ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ МИКОЗОВ В ОТДЕЛЕНИЯХ РЕАНИМАЦИИ И ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ

Противогрибковые ЛС, или антимикотики, в зависимости от химической структуры разделяют на группы, отличающиеся по спектру активности, фармакокинетике и клиническому применению при различных грибковых заболеваниях (табл. 2).

Выбор, доза и продолжительность применения антимикотика зависят от рода и вида возбудителя, локализации и тяжести микоза, возраста и общего состояния пациента, а также фармакокинетических и фармакодинамических характеристик ЛС, чувствительности к нему возбудителя in vitro.

Следует отметить, что возможность применения показателей чувствительности возбудителя к антимикотикам in vitro для прогнозирования эффективности лечения установлена далеко не для всех микозов и антимикотиков. Очень важными факторами, нередко определяющими эффективность лечения, являются раннее назначение адекватных ЛС и устранение ятрогенной иммуносупрессии.

Эхинокандины (анидулафунгин, каспофунгин и микафунгин) ингибируют синтез 1,3-бета-глюкана клеточной стенки грибов, что приводит к нарушению роста и гибели клетки. Фунгицидны для Candida spp., в т. ч. для резистентных к азолам и амфотерицину В. Наиболее активно действуют против C. albicans, C. tropicalis и C. glabrata, менее активно – против C. parapsilosis. Препарат обладает фунгистатическим действием против Aspergillus spp. и P. jirovecii. Низкая активность in vitro против мукормицетов, Cryptococcus neoformans, Fusarium и Trichosporon spp.

Эхинокандины вводят в/в. Различаются по некоторым показателям фармакокинетики (см. табл. 2). Метаболизм неокислительный, без участия ферментов цитохрома Р450, поэтому лекарственные взаимодействия немногочисленны. В связи с отсутствием клеточной стенки у человека, НПР при использовании эхинокандинов возникают редко.

При почечной недостаточности эхинокандины применяют без изменения дозы, эти ЛС не выводятся из организма при гемодиализе. При печеночной недостаточности анидулафунгин и микафунгин используют без изменения дозы, каспофунгин – со снижением дозы, при тяжелой печеночной недостаточности микафунгин применяют «с осторожностью».

Лекарственные взаимодействия при применении анидулафунгина не зарегистрированы, редко возникают при использовании каспофунгина (дексаметазон, такролимус, циклоспорин и пр.) и микафунгина (сиролимус и пр.).

Анидулафунгин – препарат выбора для лечения инвазивного кандидоза у взрослых.

Каспофунгин применяют у детей старше 3 мес и взрослых для лечения инвазивного кандидоза в качестве препарата первой линии, эмпирической терапии фебрильной нейтропении, а также для лечения инвазивного аспергиллеза, резистентного к стандартному лечению.

Микафунгин – препарат выбора для лечения инвазивного кандидоза у пациентов любого возраста, включая новорожденных.

Азольные антимикотики ингибируют синтез эргостерола – важного компонента цитоплазматической мембраны грибов, что приводит к наруше- нию роста и гибели клеток. Азольные антимикотики активны in vitro в отношении большинства основных возбудителей поверхностных и инвазивных микозов, в т. ч. Candida spp., Aspergillus spp. и C. neoformans. Эти препараты не действуют на мукормицеты (кроме позаконазола) и некоторые другие редкие возбудители (например, Rhodotorula spp., Trichoderma spp. и пр.). При длительном использовании азолов может возникать приобретенная (вторичная) резистентность. Азолы для местного применения активны преимущественно в отношении Candida spp.

Все азольные антимикотики – активные ингибиторы ферментов цитохрома Р450, поэтому при их назначении следует учитывать взаимодействия с другими ЛС.

Вориконазол – триазол второго поколения, активен против большинства возбудителей микозов. Следует учитывать перекрестную резистентность некоторых Candida spp. (например, C. glabrata) к вориконазолу и флуконазолу. Резистентные к флуконазолу C. krusei обычно чувствительны к вориконазолу.

* При нормальной функции почек

в/в – внутривенно, ЛС – лекарственное средство, НД – нет данных, НПВП – нестероидные противовоспалительные препараты, НЯ – нежелательные явления, п/о – перорально, Т½ – время полувыведения.

Назначают в/в и п/о натощак, способ применения существенно не влияет на фармакокинетику препарата. Хорошо проникает через ГЭБ. Основными препятствиями для широкого применения вориконазола в ОРИТ являются множественные клинически значимые лекарственные взаимодействия, а также необходимость коррекции дозы или отмены препарата при выраженной почечной и печеночной недостаточности. Кроме того, следует учитывать индивидуальные особенности фармакокинетики. Для установления причины неэффективности или токсичности может потребоваться определение концентрации вориконазола в сыворотке крови.

Вориконазол – препарат выбора для лечения инвазивного аспергиллеза, его применяют при кандидозе, криптококкозе и некоторых других ИМ.

Итраконазол отличается широким спектром активности in vitro, но его применение в ОРИТ ограничено отсутствием возможности в/в применения (не зарегистрирован в России), вариабельной биодоступностью и множественными лекарственными взаимодействиями. Кроме того, следует учитывать гепатотоксичность и отрицательный инотропный эффект (не следует применять у больных с выраженной кардиальной дисфункцией).

Итраконазол не рекомендован для лечения инвазивного кандидоза и аспергиллеза в ОРИТ, является альтернативным препаратом при поверхностном кандидозе полости рта и пищевода.

Позаконазол – триазол второго поколения широкого спектра действия. Применение позаконазола в ОРИТ ограничено в связи с отсутствием возможности в/в применения, вариабельной биодоступностью (зависит от приема пищи) и лекарственными взаимодействиями.

Позаконазол назначают для первичной антифунгальной профилактики у онкогематологических больных, лечения аспергиллеза и криптококкоза, рефрактерных к стартовой терапии, не рекомендован для лечения инвазивного кандидоза в ОРИТ.

Флуконазол неактивен против Aspergillus spp. и других плесневых микромицетов. В последние годы отмечен рост резистентности возбудителей кандидоза к флуконазолу. В России, по результатам многоцентрового исследования ARTEMIS Disk, снижение чувствительности к флуконазолу выявили у 23,8% Candida spp., выделенных от больных в ХОРИТ.

Флуконазол применяют в/в и п/о, причем способ применения существенно не влияет на фармакокинетику препарата. Биодоступность не зависит от приема пищи и рН желудочного содержимого. Необходима коррекция дозы препарата при почечной недостаточности. Флуконазол назначают при поверхностном и инвазивном кандидозе, криптококкозе, а также для первичной антифунгальной профилактики.

Кетоконазол не следует использовать для лечения и профилактики ИМ в ОРИТ ввиду низкой эффективности, высокой токсичности и нестабильной биодоступности.

