Вирусные гепатиты: клиника, диагностика, лечение

ВГА — одно из самых распространенных на Земле заболеваний человека, встречается повсеместно. В мире ежегодно регистрируется около 1,5 млн случаев ВГА (ВОЗ, СДС), что приводит почти к 7000 смертей. В разных странах показатели заболеваемости существенно отличаются в зависимости, прежде всего, от социального уровня и санитарно-гигиенических условий жизни населения. Так, в развивающихся государствах Африки, Юго-Восточной Азии и Латинской Америки заболеваемость составляет 500–1000 на 100 000 населения, а в высокоразвитых странах Восточной Европы, США — менее 10. Описаны многочисленные эпидемии ВГА; одна из наиболее известных в ХХ в. имела место в Шанхае в 1988 г. Тогда после употребления сырых моллюсков заболели 300 000 человек.

Для разных географических районов характерны высокий, средний и низкий уровни распространения инфекции вируса гепатита А (Hepatitis A Virus — HAV).

В районах с низкой заболеваемостью ВГА обычно встречается в виде единичных случаев среди лиц высокого риска или в виде вспышек заболевания, затрагивающих небольшие группы людей. В странах с низкой или средней эндемичностью заболевание среди взрослых встречается чаще, и бремя ВГА может представляться значительным с экономической и медицинской точек зрения.

Россию в целом относят к регионам со средней (промежуточной) эндемичностью, при этом на отдельных территориях уровни заболеваемости существенно различаются и в разных районах страны колеблются от 9 до 210 на 100 000 населения. Многолетняя динамика заболеваемости гепатитом А характеризуется тенденцией к снижению. В 2020 г. показатель составил 1,89 на 100 000 населения (в 2019 г. — 2,88). Наибольший показатель заболеваемости зарегистрирован в Брянской (34,69) и Мурманской (10,74) областях. В 2020 г. зарегистрированы три очага заболеваемости, число пострадавших — 61. В 2021 г. показатель заболеваемости составил 1,45 на 100 000 населения, не превысив 2020 г. (в 2020 г. — 1,89). Показатель заболеваемости детей до 17 лет составил 3,18 на 100 000 населения, превысив общий показатель в 2,2 раза; наибольший показатель заболеваемости по-прежнему отмечается в возрастной группе 3–6 лет (3,44 на 100 000 населения). В 2021 г. не зафиксировано ни одного случая гепатита А в девяти субъектах Российской Федерации (в 2020 г. — в 6): в республиках Калмыкия, Ингушетия, Алтай, Тыва, Кабардино-Балкарской, Карачаево-Черкесской, в Еврейской автономной области, Ненецком автономном округе и г. Севастополе. В пяти субъектах как в 2020 г., так и в 2021 г. не фиксировали случаи заражения гепатитом А: в республиках Калмыкия, Тыва, Кабардино-Балкарской, Еврейской автономной области и Ненецком автономном округе. Наибольший показатель заболеваемости зарегистрирован в Брянской (29,64 на 100 000 населения), Рязанской (18,40) областях. В 2021 г. зарегистрировано два очага групповой заболеваемости (в Орловской области и Ханты-Мансийском автономном округе) с числом пострадавших 13 человек, с преимущественным поражением детей — 76,9%.

ВГА сохраняет в России важное социально-экономическое значение, занимая доминирующее положение в этиологической структуре острых вирусных гепатитов. Актуальность проблемы ВГА в настоящее время определяет существенное увеличение среди взрослого населения в первом десятилетии ХХI в. большой когорты лиц, не имеющих в крови антител к HAV и, следовательно, восприимчивых к этому вирусу (по данным Мукомолова С.Л. и др., в Санкт-Петербурге таких лиц в возрасте 20–29 и 30–39 лет в 2009 г. по сравнению с 1999 г. стало соответственно в 3,1 и 2,8 раза больше). Снижение популяционного иммунитета к ВГА — современная особенность этой инфекции. Недостатки в системе коммунального хозяйства, возрастающая миграция населения, увеличение числа случаев гепатита А на фоне ХГВ и ХГС, а также ВИЧ-инфекции — все эти факторы также обусловливают актуальность вирусного гепатита А.

