Грипп в эпоху пандемии COVID-19 : руководство для врачей

Пшеничная Наталья Юрьевна — доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по клинико-аналитической работе ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора; профессор кафедры инфекционных болезней ФУВ ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»

Попов Александр Федорович — доктор медицинских наук, профессор кафедры инфекционных болезней ФГБОУ ВО «Тихоокеанский государственный медицинский университет» Минздрава России; профессор департамента ординатуры и дополнительного образования Школы медицины ФГАОУ ВО «Дальневосточный федеральный университет»

Бурцева Елена Ивановна — доктор медицинских наук, руководитель лаборатории этиологии и эпидемиологии гриппа, заместитель руководителя Центра экологии и эпидемиологии гриппа Института вирусологии им. Д.И. Ивановского ФГБУ «Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России, Национальный центр по гриппу, сотрудничающий с Всемирной организацией здравоохранения

Мескина Елена Руслановна — доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник, заведующая отделением детских инфекций отдела терапии, профессор кафедры педиатрии ФУВ ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского, главный специалист Минздрава Московской области по инфекционным болезням у детей

Яцышина Светлана Борисовна — кандидат биологических наук, заведующая лабораторией молекулярной диагностики и эпидемиологии инфекций дыхательных путей ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора, руководитель референс-центра по мониторингу за возбудителями инфекций верхних и нижних дыхательных путей Роспотребнадзора

Несмотря на бушующую с 2020 г. пандемию COVID-19, грипп по-прежнему остается одной из самых актуальных респираторных инфекций, обладающих пандемическим потенциалом. Возможно, лишь только на время по тяжести клинических проявлений, осложнениям, летальным исходам грипп уступил первое место новому коронавирусу SARS-CoV-2. Упоминания о гриппе берут начало со времен Гиппократа, который в 412 г. до н.э. описал симптомы заболевания, сходные с клиническими проявлениями гриппа. Только за прошлый век и начало текущего человечество пережило четыре пандемии этой инфекции, сопровождавшиеся высокой летальностью и большим материальным уроном для общества. Вопреки достигнутым в последние десятилетия успехам в проведении ежегодных вакцинаций от сезонного гриппа, высокая изменчивость вирусов всегда несет риски снижения эффективности вакцин в случае появления новых штаммов вируса, антигены которых еще не успели включить в состав вакцин грядущего эпидемического сезона. Хотя по вопросу вакцинации от гриппа достигнуты значительные успехи, связанные с совершенствованием технологии производства, повышением иммуногенных свойств, переходом на четырехвалентные вакцины, проблему нельзя считать окончательно решенной. Именно поэтому наряду с разработкой универсальной вакцины, содержащей антигены консервативных фрагментов вируса и обладающей хорошими иммуногенными свойствами, продолжаются разработки новых этиотропных препаратов, действующих на различные этапы жизненного цикла вируса. Существуют определенные риски заболеваний, вызванных зоонозными вирусами гриппа; особую опасность таит в себе высокопатогенный грипп птиц А (H5N1), так как летальность от него у человека превышает 50%. Пока для зоонозных вирусов гриппа организм человека является «биологическим тупиком», но вероятность преодоления межвидового барьера, адаптации вируса в организме человека и приобретения им свойства легко передаваться от человека к человеку всегда существует. В любой момент миру может грозить пандемия гриппа со значительно более серьезными последствиями, чем пандемия COVID-19. Вот почему наблюдение за вирусами гриппа осуществляют на глобальном уровне с помощью разветвленной сети национальных референс-центров по гриппу, где также проводят оценку чувствительности циркулирующих вирусов гриппа к существующим средствам этиотропной терапии, мониторинг эффективности вакцинации.

Грипп, как и раньше, представляет собой серьезную проблему здравоохранения всех стран, которую, вероятно, не удастся решить в ближайшем будущем. На текущий момент для любого практикующего врача важны принципы дифференциальной и лабораторной диагностики и лечения пациентов с гриппом на основе знаний об иммунопатогенезе этого заболевания, особенностях терапии отдельных групп пациентов, а также современные подходы к специфической и неспецифической профилактике этой инфекции.

^♠ — торговое наименование лекарственного средства

^℘ — лекарственное средство не зарегистрировано в Российской Федерации

АЛТ — аланинаминотрансфераза

АСТ — аспартатаминотрансфераза

АТХ — анатомо-терапевтическо-химическая классификация

ВИЧ — вирус иммунодефицита человека

ВОЗ — Всемирная организация здравоохранения

ГПЗ — гриппоподобное заболевание

ДВС-синдром — синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания

ДИ — доверительный интервал

ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота

ЖГВ — живая гриппозная вакцина

ИВЛ — искусственная вентиляция легких

ИГВ — инактивированная гриппозная вакцина

ИФН — интерферон

ИХА — иммунохроматографический анализ

МАНК — методы амплификации нуклеиновых кислот

МФА — метод флуоресцирующих антител

НПВС — нестероидные противовоспалительные средства

ОИТ — отделение интенсивной терапии

ОРВИ — острая респираторная вирусная инфекция

ОРДС — острый респираторный дистресс-синдром

ОРЗ — острое респираторное заболевание

ОРИ — острая респираторная инфекция

ОТ-ПЦР — полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией

ПЦР — полимеразная цепная реакция

ПЦР-РВ — полимеразная цепная реакция в режиме реального времени

РГА — реакция гемагглютинации

РНК — рибонуклеиновая кислота

РТГА — реакция торможения гемагглютинирующей активности

СОЭ — скорость оседания эритроцитов

ТОРИ — тяжелая острая респираторная инфекция

ЦНС — центральная нервная система

CDC — Центр по контролю и профилактике заболеваний США (Centers for Disease Control and Prevention)

COVID-19 — коронавирусная инфекция 2019 г. (от англ. COronaVIrus Disease 2019)

FiО₂ — фракция кислорода во вдыхаемой газовой смеси

HA — гемагглютинин (от англ. hemagglutinin)

Ig — иммуноглобулин (от англ. immunoglobulin)

IL — интерлейкин (от англ. interleukin)

NA — нейраминидаза (от англ. neuraminidase)

NASBA — метод изотермической амплификации нуклеиновых кислот (от англ. nucleic acid sequence-based amplification)

NP — нуклеопротеин (от англ. nucleoprotein)

OR — отношение шансов (от англ. odds ratio)

p — уровень значимости

p_аO₂ — парциальное давление кислорода

RNP — рибонуклеопротеин (от англ. ribonucleoprotein)

SARS-CoV-2 — коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома 2, вызывающий COVID-19 (от англ. severe acute respiratory syndrome-related coronavirus-2)

SpO₂ — уровень насыщения крови кислородом

TNFα — фактор некроза опухоли альфа (от англ. tumor necrosis factor-alpha)

Грипп остается серьезной проблемой для систем здравоохранения всех стран мира, несмотря на достижения современной медицинской науки и успехи в лечении. Непредсказуемость мутаций вирусов гриппа, постоянно существующая угроза возникновения пандемии гриппа диктуют необходимость постоянного эпидемиологического надзора за этой инфекцией, включая молекулярно-генетический мониторинг. Смена циркулирующих штаммов вирусов обязывает ежегодно обновлять состав противогриппозных вакцин. Серьезные, иногда фатальные, осложнения гриппа требуют своевременной постановки диагноза и начала противовирусной терапии, позволяющей их избежать. Особого внимания со стороны медицинских работников требуют пациенты, входящие в группу риска по тяжелому, осложненному течению гриппа. Пандемия COVID-19 на время подвинула грипп с главенствующей его роли среди других острых респираторных вирусных инфекций по частоте тяжелых форм и летальных исходов. Однако пандемия завершается, и грипп возвращается на свое место, смещая SARS-CoV-2 c пьедестала лидера среди респираторных вирусов, а вместе с этим должно вернуться понимание того, что грипп — это совсем иная, отличная от COVID-19, инфекция, требующая других подходов к этиотропной и патогенетической терапии. Переосмысление подходов к ведению пациентов с респираторными инфекциями в связи с возвращением гриппа позволит избежать ошибок при оказании медицинской помощи. Вопросам этиологии и эпидемиологии, патогенеза, дифференциальной и лабораторной диагностики, терапии неосложненных и осложненных форм, специфической и неспецифической профилактики гриппа, в том числе и в группах риска, а также особенностям коинфекции гриппа и COVID-19 посвящена эта книга, основанная как на мировых достижениях в этой области, так и на собственном многолетнем опыте работы авторов с этой инфекцией.

Вирионы вируса гриппа представляют собой частицы сферической формы диаметром 80–120 нм и содержат сегментированную, линейную, негативную (комплементарную) однонитчатую рибонуклеиновую кислоту (РНК), на долю которой приходится 1–5% массы вириона (рис. 1-1, см. цв. вклейку).

Число сегментов РНК различно: восемь — у вирусов гриппа А и В, семь — у вирусов гриппа С и D. По современным данным, сегменты РНК кодируют до 17 вирусных белков, основная часть которых входит в состав вириона, а некоторые белки присутствуют только в зараженной клетке, то есть являются неструктурными (см. рис. 1-1 на цв. вклейке) [1].

На поверхности вириона различают «шипы» двух его белков — гемагглютинина (hemagglutinin, HA) и нейраминидазы (neuraminidase, NA). Основные функции HA связывают с прикреплением и проникновением, в частности, специфичностью к сиаловым рецепторам на поверхности клетки-хозяина, слиянием вирусной частицы с эндосомальной мембраной и освобождением генетического материала. Со структурой HA связывают эффективность активности умифеновира [2].

Нейраминидаза (NA) — антиген и фермент, препятствует агрегации вновь образованных вирионов и их дальнейшему распространению. С последним белком связаны разработки дизайна препаратов с антинейраминидазной активностью (осельтамивира, занамивира и Перамивира^℘ ).

Основу вирусной оболочки составляет мембранный белок M1, который играет существенную роль в сборке и почковании вируса гриппа. Трансмембранный М2-белок функционирует как ионный канал для снижения рН внутри вирусной частицы на ранних стадиях вирусной инфекции, что необходимо для высвобождения вирусного генома в цитоплазму зараженной клетки. Со структурой и свойствами М2-белка связывают чувствительность вирусов гриппа к препаратам адамантанового ряда (амантадина, римантадина).

Внутри вириона находится рибонуклеопротеин (ribonucleoprotein, RNP), который содержит сегменты РНК (ribonucleic acid, RNA), связанные с нуклеопротеином (nucleoprotein, NP) и белками полимеразного комплекса (PA, PB1/PB1-F2 и PB2), ответственными за преодоление межвидового барьера и индукцию апоптоза. Подавление функции фермента RNP-полимеразы связывают со специфической активностью противогриппозного препарата балоксавир марбоксил [3].

Один из сегментов РНК кодирует два неструктурных белка — NS1 и NS2/NEF, участвующих в подавлении индукции интерферона (ИФН).

Классификация вируса гриппа. Четыре из семи родов семейства Ortomyxoviridae объединяют все известные на сегодняшний день типы вируса гриппа — Alfainfuenzavirus (грипп типа А), Betainfluenzavirus (грипп типа В), Gammainfluenzavirus (грипп типа С) и Deltainfluenzavirus (грипп типа D), напоминающих друг друга морфологически, но различаемых по антигенным свойствам внутренних белков (NP и М) [1].

Вирус гриппа типа А имеет достаточно широкий круг восприимчивых хозяев (человек, птицы водного и околоводного пространства, свиньи, лошади, тюлени, летучие мыши), способен вызывать ежегодные эпидемии и крайне редко принимать форму пандемического распространения.

Вирусы гриппа типа А подразделяют на подтипы, основываясь на антигенных свойствах поверхностных белков HA и NA. В настоящее время выделяют 18 подтипов HA (H1–H18) и 11 подтипов NA (N1–11), которые не дают серологических перекрестных реакций. Сочетание HA и NA вируса гриппа А определяет его подтип. В настоящее время лишь три подтипа вируса гриппа A человека — A (H1N1)/A (H1N1)pdm09, A (H2N2) и A (H3N2) были способны вызвать крупные пандемии, сменяя друг друга с последующим периодом устойчивой эпидемической активности [1]. Интересным является факт, что с появлением нового подтипа вируса гриппа А старый вариант «уходил» из циркуляции среди людей; исключение составил вирус гриппа A (H3N2) в 1977 г., который с возвратом в циркуляцию вируса гриппа A (H1N1) продолжает циркулировать и в настоящее время.

Известны вирусы гриппа птиц подтипов A (H5N1) и A (H7N9), которые могут инфицировать людей без последующей устойчивой передачи контактным лицам, но при этом способные вызывать тяжелые формы заболевания с летальными исходами до 60% [4–6]. Помимо данных подтипов, вирусы гриппа птиц А (H5N6), A (H5N8), А (H6N1), А (H7N2), А (H7N3), А (H7N4), А (H7N7), А (H9N2), А (H10N3) и вирусы гриппа свиней A (H1N1)v, A (H1N2)v и A (H2N3)v также способны передаваться от птиц и свиней к человеку при относительно тесных контактах, вызывая заболевания.

Вирус гриппа типа В имеет ограниченный круг восприимчивых хозяев и способен инфицировать человека (описаны случаи у собак, свиней, тюленей), при этом штаммы вируса гриппа типа В практически ежегодно участвует в эпидемических подъемах заболеваемости, циркулируя совместно с вирусом гриппа типа А. В конце 1980-х годов произошло разделение вируса гриппа типа В на две эволюционные линии, получившие названия по их «родоначальникам» — линия В/Виктория-подобных и линия В/Ямагата-подобных, которые не имеют между собой перекреста по антигенным и генетическим свойствам, что стало основанием для конструирования четырехвалентных вакцин [1].

Вирус гриппа типа С вызывает только редкие спорадические случаи заболевания в основном у детей и не представляет эпидемической значимости [1].

Вирус гриппа типа D инфицирует преимущественно крупный рогатый скот и другие виды небольших жвачных животных [7], крайне редко — свиней и лошадей [8]. Серологические исследования выявили наличие специфических антител к этому типу вируса у людей, контактирующих с крупным рогатым скотом [9].

Таким образом, с 2009 г. эпидемическую актуальность для человека представляют четыре вируса гриппа: A (H1N1)pdm09, A (H3N2), В/Виктория- и В/Ямагата-подобные.

Систематика. Согласно международной номенклатуре обозначение штамма вируса гриппа, выделенного от человека, включает тип (А, В и С)/место изоляции/лабораторный номер/год изоляции (подтип или эволюционную линию), например: А/Калифорния/7/2009(H1N1)pdm09, А/Москва/10/1999/(H3N2), В/Вашингтон/02/2012 (линия В/Викто-рия-подобных), В/Пхукет/3073/2013 (линия В/Ямагата-подобных).

Изменчивость вирусов гриппа. Вирусы гриппа человека подвержены изменениям, которые приводят к формированию новых антигенных вариантов с сохранением того же подтипа (дрейф-варианты) или появлением нового подтипа (шифт-варианты).

Дрейф-варианты характерны для всех типов/подтипов вируса гриппа, которые отличаются в основном по свойствам поверхностных белков (HA и NA) за счет появляющихся в их структуре мутаций (замены аминокислот, вставки, делеции). Одинаковый дрейф-вариант способен вызвать заболевание, преодолев иммунитет, полученный от предыдущего штамма после перенесенного заболевания или вакцинации. С дрейфовой изменчивостью вирусов гриппа связывают ежегодные эпидемии и высокую восприимчивость всех возрастных групп населения. Необходимо также отметить, что дрейфовая изменчивость для разных типов/подтипов вируса гриппа различается и может проявлять себя в течение эпидемического сезона [характерно для A (H3N2)] или нескольких лет (характерно для вируса гриппа В) и является основанием для выработки ежегодных рекомендаций по составу гриппозных вакцин для стран Северного и Южного полушарий [10].

Появление нового подтипа вируса гриппа А, шифт-варианта, связывают с разными механизмами: адаптацией вируса гриппа птиц или других животных к организму человека [пример пандемии 1918 г. — A (H1N1)] или реассортацией, предполагающей обмен генами между вирусами разных хозяев, чаще человека и птиц [примеры пандемий 1957 г. — A (H2N2) и 1968 г. — A (H3N2)], и генетических линий вирусов гриппа свиней [пример пандемии 2009 г. — A (H1N1)pdm09] [11].

Факторы патогенности. Вирус гриппа типа А, начинающий пандемический цикл, или вирус гриппа В (появление новой эволюционной линии) характеризуются высокой эпидемической активностью и вирулентностью, чаще всего обусловлены обновлением/заменой в структуре вируса гемагглютинина и/или нейраминидазы, более редко — внутренних белков. Однако отмечено, что такие новые варианты, «родоначальники» циклов, не способны к продолжительной циркуляции без изменения антигенных свойств с прогрессирующим снижением ее соответствия особенностям специфического коллективного иммунитета. С каждой последующей эпидемией возрастает гетерогенность популяции вируса, причем у единичных штаммов могут выявляться признаки (антигенная структура, чувствительность к рецепторам восприимчивых клеток и ингибиторам сыворотки, инфекционная активность и др.), не свойственные большинству ее представителей. Не всегда вирус в своем эволюционном развитии может устойчиво «закрепить» какой-либо признак [как примеры — реассортация генов между штаммами вирусов гриппа A (H1N1) и A (H3N2), эволюционными линиями вируса гриппа В; резистентность к препаратам с антинейраминидазной активностью].Особый интерес представляет вирус гриппа

A (H1N1)pdm09, вызвавший пандемию 2009 г. В период 12-летней циркуляции он доминировал в этиологии эпидемий 5 раз (2009–2010, 2010–2011, 2012–2013, 2015–2016, 2017–2022), и именно в эти сезоны регистрировали более высокую смертность от пневмоний, этиологически связанных с этим вирусом. На фоне относительно стабильных антигенных свойств циркулирующих штаммов вируса гриппа A (H1N1)pdm09 результаты генетических исследований показали, что вирулентность штаммов, выделенных из аутопсийных материалов, связана с мутацией в рецептор-связывающем сайте гемагглютинина (с заменой аспарагиновой кислоты на глицин или аспарагин в 222/223 позиции). Вирус в этом случае получает специфичность к α2,3-рецепторам клеток респираторного тракта нижних отделов респираторного тракта, что приводит к развитию тяжелой вирусной пневмонии [12, 13]. С аминокислотной заменой S328I/F в сайте протеолиза HA связывают приобретением вирусом нейровирулентных свойств; заменой E627K в полимеразном белке PB2 — повышением репликативного потенциала вируса при пониженной температуре и ростом вирулентности; заменами Е14–F55 — усилением контагиозности и заменой Е125D — противодействием активности ИФН и других интерлейкинов (IL), индукции апоптоза.

Другим примером может служить вирус гриппа A (H3N2), циркулирующий с 1968 г. С того момента вирус подвергался дрейфовой изменчивости наиболее часто по сравнению с другими типами/подтипами вируса гриппа. В последние годы отмечена гетерогенность его популяции, представленная одновременной циркуляцией представителей разных генетических групп (различия по аминокислотным заменам в HA), отличающихся и по антигенным свойствам. Например, в 2016–2017 гг. это А/Гонконг/4801/2014 (группа 3С.2а), А/Бальзано/7/2016 (группа 3С.2а1, доминирующий), A/Швейцария/9715293/2013 (группа 3с.3а); в 2021–2022 гг. популяция вируса была представлена А/Камбоджа/е826360/2020 (группа 3C.2а1b.2a.1) и А/Дарвин/9/2021 (группа 3C.2а1b.2a.2), последний из которых доминировал в эпидемическом сезоне и представлял собой новый дрейф-вариант. Это позволяет штаммам преодолевать поствакцинальный иммунитет и быть причиной высокой заболеваемости, тяжелых и летальных форм.

Отдельные мутации во внутренних генах вирусов гриппа могут также привести к изменению вирулентности, репликативной способности, адаптации к новым хозяевам. Достоверно доказана роль белков полимеразного комплекса (PB1, PB2 и PA) пандемических вирусов гриппа A (H2N2), A (H3N2) и A (H1N1)pdm09, позволивших им преодолеть межвидовой барьер и приобрести способность передаваться от человека к человеку [1, 13].

Устойчивость в окружающей среде. Вирусы гриппа могут распространяться до 3–4 м при чихании и кашле больного человека. Устойчивость увеличивается по мере снижения температуры и влажности окружающей среды. Например, при комнатной температуре вирусы гриппа сохраняют свою жизнеспособность до 15–48 ч (зависит от состава предметов); при +4 °C (в бытовом холодильнике) — до 7 сут, при низких температурах, особенно глубоком замораживании (–70 °C или в жидком азоте) — десятки лет. Коллекции штаммов вирусов гриппа обычно хранят в высушенном состоянии при температуре +4 °C. Вирусы гриппа чувствительны к нагреванию (более 56 °C), небольшим концентрациям хлора, озона и ультрафиолетовому облучению.

Резервуар и источник инфекции. Вирусы гриппа человека типов А, В и С относят к типичным антропонозам, при этом основным источником инфекции является больной человек с клинически манифестированными и стертыми формами заболевания. Путь передачи инфекции — воздушно-капельный. При выполнении процедур, при которых может происходить генерация аэрозолей (интубация, бронхоскопия и др.), возможен также воздушно-пылевой (аэрозольный) путь передачи вируса.

Риск инфицирования окружающих людей определяют два фактора: количество вируса в слизи верхних дыхательных путей и выраженность катарального синдрома. В остром периоде вирус накапливается в эпителиальных клетках дыхательных путей в больших концентрациях — до 104 тканевых цитопатогенных доз (ТЦД₅₀ ) в 1 мл слизи, в то время как для заражения достаточно несколько капель носоглоточного отделяемого. Средняя продолжительность выделения вирусов может составить до 7–10 сут, максимальные сроки — до 25 сут. Максимальная заразность наблюдается в первые дни болезни, когда при кашле и чихании с капельками слизи вирусы интенсивно выделяются во внешнюю среду.

Длительное выделение вируса наблюдали у больных с тяжелыми формами гриппозной инфекции, а также при формировании резистентности к противовирусным препаратам на фоне проводимой терапии.

Известным фактом является то, что в природе резервуар вирусов гриппа типа А поддерживают птицы водного и околоводного пространства, некоторые млекопитающие (свиньи, лошади), а также обитатели морей (тюлени) [1, 5–7]. Грипп у птиц — это кишечная инфекция с соответствующей локализацией возбудителя и доминирующим механизмом передачи через воду или контактно-бытовым путем. Большинство подтипов вируса гриппа А не вызывают инфекционного заболевания у птиц, за исключением высокопатогенных штаммов подтипов A (H5N1), A (H5N6), A (H7N7), A (H7N9) и A (H9N2), которые наряду с эпизоотиями среди птиц способны инфицировать людей при тесном контакте без последующей передачи от человека к человеку (описаны отдельные случаи среди близких родственников). В таких случаях вирус может передаваться воздушно-капельным и контактно-бытовым путем как при вдыхании, так и при заносе вируса с загрязненными руками через рот или конъюнктиву глаз, например при разделывании живой птицы.

За время наблюдения к июлю 2022 г. известны случаи инфицирования людей вирусами гриппа птиц (большинство из них в Китае) подтипами A/H3N8 (2 случая); A/H5 [в том числе A (H5N1) — 864 случая, из них 53% — с летальным исходом; A (H5N6) 79/42% соответственно; A (H5N8) — 7 случаев]; A/H7 [в том числе A (H7N9) — 1568/39% соответственно; A (H7N4) — 1 случай]; A (H9N2) — 24 случая, 2 из которых — с летальным исходом; A (H10N3) — 1 случай и вирусами гриппа свиней (в основном в США) подтипами A (H1N1)v — 18 случаев; A (H1N2)v — 30 случаев; A (H3N2)v — 434 случая.

Случаи инфицирования людей вирусами гриппа птиц и свиней регистрировали в разных возрастных группах, разной степени тяжести. Чаще всего они были связаны с тесными контактами с птицей и свиньями. В то же время, согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), различные подтипы вируса гриппа А продолжают детектировать среди птиц в странах Европы, Азии и Африки.

Список литературы

В России и в странах Европы это заболевание называли «инфлюэнца» (от лат. influere — вторгаться). Позже общепринятым названием болезни стало «грипп» (от фр. gripper — схватывать).

Восприимчивость людей к вирусам гриппа следует считать абсолютной. Риск заболевания во многом определяется возрастом пациента (наиболее восприимчивы дети первых двух лет жизни, лица пожилого возраста), статусом его здоровья (наличие в анамнезе хронических соматических заболеваний, в частности сердечно-сосудистых, метаболических нарушений, онкологических), отношением к пребыванию в организованных коллективах (детские сады, школы, интернаты) и роду трудовой деятельности (медицинские и торговые работники, призывники срочной службы), а также типом возбудителя (пандемический, эпидемический) и предшествующими контактами с антигеноподобными штаммами вируса гриппа после перенесенного заболевания или вакцинации. Основная часть случаев со смертельным исходом при гриппе приходится на лиц в возрасте 65 лет и старше, имеющих сопутствующие заболевания сердца, легких. Так, если летальность среди здоровых людей составляет примерно 2 случая на 100 тыс. населения, то при хронических заболеваниях сердца этот показатель увеличивается до 104, легких — до 240, при сочетании хронических заболеваний сердца и легких это значение возрастает до 870 случаев. К группе риска осложненных форм гриппа, ассоциированных с высокой летальностью, относятся беременные, которые требуют госпитализации в 4 раза чаще, чем небеременные. Наиболее часто отягчающими обстоятельствами при летальных исходах являлись ожирение, заболевания эндокринной системы, иммунодефицитные состояния, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), злокачественные болезни крови и новообразования. Реже у таких пациентов, погибших от гриппа, регистрировали гепатиты, панкреатиты и болезни почек.

Иммунитет при гриппе очень узкий — штаммоспецифический. Предполагается, что продолжительность иммунитета к определенному антигенному варианту составляет около 20 лет, и это обусловлено временем жизни клеток памяти к определенному штамму вируса (около 20 лет для В-клеток и 8–15 лет для Т-клеток). Повторные заболевания обусловлены заражением новыми серовариантами вируса гриппа.

В случае заражения дрейфовым вариантом вируса, вызвавшим предыдущее заболевание гриппом, устойчивость к гриппу может быть субтипической, что может обусловить более мягкое течение заболевания. При инфицировании другим подтипом вируса в пределах одного типа перекрестный иммунитет очень слабый. Часть населения Земли (5–10%) гриппом не болеет вообще или переносит его в очень легкой форме благодаря факторам врожденного иммунитета, не связанным с активно приобретенной иммунной защитой.

Вирусы гриппа постоянно циркулируют среди населения. Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ), в том числе и грипп, регистрируют повсеместно и в любое время года, но массовый характер они приобретают во время сезонного подъема заболеваемости, который охватывает период с сентября по март одного эпидемического года. Проблема эпидемиологии гриппа на сегодняшний день продолжает оставаться весьма актуальной. Скорость распространения эпидемий гриппа значительно увеличилась. В густонаселенных местностях, особенно в крупных промышленных городах, эпидемические вспышки гриппа быстро нарастают в сжатые сроки и в течение 1,5–2 мес охватывают до 30–40% жителей, представляя серьезную угрозу здоровью населения и нанося ощутимый ущерб экономике.

О возможной роли вируса гриппа в развитии эпидемий в глобальном масштабе было известно достаточно давно, еще со времен Гиппократа, однако технические возможности тех лет не позволяли определить возбудителя. Периоды открытия вирусной природы, изучение биологических и антигенных свойств, берущих свой отсчет с 30-х годов прошлого столетия, молекулярно-генетических свойств — с 70-х годов, позволили ученым найти подходы к выбору чувствительных систем изоляции и культивирования, разработке диагностических подходов, конструированию гриппозных вакцин и препаратов с прямым противовирусным механизмом действия, что в последующем отразилось на снижении ущерба, наносимого вирусами гриппа в период их шифтовой (пандемии, вирус гриппа А) и дрейфовой (эпидемии, вирусы гриппа А и В) изменчивости.

В 2018 г. научное сообщество отметило 100-летие со дня пандемии гриппа A (H1N1), «испанки» (1918–1919), развитие которой усугубилось военными действиями Первой мировой войны и привело к инфицированию более чем 550 млн и гибели более 50 млн (30% населения мира) человек; это значительно больше по сравнению с военными потерями тех лет (37 млн человек) [1]. Первые вспышки заболевания начали регистрировать с января 1918 г. в расположенных на побережье Атлантического океана городах США, в том числе в Нью-Йорке. Особенно активно эпидемия была отражена в прессе Испании, в связи с чем в дальнейшем получила название «испанки». В Россию вирус гриппа был завезен интервентами из Британии в июне 1918 г. в Мурманске откуда быстро распространился по европейской части страны, и к осени 1918 г. вспышки регистрировали уже на востоке страны. В России, по оценке И. Добрейцера (1929), в период этой пандемии число заболевших составило 1,25 млн случаев, умерших — 222 тыс., что, безусловно, сильно занижено, так как в этот период были разрушены система здравоохранения, государственный аппарат, а значит, и регистрация случаев инфекционных заболеваний. Показатели смертности на 100 тыс. населения в 1918 г. для городов России значительно отличались и были более высокими, например, в Петрограде (94,2 человек), Одессе (100,7), Саратове (67,3) и в то же время низкими в Москве (25,7). К середине 1918 г. высокую заболеваемость гриппом регистрировали уже по всему миру, исключая Австралию, где был введен карантин в отношении пассажиров и грузов, пребывающих на кораблях. Однако принятые там меры только отсрочили занос и распространение вируса гриппа до января 1919 г. Характерной особенностью «испанки» была высокая вирулентность вируса для всех возрастных групп населения, в том числе молодых людей 15–34 лет, среди которых смертность превышала показатели в 20 раз по сравнению с ранее регистрируемой. Результаты ретроспективной диагностики специфичности антител в сыворотках крови людей, родившихся до 1918 г., а также последующего молекулярно-генетического анализа материалов от эксгумированных трупов, захороненных в условиях вечной мерзлоты в период 1918–1920 гг., определили принадлежность возбудителя к подтипу A (H1N1). Проведенные исследования показали близость его генов к вирусам гриппа птиц. При этом часть генов этого вируса была близка генам вируса гриппа свиней. Вирус вошел в популяции человека и свиней, хотя до конца не ясно, в которой из них этот процесс был более ранним.

Завершив свое повсеместное распространение по странам и континентам, эпидемический процесс, определяемый продолжающейся циркуляцией этого вируса, принял более стабильную форму, но с характерными сезонными подъемами заболеваемости. В последующие годы вирус гриппа A (H1N1) изменял свои антигенные свойства (дрейфовал), значительные из которых были причиной эпидемий высокой интенсивности — 1936–1937, 1943–1944 и 1947–1952 гг.

В феврале 1957 г. вирусологи Китая сообщили о выделении антигенно отличного вирусу гриппа A (H1N1) штамма, ставшего причиной новой пандемии, получившей название «азиатский грипп». Выделенный в Сингапуре вирус гриппа А/Сингапур/1/57 имел отличную антигенную структуру и определен экспертами как новый подтип A (H2N2). В марте-апреле эпидемия распространилась на страны Юго-Восточной Азии, Японию и Тайвань. В течение 6 мес пандемия охватила все континенты и страны, при этом, в первую очередь, в эпидемический процесс были вовлечены дети дошкольного и школьного возраста, а затем заболевали взрослые [2]. В СССР первые штаммы этого вируса были изолированы в мае 1957 г. в Москве [3]. В июне-июле вирус гриппа был причиной отдельных вспышек заболеваемости в детских учреждениях (пионерские лагеря, детские сады, дачи). Осенью и в начале зимы вирус распространился по всей территории, охватив 30–50% населения; заболевание имело обычную клиническую картину, при этом тяжелые формы «молниеносного гриппа» с развитием геморрагической пневмонии регистрировали намного реже, чем при «испанке». Наиболее высокие показатели смертности были отмечены у детей до 1 года (1,8% на 100 тыс. новорожденных) и в группе трудоспособного населения (средний возраст составил 39 лет); число жертв составило 1–4 млн человек [5]. С помощью молекулярно-генетических методов удалось установить, что вирус A (H2N2) приобрел новые гены от вируса гриппа птиц (HA, NA, PB1), что способствовало изменению его свойств и приобретению пандемического потенциала. Его эпидемическую активность регистрировали в течение последующих 11 лет.

Летом 1968 г. был зарегистрирован эпидемический подъем заболеваемости в Китае (особенно в Гонконге) с охватом более 500 тыс. человек [6]. Была определена структура нового антигенного варианта как A (H3N2), эталоном признан вирус гриппа А/Гонконг/1/68, выделенный 17 июля 1968 г. в Гонконге. Эпидемия распространялась менее активно по сравнению с предыдущими пандемиями и только в течение года охватила все страны мира, приобретя статус пандемии «гонконгского» гриппа; число жертв по разным подсчетам составило от 1 до 4 млн человек [4, 5]. В СССР активная циркуляция этого вируса была отмечена в январе-апреле 1969 г. Ряд исследователей отметили пантропизм этого варианта (способность к инфицированию свиней, лошадей, птиц), а также высокие потенции к изменчивости, что, по-видимому, определяет его длительный период циркуляции в качестве этиологического агента эпидемий, включая и последний из эпидемических сезонов (2021–2022). С помощью молекулярно-генетических методов удалось установить, что вирус A (H3N2) приобрел новые гены от вируса гриппа птиц (NA, PB1), что способствовало изменению его свойств и приобретению пандемического потенциала [7] (рис. 2.1, см. цв. вклейку). При внутривидовой изменчивости происходит обмен генетического материала между вирусами, которые реплицируются в пределах одного биологического вида, при межвидовой — в пределах разных, что, как правило, приводит к появлению пандемических вариантов вируса.

В 1977 г. в трех провинциях Китая были отмечены вспышки заболеваемости гриппом, антигенная структура которого была определена несколько позже как A (H1N1) [8]. К ноябрю эпидемия распространилась на юг Китая, Филиппины, Сингапур и достигла границ СССР — Хабаровска, затем Алма-Аты, Фрунзе и городов Сибири. В феврале 1978 г. вирус распространился в страны Скандинавии, Южной Европы, Малой Азии и США; в марте — Центральной Америки, июне — Южной Америки, июле — Индии и Новой Зеландии, в сентябре — Австралии. ВОЗ не получила своевременно сведений о возвращении после 20-летнего периода «молчания» вируса гриппа A (H1N1) из Китая. В то же время русские ученые в Региональном центре эпиднадзора по гриппу НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского АМН СССР были первыми, кто смог установить его принадлежность к подтипу A (H1N1). Особенность этой эпидемии (некоторые называют ее пандемией) состояла в том, что вирус, ее вызвавший, был слабовирулентным и по антигенным свойствам подобный своему предшественнику, циркулировавшему в 1950-е годы. Эпидемия носила в основном вспышечный характер и поражала детей, подростков и молодых взрослых до 26 лет в организованных коллективах, на долю которых пришлось 75% всех регистрируемых случаев. Некоторые исследователи предполагают, что этот вирус мог быть «генетически заморожен» в естественных условиях, в то время как другие заявляют о появлении его из «лабораторий», при этом источник в настоящее время остается неизвестным. Одной из особенностей этого вируса является то, что он не вытеснил из циркуляции своего предшественника [A (H3N2)] и продолжил циркулировать совместно с ним в последующие эпидемические сезоны до появления нового варианта A (H1N1)pdm09 в 2009 г.

Эпидемический сезон 2008–2009 гг. (октябрь 2008 г. — сентябрь 2009 г.) отличался как от предыдущих, так и последующих сезонов появлением в марте 2009 г. и активным распространением по всем странам мира нового антигенного варианта (шифт-варианта) вируса гриппа A (H1N1)pdm09, ставшего причиной новой пандемии мексиканского/свиного гриппа [9].

15 апреля 2009 г. центры по контролю и профилактике заболеваний (Centers for Disease Control and Prevention, CDC) США сообщили о выделении вируса; 21 мая 2009 г. в России был идентифицирован первый случай с последующим его выделением 24 мая 2009 г.; 23 мая 2009 г. ВОЗ начала рассылку вакцинного штамма производителям вакцин; 11 июня 2009 г. ВОЗ объявила о шестой фазе пандемии с рекомендациями о введении карантинно-ограничительных мероприятий; 17 июня 2009 г. были идентифицированы первые случаи инфицирования A (H1N1)pdm09 на Дальнем Востоке; 4 августа 2009 г. — первый летальный случай от пневмонии после перенесенного инфицирования пандемическим штаммом в России; с ноября 2009 г. началась массовая вакцинация против пандемического гриппа в России, в период которой было привито 27,7 млн человек (от 28,9 млн человек из групп риска); 10 августа 2010 г. ВОЗ объявила о начале постпандемического периода. К 20 сентября 2010 г. более 214 стран и территорий в мире были вовлечены в пандемию, в период которой было зарегистрировано до 400 тыс. случаев с летальными исходами. В России в 2009 г. грипп диагностировали у 592,3 тыс. человек, у 941 человека — с летальным исходом (0,2%) [9].

Появление нового варианта A (H1N1)pdm09 изменило структуру эпидемических штаммов вирусов гриппа, циркулировавших до 2009 г., и их роль в развитии последующих эпидемий. Из циркуляции был вытеснен сезонный вирус гриппа A (H1N1), активность которого не регистрируют с 2010 г.; в период первой волны пандемии 2009 г. практически во всех странах мира была отмечена крайне низкая (менее 3% в структуре вирусов гриппа А) активность вируса гриппа A (H3N2); на смену A (H1N1)pdm09, проявившему наибольшую активность в октябре-ноябре 2009 г., в январе 2010 г. «пришел» вирус гриппа В, вызвав вторую волну подъема заболеваемости.

В последующие сезоны (с 2010–2011 по 2019–2022 гг.) долевое участие вирусов гриппа А и В различалось, в том числе по странам мира. Вирус гриппа А доминировал в период большинства из них, однако в период некоторых сезонов несколько бо́льшую активность проявил вирус гриппа В (2014–2015 гг. и 2019–2020 гг. — в России; и 2017–2018 гг. — страны Европы); практически равнозначную активность обоих вирусов регистрировали в сезонах 2010–2011 гг. (страны Европы) и 2017–2018 гг. (Россия).

Еще одной особенностью вирусов гриппа является их цикличность в эпидемическом процессе: крайне редко один и тот же тип/подтип выступает как доминирующий агент в период нескольких эпидемий гриппа подряд.

Вирус гриппа А был представлен подтипами A (H1N1)pdm09 и A (H3N2) и их дрейф-вариантами. Наибольшая активность вируса гриппа A (H1N1)pdm09 была отмечена в странах Европы (за исключением 2011–2012, 2014–2015, 2016–2017 гг.) и в России (за исключением 2011–2012, 2013–2014, 2014–2015, 2016–2017 гг.); в то же время в США наиболее часто регистрировали активность вируса гриппа A (H3N2) за исключением сезонов 2013–2014, 2015–2016, 2016–2017 гг. В период нескольких сезонов отмечена социркуляция A (H1N1)pdm09 и A (H3N2) — 2012–2013 гг. (Россия), 2017–2018 гг. (Европа, Россия), 2018–2019 гг. (США, Европа, Россия), 2019–2020 гг. (США, Европа).

В эти периоды популяция эпидемических штаммов вируса гриппа А была гетерогенной по антигенным свойствам, что можно проследить по эталонным штаммам и частоте их замен согласно рекомендациям экспертов ВОЗ.

В период 2009–2020 гг. в популяции вируса гриппа A (H1N1)pdm09 были определены три эталонных варианта. Первый эталон вируса гриппа, вызвавший пандемию 2009 г. [штамм А/Калифорния/7/2009 (H1N1)pdm09] оставался таковым в период последующих семи сезонов (2010–2017). Несмотря на появление специфических аминокислотных замен в гемагглютинине (HA1) и разделение популяции на восемь генетических групп (1–8, в том числе подгруппы 6А–С), штаммы проявляли близкое родство по антигенным свойствам с А/Калифорния/7/2009 (H1N1)pdm09 при их типировании в реакции торможения гемагглютинирующей активности (РТГА) с иммунными сыворотками крови лабораторных животных. Однако при изучении свойств этих штаммов с сыворотками крови людей, перенесших гриппозную инфекцию или вакцинированных ранее, было отмечено снижение ингибирования по сравнению с эталоном. Изучение молекулярно-генетических свойств этих штаммов выявило появление новых мутаций в гемагглютинине (HA1), что привело к последующему разделению подгруппы 6В на 6В.1 (представитель — А/Мичиган/45/2015, характерные мутации — S162N и I216T) и 6В.2 (представитель — А/Израиль/Q-504/2015, мутации — V152T и V173I). Уже к сентябрю 2016 г. стало очевидным доминирование в популяции штаммов группы 6В.1 во многих странах мира, что стало основанием для замены эталона А/Калифорния/7/2009 (H1N1)pdm09 на А/Мичиган/45/2015 (N1N1)pdm09 и включения его в состав гриппозных вакцин в сезоне 2017 г. для стран Южного полушария и в сезоне 2017–2018 гг. для стран Северного полушария.

Такие же различия по взаимодействию эпидемических штаммов, подобных А/Мичиган/45/2015 (H1N1)pdm09, с постинфекционными сыворотками крови животных и человека были отмечены к январю 2019 г. с появлением и доминированием штаммов, подобных А/Брисбен/02/2018 (H1N1)pdm09 (подгруппа 6В.1А), свойства которого изменила одна из значимых мутаций в HA1 — S183P; это стало основанием замены вакцинного штамма А/Мичиган/45/2015 (H1N1)pdm09 на А/Брисбен/02/2018 (H1N1)pdm09 для стран Северного полушария в сезон 2019–2020 гг.

В последующие сезоны стал очевидным продолжающийся дрейф вируса гриппа A (H1N1)pdm09, причиной чему служили дополнительные мутации и последовавшие новые рекомендации экспертов ВОЗ по выбору эталонных вариантов/вакцинных штаммов: в сезоне 2020–2021 гг. — А/Гуандонг Маонан/SWL1536/2019 (6B.1A5A + 187 V/A, Q189E) и 2021–2022 гг. — А/Виктория/2570/2019 (6B.1A5A + 156K: 130N, N156K, L161I).

