Клиническая фармакология

Цель

После изучения темы студент должен иметь представление об основных этапах развития клинической фармакологии (КФ) и знать:

Основные этапы развития клинической фармакологии

В качестве самостоятельной науки КФ сформировалась во второй половине XX в.

С 30-х годов прошлого столетия начинается развитие научных основ КФ. Это совпадает с фундаментальными открытиями и началом применения сульфаниламидов, блокаторов Н -рецепторов, фосфорорганических соединений, гипотензивных средств (раувольфин^p), фенитоина и других препаратов.

В развитие представлений об индивидуальной фармакотерапии (ФТ) внесли определённый вклад многие выдающиеся отечественные и зарубежные учёные. Развитию лекарственной токсикологии как науки о фармакокинетике (ФК) и фармакодинамике (ФД) лекарственных средств (ЛС) и ядов способствовал А.П. Нелюбин (1785-1858).

В трудах Н.П. Кравкова (1865-1924) были заложены основы изучения действия новых лекарственных препаратов на моделях изолированных органов. Исследованию закономерностей влияния ЛС на живой организм в условиях искусственно вызванных патологических состояний была посвящена научная деятельность М.П. Николаева (1893-1949). Кроме того, он был организатором лекционного курса по КФ, который в 30-х годах ХХ в. был введён в программу обучения в медицинских вузах (рис. 1). Создателем фармакопрофилактического направления стал Н.В. Лазарев (1895-1974), посвятивший свои работы изучению адаптогенов - средств, повышающих работоспособность и выносливость организма.

В 40-х годах были открыты и созданы пенициллины, тетрациклины, стрептомицин, аминосалициловая кислота, антибластомные средства, ганглиоблокаторы, миорелаксанты и глюкокортикоиды. В 50-х годах в клиническую практику ввели психотропные препараты (хлорпромазин, галоперидол, резерпин, имипрамин, диазепам), в буквальном смысле развязавшие руки психически больным пациентам. В эти годы были созданы новые методы и средства лечения сахарного диабета (СД), гипертонической, опухолевой и ряда инфекционных болезней, гормональных нарушений, бронхиальной астмы (БА), препараты для комбинированного обезболивания и наркоза.

Выделению КФ - науки о поведении ЛС в организме больного и здорового человека - в отдельную дисциплину предшествовало накопление большого багажа знаний. Сначала это были сведения о разнообразных эффектах отдельных ЛС у больных с разным течением того или иного заболевания (ФД препаратов), полученные посредством детального клинического, клинико-функционального и лабораторного обследования больных до и в процессе лекарственной терапии. В период зарождения КФ знаниями о ФД препаратов владели врачи - специалисты разного профиля, но в основном - терапевты и педиатры. Одним из них был академик АМН СССР Б.Е. Вотчал. Существенный толчок к переоценке взглядов на роль ЛС в повседневной клинической практике, системе «врач-диагноз-лекарство-больной» дали «Очерки клинической фармакологии» Б.Е. Вотчала (1965). Эта уникальная книга, которую автор скромно оценил как «итоги многолетних клинических наблюдений за действием лекарств», предопределила необходимость формирования «фармакологического мышления у постели больного».

Большую известность приобрела научная школа фармакологов и фармакотерапевтов, созданная в России М.Д. Машковским, и справочник «Лекарственные средства», который к настоящему времени претерпел уже 14 изданий и пользуется заслуженным вниманием практических врачей уже более сорока лет. Многие полезные разработки в области фармакологии сделаны научными школами, возглавляемыми В.В. Закусовым, П.В. Сергеевым, Д.А. Харкевичем, В.Г. Кукесом, Ю.Б. Белоусовым, В.А. Гуселем, Г.В. Ковалевым, В.К. Лепахиным и др.

В 60-70-е годы стали доступными полусинтетические пенициллины, цефалоспорины, рифампицин, новые наркотические и ненаркотические анальгетики (фентанил, опиоидные пептиды, диклофенак и др.), простагландины и ингибиторы их синтеза, иммунокорректоры и противовирусные средства.

В 70-е годы во всём мире были созданы кафедры, отделения и институты КФ, в том числе при Медицинском институте им. И.М.

Сеченова - кафедра КФ (заведующий - профессор В.Г. Кукес).

В последние десятилетия прошлого столетия, ознаменовавшиеся прогрессом медицинской техники, внедрением в практику врача тонких биохимических, цитологических, микробиологических, электрофизиологических, иммунологических и других методов, произошло накопление громадного арсенала информации о поведении ЛС в организме больных, их ФК, взаимодействии, способах введения препаратов в организм больного, контроле эффективности и безопасности лекарственных препаратов и др.

Возникла необходимость в специалистах, аккумулирующих эту информацию, и произошло окончательное формирование новой дисциплины - КФ. Во всех передовых странах мира были организованы лаборатории и кафедры КФ; специалисты этого профиля вошли в штаты больниц.

В 1971 г. вышло письмо ВОЗ «О признании КФ как самостоятельной медицинской науки». Его появление и стало датой рождения КФ в СССР и России.

В 1974 г. Научной группой ВОЗ были разработаны рекомендации по оценке применения ЛС у человека, а затем рекомендательный документ, определяющий роль и место КФ в медицинской науке и практике.

В 1977 г. приказом № 131 Министерства здравоохранения СССР была утверждена специальность «Клиническая фармакология».

В начале ХХ! в. КФ стала важной основой рационального применения ЛС, а фармакокинетические исследования - важнейшим компонентом изучения лекарственных препаратов. Количественная оценка абсорбции, распределения, метаболизма и элиминации ЛС помогла разработать рекомендации по рациональным режимам дозирования и наилучшему использованию арсенала препаратов, имеющихся в распоряжении врача.

Следует учитывать, что для рациональной ФТ необходимо совмещать всевозможные сведения о собственно ЛС со знаниями индивидуальных особенностей больного и его реакций (положительных и отрицательных) на применяемый препарат.

Предмет и задачи клинической фармакологии

КФ - наука, занимающаяся изучением ЛС в применении к человеку (определение ВОЗ). Её цель - оптимизация лекарственной терапии, т.е. достижение максимальной эффективности и безопасности.

КФ состоит из двух основных частей: фармакологии и терапевтической оценки (определение клинической ценности ЛС и способа его оптимального применения).

Задачи КФ

Актуальность изучения клинической фармакологии для практической деятельности медицинской сестры

Необходимость знания основ КФ медицинским персоналом обусловлена неуклонным увеличением количества новых ЛС, выпускаемых мировой фармацевтической промышленностью. Известно, что в настоящее время общее число препаратов в разных странах мира превышает более 20 тыс. наименований. Важно признание того, что выбор ЛС и его безопасное и эффективное применение зависит от информации, которую можно получить только при систематическом изучении препарата в клинических условиях. К сожалению, в настоящее время зачастую необоснованно и бесконтрольно назначают ЛС, что приводит к развитию нежелательных побочных эффектов и осложнений, снижающих эффективность лечения. Именно поэтому каждый медицинский работник должен владеть достаточными знаниями КФ.

Название лекарственного средства и лекарственная форма

ЛС - любое вещество, которое после введения в живой организм изменяет его функционирование (ВОЗ, 1969). Индивидуальное химическое вещество (активный ингредиент препарата) может содержать множество других субстанций, которые обеспечивают стабильность лекарственной формы (ЛФ), назначаемой больному. В нашей стране ЛС - препараты, разрешённые установленным порядком для применения (Фармакологическим и Фармакопейными комитетами). Термины «лекарственное средство» и «лекарство» обычно используют как синонимы.

Классификация и название лекарственных средств

Классификация ЛС основана на следующих принципах.

Названия (номенклатура) ЛС могут быть трёх видов.

Непатентованные наименования ЛС должны отвечать трём главным требованиям: иметь чёткое звучание и написание, выраженное отличие от других, уже существующих нефирменных или фирменных названий, и быть близкими к наименованиям препаратов, сходных по строению или механизму действия, т.е. принадлежащих к той же группе. Например, часто используют общую конечную часть названия: «олол» - для р-адреноблокаторов (пропранолол, ацебутолол, надолол и др.); «статин» - для одной из групп гиполипидемических средств (ловастатин, правастатин, симвастатин; в последнее время эту группу препаратов стали упрощённо называть «статинами», что принято даже в научной клинико-фармакологической литературе). Создание патентованных названий преследует другую цель: максимально выделить (отделить) препарат от подобных непатентованных средств, выпускаемых другими фирмами. Нередко в такое название вводят определённую часть, указывающую на принадлежность препарата к конкретной фирме (например, в конце названия - «кет», «мак» и др.). В последнее время в название часто вводят слова, цифры или окончания, указывающие на особенности ЛФ:

Лекарственные формы

ЛФ - состояние, придаваемое лекарственному веществу и делающее его удобным для практического применения, при котором достигается необходимый лечебный или профилактический эффект. Другими словами, ЛФ - способ выпуска ЛС.

В зависимости от способа введения ЛФ делят на:

Принципиально важно различать ЛФ:

Понятие фармакотерапии и фармакопрофилактики

ФТ - учение о лечении болезней с помощью ЛС. Фармакопрофилактика - учение о предупреждении болезней с помощью ЛС.

В связи с практической необходимостью в настоящее время формируется новое направление - фармаковалеология (валеология - наука о здоровье), призванная укреплять здоровье людей с помощью ЛС адаптогенного и антиоксидантного действия.

Научно обоснованное применение ЛС для лечения и предупреждения болезней основано на знаниях механизмов развития болезней, защитных и компенсаторных резервов организма. Успех ФТ зависит от знаний ФД, ФК и метаболизма ЛС.

Различают следующие основные виды лекарственного лечения.

Этиотропная терапия (от греч. aetia - причина, tropo - направляю) направлена на устранение или ослабление действия причинного фактора болезни (например, при инфекционных болезнях и отравлениях).

К ЛС этиотропного действия относят антимикробные препараты (дезинфицирующие, антисептические, химиотерапевтические), лечебные сыворотки, содержащие антитела к антигенам бактерий определённого вида, а также различные антидоты, вступающие в прочную связь с токсическими веществами. Этот вид лечения наиболее эффективен.

Патогенетическая терапия (от греч. pathos - болезнь, genesis - происхождение) направлена на устранение или ослабление молекулярных и других механизмов развития болезни. С её помощью осуществляют лечение большинства немикробных заболеваний. К ЛС патогенетического действия относят большинство фармакотерапевтических средств. Например, сердечные гликозиды могут устранить слабость сердечной мышцы, но они не способны ликвидировать пороки клапанного аппарата сердца, которые служат причиной развития сердечной недостаточности (СН). Противовоспалительное действие ацетилсалициловой кислоты обусловлено уменьшением синтеза простагландинов, которые вызывают развитие отёка и покраснения тканей, а также чувство боли при воспалении. tab not found: 007

К средствам патогенетической терапии относят довольно большую группу лекарственных препаратов заместительного действия (ферментные препараты, соляная кислота, гормональные и витаминные средства, различные препараты минерального происхождения), восполняющих недостаток эндогенных веществ.

Средства заместительной терапии, не влияя на причины болезни, могут обеспечить нормальное существование организма. Например, препараты инсулина при СД не устраняют причину изменений (отсутствие или недостаточное образование инсулина), но при условии постоянного введения в организм в течение всей жизни обеспечивают нормальный обмен углеводов.

Симптоматическая терапия направлена на устранение или ослабление отдельных симптомов заболевания (например, применение обезболивающих средств при головной боли, употребление слабительных при запорах или вяжущих средств при диарее).

Лекарственные препараты, устраняющие отдельные признаки болезни, называют симптоматическими средствами. Их лечебное действие основано лишь на ослаблении какого-либо симптома болезни, при этом основной механизм её развития сохраняется.

Именно поэтому лечебная ценность симптоматических лекарственных препаратов хотя и несомненна, но не столь существенна.

Профилактическую терапию проводят для предупреждения заболевания (вакцины, сыворотки, противовирусные средства, антисептики, дезинфицирующие препараты).

Стратегия ФТ состоит в устранении или ослаблении действия причин и механизмов развития болезни, а также стимуляции естественных защитных механизмов компенсации и выздоровления. Наиболее быстрое и полное выздоровление достигают при одновременном применении лекарственных препаратов, устраняющих причину болезни и подавляющих механизмы её развития (патогенез), и средств, стимулирующих защитные механизмы организма, поэтому врач иногда вполне оправданно стремится к одновременному назначению нескольких ЛС.

Эффективность ФТ повышается при её назначении в комплексе с определённым режимом отдыха или активности, соответствующей диетой, подходящими физиотерапевтическими процедурами. Кроме того, она может дополнять хирургические методы лечения.

Терминология

Абсорбция - процесс всасывания ЛС при его внесосудистом введении (чаще всего - в ЖКТ).

Аллергия лекарственная - повышенная чувствительность к некоторым фармакологическим или ЛС, обычно возникающая при их повторном применении и основанная на иммунном механизме.

Биотрансформация - совокупность химических изменений ЛС в организме.

Биодоступностъ - показатель, определяющий, какое количество ЛС попало в систему кровообращения. Предполагают, что при внутривенном введении в кровоток проникает 100% препарата.

Взаимодействие - процесс взаимодействия двух или трёх ЛС на этапе абсорбции, транспорта, метаболизма или элиминации из организма.

Высшая разовая доза - максимальная доза ЛС, однократное назначение которой не причиняет вред здоровью пациента.

Высшая суточная доза - максимальная доза ЛС, назначение которой в течение суток не причиняет вред здоровью пациента.

Доза - количество ЛС, выраженное в весовых, объёмных или условных биологических или радиоактивных единицах.

Доза максимально переносимая - наибольшая доза ЛС, назначение которой сопровождается симптомами отравления, но не приводит к гибели пациента.

Доза летальная - доза ЛС, назначение которой приводит к смертельному исходу.

Канцерогенностъ - способность веществ вызывать развитие злокачественной опухоли.

Ксенобиотик - чужеродное для организма химическое вещество.

Клиренс - величина, характеризующая скорость выведения ЛС из организма человека. При его уменьшении концентрация препарата в крови и тканях постепенно увеличивается, что в большинстве случаев приводит к возникновению нежелательных побочных эффектов.

Кумуляция - накопление вещества в организме.

Курсовая доза - среднее суммарное количество ЛС, необходимое для лечения какого-либо патологического состояния.

Лекарственная непереносимость - индивидуальная сверхчувствительность, выражающаяся в развитии токсических эффектов при применении препарата в терапевтической дозе.

Лекарственное вещество - индивидуальное химическое соединение или биологическое вещество.

Лекарственное взаимодействие - изменение действия ЛС под влиянием другого препарата, применяемого одновременно, до или после введения первого.

ЛС - фармакологическое средство, разрешённое для применения в установленном порядке уполномоченным государственным органом с целью лечения, предупреждения или диагностики заболевания у человека или животного.

Лекарственный препарат - ЛС, представленное в определённой ЛФ.

Максимальная терапевтическая доза - максимальная доза ЛС, назначение которой не причиняет вреда здоровью пациента.

Минимальная (пороговая) терапевтическая доза - минимальная доза ЛС, оказывающая терапевтическое действие.

Мутагенность - способность вещества вызывать изменения генетического аппарата и передачу изменённых свойств по наследству.

Объём распределения - величина, определяющая степень проникновения препарата в органы и ткани. Жирорастворимые препараты имеют большой объём распределения, водорастворимые - малый.

Побочное действие - способность вещества одновременно с основным терапевтическим эффектом оказывать нежелательное или вредное влияние.

Привыкание - пониженная реакция организма на повторное применение вещества.

Пристрастие - непреодолимое стремление к приёму фармакологического или ЛС.

Распределение - процесс проникновения препарата из кровотока в ткани (описывают специальными математическими моделями).

Связь с белками плазмы крови - связь между фармакологическим веществом и белками плазмы крови, обеспечивающая равновесие между свободной и связанной фракцией ЛС.

Скорость всасывания - постоянная величина, показывающая, какая часть действующего вещества попадает в кровь за определённый период времени.

С и Т - максимальная концентрация и время её достижения после применения препарата. мах мах

Средняя терапевтическая доза - доза ЛС, оказывающая терапевтическое действие у большинства пациентов. Как правило, средняя терапевтическая доза составляет ¹/₃-¹/₂ максимальной терапевтической дозы.

Тахифилаксия - снижение фармакологического эффекта при повторном применении препарата в течение короткого времени.

Тератогенность - способность вещества нарушать развитие тканей и органов плода и приводить к возникновению врождённых уродств при использовании в период беременности.

Токсичность - свойство ЛС вызывать нежелательные биологические эффекты при назначении в дозах, превышающих лечебные.

Т_1/2 (период полувыведения) - время, в течение которое концентрация ЛС в крови снижается на 50%. Знание этой величины позволяет определить интервал между приёмами препарата. Например, Т_1/2 пропранолола - 2-3 ч, следовательно, препарат необходимо принимать каждые 4-6 ч. При ХПН у пожилых, стариков и новорождённых, а также при некоторых патологических состояниях Т_1/2 многих ЛС увеличивается.

Токсическая доза - доза ЛС, при назначении которой она оказывает повреждающее действие на организм больного.

Ударная (болюсная) доза - высшая разовая доза, назначаемая больному для создания максимальной концентрации ЛС в плазме крови или органе-мишени.

Фармакодинамика - наука, изучающая особенности действия ЛС на организм.

Фармакокинетика - наука, изучающая поведение ЛС в организме человека: процессы абсорбции, распределения, метаболические превращения в печени и других органах и тканях, а также элиминацию из организма.

Элиминация - процесс выведения ЛС из организма. Знание путей элиминации, в основном почечного и печёночного (с жёлчью, кишечным содержимым), имеет важное практическое значение. При малейшем нарушении деятельности почек дозу ЛС, выведение которого целиком зависит от их функций, необходимо строго корректировать, увеличивая интервалы между приёмами.

Формулярная система

В условиях ограниченного финансирования здравоохранения рациональное использование ЛС - задача государственной важности. Для её решения Минздравсоцразвития РФ и Российская академия медицинских наук разрабатывают и внедряют федеральную систему рационального использования ЛС. С 2000 г. функционирует Формулярный комитет, который составляет Перечень жизненно необходимых и важнейших ЛС. Ежегодно переиздается Федеральное руководство по использованию ЛС. По аналогии с доказательной медициной необходимо создание доказательного здравоохранения, в котором большую роль играет стандартизация (унификация) методов диагностики и лечения на основе научных исследований. В последние годы российскими учёными разработаны рекомендации по лечению ряда синдромов и заболеваний, в том числе АГ, БА, СН и др.

Согласно определению ВОЗ, функционирование системы рационального обеспечения ЛС определяют следующие показатели:

Принципы построения формулярной системы

Формулярная система предполагает разработку ограничительных списков ЛС, издание формулярных справочников, внедрение стандартов лечения и программ оценки использования лекарственных препаратов. Национальная формулярная система включает множество уровней (государство регион, область медицинское учреждение) и работает по принципу обратной связи. Её внедрение направлено на решение следующих основных задач.

Внедрение формулярной системы направлено на решение задач социального, клинического и экономического характера. Введение ограничительных формулярных списков ЛС обычно распространяется на государственный сектор здравоохранения, где они могут помочь в осуществлении принципа социальной справедливости, используемого при оказании медицинской (в том числе лекарственной) помощи всему населению.

Система рационального использования лекарственных средств в России

Формулярный комитет Министерства здравоохранения РФ был создан в августе 2000 г.

В его обязанности входит разработка Перечня ЖНВЛС, в который включают препараты, используемые:

Контрольные вопросы

Цель

После изучения темы студент должен уметь оценивать действие лекарственных препаратов на пациента и знать:

ФК изучает особенности поступления препарата в организм в зависимости от пути введения, всасывание и биологическую усвояемость, связь с белками плазмы крови, а также распределение и элиминацию ЛС и их метаболитов из организма. Другими словами, ФК позволяет оценить динамику пребывания ЛС и его метаболитов в организме (рис. 2) и отвечает на вопрос: «Что организм делает с лекарством?» Для КФ важны исследования фармакологических процессов у здоровых и больных пациентов.

Знание ФК ЛС предоставляет возможность осуществлять индивидуальный подбор лекарственной терапии конкретному больному, исходя из состояния поражённых патологическим процессом и интактных органов и систем.

Данные ФК позволяют определить дозу, оптимальный путь введения, режим применения препарата и длительность лечения.

Регулярный контроль содержания препаратов в биологических средах (лекарственный мониторинг) позволяет своевременно вносить необходимые коррективы в схему лечения.

Изучение ФК имеет особое значение в случаях неэффективного лечения или плохой переносимости ЛС.

Фармакокинетические исследования необходимы при проведении ФТ у пациентов с заболеваниями печени и почек, а также при назначении комбинированного лекарственного лечения.

Без фармакокинетических исследований нельзя обойтись при разработке новых ЛС и их ЛФ, а также при экспериментальных и клинических испытаниях новых лекарственных препаратов.

Особенности введения лекарственных средств в организм

В организм ЛС можно ввести различными путями: через ЖКТ (через рот, в прямую кишку), кожу, инъекционно (в мышцу, вену и др.), ингаляторно и др. Путь введения во многом определяет возможность достижения ЛС места действия; от него зависит эффективность и безопасность препарата.

Традиционно выделяют энтеральный и парентеральный пути введения ЛС в организм.

Энтеральный путь введения

В этом случае ЛС вводят через ЖКТ (табл. 1). Этот путь очень удобен, так как пациент может осуществлять введение самостоятельно, без помощи медицинского персонала. Он сравнительно безопасен (отсутствует риск инфицирования и развития местных осложнений, например, образование инфильтратов, возникновение боли). При энтеральном способе введения ЛС могут оказывать не только резорбтивное, но и местное действие (например, в кишечнике). Последнее характерно для некоторых сульфаниламидов и противоглистных средств (пиперазина адипат, пирантел).

Энтеральное введение можно осуществлять разными способами.

Приём внутрь (через рот - per os). С помощью этого способа введения назначают лекарственные препараты для оказания резорбтивного воздействия или создания в ЖКТ высоких концентраций фармакологически активных компонентов, входящих в их состав. В первом случае ЛС должно хорошо всасываться в желудке или кишечнике, а во втором - наоборот, плохо.

Среди недостатков приёма внутрь следует выделить относительно медленное развитие терапевтического эффекта, достаточно большое различие в скорости и полноте всасывания, невозможность применения при рвоте и бессознательном состоянии пациента препаратов, оказывающих раздражающее действие на ЖКТ (табл. 2).

Приём внутрь используют для введения различных ЛФ: растворов, гелей, суспензий, порошков, таблеток, капсул, драже и пилюль. Раздражающее действие некоторых ЛС устраняют с помощью покрытия таблеток плёнками, обеспечивающими всасывание препарата в определённой среде. Для пролонгирования эффекта применяют таблетки с многослойными оболочками. Следует помнить, что некоторые капсулы и таблетки при приёме в положении лёжа могут задерживаться в пищеводе и вызывать язвенное поражение его стенок. Особенно это касается пожилых людей, у которых перистальтика ЖКТ нарушена. В таком случае рекомендуют запивать ЛС большим количеством воды.

Для приёма внутрь существуют специальные ЛФ, обеспечивающие постепенное замедленное высвобождение действующего вещества с постоянной скоростью в течение длительного времени и пролонгированный терапевтический эффект. Ретардные ЛФ при отсутствии разделительной полоски не подлежат дроблению, так как при этом утрачиваются свойства ЛС. С помощью различных технологий ретардирования созданы четыре ЛФ пролонгированного действия.

Сублингвальный способ (приём под язык). Обильное кровоснабжение слизистой оболочки ротовой полости создаёт условия для быстрого проникновения всасывающихся через неё лекарственных веществ в системный кровоток. Лечебный эффект наступает быстро, так как ЛС не подвергаются действию желудочного сока и попадают в системный кровоток по венам пищевода (минуя печень), что позволяет избежать их биотрансформации.

Сублингвально назначают, например, нитроглицерин (для купирования приступов стенокардии), нифедипин (при гипертоническом кризе) или бупренорфин (обезболивающее средство). Препараты обычно держат под языком до полного рассасывания. При частом использовании этого метода может возникнуть раздражение слизистой оболочки ротовой полости.

Разновидностью приёма ЛС через рот считают буккальный способ. Так употребляют ЛС, выпускаемые в виде полимерных плёнок (нитроглицерин или тринитролонг^♠). Последние «приклеивают» к десне или щеке. Их расплавление под действием слюны создаёт условия для постепенного высвобождения фармакологически активного вещества (например, нитроглицерина в тринитролонге^*), его всасывания и создания в системном кровотоке терапевтических концентраций в течение определённого времени.

Ректальный способ (введение в прямую кишку). Многие ЛС хорошо всасываются с поверхности слизистой оболочки прямой кишки, имеющей густую сеть кровеносных и лимфатических сосудов. Минуя печень, через геморроидальные вены в нижнем отделе прямой кишки они попадают в системный кровоток.

Ректальный способ введения позволяет избегать раздражающего действия лекарств на желудок и тонкую кишку. Он также приемлем и при невозможности приёма препарата внутрь. ЛС назначают ректально в форме свечей или в виде жидкостей с помощью клизм. При этом они оказывают как местный, так и резорбтивный эффект.

Парентеральный путь введения

Парентеральный путь - введение ЛС в организм, минуя ЖКТ (рис. 3).

Различают следующие виды парентерального введения ЛС (рис. 4).

Внутривенное введение обеспечивает быстрое возникновение лечебного эффекта, позволяет сразу остановиться при развитии нежелательных реакций и осуществить точное дозирование ЛС. Внутривенно вводят препараты, которые плохо всасываются из ЖКТ или оказывают на него раздражающее действие.

Способы внутривенного введения инъекционных растворов

Болюсное введение (от греч. bolos - комок) - быстрое внутривенное введение препарата в течение 3-6 мин. Дозу введённого ЛС обозначают в миллиграммах препарата либо в миллилитрах раствора определённой концентрации.

Инфузионное введение (обычно внутривенное, но иногда - внутриартериальное или внутрикоронарное) проводят с определённой скоростью, причём дозу рассчитывают количественно (например, мл/мин, мкг/мин, мкг/[кгхмин]) либо менее точно (в виде количества капель раствора, вводимых в 1 мин). Для более точной продолжительной инфузии предпочтительно, а в ряде случаев, - строго обязательно (например, внутривенное введение нитропруссида натрия) использовать специальные шприцы-дозаторы, системы для инфузии микроколичеств препарата, специальные соединительные трубки для предупреждения потери ЛС в системе вследствие его адсорбции на стенках трубок (например, при введении нитроглицерина).

Комбинированное внутривенное введение позволяет быстро достичь постоянной терапевтической концентрации препарата в крови. Например, внутривенно вводят болюс и сразу же начинают поддерживающую внутривенную инфузию или регулярное внутримышечное введение того же ЛС (например, лидокаина) через определённые интервалы времени.

При осуществлении внутривенного введения следует убедиться в том, что игла находится в вене: проникновение ЛС в околовенозное пространство может привести к раздражению или некрозу тканей. Некоторые ЛС, особенно при длительном применении, оказывают раздражающее действие на стенки вен, что может сопровождаться развитием тромбофлебита и венозного тромбоза. При внутривенном введении существует опасность инфицирования вирусами гепатита В, С и ВИЧ.

Лекарственные вещества в зависимости от клинической ситуации и особенностей ФК препарата вводят в вену с разной скоростью. Например, если нужно быстро создать в крови терапевтическую концентрацию ЛС, подверженного интенсивному метаболизму или связыванию с белками, используют быстрое (болюсное) введение (верапамил, лидокаин и др.). Если существует опасность передозировки при быстром введении и высок риск развития нежелательных и токсических эффектов (сердечные гликозиды, прокаинамид), препарат вводят медленно и в разведении (с изотоническими растворами декстрозы или натрия хлорида). Для создания и поддержания терапевтических концентраций в крови на протяжении определённого времени (несколько часов) применяют капельное введение ЛС с помощью систем для переливания крови (аминофиллин, глюкокортикоиды и др.).

Внутриартериальное введение применяют для создания высоких концентраций препаратов в соответствующем органе (например, в печени или конечности). Чаще всего это касается препаратов, быстро метаболизирующихся или связывающихся тканями. Системное действие ЛС при таком способе введения практически отсутствует. Наиболее серьёзным осложнением внутриартериального введения препаратов считают тромбоз артерии.

Внутримышечное введение - один из самых частых способов парентерального введения ЛС, обеспечивающий быстрое наступление эффекта (в течение 10-30 мин). Внутримышечно вводят депо-препараты, масляные растворы и некоторые ЛС, обладающие умеренным местным и раздражающим действием. Нецелесообразно вводить однократно более 10 мл препарата и выполнять инъекции вблизи нервных волокон. Внутримышечное введение сопровождается местной болезненностью; нередко в месте введения развиваются абсцессы. Опасно проникновение иглы в кровеносный сосуд.

Подкожное введение. По сравнению с внутримышечной инъекцией, при этом способе лечебный эффект развивается медленнее, но сохраняется более длительно. Его нецелесообразно применять при шоковом состоянии, когда вследствие недостаточности периферического кровообращения всасывание ЛС минимально.

В последнее время весьма распространён метод подкожной имплантации некоторых ЛС, обеспечивающий длительное лечебное воздействие (дисульфирам - для лечения алкоголизма, налтрексон - для лечения наркоманий, некоторые другие препараты).

Ингаляционное введение - способ применения ЛС, выпускаемых в виде аэрозолей (сальбутамол и другие β₂-адреномиметики) и порошков (кромоглициевая кислота). Кроме того, ингаляционно применяют летучие (эфир для наркоза, хлороформ) или газообразные (циклопропан) анестетики. Этот способ введения обеспечивает как местное (β₂-адреномиметики), так и системное (средства для наркоза) действие. Ингаляционно не вводят ЛС, обладающие раздражающими свойствами. Необходимо помнить, что в результате ингаляции препарат сразу поступает через лёгочные вены в левые отделы сердца, что создаёт условия для развития кардиотоксического эффекта.

Ингаляционное введение ЛС позволяет ускорить всасывание и обеспечить избирательность действия на дыхательную систему.

Достижение того или иного результата зависит от степени проникновения ЛС в бронхиальное дерево (бронхи, бронхиолы, альвеолы). При ингаляционном введении всасывание усилится, если частицы препарата будут проникать в его самые дистальные отделы, т.е. в альвеолы, где абсорбция происходит через тонкие стенки и на большей площади. Например, нитроглицерин при ингаляционном введении поступает непосредственно в системный кровоток (в отличие от энтерального способа введения).

Для достижения избирательного действия ЛС на дыхательную систему, например при лечении БА, необходимо распределение основной массы препарата в бронхах среднего и мелкого калибра. Вероятность возникновения системных эффектов зависит от количества вещества, попавшего в общий кровоток.

Для ингаляционного введения используют специальные системы доставки:

Проникновение ЛС в организм зависит от размера частиц препарата, техники ингаляции и объёмной скорости вдоха. При применении большинства аэрозольных ингаляторов в дыхательную систему попадает не более 20-30% общей дозы лекарственного вещества (респирабельная фракция). Остальная часть препарата задерживается в полости рта и глотке, а затем проглатывается больным, вызывая развитие системных эффектов (чаще - нежелательных).

Создание ингаляционных форм доставки - порошковых ингаляторов - позволяет увеличить респирабельную фракцию препарата до 30-50%. Такие ингаляторы основаны на образовании турбулентных потоков воздуха, которые размельчают крупные частицы сухого лекарственного вещества, в результате чего ЛС лучше достигают дистальных отделов дыхательных путей.

Преимущество порошковых ингаляторов - отсутствие газа-пропеллента, оказывающего негативное влияние на окружающую среду. Ингаляторы для введения сухого порошкообразного вещества разделяют по способам использования препарата: он либо встроен в ингалятор, либо прилагается к нему в виде специальной ЛФ.

Ингаляторы, активируемые дыханием (турбухалеры), облегчают поступление ЛС в дыхательные пути, так как не требуют координирования вдоха и нажатия на баллончик ингалятора. Препарат поступает в дыхательные пути при вдохе меньшего усилия, что увеличивает эффект от лечения.

Другой путь увеличения респирабельной фракции при использовании ингаляторов состоит в применении вспомогательных устройств типа спейсеров и небулайзеров.

Спейсеры применяют вместе с дозируемыми аэрозольными ингаляторами. Они способствуют увеличению расстояния между последним и полостью рта больного. В результате возрастает временной интервал между выбросом ЛС из баллончика и его попаданием в полость рта. Благодаря этому частицы успевают потерять излишнюю скорость, а газ-пропеллент испаряется, оставляя больше частиц ЛС нужного размера суспензированными в спейсере. Поскольку скорость струи аэрозоля уменьшается, снижается и воздействие на заднюю стенку глотки. Больные в меньшей степени ощущают холодовый эффект фреона, и у них реже возникает рефлекторный кашель. Основные характеристики спейсера - объём и наличие клапанов. Наибольшего эффекта достигают при использовании спейсеров большего объёма; клапаны предупреждают потерю аэрозоля.

Небулайзеры - устройства, которые функционируют посредством пропускания мощной струи воздуха или кислорода под давлением через раствор препарата, либо за счёт ультразвуковой вибрации последнего. В обоих случаях образуется мелкая аэрозольная взвесь частиц ЛС, и больной вдыхает её через мундштук или лицевую маску. Доза препарата доставляется в течение 10-15 мин, пока пациент нормально дышит. Небулайзеры оказывают максимальный терапевтический эффект при наилучшем соотношении местного и системного воздействия. Препарат максимально поступает в дыхательные пути, не требуется дополнительного усилия для вдоха. Возможно введение ЛС детям с первых дней жизни и пациентам с различной степенью тяжести заболевания. Кроме того, небулайзеры можно применять как в стационарах, так и на дому.

Ингаляционным путём нельзя вводить раздражающие ЛС. При использовании газообразных веществ прекращение ингаляции приводит к быстрому прекращению их действия.

Местное применение - нанесение ЛС на поверхность кожи или слизистых оболочек для получения эффектов в месте аппликации. При нанесении на слизистые оболочки носа, глаз и кожу (например, пластыри, содержащие нитроглицерин) активные компоненты многих препаратов подвергаются всасыванию и оказывают системное действие. При этом эффекты могут быть желательными (профилактика приступов стенокардии с помощью нитроглицериновых пластырей) и нежелательными (побочные эффекты глюкокортикоидов, вводимых ингаляционно).

Другие способы введения. Иногда для непосредственного действия на ЦНС ЛС вводят в субарахноидальное пространство. Так осуществляют спинномозговую анестезию, вводят антибактериальные препараты при менингите. Для переноса ЛС с поверхности кожи в ткани, расположенные глубоко, используют метод электроили фонофореза.

Информация для медицинского работника.

Любое ЛС, покупаемое в аптеке, сопровождает специальная инструкция по применению. Между тем соблюдение (несоблюдение) правил приёма может оказывать большое, а иногда и решающее влияние на действие препарата. Например, при приёме внутрь пища, желудочный сок, пищеварительные ферменты и жёлчь, которые выделяются в процессе переваривания, могут взаимодействовать с ЛС и изменить его свойства. Именно поэтому имеет значение связь приёма лекарства с приёмом пищи: натощак, во время или после еды.

Через 4 ч после или за 30 мин до следующего приёма пищи (натощак) желудок пуст, количество пищеварительного сока в нём минимально (несколько столовых ложек). Желудочный сок (продукт, выделяемый железами желудка в процессе пищеварения) в это время содержит мало соляной кислоты. С приближением завтрака, обеда или ужина количество желудочного сока и соляной кислоты в нём возрастает, а с первыми порциями пищи их выделение становится особенно обильным. По мере поступления пищи в желудок кислотность желудочного сока снижается в результате нейтрализации пищей (особенно при употреблении яиц или молока). В течение 1-2 ч после еды она снова возрастает, поскольку желудок к этому времени освобождается от пищи, а выделение сока ещё продолжается. Особенно выраженную вторичную кислотность обнаруживают после употребления жирного жареного мяса или чёрного хлеба. Кроме того, при приёме жирной пищи её выход из желудка задерживается и иногда происходит заброс панкреатического сока, вырабатываемого поджелудочной железой, из кишечника в желудок (рефлюкс).