Установлен большой экономический ущерб, наносимый в России ВГА (в 2021 г. — 327 млн 891 тыс. руб.). Согласно рейтинговой оценке инфекционных болезней (без туберкулеза и ВИЧ-инфекции) по величине экономического ущерба в нашей стране ВГА занимает 13-е место среди всех регистрируемых инфекций.

При оценке широты распространенности ВГА следует учитывать, что на один случай заболевания, протекающего с желтухой, приходится 5–10 случаев и более без желтухи, которые обычно не выявляют и, соответственно, не регистрируют.

Заболеваемость ВГА в Москве характеризуется периодами подъема и спада со значительными колебаниями ее показателей. За 6 мес 2022 г. зарегистрировано 135 случаев ВГА (против 104 в 2021 г.) преимущественно среди взрослых.

Смертность от ВГА во всех странах невелика, составляет доли процента, но увеличивается с возрастом (после 40 лет).

Возбудитель — HAV, впервые идентифицирован Файнстоуном и соавт. в 1973 г., по современной классификации относится к роду Hepatovirus семейства Picornaviridae . Морфологически HAV представляет собой мелкие безоболочечные сферические частицы размером 27–30 нм. Вирусный геном представлен одноцепочечной рибонуклеиновой кислотой (РНК), состоящей приблизительно из 7500 нуклеотидов. РНК вируса окружена наружной белковой капсулой (капсидом). Известен только один антиген HAV, который стимулирует образование антител, — НААg. При изучении многочисленных штаммов HAV, выделенных от больных в разных регионах мира и от экспериментально зараженных обезьян, установлено наличие семи генотипов (I–VII) и нескольких подтипов HAV. Все известные изоляты HAV относятся к одному серотипу, что обеспечивает развитие перекрестного протективного иммунитета.

На территории России циркулирует преимущественно генотип IА, реже 3А. Пока не получено убедительных доказательств зависимости между генотипом HAV и тяжестью заболевания. Вместе с тем исследование S.U. Emerson и соавт. (2002) выявило два участка РНК HAV, расположенных в генах VPI/2A и 2C , ответственных за вирулентные свойства вируса. По данным В.П. Чуланова и соавт., субтип HAV не оказывает влияния на тяжесть течения заболевания, выраженность и особенности клинических проявлений болезни, лабораторные показатели у пациентов различных возрастных групп. Установленная прямая корреляционная связь между длительностью синдрома желтухи и возрастом в группе пациентов с субтипом IIIA может свидетельствовать о тенденции к формированию холестатических форм гепатита А у пациентов с данным субтипом вируса в старших возрастных группах.

Определение циркулирующего генотипа HAV в настоящее время используется лишь при эпидемиологических исследованиях, в частности для установления источника инфекции и путей передачи вируса.

HAV является гепатотропным, оказывает слабое цитопатогенное действие на печеночные клетки. Экспериментальной моделью для изучения ВАГ служат обезьяны; в 1979 г. впервые удалось адаптировать изоляты HAV к росту в клеточной культуре.

HAV относится к числу вирусов человека, наиболее устойчивых к факторам внешней среды. Он может сохраняться при комнатной температуре в течение нескольких недель, при +4 °С — месяцами, при –20 °С остается жизнеспособным несколько лет. Выдерживает нагревание до 60 °С в течение 4–12 ч; устойчив к действию кислот и жирорастворителей. HAV способен длительно сохраняться в воде, пищевых продуктах, сточных водах, на различных объектах внешней среды. При кипячении вирус разрушается в течение 5 мин, при обработке хлорамином — через 15 мин. Вирус чувствителен к формалину, ультрафиолетовому облучению. Инактивируется также автоклавированием, перманганатом калия, йодистыми соединениями, 70% этанолом, новыми дезинфектантами на основе четвертичных аммониевых соединений.

