Синдром задержки роста плода: патогенез, диагностика, лечение, акушерская тактика

Изучение роли сосудисто-эндотелиальных ФР в патогенезе СЗРП, во многом определяющих процесс ангиогенеза плаценты и функциональную активность трофобласта, позволяет уточнить отдельные звенья развития данного патологического процесса и разработать эффективные методы диагностики.

СЭФР (фактор сосудистой проницаемости, васкулотропин) - гликопротеин с массой 40-50 килодальтон, способствующий росту эндотелиоцитов и индуцирующий ангиогенез. Установлено, что гипоксия является мощным стимулятором экспрессии СЭФР и ФРП. СЭФР имеет пять изоформ, которые связываются с двумя рецепторами, обладающими тирозинкиназной активностью: VEGFR-1 (flt-1) и VEGFR-2 (KDR-flt-1).

Как известно, СЭФР ответствен за ангиогенез при росте и развитии плаценты. Его рецептор связывает СЭФР и тем самым является основным регулятором его активности. Избыточные концентрации СЭФР-Р1 при клинических проявлениях гестоза и СЗРП обнаруживаются в крови женщины, плаценте, околоплодных водах (Shibata E., Rajakumar A., Powers R.W., 2005; Vuorela P., Helske S., Hornig C. et al., 2000; Tsatsaris V., Goffin F., Munaut C. et al., 2003; Zhou Y., McMaster M., Woo K., 2002; Maynard S.E., Min J.Y., Merchan J., 2003).

У женщин с неосложненной беременностью отмечается повышение концентрации СЭФР в сыворотке крови к концу II триместра в 1,5 раза больше, чем в его начале, к доношенному сроку - в 5,36 раза выше, чем в I триместре. Данная динамика возрастания уровня сосудисто-эндотелиального фактора роста обусловлена становлением и усиленным развитием ворсинчатого дерева плаценты, сосудистой системы матки, возрастанием объема крови, протекающего через матку в III триместре гестации, что позволяет адекватно обеспечить рост и развитие плода и гемодинамическую адаптацию организма женщины к беременности.

Результаты проведенного нами исследования СЭФР (Стрижаков А.Н., Тимохина Е.В., Тарабрина Т.В., 2010) выявили, что в группе беременных с последующим развитием компенсированной ПН его динамика практически не отличается от физиологических показателей, полученных нами при неосложненной беременности. Это подтверждает сохранность компенсаторных возможностей фетоплацентарной системы и, возможно, отсутствие гипоксии (рис. 4).

У пациенток с последующим развитием субкомпенсированной ПН уровень СЭФР в крови значительно выше по сравнению с таковым при физиологической беременности: на сроке 16-22 нед его средние значения на 90,46% превышают физиологические показатели. С 23-й по 36-ю неделю при развитии субкомпенсированной ПН отмечается резкое нарастание уровня СЭФР. В III триместре концентрация СЭФР достигает своих максимальных значений и превышает физиологические показатели на 188,9-193,11%.

Проведенное нами исследование динамики СЭФР согласуется с данными литературы, в которых отмечается, что мощным стимулятором экспрессии СЭФР является эндотелиальная дисфункция, тканевая ишемия и гипоксия. Известно, что этот полипептид, повышающий митотическую активность в клетках эндотелия, стимулирует ангиогенез, в том числе и в ишемизированных участках тканей. Установлено, что в условиях гипоксии клетки способны не только повышать продукцию СЭФР, но и изменять экспрессию рецепторов в сторону увеличения. Экспрессия м-РНК СЭФР повышается в ответ на гипоксию, в то время как экспрессия ФРП не зависит от содержания кислорода (Бурлев В.А., Зайдиева З.С., Тютюнник Н.Ф. и др., 1999, 2007; Авруцкая В.В., 2007; Ogura Y., Takakura N., Yoshida H. et al., 1998; Lyall F., Young A., Boswell F. et al., 1997).

В группе беременных с последующим развитием декомпенсированной ПН уровень СЭФР в крови был значительно выше по сравнению с таковым при неосложненной беременности: в 16-22 нед он на 209,3%, а в 23-29 нед - на 246,7% превышал показатели, полученные в группе физиологической беременности. В III триместре темп нарастания уровня СЭФР при декомпенсированной ПН значительно снижается, и в сроки 30-36 нед показатель СЭФР на 50% превышает физиологические значения, но в 2 раза ниже, чем при субкомпенсированной ПН в эти же сроки беременности.

Наше исследование показало, что при СЗРП III степени, критическом состоянии кровотока плода и выраженной гипоксии, отмечается тенденция к снижению уровня СЭФР по сравнению с субкомпенсированной ПН, что, по-видимому, отражает истощение компенсаторных возможностей фетоплацентарной системы.

Таким образом, определение СЭФР у женщин с ПН может явиться ранним маркером гипоксического состояния плода и декомпенсированной ПН: значения, равные или выше 67,12 ± 6,51 пг/мл в 16-22 нед и 121 пг/мл в 23-29 нед, указывают на риск развития декомпенсированной ПН с чувствительностью 83%, специфичностью 95%.

ФРП - гомодимерный гликопротеин массой 45-50 кД, принадлежащий к подсемейству СЭФР, имеющий три изоформы; связывается только с flt-1. Он существует в двух изоформах - ФРП-1 и ФРП-2.

Фактор роста плаценты также относится к числу контролирующих рост плаценты факторов, и при неосложненной беременности концентрация его возрастает с конца I триместра беременности к концу II триместра беременности приблизительно в 2,5-3 раза, что связано с ростом и арборизацией плаценты, увеличением объема плацентарного кровообращения, активным функционированием системы мать-плацента-плод. Затем после 30 нед отмечается некоторое снижение уровня ФРП, так как к этому сроку процессы роста и развития плацентарной системы почти завершаются, тем не менее его концентрация остается на более высоких уровнях по сравнению с 6-10-й (в 2,51 раза) и 16-20-й (в 1,66 раза) неделями беременности.

При исследовании уровня ФРП у беременных с ПН отмечается снижение продукции этого ФР на протяжении всего периода гестации. При развитии компенсированной ПН динамика ФРП схожа с таковой при неосложненной беременности, однако показатели ФРП на всех сроках ниже физиологических на 24,59-43,86% (рис. 5).

Кривая уровня ФРП при развитии субкомпенсированной ПН значительно отличается от таковой при неосложненной беременности. Отмечены достоверно более низкие значения его показателей (на 47,16-67,81% ниже физиологических), отсутствие его быстрого нарастания во II триместре и пика максимальных значений в конце II - начале III триместра.

В группе беременных с последующим развитием декомпенсированной ПН уровень ФРП изначально низкий и за время всего периода гестации остается практически на том же уровне без значительных колебаний. На сроке 16-22 нед его показатели на 52,57% ниже физиологических. В III триместре беременности при декомпенсированной ПН зарегистрированы минимальные значения ФРП - на 72,84% ниже нормы.

При исследовании фактора роста плаценты у беременных с СЗРП отмечается снижение его продукции на протяжении всего периода гестации. При изолированном нарушении кровотока в плодово-плацентарном или маточно-плацентарном звене динамика ФРП подобна таковой при неосложненной беременности, однако показатели его на всех сроках ниже физиологических на 24-43%. При сочетанном нарушении кровотока в артериях пуповины и маточных артериях наблюдается понижение показателей этого фактора роста на 47-67% ниже физиологических, отсутствие его быстрого нарастания и пика максимальных значений в конце II - начале III триместра. При последующем развитии критического состояния плода (СЗРП III степени, нулевой диастолический кровоток в артерии пуповины, признаки централизации плодового кровотока, тяжелая гипоксия по данным КТГ) отмечалось снижение уровня ФРП на 52-72% на протяжении всего периода гестации (табл. 1).

