Гиперплазия эндометрия

ГЭ посвящено много работ, но до настоящего времени нет единого мнения среди врачей акушеров-гинекологов и патологов относительно критериев оценки выраженности пролиферативных изменений эндометрия и терминологии, обозначающей различные формы ГЭ. Вместе с тем знание морфологических признаков различных видов ГЭ крайне важно для клиницистов, так как позволяет определить их прогностическую значимость и выбрать персонифицированную тактику ведения больных в зависимости от формы диагностируемой патологии. Поэтому следует остановиться на морфологической характеристике ГЭ и существующих классификациях этой патологии.

Гиперплазия эндометрия гетерогенная группа пролиферативных процессов в слизистой оболочке матки. ГЭ это патологический процесс, затрагивающий эпителиальный и стромальный компоненты эндометрия и проявляющийся увеличением общего числа желез, а также различными изменениями фенотипических характеристик клеток [19, 45, 53, 72, 125, 152, 162, 173]. Термин "эндометриальная гиперплазия" охватывает состояния, варьирующие от доброкачественных пролиферативных изменений желез и стромы до моноклонального роста генетически измененных атипичных желез [46, 77, 117, 168]. Большинство специалистов рассматривают различные варианты ГЭ как морфологически гетерогенную группу прогрессивно нарастающих изменений гисто- и цитоархитектоники эндометрия с возможным появлением и нарастанием клеточной атипии, вплоть до развития РЭ [46, 67, 83, 153]. Эту закономерность впервые описал канадский ученый Thomas Cullen в 1900 г. в монографии "Cancer of the uterus".

Обилие различных терминов и многочисленные классификации ГЭ сделали данную группу поражений запутанной и трудной для понимания врачами-клиницистами и морфологами. Основной отличительной чертой ГЭ служит увеличение количества желез по отношению к строме с соответствующими структурными и иногда цитологическими аномалиями [43, 47, 72, 109, 125, 152, 158, 162].

Под гиперплазией эндометрия понимают избыточное увеличение объема и толщины пролиферирующего эндометрия с различной степенью выраженности нарушений архитектоники желез, стратификации эпителия и его атипии [45, 67, 72, 117, 153, 168]. В развитии гиперплазированного эндометрия важное значение имеет нарушение эпителиально-мезенхимальных взаимоотношений в связи с изменением механизма действия стероидов (на субклеточном уровне) на клеточные элементы слизистой тела матки, неадекватной реакцией клеток железистого эпителия на медиаторы, прежде всего эстрогены [72, 77, 125].

Гиперплазия эндометрия характеризуется разнообразием морфологической картины, что связано с разной выраженностью соотношения между эпителиальным и стромальным компонентами, различной формой и величиной желез, интенсивностью пролиферации железистого эпителия, наличием или отсутствием в последнем клеток с атипией [46, 67, 77, 83, 125, 153, 168]. Следствием этого являются многочисленные наименования гиперпластического процесса. Разные исследователи при сходной морфологической картине используют различную терминологию и, наоборот, употребляют идентичные наименования применительно к разным видам гиперпластических изменений эндометрия [47, 72, 125, 162].

При возникновении гиперплазии эндометрий резко утолщен за счет разрастания функционального слоя, но дифференцировка последнего на компактный и спонгиозный слои отсутствует. Отмечается увеличенное количество желез, а также разнообразие формы и величины их просветов. Железы ветвящиеся, резко или неправильно извитые, располагающиеся неравномерно. Гиперпластический процесс может развиваться в базальном и функциональном слоях эндометрия, быть диффузным или очаговым [77]. При базальной гиперплазии происходит утолщение базального слоя слизистой оболочки за счет пролиферации желез, расположенных в компактном слое эндометрия. Установлено, что очаговая гиперплазия базального слоя эндометрия наблюдается в 3,7 раза реже по сравнению с очаговой гиперплазией функционального слоя [35, 46, 72, 77, 117, 126, 153, 168].

Ведущим методом диагностики состояния эндометрия является морфологический. Данный метод является заключительным (определяющим), при котором производится оценка характера патологического процесса на основании детального изучения структуры и клеточного состава анализируемого материала, причем для точности заключения характера патологического процесса используют разное увеличение микроскопа (увеличение от 40 до 400 раз), а в некоторых случаях и иммуногистохимическое исследование материала. Гистологическая характеристика ГЭ основывается на оценке таких критериев, как: структурные нарушения формы и плотности расположения желез, соотношение железистого и стромального компонентов эндометрия, а также цитологических изменениях его железистого эпителия [19, 45, 53, 72, 125, 152, 162].

Оцениваются гистологическая структура и изменения на клеточном уровне. При этом производится оценка объемной плотности железистых структур и наличие ядерной и клеточной атипии. Только на основании комплексной оценки выносится окончательное морфологическое заключение о характере диагностируемого патологического процесса. В ряде случаев для оценки диагностируемых изменений проводится экспертная оценка несколькими врачами-морфологами, при необходимости стекла консультируются у врачей-морфологов, работающих в онкологических стационарах, поскольку они чаще видят и лучше диагностируют начальные проявления малигнизации процесса.

Проблема морфологической диагностики ГЭ связана с субъективной оценкой гистологических срезов, требующей высокого уровня квалификации специалистов. Но даже у морфологов экспертного уровня процент несовпадения развернутой интерпретации гистологических находок слишком велик, а проведение уточняющей молекулярно-генетической диагностики в большинстве лечебных учреждений малодоступно и в большей степени предназначено для подтверждения неопластических изменений, чем для дифференциальной диагностики и прогноза ГЭ [45, 67, 72, 117, 153,168].

Несмотря на то, что до настоящего времени заключительным и наиболее информативным методом диагностики различных видов патологии эндометрия является гистологическое исследование, частота расхождения мнений при исследовании биопсийного материала, особенно у больных с атипической гиперплазией эндометрия (АГЭ), может достигать 65% [46, 66, 80, 88, 117, 162].

Дамиров М.М., Шабанов М.А.

До настоящего времени наиболее спорный и окончательно не решенный аспект проблемы "гиперплазии эндометрия" связан с классификацией данной патологии [46, 72, 77, 117, 150, 152‒154, 173, 182, 195, 197, 198]. Многообразие терминологии, обозначающей наличие эндометриальной гиперплазии, отсутствие унифицированной клинико-морфологической классификации ГЭ не всегда дает врачам-клиницистам правильное представление о характере изменений в эндометрии и их грамотной интерпретации. Более того, нередко врачи акушеры-гинекологи не имеют реального представления о диагностическом диапазоне современной морфологии [18]. Поэтому авторы считают важным осветить исторический аспект проблемы в качестве основы формирования современных концепций классификации ГЭ.

В нашей стране в течение длительного времени была распространена гистологическая классификация ГЭ, разработанная экспертами ВОЗ в 1975 г. и модифицированная проф. Б.И. Железновым [36]. Именно эта классификация была ведущей в оценке ГЭ, и многие врачи до настоящего времени применяют классификационные термины из этой классификации. В соответствии с ней выделяли: железистые, железисто-фиброзные и фиброзные эндометриальные полипы; железистую, железисто-кистозную, очаговую и диффузную гиперплазию эндометрия; атипическую гиперплазию эндометрия или аденоматоз (очаговый или диффузный), включая аденоматозные полипы.

Вместе с тем, с точки зрения морфологов, железистая и железисто-кистозная гиперплазии это качественно однозначный процесс, выраженный в неодинаковой степени развития желез. Различие между ними состоит в наличии кистозно-расширенных желез при железисто-кистозной форме патологии и отсутствии кист при простой железистой гиперплазии. Расширение просвета желез (без образования кист) наблюдается и при железистой гиперплазии эндометрия. Большинство морфологов полагают, что принципиальной разницы между указанными видами гиперплазии не существует. Поэтому не было никакой целесообразности в разделении этих видов гиперпластических процессов.

При морфологическом исследовании железистой гиперплазии эндометрий резко утолщен за счет разрастания функционального слоя, но дифференцировка последнего на компактный и спонгиозный слои отсутствовала. Диагностировали увеличенное количество желез, а также разнообразие формы и величины их просветов. Железы обычно ветвящиеся, резко или неправильно извитые, располагаются неравномерно. При базальной гиперплазии определяли утолщение базального слоя слизистой оболочки за счет пролиферации желез, расположенных в компактном слое эндометрия [36].

По мнению большинства авторов, железистая и железисто-кистозная гиперплазии не являлись предраковым процессом [35]. Так, Н.И. Кондриков полагает, что железистая гиперплазия эндометрия характеризуется нарушением органотипической дифференцировки и является доброкачественным процессом [36]. Различия между неизмененной слизистой оболочкой тела матки в стадии пролиферации и гиперпластически измененным эндометрием состоит в увеличении в последнем железистого компонента за счет просвета маточных желез: при железистой гиперплазии он увеличивается в 2,7 раза, при железисто-кистозной в 6 раз [36].

Большинство ученых полагают, что атипическую гиперплазию в любом возрасте следует рассматривать как предраковое заболевание [18, 19, 32, 33, 80, 82, 85, 88]. Это связано с тем, что данная патология характеризовалась структурной перестройкой и более интенсивной пролиферацией желез по сравнению с другими видами гиперплазий [46, 67, 77, 83, 117, 125, 153].

Хотя термин "предрак" впервые был предложен на Международном конгрессе дерматологов в 1898 г., но и до настоящего времени он безусловно сохраняет свою значимость. Вместе с тем понятие о предраке эндометрия неоднозначно с позиции морфологов и клиницистов. Морфологи под "предраком эндометрия" подразумевают наличие таких изменений, которые имеются и при раке, но при последнем они выражены в большей степени с наличием инвазивного роста опухоли [88].

В историческом плане представляет интерес мнение проф. Л.Б. Шабада [118], что предрак это одно из фазовых состояний в общем комплексе онкогенеза, который можем быть представлен следующим образом:

I этап функциональные нарушения (ановуляция, гиперэстрогения);

II этап формирование морфологических изменений, расцениваемых как фоновые (диффузная и очаговая гиперплазия эндометрия);

III этап формирование морфологических изменений, расцениваемых как предраковые (слабо и умеренно выраженная степень дисплазий эпителия тела матки);

IV этап развитие злокачественной опухоли: а) фаза преинвазивного рака [III степень (выраженная степень) дисплазии эпителия тела матки, или выраженная форма АГЭ]; б) рак с минимальной инвазией в миометрий; в) выраженные формы рака тела матки.

Следует заметить, что термины и классификационные принципы, изложенные проф. Л.Б. Шабадом, в настоящее время не применяются.

Большинство морфологов полагали, что АГЭ занимает как бы промежуточное положение между обычными формами железистой гиперплазии и РЭ, в связи с чем ее относили к морфологически доказуемой форме предрака [46, 72, 77, 117, 173]. Отечественные ученые полагали, что АГЭ представляет собой патологическую пролиферацию эндометрия, при которой наблюдается потеря гормонозависимости, сопровождающаяся появлением структур, имеющих сходство со злокачественными разрастаниями [42, 46, 72, 77].

Большой помощью клиницистам в интерпретации получаемых морфологических данных стала разработанная проф. Г.М. Савельевой и проф. В.Н. Серовым [88] клинико-морфологическая классификация предрака эндометрия . Согласно данной классификации, с клинических позиций к предраку эндометрия относили:

Следует отметить, что в интерпретации морфологического материала термины "аденоматозная" и "атипическая" гиперплазия были синонимами.

Потенции к малигнизации ГЭ возрастают при их сочетании с метаболическими нарушениями в организме женщины, обусловленными эндокринно-обменными, экстрагенитальными заболеваниями (расстройство функции гепатобилиарной системы и желудочно-кишечного тракта), а также нарушением состояния некоторых эндокринных желез (особенно щитовидной), принимающих участие во многих внутриклеточных метаболических процессах [10, 11, 14, 87].

Железистую гиперплазию и полипы эндометрия относят к доброкачественным процессам. Только при рецидивирующем течении или при сочетании с нейрообменно-эндокринной патологией (ожирение, сахарный диабет, гипертоническая болезнь) ГЭ и полипы эндометрия следует рассматривать как предрак. Существует мнение о возможности считать предраком эндометрия и ГЭ больных, резистентных к гормонотерапии [45, 72, 84, 88, 125]. Больные с типичной гиперплазией эндометрия без цитологической атипии имеют относительно невысокий риск развития РЭ. При диагностике атипичной ГЭ риск возникновения РЭ значительно выше, в связи с чем они заслуживают пристального внимания со стороны врачей акушеров-гинекологов и онкологов.

В конце ХХ в. большую популярность среди морфологов нашей страны приобрела классификация ГЭ, предложенная профессором из г. Санкт-Петербурга О.К. Хмельницким [117]. Он писал, что "…основная задача, которую часто ставит себе патологоанатом при исследовании соскобов эндометрия, это не просмотреть ранние формы опухолевого роста. И если, по мнению исследующего, опухолевого роста в соскобе не обнаруживается, он чаще всего не пытается анализировать морфологическое состояние эндометрия в гормональном аспекте. Именно в этих случаях фигурируют трафаретные диагнозы "железистая гиперплазия", которые ни о чем не говорят и не могут быть использованы в клинике. В связи с чем роль прижизненной морфологической диагностики при этом, несомненно, резко снижается. В то же время характер железистой гиперплазии эндометрия может быть весьма различным и предопределяется различными причинами. К сожалению, большинство современных классификаций ГЭ не отражают всего их многообразия и отвечают в основном лишь задачам онкоморфологии. В то же время следует обязательно выделять различные формы железистых гиперплазий, что связано с требованиями лечения и дальнейшего прогноза заболевания" [117].

ГЭ наиболее часто диагностируется у больных перед вступлением в менопаузу. Основным этиологическим фактором при этом является длительное воздействие на эндометрий эстрогенов, при отсутствии адекватного количества прогестерона, что связано с наличием ановуляторных циклов. Гиперэстрогенизм это полиморфные симптомы, являющиеся следствием исключительного действия эстрогенов. На основе клинических, биохимических и гистологических критериев проф. О.К. Хмельницким было выделено несколько форм гиперэстрогенизма [117].

В зависимости от выраженности пролиферативных процессов проф. О.К. Хмельницкий предложил подразделять железистую гиперплазию эндометрия на: "активную" и "покоящуюся" (которые соответствуют состояниям "острой" и "хронической" эстрогении [117]. Для "активной" формы ГЭ было характерно большое количество митозов в клетках эпителия желез и стромы, высокая активность щелочной фосфатазы и появление скоплений "светлых" клеток в железах. Все эти признаки указывали на интенсивную эстрогенную стимуляцию. "Покоящаяся" форма железистой гиперплазии возникала в условиях длительного воздействия на эндометрий низкого уровня эстрогенных гормонов. При этом ткань эндометрия приобретала черты сходства с покоящимся, нефункционирующим эндометрием: ядра эпителия были интенсивно окрашены, цитоплазма базофильна, митозы очень редки или не встречаются вовсе.

Вместе с тем данная классификация проф. О.К. Хмельницкого не нашла широкого клинического применения и в настоящее время не используется.

Эндометриальная гиперплазия включает в себя изменения, распределяющиеся от доброкачественных эстрогензависимых пролиферацией желез и стромы до моноклональных разрастаний генетически измененных желез, и рассматривается как последовательный спектр пролиферативных изменений, постепенно возрастающих по своей морфологической и клинической выраженности от простой до сложной гиперплазии, без атипии и с атипичными проявлениями.

Классификация, предложенная ISGP (International Society of Gynaecological Pathologists) и принятая ВОЗ в 1994 г., получила наибольшее распространение. Она основана на критериях R.J. Kurman и H.J. Norris и подразумевает независимую оценку структурных и цитологических характеристик [150, 173].

Согласно этой классификации, в зависимости от отсутствия или наличия цитологической атипии ГЭ подразделяются на гиперплазию без атипии и атипическую гиперплазию. В каждой из этих групп выделяют простую гиперплазию с незначительными структурными нарушениями желез и комплексную, с измененной архитектоникой эндометрия.

Гистологическая классификация гиперпластических процессов эндометрия (ВОЗ, 2003), одобренная как врачами акушерами-гинекологами, так и морфологами, выделяет два основных вида гиперпластических процессов [14, 77, 84, 152, 153, 168, 197].

Следует отметить, что простая форма типичной гиперплазии эндометрия соответствует ранее классифицируемой железисто-кистозной гиперплазии с характерным для этого состояния избыточным ростом преимущественно эпителиального компонента желез. Сложная (аденоматоз) гиперплазия эндометрия соответствует атипической гиперплазии I степени, отличается от простой гиперплазии эндометрия структурной перестройкой желез и более выраженной пролиферацией желез эпителия. При диагностике атипичной гиперплазии эндометрия отмечают пролиферацию эндометриальных желез с признаками цитологической атипии. При диагностике простой атипической гиперплазии эндометрия определяют выраженную пролиферацию железистого эпителия при отсутствии в нем признаков клеточного и ядерного полиморфизма.

Сложная атипическая гиперплазия эндометрия (аденоматоз с атипией) имеет признаки клеточного и ядерного полиморфизма наряду с дезорганизацией эпителия эндометриальных желез. Но, в отличие от высокодифференцированной аденокарциномы, не имеет признаков стромальной инвазии.

Эндометриальный полип

Полипы эндометрия, как правило, развиваются вследствие пролиферации базального слоя эндометрия и имеют ножку; растут из дна матки и трубных углов (так как в этой области имеется переход эндометриального эпителия в цилиндрический эпителий труб место, где часто идет процесс пролиферации). По гистологическому строению выделяют два типа полипов эндометрия : полипы, содержащие элементы функционального эндометрия, и полипы, состоящие из желез базального типа. Первые реагируют на действие эстрогенов и прогестерона, как и окружающая их часть эндометрия, в то время как вторые слабо реагируют на действие гормонов. Строма в полипах первого типа такая же, как и в гиперплазированном эндометрии, а в полипах второго типа состоит из фиброзных и мышечных элементов. Полипы первого типа относят к полиповидной железистой гиперплазии, а второго к истинным железистым полипам.

Необходимо отметить, что в современной Бинарной классификации гиперплазии эндометрия ( ВОЗ, 2014) полипы тела матки не относят к гиперплазиям эндометрия. Действительно, в большинстве наблюдений полипы диагностируются на фоне неизмененного эндометрия, что свидетельствует об их автономности и отсутствии прямой связи с нарушениями в системе "гипофиз–яичники" [18]. Однако нельзя забывать, что рак в полипе эндометрия не такое уж редкое явление, особенно у женщин в менопаузе [18]. В связи с этим аденоматозный полип вынесен в отдельную рубрику D28.7.

Приведенная классификация имеет значение для определения тактики ведения пациентки, так как чрезвычайно важно отличие атипической гиперплазии эндометрия от гиперплазии эндометрия нарушения тканевой дифференцировки. Комплексная, или сложная, атипическая гиперплазия, в отличие от высокодифференцированной аденокарциномы, не имеет признаков стромальной инвазии.

Цитологическая атипия характеризуется изменением ядер клеток (гиперхромазия, полиморфизм, нарушение полярности, сморщивание ядерной мембраны, увеличение ядерно-цитоплазматического соотношения). В свою очередь, каждую группу по структурному признаку (архитектонике) подразделяют на простую и комплексную гиперплазию. Комплексная гиперплазия, как правило, представляет собой локальный патологический процесс, поражающий исключительно железистый компонент эндометрия. Простая гиперплазия отличается тем, что обычно диффузно охватывает и же­лезистый, и стромальный компонент. Железы расположены на расстоянии друг от друга. Эпителий желез при простой и комплексной гиперплазии эндометрия в функциональном отношении чаще всего соответствует фазе пролиферации.

При сопоставлении классификаций, применяемых в начале ХХ в., следует отметить, что ранее квалифицируемая железистая гиперплазия эндометрия соответствует простой форме типичной гиперплазии эндометрия. Гистологические критерии простой формы типичной гиперплазии эндометрия достаточно четко определены. При этом наиболее характерно увеличение количества желез, разнообразных по величине и форме, ненарушенное железисто-стромальное соотношение, хотя нередко отмечается уплотнение стромы. В железах и стромальных клетках часто встречаются митозы, свидетельствующие об активной пролиферации клеточных элементов эндометрия. Ультраструктура гиперплазированного эндометрия характеризуется изменениями внеклеточного матрикса, нарушениями межклеточного взаимодействия и микроваскуляризации, а также признаками генерализованной клеточной гибели, о чем свидетельствует большое число некрозов и фрагментов апоптотических телец.

Основным признаком, отличающим атипичную гиперплазию, как простую, так и сложную, от типичной гиперплазии эндометрия, является появление не только структурной, но и клеточной и ядерной атипии [46, 72, 77, 153, 168, 197]. Атипия клеток проявляется в утрате полярности расположения, цитоплазма их хорошо развита и может быть базофильной, светлой полупрозрачной, а иногда приобретает эозинофильную окраску. Степень многорядности и нарушение полярности расположения ядер возрастают по мере нарастания атипии. Ядра полиморфны, округлой, овальной или несколько вытянутой формы.

Основные гистологические признаки простой гиперплазии без атипии сводятся к увеличению числа желез и изменению их формы, незначительному увеличению соотношения стромального и железистого компонентов при отсутствии цитологической атипии. Для аденоматозной ГЭ характерна более выраженная пролиферация и тесное расположение желез, имеющих сложную архитектонику с почкообразными и папиллярными разрастаниями, а также увеличение соотношения железистого и стромального компонентов. При этой форме ГЭ отмечаются эпителиальная стратификация и отсутствие клеточной атипии. АГЭ предполагает цитологическую атипию, а именно: отсутствие полярности, увеличение и стратификацию ядер, изменение их формы, увеличение ядерно-цитоплазматического соотношения, нерегулярные комплексы хроматина. Архитектурные нарушения железистого компонента эндометрия позволяют подразделять ГЭ на простую и сложную. Сложная (комплексная) атипичная ГЭ, в отличие от высокодифференцированной аденокарциномы, не имеет стромальной инвазии. Ее синонимами являются термины "аденоматозная гиперплазия с атипией" и "тяжелая аденоматозная атипия".

Следует отметить, что в ряде публикаций простая форма типичной гиперплазии эндометрия рассматривается как некий вариант естественной реакции эндометрия на гиперэстрогению в переходном периоде жизни женщины, которая может протекать бессимптомно и самостоятельно подвергаться регрессу [18].

Необходимо учитывать, что в гиперплазированном эндометрии всегда есть строма между железами. Когда же теряется строма между железами это ключевой признак малигнизации и перехода в злокачественный процесс. Следует также учитывать, что появление в пролиферирующих железах при атипической гиперплазии крибриформных и гириформных структур без поддерживающей стромы считается признаком малигнизации в высокодифференцированную эндометриоидную аденокарциному [46, 72, 125, 153, 168, 197].

Атипическую гиперплазию эндометрия, являющуюся синонимом эндометриальной интраэпителиальной неоплазии (EIN англ. Endometrial Intraepithelial Neoplasia), в любом возрасте следует рассматривать как предраковое заболевание. Несмотря на определенные расхождения в трактовке различных морфологических процессов, большинство исследователей сходятся на том, что наиболее вероятным предраковым состоянием является АГЭ [153, 197, 200].

В зависимости от гистологического строения полипы эндометрия делят на железистые (функционального, базального типа), железисто-фиброзные и фиброзные. Аденоматозные полипы относят к предраковым состояниям слизистой матки.

Система классификации ВОЗ 1994 г., разработанная на основе критериев, предложенных R.J. Kurman и H.J. Norris, подверглась серьезной критике из-за сложности и низкого уровня воспроизводимости [180].

Следует заметить, что в ряде случаев дифференциальная диагностика АГЭ и карциномы становится очень трудной задачей для патогистолога, что необходимо учитывать лечащему врачу при интерпретации заключения по материалу соскоба или биопсии эндометрия [46]. Кроме того, сам факт наличия в принятой ВОЗ классификации R.J. Kurman и H.J. Norris понятия "простой гиперплазии с атипией" вызывает наибольшую критику. Это касается (вполне обоснованно) крайне трудной воспроизводимости этой классификационной позиции в повседневной практике, одновременно с очень редкой встречаемостью самого феномена "простой гиперплазии с атипией" [16]. В любом случае отечественные патологоанатомы исключительно редко используют это понятие (если вообще используют) в своих заключениях по конкретному биопсийному и операционному материалу [16]. Нарушение дифференцировки нередко проявляется в возникающих на фоне атипической гиперплазии метапластических изменениях эпителия.

C.Bergeron и Европейская рабочая группа (European Working Grou) в 1999 г. предложили упрощенную классификацию эндометриальных гиперплазий с целью улучшения восприятия классификатора ВОЗ 1994 г. Классификация Европейской рабочей группы предполагала оценку изменений в слизистой тела матки только на основании кюретажа и включала две диагностические категории: гиперплазию и эндометриальную неоплазию. Причем в категорию "гиперплазия" были включены простая и сложная гиперплазии без атипии, а эндометриальная неоплазия объединяла все атипические изменения и высокодифференцированную аденокарциному. Вместе с тем такой подход не нашел широкого признания как у врачей акушеров-гинекологов, так и у морфологов, которые понимали, что АГЭ (особенно простая форма) и аденокарцинома абсолютно разные нозологии с совершенно различными подходами к лечению.

G.L. Mutter и другая группа патологоанатомов (Endometrial Collaborative Group) высказались в пользу упрощения существующей классификаций ВОЗ [180]. Они предложили новую систему классификации, основанную на констатации количественных морфологических маркеров. Для констатации возникающих изменений они предложили использовать следующие термины: эндометриальная гиперплазия (вместо простой и сложной гиперплазии, типичной гиперплазии эндометрия) и EIN [180].

EIN это предраковые изменения, характеризующиеся увеличением объема железистой ткани, ее преобладанием над стромальным компонентом (железы/строма >1), наличием выраженных цитологических нарушений (изменения в полярности ядер, ядерный полиморфизм, нарушение цитоплазматической дифференцировки), максимальный линейный размер патологического очага превышает 1 мм, исключены доброкачественные мимикранты и аденокарцинома. Конкретизировать характеристику EIN можно в кратких постулатах:

Диагностические критерии EIN базируются на гистопатологических корреляциях с клиническими данными, молекулярных исследованиях, данных компьютерной гистоморфометрии [180].

В 2014 г. ВОЗ принимает Бинарную классификацию гиперплазии эндометрия. Согласно гистологической классификации опухолей женской половой системы (World Health Organization Classification of Tumours of Female Reproductive Organs, 2014), различают гиперплазию эндометрия без атипии и атипическую гиперплазию слизистой тела матки [176, 185, 206] (табл. 2-1, рис. 2-1). По сути, две формы ГЭ в данной классификации отражают два возможных пути развития заболевания путь гиперплазии с низкой, практически сходной с популяционной, вероятностью исхода в рак эндометрия и путь неоплазии с высоким риском малигнизации. Вместе с тем в данной классификации отсутствуют полипы эндометрия, характеристика которых имеет важное клиническое значение в тактике ведения больных с ГЭ и другой внутриматочной патологией.

С этим согласуются и другие исследования по улучшению диагностики предраковых состояний эндометрия [47]. Однако и эта классификация не лишена недостатков, включая ошибочную постановку диагноза, особенно в отношении гиперпластического процесса с компактным расположением разнообразного вида желез.

Группа отечественных ученых также высказывает мнение о возможности применения бинарной классификации для улучшения воспроизводимости диагнозов "гиперплазия эндометрия" [72, 77].

Следует учитывать, что в условиях сложной работы патолого-анатомических отделений проводить молекулярное исследование клональности не представляется возможным, что весьма затрудняет применение термина "EIN" в гистологических заключениях. Поэтому классификация R.J. Kurman и H.J. Norris в практической работе морфологов оказалась более приемлемой. Кроме того, в ряде случаев целесообразно указывать степень атипии (дисплазии) для выбора адекватной тактики лечения [180]. В классификации ВОЗ 2014 г. термины "атипическая гиперплазия" и "эндометриальная интраэпителиальная неоплазия" были объединены в одну группу под кодом 8380/2 [206] .

Наряду с этими классификациями, позднее была предложена классификационная система EIN (Endometrial Intraepithelial Neoplasia), которая не предполагает деления на простую и сложную гиперплазию эндометрия [129]. Наряду с известными терминами "железистая (железисто-кистозная) гиперплазия", "аденоматозная и атипическая гиперплазия", предлагались термины "эндометриальная интраэпителиальная неоплазия" или "интраэпителиальная карцинома эндометрия" , "интраэндометриальная неоплазия" и "железистая интраэпителиальная неоплазия" с выделением трех степеней тяжести. Данные термины требуют критического отношения и не получили широкого распространения.

Дамиров М.М., Шабанов М.А.

В целях совершенствования диагностики предраковых поражений эндометрия была разработана классификационная система EIN . Эта концепция была принята ВОЗ как альтернативная схема существующих классификаций ГЭ. Термин "EIN" был предложен в 1997 г. на основании доказательств того, что предраки эндометрия являются моноклональными и, следовательно, неопластическими, часто сочетаясь с другими предраками женских половых органов. EIN это фокальное изменение желез.

EIN генетически клональный, предопухолевый процесс, который охватывает приблизительно 80% поражений, которые по старой классификации были бы диагностированы как сложная АГЭ. Случаи EIN включают все категории эндометриальной гиперплазии, в том числе атипические и неатипические простые и сложные гиперплазии. Чаще всего EIN возникает на фоне внутренней эстрогеновой или другой гормональной стимуляции (например, ожирения, поликистозных яичников, гранулезоклеточной опухоли, гипертекоза), или внешних источников (например, заместительной гормональной терапии или приема тамоксифена).

EIN - гистоморфологическое проявление предраковых состояний эндометрия; это не только переименование старого диагностического синдрома, но и концепция, основанная на новой, клональной модели предракового состояния, соответствующая ряду постулатов предракового состояния и новых разработанных диагностических критериев.

Современные молекулярные методы диагностики предраковых состояний расширили диапазон заболеваний, диагностируемых на доклиническом уровне, и обеспечили материалом для проведения гистоморфологических корреляций.

РЭ - самое частое злокачественное заболевание женского полового тракта, и его самому частому подтипу, эндометриоидной карциноме (карциноме "тип-1"), часто предшествуют поражения-предшественники, имеющие определенную гистологическую картину [185, 206]. Точность и чувствительность распознавания этих предшественников, которые в целом оказались в диагностической группе "гиперплазий" [184], имеет важное клиническое значение для выявления больных с повышенным риском развития карциномы, являющихся потенциальным объектом для профилактического лечения.

Сценарий развития карциномы начинается со спорадического приобретения редкой мутации PTEN, приводящей к возникновению желез, которые морфологически ничем не отличимы, и их прогрессии к дискретным фокусам цитологически измененных желез, довольно легко обнаруживаемых на обычно окрашенных срезах. Клинические исследования течения и исхода заболеваний у женщин с ГЭ установили пороговые диагностические особенности, которые позволяют сформировать группу повышенного риска развития карциномы. Этот класс поражений высокого риска обозначен как EIN [156]. EIN диагностируют обнаружением цитологической атипии, высокой плотности беспорядочно расположенных железистых структур с минимальным размером фокуса (1 мм) при исключении имитирующих процессов.

Большинство поражений EIN ранее диагностировали как АГЭ в системе классификаций ВОЗ. Специализированные молекулярные и морфометрические исследования оказались чрезвычайно полезными в пересмотре клинически сходных предраковых заболеваний эндометрия, но перевод больной в группу риска для повышенного контроля требует привлечения дополнительной информации от морфологов. Молекулярные диагностические методы, совместимые с залитыми в парафин архивными человеческими тканями, позволили осуществлять гистоморфологическую корреляцию с генетически определенными предраковыми заболеваниями эндометрия [184].

Согласно новой клональной модели (рис. 2-2), эндометриоидной аденокарциноме эндометрия, самой частой форме карциномы эндометрия, нередко предшествует поражение предшественника, который имеет повышенный риск развития рака. Эти предраки развиваются из участков нормальной поликлональной ткани посредством мутаций, вызывающих резкое увеличение потенций к росту, которые под митогенным стимулом эстрогена, не встретившего сопротивления, успешно пролиферируют как клон (обозначено широкими стрелками). Моноклональный предрак, посредством мутаций и серии событий, обусловленных местными условиями, дает начало внутренней гетерогенности клеток и приводит к развитию иерархически субклонов (слева направо) с переменным успехом. Некоторые предраковые клоны подвергаются инволюции. Другие прогрессируют благодаря дополнительным мутациям и отбору, в конечном счете достигая стадии, когда гормональная поддержка больше не требуется для выживания. Злокачественная трансформация в карциному (красные клоны неправильной формы) характеризуется накоплением генетических повреждений, достаточных для начала инвазии прилежащих стромальных тканей.