ВГА — классический антропоноз, единственным источником (резервуаром) возбудителя инфекции является человек. Вирус выделяется больными различными формами заболевания, в том числе наиболее частыми (особенно у детей) — безжелтушной и стертой, которые обычно не диагностируются, соответственно, заболевших этими формами не госпитализируют, они ведут активный образ жизни и могут заражать окружающих. От больных желтушной формой вирус выделяется с фекалиями наиболее интенсивно в конце инкубационного и в течение преджелтушного периода, то есть тоже еще до распознавания ВГА. С появлением желтухи в большинстве случаев заразность больных значительно уменьшается.

Именно эта особенность — наиболее активное выделение вируса из организма больного в инкубационном периоде в сочетании с высокой устойчивостью HAV во внешней среде — обусловливает широкое распространение ВГА. Вирус обладает высокой инфекционностью, для заражения ВГА достаточно несколько вирусных частиц.

ВГА — типичная кишечная инфекция с фекально-оральным механизмом передачи возбудителя. Пути передачи: водный, пищевой и бытовой.

Факторами передачи, как и при всех кишечных инфекциях, являются различные пищевые продукты (в том числе морепродукты, замороженные овощи и фрукты), не подвергающиеся термической обработке, а также вода и грязные руки. Крупные вспышки ВГА связаны с загрязнением фекалиями водоемов, являющихся источником водоснабжения, или с попаданием сточных вод в водопроводную сеть. В детских коллективах большое значение имеет контактно-бытовой путь передачи — через грязные руки и различные предметы обихода: игрушки, посуду, белье и т.д.

Очень редко HAV может передаваться половым путем при орально-анальных контактах, преимущественно у гомосексуалистов. Заражение человека при обычном половом контакте не происходит. Вирус гепатита А не обнаружен ни в сперме, ни в вагинальных выделениях. Однако при гомосексуальных контактах у мужчин и анальном половом акте вероятность получить инфекцию многократно возрастает. О ситуации с распространением гепатита А среди гомосексуальных мужчина 7 июня 2017 г. сообщила в своем докладе ВОЗ. К 11 июня 2017 г. 15 стран Европы информировали центр по мониторингу и профилактике заболеваний о 1188 подтвержденных случаях заболевания гепатитом A. Большинство заболевших было выявлено в Нидерландах, Великобритании и Испании. Основная часть случаев отмечена среди мужчин, практикующих гомосексуальные связи. Стремительный рост заболеваемости начался с июня 2016 г. Так, в Испании впервые за 5 мес 2017 г. число зарегистрированных случаев в 8 раз превосходило показатель, который фиксировался в тот же период времени в промежутке между 2012 и 2016 г.

В европейских странах продолжается рост заболеваемости гепатитом А. Об этом российских туристов предупреждает Роспотребнадзор. «Большинство пострадавших стран часто советуют вакцинироваться от гепатита А геям», — говорится в документе ВОЗ. Например, по имеющимся предварительным данным органов здравоохранения Португалии, с самого начала 2017 г. в государстве гепатит А был диагностирован у 327 человек, 298 (91%) из них — гомосексуалисты. Вирус гепатита А передается при потреблении загрязненных продуктов питания и воды либо при прямом контакте с инфицированным человеком.

В период с середины 2016 г. по начало 2018 г. было зарегистрировано несколько вспышек гепатита А в Европе, США и Южной Америке, которые затронули преимущественно невакцинированных против ВГА молодых взрослых мужчин, имеющих половые контакты с мужчинами. Эта группа представляет повышенный риск заражения так же, как и лица, независимо от половой ориентации имеющие орально-анальные половые контакты. Интересно, что с помощью филогенетического анализа, сопровождаемого подробными анкетами для сбора сексуального анамнеза пациентов, удалось установить эпидемиологическую связь между случаями, продемонстрировав, что вирусы, ответственные за эти вспышки, принадлежали к ВГА генотипа IA и сгруппированы с одним из следующих штаммов: VRD_521_2016, RIVM-HVA16-090 и V16-25801. Это подчеркивает важность проведения более подробного эпидемиологического учета случаев, в том числе полового анамнеза, что поможет установить источник и цепочку заражения. В большинстве случаев вспышки гепатита А в Европе и Северной Америке регистрировали среди мужчин, практикующих однополый секс. Важнейшее событие для понимания современной эпидемиологии гепатита А произошло в США в конце прошлого десятилетия. С 2016 по 2020 г. зафиксирован бурный рост заболеваемости ВГА. За это время в эпидемический процесс в 33 штатах США оказались вовлечены более 32 000 человек, из них 19 520 (61%) были госпитализированы. При этом у 1,6% госпитализированных гепатит А закончился летальным исходом.

