Акне и розацеа. Клинические проявления, диагностика и лечение

При комедональном акне рекомендуется использование лечебной дерматокосметики (очищение, уход), разработанной для проблемной кожи, склонной к акне (не обладающей акнегенным и комедогенным действием, с себурегулирующим, кератолитическим и противовоспалительным действием). В ряде случаев при комедональном акне удается контролировать процесс только с помощью лечебной дерматокосметики.

Наиболее эффективно применение адапалена, азелаиновой кислоты. Бензоила пероксид применяется в качестве препарата третьей линии в лечении комедонального акне. В табл. 1-6 представлены методы терапии в зависимости от клинической ситуации.

Не рекомендуется использовать следующие методы: наружные антибиотики, системные антибиотики, антиандрогенные препараты, ультрафиолетовое облучение.

Ключевую роль в топической терапии легкой и среднетяжелой степени тяжести папуло-пустулезного акне играют ретиноиды. Рекомендуется использовать фиксированные комбинации или чередование препаратов с различным механизмом действия (например, адапален, азелаиновая кислота и бензоила пероксид). Топические антибиотики в виде монотерапии назначать не рекомендуется. При неэффективности топической терапии папуло-пустулезного акне рассматривается вопрос о назначении системных антибиотиков (в комбинации с топической терапией) или системного ретиноида.

Всем пациентам необходимо назначение специализированной дерматокосметики. При применении ретиноидов (топических или системных), антибиотиков (АБ) тетрациклинового ряда дерматокосметические средства должны обеспечивать фотозащиту (табл. 1-7).

Ретиноиды являются основой топической терапии акне, так как обладают комедонолитическим, противовоспалительным действием и предупреждают появление микрокомедонов. В настоящее время в мире существует несколько лекарственных препаратов, содержащих ретиноиды: третиноин (0,025–0,1% в виде крема, геля или геля с микросферами), адапален (0,1%, 0,3% крем, гель и 0,1% лосьон и тазаротен^℘ (0,05%, 0,1% крем, гель и пена). В РФ доступен адапален. Каждый ретиноид связывается с определенным набором рецепторов к ретиноевой кислоте: третиноин — с α-, β- и γ-рецепторами, тазаротен^℘ и адапален обладают селективным действием и связываются с β- и γ-рецепторами, что обусловливает некоторое отличие в активности, переносимости и эффективности. Терапевтический эффект адапалена развивается после 4–8 нед лечения, стойкое улучшение — после 3-месячного курса лечения. При необходимости курс может быть увеличен. В некоторых случаях из-за кратковременного раздражения кожи может быть сокращено число аппликаций (например, через день) или лечение приостановлено до исчезновения признаков раздражения.

Данные препараты усиливают эффективность любой сопутствующей местной терапии и позволяют поддерживать состояние ремиссии после прекращения системной терапии. Ретиноиды — идеальное средство для лечения невоспалительной формы акне, а в сочетании с другими средствами — для лечения всех клинических форм. Существуют два средства для местного применения, содержащие ретиноиды в сочетании с другими компонентами: 0,1% адапален/2,5% бензоила пероксид, разрешен к применению у пациентов ≥9 лет, и препарат, содержащий фиксированную комбинацию 1% клиндамицина фосфата/0,025% третиноина в форме геля, разрешенный к применению у пациентов ≥12 лет.

Использование ретиноидов может быть ограничено в связи с побочными эффектами, включающими сухость, шелушение, покраснение и раздражение кожи, которые можно уменьшить применением специализированной дерматокосметики, в редких случаях менее частым применением препарата. Некоторые лекарственные формы, содержащие третиноин (преимущественно воспроизведенные лекарственные формы), разрушаются под действием света, поэтому должны применяться перед сном. При одновременном применении с бензоила пероксидом возможны окисление и инактивация третиноина. Рекомендовано нанесение двух данных лекарственных средств в разное время.

Бензоила пероксид — антибактериальное средство, действующее бактерицидно по отношению к С. acnes , что обусловлено высвобождением активных форм кислорода, которое обладает умеренной комедонолитической активностью. Не отмечено случаев резистентности к данному препарату, а применение бензоила пероксида в дополнение к антибактериальной терапии повышает эффективность последней и может снизить риск развития антибиотикорезистентности. Общее время контакта с кожей и форма выпуска могут влиять на эффективность. Применение бензоила пероксида в виде геля на водной основе в концентрации 5% показано пациентам с жирным типом кожи, в более низкой концентрации (2,5%), а также применение с последующим смыванием с кожи может лучше переноситься пациентами с повышенной чувствительностью кожи. Терапевтический эффект бензоила пероксида развивается после 4 нед лечения, стойкое улучшение — после 3 мес лечения. Бензоила пероксид применяется в терапии папуло-пустулезного акне в комбинации с адапаленом или системными антибактериальными препаратами.

Одним из самых эффективных композитных препаратов является фиксированная комбинация адапалена (0,1%) и бензоила пероксида (2,5%) в виде геля. Препарат адапален (0,1%) + бензоила пероксид (2,5%) гель применяется 1 раз в сутки (на ночь) длительностью 3–6 мес и более. Фиксированная комбинация адапален + бензоила пероксид эффективна при акне, вызванном антибиотикорезистентными штаммами C. аcnes .

В ряде случаев может быть рекомендована комбинация адапалена и бензоила пероксида в виде отдельных препаратов для применения в режиме утро/вечер (на ночь адапален, утром бензоила пероксид).

Топические антибиотики для лечения акне накапливаются в фолликулах и, как предполагается, оказывают лечебный эффект за счет противовоспалительного и антибактериального действия. Данные препараты наиболее целесообразно использовать с бензоила пероксидом, что повышает эффективность и снижает риск появления антибиотикорезистентных штаммов. При лечении акне не рекомендуется топическое применение антибиотиков в качестве монотерапии ввиду возможного развития антибиотикорезистентности. В настоящее время 1% растворЗеркалин^® — 1% раствор клиндамицина или гель клиндамицинаКлиндовит^® является предпочтительным местным антибиотиком. Препараты эритромицина для местного применения по эффективности хуже клиндамицина из-за резистентности колонизирующих кожу штаммов стафилококков и С. аcnes .

Рекомендована комбинация адапален (0,1%) + клиндамицин (1%) гель, 1 раз в сутки (на ночь). Курс лечения от 2 до 4 нед. В дальнейшем рекомендуется переходить на наружную терапию топическими ретиноидами (адапален).

20% азелаиновая кислота обладает умеренным комедонолитическим, антибактериальным и противовоспалительным действием. Терапевтический эффект развивается через 4 нед лечения, для достижения лучших результатов рекомендуется продолжить применение препарата в течение нескольких месяцев. Азелаиновая кислота назначается в качестве препарата второй линии в лечении папуло-пустулезного акне легкой и средней тяжести. Возможно применение в комбинации с другими методами терапии (адапален, АБ), а также у беременных. В лечении папуло-пустулезного акне тяжелой степени тяжести/узловатом акне средней степени тяжести азелаиновая кислота применяется в комбинации с адапаленом и системными антибактериальными препаратами в качестве второй линии терапии.

Моно- и биполярные радиочастотные микроиглы могут применяться в терапии акне легкой и средней степени тяжести при отсутствии в зоне воздействия воспалительных элементов сыпи. Поскольку большая часть сальных желез располагается на глубине 1 мм, оптимальная глубина воздействия должна составлять 0,8–1,5 мм, что позволяет сократить расширенные поры и продукцию кожного сала, кроме того, термическое воздействие сокращает размножение патогенных микроорганизмов. Рекомендованное количество процедур — 2–3 сеанса в месяц. Терапевтический эффект отмечается после второй процедуры. Устройства, использующие радиоволну, оказывают необратимое разрушающее действие на сальную железу, но, действуя аналогично ФДТ или деструктивным лазерам, радиочастотные аппараты противопоказаны при активном воспалительном процессе. Терапия радиочастотными микроиглами проводится на фоне лекарственной терапии (например, фиксированная комбинация адапален + бензоила пероксид).

При тяжелом папуло-пустулезном акне и узловатом акне следует рассматривать вопрос о назначении системного ретиноида (табл. 1.8). В случаях ограничения по возрасту (до 12 лет) назначаются системный антибиотик (миноциклин, доксициклин) и топическая терапия монопрепаратами (адапален, бензоила пероксид, азелаиновая кислота) или фиксированная комбинация (например, адапален + бензоила пероксид, клиндамицин + третиноин).

Системная антибактериальная терапия долгое время оставалась основой лечения акне, показана при среднетяжелом и тяжелом течении с наличием воспалительных элементов. Имеются доказательства эффективности тетрациклина, доксициклина, миноциклина, триметоприма/сульфаметоксазола, триметоприма, эритромицина, азитромицина, амоксициллина и цефалексина. Препаратами выбора являются доксициклин и миноциклин. Макролиды, как и пенициллины, являются альтернативными терапевтическими средствами, в случаях когда применение терапии первой линии невозможно. Продолжительность системной антибактериальной терапии должна быть ограничена инструкцией по применению препарата при акне, длительные курсы не рекомендуются. Несмотря на то что необходимо ограничить применение системных антибиотиков, есть пациенты, у которых применение альтернативной терапии является неприемлемым, а также которым может требоваться более продолжительная системная антибиотикотерапия, несмотря на применение местных средств. В данных случаях необходимы регулярное наблюдение и оценка необходимости в продолжении антибиотикотерапии с целью сокращения длительности приема до минимально возможной. Монотерапия пероральными антибиотиками строго не рекомендуется.

Стратегии по снижению риска антибиотикорезистентности :

В настоящее время при рассмотрении вопроса о системной терапии приоритет отдается изотретиноину. Препарат разрешен к применению с 12-летнего возраста. Применение изотретиноина оказалось успешным у большинства пациентов с тяжелыми формами акне и сопровождалось уменьшением продукции кожного сала, количества воспалительных элементов, уменьшением рубцовых изменений. Изотретиноин также продемонстрировал свою эффективность при лечении акне средней степени тяжести, в случаях рефрактерности к другой терапии или быстрого рецидивирования после отмены системной антибиотикотерапии (табл. 1-9).

Изотретиноин является высоколипофильным соединением и лучше всасывается при приеме с пищей. Следует инструктировать пациентов о необходимости приема изотретиноина во время еды. При этом изотретиноин в форме Lidose ^[1] имеет в составе дополнительные липидные компоненты, которые снижают зависимость усвоения изотретиноина от пищи, а также повышают усвоение изотретиноина, что приводит к достижению эквивалентных плазменных дозировок действующего вещества при приеме более низкой дозы препарата (8 мг и 16 мг изотретиноина Lidose эквивалентны 10 и 20 мг изотретиноина в обычной форме выпуска). В своей практике мы рекомендуем прием изотретиноина в один прием вечером. Необходимо предупреждать пациентов об ограничении приема поливитаминов, биологически активных добавок, содержащих витамин А, также следует ограничить употребление в пищу жирной рыбы и икры во избежание развития симптомов передозировки витамина А.

Схемы применения изотре тиноина

Препарат обладает прямым тератогенным действием, о чем необходимо информировать пациентов и указывать в форме информированного согласия.

Обоснование продолжительности срока отказа от беременности после окончания лечения системными ретиноидами: для выведения 99% изотретиноина из организма необходимо время, равное 7 периодам его полураспада, поэтому наступление беременности возможно не ранее чем через 1 мес после окончания курса.

Побочные эффекты изотретиноина могут отмечаться со стороны кожного покрова и слизистых оболочек, скелетно-мышечной системы, органа зрения, как правило, не требуют отмены препарата. Методы терапии побочных эффектов системного изотретиноина представлены в табл. 1-10.

У 10–15% пациентов после курса системного ретиноида может отмечаться рецидив. Поэтому вопросы профилактики рецидивов являются актуальными. Так, имеются данные, что у пациентов, получавших изотретиноин в дозе около 1,0 мг/кг в сутки частота рецидивов и необходимость в повторном применении изотретиноина были ниже, чем среди пациентов, получавших изотретиноин в дозе 0,5 мг/кг в сутки. Аналогично этому, частота рецидивов была ниже у пациентов, получивших совокупную курсовую дозу >120 мг/кг, чем у пациентов, получивших за курс лечения <120 мг/кг. Длительность терапии также играет важную роль, по опыту это не менее 6 мес, в большинстве случаев длительность составляет 8–12 мес. Поэтому возможно начало терапии изотретиноином в дозе 0,5 мг/кг в сутки, однако с последующим (через 1 мес) повышением дозы до полной терапевтической 1 мг/кг в сутки, при условии хорошей переносимости, при этом целевая курсовая доза должна варьировать от 120 до 150 мг/кг. Также после курса изотретиноина целесообразно проведение поддерживающей терапии: адапален, азелаиновая кислота, адапален + бензоила пероксид до 1 года.

Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) содержат эстрогеновый и прогестиновый компоненты. Целесообразность применения КОК рассматривается совместно с гинекологом. Уменьшение выраженности акне на фоне приема КОК требует времени, поэтому курс составляет около 6 мес (табл. 1-11).

Спиронолактон — антагонист рецепторов к альдостерону, обладающий выраженной антиандрогенной активностью, которая обусловлена угнетением синтеза тестостерона и конкурентным угнетением связывания тестостерона и дигидротестостерона с андрогеновыми рецепторами кожи. Спиронолактон также может угнетать активность 5-α-редуктазы и повышать уровень глобулина, связывающего половые гормоны. Данный препарат не одобрен Управлением по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США к применению в качестве антиандрогенного средства для лечения акне. Однако на практике в ряде клинических случаев, преимущественно у женщин, возможно назначение данного препарата. Во многих случаях рекомендуется одновременное применение КОК с целью регуляции менструального цикла и предотвращения наступления беременности. В целом спиронолактон хорошо переносится, а возникающие при его применении побочные эффекты являются дозозависимыми. Однако у лиц мужского пола спиронолактон в большом проценте случаев вызывает гинекомастию.

После всех видов лечения целесообразно назначение поддерживающей терапии. Доказана эффективность длительного (до 1 года) применения фиксированной комбинации адапален + бензоила пероксид, в том числе по интермиттирующей схеме: через день или 2 раза в неделю, или адапалена по такой же схеме. Терапия пациентов вне зависимости от степени тяжести проводится на фоне применения специализированной лечебной дерматокосметики.

Имеются данные об эффективности различных лазеров, в том числе импульсных лазеров на красителях, лазера, спаренного с кристаллом титанил-фосфата калия, фракционного и нефракционного инфракрасных лазеров, фракционного CO₂ -лазера, эрбиевого лазера. Имеются единичные данные по использованию фракционной биполярной RF-терапии, широкополосной импульсной светотерапии и фотодинамической терапии. Параметры воздействия описываются в главе 2.

Из всех методов лазеро- и светотерапии наибольшее количество доказательств имеется о применении ФДТ в лечении папуло-пустулезного акне. При ФДТ на пораженные участки кожи сначала наносят фотосенсибилизирующий агент, например аминолевулиновую кислоту (на период от 15 мин до 3 ч), хлорин Е6 (экспозиция составляет 30 мин). Далее фотосенсибилизирующий агент абсорбируется в сально-волосяной фолликул, где преимущественно накапливается в себоцитах. После этого фотосенсибилизирующий агент активируют с помощью лазера или другого источника света, в результате чего генерируются активные формы кислорода, которые оказывают повреждающее действие на сальные железы и бактерицидное действие по отношению к С. acnes . Данный метод лечения является перспективным и многообещающим.

Лечение пациентов с очень тяжелым акне представляет достаточно сложную клиническую задачу. Препаратом выбора является изотретиноин, который обычно назначается в начальной дозе 0,5 мг/кг в сутки на протяжении 1 мес (в сочетании или без пероральных глюкокортикостероидов), затем доза повышается до 0,8–1,0 мг/кг в сутки (табл. 1-12). Антибиотики, если и назначаются, только в качестве стартовой терапии (лучше в комбинации с системным кортикостероидом), в дальнейшем осуществляется переход на системный изотретиноин. При крупных узлах и конглобатах проводят дренирование и внутриочаговое введение ГКС.

Схемы применения изотретиноина при очень тяжелом акне

Поддерживающая терапия после основного курса лечения показана всем пациентам с тяжелым и очень тяжелым акне. Поддерживающая терапия при акне представляет собой использование соответствующих лекарственных препаратов в интермиттирующем режиме, позволяющем контролировать появление невоспалительного и воспалительного акне. После окончания основного курса лечения и достижения клинического эффекта показана поддерживающая терапия сроком до 12 мес: адапален, азелаиновая кислота, если требуется антимикробная терапия, оптимально применять комбинацию адапалена и бензоила пероксида.

Примечание. АБ — антибиотик, ГКС — глюкокортикостероид.

В основе лечения акне с помощью различных источников света лежит несколько эффектов светового излучения — фотохимический, фототермический, противовоспалительный. Фотохимический эффект основан на поглощении излучения ультрафиолетом-А (УФ-А) и определенных длин волн видимого спектра: 415 нм (синий), 630 нм (красный), 532 нм (зеленый), 585 нм, 595 нм (желтый) эндогенными порфиринами С. acne . Очень высокой интенсивности пик поглощения светового излучения эндогенными порфиринами возникает в синей области видимого спектра света (415+20/–15 нм) — полоса Соре. Второй основной пик поглощения соответствует красному спектру (630 и 660 нм). Протопорфирины, к которым относятся копропорфирин III и протопорфирин IX, являются азотсодержащими пигментами и продуцируются на стадии роста бактерий. При воздействии светового излучения возникает реакция фотовозбуждения порфиринов бактерий, способствующая образованию большого количества синглетного кислорода и свободных радикалов внутри микроорганизма, которые вызывают разрушение ядра, клеточной мембраны, клеточный апоптоз. Однако для получения выраженного бактерицидного эффекта необходима энергия 320 Дж/см² in vitro , при этом концентрация эндогенных порфиринов не всегда достаточна. Для повышения количества светочувствительного протопорфирина IX на кожу наносится фотосенсибилизатор (аминолевулиновая кислота, метиламинолевулиновая кислота, хлорин) и проводится последующее облучение кожи источником постоянного света, лазером или источником импульсного света — фотодинамическая терапия. Учитывая выраженный бактерицидный эффект фотодинамической терапии и отсутствие серьезных осложнений, она является хорошей альтернативой местному и пероральному применению антибактериальных средств в лечении акне.

