Практическая липидология с методами медицинской генетики

Сердцевина сферической липопротеинной частицы состоит из двух неполярных липидов - ТГ и эфиров холестерина, количества которых в разных липопротеинах различны, и белковых молекул (апопротеинов) на поверхности частицы (рис. 1-3).

Хиломикроны

ХМ - самые крупные липопротеинные комплексы, они содержат 85-92% ТГ, 6-12% фосфолипидов, 1-3% белков; основной белок ХМ - апо В-48. Насцентные ХМ формируются в энтероцитах тонкого кишечника.

Липопротеиды очень низкой плотности

Липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП) транспортируют продукты эндогенного происхождения, чем отличаются от ХМ, которые транспортируют ХС и ТГ экзогенного (диетического) происхождения. ЛПОНП продуцируются печенью в виде насцентных форм, содержат апо В-100, апо C-I и апо E, ХС, эфиры ХС и ТГ. В кровотоке насцентные ЛПОНП захватывают апо C2 и апо E, содержащиеся в ЛПВП, в результате чего становятся зрелыми ЛПОНП. Последние могут взаимодействовать с липопротеинлипазой (ЛПЛ) в капиллярных сетях жировой ткани, сердечной и скелетных мышц. ЛПЛ отщепляет от ЛПОНП ТГ, которые накапливаются в клетках и служат субстратом выработки энергии. По мере того как ТГ отщепляются от ЛПОНП при участии ЛПЛ и белка, переносящего эфиры ХС, состав ЛПОНП изменяется и они превращаются в липопротеины промежуточной плотности (ЛППП).

Липопротеиды промежуточной плотности

Отличие липопротеинов промежуточной (средней) плотности (ЛППП) от ЛПОНП состоит в том, что ЛППП содержат небольшое количество ТГ, при этом сохраняют в своем составе эфиры ХС. Некоторые ЛППП захватываются печенью, другие остаются в кровотоке, где оставшиеся в них ТГ подвергаются гидролизу и ЛППП превращаются в ЛПНП.

Липопротеиды низкой плотности (ЛПНП)

Липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) - главный представитель группы ЛП, богатых ХС. Их размер позволяет пересекать эндотелий сосуда и проникать в тканевую жидкость, снабжая ткани ХС. Исключение составляет центральная нервная система, поскольку ЛПНП не пересекают гематоэнцефалический барьер. Липидное ядро ЛПНП почти целиком состоит из эфиров ХС (приблизительно 1500 молекул на одну ЛПНП-частицу). На поверхности этих ЛП содержится единственный апобелок - апо В-100.

Подклассы липопротеинов низкой плотности

Доказана гетерогенность циркулирующих в плазме ЛПНП-частиц; они включают два подкласса (А и В), отличающихся по ряду физических свойств: размеру частиц, показателю флотации (плавучести) и плотности. Фенотип подкласса А характеризуется преобладанием более крупных и плавучих частиц, тогда как фенотип подкласса В - преобладанием мелких и более плотных ЛПНП-частиц. Большинство (85-90%) лиц может быть идентифицировано как имеющие либо тот, либо другой подкласс ЛПНП-частиц, тогда как у оставшейся части популяции будет промежуточный фенотип. Распространенность фенотипа В составляет приблизительно 30% среди взрослых мужчин, 5-10% среди подростков мужского пола и женщин <20 лет и примерно 15-25% среди женщин постклимактерического периода.

Липопротеиды высокой плотности

Липопротеиды высокой плотности (ЛПВП) - гетерогенный класс ЛП, он включает несколько подклассов, различающихся по размеру и заряду. ЛПВП синтезируются в печени и содержат в основном апо A1 и апо A2. Печень синтезирует ЛПВП в виде комплексов, состоящих из аполипопротеинов и фосфолипидов, напоминающих сплющенные сферические структуры, не содержащие холестерина. Подклассы ЛПВП разделяют с помощью различных методов на:

ЛПВП играют решающую роль в обратном транспорте ХС, предназначенного для удаления избытка ХС из периферических клеток и его доставки в печень и стероидогенные клетки для последующего катаболизма. Понятие обратного транспорта ХС описывает процесс, в котором ЛПВП способствуют захвату ХС на периферии и его возврату в печень для выделения в виде желчных кислот и с калом. В норме около 30% ХС от общего его содержания в крови содержится в ЛПВП.

Липопротеин (а)

Липопротеин (а) как особая ЛП-частица характеризуется уникальным гликопротеином (а), связанным с апо В-100 дисульфидными связями. Плотность ЛП (а) занимает промежуточное положение между ЛПНП и ЛПВП. Гетерогенность апо (а) определяет изменения концентрации ЛП (а) в плазме; между молекулярным весом апо (а) и концентрацией ЛП (а) в плазме есть отчетливая обратная корреляция. Нативный ЛП (а), в отличие от ЛПНП, - слабый лиганд для ЛПНПрецептора, поэтому диета и лекарства, которые обычно влияют на уровень ЛПНП, не действуют на ЛП (а).

Гомология апо (а) с плазминогеном человека дает повод для гипотезы, что повышенный риск раннего атеросклероза и тромботических осложнений, ассоциирующийся с повышенным уровнем ЛП (а), возникает вследствие молекулярной идентичности плазминогена и апо (а). Физиологические и сосудистые эффекты ЛП (а) окончательно не выяснены, однако показано, что у человека эти частицы способны проникать в артериальную стенку.

Концентрация ЛП (а) в плазме предопределена генетически и находится под контролем главным образом гена apolipoprotein (a) LPA, локализованного на хромосоме 6q26-27.

В упрощенном виде (на основании структурных особенностей) можно выделить следующие основные классы липидов: жирные кислоты; нейтральные жиры (ТГ); фосфолипиды; стероиды.

Жирные кислоты

Жирные кислоты (ЖК) в организме могут находиться либо в свободном состоянии (в следовых количествах), либо служат строительными блоками для большинства классов липидов. Жирные кислоты могут быть насыщенными (НЖК, только с одинарными связями между атомами углерода), мононенасыщенными (МНЖК, с одной двойной связью между атомами углерода) и полиненасыщенными (ПНЖК, с двумя и более двойными связями). Они различаются по количеству углеродных атомов в цепи, а также, в случае ненасыщенных кислот, по положению, конфигурации (как правило, цис-) и количеству двойных связей. Жирные кислоты можно условно делить на низшие (до семи атомов углерода), средние (восемь-двенадцать атомов углерода) и высшие (более двенадцати атомов углерода).

Нейтральные жиры (триглицериды)

Нейтральные жиры - это эфиры глицерина и жирных кислот. Если ЖК этерифицированы (этерификация - реакция образования сложных эфиров при взаимодействии кислот и спиртов) и имеют все три гидроксильные группы глицерина, то такое соединение называется триглицеридом (триацилглицеролом), если две - диглицеридом (диацилглицеролом), если одна - моноглицеридом (моноацилглицеролом).

Основную массу природных нейтральных жиров составляют ТГ. ЖК, входящие в состав ТГ, практически определяют их физикохимические свойства. В одной молекуле ТГ обычно содержатся остатки двух или трех разных ЖК, насыщенных или ненасыщенных.

Фосфолипиды

Фосфолипиды (ФЛ) - сложные эфиры многоатомных спиртов глицерина или сфингозина с высшими ЖК и фосфорной кислотой. В состав некоторых ФЛ входят также азотсодержащие соединения - холин, этаноламин или серин.

ФЛ делят на 2 группы - глицерофосфолипиды и сфингофосфолипиды в зависимости от того, какой многоатомный спирт (глицерин или сфингозин) они содержат. Наиболее распространены в тканях животных глицерофосфолипиды. Они в свою очередь подразделяются на фосфатидилхолины (ФХ) или лецитины, фосфатидилэтаноламины и фосфатидилсерины в зависимости от характера азотистого основания, присоединенного к фосфорной кислоте. Около половины всех ФЛ животного организма составляет ФХ. На это соединение приходится подавляющая часть ФЛ содержимого тонкой кишки; основная масса ФХ поступает в кишечник с желчью (11-12 г/сут), меньшая (1-2 г/сут) - с пищей.