Предраки эндометрия, которые раньше диагностировали как АГЭ, решили обозначать функциональным термином "EIN" . Предраки являются мишенями и эффекторами гормонально опосредованного риска развития опухоли. Рядом исследований было показано, что ген PTEN гормонально чувствительный ген-супрессор опухоли, мутирующий во время инициации роста многих опухолей эндометрия, может служить информативным биомаркером предраковых и злокачественных клонов. Нарушение функции гена-супрессора опухоли PTEN самое частое генетическое поражение, замеченное в аденокарциноме эндометрия. Ген PTEN супрессор опухоли двойная специфическая фосфатаза, расположенная на хромосоме 10 (10q23), которая действует через Akt-зависимый путь, подавляя деление клетки ands, запуская апоптоз [156, 180, 184].

Обобщенная модель путей развития рака эндометрия

Эндометриоидная аденокарцинома эндометрия (исключая серозную сосочковую и другие не эндометриоидные карциномы) может возникнуть через PTEN-зависимый или независимый пути. Если исследовать фракцию (PTEN-дефектных) желез эндометрия, имеющих мутацию и/или делецию PTEN или нормальное содержание PTEN, то нормальный пролиферативный эндометрий содержит небольшую фракцию PTEN-дефективных клеток (42% женщин имеют мутантный/исчезнувший PTEN в 2‒3% желез, при полной нулевой частоте PTEN). EIN и карцинома обычно гомогенны относительно экспрессии PTEN. Показано, что скрытые клоны с мутантным PTEN в пределах пролиферативного эндометрия по крайней мере в 50 раз более восприимчивы к трансформации в EIN, чем железы с нормальным генотипом PTEN.

Эти и другие обнаруженные особенности модели были представлены в шести постулатах предраковых состояний (табл. 2-2).

Потеря функции PTEN встречается при инициировании эндометриального канцерогенеза и может использоваться для того, чтобы отследить клоны с отсутствием PTEN (PTEN-негативные клоны) в процессе прогрессии в карциному. Морфометрический анализ структурных особенностей клона с отсутствием PTEN показывает тенденции к изменяющейся плотности расположения и размеров желез в процессе прогрессии. Мутации и делеции гена-супрессора опухоли PTEN самое частое генетическое изменение, обнаруживаемое в аденокарциноме эндометрия, с установленной мутационной частотой в пределах от 34 до 83% [180]. Самая высокая мутационная частота отмечается в эндометриоидном типе аденокарцином эндометрия, которым предшествует предраковое поражение [180]. До 55% предраковых поражений, исследованных при помощи компьютеризированной морфометрии (EIN, D-индекс <0), как отмечалось, имели мутации PTEN.

Иммуногистохимия PTEN может быть ценным методом исследования, чтобы изучить тенденции в прогрессии мутантного клона среди определенных субпопуляций женщин. Эффективность прогрессии от предракового до злокачественного заболевания зависит от накопления дополнительных генетических повреждений и гормональной среды, в которых динамически изменяется гистоморфология PTEN-пустых клонов. Изменения распространенности и размеров PTEN-пустых клонов могут давать информацию об эффектах гормональной среды на инволюцию мутантного клона или частоте прогрессии.

Однако физиологические изменения в экспрессии PTEN в течение нормального менструального цикла и цикла жизни, особенно уменьшение или потеря белка PTEN в нормальных секреторных и атрофических железах [180], оправдывают предостережение в приравнивании состояний с отсутствием белка PTEN к опухолевым процессам. Соответственно, эстрогеновая среда увеличивает экспрессию PTEN стромой и нормальными железами эндометрия, улучшая контраст границ с клоном мутантного-PTEN. Польза определения биомаркеров типа PTEN до некоторой степени будет зависеть от эндокринного и клинического контекста, в которых они исследуются. Иммуногистохимия PTEN не должна использоваться для принятия решения о лечении индивидуальных пациенток, поскольку он нечувствительный (половина поражений EIN имеют нормальную экспрессию PTEN) и неспецифичный (более одной трети нормального пролиферативного и ановуляторного эндометрия содержит PTEN-неактивные железы) маркер группы предраковых поражений (EIN), позволяющий обеспечить увеличенный риск рака.

1) EIN отличается от нормальных тканей.

EIN представляют собой доброкачественные поражения, обусловленные моноклональным ростом из отдельной трансформированной клетки [156, 185] в пределах исходной поликлональной области. Эти доброкачественные клоны имеют лишь ограниченные способности к распространению, преимущество среди нормальных тканей эндометрия и при отсутствии дополнительного генетического повреждения не способны к инвазии или метастазированию. Поражения с микросателлитной неустойчивостью имеют генотипы маркера, отличные от нормальной исходной ткани [180].

2) EIN имеет некоторые общие, но не все, особенности с карциномой.

Клетки в ранних стадиях эндометриального канцерогенеза должны иметь некоторые особенности, которые отличают их от нормальных тканей и сохранение которых в течение прогрессии в карциному позволяет идентифицировать их в качестве физических прародителей карциномы. Оба, и EIN, и эндометриоидные карциномы, моноклональные поражения, и особенности маркеров моноклональности (неслучайная инактивация специфической копии X-хромосомы, наличие специфического измененного микросателлита) сохраняются в период между трансформацией EIN в раковые поражения у конкретных пациенток [156]. Генетические альтерации определенных генов в канцерогенезе эндометриальных карцином сохраняются в период прогрессии EIN в карциному у конкретных больных. Это подтверждено для инактивации гена-супрессора опухоли PTEN , эпигенетической инактивации гена репарации дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) MLH1 [180]. До 63% поражений EIN теряют способность экспрессировать белок гена-супрессора опухоли PTEN, фенотип, также отмечаемый более чем в 80% эндометриальных карцином [180].

3) EIN может быть диагностирована.

Компьютеризированная морфометрия препаратов, окрашенных гематоксилином и эозином, с генетически подтвержденным предраком (моноклон, наличие маркеров, общих с ассоциированной карциномой) идентифицировала дискретные особенности, которые отличают EIN [156]. В этой системе цитологические и архитектурные особенности тканей, окрашенных гематоксилином и эозином, были измерены с вычислением "D-индекса", который указывает на EIN, когда он меньше порогового значения 0 [180].

Хотя обработанные на компьютере данные морфометрии были полезным методом в идентификации характерных особенностей EIN, такое оборудование не требуется для постановки диагноза в обычных условиях. Субъективная интерпретация морфологом заявленных критериев в стандартном микроскопе часто адекватна, если использовать простую окулярную сетку в качестве устройства для подсчета параметров объемного процента стромы между железами, являющегося более постоянной величиной для измерения, чем объемный процент желез. Хотя точность диагностики может быть поставлена под угрозу приемом экзогенных прогестинов в случае гормонального лечения. Поэтому первичный диагноз подозреваемого поражения EIN должен базироваться на материале, полученном, когда больные не находятся на гормональной терапии.

Ткань эндометрия может быть разделена на стромальные и железистые составляющие, и их относительные пропорции позволяют оценивать объемную плотность желез (рис. 2-3). Сосредоточение на строме гарантирует, что фрагментированные области не деформированы, и обеспечивает гомогенную область, поддающуюся визуальному исследованию. Поражения EIN имеют стромальный объем меньше, чем объем желез, и характеризуются измененной цитологической картиной (табл. 2-3). Плотность расположения желез можно охарактеризовать объемным процентом стромы: объемный процент стромы <55% для EIN [180].

Все перечисленные критерии должны быть обнаружены для постановки диагноза "EIN". Цитологически отличающиеся ограниченные поражения, субдиагностические для EIN (слишком маленькие или со слишком рассеянными железами) имеют непредсказуемое течение. Они должны быть диагностированы описательно с рекомендацией для проведения повторной биопсии.

4) EIN увеличивает риск карциномы.

Проведены клинические исследования течения заболевания с применением анализа изображений патологического эндометрия для идентификации субпопуляции женщин с EIN и корреляции этого диагноза с будущими или параллельными карциномами. У 18/68 женщин в течение 10‒20 лет клинического отслеживания развивалась аденокарцинома эндометрия. Все 18 пациенток, заболевшие раком, имели EIN (D-индекс <0). Общий прогноз будущего рака при диагностированной морфометрией EIN (D-индекс <0) показал 100% чувствительность и 78% специфичность [180]. В ассоциированном исследовании прогноз сосуществующей карциномы (у 10/45 пациенток) при EIN, диагностированной морфометрией (D-индекс <0), показал 100% чувствительность и 88% специфичность [180].

5) Генетические и гормональные механизмы канцерогенеза сходятся в EIN.

Экспрессия гена-супрессора опухоли PTEN в нормальном эндометрии обычно увеличивается в эстрогеновой среде [180]. Она функционально необходима для увеличения активности супрессии опухоли PTEN в условиях избытка эстрогена и не встречается в PTEN-дефектных EIN-поражениях. Таким образом, большинство поражений EIN (те 63% с потерей белка PTEN) будут иметь дефективную реакцию супрессии опухоли в ответ на эстрогены.

6) Прививка генотипа EIN лабораторным животным вызывает предраковые поражения и усиленный риск рака.

До 63% поражений EIN состоят из клеток с нарушениями продукции гена-супрессора опухоли PTEN [180]. Ассоциация между нарушенной функцией PTEN и риском рака эндометрия далее поддержана экспериментальным исследованием. У гетерозиготных мышей с мутацией PTEN в 100% развивается "гиперплазия" эндометрия, и у 21% из них отмечается прогрессия в карциному [180].

В связи со сложностью изложенных классификаций, отсутствием среди патологов единых критериев диагностики данных патологических изменений эндометрия, а среди врачей акушеров-гинекологов единых принципов терапии, указывается на необходимость ее совершенствования. Также эта классификация имеет ряд недостатков. Так, отсутствуют количественные критерии изменения архитектоники и ядерной атипии, вследствие чего наблюдается значительная вариабельность гистологических диагнозов. Проведенные исследования и полученные результаты трех европейских исследований, в которых тестировали воспроизводимость классификации ВОЗ, свидетельствуют о высоком проценте несовпадений гистологических диагнозов при оценке одних и тех же образцов эндометрия различными патологами.

Приведенные данные свидетельствуют о больших сложностях в морфологической диагностике ГЭ, в связи с чем одной из основных задач является: получение адекватного материала для гистологического исследования, оснащенность лаборатории современным оборудованием и самое главное высокая квалификация врача-морфолога для грамотной интерпретации исследуемого материала.

Между тем EIN не получила широкого распространения в нашей стране, так как не имеет соответствий с морфологической классификацией, предложенной ВОЗ, и для ее практической реализации необходимо применение компьютерной морфометрии.

Таким образом, в настоящее время нет единой классификации ГЭ, что объясняется сложностью патогенетических механизмов формирования данной патологии, а следовательно, неоднозначностью в выборе своевременной и адекватной терапии. Все это диктует необходимость более тщательного изучения патогенетических особенностей развития ГЭ.

Данная кодировка эндометриальной гиперплазии в Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-го пересмотра вступает в противоречие с современными представлениями об этой патологии, представленной в современных классификациях эндометриальной гиперплазии, и создает большие сложности в грамотной интерпретации клинического диагноза, назначении персонифицированного лечения, а также затрудняет статистический анализ реальной частоты заболевания.

Биологическое своеобразие слизистой оболочки матки состоит в том, что эта гормоночувствительная ткань обладает поистине уникальной способностью не только к циклическому обновлению почти всего своего клеточного состава, но и чуткому реагированию на все изменения гормональных влияний на уровне целого организма [109, 152].

Эндометрий является органом-мишенью для половых гормонов из-за присутствия в нем специфических рецепторов. Сбалансированное гормональное воздействие через цитоплазматические и ядерные рецепторы обеспечивает физиологические циклические превращения слизистой оболочки матки. Нарушение гормонального статуса может привести к изменению роста и дифференцировки клеточных элементов эндометрия и повлечь за собой развитие гиперпластических процессов [46, 152].

Эстрогены стимулируют пролиферацию клеток эндометрия, развитие секреторного аппарата клеток и синтез рецепторов к эстрогенам и прогестерону [15]. В тканях-мишенях эстрогены увеличивают концентрацию собственных рецепторов и цитоплазматических рецепторов к прогестерону и андрогенам. Прогестерон блокирует этот механизм, снижая таким образом количество рецепторов к эстрогенам. Кроме этого, прогестерон ускоряет оборот ранее синтезированных рецепторов.

Ткань эндометрия отличается исключительным разнообразием клеточной трансформации. Поэтому многие доброкачественные состояния эндометрия, наряду с нормальным эндометрием, в разные фазы менструального цикла могут ложно интерпретироваться как ГЭ [46, 66, 72, 77, 85, 88, 125, 193].

Эндометрий тела матки у женщины репродуктивного возраста состоит из двух слоев: базального , непосредственно расположенного на миометрии, и поверхностного функционального [45, 72, 77, 109, 117, 125, 193].

Базальный слой содержит немногочисленные слепо заканчивающиеся узкие железы, выстланные однорядным цилиндрическим эпителием с овальными, интенсивно окрашенными гематоксилином ядрами. Клетки стромы в базальном слое лежат компактно, ядра их несколько интенсивнее окрашиваются гематоксилином. Просвет крипт базального слоя достаточно узкий, а нередко он не определяется. Реакция ткани базального слоя на гормональные воздействия выражена слабо и непостоянно. Существенных изменений в цикле базальный слой эндометрия не претерпевает и не отторгается во время менструации. В базальном слое локализуются стволовые клетки, которые обеспечивают регенерацию функционального слоя эндометрия при различных нарушениях его целостности: отторжения в менструальную фазу цикла, после абортов, родов, а также после диагностического выскабливания.

Функциональный слой является тканью с высокой чувствительностью к половым стероидным гормонам эстрогенам и гестагенам, под воздействием которых изменяются его структура и функция. В функциональном слое эндометрия, который отчетливо выявляется лишь в течение предменструального периода, крипты располагаются более рыхло и более извилисто, клетки несколько крупнее, ядра содержат меньше хроматина, чем в базальном слое, и светлее окрашиваются. Вызываемые половыми гормонами яичников ритмические изменения наиболее выражены именно в этом слое эндометрия. В фазе секреции в функциональном слое формируется глубокий (спонгиозный) слой, где железы расположены более тесно, и поверхностный (компактный), в котором преобладает цитогенная строма [109, 117, 126, 193].

Высота функционального слоя у женщины репродуктивного возраста колеблется в зависимости от фазы менструального цикла. Так, в начале фазы пролиферации она составляет около 1 мм, тогда как в фазе секреции до 8 мм. За 3‒4 дня до ожидаемой менструации (на 24‒25-й дни цикла) происходит уменьшение высоты функционального слоя, который составляет 60‒80% его максимальной высоты в среднюю стадию фазы секреции. Полное отторжение функционального слоя обычно заканчивается на 3-й день цикла. Менструальное кровоотделение происходит из проксимальных отделов сосудов, снабжающих функциональный слой эндометрия [117]. После его отторжения эндометрий представляет собой тонкую и плотную ткань, причем уменьшение его высоты происходит не только из-за утраты функционального слоя (до 2/3 высоты), но и вследствие сокращения ретикулярных элементов тканевого матрикса [46, 72, 77, 125, 193].

Процессы репарации эндометрия начинаются одновременно с отторжением его функционального слоя, причем с 1-го по 5-й день цикла восстановление ткани может происходить вследствие амитотического деления клеток [46, 125, 193]. С 5-го дня менструального цикла начинают интенсивно протекать процессы эстрогензависимой пролиферации эндометрия.

Нормально функционирующий эндометрий может иметь различные варианты строения. Базальный слой может быть слишком низким или излишне высоким, содержащим больше, чем обычно, железистых крипт. Высота функционального слоя и количество желез также могут быть различными. Как правило, деление между функциональным и базальным слоем всегда очень четкое. Однако иногда в некоторых участках базальный слой может быть настолько тонким, что его не всегда удается визуализировать. Граница между базальным слоем и миометрием может быть неровной [24, 46, 77, 125, 193].

Н.И. Кондриковым [46] было выдвинуто важное положение, согласно которому железистая крипта, с окружающей ее стромой и прилежащими сосудами, составляет структурную единицу эндометрия, в которой все клеточные элементы находятся в определенной взаимосвязи. В связи с этим нарушение в каком-либо его звене неизбежно приводит к изменению системы и развитию патологического процесса. Поэтому при интерпретации функциональной морфологии неизмененного и патологически измененного эндометрия следует учитывать характер кооперативного взаимодействия всех структурных компонентов эндометрия.

Гормональная зависимость эндометрия реализуется через наличие в нем ядерных и цитоплазматических рецепторов к половым стероидам. Концентрация стероидных рецепторов определяется уровнем половых гормонов, изменяется с возрастом и в течение менструального цикла [125, 152, 193]. Эстрогены одновременно с пролиферацией клеток эндометрия стимулируют синтез рецепторов половых гормонов, подготавливая тем самым слизистую матки к полноценной фазе секреции [46, 77, 125, 152, 193].

Потеря эндометрием чувствительности (или изменение чувствительности) к эстрогенным гормонам у женщин в перименопаузальном периоде обусловливает пестроту гистологических изменений, обнаруживающихся в различных участках эндометрия. Чередование в эндометрии двухфазных (овуляторных) циклов с однофазными (ановуляторными) наиболее частый путь эволюции в перименопаузальном периоде, в котором нередко диагностируется "переходный" эндометрий. При этом в эндометрии признаки нефункционирующего эндометрия сочетаются с признаками умеренно выраженной железистой гиперплазии, характерной для действия слабых концентраций эстрогенов.

Снижение продукции эстрадиола в период менопаузы приводит к атрофии эндометрия. Этот процесс сопровождается блокадой митозов в эндометрии, уменьшением содержания цитоплазмы в клетках, фиброзом стромы. Иногда в просвете атрофичных желез скапливается секрет, приводящий к их расширению [125, 152, 193].

ГЭ характеризуются чрезмерной пролиферацией преимущественно железистого и в меньшей степени стромального компонента слизистой оболочки матки. Гистологическая характеристика ГЭ основывается на оценке таких критериев, как структурные нарушения и плотность расположения желез, соотношение железистого и стромального компонентов эндометрия, а также цитологические изменения его железистого эпителия [46, 77, 125, 152, 193]. Гиперпластический процесс может развиваться в базальном и функциональном слоях эндометрия, быть диффузным или очаговым [46]. При возникновении железистой гиперплазии эндометрий резко утолщен за счет разрастания функционального слоя, но дифференцировка последнего на компактный и спонгиозный слои отсутствует. Отмечается увеличенное количество желез, а также разнообразие формы и величины их просветов. Железы ветвящиеся, резко или неправильно извитые, располагающиеся неравномерно. При базальной гиперплазии происходит утолщение базального слоя слизистой оболочки за счет пролиферации желез, расположенных в компактном слое эндометрия. Установлено, что очаговая гиперплазия базального слоя эндометрия наблюдается в 3,7 раза реже по сравнению с очаговой гиперплазией функционального слоя [46, 77, 125, 152, 193].

Необходимо отметить, что гиперпластическим изменениям значительно чаще подвергается функциональный слой слизистой оболочки тела матки, значительно реже базальный [46]. В большинстве случаев имеется нечеткое отграничение функционального слоя от базального. Железистый эпителий цилиндрический, находится в состоянии выраженной пролиферации, наблюдается большое количество митозов. В кистозно-расширенных железах эпителий кубический или резко уплощенный. Строма эндометрия густая, местами отечная, состоящая из округлых клеток с признаками оживленной пролиферации и повышенной активностью митозов. Между клетками беспорядочно расположена густая сеть аргентофильных волокон, более плотных и грубых, чем в нормальном эндометрии [46, 77, 125, 193].

На фоне гиперэстрогении формируется застойное полнокровие ткани эндометрия с резким расширением капилляров, нарушается кровообращение (престаз, стаз) с образованием гиалиновых тромбов. Расстройство местного кровообращения и изменение проницаемости сосудистых стенок обусловлива­ют гипоксию и нарушение обмена веществ в ткани эндометрия. Морфологическим субстратом кровотечения, возникающего в ответ на падение уровня эстрогенов, являются участки слизистой оболочки тела матки с нарушенным кровообращением: резко расширенные тонкостенные кровеносные сосуды типа синусоидов, расположенные в поверхностном слое эндометрия; участки с выраженными дистрофическими изменениями и тромбированными сосудами при наличии или отсутствии очагов некроза [46, 72, 77, 109, 117, 125, 193].

Наиболее часто развивается гиперплазия функционального слоя эндометрия, по сравнению с гиперплазией базального слоя. Патологическое утолщение базального слоя распространяется на всю слизистую оболочку или имеет очаговый характер. По мере утолщения базального происходит истончение функционального слоя, циклические процессы в последнем протекают недостаточно интенсивно. Железы базального слоя узкие, прямые. Железистый эпителий в глубоких слоях базального слоя всегда нефункционирующий. Строма густая, нередко фиброзная. Резко выделяются сосуды с утолщенными склерозированными стенками, расположенные в виде клубков [46].

Кровоснабжение эндометрия осуществляется из двух систем артериол: прямых и спиральных. Васкуляризация базального слоя эндометрия происходит за счет прямых артерий, тогда как спиральные артерии кровоснабжают функциональный слой. Сосуды функционального слоя эндометрия обладают чувствительностью к стероидным половым гормонам, тогда как сосуды базального слоя лишены этого свойства и не подвергаются циклическим превращениям. Прямые артериолы выполняют обычную питательную функцию, тогда как спиральные артериолы, отходя вверх от базальных структур к функциональным, играют важную роль в физиологическом и гистологическом цикле эндометрия. Спиральные артерии в среднюю стадию секреции резко извиты, образуют "клубки". Они обнаруживаются как в спонгиозном, так и в самых поверхностных отделах компактного слоя. Клубки спиральных артерий наиболее четко выражены к 23-му дню менструального цикла. Наличие развитых спиральных сосудов в функциональном слое эндометрия считается одним из наиболее достоверных признаков, определяющих полноценный прогестероновый эффект. Спиральные артерии, остающиеся в эндометрии, подвергнувшемся обратному развитию, не всегда полностью запустевают и могут служить источником кровотечений во время очередной менструации, обусловливая их длительность и обильность [109, 117, 193]. Капилляры функционального слоя также подвергаются циклическим изменениям. Капилляры, проходящие в компактном слое под поверхностным эпителием, в предменструальном периоде расширяются и образуют синусоиды.

Представленные данные о морфофункциональной характеристике эндометрия в норме и при патологии позволяют лучше представлять механизм возникновения маточных кровотечений и своевременно предпринимать меры по его остановке.

Одной из наиболее частых причин обращения женщин за медицинской помощью и госпитализации в акушерско-гинекологический стационар являются кровотечения из половых путей.

При поступлении в отделение больных с ГЭ с клиникой продолженного маточного кровотечения возникают сложные ситуации, которые требуют быстрой постановки диагноза и оказания немедленной квалифицированной помощи. В связи с этим следует остановиться на основных причинах возникновения маточных кровотечений у больных ГЭ.

Кровяные выделения из половых путей, которые нельзя классифицировать как нормальную менструацию, являются симптомом как аномальных маточных кровотечений, пролиферативных гинекологических заболеваний (лейомиома матки, аденомиоз, гиперпластические процессы эндометрия), так и онкологических и экстрагенитальных заболеваний [14, 17, 24, 25, 32, 125, 146]. Они могут быть как профузными, обильными, так и незначительными. Следует отметить, что сама по себе интенсивность кровотечения является одним из важнейших факторов, определяющих необходимость оказания экстренной медицинской помощи.

Маточные кровотечения являются ведущим симптомом ГЭ, а их интенсивность и характер нередко определяют тяжесть состояния больной и мероприятия по оказанию экстренной медицинской помощи.

Маточное кровотечение связано с наступающей ишемией эндометрия, когда активизируются гидролитические ферменты, освобождающиеся из лизосом, деполимеризуются мукополисахариды основного вещества стромы, разрушаются клетки стромы и ее волокнистые структуры. Кратковременные резкие падения уровня эстрогенов в крови и более ранний регресс желтого тела могут быть источниками кровяных выделений на протяжении менструального цикла при сохранении обычного 2-фазного менструального цикла. Повторные незначительные кровотечения, следующие непосредственно за обычным менструальным кровотечением, обусловлены нарушением сократительной способности матки, наличием аденомиоза или лейомиомы. Подобные кровотечения связаны с нарушением процессов отторжения и регенерации эндометрия при этих заболеваниях. Причиной кровотечения являются венозные сосуды слизистой , базальные артерии не реагируют на падение уровня гормонов, поэтому питание базального слоя не нарушается, анастомозы базальных сосудов с артериями подлежащего мышечного слоя также обеспечивают сохранение ненарушенного кровообращения в базальном слое. Таким образом, кровотечение из эндометрия при ГЭ может возникать: 1) в результате обширных некрозов и отторжения всего эндометрия; 2) при частичном некрозе и ограниченном отторжении эндометрия с последующей регенерацией этих участков; 3) из нарушенных поверхностных капилляров и изъязвлений эндометрия [24].

Не исключено, что вследствие достаточно часто возникающих воспалительных заболеваний матки изменяется сократительная способность миометрия, что также может являться одной из причин, приводящих к возникновению маточных кровотечений.

Чтобы понять механизм отторжения эндометрия в норме и при различных патологических состояниях, а также особенности гемостаза в полости матки, необходимо остановиться на состоянии эндометрия в различные фазы менструального цикла. Полное отторжение функционального слоя обычно заканчивается на 3-й день цикла. Менструальное кровоотделение происходит из проксимальных отделов сосудов, снабжающих функциональный слой эндометрия [46, 117, 125, 193]. После его отторжения эндометрий представляет собой тонкую и плотную ткань, причем уменьшение его высоты происходит не только из-за утраты функционального слоя (до 2/3 высоты), но и вследствие сокращения ретикулярных элементов тканевого матрикса [46, 109, 125]. Если отторжение этого слоя эндометрия происходит быстро, то продолжительность кровотечения чаще всего незначительна. При несинхронной и растянутой во времени десквамации эндометрия увеличивается как продолжительность, так и интенсивность маточного кровотечения. Процессы репарации эндометрия начинаются одновременно с отторжением его функционального слоя, причем с 1-го по 5-й день цикла восстановление ткани может происходить вследствие амитотического деления клеток [46, 125, 193]. С 5-го дня менструального цикла начинают интенсивно протекать процессы эстрогензависимой пролиферации эндометрия.

Необходимо отметить, что сосудистая структура эндометрия является продолжением сосудов миометрия. Аркуатные артерии миометрия отдают радиальные ветви (базальные артерии), которые начинают извиваться и формируют спиральные артерии, пенетрирующие эндометрий. Спиральные артерии, в отличие от базальных, чувствительны к колебаниям эстрогенов и прогестерона, что обеспечивает процесс десквамации функционального слоя эндометрия вследствие вазоконстрикции, приводящей к ишемии и некрозу. Спиральные артерии, остающиеся в эндометрии, подвергнувшемся обратному развитию, не всегда полностью запустевают и могут служить источником кровотечений во время очередной менструации, обусловливая их длительность и обильность [46, 109, 117, 125, 193].

После завершения процесса десквамации начинается регенерация базальных артерий. На микроскопическом уровне в этом процессе выделяют четыре стадии: а) разрушение базальной мембраны; б) миграция эндотелиальных клеток; в) пролиферация эндотелиальных клеток; г) формирование капилляра. В процессе деградации базальной мембраны специфические ферменты (стромелизин, коллагеназа и др.) разрушают элементы экстрацеллюлярного матрикса. Затем эндотелиальные клетки мигрируют в конец сосуда, чему способствуют среда, богатая коллагеном I и III типа, и стимулирующее действие bFGF [46, 125, 193]. Дальнейшая пролиферация эндотелиальных клеток и формирование просвета также зависят от компонентов экстрацеллюлярного матрикса матки.

Таким образом, до настоящего времени многие вопросы этиологии и патогенеза ГЭ окончательно не решены. В возникновении и развитии этой патологии не существует единой причины. В этом процессе участвует множество разнообразных факторов, что и объясняет столь частое распространение ГЭ и различные морфологические варианты их развития. Именно многофакторность в генезе ГЭ объясняет столь нередкое возникновение этой патологии у больных с осложненным гинекологическим и соматическим анамнезами, а также сочетание с патологией других пролиферативных заболеваний органов репродуктивной системы.

Применение современных методов лечения не всегда обеспечивает высокий терапевтический эффект, а также сохраняется проблема возникновения рецидивов заболевания. В связи с этим продолжается углубленное исследование недостаточно изученных вопросов патогенеза ГЭ. Проводимые научно-исследовательские работы по изучению патогенеза этой патологии могут обеспечить лучшее понимание причин и механизмов возникновения и прогрессирования ГЭ. Только всестороннее изучение и понимание биологии этого патологического процесса позволит разработать профилактические стратегии, направленные на предотвращение и/или уменьшение частоты ГЭ.

Боровкова Н.В., Андреев Ю.В.

Регенерация эндометрия и подготовка к следующей фазе пролиферации связаны с процессами апоптоза. В этой связи наиболее важными являются процессы, отвечающие за регуляцию процессов программируемой клеточной гибели. Нарушение регуляции апоптоза клеток эндометрия приводит к развитию пролиферативного процесса эндометриальной гиперплазии.

Апоптоз представляет собой активный программируемый процесс, со сложной системой регуляции на разных уровнях от генетического до рецепторного аппарата [26, 74, 127, 135, 137, 145, 147, 149, 155, 177]. Апоптоз крайне важный элемент саморегуляции эндометрия. Нормальный рост и дифференцировка клеток эндометрия возможны только при соблюдении баланса между пролиферацией и апоптозом.

Как физиологический процесс, выработанный в процессе эволюции с появлением многоклеточных организмов, апоптоз носит защитный характер и направлен на сохранение генетически заданной численности клеток, стабилизацию границ близко соприкасающихся тканей (эндометрий миометрий), предотвращение накопления и переноса патологически измененной ДНК в другие клетки в процессе митотического деления. Основной биологической функцией апоптоза является поддержание клеточного гомеостаза за счет элиминации клеток, исчерпавших свой физиологический ресурс, а также клеток с нерепарируемыми повреждениями ДНК. В норме существует баланс между процессами пролиферации и апоптоза клеток в ткани [74]. Регуляция апоптотической гибели клеток уравновешивает процесс их новообразования, что особенно выражено в быстро обновляющихся тканях. Увеличение количества пролиферирующих клеток влечет за собой усиление процессов апоптоза [55]. Подавление (снижение) апоптоза приводит к возникновению гиперпластических и онкологических заболеваний.

Термин "апоптоз" был предложен Дж. Керром и его коллегами в 1972 г. при описании специфической морфологической картины гибели клеток под действием гормонов в тканях здорового человека [134]. Процесс апоптоза сопровождается специфической фрагментацией хроматина, вызванной действием активной формы каспазы 3, принадлежащей к группе цистеиновых протеаз. Морфологически апоптотические клетки характеризуются уменьшением размеров, конденсацией ядра и цитоплазмы, с последующим образованием апоптотических тельц, состоящих из фрагментов ядра, окруженных мембраной [55, 74].

В своем развитии процесс апоптоза проходит три стадии: индукторную, эффекторную и деградации [55, 127]. Индукция апоптоза подразумевает рецепцию сигнала и его передачу. В эффекторной стадии активируются каспазы, изменения в клетке становятся необратимыми. Стадия деградации завершает гибель клетки.