В отличие от вируса гриппа A (H1N1)pdm09 популяция штаммов вируса гриппа A (H3N2) была более гетерогенной в рассматриваемый период и представлена восемью эталонами, что указывает на его бо́льшую изменчивость: практически ежегодно в гемагглютинине циркулирующих вирусов происходили аминокислотные замены, влияющие на свойство последующих дрейф-вариантов, которое проявлялось снижением специфического взаимодействия эпидемических штаммов со специфическими сыворотками к эталонным вариантам. Вирус гриппа А/Перт/10/2007 (H3N2) был рекомендован в качестве эталона в период трех эпидемических сезонов (2009–2012); именно с него берет начало разделение этого подтипа на семь генетических групп (1–7) и три подгруппы (3А, 3В, 3С). В последующие годы генетическая группа 3С, для которой была характерна мутация в HA1 V223I (эталон А/Виктория/361/2011 в составе вакцин 2012–2013 гг.), стала доминирующей в циркуляции c последующими сменами эталонов на А/Техас/50/2012 (3С.1, с заменами Q33R и N278K) для сезонов 2013–2015 гг., А/Швейцария/9715293/2013 (генетическая группа 3С.3а с заменами A138S, F159S, N225D, K326R) для сезона 2015–2016 гг., А/Гонконг/4810/2014 (3С.2а, с заменами L3I, N144S, F159Y, K160T, N225D, Q311H — в HA1 и D160N — в HA2), А/Сингапур/INFIMN-16–0019/2016 (3С.2а.1, с дополнительными заменами N171K — в HA1, I77V и G155E — в HA2) для сезонов 2017–2019 гг. и А/Канзас/14/2017 (3С.3а, с дополнительными заменами S91N, N144KF193S — в HA1, D160N — в HA2) для сезона 2019–2020 гг.

Популяция вируса гриппа В была представлена штаммами обеих эволюционных линий — В/Виктория-подобными и В/Ямагата-подобными. Активность представителей этих эволюционных линий, так же как и подтипов вируса гриппа А, различалась и по сезонам, и странам мира.

Штаммы линии В/Виктория-подобных доминировали в период сезонов 2009–2010, 2010–2011 гг. (США, Европа), 2011–2012 гг. (Россия), 2015–2016 гг. (Европа, Россия), 2016–2017 гг. (Россия), 2018–2019 гг. (США) и 2019–2020 гг. (Европа, Россия). Штаммы линии В/Ямагата-подобных проявили наибольшую активность в 2012–2015, 2015–2016 гг. (США) и 2017–2018 гг. Социркуляцию представителей обеих эволюционных линий регистрировали в 2010–2011 гг. (Россия), 2011–2012 гг. (США, Европа), 2015–2016 гг. (США), 2018–2019 гг. (Европа, Россия) и 2019–2020 гг. (США).

Вирус гриппа В/Брисбен/60/2008 является представителем генетической группы (клайда) 1А линии В/Виктория-подобных. По антигенным свойствам популяция штаммов была относительно однородной достаточно длительное время; только к концу 2017 г. появились штаммы, несущие две замены (D129G, I180V) в гемагглютинине (del162–163, эталон В/Колорадо/6/2017) в США и некоторых странах Европы или три замены (D129G, I180V, а также K136E/G133R) в гемагглютинине (del162–164, эталон В/Вашингтон/02/2019) в странах Азии и Африки. Эти штаммы представляли собой новые дрейф-варианты и в последующем практически вытеснили из циркуляции В/Брисбен/60/2008.

Представитель линии В/Ямагата-подобных вирус гриппа В/Флорида/4/2006 входил в состав гриппозных вакцин в 2009–2010 гг. В последующие годы были выделены две генетические линии (клайда) — клайд 2 (эталон В/Массачусетс/02/2012 с характерными заменами R48K, P108A и T181A) и клайд 3 (эталон В/Пхукет/3073/2013 c заменами S150I, N165Y, G229D). Наибольшую активность проявляли штаммы, подобные П/Пхукет/3073/2013, что и определило рекомендации экспертов ВОЗ по его включению в состав четырехвалентных гриппозных вакцин.

В эпидемических сезонах, когда регистрировали социркуляцию штаммов обеих эволюционных линий, в ряде стран мира отмечали реассортантные формы, несущие нейраминидазу от вируса гриппа линии В/Виктория-подобных (в последние два года не выявляли).

Эпидемический процесс в межпандемические периоды обычно характеризуется значительно меньшими показателями заболеваемости, госпитализации и летальности. В отличие от других возбудителей ОРВИ, вирусы гриппа проявляют наибольшую активность в странах Северного полушария в зимне-весенние периоды года, в странах Южного полушария — летне-осенние периоды. В то же время в странах с тропическим климатом вирусы гриппа проявляют активность круглогодично. Очевидным фактом стал наибольший риск развития тяжелых форм гриппозной инфекции у детей, беременных, пожилых и лиц с хроническими соматическими заболеваниями. Согласно последней оценке ВОЗ, опубликованной в 2019 г., ежегодно в мире регистрируют более миллиарда случаев инфицирования, 3–5 млн случаев тяжелого течения и 290 000–650 000 случаев с летальным исходом [5].

В России число заболевших ОРВИ в период последнего десятилетия различалось и составляло от 22 млн (2015 г. — 21 903 716, 2016 г. — 22 992 895) до 34 млн (2009 г. — 33 890 622, 2019 г. — 33 086 203) случаев в год; доля гриппа в структуре респираторных заболеваний, подтвержденная лабораторными исследованиями, составляла не более 1–2% (2009 г. — 592 290); летальность — не более 0,1% (0,2% — в 2009 г.) [4]. Необычным в этом плане стал сезон 2019–2020 гг., в период которого отмечен занос из других стран мира и активное распространение по городам России нового коронавируса SARS-CoV-2. В «биологической конкуренции» между возбудителями ОРВИ активность некоторых была снижена, в частности вирусы гриппа не детектировали (или детектировали в единичных случаях) с мая до конца 2020 г. В 2020 г. число заболевших ОРВИ составило 33 188 474 человек, гриппом — 51 467 человек (0,16%).

В России в рейтинге значений экономического ущерба, ассоциированного с инфекционными заболеваниями (за исключением туберкулеза и ВИЧ-инфекции), в период 2009–2019 гг. ОРВИ занимали стабильно лидирующее положение. В то же время вирусы гриппа в зависимости от эпидемического сезона занимали 2-е место в 2010 г. (пандемия «мексиканского гриппа») и 10–11-е места в 2017–2019 гг. (сезонные эпидемии). В 2019 г. экономический ущерб от ОРВИ составил 518 428 786,5 тыс. руб., гриппа — 1 600 608,5 тыс. руб. Однако в отношении гриппа, по-видимому, показатели могут быть несколько занижены по причине существующих подходов к регистрации случаев, в частности учитывали только лабораторно подтвержденные случаи [10, 11].

Список литературы

Глобальная система надзора за циркуляцией вирусов гриппа ВОЗ и стратегия на 2019–2030 гг. В 1947 г. по инициативе ВОЗ была создана Глобальная программа по гриппу (Global Influenza Programme, GIP), основная задача которой заключалась в выборе актуальных для вакцин штаммов. С 1948 г. начал функционировать первый Международный центр по гриппу на базе Национального института медицинских исследований в Лондоне (National Institute for Medical Research, NIMR, London). В сотрудничестве с 38 национальными лабораториями по гриппу ряда стран мира (в СССР — с 1959 г. Институт вирусологии им. Д.И. Ивановского, Москва, и НИИ гриппа, Ленинград с 1967 г., Академия медицинских наук) созданная сеть научных учреждений осуществляла координацию информации о циркуляции вирусов гриппа и обмена образцами эпидемических штаммов между странами и производителями гриппозных вакцин.

В настоящее время Глобальная система эпиднадзора за гриппом и реагирования на него (Global Influenza Surveillance and Response System, GISRS) насчитывает 143 национальных центра (World Health Organization National Influenza Centres, WHO NICs) в 113 странах мира, 6 сотрудничающих центров (World Health Organization Collaboration Centers, WHO CCs) и четыре регулирующих лаборатории (World Health Organization Essential Regulatory Laboratories, WHO Erls) [1–3]. Россия представлена в этой системе двумя национальными центрами, работающими на базе ФГБУ «НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи»: подразделением Института вирусологии им. Д.И. Ивановского Минздрава России и ФГБУ «НИИ гриппа им. А.А. Смородинцева» Минздрава России; а также референс-лаборатория по вирусу гриппа птиц A/H5 на базе ФБУН ГНЦ ВБ «Вектор» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (Роспотребнадзор). Основные направления сотрудничества стран в рамках GISRS заключаются в обмене информацией и данными, выполненными стандартными диагностическими процедурами; участие в программах оценки качества лабораторных исследований, передаче образцов эпидемических штаммов для включения в международный мониторинг и выбора вакцинных штаммов, подготовке и распределению диагностических реагентов. Одним из направлений деятельности сети, получивших развитие в последнее время, являются научные исследования и тренинги по изучению антигенных, биологических и молекулярно-генетических свойств вирусов гриппа.

В последнее десятилетие ВОЗ опубликовала ряд программ, направленных на противодействие ущербу, наносимому сезонными вирусами гриппа, а также в случае возникновения новых пандемических вариантов, в том числе:

В 2019 г. ВОЗ выступила с новой инициативой — Глобальной стратегией по гриппу на 2019–2030 гг., предупреждение, контроль, подготовка (Global Influenza Strategy 2019–2030. Prevent. Control. Prepare) [1]. Четыре основных направления деятельности предложены странам-участникам GISRS, в частности:

Эпидемиологический надзор за гриппом в Российской Федерации. На сегодняшний день в России параллельно применяют два метода эпидемиологического надзора за гриппом и ОРВИ: рутинный и сигнальный (дозорный). В систему рутинного эпидемиологического надзора включены 60 территориальных управлений Роспотребнадзора и базовых вирусологических лабораторий, закрепленных за ФГБУ «НИИ гриппа имени А.А. Смородинцева» Минздрава России (50 опорных баз) и Институтом вирусологии им. Д.И. Ивановского ФГБУ «НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России (10 опорных баз) и охватывающих практически всю территорию страны [4].

Дозорный эпидемиологический надзор за гриппом и ОРВИ введен с эпидсезона 2010–2011 гг. В РФ в дополнение к традиционной системе была введена новая стандартизованная система оперативного клинико-эпидемиологического сигнального надзора [5], который осуществляется в соответствии с методическими рекомендациями «Организация и проведение сигнального клинико-лабораторного эпидемиологического надзора на территории Российской Федерации» (2009) [6]. Сбор данных и клинических образцов осуществляют по всем случаям тяжелой острой респираторной инфекции (ТОРИ) в выбранных лечебно-профилактических учреждениях.

На базе амбулаторно-поликлинических учреждений сбор эпидемиологических данных и отбор образцов биологического материала (с учетом определенных методов отбора, изложенных в методических рекомендациях) проводится только у пациентов с типичной клинической картиной гриппоподобных заболеваний (ГПЗ) и/или острых респираторных инфекций (ОРИ) [6].

Большинство случаев заболевания гриппом протекает в легкой форме и не требует врачебного вмешательства. Именно поэтому такие случаи с трудом поддаются выявлению при помощи рутинного эпидемиологического надзора. Меньшее, но все же значительное число случаев характеризуется клиническими проявлениями, которые заставляют обращаться за медицинской помощью в амбулаторные учреждения. Это случаи, которые обычно охватываются рутинным эпидемиологическим надзором за ГПЗ или ОРИ. Еще реже грипп протекает с развитием тяжелого заболевания, которое требует госпитализации. Систематический сбор лабораторных и эпидемиологических данных по случаям госпитализации в связи с развитием ТОРИ может помочь органам управления здравоохранением направить ограниченные ресурсы для надзора за гриппом и вакцинации на помощь тем, кто подвергается наибольшему риску тяжелых последствий при инфицировании вирусом гриппа. Эпидемиологический надзор за ТОРИ становится нормой для еженедельных или ежемесячных отчетов во многих частях мира. Кроме того, последнее появление пандемического вируса (H1N1) в 2009 г. побудило некоторые страны инициировать и усилить эпидемиологический надзор за ТОРИ как метод улучшения мониторинга тяжелых форм гриппа.

В задачи дозорного эпидемиологического надзора входит предоставление необходимых данных для принятия более эффективных мер предупреждения и борьбы с гриппом на национальном и местном уровнях, включая проведение кампаний вакцинации. Такие данные охватывают, в частности, следующие аспекты:

Дозорный эпидемиологический надзор может также содействовать обеспечению готовности к пандемии путем:

Рекомендуемый набор данных, собираемых по всем случаям, которые были отобраны для лабораторного исследования, включает следующие параметры:

Индивидуальный идентификационный номер присваивают каждому случаю при заполнении форм регистрации мазков ТОРИ и амбулаторных пациентов и затем проставляют на всех формах и образцах, направляемых в национальный центр по эпидемиологическому надзору и национальный центр по гриппу.

В каждом учреждении, проводящем дозорный эпидемиологический надзор, должен быть координатор дозорной точки — лицо или лица, которые несут ответственность за стандартные операции по эпидемиологическому надзору в данной дозорной точке. Координатор дозорной точки должен обеспечивать соблюдение следующих условий:

Основные критерии бремени гриппа среди населения — это показатели заболеваемости и доля ТОРИ, ГПЗ и/или ОРИ, вызванных лабораторно подтвержденным вирусом гриппа, в дозорных точках. Показатель заболеваемости (то есть число случаев заболевания гриппом на 100 тыс. населения за единицу времени) является более ценным критерием бремени гриппа по сравнению с процентом тестированных случаев, положительных на грипп, отчасти потому, что он позволяет без труда оценить бремя болезни в разбивке по возрастным группам и соответствует международному стандарту для отчетности. Однако, если территория или конкретный контингент населения, обслуживаемые дозорной точкой, точно не известны, показатель заболеваемости нельзя с уверенностью рассчитать без дополнительной работы по определению численности населения для знаменателя формулы расчета.

Список литературы

Входными воротами для вирусов гриппа является эпителий дыхательных путей, где имеется целый ряд местных факторов иммунитета. К ним относятся вязкие свойства слизи, цилиндрический мерцательный эпителий, макрофаги, захватывающие вирус, секреторный иммуноглобулин класса A (IgA), ИФН, лизоцим, лектины С-типа и др. [1].

Переохлаждение, хронические соматические заболевания, стресс, переутомление способствуют снижению выработки различных местных компонентов и врожденного иммунитета в целом, ослаблению защитных свойств местных факторов иммунной системы, что содействует репликации вируса.

C помощью гемагглютинина вирус присоединяется к поверхностному рецептору клетки и далее проникает в нее [2]. Размножаясь в клетках цилиндрического эпителия верхних дыхательных путей, а в некоторых случаях и нижних, вирусы вызывают их дегенеративные изменения, используя клетки организма-хозяина для построения новых вирусных частиц. На этапе выхода новых вирионов из клетки другой поверхностный антиген вируса гриппа — нейраминидаза — расщепляет межрецепторную связь между поверхностными рецепторами клетки организма-хозяина и гемагглютинином вируса, в результате вирусы гриппа продолжают распространяться по дыхательным путям, вызывая инфицирование новых клеток [1, 2]. Массированный выход зрелых вирионов сопровождается массовой гибелью клеток, что клинически проявляется воспалением верхних дыхательных путей. Этому процессу может противодействовать высокоактивный секрет слизистых желез, способный неспецифически ингибировать гемагглютинирующую активность вируса гриппа. Погибшие клетки отрываются и захватываются макрофагами, а также удаляются с секретом дыхательных путей. В подслизистом слое в результате высвобождения биологически активных веществ (гистамин, серотонин, кинины, простагландины) возникает реакция сосудов, форменных элементов крови, образование мелких тромбов и кровоизлияний, диапедез мононуклеаров и нейтрофилов, отек, местные нарушения метаболизма, сдвиг рН среды в кислую сторону. Патологический воспалительный процесс наиболее выражен в трахее и бронхах, что, естественно, сказывается на функции внешнего дыхания, оксигенации крови и снабжении кислородом органов и тканей. В клетках трахеобронхиолярного эпителия происходит первый цикл репликации вируса, который продолжается около 4–6 ч [3].

Некроз эпителия и связанное с этим разрушение естественного защитного барьера приводит к тому, что из мест первичной локализации вирус быстро попадает в кровяное русло — стадия вирусемии. Результатом вирусемии являются проникновение возбудителя во внутренние органы и генерализация инфекции. Вирусные антигены в этот период определяются в крови, селезенке, лимфатических узлах, миндалинах, веществе головного мозга. На этой стадии появляются первые симптомы интоксикации и лихорадка. Поскольку вирус не обладает собственными токсинами, интоксикация обусловлена накоплением биологически активных веществ (простагландина Е₂ , серотонина, гистамина) вместе с продуктами распада эпителиальных клеток, оказывая токсическое действие на сердечно-сосудистую, нервную (центральная и вегетативная) и другие системы организма, что определяет развитие основных симптомов гриппозной инфекции. На внедрение вируса организм реагирует бурной воспалительной реакцией с выработкой большого количества цитокинов. При гриппе в ответ на инфицирование развиваются ранние цитокиновые реакции как наиболее быстрый ответ на вирус, как на внутриклеточного паразита, когда вирус сам включает систему ИФН, играя роль природного индуктора. Цитокиновые реакции проявляются в виде продукции каскада ранних цитокинов (фактор некроза опухоли, IL-1β, -6, -10 и -15, а также трансформирующего фактора роста), активацией CD4+ и CD8+ Е-клеток с последующим развитием специфического, опосредованного Т- и В-клеточного иммунного ответа. Развивается лейкопения, лимфаденопатия. Интерфероны также активируют натуральные киллеры и цитотоксические лимфоциты, посредством которых удаляется инфицированный материал [3, 4].

Системная воспалительная реакция, часто именуемая в литературе как цитокиновый шторм, проявляется резким повышением температуры (более 38 °C), «сбоем» механизмов иммунного контроля, нарастанием симптомов интоксикации с вовлечением в патологический процесс жизненно важных органов и развитием полиорганной недостаточности. Следствием системной воспалительной реакции являются септический шок, острая энцефалопатия, отек и набухание головного мозга с развитием или усугублением острой дыхательной недостаточности [1, 5].

В основе поражения различных органов и систем при гриппе ведущую роль играют микроциркуляторные расстройства. Вирус гриппа оказывает токсическое действие на сосудистую систему, что проявляется повышением проницаемости сосудов, ломкостью сосудистых стенок, нарушением капиллярного кровообращения, развитием геморрагического синдрома и синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС). В возникновении циркуляторных расстройств, кроме прямого действия на сосудистую стенку, большое значение имеет нейротропность вируса. Характерны фазовые повреждения вегетативной нервной системы, касающиеся двух ее частей (симпатической и парасимпатической): артериальная гипертензия сменяется гипотензией, тахикардия — брадикардией, повышается секреция слизи в дыхательных путях, появляется потливость. Основными признаками геморрагического синдрома являются носовые кровотечения, кровоизлияния и образование мелких тромбов. С нарушением церебральной гемодинамики и отеком мозговой ткани связано развитие нейротоксического синдрома [3].

Серьезные повреждения эпителия дыхательных путей и сосудистого барьера, снижение иммунологической реактивности и фагоцитарной активности нейтрофилов приводят к обострению различных хронических заболеваний и развитию бактериальных осложнений.

Вазопатическое и иммуносупрессивное действие вируса гриппа в свою очередь определяет возможность присоединения вторичной инфекции, характер местных и общих изменений. Наиболее частое и серьезное осложнение гриппа — пневмония. Воспалительный процесс в легких может быть обусловлен присоединением различной бактериальной флоры, в основном стафилококками. Опасность сочетания вируса гриппа и Staphilococcus aureus связана с тем, что последний в процессе размножения секретирует сериновые протеазы, с помощью которых обеспечивается беспрепятственное протеолитическое созревание почкующихся вирионов вируса гриппа. Стафилококковая пневмония протекает крайне тяжело, и больные могут погибнуть в очень ранние сроки [5].

Инфицирование органов дыхания микроорганизмами происходит вследствие угнетения вирусами гриппа адгезивной способности эпителия трахеи и бронхов. Вирус гриппа подавляет факторы неспецифической и специфической противобактериальной защиты — уменьшается титр лизоцима, комплемента и пропердина в крови больных. Тяжелые и осложненные формы гриппа протекают с развитием транзиторной Т-клеточной иммуносупрессии, снижением активности натуральных киллеров, фагоцитарной активности нейтрофилов периферической крови, наличием дефицита ИФН, что повышает вероятность развития бактериальных осложнений. Возникновению бактериальных осложнений способствуют также изменение дренажной функции бронхов, скопление жидкости в интерстициальной ткани и в просвете альвеол, нарушение микроциркуляции и повышение давления в малом круге кровообращения. Определенную роль в патогенезе бактериальных осложнений при гриппе играют гиперчувствительность замедленного типа к бактериальным и вирусным аллергенам, а также сенсибилизация к ним лейкоцитов [1, 6, 7].

Поражения, вызываемые вирусом гриппа, весьма разнообразны. Интенсивность и распространенность патологического процесса определяются вирулентностью вирусов и состоянием врожденного и приобретенного иммунитета. Однако можно выделить основные патоморфологические изменения, вызываемые вирусом гриппа в инфицированном организме [1, 3, 6]:

Эффективная репликация вируса, угнетение синтеза клеточных белков и продукция вирусных частиц приводят к цитолизу и гибели клеток в течение 20–40 ч после инфицирования. В то же время в инфицированных вирусом клетках происходят изменения, характерные для апоптоза, — конденсация хроматина, фрагментация ДНК (дезоксирибонуклеиновой кислоты), сморщивание клеток. Реакция инфицированных клеток, проявляющаяся продукцией провоспалительных и антивирусных цитокинов, приводит к активации неспецифического иммунного ответа и клеток иммунной системы, что обеспечивает сильный противовирусный ответ организма и препятствует генерализации инфекционного процесса. Вклад в противовирусную защиту вносят пораженные инфекцией эпителиальные клетки дыхательных путей и макрофаги (в том числе альвеолярные макрофаги), а затем, при дальнейшем развитии инфекции и генерализации процесса, другие клетки иммунной системы [1, 7].

Белок PB1-F2 является важным механизмом патогенеза инфекции, вызванной вирусом гриппа А. Это связано с тем, что описанный далее механизм PB1-F2-индуцированного апоптоза наиболее выражен в тканевых макрофагах, и в частности — в альвеолярных макрофагах. Последние осуществляют, во-первых, фагоцитоз патогенов, попадающих в альвеолы с током воздуха, а во-вторых, осуществляют презентацию антигенов для Th-CD4+ [8]. Таким образом, дисфункция альвеолярных макрофагов приводит к снижению гуморального и клеточного (CTL–CD8+) иммунного ответа в легких [4, 7, 8], причем не только против вируса гриппа А, чей белковый продукт (PB1-F2) вызвал апоптоз альвеолярных макрофагов, но и против любых других патогенов (в частности, и против бактерий, вызывающих оппортунистическую пневмонию при гриппе: Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenza и др.). Описанный эффект может служить объяснением того, почему именно ткани легких сильнее всего поражаются при тяжелых формах гриппа А. PB1-F2-индуцированному апоптозу подвергаются также и инфицированные клетки реснитчатого эпителия (хотя и в гораздо меньшей степени по сравнению с альвеолярными макрофагами). В результате гибели реснитчатых клеток, являющихся продуцентами мукозальной слизи, развиваются оппортунистические инфекции респираторного тракта и характерный для гриппа сухой кашель [1].

Вирусная инфекция обычно приводит к достаточно продолжительному иммунитету, что было подтверждено ситуацией в 1977 г., когда в циркуляцию вернулся вирус гриппа A (Н1N1) и вызвал заболевания среди группы людей моложе 20 лет. Все остальные возрастные группы, уже встречавшиеся с очень похожим вирусом A (H2N2) в 1957 г., были менее восприимчивы в эту пандемию [1, 3].

Уже в самом начале пандемии исходный штамм А/Калифорния/04/2009 обладал двойной специфичностью к α2,6- и α2,3-сиалозидам, и поэтому более низкой способностью передачи от человека к человеку в сравнении с сезонными штаммами, но более высокой вирулентностью. В эпидемический сезон 2010–2011 гг. возросла доля штаммов с преобладанием α2,3-специфичности. Такие штаммы представляют особую опасность. По уровню своей рецепторной специфичности они приближаются к высоковирулентному вирусу птичьего гриппа Н5N1. Штаммы пандемического гриппа по рецепторной специфичности, а следовательно, и по вирулентности занимают нишу между высоковирулентными птичьими и различными сезонными штаммами вируса гриппа А. Летальность среди пациентов, зараженных этими штаммами, достигает 60% — как и при птичьем гриппе [1].

Одной из существенных особенностей вируса гриппа А/Н1N1/2009, птичьего гриппа (H5N1, H7N9 и др.) является способность размножаться в эпителии не только верхних дыхательных путей, обусловливая проявления катарального синдрома, но также и нижних, вызывая повреждения альвеоцитов I и II типа и приводя к развитию бронхиолита, альвеолита, тяжелой первичной интерстициальной (вирусной) пневмонии. В ряде случаев вирус способен также размножаться в эндотелии кровеносных сосудов, что может приводить как к повышению проницаемости сосудов легких, развитию отека легких и геморрагического синдрома, так и к гиалинозу сосудов мембран легких. В патогенезе отека легких имеют значение много факторов: нарушения гемодинамики, связанные с токсикозом, воспалительные процессы в бронхах и легких, снижение сократительной функции левого желудочка, что чаще развивается у лиц с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Необходимо подчеркнуть, что начальные стадии отека легких, на которых повреждается интерстициальная ткань, определяются лишь рентгенологически в виде нерезких, расплывчатых теней, которые сливаются и распространяются от корней к периферии легочных полей [4, 5].

Повреждение альвеоцитов, нарушение синтеза сурфактанта, гиалиноз сосудов мембран легких ведет к нередкому сочетанию вирусной пневмонии и острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) легких, обусловливая развитие острой дыхательной недостаточности. Диарея, наблюдаемая примерно у 20% больных гриппом А/Н1N1/2009, может свидетельствовать и о способности некоторых вирусов типа А размножаться в эпителиальных клетках слизистой оболочки кишечника, приобретенной в результате реассортации с вирусами гриппа птиц [7, 9].

Основу специфического местного иммунитета составляет секреторный IgA. Интерфероны также активируют естественные киллеры и цитотоксические лимфоциты, посредством которых удаляется инфицированный материал. В его синтезе принимают участие клетки реснитчатого эпителия, макрофаги, Т-лимфоциты, клетки секреторного эпителия. Секреторные IgA связывают вирус и препятствуют его выходу из организма в активной форме, что ограничивает циркуляцию вируса среди людей. При первой встрече с вирусом через 3–5 сут образуются антитела класса IgM. Иммунные механизмы при первичной встрече с вирусом запоминаются организмом в виде информации, заложенной в клетки памяти (иммунологическая память), и при повторной встрече с вирусом той же антигенной разновидности иммунные реакции протекают быстрее и более эффективно [10].

Повышение их содержания свидетельствует об остроте инфекционного процесса. Высокое содержание Ig в крови является показателем устойчивости организма к инфекции.

Гуморальный компонент играет важную роль в иммунном ответе организма на гриппозную инфекцию, в то время как клеточно-опосредованный иммунный ответ особенно эффективен в «очищении» инфицированных клеток от вируса. Клеточно-опосредованный иммунный ответ вносит значительный вклад в процессах реконвалесценции и предотвращения развития осложнений гриппозной инфекции, а также ограничения распространения вируса в организме. Вирусспецифические клеточные лимфоциты определяются в крови и секретах нижнего отдела респираторного тракта инфицированных людей. Цитолиз клеток, пораженных вирусом гриппа, опосредуется цитотоксическими лимфоцитами, вирусспецифическими антителами и комплементом. Первичный цитотоксический ответ развивается в течение 6–14 сут после инфицирования и значительно снижается на 21-е сутки у инфицированных или вакцинированных пациентов. Уровень CTLs (cytotoxic T cell — цитотоксические лимфоциты) клеток памяти (вторичный ответ) достигает пика за 21 сут и возвращается к исходному уровню через 6 мес. Уровень CTLs-памяти к вирусу гриппа не влияет на восприимчивость к инфекции, но коррелирует со скоростью элиминации вируса из респираторного тракта. Гриппозная инфекция индуцирует мощный Т-хелперный ответ, который играет важную роль в стимуляции продукции антител против вируса гриппа [1, 5].

Схема патогенеза гриппа представлена в табл. 4-1 [5].

В данное время не исключается возможность длительной персистенции вируса гриппа в центральной нервной системе (ЦНС) по типу медленной инфекции с развитием впоследствии такого патологического состояния, как паркинсонизм. Установлено, что в 50% случаев антиген вируса гриппа сохраняется в периферических лимфоидных клетках и в крови до 120–200 сут и более [11].

Примечание : ОРДС — острый респираторный дистресс-синдром; ЦНС — центральная нервная система.

При гриппе роль антигена могут играть не только структура вируса, но и измененные вирусом структуры клеток, и уже к ним синтезируются антитела, с которыми начинают вступать во взаимодействие нормальные клетки, в результате чего возникает угроза развития аутоиммунных реакций (например, аутоиммунного гломерулонефрита). Инфекционно-аллергический процесс после перенесенной гриппозной инфекции может возникнуть также в эндокарде. Изменения в миокарде, определенные на электрокардиограмме как миокардиодистрофия, обусловлены токсикозом и циркуляторными расстройствами [12].

Между специфическими механизмами противогриппозного иммунитета существует распределение защитных функций:

Повторное заболевание гриппом обусловлено высокой изменчивостью вируса гриппа и формированием иммунитета только к конкретному штамму, что и объясняет необходимость ежегодной вакцинации [13, 14].

Список литературы

Грипп — острое инфекционное заболевание с коротким инкубационным периодом и внезапным началом, характеризуемое выраженным токсикозом и поражением дыхательных путей.

Генетическое разнообразие вирусов гриппа определяет широкий спектр их фенотипов и диапазон патологических воздействий на организм инфицированного человека — от легкого острого респираторного заболевания до тяжелой смертельно опасной острой дыхательной недостаточности и ОРДС.

Входными воротами для вируса является эпителий дыхательных путей, где в течение всего инкубационного периода происходят размножение и накопление вируса в количестве, достаточном для того, чтобы заболевание проявилось клинически. Инкубационный период при гриппе А длится в среднем от нескольких часов до 2 сут, удлиняется до 7 сут при A (H1N1)pdm09, при гриппе В — до 3–4 сут.

Грипп обычно начинается остро, в большинстве случаев с озноба или познабливания. Температура тела достигает максимального уровня (38–40 °C) к концу первых, реже вторых суток болезни. Лихорадка, как правило, длится от 2–3 до 5 сут (характерная температурная кривая при гриппе не наблюдается, чаще всего это фебрильная температура, может быть также субфебрильная и гиперпиретическая). Если лихорадка продолжается свыше 5 сут, значит, присоединилось осложнение, либо диагноз гриппа следует считать ошибочным.

Клиническая картина проявляется симптомами общей интоксикации и признаками поражения респираторного тракта.

Характерные клинические проявления синдрома интоксикации:

Катаральный синдром является вторым ведущим синдромом при гриппе и, как правило, продолжается дольше, чем симптомы интоксикации, в среднем около 7–10 сут. Характерные клинические проявления катарального синдрома:

При объективном обследовании отмечают гиперемию лица и шеи, инъекцию сосудов склер, влажный блеск глаз, повышенное потоотделение. В дальнейшем может появиться герпетическая сыпь на губах и около носа. Имеются гиперемия и своеобразная зернистость слизистой оболочки ротоглотки. Со стороны органов дыхания выявляют признаки ринита, фарингита, ларингита. Особенно характерно поражение трахеи, более выраженное по сравнению с другими отделами респираторного тракта. Бронхит возникает значительно реже. Помимо общетоксических симптомов на высоте болезни могут появиться нерезко выраженные менингеальные симптомы (ригидность затылочных мышц, симптомы Кернига, Брудзинского), которые исчезают через 1–2 сут. В спинномозговой жидкости патологические изменения не обнаруживают. Картина крови при неосложненном гриппе характеризуется лейкопенией или нормоцитозом, нейтропенией, эозинопенией, относительным лимфомоноцитозом. Скорость оседания эритроцитов (СОЭ) не увеличена.

Стандартом для определения случаев ГПЗ по рекомендации ВОЗ являются внезапное повышение температуры тела более 38 °C, кашель или боли в горле при отсутствии других альтернативных диагнозов для этого симптомокомплекса. Состояние больного определяется формой тяжести заболевания: от легкой до тяжелой и крайне тяжелой.

Легкая форма характеризуется повышением температуры тела не более 38,5 °C, умеренными головной болью и катаральными явлениями. Пульс менее 90 в минуту. Систолическое артериальное давление — 115–120 мм рт.ст. Частота дыхания менее 24 в минуту.

Среднетяжелая форма — температура тела в пределах 38,1–40 °C. Умеренно выраженный синдром общей интоксикации. Пульс — 90–120 в минуту. Систолическое артериальное давление менее 110 мм рт.ст. Частота дыхания более 24 в минуту. Сухой мучительный кашель с болями за грудиной.

Тяжелая форма характеризуется острейшим началом, высокой (более 40 °C) и более длительной лихорадкой с резко выраженными симптомами интоксикации (сильной головной болью, ломотой во всем теле, бессонницей, бредом, анорексией, тошнотой, рвотой, менингеальными симптомами, иногда энцефалитическим синдромом). Пульс более 120 в минуту, слабого наполнения, нередко аритмичен. Систолическое артериальное давление менее 90 мм рт.ст. Тоны сердца глухие. Частота дыхания более 28 в минуту. Болезненный, мучительный кашель, боли за грудиной.

Очень тяжелые формы встречаются редко, характеризуются молниеносным течением с бурно развивающимися симптомами интоксикации без катаральных явлений и заканчиваются в большинстве случаев летально. Вариантом молниеносной формы может быть стремительное развитие геморрагического токсического отека легких и смертельного исхода от паренхиматозной дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточности в случае несвоевременного оказания неотложной и специализированной медицинской помощи. При очень тяжелом течении у больных могут развиться неотложные (критические) состояния.

Во время эпидемических вспышек грипп протекает более тяжело с преобладанием типичных форм заболевания. В межэпидемическое время чаще наблюдаются легкие и атипичные формы гриппа, когда явления интоксикации выражены слабо, а температура тела либо остается нормальной (афебрильная форма гриппа), либо повышается не более 38 °C.

Известно, что клиническая картина гриппа может существенно варьировать в зависимости от возраста больных, состояния иммунной системы, серотипа вируса, его вирулентности [1]. В последнее десятилетие появилось много работ, посвященных изучению гриппа, вызванного различными вариантами вируса гриппа.

Грипп A (H1N1)pdm09. Клиническая картина характеризовалась острым началом с подъема температуры до фебрильных цифр, симптомами общей интоксикации и присоединением катаральных симптомов. Тяжелое течение гриппа A (H1N1)pdm09 наблюдалось у 1/4 больных. Наиболее частое осложнение гриппа — катаральный синусит (21,5% случаев). Среди осложненных форм также регистрировали пневмонию (11,1%), ОРДС (3,8%), септический шок (4%) и миокардит (1,5%). 80% осложнений возникало на 3–5-е сутки болезни. У 9 пациентов из 261 исход был летальным (3,4%). Характеристика пневмоний, осложнивших грипп А (H1N1)pdm09, по локализации процесса была следующей: бронхопневмония наблюдалась у 11,6% больных, интерстициальная — у 12,8%, очагово-сливная — у 17,8%, сегментарная — у 35,6%, долевая — у 22,2%. В 65% случаев процесс был двусторонним, в 35% — односторонним [2].

Особенности гриппа A (H1N1)pdm09 [3]:

Летальность в Российской Федерации в 2009 г. от гриппа A (H1N1)pdm09 была выше сезонного и достигала 3,2% [3].

В последующие после 2009 годы наблюдалось снижение вирулентности вируса и смягчение картины гриппа А (H1N1)pdm09, он стал сезонным без присоединения в аббревиатуре pdm09.

Грипп A (H3N2). Течение гриппа сопровождалось непродолжительной лихорадкой (3,3±0,55 сут), у 10,8% больных температура достигала фебрильных цифр. Интоксикационный синдром продолжался 6,0±0,6 сут. Катаральный синдром присоединялся в первые трое суток заболевания (34, 33 и 33%, соответственно) и длился 8,7±0,7 сут. Тяжелая форма встречалась редко (5,2% случаев). У 5,9% больных течение заболевания осложнилось катаральным синуситом, у 4,9% — пневмонией. Осложнения регистрировали на 4–6-е сутки от начала заболевания [2].

Летальность при гриппе A (H3N2) составляла от 0,22 до 2,30% [4].

Грипп В. Представлен двумя основными филогенетическими ветвями: В/Ямагата/16/88- и В/Виктория/2/87-подобными штаммами вируса, которые периодически доминируют друг над другом. При этом летальность в Российской Федерации от гриппа в различные эпидемические периоды за последние 25 лет составила 0,14–0,82%. Установлено, что клиническая картина гриппа В достоверно отличается от клинической картины гриппа А. Грипп В характеризовался более длительной лихорадкой, меньшей частотой и продолжительностью некоторых респираторных синдромов и меньшим числом осложнений [5]. Между тем диарея при гриппе В встречается значительно чаще (24–26% случаев) в сравнении с гриппом А, при котором диарея описана лишь у 5–6% больных [6]. В 2015 г. у подростков в Канаде описаны также случаи гриппа В (B/Yamagata-lineageB/Massachusetts/02/2012), проявлявшиеся макулезно-папулезной сыпью, которая начиналась с лица и верхних конечностей с последующим распространением на ладони, туловище, нижние конечности, стопы, сопровождалась слезотечением и фотофобией. При этом не удалось объяснить связь высыпаний с каким-либо другим инфекционным заболеванием, а также с пищевой и медикаментозной аллергией [7].

При сравнительном изучении продолжительности лихорадки, симптомов общей интоксикации и катаральных проявлений оказалось, что при гриппе A (H1N1)pdm09 указанные симптомы встречались достоверно чаще, чем при сезонном гриппе A (H3N2) и В. При этом частота тяжелых и осложненных форм также была выше при высокопатогенном гриппе в сравнении с сезонным [8]. Летальные исходы регистрировали чаще при гриппе A (H1N1)pdm09 и наблюдали у больных с отягощенным преморбидным фоном [9].

Поражение органов дыхания — одно из ведущих проявлений инфекции у больных гриппом. Характер и выраженность легочных изменений во многом определяют тяжесть течения и исход заболевания. При этом изменения в легких не всегда проявляются клинически.

Многолетние клинико-рентгенологические исследования у больных неосложненным гриппом легли в основу клинико-рентгенологической классификации поражения легких при гриппе. Согласно этой классификации изменения в легких представляют собой последовательно сменяющиеся стадии единого процесса развития токсического отека легких:

Поражение сердца при гриппе расценивают как диффузное токсическое изменение миокарда типа обратимой миокардиодистрофии. В самом начале болезни обычно наблюдаются тахикардия и артериальная гипертензия, в дальнейшем, на высоте заболевания и, особенно в период ранней реконвалесценции, они сменяются брадикардией и артериальной гипотензией.

Клиническая картина тяжелого и крайне тяжелого (гипертоксическая форма) гриппа полиморфна — от обычного тяжелого течения с выраженными симптомами интоксикации и катаральными явлениями до преобладания интоксикации наивысшей степени. Это ведет к развитию синдрома нейротоксикоза и отека головного мозга, поражению сердечно-сосудистой системы и развитию септического шока разной степени тяжести. Возможно развитие дыхательной недостаточности, приводящей к отеку легкого, геморрагическому синдрому, синдрому Уотерхауса–Фридериксена (острая надпочечниковая недостаточность) и, как следствие, инфекционного процесса — развитие вторичных иммунодефицитных состояний.

У детей младшего возраста грипп протекает тяжело. На первый план выступают симптомы поражения ЦНС. Значительно чаще, чем у взрослых, наблюдаются судороги и менингеальные явления. Поражаются все органы дыхательных путей, что в совокупности с несовершенством регуляторных механизмов создают условия для раннего возникновения дыхательной недостаточности и склонности к развитию пневмонии. Нередко возникают явления ложного крупа, обусловленные отеком и спазмом гортани [10].У лиц пожилого возраста грипп, проте

кая сначала без выраженных симптомов интоксикации и без резкого повышения температуры, нередко приводит к тяжелому течению, так как на течение заболевания отражаются возрастные склеротические изменения сердечно-сосудистой и дыхательной систем. У лиц этой возрастной группы отмечается более постепенное развитие заболевания, и на первый план у них выступают нарушения сердечно-сосудистой системы (одышка, цианоз носогубного треугольника и слизистых оболочек, акроцианоз на фоне тахикардии и резкого снижения артериального давления). Явления общей интоксикации у них менее выражены и в клинической картине отступают на второй план. Продолжительность лихорадочного периода достигает 8–9 сут, температура снижается медленно, длительно оставаясь субфебрильной.

Продолжительность заболевания неосложненным гриппом в целом у лиц пожилого возраста больше в 1,5 раза по сравнению с молодыми больными и составляет 1–1,5 нед. Грипп у пожилых и лиц старческого возраста осложняется пневмонией в 2 раза чаще, чем у лиц молодого и среднего возраста. Грозным осложнением гриппа у них является пневмония, которая чаще всего служит причиной смерти [11].

Наиболее достоверные свидетельства того, что грипп может протекать в более тяжелой форме у беременных, основываются на наблюдениях, сделанных во время предыдущих пандемий, и на исследованиях, проведенных среди беременных с сезонным гриппом в сравнении с остальной популяцией женского населения. Об избыточном количестве летальных исходов, связанных с гриппом среди беременных, сообщалось во время пандемий 1918–1919, 1957–1958 гг. и 2009 г. Эпидемиологические исследования, проведенные в межпандемические периоды, указывают на то, что беременность является отягощающим фактором с точки зрения повышения риска возникновения осложнений гриппа у матери, увеличивает риск появления неблагоприятных перинатальных исходов или осложнений при родах [12, 13].