Спектр синего света (400–430 нм) вызывает самую сильную активизацию порфирина, но, к сожалению, не может использоваться для лечения акне, так как глубина его проникновения в фолликул ограничена до 0,25 мм. Поэтому требуется использовать более длинные волны. Видимый световой диапазон (532, 585, 595 нм) также ограничен по глубине проникновения в кожу (табл.1-13). Находится в спектре максимального поглощения по оксигемоглобину и меланину, в связи с чем не обладает оптической и термической селективностью. Имеет высокую степень рассеяния энергии. Таким образом, полная фотокоагуляция глубоких воспалительных элементов невозможна, а увеличение плотности энергии приводит к высокой термической нагрузке на ткани.

Фототермический эффект основан на термокоагуляции сальной железы, что приводит к снижению фолликулярной обструкции, нормализации процессов кератинизации, уменьшению себопродукции, улучшению оттока себума. Для эффективной термокоагуляции более всего подходит излучение средней инфракрасной области спектра (целевой хромофор — водосодержащие структуры), проникающее на глубину более 600 мк, где расположены сальные железы. Используются лазеры с длиной волны 1320, 1450 и 1540 нм. Возможно использование диодного лазера (810 нм), действие которого также основывается на фототермическом эффекте.

Примечание. УФ-А — ультрафиолет-А, СВФ — сально-волосяной фолликул.

Излучение Nd:YAG-лазера 1064 нм поглощается всем объемом тканей, так как имеется несколько поглощающих тканей-мишеней с близкими показателями коэффициента поглощения (гомогенный фототермолиз). Процедуры проводятся 2 раза в неделю. Плотность энергии на пределе индивидуальной переносимости пациента: чем больший размер имеет воспалительный элемент, тем большая энергия потребуется для его прогрева и стерилизации. Длинноимпульсный Nd:YAG-лазер (1064 нм) имеет существенную разницу в уровнях поглощения света по меланину и гемоглобину, что формирует высокую степень оптической селективности. Излучение глубоко проникает в кожу (до 4 мм) и слабо рассеивается. Однако длительная экспозиция высокоэнергетического излучения в длинноимпульсных технологиях с повышенными дозами энергии способствует риску возникновения тяжелых повреждений желез, боли и некроза кожи на всю ее толщину, что может приводить к формированию рубцов.

IPL-устройства излучают в диапазоне 500–1200 нм и не обладают избирательностью действия. Общая термическая нагрузка на окружающие ткани превалирует над коагуляцией конкретных воспалительных элементов. В случае акне средней и тяжелой степени IPL может спровоцировать усиление активности сальных желез и вызвать ухудшение (табл. 1-14).

Новые направления в применении лазерных технологий основаны на следующих эффектах: фотомеханическом — использование микросекундных лазеров (с длиной импульса 10^–6 с и энергией до 40 Дж/см² ), фотоакустическом — лазеры с Q-Switch режимом (импульсы наносекундного диапазона 10^–9 с, до 250 Дж/см² ), фотохимическом — ФДТ (миллисекунды, 10^–3 с, до 1000 Дж/см² ) и биостимуляции с использованием низкоинтенсивного лазерного излучения (импульс в среднем 1 с, мощность 1–10 мВт).

Фототерапия проводится при легкой степени акне, при среднетяжелой форме в ряде случаев в комбинации с топической терапией. Практические рекомендации включают: ограничение применения топических препаратов на 2–3 сут после сеанса лазерной терапии; не выполнять лазерное воздействие на участках с признаками контактного дерматита — риски нежелательных реакций резко возрастают; не выполнять лазерные процедуры за 2 нед до инсоляции. Возможность комбинации лазерной терапии с низкими дозами системного изотретиноина находится на стадии изучения, в широкой практике не применяется в связи с недостаточным исследованием безопасности (гиперпигментация, ожоги, рубцы).

Пациентам при акне любой степени тяжести обязательно рекомендуются бережное очищение и увлажнение с использованием средств дерматокосметики, восстанавливающих барьерные свойства кожи, обладающих противовоспалительным действием и не содержащих раздражающих кожу компонентов (спирт, кератолитические средства в высоких концентрациях и др.), а также комедогенных веществ.

Использование дерматокосметических средств для базового ухода, которые обладают определенными благоприятными действиями на проблемную кожу (себорегулирующее и антикомедональное действие), способствуют лучшей переносимости топической и системной терапии, снижают степень выраженности побочных эффектов ретиноидов (местных и системных), а также являются важным фактором, улучшающим приверженность к терапии акне.

Использование дерматокосметики при акне направлено на восстановление барьерной функции кожи, увлажнение, бережный уход, мягкое очищение, фотозащиту. Специализированная антиакне-косметика должна отвечать всем современным требованиям: не способствовать формированию комедонов и воспалительных элементов, не раздражать кожу и быть гипоаллергенной.

К такой специализированной косметике относятся средства для очищения кожи, которые используются, как правило, 1–2 раза в день. Данные средства должны поддерживать физиологичный уровень pН, не повреждать кожный барьер.

Топические средства, как правило, обладают себорегулирующим, противовоспалительным и увлажняющим действием и используются 1 раз в день утром после умывания или через 30–40 мин после применения топического лекарственного препарата. Они должны обеспечивать интенсивное и длительное увлажнение в течение 24 ч, достоверно улучшать переносимость ретиноидов (как наружных, так и системных), обеспечивать надежную защиту от УФ-А- и УФ-В-излучения.

Бережный уход за кожей также должен сопровождать любую наружную и системную лекарственную терапию акне.

Несмотря на наличие эффективных препаратов для лечения акне, до конца недостаточно изучена их эффективность в отношении профилактики образования рубцовых деформаций постакне. При выборе метода терапии у пациентов со сформировавшимися рубцами и продолжающимся воспалительным процессом следует отдавать предпочтение тем методикам, которые способствуют купированию воспаления и одновременно позволяют воздействовать на рубцовые деформации. По данным литературы, из топической терапии такими эффектами обладают фиксированная комбинация БПО и адапалена, азелаиновая кислота, адапален. При среднетяжелой и тяжелой формах акне, а также у пациентов с рецидивами вне зависимости от предшествующей терапии целесообразно назначение системного ретиноида, при этом важно не только набрать курсовую дозу, но и длительность терапии.

В табл. 2-4 представлены все лекарственные препараты, которые могут быть полезны в коррекции рубцов постакне, хотя многие позиции обладают весьма низкой эффективностью и включены с точки зрения ознакомления со всем спектром методов.

В выборе того или иного метода коррекции уже сформировавшегося рубца постакне большое значение имеет наличие воспалительных элементов, одновременно с элементами постакне, что значительно уменьшает спектр возможных методов лечения. Основное лечение таких пациентов должно быть дополнено применением методик фототерапии, эффективных и в отношении воспалительных элементов акне (IPL, BBL, Nd:YAG-лазер, диодный лазер с длиной волны 1320 нм). В зависимости от вида рубца (атрофический, гипертрофический) также существует специфика не только параметров воздействия, но и самих аппаратных методов (табл. 2-5).

«Золотым стандартом» в коррекции рубцов постакне из лазерных методик является аблятивный СО₂ -лазер или эрбиев лазер. Более современными из аппаратных методов в настоящее время являются фототехнологии и RF-терапия. Аппаратные методы хорошо сочетаются как между собой, так и с инъекционными методами.

В коррекции атрофических рубцов используются фракционная игольчатая RF-терапия, лазерные фракционно-абляционные технологии (горячие режимы ER:YAG2940 нм, CO₂ -лазеры 10 600), лазерные фракционно-неабляционные технологии (1540, 1470, 1440, 1330 и 2940 нм — холодный режим), Nd:YAG 1064 нм, методы фототерапии — IPL и BBL.

Лечение гипертрофических рубцов, направленное на удаление избыточного внеклеточного матрикса, осуществляется преимущественно введением в ткани разнообразных ферментов и других лекарственных средств, а также иссечением элементов. Между тем в настоящее время внимание специалистов все чаще привлекают консервативные методы лечения рубцов, среди которых особое внимание привлекают фотодеструктивные, фотоангиотермолизирующие и дефиброзирующие методы. Для коррекции коллагеногенеза в рубцах в последние годы разработаны препараты, разрушающие избыточный коллаген и гликозаминогликаны. Физические методы доставки ферментных препаратов в ткани рубца (электро- и ультрафонофорез) не только улучшают проницаемость эпидермиса для них, но и сами обладают фибромодулирующим эффектом и потенцируют их действие, а лазерное излучение (ЛИ) способно вызывать деструкцию и разрушение сосудов рубцовой ткани.

Лазерная терапия

Для достижения оптимального результата лазерную систему подбирают с учетом соотношения целевых (мишень) и конкурирующих хромофоров, что напрямую зависит от длины волны ЛИ и локализации структур-мишеней (рис. 2-6). Длина волны лазера определяет вид поглощения: цветонезависимый или цветозависимый. Для инфракрасного спектра с длиной волны более 1200 нм (максимум около 2940 нм) целевым хромофором являются молекулы воды, в том числе входящие в состав биологических жидкостей. Данный вид лазера является цветонезависимым (диодный, СО₂ , Er:YAG, Nd:YAG), он наиболее эффективен при воздействии на ткани с оптической однородностью, т.е. содержащие большое количество воды. В диапазоне 1200–1700 нм находится максимум поглощения жировых структур. Спектр ЛИ около (6000–7000 нм) является оптимальным для воздействия на коллаген, так как в этом диапазоне резко возрастает коэффициент поглощения света данной мишенью.

К цветозависимым лазерам относятся диодный, Ar, Cu, рубиновый, александритовый, на красителях, Nd:YAG и др., целевыми хромофорами которых являются гемоглобин, меланин и другие пигменты. Максимум поглощения окси- и дезоксигемоглобина находится на 415 нм, 430 нм с некоторым спадом интенсивности поглощения на 540, 555 и 600–750 нм, последние длины волн преимущественно взаимодействуют с дезоксигемоглобином. Наибольшее поглощение квантов света меланином происходит в диапазоне 350–500 нм, но при этом излучение интенсивно поглощается и гемоглобином, поэтому эти длины волн не могут быть характеристическими для меланина. А при 450–500 и 600–1000 нм целевым хромофором как раз является меланин. Наличие характеристической длины волны для взаимодействия с этими хромофорами обеспечивает селективность лазера и значительно увеличивает коэффициент полезного действия ЛИ.

Избирательное фототермическое или фотоакустическое действие высокоэнергетических лазеров объясняется теорией селективного фототермолиза, согласно которой для адресного повреждения или разрушения целевого хромофора необходимо, чтобы коэффициент поглощения мишени и окружающей ткани максимально различался, а продолжительность импульса была меньше или равна времени термической релаксации. Селективные фотокоагуляция или фототермолиз основаны на избирательном поглощении хромофорами энергии лазера или широкополосного импульсного излучения определенной длины волны, что приводит к избирательному разрушению одного из компонентов биологической ткани (мишени) без нанесения ущерба окружающей ткани. Основными хромофорами при рубцах постакне, поглощающими свет, а затем преобразующими световую энергию в тепло, являются меланин, гемоглобин (преимущественно оксигемоглобин), коллаген и вода. Относительная светопроницаемость эпидермиса и дермы позволяет пучку света путем фототермолиза и фотокоагуляции разрушать соответствующий хромофор без повреждения окружающих тканей. Именно в этом и заключается явное преимущество селективной фототерапии. Помимо прямого воздействия на коллаген, улучшение состояния рубцов происходит в результате воздействия светотеплового излучения или лазера на васкуляризацию облучаемой зоны. Предполагается, что повышенный уровень коллагеназы (образующейся под действием гипоксии при коагуляции сети капилляров) приводит к лизису коллагена и разглаживанию поверхности рубца. В случаях с атрофическими рубцами, меняя параметры воздействия (прогрев), дополнительный механизм действия — это стимуляция трофических процессов.

Концептуальные положения клинического использования высокоэнергетического ЛИ отражены в теории селективного фототермолиза (Андерсон и Пэрриш, 1983):

При выборе методики применения высокоэнергетического лазера необходимо учитывать следующие правила (Цепколенко В.А., 2009):

В коррекции рубцов постакне используется четыре вида ВЛИ: без повреждения (неаблятивная методика), с повреждением целостности кожи (аблятивная методика) и фракционное воздействие (аблятивный и неаблятивный) (табл. 2-6).

Атрофические рубцы достаточно хорошо поддаются коррекции с помощью лазерной терапии. Гипертрофические, лучше всего лазерной коррекции, поддаются «свежие» рубцы (до одного года), с выраженным сосудистым компонентом — «красные», возвышающиеся над уровнем (плюс ткань). После дермабразии и других видов хирургической обработки лазерная шлифовка не дает выраженного клинического эффекта из-за уплотнения ткани за счет дополнительного развития фиброза. Лучшие результаты отмечаются у пациентов с I–III типом кожи.

При наличии воспалительных элементов лечение в первую очередь должно быть направлено на обеспечение долгосрочной ремиссии заболевания, в том числе с целью профилактики формирования новых рубцов. Традиционные методы терапии могут быть дополнены применением лазерных технологий (PDL, 1064 нм Nd:YAG-лазер,1320 нм Nd:YAG-лазер, 1450 нм диодный лазер), ФДТ, RF-терапии.

При отсутствии активного акне Всемирным альянсом по лечению акне одобрены лишь различные варианты шлифовок кожи, химические пилинги, содержащие α- и β-гидроксильные кислоты, использование филлеров, однако разнообразие современных аппаратных технологий позволяет успешно работать с различными формами атрофических рубцов постакне, учитывая также глубину поражения.

По-прежнему «золотым стандартом» в коррекции рубцов постакне из лазерных методик является аблятивный СО₂ -лазер. За счет стимуляции коллагенеза и ремоделирования кожи эффективность лазера нарастает в течение 18 мес после процедуры. Однако в связи с тем, что СО₂ -лазер генерирует энергию высокой плотности, обладает малой селективностью к воде, формирует дополнительные зоны термического повреждения тканей, риск развития побочных эффектов достаточно велик. Менее травматичным аблятивным методом за счет своей высокой тропности к молекулам воды является шлифовка эрбиевым лазером Er:YAG с длиной волны 2940 нм. Механизм воздействия строится на селективном фототермолизе и имеет наиболее высокий коэффициент поглощения водой. Поскольку излучение Er:YAG-лазера почти полностью поглощается водой в очень тонком поверхностном слое кожи, его можно использовать для точной и поверхностной абляции ткани. Максимальная температура нагрева окружающей кожи приблизительно 30 °С, т.е. остаточное тепловое повреждение минимально. Именно благодаря этой особенности эрбиевый лазер более широко по сравнению с другими источниками света (например, СО₂ -лазером) применяется для коррекции рубцов. Однако для достижения эффекта, сопоставимого с СО₂ -лазером, необходимо проведение нескольких процедур.

Лазерная аблятивная шлифовка показана при атрофических рубцах средней и тяжелой степени выраженности. Используется диодный с длиной волны 1450 нм или СО₂ -лазер с плотностью мощности 8–10 Дж/см². Данный вид воздействий позволяет улучшить вид рубца на 50–80%. Повторное воздействие возможно не ранее чем через год после точной оценки клинических улучшений. В связи с меньшим риском возникновения побочных эффектов наибольшее применение для коррекции атрофических рубцов (легкой и средней степени выраженности) нашли неаблятивные методики лазерной шлифовки с использованием диодных или неодимового лазера. Большая длина волны этих лазеров позволяет проникать ЛИ довольно глубоко, целевыми хромофорами являются водосодержащие структуры ткани. Курс лечения состоит из трех процедур, проводимых с интервалом в 1–2 мес. Результаты эффективности оцениваются через 6 мес после окончания курса. Лечение атрофических рубцов CO₂ -лазером и диодным может вызывать длительную эритему с последующей стойкой гиперпигментацией у людей с темными фототипами кожи.

Применение более современных неаблятивных лазеров сопровождается меньшим риском развития побочных явлений, меньшей травматизацией, в связи с чем почти не требует реабилитации. Механизм действия неаблятивных методик основан на термическом повреждении дермы при интактном эпидермисе, после чего запускается механизм неоколлагенеза с ремоделированием соединительнотканных структур. Однако по своей эффективности в коррекции рубцовых деформаций неаблятивные лазеры уступают аблятивным.