При исследовании рецепторов СЭФР и ЭФР (Р-СЭФР и Р-ЭФР) показано увеличение экспрессии рецепторов в процессе прогрессирования физиологической беременности, что, очевидно, является закономерной необходимостью обеспечения процессов роста и развития плаценты (Крукиер И.И., Погорелова Т.Н., 2007). Многие исследователи в других странах, изучая маркеры СЗРП, рассматривают в качестве таковых СЭФР, ФРП, растворимый рецептор СЭФР-Р1 (sVEGF R1). Как известно, СЭФР ответствен за ангиогенез при росте и развитии плаценты. Его рецептор связывает СЭФР и тем самым является основным регулятором его активности. Избыточные концентрации СЭФР-Р1 при клинических проявлениях гестоза и СЗРП обнаруживаются в крови женщины, плаценте, околоплодных водах (Shibata E., Rajakumar A., Powers R.W., 2005; Vuorela P., Helske S., Hornig C. et al., 2000; Tsatsaris V., Goffin F., Munaut C. et al., 2003; Zhou Y., McMaster M., Woo K., 2002; Maynard S.E., Min J.Y., Merchan J., 2003). Избыточная экспрессия СЭФР-Р1 в плаценте, а также возрастающая концентрация его в крови матери предшествуют на 5-6 нед клиническому развитию картины гестоза, а также СЗРП (Shibata E., Rajakumar A., Powers R.W., 2005; Tsatsaris V., Goffin F., Munaut C., 2003).

СЭФР-Р1 относится к семейству рецепторов с тирозин-киназной активностью и является специфичным для ФРП. Увеличение концентрации растворимого плазменного рецептора СЭФР-Р1 является одним из механизмов регуляции уровня ФРП: рецептор связывает ФРП, и концентрация последнего в сыворотке крови уменьшается. Избыточные концентрации СЭФР-Р1 при клинических проявлениях гестоза и ПН обнаруживаются в крови женщины, плаценте, околоплодных водах (Shibata E., Rajakumar A., Powers R.W., 2005; Tsatsaris V., Goffin F., Munaut C., 2003).

При исследовании динамики СЭФР-Р1 (Стрижаков А.Н., Тимохина Е.В., Тарабрина Т.В., 2010) (рис. 6) отмечена высокая чувствительность данного рецептора к патологическим процессам в фетоплацентарной системе: его уровень повышался в несколько раз у беременных с последующим развитием гестоза, ПН и СЗРП.

При развитии компенсированной ПН эти изменения появляются к концу II триместра: средний уровень СЭФР-Р1 в 23-29 нед на 133,9% превышал физиологические показатели. К III триместру при компенсированной ПН средний уровень рецептора несколько снизился, что, по-видимому, отражает процессы компенсации в фетоплацентарной системе.

У пациенток с последующим развитием субкомпенсированной ПН повышение уровня СЭФР-Р1 отмечено уже с 16-22-й недели. В эти сроки его средний уровень в плазме крови превысил физиологические показатели на 36,8%, а на сроке 23-29 нед - уже на 196,09%. В III триместре при субкомпенсированной ПН средний уровень СЭФР-Р1 достигает значений, на 320% превышающих нормативные показатели.

Концентрация растворимого рецептора СЭФР-Р1 у беременных с последующим развитием декомпенсированной ПН уже на сроке 16-22 нед была на 316,47% выше, чем при неосложненной беременности. В 23-29 нед средний уровень СЭФР-Р1 еще возрос и достиг максимальных значений, на 369,12% превышающих уровень этого рецептора при неосложненной беременности. В III триместре при декомпенсированной ПН уровень изученного рецептора незначительно снизился, однако остался выше, чем при субкомпенсированной ПН.

Инсулиноподобный фактор роста I (ИФР-I, соматомедин С) - наиболее активный в отношении роста соматомедин. Он представляет собой небольшой щелочной белок (мол. масса 7600), циркулирующий в связанном с крупной молекулой-носителем (мол. масса 140 000) виде. У человека ген инсулиноподобного фактора роста I (ИФР-I, IG-I, соматомедин С) находится на хромосоме 12q22-q24.1, ген рецептора к этому фактору роста (ИФР-IР) находится на хромосоме 15q25-q26. Несмотря на то что роль инсулиноподобных факторов роста I и II изучается много лет, многие аспекты их действия остаются малоизученными. Были исследованы мыши с направленными мутациями в гене ИФР-I или в гене рецептора к ИФР-I (ИФР-I). Выяснилось, что мыши, мутантные по гену ИФР-I, отличались при рождении малым весом (около 60% от нормы) и повышенной смертностью. У таких мышей наблюдались также нарушения в процессах оссификации, развитии мышц, центральной нервной системы и эпидермиса. Все это говорит о важной роли ИФР-I в процессе развития организма. Интересно отметить, что подобная мутация была недавно обнаружена у человека: был описан фенотип 15-летнего мальчика со значительным отставанием в росте и психическом развитии, у которого была обнаружена мутация в обоих аллелях гена ИФР-I. Авторы отмечают, что отставание в росте наблюдалась с рождения: при родах, на 37-й неделе беременности, вес был 1,4 кг при росте 38 см (Боярский К.Ю., 2006). Снижение концентрации ИФР с прогрессированием степени СЗРП указывает на их роль в формировании размеров плода.

Проведенное нами исследование (Стрижаков А.Н., Тимохина Е.В., Тарабрина Т.В., 2010) установило, что у пациенток, беременность которых впоследствии осложнилась СЗРП, в 16-22 нед был зарегистрирован пониженный уровень ИФР-I по сравнению с пациентками с неосложненной беременностью: при развитии СЗРП I степени - на 26,57%, II степени - на 27,54%, III степени - на 40,58% (рис. 7).

Однако к концу II триместра (23-29 нед) эта разница практически нивелировалась: различия между показателями ИФР-I в контрольной и основной группах составили не более 11%. Этот факт можно объяснить тем, что в эти сроки начинается компенсаторное повышение продукции ИФР-I в ответ на действие патологических факторов и его уровень достоверно не отличается от физиологических значений.

В III триместре (30-36 нед) показатели ИФР-I в основной группе отражают состояние фетоплацентарной системы в зависимости от ее компенсаторных возможностей. При СЗРП I степени динамика ИФР-I в целом сходна с таковой при физиологической беременности, что подтверждает сохранность механизмов компенсации, но средний уровень этого ФР все же на 16,1% ниже нормы.

При прогрессировании плацентарной недостаточности и развитии СЗРП II степени уровень ИФР-I несколько повышается, но его средние значения на 27,57% меньше, чем при физиологической беременности, что отражает недостаточность компенсаторных механизмов. При развитии СЗРП III степени имеют место наиболее выраженные изменения продукции ИФР-I: его уровень начиная с 29-30 нед гестации становится на 55,05% ниже физиологического, а затем стабилизируется на более низких, чем во II триместре, значениях (в 2,2 раза ниже, чем при неосложненной беременности), что, по-видимому, отражает срыв компенсаторных возможностей фетоплацентарной системы. Следует отметить, что прогностическую роль может играть определение ИФР-I в крови беременной на сроке не позднее 22 нед, так как в нашем наблюдении к 23-29 нед гестации происходит повышение его уровня: и в норме, и при развитии ПН концентрации ИФР-I достоверно не различаются и составляют от 243,33 ± 19,57 до 285,5 ± 16,1 нг/мл, тогда как на сроке 16-22 нед средний уровень ИФР-I, меньше или равный 150 нг/мл, указывает на вероятность развития СЗРП тяжелой степени с чувствительностью 79%, специфичностью 99%. Если на сроке 23-29 нед при определении ИФР-I в динамике отмечается прогрессивное снижение его показателей, это указывает также на высокий риск развития СЗРП III степени.

Роль факторов роста в патогенезе СЗРП схематично представлена ниже (рис. 8).