Амфотерицин В связывается с эргостеролом цитоплазматической мембраны грибов, что приводит к нарушению ее проницаемости и к гибели клетки. К амфотерицину В in vitro чувствительно большинство возбудителей микозов, в т. ч. Candida spp., Aspergillus spp., C. neoformans и пр. Устойчивы к амфотерицину В Candida lusitaniae, Aspergillus terreus, Aspergillus nidulans и Aspergillus conicus, Trichosporon spp., Scedosporium spp., Malassezia furfur, Scopulariopsis и Fusarium spp. Возможна перекрестная резистентность Candida spp. к амфотерицину В и азолам.

В ОРИТ применение амфотерицина В ограничивают высокая токсичность, а также особенности фармакокинетики (плохо проникает через ГЭБ, низкая концентрация в СМЖ и моче). В настоящее время не рекомендован для лечения инвазивного кандидоза и аспергиллеза, а также для эмпирической антифунгальной терапии. Препарат выбора для лечения криптококкового менингита.

Липидный комплекс амфотерицина В по сравнению со стандартным препаратом менее токсичен, эффективность их сопоставима. Использование липидного комплекса амфотерицина В ограничено высокой стоимостью, поэтому его назначают при неэффективности стандартного препарата, его нефротоксичности или некупируемых премедикацией выраженных реакциях на в/в инфузию.

Полиены для местного применения (нистатин, натамицин) назначают для лечения поверхностного кандидоза, их применение для профилактики ИМ неэффективно.

Флуцитозин (его метаболиты) взаимодействует с РНК и нарушает синтез ДНК микромицетов. Флуцитозин отличается ограниченным спектром активно- сти (Candida, Cryptococcus spp.) и быстрым формированием приобретенной резистентности. Растворим в воде, хорошо проникает через ГЭБ.

Применение в ОРИТ ограничено в связи с отсутствием возможности в/в введения и высокой частотой выраженных НПР (нейротоксичность, миелотоксичность и др.). Назначают для начальной терапии криптококкового менингита в сочетании с амфотерицином В. Не следует применять в качестве монотерапии. Помимо этиотропного применения антимикотиков в клинической практике используют эмпирическую, т. е. направленную на наиболее вероятного возбудителя, антифунгальную терапию. Основанием для эмпирической антифунгальной терапии явились сложность своевременного выявления ИМ и связанная с ними чрезвычайно высокая летальность. Эмпирически эхинокандины назначают больным с факторами риска и клиническими признаками инвазивного кандидоза до его лабораторного подтверждения (см. 2.10). Для лечения поверхностных микозов эмпирическую антифунгальную терапию не применяют.

Профилактически антифунгальные препараты (флуконазол и пр.) следует назначать только больным с высоким риском развития инвазивных микозов (см. 2.11). Проведение первичной профилактики поверхностных микозов нецелесообразно.

Неоправданное профилактическое или эмпирическое применение антимикотиков в группах с низким риском ИМ увеличивает стоимость лечения, может сопровождаться НПР и лекарственными взаимодействиями, а также способствует селекции резистентных к противогрибковым препаратам возбудителей.

Критериями эффективности антимикотической терапии являются:

В общем, ИМ требуют более продолжительного лечения, по сравнению с бактериальными инфекциями. Например, продолжительность лечения кандидемии должна составлять не менее двух недель после исчезновения клинических признаков инфекции и последнего выявления Candida spp. из крови, т. е. в среднем от трех до пяти недель. При наличии очагов диссеминации продолжительность антифунгальной терапии обычно увеличивается.

Методы серологической диагностики (определение специфических антигенов и пр.) для оценки эффективности антимикотической терапии применяют лишь при некоторых микозах, например при аспергиллезе.

Кроме применения противогрибковых средств и устранения факторов риска, важным условием эффективного лечения некоторых микозов является своевременное хирургическое удаление пораженных тканей.

Например, при микозах придаточных пазух носа хирургическое вмешательство является обязательным условием успешного лечения. При микозах легких основным показанием для хирургического лечения (лобэктомии или резекции пораженного участка легкого) является высокий риск легочного кровотечения (выраженное кровохарканье, расположение очагов поражения вблизи крупных сосудов).

Кроме того, хирургическое вмешательство может понадобиться для верификации диагноза. Однако у многих больных применение хирургических методов лечения может быть затруднено тяжестью состояния и высокой вероятностью угрожающих жизни кровотечений в связи с патологией гемостаза.

Поскольку микозы обычно развиваются у больных с теми или иными нарушениями в системе противоинфекционной защиты (факторами риска), их устранение или снижение выраженности является обязательным компонентом успешного лечения и профилактики рецидива микозов.

Например, у пациентов с кандидемией и острым диссеминированным кандидозом (ОДК) важным условием успешного лечения является удаление или замена всех внутрисосудистых катетеров.

Следует отметить, что только антимикотиками вылечить ИМ у больного с выраженным иммунодефицитом невозможно, необходимо восстановление эффективных иммунных механизмов. Поэтому во всех случаях нужно уменьшить выраженность ятрогенной иммуносупрессии, например отменить или снизить дозу ГКС и пр.

Возможность медикаментозной коррекции иммунных дефектов у пациентов с ИМ ограничена. В настоящее время известны результаты нескольких РКИ эффективности применения препаратов иммуномодулирующего действия для лечения инвазивных микозов. Например, установлено, что применение рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора не повышает эффективность лечения больных с кандидемией и ОДК. Была показана эффективность применения гамма-интерферона для лечения криптококкового менингоэнцефалита у больных СПИДом. Однако возможность использования этого метода лечения у больных в ОРИТ ограничена. Эффективность применения других «иммуномодуляторов» для лечения микозов в РКИ не установлена, их применение не показано.

Код по МКБ-10: В 37.0.

Другие названия: кандидозный стоматит (молочница), кандидозный хейлит.

Возбудитель: C. albicans, другие Candida spp. выявляют у больных онкологическими заболеваниями, СПИДом и пр.

У больных в ОРИТ от 75 до 90% возбудителей кандидоза полости рта чувствительны к флуконазолу, резистентность чаще определяют у больных, применявших азольные препараты.

Факторы риска: новорожденные и дети первых лет жизни; возраст более 65 лет; СПИД; сахарный диабет; злокачественные новообразования; применение ингаляционных и системных ГКС, антибакте- риальных ЛС, иммуносупрессоров и цитостатиков; эндотрахеальная интубация; зубные протезы.

Кандидоз полости рта, глотки выявляют у 5–20% онкологических пациентов, 15–30% больных сахарным диабетом 1-го типа и 60–90% больных СПИДом.

Клинические проявления. Острый псевдомембранозный кандидоз полости рта (молочница) чаще возникает у новорожденных и детей первых лет жизни, людей пожилого возраста, при сахарном диабете, СПИДе и злокачественных новообразованиях, применении ингаляционных и системных ГКС. Проявляется в виде белых или желтоватых, легко снимаемых налетов на слизистой языка, десен и внутренней поверхности щек; поверхность слизистой под налетами может быть гиперемирована, эрозирована или изъязвлена с умеренной кровоточивостью.

