Фармакотерапия эпилепсии. Краткий справочник

Международное непатентованное наименование (МНН) и действующее вещество: бензобарбитал.

Торговое название: Бензонал^♠ .

Фармакологическое действие. Противоэпилептическое средство. Усиливает тормозные ГАМК-ергические влияния в ЦНС [4, 5, 15].

Фармакокинетика. Быстро метаболизируется в организме высвобождая фенобарбитал, который оказывает противоэпилептический эффект. Связь с белками плазмы слабая. Создает высокие концентрации в мозге, печени и почках. Проникает через гистогематические барьеры и в грудное молоко. T_1/2 — 3–4 сут. Выводится почками как в неизменном виде, так и в виде метаболитов [26, 40].

Тип приступа/эпилепсии. Бессудорожные, генерализованные и фокальные приступы в монотерапии и комбинации с другими АЭП.

Способ применения и дозы. Внутрь. Разрешен к применению с 3 лет. Назначается в дозе 7–10 мг/кг в сутки в 2–3 приема [10]. Разовая доза для детей 3–6 лет — 25–50 мг (100–150 мг/сут); 7–10 лет — 50–100 мг (150–300 мг/сут); 11–14 лет — 100 мг (300–400 мг/сут). Максимальная суточная доза для детей старшего возраста — 450 мг.

Лекарственное взаимодействие. Усиливает эффект психотропных средств. Усиливает активность монооксигеназной ферментной системы печени, что следует учитывать при одновременном применении с другими препаратами из-за возможного снижения эффективности последних.

Побочные эффекты . Неврологические: седация, вялость, заторможенность, головная боль, атаксия, нистагм, затруднения речи. При длительном применении возможно развитие лекарственной зависимости. При резком прекращении приема — синдром отмены.

Общие: анемия, тромбофлебит, снижение артериального давления, тромбоцитопения, бронхоспазм, снижение аппетита, аллергические реакции.

Форма выпуска. Таблетки по 50 и 100 мг.

Бензодиазепины (BZ) не применяются для длительного лечения эпилепсии, что связано с развитием толерантности и побочных эффектов. Являются препаратами первой линии для купирования приступов всех форм эпилепсии и других судорожных состояний.

Фармакологическое действие. Усиление ГАМК-ергического торможения в ЦНС. ГАМК высвобождается из нервных окнчаний и связывается с ГАМК_А -рецепторами, активация которых увеличивает проницаемость мембран нейронов для ионов хлора Cl^– . Комплекс ГАМК_А -рецептор/Cl^– -канал содержит также модулирующий BZ-рецептор, стимуляция которого вызывает конформационные изменения в ГАМК-рецепторах, что повышает сродство ГАМК к рецепторам и усиливает ее влияние на проницаемость мембран нейронов для ионов Cl^– . Возникает гиперполяризация мембраны и угнетение нейрональной активности. При этом BZ увеличивают число открытий Cl^– -каналов. При высокой концентрации BZ блокируют натриевые каналы, усиливая торможение нейронов [5, 15, 26].

Фармакокинетика. Являясь липофильными соединениями, BZ хорошо проникают через ГЭБ и другие биологические барьеры. Бензодиазепины метаболизируются в печени. Большинство BZ окисляются микросомальными ферментами печени с образованием активных метаболитов дезметилдиазепама и дезалкилфлуразепама с длительным периодом полувыведения (T_1/2 ) — более 65 ч. Это обусловливает, особенно при многократном применении, кумуляцию препарата, пролонгирование эффекта и явления последействия. Активные метаболиты BZ конъюгируют с глюкуроновой кислотой с образованием неактивных глюкуронидов, которые благодаря своей хорошей растворимости быстро выводятся с мочой. Практически все BZ хорошо связываются с белками плазмы крови. Выделяют BZ короткого действия: мидазолам (T_1/2 — 1,5–3,5 ч), средней длительности: лоразепам (T_1/2 — 112–18 ч), длительного действия: диазепам, клоназепам (T_1/2 — 120–60 ч) [46].

Межлекарственное взаимодействие . Опиоиды потенцируют действие бензодиазепинов. Карбамазепин, фенитоин активизируют метаболизм бензодиазепинов. Совместный прием бензодиазепинов и антигипертензивных препаратов может вызвать резкое падение артериального давления. Применение бензодиазепинов, в частности диазепама, для купирования судорог у пациентов с ишемическим инсультом повышает риск летальности по сравнению с контрольной группой [23].

МНН: диазепам.

Торговое название: Сибазон^♠ , Реланиум^♠ , Релиум^♠ .

Фармакологическое действие. Диазепам обычно используется для купирования эпилептических припадков и судорожных состояний различной этиологии. Используется в комбинированной антиэпилептической терапии как дополнительный препарат. Диазепам — агонист ГАМК-бензодиазепин-хлор-ионоформ-рецепторного комплекса, приводящий к повышению проницаемости для ионов хлора и торможению нейронов, при высоких концентрациях — к блокированию натриевых каналов, способствующих торможению нейронов [26].

Способ применения и дозы. Внутрь, в/м, в/в, ректально. Разрешен с 1 мес.

Для купирования припадков:

Побочные эффекты . Неврологические: сонливость, усталость, спутанность сознания, атаксия, головокружение.

Потенциально опасные для жизни побочные эффекты. Системные: артериальная гипотензия, угнетение дыхания.

Форма выпуска. Раствор для инъекций 0,5% для в/в, в/м введения, ампулы по 2 мл/10 мг.

МНН и действующее вещество: клобазам.

Торговое название: Фризиум^♠ .

Клобазам включен в список психотропных веществ, оборот которых в Российской Федерации ограничен, а его незаконные приобретение, хранение, перевозка, изготовление, переработка без цели сбыта уголовно преследуются по статье 228 Уголовного кодекса. 26 сентября 2019 г. Правительством РФ было принято распоряжение, в соответствии с которым клобазам (в форме Фризиума^♠ ) и ряд других запрещенных в РФ препаратов могут быть закуплены Московским эндокринным заводом и распределены между нуждающимися детьми в соответствии с заявками региональных отделений Минздрава.

Фармакологическое действие. Противоэпилептическое, анксиолитическое действие. Клобазам — производное 1,5-бензодиазепина, его диазепиновое кольцо имеет атомы азота в положениях 1 и 5 (вместо обычных 1 и 4), что отличает его от других бензодиазепинов, используемых при лечении эпилепсии. Является агонистом ГАМК, что приводит к повышению проницаемости ионов хлора и торможению нейронов. В высоких концентрациях бензодиазепины также влияют на функцию натриевых каналов [5, 15].

Фармакокинетика. После приема внутрь быстро и полностью всасывается. Метаболизируется в печени в основном путем деметилирования с образованием 4-гидрокси-N-десметилклобазама в основном под действием CYP2C19. У пациентов с низкой активностью метаболизма CYP2C19 отмечалось пятикратное увеличение концентрации N-десметилклобазама по сравнению с пациентами, имеющими высокую активность метаболизма CYP2C19.

Тип приступа. Широкого спектра действия. Применяют в качестве монотерапии и адъювантной терапии. Особенно эффективен при лечении синдрома Драве, для получения синергетического эффекта можно сочетать со стирипентолом ^℘. Клобазам одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов в США для лечения синдрома Леннокса–Гасто у пациентов в возрасте 2 лет и старше [22]. В РФ клобазам применяют в качестве дополнительной терапии у пациентов, не достигших ремиссии при терапии одним или более АЭП (ГТК, абсансах, атонических, фокальных приступах, синдроме Леннокса–Гасто).

Способ применения и дозы. Внутрь, независимо от приема пищи. Разрешен с 3 лет. Начальная доза — 5 мг/сут. Поддерживающая доза — 0,3–1 мг/кг в сутки.

Для детей младше 12 лет и старше рекомендованы следующие дозы [26].

Лекарственное взаимодействие. Усиление центрального депрессивного аффекта может наблюдаться в случаях одновременного применения с антипсихотиками, снотворными средствами, анксиолитиками или седативными средствами, антидепрессантами, наркотическими анальгетиками, противосудорожными препаратами, анестетиками и седативными антигистаминными средствами. Одновременное применение клобазама с фенитоином, вальпроевой кислотой может вызвать изменение концентрации этих препаратов в плазме крови. Увеличение концентрации вальпроевой кислоты и ламотриджина в сыворотке крови на 2% при комбинированном приеме с клобазамом может привести к развитию синдрома Стивенса–Джонсона.

Побочные эффекты . Неврологические: сонливость, в особенности в начале терапии и при назначении высоких дозировок, раздражительность, агрессивность, атаксия, бессонница.

Системные: симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (сухость во рту, запоры, снижение аппетита).

Потенциально опасные для жизни побочные эффекты. Системные: синдром Стивенса–Джонсона, угнетение дыхания.

Лабораторный мониторинг . Возможен периодический мониторинг клинического анализа крови и печеночных трансаминаз.

Терапевтическая концентрация препарата в крови . Очень вариативна, в пределах 0,03–0,3 мг/л.

Форма выпуска. Таблетки 10 мг.

МНН и действующее вещество: клоназепам.

Торговое название: Клоназепам^♠ , Антелепсин^{♠ ⊗} , клонопин ^℘ , Ривотрил^{♠ ⊗} .

Фармакологическое действие. Противоэпилептическое, седативно-снотворное, мирелаксирующее действие, производное бензодиазепина. Клоназепам связывается с ГАМК_А -рецепторным комплексом, потенцируя тормозные эффекты ГАМК на постсинаптической мембране. Увеличивает частоту открытия хлорных каналов и усиливает ток хлора внутрь нейронов, что приводит к гиперполяризации мембран нейронов и усилению процессов торможения. Вследствие подавления нейрональной активности снижается судорожная активность [5, 15].

Фармакокинетика. При приеме внутрь биодоступность препарата составляет более 90%. Связывание с белками плазмы — более 80%. T_1/2 — 23 ч. Выводится преимущественно в виде метаболитов.

Тип приступа. Широкого спектра действия. Применяется для лечения всех форм эпилепсии и судорог у детей и взрослых, включая абсансы; первичные или вторичные генерализованные клонико-тонические, тонические или клонические судороги; простые или сложные фокальные приступы; миоклонические и атонические судороги; эпилептические энцефалопатии. Часто применяется на практике в качестве дополнительной терапии. Он также может быть использован для лечения абортивных припадков [26].

Способ применения и дозы. Внутрь после еды. Разрешен к применению с 3 лет.

Дети 3 года — 5 лет: начальная доза — не более 0,5 мг/сут на 3 приема. При невозможности разделить суточную дозу на 3 равные части наибольшая часть принимается перед сном. Доза повышается на 0,05 мг/кг в сутки или ≤0,25 мг/сут каждые 3–7 сут [26]. Поддерживающая доза: 1–3 мг/сут. При достижении эффективной поддерживающей дозы суточную можно принимать однократно вечером.

Дети 6–12 лет: начальная доза — не более 0,25 мг/сут на 3 приема. При невозможности разделить суточную дозу на 3 равные части наибольшая часть принимается перед сном. Доза повышается на 0,25 мг/сут каждые 7 сут [26]. Поддерживающая доза — 3–6 мг/сут. При достижении эффективной поддерживающей дозы суточную можно принимать однократно вечером.