Учение о генетически обусловленных дефектах гемостаза получило большое развитие с начала 1990-х гг. в связи с активным внедрением в клиническую практику достижений молекулярной гемостазиологии.

Частота генетических дефектов гемостаза в популяции составляет около 8% (Paidas M.G., Ku D.H., 2004).

Среди наиболее частых генетических дефектов гемостаза, приводящих к развитию тяжелой плацентарной недостаточности, выделяют следующие: резистентность к активированному протеину С (АРС), мутация фактора V Leiden, мутация протромбина G20210A, наследственный дефицит протеина С и S, дефицит антитромбина III, дефекты тканевого активатора плазминогена и ингибитора активатора плазминогена (PAI), мутация метилентетрагидрофолатредуктазы (MTГФР).

Следует отметить, что в большинстве случаев генетические формы тромбофилий впервые проявляются именно во время беременности как в форме тромбозов, так и в виде основных акушерских осложнений (Макацария А.Д., Бицадзе В.О., 2001). Это связано с тем, что физиологическая беременность сопровождается состоянием гиперкоагуляции в связи с увеличением почти на 200% факторов свертывания крови на фоне снижения фибринолитической и естественной антикоагулянтной активности.

На протяжении последнего десятилетия как отечественными (Макацария А.Д, Бицадзе В.О., Баймурадова С.М., 2001, 2003, 2007), так и зарубежными авторами (Stella C.L., How H.Y. 2006; Brenner В., 2006; Tranquilli A.L., Emanuelli M., 2006) проводятся исследования, подтверждающие роль сосудисто-тромбоцитарных нарушений в этиологии синдрома задержки роста плода.

Так, Л.А. Агаркова и В.А. Желев (2007) показали, что информационными характеристиками сосудисто-тромбоцитарного взаимодействия является агрегационная активность тромбоцитов и маркеров эндотелиальной дисфункции - фактора Виллебранда. При этом содержание данного маркера при плацентарной недостаточности в 1,6 раза выше, чем при неосложненной беременности, а также нарастает по мере прогрессирования этого осложнения гестационного процесса.

A.L. Tranquilli и M. Emanuelli (2006) показали, что при наличии тромбофилии в микроциркуляторном звене плаценты формируются тромбы, что приводит к таким осложнениям беременности, как задержка роста плода, антенатальная гибель плода, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты. Более того, эти исследователи изучали наличие генетической тромбофилии у плода. По результатам работы был сделан вывод, что при тромбофилии у матери высок риск развития тромбозов, гестоза, а тромбофилия у плода вызывает синдром задержки роста и антенатальную гибель плода. С генетической тромбофилией плода могут быть связаны наблюдения его антенатальной гибели при отсутствии явных причин развития данного осложнения.

Так, А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе, С.М. Баймурадова и Е.Е. Кварацхелия (2007), проведя исследование наследственных и приобретенных форм тромбофилии, выявили, что они встречаются у 71,2% беременных с гестозом. Наиболее частыми формами тромбофилии являются гомозиготная и гетерозиготная формы мутации МТГФР (57,6%), гомозиготный и гетерозиготный полиморфизм гена PAI-I (45,7%) и полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента (30,5%). При гестозе тяжелой и средней степени тяжести мультигенная форма тромбофилии имела место в 71,1% наблюдений. Циркуляция антифосфолипидных антител была выявлена в 15,3% наблюдений у беременных с гестозом (Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Баймурадова С.М., 2005; Кварацхелия Е.Е., 2007).

С.М. Баймурадовой (2002) изучен патогенез синдрома потери плода у пациенток с приобретенными и наследственными дефектами гемостаза. Показано, что в патогенезе синдрома потери плода важнейшее место принадлежит исходным нарушениям системы гемостаза как тромбофилического, так и геморрагического характера (80,3%).

Наследственная тромбофилия обнаружена у 71% пациенток с синдромом потери плода и у 59,5% новорожденных. Антифосфолипидный синдром (АФС) в структуре тромбофилии выявлен у 31% пациенток, циркуляция антифосфолипидных антител (АФА) - у21% новорожденных. Патогенетическую роль при синдроме потери плода играет не только материнская, но и сочетание материнской и фетальной тромбофилии, выявленное у 82,8% пациенток.

В проведенном нами исследовании (Стрижаков А.Н., Макацария А.Д., Тимохина Е.В., Баймурадова С.М., Дулепова У.А., 2010) установлено клиническое значение не только материнских наследственных и приобретенных тромбофилий, но и их взаимосвязь с фетальными приобретенными и наследственными тромбофилиями. В результате было установлено, что при компенсированной ПН наследственные формы тромбофилии выявлены в 16% наблюдений, в то время как при субкомпенсированной форме - в 93,3%, а при декомпенсированной - в 100% (рис. 9). При неосложненной беременности частота встречаемости наследственных тромбофилий не превышает 8%.

В проведенном нами исследовании наиболее часто встречалась мутация в гене метилентетрагидрофолатредуктазы C677T. При компенсированной ПН она была выявлена в 8% случаев и только в виде гетерозиготных форм, в то время как при субкомпенсированной форме ПН данная мутация была обнаружена в 93,3%, из них гомозиготные формы составили 59,5%, гетерозиготные - 40,5%. Интересно, что в группе с декомпенсированной ПН мутация данного фермента встречалась во всех наблюдениях и в 57,14% присутствовала в гомозиготном состоянии (рис. 10).

При неосложненной беременности частота данной мутации составила 7,33%.

Следующим по частоте после мутации в гене метилентетрагидрофолатредуктазы в нашем исследовании встречался полиморфизм «675 4G/5G» в гене ингибитора активатора плазминогена I типа (PAI-I). При компенсированной ПН данный полиморфизм был выявлен в 4,7% случаев, и только в гетерозиготном состоянии, в то время как при при субкомпенсированной ПН данный генный дефект встречался в 53,3%, и из них в 12,5% наблюдений - в гомозиготной и в 87,5% - в гетерозиготной форме. При декомпенсированной ПН частота полиморфизма «675 4G/5G» в гене ингибитора активатора плазминогена I типа достигала 70,83% и встречалась с равной частотой как в гомо- , так и в гетерозиготной форме - 48 и 52% соответственно (рис. 11).

Частота встречаемости наследственных тромбофилий при плацентарной недостаточности различной степени тяжести приведена в табл. 2.

Обращает внимание, что сочетание нескольких наследственных материнских тромбофилий встречается только при суб- и декомпенсированной формах ПН (64,4 и 100% соответственно), при этом при субкомпенсированной форме выявлено сочетание от 2 до 4 наследственных тромбофилий, а при декомпенсированной - от 2 до 5 сочетаний наследственных тромбофилий (см. табл. 2).

Таким образом, наследственные тромбофилии выявляются при различных формах ПН. Частота их обнаружения при субкомпенсированной и декомпенсированной формах существенно выше, чем при компенсированной ПН. В группе пациенток с декомпенсированной ПН преобладают гомозиготные формы. Для тяжелых форм ПН характерно сочетание нескольких наследственных тромбофилий.

В целом частота выявления мутаций коррелирует со степенью тяжести ПН. При декомпенсированной ПН превалирует сочетание нескольких мутаций. Количество выявленных мутаций у одной пациентки коррелирует с тяжестью ПН. Наличие сочетаний нескольких мутаций и полиморфизмов ведет к развитию суб- и декомпенсированных форм плацентарной недостаточности и СЗРП. Прогностически наиболее важным представляется мультифакторный генез наследственных форм тромбофилий.

В ряде последних исследований, как отечественных, так и зарубежных, отмечается значительная роль в патогенезе акушерских осложнений не только материнских, но и фетальных тромбофилий, а также их сочетаний. При этом эффекты фетальной тромбофилии могут приводить к развитию осложнений беременности и нарушениям состояния плода даже при отсутствии материнской тромбофилии. Тем не менее наиболее неблагоприятным является сочетание материнской и фетальной тромбофилии.

