Основы метафилактики мочекаменной болезни : руководство для врачей

^♠ - торговое название лекарственного средства и/или фармацевтическая субстанция

^℘ - лекарственное средство не зарегистрировано в Российской Федерации

^⊗ - лекарственное средство в Российской Федерации аннулировано, или срок его регистрации истек

ДЛТ - дистанционная литотрипсия

д-ПКА - дистальный почечно-канальцевый ацидоз

ИМП - инфекции мочевыводящих путей

КТ - компьютерная томография

МК - мочевая кислота

МКБ - мочекаменная болезнь

МСКТ - мультиспектральная компьютерная томография

МЭТ - медикаментозная экспульсивная терапия

ПТГ - паратиреоидный гормон

РОУ - Российское общество урологов

УЗИ - ультразвуковое исследование

ХБП - хроническая болезнь почек

ЧНЛТ - чрескожная нефролитотрипсия

2,8-ДГА - 2,8-дигидроксиаденин

AUA - Американская урологическая ассоциация

COD - кальция оксалата дигидрат

EAU - Европейская ассоциация урологов

Мочекаменная болезнь (МКБ) является глобальной проблемой во всем мире, которая определяется прогрессивным ростом распространенности и заболеваемости не только в промышленно развитых, но и в развивающихся странах. Исследования исторических данных указывают на то, что мочевые камни сопровождают человечество на протяжении всего его существования и связаны с историей развития цивилизации [1, 2]. Есть археологические находки, свидетельствующие о наличии МКБ в сохранившихся мумиях, датируемых около 7000 лет назад. Заболеваемость МКБ характеризуется относительно низкой частотой развития в детском и пожилом возрасте и пиками в четвертом - шестом десятилетии жизни [3, 4]. МКБ является одним из распространенных урологических заболеваний и встречается не менее чем у 3% населения земного шара, а в эндемичных зонах - до 20-25% [5-7]. В настоящее время годовой прирост заболеваемости МКБ - примерно 0,5-1% [8, 9], а рассчитанная вероятность развития МКБ в течение жизни оценивается в США в 13% среди мужчин и 7% у женщин, 5-9% - в Европе и 1-5% - в странах Азии [10]. По другим данным, в связи с увеличением продолжительности жизни риск образования камней в почках составляет 10-15% в западном мире и 25% - на Ближнем Востоке [11]. Аналогичные тенденции в заболеваемости МКБ и ее распространенности прослеживаются и в России, что отображается в увеличении числа пациентов, страдающих МКБ. Абсолютное число зарегистрированных пациентов с МКБ в 2013 г. - 836 935 человек, а в 2019 г. - 889 891 человек. Больные МКБ составляют около 40% всех пациентов урологического стационара, и на их долю приходится около 48% всех урологических койко-дней [12]. На фоне вышеуказанных показателей отмечено увеличение госпитальной смертности и частота расхождения диагнозов на 1,7% [13].

Рост заболеваемости вызван изменениями условий питания, его характера и качества, увеличением числа неблагоприятных экологических и социальных факторов, изменениями и их накоплениями в генетическом материале человечества. По данным многолетних наблюдений, заболеваемость МКБ среди мужчин в 1,5-2,5 раза выше, чем среди женщин [14, 15]. Характерологической особенностью течения МКБ является выраженная тенденция к рецидивному камнеобразованию. После первого эпизода МКБ в течение ближайших 5 лет возникновение рецидива отмечают примерно у 50% больных, а к 10 годам наблюдения частота рецидивов достигает практически 80% [16]. При этом необходимо отметить, что среди женщин частота рецидивного камнеобразования несколько выше, чем среди мужчин. Некоторые исследования показывают, что 2-й и 3-й эпизоды камнеобразования происходят значительно быстрее, чем первичный рецидив.

Исследования последних лет убедительно показывают, что у пациентов с нефролитиазом рецидивы камнеобразования и количество хирургических операций являются факторами риска, развития и прогрессирования хронической болезни почек (ХБП) [17]. В исследовании David S. и соавт. показано, что роль наследственности составляет 46% у женщин и 57% у мужчин (P <0,05) [18]. А также было указано, что среди женщин-близнецов большее влияние на распространенность мочевых камней продемонстрировала уникальность окружающей среды. Однако в последние десятилетия отмечено существенное изменение гендерных различий в развитии нефролитиаза. МКБ перестала быть заболеванием преимущественно мужчин среднего возраста. За последние 20 лет в США число женщин, страдающих МКБ, удвоилось, и заболеваемость достигла почти 7% [19]. Данные клиники Мейо убедительно показывают, что число женщин моложе 40 лет, обращающихся за помощью по поводу МКБ, стало больше, чем мужчин того же возраста. При этом у женщин отмечено увеличение выделения с мочой таких микроэлементов, как кальций, оксалат, мочевая кислота (МК), и уменьшение выделения магния и цитрата. Изменения в экскреции камнеобразующих веществ часто связывают с изменениями в образе жизни и в диетических привычках. В недавнем исследовании в рамках Национальной программы проверки здоровья и питания (NHANES) было доказано, что частота встречаемости МКБ у женщин репродуктивного возраста значительно увеличивается в когорте женщин с беременностью в анамнезе и прямо пропорциональна их количеству [20]. МКБ у беременных - сложное состояние, представляющее трудности в клинической практике. Истинная частота развития МКБ у беременных не выяснена, так как опубликованные показатели широко варьируют от 1 на 200 до 1 на 3800 беременностей, при этом расчетная частота составляет 1:1500 (0,07%) [21, 22].

Особое внимание необходимо обратить на взрывной рост заболеваемости МКБ среди детей. Частота госпитализации детей с МКБ в мире имеет тенденцию к прогрессивному увеличению. По данным Rodriguez C. Cl. и соавт., заболеваемость среди детей минимум удваивается каждые 10 лет [23]. Так, по данным на 2015 г., это значение составляло 0,01-0,03% [24], а в 2019 г. достигло 1-5% [25]. Исследования, проведенные в США, показали, что за 10-летний период, с 1996 по 2005 г., заболеваемость МКБ среди детей увеличилась в 4,6 раза [26]. В Турции за 7-летний период, с 2005 по 2011 г., заболеваемость по сравнению с предыдущим аналогичным периодом возросла в 4,8 раза [27]. Важно подчеркнуть, что дети, страдающие нефролитиазом, представляют собой группу высокого риска повторного образования мочевых камней. Частота рецидивного образования камней варьирует от 16 до 67% в период наблюдения 2-3 года [28, 29]. В большинстве случаев мы диагностируем те или иные уже наступившие морфофункциональные изменения в органах мочевой системы и в организме в целом, заложенные в детском возрасте. Частота выявления дисметаболических нарушений, МКБ у детей, проживающих в больших городах, возросла с 2001 по 2010 г. с 5,1 до 16,4%, при этом 78% из этих детей родились у матерей с метаболическими нарушениями. Кроме того, необходимо подчеркнуть, что "семейный анамнез" среди детей, страдающих нефролитиазом, по разным данным, прослеживается от 20-37 до 50% и даже 73 и 79% у детей во всех возрастах [30-33]. Таким образом, дети представляют собой группу пациентов высокого риска развития рецидива, которая требует целенаправленного наблюдения и как лечения хирургическими средствами, так и поведенческой и медикаментозной коррекции метаболических нарушений. Состав мочевых камней у детей в целом аналогичен составу у взрослых пациентов. При этом почти у 70% детей при обследовании выявлены метаболические нарушения, предрасполагающие к образованию камней [34].

Основным методом лечения МКБ до сих пор остается хирургический. Оперативное лечение МКБ навсегда изменилось в начале 1980-х гг. почти с одновременным внедрением в практику урологов дистанционной ударно-волновой литотрипсии (ДЛТ), уретроскопии и чрескожного удаления камней, или чрескожной нефролитотрипсии (ЧНЛТ) [35]. Однако, несмотря на все достижения современной урологии и внедрение малоинвазивных технологий удаления мочевых камней, МКБ остается до сих пор причиной снижения качества жизни, ожидаемой продолжительности жизни, ухудшения общего здоровья, инвалидизации и даже смерти [36]. Результат любого оперативного вмешательства может быть сведен на нет, если после выписки из стационара лечение больного и наблюдение за ним не продолжится. Тем более что удаление конкремента тем или иным способом или его самостоятельное отхождение не приводит к выздоровлению от МКБ, а лишь создает благоприятные условия для эффективного лечения воспалительного процесса в почках и мочевыводящих путях, коррекции метаболических нарушений конкретного индивидуума с помощью неспецифических факторов (питьевого режима, пищевого поведения и т.п.) и лекарственной терапии с целью предупреждения или снижения частоты рецидивного камнеобразования.

В заключение необходимо сказать, что МКБ - это заболевание, требующее чрезвычайно дорогостоящего лечения. Стоимость лечения пациентов с МКБ в США оценивалась на сумму около 2 млрд долл. в 2000 г., что на 50% больше, чем в 1994 г., и эта сумма продолжает расти [37]. Соответственно, при существующих темпах прироста заболеваемости ежегодная стоимость лечения МКБ в США к 2030 г. может превысить 4 млрд долл. [38]. В Великобритании затраты на лечение МКБ в 2010 г. оказались сопоставимыми с совокупной стоимостью лечения рака мочевого пузыря и простаты по всей Великобритании [39].

Исследование, проведенное большой группой ведущих специалистов в области лечения МКБ из 10 развитых стран мира, опубликованное Chandhoke P.S. в 2002 г., убедительно показало, что проведение метафилактики МКБ является рентабельным при частоте рецидивирования одного конкремента в течение 3-4 лет и 90% пациентов заинтересовано в проведении метафилактических мероприятий [40]. Strohmaier WL., показал, что проведение рациональной метафилактики МКБ привело к снижению частоты рецидивов нефролитиаза на 40% [41].

Метафилактика МКБ не миф, а эффективный способ снижения частоты рецидивного камнеобразования и нагрузки на стационарное звено и систему здравоохранения в целом. Медицинские усилия по предотвращению рецидивирующего камнеобразования должны быть важной частью лечения пациентов с МКБ.

Для эффективного лечения МКБ требуется не только знание о методах удаления мочевых камней, но и четкое понимание факторов, влияющих на риски их развития, механизмы образования, возможности и методы профилактики развития МКБ.

Обнаружение кальцификатов в почках не является редким явлением. Еще в XIX в. немецкий физиолог и патологоанатом Фридрих Густав Якоб Генле описал кальцификации в области петлевого сегмента нефрона. При этом кальцификации в почках не всегда связаны с МКБ. Более 80 лет назад А. Рэндалл описал кальцификаты в почечном сосочке, состоящие из фосфата кальция (СаР), обнаруженные в 20% случаев аутопсий [1]. Эти образования из СаР ученый ассоциировал с развитием мочевых камней. Он предположил, что для образования камней в почках необходимо "инициирующее поражение", которое предшествует образованию почечного камня. По результатам своих исследований Рэндалл предложил два пути инициации образования камней в почках:

В 1936 г. Рэндаллом была предложена теория папиллярной патологии [1], в которой автор предположил, что в одних случаях под влиянием комплекса повреждающих причин в области интерстиция почечного сосочка возникает выраженная тенденция к обызвествлению подслизистого слоя с формированием кальций-фосфатного (СаР) депозита. Затем образовавшаяся известковая пластинка, приводя к нарушению целостности покрывающего ее эпителия, начинает контактировать с мочой в просвете чашечки и является основой формирования фиксированного чашечкового камня, покрывающего сосочек подобно щиту. В других случаях начало камнеобразования связано не с внутрисосочковой кальцификацией, а обусловлено формированием кристаллов в просвете канальцевого аппарата нефрона, осаждением солей в дистальной части собирательных трубок и в области их отверстий в решетчатой мембране. Исходя из этого, перенасыщение любого вещества и нарушение транспорта мочи в почечном канальце может послужить началом образования ядра камня, прикрепляющегося по типу пробки к отверстию собирательной трубки.

В течение многих десятилетий теория Рэндалла, не находя значимых подтверждений, оставалась в забвении. Но с развитием технологий, появлением электронно-микроскопических исследований, возможностей эндоскопической визуализации полостной системы почек были получены новые данные, подтвердившие эту гипотезу. В свою очередь, сканирующая микроскопия бляшек показала, что инициальный участок кристаллизации находится в пределах основной мембраны петли Генле. Исследования Evan A. и др. доказали, что такие бляшки присутствуют и у всех идиопатических камнеобразователей, и у некоторых здоровых людей [2-9]. В настоящее время ведущей и общепризнанной теорией инициации образования мочевых камней является теория папиллярной патологии, предложенная Рэндаллом. Большинство исследователей склоняются к двум доминирующим механизмам инициации камнеобразования, в которых ведущим фактором является повреждение эндотелия почечных канальцев. Выделяют механизм свободных и фиксированных частиц. Ключевым различием между механизмами свободных и фиксированных частиц является расположение инициирующего очага, приводящего к образованию бляшки/пробки Рэндалла (рис. 1.1).

Свободные частицы - это тубулярные депозиты, обычно представленные кальций-фосфатом (СаР - апатит, брушит), МК, цистином, которые постоянно находятся во взаимодействии с мочой в просвете канальца. Кристаллы зарождаются, растут и подвергаются агрегации в моче почечных канальцев. Крупные частицы преимущественно удерживаются внутри просвета канальцев и собирательных трубочек или прикрепляются к канальцевому эпителию [10], формируя так называемые пробки Рэндалла [11], которые выступают в почечную лоханку, подвергаются действию мочи и являются основой роста конкремента. Посредством указанного механизма в почечных чашечках также могут формироваться свободные, неприкрепленные конкременты. Указанный механизм камнеобразования является характерным для некоторых идиопатических кальций-оксалатных (CaOx) камней, ассоциированных с гипероксалурией и анатомическими аномалиями собирательных трубочек; практически для всех пациентов с идиопатическими кальций-фосфатными (СаР), мочекислыми, цистиновыми камнями; для всех пациентов с системными заболеваниями, такими как первичный гиперпаратиреоз, заболеваниями кишечника - при состояниях после илеостомии, резекции кишечника, бариатрической хирургии, у больных почечным канальцевым ацидозом; пациентов с наследственными состояниями - цистинурией и первичной гипероксалурией [12-14].

Механизм камнеобразования на базе фиксированных частиц (рис. 1.2, а) основан на том, что камень формируется на кальцифицированных бляшках (бляшках Рэндалла), прикрепленных на папиллярной поверхности почечного сосочка [15]. Депозиты СаР, откладывающиеся в глубине почечного интерстиция, в зоне петли Генле, возможно, ассоциированы с собирательными трубочками, прямыми кровеносными и лимфатическими сосудами, идущими параллельно петле Генле. Stoller M.L. и соавт. убедительно показали, что субэпителиальные бляшки Рэндалла уходили вглубь сосочка и были тесно связаны с собирательными канальцами и прямыми кровеносными сосудами (vasa recta) у 57% исследованных почек трупов [16, 17]. Другие исследователи также обнаружили сферические депозиты СаР, рассеянные в интерстиции и связанные с собирательными трубочками и кровеносными сосудами. Условия, предрасполагающие к формированию кристаллов, обусловлены анатомо-физиологическими особенностями строения нефрона, преимущественно в зоне петли Генле, и, по-видимому, особенностями лимфо- и кровообращения в этой зоне. Уротелий в зоне петли Генле представлен одним слоем, который определяет проникновение веществ в интерстиций. Нисходящий отдел нефрона практически непроницаем для электролитов и полностью проницаем для воды, в результате чего в просвете канальца повышается концентрация солей кальция и фосфора. Восходящий отдел петли Генле становится проницаем для электролитов, что приводит к проникновению солей кальция и фосфора в интерстициальное пространство, и создаются условия для кальцификации гидроксиапатита, которая индуцируется органическими остатками в результате повреждения ткани почек. Бляшка Рэндалла начинает свое формирование в интерстициальной ткани, изначально без какого-либо контакта с мочой. Образование бляшки Рэндалла и ее превращение в очаг камнеобразования представлены на схеме (рис. 1.2, б).

На следующем этапе внешний слой гидроксиапатита (СаР) заменяется CaOx [18-20, 11]. Сам СаР также является активным инициатором кристаллизации СаОх [21] и может трансформироваться в СаОх посредством диссолюции и рекристаллизации [22, 23, 19]. Данный механизм является наиболее характерным для формирования камней, состоящих из СаОх. При этом бляшки Рэндалла никогда не превращаются в конкременты [24].

Однако важно подчеркнуть, что оба пути инициации кристаллизации могут быть активны при любом типе камнеобразования. Недавнее исследование, проведенное большой группой исследователей в 2019 г., на основании данных кортикальной и папиллярной биопсии показало, что может иметься несоответствие между составом мочевого камня и минеральными отложениями в ткани почек. Такое различие между тканевыми минеральными отложениями и типом камня может указывать на то, что местные значения рН в просвете канальца могут не соответствовать рН в общем объеме мочи, возможно из-за локализованного повреждение канальца [25].

На основании современных взглядов на инициацию камнеобразования и теории развития МКБ определены основные факторы литогенеза:

Ведущим фактором камнеобразования является пресыщение мочи литогенными ионами и анионами, которое приводит к развитию оксидативного стресса, инициирующего повреждение канальцевого эпителия и базальной мембраны петли Генле, прямых кровеносных или лимфатических сосудов. Этот стресс который может обеспечить условия для образования мочевых кристаллов. Исходя из законов физической химии, пресыщение принимается как основной источник свободной энергии, приводящей к зарождению и росту кристаллов. В свою очередь, степень пресыщения камнеобразующих веществ влияет на длительность времени нуклеации - чем выше исходное пресыщение, тем короче время нуклеации. Многочисленные исследования показывают, что высокое содержание кальция (Са) и оксалата (Ох) может вызвать травму клеток почечных канальцев, и этот эффект связан с воздействием активных форм кислорода, приводящих к дисбалансу окислительно-восстановительных процессов. Поскольку митохондрии являются основными источниками генерации активных форм кислорода в клетках почечных канальцев, то именно митохондриальные дисфункции рассматривают как ключевое событие в оксалат-опосредованной травме эпителиальных почечных клеток [26-31]. В исследовании Rao C.Y. и соавт. показано, что кристаллы гидроксиапатита также могут вызвать окислительный стресс, приводя к дисфункции клеток и снижению их жизнеспособности в результате развития отека клеток и их некроза, потери целостности мембраны [32]. Taguchi K. и соавт. при исследовании бляшек Рэндалла убедительно показали значимость оксидативного стресса в инициации повреждения канальцевого эндотелия. Ими было выявлено усиление активности множественных генов в ткани бляшки более чем в 2 раза [33]. Результатом деградации клеток является генерация многочисленных мембранных везикул, которые являются эффективными структурами кристаллизации, способствуя образованию зародышей при относительно низком перенасыщении камнеобразующими веществами и, кроме того, усилению кристалло-клеточного взаимодействия [34, 35]. Таким образом, пресыщение мочи камнеобразующими катионами и анионами является ключевым фактором, способствующим кристаллообразованию. Но тем не менее образование камней никогда не возникает, если кристаллы не "прилипают" к клеткам почечного канальцевого эпителия (не фиксируются на них). Иными словами, повреждение канальцевых эпителиальных клеток является основным фактором образования камня. Исследования последних лет убедительно показывают, что форма образовавшегося кристалла имеет большое значение в степени повреждающего воздействия на эпителиальные канальцевые клетки. Кристаллы с более высоким содержанием ионов Са² показали наибольшую токсичность в отношении клеток проксимального отдела почечных канальцев и наибольшую степень адгезии на поверхности клетки. При этом кристаллы с острыми краями легко вызывали разрывы клеточных мембран, а их агрегация усугубляла повреждение клеток, тогда как агрегация тупых кристаллов приводила к менее выраженной травме клеток [36]. Исследования, посвященные взаимодействию "кристалл - клетка", показали, что основным регионом для инициации камнеобразования является проксимальный отдел почечного канальца, где происходит тесное взаимодействие кристалла с поврежденным эпителием. При этом многие исследователи обращают большое внимание на влияние изменений сосудистого эндотелия на повреждение клеток канальцевого эпителия проксимального отдела нефрона.

Нарушение интраренального кровотока и транспорта мочи - нарушение кровотока может привести к гипоксии, воспалению, атеросклеротическим изменениям в стенке сосуда и в базальной мембране петли Генле. Исследования, проведенные Stoller V.L. и соавт., позволили сформулировать гипотезу о значимом участии vasa recta в литогенезе мочевых камней в почках [17]. В связи с тем, что восходящий и нисходящий участок vasa recta неоднократно раздваивается, поток крови на папиллярном участке изменяется от ламинарного до турбулентного и, соответственно, и нисходящая, и восходящая части vasa recta являются наиболее уязвимыми для развития нарушения кровотока и, как следствие, гипоксии тканей, а также воздействия гиперосмолярной среды в сосочковом своде [37]. Вышеуказанные изменения могут инициировать развитие эндотелиальной дисфункции, атеросклеротических изменений и кальцификации в стенке vasa recta с последующим разрастанием кальцификата в интерстиций сосочка и формированием бляшки. Эндотелиальная дисфункция - это ключевое звено в патогенезе многих заболеваний и их осложнений. Системная патология состояния эндотелия в результате приводит к развитию различных системных и местных нарушений, способствует развитию сахарного диабета, ожирения, гиперлипидемии, заболеваний почек и печени, воспалительных и инфекционных заболеваний под влиянием множественных факторов, в том числе и окружающей среды. На сегодняшний день связь между эндотелиальной дисфункцией и МКБ была задокументирована в двух исследованиях [38]. В исследовании под руководством П.В. Глыбочко в 2010 г. авторы указали на значительное повышение уровня маркеров эндотелиальной дисфункции в сыворотке крови (эндотелин-1, интерлейкин-6 и сосудистый эндотелиальный фактор роста), свидетельствующее о сосуществовании эндотелиальной дисфункции у пациентов при МКБ [39]. В 2017 г. Yencilek E. и соавт. также продемонстрировали и подтвердили наличие эндотелиальной дисфункции у людей с МКБ [40]. Эндотелиальная дисфункция у больных может указывать на прогностическую роль МКБ в развитии сердечно-сосудистых заболеваний.

Еще одна особенность функции интраренальных сосудов определяется особенностью их строения - роль их адвентиции выполняет интерстициальная ткань почек. Пульсация всех внутрипочечных сосудов передается интерстициальной ткани и всем элементам нефрона, создавая пульсовую волну в канальцах и способствуя продвижению мочи в сторону наименьшего сопротивления - из более узких сегментов интраренальных мочевыводящих путей в более широкие [41], тем более что физиологическое затруднение пассажа мочи есть в местах сужения канальцев. Кроме того, в собирательных трубочках моча течет дискретными болюсами, движущимися перистальтическими волнами, создавая значительную турбулентность и увеличивая возможность взаимного контакта и агрегации кристаллов. Таким образом, если в проксимальных отделах нефрона транспорт мочи осуществляется под влиянием фильтрационного давления, осмотических сил, обязательной реабсорбции воды и натрия, то в петле Генле принимают участие и концентрация мочи, силы сообщающихся сосудов, пульсация сосудов, интерстиция и изменение удельной плотности мочи. В терминальном отделе нефрона в транспорте мочи принимают участие "осмотический насос" и капиллярные силы, также подвергающиеся воздействиям сосудистых пульсаций [41]. Таким образом, нарушение интраренального кровотока может способствовать усугублению нарушений интраренального транспорта мочи, а чем дольше перенасыщенный раствор находится в состоянии покоя, тем выше вероятность агрегации и агглютинации кристаллов.

Отдельно необходимо остановиться на некоторых теориях формирования интраренальных депозитов, с которыми связывается инициация камнеобразования. Одна из них - теория, предложенная Carr R.J. в 1954 г. Она определяет роль нарушений лимфооттока от почек в формировании инициирующего очага камнеобразования [42]. Из того, что выпадение солей из мочи с формированием плотных депозитов в интерстиции почек является нормальным процессом, следует, что эти частицы в норме выделяются лимфатической системой, наподобие чужеродных частиц из легких, через медиастинальные лимфатические узлы. При нарушении функционирования этого механизма в результате или перегрузки лимфатических сосудов микролитами при первичном гиперпаратиреозе, переломах костей, гипервитаминозе D и тому подобных явлениях либо нарушения лимфотока в почке как результат воспалительных процессов с рубцеванием и облитерацией лимфатических сосудов создаются условия для отложения кальциевых депозитов с последующим возможным образованием мочевых камней. Последнее чаще всего происходит там, где есть первые клапаны в лимфатических сосудах, то есть там, где они выходят из ткани и входят в почечный синус, а именно у сводов чашечек, где зарождаются и задерживаются кристаллы.

Широко известна теория нанобактерий в инициации камнеобразования. Впервые термин "Нанобактерии" был предложен Р. Мориц в 1988 г. Первоначально нанобактерии были обнаружены геологами на минеральных поверхностях, позже - в организме животных и человека. В распространении информации о нанобактериях ведущая роль принадлежит Р. Фолку [43].

Вид Nanobacterium sanguineum был определен и предложен в 1998 г. как объяснение определенных видов патологического отложения апатита в почечной ткани финским ученым О. Каяндером и турецкой исследовательницей Н. Чифтчи-оглу. Исследования на грызунах и кроликах показали, что нанобактерии обладают тропизмом к почкам. Ученые предположили, что нанобактерии могут вызывать повреждение собирательных канальцев и почечных сосочков и образование ядра кристаллизации фосфатных камней кальция посредством биоминерализации [44]. Их исследования показали, что частицы самокопируются в микробиологической культуре, и было сообщено об обнаружении дезоксирибонуклеиновой кислоты в этих структурах. Кроме того, было указано, что они крайне устойчивы к обычным методам стерилизации и высоким температурам. Нанобактерии могут обнаруживаться в любом типе тканей и клеток человеческого организма и являются токсичными для них. Они могут вызывать вакуолизацию в клетках, воспаление, отек тканей и тесно связаны с патогенезом инфекций и патологической кальцификацией у человека. Последующие исследования обнаруживали нанобактерии в крови, моче и почечном камне у 95% пациентов с мочевыми камнями [45, 46].

В настоящее время доказано, что нанобактерии не являются живыми организмами, и наблюдаемые явления их роста связаны с кристаллизацией апатита, при этом молекулы апатита являются центром кристаллизации, с чем ассоциированы наблюдаемый "рост" и "размножение" кристаллов апатита и "пересев" на свежую среду. Ранние заявления о секвенированных последовательностях 16S рРНК нанобактерий связаны с контаминацией проб и сделаны по ошибке [47]. Причиной образования аморфных сферических частиц гидроксиапатита и карбоната кальция является наличие некоторых легкодоступных белков в сыворотке крови, которые способны связываться с кальцием и апатитом, приводя к осаждению соединений кальция в виде сферических аморфных частиц, напоминающих бактерии. Нанобактерии, или минерало-органические наночастицы (как их стали называть в последние годы), могут иметь большое значение в нарушении здоровья организма. Так, признано, что нанобактериоподобные частицы, произведенные посредством естественного процесса, участвуют в кальциевом обмене в организме человека [48]. Минерало-органические наночастицы имеют размеры от 20 нм до нескольких микрометров [49, 50], и маловероятно, что они могут быть фильтрованы в мочу через почечные клубочки, поры которых составляют 8-10 нм. Минерало-органические наночастицы могут переходить из крови в интерстиций почек и мочу через эндотелиальные и почечные эпителиальные клетки и инициировать образование СаР депозитов в почках. Минерало-органические наночастицы в большом количестве наблюдаются в интерстициальной ткани вблизи почечных кровеносных сосудов (vasa recta) . Кроме того, показано, что повреждение интраренальных сосудов может способствовать транслокации минерало-органических наночастиц из крови в мочу [51]. Сосудистая среда почечного сосочка характеризуется гипоксией, турбулентным кровотоком и гиперосмолярной средой, а это те факторы, которые могут привести к повреждению сосудов, и минерало-органические наночастицы, переходящие из крови в мочу, после транслокации через эндотелиальные клетки, могут приводить к образованию бляшки Рэндалла [51]. Кроме того, высказано предположение, что формирование бляшек Рэндалла сходно с механизмом кальцификации в артериальных сосудах [52, 53]. Перечисленные изменения интраренального сосудистого русла лежат в основе сосудистой теории камнеобразования [54].

Таким образом, в настоящее время нет единого мнения относительно истоков возникновения бляшек Рэндалла. Начинается ли этот процесс с базальной мембраны петли Генле, прямых кровеносных или лимфатических сосудов, собирательных трубочек или же непосредственно в интерстиции, откуда распространяется наружу, вовлекая в процесс все компоненты почечного сосочка?

Дефицит ингибиторов или избыток активаторов кристаллизации и агрегации кристаллов.

Кристаллизация в моче является сложным процессом и зависит не только от концентрации камнеобразующих ионов и анионов, но и от наличия хелаторов, которые уменьшают концентрацию свободных ионов Сa и Оx и снижают силу химической активности ионов и длительность прохождения мочи по интраренальным мочевыводящим путям. После образования кристаллы имеют тенденцию к агрегации в крупные конгломераты. Агрегация включает явления электростатического притяжения, в зависимости от заряда поверхности кристаллов, и является быстрым процессом за счет притяжения сил Ван-дер-Ваальса, которые имеют активность, ограниченную несколькими нанометрами [55]. Однако рост кристаллов биогенных, природных и синтетических материалов подвержен действию модификаторов, чаще всего ингибиторов. Непрерывное воздействие кристаллов на эпителиальные клетки приводит к продукции макромолекул в больших количествах. Мочевые кристаллы в моче, как и в любой биологической жидкости, всегда покрыты мочевыми макромолекулами, продуцируемыми эпителиальными клетками почек в ответ на их контакт с кристаллическими тубулярными депозитами. Макромолекулы имеют электроотрицательный заряд и, по сути, могут влиять на процессы кристаллизации. Ингибиторы адсорбируются на поверхности кристаллов и препятствуют присоединению растворенного вещества, тем самым снижая скорость роста кристалла. Макромолекулы состоят из большой группы белков и гликозамингликанов [56, 57]. В этот широкий список входят магний, цитрат, пирофосфат, аденозиндифосфат и аденозинтрифосфат, два фосфопептида, различные гликозаминогликаны, неполимеризованный белок Тамма-Хорсфалла (уромодулин), нефрокальцин (в настоящее время известно, что он такой же, как бикунин), альбумин, остеопонтин (также известный как уропонтин), кальгранулин, á-1-микроглобулин, â-2-микроглобулин, матричный белок Gla, ингибитор интер-á-трипсина (бикунин) - легкая цепь. В настоящее время существуют три гипотезы, которые пытаются объяснить агглютинацию при наличии "оболочки" из макромолекул. К ним относят и неполное покрытие кристаллов слоем уромолекул или недостаточный поверхностный потенциал этих слоев и/или возможность связывания между кристаллами, измененными белками [58]. Однако, по мнению других исследователей, некоторые из макромолекул способствуют дальнейшей кристаллизации и росту камней. В целом полученные результаты оказались спорными, а влияние на предотвращение роста камня - минимальным [58, 59]. Роль этих белков в образовании камней неясна. Тем не менее покрытие кристаллов мочевыми макромолекулами направлено на предотвращение или продление длительности агрегации, агглютинации кристаллов, на период прохождения мочи по мочевыводящим путям [60]. Взаимодействие ингибиторов и промоутеров во многом зависит от их относительной взаимной концентрации, особенно в отношении катионов и анионов с низким молекулярным весом.

Камнеобразование является процессом периодическим - камень не растет постоянно. Этот процесс происходит в течение эпизодов кристаллурии, вследствие седиментации и агрегации кристаллов на существующих поврежденных поверхностях эпителия или существующих конкрементах. Рост кристалла происходит в пределах мочевыводящих путей в период прохождения болюса мочи через почки (транзитного времени), прежде чем кристаллы вымываются. Соответственно, один из основных принципов метафилактики должен быть направлен на препятствование агрегации и агглютинации кристалла, увеличение скорости потока мочи или уменьшение времени прохождения мочи по почечным мочевыводящих путям. Существенное увеличение диуреза, приводящее к уменьшению пресыщения мочи камнеобразующими веществами, снижению активности промоутеров камнеобразования, не ведет к снижению активности ингибиторов кристаллизации. Время прохождения болюса мочи по интраренальным мочевыводящим путям может быть эффективно уменьшено за счет увеличения диуреза.

Таким образом, первичные камни образуются при нормальной уродинамике мочевыводящих путей, при свободном оттоке мочи и отсутствии ИМП и в течение некоторого времени остаются фиксированными. Возникший микролит, прикрепленный к поверхности сосочка, со временем растет и отпадает путем обычной фрагментации. Непосредственно конкремент или его осколки, находясь в различных отделах чашечно-лоханочной системы, могут становиться вторичными центрами камнеобразования. В случае чрезмерного перенасыщения мочи камнеобразующими веществами, изменения ее pH происходит быстрый рост камня.

Камнеобразование является сложным многоэтапным процессом. Ведущие теории камнеобразования определяют следующие факторы литогенеза: пресыщение мочи литогенными ионами и анионами, нарушение интраренального кровотока и транспорта мочи, дефицит ингибиторов кристаллизации и агрегации кристаллов, избыток активаторов камнеобразования, стойкие изменения рН мочи, локальные анатомические и функциональные изменения мочевыводящих путей. Сочетание генетических и экологических факторов может создать условия инициации камнеобразования в почках и роста мочевых камней.