Роспотребнадзор предупреждает российских туристов об осложнении эпидемиологической ситуации по гепатиту А не только в государствах Европы, но и в Северной и Латинской Америке. Вспышка гепатита вызывает озабоченность ВОЗ с точки зрения публичного здравоохранения из-за возникшего дефицита вакцины против гепатита А во всем мире.

В Европе растет масштаб эпидемии гепатита А. По данным Европейского центра по контролю и профилактике заболеваний, с июня 2016 г. по 28 апреля 2017 г. зарегистрировано 674 случая заболеваний гепатитом А, из них 631 случай — среди мужчин. «В эпидемический процесс преимущественно вовлечены мужчины, имеющие секс с мужчинами», — предупреждает россиян Роспотребнадзор. Ведомство отмечает, что «передача гепатита А осуществляется преимущественно при реализации фекально-орального механизма водным, пищевым и контактно-бытовым путями». В настоящее время европейскими специалистами проводится комплекс мероприятий по локализации и ликвидации очага, в том числе вакцинация групп риска. Напомним, что эпидемический подъем зарегистрирован в 13 странах: Австрии, Бельгии, Дании, Финляндии, Франции, Германии, Италии, Ирландии, Голландии, Португалии, Испании, Швеции и Великобритании. Наибольшее число случаев зарегистрировано в Испании, Великобритании и Италии.

В США 4% факторов риска ВГА-инфекции связаны с активными гомосексуальными контактами мужчин, но не только. 11 сентября 2017 г. Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека сообщила о вспышках гепатита А в отдельных штатах США. Медицинская служба г. Сан-Диего (штат Калифорния) объявила 1 сентября 2017 г. о повышении уровня угрозы эпидемического распространения гепатита А. На начало сентября в стихийно возникшем поселении бездомных лиц в районе г. Сан-Диего диагноз гепатит А был установлен у 379 человек, 15 из них умерли. Муниципальные власти города проводят масштабные мероприятия по очистке и дезинфекции территории, на которой проживают бездомные. Согласно статистике, настоящая вспышка гепатита А является самой крупной за последние 20 лет. Накануне (30 августа 2017 г.) Министерство здравоохранения штата Колорадо (США) сообщило, что документально подтверждено 54 случая (один со смертельным исходом) заражения гепатитом А мужчин, которые употребляли наркотические вещества в инъекциях и имели сексуальные контакты с мужчинами. Роспотребнадзор призывает учитывать данную информацию при планировании поездок.

В Амстердаме (Нидерланды) гомосексуальные контакты и поездки в эндемичные страны являются двумя основными факторами риска передачи HAV. Генетический анализ двух субгеномных участков штаммов HAV показал, что путешественники, приезжающие в Амстердам, были заражены уникальными или тесно связанными вариантами HAV, образующими небольшие единые кластеры и принадлежащими преимущественно к подтипу IB и генотипу III.

Прежде считалось, что вирусемия при ВГА кратковременна. В последние годы благодаря использованию современных специфических вирусологических и молекулярно-генетических методов установлено, что циркуляция РНК HAV в крови может продолжаться несколько месяцев после инфицирования. Это дало основание предполагать возможность парентерального механизма заражения ВГА, в частности, реципиентов крови, а также лиц с наркотической зависимостью, вводящих психоактивные препараты внутривенно. Не столь редко наблюдаемое сочетание ВГА с вирусным гепатитом С (ВГС) подтверждает такую возможность.