≤12 лет: стартовая доза — 0,01–0,02 мг/кг в сутки на 2–3 приема (максимальная стартовая доза — 0,5 мг). Доза повышается на 0,05 мг/кг в сутки или ≤0,25 мг/сут каждые 3–7 сут. Поддерживающая доза — 0,1–0,2 мг/кг в сутки.

>12 лет: стартовая доза — 0,25 мг на ночь. Доза повышается на 0,25 мг/сут на 2–3 приема каждые 7 сут. Поддерживающая доза — 4–10 мг/сут или 0,05–0,2 мг/кг в сутки.

Лекарственное взаимодействие. Совместное применение клоназепама с другими АЭП, в особенности с гидантоинами, фенобарбиталом и их комбинациями, могут усиливать побочные эффекты препаратов. Может повышать концентрацию фенитоина при совместном приеме и усиливать эффекты препаратов, угнетающих ЦНС. Потенцирует действие средств, уменьшающих тонус скелетных мышц.

Потенциально опасные для жизни побочные эффекты. Угнетение дыхания, психическая и физическая зависимость, привыкание к дозе.

Лабораторный мониторинг. Возможен периодический мониторинг клинического анализа крови и печеночных трансаминаз.

Побочные эффекты. Сонливость, атаксия, нарушение аппетита, мышечная слабость, головокружение, нарушение речи (дизартрия), агрессия, раздражительность, снижение концентрации внимания, анорексия, гиперсаливация. Наиболее опасные побочные эффекты: остановка дыхания.

Терапевтическая концентрация препарата в крови: 0,013–0,038мг/л [48].

Форма выпуска. Таблетки 0,5 или 2 мг.

МНН и действующее вещество: мидазолам.

Торговое название: Мидазолам^♠ , Фулсед^♠ .

Фармакологическое действие. Мидазолам обычно используется для купирования эпилептических припадков и судорожных состояний различной этиологии. Мидазолам — производное имидобензодиазепинов. Агонист ГАМК-бензодиазепин-хлорионоформ-ре­цепторного комплекса, приводящий к повышению проницаемости ионов хлора и торможению нейронов. При высоких концентрациях бензодиазепины также оказывают влияние на натриевые каналы [5, 15].

Форма, способ применения и дозы. Разрешен с 3 мес.

Для защечного введения (букальное введение):

Мидазолам предназначен для нанесения на слизистую оболочку полости рта. Необходимо в полном объеме медленно ввести раствор в пространство между десной и щекой. Следует избегать ларинготрахеального введения для предотвращения случайного попадания раствора в дыхательные пути. При необходимости (при больших объемах и/или у маленьких пациентов) приблизительно половину дозы вводят медленно за одну щеку, а затем вторую половину (медленно) за другую щеку.

При в/в введении: 0,1–0,2 мг/кг в сутки; при в/м введении: 0,2 мг/кг в сутки.

У новорожденных период полувыведения составляет 6–12 ч. Клиренс препарата замедлен!

Побочные эффекты . Неврологические: сонливость, когнитивная дисфункция, дизартрия, атаксия, головокружение.

Потенциально опасные для жизни побочные эффекты . Системные: артериальная гипотензия, угнетение дыхания, вплоть до апноэ.

Форма выпуска . Раствор защечный 2,5 мг/мл и 5 мг/мл. Раствор для в/в, в/м введения: ампулы 5 мг/мл, флаконы 1 мг/мл.

МНН и действующее вещество: бриварацетам.

Торговое название: Бривиак^♠ .

Фармакологическое действие. Бриварацетам является (s)-изомером леветирацетама, обладающим в 15–30 раз большим сродством к белку синаптических пузырьков SV2A. Связывается с гликопротеином синаптических везикул 2А (SV2A) на пресинаптическом уровне, модулирует экзоцитоз нейротрансмиттеров [5, 15, 34, 43].

Фармакокинетика. Линейная, небольшая степень связывания с белками плазмы, экскреция почками после экстенсивной биотрансформации и наличия фармакологически неактивных метаболитов [26].

Тип приступа/эпилепсии . В качестве дополнительной терапии в лечении фокальных судорожных приступов с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и подростков.

Способ применения и дозы . В РФ препарат зарегистрирован для применения у пациентов с 16 лет. Начальная доза 50 мг/сут в два приема независимо от приема пищи. Доза может быть увеличена в зависимости от эффективности и переносимости до 100 мг/сут.

По данным Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов в США, пероральная форма препарата разрешена для использования детям с 4-летнего возраста. Данных об использовании парентеральной формы у детей до 16 лет нет.

Лекарственное взаимодействие. Исследования межлекарственных взаимодействий проводились только у взрослых. В отдельных зарубежных исследованиях показано снижение уровня карбамазепина. Повышает уровень фенитоина на 20%.

Побочные эффекты. Неврологические: головокружение, головные боли, судороги, вертиго, нарушение психического статуса (раздражительность, агрессия, депрессия, утомляемость, апатия и сонливость).Общие: снижение аппетита, тошнота, рвота, инфекции верхних дыхательных путей, тошнота, рвота, запор.

Терапевтическая концентрация препарата в крови (у взрослых пациентов): 0,2–2 мг/л.

Противопоказания. Повышенная чувствительность к бриварацетаму; терминальная почечная недостаточность, требующая гемодиализа (в связи с отсутствием клинических данных); возраст до 16 лет в РФ в связи с отсутствием клинических данных.

Форма выпуска. Таблетки 10, 25, 50, 75 и 100 мг. В РФ суспензия для орального применения (10 мг/1 мл), форма для в/в введения (50 мг/5 мл) не зарегистрированы.

МНН и действующее вещество: вальпроат натрия и вальпроевая кислота.

Фармакологическое действие . Противоэпилептическое средство широкого спектра действия, открытое в 1967 г. Механизм его действия до конца неизвестен, считается, что вальпроат влияет на несколько механизмов действия: повышение содержания ГАМК в ЦНС и активацию ГАМК-ергической передачи, ингибирование ионных каналов нейронов, торможение возбуждающих рецепторов нейронов за счет снижения активности NMDA-рецепторов [5, 15].

Фармакокинетика. После перорального приема полностью всасывается. Бо`льшая часть вальпроата (95%) метаболизируется в печени в основном за счет ферментов â-окисления и глюкуронилтрансферазы. Вальпроат в основном метаболизируется CYP2C9 и CYP2C19, следовательно, обладает склонностью ингибировать метаболизм лекарственных средств, которые метаболизируются CYP2C9. T_1/2 — 15–17 ч.

Тип приступа/эпилепсии . Вальпроаты применяются для лечения нескольких типов припадков: генерализованные (абсансы, миоклонические и генерализованные тонико-клонические), фокальные, синдром Леннокса–Гасто, эпилептические энцефалопатии, припадки новорожденных.

Способ применения и дозы. Внутрь, парентерально.

Торговое название: Депакин^♠ , Депакин хроно^♠ , Депакин Хроносфера^♠ , Конвулекс^♠ , Конвульсофин^♠ , Вальправван^♠ , Вальпросан^® ЭПИ^♠ , Энкорат хроно^♠ , Вальпроевая кислота^♠ .

Депакин^♠ сироп (Depakine syrup). МНН: вальпроат натрия.

Способ применения и дозы. Депакин^♠ сироп (вальпроат натрия) для детей разрешен с 3 мес. Начальная доза — 10–15 мг/кг. Поддерживающая доза — 20–30 мг/кг (иногда до 80 мг/кг в сутки). Одна дозированная ложка сиропа содержит 100 и 200 мл вальпроата натрия.

Форма выпуска . Депакин^♠ сироп для детей во флаконе 150 мл (57,64 мг/мл).

Депакин Хроносфера ^♠ (Depakine ^® chronosphere). МНН: вальпроевая кислота.

Способ применения и дозы. Депакин Хроносфера^♠ пролонгированного действия разрешен с 6 мес жизни. Начальная доза — 5–10 мг/кг в сутки, затем ее повышают на 5 мг/кг каждые 4–7 сут. Средняя суточная доза для детей (до 14 лет) — 30 мг/кг массы тела; для подростков 14–18 лет — 25 мг/кг массы тела; для взрослых и пациентов пожилого возраста (масса тела от 60 кг и выше) — 20 мг/кг массы тела.

Форма выпуска. Депакин Хроносфера^♠ — гранулы пролонгированного действия в пакетиках по 100, 250, 500, 750 и 1000 мг, содержат вальпроат натрия (66,66; 166,76; 333,3; 500,06 или 666,6 мг), вальпроевую кислоту (29,03; 72,61; 145,14; 217,75 или 290,27 мг). Депакин хроно^♠ — таблетки по 300 и 500 мг.

Конвулекс ^♠ (Convulex). МНН: вальпроевая кислота.

Форма выпуска . Сироп для детей во флаконе 100 мл (50 мг/мл). Капли для приема внутрь во флаконе 100 мл 1 мл/300 мг/30 капель; 1 капля/10 мг. Раствор для внутривенного введения: 5 мл раствора (1 ампула) содержит активное вещество — вальпроат натрия 500,0 мг (эквивалент вальпроевой кислоты 433,9 мг).

Способ применения и дозы. Разрешен с 6 мес. Начальная доза — 15 мг/кг в сутки в 2 приема для детей до 1 года (после года в 3 приема), затем ее повышают на 5 мг/кг каждые 4–7 сут. Средняя суточная доза для детей — 15–45 мг/кг в сутки. Максимальная суточная доза — 50–60 мг/кг.

Побочные эффекты. Неврологические: сонливость, вялость, астения, тремор, атаксия, головокружение, головная боль.

Системные: симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, гипераммониемия, повышение уровня печеночных ферментов, гипокарнитинемия, увеличение массы тела, снижение плотности костной ткани, аллопеция, нарушение менструального цикла и поликистоз.

Потенциально опасные для жизни побочные эффекты . Невроло-гические: гипераммониемическая энцефалопатия.

Системные: синдром Стивенса–Джонсона, гепатотоксичность, панкреатит, агранулоцитоз, апластическая анемия, тромбоцитопения, гипогаммаглобулинемия.

Лабораторный мониторинг показателей клинического анализа крови и печеночных трансаминаз: исходно, через 2 мес после начала лечения и каждые 6 мес.

Терапевтическая концентрация в крови: 50–100 мкг/л.

Противопоказания. Повышенная чувствительность к препарату; тяжелые заболевания печени или поджелудочной железы; установленные митохондриальные заболевания, вызванные мутациями ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент ã-полимеразу; дефектами ã-полимеразы; пациенты с установленными нарушениями цикла мочевины, гипераммониемия различной этиологии, нарушение карнитинового обмена.

Ниже представлены основные факторы риска развития гипераммониемии, индуцированной приемом препаратов вальпроевой кислоты (табл. 2-3).

Снижение эффекта токсичности вальпроевой кислоты наблюдается при одновременном назначении L-карнитина [27]. В терапии неонатальных судорог вальпроевой кислотой назначение L-карнитина имеет высокий уровень рекомендаций [47].