Грипп A (H5N1) и другие подтипы. В связи с появлением нового вируса гриппа в человеческой популяции — вируса гриппа птичьего происхождения H5N1, который вызывает тяжелые случаи заболевания со смертельными исходами, необходимо остановиться на характеристике инфекционного процесса, вызванного вирусом гриппа A (H5N1).

Как правило, инкубационный период при гриппе, вызванном вирусом гриппа подтипа A (H5N1), более продолжителен (от 1 до 7 сут) и составляет в среднем 5 сут. Заболевание начинается остро с развитием клинической картины, характерной для обычного сезонного гриппа. Температура тела достигает высоких и гиперпиретических значений. Характерно поражение нижних отделов респираторного тракта — кашель с мокротой, иногда с примесью крови. Достаточно часто заболевание протекает с развитием первичной вирусной или бактериальной пневмонии. Прогрессирование заболевания сопровождается развитием дыхательной недостаточности и ОРДС.

В периферической крови отмечают лейкопению, лимфопению, тромбоцитопению.

Смертельные исходы от птичьего гриппа составляют более 50%. Такая высокая смертность предполагает, что патогенность вируса гриппа A (H5N1) может быть сопоставима с патогенностью пандемического штамма вируса гриппа H1N1 1918 г. Исследования штамма 1918 г. и проявлений заболеваний, вызванных им, предполагают, что цитокиновый шторм (то есть высокая продукция цитокинов), вызванный этим вирусом, играл важную роль в патогенности вируса гриппа H1N1 1918 г. Изучение современных штаммов вируса гриппа H5N1, выделенных в течение 1997–2004 гг. от больных в Азии, показало, что все вирусы H5N1 вызывают активацию и высокий уровень продукции различных цитокинов и хемокинов в альвеолярных и бронхиальных эпителиальных клетках человека.

Эти данные объясняют развитие основной клинической картины заболевания птичьим гриппом, которая наблюдается практически во всех случаях независимо от места развития эпидемических вспышек — высокая лихорадка, кашель, затрудненное дыхание, легочные поражения и развитие легочного дистресс-синдрома.

Основной причиной смерти пациентов с диагнозом птичьего гриппа является тяжелая пневмония, летальность от которой обычно составляет 15–40%, при дистресс-синдроме от птичьего гриппа летальность повышается до 57%.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, боли в животе, рвота) стали чаще регистрировать у заболевших в последнее время, хотя при первых вспышках заболевания птичьим гриппом в 1997 г. в Гонконге эти симптомы не были так выражены.

Необходимо еще раз отметить, что последняя стадия развития заболевания птичьим гриппом у людей характеризуется преобладанием симптомов, типичных для острого дистресс-синдрома и синдрома полиорганной дисфункции:

В 2013 г. впервые стали регистрировать случаи гриппа среди людей, вызванные вирусом птиц A (H7N9) [14]. Первый случай был зафиксирован 17 февраля 2013 г. в Шанхае. Всего по состоянию на апрель 2022 г. заболело 1568 человек на территории Китая и Тайваня, из них 616 — с летальным исходом (летальность — 39%). Возраст больных колебался от 50 до 82 лет. Вероятные источники инфекции — голуби, куры, утки. Вирус был выделен на рынках живой птицы [15].

В 2013 г. ВОЗ получила официальное уведомление со стороны китайских властей о птичьем гриппе А (H10N8). 73-летняя женщина из провинции Цзянси (Китай) была госпитализирована с тяжелой пневмонией 30 ноября и умерла 6 декабря 2013 г. Это первый в истории случай выделения вируса гриппа А (H10N8) от человека [16]. Пациентка посещала рынок живой птицы за четыре дня до начала заболевания, однако в указанном месте исследователям не удалось обнаружить следы вируса. До этого в 2007 г. вирус А (H10N8) выделили из проб воды в провинции Хунань и обнаружили на рынке живой птицы в провинции Гуандун. Однако до ноября 2013 г. не было известно случаев инфицирования человека этим штаммом вируса. У членов семьи и других контактных лиц не наблюдалось никаких симптомов, и никакие другие подобные случаи не были зафиксированы в этом районе.

Секвенирование генома вируса гриппа H10N8 (JX346) показало, что у нового вируса имеется мутация в гене PB2 , который может быть связан с повышенной вирулентностью и возможностью адаптации вируса к особенностям организма млекопитающих. В 2014 г. в провинции Цзянси зафиксировали еще два летальных исхода от гриппа, вызванного этим же подтипом вируса [17].

В 2013 г. установили случай инфицирования женщины 20 лет на Тайване птичьим вирусом A (H6N1). Это первый случай инфицирования человека указанным вирусом с характерной клинической картиной. Ранее регистрировали случаи обнаружения антител к этому вирусу без клинических проявлений [18].

Таким образом, появляются новые случаи заболевания людей, вызванные новыми субтипами птичьего гриппа. Не исключается, что реассортация вирусов птиц может привести к появлению нового штамма с возможностью широкого распространения среди людей и возникновению пандемии.

Чрезвычайно трудно клинически диагностировать заболевание гриппом, в том числе и «птичьего» происхождения, так как многие респираторные вирусные инфекции имеют сходные симптомы, прежде всего такие, как коронавирусное заболевание SARS и ближневосточный респираторный синдром, парагрипп, аденовирусная инфекция и др. Несомненно, что для верификации диагноза огромное значение придают лабораторным методам, однако чрезвычайно важно поставить диагноз в первые часы заболевания. Это необходимо как для эффективного лечения пациента, так и для проведения соответствующих карантинных и санитарно-эпидемических мероприятий.

Грипп и COVID-19. Интерференция вирусов (лат. приставка inter- — между; гибель, уничтожение + ferens , ferentis — несущий, переносящий; вирусы) — антагонистическое, или ингибиторное, действие одного вируса или его компонентов на репродукцию другого вируса и течение инфекционного процесса, вызываемого последним. Первый вирус, обусловливающий феномен, называют интерферирующим, а второй — претендующим, или интерферируемым. При одновременном введении вирусов возможна двусторонняя интерференция. Интерференция может влиять на течение заболевания, способствуя выздоровлению или, наоборот, возникновению хронических патологических состояний (в случае неполной интерференции), а также изменять сроки появления и распространения эпидемий. Механизмы, лежащие в основе интерференции, полностью не ясны.

Последние два года грипп практически не встречался, когда бушевала пандемия COVID-19 (COronaVIrus Disease 2019 — коронавирусная инфекция 2019 г.). Если в 2020 г. грипп в РФ почти не регистрировали, то в сезон 2021 г. наблюдались вспышки гриппа Н3N2 c октября до января. Клиническая картина гриппа была классической.

Охарактеризованы основные параметры эпидемии гриппа 2019–2020 гг., в год начала пандемии COVID-19. Отмечен рост заболеваемости клинически диагностированным «гриппом» в предэпидемический период, раннее начало эпидемии и достижение пика на 6-й календарной неделе, снижение интенсивности эпидемии и летальности от гриппа; различия эпидемического процесса в федеральных округах [19].

Популяция вируса гриппа A (H3N2) доминировала во многих странах мира в сезоне 2021–2022 гг. и была представлена:

Серологические исследования выявили слабое взаимодействие сыворотки к А/Cambodia/e0826360/2020 (вакцинный) с эпидемическими штаммами и их большее родство к A/Darwin/9/2021, что повлияло на эффективность вакцин. Популяция вируса гриппа В/Виктория-подобных доминировала преимущественно в Китае. Популяция представлена:

Выявлено слабое взаимодействие эпидемических штаммов с сывороткой к вакцинному вирусу B/Washington/02/2019 и большее родство к B/Austria/1359417/2021, что повлияло на эффективность вакцин. Особенность эпидемического сезона 2021–2022 гг. заключалась в возвращении в циркуляцию вирусов гриппа (7,6%) на фоне высокой активности нового коронавируса SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome-related coronavirus-2 — коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома 2, вызывающий COVID-19). При этом отмечена неравнозначная активность по странам мира. В популяции циркулировавших штаммов вирусов гриппа A (H3N2) и В выявлены новые дрейф-варианты, что стало причиной снижения эффективности гриппозных вакцин в сезоне 2021–2022 гг. и последовавшим за этим изменением состава вакцин в сезоне 2022–2023 гг. Отмечено снижение активности других респираторных вирусов по сравнению с предыдущим эпидемическим сезоном на фоне крайне высокой активности нового варианта SARS-CoV-2 — Omicron [20].

В результате анализа данных пациентов с респираторными симптомами из базы данных Datamart и SSGS (Second Generation Surveillance System — система наблюдения второго поколения) Великобритании в период 20.01.2020–25.04.2020 было установлено, что из 19 256 обследованных пациентов 58 человек имели лабораторно подтвержденную коинфекцию COVID-19 и гриппа, 992 человека были инфицированы только вирусами гриппа, у 4443 человек методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) выявлен только SARS-CoV-2, у 13 763 человек ПЦР-тесты на РНК SARS-CoV-2 и вирусы гриппа были отрицательными. Оказалось, что риск положительного ПЦР-теста на SARS-CoV-2 был на 58% ниже, чем у пациентов с лабораторно подтвержденным гриппом. Однако у пациентов с коинфекцией «грипп и COVID-19» риск летального исхода оказался в 5,92 раза выше, чем у тех пациентов с респираторными симптомами, у кого ПЦР-тесты на РНК SARS-CoV-2 и грипп оказались отрицательными. Вероятность использования аппарата искусственной вентиляции легких (ИВЛ), а также госпитализации в отделение интенсивной терапии (ОИТ) или смерти была наибольшей среди коинфицированных пациентов [21].

Исследование, выполненное в Саудовской Аравии в 2020 г., также подтвердило результаты ученых из Великобритании. Согласно результатам проведенного анализа, наиболее часто выявляемыми патогенами у госпитализированных пациентов с COVID-19 были грипп A (H1N1), Chlamydia pneumoniae и аденовирусы. Вирусная коинфекция была связана с увеличением госпитализаций в ОИТ и более высокой смертностью по сравнению с бактериальными коинфекциями. Две трети умерших тяжелобольных пациентов с COVID-19 имели сопутствующую инфекцию, и грипп A (H1N1) был единственным патогеном, для которого была замечена прямая связь со смертностью (r=0,2) пациентов с COVID-19 [22].

По данным систематического обзора и метаанализа M. Dadashi и соавт. (2021), распространенность гриппа составила 0,8% у пациентов с подтвержденным COVID-19. Частота коинфекции гриппом среди пациентов с COVID-19 составила 4,5% в Азии и 0,4% в Америке. Летальность среди пациентов с коинфекцией «грипп и COVID-19» на основании данных о 29 пациентах составила 6,9%. Таким образом, коинфекция «грипп и COVID-19» может усложнить диагностику, лечение и прогноз заболевания. В апреле 2022 г. в журнале Lаncet были опубликованы промежуточные результаты продолжающегося проспективного наблюдательного когортного исследования Международного консорциума по тяжелым острым респираторным и новым инфекциям (ISARIC) на основе протокола клинических характеристик ВОЗ и Великобритании, которое включает набор пациентов в более 300 больницах Англии, Шотландии и Уэльса [23]. Всего изучены данные 583 пациентов с коинфекцией SARS-CoV-2 и других респираторных вирусов — аденовируса (136 пациентов), гриппа (227 пациентов) и респираторно-синцитиального вируса (220 пациентов) — и 6382 пациентов с моноинфекцией SARS-CoV-2. Наибольшая потребность в ИВЛ и наибольшая летальность среди госпитализированных пациентов была зарегистрирована при коинфекции SARS-CoV-2 и гриппа (23,5 и 30,8%, соответственно) а также SARS-CoV-2 и респираторно-синцитиального вируса — аденовирус (16,8 и 30,5%). У больных с коинфекцией SARS-CoV-2 и аденовируса потребность в ИВЛ была на уровне 15,4%, а летальность — 29,4%. У больных с моноинфекцией SARS-CoV-2 потребность в ИВЛ была на уровне 16,2%, а летальность составила 21,3%. Между тем статистически значимое взвешенное отношение шансов (odds ratio, OR) летального исхода по сравнению с моноинфекцией SARS-CoV-2 имели только пациенты с гриппом — OR=2,35 [95% доверительный интервал (ДИ) 1,07–5,12], p=0,032. При коинфекции с аденовирусом оно составило OR=1,35 (95% ДИ 0,67–3,33), p=0,29; при коинфекции с респираторно-синцитиальным вирусом — OR=0,6 (95% ДИ 0,69–2,10), p=0,47.

И если в 2021 г. данные наблюдений по случаям коинфекции гриппа и COVID-19 не позволяли сделать однозначные выводы об интерференции вирусов гриппа и SARS-CoV-2 в организме человека [24], то к окончанию 2022 г. накоплено уже достаточно клинических наблюдений, свидетельствующих о более тяжелом течении коинфекции [23].

Осложнения гриппа. Опасность этой инфекции состоит в том, что грипп относится к заболеваниям, характеризуемым большой частотой и разнообразием осложнений (табл. 3).

Группами риска развития постгриппозных осложнений являются [25]:

Превалирующие осложнения гриппа — пневмонии (до 65% всех осложнений). Она может развиться в любом периоде заболевания, однако у лиц молодого возраста в 60% случаев преобладают ранние пневмонии, возникающие на 1–5-е сутки от начала заболевания, обычно при выраженном катаральном синдроме и общей интоксикации, что значительно затрудняет своевременную диагностику этих осложнений.

В типичных случаях течение осложненного пневмонией гриппа характеризуется длительной лихорадкой (более 5 сут) или возникновением второй температурной волны после кратковременной нормализации температуры тела. В течении заболевания гриппом нет положительной динамики как в состоянии, так и самочувствии больного. Сохраняются выраженная слабость, потливость, ознобы, одышка. Присоединяется кашель с отделением слизисто-гнойной или кровянистой мокроты. При аускультации мелкопузырчатые влажные хрипы, крепитация. У большинства больных в крови — лейкоцитоз, повышенная СОЭ.

В ряде случаев как вирусная, так и бактериальная пневмония может осложниться развитием ОРДС, в 40–50% случаев приводящего больных к летальному исходу (рис. 5-2, 5-3, см. цв. вклейку).

ОРДС впервые описали T. Petty и D. Ashbaugh в 1967 г. [26].

Этот синдром включал:

ОРДС — повреждение легких, сопровождаемое остро развившейся артериальной гипоксемией (соотношение парциального давления кислорода и фракции кислорода во вдыхаемой газовой смеси р_а О₂ /FiО₂ <200 мм рт.ст.) и образованием двусторонних инфильтратов без признаков артериальной гипертензии в левом предсердии или застойной сердечной недостаточности: давление заклинивания в легочной артерии — 18 мм рт.ст. и менее.

При диагностике ОРДС рекомендуется руководствоваться Берлинскими критериями ОРДС 2012 г. (табл. 5-1) [27].

Примечание : ОРДС — острый респираторный дистресс-синдром; FiO₂ — фракция кислорода во вдыхаемой смеси; p_a O₂ — парциальное давление кислорода в артериальной крови; SpO₂ — уровень насыщения крови кислородом.

Четыре клинических критерия Берлинского определения ОРДС (JAMA, 2012) [27]:

Следует иметь в виду, что у больных ОРДС одновременно может развиваться сепсис, обусловленный вторичной бактериальной инфекцией.

На втором месте по частоте возникновения стоят острые бронхиты (4,6–8% случаев). У 1,5–7,6% больных встречаются осложнения со стороны оториноларингологических органов (гаймориты, отиты), реже — поражения нервной системы, сердца и почек [4] (табл. 5-2).

Значительное место среди осложнений занимает так называемый синдром постгриппозной астении, который может развиться у большинства больных и сохраняться в течение 1 мес от начала инфекции. Астенический синдром отличается пестрой клинической картиной, ведущими симптомами которого являются усталость, эмоциональные нарушения и различные психические расстройства.

Примечание : ДВС-синдром — синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания.

Летальность при гриппе зависит от многих факторов — от реактивности организма, возраста, тяжести заболевания и присоединения осложнений, сроков обращения больных за медицинской помощью и времени госпитализации, адекватности лечения, вирулентности возбудителя. До введения в широкую практику противовирусных и антибактериальных средств от бактериальных пневмоний при гриппе умирали 10–33% больных, а среди лиц старше 55 лет этот показатель составлял 37–41% [28]. В настоящее время, когда доступны антибактериальные химиопрепараты разных групп и этиотропные препараты против гриппа, эти показатели существенно снизились. Однако смертность от гриппа остается серьезной проблемой и в наше время.

Необходимо отметить, что в период сезонного подъема заболеваемости, помимо госпитализаций, значительно возрастает смертность среди населения, при этом летальных исходов, так же как и госпитализаций, значительно больше среди пожилых людей. Исследование ущерба, наносимого эпидемиями гриппа населению США, например, показало, что суммарная смертность от гриппа и пневмоний в США является шестой по частоте возникновения и пятой среди лиц пожилого возраста [29].

В РФ наиболее уязвимой при гриппозной инфекции возрастной группой является категория людей от 65 лет и старше, причем основная часть случаев со смертельным исходом при гриппе приходится на лиц этой возрастной категории, имеющих сопутствующими хронические заболевания сердца, легких, эндокринной системы, почек, печени, ожирение. Так, если смертность среди здоровых людей составляет примерно 2 случая на 100 тыс. населения, то при хронических заболеваниях сердца этот показатель увеличивается до 104, легких — до 240, при сочетании хронических заболеваний сердца и легких — до 870 случаев [30].

Доказано, что эпидемии гриппа сопровождаются повышением средней заболеваемости и смертности от соматических болезней, которая составляет 30 случаев на 1 млн жителей, причем около 50% избыточной смертности приходится на сердечно-сосудистые заболевания и 15–20% — на болезни легких и новообразования. Это так называемая отсроченная летальность, когда после перенесенного гриппа наступает ухудшение по сопутствующим заболеваниям, приводящим к летальному исходу. Смерть при гриппе может наступить от септического шока, кровоизлияний в жизненно важные центры (головной мозг), от легочных осложнений (пневмония, эмпиема плевры), сердечной или сердечно-легочной недостаточности. Смертность среди лиц 5–19 лет составляет 0,9 случаев на 100 тыс. человек, среди лиц старше 65 лет — 103,5 случаев на 100 тыс. человек [31].

В литературе опубликованы немногочисленные и нередко противоречивые данные об изменениях показателей периферической крови у больных с ОРВИ. Попытки систематизировать гемограммы в остром периоде и в динамике заболевания у пациентов с неосложненным гриппом выявляют следующие основные закономерности изменения показателей крови.

В первые дни заболевания при гриппе у пациентов с интоксикацией и катаральными симптомами отмечают лейкопению, хотя в ряде случаев имеет место лейкоцитоз, частота и преобладание которых варьируют от эпидемии к эпидемии. Динамика показателей гемограммы при гриппе отражает остроту заболевания, тяжесть процесса, состояние иммунной системы.

В процессе развития инфекционного заболевания к 3–4-м суткам у больных, среди которых был зафиксирован лейкоцитоз, отмечают лейкопению. Среди больных, у которых лейкопения наблюдалась в первые двое суток болезни, с 3-х суток и позже происходит ее значительное нарастание. В разгар заболевания также наблюдаются нейтропения, незначительный моноцитоз, токсические изменения нейтрофилов. В течение всего лихорадочного периода отмечают эозинопению. СОЭ в этот период повышена или остается в пределах нормы. При гриппе без осложнений и сопутствующих заболеваний также обнаружена тромбоцитопения у большинства больных. Выраженная и продолжительная лейкопения у больных гриппом часто свидетельствует об иммунной супрессии, способствует присоединению вторичной бактериальной инфекции и является прогностически неблагоприятным признаком.

Через 2–3 нед после заболевания примерно у 2/3 больных еще отсутствует нормальная картина крови, хотя показатели и приближаются к норме. При присоединении бактериальных осложнений отмечают выраженный лейкоцитоз, нейтрофилез с палочкоядерным сдвигом. Показатели СОЭ значительно повышены.

Таким образом, характерными изменениями крови при гриппе являются лейкопения, нормальная или незначительно повышенная СОЭ, эозинопения и ранний моноцитоз.

Большой интерес представляет вопрос о состоянии свертывающей и антисвертывающей систем крови при гриппе в связи с особенностями патогенеза и клинической картины гриппозной инфекции, когда, с одной стороны, отмечается повышенная частота тромбозов вен и капилляров, а с другой — геморрагический синдром.

У больных гриппом наблюдают нарушение микроциркуляции, повышение агрегации эритроцитов и тромбоцитов, увеличение вязкости крови. Так, в одном исследовании изменение свертывающей и антисвертывающей систем крови при гриппе и гриппозной пневмонии характеризовалось несущественным повышением времени свертывания крови при гриппе и значительным (до 28,7%) повышением его при гриппозной пневмонии. Протромбиновый индекс был ниже нормы. Концентрация фибриногена, толерантность плазмы к гепарину повышались в большей степени при гриппозной пневмонии. Концентрация фибриногена увеличивалась за счет появления в крови фибриногена В.

Для больных гриппом характерна некоторая активация фибринолиза с одновременным ослаблением фибринолитической активности крови. Таким образом, состояние свертывающей и антисвертывающей систем крови у больных гриппом отличалась наклонностью к гиперкоагуляции, у больных с гриппозной пневмонией эта наклонность более выражена.

Нарушения микроциркуляции, гомеостаза и изменения показателей свертывающей и антисвертывающей систем крови при гриппозной инфекции не только связаны с тяжестью клинического течения болезни, сопутствующими заболеваниями и осложнениями, но и зависят от возраста больного, и наиболее выражены и продолжительны в пожилом возрасте, на долю которого приходится максимальный процент сердечно-сосудистых осложнений (инфаркты, инсульты и др.).

В клинической картине гриппа рекомендуется ориентироваться на неосложненное и осложненное течение заболевания. Эти определения служат ориентиром для приоритезации пациентов в отношении назначения противовирусных препаратов и необходимости госпитализации, особенно в условиях ограниченного коечного фонда.

При неосложненном течении заболевания у пациентов могут наблюдаться нижеперечисленные симптомы [14]:

У пациентов могут отмечаться как отдельные, так и все вышеперечисленные симптомы. Жалобы на затрудненное дыхание и одышку, свидетельствующие о развитии дыхательной недостаточности, отсутствуют.

При осложненном течении , наряду с вышеперечисленными симптомами, наблюдаются [25]:

Другие осложнения могут включать:

Первоначально неосложненное течение заболевания у некоторых пациентов прогрессирует. Ухудшение состояния может произойти быстро (в течение 24 ч). Ниже приведены некоторые показатели прогрессирования, требующие срочного пересмотра тактики ведения пациента.

Признаки , свидетельствующие о прогрессировании заболевания [25]:

Госпитализацию заболевших гриппом проводят в инфекционный стационар по клиническим и эпидемиологическим показаниям.

Показаниями для госпитализации в стационар больных с гриппом и ОРВИ являются тяжелые и осложненные формы, которые характеризуются:

Госпитализации также подлежат больные с заболеваниями средней степени тяжести при неблагоприятном преморбидном фоне (наличие хронических заболеваний легких, сердечно-сосудистой, эндокринной систем и др.).

Эпидемиологические показания для госпитализации:

Всех пациентов с гриппом госпитализировать нецелесообразно, так как у подавляющего большинства больных, как уже указывалось ранее, грипп протекает в неосложненной форме, и они могут проходить лечение амбулаторно. Тем не менее в ряде случаев при наличии определенных клинических признаков, свидетельствующих о возможной угрозе для жизни пациента, госпитализация является обязательной.

Пациентов, проходящих амбулаторное лечение, необходимо проинформировать, что в случае ухудшения состояния они немедленно должны связаться с лечащим врачом. В свою очередь, врач, проводящий лечение пациента на дому, должен ежедневно активно связываться с больным вплоть до момента улучшения его состояния.

Список литературы

Дифференциальную диагностику гриппа проводят, прежде всего, с другими ОРВИ, протекающими с признаками поражения верхних дыхательных путей: парагриппом, аденовирусной, респираторно-синцитиальной, риновирусной, коронавирусной, метапневмовирусной, бокавирусной и энтеровирусными инфекциями.

Грипп и другие острые респираторные заболевания (ОРЗ) различаются по локализации поражения дыхательных путей и ряду эпидемиологических и клинических проявлений. Ниже представлены опорные дифференциально-диагностические критерии различных по этиологии ОРЗ [1].

Опорные диагностические критерии эпидемического гриппа:

Распознавание гриппа в период эпидемической вспышки не представляет трудности, когда клинические проявления его типичны, а удельный вес гриппа среди всех ОРЗ достигает 90%. В межэпидемическое время, когда преобладают атипичные формы гриппа, клинически его трудно отличить от других ОРЗ. На долю гриппа в этот период приходится только 3–5% всего числа ОРЗ. В это время диагноз гриппа можно поставить только после лабораторного подтверждения [2, 3].

Парагрипп. Инкубационный период длится от 2 до 7 сут, чаще 3–4 сут.

Парагрипп характеризуется невысокой температурой, слабо выраженными симптомами токсикоза, поражением дыхательных путей с развитием ларингита. Начало постепенное, с появления кашля и ринита. Температура чаще субфебрильная длительностью от 1 до 8 сут, но может оставаться нормальной или быть фебрильной. Такие признаки, как недомогание, головная боль, ломота, в отличие от симптомов гриппа выражены слабо или отсутствуют.

Одним из основных симптомов является ларингит, выражающийся болью в горле, сухим грубым (лающим) кашлем, осиплостью голоса вплоть до афонии. Ларингит у маленьких детей может протекать тяжело с развитием ложного крупа (острого стеноза гортани). Частым симптомом является ринит, как правило, умеренный, с затруднением дыхания из-за набухания слизистой оболочки полости носа. Отмечают гиперемию слизистой оболочки ротоглотки, но в отличие от гриппа она менее яркая и без цианотичного оттенка.

Возможно распространение воспалительного процесса на бронхи. Затянувшиеся бронхиты связаны с присоединением вторичной бактериальной флоры и являются осложнением парагриппа [1, 4–6].

Аденовирусная инфекция. Отличительной особенностью аденовирусной инфекции является сочетанное поражение дыхательных путей, конъюнктивы глаз с экссудативным компонентом и вовлечением в патологический процесс лимфоидной ткани. Инкубационный период колеблется от 5 до 14 сут, но чаще составляет 5–7 сут. Заболевание начинается с катаральных явлений. Общетоксические симптомы выражены в основном умеренно, даже при высокой лихорадке, более продолжительной, чем при гриппе. Нередко отмечают субфебрильную температуру.

Экссудативный характер поражения дыхательных путей проявляется набуханием, отечностью слизистой оболочки полости носа с выраженной заложенностью носовых ходов и обильным серозно-слизистым отделяемым. В патологический процесс всегда вовлекаются задняя стенка глотки и миндалины. Фарингит характеризуется гиперплазией лимфоидных образований на фоне отечной и бледной слизистой оболочки задней стенки глотки. Миндалины увеличены, отечны, в ряде случаев в лакунах видны белые наложения в виде точек и нитей. Очень часто при аденовирусном заболевании наблюдается обострение хронического тонзиллита в виде лакунарной или фолликулярной ангины. Слизистая оболочка гортани и трахеи редко вовлекается в патологический процесс.

Кашель умеренный, непродолжительный, признаки бронхита у взрослых встречаются достаточно редко. При рентгенологическом исследовании органов грудной клетки отмечают грубое усиление легочного рисунка за счет теней уплотненных стенок мелких бронхов в продольном и поперечном их сечении с явлениями перибронхита и интерстициальными изменениями.

Конъюнктивит (катаральный, фолликулярный, пленчатый, чаще односторонний) — один из важных симптомов, позволяющих дифференцировать аденовирусное заболевание от других респираторных инфекций. Фарингоконъюнктивальная лихорадка выделена в самостоятельную нозологическую форму и характеризуется высокой, достаточно продолжительной температурой, общетоксическими симптомами, ринофарингитом и конъюнктивитом.

В отличие от других ОРВИ, аденовирусная инфекция сопровождается лимфаденопатией: увеличением шейных, подчелюстных, иногда медиастинальных и мезентериальных лимфатических узлов. В ряде случаев отмечают незначительное увеличение печени и селезенки. При поражении слизистой оболочки кишечника возможна кратковременная диарея. Аденовирусной инфекции свойствен «ползучий» характер поражения слизистых оболочек с появлением в ходе заболевания новых очагов инфекции по мере стихания ранее возникших. Это определяет длительное, волнообразное течение болезни [1, 4, 5, 7].

Риновирусная инфекция. Характеризуется преимущественным поражением слизистой оболочки носоглотки и легким течением. Инкубационный период — 2–3 сут. С первых часов болезни основным симптомом является ринит с обильным серозным отделяемым, который длится от 4 до 7 сут. Слизистая оболочка умеренно гиперемирована и отечна, сосуды склер инъецированы, гиперемия конъюнктив. Кожа у входа в носовые проходы часто мацерируется. Симптомы интоксикации, как правило, отсутствуют, температура остается нормальной или повышается до субфебрильной, высокая лихорадка наблюдается при развитии осложнений (синуситы, отиты, бронхиты) [1, 4, 5, 8].

Респираторно-синцитиальная вирусная инфекция. Характеризуется умеренной лихорадкой, слабым токсикозом и преимущественным поражением нижних отделов дыхательных путей. Наиболее часто болеют дети раннего возраста, что не исключает высокой восприимчивости к ней и взрослых. Начало болезни чаще постепенное, первые симптомы респираторно-синцитиальной инфекции появляются спустя 3–7 сут после заражения. Общеинтоксикационный синдром выражен слабо или отсутствует. Температура обычно невысокая, держится от 2 до 7 сут. Катаральные симптомы также имеют свои особенности: ринит либо незначительный, либо отсутствует, гиперемия мягкого нёба зачастую имеет цианотичный оттенок, ларингит наблюдается очень редко, трахеит не свойствен.

Типичным для респираторно-синцитиальной инфекции является раннее развитие клинических признаков бронхита и бронхиолита: больных беспокоят сухой или влажный кашель, выраженная одышка с затрудненным выдохом. Выявляется цианоз слизистых оболочек и губ, в легких выслушиваются сухие и влажные хрипы. При рентгенологическом исследовании органов дыхания определяются интерстициальные изменения в виде ячеистых структур и буллезных вздутий за счет бронхиолярной эмфиземы. Респираторно-синцитиальная инфекция у взрослых протекает зачастую в виде обострения хронического бронхита. Из осложнений наиболее часты пневмонии [1, 3, 4, 9].

Коронавирусная инфекция. Впервые коронавирус был выделен в 1965 г. от больного острым ринитом, а в 1968 г. классифицирован как представитель семейства Coronaviridae , которое на начало 2020 г. включало примерно 40 видов, из них 4 регистрировались у человека. На долю коронавирусной инфекции приходится около 12% всех ОРВИ, которые диагностируют у пациентов, нуждающихся в госпитализации, а 80% людей уже имеют антитела к вирусу, свидетельствующие о встрече с возбудителем в прошлом. У людей коронавирусы поражают дыхательную систему, желудочно-кишечный тракт и нервную систему. Период инкубации инфекции составляет обычно от 2 до 5 сут.

Тяжесть течения коронавирусной инфекции зависит от возраста больного. У детей до 3 лет заболевание характеризуется острым началом с выраженным токсикозом, тяжелым поражением верхних дыхательных путей в виде назофарингита с возможным распространением воспалительного процесса на гортань и трахею (ларинготрахеита). У 80% детей младшего возраста болезнь осложняется развитием стенозирующего ларингита (крупа).

У детей старшего возраста болезнь начинается постепенно и протекает с выраженным ринитом, легким недомоганием, нормальной температурой. У части больных возможен сухой кашель, развитие ларингита. Коронавирусная инфекция иногда характеризуется синдромом острого гастроэнтерита без катаральных симптомов. Продолжительность болезни — 5–7 сут [1, 4, 5].

В 2002 г. был выделен новый возбудитель атипичной пневмонии, который вызывал тяжелый острый респираторный синдром (ТОРС) у людей — SARS-коронавирус (SARS-CoV). Типичной особенностью ТОРС является отсутствие чихания и ринита — симптомов простуды. ТОРС начинается с лихорадки, которая обычно возникает через 2–7 сут после инфицирования, но в то же время симптомы заболевания могут отсутствовать на протяжении 10 сут. Часто возникают озноб, головная и мышечные боли, общее чувство дискомфорта. По прошествии 2–7 сут с начала заболевания появляется сухой кашель. Иногда ТОРС прогрессирует в тяжелую пневмонию, приводящую к дыхательной недостаточности и развитию гипоксемии [1, 10, 11]. Выделяют три фазы течения заболевания.

Рентгенологические изменения варьируют от нормального рисунка до распространенной многофокусной инфильтрации легочной ткани с одно- или двусторонним поражением легких.

В 2012 г. на Аравийском полуострове была зарегистрирована вспышка атипичных пневмоний, вызванная новым коронавирусом — MERS-CoV, болезнь назвали ближневосточный респираторный синдром (MERS). Клиническая картина характерна для острого респираторного вирусного заболевания. Основные симптомы, вызванные MERS-CoV (Middle East respiratory syndrome-related coronavirus — коронавирус ближневосточного респираторного синдрома), — повышение температуры тела до 38–39 °C; головная, мышечная, суставная боли, боль в глазах, слабость; сухой кашель, иногда мучительного характера, со временем переходящий в продуктивную форму; ощущение заложенности в легких, ухудшение дыхательной функции; нарушение функции желудочно-кишечного тракта — схваткообразные боли в животе, диарея. При осмотре MERS-больного обычно выявляют акроцианоз, бледность, повышенную влажность кожных покровов, увеличенное число дыхательных движений, вынужденное положение больного, устойчивую тахикардию, лихорадку. При перкуссии легочных полей отмечают притупление перкуторного звука над пораженной областью. Аускультативно определяют жесткое, иногда амфорическое дыхание, двусторонние влажные мелкопузырчатые хрипы и крепитацию. Пульсоксиметрия определяет прогрессирующее снижение насыщенности артериальной крови кислородом (S_a О₂ <90%). В настоящее время MERS-CoV продолжает циркулировать и вызывать спорадические случаи заболевания [11, 12].

COVID-19 — вызываемое новым бета-коронавирусом SARS-CoV-2 — заболевание человека, вызвавшее пандемию в 2020 г. Инкубационный период составляет от 2 до 14 сут, в среднем 5–7 сут. Основные клинические проявления болезни:

У 83% пациентов зафиксирована лихорадка различной степени выраженности. Отсутствие лихорадки не исключает COVID-19. У 80–85% больных наблюдается кашель (непродуктивный, сухой или с небольшим количеством мокроты), першение и сухость в горле. У 30–35% заболевших встречалась одышка, возможна как при физической нагрузке (ходьбе), так и в покое. У 20–25% — ощущение нехватки воздуха, затрудненности вдоха, заложенности в грудной клетке. Менее чем у 10% пациентов с тяжелым течением заболевания описаны мышечные боли, спутанность сознания, боли в горле и груди, головные боли. Рентгенологическая картина обычно характеризуется диффузным снижением прозрачности легочных полей (симптом «матового стекла»), двусторонним прогрессирующим затемнением вплоть до исчезновения тени средостения, просветлениями по ходу средних и крупных бронхов (симптом «воздушной бронхографии») и с утолщением междолькового интерстиция по типу «булыжной мостовой» («crazy-paving» sign) при тяжелом течении вирусной пневмонии, вызванной SARS-CoV-2.

Поражение легких наиболее выражено в средних и нижних отделах. Реже наблюдается появление плеврального выпота. Описаны случаи заболевания с ранними признаками диареи, тошноты, рвоты, конъюнктивита, притупления вкуса и обоняния. Некоторые исследователи считают, что такие симптомы, как потеря вкуса и обоняния, дискомфорт в животе с тошнотой, рвотой и диарей, не только могут сопровождать COVID-19, но и быть основными признаками раннего и постепенного заболевания без ведущих типичных респираторных симптомов. Болезнь, вызываемая вирусом SARS-CoV-2, включено в перечень заболеваний, представляющих опасность для окружающих.

Клинические варианты и проявления COVID-19:

В среднем у 50% инфицированных заболевание протекает бессимптомно. У 80% пациентов с наличием клинических симптомов заболевание протекает в легкой форме ОРВИ, что требует проведения дифференциальной диагностики с гриппом [13].

Реовирусная инфекция. Для реовирусной инфекции характерна групповая заболеваемость преимущественно в детских коллективах с воздушно-капельным и/или фекально-оральным механизмом заражения. Инкубационный период составляет 1–5 сут. Для этой инфекции характерно сочетание катарального синдрома (ринофарингит) с гастроэнтеритическим (тошнота, боли в животе, послабление стула), возможно увеличение лимфатических узлов, печени, лихорадка и синдром интоксикации разной степени выраженности. Течение болезни чаще нетяжелое продолжительностью до 5–7 сут [1, 4, 5, 14].

Метапневмовирусная инфекция. Поражает и детей, и взрослых, хотя болеют в основном дети до 5 лет, преимущественно в первый год жизни. Основные симптомы инфекции — кашель, ринит, одышка, лихорадка, головная боль, у 1/5 части пациентов также рвота или жидкий стул. Клинические формы в большинстве случаев — ринофарингит и бронхит.

У взрослых метапневмовирус человека вызывает ОРВИ в легкой форме. У младенцев, пожилых и у людей с иммунодефицитом заболевание может протекать в тяжелой или среднетяжелой форме. Клиническая картина похожа на вызываемую респираторно-синцитиальным вирусом, но протекает обычно легче и имеет более короткую продолжительность заболевания [15].

Бокавирусная (hBoV) инфекция. Характеризуется легким и средней тяжести течением. Инкубационный период данной инфекции до настоящего времени неизвестен. Бокавирусная инфекция вызывает заболевания верхних и нижних дыхательных путей. К основным клиническим формам поражения дыхательных путей относят ринит, острый катаральный средний отит, тонзиллит, фарингит, ларинготрахеит, пневмонию, бронхиолит, бронхит, в том числе обструктивный бронхит. Наиболее частые клинические симптомы у больных hBoV-инфекцией — кашель, ринорея, лихорадка, затрудненное дыхание, диарея, конъюнктивит, сыпь. Диарея является довольно частым симптомом у больных бокавирусной инфекцией и встречается в 10–29% случаев. Длительность ее чаще всего составляет от 1 до 4 сут. У детей и взрослых с иммунодефицитными состояниями, а также в случае присоединения другой вирусной и бактериальной инфекции (в более 1/3 всех случаев) заболевание приобретает тяжелый характер с развитием осложнений со стороны органов дыхания (обструкция дыхательных путей, дыхательная недостаточность), развитием фебрильных судорог и пр. [16].

Энтеровирусная инфекция. Энтеровирусная инфекция — большая группа антропонозных инфекционных болезней с фекально-оральным механизмом передачи возбудителя, вызываемых энтеровирусами группы Коксаки и эховирусами, которые характеризуются полиморфизмом клинической картины (с поражением ЦНС, мышц, слизистых оболочек и кожи). Инкубационный период — от 1 до 10 сут.

Клинические признаки энтеровирусных ОРЗ, которые получили название «летний грипп», отличаются в зависимости от вида и серотипа вируса. В случае инфицирования вирусами Коксаки клиническая картина заболевания характеризуется поражением верхних дыхательных путей в виде ринофарингита на фоне умеренной интоксикации. Если болезнь обусловлена эховирусами, тогда развивается трахеит. Часто выявляются другие формы энтеровирусной инфекции (экзантема, миалгия, герпетическая ангина, серозный менингит, диарея). У детей выявляют лимфоаденопатию, увеличение печени и селезенки. Течение болезни чаще нетяжелое длительностью до 5–7 сут [17].

Корь. Для кори имеется характерный эпидемиологический анамнез (контакт с больными детьми и взрослыми) с осенне-зимней и весенней сезонностью и инкубационным периодом от 8 до 21 сут. В начальном периоде появляются лихорадка, интоксикация и катаральные симптомы в виде ринита, ринофарингита (обильные выделения из носа, сначала слизистые, затем слизисто-гнойные, першение в горле), ларинготрахеита (упорный навязчивый кашель, чаще малопродуктивный, охриплость голоса), бронхита (рассеянные сухие, а иногда и влажные хрипы), двустороннего конъюнктивита (яркая гиперемия и отек конъюнктив, гнойное отделяемое), склерита. В катаральном периоде кори главное отличие — наличие на слизистой оболочке щек пятен Бельского–Филатова–Коплика — точечные белесоватые участки на слегка гиперемированном фоне. В связи с тем что при кори поражается все трахеобронхиальное дерево, остальные клинические симптомы могут быть сходны с таковыми при гриппе. Именно поэтому весьма важно при всех лихорадящих состояниях осматривать всю слизистую оболочку полости рта, а не только ротоглотку. Катаральный период (3–4 сут) сменяется периодом разгара — появлением типичной коревой пятнисто-папулезной сыпи, сочетающейся с нарастанием лихорадки (иногда после предварительного снижения температуры тела) и интоксикации, нередким развитием осложнений [1, 18].

ОРЗ бактериальной этиологии. Наблюдаются преимущественно у лиц с хронической очаговой патологией дыхательных путей.

Всегда имеется связь развития с переохлаждением или с предшествующими ОРВИ. При этом наблюдается преобладание катарального синдрома над интоксикационным. При первичных бактериальных ОРЗ начало постепенное, течение торпидное, лихорадка и интоксикация выражены незначительно:

Наиболее распространенными возбудителями внебольничных инфекций с поражением нижних отделов дыхательных путей являются Streptococcus pneumoniae, Hemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Legionella pneumophila, non- pneumophila Legionella, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus, Clamydophila, Coxiella burnetti, Chlamydia psittaci . У больных ВИЧ/СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита) или лиц, имеющих иммуносупрессивные состояния другой этиологии, причиной поражения нижних отделов дыхательных путей возбудителями могут быть Pneumocystis jirovecii ( carinii) , а также возбудители системных микозов — пенициллиоза, аспергиллеза, криптококкоза, мукормикоза, инфекции, вызываемые грибками рода Fusarium .