Функция ФЛ в организме многообразна и до конца не выяснена. Они играют важную роль в структуре и функции клеточных мембран, активации мембранных и лизосомальных ферментов, проведении нервных импульсов, свертывании крови, иммунных реакциях, процессах клеточной пролиферации и регенерации тканей, переносе электронов в реакциях дыхательной цепи, всасывании продуктов расщепления жиров, формировании липопротеинных частиц.

Стероиды. Стерины или стеролы (холестерин и эфиры холестерина)

Стероиды - широко распространенные в природе соединения. К ним относятся гормоны коркового вещества надпочечников, половые гормоны, желчные кислоты. В организме человека важное место среди стероидов занимают стерины (стеролы), т. е. стероидные спирты, главным представителем которых служит холестерин. Он содержит стероидное ядро из 4 колец и гидроксильную группу, которая может быть этерифицирована высшей ЖК с образованием эфиров ХС. Основные функции холестерина представлены в табл. 1-3.

Апо семейства A - апо А-I и A-II - основные белковые компоненты ЛПВП плазмы. Основные функции ЛПВП состоят в связывании липидов, удалении ХС из периферических клеток, активации ЛХАТ и узнавании рецепторов в печени и стероидогенных тканях. Апо А-I составляет около 70% от общей массы белка в ЛПВП, что указывает на его важную структурную роль. Апо А-I участвует в обратном транспорте ХС из периферических тканей в печень и служит кофактором ЛХАТ.

Генетика аполипопротеина А-I

Апо А-I кодируется геном APOA1, который локализуется в области длинного плеча хромосомы 11 (11q23-q24). Мутации APOA1 связаны с дефицитом ЛПВП, включая болезнь Танжера и системный не-нейропатический амилоидоз.

Генетика аполипопротеина А-II

Апо А-II - другой важный аполипопротеин ЛПВП, на его долю приходится около 20% от всех белков этих частиц. Апо А-II кодируется геном APOA2, который локализован на хромосоме 1. Мутации APOA2 могут быть причиной дефицита апо A-II или гиперхолестеринемии (ГХС).

Генетика аполипопротеина А-Ш

Апо А-III синтезируется и секретируется печенью, в меньшей степени - кишечником, служит структурным компонентом ЛПВП, а также липопротеинов, содержащих апо В. Апо А-III влияет на катаболизм и захват печенью частиц ЛПВП.

Функции и генетика аполипопротеина А-IV

Апо A-IV секретируется из печени в кровоток, располагаясь на поверхности свежесинтезированных ХМ. Абсорбция жиров из тонкого кишечника значительно увеличивает синтез и секрецию апо A-IV.

Известно, что апо A-IV:

Апо A-IV - плазменный белок, продукт гена APOA4, локализованного на хромосоме 11; сцеплен с генами APOA1 и APOC3.

Функции и генетика аполипопротеина А-V

Апо A-V - составная часть нескольких фракций липопротеинов, включая ЛПОНП, ЛПВП, ХМ. Предполагается, что апо А-V влияет на метаболизм ЛП, взаимодействуя с семейством рецепторов ЛПНП-Р (LDL-R). Важный регулятор гидролиза ТГ плазмы, одновременно служит важным стимулятором апо C-II и ЛПЛ и ингибитором продукции ТГ ЛПОНП в печени. Способен активировать ЛХАТ.

Апо А-V у человека кодируется геном APOA5. Данный ген локализован в проксимальном отделе кластера аполипопротеиновых генов на хромосоме 11q23.

Функции и генетика апо В

Апо В - ключевой белок, вовлеченный в метаболизм ЛП и поддержание нормального гомеостаза уровней ХС плазмы крови. Апо В существует в виде двух изоформ: апо В-48 и апо В-100. Апо В служит структурным компонентом нескольких ЛП: ХМ, ЛПОНП, ЛППП, ЛПНП и частиц липопротеина (а). Он необходим для сборки и секреции ХМ, поступающих из тонкой кишки, и ЛПОНП, поступающих из печени, и поддержания структурной целостности частиц ЛПОНП и ЛПНП. Этот белок так же важен, как лиганд ЛПНП-рецептора, опосредующего поглощение ХС.

Апо B-48 синтезируется исключительно в тонком кишечнике, а апо B-100 - в печени. Повышенные концентрации апо B в плазме крови связаны с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Апо В-48 и апо В-100 кодируются одним геном - APOB, однако апо В-48 образуется в результате редактирования мРНК апо В-100, что и приводит к синтезу более короткого полипептида.

Мутации APOB могут детерминировать гипобеталипопротеинемию, гипобеталипопротеинемию в сочетании с нормальными уровнями ТГ в плазме крови, а также гиперхолестеринемию, обусловленную дефектом связывающих функций апо B.

Аполипопротеины семейства апо C: C-I, С-II, C-III, C-IV

Апо С плазмы человека относят к так называемым регуляторным белкам. Они составляют 40-80% от общего содержания белка ХМ и ЛПОНП и содержатся также в ЛПВП.

Апо С-I - составная часть ЛП, богатых ТГ. Обнаружено, что апо С-I ингибирует печеночную липазу и препятствует клиренсу ЛП с участием: 1) ЛПНП-рецептора; 2) белка, родственного ЛПНПрецептору (LDL receptor-related protein, LRP); 3) ЛПОНП-рецептора.

Апо C-I кодируется геном APOC1, который расположен в хромосоме 19, внутри кластера аполипопротеиновых генов. Этот ген экспрессируется главным образом в печени.

Апо С-II - специфический физиологический активатор, необходимый для активности ЛПЛ - фермента, ответственного за удаление ТГ из ЛПОНП; следовательно, он играет центральную роль в метаболизме ТГ плазмы. In vivo апо С-II обнаружен в основном в составе ХМ и ЛПОНП. Апо С-II кодируется геном APOC2.

Апо С-III в основном секретируется печенью и в меньшей степени - тонким кишечником. Апо С-III - белковый компонент ЛПОНП, который ингибирует ЛПЛ и печеночную липазу и, полагают, замедляет катаболизм ЛП, богатых ТГ. Повышение уровня апо С-III сопровождается гипертриглицеридемией.

Апо C-IV кодируется геном APOC4, членом семейства генов апо С. Экспрессия гена проявляется в клетках печени. В геноме человека гены APOA1, APOC3 и APOA4 тесно сцеплены.

Апо Е характеризуется значительной распространенностью в тканях и широким спектром функций. Хотя печень служит главным источником апо Е плазмы, другие типы клеток также продуцируют этот белок и вносят вклад в его уровень в плазме. Основным местом клиренса апо Е-содержащих ЛП служит печень.

Апо Е - основа для связывания ЛПНП-рецептора и липидов. Апо Е вовлечен во многие стадии гомеостаза ЛП, способствуя эндоцитозу ЛП плазмы, особенно ЛПОНП и ремнантных ЛП. Апо Е кодируется геном APOE.

Генетическая вариабельность аполипопротеина Е

Апо Е человека, в противоположность другим видам, существует в одной из трех основных изоформ, обозначаемых Е2, Е3 и Е4, отличающихся между собой по аминокислотному составу в положениях 112 и 158.

Полиморфизм апо Е обусловлен неоднородностью локуса гена APOE, который может присутствовать в одной из трех форм (аллелей): ε2, εЗ («дикий» тип), ε4. Таким образом, в популяции возможно существование 6 фенотипов апо Е, отличающихся как по своей распространенности, так и функциональной значимости.

ЛППП: LRP (LRP1, LRP1B, LRP2, LRP3, LRP4, LRP5, LRP5L, LRP6, LRP8, LRP10, LRP11, LRP12). ЛПНП: LDL-R, LRP-AP1. ЛПВП: SCARB1.