Лекарственное взаимодействие. Вальпроевая кислота может потенцировать действие психотропных средств: нейролептиков, моноаминооксидаз, антидепрессантов, бензодиазепинов. При совместном применении увеличивает плазменную концентрацию фенобарбитала, примидона, свободной фракции фенитоина, руфинамида. Замедляет метаболизм ламотриджина и увеличивает T_1/2 ламотриджина почти в 2 раза. Фенитоин, примидон, фенобарбитал, карбамазепин, являясь индукторами микросомальных ферментов печени, снижают плазменную концентрацию вальпроевой кислоты. Одновременное применение с нимодипином усиливает его гипотензивный эффект в связи с увеличением плазменных концентраций нимодипина. АЭП-индукторы микросомальных ферментов печени: карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал — снижают плазменные концентрации вальпроевой кислоты. Антибиотики: карбапенемы (меропенем, имипенем) — при одновременном назначении с вальпроевой кислотой снижают ее концентрацию в крови на 60–100% в течение 2 сут. Поскольку данное снижение плазменной концентрации вальпроевой кислоты развивается очень быстро и не поддается контролю, следует избегать назначения карбапенема пациентам со стабильным состоянием и купированными припадками. Одновременное применение циметидина или эритромицина с вальпроевой кислотой могут увеличивать ее концентрацию (в результате замедления ее печеночного метаболизма).

Форма выпуска. Таблетки 500 мг, Вальпросан^® ЭПИ^♠ — капли для приема внутрь 300 мг/мл.

Европейское агентство лекарственных средств, Агентство по регулированию лекарственных средств и медицинских изделий, Росздравнадзор РФ определили меры для предотвращения неблагоприятного влияния вальпроевой кислоты (ВПК) при беременности: препараты, содержащие ВПК, больше не должны использоваться женщинами или девочками с детородным потенциалом за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны или противопоказаны.

МНН и действующее вещество: вигабатрин.

Торговое название: Сабрил^{♠ ⊗} .

Фармакологическое действие. Противоэпилептическое средство. Необратимый ингибитор ГАМК-трансаминазы, увеличивает ее содержание в головном мозге [26, 35].

Тип эпилепсии. Лечение инфантильных спазмов у детей в возрасте от 1 мес до 2 лет (возможна монотерапия); дополнительная терапия рефрактерных сложных парциальных припадков у пациентов в возрасте 10 лет и старше; лечение эпилепсии при туберозном склерозе.

Способ применения и дозы. Таблетки 500 мг. Начальная доза — 30 мг/кг в сутки в 1–2 приема, затем повышение дозы на 500 мг еженедельно. Средняя терапевтическая доза — 50–100 мг/кг (в зависимости от клинического эффекта). Максимальная суточная доза — 150 мг/кг при инфантильных спазмах.

Лекарственное взаимодействие. Может снижать уровень фенитоина и повышать концентрацию клоназепама.

Терапевтическая концентрация препарата в крови: не установлена.

Побочные эффекты. Раздражительность, бессонница, увеличение веса, головная боль и головокружение. Риск необратимого билатерального сужения поля зрения (атрофии сетчатки) или повреждения центральной части сетчатки более чем у >20% младенцев при лечении инфантильных спазмов, особенно у пациентов, получающих граничащие с токсическими дозы препарата свыше 150 мг/кг в сутки. При диффузионно-взвешенной визуализации T2-гиперинтенсивные поражения головного мозга, проходящие после прекращения лечения, наблюдаются примерно у 1/3 педиатрических пациентов, получавших высокие дозы препарата.

Мониторинг терапии. Наблюдение офтальмологом не позднее 1 мес после начала терапии, затем каждые 3 мес. После отмены препарата — наблюдение до 6 мес.

Форма выпуска. Таблетки 500 мг.

МНН и действующее вещество: зонисамид.

Торговое название: Зонегран^♠ .

Фармакологическое действие. Противоэпилептическое средство. Механизм действия зонисамида полностью не раскрыт, но, вероятно, он блокирует потенциалзависимые натриевые каналы в инактивированном состоянии, увеличивает продолжительность стадии инактивации и, следовательно, задерживает генерацию потенциала действия. Кроме того, зонисамид ингибирует кальциевые каналы Т-типа [24] и угнетает угольную ангидразу. Зонисамид также снижает судорожную активность нейронов посредством усиления тормозного влияния ГАМК [5, 15].

Фармакокинетика. Почти полностью абсорбируется после перорального приема. Максимальная концентрация (C_max ) в плазме достигается в течение 2–5 ч. Абсолютная биодоступность оценивается на уровне 100%. Связывается с белками плазмы на 40–50%. Равновесное состояние достигается в течение 13 дней. T_1/2 — около 60 ч. Бо`льшая часть препарата метаболизируется в печени с участием изофермента CYP3A4, что может привести к лекарственным взаимодействиям с индукторами и ингибиторами ферментов [40], меньшая — выводится с мочой в неизмененном виде.

Тип приступа. Зонисамид применяется в качестве монотерапии у взрослых пациентов с парциальными эпилептическими приступами с вторичной генерализацией или без нее, с впервые диагностированной эпилепсией, а также в составе дополнительной терапии у взрослых, подростков и детей с 6 лет с парциальными эпилептическими приступами с вторичной генерализацией или без нее.

Способ применения и дозы. Внутрь, запивая водой, вне зависимости от приема пищи. Разрешен с 6 лет.

Дети с 6 лет: стартовая доза — 1 мг/кг в сутки однократно. Поддерживающая доза — 6–8 мг/кг в сутки (ГРЛС). При дополнительной терапии у детей титрация зависит от совместного приема с индукторами ферментов печени: на 2–8-й неделе доза увеличивается на 1 мг/кг в сутки каждые 7 сут (табл. 2-4).

*Для обеспечения сохранения поддерживающей дозы необходимо контролировать массу тела ребенка и изменять дозу по мере изменения массы тела до достижения 55 кг. Дозовый режим составляет 6–8 мг/кг в сутки до максимальной суточной дозы 500 мг.

Схема постепенной отмены препарата у детей с 6 лет представлена в табл. 2-5.

*Однократно.

Взрослые: стартовая доза — 100 мг/сут на 1–2 приема. Дозу увеличивают на 100 мг каждые 7 сут до максимальной рекомендованной дозы до 500 мг/сут. Период полувыведения составляет приблизительно 63 ч, поэтому для достижения устойчивого уровня может потребоваться до 2 нед.

Лекарственное взаимодействие . Концентрация зонисамида может быть изменена индукторами или ингибиторами CYP3A4. Фенитоин, карбамазепин и вальпроат увеличивают клиренс зонисамида, поэтому при сочетании зонисамида с этими препаратами может быть необходимо увеличение его дозы. Зонисамид не влияет на связывание фенитоина или карбамазепина с белками плазмы крови.

Побочные эффекты. Неврологические: сонливость, усталость, нарушение когнитивных функций и внимания, беспокойство, депрессия, возбуждение/раздражительность, парестезии, атаксия/головокружение.

Системные: желудочно-кишечные симптомы, анорексия, потеря веса, метаболический ацидоз, сыпь, гипогидроз. Описаны случаи снижения массы тела. Зонисамид не рекомендован детям с пониженной массой тела или с плохим аппетитом.

Зонисамид содержит сульфонамидную группу, поэтому его не следует назначать пациентам с аллергией на сульфаниламиды.

Потенциально опасные для жизни побочные эффекты. Неврологические: эпилептический статус, психоз, острая близорукость и вторичная закрытоугольная глаукома.

Системные: синдром Стивенса–Джонсона, гепатотоксичность, метаболический ацидоз, нефролитиаз, нарушение функции печени, агранулоцитоз, апластическая анемия, ангидроз, снижение потоотделения и гипертермия (тепловой удор), что требует увеличения введения в организм воды. Необходимо избегать перегревания и физической нагрузки в жаркую погоду.

Наиболее распространенными побочными эффектами являются головная боль, снижение аппетита, тошнота, головокружение, возбуждение, бессонница, депрессия, усталость и трудности с концентрацией внимания.

Лабораторный мониторинг. Повторный контроль биохимических показателей крови через 3–6 мес после начала лечения. Мониторинг уровня бикарбоната у пациентов с когнитивными нарушениями, с трудностями при диагностике ранних признаков или симптомами метаболического ацидоза.

Терапевтическая концентрация в плазме крови взрослых: 10–49 мкг/л [38]. Токсический эффект наступает при концентрации препарата 80 мг/л.

Форма выпуска. Капсулы 25, 50, 100 мг.

МНН и действующее вещество: карбамазепин.

Торговое название: Финлепсин^♠ , Финлепсин ретард^♠ , Зептол^♠ , Тегретол^♠ , Тегретол ЦР^♠ .

Фармакологическое действие. Противоэпилептическое, антидепрессивное, анальгетическое действие. Блокирует потенциалзависимые натриевые каналы мембран нейронов. Снижает активность возбуждающих нейромедиаторных клеток (глутамата, аспартата). Повышает сниженный судорожный порог ЦНС, уменьшая риск развития эпилептического приступа [5, 15].

Фармакокинетика. Метаболизируется до активного первичного метаболита 10,11-эпоксида; 10,11-эпоксид путем глюкуронирования превращается в неактивные химические вещества, которые выводятся с мочой. Кроме того, карбамазепин инактивируется путем гидроксилирования и конъюгации. Метаболизируется в печени CYP3A4. Карбамазепин индуцирует CYP3A, CYP2C и UGT, поэтому метаболизм препаратов, которые являются субстратом для этих ферментов, будет увеличиваться.

Тип приступа. Эффективен при фокальных эпилептических приступах, сопровождающихся вторичной генерализацией или без; генерализованные тонико-клонические, а также комбинации указанных типов приступов. Карбамазепин неэффективен для лечения миоклонических, атонических или абсансных судорог, так как может вызвать их обострение и утяжеление.

Способ применения и дозы. Внутрь, во время или после еды. Разрешен с 4 лет.

Начальная доза — 10–15 мг/кг, поддерживающая доза — до 30 мг/кг в сутки.

Maксимальные дозы для детей: <6 лет — 35 мг/кг; 6–15 лет — 1000 мг/сут; >15 лет — 1200 мг.

Детям в возрасте 4 лет и младше рекомендовано принимать препарат Тегретол^{® ♠} в виде сиропа, при этом лечение рекомендуетя начинать с дозы 20–60 мг/сут, дозу можно повышать через сутки на 20–60 мг.

Поддерживающие дозы для детей устанавливают из расчета 10–20 мг/кг массы тела в сутки в несколько приемов (табл. 2-6).

Лекарственное взаимодействие. При комбинированном лечении уменьшается концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови вследствие повышения скорости ее метаболизма. Вальпроевая кислота потенцирует токсическое действие карбамазепина. Фенобарбитал, фенитоин снижают уровень карбамазепина в крови. Карбамазепин может снижать концентрацию бензодиазепинов в крови, варфарина.

Побочные эффекты. Неврологические: сонливость, диплопия, помутнение зрения, атаксия, головокружение, головная боль.

Системные: желудочно-кишечные симптомы, гипонатриемия, лейкопения, сыпь, зуд.

Потенциально опасные для жизни побочные эффекты . Неврологические: психоз, мания.

Системные: синдром Стивенса–Джонсона, реакция гиперчувствительности, нарушение сердечной проводимости, гипонатриемия, угнетение функции костного мозга, гипогаммаглобулинемия.