По данным Всемирной организации здравоохранения, более 90% всей патологии человека составляют болезни с наследственным предрасположением, за исключением моногенных и хромосомных болезней, имеющих исключительно генетическую природу возникновения. Примерно 56-60% случаев развития МКБ генетически детерминировано [1, 2].

Определение генетических факторов является частью дифференциальной диагностики у больных МКБ, но известных генетических (моногенных) причин относительно немного. Указать точное их количество достаточно сложно, и все они относятся к редким наследственным заболеваниям. Моногенные формы заболевания характеризуются более тяжелыми фенотипическими изменениями и прогрессирующим нарушением функции почек. Участие генетических факторов в возникновении уролитиаза в целом доказывает ассоциация предрасположенности к МКБ с генетическими маркерами. Эти факторы играют крайне важную роль в нарушении обмена камнеобразующих веществ и создают предпосылки к возникновению условий их агрегации и кристаллизации с возможным последующим камнеобразованием. Семейный характер некоторых видов камнеобразования подтвержден несколькими исследованиями. Общая вероятность развития МКБ у лиц первой линии родства и более отдаленных родственников составляет 15-65%. В то же время только у 5-20% пациентов с МКБ есть родственники, страдающие этим заболеванием [3-7]. Оценки генетической предрасположенности к МКБ значительно выше среди близнецов - до 52-65%, с более низкими показателями встречаемости среди дизиготных близнецов по сравнению с монозиготными [8-10]. Однако определение генетического вклада в уролитиаз затруднено множественностью факторов, которые вносят вклад в кристаллизацию камнеобразующих веществ в почках и мочевыводящих путях. При этом необходимо подчеркнуть, что генетические изменения и их накопление в геноме человечества происходят достаточно медленно, и поэтому генетические факторы не являются ведущими в прогрессировании заболеваемости МКБ. Многие исследователи, говоря о развитии МКБ, акцентируют внимание не только на вкладе генетики, но и в неменьшей степени на уникальности среды обитания и образа жизни как мужчин, так и женщин [11]. Известно, что мужчины страдают МКБ чаще, чем женщины [12, 13]. Однако в последние десятилетия МКБ перестала быть заболеванием преимущественно мужчин среднего возраста. По данным клиники Мейо, на протяжении последних десятилетий среди лиц моложе 40 лет женщины обращались по поводу МКБ чаще, чем мужчины. При этом у женщин прослеживается увеличение выведения кальция, оксалатов и уменьшение магния с мочой. Изменения в экскреции камнеобразующих веществ часто связывают с изменениями в образе жизни и в диетических привычках, с увеличением частоты метаболического синдрома, в том числе частоты ожирения и сахарного диабета. Сокращение гендерного разрыва в заболеваемости МКБ, по мнению большинства ученых, обусловлено изменениями в диете [14].

Экологические факторы, внешняя среда крайне разнообразны и сложны, но их влияние наиболее очевидно, так как изменения этих факторов происходит в течение более коротких интервалов времени [15]. Основными факторами внешней среды являются питьевые и диетические особенности, воздействие меняющихся климатических условий, изменение физической нагрузки и профессиональные вредности. Существуют убедительные доказательства, что уменьшилось потребление жидкости и кальцийсодержащих продуктов населением земного шара, в то же время возросло потребление оксалата, животного белка и натрия, способствующих формированию камней.

Низкий объем выделяемой мочи приводит к высокой концентрации камнеобразующих веществ в моче и увеличивает вероятность их кристаллизации и формирования конкрементов и является фактором риска для формирования всех типов мочевых камней. Большую роль играют экологические факторы, предрасполагающие к образованию низкого объема мочи. В группу риска входят работники "горячих" цехов, водители-дальнобойщики, врачи хирургических специальностей, программисты, компьютерщики и др., вынужденные ограничивать объем потребляемой жидкости или теряющие значительное количество воды через кожные покровы или с дыханием и ведущие малоподвижный образ жизни [16].

Географическая изменчивость МКБ обычно отображает факторы риска окружающей среды. Заболевание превалирует в жарком, засушливом климате [17, 18]. В США почечные камни чаще встречаются в южных и юго-восточных регионах и менее распространены на западе страны. Глобальное изменение климата является еще одним экологическим фактором, который влияет на камнеобразование. Более высокие температуры окружающей среды, обусловленные тенденциями глобального потепления, могут привести к бо`льшим потерям воды через потоотделение. Повышенное потоотделение приводит к снижению насыщения тканей внеклеточной жидкостью, к повышению секреции вазопрессина, активирует реабсорбцию воды в почках и увеличивает концентрацию мочи и камнеобразующих веществ в ней [19, 20]. Многочисленные исследования показали, что и месячный максимум, и средняя, и минимальная температура были линейно связаны с риском развития МКБ [21-23].

Повышение температуры во всем мире хорошо документировано, а среднее повышение температуры за последние 50 лет приближается к 0,8^oС [24]. Подсчитано, что глобальное повышение температуры окружающей среды на 1^oС приводит к увеличению заболеваемости МКБ на 4%. Интересное исследование опубликовано китайскими коллегами, в котором оценивалась линейная корреляция между температурой окружающей среды и МКБ с использованием данных за 707 мес о 2,5 млн случаев МКБ в 14 странах на пяти континентах. Исследование показало, что температура атмосферного воздуха и температура на рабочем месте представляют значимые факторы риска развития МКБ, и с каждым повышением суточной температуры на 5^oС риск МКБ увеличивается на 10% [25].

Не вызывает сомнений, что почки играют уникальную роль не только в защите хозяина от теплового удара и обезвоживания, но и в выведении камнеобразующих веществ. Клиническая и субклиническая гипертермия всего тела может играть ведущую роль в возникновении острого повреждения почек в результате развития рабдомиолиза. Повторяющаяся гипертермия способствует развитию индуцированного теплом воспалительного повреждения почек, электролитным нарушениям, обезвоживанию, высокой концентрации камнеобразующих веществ, низким объемам выделяемой мочи, может увеличить риск рецидивирующих ИМП и развития ХБП [26].

Рацион питания играет важную роль как ведущий фактор риска возникновения, прогрессирования и рецидивирования МКБ. Особенности современной жизни: однообразное высокоэнергетическое питание с обилием в нем белка, чрезмерное потребление поваренной соли, ограничение потребления кальцийсодержащих продуктов, прогрессивное увеличение доли фастфуда и уменьшение потребления жидкости, прогрессирующая гиподинамия - создают предпосылки для развития нарушений фосфорно-кальциевого и пуринового обмена, пресыщения мочи камнеобразующими веществами, ведущими к увеличению частоты развития МКБ. По всему миру с 1980 по 2014 г. частота абдоминального ожирения увеличилась более чем вдвое. В настоящее время выявлено более 600 млн чел., страдающих ожирением. Два крупных проспективных когортных исследования объективно показали зависимость распространенности и риска возникновения МКБ от массы тела и индекса массы тела среди мужчин и женщин [27, 28]. Соответственно, с увеличением частоты встречаемости метаболического синдрома и увеличением числа признаков метаболического синдрома связано увеличение частоты появления МКБ. Некоторые авторы считают МКБ одним из проявлений метаболического синдрома [29]. Тучные люди (индекс массы тела ≥30 кг/м² ) с большей вероятностью будут иметь более низкие показатели рН мочи, выраженную гиперурикозурию, гиперкальциурию и гипоцитратурию по сравнению с лицами, не страдающими ожирением [30, 31]. Патофизиологические механизмы, лежащие в основе увеличения экскреции титруемых кислот, могут быть связаны с ожирением/инсулинорезистентностью [32]. Инсулинорезистентность приводит к окислению мочи не только за счет увеличения экскреции водорода, но и вследствие снижения выделения ионов аммония, обусловленного липотоксичностью в отношении нефроцитов. Кроме того, инсулинорезистентность усиливает почечное потребление органических кислот, необходимых для производства бикарбоната, и способствует накоплению МК [32-35].

Последние два десятилетия в мире посвящены широкому изучению микробиома человека, в частности кишечника, который называют новым органом в теле человека. Понятие "микробиом" - это сообщество микроорганизмов, населяющих организм человека, включая кожу, молочные железы, половые органы, легкие, слизистые оболочки, кишечник, биологические жидкости и так далее, или совокупность генов микроорганизмов такого сообщества. Внедрение новых диагностических подходов привело к значительному прогрессу в познании микробиома человека [36-40]. Ограничением 16S рРНК секвенирования является то, что методика не позволяет дифференцировать "живые", "мертвые" и разрушенные микроорганизмы. В 2008 г. был инициирован проект "Микробиом человека". Он был направлен на характеристику микробиома человека и анализ его роли в здоровом организме и при различных заболеваниях. Исходно этот проект не предполагал исследование микробиома мочевыводящих путей. Внедрение методики обогащенного количественного мочевого культивирования (Expanded Quantitative Urinary Culture - EQUC) позволяет выделить микроорганизмы из 80% мочевых образцов, для которых стандартное бактериологическое исследование не выявило роста микрофлоры. Эта методика комбинирует посев на большое количество различных культуральных сред, использует аэробные и анаэробные условия культивирования и различные температурные режимы роста [38].

Микробиом несет генетической информации в 100 раз больше, чем геном хозяина. А изменения микробиома в процессе жизни человека больше влияют на функционирование организма, чем собственный геном человека [41]. Доказано, что микробиом кишечника играет определенную роль в модифицикации желудочно-кишечной абсорбции литогенных веществ и, следовательно, в риске развития камнеобразования в почках. Многочисленными исследованиями объективно выявлены отдельные различия в кишечном микробиоме среди пациентов с МКБ и без нее. И на сегодняшний день исследования убедительно свидетельствуют о наличии тесных связей между кишечной микробиотой, оксалатным балансом и МКБ, которые выходят далеко за пределы Oxalobacter formigenes и других оксалат-разрушающих бактерий [42]. Существуют данные, свидетельствующие о влиянии микробиоты кишечника на функции почек. Исследования показывают, что кишечный микробиом менее разнообразен у людей, страдающих МКБ, по сравнению со здоровыми людьми [43, 44], а уменьшение микробного разнообразия связано с возрастом начала заболевания МКБ, и оно наименее выражено среди лиц, которые заболели в возрасте 9-14 лет [45].

Кроме того, исследования последних лет убедительно показали, что мочевыводящие пути не стерильны и каждый человек имеет в них сложную микробную сеть, которая подвергается воздействию внутренних и внешних факторов. При различных расстройствах со стороны мочевыводящих путей определяют признаки изменения микробиома со специфическими доминирующими уротипами, в отличие от мочи у здоровых людей [46].

Структура микробиоты мочи пациентов с МКБ имеет значительно более низкое разнообразие, особенно выраженное у пациентов с почечными камнями на основе кальция. У пациентов с МКБ наиболее широко представлены бактерии рода Acinetobacter , которые являются оппортунистическими патогенами и связаны с ИМП, особенно при наличии факторов риска, таких как сахарный диабет и иммуносупрессия [47]. Существует несколько механизмов, с помощью которых бактерии, не расщепляющие уреазу, могут усиливать образование мочевых камней (Enterobacteriaceae , E. coli , стафилококки и стрептококки и др.). Нанобактерии могут вызывать МКБ. Бактерии в мочевыводящих путях могут действовать как ядро для осаждения кристаллов, инициировать камнеобразование за счет образования биопленок, изменять химический состав мочи и усиливать литогенные свойства мочи, приводить к повреждению слизистой оболочки канальца и усиливать адгезию кристаллов к канальцевым клеткам. Бактерии могут изменять перенасыщение мочи путем нарушения производства и функции цитрата и рН мочи. Бактериальные эндотоксины являются еще одним фактором, предположительно участвующим в патогенезе за счет воспаления, увеличения проницаемости кровеносных и лимфатических сосудов [48-51].

Исходя из выше представленного, различные факторы, влияющие на микробиом кишечника и мочи, могут играть существенную роль в инициации нарушения обмена камнеобразующих веществ и в развитии МКБ. В настоящее время огромное внимание уделяют бесконтрольному применению антибактериальных препаратов и, как следствие, развитию антибиотикорезистентности. Но также неоправданный прием антибиотиков является ведущей причиной развития дисбактериоза и кишечника, и мочи. Таким образом, бесконтрольный прием антибиотиков индуцирует изменения канальцевого обмена литогенных веществ, а некоторые антибиотики, такие как ко-тримоксазол, цефтазидим, сульфонамид, амоксициллин/ампициллин, имипенем и др., кроме того, увеличивают экскрецию с мочой фосфата и кальция. В исследовании Ferraro P.M. и соавт. обнаружена тенденция к снижению цитрата мочи и значения рН среди тех, кто принимает антибиотики более 2 мес и преимущественно в детском и среднем возрасте [52]. Предоставленные данные мотивируют минимизировать использование антибиотиков.

МКБ и беременность - сложное состояние, представляющее трудности в клинической практике. Как было указано ранее, частота встречаемости МКБ у женщин репродуктивного возраста значительно увеличивается. Соответственно, прямо пропорционально растет количество пациенток с сочетанием МКБ и беременности или перенесенной беременностью в анамнезе. МКБ на фоне беременности часто развивается во II (39%) и III (45%) триместрах. Примерно у 30% беременных пациенток в анамнезе есть МКБ, и у 3,7% пациенток была диагностирована МКБ во время предыдущей беременности [53]. Интересен факт, что перенесенные беременности, особенно множественные, связаны с повышением шансов развития нефролитиаза к 50 годам. В исследовании Reinstatler L. и соавт. повышенная вероятность развития МКБ среди имевших в анамнезе беременности сохранялась с поправкой на возраст, этническую принадлежность, ожирение, историю сахарного диабета, подагру, употребление гормонов, потребление воды и диету с высоким содержанием натрия. Распространенность нефролитиаза увеличивается с ростом числа беременностей: от 5,2% у тех, у кого не было зарегистрировано беременностей, до 12,4% у тех, у кого было три и более беременностей (р = 0,001) [54]. Беременность вызывает некоторые физиологические изменения в мочевыводящих путях, которые теоретически могут увеличить риск образования камней. Наиболее заметными и значимыми являются изменения в составе мочи и нарушение уродинамики. Матка во время беременности из-за увеличения вызывает анатомическое давление на мочеточники, гормональные изменения в организме беременной приводят к расширению коллекторной системы. Расширение верхних мочевыводящих путей у беременных встречается очень часто - до 90% случаев к III триместру. Физиологическое расширение верхних мочевыводящих путей у беременных может развиваться уже на сроке 6 нед и сохраняться до 6 нед после родов. Развитию гидронефроза способствуют различные факторы, о которых сказано выше: гормональные изменения, усиление функции почек и, что наиболее важно, сдавление извне за счет матки [55]. Повышенный уровень прогестерона у беременных вызывает расслабление гладкой мускулатуры чашечно-лоханочной системы, подавляет перистальтику, в результате чего происходит расширение почечных лоханок, чашечек и мочеточников [56-58]. В I триместре значительно возрастает почечная функция с повышением скорости клубочковой фильтрации на 40-65%. Это обусловлено в совокупности повышением сердечного выброса, объема циркулирующей крови и снижением системного сосудистого сопротивления [59]. Наиболее существенным фактором, способствующим развитию расширения верхних мочевыводящих путей у беременных, является сдавление мочеточника извне маткой на уровне пограничной линии [55], которое более выражено справа, что связано с ротацией матки вправо и защитой левого мочеточника сигмовидной кишкой [60]. Необходимо подчеркнуть, что физиологическое расширение мочеточника ниже пограничной линии не происходит [57]. Кроме того, отмечаются некоторые литогенные изменения в моче во время беременности, включающие гиперкальциурию и гиперурикозурию, а также повышенный рН мочи, при котором увеличивается вероятность кристаллизации фосфата кальция [61]. За счет увеличения скорости почечной фильтрации происходит повышение уровня различных камнеобразующих веществ в моче, в том числе кальция, оксалатов, МК и натрия [61, 62]. Кроме того, синтез витамина D в плаценте способствует развитию гиперкальциурии за счет снижения уровня ПТГ и повышения скорости всасывания кальция в желудке и кишечнике и костной резорбции [61, 63]. При этом многие беременные принимают добавки с кальцием, так как их прием может значительно снизить риск преждевременных родов, развития преэклампсии, развития осложнений у женщин и материнскую смертность [64]. Однако в исследовании была доказана тенденция к повышению риска развития МКБ у беременных на фоне приема добавок с кальцием [65]. Гестационное расширение верхних мочевыводящих путей может повышать риск образования конкрементов за счет застоя мочи и увеличения времени контакта с компонентами конкрементов в моче. Несколько месяцев сочетания физиологической гидронефротической трансформации, изменений литогенности мочи и ее стаз теоретически могут как способствовать увеличению образования камней как во время каждой беременности, так и создавать предпосылки развития МКБ в последующем. В большом ретроспективном когортном исследовании Swartz М.А. и соавт. обнаружили сильную связь нефролитиаза у беременных и преждевременных родов [66]. В других исследованиях на фоне МКБ отмечались такие осложнения беременности, как преэклампсия, предлежание плаценты и преждевременный разрыв амниотического мешка [67-69].

У 60% пациентов с МКБ отмечают высокую распространенность сердечно-сосудистых заболеваний и кальцификацию [70]. В исследовании отмечено увеличение частоты кальцификации аорты с увеличением доли фосфатной составляющей в мочевом камне. Таким образом, нефролитиаз может являться прогностическим фактором развития некоторых патологических состояний, а проведение своевременных профилактических мероприятий может предупредить или по крайней мере уменьшить частоту их развития.

Последние годы витамин D находится в центре внимания научных, клинических, академических сообществ, средств массовой информации и общественности. Доказано и общепризнано, что функции этого прогормона намного шире, чем влияние на построение и поддержание системы скелета организма. Более 50 генов в тканях организма регулируются 1,25-дигидроксивитамином D3 [1,25(OH)2D3] [71]. Гипервитаминоз D сопровождается гиперкальциемией и ведет к отложению кальция во многих внутренних органах и к возникновению МКБ. Однако в настоящее время убедительно показано, что низкий уровень витамина D в сыворотке крови обратно коррелирует с избыточной массой тела, абдоминальным ожирением, сахарным диабетом, связан с метаболическим синдромом, ассоциируется с повышением частоты сердечно-сосудистых, аутоиммунных заболеваний, рассеянного склероза, инфекций, возникновением и прогрессированием злокачественных заболеваний, в том числе рака молочной железы, толстой кишки, предстательной железы [72-74], то есть с большинством доказанных факторов риска развития МКБ.

Надо констатировать, что в последние годы МКБ "постарела" и чаще встречается у лиц старше 50 лет, что связано со старением населения планеты в развитых странах.

Локальные анатомические изменения кратко описаны в предыдущей главе. Одной из наиболее часто встречающихся аномалий интраренальных мочевыводящих путей, сопровождаемых высоким риском нефрокальциноза и камнеобразования, является медуллярная губчатая почка (более подробно об этом заболевании сказано в предыдущей главе).

Таким образом, уролитиаз является мультифакториальным заболеванием, в основе которого лежит взаимодействие генотипа, внешней среды, образа жизни индивидуума, в связи с чем многие исследователи называют ее болезнью цивилизации. Нужда в профилактике возникновения и рецидивирования жизненно важна, а профилактические программы, направленные на минимизацию изменяемых факторов риска МКБ, явно оправданы.

Основными метаболическими нарушениями у больных МКБ являются нарушения обмена кальция, оксалата, цитрата, МК, магния, фосфора, натрия, буферных систем мочи, влияющих на изменения рН мочи. Частота встречаемости различных метаболических нарушений представлена в табл. 3.1.

Источник: Velásquez-Forero F., Esparza M., Salas A., Medeiros M., Toussaint G., Llach F. Risk factors evaluation for urolithiasis among children. http://dx.doi.org/10.1016/j.bmhimx.2016.05.006.[http://dx.doi.org/10.1016/j.bmhimx.2016.05.006.]

Наиболее распространенными по химическому составу у человека являются камни, содержащие кальций - кальций-оксалатные, кальций-фосфатные и смешанные, с различным содержанием моно- и дигидрата оксалата кальция, фосфата кальция. По разным данным, кальцийсодержащие камни составляют около 70-80% и даже 94% [1] всех мочевых камней. Около 10-15% составляют камни из фосфата магния и аммония (струвитные камни), которые формируются в присутствии уреазопродуцирующей микрофлоры. Мочекислые камни встречаются в 5-15% случаев, и от 1 до 4% приходится на редко встречающиеся конкременты из солей МК - урата аммония или натрия, ксантина, цистина, 2,8-ДГА и лекарственные [2, 3, 9]. При этом данные о процентном соотношении различных типов конкрементов могут существенно различаться в зависимости от региона проводимого исследования [4-6]. Камни в почках, состоящие преимущественно (50% или более) из фосфата кальция, составляют до 10% всех камней и 15-20% кальцийсодержащих камней. Фосфат кальция также является второстепенным компонентом у 30% камней из оксалата кальция [7]. Есть несколько форм фосфата кальция. Самая распространенная форма - апатит. Брушит (CaHPO₄ ) встречается относительно редко, вероятно, потому, что часто превращается в апатит. В настоящее время до конца неясно, почему одни кальций-фосфатные камни имеют форму апатита, а другие - брушита. Видимо, не только в связи с изменениями рН мочи в щелочную сторону. Важно, что ИМП не вызывает образования камней брушита. Инфекция не является предпосылкой образования карбонатно-апатитовых камней, однако инфекции, вызываемые бактериями, расщепляющими мочевину, способствуют образованию карбонатапатита [8]. Камни, содержащие струвит, могут возникать de novo или расти на уже существующих камнях, инфицированных бактериями, расщепляющими мочевину [9]. Нарушения пуринового обмена, низкий уровень pH и малый объем мочи являются критическими факторами для образования камней из МК.

Метафилактику (от лат. meta - "за, позади, после, за чем-либо" и filasso - "сторожить, выставлять сторожей") следует понимать как лечение после наступления болезни. Метафилактика подразумевает под собой комплекс мероприятий общеоздоровительного характера, проведения медикаментозного, различных методов оперативного и противорецидивного лечения, направленного на избавление пациента от камня и предупреждение рецидива заболевания после его самостоятельного отхождения или удаления оперативным путем. Современные методы лечения МКБ в большинстве случаев позволяют избавить пациента от камня. Однако значительное количество резидуальных камней в мочевыводящих путях, особенно после ДЛТ, и степень выраженности хронического воспалительного процесса в мочевыводящих путях требуют проведения соответствующей терапии. Кроме этого, недостаточное и неадекватное лечение больных в послеоперационном периоде ведет к прогрессированию течения хронического пиелонефрита и быстрому рецидивированию МКБ. В связи с этим особую значимость приобретает проблема амбулаторного динамического наблюдения и лечения, преследующая цели профилактики обострения хронического пиелонефрита, рецидива камнеобразования, подбора и проведения литокинетической и литолитической терапии.

Метафилактические мероприятия должны начинаться с момента установления диагноза - МКБ. Они должны быть направлены на изучение факторов риска развития МКБ, питьевого режима и пищевых пристрастий, оценки показаний к наблюдению, литокинетической терапии, литолизу или оперативному лечению. Метафилактику больных МКБ после различных видов оперативного лечения начинают со дня выписки пациента из стационара и заканчивают последним днем жизни больного. Ее необходимо разделить на период ранней послеоперационной метафилактики и период динамической метафилактики МКБ. Это деление определяют задачами, которые предстоит решать на каждом этапе наблюдения. На этапе ранней послеоперационной метафилактики перед врачом ставятся следующие основные задачи:

Первый этап представляется нам длительностью до 3 мес и обусловлен тем, что в этот период следует надеяться на стабилизацию течения хронического пиелонефрита, происходит формирование склеротических изменений в почках и окружающей клетчатке, обусловленных как самим оперативным пособием, так и его осложнениями. Именно в этот период при наличии изменений со стороны паранефральной клетчатки в лоханочно-мочеточниковом сегменте, выявлении дискинезии мочевыводящих путей с помощью проведения консервативных лечебных мероприятий возможно избежать формирования необратимых, обусловленных органическими причинами нарушений уродинамики, способствующих прогрессированию хронического пиелонефрита и рецидивированию камнеобразования. Дезинтегрированные фрагменты конкремента за этот период уже преимущественно отходят.Второй этап наблюдения (динамической метафилактики) должен продолжаться на протяжении всей жизни пациента, задачи во время второго этапа следующие:

Исходя из ведущих факторов инициации камнеобразования и кристаллизации камнеобразующих веществ, можно сформулировать потенциальные задачи метафилактики МКБ:

При этом важно, чтобы предлагаемые рекомендации были ориентированы на химический состав камня и выявленные метаболические нарушения. На основании вышеизложенного могут быть сформированы принципы общей или неспецифической метафилактики МКБ.

Низкий объем выделяемой мочи приводит к высокой концентрации камнеобразующих веществ в моче и увеличивает вероятность их кристаллизации и формирования конкрементов. Увеличение объема употребляемой жидкости рекомендовано для поддержания низкой удельной плотности мочи и снижения возможности кристаллизации камнеобразующих веществ. Для всех типов мочевых камней низкая гидратация организма является основным фактором риска. Соответственно, основой консервативного лечения является усиление увеличения потребления жидкости [1]. Увеличение объема выделяемой мочи имеет два эффекта. Увеличение диуреза предотвращает стаз мочи и изменяет пресыщение камнеобразующих веществ. Увеличение диуреза может предотвратить образование кристаллов в дистальных отделах нефрона, где болюс мочи находится в пределах 1-1,5 мин [2, 3]. По данным Lotan и соавт. (2012), употребление 2 л жидкости в сутки позволяет предотвратить 9265 первичных эпизодов МКБ и сократить медицинские и немедицинские расходы на их лечение на 278 млн евро в год, а также предотвратить 11572 рецидивов МКБ и снизить затраты на французское здравоохранение на 49 млн евро ежегодно [4]. Примерно 80% диуреза составляет жидкость, поступившая с питьем, и около 20% - с продуктами питания. Задержка агрегации кристаллов представляется как естественный механизм предотвращения роста камня. Многочисленные исследования убедительно показывают высокую степень ингибирования скорости агглютинации и роста кристаллов при разбавлении мочи соответственно диурезу в 100 мл/ч, что и определяет необходимость достижения суточного диуреза более 2,0-2,5 л. Для этого могут применяться разнообразные напитки - водопроводная вода, минеральная вода, лимонады, морсы, кисели, фрукты, овощи и т.д. Однако необходимо помнить, что использование подслащенных напитков, содержащих преимущественно фруктозу, приводит к подкислению мочи и связано с более высокой частотой камнеобразования, так как фруктоза способствует синтезу МК и увеличению мочевой экскреции кальция и оксалата. Потребление кока-колы связывают с образованием и рецидивированием камней. Напротив, применение лимоннокислой щелочной воды снижает риск камнеобразования. Не следует рекомендовать чрезмерное употребление крепкого кофе и чая в связи с высоким содержанием в них оксалатов. Алкоголь, в частности пиво, в умеренном количестве может оказать защитное действие, так как алкоголь подавляет секрецию антидиуретического гормона и приводит к уменьшению пресыщения мочи.

Одной из старейших гипотез образования мочевых камней является гипотеза, основанная на характеристиках питьевой воды, а именно: жесткость воды, фиксированные остатки и солевые компоненты. В настоящее время можно считать установленным фактом, что жесткость воды не является фактором, способствующим камнеобразованию. Этот факт подтвержден в диссертации Н.И. Студенского в 1873 г. и базируется на данных описания географической распространенности МКБ на основании 21 123 случаев [5]. Многие исследователи показали, что эндемия МКБ может присутствовать в районах с мягкой питьевой водой, а низкая заболеваемость в районах с жесткой питьевой водой [6, 7]. Однако до сих пор существуют различные мнения о влиянии жесткости питьевой воды и ее минерализации на развитие МКБ. И многие из них свидетельствуют об увеличении частоты заболеваемости МКБ в регионах, в которых употребляют высокоминерализованную и жесткую питьевую воду [8].

Нарушение кислотообразующей функции почек и высокая плотность мочи являются наиболее часто встречающимися нарушениями, сопутствующими камнеобразованию в мочевыводящих органах. В связи с этим целесообразно составлять суточную кривую колебания уровня рН мочи. Показатель рН мочи не является постоянной величиной и меняется в зависимости от многих причин - питьевого режима, голодания, физической активности, различных диетических пристрастий, стрессовых ситуаций, применения антибактериальных препаратов, некоторых заболеваний, таких как сахарный диабет, гастроинтестинальные заболевания, особенно сопровождавшиеся нарушениями переваривания и всасывания, многократной рвотой, хроническим поносом, длительная ИМП, и др. [9]. Низкий уровень рН мочи приводит к снижению уровня мочевого цитрата, являющегося мощнейшим ингибитором камнеобразования. Таким образом, уровень рН мочи является важным фактором в формировании камней почек. Для различных видов камней существуют соответствующие уровни рН мочи, при которых наиболее активно происходят процессы кристаллизации и агрегации камнеобразующих веществ. Длительное устойчивое изменение рН мочи в узких пределах является одним из основных местных факторов риска камнеобразования различного типа [10]. Перед началом метафилактических мероприятий целесообразно провести оценку суточных колебаний уровней рН мочи в течение 3-5 дней (рН-метрию). Особенно актуально проведение рН-метрии при мочекислых, фосфатных, "инфекционных" и смешанных камнях. В процессе проведения метафилактики на фоне изменения питьевого режима и пищевых пристрастий, лекарственной терапии периодический динамический контроль колебаний рН мочи не теряет своей актуальности.

Питьевое лечение минеральными водами при заболеваниях почек и мочевыводящих путей имеет цель увеличить диурез за счет усиления почечного кровотока и скорости клубочковой фильтрации, снижения интенсивности болевого синдрома, облегчения отхождения камней и их фрагментов, за счет спазмолитического действия при патологическом спазме гладкой мускулатуры мочевыводящих путей. Минеральные воды приводят к нормализации обменных процессов, растворению и удалению чрезмерных количеств камнеобразующих веществ и продуктов азотистого обмена, вымыванию избытков слизи, гнойного детрита, болезнетворных бактерий и усилению выработки защитных коллоидов, изменяют показатель рН мочи. Минеральные воды способны изменять рН мочи в зависимости от своего состава и кислотности и тем самым создавать неблагоприятные условия для развития микроорганизмов и камнеобразования. В результате водной нагрузки у больных МКБ снижается удельный вес мочи и насыщенность ее камнеобразующими веществами, что предотвращает аномальную кристаллизацию и является благоприятным фактором предупреждения рецидива камнеобразования [11-13]. Влияние на уровень рН особенно важно при проведении направленного метафилактического лечения больных с кальций-оксалатными, мочекислыми и фосфатными формами МКБ. Выбор минеральных вод для питьевого лечения МКБ зависит от химического состава камней, характера выявленных метаболических нарушений, значений рН мочи, влияния воды на рН мочи, состояния желудочно-кишечного тракта, сопутствующих заболеваний и т.д.

Воды бывают разные - одни подкисляют, другие подщелачивают и т.д. Уровень рН мочи должен регулироваться в соответствии с химическим составом мочевых солей и камней. При мочекислом камнеобразовании, цистинурии целесообразно применение высокощелочных минеральных вод (рН >8,5). При наличии гиперурикурии, гиперкальциурии и оксалурии показаны низкощелочные минеральные питьевые воды (pH = 7,2-8,5). При наличии фосфатурии и фосфатных камней необходимо рекомендовать кислые минеральные питьевые воды (pH = 3,5-6,8). Сдвиг ионного равновесия в сторону окисления обусловливается содержанием в питьевых водах сульфатного аниона, диоксида углерода и солей кальция. Большинство минеральных вод, несмотря на слабокислую реакцию, зависящую от наличия в них карбонатного аниона, имеют определенный избыток щелочных валентностей, и поэтому при введении в организм они могут оказать определенное ощелачивающее действие. Применение минеральных вод изменяет рН мочи быстрее, чем назначенная соответствующая диета.

Соотношение шести элементов, трех анионов (HCO₃, SO₄, Cl) и трех катионов (Ca, Mg, Na) определяет основные свойства минеральных вод - щелочность, жесткость и соленость. Соответственно, по катионам выделяют кальциевые, магниевые, натриевые или смешанные воды, по анионам - хлоридные, гидрокарбонатные, сульфатные и ряд промежуточных вод более сложного состава. В зависимости от рН выделяют сильнокислые (рН <3,5), кислые (рН = 3,5-5,5), слабокислые (рН = 5,5-6,8), нейтральные (рН = 6,8-7,2), слабощелочные (рН = 7,2-8,5), щелочные (рН >8,5) минеральные воды. Кроме того, минеральные воды подразделяют по содержанию микроэлементов. Особенности воздействия минеральных вод обусловлены их химическим составом.

Углекислота (СО₂) усиливает моторику желудочно-кишечного тракта, стимулирует секрецию желудка и поджелудочной железы, приводя к нормализации процессов пищеварения, способствует более быстрому всасыванию воды и более быстрому выделению ее почками, определяя мочегонное действие. Кроме того, углекислота увеличивает кровоток и фильтрацию воды в почечных клубочках, а соли Ca²⁺ и Mg²⁺ поглощают избыток жидкости при тканевом обмене и усиливают ее выведение из организма.