Рецепторы ЛППП и ЛПНП объединяют в группу белков под общим названием LRP. В эту группу относят также:

LRP1, известный и как a-2-макроглобулиновый рецептор (A2MR), аполипопротеин Е-рецептор, или кластер дифференциации 91 (CD91), - белок-рецептор, обнаруженный в плазматической мембране клеток, обеспечивающий рецептор-опосредуемый эндоцитоз. У человека белок LRP1 кодируется геном LRP1.

LRP1B относят к генному семейству рецепторов ЛПНП. Эти рецепторы выполняют разнообразные функции в жизнедеятельности и развитии клеток, поскольку они взаимодействуют с большим количеством лигандов. LRP1B у человека кодируется геном LRP1B.

LRP2 (мегалин), у человека кодируется геном LRP2. LRP2 - мультилигандный рецептор, обнаруживается в плазматической мембране многих абсорбтивных эпителиальных клеток. LRP2 - член семейства рецепторов со структурными свойствами рецептора ЛПНП (LDLR). LRP2 участвует в качестве медиатора в эндоцитозе лигандов, приводя к их распаду или трансцитозу. LRP2 активен в эпителиальных клетках щитовидной железы (тироцитах), где функционирует в качестве рецепторов тироглобулина. Мутации гена LRP2 связаны с синдромом Donnai-Barrow.

LRP3 у человека кодируется геном LRP3.

LRP4 у человека кодируется геном LRP4.

LRP5 у человека кодируется геном LRP5. Показано, что LRP5 взаимодействует с AXIN1.

LRP6 у человека кодируется геном LRP6. Показано, что LRP6 взаимодействует с DKK1.

LRP8 у человека кодируется геном LRP8. Этот белок, известный также как аполипопротеин Е-рецептор 2 (Апо ER2), - член семейства рецепторов ЛПНП и участвует в эндоцитозе и сигнальной трансдукции. Вместе с VLDLR он способен связывать рилин, приводящий к фосфорилированию DAB1. Аполипопротеин E - лиофильный плазменный белок и составная часть липопротеинов, таких как ремнанты ХМ, ЛПОНП и ЛПВП. Апо Е-рецептор вовлечен в распознавание клетками и интернализацию указанных липопротеинов. Апо ER2 также обеспечивает регуляцию поглощения клетками селена с помощью эндоцитоза SEPP1.

LRP10 у человека кодируется геном LRP10.

В 1985 г. Brown и Goldstein получили Нобелевскую премию за идентификацию ЛПНП-Р в результате изучения семейной гиперхолестеринемии .

ЛПНП-рецептор (ЛПНП-Р) содержит ~840 аминокислот и участвует в эндоцитозе ЛПНП-частиц. ЛПНП-Р располагается на поверхности мембран и распознает апо В-100, находящиеся во внешнем слое этих частиц. Данный рецептор также узнает белок апо E, содержащийся в ХМ и ремнантах ЛПОНП (ЛППП). У человека ЛПНП-Р кодируется геном LDLR, принадлежащим к семейству рецепторов ЛПНП.

Структура гена LDLR и белка ЛПНП-Р

Ген, кодирующий ЛПНП-рецепторы, состоит из 18 экзонов. Экзон 1 содержит сигнальную последовательность, которая локализует рецептор в эндоплазматическом ретикулуме для последующего транспорта на поверхность клетки. Экзоны 2-6 кодируют лигандсвязывающий участок. Экзоны 7-14 кодируют домен, гомологичный эпидермальному фактору роста. Экзон 15 кодирует участок белка, богатый олигосахаридами. Экзон 16 (и в некоторых случаях - 17) кодирует трансмембранный домен; экзон 18 (и частично экзон 17) кодирует цитоплазматический домен. ЛПНП-рецептор относят к химерным белкам, поскольку он состоит из функционально самостоятельных участков (доменов), действующих независимо друг от друга.

Scavenger receptor class B member 1 (SRB1/SR-BI/SCARB1)

Скэвенджер-рецепторы класса В типа I [Scavenger receptor class B member 1 (SRB1)], также известные как SR-BI (SCARB1), входят в состав клеточных мембран и присутствуют во многих типах клеток и тканей, включая печень и надпочечники. Наиболее изучена их роль в обеспечении захвата эфиров ХС из ЛПВП в печени, в результате обеспечивается перенос ХС из периферических тканей в печень для дальнейшей их экскреции. Этот процесс переноса ХС известен как обратный транспорт ХС и как защитный механизм от развития атеросклероза.

Скэвенджер-рецепторы класса В типа I (SRB1) кодируются геном SCARB1.

Cholesteryl ester transfer protein (CETP)

БПЭХ секретируется в печени и переносит эфиры ХС от ЛПВП к ЛП, богатым ТГ, и к ЛПНП, а также ТГ от ЛП, богатых ТГ, к ЛПВП. БПЭХ модулирует уровни ЛП плазмы, транспортируя неполярные липиды между разными классами ЛП. Выявлены мутации в гене БПЭХ и их связи с регуляцией липидов плазмы и ИБС. БПЭХ кодируется геном CETP.

Fatty acid-binding protein 1 (FABP1)

Длинноцепочечные ЖК - гидрофобные молекулы; свои функции они выполняют с помощью специфических внутриклеточных липидсвязывающих белков, которые обозначают как «белки, связывающие жирные кислоты» (БСЖК).

В настоящее время установлено, что БСЖК играют важную роль в:

Microsomal triglyceride transfer protein (MTTP)

Микросомальный триглицерид-переносящий белок (МТПБ) - внутриклеточный липид-переносящий белок, обнаруженный в эндоплазматическом ретикулуме, отвечает за перенос липидных молекул (в частности, эфиров ХС, ТГ и ФЛ) из цитозоля и/или мембраны эндоплазматического ретикулума к насцентным апо В для образования апо В-содержащих ЛП. Этот перенос - часть сборки ЛП, богатых ТГ, таких как ХМ в кишечнике и ЛПОНП в печени. У пациентов с генетическим нарушением - абеталипопротеинемией - вследствие мутаций с утратой функции белка в гене MTTP отмечаются экстремально низкие концентрации ХС и ТГ в плазме и отсутствие ХМ, ЛПОНП и ЛПНП.

Phospholipid transfer protein (PLTP)

Ускорение переноса ФЛ между митохондриями, микросомами, клеточными мембранами и ЛП плазмы обеспечивается с помощью белка под названием «белок, переносящий фосфолипиды» (БПФЛ) . БПФЛ взаимодействует с апо А-I и апо А-II, усиливает связывание на поверхности клетки и ремоделирование ЛПВП-частиц, что повышает их способность усиливать отток ХС и ФЛ. БПФЛ кодируется геном PLTP.

Кассетные белки-транспортеры, связывающие аденозинтрифосфат (АТФ) [adenosine triphosphate binding cassette (ABC) transporters], - одни из самых крупных белковых семейств, представленных в широком диапазоне живых организмов, от бактерий до человека. Несмотря на свое разнообразие, с точки зрения воздействия на субстрат все они похожи, обеспечивая вследствие гидролиза АТФ клетки энергией, необходимой для активного транспорта субстратов через биологические мембраны. В метаболизм клеточных липидов вовлечено значительное число транспортеров ABC. Тот факт, что мутации этих генов ассоциируются с патологическими фенотипами или даже клинически значимыми заболеваниями, связанными с липидным метаболизмом, подчеркивает их решающую роль в гомеостазе клеточных липидов. Насчитывается 48 ABC-транспортеров, которые классифицированы на 7 семейств.

ABCAl-транспортер (АТФ-связывающий кассетный белок-транспортер типа 1) - ключевой «игрок» в гомеостазе липидов клетки, опосредует отток ХС и ФЛ из клеток к апо А-I и контролирует скорость образования ЛПВП.

Sterol regulatory element binding transcription factor 1 (SREBF1)

Стеролрегуляторный элемент - связывающий транскрипторный фактор (SREBP1) и SREBP2 (600481) - структурно сходные белки, которые обеспечивают контроль гомеостаза холестерина с помощью активирования транскрипции стеролрегуляторных генов.