Эффект неодимового лазера Nd:YAG-лазера с длиной волны 1064 нм основан на гомогенном фототермолизе. Для данной длины волны главными поглощающими тканями-мишенями являются различные формы гемоглобина, менее интенсивно она поглощается водой (15%) и меланином (10%). Вследствие использования сверхдлинного импульса с ярко выраженным термическим компонентом в тканях возникает управляемый ожог, проявляющийся в виде частичной коагуляции микрососудистого русла, разрушения фибробластов и частичной прямой денатурации четвертичной структуры коллагена, что приводит к развитию асептического воспаления. В зоне асептического воспаления наблюдаются усиление активности фибробластов и изменение количества и пространственного расположения тучных клеток, активно выделяющих медиаторы воспаления. В результате происходит повышение синтеза про-α-коллагеновой матричной рибонуклеиновой кислоты. Вследствие разрешения асептического воспаления начинаются развитие молодого коллагена с оптимизированным пространственным расположением, наполнением и удлинением волокон, ранняя реваскуляризация тканей, активизация появления молодых фибробластов. Таким образом достигается дермопластический эффект. Процедура проводится 2 раза в неделю; курс — 10–12 процедур. Параметры воздействия: диаметр пятна — 8 мм, длительность импульса — 100–150 мс, энергия — 25–40 Дж/см² (по переносимости). При молодом рубце энергия 20 Дж/см² . Рекомендуемый перерыв — 1 мес, затем следует проводить шлифовку эрбиевым лазером (СО₂ -лазером).

При «свежих» гипертрофических рубцах с выраженным сосудистым компонентом («красные» рубцы) показано применение импульсных сосудистых лазеров: Nd:YAG/КТР (532 нм), PDL-импульсный лазер на красителях (575–595 нм). В дальнейшем проводится вапоризация рубцовой деформации. Такая методика значительно способствует получению более выраженного косметического эффекта.

Появление нового метода воздействия на кожу лазерным лучом — фракционного фототермолиза позволило сократить травматичность аблятивных методик, кроме того, появилась возможность увеличить глубину проникновения лазерного луча с минимальной травматизацией эпидермиса. Особенностью фракционных лазеров является то, что используемое излучение при воздействии на биологическую ткань поступает не сплошным потоком, а точечно, формируя таким образом рассеянные множественные микротермальные лечебные зоны диаметром 70–150 и 380–1600 микрон в глубину, вокруг которых сохраняется неповрежденная ткань. Данный эффект обусловлен матрицей микролинз, установленной на выходе светового луча, при этом в фокусных пятнах обеспечивается высокая плотность излучения (около 200 Дж/см² ). Благодаря тому, что общая поверхность повреждения составляет всего лишь 15–20%, эпидермо-дермальная реэпителизация происходит достаточно быстро с минимальным риском побочных эффектов.

Наиболее эффективной и в то же время щадящей при гипертрофических и атрофических рубцах является методика фракционного фототермолиза, при гипертрофических рубцах особенно высокий эффект отмечается в сочетании с предварительным (за 1 мес до процедуры) обкалыванием очагов фторурацилом и дюрантным кортикостероидным препаратом. Перед проведением облучения на обрабатываемый участок необходимо нанести водорастворимую контрастную краску для определения зоны обработки и плотности нанесения микротермальных лечебных зон. Поскольку глубина и ширина микротермальных лечебных зон зависит от заданной энергии импульса, необходимо выбирать энергию в диапазоне 6–10 мДж. Производят серию параллельных проходов в направлении перпендикулярно обрабатываемой поверхности. В зависимости от решаемой проблемы, количество проходов по одному и тому же участку варьирует от 6 до 12, при этом на одном и том же участке каждый последующий проход проводится перпендикулярно предыдущему (табл. 2-8 - 2-10).

Факторы, влияющие на качество репаративного ответа:

Лазерное лечение гипертрофических и келоидных рубцов может проводиться по следующим схемам. Используется методика комбинированной лазеротерапии, при которой сначала рубец обрабатывается импульсным сосудистым лазером на красителях (плотность энергии составляет 3–7 Дж/см²), 1–3 раза с интервалом 1,5–2 мес (возможно проведение большего количества сеансов облучения — до 5), в дальнейшем показана лазерная шлифовка (СО₂ -лазер или эрбиевый лазер). Параметры воздействия импульсным сосудистым лазером с длиной волны 585 нм следующие: длительность импульса — 450 с, плотность потока энергии при размере пятна 10 мм составляет 3–4 Дж/см², при меньшем размере светового пятна энергию увеличивают до 7 Дж/см². У пациентов с темной кожей плотность потока энергии необходимо снижать. При первой процедуре также плотность потока энергии должна быть несколько ниже, в дальнейшем ее увеличивают. В ряде случаев после применения сосудистого лазера очаги однократно обкалывают дюрантным кортикостероидным препаратом. Аблятивная обработка гипертрофических или келоидных рубцов проводится через 8–10 нед после применения сосудистых лазеров.

В ряде случаев в комбинации с другими методами предпочтительнее использовать фракционный неаблятивный лазер на эрбиевом стекле.

После лазерных воздействий при гипертрофических или келоидных рубцах рекомендована окклюзионная терапия, которая влияет на перестройку рубца:

Несмотря на высокие результаты после проведения лечения рубцов постакне методом фракционного фототермолиза, остается ряд нерешенных задач, таких как необходимость увеличения глубины проникновения луча без увеличения термической нагрузки на эпидермис.

Фототерапия широкополосным импульсным светом

При светотепловом воздействии происходит индуцирование неоколлагенеза в результате умеренного термического повреждения коллагена (нагрев волокон коллагена с разрывом дисульфидных мостиков и последующим восстановлением структуры волокон), а также влияния основных клеточных факторов (включая гистамин) на метаболизм коллагена. Светотепловая терапия (IPL-технология, BBL-технология), в которой применяется широкополосный импульсный свет с длиной волны от 400 до 1200 нм, показана при гипертрофических рубцах. Нагрев тканей и разрушение хромофоров при облучении световым потоком небольшой мощности (10 Дж на 1 см² ) происходят в результате применения двух эффектов распространения светового потока: эффекта поглощения излучения светового потока хромофорами (оксигемоглобином, водой) и преобразования световой энергии в тепловую и эффекта рассеивания света на оптически неоднородных структурах дермы. Рассеянный свет повышает температуру в обрабатываемой зоне в 4–5 раз больше, чем поглощенный свет. Эффективное использование рассеивания позволяет значительно снизить исходную мощность светового потока, что обеспечивает максимальную безопасность данной процедуры. Волны видимого спектра воздействуют на хромофоры в дерме и вызывают коагуляцию сосудов рубцовой ткани, что стимулирует активацию фермента коллагеназы (максимально активную при гипоксии), в результате чего происходит дефиброзирование рубца. Тогда как инфракрасные лучи сразу поглощаются межклеточной жидкостью. Легкое тепловое повреждение ведет к активации фибробластов и синтеза нового коллагена, что продолжается в течение нескольких месяцев. Поэтому IPL-технология может применяться для лечения именно атрофических рубцов. Процедуры проводятся 1 раз в 7–10 дней. Курс состоит из 5–10 процедур.

RF-микроигольчатая терапия

Появление технологий фракционных радиочастотных микроигл позволило решить проблему воздействия на глубокие слои кожи, не оказывая значительного воздействия на эпидермис. Главным действующим агентом любого радиочастотного устройства является высокочастотный переменный ток. В зависимости от частоты радиоволны, напряжения и формы действие на ткани может выражаться в разных процессах, начиная от пролиферации клеток и заканчивая коагуляционным некрозом. Действие радиочастотной волны на биологические ткани достигается путем выделения тепла при протекании тока через биологические структуры. В основе данного процесса лежит принцип диатермии. Изменения в тканях напрямую зависят от степени их нагрева. При прохождении высокочастотной радиоволны через биологические ткани количество выделяемого тепла варьирует не только в зависимости от параметров волны (частоты колебаний, плотности и частоты тока), но и от электрической проводимости самих тканей (рис. 2-7). Таким образом, существует возможность путем подбора плотности тока и частоты колебаний добиться преимущественного выделения тепла в целевых биологических тканях, т.е. обеспечить селективный электротермолиз.

Весь спектр существующих в настоящее время методик воздействия на биологические ткани посредством высокочастотного переменного тока можно разделить на неинвазивные (уровень проникновения энергии ограничен толерантностью эпидермиса) без нарушения целостности кожи (термолифтинг моно-, би- и триполярными электродами) и малоинвазивные. К последним относится радиочастотная микроигольчатая терапия, механизм действия которой основан на тепловом эффекте, локальной фракционной коагуляции и возникающем асептическом воспалении в месте дозированной микротравмы, при этом происходит нагрев эпидермиса и дермы на заданной глубине с механическим микропроколом. В свою очередь, механорадиочастотное воздействие индуцирует репаративные процессы в дерме (рис. 2-8).

Прототипом RF-микроигольчатой терапии является методика терапии акне инсулиновыми иглами Kobayashi. Данный метод был основан на принципе селективного электротермолиза: инсулиновая игла вводится в сальную железу, после чего подается радиочастотный импульс. Таким образом, происходит избирательное повреждение сальной железы. Однако недостатком данного метода является слишком длительная продолжительность процедуры, что особенно актуально при локализации высыпаний на всей поверхности кожи лица или распространение на другие анатомические зоны.

В современных системах, использующих радиочастотные микроиглы, данный недостаток исправлен оснащением сменными одноразовыми насадками с закрепленными на ней иглами, как правило, в количестве 25–36 шт. (в зависимости от производителя и модели их количество варьирует). На некоторых устройствах поверхность каждой иглы изолирована, кроме участка 0,2 мм на конце иглы, через который проходит радиочастотный импульс. Таким образом, термическое воздействие оказывает только участок на конце иглы, что снижает риск появления поствоспалительной гиперпигментации и позволяет применять данные устройства при всех фототипах кожи. Кроме того, эпидермальный барьер восстанавливается быстрее.

Примечание. RF — радиочастотное излучение, IPL — импульсный широкополосной свет, BBL — широкополосной свет (усовершенствованная методика IPL)

Устройства, использующие радиочастотные микроиглы, могут быть монополярными, биполярными и минимально аблятивными поверхностными. Монополярные радиочастотные микроиглы могут воздействовать глубже, чем биполярные. Минимально аблятивные поверхностные RF применяются для сглаживания тона кожи и коррекции пигментных очагов.

В коррекции атрофических рубцов постакне могут быть использованы все типы радиочастотных микроигл, однако наибольшее применение получил метод фракционных биполярных радиочастотных микроигл. Данная методика при атрофических рубцах превосходит результаты неаблятивного фракционного фототермолиза, что обусловлено в том числе и глубиной проникновения (важный фактор при рубцовых поражениях) (рис. 2-9).

Установки, использующие RF-микроиглы, оказывают термическое повреждение на заданные слои кожи путем быстрой механической пенетрации. Глубина воздействия может варьироваться от 0,5 до 3 мм. Мощность радиочастотного воздействия колеблется от 0 до 2,4 Дж. Продолжительность энергетического импульса занимает 0,04–0,1 с. Таким образом, основная зона термического воздействия наблюдается на уровне дермы при неповрежденном эпидермисе. Метод отличают низкая болезненность и быстрая реабилитация, а также отсутствие кровотечений и побочных эффектов (табл. 2-11).

Электрофорез

Электрофорез с гиалуронидазой применяется только на гипертрофические и келоидные рубцы в ранние сроки их формирования. Проводится 2 курса (интервал 2–4 мес) по 10 процедур ежедневно или через день. Применение гиалуронидазы направлено на разрушение внеклеточного матрикса, точнее его полисахаридной составляющей. Оказывая «разрыхляющий» эффект, она способствует проникновению других лекарственных веществ. Поскольку еще одним важным компонентом внеклеточного матрикса является коллаген, применение коллагеназы, особенно при более поздних сроках формирования рубца, также является патогенетически обоснованным. Проводится электрофорез с коллагеназой по аналогичной схеме. Возможно сочетание данного метода с электрофорезом преднизолона или дексаметазона, так как кортикостероиды снижают активность фибробластов, блокируют ферменты, участвующие в синтезе коллагена, а также уменьшают проницаемость стенки сосудов, что приводит к торможению роста рубцовой ткани.

Ультразвуковая терапия

Этот вид терапии в составе терапевтического комплекса (в виде монотерапии эффективность низкая) может использоваться при атрофических и гипертрофических рубцах. В основе данного метода — применение ультразвуковых колебаний частотой выше 16 кГц. На биологическую ткань ультразвук оказывает дефиброзирующее, противовоспалительное действие, приводит к ускорению местного кровообращения. Доказано, что образующиеся новые коллагеновые и эластиновые волокна под действием ультразвука обладают большей эластичностью.

При использовании малой мощности (от 0,4 до 0,8 Вт) ультразвук оказывает стимулирующее действие на трофические процессы в тканях. Такая стимуляция показана при терапии атрофических рубцов постакне. Курс составляет 14–20 процедур с интервалом 4 мес.

С увеличением мощности увеличивается выделение тепла, повышается дефиброзирующее действие ультразвука, необходимое для коррекции гипертрофических рубцов. Дефиброзирующее, размягчающее действие рубцов достигается в диапазоне 0,8–2 Вт/см² . Рекомендован режим постоянной генерации ультразвуковой волны на одну зону 3–5 мин курсом 10–15 процедур через день.

Букки-терапия

Букки-терапия является одним из самых эффективных методов в отношении келоидных и гипертрофических рубцов, может использоваться в виде монотерапии или в составе терапевтического комплекса. Букки-лучи относятся к ультрамягким рентгеновским лучам с длиной волны (144–219 пм или 0,144–0,219 нм). До подкожной жировой клетчатки проникает только 12% излучения, остальное поглощается поверхностными слоями кожи. Букки-лучи оказывают цитостатическое, цитолитическое и фибринолитическое действие. Процедуры проводят, как правило, 1 раз в 3–4 нед на протяжении нескольких месяцев (зависит от динамики клинической картины).

Механовакуумная технология

Механовакуумное воздействие осуществляется моторизованными роликами, которые прорабатывают ткань, попадающую в процедурную камеру благодаря движущимся с разной скоростью и в разных направлениях роликам и вакуумной аспирации. Вакуум опосредованно дополняет механическое воздействие роллеров. Механизм действия: улучшение микроциркуляции, повышение содержания коллагена, рост количества фибробластов и реорганизация папилляров дермы коллагеновых волокон; дефиброзирующее действие, осуществляемое благодаря улучшению трофических процессов и механическому воздействию на фиброзные ткани.

Режим механовакуумной технологии зависит от зрелости рубца. При свежих (до 6 мес) гипертрофических рубцах воздействие лучше проводить вокруг и по краю рубца для снятия контрактуры и повышенного натяжения. При старых гипертрофических рубцах можно обрабатывать непосредственно рубцовую поверхность. Предусмотрены специальные фазы работы, во время которых происходит усиленное разминание и дефиброзирование рубцовых тканей (фазы механизации и мобилизации). Обработка рубца должна проводиться как вдоль него — манипула продвигается прямо по рубцу, так и поперек — манипула накатывается на рубец. Если рубец существует более 6 мес, интенсивность воздействия усиливают, продолжительность процедуры доводят до 20 мин. Процедуры назначаются ежедневно или через день. Такая терапия приводит к активной гиперемии в области рубца, что свидетельствует об усилении микроциркуляции в зоне воздействия. Это существенно улучшает обменные процессы, активизирует разволокнение грубой рубцовой ткани, что в результате уменьшает высоту рубца.

Микротоковая терапия

Микротоковая терапия — технология, основанная на использовании слабого импульсного электрического тока в диапазоне от 10 до 600 мкА с частотой от 0,1 до 300 Гц. Ток небольшой величины способен проникать в патологический очаг, восстанавливая поляризацию клеточной мембраны и правильное соотношение потенциалов покоя и действия. Таким образом нормализуется работа клеток. Восстанавливая активность тканей на клеточном уровне, микротоковая терапия воздействует на все слои, вовлеченные в патологические процессы, в результате чего восстанавливается мембранный потенциал, нормализуется клеточный метаболизм, стимулируется активность фибробластов, снижается повышенная активность меланоцитов и ускоряется деградация меланина, происходит стимуляция клеточных гуморальных звеньев иммунитета. На тканевом уровне мы получаем улучшение микроциркуляции, нормализацию сосудистого и мышечного тонуса. В аппаратах последнего поколения есть программы, в которых автоматически устанавливаются сила тока, частота и форма волны, что позволяет улучшать репарацию тканей на разной глубине. Процедуры проводятся ежедневно или через день. Количество процедур зависит от состояния тканей (в среднем 5–8 процедур).

Для коррекции более поверхностных «свежих» рубцов (атрофические, гипертрофические) рекомендовано применять срединно-поверхностные и срединные пилинги с 70% гликолевой кислотой, 30% салициловой, 20–35% TCA или 40–70% пировиноградной кислотой. Количество процедур и интервал между ними регламентируются инструкцией к препарату и определяются с учетом динамики клинической картины.

Большое распространение благодаря высокой эффективности получила техника точечного применения глубокого TCA-пилинга (используется CROSS-техника), особенно в коррекции V- и U-образных атрофических рубцов. Рекомендуется проведение 4 процедур пилинга с 2-недельным интервалом.

Возможна комбинация пилинга с лекарственной терапией. Так, после титрования дозы системного изотретиноина (<0,3 мг/кг в сутки, как правило, это >6 мес приема препарата) даже при наличии единичных папуло-пустулезных элементов и выраженных рубцах возможно проведение срединно-поверхностного пилинга.

Противопоказаниями для проведения пилинга являются прием фотосенсибилизирующих препаратов, лазерная или лучевая терапия (в местах воздействия) за 6 мес и менее. Также необходимо информировать пациента (например, демонстрация фотодокументации) о том, как он будет выглядеть после пилинга.

Инъекционные методы в коррекции рубцов постакне можно разделить на 4 группы: введение лекарственных препаратов в ткань рубца, мезотерапия различными препаратами, введение филлеров и PRP-терапия (другие клеточные технологии пока не имеют доказательной базы).