Пища, перемешанная с желудочным соком, переходит в начальный отдел тонкой кишки - двенадцатиперстную кишку. Туда же начинает поступать жёлчь, вырабатываемая печенью, и панкреатический сок, выделяемый поджелудочной железой. Благодаря содержанию большого количества пищеварительных ферментов в панкреатическом соке и биологически активных веществ в жёлчи начинается активный процесс переваривания пищи. В отличие от панкреатического сока жёлчь выделяется постоянно (в том числе между приёмами пищи). Её избыточное количество поступает в жёлчный пузырь, где создаётся резерв для нужд организма.

Если в инструкции или назначениях врача отсутствуют указания, ЛС лучше принимать натощак (за 30 мин до приёма пищи), так как взаимодействие с пищей и пищеварительными соками может нарушить механизм всасывания или привести к изменению свойств препарата.

Натощак принимают:

Во время приёма пищи или сразу после него принимают все поливитаминные препараты. После еды лучше принимать препараты, раздражающие слизистую оболочку желудка (индометацин, ацетилсалициловая кислота, гормональные средства, метронидазол, резерпин и др.).

Особую группу составляют ЛС, которые должны действовать непосредственно на желудок или процесс пищеварения. Так, препараты, снижающие кислотность желудочного сока (антациды), а также средства, ослабляющие раздражающее воздействие пищи на больной желудок и предупреждающие обильное выделение желудочного сока, принимают обычно за 30 мин до приёма пищи. За 10-15 мин до еды рекомендовано принимать средства, стимулирующие секрецию пищеварительных желёз (горечи), и жёлчегонные препараты.

Заменители желудочного сока принимают вместе с пищей, а заменители жёлчи (например, аллохол^♠) - в конце или сразу после еды. Препараты, содержащие пищеварительные ферменты и способствующие перевариванию пищи (например, панкреатин), принимают обычно до, во время или сразу после еды. Средства, подавляющие выделение соляной кислоты (например, циметидин) следует принимать сразу или вскоре после приёма пищи, иначе они блокируют пищеварение на самой ранней стадии.

Не только присутствие пищевых масс в желудке и кишечнике влияет на всасывание ЛС. Состав пищи тоже может изменять этот процесс. Например, при употреблении пищи, богатой жирами, увеличивается концентрация витамина А в крови (возрастает скорость и полнота его всасывания в кишечнике). Молоко способствует усилению всасывания витамина D, избыток которого опасен, в первую очередь, для ЦНС. При преимущественно белковом питании или употреблении маринованных, кислых и солёных продуктов ухудшается всасывание противотуберкулёзного средства изониазида, а при безбелковом, наоборот, улучшается.

Информация для пациента

Кроме техники приёма (введения), необходимо уточнить, знает ли пациент:

Если пациент не имеет всей необходимой информации, это может привести к несоблюдению режима приёма (введения) ЛС. Больные, страдающие хроническими заболеваниями, часто забывают о необходимости постоянного применения одного или нескольких ЛС. Необходим контроль эффективности лекарственной терапии со стороны медицинской сестры.

Абсорбция

Абсорбция или всасывание ЛС - процесс поступления вещества из места введения в системный кровоток. Препарат должен пройти через несколько мембран, прежде чем достигнет специфического рецептора. Через клеточные мембраны, содержащие липопротеиды, ЛС проникает посредством диффузии, фильтрации или активного транспорта (рис. 5).

Диффузия - пассивное прохождение ЛС через водяные канальцы в мембране либо посредством растворения в ней. Такой механизм присущ неионизированным неполярным, растворяющимся в липидах и полярным (т.е. представленным электрическим диполем) химическим соединениям. Большинство ЛС - слабые органические кислоты и основания, поэтому их ионизация в водных растворах зависит от рН среды. В желудке рН составляет около 1,0, в верхнем отделе кишечника - около 6,8, в нижнем отделе тонкой кишки - около 7,6, в слизистой оболочке полости рта - 6,2-7,2, в крови - 7,4 ± 0,04, в моче - 4,6-8,2. Именно поэтому механизм диффузии наиболее важен для абсорбции ЛС.

Фильтрация - проникновение ЛС через поры в клеточной мембране в результате разности гидростатического или осмотического давления по обе её стороны. Такой механизм абсорбции свойственен многим растворимым в воде полярным и неполярным химическим соединениям. Вместе с тем из-за небольшого диаметра пор в клеточных мембранах (от 0,4 нм в мембранах эритроцитов и эпителии кишечника до 4 нм в эндотелии капилляров) такой механизм абсорбции ЛС имеет небольшое значение (важен только для прохождения препаратов через почечные клубочки).

Активный транспорт. В отличие от диффузии такой механизм абсорбции ЛС требует активного потребления энергии, так как препарат должен преодолеть химический или электрохимический градиент с помощью переносчика (компонента мембраны), образующего с ними специфический комплекс. Переносчик обеспечивает селективный транспорт и насыщение клетки ЛС даже при невысокой концентрации последнего вне клетки.

Пиноцитоз - поглощение мембранами внеклеточного материала с образованием везикул. Этот процесс особенно характерен для ЛС полипептидной структуры с молекулярной массой более 1000 килодальтон.

Абсорбция ЛС в основном происходит в тонкой кишке, что связано с большой площадью её слизистой оболочки (около 4500 м²) и особенностями эпителия, через который жидкость быстро проникает вследствие разницы в осмотическом давлении. Эта разница обусловлена присутствием в просвете кишечника пищи. Толстая кишка также способна абсорбировать ЛФ с медленным высвобождением. В то же время абсорбция из желудка не играет большой роли вследствие малой площади его поверхности (по сравнению с тонкой кишкой) и быстрого опорожнения (период полувыведения составляет около 30 мин).

Факторы, влияющие на абсорбцию

Распределение лекарственных средств

После абсорбции или парентерального введения происходит распределение ЛС в интерстициальной, клеточной и межклеточной жидкости. Скорость, величина и характер начального распределения зависят от физико-химических свойств препарата, функционального состояния сердца и регионарного кровотока. На распределение веществ существенно влияют биологические барьеры:

Через гематоэнцефалический барьер плохо проходят полярные соединения, липофильные - хорошо. Через плацентарный барьер хорошо проходят липофильные соединения, полярные - плохо.

Первый барьер для ЛС - стенка капилляра, представляющая собой липидную мембрану. Растворимые в липидах препараты проникают через неё посредством диффузии, а нерастворимые - путём фильтрации через поры мембраны. ЛС очень быстро проникают в сердце, мозг, печень, почки и другие хорошо перфузируемые ткани, медленнее - в мышцы, и очень медленно - в жировую ткань (рис. 6).

ЛС могут накапливаться в тканях в более высоких концентрациях, чем в плазме, благодаря градиенту рН, связыванию, активному транспорту и высокой растворимости в жирах. Такие ткани служат резервуаром для препарата, обеспечивая его более продолжительное действие. Большая часть ЛС в первые минуты после всасывания попадает в органы и ткани с самым богатым кровоснабжением (скорость перфузии в почках, лёгких, мозге, надпочечниках, щитовидной железе - более 1 мл/мин; печени, сердце, селезёнке - 0,1-1 мл/мин), а затем - в менее интенсивно кровоснабжаемые органы (скорость перфузии в мышцах, слизистых оболочках, коже и жировой ткани, костях - менее 0,1 мл/мин).

Для достижения терапевтических концентраций ЛС в тканях с низкой (менее 0,1 мл/мин) скоростью перфузии требуется от нескольких минут до нескольких часов.

Важным фактором, определяющим распределение ЛС, служит скорость его диффузии в различных тканях. Легче и быстрее она протекает в интерстициальной ткани. Капилляры хорошо проницаемы и для гидрофильных, и для липофильных веществ, поэтому водорастворимые препараты (например, стрептомицин), которые плохо всасываются из кишечника, вводят парентерально.

Гидрофильные ЛС имеют малый объём распределения (менее 0,2 л/кг), липофильные - большой (более 0,2 л/кг).

Организм можно условно рассматривать как группу компартментов (камер, отделений), различных по доступности для ЛС: плазма - центральный компартмент, различные ткани - периферические.

Основные факторы, определяющие неравномерное распределение препарата в организме: связывание с белками плазмы, различными компонентами тканей, жировой тканью, а также проникновение через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ).

Связывание ЛС с белками плазмы, во-первых, способствует созданию более высокой концентрации лекарственного препарата в крови по сравнению с таковой во внеклеточной жидкости. Во-вторых, образуется депо ЛС, так как его часть, связанная с белком, находится в динамическом равновесии со свободной фракцией: вследствие метаболизма и экскреции не связанного с белком препарата, из связанной фракции освобождается его дополнительное количество, так как связь с белком слабая. Втретьих, увеличивается период полувыведения ЛС, так как препарат, связанный с белком, не может фильтроваться через почечные клубочки и не подвергается биологической трансформации (метаболизму). Связанное с белком ЛС неактивно до тех пор, пока оно не перейдёт в свободную фракцию. Препараты связываются главным образом с альбуминами, хотя некоторые гормональные и другие средства могут соединяться с одной из фракций глобулинов.

Способность белков к связыванию с ЛС может быть ограничена, и при насыщении связей или гипопротеинемии дальнейшее поступление препарата может привести к интоксикации, вызванной увеличением фракции лекарственного вещества, не связанной с белком (т.е. фармакологически активной). Выраженное уменьшение способности белков плазмы к связыванию ЛС может наступить при уремии, гипоальбуминемии (менее 30 г/л), гипербилирубинемии и печёночной недостаточности.

Связывание препаратов с белками может усиливаться (например, для р-адреноблокаторов пропранолола и окспренолола) при остром воспалении, в начальной стадии инфекционного заболевания, а также при увеличении СОЭ (более 20 мм/ч).

Связывание ЛС с белком могут угнетать свободные жирные кислоты, например пальмитиновая кислота - в большей степени, чем олеиновая (две основные свободные жирные кислоты в плазме). Некоторые препараты при совместном применении способны влиять на связывание с белками.

Доказано, что концентрация ЛС в слюне приближается к содержанию в крови его фракции, не связанной с белком. При точном определении концентрации ЛС в плазме и слюне можно установить, что содержание препарата, связанного с белком, равно разности его концентраций в плазме и слюне. Чаще всего определение содержания препарата в слюне неточно, так как эта биологическая жидкость представляет сложную и непостоянную смесь секретов различных желёз ротовой полости, обладающих неодинаковой способностью к выделению ЛС.

Связывание ЛС с тканями. Препарат может связываться с белками тканей, кислыми мукополисахаридами и нуклеиновыми кислотами. Отдельные лекарственные вещества могут селективно соединяться с некоторыми тканями (например, дигоксин и дигитоксин - с тканями сердца, печени и почек), что приводит к увеличению их концентрации в органах.

При приёме липофильных препаратов отмечают их накопление в жировой ткани, но она относительно плохо снабжается кровью, и ЛС перераспределяются в мышечную ткань.

ГЭБ даже при внутривенном введении большинства ЛС препятствует их проникновению в ЦНС вместе со спинномозговой жидкостью.

Из других факторов, влияющих на распределение ЛС, следует отметить форменные элементы крови, в частности эритроциты. С увеличением концентрации в крови некоторых препаратов может усиливаться их сродство к эритроцитам. По-видимому, на этот процесс также влияет возраст больного. ЛС либо связывается с мембраной эритроцита, либо проникает внутрь него. Это необходимо учитывать, так как лишь свободная часть препарата, находящаяся в плазме, фармакологически активна.

Биотрансформация (метаболизм) лекарственных средств

Биотрансформация - комплекс физико-химических и биохимических превращений ЛС, в процессе которых образуются полярные водорастворимые вещества (метаболиты), способные элиминироваться из организма (рис. 7).

Выделяют два основных вида превращения ЛС:

Метаболическая трансформация - это превращение веществ в результате окисления, восстановления, гидролиза.

Коньюгация - это бисинтетический процесс, сопровождающий присоединением к ЛВ, или его метоболитам ряда химических групп или молекул эндогенных соединений.

Метаболизм ЛС включает комплекс химических превращений в организме, подготавливающих выведение препарата и осуществляемый в двух направлениях:

Метаболизм ЛС может происходить во всех тканях и жидких средах организма. Наиболее выраженные процессы разрушения веществ происходят в полостях и слизистых оболочках желудка и кишечника.

Печень - основной орган, в котором происходит метаболизм ЛС. Кроме того, отдельные вещества могут подвергаться биотрансформации в почках (например, имипенем), плазме крови и других тканях (например, в стенке кишечника).

Большинство ЛС в неизменном виде растворимы в липидах и, будучи слабыми органическими кислотами либо основаниями, не способны элиминироваться из организма. Например, при прохождении через почки (после фильтрации в почечных клубочках) они снова реабсорбируются клетками почечных канальцев. Метаболиты препаратов хуже растворимы в липидах, более растворимы в воде и менее ионизированы при физиологических значениях рН. Они в меньшей степени способны к связыванию с белками и фильтрации через клеточные мембраны, в меньшем количестве накапливаются в жировой ткани. Следовательно, метаболические превращения ЛС в большинстве случаев абсолютно необходимы. Их основная часть происходит в печени, где препарат превращается в фармакологически неактивные или активные метаболиты.

Химические изменения ЛС могут быть несинтетическими и синтетическими. При несинтетических превращениях молекулы препарата изменяются посредством окисления преимущественно в микросомах печени, а также путём восстановления и гидролиза. В результате исходная фармакологическая активность ЛС может изменяться в сторону уменьшения, увеличения или полной утраты. При синтетических химических изменениях молекулы препаратов соединяются с другими веществами, в частности, с глюкуроновой (образование глюкуронидов), уксусной (ацетилирование), серной (с образованием эфиров) кислотами, глицином, аденозилметионином, глутатионом и др.

Микросомальные ферменты, участвующие в метаболизме ЛС, представлены оксидазами и монооксидазами со смешанными функциями, т.е. они могут принимать участие в различных реакциях. Индукцию ферментов, метаболизирующих препараты, может вызывать приём жирной пищи, кофе, чая (некоторые сосудорасширяющие средства), некоторых других препаратов, принимаемых одновременно (фенобарбитал, резерпин и др.), алкоголь и курение (теофиллин и др.). Низкобелковая пища, напротив, задерживает метаболизм ряда ЛС. Длительный приём одного и того же препарата иногда приводит к индукции ферментов, влияющих на него, при этом метаболизм ЛС может усилиться в 2-4 раза.

Ингибирование ферментов приводит к ещё более серьёзным последствиям, чем их индукция. Это избирательный процесс, происходящий при взаимодействии препаратов: ингибирование циметидином метаболизма пропранолола приводит к большей выраженности брадикардии при приёме последнего.

Экскреция лекарственных средств

Экскреция - выведение ЛС из организма.

ЛС экскретируются из организма после частичного или полного превращения в водорастворимые метаболиты; некоторые препараты выводятся в неизменном виде. Наиболее частый путь экскреции препаратов - с мочой (рис. 8). Другие пути элиминации лекарств - с жёлчью, выдыхаемым воздухом, слюной, потом, молоком, слезой и фекалиями.

Выведение веществ в значительной степени зависит от процесса их реабсорбции (обратное всасывание) в почечных канальцах.

Лекарственные средства реабсорбируются главным образом путем простой диффузии.

Почечная экскреция зависит от величины почечного клиренса, концентрации препарата в крови, а также от степени его связывания с белком.

Почечный клиренс ЛС - объём плазмы, который полностью очищается почками от препарата за единицу времени. Клиренс не может превышать величину скорости клубочковой фильтрации (у взрослых мужчин - около 127 мл/мин). Если клиренс превышает её, то это означает, что часть ЛС дополнительно секретируется почечными канальцами (например, для бензилпенициллина почечный клиренс составляет 480 мл/мин). Если почечный клиренс постоянен, то скорость элиминации препарата прямо пропорциональна его концентрации в плазме крови.

Зависимость почечного клиренса от рН мочи подчиняется следующему правилу: у ЛС со свойствами оснований он тем выше, чем более кислая моча; у препаратов со свойствами кислот связь обратная. При заболеваниях почек, сопровождающихся нарушением их функций, некоторые ЛС и их метаболиты накапливаются (кумулируются) в крови, вызывая токсические симптомы.

Экскреция ЛС через кишечник. Через кишечник экскретируются два вида ЛС.

Препарат может попасть с жёлчью в жёлчный пузырь и задержаться в нём.

Экскреция со слюной. ЛС, экскретируемые со слюной, попадают в ротовую полость и обычно проглатываются, как и препараты, принятые внутрь. Слюна представляет смесь секретов околоушных, подчелюстных, подъязычных и других желёз, несколько различающихся по составу белков.

В отдельных случаях существует корреляция между концентрациями препарата, не связанного с белком, в крови и слюне. При быстром внутривенном введении прокаинамида его содержание в слюне сначала выше, чем в плазме, а затем постепенно изменяется. Концентрация препарата в слюне обычно не отражает таковую в плазме крови.

Экскреция через лёгкие касается не только летучих анестетиков, но в других случаях (например, в отношении сердечнососудистых препаратов) её значение невелико.

Экскреция с грудным молоком. Лекарственные вещества, содержащиеся в плазме крови кормящей матери, могут в небольших количествах экскретироваться с молоком и оказывать нежелательное влияние на грудного ребёнка. Грудное молоко отличается большей кислотностью, чем плазма крови. ЛС со свойствами оснований в большей степени ионизируются и накапливаются в нём, так же как и препараты с хорошей растворимостью в липидах. Количество средства, связанного с белками грудного молока, обычно в два раза меньше такового, связанного с белками плазмы. Необходимо учитывать, что новорождённого иногда докармливают коровьим молоком, в котором могут присутствовать антибиотики (бензилпенициллин и др.), способные вызвать аллергические реакции у ребёнка.

Кормящей матери противопоказан приём следующих сердечно-сосудистых препаратов: антикоагулянта непрямого действия фениндиона, антиаритмического средства амиодарона, ацетилсалициловой кислоты (при длительном приёме), радреноблокатора соталола (большинство других р-адреноблокаторов безопасны), мочегонных средств (некоторые подавляют лактацию) и глюкокортикоидов (например, при приёме преднизолона в дозе 10 мг/сут и более возможно развитие надпочечниковой недостаточности, но заместительная терапия безопасна).

Основные фармакокинетические параметры

На концентрацию ЛС в крови влияют многие факторы. Их особенно трудно определить в клинических условиях при наличии сопутствующих заболеваний, патологии печени и почек, нарушении всасывания препаратов, их низкой биодоступности, проведении комбинированной ФТ и др.

Чаще всего терапевтический мониторинг проводят для ЛС с узким диапазоном терапевтических концентраций, способных вызывать опасные побочные эффекты (в результате передозировки) и назначаемых длительно. К ним относят препараты дигиталиса, противоаритмические и противосудорожные средства, антибиотики и др.

Использование фармакокинетических параметров лекарственного средства для поддержания постоянного фармакодинамического эффекта

Внутривенное введение. Время, необходимое для достижения плато концентрации, т.е. стационарного состояния, определяют константой скорости элиминации. Оно не зависит от скорости инфузии препарата. Если период полувыведения ЛС выражают в минутах, то при определённой скорости инфузии плато концентрации будет достигнуто через время, измеряемое в минутах, а если его выражают в часах, то и плато наступит через несколько часов.

Длительный приём внутрь. Среднюю величину стационарной концентрации ЛС определяют величинами общего клиренса и фактора доступности. Чем выше клиренс и чем ниже биодоступность, тем меньше будет средняя концентрация препарата в крови при назначенной схеме приёма внутрь.

Частота приёма препарата в пределах суточной дозы для поддержания его стационарной концентрации зависит от величины периода полувыведения: если он короче 4 ч, ЛС следует принимать не менее четырёх раз в сутки, если 4-8 ч - три раза в день, если более 8 ч - два раза в день. Это правило неприменимо для специальных ЛФ пролонгированного действия (например, для нитратов), так как длительность поддержания концентрации препаратов в крови в этих случаях определяется не периодом полувыведения, а продолжительностью их замедленного высвобождения из ЛФ и последующего поступления в кровь.

Концентрация лекарственного вещества в крови и фармакологический эффект. Возможна различная связь этих параметров.

Факторы, количественно и качественно изменяющие эффект лекарственных средств

Контрольные вопросы

Цель

После изучения темы студент должен уметь оценивать действие лекарственных препаратов на пациента и знать:

ФД - раздел клинической фармакологии, изучающий механизмы действия ЛС (сущность процессов взаимодействия с тканевыми, клеточными или субклеточными специфическими и неспецифическими рецепторами) и фармакологические эффекты (их содержание и изменения в зависимости от возраста, пола больного, характера и течения заболевания, сопутствующей патологии).

Выбор лекарственного препарата для лечения конкретного заболевания или синдрома основан не только на понимании его механизма действия, но и на знании особенностей фармакологических эффектов ЛС при патологических состояниях, свойственных разным возрастным группам больных.

Механизм действия лекарственных средств

Подавляющее большинство ЛС оказывает лечебное действие посредством изменения деятельности физиологических систем организма. Под влиянием лекарственных веществ в организме, как правило, изменяется скорость течения различных естественных процессов. Торможение или возбуждение приводит соответственно к угнетению или усилению соответствующих функций органов и тканей. В результате изменяется течение патологических процессов, послуживших причиной развития заболевания, нормализуются нарушенные функции, происходит регресс симптомов.

Выделяют следующие механизмы действия ЛС:

Действие лекарственных средств на специфические рецепторы

Рецепторы клеток - макромолекулярные структуры, обладающие избирательной чувствительностью к определённым химическим соединениям. Взаимодействие ЛС с рецепторами вызывает биохимические и физиологические изменения в клетках и организме в целом, что приводит к развитию того или иного фармакологического эффекта.

В зависимости от действия на рецепторы вещества разделяют на:

Антагонизм к рецепторам может быть:

Следует учитывать, что количество рецепторов на поверхности клеток и их чувствительность непостоянны, неодинаковы и зависят от многих факторов (возраст, патологический процесс, повреждение тканей и др.), а также от влияния самих ЛС. Так, количество и (или) функциональная активность рецепторов могут уменьшаться при длительном использовании препаратов-агонистов, что сопровождается постепенным ослаблением фармакологического эффекта (толерантностью). Возможно увеличение количества и (или) усиление функциональной активности рецепторов под воздействием препарата-антагониста. Клинически это может манифестировать развитием синдрома отмены после резкого прекращения введения препарата.

Влияние лекарственных средств на активность ферментов

Некоторые ЛС усиливают или угнетают активность специфических ферментов (внутриклеточных или внеклеточных). Ведущую роль в обеспечении функций клеток играет универсальная аденилатциклазная система клеток, и действие многих ЛС связано с активностью ферментов аденилатциклазы или фосфодиэстеразы, регулирующих концентрацию внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ).

ЛС могут стимулировать или ингибировать ферменты, взаимодействовать с ними в разной степени, обратимо или необратимо, что влияет на выраженность и продолжительность фармакологического эффекта.

Физико-химическое действие лекарственных средств на мембраны клеток

Физико-химическое действие на мембраны клеток состоит в изменении трансмембранного электрического потенциала в результате влияния на транспорт ионов через мембрану клеток. Это имеет значение для деятельности клеток нервной и мышечной систем: нарушается проведение нервных импульсов через синапсы, подавляется электрическая активность клеток.

Таким образом действуют антиаритмические, противосудорожные препараты, средства для общего наркоза и местные анестетики.

Доза и дозовый режим

Действие ЛС в большой степени определяется его дозой. В зависимости от неё (концентрации) изменяется скорость развития эффекта, его выраженность, продолжительность и характер (рис. 9).

Виды доз лекарственных веществ

Известно, что действие лекарственного препарата на организм зависит от его химической структуры, физико-химических свойств и дозы. Последние по своим характеристикам, назначению и эффекту могут различаться.

Наименьшую дозу ЛС, после приёма которой возникает минимальный терапевтический эффект, называют пороговой или минимальной терапевтической дозой. В медицинской практике для лечения больных используют так называемую среднюю терапевтическую (лечебную) дозу, после приёма которой у большинства больных наблюдают устойчивый терапевтический эффект.

В ряде случаев эта доза оказывает недостаточный лечебный эффект и приходится прибегать к более высоким дозам, что небезопасно для организма. Именно поэтому для большинства ЛС установлены предельно допустимые дозы на один приём и приём в течение суток - высшая разовая доза (ВРД) и высшая суточная доза (ВСД).

ВРД лекарственного вещества - предельно допустимая доза, разрешённая для одного приёма. После её применения наблюдают наибольший лечебный эффект.

ВСД - предельно допустимая доза лекарственного вещества, разрешённая для приёма в течение суток.

Обычно ВРД и ВСД устанавливают для препаратов списка «А» (ядовитые и наркотические вещества) и «Б» (сильнодействующие вещества).

Диапазон доз ЛС от минимальной терапевтической до высшей разовой называют широтой терапевтического действия вещества.

Чем она больше, тем менее токсичен препарат, и наоборот.

Кроме вышеперечисленных, известны другие дозы ЛС.

Токсическая доза - доза лекарственного вещества, вызывающая отравление без смертельного исхода.

Смертельная (летальная) доза - доза лекарственного вещества, приём которой приводит к смерти.

Курсовая доза - доза лекарственного вещества, предназначенная для проведения курса лечения.

В клинической практике чаще всего применяют следующие виды доз:

Дозовый режим - величина дозы (однократной или суточной) и частота введения ЛС в течение суток. Дозовый режим зависит от многих факторов, но наиболее важным из них считают период полувыведения. Рациональный план ФТ предусматривает введение начальной терапевтической дозы с последующим применением такой же дозы в интервалы, соответствующие периоду полувыведения ЛС. Для препаратов с очень коротким (бензил-пенициллин - 30 мин) или длинным (дигитоксин - 9 дней) периодом полувыведения эти режимы не подходят, так как слишком частые введения обременительны, а редкие - вызывают значительные колебания плазменной концентрации препарата. Это снижает фармакологический эффект и повышает токсичность ЛС. В таких случаях прибегают к другим дозовым режимам. Если период полувыведения короткий, начальную дозу увеличивают так, чтобы она оставалась эффективной до окончания дозового интервала. Такой режим наиболее рационален при применении бензилпенициллина, так как его высокие начальные концентрации малотоксичны и только 0,3% дозы препарата остаётся в организме к концу обычного 4-часового дозового интервала. Препараты с низким терапевтическим индексом (отношение терапевтической дозы к токсической) и коротким периодом полувыведения (например, норэпинефрин) обычно назначают внутривенно капельно.

На дозовый режим заметно влияет функциональное состояние органов элиминации (печень, почки) и кровообращения. Изучение ФК антибиотиков у больных с почечной недостаточностью показало, что элиминация хлорамфеникола и эритромицина почти не изменяется, а гентамицин и стрептомицин выводятся значительно медленнее, поэтому частоту их введения необходимо снижать. При заболеваниях печени метаболизм ЛС замедляется, и препараты вводят реже.

Принципы дозирования лекарственных веществ в зависимости от возраста и массы тела

Действие лекарственных веществ на организм зависит от возраста. Известно, что дети и лица старше 60 лет более чувствительны к действию ЛС. Именно поэтому при определении доз ЛС обязательно принимают во внимание возраст больных. ВРД и ВСД ядовитых и сильнодействующих веществ для пациентов разных возрастных групп приведены в соответствующих таблицах Государственной фармакопеи. Для остальных ЛС дозы (в зависимости от возраста) рассчитывают исходя из дозы для взрослого (старше 25 лет), которую принимают за единицу (табл. 3).

Для лиц старше 60 лет дозу лекарственного вещества (кроме антибиотиков, витаминов и сульфаниламидов) уменьшают до ²/₃ или ¹/₂ дозы взрослого.

Особенности дозирования лекарственных средств у новорождённых

Несовершенство рецепторного аппарата новорождённых, выражающееся в его различной функциональной активности, приводит к большим индивидуальным колебаниям ответной реакции организма ребёнка на введение стандартных доз ЛС. Так, например, непрогнозируемые реакции на лекарственные препараты у новорождённых регистрируют в 3-5 раз чаще, чем у взрослых.

Таким образом, незавершённость развития организма новорождённых приводит к тому, что риск возникновения у них побочных эффектов на приём ЛС существенно выше, чем у взрослых.

В настоящее время выделяют следующие механизмы, ответственные за формирование побочных эффектов ФТ у новорождённых.

Ввиду существенных различий в ФД ЛС у детей (особенно первого года жизни) и взрослых, простое пропорциональное возрасту уменьшение дозы при расчёте безопасной и эффективной дозы ЛС для ребёнка недопустимо, так как может привести к непредсказуемым последствиям (табл. 4).

Ряд зарубежных авторов предлагают расчёт дозы ЛС на килограмм массы тела ребёнка. Например, правило Кларка: доза для ребёнка = взрослая доза х масса ребёнка [кг] ÷ 70.

Этот метод вызывает определённые возражения, так как у многих детей (особенно младшей возрастной группы) объём жидкости в организме нестабилен и может способствовать уменьшению или увеличению массы тела. Именно поэтому доза ЛС, рассчитанная только на основании массы тела ребёнка, может оказаться как неэффективной, так и токсической.

Отечественными учёными разработано несколько схем расчёта доз ЛС для ребёнка с учётом массы его тела, возраста, функционального состояния и др.

Для детей с нормальной массой тела дозу ЛС можно рассчитать по формуле К = 2 х возраст (годы) + масса тела,

где К - процент дозы взрослого.

Например, доза ЛС для ребёнка в возрасте 4 лет и массой 14 кг составит

К = 2 х 4 + 14 = 22%,

т.е. 22% дозы взрослых.

Дозы ЛС, к которым дети, как правило, менее чувствительны (ферментные препараты, витамины и др.), рассчитывают по формуле

[К⁺] = 2 х возраст (годы) + (масса тела + 12).

Для препаратов, к которым дети более чувствительны (средства для наркоза, наркотические анальгетики, снотворные, транквилизаторы), дозу рассчитывают по формуле:

[К^-] = 2 х возраст (годы) + (масса тела - 12).

Если по этой формуле, например, рассчитать дозу наркотических анальгетиков для ребёнка первого года жизни, получится отрицательная величина, т.е. наркотические анальгетики детям этого возраста не назначают (соответствует действующим нормам).

Детям с избыточной массой тела или недостаточным питанием дозу ЛС целесообразно рассчитывать индивидуально, пользуясь для расчёта так называемым дозис-фактором. Для того чтобы рассчитать дозу ЛС с учётом дозис-фактора, необходимо дозу ЛС для взрослых пересчитать на 1 кг массы тела взрослого и полученную среднетерапевтическую дозу для взрослых разделить на 70, а затем умножить массу тела ребёнка (кг) на дозис-фактор, соответствующий его возрасту (табл. 5).

Например, необходимо рассчитать разовую дозу ацетилсалициловой кислоты для ребёнка в возрасте 8 лет с массой тела 22 кг, т.е. ребёнка с гипотрофией. Средняя разовая доза ацетилсалициловой кислоты составляет 0,5 г. Необходимо рассчитать количество препарата для взрослых: 0,5 -г 70 = 0,0071. Как видно из таблицы, дозис-фактор для ребёнка в возрасте 8 лет равен 1,4. Умножаем расчётную дозу препарата на дозис-фактор: 0,0071 х 1,4 = 0,0099 г. Таким образом, доза ацетилсалициловой кислоты для ребёнка пониженного питания в возрасте 8 лет равна 0,0099 х 22 кг = 0,22 г.

При назначении детям различного возраста сильнодействующих и ядовитых ЛС, относящихся к списку «А» и «Б», медицинский работник обязан руководствоваться таблицей дозирования ЛС, опубликованной в Х Государственной фармакопее СССР. Дозу других ЛС, не относящихся к списку «А» и «Б», для детей рассчитывают следующим образом: ребёнку первого года жизни назначают ¹/₂₄-¹/₁₂ дозы взрослых, в возрасте одного года - ¹/₁₂ дозы взрослых, 2-3 лет - ¹/₈, 4-6 лет - ¹/₆ дозы, 6 лет - ¹/₄ дозы, 7 лет - ¹/₃ дозы, 8-14 лет ¹/₂ дозы, 15-16 лет - ³/₄ дозы взрослых.

Следует понимать, что подбор дозы ЛС следует осуществлять строго индивидуально для каждого ребёнка. При этом необходимо учитывать как особенности его функционального развития и степень тяжести патологического процесса, так и особенности ФД и ФК конкретных ЛС. Также следует помнить, что доза ЛС для ребёнка, рассчитанная любым методом, не должна превышать таковую для взрослых.

Влияние индивидуальных особенностей организма на действие лекарственных средств

В эксперименте на животных было показано, что к ряду веществ (никотин, стрихнин) мужские особи менее чувствительны, чем женские. Кроме того, были отмечены различия в метаболизме ряда веществ, но клинически проблема зависимости действия ЛС от пола пациента исследована недостаточно.

Женщины, особенно во время беременности, могут быть более чувствительны к лекарственным препаратам.

Возраст

Чувствительность к ЛС меняется в зависимости от возраста. В связи с этим выделяют так называемую перинатальную фармакологию, исследующую особенности влияния ЛС на плод на сроках гестации от 24 нед до родов, и на новорождённого (до 4-й нед жизни). По чувствительности к ЛС плод в последние 3 мес гестации и новорождённые в первый месяц жизни существенно отличаются от взрослых. Это связано с недостаточной активностью многих ферментов, сниженной функцией почек, повышенной проницаемостью ГЭБ и недоразвитием ЦНС. Рецепторы в этот период жизни также обладают иной чувствительностью к ЛС. Например, новорождённые более чувствительны к некоторым веществам, влияющим на ЦНС (в частности, к морфину). Для них очень токсичен хлорамфеникол, применение которого может привести к смертельному исходу. Это объясняется тем, что печень новорождённых не синтезирует ферменты, необходимые для детоксикации препарата. Детям младшего возраста не следует назначать лекарственные вещества, усиливающие секрецию желёз (бронхиальных, слизистой оболочки носа и др.), так как они могут вызвать нарушения дыхания и послужить причиной развития патологии дыхательной системы.

В пожилом и старческом возрасте замедлено всасывание ЛС, менее эффективно протекает их метаболизм, снижена скорость экскреции препаратов почками. В целом чувствительность к большинству лекарственных препаратов в пожилом и старческом возрасте повышена, в связи с чем дозу необходимо снизить. При этом ассортимент лекарственных веществ следует ограничивать минимально токсичными средствами.

Изучение особенностей действия и применения ЛС у лиц пожилого и старческого возраста (гериатрическая фармакология) приобретает всё большее значение, так как доля пациентов этих возрастных групп среди населения значительно возросла.

Генетические факторы

Чувствительность к ЛС может быть обусловлена генетически. Это выражается как количественно, так и качественно. Например, при генетической недостаточности холинэстеразы плазмы крови длительность действия миорелаксанта суксаметония йодида резко возрастает и может достигать 6-8 ч и более (в обычных условиях препарат действует в течение 5-7 мин).

Известно, что скорость ацетилирования противотуберкулёзного средства изониазида варьирует довольно широко. Выделяют лиц с быстрой и медленной метаболизирующей активностью. Считают, что при отсутствии у пациентов генов, которые регулируют синтез фермента, обеспечивающего ацетилирование, происходит медленная инактивация препарата.