Натрий (Na) играет важную роль в регуляции водного обмена, влияет на осмотическое давление в тканях, стимулирует секреторный аппарат пищеварительного тракта и функции гепатобилиарной системы.

Ионы калия (K) стимулируют двигательную активность желудочно-кишечного тракта и гладкой мускулатуры мочевыводящих путей, способствуют улучшению уродинамики и освобождению последних от камней, их фрагментов и песка.

Ионы кальция (Ca) оказывают десенсибилизирующее действие, обладают противовоспалительным эффектом за счет вяжущего действия на клеточную оболочку, снижают склонность к кровотечениям. Ca²⁺ также повышает растворимость МК в моче.

Магний (Mg) эффективен при оксалурии, поскольку связывает в моче до 40% щавелевой кислоты. Сульфаты Mg²⁺ проявляют спазмолитический и антиспастический эффекты. Вместе с ионами Са магний определяет активность более 300 ферментов, регулирует моторику кишечника, способствует активации метаболических процессов при сахарном диабете.

Гидрокарбонатный ион (HCO₃^-) играет главную роль в поддержании кислотно-основного баланса организма, ощелачивая мочу и растворяя слизь в мочевыводящих путях, а также способствует лучшему всасыванию в желудочно-кишечном тракте некоторых микроэлементов, в частности железа. Кроме того, гидрокарбонатные воды являются природными антацидами и обладают мочегонным эффектом.

Серосодержащие сульфатные (SO₄^2-) и сульфидные (H₂S) минеральные воды оказывают диуретическое, противовоспалительное, холеретическое действие.

Сероводородный ион (S) образует нерастворимый комплекс с ионами тяжелых металлов (свинец, ртуть, кадмий, кобальт, никель, медь, олово, цинк), ослабляя их токсичное действие и способствуя их выведению из организма.

Фтористые воды (F) эффективны при воспалительных заболеваниях почек за счет бактериотоксического действия, снижают синтез МК, предотвращают кристаллизацию мочевых солей и литогенез. Фторсодержащие воды выводят из организма радионуклиды и соли тяжелых металлов.

Кремний (Si). Кремниевая кислота в минеральных водах находится в коллоидной недиссоциированной форме, что и объясняет адсорбционные, вяжущие, противовоспалительные, болеутоляющие, диуретические свойства этих вод. Si активирует фибробластическую деятельность мезенхимальных клеток, способствуя образованию грануляций и рубцеванию, участвует в метаболических процессах, связанных с синтезом гликозаминогликанов и коллагена.

Радоновые (Rn) воды при питьевом лечении оказывают болеутоляющее действие, улучшают обменные процессы, нормализуют обмен МК, нормализуя функцию печени, усиливают двигательную функцию гладкой мускулатуры верхних мочевыводящих путей. Снижение пиурии и бактериурии обусловлено нормализующим влиянием радонотерапии на иммунологическую реактивность организма, улучшением клубочковой фильтрации и экскреторной функции почек. Питьевое применение радоновых вод также стимулирует моторную и секреторную функции желудка и кишечника, экскреторную функцию печени и поджелудочной железы и их кровоснабжение.

Йодосодержащие (I) минеральные воды способствуют снижению выраженности воспалительной реакции, повышают процессы регенерации, участвуют в окислительно-восстановительных процессах, оказывают бактерицидное действие.

Железистые (Fe) воды в XVII-XIX вв. - золотом веке бальнеологии - назначали после купирования воспалительного процесса щелочными водами для лечения анемии, развившейся вследствие гематурии, нередко сопутствующей заболеваниям почек и мочевыводящих путей. Железистые минеральные воды стимулируют образование эритроцитов, увеличивают содержание гемоглобина в крови, повышают общую резистентность организма к неблагоприятным воздействиям, улучшают функции органов пищеварения.

Особое место в лечении заболеваний почек и мочевыводящих путей занимают маломинерализованные воды с высоким содержанием органических веществ. Это курорты Фьюджи (Италия), Ундоры (Россия, вода "Волжанка"). Фульвокислота способна взаимодействовать с минеральными веществами, образуя комплексы, облегчающие растворимость этих веществ в водных растворах, а низкий молекулярный вес обеспечивает ей проницаемость через клеточную мембрану. Эффективность этих вод обусловлена антиоксидантным, противовоспалительным, бактерицидным, диуретическим действием, а также наличием специфических органических молекул, воздействующих на кристаллическую решетку структуры камня и разрушающих его [14].

Минеральные воды оказывают различное воздействие на организм и на функции почек в зависимости от того, будет ли она принята натощак или после еды. Скорость диуреза после приема водопроводной воды останется без изменений вне зависимости от времени приема, а после введения минеральных вод во всех случаях отмечают существенное повышение интенсивности диуреза, особенно выраженное на высоте пищеварения, то есть спустя 3-3,5 ч после еды. Скорость диуреза после приема газированной охлажденной минеральной воды больше, чем после приема дегазированной. При приеме теплой минеральной воды отмечают снижение уровня и скорости диуреза. Скорость диуреза после приема водопроводной воды одинакова как натощак (за 30 мин до еды), так и на высоте пищеварения. Таким образом, после введения минеральных вод во всех случаях отмечают существенное повышение интенсивности диуреза, особенно выраженное на высоте пищеварения. Наибольший диурез при водной нагрузке натощак наблюдается после приема минеральной воды, взятой прямо из бювета, по сравнению с диурезом, наступившим после приема водопроводной, дистиллированной или кипяченой минеральной воды [15]. Курортологи рекомендуют прием минеральной воды больным МКБ и мочекаменными диатезами 4-6 раз в сутки, по 200-300 мл однократно, за 30-40 мин до еды и через 2-3 ч после еды. Это позволяет поддерживать диурез на постоянно высоком уровне в течение суток. Температура принимаемой минеральной воды может колебаться от 24 до 45 °С в зависимости от того эффекта, который желательно получить. При необходимости резко усилить диурез принимают субтермальную минеральную воду. При сопутствующем хроническом пиелонефрите, а также при необходимости снять спазм верхних мочевыводящих путей и болевые ощущения рекомендовано принимать термальную и гипертермальную минеральные воды.

Санаторно-курортное лечение при МКБ показано как в период отсутствия камня (после его удаления или самостоятельного отхождения), так и при его наличии, если размеры и форма (камня), а также состояние верхних мочевыводящих путей позволяют надеяться на его самостоятельное отхождение под влиянием мочегонного действия минеральных вод. Таким образом, дилюция мочи, уменьшение насыщения мочевыми минералами, элиминация оксидативного стресса и влияние на уровень рН мочи на всех уровнях нефрона, несомненно, связаны с уменьшением риска как внутриканальцевого, так и интерстициального образования микрокристаллов [16]. Лечение на курортах возможно в любое время года. Оно эффективно при камнях в почках, размеры и форма которых, а также состояние верхних мочевыводящих путей позволяют надеяться на их самостоятельное отхождение под влиянием мочегонного действия минеральных вод. Применение аналогичных бутилированных минеральных вод не заменяет пребывания на курорте [17].

На самом деле предложение об увеличении потребления жидкости является не простой рекомендацией. Наиболее распространенными барьерами для увеличения потребления жидкости в 44,2% является "отсутствие жажды", у 32,8% причиной отказа является необходимость в учащенных эпизодах мочеиспускания, а у 20,7% сложности с употреблением жидкости на рабочем месте или сочетание указанных причин [18]. Появление смартфонов способствовало развитию мобильных технологий, связанных со здоровьем, так называемого мобильного здравоохранения. Приложения "мобильного здравоохранения" обладают огромным потенциалом для поддержки долгосрочного самоконтроля болезни [19]. В настоящее время разработано большое количество различных приложений для смартфонов, относящихся к урологии. По состоянию на 2018 г. насчитывается более 318 тыс. приложений для здравоохранения, которые доступны на различных мобильных платформах. Их количество практически удвоилось с 2015 г. Мобильные приложения для измерения гидратации позволяют контролировать потребление жидкости, признаки и симптомы обезвоживания. Philip-McKenzie Y. и соавт. показали, что приложения для мобильных телефонов являются хорошо зарекомендовавшими себя инструментами для измерения потребления жидкости, однако они предоставляют мало информации о степени гидратации и не оценивают степень физической активности, потоотделение, диурез или диетические особенности [20]. Shlomi Tapiero и соавт., сравнивая технологии смартфонов и стандартную существующую практику на примере 50 исследований, выявили отсутствие преимуществ технологии смартфонов в 13 исследованиях и, напротив, в 10 - их преимущество [21]. Winoker и соавт. в рамках исследования в 2021 г. обобщили характеристики и провели независимую оценку качества приложений на основе технических показетелей, удобства использования, клинической ценности и конфиденциальности/безопасности [22]. Результаты исследования показали, что приложения для контроля употребления жидкостей лучше по качеству и обладают большей функциональностью для поддержки долгосрочного лечения заболеваний по сравнению с приложениями для контроля питания. Все приложения для контроля употребления жидкостей, кроме одного, превысили минимально приемлемый показатель MARS 3,0 по сравнению с 46% приложений для управления питанием. Приложения для контроля питания обладают меньшей функциональностью, и большинство из них неинтерактивны, уступают по техническому качеству, удобству использования и клинической ценности. И все же, основываясь на полученных данных, врачи могут адаптировать рекомендации "мобильного здравоохранения" для заинтересованных пациентов, чтобы помочь при длительном лечении нефролитиаза. Приложения "мобильного здравоохранения" обладают большим потенциалом для поддержки стратегии медицинского управления долгосрочной профилактикой рецидивного камнеобразования как для врачей, заинтересованных во внедрении цифровых инструментов здравоохранения в свою текущую практику лечения камней, так и для пациентов, которые могут использовать эти инструменты в процессе самоконтроля течения болезни. Разработчикам можно рекомендовать сделать мобильные приложения более полными и информативными.

Важными предложениями для поддержания высокого потребления жидкости является широкое использование контейнеров для перевозки воды или "умных" бутылок с водой, которые позволяют точно определить объем употребленной жидкости за 24 ч. Причем эту меру отмечают как ключевую с простым усилием - не забыть пить. Важно разнообразить напитки и стремиться к распределению жидкости в течение дня, особенно в наиболее критические периоды: после еды, ночью, после пробуждения, в случае повышенного потоотделения при физической активности, жарком климате или желудочно-кишечных потерях в результате диареи и рвоты.

Важным фактором общей метафилактики МКБ является увеличение потребления фруктов и овощей. В организме цитрат синтезируется в митохондриях. Многочисленные исследования доказывают, что пациенты с гипоцитратурией, как правило, употребляют низкое количество фруктов и овощей [23-27]. Кроме высокого содержания жидкости, в этих продуктах высокое содержание лимонной кислоты, множественных микроэлементов и растительных волокон, которые играют важную роль в обмене камнеобразующих веществ. Цитрат является хелатором и образует легкоусвояемые соединения, чем уменьшает концентрацию свободных ионов и анионов (Са, Ох, Р) и снижает силу химической активности мочи. В экспериментальном исследовании Touhami M. и соавт. в 2007 г. было убедительно показано, что применение лимонного сока в различных концентрациях приводит к снижению уровня мочевины, креатинина, кальция и фосфора. Морфологическое исследование препаратов почек объективно показало, что введение лимонного сока приводит к выраженному уменьшению развития интерстициальных инкрустаций [28] и подтверждает ведущую роль цитратов в энергетических обменных процессах и ингибировании кристаллизации камнеобразующих веществ. В 2017 г. опубликован систематический обзор о влиянии цитрусовых продуктов на профиль мочи, целью которого была оценка влияния продуктов на основе цитрусовых на профиль мочи у здоровых людей и лиц с нефролитиазом. Результаты исследования показали, что на фоне приема продуктов на основе цитрусовых отмечено последовательное повышение значений рН мочи, уровня мочевого цитрата как у здоровых лиц, так и у больных нефролитиазом [29].

В целом пищевые цитраты приводят к снижению абсорбции кальция в кишечнике из-за связывания кальция ионами цитрата, экскреции кальция, в связи с увеличением его канальцевой реабсорбации, ограничивают возможность кальция связываться в моче с оксалатом и фосфатом, повышают рН мочи, сохраняют макромолекулы, подавляют оксидативный стресс и влияют на растворимость МК и дигидрата МК, но способствуют увеличению пресыщения мочи гидроксиапатитом (СаР) [23, 30-32]. Действие фруктов и свежевыжатых фруктовых соков в основном связано с содержанием в них цитратов и/или бикарбонатов калия, что приводит к повышению pH мочи и уровня цитратурии. Поступающая с продуктами лимонная кислота в 95-98% всасывается в кишечнике. Лимонад с высоким содержанием лимонной кислоты не влияет на рН мочи и в меньшей степени повышает уровень цитратурии, в то время как фруктовые соки - это более приемлемая и менее затратная терапия, чем лекарства с цитратом калия/натрия. Фруктовые соки могут быть с высоким содержанием калорий и оксалатов, и это может ограничить их использование [33]. Однако высокое содержание цитрат-иона нивелирует негативное влияние оксалата. Фрукты с высоким содержанием яблочной кислоты, предшественника цитрата, такие как груши, яблоки, также могут увеличить мочевой цитрат. Исследований, подтверждающих это, мало [34], но опыт показывает, что некоторые пациенты активно реагируют повышением рН мочи на прием яблочного сока.

Концентрация цитрата в плазме крови низкая, однако он свободно фильтруется в почках и на 65-90% реабсорбируется. Выделение цитрата с мочой определяется несколькими факторами, но ведущее воздействие оказывает внутриканальцевый или внутриклеточный рН. Понижение значений канальцевого рН приводит к увеличению двухвалентного цитрат-иона (Citr^-2) и значительному уменьшению трехвалентного цитрат-иона (Citr^-3), следствием чего является значительное увеличение канальцевой реабсорбции цитрата и, соответственно, гипоцитратурия. Кроме того, гипокалиемия приводит к снижению уровня клеточного цитрата, повышая градиент для реабсорбции цитрата [35, 36] (рис. 5.1).

Основными причинами развития гипоцитратурии, кроме низкого потребления фруктов и овощей, считают наличие д-ПКА, хронической диареи, длительный прием тиазидных диуретиков, высокое потребление натрия, диету с высоким содержанием животного белка, дефицит витамина D [23, 25-27, 36]. Ацидоз является наиболее важным фактором, определяющим мочевую экскрецию цитрата. Гипокалиемия также снижает уровень клеточного цитрата, повышая градиент для реабсорбции цитрата [35]. Цитрат, абсорбированный из желудочно-кишечного тракта, окисляется в печени с образованием бикарбоната, приводит к системному подщелачиванию, а алкалоз уменьшает реабсорбцию цитрата почечными канальцами, увеличивая экскрецию цитрата в моче [36]. Действие фруктовых соков в основном связано с содержанием в них цитратов или бикарбонатов, при этом при содержании калия в соке также повышается pH и уровень цитратов в моче. Коррекцию уровня цитратурии также проводят с помощью цитратных смесей с одновременным контролем уровня рН мочи в соответствии с типом камнеобразования.

В соответствии с клиническими рекомендациями EAU, AUA и многих других экспертов по консервативному лечению пациентов с МКБ образование в области питания может служить важной терапевтической стратегией профилактики риска образования и рецидивирования мочевых камней [37, 38]. Оценку рисков питания необходимо проводить с помощью анализа рациона питания, ритма и особенностей потребления пищи - истории питания, различных опросников. Надо подчеркнуть, что наиболее информативной является оценка питания в период сбора суточной пробы мочи для исследования метаболических нарушений. Переедание, высокоэнергетическая пища, однообразная пища с малым количеством растительной составляющей, обилие животного белка, поваренной соли, малое количество продуктов, содержащих кальций, создают условия повышения риска камнеобразования и интенсивного роста существующего конкремента. Основными диетическими рекомендациями являются ограничение поступления белка, оксалатов, натрия и повышенное потребление кальция. При этом происхождение белка не играет существенной роли - он может быть растительным или животным. Условно больший "вред" несет животный белок в связи с более высоким содержанием серосодержащих аминокислот. Повышенное содержание серы ведет к более выраженному подкислению мочи. Важным является разъяснение необходимости разнообразного питания, в котором кислотная и щелочная составляющие будут компенсировать друг друга. Немалое значение для повышения эффективности пищевых рекомендаций играет знание метаболических нарушений у конкретного пациента.

При лечении больных с гиперкальциурией, казалось бы, логична рекомендация уменьшить объем потребления кальцийсодержащих продуктов. Однако, по результатам многочисленных исследований, ограничение потребления кальция приводит к вымыванию последнего из костей и не приводит к снижению частоты камнеобразования. Следует избегать серьезных ограничений кальция, так как, кроме потери костной массы, диетические ограничения могут привести к гипероксалурии из-за недостатка кальция в кишечнике и невозможности последнего связываться с оксалатом, образуя комплекс оксалата кальция в просвете кишечника. В условиях низкого потребления кальция избыток несвязанного оксалата всасывается в кишечнике, в итоге приводя к увеличению экскреции оксалатов с мочой - гипероксалурии [39-41]. Как молочные, так и немолочные диетические источники кальция показывают защитный эффект, предупреждая камнеобразование [42]. В результате исследований отмечено, что нет четкой зависимости между всасыванием кальция и ренальной гиперкальциурией, а ограничение поступления кальция может привести к развитию вторичной гипероксалурии, которая предрасполагает к потере костной массы вследствие отрицательного кальциевого баланса и может привести к нарушению регуляции рецепторов к витамину D. Клубочковый фильтрат, концентрация в нем ионизированного кальция, определяют количество кальция, поступающего в нефрон. Концентрация ионизированного кальция поддерживается в узком пределе за счет регулирования кишечной абсорбции и почечной реабсорбции кальция. Потребление высокого количества кальцийсодержащих продуктов не в состоянии радикально влиять на уровень ионизированного кальция в сыворотке крови и клубочке и может приводить лишь к кратковременному повышению риска минерализации.

При выявлении гиперкальциурии диетическое ограничение кальция может быть целесообразно только в случае диетозависимой гиперкальциурии. Диета с низким содержанием кальция снижает его количество в моче, но значительно увеличивает перенасыщенность мочи оксалатом кальция. В связи с этим показана диета с высоким содержанием кальция около 1000-1200 мг/сут, она снижает риск образования камней [46, 47]. Суточное потребление кальция покрывается примерно тремя порциями молочных продуктов ежедневно [37, 48].

Натрий. Высокое потребление натрия не только увеличивает экскрецию кальция в моче, но и активизирует его кристаллизацию. А гиперкальциурия, индуцированная высоким потреблением поваренной соли (NaCl) либо обусловленная заболеванием, приводящим к развитию гиперкальциемии, существенно увеличивает риск минерализации в нефроне. Тем более что данное состояние увеличивает риск кристаллизации в течение всего дня, а не только после еды [2, 43]. В двух рандомизированных исследованиях низко натриевая диета продемонстрировала более низкие уровни средней экскреции кальция с мочой или более низкую частоту развития рецидива камнеобразования, чем в контрольных группах [44, 45]. Руководство AUA рекомендует ограничить потребление натрия - не более 2300 мг/сут.

Оксалурия является одним из наиболее часто встречающихся метаболических нарушений. Увеличение оксалата мочи может быть следствием эндогенного перепроизводства оксалата, чрезмерного потребления оксалатсодержащей пищи или избыточной кишечной абсорбции оксалата. В нормальных условиях около 10-12% поглощенного оксалата всасывается, а остальное выводится из организма со стулом [49, 50], в связи с чем целесообразно контролировать (ограничивать) потребление продуктов, богатых оксалатами (щавель, свекла, редис, кофе, какао и их производные, орехи и т.п.). Продуктов с высоким содержанием оксалатов, таких как шпинат, ревень, свекла, орехи, шоколад, картофель, отруби, бобовые и чай, следует избегать или ограничивать их [51]. Некоторые соки имеют высокое содержание оксалатов, в том числе сок клюквы [52], грейпфрута [33] и карамбольный сок (звездный плод) [53]. Шпинат часто используют при приготовлении домашних фруктовых и овощных соков, что приводит к повышению содержания оксалатов в моче [54]. Поскольку листья не варят или не обрабатывают для удаления или уменьшения растворимого оксалата, это может представлять угрозу для кальций-оксалатных камней. При этом в случае гипероксалурии ограничение потребления фруктов и овощей не является разумным. Интересно, что ни одно исследование не показало прямой зависимости между оксалатом мочи и рецидивирующим образованием кальций-оксалатного камня, и поэтому рекомендация диетического ограничения оксалатов является эмпирической. Кишечная абсорбция оксалата зависит от наличия свободного кальция в просвете кишечника, поэтому высокое потребление кальция необходимо для связывания избытка оксалата в кишечнике, особенно при чрезмерном потреблении жирной пищи или у пациентов с синдромом мальабсорбции и после перенесенных бариатрических операций. Поскольку кальций образует соединения с жирными кислотами, его относительный недостаток может привести к избытку кишечного оксалата и увеличению его мочевой экскреции. Важно акцентировать внимание пациента на необходимости сочетанного приема продуктов, содержащих кальций и оксалат. Например, продукты с высоким содержанием оксалата целесообразно сочетать с молочными продуктами и их производными [55-57].

Ограничение потребления белка. При нарушении пуринового обмена, проявляющемся выявляемой гиперурикемией и/или гиперурикурией, рекомендовано ограничение поступления белка. МК является конечным продуктом метаболизма пурина, а животный белок - богатый источник пуринов. При этом существенного значения не имеет происхождение - растительное или животное. Однако растительный белок содержит меньшее количество серосодержащих аминокислот, таких как цистеин и метионин. Кроме того, с животным белком связан риск возникновения камней за счет увеличения содержания кальция и оксалата в моче и снижения рН мочи и мочевого цитрата. Животный белок обеспечивает кислотную нагрузку за счет высокого содержания серосодержащих аминокислот, что приводит к состоянию легкого хронического метаболического ацидоза, низкого рН мочи и гипоцитратурии [58, 59]. МК снижает эффективность естественно встречающихся макромолекул ингибиторов кристаллизации кальция и оксалата [60]. Диеты же с высоким содержанием белка без достаточного количества фруктов и овощей способствуют развитию гипоцитратурии вследствие недостатка щелочи и калия [61]. Vezzoli G. и соавт. обнаружили, что у камнеобразователей отмечались более высокие средние значения титруемых почечных кислот по отношению к группе контроля, хотя потребление животного белка в обеих группах было сходным. Авторы связывают эти выводы с меньшим потреблением фруктов и овощей среди камнеобразователей [62]. Кроме того, небольшое метаболическое исследование, моделирующее три фазы диеты Аткинса (низкоуглеводная, высокобелковая диета), продемонстрировало увеличение в моче МК и кальция и снижение рН и цитрата во время фазы строгой индукции и в менее строгие периоды диеты по сравнению с исходным уровнем [63]. В то же время животный белок способствует гиперкальциурии, увеличивая резорбцию кости [64]. Maalouf N.M. и соавт. обнаружили, что введение цитрата калия не предотвращает индуцированную белком гиперкальциурию, предполагая, что последняя может быть обусловлена почечной этиологией [65].

Рекомендовано ограничение диетического потребления белка до 0,8 г/кг в сутки [66], и ограничение животного белка должно включать все виды мяса, в том числе говядину, птицу, рыбу, морепродукты, а также бобовые. Трехфазное рандомизированное перекрестное исследование метаболизма у 25 здоровых добровольцев, сравнивающее три разных источника животного белка, выявило более высокие уровни МК при употреблении рыбы по сравнению с периодом употребления говядины или птицы [67]. Среди пациентов, страдающих МКБ, часто возникает вопрос об отношении к молочному белку и белку протеиновых добавок молочного происхождения, которые популярны у спортсменов для увеличения мышечной массы и производительности упражнений и могут являться фактором риска камнеобразования. Однако недавнее двухфазное исследование метаболических изменений на фоне употребления сывороточного белка или альбумина у 18 здоровых добровольцев в течение трех дней показало, что нет значительных метаболических изменений по сравнению с исходным уровнем [68].

Существенную роль в комплексе метафилактических мероприятий играет устранение стрессовых ситуаций, адекватное лечение сопутствующих заболеваний. В первую очередь таких, как ожирение, сахарный диабет, заболевания печени, желудочно-кишечного тракта, связанных с нарушением переваривания и всасывания камнеобразующих веществ. Важную роль играет восстановление и нормализация микрофлоры кишечника, особенно после курсов антибиотикотерапии. Целесообразно рекомендовать прием фитопрепаратов курсами несколько раз в течение года на протяжении длительного времени или даже всей жизни. Растительные препараты высокого качества в настоящее время представлены в большом количестве - золототысячника трава + любистока лекарственного корень + розмарина обыкновенного листья (Канефрон Н^♠), Роватинекс^♠, пролит, нефрадоз, Оксалит^♠, монурель, Ураликс^♠, уриклар, Цистон^♠и многие другие.

Физическая активность играет важную роль в нормализации фосфорно-кальциевого обмена, утилизации избытков жиров и углеводов. При проведении метафилактических мероприятий целесообразно обсуждать внедрение увеличенной физической активности, в том числе пеших прогулок. Привычкой должно стать следующее: лишнюю остановку, лишний этаж пройти пешком, не воспользоваться транспортом или лифтом. Особенно это касается лиц, которые в связи с работой или образом жизни зачастую "прикованы" к компьютеру и посвящают ему бо`льшую часть суток. Даже если изменить такой образ жизни невозможно, необходимо стремиться к увеличению физической активности в течение рабочего дня.

Важными составляющими эффективной неспецифической метафилактики являются ликвидация гиподинамии, устранение стрессовых ситуаций, а также адекватное лечение сопутствующих заболеваний и их осложнений, в первую очередь таких как ожирение, сахарный диабет, заболевания желудочно-кишечного тракта и печени.

Безусловно, применение фитотерапии является важной составляющей эффективной неспецифической метафилактики МКБ. Проведение фитопрофилактики способствует увеличению диуреза, выведению камнеобразующих веществ, подавляет их патологическую кристаллизацию в моче, нормализует рН мочи и положительно влияет на функцию желудочно-кишечного тракта и микробиом кишечника. Об основных влияниях фитохимических веществ на метаболические процессы в организме будет рассказано в следующей главе.

Записи о симптомах и стратегиях лечения заболеваний мочевых камней содержатся в нескольких древних текстах по традиционному лечению, таких как Аюрведа, Традиционная китайская медицина, Сиддха и Юнани. В Аюрведе МКБ считается одним из восьми наиболее тяжелых и болезненных состояний. Лечение целебными травами сопровождает человечество не одно тысячелетие, и долгое время растения оставались почти единственным лекарственным средством. В ХIХ в. интерес к лекарственным растениям значительно ослаб, и долгое время народная (традиционная) и современная медицина шли каждая своим путем, не используя возможности и достижения друг друга. Однако очень высокая частота осложнений от приема химических лекарств стала главной причиной изменения отношения к растительным препаратам, лечение которыми набирает популярность. Терапевтический потенциал этих трав широко изучен в исследованиях in vitro и in vivo [1]. В настоящее время в мире известно около 500 тыс. различных растений. При этом только у 1% из них в той или иной мере изучен фитохимический потенциал. Изучение растений весьма перспективно с точки зрения обнаружения новых высокоэффективных биохимических соединений и перспектив их применения в терапии различных патологических состояний. Препараты на основе растительного сырья широко применяются для лечения и предупреждения развития МКБ в разных странах и культурах из-за их влияния на ведущие факторы патофизиологии МКБ. Фитохимические вещества включают пребиотики и пробиотики, а также несколько химических соединений, таких как полифенолы и производные, каротиноиды и тиосульфаты. Наибольшее количество из них включает полифенолы, которые можно подразделить на четыре основные группы: флавоноиды (включая восемь подгрупп), фенольные кислоты (такие как куркумин), стилбеноиды (такие как ресвератрол) и лигнаны. Полифенолы в лекарственных растениях содержат антоцианы, хальконы, флавоны, изофлавоны, флавоноиды, фенольные кислоты и стильбеноиды (ресвератрол) [2]. Многочисленные современные исследования убедительно показывают, что растительные препараты обеспечивают комбинированный антиоксидантный, противовоспалительный, мочегонный и эстрогеноподобный эффект, являются ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. Фитохимические вещества положительно влияют на микробиом кишечника, и их широко применяют в качестве профилактики и лечения ожирения, заболеваний печени, кишечника и воспалительных заболеваний [3]. Их механизмы действия включают увеличение выведения цитрата с мочой, уменьшение выведения кальция и оксалата с мочой, ингибирование зародышеобразования и роста кристаллов оксалата кальция, растворение камней, повышение уровня гликозаминогликана, цитопротекторное, нефропротекторное, антиоксидантное и мочегонное действие [4].

Противорецидивный эффект нутрицевтиков, скорее всего, связан с их антиоксидантным действием. Оксалат кальция является наиболее распространенным компонентом МКБ, и антиоксидантная терапия может являться наиболее эффективным методом предотвращения зарождения, агрегации и роста кристаллов оксалата кальция. В различных овощах и фруктах, входящих в рацион человека, определяют более 8000 структурных диетических фитофенолов, обладающих антиоксидантным эффектом [5]. Эти нутрицевтики обладают сильным ингибирующим действием против нарушений функции почек, связанных с окислительным стрессом. Катехин и эпикатехин, обладающие выраженным антиоксидантным эффектом, в основном содержатся в растительных источниках, таких как чай (зеленый и черный) и виноград. Диосмин, как флавоноидный гликозид, представляет собой еще один полифенол с присущей ему противоуролитической активностью и содержится в овощах и цитрусовых [6]. Его обычно использовали как естественное лекарство от различных заболеваний почек и защищающее почки от диабетической нефропатии, нефротоксичности и оксидативного стресса [7-10]. Эти биофлавоноиды считают эффективными фитотерапевтическими средствами для лечения почечного литиаза, основанными на их ингибирующем действии на отложение кристаллов оксалата кальция и антиоксидантной активности против повреждения клеток почечных канальцев. Диосмин также может предотвратить кристаллизацию промоторов камнеобразования, сохраняя pH мочи при кислых значениях и приводя к увеличению объема выделяемой мочи, уровня калия и магния в моче, а также снижению уровня протеинурии [11]. Рутин, кверцетин и гиперозид, диосмин известны как флавоновые гликозиды с высокой антиоксидантной и антилитической активностью. Рутин можно найти в различных растениях: черный чай и кожура яблок являются обычными диетическими источниками этого нутрицевтика [12]. Терапия рутином, отдельно или в сочетании с куркумином, оказалась успешной [13, 14]. Было обнаружено, что эти фитофенолы влияют на скорость фильтрации [14]. Помимо антиоксидантного потенциала, противовоспалительный эффект этих фитохимических веществ может быть частично включен в их профилактический механизм. Кверцетин и гиперозид (в основном содержатся в овощах и фруктах) имеют также многообещающую антиоксидантную, мочегонную, гипоурикемическую и противовоспалительную активность [15].

В урологической практике активно применяются как лекарственные препараты на основе растительного сырья, так и множественные БАДы и отдельно взятые части растений.

Широко известен препарат CLR (Канефрон Н^♠), в состав которого входят трава золототысячника, листья розмарина, корень любистока.

Трава золототысячника содержит горечи, гликозиды (эритаурин, эритроцентаурин), флавоноиды, олеановые кислоты и алколоид (генцианин), соли хрома.

Листья розмарина содержат алкалоиды (розмарицин), урсоловую и розмариновую кислоты, дубильные вещества и др.

Корень любистока содержит эфирное масло, в состав которого входят D-á-терпинеол, цинеол, уксусная, изовалериановая и бензойная кислоты. В корнях также обнаружены смолы, ангеликовая и яблочная кислоты, крахмал, карвакрол, сесквитерпены, фурокумарины - псорален и бергаптены, дубильные и минеральные вещества.

Результат действия компонентов препарата хорошо изучен и определяет антимикробный, противовоспалительный, антиадгезивный, антиоксидантный, диуретический, спазмолитический эффекты, препарат подавляет патологическую кристаллизацию камнеобразующих веществ, не являясь при этом специфичным для определенного вида уролитиаза, и в комплексе определяет профилактическое и противорецидивное действие при МКБ [16-19].

Фитокомплекс нефрадоз. В состав препарата входят шесть растительных представителей и ресвератрол.

Марены красильной экстракт (лат. Rubia cordifolia) Фитохимический скрининг R. cordifolia выявил наличие различных биоактивных фитохимических веществ, включая гликозиды, тритерпеноиды, антрахиноны, сапонины, хиноны и дубильные вещества, органические и фенолкарбоновые кислоты, флавоноиды, рутин, которые изменяют рН мочи, обладают диуретическими и бактерицидными свойствами, понижают тонус циркулярной мускулатуры и усиливают сокращения продольной мускулатуры мочевыводящих путей, успешно подавляют выведение кальция из организма, предотвращают гипероксалурию и гипоцитратурию. Ее пигменты - ализарин, пурпурин - обладают антиоксидантной активностью. Наиболее эффективна марена красильная при СаОх и фосфатном типе камнеобразования [20].