Однако уже на данном этапе обнаружение высокой частоты тромбофилий у детей, рожденных от матерей с мультигенными формами тромбофилии, позволяет высказать предположение о патогенетической роли тромбофилии плода в генезе осложненного течения беременности. При обнаружении нарушений плацентарного кровотока, СЗРП с высокой степенью вероятности можно предположить наличие фетальной тромбофилии (Макацария А.Д., XII Congress of ISTH, Бостон, 2009).

Для уточнения роли фетальной тромбофилии необходимы дальнейшие исследования, включающие не только определение генотипа матери и ребенка, но и отца. Возможно, наличие отцовской тромбофилии может косвенно опосредованно повышать риск развития акушерских осложнений и определить показания к их профилактике уже на этапе имплантации и плацентации, т.е. в периоды гестации, определяющие дальнейшее течение и исходы беременности.

Следует помнить, что ранняя антикоагулянтная профилактика позволяет предотвратить неблагоприятное влияние тромбофилии на процессы имплантации и инвазии трофобласта и, следовательно, пролонгировать беременность, тем более что помимо антикоагулянтных свойств низкомолекулярный гепарин обладает противовоспалительной и иммуномодулирующей активностью. Несмотря на то, что установление роли тромбофилии плода в генезе акушерских осложнений не изменяет принципы их профилактики, тем не менее это во многом объясняет неудачи противотромботической терапии (Стрижаков А.Н., Макацария А.Д., Бицадзе В.О., 2010).

С целью установления прогностической роли фетальных тромбофилий и сочетания фетальных и материнских тромбофилий в развитии различных форм синдрома задержки роста плода нами было проведено комплексное клиническое и лабораторное обследование.

В результате проведенного исследования установлено, что при компенсированной ПН генетические формы фетальных тромбофилий выявлены в 16,7% наблюдений, в то время как при субкомпенсированной форме ПН - в 55,5%, а при декомпенсированной - в 60% наблюдений (табл. 3).

Наиболее часто встречалась мутация C677T в гене метилентетрагидрофолатредуктазы. При компенсированной ПН она выявлялась в 8,3% наблюдений, и только в виде гетерозиготных форм, при субкомпенсированной форме ПН мутация была обнаружена в 33,35% наблюдений, при этом исключительно в гетерозиготной форме, при декомпенсированной ПН - в 50% наблюдений (у 20% - в гетерозиготной форме и у 80% - в гомозиготной).

Полиморфизм «675 4G/5G» в гене PAI-I встречался в 8,3% наблюдений при компенсированной ПН, и только в гетерозиготном состоянии; в 40% - при субкомпенсированной ПН, и также только в гетерозиготном состоянии. При декомпенсированной ПН полиморфизм «675 4G/5G» в гене PAI-I достигал 66,7% и наблюдался: в гомозиготной форме - в 75% наблюдений и в гетерозиготной форме - в 25% наблюдений.

Полиморфизм F Hag «46 С/Т» обнаружен только в гетерозиготной форме: в 20% наблюдений - при субкомпенсированной ПН и в 16,7% - при декомпенсированной ПН. При компенсированной форме ПН полиморфизм F Hag «46 С/Т» обнаружен не был. Полиморфизм «163 G/T» в гене А-субъединицы фактора XIII выявлялся только при суб- и декомпенсированных формах ПН с частотой 20 и 66,7% соответственно.

Полиморфизм «I/D» в гене тканевого активатора плазминогена выявлен только в гетерозиготной форме: при субкомпенсированной ПН - в 20% наблюдений, при декомпенсированной - в 33,3%.

Полиморфизм «-455G/A» в гене фибриногена также выявлен только в гетерозиготной форме: в 20% наблюдений - при субкомпенсированной ПН и в 50% - при декомпенсированной ПН.

Полиморфизм «807 C/T» в гене гликопротеина Gp-Ia и Gp-Iba тромбоцитов выявлен только при декомпенсированной ПН.

Следует отметить, что в проведенном нами исследовании ни в одном из наблюдений не была выявлена мутация FV Leiden.

Обращает внимание, что сочетание нескольких наследственных тромбофилий встречалось только при суб- и декомпенсированных формах ПН (60 и 83,3% соответственно), при этом при субкомпенсированной форме было выявлено сочетание 2 и 3 полиморфизмов, а при декомпенсированной - 2, 3 и 4 вариантов генетических дефектов.

Таким образом, наследственные дефекты гемостаза у новорожденных выявляются при различных формах ПН. Частота их обнаружения в группах с субкомпенсированной и декомпенсированной ПН существенно выше, чем в группе с компенсированной ПН. В группе с декомпенсированной ПН гомозиготных форм гораздо больше, чем в группе с субкомпенсированной ПН. Для тяжелых форм ПН характерно сочетание нескольких наследственных дефектов гемостаза.

В целом частота выявления мутаций у новорожденных коррелирует со степенью тяжести ПН. При декомпенсированной ПН превалирует сочетание нескольких мутаций и гораздо чаще, чем в других группах, встречаются гомозиготные формы мутаций. Количество выявленных наследственных фетальных тромбофилий коррелирует с тяжестью ПН. Наличие сочетаний нескольких мутаций и полиморфизмов ведет к развитию субкомпенсированных и декомпенсированных форм плацентарной недостаточности и СЗРП. Прогностически наиболее важным представляется мультифакторный генез и полиморфизм генетических форм тромбофилий как у матери, так и у плода (Стрижаков А.Н., Макацария А.Д., Тимохина Е.В., Баймурадова С.М., Дулепова У.А., 2010).

При изучении роли иммунопатологических процессов в генезе осложнений беременности особое значение приобретает исследование влияния аутоиммунных реакций (в частности образование антител к некоторым собственным фосфолипидам) на процессы имплантации, роста, развития эмбриона и плода, течение беременности и исход родов (Сидельникова В.М., 2002; Balasch J., 1993, 2010; Martinez-Zamora М.А. et al., 2009, 2010; Cervera R., Balasch J., 2010; Lazaro I., Carmona F., Reverter J.C. et al., 2009).

Фосфолипиды являются универсальными компонентами клеточных мембран и митохондрий во многих тканях организма. Подобное (широкое) распространение фосфолипидов определяет системный характер клинических проявлений при антифосфолипидном синдроме (Насонов Е.Л., 1989; Kandiah D.A., Krilis S.A., 1996; Moccia F., Greco G., 1994; Morrow J., Page R., Al-Hilali M. et al., 2010; Repеssе X., Freund Y., Mathian A. et al., 2010; Sperati C.J., Streiff M.B., 2010).

В настоящее время АФС, описанный впервые у больных системной красной волчанкой, широко исследуется учеными различных медицинских специальностей в связи с многообразием клинической симптоматики, длительным персистирующим течением, необходимостью своевременной диагностики и коррекции возникающих нарушений.

В настоящее время различают первичный и вторичный АФС. Развитие вторичного АФС ассоциировано с аутоиммунными, онкологическими, инфекционными заболеваниями, а также с воздействием некоторых лекарственных препаратов и токсичных веществ (Font J., Lopez-Soto A., Cervera R. et al., 1991; Ichikawa К., Koike Т., 1994; Thomas P., Greco M.D., 1997; Zabek J., 2007). О первичном АФС можно говорить при отсутствии перечисленных заболеваний и состояний.

Предположить развитие АФС можно при наличии аутоиммунных заболеваний, привычного невынашивания беременности (не связанного с эндокринными, генетическими причинами, аномалиями развития половых органов, органической или функциональной истмико-цервикальной недостаточностью), при раннем развитии гестоза, особенно тяжелых его форм, ПН, гипотрофии плода в течение предыдущих беременностей, тромбоцитопении неясной этиологии, ложноположительных реакциях Вассермана (Clark F.L., Greenwood P., Forster P.J., 1994; Kutteh W.H., Triplett D.A., 2006; Vivancon J., Lopez-Soto A., Font J., Balasch J., 1994). Среди пациенток с привычным невынашиванием беременности АФС встречается в 27-42% случаев, причем без проведения лечения гибель эмбриона (плода) наблюдается у 90-95% женщин, имеющих аутоантитела к фосфолипидам (Harris E.N., Pierangeli S., 1992; Parke A.L., Wilson D., Maier D., 1991).