Респираторный микоплазмоз. Для болезни характерно отсутствие сезонности (регистрируется круглый год), длительность инкубационного периода — от 7 до 14 сут, острое начало болезни с высокой лихорадкой, выраженной интоксикацией. При этом катаральный синдром характеризуется преимущественным развитием ринофарингита (диффузная гиперемия мягкого нёба, дужек, задней стенки глотки) и трахеобронхита (интенсивный мучительный кашель, сначала сухой, в дальнейшем продуктивный). Болезнь сопровождается увеличением шейных лимфатических узлов, небольшим увеличением нёбных миндалин, но воспалительная лейкоцитарная реакция и увеличение СОЭ чаще отсутствуют. Течение болезни может затягиваться до 14 сут [19].

Респираторный хламидиоз. Болезни свойствен характерный эпиданамнез (контакт с птицами, групповая профессиональная заболеваемость или возникновение семейного очага) с воздушно-капельным и/или воздушно-пылевым механизмом передачи. Респираторный хламидиоз начинается остро (гриппоподобное начало) с лихорадки (до 38–39 °C) и интоксикации (головная боль, слабость, нарушение сна, ломота в мышцах и суставах) с одновременным развитием острого трахеобронхита (сухой упорный кашель, жесткое дыхание, сухие хрипы), реже — постепенное начало. Пневмония развивается на 2–4-е сутки болезни, имеет преимущественно интерстициальный характер и склонность к затяжному течению. При этом признаки дыхательной недостаточности выражены нерезко, характерно увеличение печени и селезенки, в крови наблюдается отсутствие лейкоцитоза при резком увеличении СОЭ [20].

Менингококковая инфекция. Характерна зимне-весенняя сезонность.

Локализованная форма (менингококковый назофарингит): длительность инкубационного периода от 2 до 10 сут, чаще 5–7 сут. Болезнь характеризуется умеренной лихорадкой (до 38,5 °C) в течение 3–5 сут, симптомами общей интоксикации (головная боль, недомогание, вялость, нарушение сна) относительно слабовыраженными или умеренными, жалобами на затруднение носового дыхания, ринит (с самого начала слизисто-гнойный), першением и болью в горле. При фарингоскопии определяют яркую гиперемию и гиперплазию (отечность) слизистой оболочки задней стенки глотки, нередко со стекающей гнойной слизью.

Со стороны периферической крови отмечают воспалительные изменения крови (лейкоцитоз с нейтрофильным сдвигом влево, увеличенная СОЭ), невыраженные. При локализованной форме менингококковой инфекции течение нетяжелое, до 5–7 сут, возможны признаки менингизма и трансформация в генерализованные формы менингококковой инфекции.

Диагноз устанавливают только на основании положительных результатов бактериологического и серологического исследований.

Постоянное наблюдение за такого рода больными, повторное исследование крови и спинномозговой жидкости в динамике позволяют исключить грипп либо диагностировать переход в генерализованную форму менингококковой инфекции (менингококковый менингит и менингококцемию).

Для менингококцемии (типичное течение) характерно появление геморрагической сыпи на спине, ягодицах, боковых поверхностях живота на фоне высокой температуры тела. Следует отметить, что первые элементы сыпи могут появляться на пальцах ног и рук, межфаланговых участках, что часто пропускают при поверхностном осмотре. Однако следует помнить, что в незначительном количестве случаев менингококцемия может протекать без сыпи (атипичное течение), здесь в дифференциальной диагностике поможет характерная гемограмма (гиперлейкоцитоз, нейтрофилез), данные эпидемиологического анамнеза (контакт с больными, сезонный подъем заболеваемости) [21].

Вирусный гепатит А. Нередко ошибочный диагноз гриппа ставят в преджелтушном периоде вирусного гепатита А. Главное отличие у взрослых — отсутствие катарального синдрома, характерного для гриппа, наличие диспептического синдрома, не характерна упорная головная боль, в крови — повышена активность аминотрансфераз [22].

Лептоспироз. Достаточно трудной бывает дифференциальная диагностика гриппа и лептоспироза, что обусловлено рядом похожих клинических симптомов в первые дни болезни: быстрый подъем температуры тела до фебрильных цифр, упорная головная боль, миалгии, инъекция сосудов склер и др. Здесь надо учитывать данные эпидемиологического анамнеза (купание в теплое время года в открытых водоемах), миалгии наиболее выражены в икроножных мышцах, катаральный синдром не выражен, в крови — лейкоцитоз, нейтрофилез [23].

Паратиф А. Из группы тифопаратифозных заболеваний дифференциальную диагностику надо проводить с паратифом А. В начальном периоде этой болезни нередко возникает катаральный синдром (ринофарингит, трахеобронхит, конъюнктивит). Однако в отличие от гриппа паратиф А начинается постепенно, с каждым днем нарастает лихорадка, причем выраженные явления синдрома общей интоксикации не соответствуют относительно легким воспалительным изменениям дыхательных путей. Лихорадка постоянного типа, появление на 4–7-е сутки болезни полиморфной сыпи исключают вероятность гриппа и других ОРЗ [24].

Малярия. Внезапное начало, озноб, головная боль, ломота в теле иногда требуют проведения дифференциальной диагностики с малярией. Сейчас это приобретает особую актуальность, так как многие пациенты, связанные коммерческой тайной, скрывают свое пребывание в эндемическом по малярии регионе, а развитие туризма, путешествий и миграции населения увеличивает риск инфицированности плазмодием. Кроме того, неправильное применение рекомендованной химиопрофилактики малярии приводит к тому, что не всегда с первого раза удается обнаружить плазмодий в крови в связи с низкой паразитемией, а типичный малярийный пароксизм (озноб, жар, пот) в начальный период заболевания отсутствует. В таких случаях решающее значение приобретают следующие клинико-лабораторные показатели: отсутствие катарального синдрома, увеличение печени и селезенки, прогрессирующая анемия, отсутствие выраженных воспалительных изменений в крови [25].

В заключение следует отметить, что, пожалуй, нет ни одного лихорадящего состояния, которое не требовало бы проведения дифференциальной диагностики с гриппом. Особенно актуально это при тех болезнях, где своевременно начатое лечение спасает жизни больных — менингококцемия, малярия и, собственно, сам грипп, особенно его пандемические штаммы.

Список литературы

Лабораторная диагностика помогает быстро установить и/или подтвердить причину (этиологию) ОРИ и назначить специфическую этио­тропную терапию в случае обнаружения у больного вирусов гриппа, а также используется при проведении мониторинга циркуляции возбудителей гриппа и ОРИ в целях эпидемиологического надзора [1].

С помощью лабораторной диагностики уже за сутки до появления симптомов инфекции вирусы гриппа можно обнаружить в инфицированных клетках организма человека.

Существует несколько подходов в лабораторной диагностике гриппа [2]: прямые методы, позволяющие выявить вирусы [культуральные, реакции гемагглютинации (РГА), РТГА, гемадсорбция, микронейтрализация], антигены [в том числе иммунохимические — иммунохроматографический анализ (ИХА), метод флуоресцирующих антител (МФА)] и обнаруживающие фрагменты генома вируса (молекулярно-генетические методы); непрямые методы, выявляющие специфические антитела к вирусам гриппа (ИХА, РТГА, реакции связывания комплемента, микронейтрализация, иммуноферментный анализ).

Культуральные методы позволяют получать (изолировать) из образцов биологического материала инфицированных людей жизнеспособные вирусы гриппа и проводить их идентификацию в РГА и РТГА

Изоляция вирусов гриппа в чувствительных системах является важным методом, доступным в вирусологических лабораториях и референс-центрах, необходимым в эпидемиологических исследованиях для оценки антигенных характеристик циркулирующих и новых вирусов гриппа и оценки фенотипической устойчивости к противовирусным препаратам. Вирусная культура также является единственным способом производства вакцин.

Получение вирусной культуры стало возможным после того, как F.M. Bernet (1936) и T. Francis и соавт. (1937) выявили чувствительность хорионаллантоисной оболочки развивающихся куриных эмбрионов к вирусам гриппа. Куриные эмбрионы имели ряд преимуществ перед лабораторными животными, в частности, высокую чувствительность, стерильность, экономичность (не требуют дополнительного ухода и кормления) и легкую доступность (наличие птицефабрик и инкубаторов). Принцип метода заключается во введении в аллантоисную/амнио­тическую полости 9–11-дневных развивающихся куриных эмбрионов 0,2/0,1 мл клинического материала от пациентов с признаками гриппозной инфекции (носоглоточные смывы, аспираты, бронхоальвеолярный лаваж, аутопсийный материал) с последующим инкубированием в течении 48–72 ч при 36/34 °C (грипп А/грипп В, соответственно). Наличие жизнеспособного вируса гриппа определяют постановкой РГА (см. ниже), которую проводят с аллантоисной/амниотической жидкостью зараженного куриного эмбриона. Отрицательным считается образец, не проявивший гемагглютинирующей активности после трех «слепых» пассажей.

Систему развивающихся куриных эмбрионов применяли для выделения эпидемических штаммов вирусов гриппа достаточно длительный период (вплоть до середины 1990-х годов), когда стало очевидным снижение тропизма современных штаммов вируса гриппа человека (но не птиц и свиней) к клеткам, выстилающим аллантоисную полость, с переходом на чувствительные культуры клеток. Куриные эмбрионы продолжают использовать как чувствительную систему для получения вакцинных штаммов, высокоиммунных специфических сывороток и производства гриппозных вакцин как у нас в стране, так и за рубежом [3].

В начале 1990-х годов для изоляции эпидемических штаммов вируса гриппа экспертами ВОЗ были рекомендованы две перевиваемые линии культур клеток — MDCK и Vero. В 1958 г. S.Ch. Madin и N.B. Darby выделили MDCK (Madin–Darby Canine Kidney cells — клетки почек собак Мадин–Дарби) из почечных канальцев взрослой собаки породы кокер-спаниель. В 1962 г. Y. Yasumura и M. Kawakita в университете г. Тиба получили линию культур клеток Vero из эпителия почки, взятой у африканской зеленой мартышки. Отличие клеточных культур от куриных эмбрионов заключается в спектре рецепторов специфического связывания гемагглютинина вируса гриппа: HA в процессе инфицирования клеток-мишеней связывается с клеточными рецепторами двух видов (α2,3-Gal и α2,6-Gal), различающихся между собой по положению гликозидной связи между сиаловой кислотой и терминальной галактозой. В куриных эмбрионах клетки аллантоисной полости представлены большим количеством рецепторов с α2,3-Gal, амниона — с α2,6-Gal. В то же время MDCK и Vero содержат рецепторы с большим содержанием α2,6-Gal, более близкие спектру эпителиальных клеток, выстилающих верхние дыхательные пути человека [4]. Наибольшее практическое применение в вирусологических лабораториях, занимающихся надзором за циркуляцией вирусов гриппа, как у нас в стране, так и за рубежом, получила культура ткани MDCK. В то же время обе культуры применяют для производства гриппозных вакцин.

В последнее время в связи со снижением тропности эпидемических штаммов вируса гриппа, особенно A (H3N2), к клеткам MDCK культура была модифицирована дополнительным обогащением рецепторами вида α2,6-Gal и снижением числа рецепторов вида α2,3-Gal, что еще больше приблизило ее к структуре клеток эпителия верхних дыхательных путей человека (MDCK-SIAT1) [4].

Принцип изоляции штаммов вируса гриппа заключается в заражении сформированного монослоя клеток культуры ткани MDCK/MDCK-SIAT1 образцами клинического материала (носоглоточные смывы, аспираты, бронхоальвеолярный лаваж, аутопсийный материал), полученными от пациентов с симптомами гриппозной инфекции. Инфицированную культуру инкубируют при 34–37 °C при визуальном контроле появления цитопатического действия (ЦПД), которое при наличии вируса развивается в течение 48–72 ч с полным разрушением монослоя в виде «облака» свободно плавающих клеток; при отсутствии ЦПД культуру выдерживают до 7 сут. Отрицательным считается образец, не проявивший развитие ЦПД после трех «слепых» пассажей (с подтверждением в РГА).

При развитии ЦПД отбирают пробы культуральной жидкости для постановки РГА, для чего проводят ее двукратные разведения (титрование) с последующим добавлением равного объема взвеси эритроцитов.

РГА и РТГА. О способности вирусов гриппа агглютинировать эритро­циты птиц и некоторых млекопитающих впервые сообщили в 1941 г. G.K. Hirst и L. McClelland. Гемагглютинация — это склеивание и выпадение в осадок взвешенных в буфере/физиологическом растворе эритроцитов с адсорбированными на них вирусами. При постановке РГА с вирусами гриппа могут быть использованы эритроциты кур и индеек (0,6%), человека 0 (I) группы крови (0,75%), морской свинки (0,5%), лошадей (1,0%). Наибольшее разведение вируса, вызвавшего агглютинацию эритроцитов, принимают за титр вируса. Титр вируса указывает на количественное содержание вируса; его используют для расчета рабочих разведений при постановке других методов.

Идентификацию выделенных гемагглютинирующих изолятов проводят в РТГА, а также в ряде случаев в реакции микронейтрализации и гемадсорбции.

РТГА и в настоящее время является «золотым стандартом» в изучении антигенных свойств вирусов гриппа (при титровании с эталонными сыворотками), а также уровней специфических антител (при титровании с эталонными вирусами гриппа), в том числе при бессимптомном течении, а также популяционного иммунитета [4, 5]. Основные этапы предусматривают проведение двукратных разведений сыворотки, внесение равного объема рабочей дозы вируса (8АЕ), 30-минутный контакт при комнатной температуре, внесение равного объема взвеси эритроцитов с последующим контактом и учетом результатов при полном оседании эритроцитов в контрольных лунках. За титр сыворотки принимают ее наибольшее разведение, ингибирующее агглютинацию эритроцитов.

Анализ антигенных свойств эпидемических штаммов проводят по их ингибирующей активности при сравнении с ингибирующей активностью гомологичного сыворотке вируса (эталона): отношение до полного или 1/2 гомологичного титра считают близкородственным; отношение 1/8 и менее — как отличное по отношению к эталону (дрейф-вариант).

Реакция микронейтрализации. Тем не менее продолжающаяся эволюция вируса гриппа внесла свои коррективы в возможности применения РТГА, в частности много новых изолятов имеют при выделении низкие титры (ниже 1:8), выявлена низкая чувствительность эритроцитов, взаимодействующих с НА вирусов гриппа A (H3N2), а также вирусов гриппа птичьего происхождения. Для выполнения исследований с такими образцами был рекомендован метод микронейтрализации, принцип которого основан на выявлении с помощью моноклональных антител, специфичных к NP-белку вируса гриппа, уровня снижения репродукции вируса в инфицированной культуре клеток MDCK в присутствии специфических антител [6].

Реакция гемадсорбции — адсорбция эритроцитов на поверхности пораженных вирусом клеток, в 1957 г. впервые ее обнаружили J.E. Vogel и А. Щелоков на культуре ткани, инфицированной вирусом гриппа. Одно из преимуществ реакции гемадсорбции заключается в более раннем появлении у зараженных клеточных культур способности агглютинировать эритроциты до появления ЦПД, а также в возможности выявления некоторых штаммов, размножение которых в культурах вызывает слабо выраженные и нерегулярные цитопатические изменения. Этапы постановки состоят в следующем: на клеточный монослой, инфицированный вирусом/клиническим материалом от пациентов с признаками гриппозной инфекции, после удаления питательной среды вносят взвесь эритроцитов и выдерживают в течение определенного времени при температуре +4 °C. Затем неадсорбированные эритроциты удаляют отмыванием буфером, наличие гемагглютинации определяют при малом увеличении микроскопа. При вирусной гемадсорбции эритроциты прочно фиксированы на клетках и сохраняются на них после одно-двукратного отмывания, образуя характерные скопления.

Иммунохимические методы. Иммунохимическими и молекулярно-генетическими методами можно выявить различные маркеры (фрагменты) вирусов гриппа непосредственно в образцах биологического материала инфицированных людей, не прибегая к получению культуры вируса.

Быстрые иммунохимические методы позволяют определять специ­фические участки белков вирусов, называемые антигенами, отличающие вирусы гриппа от других вирусов. К таким методам относятся ИХА и МФА.

Тесты на основе метода ИХА отличаются высокой скоростью получения результата и не требуют сложного оборудования, поэтому могут использоваться вне лаборатории, говоря условно, у «постели больного». Однако в силу низкой диагностической чувствительности тестов «у постели больного» [40–60% относительно ПЦР в режиме реального времени (ПЦР-РВ)], велика вероятность ложноотрицательных результатов во время эпидемического подъема [7]. Кроме того возможны ложноположительные результаты, вероятность которых повышается вне эпидемического подъема гриппа. Диагностическую чувствительность ИХА можно повысить (до 70% относительно ПЦР-РВ), если проводить исследование в ранние сроки болезни: в пределах двух суток с момента появления симптомов [7].

МФА нашел свое применение только в эпидемиологических исследованиях, поскольку может использоваться только в условиях диагностической лаборатории, имеет невысокую чувствительность диагностики гриппа и отличается субъективностью интерпретации результатов анализа [2]. Диагностическая чувствительность обнаружения антигенов вирусов гриппа А и В в сравнении с культуральным методом для МФА составила 70–80%, для ИХА — 40–50%, специфичность — 99–100%, соответственно [2].

Поскольку в основе МФА и ИХА используются моноклональные антитела, при значительном изменении циркулирующих вирусов гриппа такие тесты могут оказаться несостоятельными, как это произошло во время пандемии гриппа 2009 г., когда чувствительность диагностики пандемического гриппа A (H1N1)pdm09 составляла от 40 до 60% [7].

Выявление антител к вирусам гриппа. Отдельная группа методов способна обнаруживать специфические антитела, вырабатываемые иммунной системой инфицированного человека против антигенов вирусов гриппа для защиты от инфекции. Такие методы еще называют серологическими, поскольку, как правило, антитела определяют в сыворотках крови инфицированных.

Выявление специфических антител классов IgM, IgG, IgA к вирусам гриппа А и В выполняют с использованием методов иммунохроматографии на тест-полосках, РТГА, реакции связывания комплемента и иммуноферментного анализа.

Антитела к вирусу гриппа образуются к концу первой недели болезни. При выявлении специфических антител оценивают изменение их титра (4-кратное и выше) в динамике в парных сыворотках (полученных с интервалом в 2 нед). Методы выявления антител используют с целью ретроспективной диагностики, а также в сероэпидемиологических исследованиях для изучения популяционного иммунитета, распространенности конкретного антигенного варианта вируса и оценки иммунологической эффективности вакцин [4].

Выявление уровней специфических антител в сыворотках пациентов, перенесших инфекцию или вакцинированных, к вирусам гриппа (эталонных) в РТГА предусматривает несколько целей: оценка популяционного иммунитета (достаточно одиночных сывороток, взятых в осенне-весенние периоды года); ретроспективная диагностика гриппозной инфекции (парные сыворотки с интервалом не менее 2 нед); оценка иммуногенности и эффективности гриппозных вакцин (парные сыворотки с интервалом 3–4 нед и парные сыворотки, взятые до и после эпидемического подъема заболеваемости). Защитным тиром антител считают титр 1:40 и выше; диагностическим приростом титра антител при титровании парных сывороток к вирусу гриппа считают кратность в 4 раза и более.

Метод микронейтрализации субспецифичен и, в отличие от РТГА, которая выявляет только антитела, направленные к рецепторному карману молекулы HA, позволяет оценивать уровень антител, реагирующими со всеми нейтрализующими эпитопами как в составе HA, так и NA. Основные этапы метода предполагают проведение двукратных разведений сывороток с добавлением рабочего разведения вируса (100 TCID/лунку), инкубирование при температуре 37 °C в течение 1 ч, добавление взвеси MDCK (1,5×10⁴ клеток/лунку), инкубирование при температуре 37 °C в течение 18–20 ч, отмывку, фиксацию ацетоном и последующее проведение иммуноферментного анализа. Учет результатов проводят расчетом 50% нейтрализующего титра каждой сыворотки. Нейтрализующий титр антител определяется как наибольшее разведение сыворотки, вызывающей уменьшение количества бляшек по сравнению со средним значением вирусного контроля на 50 или 80%. Возможны варианты постановки реакции микронейтрализации по подавлению бляшкообразования с использованием покрытия Avicell [6].

Молекулярно-генетические методы (методы амплификации нуклеиновых кислот — МАНК) обнаруживают специфические фрагменты генома вирусов гриппа (гены-мишени) — участки молекул РНК, уникальные для каждого из вирусов гриппа (А, В и С), для разных субтипов вируса гриппа А и генетических линий вируса гриппа В. Перед проведением МАНК биологический материал обрабатывают препаратами, разрушающими ткани и мембраны инфицированных клеток, РНК вируса освобождают от связанных с ней белков. Далее в образцах, содержавших РНК вирусов гриппа, очищенную РНК подвергают амплификации (увеличивают количество копий гена-мишени), что можно зафиксировать одним из способов детекции (визуализации) и отличить их от образцов, где РНК вируса гриппа отсутствовала.

Современные МАНК подразделяют по принципу действия на ПЦР [8], проходящую циклично с чередованием нескольких температур реакционной смеси, и методы изотермической амплификации [9]: репликация по принципу «катящегося кольца» (rolling circle replication, RCA), реакция транскрипционной амплификации РНК (nucleic acid sequence-based amplification, NASBA), петлевая изотермическая амплификация (loop-mediated isothermal amplification, LAMP), хеликазозависимая амплификация ДНК (helicase-dependent DNA amplification, HDA) и рекомбиназная полимеразная амплификация (recombinase polymerase amplification, RPA), протекающие при постоянной температуре реакционной смеси.

МАНК подразделяют на варианты в зависимости от способа детекции продуктов амплификации. В ПЦР детекция осуществляется:

В целях лабораторной диагностики гриппа преимущественно используют метод ПЦР-РВ. Флуоресцентный сигнал при этом может генерироваться с помощью различных подходов — с использованием интеркалирующих флуоресцентных красителей (SYBR Green) или с использованием принципа специфической гибридизации олигонуклеотидов, меченных флуоресцентными красителями: «молекулярных беконов», «скорпионов» и зондов типа TaqMan [10].

Чувствительность выявления РНК вирусов гриппа методом ПЦР-РВ с SYBR Green ниже, чем при других разновидностях флуоресцентной детекции, и составляет 50 тыс. копий вирусной РНК [2]. Для обеспечения специфичности по окончании амплификации проводят анализ кривых плавления фрагментов амплификации, на основании которого по наблюдаемой температуре плавления делают заключение о наличии в образце искомой мишени. Этот дополнительный шаг увеличивает продолжительность исследования.

«Золотым стандартом» лабораторной диагностики гриппа является ПЦР-РВ с применением гибридизационно-флуоресцентной детекции [2], поэтому метод широко используют в России и за рубежом.

Поскольку геном вирусов гриппа состоит из молекул РНК, ПЦР предшествует реакция обратной транскрипции РНК — достраивание комплементарной ДНК (кДНК) «кирпичиками» нуклеотидов, присо­единяемыми ферментом — обратная транскриптаза к прямому праймеру. На первом этапе ПЦР-РВ при температуре 94–98 °C (денатурация) происходит расплетание двухцепочечной структуры кДНК с последующим медленным охлаждением реакционной смеси на втором этапе (отжиг), во время которого к молекулам кДНК по принципу комплементарности присоединяются при оптимальной для них температуре отжига 50–65 °C короткие олигонуклеотиды (прямой и обратный праймеры). Праймеры инициируют синтез цепей ДНК, осуществляемый ферментом Taq-полимеразой при температуре 60–72 °C на третьем этапе ПЦР (удлинение цепей или элонгация), при этом, в случае ПЦР-РВ с гибридизационно-флуоресцентной детекцией, зонд, меченный флуоресцентной меткой, также отжигается на фрагменты ПЦР, располагаясь между праймерами. В процессе ПЦР осуществляется чередование этапов с первого по третий в количестве 35–50 повторов (циклов), при этом за каждый цикл первоначальное число копий гена-мишени удваивается, пропорционально чему растет уровень флуоресцентного сигнала, который детектируется во время реакции. Зонды сконструированы таким образом, что в отсутствии фрагментов ПЦР (гена-мишени) флуоресценция не испускается (гасится). Наиболее высокую чувствительность (уровень флуоресценции) обеспечивает технология TaqMan, когда фермент Taq-полимераза отщепляет от зонда молекулу флуорофора от гасителя, встречая зонд на своем пути во время элонгации. Использование технологии TaqMan ПЦР-РВ в совокупности с консервативными участками генома вирусов гриппа в качестве мишеней [кодирующая область матриксного (М) протеина вируса гриппа А, нуклеопротеина (NP) и гена NS вируса гриппа B] обеспечивает высокие показатели аналитической и диагностической чувствительности и специфичности, сопоставимые с культуральным методом [2]. Идентификацию субтипов вируса гриппа А проводят с помощью ПЦР-РВ на основании обнаружения фрагментов сегментов, кодирующих гены гемагглютинина и нейраминидазы [11], линии вирусов гриппа В (Виктория и Ямагата) можно идентифицировать по специфичным участкам НА, применяя ПЦР-РВ [12].

Аналитическая чувствительность используемых в настоящее время в России и за рубежом наборов реагентов для обнаружения РНК вирусов гриппа и определения субтипа методом ПЦР-РВ составляет 10² –10³ копий РНК в 1 мл исследуемого биологического образца [2].

Используемые в России наборы реагентов методом ПЦР-РВ TaqMan позволяют обнаруживать РНК вируса гриппа А в суспензии с инфекционной активностью 0,03 lgTCID50/мл — 0,02 lgTCID50/мл и обнаруживать РНК вируса гриппа В суспензии с инфекционной активностью 1 lgTCID50/мл [2].

Преимуществами ПЦР-РВ в сравнении с культуральным исследованием являются более высокая чувствительность за существенно более короткие сроки, способность обнаружения нескольких возбудителей одновременно, в том числе новых пандемических вариантов и возможность использования автоматизированных платформ на различных этапах исследования.

LAMP — предложенная в 2000 г. разновидность МАНК, использующая ферменты, которые позволяют при постоянной температуре (60–65 °C) за 0,5–1 ч получить сопоставимое с ПЦР количество копий ДНК-мишени. Ее применяют для обнаружения ряда инфекционных агентов, включая вирусы гриппа [13]. При исследовании образцов от больных гриппом A (H1N1)pdm09 LAMP в сравнении с ПЦР-РВ показала диагностическую чувствительность 96% при специфичности 89–100%. Аналитическая чувствительность обнаружения РНК вируса гриппа А методом LAMP составляет 10⁴ копий РНК в 1 мл исследуемого образца [13]. Таким образом, LAMP выигрывает по скорости, но немного уступает по чувствительности ПЦР-РВ. Другим ограничением применения метода может быть невозможность выявления одновременно нескольких мишеней, что приводит к необходимости проведения для каждого пациента парного или тройного исследования: исследование РНК вируса гриппа А, РНК вируса гриппа В и внутреннего контроля, подтверждающего достоверность отрицательного результата анализа, тогда как при ПЦР-РВ все три реакции проводят одновременно в одной пробирке.

NASBA — метод изотермической амплификации РНК, основанный на реакции транскрипции, разработанный главным образом для обнаружения мишеней РНК. Преимуществами метода являются высокая скорость получения результата, изотермические условия реакции и отсутствие ложноположительных результатов в случае контаминации лаборатории фрагментами ДНК-амплификации. Чувствительность обнаружения РНК вируса гриппа A (H1N1)pdm09 методом NASBA составляет около 50 копий в реакцию,что в пересчете на 1 мл биологического образца составляет 5000 копий/мл [2]. Недостатком метода служит высокая стоимость реагентов, в связи с чем метод не получил такого широкого применения в мире, как ПЦР-РВ.

В связи со схожестью клинических проявлений для оптимизации диагностики гриппа и ОРВИ в ряде тестов применяют мультиплексирование (одновременное выявление нескольких генов-мишеней разных микроорганизмов), что может быть реализовано в ПЦР-РВ.

В последнее время появляются приборы «закрытого типа», использующие готовые картриджи (кассеты) для полного анализа, где этапы экстракции ДНК/РНК, обратной транскрипции и ПЦР проводятся последовательно в одном картридже, в большинстве приборов используется технология ПЦР-РВ [14, 15, 16].

В России зарегистрированы, то есть разрешены к использованию, кассеты с реагентами для пробоподготовки и ПЦР с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) Respiratory Panel 2 plus (RP2plus) и Respiratory Pa­nel 2.1 plus (RP2.1plus) на системах FilmArray (Biofire, Idaho Technology Inc., США) и картриджи Xpert Xpress Flu/RSV со встроенными реакционными пробирками и реагентами для пробоподготовки и ОТ-ПЦР на системе GeneXpert (Cepheid, США).

Аналитическая чувствительность диагностики гриппа с помощью аппарата Xpert Flu (Chepheid) составляет 400–5000 копий РНК в 1 мл образца, аналитическая специфичность — 100%; тест обнаруживает 1,3–77,1 TCID50/мл вируса гриппа А и 1,5–50,6 TCID50/мл вируса гриппа В.

На основании данных из открытых источников (сайт Росздравнадзора) аналитическая чувствительность диагностики гриппа с помощью аппарата FilmArray (Biofire) по результатам регистрационных испытаний составила 20–3300 копий РНК в 1 мл образца, аналитическая специ­фичность — 100%; тест обнаруживает 0,1–1000 TCID50/мл вируса гриппа А и 3,4 TCID50/мл вируса гриппа В.

Недостатком большинства «закрытых систем» помимо высокой стои­мости картриджей является крайне низкая производительность: один картридж — один пациент при одномоментном исследовании на приборе от одного до 12 пациентов (в зависимости от комплектации прибора).

Пандемия COVID-19 способствовала прорыву в разработке и внедрении тестов для диагностики респираторных инфекций, в том числе для крупных автоматических станций. Так, в 2022 г. в России были зарегистрированы реагенты для пробоподготовки и ОТ-ПЦР Сobas SARS-CoV-2 & Influenza A/B/SCoV2-FluA/B на автоматизированной системе Сobas 6800 (Roche Molecular Systems). Тест Influenza A/B/SCoV-2-FluA/B на автоматизированной системе Сobas 6800 обнаруживает 0,086 TCID50/мл вируса гриппа А и 0,026 TCID50/мл вируса гриппа В, аналитическая специфичность составляет 99,7–100%.

Кроме того, для диагностики гриппа разработаны, но пока не нашли широкого применения технология мультиплексной ПЦР на микромат­рицах с жидкими шариками (Liquid bead microarrays) xTAG (Luminex, США) и мультиплексная ПЦР в сочетании с вольтамперометрией eSensor RVP (GenMark Dx®, USA).

Описан вариант мультиплексирования, в ходе которого для детекции продуктов ПЦР использован метод масс-спектрометрии с ионизацией распылением в электрическом поле, а также капиллярный электрофорез. Для обнаружения РНК вирусов гриппа предпринимались попытки использования биологических чипов, аналитическая чувствительность составила 4–200 копий вирусной РНК в 1 мкл образца, что в пересчете на 1 мл биологического образца составило 4000–200 000 копий/мл. Помимо недостаточной чувствительности такая методика на данный момент имеет ограничения по использованию в клинической практике в связи с отсутствием автоматизированных платформ для процессинга микрочипов, а также представляет опасность в связи с возможной контаминацией фрагментами амплификации, подвергающимися гибридизации на чипах.

Рекомендуемым биологическим материалом для исследования при подозрении на грипп с использованием МАНК являются мазки из верхних дыхательных путей (мазки со слизистой оболочки носоглотки и ротоглотки) [11]. При гриппе, осложненном пневмонией, — мокрота, аспираты из зева или трахеи, бронхоальвеолярный лаваж [11]. В случаях летальных исходов заболевания для обнаружения вирусов гриппа посмертно используют секционный материал дыхательных путей (трахеи, бронхов, легких) [11]. Вирус гриппа также может быть обнаружен в селезенке, печени, мозге [2].

Список литературы

Лечение больных гриппом должно быть комплексным, включающим этиотропную, патогенетическую и симптоматическую терапию.

Высокая социально-экономическая значимость гриппа для общества определяет важность проблемы этиотропной противовирусной терапии, однако до настоящего времени возможности лечения гриппа антивирусными химиопрепаратами ограничены, с одной стороны, из-за небольшого числа эффективных препаратов, с другой — феноменом резистентности, быстро развивающейся к существующим противовирусным препаратам при их широком клиническом применении.

Арсенал средств, используемых для лечения и/или профилактики гриппа, охватывает практически все возможные способы влияния на инфекционный процесс и включает этиотропные противогриппозные лекарственные средства, а также средства иммунокорригирующей, патогенетической, симптоматической терапии.

Этиотропная терапия. ВОЗ для лечения и профилактики гриппа рекомендованы препараты, оказывающие прямое противовирусное действие.

Современные противовирусные препараты:

Для всех противовирусных препаратов залогом успеха служит наиболее раннее начало лечения. Терапия, начатая в первые 12 ч от начала заболевания, оказывает максимальное влияние на разрешение болезни.

Ведущее место в лечении гриппа принадлежит химиопрепаратам этиотропного действия, оказывающим непосредственное прямое воздействие на репродукцию вируса и направленным на определенную вирусспецифическую мишень в ее цикле. К современному противовирусному препарату предъявляют следующие требования: прямое воздействие на определенную мишень в цикле репликации вируса; подавление (препаратом или его метаболитом) репродукции в клетках, то есть функционирование in vitro ; воспроизведенная в нескольких независимых лабораториях противовирусная активность; низкий риск развития резистентности; назначение в первые 48 ч от начала заболевания.

Этиотропную терапию гриппа назначают обязательно (абсолютные показания ) как можно раньше детям и взрослым с подтвержденным и предполагаемым гриппом, независимо от наличия противогриппозной вакцинации в текущем году, которые:

Этиотропную терапию гриппа можно назначать (относительные показания , на усмотрение врача) детям и взрослым с подтвержденным или предполагаемым гриппом, независимо от наличия противогриппозной вакцинации в текущем году, не относящимся к группе риска по осложненному течению гриппа, которые являются:

Классификация этиотропных препаратов прямого противовирусного действия:

Циклические амины. К I поколению этиотропных препаратов относились препараты адамантанового ряда: амантадин и римантадин (Ремантадин^♠ ), которые в настоящий момент стали неэффективны ввиду почти тотальной устойчивости к ним вируса гриппа типа А. Долгое время их успешно применяли для лечения и профилактики гриппозной инфекции, так как они являлись блокаторами ионных каналов, образуемых трансмембранной областью вирусного белка М2, и, таким образом, подавляли репродукцию вируса. При профилактическом применении резистентность к препаратам не формировалась, при терапевтическом воздействии резистентность развивалась в 10–20% случаев. Однако исследования последних лет показали, что резистентность к адамантанам достигла 100%, в связи с чем препараты не рекомендуют для использования в практике врача. Между тем, в сезоне 2007–2008 гг. более чем у 50% изолятов сезонных штаммов вирусов A (H1N1), выделенных во многих странах мира, возникла резистентность к осельтамивиру, ингибитору нейраминидазы вируса гриппа. Оказалось, что эти же штаммы были чувствительны к адамантанам [1].

Впоследствии резистентные к осельтамивиру штаммы были вытеснены доминирующим штаммом A (H1N1)pdm2009.

Ингибиторы нейраминидазы. К препаратам II поколения относятся ингибиторы нейраминидазы, из которых в России зарегистрированы занамивир (Реленза^♠ ), применяемый в виде порошка, вдыхаемого через дискхалер, и применяемый в виде капсул или суспензии осельтамивир (Тамифлю^♠ , Номидес^♠ , и др.).

В 1995 г. компания GlaxoSmithKline сообщила о первом препарате из группы ингибиторов нейраминидазы вируса гриппа под коммерческим названием Реленза^♠ (занамивир). При проведении клинических испытаний по лечению и профилактике гриппа типа А и типа В была выявлена более чем 80% эффективность препарата при профилактике этого заболевания [2]. Было показано, что наиболее эффективным является назначение занамивира на ранних сроках инфекции, что изучалось при заражении волонтеров вирусом A/Texas/36/91 (H1N1). Сходные результаты были получены при инфицировании волонтеров вирусом гриппа типа В (B/Yamagata/16/88) [3].

При анализе эпидемии гриппа 1994–1995 гг. было установлено, что средняя продолжительность симптомов заболевания при применении данного препарата снижалась до 3–4 сут в отличие от 5–6 сут для группы плацебо. Несмотря на то что в клеточных культурах был получен вирус гриппа, резистентный к препарату, в клинических исследованиях появление резистентных вирусов практически до сих пор не наблюдалось.

Препарат показан для лечения и профилактики гриппа А и В у взрослых и детей старше 5 лет.

Занамивир вводят ингаляционно через рот при помощи дискхалера: 2 ингаляции (по 5 мг каждая) 2 раза в сутки в течение 5 дней. Профилактика после контакта: 2 ингаляции (по 5 мг каждая) 1 раз в сутки в течение 10 дней. Сезонная профилактика (при сохранении риска заражения): 2 ингаляции (по 5 мг каждая) 1 раз в сутки до 30 дней.

Занамивир имеет низкий уровень системного всасывания. В связи с этим при возникновении угрозы развития осложнений со стороны нижних дыхательных путей рекомендуется назначать осельтамивир. Частота нежелательных явлений при приеме занамивира сопоставима с таковой при приеме плацебо. Однако при ингаляционном способе применения занамивир может вызывать бронхоспазм у пациентов с заболеваниями дыхательных путей в прошлом. Именно поэтому использование занамивира у данной категории больных существенно повышает риск развития подобного осложнения. Не разрешен занамивир и у пациентов, находящихся на ИВЛ, так как вспомогательные компоненты препарата, в частности лактоза, могут вызвать нарушение проходимости дыхательного контура. Имеются крайне редкие спонтанные сообщения о развитии аллергических реакций, кожной сыпи и бронхоспазма. Не выявлено клинически значимых лекарственных взаимодействий. Не подвергается метаболизму в печени, выводится почками в неизменном виде. Срок годности препарата — 5 лет.

Первый пероральный ингибитор нейраминидазы — осельтамивир (Тамифлю^♠ ) был выпущен в продажу в Швейцарии в 1999 г. Этот препарат обладает высокой биологической доступностью (30–100%). Осельтамивир является пролекарством, которое при приеме внутрь гидролизуется и превращается в осельтамивира карбоксилат — активную форму осельтамивира. Осельтамивира карбоксилат угнетает нейраминидазы вирусов гриппа A и B. Проведенные многочисленные исследования показали, что применение осельтамивира не угнетает продукцию антител в ответ на гриппозную инфекцию и не ингибирует функцию цитотоксических Т-лимфоцитов, Т-хелперов, Т-супрессоров и макрофагов. Доказано, что у больных гриппом, получающих осельтамивир, длительность температурной реакции в 1,5 раза короче, чем у лиц, не принимающих препарат. Пациенты, находящиеся на терапии осельтамивиром, значительно реже нуждаются в приеме жаропонижающих средств [4].

В настоящий момент частота циркулирующих резистентных изолятов не превышает 2% [5].

На основе метаанализа 9 рандомизированных исследований с участием в общей сложности 4328 пациентов было показано, что своевременное назначение осельтамивира приводило к сокращению сроков заболевания, вторичных инфекций и необходимости госпитализации и статистически значимо снижало вероятность развития летального исхода у лиц из группы риска по тяжелому течению гриппа [6].

Мультицентровое исследование, проведенное в Турции в 2015–2016 гг., показало, что задержка с назначением осельтамивира пациентам с гриппом является независимым предиктором летальности, возрастающим с каждым днем задержки лечения [7]. Установлено, что применение ингибиторов нейраминидазы снижает контагиозность пациентов с гриппом [8, 9].

Влияние осельтамивира на частоту осложнений гриппа со стороны нижних отделов дыхательных путей было изучено на основании анализа десяти рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых многоцентровых исследований. Под наблюдением находились 2023 пациента в возрасте от 13 до 97 лет с гриппом. Следует отметить, что значительную часть обследованных составили лица пожилого и старческого возраста. Все больные получали осельтамивир по 75 мг 2 раза в сутки на протяжении 5 дней. В контрольную группу вошел 1541 пациент, не получавший противовирусную терапию (группа плацебо). Исследование продемонстрировало высокую эффективность осельтамивира. В группе лиц, получавших этот препарат, число осложнений, потребовавших применения антибиотиков, снизилось на 55% по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо. Кроме того, в группе осельтамивира госпитализация требовалась достоверно реже по сравнению с группой плацебо [10].

Клинические испытания осельтамивира, проводившиеся в период эпидемии гриппа с января по март 1998 г. в 60 медицинских центрах США, продемонстрировали высокую эффективность препарата при лечении, начатом в первые 36 ч заболевания [11]. Эти клинические исследования показали, что одним из недостатков препарата является необходимость его раннего применения. Проблема своевременного обращения за медицинской помощью и раннего лечения респираторных вирусных инфекций относится к наиболее острым проблемам практического здравоохранения. В связи с этим ингибиторы нейраминидазы не могут быть широко использованы в реальных условиях начинающейся эпидемии. Только активная работа с населением в условиях развивающейся эпидемии (пандемии) приводит к тому, что около 10% населения начинают осознавать необходимость раннего лечения гриппа. Показанием к назначению осельтамивира является лечение гриппа, вызванного вирусами типов А и В, у взрослых и детей старше 1 года в виде сиропа. В период пандемии 2009 г. по жизненным показаниям CDC и ВОЗ рекомендовали назначение осельтамивира также и детям младше 1 года [12].

Серьезных побочных реакций при его назначении детям первого года жизни в разовой дозе 2,35–3 мг/кг не отмечено [13].

Стандартный режим дозирования у взрослых и детей старше 12 лет — по 75 мг 2 раза в сутки внутрь в течение 5 дней. Детям от 1 года и старше назначают в виде сиропа с учетом массы тела и возраста, что указано в инструкции по применению препарата. Лечение нужно начинать в первые 48 ч от появления симптомов гриппа. Осельтамивир можно принимать во время еды или вне связи с приемом пищи. У некоторых пациентов переносимость препарата улучшается, если его принимают во время еды. При приеме осельтамивира наблюдались побочные эффекты в виде тошноты и рвоты. Препарат противопоказан при почечной недостаточности.