Экстракт листьев ортосифона (почечный чай) содержит сапонины, флавоноиды, органические и фенолкарбоновые кислоты - мочегонное средство. Усиливает выведение из организма мочевины, МК и хлоридов. Оказывает антиспастическое действие на гладкую мускулатуру мочевыводящих путей. Проявляет нефропротекторные, антибактериальные и антиоксидантные свойства.

Экстракт корней родиолы розовой (лат. Rhodíola rоsea) содержит около 140 компонентов - фенолы, органические кислоты, терпеноиды, оказывает общеоздоровительное действие, регулирует обмен веществ, защищает организм от окислительного стресса и является хорошим адаптогеном.

Экстракт травы эпимедиума (горянка) обладает антиоксидантным, тонизирующим и общеукрепляющим свойствами, положительно влияет на состояние тонуса сосудов, оказывает противовирусное действие. Приводит к повышению жизненного тонуса, улучшению работы мочевой системы, повышению сексуального влечения. Антиоксидантные свойства растения связаны с индукцией активности эндогенных антиоксидантных ферментов.

Экстракт корней солодки содержит сапонины, 27 флавоноидов, аскорбиновую кислоту, стероиды, эстриол, органические кислоты - фумаровую, яблочную, лимонную, янтарную, является сильным антиоксидантным и противовоспалительным средством с мягким мочегонным эффектом. Оказывает бактериостатическое действие по отношению к стрептококку, стафилококку, вирусам, простейшим, грибам.

Экстракт листьев гингко билоба улучшает микроциркуляцию крови в тканях и органах, нормализует тонус кровеносных сосудов, снижает проницаемость капилляров, улучшает реологические характеристики крови, связывает свободные радикалы, нормализует обмен веществ в организме.

Ресвератрол (3,5,40-тригидрокси-транс-натрибен) представляет собой полифенол, принадлежащий к семейству стильбеноидов, основанный на общей структуре двух фенильных групп, связанных двухуглеродным метиленовым мостиком [21]. Он содержится в кожуре винограда, ягод и арахиса, причем наиболее высокий уровень в виноградном соке (0,19-0,96 мг/л) и красном вине (1,9-7,7 мг/л) [22-24]. Клеточные защитные свойства ресвератрола могут быть объяснены его способностью либо непосредственно нейтрализовать реакционноспособные виды кислорода/реактивные виды азота (ROS/RNS), либо косвенно усиливать экспрессию клеточных защитных генов. В качестве прямого антиоксидантного агента ресвератрол поглощает разнообразные реакционноспособные виды кислорода/реактивные виды азота (ROS/RNS), а также вторичные органические радикалы с механизмами переноса атома водорода и последовательным переносом электронов по протонным потерям, тем самым защищая клеточные биомолекулы от окислительного повреждения. Ресвератрол также усиливает экспрессию различных антиоксидантных защитных ферментов, таких как гемоксигеназа-1, каталаза, глутатионпероксидаза и супероксиддисмутаза, а также индукцию уровня глутатиона, ответственного за поддержание клеточного редокс-баланса [25]. Эффекты ресвератрола при заболеваниях почек оценены in vivo и in vitro . Исследование Uchida и соавт. (2005), проведенное in vitro , продемонстрировало потенциальное противовоспалительное действие ресвератрола на состояние клубочковых мезангиальных клеток и проксимальных отделов почечного канальца [26]. В клинических исследованиях на людях Lin и соавт. [27] показали улучшение ангиогенеза и ультрафильтрационной функции почек. В рандомизированном двойном слепом исследовании Brasnyo и соавт. (2011) у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа отмечено значительное повышение чувствительности к инсулину, снижение уровеня глюкозы, холестерина и креатинина в сыворотке крови, что свидетельствует об улучшении функции почек [28, 29]. Ресвератрол предотвращает расцепление eNOS и регулирует экспрессию и активность eNOS, инициирует биогенез митохондрий, улучшая статус биоэнергетики, связанный с митохондриями в клетках млекопитающих, повышает активность антиоксидантных ферментов и приводит к усилению митохондриальной активности [30-34]. Применение ресвератрола может уменьшить фиброз, мезангиальное расширение, окислительный стресс и уровень воспалительных цитокинов, улучшить структуру, антиоксидантную и митохондриальную активность, функции почек и производство активных форм кислорода [35-37]. Ресвератрол может быть потенциальным кандидатом в качестве лекарственного средства для лечения различных заболеваний из-за сильных антиоксидантных свойств [38].

Растительный фитокомплекс Оксалит^♠ , в его состав входят экстракты Фукуса везикулозуса (фукоидан), Филлантуса нирури, Десмодиума стираксолистного.

Фукус везикулозус (лат. Fucus vesiculosus) - вид бурых водорослей, которые содержат комплекс полисахаридов, состоящих из фукоидана (60%) и альгината натрия (40%), который уменьшает всасывание ионов оксалата из кишечника, приводя к снижению их уровня в сыворотке крови на 43,6% [39]. Экстракт Фукуса везикулозуса повышает выделение с мочой гликозаминогликанов, снижая скорость агрегации кристаллов, увеличивает содержание глутатиона в почечной ткани, уменьшая вероятность адгезии кристаллов оксалата кальция к клеткам эпителия мочевых канальцев [40].

Филлантус нирури (лат. Phyllanthus niruri) - растение из семейства Молочайные, содержит лигнаны, филлантин, алкалоиды, терпены, кумарины, дубильные вещества и фенилпропаноиды.В экспериментальных исследованиях экстракт Филлантуса нирури показал способность снижать скорость роста кристаллов оксалата кальция в 11,2 раза [41].

Десмодиум стираксолистный (лат. Desmodium styracifolium) содержит флавоноиды, главные из которых апигенин, лютеолин и их гликозиды, сапонаретин-1, сапонаретин-2, изоориентин, витексин, извитексин, гомоориентин, виценин-2, десмодин и рутин, а также фенольные соединения, такие как хлорогеновая, 4-дигидроксикоричная, кофейная, ванильная и феруловая кислоты. Экстракт Десмодиума стираксолистного уменьшает всасываемость ионов оксалата из кишечника, снижает экскрецию оксалата на 43,8%, повышает экскрецию цитрата на 84,7% [42], а также растворимость вновь образующихся конкрементов, увеличивая долю молекул COD [43].

Исследование, проведенное в НИИ урологии им. Н.А. Лопаткина - филиале ФГБУ "НМИЦ радиологии" Минздрава России, показало, что Оксалит^♠ положительно влияет на обмен оксалатов при применении в течение 3 мес, снижая уровень оксалурии в 2,4 раза (р <0,05), повышая уровень мочевого цитрата и магния на 53,4% (р = 0,01), оказывая мочегонное действие и не влияя на рН мочи при хорошей переносимости больными [44]. Препарат может быть представлен как первое растительное средство с клинически подтвержденным комплексным действием, направленным на снижение экскреции оксалатов.

Фитокомплекс Ураликс^♠, в его состав входят лютеолин из оболочек семян арахиса, кверцетин из экстракта цветков Софоры японской, экстракт Смилакса приречного.

Лютеолин наиболее выраженно среди всех флавоноидов избирательно ингибирует ксантиноксидазу [45]. Лютеолин снижает уровень МК на 34-76% в зависимости от используемой дозировки [46]. Обладает выраженной противовоспалительной активностью за счет ингибирования циклооксигеназы-2 [47].

Кверцетин также является флавоноидом, который в двойных слепых рандомизированных клинических исследованиях показал способность снижать уровень МК в сыворотке крови [48] и уменьшать воспалительное повреждение тканей, что по эффективности сравнимо с воздействием индометацина [49].

Экстракт Смилакса приречного усиливает активность других урикозурических средств, например аллопуринола [50]. Отдельные компоненты Смилакса приречного (рипарозид В и тимосапонин J) восстанавливают повреждения почечной ткани при гиперурикемии и сопутствующей уратной нефропатии. [51]. В зависимости от дозировки и длительности приема Смилакс приречный снижает уровень МК в сыворотке крови на 16-39%, при этом уровень азота мочевины снижается на 20-28% [52].

Исследование, проведенное в НИИ урологии и репродуктивного здоровья ФГАОУ ВО "Первый МГМУ им. И.М. Сеченова" Минздрава России (Сеченовский университет) под руководством д-ра мед. наук Ю.Л. Демидко, показало, что компоненты фитокомплекса оказывают сочетанное урикостатическое и урикозурическое действие, приводя к снижению уровня МК в сыворотке крови и моче.В последнее время появились комбинированные средства, сочетающие в себе эффекты растительной составляющей и химически активных веществ.

Фосфалит^♠ - первый таргетный комплекс растительных экстрактов и субстанций, предназначенный для применения при фосфатной форме МКБ. Фосфалит^♠ содержит кальция карбонат, никотинамид, экстракт Бадана язычкового, экстракт сока клюквы.

Кальция карбонат является препаратом выбора для уменьшения уровня фосфора и фосфатов в крови. Кальция карбонат применяют для борьбы с гиперфосфатемией у пациентов, находящихся на гемодиализе. Применение кальция карбоната в течение 2 мес снижает уровень фосфатов в крови на 21%, при этом не вызывая гиперкальциемию [53]. При длительном приеме в течение 24 мес кальция карбонат позволяет стабильно и безопасно снижать содержание фосфатов в крови и суточную экскрецию фосфатов [54].

Никотинамид (витамин РР, витамин В3) эффективен для лечения пациентов с повышенным уровнем фосфатов в крови [55].Никотинамид показал свою эффективность в отношении снижения уровня фосфатов в крови за счет угнетения транспорта фосфата в почечных канальцах и кишечнике. Его применение в течение 2, 8 и 32 нед снижает фосфаты в крови на 10,9, 21 и 39% соответственно [56, 57].

Экстракт Бадана язычкового (лат. Bergenia ligulata) достоверно и выраженно уменьшает скорость роста кристаллов гидрофосфата кальция в моче [58, 59], увеличивает экскрецию магния [60], снижает гибель клеток паренхимы почек при МКБ [61], оказывает выраженное диуретическое действие [62].

Экстракт сока клюквы (лат. Vaccinium macrocarpon) обладает антимикробным и антиоксидантным эффектом, позволяет повысить кислотность мочи и снижает риск образования фосфатных камней [63, 64, 65].

Уриклар, в состав которого входят: экстракт корня петрушки, листьев березы, травы ромашки, листьев брусники, порошок околоплодника фасоли, цитрат натрия и цитрат калия. Оценке эффективности препарата было посвящено несколько исследований. Одно из них, проведенное в МНОЦ МГУ им. М.В. Ломоносова показало, что уриклар препятствует развитию кристаллизации, предупреждает рецидивы МКБ, способствует выведению конкрементов литотрипсии как средство реабилитации пациентов после перенесенного воспаления органов мочеполовой системы, стабилизирует рН мочи. Исследование под руководством профессора Ф.П. Капсаргина в Красноярском ГМУ показало, что метафилактика, включавшая прием растительного комплекса уриклар, уменьшала риск рецидива МКБ в сравнении с контрольной группой на 22%. Следовательно, уриклар может применяться у пациентов с различными по составу конкрементами. В Алтайском ГМУ исследование под руководством профессора А.И. Неймарка позволило заключить, что биологически активная добавка Уриклар может применяться в качестве литолитической терапии как с целью полного растворения камней, так и в качестве подготовки к ДЛТ. Препарат характеризуется высокой степенью безопасности, что очень важно при проведении литолитической терапии. Дальнейшее изучение литолитических свойств биологически активной добавки уриклар является перспективным.

Петрушка (лат. Petroselinum crispum). Ее полезные действия связаны с биологически активными составляющими, включая флавоноиды, каротиноиды, кумарины, токоферол и аскорбиновую кислоту [66], которые определяют антиоксидантное, противовоспалительное, мочегонное, нефропротекторное, ферментомодулирующее и антигипертензивное действия. Высокое содержание хлорофилла и магния в петрушке является причиной ее ингибирующего действия на обезвоживание оксалата кальция и гипероксалурию. Петрушка эффективна в регулировании pН мочи на уровне, при котором кристаллы оксалата кальция могут сохраняться в виде диспергированных частиц [67].

Гранат (лат. Punica granatum) является богатым источником полифенолов, алкалоидов и антоцианов (флавоноидов, антиоксидантов), которые обладают высокой способностью улавливать свободные радикалы [68, 69]. Метанольный экстракт граната дозозависимо подавляет воспаление, опосредованное этиленгликолем, и регулирует уровни оксалатов, кальция, фосфатов и МК в моче. Экстракты и сок граната существенно ингибируют вызванное гипероксалурией окислительное повреждение почечных канальцев (за счет антиоксидантов, ингибирования антилипидного перекисного окисления [70] снижения уровней активных форм кислорода, индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS), ядерного фактора B (NF-B) и протеина, активированной митогеном p38 киназы (p38-MAPK) [69, 71]. При исследовании на людях в возрасте 18-70 лет добавление экстракта граната вызвало значительное снижение в сыворотке крови уровня активности параоксоназы-1 (PON1), арилэстеразы вместе с уменьшением перенасыщения мочи оксалатом кальция, это указывало на возможность успешного контроля риска образования камней в почках [72].

Фисташка лентискус (Pistacia lentiscus) оказывает антиоксидантное, антимикробное, мочегонное действие, уменьшает антиперекисное окисление липидов и обладает эффектом предупреждения камнеобразования [73, 74]. В исследованиях in vitro показан эффект защиты клеток проксимальных почечных канальцев от повреждения, обусловленный COM. Применение экстракта фисташек значительно угнетало клеточную гибель, подавляло уровень E-кадгерина, а также H₂O₂, что приводило к ослаблению вероятности прикрепления к клеткам и интернализации кристаллов COM в клетки эпителиальных канальцев. Взаимодействие активных фитохимических веществ экстракта (в основном полифенолов) с клетками ингибировало связывание кристалла с поверхностью клеток [75]. Следовательно, P. lentiscus можно считать многообещающим природным средством предупреждения камнеобразования.

Solanum xanthocarpum, также известный как "паслен с желтыми плодами" и "тайский зеленый баклажан", - богатый источник стероидных гликоалкалоидов, кумарина, тритерпенов и сапонинов [76]. Петролейноэфирный экстракт плодов обладает нефрозащитной активностью, возможно из-за перекисного окисления липидов и антиоксидантного действия компонентов растений [77]. Метанольный экстракт успешно предотвращает нефролитиаз, почечную гипероксалурию, кристаллурию и перенасыщение оксалатом кальция, оказывает антиоксидантное действие за счет увеличения уровней COD и глутатиона, мочегонного действия и уменьшения выведения фосфора [53]. Плоды этого растения содержат сапонины с высокой антилитиатической активностью, предотвращая образование зародышей и агрегацию кристаллов оксалата кальция в искусственный раствор мочи in vitro. Сапонины также увеличивают уровень гликозаминогликана, макромолекул и ускоряют клубочковую фильтрацию [76].

Крапива двудомная ( лат. Urtica dioica * *) : ее фитохимические вещества включают флавоноиды, антоцианы и сапонины, которые обеспечивают возможность ингибирования отложения кальция и оксалатов и роста кристаллов [76, 78]. Экстракт крапивы двудомной потенциально предотвращает камнеобразование, уменьшая гипероксалурию и кристаллурию.

Долихос двухцветковый (лат. Dolichos biflorus). В аюрведической литературе семена обладают литолитическими, антиоксидантными и антинефротоксическими эффектами. Фитокомпоненты содержат фенольные соединения (такие, как кверцетин), алкалоиды, фитостерины (такие, как â-ситостерин), сапонины, глюкозиды (â-галактозидазы и á-маннозиды) [79, 80]. Водный экстракт показал самое высокое растворение камней по сравнению с другими экстрактами [80]. Применение D.biflorus у пациентов с почечными камнями из оксалата кальция уменьшило рецидивы камней из оксалата кальция и показало лучший результат, чем использование цитрата калия у этих пациентов [81].

Черника (лат. Vaccinium angustifolium) и брусника (лат. Vaccinium vitis-idaea) привлекают большое научное внимание в последние годы, особенно из-за их антиоксидантных и противовоспалительных свойств. Плоды и листья ягод содержат большое количество полифенолов, таких как флавоноиды, которые действуют как активные (мощные) антиоксиданты [82].

Дикие ягоды рода брусники Vaccinium являются популярным средством в области укрепления здоровья человека благодаря своим питательным и лечебным свойствам. Экстракты различных частей растения содержат тритерпеноиды и очень большой класс природных изопреноидов, которые проявляют широкий спектр биологической активности. Свободные тритерпеновые кислоты - олеаноловая и урсоловая - встречаются в плодах и в вегетативной части растения в различных количествах и в разных соотношениях [83].

Розелла, или Гибискус сабдариффа (лат. Hibiscus sabdariffa). Основные активные компоненты этого растения включают полифенолы, антоцианы гибискуса, а также L-аскорбиновую кислоту, кверцетин и протокатеховую кислоту. Экстракт растения в исследованиях демонстрирует противоуролитическую активность из-за уменьшения отложения камнеобразующих веществ в почках. Кроме того, выявлен урикозурический эффект и значительное увеличение экскреции и клиренса МК [84].

Амми зубная, или Виснага (лат. Ammi visnaga). Водный экстракт плодов этого фрукта ускорял растворение цистиновых камней [85]. Основные фитокомпоненты плодов - хеллин и виснагин - показали благотворное влияние на лечение МКБ, вызванной гипероксалурией за счет снижения экскреции оксалатов, уменьшения отложения кристаллов оксалата кальция и увеличения экскреции цитрата с мочой [86].

Орегано, или душица обыкновенная (лат. Origanum vulgare) в традиционной медицине применяют как литотриптик, мочегонное средство и спазмолитик. Профилактический эффект объясняется активными фитохимическими веществами, включая флавоноиды, терпены, кумарины, сапонины, алкалоиды, стеролы и дубильные вещества [87]. Терапевтическая активность обусловлена возможностью предотвращения кристаллизации оксалатов кальция, защиты почечных эпителиальных клеток, антиоксидантными и спазмолитическими свойствами.

Черный тмин (лат. Nigella sativa). Тимохинон - основной компонент семян в исследованиях - снижал концентрацию оксалата кальция в моче и количество отложений оксалата кальция в экспериментальных моделях этиленгликоль-индуцированного нефролитиаза у крыс [88, 89].

Зеленый чай (лат. Camellia sinensis). Вопрос о том, увеличивает ли потребление чая риск образования камней в почках, является спорным. Чайные листья являются источником диетических оксалатов, которые могут способствовать развитию гипероксалурии, в результате чего чай часто встречается в списке нерекомендованных к употреблению продуктов [90]. Два крупных эпидемиологических исследования показали, что потребление чая связано с более низким риском образования камней [91, 92]. Исследование Zeng G. и соавт., проведенное среди городского китайского населения, показало способность зеленого чая на 23% предотвращать риск возникновения камней в почках, особенно у мужчин. Количество оксалатов зависит от типа чая, причем наибольшее содержание имеет черный чай. Исследование среди здоровых добровольцев показало, что потребление зеленого чая связано с повышенным содержанием оксалатов в моче. Защитный эффект зеленого чая, скорее всего, связан с наличием полифенолов и других фитохимических веществ. Катехины зеленого чая, включая галлат эпигаллокатехина, эпигаллокатехин, эпикатехин галлат и эпикатехин, обеспечивают защитные эффекты против оксалат-индуцированного повреждения [93, 94].

Снижение риска возникновения камней в почках можно объяснить несколькими механизмами. Во-первых, как жидкость, чай снижает риск перенасыщения в отношении всех типов камней, и это преимущество может перевесить изменения оксалата в моче. Иными словами, основой диетической профилактики является увеличение потребления жидкости для достижения диуреза >2,5 л в день. Во-вторых, чай содержит кофеин, который оказывает мочегонное и натрийуретическое действие и приводит к увеличению выведения с мочой кальция, магния, калия и хлоридов [94]. В-третьих, исследования in vitro и на животных показали прямое ингибирующее действие зеленого чая на образование камней из оксалата кальция, связанное с его антиоксидантным эффектом [93, 94, 96]. Добавка зеленого чая подавляет рост кристаллов в почках крыс, снижает выведение оксалата и оказывает ингибирующее действие на активность глутамилтранспептидаза и N-ацетил-D-глюкозаминидаза [94]. Это уменьшает пересыщение брушита [97], подавляет экспрессию белка остеопонтина, повышает уровень супероксиддисмутаза, снижая вероятность камнеобразования.

Малина (лат. Rubusidaeus L., из семейства Розоцветные) - водный экстракт оказывает значительное профилактическое действие на отложение и осаждение оксалата кальция в почках. Производство малонового диальдегида и карбонилов белка подавлялось у животных, получавших малину, и сопровождалось понижением уровня кальция и фосфора в моче. Присутствие полифенолов и изменение уровня ингибиторов камнеобразования (таких, как цитрат, магний и гликозаминогликаны) могут влиять на механизм подавления камнеобразования [98]. Метанольный экстракт малины оказался сильнодействующим мочегонным средством, подавляющим активность альдостерона или эпителиальных натриевых каналов [99].

Тритерпены, входящие в группу фитостеринов, повсеместно распространены в растениях в свободной форме (агликоны) или в комбинированных формах [сложные эфиры или гликозиды (сапонины)] и часто встречаются в виде тетра- или пентациклических структур. Пентациклические тритерпены представляют собой группу природных соединений, которые обладают огромным терапевтическим потенциалом для лечения МКБ. Пентациклические тритерпены содержатся во фруктах - яблоке, клюкве, клубнике, гуаве, а также в ароматических травах, таких как базилик, орегано и розмарин, в деревьях - листьях эвкалипта, бересте [100, 101]. Некоторые из пентацикловых тритерпенов демонстрируют высокую активность, к ним относятся лупеол, олеаноловую кислоту, бетулин, тараксастерин и др. [102]. Эти соединения обладают различными биологическими активностями, такими как противоопухолевые, противовоспалительные, противовирусные и антиоксидантные [103]. Непрерывный и повторяющийся окислительный стресс может вызвать воспаление [104]. Антиоксиданты предотвращают камнеобразование за счет увеличения выживаемости почечных эпителиальных клеток [105]. Применение бетулина и лупеола в экспериментальных условиях снижает уровень перенасыщения мочи CaOx за счет увеличения объема мочи, уменьшает дисфункцию и предотвращает повреждение почечных канальцев. В исследовании лупеол показал более выраженный положительный эффект по сравнению с бетулином [106]. Оба вещества оказались эффективными при восстановлении тиолового статуса и уровня антиоксидантных ферментов. Антиуролитический эффект осуществляется за счет защиты от оксалат-индуцированного токсического и оксидативного повреждения канальцевого эпителия и образования свободных радикалов, предотвращая агрегацию кристаллов CaOx и увеличивая системы защиты организма [107]. Пентациклический тритерпен - урсоловая кислота - способствует мочегонному действию экстракта травы толокнянки (лат. Ericaceae) [108, 109]. Экстракты, богатые пентациклическими тритерпенами, обладают сильным лечебным действием при МКБ [102].

Чеснок (лат. Allium sativum L.). Tiwari и соавт. (2012) сообщили о диуретической активности стероидных и тритерпеноидных сапонинов, содержащихся в чесноке. Аллицин влияет на множество биологических процессов, в частности он оказывает цитотоксическое действие, приводя к клеточной гибели. В основе механизма действия аллицина лежит его способность взаимодействовать с тиоловыми группами белков, изменяя метаболические процессы в клетках. Более высокая эффективность аллицина по отношению к микроорганизмам объясняется наличием у теплокровных больших количеств глутатиона, нейтрализующего аллицин [110].

Клюква (лат. Cranberry). Потенциальное влияние клюквенного сока на биохимические и физико-химические факторы риска образования мочевых камней из оксалата кальция оценены в исследовании McHarg T. и соавт. [111]. Результаты исследования объективно показали, что употребление клюквенного сока значительно и однозначно оказывало влияние на три ключевых фактора риска развития заболевания. Выведение оксалатов и фосфатов уменьшилось, а выведение цитратов увеличилось. Кроме того, наблюдалось снижение относительного перенасыщения оксалатом кальция. Для профилактики кальциево-фосфатных и струвитных камней мочу следует подкислять; клюквенный сок или бетаин могут снизить pH мочи [112]. Еще одно исследование, целью которого было оценить влияние сока сливы, клюквы и черной смородины на факторы риска, ассоциированные с МКБ, показало, что клюквенный сок уменьшает рН мочи, увеличивает выделение щавелевой кислоты и относительное перенасыщение мочи МК; сок черной смородины повышает рН мочи и экскрецию лимонной кислоты (цитрата) и щавелевой кислоты (все изменения статистически значимые); сок сливы существенно не влияет на состав мочи. Таким образом, сок черной смородины может способствовать метафилактике СаОх и мочекислого камнеобразования из-за его подщелачивающего эффекта. А клюквенный сок подкисляет мочу, и он может быть полезен при наличии камней из брушита и струвита, а также при ИМП [113].

Множество лекарственных растений и их фитохимические компоненты были оценены на предмет их профилактических и терапевтических возможностей в лечении МКБ [114]. Даже их простое перечисление занимает достаточно много места и времени.

По состоянию на май 2022 г. в проекте World Flora Online содержатся данные более чем о 350 тыс. видов растений. По оценке британских ученых, на Земле сегодня обитает около 390 900 видов растений. В опись не попали только водоросли и мхи. Львиная доля - примерно 369 400 видов - принадлежит цветковым. Фитохимические свойства растений изучены только у 1%. При этом около 80% населения развивающихся стран используют эффекты растительных препаратов для решения проблем со здоровьем. В настоящее время лечение препаратами на основе растительного сырья вновь возвращается, открываясь своей полезной стороной на основе доказательной медицины. Таким образом, изучение растительных препаратов имеет гигантский потенциал для обнаружения новых высокоэффективных биохимических соединений и перспектив их применения в терапии различных патологических процессов в организме.

Метафилактические мероприятия необходимо начинать сразу после установления диагноза МКБ, самопроизвольного отхождения камней или хирургического удаления камней. Прежде всего необходимо выявить и по возможности устранить факторы риска рецидива. Проводить мероприятия следует согласно принципам общей метафилактики, которые зависят от состава камня, типа камнеобразования, метаболических нарушений. В то же время у многих больных МКБ в результате проведенного обследования обменные нарушения не выявляются. Но это не значит, что у этих больных нет показаний к проведению метафилактического лечения. Они нуждаются в проведении общей метафилактики МКБ, которая нередко требует серьезного изменения образа жизни - в отношении как питьевого режима, так и режима питания. На многие аспекты обмена веществ можно оказывать эффективное лекарственное воздействие.

Выше мы подробно обсудили рекомендации общей метафилактики, которые должны быть предложены пациентам с МКБ. При уролитиазе важно оценить качество жизни пациента в связи с рекомендуемыми, иногда довольно радикальными изменениями образа жизни в отношении как питьевого режима, так и режима питания, а также длительности и регулярности приема лекарственных препаратов. Принципы медикаментозной метафилактики для пациентов с камнями различного химического состава сформулированы на основании рекомендаций EAU, AUA и РОУ. Назначение лекарственной терапии может быть осуществлено только на основании результатов исследования биохимических анализов крови и биохимических показателей суточной мочи, то есть на основании выявленных метаболических нарушений в сочетании с данными химического анализа мочевого камня.

Медикаментозная (специальная) метафилактика пациентов с камнями, содержащими кальций. К камням, содержащим кальций, относятся конкременты, состоящие из моногидрата и дигидрата (вевеллит, ведделлит) оксалата кальция, фосфата кальция (кальция гидрофосфат дигидрат - брушит, кальция фосфат дигидрат - апатит, кальция фосфат основной - гидроксилапатит, кальция фосфат - витлокит), смешанные кальций-оксалатные и кальций-фосфатные, и сюда же можно отнести смешанные камни с большей или меньшей составляющей МК. Безусловно, иногда можно встретиться с различным набором минералов, образующих камень. Особенно часты такие случаи среди пациентов, которые проводили диетическую и лекарственную терапию бесконтрольно. Смешанные камни с примесью струвитного компонента или урата аммония скорее свидетельствуют о присоединении инфекционного агента на фоне длительно существующей МКБ. Например, камни, состоящие из смеси гидроксиапатита или кальция оксалата моно-, дигидрата, МК и струвита, моноурата аммония в различных сочетаниях. Особый интерес камни такого состава представляют при определении плана и объема метафилактических мероприятий. Указанные ситуации мы разберем далее.

Медикаментозная метафилактика у больных с кальций-оксалатным типом камнеобразования: при гиперкальциурии абсорбтивного и реабсорбтивного/почечного типа назначают тиазидные диуретики, алкализирующие цитратные смеси, нейтральный ортофосфат калия, бифосфонаты, препараты магния. Ограничение кальция не должно быть рекомендовано пациентам с гиперкальциурией.

При резорбтивном типе гиперкальциурии первостепенным является исключение первичного гиперпаратиреоза. Проводят обследование паращитовидных желез, при необходимости выполняют паратиреоидэктомию. Медикаментозную терапию проводят препаратами, содержащими кальцитонин, препаратами группы бифосфонатов.

При кальций-фосфатном камнеобразовании нередко причиной ощелачивания мочи является почечно-канальцевый ацидоз. При почечно-канальцевом ацидозе первого типа (ПКА-1) применяют алкализирующие цитратные смеси, натрия гидрокарбонат (Натрия бикарбонат^♠), препараты группы бифосфонатов; при гипоцитратурии, гиперурикозурии - алкализирующие цитратные смеси, аллопуринол, фебуксостат.

Первичная гипероксалурия, наследственные заболевания, связанные с гиперпродукцией оксалата, бывают нескольких типов, в зависимости от снижения активности того или иного фермента. Первичная гипероксалурия типа I - редкое наследственное заболевание, в биохимическом анализе крови повышен уровень гликолата (аутосомно-рецессивное нарушение метаболизма глиоксалата, обусловленное недостаточностью в печени фермента аланин-глиоксилат аминотрансферазы). На клиническом уровне - заболевание почек, на молекулярном - печени. Первичная гипероксалурия типа II - в биохимии крови повышен уровень L-глицериновой кислоты (недостаток промежуточного фермента глиоксалатаредуктазы; участвует в превращении глиоксалата (токсичен) в гликолат. Клинически признаки гипероксалурии типов I и II одинаковы. Медикаментозное лечение гипероксалурии чаще всего является безуспешным. Рекомендуемое лечение - алкализирующие цитратные смеси, натрия гидрокарбонат (Натрия бикарбонат^♠ ), пиридоксин, одномоментная пересадка печени и почек.

Медикаментозная метафилактика у больных с кальций-фосфатным и фосфатным "инфекционным" типом камнеобразования. Различают несколько форм фосфата кальция в составе мочевых камней: наиболее распространенными являются камни, состоящие из гидроксиапатита [Са₅ (PO₄)₃ (OH)], камень из брушита (CaHPO₄ - 2H₂O) предполагает активное течение МКБ с частым рецидивированием и бурным ростом камня. При выявлении карбонатного апатита [Са₅(PO₄, CO₃)₃ (F, OH, Cl)] следует направить усилия на исключение ИМП, первичный гиперпаратиреоз и ПКА. Фосфатный тип нефролитиаза чаще встречается у пациентов в педиатрической и гериатрической группах, больше распространен среди женщин, чем среди мужчин. Для течения заболевания характерен высокий риск воспалительных осложнений, вплоть до развития пионефроза и паранефрита, а также высока частота рецидивного камнеобразования. Рецидив заболевания достигает 70%, и его вероятность серьезно возрастает при наличии резидуальных конкрементов после различных видов вмешательств.

Особенности образования и рецидивирования фосфатных камней требуют акцентированного внимания, направленного на исследование суточных колебаний уровня рН мочи и бактериологическое исследование мочи. В.В. Черненко и соавт. установили прямую зависимость химического состава камня от наличия в моче вида инфекционного возбудителя [1]. Наличие в моче Proteus, щелочной среды рН 7,0-8,0 ведет к образованию струвитного камня. Выявление патогенной E. coli приводит к образованию камней из брушита, ньюберита, гидроксилапатита (условно инфекционные). При смешанных камнях - струвит + вевеллит, струвит + ведделлит - характерной микрофлорой является Pseudomonas spp. ("инфекционный" камень), при камнях, состоящих из СаОх (вевеллит + ведделлит), чаще выявляют Enterococcus spp., при камнях из гидроксилапатита + вевеллита высеивают Staphylococcus spp., Streptococcus spp. + E. coli.

Образование фосфатного камня происходит по следующей схеме: мочевина гидролизируется в аммиак, аммиак - в аммоний и углекислоту в присутствии бактериальной уреазы, ощелачивает среду и способствует образованию гидроксида алюминия, создавая условия для формирования камня. Каскад химических реакций, наряду с физиологической концентрацией магния, создает условия, необходимые для преципитации струвита, а концентрации кальция, фосфата, карбоната способствуют преципитации карбонатапатита и гидроксилапатита. В норме цитрат, являясь мощнейшим ингибитором камнеобразования, формирует комплексы с кальцием и магнием для торможения агрегации камнеобразующих веществ, но этот эффект теряется вследствие метаболической активности бактерий на цитрат.