Известны примеры развития атипичных реакций на введение различных веществ (идиосинкразия). Например, противомалярийные препараты из группы 8-аминохинолина (примахин и др.) у лиц с генетической энзимопатией могут вызвать гемолиз (дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы приводит к образованию хинона, который и обладает гемолитическим действием). Известны и другие вещества с потенциальным гемолитическим действием. К ним относят аминохинолины (примахин, хлорохин), сульфоны (дапсон), сульфаниламиды (сульфаниламид, сульфацетамид, сульфаметоксипиридазин), нитрофураны (фуразолидон, нитрофурантоин), ненаркотические анальгетики (ацетилсалициловая кислота) и другие вещества (налидиксовая кислота, хинин, хинидин, хлорамфеникол).

Исследование влияния генетических факторов на чувствительность организма к лекарственным веществам - основная задача специальной области фармакологии - фармакогенетики.

Функциональное состояние организма

Действие препаратов может зависеть от состояния организма, в частности - от сопутствующей патологии, на фоне которой их назначают. Так, жаропонижающие средства снижают температуру тела только при лихорадке (при нормотермии они не действуют). Действие сердечных гликозидов на кровообращение осуществляется только на фоне СН. Гипотензивный эффект ганглиоблокато-ров тем более выражен, чем выше тонус симпатической нервной системы. При гиперфункции щитовидной железы повышается чувствительность миокарда к эпинефрину.

Значение суточных ритмов

Суточные ритмы имеют большое значение для функционирования организма. Общеизвестно, что чередование фаз бодрствования и сна существенно сказывается на активности нервной системы и эндокринных желёз и, соответственно, на состоянии других органов и систем. В свою очередь это отражается на чувствительности организма к различным веществам. Исследование зависимости фармакологического эффекта от суточного периодизма - одна из основных задач нового направления, названного хроно-фармакологией. Последняя включает хронофармакодинамику и хронофармакокинетику.

В зависимости от времени суток действие веществ может изменяться не только количественно, но и качественно. В большинстве случаев наиболее выраженный эффект ЛС отмечают в период максимальной активности (у людей - в дневное время, у ночных животных - в тёмное время суток). Так, у человека болеутоляющее средство морфин более активно в начале второй половины дня, чем ранним утром или ночью. Обнаружены суточные колебания продукции эндогенных пептидов с анальгетической активностью (энкефалинов и эндорфинов). При стенокардии нитроглицерин более эффективен утром, чем во второй половине дня.

Токсичность веществ также в большой степени зависит от суточного периодизма. Так, при введении фенобарбитала в токсической дозе животным в разное время суток летальность колеблется от 0 до 100%. Фармакологические параметры также зависят от суточных ритмов. В частности, наибольшее всасывание противогрибкового препарата гризеофульвина у человека регистрируют примерно в 12 ч дня. В течение суток изменяется метаболизм веществ (например, фенобарбитала). В зависимости от времени суток существенно трансформируются функция почек и их способность элиминировать фармакологические средства. Доказано, что у человека особенно большое количество амфетамина выделяется почками ранним утром, что, по-видимому, связанно с колебаниями рН мочи. Препараты лития при введении внутрь в меньшем количестве выделяются ночью, чем в дневное время.

Таким образом, ФД и ФК веществ зависят от суточного периодизма. К этому следует добавить, что сами ЛС могут влиять на фазы и амплитуду суточного ритма. Необходимо учитывать, что результат их взаимодействия с организмом в разное время суток может изменяться при различных патологических состояниях и заболеваниях.

Хотя объём сведений в области хронофармакологии весьма ограничен, значимость этих данных для рационального дозирования препаратов в зависимости от времени приёма не вызывает сомнений. Известно, что для физиологических функций определённое значение имеют также сезонные ритмы, что, очевидно, сказывается на эффектах ЛС.

Алкоголь и табакокурение

Этиловый спирт способен оказывать выраженное действие на процессы метаболизма ряда ЛС, отличающееся при однократном и длительном применении. В первом случае он угнетает активность печёночных ферментов и замедляет биотрансформацию таких средств, как барбитураты, бензодиазепины, фенотиазиды, амитриптилин, сахароснижающие средства для приёма внутрь и непрямые антикоагулянты. На этом фоне выраженность их эффекта возрастает. Кроме того, указанные препараты сами способны усиливать действие этилового спирта на организм.

Длительное применение этилового спирта (хронический алкоголизм), наоборот, сопровождается увеличением активности ферментов, участвующих в лекарственном метаболизме. Эффективность ФТ многими ЛС (барбитураты, бензодиазепины, парацетамол) при этом снижается.

При совместном применении ЛС (метронидазол, фуразолидон, хлорамфеникол и др.) с этанолом в результате угнетения биотрансформации последнего может наблюдаться антабусный эффект. При этом в организме в избытке накапливается ацетальдегид (один из продуктов окисления этанола) и возникает интоксикация. Следует также иметь в виду, что при алкогольных поражениях печени метаболизм многих ЛС может нарушаться. При этом увеличивается период полувыведения препаратов, что может приводить к их материальной кумуляции и передозировке.

Табакокурение (курение высушенных листьев табака) также влияет на ФТ. Компоненты табачного дыма (никотин, 3,4-бензиперен и их производные) способны в значительной степени изменять биотрансформацию некоторых ЛС. Например, известно, что курение повышает скорость метаболизма пропранолола, теофил-лина, хлорпромазина и диазепама.

Виды действия лекарственных средств

Характер действия лекарственных веществ на организм различен и зависит от многих факторов, в том числе и от свойств самого препарата.

Виды действия лекарственных веществ на организм и их краткие характеристики представлены в табл. 6.

Важнейшими характеристиками ЛС считают время действия препарата, быстроту наступления эффекта, его силу и продолжительность. Во времени действия препарата выделяют:

Латентный период действия ЛС - время с момента приёма препарата до начала его терапевтического действия. Чем короче латентный период, тем быстрее препарат начинает действовать.

Период максимального действия ЛС - время, в течение которого в максимальной мере проявляется терапевтический эффект препарата.

Время удержания эффекта - показатель, определяющий частоту и длительность приёма препарата и связанный с особенностями его ФК.

Время последействия ЛС - время после прекращения приёма препарата, в течение которого в организме сохраняются функциональные изменения, вызванные его действием.

Быстрота, сила и продолжительность действия ЛС зависят от многих факторов, среди которых можно выделить основные:

Если функциональное состояние сохранено, при правильном подборе доз ЛС, как правило, достигают нужного терапевтического эффекта. В тех случаях, когда функциональное состояние организма или органов-мишеней в результате патологического процесса резко нарушено, реакция на ЛС может уменьшиться, отсутствовать или быть извращенной.

Взаимодействие лекарственных средств

Если одновременно используют два и более лекарственных веществ, принято считать, что они оказывают комбинированное действие, которое может протекать по типу синергизма или антагонизма (рис. 10).

Синергизм - взаимное усиление действия при одновременном применении ЛС. Он может быть суммарным (простое сложение эффектов) и потенциальным, когда совместный эффект лекарственных веществ усиливается в несколько раз. Примером синергизма служит совместное применение метамизола натрия и кофеина при головной боли.

Выделяют четыре вида синергизма ЛС:

Антагонизм - взаимное ослабление действия при одновременном применении ЛС. Например, антагонистами считают вяжущие и слабительные вещества, средства, снижающие артериальное давление (АД) и повышающие его.

Сенситизация - применение нескольких ЛС, обладающих различными, зачастую неоднотипными механизмами действия, усиливается фармакологическое действие лишь одного из препаратов, входящих в комбинацию.

Другим примером сенситизирующего действия ЛС может быть увеличение концентрации ионов железа в плазме крови при совместном назначении аскорбиновой кислоты и препаратов, содержащих железо. Такой вид взаимодействия ЛС выражают формулой 0 + 1 = 1,5.

Аддитивное действие ЛС - вид взаимодействия, при котором фармакологический эффект комбинации ЛС больше, чем эффект каждого отдельного препарата, входящего в комбинацию, но меньше математической суммы их эффектов. Пример терапевтический эффект от совместного назначения β₂-адреномиметика сальбутамола и ингибитора фосфодиэстеразы теофиллина пациентам, страдающим бронхиальной астмой. Сальбутамол и теофиллин обладают бронхолитическим (бронхорасширяющим) действием. Такой вид взаимодействия ЛС выражают формулой 1 + 1 = 1,75.

Суммация эффектов ЛС - вид взаимодействия, при котором фармакологический эффект их комбинации равен математической сумме фармакологических эффектов каждого из совместно назначенных препаратов. Например, совместное назначение пациентам с СН двух мочегонных средств - этакриновой кислоты и фуросемида (относят к группе петлевых диуретиков, т.е. обладают близким механизмом действия) - приводит к суммации их мочегонного действия. Такой вид взаимодействия выражают формулой 1 + 1 = 2.

Потенцирование эффекта ЛС - вид взаимодействия, при котором фармакологический эффект комбинации ЛС больше математической суммы фармакологических эффектов каждого отдельного из одновременно назначенных препаратов (например, гипертензивный эффект комбинации глюкокортикоида преднизолона и а-адреномиметика норэпинефрина при шоке; бронхолитический эффект преднизолона и ингибитора фосфодиэстеразы аминофиллина при астматическом статусе). Такой вид взаимодействия ЛС выражают формулой 1 + 1 = 3.

При антагонизме ЛС в результате совместного применения нескольких препаратов ослабляется или блокируется фармакологическое действие одного или нескольких средств, входящих в комбинацию. Например, при совместном назначении органических нитратов и β₁-адреноблокаторов для лечения ИБС последние, блокируя β₁-рецепторы сердца, препятствуют развитию рефлекторной тахикардии, вызываемой препаратами нитроглицерина. Такой вид взаимодействия выражается формулой 1 + 1 = 0,5.

В основе взаимодействия ЛС лежат четыре основных механизма, обусловливающих его основные типы:

Фармацевтическое (физико-химическое) взаимодействие лекарственных средств

Фармацевтическое (физико-химическое) взаимодействие ЛС - физико-химические процессы, происходящие при совместном применении препаратов до введения их в организм больного (в шприце, капельнице и др.), в месте инъекции и просвете ЖКТ.

Например, при совместном применении раствора ингибитора фосфодиэстеразы аминофиллина, антигистаминного препарата дифенгидрамина или аминофиллина и сердечного гликозида строфантина-К происходит образование белой взвеси.

Вследствие простого химического взаимодействия препаратов происходит реакция нейтрализации, в результате которой смешиваемые ЛС теряют свою фармакологическую активность.

Правильный подбор ЛС для совместного применения подразумевает тщательный учёт их совместимости. В табл. 7 приведены примеры несовместимых ЛС.

Физико-химическое взаимодействие может протекать без внешних признаков, но возможно образование осадка в растворах, изменение их цвета, выделение газа. Если смешивание веществ в одном шприце или капельнице сопровождается такими явлениями, следует отказаться от применения препарата или прекратить введение, если оно уже начато. К аминокислотам и жировым эмульсиям нельзя добавлять растворы натрия гидрокарбоната и маннитола.

Всасывание тетрациклинов, дигоксина и хлорпромазина нарушают антацидные средства, тетрациклинов - препараты, содержащие соли висмута, железа. Препараты кальция образуют с тетрациклинами невсасывающиеся хелаты.

В настоящее время весьма распространено применение разнообразных энтеросорбентов, но следует помнить, что они адсорбируют другие ЛС, в результате чего терапевтическая активность последних может снижаться.

Вероятность физико-химического взаимодействия можно существенно уменьшить, если тщательно планировать и соблюдать способ, время, последовательность и порядок введения препаратов.

Фармакодинамическое взаимодействие лекарственных средств

В результате фармакодинамического взаимодействия ЛС возможно развитие следующих процессов.

Потенцирование эффекта от применения комбинации некоторых препаратов в одних случаях может оказать благоприятное действие, а в других - вызвать нежелательный эффект, связанный с возможностью развития побочных явлений.

Благоприятное взаимодействие ЛС отмечают, например, при комбинированном применении ряда гипотензивных средств с диуретиками, β-адреноблокаторов с периферическими вазодилататорами, салуретиков с калийсберегающими препаратами.

Неблагоприятное взаимодействие ЛС (6-10% случаев) манифестирует, например, повышением токсичности сердечных гликозидов при их комбинированном применении с салуретиками.

Фармакодинамическое взаимодействие препаратов широко используют с целью получения оптимального терапевтического эффекта. Способность антигипертензивных средств усиливать действие друг друга - необходимое условие рационального лечения артериальной гипертензии (АГ). Комбинация ингибиторов АПФ с тиазидными диуретиками не только обеспечивает более мощное гипотензивное действие, но и предупреждает развитие гипокалиемии. В анестезиологии широко применяют комплекты лекарственных препаратов для потенцирования действия средств для наркоза и устранения их побочных эффектов.

В стационаре больной нередко получает до 4-10 препаратов и более одновременно, а в амбулаторных условиях - три ЛС и более. Количество назначаемых препаратов обычно зависит от тяжести состояния, характера основной патологии и наличия нескольких сопутствующих заболеваний, а также от продолжительности пребывания больного в лечебном учреждении. Нередко пациенты (иногда - не без участия врача) злоупотребляют приёмом снотворных, седативных, психотропных средств и антибиотиков.

Взаимодействие ЛС может начаться ещё на стадии, предшествующей проникновению в организм (фармацевтическое взаимодействие), например, при их смешивании в растворах для внутривенного введения. Позднее они могут взаимодействовать на этапе от поступления в организм до всасывания из ЖКТ (во время него); после поступления в систему кровообращения и органы, где ЛС подвергаются метаболизму; в органах и тканях, где осуществляется их фармакологический эффект; во время элиминации.

В настоящее время ни у кого не вызывает сомнений, что эффективное лечение многих заболеваний (например, гипертонической болезни [ГБ], БА, язвенной болезни желудка, ревматоидного артрита и др.) возможно только при комбинированном применении ЛС.

Ввиду увеличения продолжительности жизни населения постоянно увеличивается число пациентов, страдающих сочетанной патологией, включающей два, три заболевания и более, что, соответственно, требует одновременного и (или) последовательного назначения нескольких ЛС.

Одновременное использование нескольких препаратов у одного пациента называют полипрагмазией. Она может быть рациональной, т.е. полезной для больного, и, наоборот, приносить ему вред.

Как правило, в практических условиях одновременное назначение нескольких ЛС для лечения одного заболевания преследует три основные цели:

При этом комбинируемые ЛС могут действовать на одни и те же звенья патогенеза или разные составляющие патологического процесса. Например, при лечении ГБ возможно применение комбинации блокаторов медленных кальциевых каналов (БМКК) и мочегонных средств. Первые обладают мощными вазодилатирующими (сосудорасширяющими) свойствами, в основном в отношении периферических артериол, снижают их тонус и тем самым способствуют снижению АД. Большинство мочегонных средств уменьшают АД путём усиления экскреции (выведения) ионов Na+ с мочой, снижения объёма циркулирующей крови (ОЦК) и внеклеточной жидкости и уменьшения сердечного выброса, т.е. две разные группы ЛС, воздействуя на различные звенья патогенеза ГБ, усиливают эффективность антигипертензивной терапии.

Примером комбинирования ЛС для предупреждения побочных эффектов может служить назначение нистатина для предупреждения развития кандидоза (грибковое поражение слизистых оболочек) при длительном лечении антибиотиками из группы пенициллина, тетрациклина, неомицина или применение препаратов, содержащих ионы К+, для предупреждения развития гипокалиемии на фоне лечения сердечными гликозидами пациентов с СН.

Фармакокинетическое взаимодействие лекарственных средств

После всасывания препараты могут взаимодействовать:

Фармакокинетическое взаимодействие чаще бывает неожиданным в отличие от фармакодинамического взаимодействия, особенно в случаях, когда ФК препаратов недостаточно изучена. При фармакокинетическом взаимодействии один препарат трансформирует активность другого, изменяя его абсорбцию, распределение, связывание с белками плазмы крови, метаболизм или экскрецию.

Возможно влияние ЛС на моторику ЖКТ, кислотность желудочного содержимого, состояние кровообращения в органах пищеварения. От этого зависит всасывание других препаратов через ЖКТ. Так, повышение значений рН желудочного содержимого (снижение кислотности) на фоне приёма натрия гидрокарбоната, блокаторов Н₂-рецепторов (ранитидин, фамотидин) или ингибиторов Н⁺, К⁺-АТФазы (омепразол) способствует существенному ослаблению всасывания антибиотиков тетрациклинового ряда. Метоклопрамид может снижать усвоение дигоксина, поскольку ускоряет его эвакуацию из зоны всасывания. Хорошо известно, что полнокровие слизистой оболочки ЖКТ, вызываемое этанолом, ускоряет всасывание аминофиллина.

ЛС могут вступать во взаимодействие при транспорте кровью и распределении в органах и тканях. Так, взаимодействуя с белками плазмы крови, некоторые НПВС вытесняют сульфаниламиды из связи с альбуминами и способствуют увеличению их свободной фракции. Дигоксин аналогичным образом может повышать кардиотоксичность хинидина.

Взаимодействие лекарственных средств и процессы биотрансформации

Какое бы благо ни приносил лекарственный препарат, организм от него всегда защищается как от чужеродного соединения ксенобиотика. Важнейший механизм такой защиты - метаболизм ЛС. Один из ведущих органов, обеспечивающих биотрансформацию лекарственных препаратов, - печень. Различные ферменты печени метаболизируют ЛС, в результате чего вещества утрачивают активность (в конечном счете, всегда происходит инактивация, хотя на некоторых этапах могут образовываться активные метаболиты) и приобретают структуру, позволяющую организму активно выводить их.

Принципиально важно, что активность ферментов, метаболизирующих ЛС, может изменяться под влиянием ксенобиотиков. Возможно её повышение (индукция) и снижение (ингибирование). Лекарственные препараты, стимулирующие активность ферментов, называют индукторами микросомальных ферментов печени, а снижающие - ингибиторами. При этом ЛС изменяют как собственный метаболизм, так и биотрансформацию ряда других препаратов.

Индукция ферментов метаболизма происходит постепенно, в течение 2-4 сут. При отмене применения индуктора ферментативная активность приблизительно в такие же сроки возвращается к исходной. Именно поэтому следует иметь в виду, что присоединение индуктора к другому ЛС приведёт к ускорению метаболизма и снижению фармакологического эффекта последнего. Если эффективную дозу препарата подбирали на фоне параллельного приёма средства-индуктора, его отмена повлечёт за собой избыточное действие первого препарата. Так, присоединение фенобарбитала к варфарину приведет к ослаблению антикоагулянтного эффекта последнего. С другой стороны, если дозу варфарина подбирали на фоне одновременного приёма барбитурата, отмена применения фенобарбитала будет способствовать возникновению признаков передозировки антикоагулянта. Не следует забывать, что некоторые препараты безрецептурного отпуска, а следовательно, часто применяемые больными с целью самолечения, могут содержать барбитураты (корвалол^♠ и др.).

Выраженной способностью к индукции микросомальных ферментов печени обладает рифампицин, в связи с чем он ослабляет эффективность гормональных контрацептивов, противоэпилептических средств и варфарина.

Ингибиторы ферментов печени, напротив, снижают метаболизм других ЛС, поэтому последние накапливаются и могут оказывать токсическое действие. Например, эритромицин или ципрофлоксацин способствуют кумуляции теофиллина, особенно при использовании его ЛФ длительного действия. В итоге через 5-7 дней совместного применения противомикробных средств и теофиллина возникают признаки передозировки последнего.

Хорошо известно, что взаимодействие азатиоприна или меркаптопурина с аллопуринолом может оказаться фатальным для больного. Дело в том, что аллопуринол ингибирует ксантиноксидазу, которая метаболизирует и азатиоприн, и меркаптопурин, в результате чего оба средства накапливаются в организме и вызывают тяжелейшую интоксикацию.

Следует иметь в виду, что индукторы микросомальных ферментов печени могут повышать гепатотоксичность некоторых других ЛС. Так, фенобарбитал повышает вероятность токсического действия тетрациклинов на печень. Это объясняется тем, что в результате индукции ферментов могут накапливаться некоторые токсичные метаболиты, которые и оказывают повреждающее действие на гепатоциты.

Возможно взаимодействие ЛС на этапе выведения из организма. Экскреция почками многих лекарственных препаратов со свойствами кислот или оснований зависит от рН мочи. Если моча обладает кислой реакцией, из организма быстрее выводятся препараты со свойствами оснований (кодеин, морфин, хинидин). При ощелачивании мочи активнее выводятся препараты со свойствами кислот (барбитураты, салицилаты, сульфаниламиды, фенилбутазон и некоторые другие НПВС).

Некоторые ЛС элиминируются из организма посредством канальцевой секреции. Конкурируя за механизмы активного переноса, ЛС могут замедлять выведение друг друга. Так, канальцевую секрецию дигоксина нарушают такие средства, как спиронолактон, хинидин, амиодарон, верапамил, нифедипин, что может привести к развитию признаков гликозидной интоксикации.

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС целесообразно контролировать с помощью лекарственного мониторинга. К сожалению, в России лекарственный мониторинг с определением концентрации лекарственных препаратов в крови в клинической практике практически не используют, хотя в ряде стран это исследование относят к категории рутинных.

Нежелательные эффекты лекарственных средств

При проведении ФТ, к сожалению, нередко возникают нежелательные эффекты ЛС, но часть из них можно предупредить с помощью профилактики и коррекции.

Нежелательные эффекты - любые реакции на ЛС, возникающие при использовании препаратов для лечения, диагностики или профилактики заболеваний и причиняющие вред организму.

По тяжести клинического течения нежелательные реакции можно разделить на:

В большинстве случаев нежелательные эффекты зависят от концентрации ЛС в крови. При этом их содержание может соответствовать терапевтическому или токсическому уровню. Некоторым нежелательным эффектам не свойственна такая зависимость.

Задача медицинского персонала - предупредить возможность возникновения нежелательных эффектов:

Классификация нежелательных эффектов ЛС

Нежелательные эффекты, возникающие при терапевтической концентрации препарата в плазме крови

Такие эффекты можно разделить на несколько групп: побочные эффекты, аллергические и псевдоаллергические реакции, генетически детерминированные реакции, наркомании и синдром обкрадывания.

Побочные эффекты. Различают фармакодинамические и фармакокинетические побочные эффекты.

Фармакодинамические эффекты заложены в механизм действия ЛС; они первичны и служат признаком низкой избирательности действия препаратов (например, изопреналин возбуждает не только β₂-, но и β₁-адренорецепторы, что сопровождается тахикардией или аритмией).

Фармакокинетические эффекты вторичны и связаны со способностью ЛС оказывать определённое влияние на процессы биотрансформации экзогенных и эндогенных веществ. Так, индукторы микросомальных ферментов (барбитураты, рифампицин и др.) могут ускорять метаболизм гормонов, витаминов и приводить к гиповитаминозам. При длительном применении некоторых лекарственных веществ, например пропранолола, могут накапливаться фармакологически активные метаболиты, что создаёт условия для усиления ФД (брадикардия) средства.

Аллергические реакции. Некоторые ЛС могут взаимодействовать с белком, образуя комплексы, и этим придают ему антигенные свойства. Но чаще препараты, выступая в роли гаптенов, ковалентно связываются с белками и становятся истинными антигенами. Для возникновения аллергической реакции нужен период сенсибилизации, составляющий в среднем 10-14 дней. В ряде случаев период сенсибилизации протекает в скрытой форме (например, раньше больной получал бензилпенициллин вместе с консервированными продуктами) или имеет перекрёстный характер (например, ранее больному вводили цефалоспорины - β-лактамные антибиотики из той же группы, что и пенициллины). В этих случаях аллергическая реакция может развиваться быстрее - через 3-5 дней или даже мгновенно. Особенно велика опасность возникновения аллергических реакций у людей с наследственной склонностью к ним.

Псевдоаллергические реакции характеризуются прямым влиянием ЛС на тучную клетку без синтеза антител. В отличие от аллергических реакций они дозозависимы; у больных, как правило, нет отягощённого аллергического анамнеза; кожные пробы и пробы in vitro отрицательны. Псевдоаллергические реакции могут быть вызваны ампициллином (особенно у детей с инфекционным мононуклеозом и цитомегалией), йодсодержащими рентгеноконтрастными веществами, местными анестетиками, миорелаксантами, ацетилсалициловой кислотой и другими лекарственными препаратами.

Генетически детерминированные реакции относят к истинной идиосинкразии (гиперчувствительность или непереносимость). Как и два предыдущих вида побочных эффектов, генетические реакции предугадать невозможно. Они связаны либо с наследственным дефектом ферментных систем, либо с наследственными болезнями обмена веществ.

Развитие психической и физической зависимости (наркомании) вызывают такие препараты, как опий и его алкалоиды (морфин, кодеин), тримеперидин и другие синтетические наркотические анальгетики, кокаин, амфетамин, этанол, некоторые барбитураты и др.

Синдром обкрадывания возникает при использовании сильных вазодилататоров (нитратов, БМКК и др.). При этом улучшается кровоток в неишемизированных участках и, наоборот, происходит отток крови от участка органа, где сосуды склерозированы. В результате могут возникать нарушения мозгового или коронарного кровообращения.

Нежелательные эффекты, возникающие при токсической концентрации препарата в плазме крови

Токсические эффекты могут развиваться даже при незначительном увеличении концентрации препарата в плазме крови, возникшем в результате его кумуляции. Это особенно важно для препаратов с малой широтой терапевтического действия. При этом возникает опасность прямого токсического действия ЛС на соответствующий орган-мишень. Например, аминогликозидные антибиотики вызывают нефро- и отоксичность, хлорамфеникол гематотоксичность и др. Основные причины увеличения концентрации препаратов в крови - нарушение режима дозирования и незнание их ФК.

Существенная передозировка лекарственного препарата (отравление) - проблема особой области медицины - токсикологии. При токсическом воздействии могут возникать необратимые морфологические изменения в тканях и органах.

ЛС в терапевтических и токсических концентрациях способны вызвать эмбриотоксическое, тератогенное и фетотоксическое действие. Эти варианты нежелательного влияния могут быть следствием прямого токсического воздействия на плод, а также результатом нарушений гемодинамики в фетоплацентарной системе, гормонального, витаминного, углеводного, минерального балансов в организме беременной и плода.

Эмбриотоксический эффект возникает в первые 3 нед после оплодотворения, при этом неимплантированная бластоциста, как правило, погибает. Его могут вызвать гормоны (эстрогены, прогестагены, соматропин, дезоксикортон), антиметаболиты (меркаптопурин и др.), барбитураты, сульфаниламиды, антимитотические средства (колхицин и др.), фторсодержащие вещества, никотин и др.

Тератогенный эффект возникает в период с начала 4-й до конца 10-й недели беременности. Он заключается в нарушении дифференцировки тканей плода и возникновении аномалий внутренних органов и систем.

По степени опасности для человеческого плода различают три группы ЛС.

Первая группа - очень опасные для плода и поэтому абсолютно противопоказанные беременным препараты: талидомид^p, андрогены, метотрексат и другие антифолиевые препараты, диэтилстилбэстрол и оральные гормональные противозачаточные средства.

Вторая группа - менее опасные препараты: противоэпилептические средства (фенитоин, фенобарбитал и др.), сахароснижающие средства для приёма внутрь (толбутамид, глибенкламид и др.), цитостатики (хлорэтиламиноурацил, хлорамбуцил и др.). Третья группа - препараты, вызывающие пороки развития в предрасполагающих к этому условиях (I триместр беременности, возраст беременной, патология органов элиминации, дозы препарата и др.). Следует отметить, что ЛС этой группы широко применяют в клинической практике. К ним относят: антибиотики (хлорамфеникол, тетрациклины и др.), салицилаты, изониазид, имипрамин, галотан, антагонисты витамина К (этил бискумацетат, варфарин и др.), нейролептики и транквилизаторы, мочегонные средства, пропранолол и др.

Различные вещества чаще вызывают качественно похожие пороки развития. Всё зависит от того, в какие сроки беременности лекарственный препарат поступил в организм женщины.

Фетотоксический эффект - результат реакции созревающего или уже зрелого плода на ЛС. При этом реакция плода практически не отличается от таковой взрослого человека и может быть причиной развития тяжёлой патологии или даже гибели.

Следует отметить, что лекарства могут оказать влияние на плод ещё на стадии прогенеза, губительно воздействуя на размножение, трофику и функцию мужских и женских половых клеток, вызывая хромосомные аберрации или мутации генов.

Именно поэтому при планировании беременности необходимо не менее чем за полгода исключить приём всех ЛС.

Нежелательные эффекты, возникновение которых не связано с концентрацией препарата в плазме крови

Нежелательные эффекты, возникновение которых не связано с концентрацией препарата в плазме крови, относят к биологическим вторичным нежелательным эффектам:

Особое место среди нежелательных эффектов ЛС занимают синдром отмены, синдром рикошета и лекарственная зависимость.

Синдром отмены - развитие отрицательного фармакодинамического действия при резкой отмене ЛС после курсового лечения в течение нескольких месяцев или недель.

Синдром рикошета - возвращение выраженных симптомов заболевания, по поводу которого препарат был назначен, после резкого прекращения его приёма.

Лекарственная зависимость - патологическая потребность в приёме ЛС (как правило - психотропных), направленная на предупреждение развития синдрома абстиненции или нарушений психики при резком прекращении применения препарата. Выделяют психическую и физическую лекарственную зависимость. Психическая зависимость - состояние пациента, характеризующееся немотивированной потребностью в приёме какого-либо ЛС (чаще - психотропного) с целью предотвращения психического дискомфорта вследствие прекращения применения препарата, не сопровождающегося развитием абстиненции. Физическая зависимость - состояние пациента, характеризующееся развитием синдрома абстиненции вследствие прекращения приёма ЛС или в результате введения его антагониста. Абстиненция (абстинентный синдром) - состояние пациента, возникающее после прекращения приёма какого-либо психотропного ЛС и характеризующееся беспокойством, депрессией, потерей аппетита, спастическими болями в животе, головной болью, дрожанием, потливостью, слёзотечением, чиханием, «гусиной» кожей, повышением температуры тела и др.

Лекарственная устойчивость - отсутствие эффекта от приёма ЛС, не преодолеваемое увеличением дозы и сохраняющееся даже при назначении такой дозы препарата, которая всегда вызывает побочное действие. Механизм развития этого феномена не всегда ясен. Не исключено, что в его основе лежит не устойчивость организма пациента к какому-либо ЛС, а снижение индивидуальной чувствительности к препарату, обусловленное генетическими или функциональными особенностями конкретного больного.

Парамедикаментозное действие ЛС обусловлено не их фармакологическими свойствами, а эмоциональной (психогенной) реакцией пациента на тот или иной препарат. Например, больной длительно принимал антагонист ионов кальция нифедипин, выпускаемый фирмой AWD (Германия) под названием «коринфар^♠». В аптеке, где он обычно покупал этот препарат, средства, выпускаемого фирмой AWD, не оказалось, и пациенту предложили нифедипин под названием «адалат^♠», выпускаемый фирмой Bayer (Германия). Его приём вызывал у пациента сильное головокружение, слабость и другие симптомы недомогания. В этом случае можно говорить не о собственно побочном действии нифедипина, а о парамедикаментозной, психогенной реакции, которая возникла у пациента подсознательно в связи с нежеланием поменять коринфар^♠ на аналогичный препарат.

Эффекты лекарственных средств при повторном применении

При повторном применении действие ЛС может усиливаться или уменьшаться. Усиление эффекта препарата, как правило, связано с его кумуляцией (накоплением).

Кумуляция характерна для длительно действующих препаратов, медленно элиминирующихся из организма, например для сердечных гликозидов.

Накопление ЛС при длительном применении может привести к возникновению токсических эффектов. Для их предотвращения необходимо постепенно уменьшать дозу, увеличивать интервалы между приёмами ЛС или делать перерывы в лечении.

Толерантность

Эффективность некоторых ЛС (гипотензивных, анальгетиков, слабительных и др.) со временем снижается и развивается толерантность (привыкание). Толерантность к лекарственным препаратам бывает:

Так, длительное назначение β₂-адреномиметиков больным с БА может сопровождаться ослаблением их бронходилатирующего действия, вызванным уменьшением количества и снижением чувствительности β₂-адренорецепторов в бронхах.

Длительное применение нитратов в высоких дозах также приводит к ослаблению их антиангинального действия.

Уменьшение эффективности противомикробных средств связано с развитием устойчивости микроорганизмов.

При относительной толерантности дозу препарата необходимо увеличить. При абсолютной толерантности повышение дозы не приводит к усилению эффекта, поэтому требуется замена одного препарата другим с иным механизмом действия. Быстрая толерантность (тахифилаксия) может развиться уже ко второму введению препарата (например, при применении эфедрина).

Для предупреждения нежелательного действия ЛС необходимо учитывать особенности организма больного, по возможности назначать препарат в низких, но достаточных для получения терапевтического эффекта дозах, внимательно наблюдать за его действием и переносимостью.

Эффективность и переносимость ЛС, их дозирование и продолжительность применения зависят от особенностей патологического процесса и его динамики, которые оценивают при помощи объективных критериев. Внедрение новых инструментальных, лабораторных и морфологических методов, а также использование вычислительной техники значительно расширило возможности количественной оценки действия лекарственных препаратов медицинским работником.

Назначая ЛС, следует хорошо представлять, какое действие он оказывает при конкретном заболевании (этиотропное, патогенетическое, симптоматическое), изменения каких субъективных и объективных симптомов, лабораторных показателей, функциональных параметров и в какие сроки следует ожидать, когда и какие дополнительные исследования необходимо проводить.

Побочные действия препаратов можно разделить на две основные группы побочных реакций:

Чувствительность отдельных групп больных к препаратам различна. Среди них выделяют лиц с непереносимостью ЛС (например, с идиосинкразией, т.е. качественно необычной реакцией на лекарственный препарат, обусловленной генетическими аномалиями), пациентов с обычной реакцией и лиц с повышенной устойчивостью к нежелательным реакциям.

В этой связи при условии знания показаний и противопоказаний, побочных действий препарата, точного диагноза основного и сопутствующих заболеваний можно предупредить возникновение побочных действий типа А и, особенно, типа Б, и выделить группы больных с высоким риском их развития:

У этих категорий больных ФД и ФК ЛС непредсказуема. При диагностике побочные действия делят на три категории: определённые, возможные и сомнительные.

Синдром отрицательного последействия - развитие отрицательной фазы фармакодинамического эффекта после первоначального положительного действия одной дозы препарата. Он развивается, например, после приёма внутрь эффективной дозы нитроглицерина пролонгированного действия в таблетках, спустя 4 ч после фазы положительного действия. При этом во время последующих повторных физических нагрузок, когда в крови уже нет терапевтической концентрации препарата, в течение определённого времени возникают более выраженные эпизоды ишемии, чем предшествующие приёму препарата. Развитие этого синдрома возможно при нерегулярном приёме препаратов в течение суток.

Парадоксальный эффект - обострение тех симптомов заболевания, для устранения которых назначено ЛС. Например, у определённой части больных антиаритмические средства могут вызвать увеличение частоты возникновения нарушений ритма; некоторые антигипертензивные средства могут вызвать гипертензивную реакцию; антиангинальные средства иногда способны увеличить частоту или выраженность эпизодов ишемии миокарда.

Другие необычные реакции больного на лекарственные средства

Гиперреактивность - обычная реакция больного на применение необычно низкой дозы ЛС.

Гиперчувствительность - повышенная реакция больного на применение обычной дозы препарата.

Гипореактивность - обычный эффект препарата при приёме очень больших доз.

Иммунность - толерантность к препарату, возникающая в результате образования антител к нему.

Методы оценки эффективности и безопасности применения лекарственных препаратов

Достаточно информативные критерии эффективности и безопасности использования препаратов с указанием их временных и качественных характеристик - одна из важных задач КФ. К сожалению, далеко не для всех ЛС такие критерии разработаны, что связано с целым рядом объективных причин.

Можно выделить несколько групп критериев, используемых в настоящее время на практике.