ГМГ-КоА-редуктаза катализирует лимитирующую раннюю стадию синтеза холестерина. Этот микросомальный фермент превращает ГМГ-KoA (3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА EC 1.1.1.88) в мевалонат путем двухступенчатого восстановления за счет НАДФН (на первом этапе синтеза холестерина из ацетил-КоА). Предполагается, что эта реакция - скорость-лимитирующая стадия на пути синтеза холестерина.

ГМГ-КоА-редуктаза представляет собой гликопротеин, который находится в эндоплазматическом ретикулуме всех клеток, в частности клеток печени, тонкого кишечника, надпочечников и гонад, обладает способностью синтезировать ХС. Фермент катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту. Его активность снижается конечными продуктами реакции, в том числе ХС, а также метаболитами, такими как 26-гидрокси-ХС. Эндогенный синтез ХС снижается при экспозиции клеток с ЛПНП, которые обеспечивают доставку к клетке ХС, тогда как ЛПВП, которые осуществляют акцепцию ХС из клеток, дают обратный эффект. Фармакологические агенты, которые конкурентно ингибируют ГМГ-КоА-редуктазу, блокируют эндогенный синтез ХС и посредством этого стимулируют активность ЛПНП-рецепторов, в результате чего уровень ХС ЛПНП в плазме крови снижается.

Лецитинхолестеринацилтрансфераза, или фосфатидилхолинстерол O-трансфераза (ЛХАТ, EC 2.3.1.43, англ. Lecithin-cholesterol acyltransferase, LCAT) - фермент, превращающий свободный холестерин ЛПВП в более гидрофобные эфиры холестерина. Таким образом, ЛХАТ - фермент метаболизма липопротеинов. ЛХАТ связана с поверхностью липопротеинов высокой плотности, которые содержат апо A-I - активатор этого фермента. ХС, превращенный в эфиры ХС, благодаря высокой гидрофобности перемещается с поверхности липопротеина в ядро, освобождая место на поверхности частицы для захвата нового свободного ХС. Таким образом, эта реакция исключительно важна для процесса освобождения периферических тканей от ХС (обратный транспорт ХС).

Печеночная липаза (печеночная триглицеридная липаза, триглицеридная липаза, ПЛ; англ. hepatic lipase, hepatic triglyceride lipase), (EC 3.1.1.3) - один из ферментов липидного метаболизма. Печеночная липаза синтезируется в печени и секретируется в кровь. После секреции фермент связывается со стенкой сосуда (почти исключительно в печени) и расщепляет липиды липопротеинов, участвует в регенерации ЛПНП.

ПЛ работает в кровотоке в тандеме с ЛПЛ, которая расщепляет липопротеины, богатые ТГ (ЛПОНП и ХМ), до их ремнантов. Ремнанты липопротеинов, в свою очередь, - субстраты для печеночной липазы. Таким образом, в результате действия печеночной липазы образуются атерогенные ЛПНП, поглощаемые печенью посредством рецепторного эндоцитоза.

Липопротеинлипаза (ЛПЛ) - многофункциональный белок, вовлеченный в различные аспекты метаболизма ЛП и липидов. Фермент располагается на поверхности эндотелия, обращенного в просвет сосуда, и катализирует гидролиз ФЛ и ТГ ХМ и ЛПОНП. ЛПЛ вовлечена в перенос липидов между различными типами ЛП и играет важную роль в формировании ЛПВП. В дополнение к гидролизу ТГ плазмы до диглицеридов ЛПЛ также участвует во взаимодействии ЛП с клеточными рецепторами.

Жиры, содержащиеся в пище после переваривания в желудке, поступают в двенадцатиперстную кишку, где эмульгируются под воздействием желчных кислот, после чего попадают в тонкий кишечник. Длинноцепочечные жирные кислоты в тонком кишечнике упаковываются в мицеллы (рис. 1-5).

Мицеллы захватываются клетками слизистой оболочки тонкого кишечника. В этих клетках содержимое мицелл (желчные кислоты, гидрофильные и гидрофобные липиды) используются для синтеза ХМ. Синтез ХМ стимулируется поступлением мицелл в клетки ворсинок тонкой кишки.

Выделяют три стадии «жизненного цикла» ХМ: насцентные ХМ, зрелые ХМ и ремнанты ХМ. Насцентные ХМ синтезируются в энтероцитах тонкого кишечника.

В составе насцентных ХМ находятся: апо В-48, ХС, ТГ, ФЛ. Насцентные ХМ во время циркуляции в лимфатических сосудах и крови взаимодействуют с ЛПВП, от которых они получают апо С-II и апо Е. В результате этого взаимодействия формируются зрелые ХМ, или просто ХМ. Апо С-II - кофактор фермента ЛПЛ.

Зрелые ХМ, освобождаясь от ТГ под воздействием ЛПЛ, расположенной на поверхности эндотелия капилляров, превращаются в ремнанты (остатки) ХМ. Ремнанты зрелых ХС содержат только апо В-48 и апо Е. Освободившиеся от зрелых ХМ свободные жирные кислоты и диглицериды проникают в ближайшие клетки различных тканей, где они утилизируются или накапливаются. Ремнанты зрелых ХМ попадают в печень благодаря способности апо В-48 связываться с рецептором печеночной клетки. Таким образом происходит эндоцитоз ремнатнов зрелых ХМ в гепатоциты. В результате этого процесса ХМ транспортируют экзогенные липиды в печень, жировую ткань, сердечную мышцу и скелетные мышцы, где под воздействием ЛПЛ из них высвобождаются ТГ (рис. 1-6).

Эндогенный путь отличается от экзогенного тем, что ЛПОНП в виде насцентных форм образуются в печени и поступают в кровь. Насцентные формы ЛПОНП содержат: апо В-100, C-I и E, ХС, эфиры ХС и ТГ. В крови ЛПОНП подвергаются воздействию ЛПЛ, в результате чего от ЛПОНП отщепляются жирные кислоты и глицериды. Одновременно от ЛПВП в насцентные ЛПОНП перемещаются апо С-II и апо Е, в результате чего насцентные ЛПОНП становятся «зрелыми». Зрелые ЛПОНП содержат апо Е, С-II и В-100 (примерно 8% от общего состава), 5-15% ХС, 55-80% ТГ, 10-20% ФЛ. Наряду с ХМ ЛПОНП относят к триглицерид-богатым ЛП.

Таким образом, в отличие от ХМ, которые переносят экзогенные липиды, полученные организмом с пищей, ЛПОНП транспортируют эндогенные липиды (синтезированные в печени).

Зрелые ЛПОНП взаимодействуют с ЛПЛ в капиллярных сетях жировой, сердечной и скелетных мышц. ЛПЛ, активированная апо С-II, способствует отщеплению ТГ от ЛПОНП. Свободные ЖК и диглицериды, возникшие во время этого процесса, захватываются клетками прилегающих тканей, где они утилизируются для выработки энергии или накапливаются в них. При взаимодействии ЛПВП со зрелыми ЛПОНП апо C-II из ЛПОНП переходят в ЛПВП. В свою очередь ЛПВП также переносят эфиры ХС в ЛПОНП. Перенос ФЛ и ТГ от ЛПОНП в ЛПВП происходит с помощью БПЭХ. По мере того как ТГ отщепляются от ЛПОНП под воздействием ЛПЛ и БПЭХ, состав ЛПОНП изменяется и они превращаются в ЛППП. Около 50% ЛППП распознается рецепторами печени и подвергается эндоцитозу. Постепенно ЛППП теряют апо Е, и когда содержание в них ХС становится больше, чем ТГ, они превращаются в ЛПНП, содержащие апо В-100.

ЛПНП - основные переносчики ХС в организме во внепеченочные клетки, где они используются для формирования клеточных мембран и синтеза стероидных гормонов. Большая часть ЛПНП захватывается рецепторами ЛПНП печени, их остатки перемещаются через скэвенджер-рецепторы на клеточном уровне.