Острый атрофический кандидоз обычно возникает при применении антибактериальных ЛС. В этом случае возможно поражение любой части слизистой оболочки полости рта, но наиболее часто – языка. Слизистая оболочка становится гиперемированной, отечной и воспаленной, легко травмируется.

Другие варианты (хронический атрофический или гиперпластический кандидоз) у больных в ОРИТ выявляют редко.

Диагностика основана на выявлении почкующихся клеток, псевдомицелия Candida spp. в материале, полученном с пораженных слизистых оболочек.

Дифференциальную диагностику проводят с бактериальной и вирусной инфекцией полости рта, лейкоплакией и красным плоским лишаем. Возможно сочетание кандидоза полости рта с этими состояниями.

Методы диагностики:

Критерии диагностики:

Лечение. Препаратом выбора является флуконазол, его применение обычно быстро, в течение 1–3 дней, приводит к исчезновению клинических признаков кандидоза полости рта. Антимикотики для местного применения тоже эффективны, но при их использовании эффект наступает медленнее. Продолжительность антифунгальной терапии зависит от выраженности иммуносупрессии, обычно – 7–14 дней.

Важным условием успешного лечения является устранение или уменьшение выраженности факторов риска (коррекция сахарного диабета, оптимиза- ция антибактериальной терапии и пр.).

При неэффективности лечения или рецидивах заболевания антифунгальную терапию модифицируют с учетом вида возбудителя и его чувствительности к антимикотикам.

Выбор противогрибковых препаратов:

Острый кандидоз полости рта, глотки Препарат выбора:

Альтернативные препараты:

При неэффективности флуконазола:

Наиболее распространенный вариант – кандидоз пищевода, тогда как кандидозное поражение желудка и кишечника возникают очень редко, у больных с соответствующими факторами риска (выраженная нейтропения и пр.).

Код по МКБ-10: В 37.0.

Другие названия: кандидозный эзофагит, гастрит, энтерит.

Возбудитель: C. albicans (> 90%), другие Candida spp. выявляют редко, обычно у получавших антимикотики пациентов. Более 90% возбудителей кандидоза пищевода чувствительно к флуконазолу, резистентность чаще определяют у больных СПИДом, онкологическими заболеваниями.

Факторы риска: СПИД, сахарный диабет, злокачественные заболевания, оперативное лечение пищевода, применение антибактериальных ЛС, ГКС, иммуносупрессоров и цитостатиков.

Кандидоз пищевода выявляют у 5–10% больных сахарным диабетом 1-го типа, 15–30% больных СПИДом.

Клинические проявления.

Кандидоз пищевода сопровождается болью, неприятными ощущениями при глотании, особенно твердой или горячей пищи, а также несвязанным с приемом пищи загрудинным дискомфортом. При эзофагоскопии выявляют гиперемию, контактную ранимость и фибринозные налеты. Поражение локализуется преимущественно в дистальных отделах пищевода. Выраженность клинических и эндоскопических признаков зависит от выраженности иммунодефицита.

Кандидоз желудка возникает редко, преимущественно как осложнение язвы или опухоли желудка, хирургического вмешательства.

Кандидоз кишечника возникает редко на фоне высокодозной цитостатической терапии у гематологических больных. Роль Candida spp. в развитии диареи, в т. ч. возникающей после применения антибак- териальных ЛС, не доказана.

Кандидоз пищевода может осложниться сужением пищевода, кровотечением и перфорацией.

У больных с выраженным иммунодефицитом кандидоз или колонизация ЖКТ может быть причиной инвазивного кандидоза.

Диагностика основана на выявлении почкующихся клеток, псевдомицелия Candida spp. в материале, полученном при эндоскопическом исследовании.

Больным с высоким риском инвазивного кандидоза (наличие факторов риска, клинических признаков) показано дополнительное обследование (см. 2.4).

Дифференциальную диагностику проводят с рефлюкс-эзофагитом, лейкоплакией и красным плоским лишаем, опухолью, а также герпетической и цитомегаловирусной инфекцией пищевода. Возможно сочетание кандидоза пищевода с этими состояниями.

Методы диагностики:

Критерии диагностики:

Лечение. Основу лечения составляет применение системных антимикотиков. Неабсорбируемые противогрибковые препараты (нистатин и пр.) и кетоконазол неэффективны.

Препарат выбора – флуконазол, его применение эффективно у 80–98% больных (А I). Альтернативные препараты – итраконазол раствор для приема внутрь, каспофунгин или микафунгин. Амфотерицин В не применяют в связи с высокой токсичностью. Обычная продолжительность лечения – 14–21 день, до исчезновения клинических и эндоскопических признаков инфекции.

Важным условием успешного лечения является устранение или уменьшение выраженности факторов риска (коррекция сахарного диабета и пр.).

При неэффективности лечения или рецидивах заболевания антифунгальную терапию модифицируют с учетом вида возбудителя и его чувствительности к антимикотикам.

Выбор противогрибковых препаратов:

Препарат выбора:

Альтернативные препараты:

Код по МКБ-10: В 37.4.

Возбудитель. Основной возбудитель – C. albicans, но у 18–46% больных выявляют другие Candida spp. (нередко два и более видов).

В России к флуконазолу чувствительно 78% Candida spp., выделенных из мочи. Резистентность чаще определяют у больных, ранее получавших азольные антимикотики.

Факторы риска: катетеризация мочевого пузыря, сахарный диабет, мочекаменная болезнь, применение антибактериальных ЛС.

Клинические проявления. Кандидозный цистит обычно сопровождается частыми болезненными мочеиспусканиями.

Кандидозный пиелонефрит сопровождается болями в поясничной области, повышением температуры тела и болью при мочеиспускании. Обструкция мочевыводящих путей конгломератами мицелия Candida spp. приводит к развитию ОПН.

Диагностика основана на выявлении Candida spp. в моче и оценке состояния больного.

Важно правильно понимать клиническое значение выявления Candida spp. в моче. У большинства больных возникает бессимптомная кандидурия, ко- торая свидетельствует о колонизации Candida spp. нижних отделов МП и обычно не является показанием для применения антимикотиков – достаточно устранения или коррекции факторов риска.

Кандидурия в сочетании с клиническими или инструментальными признаками инфекции МП является показанием для применения противогрибковых препаратов. Кроме того, кандидоз МП может быть источником, а кандидурия – проявлением ОДК. Поэтому при высоком риске развития ОДК (наличие факторов риска, предполагаемых клинических признаков) по- казано дополнительное обследование и решение вопроса о назначении антифунгальной терапии (см. 2.4).

Методы диагностики:

Показания к проведению терапии:

Лечение проводят больным с клиническими признаками инфекции МП или пациентам с бессимптомной кандидурией и факторами риска развития инвазивного кандидоза.

При бессимптомной кандидурии у пациентов без факторов риска развития инвазивного кандидоза антимикотики не применяют. Устранение или уменьшение выраженности факторов риска (удаление или замена мочевого катетера, оптимизация применения антибактериальных ЛС, коррекция сахарного диабета и т. п.) обычно приводит к устранению бессимптомной кандидурии (А II).