При гипертрофических и келоидных рубцах внутриочаговое введение в ткань кортикостероида, 5-фторурацила или их комбинации, а также блеомицина является очень эффективным методом. Механизм действия кортикостероида заключается в гипоксии тканей, уменьшении пролиферации фибробластов и уровня провоспалительных цитокинов, что приводит к снижению синтеза коллагена и гликозаминогликанов.

При введении в ткань рубца кортикостероида необходимо соблюдать следующие правила:

5-Фторурацил — антиметаболит группы структурных аналогов пиримидина, оказывает цитостатическое действие и показан в виде внутрирубцовых инъекций при келоидных рубцах. Инъекции проводят 1 раз в неделю в течение 12 нед, количество препарата 0,5–2,0 мл в концентрации 50 мг/мл. Практика показывает, что данный препарат лучше использовать с дюрантным кортикостероидом в соотношении 1:1. Обкалывание этим составом осуществляется по описанной выше методике 1 раз в 3–4 нед, количество введений определяется динамикой клинической картины и, как правило, составляет 3–5.

Блеомицин подавляет синтез нуклеиновых кислот (преимущественно дезоксирибонуклеиновой кислоты) и белка. Инъекции блеомицина в рубец вызывают гибель кератиноцитов и формирование смешанного воспалительного инфильтрата. Показан данный препарат при келоидных и гипертрофических рубцах.

Методики введения препарата:

Метод мезотерапии применяется преимущественно при атрофических рубцах постакне. Используются витаминные, улучшающие микроциркуляцию и трофику тканей биологически активные препараты, гиалуроновая кислота. Наилучшие результаты мезотерапия дает в комбинации с аппаратными методами.

Наиболее эффективной методикой коррекции атрофических рубцов постакне является PRP-терапия (Platelet Rich Plasma), в основе которой лежит применение препаратов аутологичной плазмы с тромбоцитами, полученной из цельной крови пациента. Группа препаратов для терапии аутологичной плазмой с тромбоцитами остается качественно неоднородной, так как существуют различные способы их получения, имеющие не только общие ключевые технологические моменты (взятие крови, использование антикоагулянта, центрифугирование крови, активация тромбоцитов), но и специфические для каждого типа препарата PRP особенности самой технологии.

Различия в способах взятия крови, режимах центрифугирования, методах активации тромбоцитов, соотношении факторов активации, дополнительных компонентах в составе получаемого препарата и результирующей концентрации тромбоцитов имеют решающее значение, определяя свойства конечного продукта и механизмы его действия.

Использовать для лечебных целей можно только изделия медицинского назначения (пробирки и специальные наборы), зарегистрированные в Российской Федерации для проведения процедур. Использование медицинских изделий (пробирок), зарегистрированных для диагностических манипуляций с кровью (IVD), незаконно и чревато высоким риском побочных реакций при их низкой эффективности.

Согласно современной международной классификации, существуют 4 основных класса препаратов для терапии PRP, которые отличаются по способу приготовления, составу и области практического применения:

Препараты чистой обогащенной тромбоцитами плазмы крови и обогащенной лейкоцитами и тромбоцитами плазмы крови в неактивированном состоянии являются суспензиями, которые представляют собой тромбоцитарный или тромбоцитарно-лейкоцитарный (в зависимости от способа получения) концентрат соответственно в небольшом объеме плазмы крови человека. Рассматривая применение препаратов обогащенной лейкоцитами и тромбоцитами плазмы крови, важно отдавать предпочтение технологиям, обеспечивающим высокоселективное устранение из конечного продукта провоспалительных лейкоцитов-гранулоцитов и сохранение в препарате аутоплазмы клеток агранулоцитов (преимущественно моноцитов). Наиболее совершенные технологии предполагают активацию данных средств путем добавления к ним физиологического активатора дегрануляции тромбоцитов — аутологичного тромбина, при этом также запускающего коагуляционный каскад и полимеризацию молекул растворимого фибриногена в плотные, но слабо сшитые нити фибрина, что сопровождается трансформацией суспензии в обогащенный тромбоцитами фибриновый гель. Полученные по такой методике гели чистой обогащенной тромбоцитами плазмы крови и обогащенной лейкоцитами и тромбоцитами плазмы крови в сравнении с их суспензиями обеспечивают наиболее оптимальные условия для полноценной реализации биологического потенциала факторов роста, а также позволяют достичь более локализованного и пролонгированого воздействия на ткани. И неактивированная (суспензия), и активированная аутологичным тромбином (гель) формы чистой обогащенной тромбоцитами плазмы крови и обогащенной лейкоцитами и тромбоцитами плазмы крови являются достаточно жидкими, благодаря чему доставка препарата в поврежденную ткань может осуществляться как аппликационным, так и инъекционным способом.

Препараты чистого обогащенного тромбоцитами фибрина и обогащенного лейкоцитами и тромбоцитами фибрина существенно отличаются по своей биохимической структуре от описанных выше. Они представляют собой сильно полимеризованный фибриновый сгусток, который состоит из более прочно сшитых молекул фибрина, организованных в трехмерную сеть, и содержит тромбоцитарный или тромбоцитарно-лейкоцитарный концентрат соответственно. Этот фибриновый сгусток может рассматриваться как оптимизированный сгусток естественной крови, полученный в клинически пригодной форме и использоваться на практике в таком виде или в виде мембраны. Высокая плотность чистого обогащенного тромбоцитами фибрина и обогащенного лейкоцитами и тромбоцитами фибрина по сравнению с жидкими формами PRP ограничивает возможность инъекционного введения этих препаратов и позволяет только апплицировать или имплантировать их в ткань, что может быть полезно при выраженных атрофических рубцах постакне.

Способы получения, состав и агрегатное состояние препарата для PRP-терапии определяют возможности применения и результаты PRP-терапии. Доказано, что технологические расхождения в протоколах получения PRP наиболее существенно отражаются на таких параметрах препарата, как степень выделения тромбоцитов, их жизнеспособность (подтверждается для конкретной системы получения PRP соответствующими тестами — способность тромбоцита к адгезии на коллагене, устойчивость тромбоцитов к гипотоническому стрессу, способность к экскреции P-селектина), конечная концентрации тромбоцитов и уровень биологически доступных факторов роста, следовательно, влияют на эффективность PRP-терапии.

Относительно содержания тромбоцитов и факторов роста в аутологичной плазме крови человека в литературе пока существуют противоречивые данные, среди которых преобладают две основные концепции. Ряд авторов полагают, что клинические эффекты от применения PRP-терапии имеют прямой дозозависимый характер — наиболее выраженные эффекты достигаются при использовании препаратов с высоким (превышающими физиологический показатель) содержанием тромбоцитов, благодаря пропорциональному росту концентрации факторов роста. В связи с распространением такой точки зрения большая доля разработчиков PRP длительное время стремилась к созданию технологий, позволяющих эффективно выделять максимально возможное количество тромбоцитов. Эффективность выделения тромбоцитов для многих исследователей остается по-прежнему актуальной проблемой, хотя интерес к ней в свете современных тенденций в развитии данных технологий существенно снизился.

В настоящее время в разработке технологии получения препаратов терапии аутологичной плазмы с тромбоцитами на первый план выходит альтернативный взгляд на количественную составляющую тромбоцитов в аутологичной плазме крови человека. Выявленная в ранних работах прямая зависимость между выраженностью клинических эффектов PRP-терапии и дозой тромбоцитов в конечной аутологичной плазме с тромбоцитами проявляется в ограниченном диапазоне концентрации тромбоцитов. Реализация их биологических свойств становится возможной при содержании не менее 1×10⁶ мкл. При низких концентрациях тромбоцитов в PRP стимулирующий эффект препарата не проявляется. Аналогичный вывод был получен при изучении высококонцентрированных препаратов. Избыточные концентрации оказывают негативный цитотоксический эффект и вызывают ингибирование факторов роста тромбоцитов. Ингибирующее влияние аутологичной плазмы с тромбоцитами с высоким содержанием последних было установлено при изучении влияния препаратов с различной концентрацией тромбоцитов на заживление кишечных анастомозов у крыс. Согласно имеющимся данным, PRP с физиологической концентрацией тромбоцитов показывает лучшие терапевтические результаты по сравнению с высококонцентрированными препаратами. А наиболее оптимальной для проведения PRP-терапии является концентрация тромбоцитов, в 1,5–2,5 раза превышающая исходный уровень в цельной крови.

Эффективность PRP при рубцах постакне обусловлена составом препарата с множеством биологически активных веществ, содержащихся в α-гранулах тромбоцитов, среди которых более 30 различных факторов роста, однако наибольший интерес с точки зрения терапевтического воздействия на рубцы представляют фактор роста эндотелия сосудов, тромбоцитарный фактор роста, эпидермальный фактор роста, основной фактор роста фибробластов, трансформирующий фактор роста-β1, инсулиноподобный фактор роста (табл. 2-12). Перечисленные выше молекулы проявляют избирательную активность по отношению к эндотелиальным и эпителиальным стволовым клеткам, запуская их пролиферацию, дифференцировку и миграцию. Стимулированные клетки эндотелия сосудов включаются в неоангиогенез, в результате чего создаются условия для адекватной васкуляризации и трофического обеспечения тканей с атрофией. Индукция пролиферации, дифференцировки и миграции мезенхимальных стволовых клеток и фибробластов кожи, опосредованная факторами роста тромбоцитов, сопровождается комплексным ремоделированием межклеточного матрикса дермы. А обновление резидентных клеточных популяций и увеличение их синтетической активности влекут за собой интенсивную продукцию его основных компонентов: коллагена, эластина, гликозаминогликанов и др.

Апробированной и доказавшей свою эффективность в терапии рубцов постакне является технология RegenLab. Отличительными особенностями данной технологии являются концентрация тромбоцитов в 1,5–2,5 выше физиологической, отсутствие блокирующих дегрануляцию тромбоцита и их адгезию на фибрине необратимых антиагрегантов (например, гепарина), высокая жизнеспособность тромбоцитов, наличие дополнительного матрикса и физиологического активатора — аутологичного тромбина, минимальное количество гранулоцитов при сохранении в клеточном препарате моноцитов. Процедуры проводятся 1 раз в 2–3 нед, на курс 3–5.

В последних литературных источниках сообщается о разработке новых комплексных форм препаратов, которые сочетают в себе один из перечисленных выше базовых вариантов PRP-терапии и дополнительную фармацевтическую субстанцию, например обогащенная лейкоцитами и тромбоцитами плазма крови + гиалуроновая кислота. К таким технологиям относится RegenLab Клеточный Матрикс (Cellular Matrix), которая обеспечивает немедленное формирование насыщенного жизнеспособными тромбоцитами матрикса из специально разработанной гиалуроновой кислоты и PRP. Состав: 2 мл неретикулированной ГК (1550 кДа) в концентрации 20 мг/мл (в каждой пробирке 40 мг), 4 мл смеси A-PRP и ГК можно приготовить за один этап из 4 мл крови пациента в полностью замкнутом цикле. Комплекс ГК и A-PRP обладает значительно более высокой вязкостью, чем PRP. Данная характеристика позволяет не только воздействовать на трофику ткани, но и заполнять дефект атрофического рубца, что дает немедленный эстетический результат. Также может использоваться техника введения с интрадермальной стимуляцией рубцовой ткани (Skinbiogeting ) — механическое отделение рубца от нижележащих тканей (сепарация ткани) с ретроградным введением препарата. Для коррекции атрофических рубцов постакне рекомендуется проведение 3–4 процедур с кратностью 1 раз в 2–3 нед.

Использование незарегистрированных комбинаций PRP c другими препаратами недопустимо, так как изменения pH, осмотического равновесия и прочих условий приводит к снижению или прекращению функциональной активности тромбоцитов и моноцитов.

Для подготовки к аппаратным методам и в комбинации с ними, помимо PRP, используются и другие инъекционные методы (табл. 2-13). Интервал, как правило, составляет 2–4 нед.

Метод термопорации — нанесение мезопрепарата после аблятивного лазерного воздействия с целью повышения эффективности процедуры. Этот метод позволяет провести одномоментное (только термическое), а не двойное (термическое и инъекционное) травмирование тканей, что значительно сокращает сроки реабилитации, уменьшает риск осложнений и улучшает конечный клинический результат. Применение термопорации позволяет не проводить предварительный подготовительный этап перед лазерным воздействием. В качестве базовых препаратов для сеанса термопорации идеально подходят препараты, устойчивые к воздействию ЛИ. Предпочтительны водные растворы, так как они не создают пленку за счет поверхностного натяжения на обработанной поверхности, и его компоненты проникают в ткани по раневому каналу на всем его протяжении. Используются моно- и комплексные препараты на основе ГК, растворы микроэлементов (медь, цинк), витаминов (аскорбиновая кислота, фолиевая кислота, рибофлавин), аминокислот (лизин, глицин, пролин), которые при сочетанном применении улучшают иммунитет, обмен веществ, регенерацию кожи, обладают себорегулирующим, кератолитическим, депигментирующим и противовоспалительным действием.

Аблятивные и неаблятивные лазеры, RF-микроиглы широко используют в комбинации с PRP при рубцах постакне. Преимущества данных комбинаций основаны на том, что PRP ускоряет репаративные процессы, улучшает результаты лазерных процедур и сокращает реабилитационный период в случае применения аблятивных методик. При применении чистой обогащенной тромбоцитами плазмы крови усиливаются синтез коллагена и число фибробластов.

Коррекция рубцовых деформаций с помощью дермальных филлеров (скинбустеров) показана при атрофических U-образных рубцах с небольшой плотностью рубцовой ткани. Преимуществами методики являются хорошая переносимость пациентами и низкий риск осложнений. В качестве заполнителей применяются стабилизированная гиалуроновая кислота, коллаген (животного или синтетического происхождения), жировая аутологичная ткань, аллопластические имплантаты (значительно реже). В зависимости от выбранного материала отмечается различная длительность эффекта — от 3 до 12 мес.

В качестве скинбустеров для коррекции рубцов постакне используется гель с высокомолекулярной гиалуроновой кислотой ГК с молекулярным весом 1000 кДа с частицами одинакового размера и минимальной модификацией (~1%) и с максимальной длительностью эффекта. В инъекционной коррекции рубцов постакне могут использоваться скинбустеры: 20 мг/мл стабилизированной ГК (с 0,3% лидокаина или без него) для всех видов рубцов, в том числе глубоких или 12 мг/мл стабилизированной ГК (с 0,3% лидокаина или без него) для неглубоких рубцов постакне. В зависимости от концентрации введение препарата проводят в средний и глубокий слои дермы (для препарата 20 мг/мл размер игл TW 29 G или Regular 30 G pix’L™ микроканюля 30 G) или в средний слой дермы (для препарата 12 мг/мл размер игл TW 29 G или Regular 30 G pix’L™ микроканюля 30 G). Методики введения: ретроградная коротколинейная (реже мультипунктурная или капельная), проводится 3 процедуры по 1 мл с интервалом 3–4 нед; 2 процедуры по 2 мл и 1 мл с интервалом 4 нед. Возможность сочетанного применения с лазерами и другими методами коррекции рубцов.

Фэтграфтинг (липофилинг) — достаточно новый подход к лечению рубцов постакне, который может сочетаться с дермабразией, пилингом, лазерной абляцией. Атрофические рубцы жировой ткани представляют собой результат разрушения подкожной жировой клетчатки вследствие глубокого воспаления или повреждения. Фэтграфтинг позволяет корректировать последствия акне за счет восполнения объема ткани и активации репаративных процессов.

Чаще для коррекции рубцов постакне проводится микрофэтграфтинг с использованием аспирационной канюли диаметром 2–3 мм, при этом жировую ткань получают методом липосакции низкого давления (0,5 атм) через канюли с микропортами диаметром 2,4 мм со скошенными шипованными портами диаметром 1 мм. После получения жировую ткань нужно отделить от крови, остатков клеток, воды, компонентов туменесцентного раствора и жидкого жира, образующегося при выделении жирных кислот во время аспирации. Для этого можно провести центрифугирование, декантацию или промывание. При введении через канюлю подходят все методы получения жировой ткани, но, если жир частично вводится через иглу, центрифугирование не рекомендуется, так как полученная жировая ткань уплотняется и легко может закупорить иглу. Микрожир вводят через канюли диаметром 0,7–0,9 мм (т.е. <1 мм) подкожно.

Ряд авторов рекомендуют проведение процедур липофилинга и инъекционного введения комбинации PRP и гиалуроновой кислоты, данная комбинация характеризуется хорошим результатом и отсутствием осложнений.

Имеются данные эффективности применения живых аутологичных фибробластов (20×10⁶ /мл), которые вводятся троекратно с интервалом 1–2 нед.

В ряде случаев, для того чтобы освободить пространство под рубцом постакне, требуется субцизия дна рубца, при этом следует учитывать, что использование острых инструментов вызывает отечность, экхимозы, кровотечения, поэтому лучше применять шпателевидную тупую канюлю меньшего диаметра, чем при обычном лечении рубцов (18G–21G). После этого может вводиться филлер или аутологичный жир.

Ботулинотерапия рубцов постакне в доступной литературе не описана, хотя при келоидных и гипертрофических рубцах иного генеза в составе комплексной терапии, особенно после хирургического иссечения келоидных рубцов, показала свою эффективность.

Универсальным методом коррекции глубоких атрофических рубцов являются хирургические методики и механические шлифовки кожи.

К методам механической шлифовки кожи относятся механическая дермабразия, микродермабразия и нидлинг с применением мезороллеров.

Применение механической дермабразии обосновано при наличии большого количества атрофических рубцов постакне, расположенных близко друг к другу. Однако в связи с тем, что данный метод является весьма травматичным, болезненным для пациента, требующим длительной реабилитации с высоким риском развития побочных явлений в виде патологических рубцов и дисхромий, применение его весьма ограничено. Микродермабразия — более щадящий метод, но эффективность его в отношении коррекции глубоких рубцов менее выражена. Аналогичным микродермабразии выступает метод нидлинга, с применением мезороллеров. По некоторым данным, этот метод, стимулируя синтез коллагена I типа, оказывается более эффективным, чем IPL-системы.