Оценку вышеназванных критериев при длительном применении препаратов следует осуществлять до, в начале и во время лечения. При изменении режима дозирования и использовании препаратов с малой широтой терапевтического действия проведение такого контроля крайне необходимо.

Выбор препарата для проведения рациональной ФТ должен быть основан только на знании клинико-фармакологической характеристики (ФД, ФК, взаимодействия и нежелательных эффектов) ЛС.

Качество жизни как критерий действия лекарственных средств

Качество жизни - совокупность параметров, отражающих изменения течения жизни и включающих физическое состояние, психологическое, социальное и духовное благополучие, социальные отношения и функциональные способности.

Один из аспектов клинической оценки действия ЛС - определение их влияния на качество жизни больных. В большинстве случаев эти изменения не столь значительны, но и они могут повлиять на результаты лечения.

Определение качества жизни особенно важно при хронических заболеваниях (АГ, ревматоидный артрит, СД, ИБС, БА), требующих постоянного лечения на протяжении длительного времени.

Эксперты ВОЗ предложили следующее определение: «Здоровье - состояние полного физического, умственного и социального благополучия, а не только отсутствие болезни». Оно послужило основой для формирования современных представлений о качестве жизни. Большинство исследователей считают качество жизни интегральным показателем, включающим несколько компонентов:

Существуют различные методы оценки качества жизни. Одни из них применимы к больным с любыми заболеваниями, другие только к пациентам с определённой патологией.

Оценка динамики качества жизни больными носит субъективный характер и зависит от многих факторов. Среди них можно назвать особенности характера (в том числе - тип высшей нервной деятельности), медицинскую информированность (знание разнообразной патологии), социальные обстоятельства, воспитание и др.

С понятием качества жизни неразрывно связано ещё одно понятие - приверженность к лечению (compliance). Если больному предписан сложный режим приёма препарата (неудобные часы и путь введения, зависимость от приёма пищи), он может не выполнять его, что ухудшит результаты лечения. Напротив, полностью соблюдая предписанную схему приёма, пациент значительно улучшит качество своей жизни.

Самая частая причина нарушения приверженности к лечению - большая кратность приёма ЛС в течение суток, поэтому её уменьшение до 1-2 раз позволяет не только обеспечить выполнение врачебных рекомендаций, но и улучшить качество жизни.

Особенности применения лекарственных средств

Применение лекарственных средств у лиц пожилого и старческого возраста

Рациональная ФТ лиц пожилого и старческого возраста, несомненно, позволяет не только существенно продлить их жизнь, но и улучшить её качество. Вместе с тем именно у пожилых людей частота осложнений, возникающих после проведения лекарственной терапии, по сравнению с пациентами в возрасте 30-50 лет, увеличивается в 1,5-2 раза. Более того, максимальное число летальных (смертельных) исходов, обусловленных нерациональным назначением ЛС, приходится на пациентов в возрасте 80-90 лет.

С чем же связано увеличение частоты развития побочных эффектов, вызванных приёмом ЛС, у лиц пожилого возраста? Таких факторов много, но основными из них считают следующие:

Большинство ЛС люди пожилого возраста, впрочем, как и пациенты других возрастных групп, принимают внутрь, но при назначении им препаратов следует учитывать, что у пожилых больных, даже не страдающих заболеваниями ЖКТ, присутствует прогрессирующая с возрастом гипокинезия различных отделов желудка и кишечника. Желудок у них в большинстве случаев удлиняется и приобретает так называемую форму крючка, причём его нижний полюс опускается ниже верхнего уровня костей таза. Такое расположение органа приводит к снижению его эвакуаторной функции и, как следствие, - к замедлению перемещения ЛС в тонкую кишку. Торможение эвакуации лекарственного препарата из желудка в тонкую кишку (место максимальной абсорбции большинства ЛС) приводит к более медленному нарастанию его концентрации в плазме крови и снижению терапевтического эффекта.

О феномене задержки эвакуации из желудка у пожилых людей следует помнить при назначении ЛС с коротким периодом полувыведения, кислотонеустойчивых препаратов (например, антибиотиков из группы пенициллинов), а также препаратов, которые в значительной степени метаболизируются в тонкой кишке (например, противопаркинсонических препаратов из группы леводопы).

В том случае, когда пожилой пациент с замедленной эвакуаторной функцией желудка получает ЛС с коротким периодом полувыведения, его концентрация в крови может не достигать терапевтической ввиду медленного нарастания содержания препарата в плазме крови и быстрой элиминации. Назначение пожилым пациентам с задержкой опорожнения желудка кислотонеустойчивых ЛС может быть неэффективным ввиду инактивации (разрушения) последних соляной кислотой. Приём пациентом с замедленной эвакуаторной способностью желудка ЛС, в значительной степени метаболизирующегося в стенке тонкой кишки, может быть неэффективным в связи с тем, что препарат практически полностью инактивируется в её стенке и, следовательно, попадает в кровь в очень низкой концентрации.

Всасывание ЛС у пожилых пациентов (особенно в возрасте старше 80 лет) замедляется при подкожном и внутримышечном введении. В этом случае замедление абсорбции препаратов связано как с замедлением скорости кровотока, так и с уменьшением проницаемости стенок капилляров. Именно поэтому при этих способах введения следует учитывать, что эффект ЛС может манифестировать несколько позже и менее интенсивно, чем у молодых пациентов.

Применение лекарственных средств в период беременности

Лечение беременных - наиболее сложная проблема КФ, с которой приходится сталкиваться медицинским работникам вне зависимости от профиля их деятельности. При этом основной и наиболее сложный вопрос - соотношение пользы и риска при назначении того или иного ЛС. Это во многом обусловлено тем, что организм беременной функционирует как единая система мать- плацента-плод.

Медицинские работники, безусловно, обязаны знать этот раздел КФ, так как, согласно некоторым статистическим данным, новорождённый уже имеет контакт в среднем с восемнадцатью лекарственными препаратами, а у одной трети из них обнаруживают побочные реакции на ЛС, которые во время беременности принимали их матери. Более того, у 3-5% новорождённых обнаруживают пороки развития, обусловленные повреждающим действием лекарственных препаратов на плод.

Сложность этой проблемы усугубляется тем, что женщина могла принимать ЛС ещё до того, как узнала о беременности, т.е. в первые 2-3 нед с момента зачатия, а некоторые препараты влияют на процессы формирования и функционирования половых клеток отца и матери ещё до наступления беременности.

В связи с вышеизложенным медицинский работник должен рассматривать каждую пациентку детородного возраста как потенциальную беременную. Только в этом случае риск токсического воздействия ЛС на организм матери и плода можно свести к минимуму, а женщина может получить своевременную рекомендацию о необходимости применения противозачаточных средств при прохождении курса лечения препаратами, обладающими потенциально возможным повреждающим действием на плод. В тех случаях, когда женщина уже беременна, медицинский работник обязан объяснить ей возможный риск и пользу применения ЛС и только после этого, с её согласия, назначить тот или иной препарат. Это необходимо не для снятия ответственности за возможные неблагоприятные последствия лечения с медицинского работника, а для того, чтобы беременная максимально внимательно выполняла рекомендации и в случае возникновения каких-либо отклонений от нормы (например, уменьшение или усиление двигательной активности плода или появление выделений из влагалища) сразу обратилась в специализированное медицинское учреждение.

Группа А - ЛС, которые большое количество беременных и женщин детородного возраста принимали без каких-либо доказательств их влияния на частоту возникновения врождённых аномалий или повреждающего действия на плод.

Группа В - ЛС, которые ограниченное количество беременных и женщин детородного возраста принимали без каких-либо доказательств их влияния на частоту возникновения врождённых аномалий или повреждающего действия на плод. При этом в исследованиях на животных не установлено увеличение частоты повреждений плода или такие результаты получены, но не доказана их связь с приёмом препарата.

Группа С - ЛС, которые в исследованиях на животных продемонстрировали тератогенное или эмбриотоксическое действие.

Существует предположение, что они могут оказать обратимое повреждающее воздействие на плод или новорождённых (обусловленное фармакологическими свойствами), но не вызывают возникновения врождённых аномалий. Контролируемые исследования на людях не проводились.

Группа D - ЛС, вызывающие или подозреваемые в том, что они могут вызвать врождённые аномалии или необратимые повреждения плода. Следует соотносить риск для плода с потенциальной пользой от применения лекарственного препарата.

Группа X - ЛС, применение которых сопровождается высоким риском возникновения врождённых аномалий или стойких повреждений плода, поскольку существуют доказательства их тератогенного или эмбриотоксического действия на животных и человека. Эту группу лекарственных препаратов не следует применять во время беременности.

Повышение чувствительности или уязвимости тканей плода к токсическому действию ЛС обусловлено тем, что в его быстро растущих органах происходит множественное деление клеток. В этот период токсическое действие ЛС на организм плода может реализоваться в разрушении межклеточных сочленений, деформации клеток и даже в прекращении их роста. После рождения ребёнка это может выразиться дефектами развития конкретных органов и тканей организма и (или) задержкой общего и психического развития. Доказано, что чем меньше срок беременности, т.е. чем менее развит эмбрион, тем большее повреждающее действие на него оказывают ЛС. Исходя из этого выделяют критические периоды жизни плода, в которые он наиболее чувствителен к повреждающему действию ЛС.

Применение лекарственных средств у кормящих матерей

Секрецию молока в физиологических условиях контролирует гормон передней доли гипофиза - пролактин. Скорость его выработки регулируют нейросекреторные структуры гипоталамуса, которые синтезируют специальные вещества, стимулирующие (пролактолиберин) или тормозящие (пролактостатин) высвобождение пролактина.

На молокообразование существенное влияние оказывает кровоснабжение молочных желёз, которое в определённой мере регулируют такие гормоны, как соматотропин, адренокортикотропин, инсулин и др. Объёмный кровоток в молочной железе в 400-500 раз превышает объём продуцируемого ею молока и очень чувствителен к концентрации катехоламинов (адреналин, норадреналин) в плазме крови. Увеличение их содержания приводит к снижению объёмной скорости кровотока в молочной железе и, следовательно, к угнетению секреции молока. Отделение последнего происходит при помощи расположенных вдоль молочных ходов миоэпителиальных клеток, активность которых регулирует гормон задней доли гипофиза окситоцин.

Естественно, что ЛС, влияющие на функцию желёз внутренней секреции, трофику и кровоснабжение молочной железы, могут стимулировать или угнетать её молокообразующую функцию.

Гиполактия (пониженное молокообразование) может быть первичной (вызвана недостаточной выработкой гормонов, регулирующих секреторную функцию молочных желёз) и вторичной (развивается на фоне какого-либо заболевания).

Для лечения первичной гиполактии обычно применяют синтетические гормоны, стимулирующие секреторную функцию молочной железы (лактин^♠, демокситоцин и др.), или ЛС, стимулирующие секрецию пролактина (метоклопрамид, амисульприд и др.).

Лечение вторичной гиполактии, как правило, комплексное и направлено на основное заболевание и восстановление лактации.

Необходимо отметить, что, помимо приёма ЛС, при лечении гиполактии кормящая мать обязательно должна соблюдать режим сна и отдыха, рационально и полноценно питаться, обязательно ежедневно употреблять не менее 1 л молока или кисломолочных продуктов, комбинируя их приём с витаминотерапией (витамины С, РР, Е, В₁, В₂, В₆) и др.

В тех случаях, когда необходимо подавление лактации, применяют такие ЛС, как бромокриптин, лизурид^p, оральные гормональные контрацептивы и др.

Не менее важной медицинской проблемой считают вопрос о применении кормящими матерями ЛС для лечения соматических или психических заболеваний. В настоящее время постоянно растёт количество женщин, страдающих хроническими заболеваниями и нуждающихся в постоянном приёме одного или нескольких препаратов во время беременности и всего периода кормления ребёнка грудью. Сложность этой проблемы обусловлена тем, что большинство ЛС, применяемых кормящими матерями, выделяются с молоком и могут оказать повреждающее действие на организм ребёнка (в том числе существенно повлиять на его психический статус).

Кроме того, некоторые лекарственные препараты могут влиять на кровоснабжение молочных желёз, секрецию пролактина, окситоцина и других гормонов, что может уменьшить или полностью подавить лактацию. К таким препаратам относят средства, содержащие эстрогены и прогестерон, эпинефрин и норэпинефрин, симпатомиметик эфедрин, петлевой диуретик фуросемид, препарат для лечения паркинсонизма леводопу и др.

Лекарственные препараты проникают в молоко только в тех случаях, когда они не связаны с белками плазмы крови, т.е. присутствуют в ней в свободном активном состоянии. Как правило, их относительная молекулярная масса не превышает 200. В большинстве случаев экскреция ЛС в молоко осуществляется посредством пассивной диффузии. Способностью к ней обладают лишь неионизированные малополярные липофильные молекулы ЛС. Вследствие того, что рН молока (6,8) меньше, чем рН плазмы крови (7,4), препараты, молекулы которых являются слабыми основаниями, в большей степени способны накапливаться в молоке, чем ЛС, молекулы которых являются слабыми кислотами. Незначительное количество препаратов может экскретироваться в молоко посредством активного транспорта и пиноцитоза. Вследствие того, что молоко - жировая эмульсия, некоторые ЛС могут накапливаться в его липидной фракции в более высокой концентрации, чем в плазме крови.

Как правило, ребёнку с молоком поступает 1-2% дозы лекарственного препарата, принятого матерью, но этого количества ЛС достаточно, чтобы оказать повреждающее действие на его организм. Помимо концентрации препарата в молоке матери, существенное значение имеет функциональное состояние ЖКТ ребёнка. ЛС, присутствующие в грудном молоке в высоких концентрациях (например, аминогликозиды), при нормальном состоянии слизистой оболочки кишечника ребёнка практически не всасываются. При её воспалительных изменениях такие препараты активно абсорбируются в кишечнике и оказывают на организм ребёнка повреждающее действие.

Необходимо чётко понимать, что существует множество индивидуальных особенностей функционирования организма матери и ребёнка и слишком большое количество неизвестных или непредсказуемых факторов, способных влиять на экскрецию ЛС в молоко и их абсорбцию ЖКТ ребёнка. Именно поэтому, назначая лекарственные препараты кормящим матерям, медицинский работник должен придерживаться следующего правила: по возможности попытаться заменить ЛС, хорошо проникающее в молоко, на препарат аналогичного действия, плохо или вообще не проникающий в него и не оказывающий повреждающего влияния на организм ребёнка. Если такого препарата не существует, проводить ФТ следует только в тех ситуациях, когда ухудшение состояния здоровья матери может нанести больший вред ребёнку, чем назначенное ей ЛС.

В тех случаях, когда назначение ЛС необходимо, для максимального уменьшения повреждающего действия на ребёнка приём следует производить во время кормления или сразу же после него, так как при этом максимально снижается концентрация ЛС в молоке матери. В случае приёма один раз в сутки препарат рационально принимать вечером, а ночное кормление грудью заменить молоком, сцеженным перед приёмом ЛС.

Необходимо объяснить матери, что без консультации с медицинским работником ЛС принимать не следует. Кроме того, её нужно проинформировать о том, что при возникновении первых, даже незначительных, изменений состояния ребёнка, приём назначенного препарата и кормление грудью следует временно прекратить во избежание накопления ЛС и развития тяжёлых осложнений. Кормление грудью и приём лекарственных препаратов можно возобновить лишь после консультации со специалистом и получения однозначного ответа на вопрос о том, что более вредно для здоровья ребёнка: ухудшение состояния матери или приём ею ЛС.

В тех случаях, когда лечение необходимо, а лекарственный препарат, выделяясь с молоком, может оказать вредное влияние на организм ребёнка, необходимо перейти на искусственное вскармливание.

Лекарственные средства, противопоказанные к применению у кормящих матерей

Кормящим матерям противопоказаны некоторые ЛС. В случае необходимости их применения грудное вскармливание на период лечения следует прекратить.

Применение лекарственных средств у новорождённых

ФД и ФК ЛС в организме новорождённого (особенно недоношенного) в значительной мере отличаются от таковых не только у взрослых, но даже у грудных детей, вышедших из неонатального периода. На протяжении последнего ФД и ФК ЛС могут меняться ежедневно и к его концу или приближаются к показателям, характерным для взрослого человека, или значительно от них отличаются.

Особенности введения лекарственных средств

Особенности внутривенного введения ЛС в первые часы жизни ребёнка. ЛС новорождённому чаще вводят внутривенно, относительно реже - внутримышечно и подкожно, но, исходя из особенностей его состояния, препараты можно вводить внутрь, ингаляционно или ректально.

При проведении реанимационных мероприятий только что родившемуся ребёнку рационально использовать для внутривенного введения ЛС пупочную вену. При этом до 50% препаратов через венозный проток попадают в системный кровоток, минуя печень, а 50% - в систему воротной вены и далее - в печень, т.е. подвергаются пресистемной элиминации. Следует помнить, что венозный проток функционирует недолго и уже через 10-15 мин после рождения ребёнка возникает его спазм, а кровоток через него резко уменьшается. При необходимости длительной инфузии желательно ввести полихлорвиниловый катетер ниже пупочного кольца на глубину 5-6 см в пупочную вену. Таким образом, его дистальный конец проходит через венозный проток и проникает в нижнюю полую вену. Катетер перед введением заполняют 0,9% раствором хлорида натрия, а место его введения и прилегающую кожу обрабатывают раствором антибактериального препарата (лучше - мазью). Длительность инфузии ЛС через пупочный катетер - не более нескольких часов с момента рождения, после чего для введения препаратов используют другие вены.

Особенности внутривенного введения ЛС. Выбирая вену для инфузии, следует учитывать, что препараты, введённые через вены кожи головы, очень быстро попадают в сосуды малого круга кровообращения, особенно в тех случаях, когда открыты артериальный проток и овальное отверстие. Необходимо подчеркнуть, что инфузия ЛС в вены кожи головы ребёнка, особенно недоношенного, сопровождается изменением реоэнцефалограммы, что косвенно свидетельствует о возможном нарушении мозгового кровотока. Именно поэтому для этих целей желательно использовать вены, расположенные в складках кожи у локтя и предплечья, реже - сосуды подмышечной области.

Внутривенное введение ЛС (даже болюсное) следует проводить медленно, со скоростью не более 1-2 мл/мин, чтобы не вызвать гиперволемию и не создать очень высокие концентрации препаратов в плазме. Последние могут оказать токсическое влияние на печень и сердце, дестабилизировать систему свёртывания крови и др. Новорождённым не следует вводить внутривенно гипертонические растворы, так как они могут повредить эндотелий сосудов, нарушить функции ГЭБ и вызвать развитие внутримозговых геморрагий.

Особенности внутримышечного и подкожного введения ЛС.

Внутримышечное введение новорождённым назначают редко, обычно в тех случаях, когда внутривенное введение препаратов по каким-либо причинам невозможно. При его проведении следует учитывать тот факт, что ввиду нестабильности гемодинамики у новорождённых (особенно при патологии сердечно-сосудистой системы, нарушении дыхания, гиповолемии, токсикозе) ЛС могут накапливаться в месте инъекции, создавая в мышце депо препарата. При восстановлении кровотока ЛС начинает быстро высвобождаться из депо, в результате чего его концентрация в плазме крови резко возрастает и может достичь токсических величин.

Подкожное введение ЛС новорождённым используют ещё реже, так как вероятность создания лекарственных депо в этом случае значительно выше. Кроме того, подкожные инъекции могут вызвать у ребёнка сильную боль, что, естественно, отрицательно скажется на его состоянии.

Особенности ингаляционного введения ЛС. Ингаляционный способ введения ЛС новорождённым чаще всего применяют для лечения заболеваний лёгких (например, для профилактики и лечения респираторного дистресс-синдрома недоношенных детей).

В этом случае обычно используют колфосцерила пальмитат - препарат, снижающий тенденцию альвеол к коллапсу (спадению). Препарат действует местно, т.е. на лёгочную ткань, но ингаляционный способ введения можно использовать для получения резорбтивного (системного) эффекта (например, при ингаляции кислорода или проведении ингаляционного наркоза).

При ингаляционном введении ЛС следует учитывать, что слизистая оболочка дыхательных путей новорождённых легкоранима, и распылённые во вдыхаемом воздухе препараты могут вызвать её раздражение, гиперемию, повреждение и др. Например, ингаляция новорождённым кислорода в высокой концентрации вызывает повреждение альвеол.

Особенности интраназального введения ЛС. Есть сообщения о высокой эффективности интраназального введения липофильных ЛС детям. Например, для премедикации перед наркозом эффективно интраназальное введение снотворного ЛС мидозолама. В этом случае требуется меньшая доза препарата, а эффект развивается быстрее, чем при внутримышечном или ректальном способе введения.

Особенности трансдермального введения ЛС. В отличие от взрослых у детей (особенно новорождённых) ЛС достаточно легко всасываются через кожу, т.е. при трансдермальном способе введения. Это связано с тем, что кожа новорождённых обладает тонким роговым слоем и очень хорошо кровоснабжается. При этом подкожная жировая клетчатка у этой категории больных практически отсутствует. Всё это приводит к тому, что ЛС, нанесённые на кожу новорождённого, легко и быстро всасываются в кровь и могут достичь концентрации, опасной для жизни ребёнка. Так, например, применение спиртовой настойки йода для обработки кожи новорождённых (особенно недоношенных) может сопровождаться её быстрой абсорбцией и резким повышением концентрации йодидов в плазме крови, что, в свою очередь, может повлечь за собой угнетение секреторной функции щитовидной железы. Не менее опасно применение у новорождённых присыпок, содержащих борную кислоту. Их применение в неонатальном периоде сопровождается быстрым всасыванием борной кислоты и резким увеличением её концентрации в тканях и органах (особенно в почках).

Интоксикация борной кислотой манифестирует рвотой, тошнотой, падением АД, судорогами, возникновением скарлатиноподобной сыпи. В литературе описано более сотни летальных исходов, вызванных применением присыпок, содержащих борную кислоту.

Особенности приёма ЛС внутрь. Новорождённым ЛС обычно вводят внутрь в виде водных растворов и суспензий. Используя этот способ применения препаратов, необходимо учитывать особенности их всасывания в ЖКТ. У новорождённых (особенно недоношенных) существенно снижена секреция соляной кислоты, замедлена эвакуаторная способность желудка. Длительное пребывание ЛС в нём может способствовать более полному всасыванию и, следовательно, повышению концентрации препаратов в плазме крови. Время пребывания ЛС в кишечнике новорождённых трудно предсказать, так как перистальтика у них нестабильна и далеко не всегда связана с приёмом пищи. Необходимо отметить, что у новорождённых в период до и после кормления скорость всасывания лекарственных препаратов замедляется.

В настоящее время доказано, что на поверхности слизистой оболочки ЖКТ имеется слой связанной воды, который в определённой мере регулирует скорость всасывания, и чем он толще, тем хуже протекает процесс активного и пассивного всасывания веществ. Считают, что у новорождённых в связи с высоким содержанием воды в организме толщина слоя связанной воды на поверхности слизистой оболочки кишечника больше, что замедляет процесс всасывания ЛС.

При лечении новорождённых следует учитывать, что гиперосмолярные растворы многих ЛС (даже сахарозы*) могут вызвать у них развитие некротического энтероколита.

На скорость всасывания препаратов влияют патологические процессы в ЖКТ. Так, например, при стеаторее существенно замедляется скорость всасывания жирорастворимых витаминов А и D, а при кишечном инфантилизме (дистрофическом заболевании тонкой кишки, сопровождающемся остеопорозом и склонностью к перелому трубчатых костей и рёбер) антибиотика цефалоспоринового ряда цефалексина и др.

Особенности ректального введения ЛС. Ректальный способ введения препаратов достаточно прост и удобен, но у новорождённых ЛС, введённое ректально, может удерживаться в просвете кишки в течение разного времени, что, естественно, сказывается на объёме его всасывания и концентрации препарата в плазме крови. Необходимо отметить, что слизистая оболочка прямой кишки новорождённых очень нежная, и препараты могут вызвать её раздражение и воспаление.

Гидрофильные препараты, обладающие низкой связью с белками, легко распределяются во внеклеточной жидкости и также быстро из неё выводятся, при этом их концентрация в плазме крови незначительна. При дегидратации, когда объём внеклеточной жидкости резко снижается, концентрация водорастворимых ЛС в плазме может резко возрастать, вследствие чего возможно развитие побочных эффектов.

У новорождённых проницаемость ГЭБ для липофильных ЛС существенно повышена. Это приводит к тому, что такие сильнодействующие препараты, как, например, наркотические анальгетики, накапливаются в тканях головного мозга в более высоких концентрациях, чем у детей старшего возраста, и, следовательно,

увеличивается риск манифестации их токсических эффектов. Именно поэтому для лечения новорождённых наркотические анальгетики практически не применяют.

Контрольные вопросы

Цель

После изучения темы студент должен уметь:

Знать:

ИБС является одной из наиболее распространенных заболеваний сердечно-сосудистой системы во всех экономически развитых странах. ИБС страдают около 5 - 8% мужчин в возрасте от 20 до 44 лет и 18 - 25% в возрасте от 45 до 69 лет.

Ишемическая болезнь сердца - заболевание миокарда, обусловленное острым или хроническим несоответствием потребности миокарда в кислороде и реального коронарного кровоснабжения сердечной мышцы вследствие поражения коронарных артерий. В миокарде развиваются участки ишемии, ишемического повреждения, некрозов, рубцовых полей.

Стенокардия - наиболее частый вариант ИБС. Различают её следующие варианты: стабильную (четыре функциональных класса) и нестабильную [впервые возникшую, прогрессирующую, раннюю постинфарктную, спонтанную, вариантную (типа Принцметала)].

Коронарная недостаточность, в том числе стенокардия, возникает при несоответствии между потребностью сердца в кислороде и его кровоснабжением (доставкой кислорода) (рис. 11).

Отсюда следуют два наиболее важных принципа действия веществ, эффективных при стенокардии. Они должны либо уменьшать работу сердца и тем самым снижать его потребность в кислороде, либо увеличивать кровоснабжение сердца.

Пути фармакологической коррекции ишемии миокарда:

Основные группы антиангинальных средств

Медикаментозное лечение стенокардии необходимо проводить в комплексе с общими мероприятиями, к которым относят назначение низкокалорийной диеты, прекращение курения, устранение гиподинамии, физических и психоэмоциональных перегрузок.

В настоящее время различают три основных класса ААС: органические нитраты, β-адреноблокаторы и БМКК.

Учитывая различный механизм антиангинального действия препаратов, лечение необходимо проводить с учётом тяжести, времени возникновения и особенностей клинического течения стенокардии.

При ИБС применяют вспомогательные средства: антиагреганты, антикоагулянты, гиполипидемические средства и препараты, улучшающие энергетический метаболизм миокарда.

В табл. 8 представлены классы ААС, применяемых для лечения стенокардии.

Клиническая фармакология органических нитратов

В настоящее время применяют три группы органических нитратов (табл. 9).

Характеристика основных групп органических нитратов

Группа нитроглицерина

Химическое название нитроглицерина - тринитрат глицерина. Препарат занимает особое место как эталонное ААС, применяемое в первую очередь для купирования приступов стенокардии.

Нитроглицерин оказывает специфическое спазмолитическое (миотропное) действие на гладкие мышцы сосудистой стенки.

Являясь преимущественно венозным дилататором, вызывает снижение венозного возврата крови к сердцу, т.е. снижает преднагрузку, тем самым оказывая антиангинальный эффект (рис. 12).

Показания к применению:

Противопоказания:

Лекарственные формы органических нитратов

Сублингвальные формы нитроглицерина

К ЛС для сублингвального приёма предъявляют специальные требования. Они должны быстро растворяться в полости рта, обладать высокой биодоступностью (для обеспечения купирующего эффекта), быть легко дозируемыми и стабильными при хранении.

После сублингвального приёма нитроглицерина антиангинальный эффект развивается быстро - через 1-3 мин. Максимальный эффект развивается на 2-8-й мин, иногда - на 10-й мин. Продолжительность периферического гемодинамического эффекта составляет 23-30 мин. В то же время можно выделить 20% больных, у которых продолжительность гемодинамического эффекта составляет менее 15 мин, у 60% больных - 15-30 мин, а у отдельных больных - до 60 мин.

1% раствор нитроглицерина в спирте предназначен только для приёма под язык (с кусочком сахара). Купирующий эффект одной таблетки для сублингвального приёма соответствует эффекту примерно 2-4 капель раствора нитроглицерина. Для купирования приступа стенокардии следует поместить 2-3 капли раствора нитроглицерина на кусочек сахара и немедленно положить под язык для рассасывания.

1% раствор нитроглицерина в масле в капсулах предназначен для купирования приступа стенокардии. Капсулу раздавливают передними зубами, чтобы её содержимое попало под язык.

Ингаляционные формы нитроглицерина

Аэрозоль с нитроглицерином (нитролингвал-аэрозоль^♠ и др). Выпускают в специальной упаковке (баллончике) с содержанием в одной дозе для ингаляции 0,2-0,4 мг нитроглицерина (всего - 200 доз). Гемодинамический эффект наступает быстрее, чем после сублингвального приёма таблетки (у пожилых пациентов с относительно более сухой слизистой оболочкой полости рта - в среднем через 30-60 с).

Показания к применению: купирование приступов стенокардии.

Струю аэрозоля направляют в открытый рот под язык, нажимая на клапан баллончика 1-2 раза, что соответствует введению 0,20,4 либо 0,4-0,8 мг нитроглицерина (в зависимости от величины дозы при одном нажатии клапана).

Лекарственные формы нитроглицерина для приёма внутрь

Представлены таблетками и капсулами пролонгированного действия. Выпускают, как правило, в двух формах (в зависимости от дозы): малой (мите) и большой (форте). В связи с низкой биодоступностью этих ЛФ при приёме внутрь в последние годы стали выпускать таблетки и капсулы с большим, чем ранее, содержанием препарата. Все препараты нитроглицерина для приёма в виде таблеток и капсул предназначены для оказания более продолжительного эффекта, чем от таблеток нитроглицерина для сублингвального приёма. Этого достигают с помощью метода микрокапсулирования препарата.

Лекарственные формы с малой дозой (мите) выпускают под патентованными названиями: сустак-мите^♠, нитрогранулонг^♠. Гемодинамический эффект продолжается в течение 0,5 ч.

Лекарственные формы с большой дозой препарата (форте) выпускают под патентованными названиями: нитрогранулонг^♠, сустак-форте^♠, сустонит^♠, нитрокор^♠ и др. Гемодинамический эффект после приёма 1-2 таблеток начинается через 2 мин, а после приёма капсул - через 5 мин. Его продолжительность - 5-6 ч. Антиангинальный эффект наступает через 20-45 мин.

Максимальную выраженность эффекта отмечают на протяжении 45-120 мин. Общая продолжительность действия - 2-6 ч.

Показания к применению: предупреждение приступов стенокардии (не рекомендовано для купирования стенокардии).

В течение дня больной может принять внутрь таблетки или капсулы (не разжёвывая и не разламывая) 2-4 раза (иногда - чаще) до приёма пищи, запивая небольшим количеством воды (желательно за 30 мин до физической нагрузки). При частом приёме больших доз препарата быстро развивается толерантность к нитроглицерину.

Нельзя разжёвывать таблетки и капсулы для того, чтобы купировать приступ стенокардии, так как избыточное количество препарата, поступая в полость рта, может проникнуть через слизистую оболочку в системное кровообращение и вызвать опасные побочные эффекты.

Трансдермальные формы нитроглицерина

Выпускают в виде мазей, пластырей и дисков.

Кожа проницаема для нитроглицерина. Биодоступность зависит от площади поверхности накладываемой на кожу ЛФ и содержания в ней препарата.

Мази выпускают под патентованными названиями: нитро^♠, нитробид^p, нитронг^♠.

Трансдермальные ЛФ трудно дозировать, так как от самого больного зависит количество накладываемой мази и площадь занимаемой ею поверхности кожи.

Процедура наложения мази сложна, так как необходимо предварительно удалить волосяной покров. Кроме того, она оставляет масляные следы на одежде и нередко вызывает раздражение кожи.

Гемодинамический эффект неравномерен, а его выраженность зависит от места наложения препарата. Наибольший эффект отмечают при наложении на середину лба, менее выраженный - при нанесении на нижнюю часть грудной клетки слева и очень небольшой - на внутреннюю поверхность лодыжки. Начальный антиангинальный эффект наступает через 15-60 мин, пик действия - через 30-120 мин, а его продолжительность - всего 3-4 ч (редко - до 6-8 ч).

Показания к применению: профилактика приступов стенокардии у тяжелобольных с частыми приступами стенокардии напряжения и покоя (особенно ночью); лечение СН.

Мазь в количестве 7,5-30 мг обычно наносят на переднюю поверхность грудной клетки или её левую сторону. Для этого предварительно сбривают волосы на участке наложения препарата. Из тюбика мазь выдавливают на специальную полиэтиленовую плёнку с делениями длиной от 12,5 мм (соответствует 7,5 мг) до 50 мм (30 мг). Предварительно следует удалить с поверхности кожи старую мазь. Препарат желательно применять утром или на ночь. Во избежание раздражения кожи необходимо менять места аппликации. В особо тяжёлых случаях мазь накладывают через каждые 3-6 ч в течение суток, но частое применение может привести к быстрому развитию толерантности к нитроглицерину.

Пластыри и диски - специальные трансдермальные системы для медленного высвобождения лекарственного препарата (депонит 10^♠, нитродерм ТТС^♠, нитро-дур^♠). Депонит 10^♠ и нитро-дерм ТТС содержат нитроглицерин, связанный с полимером, который регулирует скорость поступления препарата на поверхность кожи. Нитро-дур^* содержит жидкий нитроглицерин в резервуаре с системой дозированной подачи препарата через полупроницаемую мембрану, соприкасающуюся с кожей. Количество нитроглицерина, высвобождающегося из пластырей, зависит главным образом от их размера. Первая ударная доза препарата содержится в адгезивном слое, прилегающем к коже.

Хранить пластыри нужно при температуре 15-30 °С.

После удаления защитного слоя пластырь или диск накладывают на переднюю или боковую поверхность грудной стенки, иногда - на верхнюю часть руки, бедро или живот. Важно, чтобы адгезивный слой не контактировал с волосяным покровом (волосы предварительно сбривают). Приклеивать пластырь следует на здоровый, неповреждённый участок кожи без складок. Выбранное место необходимо чисто вымыть и высушить. Для определения переносимости препарата лечение начинают с применения наименьшей дозы.

Показания к применению: профилактика приступов стенокардии. Трансдермальные формы нитроглицерина в настоящее время используют реже, что связано с их недостатками: нестабильной биодоступностью, раздражением кожи, отсутствием устойчивого эффекта в течение суток.

Побочные эффекты: на месте приклеивания пластыря на коже могут возникать покраснение, зуд и жжение. Лёгкое покраснение кожи исчезает, как правило, после удаления пластыря (без применения дополнительных средств). Приём алкоголя усиливает действие нитроглицерина.

Взаимодействие с другими ЛС: одновременное применение пластыря (например, депонита 10^♠) и гепарина натрия может привести к снижению эффективности последнего.

Буккальные формы нитроглицерина

В настоящее время буккальные формы считают одними из наиболее перспективных ЛФ нитроглицерина.

Выпускают в виде двух принципиально разных форм - пластин (тринитролонг^♠) и таблеток-букклет (сустабукал^♠, нитрокард^♠ и др.), которые помещают на слизистую оболочку полости рта. После приклеивания нитроглицерин постепенно проникает через неё в системное кровообращение. Возможно, эффективность буккальных форм эквивалентна таковой при внутривенном введении нитроглицерина; отличие состоит в небольшой задержке начала действия буккальных форм (на 1 мин).

Эта ЛФ - единственная из всех существующих, способная купировать приступы стенокардии так же быстро, как сублингвальные таблетки, и одновременно обеспечивать пролонгацию эффекта в течение 3-5 ч.