Регуляторами апоптоза, действующими на уровне целостного организма, являются гормоны. Действие гормонов на клеточном и молекулярном уровне опосредовано цитокинами, интерлейкинами, ростовыми факторами, генами и специфическими онкопротеинами. Индукция апоптотической гибели клетки может происходить за счет внешнего воздействия на специфические рецепторы, принадлежащие к суперсемейству фактора некроза опухоли и обозначаемые как рецепторы смерти (Death Receptor) [205]. Наиболее изученным является рецептор Fas (Аро-1 или CD95). Самые известные лиганды рецепторов смерти Fas-лиганд (FasL или CD95L) и фактор некроза опухоли. При взаимодействии Fas-рецептора со своим лигандом образуется комплекс, который приводит к активации каспазы 8, которая в свою очередь активирует каспазу 3 [55, 205]. Внутренний путь активации апоптоза опосредован высвобождением цитохрома С из митохондрий, который переводит каспазу 9 в активную форму. Продукты генов семейства Bcl-2 регулируют целостность митохондрий и митохондриальный путь запуска апоптоза [55, 174]. Продукты генов Bcl-2 включают более 20 членов, в соответствии со структурой гомологичных доменов (BH1-4) и функцией в процессе апоптоза [174]. В зависимости от участия в процессе апоптоза белки были разделены на две группы: индуцирующие (Bax, Bak, Bim, Bik, Bad и др.) и ингибирующие (Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-w и др) апоптоз. Белки этого семейства всегда закреплены на внешней мембране митохондрий и находятся в постоянном динамическом равновесии, нарушение которого определяет выживание или гибель клетки [174]. Блокируя апоптоз, белки семейства Bcl-2 (онкогены) способствуют выживанию тех клеток, которые должны были быть самоуничтожены, но сохранились [74, 137, 147].

В регуляции апоптоза также участвует ядерный белок р53, отслеживающий структурное постоянство ДНК в клетке [74, 127, 147, 155, 177]. Белок р53 способен блокировать клетку в фазе G1/S и производить восстановление нерепарированных разрывов ДНК. Однако при необратимых изменениях ДНК уровень р53 повышается и приводит к индукции апоптоза [74, 137, 145, 174, 205].

В норме изменение пролиферативной активности и апоптоза клеток эндометрия отмечают во всех стадиях менструального цикла [55, 127, 169, 177], что связано с изменением гормональных параметров. На протяжении менструального цикла гибель клеток путем апоптоза и их регенерация происходят в строго регулируемой последовательности и зависят от фазы цикла. Так, пролиферация клеток эндометрия реализуется в первую фазу за счет общего действия эстрогенов [138, 146, 193]. Прогестерон оказывает прямое действие на клетки эндометрия, вызывая их дифференцировку и созревание. Снижение концентрации эстрогенов и прогестерона в конце цикла приводит к массовому апоптозу клеток эндометрия [138, 193]. Fas-рецептор и Fas-лиганд определяются в эндометрии в течение всего менструального цикла [131]. В пролиферативной фазе они детектируются только во внутренних структурах клетки и не могут взаимодействовать и индуцировать апоптоз [146, 193]. Однако уже в секреторной фазе эти белки экспрессируются на поверхности клеток эндометрия и готовы к индукции апоптотических стимулов. К наиболее изученным регуляторам апоптотической активности в эндометрии относят белки семейства Bcl-2. В здоровом эндометрии изменение экспрессии Bcl-2 (анти-апоптотического белка) также происходит циклически [55, 145, 174, 177]. Наибольшая активность Bcl-2 отмечается в пролиферативной фазе, когда количество апоптотических клеток минимально или вообще не обнаруживается. Резкое снижение Bcl-2 диагностируется в ранней и средней секреторной фазе, что сопровождается увеличением количества апоптотических клеток эндометрия [140]. Противоапоптотический белок Bax экспрессируется на протяжении всего менструального цикла, но сильнее в секреторной фазе [138, 193].

Предполагается, что развитие гиперплазии эндометрия у женщин связано с усилением клеточной пролиферации [138, 154, 193] и дефектами контроля апоптоза [136, 154]. При этом наиболее исследованы изменения соотношения Bcl-2/Bax. В некоторых работах отмечено, что соотношение Bcl-2/Bax более 1,0 отражает устойчивость клеток эндометрия к апоптозу и определяется при ГЭ и РЭ [147]. При ГЭ также выявляется значимая положительная корреляция между Bcl-2 и прогестероновыми рецепторами и отрицательная между Bax-рецепторами к эстрогенам. Таким образом, в отношении механизмов контроля апоптоза гормоны яичников играют регулирующую роль [131, 177, 205].

Было показано, что Bcl-2 был высокоиммунопозитивным в эндометрии при гиперплазии без атипии, но снижался при АГЭ, и особенно при развитии РЭ [136, 138, 155]. Напротив, иммунореактивность Bax была более выраженной при аденокарциноме, чем в нормальном эндометрии и гиперплазии. Эти результаты предполагают более длительную выживаемость клеток эндометрия при гиперпластических процессах без атипии за счет действия противоапоптотического фактора Bcl-2 [136, 177, 193]. Это подтверждается исследованием содержания апоптотических клеток в эндометрии. Так, отмечено, что апоптотические клетки наблюдаются в эндометрии в постменопаузе, их количество почти в два раза снижается при гиперплазии. Напротив, при АГЭ содержание клеток в процессе апоптоза увеличивается, а их количество при аденокарциноме почти в 6 раз превышает норму [136].

В опубликованном метаанализе проведена оценка экспрессии Bcl-2 при ГЭ [175]. Целью исследования явилось определение связи отсутствия экспрессии Bcl-2 в тканях эндометрия с неопластической природой гиперплазии на основе научных данных, представленных в литературе. Также оценивалась точность иммуногистохимического определения Bcl-2 для дифференциальной диагностики доброкачественной и предраковой гиперплазии эндометрия. В проведенном исследовании была установлена сильная связь между снижением антиапоптотического белка Bcl-2 и предраковой морфологией ГЭ, оцениваемой по критериям EIN [177, 193]. При этом связь отсутствия или выраженного снижения экспрессии Bcl-2 с критериями EIN оказалась более надежной, чем с критериями ВОЗ. Это наблюдение согласуется с опубликованными в литературе данными о том, что система EIN более точна, чем система ВОЗ, в вопросах течения ГЭ и прогрессирования течения заболевания [175].

Еще одним важным выводом проведенного исследования является диагностическая и прогностическая ценность исследования эксперссии Bcl-2 в эндометрии. Также авторы исследования сделали вывод о важности проведения исследования экспрессии Bcl-2 в динамике, как прогностического маркера дальнейшего развития ГЭ [175].

Наиболее распространенными методами детекции апоптотических клеток и регуляторных белков в эндометрии является иммуногистохимическое исследование гистологических срезов или биоптатов. Идентификацию апоптотических клеток можно провести также при исследовании материала, полученного при диагностическом выскабливании с помощью TUNEL-метода или при цитометрическом исследовании с использованием аннексина V [127]. Аннексин V способен в присутствии ионов кальция специфически связываться с фосфотидилсерином, который уже на ранних этапах апоптоза переходит из внутреннего слоя клеточной мембраны на наружный слой. Дополнительное окрашивание ДНК-специфическими красителями, например 7-амино-актиномицином Д, позволяет определить клетки с начальными изменениями, характерными для "раннего апоптоза" (Аннексин V+/7ААД–), от уже погибших клеток "поздний апоптоз" (Аннексин V+/7ААД+).

Было обследовано 50 пациенток в возрасте от 20 до 49 лет (средний возраст 42,8 ± 4,27 лет), которым было выполнено раздельное лечебно-диагностическое выскабливание цервикального канала и полости матки под гистероскопическим контролем. В зависимости от результатов морфологического исследования больные были распределены на группы. 1-ю группу составили 22 пациентки с ГЭ без атипии, 2-ю группу 18 больных с полипом эндометрия. В группу сравнения были включены 10 пациенток без гинекологической патологии.

У всех обследованных пациенток под общим обезболиванием перед проведением лечебно-диагностического выскабливания матки собирали биоматериал на мягкий ершик, который затем помещали в пластиковую пробирку с раствором Хенкса. В лаборатории ершик отжимали, пробирки центрифугировали в течение 5 мин при 400 g и +4 °С. Затем отбирали надосадочную жидкость, а осадок ресуспендировали в 100 мкл аннексин-буфера. После 20-минутной инкубации клеток с Аннексин V-FITC и 7AAD на цитометре подсчитывали клетки на ранних стадиях апоптоза (Annexin V+/7AAD–, ранний апоптоз) и погибшие в результате апоптоза (Annexin V+/7AAD+, поздний апоптоз).

Также у всех пациенток во время операции из кубитальной вены проводили забор крови в пробирку с этилендиаминтетрауксусной кислотой (ЭДТА) для подсчета лейкоцитов на гематологическом анализаторе. Методом проточной цитометрии оценивали количество лимфоцитов крови, экспрессирующих CD95 (Fas-рецептор) (норма 37,3‒45,4%), число лимфоцитов на ранней (Annexin V+/7AAD–) и поздней (Annexin V+/7AAD+) стадии апоптоза (норма 1,9–5,5% и 0,01–0,06% соответственно), число антигенпрезентирующих моноцитов с фенотипом CD14+HLA-DR+ (норма ≥80%).

Содержание биомаркеров оценивали с помощью мультиплексного анализа на платформе Luminex 200 (технология xMAP), используя набор EMD Millipore’s MILLIPLEXmap Human Circulating Biomarker. Определяли концентрацию следующих молекул: растворимые Fas-рецептор (sFas) и Fas-лиганд (sFasL), фактор некроза опухолей α (TNF-α) и лиганд, индуцирующий апоптоз, связанный с фактором некроза опухолей (TRAIL), фактор роста фибробластов (FGF2), трансформирующий фактор роста α (TGF-α), фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), фактор роста стволовых клеток (SCF), фактор роста гепатоцитов (HGF), фактор ингибирования миграции макрофагов, лептин, пролактин, остеопонтин. Результаты выражали в пг/мл и нг/мл.

Результаты определения концентрации апоптотических лимфоцитов в венозной крови и клеток эндометрия на разных стадиях апоптоза представлены в табл. 3-1. Отмечено, что у пациенток группы сравнения концентрация CD95 позитивных лимфоцитов (Fas-рецептор) регистрировалась в пределах нижних границ нормы, тогда как у пациенток с гиперплазией эндометрия без атипии и полипами она была несколько ниже нормы. В то же время достоверных различий в содержания CD95+-лимфоцитов в венозной крови пациенток сравниваемых групп не было выявлено.

Примечание. р и р ₁ значимость различий показателей у пациенток основных групп с группой сравнения (критерий U Манна‒Уитни); р ₂ значимость различий показателей у пациенток 1-й и 2-й групп.

Концентрация лимфоцитов на ранних стадиях апоптоза у пациенток определялась несколько выше показателей здоровых женщин (1,9‒5,5%), что могло быть связано с целым рядом причин (наличием воспалительного процесса, хронической анемией и пр.). В то же время следует отметить, что у пациенток с полипами эндометрия (2-я группа) концентрация апоптотических лимфоцитов в венозной крови была достоверно выше, чем у больных с ГЭ без атипии, но не отличалась значимо от показателей у пациенток группы сравнения. При анализе клеточного материала, полученного из полости матки, выявлено значимое снижение содержания апоптотических клеток у пациенток с ГЭ без атипии (1-я группа) и с полипами эндометрия (2-я группа). Отметим, что на количество апоптотических клеток в нормальном эндометрии существенное влияние оказывает фаза менструального цикла. Так, в фазу пролиферации отмечают наименьшее содержание клеток в апоптозе, тогда как в конце секреторной фазы отмечается выраженная индукция апоптотической гибели клеток эндометрия [127, 137, 147, 149, 177]. При развитии гиперпластических процессов в эндометрии, как правило, теряется цикличность изменений количества клеток в процессе программируемой клеточной смерти, а содержание таких клеток снижается [55, 131, 154, 193], что подтверждается полученными нами данными.

Апоптоз представляет собой активный, программируемый механизм гибели клеток со сложной системой регуляции. Наряду с процессами пролиферации апоптоз клеток играет ведущую роль в поддержании клеточного гомеостаза и особенно важен в быстро обновляемых тканях. Результаты определения белков регуляторов внешнего пути индукции апоптоза, факторов роста в венозной крови пациенток исследуемых групп представлены в табл. 3-2. Отмечено, что у пациенток с ГЭ без атипии и с полипами эндометрия в крови увеличивается концентрация TRAIL, являющегося одним из ключевых индукторов внешнего пути апоптотической гибели клеток. При этом у пациенток с ГЭ без атипии (1-я группа) также была повышена концентрация фактора некроза опухоли α. Концентрация растворимого Fas-лиганда, еще одного индуктора апоптотической смерти клеток, также была выше у пациенток 1-й и 2-й групп, хотя различия были статистически не значимы. Таким образом, у пациенток с ГЭ без атипии и с полипами эндометрия отмечается увеличенное содержание проапоптотических факторов, инициирующих гибель клеток по внешнему пути. При этом содержание апоптотических лимфоцитов в крови значимо не увеличено, а уровень клеток эндометрия в процессе апоптоза, напротив, значимо снижен. Этот факт свидетельствует в пользу нарушения внешнего пути запуска апоптотической гибели клеток, наблюдаемой в эндометрии у пациенток с ГЭ без атипии и с полипами эндометрия. Одной из причин снижения уровня апоптоза могут быть изменения экспрессии рецепторов TRAIL [155]. На поверхности клеток экспрессируются несколько типов рецепторов для TRAIL, причем два из них (Death Receptor 4 и 5) имеют цитоплазматический домен, а проведение активационного сигнала приводит к активации инициирующей каспазы 8 и запуску каскада реакций клеточной гибели. Также на мембране могут присутствовать другие рецепторы (DcR1 и DcR2), не имеющие цитоплазматической части, активация которых ничем не заканчивается (рецепторы-ловушки). Показано уменьшение экспрессии рецепторов Death Receptor 4 и 5 и увеличение рецепторов-ловушек на клетках эндометрия при эндометриальной аденокарциноме и при ГЭ с атипией [178]. Возможно, изменения экспрессии рецепторов TRAIL могут присутствовать и при ГЭ без атипии.

Примечание. р и р ₁ значимость различий показателей у пациенток основных групп с группой сравнения (критерий U Манна‒Уитни); р ₂ значимость различий показателей у пациенток 1-й и 2-й групп.

В развитии эндометриальной гиперплазии, наряду с нарушением регуляции апоптотической гибели клеток, большое значение имеет усиление процессов пролиферации и дифференцировки клеток, регулируемых факторами роста. При обследовании пациенток была отмечена тенденция к увеличению концентрации факторов роста, таких как: фактор роста фибробластов, фактор роста гепатоцитов и фактор роста эндотелия сосудов у пациенток с ГЭ без атипии и полипами эндометрия, по отношению к результатам, полученным у больных группы сравнения, хотя отличия статистически были не значимы. В то же время выявлены достоверно более высокие концентрации в крови трансформирующего фактора роста α у пациенток с ГЭ без атипии. Трансформирующий фактор роста α относится к семейству эпидермального фактора роста, был выделен в среде культуры трансформированных вирусом фибробластов, участвует в процессах пролиферации клеток при репаративной регенерации [136, 177, 205] и в эмбриогенезе, а также вовлечен в опухолевый рост. Концентрация трансформирующего фактора роста α повышается при гиперпластических процессах в эндокринных железах [178], при доброкачественных и злокачественных опухолях молочных желез [136]. Следует особо отметить, что на экспрессию трансформирующего фактора роста α оказывают влияние эстрогены, глюкокортикоиды, гормоны щитовидной железы. У пациенток с полипами эндометрия в крови была значимо выше по сравнению с контрольной группой концентрация фактора роста стволовых клеток. Фактор роста стволовых клеток является лигандом для тирозинкиназного рецептора с-kit.

Отмечено, что у пациенток группы сравнения уровень основного цитокина жировой ткани лептина регистрировался в пределах нормальных значений, тогда как у пациенток с ГЭ без атипии был повышен. При этом достоверно более высокие концентрации лептина были выявлены у пациенток с полипами эндометрия. Известно, что лептин в основном секретируется в жировой ткани, тесно связан с повышением индекса массы тела и ожирением, которое, в свою очередь, играет важную роль в развитии эндометриальной гиперплазии и аденокарциномы посредством ряда механизмов [178]. Так, дисфункциональная жировая ткань, наряду с лептином, высвобождает провоспалительные цитокины, в том числе интерлейкин 6 и фактор некроза опухолей α. При ожирении лептин участвует в провоспалительных процессах и закрепляет состояние инсулинорезистентности. Также лептин участвует во внутриклеточной передаче сигнала через сигнальный путь PI3K/AKT/mTOR, оказывая пролиферативное и антиапоптотическое действие на клетки. Свое действие на клетки эндометрия лептин реализует через специфические рецепторы, экспрессия которых меняется и коррелирует с экспрессией рецепторов эстрогенов и прогестерона. Таким образом, лептин и его эффекты на ткани эндометрия оказываются в зависимости от выработки эстрогенов.

Полученные нами данные свидетельствуют о том, что в основе патогенетических механизмов развития ГЭ без атипии и полипов эндометрия лежит нарушение клеточного гомеостаза, обусловленное дисрегуляцией процессов апоптоза и пролиферации клеток. Так, у пациенток значимо увеличивается концентрация TRAIL, при этом количество апоптотических клеток в эндометрии, напротив, снижается. Причиной такого обратного эффекта может быть нарушение экспрессии рецепторов TRAIL на клетках эндометрия, что требует дальнейшего изучения. Достоверного изменения концентрации другого активатора внешнего пути апоптоза семейства фактора некроза опухолей, растворимого Fas-лиганда, не выявлено. Также у наблюдаемых групп пациенток отмечено достоверное увеличение факторов роста, стимулирующих пролиферативную активность клеток. При ГЭ без атипии в крови пациенток значимо возрастает концентрация трансформирующего фактора роста α, тогда как при полипах фактора роста стволовых клеток.

Результаты проведенного исследования свидетельствуют, что количество апоптотических клеток эндометрия может быть определено с использованием малоинвазивного способа, который может служить диагностическим и прогностическим критерием при комплексной диагностике ГЭ. Снижение апоптотической активности клеток эндометрия, а также нарушения регуляции апоптоза являются одним из важных патогенетических механизмов развития ГЭ. Изучение апоптоза клеток эндометрия и регуляции апоптотических процессов в здоровой и измененной ткани может открыть новые перспективные подходы к прогнозированию течения заболевания и выработать новые терапевтические стратегии.

Дамиров М.М., Слюсарь Н.Н.

В настоящее время продолжается поиск новых подходов, направленных на уточнение нерешенных вопросов патогенеза и диагностики у больных с доброкачественными и злокачественными заболеваниями органов репродуктивной системы.

Клеточные мембраны, занимая центральное место в организации живых систем, обеспечивают структурную и функциональную целостность клетки. Один из наиболее важных признаков опухолевой трансформации и пролиферации изменение состояния клеточных мембран, которые отражают состояние внутриклеточных органелл и служат показателем меры их вовлечения в патологический процесс.

В связи с тем, что тема внутриклеточных взаимодействий недостаточно хорошо известна практикующим врачам акушерам-гинекологам, одной из главных задач настоящей публикации стала современная трактовка этих отношений и практическая реализация этого направления по принципу: от теории к практике.

Следует отметить, что первая научная модель строения биологических мембран была предложена в 1899 г. Э. Овертоном, который предположил, что биологические мембраны состоят из тонкого слоя фосфолипидов.

Развитие электронной микроскопии, совершенствование электрофоретических методов позволило выявить более сложную картину структурной организации биологических мембран. Совокупность результатов, полученных физическими и химическими методами исследования, дала возможность предложить новую модель строения биологических мембран жидкостно-мозаичную (С.Дж. Синджер и Л.Г. Николсон, 1972). В соответствии с этой моделью, основным структурным компонентом мембран клеток является липидный бислой с асимметрично встроенными в него белками (рис. 3-2). Установлено, что именно липидные компоненты мембран, главным образом фосфолипиды и холестерин, определяют их текучесть и микровязкость. Показано, что данный слой липидов обновляется за счет изменения скорости их окисления, благодаря которому мембрана может управлять перестройкой клеточного метаболизма в ответ на разнообразные действия.

Липиды играют важную роль в жизнедеятельности организма, в построении и функционировании клеточных мембран [60, 75, 110, 194]. Фундаментальные процессы в клетках (трансформация и аккумуляция энергии, транспорт веществ и ионов, передача информации и т.д.) протекают при непосредственном участии фосфолипидов. Эти соединения входят в состав сложных мембранно-связанных ферментных систем, регулируя их каталитические функции [57]. Фосфолипиды и продукты их метаболизма участвуют в рецепции гормонов и других физиологически активных веществ. Различные формы фосфолипидов характеризуются наличием определенных жирно-кислотных остатков. Из всех жирных кислот наибольший интерес вызывает арахидоновая кислота [57, 108, 116]. Накоплено большое число данных, подтверждающих значение арахидоновой кислоты как предшественника целого ряда медиаторов и регуляторов ответов разных клеток на внешние сигналы. Продуктами метаболизма арахидоновой кислоты являются простагландины, тромбоксаны, простациклин, различные гидроксилированные жирные кислоты, лейкотриены, каждый из которых выполняет определенную роль в регуляции обмена в клетках организма [75, 110].

Известно, что большая часть адресованных клетке сигналов молекул никогда не проникает внутрь ее. На наружной поверхности клетки находятся рецепторы, которые распознают приходящие к ней сигналы и приводят в действие внутриклеточные пути передачи информации. Основным барьером для потока информации является плазматическая мембрана клетки. В ней происходят механизмы, преобразующие внешние сигналы во внутриклеточные. Внутриклеточные сигналы передаются молекулам-посредникам (вторичным мессенджерам). На молекулярном уровне процесс передачи информации обеспечивается цепочкой мембранных белков, последовательно взаимодействующих друг с другом. Каждый раз это взаимодействие вызывает конформационную перестройку следующего в цепочку белка изменение его структуры и функции. На определенной стадии дальнейшая передача информации осуществляется находящимся в цитоплазме молекулам или даже ионам. Они-то и являются вторичными мессенджерами. Их диффузия обеспечивает быстрое распространение сигнала по всей клетке. Число вторичных мессенджеров оказалось небольшим. Другими словами, пути передачи внутриклеточных сигналов универсальны. Известны два основных пути передачи сигналов. В одном из них вторичным мессенджером служит циклический аденозинмонофосфат. В другом действует комбинация трех вторичных мессенджеров: ионы кальция, инозитол-1,4,5-трифосфат и диацилглицерол [142, 171]. Происхождение двух последних веществ заслуживает особого внимания, поскольку они образуются в самой плазматической мембране. Вместе с тем к вторичным мессенджерам относятся и другие инозитолфосфаты инозитол-1,3,4-трифосфаты и инозитол-1,3,4,5-тетрафосфаты, арахидоновая кислота, основным источником которой являются некоторые фосфолипиды (фосфатидилхолины, фосфатидилинозиты), а также физиологически активные метаболиты арахидоновой кислоты простагландины [57]. Однако решающая роль в регуляции основных функций клеток принадлежит фосфоинозитидам и вторичным мессенджерам, образующимся при их гидролизе [60, 96, 143].

В настоящее время известны 4 основные эффекторные системы, с помощью которых происходит передача сигнала с мембранного рецептора на ядро: система циклических нуклеотидов (цАМФ, цГМФ), кальций, инозитолтрифосфаты и диацилглицерол [96]. Эти эффекторные системы носят универсальный характер и, по-видимому, лишены тканевой и видовой специфичности. С учетом этого создана унитарная решетчатая модель трансмембранного переноса сигналов, согласно которой в основе превращения множества экстернальных сигналов в эффекторные реакции клеток лежит каскад ограниченного числа мессенджерзависимых реакций [179]. Таким образом, очень большое число экстернальных сигналов и соответствующее им такое же количество клеточных эффектов реализуются с помощью небольшого числа вторичных посредников и регуляторных каскадов. Выделяют 2 каскада аденилатциклазный и фосфолипидный, которые могут быть разделены на 3 функциональных домена [60, 144]. Первый трансдуцирующий домен, локализуется в цитоплазматической мембране, и его функция заключается в превращении экстернального сигнала во внутриклеточный посредник. Структурой, воспринимающей сигнал, является рецептор, а вторичным мессенджером может быть любой из четырех обнаруженных на сегодняшний день посредников. Следующий домен, в основном цитозольный, обеспечивает трансляцию мессенджера в регуляторную активность. Среди них наиболее изученными являются различные типы протеинкиназ [191]. Третий доменмодулирующий, содержит различные белки, которые дают депрессию соответствующих генов, обеспечивая преобразование сигнала в специфический клеточный ответ [196].

Фосфоинозитиды (ФИН) с момента открытия их Дж. Фолчем в 1949 г. привлекают внимание многих исследователей особенностями метаболического поведения и рядом необычных физико-химических свойств. В последнее время проводятся многочисленные исследования по изучению роли ФИН и продуктов их метаболизма в процессах нормального функционирования живой клетки, а также выяснения их участия в процессах пролиферации и малигнизации клеток [60, 96, 151, 192]. Установлено, что ФИН, помимо поддержания структуры клеточных мембран, участвуют в активном транспорте ионов, ионной проницаемости аксональной мембраны и проведении импульса вдоль аксона, в рецепторной функции мембран активации или присоединении некоторых ферментов к мембранам, обеспечении арахидоновой кислотой для синтеза простагландинов [143]. Важная роль ФИН в жизнедеятельности клеток связана с их непосредственным участием в регуляторной, транспортной, энергетической и пластической функциях биологических мембран [60, 190].

Так называемый "фосфоинозитидный ответ" есть не что иное, как универсальный трансмембранный сигнал, возникающий при регуляции многочисленных функций клетки, в том числе при ее пролиферации и малигнизации. Отмечено, что скорость обмена ФИН в пролиферирующих клетках значительно выше, чем в покоящихся, причем другие липиды в меньшей степени подвержены этим превращениям [96, 142]. Показано, что содержание ФИН в крови отражает специфику изменений обменных процессов, происходящих в организме, так как доказано участие инозитсодержащих липидов в переходе клеток к неконтролируемому росту и трансформации [22, 96, 143]. В этом процессе помимо ФИН могут принимать участие и вторичные мессенджеры, образующиеся при гидролизе полифосфоинозитидов [164]. ФИН являются минорными фосфолипидами клеточных мембран. По современной стереоспецифической классификации различают фосфатидилинозиты и их фосфорилированные формы, которые объединены общим названием ФИН. В их состав входят: фосфатидилинозит (ФИ), фосфатидилинозит-3-фосфат (ФИФ¹ ), фосфатидилинозит-4-фосфат (ФИФ), фосфатидилинозит-4,5-дифосфат (ФИДФ), фосфатидилинозит-3,4-дифосфат (ФИДФ¹ ), фосфатидилинозит-3,4,5-трифосфат (ФИТФ) и др. [57, 60, 96, 179].

В покоящихся клетках основными компонентами ФИН являются два фосфорилированных метаболита: ФИФ и ФИДФ [60, 96, 144]. При стимуляции Са-мобилизирующих рецепторов происходит активация мембранассоциированной фосфолипазы С, которая гидролизирует ФИДФ на инозитол-1,4,5-трифосфат и диацилглицерол [165, 189]. Именно эти два метаболита и являются вторичными мессенджерами, передающими сигнал с рецептора клетки на ядро [202]. Инозитол-1,4,5-трифосфат способствует освобождению кальция из немитохондриальной фракции внутриклеточных депо. Диацилглицерол является метаболитом, который в присутствии ионов кальция активирует протеинкиназу С, фосфорилирующую белки, необходимые для активации генома, запуская клеточный цикл превращений [142, 144]. Вместе с тем в клетках могут также присутствовать и другие фосфорилированные фосфоинозитиды (ФИФ¹ , ФИДФ¹ , ФИТФ), при гидролизе которых образуются инозитол-1,3,4-трифосфаты и инозитол-1,3,4,5-тетрафосфаты, которые также могут быть вторичными мессенджерами. Причем характер действия вторичных мессенджеров во многом зависит от активности различных фосфатидилинозиткиназ [191, 207]. Установлено, что последовательные действия фосфатидилинозит-4-киназы и фосфатидилинозит-5-киназы стимулируют гидролиз ФИДФ во время активации различных клеток [188]. В последнее время в нескольких типах клеток в сигнальной трансдукции была выявлена фосфатидилинозит-3-киназа [57, 144]. По мнению ряда исследователей, существуют следующие возможные пути регуляции размножения клеток: некоторые факторы роста, в том числе фактор роста из тромбоцитов, действуют через обычный путь обмена ФИН [141, 143]. Инозитол-1,4,5-трифосфат вызывает мобилизацию внутриклеточного кальция, в то время как диацилглицерол активирует мембранный белок-переносчик, который обменивает протоны на ионы натрия, повышая тем самым pН и концентрацию натрия внутри клетки. Совместная мобилизация кальция и повышение рН вызывает синтез РНК и белков, необходимых для подготовки клетки и репликации ДНК [60, 96, 142]. Каждое из этих изменений служит сигналом для ядра клетки. Другие факторы роста (эпидермальный фактор роста) пронизывают плазматическую мембрану. Действие многих онкогенов заключается в нарушении передачи сигналов, ответственных за контроль размножения клеток. При этом онкогены способны нарушать инозитидный цикл. Изменение последовательности ФИН пути приводит к появлению "новых" вторичных мессенджеров, которые способны усилить сигналы роста клеток, тем самым способствуя повышенной пролиферации клеток, а также могут приводить к их неконтролируемому росту, вызывая онкологическую патологию [181].

ФИДФ является местом образования двух фундаментальных путей вторичных мессенджеров, поскольку он участвует не только в каноническом пути, но в результате прямой фосфориляции он превращается в ФИТФ [192]. ФИТФ является первичным сигнальным продуктом активированной фосфатидилинозит-3-киназы. Помимо указанного продукта, в клетках был обнаружен ФИДФ¹ , который является либо непосредственным продуктом активированной фосфатидилинозит-3-киназы, либо продуктом гидролиза первоначально образованного ФИТФ. Было установлено, что продукты фосфориляции ФИТФ и ФИДФ¹ могут выполнять сигнальную функцию, активируя различные формы протеинкиназ [128, 191]. Однако существует и другая точка зрения, согласно которой продукты гидролиза ФИТФ и ФИДФ (соответственно инозитол-1,3,4,5-тетрафосфат и инозитол-1,4,5-трифосфат) могут действовать как вторичные мессенджеры [130, 165]. В пользу последнего предположения свидетельствует быстрое появление ФИТФ, ФИДФ и продуктов их гидролиза в результате рецептор-опосредованной стимуляции различными факторами роста, причем ФИТФ способен активировать протеинкиназу С [144, 189]. Получены оригинальные данные о механизме действия тирозинкиназных рецепторов факторов роста [60, 188, 191]. Отмечено, что активированные киназы фосфорилируют фосфатидилинозит-3-киназу, которая, в свою очередь, особым образом фосфорилирует D-3 позицию в инозитольной части ФИ [60, 96, 143]. Это приводит к появлению "новых" ФИН, при гидролизе которых образуются инозитол-1,3,4-трифосфаты и инозитол-1,3,4,5-тетрафосфаты, способные также выполнять функцию вторичных мессенджеров, изменяя пролиферативную активность клеток [202]. Следует отметить, что активация фосфатидилинозит-3-киназы может быть критична для стимуляции клеточного роста и трансформации [188]. Обобщая приведенные данные, можно заключить, что ФИН, зависимые от них протеинкиназы и другие белки образуют сложную систему вторичных мессенджеров, которые в определенных условиях способны усиливать или, наоборот, ослаблять характер их действия. Кроме того, имеются тканеспецифические различия в структуре системы вторичных мессенджеров, связанных с обменом ФИН, в связи с чем клетки разных тканей по-разному реагируют на один и тот же вторичный мессенджер.