Струвитные камни чаще представляют собой смесь струвита и карбонатапатита. В отличие от них камни фосфата кальция состоят из апатита, брушита, формирующихся в слабокислой (рН >6,5), нейтральной или слабощелочной среде, и считаются "инфекционно независимыми" камнями. Исследование показателей суточной мочи может подсказать предпосылки рецидивного камнеобразования: при уровне фосфора в моче более 35 ммоль/л в сутки возможно формирование струвитного камня; при уровне цитрата в моче менее 2,5 ммоль/л в сутки возникает подозрение на почечно-канальцевый ацидоз; при профиле рН мочи более 6,8 необходимо исключить инфекцию, а при профиле рН мочи менее 5,8 - почечно-канальцевый ацидоз. Важным моментом является необходимость в предоперационный период идентифицировать возбудителя и его чувствительность к антибиотикам, определить рН мочи, назначить адекватную антибактериальную терапию с целью снижения воспалительного процесса в почках. В послеоперационный период абсолютно необходимым является проведение длительной антибактериальной терапии и терапии, направленной на подкисление мочи. Таким образом, при проведении метафилактики при фосфатном типе камнеобразования необходимо стремиться к полному освобождению мочевыводящих путей от камней, ликвидации нарушений уродинамики и эрадикации бактерий и воспалительного процесса в мочевыводящих путях и рекомендовать подкисление продуктов питания и напитков (подкисление проводят после выведения из почечно-канальцевого ацидоза первого типа). Почечно-канальцевый ацидоз первого типа (ПКА-1) компенсируют назначением алкализирующих цитратных смесей, натрия гидрокарбоната (Натрия бикарбоната^♠ ).

Рекомендовано умеренное ограничение поступления животных белков - максимум до 150 г/сут, достаточный прием кальция - 800-1000 г/сут. Подкисление мочи проводят препаратами - метионин, аскорбиновая кислота (Витамин С^♠) и другие - в комбинации с аммония хлоридом. Большое значение уделяют фитотерапии: марена красильная, Марелин^♠, пролит, Монурель ПревиЦист^♠ и другие фитосборы. При экскреции фосфатов более 35 ммоль/сут назначают алюминия гидроксид до 3,5 г в сутки за 2-3 приема, который влияет на абсорбцию фосфата в кишечнике путем формирования нерастворимого фосфата алюминия. При гиперкальциурии назначают тиазидные диуретики по 25 мг в сутки (при необходимости с увеличением дозы под контролем экскреции кальция). Это особенно показано в случае камней из брушита и у пациентов с явно выраженной гиперкальциурией. Проводят обследование паращитовидных желез для исключения первичного гиперпаратиреоза. В особых случаях острых инфекций назначают ацетогидроксамовую кислоту^℘.

Важным фактором эффективного лечения "инфекционных" мочевых камней является полное их удаление, что и определяет обязательное предварительное лечение для успеха последующей метафилактики. Показана длительная антибиотикотерапия, основанная на результатах посева мочевого камня, в том числе на уреазопродуцирующую микрофлору, в послеоперационном периоде. При наличии остаточных камней или их фрагментов либо анатомо-функциональных изменений эрадикация ИМП может быть очень сложной и порой невозможной [2]. Даже если стерилизация мочи может быть достигнута антибактериальной терапией, то реинфекцию отмечают очень часто, так как бактериальная флора находится не только в биопленках, но и в структуре самого камня. Использование подкисления мочи является мерой желательной, так как струвит не может осаждаться в кислой среде при рН <7,0-7,2 и для подавления роста бактерий эффективны значения pH <4,5. Но это мнение не является единым среди исследователей. Применение ингибиторов уреазы ограничено серьезными побочными эффектами - неврологическими, дерматологическими и гематологическими. Цитраты могут приводить к увеличению значения рН мочи с последующим повышенным риском осаждения фосфата кальция, однако цитраты параллельно ингибируют нуклеацию и кристаллический рост, кристаллическое зародышеобразование струвита.

Специальная метафилактика больных с камнем из МК: конкременты могут быть растворены медикаментозным способом у 90% больных. Основными пунктами метафилактики являются поддержание адекватного диуреза с применением щелочных минеральных вод с высокой концентрацией бикарбоната, цитрусовых соков, медикаментозное подщелачивание мочи алкализирующими цитратными смесями (калия цитрат и натрия гидрокарбонат (Натрия бикарбонат^♠), калия-натрия цитрат. В случае низких значений рН, несмотря на применение цитратов, назначают ацетазоламид 250 мг 1 раз в сутки на ночь в течение 1-2 мес, при выявлении гиперурикемии, гиперурикозурии - аллопуринол, фебуксостат, аллопуринол + бензбромарон (Алломарон^{♠ ⊗}) под контролем уровня МК в сыворотке крови. Целью медикаментозного лечения больных мочекислым литиазом являются нормализация нарушений пуринового обмена, растворение конкремента, предотвращение образования камней. Литолиз - это сложный биохимический процесс. Цитратные препараты не могут оказать действие на все патогенетические факторы уратного нефролитиаза, и поэтому необходим дифференциальный подход к оценке гиперурикемии. Только после нормализации пуринового обмена можно ожидать эффекта от цитратной терапии. Для профилактики рецидива среднесуточные показатели рН мочи должны находиться в пределах 6,2-6,8. При проведении литолиза уровень рН мочи необходимо поддерживать в пределах 7,0-7,2.

По нашему мнению, целесообразна следующая схема подбора дозы цитратных смесей при проведении литолиза, состоящая из трех этапов.

После достижения колебаний рН в диапазоне 7,0-7,2 пациент принимает препарат в течение 3-4 нед. Обязателен контроль ультразвукового исследования (УЗИ), биохимии крови, мочи и наблюдение у уролога. При алкализации мочи вследствие действия цитратов образуется енольная форма МК, которая, взаимодействуя с ионами натрия и калия, образует хорошо растворимые соли МК. Препарат применяют длительно. Прекращение приема цитратных препаратов ведет к быстрому возвращению рН мочи к резко кислым значениям, и угроза камнеобразования повышается. Частота рецидивов мочекислого нефролитиаза достигает 60-70%. В случае когда проведение терапии цитратными смесями невозможно, альтернативой является употребление продуктов питания с высоким содержанием клетчатки (злаки, пшеничные и ржаные отруби, яблоки и др.). При проведении профилактической терапии дозы цитратов могут быть значительно снижены употреблением гидрокарбонатных щелочных и слабощелочных минеральных вод типа "Боржоми", "Пролом", "Ессентуки", "Смирновская", "Славяновская", "Бжни", "Архыз", "Волжанка", "Черелия" и др. При отсутствии камня целесообразно применение микродоз цитратных смесей как донатора цитратов, поддержание значений рН мочи не менее 6,2-6,4. Дополнительное применение минеральных вод на фоне продолжающихся диетических ограничений вполне способно предотвратить процесс камнеобразования.

Специальная метафилактика больных с камнями из урата аммония: в отличие от камней из МК, образование и рост камней из урата аммония происходит только при рН мочи более 6,5, высокой экскреции МК и наличии инфекции. Химическое растворение камней из урата аммония невозможно. Рекомендована диета с ограничением поступления пуринов. В связи с особенностями условий камнеобразования необходимы поддержание уровня рН мочи ниже 6,5, адекватная антибактериальная терапия соответственно бактериологическому исследованию. При необходимости проводят подкисление мочи метионином или аммония хлоридом (уровень рН мочи - 5,8-6,2). При гиперурикемии, гиперурикозурии назначают аллопуринол/фебуксостат под контролем уровня МК в сыворотке крови.

Специальная метафилактика больных с камнями из 2,8-ДГА: химическое растворение 2,8-ДГА камней невозможно при физиологическом состоянии, так как растворимость 2,8-ДГА в пределах рН мочи 5,0-8,0 очень низкая и повышается лишь при уровне рН мочи более 9,0. Рекомендовано увеличение суточного объема мочи более 2,5 л, снижение поступления пуринов с пищей. Медикаментозную терапию проводят назначением высоких доз аллопуринола - 300-600 мг в сутки.

Специальная метафилактика больных с камнями из ксантина: химическое растворение ксантиновых камней невозможно. В настоящее время нет возможности для медикаментозного лечения первичной ксантинурии. Лечение аллопуринолом неэффективно. Проводят делюцию мочи - суточный диурез более 2,5-3,0 л.

Специальная метафилактика больных с цистиновым камнем: для пациентов с камнями из цистина характерно выявление при исследовании сыворотки крови нормальных уровней биохимических показателей. При проведении метафилактики показано существенное увеличение диуреза - более 3 л, диета с ограничением пуринов и натрия. При этом в детском возрасте протеины ограничивать нельзя. Лекарственная терапия: применение цитратных смесей, дозировка подбирается индивидуально для достижения рН мочи больше 7,5-8,0. Длительность приема - не менее 6 мес под врачебным наблюдением и контролем общего анализа мочи не реже одного раза в месяц. Проводят терапию пеницилламином (внутрь по 250 мг 4 раза в сутки взрослым или 10-50 мг в сутки в пять приемов детям) или аскорбиновой кислотой (3-5 г в сутки при экскреции цистина меньше 3-3,5 ммоль/сут).

Длительность - не менее 6 мес под строгим ежемесячным контролем клинического анализа сыворотки крови и мочи. При экскреции цистина более 3,5 ммоль/сут назначают каптоприл в дозе 75-150 мг в сутки или тиопронин (Tiotropil, Thiola) в дозе 250-2000 мг в сутки.

Наиболее сложным является подбор лекарственной терапии пациентам со смешанными многокомпонентными мочевыми камнями с множественными метаболическими нарушениями. Необходимо подчеркнуть, что эффективная метафилактика зависит от ориентированности врача в данном вопросе, желания и приверженности пациента к проводимой терапии и упорства обоих в достижении цели.

Лекарственную терапию стоит рассматривать в тех случаях, когда камни продолжают рецидивировать, несмотря на проводимые меры общей метафилактики, при значительных рисках развития ХБП, при серьезных метаболических изменениях в моче и метаболических болезнях костей, у определенных групп людей (например, персонал летных, морских экипажей), у лиц с высоким риском рецидивного камнеобразования - это пациенты с ранним началом заболевания, с часто рецидивирующими, множественными, коралловидными, двусторонними, фосфатными, "инфекционными" камнями почек, камнями, образующимися при нарушении обмена пуринов, и т.д. С целью коррекции выявленных метаболических нарушений после или на фоне изменения диетических привычек значимую роль играет лекарственная их коррекция.

Недавний систематический обзор и метаанализ 21 рандомизированного клинического исследования с участием 2168 человек определил, что лекарственная терапия была более эффективной, чем диетическая, в профилактике рецидивного камнеобразования [1]. Следует отметить, что польза от терапии была очевидна только среди тех, у кого были два или более эпизодов образования мочевых камней. Однако фармакотерапия не всегда эффективна.

Одним из наиболее широко распространенных метаболических нарушений является гипоцитратурия , достигающая, по разным данным, 65-70%. О целесообразности и важности коррекции гипоцитратурии с помощью цитратных смесей при различных видах камнеобразования было подробно сказано выше.

Высокую эффективность цитратной терапии в профилактическом лечении рецидивного кальций-оксалатного уролитиаза, развивающегося на фоне пониженной экскреции цитрата с мочой, полного или неполного дистального почечного тубулярного ацидоза, хронической диареи, индуцированной лекарствами или диетой, отмечают несколько авторов [2-5]. Почечный транспорт кальция подвержен влиянию ощелачивания среды. При этом снижается экскреция кальция, главным образом из-за увеличения его канальцевой реабсорбации, снижения абсорбции в кишечнике в результате связывания кальция ионами цитрата. Снижение числа ионизированных производных оксалата кальция уменьшает риск кристаллизации. Кроме того, важна способность калий-натрий-цитрата ингибировать образование кристаллов. Растворение оксалата кальция, являющееся рH-зависимым, может быть достигнуто путем создания баланса между связывающей активностью цитрата для кальция и магния. Исследование Barcelo P. и соавт. показало эффект от цитратной терапии среди 57 рецидивирующих камнеобразователей кальциевых камней с гипоцитратурией. Исследуемые были рандомизированы для получения 30-60 мг-экв цитрата калия ежедневно или плацебо. Исследование продолжалось три года. Пациенты основной группы имели более высокий уровень ремиссии по сравнению с группой плацебо (72% против 20% соответственно) [6]. Проведение цитратной терапии после ДЛТ способствует уменьшению частоты резидуального и рецидивного кальций-оксалатного камнеобразования в два раза [5, 7, 8]. По данным Ettinger B. и соавт., эффективность профилактической цитратной терапии при кальций-оксалатных камнях достигает 85% [9, 10]. Как отмечают Йин Хуэй Ли, Ван Цю Хуан и соавт., наиболее эффективна профилактика цитратными препаратами при камнях из МК (100%), комбинированных камнях из оксалата кальция и фосфата (96,7%) и оксалата кальция (86,7%) [11]. Авторы также подчеркивают актуальность профилактики кальций-оксалатного камнеобразования с использованием цитрата при гиперкальциурии с гиперурикозурией, при наличии в составе камня COD (ведделлита) и риска рецидивного камнеобразования в единственной почке. И наконец, пациентам с гипоцитратурией из-за д-ПКА также была показана терапия цитратом калия, так как щелочная нагрузка корректирует метаболический ацидоз, повышает уровень цитрата мочи и снижает частоту рецидивов камня [12]. Цитрат комплексно влияет на экскрецию растворенного вещества с мочой. Его влияние на перенасыщение мочи на отношение к фосфату кальция (CaP) сложно предсказать при чрезмерном ощелачивании мочи. Некоторые исследования показали, что камни оксалата кальция могут превратиться в камни фосфата кальция со временем, и использование цитратной терапии может объяснить это явление. Поскольку при повышении рН мочи выше 6,5-6,8 активируется кристаллизация кальция фосфата в моче. Тем не менее никаких окончательных исследований, доказывающих или опровергающих роль цитратотерапии в превращении CaOx в CaP, в настоящий момент не получено [13-15]. В недавних исследованиях in vitro было установлено, что цитратотерапия может задерживать рост кристаллов CaP через определенные тормозные механизмы, которые зависят от перенасыщения. Чистое влияние щелочной нагрузки на образование камней CaP в моче еще предстоит определить [16].

Оптимальную дозу и рецептуру цитратных смесей возможно еще предстоит выяснить [17]. Наиболее распространенными побочными эффектами от приема цитратных смесей являются желудочно-кишечные расстройства, боли в животе и диарея. Прием лекарства во время еды может предотвратить эти симптомы у части пациентов. Рекомендован периодический мониторинг в сыворотке крови электролитов и креатинина. Для пациентов с риском гиперкалиемии или при непереносимости цитрата калия применяют натриевую щелочь, такую как натрия гидрокарбонат (Натрия бикарбонат^♠ ) или комбинацию цитрата натрия и лимонной кислоты.

Еще одним распространенным метаболическим нарушением является гиперкальциурия, являющаяся ведущим фактором риска образования и рецидивирования кальцийсодержащих мочевых камней и в первую очередь из COD и кальция фосфата. При кишечной гиперкальциурии применяют целлюлозы натрия фосфат, который является адсорбентом кальция, так как связывает кальций в кишечнике. Это препарат выбора при рецидивах МКБ на фоне кишечной гиперкальциурии типа I, предупреждает образование новых мочевых камней. Его назначают при нормальных уровнях ПТГ, кальция и фосфора в сыворотке крови в отсутствие патологии костей. Это средство снижает уровень кальция в моче, но может повышать экскрецию оксалатов и фосфатов. Начальная доза - 5 г 3 раза в сутки во время еды, ее меняют в зависимости от экскреции кальция с мочой. Во время лечения 1-2 раза в год определяют уровни магния, кальция, оксалатов и натрия в моче и ПТГ в сыворотке крови. У женщин в постменопаузе из-за риска остеопороза не рекомендовано использовать целлюлозы натрия фосфат. Таким пациентам целесообразно назначать тиазидные диуретики с цитратными препаратами для профилактики гипокалиемии и гипоцитратурии.

Гиперкальциурия может быть проявлением системных заболеваний, таких как первичный гиперпаратиреоз или саркоидоз, и иметь идиопатическую природу, если основная причина не может быть установлена. В некоторых случаях идиопатическая гиперкальциурия может иметь генетическую предрасположенность и также быть результатом воздействия факторов внешней среды - диеты, малоподвижного образа жизни, гиповитаминоза А, D и пр. Некоторые исследования указывают, что больные МКБ имеют более высокий риск переломов, чем в общей популяции [18]. Однако нет убедительных доказательств связи камнеобразования с гиперкальциурией. Исследование Sakhaee K. и соавт. показало, что эстрогенотерапия среди 250 мужчин и 182 женщин в постменопаузе не выявила существенной связи между уровнем кальциурии и минеральной плотностью кости и наличие гиперкальциурии может не приводить к понижению минеральной плотности кости и повышению числа переломов среди больных МКБ [19]. Гиперкальциурия - фактор риска развития остеопороза, в связи с чем междисциплинарный экспертный совет создал консенсусный документ, в котором рекомендовано больным МКБ, подверженным повышенному риску потери костной массы, пройти измерение минеральной плотности костей методом двойной эмиссионной рентгеновской абсорбциометрии.

Тиазидные диуретики. Многочисленные исследования, включая несколько рандомизированных [20-22], показали эффективность тиазидных диуретиков как для снижения экскреции кальция с мочой, так и для последующего предупреждения рецидивного образования камней в почках [23-25]. Тиазидные диуретики применяют при метафилактике СаОх- и СаР-камней в случаях, когда диетические мероприятия не оказали эффекта в предотвращении рецидивов камнеобразования. Назначение тиазидных диуретиков при гиперкальциурии является рекомендуемым клиническими руководствами практически всех стран мира, в том числе AUA, EAU, РОУ [26, 27]. Препараты этой группы усиливают реабсорбцию кальция непосредственно в дистальных отделах почечных канальцев и опосредованно - в проксимальных. Метаанализ шести рандомизированных клинических исследований показал, что эффективность приема тиазидных диуретиков в плане снижения частоты рецидивирования мочевых камней отмечена у 47% пациентов в сравнении с плацебо или без лечения [24]. Эффекты тиазидов также распространяются на пациентов с периодической гиперкальциурией, нормокальциурией и даже на случаи, когда метаболический фон не был оценен. Наиболее эффективно применение тиазидных диуретиков при лечении гиперкальциурии при поддержании высокого диуреза и снижении потребления натрия. В начале лечения экскреция кальция почками уменьшается. Избыточное количество кальция, всасывающееся в кишечнике, вероятнее всего, откладывается в костях. После насыщения костной ткани кальцием терапия тиазидными диуретиками неэффективна. В таких ситуациях возможно чередование тиазидных диуретиков с целлюлозы натрия фосфатом. Побочные эффекты тиазидных диуретиков - нарушения ритма сердца, задержка МК повышение сахара в крови и декомпенсация сахарного диабета, тошнота, диарея, общая слабость, панкреатит, неврологические расстройства. В период лечения необходимо контролировать уровни калия и цитрата в сыворотке крови (гипокалиемия может привести к гипоцитратурии из-за внутриклеточного ацидоза), МК, глюкозы, кальция. Противопоказанием для назначения тиазидов являются подагра, гипотензия, гипокалиемия, острый гломерулонефрит [28, 29]. Применение тиазидных диуретиков снижает уровень кальциурии, может увеличить минеральную плотность костей [30, 31], устранить вторичный гиперпаратиреоз, снизить синтез 1,25-дигидрокси-витамина D3, не увеличивая всасывание кальция в кишечнике, снизить активность камнеобразования у пациентов с нормокальциурией [32]. По данным ограниченных исследований, более высокие дозы гидрохлоротиазида влияют на снижение уровня кальциурии [33, 34]. Однако более высокие дозы тиазидов могут привести к таким побочным эффектам, как гипергликемия, гиперлипидемия, непереносимость глюкозы, что может увеличить риски сердечно-сосудистых заболеваний [35]. Дозы и схемы лечения тиазидом, проверенные в рандомизированных клинических исследованиях, включают гидрохлоротиазид (25 мг 2 раза в сутки), хлорталидон (25 мг ежедневно) или индапамид (2,5 мг ежедневно). Такие дозы связаны с большей частотой побочных эффектов, включая нарушение электролитного баланса, гипергликемию, гиперлипидемию и непереносимость глюкозы [32]. В рамках исследования, проведенного Alexander R. T. с соавт., сделана попытка оценить эффективность тиазидов при применении более низких дозировок препаратов в лечении гиперкальциурии. В результате исследования показано, что применение тиазидных диуретиков в более низких дозах (12,5 мг гидрохлоротиазида/хлорталидона или 1,25 мг индапамида) оказывают статистически аналогичное защитное действие, как и тиазиды в более высоких дозах, при лечении гиперкальциурии и предупреждении развития рецидивных камней в почках. Особенностью исследования было то, что в нем участвовали только пациенты в возрасте старше 65 лет [36]. В настоящее время заканчивается исследование NOSTONE - это трехлетнее проспективное многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование для оценки эффективности стандартного лечения гидрохлоротиазидом в низких дозах в профилактике рецидивов кальцийсодержащих камней в почках. Исследование зарегистрировано на ClinicalTrials.gov, NCT03057431 20 февраля 2017 г. [37].

Кроме того, сочетанное применение тиазидных диуретиков и цитратных препаратов эффективно предотвращает образование и рецидивирование мочевых камней и улучшает минеральную плотность костной ткани. При этом иследование Alshara L. и соавт. показало, что гидрохлоротиазид в дозе 50 мг оказывает самый благоприятный эффект в улучшении минеральной плотности костной ткани по сравнению с другими дозами тиазидов. Кроме того, обнаружено, что калия цитрат в дозе 20 мэкв был более эффективен в улучшении минеральной плотности костной ткани, чем другие дозы, и использование только цитрата калия лучше влияло на минеральную плотность костной ткани по сравнению только с тиазидом или обоими вместе взятыми [38]. Гипокальциурический эффект тиазидов приводит к положительному балансу кальция, что, в свою очередь, может подавлять ПТГ и уменьшать резорбцию кости в результате улучшения минеральной плотности костной ткани. Выраженность этого влияния на плотность костной ткани аналогична эффективности, которая достигается при приеме витамина D и добавок кальция, без связанного с этим повышенного риска камнеобразования [39, 40]. Калия цитрат также предотвращает потерю костной массы, обеспечивая щелочную нагрузку, за счет буферизации выработки эндогенной кислоты, приводя к ингибированию резорбции кости и улучшению костной массы за счет гипокальциурического эффекта и устойчивой стимуляции активности остеобластов [41] и, возможно, также за счет снижения секреции ПТГ, поскольку цитратурия обратно коррелирует с ПТГ.

Бисфосфонаты (дисфосфонаты, бисфосфонаты, ортофосфаты - в молекуле присутствуют два фосфонатных фрагмента) являются структурными аналогами пирофосфорной кислоты, регулятора обмена кальция в организме [42]. Влияние бисфосфонатов на обмен кальция проявляется в значительном снижении экскреции кальция почками, уменьшении почечной экскреции гидроксипролина, повышении уровня ПТГ или его стабилизации благодаря эффективному снижению уровня кальция. Бисфосфонаты связываются с кальцием и тем самым уменьшают возможность соединения кальция с щавелевой кислотой. Бисфосфонаты повышают экскрецию пирофосфата (ингибитор кристаллизации) и снижают экскрецию кальция, молекулы бисфосфонатов связываются с кальцием и накапливаются в высокой концентрации только в костях, peгyлиpyют oбъeм кaльция в cкeлeтных ткaнях. Глaвным пpeимyщecтвoм бисфосфонатов является бeзoпacнoe избирaтeльнoe вoздeйcтвиe, блaгoдapя чeмy иoны кaльция нaкaпливaютcя тoлькo в cкeлeте. В арсенале специалистов в России в настоящее время представлен широкий выбор препаратов данной группы (табл. 8.1).

Может назначаться нейтральный ортофосфат калия по 1 г в 150 мл воды 3-4 раза в сутки. Он уменьшает продукцию 1,25-дигидроксикальциферола, что приводит к снижению всасывания кальция из кишечника. Противопоказания: фосфатные камни, ИМП, гипертензия, желудочно-кишечные заболевания, гипернатриемия. Среди побочных эффектов - диарея или другие интестинальные нарушения, а также ортофосфат калия может являться фактором риска образования фосфатных камней при длительном применении.

Этидроновая кислота (Ксидифон^♠) - широко применяемый бисфосфонат в лечении МКБ. Препарат предотвращает кристаллообразование, рост и агрегацию кристаллов кальциевых солей в моче, удерживая ионы кальция в растворенном состоянии, обладает умеренным противовоспалительным действием. Его преимуществами являются возможность длительного амбулаторного применения, отсутствие побочных эффектов со стороны костной ткани. При применении препарата целесообразно высокое потребление кальция и витамина D. Взрослым и детям старше 10 лет назначают по 300 мг (1 ст. ложка) 2-3 раза в сутки, детям от 3 до 10 лет - по 200 мг (1 десертная ложка) 2-3 раза в сутки. Однако в последние годы этот препарат изчез из аптечной сети.

В последние десятилетия широкое распространение в метафилактике МКБ при наличии гиперкальциурии приобрели препараты алендроновой кислоты (Фосамакс^♠ /Теванат^♠). Алендроновая кислота стимулирует остеогенез, восстанавливает положительный баланс между резорбцией и восстановлением кости, прогрессивно увеличивает минеральную плотность костей (регулирует фосфорно-кальциевый обмен), способствует формированию нормальной костной ткани с нормальной гистологической структурой.

Однако в показаниях к применению бисфосфонатов указано - болезнь Педжета (деформирующий остоз), остеопороз у женщин в постменопаузе (профилактика переломов костей, в том числе бедра и позвоночника), остеопороз у мужчин, гиперкальциемия, в том числе и при злокачественных опухолях. В то же время в литературе представлены результаты исследований, указывающие на эффективность применения данной группы при гиперкальциурии и гиперкальциемии. В исследовании Bushinsky D. A. и соавт. индуцированное алендроновой кислотой снижение перенасыщения мочи эффективно для предотвращения камнеобразования у людей [43-49]. Таким образом, назначение бисфосфонатов является эффективным с целью коррекции гипекальциурии и предупреждения рецидива образования мочевых камней, однако является назначением off lable, то есть не по назначению, и требует оформления соответствующей медицинской документации.

Препараты кальция показаны при оксалурии на фоне патологии кишечника. Кальция глюконат и цитрат всасываются в желудочно-кишечный тракт и повышают уровень кальция в сыворотке крови лучше, чем другие препараты кальция. Кальция карбонат и фосфат всасываются хуже, дольше остаются в просвете кишечника, где и связывают оксалаты. При оксалатных камнях показаны именно плохо всасывающиеся препараты кальция (в виде солей) в дозе 500 мг в сутки или более. Их следует принимать во время еды (употреблять вместе с мясом). Необходим контроль кальция в моче.

Витамин D . Многие врачи неохотно лечат дефицит или недостаточность витамина D из-за теоретического риска увеличения экскреции кальция с мочой и образования мочевых камней. В течение многих лет были опасения, что добавка витамина D может увеличить риск почечных камней и другие побочные эффекты, связанные с обменом кальция [50]. Многочисленные исследования, сравнивающие уровень витамина D у лиц, страдающих и не страдающих МКБ, показывают противоречивые результаты. Проведенные 32 наблюдательных исследования среди 23 228 участников позволили установить, что камнеобразователи имели более высокий уровень витамина D и кальциурии [51]. Кокрейновский обзор 2014 г. сообщил об увеличении числа случаев почечного камня в четырех исследованиях среди участников, принимающих витамин D в сочетании с кальцием [коэффициент риска (ОР) = 1,17; 95% доверительный интервал (ДИ): 1,02, 1,34; P = 0,02] [52]. Другие рандомизированные клинические исследования показывают, что длительный прием витамина D может привести к увеличению риска гиперкальциемии и гиперкальциурии, независимо от дозы.

Исследование последних лет показывает, что добавление витамина D не приводит к увеличению риска образования камней в почках [53]. Систематический обзор 2016 г., представленный Malihi Z. и соавт., показал, что прием любой дозы эргокальциферола (витамина D2^{♠ ⊗}) / колекальциферола (витамина D3^♠) в течение ≥6 мес не увеличивал риск нефролитиаза [коэффициент риска (ОР) = 0,66; 95% ДИ: 0,66, 1,09; P = 0,10] [53]. Исследование Ferroni M. C. и соавт. показало, что использование высокой и низкой дозы витамина D у камнеобразователей не влияет на уровень выделения кальция с мочой или пересыщения ее солями кальция (СаОх). При этом также отмечалось небольшое увеличение рН мочи в группе получавших высокие дозы витамина D (50 000 МЕ) с 5,7 до 6,1 [54]. Результаты исследования Malihi Z. и соавт. (2019) подтверждают безопасность ежемесячного добавления 100 000 МЕ колекальциферола (витамина D3^♠ ) и отсутствие связи с увеличением заболеваемости МКБ или гиперкальциемией по сравнению с плацебо у взрослых, медианы наблюдения - 3,3 года [55].

В то же время результаты исследования, проведенного на крысиной модели, показывают, что совместное применение витамина D и повышенное потребление кальция играют синергетическую роль в камнеобразовании. Следовательно, нужно быть осторожным в отношении кумулятивного риска почечного камнеобразования при одновременном применении добавок витамина D и высокого потребления кальция. При этом раздельный высокий прием кальция или витамина D не способствует значительному росту почечного камня [56]. В целом восполнение запасов витамина D приводит к некоторому увеличению экскреции кальция. Однако крупные эпидемиологические исследования не показали связи между приемом добавок витамина D и развитием МКБ. Рекомендация восполнения витамина D весьма разумна [57].

Витамин В6. Витамин В6 является кофактором, играющим определенную роль в обмене оксалата в организме человека, и его назначению придавалось значение в лечении пациентов с СаОх-типом камнеобразования. Однако исследование, проведенное Ferraro P. M. и соавт., показало, что потребление витамина В6 не связано с риском возникновения камней в почках. В однофакторном и многомерном анализах не была выявлена связь между потреблением витамина B6 и наличием мочевых камней [58]. Однако применение витамина В6 может быть связано с более низким риском камнеобразования у отдельных лиц - пациентов с первичной гипероксалурией типа I [59, 60].

Аллопуринол или фебуксостат применяют при МКБ на фоне гиперурикозурии как при наличии, так и в отсутствие гиперурикемии. Аллопуринол - вариант для пациентов с повышенным содержанием МК, которые не реагируют на диетическое лечение.

Аллопуринол и фебуксостат являются ингибиторами ксантиноксидазы, поэтому снижают уровень МК не только в сыворотке крови, но и в моче, не влияют на синтез пуринов, а лишь ускоряют их катаболизм [61]. Начальную дозу аллопуринола - 100 мг в сутки - внутрь постепенно увеличивают до 300 мг в сутки в один или несколько приемов. Препарат лучше переносится после еды. Аллопуринол назначают в дозе 300 мг в сутки, если уровень МК в сыворотке крови более 380 мкмоль/л и уровень МК в моче более 4 ммоль/сут. Дозу аллопуринола 100 мг в сутки назначают, если есть повышение МК в моче более 4 ммоль/сут с нормальным уровнем МК в сыворотке крови. Максимальная доза - 800 мг в сутки. Аллопуринол не помогает растворению существующих камней, но препятствует образованию новых. Кроме того, аллопуринол или фебуксостат могут быть использованы у пациентов с кальциевыми камнями при гиперурикозурии [26]. Было показано, что первый эффективен в снижении экскреции с мочой МК и рецидивов камней, образовавшихся из СаОх при гиперурикозурии в отсутствие других метаболических аномалий [62]. Гипоурикоземический эффект фебуксостата предполагает, что этот препарат может быть эффективен при непереносимости аллопуринола.

В настоящее время известно большое количество молекул, обладающих превосходным ингибирующим действием на уреазу. Однако на рынке наблюдается значимая нехватка препаратов - ингибиторов уреазы, так как лишь немногие из них прошли клинические испытания [63]. Гидроксамовые кислоты [64, 65] и фосфорамидаты являются наиболее известными ингибиторами уреазы [66, 67]. Ацетогидроксамовую кислоту^℘ назначают при трипельфосфатных камнях. Препарат ингибирует уреазу бактерий, снижает уровень аммония и таким образом подкисляет мочу. Ацетогидроксамовую кислоту целесообразно применять после удаления трипельфосфатных камней. Препарат также назначают при неполном удалении камня и при неэффективности антимикробной терапии, проводимой в соответствии с учетом бактериологического исследования мочи. Если бактерии не продуцируют уреазу, применение ацетогидроксамовой кислоты неэффективно. Препарат назначают в дозе 250 мг внутрь 3-4 раза в сутки.

Ингибиторы синтеза простагландинов - диклофенак, индометацин по 25 мг 3 раза в сутки дает эффект у больных с тяжелыми формами кальций-оксалатного нефролитиаза.

Натрия гидрокарбонат (Натрия бикарбонат^♠) в дозе 4 и 5 г в сутки применяют у пациентов, устойчивых к проведению терапии цитратными смесями.