Клетки захватывают ЛПНП, циркулирующие в плазме крови, с помощью рецептор-опосредованного эндоцитоза, который происходит в нижеследующем порядке. Если клетка нуждается в ХС, то она начинает синтезировать ЛПНП-рецепторы, которые включаются в плазматическую мембрану. ЛПНП-рецепторы накапливаются в зоне окаймленных ямок (clathrin-coated pits). К ЛПНП-рецепторам присоединяются ЛПНП. Окаймленные пузырьки, содержащие ЛПНП, формируют везикулы, которые поступают внутрь клетки, где они попадают в лизосомы. Там эфиры ХС, содержащиеся в ЛПНП, подвергаются гидролизу, а освобождающиеся ЛПНП-рецепторы снова встраиваются в мембрану клетки.

Регуляция активности ЛПНП-рецепторов

Активность ЛПНП-рецепторов подавляется высокими концентрациями ХС внутри клетки. Этот процесс включает снижение выделения мембранного белка SREBP (sterol regulatory element binding protein). Подклассы семейства SREBP активируют транскрипцию генов ЛПНП-рецептора, а также такие необходимые для синтеза ХС, как ген ГМГ-КоА-редуктазы. Снижение синтеза рецепторов ЛПНП ограничивает избыточное поступление ХС в соматическую клетку.

Основной генетический дефект состоит в патологии рецепторов ЛПНП. Насчитывают пять основных классов мутаций гена рецептора ЛПНП (OMIM 606945).

Распространенность. По оценкам, частота гомозигот составляет 1 на 500, и это самая распространенная мутация. Среди гетерозигот, перенесших инфаркт миокарда, распространенность мутаций гена рецептора ЛПНП составляет 1 на 20.

Синонимы: аполипопротеин В-100, семейная лиганд-дефектная гиперхолестеринемия; семейный дефект аполипопротеина В-100.

Фенотип аутосомно-доминантной ЧГХС типа В детерминируется мутациями в участке связывания апо-В с рецептором ЛПНП. Наиболее важные из выявленных мутаций зарегистрированы MIM под номерами 107730.0009 и 10 67730.0017.

Мутация 107730.0009 характеризуется заменой ARG3500GLN в гене APOB.

Мутация 107730.0017 характеризуется заменой ARG3531CYS в гене APOB.

Обе мутации характеризуются заменой ARG3500GLN в гене APOB, главного белка ЛПНП. Измененный белок затрудняет связывание ЛПНП с рецепторами на поверхности клетки. В результате снижается выведение ХС-ЛПНП из кровотока по сравнению с нормой. Избыток ХС скапливается в коже, сухожилиях, суставах, артериях, в том числе снабжающих сердечную мышцу, повышая риск ИБС (см. цветную вклейку, рис. 2-3 - 2-6).

Распространенность чистой гиперхолестеринемии, обусловленной аутосомно-доминантным типом В, по различным оценкам, составляет 1 на 1000.

ГХС-3 - аутосомно-доминантное заболевание, детерминированное множественными мутациями гена PCSK9 (MIM 6077S6), кодирующего «пропротеин конвертазу субтилизин/кексин тип 9», расположенную на участке 1 р32.3 (см. табл. 2-5).

Ген PCSK9 детерминирует продукцию белка, регулирующего концентрации ХС в кровотоке. Предполагают, что белок PCSK9 контролирует количество ЛПНП-рецепторов. У больных с мутацией гена PCSK9 проявляется фенотип ЧГХС, однако функции рецепторов ЛПНП и апо B не изменены.

Наиболее тяжелое осложнение этого генетического дефекта - преждевременное атеросклеротическое поражение коронарных артерий, грудного и брюшного отделов аорты. Атеросклеротические поражения часто обнаруживаются на аортальном клапане и эндокардиальной поверхности сердечной мышцы, симулируя клинику клапанного стеноза. Для гомозиготных больных характерно развитие стенокардии, инфаркта миокарда на 2-3-м десятилетии жизни, они редко переживают возраст 30 лет. В гетерозиготном состоянии клиническая симптоматика выражена слабее, осложнения развиваются на десятилетие позднее.

Распространенность чистой гиперхолестеринемии, ассоциированной с мутациями в гене PCSK9, пока неизвестна.

Семейная комбинированная гиперлипидемия - наиболее распространенная генетическая форма гиперлипидемии среди людей, переживших инфаркт миокарда. Предполагается, что до 10% преждевременной коронарной болезни сердца обусловлена СмГЛП.

В настоящее время насчитывается три генетических локуса, формирующих фенотип семейной комбинированной гиперлипидемии СКГЛП (см. табл. 2-6).

Распространенность фенотипа СКГЛП с мутациями гена ЛПЛ, по разным оценкам, составляет от 0,2 до 2%.

Клиника. Заболевание проявляется в возрасте 30-50 лет, сопровождается различными формами ксантоматоза. Наиболее типичны туберозные и туберо-эруптивные ксантомы, с локализацией на локтях, коленях, ягодицах, плоские и туберо-эруптивные ксантомы между пальцев, в складках кожи ладоней - иногда с выраженной ксантохромией (см. цветную вклейку, рис. 2-6 а-е.). У больных обычно увеличена масса тела.

Из осложнений характерно атеросклеротическое поражение коронарных артерий с клиническими проявлениями ИБС. У большинства больных отмечается облитерирующий атеросклероз периферических артерий, чаще нижних конечностей, иногда с клиникой перемежающейся хромоты, нередко диагностируется сахарный диабет или пониженная толерантность к углеводам, гиперурикемия.

Характеристика фенотипа

Главный критерий: липопротеинемия широких или флотирующих бета в плазме крови у ближайших родственников.

Минимальные критерии: а) плоские и туберо-эруптивные ксантомы (см. цветную вклейку, рис. 2-6 а-е); б) повышенный уровень ХС и ТГ в плазме крови быстро снижается при уменьшении калорийности рациона и ограничения потребления углеводов; в) липопротеинемия широких или флотирующих бета в плазме крови у ближайших родственников; г) исключение фенокопий. Распространенность 1 на 10000.

Лабораторная диагностика. Плазма крови (натощак) обычно мутная (см. цветную вклейку, рис. 8а). При ее отстаивании в течение 16-24 ч при +4 °С иногда образуется тонкий слой ХМ. Содержание ХС в крови обычно выше 3 г/л. Уровень ТГ в плазме крови колеблется от 2 до 9 г/л. Отношение ХС/ТГ - 0,5-2,0.

Характерно повышенное содержание в плазме крови ЛППП, которые отличаются от нормальных по белковому составу и повышенному содержанию в них эфиров ХС. Указанные особенности состава ЛПОНП определяют такую их электрофоретическую подвижность, которая в норме свойственна ЛПНП. При электрофорезе ЛПОНП образуют широкую полосу - от бета до пре-бета положения. Выявление таких бета-ЛПОНП («широких» бета) служит типоспецифическим диагностическим критерием, а само заболевание называют также болезнью «широких» бета.

Генетика

Липопротеинемии широких и флотирующих бета встречаются среди мужчин и женщин одинаково часто, заболевание проявляется редко в возрасте до 20 лет. Почти у половины родственников пробандов с липопротеинемией «широких» или флотирующих бета в плазме крови также выявляется это нарушение. Генетические исследования выявили семьи как с аутосомно-доминантным, так и с аутосомно-рецессивным характером наследования.

Одна группа пациентов (большинство) - гомозиготы апо Е-2.

У другой группы пациентов с болезнью «широких» бета обычно есть признаки диабета, ожирения или гипотиреоидизма.

Белок апо Е кодируется геном APOE, расположенным на хромосоме 19 в одном кластере с APOC1 и APOC2.

Полиморфизм апо Е обусловлен неоднородностью локуса гена APOE, который может присутствовать в одной из трех форм (аллелей): APOE2, APOE3 («дикий» тип), APOE4. Таким образом, в популяции возможно существование шести фенотипов апо Е, отличающихся как по своей распространенности, так и функциональной значимости.