В последние годы ФИН рассматриваются как один из самых важных элементов в трансмембранной передаче сигналов [181]. Это стало очевидным после того, как обнаружили кальцийзависимую протеинкиназу, для полной активности которой необходимо наличие фосфолипидов или диацилглицеролов. В дальнейшем было показано, что метаболизм ФИН тесно сопряжен с активацией кальцийзависимой фосфолипидстимулируемой протеинкиназой С [60]. Важная роль в генерации митогенного сигнала факторами роста принадлежит протеинкиназе С [60]. Имеются данные, свидетельствующие в пользу существования протеинкиназы С-независимого пути стимуляции пролиферации [130]. Вместе с тем и другие инозитолтрифосфаты (инозитол-1,3,4-трифосфаты), образующиеся при гидролизе ФИДФ¹ и ФИТФ, могут быть вторичными мессенджерами и влиять на активацию протеинкиназы С [192]. По всей видимости, важнейшие эффекты факторов роста на пролиферацию опосредуются различными вторичными мессенджерами. Большинство исследователей считают, что ряд факторов роста действуют через ФИН-систему вторичных мессенджеров [143, 186, 194]. Отмечено, что в большинстве случаев физиологических реакций, при которых зарегистрированы фосфатидилинозитольные ответы, происходит краткосрочная стимуляция клеток некоторыми "сильными" лигандами, такими как гормон или нейромедиатор. В таких условиях исследователи имеют ясное представление о роли изменений уровня кальция в стимуляции клеток. Вместе с тем при долгосрочной клеточной регуляции, в частности в регуляции клеточной пролиферации, картина возникающих изменений недостаточно ясна. Высказано предположение, что изменение концентрации кальция, зависящей от уровней диацилглицерола и инозитол-1,4,5-трифосфата в цитозоле, может контролировать прохождение клетками митотического цикла, причем при незначительном увеличении содержания кальция пролиферация ускоряется [57, 75]. Имеются данные, что репликация клеток инициируется избытком кальция в цитоплазме, а неопластические клетки пролиферируют автономно, поскольку их плазматические мембраны пропускают излишнее количество кальция или их митохондрии оказываются не в состоянии хранить депонированный кальций [60]. Еще один из важных аспектов этого вопроса возможность участия ФИН в переходе клеток к неконтролируемому росту и трансформации [143, 181]. Показано, что некоторые онкогены особым образом способны фосфорилировать ФИ, приводя к увеличению количества полифосфоинозитидов, ускоряя при этом их оборот. Следствием этого является неконтролируемое деление и трансформация клеток [22, 96]. Главные эффекты факторов роста на процессы пролиферации опосредуются фосфорилированием белков под влиянием вторичных мессенджеров, приводящих к экспрессии генов, участвующих в клеточном цикле [189, 201]. Многочисленные обратные связи в системе вторичных мессенджеров заставляют пересмотреть представления о том, что сигнал о пролиферации передается от факторов роста в ядро клетки по цепочке однонаправленно. Вероятнее всего, продвижение клеток по циклу определяется автоколебаниями в концентрациях вторичных мессенджеров и зависимых от них белков [143]. После открытия фосфоинозитид-3-киназы и образующихся при фосфориляции в D-3 позиции инозитольного кольца форм ФИН, был обнаружен более высокой сложности уровень регуляции их метаболизма [192, 196]. Фосфатидилинозит-3-киназа физически ассоциируется с рядом рецепторов, факторов роста, обладающих тирозинкиназной активностью. Фосфатидилинозиткиназу, ассоциированную с протеинкиназой, определяли типом I, а главную фосфатидилинозиткиназную форму назвали типом II [202]. Дальнейший анализ двух ферментативных активностей показал, что тип II фосфорилирует инозитольное кольцо в 4 позиции, а тип I фосфатидилинозиткиназы фосфорилирует ФИН в D-3 позиции инозитольного кольца с образованием ФИФ¹ . Исследование фосфатидилинозит-3-киназы привело к открытию новых форм фосфорилированных липидов в D-3 позиции инозитольного кольца, которые не участвуют в каноническом пути образования вторичных мессенджеров (инозитол-1,4,5-трифосфатов и диацилглицеролов) [192, 201].

Анализ представленных данных свидетельствует о том, что ФИН играют важную роль в реализации возникновения и прогрессирования пролиферативных заболеваний. В связи с этим многие вопросы клинической гинекологии могут быть решены после выяснения особенностей ФИН-обмена у больных с гиперпластическими процессами органов репродуктивной системы.

Составлено на основе литературных источников 14, 16, 18, 84.

Показано, что кровотечение из эндометрия при наличии ГЭ может возникать: 1) в результате обширных некрозов и отторжения всего эндометрия; 2) при частичном некрозе и ограниченном отторжении эндометрия с последующей регенерацией этих участков; 3) из нарушенных поверхностных капилляров и изъязвлений эндометрия [117]. В зависимости от причин возникновения кровотечения должна применяться патогенетически обоснованная терапия.

Таким образом, анализ данных литературы свидетельствует о том, что многие вопросы этиологии и патогенеза ГЭ до настоящего времени окончательно не решены. В многочисленных публикациях, посвященных данной проблеме, нередко высказываются диаметрально противоположные точки зрения.

Современные представления о патогенезе ГЭ не ограничиваются только ранее принятой концепцией "гиперэстрогении". В связи с этим патологическую трансформацию слизистой оболочки тела матки следует рассматривать как сложный биологический процесс, затрагивающий все звенья нейрогуморальной регуляции организма женщины.

Применение современных методов лечения не всегда обеспечивает высокий терапевтический эффект, а также сохраняется проблема возникновения рецидивов заболевания. В связи с этим продолжается углубленное исследование недостаточно изученных вопросов патогенеза ГЭ. Только всестороннее изучение и понимание биологии этой патологии может позволить разработать профилактические стратегии, направленные на предотвращение и/или уменьшение частоты заболеваемостью ГЭ.

Диагностика ГЭ базируется на учете совокупности жалоб, данных общего и гинекологического анамнезов, бимануального гинекологического исследования, а также результатов применения инструментальных методов обследования.

Клинические проявления ГЭ чрезвычайно вариабельны и зависят от возраста больных, длительности заболевания, сопутствующих генитальных и экстрагенитальных заболеваний [14, 32, 42, 86, 87, 101, 120]. Специфических проявлений, характерных для пролиферативных процессов эндометрия в целом и для каждой из нозологических единиц в отдельности, не существует. Клиника обусловлена абсолютной или относительной гиперэстрогенией, прогестерондефицитным состоянием, которые вызывают:

Ведущим клиническим симптомом ГЭ являются АМК, которые проявляются регулярными, обильными (более 80 мл) и длительными (более 8 дней) менструациями [3, 14, 24, 83, 101, 121]. До введения новой классификационной системы АМК у небеременных женщин PALM-COEIN (Международная федерация по гинекологии и акушерству, 2018) этот тип кровотечений обозначался как меноррагии , в настоящее время их классифицируют как обильные менструальные кровотечения (heavy menstrual bleeding). Также АМК могут клинически проявляться нерегулярными длительными и (или) обильными кровянистыми выделениями, чаще возникающими после задержек менструаций.

В клинической практике наиболее частыми причинами возникновения АМК являются органические или структурные изменения в репродуктивных органах, объединенные аббревиатурой PALM (Polyp, Adenomyosis, Leiomyoma, Malignancy и hyperplasia), поэтому при обследовании больных с разными формами пролиферативных заболеваний матки с клиникой АМК важное значение придается проведению дифференциальной диагностики между ними, с обязательным соблюдением принципа онкологической настороженности.

Кровотечение может быть продолжительным с умеренной кровопотерей или обильным, профузным, приводя к анемизации больных [3, 14, 24, 33, 83, 101, 106]. Субстрат кровотечения, как правило, составляют участки гиперплазированного эндометрия с выраженными дистрофическими изменениями и очагами некроза, резко расширенными кровеносными сосудами и тромбозом.

В большинстве случаев полипы эндометрия протекают бессимптомно. Однако при полипах эндометрия больших размеров больных могут беспокоить схваткообразные боли внизу живота.

Учитывая, что патогенетическую основу гиперплазии эндометрия составляет ановуляция, одним из симптомов у больных репродуктивного возраста является бесплодие, как правило, первичное [3, 14, 16, 32, 33, 79].

Наиболее частыми симптомами РЭ являются кровянистые выделения, бели и в поздних стадиях появляется болевой симптом. Кровотечения могут иметь разный характер от мажущих до обильных. Они могут быть как циклическими, так и ациклическими, хотя при РЭ чаще всего они имеют характер метроррагии или менометроррагии. Кровянистые выделения, возникающие в менопаузе и периодически повторяющиеся после физического напряжения (работа на даче), дефекации, тряской езды, а позднее принимающие постоянный сукровичный характер весьма характерные симптомы РЭ. Причина поздней диагностики РЭ заключается в том, что эта симптоматика расценивается практическими врачами как аномальное маточное кровотечение. Появление жидких водянистых белей (лимфорея) у женщин пожилого возраста без сопутствующих воспалительных заболеваний также характерна для РЭ. Бели обычно бывают без запаха и мало беспокоят больную. Чаще всего бели появляются в виде сукровицы, затем имеют характер мясных помоев с ихорозным запахом. При присоединении инфекции может возникать пиометра. Некоторые больные отмечают схваткообразные боли в нижних отделах живота, Нередко, даже при начальных стадиях заболевания, больных беспокоят общая слабость, недомогание, развивается анемия, отмечается повышение скорости оседания эритроцитов.

Трудности диагностики ГЭ связаны со значительным возрастанием случаев сочетанного поражения матки различными пролиферативными заболеваниями (лейомиома матки, аденомиоз) [10, 12, 14, 19, 21, 24, 25, 32, 61, 79]. При диагностике ГЭ важное значение придается проведению дифференциальной диагностики между этими пролиферативными заболеваниями матки, с обязательным соблюдением принципа онкологической настороженности [3, 19, 33, 42, 67, 80, 95, 101].

Для диагностики ГЭ используют комплекс клинических, инструментальных и морфологических методов обследования, уточняющих топический диагноз, его природу и структуру [14, 28, 39, 59, 61, 91, 101, 104, 105, 112]. Все применяемые в гинекологической практике методы подразделяют на инвазивные и неинвазивные, а также их условно можно разделить на 4 типа, в зависимости от уровня исследования: 1) органный (составляют общеклинические и физикальные методы, позволяющие оценивать общее состояние женщины и определять наличие или отсутствие гинекологической патологии); 2) тканевой (УЗИ, рентгенологические и эндоскопические методы); 3) клеточный (цитологический и гистологические методы); 4) молекулярный.

Постановка клинического диагноза считается одним из наиболее сложных вопросов медицины. Врач должен обладать широкими медицинскими знаниями, знать не только симптоматику гинекологических заболеваний, но и особенности клиники ряда болезней, относящихся к компетентности специалистов по внутренним болезням, хирургов и других специалистов. Выдающийся русский врач А.С. Залманов в своей знаменитой книге "Тайная мудрость человеческого организма" (1991) заметил: "В течение многих столетий врачи пользовались при обследовании больных зрением, слухом, осязанием и обонянием, получая при этом весьма положительные результаты. Они умели видеть то, что сегодня мы совсем не замечаем".

Проф. С.П. Боткин писал: "Индивидуализация каждого случая, основанная на осязательных научных данных, и составляет задачу клинической медицины и вместе с тем самое твердое основание лечения, направленного не против болезни, а против страдания больного". Он же подчеркивал, что "наблюдая больного, необходимо помнить, что диагноз есть более или менее вероятная гипотеза, которую необходимо постоянно проверять".

Продуманный, четко проведенный дифференциальный диагноз является самым высоким критерием оценки профессиональных качеств врача-диагноста. Высочайшей оценки в этом плане заслуживает учитель автора монографии замечательный клиницист, заслуженный деятель науки РФ, профессор Л.П. Бакулева.

Проф. Г.А. Захарьин выдающийся русский врач-терапевт, основатель московской клинической школы, являлся выдающимся клиницистом второй половины XIX в. и внес огромный вклад в создание анамнестического метода исследования больных. Он изложил свои приемы диагностики и взгляды на лечение в "Клинических лекциях", получивших широчайшую известность. В них он писал, что "расспрос можно считать достаточно полным, если по его окончании больной ничего не может добавить".

В настоящее время в диагностике заболевания установка на анамнез играет столь же важную роль, как и совокупность объективных и данных дополнительных инструментальных методов обследования. Распознавание болезни основывается на исследовании больного и изучении проявлений или симптомов заболевания. Итогом диагностического исследования является предварительное определение диагноза заболевания. Диагноз краткое врачебное заключение о сущности заболевания и состоянии больного, выраженное в терминах современной медицинской науки.

Диагностический процесс начинается с выявления признаков или симптомов болезни. Для этого проводится обследование больного, которое слагается из двух основных разделов: субъективного и объективного исследования. Субъективное исследование это знакомство с жалобами пациентки, ее психикой, историей болезни и жизни, состоянием здоровья ближайших родственников. Объективное исследование это изучение состояния пациентки при ее осмотре, пальпации, перкуссии, аускультации, в том числе гинекологическом исследовании, а также обследование при помощи специальных инструментально-лабораторных методов. Общее клиническое исследование направлено на детальное изучение больной с целью выявления конкретного патологического процесса, вызвавшего нарушение ее нормальной жизнедеятельности. Здоровый человек не испытывает никаких неприятных ощущений. Болезнь же проявляется различными симптомами, отражающими сущность развившегося патологического процесса в той или иной системе.

"Каждая наша диагностика есть, в сущности, только гипотеза, то более, то менее вероятная, и мы не можем отказаться от построения ее, каким бы запутанным ни был случай…​ Гипотеза тем ближе к факту, чем больше было данных, на основании которых она построена" (С.П. Боткин).

Важным разделом пропедевтики внутренних болезней является семиотика учение о признаках (симптомах) болезней. Точное знание симптомов различных заболеваний и механизмов их возникновения главное условие распознавания патологии, требующей правильного лечения. Не меньшее внимание уделяется также и различным синдромам (симптомокомплексам). При этом под синдромом понимается совокупность симптомов, объединенных единым патогенезом.

Постановка клинического диагноза во многом зависит от знаний врача и его интуиции. Тот, кто принимает за основу только данные дополнительных инструментальных методов, нередко приходит к ошибочному топическому диагнозу. Каждым, даже самым точным диагностическим прибором управляют люди, и окончательная интерпретация полученных данных зависит только от них, от их знаний, опыта и внимательности. Без хорошего знания жалоб, анамнестических данных, без применения адекватных каждой клинической ситуации инструментальных методов исследования и грамотной интерпретации полученных данных, без проведения дифференциального диагноза невозможно поставить правильный клинический диагноз. Не случайно Роберт Хегглин писал: "Диагноз заболевания не может быть поставлен только на основании дополнительных методов исследования: без характерного анамнеза, данных физикального обследования, клинической картины нет диагноза!"

Клиническое мышление тем интенсивнее, чем больше человек получает информации. Ведь что такое интуиция? Это ушедшая в подсознание информация, наш опыт жизни, наш багаж, без чего невозможно никакое творчество. Вот почему необходимое для врача заключение о состоянии больной строится на его знаниях и опыте.

Автор монографии не хотел бы прослыть консерватором, поскольку отчетливо понимает всю ценность дополнительных методов исследования. Однако, при всем преклонении перед точностью современных инструментальных методов, он полагает, что без участия в процессе диагностики творчески мыслящего врача поставить правильный клинический диагноз практически невозможно. Профессор Л.П. Бакулева неоднократно повторяла, что аппаратная диагностика в какой-то степени уравнивает шансы молодого и опытного врача, но обычно это происходит только в сравнительно простых для решения ситуациях. В сложных случаях опытный врач, используя данные той же современной техники, ставит более точный клинический диагноз.

Проф. Б. Лаун писал: "Клинический опыт приобретается годами практики, умение вынести верное суждение о характере заболевания трудом всей жизни, тогда как освоить новую технику можно в два счета" [54].

Таким образом, врачу-клиницисту необходимо постоянно осмысливать получаемую информацию, так планировать и организовывать диагностический процесс, чтобы при минимуме дополнительных инструментальных методов получать максимум действительно необходимой информации для правильной постановки диагноза. Следует отметить, что анализ клинических симптомов, тщательно собранный анамнез в совокупности с данными гинекологического (лучше ректовагинального) исследования, даже при достаточном опыте врача акушера-гинеколога, позволяют лишь предположить возможность проявления ГЭ, особенно на начальном этапе развития заболевания.

Активное и своевременное выявление ГЭ и РЭ может быть обеспечено путем организации обследования женщин, имеющих высокий риск его возникновения, т.е. страдающих различными метаболическими расстройствами, проявляющимися нарушениями углеводного и жирового обмена, сахарным диабетом, ожирением, гипертонической болезнью; имеющих в анамнезе различные эндокринные гинекологические заболевания; женщин, продолжающих менструировать после 50 лет, при наличии ГЭ, аденомиоза, лейомиомы матки; а также женщин в период менопаузы с ациклическими кровянистыми выделениями из половых путей. В распознавании ГЭ важное значение имеет комплексное обследование больных. Оно включает правильную оценку жалоб, анамнестических данных, гинекологический осмотр, грамотное использование дополнительных инструментальных методов обследования.

Показания к консультации других специалистов

При обнаружении ГЭ у пациенток репродуктивного периода важно распознать причины, вызвавшие развитие данной патологии. Обязательным для этой возрастной группы должно быть обследование по тестам функциональной диагностики: измерение ректальной температуры, исследование гормонального статуса (гормоны гипофиза, яичников), обследование щитовидной железы. Целесо­образно проводить УЗИ-мониторинг, при котором в динамике менструального цикла оценивать размеры матки, срединного М-эхо, размеры яичников с оценкой доминантного фолликула. В зависимости от обнаруженных изменений консультации специалистов (эндокринолога, невропатолога, терапевта).

У пациенток пери- и постменопаузального возраста для выбора терапии необходимо углубленное обследование для обнаружения сопутствующих заболеваний (биохимическое исследование крови, сахар крови, контроль артериального давления, УЗИ брюшной полости и др.).

Для более точной топической диагностики патологии матки используют разнообразные инструментальные методы. Наибольшее распространение среди них получили: УЗИ органов малого таза (трансабдоминальный и трансвагинальный доступ), цитологическое исследование аспирата из полости матки, гистероскопия, раздельное диагностическое выскабливание слизистой цервикального канала и стенок полости матки с последующим гистологическим исследованием биоптата [3, 14, 19, 33, 81, 86, 101]. Большинство из них применяют для получения информации о состоянии эндометрия, и только УЗИ позволяет одновременно оценивать структуру матки и ее придатков. Данные об информативности используемых методов в диагностике ГЭ достаточно разноречивы, особенно при начальном развитии заболевания, и колеблются от 24 до 95% [3, 14, 19, 69, 101, 102, 119].

Существует недостаточно данных о положительной роли компьютерной и магнитно-резонансной томографии в диагностике ГЭ, в связи с чем эти исследования не рекомендованы для уточняющей диагностики данной патологии в клинических рекомендациях по акушерству и гинекологии [3, 14, 19].

Важным этапом постановки диагноза ГЭ является ультразвуковое сканирование органов малого таза . Это высокоинформативный, неинвазивный, безопасный, доступный метод [3, 14, 27, 28, 59, 69, 98, 105, 132, 199]. В течение последних 20 лет эхография стала одним из ведущих методов исследования в диагностике ГЭ.

Для диагностики заболевания выполняют трансабдоминальное и трансвагинальное сканирование органов малого таза. Существенным повышением качества эхографической диагностики стало внедрение в клиническую практику трансвагинальной эхографии с применением акустических излучателей с высокой разрешающей способностью при непосредственном соприкосновении их сканируемой поверхности с исследуемым объектом. Использование ранее широко применявшегося брюшностеночного датчика несколько снижает информативность исследования у больных с выраженным ожирением, обширным спаечным процессом. При трансвагинальном сканировании наличие выраженного подкожно-жирового слоя не оказывает влияние на визуализацию матки, а также нет необходимости больной наполнять мочевой пузырь.

Высокая информативность, неинвазивность, безвредность УЗИ способствуют его широкому применению в качестве скринингового метода диагностики ГЭ и РЭ [14, 27, 69, 105, 132, 196].

При ультразвуковом исследовании эндометрий имеет четкие очертания и большую акустическую плотность по сравнению с миометрием, занимая срединное положение, параллельно внешнему контуру матки. При нормальном менструальном цикле толщина эндометрия зависит от фазы цикла, постепенно возрастая oт 3‒4 мм в 1-й фазе до 12–20 мм во 2-й фазе цикла [14, 69]. В большинстве наблюдений М-эхо имеет относительно ровные контуры, повышенную эхогенность в сравнении с тканью миометрия, однородную гиперэхогенную структуру.

При подозрении на ГЭ особое внимание следует обращать на толщину и структуру переднезаднего размера срединного М-эхо (отражение от эндометрия и стенок полости матки) и сопоставлять полученные данные с параметрами, характерными для определенного возраста, фазы менструального цикла [28, 69, 105].

У женщин репродуктивного возраста оптимальным является выполнение данного исследования сразу после окончания менструации (на 5‒7-й день цикла) [69].

Тонкое однородное М-эхо соответствует полному отторжению функционального слоя эндометрия, тогда как локальное или равномерное увеличение толщины переднезаднего размера срединного М-эхо расценивается как патология эндометрия. Максимальную толщину срединной структуры матки в норме определяют в секреторной фазе цикла (12‒28-й день) она не должна превышать 12‒15 мм [14, 28, 69, 105].

Основные ультразвуковые признаки ГЭ у женщин репродуктивного возраста [3, 14, 19, 27, 69, 105]:

Наиболее достоверными из этих признаков являются возрастание переднезаднего размера срединного М-эхо на 5‒7-й день менструального цикла; повышение эхогенности и неоднородная структура эндометрия в I фазу цикла [14, 19, 28, 59, 69, 132] (рис. 4-1 - 4-3).

Утолщение переднезаднего размера срединного М-эхо диагностируют как в пролиферативную, так и в секреторную фазу цикла, однако ГЭ может быть и при нормальной толщине слизистой [14]. При возникновении ГЭ численные значения переднезаднего размера срединного М-эхо составляют 10‒15 мм, редко достигая толщины в 20 мм [14, 19, 28]. На фоне практически неизмененного эндометрия могут визуализироваться участки повышенной эхогенности, что позволяет предположить о подозрении на гиперплазию эндометрия [28, 69]. Иногда отмечается неровный или нечеткий контур базального слоя эндометрия.

Для более точной диагностики ГЭ следует проводить исследование в динамике менструального цикла, обращая особое внимание на структуру переднезаднего размера срединного М-эхо в первые дни после окончания менструации.

В периоде постменопаузы в норме размеры М-эхо не должны превышать 4‒5 мм по толщине, М-эхо должно быть равномерным, с однородной структурой. Подозрение на гиперпластический процесс вызывает диагностика толщины срединного М-эхо свыше 5 мм [14, 19, 27, 69]. Если имеется локальное утолщение более 3 мм, то это может расцениваться как патологическое состояние, требующее углубленного исследования. Такая настороженность обусловлена вероятностью развития у пациентки II (автономного) варианта ГЭ и/или РЭ (по Я.В. Бохману), который чаще всего развивается на фоне атрофии эндометрия.

Большинство исследователей считают, что достоверных эхографических признаков АГЭ нет [14, 27]. В.Н. Демидов описывает данное патологическое образование как достаточно однородное по структуре и повышенной эхогенности [28].

Наиболее доступная для практического врача информация об ультразвуковой диагностике в гинекологии представлена в многочисленных монографиях доктора мед. наук И.А. Озерской [69].

Информативность эхографии в диагностике ГЭ колеблется от 60 до 93,3% в зависимости от возрастного периода жизни женщины [14, 19, 28, 69, 105].

При полипах эндометрия точность ультразвуковой диагностики достигает 80‒98% [14, 27, 69]. Информативность эхографии снижают ожирение, спаечный процесс в малом тазу, сопутствующая лейомиома матки и аденомиоз. Облегчает диагностику наличие жидкости в полости матки (менструальная кровь, серозометра), в связи с чем происходит лучшее контрастирование полости матки и достигается четкость визуализации полипа.

Диагностическими признаками полипа эндометрия являются: локальное либо равномерное (при больших полипах) утолщение М-эхо, наличие включений в структуре М-эхо, повышенной либо неравномерной эхогенности округлой или овоидной формы. В 30‒50% наблюдений при допплеровском исследовании в структуре включения регистрируют эхосигналы кровотока.

Наличие жидкости в полости матки (серозометра) в постменопаузе может быть обусловлено возрастным стенозом шейки матки, либо начальными проявлениями патологии эндометрия. При ультразвуковых признаках атрофии эндометрия больным с серозометрой показано динамическое наблюдение. При утолщении эндометрия, неровных контурах полости матки, наличии включений в полости (признаки патологии эндометрия) показано выполнение диагностической гистероскопии, раздельного диагностического выскабливания с гистологическим исследованием соскобов.

В последние годы при внутриматочной патологии применяют трансвагинальную эхографию с контрастированием полости матки (гидросонография), информативность которой при ГЭ составляет 78‒99% [14, 69]. Гидросонография позволяет дифференцировать полипы эндометрия, внутриматочные синехии, субмукозную миому, точно определить топографию патологического процесса. Однако метод в силу трудоемкости и инвазивности не может быть использован в качестве скринингового. Гидросонография не заменяет по информативности гистероскопию. Гидросонографию следует расценивать как метод разрешения диагностических трудностей, ее целесообразно выполнять тогда, когда УЗИ не позволяет исключить или подтвердить патологию эндометрия и поставить вопрос о проведении диапевтической гистероскопии.

Важное значение при ультразвуковом исследовании у больных ГЭ имеет изучение эхоструктуры и размеров яичников, что нередко позволяет уточнить характер патологии. В норме яичники у женщин репродуктивного возраста выявляют как овальные образования средней эхогенности с четкими контурами, длиной 2,9 см, шириной 2,7 см и переднезадним размером 1,5‒1,9 см. Одностороннее увеличение яичников может свидетельствовать о наличии гормонально активных структур. В менопаузальном периоде яичники, как и матка, подвергаются инволюции, и их визуализация существенно затруднена.

УЗИ является оптимальным методом диагностики этой патологии при проведении профилактических осмотров, а также при динамическом наблюдении за патологическим процессом. Принимая во внимание высокую информативность и неинвазивность УЗИ метода, его рекомендуют проводить с 25-летнего возраста в комплексе с клиническими методами, в качестве скринингового обследования на раннее выявление и, при необходимости, лечения больных с ГЭ.

Эхографический метод является операторзависимым, и получаемые при его использовании данные во многом зависят от квалификации, знаний врача, его клинического опыта, а также от используемой при диагностике аппаратуры. Следует подчеркнуть, что этот метод относится к дополнительным методам исследования в комплексной диагностике заболевания.

Эхографическая диагностика базируется на субъективном восприятии получаемого врачом изображения, что в ряде случаев может привести к гипердиагностике ГЭ. Для лучшей диагностики ГЭ целесообразно проводить интерпретацию сканограмм с одновременным учетом результатов клинического обследования. Трудности эхографической диагностики ГЭ также связаны с тем, что это заболевание нередко возникает на фоне сочетанного поражения матки аденомиозом и/или лейомиомой. Кроме того, не были установлены какие-либо характерные эхографические изменения ГЭ, позволяющие на сканограммах достоверно различать это заболевание. В связи с этим на основании результатов проведения эхографического исследования следует выносить заключение о подозрении на наличие патологии эндометрия (ГЭ?), требующей эндоскопически-морфологической верификации.

Необходимо напомнить, что, в силу разрешающих способностей метода, эхография позволяет оценивать визуализируемые изменения только на тканевом уровне, тогда как точная диагностика ГЭ возможна только при морфологическом исследовании, при котором детально изучаются структура и клеточный состав биопсийного материала, причем для точности заключения характера патологического процесса используют разное увеличение микроскопа (увеличение от 40 до 400 раз), а в некоторых случаях проводят иммуногистохи-мическое исследование материала. При морфологическом исследовании производится оценка изменений на клеточном уровне. Следует учитывать, что даже при проведении морфологического исследования нередко возникают споры в постановке диагноза даже у опытных врачей-морфологов. Только на основании комплексной оценки выносится окончательное морфологическое заключение о характере диагностируемого патологического процесса.

Опытные врачи ультразвуковой диагностики обязательно прослеживают визуализируемые ими у наблюдаемых больных данные, сопоставляя их с результатами морфологического исследования. Сравнительный анализ результатов эхографического и морфологического исследований позволяет в дальнейшем лучше диагностировать различную внутриматочную патологию. Однако каждый применяемый метод имеет свои разрешающие возможности, в связи с этим возводить результаты эхографического исследования до морфологического крайне некорректно.

Автор монографии разделяет точку зрения, высказанную проф. А.Н. Стрижаковым [32, 105], который полагает, что установление морфотипа патологических состояний эндометрия с помощью УЗИ не имеет клинического значения. Это связано с тем, что крайне сложно на основе анализа структурных составляющих, получаемых при отражении от эндометрия и стенок полости матки, диагностировать морфологические изменения ткани эндометрия, различимые только на микроскопическом уровне.

В этой связи не совсем корректно ставить заключение о характере диагностируемой патологии по результатам УЗИ. Эхографическое исследование только предполагает характер внутриматочной патологии, но в силу своих разрешающих способностей (тканевой уровень распознавания патологического процесса) не позволяет ее достоверно диагностировать.

При проведении эхографического исследования и вынесения заключения врачу, проводившему исследование, целесообразно сделать пометку, которую нередко делают ведущие специалисты по ультразвуковой диагностике, о том, что данное эхографическое заключение не является диагнозом: оно обязательно должно быть интерпретировано лечащим врачом с учетом клинической картины. Именно такое совместное, коллегиальное заключение позволяет поставить правильный клинический диагноз и определить оптимальную дальнейшую лечебную тактику.

Значительное место в диагностике ГЭ и рака тела матки занимает цитологическое исследование содержимого полости матки. Наиболее оптимально проводить забор материала для исследования с помощью одноразовой кюретки для эндометриальных проб ("пайпель-диагностика"). В связи с этим нередко данную методику называют "аспирационная пайпель-биопсия эндометрия".

Следует учитывать, что метод не дает четкого представления о патоморфогенетической структуре эндометрия вследствие того, что отсутствуют специфические цитологические признаки как для ГЭ, так и РЭ [117, 152, 166, 167, 180, 203]. Отсутствие признаков гиперпластических и злокачественных изменений в материале, полученном методом аспирации (фактически это поверхностные клетки эндометрия), не гарантирует отсутствие злокачественного процесса в глубоких слоях слизистой оболочки [14]. В связи с этим большая часть цитологических заключений при аспирационной биопсии эндометрия отражает не сам патологический процесс, а доминирующий окружающий фон [5, 14, 73, 111, 152, 203]. В связи с этим, даже если по данным цитологического исследования не обнаружены патологические изменения, но имеются клинические проявления ГЭ и/или РЭ, необходимо выполнить диагностическое выскабливание цервикального канала и стенок полости матки под гистероскопическим контролем.

Как известно, адекватная диагностика патологических изменений эндометрия должна исходить из анализа эпителиального и стромального компонентов, просвета желез, характера морфологического их сочетания, что, к сожалению, находится вне возможностей цитологического метода [14, 67, 166, 203]. Во многом это связано с тем, что на основании результатов аспирированных тканей эндометрия можно судить только о состоянии эпителиального компонента, но нет возможности оценивать его стромальный компонент. В связи с описанными сложностями, точность цитологической диагностики РЭ в лучших лабораториях мира не превышает 50% [14, 22, 67, 117, 180]. Так, при сравнительном исследовании цитологического и гистологического методов исследований у 700 больных с разными видами ГЭ и РЭ был установлен высокий процент расхождений цитологического и морфологического методов, достигающий 33% [5, 14, 67, 73, 203].

Кроме того, частые сопутствующие гиперпластическим процессам воспалительные заболевания гениталий способствуют значительным отклонениям в клеточной структуре, что существенно затрудняет диагностику ГЭ.

Цитологическая нераспознанность АГЭ, когда цитограммы ошибочно расценивают как отражающие типичную гиперплазию, приближается к 30‒35%, гиподиагностика РЭ достигает 20%, число ошибок при применении данного метода при высокодифференцированном РЭ достигает 38% [5, 8, 22, 66, 67, 88, 117]. Нельзя также забывать и то, что при диспансерном наблюдении за чертой обследования данным методом остаются больные со II патогенетическим вариантом РЭ, а также основной контингент больных с сочетанной доброкачественной патологией эндо- и миометрия [8, 111].

Однако приводятся и достаточно высокие цифры диагностической эффективности цитологического метода в выявлении данной патологии, которые составляют 75‒94% [16, 29, 33]. Было показано, что чувствительность Pipelle-диагностики составляет 92,3%, спе­цифичность 100%, диагностическая точность 93,9% [33].