Как профилактическое средство у лиц, входящих группу риска по тяжелому течению гриппа, взрослые пациенты принимают препарат по 1 капсуле в сутки в течение 10 дней, другие возрастные категории получают препарат с учетом возраста и массы тела. Срок годности препарата — 7 лет.

Возможна пролонгация этиотропной терапии гриппа ингибиторами нейраминидазы до 10 дней в следующих случаях:

По данным исследований, вирусная репликация в таких случаях более длительная [14].

Безопасность осельтамивира хорошо изучена во время беременности, он не влияет на ее течение и развитие ребенка. Всем беременным с гриппом в любом триместре показано назначение осельтамивира как можно раньше от начала заболевания. В ретроспективном когортном исследовании «Онтарио» (Канада) в 2009–2010 гг. показано, что из 55 355 беременных 1237 (2,2%) получали осельтамивир во время беременности с целью лечения или профилактики. Мультифакторный анализ не выявил статистически значимой корреляции между приемом осельтамивира во время беременности и частотой преждевременных родов, низким баллом у новорожденных по шкале Апгар и нарушением развития плода. Национальное когортное исследование в Дании за период 2002–2013 гг., проведенное над 946 176 беременностей, из которых 1898 женщин получали осельтамивир (449 — I триместр, 1449 — II и III триместры), не обнаружило статистически значимых различий получавших и не получавших осельтамивир во время беременности женщин в отношении врожденных пороков развития, частоты преждевременных родов, интранатальной гибели плода, задержки внутриутробного развития, низкого балла по шкале Апгар на 5-й минуте [15, 16].

В 2014 г. было завершено перекрестное исследование сравнительной фармакокинетики и биоэквивалентности отечественного препарата Номидес^♠ и оригинального препарата Тамифлю^♠ . Как показали результаты, оба препарата имеют сходные показатели фармакокинетики, близкие значения относительной биодоступности, максимальной концентрации и скорости всасывания. Показанием к применению осельтамивира (Номидеса^♠ ) является лечение гриппа у взрослых и детей в возрасте старше 3 лет.

При тяжелом течении гриппа рекомендована двойная доза осельтамивира, что зарегистрировано в отечественных клинических рекомендациях. Вместе с тем систематический обзор и метаанализ 4 рандомизированных и 6 обсервационных исследований с участием 20 947 пациентов показал, что использование двойной дозы осельтамивира не сопровождалось снижением летальности, длительностью нахождения в отделении реанимации и интенсивной терапии и на ИВЛ по сравнению с использованием стандартной дозы осельтамивира [17].

Другие ингибиторы нейраминидазы: Перамивир^℘ применяют внутривенно, Ланинамивир^℘ — ингаляционно. Однократная внутривенная инъекция Перамивира^℘ и одна ингаляция Ланинамивира^℘ заменяют пятидневный курс осельтамивира. Препарат Перамивир^℘ предназначен в основном для лечения гриппа у пациентов, которые не отвечают на терапию другими противовирусными средствами или не в состоянии принимать препараты внутрь, что характерно для тяжелого гриппа, сопровождающегося рвотой и диареей. Ланинамивир^℘ показан для лечения неосложненного гриппа. В нашей стране эти препараты не зарегистрированы.

Производные индола. В России и некоторых других странах широко применяют умифеновир (Арбидол^♠ ) (производное индола), являющийся ингибитором гемагглютинина и ингибитором фузии. Этиловый эфир 6-бром-5-гидрокси-1-метил-4-диметиламинометил-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты гидрохлорид моногидрат (умифеновир) разрешен к медицинскому применению в СССР с 1988 г. Противовирусная активность умифеновира подтверждена в многочисленных исследованиях in vitro и in vivo , выполненных в ведущих научных центрах России, независимых лабораториях США, Великобритании, Австралии, Франции, Китая и других стран [18–21].

Показана эффективность препарата в отношении вирусов гриппа А и В, включая высокопатогенные подтипы A (H1N1)pdm09 и A (H5N1), в отношении ряда других возбудителей ОРВИ (аденовирус, респираторно-синцитиальный вирус, коронавирус и др.). Для умифеновира продемонстрирована высокая активность и в отношении римантадин- и осельтамивир-резистентных штаммов.

В 2014 г. ему был присвоен международный код АТХ (анатомо-терапевтическо-химическая классификация) как противовирусному препарату прямого действия (J05A — Direct acting antivirals). Препарат действует на ранних стадиях вирусной репродукции и ингибирует слияние вирусной липидной оболочки с внутриклеточными мембранами, предотвращая проникновение вируса внутрь клетки. Умифеновир (Арбидол^♠ ) взаимодействует с гемагглютинином вируса гриппа, увеличивая его стабильность к конформационным изменениям, индуцированным низким рН, и, как следствие, ингибирует процесс слияния липидной оболочки вируса с мембранами эндосом, приводящего к освобождению вирусного нуклеокапсида и началу транскрипции вирусного генома. Определение строения центра связывания умифеновира и присвоения ему кода АТХ создало основу для мишень-ориентированного рационального дизайна новых молекул среди аналогов умифеновира с улучшенными свойствами.

Высокая терапевтическая эффективность этого первого оригинального представителя из класса индола является результатом разнообразия его биологической активности и обусловлена иммуномодулирующим, ИФН-индуцирующим, антиоксидантным и вирусспецифическим действием препарата. Максимальная концентрация в плазме крови при приеме дозы 100 мг достигается через 1,5 ч. Препарат обладает иммуномодулирующей активностью, проявляющейся в повышении общего количества Т-лимфоцитов и Т-хелперов, стимуляции фагоцитарной функции нейтрофилов и индукции активности естественных киллеров. Было также установлено, что препарат не оказывает иммуносупрессирующего эффекта на выработку специфических антител к респираторным вирусам. Во время заболевания применение препарата сокращает его длительность, уменьшает тяжесть симптомов и укорачивает длительность проявлений лихорадки, интоксикации, катаральных явлений на 1,3–2,3 сут. Важным качеством данного препарата является снижение частоты развития осложнений. Показаниями к применению являются профилактика и лечение у взрослых и детей: грипп А и В, ОРВИ, ТОРС (в том числе осложненные бронхитом, пневмонией). Противопоказания: повышенная чувствительность к препарату, возраст до 2 лет. Препарат включен в список лекарственных средств, отпускаемых без рецепта, что обусловлено его профилем безопасности. Терапевтическое применение: внутрь, до приема пищи. Схемы и дозы при гриппе и других ОРВИ: детям от 2 до 6 лет — суспензия и капсулы по 50 мг, от 6 до 12 лет — по 100 мг, старше 12 лет и взрослым — по 200 мг 4 раза в сутки (каждые 6 ч) в течение 5 дней. В случаях гриппа, ОРВИ с развитием осложнений (бронхит, пневмония), препарат назначают после стандартного 5-дневного курса — разовую дозу 1 раз в неделю в течение 1 мес.

После контакта с больным препарат назначают 1 раз в сутки в течение 10–14 дней взрослым и детям старше 12 лет по 0,2 г/сут, а детям от 2 до 6 лет — суспензия и капсулы по 50 мг, от 6 до 12 лет — по 100 мг. Для плановой профилактики используют в тех же возрастных дозах 2 раза в неделю в течение 3 нед. Срок годности препарата — 3 года.

IV фаза рандомизированного двойного слепого многоцентрового исследования АРБИТР [A Study of Arbidol (Umifenovir) for Treatment and Prophylaxis of Influenza and Common Cold (ARBITR)] проведена с ноября 2011 г. по апрель 2016 г. на базе 15 исследовательских центров, ведущих амбулаторный прием пациентов в различных регионах Российской Федерации. В общей сложности в исследовании приняли участие 359 пациентов в возрасте от 18 до 65 лет с диагнозами «грипп» или «ОРВИ», у которых от начала заболевания прошло не более 36 ч. Результаты исследования указали на безопасность умифеновира и подтвердили его эффективность по сравнению с плацебо в терапии гриппа и других ОРВИ у взрослых пациентов. Установлено, что противовирусный эффект наиболее выражен в остром периоде заболевания и проявляется сокращением сроков разрешения всех симптомов болезни и снижением тяжести проявлений заболевания и обеспечивает скорейшее их возвращение к нормальной жизнедеятельности [22].

Масштабное фармакоэпидемиологическое исследование, выполненное в 88 лечебных учреждениях 50 регионов России, на основе анализа ведения пациентов с гриппом и ОРВИ в условиях стационара (3235 — в сезоне 2010–2011 гг. и 1755 — в сезоне 2014–2015 гг.) также продемонстрировало эффективность использования умифеновира при лечении пациентов с гриппом и ОРВИ [23].

Еще одним препаратом из группы производных индола является энисамия йодид [24].

Это относительно новый препарат для лечения гриппа и ОРВИ, появившийся недавно в арсенале практикующих врачей в России. Энисамия йодид (4-(бензилкарбамоил)-1-метилпиридин-1-иум йодид) — препарат российского производства, изначально разработан в Институте фармакологии и токсикологии Академии медицинских наук Украины в качестве противовоспалительного и жаропонижающего средства. При разработке молекулы энисамия йодида также обнаружены антиоксидантные свойства молекулы [25, 26]. В последующие годы в ряде исследований доказана противовирусная активность препарата, и в настоящее время в России энисамия йодид зарегистрирован как противовирусное средство, применяемое для лечения гриппа и ОРВИ. Энисамия йодид оказывает влияние на процесс проникновения вирусов гриппа и ОРВИ через клеточную мембрану.

Механизм противовирусного действия энисамия йодида был изучен на экспериментальных моделях вируса гриппа типа А (H1N1 и H3N2). В качестве препарата сравнения использован препарат осельтамивир. Установлено, что энисамия йодид, также как и осельтамивир, ингибирует репликацию вирусов гриппа. В отличие от опытов с препаратом сравнения нейраминидаза вируса гриппа типа А под воздействием энисамия йодида сохраняла активность, тогда как концентрация гемагглютинина вируса в культуре клеток уменьшалась в 2–4 раза (в зависимости от дозы препарата) в сравнении с контрольной культурой [27].

Научные работы, проведенные в США и Германии, также подтвердили противовирусную активность препарата в отношении вируса гриппа (снижение уровня репликации вируса гриппа), в том числе в отношении штамма H1N1 с мутацией у H275Y и вируса гриппа штамма H3N2 [28–30].

Исследования, проведенные Т.И. Мельниковой и соавт., показали, что включение энисамия йодида в терапию ОРВИ и гриппа способствует снижению тяжести и сокращению длительности основных клинических проявлений заболевания — интоксикации, лихорадки, катаральных симптомов на 1–4 сут. Параллельно с положительной клинической динамикой на фоне приема препарата снижалась также продолжительность выделения вирусных антигенов из носовых смывов. На третьи сутки приема лекарственного средства пациентами с лабораторно подтвержденным диагнозом гриппа или ОРВИ вирус выделялся у 28,3% больных группы, получавшей энисамия йодид (n =60), и у 72,5% больных группы плацебо (n =40), а к 7-му дню приема препарата выделение вируса снижалось до 1,7 и 15% соответственно [24].

В недавнем проспективном рандомизированном исследовании Д.А. Лиознова и соавт. (2020), проводимом в эпидемический сезон гриппа и ОРВИ в 2018–2019 гг., также были показаны преимущества терапии с использованием энисамия йодида в сравнении с симптоматической терапией. В исследование были включены 134 пациента с лабораторно подтвержденным диагнозом гриппа А или В, а также других ОРВИ. Пациенты основной группы получали энисамия йодид наряду с симптоматической терапией, контрольная группа получала только симптоматическую терапию. Первичный параметр эффективности лечения оценивали по шкале общей выраженности проявлений ОРВИ со 2-х по 4-е сутки и вторичным критериям эффективности: оценка продолжительности ОРВИ и отдельных симптомов заболевания. По результатам анализа первичного параметра эффективности — медиана (межквартильный диапазон) средней оценки по шкале общей выраженности проявлений ОРВИ в основной группе составила 4,33 (3,67–5,83), в группе сравнения — 6,00 (4,67–7,25; p <0,001). Продолжительность системных и локальных проявлений ОРВИ была статистически значимо меньше в основной группе. Назначение дополнительной терапии потребовалось 2 (2,9%) пациентам основной группы по сравнению с 8 (11,9%) пациентами из контрольной группы. Полученные результаты подтвердили безопасность и эффективность энисамия йодида как средства терапии ОРВИ и гриппа [31].

Энисамия йодид включен в АТХ-классификацию в раздел препаратов с прямым противовирусным действием (J05AX17). Схема приема: взрослым по 500 мг 3 раза в сутки в течение 5–7 дней, детям с 12 до 17 лет по 250 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней.

Производные нуклеозидов. Еще в ХХ в. в качестве противовирусного препарата широкого спектра действия ВОЗ одобрен рибавирин и его производные (5-азацитидин и 5-фторурацил). Эти соединения способны выступать в качестве летального мутагена для большинства циркулирующих штаммов вируса гриппа. Наряду с этим, влияние препарата на синтез ДНК и РНК в клетке-хозяине обусловлено сочетанием нескольких молекулярных механизмов.

Рибавирин — синтетический аналог нуклеозидов с выраженным противовирусным действием. Обладает широким спектром активности против различных ДНК- и РНК-вирусов. Рибавирин легко проникает в пораженные вирусом клетки и быстро фосфорилируется внутриклеточной аденозинкиназой в рибавирин моно-, ди- и трифосфат. Эти метаболиты, особенно рибавирина трифосфат, обладают выраженной противовирусной активностью.

Механизм действия рибавирина выяснен недостаточно. Однако известно, что рибавирин ингибирует инозин монофосфат дегидрогеназу, этот эффект приводит к выраженному снижению уровня внутриклеточного гуанозин трифосфата, что, в свою очередь, сопровождается подавлением синтеза вирусной РНК и вирусспецифических белков. Рибавирин ингибирует репликацию новых вирионов, что обеспечивает снижение вирусной нагрузки. Препарат селективно ингибирует синтез вирусной РНК, не подавляя синтез РНК в нормально функционирующих клетках.

Рибавирин эффективен в отношении многих ДНК- и РНК-вирусов. Наиболее чувствительными к рибавирину РНК-вирусами являются: influenza А, В, paramyxovirus ( parainfluenza, epidemic parotite, Nucasl’ sillness), reoviruses, RNA tumoral viruses . Нечувствительными к рибавирину РНК-вирусами являются: enteroviruses, rhinovirus, Semliki Forest virus.

Препарат имеет широкий перечень побочных реакций, в том числе на репродуктивную сферу.

Данные о влиянии рибавирина на клиническое течение гриппа впервые опубликованы в исследованиях 1976 г., проведенных с участием волонтеров в возрасте от 19 до 43 лет. Им интраназально вводили вирусы гриппа В/Georgia/26/74 или A/Umd/2/74 (H3N2), а с лечебно-профилактической целью внутрь давали рибавирин в дозе 600 мг/сут в течение 8–10 дней. В ходе анализа результатов не было выявлено различий в клиническом течении гриппа в контрольной группе и группе сравнения, которая получала плацебо. Аналогичные результаты получены в исследовании, в котором приняли участие 14 волонтеров в возрасте 19–20 лет. Их заражали вирусом гриппа А/Victoria/H3N2 и давали рибавирин в дозе 1000 мг/сут в течение 5 дней [32].

В другой работе, когда 49 пациентов с подтвержденным диагнозом гриппа [A/Brazil/11/78(H1N1) и А/USSR/77 (H1N1)] получали внутрь рибавирин по 1000 мг/сут в течение 5 дней, также не отмечено различий в длительности течения основных симптомов заболевания и впервые было указано на развитие побочных эффектов терапии — ретикулоцитоза и увеличения содержания билирубина в крови у группы пациентов, получавших рибавирин [34]. Ряд исследователей, наблюдая течение гриппа у молодых людей старше 18 лет и девочек в возрасте 8–16 лет, получавших пероральный рибавирин в дозе 2400 мг/сут в течение 7 дней и 300 мг/сут в течение 5 дней, отметили, что у пациентов с гриппом, получавших рибавирин, на 1–2-е сутки после начала лечения, по сравнению с группой пациентов (получавших плацебо), выявлено статистически значимое уменьшение длительности основных симптомов гриппа, лихорадки, вирусной нагрузки. При этом только у некоторых обследуемых отмечено повышение уровня билирубина и явления анемии в лабораторных показателях [32].

Интересные результаты получены при ингаляционном применении аэрозоля рибавирина в курсовой дозе 2 г/сут в течение 3 дней при лечении взрослых пациентов с подтвержденным диагнозом гриппа А или гриппа В. По итогам анализа результатов этих независимых исследований отмечено статистически значимое снижение выраженности и длительности лихорадки, респираторных синдромов гриппа по сравнению с группой, получавшей аэрозоли солевых растворов. Изменений лабораторных показателей, которые наблюдали при приеме препарата внутрь, зарегистрировано не было. Однако повышение суммарной дозы препарата до 6 г/сут, по данным работ, не влияло на течение гриппозной инфекции [32]. Между тем исследования, проведенные в 2019 г. в Санкт-Петербурге, показали низкую терапевтическую эффективность рибавирина у 81 больного гриппом по сравнению с осельтамивиром и риамиловиром [32].

Таким образом, небольшой объем и противоречивость результатов доклинических и клинических исследований эффективности рибавирина в терапии гриппа, а также обнаруженные позже тератогенные и эмбриотоксические эффекты препарата не позволили рекомендовать его в качестве препарата выбора для терапии гриппа, а сам препарат для терапии рекомендован лишь в некоторых ведомственных указаниях и методических рекомендациях и только для терапии ОРВИ негриппозной этиологии тяжелой степени и осложненной пневмонией с прогрессирующим течением [33, 34].

Производные азолоазинов. Триазавирин^♠ — оригинальный российский препарат семейства азолоазинов, аналог пуринового нуклеозида (гуанозина), относится к ингибиторам синтеза вирусных РНК и репликации геномных фрагментов. Действующее вещество: метилтионитрооксодигидротриазолотриазинид натрия.

Препарат создан совместными усилиями Уральского политехнического института и Института органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения РАН и Научно-исследовательского института гриппа. Препарат обладает широким спектром противовирусной активности, эффективен для ряда ОРВИ, в том числе гриппа А и В, и включен в клинические рекомендации для лечения гриппа у взрослых. Показания для применения: лечение гриппа у взрослых. Противопоказания: повышенная чувствительность к компонентам препарата, беременность, период грудного вскармливания, детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не определены), почечная/печеночная недостаточность (эффективность и безопасность не определены).

Результаты доклинических и клинических исследований, проведенные в ФГБУ «НИИ гриппа имени А.А. Смородинцева», показали хороший профиль безопасности отечественного нуклеозидного аналога риамиловира и наличие клинической и вирусологической эффективности, схожей с ингибиторами нейраминидазы. В результате изучения подавления репликации вируса гриппа А на культурах клеток было выявлено, что риамиловир имеет схожую с осельтамивиром (также являющимся пролекарством по механизму действия) ингибирующую активность в концентрациях вдвое ниже, чем у препарата сравнения. По результатам третьей фазы клинического исследования эффективности риамиловира в лечении 82 пациентов с подтвержденным гриппом А и В или А+В, получавших риамиловир в режиме 250 мг 3 раза в сутки в течение 5 дней, по сравнению с 45 пациентами, получавшими осельтамивир в дозе 75 мг дважды в сутки в течение 5 дней, выявлено статистически значимое уменьшение длительности синдрома общей инфекционной интоксикации и лихорадки в контрольной группе. Сроки купирования респираторных синдромов, а также частота развития основных осложнений гриппа в сравниваемых группах существенно не отличались [35].

Регистрация Минздравом России риамиловира в качестве противовирусного препарата с прямым механизмом действия для терапии гриппа открыла возможность накопления клинических данных в опыте практического применения. Первые и пока немногочисленные наблюдательные исследования по оценке клинической эффективности риамиловира в терапии гриппа подтвердили результаты доклинических исследований.

Так, изыскания, проведенные в Екатеринбурге на 60 больных с верифицированным гриппом по сравнению с группой контроля (45 пациентов на симптоматическом лечении), продемонстрировали хорошую терапевтическую эффективность риамиловира у пациентов, получавших по 250 мг препарата 3 раза в сутки, по купированию лихорадочно-интоксикационного и катарально-респираторного синдромов с учетом сроков госпитализации, достоверно снижало риск развития осложнений [36].

В клинике Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова 57 больных с гриппом получали осельтамивир по 75 мг 2 раза в сутки, а 53 — риамиловир по 250 мг 3 раза в сутки. В проведенном исследовании при оценке опыта применения в анализ попали случаи заболевания молодых преморбидно здоровых людей. Длительность общих инфекционных синдромов, синдромов поражения респираторного тракта, а также частота развития пневмоний в группах больных гриппом, получавших риамиловир или осельтамивир, были сопоставимы и статистически значимо не отличались (p >0,05). Полученные данные дополнили имеющиеся сведения об эффективности нуклеозидных аналогов в терапии гриппа, а хороший профиль безопасности в совокупности с сопоставимой с осельтамивиром клинической эффективностью позволили авторам рекомендовать отечественный нуклеозидный аналог риамиловир в качестве препарата первой линии для терапии гриппа. В то же время особенности фармакокинетики риамиловира, как считают авторы, предполагают необходимость увеличения кратности применения суточной дозы при снижении разовой дозы и уменьшения длительности курсового приема без ущерба для терапевтической эффективности [32].

Учеными из Красноярска и Читы представлены результаты по оценке терапевтической эффективности риамиловира в сравнении с умифеновиром по длительности общих и местных симптомов со стороны респираторного тракта. Проводилась также оценка показателя лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии. Установлено, что у пациентов, получавших риамиловир, количество розеткообразующих лимфоцитов снижалось до (16,8±2,1)%, что в 1,2 раза меньше по сравнению с группой пациентов, принимавших умифеновир — (21,2±1,8)%. В результате применения риамиловира при гриппе происходил не только более быстрый регресс интоксикационного и катарального синдромов (p <0,05), но и нормализация лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии, что отражает стабилизацию патологического процесса и, соответственно, свидетельствует о большей эффективности проводимой терапии данным противовирусным препаратом [37].

В другом исследовании, проведенном во Владивостоке, приняли участие 150 пациентов, разделенные на три группы (по 50 человек), сопоставимые по полу, возрасту и срокам поступления в стационар. Пациенты первой группы получали препарат риамиловир, второй группы — умифеновир, пациенты третьей группы — только симптоматическую терапию. Оценивали продолжительность клинических проявлений заболевания, гематологические нарушения, а также содержание цитокинов TNFα (tumor necrosis factor-alpha — фактор некроза опухоли альфа) и IL-10 в сыворотке крови. Учитывали частоту развития осложнений в каждой группе. В результате исследования установлено, что включение в терапию гриппа противовирусных препаратов риамиловир и умифеновир обеспечивает снижение количества провоспалительного цитокина TNFα через 5 сут лечения, в то время как при симптоматической терапии его уровень в эти сроки статистически значимо превышал референсные значения. Уровень же противовоспалительного цитокина IL-10 на 5-е сутки лечения в первой группе был ниже в 3 раза по сравнению с контрольной группой. Доказано, что препараты риамиловир и умифеновир одинаково эффективно купируют основные симптомы заболевания, снижают частоту развития осложнений, способствуют снижению выраженности воспалительной реакции к 5-м суткам лечения [38].

В ФГБУ «НИИ гриппа имени А.А. Смородинцева» оценили эффективность, безопасность, переносимость, а также определили оптимальную дозу препарата риамиловир у пациентов с диагнозом «ОРВИ». В исследование были включены 165 пациентов с неосложненным течением ОРВИ легкой и средней тяжести заболевания (с лабораторно подтвержденным отсутствием антигенов вируса гриппа). Подтверждена эффективность в отношении ОРВИ, безопасность и хорошая переносимость препарата риамиловир. Результаты исследования позволили рекомендовать проведение исследования III фазы препарата риамиловир [500 мг/сут (по 100 мг 5 раз в сутки) и 750 мг/сут (по 250 мг 3 раза в сутки)] для оценки его эффективности в сравнении с другими этиотропными препаратами [39].

Ингибиторы эндонуклеазы. Балоксавир марбоксил — противовирусное средство для терапии гриппа, ингибитор фермента, синтезирующего матричную РНК вируса. Является первым в этом классе препаратов.

Балоксавир марбоксил разработан японской компанией Shionogi. Выпускается под торговой маркой КСОФЛЮЗА^♠ (Xofluza^♠ ) швейцарской фармацевтической компанией Roche («Рош»), которая в 2016 г. заключила лицензионное соглашение с «Сионоги и Ко». Изначально Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) одобрило балоксавир марбоксил в октябре 2018 г. для лечения острого неосложненного гриппа у пациентов 12 лет и старше. В 2019 г. показания препарата расширились и стали включать пациентов с высоким риском осложнений после гриппа. По состоянию на сентябрь 2019 г. балоксавир марбоксил зарегистрирован в США, Японии, Королевстве Таиланд, Республике Сингапур, Гонконге, Грузии, Уругвае, Республике Корея, Объединенных Арабских Эмиратах. В России зарегистрирован в сентябре 2020 г.

В ходе исследования, проведенного в 2019 г. в Японии, обнаружено, что в результате массового применения балоксавира марбоксила стали появляться резистентные к этому препарату изоляты вируса гриппа [40, 41].

Балоксавир марбоксил представляет собой пролекарство — вещество, которое в организме превращается в балоксавир — ингибитор кэп-зависимой эндонуклеазы, специфического для вируса гриппа фермента в его РНК-полимеразном комплексе, требуемого для вирусной транскрипции.

В отличие от ингибиторов нейраминидазы (осельтамивира, занамивира, Перамивира^℘ и Ланинамивира^℘ ), которые препятствуют откреплению новых вирионов от поверхности инфицированных клеток, тем самым ограничивая распространение инфекции по организму, балоксавир подавляет репликацию вируса гриппа. Молекула ингибирует инициацию синтеза матричной РНК (мРНК) — первый этап пролиферации вируса после его попадания в клетку, в результате чего становится невозможным образовывать белки, необходимые для формирования вирусной частицы. Одинаковая молекула нарушает способность вируса размножаться в клетках слизистой оболочки, сокращая продолжительность болезни и уменьшая тяжесть ее проявлений. Балоксавир марбоксил действует на вирусы гриппа А и В, в том числе на штаммы, устойчивые к осельтамивиру и штаммам птичьего гриппа (H7N9, H5N1). Испытания, организованные компанией Shionogi, включали 1436 пациентов с гриппом. Препарат существенно сокращал продолжительность активной фазы заболевания — 53,7 ч по сравнению с 80,2 ч на плацебо. Продолжительность лихорадки составила 1 сут против 42 ч на плацебо. Кроме того, период заразности больных при лечении балоксавиром марбоксилом составлял 1 сут по сравнению с 3 сут на осельтамивире и 4 сут на плацебо. Подробные результаты исследования под названием Capstone-1 были опубликованы в сентябре 2017 г. [42].

Проведенное в Японии исследование показало эффективность противовирусного средства балоксавир марбоксил в качестве постконтактной профилактики гриппа. В группе принимавших препарат заболевших оказалось на 86% меньше по сравнению с группой плацебо. В испытание японские исследователи включили 752 участников, контактировавших с зараженными гриппом членами семей в сезон 2018–2019 гг. У большинства больных был вирус гриппа типа А. Около половины участников исследования получали однократную дозу балоксавира марбоксила, остальные — плацебо. В течение 10 сут наблюдения лабораторно подтвержденный грипп развился у 1,9% участников из группы балоксавира марбоксила, а также 13,6% — из группы плацебо. Авторы публикации отметили, что препарат показал эффективность в разных подгруппах пациентов, в том числе высокого риска, не прошедших вакцинацию, и у детей. При этом частота нежелательных реакций оказалась сходна для двух групп (22,2 против 20,5%) [43].

Рекомендуемая доза балоксавира марбоксила для пациентов массой тела менее 80 кг в возрасте 12 лет и старше с острым неосложненным гриппом составляет 40 мг однократно, более 80 кг — 80 мг, прием препарата должен произойти в первые 48 ч с момента появления симптомов гриппа. Применение балоксавира марбоксила категорически запрещено в следующих случаях: при индивидуальной непереносимости компонента препарата; во время беременности и кормления грудью; если пациент не достиг 12-летнего возраста; если возраст пациента превышает 65 лет; если у пациента наблюдается бактериальное инфекционное заболевание.

В силу особенностей организации генома и быстрого репликативного цикла вирус гриппа способен к высокой частоте мутаций. Следствием этого является высокая скорость эволюции, в том числе с точки зрения адаптации к тем или иным противовирусным препаратам. Присутствие препарата воспринимается вирусом как фактор селективного давления, и это приводит к распространению лекарственно-устойчивых штаммов вируса.

Несмотря на то что противовирусная терапия продемонстрировала несомненное преимущество, результат достигается — особенно с ингибиторами нейраминидазы — только при условии начала лечения в течение 48 ч после появления первых симптомов, а задержка лечения связана со сниженной эффективностью, большей заболеваемостью и летальностью. Кроме того, неполная супрессия репликации вируса, несмотря на антивирусную терапию, может привести к развитию устойчивости, которая коррелирует с высокой и длительной репликацией вируса, аналогично инфекции у иммунокомпетентных пациентов, инфицированных высокопатогенными штаммами вируса A (H5N1) или первичной инфекции у маленьких детей. Фактически все штаммы гриппа, циркулирующие в настоящее время, устойчивы к адамантанам (амантадин, римантадин), в то время как сезонные вирусы A (H1N1), циркулировавшие незадолго до пандемии 2009 г., все были устойчивы к ингибитору нейраминидазы — осельтамивиру. Таким образом, существует потребность в новых режимах лечения, которые могут обеспечить бо́льшую клиническую выгоду для пациентов с высоким риском развития тяжелых форм болезни и поспособствуют снижению риска развития устойчивости.

Одним из возможных способов преодоления резистентности является комбинированное применение противовирусных препаратов с различными механизмами действия. Преимущества над монотерапией в этом случае могут заключаться не только в синергизме действия, но и в формировании генетического барьера для возникновения резистентности, которая в этом случае требует наличия множественных мутаций в генетической структуре вируса [44].

Учитывая ограниченные варианты терапии, зарубежные авторы предлагают оптимизацию применения доступных противовирусных средств путем комбинации амантадина, осельтамивира и рибавирина. Предполагается, что комбинация этих препаратов, действующих на различных стадиях цикла репликации вируса, могла бы обеспечить синергичную антивирусную активность. В ранних исследованиях уже было показано, что in vitro эти препараты действовали синергично в отношении устойчивых штаммов вирусов, причем тройная комбинация показала наибольшую результативность, чем любая из двойных комбинаций. В дальнейшем авторы оценили эффективность и синергичность тройной противовирусной терапии в эксперименте in vivo на мышах [45].

В другом исследовании авторы приводят результаты эксперимента по изучению комбинированного антигриппозного действия рибавирина и осельтамивира на репродукцию (несколько субтипов) вирусов гриппа A, в том числе резистентных к римантадину. Оценку противовирусной активности соединений проводили на основе общепринятых методов: определение вирусной нагрузки, вирусспецифических гемагглютининов и способности соединений предотвращать развитие вирусспецифического цитопатогенного действия. Исследователи этой группы показали, что комбинация препаратов рибавирина и осельтамивира снижает репродукцию вируса гриппа А в культуре клеток по сравнению с каждым препаратом, взятым в отдельности. Аналогичные результаты получены в экспериментах на лабораторных животных (белых мышах инбредной линии Balb/C), инфицированных вирусом гриппа А [46, 47].

Другие авторы изучали на модели вирусной гриппозной пневмонии мышей эффективность комбинации риамиловира и осельтамивира при различных дозах. Эффективность препаратов оценивали по увеличению выживаемости и снижению потери массы тела мышей, изменению титра вируса в легких, морфологическому состоянию легких, а также увеличению продолжительности жизни животных по сравнению с контрольными животными, не получавшими лечения. В экспериментальной модели вирусной гриппозной пневмонии мышей в двух опытах с низкой и высокой дозами заражения показано, что комбинация риамиловира с осельтамивиром в дозе 5 мг/кг в сутки позволяет повысить эффективность лечения по сравнению с эффективностью лечения каждым препаратом в соответствующей дозе и по соответствующей схеме в отдельности [48].

Клинические исследования с использованием комбинированной противовирусной терапии гриппа А (H1N1)pdm09 провели во Владивостоке. Всех пациентов авторы случайным образом разделили на четыре группы по 50 человек, которые были равнозначны по срокам поступления в стационар, возрасту, полу и срокам лечения от начала заболевания. Группа 1 получала монотерапию умифеновиром по 800 мг/сут в 4 приема на протяжение 5 дней; группа 2 — монотерапию осельтамивиром по 150 мг/сут в 2 приема в течение 5 дней; группа 3 — умифеновир по описанной схеме в сочетании с препаратом Кагоцел^♠ по 72 мг/сут в 3 приема первые 2 дня и по 36 мг/сут в 3 приема в последующие 2 дня; группа 4 — осельтамивир по описанной схеме в сочетании с Кагоцелом^♠ по 72 мг/сут в 3 приема первые 2 дня и по 36 мг/сут в 3 приема в последующие 2 дня. Состояние иммунологической реактивности организма оценивали дважды: при поступлении в инфекционное отделение (1–3-и сутки заболевания) и в период ранней реконвалесценции (7–8-е сутки заболевания): производили забор венозной крови для определения концентрации ИФНγ, ИФНα, IL-18, TNFα.

У всех пациентов в острый период гриппа А по сравнению с группой контроля отмечено статистически достоверное увеличение уровня ИФНγ, ИФНα, IL-18. В группах, получавших монотерапию в периоде ранней реконвалесценции наблюдалось снижение концентрации ИФНγ, ИФНα и IL-18, которую удалось компенсировать с помощью сочетанного применения c Кагоцелом^♠ . Исследование показало, что сочетание этиотропных препаратов — осельтамивира, умифеновира и иммуномодулятора Кагоцел^♠ позволило существенно повысить терапевтическую эффективность соответствующей монотерапии, что выражалось в сокращении продолжительности клинических симптомов и уменьшении частоты развития осложнений. Мониторинг противовирусных цитокинов в процессе лечения гриппа А является удобным инструментом верификации эффективности противовирусной терапии и нуждается в более широком внедрении в лечебную практику. Отмечена хорошая переносимость лечения пациентами [49].

Таким образом, новым направлением в лечении гриппа может стать комбинация противовирусных препаратов, показавшая в эксперименте и в отдельных клинических исследованиях преимущества перед монотерапией.

Производные пиразинкарбоксамида. Фавипиравир (АРЕПЛИВИР^♠ , Авиган^℘ , АВИФАВИР^♠ ) — противовирусный препарат синтетического происхождения (производное противотуберкулезного препарата пиразинкарбоксамида), используемый для лечения заболеваний, вызванных РНК-содержащими вирусами. Разработан в 1998 г. японской компанией Toyama Chemical (группа Fujifilm) и в 2014 г. одобрен в Японии для лечения гриппа.

Фавипиравир является пролекарством. Предполагают, что он трансформируется до активной формы в процессе пищеварения. Действующим метаболитом является рибозил-трифосфатное производное фавипиравира. Предполагают, что ключевую роль в активации фавипиравира играет гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансфераза [50].

Фавипиравир использовался в качестве основного противовирусного средства во время тяжелейшей эпидемии вируса Эбола в Западной Африке в 2014 г. Фавипиравир метаболизируется в клетках до рибозилтрифосфата фавипиравира и избирательно ингибирует РНК-зависимую РНК-полимеразу, участвующую в репликации вируса гриппа. Показано также, что фавипиравир индуцирует летальные мутации РНК-трансверсии, и воспроизводимый вирусный фенотип является нежизнеспособным [51].

Особенностью противовирусного препарата является отсутствие резистентных вирусов, которые, как известно, мутируют и видоизменяются, «проходя» через популяцию. Лекарственный препарат сохраняет терапевтическую эффективность у всех пациентов с начала и до конца эпидемии вирусной инфекции. Ввиду этого на фавипиравир возлагаются большие надежды при лечении тяжелого гриппа и вирусных инфекций, при которых стандартные схемы лечения показывают плохую эффективность. К таким патологиям относят и коронавирусную инфекцию.

Для лечения гриппа препарат зарегистрирован в Японии в случае вспышки гриппа, вызванного эмерджентным или реэмерджентным вирусом. В настоящее время в ряде стран, в том числе в России, препарат используется для лечения COVID-19. Экспериментально препарат назначают при энтеровирусных инфекциях, норовирусной инфекции, болезни, вызванной вирусом Эбола, лихорадке Западного Нила, лихорадке долины Рифт, Конго-Крымской геморрагической лихорадке [52].

Фавипиравир не используется для лечения беременных (в исследованиях на животных отмечено тератогенное и эмбриотоксическое действие), а также при индивидуальной непереносимости, гиперурикемии, подагре, печеночной недостаточности.

В Российской Федерации фавипиравир зарегистрирован пока только по показаниям для лечения COVID-19 и включен во временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 16» (от 18.08.2022). В Российской Федерации зарегистрированы препараты на основе фавипиравира не только для приема внутрь (таблетированная форма), но и для парентерального применения (лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, концентрат для приготовления раствора для инфузий, порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий), производится под торговым названием АРЕПЛИВИР^♠ . Фавипиравир в таблетированной форме можно применять как в амбулаторных, так и в стационарных условиях. Фавипиравир в формах для парентерального применения можно использовать только в стационарных условиях.

Иммуномодулирующая терапия. Основным фактором противовирусной защиты человеческого организма является система ИФН. Сывороточный ИФН считается одним из первых барьеров, препятствующих вирусной экспансии. Супрессия выработки собственного ИФН сопровождается риском высокой частоты заболеваемости ОРВИ, осложненным течением инфекции. Среди причин снижения синтеза ИФН выделяют генетические факторы, стресс, недостаток витаминов и микроэлементов. Нарушение синтеза интерферонов особенно характерно для часто болеющих детей, беременных, пожилых людей.

Индукторы синтеза интерферонов. Механизм действия препаратов данной группы связан с индукцией синтеза в организме человека собственных интерферонов в концентрациях, обладающих противовирусной активностью, и циркулирующих в течение длительного времени. Индукторы эндогенного ИФН обладают хорошей переносимостью, их использование позволяет увеличить концентрацию интерферонов в пределах физиологической нормы.

Однако использование препаратов данной группы характеризуется непостоянством профилактического и лечебного эффектов в плацебо-контролируемых исследованиях. Одной из возможных причин неэффективности индукторов ИФН является их прием пациентами с супрессией выработки эндогенного ИФН. К этой категории относятся больные с хроническими заболеваниями внутренних органов и вторичными иммунодефицитами. Кроме того, эффект индукторов на концентрацию ИФН в сыворотке крови является отсроченным, что обусловливает их меньшую эффективность при назначении в терапевтических целях.

Наиболее популярными препаратами этой группы являются тилорон (Амиксин^♠ ), меглюмина акридонацетат (Циклоферон^♠ ), натриевая соль сополимера госсипола и карбоксиметилцеллюлозы (Кагоцел^♠ ) и др. Их применение наиболее актуально у невакцинированных лиц в предэпидемический период, у пациентов с факторами риска развития осложнений (иммуносупрессии, сахарный диабет, сердечно-сосудистые и хронические легочные заболевания) в комбинации с противовирусными препаратами прямого противовирусного действия.

Препараты экзогенного интерферона. Эти лекарственные препараты доступны в двух лекарственных формах: для интраназального применения и рекомбинантные формы в виде свечей. Использование интраназальных форм связано с доказанным в целом ряде зарубежных клинических исследований профилактическим эффектом как в отношении гриппа, так и в отношении других ОРВИ, еще начиная с 70-х годов прошлого столетия [интерферон альфа-2b (Гриппферон^♠ ), интерферон альфа-2b + таурин (спрей Генферон Лайт^♠ )] [53–57]. Перспективы в лечении могут быть связаны с применением рекомбинантных форм ИФН в виде суппозиториев, которые обеспечивают длительную циркуляцию ИФН в организме (до 12 ч) [интерферон альфа-2b (ВИФЕРОН^♠ ), иммуноглобулин человека нормальный [IgG+IgM+IgA] + интерферон альфа-2b (Кипферон^♠ ), интерферон альфа-2b + таурин (Генферон Лайт^♠ ) суппозитории и др.).

Препараты, повышающие экспрессию рецептора ИФН первого типа IFNAR. К этим препаратам относят имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты (Ингавирин^♠ ), который представляет собой синтетический аналог эндогенного псевдопептида, выделенного из тканей морского моллюска Aplysia californica . Ранее препарат позиционировался как обладающий прямым противовирусным действием на вирусы гриппа и ОРВИ. В настоящее время считается иммуномодулятором. Оказывает модулирующее действие на функциональную активность системы ИФН, вызывает генерацию цитотоксических лимфоцитов, повышает содержание натуральных киллеров, подавляет продукцию ключевых провоспалительных цитокинов (TNFα, IL-1β, IL-6).

Синтетические низкомолекулярные иммуномодуляторы. В отдельную группу стоит отнести препараты, обладающие не только регуляторным действием на иммунный ответ организма, но также оказывающие фармакологическое влияние на патогенез инфекционно-воспалительного процесса. Одним из таких препаратов является отечественный синтетический иммуномодулятор с противовоспалительной активностью — аминодигидрофталазиндион натрия (Галавит^♠ ). Галавит^♠ обладает комплексным регулирующим воздействием на активность противовирусного и антибактериального иммунного ответа, заключающемся не только в стимуляции выработки эндогенных интерферонов, но и в повышении цитотоксической активности NK-клеток, увеличении выработки и функциональной активности (аффинитета) секреторного иммуноглобулина А, нормализации активности клеток моноцитарно-макрофагального ряда. Кроме того, Галавит^♠ проявляет противовоспалительную и антиоксидантную активность за счет обратимого ингибирования (на 6–8 ч) выработки гиперактивными моноцитами/макрофагами провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-альфа), активных форм кислорода, перекисных радикалов, тем самым снижая интенсивность и длительность течения интоксикационно-воспалительного синдрома при гриппе и других инфекциях.