Ниже указана связь фенотипа смешанной гиперлипидемии (болезнь «широких» бета) с мутациями гена ЛПЛ.

Комбинацию Е2/Е2 связывают с генетическим нарушением гиперлипопротеинемии «широких» бета, а также с повышенным риском атеросклероза. Распространенность генотипа Е2/Е2 в различных популяциях составляет 1-5%.

Клиника. Заболевание обычно проявляется в раннем детском возрасте.

Часто выявляются гепатоспленомегалия, приступы панкреатита, абдоминальных болей. Заболевание характеризуется выраженными кризами - нарастанием болей в животе, общим недомоганием, появлением лихорадки, лейкоцитоза. В таком состоянии с недиагностированной гиперлипидемией больные иногда попадают на операционный стол по поводу острого живота. Возможно периодическое появление папуло-эруптивных ксантом (см. цветную вклейку, рис. 2-6 в, г). При высоком уровне ТГ у больных может развиваться липоидная дуга роговицы (см. цветную вклейку, рис. 2-3 а, б).

Генетика. Выделяют три подтипа чистой ГХМ. Подтип 1а обусловлен дефицитом липопротеин липазы D, а подтип 1b - дефицитом апопротеина С2. Наследуемость подтипов 1а и 1b аутосомно-рецессивная. Подтип 1с обусловлен низкой активностью, постгепариновой липолитической липазы, при этом наследуемость подтипа 1с аутосомно-доминантная (табл. 2-7).

Возможно развитие гепатоспленомегалии, панкреатита. На фоне атеросклеротического поражения коронарных артерий отмечаются клинические проявления острой коронарной недостаточности. При облитерирующем атеросклерозе артерий нижних конечностей у больных со смешанной гиперхиломикронемией наблюдается перемежающаяся хромота. Типичные кожные проявления - эруптивные ксантомы (см. цветную вклейку, рис. 2-6 а, е).

При смешанной гиперхиломикронемии понижена толерантность к жирам и углеводам. Заболевание часто сочетается с сахарным диабетом, гиперурикемией.

Генетика. Наследственность СГХМ аутосомно-доминантная, предположительно связана с мутацией гена APOA5 (MIM 606368 липазы I 1 (MIM 609252), гена RP1 (MIM 603937.0005) (табл. 2-7).

Клиника. Клиническая симптоматика напоминает таковую при чистой ГХМ. Заболевание проявляется на 2-3-м десятилетии жизни. У больных обычно избыточная масса тела. Характерны абдоминальные колики в анамнезе. Возможно развитие гепатоспленомегалии, панкреатита. На фоне атеросклеротического поражения коронарных артерий отмечаются клинические проявления острой коронарной недостаточности. При облитерирующем атеросклерозе артерий нижних конечностей у больных со СГХМ наблюдается перемежающаяся хромота. Типичные кожные проявления - эруптивные ксантомы.

При смешанной гиперхиломикронемии понижена толерантность к жирам и углеводам. Заболевание часто сочетается с сахарным диабетом, гиперурикемией.

Генетика. Наследственность СГХМ аутосомно-доминантная. Предположительно связана с мутацией гена APOA5 (MIM 606368), липазы I (MIM 6092), гена RP1 (MIM 603937.0005) (табл. 2-8).

Среди родственников больных со СГХМ в равных отношениях встречаются чистая гипертриглицеридемия и смешанная гиперхиломикронемия, а также нормальные липопротеиновые фенотипы. Существует предположение, что аллельные сочетания семейной недостаточности ЛПЛ и чистой гипертриглицеридемии могут фенотипически проявляться в виде смешанной ГХМ. Не исключено мультифакториальное наследование смешанной гиперхиломикронемии. То есть это заболевание - следствие взаимодействия генотипа и специфических средовых факторов: контрацептивных эстрогенов, неумеренного потребления алкоголя, большого количества углеводов и др.

Диетическая коррекция чистой гиперхолестеринемии типа 2а (МКБ-10/Е78.0)

Индивидуумы, унаследовавшие мутантные гены, формирующие фенотипы, связанные с ЧГХС (см. табл. 2-5), как уже отмечалось ранее, характеризуются повышенными уровнями холестерина в плазме крови.

В дополнение к общим диетическим рекомендациям, учитывая возможные генетические дефекты (табл. 2-5), генетический дефект при ЧГХС может быть установлен с помощью различных методов молекулярной диагностии, с раннего детства, при этом внешние признаки фенотипа много лет могут отсутствовать. В настоящее время доступны тесты для выявления генетических аномалий, связанных с предрасположенностью к гиперлипидемиям.

При выявлении генетического дефекта ЧГС диетотерапия должна проводиться как можно раньше и внедряться как образ жизни, с ограничением животных жиров. Клиника гомозигот и гетерозигот различна, а у диетической терапии общие подходы. Реакцию на правильно организуемую диету, определяет степень влияния средовых и генетических факторов. Примерное однодневное меню при 2а типе ГЛП (МКБ-10/Е78.0) (см. Приложение 2).

Диетическая коррекция семейной чистой триглицеридемии, тип 4 (МКБ-10/Е78.1)

Пока не найдены моногенные дефекты ЧГТГ, в результате приходится считать, что эта патология, как правило, обусловлена мультигенными механизмами при взаимодействии со средовыми факторами. Правильно подобранная диета значительно снижает концентрации триглицеридов в плазме крови у таких пациентов. При ЧГТГ обычно снижена толерантность к углеводам, может быть гиперинсулинемия, гиперурикемия. Часто отмечается ожирение, в развитии которого велико значение наследственной предрасположенности.

Основной принцип диетических рекомендаций при ЧГТГ состоит в ограничении простых углеводов, высококалорийных продуктов, алкоголя. Восполнение суточного калоража может быть обеспечено за счет умеренного увеличения продуктов животного происхождения. Примерное однодневное меню при больных с 4-м типом ГЛП (МКБ-10/Е78.2) представлено в Приложении 3.

Вторичные фенокопии ЧГТГ наблюдаются при уремии, гемодиализе, алкогольной гиперлипидемии, липодистрофии, дисгаммаглобулинемиях, эмоциональном стрессе. Диета при вторичных гипертриглицеридемиях малоэффективна без терапии основного заболевания.

Диетическая коррекция семейной смешанной гиперлипидемии, Типы 2 б и 3 (МКБ-10/Е78.2)

Как уже описывалось в разделе 2.3, выделяют два подтипа СмГЛП: семейная комбинированная гиперлипидемия и смешанная гиперлипидемия (болезнь «широких» бета), преимущественно обусловленная дефектом синтеза белка апо Е (см. раздел 2.3.2).

Принципы диетической коррекции указанных подтипов не отличаются, в основе ее ограничение углеводов и продуктов животного происхождения. Следует избегать красного мяса, жареного, молочных продуктов, масла, в том числе растительного. Диета должна содержать растительную клетчатку, в большом количестве бета-каротин и каротиноиды, антиоксидантные витамины С и Е, в большом количестве фрукты и овощи. В дополнение можно использовать продукты, содержащие омега жирные кислоты (см. Приложение 4).

Диетическая коррекция гиперхиломикронемии типа 1 (МКБ-10/Е78.3)

Чистая гиперхиломикронемия (ЧГХМ) характеризуется повышенными концентрациями хиломикронов (ХМ) при пониженных концентрациях других классов липопротеинов. При этом выделяются три подтипа (см. табл. 2-7).

На фоне ограничения потребления жиров в рационе (до 25-35 г в день) общее самочувствие больного улучшается, показатели липидного обмена нормализуются. Основной принцип лечения при ГЛП 1-го типа состоит в снижении потребления жиров, длинноцепочечных жирных кислот (пальмитиновая, олеиновая, линолевая), ограничение алкоголя, сахара и углеводов.

Оценка результатов диетотерапии проводится по общим липидным параметрам и данным электрофореза липидов. Малая эффективность ограничения потребления жиров в рационе (до 25-35 г в день) может быть обусловлена вторичными заболеваниями, такими как: системная красная волчанка, миелома, дисгаммаглобулинемии.