При бессимптомной кандидурии перед и после урологических манипуляций проводят короткий (2–4 дня) курс лечения флуконазолом 200 мг/сут.

У новорожденных с очень низкой массой тела при рождении при бессимптомной кандидурии проводят лечение как при ОДК (см. 2.4).

У больных с клиническими признаками инфекции МП необходимы применение системных антимикотиков, удаление или замена мочевых катетеров, а также устранение или уменьшение выраженности других факторов риска (оптимизация применения антибактериальных ЛС, коррекция сахарного диабета и т. п.). При обструкции МП конгломератами мицелия Candida spp. необходимо хирургическое лечение (A III).

Препаратом выбора является флуконазол, который, в отличие от других антимикотиков, создает высокую концентрацию активного вещества в моче. Но при назначении флуконазола необходимо учитывать возможность устойчивости возбудителя к этому ЛС.

При неэффективности флуконазола назначают амфотерицин В. Промывание мочевого пузыря раствором амфотерицина В (50–200 мкг/мл) обычно со- провождается временным прекращением кандидурии, однако этот метод лечения неэффективен при поражении вышележащих отделов МП.

Для лечения кандидозного пиелонефрита применяют флуконазол, при его неэффективности – липидный комплекс амфотерицина В или каспофунгин.

Антифунгальную терапию продолжают до купирования клинических, лабораторных признаков инфекции и эрадикации возбудителя из мочи.

При возможном развитии поражения почек или ОДК – см. раздел 2.4.

Выбор противогрибковых препаратов:

Цистит Препарат выбора:

Альтернативный препарат:

Пиелонефрит Препарат выбора:

Альтернативные препараты:

Кандидемия и ОДК (кандидемия в сочетании с очагом/очагами диссеминации или множественные очаги диссеминации) составляют 75–90% всех случаев инвазивного кандидоза. Наиболее часто (>80%) кандидемия и ОДК развиваются у пациентов в ОРИТ, реже у гематологических и онкологических больных, а также у пациентов с распространенными (>40% поверхности тела) глубокими ожогами. При возникновении кандидемии вероятность летального исхода во время госпитализации увеличивается в два раза, продолжительность лечения – на 3–30 дней, стоимость лечения – в 1,5–5 раз.

Код по МКБ-10: В 37.7.

Другие названия: кандидозная септицемия, кандидозный сепсис.

Возбудители. По данным исследования КРИТ, в российских ОРИТ основными возбудителями кандидемии и ОДК являются C. albicans (48%), C. parapsilosis (17%), C. glabrata (14%), С. tropicalis (5%) и C. krusei (5%), реже (9%) выявляют C. lusitaniae, C. guilliermondii, C. rugosa, C. kefyr и пр.

Поскольку Candida spp. – естественные обитатели слизистых оболочек и кожи человека, источники возбудителя инвазивного кандидоза обычно эндогенные: катетеры в центральных сосудах, ЖКТ и мочевые пути больного. Однако возможно и внутрибольничное заражение, например, через руки медицинского персонала при нарушении правил асептики.

Спектр возбудителей кандидемии и ОДК в различных лечебных учреждениях широко варьирует и зависит от контингента больных, применяемых методов лечения и профилактики, эффективности методов контроля внутрибольничных инфекций и пр. Применение азольных антимикотиков для профилактики и эмпирической терапии приводит к уменьшению доли С. albicans среди возбудителей инвазивного кандидоза.

У новорожденных с очень низкой массой тела спектр возбудителей кандидемии и ОДК существенно отличается от такового у взрослых. Наиболее часто выявляют C. albicans (40–55%) и C. рarapsilosis (20–45%) и C. tropicalis (5–15%), редко – C. glabrata, C. krusei и пр.

Возбудители инвазивного кандидоза существенно чаще резистентны к флуконазолу, чем возбудители поверхностного кандидоза (см. табл. 3). В значительной степени это связано с большим количеством не-albicans Candida среди возбудителей инвазивного кандидоза. По данным исследования КРИТ, в российских ОРИТ чувствительность к флуконазолу снижена у 21% возбудителей инвазивного кандидоза. Все возбудители чувствительны к каспофунгину, вориконазолу и позаконазолу.

В последние десятилетия отмечено уменьшение доли C. albicans среди возбудителей инвазивного кандидоза в ОРИТ, где широко используют антифунгальную профилактику и эмпирическую терапию. Большинство изолятов C. albicans чувствительно in vitro к применяемым в настоящее время антимикотикам (см. табл. 3).

C. parapsilosis – второй по частоте возбудитель инвазивного кандидоза. C. parapsilosis чаще выявляют у новорожденных, больных с длительно используемыми внутрисосудистыми катетерами, протезами сосудов и сердечных клапанов. C. parapsilosis чаще других Candida spp. обнаруживают на руках медицинского персонала, медицинском оборудовании, умывальниках и пр. C. parapsilosis чувствителен in vitro к применяемым в настоящее время антимикотикам (см. табл. 3).

C. glabrata относительно редко выявляют у новорожденных и детей, часто – у больных старше 65 лет, пациентов, ранее получавших антимикотики.

C. glabrata чувствителен к эхинокандинам, отличается сниженной чувствительностью к флуконазолу и вориконазолу, а также амфотерицину В (см. табл. 3). Обусловленный C. glabrata инвазивный кандидоз отличается высокой летальностью.

C. tropicalis часто выявляют у онкологических больных и реципиентов после ТКСК. Чувствительность C. tropicalis к флуконазолу может быть снижена (см. табл. 3). Обусловленный C. tropicalis инвазивный кандидоз отличается высокой летальностью.

C. krusei составляет 3–7% возбудителей инвазивного кандидоза. C. krusei чаще выявляют у пациентов, ранее получавших системные антимикотики, или в отделениях, в которых широко применяют ан- тифунгальную профилактику и эмпирическую терапию. C. krusei устойчив in vitro к флуконазолу, может быть устойчив к вориконазолу, но чувствителен к эхинокандинам (см. табл. 3).

Candida spp. входят в состав биопленки на поверхности внутрисосудистых катетеров и других неорганических имплантатов. Эхинокандины, в отличие от азольных антимикотиков и амфотерицина В, активны против Candida spp. в составе биопленки. Поэтому при невозможности удаления внутрисосудистых, перитонеальных и других катетеров следует использовать эхинокандины.

Факторы риска. У взрослых: использование ЦВК, применение антибиотиков, ИВЛ, тяжелое состояние больного (медиана APACHE II – 13, SOFA – 6), хирургическое лечение или перфорация ЖКТ, панкреатит, полное парентеральное питание, сахарный диабет, новообразования, хроническая почечная недостаточность. Инвазивный кандидоз чаще развивается у мужчин старшего возраста.