Среди потребителей инъекционных наркотиков (ПИН) зарегистрированы высокие темпы заражения HAV и вспышки ВГА, что обосновывает необходимость целенаправленной вакцинации в этой группе. Увеличение риска передачи HAV среди ПИН может быть обусловлено плохой санитарией, личной гигиеной у данного контингента и факторами, связанными с образом жизни и сексуальным поведением (орально-анальным половым актом). HAV не относится к числу возбудителей, передаваемых через кровь, как это свойственно вирусу гепатита В (HBV) и вирусу гепатита С (HCV). Однако исключить этот способ заражения нельзя, так как частый обмен инъекционными иглами в закрытых группах ПИН способствует передаче HAV от лиц с виремией.

Подтипы IA и IIIA часто встречаются среди инфицированных ПИН. Вспышки в Норвегии показали появление штаммов подтипа IIIA HAV, связанных с парентеральной передачей возбудителя, среди этой категории лиц. Генетическая характеристика штаммов HAV, выявленных в ходе первой вспышки ВГА среди ПИН в Италии в 2002 г., установила совместную циркуляцию штаммов подтипов IB и IIIA у данного контингента, показывающую сложный путь внедрения HAV в эту популяцию. Хотя это был первый случай обнаружения HAV подтипа IIIA в Италии, в нескольких исследованиях с участием ПИН установили циркуляции генотипа IIIA и в других европейских странах. Возникло предположение, что штаммы HAV подтипа IIIA были завезены в Европу с наркотиками, контаминированными в Центральной и Южной Азии, где распространен этот подтип.

С распространением наркомании связан рост заболеваемости парентеральными гепатитами, особенно ХГС. На этом фоне ВГА все чаще регистрируют в качестве микст-инфекции у больных как острыми, так и хроническими гепатитами В и С. При этом ВГА сохраняет цикличность течения, однако заболевание чаще протекает в более тяжелой форме и более длительно, обусловливая более серьезный прогноз для пациента.

Аналогичные закономерности наблюдаются и при заболевании ВГА ВИЧ-инфицированных больных.

Наиболее тяжелое течение ВГА возникает при посттрансфузионной передаче HAV. В научной литературе имеются сообщения об инфицировании HAV при переливании крови, тромбоцитарной массы, противоопухолевых препаратов.

Несмотря на малые размеры, HAV не проходит через плаценту, и его нет в грудном молоке. Следовательно, если женщина во время беременности заболеет ВГА, ее будущему ребенку не угрожает развитие врожденного гепатита, и она может кормить новорожденного грудью.

Восприимчивость людей к ВГА всеобщая. В регионах с широким распространением ВГА большинство случаев инфицирования приходится на детей раннего возраста.

В странах с высокими санитарно-гигиеническими стандартами первая встреча с вирусом гепатита А может произойти в подростковом возрасте и позже. Особенно велик риск заражения при выезде в жаркие страны (туризм, путешествия) с дефицитом воды, плохой системой канализации и водоснабжения и низким уровнем гигиены местного населения. Неслучайно ВГА называют болезнью путешественников.

Итак, в группу повышенного риска заражения ВГА входят, по данным CDC:

Иммунитет после перенесенного ВГА прочный и длительный, практически пожизненный.

Характерными эпидемиологическими особенностями ВГА являются осенняя сезонность и периодичность: подъем заболеваемости регистрируется обычно каждые 5–6 или 10 лет. Впрочем, возникающие в любое время года вспышки ВГА (преимущественно водные, отчасти пищевые) могут вносить соответствующие коррективы. В тропических и субтропических регионах сезонность не выражена или приурочена к периоду дождей.