Диетическая коррекция семейной гипертриглицеридемии с хиломикронемией типа 5 (МКБ-10/Е78.3)

Клинические признаки гипертриглицеридемии с хиломикронемией проявляются часто в возрасте после 20 лет. Обычно наблюдаются избыточная масса тела, гепатоспленомегалия, панкреатит. Нарушение диеты провоцирует нарушения липидного обмена, а соблюдение строгой диеты, коррекция избыточного веса, ограничение простых углеводов, алкоголя помогают нормокопированию.

Причиной выраженных проявлений (хилеза плазмы и гипертриглицеридемии), а также более умеренных форм обычно бывает алкогольный гепатит или постоянное употребление алкоголя. В ранних случаях хилез плазмы и гипертриглицеридемия легко поддаются коррекции диетой, желательно с преобладанием в ней омега-3 эссенциальных полиеновых ЖК, и комплексной гепатопротективной терапией. Однако достаточно нескольких дней приема пива или более крепкого алкоголя, чтобы все нарушения вернулись.

Если после обследования пациента и уточнения диагноза первичной или симптоматической ГЛП при длительном (не менее 3 мес) применении вышеуказанных мероприятий, в том числе и диетотерапии, не удается нормализовать уровень липидов плазмы крови, применяется медикаментозная коррекция.

К медикаментозным гиполипидемическим средствам (в соответствии с Российскими рекомендациями 2012 г.) относят: статины, фибраты, ингибиторы всасывания ХС в кишечнике (эзетимиб), секвестранты желчных кислот, ниацин и препараты, содержащие омега-3 ПНЖК (полиненасыщенные жирные кислоты).

Считается, что ЛПНП-аферез эффективно дополняет диету и фармакологическую терапию при лечении гетерозиготных пациентов с семейной ГХС и установленной болезнью коронарных артерий. В настоящее время удаление частиц ЛПНП либо плазмаферезом, либо ЛПНП-аферезом применяют как альтернативные методы лечения гомозигот с семейной ГХС.

Ингибиторы ГМГ-Ко-А-редуктазы (статины) - структурные ингибиторы фермента гидрокси-3-метилглутарил-кофермент-А-редуктазы (ГМГ-КоА), основного фермента, регулирующего биосинтез ХС в гепатоцитах. В результате снижения внутриклеточного содержания холестерина печеночная клетка увеличивает количество мембранных рецепторов к ЛПНП на своей поверхности. Рецепторы «распознают», связывают и выводят из кровотока атерогенные частицы ЛПНП и таким образом снижают концентрацию ХС в крови.

Наряду с гиполипидемическим действием статины обладают плейотропными эффектами (улучшают функцию эндотелия, снижают уровень С-реактивного белка - маркера воспалительной реакции в сосудистой стенке, подавляют агрегацию тромбоцитов, ослабляют пролиферативную активность гладкомышечных клеток сосудистой стенки). Статины различают по способу их получения: так, ловастатин, симвастатин и правастатин - природные соединения, получаемые из продуктов жизнедеятельности некоторых видов грибков, в то время как флувастатин, аторвастатин и розувастатин - синтезированные препараты.

Побочные эффекты при лечении статинами связаны главным образом с повышением активности сывороточных трансаминаз. Клинически значимо, если это повышение более чем в 3 раза выше верхнего порога нормы. Другим побочным действием может быть миопатия; повышение КФК более чем в 10 раз клинически значимо. Следует учитывать, что риск миопатий выше у пациентов пожилого возраста, женщин, больных с почечной или печеночной недостаточностью, гипотиреозом, при сопутствующей терапии циклоспорином, фибратами и антибиотиками-макролидами. При повышении КФК и мышечных симптомах у пациентов следует исключить другие причины повышения фермента: интенсивные физические нагрузки, травмы, ушибы, лихорадка, гипотиреоз, инфекции, полимиозиты, дерматомиозиты, злоупотребление алкоголем, наркотики.

Эффективность и переносимость: назначение дозы статинов следует проводить и оценивать индивидуально в зависимости от показаний, пола, возраста, сопутствующих заболеваний в соответствии с показаниями и противопоказаниями всех препаратов этой группы.

Препараты фиброевой кислоты (фибраты). Фибраты относятся к гиполипидемическим препаратам, преимущественно влияющим на обмен липопротеиновых частиц, богатых ТГ (ХМ, ЛПОНП и ЛППП). Эти препараты улучшают липолиз ТГ-богатых липопротеинов посредством активации липопротеиновой и печеночной липаз. Плейотропные и гиполипидемические эффекты фибратов реализуются через активацию ядерных α-рецепторов, активирующих пролиферацию пероксисом (PPARa). Лечение фибратами приводит к снижению уровня ТГ на 20-50% от исходного уровня или более в зависимости от исходных значений.

В клинической практике в настоящее время известны 4 поколения фибратов. К первому относится клофибрат^♠ (мисклерон^♠ ), ко второму - гемфиброзил^♠ и безафибрат, к третьему - ципрофибрат (липанор^♠ 100 мг) и фенофибрат (липантил 200 М^♠ ) 200 мг/сут. К четвертому - новая лекарственная форма фенофибрата, произведенная с применением метода микронизированной формы, нанотехнологии NanoCrystal, трайкор^♠ 145 мг, применяется 1 раз в день. Терапия фибратами уменьшает оксидативный стресс и улучшает функцию эндотелия у больных с сахарным диабетом типа 2. При ГЛП Е78.0 фибраты рассматривают в качестве резервной группы препаратов.

В России зарегистрирован один ингибитор абсорбции ХС в кишечнике - эзетимиб (эзетрол^♠ , Schering-Plough/MSD, Merck-Sharp & Dohme). Эффект эзетимиба заключается в ингибировании абсорбции пищевого и билиарного ХС в ворсинчатом эпителии тонкого кишечника. Эзетимиб не влияет на интестинальную абсорбцию ТГ и жирорастворимых витаминов. Эзетимиб при попадании в организм связывается с глюкуроновой кислотой и образует метаболит, еще более активный в отношении ингибирования абсорбции ХС. Эзетимиб локализуется в кишечнике на поверхности энтероцитов и блокирует специфический белок, способствующий транспорту ХС из просвета кишечника. Эзетимиб не влияет на активность желудочной и панкреатической липаз, а также на метаболизм желчных кислот (как ионообменные смолы).

Клинические исследования показали, что эзетимиб - препарат, предназначенный главным образом для комбинированной терапии с любыми статинами во всем диапазоне доз. Эзетимиб достаточно хорошо изучен в клинических исследованиях, которые показали хорошую эффективность и переносимость этого препарата в комбинированной терапии со статинами, особенно у отдельных категорий пациентов.

Эзетимиб можно назначать в виде монотерапии для лечения больных с гетерозиготной формой СГХС, которые не переносят в силу различных причин терапию статинами. Эзетимиб можно назначать в комбинации со статинами у больных гетерозиготной формой СГХС, если уровень ХС ЛПНП остается высоким (более 2,5 ммоль/л) на фоне максимально высоких доз статинов или если отмечается плохая переносимость высоких доз статинов.

При высокой ГТГ комбинированная терапия нередко назначается для предупреждения острого панкреатита. Считается, что риск развития острого панкреатита резко возрастает при уровне ТГ более 10 ммоль/л. При I типе ГЛП в плазме крови преобладают ХМ в сочетании с выраженной ГТГ (50-100 ммоль/л), что определяет применение двух-трех препаратов (фибраты, никотиновая кислота, омега-3 ПНЖК), снижающих продукцию или усиливающих катаболизм триглицерид-богатых частиц (ХМ, ЛПОНП и ЛППП).

Комбинированная терапия статинами и фибратами - одна из эффективных мер контроля липидов при выраженной ГТГ. В литературе есть также сообщения об успешной комбинации розувастатина и фенофибрата. При решении вопроса о назначении комбинированной терапии статинами с фибратами важно учитывать следующие практические моменты:

Возможно применение комбинации трех препаратов при недостаточной эффективности сочетания двух гиполипидемических препаратов в наиболее тяжелых, рефрактерных случаях, например статинов с секвестрантами желчных кислот и никотиновой кислотой.