Лабораторный мониторинг . Контроль исходных показателей клинического анализа крови, натрия и печеночных трансаминаз и в динамике через 1–3 мес после начала терапии, затем каждые последующие 6 мес. Контроль уровня витамина Д (25-гидроксикальциферола), факторов гемокоагуляции при одновременном назначении варфарина и карбамазепина.

Терапевтическая концентрация: 4–12 мг/л. Частота побочных эффектов со стороны ЦНС возрастает при концентрациях, превышающих 9 мкг/мл [40].

Форма выпуска. Таблетки Тегретол^♠ 200, 400 мг. Таблетки Финлепсин ретард^♠ 200, 400 мг. Таблетки Зептол^♠ 200, 400 мг. Сироп Тегретол^♠ для детей, флаконы 100 мл (100 мг/5 мл). Тегретол ЦР^♠ — таблетки пролонгированного действия 200, 400 мг.

МНН и действующее вещество: клоназепам.

Торговое название: Клоназепам^♠ , Антелепсин^{♠ ⊗} , клонопин^℘ , Ривотрил^{♠ ⊗} .

Фармакологическое действие. Противоэпилептическое, седативно-снотворное, мирелаксирующее действие, производное бензодиазепина. Клоназепам связывается с ГАМК_А -рецепторным комплексом, потенцируя тормозные эффекты ГАМК на постсинаптической мембране. Увеличивает частоту открытия хлорных каналов и усиливает ток хлора внутрь нейронов, что приводит к гиперполяризации мембран нейронов и усилению процессов торможения. Вследствие подавления нейрональной активности снижается судорожная активность [5, 15].

Фармакокинетика. При приеме внутрь биодоступность составляет более 90%. Связывание с белками плазмы — более 80%. T_1/2 — 23 ч. Выводится преимущественно в виде метаболитов.

Тип приступа. Широкого спектра действия. Применяется для лечения всех форм эпилепсии и судорог у детей и взрослых, включая абсансы; первичные или вторичные генерализованные клонико-тонические, тонические или клонические судороги; простые или сложные фокальные приступы; миоклонические и атонические судороги; эпилептические энцефалопатии. Часто применяется на практике в качестве дополнительной терапии. Он также может быть использован для лечения абортивных припадков [26].

Способ применения и дозы. Внутрь, после еды. Разрешен к применению с 1 года.

Взрослые: начальная доза — по 1,5 мг/сут, разделенная на 3 приема, через каждые 3 дня доза повышается на 0,5–1 мг/сут, поддерживающая доза — от 4–8 мг/сут, максимальная суточная через 4–8 нед — 20 мг/сут.

Начальная доза клоназепама у детей.

Дети от 1 года до 5 лет: доза 0,25 мг/сут, разделенная на 3 приема. При невозможности разделить суточную дозу на 3 равные части наибольшая часть принимается перед сном.

Дети старше 5 лет: доза 0,5 мг/сут, разделенная на 3 приема. При невозможности разделить суточную дозу на 3 равные части наибольшая часть принимается перед сном.

Поддерживающие дозы клоназепама у детей.

Дети от 1 года до 5 лет: доза 1–2 мг/сут, разделенная на 3–4 приема.

Дети старше 5 лет: 2–4 мг/сут, максимальная суточная доза — 0,2 мг/кг, разделенная на 3–4 приема.

Рекомендуемые разовые и поддерживающие дозы [26].Дети ≤12 лет: стартовая доза — 0,01–0,02 мг/кг в сутки на 2–3 приема (максимальная стартовая доза — 0,5 мг). Доза повышается на 0,05 мг/кг в сутки или ≤0,25 мг/сут каждые 3–7 сут. Поддерживающая доза — 0,1–0,2 мг/кг в сутки.

Дети >12 лет: стартовая доза — 0,25 мг на ночь. Доза повышается на 0,25 мг/сут на 2–3 приема каждые 7 сут. Поддерживающая доза — 4–10 мг/сут или 0,05–0,2 мг/кг в сутки.

Лекарственное взаимодействие. Совместное применение клоназепама с другими АЭП, в особенности с гидантоинами, фенобарбиталом и их комбинациями может усиливать побочные эффекты препаратов. Может повышать концентрацию фенитоина при совместном приеме и усиливать эффекты препаратов, угнетающих ЦНС. Потенцирует действие средств, уменьшающих тонус скелетных мышц.

Побочные эффекты . Неврологические: сонливость, атаксия, нарушение аппетита, мышечная слабость, головокружение, нарушение речи (дизартрия), агрессия, раздражительность, снижение концентрации внимания, анорексия, гиперсаливация.

Потенциально опасные для жизни побочные эффекты. Угнетение дыхания, психическая и физическая зависимость, привыкание к дозе.

Лабораторный мониторинг. Возможен периодический мониторинг клинического анализа крови и печеночных трансаминаз.

Терапевтическая концентрация препарата в крови: 0,013–0,038 мг/л [48].

Форма выпуска. Таблетки 0,5 мг или 2 мг.

МНН и действующее вещество: лакосамид.

Торговое название: Вимпат^♠ .

Фармакологическое действие. Активное вещество лакосамид (R-2-ацетамидо-N-3-метоксипропионамид) является функционализированной аминокислотой. Лакосамид усиливает медленную инактивацию потенциалзависимых натриевых каналов, что приводит к стабилизации гипервозбудимых мембран нейронов. Связывается с фосфопротеином CRMP-2, который экспрессируется преимущественно в нервной системе и участвует в регуляции дифференцировки нейронов и роста аксонов. Из-за доступности внутривенного введения лакосамид все чаще используется при эпилептическом статусе или острых повторяющихся припадках [5, 15].

Фармакокинетика. Потребление пищи не влияет на всасывание препарата. Биодоступность при приеме внутрь составляет 100%. На 95% выводится путем почечной экскреции с мочой. У пациентов с почечной или печеночной недостаточностью может наблюдаться значительное повышение концентрации препарата при совместном приеме ингибиторов CYP3A4 или CYP2C9.

Тип приступа. Пероральные препараты применяются для дополнительной терапии первично генерализованных тонико-клонических приступов (ПГТКП) или монотерапии фокальных приступов.

Способ применения и дозы. Разрешен после 16 лет; при парентеральном введении приеме раствора внутрь разрешен к применению у детей старше 4 лет.

Начальная доза — 50 мг 2 раза в сутки. Через 1 нед дозу увеличивают до 100 мг 2 раза в сутки в течение 2 нед. С учетом эффективности и переносимости с 4-й недели поддерживающую дозу можно увеличивать на 50 мг 2 раза в сутки каждую неделю до максимальной суточной дозы 400 мг/сут (200 мг 2 раза в сутки). Отменять Вимпат^♠ рекомендуется постепенно, снижая дозу на 200 мг/нед.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов в США рекомендует детям с 1 мес жизни, а также при генерализованных приступах в составе комбинированной терапии у пациентов старше 4 лет:

Скорость титрования препарата — 2 мг/кг в сутки каждую неделю (табл. 2-7).

Лекарственное взаимодействие. Сильные ингибиторы CYP3A4 и CYP2C9 повышают уровень лакозамида. Практически все АЭП не изменяют активности лакосамида.

Побочные эффекты . Неврологические: диплопия, затуманенное зрение, атаксия, головокружение, нарушение координации, головная боль.

Системные: симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта.

Потенциально опасные для жизни побочные эффекты. Системный: дозозависимое увеличение интервалов P–R и бессимптомная атриовентрикулярная блокада (АВ-блокада) I степени, вследствие чего возможно развитие таких клинических состояний, как АВ-блокада, обмороки и брадикардия. У пациентов, получающих лакосамид на фоне заболевания COVID-19, возможно развитие нарушений сердечного ритма.

Лабораторный мониторинг. ЭКГ-контроль до начала терапии и через несколько дней после начала терапии всем пациентам.

Терапевтическая концентрация в крови: 3–10 мг/л (у взрослых пациентов) [48].

Форма выпуска. Сироп во флаконах 200 мл 15 мг/мл. Таблетки 50, 100, 150 и 200 мг. Раствор для приема внутрь: флаконы 200 мл (10 мг/мл). Раствор для инфузий: флаконы 20 мл (10 мг/мл).

МНН и действующее вещество: ламотриджин.

Торговое название: Ламиктал^♠ , Ламолеп^♠ , Ламитор^♠ , Конвульсан^{♠ ⊗} , Сейзар^♠ .

Фармакологическое действие. Противоэпилептическое средство. Ламотриджин — противоэпилептический препарат широкого спектра действия, основной механизм действия которого заключается в блокаде потенциалзависимых натриевых каналов путем стабилизации инактивированного состояния; ингибирует высвобождение глутамата [5, 15].

Фармакокинетика. После приема внутрь всасывается полностью. Связывание с белками плазмы 55%. Метаболизируется в основном глюкуронированием. T_1/2 — 30 ч.

Тип приступа/эпилепсии. Применяется в качестве дополнительного препарата при резистентных приступах; показан в качестве дополнительной терапии фокальных и генерализованных припадков включая первичные генерализованные тонико-клонические, тонические, атонические и абсансные припадки, а также припадки при синдроме Леннокса–Гасто в составе комбинированной терапии. При достижении контроля над заболеванием препарат Ламиктал^♠ может остаться единственным после отмены лечащим врачом других АЭП. В некоторых случаях эффективен в виде монотерапии при синдроме Леннокса–Гасто и абсансах. При юношеской миоклонической эпилепсии может вызвать усиление миоклонических припадков. Не рекомендован пациентам с синдромом Драве или прогрессирующей миоклонической эпилепсией. В некоторых случаях усиливает миоклонические судороги. Противопоказан при эпилепсии, обусловленной повреждением натриевых каналов.

Способ применения и дозы. Внутрь, вне зависимости от приема пищи. Разрешен к применению с 2 лет.

Дети 2–12 лет: начальная доза — 0,3 мг/кг в сутки в 2 приема 2 нед, с последующим повышением дозы до 0,6 мг/кг в сутки в 1 или 2 приема в течение следующих 2 нед. Затем дозу следует увеличивать максимально на 0,6 мг/кг каждые 1–2 нед до достижения терапевтического эффекта. Максимальная суточная доза — 200 мг/сут (табл. 2-8).

Взрослые и дети >12 лет: начальная доза — 50 мг 2 раза в сутки. Через 1 нед дозу увеличивают до 100 мг 2 раза в сутки в течение 2 нед. С учетом эффективности и переносимости с 4-й недели поддерживающую дозу можно увеличивать на 50 мг 2 раза в сутки каждую неделю до максимальной суточной дозы 600 мг/сут (300 мг 2 раза в сутки).

Комбинированная терапия. У детей от 2 до 12 лет, принимающих вальпроаты в сочетании с другими АЭП или без них, начальная доза ламотриджина составляет 0,15 мг/кг в сутки в 1 прием в течение 2 нед, в дальнейшем 0,3 мг/кг в сутки в 1 прием в течение 2 нед. Затем доза ламотриджина увеличивается максимально на 0,3 мг/кг каждые 1–2 нед до достижения терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза при этом составляет 1–5 мг/кг в сутки в 1 или 2 приема. Максимальная суточная доза 200 мг/сут.