Противопоказания: гингивит и афтозный стоматит. Инфузионные формы нитроглицерина

Патентованные названия: нитро^♠, нитро мак^♠, нитроглицерина раствор 1%^♠, перлинганит^♠.

Стандартные растворы нитроглицерина в ампулах чаще всего содержат по 5 мг препарата в 5 мл или 10 мг в 10 мл (перлинганит^♠ и др.); во флаконах - по 50 мг в 50 мл. Инфузионный раствор готовят путём разведения 50-100 мг начального раствора (из ампул или флаконов) в 500 мл 5% раствора декстрозы или 0,9% раствора хлорида натрия.

Начальная скорость инфузии обычно составляет 5-10 мкг/мин или 20-30 мкг/мин (в зависимости от состояния больного). При необходимости через каждые 3-5-10 мин скорость инфузии меняют (например, увеличивают на 10 мкг/мин). Дозу титруют до снижения систолического АД на 10-20% (10 мм рт.ст.), но не ниже 90 мм рт.ст. либо до снижения давления заклинивания лёгочных капилляров на 20-30%. Максимальная скорость инфузии - 150-200 мкг/мин, оптимальная - 40-60 мкг/мин. Есть сообщения о проведении инфузии со значительно большей скоростью (под контролем гемодинамики), но при этом создаётся очень высокая концентрация нитроглицерина в плазме крови и возникает угроза жизни.

Показания к применению:

Противопоказания:

Нитроглицерин следует с осторожностью назначать больным с исходно низким АД, гиповолемией, при инфаркте миокарда правого желудочка, ваготонии у больных с нижним инфарктом миокарда, сопутствующем лечении мощными вазодилататорами или диуретиками.

Нельзя использовать для внутривенного введения нестандартные растворы нитроглицерина, в частности выпускаемый для приёма внутрь 1% спиртовой раствор препарата.

В последнее время чаще применяют изосорбида динитрат и его фармакологически активный метаболит изосорбида мононитрат. Эти препараты обладают выраженным влиянием на артериальные сосуды, более продолжительным, но менее значительным действием на вены головного мозга, чем препараты нитроглицерина продлённого действия.

Группа изосорбида динитрата

Изосорбида динитрат выпускают в виде аэрозоля для ингаляции через рот, таблеток для сублингвального применения и приёма внутрь, трансдермальных и буккальных форм и растворов для внутривенного введения.

Изосорбида динитрат для сублингвального приёма

Патентованные названия: Изо Мак^♠ (5 мг), динамент^p (5 мг) и др.

Изосорбида динитрат для жевания

Патентованные названия: Изо Мак^* и др. Выпускают в таблетках по 5, 10 и 20 г.

Аэрозоль изосорбида динитрата для ингаляции

Патентованные названия: Изо Мак спрей^♠, изокет и др. Выпускают в баллончиках (без газа) объёмом 20 мл (200 доз); одна доза содержит 1,25 мг изосорбида динитрата.

Изосорбид динитрат для приёма внутрь

Патентованные названия: нитросорбид^* (10 мг), изодинит^* (10 мг), изокет^*, кардикет^* (20 мг) и др.

Таблетированные формы и капсулы пролонгированного действия изосорбида динитрата

Патентованные названия: изокет ретард^p или кардикет ретард^p в таблетках (20, 40, 60, 80, 120 мг); Изо Мак ретард^p в капсулах (20, 40, 60, 120 мг), изосорб ретард^♠ в капсулах (40, 60, 120 мг), сорбитрад^p в таблетках (40 мг), изордил тембидс^p в капсулах (80 мг), дилартрат SR^p в таблетках (40 мг) и др.

Ингаляционные формы изосорбида динитрата

Патентованное название: Изо Мак ТД спрей^p (баллончики объёмом 26 мл с концентрацией изосорбида динитрата 25 г или объёмом 52 мл с содержанием препарата 50 г).

Трансдермальные формы изосорбида динитрата

Крем изокет^* выпускают в пластмассовых флаконах (50 г) с содержанием в 1 г изосорбида динитрата в дозе 100 мг.

Перед первым применением следует встряхнуть флакон с кремом и повернуть крышку против часовой стрелки до отказа. При первом применении необходимо нажать на насосную крышку около десяти раз до выделения крема. При каждом последующем нажатии крышки выделяется по 500 мг крема, что соответствует 50 мг изосорбида динитрата. При нажатии крышки не следует сильно наклонять флакон. Перед сном наносят две разовые дозы препарата (1 г крема) на грудь, внутреннюю поверхность предплечья или живот. Препарат следует втереть в кожу и через несколько минут одеться. При частых приступах стенокардии крем можно втирать два раза в сутки (по утрам и перед сном).

Лечение начинают с нанесения небольших количеств крема, а затем, во избежание возникновения головных болей (типичного побочного эффекта), дозу можно постепенно увеличить. Минимальная поверхность для нанесения крема - 20x20 см (соответствует площади двух ладоней). Чем больше поверхность, покрываемая кремом, тем быстрее и сильнее действует препарат.

После мытья поверхности тела, покрытой кремом, препарат следует нанести повторно.

После нанесения крема необходимо вымыть руки, так как при его попадании на слизистые оболочки глаз, носа или губ возникает ощущение сильного холода.

Показания к применению:

Противопоказания:

Побочные эффекты: головная боль, головокружение, гиперемия лица, гипотензия, тахикардия (как правило, проходит через несколько дней; можно уменьшить дозу и продолжить приём препарата, постепенно увеличивая её; допустим одновременный приём β-адреноблокатора либо верапамила), нарушение внимания. Побочные эффекты усиливаются на фоне употребления алкоголя.

Взаимодействие с другими ЛС: гипотензивный эффект изосорбида динитрата может усиливаться при одновременном приёме антигипертензивных и других сосудорасширяющих средств, других нитратов, БМКК, трициклических антидепрессантов и алкоголя.

Буккальные формы изосорбида динитрата

Патентованное название: динитросорбилонг (сополимерные биорастворимые пластинки, содержащие 20 или 40 мг препарата).

Группа изосорбида мононитрата

Изосорбида мононитрат

Патентованные названия: мономак^p, моночинкве^♠, изомонат^♠, монизид^♠, монизол^♠, мононит^♠, элантан^♠, эфокс^♠ и др. Кроме того, существуют препараты пролонгированного действия (таблетки по 20 мг).

Показания к применению: предупреждение приступов стенокардии.

Противопоказания:

Наиболее частые побочные эффекты нитроглицерина

Контроль над лечением осуществляют по показателям АД, измеренного в период максимального действия препарата (через 1 ч после приёма), и субъективной переносимости тахикардии и головной боли.

Взаимодействие с другими ЛС. Фенобарбитал может ускорять метаболизм нитратов, в то время как этанол ингибирует его. Нитраты способны потенцировать гипотензивный эффект трициклических антидепрессантов, усиливать сосудорасширяющее действие β-адреномиметиков (изопреналина, оксифедрина) и замедлять процессы распада наркотических препаратов.

Индометацин ингибирует вазодилатирующий эффект нитратов, а алкоголь усиливает их гипотензивное действие.

Клиническая фармакология β-адреноблокаторов

Терапевтическая эффективность препаратов этой группы при стенокардии обусловлена их способностью блокировать влияние симпатической нервной системы на сердце, что приводит к угнетению его работы и снижению потребления кислорода миокардом (рис. 13).

Для практического применения имеют значение следующие фармакологические особенности β-адреноблокаторов: кардиоселективность, симпатомиметическая активность и продолжительность действия (табл. 10). В зависимости от избирательности воздействия на β-адренорецепторы препараты этой группы разделяют на кардиоселективные (блокируют преимущественно β₁-адренорецепторы сердца) и некардиоселективные (действуют одновременно на β₁- и β₂-адренорецепторы). Кардиоселективные препараты следует предпочесть при лечении стенокардии у больных с хроническими обструктивными заболеваниями дыхательных путей, поражением периферических артерий и СД.

Некоторые β-адреноблокаторы обладают внутренней симпатомиметической активностью, которая определяет способность препарата влиять на те же β-адренорецепторы, на которые действуют агонисты. Препараты, обладающие таким свойством, в меньшей степени урежают частоту сердечных сокращений в покое, вызывая отрицательный хронотропный эффект главным образом на высоте физической нагрузки, что имеет большое значение у больных со стенокардией и склонностью к брадикардии.

Необходимо отметить, что такие свойства, как кардиоселективность и внутренняя симпатомиметическая активность, не оказывают существенного влияния на антиангинальную активность препаратов этой группы. При практическом применении важно разделение β-адреноблокаторов по продолжительности действия после однократного приёма.

Показания к применению:

Противопоказания:

Побочные эффекты: брадикардия, артериальная гипотензия, усиление левожелудочковой недостаточности, обострение БА, АВ-блокада различной степени, обострение желудочно-кишечных расстройств, усиление синдрома Рейно и перемежающейся хромоты (изменение периферического кровотока), в редких случаях нарушение половой функции.

Взаимодействие с другими ЛС

При совместном назначении β-адреноблокаторов и резерпина или клонидина отмечают усиление брадикардии. Средства для внутривенного наркоза повышают отрицательное инотропное, гипотензивное и бронхоспастическое действие радреноблокаторов, что в ряде случаев требует отмены препарата при оперативном лечении. Диуретики могут усиливать токсичность β-адреноблокаторов и их побочные эффекты (бронхоспазм, СН). При возникновении гипокалиемии ослабляется антиаритмический эффект. Сердечные гликозиды способны потенцировать развитие брадиаритмий и нарушений проводимости.

Антикоагулянты и глюкокортикоиды усиливают антиаритмический эффект β-адреноблокаторов.

β-Адреноблокаторы, в свою очередь, устраняют некоторые побочные действия периферических вазодилататоров и усиливают антиаритмическую активность хинидина.

Несмотря на возможное потенцирование нежелательных эффектов β-адреноблокаторов диуретиками, сердечными гликозидами и некоторыми другими препаратами, их комбинированное применение не исключено, но должно проходить под более тщательным контролем.

Известно, что пропранолол оказывает существенное влияние на распределение некоторых ЛС.

Клиническая фармакология блокаторов медленных кальциевых каналов

БМКК включают следующие группы ЛС:

Представленные группы, относящиеся к препаратам I поколения, имеют свои особенности:

К БМКК II поколения относят ретардные препараты: нифедипин SR^р, фелодипин ER^р, дилтиазем ER^р и верапамил СР^♠.

К препаратам III поколения относят амлодипин (24-часовое действие).

Антиангинальный эффект этих препаратов связан как с прямым действием на миокард и коронарные сосуды, так и с влиянием на периферическую гемодинамику. БМКК блокируют вход ионов кальция в клетку, уменьшая таким образом её способность развивать механическое напряжение и снижая сократимость миокарда. Влияние этих средств на стенку коронарных сосудов приводит к их расширению (антиангинальный эффект) и усилению коронарного кровотока, а действие на периферические артерии - к системной артериальной дилатации, снижению периферического сопротивления и систолического АД. Таким образом, достигается усиление снабжения миокарда кислородом при снижении потребности в нём (рис. 14).

Характеристика основных лекарственных препаратов

Основные препараты из группы БМКК представлены в табл. 11.

Верапамил (изоптин^♠, фаликард^♠, финоптин^♠) - БМКК, повышающий содержание калия в миокарде, увеличивающий коронарный кровоток и повышающий устойчивость сердца к гипоксии. Оказывает антиаритмическое действие, увеличивает диурез.

Побочное действие: диспепсия, аллергические реакции. Нельзя сочетать с β-адреноблокаторами.

Противопоказания: аллергия, беременность, недостаточность функций печени. В острой стадии инфаркта миокарда применять с осторожностью.

Контроль над лечением проводят по показателям АД и ЧСС. При увеличении дозы необходимо следить за изменениями на ЭКГ.

Нифедипин (кордафлекс^♠, коринфар^♠, адалат^♠, кордафен^♠ и др.) - БМКК, расширяющий коронарные сосуды и уменьшающий потребность сердца в кислороде. Обладает слабой антиаритмической активностью и снижает диастолическое АД.

Противопоказания: как и верапамил, препарат нельзя комбинировать с β-адреноблокаторами; назначать беременным и в период кормления грудью. При лечении нифедипином проводят контроль ЧСС, АД. При возникновении отёков голеней необходимо уменьшить дозу нифедипина или назначить диуретики.

Изоптин СР^♠ - новая ЛФ верапамила (изоптин^♠, финоптин^♠). Препарат пролонгированного действия с медленным высвобождением. Применяют для монотерапии ИБС.

Аналогичные препараты, применяемые для лечения ИБС: фаликард^* (ретард-капсулы по 180 мг и фильм-таблетки по 120 мг верапамила), верагексал^ (ретард-капсулы^p по 240 мг, 180 мг и 120 мг верапамила).

Дилтиазем (кардил^♠) применяют для лечения ИБС и профилактики приступов стенокардии.

Амлодипин (амловас^♠) - препарат, оказывающий антианги-нальное и гипотензивное действие. Назначают для лечения стабильной и вазоспастической стенокардии (типа Принцметала).

Показания к применению: стенокардия напряжения IV функционального класса. БМКК - препараты выбора при спонтанной (вариантной) вазоспастической стенокардии (типа Принцметала). При остальных формах заболевания они уступают нитратам и β-адреноблокаторам.

БМКК предпочтительно назначать при сочетании стенокардии с ГБ (препараты снижают АД), некоторыми аритмиями (верапамил снижает проводимость и возбудимость миокарда, т.е. обладает антиаритмическими свойствами). Кроме того, их применяют при сопутствующих заболеваниях периферических сосудов (вызывают вазодилатацию). БМКК практически не нарушают обмен углеводов, поэтому их можно назначать при сопутствующем СД. Препараты обладают бронходилатирующим эффектом и рекомендованы при сочетании стенокардии с обструктивными болезнями лёгких (например, с БА).

Противопоказания: при лечении нифедипином отмечено увеличение смертности от инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии и СН.

Побочные эффекты: брадикардия и угнетение АВ-проводимости (более характерно для верапамила, в меньшей степени - для дилтиазема), гипотензия, гиперемия лица и верхней части грудной клетки, отёчность нижних конечностей, тахикардия (нифедипин).

Действие ААС представлено в табл. 12.

Особенности применения антиангинальных средств

Все ААС следует рассматривать с позиций эффективности лечения (например, купирование и предупреждение приступов стенокардии, эпизодов ишемии миокарда) и вторичной профилактики ИБС.

В первую очередь необходимо внимательно оценить жалобы больного. Важно убедиться в том, что боли характерны для стенокардии напряжения. Для этого следует задать ряд уточняющих вопросов. Типичные приступы стенокардии связаны с физической нагрузкой, относительно кратковременны (не более 10 мин) и имеют характерную локализацию (за грудиной или в левой половине груди с типичной иррадиацией). Они, как правило, могут пройти самостоятельно либо в течение нескольких минут после сублингвального приёма нитроглицерина.

Нередко у больных возникают нетипичные или необычные симптомы ишемии миокарда, лежащей в основе приступов стенокардии (другая локализация и иррадиация болей), но при этом сохраняются их связь с физической нагрузкой, типичная продолжительность и актуальность стандартных способов купирования приступов. Возможно сочетание характерной локализации и нетипичной продолжительности боли, но при уточнении выясняют, что острая фаза приступа всё же не превышает 10-15 мин и купируется обычным образом. Бывают случаи, когда больной отрицает наличие болевых приступов и жалуется только на неприятные ощущения или затруднения дыхания типичной продолжительности при определённой физической нагрузке, поддающиеся стандартным методам купирования. Кроме того, у одного и того же больного эпизоды ишемии миокарда могут протекать бессимптомно или сопровождаться болью.

При прогрессировании заболевания приступы стенокардии напряжения могут возникать и при физической нагрузке, и в покое. Особого внимания требует возникновение болей в груди у больных, ранее перенёсших инфаркт миокарда. У них возможны не только типичные или атипичные приступы стенокардии, но и болевые ощущения, не имеющие отношения к ИБС. Приступы стенокардии могут быть связаны с физической и эмоциональной нагрузкой, а также выходом на улицу в холодную или ветреную погоду. Можно выделить особую группу больных, у которых они ассоциированы с подъёмом АД. Нетипичные болевые ощущения в области сердца отмечают при нарушениях сердечного ритма.

Только при типичных или атипичных приступах стенокардии, в основе которых лежит преходящая ишемия миокарда, а также при установленных эпизодах безболевой ишемии обосновано назначение ААС.

Показания к применению препаратов:

При лечении необходимо учитывать:

При использовании ААС большое значение имеют:

Вторичная профилактика в группах высокого риска. Необходимо учитывать способность ААС влиять на:

Эффективность и безопасность длительного применения ААС зависит от:

Фармакотерапия стабильной стенокардии

Для унификации оценки состояния больных, страдающих стенокардией напряжения, используют классификацию, предложенную Канадской ассоциацией кардиологов. В соответствии с ней выделяют четыре функциональных класса стенокардии напряжения.

Главная цель лечения стабильной стенокардии I-IV функционального класса, как и любого другого заболевания, - улучшение качества и увеличение продолжительности жизни пациента.

Результат лечения пациентов, страдающих стабильной стенокардией, обусловлен правильным выбором ЛС и (или) их комбинации, подбором оптимальной дозы для каждого конкретного больного, рациональным режимом и длительностью приёма.

Для выбора ААС и его дозы разработаны тесты оценки индивидуальной эффективности препаратов. Они основаны на сравнении результатов парных нагрузочных проб. По данным велоэргометрической пробы, проведённой в период максимального действия исследуемого препарата, увеличение толерантности к физической нагрузке на 2 мин и более по сравнению с её уровнем до приёма препарата даёт достаточно точное представление о выраженности антиангинального эффекта этой дозы препарата у конкретного больного. При невозможности проведения велоэргометрической пробы эффективность ЛС можно оценить по увеличению способности переносить привычную физическую нагрузку, вызывающую приступ стенокардии в обычных условиях.

Например, в период максимального действия препарата больной проходит на 1-2 лестничных пролёта больше, чем до приёма ЛС.

Кратность приёма определяется периодом полувыведения препарата. Так, если он составляет 2-3 ч, препарат необходимо назначать каждые 4-6 ч, т.е. 4-5 раз в день. В ряде случаев регулярный приём ЛС в течение суток необязателен. Так, лечение стенокардии I функционального класса можно ограничить купированием эпизодически возникающих приступов с помощью сублингвального приёма нитроглицерина или, в случае длительных физических нагрузок, посредством применения пролонгированных нитратов за 1 ч до предстоящей нагрузки. Лечение стабильной стенокардии II-III функционального класса с высокий частотой болевых приступов и меньшей толерантностью к нагрузкам лучше проводить с помощью регулярного применения одного или нескольких анти-ангинальных препаратов (монотерапия нитратами, β-адреноблокаторами или БМКК). Лечение следует проводить, учитывая гемодинамические показатели конкретного больного, сопутствующие заболевания и индивидуальную переносимость препарата. Например, пациенту с брадикардией рекомендовано назначение нитратов; при сопутствующем повышении АД можно применять нифедипин, а при обнаружении нарушений ритма целесообразно использовать верапамил. Аналогичная клиническая ситуация у больного с тахикардией - показание для назначения β-адреноблокаторов.

Длительность лекарственной терапии в значительной степени определяется тяжестью состояния больного. При наступлении ремиссии у больных со стенокардией I-II функционального класса необходимость в приёме лекарств исчезает. При стенокардии III-IV функционального класса редко удаётся добиться полного прекращения приступов, поэтому лечение проводят длительно, уменьшая дозы, переходя на монотерапию в периоды ремиссии и увеличивая дозы и дополнительно назначая другие ААС при обострениях.

Фармакотерапия нестабильной стенокардии

Лечение нестабильной стенокардии проводят теми же препаратами. Особенности терапии определяются различиями в патогенетических механизмах и более неблагоприятным прогнозом развития инфаркта миокарда. В первую очередь это касается тех случаев, когда нестабильность выражается в возникновении или усилении стенокардии покоя. При нестабильной стенокардии (стенокардии покоя) большое значение придают воздействию на процесс доставки энергии клеткам, т.е. на состояние коронарного кровотока. Кроме того, необходимым условием успешного лечения стенокардии считают устранение всех факторов, способствующих повышению потребности миокарда в кислороде (СН, реже - АГ).

Если заболевание манифестирует прогрессированием стенокардии напряжения и учащением приступов болей в покое, комбинированное лечение нитратами, принимаемыми внутрь, β-адреноблокаторами и БМКК (кроме нифедипина) в больших дозах считают вполне достаточным, причём без особого риска можно быстро повышать дозы в течение 24-48 ч.

При возникновении приступа больные должны принимать нитроглицерин. Основной механизм его действия - способность устранять спазм коронарных артерий при стенокардии покоя. Для предупреждения тяжёлых повторных приступов используют нитраты длительного действия или постоянное введение нитроглицерина (мазевые аппликации на кожу или внутривенную инфузию). Если приступы возникают только в определённое время суток, препараты можно принимать только перед этим временным интервалом. Для этого необходимо знать время наступления и продолжительность эффекта препарата.

Более сложная ситуация складывается при затяжных или частых приступах болей, возникающих в состоянии покоя. В таких случаях велика вероятность развития инфаркта миокарда, и для определения максимальных доз препаратов времени, как правило, недостаточно. Именно поэтому внутривенное введение нитроглицерина считают одним из важных антиангинальных мероприятий, предупреждающих развитие спастических реакций.

Применение β-адреноблокаторов позволяет добиться быстрого снижения потребности миокарда в кислороде путём устранения тахикардии и нормализации АД. При нестабильной стенокардии приходится отступать от тактики, применяемой в других случаях, - начинать лечение с применения малых доз β-адреноблокаторов для определения индивидуальной чувствительности. Их доза должна быть такой, чтобы ЧСС, измеренная в момент максимального действия препарата (через 2 ч после приёма), не превышала 60 в минуту. Для быстрого достижения желаемого эффекта возможно внутривенное введение пропранолола в дозе 5-10 мг. При синусовой брадикардии предпочтительно применять β-адреноблокаторы с собственной симпатомиметической активностью. При необходимости возможно комбинирование различных препаратов. β-Адреноблокаторы нельзя применять при спонтанной стенокардии (типа Принцметала), а также сочетать с верапамилом (угнетающее действие на миокард).

Фармакотерапия острого коронарного синдрома

Под термином «острый коронарный синдром» (ОКС) понимают любое сочетание клинических признаков, позволяющих заподозрить инфаркт миокарда или нестабильную стенокардию. ОКС диагностируют на основании болевого синдрома (затяжной ангинозный приступ, впервые возникшая прогрессирующая стенокардия) и изменений на ЭКГ.

Лечение ОКС на догоспитальном этапе включает обезболивание, антитромботическую терапию, лечение осложнений. При этом необходимо по возможности избегать внутримышечных и подкожных инъекций; оптимальный путь введения ЛС внутривенный.

Купирование болевого приступа начинают с повторного сублингвального приёма нитратов (нитроглицерин или изосорбида динитрат в виде таблеток или спрея дважды с интервалом 5 мин). При отсутствии эффекта препаратом выбора для обезболивания служит морфин, который вводят внутривенно дробно. Для этого 10 мг препарата разводят до 20 мл 0,9% раствором натрия хлорида и вводят по 4-6 мл (до 10 мл) каждые 5-15 мин до полного купирования боли или возникновения побочных эффектов (артериальной гипотензии, угнетения дыхания, рвоты). При брадикардии, особенно в сочетании с артериальной гипотензией (но не для предупреждения ваготропных побочных эффектов морфина), рекомендовано внутривенное введение 0,5 мл 0,1% раствора атропина. Тошноту и рвоту купируют внутримышечным введением метоклопрамида в дозе 10 мг. При сохранении или рецидивировании болевого синдрома рекомендовано внутривенное введение нитратов. 10 мг нитроглицерина разводят в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида (1 мл приготовленного раствора содержит 100 мкг препарата). Инфузию проводят под постоянным контролем АД и ЧСС и начинают с введения по 5-10 мкг/мин. Затем скорость увеличивают на 20 мкг/мин каждые 5 мин до достижения желаемого эффекта (в среднем - 50-100 мкг/мин, но не более 200 мкг/мин). Изосорбида динитрат вводят в той же дозе. При упорном болевом синдроме (особенно в сочетании с тахикардией), рекомендовано применение β-адреноблокаторов. В первые 2-4 ч заболевания пропранолол вводят внутривенно дробно (каждые 3-5 мин по 1 мг/мин до достижения общей дозы 10 мг) под контролем АД, ЧСС и ЭКГ. При отсутствии эффекта от применения наркотических анальгетиков или при их непереносимости выполняют общее обезболивание динитрогена оксидом: после ингаляции кислорода в течение 1-3 мин в него добавляют динитрогена оксид, постепенно увеличивая его концентрацию с 20 до 80%.

Антитромботическая терапия

В качестве тромболитического средства используют стрептокиназу. Препарат вводят только в периферические вены (попытка катетеризации центральных вен недопустима) в дозе 500 тыс. ЕД внутривенно болюсно в течение 3-5 мин с последующей инфузией в дозе 1 млн ЕД в течение 30-60 мин. Для профилактики развития реперфузионного синдрома перед инфузией стрептокиназы внутривенно вводят магния сульфат в дозе 2000-2500 мг. Предшествующее введение гепарина натрия не считают препятствием к проведению тромболизиса. У молодых пациентов с признаками обширной трансмуральной ишемии передней стенки, а также при развитии ОКС у больных, которым уже выполняли тромболизис стрептокиназой, проведение последнего возможно только с использованием алтеплазы.

Абсолютные противопоказания к тромболитической терапии: тяжёлая травма, хирургическое вмешательство или травма головы в предшествующие 3 мес, внутричерепное новообразование, кома; продолжающееся или перенесённое в течение предшествующего месяца кровотечение (желудочно-кишечное, лёгочное, маточное, гематурия и др.), за исключением менструального; геморрагический инсульт в анамнезе или ишемический инсульт в течение последнего года; склонность к кровотечениям, подозрение на расслаивающую аневризму аорты.

Относительные противопоказания к тромболитической терапии: преходящие нарушения мозгового кровообращения в течение предшествующих 6 мес, любая внутричерепная патология, не относящаяся к абсолютным противопоказаниям, обострение язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки, лечение непрямыми антикоагулянтами, беременность.

При отсутствии противопоказаний всем больным с ОКС рекомендовано назначение ацетилсалициловой кислоты в дозе 250 мг (препарат следует разжевать). При её непереносимости возможно применение клопидогрела, нагрузочная доза которого для первого приёма составляет 300 мг (четыре таблетки по 75 мг).

Доврачебная медицинская помощь при ангинозном приступе

Существенное влияние на исходы инфаркта миокарда в стационарных условиях оказывает качество медицинской помощи на догоспитальном этапе. Именно в этот период велика роль медицинской сестры. Её своевременная помощь позволяет не только обеспечить купирование болевого синдрома, но и помогает спасти жизнь пациенту с прогрессирующей стенокардией.

Прогрессирующая или нестабильная стенокардия - одна из форм ИБС, которая при несвоевременном или неполноценном лечении может привести к развитию инфаркта миокарда. Именно поэтому эту форму заболевания рассматривают как прединфарктное состояние. Клинически она манифестирует, как правило, жгучими или давящими загрудинными болями, иррадиирующими в левую половину грудной клетки, левую руку, плечо, нижнюю челюсть, и может сопровождаться страхом смерти. От стабильной стенокардии она отличается тем, что более выраженный болевой синдром может возникать или сохраняться в покое и не купируется традиционно используемыми лекарственными препаратами.

При приступе нестабильной стенокардии необходимо уложить и успокоить больного, расстегнуть стесняющую его одежду, обеспечить доступ свежего воздуха, открыв форточку или окно. Обязательно соблюдение всех правил деонтологии: всегда уместно успокаивающее и ободряющее отношение среднего медицинского персонала; недопустимы неосторожные заявления, которые могут причинить вред больному, ухудшить его настроение. Следует следить за пульсом, оценить его ритмичность и измерять АД.

Необходимо проследить, чтобы больной принял нитроглицерин или сублингвальные формы нитроглицерина:

При однократном приёме нитроглицерин быстро абсорбируется через слизистую оболочку, а мощная сеть подъязычных вен обеспечивает быстрое поступление активного вещества в кровоток, минуя печёночный барьер, благодаря чему уже через 20 с в плазме крови создаётся терапевтическая концентрация препарата.

При приёме одной таблетки (дозы) нитроглицерина антиангинальный эффект развивается через 1-2 мин и продолжается в течение 10-15 мин. При отсутствии эффекта рекомендован повторный приём препарата. При стойком болевом синдроме нитроглицерин принимают многократно, но не более 3-4 таблеток в течение 15 мин.

Контрольные вопросы

Цель

После изучения темы студент должен уметь:

Знать:

Артериальная гипертензия (АГ) - это стойкое повышение артериального давления (систолического АД равный и более 140 мм рт. ст. и/или диастолического АД равный и более 90 мм рт. ст) у лиц, которые не принимают антигипертензивные препараты, зарегистрированное не менее чем при 2-х врачебных осмотрах, при каждом из которых АД измеряется по крайней мере дважды.

Артериальная гипертензия (АГ) является фактором риска ИБС, мозгового инсульта, сердечной и почечной недостаточности. Среди лиц, страдающих АГ, ИБС встречается в 4,5 раза, инфаркт миокарда - в 2,6 раза, нарушения мозгового кровообращения в 9,8 раза чаще, чем у нормотоников (Е.Е. Гогин, 1997).

В норме систолическое АД на плечевой артерии не превышает 139 мм рт.ст., диастолическое - 89 мм рт.ст.

Цифры системного АД определяются двумя основными факторами: сердечным выбросом и общим периферическим сопротивлением.

Величина систолического АД зависит от ударного объема левого желудочка, максимальной скорости изгнания крови, эластичности аорты.

Величина диастолического давления зависит от общего периферического сопротивления, числа сердечных сокращений в 1 минуту.

Современная классификация АГ основана на степени повышения АД (табл. 13).

Для оценки степени повышения АД (табл. 14) применяют новую классификацию ВОЗ (1999).

Необходимость выделения факторов риска обусловлена тем, что при одновременном обнаружении АГ они увеличивают вероятность развития различных сердечно-сосудистых заболеваний. На основании определения факторов риска можно спрогнозировать течение болезни и в конечном счете - судьбу пациента (рекомендации ВОЗ и Международного общества по проблемам АГ, 1999). Они оказывают существенное влияние как на образ жизни пациента, так и на собственно лечение (активное наблюдение за больным или немедленное начало лечения, особенности и количество применяемых препаратов).

Задачи лечения больных ГБ:

Несомненно, основной путь достижения этих целей - снижение АД до определённых цифр и длительное поддержание достигнутого результата. Лечение ГБ, кроме того, предусматривает предупреждение поражения органов-мишеней (замедление его прогрессирования) и снижение темпов развития атеросклероза.

Таким образом, лечение не может быть лишь эпизодом в жизни больного. Более того, по своей сути оно является длительной жизненной программой. В связи с этим одно из непременных условий успеха лечения - убеждённость пациента в необходимости строгого соблюдения всех врачебных рекомендаций и тесного сотрудничества с лечащим врачом.

В настоящее время чётко установлены цифры, до которых необходимо снижать АД:

Эти цифры были определены в процессе крупного международного исследования, в котором принимали участие десятки тысяч пациентов с АГ. Как показали его результаты, именно такие показатели АД обеспечивают минимальный риск развития осложнений заболевания.

Классификация гипотензивных средств:

Характеристика гипотензивных средств

Диуретические средства

При лечении ГБ применяют в основном тиазидные и тиазидоподобные диуретики.

Учитывая особенности почечных эффектов, эти препараты можно условно разделить на два поколения. К препаратам первого поколения относят производные бензотиадиазина (гидрохлоротиазид и др.) и фталимидина (хлорталидон и др.). Второе поколение препаратов включает производные хлорбензамида (индапамид, ксипамид и др.) и квиназолинона (метолазон^). Диуретики второго поколения отличаются от предыдущих препаратов тем, что они оказывают значительное натрий- и диуретическое действие при любом виде почечной недостаточности.

Препараты: гидрохлоротиазид, инданамид и др.

Гидрохлоротиазид (гипотиазид^♠) - тиазидный диуретик средней продолжительности действия с умеренным диуретическим эффектом. При лечении гидрохлоротиазидом рекомендовано соблюдение диеты, обогащённой солями калия.

Необходимо помнить, что тиазидные и тиазидоподобные диуретики не следует назначать в высоких дозах. Так, гидрохлоротиазид и хлорталидон назначают в дозах 6,25-25 мг/сут. Исследованиями доказана их высокая антигипертензивная активность, сопровождающаяся обратным развитием гипертрофии левого желудочка.

Показания к применению: АГ; отёки, связанные с СН; цирроз печени с признаками портальной гипертензии; заболевания почек, сопровождающиеся отёками; глаукома и др.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики особенно эффективно предотвращают сердечно-сосудистые осложнения у пожилых больных, ГБ у которых часто протекает с преимущественным повышением систолического АД.

Другое достоинство тиазидных и тиазидоподобных диуретиков (по сравнению с другими классами антигипертензивных препаратов) состоит в их способности предупреждать развитие сердечнососудистых осложнений, и в частности мозговой инсульт.

Побочные эффекты:

Противопоказания: тромбоцитопения, поражение почек и печени (гепатотоксичность), потеря слуха (ототоксичность).

Взаимодействие с другими ЛС: совместное применение празозина с тиазидными диуретиками может вызвать гипотензию. При одновременном употреблении алкоголя, наркотиков и барбитуратов может развиться ортостатическая гипотензия, с сердечными гликозидами - гипокалиемия, дигиталисные аритмии и др.

β-Адреноблокаторы

Препараты: атенолол, надолол, пропранолол, беталок, бетаксолол, спемкор, корданум (см. главу 2.1).

Снижение АД в результате применения β-адреноблокаторов вызвано угнетением работы сердца, торможением подкорковых центров регуляции сердечно-сосудистой деятельности и уменьшением выделения ренина.

Механизм действия β-адреноблокаторов представлен на рис. 15.

При приёме внутрь β-адреноблокаторы снижают АД в течение нескольких часов; стабильный гипотензивный эффект наступает только через 2-3 нед.

Одно из свойств β-адреноблокаторов - постоянство гипотензивного эффекта, который мало зависит от физической активности, положения тела, температуры и может продолжаться при приёме достаточных доз препаратов в течение длительного времени.

Дозу β-адреноблокаторов подбирают индивидуально, на основании изменения ЧСС и АД. При отсутствии побочных эффектов её назначают на длительное время в качестве поддерживающей терапии. Привыкания к β-адреноблокаторам не зарегистрировано.

Дозу β-адреноблокаторов увеличивают постепенно, учитывая эффективность и побочное действие препаратов. В зависимости от режима трудовой деятельности приём следует распределить в течение дня: утром, перед работой или в обед (если пациент работает во вторую смену).

Показания к применению: повышение систолического АД, тахикардия, сочетание ГБ и стенокардии.

В настоящее время наиболее перспективным β-адреноблокатором, применяемым в качестве гипотензивного средства, считают кардиоселективный препарат бетаксолол (локрен^♠). Его период полувыведения составляет 15-20 ч (назначают один раз в сутки).

Препарат быстро всасывается; подвергается незначительному пресистемному метаболизму. Биодоступность составляет 85-90%. Эффективность монотерапии АГ бетаксололом отмечена у 80% больных, т.е. выше, чем атенолола.

β-Адреноблокаторы нежелательно применять при сочетании АГ с СН и СД, нарушениях липидного обмена (больше касается неселективных β-адреноблокаторов), у больных с повышенной физической и умственной активностью, при поражении периферических сосудов и обструктивных заболеваниях лёгких.