Гомеопатические препараты. Международный обзор 220 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, посвященный сравнительной оценке гомеопатических и аллопатических средств (21 исследование при респираторных инфекциях), показал, что применение гомеопатических препаратов сопоставимо по эффективности с плацебо [58]. ВОЗ распространила официальное заявление о недопустимости рекламы и применения гомеопатии при лечении опасных заболеваний и письмо-предупреждение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) с требованием в кратчайшие сроки удалить всю информацию об эффективности гомеопатических препаратов в отношении гриппа А (H1N1) с сайтов организаций, распространяющих гомеопатические средства [59].

Антибактериальная терапия при ОРВИ является наиболее распространенной ошибкой в реальной клинической практике. Известно, что антибиотики эффективны только при бактериальных инфекциях. К сожалению, во многих случаях врачи назначают их пациентам с неосложненными формами ОРВИ. Назначение антибиотиков без должных на то оснований повышает не только риск возникновения побочных эффектов, но и способствует распространению лекарственной устойчивости. Важнейшим шагом при назначении системных антибиотиков является решение вопроса о том, показаны ли они данному больному. Единственным показанием к назначению антибактериальной терапии является развитие бактериальных осложнений вирусной инфекции (пневмония, острый бактериальный синусит, острый средний отит). Местная антибактериальная терапия способствует профилактике бактериальных осложнений ОРВИ без риска развития бактериальной устойчивости и системных побочных эффектов. Особенно показано назначение местных антибиотиков пациентам с хроническими заболеваниями, такими как хронические риниты, синуситы, отиты. В этих случаях местное использование антибиотиков является целесообразным.

Выбор антибиотика осуществляют с учетом представлений о вероятной этиологии возбудителя и характере осложнения. Дозы препарата и способ введения должны быть оптимальными, основываться на тяжести течения заболевания. При назначении антибиотиков препаратами выбора являются защищенные аминопенициллины, цефалоспорины, макролиды, фторхинолоны. В случае стафилококковой этиологии пневмонии к терапии присоединяют цефтаролина фосамил, ванкомицин либо линезолид. Антибактериальной терапии должно сопутствовать лечение противовирусными препаратами (ингибиторы нейраминидазы).

Лечение неотложных состояний при гриппе. Критические состояния у больных гриппом в первую очередь включают быстропрогрессирующее поражение нижних отделов трахеобронхиального дерева с развитием вирусной пневмонии и ОРДС со стойкой гипоксемией. Особенностями тяжелого течения респираторной вирусной инфекции являются быстрое развитие (в первые 72 ч) острой дыхательной недостаточности, выраженная гипоксемия (р_а О₂ <60 мм рт.ст.), рефрактерность к проводимой комплексной терапии, высокий риск баротравмы (пневмоторакса) при проведении ИВЛ. Другие осложнения болезни — это вторичные инфекционные процессы (пневмония, септический шок), почечная и полиорганная недостаточность, миокардит, менингоэнцефалит, а также декомпенсация сопутствующих хронических болезней (бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких, хроническая сердечная недостаточность). У пациентов с тяжелым течением, как правило, отмечали повышение активности лактатдегидрогеназы, АЛТ, ACT и уровень креатинина, лейкопению и лимфопению.

Имеются сведения о том, что у больных с тяжелыми формами пандемического гриппа А/Н1N1/2009 с развитием вирусной пневмонии на фоне стандартной терапии выявляются более высокая интенсивность вирусной репликации (вирусная нагрузка) и длительное (7–10 сут) наличие вируса в бронхиальном содержимом. Это делает обоснованным увеличение дозы противовирусных препаратов (взрослым осельтамивир по 150 мг дважды в сутки) и удлинение курса лечения до 7–10 дней, хотя зарубежные исследования не показали преимущества двойной дозы препарата.

В отделении реанимации и интенсивной терапии всем пациентам необходимо обеспечить ингаляцию кислорода через носовые катетеры или обычные лицевые маски. Начинают со средней скорости потока (5–7 л/мин), при необходимости увеличивая до 10 л/мин в целях обеспечения приемлемого уровня оксигенации крови (р_а О₂ >60 мм рт.ст., SpО₂ >90%). Отсутствие улучшения в состоянии больных при сохраняющихся «пограничных» показателях газообмена может служить основанием к использованию высокопоточной оксигенотерапии, неинвазивной ИВЛ через носоротовую маску по общепринятым правилам с тщательным отслеживанием уровня р_а О₂ или значения SpО₂ . При наличии показаний перевод на ИВЛ необходимо осуществлять безотлагательно (частота дыхания более 35 в минуту, снижение р_а О₂ <60 мм рт.ст., снижение SpО₂ <90% и нарушение сознания на фоне инсуффляции кислорода).

Стратегическая цель респираторной поддержки при подобном варианте паренхиматозного повреждения легких заключается в обеспечении адекватного газообмена и минимизации потенциального ятрогенного повреждения легких. При выборе режима вентиляции клиническое решение принимают в основном с учетом четырех важных факторов: возможного перерастяжения легких объемом или давлением, степени артериального насыщения гемоглобина кислородом, артериального рН, фракционной концентрации кислорода (токсическое воздействие кислорода).

У пациентов с ОРДС на фоне вирусной пневмонии при гриппе А/Н1N1/2009 ИВЛ первоначально наиболее целесообразно проводить в режиме принудительной вентиляции легких с управлением по давлению [режимы PCV (pressure control ventilation — вентиляция с поддержкой по давлению), SIMV (PC) (pressure control — synchronized intermittent mandatory ventilation — управление по давлению — синхронизированная перемежающаяся принудительная вентиляция), BIPAP (bilevel positive airway pressure — двухуровневое положительное давление в дыхательных путях)] с выставлением адекватного уровня положительного давления в конце выдоха (ПДКВ; при необходимости до 15–20 см вод.ст. и выше) под контролем показателей газообмена и механики дыхания. Следует настраиваться на длительную вентиляцию легких (2–4 нед). Упрощение режима ИВЛ необходимо осуществлять постепенно, сначала за счет снижения концентрации в подаваемой воздушной смеси кислорода FiО₂ , затем — проградиентного уменьшения ПДКВ. С учетом длительности вентиляции пациентам можно выполнить трахеостомию. Решение об операции лучше принимать на 7–10-е сутки, когда, с одной стороны, становится понятным дальнейшее течение процесса, а с другой — происходит некоторая стабилизация газообмена. Перевод на самостоятельное дыхание может занимать более 40% общего времени нахождения больных на ИВЛ, поэтому роль правильной тактики проведения этого этапа чрезвычайно велика. Инициация перевода на спонтанное дыхание (использование вспомогательной вентиляции и режимов самостоятельного дыхания с постепенным уменьшением доли аппаратной поддержки) может быть начата только при р_а О₂ >60 мм рт.ст., a SpО₂ >95% на фоне вентиляции воздушно-кислородной смесью с FiО₂ 0,3–0,4 и снижения ПДКВ до 10–12 см вод.ст. Перед экстубацией полезно еще раз провести санацию трахеобронхиального дерева. После отключения от респиратора обязательно следует продолжить подачу увлажненного кислорода через лицевую маску со скоростью потока 4–6 л/мин. После перевода пациента на полностью самостоятельное дыхание он нуждается в тщательном наблюдении и мониторинге по крайней мере в течение ближайших 24 ч. При этом спонтанный дыхательный объем должен быть не менее 5 мл/кг с частотой дыхания менее 25 в минуту.

Назначать дозу системных глюкокортикоидов от умеренной до высокой не рекомендуется в качестве дополнительного средства лечения при гриппе H1N1. Их польза не доказана, а воздействие может быть потенциально вредным. В случае рефрактерного шока, в особенности в сочетании с ОРДС, целесообразно использование низких доз глюкокортикоидов: гидрокортизон по 300 мг/сут или метилпреднизолон болюсно по 1 мг/кг с последующей суточной инфузией такой же дозы.

В Федеральных клинических рекомендациях по лечению внебольничных пневмоний (2022), рекомендациях ВОЗ (2020), Американского общества по инфекционным заболеваниям (2019), Национального института здоровья и качества медицинской помощи Великобритании (2020) предлагаются следующие схемы комбинированной антибактериальной терапии при развитии бактериальных осложнений гриппа/ОРВИ со стороны нижних отделов дыхательных путей в условиях стационара: комбинация ингибитор-защищенных пенициллинов или цефалоспоринов III поколения с антипневмококковой активностью (цефтриаксон по 2,0 г/сут или цефотаксим по 6,0 г/сут) с макролидами (азитромицин по 0,5 г/сут или кларитромицин по 0,5 г дважды в сутки). В качестве альтернативной схемы можно рассмотреть использование респираторных фторхинолонов: моксифлоксацин по 0,4 г/сут или левофлоксацин по 0,5 г 2 раза в сутки в сочетании с цефалоспоринами III (цефтриаксон или цефотаксим) или IV поколения (цефтаролина фосамил, цефепим) или без такового. В качестве возможных схем могут быть избраны карбапенемы (эртапенем, меропенем, имипенем + циластин), пиперациллин + тазобактам, кларитромицин + амикацин (с факторами риска инфицирования P. aeruginosa ). При подозрении на наличие внебольничного метициллин-резистентного S. а ureus рекомендуется в схему терапии включить ванкомицин или линезолид. При иммуносупрессивном состоянии (ВИЧ-инфекция и др.) рекомендуется рассмотреть целесообразность назначения препаратов, активных в отношении возбудителя пневмоцистной пневмонии (например, ко-тримоксазол [сульфаметоксазол + триметоприм]). Выбор схемы терапии осуществляют индивидуально [60–63].

При возможности исключения присутствия бактериальной инфекции по клинико-лабораторным признакам и данным микробиологического исследования антибиотики следует отменить.

Адъювантная терапия. Проведенное мультицентровое двойное слепое исследование показало, что применение гипериммунного иммуноглобулина от пациентов, которые перенесли грипп А (Н1N1)pdm09 при внутривенном введении пациентам отделения реанимации и интенсивной терапии, требующих ИВЛ, однократно в дозе 0,4 г/кг в первые 5 сут заболевания является независимым предиктором, ассоциированным с уменьшением летальности (OR=0,14, 95% ДИ 0,02–0,092, р=0,04) [64]. К доказанным методам лечения тяжелого гриппа относится трансфузия плазмы, полученной от пациентов, перенесших грипп, с уровнем нейтрализующих антител 1:160 и выше. Дальнейшие наблюдения показали эффективность использования гипериммунных иммуноглобулинов при тяжелом и осложненном течении гриппа. Терапия иммуноглобулинами в целом в рутинной практике не рекомендована в связи с отсутствием доказательной базы, свидетельствующей об их эффективности. Системные глюкокортикоиды при лечении гриппа увеличивают риск осложнений основного заболевания, неблагоприятного исхода, удлиняют выделение вируса из секрета дыхательных путей, приводят к более длительной госпитализации, увеличивают частоту развития нозокомиальной пневмонии и инвазивной грибковой инфекции [65, 66]. Именно поэтому применение глюкокортикоидов при гриппе A (H1N1)pdm 2009 должно быть ограничено для пациентов с надпочечниковой недостаточностью или со специальными показаниями, например лечение бронхоспазма или бронхиальной астмы.

Симптоматическая фармакотерапия. В соответствии с развивающейся клинической картиной гриппозного заболевания используют следующие основные группы препаратов:

Жаропонижающие средства. Для купирования лихорадки, головной боли и миалгии при гриппе широко применяют представителей НПВС, которые наряду с жаропонижающим эффектом обладают аналгезирующим действием. Наиболее безопасным и рекомендуемым препаратом является парацетамол, реже (в случае выраженной головной боли или миалгии) можно использовать ибупрофен. Данные препараты лишены ряда побочных эффектов, свойственных остальным НПВС (эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта, бронхоспазм, нарушение картины периферической крови и пр.).

Следует обратить внимание на риск повреждения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта при использовании НПВС. Установлено, что 50% всех острых желудочно-кишечных кровотечений связаны с приемом НПВС, из которых 84% обусловлены приемом именно безрецептурных препаратов. При этом важно отметить тот факт, что использование быстрорастворимых форм, а также парентерального или ректального путей введения препаратов не снижает риска возникновения желудочно-кишечных язв и кровотечений.

Применение ацетилсалициловой кислоты для лечения гриппа и ОРВИ ограничено во всем мире, а в некоторых странах запрещено в связи с риском развития геморрагического синдрома и синдрома Рея у детей, что влечет за собой высокую летальность. В России решением Государственного фармакологического комитета от 25 марта 1999 г. также было ограничено применение ацетилсалициловой кислоты у детей. Что касается метамизола натрия (Анальгина^♠ ), то при его использовании существует опасность развития агранулоцитоза и коллаптоидного состояния у больных с гипотермией: по этой причине его назначают в качестве обезболивающего средства или средства для быстрого снижения температуры парентерально по особым показаниям.

Если прием комплексных препаратов на фоне развернутой клинической картины заболевания, прежде всего, направлен на уменьшение выраженности симптомов болезни и на облегчение состояния больного, то на начальных этапах инфекции назначение таких препаратов определяется необходимостью воздействия на первичные звенья патогенеза гриппа и других ОРВИ, опосредующие дальнейшее прогрессирование клинических проявлений. И чем раньше назначают препараты этой группы, тем более эффективным является лечение, более благоприятным течение заболевания, менее вероятным развитие осложнений. Однако для практикующего врача и пациента необходимо понимание того, что симптоматические средства являются лишь вспомогательной терапией при гриппе, которая направлена только на купирование симптомов и облегчение состояния больного.

Показаниями для применения НПВС являются:

Деконгестанты. Для устранения заложенности носа и ринореи — наиболее частых симптомов риновирусной инфекции — применяют деконгестанты (местные — для интраназального применения или системные). К местным относят нафазолин (Нафтизин^♠ ), ксилометазолин (Галазолин^♠ ), оксиметазолин (Називин^♠ ) и пр. По продолжительности сосудосуживающего действия наиболее эффективным является оксиметазолин, несколько короче эффект у ксилометазолина. Производные нафазолина (Нафтизина^♠ ), тетризолина и инданазолин характеризуются непродолжительным сосудосуживающим эффектом (не более 4–6 ч). Оксиметазолин является одним из самых безопасных деконгестантов, рекомендованных в том числе и в педиатрической практике.

Необходимо помнить, что местные деконгестанты нельзя использовать более 5 дней (3 дня для препаратов короткого действия) из-за опасности развития медикаментозного ринита, который характеризуется повторным появлением гиперемии и отека слизистой оболочки полости носа с нарушением носового дыхания на фоне проводимой терапии. Чаще всего его развитие встречается при использовании препаратов короткого действия.

К системным деконгестантам относятся фенилэфрин, фенилпропаноламин, псевдоэфедрин. Последние два лекарственных средства входят в группу сильнодействующих препаратов. Наиболее широко применяемым системным деконгестантом для приема внутрь является фенилэфрин. К его недостаткам стоит отнести отсутствие селективности действия и, как следствие, потенциальный риск развития разнообразных побочных эффектов. Так, вследствие применения фенилэфрина могут развиться нарушения со стороны ЦНС, проявляющиеся возбуждением, беспокойством, раздражительностью, возникновением тремора; головокружение и головная боль; артериальная гипертензия, боли в области сердца и аритмия, что диктует осторожность его назначения пациентам с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией. В педиатрической практике системные деконгестанты разрешены для использования только у детей старше 12 лет. Прием любых деконгестантов не должен продолжаться более 10 дней.

Для купирования ринита также используют антигистаминные препараты I–II поколения, обусловливающие свой эффект за счет побочного антихолинергического действия. Доказано, что сочетание фенилэфрина с антигистаминными препаратами I–II поколения повышает эффективность купирования симптомов ринита. К недостаткам гистаминоблокаторов I–II поколения относят седативный эффект, что ограничивает их применение.

Противокашлевые средства. Как правило, при гриппе наблюдается непродуктивный кашель, но для его купирования не рекомендовано использование препаратов, содержащих кодеин и декстрометорфан (супрессанты кашля центрального и периферического действия). Следует также отметить, что данные противокашлевые препараты не рекомендуется назначать для подавления продуктивного кашля, так как в указанной ситуации их назначение может сопровождаться застоем мокроты в дыхательных путях и способствовать развитию инфекционных осложнений.

Муколитики (ацетилцистеин, амброксол и пр.) показаны только при кашле с отхождением вязкой мокроты. Некоторые препараты — фенирамин и хлорфенамин (нередко входящие в состав комбинированных средств), кроме антигистаминного оказывают также противокашлевое действие, в основе которого лежит угнетение кашлевого центра.

В числе противокашлевых препаратов афферентного действия стоит выделить местноанестезирующие и обволакивающие препараты. Механизм их противокашлевого эффекта опосредуется за счет блокады кашлевых рецепторов при контакте со слизистой оболочкой ротоглотки, тем самым уменьшая рефлекторную стимуляцию кашля (бензокаин, лидокаин, ментол). Препараты, содержащие ментол, обладают невысокой эффективностью в купировании кашля, однако обладают хорошей переносимостью.

Действие смягчающих средств основано на уменьшении раздражения слизистой оболочки ротоглотки, вследствие чего снижается интенсивность кашля. Препараты, как правило, выпускают в форме таблеток для рассасывания.

Эффективным противокашлевым и отхаркивающим действием обладает увлажнение слизистых оболочек респираторного тракта. Данный эффект достигается при использовании паровых ингаляций и обильного питья теплых растворов.

Комбинированные препараты. Для купирования конкретных симптомов болезни могут вполне оправданно применяться несколько классов лекарственных препаратов. Такое количество лекарственных средств из разных фармакологических групп, наличие множества различных торговых аналогов является неудобным для любой категории больных как с точки зрения практичности приема и дозирования препаратов (высокий риск развития нежелательных явлений, низкая комплаентность пациентов), так и с экономической стороны. Решением данной проблемы явилось создание комбинированных средств, позволяющих воздействовать на основные симптомы вирусной инфекции. При использовании комбинированных форм присутствует возможность одновременно воздействовать на ряд основных симптомов, что является удобным для пациента. Кроме удобства применения, что нашло свое безусловное отражение в высокой популярности данных средств, применение комбинированных препаратов характеризуется меньшими затратами, чем отдельная симптоматическая терапия и низким риском возникновения нежелательных явлений вследствие подобранной рецептуры.

Основными требованиями, предъявляемыми к комбинированному средству, являются следующие:

Все комбинированные препараты, используемые для лечения простуды, гриппа и купирования симптомов, вызываемых гриппом и ОРВИ, условно можно разделить на следующие группы:

Оптимальная схема лечения ОРВИ и гриппа — использование противовирусных препаратов и средств симптоматической терапии гриппа. Одним из преимуществ симптоматических препаратов является их полная совместимость со всеми противовирусными этиотропными средствами и антибиотиками.

Патогенетическая терапия. Больному во время лихорадочного периода при легких и среднетяжелых формах течения показано обильное питье (до 1–1,5 л/сут) жидкости, содержащей витамины С и Р [декстрозы (Глюкозы 5%^♠ ) раствор с аскорбиновой кислотой, чай (лучше зеленый), клюквенный морс, настой или отвар шиповника, компоты, фруктовые соки, особенно грейпфрутовый и черноплодной рябины], минеральных вод.

Патогенетическая терапия при тяжелых формах, протекающих с выраженной интоксикацией, усиливается за счет парентеральных дезинтоксикационных мероприятий. Для внутривенного капельного введения рекомендуют растворы дестрозы (Глюкозы 5%^♠ ) по 400 мл, натрия лактата раствор сложный [калия хлорид + кальция хлорид + натрия хлорид + натрия лактат] (Рингер лактат^♠ ) и калия хлорид + кальция хлорид + магния хлорид + натрия лактат + натрия хлорид (Лактасол^♠ ) по 400 мл, инозин + меглюмин + метионин + никотинамид + янтарная кислота (РЕМАКСОЛА^♠ ) по 400 мл, меглюмина натрия сукцинат (РЕАМБЕРИНА^♠ ) по 400 мл, изотонического раствора натрия хлорида суммарно — до 1,5 л/сут на фоне стимуляции диуреза с помощью 1% раствора фуросемида (Лазикса^♠ ) или фуросемида по 2–4 мл во избежание отека легких и мозга. Назначение ферментов [кокарбоксилазы, пиридоксальфосфата, тиоктовой кислоты (Липоевой кислоты^♠ )] улучшает метаболизм тканей и способствует уменьшению интоксикации. При выраженных явлениях вторичной гипоксемической и токсической энцефалопатии рекомендуется внутривенное вливание 5 мл 20% раствора пирацетама в 10 мл изотонического раствора натрия хлорида 1 раз в сутки в течение 5–6 дней, затем по 0,2 г пирацетама в таблетках 3 раза в сутки, оксигенотерапия.

Антигеморрагическая терапия заключается в назначении адекватных доз аскорбиновой кислоты, солей кальция (хлорида, лактата, глюконата), рутозида (Рутина^♠ ). При тяжелых формах антигеморрагическая терапия сводится к борьбе с развивающимся ДВС-синдромом. Лечение ДВС-синдрома проводят с учетом показателей коагулограммы. В стадии гиперкоагуляции вводят внутривенно капельно ингибиторы протеаз — апротинин (Контрикал^♠ , Трасилол^♠ 10 000–20 000 ЕД) в сочетании с гепарином (5000 ЕД одномоментно, затем по 500–1000 ЕД каждый час). Проводят также лечение свежезамороженной плазмой, согретой до 37 °C (в первый день — струйно 600–800 мл, затем по 300–400 мл каждые 6–8 ч, в последующие дни — 400–800 мл/сут). При каждой трансфузии для активации антитромбина следует вводить 2500 ЕД гепарина на 400 мл плазмы. Применяют также дипиридамол (Курантил^♠ ) по 100–300 мг 3 раза в сутки, ацетилсалициловую кислоту по 0,25 г 1 раз в сутки.

При развитии острой недостаточности гемостаза (фаза гипокоагуляции) проводят внутривенное струйное введение свежезамороженной плазмы, назначают ингибиторы протеолиза. Гепарин и антиагреганты отменяют.

Однако нормализация гемодинамики в малом круге кровообращения достигается назначением дыхательных аналептиков.

В случае значительного снижения сократительной способности левого желудочка (при развитии инфекционно-аллергического миокардита, осложняющего течение тяжелого гриппа и других ОРВИ) возможно применение сердечных гликозидов: 0,06% раствор Коргликона^♠ до 1 мл, 0,05% раствор строфантина-К до 1 мл. Следует помнить о гиперчувствительности воспаленного миокарда к сердечным гликозидам и назначать их внутривенно капельно в небольших дозах (например, 0,3 мл 0,05% раствора строфантина-К).

Список литературы

Результатами многолетних исследований была подтверждена высокая эффективность вакцинации для профилактики гриппозной инфекции во всех возрастных группах, в частности по таким показателям, как снижение числа осложнений до 80%, смертности — на 90%, заболеваемости — на 80–90% при совпадении свойств вакцинного и эпидемического штаммов. ВОЗ считает вакцинацию единственной социально и экономически оправданной мерой борьбы с гриппом, основным звеном в программе профилактики гриппа и контроля за данной инфекцией. В борьбе с гриппом реальной альтернативы вакцинации не существует [1].

В России вакцинация против гриппа внесена в Национальной календарь профилактических прививок в соответствии с Федеральным законом от 30.06.2006 № 91-ФЗ «О внесении изменений в статье 9 Федерального закона «Об иммунопрофилактике инфекционных болезней». В соответствии с приказом Минздрава России от 21.03.2014 № 125н «Об утверждении Национального календаря профилактических прививок и календаря профилактических прививок по эпидемическим показаниям» вакцинации против гриппа подлежат: дети с 6 мес; учащиеся 1–11-го классов; обучающиеся в учреждениях профессионального образования и вузах; взрослые, работающие по отдельным профессиям (работники медицинских и образовательных учреждений, транспорта, коммунальной сферы); взрослые старше 60 лет; беременные; лица, подлежащие призыву на военную службу; лица с хроническими заболеваниями, в том числе с заболеваниями легких, сердечно-сосудистыми заболеваниями, метаболическими нарушениями и ожирением. В России для иммунизации против гриппа применяют живые (ЖГВ) и инактивированные (ИГВ) гриппозные вакцины отечественного и зарубежного производства.

Абсолютными противопоказаниями для вакцинации являются аллергия к яичному белку (все вакцины, разрешенные в РФ, готовят в системе развивающихся куриных эмбрионов) и компонентам вакцины, а также сильные поствакцинальные реакции на предыдущее введение вакцины (температура выше 40 °C, появление в месте введения вакцины отека, гиперемии свыше 8 см в диаметре) или поствакцинальные осложнения (коллапс, не фебрильные судороги, анафилаксия). К временным противопоказаниям следует отнести острые лихорадочные состояния, острые инфекционные и неинфекционные заболевания, включая период реконвалесценции (разрешено — через 2–4 нед после выздоровления), хронические заболевания в стадии обострения (разрешено — в период ремиссии); при нетяжелых формах острых респираторных и кишечных инфекций вакцинацию проводят после нормализации температуры тела и/или исчезновения острых симптомов заболевания.

В РФ прослежена положительная тенденция роста показателя охвата прививками против гриппа и в то же время снижение показателей заболеваемости гриппом. Графически эти данные представлены на рис. 9-1.

Первые попытки провести инъекцию вируссодержащей жидкости людям не имели «статуса» вакцинации, а скорее преследовали цель убедиться в том, что вирус, выращенный в куриных эмбрионах или легких мышей, способен стимулировать выработку антител после подкожного введения у взрослых и детей. В последующие годы такие исследования, как очистка вируса адсорбцией на эритроцитах и возможность оценки эффективности по гемагглютинации, способствовали разработке гриппозных вакцин.

Исторически разработка гриппозных вакцин шла параллельно для живых (ЖГВ) и инактивированных (ИГВ) препаратов.

В России большее внимание уделяли разработке ЖГВ, этапы которой коротко можно обозначить такими исследованиями: культивирование вируса в суспензии легких мышей и аллантоисной жидкости куриных эмбрионов (Соколов М.И., Соловьев В.Д., 1940-е годы), пассажи вакцинных штаммов через носоглотку добровольцев (Смородинцев А.А., 1950-е годы), пассажи на культуре легочной ткани эмбриона человека (Жданов В.М., Фадеева Л.Л., 1950-е годы), получение холодоадаптированных (ха) штаммов при репродукции вирусов при пониженной температуре (Смородинцев А.А., Александрова Г.И., 1960-е годы) и, наконец, использование техники реассортации между ха-донором и эпидемическим штаммом (Александрова Г.И., Руденко Л.Г., 1970-е годы), предложенная впервые в 1969 г. E.D. Kilbourne для конструирования ИГВ. При технике реассортации создаются условия, обеспечивающие селекцию реассортантов с заданными свойствами и формулой генома вакцинного штамма 6:2, то есть штамм должен наследовать два белка оболочки (HA, NA) — основные антигены вируса от эпидемически актуального родителя, а шесть внутренних генов, обеспечивающих аттенуированный фенотип, от ха-донора. Вакцинные штаммы должны обеспечивать выработку иммунного ответа у привитых лиц к актуальному эпидемическому вирусу и при этом быть безвредными для человека.

Начиная с 1977 г. в нашей стране накоплен большой опыт разработки и конструирования реассортантных живых гриппозных вакцин для взрослых и для детей на основе отечественных доноров аттенуации А/Ленинград/134/17/57 (H2N2) и В/СССР/60/69. Многолетние исследования отечественной ЖГВ подтвердили ее безвредность и эпидемиологическую эффективность, в том числе в отношении потенциально пандемических вирусов гриппа и при конструировании четырехвалентных вакцин [2]. Отечественный опыт был передан зарубежным коллегам, и в настоящее время в ряде стран мира используют ЖГВ для профилактики гриппа у детей (Великобритания, США, Индия, Китай и др.). Иммуногенная активность ЖГВ в большей степени зависит от исходных уровней специфических антител и напряженности местного иммунитета в дыхательных путях, так как ее вводят интраназально. Одним из преимуществ ЖГВ является выработка местных, содержащихся в носовом секрете, антител класса IgA.

В конструировании ИГВ можно выделить следующие поколения вакцин: цельновирионные, расщепленные (разрушение вируса с последующим удалением или растворением липидов вирусной оболочки), субъединичные (1980-е годы, в своем составе содержат только поверхностные белки вируса — HA и NA) и полимер-субъединичные (1990-е годы, поверхностные белки в комплексе с иммуномодуляторами). ИГВ вводят подкожно или внутримышечно, что отличает их по спектру вырабатываемых антител, в частности более активно как по частоте, так и числу сывороточных антител классов IgG и IgA [3].

В РФ прошли регистрацию и рекомендованы для практического применения ЖГВ и ИГВ как отечественных, так и зарубежных производителей. При этом необходимо отметить, что независимо от вакцины или ее производителя штаммовый состав вакцин является единым для соответствующего эпидемического сезона согласно рекомендациям экспертов ВОЗ. Ниже представлен весь спектр гриппозных вакцин, применяемых в РФ.

Вакцина для профилактики гриппа [живая ]:

Вакцина для профилактики гриппа [инактивированная ] (цельновирионного типа):

Вакцина для профилактики гриппа [инактивированная ] (расщепленного типа):

Вакцина для профилактики гриппа [инактивированная ] (субъединичного типа):

ИГВ (полимер-субъединичного типа):

Важным направлением в разработке гриппозных вакцин является подготовка и внедрение в практику универсальных вакцин, преимущества которых заключаются в следующем: ревакцинация 1 раз в 3–5 лет, нет необходимости в ежегодном обновлении штаммового состава, отсутствие различий по отношению к циркулирующим штаммам, снижение масштабов производства, значение в период появления пандемического варианта. В нашей стране ряд ведущих научно-исследовательских институтов проводят исследования на основе «химерных» белков вируса гриппа M2e (ФГБУ «НИИ гриппа им. А.А. Смородинцева» Минздрава России, Санкт-Петербург), векторной, экспрессирующей консервативные белки вируса гриппа HA2 и NP (ФГБУ «Институт экспериментальной медицины», Санкт-Петербург), векторной (на основе аденовируса), экспрессирующей консервативные белки NP и M2 (ФГБУ «НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России, Москва) [3, 4].

Несмотря на доказанную безопасность и иммуногенную активность гриппозных вакцин, главным критерием их качества является профилактическая эффективность, которая зависит от таких факторов, как степень антигенного соответствия вакцинных и эпидемических штаммов вируса, тип вакцины, антигенная нагрузка (для ИГВ) и биологическая активность (для ЖГВ), способ введения, кратность иммунизации. Наиболее важным является соответствие вакцинных и эпидемических штаммов [5].

В последнее время к регистрации в РФ предлагаются совершенно новые по механизму действия вакцины для профилактики гриппа. Разработчики, учитывая оригинальность этих вакцин, предлагают оценивать их эффективность по дополнительным критериям показателей иммунного ответа: нарастанию секреторных антител, цитотоксическим клеткам, различным субпопуляциям хелперных клеток, клеток иммунологической памяти и др. Однако эти критерии для оценки эффективности не имеют достаточного обоснования, подтвержденного руководящими документами, и единодушного мнения ученых об их пригодности для оценки защитного действия.

Принципы конструирования вакцин на сегодняшний день предполагают:

Оценка реактогенности гриппозных вакцин предусматривает следующие регламентируемые реакции:

К системным реакциям относят недомогание, головную боль, артралгию, боль в животе, утомляемость, першение и боль в горле, легкий ринит. Очень редко при высокой индивидуальной чувствительности могут наблюдать аллергические реакции: анафилактический шок, ангионевротический отек, крапивницу, сыпь (эритематозную, папулезную).

Требования Европейского комитета к противогриппозным вакцинам (СPMP/BWP/214/96) предусматривают выполнение по крайней мере одного из трех критериев: сероконверсии (процент лиц с четырехкратным приростом титра антител после вакцинации) — не менее 40%; серопротекции (процент лиц с защитным титром антител до вакцинации и через 21–28 сут после нее) — не менее 70% (менее 60 лет) и 60% (более 60 лет); кратность нарастания титров антител по сравнению с фоновой сывороткой — не менее 2,5 [6].

Как уже упоминалось ранее, в связи с тем, что для вирусов гриппа характерна изменчивость, в первую очередь свойств поверхностных белков, эксперты ВОЗ пересматривают состав препаратов ежегодно: для стран Северного полушария (в феврале) и стран Южного полушария (в сентябре). Для производителей гриппозных вакцин необходимо как минимум 6 мес для подготовки новых вакцинных штаммов, оценке их безопасности и иммуногенных свойств. Этот период может быть сопряжен с дальнейшим дрейфом вирусов, что нередко приводит к несоответствию вакцинных и эпидемических штаммов и снижению эффективности вакцинопрофилактики. Замена вакцинных штаммов — это «зеркало» дрейфовой изменчивости эпидемических штаммов, причем различной по отношению к типам и подтипам. В табл. 9-1 представлен список эталонов вирусов гриппа, входивших в состав гриппозных вакцин с 2009 г.

Особенности современного эпидемического процесса определили необходимость разработки и внедрения вакцин, в состав которых должны входить не три, а четыре актуальных штамма: A (H1N1)pdm09, A (H3N2), вирус гриппа линии В/Виктория-подобных и вирус гриппа линии В/Ямагата-подобных. Четырехвалентные гриппозные вакцины, которые потенциально могли бы обеспечить более широкую защиту против гриппа В, становятся доступными, и рекомендации не должны ограничиваться только трехвалентной вакциной [7–9]. С 2012 г. ВОЗ ежегодно рекомендует включать в состав сезонных гриппозных вакцин вирусы гриппа В обеих линий [6].

С 2013 г. в мире стали использоваться четырехвалентные гриппозные вакцины (см. табл. 9-1). Начиная с 2018 г. базовым типом вакцины для профилактики гриппа является четырехвалентная вакцина. Четырехвалентные гриппозные вакцины включены в программы иммунизации в 12 странах мира.

25 января 2019 г. Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека сообщила, что Минздравом России и Роспотребнадзором разработан и утвержден «План поэтапного перехода на использование квадривалентных вакцин для профилактики гриппа в рамках национального календаря профилактических прививок в период 2019–2021 гг.». Квадривалентные вакцины позволяют исключить возможные риски, связанные с появлением в циркуляции вирусов гриппов В двух линий, что усиливает ресурс страны в борьбе с гриппом (табл. 9-2). Использование квадривалентных вакцин — это новый этап в работе по специфической профилактике гриппа, достигнутый благодаря последним научным разработкам.

Россия — седьмая страна в мире, располагающая собственным независимым производством четырехвалентных инактивированных гриппозных вакцин. Осенью 2018 г. отечественная компания НПО «Петровакс Фарм» запустила производство первой российской четырехвалентной вакцины для профилактики гриппа — вакцина для профилактики гриппа [инактивированная] + азоксимера бромид (Гриппол Квадривалент Вакцина гриппозная четырехвалентная инактивированная субъединичная адъювантная^♠ ). Эта вакцина содержит антиген вируса гриппа типа А (H1N1), антиген вируса гриппа типа А (H3N2), антиген вируса гриппа типа В (Ямагатская линия), антиген вируса гриппа типа В (Викторианская линия), полиоксидоний 500 мкг. В стадии разработки вакцина для детского населения.

Летом 2019 г. выпущена в гражданский оборот первая четырехвалентная инактивированная гриппозная вакцина российского производства полного цикла — вакцина для профилактики гриппа [инактивированная] (Ультрикс Квадри Вакцина гриппозная четырехвалентная инактивированная расщепленная^♠ ) (ООО «ФОРТ»), которая полностью соответствует рекомендациям ВОЗ.

В августе 2021 г. ФГУП СПбНИИВС ФМБА России запустил по собственной оригинальной технологии полного цикла производство четырехвалентной инактивированной гриппозной вакцины Флю® М Тетра, которая соответствует всем актуальным рекомендациям ВОЗ и рекомендована к применению для активной ежегодной профилактической иммунизации против сезонного гриппа взрослого населения без возрастных ограничений. Оригинальная технология полного цикла обеспечивает наименьшее остаточное содержание куриного белка в сравнении с российскими и зарубежными аналогами, что особенно актуально для людей с аллергией. Среднее содержание овальбумина Флю® М Тетра, СПбНИИВС ФМБА России — 1,4 нг, для сравнения: среднее содержание овальбумина Vaxigrip, Sanofi — 9 нг; среднее содержание овальбумина Fluviral, GSK — 69 нг; нормируемое значение согласно Европейской фармакопее не более 1000 нг. В феврале 2021 г. официальный представитель ВОЗ, доктор Юте Росскопф (Ute Rosskopf), ответственный за взаимодействие с лабораториями, регуляторную деятельность и безопасность, подтвердил полное соответствие гриппозной вакцины Флю® М Тетра производства ФГУП СПбНИИВС ФМБА России мировым стандартам качества.

Анализ эффективности применения вакцин отечественного производства в прививочных кампаниях 2015–2019 гг. позволяет сделать выводы: по данным мониторинга иммунизации против гриппа, заболеваемости и случаев смерти от гриппа, заболеваемость гриппом непривитого населения в 15–20 раз выше, чем в группах, привитых против гриппа [10]. Это свидетельствует о высокой эффективности применяемых вакцин.

Другие/новые подходы к вакцинации

Двукратная вакцинация лиц из групп риска:

Введение высокодозных вакцин для особых групп:

В настоящее время ВОЗ сформировала концепцию создания новых улучшенных гриппозных вакцин и определила предпочтительные характеристики продукта [10].

Цель 1 — к 2022 г. разработка гриппозных вакцин, способных обеспечивать лучшую защиту от дрейфовых вариантов вирусов гриппа А, чем существующие доступные инактивированные вакцины без адъювантов (должно быть не менее 75%), способных защищать от тяжелого гриппа А по крайней мере в течение 1 года, подходящих для групп высокого риска. Пандемия новой коронавирусной инфекции отодвинула достижение этой цели, так как усилия мирового медицинского научного сообщества были переориентированы на разработку и производство вакцин против SARS-CoV-2. Тем не менее COVID-19 дал толчок к развитию новых технологических платформ для создания векторных, пептидных, мРНК, мукозальных и целого ряда других вакцин, которые могут служить плацдармом и для новых, более совершенных вакцин против гриппа.

Цель 2 — к 2027 г. разработка гриппозных вакцин, способных обеспечивать защиту от тяжелого гриппа по крайней мере в течение 5 лет, подходящих для групп высокого риска.

Пути усовершенствования вакцин:

Повышение иммуногенности вакцин/антигенов, в первую очередь у детей младшего возраста, пожилых, больных с иммунодефицитными состояниями, возможно путем реализации антиген-сберегающей стратегии, при которой меньшая доза вирусных антигенов обеспечивает адекватный иммунный ответ:

Последнее время утверждают о необходимости внедрения персонифицированной тактики вакцинации от гриппа для лучшей защиты:

Это может привести к повышению нагрузки на медицинский персонал.

Сегодня уже не вызывает сомнения, что:

Список литературы

Профилактика гриппа включает противоэпидемические мероприятия изоляционного, режимно-ограничительного и санитарно-гигиенического характера. Индивидуальная профилактика гриппа может быть специфической (вакцинация) и неспецифической (с применением интерферонов и различных иммуномодуляторов). В качестве средств химиопрофилактики используют противовирусные препараты, оказывающие непосредственное (прямое) действие на вирусы гриппа.

Изоляционные, режимно-ограничительные и санитарно-гигиенические мероприятия. Общественная профилактика сводится к изоляции больных гриппом в домашних условиях или в стационаре и ограничению посещений заболевшими поликлиник, аптек, общественных мест. Лица, обслуживающие больных, должны носить одноразовые медицинские маски, меняя их каждые 2 ч. Рекомендуется также использовать интраназально диоксотетрагидрокситетрагидронафталин (0,25–0,5% Оксолиновую мазь^♠ ), гели [интерферон альфа-2b (Инфагель^♠ , ВИФЕРОН^♠ ), полисахариды побегов Solanum tuberosum (Панавир^♠ )] для слизистых оболочек, обладающие вирулицидными свойствами. Использование масок из ткани крайне нежелательно, так как они являются гидрофильными и быстро теряют защитные свойства, часто обладают высокой воздухопроницаемостью, что позволяет частицам инфицированного аэрозоля проникать через поры ткани.

Способы уменьшения риска инфицирования для беременных:

Считается, что у младенцев имеется повышенный риск развития тяжелых форм гриппа, и очень мало сведений о профилактике данной инфекции у младенцев. За младенцами, по возможности, должны ухаживать здоровые взрослые, включая кормление. Факты передачи вируса гриппа через молоко неизвестны. Профилактика противовирусными препаратами не является противопоказанием к кормлению грудью.

Тщательное соблюдение правил личной гигиены рук и при кашле — непременное условие профилактики заболеваний у новорожденных, особенно для тех больных женщин, у которых нет близких, кто мог бы помочь им в уходе за ребенком. Женщинам с ГПЗ рекомендуется использовать одноразовые медицинские маски при уходе за ребенком и при кормлении.

Родителям и опекунам необходимо объяснить, как защитить своего ребенка от инфицирования вирусами гриппа:

Мероприятия по профилактике гриппа в лечебно-профилактических учреждениях при наличии больных с гриппом или подозрении на него включают:

Во время выполнения процедур, связанных с высоким риском образования аэрозолей (например, бронхоскопия, интубация, аспирация из дыхательных путей и др.), нужно использовать аэрозольный респиратор (N95, FFP2 или эквивалентный), защитные щитки для глаз или специальные очки, перчатки и проводить такую процедуру в помещении с естественной или принудительной вентиляцией.

Следует придерживаться принципов когортной изоляции больных. Продолжительность изоляционных мер предосторожности для госпитализированных больных с симптомами гриппа должна составлять 7 сут после начала заболевания или 24 ч после нормализации температуры и исчезновения катаральных симптомов — в зависимости от того, что продолжается дольше. В случае развития осложнений (например, пневмонии) меры контроля нужно применять в течение острой стадии заболевания (то есть до тех пор, пока клиническое состояние больного не улучшится). Особое внимание необходимо при оказании помощи больным с пониженным иммунитетом, которые могут распространять вирус более длительное время и также сами подвергаются более высокому риску развития резистентности к противовирусным препаратам.