У детей, которые получают АЭП или другие препараты, являющиеся индукторами глюкуронизации ламотриджина, в сочетании с другими АЭП или без них (за исключением вальпроатов), начальная доза ламотриджина составляет 0,6 мг/кг в сутки в 2 приема в течение 2 нед, затем — 1,2 мг/кг в сутки в 2 приема в течение 2 нед. Доза увеличивается максимально на 1,2 мг/кг каждые 1–2 нед до достижения терапевтического эффекта (от 5–15 мг/кг в сутки в 2 приема). Максимальная доза 400 мг/сут.

У пациентов, принимающих другие препараты, которые существенно не ингибируют и не индуцируют глюкуронизацию ламотриджина, начальная доза ламотриджина составляет 0,3 мг/кг в сутки в 1 или 2 приема в течение 2 нед, в дальнейшем 0,6 мг/кг в сутки в 1 или 2 приема в течение 2 нед. Затем дозу увеличивают максимально на 0,6 мг/кг каждые 1–2 нед до терапевтического эффекта (от 1 до 10 мг/кг в сутки в 1 или 2 приема). Максимальная доза 200 мг/сут.

У детей от 12 лет и взрослых, которые уже получают вальпроевую кислоту в сочетании с другими АЭП или без них: начальная доза ламотриджина — 25 мг/сут через день в течение 2 нед, затем по — 25 мг/сут 1 раз в сутки в течение 2 нед, затем дозу увеличивают на 25–50 мг/сут каждые 1–2 нед до достижения оптимального терапевтического эффекта, обычно 100–200 мг/сут в 1–2 приема. В случае комбинированной терапии ламотриджином с другими АЭП или препаратами – индукторами глюкуронизацииАЭП или без других АЭП (за исключением вальпроатов), начальная доза ламотриджина — 50 мг/сут 1 раз в сутки в течение 2 нед, затем по 100 мг/сут в 2 приема в течение 2 нед. Затем дозу увеличивают максимально на 100 мг/сут каждые 1–2 нед до достижения оптимального терапевтического эффекта: обычно 200–400 мг/сут в 2 приема, максимально 700 мг/сут.

Лекарственное взаимодействие. Ламотриджин метаболизируется в печени глюкуронилтрансферазой. Индукторы и ингибиторы печеночного метаболизма изменяют уровни ламотриджина. Период полувыведения ламотриджина сокращается карбамазепином, фенобарбиталом, примидоном и фенитоином. При одновременном применении с вальпроатом замедляется метаболизм ламотриджина и увеличивается период его полувыведения (Т_1/2 ), что необходимо учитывать при подборе дозы. При одновременном применении рекомендуется снижение дозы ламотриджина в 2 раза. В комбинации с карбамазепином ламотриджин увеличивает токсический эффект последнего за счет повышения уровня 10,11-эпоксид карбамазепина у некоторых пациентов [44].

Побочные эффекты. Сыпь, головокружение, атаксия, диплопия, нечеткость зреия, сонливость, головная боль, нарушение функции печени, лейкопения. Появление связанных с ламотриджином кожных осложнений и катаральных явлений со стороны дыхательных путей и слизистых требуют немедленной отмены препарата из-за опасности развития синдрома Стивенса–Джонсона.

Терапевтическая концентрация препарата в крови: 3–13 мг/мл [48].

Формы выпуска. Таблетки 25, 50, 100 мг. Таблетки жевательные/диспергируемые 5 мг.

МНН и действующее вещество: леветирацетам.

Торговое название: Кеппра^♠ , Леветинол^♠ , Кепайра-веро^♠ , Конвилепт^♠ , Тирапол^♠ .

Фармакологическое действие. Противоэпилептическое средство. Механизм действия леветирацетама до настоящего времени не до конца изучен и отличается от известных АЭП. Предполагается, что механизм действия заключается в связывании с синаптическим везикулярным белком 2A (SV2A) на секреторных мембранах везикул в пресинаптических нейронах головного и спинного мозга с воздействием на кальцийзависимое высвобождение нейротрансмиттеров и влиянием леветирацетама на ГАМК и глициновые рецепторы — модулирование их через различные эндогенные агенты [5, 15].

Фармакокинетика. Считается, что фармакокинетика препарата практически идеальная. Достигается достаточно полная абсорбция препарата при энтеральном и парентеральном приемах. Препарат отличается высокой биодоступностью, отсутствием ферментнозависимой трансформации в печени, практически в неизменном виде выводится с мочой. Слабое связывание с белками плазмы крови (менее 10%) определяет линейную фармакокинетику препарата. Максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается через 30–60 мин. Длительность периода полувыведения у детей составляет 5–6 ч при приеме 20 мг/кг. Общий клиренс препарата у детей выше, чем у взрослых на 40%. Леветирацетам не взаимодействует с другими АЭП, оральными контрацептивами или антикоагулянтами, поскольку он не является индуктором и субстратом для ферментов печени цитохрома Р450 [44].

Тип приступа. Парциальные припадки со вторичной генерализацией или без, миоклонические, первично-генерализованные припадки.

В качестве монотерапии для лечения парциальных припадков со вторичной генерализацией или без таковой у подростков с 16 лет.

В составе дополнительной терапии с 1 мес при лечении:

Способ применения и дозы. Внутрь, независимо от приема пищи. Суточную дозу препарата делят на два приема в одинаковой дозе. Раствор для приема внутрь разрешен с 1 мес в качестве дополнительной терапии.

Монотерапия . Взрослым и подросткам старше 16 лет: стартовая доза — 500 мг/сут на 2 приема (по 250 мг 2 раза в сутки). Через 2 нед доза может быть увеличена до начальной терапевтической — 1000 мг (по 500 мг 2 раза в сутки). Максимальная суточная доза составляет 3000 мг (по 1500 мг 2 раза в сутки).

В составе дополнительной терапии применяются следующие схемы лечения.

Лечение следует начинать с суточной дозы 1000 мг, разделенной на 2 приема (по 500 мг 2 раза в сутки). Максимальная доза — 3000 мг (по 1500 мг 2 раза в сутки). Изменение дозы на 500 мг 2 раза в день может осуществляться каждые 2–4 нед.

Стартовая доза — 7 мг/кг 2 раза в сутки. В зависимости от клинической эффективности и переносимости доза может быть увеличена до 21 мг/кг 2 раза в сутки. Изменение дозы не должно превышать плюс или минус 7 мг/кг 2 раза в сутки каждые 2 нед. Назначают минимальную эффективную дозу.

Стартовая доза — 20 мг/кг в сутки на 2 приема. Дозу увеличивают на 10–20 мг/кг в сутки 1 раз в 7–14 суток. Целевая доза — 30–100 мг/кг в сутки. Дозировку необходимо уменьшить при нарушении функции почек.

Лечение следует начинать с суточной дозы 20 мг/кг в сутки, разделенной на 2 приема (по 10 мг/кг массы тела 2 раза в сутки). Изменение дозы на 20 мг/кг массы тела (по 10 мг/кг массы тела 2 раза в сутки) может осуществляться каждые 2 нед до достижения рекомендуемой суточной дозы — 60 мг/кг массы тела (по 30 мг/кг массы тела 2 раза в сутки).

Стартовая доза — 500–1000 мг/сут, разделенная на 2 приема. В зависимости от клинической эффективности и переносимости препарата суточную дозу можно увеличить на 500 мг/сут 1 раз в 7–14 сут. Целевая доза — 2000–3000 мг/сут.

Лекарственное взаимодействие. Ограниченные фармакокинетические взаимодействия из-за минимального связывания с белками плазмы крови. Не вступает во взаимодействие с другими препаратами, что делает леветирацетам практически «универсальным» в комбинированной антиэпилептической терапии.

Побочные эффекты . Неврологические: сонливость, беспокойство, раздражительность, эмоциональная лабильность, астения, головокружение, атаксия, амнезия.

Потенциально опасные для жизни побочные эффекты . Невроло­гические: суицидальные мысли, психоз.

Системные: синдром Стивенса-Джонсона, гепатотоксичность, панцитопения, гипогаммаглобулинемия.

Лабораторный мониторинг: не требуется.

Терапевтическая концентрация препарата в крови: 10–40 мг/л.

Форма выпуска. Концентрат для приготовления раствора для в/в инфузий 500 мг/5 мл. Таблетки 250, 500, 1000 мг. Раствор для приема внутрь 100 мг/1 мл: флаконы 300 мл с мерным шприцем, входящим в комплект поставки препарата.

МНН и действующее вещество: окскарбазепин.

Торговое название: Трилептал^♠ , оксапин^℘ , Сейзар.

Фармакологическое действие . Противоэпилептическое средство. Химическая структура схожа с карбамазепином. Механизм действия связан с блокадой потенциалзависимых натриевых каналов, что приводит к стабилизации перевозбужденных мембран нейронов, ингибированию возникновения серийных нейрональных разрядов и снижению синаптического проведения импульсов [5, 15].

Фармакокинетика. Фармакологическое действие препарата обусловлено образующимся активным метаболитом препарата — 10-моногидроксипроизводного окскарбазепина, обозначаемого как мгП. Окскарбазепин вследствие структурной модификации не имеет побочных эффектов, свойственных карбамазепину, связанному с эпоксидным метаболитом карбамазепина — карбамазепин-1011-эпоксида. Конъюгируется глюкуроновой кислотой и выводится почками [37]. Клиренс препарата у детей до 4 лет выше на 93%, чем у более старших пациентов.

Тип приступа/эпилепсии. Окскарбазепин считается препаратом первой линии выбора для лечения фокальной эпилепсии с вторичной генерализацией или без нее у взрослых и детей от 1 мес.

Генерализованные тонико-клонические приступы у взрослых и детей от 1 мес.

Способ применения и дозы. В таблетках разрешен с 3 лет. Суспензия разрешена в качестве моно- и комбинированной терапии для детей с 1 мес.

Взрослые: начальная доза — 600 мг/сут (8–10 мг/кг в сутки) в 2 приема. Доза увеличивается при необходимости на 600 мг/сут 1 раз в 7–10 сут. Поддерживающая доза — 600–2400 мг/сут, в среднем — 900 мг/сут. Максимальная рекомендованная суточная доза — 2400 мг/сут — крайне ограничена.

Дети с 1 мес: начальная доза — 8–10 мг/кг в сутки в 2 приема. Доза увеличивается на 5–10 мг/кг в сутки 1 раз в 7–10 сут. Целевая доза — 30–40 мг/кг в сутки (максимальная доза — 60 мг/кг в сутки).

Лекарственное взаимодействие. Окскарбазепин индуцирует печеночные ферменты, но в меньшей степени, чем карбамазепин. Окскарбазепин и мгП являются ингибиторами цитохрома CYP2C19, поэтому одновременное назначение окскарбазепина в высоких дозах и лекарственных препаратов, метаболизирующихся с участием изофермента CYP2C19 (фенобарбитал, фенитоин), может привести к их взаимодействию. Для некоторых пациентов может потребоваться снижение дозы лекарственных средств — субстратов изофермента CYP2C19. Окскарбазепин и мгП слабо или совсем не ингибируют CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP4A9 и CYP4A11. В отличие от карбамазепина, окскарбазепин не влияет на антикоагулянтное действие варфарина, но снижает уровень оральных контрацептивов в крови.

Побочные эффекты . Неврологические: сонливость, вялость, диплопия, атаксия, головокружение, головная боль, возможны когнитивные нарушения.