Не умаляя ценность цитологического метода в выявлении ГЭ и РЭ, следует привести данные об информативности этого метода, который приводят врачи-онкологи. Так, по данным литературы, ошибки цитологической диагностики ГЭ и АГЭ составляют 30‒35%, а гиподиагностика РЭ достигает 20%, частота ошибок при высокодифференцированном РЭ отмечается в 38% случаев [67]. Необходимо учитывать, что у 45,4% женщин с карциномой эндометрия при цитологическом исследовании аспирата из полости матки результаты были ложноотрицательными [67]. На этом основании некоторые авторы ставят под сомнение ценность профилактических и контрольных цитологических исследований [67].

В последние годы большое распространение получила методика аспирационной биопсии с помощью специального катетера "пайпель", который позволяет извлечь кусочки ткани эндометрия для гистологического исследования. Однако даже при применении этой методики полученный материал не может дать точную картину процессов, происходящих в полости матки, так как биопсию проводят вслепую и берут материал эндометрия на отдельных участках [14, 67]. Биопсия так же, как и цитологическое исследование, недостаточно информативна для точной диагностики ГЭ, поэтому необходимо полное удаление эндометрия с последующим его гистологическим исследованием.

Главной проблемой получения материала для цитологического исследования из полости матки является его инвазивность, поскольку различные его модификации обязательно предполагают вхождение в полость матки. Сегодня популярна позиция бережного отношения к эндометрию, предполагающая использование в рамках диагностики его патологии аспирационную биопсию (вслепую) или прицельную биопсию (под контролем гистероскопии).

Методически неправильно стремиться установить точный гистологический диагноз ГЭ по результатам цитологического исследования [67, 77, 80, 88, 152].

Ограничением данного метода является высокая вероятность непопадания микроскопических атипических очагов в образцы биоматериала, направляемого на исследование. Поэтому, для получения грамотных морфологических заключений результатов гистологического исследования, биопсия эндометрия может применяться при низком риске АГЭ или, наоборот, при высоком риске РЭ, когда число атипических клеток в эндометрии будет преобладать, определяя их высокую вероятность попадания в биоптат. В остальных случаях следует выполнять тотальное выскабливание эндометрия (кюретаж) под контролем гистероскопии.

Однако, несмотря на описанные ограниченные возможности метода, аспирационная пайпель-биопсия эндометрия используется для мониторинга состояния эндометрия при проведении гормонотерапии. Применение ее на этапе скрининга не рекомендуется в связи с несовпадением результатов гистологического исследования образцов эндометрия, полученных при биопсии и кюретаже, в 18‒42% случаев [14, 67, 83, 125, 152, 180].

Классическим диагностическим методом при подозрении на патологию эндометрия является его хирургическое удаление путем выскабливания [3, 8, 11, 14, 19, 32, 33, 42, 48, 67, 153, 157, 160]. Данная операция выполняется у больных репродуктивного, пери- и менопаузального возраста при наличии симптома маточных кровотечений, либо при заключении врачей ультразвуковой диагностики о подозрении на наличие ГЭ. Выскабливание эндометрия единственный метод получения материала для верификации диагноза.

Информативность метода зависит от трех основных факторов: адекватно выполненного кюретажа, достаточного количества биопсийного материала и его грамотной морфологической интерпретации [14, 22, 43, 68, 89, 152, 159]. Установлено, что частичные соскобы слизистой (цуг, штрих-биопсия), произведенные "вслепую", дают недостаточную информацию о состоянии эндометрия. Поэтому их не рекомендуют применять для диагностики патологического процесса в полости матки [14, 67, 80, 83, 87].

Рекомендуется выполнять раздельное диагностическое выскабливание слизистой цервикального канала и эндометрия, в связи с частым выявлением у больных с патологией эндометрия сочетанных гиперпластических и неопластических изменений слизистой цервикального канала [8, 14, 19, 71, 73, 78, 81, 101, 159]. Основными недостатками метода является его инвазивность, а также проведение манипуляции "вслепую". Кроме того, раздельное диагностическое выскабливание не дает возможности установить вовлечение различных отделов матки в патологический процесс, что не позволяет разрабатывать персонифицированную лечебную тактику, исходя из данных, полученных этим методом.

Следует учитывать, что при выполнении раздельного диагностического выскабливания врачами высокой квалификации полное удаление всего эндометрия наблюдается только у 35‒50% больных, причем среди не удаленных тканей могут быть как доброкачественные, так и злокачественные процессы [5, 22, 66, 84, 88, 89]. В Национальном руководстве по гинекологии отмечено, что "…даже опытным гинекологам при раздельном диагностическом выскаблива­нии слизистой оболочки матки без гистероскопии не удается удалить полностью или диагностировать патологический субстрат в матке в 43‒96% наблюдений" [14]. При раннем инвазивном раке однократное раздельное диагностическое выскабливание позволяет идентифицировать злокачественный процесс только в 62% наблюдений [5].

Неполное удаление эндометрия нередко является причиной повторных кровотечений, которые могут быть ошибочно расценены как рецидив заболевания и привести к необоснованному хирургическому удалению органа [92]. Кроме этого, некачественное выскабливание эндометрия нередко является причиной обращений пациенток в судебные органы по причине оказания неквалифицированной медицинской помощи. Чаще всего судебные органы встают на сторону пациентки, в результате лечебному учреждению и/или лечащему врачу приходится выплачивать существенные денежные компенсации. Не следует забывать и о психологическом, моральном воздействии на оперирующего доктора, следствием которого является психологическая травма и психоэмоциональное выгорание врача.

Поэтому диагностическое выскабливание следует проводить только под визуальным гистероскопическим контролем, позволяющим проверить "качество" выскабливания стенок полости матки. Выскабливание цервикального канала необходимо выполнять кюреткой № 1 или № 2, тогда как стенок полости матки кюреткой № 4, а область углов кюреткой № 2. Выскабливание необходимо проводить цугами, чтобы не повредить тканевую структуру эндометрия. Материал, получаемый после такого выскабливания, не осложняет работу морфологам и позволяет поставить правильный диагноз. Некачественно присланный (раздробленный) материал крайне затрудняет и так непростую диагностику этой патологии.

Следует учитывать, что повторные выскабливания слизистой оболочки матки грубо нарушают существующую функциональную связь между ней и яичниками, способствуя возникновению нейродистрофических процессов в зоне эндометрий–миометрий, травме широкой сети лимфатических и кровеносных сосудов [21, 153]. Возникающие дистрофические и воспалительные процессы еще более извращают реактивность гормонозависимых тканей и обмен веществ в них, даже в условиях нормального гормонального режима [11, 18, 117, 125, 153]. Это может явиться одной из причин невысокой эффективности применяемых гормональных средств.

Не следует забывать о том, что материал соскоба эндометрия подвергают гистологическому исследованию не полностью, а выборочно, вследствие чего небольшие очаги патологически измененной ткани могут не попасть в гистологический препарат [5, 22, 88, 92, 152]. Одновременно отмечаются значительные сложности и противоречивые заключения в оценке гистологической картины, которую дают различные врачи-морфологи. Академиком Г.М. Савельевой и академиком В.Н. Серовым были проанализированы 90 заключений по гистологическим препаратам соскобов эндометрия, направленным для консультативного пересмотра в патоморфологическую лабораторию Московского онкодиспансера [88]. В результате проведенного анализа препаратов Г.М. Савельевой и В.Н. Серовым было установлено, что у 18 больных был первоначально ошибочно поставлен диагноз АГЭ, тогда как в препаратах определяли ГЭ (у 7 женщин), РЭ (у 5), а у 6 женщин эндометрий был не изменен. Наоборот, у 63 больных при наличии АГЭ первоначальным диагнозом были: ГЭ у 21 пациентки, подозрение на рак у 13, рак эндометрия у 10. Отмечено, что число ошибочных морфологических заключений у больных с ГЭ достигает 20%, тогда как расхождения мнений морфологов при оценке АГЭ в одних и тех же микропрепаратах могут составлять 65‒82% [66, 67, 88, 117, 166, 180]. В связи с этим Г.М. Савельева и В.Н. Серов полагают, что в сомнительных случаях целесообразен пересмотр гистологических препаратов не менее чем двумя патоморфологами [88]. То есть, кроме полного удаления слизистой оболочки матки, для выбора персонифицированной лечебной тактики обязательно должна быть их грамотная морфологическая диагностика.

Биопсия эндометрия должна производиться по строгим показаниям. Ее следует проводить у больных с ГЭ не чаще одного раза в 6 мес, за исключением больных с АГЭ. Следует отметить, что выполнять частичные соскобы из полости матки (цугом, штрих-биопсией) для диагностики ГЭ не рекомендуется [16, 80, 88, 92, 117].

Интерес представляют исследования, сравнивающие совпадение результатов морфологического исследования биоптатов эндометрия, полученных при раздельном диагностическом выскабливании [33]. Отмечено, что чувствительность раздельного диагностического выскабливания в диагностике патологии эндометрия составляет 49,1%, специфичность 84,5%, положительная прогностическая ценность 60,5%, отрицательная 77,5% [33].

При сохраненном ритме менструаций у больных с ГЭ и бесплодием выскабливание целесообразно проводить в секреторной фазе цикла (для оценки секреторной трансформации эндометрия). При очаговой гиперплазии и полипах эндометрия на 5‒7-й день менструального цикла [16].

Материал, полученный при диагностическом выскабливании, направляют на гистологическое исследование с сопроводительным бланком, где в краткой форме излагают сведения о больной (возраст, жалобы, основные симптомы, характер менструального цикла, длительность заболевания, клинический диагноз, проводимое лечение и его длительность), что помогает врачу-морфологу оценить диагностируемые изменения и поставить правильный морфологический диагноз в соответствии с современной классификацией ГЭ.

Комплексное использование инструментальных методов позволяет повысить точность диагностики ГЭ. Следует подчеркнуть, что удаление функционального слоя эндометрия при его гиперплазии у женщин, находящихся в репродуктивном возрасте, в ряде случаев является лечебным фактором, и в дальнейшем менструальная функция может самостоятельно нормализоваться. Однако это не происходит при стойких, далеко зашедших нарушениях гормональнoгo гомеостаза в перименопаузальном периоде у больных с эндокринно-обменными нарушениями.

Дамиров М.М., Юрченко О.Б.

В последние десятилетия особое место в диагностике внутриматочной патологии занимает гистероскопия. Гистероскопия обладает наибольшей информативностью в выявлении топики патологического процесса в полости матки, являясь "золотым стандартом" обследования пациенток с подозрением на ГЭ [39, 89, 92, 101, 103, 104, 112, 163]. Так, С.Э. Саркисовым были проанализированы результаты 8200 диапевтических гистероскопий, которые показали наиболее высокую информативность гистероскопии в диагностике внутриматочной патологии [92].

Давая 5‒7-кратное увеличение, гистероскопия позволяет визуально оценивать состояние всех стенок полости матки, а после удаления функционального слоя эндометрия давать характеристику его базального слоя. Визуальный осмотр стенок полости матки позволяет с высокой точностью обнаружить внутриматочную патологию, провести ее топическую диагностику, поставить предварительный эндоскопический диагноз характера патологических изменений в полости матки, определить точную локализацию и распространенность патологического процесса по протяжению стенок полости матки, проводить прицельную биопсию из подозрительных на злокачественный процесс участков, а также оценивать качество выполненного выскабливания эндометрия [3, 14, 19, 39, 67, 89, 92]. Гистероскопию необходимо выполнять как перед диагностическим выскабливанием слизистой матки для верификации характера патологии, так и после него с целью контроля за качеством проведенной операции [2, 3, 14, 16, 61, 67, 101, 104]. Можно применять как операционный, так и офисный гистероскопы. Для этих целей применяют как жидкостную (изотонический раствор хлорида натрия, 5% раствор глюкозы, дистиллированная вода, декстраны), так и газовую гистероскопию.

При проведении гистероскопии следует последовательно проводить осмотр всех структур по мере продвижения телескопа по цервикальному каналу и детально осматривать стенки полости матки. По окончании осмотра и постановки предварительного гистероскопического заключения телескоп следует постепенно извлекать до внутреннего зева, тем самым создавая возможность панорамного осмотра всей полости матки (рис. 4-4).

Предварительный эндоскопический диагноз состояния эндометрия ориентирует морфолога на серийное исследование материала, поскольку при выборочном методе небольшие очаги патологически измененной ткани могут быть не оценены. Однако гистероскопия не позволяет судить о структуре всей матки, а также оценивать состояние яичников. Поэтому для более точной диагностики разных нозологических форм внутриматочной патологии целесообразно комплексно применять дополнительные инструментальные методы, исходя из их диагностических возможностей (сочетать УЗИ и гистероскопию).

ГЭ имеют различную эндоскопическую характеристику в зависимости от формы патологического процесса (простая или полиповидная) и его распространенности (диффузная или очаговая), наличия кровотечения и его длительности.

При простой форме ГЭ неравномерно утолщен в виде складок различной высоты, бледно-розового цвета, имеет относительно ровную поверхность, различную цветовую окраску: от бледно-розовой до бледно-желтой. Кроме того, местами визуализируются расширенные железы и участки с расширенным сосудистым рисунком (рис. 4-5). Если гистероскопию проводят при наличии длительных кровяных выделений, чаще в дне матки и в области устьев маточных труб определяют бахромчатые обрывки эндометрия бледно-розового цвета, на остальном протяжении эндометрий тонкий, бледный [14, 89].

При полиповидной форме ГЭ отчетливо видны полиповидные разрастания эндометрия, свисающие в просвет полости матки. Величина полипов колеблется от 0,1×0,3 до 0,5‒1,5 см. В большинстве наблюдений (71,9%) диагностируется диффузное поражение гиперпластическим процессом всех стенок полости матки, тогда как у некоторых больных определяется его очаговое развитие на фоне как неизмененного, так и десквамированного эндометрия (рис. 4-6). Как правило, в дне матки выраженность описанных изменений более интенсивна. Полиповидную гиперплазию эндометрия, особенно при проведении гистероскопии накануне менструации, трудно отдифференцировать от эндометрия в фазе поздней секреции. В подобных случаях для постановки диагноза необходимо сопоставить характер гистероскопической картины с клинической картиной заболевания, днем менструального цикла.

Наиболее сложна гистероскопическая диагностика АГЭ, поскольку она не имеет характерных эндоскопических критериев. При начальном развитии заболевания при гистероскопии определяют такие же изменения, как при полиповидной форме ГЭ, только с большим числом расширенных желез. При прогрессировании процесса определяется более пышное разрастание эндометрия, с большим числом расширенных желез (по типу "саговых зерен"), с атипической зоной васкуляризации. Последняя характеризуется наличием полиморфных не анастомозирующих между собой сосудов, имеющих различную форму. Некоторые железы в толще эндометрия имеют темно-бурые кровоизлияния. Их можно визуализировать как диффузно по всем стенкам полости матки, так и на отдельных ее участках. Как правило, окончательный диагноз ставят после гистологического исследования.

Гистероскопические картины при полипах эндометрия

В репродуктивном и пременопаузальном периодах жизни женщины полипы эндометрия визуализируются как на фоне ГЭ, так и при нормальной слизистой оболочке различных фаз менструального цикла.

Фиброзные полипы эндометрия при гистероскопии определяют как единичные образования бледного цвета, округлой или овальной формы, чаще небольших размеров (от 0,5×1,0 см до 0,5‒1,5 см), однако могут встречаться и большие полипы, размером до 2,5×2,0 см. Они имеют ножку плотной структуры, гладкую поверхность, маловаскуляризированы (рис. 4-7). Фиброзные полипы напоминают подслизистые миоматозные узлы. При обнаружении полипа необходимо обследовать его со всех сторон, оценить величину, локализацию, место прикрепления, величину ножки [14, 32, 89, 92, 104]. Характерная особенность полипов эндометрия изменчивость их формы при изменении скорости подачи жидкости или газа в полость матки. Полипы при этом сплющиваются, увеличиваются в диаметре, при уменьшении давления они вытягиваются в длину и совершают колебательные движения [14, 93].

Железисто-кистозные полипы эндометрия , в отличие от фиброзных, чаще бывают больших размеров (от 0,5×1 до 4‒5 см), определяют их как единичные образования, может быть одновременно и несколько полипов. Форма полипов продолговатая, конусовидная, неправильная (с перемычками). Поверхность гладкая, ровная, в некоторых случаях над ней выступают кистозные образования с тонкой стенкой и прозрачным содержимым. Цвет полипов бледно-розовый, бледно-желтый, серовато-розовый [14, 89, 101, 104].

Аденоматозные полипы эндометрия чаще всего локализуются ближе к устьям маточных труб и, как правило, бывают небольших размеров (0,5×1,0 см и 0,5×1,5 см), выглядят более тусклыми, серыми, рыхлыми.

Полипы эндометрия в постменопаузе, как правило, бывают одиночными, их определяют на фоне атрофичной слизистой оболочки. Иногда они достигают больших размеров и, выходя за пределы шейки матки, имитируют полипы цервикального канала.

Информативность гистероскопии в диагностике данной патологии в среднем составляет от 55 до 93% [14, 89, 101]. Отмечено, что ложноположительные результаты чаще встречаются в репродуктивном возрасте, чем в постменопаузе, и составляют 42 и 28% соответственно [3, 14, 89, 104].

Гистероскопическая картина РЭ зависит от длительности развития патологического процесса, дифференцировки опухоли и степени ее поражения. При начальном развитии аденокарциномы эндометрия определяют такие же изменения, как при распространенной АГЭ ("саговые зерна", наличие в толще эндометрия желез с темно-бурым содержимым, атипические сосуды), только выраженные в большей степени. Следует отметить, что у некоторых больных с диагностированной аденокарциномой эндометрия опухоль может быть полностью удалена при выскабливании стенок полости матки. Это устанавливается при гистологическом исследовании препаратов матки, удаленных при хирургическом вмешательстве, последовавшем за гистероскопией. При наличии аденокарциномы, в толще эндометрия определяют включения белесовато-творожистого цвета, либо полиповидные разрастания рыхлой ткани серого или грязно-серого цвета по типу "цветной капусты" (рис. 4-8). Чаще всего после такой гистероскопической картины соскоб из полости матки бывает крошковидный, обильный. При снижении дифференцировки опухоли полость матки чаще всего заполнена рыхлой, студенистой, белесоватого цвета тканью с участками некроза, имевшей при кюретаже мозговидный характер. Информативность метода в выявлении во многом определяется дифференцировкой опухоли, степенью поражения матки патологическим процессом.

После первичной эндоскопической диагностики ГЭ необходимо выполнить тотальное выскабливание эндометрия. В связи с наиболее частой локализацией полипов и очаговых форм гиперплазии в области дна матки и ее трубных углов, необходимо прицельно осматривать эти зоны, а затем удалять визуализируемые патологические образования кюреткой № 2 или резектоскопическим методом.

Контрольное гистероскопическое исследование позволяет оценить качество произведенного выскабливания с прицельным удалением остатков гиперплазированного эндометрия или ножки полипов, выявить сопутствующую внутриматочную патологию (аденомиоз, миоматозные узлы с подслизистым или центрипетальным ростом и др.). Гистероскопия позволяет визуально качественно оценивать характер изменений эндометрия и одновременно диагностировать сочетанную патологию матки (аденомиоз, лейомиома матки), что способствует их адекватной терапии, снижая вероятность возникновения рецидивов заболевания.

Полученный соскоб направляют в патоморфологическую лабораторию. Для более точной морфологической диагностики врачу-патологу необходимо иметь основные сведения о пациентке, предположительный диагноз, результаты проведенного обследования и лечения. В связи с этим в сопроводительном бланке необходимо кратко указывать основные сведения о больной: возраст, жалобы, клиническую картину, длительность заболевания, характер менструальной функции, дату последней менструации, начало появления кровяных выделений, наличие сопутствующих заболеваний, проводимую терапию до выскабливания, предположительный клинический и эндоскопический (ультразвуковой и гистероскопический) диагноз.

Для более точной диагностики ГЭ целесообразно комплексно применять дополнительные инструментальные методы, исходя из их диагностических возможностей (сочетать УЗИ и гистероскопию).

Дамиров М.М., Гуськова О.Н., Лаврентьева И.А.

Как известно, результаты морфологического исследования являются наиболее точной диагностикой ("эталоном") ГЭ, с которым сравнивают данные о применении других методов диагностики. Прижизненное гистологическое исследование позволяет оценить морфофункциональное состояние эндометрия, полученного при проведении раздельно-диагностического выскабливания цервикального канала и стенок полости матки. Большое значение для микроскопической диагностики имеет точное соблюдение техники забора биоматериала с получением, по возможности, крупных нераздробленных фрагментов слизистой оболочки матки. Однако результаты гистологического исследования во многом зависят от морфологической компетенции врача, проводившего исследование [46, 72, 77].

Классификации ГЭ основаны на морфологических данных. К сожалению, несмотря на новую классификацию ГЭ, в клинической работе многие врачи нередко пользуются старыми терминами, что вызывает непонимание сути патологического процесса и затрудняет разработку лечебной тактики.

Гистологическое исследование соскобов эндометрия и слизистой цервикального канала шейки матки проведено у 110 больных с разными формами ГЭ. Оно было выполнено: у 60 больных с ГЭ без атипии; у 20 больных с АГЭ; а также у 30 больных с сочетанным поражением ГЭ без атипии и аденомиозом и/или лейомиомой матки, которым было проведено гистологическое исследование матки, удаленной во время операции. Следует отметить, что у 30 оперированных больных с ГЭ без атипии, которым проведено хирургическое удаление матки, при гистологическом исследовании было диагностировано сочетанное поражение с другими гормонозависимыми заболеваниями матки. Так, у 11 (36,7%) больных была диагностирована лейомиома матки; у 10 (33,3%) аденомиоз, а у 9 (30,0%) сочетанное поражение лейомиомой, аденомиозом и ГЭ.

Форма ГЭ без атипии представляет собой реактивные изменения эндометрия на чрезмерную длительную стимуляцию эстрогенами, проявляющиеся избыточной пролиферацией клеточных элементов железистого и стромального компонентов с сохранением их пропорционального соотношения, характерного для поздней стадии фазы пролиферации. При макроскопическом изучении биопсийного материала внешний вид эндометрия отличался значительным объемом соскоба в виде крупных, порой полиповидных фрагментов мягкоэластичной консистенции, с участками губчатого вида. При микроскопическом исследовании отмечали диффузное либо очаговое избыточное разрастание функционального слоя с неравномерным распределением полиморфных железистых структур и формированием участков тесного их расположения, в которых соотношение желез к строме было больше единицы (рис. 4-9). Эпителиальный компонент был представлен преимущественно тубулярными, извитыми, кистозно-расширенными железами, сформированными мономорфными клетками с гиперхромными вытянутыми, нередко псевдостратифицированными ядрами с наличием митотической активности.

У 10 оперированных больных с сочетанным поражением эндо- и миометрия при гистологическом изучении была диагностирована эндометриальная гиперплазия без атипии с усложнением архитектоники в виде многообразия конфигурации и ширины просвета желез, с выраженной рельефностью за счет выступающих истинных сосочков, покрытых многорядным цилиндрическим эпителием (рис. 4-10, а). Несмотря на сложное строение железистого компонента, эпителиоциты оставались мономорфными, часто с вытянутыми ядрами, без изменения полярности и атипии, в отдельных полях зрения диагностировали многочисленные ответвления, присутствие морулярных структур многослойного плоского эпителия или фокусов реснитчато-клеточной (трубной) метаплазии (рис. 4-10, б).

В участках трубной (реснитчато-клеточной) метаплазии при большом увеличении микроскопа на апикальных полюсах клеток редко визуализировались реснички. Реснитчатые клетки располагались по отдельности или изолированно, в виде маленьких групп среди клеток без ресничек (рис. 4-11, а), иногда выстилали большую часть железы (рис. 4-11, б). Митотическая активность низкая, по-видимому, ограничена смежными клетками без ресничек. Обращали на себя внимание так называемые вставочные эпителиальные клетки трубного типа, с просветлением цитоплазмы вокруг ядра в виде ободка. Ядра гладкие и однородные с мелкодисперсным хроматином. Ядерной атипии не наблюдалось.

При проведении раздельного диагностического выскабливания у 9 (15%) женщин наряду с ГЭ без атипии диагностировали полипы цервикального канала (рис. 4-12).

АГЭ была диагностирована при гистологическом исследовании у 20 пациенток (рис. 4-13, а, б). Главным микроскопическим признаком этой патологии является наличие цитологической и/или ядерной атипии эпителия желез в виде увеличения ядерно-цитоплазматического соотношения, анизоцитоза, разноуровневого расположения ядер с утратой их полярности и изменениями формы в виде появления круглых или везикулярных ядер за счет конденсации и смещения хроматина к ядерной мембране, порой с хорошо визуализируемыми ядрышками [46, 72, 125, 184, 193]. За счет подобных изменений участок АГЭ микроскопически выглядит бледнее окружающих структур эндометрия. В наших наблюдениях АГЭ чаще всего носила локальный характер.

Наличие участков метаплазированного эпителия в гиперплазированном эндометрии значительно затрудняет морфологическую диагностику из-за визуализации структур необычного внешнего вида, наблюдаемых также при карциномах. В частности, фокусы реснитчатой метаплазии могут образовывать криброзные структуры (рис. 4-14, а, б). Большинство метапластических изменений эндометрия имеют смешанный тип с одновременным присутствием в материале структур нескольких разновидностей (например, незрелой плоскоклеточной и синцитиальной сосочковой метаплазии).

Следует отметить, что среди оперированных больных с сочетанным поражением ГЭ с другими видами пролиферативной внутриматочной патологии у 7 (23,3%) пациенток при морфологическом исследовании были диагностированы полипы эндометрия (рис. 4-15, а, б).

ПЭ опухолевидное образование доброкачественной природы, представляющее собой разрастание сосудов базального слоя эндометрия, формирующее ножку полипа, покрытого эпителием, как правило, без признаков функциональной активности [46, 72, 125, 193]. Он является очаговым поражением и выглядит в виде эпителиально-стромального выроста среди, как правило, неизмененного эндометрия. Среди биопсийного материала из полости матки ПЭ макроскопически выделяется как крупный фрагмент, зачастую с полиповидными очертаниями, контрастирующий с остальным материалом соскоба.

Микроскопически ПЭ отличается наличием среди яркой эозинофильной высококоллагенизированной фиброзированной стромы многочисленных атрофичных и/или кистозно-расширенных желез с групповым скоплением толстостенных кровеносных сосудов, преимущественно локализующихся у основания фрагмента (ножка полипа) [46, 125].

Принято выделять следующие формы доброкачественных полипов эндометрия:

В отличие от ГЭ, эстрогензависимость полипа эндометрия подвергается сомнению [46, 77, 125].

У женщин репродуктивного возраста ПЭ обычно имеют железистое строение, тогда как у женщин в пери- и постменопаузальном периоде чаще диагностируют фиброзные ПЭ (см. рис. 4-15).

Вопрос о малигнизации ПЭ однозначно не решен. Железистые и железисто-фиброзные ПЭ крайне редко подвергаются озлокачествлению, но могут служить благоприятным фоном для развития эндометриальной карциномы [46, 72, 117].

При микроскопическом исследовании биопсийного материала эндометриальные полипы определяли как объемные образования на широком основании с фиброзной стромой и характерными толстостенными, извилистыми кровеносными сосудами. Железистый компонент был представлен беспорядочно расположенными пролиферирующими, иногда ветвящимися железами с нарушением правильной ориентации их относительно поверхности. Компактная строма ПЭ состояла из однотипных веретенообразных клеток с темными ядрами и небольшого числа коллагеновых волокон.

В структуре ПЭ также встречались фокусы метаплазии и ГЭ без атипии, которые ограничивались одним или несколькими фрагментами. Например, муцинозная метаплазия в ПЭ сочеталась с микрожелезистой гиперплазией. В зонах инфаркта встречались перифокальные реактивные изменения эпителиоцитов желез с атипией различной степени выраженности, появлением гвоздиковых клеточных элементов, формированием структур криброзного вида, что требовало проведения дифференциальной диагностики с серозной и светлоклеточной карциномой. Встречаемость метаплазии эпителия в нормальном пролиферативном эндометрии, при гиперпластических и неопластических процессах примерно одинакова до 25%. Несмотря на широкий спектр метапластических изменений, определяющее значение для диагноза имеет характер и природа неметаплазированного эпителия: гиперплазия или карцинома.

Таким образом, диагностика ГЭ далека от своего совершенства. Наибольшей информативностью в диагностике ГЭ среди инструментальных методов обладает гистероскопия. Комплексное применение дополнительных инструментальных методов позволяет получить ценную информацию о состоянии матки и ее придатков, способствует повышению точности диагностики нозологических форм пролиферативных процессов эндо- и миометрия. На основании только результатов морфологического исследования невозможно составить прогноз дальнейшего развития ГЭ у больной; должен быть оценен фон, на котором возник пролиферативный процесс в эндометрии (нейроэндокринно-обменные нарушения в организме женщин, возраст пациентки, гинекологический анамнез, клиническое течение, оценка эффективности примененных методов лечения). Этап обследования завершается интерпретацией полученных результатов исследования, формулировкой окончательного диагноза, после чего и определяется тактика дальнейших лечебно-диагностических мероприятий.

В настоящее время в арсенале клинической медицины имеется широкий спектр гормональных препаратов, которые применяют у больных с ГЭ [3, 14, 16, 17, 32, 33, 81, 101, 170, 208].

В соответствии с рекомендациями Американского колледжа акушерства и гинекологии, Королевского колледжа акушеров-гинекологов и Британского общества гинекологической эндоскопии в качестве "первой линии" лечения больных с ГЭ без атипии целесообразно применять оральные прогестагены. Королевский колледж акушеров и гинекологов & Британское общество гинекологической эндоскопии рекомендуют медроксипрогестерон и норэтистерон в непрерывном режиме. Предпочтительным является назначение норэтистерона, так как на фоне приема медроксипрогестерона нередко возникают маточные кровотечения "прорыва". Кроме того, для медроксипрогестерона свойственна глюкокортикоидная активность.

Эти же ассоциации врачей в качестве первой линии лечения ГЭ без атипии рекомендуют использовать гормонсодержащий внутриматочный контрацептив левоноргестрел (Мирена ^♠ ), особенно если стоит вопрос о контрацепции. Длительность использования левоноргестрел-высвобождающей внутриматочной системы составляет 5 лет [14, 16, 101]. Внутриматочная рилизинг-система Мирена^♠ содержит 52 мг левоноргестрела, который ежедневно высвобождается в дозе 20 мкг/сут в течение первых 5 лет ее использования. Концентрация его в эндометрии составляет 470‒1500 нг/г, что почти в тысячу раз превышает таковую в сыворотке крови [32]. Локальное применение прогестагена обеспечивает непосредственное воздействие левоноргестрела на эндо- и миометрий и позволяет избежать эффекта первичного прохождения стероида через печень [16, 49]. В основе контрацептивных и терапевтических эффектов данного препарата местное воздействие на ткани-мишени (эндометрий и слизь цервикального канала) и выраженный антипролиферативный эффект на эндометрий. Применение гормонсодержащего внутриматочного контрацептива также сопровождается снижением продукции простагландинов, эстрогена и эстроген/прогестерониндуцируемых факторов роста и инсулинзависимого фактора роста [14, 50]. Одним из эффектов данного препарата является снижение менструальных кровотечений до 82‒96% в течение года. Снижение объема теряемой менструальной крови обусловлено антипролиферативным действием прогестагена на эндометрий, при этом модулирующие эффекты левоноргестрел-высвобождающей внутриматочной системы не затрагивают функцию гипофиза и яичников. После окончания лечения в 36% случаев отмечают рецидивы заболевания. И все же, при отсутствии воспалительных изменений слизистой оболочки матки, такой путь введения прогестагенов достаточно перспективен, особенно у пациенток с метаболическим синдромом.

Однако нельзя безоговорочно принять постулат об использовании левоноргестрел-высвобождающей внутриматочной системы в качестве первой линии лечения пациенток с ГЭ, не учитывая возраст женщины, состояние ее репродуктивной системы, наличие противопоказаний к внутриматочной контрацепции и др. Также дискуссионным остается вопрос о применении левоноргестрел-высвобождающей внутриматочной системы у нерожавших женщин. Кроме того, не следует забывать о высокой стоимости препарата и возможности его экспульсии.