Гипомагнезиурия является распространенной биохимической находкой среди пациентов с СаОх-нефролитиазом. Магний формирует растворимые комплексы с оксалатом и является терапевтической альтернативой цитратным смесям. Однако исследование, проведенное Ferrи S. и соавт., показало, что при низком и высоком значении pH мочи добавки магния незначительно увеличивают уровень мочевого кальция, но не изменяют насыщение мочи оксалатом или кальция оксалатом (СаОх). При этом обеспечение щелочной нагрузки значительно снижает уровень мочевого кальция и насыщение CaOx при любом уровне мочевого магния. Иными словами, изменения pH мочи имеют большее значение в определении насыщения мочи CaOx у здоровых людей, нежели изменения уровня магния. Магниевые добавки могут снизить насыщение CaOx, если при этом повышается pH мочи [68]. Применяют магниевую соль аспарагиновой кислоты в дозе 200-400 мг в сутки (8,25-16,5 ммоль/сут). калия аспарагинат + магния аспарагинат (Панангин Форте^♠), калия и магния аспарагинат (Аспаркам^♠ ) по одной таблетке 2 раза в сутки в течение 2,5-3 мес каждые полгода. Препараты: магния цитрат, магния оксид, магния гидроксид.

Ангиопротекторы. Пентоксифиллин - неселективный ингибитор фосфодиэстеразы, многогранный препарат с антиоксидантными, противовоспалительными и антинейтрофильными свойствами. Приводит к улучшению эластичности эритроцитов, ингибирует агрегацию тромбоцитов, снижает вязкость крови, увеличивает капиллярную перфузию и оксигенацию тканей, снижает синтез воспалительных цитокинов, включая TNF-á и интерлейкин-1, предотвращает прямые повреждения ткани и освобождение свободных радикалов кислорода, снижает пролиферацию реакционноспособных поглотителей кислорода в оксалат-индуцированных клетках почечных канальцев, а также отмечено увеличение выделение магния и цитрата, снижение уровня оксалата. Применение пентоксифиллина ведет к улучшению почечно-канальцевой морфологии, уменьшению количества кристаллов оксалата кальция, а также может частично уменьшить почечную канальцевую травму в результате окислительного и нитрозативного стресса [69].

В литературе имеются данные о влиянии блокаторов кальциевых каналов (верапамил) на изменения антиоксидантной способности в органах-мишенях, обусловленной окислительным стрессом. Верапамил уменьшает ишемические изменения в органах-мишенях за счет снижения кровяного давления, снижения периферического сопротивления сосудов, увеличения почечного кровотока, снижения внутриклубочкового давления при сохранении скорости клубочковой фильтрации, приводя к подавлению внутриклеточной токсичности кальция. Верапамил действует на реабсорбцию кальция в почках и абсорбцию в кишечнике на уровне эпителиальных клеток, чем влияет на абсорбцию оксалата в кишечнике, способствует сохранению уровня NO в тканях, определяя антиапоптотический и антифибротический эффекты. Исследование Sarica K. и соавт. показало, что применение блокаторов кальциевых каналов может сохранить окислительную способность почек и ограничить отложение кристаллов, обусловленных гипероксалурией.

Существуют несколько работ, посвященных влиянию витамина Е на снижение образования кристаллов СаОх и выраженность оксидативного стресса в почках. Добавка витамина Е предотвращала потерю остеопонтина и белка Тамма-Хорсфалла в почечных тканях и снижение их уровня в моче [70]. Исследование H-S. Huang и соавт. показало, что диета с низким содержанием витамина Е усугубляет образование кристаллов оксалата кальция из-за усиления окислительного стресса в почках крыс с экспериментальной гипероксалурией [71].

Прием статинов в настоящее время широко распространен при лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Есть работы, указывающие, что применение аторвастатина уменьшает образование камней из оксалата кальция в почках за счет повышения экспрессии почечного остеопонтина у крыс с гипероксалурией, получавших диету с высоким содержанием жиров [72]. Аторвастатин ингибирует воспалительный ответ почек, вызванный кристаллами оксалата кальция, путем подавления активации TLR4/NF-êB и NLRP3, и сокращает высвобождение медиаторов воспаления, тем самым уменьшая вызванное кристаллами CaOx повреждение и отложение кристаллов в клетках [73].

В последние годы становится популярным применение витамина К в лечении гиперкальциурии при МКБ. Витамин К - групповое название жирорастворимых и гидрофобных витаминов, необходимых для синтеза белков, обеспечивающих нормальный уровень коагуляции крови, которые также играют значимую роль в обмене веществ и функционировании почек. Во всех этих случаях витамин участвует в усвоении кальция и обеспечении взаимодействия кальция и витамина D. В природе найдены только два витамина группы К - К₁ и К₂. Еще пять получены синтетическим путем. Дефицит витамина К может развиваться из-за нарушения усвоения пищи в кишечнике (энтериты, энтероколиты), при синдроме мальабсорбции, после хирургического удаления части кишечника, при гепатитах разной этиологии, циррозе печени, опухолях поджелудочной железы, желчекаменной болезни, а также при длительном приеме антибиотиков, подавляющем микрофлору кишечника, антикоагулянтов типа дикумарина, варфарина, поскольку они являются антагонистами данного витамина. Экспериментальный дефицит витамина К может вызывать изменения метаболизма кальция, приводя к гиперкальциурии. При этом концентрация натрия, фосфатов и 1,25(OH)2-витамина D в плазме и экскреция фосфатов, натрия и креатинина с мочой оставались неизменными. Гиперкальциурия у крыс с дефицитом витамина К была скорректирована добавлением витамина К [74]. С помощью витамина К происходит созревание белка костной ткани остеокальцина, который синтезируется остеобластами и способен связывать ионы кальция, что обеспечивает обызвествление новообразованной кости. Для синтеза активного остеокальцина, как и для синтеза факторов свертывания крови, необходима реакция гамма-карбоксилирования, которая осуществляется только в присутствии витамина К. При дефиците витамина К гамма-карбоксилирование остеокальцина не происходит, что сопровождается понижением минерализации костной ткани [75]. Одно из последних исследований роли витамина К, проведенное Li Y. и соавт., было основано на гипотезе о роли витамина К в связывании кальция в костях и кровеносных сосудах. В настоящее время появляется все больше доказательств, что витамин К предотвращает сосудистую кальцификацию. В то же время камнеобразование в почках - это сложный биологический процесс, чрезвычайно сходный с механизмом кальцификации в кровеносных сосудах и костях. Указанное исследование показало, что дефицит витамина К приводит к увеличению апоптоза и отложению кристаллов в эпителиальных клетках канальцев почек. Добавление витамина К₁ нивелировало выраженность указанных изменений. В результате исследования было впервые показано, что потребление витамина K₁ ингибирует образование почечных кристаллов, уменьшая отложение кристаллов в клетках, обеспечивает защиту клеток от апоптоза и травматического повреждения, воспаления и фиброза [76].

Значение применения витамина К в метафилактике МКБ еще предстоит изучить в дополнительных исследованиях.

Метионин. В метафилактике фосфатного и "инфекционного" нефролитиаза возникает необходимость в подкислении мочи. Лучшим средством профилактики рецидива заболевания, связанного с любым типом фосфатных камней, является окончательное удаление конкрементов чрескожным способом или открытая хирургия. После удаления необходима метафилактика, включающая контролируемое подкисление мочи L-метионином, соответствующее лечение инфекции и поддержание pH менее 6,2 и суточного диуреза до 2,5 л, которое предотвращает кристаллизацию струвитов, брушита, карбонатова и апатита [77]. Подкисление мочи ускоряло скорость растворения струвитных камней in vitro. В условиях in vivo прием 1500-3000 мг L-метионина может привести к достаточному закислению мочи для эффективного растворения струвитных конкрементов [78].

В последнее время появляются работы о возможностях применения новых лекарственных средств в метафилактике МКБ. Выше уже указывалось о применении щелочных добавок для лечения кальциевых камней в почках благодаря их способности увеличивать экскрецию цитрата с мочой, которая снижает риск возникновения камней, препятствуя кристаллизации и комплексообразованию кальция. Однако щелочные цитратные смеси увеличивают рН мочи, что может снизить эффективность для пациентов с камнями фосфата кальция и наличием щелочной мочи. Chung J. и соавт. рассмотрели ряд поликарбоновых кислот, которые имеют общие структурные особенности с цитратом и ингибируют кристаллизацию солей кальция без потенциального отрицательного воздействия за счет системного подщелачивания. Из проверенных соединений гидроксицитрат оказался наиболее перспективным [79]. Гидроксицитрат является структурным аналогом цитрата, который широко доступен в качестве безрецептурной добавки для снижения веса. Исследования in vitro показывают, что гидроксицитрат обладает способностью образовывать комплекс с кальцием, эквивалентный цитратному, и в то же время является эффективным ингибитором кристаллизации моногидрата оксалата кальция. В исследовании in vitro фактически было показано, что гидроксицитрат растворяет кристаллы оксалата кальция в пересыщенном растворе. Однако требуются обширные дополнительные исследования для оценки влияния гидроксицитрата на рН мочи, уровень выделения цитрата и возможности использования препарата при кальцийсодержащих камнях и высоких показателях рН мочи [80].

Еще одним потенциально высокоэффективным средством могут стать препараты из гексаметафосфата, который является мощным хелатором кальция, в 12 раз более эффективен при растворении оксалата кальция, чем цитрат. Гексаметафосфат образует растворимые комплексы с катионами двухвалентных металлов, такими как кальций и магний [81]. В исследовании in vitro было показано, что гексаметафосфат предотвращает кристаллизацию и других распространенных компонентов камней в почках, а именно фосфата кальция и струвита (фосфат аммония-магния). Гексаметафосфат растворяет CaOx и предотвращает образование струвитов путем секвестрации катионов Ca²⁺ и Mg²⁺ соответственно [82, 83]. Способность гексаметафосфата поддерживать низкий pH мочи делает его особенно подходящим для терапии камней из кальция фосфата и струвита [84]. Исследователи предположили, что гексаметафосфат может оказаться эффективным для деобызвествления бляшки Рэндалла, состоящей преимущественно из кальция фосфата, хотя для подтверждения этого необходима дальнейшая работа [85].

В заключение необходимо подчеркнуть, что назначение лекарственных препаратов должно определяться только на основании выявленных метаболических нарушений и степени их выраженности с учетом типа камнеобразования, определенного на основании исследования химического состава мочевого камня.

Литолиз/хемолиз - растворение камней подразделяют на чрескожный и пероральный. В настоящее время чрескожный хемолиз используют редко, и его можно применять при "инфекционных" и теоретически уратных камнях (из солей МК). Для растворения струвитных камней используют раствор Суби G (Suby’s G) [10% гемиацидрин - лимонная кислота, окись магния, углекислый натрий (pH = 3,5-4)] и/или Ненацидин^℘ (лимонная кислота, глюконо-дельта-лактон и ирригационный раствор карбоната магния) [1, 2]. По мнению Bernardo N.O. и соавт., в эпоху ограничения финансовых затрат и сокращения продолжительности пребывания в больнице становится все труднее оправдать госпитализацию для этой формы терапии. Поскольку местный хемолиз одновременно более дорогостоящий и менее эффективный, чем существующие альтернативы, от него приходится отказываться, за исключением особых ситуаций, таких как пациенты с высоким риском для любого хирургического пособия [3]. Метод лечения камней верхних отделов мочевыводящих путей был популярен в 1960-х гг., но после шести смертей его использование было запрещено [Food and Drug Administration (FDA)] - управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США и не было повторно одобрено до 1990-х гг. Действие Ренацидина^℘ на апатитовые камни является результатом обмена магния из ирригационного раствора на кальций, содержащийся в матриксе камня. Образованные таким образом соли магния растворимы в орошающем растворе глюконоцитрата, что приводит к растворению камня. Струвитные камни состоят в основном из фосфатов магния и аммония, которые растворяются Ренацидином^℘ из-за его кислого pH. Ренацидин^℘ неэффективен для растворения оксалата кальция, МК или цистиновых камней [4].

Уратный нефролитиаз - один из видов МКБ, характеризующийся образованием в почках камней, состоящих из МК или ее солей и метаболитов пуринового обмена. При нарушении обмена пуриновых оснований могут формироваться камни, состоящие из МК, дигидрата МК, солей МК - урата натрия и урата аммония, и группы редко встречающихся камней из цистина, ксантина и 2,8-ДГА у пациентов, имеющих генетическую предрасположенность и соответствующий семейный анамнез. До недавнего времени в нашей стране для обозначения мочекислых камней широко применялся термин "уратный нефролитиаз", что не совсем верно, так камни, состоящие из солей МК (ураты), к которым относят кислый урат калия и урат аммония, формируются совершенно при иных условиях, и консеративная литолитическая терапия при их наличии неэффективна. В подавляющем большинстве случаев мочекислые конкременты состоят из безводной МК или дигидрата МК [5]. Заболеваемость мочекислым нефролитиазом составляет от 2 до 13%, а в эндемичных районах достигает 25-70%.

Основное значение в патогенезе развития мочекислых камней принадлежит стойкому кислому показателю рН мочи, что обусловлено свойствами двухосновной МК, для которой характерны растворимая и нерастворимая изомерные формы. При этом в слабокислой моче преобладает плохорастворимый лактамный изомер, при смещении рН мочи в щелочную сторону МК переходит в форму кислого урата натрия, обладающего хорошей растворимостью. Об этом более подробно мы писали в предыдущей главе.

Хорошо переносимая пациентами смесь цитрата натрия, цитрата калия и лимонной кислоты впервые была предложена еще в 1955 г. Сообщалось, что применение данной смеси в течение длительного времени для подщелачивания мочи не приводит к развитию серьезных побочных эффектов и ее четырехкратный прием после основных приемов пищи и на ночь обеспечивает поддержание pH мочи на уровне 7,4-7,6 [6]. В 1970 г. Uhlir K. и соавт. описали клинические наблюдения, свидетельствующие об эффективности литолитической терапии при мочекислом камнеобразовании [7]. В данной статье сообщается о первом упоминании возможности растворения камней МК при применении смеси, содержащей калия цитрат, натрия цитрат и натрия гидрокарбонат (Натрия бикарбонат^♠), сделанном в 1961 г. Cottet J. А также в 1967 г. Heise G. уже опубликовал данные об успешном растворении 150 рентгенонегативных конкрементов.

В нашей стране в 1972 г. Ю.А. Пытель и другие ученые сообщили о возможности применения цитратных препаратов для лечения пациентов с уратным нефролитиазом и для предотвращения у них рецидивов камнеобразования [8]. В 1977 г. Petritsch P. и соавт. предоставили данные о 80%-й эффективности растворения рентгенонегативных камней у 140 пациентов с помощью микстуры, содержащей натрия цитрат, калия цитрат и лимонную кислоту 3 раза в сутки до достижения целевого значения pH мочи 6,2-7,0 [9]. Прием препарата проводился в интеметирующем режиме. В дальнейшем лечение начиналось вновь лишь при повторном снижении pH мочи. В 1984 г. опубликованы одни из первых практических рекомендаций, касающихся принципов литолитической терапии [10].

Некоторые авторы рассматривают литолиз как терапию первой линии в лечении пациентов с мочекислыми камнями почек [11-13]. То же указано в клинических рекомендациях EAU.

В патогенезе развития мочекислого камнеобразования ведущие факторы - это низкий суточный диурез, постоянно низкий показатель рН мочи, наличие гиперурикемии и гиперурикурии. Их сочетание резко повышает риск перенасыщения мочи недиссоциированной формой МК. Однако эти изменения не являются абсолютным доказательством мочекислого нефролитиаза. Даже нормальное содержание МК в сыворотке крови не исключает гиперурикурию. Этот показатель индивидуален, как и резервные возможности организма. У одних даже незначительные колебания уровня МК могут привести к гиперурикемии, у других имеется большая устойчивость к широкому диапазону ее колебаний и не происходит срыва компенсаторных функций за счет усиленного выделения МК. В нарушении обмена пуринов существенную роль играет алиментарный фактор, то есть повышенное потребление продуктов, содержащих белок - как животного, так и растительного происхождения [14]. Потребление большого количества животного белка несет высокую кислотную нагрузку для организма и ведет к увеличению экскреции кальция с мочой, снижению рН мочи и уменьшению экскреции мочевого цитрата [15]. Применение растительного белка предпочтительнее, так как растительный белок в среднем содержит меньше серосодержащих аминокислот, а также растительные продукты содержат высокие концентрации органических кислот, которые представляют собой щелочную нагрузку для организма, поскольку могут быть преобразованы в бикарбонат как в печени, так и в почках.

Важным вопросом диагностики мочекислых мочевых камней при отсутствии камня для лабораторного исследования является возможность предположить состав камня на основании данных рутинных методов исследования. Наиболее часто при назначении литолитической терапии врачи ориентируются на рентгеновскую негативность конкремента, данные КТ - плотность конкремента. Значительно реже перед назначением литолиза проводят оценку значений суточных колебаний рН мочи и уровня МК в сыворотке крови, и еще реже - в моче. Но даже назначение литолитической терапии на основании оценки указанных параметров не всегда позволяет добиться эффективного растворения мочевого камня. В связи с этим необходимо констатировать, что успех литолитической терапии зависит от точной диагностики "чистых" камней МК" . При этом важно учитывать, что мочекислые камни формируются в постоянной кислой среде рН мочи, возможно при наличии гиперурикемии и/или гиперурикурии. Уратные камни формируются при рН выше 6,5, наличии инфекции и гиперурикурии. Необходимо отметить, что оба вида конкрементов являются рентгенонегативными и имеют низкую КТ-плотность. Кроме того, низкая КТ-плотность может отмечаться при камнях из кальция фосфата, уратных, мочекислых и смешанных. Многочисленные исследования свидетельствуют, что КТ-плотность ≤500 единиц по шкале Хаунсфилда, рН ≤5,5 и размер камня >4 мм, по данным КТ, имеют 86% чувствительности, 98% специфичности и 90% положительного прогностического значения [16]. По мнению других исследователей, пациенты со 100%-ными "чистыми" камнями МК - как правило, это лица старше 60 лет (60 против 55 лет, р = 0,05), повышенной массой тела (34,3 против 29 кг/м² , р <0,0001) - имеют более высокую сывороточную МК (6,53 против 5,89 мг/дл, р <0,0006) и более низкие показатели рН мочи (5,62 против 5,89, р = 0,03), чем те пациенты, которые имеют смешанный состав камней с 10-20% МК в них [17]. В настоящее время достаточно много исследований убедительно показывают, что двухэнергетическая КТ имеет 100%-ную положительную прогностическую ценность для обнаружения камней МК [18].

Таким образом, неверным является установление диагноза "уратный нефролитиаз" только на основании обзорного снимка (рентгенонегативный камень) или относительно невысокой плотности выявленного камня на основании мультиспектральной компьютерной томографии (МСКТ). Гиперурикемия и гиперурикурия при резко кислой реакции мочи и наличии кристаллов МК - наиболее характерные признаки данного вида нефролитиаза. Однако эти изменения не являются абсолютным доказательством мочекислого нефролитиаза, так как могут наблюдаться при его наличии и отсутствии. Этот показатель индивидуален, как и резервные возможности организма. Основными показателями, характеризующими обмен МК в организме, являются содержание ее в сыворотке крови, экскреция и клиренс. Таким образом, объединение демографических данных с размерами камней, КТ-плотностью в единицах по шкале Хаунсфилда, значения рН мочи, наличие нарушений метаболизма МК могут способствовать повышению точности выявления пациентов с "чистыми" камнями МК. Мочекислые камни могут быть успешно вылечены с помощью литолитической терапии (по рекомендациям EAU, AUA, РОУ). В клинических рекомендациях EAU подчеркивается, что к настоящему времени не опубликовано рандомизированных исследований по эффективности литолиза, хотя его используют в течение нескольких десятилетий. Полное растворение может произойти от 6 нед до 6 мес или более, вероятно из-за разного процентного соотношения МК в составе мочевого камня [17].

Медикаментозное лечение проводят алкализирующими цитратными смесями. Для растворения конкрементов применяют определенные лекарственные средства, включающие в различных комбинациях лимонную кислоту, бикарбонат и цитрат калия и/или натрия. На фоне назначения данных препаратов происходит смещение pH мочи в щелочную сторону, что способствует переходу МК в форму хорошо растворимых уратов калия и натрия и литолизу. В основе подщелачивающего действия цитратов лежат два механизма.

Литолиз - это сложный биохимический процесс. Задачей литолитического лечения является ощелачивание рН мочи с целью максимально увеличить долю растворимых солей МК и добиться нормализации пуринового обмена. Для достижения этой цели применяют цитратную терапию. Однако цитратные препараты не могут оказать действие на все патогенетические факторы мочекислого камнеобразования, и поэтому необходим дифференциальный подход к оценке гиперурикемии. Важными условиями проведения эффективного литолиза являются соблюдение питьевого режима, обеспечивающего выделение мочи в объеме 2-2,5 л в сутки с плотностью менее 1010, снижение массы тела, увеличение физической активности, снижение стрессовых ситуаций. Прием жидкости должен быть равномерно распределен на протяжении дня и перед сном. Щелочные напитки являются более предпочтительными, потому что они повышают рН мочи и экскрецию цитрата. Целесообразно применение подщелачивающих минеральных вод с высокой концентрацией бикарбоната, цитрусовых фруктов, цитрусовых свежевыжатых соков. Нецелесообразно применение подслащенных соков с повышенным содержанием витамина С, поскольку это может привести к появлению избытка оксалатов и окислению мочи. Больным с камнями из МК не следует применять для напитков клюкву, бруснику, так как эти ягоды содержат бензойную кислоту, которая, в свою очередь, переходит в организме в гиппуровую кислоту и подкисляет мочу. Спиртные напитки, вино и пиво увеличивают выработку МК счет ускорения оборота аденозинтрифосфорной кислоты, повышают экскрецию МК и способствуют ацидификации мочи. Сбалансированное питание с ограничением потребления белка и увеличением растительной составляющей является важным фактором поддержания баланса между кислотной (белок) и щелочной нагрузкой на организм. Растительные продукты обеспечивают подщелачивание мочи и содержат меньше пуринов, чем животные продукты. При этом соевые бобы и продукты из сои также содержат достаточно большое количество пуринов. Наилучшей является диета, состоящая из овощей, злаков, фруктов, яиц и молочных продуктов. Кроме уменьшения поступления пуринов с пищей, снижения выраженности гиперурикемии можно добиться уменьшением синтеза МК в печени. Для нормализации уровня урикемии назначаются ингибиторы ксантиноксидазы. С целью ощелачивания мочи и нормализации метаболических процессов, цикла трикарбоновых кислот и уровня цитратурии назначаются цитратные смеси. Таким образом, патогенетически обоснованная терапия включает комплекс диетических ограничений и медикаментозных средств. Дозировку цитратной смеси подбирают индивидуально согласно изменениям рН мочи в течение суток. Механизм действия цитратов нельзя рассматривать как простое подщелачивание мочи. Цитратные смеси не воздействуют непосредственно на мочекислые камни. Лимонная кислота - ключевой субстрат цикла трикарбоновых кислот (цикл Кребса), играющего решающую роль в биосинтезе аминокислот, пуринов и так далее, заканчивая синтезом жирных кислот, при этом метаболиты лимонной кислоты принимают участие в образовании пуринов и МК. Цитратная смесь - буферная система, которая вследствие гидролиза соли сильного основания и слабой кислоты определяет ощелачивающее действие препарата и образование енольной формы МК. Цитрат инактивирует фосфатзависимую глутаминазу, что обуславливает угнетение аммониогенеза, повышает выделение калия и натрия с мочой и приводит к смещению рН мочи в сторону алкалоза. Непосредственно растворение камней происходит вследствие замещения водорода гидроксильных групп МК во 2-м и 6-м положениях пуринового ядра на щелочные металлы, поступающие из цитратов [22]. Для профилактики рецидива среднесуточные показатели рН мочи должны находиться в пределах от 6,0 до 6,8. При проведении литолиза уровень рН мочи необходимо поддерживать в пределах 7,0-7,2. Хемолиз мочекислых камней более эффективен при высоком уровне pH, но при наличии комбинированных метаболических нарушений, в частности кальциурии, повышается риск кристаллизации кальция фосфата. Для наиболее эффективной литолитической терапии следует рекомендовать изучение метаболических нарушений с использованием биохимического анализа суточной мочи. При выявлении кальциурии, оксалурии наиболее целесообразным является поддержание целевых значений рН в пределах 6,0-6,5. Препарат применяют длительно. Пациентам необходимо корректировать дозу подщелачивающих препаратов на основании самостоятельной оценки уровня pH мочи. Для облегчения коррекции дозировки и индивидуального подбора препарата нужно проводить контрольные измерения рН мочи обязательно в одни и те же часы. Изменение дозировки препарата не должно превышать более половины таблетки на прием. Для принятия решения об изменении дозы принимаемого препарата целесообразно продолжать прием в выбранной дозе не менее 2-3 дней. У некоторых больных на фоне терапии цитратами вначале могут возникать эпизоды повышения содержания МК в сыворотке крови, поэтому независимо от выраженности нарушений пуринового обмена необходимо назначать невысокие дозы урикостатических препаратов (аллопуринол). Прекращение приема цитратных препаратов ведет к быстрому возвращению рН мочи к резко кислым значениям и повышению угрозы камнеобразования [23]. В связи с этим после проведения эффективного литолиза и достижения результата - растворения конкремента - нельзя абсолютно отказываться от приема цитратных смесей. В период метафилактического лечения необходимо удерживать уровень рН в пределах от 6,2 до 6,6. Добиваться этого возможно сохранением приема микродоз цитратных смесей, увеличением приема подщелачивающих минеральных вод, изменением характера питания в сторону увеличения потребления подщелачивающих мочу продуктов. Несомненно, это требует от пациента изменения образа жизни и упорства. В случае обструкции мочевыводящих путей камнем из МК проведение перорального хемолиза возможно только на фоне дренирования [24]. Несмотря на широкое применение цитратных препаратов в лечении мочекислых камней почек, данные об эффективности применения перорального литолиза при камнях мочеточников малочисленны и разноречивы [25, 26]. В исследовании, проведенном в НИИ уронефрологии и репродуктивного здоровья человека ФГБОУ "Первый МГМУ им. И. М. Сеченова", показана эффективность литолитической терапии при мочекислых камнях мочеточника. По результатам исследования литолитическая терапия в течение 2 мес оказалась эффективна у 74% больных мочекислыми камнями мочеточников, еще у 13% пациентов удалось уменьшить размеры камней и у 13% пероральный литолиз оказался неэффективным, при этом у трех пациентов они стали рентгенопозитивными [27, 28].

До сих пор остается спорным вопрос применения цитратных смесей при гнойно-воспалительном процессе в почках. Многочисленные исследования показывают, что от 20 до 60% мочекислого нефролитиаза сочетаются с воспалительным процессом. Общеизвестно, что микрофлора, как правило, активно развивается при щелочной реакции мочи. Применение цитратных смесей может привести к нежелательно чрезмерному ощелачиванию мочи и не только к прогрессированию воспалительного процесса за счет бурного роста микрофлоры, но и к присоединению фосфатного компонента камнеобразования, что сделает литолиз невозможным. Ввиду вышеперечисленного целесообразно устранить воспаление соответствующим лечением. Дренирование мочевыводящих путей при этом повышает эффективность противовоспалительного лечения. Только после устранения ИМП или уменьшения ее интенсивности можно проводить успешную литолитическую терапию. В то же время возможно одновременное проведение антибактериальной и литолитической терапии. Однако при этом требуется более жесткий контроль рН мочи. Известно, что через 1,5-2 мес лечения стабильными дозами цитратов происходит увеличение экскреции аммиака на фоне уменьшения содержания глутамина в крови, приводящее к снижению уровня рН мочи и эффективности литолиза. Увеличение доз цитрата приводит к снижению синтеза аммиака и, соответственно, повышению показателей рН мочи, но одновременно резко усиливается образование малорастворимых солей щавелевой кислоты и, как следствие, прекращается литолиз, так как оксалаты осаждаются на поверхности камня. При этом надо подчеркнуть, что при лечении мочекислого камнеобразования важную роль играет существенное изменение пищевых привычек. Изменение рациона питания в сторону ограничения потребления продуктов, содержащих белок, и смещение в сторону применения растительных препаратов, которые, в свою очередь, приводят к подщелачиванию мочи, могут способствовать увеличенному потреблению и, соответственно, увеличению экскреции оксалатов. И в этих условиях весомое значение могут иметь рекомендации, направленные на коррекцию кишечной гипероксалурии. В таких условиях целесообразно добиваться повышения рН добавлением к цитрату бикарбоната натрия, так как уровень бикарбоната в крови играет ключевую роль в определении степени почечной экспрессии цитрата; рекомендовать увеличение приема высокощелочных минеральных вод (рН ≥8,5: "Боржоми", "Пролом"); удерживать уровень рН в пределах 6,2-6,4 с обязательным использованием в комплексе с цитратами пиридоксина и тиамина, снижающих эндогенный синтез оксалатов и их выпадение с формированием оксалатно-мочекислых солей. Литолиз будет идти медленнее, но он будет продолжаться. Терапию цитратами необходимо проводить под строгим контролем, ибо изменения биохимических процессов могут привести не к растворению конкремента, а, напротив, к бурному росту за счет увеличения аммониогенеза или образованию кристаллов другого химического состава. Когда проведение терапии цитратными смесями невозможно, альтернативой является употребление продуктов питания с высоким содержанием клетчатки, фруктов с высоким содержанием лимонной кислоты, щелочных минеральных вод [29-31].

При проведении метафилактики мочекислого камнеобразования целесообразно применение микродоз цитратных смесей, высокощелочных ("Боржоми", "Пролом", "Рычал-Су") или слабощелочных минеральных вод ("Ессентуки", "Смирновская", "Славяновская", "Бжни", "Архыз", "Волжанка" и др.) для поддержания значений рН мочи не менее 6,2-6,4, что на фоне диетических ограничений вполне способно предотвратить процесс камнеобразования. Для эффективного литолиза и предупреждения рецидива камнеобразования активно применяются растительные диуретики, которые влияют практически на все факторы инициации и образования мочевых камней.

Консервативная терапия - широко применяемый метод лечения пациентов с МКБ, который направлен на купирование приступа почечной колики, стимуляцию отхождения камней небольшого размера из различных отделов мочевыводящих путей, в отдельных ситуациях - проведение литолитической терапии, а также профилактика возникновения мочевых конкрементов и предупреждение их повторного образования. Широкое внедрение современных высокотехнологичных методов разрушения мочевых камней в просвете мочевыводящих путей ведет к множественному образованию мелких осколков конкрементов, которые не всегда удается эвакуировать в процессе оперативного вмешательства. В этой связи приоритетное значение приобретает проведение эффективной противовоспалительной и литокинетической терапии, способствующей самостоятельному отхождению фрагментов.

Наиболее ярким проявлением МКБ является почечная колика, развивающаяся в результате обструкции чаще всего камнем или его фрагментом, приводящим к нарушению оттока мочи по верхним мочевыводящим путям, повышению давления в чашечно-лоханочной системе, нарушению интрареналього кровоснабжения и созданию условий развития инфекционно-воспалительного процесса в почках. Лечение при почечной колике направлено на устранение обструкции мочевыводящих путей, купирование боли, предупреждение развития инфекционно-воспалительных осложнений. Мочеточник имеет мышечный слой, который контролируется воздействием симпатической нервной системы и активацией á- и â-адренорецепторов [1, 2]. Лечение следует начать сразу после возникновения боли и верификации диагноза. Первым этапом лечения почечной колики является купирование боли. Назначение нестероидных противовоспалительных средств признано высокоэффективным препаратом купирования почечной колики. Они оказывают лучший анальгезирующий эффект по сравнению с опиатами. Существуют весомые доказательства того, что эти агенты уменьшают сокращения мочеточника, отек и воспаление в зоне локализации камня, тем самым облегчая его изгнание [3]. Однако нестероидные противовоспалительные средства могут повышать риск сердечно-сосудистых осложнений, что, соответственно, исключает или серьезно ограничивает их применение у пациентов с сердечно-сосудистой недостаточностью, ишемической болезнью сердца, заболеваниями периферических сосудов и цереброваскулярной патологией. Блокаторы кальциевых каналов ингибируют эндогенный синтез простагландина и приток внеклеточного кальция в гладкие мышечные клетки, тем самым приводя к подавлению сокращений гладких мышц. При невозможности применения нестероидных противовоспалительных средств, блокаторов кальциевых каналов в качестве альтернативного препарата рекомендовано назначение метамизола натрия, который является ненаркотическим аналгетиком с доказанной эффективностью во всем мире. В некоторых странах метамизол не разрешен к применению из-за риска развития гематологических осложнений, вплоть до агранулоцитоза. По результатам исследований, частота указанных осложнений составляет 0,16 случая на миллион пациенто-дней приема [4-8]. При неэффективности вышеуказанных препаратов в качестве препаратов второй линии с целью обезболивания применяют аналгетики со смешанным механизмом действия, например трамадол, который обладает равной эффективностью при купировании почечной колики [9, 10]. Назначение спазмолитиков с целью обезболивания в отдельности и в комбинации с нестероидными противовоспалительными средствами не имеет переимущества по сравнению с монотерапией только нестероидными противовоспалительными средствами [11], хотя его широко применяют на практике. На фоне почечной колики не только не целесообразно, но и порочно применение препаратов из группы диуретиков или стимуляции диуреза путем внутривенного введения растворов электролитов [12]. После купирования почечной колики данная терапия вполне может быть использована с целью активации миграции конкремента в нижележащие отделы мочевыводящих путей, то есть проведения литокинетической лечебной экспульсивной терапии или медикаментозной экспульсивной терапии (МЭТ). Примерно две трети камней мочеточника выходят самопроизвольно в течение 4 нед. Самопроизвольное отхождение в основном зависит от расположения и размера камня. Более 95% камней мочеточника размером 2-4 мм отходят спонтанно [13]. Частота спонтанного отхождения снижается до 50% при камнях размером от 5 до 10 мм в диаметре [14, 15]. Цель литокинетической терапии - расслабление гладкой мускулатуры мочеточника, восстановление пассажа мочи по мочевыводящим путям, отхождение конкремента или его фрагментов. Выбор метода лечения - это плод совместного решения пациента и врача. Метод целесообразен при размере конкремента менее 7-10 мм, контролируемом болевом синдроме, отсутствии очевидных преимуществ активного удаления конкремента и если данная тактика устраивает пациента. Пациент должен быть информирован о возможных рисках и побочных эффектах, при этом ведущим условием является исключение признаков сепсиса и оценка функционального состояния почек.