Противопоказания:

Побочные эффекты:

Взаимодействие с другими ЛС: с амиодароном, сахароснижающими препаратами, барбитуратами и нифедипином фармакокинетическое взаимодействие отсутствует. При сочетании с верапамилом, дилтиаземом, клонидином и НПВС гипотензивный эффект ослабляется.

Блокаторы медленных кальциевых каналов

Препараты: верапамил, дилтиазем, нифедипин и др (см. главу 2.1).

БМКК влияют на периферические артерии, что приводит к системной артериальной дилатации, снижению периферического сопротивления, систолического и диастолического АД.

Верапамил. При применении в обычных дозах (40-80 мг) АД снижается незначительно. При внутривенном введении максимальный гипотензивный эффект наступает через 5 мин. При приёме препарата внутрь действие начинается через 1-2 ч (совпадает с максимальной концентрацией в крови).

Нифедипин. Активный системный артериальный дилататор. В результате расширения периферических артерий снижается АД, что вызывает незначительное рефлекторное учащение сердечных сокращений. При сублингвальном приёме эффект наступает через 5-10 мин, достигая максимума через 15-45 мин (важно для купирования гипертонического криза). Принимают по 5-10 мг 34 раза в день. Больные плохо переносят высокую концентрацию препарата в крови, поэтому часто прекращают его приём.

Дилтиазем. Применяют при различных формах АГ. По фармакологическому эффекту занимает промежуточное положение между нифедипином и верапамилом. В меньшей степени снижает АД, чем нифедипин.

Исрадипин. При АГ назначают в дозе от 5 до 20 мг. Обычно доза, равная 5-7,5 мг, эффективна у 70-80% больных с АГ. Продолжительность гипотензивного эффекта - 7-9 ч. Биодоступность - около 20%. Абсорбция быстрая; через 1,6 ч обнаруживают максимальную концентрацию в крови.

Амлодипин (новаск). Наибольший эффект отмечают у больных с умеренно выраженной АГ. Назначают в дозе 2,5-10 мг один раз в день. У лиц пожилого и старческого возраста клиренс препарата снижается, что требует уменьшения дозы. Максимальную концентрацию в крови обнаруживают через 6-12 ч.

Показания к применению: АГ.

Противопоказания:

Побочные эффекты: головокружение, головная боль, сердцебиение, гиперемия лица, отёки лодыжек и голеней.

Взаимодействие с другими ЛС: вследствие противоположного воздействия на частоту сердечных сокращений комбинацию нифедипина с β-адреноблокаторами считают благоприятной.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

Препараты: каптоприл, эналаприл, ламиприл^p. В регуляции артериального давления важную роль играет ренин ангиотензиновая система. Ренин, который секретируется клетками юкстагломерулярного аппарата почек, в плазме крови, способствует превращению ангиотензиногена в ангиотензин I. Из ангиотензина I под влиянием ангинотензинпревращающего фермента образуется ангиотензин II, который вызывает выраженное сужение артериальных сосудов. Данная группа препаратов угнетает активность ангинотензинпревращающего фермента, тем самым нарушают образование ангиотензина II, ослабляют его эффекты, что способствует расширению артерий и снижение артериального давления.

Классификация игибиторов АПФ

Каптоприл (капотен^♠). Начало действия после приёма разовой дозы - через 15-60 мин, максимальный эффект - через 60-90 мин. Длительность эффекта зависит от дозы и составляет 6-12 ч. Для развития полного терапевтического эффекта требуется несколько недель постоянного приёма.

После приёма внутрь в терапевтических дозах каптоприл быстро всасывается; максимальная концентрация в крови создаётся в течение часа. После приёма пищи абсорбция препарата снижается на 30-40%, поэтому его нужно принимать за час до еды. Через 24 ч более 95% абсорбированного каптоприла элиминируется почками (40- 50% в неизменном виде). Около 25-30% препарата, циркулирующего в системном кровотоке, связывается с белками плазмы. Продолжительность периода полувыведения - менее 3 ч. При ХПН и клиренсе креатинина около 10-12 мл/мин необходимо снизить дозу.

Рекомендуемая начальная доза - по 25 мг 2-3 раза в день. Если эффект недостаточен, дозу увеличивают вдвое. Максимальная доза - 450 мг/сут. В связи с риском развития гипотензии пациентам с застойной СН препарат назначают в начальной дозе 6,25 или 12,5 мг три раза в день.

Эналаприл. Начало действия - через 1 ч, максимальный эффект - через 4-6 ч, продолжительность действия - до 24 ч.

Рекомендуемая начальная доза для больных с АГ при отсутствии почечной недостаточности - 5 мг/сут, обычная доза - 10 мг. Больным с СН лечение следует начинать с введения препарата в дозе 2,5 мг. Для развития полного терапевтического эффекта требуется несколько недель.

Рамиприл. Начало действия - через 1-2 ч, максимальный эффект - через 4-6 ч, продолжительность действия - около 24 ч. Рекомендуемая начальная доза - 2,5 мг/сут (однократно). Обычная доза - 2,5-20 мг/сут. Для развития полного терапевтического эффекта требуется несколько недель.

Показания к применению:

Противопоказания:

Побочные эффекты:

Взаимодействие с другими ЛС: одновременный приём с этанолом, диуретиками и другими гипотензивными средствами приводит к значительному усилению гипотензивного эффекта, ортостатической гипотензии (развивается через 1-5 ч после приёма). Для предупреждения последней рекомендована отмена гипотензивных средств и диуретиков за 2-3 дня до назначения иАПФ. При необходимости позднее можно возобновить приём диуретических средств. НПВС конкурентно взаимодействуют с иАПФ, ослабляя их гипотензивный эффект. Одновременный приём с салуретиками приводит к развитию гиперкалиемии. Вызывая задержку жидкости, эстрогены могут уменьшать гипотензивный эффект иАПФ. Комбинированное лечение иАПФ и препаратами лития приводит к увеличению концентрации лития и развитию литиевой интоксикации (особенно при одновременном применении диуретиков). Симпатомиметики способны конкурентно снижать гипотензивный эффект иАПФ, а тетрациклины и антациды могут уменьшать абсорбцию некоторых из них.

Блокаторы рецепторов к ангиотензину II

Новая группа ЛС, близких по терапевтическим эффектам и показаниям к применению к иАПФ, - блокаторы ангиотензиновых рецепторов I типа. Они блокируют рецепторы коркового вещества надпочечников, сосудов и сердца, тормозят высвобождение альдостерона, предупреждают задержку ионов натрия и воды в организме, снижают ОЦК.

Лозартан. Уменьшает артериальную вазоконстрикцию, периферическое сосудистое сопротивление, давление в малом круге кровообращения и лёгочных сосудах; тормозит высвобождение альдостерона; предупреждает задержку натрия и воды.

Максимальное гипотензивное действие отмечают через 6 ч, после чего оно постепенно (в течение 24 ч) уменьшается.

Валсартан. Высокоспецифичный блокатор ангиотензиновых рецепторов. Начало действия - через 2 ч после приёма, максимальный эффект - через 4-6 ч. Гипотензивное действие продолжается до 24 ч; стабильный эффект наблюдают на 2-4-й нед лечения.

Показания к применению:

Противопоказания:

Побочные эффекты:

Взаимодействие с другими ЛС: нельзя назначать одновременно с салуретиками, глюкокортикоидами и НПВС.

Агонисты центральных α₂-адренорецепторов (симпатолитики)

Гуанфадин (эстулик), метилдопа (донегест), моксонидин (физиотенезцинт), рилменидин (альбарея).

Клонидин (клофелин^♠, гемитон^♠). В настоящее время для систематического лечения не используют, так как это короткодействующий препарат, требующий многократного применения в течение суток. Начало действия - через 30-60 мин. Максимальный эффект - через 1-2 ч, при сублингвальном приёме - через 15-20 мин, при внутримышечной инъекции - через 10 мин, при внутривенном введении - 2-5 мин.

Гипотензивное действие клонидина основано главным образом на уменьшении минутного объёма сердца.

Показания к применению: купирование неосложнённых гипертонических кризов.

Побочные эффекты: сухость во рту; боли в области околоушной слюнной железы, запоры.

Периферические вазодилататоры

Периферические вазодилататоры разделяют на артериальные и смешанные. К первой группе относят гидралазин, диазоксид, миноксидил, ко второй - нитропруссид натрия.

Гидралазин (апрессин^*) оказывает антигипертензивное действие в результате прямого вазодилатирующего эффекта. Он снижает периферическое сосудистое сопротивление, расслабляет гладкую мускулатуру артериол и увеличивает почечный кровоток, способствуя снижению АД. Назначают, как правило, в комбинации с β-адреноблокаторами и диуретиками.

Показания к применению: реноваскулярная гипертензия, гипертонический криз, СН.

Противопоказания: ревматизм, аневризма аорты, пороки сердца.

Нитропруссид натрия - высокоэффективный периферический вазодилататор смешанного действия. Действует и на артерии, и на вены. При внутривенном введении оказывает быстрый сильный, но непродолжительный гипотензивный эффект; уменьшает нагрузку на сердце и потребность миокарда в кислороде.

Показания к применению: комплексное лечение острой СН (особенно при резистентности к обычной терапии). Введение препарата быстро устраняет признаки сердечной астмы и угрожающего отёка лёгких, а также улучшает показатели сердечной гемодинамики. Помимо этого, нитропруссид натрия применяют при хронической СН, гипертонических кризах на фоне инфаркта миокарда, гипертонической энцефалопатии.

Нитропруссид натрия следует применять с особой осторожностью. Раствор необходимо вводить под тщательным контролем АД (систолическое давление должно снизиться не более чем до 100-110 мм рт.ст.). При высокой концентрации и быстром введении препарата возможны быстрое снижение АД, тахикардия, рвота, головокружение, бессознательное состояние. В этих случаях следует замедлить скорость инфузии или полностью прекратить введение ЛС.

Противопоказания: острое нарушение мозгового кровообращения, нарушение метаболизма цианидов, патология почек, гипотиреоз, беременность, детский и пожилой возраст. Препарат следует применять с осторожностью при повышенном внутричерепном давлении.

Побочные эффекты: острый гепатит, потливость, гипотензия, периферический неврит, тахикардия, аритмия, стенокардия напряжения, волчаночноподобный синдром.

Взаимодействие с другими ЛС: вследствие возможного развития гипотензии нельзя назначать одновременно с радреноблокаторами, этанолом, симпатомиметиками и сальбутамолом.

Принципы медикаментозного лечения гипертонической болезни

В настоящее время возможно использование двух стратегий терапии АГ для достижения целевого АД: монотерапии и комбинированного лечения. Монотерапия базируется на поиске оптимального для конкретного пациента препарата, и переход на комбинированную терапию целесообразен только в случае отсутствия эффекта последнего. Комбинированная терапия уже на старте лечения предусматривает подбор эффективной комбинации препаратов с различными механизмами действия (табл. 15).

Каждый из этих подходов имеет свои достоинства и недостатки. Преимущество монотерапии состоит в том, что в случае удачного подбора лекарственного средства пациенту не будет необходимо дополнительно принимать еще один препарат.

Однако, как правило, при монотерапии удается достигнуть целевого АД в среднем только у 30-40 % больных АГ.

Недостатком комбинированной терапии является неудобство, связанное с тем, что больному приходится дополнительно принимать еще один, а иногда и несколько препаратов.

При наличии сопутствующих заболеваний рекомендуют индивидуальную антигипертензивную терапию (табл. 16).

Идеальный гипотензивный препарат должен отвечать следующим требованиям:

Выбор гипотензивного препарата начинают именно с определения группы, так как в разных клинических ситуациях предпочтительно применение препаратов с разным механизмом действия. При этом следует учитывать возраст пациента, тип гипертензии (например, изолированная систолическая), наличие поражений органов-мишеней, осложнений гипертензии (СН, инфаркт миокарда в анамнезе) и сопутствующих заболеваний (СД) и др. С другой стороны, для разных групп препаратов существуют различные противопоказания. Замена одного ЛС на препарат другой группы крайне ответственна, и её должен проводить только врач.

Внутри каждого класса гипотензивные препараты существенно различаются между собой. Одна из основных характеристик длительность действия конкретного ЛС.

Необходимо помнить, что в настоящее время для лечения гипертензии рекомендованы только препараты с 24-часовой продолжительностью действия (т.е. те, которые принимают один раз в сутки). Основной причиной возникновения этой рекомендации послужил тот факт, что коротко действующие препараты, вследствие колебания их концентрации в крови, не обеспечивают поддержания нормального АД на протяжении суток. Перед приёмом очередной (дневной, вечерней или утренней) дозы происходит повышение АД, а после приёма - чрезмерное снижение. Это не только не предупреждает развития основных осложнений гипертензии (инфарктов и инсультов), но даже способствует их возникновению. Указанные колебания АД особенно сильно выражены, если пациент запаздывает с приёмом очередной дозы на 2-3 ч, и тем более, если по какой-либо причине он пропускает приём очередной дозы.

Короткодействующие препараты применяют только для купирования гипертонических кризов, т.е. как средство экстренной помощи.

Внутри классов гипотензивные препараты отличаются по способности вызывать обратное развитие поражений органовмишеней, и в этом отношении все преимущества также принадлежат длительнодействующим препаратам. Короткодействующие гипотензивные препараты либо вообще не обладают подобным эффектом, либо существенно уступают длительнодействующим.

Некоторые короткодействующие ЛС, которые в недавнем прошлом широко использовали для лечения АГ, наоборот, - способствуют развитию некоторых поражений органов-мишеней. Классическим примером служит коринфар (нифедипин короткого действия), который способствует формированию и прогрессированию гипертрофии миокарда левого желудочка. Между классами гипотензивных ЛС также существуют некоторые различия в воздействии на органы-мишени. Таким образом, при подборе гипотензивного препарата должны учитываться и эти факторы.

Существуют ЛС, которые содержат одно и то же действующее вещество, имеют одно и то же международное название, но выпускаются разными фирмами (в разных странах, но иногда и в одной стране) под разными коммерческими названиями.

Любые замены назначенного ЛС возможны только по согласованию с врачом. После предварительного обследования он должен выбрать из большого количества препаратов тот, который не только снизит давление, но и сможет уменьшить риск развития осложнений. Таким образом, то ЛС, которое подходит одному пациенту, может оказаться неэффективным или даже вредным для другого.

После подбора антигипертензивной терапии необходимо

Гипертонический криз

Резкое внезапное повышение АД при минимальных субъективных и объективных симптомах рассматривают как неосложнённый гипертонический криз, а при наличии резко выраженных клинических проявлений с субъективными и объективными признаками церебральных, сердечно-сосудистых и вегетативных нарушений называют осложнённым гипертоническим кризом или собственно гипертоническим кризом.

Тактика оказания неотложной помощи зависит от выраженности симптомов, причины, степени и стойкости повышения АД, гемодинамического варианта криза и характера осложнений. Основная цель лечения - плавное снижение АД.

Фармакотерапия гипертонических кризов

Гипертонический криз - клинический синдром, который характеризуется бурным, внезапным обострением ГБ, манифестирует резким неожиданным повышением систолического и диастолического АД и сопровождается нарушениями функций вегетативной нервной системы и возникновением (или усилением) расстройств мозгового, коронарного и почечного кровообращения. Гипертонические кризы могут развиваться на любой стадии ГБ. Не всякое внезапное повышение АД рассматривают как гипертонический криз. Согласно рекомендациям ВОЗ, при гипертоническом кризе отмечают весьма большое увеличение диастолического АД (более 120 мм рт.ст.). Тем не менее тяжёлые церебральные и (или) коронарные симптомы во время гипертонического криза могут возникать и при меньшей величине повышения АД.

К развитию гипертонического криза предрасполагают самые различные факторы: дисфункция диэнцефальной области мозга, снижение адаптационных возможностей ЦНС, возбуждение гипоталамических структур мозга (возможно у молодых лиц и женщин в период климакса), дисфункция ретикулярной формации у лиц старших возрастных групп, внезапная отмена приёма больших доз β-адреноблокаторов, употребление большого количества солёной пищи и воды, метеорологические факторы, нервнопсихическое напряжение, длительная интенсивная работа без отдыха, связанная с большой ответственностью. Частота развития осложнений при гипертоническом кризе высока; у больных пожилого и старческого возраста она резко возрастает.

Классификация гипертонических кризов

Выделяют гипертонические кризы I и II типов. Гипертоническому кризу I типа свойственно достаточно лёгкое и кратковременное течение. Основные симптомы: головная боль (иногда - головокружение), тошнота, состояние возбуждения, увеличение ЧСС, чувство внутренней дрожи. Это состояние развивается достаточно быстро, продолжается несколько часов и довольно легко купируется. Гипертонический криз I типа, как правило, не сопровождается тяжёлыми осложнениями; нет необходимости в срочной госпитализации. Гипертонический криз II типа обычно развивается постепенно, а симптомы сохраняются в течение нескольких дней (даже после снижения АД). В клинической картине доминируют сильнейшие головные боли, головокружение, тошнота и рвота; отмечают парестезии, парезы, состояние оглушённости или спутанности сознания. Гипертонический криз II типа - осложнённое состояние, так как возможно резкое развитие левожелудочковой недостаточности, инфаркта миокарда, субарахноидального кровоизлияния, тяжёлой ретинопатии.

Внезапное повышение АД, не сопровождающееся бурной клинической картиной и развитием осложнений, а также отсутствие значительной тахикардии служат показанием к сублингвальному применению нифедипина в дозе 5-20 мг с повторным приёмом через 30 мин (при отсутствии эффекта). В случае его непереносимости рекомендован сублингвальный приём каптоприла в дозе 25-50 мг. При внезапном повышении АД и выраженной тахикардии показан приём под язык пропранолола в дозе 10-20 мг или 25-50 мг метопролола. Больным с ИБС следует с осторожностью применять нифедипин, так как он может усилить тяжесть течения ИБС.

Второй вариант лечения - насыщенная терапия клонидином: приём в дозе 0,2 мг, далее - по 0,1 мг/ч до достижения общей дозы 0,7 мг в течение 6 ч. Позже рекомендован приём внутрь петлевого диуретика - фуросемида - в дозе 20-40 мг.

Некоторые пациенты нуждаются в более быстром снижении АД.

Выделяют две группы патологических состояний.

Инструкция для пациентов по применению гипотензивных препаратов

Диуретические средства

Диуретики вызывают усиленное выделение мочи, т.е. воды и электролитов (в первую очередь - натрия и калия). Интенсивное выведение натрия из организма больного с ГБ способствует плавному снижению АД. Уменьшение запасов калия может способствовать возникновению нарушений сердечного ритма, сопровождаться мышечной слабостью и судорогами. Для предотвращения развития этих состояний одновременно с диуретиками врач может назначить приём салуретиков.

Диуретики принимают до приёма пищи. Исключение составляют такие препараты, как гидрохлоротиазид, который принимают во время или после еды, и хлорталидон, который принимают натощак.

Во время лечения диуретиками следует обязательно включить в меню печёный картофель, курагу, абрикосы, бананы, хурму, персики и другие продукты, богатые калием.

Для длительного лечения назначают регулярно (ежедневно), но в малых дозах для предупреждения или уменьшения отрицательных эффектов, связанных с применением диуретиков и одновременного снижения АД.

Необходимо следить за количеством выпитой и выделенной жидкости. Если в начале лечения диуретиками возникает массивное (в 2-3 раза больше объёма выпитой жидкости) выделение мочи, сопровождающееся резкой слабостью, учащением сердцебиения и значительным падением АД, следует немедленно сообщить врачу. Это также необходимо сделать при возникновении судорог в ногах, резкой мышечной слабости, перебоев в сердце. Особую осторожность нужно соблюдать больным СД. Им не рекомендован приём диуретиков типа гидрохлоротиазида (гипотиазид^♠). У больных с нарушением углеводного обмена эти препараты могут вызвать увеличение содержания глюкозы в крови.

Приём гидрохлоротиазида и салуретиков (триамтерен) не рекомендован больным с ХПН.

Беременные с АГ должны принимать эти препараты лишь по рекомендации терапевта и акушера-гинеколога. Кормящим женщинам и пожилым пациентам следует соблюдать осторожность во время лечения диуретиками, так как эти категории больных более чувствительны к препаратам и у них чаще возникают побочные эффекты.

Блокаторы медленных кальциевых каналов

Препараты применять только по назначению врача. Их нельзя использовать для самолечения. Главная задача - строго соблюдать кратность приёма препарата и принимать его во время еды или между приёмами пищи, запивая небольшим количеством воды.

Лечение должно быть длительным, более эффективно и удобно использование пролонгированных форм препаратов.

Если рядом с торговым названием на упаковке есть такие условные обозначения, как ER, SR и LR, это таблетки или капсулы длительного действия, которые нельзя разламывать или разжёвывать, а следует глотать целиком. При приёме БМКК могут возникать обычные для препаратов этой группы нежелательные эффекты: покраснение лица, чувство жара, учащённое сердцебиение, головная боль. Об этом следует сообщить врачу.

При возникновении отёков на лодыжках и голенях необходимо некоторое время измерять количество выделенной и выпитой жидкости. Если при приёме назначенных препаратов отмечают урежение сердечного ритма до 60 в минуту и менее, обязательно проконсультируйтесь с врачом. Не забудьте сообщить врачу об имеющихся заболеваниях печени и почек, при которых чувствительность к БМКК может быть увеличена; врач, возможно, уменьшит дозу лекарства.

β-Адреноблокаторы

Эти ЛС постепенно (в течение недели) снижают АД, но, кроме того, они могут вызывать и обычное для препаратов этой группы значительное урежение сердечного ритма. Если пульс меньше, чем 55-60 в минуту, проконсультируйтесь с врачом. Следует сообщить о возникновении или усилении одышки, отёков на ногах. Необходимо строго соблюдать рекомендованное время приёма препарата.

Лечение β-адреноблокаторами должно быть длительным (пожизненным), лучше подбирать препараты с более продолжительным действием, что дает возможность принимать 1 раз в сутки, с обязательным контролем ЧСС, частоты пульса.

Лицам, страдающим БА или бронхитом с аллергическим компонентом, β-адреноблокаторы принимать нельзя! Исключение составляют отдельные препараты, которые назначают под строгим контролем врача.

При лечении β-адреноблокаторами может развиться депрессия, угнетённое состояние (чаще - у пациентов пожилого и старческого возраста). Лицам, работа которых связана с концентрацией внимания, важно знать, что при приёме больших доз некоторых препаратов этой группы замедляются реакции на внезапные ситуации, притупляется эмоциональность, восприятие окружающего, снижается концентрация внимания. У больных с тяжёлыми заболеваниями печени и почек реакция на радреноблокаторы может быть ещё более выражена.

Беременным β-адреноблокаторы назначают только по строгим показаниям и под постоянным контролем врача.

Данные о влиянии β-адреноблокаторов на новорождённых (при проникновении через грудное молока) отсутствуют, поэтому кормящим матерям следует быть предельно осторожными. Резко прекращать приём β-адреноблокаторов нельзя, так как возможно возникновение гипертонического криза.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

Наиболее используемые из них - каптоприл (капотен^*) и эналаприл. При их приёме отмечают улучшение сердечной деятельности и снижение АД. Наиболее частые побочные эффекты как у молодых, так и у пожилых людей - сухой кашель и извращение вкуса. При внезапном возникновении затруднённого дыхания и глотания следует прекратить приём препарата и срочно обратиться к врачу. Принимать ЛС нужно до приёма пищи, запивая небольшим количеством воды.

Лечение начинают с минимальных доз, за сутки до начала лечения ингибиторами АПФ должны быть отменены диуретики.

Целесообразно использование препаратов с более длительным действием.

У пациентов с заболеваниями печени и почек часто наблюдают более выраженное действие препарата, поэтому им следует тщательно следить за показателями АД.

Применение препаратов этой группы во время II-III триместра беременности и кормления ребёнка грудью не рекомендовано.

Контрольные вопросы

Тактика оказания неотложной помощи при различных видах гипертонических кризов.

Цель

После изучения темы студент должен уметь:

Знать:

СН - патофизиологическое состояние, при котором в результате нарушения насосной функции сердца и его неспособности обеспечивать полноценное кровоснабжение страдает метаболизм органов и тканей.

СН обусловлена нарушением сократимости миокарда - миокардиальной недостаточностью. Её причинами могут быть аномалии собственно сердечной мышцы (кардиомиопатия) и изменения вне миокарда (атеросклеротическое поражение венечных артерий, клапанные нарушения, повреждение миокарда под действием экстракардиальных факторов - гемосидероза, амилоидоза, эозинофильной и лимфоцитарной инфильтрации).

В ряде случаев СН развивается без нарушения функций миокарда: в результате внезапного повышения нагрузки на ограниченный внутренний объём сердечных камер (разрыв клапанов, гипертонический криз, массивная лёгочная эмболия). Следует отличать СН от циркуляторного застоя, вызванного нарушениями водно-солевого обмена (задержка жидкости при почечной недостаточности, избыточные парентеральные инфузии).

В последние годы представления о СН пересмотрены. Выделены две основные группы факторов, определяющих её течение и прогноз: степень дисфункции левого желудочка (падение фракции выброса ниже критического уровня) и, как следствие, нейрогуморальные расстройства, выражающиеся в активизации симпато-адреналовой и ренин-ангиотензиновой системы.

Среди нейрогу-моральных факторов определённое значение имеют:

Сформировалось мнение о том, что ФТ СН может быть успешной, если она сочетает комплекс мероприятий, оказывающих клинический эффект, сводящих к минимуму риск побочных действий и способных улучшить качество жизни больного и прогноз заболевания. tab not found: 049

Лекарственные средства, применяемые при сердечной недостаточности

Для лечения больных с острой и хронической СН различной этиологии используют целый ряд ЛС из разных фармакологических групп. Их действие направлено на различные звенья патогенеза СН и сводится к усилению и улучшению сократительной способности миокарда, уменьшению нагрузки на сердце и подавлению избыточной задержки в организме натрия и воды.

В настоящее время к основным группам ЛС, применяемых при СН, относят:

Сердечные гликозиды - сложные безазотистые соединения растительного происхождения, способствующие развитию выраженного кардиотонического эффекта, нормализации биоэнергетики и повышению коэффициента полезного действия сердца.

Они обладают обширным спектром кардиальных и экстракардиальных фармакодинамических эффектов. К некардиальным эффектам относят их сосудосуживающее действие на периферические артериолы и вены у здоровых лиц и прямое диуретическое действие (не играет существенной клинической роли).

Под влиянием применения сердечных гликозидов в терапевтических дозах регистрируют:

Первые три эффекта лежат в основе терапевтического действия сердечных гликозидов при СН, причём положительное инотропное влияние считают определяющим.

Степень выраженности инотропного и хронотропного действия у разных сердечных гликозидов неодинакова: положительный инотропный эффект - строфантин К > дигоксин > дигитоксин; отрицательный хронотропный эффект - дигитоксин > дигок-син > строфантин К.

Кроме вышеперечисленных эффектов, сердечные гликозиды обладают отрицательным дромотропным эффектом (результат угнетающего влияния на проводящую систему сердца и активации n. vagus, что приводит к АВ-блокадам), усиливают автоматизм сердца (при применении в больших дозах сердечные гликозиды способствуют образованию эктопических очагов возбуждения, что приводит к аритмиям, например, к желудочковой экстрасистолии), оказывают положительный батмотропный (снижение порога возбудимости миокарда при применении в малых дозах и его повышение при приёме в больших дозах), коронаросуживающий (при приёме в больших дозах; в целом кровоснабжение миокарда улучшается) и диуретический (вследствие улучшения общей гемодинамики происходит активация клубочковой фильтрации) эффекты.

Различия в ФД сердечных гликозидов:

После применения сердечных гликозидов у больных с СН значительно изменяются основные показатели кровообращения: увеличивается систолический и минутный объём крови, уменьшается частота сердечных сокращений, повышается скорость кровотока, снижается венозное давление, нормализуется АД, уменьшается ОЦК. Благодаря нормализации функций сердечнососудистой системы и ликвидации застойных явлений у больных повышается диурез, уменьшается масса тела (в результате ликвидации отёков), восстанавливается деятельность ЖКТ, улучшаются кишечное всасывание и перистальтика. Вследствие улучшения общего и мозгового кровообращения устраняется кислородное голодание, снижается возбудимость дыхательного центра и исчезает одышка.

Показания к применению: СН и её профилактика, суправен-трикулярные тахикардии, мерцательная аритмия, пароксизмальная тахикардия, трепетание предсердий.

Абсолютные противопоказания: дигиталисная интоксикация.

Относительные противопоказания: выраженные нарушения проводимости, резкая брадикардия, значительная гипоили гиперкалиемия, желудочковые тахиаритмии.

Различают три группы сердечных гликозидов:

Препараты назначают в дозах, обеспечивающих эффективное и безопасное лечение, с учётом индивидуальных особенностей больного.

Сердечные гликозиды длительного действия

Препараты: дигитоксин, кордигит^* и др.

Дигитоксин - сердечный гликозид из листьев наперстянки пурпурной. Максимальный эффект при приёме внутрь - через 8-12 ч; продолжительность действия - 10 дней и более. При внутривенном введении действие наступает через 30-90 мин, максимальный эффект - через 4-8 ч. Дигитоксин рекомендован больным с ХПН, когда использование дигоксина нецелесообразно. При быстром темпе насыщения назначают в дозе 0,6-1,2 мг/сут в четыре приёма, причём первая доза составляет 1/3 суточной; поддерживающая доза - 0,1 мг/сут.

Кордигит^* - экстракт из сухих листьев наперстянки пурпурной, содержащий смесь гликозидов. По сравнению с ди-гитоксином обладает меньшими кумулятивными свойствами. Назначают внутрь по 0,4-0,8 мг 2-4 раза в день. При передозировке возможно возникновение брадикардии, тошноты и экстрасистолии.

Показания к применению: хроническая СН II-III стадии.

Седечные гликозиды средней продолжительности действия

Препараты: дигоксин, ланатозид Ц, дигален-нео^*.

К этой группе относят сердечные гликозиды из наперстянки шерстистой, обладающие умеренной кумуляцией. Побочное действие также оказывают гликозиды наперстянки ржавой и горицвета.

Дигоксин - сердечный гликозид из листьев наперстянки шерстистой. После внутривенного введения действие начинается через 15-30 мин, после приёма внутрь - через 2-3 ч. Максимальный эффект после внутривенного введения - через 2-5 ч, после приёма внутрь - через 4-6 ч. Терапевтическая концентрация дигоксина в плазме крови - 0,8-1,8 нг/мл. Токсический эффект возникает при содержании в плазме крови более 2-2,4 нг/мл препарата. Стабильной концентрации при медленной дигитализации достигают в течение 7 сут.

Для создания насыщающей концентрации в стационарных условиях больным с нормокалиемией назначают дигоксин в дозе 0,25-0,5 мг внутрь или внутривенно и далее - по 0,25 мг каждые 6 чдо достижения общей дозы 1,0-1,5 мг/сут. Необходим тщательный контроль над ЭКГ, мониторинг клинических признаков интоксикации. Поддерживающая доза при нормальной функции почек - 0,125-0,375 мг/сут. Безопаснее использовать медленный темп насыщения (0,25 мг/сут).

Показания к применению: хроническая СН, наджелудочковая аритмия.

При умеренно быстрой дигитализации препарат назначают внутрь в дозе, не превышающей 1 мг/сут (в два приёма), при внутривенном введении - по 0,75 мг/сут (в три введения). Затем пациента переводят на поддерживающую терапию. При медленной дигитализации назначают поддерживающие дозы препарата (до 0,5 мг/сут в 1-2 приёма).

Целанид^♠ (ланатозид Ц) - сердечный гликозид из листьев наперстянки шерстистой. По действию препарат близок к дигок-сину. Оказывает выраженное и сравнительно быстрое кардио-тоническое действие, обладает незначительной способностью к кумуляции. В первые 3-5 дней (фаза насыщения) назначают внутрь по 10-30 капель 0,05% раствора препарат 2-4 раза в сутки или по 1-2 таблетки три раза в день. После достижения терапевтического эффекта поддерживающую дозу уменьшают до 5-15 капель 2-3 раза в день либо до 1/2-1 таблетки два раза в день. При внутривенном введении в первые 2-3 дня назначают более высокие дозы препарата (по 2 мл 0,02% раствора), а затем их уменьшают до 1 мл 1-2 раза в сутки. Высшие дозы для взрослых: при приёме внутрь разовая доза - 0,0005 г, суточная - 0,001 г; при внутривенном введении разовая доза - 0,0004 г, суточная 0,0008 г.

Дигален-нео^♠ - новогаленовый препарат, получаемый из листьев наперстянки ржавой.

Показания к применению: хроническая СН, тахиаритмии.

Препарат обладает кумулятивными свойствами. При лёгкой форме хронической СН принимают внутрь по 10-15 капель 2- 3 раза в день. Высшие дозы для взрослых: разовая - 0,65 мл (20 капель), суточная - 1,95 мл (60 капель).

Сердечные гликозиды быстрого и короткого действия

Препараты: строфантин К, коргликон^♠.

Относят к препаратам экстренной помощи, поэтому вводят только внутривенно. Эффект наступает через 7-10 мин.

Максимальное действие - через 1-1,5 ч; продолжительность действия - до 12-24 ч.

Строфантин К - смесь сердечных гликозидов из семян строфанта Комбе. Препарат оказывает быстрый кардиотонический эффект, мало влияет на частоту сердечных сокращений и проводимость по атриовентрикулярному пучку, не обладает кумулятивными свойствами. Применяют только парентерально.

Быстро элиминируется почками и не накапливается в организме. Оказывает незначительное действие на АВ-проводимость и частоту сердечных сокращений. При неотложных состояниях назначают по 0,5 мг два раза в день. Внутривенно вводят в дозе 0,5-1 мл 0,05% раствора. Раствор строфантина К разводят в 5%, 20% или 40% растворе декстрозы или в изотоническом растворе натрия хлорида. Вводят в течение 5-6 мин, как правило, один раз в сутки. Можно вводить капельно, растворив содержимое ампулы в 100 мл изотонического раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы, что способствует снижению вероятности развития токсических эффектов.

Коргликон^♠ - очищенный препарат из листьев ландыша. По действию близок к строфантину К, но оказывает более продолжительный эффект и выраженное влияние на тонус блуждающего нерва.

Взрослым вводят внутривенно медленно (в течение 5-6 мин) в дозе 0,5-1 мл 0,06% раствора, разведённого в 10-20 мл 20% или 40% раствора декстрозы. Детям дозу уменьшают в соответствии с возрастом.

Показания к применению: острая и хроническая СН, тахиаритмии.

Побочные эффекты: развитие осложнений при назначении сердечных гликозидов возможно в результате передозировки, кумуляции, при дефиците калия, индивидуальной повышенной чувствительности к сердечным гликозидам. Возникают АВблокады I-III степени, экстрасистолии, фибрилляция желудочков, остановка сердца.

Гликозидная интоксикация

Интоксикация гликозидами манифестирует изменениями со стороны ЖКТ (боль в животе, анорексия, тошнота, рвота), ЦНС (головная боль, утомляемость, беспокойство, бессонница, апатия), зрительных функций (выпадение полей зрения, фотофобия, нарушение цветового восприятия, движущиеся точки, светящиеся ободки перед глазами), сердечного ритма и проводимости.

У 30% больных первый и единственный признак дигиталисной интоксикации - нарушения ритма и проводимости. Сердечные гликозиды вызывают практически любые аритмии, в том числе желудочковую экстрасистолию, наджелудочковую и желудочковую тахикардию, мерцание предсердий, фибрилляцию желудочков. Нередко развивается несколько видов аритмий одновременно.

Неотложная помощь при гликозидной интоксикации

Интоксикации способствуют пожилой возраст, поздние стадии хронической СН, инфаркт миокарда, выраженная ишемия миокарда.