Интрадермальная стимуляция рубцовой ткани (Skinbiogeting ). Данный метод применяется исключительно при атрофических рубцах и заключается в отделении дна рубца от нижележащих тканей. Технически данная методика осуществляется простой иглой с инъекцией новокаина под рубец либо специальной нитью. Механическое отделение рубца от нижележащих тканей вызывает асептическое воспаление вследствие травмы с последующей активизацией фибробластов. Образовавшийся дефект заполняется соединительной тканью, вследствие чего дно рубца утолщается и уменьшается глубина дефекта.

Келоидные и гипертрофические рубцы могут быть иссечены. В отношении келоидных рубцов в связи с высокой вероятностью (50–80%) рецидивирования после иссечения необходимо проводить профилактические мероприятия (силиконовые накладки, компрессионная терапия, если позволяет локализация процесса). При иссечении используют тангенциальную технику, эллиптическое или поэтапное иссечение (при выраженной плотности и большом размере в зоне натяжения ткани). В ряде случаев используется техника переориентации рубца (Z-пластика, W-пластика, метод ломаной линии).

Для коррекции М-образных рубцов постакне высокий эффект отмечается от применения хирургической субцизии и 100% TCA пилинга у пациентов с III и IV фототипами по Фицпатрику.

Универсальным методом коррекции глубоких атрофических рубцов являются хирургические методики, которые рекомендовано сочетать с одной из техник лазерной шлифовки кожи (фракционный СО₂ , фракционный эрбиевый лазер, аблятивные методики СО₂ или эрбия, комбинация эрбиевого лазера и диодного лазера).

Метод мезотерапии (гиалуроновая кислота, витамины, активные комплексы) применяется в комбинации с различными типами шлифовок (пилинги, дермабразия, лазерная шлифовка) и на ранних сроках формирования атрофического рубца.

Наиболее эффективной в комплексном применении является PRP-терапия, которую можно комбинировать со всеми аппаратными методами, при этом алгоритм кратности проведения и последовательности процедур может варьировать. Высокая эффективность отмечается при комбинации PRP-терапии c активацией аутологичным тромбином и малоинвазивной фракционной биполярной RF-микроигольчатой терапии. Последовательность процедур: в начале проводится RF-терапия, затем через 3–7 дней PRP-терапия, интервал между процедурами RF-терапии 1 мес, на курс 3–4 комплекса RF и PRP. Возможна комбинация с лазерными технологиями (фракционный эрбиевый лазер, фракционный СО₂ -лазер, комбинированный эрбий с диодным лазером). Последовательность процедур такая же, как и при RF-терапии. С лазерной терапией возможно дополнительное применение PRP-препарата сразу после процедуры в виде аппликации.

PRP-терапия хорошо сочетается с фототехнологиями: IPL или ее вариантом — BBL. В данных методиках аппаратный метод предшествует инъекциям PRP, последовательность и кратность описаны выше.

Внутрирубцовое введение кортикостероидов или фторурацила (возможно в комбинации с ГКС) хорошо сочетается с криотерапией и способствует повышению эффективности терапии келоидных и гипертрофических рубцов постакне. Рекомендованная техника криотерапии:

Примечание. НИЛИ — низкоинтенсивное лазерное излучение, ФДТ — фотодинамическая терапия

Гидрохинон является одним из самых ранних соединений, применяемых для лечения гиперпигментации. Хотя существуют разногласия о долгосрочной безопасности гидрохинона, его эффективность как в отдельности, так и в сочетании с другими методами хорошо изучена. Однако длительное применение местных препаратов, содержащих гидрохинон, может приводить к возникновению экзогенного охроноза — синевато-серого обесцвечивания кожи, особенно у лиц с IV–VI фототипами по классификации Фицпатрика, что ограничивает его применение в широкой клинической практике. Арбутин является β-D-глюкопиранозидом (производное гидрохинона), механизм его действия заключается в ингибировании тирозиназы и 5,6-гидроксииндол-2-карбоновой кислоты и ингибировании созревания меланоcом. Было показано, что синтетический дезоксиарбутин является более мощным ингибитором тирозиназы, обладает большей эффективностью и более быстрым эффектом, но его концентрация, превышающая 3%, может вызывать парадоксальную гиперпигментацию.

Топические ретиноиды (0,1% третиноин, 0,1% адапален) весьма успешно используются в терапии гиперпигментации, в том числе симптомокомплекса постакне. Считается, что механизм действия включает стимуляцию смены кератиноцитов, снижение меланосомальной передачи и способность к улучшению проникновения через эпидермальный барьер других активных ингредиентов, он способен ингибировать транскрипцию тирозиназы, прерывать синтез меланина, ингибировать тирозиназосвязанные белки 1 и 2 (TRP-1 и TRP-2) и, как было показано, снижать посттранскрипционные уровни тирозиназы и TRP-1 после воздействия УФ-излучения. В качестве терапии выбора при гиперпигментации постакне признан адапален — синтетический ретиноид, обладающий меньшим раздражительным потенциалом для кожного покрова, чем третиноин.

Меквинол (4-гидроксианизол) представляет собой фенольный агент, который, как считается, выступает в качестве конкурентного ингибитора тирозиназы, не повреждая меланоциты. Это соединение было одобрено для использования в сочетании с топическими ретиноидами.

Азелаиновая кислота способна действовать как слабый обратимый конкурентный ингибитор тирозиназы, оказывать цитотоксическое и антипролиферативное действие на меланоциты, возможно, путем вмешательства в процессы митохондриального дыхания и синтеза дезоксирибонуклеиновой кислоты в аномальных меланоцитах. Другим возможным механизмом действия является снижение образования свободных радикалов. Было показано, что азелаиновая кислота эффективна и безопасна для применения при гиперпигментациях в сочетании с ретиноидами.

Койевая кислота^℘ также действует как ингибитор тирозиназы путем хелатирования меди в активном центре фермента. Для повышения депигментирующего действия часто используется в комбинации с гликолевой кислотой и гидрохиноном.

Считается, что аскорбиновая кислота способна уменьшать пигментацию, взаимодействуя с медью в активном центре тирозиназы и за счет снижения диоксифенилаланин-хинона путем блокирования окисления дигидроксиининдол-2-карбоновой кислоты. Однако эта молекула быстро окисляется, нестабильна и неэффективна при монотерапии. Поэтому данный агент обычно используется в комбинации с экстрактом солодки и соей для повышения эффективности.

Руцинол^℘ является производным резорцина и обладает дозозависимым эффектом ингибировать тирозиназу и TRP-1 в меланоцитах. Было отмечено умеренное влияние на эпидермальный и смешанный тип гиперпигментации у пациентов с фототипами кожи от III до V по классификации Фицпатрика.

Транексамовая кислота (транс-4-аминометилциклогексан-карбоновая кислота) представляет собой ингибитор плазмина и аналог лизина, предотвращает связывание плазминогена с кератиноцитами, что приводит к понижению содержания свободной арахидоновой кислоты и последующему снижению продукции простагландинов, активности тирозиназы в меланоцитах. Следует отметить, что транексамовая кислота, применяемая местно, может вызывать аллергию или раздражение кожи, поэтому для улучшения ее переносимости были созданы липосомальные транспортные основы. Интрадермальные инъекции транексамовой кислоты рекомендованы с кратностью 1 раз в неделю до 3 мес.

N-ацетилглюкозамин — углевод, входящий в состав клеточной стенки грибов и бактерий, также обнаруживается в составе экзоскелета ракообразных и насекомых. Предполагаемый механизм действия — ингибирование преобразования протирозиназы в тирозиназу. N-ацетилглюкозамин может снижать меланиновый синтез и экспрессирование некоторых генов, тесно связанных с пигментацией. Исследования показали, что N-ацетилглюкозамин обладает высокой устойчивостью, способен дополнять разнообразные лекарственные формы и стабильно сохранять свою структуру в растворе, обеспечивая депигментирующее действие.

Никотинамид (Ниацинамид^♠ ) может осветлять пигментацию благодаря предотвращению меланосомальной передачи (из меланоцитов в кератиноциты) обратимого характера. Данный препарат является весомым компонентом осветляющих кремов. Исследования показали, что никотинамид (Ниацинамид^♠ ) уменьшает выраженность пигментации после 4-недельного применения. Эффективность никотинамида (Ниацинамида^♠ ) может быть увеличена вдвое благодаря повышению чрескожной проницаемости посредством низкочастотного ультрафонофореза.

β-Каротин является структурным аналогом витамина А, который способен уменьшать синтез меланина. В настоящее время используется нанотехнология, когда агент заключен в наночастицы для улучшения транспортной способности. Рекомендованная длительность терапии не менее 8 нед.

Лигнин пероксидаза^℘ является современным препаратом для терапии гиперпигментации. Лигнин пероксидаза^℘ способна модулировать процесс ферментативного окисления меланина и его разрушения в коже, оказывая более высокий эффект по сравнению с 2% гидрохиноном. Стоит отметить, что данный препарат обладает хорошей переносимостью с минимальной частотой развития побочных эффектов.

Другим перспективным агентом является 2,5-диметил-4-гидрокси-3 (2H)-фуранон (DMHF). В исследовании на клетках меланомы B16 было отмечено, что данный агент способен уменьшать индуцированное α-меланоцит-стимулирующим (a-MSH) гормоном содержание меланина и снижать активность тирозиназы без явлений цитотоксичности. Еще более обнадеживающими являются результаты, которые показывают, что DMHF способен ингибировать продукцию MITF (фактор транскрипции, связанный с микрофтальмией) и тирозиназы, а также уменьшать продукцию TRP-1 (но не TRP-2) и блокировать α-MSH-индуцированный синтез меланина в нормальных человеческих меланоцитах.

Некоторые пептидные соединения вызывают отбеливание кожи путем ингибирования меланогенеза, т.е. они ингибируют экспрессию гена, связанного с меланогенезом (например, TRP-1, TRP-2 или MIFT). Ниацин-пептиды, которые являются пептидными производными никотиновой кислоты, полученными с использованием методов твердофазного синтеза, также ингибируют активность тирозиназы через данный механизм. Пептиды никотиновой кислоты снижают уровень меланина до более высокой степени, чем ниацин. Глутатион-подобные пептиды, связанные с производными бензойной кислоты, показали отличную ингибирующую активность тирозиназы и высокую стабильность.

Сахара и производные сахаров являются одним из наиболее распространенных классов соединений в природе и проявляют разнообразные физико-химические свойства. В последние годы возрос интерес к исследованию новых гликозидов, особенно арильных и фенольных. Сообщалось, что фторированные карбосахара арильных, гетероарильных, O-арильных и O-гетероарильных соединений обладают ингибирующей тирозиназной активностью.

Циклодекстрины (еще один класс сахаров) представляют собой циклические олигосахариды, состоящие из 6, 7 или 8 единиц α (1–4)-связанной ангидроглюкозы. Установлено, что ретиналь обладает антимеланогенным эффектом благодаря нескольким механизмам, таким как ингибирование тирозиназы, стимуляция обновления кератиноцитов эпидермиса, стимулирование снижения меланосомальной передачи и быстрая потеря меланина благодаря усиленной десквамации клеток. Циклодекстрины могут индуцировать высвобождение ретиналя и других альдегидов при местном применении в кислой, влажной кожной среде, что делает их полезными для лечения гиперпигментации.

Одной из первых комбинаций топической терапии, разработанной для лечения гиперпигментации, была формула Клигмана–Виллиса, состоящая из 5% гидрохинона, 0,1% третиноина и 0,1% дексаметазона. Авторы обнаружили, что 10% гидрохинон более эффективен, но имеет сильные раздражающие свойства, 0,2% третиноин также имеет побочный эффект в виде раздражения кожного покрова, не будучи при этом более эффективным, чем 0,05% третиноин. Хотя концентрация третиноина, составляющая 0,05%, обладает меньшим раздражающим эффектом, она требует более продолжительного времени лечения для достижения положительного эффекта. Концентрация дексаметазона может быть увеличена до 0,2%, не снижая при этом свою активность и без значительных изменений в степени раздражительности по отношению к коже. Время, требующееся для появления клинического улучшения гиперпигментации при условии ежедневного использования дважды в день, составляет не менее 3 нед.

Для коррекции гиперпигментации используется двойная комбинация гидрохинона с ретиноевой кислотой^℘ или гидрохинона в сочетании с ретинолом, хотя эффективность этих средств умеренная.

Один из наиболее успешных комбинированных составов включает 4% гидрохинон, 0,05% третиноин и 0,01% флуоцинолона ацетонид. Побочные эффекты лечения наблюдаются у большинства пациентов и включают эритему, шелушение, жжение, сухость и зуд. Однако у большинства пациентов тяжесть побочных эффектов была оценена как умеренная. Поскольку раздражение от топических средств может привести к развитию поствоспалительной гиперпигментации, особенно у пациентов с более темными типами кожи, увеличение интервалов между нанесением данных препаратов является разумным подходом.

Другая комбинация включает 0,05% третиноин, 0,05% триамцинолона ацетонид, 6% гидрохинон и 0,1% аскорбиновую кислоту. Данное средство используется 1 раз в сутки на ночь в сочетании с ежедневной фотозащитой.

Топическая терапия тройным комбинированным средством, по-видимому, является наиболее клинически эффективной начальной терапией для пациентов с гиперпигментацией. Гидрохинон 4% в сочетании с обычной фотозащитой, хотя и менее эффективен, является хорошей альтернативой тройному комбинированному агенту.

Ретиноиды в качестве монотерапии менее эффективны и требуют значительно большего времени использования до появления видимого клинического результата. Значительно более эффективна комбинация азелаиновой кислоты и адапалена, применяемая в режиме утро/вечер на протяжении не менее чем 8 нед.

Возможно комбинированное использование лосьона с 10% гликолевой кислотой в течение 2 нед (1 раз в день на ночь) с последующим 50% гликолевым пилингом 1 раз в месяц в течение 3 мес. Гликолевая кислота также может использоваться в комбинации с модифицированной формулой Клигмана–Виллиса (5% гидрохинон + 0,05% третиноин + 1% гидрокортизона ацетат).

Хотя химический пилинг способен уменьшить гиперпигментацию путем удаления нежелательного пигмента, он также может вызывать раздражение, которое может привести к поствоспалительной и посттравматической гиперпигментации. Этот побочный эффект особенно распространен у пациентов с более темными фототипами кожи. Поэтому пилинг или любая другая процедура, вызывающая повреждение кожи, должны выполняться с особой осторожностью у пациентов с гиперпигментацией и обязательно на фоне использования фотозащитных средств.

Для коррекции поствоспалительной гиперпигментации рекомендовано применять срединно-поверхностные и срединные пилинги с 70% гликолевой кислотой, 30% салициловой, 20–35% TCA или 40–70% пировиноградной кислотой.

Гликолевая и молочная кислоты представляют собой α-гидроксикислоты, часто используемые в химическом пилинге для коррекции гиперпигментации. Считается, что они ингибируют активность тирозиназы независимо от рН. С помощью количественного анализа содержания меланина в клетках кожи мышей В16 и клетках меланомы человека было показано, что данные кислоты способны вызвать уменьшение количества меланина в дозозависимом режиме. Однако в клинических исследованиях пилинг на основе гликолевой кислоты показал весьма скромный результат. Исследование «доза–ответ», в котором изучалось влияние различных концентраций гликолевой кислоты, показало, что 3-минутное воздействие 52,5% гликолевой кислоты приводит к клиническому улучшению, тогда как более низкие концентрации не оказывали подобного эффекта. Обоснованной методикой при гиперпигментации является пилинг на основе гликолевой кислоты в возрастающей концентрацией каждые 2 нед.

Исходя из имеющихся данных пилинг на основе гликолевой кислоты предпочтительно использовать в качестве дополнительной терапии при гиперпигментации постакне, особенно если пациенты предварительно пользовались осветляющими агентами (гидрохиноном) в течение 2 нед до процедуры. Однако, учитывая риск возникновения гиперпигментации после процедуры, следует провести тщательную оценку рисков и потенциальных преимуществ.

Салициловая кислота представляет собой β-гидроксикислоту, которая изучалась в качестве терапии поствоспалительной гиперпигментации, вызванной акне, и в виде монотерапии показала скромные результаты. В то же время при методике с предварительной обработкой 4% гидрохиноном в течение 2 нед эффективность значительно повышается. В течение 2 нед применяется 4% гидрохинон, затем проводится курс пилинга на основе салициловой кислоты: 1 процедура каждые 2 нед, в общей сложности 5 процедур (2 раза пилинг с концентрацией 20% и 3 пилинга с концентрацией 30%), после чего терапия гидрохиноном возобновляется через 2 дня после проведения каждой процедуры пилинга.

Пилинг кожи с помощью молочной кислоты недостаточно изучен в качестве терапии гиперпигментации. Другие агенты, которые используются для химического пилинга, могут включать третиноин, раствор Джесснера (состоящий из салициловой кислоты, молочной кислоты, резорцина) и трихлоруксусный пилинг в различной концентрации (от 10 до 50%).

Исследование эффективности пилинга TCA в различных концентрациях (20–35%) показало уменьшение гиперпигментации постакне более чем на 50% по результатам клинической оценки.