Системные: желудочно-кишечные симптомы, гипонатриемия, сыпь.

Потенциально опасные для жизни побочные эффекты . Системные: синдром Стивенса–Джонсона, реакция гиперчувствительности, сердечная аритмия, гипонатриемия, агранулоцитоз, апластическая анемия, панцитопения, тромбоцитопения.

Лабораторный мониторинг . Исходные значения клинического анализа крови, ионизированного Na, печеночных трансаминаз. Возможность скрининга на аллель HLA-B 1502 , что наиболее часто встречается у пациентов азиатского происхождения из-за повышенного риска развития синдрома Стивенса–Джонсона. Контроль Na в течение 1–2 мес и периодически после этого. Контроль клинического анализа крови через 3 и 6 мес после начала лечения. Мониторинг витамина D (25-гидроксикальциферола).

Терапевтическая концентрация препарата в крови: окскарбазепин — 3–36 мг/л [48].

Форма выпуска . Таблетки 150 мг № 7, 10, 14, 20, 21, 30, 35 или 50. Таблетки 600 мг № 7, 10, 14, 20, 21, 30, 35 или 50. Суспензия для приема внутрь: 60 мг/мл.

МНН и действующее вещество: перампанел.

Торговое название: Файкомпа^♠ .

Фармакологическое действие. Противоэпилептическое средство. Селективный неконкурентный антагонист ионотропных глутаматных AMPA рецепторов на постсинаптических нейронах [5, 15]. Глутамат-главный возбуждающий нейромедиатор ЦНС, который при взаимодействии со своими ионотропными рецепторами влияет непосредственно на возбудимость нейронов, активируя собственный ионный канал рецептора и позволяя ионам входить и выходить из нейрона.

Фармакокинетика (линейная) . Быстро и полностью всасывается после приема внутрь. Степень связывания с белками плазмы — около 95%. Метаболизм осуществляется путем первичного окисления (изофермент CYP 3A) и последующего глюкуронирования [44]. T_1/2 — 105 ч, что позволяет принимать препарат 1 раз в сутки. Выведение препарата осуществляется в 70% с калом и 30% — с мочой.

Тип приступа/эпилепсии. В составе дополнительной терапии парциальных приступов, сопровождающихся или не сопровождающихся вторичной генерализацией у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет и старше; для дополнительного лечения парциальных приступов с вторично-генерализованными приступами или без них в возрасте от 4 до 11 лет с эпилепсией.

В качестве дополнительной терапии первично-генерализованных тонико-клонических приступов у детей с 7 до 11 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией; для дополнительного лечения первично-генерализованных тонико-клонических приступов у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией.

Способ применения и дозы. Препарат назначается 1 раз в сутки, перед сном. Увеличение дозы проводится пошагово: 2 мг/нед, при печеночной недостаточности 2 мг в 2 нед. Максимальная доза — 12 мг/сут.

Детям 4 года — 11 лет (масса тела 30 кг и более) при лечении фокальных приступов: начальная доза 2 мг/сут. Доза может быть увеличена с шагом 2 мг (1 раз в неделю или 1раз в 2 недели). Поддерживающая доза от 4 до 8 мг/сут. Возможно повышение дозы до 12 мг/сут с шагом 2 мг.

Взрослые и подростки в возрасте 12 лет и старше: начальная доза — 2 мг/сут. Доза может быть увеличена с шагом 2 мг (1 раз в неделю либо 1 раз в 2 недели). Поддерживающая доза — от 4 до 8 мг/сут. Возможно повышение дозы до 12 мг/сут с шагом 2 мг.

Дети 7–11 лет (масса тела 30 кг и более) при лечении первично-генерализованных приступов: начальная доза — 2 мг/сут. Доза может быть увеличена с шагом 2 мг (1 раз в неделю либо 1 раз в 2 недели). Средняя поддерживающая доза — 4–8 мг/сут. При отсутствии эффекта доза может быть повышена до 12 мг/сут с шагом 2 мг.

Взрослые и подростки в возрасте 12 лет и старше при лечении первично-генерализованных приступов: начальная доза — 2 мг/сут. Доза может быть увеличена с шагом 2 мг (1 раз в неделю либо 1 раз в 2 недели). Поддерживающая доза — 8 мг/сут в 1 прием перед сном. Максимальная суточная доза — 12 мг/сут.

Лекарственное взаимодействие. Общий клиренс перампанела повышается и, соответственно, снижается его концентрация в плазме крови, при одновременном приеме с индукторами метаболизма ферментов печени (СYP3A): карбамазепином в 3 раза и фенитоином или окскарбазепином в 2 раза.

Побочные эффекты . Неврологические: сонливость, усталость, раздражительность, атаксия, головокружение, нарушение походки, головная боль, диплопия, брадилалия.

Системные: желудочно-кишечные симптомы (тошнота, боли в животе), увеличение веса.

Потенциально опасные для жизни побочные эффекты . Невро­логические: психоз, суицидальные мысли.

Системные: реакция гиперчувствительности, аллергические реакции.

Терапевтическая концентрация препарата в крови: 0,1–1 мг/л [48]. При концентрации препарата выше 0,6 мг/л повышается не только его эффективность, но и возрастает токсичность.

Форма выпуска. Таблетки 2, 4, 6, 8, 10 и 12 мг.

МНН и действующее вещество: прегабалин.

Торговое название: Лирика^♠ .

Фармакологическое действие. Противоэпилептическое средство. Липофильный аналог ГАМК, модифицированный для увеличения диффузии через гематоэнцефалический барьер. Связывается с дополнительной á-2-дельта-субъединицей пресинаптических потенциалзависимых кальциевых каналов в ЦНС [5, 15].

Фармакокинетика. Не связывается с белками плазмы крови. Препарат не метаболизируется в организме и выводится почками в неизмененном виде [18]. У пациентов с почечной недостаточностью проводится соответствующая коррекция дозы. Препарат не вызывает лекарственного взаимодействия с АЭП.

Тип приступа/эпилепсии . Применяется в качестве дополнительной терапии парциальных приступов, сопровождающихся или не сопровождающихся вторичной генерализацией. Может усугубить первичные генерализованные судороги, в частности миоклонус. Применяется при диабетической нейропатии, постгерпетической невралгии; фибромиалгии и нейропатической боли, связанной с поражением спинного мозга; генерализованном тревожном расстройстве. Пациентам с нарушенной функцией почек необходима коррекция дозы.

Способ применения и дозы. Разрешен с 17 лет. Начальная доза — 150 мг, через неделю можно увеличить до 300 мг/кг в сутки, а еще через неделю — до максимальной дозы 600 мг/сут.

В клинических исследованиях в детском возрасте для пациентов с массой тела 30 кг и более начальная доза составляет 2,5 мг/кг в сутки, увеличиваясь до 10 мг/кг в сутки (максимум 600 мг); для пациентов с массой тела от 11 кг до менее 30 кг начальная доза составляет 3,5 мг/кг в сутки с увеличением дозы до 14 мг/кг в сутки.

Лекарственное взаимодействие. Прегабалин не вступает в клинически значимые фармакокинетические лекарственные взаимодействия.

Побочные эффекты . Неврологические: сонливость, нарушение внимания, раздражительность, агрессивность, тремор, атаксия, головокружение. В случаях резкой отмены препарата возможно усиление судорожных приступов.

Системные: периферические отеки головы, лица и шеи, симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, увеличение массы тела, ксеростомия.

Потенциально опасные для жизни побочные эффекты . Системные: реакция гиперчувствительности, атриовентрикулярная блокада, дисфункция миокарда, ангионевротический отек, рабдомиолиз, гипогликемия, нейтропения.

Терапевтическая концентрация препарата в крови : 2–6 мг/л [48].

Форма выпуска . Капсулы 75, 150, 300 мг.

МНН и действующее вещество: руфинамид.

Торговое название: Иновелон^♠ .

Фармакологическое действие: противоэпилептическое средство, производное карбоксамида. Модулирует активность натриевых каналов, пролонгируя их неактивное состояние [5, 15].

Фармакокинетика. Максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 6 ч. Однократный прием пищи повышает биодоступность руфинамида приблизительно на 34%, а С_max — на 56%. Связывание с белками крови in vitro составляет 34%, их них на 80% связывается с альбуминами. Метаболизируется путем гидролиза карбоксиламидной группы до фармакологически неактивного кислотного производного CGP 47292. Изоферменты цитохрома Р450 участвуют в метаболизме руфинамида в незначительной степени. Нельзя исключить формирование конъюгатов с глютатионом. Т_1/2 — 6–10 ч. Биодоступность руфинамида дозозависима: по мере увеличения дозы она снижается [45]. У детей с 1 года до 12 лет клиренс препарата ниже, чем у взрослых пациентов.

Тип приступа/эпилепсии. Показан в составе дополнительной терапии при лечении эпилептических приступов, ассоциированных с синдромом Леннокса–Гасто у детей старше 1 года.

Способ применения и дозы. Для приема внутрь 2 раза в сутки (утром и вечером) в равных дозах во время еды, запивая водой. Если пациенту трудно глотать, таблетки можно измельчить и принять, добавив измельченную таблетку в половину стакана воды. Также можно разделить таблетку на две равные части по линии риски. Отмена препарата должна выполняться постепенно — на 25% каждые 3 суток.

Дети 1–4 года: начальная доза — 10 мг/кг, разделенная на 2 приема примерно через каждые 12 ч в сутки. Дозу можно увеличить каждые 3-и сутки на 10 мг/кг в сутки до целевой дозы 45 мг/кг в сутки. Максимальная суточная доза — 45 мг/кг в сутки.

Пациенты, принимающие одновременно вальпроевую кислоту: начальная доза — 10 мг/кг, разделенная на 2 приема примерно через каждые 12 ч. Дозу можно увеличить каждые 3-и сутки на 10 мг/кг в сутки до целевой дозы 30 мг/кг в сутки. Максимальная суточная доза — 30 мг/кг в сутки.

Пациенты с 4 лет с массой тела менее 30 кг: начальная доза — 200 мг/сут, разделенная на 2 приема. Повышение дозы при неэффективности начальной проводится на 200 мг/сут каждые 3 сут. Максимальная доза — 1000 мг/сут. В случае комбинации с вальпроевой кислотой начальная доза — 200 мг/сут, максимальная — 600 мг/сут.

Пациенты с 4 лет с массой тела более 30 кг: начальная доза — 400 мг/сут, повышение дозы проводят через день на 400 мг/сут. Максимальная суточная доза представлена в таблице ниже. У пациентов данной категории, принимающих препараты вальпроевой кислоты, начальная доза руфинамида составляет 400 мг/сут, повышение дозы возможно через сутки на 400 мг/сут, достижение предельно максимальной дозы в зависимости от массы тела представлено в таблице 2-10.

Лекарственное взаимодействие. Совместное применение руфинамида с ферментиндуцирующими ПЭП не сопровождается клинически значимым влиянием на концентрацию руфинамида. У пациентов, получающих Руфинамид и начавших прием вальпроевой кислоты, может существенно повыситься концентрация руфинамида в плазме крови в особенности у пациентов с низкой массой тела (<30 кг). Поэтому следует рассмотреть возможность уменьшения дозы препарата в особенности у пациентов с массой тела менее 30 кг, которые начинали прием вальпроевой кислоты. Вальпроат может замедлять клиренс руфинамида [57].