При возникновении первых признаков дигиталисной интоксикации (брадикардия, изменения конечной части желудочкового комплекса на ЭКГ, тошнота) сердечные гликозиды следует отменить или на время уменьшить их дозу. Необходимо промыть желудок, дать солевое слабительное (в условиях стационара). В случае АВ-блокады I степени или брадисистолической формы мерцания предсердий дополнительное лечение не назначают. При частой желудочковой экстрасистолии и пароксизмах тахиаритмий назначают препараты калия (калия и магния аспарагинат или калия хлорид). Их применяют при отсутствии гипокалиемии. Применение противопоказано при нарушении АВ-проводимости и ХПН. Наиболее эффективным и безопасным препаратом для лечения желудочковых аритмий при дигиталисной интоксикации считают фенитоин (внутривенно медленно по 100 мг, затем - внутрь по 100 мг 4-6 раз в сутки) и лидокаин (внутривенно болюсно в дозе 100 мг). При наджелудочковых аритмиях применяют β-адреноблокаторы, при АВ-блокаде степени - атропин (внутривенно в дозе 0,5-1 мг). Электроимпульсная терапия малоэффективна.

Кроме того, назначают димеркаптопропансульфонат натрия (внутримышечно в дозе 5-10 мл 10% раствора) или поляризующую смесь (500 мл 5% раствора декстрозы, 6 ЕД инсулина растворимого, 1,5 г калия хлорида, 2,5 г магния сульфата), а в последние годы - антитела к сердечным гликозидам (Fab-фрагменты антител к дигоксину).

При назначении сердечных гликозидов необходимо придерживаться определённых принципов и методов индивидуального подбора доз и режима введения. Их совокупность называют дигитализацией. Дигитализация состоит из двух фаз:

Проведение дигитализации позволяет выбрать оптимальный дозовый режим и избежать нежелательных последствий, вызванных приёмом сердечных гликозидов.

Взаимодействие сердечных гликозидов с другими лекарственными средствами

Сердечные гликозиды нежелательно комбинировать с диуретиками и глюкокортикоидами, так как возможно развитие гипокалиемии. Препараты кальция при быстром одновременном внутривенном введении с сердечными гликозидами могут способствовать развитию серьёзных аритмий (вплоть до остановки сердца). Хинидин, верапамил, нифедипин, амиодарон могут повышать концентрацию дигоксина в крови, а некоторые антибиотики - увеличивать его абсорбцию в кишечнике. Антациды, гастроцитопротекторы (сукральфат) и колестирамин способны снижать абсорбцию сердечных гликозидов в ЖКТ.

β-Адреноблокаторы и верапамил могут усиливать отрицательный дромотропный эффект, что способствует возникновению АВблокад.

Негликозидные препараты с положительным инотропным эффектом

Кроме сердечных гликозидов, широкое применение в клинической практике нашли синтетические кардиотонические препараты нестероидной структуры - негликозидные препараты с положительным инотропным эффектом. Эти соединения оказывают положительное инотропное и сосудорасширяющее действие. У больных с застойной СН они способствуют увеличению сердечного выброса, снижению давления в лёгочной артерии и уменьшению периферического сосудистого сопротивления. В терапевтических дозах эти ЛС не увеличивают потребность сердца в кислороде, не оказывают существенного влияния на сердечный ритм и АД.

Препараты: добутамин, допамин, амринон^p, милринон^p, энок-симон^p

Добутамин избирательно стимулирует β₁-адренорецепторы сердца, оказывает выраженное инотропное действие на сердечную мышцу, усиливает коронарный кровоток и улучшает кровообращение. Периферическое сосудистое сопротивление умеренно снижается. После внутривенного введения эффект отмечают уже через несколько минут, максимальное действие - через 10 мин. Действие непродолжительное, но достаточное для временной стимуляции сердечной деятельности при острой или хронической СН.

Допамин усиливает сократимость миокарда, увеличивает потребность сердца в кислороде, улучшает периферическое кровообращение (особенно при шоковых состояниях), избирательно расширяя почечные и брыжеечные артерии, незначительно увеличивает ЧСС.

Амринон^p (милринон^p, пироксимон^p, эноксимон^p) предназначен для кратковременного лечения застойной СН. Препарат способствует увеличению сердечного выброса, снижению давления в лёгочной артерии и уменьшению периферического сосудистого сопротивления.

Амринон^p вводят внутривенно в дозе 30 мкг/кг в 1 мин в течение 2-3 ч.

Левосимендан - представитель нового класса инотропных препаратов-сенситизаторов кальция. Основной механизм действия увеличение сократительной способности миокарда посредством повышения чувствительности миофибрилл к действию кальция без увеличения его внутриклеточной концентрации. Не исключено сосудорасширяющее действие препарата. Левосимендан улучшает сократительную способность миокарда, не увеличивая его потребность в кислороде; не вызывает ишемию миокарда, оказывает вазодилатирующее и антиангинальное действие (вследствие влияния на АТФ-зависимые калиевые каналы).

Показания к применению: острая и хроническая СН (в качестве временного вспомогательного средства на фоне основного лечения).

Противопоказания: кардиомиопатия, тяжёлый стеноз аорты, тампонада сердца, констриктивный перикардит, гиповолемия, феохромоцитома, тиреотоксикоз, тяжёлые нарушения сердечного ритма, облитерирующие заболевания сосудов, аденома простаты, бронхиальная астма, беременность и кормление грудью.

Побочные эффекты: тахикардия, головная боль, боли в сердце, анорексия, тошнота, рвота, сердцебиение, чувство тревоги, одышка, приступы стенокардии, АГ, тахиаритмия.

Следует строго соблюдать скорость инфузии, учитывать возможность резкого повышения АД при быстром введении и применять препарат только для кратковременного лечения.

Кроме основных групп ЛС, в практической деятельности используют следующие лекарственные препараты:

У больных СН эффективно применение всех групп диуретиков. При выраженных формах заболевания выбор препарата определённой группы осуществляют, учитывая электролитные нарушения. Необходимо помнить, что передозировка диуретических препаратов у больных СН ведёт к гиповолемии, снижению сердечного выброса и нарушению функций почек.

Основное фармакологическое действие этих групп ЛС - уменьшение пред- и постнагрузки на миокард, увеличение сердечного выброса, уменьшение одышки, отёков, увеличение фракции выброса левого желудочка, толерантности к нагрузке и, как следствие, уменьшение функционального класса СН.

По рекомендации Нью-Йоркской ассоциации сердца, в мировой практике для оценки тяжести СН используют деление больных на четыре функциональных класса (табл. 17).

Современные подходы к фармакотерапии сердечной недостаточности

В целях оказания качественной медицинской помощи пациентам с СН утверждён отраслевой стандарт «Протокол ведения больных. Сердечная недостаточность» (ОСТ 91 500 0003-2002), где указаны требования к лекарственной терапии (табл. 18).

Во время лечения необходимо при каждом осмотре пациента проводить аускультацию сердца и лёгких, осмотр живота (увеличение печени, асцит), контроль АД, пульса, ЧСС, оценку данных лабораторно-инструментального исследования, контроль (коррекцию) лекарственной и диетической терапии, лечебно-оздоровительного режима.

Уменьшение цианоза, одышки, застойных явлений в малом и большом круге кровообращения свидетельствует об успешности проводимого лечения.

Для оценки эффективности лечения (снижение нагрузки, улучшение питания миокарда) в конце 1-й и 2-й нед с момента его начала целесообразно повторное проведение ЭКГ.

В настоящее время предложена следующая схема лечения сердечной недостаточности в зависимости от типа нарушения гемодинамики (схема, см. с. 174)

Фармакотерапия острой сердечной недостаточности

Отёк лёгких

Особое место в лечении отёка лёгких занимает морфин, который вводят внутривенно в дозе 2-5 мг; при необходимости выполняют повторное введение через 10-25 мин. Морфин снимает психоэмоциональное возбуждение, уменьшает одышку, оказывает сосудорасширяющее действие, снижает давление в лёгочной артерии. Его нельзя вводить при низком АД и расстройстве дыхания. При возникновении признаков угнетения дыхательного центра применяют антагонисты опиатов (налоксон в дозе 0,4-0,8 мг внутривенно).

С целью уменьшения застоя в лёгких и получения мощного венодилатирующего эффекта, наступающего через 5-8 мин, внутривенно назначают фуросемид в начальной дозе 40-60 мг. При необходимости дозу увеличивают до 200 мг либо вводят этакри-новую кислоту (по 50-100 мг), буметанид в дозе 1-2 мг (1 мг соответствует 40 мг лазикса). Диурез усиливается через 15-30 мин и продолжается около 2 ч.

Назначение периферических вазодилататоров (нитроглицерина) способствует ограничению притока крови к сердцу, снижению общего периферического сосудистого сопротивления и увеличению насосной функции сердца. 1% раствор нитроглицерина вводят внутривенно капельно с начальной скоростью 15-25 мкг/ мин и последующим увеличением дозы через каждые 5 мин до снижения систолического АД на 10-15% исходного (но не менее 100-110 мм рт.ст.). Иногда дозу увеличивают до 100-200 мкг/мин (в зависимости от степени исходной АГ).

При высоком АД назначают нитропруссид натрия, который снижает пред- и постнагрузку. Начальная доза - 15-25 мкг/мин, последующие подбирают индивидуально (до нормализации АД). В дальнейшем рекомендовано перейти на внутривенное введение нитроглицерина.

Сердечные гликозиды нельзя применять при стенозе атриовентрикулярного отверстия, инфаркте миокарда и высоком АД. Необходимо помнить, что сердечные гликозиды могут приводить к парадоксальному эффекту, стимулируя не только левый, но и правый желудочек, что способствует повышению гидростатического давления в малом круге кровообращения и усилению отёка лёгких. Следует признать ограниченную роль сердечных гликозидов в экстренной терапии.

Кардиогенный шок

Морфин - основной препарат для проведения обезболивания, обладающий сильным эффектом и достаточно безопасный. Начальная доза - 0,1 мг/кг (внутривенно), поддерживающая - 5 - 20 мг (при массе тела 70 кг). Дозу титруют до достижения желаемого эффекта. При гиповолемии начальная доза составляет 2 мг, после чего оценивают гемодинамический эффект препарата. При гипокинетическом варианте применяют периферические вазодилататоры и инотропные средства.

Нитроглицерин (периферический вазодилататор) расслабляет гладкую мускулатуру сосудов, уменьшает системное сосудистое сопротивление, увеличивает коронарный кровоток и улучшает сердечный выброс. Препарат вводят внутривенно капельно со скоростью 10-20 мкг/мин. При введении допамина гемодинамический эффект зависит от дозы. Меньшие дозы стимулируют преимущественно допаминергические рецепторы и вызывают дилатацию почечных и мезентериальных сосудов. Более высокие дозы вызывают дилатацию почечных сосудов и оказывают стимулирующее влияние на сердце. Начинают с инфузии препарата в дозе 5-20 мкг/кг в 1 мин, увеличивая скорость введения на 1-4 мкг/кг в 1 мин до достижения максимального ответа. У 50% больных эффект отмечают при скорости инфузии менее 20 мкг/кг в 1 мин.

Добутамин - симпатомиметический амин с преобладающим действием на β-адренорецепторы, вызывающий вазодилатацию и усиливающий инотропный эффект. Более высокие дозы могут вызвать тахикардию и усилить ишемию миокарда. Оптимальная скорость инфузии - 5-20 мкг/кг в 1 мин.

Норэпинефрин - мощный вазоконстриктор, оказывающий гораздо меньший общий хронотропный эффект, чем допамин и добутамин. Инфузия норэпинефрина может способствовать временному подъёму АД у больного с тяжёлой гипотензией, но при этом происходит небольшое увеличение, а в конечном итоге - снижение сердечного выброса, что приводит к ухудшению состояния больного. Таким образом, норадреналин считают препаратом третьего выбора (после допамина и добутамина). Он чаще, чем добутамин, вызывает тахикардию, может усилить ишемию миокарда. Начальная доза - 0,75 мг/кг (внутривенно медленно в течение 2-3 мин), далее - поддерживающая инфузия со скоростью 5-10 мг/кг в 1 мин. Общая доза не должна превышать 10 мг/кг.

Диуретические средства вызывают снижение объёма плазмы, уменьшение отёков и сердечного выброса. Последнее приводит к компенсаторному увеличению периферического сосудистого сопротивления. При продолжении диуретической терапии объёмы внеклеточной жидкости и плазмы практически возвращаются к исходным, а периферическое сосудистое сопротивление становится ниже первоначального.

Фуросемид при внутривенном введении в дозе 40-80 мг ингибирует реабсорбцию натрия и хлоридов в восходящей части петли Генле и дистальных канальцах.

Хотя в течение длительного времени сердечные гликозиды применяли в качестве инотропных средств, их роль в лечении кардиогенного шока ограничена вследствие медленного наступления эффекта, большого периода полувыведения и возможной токсичности.

Фармакотерапия хронической сердечной недостаточности

Сегодня для лечения сердечной недостаточности рекомендовано пять основных групп лекарственных средств: ингибиторы АПФ, диуретики, β-блокаторы, сердечные гликозиды, антагонисты альдостерона (альдактон).

В таблице 19 представлены рекомендуемые ингибиторы АПФ и дозы.

В настоящее время для лечения ХСН рекомендуются только три β-адреноблокатора - бисопролол, карведилол и метопролол. В таблице 20 представлены рекомендуемые схемы назначения этих препаратов.

Сердечные гликозиды остаются в числе основных средств лечения ХСН. Препараты этой группы не улучшают прогноз больных с ХСН и не замедляют прогрессирования болезни, но улучшают клиническую симптоматику, качество жизни, снижают потребность в госпитализациях из-за обострения декомпенсации (уровень доказанности А). Большинство имеющихся данных подтверждает необходимость использования дигоксина. Он эффективен даже при нормальном синусовом ритме и может быть использован у всех больных, за исключением имеющих прямые противопоказания. Других инотропных средств для длительного применения нет. Дигоксин у больных с ХСН должен применяться в малых дозах: до 0,25 мг/сут (для больных с массой тела более 85 кг до 0,375 мг/сут), тогда он действует преимущественно как нейрогормональный модулятор, оказывает слабое положительное инотропное действие и не стимулирует развитие нарушений сердечного ритма.

Контрольные вопросы

Цель

После изучения темы студент должен уметь:

Знать:

Бронхообструктивный синдром (нарушение бронхиальной проходимости) определяет судьбу пациентов при таких распространённых заболеваниях, как бронхиальная астма и ХОБЛ.

Для лечения бронхиальной обструкции наиболее эффективны следующие группы ЛС:

β₂-Адреномиметики (β-агонисты короткого действия)

Препараты: сальбутамол, формотерол. Различают агонисты:

Механизм действия состоит в стимуляции β₂-адренорецепторов тучных, эпителиальных и секреторных клеток, снижении отёка и секреции слизи слизистой оболочкой бронхов.

Их считают препаратами выбора для купирования приступов удушья. β₂-Адренорецепторы оказывают быстрый бронходилатирующий эффект, причём их действие тем эффективнее, чем дистальнее происходит нарушение бронхиальной проходимости. Больные уже через нескольких минут ощущают существенное улучшение состояния.

Показания к применению: приступ БА или его эквивалент.

Противопоказания: абсолютных противопоказаний к применению препаратов при обострении БА нет.

Больным с тяжёлыми формами ИБС и при нарушениях сердечного ритма β₂-адреномиметики назначают с осторожностью, что связано с возможным аритмогенным действием.

Побочные эффекты: в случае превышения дозы - тахикардия, мышечный тремор, гипергликемия. У больных с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы возможны нарушения сердечного ритма. При превышении дозы ингаляционных β₂-адреномиметиков возможно развитие синдрома рикошета в связи с тем, что в организме больного накапливаются продукты метаболизма препаратов, обладающих адреноблокирующим действием; может усугубляться бронхоспастический синдром.

Взаимодействие с другими ЛС: следует с осторожностью назначать одновременно с ингибиторами фосфодиэстеразы пациентам, страдающим ИБС.

Препараты: ипратропия бромид (атровент^♠), тровентол.

М-Холинолитики угнетают мускариновые холинергические рецепторы, снижают секрецию бронхиальных желёз, а также уменьшают влияние блуждающего нерва на дыхательные пути, что связано с блокадой рефлекторной бронхоконстрикции в ответ на неспецефическое раздражение рецепторов верхних дыхательных путей (рис. 16).

Обычно их применяют с помощью дозированного ингалятора 1-2-3-4 раза в день. При выраженных обострениях (в том числе при развитии астматического состояния) хорошо себя зарекомендовал ипратропия бромид, вводимый с помощью небулайзера в дозе 0,25-0,5 мг (1 мл 0,025% раствора содержит 0,25 мг препарата) каждые 6 ч.

Учитывая разноплановые механизмы действия различных бронхолитических препаратов, с целью усиления (синергизма) эффекта для лечения обострений БА применяют комбинации ЛС: метилксантины + адреномиметики, адреномиметики + холиноблокаторы.

Чаще всего ипратропия бромид применяют в виде дозированных аэрозолей, содержащих 20 мкг препарата в одной ингаляционной дозе. Обычно рекомендуют выполнять по 1-2 ингаляции 3-4 раза в день.

Бронхолитическое действие ингаляционных препаратов развивается медленно, достигая максимума через 30-60 мин, и продолжается в течение 5-8 ч. Необходимо учитывать фармакокине-тические характеристики М-холинолитиков, так как медленное развитие бронходилатационного эффекта больные в ряде случаев расценивают как отсутствие действия.

При ХОБЛ лёгкой степени тяжести обычно достаточно применения М-холинолитиков. Их назначают преимущественно при ухудшении состояния; длительность применения не должна быть менее 3 нед.

При ХОБЛ средней или тяжёлой степени М-холинолитики применяют постоянно.

Показания к применению: ХОБЛ, БА лёгкой и средней тяжести (особенно при сопутствующих заболеваниях сердечнососудистой системы).

Противопоказания: глаукома, беременность, детский возраст до 6 лет.

Побочные эффекты: сухость во рту, нечёткость зрения, головная боль.

Взаимодействие с другими ЛС: М-Холинолитики обычно хорошо сочетаются с любыми лекарственными препаратами, но потенцируют бронхолитический эффект β-адреномиметиков и производных метилксантинов.

Метилксантины (спазмолитики миотропного действия)

Препараты: аминофиллин, теофиллин, теопэк.

Обычно лечение бронхообструктивного синдрома начинают с внутривенного введения аминофиллина, хотя в настоящее время при нетяжёлых обострениях возможно использование ретардных форм, содержащих безводный теофиллин.

Основное условие достижения лечебного эффекта - создание в крови терапевтической концентрации препарата. Первоначально аминофиллин вводят капельно или с помощью инфузомата в течение 20 мин из расчёта 6 мг/кг массы тела, в дальнейшем внутривенно капельно каждые 4-6 ч в дозе 3 мг/кг. Желательно после применения начальной дозы вводить препарат с помощью инфузомата из расчёта 0,6 мг/кг массы тела в 1 ч. После купирования приступа удушья целесообразно перейти с внутривенного введения на приём внутрь пролонгированных форм.

Показания к применению:

Противопоказания: абсолютных противопоказаний нет. С осторожностью назначают больным с тяжёлыми формами ИБС.

Побочные эффекты: тахикардия, тошнота, рвота, головная боль, судороги, гипергликемия, бессонница, желудочно-кишечное расстройство, затруднённое мочеиспускание у пожилых мужчин.

Взаимодействие с другими ЛС: у больных ИБС при одновременном назначении адреномиметиков возможно усиление аритмогенного эффекта.

Муколитические средства

Препараты: амброксол, ацетилцистеин, карбоцистеин.

Для большинства пациентов характерно откашливание вязкой, трудно отделяемой мокроты, что обусловлено нарушением её физико-химических свойств. Повышенная вязкость, усиление образования мокроты и нарушение целостности слизистой оболочки трахеобронхиального дерева предопределяют выраженность нарушения дренажной функции бронхов. Скопление мокроты в мелких бронхах и бронхиолах нередко значительно усиливает бронхообструктивный синдром, в связи с чем рекомендовано применение муколитических препаратов и мукорегуляторов.

Ацетилцистеин и карбоцистеин - N-производные цистеина. Препараты расщепляют дисульфидные связи макромолекул гликопротеина слизи, тем самым снижая вязкость мокроты. Ацетилцистеин назначают по 200-300 мг 2-3 раза в день, карбоцистеин - по 375-750 мг 2-3 раза в день.

Нецелесообразно назначать ЛС, усиливающие образование мокроты, так как они ещё больше увеличивают её секрецию и приводят к заметному ухудшению дыхания. В связи с этим больным БА не рекомендовано назначение отхаркивающих препаратов, действующих как рефлекторно (термопсиса, алтея лекарственного корней экстракт, солодки корни, натрия бензоат, эфирные масла), так и резорбтивно (калия йодид, натрия гидрокарбонат).

Амброксол способствует усилению секреции, повышает моторику бронхов, активизирует их цилиарную систему и стимулирует секрецию слизи бронхиальными железами. Назначают по 30 мг 2-3 раза в день.

Показания к применению: бронхит, пневмония, БА с затруднением отхождения мокроты.

Противопоказания: гиперчувствительность, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, беременность.

Побочные эффекты: слабость, тошнота, рвота, диарея, головокружение.

Взаимодействие с другими ЛС: раствор для инъекций несовместим (при введении в одном шприце) с растворами ЛС.

Стабилизаторы мембран тучных клеток (кромоны)

Препараты: кромоглициевая кислота, недокромил, кетотифен и др.

Эти ЛС тормозят высвобождение гистамина и других медиаторов из тучных клеток и базофилов. Предотвращают развитие симптомов гиперреактивности дыхательных путей, предупреждают бронхоспазм.

Препараты блокируют развитие ранней и поздней реакции на аллерген посредством стабилизации мембран тучных клеток, что приводит к угнетению секреции и выхода из них и эозинофилов биологически активных веществ.

Обычно лечение начинают с применения кромоглициевой кислоты и недокромила (по 2-4 ингаляции дозированного аэрозоля в день или в виде ингаляций порошка по 20 мг 3-4 раза в день). Некоторым больным целесообразно рекомендовать применение небулайзера (по 20 мг в ампуле).

При внелёгочных проявлениях аллергии (кожные высыпания, пищевая аллергия и др.) целесообразно принимать кетотифен в таблетках по 1 мг два раза в день.

Если возникновение приступов БА связано с физической нагрузкой (БА физического усилия) или вдыханием холодного сухого воздуха, для эффективной профилактики рекомендована ингаляция 1-2 доз кромоглициевой кислоты или недокромила за 1-2 ч до предполагаемой физической нагрузки, выхода на холодный воздух или возможного контакта с аллергеном (например, уборка квартиры при бытовой аллергии, выезд за город при пыльцевой аллергии).

Показания к применению: профилактика обострений БА лёгкой и средней степени тяжести, связанной с физической нагрузкой, вдыханием холодного воздуха, аллергией на шерсть животных.

Противопоказания: нецелесообразно назначение кетотифена лицам, управляющим автотранспортными средствами.

Побочные эффекты: лишь незначительное число больных ощущают раздражение в верхних дыхательных путях при вдыхании порошка препарата. У некоторых пациентов возникает неприятный вкус во рту после вдыхания недокромила. При применении кетотифена в начале лечения возможна сонливость.

Взаимодействие с другими ЛС: в сочетании с другими ан-тигистаминными средствами усиливается седативный эффект кетотифена.

Глюкокортикоиды

Препараты: бетаметазон, флунизолид, беклометазон и др.

При бронхообструктивных заболеваниях лёгких назначение глюкокортикоидов рекомендовано в случаях неэффективности β₂-адреномиметиков при выраженной бронхиальной гиперреактивности, сезонной БА, для купирования приступов БА и астматического состояния.

Для лечения (особенно длительного) бронхообструктивных заболеваний глюкокортикоиды обычно назначают ингаляционно, при этом риск развития нежелательных системных эффектов значительно снижается. Для этих целей применяют глюкокортикоиды, которые хуже всасываются со слизистых оболочек и оказывают местное действие. Механизм их действия связан с сильнейшим противовоспалительным эффектом, обусловленным угнетением продукции цитокинов и активацией адгезивных белков, а также стабилизацией мембран лизосом и угнетением нарушенной проницаемости капилляров. Кроме того, глюкокортикоиды восстанавливают чувствительность (повышают количество) β₂-адренорецепторов к адренергическим стимулам.

Показания к применению: профилактика обострений бронхообструктивных заболеваний (в ряде случаев - купирование нетяжёлых обострений), поддержание нормальной или близкой к нормальной функции внешнего дыхания, уменьшение потребности в приёме глюкокортикоидов внутрь.

Противопоказания: отсутствуют.

Побочные эффекты: при длительном применении в средних терапевтических дозах ингаляционные глюкокортикоиды не вызывают каких-либо системных реакций и лишены побочных эффектов, возникающих при их приёме внутрь или парентеральном введении. Редко развиваются кандидоз полости рта и горла и неспецифический ларингит (охриплость голоса, афония). Предупредить возникновение этих осложнений удаётся с помощью тщательного полоскания полости рта и горла после проведения ингаляции и использования спейсеров.

Взаимодействие с другими ЛС: сочетаются с любыми ЛС.

Селективные агонисты лейкотриеновых D₄-рецепторов

Препараты: зафирлукаст, монтелукаст.

Новый класс ЛС, используемых для лечения БА.

Механизм их действия уникален. Это конкурентные агонисты лейкотриеновых (LTC₄, LTD₄, LTE₄) рецепторов, которые представлены частью вещества, высвобождающегося из тучных клеток. Наряду с подавлением сократительной активности гладкой мускулатуры бронхов, они предотвращают повышение проницаемости сосудов и миграцию эозинофилов.

Показания к применению: аспириновая БА.

Фармакотерапия бронхиальной астмы

БА - хроническое заболевание, в основе которого лежит аллергическое воспаление (повреждение) различных структур трахеобронхиального дерева. Она выражается синдромом преходящей бронхиальной обструкции и изменённой чувствительности (реактивности) бронхов к различным стимулам и манифестирует повторными обратимыми (спонтанно или под влиянием лечения) приступами экспираторной одышки и другими симптомами.

Среди этиологических форм БА различают:

Степени тяжести заболевания

Основные цели лечения

Лечение должно быть индивидуальным и основанным на представлении об аллергическом происхождении заболевания.

Основные задачи фармакотерапии

Если ранее при лечении БА особое внимание уделяли быстрому купированию приступов (обострений) заболевания, то в настоящее время акцент ставят на профилактике рецидивов заболевания, полном нивелировании беспокоящих пациента симптомов (кашель, одышка ночью, ранним утром или после нагрузок) при поддержании нормальной функции лёгких, а также на достижении нормального уровня физической активности больного.

Наиболее эффективен постоянный длительный приём препаратов, обладающих противовоспалительным действием: глюкокортикоидов, кромоглициевой кислоты, недокромила, кетотифена, селективных агонистов лейкотриеновых D₄-рецепторов, β₂-агонистов, метилксантинов, М-холинолитиков.

В настоящее время при лечении бронхиальной астмы применяют ступенчатый подход, при котором интенсивность лечения повышают по мере увеличения степени тяжести БА. Это связано с тем, что существует большое разнообразие вариантов течения заболевания у различных людей и одного и того же пациента в разные временные периоды. Цель этого подхода состоит в достижении контроля над БА при использовании наименьшего количества препаратов. Количество и частота приёма ЛС увеличивается (ступень вверх), если течение заболевания ухудшается, и уменьшается (ступень вниз), если оно хорошо контролируется. Ступенчатый подход также предполагает необходимость избегать или контролировать воздействие триггеров на каждой ступени. Следует учитывать, что первая ступень подразумевает лечение БА лёгкой степени, а четвёртая - тяжёлой БА.

Профилактические препараты длительного назначения

Ингаляционные глюкокортикоиды (беклометазон, будесонид, флунизолид, флутиказон, триамцинолон) применяют в качестве противовоспалительных средств для длительного контроля течения БА. Дозы определяются степенью тяжести заболевания. Лечение высокими дозами ингаляционных глюкокортикоидов назначают через спейсер, что способствует более эффективному контролю заболевания и снижению частоты возникновения некоторых побочных эффектов.

Кромоглициевая кислота и недокромил. Применяют для длительного контроля бронхиальной астмы. Они эффективны для предотвращении бронхоспазма, спровоцированного воздействием аллергенов, физической нагрузкой и холодным воздухом.

β₂-Агонисты длительного действия. Продолжительность действия (формотерол) - 12 ч. Способы применения - внутрь и ингаляционный. Препараты наиболее эффективны при ночных приступах удушья. Применяют в сочетании с противовоспалительными противоастматическими препаратами.

Теофиллины пролонгированного действия. Способ применения - приём внутрь. Благодаря пролонгированному действию способствуют уменьшению частоты возникновения ночных приступов, замедлению ранней и поздней фазы астматического ответа на воздействие аллергена.

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов (зафирлукаст, мон-телукаст) принимают внутрь. Они улучшают функцию внешнего дыхания, уменьшают потребность в β₂-агонистах короткого действия, эффективны в предотвращении бронхоспазма, спровоцированного воздействием аллергенов и физической нагрузкой.

При тяжёлом течении БА системные глюкокортикоиды назначают в минимальных дозах или, по возможности, через день.

Препараты для оказания экстренной помощи

Обладают значительными побочными действиями, которых можно избежать, правильно дозируя препараты и проводя мониторинг. При использовании препаратов с медленным высвобождением необходим мониторинг их концентрации в плазме крови.

Лечение бронхиальной астмы лёгкого интермиттирующего (эпизодического) течения

Первая ступень. Длительное лечение противовоспалительными препаратами, как правило, не рекомендуют. Терапия включает профилактический приём ЛС перед физической нагрузкой (ингаляционные β₂-агонисты, кромоглициевая кислота, их комбинированные препараты или недокромил). В качестве альтернативы ингаляционным β₂-агонистам короткого действия можно использовать антихолинергические препараты, β₂-агонисты короткого действия для приёма внутрь или теофиллины короткого действия, хотя эти препараты начинают действовать позднее и обладают более высоким риском развития побочных эффектов.

Лечение бронхиальной астмы лёгкого персистирующего течения

Вторая ступень. Больные с лёгким персистирующим течением БА нуждаются в длительном ежедневном профилактическом приёме ингаляционных глюкокортикоидов (по 200-500 мкг), кромоглициевой кислоты, недокромила или теофиллинов пролонгированного действия. Если симптомы персистируют, несмотря на введение начальной дозы ингаляционных глюкокортикоидов, и врач уверен в том, что больной правильно использует препараты, дозу следует увеличить (беклометазона или эквивалентного препарата - с 400-500 мг до 750-800 мкг в день). Возможной альтернативой увеличению дозы (особенно для контроля ночных симптомов БА) считают дополнение лечения бронходилататорами пролонгированного действия (на ночь).

Если контроля над заболеванием достичь не удаётся (увеличивается частота возникновения симптомов, потребность в бронходилататорах короткого действия или снижается показатель пиковой скорости выдоха), следует назначить лечение третьей ступени.

Лечение бронхиальной астмы средней тяжести

Третья ступень. Для установления и поддержания контроля над заболеванием рекомендован ежедневный профилактический приём противовоспалительных препаратов.

Доза ингаляционных глюкокортикоидов составляет 800-2000 мкг беклометазона или его эквивалента. Рекомендовано использовать ингалятор со спейсером.

К ингаляционным глюкокортикоидам (особенно для контроля ночных симптомов) добавляют бронходилататоры длительного действия. Можно применять теофиллины длительного действия, β₂-агонисты длительного действия (для приёма внутрь и ингаляционные). При назначении теофиллинов следует контролировать их концентрацию (обычный диапазон терапевтической концентрации - 5-15 мкг/мл).

Для купирования симптомов применяют β₂-агонисты короткого действия или альтернативные препараты.

Если не удаётся достичь контроля над заболеванием (увеличивается частота возникновения симптомов, потребность в бронходилататорах короткого действия или снижается показатель пиковой скорости выдоха), то следует начинать лечение четвёртой ступени.

Лечение бронхиальной астмы тяжёлого течения

Четвёртая ступень. У больных с тяжёлым течением не удаётся полностью контролировать заболевание. Целью лечения становится минимизация симптомов, снижение потребности в β₂-агонистах короткого действия, улучшение показателей пиковой скорости выдоха и ослабление побочных эффектов, вызванных приёмом препаратов. Лечение обычно проводят с помощью нескольких препаратов, контролирующих течение БА.

Первичное лечение включает назначение высоких доз ингаляционных глюкокортикоидов (от 800 до 2000 мкг в день беклометазона или его эквивалента), их постоянный или длительный приём внутрь и применение пролонгированных бронходилататоров.

Можно применять антихолинергический препарат (ипратропия бромид) или его фиксированную комбинацию с β₂-агонистом.

Ингаляционные β₂-агонисты короткого действия при необходимости используют для облегчения симптомов, но частота их приёма не должна превышать 3-4 раза в сутки.

Необходимо отметить, что определение степени тяжести БА возможно только перед началом лечения. Если больной уже получает необходимую терапию, её влияние также следует учитывать. Таким образом, если у пациента на основании данных клинической картины определяют лёгкую персистирующую БА, но при этом он получает медикаментозное лечение, соответствующее тяжёлой персистирующей БА, у него диагностируют тяжёлое течение заболевания.

Обострение бронхиальной астмы

Обострение БА - эпизоды прогрессирующего нарастания одышки, кашля, возникновение свистящих хрипов и чувства нехватки воздуха. Лечение следует начинать как можно раньше.

Обострение обычно возникает в результате недостаточно длительного лечения или контакта с фактором риска развития БА. Оно может быть лёгким или угрожать жизни больного. Ухудшение обычно прогрессирует в течение нескольких часов или дней, но иногда может произойти за несколько минут. Тяжёлые обострения и случаи смерти обычно связаны с недооценкой тяжести состояния и неправильным лечением.

Основные элементы лечения обострения:

В табл. 21 представлены фармакологические свойства некоторых препаратов, назначение которых пациентам с БА не рекомендовано.

Доврачебная медицинская помощь при астматическом статусе

Если пациент не умеет применять ингалятор, необходимо обучить его правилам пользования им (после приступа).

Лечение астматического статуса

Этот тяжёлый вариант обострения БА требует неотложного лечения в условиях отделения интенсивной терапии и реанимации.

Комплекс лечебных мероприятий включает:

При развитии синдрома «немого лёгкого» или гипергликемической комы больной нуждается в срочной ИВЛ с проведением лаважа бронхиального дерева при помощи инжекционного бронхоскопа.

После того как астматическое состояние удалось купировать (основные критерии эффективности лечения - отхождение мокроты и улучшение вентиляции лёгких), дозу глюкокортикоидов уменьшают в первую очередь за счёт препаратов, вводимых парентерально, и переводят больного на приём внутрь пролонгированных метилксантинов.

Фармакотерапия хронической обструктивной болезни лёгких

ХОБЛ - хроническое медленно прогрессирующее заболевание, характеризующееся необратимой или частично обратимой (при применении бронхолитиков или другого лечения) обструкцией бронхиального дерева.

ХОБЛ представлена сочетанием поражения бронхиального дерева и развитием эмфиземы. Как правило, она осложняется лёгочной гипертензией, что клинически выражается дыхательной недостаточностью и признаками лёгочного сердца. ХОБЛ возникает в результате длительно протекающих обструктивных заболеваний лёгких - хронического обструктивного бронхита и в ряде случаев тяжёлой БА, при которой постепенно формируется необратимая обструкция бронхиального дерева.

Принципы лечения

Основные группы бронхолитических препаратов, применяемых для лечения ХОБЛ, антихолинергические средства, β₂-симпатомиметики и теофиллин. Выбор препарата и объём лечения зависят от степени тяжести заболевания (табл. 22).

Ингаляционные бронхолитики в основном используют в виде дозированных аэрозолей (возможно применение спейсеров) и сухих пудр.