До настоящего времени исследователи не пришли к единому мнению относительно того, какие именно фосфолипиды являются истинными аутоантигенами. По данным одних авторов, антигены представлены отрицательно заряженными фосфолипидами - фосфатидилсерином, фосфатидилглицеролом, а также нейтральным фосфолипидом фосфатидилэтаноламином, когда он находится в гексагональной фазе (Kandiah D.A., Krilis S.A., 1996; Triplett D.A., 1992).

У больных с АФС определяются также антитела к фосфатидилинозитолу, фосфатидилхолину (Gilman-Sachs A., Lubimki J., Beer A.E., 1991). Весь указанный спектр аутоантител удлиняет in vitro фосфолипидзависимые коагуляционные реакции. В отдельную группу выделены антитела к кардиолипину, присутствующему на внутренней мембране митохондрий. Антикардиолипиновые антитела являются неспецифичным серологическим маркером АФС, однако их выявление может иметь прогностическое значение, указывая на возможность развития АФС (Насонов Е.Л., 1989; Kandiah D.A., Krilis S.A., 1996; Rai R.S., Clifford K., Cohen H., Began L., 1995).

В последние годы установлено, что для реализации аутоиммунного процесса необходимо присутствие в организме не только антител к фосфолипидам, но и так называемых кофакторов, при связывании с которыми формируются истинные комплексы антиген-антитело, а клеточные фосфолипиды воздействуют как полные аутоантигены. Среди подобных кофакторов наиболее изучен плазменный компонент β₂-гликопротеин I, присутствующий в сыворотке больных с АФС (Макацария А.Д, Бицадзе В.О., 2010; De Laat B., Derksen R.H., Reber G. et al., 2010; Saigal R., Kansal A., Mittal M., Singh Y., Ram H., 2010; Passam F.H., Rahgozar S., Qi M. et al., 2010; Van Os G.M., Urbanus R.T., Agar C. et al., 2010; Vlachoyiannopoulos P.G., Routsias J.G., 2010; Asherson R.A., Cervera R., Merrill J.T., Erkan D., 2008; Musial J., 2007; Wahl D., Membre A., Perret-Guillaume C. et al., 2009).

Среди прочих кофакторов ряд авторов указывают протромбин, протеины С и S, протромбин, низко- и высокомолекулярные кининогены, тромбомодулин, аннексин V и др. (Макацария А.Д., Бицадзе В.О., 2010; Geffi M., Beretta G., Daldossi M. et al., 1997; Kandiah D.A., Krilis S.A., 1996; Thomas P., Greco M.D., 1997).

АФА многосторонне, напрямую или опосредованно влияют на процесс имплантации, дальнейший рост и развитие эмбриона и плода, приводя к развитию ПН и СЗРП (Чайка В.К., Могилевкина И.А., 2001; Сидельникова В.М., 2002; Kutteh W.H., 1999).

Таким образом, установлено, что АФА способны повышать экспрессию PAI-I и тканевого фактора, что усиливает протромботические механизмы и десинхронизирует процессы фибринолиза и фибринообразования, что может вести к дефектам имплантации и снижению глубины децидуальной инвазии трофобласта (Сидельникова В.М., 2002; Ieko M., Sawada K.I., Koike T. и др., 1999).

В последние годы исследования с использованием моноклональных антител показали также, что АФА могут вызывать прямое ворсинчатое и вневорсинчатое поражение трофобласта с помощью распознавания фосфатидилсерина, который экспонируется на поверхности клеток во время формирования синцития. Было экспериментально доказано, что данное воздействие приводит к нарушению формирования синцитиотрофобласта из цитотрофобласта и нарушению инвазии трофобласта (Di Simone N., Castellani R., Caliandro D., Caruso A., 2002; Stone S., Khamashta M.A., Poston L., 2001; Yacobi S., Ornoy A., Blumenfeld Z., Miller R.K., 2002).

Таким образом, АФА могут нарушать несколько аспектов в процессе дифференциации трофобласта: изменять адгезивные характеристики предымплантационного эмбриона; нарушить слияние синцития; снизить глубину инвазии трофобласта; подавить продукцию хорионического гонадотропина и соматомаммотропина; усилить тромботические тенденции и предоставлять матрицу для реакций свертывания (Макацария А.Д., 2001; Сенчук А.Я., Венцковский Б.М., 2002; Чайка В.К., Могилевкина И.А., 2001; Hanly J.G., 2003).

Все вышеописанные нарушения могут вести к тромбированию сосудов, плаценты и, как следствие, к развитию ПН с внутриутробной гипоксией и задержкой роста плода.

АФА могут оказывать также непосредственное патогенное влияние на плод, так как начинают свободно проникать через плацентарный барьер после 15 нед беременности и вызывать тромботические осложнения у плода и новорожденного, что может привести к нарушению фетоплацентарного кровотока, тромбозам почечных вен, сосудов пуповины и других сосудов плода, воспалительным и гипоксическим повреждениям в незрелых, а следовательно, менее защищенных тканях плода вплоть до его антенатальной гибели. Описаны поражения сердечно-сосудистой системы плода в виде блокады проводящих путей, глазной альбинизм, водянка плода и другая патология (Макацария А.Д., 2001; Brewster J.A., Shaw N.J., Farquharson R.G., 1999; Kwak J.Y., Beer A.E., Cubillos J., 1994; Noel L.P., Botash A.S., DeSilva A., 2001; Esplin M.S., Fausett M.B., Fraser A., 2001).

С целью установить клинико-диагностическое значение АФА и антител к кофакторам АФА в развитии СЗРП различной степени тяжести нами было проведено комплексное клиническое и лабораторное обследование.

Согласно полученным нами результатам частота циркулирующих антифосфолипидных антител и их концентрация значительно отличались при СЗРП и неосложненной беременности, а также зависели от степени тяжести СЗРП, выраженности гемодинамических нарушений и эффективности проводимой терапии (Стрижаков А.Н., Макацария А.Д., Тимохина Е.В., Баймурадова С.М., Дулепова У.А., 2011).

Циркулирующие антифосфолипидные антитела при СЗРП были выявлены в 10 раз чаще, чем при физиологической беременности.

При нарастании степени тяжести СЗРП частота наблюдений с циркулирующими антифосфолипидными антителами увеличивалась и при СЗРП III степени составила 97,1% (рис. 12).

Однако со степенью тяжести данного осложнения беременности коррелирует не только частота циркулирующих антифосфолипидных антител, но и их концентрация.

При СЗРП I степени концентрация антифосфолипидных антител составила 0,15 ед/мл, при СЗРП II степени - 0,33, а при СЗРП III степени - 0,63 ед/мл (рис. 13).

Так, нами установлено, что концентрация антифосфолипидных антител, равная или более 0,6 ед/мл, является прогностически неблагоприятной по развитию синдрома задержки роста плода тяжелой степени (Стрижаков А.Н., Макацария А.Д., Тимохина Е.В., Дулепова У.А., 2011).

При концентрации АФА более 0,6 ед/мл возрастает вероятность развития СЗРП тяжелой степени, длительно текущего гестоза, выраженных гемодинамических нарушений в фетоплацентарном комплексе и низкой эффективности проводимой терапии (рис. 14). Если при СЗРП I степени эффективность проводимой терапии составила 86%, то при СЗРП III степени - только 11,4%. В остальных же наблюдениях отсутствовал эффект от проводимой терапии.