У новорожденных: недоношенность (менее 29 нед); масса тела при рождении менее 1500 г; низкий показатель по шкале Апгар; использование ЦВК, ИВЛ, применение антибиотиков из групп карбапенемов и цефалоспоринов III поколения, абдоминальная хирургия, некротизирующий энтероколит. Частота инвазивного кандидоза при сроке гестации 23–24 нед составляет 10–20%, 25–27 нед – 5–10%, более 28 нед – менее 5%. У новорожденных с массой тела < 750 г частота инвазивного кандидоза более 10%, 750–1000 г – 5–10%, > 1000 г – менее 5%.

У доношенных новорожденных с нормальной массой тела инвазивный кандидоз возникает очень редко.

У детей факторы риска сходны с таковыми у взрослых.

До 10% всех случаев кандидемии и ОДК связаны со вспышками внутрибольничной инфекции, что может потребовать дополнительных мероприятий (выявления источника инфицирования, обследования рук медицинского персонала и пр.).

Клинические проявления. Возбудители и факторы риска развития кандидемии и ОДК совпадают. Клинические проявления кандидемии и ОДК, обусловленных разными Candida spp., существенно не различаются.

Клинические признаки кандидемии неспецифичны и не отличаются от симптомов бактериального сепсиса. Рефрактерное к применению антибактериальных ЛС повышение температуры тела > 38 °C выявляют у 82% больных, синдром полиорганной недостаточности – у 48%, ДВС – у 13%.

Острый диссеминированный кандидоз возникает в результате гематогенного распространения Candida spp. в организме. При ОДК возможно поражение практически всех органов и тканей, но наиболее часто в патологический процесс вовлекаются кожа и подкожная клетчатка, головной мозг, органы зрения, почки, сердце, а также легкие.

Поражение кожи и подкожной клетчатки возникает у 2–10% больных с кандидемией и характеризуется появлением папулезной сыпи диаметром 0,5– 1,0 см или развитием подкожных абсцессов.

Поражение ЦНС развивается у 2–10% больных с ОДК – см. 2.6.

Поражение органов зрения (кандидозный хориоретинит и эндофтальмит) развивается у 1–10% пациентов с кандидемией (см. 2.9). Поэтому при выявлении кандидемии показана офтальмоскопия с расширением зрачка во время первичного обследования больного и оценки эффективности лечения.

Поражение почек возникает у 1–10% больных с кандидемией и обычно сопровождается развитием микроабсцессов. У больных возникают лихорадка, озноб, боль в пояснице или животе, изменения в анализах мочи. Острая почечная недостаточность развивается у 5–15% больных с кандидемией.

Кандидозный эндокардит развивается у 1–10% больных с кандидемией, миокардит или перикардит возникают реже – см. 2.8.

Поражение легких – см. 2.7.

У новорожденных с экстремально низкой массой тела при рождении в зависимости от времени инфицирования выделяют врожденный и приобретен- ный кандидоз. Врожденный кандидоз диагностируют с первых часов от рождения до 6 сут. Врожденный кандидоз – результат трансплацентарного или вертикального (восходящего) инфицирования плода. Клинически врожденный и приобретенный кандидоз может проявляться не только как поражение кожи и слизистых оболочек, но и как кандидемия, ОДК и инвазивный кандидоз различных органов. Кандидоз кожи и слизистых оболочек обычно диагностируют на второй неделе жизни (диапазон от 6-го до 14-го дня) с частотой от 6 до 8%. Кандидоз кожи клинически выглядит как эритематозная диффузная сыпь, похожая на поверхностный ожог, а поражение слизистых оболочек – как острый псевдомембранозный кандидоз полости рта. Кандидемию и ОДК обычно выявляют в период от 15 до 33 первых дней жизни. Основные клинические проявления кандидемии и ОДК неспецифичны, не отличаются от бактериального сепсиса. Характерна высокая частота кандидозного менингита (15–20%) и почек (10– 35%), реже поражаются другие органы.

У детей клинические проявления кандидемии и ОДК сходны с таковыми у взрослых.

Прогноз. Установлено, что при возникновении кандидемии и ОДК вероятность летального исхода у больных во время госпитализации увеличивается в 1,8–2,5 раза.

По данным исследования КРИТ, в российских ОРИТ общая летальность взрослых пациентов в течение 30 сут после выявления кандидемии и ОДК составила 57%. Установлено, что общая летальность достоверно снижается при начатой в первые 24 ч антифунгальной терапии и удалении (замене) ЦВК, а прогностически неблагоприятным является показатель APACHE II более 15.

У недоношенных новорожденных общая летальность в течение 30 сут после выявления кандидемии и ОДК составляет 20–40%. Прогностически неблагоприятными факторами являются поражение ЦНС и позднее начало терапии.

Вид возбудителя также имеет прогностическое значение Например, кандидемия и ОДК, обусловленные C. tropicalis, C. glabrata и C. albicans, отличаются более высокими показателями летальности по сравнению с C. parapsilosis.

Диагностические мероприятия у больных с факторами риска и предполагаемыми клиническими признаками кандидемии и ОДК следует проводить незамедлительно.

Основной метод диагностики кандидемии и ОДК – посев крови и других стерильных в норме субстратов. Следует учитывать, что диагностическая чувствительность посевов крови – 50–75%, поэтому ежедневно следует проводить от 2 до 4 посевов крови. При этом у взрослых объем исследуемой крови должен быть 40–60 мл/сут, у детей <2 кг: 2–4 мл/сут; от 2 до 12 кг: 6 мл/сут; от 12 до 36 кг: 20 мл/сут. При высоком риске кандидемии и ОДК такие посевы следует проводить ежедневно. Продолжительность инкубации должна быть не менее 5 сут.

Следует определить род и вид микромицета, выделенного из крови и других стерильных в норме субстратов (до 5% возбудителей фунгемии – не Candida), поскольку от этого зависит выбор противогрибкового ЛС. Для определения чувствительности возбудителей к антимикотикам in vitro следует использовать референтные или коммерческие тесты с доказанной эффективностью.

При микроскопии материала из очага поражения нужно использовать окраску калькофлюором белым, при гистологическом исследовании – по Гомори–Грокотту.

Совместное определение маннана и антиманнановых антител в сыворотке крови (Platelia Candida Antigen Plus (Ag PlusTM) и Antibody Plus (Ab PlusTM, Bio-Rad Laboratories) является вспомогательным методом диагностики. Для повышения эффективности необходимы повторные исследования. Эффективность этих тестов у детей и новорожденных не определена.

Эффективные методы ПЦР-диагностики инвазивного кандидоза не разработаны. Диагностическое значение высокого уровня фибриногена и прокальцитонина в сыворотке крови не определено. Повышение уровня С-реактивного белка неспецифично.

Необходимо оценить распространенность патологического процесса и выявить очаги диссеминации, поскольку от этого зависит выбор противогрибкового ЛС.

Методы диагностики:

Критерии диагностики:

Лечение. Антифунгальная терапия должна быть начата незамедлительно, не позднее 24 ч после выявления Candida spp. в крови и других стерильных в норме субстратах (A II).