Вид гормонотерапии зависит от возраста пациентки, результатов клинико-инструментального и морфологического заключения структуры эндометрия, а также от наличия сопутствующих гинекологических и экстрагенитальных заболеваний.

5.2.1. Комбинированные соединения эстроген-гестагенные препараты. Одной из наиболее распространенных групп препаратов, применяемых для лечения ГЭ, являются комбинированные оральные контрацептивы (КОК) [14, 17, 32, 49, 79, 95, 101, 157, 170]. КОК являются основным препаратом, назначаемым больным репродуктивного возраста с диагностированной ГЭ без атипии. Предпочтение отдают препаратам, содержащим прогестагены третьего поколения, характеризующиеся более низкой частотой побочных реакций андрогенного типа и не вызывающие метаболических эффектов: дезогестрел + этинилэстрадиол (Марвелон^♠ ), дезогестрел + этинилэстрадиол (Мерсилон^♠ ), норгестимат + этинилэстрадиол (Силест^{♠ ⊗} ), дезогестрел + этинилэстрадиол (Новинет^♠ ), дезогестрел + этинилэстрадиол (Регулон^♠ ) [3, 14, 19, 50, 83, 86, 97].

Наряду с терапевтическим воздействием на ГЭ, эти препараты оказывают контрацептивный эффект. Следует учитывать, что, по данным ВОЗ, эти препараты используют в качестве метода планирования семьи более 100 млн женщин по всему миру [58].

Механизм лечебного действия КОК обусловлен блокадой синтеза гонадотропин-рилизинг-гормона и, как следствие, подавлением циклической секреции лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормона. В результате данного воздействия происходит снижение уровня лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов до значений, соответствующих ранней фолликулиновой фазе при отсутствии предовуляторных пиков. При применении этих препаратов происходит быстрая регрессия пролиферативных процессов в первой фазе менструального цикла и преждевременное развитие неполноценных секреторных преобразований, отек стромы с децидуальной трансформацией во второй фазе цикла. При длительном приеме КОК происходит инволюция железистого эпителия эндометрия, а нередко его атрофия, строма подвергается децидуальной трансформации (состояние "псевдобеременности"), степень выраженности которой зависит от типа и дозы гестагенного компонента. Отмечено, что менструальная кровопотеря ниже при использовании препаратов с более высокой дозой прогестагена, в связи с чем предпочтение следует отдавать препарату, в составе которого доза прогестагена диеногеста 2 мг превышает в два раза дозу, необходимую для контрацепции. При длительном применении КОК в эндометрии происходят атрофические изменения; одновременно происходит уменьшение в размерах яичников из-за возникновения в них атретических фолликулов [3, 14, 121].

Гормональные контрацептивы, наряду с положительным эффектом, связанным с предупреждением возникновения ГЭ, купированием основных клинических симптомов заболевания, обеспечением профилактики нежелательной беременности, имеют ряд побочных эффектов, среди которых выделяют тяжелые сосудистые и тромбоэмболические осложнения, включающие нарушения мозгового кровообращения (инсульты) [44, 63, 139, 148, 170]. Развитие этих тяжелых осложнений может быть связано как с гормональными компонентами КОК, длительностью их применения, так и зависят от присутствия дополнительных факторов риска сосудистых и тромботических осложнений, включающих генетически детерминированную и приобретенную предрасположенность к развитию тромбозов (т.е. тромбофилическое состояние), а также наличие соматической патологии (артериальная гипертензия, метаболические нарушения и др.), курение и др. [7, 14, 32]. Дополнительные факторы создают условия для клинической реализации этого риска.

Первоначально гиперкоагуляцию при применении КОК связывали преимущественно с эстрогенным компонентом, причем тромботические эффекты гормональных контрацептивов были установлены при применении достаточно высоких доз синтетических эстрогенов, используемых в препаратах первого поколения (инфекундин^℘ , бисекурин^℘ и др.). В настоящее время применяют препараты с содержанием этинилэстрадиола 20‒30 мкг, что снижает риск развития тромботических осложнений, но отнюдь не исключает их [14, 58]. Следует отметить, что более поздние исследования показали связь возникающей гиперкоагуляции и с прогестагенной составляющей КОК [14, 58, 63]. Вероятно, тромботический риск применения КОК определяется не только дозой половых стероидов, но и генетически детерминированными особенностями их метаболизма, а также наличием приобретенной и генетически детерминированной склонности организма к развитию тромботических явлений (врожденной или наследуемой тромбофилии) [63, 133, 148].

За последние 20 лет наблюдается снижение индекса здоровья женского населения, значительное возрастание психологических нагрузок, следствием чего является увеличение частоты различных заболеваний. Так, возросло число женщин, страдающих коагулопатическими нарушениями. Однако большинство женщин не знают об этих нарушениях, а врачи акушеры-гинекологи нередко назначают КОК с целью лечения ГЭ. Назначение этих препаратов больным с приобретенной и генетически детерминированной тромбофилией может быть причиной возникновения у них различных тромбоэмболических осложнений. В связи с этим вопрос безопасности применения КОК не теряет своей актуальности, а перед назначением КОК необходимо провести обследование пациенток для изучения факторов риска развития тромбозов. Это необходимо сделать для выделения групп риска по развитию тяжелых сосудистых и тромбоэмболических осложнений и разработки превентивных мер профилактики этих осложнений на фоне применения КОК. Следует отметить, что чаще всего сосудистые и тромбоэмболические осложнения возникают в течение первых двух месяцев приема КОК, особенно у курящих женщин [7]. В связи с этим необходимо довести до сведения пациентки эти данные и попытаться заставить ее ограничить или полностью отказаться от курения.

Врачу рекомендуется детально изучить анамнез пациентки (уточнить были ли у кровных родственников эпизоды венозного тромбоза, инфаркта, инсульта или тромбоэмболии ветвей легочной артерии), необходимо предупредить о риске возникновения венозных тромбозов на фоне приема КОК. Следует подчеркнуть, что основная профилактика возникновения данного осложнения заключается не только в назначении лекарственной терапии, а в поддержании "высокоскоростного" кровотока в венах нижних конечностей. Это достигается за счет соблюдения правильного режима труда и отдыха, выполнения адекватной состоянию пациентки лечебной физкультуры (включение в работу "мышечной помпы" нижних конечностей рекомендуется ежедневно проходить в активном режиме от 3,0 до 5,0 км, а также по показаниям регулярное ношение компрессионного трикотажа). Необходимо избегать длительных статических положений (стоя, сидя, без движения), когда возникает стаз в крови в венах нижних конечностей.

При наличии в анамнезе венозных тромбоэмболических осложнений необходимо перед назначением КОК обследовать свертывающую систему крови. Для этого следует выполнить коагулограмму (определение активированного частичного тромбопластинового времени, протромбина, международного нормализованного отношения, фибриногена, тромбинового времени), определение D-димера, антитромбина-3, протеина С, обследование на антифосфолипидный синдром. При необходимости провести консультацию у гематолога.

Важное значение имеет определение D-димера . Последний образуется в процессе лизиса тромба и является одним из конечных продуктов разрушения фибрина. Уровень D-димера в крови повышается, когда в организме происходит тромбообразование и последующее разрушение тромботических масс, или идут процессы перестройки сосудистого русла, когда одни сосуды запустевают и тромбируются, а другие вновь образуются. Нормальный (в пределах референсных значений) результат D-димера говорит о том, что у человека, сдавшего этот анализ, скорее всего, нет острого состояния, связанного с повышенным образованием и распадом фибриновых тромбов. При нормальном D-димере вероятность возникновения тромбоза низкая, тогда как при повышенном требуется дополнительное обследование пациентки.

Если выявлены генетические дефекты свертывающей системы крови, то на время приема КОК следует назначать профилактические дозы новых пероральных антикоагулянтов [ривароксабан (Ксарелто^♠ ); дабигатрана этексилат (Прадакса^♠ ); апиксабан (Эликвис^♠ )].

Врачу необходимо достигнуть такого взаимоотношения с пациенткой, чтобы она понимала, что большая часть профилактики возникновения возможных осложнений гормонотерапии и эффект от ее проведения во многом зависят от нее самой и выполнения ею советов по соблюдению физической активности и регулярности приема препаратов.

В последние годы в лечении больных ГЭ применяются новые препараты КОК, однако их эффективность преимущественно оценена пока только по непосредственным результатам и не подкреплена отдаленными наблюдениями. Знаменитый закон Поттера гласит: "Величина рекламной шумихи вокруг товара обратно пропорциональна его реальной ценности". В связи с этим изучение отдаленных результатов лечения покажет целесообразность применения этих препаратов при различных формах ГЭ.При диагностике ГЭ без атипии у женщин репродуктивного возраста КОК следует назначать пациенткам с нормальным индексом массы тела, без выраженных метаболических нарушений [14, 16, 32, 33, 49, 86]. Лечение проводят в течение 3‒6 мес.

5.2.2. Прогестагенные препараты. Прогестагены оказывают как центральное действие, блокируя гипоталамо-гипофизарно-яичниковую ось, уменьшая при этом секрецию стероидных гормонов яичниками, так и непосредственное влияние на эндометрий, вызывая его децидуализацию и секреторную трансформацию эпителиальных клеток, приводя к ее атрофии [14, 32].

Прогестерон предотвращает эстроген-индуцированное клеточное деление, и тем самым создает условия, при которых пролиферирующий эндометрий превращается в секреторный. Сущность биологического действия прогестерона осуществляется двумя механизмами: первый уменьшение количества цитозольных рецепторов эстрадиола путем ингибирования их синтеза; второй прогестерон индуцирует 17β-гидроксистероиддегидрогеназу, которая превращает эстрадиол в менее активный эстрон [6, 56, 78, 83, 87]. Следует заметить, что реализация действия прогестерона и прогестероноподобных веществ на местном уровне возможна лишь при наличии достаточного количества рецепторов прогестерона [3, 7, 41].

Прогестины назначают для лечения ГЭ без атипии из-за их блокирующего влияния на эпителиальный рост [14, 49]. Они снижают количество эстрогеновых рецепторов и ускоряют их катаболизм, стимулируя 17-β-гидроксистероиддегидрогеназу и сульфотрансферазу, и таким образом снижают доминирующее влияние эстрогенов в гормональном фоне, приводящее к гиперплазии эндометрия [14].

Прогестагены уменьшают концентрацию тканевого эстрадиола и повышают уровень его метаболита эстрона, конкурирующего с эстрадиолом за одни и те же ядерные участки [16, 79, 86, 97]. Таким образом, если в гиперплазированном эндометрии сохранены механизмы образования стероидных рецепторов, то слизистая оболочка отвечает на воздействие экзогенных прогестинов снижением или остановкой клеточной пролиферации. Соответственно, при недостатке стероидных рецепторов или их отсутствии отмечается низкая реакция гиперплазированного эндометрия в ответ на действие прогестинов [16, 101].

В отношении эндометрия следует отметить, что влияние синтетических прогестагенов на эти структуры определяется типом химического вещества. Дериваты 19-нортестостерона (норэтистерон, линестренол^℘ ) оказывают неодинаковое воздействие на различные компоненты эндометриальной ткани: строма резко васкуляризируется, становится отечной и приобретает признаки децидуальной трансформации; напротив, железы атрофируются и теряют секреторную способность [14, 15, 95, 101]. Искусственные прогестины активно связываются с эстроген- и прогестеронсвязывающими рецепторами в тканях-мишенях, высвобождая при этом рецепторы андрогенам, т.е. обладают прямым антиэстрогенным и антипрогестероновым действием [16, 32, 49, 83, 95]. Следует отметить, что 19-норстероиды помимо прогестагенного эффекта обладают андрогенным и анаболическим действием. Длительное их применение может оказывать неблагоприятное воздействие, вызывая появление признаков андрогенизации и метаболические расстройства: увеличение массы тела, нарушения липидного спектра крови и появление гиперинсулинемии [14, 79, 97].

Для лечения ГЭ используют прогестагены, производные прогестерона, не дающие андрогенного эффекта и значительно реже приводящие к развитию метаболических расстройств. К числу этих препаратов относят: медроксипрогестерон (Провера^♠ , Депо-провера^♠ ), дезогестрел (Чарозетта^♠ ) [14, 50].

Прогестагены, "чистые гестагены", представлены следующими препаратами [14, 15, 49, 86]:

В зависимости от диагностированной формы ГЭ прогестагены применяются в различном режиме: ГЭ без атипии, которая нередко связана с недостаточностью лютеиновой фазы, препараты назначают в циклическом режиме (во 2-ю фазу цикла в течение 12‒14 дней), что способствует секреторным преобразованиям эндометрия.

Пролонгированный режим использования вышеуказанных прогестагенов в тех же дозах с 5-го по 25-й день цикла способствует ингибированию пролиферации эндометрия. Цикл лечения не менее 3‒6 мес.

Для лечения больных репродуктивного возраста с ГЭ без атипии хорошие результаты получены при применении препарата ДляЖенс® про ^♠ (Фармасинтез-Тюмень ООО, Россия). Действующим веществом препарата является синтетический прогестерон, идентичный по составу естественному гормону желтого тела яичника. Связываясь с рецепторами на поверхности клеток органов-мишеней, он проникает в ядро, где, активируя ДНК, стимулирует синтез РНК. Применение препарата прогестерон (ДляЖенс® про ^♠ ) способствует переходу слизистой оболочки матки из фазы пролиферации в секреторную фазу. За счет образующихся метаболитов препарат прогестерон (ДляЖенс® про ^♠ ) обладает следующими свойствами: гестагенный, иммуномодулирующий, анксиолитический, вазопротекторный. Эти свойства препарата способствуют хорошим результатам при его применении у больных репродуктивного возраста с ГЭ без атипии.

Пролонгированный режим использования вышеуказанных прогестагенов в тех же дозах с 5-го по 25-й день цикла способствует ингибированию пролиферации эндометрия. Цикл лечения не менее 3‒6 мес.

Одним из препаратов данной группы является гормонсодержащий внутриматочный контрацептив левоноргестрел (Мирена ^♠ ) [14, 16, 50, 101].

5.2.3. В клинической практике в конце ХХ начале ХХI в. в лечении ГЭ, особенно у женщин позднего репродуктивного и перименопаузального возраста, широко применяли антигонадотропные препараты (даназол ) и антипрогестины (гестринон ) [14, 32, 81, 86, 87, 97, 101].

Даназол обладает выраженным антигонадотропным действием. Этот эффект препарата заключается в блокировании пиковых выбросов фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормона, при сохранении их базального уровня секреции, в результате чего происходит торможение стероидогенеза в яичниках. Кроме того, их фармакологическое действие обусловлено связыванием андроген- и прогестеронзависимых рецепторов в эндометрии, подавлением пролиферативной и секреторной активности эндометриальных желез. Даназол назначают по 200 мг 2 раза в день в течение 4‒6 мес. Однако большое число побочных эффектов привело к отказу от применения данного препарата у больных ГЭ.

Гестринон (Неместран^{♠ ⊗} ) (Roussel Uclaf, Франция). Гестринон является норстероидом третьего поколения. Препарат обладает андрогенным, антипрогестагеновым и антиэстрогенным свойствами. Кроме того, препарат обладает антигонадотропным действием, подавляя пиковые секреции фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормона. Гестринон полностью блокирует стимуляцию эндометрия, вызывая в нем атрофические процессы и, как их следствие, псевдоменопаузу. Гестринон назначают внутрь в первый день менструации по 1 капс. (2,5 мг) 2‒3 раза в неделю в течение 4‒6 мес. Вследствие достаточно большого количества побочных эффектов в настоящее время этот препарат не применяется в лечении больных с ГЭ.

5.2.4. Значительным достижением фармакотерапии последних двух десятилетий является применение препаратов агонистов гонадотропин-рилизинг-гормонов [3, 9, 14, 19, 62, 86, 97, 101]. Химическую структуру человеческого гонадотропин-рилизинг-гормона удалось разгадать группе ученых лаборатории института Нового Орлеана под руководством Andrew Schally в 1971 г. Независимо от них Roger C.L. Guillemin смог синтезировать и описать химическую формулу гонадотропин-рилизинг-гормона. За эти выдающиеся научные открытия оба этих ученых, совместно с Rosalyn Sussman Yalow, в 1977 г. были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине.

В отличие от естественных гонадотропин-рилизинг-гормонов, синтетические аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона пролонгированного действия, обладая более высокой биологической активностью, связываются с рецепторами гипофиза и, вследствие продолжительного действия агонистов, приводят к утрате чувствительности гонадотропных клеток гипофиза, быстрому снижению биосинтеза гонадотропинов и развитию гипоэстрогенного состояния.

Механизм действия препаратов а-ГнРГ заключается в подавляющем воздействии на все уровни гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы. Необходимо учитывать, что после введения а-ГнРГ первоначально происходит интенсивное освобождение лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов гипофиза. Однако уже через несколько часов происходит постепенное снижение синтеза гонадотропинов. Так, препараты а-ГнРГ, связываясь с рецепторами гонадолиберина в гонадотрофах аденогипофиза, обеспечивают выраженное угнетение секреции гонадотропинов. При этом на поверхности гонадотрофных клеток происходит интенсивное освобождение лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, тоническая секреция которых приводит к утрате чувствительности гонадотрофов и быстрому уменьшению интенсивности секреции и биосинтеза гонадотропинов, особенно лютеинизирующего гормона. В подобном состоянии клетки гипофиза находятся до тех пор, пока продолжается воздействие высоких доз агониста на гипофиз.

Следствием угнетения секреции гонадотропинов является развитие гипоэстрогении и блокада продукции прогестерона. Отмечено, что препараты а-ГнРГ непосредственно действуют и на опухолевую ткань, что подтверждается наличием рецепторов к гонадолиберину, снижением уровня рецепторов к эпидермальному фактору роста. Положительный эффект терапии этими препаратами достигается благодаря блокаде ими гипофизарно-яичниковой системы и их прямого влияния на клетки-мишени.

По мере введения препарата а-ГнРГ, рецепторы исчезают с поверхности клеток гипофиза, а непрерывное введение а-ГнРГ предупреждает появление новых рецепторов в количестве, достаточном для синтеза гонадотропинов. Отмечено, что непрерывное введение а-ГнРГ сначала приводит к непродолжительной стимуляции, а затем к десенситизации и длительной блокаде секреции гонадотропинов. Следует учитывать, что эта блокада является временной, обратимой и клинически сопровождается развитием аменореи. Таким образом, непрерывное введение препаратов а-ГнРГ характеризуется двухфазностью действия: первая фаза непродолжительная стимуляция функции гипофиза (так называемый "эффект вспышки"), характеризуется быстрым подъемом выделения гонадотропин-рилизинг-гормонов; вторая фаза десенсибилизация и длительная блокада секреции гонадотропинов.

Применение этих препаратов уменьшает продукцию инсулиноподобного фактора роста-1 и эпидермального фактора роста, являющихся медиаторами эстрогена и прогестерона. При применении а-ГнРГ возникает стойкая аменорея, приводящая к повышению уровня гематокрита, гемоглобина, концентрации сывороточного железа, к возрастанию плотности стенок микрососудов, что является очень важным при лечении возникающей у больных ГЭ вторичной анемии.

Яичники вначале реагируют на усиление высвобождения гонадотропинов увеличением синтеза эстрадиола в I фазе цикла. Но уже через 7‒14 дней концентрация эстрадиола в плазме крови снижается до уровня, характерного для менопаузы, и остается на нем как минимум в течение 4‒5 нед. Повторное введение препарата а-ГнРГ приводит к подавлению функции гипофиза, что сопровождается устойчивой гипоэстрогенией. После достижения пороговых концентраций эстрадиола в локальном кровотоке матки в эндометрии блокируются процессы гиперплазии, после чего наступают условия для процесса их атрофии.

Прекращение назначения этих препаратов ведет к восстановлению менструального цикла. После окончания лечения менструальный цикл у большинства больных восстанавливается спонтанно, примерно через 60‒90 дней. В некоторых случаях у больных, находящихся в перименопаузальном возрасте, назначение препаратов а-ГнРГ может привести к наступлению менопаузы, тогда медикаментозная аменорея плавно переходит в физиологическую.

Механизм действия препаратов а-ГнРГ необходимо учитывать в клинической практике, особенно при применении препаратов, назначаемых интраназально. В течение первых двух недель применения препаратов а-ГнРГ у больных с обильными маточными кровотечениями клинически может проявляться так называемый "феномен вспышки" некоторое усиление симптомов заболевания (во время фазы кратковременной стимуляции). Однако этот феномен проявляется только в начале лечения и при адекватном назначении препаратов (особенно при подборе дозы при применении эндоназальных спреев) не повторяется во время дальнейшей терапии этими препаратами.

Одним из основных показаний к применению этой группы препаратов является купирование основных клинических симптомов ГЭ АМК, проявляющихся обильными менструальными кровотечениями. Показано, что аменорея, возникающая на фоне введения депо формы препарата а-ГнРГ, способствует повышению: гемоглобина, сывороточного железа, гематокрита на 35‒40% [23]. Наиболее отчетливый эффект терапии препаратами а-ГнРГ отмечается после 3‒4 мес лечения с последующим его снижением к 6-му месяцу применения.

Большинство побочных эффектов препаратов а-ГнРГ связаны с развитием гипоэстрогенного состояния, проявляющегося различными клиническими симптомами. Так, больных беспокоят приливы, потливость, головная боль, частая смена настроения, некоторое снижение либидо, депрессия, уменьшение размеров молочных желез, сухость во влагалище, снижение минеральной плотности костной ткани, что ограничивает длительность приема и требует корригирующей терапии.

В противоположность другим гормональным препаратам, применяемым для лечения ГЭ (эстроген-гестагенных, гестагенов, антигонадотропных), а-ГнРГ не оказывают неблагоприятного влияния на метаболические процессы, и в частности на липидный спектр крови и резистентность к инсулину. Так, во время лечения больных с разными формами ГЭ мониторинг липидных профилей не показал отрицательного влияния терапии препаратами а-ГнРГ на этот параметр. При применении препаратов данной группы отмечено: отсутствие андрогенного эффекта; отсутствие нарушений углеводного обмена; отсутствие тромбоэмболических осложнений, а также то, что препарат не оказывает влияния на гепатобилиарную систему, на желудочно-кишечный тракт, на функцию почек. Перечисленные свойства препаратов позволяют назначать его при тех сопутствующих заболеваниях, при которых противопоказано назначение многих других гормональных препаратов.

Показано, что препараты а-ГнРГ ингибируют пролиферацию и значительно уменьшают число аномально пролиферирующих клеток. Этот эффект реализуется путем связывания препарата со спе­цифическими рецепторами на поверхности клеток [33].

Препараты а-ГнРГ выпускаются в следующих формах: 1) эндоназальный спрей; 2) депо (одна инъекция в 1 или 3 мес). Таблетированные формы препарата не применяются, так как декапептиды легко расщепляются и инактивируются в желудочно-кишечном тракте.

Среди препаратов группы а-ГнРГ в клинической практике наиболее широкое применение находят препараты: бусерелин (АО "Фарм-Синтез"); бусерелин (Бусерелин-депо ^♠ ) (АО "Фарм-Синтез"); трипторелин (Диферелин ^♠ ) ("Бофур ИПСЕН Интернасьональ", Франция); трипторелин (Декапептил депо ^♠ ) ("Ферринг", Нидерланды), лейпрорелин (Люкрин депо ^♠ ) (Abbot Labor.), гозерелин (Золадекс ^♠ ) ("АстраЗенека", Великобритания) и другие. Следует отметить более низкую стоимость эндоназальной формы препарата, по сравнению с депо-формой, однако эффективность последней несколько выше.

Следует более подробно остановиться на наиболее широко применяемых в клинической практике препаратах этой группы.

Эндоназальные спреи отличаются простотой применения, однако при применении достаточно сложно определить количество лекарственного препарата, которое было введено с помощью дозатора. Считается, что одного флакона эндоназального спрея должно хватать на один месяц приема, однако, на практике количества препарата во флаконе бывает недостаточно, что, соответственно, повышает стоимость лечения.

Следует учитывать, что на фоне длительного применения интраназального спрея нередко у больной возникает патологическое состояние по типу "вазомоторного ринита", которое не только неприятно для больной, но самостоятельно не проходит. Необходимо обращаться к врачам-отоларингологам для его лечения.

При применении интраназального препарата бусерелин (АО "Фарм-Синтез") необходимо учитывать условия его хранения. Так, в инструкции по применению препарата уточняется, что "препарат следует хранить в защищенном от света месте при температуре от 8 до 25 °С". Применение данного препарата требует ежедневного, неоднократного (3‒4 раза в сутки) его введения, что достаточно неудобно и обременительно для пациентки, поскольку ей приходится носить препарат с собой. Однако фирма-изготовитель не предусмотрела термоконтейнеры для транспортировки и временного хранения препарата, обеспечивающие его необходимый температурный режим, что особенно важно в летний период.

Нарушение условий хранения препарата недопустимо, поскольку может вызвать различные побочные эффекты, а также снижает эффективность его применения. Не случайно возникновение аменореи на фоне применения интраназальной формы бусерелина не возникает у ряда больных после двух месяцев его применения. Первоначальный эффект от применения препарата во многом определяет дальнейшую эффективность лечения заболевания.

Нельзя согласиться с мнением некоторых авторов, которые полагают, что данный способ позволяет более точно контролировать дозу вводимого препарата и дает возможность прервать лечение в случае необходимости, поскольку отмена препарата может вызвать непредсказуемые ответы организма женщины, которые в дальнейшем достаточно трудно устранять.

Приведенные данные явились одной из причин, из-за которых западные фирмы производители препаратов а-ГнРГ отказались от разработки этой формы введения препарата.

Эффективность терапии разных форм ГЭ препаратами а-ГнРГ оказалась достаточно высокой (73‒93,3%) и продолжается длительное время [14]. Анализ эффективности применения приведенных выше препаратов а-ГнРГ в лечении разных форм ГЭ показал, что, ввиду аналогичного механизма действия, их эффективность и частота развития побочных эффектов практически одинаковы, разница между ними заключается лишь в форме выпуска и в цене препарата [25]. Следует отметить, что отечественные препараты имеют более низкую стоимость по сравнению с зарубежными аналогами, а следовательно, более доступны для жителей России.

Наибольшую тревогу при применении препаратов а-ГнРГ вызывает их влияние на костную ткань. При длительном применении плотность костной ткани несколько снижается. Следует учитывать, что изменения плотности костной ткани не имеют клинического значения при применении этих препаратов до 6 мес (наблюдается снижение плотности костной ткани примерно на 5%) и в большинстве наблюдений эти изменения клинически не выражены и обратимы после завершения лечения. Не рекомендуется назначать данные препараты молодым женщинам, поскольку возникающие побочные эффекты ими значительнее тяжелее переносятся: проливные поты, приливы, бессонница, эмоциональная лабильность и др.

Несмотря на прогресс современной фармакологии, наряду с большим числом побочных эффектов достаточно часто встречаются случаи резистентности к гормональной терапии, неполного или временного эффекта от лечения, возникновения рецидивов, особенно при применении наиболее часто назначаемых КОК, прогестагенов и антигонадотропинов. Так, частота рецидивов ГЭ после гормонального лечения остается достаточно высокой и колеблется в зависимости от применяемых лекарственных препаратов от 2,5 до 58% [14].

Основная причина неудач гормональной терапии ГЭ связана с наличием сопутствующих пролиферативных заболеваний матки (лейомиома, аденомиоз), опухолями яичников и нейроэндокринных расстройств с нарушениями обмена веществ. Чем выше их частота, тем чаще проводимое лечение оказывается неэффективным [14].

В репродуктивном возрасте у больных с ГЭ без атипии и с нарушениями менструального цикла по типу обильных (более 80 мл) и длительных (более 8 дней) менструаций лечение начинают с раздельного лечебно-диагностического выскабливания слизистой оболочки матки под контролем гистероскопии. Последующая тактика ведения зависит от данных гистологического исследования соскобов. В репродуктивном возрасте при ГЭ гормональная терапия должна быть направлена на формирование нормального ритма менструаций, устранение прогестерондефицитного состояния, уменьшение кровопотери путем подавления роста эндометрия и, главное, должна служить профилактикой рецидивов ГЭ. Гормональное лечение при ГЭ без атипии проводят эстроген-гестагенными препаратами или чистыми гестагенами в течение 4‒6 мес.

Применяют различные схемы лечения ГЭ без атипии у больных репродуктивного возраста . Так, препарат дидрогестерон назначают в дозе 10‒20 мг в день с 16-го по 26-й или с 5-го по 26-й день цикла; гидроксипрогестерона капроат в дозе 125 мг на 17-й и 21-й дни цикла; норэтистерона по 5‒10 мг с 16-го по 25-й день цикла; либо используют циклические схемы лечения: гидроксипрогестерона капроат в дозе 125 и/или 250 мг на 17-й и 21-й дни цикла; норэтистерон с 5-го по 25-й день цикла в дозе 5‒10 мг [14, 16, 49].

Для лечения больных репродуктивного возраста с ГЭ без атипии также применяется препарат прогестерон (ДляЖенс® про ^♠ ) (Фармасинтез-Тюмень ООО, Россия). В зависимости от клинических проявлений заболевания, данный препарат назначают по двум схемам. При первичном диагнозе данной патологии его назначают по 200‒400 мг с 16-го по 26-й день цикла в течение 3‒6 мес. При рецидиве заболевания препарат назначается в дозе 200 мг два раза в день с 5-го по 25-й день цикла в течение 4‒6 мес.

Рекомендуемые схемы гормональных препаратов для лечения гиперплазии эндометрия без атипии представлены в табл. 5-1.

Женщинам репродуктивного возраста, нуждающимся в контрацепции, а также тем, кому противопоказана системная гормональная терапия, целесообразно применять гормонсодержащий внутриматочный контрацептив левоноргестрел (Мирена ^♠ ) [14, 16, 19]. Использование левоноргестрел-высвобождающей внутриматочной системы позволяет снизить необходимость применения более радикальных методов лечения с явной пользой для пациентки [33].

Для оценки эффективности гормональной терапии ГЭ через 3 мес от начала лечения показано контрольное обследование, включающее анализ клинико-инструментальных данных (гинекологическое обследование, эхографию органов малого таза, изучение цитологии аспирата из полости матки). Кроме того, после окончания лечения (через 6 мес) следует произвести контрольное диагностическое выскабливание слизистой оболочки матки под контролем гистероскопии, с морфологическим исследованием соскоба, а у больных с АГЭ подобное обследование выполняют через 3 и 6 мес от начала лечения.

Следует ответить на часто задаваемый вопрос: на какой день цикла после окончания менструации, с какой целью нужно делать диагностическое выскабливание слизистой оболочки матки и в каком состоянии должен находиться эндометрий? Ответ на этот вопрос достаточно простой. Выскабливание нужно выполнять в первую половину следующего цикла после окончания лечения. Выступая перед врачами из разных регионов страны, большинство докторов говорят, что при положительном эффекте от проведенной терапии должна быть диагностирована секреторная трансформация эндометрия, что не совсем правильно. В гистологическом заключении, если нет рецидива ГЭ, диагностируют децидуальную трансформацию эндометрия как ответ эндометрия на проводимую гормональную терапию.

Женщина должна быть информирована, что появление АМК может быть симптомом рецидива ГЭ [33, 50, 79, 86, 97].

Больные с ГЭ в репродуктивном возрасте находятся на диспансерном наблюдении в течение не менее 1 года после окончания лечения, установления полноценного менструального цикла и нормализации структуры эндометрия.

Одним из критериев эффективности лечения ГЭ является наступление беременности.

Основные причины недостаточной эффективности гормонального лечения ГЭ связаны с наличием сочетанных пролиферативных заболеваний матки (лейомиома, аденомиоз) и/или гормонально-активных опухолей яичника. Поэтому у этих больных необходимо выполнять комплексное обследование, включающее применение УЗИ органов малого таза и по показаниям лапароскопию.

При диагностике впервые обнаруженной гиперплазии эндометрия без атипии у женщин в пре- и постменопаузе возможно назначение гормональной терапии пролонгированными гестагенами (гидроксипрогестерона капроат, медроксипрогестерон) и/или применение препаратов а-ГнРГ (депо-форма препарата) в непрерывном режиме в течение 6 мес (табл. 5-2), параллельно с гепатопротекторами, антикоагулянтами, антиагрегантами [14, 16, 101].