В целом при СЗРП у 34,6% женщин выявлена концентрация АФА более 0,6 ед/мл. Беременность этих женщин осложнилась ПН в 100% наблюдений, нефропатией тяжелой степени - в 70%, а в 2,5% наблюдений отмечено развитие эклампсии. Учитывая эти данные, мы определили концентрацию АФА более 0,6 ед/мл как пороговую.

Если уровень АФА в крови матери превышает 0,6 ед/мл, у новорожденных циркуляция АФА встречается в 32% случаев.

Интересно, что концентрация АФА в крови новорожденных значительно не отличалась от таковой у их матерей и напрямую коррелировала с ней. Сочетание повышенных концентраций АФА в крови матери и новорожденного является наиболее неблагоприятным признаком при прогнозировании развития СЗРП, степени его тяжести, а также для оценки эффективности проводимой терапии (рис. 15).

Для реализации аутоиммунного процесса необходимо присутствие в организме не только антифосфолипидных антител (АФА), но и их кофакторов. Среди них аннексии V, β₂-гликопротеин I и протромбин - самые распространенные антигенные мишени.

Как и в случае с антифосфолипидными антителами, частота циркулирующих антител к кофакторам и их концентрация значительно отличались при неосложненной беременности и СЗРП различной степени тяжести.

АТ к аннексину V

Циркулирующие антитела к аннексину V при СЗРП выявлены в 18 раз чаще, чем при физиологической беременности. Частота наблюдений с антителами к аннексину V нарастает при нарастании степени тяжести синдрома задержки роста плода и при СЗРП III степени составляет 94,2% (рис. 16).

Нами установлено, что при концентрации АТ к аннексину V более 0,2 ед/мл отмечаются наиболее тяжелые осложнения беременности.

В целом при СЗРП у 36,2% женщин отмечалось повышение уровня антител к аннексину V более 0,2 ед/мл. Течение их беременности (рис. 17) было отягощено длительно текущей нефропатией в 89,4% случаев, из них раннее развитие нефропатии (с 28 до 32 нед) отмечено в 73,8%. СЗРП II степени выявлен в 17% наблюдений, III степени - в 83%, что сопровождалось сочетанными нарушениями кровотока в маточных и спиральных артериях в 30% случаев. Критическое состояние плодового кровотока отмечалось у 70% пациенток.

Таким образом, высокий процент наблюдений, при которых течение беременности осложнено развитием гестоза и СЗРП, обусловлено сложным комплексом механизмов воздействия циркулирующих АФА на фетоплацентарный комплекс. Циркуляция АФА является фактором, приводящим к повреждению эндотелия, уменьшению противотромботического потенциала, нарушению тонуса сосудистой стенки, определяющим повышенную чувствительность к прокоагулянтным стимулам и обусловливающим нарушение микроциркуляции.

Вызванные этим дефекты имплантации плодного яйца, недостаточная глубина инвазии трофобласта, неполноценная плацентация и, как следствие, эндотелиопатия, в свою очередь, являются причиной дальнейшего снижения перфузии плаценты и сопровождаются развитием гипоксических изменений и еще большим повреждением эндотелия (рис. 18).

Более того, эффекты циркулирующих АФА проявляются не только на этапе имплантации плодного яйца и плацентации, но и на более поздних стадиях, когда процесс формирования фетоплацентарного комплекса практически завершен. Гиперкоагуляция и нарушение фибринолитического контроля, опосредованное воздействием АФА являются причиной тромбирования маточно-плацентарных сосудов, вплоть до полного блока микроциркуляции. Данный фактор приводит к снижению перфузии плаценты или усугублению уже существующей гипоперфузии, что, несомненно, является причиной возникновения вторичной ПН или прогрессирования уже существующей.

Важно также, что не только эндотелиальные клетки материнских сосудов, но и клетки трофобласта участвуют в поддержании внутрисосудистого гемо- и гомеостаза, поскольку экспрессируют целый ряд генов, участвующих как в регуляции свертывания крови, так и в регуляции сосудистого тонуса (Баймурадова С.М., 2002).

При изучении фетометрических показателей основное внимание уделяют бипариетальному размеру головки плода (рис. 30), окружности живота (рис. 31), длине бедра (рис. 32). Фетометрия является обязательным компонентом ультразвукового исследования в акушерской практике и позволяет устанавливать соответствие размеров плода сроку беременности и оценивать темпы его роста.

Ультразвуковое исследование является одним из наиболее объективных методов диагностики СЗРП. Эхографический диагноз СЗРП основывается на сопоставлении данных фетометрии с нормативными показателями для данного срока беременности.

Диагностика СЗРП основывается на показателях массо-ростового соотношения, поэтому в настоящее время используются формулы для определения массы тела и оценочные индексы (Митьков В.В. и др., 1996; Медведев М.В., Юдина Е.В.,1998).

Для контроля развития плода используется перцентильный подход, который позволяет точно определить соответствие размеров плода гестационному возрасту, а также степень отклонения их от нормативных значений.

Диагноз «синдром задержки роста плода» устанавливается в том случае, если размеры плода ниже 10-го процентиля или более чем на два стандартных отклонения ниже среднего значения для данного срока беременности.

Исходя из результатов ультразвукового исследования, возможно определение и формы СЗРП (симметричная или асимметричная), которые характеризуются разными соотношениями показателей фетометрии (длина бедра/окружность живота, длина бедра/окружность головки плода).

Возможно формирование смешанной формы СЗРП, характеризующейся непропорциональным отставанием всех показателей фетометрии при наиболее выраженном отставании размеров живота. На основании данных фетометрии возможно определение степени тяжести синдрома задержки роста плода. При СЗРП I степени отставание показателей фетометрии от нормативных составляет 2 нед, II степени - 3-4 нед, III степени - свыше 4 нед. Степень тяжести внутриутробной задержки роста коррелирует со степенью тяжести плацентарной недостаточности и неблагоприятными перинатальными исходами.

Важную информацию о состоянии плода дает анализ его двигательной и дыхательной активности. Наличие регулярных повторяющихся движений плода при наличии мекония в околоплодных водах является фактором риска развития аспирационного синдрома. Особенно неблагоприятным прогностическим фактором считается длительный период движений типа gasping (удушье).

В диагностике СЗРП существенное значение отводится ультразвуковой плацентографии, которая позволяет определить ее локализацию, структуру и величину. Появление II стадии зрелости плаценты до 32 нед гестации, а III - до 36 нед (рис. 33) свидетельствует о преждевременном ее созревании.

В диагностике СЗРП важную роль играет и характеристика околоплодных вод. Для СЗРП характерным является формирование маловодия (рис. 34), а появление эхогенной взвеси может указывать на примесь мекония в водах вследствие выраженной гипоксии плода. Изменение объема и характера околоплодных вод может наблюдаться при некоторых пороках развития плода, восходящем внутриутробном инфицировании, переношенной беременности (Пахомова Ж.Е., Каримов А.Х., 1989; Reuss A., 1989; Фукс М.А. и др., 1991).

Эхографическое исследование плода необходимо дополнять методами функциональной оценки состояния фетоплацентарной системы, поэтому для диагностики СЗРП необходимо проводить функциональную оценку состояния системы мать-плацента-плод с помощью кардиотокографии, ультразвуковой допплерометрии, по сумме данных биофизического профиля плода.

Одним из наиболее широко распространенных методов функциональной оценки состояния плода является кардиотокография (рис. 35). Наряду с показателями сердечной деятельности плода данный метод позволяет регистрировать двигательную активность плода и сократительную функцию матки. Наиболее широко применяется нестрессовый тест, который оценивает характер сердечной деятельности плода в естественных условиях. При наличии СЗРП нестрессовый тест в 12% случаев выявляет тахикардию плода, в 28% - снижение вариабельности базального ритма, в 28% - вариабельные децелерации и в 13% - поздние децелерации (рис. 36).