Одним из наиболее перспективных, по мнению большинства специалистов, занимающихся проблемами дисхромий, методом лечения гиперпигментации является фототерапия. Использование лазерной и светотерапии в терапии гиперпигментации основано на нескольких свойствах: меланин обладает широким спектром поглощения (от 250 до 1200 нм), что позволяет использовать разнообразные типы лазеров и источников света; меланосомы имеют короткое время термальной релаксации в диапазоне от 50 до 500 наносекунд; хотя более длинные волны проникают глубже в кожу, меланин поглощает эффективнее более короткие длины волн.

О чем нужно помнить при выборе лазеротерапии: применение лазерных методов, влияющих на содержание меланина в коже, опирается на теорию селективного фототермолиза. Согласно этой теории, поглощение лазерного света определенной длины волны целевым хромофором приводит к его разрушению или обесцвечиванию. С помощью лазеров с различной длиной волны можно убирать пигмент на уровне и эпидермиса, и дермы, при этом не травмируя окружающие ткани. Лазеры следует использовать с особой осторожностью при фототипах кожи IV–VI по классификации Фицпатрика, так как высок риск образования гиперпигментации.

Максимальное поглощение света меланином происходит в диапазоне 300–450 нм, но в этом диапазоне излучение активно поглощается и гемоглобином, по этой причине данные длины волн не являются целевыми для меланина. Однако при 450–500 и 600–1000 нм поглощения энергии гемоглобином не происходит, и хромофором является непосредственно меланин. Меланосомы обладают весьма коротким периодом термальной релаксации, составляющей около 1 мс. Для селективного воздействия на меланин без травматизации окружающих тканей продолжительность импульса должна быть меньше или равной времени меланиновой термальной релаксации. Для осуществления этого условия нужна скорость энергетического потока, которая исчисляется в наносекундах (нс), что стало осуществимым благодаря разработке лазеров с модуляцией добротности (Q-switching). Наиболее эффективные лазеры в коррекции гиперпигментации представлены в табл. 2-16.

Для более эффективного устранения гиперпигментации постакне лазерная терапия хорошо сочетается с наружной терапией. Так, показана эффективность топического средства (0,05% третиноина, 4% гидрохинона, 1% гидрокортизона) дважды в день и лазерной терапии с одним проходом CO₂ -лазера, за которым следует проход Q-switched александритовым лазером. Любая лазерная терапия сочетается с PRP-терапией: первой проводится аппаратная методика, затем с интервалом 1 нед PRP, курс составляет 3–4 комплекса.

Примечание. Nd:YAG — неодимовый лазер, Er:YAG — эрбиевый лазер, КТР — калий-титанил-фосфат-лазер

В виде монотерапии и в составе комплексной используется интенсивный импульсный свет (IPL, BBL) — нелазерный источник света, излучающий свет с длиной волны от 515 до 1200 нм. Рекомендуемый курс — 4 сеанса IPL-терапии каждые 3 нед. Достаточно обоснована комбинация IPL-терапии (интервал между процедурами 4 нед) с гидрохиноном.

Более эффективной разновидностью IPL-терапии является BBL-терапия, при которой воздействие оказывается квадратным импульсом, благодаря чему вся энергия сгенерированного аппаратом света передается кожному покрову равномерно и без потерь. Манипула аппарата BBL оборудована семью сменными светофильтрами (определяют длину волны соответственно целевому хромофору), которые подбираются врачом для каждого пациента индивидуально для устранения тех или иных проблем. BBL-терапию можно проводить еще на этапе воспаления (возможно воздействовать на папуло-пустулы, застойную эритему, гиперпигментацию и рубцы). Средняя длительность при воздействии на лицо — 30–45 мин. Процедуры проводятся 1 раз в 2–3 нед, на курс 3–5 сеансов.

SAPHO-синдром (синовит, акне, пустулез, гиперостоз, остеит) — воспалительное заболевание, характеризующееся вовлечением кожи и опорно-двигательного аппарата. Заболевание чаще всего дебютирует у лиц средней возрастной группы, хотя может встречаться и в детском возрасте.

Этиология и патогенез. Предполагается, что SAPHO-синдром является мультифакториальным заболеванием. Патогенез включает в себя наследственную предрасположенность, девиации реактивности иммунной системы и влияние факторов окружающей среды. В литературе описаны семейные случаи синдрома, однако чаще всего заболевание является спорадическим.

Клиническая картина. SAPHO-синдром проявляется воспалительным нейтрофильным поражением кожи и опорно-двигательного аппарата. Полная клиническая картина обычно развивается в течение 2 лет. Наиболее часто заболевание начинается с дерматологических проявлений: ладонно-подошвенный пустулез (50–70% пациентов), тяжелые формы акне, в том числе конглобатные, фульминантные или суппуративный гидраденит. Реже могут встречаться пустулезный и вульгарный псориаз. Характерными проявлениями со стороны опорно-двигательного аппарата являются олигоартриты реберно-грудинного и грудино-ключичного сочленений, коленных суставов, сакроилеит, а также стерильный остеомиелит грудины, ключиц и ребер. Пациенты предъявляют жалобы на боль и припухлость над пораженными суставами. Течение заболевание хроническое, рецидивирующее. Возможно спонтанное разрешение симптомов. Прогноз благоприятный.

Диагностика. Представляет собой сложную задачу, так как зачастую не удается увидеть весь симптомокомплекс в один промежуток времени.

Дифференциальная диагностика. На ранней стадии — с инфекционным остеомиелитом, саркомой Юинга и остеобластомой. У детей — гистиоцитоз из клеток Лангерганса, РАРА-синдром, Majeed-синдром, DIRA-синдром.

Лечение. Лечение SAPHO-синдрома носит в основном симптоматический характер. Высокую эффективность показали препараты генно-инженерной терапии (табл. 3-10).

Примечание. ГКС — глюкокортикостероид

PAPA-синдром представляет собой редкое наследственное аутосомно-доминантное заболевание, характеризуется асептическим воспалением кожи и суставов, чаще всего локтевых, коленных и голеностопных.

Этиология и патогенез. Имеется мутация гена PSTPIP1 . В настоящее время известно, что при PAPA-синдроме нарушается строение белка, играющего важную роль в правильном формировании инфламмасом — структур, ответственных за активацию воспалительного процесса по пути врожденного иммунитета, в частности инфламмасомы, способствуют созреванию ИЛ-1 и регулируют один из видов апоптоза клеток. Мутация, характерная для данного синдрома, располагается в гене PSTPIP1 и приводит к повышенной секреции ИЛ-1 — основного провоспалительного цитокина, вследствие чего запускается агрессивный воспалительный процесс с преобладанием нейтрофилов в клеточном инфильтрате.

Клиническая картина. Болезненный, рецидивирующий, моноартикулярный артрит с выраженным нейтрофильным инфильтратом обычно возникает в детском возрасте и может сохраняться у взрослых пациентов. Обострения артрита могут провоцироваться травмами и в то же время могут возникать спонтанно. При длительном течении заболевания возникает эрозивное поражение суставов с возможной деструкцией. Как правило, к старшему возрасту на первый план выходит кожная симптоматика, а суставной синдром стихает.

Для синдрома характерны рецидивирующие эпизоды лихорадки, в виде болезненных кожных высыпаний и периферического артрита (коленные, голеностопные и локтевые суставы).

Степень вовлеченности кожи может варьировать. Часто встречается патергия (pathergy ) — формирование папул и изъязвлений в местах минимальной механической травмы. Такая реакция может развиваться уже с раннего детства. Узловато-кистозное акне и пиогенная гранулема появляются, как правило, в пубертатном периоде и могут сохраняться в течение всего подросткового периода. При PAPA-синдроме проявления пиогенной гранулемы ничем не отличаются от классических и характеризуются возникновением единичных или множественных болезненных язв на нижних конечностях с приподнятыми, подрытыми краями застойно-фиолетового цвета. Акне при PAPA-синдроме характеризуется появлением полиморфных воспалительных элементов, поражающих пилосебацейные комплексы, высыпания представлены открытыми комедонами, закрытыми комедонами и воспалительными элементами: папулами, пустулами и узлами.

Диагностика. При постановке диагноза учитываются клиническая картина, семейный анамнез, обнаружение мутации гена PSTPIP1 . Лабораторные данные: лейкоцитоз; повышение уровня острофазовых белков (скорость оседания эритроцитов, С-реактивный белок) — во время обострения; ревматоидный фактор, антинуклеарные антитела — отрицательные; ИЛ-1 и ФНО-α повышены в крови.

Лечение. Наибольшую эффективность показывают генно-инженерные препараты: ингибитор ИЛ-1(анакинра), ингибиторы ФНО α (адалимумаб, инфликсимаб).

PASH-синдром включает гангренозную пиодермию, акне и суппуративный гидраденит. Braun-Falco и соавт. (2012 г.) впервые описали триаду «гангренозная пиодермия — акне — суппуративный гидраденит» как единый PASH-синдром. В отличие от PAPA-синдрома, повышение уровней ИЛ-1 и ФНО α отмечается только в пораженной коже и не меняется в крови.

Этиология и патогенез синдрома неизвестны, несмотря на попытки выявить причинную мутацию. Предполагается, что, помимо наследственных факторов, важную роль в развитии синдрома играют внешние факторы. Так, описан случай развития синдрома после бариатрической операции по поводу ожирения.

Клиническая картина. В подростковом возрасте появляются рецидивирующие эпизоды тяжелого акне, сопровождающиеся выраженной болезненностью, и суппуративный гидраденит, по мере взросления также наступают рецидивирующие эпизоды гангренозной пиодермии. В отличие от пациентов с PAPA-синдромом, обострения заболевания никогда не сопровождаются повышением температуры тела.

Диагностика. Основана на данных клинической картины. Лабораторные данные: лейкоцитоз; повышение уровня острофазовых белков (скорость оседания эритроцитов, С-реактивный белок) — во время обострения; РФ и антинуклеарные антитела — отрицательные; ИЛ-1 и ФНО α повышены только в гистологических препаратах пораженной кожи, но не в крови.

Лечение. Выбор метода зависит от преобладающей клинической картины. Наиболее эффективны препараты генно-инженерной биологической терапии (табл. 3-11).

Примечание. ГКС — глюкокортикостероид

PASS-синдром характеризуется комбинацией гангренозной пиодермии, акне и спондилоартрита. Данный синдром отличается от PASH-синдрома отсутствием поражения периферических суставов, а от РАРА-синдрома — реактивным артритом аксиальных суставов. Этиология не изучена.

Клиническая картина. Заболевание характеризуется рецидивирующим течением. Для обострения характерны значительное повышение температуры тела, сильная боль в спине, акне и гидраденит тяжелой степени.

Диагностика. Диагностика основывается на клинической картине. Лабораторные данные: лейкоцитоз, повышение уровня острофазовых белков (скорость оседания эритроцитов, С-реактивный белок) — во время обострения; ревматоидный фактор, антинуклеарные антитела — отрицательные. ИЛ-1 и ФНО α повышены в крови.

Лечение. Наиболее эффективна генно-инженерная биологическая терапия: анакинра, этанерцепт, инфликсимаб. Для терапии акне используются схемы лечения тяжелого и очень тяжелого акне.

PAPASH-синдром включает гангренозную пиодермию, акне, пиогенный артрит, суппуративный гидраденит. Имеется мутация гена PSTPIP1 .

Этиология и патогенез. В настоящее время известно, что при данном синдроме, как и при PAPA-синдроме, нарушается строение белка, играющего важную роль в правильном формировании инфламмасом — структур, ответственных за активацию воспалительного процесса по пути врожденного иммунитета, в частности инфламмасомы способствуют созреванию ИЛ-1 и регулируют один из видов апоптоза клеток. Мутация, характерная для данного синдрома, располагается в гене PSTPIP1 и приводит к повышенной секреции ИЛ-1 — основного провоспалительного цитокина, вследствие чего запускается агрессивный воспалительный процесс с преобладанием нейтрофилов в клеточном инфильтрате.

Лечение. Наибольшую эффективность показывают генно-инженерные препараты: ингибитор ИЛ-1(анакинра), ингибитор ФНО α (адалимумаб). Для терапии акне используются схемы лечения тяжелого и очень тяжелого акне. Терапия гангренозной пиодермии включает уход за раной, системные ГКС, другие противовоспалительные препараты или иммуносупрессанты (дапсон, азатиоприн, циклофосфамид, метотрексат, клофазимин^℘ , талидомид^℘ и микофенолата мофетил). Антибактериальные средства, такие как миноциклин, также применяли при вегетативной (поверхностной) гангренозной пиодермии.

PsAPASH-синдром включает псориатический артрит, гангренозную пиодермию, акне и суппуративный гидраденит.

Этиология и патогенез. В настоящее время известно, что при данном синдроме, как и при PAPA-синдроме, нарушается строение белка, играющего важную роль в правильном формировании инфламмасом — структур, ответственных за активацию воспалительного процесса по пути врожденного иммунитета, в частности инфламмасомы способствуют созреванию ИЛ-1 и регулируют один из видов апоптоза клеток. Мутация, характерная для данного синдрома, располагается в гене PSTPIP1 и приводит к повышенной секреции ИЛ-1 — основного провоспалительного цитокина, вследствие чего запускается агрессивный воспалительный процесс с преобладанием нейтрофилов в клеточном инфильтрате.

Лечение. Имеются данные об эффективности ингибитора ФНО α адалимумаба.

PAC-синдром включает гангренозную пиодермию, акне и язвенный колит. Имеется мутация гена PSTPIP1 .

Патогенез. Все упомянутые выше заболевания имеют сходный патогенез: характерны нарушения работы механизмов врожденного иммунитета, отсутствуют (или снижены) аутореактивные Т-лимфоциты и циркулирующие аутоантитела. Общий патогенетический механизм заключается в ИЛ-1 опосредованных рецидивирующих эпизодах воспаления, при которых доминирующим типом иммунных клеток являются нейтрофилы.

Лечение. Заболевания характеризуются тяжелым течением и резистентностью к стандартным методам лечения, что требует индивидуального подхода к таким пациентам. Так, акне у данной группы протекает в виде тяжелых узловато-кистозных, конглобатных форм, которые не отвечают на стандартную терапию акне, в том числе системную, и требуют назначения генно-инженерной терапии (ингибиторов ИЛ-1 или ФНО α). Такая же тенденция отмечается при развитии суппуративного гидраденита в рамках аутоиммунных синдромов: как правило, степень тяжести II–III по Херли, эффект от лечения достигается только при назначении ГИБТ (предпочтительно назначение адалимумаба).

Клиническая характеристика синдромов в состав которых входит акне представлена в табл. 3-12.

Примечание. СГ— суппуративный гидраденит

Birt-Hogg-Dube синдром — генетическое заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования. Кожные проявления заболевания включают триаду: фолликулярные фибромы, триходискомы и акрохордоны, которые развиваются к 20–30 годам. У 20–30% пациентов также развиваются новообразования почек, у обоих полов одинаково часто, в среднем к 50 годам. Легочные проявления заболевания включают формирование кист (у 90% пациентов), спонтанный пневмоторакс и буллезную эмфизему, которые развиваются чаще всего к 40 годам.

Критерии диагностики. Диагностика основывается на сочетании клинических признаков: присутствие как минимум 5 отдельных фолликулярных фибром и/или триходиском, минимум 1 гистологическое подтверждение фибромы/триходискомы, выявление FLCN мутации, характерные сопутствующие поражения внутренних органов (легочные кисты, спонтанный пневмоторакс, доброкачественные/злокачественные новообразования почек).

Лечение. Симптоматическое лечение. Удаление фолликулярных фибром, триходиском и акрохордонов хирургическим методом.

Многие группы препаратов могут вызывать акнеподобную сыпь. При акнеформных высыпаниях, вызванных приемом лекарственных препаратов, характерно отсутствие комедонов, высыпания часто локализуются на туловище и плечах. Диагноз устанавливается на основании клинической картины (мономорфная сыпь) и анамнестических данных, указывающих на прием лекарственного средства.

Следующие лекарственные препараты могут вызывать акнеподобную сыпь: гормональные препараты (топические, ингаляционные, системные); галогенированные препараты (йодиды, рентгенконтрастные вещества, бромиды, входящие в состав седативных препаратов и анальгетиков); противоэпилептические препараты (карбамазепин, фенитоин, габапентин), препараты лития; противотуберкулезные препараты (изониазид); гормон роста; циклоспорин; КОК (медроксипрогестерон); анаболические стероиды (даназол, тестостерон); витамины В₁ , В₆ , В₁₂ .

В особую группу стоит отнести акнеформную сыпь, связанную с приемом таргетных препаратов для лечения злокачественных новообразований.

Ингибиторы рецепторов к эпидермальному фактору роста

Акнеформные высыпания появляются более чем у 50% пациентов, получающих препараты данной группы; у пациентов, принимающих цетуксимаб, акнеформная сыпь встречается в 75–100% случаев (табл. 3-13). Развитие побочного эффекта является дозозависимым и обычно развивается к 2–4-й неделе лечения. По данным ряда авторов, токсическая кожная реакция, связанная с ингибиторами рецепторов к эпидермальному фактору роста, была причиной снижения дозы у 60% пациентов и отмены лечения у 32% из них. Высыпания локализуются на коже головы, шеи и верхней части туловища, представлены воспалительными (папулезными, пустулезными) элементами, связанными с сально-волосяными фолликулами. Для данных высыпаний характерны следующие признаки: раннее начало, как правило, в течение первых 2 нед лечения; максимальная интенсивность между 1-й и 4-й неделями лечения. Последующее развитие от пустул до образования корки не является признаком инфекции и формируется в результате высыхания экссудата на поверхности эпидермиса. Затем появляются признаки ксероза кожи, указывающие на нарушение кожного барьера.

Описан розацеаподобный вариант акнеподобной сыпи, в клинической картине которого преобладают папулы и пустулы на эритематозном фоне, могут наблюдаться телеангиэктазии.