Руфинамид не оказывает значимого влияния на равновесные концентрации карбамазепина, ламотриджина, фенобарбитала, топирамата, фенитоина или вальпроевой кислоты.

Побочные эффекты . Неврологические: сонливость, усталость, головокружение/атаксия, головная боль.

Системные: симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта.

Потенциально опасные для жизни побочные эффекты. Невроло­гические: эпилептический статус.

Системные: реакция гиперчувствительности включая синдром Стивенса–Джонсона, укорочение интервала Q–T , поэтому противопоказан пациентам с семейным синдромом короткого интервала Q–T .

Терапевтическая концентрация препарата в крови: 4–31 мг/л [48].

Форма выпуска. Таблетки 100, 200, 400 мг № 60.

МНН: стирипентол^℘ .

Торговое название: диакомит^℘ .

Фармакологическое действие. Механизмы действия заключаются в ингибировании обратного захвата ГАМК в синапсах и ГАМК-трансаминазы; ингибировании лактатдегидрогеназы, которое активирует АТФ-зависимые калиевые каналы; блокаде глутаматных NMDA-рецепторов, потенциалзависимых натриевых и кальциевых каналов [22, 26].

Фармакокинетика. Стирипентол^℘ быстро всасывается; в значительной степени связывается с белками плазмы крови. Кинетика элиминации нелинейная. Плазменный клиренс заметно снижается при высоких дозах и после повторного приема, возможно, из-за насыщения или ингибирования нескольких изоферментов Р450, ответственных за метаболизм стирипентола^℘ [22]. Стирипентол^℘ обладает разно­образными фармакокинетическими и фармакодинамическими взаимодействиями с одновременно принимаемыми лекарственными средствами. Является мощным ингибитором изоформ цитохрома Cyp 3A4, 1A2 и 2C19.

Тип приступа. Дополнительная терапия рефрактерных генерализованных тонико-клонических судорог в сочетании с клобазамом и вальпроатами у детей с тяжелой миоклонической эпилепсией младенчества — синдроме Драве при отсутствии эффекта от клобазама и вальпроатов. Отсутствуют данные об эффективности препарата в монотерапии эпилепсии и эпилептических синдромов.

Способ применения и дозы. Начальная доза — 10–20 мг/кг в сутки на 2–3 приема. Увеличение дозы в течение 2–4 нед. Целевая доза — 50 мг/кг в сутки в 2–3 приема.

Лекарственное взаимодействие. Повышает уровни карбамазепина, фенобарбитала и фенитоина, а также увеличивает концентрацию клобазама и норклобазама (активного метаболита клобазама). Фенитоин и фенобарбитал снижают уровень стирипентола^℘ . Клобазам повышает уровень стирипентола^℘ . Повышает концентрацию антидепрессантов, ингибиторов протонной помпы.

Побочные эффекты . Неврологические: сонливость, возбуждение, раздражительность, дизартрия, гипотония, дистония, тремор, атаксия, бессонница.

Системные: желудочно-кишечные симптомы, анорексия, снижение веса.

Потенциально опасные для жизни побочные эффекты . Невроло-гические: суицидальные мысли.

Системные: апластическая анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Лабораторный мониторинг. Контроль биохимических показателей печени и почек каждые12 мес.

Терапевтическая концентрация препарата в крови : 4–22 мг/л [48].

Форма выпуска . Капсулы 250, 500 мг. Порошок для приготовления пероральной суспензии 250 мг/пакет, 500 мг/пакет.

МНН и действующее вещество: сультиам^℘ .

Торговое название: осполот^℘ .

Фармакологическое действие. Антиэпилептическое средство, производное сульфонамидов. Механизм действия окончательно не выяснен. Считается, что сультиам^℘ ингибирует карбоангидразу (изоэнзим II), которая отвечает за регуляцию кислотно-щелочного равновесия [26].

Фармакокинетика. При пероральном приеме быстро и почти полностью всасывается. Биодоступность — около 90%. Проникает через гистогематические барьеры; уровень в спинномозговой жидкости равен таковому в плазме. Проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко. Связывается с белками плазмы почти на 60%, T_1/2 — 2–9 ч. Выводится преимущественно с мочой. Около 60% выводится в неизменном виде.

Тип приступа. Фокальные приступы и роландическая эпилепсия, электрический эпилептический статус в период медленноволнового сна, синдром Ландау–Клеффнера, синдром псевдо-Леннокса–Гасто.

Способ применения и дозы . Внутрь. Разрешен после 3 лет. Начальная доза — 3 мг/кг в сутки. Каждые 4–7 дней суточную дозу увеличивают на 5 мг/кг. Целевая доза — 5–10 мг/кг в сутки на 2–3 приема. Запивается большим количеством воды во время еды или вне еды.

Взрослые: начальная доза — 100–250 мг/сут. Каждые 7 сут повышают дозу на 100 мг/сут. Целевая доза — 200–600 мг/сут.

Лекарственное взаимодействие. Повышение уровня фенитоина и ламотриджина (необходим контроль в начале терапии). Карбамазепин, перампанел, фенобарбитал (ФБ) снижают уровень сультиама^℘ . В свою очередь, сультиам^℘ понижает концентрацию клобазама в крови.

Побочные эффекты . Неврологические: парестезии, атаксия, головокружение, головная боль.

Системные: гипервентиляция, метаболический ацидоз, анорексия, потеря веса, сыпь.

Потенциально опасные для жизни побочные эффекты. Синдром Стивенса–Джонсона, нарушение функции почек, метаболический ацидоз, нефролитиаз.

Лабораторный мониторинг. Исходные показатели функции печени и почек.

Терапевтическая концентрация препарата в крови: 2–10 мг/л [48].

Форма выпуска . Таблетки 50 мг или 200 мг.

МНН и действующее вещество: топирамат.

Торговое название: Топамакс^♠ .

Фармакологическое действие. Топирамат действует на несколько звеньев патогенеза патологического возбуждения нейронов. Основные механизмы включают: блокаду потенциалзависимых натриевых каналов, повышение активности ГАМК в отношении некоторых подтипов ГАМК-рецепторов, препятствие активации каинатного подтипа глутаматных рецепторов и кальциевых каналов L-типа. Угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы. Фармакологическое действие топирамата, возможно, обусловлено эффектами фосфорилирования каналов, а не прямой модуляцией потенциалзависимых каналов [5, 15].

Фармакокинетика. Быстро всасывается при приеме внутрь, биодоступность составляет 81%, минимально связывается с белками и выводится из организма с мочой в неизмененном виде [29]. Характеризуется линейной фармакокинетикой.

Тип приступа. В качестве средства монотерапии у взрослых и детей старше 3 лет с эпилепсией (в том числе с впервые диагностированной эпилепсией). В составе комплексной терапии у взрослых и детей старше 3 лет с парциальными или генерализованными тонико-клоническими припадками, а также для лечения приступов при синдроме Леннокса–Гасто.

Способ применения и дозы . Разрешен пациентам старше 3 лет.

Монотерапия. Начальная доза — 0,5–1 мг/кг перед сном в первую неделю. Затем дозу повышают с интервалом в 1–2 нед на 0,5–1 мг/кг в cутки в 2 приема, вне зависимости от приема пищи. Рекомендуемый диапазон доз — 100–400 мг/сут. Детям с недавно диагностированными парциальными припадками можно назначать до 500 мг/сут.

Комбинированная терапия. Суточная доза — 5–9 мг/кг в 2 приема. Подбор дозы начинают с 25 мг/сут на ночь в течение недели (или менее, из расчета 1–3 мг/кг в сутки). Затем с интервалом в 1–2 нед дозу можно увеличить на 1–3 мг/кг в сутки в 2 приема до достижения оптимального терапевтического эффекта. Суточная доза до 30 мг/кг обычно хорошо переносится.

Лекарственное взаимодействие. Топирамат является мягким индуктором и ингибитором ферментов системы цитохрома Р450. Доза метаболизируемого препарата может увеличиваться при сочетании с препаратами, индуцирующими ферменты. Фенитоин, карбамазепин при комбинированном применении снижают уровень топирамата в плазме. Топирамат уменьшает уровень фенитоина в плазме. Во время лечения топираматом следует избегать применения препаратов, предрасполагающих к нефролитиазу, поскольку они могут увеличить риск образования камней в почках.

Побочные эффекты . Неврологические: сонливость, усталость, когнитивные нарушения и нарушения внимания, беспокойство, депрессия, изменения настроения, парестезии, атаксия, головокружение.

Системные: метаболический ацидоз, анорексия, потеря веса, гипогидроз.

Потенциально опасные для жизни побочные эффекты. Неврологические: острая близорукость с вторичной закрытоугольной глаукомой, диплопия.

Системные: метаболический ацидоз, нефролитиаз, маловодие, гипертермия.

Лабораторный мониторинг. Контроль клинического анализа крови, показателей функций печени и почек после достижения максимальной лечебной дозы или через 3–6 мес после начала лечения. В качестве альтернативы может быть реализован регулярный мониторинг.

Терапевтическая концентрация препарата в крови: 2–10 мг/л [48].

Форма выпуска. Таблетки 25, 50, 100 и 200 мг.

МНН: фелбамат^℘ .

Торговое название: фелбатол^℘ .

Фармакологическое действие. Блокирует потенциалзависимые натриевые и кальциевые каналы, снижает глутаматергическую передачу посредством модуляции NMDA-рецепторов и потенцирует нейротрансмиссию ГАМК [5, 15].

Фармакокинетика. После приема внутрь хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. В плазме крови C_max достигается через 1–6 ч. Связывание с белками плазмы составляет 22–25%. Частично метаболизируется в печени путем гидроксилирования и конъюгации с образованием неактивных метаболитов. Выводится главным образом с мочой в виде метаболитов и в неизмененном виде (40–50%).

Тип приступа/эпилепсии . Фелбамат^℘ показан при резистентной эпилепсии, в качестве монотерапии или дополнительной терапии парциальных припадков у взрослых и в качестве дополнительной терапии синдрома Леннокса–Гасто у детей.

Способ применения и дозы. Разрешен с 2 лет.

2 года — 14 лет: начальная доза — 15 мг/кг в сутки в 3–4 приема, затем дозу увеличивают на 15 мг/кг в сутки еженедельно до оптимального терапевтического эффекта: 15–45 мг/кг в сутки. Максимальная терапевтическая доза — 45 мг/кг. Рекомендуется прекратить прием препарата с целью минимизации рисков, если максимальная дозировка неэффективна.

Возраст >14 лет: начальная доза — 1200 мг/сут в 3–4 приема. Увеличение дозы на 600–1200 мг/сут каждые 7 сут. Целевая доза — 3600 мг/сут.

Лекарственное взаимодействие. Фелбамат^℘ увеличивает концентрацию фенитоина, вальпроата, фенобарбитала и метаболита карбамазепина — карбамазепин-1011-эпоксида. Концентрация фелбамата^℘ снижается фенитоином и фенобарбиталом и увеличивается карбамазепином.

Побочные эффекты . Неврологические: раздражительность, атаксия, головокружение, головная боль, бессонница.

