V.E.H.J., Walther F.J. et al. Hematological morbidity and management in neonates with hemolytic disease due to red cell alloimmunization // Early Hum. Dev. 2011. Vol. 87. P. 583-588.

Ree I.M.C., Smits-Wintjens V.E.H.J., van der Bom J.G., van Klink J.M.M. et al. Neonatal management and outcome in alloimmune hemolytic disease // Expert Rev.

Hematol. 2017. Vol. 10, N. 7. P. 607-616. Published online: 05 Jun 2017. doi: 10.1080/17474086.2017.1331124.

Rivers L.A., Heinig M.J. et. al. Risk factors for suboptimal infant breastfeeding behavior, delayed onset of lactation, and excess neonatal weight loss // Pediatrics. 2003. Vol. 112. P. 607-619.

Robertson A., Carp W., Broderson R. Bilirubin displacing effect of drugs used in neonatology // Acta Paedi-atr. Scand. 1991. Vol. 80. P. 1119-1127.

Ross M.E., Waldron P.E., Cashore W.J. et al. Hemo-lytic disease of the fetus and newborn // Neonatal He-matology, Pathogenesis, Diagnosis, and Management of Hematologic Problems. 2^nd ed. / eds P.A. de Alarcon, E.J. Werner, R.D. Christensen. Cambridge, UK : Cambridge University Press, 2013. P. 65.

Rubaltelli F.F., Zanardo V., Granati B. Effect of various phototherapy regimens on bilirubin decrement // Pediatrics. 1978. Vol. 61. P. 838-841.

Ryan A.S., Wenjun M.S., Acosta A. Breastfeeding continues to increase into the new millennium // Pediatrics. 2002. Vol. 110. P. 1103-1109.

Saigal S., O’Neill A., Surainder Y. et al. Placental transfusion and hyperbilirubinemia in the premature // Pediatrics. 1972. Vol. 49. P. 406-419.

Schumacher R. Transcutaneous bilirubinometry and diagnostic tests: «The right job for the tool» // Pediatrics. 2002. Vol. 110. P. 407-408.

Seidman D.S., Paz I., Stevenson D.K. et al. Neonatal hyperbilirubinemia and physical and cognitive performance at 17 years of age // Pediatrics. 1991. Vol. 88. P. 828-833.

Shapiro S.M. Chronic bilirubin encephalopathy: diagnosis and outcome // Semin. Fetal Neonatal Med. 2010. Vol. 15. P. 157-163.

Shapiro S.M. Kernicterus // Care of the Jaundiced Neonate / eds D.K. Stevenson, M.J. Maisels, J.F. Watchko. N.Y. : McGraw-Hill, 2012. P. 229.

Shyrin S.B. Hematologic Problems in the Fetus and Neonate. Chicago : Mosby-Year Book, 1992. Р. 941-946.

Silverman W.A. A difference in mortality rate and incidence of kernicterus among premature infants allotted to two prophylactic antibacterial regimens // Pediatrics. 1998. Vol. 102, suppl. P. 225.

Sinha S., Miall L., Jardine L. Essential Neonatal Medicine. 5^th ed. Wiley; Blackwell, 2012. 388 p.

Smits-Wintjens V.E.H.J., Rath M.E.A., Lindenburg I.T.M. et al. Cholestasis in neonates with red cell alloimmune hemolytic disease: incidence, risk factors and outcome // Neonatology. 2012. Vol. 101. P. 306-310.

Smits-Wintjens V.E.H.J., Walther F.J., Lopriore E. Rhesus haemolytic disease of the newborn: postnatal management, associated morbidity and long-term outcome // Semin. Fetal Neonatal Med. 2008. Vol. 13. P. 265-271.

Steiner L.A., Bizzarro M.J., Ehrenkranz R.A., Gallagher P.G. A decline in the frequency of neonatal exchange transfusions and its effect on exchange-related morbidity and mortality // Pediatrics. 2007. Vol. 120. N. 1. Р. 27-32.

Stevenson D.K., Fanaroff A.A., Maisels M.J. et al. Prediction of hyperbilirubinemia in near-term and term infants // Pediatrics. 2001. Vol. 108. P. 31-39.