Предостережения и противопоказания. Секвестранты ЖК абсолютно противопоказаны при III типе ГЛП, не рекомендованы для лечения больных с IV, V типом и больных с комбинированной гиперхолестеринемией (фенотип IIБ), то есть во всех случаях с повышенным уровнем ТГ.

Контроль за безопасностью терапии. При назначении колестирамина и колестипола для предупреждения побочных эффектов рекомендуется начинать прием препаратов с малых доз: 4 г/день для колестирамина и 5 г/день для колестипола, повышать дозу через 2-3 нед на 4-8 г для холестирамина и 5-10 г для колестипола. В случае возникновения запора назначают слабительные средства и рекомендуют увеличить потребление жидкости.

Механизмы действия. Омега-3 ПНЖК снижают содержание ТГ плазмы крови за счет частичного подавления секреции ЛПОНП печеночными клетками и усиления катаболизма ХМ в плазме крови. Кроме того, препарат воздействует на гемостаз, вмешиваясь в процесс синтеза тромбоксана А2 и других эйкозаноидов, вызывает модификацию жирнокислотного состава в фосфолипидах клеточных мембран.

При назначении гиполипидемических препаратов необходимо исходно взять анализ крови на липидный профиль (ХС, ТГ, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП) и биохимические параметры (АСТ, АЛТ, КФК, γ-глутамилтрансфераза, глюкоза, билирубин, мочевая кислота, креатинин, белок). Через 4-6 нед лечения следует оценить переносимость и безопасность лечения (жалобы пациента, повторный анализ крови на липиды, АСТ, АЛТ, КФК, другие параметры - по показаниям). При титровании дозы в первую очередь ориентируются на клиническую и биохимическую переносимость и безопасность лечения, во вторую - на достижение целевых уровней липидов. При повышении АСТ и АЛТ более 3 верхних порогов нормы необходимо повторить анализ крови еще раз. Кроме того, необходимо исключить другие причины гиперферментемии: прием алкоголя накануне, холелитиаз, обострение хронического гепатита или другие первичные и вторичные заболевания печени.

Проведение медико-генетического консультирования состоит из нескольких этапов:

Задачи первичного опроса:

Все выявленные симптомы, наличие заболеваний, данные инструментальных и биохимических исследований должны фиксироваться в родословной. Если в конкретном случае есть соответствующий генетический тест и возможность выполнения такого тестирования и/или проведения генетического исследования, необходимо:

При этом важно обеспечить правильное понимание пациентом рисков его состояния, поскольку от этого зависит согласие консультируемого с предложенным порядком и сроками проведения генетического исследования.

Самые ранние проявления сердечно-сосудистых заболеваний по возрасту происходят в семьях с положительной историей этого заболевания. Если при сборе семейного анамнеза больного обнаруживаются сходные случаи заболевания в семье, то это служит прямым указанием на возможную наследственную природу этих случаев.

Составление родословной

Составление родословной начинается с консультируемого или с пробанда. Пробанд - больной или носитель изучаемого признака, с него начинается обследование членов семьи. Часто консультируемый и пробанд - одно и то же лицо. Дети одной родительской пары называются сибсами (сестры и братья). Семьей называют супружескую пару и их детей (ядерная семья). Обычно родословная собирается по одному или по нескольким признакам.

Составление родословной сопровождают краткой записью о каждом члене родословной с точной характеристикой его родства по отношению к пробанду (легенда родословной).

Показания для медико-генетического консультирования по поводу нарушений метаболизма липидов, на основании данных анализа родословной:

Накопление ИБС среди членов одной семьи - показание для проведения клинико-биохимического обследования как пробанда (лицо, с которого начинается генетическое обследование), так и его ближайших родственников.

По мере развития геномной медицины, с открытием и применением в практике новых генетических тестов и конкретных мутаций значение анализа родословной не снижается, а наоборот, увеличивается (табл. 4-2). Это обусловлено тем, что одинаковая мутация в каждой семье проявляется в разной генотипической среде. При анализе родословных необходимо в полной мере обеспечить точность диагностики заболевания у всех явно пораженных или предположительно пораженных членов семьи.

При оценке выраженности болезни у членов семьи следует обращать внимание на сходство фенотипического проявления среди пораженных родственников (форма течения болезни, возраст в момент начала заболевания, степень тяжести, реакция на лекарства и т. д.). Если обнаруживаются сходные клинические проявления у родственников, то обычно это указывает на существенное значение генетической компоненты и, следовательно, на семейный характер заболевания.

Степень кровного родства среди больных членов семьи должна быть установлена достаточно точно. При мультифакториальном характере болезни это важно для оценки риска, потому что степень риска у близких родственников резко возрастает.

Распределение случаев ИБС и факторов риска в семейном анамнезе дает достаточную информацию для оценки степени связи (ассоциаций) с конкретными факторами риска заболевания. Обнаружение в определенной семье каких-либо мутаций можно оценить с помощью сопоставления случаев патогенетически связанных с ними заболеваний в родословной. Построение родословной осуществляется с помощью стандартных обозначений (рис. 4-2). При этом фиксируются все заболевания среди родственников и признаки, имеющие отношение к данному заболеванию. Для этого необходимо выполнить следующие этапы:

Повышенные ТГ определяются прямым лабораторным анализом сыворотки или плазмы крови после 10-12 ч отстаивания в холодильнике. После определения общего уровня ТГ необходимо определить, за счет каких фракций липопротеинов ТГ повышены.

Когда уровни ТГ <10 г/л, ХМ обычно отсутствуют. Если уровни ТГ более этого уровня, обычно присутствуют ХМ.

Если ТГ повышены, но менее 10 г/л, а общий ХС тоже повышен, нарушение метаболизма липопротеинов может быть обусловлено:

Эти два нарушения метаболизма липопротеинов могут различаться с помощью прямого определения ХС ЛПНП, доступного в коммерческих лабораториях. Если прямой ХС ЛПНП значительно ниже, более вероятен диагноз ГЛП III типа.

Единственная процедура, которая надежно отличает смешанную ГЛП (повышенное содержание ХС ЛПНП и ТГ) от III типа ГЛП (повышение содержания ЛППП), - определение количества бета-ЛП на электрофорезе. На практике определение различий между этими типами ГЛП редко необходимо, потому что лечение обоих состояний по существу одинаковое. Модификация диеты, физическая нагрузка, соответствующее снижение веса улучшают оба типа ГЛП. Типы IIb и III также хорошо реагируют на назначения никотиновой кислоты и/или производных фиброевой кислоты (фибратов) независимо от того, какой установлен диагноз, лечение будет одинаковое.

Если уровни ТГ больше, чем 1000 мг/дл, должно быть подтверждено наличие ХМ. Самый простой и дешевый тест определения ХМ в плазме крови - помещение пробирки образца плазмы или сыворотки на 10-12 ч в холодильник.

После отстаивания в течение указанного времени верхний сливкообразный слой свидетельствует о наличии ХМ, при этом:

Чтобы установить окончательный диагноз причины этого типа гиперхиломикронемии, необходимо подтверждение дефицита ЛПЛ или апо С-II.

Перед представлением информации консультируемому о заболевании или признаке необходимо:

Информация, представленная консультируемому, должна содержать:

При проведении медико-генетической консультации следует учитывать степень понимания пациента и его реакцию. Необходимо приспособить план работы в соответствии с условиями, в которых находится пациент, при необходимости ознакомить пациента с основными генетическими понятиями и характером наследственности данного случая. Следует объяснять степень генетических рисков (носительство, предиктивность) и возможности снижения риска.

Необходимо оценить реакцию пациента на оценку риска. Следует обращать внимание на правильное понимание пациентом рисков, связанных с результатами тестирования, а также корректировать консультацию в зависимости от понимания и реакции пациента.