В 60-х гг. ХХ в. было предложено несколько различных медикаментозных методов ускорения камнеотхождения: глюкагон, индометацин и оксифенбутазон (Тандерил^℘). Однако первое проспективное рандомизированное исследование было проведено в 1993 г. Исследован был препарат нифедипин, который оказался эффективным в увеличении скорости отхождения камня [16]. Блокаторы кальциевых каналов (нифедипин) ингибируют эндогенный синтез простагландина и приток внеклеточного кальция в гладкие мышечные клетки, приводя к подавлению сокращений гладких мышц. Желаемый литокинетический эффект похож на действие á-блокаторов, хотя осуществляется через другой механизм. Современные данные свидетельствуют о том, что нифедипин менее эффективен, чем á-адреноблокаторы для МЭТ [17].

Недавние патофизиологические исследования мочеточника человека демонстрируют самую высокую концентрацию рецепторов á-1 и, в частности, подтип á-1а в дистальном отделе мочеточника [18]. Медикаментозную литокинетическую терапию проводят лекарственными препаратами фармакологической группы селективных á1-адреноблокаторов у пациентов c камнями мочеточника размером от 5 мм в поперечном размере. Многочисленные исследования показывают, что применение литокинетической терапии снижает частоту приема аналгетиков, способствует продвижению конкремента в дистальные отделы мочеточника, позволяет ускорить и увеличить частоту отхождение конкрементов, увеличивает частоту полного избавления от камней и почечных колик. Все á-блокаторы показали положительный эффект по сравнению с плацебо [19]. Liu C. и соавт. в систематическом обзоре показали, что при сравнении алфузозина с тамсулозином не отмечена существенная разница в скорости изгнания камней [20]. Самое большое мультицентровое рандомизированное испытание на сегодняшний день - исследование SUSPEND - рандомизировало участников в соотношении 1:1:1 по тамсулозину, нифедипину и плацебо [21]. В течение 4 нед исследования никакой разницы не было выявлено между всеми тремя группами в отношении отхождения конкрементов из мочеточника. В то же время исследования Hollingsworth и соавт. и Singh и соавт., оценивавших роль á-блокаторов и блокаторов кальциевых каналов, показали эффективность в отношении миграции камня [22, 23]. А исследование Lu Z. и соавт. показало, что применение тамсулозина способствует изгнанию камней в более короткое время, уменьшению количества эпизодов почечных колик и побочных эффектов, по сравнению с применением блокаторов кальциевых каналов [17]. В последнем метаанализе Кокрейновского сообщества доказана бóльшая эффективность á1-адреноблокаторов, если размер конкремента в дистальном отделе мочеточника превышает 5 мм [24]. И данные указания входят в рекомендации AUA и EAU.

Существуют доказательства того, что стероиды уменьшают сокращения мочеточника и воспаление, тем самым облегчая изгнание камня. Однако применение было прекращено, учитывая нежелательные побочные эффекты [3]. В последние годы появляются сообщения о применении ингибиторов фосфодиэстеразы в МЭТ. Ингибиторы ФЭД-5, увеличивая уровни цГМФ в гладкомышечных клетках, индуцируют релаксацию мочеточника и способствуют достижению желаемого эффекта. В настоящее время существуют четыре рандомизированных исследования, которые показали положительные результаты. При этом три из этих исследований сравнили эффективность применения тамсулозина и тадалафила для изгнания камней дистальных отделов мочеточника [25-27].

В российских клинических рекомендациях по МКБ показано прекращение МЭТ и активное удаление камня мочеточника при отсутствии положительной динамики миграции камня в течение 4 нед терапии. Не должно вызывать сомнения, что данная терапия должна быть экстренно прекращена в случае развития осложнений (инфекция, некупируемая почечная колика, снижение функций почек) [28].

Эффективность и безопасность медикаментозной литокинетической терапии в педиатрии недостаточно задокументирована [29-31]. У детей с камнями мочеточника обычно рекомендовано наблюдение, так как большинство их отойдет спонтанно. Применение МЭТ у детей в литературе представлено небольшим числом клинических исследований, в которых получены противоречивые данные [29]. Из нестероидных противовоспалительных средств у детей применяют довольно узкий список лекарственных средств. Наиболее широко применяют ибупрофен (в возрасте более 3 мес) и парацетамол. В метаанализе пяти исследований показано, что применение адренергических á-блокаторов (тамсулозин в дозе 0,2-0,4 мг в сутки и доксазозин в дозе 0,3 мг/кг в сутки) эффективно при МЭТ и повышает вероятность самостоятельного отхождения конкрементов по сравнению с контролем [коэффициент риска (ОР) = 2,7, p = 0,001] без значимого повышения числа нежелательных явлений, связанных с лечением [31, 32-34]. Систематические обзоры и проведенные метаанализы использования МЭТ у детей при самопроизвольном прохождении камней дистального отдела мочеточника демонстрируют статистически значимую пользу. Преимущества МЭТ разнообразны и включают, возможно, минимизацию воздействия анестезии и облучения наряду с улучшением хирургических результатов, при необходимости выполнения уретроскопии. Учитывая рост выявления камней мочеточников у детей и нюансы, присущие детской хирургии из-за анатомии меньшего размера, МЭТ представляет возможность для более безопасного и эффективного лечения МКБ в педиатрии [35]. McGee и соавт. высказали мнение о возможности применения тамсулозина перед уретроскопией для расслабления мышечных элементов стенки мочеточника у детей [36]. Результаты исследования показали, что применение тамсулозина у детей в предоперационном периоде способствует сокращению количества процедур и применения анестетиков. Эти результаты подчеркивают необходимость дальнейшей оценки с помощью дополнительных проспективных исследований, поскольку многократно демонстрируемый успех предварительного лечения тамсулозином может сформировать современные хирургические рекомендации по ведению детей.

Несколько слов необходимо сказать о применении МЭТ у беременных. Методом выбора при почечной колике является выжидательная тактика, так как частота самостоятельного прохождения конкремента у беременных пациенток с симптомной МКБ составляет около 70-80% [37]. Во многих исследованиях показано, что у беременных отмечают повышенную частоту самостоятельного прохождения конкрементов в сравнении с небеременными пациентками - 81% и 46%, что обусловлено действием прогестерона [38, 39]. Хотя недавно проведенное исследование показало существенно меньшую частоту самостоятельного отхождения конкрементов у беременных - всего 47% [40]. При этом показано, что если у беременной конкремент не выходит самостоятельно, то примерно у 50% пациенток он выйдет в течение 1 мес после родов [37]. При проведении МЭТ применение нестероидных противовоспалительных препаратов противопоказано во время беременности из-за риска преждевременного закрытия открытого артериального протока в третьем триместре и в связи с легочной гипертензией у плода, маловодием, аномалиями развития сердца и невынашиванием беременности [41]. Применение кодеина и оксикодона оказывает тератогенное действие в первом триместре беременности [42]. Наиболее безопасным вариантом терапии является использование парацетамола (Ацетаминофена^{♠ ⊗} , Эффералгана^♠ ), который не оказывает нежелательные эффекты на мать и плод [37]. Основным методом обезболивания при болевом синдроме тяжелой степени при почечной колике во время беременности является назначение наркотических анальгетиков в небольших дозах с частым приемом. Однако постоянное их применение может вызывать задержку внутриутробного развития, преждевременные роды и привыкание к наркотическим средствам у плода [37]. В целом вопрос о применении МЭТ у беременных остается спорным, так как есть доказательные данные высокого качества как в пользу, так и против проведения такой терапии. И пока специалисты не пришли к консенсусу. Неясно, эффективно ли расслабление гладкой мускулатуры при МЭТ у беременных, у которых уже произошла физиологическая дилатация на фоне повышенного уровня прогестерона [43]. В настоящее время á-блокаторы и блокаторы кальциевых каналов относят к препаратам класса В при использовании во время беременности. Считается, что они безопасны, на данный момент вредные эффекты на организм человека не наблюдались, и связь с нежелательными результатами со стороны матери и плода отсутствует [44, 45].

Недавний международный опрос показал, что 97,6% урологов применяют МЭТ в целом при лечении МКБ, и только 44,3%, в частности, используют этот метод у беременных [46]. В настоящее время AUA и эндоурологическое общество указывают, что при решении вопроса о проведении МЭТ у беременной женщины необходимо тщательное консультирование пациентки, и следует информировать ее о том, что действие препаратов не исследовано в группе беременных и эти вещества применяют "не по назначению" [47]. Важно подчеркнуть, что до сих пор назначение á-блокаторов и у взрослых, и у детей, и у беременных остается применением off lable (не по назначению). Понятие off lable (от англ. off-lable - "применение вне инструкции") - это намеренное применение лекарственного препарата в медицинских целях, противоречащее общей характеристике лекарственного препарата или выходящее за рамки инструкции по его медицинскому применению (см. решение Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 N 87 "Об утверждении Правил надлежащей практики фармаконадзора Евразийского экономического союза"). Однако согласно ст. 37 Федерального закона от 21.11.2011 N 323-ФЗ "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации" (далее - Закон N 323-ФЗ) медицинская помощь в России (за исключением медицинской помощи в рамках клинической апробации) оказывается: в соответствии с положением об организации оказания медицинской помощи по ее видам; в соответствии с порядками оказания медицинской помощи и обязательными для исполнения на территории России всеми медицинскими организациями; на основе клинических рекомендаций (подп. 3 ч. 1 ст. 37 вступил в силу 01.01.2022) с учетом стандартов медицинской помощи, утвержденных Минздравом России. Иными словами, клинические рекомендации нового поколения не запрещают использование лекарственных препаратов off lable. В то же время введение в практику клинических рекомендаций не означает, что понятие off lable станет правовым явлением, поскольку клинические рекомендации не определяют его правовой статус или условия применения. Терапия off lable несет в себе медицинские и юридические риски, так как на законодательном уровне отсутствуют однозначные правила и условия применения препаратов off lable, впрочем как и конкретные меры ответственности. В целом назначения off lable могут трактоваться как оказание некачественной, небезопасной медицинской помощи, и, соответственно, на данный момент все риски ложатся на плечи врачей и медицинских организаций. Таким образом, при назначении препаратов off lable с целью минимизации и медицинских, и юридических рисков необходимо разработать и внедрить в лечебно-профилактическое учреждение локальные акты, регулирующие терапию off lable, назначить ее через "врачебную комиссию".

Важными методами, применяемыми в литокинетической терапии, было и остается использование бальнеологических, физиотерапевтических факторов и фитотерапии. Многочисленные исследования убедительно показали, что одним из наиболее эффективных средств восстановления здоровья пациентов является применение лечебных природных и искусственных физических факторов. По предложению Президента РФ принято распоряжение Правительства РФ от 26.11.2018 N 2581-р "О стратегии развития санаторно-курортного комплекса РФ", а Распоряжением Правительства РФ от 29.11.2019 N 2852-р утвержден план реализации Стратегии развития санаторно-курортного комплекса РФ.

Показания к применению бальнеологических методик соответствуют общим принципам литокинетической терапии. Кроме общих противопоказаний к применению МЭТ, не показано применение физиотерапевтических комплексов при наличии у пациента мерцательной аритмии, стенокардии 3-го и 4-го функциональных классов, экстрасистолии, блокады ножек пучка Гиса, гипертонической болезни стадии II Б, недостаточности кровообращения стадии II Б, общих противопоказаний к применению физиотерапии - онкологических заболеваний и др. Бальнеологическое лечение предполагает применение минеральных питьевых вод, минеральных ванн, пелоидотерапию и грязелечение, методики лечебных физических упражнений и различных аппаратных физиотерапевтических методик.

Минеральные воды могут представлять собой важный модифицируемый фактор для предотвращения образования камней, но при проведении литокинетической терапии создание адекватного объема выделяемой мочи является главной целью. Местное и общее действие минеральных вод во многом определяется физико-химическим составом содержащихся в ней микроэлементов, солей, газов, температурой, временем приема. Диуретический эффект в основном зависит от гипотоничности минеральных вод, в меньшей степени - от ее минерального состава и температуры. Более подробно о эффектах минеральных вод рассказано в главе "Общие принципы лекарственной метафилактики". Питье лечебных минеральных вод на курортах является важным специфическим природным фактором, имеющим первостепенное значение в литокинетической терапии, профилактике и терапии пациентов с кристаллурией и МКБ. Длительность терапии минеральными водами на питьевых курортах по классической методике составляет обычно 4 нед. Рекомендовано пациентам с МКБ и кристаллурией проводить профилактические и лечебные курсы на питьевых курортах не реже 1 раза в год.

Рекомендован прием минеральной воды больным 4-6 раз в сутки по 200-300 мл однократно, за 30-40 мин до еды и через 2-3 ч после еды, что позволяет поддерживать диурез на постоянно высоком уровне в течение суток. Температура принимаемой минеральной воды может колебаться от 24 до 45 ^oС в зависимости от того эффекта, который желательно получить. При необходимости резко усилить диурез принимают субтермальную (охлажденную) минеральную воду. При сопутствующем хроническом пиелонефрите, а также при необходимости снять спазм верхних мочевыводящих путей и болевые ощущения рекомендовано принимать термальную и гипертермальную минеральные воды.Наружное применение минеральных вод в виде лечебных ванн не имеет первостепенного значения в профилактике и лечении больных МКБ и мочекаменными диатезами. Однако в комплексной терапии, включающей питье минеральной воды, диетотерапию, лечебную физическую культуру, аппаратную физиотерапию, роль лечебных минеральных ванн довольно существенна. Минеральные ванны оказывают спазмолитическое действие на гладкую мускулатуру верхних мочевыводящих путей, что способствует более быстрому отхождению мелких конкрементов, солей, слизи, бактерий и подобных явлений, нормализуют обмен веществ, в том числе минеральный, обладают противовоспалительным и иммуномодулирующим эффектами. Минеральные ванны (йодобромные и радоновые) применяют при температуре 36-38 ^oС, продолжительность процедуры - 10-15 мин, ежедневно или два дня подряд с перерывом на третий день.

В МЭТ применяют лечебные грязи или пелоиды - это природные органоминеральные коллоидальные образования (иловые, торфяные, сопочные, сапропелевые), обладающие высокой теплоемкостью и теплоудерживающей способностью, содержащие, как правило, терапевтически активные вещества (соли, газы, биостимуляторы и т.д.) и живые микроорганизмы. Методика пелоидотерапии применяет грязевые аппликации в виде "трусов", когда грязь накладывают на нижнюю часть живота, поясницу, ягодицы и бедра при температуре 40-42 ^oС. Курс лечения состоит из 10-12 процедур, проводимых либо через день, либо два дня подряд с отдыхом на третий день, по окончании процедуры грязь смывают.

Основная форма лечебных физических упражнений при МКБ - гимнастические упражнения для мышц брюшного пресса, наклоны, прогибания и повороты туловища, движения с резким изменением положения тела, бег, прыжки, соскоки со снарядов, частая смена исходных положений (стоя, сидя, лежа на спине, на боку, на животе, упор стоя на коленях и др.). Упражнения чередуют с расслаблением мышц и дыхательными упражнениями, продолжительность занятия - 30-35 мин.

Из-за своей убедительной эффективности и возможности повсеместного применения электротерапия сегодня занимает важное место среди методов физиотерапии. Кроме того, в сравнении с другими она экономически более эффективна. Под электротерапией понимают использование различных типов токов и их эффектов - от термотерапии до терапии стимулирующими токами. Токи с частотой выше, чем примерно 100 000 Гц, вызывают продуцирование тепла в тканях, на которые воздействуют без стимуляции нервных и мышечных структур. Токи с частотой меньше, чем примерно 100 000 Гц, оказывают стимулирующий эффект на нервную и мышечную системы даже при очень низких интенсивностях. При соответствующих величинах интенсивности это проявляется в характерной токовой чувствительности или появлении мышечных сокращений. В тканях, подвергшихся лечению, увеличивается метаболизм, абсорбция, улучшаются противовоспалительные и бактерицидные условия, аналгезирующий эффект стимуляционных токов особенно связывают с изменениями в ионной среде ткани, с гиперемией и их последствиями, но особенно с суперпозицией эффектов импульсов. При использовании соответствующих техник наложения электродов возможна либо прямая стимуляция органов, либо через рефлекторные пути. Выбирая соответствующие типы тока, можно получить желаемые эффекты, предназначенные для конкретных заболеваний.

Среди аппаратных методик широко применяют следующие.

Синусоидальные модулированные токи - аппарат "Амплипульс-4,5,7" позволяет воздействовать на глубоко расположенные органы и ткани, токи стимулируют обменные процессы, повышают защитные свойства тканей, нормализуют деятельность симпатоадреналовой системы, создают условия для угасания болевой доминанты, способствуют улучшению кровоснабжения почек и развитию коллатералей в результате своеобразного микромассажа фибрилл и периферических сосудов, обладают стимулирующим действием на сокращение гладкой мускулатуры верхних мочевыводящих путей. Процедуру накожно проводят в вертикальном положении пациента, внутриполостное (ректально, вагинально) - в горизонтальном положении при локализации камня в нижней трети мочеточника. Курс лечения состоит из 10-12 процедур, ежедневно или два дня подряд с перерывом на третий день. Процедуры проводят после купирования почечной колики на фоне комплексной литоизгоняющей терапии.

Динамическую амплипульс-терапию проводят с помощью аппаратов "Амплипульс-4,5", электронного коммутатора-распределителя электростимулирующего тока и нескольких пар (3-4) пластинчатых электродов в вертикальном положении пациента. Курс лечения - 10-12 процедур, ежедневно или два дня подряд с перерывом на третий день.

Импульсное низкочастотное магнитное поле . Курс состоит из 10-12 процедур, которые проводят с помощью аппаратов "АВИМП", "АМИТ-01" ежедневно. В результате теплового и нетеплового (осцилляторного) действия индуктотермии усиливается периферическое кровообращение, повышаются процессы метаболизма, понижается возбудимость нервов и тонус мышц, расслабляется спастически сокращенная гладкая мускулатура. Индуктотермия обладает спазмолитическим, аналгезирующим и противовоспалительным действием. Особенно выраженный эффект отмечен в лечении камней предпузырного и интрамурального отделов мочеточника. Быстро купировались изнуряющие спастические боли внизу живота, половых органах, уменьшалась выраженность странгурии и поллакиурии.

Накожное/внутриполостное ультразвуковое воздействие проводят курсом, состоящим из 10-12 процедур, ежедневно. Ультразвук обладает выраженным противовоспалительным, противоаллергическим, аналгезирующим эффектом при использовании в лечении хронического пиелонефрита. Он, действуя на мышечную ткань, усиливает ее сократительную способность и, следовательно, способствует сокращению мышечных элементов верхних мочевыводящих путей, улучшая уродинамику. При воздействии на мочеточник отмечают стимуляцию сократительной способности мышечных образований его стенки. Усиление двигательной функции нижних отделов мочеточника связано с механическим (массажирующим и микровибрационным) действием ультразвука.

Мы намеренно не приводим методики проведения процедур, отдавая "пальму первенства" специалистам в физиотерапии.

Необходимо отметить, что эффективность применения монофакторного физиотерапевтического воздействия на элиминацию конкрементов или их фрагментов относительно невысока и составляет от 18 до 28%, преимущественно при их локализации конкрементов в нижней трети. Однако применение физиотерапевтических комплексов резко повышает эффективность литокинетической терапии в верхней и нижней трети мочеточника, доводя ее до 73-97%. К таким физиотерапевтическим комплексам относят: динамические токи - амплипульс-терапия (ДАТ) + йодобромные ванны + питье минеральной воды; импульсное низкочастотное магнитное поле + йодобромные ванны + питье минеральной воды; синусоидальные модулированные токи (накожно) + йодобромные ванны + питье минеральной воды; синусоидальные модулированные токи (ректально, вагинально) + йодобромные ванны + питье минеральной воды; ультразвуковое воздействие (накожно) + йодобромные ванны + питье минеральной воды; ультразвуковое воздействие (ректально, вагинально) + йодобромные ванны + питье минеральной воды; общие радоновые ванны + питье радоновой воды.

При локализации конкрементов или их фрагментов в чашечно-лоханочной системе почек, верхней и средней трети мочеточников наиболее эффективным физиотерапевтическим комплексом является последовательное применение минеральной воды, минеральных ванн и динамической амплипульс-терапии. Отхождение конкрементов при использовании данного комплекса наблюдалось у 86-93% больных. Применение импульсного низкочастотного магнитного поля с йодобромными ваннами и питьем минеральной воды оказывает положительный эффект в 40, 60, 87% случаев соответственно расположению камня в мочеточнике, по сравнению с другими комплексами.

При локализации конкрементов в нижней трети мочеточника наиболее эффективны физиотерапевтические комплексы, включающие внутриполостное (ректальное, вагинальное) ультразвуковое воздействие и синусоидальные модулированные токи в сочетании с питьем минеральной воды, минеральными ваннами и лечебными физическими упражнениями. Эффективность внутриполостного применения ультразвука с йодобромными ваннами и питьем минеральной воды достигает 96,7%, синусоидальных модулированных токов в комплексе с йодобромными ваннами и питьем минеральной воды - 93,3%.

Важным условием проведения литокинетической терапии является необходимость периодического динамического контроля. В настоящее время нет четких указаний о частоте и сроках периодических осмотров и обследований. Экспертное мнение предлагает проведение контрольных обследований каждые 2 нед до отхождения конкремента, но не более 6 нед [48]. Российские клинические рекомендации, утвержденные Минздравом РФ, предполагают длительность литокинетической терапии в течение 28 дней. Контрольные инструментальные обследования подразумевают выполнение обзорного снимка мочевыводящих путей, ультразвукового исследования или низкодозной КТ.

Необходимо сказать, что МЭТ является приемлемым вариантом лечения камней мочеточников, позволяющим избежать необходимость хирургического вмешательства. Однако, основываясь на результатах исследования SUSPEND, EAU с 2015 г. понизила степень рекомендации с уровня А до С [49], в противовес AUA, которая рекомендует медикаментозную литокинетическую терапию при крупных камнях мочеточника [50]. И все же использование МЭТ является безопасным и приемлемым вариантом лечения пациентов с камнями мочеточника, которые подходят для консервативного лечения. Современные доказательства поддерживают использование препаратов "не по назначению" для облегчения отхождения камня и уменьшения вероятности дальнейшего вмешательства, особенно для камней 5-10 мм, расположенных в дистальном отделе мочеточника. МЭТ является эффективным дополнением для улучшения успеха ДЛТ и для резидуальных фрагментов после любых видов литотрипсии. Необходимы дополнительные большие качественные исследования эффективности МЭТ, особенно среди беременных и детей.

В современной урологической практике существует еще один крайне важный вопрос: что делать при бессимптомных камнях в почках и какое отношение к этому должно быть? Современные данные определяют выявление бессимптомных камней в почках в 8-10% случаев [51]. С увеличением возможности проведения ультразвукового исследования или КТ почек для пациентов, обращающихся по поводу различных заболеваний, возрастает количество случайно диагностированных конкрементов почек. До 80-х гг. прошлого столетия, до внедрения современных методик расширения мочевых камней - ДЛТ, контактной уретеролитотрипсии, ЧНЛТ, ретроградной интраренальной хирургии, - вопрос ведения данной группы больных решался в сторону динамического наблюдения до периода появления симптомов заболевания. В настоящее время ввиду прогрессирования диагностических и лечебных технологий, а также в связи с коммерциализацией здравоохранения возросло количество оперативных пособий по поводу бессимптомных камней в почках. Однако такая тенденция в плане увеличения подобных пособий, помимо негативных последствий у отдельных пациентов с повышенным риском развития осложнений различного характера, приводит к увеличению финансового бремени на систему здравоохранения и на общество в целом [51, 52]. Текущие немецкие и европейские рекомендации предлагают активное наблюдение за пациентами с бессимптомными камнями в почках, если интервенционная терапия не является обязательной из-за боли или медицинских факторов [53, 54]. Безусловно, размер камня является важным предиктором необходимости хирургического вмешательства в будущем. Недавние исследования определяют размеры конкрементов более 7 мм для детей и более 4 мм для резидуальных фрагментов после ЧНЛТ и уретроскопии. По данным Lovegrove C.E. и соавт., на основании статей, опубликованных за 25 лет с 1996 по 2020 г., в которые были включены пациенты с камнями размерами до 10 мм и средним периодом наблюдения не менее 24 мес, риск симптоматических эпизодов колебался от 0 до 59,4% и метаанализ не выявил существенной разницы в вероятности развития симптомов при сравнении камней <5 мм с камнями >5 мм. Риск госпитализации варьировал от 14 до 19%, а риск оперативного вмешательства составлял от 12 до 35%. Метаанализ также показал значительно меньшую вероятность вмешательства при камнях <5 по сравнению с >5 мм [55]. В исследовании Seseke S. и соавт. оценивалось влияние размера и локализации камней на развитие острых симптомов, связанных с камнями, функции почек и рубцевание почек. Срок наблюдения составил от 12 до 48 мес (медиана - 25 мес). У 26% наблюдаемых развились симптомы заболевания (почечная колика, гематурия, инфекция), при этом самый высокий риск отмечен у пациентов с камнями средней группы чашечек и средним диаметром конкремента 9,8 мм. Локализованное рубцевание почек встречалось в 36,6%, и у этих пациентов был значительно более высокий уровень креатинина. Увеличение размера камней диагностировано лишь в 39 случаях (37,5%) [56]. Китайские коллеги оценивали результаты лечения бессимптомных камней почек в период с 2007 по 2017 г. при среднем сроке наблюдения 4,2 года. Общая частота самопроизвольного отхождения, роста камней, развития симптомов и необходимости вмешательств, связанных с камнями, составила 32,1, 16,7, 28,3 и 12,3% соответственно. Камни >5 мм и камни нижнего сегмента самопроизвольно отходили значительно реже. У пациентов с сахарным диабетом, гиперурикемией или камнями верхней и средней чашечек чаще наблюдался рост камней. Таким образом, значимыми предикторами хирургического вмешательства были размер камня >5 мм, расположенного не в нижней чашечке, и возраст пациентов >60 лет [57]. Другое долгосрочное наблюдение при размере камней до 10,8 мм показало, что у 39,5% развились нежелательные явления за 5 лет наблюдения (возникновение боли без смещения камня или миграция камня в мочеточник с приступом боли и без боли). Но при этом у 60% пациентов не отмечено нежелательных явлений в течение >5 лет наблюдения. На основании этого авторы делают вывод, что долгосрочные консервативные подходы к бессимптомным почечным камням являются эффективным вариантом лечения и наблюдения [58]. При анкетировании наблюдаемых с камнями различных размеров пациенты с камнями до 8 мм в 22,5% выбрали динамическое наблюдение, при размере же камня до 15 мм наблюдение не выбрал ни один пациент [59]. Среди детей также увеличивается частота рентгенологической идентификации мочевых камней. Наблюдение за 242 пациентами с камнями нижней чашечки размерами до 10 мм показало прогрессирование размера камня у 61,2% за период 19,2±4,6 мес. 110 пациентов наблюдались в течение 40,8±20,8 мес, частота спонтанного отхождения камней составила 9,1%. На основании этого был сделан вывод, что дети с камнями более 7 мм, почечными аномалиями или камнями, состоящими из метаболически активного цистина или струвита, с большей вероятностью нуждаются в оперативном вмешательстве, а дети с бессимптомными камнями нижней чашечки размером менее 10 мм могут находиться под динамическим наблюдением. В исследовании Cassim R. и соавт. среди группы наблюдаемых детей у 57% развились симптомы, а у 43% симптомы отсутствовали. При этом спонтанное отхождение камней было чаще у бессимптомных пациентов по сравнению с симптомными - 57% против 34%, то есть бессимптомные камни имели доброкачественное течение с минимальной потребностью во вмешательстве [60].

Важным вопросом является, когда и как проводить хирургическое лечение бессимптомных камней почек. Безусловно, что решение об оперативном лечении принимает пациент на основании рекомендаций врача, возможных сопутствующих процедур и осложнений. Решающим фактором, влияющим на выбор метода лечения, является частота успеха, возможный риск осложнений и инвазивность процедуры. Даже при размере камня 15 мм избегание стентирования и ограничение физической активности считалось менее важным (p <0,001), а частота осложнений - более важной (p <0,001) при выборе метода лечения. При этом в динамическое наблюдение включают и метаболическое обследование, и лечение выявленных нарушений, и при необходимости литокинетическую терапию, а также контрольные исследования анализов мочи, посева мочи и визуализацию для подтверждения диагноза и оценки состояния, требующего активного удаления камня. Удалять камни следует в случае появления симптомов, увеличения размеров камня в течение полугода, возникшей обструкции мочевыводящих путей, рецидивирующих ИМП и нахождения в регионах, где отсутствует доступ к медицинской помощи. При этом удаление камней даже современными малоинвазивными методами не ведет к снижению частоты рецидивного камнеобразования, которое достигает 25,8% при медиане наблюдения 32 мес, то есть менее 3 лет [61, 62].

Все пациенты с бессимптомными камнями в почках должны пройти скрининговое обследование по оценке риска рецидива камней на основании изучения истории болезни, базовой лабораторной оценки и лучевой визуализации. Пациентам с высоким риском рецидива камней необходима дополнительная метаболическая оценка, которая может служить основой для индивидуальных профилактических мер. В динамике бессимптомные камни в почках необходимо наблюдать с помощью различных методов визуализации [63].

В заключение: текущие европейские рекомендации предлагают активное наблюдение за пациентами с бессимптомными камнями в почках, если интервенционная терапия не является обязательной из-за боли или медицинских факторов, 45% бессимптомных камней отходят самостоятельно в течение 41 мес наблюдения; урологам требуется провести точную стратификацию риска прогрессии у пациентов с бессимптомными камнями в почках; камни >5 мм с большей вероятностью приводят к осложнениям по сравнению с камнями ≤5 мм (p = 0,01) и только около 20% бессимптомных камней в почках размером ≤5 мм требуют хирургического лечения в течение 5 лет, а интерполярные камни и камни, расположенные в нескольких чашечках, чаще вызывают появление симптомов, чем камни нижней чашечки (р = 0,03) [53, 64, 65].

С наибольшими сложностями врач сталкивается при проведении лекарственной метафилактики у пациентов со смешанными камнями и множественными обменными нарушениями. Проведение метафилактики у этих больных требует постепенного и тщательного подбора доз препаратов, а следовательно, тесного контакта между пациентом и врачом, взаимного упорства в достижении цели. Позвольте привести несколько примеров из практики, касающихся возможных подходов у пациентов с множественными нарушениями обмена.

Пример 1. Пациент А., мужчина 65 лет. Работает водителем-дальнобойщиком. Страдает МКБ слева около 15 лет. Дважды проведена открытая пиелолитотомия слева 14 и 12 лет назад. В последующем многократно - приступы боли в поясничной области слева. Как минимум дважды в год - сеансы ДЛТ слева, дважды выполнена ЧНЛТ слева по поводу коралловидного камня левой почки. Анализ камня никогда не проводили. Рекомендации ограничивались увеличением приема жидкости, ограничением употребления молока и молочных продуктов. Пациент обратился в клинику урологии им. Р.М. Фронштейна Первого МГМУ им. И. М. Сеченова. Краткие данные обследования: на основании УЗИ почек, обзорного снимка мочевыводящих путей, МСКТ почек и мочевых путей выявлен коралловидный камень левой почки, заполняющий практически всю чашечно-лоханочную систему, плотностью около 1000 ед.Н. В биохимическом анализе крови: креатинин - 100 ммоль/л, Са - 2,45 ммоль/л, Са⁺⁺ - 1,10 ммоль/л, МК - 450 мкмоль/л, показатели Na, K, Mg, P, ПТГ - в пределах нормы. Витамин D - 12 нмоль/л. Выполнено компьютерное моделирование патологического процесса. При анализе принято решение о выполнении ЧНЛТ, при этом заведомо предположено оставление резидуального камня размерами до 7 мм в одной из задних средних чашечек с тонкой длинной шейкой, недоступной для ригидного инструмента. Операция и послеоперационный период без осложнений. Нефростомический свищ закрылся сразу после удаления дренажа. Пациенту рекомендовано выполнить анализ удаленного камня, через 3 нед выполнить биохимическое исследование суточной мочи дважды, провести рН-метрию. Анализ камня: COM - 87%, COD - 13%. В биохимическом анализе мочи выявлены следующие изменения - гиперкальциурия, гипероксалурия, гиперурикурия, гипомагнийурия. В биохимическом анализе крови - только гиперурикемия, выраженный дефицит витамина D. По данным рН-метрии мочи колебания составили 5,2-5,8. Вывод: пациент с СаОх-нефролитиазом с множественными обменными нарушениями на фоне выраженного дефицита витамина D.