Гистологически акнеподобная сыпь представляет собой инфильтрат, состоящий из Т-лимфоцитов, окружающих устье фолликула, и нейтрофилами, приток которых связан с разрывами фолликула и эпителиальной ткани. Эта гистологическая картина соответствует поверхностному асептическому нейтрофильному фолликулиту. Может наблюдаться внутриэпидермальный акантолиз.

Патофизиология акнеподобной сыпи до сих пор полностью не изучена, но предположительно связана с экспрессией рецепторов к эпидермальному фактору роста базальными кератиноцитами в эпидермисе и во внешней оболочке волосяного фолликула. Блокада рецепторов к эпидермальному фактору роста вызывает нарушение дифференцировки фолликулярных кератиноцитов и повышенную секрецию провоспалительных цитокинов.

Тяжесть акнеподобной сыпи зависит от дозы препарата и коррелирует с лучшим ответом на терапию. Главными отягчающими факторами являются воздействие солнечных лучей, сопутствующая лучевая терапия, а также недостаточное увлажнение кожи.

Прогностические факторы тяжелого течения акнеподобной сыпи не выяснены, но, по данным ряда авторов, молодой возраст может быть фактором риска. Большую частоту и тяжесть акнеподобной сыпи обычно связывают с лечением моноклональными антителами в сравнении с TKI, при этом нет различий по типу высыпаний и гистологическим признакам. Сообщается о более выраженном фолликулите с экссудативными и геморрагическими проявлениями, особенно на лице, при лечении моноклональными антителами, особенно цетуксимабом. Среди TKI более тяжелую акнеподобную сыпь вызывает эрлотиниб (табл. 3-13).

Импетигинизация — частое осложнение акнеподобной сыпи, которое иногда трудно дифференцировать клинически от тяжелого течения фолликулита. Чаще характеризуется суперинфекцией ранее существовавшего дерматоза, обычно вследствие вторичного инфицирования Staphylococcus aureus или Streptococcus sp . Клинически данное осложнение можно заподозрить при изменении течения, когда высыпания становятся более полиморфными, характерны медовые корочки, экскориации из-за зуда, папулы, пустулы. Однако тяжелые, системные, S. аureus -индуцированные кожные инфекции достаточно редко осложняют ассоциированную с рецепторами к эпидермальному фактору роста акнеподобную сыпь.

Кожные токсические реакции, связанные с приемом препаратов, относящихся к ингибиторам RAS/RAF/MEK/ERK, аналогичны таковым при приеме ингибиторов рецепторов к эпидермальному фактору роста и встречаются у 50–70% пациентов.

Примечание. V степень — летальный исход.

В настоящее время наиболее часто используется классификация нежелательных явлений противоопухолевой терапии 4-й версии Национального института рака США (National Cancer Institute, Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 — NCI-CTCAE v.4.0), которая подробно описывает побочные эффекты, их выраженность и влияние на повседневную жизнь. Что касается акнеподобной сыпи, то по этой классификации она имеет пять степеней тяжести и в настоящее время используется в клинических исследованиях (табл. 3-14).

Лечение. Существующие в настоящее время Рекомендации по поддерживающей и сопроводительной терапии RUSSCO (Российское общества клинической онкологии) (версия 2020, раздел «Практические рекомендации по профилактике и лекарственному лечению дерматологических осложнений противоопухолевой лекарственной терапии») дают перечень препаратов, которые можно использовать для этих целей (табл. 3-15, 3-16).

*Доксициклин наиболее часто назначают для профилактики акнеподобной сыпи при проведении терапии цетуксимабом и панитумумабом. Профилактический прием доксициклина должен быть начат одновременно с началом терапии цетуксимабом или панитумумабом, позволяет избежать развития акнеподобной сыпи III степени. Длительный прием доксициклина хорошо переносится, но до начала приема пациент должен быть проинформирован о возможных нежелательных явлениях.

*Для уточнения торгового названия комбинированного препарата следует ввести состав препарата из таблицы в поисковую строку в любой поисковой системе Интернета.

**Рекомендована консультация дерматолога.

Конглобатная розацеа (rosacea conglobata ) развивается на месте уже существующей розацеа и характеризуется образованием крупных шаровидных абсцедирующих узлов и индуцированных фистул. Характерным для конглобатного розацеа признаком является наличие болезненных уплотненных тяжей. Как правило, заболевание поражает женщин. Течение хроническое, неуклонно прогрессирующее. Основная причина развития конглобатной розацеа остается неясной.

Необходимо проводить дифференциальную диагностику с конглобатным акне. От acne conglobata это заболевание отличается ограничением процесса на лице, без вовлечения кожи груди, спины, плеч и конечностей и отсутствием комедонов.

Показаны системные глюкокортикостероиды, через 2–3 нед после начала терапии добавляют изотретиноин с постепенной отменой ГКС. Доза преднизолона составляет 40–60 мг/сут. Кумулятивная доза изотретиноина 120–150 мг/кг. Антибиотики в монотерапии, как правило, неэффективны, однако в сочетании с ГКС и ретиноидами могут быть полезны. В основном используют тетрациклины. В литературе описано лечение дапсоном в дозе 100 мг/сут в течение 6 мес.

Молниеносная розацеа (rosacea fulminans ) протекает как наиболее тяжелый вариант конглобатной розацеа.

Впервые это заболевание было описано в 1940 г. O’Leary и Kierland как pyoderma faciale . В 1992 г. Plewig предложил термин rosacea fulminans для описания этого состояния, объясняя тем, что истинная pyoderma faciale , как инфекционное заболевание, не имеет отношения к данным клиническим симптомам. В 2002 г. Общество по изучению розацеа отнесло эту форму к «исключениям» розацеа, поставив под сомнение существование этого состояния как формы розацеа. В вышедших в 2004 г. гайдлайнах Общества по изучению розацеа нет данных ни о лечении, ни о классификации молниеносной розацеа. Таким образом, данные об этой форме носят противоречивый характер.

Молниеносная розацеа диагностируется в основном у женщин в возрасте 20–40 лет. У мужчин встречается крайне редко, в возрасте старше 50 лет. В зарубежной литературе данная форма описывается как Pyoderma faciale . Такое название данная форма получила в связи с острым и внезапным началом заболевания. До сих пор причины возникновения неизвестны. Предполагается, что влияние могут оказывать психоэмоциональные факторы, гормональные нарушения, беременность. Самой распространенной локализацией высыпаний являются лоб, щеки, подбородок. Клинически наблюдается выраженный отек, эритема синюшно-красного цвета, папулы и пустулы, узлы полушаровидной и шаровидной формы (рис. 4-5). Воспалительные узлы быстро сливаются в мощные конгломераты, появляется флюктуация, образуются синусы и фистулы. При пальпации отмечается гипертермия. Молниеносная розацеа может сопровождаться образованием пузырей. Гистологически отмечаются массивные скопления нейтрофилов и эозинофилов. Затем формируются неспецифические реакции, характеризующиеся наличием лимфогистиоцитарных инфильтратов, эпителиоидных гранулем с единичными клетками инородных тел, разрушенных коллагеновых волокон. До сих пор микробиологические анализы не выявили возбудителя. Болезнь, как правило, не рецидивирует. Молниеносную розацеа необходимо дифференцировать от молниеносных акне, конглобатного акне, гранулематозной розацеа и синдрома Свита.

В лечении используются системные глюкокортикостероиды, однако при монотерапии возникают «приливы». Через 2–3 нед после начала терапии добавляют изотретиноин с постепенной отменой ГКС. Доза преднизолона составляет 40–60 мг/сут. Кумулятивная доза изотретиноина 120–150 мг/кг. Антибиотики назначают в сочетании с ГКС, а затем переходят на ретиноиды. В основном используют тетрациклины. В литературе описано лечение дапсоном.

Гранулематозная розацеа выделена как отдельный вариант розацеа в связи с уникальной клинической и гистологической картиной. Возникает в возрасте после 40 лет. Отсутствует эритема, затрагиваются не только выступающие зоны лица, но и периорбитальная область. Патологический процесс чаще асимметричный. Представлен мономорфными коричнево-желтыми и красными папулами и узлами, расположенными на щеках и периорифициально. Многие пациенты сообщают о типичных симптомах кожи при розацеа, таких как жжение, зуд, сухость. Гистологически обнаруживается гранулематозный инфильтрат.

Патогенез до конца неясен и, по-видимому, является мультифакторным, включает индивидуальную предрасположенность и действие экзогенных факторов. Основным триггером считается Demodex folliculorum , который стимулирует иммунный ответ и формирование гранулем. Кроме того, играет роль повреждающее действие ультрафиолетового излучения за счет повышения уровня ММП-2,9.

Это тяжелая форма розацеа трудно поддается терапии. Обычно в лечении используются системные ГКС в комбинации с изотретиноином. Антибактериальные препараты в монотерапии неэффективны. В литературе описано применение дапсона в дозе 100 мг/сут в течение 6 мес, с постоянным мониторированием уровня глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы. Клиническое улучшение при этом наступает через 3 мес после начала лечения, что связано с противовоспалительным, иммуномодулирующим эффектом дапсона, ингибирующим альтернативный путь активации комплемента и миграцию нейтрофильных гранулоцитов в ткань. Кроме того, в терапии важно использовать солнцезащитные средства.

Местные агонисты α-адренергических рецепторов, бримонидин и оксиметазолин действуют на гладкие мышцы поверхностного и глубокого сосудистого сплетения и опосредуют сосудосуживающее действие. Хотя агонисты α-адренергических рецепторов не влияют на капилляры, так как они не содержат гладких мышц, их действие на кожные артериолы сопровождается уменьшением эритемы.

В РФ для топического применения при розацеа зарегистрирован гель 0,5% бримонидина тартрата — высокоселективный агонист α₂ -адренергических рецепторов, который в 1000 раз более тропен по отношению к α₂ -рецепторам, чем к α₁ -рецепторам. Лечение бримонидином носит симптоматический характер: стойкая эритема возвращается, как только заканчивается действие препарата. Показана эффективность бримонидина тартрата при использовании ежедневно в течение 52 нед без ускользания эффекта.

При назначении данного препарата необходимо подробно информировать пациентов о специфике его применения:

У некоторых пациентов было описано возобновление эритемы и транзиторных «приливов» в более тяжелой форме, чем наблюдалось до лечения, при этом большая часть случаев эритемы отмечалась в течение первых 2 нед после начала лечения. В большинстве случаев эритема и «приливы» самопроизвольно проходили после отмены препарата. Для купирования симптомов индуцированной эритемы используются охлаждающие примочки, нестероидные противовоспалительные и антигистаминных препараты.

Азелаиновая кислота, применяемая наружно, ингибирует экспрессию калликреина-5 матричной рибонуклеиновой кислоты кателицидина в кератиноцитах, проявляет противовоспалительные свойства, ингибируя продукцию активных форм кислорода и индуцированную инсоляцией выработку воспалительных цитокинов, таких как IL-1, IL-6 и ФНО α. Азелаиновая кислота показывает умеренную эффективность при лечении ЭТПР.

Ингибиторы кальциневрина (пимекролимус, такролимус) применяются при розацеа «off-label» и в большей степени показали свою эффективность при стероидной розацеа. По данным литературы, такролимус более эффективен при розацеа, чем пимекролимус, хотя последний из-за лекарственной формы (крем) более удобен в применении на кожу лица. Препараты применяются 1 раз в сутки на протяжении до 6 мес и более.

Системный антагонист β-адренергических рецепторов может использоваться для лечения розацеа, основной механизм — сосудосуживающее действие на гладкие мышцы дермальной сосудистой сети. В частности, было показано, что неселективный β-адренергический блокатор — карведилол, способствует уменьшению эритемы у больных розацеа. Однако противопоказания к применению и побочные эффекты ограничивают его применение в широкой клинической практике.

Ботулинотерапия (препарат ботулинического токсина типа А) в лечении розацеа — сравнительно новый метод коррекции телеангиэктазий и стойкой эритемы, публикации по ее применению носят ограниченный характер. Существует две методики проведения ботулинотерапии при розацеа: внутридермальные инъекции неразведенного препарата в участки кожи, где есть расширенные сосуды и введение разведенного (до 10 ЕД в 1 мл, в дозе до 30 ЕД в расчете на одного пациента) в мезотехнике: введение внутрикожное, под углом 75°, каждые 0,5 см², по 0,05 ЕД на один вкол. Ботулотоксин приводит к стойкому сужению сосудов, снижению проявлений ЭТПР (эритема, ощущения жара, «приливы»). Эффект сохраняется в среднем до 2–3 мес. Повторные курсы не рекомендуется проводить ранее чем через 6 мес.

К дополнительным системным средствам лечения розацеа относятся ангиопротекторы. Никотиновую кислоту в дозе 0,05–0,1 г 3 раза в сутки применяют в комбинации с кальция добезилатом 0,5 г 2 раза в сутки, курс — 1,0–1,5 мес. Одновремен-ное назначение этих препаратов способствует нормализации тонуса сосудов кожи лица, снижению степени выраженности эритемы. Ангиостабилизирующие средства (белладонны алкалоиды + фенобарбитал + эрготамин) могут быть рекомендованы пациентам в возрасте старше 40 лет с частыми обострениями («приливами») по схеме: 1 таблетка 2 раза в сутки в течение 4 нед или ксантинола никотинат 300 мг 2 раза в сутки в течение 4 нед.

До появления лазерной и фототерапии возможности улучшить состояние кожи лица у больных с эритематозно-телеангиэктатическим подтипом розацеа были весьма ограничены. Так, для коррекции телеангиэктазий лица применялись в основном электрокоагуляция и криотерапия. Однако эти методы характеризуются риском развития различных осложнений (гиперпигментация, атрофия) и высокой частотой рецидивов.

Длина волны ЛИ прежде всего определяет глубину проникновения ЛИ в ткани, а значит, и обусловливает тип воздействия. Немедленный эффект лазеротерапии определяется воздействием на сам воспалительный процесс или сосудистый компонент, а запуск нейрогуморального механизма, где выступает триггерным фактором, обусловливает долгосрочный эффект последействия, реализуемый в стимуляции систем адаптации. Фототерапия [IPL, ИЛК (PDL), неодимовый лазер] у пациентов с розацеа позволяет непосредственно воздействовать не только на оксигемоглобин, но и на эпидермально-дермальные структуры (противовоспалительное действие), а также способствует уменьшению концентрации субстанции Р в коже, что обусловливает ее высокую эффективность при различных подтипах.

Лазерные технологии для лечения пациентов с розацеа включают КТР-лазер (532 нм) с удвоенной частотой, неодимовый лазер на алюмоиттриевом гранате (Nd:YAG, 1064 нм), лазер на красителе [ИЛК (PDL) 585–595 нм], длинноимпульсные лазеры на александрите (755 нм) и диодные лазеры (800, 810, 930 нм), последние два используются редко.

Импульсный лазер на красителе обеспечивает импульсную энергию лазера с длиной волны от 585 до 595 нм, который поглощается оксигемоглобином и тем самым разрушает сосуды. Преимуществом лечения ИЛК (PDL) является тот факт, что общий объем энергии находится четко в диапазоне поглощения гемоглобина. Поэтому ИЛК работает очень избирательно. ИЛК (PDL) лазер эффективен для лечения сосудистых аномалий при розацеа, достигается коррекция до 85% сосудистых изменений. Однако при работе на данном лазере, при использовании коротких импульсов в диапазоне от 0,45 до 1,5 мс, возможен разрыв сосуда и, как следствие, получение побочного эффекта в виде пурпуры, которая может разрешаться от 7 до 14 дней. Ранее именно данный побочный эффект зачастую вынуждал пациентов отказываться от косметических манипуляций, выполняемых с помощью импульсных лазеров на красителях. Усовершенствование лазерных систем за счет применения большей длины импульсного излучения (40–50 мс и двойных ходов) позволило повысить эффективность удаления телеангиэктазий без выраженных признаков пурпуры. Для повышения эффективности возможно наложение импульсов с меньшей плотностью светового потока, но с большей длительностью, что позволяет также избежать парадоксальной эритемы после процедуры и развития осложнений в постпроцедурный период. При лечении телеангиэктазии и эритемы пациенты часто также сообщают об уменьшении «симптома вспыхивания» лица.

КТР ND:Yag — тип неодимового лазера, работающего на алюмоиттриевом гранатовом кристалле. Ключевая особенность — интеграция с кристаллом КТР. Он удваивает частоту, позволяя получить длину волны в 532 нм (зеленый спектр). Поэтому по сравнению с неодимовым лазером больше разрушаются поверхностные сосуды, которые в основном встречаются при телеангиэктатической форме розацеа. В ранних исследованиях при сравнении ИЛК (PDL) и КТР-лазеров в лечении телеангиэктазий лица лазер ИЛК (PDL) показал выраженную эффективность, но процедура вызывала болезненные ощущения у пациентов, и период восстановления занимал от 7 до 10 дней (из-за пурпуры и корки), в то время как КТР-лазер не вызывал нежелательных побочных эффектов.

В целом использование КТР-лазера может уменьшить проявления эритемы, телеангиэктазий и улучшить общее состояние кожи. Благоприятный профиль безопасности КТР-лазера представляет собой особое преимущество. Сразу после лечения наблюдается умеренное покраснение, которое продолжается около 2–3 ч. Однако данный лазер продемонстрировал свою эффективность только при лечении телеангиэктазий, в то время как лечение эритемы не дало подобных результатов.