Системные: желудочно-кишечные симптомы, анорексия, потеря веса.

Потенциально опасные для жизни побочные эффекты. Системные: гепатотоксичность, апластическая анемия.

Лабораторный мониторинг. Рекомендуются контроль анализа крови, количества ретикулоцитов и исследование функции печени в начале терапии и каждые 2 нед для анализов крови и каждые 4 нед для контроля печеночных трансаминаз.

Терапевтическая концентрация препарата в крови: 30–60 мг/л [48].

Форма выпуска. Таблетки 400, 600 мг. Суспензия: флаконы 600 мг/5 мл.

МНН: фенитоин.

Торговое название: Дифенин^♠ .

Фармакологическое действие. Используется с 1938 г. Основным механизмом действия является блокада потенциалзависимых натриевых каналов и пролонгирование их инактивированного состояния. Это уменьшает повторное возбуждение нейронов во время пресинаптической стимуляции. Препарат также проявляет антиаритмическое действие, возможно обусловленное нормализацией вхождения ионов натрия и кальция в клетки сердечных волокон Пуркинье; угнетает аномальный автоматизм и продолжительность потенциала действия в системе Гиса–Пуркинье за счет сокращения времени реполяризации, сокращает эффективный рефрактерный период [5, 15].

Фармакокинетика. На фармакокинетические свойства фенитоина влияют связывание с белками в плазме крови (до 90% и более — с альбумином), нелинейная фармакокинетика, в результате чего небольшое повышение дозы может существенно увеличить концентрацию препарата в крови, то есть затрудняет получение результата «доза–эффект». Фенитоин метаболизируется в печени под влиянием цитохрома Р450 и является индуктором микросомальных ферментов. Считается, что арен-эпоксид, который является промежуточным продуктом деградации фенитоина, отвечает за токсический эффект препарата. Фармакологически активной является только несвязанная (свободная) часть. Процент связывания с белками зависит от концентрации альбумина, приема сопутствующих лекарств и наличия/отсутствия почечной недостаточности.

Тип приступа. Генерализованные тонико-клонические, парциальные с вторичной генерализацией и без таковой; препарат первой линии выбора для купирования эпилептического статуса (в РФ парентеральная форма не зарегистрирована). Оказывает антиаритмическое действие.

Способ применения и дозы. Начальная доза — 5 мг/кг в сутки в 2 приема, поддерживающая доза — 4–8 мг/кг в сутки. Максимальная суточная доза — 300 мг.

Лекарственное взаимодействие. Вальпроевая кислота, варфарин, трициклические антидепрессанты могут конкурировать за места связывания и вытеснять фенитоин, увеличивая его концентрацию в плазме и риск токсичности. Гипоальбуминемия, заболевания печени и почечная недостаточность могут повышать уровень несвязанного фенитоина. Ряд препаратов: ко-тримоксазол, изониазид, хлорамфеникол (Левомицетин^♠ ) — способны угнетать метаболизм фенитоина.

Побочные эффекты. Неврологические: сонливость, спутанность сознания, нистагм, дизартрия, атаксия, головокружение.

Системные: желудочно-кишечные симптомы, снижение плотности костной ткани, гирсутизм, сыпь, гипертрофия десен.

Потенциально опасные для жизни побочные эффекты. Неврологические: суицидальные мысли, периферическая невропатия.

Системные: синдром Стивенса–Джонсона, системная красная волчанка, гепатотоксичность, агранулоцитоз, апластическая анемия, лимфаденопатия, лимфома.

Лабораторный мониторинг. Рекомендована оценка функции печени и почек; контроль скрининговых анализов каждые 12 мес. В качестве альтернативы можно отложить рутинный мониторинг. Контроль уровня фолиевой кислоты и витамина D (25-гидроксивитамина D).

Терапевтическая концентрация препарата в крови: 10–20 мг/л [48].

Форма выпуска. Таблетки 100 мг.

МНН: фенобарбитал.

Торговое название: Фенобарбитал^♠ .

Фармакологическое действие. Введен в клиническую практику в 1912 г. У детей в лечении эпилепсии активно используется с 50-х гг. прошлого столетия. На фоне появления новых поколений АЭП ФБ продолжает использоваться в лечении эпилепсии у детей с раннего возраста (неонатального). Многочисленные исследования не выявили разительного отличия эффективности ФБ и препаратов нового поколения, хотя по развитию нежелательных эффектов, особенно поведенческих и когнитивных нарушений, ФБ занимает лидирующие позиции [42].

ФБ взаимодействует с барбитуратным участком ГАМК_А -бензо­диазепин-барбитуратного рецепторного комплекса и повышает чувствительность ГАМК-рецепторов к медиатору (ГАМК), в результате повышается длительность периода раскрытия нейрональных каналов для входящих токов ионов хлора и увеличивается поступление ионов хлора в клетку. Увеличение содержания ионов хлора внутри нейрона влечет за собой гиперполяризацию клеточной мембраны и понижение возбудимости. В результате усиливается тормозное влияние ГАМК и угнетение межнейронной передачи в различных отделах ЦНС.

Тип приступа. Показан при парциальных и генерализованных тонико-клонических припадках. Применяется парентерально в качестве первой линии для лечения неонатальных судорог [19] и эпилептического статуса (ЭС) — в РФ парентеральная форма не зарегистрирована. Кроме противоэпилептической активности, обладает нейропротективным действием за счет уменьшения церебрального метаболизма, потребления кислорода, снижения подавления энергетического дисбаланса при острых критических состояниях мозга. Оказывает седативное и снотворное действие.

Фармакокинетика. Полностью всасывается после приема внутрь. Около 75% препарата метаболизируется CYP2C9, с незначительным вкладом CYP2C19 и CYP2E1 в печени, а остальная часть выводится почками в неизмененном виде [46]. ФБ является индуктором микросомальных ферментов печени. ФБ имеет длительный период полувыведения: в среднем 110 ч у новорожденных и 69 ч у детей в возрасте от 1 года до 5 лет, что создает предпосылки для кумуляции препарата в организме. Полная абсорбция препарата при пероральном приеме наблюдается у взрослых и происходит в течение 0,5–4 ч, у новорожденных детей полной абсорбции препарата не наблюдается. ФБ легко проникает в спинномозговую жидкость. Увеличение проходимости через ГЭБ происходит при ацидозе, обусловленном течением судорожных приступов. Связывание ФБ с белками плазмы крови у новорожденных детей ниже, чем у более взрослых пациентов (40–60%).

Тип приступа. Генерализованные тонико-клонические, парциальные приступы, эпилептический статус (в РФ парентеральная форма не зарегистрирована).

Способ применения и дозы . Детям назначают по 5–8 мг/кг в сутки, новорожденным — 3–20/40 мг/кг в сутки. Стартовая доза введения и поддерживающая доза ФБ у новорожденных детей при терапии неонатальных судорог представлены на рис. 2-1.

Переход на поддерживающую дозу (3–5 мг/кг) рекомендуется проводить через 12–24 ч после введения стартовой дозы. Такие факторы, как гестационный и постнатальный возраст, масса тела, генетическая особенность ферментативной системы печени (и прежде всего цитохрома Р450), асфиксия, проведение лечебных мероприятий (оперативного вмешательства, ЭКСМО, гипотермии), могут оказывать влияние на изменение концентрации препарата в плазме крови, и в этой связи появляется необходимость в коррекции поддерживающей дозы ФБ [36].

Высокие дозы ФБ применяют только в условиях отделения реанимации или палаты интенсивной терапии ввиду риска угнетения дыхания!

Лекарственное взаимодействие. ФБ может увеличивать клиренс других противоэпилептических препаратов включая ламотриджин, это суксимид, фелбамат^℘ , топирамат, зонисамид, тиагабин и руфинамид. ФБ усиливает метаболизм варфарина.

Побочные эффекты. Неврологические: сонливость, вялость, нарушение внимания, когнитивных способностей, депрессия, изменения настроения, изменения в поведении, гиперактивность, нистагм, дизартрия, атаксия.

Системные: симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, снижение плотности костной ткани, сыпь.

Редкие случаи контрактуры соединительной ткани, контрактуры Дюпюитрена.

Потенциально опасные для жизни побочные эффекты. Системные: синдром Стивенса–Джонсона, реакция гиперчувствительности, угнетение дыхания, апноэ (быстрая внутривенная инфузия), гепатотоксичность, агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Лабораторный мониторинг. Следует контролировать уровни лекарств, клинический анализ крови, печеночные трансаминазы. CBC и LFT. Мониторинг уровня витамина D (25-гидроксивитамина D).

Терапевтическая концентрация препарата в крови: 12–30 мг/л [48].

Форма выпуска. Таблетки 5 мг.

МНН и действующее вещество: этосуксимид.

Торговое название: Суксилеп^♠ , петнидан^℘ , заронтин^℘ .

Фармакологическое действие . Блокирует кальциевые каналы Т-типа нейронов таламуса, которые участвуют в регуляции таламокортикальных взаимодействий, уменьшая импульсное возбуждение таламокортикальных нейронов [5, 15].

Фармакокинетика. Линейная. После приема внутрь этосуксимид всасывается практически полностью. Незначительно связывается с белками плазмы крови. Подвергается выраженному окислительному метаболизму в печени с образованием нескольких неактивных метаболитов. T_1/2 — 35 ч. Фармакологически неактивные метаболиты выводятся почками, частично в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой. В неизмененном виде почками выводится 10–20%.

Тип приступа. Абсансы, миоклонико-астатические, юношеские миоклонические припадки.

Способ применения и дозы. Капсулы разрешены с 6 лет; сироп — с 2 лет (в РФ не зарегистрирован).

Дети от 2 до 12 лет: начальная доза — 5–10 мг/кг в сутки с постепенным повышением на 5 мг/кг каждые 7 сут. Целевая доза — 20–40 мг/кг в сутки (максимальная доза — 60 мг/кг в сутки или 2000 мг/сут), разделенная на 2–3 приема во время еды или после приема еды.

Дети >12 лет: начальная доза — 250 мг/сут. Постепенное повышение дозы на 250 мг/сут каждые 7 сут. Целевая доза — 750–1500 мг/сут на 2–3 приема.

Лекарственное взаимодействие. Вальпроат повышает уровень этосуксимида, а ФБ и карбамазепин снижают концентрацию Суксилепа^♠ .

Побочные эффекты. Выделяют дозозависимые нежелательные эффекты: дискинезии (появляются в течение 12 ч после начала терапии), сильная головная боль, атаксия, летаргия, психические нарушения (депрессия, сонливость, усталость, тревога), диспептические нарушения.

Побочные эффекты, не связанные с дозой препарата. Неврологические: сонливость, головная боль.

Системные: икота, желудочно-кишечные симптомы, анорексия, потеря веса.

Потенциально опасные для жизни побочные эффекты. Системные: синдром Стивенса–Джонсона, системная красная волчанка, тромбоцитопения, агранулоцитоз, апластическая анемия, панцитопения.

Лабораторный мониторинг. Клинический анализ крови с контролем через 2 мес, а затем по мере необходимости.

Терапевтическая концентрация препарата в крови: 39–99 мг/л [48].

Форма выпуска. Капсулы 250 мг № 100. Сироп: флакон 100 мл (50 мг/5 мл). (Последняя форма в РФ не зарегистрирована.)