В некоторых случаях пациентам с ХОБЛ рекомендована бронхолитическая терапия с помощью небулайзеров. Обычно такое лечение проводят при тяжёлой бронхиальной обструкции, когда больной не может полноценно сделать вдох для доставки ЛС в бронхиальное дерево, а также при обострении заболевания.

Препараты, влияющие на количество и качество бронхиального секрета

При лечении хронического обструктивного бронхита традиционно применяют муколитики и отхаркивающие препараты. В то же время в европейских и американских руководствах, посвящённых ведению больных ХОБЛ, этим средствам отводят скромную роль по причине разноречивых результатов исследований их эффективности. Тем не менее больным на всех этапах заболевания рекомендовано назначать муколитические и отхаркивающие препараты как средства, улучшающие функцию мукоцилиарного эскалатора.

Лечение глюкокортикоидами

Лечение ингаляционными глюкокортикоидами назначают при положительном результате их применения в анамнезе или при эффективности пробного курса терапии таблетированными или ингаляционными глюкокортикоидами. При этом лечение должно соответствовать правилам терапии БА. Не рекомендовано длительное назначение таблетированных глюкокортикоидов.

Антибактериальная терапия

Антибактериальную терапию назначают при появлении признаков активизации бактериального воспаления в бронхиальном дереве (как правило, с этим всегда связано обострение заболевания). Обычно её проводят в течение 7-10 дней, выбирая лекарственный препарат в соответствии со степенью тяжести заболевания.

Контрольные вопросы

Цель

После изучения темы студент должен уметь:

Знать:

В настоящее время для лечения гастродуоденальной патологии применяют следующие группы ЛС:

Характеристика основных групп лекарственных средств

Антацидные средства

Антацидные препараты - ЛС, уменьшающие кислотность желудочного сока вследствие химического взаимодействия с соляной кислотой в полости желудка.

Их делят на всасывающиеся (системные, растворимые) и невсасывающиеся (несистемные, нерастворимые). К всасывающимся антацидам относят натрия гидрокарбонат, к невсасывающимся - кальция карбонат (всасывается не более чем на 10%), магния оксид, магния гидроксид, магния карбонат, алюминия гид-роксида гель* и алюминия фосфат. Современные антацидные средства, применяемые для лечения гастродуоденальной патологии, представлены в табл. 23.

Всасывающиеся антациды в просвете желудка вступают в прямую реакцию нейтрализации с соляной кислотой. Их эффект наступает быстро, но продолжается недолго. Действие невсасывающихся антацидов развивается медленнее, но и продолжается более длительное время.

Один из механизмов лечебного действия антацидов - абсорбция пепсина. Кроме того, при повышении pH пепсиноген не конвертируется в пепсин. Таким образом, антацидные ЛС снижают протеолитическую активность желудочного сока.

Приём растворимых антацидов приурочивают к моменту возникновения болей (чаще - через 30-40 мин после приёма пищи) и изжоги (5-6 раз в сутки). Комбинированные антациды, в состав которых входит висмут (викалин^♠, викаир^♠), можно принимать за 30 мин до приёма пищи и перед сном.

Невсасывающиеся антациды принимают только между приёмами пищи (через 1,5-2 ч после еды и перед сном).

Антацидные ЛС в настоящее время не рассматривают в качестве препаратов для монотерапии кислотозависимых заболеваний, так как приём блокаторов Н₂-рецепторов и ингибиторов Н⁺, K⁺-АТФазы гораздо более эффективен. Чаще антациды используют как вспомогательные ЛС, а больные широко принимают их для самолечения. Быстрый симптоматический эффект, доступность, удобная форма выпуска (гели, жевательные таблетки), приятные органолептические свойства и высокая безопасность делают антацидные ЛС компонентом любой домашней аптечки.

Показания к применению:

Противопоказания: тяжёлые нарушения функций почек, болезнь Альцгеймера. Противопоказано применение алюминия фосфата при беременности.

Взаимодействие с другими ЛС: тетрациклины при взаимодействии с ионами кальция, магния и алюминия образуют практически невсасывающиеся комплексы. Повышение pH желудочного сока приводит к снижению абсорбции препаратов, являющихся слабыми кислотами. Антацидные ЛС уменьшают всасывание блокаторов Н₂-рецепторов, поэтому промежуток времени между приёмом этих препаратов должен быть не менее 2 ч. Кроме того, они уменьшают всасывание непрямых антикоагулянтов, некоторых сульфаниламидов, салицилатов, фенилбутазона и пентобарбитала.

Побочные эффекты: при применении всасывающихся антацидов (натрия гидрокарбоната, реже - кальция карбоната) после кратковременного эффекта нейтрализации соляной кислоты следует реакция «рикошетного» повышения кислотной продукции, которая обусловлена стимуляцией гастринпродуцирующих клеток или непосредственным влиянием ионов кальция на париетальные клетки. При длительном применении этих ЛС описано развитие системного метаболического алкалоза, сопровождающегося головной болью, тошнотой и рвотой.

Натрия гидрокарбонат способен отрицательно влиять на водно-солевой обмен: 2 г вещества задерживают жидкость в той же степени, что и 1,5 г натрия хлорида. У пожилых пациентов с патологией сердечно-сосудистой системы повышается АД, усиливаются отёки, нарастают признаки СН.

Антациды, содержащие карбонатную группу (натрия гидрокарбонат, кальция карбонат и магния карбонат), вступают в реакцию с соляной кислотой с образованием углекислого газа, что приводит к растяжению желудка, болевому синдрому, отрыжке и метеоризму, особенно нежелательным при гастроэзофагорефлюксной болезни.

Ощелачивание мочи под действием натрия гидрокарбоната и препаратов магния (оксида, гидроксида и карбоната) может приводить к выпадению в осадок фосфатов и образованию фосфатных камней.

Препараты кальция могут вызывать гиперкальциемию, что способствует камнеобразованию в почках, снижению продукции паратгормона, задержке экскреции фосфора и накоплению фосфата кальция. Происходит кальцификация тканей и развитие нефрокальциноза. Нежелателен приём больших количеств кальций-содержащих антацидов одновременно с употреблением молока, так как возможно развитие молочнощелочного синдрома (тошнота, рвота, полиурия, транзиторная азотемия).

Значительное превышение терапевтических доз алюминийсодержащих антацидов может привести к накоплению в организме алюминия и развитию энцефалопатии. Кроме того, алюминий связывает фосфор в кишечнике, что приводит к уменьшению его всасывания, гипофосфатемии и остеопорозу, и сопровождается усилением всасывания кальция, гиперкальциемией, гиперкаль-циурией и образованием кальциевых камней.

Соотношение алюминия и магния в препарате влияет на моторную функцию кишечника. Относительно большие количества алюминия способствуют развитию запоров, а высокое содержание магния оказывает умеренное послабляющее действие.

Фармакологическая характеристика антацидов

Магния оксид - препарат медленного действия. Количество антацидного средства, необходимое для нейтрализации соляной кислоты, зависит от скорости её секреции, присутствия пищи в желудке и скорости эвакуации из него.

Как и все соли магния, препарат назначают в качестве слабительного средства.

Побочные эффекты: действует быстро, но вызывает диарею.

Алюминия гидроксид. Препарат нейтрализует хлористоводородную (соляную) кислоту (1 г нейтрализует около 250 мл 0,1 Н раствора соляной кислоты) с образованием алюминия хлорида и воды. pH желудочного сока постепенно повышается до 3,5-4,5 и остаётся на этом уровне в течение нескольких часов. При этом не только уменьшается кислотность желудочного сока, но и резко угнетается его протеолитическая активность.

Принимают внутрь в виде суспензии, обычно по 0,5 чайной ложки 3-4 раза в день.

Препарат иногда применяют наружно (в качестве вяжущего средства при кожных заболеваниях).

Побочные эффекты: возможно развитие запора. При сочетании с магния оксидом антацидный эффект усиливается и вероятность развития запора уменьшается.

Алгелдрат + магния гидроксид (алмагель^♠). Действие препарата связано с его антацидными, адсорбирующими, обволакивающими свойствами.

Показания к применению: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, острые хронические гиперацидные гастриты, эзофагит и другие желудочно-кишечные заболевания, при которых рекомендовано снижение кислотности и протеолитической активности желудочного сока.

Алмагель^* и алмагель А^* назначают внутрь: взрослым - по 1-2 чайных (дозировочных) ложки четыре раза в день (утром, днём и вечером за 30 мин до приёма пищи и перед сном); детям в возрасте до 15 лет - половину дозы взрослого. Во избежание разбавления препарата не следует принимать жидкость в первые полчаса после его приёма. Кроме того, после приёма ЛС рекомендовано лечь и через каждые 1-2 мин несколько раз перевернуться с боку на бок (для улучшения распределения препарата на слизистой оболочке желудка). Курс лечения - 3-4 нед.

Побочные эффекты. В отдельных случаях возможны запоры, проходящие при уменьшении дозы. Большие дозы могут вызвать состояние лёгкой сонливости. При длительном применении препарата следует принимать пищу, богатую фосфором.

Препараты: фосфолюгель, маалокс, альмагель Нео, гастал, тальцид, мегаллак, рутацид, гелусиллак. Они несколько различаются по составу, способны нейтрализовать соляную кислоту, выделенную обкладочными клетками СО в просвет желудка, обладают вяжущим, адсорбирующим, а некоторые из них и противовоспалительным действием. Их существенное достоинство (особенно назначаемых больным в виде гелей) - быстрое устранение (уменьшение интенсивности) боли и изжоги (жжения) не только при курсовом лечении, но и при симптоматической терапии «по требованию», а также в качестве альтернативного варианта в лечении неосложненной ЯБ ДПК при небольших язвах.

В отличие от всасывающихся невсасывающиеся антацидные препараты:

Маалокс^♠ представляет хорошо сбалансированную комбинацию гидроокиси магния и гидроокиси алюминия, что обеспечивает его высокую нейтрализующую способность и протективный эффект.

По составу и показаниям к применению близок к алмагелю^♠ и другим аналогичным комбинированным антацидным препаратам. По некоторым данным, маалокс более эффективен, чем алмагель^♠, его действие более продолжительно. Благодаря защитному эффекту невсасывающиеся антациды, в том числе и маалокс^♠, предотвращают повреждение слизистой оболочки желудка при приёме этанола и противовоспалительных средств.

Препарат оказывает антацидное, адсорбирующее и обволакивающее действие, купирует болевые ощущения на несколько часов.

Показания к применению:

Маалокс^♠ обычно принимают через 1-1,5 ч после приёма пищи или при возникновении болей. Таблетки необходимо разжевать или держать во рту до полного рассасывания. Маалокс^♠ в виде суспензии принимают в дозе 15 мл (одна столовая ложка или один пакет). Перед употреблением суспензию необходимо перемешать, встряхивая флакон или тщательно разминая пакет пальцами. Содержимое пакета выдавливают в ложку или сразу в рот.

Побочные эффекты: при длительном применении высоких доз маалокса возможно развитие дефицита фосфора в организме.

Натрия гидрокарбонат - один из самых широко известных антацидов, который реагирует с соляной кислотой и через несколько минут облегчает боль и устраняет изжогу.

Побочные эффекты: высвобождение большого количества углекислоты в желудке, сопровождающееся возникновением неприятных ощущений и отрыжки. У больных с сопутствующими заболеваниями сердца или почек избыточное употребление натрия гидрокарбоната вызывает отёки и СН.

Гидроталцит + магния гидроксид (гастал^♠). Препарат, содержащий 0,45 г алюминия гидроксида в сочетании с магния карбонатом и магния окисью (0,3 г). Сочетание действующих веществ обеспечивает выраженный антацидный эффект и уменьшение вероятности развития запора.

Принимают по 1-2 таблетки 4-6 раз в день (через 1 ч после приёма пищи). Таблетки следует проглатывать не разжёвывая.

Гастропротекторы (цитопротекторы)

Эта группа представлена обволакивающими и вяжущими (плёнкообразующими) средствами. К ним относят препараты висмута (висмута субнитрат, висмута субсалицилат), алюминия (сукральфат, вентер, алюминия гидроксид), альгиновую кислоту^р и фитопрепараты.

ЛС этой группы защищают слизистую оболочку ЖКТ, образуя на её поверхности плёнку из тонкого слоя собственного гелеобразного вещества (обволакивающее действие) или вызывая денатурацию белков слизи и некротизированных тканей (вяжущее действие). Защитный слой создаётся преимущественно в области язвенного дефекта, способствуя заживлению язвы. Определённое значение для манифестации действия ЛС имеют выраженные в разной степени антисептический, абсорбирующий, местный противовоспалительный и сосудосуживающий эффекты. Препараты висмута не только предохраняют слизистую оболочку от химического повреждения, но и обладают антибактериальным действием в отношении Helicobacter pylori.

Есть данные о хороших результатах применения препаратов висмута в дозе 8 г/сут (в первые 48 ч - по 2 г каждые 6 ч через назогастральный зонд, затем - внутрь) при кровотечениях из дуоденальных и желудочных язв.

Препараты висмута и алюминия селективно связываются с белками на дне язвы и создают коллоидно-белковый защитный слой (барьер для соляной кислоты), препятствующий повреждению этой области, лишённой защитного эпителиального покрова. После приёма ЛС под действием соляной кислоты происходит осаждение нерастворимого оксихлорида и цитрата висмута, в результате чего язвы покрываются защитным налётом. Кроме того, препараты усиливают образование желудочной слизи и изменяют её состав, повышая содержание в ней кислого и нейтрального муцина.

Показания к применению: в настоящее время эти ЛС играют вспомогательную роль в лечении гастрита, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, гастроэзофогорефлюксной болезни, эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки.

Противопоказания: дисфагия, кишечная непроходимость, беременность, выраженные нарушения функций почек, индивидуальная непереносимость, кормление грудью. Не следует употреблять молоко до и через полчаса после приёма препаратов висмута.

Побочные эффекты: потемнение кала (необходима дифференциальная диагностика с меленой). При длительном бесконтрольном приёме препаратов висмута возможно возникновение запоров или учащение стула, обратимое нарушение функций почек или почечная недостаточность, парестезии, бессонница, снижение памяти, энцефалопатия. Комбинированные ЛС, содержащие магний, оказывают послабляющее действие, содержащие алюминий могут вызывать запоры, сухость во рту, тошноту, головную боль, головокружение, сонливость.

Взаимодействие с другими ЛС: обволакивающие препараты уменьшают всасывание других ЛС (например, препараты висмута уменьшают всасывание тетрациклинов). Совместное применение разных препаратов висмута (викалин, викаир) может привести к повышению его концентрации в крови.

Новый шаг в использовании эффекта цитопротекции был сделан при создании коллоидного субнитрата висмута (висмута трикалия дицитрат или де-нол^♠). Препарат принимают по одной таблетке за 30 мин до приёма пищи и перед сном. Не следует запивать его молоком и газированными жидкостями. На фоне непрерывного многомесячного приема де-нола^♠ могут возникать побочные эффекты: раздражительность, звон в ушах, головная боль, парестезии кистей рук и стоп, понос. После отмены препарата все симптомы исчезают без последствий.

Де-нол^♠ представляет собой коллоид и комплексную соль, он способен связывать некоторые ЛС (например, антациды) и белки пищевых продуктов. Именно поэтому не рекомендовано принимать пищу и антациды за 2 ч до и в течение 30 мин после приёма де-нола^♠.

Важный компонент протективного действия де-нола^♠ - его способность стимулировать секрецию ионов бикарбоната и синтез простагландинов. К положительным свойствам также относят отсутствиеантисекреторного иантикислотного эффектов. В связи с этим на фоне приёма де-нола^♠ не снижается бактерицидная функция желудочного сока и при его отмене не возникает феномен рикошета, присущий современным антисекреторным противоязвенным средствам. Одно из основных свойств де-нола^♠ бактерицидное действие на Helicobacter pylori.

Простагландины

Простагландины обладают многогранной физиологической активностью и оказывают протективное влияние на слизистую оболочку ЖКТ.

Основные эффекты простагландинов:

Мизопростол - синтетический аналог простагландина Е₁. Он связывается с Pg-рецепторами париетальных клеток слизистой оболочки желудка и оказывает антисекреторное и цитопротективное действие. ЛС снижает базальную (в том числе ночную) и стимулированную (пищей, гистамином, пентагастрином) секрецию желудочного сока, его кислотность, базальную секрецию пепсина и повышает защитные свойства слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. Цитопротекторный эффект связан со способностью стимулировать продукцию бикарбонатов и слизи, поддерживать нормальный местный кровоток и усиливать пролиферацию.

После приёма внутрь препарат быстро и полно всасывается. Действие начинается через 3 мин и продолжается 3 ч.

Показания к применению: профилактика и лечение эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки, связанных с приёмом НПВС.

Противопоказания: гиперчувствительность к ЛС, тяжёлые нарушения функций печени, артериальная гипотензия, ИБС, нарушение мозгового кровообращения, эпилепсия, воспалительные заболевания кишечника, беременность (ЛС вызывает сокращение гладкой мускулатуры матки и может спровоцировать выкидыш) и кормление грудью, детский и юношеский возраст (до 18 лет).

Побочные эффекты: боль в животе, метеоризм, тошнота, рвота, диарея (один из наиболее частых побочных эффектов), повышение сократимости матки, нарушение менструального цикла, пост-менопаузальные вагинальные кровянистые выделения, кожная сыпь, головная боль. Крайне редко возникают судороги.

Взаимодействие с другими ЛС: антацидные препараты снижают биодоступность других ЛС, а средства, содержащие магний, повышают риск развития диареи.

Блокаторы Н₂-рецепторов

Препараты: ранитидин, фамотидин, циметидин.

Блокаторы Н₂-рецепторов - класс антисекреторных ЛС, механизм действия которых основан на конкурентном ингибировании рецепторов гистамина париетальных клеток.

Действие препаратов состоит в устранении эффектов гистамина при конкуренции с ним на уровне Н₂-рецепторов обкладочных клеток.

Продолжительность антисекреторного эффекта этих лекарственных препаратов составляет 4-8 ч (по данным некоторых авторов - 12 ч). Немаловажным качеством считают их ингибирующее влияние на ночную кислотную продукцию.

Циметидин эффективен при парентеральном введении вдозе 200-400 мг четыре раза в сутки (внутривенно, внутримышечно) для профилактики рецидивов гастродуоденальных кровотечений.

Побочные эффекты: особенно часто возникают у пациентов пожилого и старческого возраста, при скрытом сопутствующем язвенном поражении, заболеваниях печени, почек и системы кроветворения.

Ранитидин (зантак^♠, ранисан^♠) - представитель второго поколения блокаторов Н₂-рецепторов. Широко применяют при проведении длительной профилактической и противорецидивной терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Поддерживающая противоязвенная терапия с использованием ранитидина особенно необходима пациентам при сочетанном течении язвенной болезни и ревматических заболеваний, а также других состояний, требующих длительного приёма НПВС, глюко-кортикоидов и других гастротоксических ЛС.

Фамотидин (гастросидин^♠, квамател^♠, ульфамид^♠ и др.) - представитель третьего поколения блокаторов Н₂-рецепторов.

Рекомендован для лечения всего спектра язвенных поражений пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки (при обострении, ремиссии и проведении длительного поддерживающего лечения).

При внутривенном введении фамотидин сильнее и длительнее тормозит желудочную секрецию, чем при приёме внутрь, и этот эффект наблюдают при введении меньших доз.

Показания к применению:

Противопоказания: гиперчувствительность к препаратам, беременность и кормление грудью. Следует применять с осторожностью у детей младше 12 лет, при заболеваниях печени и почек (дозу необходимо уменьшить на 50-75%), так как они могут маскировать симптомы рака желудка; необходимо тщательное наблюдение за больными с настораживающими симптомами и пожилыми пациентами. Пациентам старше 75 лет следует корректировать дозу (особенно циметидина). Риск развития кардио-оксических эффектов повышен у больных с заболеваниями сердца, нарушениями функций печени и (или) почек, при быстром внутривенном введении и применении высоких доз.

Выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 25 мл/мин), острая порфирия и детский возраст дополнительные противопоказания к применению ранитидина. Не применять более 16 нед в году.

Побочные эффекты:

Взаимодействие с другими ЛС:

Ингибиторы H⁺, K⁺-АТФазы

Препараты: омепразол (лосек, гастрозол^♠, омез^♠, ромесек^♠), эзомепразол (нексиум^♠, лансопрозол, пантопрозол, париет).

Оказывают мощное действие, направленное на подавление секреции соляной кислоты.

После приёма препаратов антисекреторный эффект развивается в течение 1 ч, достигая максимума через 2-2,5 ч, и сохраняется в течение 2-3 сут. Степень угнетения секреции соляной кислоты значительно превышает эффект известных блокаторов Н₂-рецепторов.

Ингибирование секреции соляной кислоты обратимо: она восстанавливается в течение нескольких дней без развития феномена рикошета. Наиболее широкое применение получил омепразол. Новая форма омепразола - таблетки, состоящие из множества микрокапсул (лосек МАПС) - характеризуется более быстрым началом действия.

Показания к применению: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии рубцевания.

Противопоказания:

Побочные эффекты: развиваются редко и в большинстве случаев носят лёгкий и обратимый характер.

Редкие побочные эффекты, требующие внимания

Побочные эффекты, требующие внимания (причиняют беспокойство больному или продолжаются в течение длительного времени)

Антихеликобактерные средства

Для проведения эрадикации HP в последнее время чаще всего используют кларитромицин (клацид, фромелид, клабакс), амоксициллин (Флемоксин Солютаб) и антимикробные средства (метронидазол, фуразолидон, тинидазол), которые за рубежом часто рассматривают как антибиотики, реже - тетрациклин, азитромицин (сумамед, азитрокс), олететрин, джозамицин (вильпрафен) и др.

Прокинетики

К прокинетикам относят ЛС, регулирующие (чаще - стимулирующие) двигательную функцию ЖКТ.

Метоклопрамид (церукал^*, реглан^*) блокирует дофаминовые рецепторы в хеморецепторной триггерной зоне ствола головного мозга, в результате чего происходит подавление рвотного рефлекса, тошноты и икоты. Он повышает тонус нижнего сфинктера пищевода и одновременно вызывает расслабление привратникового жома, способствует уменьшению внутрижелудочного давления, чем облегчает опорожнение желудка и предотвращает гастроэзофагеальный рефлюкс. В связи с действием преимущественно на верхние отделы ЖКТ рекомендовано применение препарата при рефлюкс-эзофагите, язвенной болезни, дискинезиях органов брюшной полости, рвоте различной этиологии. Период полувыведения метоклопрамида составляет 4-6 ч.

Он проникает через ГЭБ, вызывает головные боли, усталость, головокружение, тремор (особенно у детей и пожилых). Длительный приём препарата приводит к повышению концентрации пролактина в крови, развитию галактореи и аменореи у женщин, импотенции и гинекомастии у мужчин.

Домперидон (мотилиум^♠) сходен по механизму действия с метоклопрамидом, но более эффективен. Он также воздействует только на верхние отделы ЖКТ. Период полувыведения - 7-8 ч. Плохо проникает через ГЭБ, но оказывает противорвотный эффект. Домперидон лишён свойственных метоклопрамиду побочных эффектов.

Цизаприд (координакс^♠) - новый прокинетический агент. Его действие связано с увеличением выделения ацетилхолина и серотонина и их стимулирующим влиянием на нейроны мышечных сплетений пищеварительного тракта на всём его протяжении. Период полувыведения - 7-10 ч, поэтому возможно применение препарата один раз в сутки. Цизаприд не проникает через ГЭБ, не вызывает центральных и нейроэндокринных эффектов, что отличает его от предыдущих препаратов. Обладает высокой эффективностью при лечении дискинезий верхних отделов ЖКТ: при рефлюкс-эзофагите клинический эффект достигает 6080%, при лечении неязвенных диспепсий - 60-90%; уменьшается боль, метеоризм, отрыжка. Хорошие результаты отмечены и при лечении хронических запоров различной этиологии. Побочные эффекты редки (в 5% случаев) и в основном представлены учащением стула.

Тримебутин (дебридат^♠) - универсальный регулятор моторики ЖКТ. Эффективен при различных нарушениях моторной функции желудка: рефлюкс-эзофагите, парезе желудка и кишечника (в том числе в послеоперационном периоде), поносах и запорах, синдроме раздражённого кишечника. Механизм действия связан со стимуляцией энкефалиновых рецепторов на протяжении всего ЖКТ. Благодаря регуляции функций отдельных рецепторов оказывает стимулирующее или расслабляющее действие на тонус мышц ЖКТ в зависимости от его исходного состояния.

Фармакотерапия гастритов

Общепринятая современная классификация гастритов (Сиднейская система, 1990, 1994) позволила выделить этиологический, топографический и морфологический принцип оценки заболевания. По этиологии хронические гастриты подразделяют на хеликобактерные (B), аутоиммунные (С), рефлюкс-гастрит (С) и особые формы.

Кроме того, различают гастрит тела желудка, антрального, фундального отделов и пангастрит.

В основе современного лечения пациентов с хроническим гастритом, вызванным инфекцией Helicobacter pylori, лежит этиологическая терапия, направленная на эрадикацию (уничтожение) возбудителя.

В качестве начального курса лечения (терапия первой линии) предлагают следующие трёхкомпонентные схемы, состоящие из одного ингибитора H⁺, К⁺-АТФазы (или одного блокатора Н₂-рецепторов) и двух антимикробных ЛС, которые назначают не менее чем на семь дней. В табл. 24 предложена примерная схема лечения, основанная на Европейской рекомендации (Маастрихт, 2000).

При неэффективности терапии назначают резервную четырёхступенчатую схему лечения (терапия второй линии), состоящую из одного ингибитора Н⁺, K⁺-АТФазы, препарата солей висмута и двух антимикробных ЛС, которую назначают не менее чем на семь дней.

В настоящее время действующими являются рекомендации 2005 г., принятые во Флоренции, но названные, очевидно, чтобы не нарушать традиции, «Маастрихтский консенсус-3» («Мааст-рихт-3»).

Уже в «Маастрихте-2» предлагалось рассматривать возможность неудачного лечения хеликобактерной инфекции и поэтому планировать сразу не только терапию «первой линии», но и терапию «второй линии». Такая рекомендация присутствует и в «Маастрихте-3»).

Альтернативные схемы лечения.

В качестве терапии первой линии широко используют трёх-компонентные схемы на основе препаратов висмута (висмута субцитрат коллоидный^). Следует отметить, что такие схемы могут оказаться наиболее приемлемыми для лечения хронического гастрита, так как для эрадикации Helicobacter pylori при обострении язвенной болезни необходимость быстрого купирования болевого и диспептического синдромов заставляет отдать предпочтение схемам на основе ингибиторов Н⁺, K⁺-АТФазы.

ФТ аутоиммунного (атрофического) гастрита, сопровождающегося мегалобластной анемией и снижением концентрации в плазме крови витамина В₁₂ (менее 150 нг/л), состоит во внутримышечном введении 1 мл 0,1% раствора гидроксокобаламина (1000 мкг) в течение шести дней. Далее в той же дозе препарат вводят один раз в неделю в течение месяца, затем - длительно (пожизненно) один раз в 2 мес.

ФТ других форм гастрита (гастродуоденита) заключается в 7- 10-дневном курсе лечения с использованием комбинаций М-холинолитика пиренцепина^* (внутрь по 25-50 мг два раза в день, утром и вечером за 30 мин до приёма пищи) и антацидного ЛС местного действия, например, алгелдрата + магния гидроксида [внутрь по две таблетки или одному пакетику (15 мл) три раза в день через 1 ч после приёма пищи].

В тех случаях, когда гастрит протекает с симптомами гипомоторной дискинезии, применяют противорвотное ЛС домперидон (мотилиум^♠), оказывающее регулирующее и нормализующее действие на двигательную активность ЖКТ (внутрь по одной таблетке 3-4 раза в день перед приёмом пищи), комбинируя его с антацидными препаратами (например, с алгелдратом + магния гидроксидом).

ФТ острого гастрита, протекающего с симптомами кровотечения из эрозированной слизистой оболочки желудка, рационально проводить следующим образом: внутривенно струйно медленно однократно вводят блокатор Н₂-рецепторов ранитидин (зантак^♠) в дозе 100 мг (две ампулы) или фамотидин (квамател^♠, гастросидин^♠) внутривенно струйно медленно однократно в дозе 20 мг, растворив препарат в 5-10 мл изотонического раствора хлорида натрия, или внутривенно капельно после разведения в 100 мл 5% раствора декстрозы. Одновременно выбранный препарат принимают внутрь по одной таблетке два раза в сутки (утром и вечером). Вместо блокаторов Н₂-рецепторов можно однократно внутривенно ввести ингибитор Н⁺-, К⁺-АТФазы омепразол в дозе 40 мг (один флакон). Препарат растворяют в 100 мл изотонического раствора хлорида натрия или 5% раствора декстрозы и вводят капельно в течение 20-30 мин. Параллельно назначают его приём внутрь (по одной таблетке утром и вечером).

Одновременно с внутривенным введением выбранного препарата назначают гастропротектор сукральфат (12 таблеток или 6 г). При продолжении кровотечения дозу препарата можно увеличить до 15 г. Лечение продолжают до исчезновения клинических симптомов заболевания. Такая схема терапии острого эрозивного гастрита позволяет быстро остановить кровотечение и избежать хирургического вмешательства, а в ряде случаев - и переливания крови.

Фармакотерапия язвенной болезни

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки - хроническое рецидивирующее заболевание, в основе которого лежит воспалительная реакция организма с формированием локального повреждения слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ.

Язвенной болезнью страдают до 5% взрослого населения (при массовых профилактических осмотрах язвы и рубцовые изменения стенки желудка и двенадцатиперстной кишки обнаруживают у 10-20% пациентов). У мужчин (преимущественно в возрасте до 50 лет) заболевание развивается чаще.

Дуоденальные язвы обнаруживают в 3 раза чаще, чем желудочные (у молодых пациентов - в 10 раз чаще).

Причиной язвообразования считают нарушение равновесия между агрессивными и защитными факторами гастродуоденальной зоны. К первым относят повышенное кислотообразование, воздействие жёлчных кислот, алкоголя, никотина, лекарственных препаратов (НПВС, глюкокортикоиды), инфекцию H. pylori. К защитным факторам относят желудочную слизь, секрецию бикарбоната, хорошее кровоснабжение (микроциркуляцию) слизистой оболочки, регенерацию клеточных элементов и синтез простагландинов.

У здорового человека защитные факторы всегда преобладают над повреждающими, что обеспечивает сохранение целостности слизистой оболочки гастродуоденальной зоны.

Классификация язвенной болезни

В настоящее время общепринятой классификации язвенной болезни не существует, но в клинической практике выделяют:

Цели лечения

Цель противоязвенного лечения - облегчение боли, заживление язвы, профилактика осложнений и предупреждение рецидивов. При язвенной болезни желудка необходимо исключить малигнизацию. Важный принцип современной фармакотерапии язвенной болезни - отсутствие принципиальных различий в подходах к лечению язв желудка и двенадцатиперстной кишки.

Длительное время считали, что язвы двенадцатиперстной кишки требуют назначения антисекреторных препаратов, а язвы желудка - ЛС, стимулирующих процессы регенерации. Общепризнано, что после подтверждения доброкачественного характера язв желудка лечение следует проводить так же, как и при дуоденальных язвах (но более длительно, учитывая несколько более медленное рубцевание язв желудка). Главную этиологическую роль при язвенной болезни отводят Н. pylori.

Основная роль в лечении принадлежит эрадикационной терапии первой и второй линии (Маастрихт, 2000). Рекомендовано назначение семидневных антихеликобактерных схем (см. «Фармакотерапия гастритов»).

Серьёзная проблема антихеликобактерного лечения - резистентность бактерии к антибактериальным препаратам. В настоящее время описана резистентность Н. pylori к нитроимидазолам, макролидам и фторхинолонам.

В практическом отношении наиболее важны сведения об устойчивости инфекции, вызванной Н. pylori, к нитроимидазолам (метронидазол) и макролидам (кларитромицин), которые являются ключевыми препаратами в антихеликобактерном лечении.

В России резистентность к метронидазолу очень высока, что можно объяснить его широким применением в клинической практике. Около 40% штаммов Н. pylori в России устойчивы к метронидазолу.

Резистентность Н. pylori к кларитромицину в нашей стране значительно ниже, чем в Европе (7,6 и 15% соответственно), очевидно потому, что в России этот препарат не столь широко применяют для лечения различных инфекционных заболеваний.

В антихеликобактериальные схемы входит комбинированный препарат - ранитидина висмута цитрат, соединение, которое благодаря особенностям химической структуры превосходит по активности сочетание принимаемых отдельно блокатора Н₂-рецептора и соли висмута. Даже если ранитидина висмута цитрат сочетают только с одним антибиотиком (табл. 25), по существу, это трёхкомпонентная схема.

Выбирая схему терапии первой линии, т.е. для ранее не лечившегося пациента, желательно уточнить возможный предшествующий приём метронидазола или макролидов (вероятна перекрёстная резистентность), назначаемых по другим показаниям. Кроме того, назначая лечение первой линии, нужно заранее выбрать и схему второй линии, поскольку вероятность неудачи составляет 5-20%. Поскольку Россия принадлежит к регионам с низкой распространённостью штаммов Н. руlori, устойчивых к кларитромицину (менее 10%), и высокой распространённостью метронида-золрезистентных штаммов, лечение предпочтительно начать со схемы, включающей кларитромицин, и запланировать четырёх-компонентную семидневную схему второй линии (ингибитор Н⁺-, K⁺-АТФазы, препарат висмута, тетрациклин и метронидазол), если не удаётся достичь эрадикации.

Метронидазол можно заменить на фуразолидон (по 50-150 мг четыре раза в день).

Кларитромицин, согласно результатам некоторых исследований, можно заменить на азитромицин (в течение первых трёх дней лечения по 500 мг один раз в день). Вместо ингибиторов Н⁺-, K⁺-АТФазы допустимо использовать блокаторы Н₂-рецепторов.

При невозможности назначения амоксициллина (например, при аллергии на пенициллины) используют схему ранитидина висмута цитрат + кларитромицин. В том случае, когда в анамнезе был приём кларитромицина или других макролидов (рокситромицин, азитромицин), то, допуская наличие первичной резистентности, можно назначить семидневную четырёхкомпонентную схему, включающую метронидазол (см. табл. 23).

При использовании представленных схем лечения у большинства больных симптомы заболевания исчезают к 3-7-му дню. Частота рубцевания язв к окончанию четырёхнедельного курса лечения составляет 94-98% при дуоденальной язве и 80-92% при желудочной локализации язвенного поражения. Эрадикация Н. руЬп при использовании трёхкомпонентной терапии, включающей ингибитор Н⁺-, K⁺-АТФазы и два антибиотика, обычно составляет 80-90%, а при использовании четырёхкомпонентного висмутсодержащего лечения достигает 96%.

При отсутствии инфекции проводят курс лечения ингибиторами кислотопродукции (блокаторы Н₂-рецепторы, ингибиторы Н⁺-, K⁺-АТФазы) в течение 4 нед, а затем проводят эндоскопическое исследование, и, если рубцевание не достигнуто, курс продолжают.

Продолжительность лечения зависит от результатов эндоскопического контроля, который выполняют один раз в 2 нед (т.е. через 4, 6 и 8 нед). Возможно лечение обострений неассоциированной с Н. pylori язвенной болезни желудка и язвенной болезни двенадцатиперстной кишки с помощью только назначения сукральфата или препаратов висмута в течение 4-8 нед. При необходимости (частые рецидивы) назначают поддерживающую терапию блокаторами Н₂-рецепторов или ингибиторами Н⁺-, K⁺-АТФазы в течение длительного времени (2-5 лет).

Современные препараты для лечения язвенной болезни (табл. 26) обеспечивают снижение агрессивного действия соляной кислоты и пепсина на слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки, быстрое купирование симптомов заболевания и рубцевание язв с образованием нежного рубца.