Основными препаратами для лечения инвазивного кандидоза являются эхинокандины (анидулафунгин, каспофунгин и микафунгин), преимущество которых по сравнению с триазолами (вориконазол, флуконазол) и полиенами (амфотерицин В, липидный комплекс амфотерицина В) доказано в РКИ.

Итраконазол и позаконазол не используют в связи с вариабельной биодоступностью при приеме внутрь. При назначении противогрибковых ЛС необходимо учитывать результаты локальных эпидемиологических исследований.

В течение первых 24 ч с момента выявления кандидемии необходимо удалить или заменить (не по проводнику) все внутрисосудистые катетеры (A II). Если это сделать невозможно, следует использовать активные против Candida в составе биопленки эхинокандины, а не азольные ЛС (B II).

Важным компонентом лечения является устранение или уменьшение выраженности факторов риска (отмена или снижение дозы ГКС и иммуносупрессоров, компенсация сахарного диабета и др.).

Выбор противогрибкового препарата зависит от возраста больного.

У взрослых препараты выбора – анидулафунгин, каспофунгин и микафунгин, при назначении которых следует учитывать особенности фармакокинетики и лекарственные взаимодействия, также наличие печеночной недостаточности (см. табл. 2). После стабилизации состояния больного, определения вида возбудителя возможно пероральное назначение флуконазола или вориконазола в зависимости от чувствительности возбудителя (В II). Липидный комплекс амфотерицина В применяют как альтернативный препарат. Амфотерицин В не рекомендован в связи с низкой эффективностью и высокой токсичностью (D I). Комбинированную терапию не следует использовать в качестве стартовой (D II), ее приме- нение возможно при рефрактерном кандидозе ЦНС. У новорожденных большинство возбудителей чувствительно к эхинокандинам и флуконазолу, а нефротоксичность амфотерицина В ниже, чем у взрослых. Препаратами выбора являются амфотерицин В, микафунгин и флуконазол, при использовании последнего следует учитывать особенности фармакокинетики у недоношенных новорожденных (см. табл. 2). Флуконазол не назначают больным, ранее получавшим этот препарат профилактически. Липидный комплекс амфотерицина В применяют как альтернативный препарат.

У детей препаратами выбора также являются эхинокандины – каспофунгин и микафунгин. Необходимо учитывать особенности дозировки эхинокандинов и азольных ЛС.

Для оценки эффекта антифунгальной терапии рекомендовано проводить ежедневный посев крови до отрицательного результата (B III). Неэффективность лечения кандидемии и ОДК может быть обусловлена как резистентностью к антимикотику возбудителя, так и контаминацией внутрисосудистого и мочевого

катетера, протезов сосудов или клапанов сердца, сохраняющейся иммуносупрессией, а также наличием требующих хирургического лечения очагов диссеминации (эндокардита, флебита, абсцессов и пр.). Поэтому при неэффективности начального лечения назначают антимикотик другого класса с учетом вида и чувствительности возбудителя, проводят повторное обследование пациента для выявления очагов диссеминации (например, чреспищеводную эхокардиографию для исключения эндокардита), удаляют возможные источники инфекции и, при необходимости, проводят хирургическое лечение (B II).

Антифунгальную терапию продолжают не менее 14 дней после исчезновения всех клинических признаков инвазивного кандидоза и последнего выяв- ления Candida spp. при посеве крови и биосубстратов из очагов поражения (B II). Более продолжительное лечение необходимо при персистирующей нейтропении или иммуносупрессии.

После завершения лечения показано наблюдение в течение не менее двух месяцев для исключения возникновения поздних очагов гематогенной диссеминации, в т. ч. эндофтальмита и пр.

Выбор противогрибковых препаратов:

Взрослые Препараты выбора:

Альтернативные препараты:

Новорожденные Препараты выбора:

Альтернативный препарат:

Дети

Препараты выбора:

Альтернативные препараты:

Обычно развивается у больных в ХОРИТ или как осложнение перитонеального диализа. В российских ОРИТ кандидозный перитонит составляет 17% всех случаев инвазивного кандидоза. Летальность при кан- дидозном перитоните выше, чем при бактериальном.

Код по МКБ-10: В 37.0.

Возбудители: C. albicans (74%), C. glabrata (11%), C. krusei (5%), C. dubliniensis (5%).

Возбудители чувствительны к эхинокандинам и вориконазолу. В российских ОРИТ чувствительность к флуконазолу снижена у 25% возбудителей кандидозного перитонита.

Факторы риска: перфорация ЖКТ, хирургические операции на органах брюшной полости, инфицированный панкреонекроз, перитонеальный диализ.

Клинические проявления не имеют специфических признаков, за исключением отсутствия эффекта от антибактериальной терапии. У 90–100% больных отмечают резистентные к антибиотикам повышение температуры тела и другие признаки системной воспалительной реакции, а также наличие гнойного отделяемого из брюшной полости или помутнение диализата. Частота развития шока при кандидозном перитоните превышает 15%. Кроме того, характерна высокая частота кандидемии и гематогенной диссеминации с поражением различных органов и систем.

Диагностика основана на выявлении Candida spp. в перитонеальной жидкости. Серологические и ПЦР-методы диагностики не разработаны.

В ходе обследования необходимо исключить поражение других органов и систем.

Методы диагностики:

Критерии диагностики:

Лечение. Выбор препарата зависит от вида возбудителя и состояния больного (см. 2.4). Необходимо учитывать высокую частоту резистентности возбудителей кандидозного перитонита к флуконазолу. Поэтому вначале назначают эхинокандины, а флуконазол – только после стабилизации состояния больного и определения вида и чувствительно- сти Candida. Вориконазол применяют как альтернативный препарат.

Амфотерицин В не используют в связи с низкой эффективностью и высокой токсичностью. Интраперитонеальное введение амфотерицина В противопоказано в связи с высокой вероятностью развития химического перитонита.

Применение антимикотиков продолжают не менее двух недель после исчезновения клинических и лабораторных признаков перитонита.

Важные условия успешного лечения – хирургическое вмешательство, дренирование брюшной полости, а также удаление катетера для перитонеального диализа (В II).

Выбор противогрибковых препаратов:

Препараты выбора:

Альтернативные препараты:

Кандидозный менингит может быть проявлением ОДК или изолированным осложением у больных с соответствующими факторами риска.

Код по МКБ-10: В 37.5.

Возбудители. Основные: C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis, C. glabrata и C. krusei. Значительно реже – C. lusitaniae, C. guilliermondii и пр.

Возбудители кандидозного менингита in vitro чувствительны к эхинокандинам и амфотерицину В (см. табл. 3). В России к флуконазолу чувствительны 84% изолятов, выделенных из СМЖ, а к вориконазолу – 95%.