Нецелесообразно в этом возрасте назначать КОК. Подбор вида гормонального препарата для пациенток перименопаузального периода затруднен, так как гормональное лечение часто является абсолютным или относительным противопоказанием в связи с высокой частотой экстрагенитальных заболеваний нейро-обменно-эндокринного характера.

Гормональная терапия гиперплазии эндометрия без атипии предусматривает назначение прогестагенов [например, дезогестрела (Чарозетта^♠ )] по схеме контрацепции или в непрерывном режиме (для прекращения менструаций) [50].

Антиэстрогены (тамоксифен) и андрогены не нашли широкого применения при лечении ГЭ [14, 16, 101, 102].

Наиболее широкое применение в терапии гиперплазии эндометрия без атипии у женщин в пременопаузе нашла депо-форма препарата а-ГнРГ, которую назначают на 6 мес.

Рекомендуемые схемы гормональных препаратов для лечения гиперплазии эндометрия без атипии у женщин в пре- и постменопаузе представлены в табл. 5-2 [14, 86].В последнее время в лечении ГЭ без атипии широкое распространение получили органосохраняющие методики с использованием различных термических режимов: термальная абляция, криоабляция и лазерная абляция [14, 16, 33]. Применение данных методов возможно только после получения результатов гистологического исследования [14, 86]. Сущность баллонной термоабляции состоит в следующем: в полость матки вводится специальный баллон, наполняемый жидкостью, которая прогревается спиралью. Процедура термоабляции отвечает современным требованиям мини-инвазив-ной хирургии, основанной на дозированном температурном воздействии (87 °С) на эндометрий, время воздействия 8 мин, допустимое давление 160‒180 мм рт.ст. [14, 16, 33]. Эффективность баллонной термоабляции составляет 76,47% (на 15,39% выше по сравнению с терапией прогестинами) [33]. Хорошие результаты получены при выполнении мини-инвазивного вмешательства гистерорезектоскопии, при которой выполняется аблация эндометрия [2, 14, 33, 67, 93, 112].

В 70‒90-е гг. ХХ в. на кафедре акушерства и гинекологии Харьковского медицинского института были проведены исследования по применению криохирургического метода лечения у больных с различной гинекологической патологией. Так, В.Н. Запорожан провел комплексные экспериментально-клинические исследования по комбинированному криогенному лечению ГЭ [38]. В клинических условиях криовоздействие на гиперплазированную ткань эндометрия производили в нескольких точках полости матки с целью перекрытия всей его поверхности. При очаговых поражениях криодеструкцию выполняли прицельно. В период развития крионекроза (в течение 7‒10 дней) больные отмечают водянистые выделения из половых путей (транссудат из некротических тканей). Восстановительный период завершался к концу 4-й недели после вмешательства.

Клинический эффект криовоздействия выражался в нормализации морфоструктуры эндометрия, показателей цитоморфометрического и радиометрического исследования, состояния рецепторного аппарата эндометрия [38]. В.Н. Запорожан показывал, что криовоздействие способствует снижению в 2‒5 раз количества клеток с тетраплоидным набором ДНК и в три раза клеток полиплоидного типа, содержащих более 4 наборов ДНК [38]. Наряду с этим заметно возрастало число околодиплоидных клеток, вероятно, за счет развившихся в железистом эпителии после криогенного воздействия деструктивных изменений. Полученные данные свидетельствуют о выраженном местном биологическом эффекте криохирургического метода у больных с гиперпластическим процессом эндометрия. В.Н. Запорожан отметил модулирующий эффект криовоздействия на рецепторный аппарат матки, в том числе у больных с рецидивирующей гиперплазией эндометрия [38]. Вместе с тем непосредственные благоприятные ближайшие результаты не исключали риска последующих рецидивов этого заболевания.

В целом результаты проведенных исследований В.Н. Запорожана показали благоприятный эффект криохирургического вмешательства у больных с рецидивирующей гиперплазией эндометрия в пери- и менопаузальный периоды [38]. Данная методика до настоящего времени применяется в некоторых клиниках Украины, однако в нашей стране она не нашла широкого клинического применения.

Контроль эффективности лечения в пре- и постменопаузальном возрасте: УЗИ через 3, 6, 12 мес, аспирационная биопсия через 3 мес, контрольная гистероскопия с раздельным диагностическим выскабливанием через 6 мес.

Диспансерное наблюдение за пациентками пре- и постменопаузального возраста после проведенного лечения должно быть не менее 1 года.

При возникновении рецидива ГЭ показано хирургическое вмешательство. При необходимости выполнения хирургического лечения у женщин в постменопаузе с эндометриальной гиперплазией без атипии показано выполнение двусторонней сальпингоовариэктомии и тотальной гистерэктомии [3, 14, 19, 33, 101, 157].

Для женщин в пременопаузе решение удалить яичники должно быть индивидуализировано, однако следует рассматривать двустороннюю сальпингэктомию как возможный способ снижения риска рака яичников [33, 157].

Лапароскопический подход к тотальной гистерэктомии предпочтителен, так как это связано с более коротким пребыванием в стационаре, менее выраженными послеоперационными болями и более быстрым выздоровлением [33, 101, 157].

Возникновение рецидива ГЭ у больных периода пре- и перименопаузы, а также сочетание этой патологии с лейомиомой матки или аденомиозом требует проведения дообследования пациентки для определения дальнейшей тактики ведения. При небольших размерах матки необходимо провести эхографическое обследование органов малого таза, после чего выполнить раздельное лечебно-диагностическое выскабливание цервикального канала и слизистой оболочки матки под гистероскопическим контролем, с последующим гистологическим исследованием соскоба. В зависимости от диагностируемой патологии ставится вопрос о проведении мини-инвазивной гистерорезектоскопической операции (резекции и/или аблации эндометрия), либо проведение хирургического вмешательства. Выполняется субтотальная и/или тотальная гистерэктомия. Операция выполняется как лапаротомным, так и лапароскопическим доступом. Вопрос о вмешательстве на придатках матки у больных с рецидивом ГЭ следует решать строго индивидуально на основании клинических и анамнестических данных, результатов проведенного обследования в предоперационном периоде, а также их интраоперационной (макроскопической и пальпаторной) оценки. Кроме того, следует предварительно обсудить с больной объем предполагаемого оперативного вмешательства и получить ее письменное согласие на выполнение операции и ее объем.

Лечение больных с атипической гиперплазией эндометрия претерпело за последние десятилетия существенные эволюционные изменения.

Учитывая высокую степень канцерогенности, основным методом лечения АГЭ до недавнего времени был хирургический экстирпация матки с придатками. И в настоящее время у женщин в пре- и постменопаузе с диагнозом АГЭ предпочтительным считается хирургическое лечение в объеме экстирпации матки с придатками с обеих сторон [3, 8, 33, 42, 43, 67, 101].

Концепция только хирургического лечения больных с АГЭ изменилась после успешных результатов гормонотерапии больных с данной патологией и карциномой in situ эндометрия, опубликованных доктором R.W. Kistner [172]. С появлением новых высокоактивных гормональных препаратов стало возможным проведение больным с АГЭ патогенетического консервативного лечения [8, 67].

Установлено, что у молодых женщин с АГЭ чувствительность тканей эндометрия к гестагенам значительно выше, чем у пожилых пациенток [8, 67]. При этом АГЭ, возникшая на фоне длительной менопаузы и при атрофическом типе вагинальных мазков, нередко оказывается резистентной к гестагенам [8, 14, 67, 73].

План лечения больных с АГЭ во многом зависит от возраста женщины и состояния менструальной функции. При назначении самостоятельной гормонотерапии у больных с АГЭ надо быть крайне осторожными, необходимо учитывать медицинские и социальные критерии диагностики данной патологии [8, 14, 67]. К медицинским критериям относится квалифицированное морфологическое заключение о наличии гиперплазии эндометрия с атипией и ее степени. Морфологическая диагностика предрака и начального рака эндометрия достаточно трудна, особенно в репродуктивном возрасте, имеет большое число диагностических ошибок [8, 14, 67]. Вследствие этого необходима экспертная оценка опытных морфологов для диагностики характера изменений в гистологических препаратах. К социальным критериям относятся: возраст, желание женщины сохранить матку и получение информированного согласия пациентки на соответствующее лечение.

Гормональная терапия должна проводиться под строгим динамическим наблюдением. Женщины, желающие сохранить фертильность, должны быть проконсультированы о риске малигнизации данного заболевания [33, 101, 157].

Контроль эффективности проводимой терапии проводят путем применения неинвазивных и инвазивных методов диагностики. Так, УЗИ органов малого таза трансвагинальным датчиком выполняют через 1, 3, 6, 12 мес от начала лечения; цитологический контроль каждые 3 мес [14, 33, 101, 157]. Раздельное диагностическое выскабливание слизистой цервикального канала и стенок полости матки под контролем гистероско­пии проводят через 3 и 6 мес [14, 33, 86]. Диспансерное наблюдение: не менее 1 года стойкой нормализации менструального цикла [14, 33, 86].

В течение длительного времени наиболее распространенной схемой лечения АГЭ являлось применение препарата 17-ОПК [8]: по 500 мг 3 раза в неделю в течение 2 мес; по 500 мг 2 раза в неделю в течение 2 мес; по 500 мг 1 раз в неделю в течение 2 мес. Следует отметить, что 500 мг 12,5% р-ра 17-ОПК находятся в 4,0 мл препарата, который вводится в/м.

По окончании 3-месячной гормональной терапии у больных с АГЭ необходимо выполнение раздельного диагностического выскабливания слизистой цервикального канала и стенок полости матки под гистероскопическим контролем с прицельным забором материала для гистологического исследования и его грамотной морфологической интерпретации. Метод аспирационной биопсии в данном контингенте больных малоинформативен, так как позволяет получить для исследования лишь клетки поверхностного слоя эндометрия [14].

При отсутствии рецидива гиперпластического процесса данная терапия продолжается еще в течение 3 мес, после чего опять выполняется раздельное диагностическое выскабливание слизистой цервикального канала и стенок полости матки под гистероскопическим контролем с морфологической верификацией состояния эндометрия. При отсутствии клинического и/или морфологического эффекта гормонотерапии показано хирургическое лечение (экстирпация матки с придатками). Если достигается регресс АГЭ и прекращаются кровотечения, приступают к продолжению лечения.

Критерием выздоровления при гормональной терапии считают достижение атрофии эндометрия [14].

Проф. Е.Г. Новикова предложила другой подход к ведению больных с АГЭ [73]. После диагностики АГЭ было рекомендовано проведение лечения препаратом 17-ОПК в дозе 500 мг 3 раза в неделю в течение 2 мес. После проведения базовой терапии проводили раздельное диагностическое выскабливание слизистой цервикального канала и стенок полости матки под гистероскопическим контролем. При выскабливании производили забор материала для оценки чувствительности эндометрия по степени изменения гормонального патоморфоза (сравнивали с исходными данными до лечения). Если при контрольном исследовании диагностировали, что степень патоморфоза хорошо выражена, то это расценивали, что опухоль гормоночувствительна, и тогда продолжение гормонального лечения прогностически эффективно. Это свидетельствовало, что заболевание протекает по I патогенетическому варианту развития заболевания (по Я.В. Бохману). Следующие 2 мес больной назначали по 500 мг 17-ОПК в/м 2 раза в неделю, а затем еще 2 мес вводили 17-ОПК по 500 мг в/м 1 раз в неделю. Всего на курс лечения больные получали 23‒28 г 17-ОПК. Применение данного подхода позволило персонифицировать лечебную тактику у больных и оптимизировать дальнейшее лечение (проведение консервативного и/или хирургического лечения).

В последние годы в лечении разных форм АГЭ широко применяются препараты а-ГнРГ [14, 16, 19]. Анализ эффективности применения препаратов а-ГнРГ в лечении разных форм ГЭ показал, что, ввиду аналогичного механизма действия, их эффективность практически одинакова, разница между ними заключается лишь в форме выпуска и в цене препарата [14]. При лечении трипторелином у больных АГЭ после 3 курсов полный эффект достигается у 86,3%, что в 2,8 раза выше, чем при терапии 17-ОПК (31,3%) [14, 33].

Повторное возникновение АГЭ или аденоматозных полипов эндометрия, несмотря на адекватную гормональную терапию, требует расширения показаний к оперативному лечению (экстирпация матки).

У женщин периода пре- и постменопаузы при наличии гиперплазии эндометрия с атипией предпочтительным остается радикальное хирургическое вмешательство (экстирпация матки). Вопрос об удалении яичников каждый раз решают индивидуально, это определяется состоянием яичников, а также отношением пациентки к их удалению, выраженностью экстрагенитальной патологии [14].

Женщинам с АГЭ при отсутствии заинтересованности в сохранении репродуктивной функции следует выполнить тотальную гистерэктомию из-за риска малигнизации или развития РЭ [14, 33, 42, 101, 157]. Лапароскопический подход к тотальной гистерэктомии предпочтителен, так как это связано с более кратким пребыванием в больнице, менее выраженными послеоперационными болями и более быстрым выздоровлением [14, 33, 42, 101, 157]. Показано, что нет никакой пользы от интраоперационных исследований замороженных срезов или рутинной лимфаденэктомии [14, 33, 42, 101, 157].

Параллельно с гормонотерапией по клиническим показаниям проводится коррекция обменно-эндокринных нарушений, нормализация состояния центральной и вегетативной нервной системы, коррекция иммунного статуса.

Коррекция функции печени, в которой происходит метаболизм половых стероидных гормонов, является обязательным условием гиперэстрогенных состояний. Использование гормональных препаратов одновременно с курсовым лечением препаратами, обладающими гепатопротекторным действием, позволяет существенно снизить риск сопутствующих осложнений со стороны гепатобилиарной системы [3].

При диагностике хронической анемии и дефицита железа пациенткам с ГЭ с лечебно-профилактической целью, а также для восстановления и обеспечения запасов железа в организме назначают пероральные препараты двухвалентного сульфата железа.

В состав комплексной терапии ГЭ целесообразно включать общеукрепляющие, седативные средства. К назначению этих средств следует подходить строго индивидуально. Терапию следует начинать с назначения растительных препаратов: настойки валерианы (пустырника) по 30 кап. 3 раза в день; Ново-пассит^♠ по 1 ложке 3 раза в день; валерианы лекарственной корневищ с корнями экстракт + мелиссы лекарственной листьев экстракт + мяты перечной листьев экстракт (Персен^♠ ) по 1 табл. (капс.) 2 раза в день. Продолжительность курса составляет не менее 1,5‒2 мес. Хорошие результаты получены при применении препарата фабомотизол (Афобазол^♠ ), который обладает анксиолитическим действием, уменьшает или устраняет тревогу, раздражительность, страх [назначают по 1 табл. (10 мг) × 3 раза в день в течение 14 дней]. При отсутствии эффекта назначают дневные транквилизаторы: медазепам (Мезапам^♠ , Рудотель^{♠ ⊗} ) по 10 мг 2 раза в день в течение 2‒3 нед; диазепам (Релиум^♠ ) по 5 мг на ночь.

В комплексной терапии ГЭ применяют витаминные препараты, поскольку установлено, что их включение в обмен веществ стимулирует неспецифическую резистентность и реактивность организма. Назначают витамины Е, А, В₁ и В₆ , С, РР либо поливитамины [Декамевит^♠ , поливитамины + минералы (Триовит^♠ , Витрум^♠ , Центрум^{♠ ⊗} и др.)] в течение длительного времени.

Среди витаминов наиболее благоприятное действие оказывает витамин Е. Витамин Е является активным антиоксидантом, улучшает функцию желтого тела и гипоталамо-гипофизарной системы. Используются его свойства как антиоксиданта, препятствующего образованию токсических биохимических продуктов в клетке. Кроме того, витамин Е усиливает действие гормонов на ткань эндометрия, регулирует синтез белков и пролиферацию клеток, участвует в важнейших процессах клеточного метаболизма. Его назначают по 100 мг в I фазу и по 200 мг во II фазу менструального цикла в течение 6 мес. Применение витамина Е приводит к улучшению общего состояния, снижению утомляемости, ослаблению невротических реакций.

Поскольку в организме идет внегонадный синтез гормонов, только гормональная терапия может быть недостаточной, что клинически проявляется рецидивированием заболевания. В связи с этим в комплекс лечебных мероприятий у больных с ГЭ по показаниям целесообразно включать средства, улучшающие состояние центральной нервной системы [циннаризин, винпоцетин (Кавинтон^♠ ), циннаризин (Стугерон^♠ ), пирацетам (Ноотропил^♠ )], препараты, способствующие коррекции обменно-эндокринных нарушений (метионин, линетол^℘ ), диету с пониженным содержанием жиров, углеводов и жидкости, комплекс лечебно-оздоровительных мероприятий, гепатопротекторы и средства, улучшающие функцию желудочно-кишечного тракта, [фосфолипиды (Эссенциале^♠ ), гемицеллюлаза + желчи компоненты + панкреатин (Фестал^♠ ), корсил^℘ , активированный уголь + желчь + крапивы двудомной листья + чеснока посевного луковицы (Аллохол^♠ ), панзинорм^℘ , травяные сборы, минеральные воды].

Большое практическое значение в комплексной терапии больных ГЭ имеет лечение сопутствующих воспалительных заболеваний гениталий, которые нередко являются причиной нарушения функции яичников и провоцирующим фактором роста данного заболевания. При сопутствующих воспалительных заболеваниях женских половых органов проводится комплексная противовоспалительная терапия.

В патогенезе возникновения ГЭ существенная роль отводится микроциркуляторным нарушениям в организме женщин, причем наиболее выраженные изменения наблюдаются при АГЭ, что было установлено К.Г. Серебренниковой [94]. Аналогичные данные были получены и другими авторами, причем при применении более совершенных методов оценки микроциркуляции методом лазерной допплеровской флоуметрии [64].

К.Г. Серебренникова показала, что возникновение ГЭ на начальных этапах развития пролиферативного процесса в эндометрии обусловлено гормонально-метаболическими изменениями [94]. В последующем, при наличии гиперпластического очага в эндометрии, он сам оказывает неблагоприятное влияние на внутрисосудистое звено микроциркуляции, вызывая гиперкоагуляцию. Это приводит к повышению тромбопластической активности измененных тканей эндометрия, развитию локализованного внутрисосудистого свертывания и прогрессированию ГЭ [94].

Поэтому коррекция нарушений микроциркуляции должна входить в состав применяемых терапевтических средств у больных с данной патологией. А.С. Залманов (1966) писал: "Нарушения физиологии капилляров настолько распространены и так часто наблюдаются, что их следует считать не второстепенным явлением, а, наоборот, одним из основных элементов органических нарушений у больного, какова бы ни была болезнь. Здоровье человека определяется… здоровьем его капилляров".

Для улучшения микроциркуляции следует назначать пентоксифиллин (Трентал^♠ ) (вазоактивное средство с ангиопротекторным действием) по 100 мг (1 табл.) 3 раза/день в течение 3 нед. Данный препарат наиболее оптимально назначать в первом цикле приема гормональных препаратов.

Учитывая тот факт, что ГЭ является гормонообусловленным заболеванием, а большинство гормонов реализуют свои многочисленные эффекты через цикл обращения фосфолипидов, фосфоинозитидов, целесообразно в состав комплексной терапии у больных с разными формами ГЭ включать препараты, содержащие в своем составе фосфолипиды [фосфолипиды (Эссенциале форте H^♠ ) др.]. Фосфолипиды (Эссенциале форте H^♠ ) принимают по 2 капс. 3 раза/день в течение 10 дней, затем по 1 капс. 3 раза/день в течение 10 дней. Через 2‒3 мес целесообразно проведение повторного курса.

Как известно, метаболизм гормональных препаратов происходит в печени, где и осуществляется их ферментативная инактивация и конъюгация. Установлено, что после экзогенного введения эти стероиды поступают в системный кровоток, где они связываются с белками, затем поступают в ткани организма, откуда обратно поступают в системный кровоток и затем в печень, а после их конъюгации происходит выведение метаболитов. Из чего следует, что ведущая роль в поддержании оптимального состояния гормонального фона организма принадлежит клеткам печени (гепатоцитам). Возникающие повреждения гепатоцитов способствуют более высокой чувствительности печени к повреждающим агентам, приводя вначале к ферментной несостоятельности, ведущей затем к функциональной неполноценности. Для коррекции этих нарушений в клинической практике наиболее целесообразно применять гепатопротекторы.

В последние годы проводится поиск и применение препаратов, воздействующих на молекулярные звенья патогенеза. Целесообразность включения гепатопротекторов в состав комплексной терапии у больных ГЭ связана с тем, что печень является органом, обеспечивающим энергетические и пластические потребности организма, а также в значительной степени выполняющим дезинтоксикационную функцию, то есть защиту организма от "экологической агрессии среды", в том числе и эндогенной, связанной с приемом различных лекарственных препаратов.

Обоснованием для назначения этих препаратов являются полученные нами данные, которые свидетельствуют о том, что в основе патогенетических механизмов развития ГЭ без атипии лежит нарушение клеточного гомеостаза, обусловленное дисрегуляцией процессов апоптоза и пролиферации клеток. Кроме того, результаты проведенных исследований показали зависимость активности пролиферативных процессов в организме от обмена ФИН, что приводит к созданию такого порочного круга, разомкнуть который существующими до настоящего времени методами лечения крайне сложно, о чем свидетельствует недостаточно высокая эффективность используемых терапевтических средств.

Проведенные нами исследования, а также диагностированные нарушения при проведении комплексных исследований по уточнению молекулярно-биологических особенностей у больных ГЭ, выполненных В.И. Киселевым, А.А. Ляшенко, показали, что у пациенток с данной патологией отмечается повышение пролиферативной активности, снижение уровня апоптоза, неоангиогенеза, а также экспрессия факторов роста [41].

Одним из современных направлений коррекции диагностированных патогенетических механизмов развития ГЭ является применение препаратов, блокирующих процессы пролиферации, неоангиогенеза (за счет ингибирования активности металлопротеиназ), подавляющих высокую экспрессию факторов роста и индуцирующих апоптоз.

Для коррекции перечисленных нарушений больным с разными видами ГЭ целесообразно назначать комплекс БАД Индинол и Эпигаллат (ООО "Ацино Рус") [41]. Оптимальнее всего данный комплекс принимать по 1 капс. Индинола и по 1 капс. Эпигаллата 3 раза в день в течение 6 мес.

Отмечено, что индол-3-карбинол в составе Индинола является селективным модулятором эстрогеновых рецепторов, который оказывает антипролиферативное и антиэстрогенное действие. Основной компонент Индинола индол-3-карбинол, модулирует цитохромную систему таким образом, что полученный при его гидроксилировании метаболит является антагонистом рецептора эстрогенов и блокирует его активацию. В результате этого подавляется индукция эстроген-зависимых генов и клетка перестает получать чрезмерную эстроген-зависимую стимуляцию.

Индол-3-карбинол в составе Индинола является универсальным корректором возникающих гиперпластических процессов в органах и тканях женской репродуктивной системы (эндометрий, миометрий, шейка матки, молочная железа). Индол-3-карбинол нормализует баланс эстрогенов в организме, а также блокирует другие (гормоннезависимые) механизмы с аномально высокой пролиферативной активностью.

Эпигаллокатехин-3-галлат в составе Эпигаллата обладает выраженным антипролиферативным действием: подавляет патологический рост и деление клеток в органах и тканях женской репродуктивной системы; вызывает апоптоз у клеток с повышенной пролиферативной активностью; обладает антиангиогенным действием (подавляет патологический рост новых сосудов). Входящие в состав Эпигаллата действующие вещества обладают патогенетическим действием в отношении гиперпластических процессов органов репродуктивной системы, а также антиоксидантным действием, нейтрализуя образование свободных радикалов.

Комплексное применение Индинола и Эпигаллата в дополнение к стандартно назначаемой терапии оказывает положительное влияние на клиническую симптоматику у больных с разными видами эндометриальной гиперплазии, влияя на процессы неоангиогенеза, пролиферации и апоптоза. Показано, что после 6-месячного курсового приема данного комплекса клиническое улучшение у больных с разными видами ГЭ было диагностировано у 91% женщин [41]. Полученные данные свидетельствуют о целесообразности включения в комплексную терапию названных выше БАД у больных с гиперпластическими процессами в органах женской репродуктивной системы.

Методы остановки маточных кровотечений имеют свои особенности в зависимости от их источника и возраста женщины.

В пубертатном периоде наиболее часто речь идет о гормональном гемостазе, с последующей профилактикой рецидива кровотечения гормональными препаратами, тогда как в репродуктивном и пери- и/или менопаузальном периодах при диагностике АМК у больных с пролиферативными заболеваниями матки (гиперпластический процесс эндометрия, аденомиоз, лейомиома матки) проведение гормонального гемостаза противопоказано до получения результатов гистологического исследования соскоба эндометрия.

Наиболее часто у больных, находящихся в пубертатном периоде, с клиникой профузных и ациклических маточных кровотечений для проведения гемостаза применяют низкодозированные комбинированные монофазные оральные контрацептивы с современными прогестагенами (дезогестрел 150 мкг, гестоден 75 мкг, диеногест 200 мкг) [3]. Этинилэстрадиол в составе КОК обеспечивает гемостатический эффект, а прогестагены стабилизацию стромы и базального слоя эндометрия. Для остановки кровотечения используются только монофазные КОК [3, 14].

Существует множество схем применения КОК в гемостатических целях у больных с маточными кровотечениями. Чаще всего для проведения гемостаза у этой группы больных применяют следующую схему лечения: по 1 табл. 4 раза в день в течение 4 дней, затем по 1 табл. 3 раза в день в течение 3 дней, после этого по 1 табл. 2 раза в день, затем по 1 табл. в день до конца второй упаковки препарата [3, 14].

Следует учитывать, что применение такого большого количества оральных контрацептивов за достаточно короткий промежуток времени может сопровождаться рядом серьезных побочных эффектов повышением артериального давления, развитием тромбофлебитов, тошнотой, рвотой, аллергическими реакциями, достаточно редко возникает тромбоэмболия ветвей легочной артерии [3, 14].

Проф. Е.В. Уварова [3] показала, что с целью гемостаза высокой эффективностью обладает схема применения низкодозированных монофазных КОК по 1/2 табл. через каждые 4 ч до наступления полного гемостаза. Основанием этому служат данные о том, что максимальная концентрация КОК в крови достигается через 3‒4 ч после перорального приема препарата и существенно уменьшается в последующие 2‒3 ч [3]. Суммарная гемостатическая доза этинилэстрадиола при этом колеблется от 60 до 90 мкг, что более чем в 3 раза меньше традиционно используемой дозы этого препарата [3]. В последующие дни проводится снижение суточной дозы КОК по 1/2 табл. в день. При уменьшении суточной дозы до 1 табл. необходимо продолжить прием препарата с учетом уровня гемоглобина. Продолжительность первого цикла приема КОК должна быть не меньше 21 дня, считая с первого дня от начала гормонального гемостаза.

По нашим данным, для проведения гормонального гемостаза у больных, находящихся в пубертатном периоде с клиникой АМК, целесообразно использовать более низкие дозы низкодозированных монофазных КОК. Для проведения гормонального гемостаза лечение начинаем с 1 табл. с постепенным добавлением по 1/2 табл. каждые 8 ч. Не стремимся достигнуть полной остановки кровотечения в первые сутки проведения гемостаза. Значительное уменьшение количества и интенсивности кровотечения свидетельствует об оптимально подобранной дозе препарата у конкретной пациентки. Данную дозировку препарата продолжаем в течение нескольких дней. При достижении полного гемостаза переходим на постепенное уменьшение (по 1/2 табл.) суточного приема препарата до поддерживающей дозировки (1 табл./сут). Это позволяет в более "мягком" режиме достигнуть хорошего клинического эффекта и снизить риск возникновения рецидива кровотечения при уменьшении общей дозировки препарата. Продолжительность гемостатического цикла приема КОК составляет 21 день, включая первый день от начала лечения.

Контроль за эффективностью гемостаза целесообразно проводить на основании анализа клинических данных (интенсивность маточного кровотечения), динамически оценивать эхографические характеристики состояния эндометрия, а также лабораторные данные. При рецидивирующем характере АМК целесообразно провести комплексное обследование для исключения наследственной коагулопатии.

При диагностике железодефицитной анемии у больных с АМК показано назначение препаратов железа.

При отсутствии эффекта от комплексной консервативной терапии и продолжении маточных кровотечений по жизненным показаниям показано проведение лечебно-диагностического выскабливания цервикального канала и слизистой оболочки матки под гистероскопическим контролем [3].

Необходимо отметить, что в репродуктивном, перименопаузальном и менопуазальном периодах при диагностике нарушения менструального цикла по типу АМК у больных с ГЭ, при ненарушенном общем состоянии больной, при нерезко выраженной анемии и других показателях крови, незначительно отличающихся от нормативных, не обильном маточном кровотечении на первом этапе проводится раздельное лечебно-диагностическое выскабливание цервикального канала и слизистой оболочки матки под гистероскопическим контролем, с последующим гистологическим исследованием соскоба [3, 14, 19]. По показаниям данное выскабливание выполняют на фоне гемостатической [в/в введение препарата транексамовая кислота (Транексам^♠ ) 750–1000 мг на изотоническом растворе натрия хлорида] и инфузионно-трансфузионной терапии.

В случае остановки или значительного уменьшения выраженности маточного кровотечения рекомендуют продолжить дальнейшее лечение (по показаниям) назначение гемостатической, инфузионно-трансфузионной, антианемической, противовоспалительной и симптоматической терапии. По результатам клинического обследования (результаты применения дополнительных инструментальных методов УЗИ, гистероскопия), гистологического исследования соскоба эндометрия определяют дальнейшую тактику ведения больной (гормональная терапия, трансцервикальная гистерорезектоскопия, эмболизация маточных артерий, либо хирургическое удаление матки).

Пациентам с ГЭ без атипии с клинически выраженным АМК, у которых гистероскопию и раздельное диагностическое выскабливание цервикального канала и стенок полости матки проводили не более 3 мес назад и в момент настоящего поступления не было выявлено патологических изменений эндометрия по данным трансвагинального ультразвукового исследования, нецелесообразно выполнять повторное выскабливание стенок полости матки. В таких случаях показано проведение гормонального гемостаза.

Для его проведения применяют монофазные пероральные КОК, содержащие 0,03 мг этинилэстрадиола и гестагены группы норстероидов. Существуют различные схемы применения КОК с целью гемостаза. Ранее наиболее распространенной являлась следующая схема: в первые сутки назначают по 1 табл. каждый час до 5‒6 табл. в день; с постепенным ежедневным снижением дозы до 1 табл. в день. Наиболее часто гемостаз начинают с назначения 5 табл. в день. На следующий день назначают 4 табл. в течение дня с равными промежутками (6-00, 12-00, 18-00, 24-00 ч); затем в течение дня больная принимает 3 табл. с равными промежутками (6-00, 15-00, 24-00 ч); на следующий день назначают 2 табл. в течение дня с равными промежутками, после этого назначают по 1 табл. в день. Общая продолжительность терапии от начала лечения составляет 21 день. В последующем рекомендуют продолжить прием КОК по контрацептивной схеме в течение 4‒6 мес.

Данная схема, несмотря на ее высокую эффективность, имеет ряд побочных эффектов, связанных с назначением высоких доз гормональных препаратов за короткий промежуток времени, на фоне которых развивается выраженная пролиферация эндометрия. Это достаточно часто приводило к появлению так называемых "кровотечений отмены" на фоне снижения дозировки препарата.

Как альтернатива существующей схеме остановки кровотечения у этой группы больных, в нашей клинике применяется следующая схема проведения гемостаза: лечение начинаем с 1 табл. с постепенным добавлением каждые 8 ч по 1/2 табл. Мы не стремимся достигнуть полной остановки кровотечения в первые сутки проведения гемостаза. Значительное уменьшение количества и интенсивности кровотечения свидетельствует об оптимально подобранной дозе препарата у конкретной пациентки. Данную дозировку препарата следует продолжить в течение нескольких дней. При достижении полного гемостаза целесообразно перейти на постепенное уменьшение (по 1/2 табл.) суточного приема препарата до поддерживающей дозировки (1 табл./сут). Это позволяет достигнуть оптимального клинического эффекта и снизить риск возникновения рецидива кровотечения при уменьшении общей дозировки препарата. Продолжительность гемостатического цикла приема КОК составляет 21 день, включая первый день от начала лечения.