Subcommittee on Hyperbilirubinaemia, American Academy of Pediatrics. Management of hyperbilirubi-naemia in the newborn infant 35 or more weeks of gestation. Clinical Practice Guideline // Pediatrics. 2004. Vol. 114, N. 1. P. 297-316.

Tan K.L., Dong F. Transcutaneous bilirubinometry during and after phototherapy // Acta Paediatr. 2003. Vol. 92. P. 327-331.

Trioche P., Chalas J., Francoual J. et al. Jaundice with hypertrophic pyloric stenosis as an early manifestation of Gilbert syndrome // Arch. Dis. Child. 1999. Vol. 81. P. 301-303.

Turkel S.B. Autopsy findings associated with neonatal hyperbilirubinemia // Clin. Perinatol. 1990. Vol. 17. P. 381-396.

Ultee C.A., van der Deure J., Swart J. et al. Delayed cord clamping in preterm infants delivered at 34-36 weeks' gestation: a randomised controlled trial // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2008. Vol. 93, N. 1. P. F20-F23.

Vaz A.R., Delgado-Esteban M., Brito M.A. et al. Bili-rubin selectively inhibits cytochrome с oxidase activity and induces apoptosis in immature cortical neurons: assessment of the protective effects of glycoursodeoxycholic acid // J. Neurochem. 2010. Vol. 112. P. 56-65.

Volpe J.J. Bilirubin and brain injury // Neurology of the Newborn. 5th ed. / ed. J.J. Volpe. Philadelphia, PA : W.B. Saunders, 2008. P. 619.

Wagle S., Deshpande P.G., Itani O., Windle M.L. et al. Hemolytic Disease of Newborn. Updated: Sep. 26, 2014. URL: http://emedicine.medscape.com/article/974349.

Wainer S., Rabi Y., Parmar S.M. et al. Impact of skin tone on the performance of a transcutaneous jaundice meter // Acta Paediatr. 2009. Vol. 98. P. 1909-1915.

Watchko J.F. Exchange transfusion in the management of neonatal hyperbilirubinemia // Neonatal Jaundice / eds M.J. Maisels, J.F. Watchko. London, UK : Har-wood Academic Publishers, 2000. P. 169.

Watchko J.F., Daood M.J., Biniwale M. Understanding neonatal hyperbilirubinaemia in the era of genomics // Semin. Neonatol. 2002. Vol. 7. P. 143-152.

Watchko J.F., Kaplan M., Stark A.R. et al. Should we screen newborns for glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency in the United States? // J. Perinatol. 2013. Vol. 33. P. 499-504.

Watchko J.F., Lin Z. Genetics of neonatal jaundice // Care of the Jaundiced Neonate / eds D.K. Stevenson, M.J. Maisels, J.F. Watchko. N.Y. : McGraw-Hill, 2012. P. 1.

Watchko J.F., Maisels M.J. Jaundice in low birth weight infants - pathobiology and outcome // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2003. Vol. 88. P. F455-F458.

Watchko J.F., Oski F.A. Kernicterus in preterm new-borns: past, present and future // Pediatrics. 1992. Vol. 90. P. 707-715.

Watchko J.F., Tiribelli C. Bilirubin-induced neurologic damage - mechanisms and management approaches // N. Engl. J. Med. 2013. Vol. 369, N. 21. P. 2021-2030.

Wennberg R.P. Cellular basis of bilirubin toxicity // N.Y. State J. Med. 1991. Vol. 91. P. 493-496.

Wennberg R.P., Ahlfors C.E., Bhutani V. et al. Toward understanding kernicterus: a challenge to improve the management of jaundiced newborns // Pediatrics. 2006. Vol. 117. P. 474-485.

Yamauchi Y., Yamanouchi I. Difference in TcB readings between full term newborn infants born vaginally and by cesarean section // Acta Paediatr. Scand. 1989. Vol. 78. P. 824-828.

Yamauchi Y., Yamanouchi I. Breast-feeding frequency during the first 24 hours after birth in full-term neonates // Pediatrics. 1990. Vol. 86. P. 171-175.

Yaser A., Tooke L., Rhoda N. Interscapular site for transcutaneous bilirubin measurement in preterm infants: a better and safer screening site // J. Perinatol. 2014. Vol. 34. P. 209-212.