Неодимовый лазер с длиной волны 1064 нм высокоэффективен как для лечения телеангиэктазий, так и эритемы. Возможно его применение при сочетании ЭТПР и ПППР. На длине волны 1064 нм Nd:YAG-лазер позволяет намного глубже проникнуть в дерму. При этом может быть достигнута коагуляция кровеносных сосудов на глубине 2–3 мм от дермоэпидермального соединения. Это позволяет иметь в качестве цели более глубокую сосудистую сеть, недоступную для ИЛК. Из побочных эффектов следует отметить риск формирования рубцов. В основном зоной риска являются крылья носа и подбородок, поэтому в данных локализациях необходимо тщательно подбирать режимы воздействия. Сравнительный анализ данных 3D-визиосканирования, дерматоскопии показал сопоставимую эффективность неодимового лазера и импульсного лазера на красителях в отношении поверхностных сосудов диаметром менее 0,3 мм, при этом стойкие и крупные телеангиэктазии лучше поддавались коррекции при применении неодимового лазера.

IPL-технология — широкополосный импульсный свет (Intensed Pulse Light), принцип которой основан на селективном фототермолизе или способности проникать в биоткани и избирательно воздействовать на ее структуры: волосяные фолликулы, патологически измененные сосуды, пигментные образования, а также стимулировать и ремоделировать волокна коллагена. При этом поверхность кожи остается неповрежденной. Плотность энергии импульсного излучения — 5–80 Дж/см², плотность мощности импульсного излучения — 80 мВт/см². Длина волны излучения — 500–1200 нм с максимумом эмиссии в диапазоне 530–700 нм. IPL излучает полихроматический свет и при проведении процедур используются специальные фильтры для воздействия на определенные хромофоры. Фильтр для сосудистых поражений составляет 530–600 нм (желто-зеленый спектр). Отмечается снижение эритемы, уменьшение чувства приливов к лицу, уменьшение телеангиэктазий. Частота побочных эффектов относительно низкая. Процедуры проводятся 2–3 раза в неделю, на курс — 8–10.

BBL (Broad Band Light) — система высокоинтенсивного широкополосного света для широкого диапазона эстетических процедур, в том числе и розацеа. Используется технология двойных флеш-ламп и смартфильтры, что позволяет достигнуть высоких результатов. Процедура подходит для любых типов кожи.

Из дополнительных методов следует отметить микротоковую терапию и криотерапию. Микротоки относятся к физиотерапевтическим методам воздействия, в которых используется низкоинтенсивный импульсный электрический ток силой в диапазоне от 10 до 600 мкА, частотой от 0,1 до 300 Гц и напряжением от 11 до 14 В. Данный метод является достаточно физиологичным, и его терапевтические эффекты (лимфодренажный, противовоспалительный, трофический, а также нейротрофический) основываются на электрохимических реакциях за счет изменения электрического потенциала клеток и влияния на выработку нейропептидов. Процедуры проводят 2–3 раза в неделю, на курс — 10.

Традиционно в лечении розацеа применяют криотерапию, которая может оказывать противовоспалительное и сосудосуживающее действие, а клинические эффекты базируются на положительном влиянии на микроциркуляторное русло и чувствительность нервных окончаний. Как дополнительный метод лечения при проведении комплексных косметологических программ, в том числе при проведении лазерных процедур, криотерапия — весьма востребованный метод. При розацеа ее назначение обусловлено механизмами действия криотерапии: снижением активности медиаторов воспаления, увеличением синтеза противовоспалительных и уменьшением синтеза провоспалительных цитокинов, инактивацией коллагеназы, снижением уровня С-реактивного протеина. Восстановление микроциркуляции, в основе которой лежит ритмическая смена вазоконстрикции и вазодилатации с последующим открытием артериовенозных анастамозов, приводит к улучшению циркуляции не только в микрососудах кровяного, но и лимфатического русла. Криотерапию при розацеа проводят через день, на курс — 10 процедур.

По данным ряда авторов, определенной эффективностью обладает метод электрофореза хлорохина или эпинефрина на очаги поражения ежедневно или через день, курс — 12–15 процедур.

У пациентов с ПППР можно применять местное лечение, препараты для приема внутрь или комбинацию обоих видов лечения, аппаратные методы, в зависимости от степени тяжести симптомов. В случае если ПППР имеет легкую или умеренную степень тяжести, применение только наружных препаратов (например, ивермектин, метронидазол, азелаиновая кислота), как правило, является очень эффективным в снижении выраженности воспалительных высыпаний и ассоциированных с ними эритем. Системная терапия включает антибиотики тетрациклинового ряда (например, субпротивомикробной дозой доксициклина), метронидазол, низкие дозы изотретиноина.

При ПППР от умеренного до тяжелого течения сочетание местного лечения и препаратов для приема внутрь обычно используется для достижения контроля над заболеванием с последующим переходом только на местную терапию (табл. 4-9). При легкой и среднетяжелой степени тяжести возможно использование методов фототерапии.

Наиболее эффективным препаратом терапии ПППР является крем ивермектина 1%. Было показано, что он способствует купированию всех симптомов ПППР, проявляя свои выраженные противовоспалительные свойства через ингибирование NF-κB пути, что приводит к уменьшению образования провоспалительных цитокинов, таких как IL-1β и ФНО α. Антипаразитарное действие ивермектина осуществляется за счет способности связываться с глутамат-связанными хлористыми каналами разных паразитов, в том числе клещей вида Demodex . Ивермектин применяется 1 раз в сутки на ночь до достижения состояния чистой кожи, как правило, курс составляет 3–4 мес, в ряде случаев до 6 мес, с последующей поддерживающей терапией ежедневно или в интермиттирующем режиме (2 раза в неделю) до одного года и более (при необходимости).

Местное лечение розацеа предполагает применение противомикробных средств: 0,75–1% крема/геля метронидазола ^[2]. Местные эффекты метронидазола при розацеа связаны с его противовоспалительной активностью, а не противомикробной. Доказано, что метронидазол блокирует продукцию активных форм кислорода, что уменьшает выработку других провоспалительных цитокинов при розацеа и предотвращает дальнейшее повреждение тканей путем подавления высвобождения цитокинов из нейтрофилов. Имеются исследования, в которых проводилось сравнение эффективности метронидазола в концентрации 1% и 0,75%. Согласно данным исследованиям, существенной разницы в эффективности не наблюдалось.

Азелаиновая кислота представляет насыщенную C₉ -дикар-боновую кислоту природного происхождения (содержится в злаковых, мясе, может в незначительном количестве синтезироваться эндогенно). Основные механизмы действия азелаиновой кислоты: нормализация процессов кератинизации в сально-волосяном фолликуле с торможением биосинтеза белка клеточных мембран; противовоспалительный эффект с уменьшением метаболизма нейтрофилов и снижением выработки ими свободнорадикальных форм кислорода. Есть сообщения об эффективности наружной азелаиновой кислоты при лечении папуло-пустулезной розацеа легкой степени тяжести.

Противовоспалительные свойства ингибиторов кальциневрина (пимекролимус, такролимус) обосновывают применение данных препаратов лечения розацеа. Хотя основные механизмы действия топических ингибиторов кальциневрина при розацеа все еще нуждаются в изучении, считается, что они блокируют активацию Т-клеток и тем самым уменьшают дальнейшее высвобождение провоспалительных цитокинов при розацеа.

Сравнительные исследования по применению 1% крема ивермектина 1 раз в сутки с другими наружными препаратами (15% гелем азелаиновой кислоты 2 раза в сутки и 0,75% кремом метронидазола 2 раза в сутки) у пациентов с умеренным и тяжелым течением ПППР показали преимущество 1% крема ивермектина по эффективности с метронидазолом (при среднем количестве высыпаний 18–21) и эффективности/безопасности с азелаиновой кислотой.

Фоновая эритема, которая не является стойкой, часто становится более очевидной сразу после того, как достигается контроль над рецидивом ПППР. Для лечения фоновой эритемы при ПППР можно применять агонист α₂ -адренергических рецепторов кровеносных сосудов кожи — 0,5% гель бримонидина тартрата 1 раз в сутки. Если при ПППР местное лечение α₂ -агонистом — 0,5% гелем бримонидина тартрата назначается одновременно с противовоспалительной терапией ивермектином, фоновая эритема уменьшается, но изначальная очаговая-околоочаговая эритема может сохраняться в виде маленьких красных очагов до разрешения воспалительных элементов с помощью 1% крема ивермектина. Таким образом, совместное применение 0,5% геля бримонидина тартрата утром и 1% крема ивермектина на ночь в течение 3 мес и дольше (при необходимости) обосновано и показано, если у пациента имеется выраженная эритема и ПППР.

Системная терапия розацеа включает назначение антибактериальных препаратов или ретиноидов. Из антибактериальных лекарственных средств используются в основном миноциклин, доксициклин и метронидазол. Миноциклин назначается в дозе 50 мг/сут в течение 4–6 нед. Доксициклин назначается в дозе 40–100 мг/сут в течение 6–8 нед. При такой дозе концентрации препарата в тканях недостаточно для достижения бактерицидного действия, а терапевтический эффект обусловлен подавлением воспалительного процесса путем ингибирования протеаз. Доксициклин ингибирует продукцию и активность MMP-9, а также ингибирует другие ММР, вызывая конформационные изменения и функциональные аномалии. Было показано, что доксициклин также оказывает косвенное ингибирование активации калликреина in vitro . Кроме того, было установлено, что доксициклин ингибирует активность NO-синтазы, связанную с вазодилатацией, что может объяснить его противовоспалительные свойства при розацеа. В частности, у пациентов, получавших 40 мг (субантимикробную дозу) доксициклина, наблюдалось снижение количества воспалительных поражений и выраженности эритемы. Также было показано, что субантимикробная доза доксициклина снижает выделение воспалительных цитокинов и продукцию активных форм кислорода эффективнее, чем более высокая, антимикробная, доза у пациентов с розацеа. Имеются данные, показывающие эффективность доксициклина для лечения эритемы у больных розацеа. Однако все эти исследования проводились на пациентах с папуло-пустулезными проявлениями, поэтому, возможно, уменьшение эритемы наблюдалось как фоновый эффект при уменьшении воспалительных элементов.

Метронидазол принимают по 1,0–1,5 г/сут, курс — 4–8 нед. Эффективность препарата связана с его антимикробной активностью, направленной на подавление жизнедеятельности D. folliculorum , а также c противовоспалительным действием. В актуальных рекомендациях по лечению розацеа метронидазол не рекомендуется использовать при папуло-пустулезной розацеа, исключение составляют тяжелые резистентные формы.

Системные ретиноиды снижают экспрессию патоген-ассоциированных рецепторов — TLR и дополнительно регулирует TLR-2-опосредованные аномальные врожденные иммунные ответы при розацеа. Кроме того, 13-цис-ретиноевая кислота приводит к атрофии сальных желез, что может способствовать уменьшению пролиферации клеща Demodex . Изотретиноин назначают в малых дозах 0,1–0,3 мг/кг в сутки в течение 4–6 мес. Изотретиноин для приема внутрь показан для отдельных случаев трудноподдающегося лечению ПППР. В исследовании с применением низких доз изотретиноина (до 0,3 мг/кг) была выявлена такая же эффективность в отношении папул и пустул, как и при применении 100 мг доксициклина. После достижения контроля над заболеванием для долгосрочного лечения могут быть эффективным применение низких доз препарата и прерывистые схемы лечения. Терапия изотретиноином может привести к тератогенному действию и развитию побочных эффектов, что необходимо принимать во внимание как до, так и во время применения препарата.

Терапия гранулематозной розацеа достаточно сложна в силу ее торпидного течения. Наиболее эффективен фтивазид 1,0–1,5 г/сут до достижения курсовой дозы 160 г и/или изотретиноин 0,2–0,4 мг/кг в сутки в течение 4–6 мес.

Ринофима в основном характеризуется гипертрофией сальных желез, пролиферацией соединительной ткани и кровеносных сосудов. В большинстве случаев ринофима затрагивает нижнюю треть носа, что приводит пациентов к характерному виду. В общем фиматозные изменения являются доброкачественными, хотя эти поражения могут вызвать серьезную косметическую проблему. Клинически выделяют три различных варианта ринофимы: железистая, фиброзная и фиброзно-ангиэктатическая. При железистой форме ткань увеличивается главным образом из-за гиперплазии сальных желез, которая сопровождается себореей. Фиброзный вариант характеризуется гиперплазией соединительной ткани, тогда как фиброзно-ангиэктатическая форма дополнительно включает вазодилатацию. Описаны различные варианты лечения ринофимы, которые используются в клинической практике. Подходы к лечению включают дермабразию, хирургическое удаление, диатермокоагуляцию, абляционные CO₂ и эрбиевые лазеры, криотерапию.

Некоторые хирурги все еще предпочитают удаление скальпелем или одноразовыми бритвенными лезвиями гиперпластических фиматозных узлов. Однако хирургическое лечение обычно связано с риском возникновения серьезного кровотечения в ходе проведения процедуры в связи с повышенной васкуляризацией при розацеа. Кроме того, существует также риск чрезмерного иссечения тканей и формирования рубцов.

Дермабразия осуществляется с помощью высокоскоростной абразивной насадки с алмазным напылением для шлифования верхних слоев кожи. Результаты зависят от глубины проведения процедуры. В тяжелых случаях дермабразия может использоваться вторым этапом выравнивания поверхности кожи после первоначального хирургического иссечения. Данный метод имеет риски возникновения кровотечений. Дермабразия эффективна только при минимальной глубине воздействия. Опыт показал, что глубина вмешательства не должна превышать уровня эпидермиса, сосочкового слоя и самой верхней части сетчатого слоя дермы. Более глубокое воздействие имеют риски развития рубцов впоследствии.

Электрохирургия — еще один вариант лечения пациентов с фимой, при котором уменьшаются риски возникновения кровотечений за счет индуцированного термического эффекта. Эта процедура часто выполняется с помощью проволочной петли. Однако после проведения процедуры электрокоагуляции могут возникнуть потенциальные побочные эффекты, обусловленные интенсивным нагреванием, в виде некроза кожи. Кроме того, происходит длительное заживление ран, и описаны случаи образования атрофических рубцов.

Лазерная хирургия представляет собой новую методику лечения пациентов с фиматозным подтипом розацеа. Доступными лазерными устройствами являются CO₂ -лазер и эрбий:YAG-лазер. Аргоновый лазер больше не рассматривается как адекватный вариант лечения, так как приводит к возникновению некроза кожи. Эффективно сочетанное применение CO₂ -лазера и PDL для лечения фиброзно-ангиэктатической формы фиматозной розацеа в качестве поддерживающей терапии. Также можно использовать комбинированную методику с применением эрбиевого и СО₂ -лазеров. Лазер эрбия: YAG работает на длине волны 2940 нм, который находится в диапазоне поглощения воды. Это лазерное устройство характеризуется высоким поглощением энергии с более низкими рисками возникновения глубоких термических повреждений. Недостатком данного метода является риск развития кровотечения из-за отсутствия коагуляционного эффекта. В комбинации с эрбиевым YAG-лазером CO₂ -лазер используется в качестве коагулятора с целью достижения оптимизированного косметического результата с меньшим риском возникновения рубцов.

Топические ретиноиды могут способствовать уменьшению фиматозных изменений розацеа. Данные препараты представляют собой безопасный вариант лечения для пациентов с легкими или умеренными фиматозными проявлениями в сравнении с инвазивными процедурами.

Пероральный тетрациклин и доксициклин может быть эффективен при легких формах фиматозной розацеа, особенно если есть воспалительный компонент. Доксициклин (препарат выбора) 100–200 мг/сут перорально в течение 14–21 дней, поддерживающая доза — 100 мг/сут в течение 12 нед.

Пероральный изотретиноин может быть эффективен для купирования ранних признаков фиматозных изменений в связи со своей эффективностью в отношении гиперплазии сальных желез, но в большей степени показан для профилактики. Рекомендуемые дозировки: 0,2–0,4 мг/кг в сутки, длительность курса 6 мес.

При офтальморозацеа рекомендуют препараты фузидовой кислоты и метронидазола на края век, системные тетрациклины (преимущественно доксициклин), препараты «искусственной слезы». Консультация офтальмолога необходима, если ухудшается зрение, сопутствующая симптоматика является серьезной либо наблюдается устойчивость к лечению препаратами тетрациклинового ряда или к другим лечебным мероприятиям.

Средства гигиены глаза и искусственная слеза используются обычно с целью симптоматического лечения и помогают уменьшить такие симптомы, как жжение и ощущение инородного тела при окулярной форме розацеа.

Доксициклин демонстрирует эффективность при приеме препарата 40 мг 1 раз в сутки 6 мес (в России данной дозировки нет). Возможно назначение доксициклина в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течении 6–12 нед. Пероральный тетрациклин в дозе от 500 до 1000 мг/сут также назначают для лечения офтальморозацеа. Его механизм действия, вероятно, может быть вызван противовоспалительным эффектом.

Эффективно применение глазных капель с фузидовой кислотой по 1 капле в конъюнктивальную полость пораженного глаза 2 раза в день в течение 7 дней. Используются и другие глазные мази с антибиотиками (эритромицин, тетрациклин, гентамицин).

Циклоспорин ингибирует активацию Т-лимфоцитов и, как было показано, уменьшает количество активированных лимфоцитов в конъюнктиве. Циклоспорин в виде наружной терапии (капли циклоспорина 0,05%) хорошо переносится. Поскольку циклоспорин подавляет иммунную систему, он противопоказан при конъюнктивальной или глазной инфекции.

Поскольку розацеа является хроническим заболеванием, большое значение отводится поддерживающей терапии. Для поддерживающей терапии не рекомендуется использование антибиотиков. В настоящее время были проведены исследования целесообразности длительного применения топического метронидазола, топического бримонидина, наружного ивермектина и азелаиновой кислоты (табл. 4-11).