Факторы риска. Кандидозный менингит обычно развивается как осложнение кандидемии и ОДК. Частота его у недоношенных новорожденных с инвазивным кандидозом составляет 15–20%, у взрослых пациентов в российских ОРИТ – 2%. Изолированный кандидозный менингит может возникать у нейрохирургических больных с вентрикулоперитонеальными шунтами, редко – у инъекционных наркоманов.

Клинические проявления. Течение обычно затяжное, преобладают признаки гипертензионно-гидроцефального синдрома, очаговая симптоматика появляется позже.

Диагностика основана на выявлении Candida spp. в СМЖ. Серологические и ПЦР-методы диагностики не разработаны.

Обязательным является определение вида возбудителя и его чувствительности к антимикотикам.

При общеклиническом исследовании СМЖ выявляют умеренный плеоцитоз смешанного характера, белково-клеточную диссоциацию.

В ходе обследования необходимо исключить поражение вещества головного мозга, а также поражение других органов и систем.

Методы диагностики:

Критерии диагностики:

Лечение. При выборе антимикотика следует учитывать вид возбудителя и его чувствительность (см. 2.4), возраст пациента, а также фармакокинетику и фармакодинамику препарата.

У взрослых препаратами выбора являются вориконазол и флуконазол, которые хорошо проходят через ГЭБ. Уровень вориконазола в СМЖ у пациентов с грибковым менингитом составляет 50% концентрации в плазме крови, флуконазола – 52–85%. Кроме того, вориконазол создает высокие концентрации в веществе головного мозга. При назначении флуконазола необходимо учитывать возможную устойчивость возбудителя. Амфотерицин В (D II) и эхинокандины (D III) не рекомендованы для лечения кандидоза ЦНС у взрослых. При неэффективности стартовой терапии возможно применение комбинации азольных ЛС с флуцитозином.

У новорожденных используют флуконазол, амфотерицин В или липидный комплекс амфотерицина В. У детей лечение проводят как у взрослых с учетом педиатрических дозировок флуконазола и вориконазола. Продолжительность применения антимикотиков – не менее четырех недель после исчезновения всех признаков инфекции.

Важным условием успешного лечения является удаление катетеров, шунтов и т. п., а также коррекция внутричерепного давления (В II).

Выбор противогрибковых препаратов:

Взрослые:

Новорожденные:

Кандидозная пневмония обычно является проявлением ОДК. Изолированная кандидозная пневмония развивается очень редко, например при аспирации желудочного содержимого.

Выявление Candida spp. при микроскопии и посеве мокроты или БАЛ не является диагностическим критерием кандидозной пневмонии, а обычно свидетельствует о поверхностной колонизации бронхов или глотки.

Код по МКБ-10: В 37.1.

Другие названия: легочный кандидоз, инвазивный кандидоз легких.

Возбудители: C. albicans, C. tropicalis, C. glabrata и C. krusei.

Возбудители кандидозной пневмонии чувствительны in vitro к каспофунгину и амфотерицину В (см. табл. 3). В России к флуконазолу чувствительны 77% изолятов, выделенных из нижних дыхательных путей, а к вориконазолу – 97%.

Факторы риска: аспирация желудочного содержимого, длительный агранулоцитоз.

Кандидозная пневмония может быть первичной, например образовавшейся при аспирации возбудителя в легкие, или вторичной, возникшей в результате гематогенной диссеминации Candida spp. из другого источника. Первичная кандидозная пневмония возникает очень редко, вторичное по- ражение легких выявляют у 15–30% пациентов с ОДК.

Принципиально важно различать характеризующуюся высокой летальностью кандидозную пневмонию и значительно более безопасный поверхностный кандидоз трахеи и бронхов, а также обычно не требующую лечения поверхностную колонизацию дыхательных путей. Вместе с тем поверхностный кандидоз и колонизацию дыхательных путей нередко выявляют у больных инвазивным кандидозом.

Клинические проявления. Наиболее частыми клиническими признаками кандидозной пневмонии являются рефрактерная к антибиотикам широкого спектра фебрильная температура тела, кашель, одышка, боли в грудной клетке и кровохарканье. Нередко кандидозная пневмония протекает без выраженных клинических проявлений, поскольку больные находятся в тяжелом состоянии или им проводят ИВЛ. С другой стороны, у таких больных часто выявляют другие признаки ОДК, например перитонит, поражение почек и пр.

Прогноз. Летальность при кандидозной пневмонии у разных категорий больных составляет от 30 до 70%.

Диагностика кандидозной пневмонии сложна. Клинические и рентгенологические признаки неспецифичны и не позволяют отличить кандидозную пневмонию от бактериальной или другой микотической.

КТ легких – более эффективный метод диагностики, чем рентгенография, но проведение КТ может быть затруднено из-за тяжести состояния больного. При КТ легких очаги с нечеткими контурами выявляют у 80–100% больных, связанные с сосудами очаги – у 40–50%, альвеолярную инфильтрацию – у 60– 80%, симптом «воздушной бронхограммы» – у 40– 50%, инфильтрацию по типу «матового стекла» – у 20–30%, симптом «ореола» – у 10%.

Диагноз устанавливают при обнаружении Candida spp. в биоптате из очага поражения. Однако биопсия легкого может быть затруднена в связи с высоким риском кровотечения. Вторым критерием диагностики являются КТ- или рентгенографические признаки инвазивного микоза легких у больных с кандидемией или ОДК. Серологические и ПЦР-методы диагностики не разработаны.

Выявление Candida spp. при микроскопии и посеве мокроты или БАЛ обычно свидетельствует о поверхностной колонизации бронхов или глотки, не является диагностическим критерием кандидозной пневмонии и показанием для назначения противогрибковых ЛС.

Методы диагностики:

Критерии диагностики:

Лечение. Выбор препарата зависит от вида возбудителя и состояния больного (см. 2.4). Длительность терапии – не менее двух недель после исчезновения клинических и радиологических признаков инфекции.

Важным условием успешного лечения является устранение или снижение выраженности факторов риска (отмена или снижение дозы ГСК и иммуносупрессоров, коррекция нейтропении и пр.).

После завершения лечения показано наблюдение в течение не менее двух месяцев для исключения возникновения поздних очагов гематогенной диссеминации.

Выбор противогрибковых препаратов: Лечить как ОДК (см. 2.4).

Кандидозный эндокардит, перикардит и флебит обычно являются проявлением ОДК. Изолированный кандидозный эндокардит, перикардит и флебит развиваются редко, у больных с соответствующими факторами риска, например при длительном в/в применении ЛС или инъекционной наркомании.

Код по МКБ-10: В 37.6.

Возбудители: C. albicans, C. parapsilosis, C. glabrata, C. tropicalis и C. krusei. Значительно реже выявляют C. lusitaniae, C. guilliermondii, C. rugosa и пр.

Возбудители кандидозного эндокардита, перикардита и флебита чувствительны к эхинокандинам, могут быть резистентны к флуконазолу (см. табл. 3).

Факторы риска: кардиохирургия, инъекционная наркомания, другие факторы риска инвазивного кандидоза (см. 2.4).