Неспецифическая профилактика гриппа. Основным в индивидуальной профилактике гриппа является комплексный подход. Это означает, что действовать необходимо по всем направлениям (полноценное питание, физические нагрузки, закаливание, правильный режим дня, личная гигиена).

Неспецифическая профилактика основана большей частью на ведении рационального образа жизни. Прием витаминных препаратов в осенне-зимний период, закаливание, полноценное питание, правильный режим сна и отдыха, умеренные физические и умственные нагрузки, занятия спортом — все это простые и важные способы защитить свой организм от вируса гриппа.

Неспецифическую профилактику по видам применения разделяют на:

Постконтактная (внутриочаговая) профилактика. Профилактику ОРВИ относят к экстренным противоэпидемическим мерам и проводят среди людей, находящихся в эпидемических очагах в контакте с больными в семьях, квартирах, комнатах общежитий, больничных палатах и др. Продолжительность внутриочаговой профилактики зависит от времени контакта с больным или инфицированным человеком. При немедленном прекращении или кратковременном контакте неспецифическую профилактику необходимо проводить не менее 2 сут. Длительность приема средств неспецифической профилактики продлевается до 7 сут, если больной не изолирован и контакт с ним продолжается. Определяя тактику профилактики и выбирая препараты для профилактики гриппа в эпидемическом очаге, врач должен отдавать предпочтение тем из них, которые воздействуют на разные этапы жизнедеятельности вирусов (процесс проникновения в клетку хозяина, размножение, выход из клетки и т.д.).

Необходимо назначать противовирусные препараты по схемам профилактического применения, указанным в инструкции к препаратам. В многочисленных исследованиях и в практических условиях доказана эффективность применения противовирусных средств, иммуномодуляторов различного происхождения (индукторов интерферонов, адаптогенов, препаратов животного и растительного происхождения и др.).

ВОЗ для профилактики гриппа рекомендует противовирусные препараты, обладающие прямым противовирусным действием. В частности ингибиторы нейраминидазы рекомендованы только лицам из группы риска по тяжелому течению гриппа. Это делается для того, чтобы снизить риск развития мутаций вируса гриппа, приводящих к возникновению резистентности к используемым противовирусным препаратам, а также исключить вероятность возникновения дефицита препаратов для больных. Тем не менее в экстренных случаях их можно принимать всем, кому это необходимо. Химиопрофилактика гриппа применяется наряду с вакцинацией для предотвращения заболевания. В остальных случаях для профилактики гриппа в настоящее время доступен широкий спектр патогенетических, иммуномодулирующих, общеукрепляющих препаратов. Профилактическое применение в период эпидемии способствует снижению заболеваемости гриппом на 50–80% в зависимости от возраста.

Внеочаговую экстренную профилактику проводят среди определенных групп населения или отдельных лиц в период эпидемического подъема ОРВИ или при подтверждении вспышки гриппа в каком-либо организованном коллективе.

Экстренной химиопрофилактике и неспецифической профилактике в период эпидемии подлежит круг лиц:

Экстренную профилактику проводят в двух направлениях:

Поствакцинальная профилактика. Этот вид неспецифической профилактики проводят в отношении гриппа в связи с тем, что после вакцинации против вирусов гриппа в организме человека начинается формирование протективного (способного защитить от воздействия вирусов) иммунитета, то есть достаточного для защиты от вирусов гриппа. В первую очередь, защитный барьер из иммуноглобулинов (представлены преимущественно sIgA и sIgM) в слизистых оболочках носоглотки. Изучение местного иммунного ответа в верхних дыхательных путях после парентерального введения вакцины выявило, что уже через 2 сут после вакцинации в миндалинах образовывались плазматические клетки, секретирующие вирусспецифические антитела. Максимальное их количество наблюдалось через 1 нед.

В сыворотке крови специфические антитела против вируса гриппа представлены преимущественно IgG и IgM. Количество их в крови нарастает спустя 1 нед после вакцинации, на 10–15-е сутки у некоторых лиц уже может сформироваться защитный титр антител, но он может быть еще недостаточным для полноценной защиты организма от вирусов гриппа. Пик антител к вирусу гриппа достигается за 6 нед, когда организм человека полноценно защищен против вирусов гриппа.

До этого времени организм человека остается восприимчивым к вирусам гриппа. Средства неспецифической профилактики помогают организму противостоять инфекции в тот период, когда противогриппозный иммунитет еще находится в стадии их формирования.

Сезонная (плановая) профилактика. Ежегодно в региональные планы защиты населения от гриппа и ОРВИ включают мероприятия по проведению неспецифической профилактики, предусматривают дополнительное финансирование профилактических мероприятий, определяют перечень препаратов и средств, рекомендуемых для неспецифической профилактики, и группы лиц, подлежащих первоочередной профилактике.

Главной задачей сезонной профилактики является одновременная защита основных социально-возрастных групп населения — детей, работающего населения, лиц пожилого возраста. Проведение массовой профилактики гриппа позволяет создать иммунную прослойку среди значительной части населения конкретной территории, региона, страны, устойчивых к инфицированию респираторными вирусами, тем самым снизить заболеваемость этой инфекцией.

Приоритетными группами риска по заболеваемости гриппа и ОРВИ являются часто и длительно болеющие и ослабленные дети, особенно младшего возраста, пожилые люди и больные с хроническими заболеваниями.

Основная цель неспецифической профилактики — коррекция иммунного статуса у людей, имеющих по разным причинам вторичные иммунодефициты, повышение устойчивости их организма к инфицированию респираторными вирусами и предупреждение осложнений. Эту группу составляют:

Перечень лиц этой группы корректируют для каждого региона.

Плановую сезонную неспецифическую профилактику среди населения проводят иммунокоррегирующими препаратами различного происхождения курсами в соответствии с рекомендациями по их применению. Сроки проведения сезонной иммунокоррекции на каждой территории определяют в соответствии с долгосрочным прогнозом и на основании ретроспективного анализа заболеваемости ОРВИ и гриппом за ряд предыдущих лет. Эту информацию можно получить в территориальных органах санитарно-эпидемиологической службы.

Профилактика гриппа с использованием интерферонов. Интерфероны для профилактики гриппа и ОРВИ начали применять еще начиная с 80-х годов прошлого столетия. Эффективность постконтактной профилактики в то время оценивалась на уровне 40% [1], а сезонная — 80% [2]. В последующие годы отечественные и зарубежные исследователи подтвердили целесообразность использования современных препаратов на основе интерферонов для профилактики гриппа и ОРВИ, высоко оценивая эффективность как сезонной, так и постконтактной профилактики, позволяющей предотвратить развитие либо самого заболевания, либо его тяжелых форм [3–7].

Природные и рекомбинантные интерфероны широко используются для лечения и профилактики гриппа, и они входят в состав различных препаратов: интерферон человеческий лейкоцитарный, интерферон альфа-2b (Гриппферон^♠ , ВИФЕРОН^♠ , Альфарона^♠ ), бензокаин + интерферон альфа-2b + таурин (Генферон^♠ ), интерферон альфа-2 (Реаферон-ЕС-Липинт^♠ ), интерферон гамма человеческий рекомбинантный (Ингарон^♠ ).

В состав Гриппферона^♠ входит интерферон альфа-2b человеческий рекомбинантный. Применяется в виде капель в нос, для профилактики и лечения гриппа и других ОРВИ у детей (с 1 года) и взрослых. В период сезонного повышения уровня заболеваемости гриппом и ОРВИ Гриппферон^♠ оказывает выраженный профилактический эффект в организованных коллективах, что обеспечивает снижение заболеваемости в 2,4–3,5 раза [8].

ВИФЕРОН^♠ — комплексный противовирусный иммуномодулирующий препарат. Применяется в виде ректальных суппозиториев, мази и геля. При создании ВИФЕРОНА^♠ интерферон альфа-2b человеческий рекомбинантный был объединен в комплексе с витаминами С и Е, обладающими мембраностабилизирующим и антиоксидантным свойствами, что позволило повысить противовирусную и иммуномодулирующую активность препарата [9]. ВИФЕРОН^♠ представляет собой высокоочищенный стерильный белок, содержащий 165 аминокислот, идентичен человеческому лейкоцитарному ИФНα-2b и обладает универсальной противовирусной (изменение синтеза РНК, ДНК и белков) и иммуномодулирующей активностью (повышает фагоцитарную активность макрофагов, усиливает специфическое цитотоксическое действие лимфоцитов на клетки-мишени). Эти свойства препарата являются определяющими для использования его в профилактике вирусных заболеваний респираторного тракта.

Реаферон-ЕС-Липинт^♠ (липосомальный препарат рекомбинантного ИФНα-2b) применяется внутрь у взрослых и детей с 3-летнего возраста. Препарат содержит интерферон альфа-2 человеческий рекомбинантный в количестве 500 000 МЕ, в качестве антиоксидантов содержит витамин Е (10 мг) и витамин С (1,5 мг). Оказывает иммуномодулирующее и противовирусное действие. Препарат легко дозируется и обеспечивает более длительную циркуляцию интерферона в крови с дальнейшей индукцией эндогенного ИФН, что позволяет расширить показания к применению и рассматривать препарат в качестве средства лечения и профилактики больных гриппом и другими ОРВИ, особенно больных со сниженным иммунитетом (частые ОРВИ в анамнезе, осложненное течение ОРВИ у пожилых и престарелых больных, больных с сопутствующей хронической соматической патологией) [10]. Назначают для профилактики: взрослым и детям старше 15 лет — по 0,5 млн МЕ 2 раза в неделю в течение 30 дней; детям с 3 до 15 лет — по 0,25 млн МЕ 2 раза в неделю в течение 30 дней.

Интерферон альфа-2b + таурин (Генферон Лайт^♠ ) в форме спрея, в 1 дозе которого содержится интерферон альфа-2b человеческий рекомбинантный 50 000 МЕ и таурин 1 мг, применяется для профилактики и лечения гриппа и ОРВИ у пациентов с 14 лет. Для профилактики вводят по 1 дозе в каждую ноздрю 2 раза в сутки в течение 7 дней [11]. Входящая в его состав серосодержащая аминокислота таурин, кроме стабилизирующего действия на молекулу ИФН, обладает собственными противовоспалительными и антиоксидантными свойствами, способствует нормализации метаболических процессов и регенерации тканей, обладает мембраностабилизирующим и иммуномодулирующим действием, что играет важную роль в комплексной терапии инфекции.

Интерферон альфа-2b (Альфарона^♠ ) содержит интерферон альфа-2b человеческий рекомбинантный не менее 50 000 МЕ в одной дозе. Применяют препарат для профилактики и в составе комплексной терапии гриппа и других ОРВИ у детей от 1 года. Содержимое флакона растворяют в 5 мл воды для инъекций. При контакте с больным назначают в виде капель интраназально в соответствии с возрастной дозировкой 1 раз в день в течение 5–7 дней. При однократном контакте достаточно одного закапывания. При сезонном повышении заболеваемости — в соответствии с возрастной дозировкой утром через 1–2 дня [12].

Интерферон гамма человеческий рекомбинантный (Ингарон^♠ ) получен микробиологическим синтезом в рекомбинантном штамме Escherichia coli . По результатам испытаний, проведенных в ФГБУ «НИИ гриппа имени А.А. Смородинцева», показано, что препарат проявляет выраженную противовирусную активность в отношении различных штаммов вируса гриппа, а в ряде случаев значительно превосходит по активности эталонный противовирусный препарат римантадин и может применяться как для профилактики, так и для лечения многочисленной группы ОРВИ [13].

Использование индукторов интерферона и других иммуномодуляторов для неспецифической профилактики гриппа и ОРВИ. Наряду с традиционными методами профилактики и лечения гриппа и других ОРВИ целесообразно использование средств, активирующих естественный иммунитет, стабилизирующих и корригирующих адаптивный иммунитет и восстанавливающих систему цитокинов. К таким лекарственным средствам относится поколение весьма перспективных индукторов эндогенного ИФН [8]. Возможность «включения» собственной системы ИФН в организме возникла после того, как было доказано наличие генов ИФН практически во всех клетках организма. В дальнейшем оказалось, что применение индукторов ИФН приводит к включению синтеза собственного (эндогенного) ИФН, что, по сути, является одной из самых ранних реакций естественного (врожденного) иммунитета. Индукторы ИФН относятся к достаточно новому поколению лекарственных средств, вызывающих в организме человека образование собственных (эндогенных) ИФНα, ИФНβ, ИФНγ. Образование эндогенного ИФН является более физиологичным процессом, чем постоянное введение больших доз ИФН, которые к тому же быстро выводятся из организма и угнетают образование собственных ИФН по принципу отрицательной обратной связи [14]. Индукторы ИФН, в отличие от экзогенных препаратов ИФН, не приводят к образованию в организме пациента антител к ИФН, слабоаллергенны, а самое главное — вызывают пролонгированную продукцию эндогенного ИФН в физиологических дозах, достаточных для достижения терапевтических и профилактических эффектов. Кроме того, индукторы ИФН стимулируют нейтрофилы периферической крови, увеличивая их противовоспалительный потенциал и возможность генерации активных форм кислорода, чем повышают бактерицидные свойства крови, что особенно важно при широко распространенных смешанных (вирусно-бактериальных) инфекциях. Необходимо подчеркнуть, что индукторы ИФН обладают не только антивирусным, но и иммунокорригирующим эффектом, что позволяет отнести их к препаратам широкого спектра действия. Индукторы ИФН хорошо сочетаются с химиопрепаратами, антибиотиками, иммуномодуляторами, препаратами ИФН и др. Индукторы ИНФ представляют собой разнородную группу высоко- и низкомолекулярных природных и синтетических соединений [15, 16].

Меглюмина акридонацетат (Циклоферон^♠ ) является низкомолекулярным индуктором ИФН, что определяет широкий спектр его биологической активности (противовирусной, иммуномодулирующей, противовоспалительной и др.). Обладает прямым противовирусным действием, подавляя репродукцию вируса на ранних сроках (1–5-е сутки) инфекционного процесса, снижая инфекционность вирусного потомства, приводя к образованию дефектных вирусных частиц. Повышает неспецифическую резистентность организма в отношении вирусных и бактериальных инфекций. Для экстренной неспецифической профилактики гриппа и ОРЗ (при непосредственном контакте с больными гриппом или ОРЗ другой этиологии, в период эпидемии гриппа): на 1, 2, 4, 6, 8-е сутки. Далее осуществляют перерыв 72 ч (3 сут) и продолжают курс на 11, 14, 17, 20, 23-и сутки. Общий курс составляет от 5 до 10 приемов [17].

Тилорон (Амиксин^♠ , Лавомакс^♠ ) — иммуностимулирующее противовирусное средство. Является низкомолекулярным синтетическим индуктором ИФН. Стимулирует образование в организме ИФНβ, -γ, -α, -λ. После введения препарата ИФН продуцируют преимущественно клетки эпителия кишечника, Т-лимфоциты, гранулоциты, гепатоциты и нейтрофилы. После приема внутрь тилорона максимум продукции ИФН определяется в такой последовательности: кишечник — печень — кровь (спустя 4–24 ч). Тилорон индуцирует синтез ИФН в лейкоцитах человека, стимулирует стволовые клетки костного мозга. В зависимости от дозы препарат способен усиливать образование антител, уменьшать степень иммунодепрессии, восстанавливать соотношение Т-супрессоров и Т-хелперов. Механизм противовирусного действия тилорона обусловлен ингибированием трансляции вирусспецифических белков в инфицированных клетках, вследствие чего репродукция вирусов подавляется.

Тилорон назначают детям в возрасте от 7 лет только для лечения и взрослым для профилактики и терапии.

Тилорон представляет собой высокоочищенный стерильный белок, содержащий 165 аминокислот, идентичен человеческому лейкоцитарному ИФНα-2b и обладает универсальной противовирусной (изменение синтеза РНК, ДНК и белков) и иммуномодулирующей активностью (повышает фагоцитарную активность макрофагов, усиливает специфическое цитотоксическое действие лимфоцитов на клетки-мишени). Эти свойства препарата являются определяющими для использования его в терапии вирусных заболеваний, в том числе вирусных заболеваний респираторного тракта.

С целью профилактики взрослым препарат назначают по 125 мг 1 раз в неделю на протяжении 6 нед, суммарная курсовая доза — 750 мг [18].

Кагоцел^♠ представляет собой высокомолекулярное соединение, синтезированное на основе натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы и низкомолекулярного природного полифенола (госсипола), получаемого из растительного сырья хлопчатника. Такая запатентованная уникальная молекулярная конструкция позволила нейтрализовать известное побочное токсическое действие госсипола и одновременно значительно повысить его противовирусную активность. В субстанции препарата отсутствует свободный несвязанный госсипол. Кагоцел^♠ вызывает образование в организме человека так называемых поздних интерферонов, являющихся смесью ИФНα и ИФНβ, обладающих высокой противовирусной активностью. Препарат вызывает продукцию интерферонов практически во всех популяциях клеток, принимающих участие в противовирусном ответе организма: Т- и В-лимфоцитах, макрофагах, гранулоцитах, фибробластах, эндотелиальных клетках. При приеме внутрь одной дозы Кагоцела^♠ титр интерферонов в сыворотке крови достигает максимальных значений через 48 ч.

Интерфероновый ответ организма на введение препарата характеризуется продолжительной (до 4–5 сут) циркуляцией интерферонов в кровотоке. В профилактических целях препарат можно применять в любые сроки, в том числе и непосредственно после контакта с возбудителем инфекции.

У детей в возрасте 3 лет и старше профилактику гриппа и ОРВИ проводят 7-дневными циклами: 2 дня — по 1 таблетке 1 раз в сутки, перерыв в течение 5 дней, затем цикл повторяют. Длительность профилактического курса — от 1 нед до нескольких месяцев. Профилактику гриппа и ОРВИ у взрослых проводят 7-дневными циклами: 2 дня — по 2 таблетки 1 раз в сутки, перерыв в течение 5 дней. Затем цикл повторяют. Длительность профилактического курса — от 1 нед до нескольких месяцев [19].

Имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты (Ингавирин^♠ ) назначают для постконтактной профилактики детям старше 3 лет и взрослым внутрь независимо от приема пищи по 30–60–90 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней [20].

Химиопрофилактика гриппа. Занамивир (Реленза^♠ ) — ингибитор нейраминидазы. Профилактику после контакта проводят по схеме: 2 ингаляции (по 5 мг каждая) 1 раз в сутки в течение 10 дней. Сезонную профилактику (при сохранении риска заражения) — 2 ингаляции (по 5 мг каждая) 1 раз в сутки до 30 дней [21].

Осельтамивир (Тамифлю^♠ ) — пероральный ингибитор нейраминидазы. Как профилактическое средство (в основном для постконтактной профилактики в группах риска) используют по 1 капсуле в сутки для взрослых в течение 10 дней, другие возрастные категории получают препарат с учетом возраста и массы тела. Препарат позволяет предотвратить развитие гриппа более чем в 90% случаев [22].

У невакцинированных медицинских работников профилактическое применение ингибиторов нейраминидазы в период пандемии гриппа А/H1N1 (2009) предотвратило развитие инфекции в подавляющем большинстве случаев [23].

Умифеновир. После контакта с больным назначают 1 раз в сутки в течение 10–14 дней взрослым и детям старше 12 лет по 0,2 г/сут, а детям от 2 до 6 лет — суспензию и капсулы 50 мг, от 6 до 12 лет — по 100 мг. Для плановой профилактики используют в тех же возрастных дозах 2 раза в неделю в течение 3 нед [24].

Балоксавир марбоксил. Проведенное в Японии исследование показало эффективность противовирусного средства для постконтактной профилактики гриппа. Рекомендуемая доза балоксавира марбоксила для пациентов массой тела менее 80 кг в возрасте 12 лет и старше составляет 40 мг однократно, более 80 кг — 80 мг [25].

Разнообразие способов и средств профилактики гриппа значительно снижает риски инфицирования, а в случае развития заболевания позволяет перенести его в легкой форме.

Список литературы

Физиологические изменения в организме женщины во время беременности. Во время беременности в организме женщины происходит целый ряд физиологических изменений, которые могут оказывать влияние на течение респираторных инфекций, в том числе гриппа.

На 40–50% происходит увеличение объема циркулирующей крови, что приводит к анемии вследствие гемодилюции. Происходит снижение онкотического давления, развивается незначительная гипертрофия миокарда. Сердечный выброс увеличивается на 30–50%, частота сердечных сокращений увеличивается на 10–20 в минуту, отмечается снижение артериального давления (на 5–10 мм рт.ст. систолического и 10–15 мм рт.ст. диастолического), которое после 24 нед восстанавливается до прежнего уровня, снижается на 20% системное сосудистое сопротивление. За счет снижения резервного объема легких происходит увеличение дыхательного объема легких, снижение функциональной остаточной емкости, общей емкости легких, на 20–40% увеличивается потребление кислорода, развивается хронический компенсированный респираторный алкалоз. При этом жизненная емкость легких и частота дыхания остаются без особых изменений (тахипноэ не является нормальным вариантом беременности). Снижение запаса кислорода у матери делает беременную пациентку более восприимчивой к воздействию респираторных компрометирующих факторов. При патологии материнского организма начинается шунтирование кровотока от матки, которое может произойти еще до обнаружения гемодинамических изменений у матери.

Если происходит снижение артериального давления у матери или снижается оксигенация (p_а O₂ у матери <60 мм рт.ст.), плацента не в состоянии поддерживать адекватную перфузию или оксигенацию, и плод начинает страдать. Уровень насыщения крови кислородом SpO₂ ≤94% у беременной является показанием для начала оксигенотерапии [1, 2].

Еще одна причина тяжелого течения гриппа при беременности связана с высокой потребностью в кислороде организма матери и плода. Поглощение кислорода прогрессивно усиливается во II и в III триместрах беременности. Растущий плод оказывает давление на диафрагму, что делает дыхательные движения затрудненными, особенно при физической нагрузке и движении. Именно поэтому любое снижение функции легких сильно отражается на общем состоянии беременных. Более того, при беременности из-за высокой потребности в кислороде повышена чувствительность к гипоксии. В случае развития гипоксии наблюдается высокий уровень продукции деструктивных активных форм кислорода. Свободные радикалы кислорода понижают способность легких и плаценты к транспорту кислорода, а при развитии гриппа вызывают генерализованную провоспалительную реакцию [3]. Активные формы кислорода являются индукторами транскрипционных факторов, регулирующих активность генов, кодирующих продукцию провоспалительных цитокинов. На этом фоне возможно развитие нарушений микроциркуляции и свертывания крови, что приводит к таким грозным осложнениям, как тромбоз легочной артерии. Инфекционно-токсические факторы гриппозной инфекции способствуют возникновению гиповитаминозов и гиперацидоза, что в совокупности с другими нарушениями приводит к различным осложнениям, вплоть до прерывания беременности и гибели плода [4].

Особенности иммунной системы беременных, повышающие уязвимость к вирусам гриппа и возбудителям других респираторных инфекций. Во время беременности происходит ряд изменений в иммунной системе организма женщины, которые позволяют матери не отторгать генетически «чужеродные» антигены плода — полуаллогенного трансплантата. Это состояние называют «иммунологическим парадоксом беременности». Общая иммуносупрессия при беременности связана с продуктами и метаболизмом некоторых гормонов: хорионического гонадотропина, прогестерона, альфа-фетопротеина и другими факторами [3]. Под влиянием вирусов гриппа резко снижается сопротивляемость организма беременной, нарушаются функции эндокринной и иммунной систем, что способствует активации латентных заболеваний. Считается, что эти изменения в первую очередь влияют на клеточный иммунитет, в то время как гуморальный сохраняется.

Прежде всего происходит уменьшение массы тимуса на фоне гипертрофии селезенки и регионарных по отношению к матке лимфатических узлов. С I триместра начинает расти иммуносупрессивная активность плазмы беременных. Незрелая плацента вырабатывает вещества, блокирующие активность Т-клеточного иммунитета, в том числе процесс распознавания Т-клетками антигенных различий между тканями матери и комплексом плод–плацента. В эндометрии преобладают цитокины Т-хелперов 2-го класса (Th2), посредством которых вырабатываются антитела, нейтрализующие циркулирующие аллоантигены плода, что способствует нормальному протеканию беременности. Гуморальный иммунитет претерпевает обычно две фазы — повышение в ранние сроки и снижение в более поздние. Между тем, такая перестройка иммунной системы может повысить восприимчивость беременной к внутриклеточным патогенам, включая вирусы гриппа, подвергая женщину более высокому риску осложнений гриппа. Иммунологическая перестройка организма может сохраняться в течение некоторого времени (месяц и более) после окончания беременности (включая потерю беременности) [5].

Течение гриппа у беременных. Восприимчивость к вирусу гриппа нарастает по мере увеличения срока беременности. Известно, что женщины в последние месяцы беременности и перед родами менее устойчивы к любым, особенно вирусным, инфекциям, а потому более склонны к заболеванию гриппом. В ряде исследований было показано, что во время ежегодных эпидемических вспышек заболеваемость беременных весьма высока. Если во время сезонных подъемов заболеваемость беременных составляла 480–1100 случаев на 10 тыс. населения, то во время пандемий гриппа она увеличивалась до 8360 случаев на 10 тыс. [6].

Особенно велика заболеваемость беременных во время пандемий гриппа. Неблагоприятные исходы беременности были зарегистрированы во время всех предыдущих пандемий гриппа. Так, во время пандемии гриппа 1918 г. среди беременных удивительно часто отмечалось развитие синдрома потери плода (до 5,6%). Похожая картина наблюдалась и в период азиатской пандемии гриппа 1957 г. Кроме того, в этот же период среди новорожденных отмечена высокая частота регистрации дефектов развития ЦНС и других систем органов [7].

Во время пандемии гриппа 2009 г. в Забайкальском крае максимальный показатель ежедневного темпа прироста заболеваемости среди взрослых составил 67%, а среди беременных он достиг 111,4%. В целом на пике эпидемии заболели 14,1% всех состоящих на диспансерном учете беременных, что существенно превысило аналогичные показатели в других группах населения — дети, подростки, взрослые [8].

S.Trushakova и соавт. при анализе госпитализированной заболеваемости гриппом беременных и небеременных женщин 15–44 лет в Москве в течение четырех эпидемических сезонов с 2012–2013 по 2015–2016 гг. показали, что лабораторно подтвержденный грипп значительно чаще выявляется у беременных (825/1748; 47,2%) по сравнению с небеременными (58/244; 23,8%) среди госпитализированных женщин с респираторными инфекциями. Беременные, инфицированные гриппом, поступали в больницу в более ранние сроки, чем небеременные, инфицированные гриппом. Риск заболевания гриппом увеличивался на 2% с каждым прожитым годом и был выше у женщин с сопутствующими заболеваниями [OR=1,52 (95% ДИ 1,16–1,99)]. Беременные с положительным результатом на грипп были равномерно распределены по триместрам (р=0,37 для однородности; р=0,49 для тенденции). Частота мертворождений, родов, преждевременных родов и кесарева сечения существенно не различалась между положительными и отрицательными по гриппу госпитализированными беременными и не зависела от подтипа или штамма вируса [9].

По данным метаанализов [10, 11], учитывающих только лабораторно подтвержденные случаи заболевания гриппом в период последней пандемии 2009 г., установлено, что:

Основными факторами риска, приводящими к госпитализации беременных с гриппом, являются [12]:

Высокая перинатальная смертность регистрируется достоверно чаще среди младенцев, родившихся от больных гриппом женщин (39:1000 рождений), в сравнении с таким же показателем у детей от неинфицированных гриппом матерей (7:1000 рождений). Это обусловлено увеличением количества мертворождений, осложнениями гриппа со стороны беременной и плода на поздних сроках гестации; преждевременными родами (при заражении гриппом в III триместре) и необходимостью госпитализации в ОИТ [13].

По данным систематического обзора и метаанализа, в которые вошли 29 542 новорожденных с врожденными пороками развития, шансы развития врожденных пороков развития ребенка в случае заболевания в I триместре беременности значительно выше таковых при сравнении с детьми, матери которых не болели гриппом во время беременности. Шансы любых пороков развития были выше в 2 (1,62–2,48) раза, развития дефекта нервной трубки — в 3,33 (2,05–5,40) раза, гидроцефалии — в 5,74 (1,10–30,00) раза, врожденных пороков сердца — в 1,56 (1,13–2,14) раза, расщепления верхней губы — в 3,12 (2,20–4,42) раза, дефектов недоразвития конечностей — в 2,03 (1,27–3,27) раза [14].

При тяжелом и среднетяжелом течении заболевания до 12 нед гестации в связи с высоким риском перинатальных осложнений рекомендуется прерывание беременности после купирования проявления гриппа [15].

Клиническая картина гриппа у беременных может существенно варьировать, а грозные осложнения могут сочетаться с развитием патологии беременности, что в конечном счете усугубляет состояние как будущей матери, так и плода. Осложненные формы гриппа характеризуются рядом неотложных состояний, как правило, являющихся результатом крайне тяжелого, гипертоксического течения инфекции или следствием присоединения вторичных осложнений. Ввиду целого ряда физиологических особенностей к наиболее опасным осложнениям, угрожающим жизни беременной, стоит отнести, прежде всего, различные респираторные нарушения, а также синдром системной воспалительной реакции. Основными причинами смерти беременных с тяжелым/осложненным течением гриппа являются острая дыхательная недостаточность, а также синдром системной воспалительной реакции с развитием полиорганной недостаточности.

Изучение клинической картины гриппа у 277 беременных за период 2009–2016 гг., вызванного разными серотипами вируса, продемонстрировало, что она вполне сопоставима. Однако пандемический грипп в отличие от сезонного характеризовался более тяжелым течением, что было обусловлено преобладанием в клинической картине заболевания выраженных проявлений лихорадочно-интоксикационного синдрома, высокой частотой развития осложнений, среди которых лидирующее место занимала пневмония, а также летальностью. Кроме того, дальнейшее течение беременности у женщин с высокопатогенным гриппом в анамнезе осложнялось развитием акушерской патологии [16].

Кроме повышенной восприимчивости беременных к вирусу гриппа, у них чаще регистрируют тяжелые и осложненные формы инфекции. Степень тяжести болезни нарастает пропорционально сроку беременности, при этом частота осложнений может достигать 1804 случаев на 10 тыс. населения [17]. Одними из серьезных осложнений гриппа являются вирусная пневмония и ОРДС. Во Владивостоке пневмонию у беременных, больных гриппом A (H1N1)/09, регистрировали в 17,5% случаев [16]. В Краснодарском крае у 97,4% наблюдавшихся беременных с гриппом A (H1N1)/09 заболевание протекало в среднетяжелой форме, у 4 (2,1%) — в тяжелой, у 1 (0,5%) — в крайне тяжелой [18].

Последствия заболевания гриппом беременной для плода. Из-за снижения при беременности функций иммунной и дыхательной системы пневмония у беременных протекает тяжелее, чем у небеременных, и может закончиться летально. Частота летальных исходов от гриппа, осложненного пневмонией, у матерей составляла 2,5%, а перинатальные потери — 8,3% [8]. В настоящее время накопились убедительные данные о том, что грипп у беременных может отрицательно влиять не только на здоровье самой женщины, но также на плод и даже новорожденного. Было показано, что грипп при беременности, особенно с осложнениями, может приводить к выкидышу и смерти плода, рождению нежизнеспособного ребенка с последующей гибелью. Во время пандемии 1968–1969 гг. удалось выделить вирус гриппа из легочной ткани и мозга детей, умерших после рождения [19]. В плаценте женщин, перенесших грипп, находили тромбоз интервиллезного пространства, очаговые кровоизлияния в базальную пластинку, оболочку, пуповину, которые, нарушая плацентарное кровообращение, неблагоприятно повлияли на плод и новорожденного. При этом допускается возможность прохождения вируса через плаценту. Причиной прерывания беременности является гиперацидоз, гриппозная токсемия, ведущие к капилляритам, васкулитам. Указывается и на прямое воздействие вируса гриппа на гладкую мускулатуру сосудов [17]. Отмечено, что при доношенной беременности у заболевших гриппом чаще наблюдались осложнения при родах, чем у беременных, не болевших гриппом [17]. Таким образом, наиболее частое осложнение во время беременности — синдром потери плода (самопроизвольные аборты, внутриутробная гибель плода, преждевременные роды).

Причинами этого являются непосредственно эмбриотоксическое действие вируса и нарушение маточно-плацентарного кровообращения на фоне интоксикации и гипертермии. Частота самопроизвольного прерывания беременности достигает 20–25% при осложненном течении гриппа, преждевременные роды возникают у 16,5% рожениц [17].

В клинической практике в период пандемии 2009–2010 гг. при ультразвуковом исследовании у беременных с гриппом достаточно часто диагностировали ретрохориальную гематому. Данная патология встречалась только на ранних сроках беременности и нередко приводила к замершей беременности. По всей видимости, развитие ретрохориальной гематомы было вызвано повышением ломкости сосудов стенки хориона, при этом внешних проявлений геморрагического синдрома не было ни у одной пациентки [20].

В серии исследований, полученных японскими учеными, показана возможность развития местной воспалительной реакции в тканях оболочек плода при инфицировании вирусом гриппа типа А. Кроме того, установлена способность вируса гриппа типа A вызывать апоптоз клеток хориона и экспрессию в них генов провоспалительных цитокинов: IL-6, TNFα, ИФН-β, а также ряда хемокинов: MCP-1 (моноцитарный хемотаксический белок 1), MIP-1β (макрофагальный воспалительный белок 1-бета), IL-8, GRO-α (онкоген-альфа, регулируемый ростом хемокинов), GRO-β (онкоген-бета, регулируемый ростом хемокинов), ENA-78 (эпителиальный нейтрофил-активирующий пептид 78). Хемокины привлекают в очаг воспаления моноциты и нейтрофилы, которые дифференцируются под действием провоспалительных цитокинов и участвуют в фагоцитозе зараженных вирусом клеток [21]. Подобный механизм развития гриппозной инфекции в тканях оболочек плода может наблюдаться при тяжелом течении гриппа у беременных и вносить свой вклад в развитие патологии плода и ухудшение состояния беременной.

Статистически значимая связь установлена для таких дефектов, как расщелина губы с волчьей пастью или без нее, а также дефектов развития нервной трубки и врожденных пороков сердца [7, 22]. Авторы полагают, что врожденные уродства не связаны непосредственно с действием на плод вируса, но, скорее, обусловлены повышением температуры тела при гриппозной инфекции, поскольку при применении лекарственных препаратов, снижающих температуру, частота врожденных уродств у новорожденных снижалась. Наиболее опасным для плода симптомом, угрожающим развитием, прежде всего, дефектов нервной трубки, является лихорадка на ранних сроках беременности [6]. Другие авторы показали, что заболевание гриппом беременных существенно повышало риск рождения детей с врожденными уродствами головного и спинного мозга [17], а также установили связь между гриппом у беременных и частотой опухолей мозга или нейробластом у детей. Частота возможности внутриутробного инфицирования плода, по данным некоторых авторов, достигает 15% случаев [17]. При этом выявляют хромосомные аберрации в соматических клетках больных женщин, индуцированные вирусом гриппа. Гриппозная инфекция A (H1N1)pdm09 у беременных сопровождалась высокой частотой развития гестозов, фетоплацентарной недостаточности, холестаза и маловодия. У младенцев от матерей с гриппозными пневмониями чаще развивались внутриутробная пневмония, церебральная ишемия, внутрижелудочковые кровоизлияния, судорожный и вегето-висцеральный синдромы, транзиторная дисфункция миокарда [23]. У некоторых новорожденных, родившихся от женщин, больных гриппом и инфицированных трансплацентарно, антител к вирусу гриппа не обнаружено, и увеличение титра не наблюдалось, то есть обнаружено отсутствие иммунологического ответа, что свидетельствует об иммунологической толерантности. Это связывается с уничтожением у плода лимфоидных клеток к данному антигену [3, 21]. Вследствие этого ребенок приобретает способность и после рождения не отвечать образованием антител на новую встречу с данным антигеном. Эпидемиологические наблюдения позволили установить возможную связь гриппа у женщин во II триместре беременности с заболеванием детей через несколько лет после рождения шизофренией, аутизмом и лейкемией [24]. Несомненно, что эти данные нуждаются в подтверждении. Плод, инфицированный вирусом гриппа, нередко погибает в родах при первых схватках. Инфицированность плода делает его весьма чувствительным к воздействиям, которым он подвергается во время родов. Именно поэтому его гибель в антенатальном и интранатальном периодах, связанная с акушерской патологией, в немалой степени зависит от заболевания матери гриппом во время беременности. Изучение адаптации новорожденных и детей раннего возраста, инфицированных внутриутробно вирусом гриппа, показало, что 60% из них имели отклонения в физическом и умственном развитии. У многих детей наблюдались позднее прорезывание зубов, заикание, дефекты речи, эндокринные нарушения, кожно-аллергические заболевания, ОРЗ в периоде новорожденности, пневмония на фоне вирусной инфекции. Относительно высокая заболеваемость и смертность детей за первые 3 года жизни связаны с нарушениями в системе иммуногенеза.

Акушерская тактика у беременных, больных гриппом. Акушерская тактика определяется индивидуально для каждой беременной консилиумом врачей. Грипп, перенесенный в ранние сроки беременности, не является медицинским показанием к прерыванию беременности, но женщин необходимо предупредить о возможности высокого риска перинатальных осложнений. Грипп в I триместре при тяжелом течении нередко приводит к спонтанным абортам и несостоявшимся выкидышам. Акушерская тактика во II и в III триместрах требует тщательного наблюдения ряда специалистов: инфекциониста, акушера-гинеколога, реаниматолога. По данным акушеров, прерывание беременности во II триместре и родоразрешение в разгар гриппа сопровождается высокой частотой осложнений как со стороны матери, так и плода [8]. Ведущей причиной акушерских кровотечений являются атония матки и ДВС-синдром в стадии гипокоагуляции. Выжидательная тактика и отсрочка родоразрешения при тяжелых осложненных формах гриппа приводят к высокому риску преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, внутриутробной гибели плода. Каждый случай заболевания гриппом беременных во II и в III триместрах требует коллегиального обсуждения акушерской тактики и оценки состояния фетоплацентарного комплекса, а также особенностей течения гриппа. В случае развития спонтанной родовой деятельности на фоне гриппа и пневмонии, роды предпочтительно вести через естественные родовые пути под мониторным контролем состояния матери и плода, необходимо проводить тщательное обезболивание, дезинтоксикационную, антибактериальную терапию, респираторную поддержку, вводить препараты, улучшающие функции фетоплацентарного комплекса. Во втором периоде родов для профилактики развития дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточности следует ограничить потуги путем проведения пундедальной анестезии и/или эпизиотомии. При необходимости быстрого окончания родов нужно использовать вакуум-экстракцию или акушерские щипцы [8]. Оперативное вмешательство целесообразно проводить под спинномозговой анестезией.

Противовирусная терапия. В 2009–2010 гг. были проведены широкомасштабные исследования по изучению характера течения гриппа у беременных с уточнением возможности использования противовирусных препаратов. В обзоре Wouter Meijer и соавт. (2015), посвященном особенностям течения гриппа у беременных, приводится анализ четырех нерандомизированных исследований, выполненных в период пандемии гриппа 2009 г. Все эти исследования включали более 200 пациенток и показали связь тяжелого заболевания (госпитализация в отделение интенсивной терапии или материнская смерть) с отсроченным (позже 48 ч после появления симптомов) началом лечения противовирусными препаратами по сравнению с ранним (в первые 48 ч) началом лечения. В этих исследованиях в основном использовался осельтамивир. Сообщалось об исходах беременности примерно у 2500 беременных женщин, которые принимали этот ингибитор нейраминидазы во время беременности. Не было выявлено повышенного риска врожденных пороков развития или других неблагоприятных исходов беременности как для матери, так и для новорожденного. Данные о применении занамивира, ламинамивира и ингибиторов ионных каналов М2 также не показали увеличения частоты нежелательных явлений [25].

Назначение противовирусной терапии должно основываться на клинических данных, а не на диагностическом тестировании. Отрицательные быстрые результаты теста на грипп не исключают развития гриппа, также как и результаты ПЦР-тестирования при наличии соответствующих клинических и эпидемиологических данных. Терапию противовирусными препаратами нужно назначать, даже если беременные были вакцинированы (вакцина не является 100% эффективной, и эффективность может варьировать от года к году). Наиболее эффективным является назначение противовирусных препаратов в первые 48 ч от начала болезни, но даже если прошло больше этого времени, противовирусная терапия должна быть назначена.

Далеко не все лекарственные средства, обладающие противовирусным действием в отношении вируса гриппа, можно назначать беременным. Одни препараты обладают доказанным токсическим действием на плод, а о безопасности применения у беременных других лекарственных препаратов в настоящее время просто недостаточно информации. Необходимо тщательно контролировать наличие и соблюдать ограничения к применению лекарственных препаратов в различные периоды беременности, указанные в инструкциях (листках-вкладышах) по применению лекарственных препаратов, зарегистрированных на территории Российской Федерации.

Хотя и поступали некоторые сообщения о неблагоприятных эффектах противовирусной терапии у беременных, но связи между использованием данных препаратов и осложнениями противовирусной терапии установлено не было. Прием беременными противовирусных препаратов из класса ингибиторов нейраминидазы в целях профилактики и лечения гриппа не представляет угрозы для здоровья плода. В настоящее время органы здравоохранения США и Европы рекомендуют беременным, заболевшим гриппом, принимать ингибиторы нейраминидазы. Профилактический прием осельтамивира или занамивира также рекомендован беременным, контактировавшим с больными гриппом [26, 27].

Для лечения гриппа у беременных в РФ разрешены осельтамивир, занамивир, интерферон альфа-2b (Гриппферон^♠ ) в каплях с I триместра, а умифеновир и интерферон альфа-2 b (ВИФЕРОН^♠ ) в свечах может быть использован со II триместра. Беременные подвержены более высокому риску возникновения серьезных осложнений от инфекции, вызванной вирусом гриппа A (H1N1)pdm09, и польза от лечения противовирусными препаратами перевешивает теоретические риски от их использования [28–30].