Однако в связи со сроками формирования миокардиального рефлекса (32 нед) визуальная оценка кардиотокограммы возможна только в III триместре беременности.

Использование автоматических компьютерных анализаторов кардиотокограмм позволяет избежать визуального субъективизма при оценке кривых сердечной деятельности плода и повысить диагностическую ценность метода. В настоящее время широко используется компьютерная обработка данных кардиотокографии с подсчетом индекса ПСП (показатель состояния плода) по методике В.Н. Демидова (1983) и основанная на системе оценки кардиотокограмм по критериям Dawes/Redman. При автоматизированной кардиотокографии наибольшее значение в диагностике гипоксии плода имеет показатель STV. Его значение ниже 2,6-3,0 мс указывает на риск антенатальной смерти плода более чем в 50% случаев. Однако при значении STV от 3 до 6 мс прогностическое значение этого показателя снижается. Для повышения точности диагностики страдания плода следует одновременно учитывать снижение показателей Hv и STV.

В последние годы широкое распространение получило определение биофизического профиля плода (табл. 10). Данный тест включает комплекс эхографических параметров, оцененных с помощью балльной шкалы (от 0 до 2 баллов): количество околоплодных вод, двигательная активность и мышечный тонус плода, его дыхательные движения, а также результаты нестрессового кардиотокографического теста.

Оценка в 8-10 баллов свидетельствует о нормальном состоянии плода, 7-8 баллов - о начальных признаках внутриутробного страдания плода, 5-6 баллов - о выраженном страдании, ≤5 баллов - о тяжелом состоянии плода. Г.М. Савельева считает показатель менее 6 баллов патологическим.

Однако принципы анализа параметров биофизического профиля плода не в полной мере отвечают принципам ранней диагностики страдания плода. Прогностическая ценность этого метода ниже по сравнению с допплеровским определением кровотока в сосудах фетоплацентарной системы. Проводится ряд исследований, в которых набор определяемых параметров дополняется оценкой объема околоплодных вод, структурности плаценты, а также оценкой кровотока в фетоплацентарной системе. Расширение параметров биофизического профиля плода способствует улучшению прогностической значимости метода, но одновременно усложняет его проведение и интерпретацию результатов.

Большое значение в диагностике СЗРП придается допплерометрическому исследованию маточно-плацентарного и плодового кровотока. Исследование кровотока в маточно-плацентарном и плодовом звеньях имеет исключительно важное значение, поскольку выявляет нарушения на доклиническом уровне, что позволяет провести своевременную профилактику СЗРП. При качественном исследовании кровотока основное значение имеет не абсолютная величина скорости движения крови, а соотношение между скоростью кровотока в разные фазы сердечного цикла. Наиболее часто используются систолодиастолическое отношение, пульсационный индекс, индекс резистентности (Gosling R., King D., 1974). Повышение сосудистого сопротивления периферического сосудистого русла проявляется в первую очередь снижением диастолического компонента кровотока, что приводит к повышению численных значений указанных индексов (Стрижаков А.Н. и др., 1990; Демидов Б.С., 1993; Бунин А.Т., 1995; Медведев М.В., Курьяк А., Юдина Е.В., 1999).

Исследование маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотоков с целью прогнозирования и ранней диагностики СЗРП наиболее ценно во II триместре беременности.

Допплерометрическую оценку маточно-плацентарной гемодинамики проводят по состоянию кровотока в маточных артериях. Во избежание диагностических ошибок исследование необходимо проводить в обеих маточных артериях. Кровообращение в маточных артериях претерпевает изменения на протяжении всей беременности. С 9-й недели беременности диастолический компонент кровотока в маточных артериях начинает увеличиваться, что отражает процесс инвазии трофобласта. Существенное повышение объема диастолического кровотока отмечается с 14-й по 20-ю неделю беременности. В этот период происходят гестационные изменения спиральных артерий, обусловленные второй волной эндоваскулярной миграции трофобласта: артерии теряют мышечный и эластический слои, просвет их становится широким. Кровоток в маточных артериях приобретает типичный вид для сосудистых систем с низким периферическим сопротивлением - высокий диастолический компонент (рис. 37). В последующие сроки также происходит снижение резистентности маточных артерий, но менее выраженное после 20 нед беременности.

Характерным допплерометрическим признаком нарушения маточно-плацентарного кровотока является снижение диастолического компонента и/или появление дикротической выемки в фазу ранней диастолы (рис. 38).

При выявлении патологических показателей гемодинамики маточно-плацентарного кровотока беременных включают в группу высокого риска развития гестозов и плацентарной недостаточности. По данным M. Uzan и соавт. (1992), при патологических кривых скоростей кровотока в маточных артериях в 24 нед беременности задержка внутриутробного роста плода в III триместре была отмечена в 22% наблюдений, тогда как при нормальных кривых - только в 5,7%. W. Kurdi (1994) и C. Soutif (1996) получили аналогичные показатели, которые составили соответственно 20 и 8,2%; 11,5 и 2,7%. При нарушении кровотока в одной маточной артерии СЗРП выявляется в среднем в 13% наблюдений, а в обеих - в 40% наблюдений.

Данные, полученные в результате многочисленных исследований, убедительно показали, что допплеромет-рическая оценка кровотока в артерии пуповины является высокоинформативным методом оценки плодово-плацен-тарного кровотока, функционального состояния плода, диагностики плацентарной недостаточности и прогнозирования перинатальных исходов (Горбунов А.Л., 1988; Бунин А.Т. и др., 1989; Диалло М.С., 1990; Стрижаков А.Н. и др., 1990; Witsehold T. et al., 1993).

В патогенезе СЗРП нарушение плодово-плацентарного кровотока может быть как первичным, так и вторичным. Плодовый кровоток первично нарушается при ряде заболеваний и осложнений беременности: внутриутробном инфицировании, диабете беременных и резус-сенсибилизации. В данных наблюдениях первоначально патологический спектр регистрируется в артериях пуповины (без нарушения кровотока в маточных артериях). Это подтверждается данными гистологического исследования: отставанием ворсинчатого дерева, хаотичным склерозированием ворсин, отложением фибриноида, кальцификатов.

Однако в подавляющем большинстве наблюдений осложненной беременности и экстагенитальных заболеваний начальным этапом развития патологического процесса является нарушение маточно-плацентарного кровотока с постепенным вовлечением в патологический процесс плодово-плацентарного звена. Указанная последовательность патогенетических механизмов развития нарушений гемодинамики представлена в разработанной А.Н. Стрижаковым и соавт. (1986) классификации нарушений кровотока в системе мать-плацента-плод:

Первоначальным признаком нарушения плодово-плацентарной гемодинамики является снижение диастолического компонента кровотока в артериях пуповины ниже нормативных значений для данного срока беременности (рис. 39, 40).

Отсутствие или ретроградное направление конечно-диастолического кровотока в артерии пуповины (рис. 41) отражает нарушение поступательного движения крови в фазу диастолы - движение крови кратковременно прекращается или приобретает обратное направление. Регистрация нулевого или появление ретроградного диастолического

Для комплексной оценки состояния плода, степени его страдания и компенсаторных возможностей при плацентарной недостаточности большое значение имеет исследование его гемодинамики.

Практическую значимость для получения полного представления о состоянии гемодинамики плода имеют изучение кровотока в сосудах головного мозга и грудной аорте, венозного возврата к сердцу. Нервная ткань наиболее чувствительна к недостатку кислорода. При снижении парциального давления кислорода в крови, поступающей к головному мозгу, изменяется и его кровообращение.

Допплерометрическое исследование мозгового кровообращения плода возможно во всех основных артериях большого мозга. Но среди всех сосудов по диагностической значимости и доступности визуализации средняя мозговая артерия имеет особое значение: это магистральный сосуд, являющийся продолжением внутренней сонной артерии, имеющий достаточную протяженность, наибольший диаметр, четкий анатомический ориентир расположения.