При любой из схем гормонального гемостаза одновременно целесообразно применять гемостатические препараты [транексамовая кислота (Транексам^♠ ), этамзилат] по терапевтической дозе.

В состав комплексной терапии при проведении гемостаза у этой группы больных назначают ингибиторы фибринолиза транексамовая кислота (Транексам^♠ ). Препарат применяют перорально и/или в/в в разовой дозе 15 мг/кг каждые 6‒8 ч, скорость введения ‒ 1 мл/мин. Максимальная суточная доза составляет 4,0 г. Курс лечения ‒ до 5 дней.

Одним из современных методов лечения маточного кровотечения у больных с разными формами ГЭ, особенно при сочетании с другими пролиферативными заболеваниями матки (лейомиома матки, аденомиоз), является выполнение мини-инвазивного вмешательства эмболизации маточных артерий (ЭМА) [70, 101, 123, 124, 183, 204]. При клинике профузного маточного кровотечения после клинического обследования в экстренном и/или экстренно отсроченном порядке целесообразно провести эндоваскулярный гемостаз путем выполнения ЭМА. В НИИ СП им. Н.В. Склифосовского данная эндоваскулярная технология выполняется с 2000 г. За это время в институте при оказании экстренной медицинской помощи эндоваскулярный гемостаз методом ЭМА был произведен более чем у 500 больных с различными гинекологическими и/или онкологическими патологиями [23, 70, 124]. Следует подчеркнуть, что больным с онкологическими заболеваниями ее выполняли по поводу остановки профузных маточных кровотечений, обусловленных раком тела и/или шейки матки. После получения гемостатического эффекта эти больные были выписаны из института для проведения лечения в условиях специализированных онкологических учреждений [124].

Отмечено, что при оказании экстренной медицинской помощи у большинства больных с сочетанным поражением ГЭ и лейомиомой матки до 12 нед беременности, осложненных маточным кровотечением, выполнение ЭМА позволяет не только получить быстрый и стойкий гемостатический эффект, но и является органосохраняющей операцией, альтернативой хирургическому удалению органа [70]. Вместе с тем, при наличии сочетанного поражения ГЭ, лейо­миомы матки и выраженного аденомиоза, сопровождающегося клиникой маточного кровотечения, применение ЭМА может быть недостаточно эффективным [124].

У пациенток с сочетанным поражением ГЭ и лейомиомой матки с наличием выраженной экстрагенитальной патологии (гипертоническая болезнь I‒II стадии, варикозное расширение вен нижних конечностей, ожирение I‒II степени и др.) ЭМА является методом выбора с учетом противопоказаний к этим методам лечения. Однако необходим тщательный отбор пациенток с учетом всех показаний и противопоказаний, что позволит минимизировать возможные осложнения во время и после этой мини-инвазивной методики у данной категории больных [124].

У больных с сочетанным поражением ГЭ и лейомиомой матки, с размерами опухоли свыше 13 нед беременности, осложненных развитием маточного кровотечения и постгеморрагической анемией средней и тяжелой степени тяжести, выполнение ЭМА и полный и/или частичный эндоваскулярный гемостаз является этапом комплексной предоперационной подготовки для проведения в дальнейшем хирургического лечения [70, 124]. Применение ЭМА у больных с сочетанным поражением ГЭ и лейомиомой матки больших размеров с клиникой маточного кровотечения позволяет получить кратковременный гемостатический эффект и откорректировать возникающие нарушения в организме больных, провести им адекватную предоперационную подготовку, что крайне важно у данного контингента пациенток. Это обеспечивает лучшие условия для проведения операции, позволяет значительно снизить объем интраоперационной кровопотери, дает возможность максимально снизить или полностью избежать использования аллогенных эритроцитсодержащих сред [70]. Комплексная предоперационная подготовка больных с сочетанным поражением ГЭ и лейомиомой матки с размерами свыше 13 нед беременности, осложненных маточным кровотечением, позволяет улучшить течение послеоперационного периода [70, 124].

В последние годы в стратегии ведения больных с разными видами ГЭ становится общепризнанной концепция "функциональной хирургии матки".

В настоящее время оптимальным и наименее инвазивным методом удаления различных видов ГЭ является выполнение трансцервикальной гистерорезектоскопии (ГРС) [2, 14, 39, 93, 101, 103, 112].

Рецидивирующие маточные кровотечения, онкологическая настороженность при длительно существующих пролиферативных процессах эндометрия вынуждают применять более активную тактику при лечении данного контингента больных ГРС, чтобы не выполнять радикальное удаление матки [14, 19, 93]. Эти миниинвазивные операции стали применять в клинической практике с конца ХХ в. Вначале разрабатывали монополярную электрохирургическую методику ГРС удаления разных видов ГЭ, тогда как в последние годы в клиническую практику широко внедряется биполярная электрохирургическая методика ГРС, предполагающая возможность безопасного удаления патологически измененных тканей эндометрия [2, 39, 92, 103].

История развития гистероскопии и резектоскопии занимает более 200 лет, но бурное ее развитие отмечается только на рубеже 1980‒2000 гг. Качественно новый этап в истории гистероскопии начался с внедрения в гинекологическую практику электрохирургической внутриполостной деструкции патологических образований. Электрохирургическая ГРС наиболее прогрессивный метод лечения больных с различной внутриматочной патологией. С ее внедрением в клиническую практику частота радикальных операций на матке в связи с клиникой маточного кровотечения снизилась на 30‒40% [2, 14, 39, 92, 103].

Основоположником гистероскопии считается немецкий ученый Philipp Bozzini, который в 1805 г. первым осмотрел внутренние полости тела человека с помощью специального инструмента. В 1877 г. M. Nitze изобрел цистоскоп прототип современных гистероскопов. В 1914 г. A. Heineberg на заседании Общества акушеров-гинекологов Филадельфии продемонстрировал утероскоп модификацию цистоскопа Nitze с дополнительным каналом для аспирации и ирригации жидкости. Им же впервые использовалась промывная система для удаления крови из полости матки, принципы которой применяются до настоящего времени, а также была подробно описана эндоскопическая картина гиперплазии и полипов эндометрия, подслизистой лейомиомы матки, злокачественной опухоли матки.

M.Stern модернизировал петлю для трансуретральной резекции простаты в 1926 г., предложив использовать термин "резектоскоп". Доктор J. Mc Carthy создал прототип современного резектоскопа в 1932 г. C. Schroeder в 1934 г. модернизировал его оптическую систему, переместив линзу телескопа из латеральной позиции во фронтальную.

Одновременно с развитием технической стороны резектоскопа предпринимался поиск сред для растяжения полости матки при выполнении электрохирургических операций. Необходимо отметить, что первые исследования в этой области показали абсолютную неприемлемость стерильной воды, приводившей к гемолизу эритроцитов и формированию почечной недостаточности. В 1947 г. C.D. Creevy и E.A. Webb при выполнении электрохирургических операций применили изотонический раствор декстрозы (Глюкозы^♠ ) и обосновали его преимущества при данной манипуляции, главное из которых отсутствие внутрисосудистого гемолиза. Первую трансцервикальную резекцию патологически измененного эндометрия с помощью электрода-петли выполнил W.B. Norment в 1957 г.

В настоящее время особое внимание уделяется как разработке новых технологий эндохирургического лечения разных видов ГЭ у больных различных возрастов, так и изучению вопросов применения этих методов с целью выявления их эффективности и безопасности. Следует отметить, что выполнение ГРС связано с использованием современных технологий в электрохирургии, что является довольно сложным оперативным вмешательством. Успех проведения мини-инвазивного ГРС-вмешательства зависит как от методически правильного выполнения техники операции, так и от правильного отбора пациенток для применения этого метода.

Наличие в арсенале современных эндохирургов различных методик и технологий ГРС требует персонифицированного подхода к их применению у больных разных возрастов с диагностированными ГЭ. Лечение больных с различной гиперпластически измененной патологией эндометрия путем выполнения моно- и/или биполярного электрохирургического его удаления в современной гинекологии является методом выбора, позволяющим сохранить репродуктивное здоровье и улучшить качество жизни женщины. В связи с этим важной задачей в клинической гинекологии является повышение эффективности лечения маточных кровотечений у больных с разными видами ГЭ посредством совершенствования методики ГРС и выбора оптимального способа деструкции эндометрия.

Оптимальным методом ГРС у больных с различной внутриматочной патологией считается электрохирургический. Во-первых, резектоскоп с электродом-петлей был специально разработан для удаления доброкачественных патологических образований из полости матки и мочевого пузыря. Во-вторых, по сравнению с высокоинтенсивным лазерным излучением, электрохирургическая ГРС более безопасна, поскольку удаление патологических структур из полости матки производят под визуальным контролем в пределах диаметра петли. В-третьих, при возникновении кровотечения из полости матки после удаления патологических структур выполнение ГРС позволяет прицельно выполнить надежный гемостаз, а в случае необходимости произвести аблацию эндометрия.

Необходимо отметить, что постоянно-проточное расширение полости матки при выполнении методики монополярной и/или биполярной электрохирургической резекции осуществляется различными жидкостями-диэлектриками [5% раствор декстрозы (Глюкозы^♠ ), изотонический раствор натрия хлорида]. Скорость интравазации жидкости при проведении электрохирургического вмешательства является существенным моментом, так как она определяет количество абсорбируемой жидкости во время операции. Контроль интравазации жидкости-диэлектрика основной принцип безопасности постоянно-проточной жидкостной гистероскопии при внутриматочном моно- и/или биполярном электрохирургическом вмешательстве (рис. 5-1). По литературным данным, критическим считается дефицит жидкости в количестве 1500 мл [92]. Превышение последнего может привести к развитию гипонатриемии, с вытекающими тяжелыми, угрожающими жизни последствиями для пациентки, в связи с возникновением синдрома водной интоксикации организма [92]. Показатели 100 ммоль/л и меньше характеризуют наступление фибрилляции желудочков, гемолиза эритроцитов, отека легких и мозга [92].

Синдром водной интоксикации организма является одним из послеоперационных осложнений выполнения ГРС. Синдром водной интоксикации организма обусловлен попаданием значительного количества ирригационной жидкости в кровеносное русло. Развитие водной интоксикации зависит от количества и качества абсорбируемой ирригационной жидкости.

При возникновении синдрома водной интоксикации организма возникает так называемая изотоническая гипергидратация организма, обусловленная в основном повышением объема внеклеточной жидкости, что проявляется гиперволемией, снижением уровня электролитов крови. При развитии синдрома водной интоксикации организма могут возникать выраженные электролитные нарушения с повреждением клеточных мембран и гемолизом. Ранними проявлениями синдрома водной интоксикации организма являются беспокойство, спутанное сознание, тошнота, рвота, одышка, цианоз, мышечная слабость, тахи-, а затем брадикардия, нередко гипертензия. Дальнейшее прогрессирование сердечно-сосудистой недостаточности и отека мозга ведет к гипотензии, развитию шока и почечной недостаточности.

Лечение синдрома водной интоксикации организма заключается в исключительно быстром проведении мероприятий, направленных на устранение гиперволемии, гипергидратации и дисэлектролитемии. Для восстановления водного и электролитного баланса назначают фуросемид (Лазикс^♠ ) и, по показаниям, солевые растворы внутривенно под контролем центрального венозного давления и содержания электролитов в крови.

Несвоевременное начало коррекции гипонатриемии чревато серьезными последствиями. Поэтому с целью профилактики осложнений, связанных с перегрузкой сосудистого русла жидкостью, следует сразу после операции проводить мониторинг содержания Na+ и К+ в крови у больных, у которых дефицит жидкости превысил 1000 мл. По показаниям интраоперационно целесообразно начать введение диуретиков, солевых растворов. Лимит допустимого объема интравазации жидкости, расширяющей полость матки, накладывает ограничение на продолжительность операции, что уменьшает объем одномоментно резецируемой патологически измененной ткани.

Безусловно, количество абсорбируемой жидкости в сосудистое русло прямо пропорционально продолжительности ГРС-вмеша-тельства. Но важным фактором, влияющим на гемодилюцию, является кровоснабжение эндометрия. Чем больше кровеносных сосудов приходится на единицу площади внутренней поверхности матки, тем больше жидкости попадает в общее кровеносное русло. Поэтому крайне важно, по показаниям, проводить гормональную подготовку и таким образом предотвращать возможные осложнения, связанные с интравазацией жидкости [92].

Показания к проведению ГРС деструкции эндометрия при патологических маточных кровотечениях у больных в пре- и постменопаузальном возрасте [2, 92]:

В нашей стране ГРС широко развивается с 1990 г. Основоположником данного направления был выдающийся ученый и клиницист, автор многих инновационных направлений в акушерстве и гинекологии профессор С.Э. Саркисов. Профессор С.Э. Саркисов разработал и широко внедрил в клиническую практику разные виды гистероскопии (газовую, жидкостную, офисную), а также трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток для лечения разных видов внутриматочной патологии (ГЭ, полипы эндометрия, внутриматочные синехии, лейомиома матки, бесплодие и др.) [92]. Разработка и внедрение этих методик стали возможны благодаря не только широчайшей эрудиции С.Э. Саркисова, но и великолепным знаниям электрофизики и других технических дисциплин. Именно это и позволило профессору С.Э. Саркисову разработать и внедрить в практическую медицину гистерорезектоскопические операции, показания и противопоказания к их применению, мероприятия по предотвращению различных осложнений, возникающих при их выполнении. Своим клиническим опытом профессор С.Э. Саркисов с большим энтузиазмом делился с врачами акушерами-гинекологами, работающими в разных уголках нашей страны.

Автор монографии в течение длительного времени работал с проф. С.Э. Саркисовым и имел честь постигать профессиональные клинические навыки у этого ученого и клинициста. У профессора С.Э. Саркисова было много учеников и последователей. Так, под руководством профессора С.Э. Саркисова была выполнена кандидатская диссертация А.А. Азиевой на тему "Гистерорезектоскопическая деструкция эндометрия" [2].

В данном разделе монографии приведены результаты исследований по ГРС деструкции эндометрия, которая была выполнена по методике, разработанной профессором С.Э. Саркисовым и приведенной в диссертации А.А. Азиевой [2].

Был проведен детальный анализ клинического течения и гистерорезектоскопического лечения АМК у 80 больных, находившихся в позднем репродуктивном, в пре- и постменопаузальном возрасте (средний возраст 52,1 ± 2,05 лет): 37 пациенток в позднем репродуктивном возрасте, 34 больных в пременопаузе, 9 в постменопаузе. Характер жалоб больных определялся возрастом обследуемой группы больных. Так, среди наблюдаемых больных, находившихся в позднем репродуктивном периоде, все женщины отмечали жалобы на маточные кровотечения по типу меноррагии; пациенток, находившихся в пременопаузальном возрасте, беспокоили меноррагия (15‒44,1%) и менометроррагия (19‒55,9%). Среди 9 пациенток, находящихся в постменопаузе, 6 (66,7%) больных предъявляли жалобы на однократные кровяные выделения из половых путей, тогда как у трех пациенток причиной госпитализации послужили данные скринингового эхографического исследования увеличение срединного М-эхо более 5 мм.

Комплекс диагностических мероприятий включал в себя: ультразвуковое сканирование (трансабдоминальным и трансвагинальным доступом), гистероскопию с выскабливанием слизистой цервикального канала и стенок полости матки, с последующим контрольным гистероскопическим обследованием. Гистероскопия позволила не только судить о выраженности и распространенности гиперпластического процесса, но и производить прицельную биопсию эндометрия, а также оценивать качество раздельного лечебно-диагностического выскабливания. Заключительным и решающим этапом в определении дальнейшей тактики лечения больных были результаты морфологического исследования.

Так, по данным гистероскопии, АМК были обусловлены гиперплазией эндометрия у 48 (60,0%) больных, причем в 6 случаях было отмечено подозрение на АГЭ; полипы эндометрия были диагностированы у 27 (33,8%) пациенток. У 5 (6,2%) женщин при гистероскопии визуализировали атрофию эндометрия (гладкий, тонкий эндометрий желтоватого цвета). Следует отметить, что при предварительном ультразвуковом сканировании матки переднезадний размер срединного М-эхо был больше 5 мм у трех из них. Вероятно, на сканограммах утолщение размера срединного М-эхо было связано с наличием визуализированной слизи в полости матки, которая была ошибочно расценена как патологически измененный эндометрий. Нельзя также исключить, что увеличение срединного М-эхо было связано с отражением от уплощенного базального эндометрия.

После получения результатов гистологического исследования больным, у которых была диагностирована гиперплазия эндометрия без атипии, была назначена патогенетически обоснованная гормонотерапия, после которой была выполнена ГРС.

Нецелесообразно выполнять ГРС при первичном гистероскопическом осмотре, особенно на фоне гиперплазированного эндометрия. После первичного осмотра полости матки следует произвести диагностическое выскабливание эндометрия, а затем провести контрольную гистероскопию, чтобы убедиться в полном его удалении. После этого необходимо получить гистологическое заключение структуры эндометрия и при его доброкачественном характере назначить гормональные препараты, оказывающие супрессивный эффект на эндометрий (для возникновения в нем гипотрофии и/или атрофических процессов), что одновременно приводит к лучшему визуальному осмотру стенок полости матки при проведении последующей гистероскопии. Для этих целей предпочтительно назначать препараты а-ГнРГ трипторелин (Диферелин ^♠ ) 3,75 мг на 2‒3 мес.

Назначение этих препаратов способствует уменьшению размеров матки и уменьшению толщины эндометрия. Кроме того, меньше расходуется жидкости диэлектрика, а также уменьшается ее интравазация. Следует учитывать, что на подготовленном эндометрии после электрохирургического вмешательства в полости матки образуются мягкие, рыхлые спайки. Последнее во многом связано с непродолжительностью электрохирургического воздействия на базальный эндометрий, поскольку после терапии препаратами а-ГнРГ требуется меньше времени на его удаление, в связи с чем возникает менее продолжительное термическое воздействие на него. Если же выполнять резекцию неподготовленного эндометрия, есть вероятность образования грубых спаек и/или внутриматочных синехий.

После проведения подготовки всем больным, в зависимости от диагностируемой патологии, была выполнена ГРС: резекция патологически измененного эндометрия, удаление полипов эндометрия, аблация эндометрия. Поскольку методика выполнения ГРС-операций детально представлена в специальной литературе [39, 92, 93, 103], было решено не останавливаться на ней.

Следует отметить, что для предотвращения крайне опасного осложнения, связанного с возможной перфорацией стенки матки, при проведении электродеструкции эндометрия следует обрабатывать область устьев маточных труб шариковым электродом в щадящем режиме "коагуляция" (при мощности тока 70–80 Вт, независимо от характера патологического процесса). Такая тактика ведения обусловлена особым анатомо-морфологическим строением этой анатомической зоны, так как толщина стенки матки в области трубных углов составляет около 8 мм, а устьев труб около 3 мм, поэтому производить аблацию в этом месте следует с осторожностью во избежание перфорации матки [93].

Полученные результаты полностью подтвердили данные о целесообразности предоперационной подготовки эндометрия. Так, в группе больных с атрофичным эндометрием средний показатель интравазации был 345 ± 5 мл, а у больных с ГЭ без атипии 600 ± 5 мл. Следует отметить, что у больных, которым назначали гормональную супрессивную подготовку, он составил 307 ± 5 мл, тогда как при отсутствии таковой среди пациенток этой же группы он был в два раза больше 680 ± 5 мл.

Детальный анализ литературных данных показал, что наиболее грозными интраоперационными осложнениями при проведении ГРС деструкции эндометрия являются: перфорация матки, кровотечение из сосудов миометрия, перегрузка сосудистого русла жидкостью. По данным литературы, процент перфораций матки при проведении ГРС колеблется в пределах 0,85‒3,7% и связан как с механической травмой расширителем Гегара или резектоскопом, так и с термическим некрозом в результате неоправданно длительного воздействия активированного электрода на стенку матки, особенно в области трубных углов [2]. Анализ литературных данных и строгое выполнение методики ГРС позволяют избежать этого грозного осложнения у всех больных.

Для лечения рецидивирующей ГЭ целесообразно выполнять "аблацию эндометрия". Под термином "аблация эндометрия" подразумевается любой вид деструкции эндометрия с полным удалением его базального слоя и прилежащей к нему части миометрия с целью достижения аменореи [92, 103]. На сегодняшний день существует несколько способов необратимого разрушения эндометрия: криодеструкция, лазерная и электродеструкция [14, 19, 92, 103]. Большинство исследователей считают проведенную аблацию эндометрия успешной, если в результате нее наступает гипо- или аменорея. Для этих целей используют резекционную и вапоризационную технологии, обеспечивающие глубокую деструкцию внутренней поверхности матки. Лучшие результаты получены при применении электрохирургической деструкции эндометрия, эффективность которой составляет 60‒93% [2, 14, 19, 92, 103].

Внедрение гистерорезектоскопических технологий позволяет под контролем зрения разрушать источник патологической пролиферации базальный слой эндометрия [93]. Выполнение электрохирургической ГРС не только дает возможность значительно уменьшить число радикальных хирургических вмешательств на матке, но и является щадящей, менее травматичной, органосохраняющей операцией, обеспечивающей уменьшение длительности операции, объема интраоперационной кровопотери, значительно более быстрое выздоровление больных, укорочение послеоперационного периода, и позволяет избежать риска развития осложнений, связанных с длительным наркозом [93]. При правильном выборе контингента больных, учете показаний и противопоказаний к операции, предоперационной подготовке, постоянном усовершенствовании техники операции и накоплении опыта по ее выполнению аблация эндометрия является реальной альтернативой как длительному гормональному, так и радикальному оперативному лечению ГЭ.

Среди послеоперационных осложнений при выполнении аблации эндометрия нельзя не отметить нередко возникающее осложнение возникновение "гематометры". Это осложнение обусловлено стенозом цервикального канала. Развитие слипчивого процесса в области перешейка матки при электродеструкции этой зоны происходит в силу существующих анатомо-физиологических особенностей матки. Гистологическая граница, разделяющая эндометрий в зоне перешейка и однослойный цилиндрический эпителий, выстилающий цервикальный канал шейки матки, как правило, не совпадает с анатомической границей. Поэтому крайне сложно визуально определить границу деструкции эндометрия.

При выполнении аблации эндометрия, для предотвращения этого осложнения, следует прекращать прокатывание электрода, не доходя 0,5‒0,7 см до внутреннего зева. Несмотря на строгое выполнение этого подхода, у 5 пациенток диагностировали гематометру. В связи с тем, что этим пациенткам регулярно проводили контрольное эхографическое исследование, удалось своевременно отметить формирование этого патологического процесса уже на ранних стадиях и ликвидировать его с помощью зондирования полости матки. Данную манипуляцию выполняли в амбулаторных условиях.

По всей видимости, формирование гематометры при выполнении ГРС деструкции эндометрия может быть обусловлено не только объективными причинами (распространение патологического процесса за пределы внутреннего зева), но и субъективными (неправильная визуальная оценка границы проведения деструкции эндометрия). Таким образом, следует строго придерживаться правила: чтобы избежать этого осложнения при выполнении аблации эндометрия, необходимо прекращать деструкцию, не доходя 0,5‒0,7 см до внутреннего зева.

Результаты проведенного лечения патологических маточных кровотечений свидетельствуют о высокой эффективности миниинвазивной ГРС деструкции эндометрия.

Полученные данные свидетельствуют о том, что комплексное дооперационное обследование больных с ГЭ, правильная оценка патологического состояния эндометрия и адекватный выбор метода электродеструкции эндометрия способствуют повышению эффективности лечения АМК у больных с ГЭ.

Любой полип эндометрия, обнаруженный при гистероскопии, подлежит удалению. Показано, что диагностическое выскабливание слизистой оболочки матки не позволяет полностью удалить полип эндометрия в большинстве случаев остается ножка полипа. Особенно это касается полипов с фиброзным и мышечным компонентом, которые полностью удаляют при выскабливании только в 12% случаев [14, 39, 92, 101, 103]. Несмотря на внедрение эндоскопического контроля в процесс хирургического удаления полипов эндометрия, частота рецидивов остается высокой. По данным разных авторов, она колеблется от 25,9 до 78% [14, 92, 101, 104].

Полноценное удаление полипа эндометрия (с базальным слоем эндометрия в месте локализации полипа) возможно только при использовании гистерорезектоскопического оборудования. Применяют как моно-, так и биполярные методики, при которых с помощью петли резектоскопа производят прицельное удаление полипов [14, 39, 103]. Для удаления полипов эндометрия наиболее оптимальна электрохирургическая методика с помощью резектоскопа с петлевым электродом. Петлю электрода подводят к основанию полипа и срезают полип вместе с основанием до мышечного слоя. После удаления полипа необходима контрольная гистероскопия для того, чтобы убедиться в том, что ножка полипа полностью иссечена.

Относительно дальнейшей тактики ведения мнения разных авторов расходятся. Многие авторы считают, что полноценного электрохирургического удаления полипа достаточно. Другие считают, что после удаления полипа целесообразно назначить гормональную терапию. Вопрос о необходимости и целесообразности гормональной терапии после полипэктомии до сих пор остается спорным. Большинство специалистов считают, что гормональная терапия после удаления полипов показана при железистых полипах функционального типа и аденоматозных полипах, а также при сочетании полипов эндометрия с ГЭ [14, 101]. При лечении больных с полипами эндометрия применяют те же препараты, что и при других видах ГЭ [14, 33, 101].

В настоящее время трансцервикальная ГРС широко применяется в отделении гинекологии института для лечения больных с разными видами ГЭ. Следует заметить, что в последние годы для лечения разных видов внутриматочной патологии методика ГРС преимущественно выполняется с использованием биполярной методики.

Обобщая полученные данные, следует заметить, что ГРС-удаление разных видов внутриматочной патологии является методом функциональной реконструктивно-пластической, мини-инвазивной хирургии, сохраняющей репродуктивную и менструальную функции пациенток. Трансцервикальная ГРС является перспективным и приоритетным направлением как малоинвазивный и органосохраняющий метод хирургического лечения ГЭ.

Одним из основных методов лечения разных форм ГЭ является хирургический [3, 14, 52, 67, 101].

Показания к хирургическому методу лечения у больных с разными формами ГЭ:

Выполняется субтотальная и/или тотальная гистерэктомия, в зависимости от возраста пациентки и результатов гистологического исследования соскоба эндометрия. Операция выполняется как лапаротомным, так и лапароскопическим доступом. Вопрос о вмешательстве на придатках матки у больных с ГЭ следует решать строго индивидуально на основании клинических и анамнестических данных, результатов проведенного обследования в предоперационном периоде, данных гистологического исследования, а также их интраоперационной (макроскопической и пальпаторной) оценки. Перед выполнением операции следует предварительно обсудить с больной объем предполагаемого оперативного вмешательства и получить ее письменное согласие на выполнение операции и ее объем.

Вопрос об объеме операции в каждом случае решается индивидуально. Это зависит от возраста женщины, от результатов комплексного обследования, результатов цитологического и кольпоскопического обследования шейки матки, данных тестирования на вирус папилломы человека; интраоперационной диагностики состояния матки и ее придатков, а также от принятой в гинекологическом отделении хирургической концепции лечения. Данные положения особенно актуальны у больных репродуктивного возраста с рецидивирующей ГЭ.

При выборе хирургического лечения необходимо объяснить больной предполагаемый объем оперативного вмешательства, руководствуясь клинической ситуацией, результатами проведенного клинико-инструментального обследования, а при выполнении самой операции отталкиваться от результатов интраоперационной диагностики и данных информированного согласия об объеме оперативного вмешательства, подписанного пациенткой. При расширении объема хирургического вмешательства необходимо детально описать выявленные изменения органов, поставить диагноз и определить объем операции.

Дамиров М.М., Иерусалимский А.П.

В соответствии с данными клинических рекомендаций "Акушерство и гинекология" (2019), клинических рекомендаций "Гиперплазия эндометрия. Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем" (Москва, 2021), а также с учетом результатов проведенного исследования в рамках НИР разработан алгоритм диагностики и лечения больных с ГЭ (рис. 5-2).

Он включает в себя следующие составляющие. Диагностика ГЭ базируется на учете совокупности жалоб, данных общего и гинекологического анамнезов, бимануального гинекологического исследования, а также результатов применения дополнительных лабораторных, наиболее информативных методов инструментальной диагностики. Комплексное обследование больных гиперпластическим процессом матки позволяет поставить правильный клинический диагноз, что в дальнейшем определяет персонифицированный подход к выбору лечебной тактики с учетом состояния здоровья пациентки.

При подозрении на ГЭ при стабильном состоянии больной и продолжающемся маточном кровотечении выполняется раздельное лечебно-диагностическое выскабливание цервикального канала и полости матки под гистероскопическим контролем, с последующим гистологическим исследованием биоптата.

Перед проведением кюретажа у пациенток целесообразно провести оценку инфекционного статуса путем исследования материала из матки методом полимеразной цепной реакции.

Одним из решающих факторов при назначении лечения являются результаты грамотного морфологического исследования. Морфологическое заключение характера патологического процесса в эндометрии необходимо трактовать с применением современных классификационных терминов.

При стабильном состоянии больной после всестороннего изучения результатов проведенного исследования, а также данных морфологического исследования выставляется клинический диагноз и назначается патогенетически обоснованное лечение. Выбор лечебной тактики у больных ГЭ предусматривает необходимость индивидуального и дифференцированного подхода в каждом клиническом случае.

Гормональное лечение ГЭ патогенетически обосновано. При разных формах эндометриальной гиперплазии следует персонифицированно назначать гормональные препараты на 6 мес, в зависимости от возраста, клинических проявлений заболевания, наличия сопутствующей экстрагенитальной патологии.

При получении положительных результатов на наличие инфекций, передаваемых половым путем, целесообразно в состав комплексной терапии, наряду с гормональными препаратами, включить деэскалационную противовоспалительную терапию.

Контроль за результатами лечения необходимо проводить через 3 и 6 мес. При частичном эффекте от терапии целесообразно провести лечение с помощью мини-инвазивных методов: гистерорезектоскопия, аблация эндометрия. При отсутствии эффекта от проводимой терапии своевременно ставить вопрос о хирургическом удалении матки.

При сочетанном поражении матки несколькими пролиферативными заболеваниями (ГЭ, аденомиоз, лейомиома матки) тактика ведения определяется клинической симптоматикой, продолжительностью заболевания, эффектом от ранее проведенной терапии, размерами и локализацией миоматозных узлов, выраженностью аденомиоза. При начальном развитии этой сочетанной патологии назначается гормонотерапия в течение 6 мес, возможна постановка внутриматочной рилизинг-системы левоноргестрел (Мирена^♠ ) либо проведение мини-инвазивного трансцервикального ГРС-вмешательства: гистерорезектоскопия, аблация эндометрия. При выраженных клинических проявлениях, при ГЭ с атипией на фоне лейомиомы матки больших размеров, распространенном аденомиозе, отсутствии эффекта от проводимой комплексной терапии своевременно ставить вопрос о хирургическом удалении матки.

При нестабильном состоянии больной и продолжающемся маточном кровотечении, которое не удается остановить консервативными гемостатическими средствами, по жизненным показаниям проводят эндоваскулярный гемостаз методом ЭМА. При выполнении ЭМА следует применять разработанную нами методику разделяющей окклюзии маточных и яичниковых артерий для предотвращения повреждения яичников.

Применение разработанного алгоритма обследования и лечения женщин репродуктивного возраста с ГЭ способствует его своевременной диагностике и рациональной терапии с использованием патогенетически обоснованных подходов. Следует заметить, что никакой алгоритм не способен охватить все возможные ситуации у больных с разными клиническими формами ГЭ, особенностями акушерско-гинекологического анамнеза, соматического статуса пациентки, в связи с чем следует придерживаться персонифицированного подхода при выборе лечебной тактики у больных с ГЭ.

Таким образом, приведенные данные свидетельствуют об определенных достижениях фармакотерапии и мини-инвазивной хирургии в лечении разных форм ГЭ. Дальнейшие исследования в этой области приведут к пониманию патогенеза ГЭ и к совершенствованию тактики лечебного воздействия при данной патологии.