В подавляющем большинстве случаев (около 95%) HAV внедряется в организм человека через рот и далее попадает в желудок. Будучи кислотоустойчивым, вирус легко преодолевает желудочный барьер, поступает в тонкую кишку, всасывается в кровь и по системе воротной вены достигает печени, в клетках которой осуществляется его репликация. На мембране гепатоцитов есть соответствующие вирусу рецепторы, к которым HAV прикрепляется и проникает внутрь печеночной клетки; в цитоплазме гепатоцита происходит декапсидация вируса, высвобождается вирусная РНК, и начинается ее транскрипция. Вирусные белки синтезируются и собираются в новые капсиды, причем каждый из них содержит дочерние молекулы РНК. Часть вновь образованных вирусных частиц поступает с желчью в фекалии и выделяется из организма, другая — инфицирует соседние гепатоциты.

Ранее считалось, что HAV представляет собой классический цитопатический вирус, обладающий прямым цитопатогенным действием, следствием чего является некроз гепатоцитов. Однако в 1990-е гг. эта концепция была опровергнута. Оказалось, что длительная репликация HAV в культуре клеток не сопровождается цитолизом гепатоцитов. В настоящее время полагают, что поражение печени при ВГА обусловлено не столько самим HAV, сколько клеточными иммунными реакциями человека. Цитотоксические Т-клетки распознают и лизируют инфицированные вирусом гепатоциты. Кроме того, эти же Т-лимфоциты продуцируют γ-ИФН, запуская целый ряд иммунных реакций. Высвобождение вируса происходит в значительной степени благодаря иммунологически опосредствованному разрушению печеночных клеток. Вследствие распада подвергшихся некрозу гепатоцитов вирус и его «обломки» поступают в кровь, то есть имеет место фаза вторичной вирусемии.

HAV является высокоиммуногенным: одновременно с клеточным активизируется и гуморальный компонент иммунной системы, накапливаются вируснейтрализующие антитела. Благодаря быстрому и интенсивному иммунному ответу репликация вируса блокируется, а его дальнейшее внедрение в неинфицированные гепатоциты ограничивается. В результате сочетанного действия всех звеньев иммунной системы, как правило, уже через несколько недель организм освобождается от HAV. Вирус не остается надолго ни в крови, ни в печени, поэтому при ВГА нет ни длительного вирусоносительства, ни хронических форм. Адекватностью защитной иммунной реакции при ВГА объясняются сравнительно легкое его течение, исключительная редкость фульминантной формы с летальным исходом, полное выздоровление в подавляющем большинстве случаев.

Лизис пораженных HAV гепатоцитов осуществляется с участием молекул HLA-1, вследствие чего в течение болезни запускаются аутоиммунные механизмы с образованием антител к собственным гепатоцитам.

В исследованиях С.Г. Пака и соавт. установлено наличие у больных ВГА иммунных расстройств, имеющих значение для формирования аутоиммунных реакций.

У лиц с генетической предрасположенностью к аутоиммунным реакциям HAV может инициировать развитие аутоиммунного гепатита I типа.

Имеющиеся в настоящее время сведения о патогенезе ВГА позволяют трактовать это заболевание как острое, в большинстве случаев доброкачественное с самолимитирующим течением. Между тем на экспериментальных моделях ВГА (на низших обезьянах Старого Света) получены данные, свидетельствующие о персистенции HAV и возможности хронизации ВГА.

В научной литературе продолжает дискутироваться вопрос о возможности развития хронического течения ВГА. По данным японских исследователей, вирус гепатита А может выделяться во внешнюю среду в течение многих недель после начала заболевания. Описан случай выявления у больного анти-HAV-иммуноглобулина M (IgM) через 31 мес от начала болезни. У пациента при этом наблюдалась умеренная гиперферментемия, при биопсии печени были найдены признаки воспалительной активности.

При ВГА печень является единственным органом-мишенью, в котором осуществляется репликация вируса; внепеченочные поражения для него нетипичны. К характерным признакам ВГА, как и других вирусных гепатитов, относится острое воспаление всей печеночной ткани, которое обнаруживают еще до развития желтухи. Массивного некроза печеночных клеток при ВГА (за редчайшим исключением) не наблюдается. Основная масса гепатоцитов остается неповрежденной, некроз затрагивает лишь отдельные клетки печени.