В связи с этим исследование кровотока в этом сосуде проводится при оценке состояния плода.

При физиологическом течении беременности отношение между максимальной систолической и конечной диастолической скоростями кровотока остается высоким (рис. 42).

Это связано с влиянием симпатической иннервации артериальных сосудов мозга, поддерживающей их высокий тонус, что вызывает высокое периферическое сопротивление и относительно низкий диастолический кровоток.

При плацентарной недостаточности в ответ на внутриутробную гипоксию у плода включается универсальный защитно-приспособительный механизм централизации кровообращения. При этом в сосудах резистентность кровеносных сосудов возрастает, а кровоснабжение головного мозга усиливается. В основе этого механизма лежит снижение симпатической иннервации сосудистой стенки в головном мозге и возрастание ее в периферических органах. При допплерометрическом исследовании это проявляется снижением сосудистой резистентности в средней мозговой артерии и возрастанием резистентности в периферических артериях (рис. 43).

Аорта плода

Аорта плода - это магистральный артериальный сосуд, от которого отходят все артерии, образующие большой круг кровообращения. Периферическим руслом для аорты являются сосудистые бассейны внутренних органов брюшной полости, нижних конечностей и плодовой части плаценты.

В спектре кровотока в грудной аорте диастолический компонент появляется и постоянно регистрируется с 16 нед беременности. Кривые скорости кровотока в аорте имеют типичный для артериальных сосудов вид - низкий диастолический компонент (рис. 44).

Состояние гемодинамики в аорте плода (см. рис. 44) определяется как резистентностью периферического сосудистого русла, так и насосной функцией сердца, т.е. величиной сердечного выброса (Lingmann G., 1991).

При плацентарной недостаточности в условиях гипоксии плода развивается централизация кровообращения с повышением сосудистого сопротивления периферического русла и, соответственно, аорты. В то же время вследствие гипоксии миокарда снижается ударный выброс сердца и, соответственно, уменьшается объемная скорость кровотока в аорте. Поэтому при допплерометрическом исследовании аорты выявляется снижение диастолического компонента, вплоть до полного отсутствия диастолического кровотока (рис. 45).

Нарушения гемодинамики в аорте являются вторичными по отношению к изменениям плодово-плацентарного кровообращения. В связи с этим допплерометрическое исследование в аорте необходимо проводить при обнаружении патологических показателей кровотока в артериях пуповины и выявлении патологических изменений при КТГ-исследовании.

При развитии хронической внутриутробной гипоксии большое значение в оценке степени выраженности централизации кровообращения имеет исследование венозного возврата.

ВЕНА ПУПОВИНЫ, ВЕНОЗНЫЙ ПРОТОК И НИЖНЯЯ ПОЛАЯ ВЕНА

В условиях кислородной недостаточности происходит перераспределение венозного возврата. Центральную роль в этом механизме играет венозный проток. При снижении парциального давления в вене пуповины диаметр венозного протока увеличивается, обеспечивая повышенный приток наиболее оксигенированной крови к сердцу плода в обход печеночной перфузии. При этом существенно возрастает кровоснабжение миокарда и головного мозга плода.

Централизация кровообращения плода в условиях хронической гипоксии вызывает периферический сосудистый спазм и приводит к возрастанию сердечной постнагрузки. Высокая сердечная постнагрузка вызывает повышение конечно-диастолического давления в полостях сердца, что в итоге отражается на спектре кровотока в нижней полой вене, венозном протоке, а также в вене пуповины.

В целом изменение венозного кровотока всегда вторично по отношению к артериальному и появляется при централизации артериального кровотока и критическом нарушении плодово-плацентарного кровообращения. Сочетание нарушений артериального и венозного кровотоков является наиболее неблагоприятным в плане перинатального прогноза.

Как правило, исследование венозного кровотока необходимо проводить при критическом состоянии плодово-плацентарного кровотока при глубоко недоношенном сроке беременности для того, чтобы оценить компенсаторный ресурс плода и определить рациональную акушерскую тактику.

Изучение венозного кровотока включает оценку спектра кровотока в вене пуповины, венозном протоке и нижней полой вене.

Вена пуповины

По вене пуповины от плаценты к плоду транспортируется артериальная кровь. Оценка состояния кровотока в ней позволяет определить состояние сердечной преднагрузки плода. Во второй половине беременности кровоток в вене пуповины представляет собой монофазную кривую в виде ровной полосы без выраженного разделения на фазы сердечного цикла (рис. 46).

Характерным допплерометрическим признаком нарушения кровотока в вене пуповины является появление патологических пульсаций, представляющих собой персистирующее снижение скорости кровотока, синхронное с сердечным ритмом плода и соответствующее диастолическому компоненту кровотока в артерии пуповины (рис. 47).

Венозный проток

Венозный проток является продолжением интраабдоминального отдела вены пуповины и впадает в нижнюю полую вену. В венозном протоке регистрируется только поступательный, т.е. направленный к сердцу, кровоток - в течение сердечного цикла возникают три пульсовые волны, каждая из которых соответствует определенной фазе сердечного цикла (рис. 48). Высшая точка первого компонента, S, - максимальная систолическая скорость - соответствует желудочковой систоле; высшая точка второго компонента, D, - ранняя диастолическая скорость - соответствует фазе пассивного наполнения желудочков; высшая точка третьего компонента, А, - поздняя диастолическая скорость - соответствует сокращению предсердий. В спектре кровотока в венозном протоке измеряют скорости S, D и А, а также среднюю скорость кровотока в течение всего сердечного цикла (Тamx).

В физиологических условиях кровоток в венозном протоке во все фазы сердечного цикла направлен к нижней полой вене (рис. 49). Средняя скорость кровотока постоянно увеличивается пропорционально сроку беременности. Скорость кровотока в венозном протоке в 3 раза выше, чем в вене пуповины и нижней полой вене, что обеспечивает направление потока в заднюю левую часть нижней полой вены и далее к овальному окну, предотвращая смешивание потоков в нижней полой вене и предсердии.

Допплерометрическим критерием нарушения кровотока в венозном протоке является снижение скорости кровотока в фазу поздней диастолы, вплоть до нулевых и отрицательных значений (рис. 50).

Нижняя полая вена

Нижняя полая вена транспортирует как артериальную кровь из венозного протока, так и венозную - от нижней половины туловища, органов брюшной полости и забрюшинного пространства. Евстахиева заслонка обеспечивает разделение этих потоков крови в предсердии на два - в сторону овального окна и в сторону правого желудочка. Исследование характера кровотока в нижней полой вене позволяет оценить состояние венозного возврата и уровень сердечной преднагрузки.

Спектр кровотока в нижней полой вене определяется фазами сердечного цикла (рис. 51). I фаза (S - первый положительный пик) соответствует систоле, II фаза (Е - второй положительный пик) - ранней диастоле, III фаза (А - отрицательный пик) - поздней диастоле.

К признакам нарушения кровотока в нижней полой вене относятся увеличение скорости реверсного кровотока в фазу поздней диастолы, появление нулевого или реверсного кровотока между систолическим потоком S и ранним диастолическим Е (рис. 52, 53).

Следует подчеркнуть, что изменение венозного кровотока плода всегда вторично по отношению к артериальному. Оценивать степень нарушений венозного кровообращения плода следует при критическом нарушении плодово-плацентарного кровотока и централизации артериального кровотока плода для оценки компенсаторного резерва и выбора акушерской тактики, особенно при глубоко недоношенном сроке беременности.

Проведенное нами исследование показало, что для ранней диагностики и рациональной акушерской тактики целесообразно использование дополнительных современных методов исследования:

Таким образом, для диагностики СЗРП и объективной оценки состояния плода необходимо комплексное исследование. Параллельное использование нескольких разнонаправленных методов диагностики состояния фетоплацентарной системы дает возможность своевременно выявить СЗРП.