Обсуждая с пациентом рекомендации, мы начинаем с попытки донести простой совет - увеличить объем потребляемой жидкости и нормализовать ритм ее поступления в течение суток, который является очень эффективным. Нелишне напомнить, что наш пациент - водитель-дальнобойщик. И по всей видимости, у него могут существовать серьезные сложности с соблюдением питьевого и пищевого режимов, которые мы ему предложим. Необходимо доступным языком рассказать про возможности пресыщения образующейся мочи и о вариантах борьбы с данным явлением, убедить, что питьевой режим в объеме 2,0-2,5 л жидкости в сутки уменьшает концентрацию камнеобразующих компонентов и улучшает удаление частиц из узких частей мочевыводящих путей за счет увеличения скорости прохождения болюса мочи [1]. При этом обсудить, что около 80% воды поступает с напитками и 20% - с продуктами питания. Следует предупредить пациента о возможности потери жидкости с потом и при диарее и, соответственно, о дополнительной коррекции объема жидкости. В жаркий период года целесообразно рекомендовать насыщение организма жидкостью в утренние часы, до наступления жары. Необходимо сделать акцент на том, что важным является не столько употребление значительного количества жидкости, которая в этих условиях может быть утеряна, минуя мочевыводящие пути, сколько образование достаточно большого объема мочи (около 2,0-2,5 л в сутки). Пить следует больше, но не стоит больным с СаОх-нефролитиазом злоупотреблять растительными экстрактами, например чаем, содержащим высокие концентрации оксалата. Особенно это касается сортов зеленого чая. "Врач сказал мне пить больше, но и быть осторожным с чаем. Я люблю чай, особенно зеленый. Что мне делать?" Опять же, если пациент не может отказать себе в желании пить чай, то он должен знать, что добавление молока как источника кальция может снизить риск избытка оксалата, поступающего с чаем. Формирование кальцийсодержащих камней нередко связано с недостатком цитрата, в связи с чем целесообразно рекомендовать употребление фруктов, особенно цитрусовых, в виде как натуральных продуктов, так и соков, желательно свежевыжатых и не обогащенных витамином С. По уровню содержания цитратов лидируют, безусловно, цитрусовые - лимон, апельсин, мандарин. Затем идут виноград и лимонад. В отношении грейпфрута в литературе имеется противоречивая информация. Отдельные работы указывают на поступление большого количества оксалатов при употреблении грейпфрутов. Кроме того, в обсуждаемой ситуации у пациента имеет место довольно стойкое снижение рН мочи и повышенный уровень МК как в сыворотке крови, так и в моче. В связи с этим мы настоятельно рекомендуем пациенту употребление щелочных гидрокарбонатных вод в объеме 0,5-1,0 л в сутки с целью ощелачивания мочи.

Диетические рекомендации. Мы пытаемся договориться с пациентом, что нет слова "нельзя" - есть слово "ограничить". Важной рекомендацией является увеличение потребления растительных продуктов, богатых клетчаткой. Необходимо учитывать, что продукты, богатые пищевой клетчаткой, которая является неметаболизирующейся частью растительных продуктов, способствуют связыванию минералов в кишечнике, тем самым снижая их абсорбцию. Эта рекомендация особенно важна у пациентов с абсорбтивной гиперкальциурией. Высокий кальций в моче может быть вызван идиопатической гиперкальциурией либо диетой с высоким содержанием натрия либо белка (низкий уровень кальция в моче часто является следствием нарушений всасывания или деструкции кости). Часто ситуация, когда уровень кальция в сыворотке крови нормальный, а в моче повышен, возникает в результате высокого поглощения кальция из желудочно-кишечного тракта или вымывания из костной ткани. Увеличение поглощения кальция приводит к повышению ионизированного уровня кальция, уменьшению секреции ПТГ и снижению почечно-канальцевой реабсорбции кальция. Повышенное кишечное поглощение кальция можно лечить с помощью назначения 1,25-дигидроксивитамина D3. Диетическое ограничение натрия в покое уменьшает экскрецию кальция в моче. Реабсорбция кальция в проксимальных канальцах увеличивается при диете с низким содержанием натрия (2000-3000 мг/сут), и это, в свою очередь, уменьшает пресыщение CaOx. Мы рекомендуем употребление продуктов, богатых кальцием, молочных, молочнокислых продуктов и их производных. Высокий уровень оксалата обусловлен высокооксалатной диетой, увеличением эндогенного ее производства, высоким потреблением витамина С, воспалительным заболеванием кишечника и недостатком Oxalobacter formigenes. Ограничение кальция не должно быть рекомендовано пациентам с гиперкальциурией, так как нет четкой разницы между всасыванием кальция и ренальной гиперкальциурией, нет проспективных исследований, доказывающих уменьшение частоты рецидивов МКБ. К тому же ограничение потребления кальция вызывает вторичную гипероксалурию, предрасполагает к потере костной массы вследствие отрицательного кальциевого баланса и может нарушить регуляцию рецепторов к витамину D, что ведет к интенсивному всасыванию кальция в кишечнике и резорбции кости. Только совместное ограничение кальция и оксалатов может предотвратить повышение экскреции оксалатов и приведет к эффективному снижению образования кальция оксалата. Выбор времени приема кальция очень важен. Пациенты должны принимать пищевой кальций совместно с оксалатсодержащими продуктами, чтобы связать оксалат из пищевых источников в желудочно-кишечном тракте и уменьшить всасывание последнего. Добавление отрубей к диете с низким содержанием оксалатов отменяет ее эффект снижения оксалатов в моче. И наоборот, добавление фруктов и овощей в смешанной диете не предполагает повышения экскреции оксалатов в моче. Необходимо объяснить пациенту, что нарушение обмена оксалата может быть также обусловлено недостатком О xalobacter formigenes, бактериальной флоры, разрушающей оксалат в кишечнике. В связи с этим необходимо акцентировать внимание на нормализации состояния желудочно-кишечного тракта, восстановлении нормальной микрофлоры кишечника, употреблении продуктов или лекарственных препаратов, содержащих бифидо- и лактобактерии. Нормализация кишечной микрофлоры приводит к восстановлению популяции О xalobacter formigenes. К сожалению, пока не разработано лекарственное средство, позволяющее восполнить популяции оксалобактерий в кишечнике или увеличить кишечное разрушение оксалата. В настоящее время ведутся работы, направленные на разработку перорального фермента, разрушающего оксалат [2]. Мы должны рекомендовать пациентам с кальциевыми камнями и относительно низким мочевым цитратом и относительно высокой МК в сыворотке крови ограничить немолочный белок животного происхождения, так как высокобелковая диета может увеличить кальций в моче, привести к снижению рН и уровня мочевого цитрата, а также к повышению МК. А низкий уровень рН мочи является благоприятным для формирования CaOx. Часто пациенты говорят: "Я должен уменьшить мое потребление животного белка, но мне очень нравится есть мясо". Рекомендуют мясные блюда не три раза в день, и даже не каждый день, а лишь два-три раза в неделю в сочетании с большим количеством растительной составляющей. Как указано выше, "кислотная" диетическая составляющая - белок - должна нивелироваться "щелочной" - растительными продуктами.

Лекарственная терапия

Обязательным является периодический контроль уровня кальциурии и витамина D. Терапия препаратами витамина D должна носить интермиттирующий характер, так как долгосрочное применение витамина D может привести к увеличению риска гиперкальциемии и гиперкальциурии, которое не является дозозависимым [5]. В этом же исследовании показано, что тем не менее прием витамина D не увеличивает риск образования камней в почках.

Учитывая гипомагнийурию, возможно назначение препаратов, содержащих магний. Магний образует комплекс с оксалатом и уменьшает перенасыщение CaOx в моче, что может снизить риск роста камня. Диета с высоким содержанием магния приводит к снижению риска роста камня за счет увеличения рН и снижения перенасыщенности CaOx [6-8]. Магний может также связываться с оксалатом в желудочно-кишечном тракте, что приводит к уменьшению поглощения оксалата. Однако медикаментозная добавка магния не рекомендована, особенно пациентам с хроническим заболеванием почек, поскольку магний накапливается в крови при прогрессировании заболевания почек. Увеличение в моче магния может быть признаком мальабсорбции, недостаточного питания, заболевания тонкого кишечника или злоупотребления слабительными. В то же время не получено убедительных данных, что гипомагнийурия является выраженным фактором риска для образования камней.

Необсуждаемым фактом является применение препаратов фитотерапии на протяжении всего периода наблюдения нашего пациента. Предпочтение мы отдавали следующим препаратам: золототысячника трава + любистока лекарственного корень + розмарина обыкновенного листья (Канефрон Н^♠) в связи с его подщелачивающим эффектом и нефрадоз в связи с выраженным антиоксидантным действием. Курсы фитотерапии мы рекомендуем проводить в течение 3 мес 2-3 раза в год с перерывом в 2-3 мес всем больным МКБ.

Контрольное исследование биохимических показателей крови мы рекомендовали через 3 мес лекарственной терапии. Повторный курс лечения назначался еще через 3 мес, то есть через 6 мес от начала лечения. Конечно, идеально было бы иметь результаты метаболического обследования перед началом повторного курса лекарственной терапии. Мы рекомендуем проводить полноценное метаболическое обследование каждые 6 мес, но не реже чем 1 раз в год. В настоящее время для данного пациента прошло около четырех лет после начала метафилактических мероприятий. Длительность медикаментозной терапии первого этапа составляла 3 мес. Коррекцию проводимой терапии мы осуществляли на основании контрольных биохимических показателей крови и суточной мочи. В отношении цитратных смесей [калия гидрокарбонат + лимонная кислота + натрия цитрат (Блемарен^♠)] терапия проводится под контролем рН мочи беспрерывно для поддержания рН на уровне от 6,2 до 6,4, дабы не увеличивать риск возникновения фосфатного камнеобразования. Ультразвуковой контроль проводят 2-3 раза в год. В настоящее время рецидивного камнеобразования, увеличения в размерах резидуального фрагмента камня не отмечено. Пациент активно сотрудничает, настроен на продолжение метафилактических мероприятий. Его мотивация такова: "Я более трех лет не ощущаю ни боль, ни дискомфорт в поясничной области. До начала лечения мне приходилось по 2-4 раза в год попадать в урологическое отделение и оперироваться тем или иным методом". В течение четырех лет проведения метафилактических мероприятий данных о рецидиве камнеобразования не получено.

Пример 2. Пациентка А с кальцийсодержащим нефролитиазом, 37 лет, страдает МКБ около 10 лет. Неоднократно почечные колики, отходили мелкие камни справа. Наблюдалась урологом по месту жительства. Рекомендовали увеличение питьевого режима, растительные диуретики, цитратные смеси периодически. Контроль рН мочи никогда не проводился. Наблюдается гинекологом по поводу хронического воспалительного процесса женских половых органов. Придерживается нестрогой вегетарианской диеты, молочные продукты не рекомендованы лечащим врачом. Офисный работник. В течение последнего года появилась тупая боль в поясничной области справа. При настоящем обследовании на основании УЗИ почек, обзорного снимка мочевыводящих путей, МСКТ почек и мочевыводящих путей выявлен коралловидный камень левой почки, занимающий лоханку и нижнюю группу чашечек плотностью около 1000-1200 ед.Н. В биохимическом анализе крови: креатинин - 97 ммоль/л, Са - 2,5 ммоль/л, Са⁺⁺ - 1,3 ммоль/л, МК - 250 мкмоль/л, показатели Na, K, Mg, P - в пределах нормы. Витамин D - 10 нмоль/л, ПТГ умеренно повышен - 8,8 ммоль/л. В общем анализе мочи обращает на себя внимание колебание рН в районе 6,5-7,0, лейкоцитурия до 25 в поле зрения, в посеве - рост E. coli х 106. В биохимическом анализе мочи выявлена гиперкальциурия. Принято решение о выполнении ЧНЛТ слева. Оперативное пособие без особенностей. Конкремент удален полностью. Результат исследования удаленного камня: кальция оксалат моногидрат - 38%, карбонатный апатит - 62%. При обследовании эндокринологом данных за первичный гиперпаратиреоз не получено. При исследовании полученных анамнестических данных и данных анализов, по всей видимости, необходимо предполагать исходно кальций-оксалатный нефролитиаз, обусловленный особенностями диетических пристрастий и характером работы, связанным с длительным пребыванием в помещении, - пациентка относится к группе больных с высоким риском рецидивного камнеобразования. Как и в вышеописанном случае, лечение следует начинать с обсуждения питьевого режима и особенностей питания. Рекомендовано изменение диетических пристрастий и проведение лекарственной терапии: увеличение употребления продуктов, содержащих кальций, ограничение приема оксалатсодержащих продуктов, отказ от вегетарианской диеты, которая ведет к ощелачиванию мочи. Высокие показатели рН мочи могут быть обусловлены и диетой, и воспалительным процессом со стороны органов мочеполовой системы, и бесконтрольным приемом ощелачивающих цитратных смесей. Для подкисления мочи рекомендовано проведение подкисления продуктов питания и напитков, увеличение приема клюквенных морсов. Возможно применение метионина или аммония хлорида для подкисления мочи. Имеющиеся высокие показатели общего и ионизированного кальция в сыворотке крови, дефицит витамина D требуют коррекции. Учитывая дефицит витамина D, рекомендовано применение соответствующих препаратов на условиях, описанных выше. В связи с имеющейся гиперкальциурией рекомендован прием тиазидных диуретиков в дозе 25-50 мг в сутки. Целесообразно применение препаратов магния, кальция, витаминов В1 и В6, нормализующих щавелевокислый обмен, и витаминов А и Е как антиоксидантов, стабилизирующих функцию клеточных мембран. Обязательным условием эффективного лечения является санация мочевыводящих путей от бактериологического агента, которая должна проводиться совместно с гинекологом длительным курсом на основании бактериологического исследования посева мочи и отделяемого половых органов. Наличие в моче кишечной палочки может изменить активность урокиназы и предполагает формирование камня даже при недостаточной активности фермента при рН 6,4-6,7. Раннюю и адекватную антибактериальную терапию следует проводить уже в раннем послеоперационном периоде. Учитывая, что СаОХ- и СаР-камнеобразование сочетается с дефицитом цитрата, имеет смысл говорить о применении цитратных смесей, но под жестким контролем рН мочи в пределах 6,2-6,4. При выборе препаратов фитотерапии на первом этапе целесообразно отдать предпочтение средствам, подкисляющим мочу или, по крайней мере, не оказывающим подщелачивающего эффекта - Монурель ПревиЦист^♠, Нефрадоз^♠, пролит, Роватинекс^♠.

В период наблюдения необходимо оценить результаты периодических анализов крови для контроля неблагоприятных эффектов для пациентов, находящихся на фармакологической терапии. В течение 6 мес с момента начала лечения исследовать суточный анализ мочи для оценки факторов риска камнеобразования и анализа ответа на диетическую и/или медикаментозную терапию. В период динамического наблюдения необходимо ежегодно или с большей частотой, в зависимости от активности нарушений обмена и частоты камнеобразования, оценивать приверженность пациента к лечению и метаболические реакции после первоначального курса лечения, периодически проводить исследования для оценки роста камня или нового образования камней (УЗИ почек или низкодозная КТ).

Отдельного отношения требуют камни, не имеющие кальция в своем составе.

Большую группу среди них составляют так называемые фосфатные "инфекционные" камни, магния аммония фосфата гексагидрат - струвит, магния гидрофосфата тригидрат - ньюберит. Их также называют трипельфосфатными. Особенностью их формирования является присутствие в верхних мочевыводящих путях инфекции с уреазопродуцирующими бактериями (Proteus и Klebsiella). Воздействие бактериальной уреазы ведет к повышению в моче аммония, карбоната и рН мочи в одно и то же время, которые разрушают мочевину на двуокись углерода и аммиак. Последний, соединяясь с водой, образует аммоний и ощелачивает мочу, что приводит к уменьшению растворимости фосфата. В такой ситуации при избытке фосфата аммония, карбоната магния образуются камни, состоящие из фосфата аммония магния (струвит) и карбонатапатита кальция. Струвитные камни часто встречаются у пациентов с рецидивирующими ИМП, особенно если есть аномалии или нужна частая катетеризация мочевого пузыря. Подобные камни могут также осаждаться на существующие камни кальция, МК или цистина, особенно после инструментальных процедур. Струвиты в три раза чаще встречаются у женщин, чем у мужчин, предположительно из-за ИМП. Их рост происходит быстро, и они часто рецидивируют после хирургического удаления, потому что инфицированные фрагменты камня могут оставаться в мочевыводящих путях [9-11]. Предпочтительным методом лечения струвитных камней является хирургический, направленный на полную элиминацию мочевыводящих путей от камней и их фрагментов с последующим адекватным антибактериальным лечением на фоне подкисления мочи ниже 6,5. Практически невозможно избавиться от инфекции при сохранении в мочевыводящих путях фрагментов камня, которые являются резервуаром микроорганизмов. Важным интраоперационным моментом является бактериологическое исследование фрагментов удаленных камней, полученных в ходе пособия, так как целенаправленная антибактериальная терапия, которая обеспечит стерильность мочи, является ведущим моментом в метафилактике струвитных камней. В случае неэффективности антибактериальной терапии для пациентов с резидуальными или рецидивирующими струвитными камнями возможно назначение ацетогидроксамовой кислоты только после того, как хирургические варианты были исчерпаны. Среди диетических рекомендаций внимание уделяется диете с низким содержанием натрия, которая может помочь в предотвращении рецидивирования струвитных камней [12].

Как уже указывалось, при нарушении обмена пуринов образуются камни, состоящие из МК и дигидрата МК, и редко встречающиеся камни, состоящие из моноурата аммония, цистина, ксантина и 2,8-ДГА. Еще более редкими по распространенности являются белковые и лекарственные конкременты.

Терапия мочекислого нефролитиаза в большинстве случаев требует существенного изменения образа жизни и питания пациента. Большое значение имеет увеличение питьевого режима с целью достижения диуреза в 2,0-2,5 л. Данный вид камнеобразования преимущественно происходит по принципу "свободных частиц" путем гомогенной нуклеации в просвете дистальной части канальцев и собирательных трубочек. В связи с этим разведение образующейся мочи имеет большое значение. В питьевом рационе должно быть увеличено количество цитратсодержащих напитков и фруктов, среди которых на первое место выходят цитрусовые - лимон, апельсин, мандарин, затем виноград, лимонады. Во многих исследованиях не рекомендуют чрезмерное потребление грейпфрута в связи с высоким содержанием витамина С и возможностью повышения оксалатной нагрузки. При выборе соков предпочтение желательно отдавать свежевыжатым или не обогащенным витамином С. Особенно важен правильный баланс рН организма. Именно поэтому достойное место в увеличении питьевого режима должно уделяться минеральным водам. Большинство минеральных вод, распространенных в торговых сетях РФ, являются гидрокарбонатными, несущими существенную щелочную нагрузку, что является патогенетически обоснованным для пациентов с мочекислым нефролитиазом. Минеральные воды должны не заменить весь объем потребляемой жидкости, а составлять третью или четвертую его часть. Прием минеральных вод должен быть равномерно распределен в течение дня, возможно с некоторым увеличением в вечерние часы, так как в вечерние и ночные часы наиболее выражено накопление "кислотной" нагрузки, что проявляется в окислении мочи в утренние часы.

Диетические особенности при нарушении пуринового обмена уже обсуждались выше. На долю пищевых поступлений приходится около 30% МК, присутствующей в метаболических превращениях. Исходя из этого, диета очень важна для тех, кто желает снизить свой уровень МК. Основным диетическим требованием является снижение поступления пищевого белка. Но в составе растительного белка содержится существенно меньше серосодержащих аминокислот, приводящих к высокому образованию МК, именно поэтому растительные продукты, содержащие много пурина, не столь опасны и к тому же являются поставщиками органических кислот, способствующих ощелачиванию организма и выведению избытка МК. Особенно при данном типе камнеобразования важно понимание, что рекомендуемые ограничения не являются временной диетой, а должны стать образом жизни, и не на короткое время, а навсегда. Несоблюдение указанных мероприятий в короткие сроки может привести к повторному образованию камней.

Лекарственная терапия при мочекислом камнеобразовании подразумевает дозозависимое подщелачивание мочи цитратными смесями. В настоящее время на рынке в РФ широко представлен препарат калия гидрокарбонат + лимонная кислота + натрия цитрат (Блемарен^♠). Методика подбора дозировки описана выше, поэтому в приведенном примере хочется остановиться на некоторых нюансах проводимой терапии цитратными смесями.

Пример 3. Пациентка 58 лет. В течение длительного времени страдает мочекислым нефролитиазом, неоднократно проводились курсы литолитической терапии с эффектом. Рекомендаций о длительном соблюдении питьевых и пищевых ограничений не давалось, лекарственная терапия проводилась от случая к случаю. Пациентка уверена, что "камни в почках - это ее крест, который ей нести до конца жизни". Результаты обследования: при МСКТ в правой почке выявлены множественные камни, локализующиеся практически во всех группах чашечек, в лоханке - конкремент до 23 мм. Плотность камней составляет от 450 до 600 ед.Н., отмечается расширение отдельных чашечек до 8 мм. В биохимических анализах крови и мочи - гиперурикемия до 430 мкмоль/л, гиперурикурия. При рН-метрии отмечены суточные колебания от 5,0 до 5,5. Необходима литолитическая терапия. Учитывая нарушение оттока мочи из отдельных групп чашечек, принято решение о проведении литолиза на фоне дренирования мочевыводящих путей катетером - стентом. На необходимость дренирования мочевыводящих путей для эффективной литолитической терапии указывали Ю.А. Пытель и И.И. Золотарев [13]. На фоне дренирования верхних мочевыводящих путей начата терапия цитратными смесями и в связи с выраженной гиперурикемией - аллопуринолом по 100 мг 2 раза в сутки. На фоне терапии показатели пуриновго обмена нормализовались. Литолиз проводился длительно, в связи с чем неоднократно проводилась замена стента в мочевыводящих путях, и завершился полным растворением камней. Известно, что через 1,5-2 мес лечения стабильными дозами цитратов происходит увеличение экскреции аммиака на фоне уменьшения содержания глутамина в крови, приводящее к снижению уровня рН мочи и снижение эффективности литолиза. Увеличение доз цитрата приводит к снижению синтеза аммиака и, соответственно, повышению показателей рН мочи, но одновременно резко усиливается образование малорастворимых солей щавелевой кислоты - как следствие, литолиз прекращается, поскольку оксалаты осаждаются на поверхности камня. В таких условиях целесообразно добиваться повышения рН добавлением к цитрату бикарбоната натрия, так как уровень бикарбоната в крови играет ключевую роль в определении степени почечной экспрессии цитрата; рекомендовать увеличение приема указанных щелочных минеральных вод; удерживать уровень рН в пределах 6,2-6,4 с обязательным использованием в комплексе с цитратами пиридоксина и тиамина, снижающих эндогенный синтез оксалатов и их выпадение с формированием оксалатно-мочекислых солей. Литолиз будет идти медленнее, но он будет продолжаться. Терапию цитратами необходимо проводить под строгим контролем, ибо изменения биохимических процессов могут привести не к растворению конкремента, а, напротив, к бурному росту за счет увеличения аммониогенеза или образования кристаллов.

Когда проведение терапии цитратными смесями невозможно, альтернативой является употребление продуктов питания с высоким содержанием клетчатки (злаки, пшеничные и ржаные отруби, яблоки и др.), щелочных минеральных вод. При отсутствии камня целесообразно применение микродоз цитратных смесей и подщелачивающих мочу минеральных вод типа "Боржоми", "Ессентуки", "Смирновская", "Славяновская", "Бжни", "Архыз", "Волжанка" и других для поддержания значений рН мочи не менее 6,2-6,4, применение которых на фоне продолжающихся диетических ограничений вполне способно предотвратить процесс камнеобразования.

Важно подчеркнуть, что проведение хирургического лечения не исключает применение в предоперационном периоде медикаментозных средств, нормализующих обмен пуринов, и цитратных смесей для предотвращения мочекислых кризов в контралатеральной почке в ответ на хирургическую агрессию. Такая же терапия должна рекомендоваться и в послеоперационном периоде. Пациентка изменила поведенческие привычки в плане диеты и питьевого режима. В течение семи лет наблюдения рецидивов камнеобразования не было отмечено.

Необходимо подчеркнуть возможности проведения литолитической терапии при камнях мочеточника. Несмотря на широкое применение цитратных препаратов в лечении уратных камней почек, данные об эффективности применения перорального литолиза при камнях мочеточников малочисленны и разноречивы [14, 15]. В исследовании, проведенном в НИИ уронефрологии и репродуктивного здоровья человека ФГБОУ "Первый МГМУ им. И. М. Сеченова", показана эффективность литолитической терапии при мочекислых камнях мочеточника, которая оказалась эффективна у 74% больных, и еще у 13% пациентов удалось уменьшить размеры камней. У 13% пероральный литолиз оказался неэффективным, при этом у трех пациентов они стали рентгенопозитивными. Цитратные смеси могут быть рекомендованы не только в качестве монотерапии при уратных камнях почек и мочеточников при ненарушенном или восстановленном при помощи стента оттоке мочи [16]. Целесообразно использование цитратных смесей при мочекислых и смешанных уратно-оксалатных конкрементах перед дистанционной, контактной и чрескожной литотрипсией с целью уменьшения плотности, размера конкремента и, соответственно, длительности вмешательства; после дистанционной, контактной и чрескожной литотрипсии для повышения эффективности литолитической терапии мочекислых камней.

Хочется остановиться на важности полноценного обследования для пациентов, которым планируется проведение литолитической терапии, на следующем примере.

Пример 4. Пациент - мужчина 36 лет. В течение последних шести лет неоднократно случались приступы почечных колик справа. Однократно справа отошел конкремент размером около 6 мм, темного цвета. Анализ камня и обследование ранее не проводились. Пациент отдает предпочтение блюдам из риса, не любит молочные продукты, питание избыточное. При настоящем обследовании после приступа почечной колики справа: УЗИ - в лоханке правой почки определяется камень размером 15 мм, чашечно-лоханочная система не расширена. В серии общих анализов мочи - удельный вес - 1020, рН - 6,5, лейкоцитурия - 4-5 в поле зрения, эритроциты - 3-4 в поле зрения, кристаллы МК - много, аморфные фосфаты - немного, бактериурии нет. В биохимическом анализе крови: Са - 2,4 ммоль/л, Са⁺⁺ - 1,3 ммоль/л, МК - 450 мкмоль/л, креатинин - 100 ммоль/л. На обзорном снимке в проекции мочевыводящих путей теней с подозрением на конкременты нет. По данным МСКТ определяется камень в лоханке правой почки размером до 13 мм, плотностью 500-600 ед.Н. Пациент достаточно информирован о возможности образования камней различного состава, не настроен на активные хирургические действия. Лечащим врачом в связи с выявленными нарушениями пуринового обмена предположен мочекислый тип камнеобразования и предложена литолитическая терапия. Применение даже незначительных доз цитратных смесей приводило к смещению рН в щелочную среду, выше 7,2-7,4, а через 1 мес отмечено увеличение камня в размерах. Пациент прооперирован, выполнена ЧНЛТ. Послеоперационный период без особенностей. Результат анализа камня - моноурат аммония (!). Таким образом, ключевой ошибкой при выборе метода лечения явилось то, что не было обращено внимание на показатели рН мочи в общих анализах, не проведена суточная рН-метрия, которую желательно проводить в течение 3-5 дней с момента регистрации показателей. Для формирования камня из МК важным является даже не столько перенасыщение мочи МК, сколько резко кислый рН мочи. У всех этих пациентов присутствует нарушение аммониогенеза (нарушение аммониевого буфера, недостаточное образование аммония), приводящее к избытку кислоты и формированию камня. У нашего пациента исходный рН - 6,5. При этих значениях МК в моче находится в растворенной форме, но при наличии гиперурикурии и при избытке аммония образуется урат аммония, камни из которого растворению не подлежат. Внимательная оценка лабораторных показателей могла бы позволить выбрать единственно правильный метод лечения для этого пациента. Последующее проведение метафилактических мероприятий также является необходимым. Требуется коррекция нарушений пуринового обмена, контроль за показателями рН мочи и ее подкисление. Камни из урата аммония могут сочетаться с фосфатными и "инфекционными" камнями при присоединении соответствующей микрофлоры.

Пример 5. Пациентка 48 лет. МКБ около 10 лет. После родов значительный набор веса. МКБ выявлена на основании данных УЗИ. Отхождения конкрементов не отмечала. В течение последнего года появились боли в поясничной области справа. При обследовании по месту жительства у пациентки выявлен коралловидный камень. На обзорном снимке мочевой системы - в проекции правой почки тень с подозрением на коралловидный камень, отдельные камни в верхней и средней чашечках с обеих сторон размерами до 4-5 мм. По данным МСКТ почек определяется коралловидный камень, занимающий лоханку и нижнюю группу чашечек правой почки, плотностью до 1200 ед.Н. В средней и верхней чашечках с обеих сторон одиночные конкременты до 3-5 мм. В общем анализе мочи - удельный вес - 1020, рH - 7,0, лейкоцитурия - 13-15 в поле зрения, эритрроциты - 5-6 в поле зрения, соли - трипельфосфаты, умеренное количество. В посеве мочи: рост Klebsiella oxytoca - 10⁸, Proteus mirabilis - 10¹⁰. В биохимическом анализе крови: Са - 2,5 ммоль/л, Са⁺⁺ - 1,11 ммоль/л, МК - 456 мкмоль/л. Операция ЧНЛТ справа - резидуальных фрагментов нет. Анализ камня: гидроксиапатит - 37%, струвит - 53%, моноурат аммония - 10%. Дополнительно проведены исследования в послеоперационном периоде. В биохимическом анализе крови: ПТГ - 8,8 нг/мл, дефицит витамина D - 12 нг/мл, в биохимическом анализе мочи - гиперкальциурия, гиперуратурия, при рН-метрии - колебания рН в пределах 6,5-7,2 в течение суток. На основании проведенного обследования выявлены следующие обменные нарушения: высокий показатель Са в крови, низкий Са⁺⁺, высокая МК, ПТГ повышен, дефицит витамина D, гиперкальциурия, гиперуратурия, требующие соответствующей коррекции. Питьевой режим, подкисление продуктов и напитков, ограничение белоксодержащих продуктов, достаточно большое поступление диетического кальция в сочетании с препаратами витамина D, тиазидные диуретики, цитратные смеси как донаторы цитрата, подкисление мочи метионином под контролем рН мочи (на уровне 6,0-6,4), антибактериальная терапия на основании данных бактериологического исследования мочи. Длительность терапии определяется нормализацией выявленных обменных изменений и бактериологических показателей мочи. Курсы фитотерапии рекомендовано проводить не реже двух раз в год длительностью около 3 мес.

Проведение динамического амбулаторного наблюдения уменьшает необоснованную потерю рабочего времени, снижает психологическую нагрузку на больного, занятость стационарной койки, уменьшая время пребывания в стационаре. Проведение метафилактических мероприятий требует упорства и целеустремленности как от пациента, так и от врача. Только совместные усилия позволят достичь желаемого результата. Однако в настоящее время в литературе отмечен слабый интерес к факторам, ответственным за образование камней, и профилактике рецидивов. Слаб и энтузиазм среди урологов в отношении метаболических и медицинских аспектов МКБ [17, 18, 19]. И все же профилактику рецидивов необходимо развивать, разрабатывать и использовать в индивидуальном порядке. Практический опыт указывает на необходимость тесного взаимодействия между методами удаления камней и процедурами, предотвращающими рецидивы, что, безусловно, является абсолютной предпосылкой успеха. В настоящее время проходит реформа здравоохранения, направленная на интенсификацию работы медиков. Внедрение групповых экономических стандартов медицинской помощи, например, создание Diagnosis-Related Group (DRG), или группы, связанной с диагнозом, в США, Германии, привело к сокращению расходов на стационарное лечение на 40% и значительному увеличению расходов на амбулаторное лечение. К сожалению, внедрение новых экономических стандартов в России, приведшее к интенсификации работы стационаров, по каким-то причинам не привело к увеличению посещаемости амбулаторно-поликлинических учреждений, в частности урологов. Следствие этого - снижение эффективности метафилактики. Сокращается количество медицинских организаций, оказывающих помощь в амбулаторных условиях, и время, выделенное на прием пациента. В конце концов, в течение последних лет происходит снижение числа посещений амбулаторно-поликлинических учреждений в целом по России и практически в каждом отдельно взятом регионе как по заболеванию, так и профилактически [20]. Пока качественные, а не количественные показатели, доступность оказания медицинской помощи не станут ведущими критериями эффективности здравоохранения, к сожалению, проведение метафилактических мероприятий останется уделом врачей-энтузиастов этого направления.