Имеются сведения, что противовирусная терапия гриппа A (H1N1)pdm09 у беременных препаратами осельтамивир, умифеновир, интерферон альфа-2 b (ВИФЕРОН^♠ ) снижали частоту преждевременных родов в 2,4 раза, врожденной пневмонии и церебральной ишемии у новорожденных — в 1,28 раза [9]. Беременным, входящим в ближайшее окружение лиц с подозреваемой или лабораторно подтвержденной инфекцией, вызванной вирусом гриппа A (H1N1)pdm09, Американская ассоциация врачей рекомендует проведение постконтактной противовирусной химиопрофилактики занамивиром, который является предпочтительным препаратом по сравнению с осельтамивиром вследствие ограниченной системной абсорбции. Однако следует учитывать респираторные осложнения, которые могут быть связаны с занамивиром в связи с его приемом в виде ингаляции, особенно у женщин, подверженных риску возникновения проблем с дыханием. Рекомендуемая продолжительность химиопрофилактики составляет 10 дней после последнего контакта с заболевшими гриппом A (H1N1)pdm09. В ситуациях, при которых вероятны множественные контакты, например пребывание с семьей, общая продолжительность химиопрофилактики для беременных может варьировать в зависимости от эпидемиологических данных. Рекомендуется тщательный мониторинг ГПЗ у беременных, состоявших в контакте с заболевшими.

Другие виды терапии при гриппе у беременных. Один из наиболее хорошо изученных неблагоприятных эффектов гриппа — это гипертермия. Исследования показали, что гипертермия у беременных в течение I триместра удваивает риск возникновения дефектов медуллярной трубки и может быть связана с другими врожденными дефектами и неблагоприятными исходами у плода. Имеющиеся данные позволяют предположить, что риск возникновения врожденных дефектов, связанных с температурой, может быть снижен путем применения жаропонижающих препаратов и/или мультивитаминов, содержащих фолиевую кислоту, до 400 мкг/сут. Показано, что высокая температура у матери во время родов является фактором риска в плане неблагоприятных неонатальных последствий для развития ребенка, включая судороги у новорожденного, энцефалопатию и смерть новорожденного [8]. Высокую температуру тела у беременных необходимо снижать из-за угрозы развития осложнений для плода. Парацетамол (Ацетаминофен^♠ ) представляется лучшим препаратом выбора для лечения гипертермии во время беременности.

При развитии респираторного дистресс-синдрома гипоксии необходимо проведение оксигенации для поддержания уровня сатурации на уровне не ниже 92–95%. Кривая диссоциации фетального гемоглобина начинает быстро снижаться ниже материнского p_a O₂ , равного 60 мм рт.ст., вызывая гипоксемию плода и дистресс плода. В этом случае необходимо принятие решения об интубации. Увеличивающаяся гравидная матка сжимает тазовые и брюшные сосуды, препятствуя венозному возврату, при положении пациентки лежа на спине. При развитии артериальной гипотензии необходим поворот пациентки на бок (подъем бедра на 10–12 см) или ручное смещение матки влево, что будет способствовать увеличению венозного возврата к сердцу. Считается, что при сроке беременности более 24 нед мать не должна длительно находиться в положении на животе. Вазопрессоры нужно использовать осторожно, так как возможно снижение перфузии матки, поэтому необходимо следить за состоянием плода при введении препарата. Одновременно необходимо проводить инфузионную терапию, так как маточно-плацентарный поток не будет адекватным только при применении вазопрессоров. Коллоидно-онкотическое давление снижается во время беременности и в послеродовой период, поэтому важно уделять пристальное внимание балансу жидкости, чтобы предотвратить перегрузку жидкостью и отек легких. Следует помнить о том, что при остром заболевании с лихорадкой у пациенток могут быть преждевременные родовые схватки. Схватки часто возникают из-за снижения перфузии матки кислородом [8]. Лекарства, используемые для токолиза, такие как магния сульфат, нифедипин или тербуталин, могут способствовать отеку легких у матери, угнетению дыхания, артериальной гипотензии или тахикардии и ухудшать ее состояние. Тахикардия и возможные вазодилатирующие эффекты токолитиков могут ухудшить физиологическую адаптацию матери к сепсису и шоку. При таком состоянии пациентки токолитики назначают с большой осторожностью [8].

Беременным при неосложненном течении гриппа, а также если они ранее были здоровы, антибактериальная терапия обычно не требуется. Использование антибиотиков беременными показано в случае присоединения бактериальных осложнений. Во время беременности безопасным для плода является назначение пенициллинов, в том числе ингибитор-защищенных, и цефалоспоринов. Среди карбапенемов более безопасным для плода является меропенем. В группе макролидов для беременных разрешено применение препаратов спирамицин и джозамицин (Вильпрафен^♠ ). Применение азитромицина, мидекамицина, кларитромицина возможно только в том случае, если потенциальная польза терапии для матери превосходит возможный риск для плода. Метронидазол противопоказан в I триместре.

Противопоказаны при беременности тетрациклины, доксициклин, фторхинолоны, ко-тримоксазол [сульфаметоксазол + триметоприм] и сульфаниламиды.

В ряде публикаций последних лет о пандемии гриппа 2009 г. были сформулированы ошибки при ведении беременных с гриппом, которые существенно снижали эффективность лечения и увеличивали частоту неблагоприятных исходов, а именно: позднее начало противовирусной терапии и нерациональное использование лекарственных средств, недооценка тяжести состояния и недостаточный контроль за состоянием женщин на амбулаторном этапе, поздняя госпитализация, поздно начатая и неадекватная респираторная поддержка, избыточный объем инфузионной терапии, применение антибактериальных средств, противопоказанных беременным (тетрациклин, доксициклин, фторхинолоны, ко-троксимазол, сульфаниламиды), нерациональная антибиотикотерапия (комбинация бактериостатических и бактерицидных антибиотиков, форсированная комбинация ампиокса), длительное применение НПВС, ненаркотических анальгетиков, биогенных стимуляторов [8].

Специфическая и неспецифическая профилактика гриппа у беременных. При беременности для вакцинации против гриппа используют инактивированные вакцины. Наиболее безопасна вакцинация во II и в III триместрах. В I триместре беременности проведение вакцинации возможно у беременных при наличии высокого риска инфицирования. При неблагоприятной эпидемиологической ситуации по гриппу вакцинация беременных возможна даже на фоне легких признаков инфекционного синдрома негриппозной этиологии. В остальных случаях вакцинацию откладывают до момента выздоровления.

Эмбриотоксических влияний на плод широко используемых современных вакцин против гриппа не выявлено. Результаты когортного исследования среди более 196 тыс. детей не показали никакой связи между вакцинацией беременных против гриппа и вероятностью развития аутизма детей [31]. Ретроспективное исследование 58 тыс. родов в 2012–2013 гг. в Западной Австралии показало, что вакцинация против сезонного гриппа безопасна и снижает вероятность мертворождения на 51% [32].

Риск врожденных дефектов плода при получении вакцины на ранних сроках беременности не выше, чем при отсутствии прививки (исследованы 40 тыс. детей, матери которых вакцинировались в I триместре, Швеция) [33].

Следует помнить о том, что защитный эффект от введенной вакцины возникает не раньше, чем через 2–4 нед после прививок. Вакцинации против гриппа должны подлежать все люди, которые имеют прямой контакт с беременной (особенно дети первых 5 лет жизни) [16].

В отношении исследований эффективности гриппозных вакцин у беременных выводы неоднозначны — от очень высокой эффективности до ее отсутствия [34]. Полагают, что оценить эффективность довольно трудно из-за небольшого количества вакцинируемых беременных, не превышающего 10% [35]. Если учесть данные о том, что образование антител при вакцинации беременных и небеременных женщин не различается, можно считать, что вакцинация против гриппа может существенно снизить заболеваемость гриппом и частоту постгриппозных осложнений [35]. При правильной организации вакцинации беременных против гриппа можно добиться существенного снижения заболеваемости, госпитализации и смертности не только беременных, но также и новорожденных детей, поскольку титры антител в крови матери и в крови пуповины после иммунизации были равны [36]. Было установлено, что более высокие уровни антител против гриппа обнаруживаются в образцах пуповинной крови младенцев, рожденных матерями, которые были привиты в течение беременности, по сравнению с новорожденными, матери которых не были привиты [37]. Члены семьи беременной и люди из ближайшего окружения также должны быть вакцинированы от гриппа.

Неспецифическую профилактику гриппа и ОРВИ у беременных можно проводить препаратами из группы интерферона (с I триместра можно использовать интерферон альфа-2b интраназально , а со II триместра — в свечах). Во время эпидемий гриппа следует рекомендовать беременным соблюдать масочный режим, гигиену рук, социальное дистанцирование, находясь в общественных местах. Необходимо придерживаться этих правил в случае выявления в окружении беременной лиц с респираторными симптомами всем членам семьи.

Таким образом, грипп у беременных является серьезной междисциплинарной проблемой, требующей взаимодействия врачей различных специальностей.

Список литературы

Поставить закладку Беременным при неосложненном течении гриппа, а также если они ранее были здоровы, антибактериальная терапия обычно не требуется. Использование антибиотиков беременными показано в случае присоединения бактериальных осложнений. Во время беременности безопасным для плода является назначение пенициллинов, в том числе ингибитор-защищенных, и цефалоспоринов. Среди карбапенемов более безопасным для плода является меропенем. В группе макролидов для беременных разрешено применение препаратов спирамицин и джозамицин (Вильпрафен♠). Применение азитромицина, мидекамицина, кларитромицина возможно только в том случае, если потенциальная польза терапии для матери превосходит возможный риск для плода. Метронидазол противопоказан в I триместре.

Противопоказаны при беременности тетрациклины, доксициклин, фторхинолоны, ко-тримоксазол [сульфаметоксазол + триметоприм] и сульфаниламиды.

В ряде публикаций последних лет о пандемии гриппа 2009 г. были сформулированы ошибки при ведении беременных с гриппом, которые существенно снижали эффективность лечения и увеличивали частоту неблагоприятных исходов, а именно: позднее начало противовирусной терапии и нерациональное использование лекарственных средств, недооценка тяжести состояния и недостаточный контроль за состоянием женщин на амбулаторном этапе, поздняя госпитализация, поздно начатая и неадекватная респираторная поддержка, избыточный объем инфузионной терапии, применение антибактериальных средств, противопоказанных беременным (тетрациклин, доксициклин, фторхинолоны, ко-троксимазол, сульфаниламиды), нерациональная антибиотикотерапия (комбинация бактериостатических и бактерицидных антибиотиков, форсированная комбинация ампиокса), длительное применение НПВС, ненаркотических анальгетиков, биогенных стимуляторов [8].

Специфическая и неспецифическая профилактика гриппа у беременных. При беременности для вакцинации против гриппа используют инактивированные вакцины. Наиболее безопасна вакцинация во II и в III триместрах. В I триместре беременности проведение вакцинации возможно у беременных при наличии высокого риска инфицирования. При неблагоприятной эпидемиологической ситуации по гриппу вакцинация беременных возможна даже на фоне легких признаков инфекционного синдрома негриппозной этиологии. В остальных случаях вакцинацию откладывают до момента выздоровления.

Эмбриотоксических влияний на плод широко используемых современных вакцин против гриппа не выявлено. Результаты когортного исследования среди более 196 тыс. детей не показали никакой связи между вакцинацией беременных против гриппа и вероятностью развития аутизма детей [31]. Ретроспективное исследование 58 тыс. родов в 2012–2013 гг. в Западной Австралии показало, что вакцинация против сезонного гриппа безопасна и снижает вероятность мертворождения на 51% [32].

Риск врожденных дефектов плода при получении вакцины на ранних сроках беременности не выше, чем при отсутствии прививки (исследованы 40 тыс. детей, матери которых вакцинировались в I триместре, Швеция) [33].

Следует помнить о том, что защитный эффект от введенной вакцины возникает не раньше, чем через 2–4 нед после прививок. Вакцинации против гриппа должны подлежать все люди, которые имеют прямой контакт с беременной (особенно дети первых 5 лет жизни) [16].

В отношении исследований эффективности гриппозных вакцин у беременных выводы неоднозначны — от очень высокой эффективности до ее отсутствия [34]. Полагают, что оценить эффективность довольно трудно из-за небольшого количества вакцинируемых беременных, не превышающего 10% [35]. Если учесть данные о том, что образование антител при вакцинации беременных и небеременных женщин не различается, можно считать, что вакцинация против гриппа может существенно снизить заболеваемость гриппом и частоту постгриппозных осложнений [35]. При правильной организации вакцинации беременных против гриппа можно добиться существенного снижения заболеваемости, госпитализации и смертности не только беременных, но также и новорожденных детей, поскольку титры антител в крови матери и в крови пуповины после иммунизации были равны [36]. Было установлено, что более высокие уровни антител против гриппа обнаруживаются в образцах пуповинной крови младенцев, рожденных матерями, которые были привиты в течение беременности, по сравнению с новорожденными, матери которых не были привиты [37]. Члены семьи беременной и люди из ближайшего окружения также должны быть вакцинированы от гриппа.

Неспецифическую профилактику гриппа и ОРВИ у беременных можно проводить препаратами из группы интерферона (с I триместра можно использовать интерферон альфа-2b интраназально, а со II триместра — в свечах). Во время эпидемий гриппа следует рекомендовать беременным соблюдать масочный режим, гигиену рук, социальное дистанцирование, находясь в общественных местах. Необходимо придерживаться этих правил в случае выявления в окружении беременной лиц с респираторными симптомами всем членам семьи.

Таким образом, грипп у беременных является серьезной междисциплинарной проблемой, требующей взаимодействия врачей различных специальностей.

Список литературы

20.Припутневич Т.В., Ачкасова Е.Н., Чубаров В.В., Гордеев А.Б. Острые респираторные заболевания и грипп в современном акушерстве: эпидемиологические особенности и проблемы диагностики: обзор литературы // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2019. Т. 18, № 3. С. 89–97.

Бремя гриппа в педиатрической популяции. Заболеваемость гриппом детей младше 14 лет выше в сравнении со взрослыми вне зависимости от страны проживания [1–4]. Дети являются важным эпидемиологическим звеном распространения инфекции среди детей и взрослых [5, 6]. В зависимости от эпидемиологического сезона около 20–40% педиатрических пациентов ежегодно болеют гриппом.

Было установлено, что ранее существовавший иммунитет к гриппу формирует ответ на последующие гриппозные инфекции и вакцинацию [7]. Иммунный ответ к гриппу вырабатывается уже в первые месяцы жизни, но его недостаточно для предотвращения будущей инфекции антигенно новыми штаммами. Именно поэтому дети младше 5 лет чрезвычайно восприимчивы к гриппу из-за морфофункциональных особенностей, отсутствия приобретенного иммунитета после перенесенных заболеваний или сформированных социальных навыков. И хотя доля положительных тестов на грипп максимальна среди детей 3–5 лет (которые чаще посещают детские коллективы) по сравнению с младенцами [8], проспективные исследования с тестированием всех эпизодов ОРИ демонстрируют более высокую заболеваемость в самой младшей возрастной группе, чем ожидалось [9]. В условиях пандемии, вызванной SARS-CoV-2, дети 5–14 лет оказались возрастной группой, наиболее подверженной риску заражения вирусами гриппа [10]. Дети объединены в образовательные коллективы, где вероятность распространения инфекции выше и чаще регистрируется большое число пострадавших [11]. В семье риск вторичной передачи гриппа другому ребенку вдвое превышает риск его передачи взрослому [5]. Статистические данные о трех пандемиях (гонконгский, азиатский и испанский грипп) подтвердили, что дети были основным источником распространения инфекции среди взрослых [6].

В структуре педиатрических ОРИ доля гриппа сильно варьирует в зависимости от возраста ребенка, страны, климата, сезона года, доминирующего штамма вируса, тяжести заболевания, места лечения, условий исследований и колеблется в широких пределах 3–56% [1, 8, 12, 13], причем грипп А (вне зависимости от эпидемического распространения субтипов) преобладает над гриппом В. По глобальным оценкам, в 2018 г. среди детей было зарегистрировано 109,5 млн случаев заражения гриппом, 10,1 млн случаев инфекций нижних дыхательных путей (ИНДП), связанных с вирусом гриппа, 870 тыс. госпитализаций по этому поводу, 15,3 тыс. внутрибольничных смертей и в целом до 34,8 тыс. случаев смерти от ИНДП, ассоциированных с гриппом [14]. Грипп — важная причина пневмонии, требующей госпитализации, у детей [15]. Бремя гриппа в педиатрической популяции, по-видимому, еще выше оценочного, а затраты общества на лечение педиатрического гриппа сравнимы с затратами в когорте пожилых пациентов с сопутствующими заболеваниями [16].

Дети в 2–3 раза чаще взрослых с сопутствующими заболеваниями или старше 65 лет обращаются за медицинской помощью по поводу ГПЗ (лихорадка, кашель и/или боль в горле) [16]. Во всех странах большинство (в диапазоне 23–83%) педиатрических обращений с ГПЗ ассоциировано с гриппом. До 18% детей обращаются к врачу по этому поводу [3, 17]. На каждые 100 детей в связи с гриппом приходится 6–15 амбулаторных посещений в год и 3–9 курсов антибиотикотерапии. От 10 до 30% избыточного количества курсов антибиотикотерапии ассоциируется с периодом сезонной циркуляции гриппа [18]. Детей чаще госпитализируют в стационар, и уровень младенческих госпитализаций сравним с таковым у взрослых с коморбидностью высокого риска [18].

Оценка бремени гриппа для системы здравоохранения в различных возрастных категориях детей, вероятно, не лишена некоторой неопределенности из-за условий исследований и существенно варьирует в различные сезоны и год от года. По крайней мере, убедительно было показано, что в странах с низким уровнем дохода большинство госпитализаций и случаев летальности (около 23 и 36%, соответственно) при ИНДП, ассоциированных с гриппом, приходится на детей младше 6 мес [14], тогда как в странах с высоким уровнем дохода количество госпитализаций и случаев больничной летальности были максимальными в возрастной группе 5–9 лет [19]. Полученные оценки, вероятно, можно объяснить различиями охвата иммунизацией или возможностей системы здравоохранения и эпидемиологического надзора за гриппозной инфекцией. Высокая частота обращений и госпитализаций из-за ГПЗ или ИНДП у младенцев может быть связана с субъективными факторами (опасения родителей или врачей из-за высоких рисков быстрого развития осложнений), роль которых в настоящее время объективно не определена.

Грипп В чаще поражает детей школьного возраста [20], и реже, чем грипп А, его диагностируют у госпитализированных [21], на что может повлиять его меньшая распространенность. У детей нередко встречается коинфекция гриппа А и В (по некоторым данным, 14% случаев) [22].

Важной клинической особенностью педиатрического гриппа является вовлеченность в эпидемический процесс здоровых детей. Около 30–50% заболевших, 90% лечившихся амбулаторно, 40–75% госпитализированных и 30% умерших не имели сопутствующих заболеваний [22–26]. Во время пандемического распространения гриппа (антигенно новых штаммов вируса) частота детей без сопутствующих заболеваний среди заболевших и госпитализированных увеличивается [27]. Этот факт подтверждает важную роль предшествующего инфекционного или вакцинального анамнеза, существенно влияющего на возрастную заболеваемость гриппом в педиатрической популяции.

Социальные факторы, такие как доход семьи, братья и сестры, скученность, ранняя социализация, посещение детского коллектива, курение родителей дополнительно предрасполагают детей к заражению гриппом [28].

Клиническая эпидемиология гриппа у детей. Популяционный показатель госпитализаций в определенной мере может отражать степень тяжести инфекционной болезни. Согласно подавляющему большинству исследований, в разных странах в периоде циркуляции сезонного гриппа госпитализируются в основном дети младше 5 лет (примерно 65%) [23, 29, 30], 30% из них — дети младше 2 лет [21]. Однако продолжительность лечения и экономические затраты среди детей старше 2 лет значительно превышают таковые среди детей младше 2 лет [31]. Популяционная тяжесть заболевания у госпитализированных младенцев, по-видимому, менее выражена, чем у школьников. Однако повсеместно принятый подход госпитализировать младенцев с гриппом оправдан в связи с трудностями прогноза. Госпитализация в первые 48 ч от начала болезни [32] может косвенно свидетельствовать о том, что дети раньше обращаются к врачу за медицинской помощью, чем взрослые.

Основной причиной госпитализации как детей, так и взрослых являются пневмония и осложнения гриппа [15, 33]. Госпитализация в ОИТ требуется 8–15%, ИВЛ — 6–8% больных [22, 23, 25, 29]. Среди госпитализированных в ОИТ также преобладают дети раннего возраста. Вместе с тем половина нуждающихся в интенсивной и реанимационной помощи — дети старших возрастных групп [24, 30]. Около 50–80% детей, получающих интенсивную помощь, нуждаются в ИВЛ [24, 33]. Уровень больничной летальности от гриппа в педиатрической популяции невелик и колеблется, по разным данным, в пределах 0,3–16% [2, 21, 29, 30]. Представленный в публикациях средний медианный возраст умерших находится в широком диапазоне.

Разброс показателей тяжести гриппа определяется взаимодействием множества факторов [29, 34]. Во время эпидемического и пандемического распространения гриппа по сравнению с сезонным тяжесть заболевания, частота госпитализаций, медианный возраст госпитализированных, число потребовавших интубации, имеющих ОРДС и неврологические нарушения, а также больничная летальность увеличиваются и смещаются в сторону старших возрастных групп [2, 27].

Клинические проявления и осложнения гриппа, факторы риска тяжелого течения у детей. Клинические формы гриппа у детей могут варьировать от субклинических до критических с полиорганным поражением, причем частота тяжелых форм, ОРДС, потребность в ИВЛ и связанная с ними летальность существенно отличаются год от года в любых условиях [27]. Тяжелые формы гриппа клинически узнаваемы, особенно в периоде сезонного подъема заболеваемости.

Опорно-диагностические критерии стандартного случая гриппа следующие [35].

Лихорадка и кашель — важные предикторы клинической диагностики гриппа и встречаются у 80–90% детей [22, 29]. Раннее появление, быстрое развитие симптомов и контакт с больным гриппом в периоде его сезонного распространения увеличивают вероятность верного диагноза. Клиническими особенностями детского гриппа могут быть лихорадка без других симптомов, диарея (в любом возрасте), боль в животе (чаще в старшем детском возрасте), рвота. Обильные выделения из носа снижают вероятность верного клинического диагноза, однако заложенность носа и умеренная ринорея характерны для детей младшей возрастной группы [35, 36]. Примерно в 10% случаев подтвержденного педиатрического гриппа респираторные симптомы отсутствуют [17, 29].

У детей нетяжелые формы инфекции трудно отличить от ОРИ другой этиологии [8]. Сообщалось, что большинство младенцев не имеют типичной картины гриппа и лечатся в амбулаторных условиях [9]. K.A. Poehling и соавт. показали, что среди детей раннего возраста обращения за амбулаторной помощью встречались в 10–250 раз чаще, чем госпитализации, что свидетельствует о нетяжелом или нетипичном его течении. Заподозрить грипп по клиническим данным у детей этого возраста удавалось редко (28% в стационарных и 17% в амбулаторных условиях) [37]. С возрастом значение диагностики гриппа по характерному симптомокомплексу возрастает и может достигать 70–80% среди детей старшей возрастной группы [3, 17], особенно в периоде сезонного распространения. В целом клинический диагноз в сравнении с этиологически подтвержденным, по оценкам имеет специфичность 78–94% и чувствительность 26–36% [38]. Следовательно, клиническое соответствие случая гриппа опорно-диагностическим критериям у детей достаточно для начала противовирусной терапии в связи с высокой специфичностью.

Следует подозревать грипп у младенцев с лихорадкой без очага инфекции, впервые появившимися судорогами или неврологическими симптомами, у пациентов с пневмонией, с тяжелой, осложненной, прогрессирующей ОРИ без подтвержденного альтернативного диагноза или у пациента с нетипичной клинической картиной, но имеющего эпидемиологическую связь с больным гриппом. В периоды низкой активности гриппа диагноз следует рассматривать у путешествующих пациентов (особенно в тропические страны), если они контактировали с заболевшими путешественниками, находились в оздоровительных лагерях, на круизных лайнерах [35].

Длительность неосложненного заболевания в течение 7–10 сут характерна для гриппа в любой возрастной группе.

Сообщалось о 65 различных тяжелых проявлений и осложнений гриппа у детей. Пневмония, в том числе бактериальная, была наиболее распространенной [39].

Клинические проявления и осложнения гриппа у детей [22, 30, 35, 39]

Осложнения могут развиваться у 34% госпитализированных достаточно рано от начала болезни [29].

Пациенты с гриппом предрасположены к бактериальным осложнениям, вирус гриппа стимулирует риски прогрессирования вторичного бактериального сепсиса более чем в 6 раз [33]. Бактериальная или вирусная коинфекция, которая подтверждается у 70% детей с тяжелой формой гриппа, существенно осложняет его течение, повышает риски госпитализации в ОИТ и летального исхода [25, 30, 44]. Среди наиболее частых ко-патогенов у детей перечислены S. pneumoniae (до 54% в структуре выделенных бактерий), S. aureus, H. influenzae , аденовирус, респираторно-синцитиальный вирус [22, 30, 33, 45].

Неврологические проявления и осложнения гриппа — важнейшие для клинической практики состояния, диагностика которых у детей любого возраста затруднена, но требует быстрого оказания квалифицированной медицинской помощи. Их распространенность у госпитализированных оценивают как 0,28–57 случаев на 100 тыс. [40, 46] или в среднем 1–13% [23, 46–48]. Неврологические проявления и осложнения гриппа чаще встречаются у детей младше 5 лет [47, 49] и могут возникать рано, через 24 ч после начала респираторных симптомов [47]. Спектр неврологических состояний широк — от фебрильных судорог до энцефалита, энцефаломиелита и комы. Синдром Гийена–Барре встречается редко (0,04% случаев) [40]. Описаны случаи энцефалопатии с делирием и обратимым поражением селезенки со сниженной диффузией по данным УЗИ [50]. Отсутствие основных заболеваний и других факторов риска, а также плеоцетоза не исключает поражение ЦНС. Наиболее часто поражались следующие отделы нервной системы: мозжечок, ствол головного мозга, таламус, базальные ганглии, перивентрикулярное белое вещество и спинной мозг [47, 49]. Пациенты с неврологическими осложнениями длительно лечатся в стационаре, чаще госпитализируются в ОИТ и нуждаются в интубации, имеют более высокую летальность по сравнению с пациентами без неврологических осложнений [40].

Основными предикторами летального исхода у детей в разных странах являются вторичная бактериальная инфекция, пневмония, неврологические симптомы, ОРДС, септический шок, острое почечное повреждение и миокардит [22, 36, 39, 44].

Учет клинических и дополнительных факторов риска неблагоприятного течения гриппа может помочь своевременно и верно оценить его тяжесть и начать лечение. Следует оценивать скорость (почасовую) нарастания симптомов и пять групп симптомов: уровень и длительность лихорадки, неврологические проявления, признаки гемодинамических периферических расстройств, геморрагического синдрома и дыхательная недостаточность.

Ключевые точки диагностики осложненного и тяжелого течения гриппа (признаки опасности) [30, 36]

Среди госпитализированных детей с гриппом 25–40% имеют хотя бы одно основное заболевание [21, 23, 26, 39]. Иммунодефицит [26], неврологические заболевания (особенно эпилепсия и миопатия) [26, 46, 48] и хронические заболевания легких [51] являются ведущими предикторами развития пневмонии, тяжелого течения гриппа, госпитализации в ОИТ, потребности в ИВЛ и летального исхода.

Факторы риска развития тяжелой формы гриппа у детей

Грипп и COVID-19 у детей. В периоде пандемии, вызванной SARS-CoV-2, сравнение клинических характеристик COVID-19 и гриппа может быть полезным. Следует отметить следующие важные обстоятельства. В условиях жестких социальных ограничений заболеваемость гриппом снизилась в педиатрической популяции, а клиническая картина болезни, вызванной Omicron BA.2 SARS-CoV-2 и более поздними вариантами в сравнении с исходным вирусом, существенно изменилась. Опубликованные исследования в большей мере отражают ранний период развития пандемии [51]. Имеющиеся данные неполные и достаточно противоречивы. По некоторым сведениям, доля детей в возрастной структуре госпитализированных была выше при гриппе, чем при COVID-19 [52], частота хронических заболеваний, госпитализаций, вторичных бактериальных инфекций, потребность в респираторной поддержке также была больше при гриппе, а слабость, утомляемость, диарея и рвота — при COVID-19 [53]. В более позднем периоде при распространении варианта Omicron BA.2 SARS-CoV-2 катаральные проявления, относительный риск крупа, госпитализации в ОИТ, неврологических осложнений чаще встречались при COVID-19 [54]. Другие исследователи не выявили различий между этими инфекциями [55]. В настоящее время отсутствуют убедительные данные, которые бы оценили клиническое значение коинфекции гриппа и COVID-19. По предварительным сведениям, коинфекция SARS-CoV-2 и гриппа не влияла на общую смертность [56].

Сходство клинической картины, особенно у детей младших возрастных групп, не позволяет, опираясь на клинические данные, провести дифференциальную диагностику между COVID-19 и гриппом у конкретного пациента. Текущая эпидемиологическая обстановка является дополнительным аргументом в пользу раннего тестирования на грипп и SARS-CoV-2.

Этиологическое тестирование гриппа у детей. Раннее тестирование является ключевым этапом клинического лечения ОРИ, таких как грипп и SARS-CoV-2, поскольку от его результатов напрямую зависит решение о выборе противовирусной или антибактериальной терапии. Тестирование у детей раннего возраста с ГПЗ сокращает использование антибиотикотерапии, продолжительность пребывания в больнице и ОИТ [25], а также объем дополнительных инвазивных диагностических вмешательств [57], может потребоваться для обоснования решений о методах инфекционного контроля и профилактики внутрибольничных инфекций [35].

Несмотря на высокую специфичность, тесты на платформе иммунного определения вирусных антигенов имеют умеренную чувствительность (50–70% или ниже), которая сильно зависит от вирусной нагрузки [58] и прогрессивно снижается с течением заболевания [59]. Ложноотрицательные ответы иммунохроматографических тестов приводят к задержке противовирусной терапии в среднем на 52 ч, тем самым увеличивая риск тяжелого течения гриппа [60]. Именно поэтому в настоящее время быстрые иммунохроматографические тесты рекомендуются к использованию только в отсутствии тестов на платформе молекулярных МАНК.

МАНК, в том числе быстрые, были одобрены для диагностики из-за более высокой чувствительности (90%) [61–63]. Тестирование в момент максимальной выраженности симптомов, использование назофарингеальных мазков или объединенных мазков из носа и зева в одной пробирке повышают точность тестов. Возможность применения быстрых тестов МАНК в домашних условиях может ускорить сроки назначения противовирусной терапии, хотя эта тактика не лишена субъективных недостатков, связанных со сроками и возможными ошибками забора мазков, нарушением воспроизведения самого теста или самостоятельной оценки его результатов пациентами [63].

У детей, госпитализированных в тяжелом или критическом состоянии, клиническое значение раннего тестирования с использованием ОТ-ПЦР или, что предпочтительнее, мультиплексной ПЦР-РВ с определением панели вирусных ДНК или РНК невозможно переоценить. У младенцев, недоношенных, детей с иммунодефицитом, бронхолегочной дисплазией, пороками сердца другим важнейшим возбудителем ГПЗ с признаками дыхательной недостаточности и ОРДС может быть респираторно-синцитиальный вирус. Именно поэтому у таких пациентов этиологическая дифференциальная диагностика ОРИ в момент госпитализации является ключевым этапом всей терапевтической тактики.

Тестирование показано пациентам не только с клинически узнаваемым гриппом и типичным эпидемиологическим анамнезом, но и детям с ОРИ в сочетании с неврологическими симптомами, тяжелой пневмонией, ОРДС, сепсисом, энцефалитом, миокардитом и рабдомиолизом (особенно в сезон распространения гриппа) [33, 47, 49].

Показания для обследования на грипп [35]

Основные принципы лечения гриппа у детей [35]

Обсервационные и рандомизированные исследования эффективности ингибиторов нейраминидазы хорошего качества и объединенные метаанализы их результатов в основном были проведены у амбулаторных пациентов без тяжелых факторов риска с неосложненным течением гриппа. Они установили клиническую пользу применения ингибиторов нейраминидазы для детей, если препарат назначают в ранние сроки болезни (24–48 ч): облегчение тяжести и продолжительности симптомов, сокращение вирусной нагрузки [70–72], частоты осложнений, отита, пневмонии, госпитализаций и вероятности назначения антибактериальной терапии [73, 74]. Вместе с тем имеются редкие сообщения об отсутствии клинических преимуществ [75] или существенной экономической выгоды применения осельтамивира у детей [76].

Эффективность ингибиторов нейраминидазы у детей с факторами риска, получавших амбулаторное лечение, изучена недостаточно. Некоторые исследования показали, что эмпирическое назначение ингибиторов нейраминидазы в этой группе пациентов — эффективный метод снижения рисков тяжелого течения гриппа, осложнений и госпитализаций [77–79]. Крупный метаанализ наблюдений за 1747 амбулаторными педиатрическими пациентами в возрасте до 16 лет с сопутствующими заболеваниями и подтвержденной инфекцией A (H1N1)pdm09 показал, что лечение ингибиторами нейраминидазы (в основном осельтамивиром) было связано со снижением рисков госпитализации по сравнению с отсутствием лечения [80]. Однако, по мнению некоторых исследователей, результаты осельтамивира в педиатрических группах высокого риска остаются субоптимальными [79]. Следует отметить, что в 60–70% случаев дети с факторами риска поздно обращаются за медицинской помощью, и им редко назначают ингибиторы нейраминидазы [77], вероятно, из-за подострого развития симптомов или нетипичного течения болезни, что может быть связано со снижением эффективности противовирусной терапии. Однако, поскольку раннее назначение противовирусной терапии может принести пациентам с факторами риска существенную пользу, следует придерживаться существующей рекомендации.

Польза ингибиторов нейраминидазы у госпитализированных детей в критическом состоянии до сих пор остается неопределенной. По-видимому, ингибиторы нейраминидазы сокращают продолжительность госпитализации и риск ИВЛ [70, 81, 82], но не госпитальную летальность и частоту повторных госпитализаций [81]. Крупный метаанализ обсервационных исследований продемонстрировал улучшение выживаемости взрослых, получавших ингибиторы нейраминидазы (в первую очередь осельтамивир) со значительно большей выживаемостью при раннем лечении (в течение 2 сут от начала заболевания), хотя его позднее начало также имело пользу. Однако у детей раннее или более позднее начало лечения ингибиторами нейраминидазы по сравнению с отсутствием лечения не приводили к значительному улучшению выживаемости [83], хотя ограниченная статистическая мощность исследования может быть связана с низким показателем педиатрической внутрибольничной летальности. Мнение о том, что отсроченное применение осельтамивира может быть связано со смертельным исходом у ребенка в настоящее время поддерживается [26].

Российский препарат прямого противовирусного действия умифеновир (ингибитор фузии) зарегистрирован к применению при гриппе в некоторых странах. Установлены молекулярные механизмы противовирусного действия умифеновира (Арбидола^♠ ) [84, 85]. Преимуществами препарата являются способность «блокировать разные вирусы глобальной распространенности» [86], модуляция спектра провоспалительных цитокинов [87], положительное влияние на перекисное окисление во время воспалительных реакций [88] и низкая токсичность, что важно для детей. Опубликованы положительные эффекты умифеновира при гриппе у амбулаторных и госпитализированных педиатрических пациентов, в том числе из групп риска: снижение выраженности и продолжительности симптомов, профилактика бактериальных осложнений с устойчивым эффектом на протяжении нескольких лет [89–91]. Умифеновир уменьшал продолжительность симптомов и имел высокий профиль безопасности у ВИЧ-инфицированных детей [92]. Важно то, что его противовирусная активность проявляется против вирусов гриппа, устойчивых к ингибиторам нейраминидазы [93]. Широкий спектр противовирусного действия наиболее приемлем в детском возрасте, когда этиологический диагноз ОРИ не установлен или сомнителен, в амбулаторной практике для снижения рисков бактериальных осложнений.

Сравнение ингибитора нейраминидазы, ингибитора фузии или препаратов интерферона альфа-2b человеческого рекомбинантного не обнаружило существенных различий эффективности у детей [90], а частота рвоты у получавших осельтамивир была редкой (5%, следует учесть, что занамивир используют в виде ингаляций) [72].

В РФ сохраняется высокая чувствительность вирусов гриппа к ингибитору нейраминидазы и ингибитору фузии [1, 94].

В настоящее время проводятся исследования эффективности других препаратов прямого действия у детей, которые еще не доступны в РФ. Опубликованы результаты эффективности Перамивира^℘ для однократного внутривенного введения, одобренного Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) для лечения неосложненного гриппа у детей старше 2 лет. Внутривенный занамивир оценивали у взрослых и детей, но он не одобрен FDA. Ингибитор эндонуклеазы балоксавир марбоксил может способствовать снижению частоты осложнений, связанных с гриппом в детском возрасте [72, 95].

В настоящее время не существует научных доказательств пользы рутинного применения глюкокортикоидов в лечении гриппа у детей, включая ОРДС [69, 96], а также свежезамороженной или иммунной плазмы.

Таким образом, раннее применение противовирусной терапии (предпочтительно в первые 2 сут болезни) с использованием ингибиторов нейраминидазы (осельтамивира или занамивира) или ингибитора фузии (умифеновира) является ключевой стратегией лечения гриппа у детей. Несмотря на некоторую ограниченность данных применения противовирусной терапии у детей из группы риска или госпитализированных в критическом состоянии, эти пациенты могут извлечь пользу от их применения. Однако следует помнить, что сведения о вакцинации против гриппа в текущем сезоне не исключает диагноз гриппа как у иммунокомпетентных пациентов, так и у пациентов с ослабленным иммунитетом. Противовирусное лечение должно быть начато как можно раньше у госпитализированных пациентов, детей из группы высокого риска, с тяжелым или прогрессирующим заболеванием, независимо от статуса иммунизации. Существует настоятельная необходимость информирования родителей и клиницистов о важности ранней диагностики гриппа и начала противовирусной терапии у детей. Повышение своевременности обращений за медицинской помощью, особенно пациентов с высоким риском, может оказать существенное влияние на оптимальное использование противовирусных препаратов с уменьшением рисков неблагоприятных событий.

Профилактика гриппа у детей. Профилактика гриппа с помощью иммунизации является первостепенным методом в педиатрии для предотвращения распространения гриппа и ГПЗ в детских коллективах и семье, госпитализаций, осложнений и летальных исходов [97–100], в том числе среди детей грудного возраста [9]. Международный опыт иммунизации детей с факторами риска свидетельствует о хорошей переносимости и иммуногенности противогриппозных вакцин [101–103]. Поскольку защитный иммунитет снижается в течение одного сезона [104], крайне важна ежегодная иммунизация детей и их окружения. Детям в возрасте от 6 мес до 8 лет для оптимальной защиты требуется введение двух доз вакцины против гриппа с интервалом не менее 4 нед в течение первого сезона вакцинации [105]. Детям старше 9 месяцев и младше 8 лет, получившим две дозы вакцины против гриппа в анамнезе, достаточно одной дозы инактивированной гриппозной вакцины в текущем сезоне. Побочные проявления иммунизации против гриппа встречаются редко.

Для эффективной защиты младенцев младше 6 мес, которые имеют возрастные ограничения иммунизации, но могут болеть тяжело, целесообразно уделить внимание вакцинации членов их семей и беременных [106].

Увеличение масштабов вакцинации против гриппа может предотвратить смертность от гриппа детей и подростков.

Основные принципы сезонной и постконтактной химиопрофилактики гриппа у детей [35]

Отсутствуют доказательства достаточной профилактической эффективности витамина D для профилактики сезонной заболеваемости гриппом у детей [107].

Критические состояния при гриппе у детей. Сепсис и септический шок. В последнее время официальный пересмотр определения сепсиса у детей не проводился, поэтому ВОЗ рекомендует использовать определение 2005 г. [108]. Согласно Международным руководящим принципам 2020 г., септический шок у детей определяется как тяжелая инфекция, ведущая к сердечно-сосудистой дисфункции (включая артериальную гипотензию, необходимость лечения вазопрессорами или нарушенную перфузию) и дисфункции органов, связанные с сепсисом [109]. У детей старшего возраста допустимо ориентироваться на шкалу SOFA (Sequential Organ Failure Assessment — динамическая оценка органной недостаточности), которая варьирует от 0 до 24 баллов и включает оценку шести систем органов: респираторной (гипоксемия, определяемая низким p_a O₂ /FiO₂ ), сердечно-сосудистой (артериальная гипотензия, у детей появляется поздно, у младенцев может отсутствовать), ЦНС (нарушение уровня сознания, определенное по шкале комы Глазго), мочевыделительной (олигурия и/или высокий уровень креатинина), а также печени (высокий билирубин) и коагуляции (низкий уровень тромбоцитов). Сепсис определяется увеличением показателя SOFA, связанного с сепсисом, ≥ 2 баллов. Предполагается, что базовый показатель равен 0, если данные недоступны. Имеются данные о валидности оценки SOFA у детей [110].

Диагностические критерии сепсиса и септического шока у детей [108, 109]

Основные принципы лечения сепсиса и септического шока

Острый респираторный дистресс-синдром. Надежных статистических данных о фактической заболеваемости или распространенности ОРДС, связанных с гриппом, в педиатрической или взрослой популяции нет. ОРДС следует рассматривать в контексте полиорганной недостаточности и вероятной дисфункции левого желудочка сердца. Для определения ОРДС с целью прогнозирования исходов у детей необходим расчет индекса оксигенации (oxygenation index, OI) или индекса насыщения кислородом (oxygen saturation index, OSI). Опубликовано международное консенсусное мнение по оказанию реанимационной помощи при ОРДС у детей [112].

Таким образом, основными ключевыми эпидемиологическими и клиническими характеристиками гриппа у детей являются нижеследующие.

Список литературы