Клинические проявления кандидозного и бактериального эндокардита сходны: выявляют аускультативную картину поражения клапанов, нарастающую сердечную недостаточность, резистентную к антибиотикам лихорадку. При Эхо-КГ на клапанах определяют крупные вегетации.

Перикардит и флебит возникают редко, не имеют клинических особенностей, за исключением отсутствия эффекта от проводимой антибактериальной терапии.

Диагностика основана на выявлении Candida spp. в материале из пораженных клапанов сердца, эндокарда и пр. Серологические методы диагностики не разработаны.

Кроме того, диагноз устанавливают при выявлении характерных признаков поражения сердечнососудистой системы у больных с кандидемией и ОДК.

В ходе обследования необходимо исключить поражение других органов и систем.

Методы диагностики:

Критерии диагностики:

Лечение. Основу лечения составляют хирургическое удаление инфицированных клапанов сердца, резекция пораженных участков периферических вен и перикарда в сочетании с длительным применением антимикотиков. Хирургическое лечение должно быть проведено в течение 1-й недели с момента выявления инфекции.

Обычно назначают эхинокандины, после достижения клинического эффекта и эрадикации возбудителя из крови – флуконазол или вориконазол в зависимости от вида возбудителя и чувствительности in vitro (см. 2.4). Продолжительность применения антимикотиков обычно составляет от 2 до 12 мес, не менее 6 нед после хирургического лечения. После завершения лечения показано наблюдение за больными в течение не менее года.

При невозможности удаления пораженных клапанов необходима пожизненная профилактика рецидива флуконазолом.

Выбор противогрибковых препаратов:

Препараты выбора:

Альтернативные препараты:

Обусловленное Candida spp. воспаление внутренних оболочек глаза с частым поражением стекловидного тела, обычно является проявлением ОДК. Изолированный кандидозный хориоретинит или эндофтальмит развиваются редко, например при длительном в/в применении ЛС или инъекционной наркомании.

Код по МКБ-10: В 37.0.

Возбудители: C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis, C. glabrata и C. krusei.

Возбудители чувствительны к эхинокандинам, могут быть резистентны к флуконазолу (см. табл. 2).

Факторы риска: см. раздел 2.4, а также длительное в/в применение ЛС, инъекционная наркомания.

Клинические проявления. Кандидозный хориоретинит и эндофтальмит обычно развиваются как осложнение у 1–10% больных ОДК. Основные жалобы: снижение остроты зрения, боль в глазу, умеренный отек век и конъюнктивы. При осмотре выявляют отек роговицы, гипопион или фибринозный экссудат в передней камере, бело-желтые очаги с нечеткими краями на сетчатке, очаговое или диффузное помутнение стекловидного тела. Прогрессирование может привести к панофтальмиту, потере глаза, а также поражению ЦНС.

Диагноз обычно устанавливают при выявлении характерных изменений при офтальмоскопии у больных с кандидемией и ОДК. Реже выявляют изолированное поражение органов зрения. В этих случаях показано обследование для выявления очагов диссеминации в других органах.

Серологические и ПЦР-методы диагностики не разработаны.

Методы диагностики:

Критерии диагностики:

Лечение. Основу лечения составляет длительное применение антимикотиков, при поражении стекловидного тела эффективно локальное введение антимикотиков и хирургическое лечение. Продолжительность применения антимикотиков обычно составляет от 6 до 12 нед.

Выбор препарата зависит от вида возбудителя и состояния больного (см. 2.4). Кроме того, следует учитывать, что высокую концентрацию в стекловидном теле создают только вориконазол, флуконазол и флуцитозин. Препарат выбора – вориконазол. Флуконазол используют с учетом чувствительности возбудителя.

Обычный и липидный комплекс амфотерицина В применяют в сочетании с флуцитозином.

Концентрация эхинокандинов в тканях глаза низкая, их не используют для лечения кандидозного хориоретинита и эндофтальмита (D II).

При поражении стекловидного тела (эндофтальмит) используют интравитреальное введение амфотерицина В 5–10 мкг (B II) или вориконазола 100 мкг (B III) в 0,1 мл воды для инъекций.

Выбор противогрибковых препаратов:

Препараты выбора:

Альтернативные препараты:

Эмпирическую антифунгальную терапию проводят больным с предполагаемыми клиническими признаками инвазивного кандидоза до его лабораторного подтверждения. Основанием для эмпирического применения антимикотиков является очень высокая летальность при инвазивном кандидозе, а также относительно низкая эффективность и значительная продолжительность диагностики.

Показания к эмпирическому назначению антимикотиков у больных в ОРИТ четко не определены. Поэтому принципиальное значение имеет выполнение диагностических исследований перед назначением антимикотиков (см. 2.4).

При выборе антимикотика следует учитывать локальную эпидемиологическую ситуацию. В России к флуконазолу in vitro чувствительны 73–76% изолятов Candida spp., выделенных в хирургических отделениях и ХОРИТ. Кроме того, при выборе препарата следует учитывать вид возбудителя, выделенного из нестерильных субстратов (см. 2.4).

Препараты выбора – анидулафунгин, каспофунгин и микафунгин, при назначении которых следует учитывать особенности фармакокинетики и лекарственные взаимодействия, а также наличие печеночной недостаточности (см. таб. 2).

Применение флуконазола возможно, если состояние пациента стабильное, азольные антимикотики не назначали профилактически, чувствительность in vitro выделенных в ОРИТ изолятов Candida spp. к флуконазолу превышает 80%.

Длительность терапии составляет не менее пяти дней после нормализации температуры тела и исчезновения других возможных признаков инвазив- ного кандидоза.

Показания к терапии

Сочетание следующих признаков:

Выбор противогрибковых препаратов:

Препараты выбора:

Альтернативные препараты:

Применение антимикотиков для первичной профилактики ИМ показано только пациентам с высоким (не менее 10%) риском возникновения этого осложнения.

Установлено, что частоту ИМ снижает профилактическое назначение только системных антимикотиков (например, флуконазола) в адекватных дозах, а п/о назначение неабсорбируемых пероральных полиенов (нистатина, натамицина) неэффективно (D I).

В настоящее время в РКИ доказана эффективность антифунгальной профилактики у некоторых категорий хирургических пациентов в ОРИТ, реципиентов после трансплантации органов, а также новорожденных с массой тела менее 1500 г.

Профилактическое применение малых доз флуконазола, а также антифунгальная профилактика в группах больных с низким рисском ИМ не только бесполезны, но и вредны, поскольку приводят к НПР и лекарственным взаимодействиям, способствуют селекции резистентных к противогрибковым препаратам штаммов Candida spp., а также увеличивают стоимость лечения.

Кроме применения антимикотиков важными условиями снижения частоты ИМ являются строгое соблюдение правил инфекционного контроля, в т. ч. тщательное мытье рук, оптимальный уход за сосудистыми и мочевыми катетерами, а также адекватное применение антибактериальных ЛС.

Первичная профилактика поверхностного кандидоза не показана.