Легкому течению ВГА соответствует точечный или пятнистый некроз, среднетяжелому — зональный, при котором деструктивные процессы происходят не только в отдельных гепатоцитах, но и в целых участках (зонах) печеночной ткани. В отличие от вирусного гепатита В (ВГВ), зональный некроз наблюдается преимущественно по периферии, а не в центре печеночных долек. Некроз гепатоцитов сопровождается лейкоцитарной и гистоцитарной инфильтрацией.

В ткани печени специфический вирусный антиген выявляют методом иммуноферментного анализа (ИФА) в цитоплазме гепатоцитов.

Классификация клинических проявлений и исходов вирусных гепатитов представлена в Приложении 1.

Продолжительность инкубационного периода при ВГА колеблется от 7 до 50 дней, составляя в среднем около 1 мес.

Классическим, хотя и не самым частым считается желтушный вариант ВГА, протекающий циклически, при котором вслед за инкубационным периодом наступает преджелтушный. Болезнь обычно начинается остро, с повышения температуры тела до 38–39 °С, симптомов интоксикации (головной боли, головокружения, необъяснимой слабости, разбитости, ломоты в мышцах, костях, суставах и т.д.) и диспептического синдрома (снижения аппетита, тошноты, горечи во рту, отрыжки, рвоты, тяжести в эпигастральной области и правом подреберье, задержки или послабления стула). Одновременно, а иногда раньше диспептических могут появиться незначительно выраженные катаральные явления верхних дыхательных путей (першение в горле, небольшая боль при глотании и т.д.), что нередко является основанием для ошибочного диагноза «острое респираторное заболевание».

У детей возможны интенсивные боли в животе, имитирующие острый аппендицит, желчную колику; для взрослых это нехарактерно.

В конце преджелтушного периода, продолжительность которого чаще всего составляет от 3 до 7 дней (с колебаниями от 2 до 14 дней), моча становится темно-желтой, а кал — осветленным. Однако эти очень важные для своевременной диагностики ВГА симптомы могут быть не замечены больными.

В отдельных случаях возможен кожный зуд.

У детей уже в преджелтушном периоде может быть выявлено увеличение печени.

В сыворотке крови заболевших ВГА в преджелтушном периоде значительно (в 10 раз и более) повышается активность аминотрансфераз — аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ), а в моче увеличивается содержание уробилина.

Через 3–5 дней от дебюта болезни температура тела обычно нормализуется, но появляется иктеричность — вначале склер, затем кожи. Начинается желтушный период. Впрочем, в 2–5% случаев описанные выше симптомы преджелтушного периода отсутствуют, тогда ВГА начинается сразу с изменения окраски испражнений и желтушного окрашивания склер.

Обычно с появлением желтухи самочувствие больных довольно быстро начинает улучшаться, нормализуется температура тела, через несколько дней исчезают все симптомы преджелтушного периода. Дольше остальных сохраняются слабость и снижение аппетита. В последние годы нередко у больных ВГА на фоне появившейся желтухи продолжается лихорадка и нарастают симптомы интоксикации, чаще это бывает у пациентов с хронической алкогольной интоксикацией или наркотической зависимостью.

Желтуха при ВГА нарастает быстро, обычно достигая максимума за 3–5 дней, в последующие 5–10 дней держится на одном уровне, а затем ее интенсивность уменьшается. В среднем продолжительность желтушного периода — около 2 нед. При осмотре больного в этом периоде выявляются увеличение и уплотнение печени, пальпаторно определяются ее закругленный край и болезненность; увеличение селезенки отмечается в 10–20% случаев (у детей селезенка увеличивается чаще). На высоте желтухи характерна брадикардия.

По мере уменьшения интенсивности желтухи нормализуется окраска кала и мочи, размеры печени постепенно уменьшаются до нормальных.

В желтушном периоде сохраняется выраженная гиперферментемия (активность аминотрансфераз в 10–100 раз выше нормы) с преимущественным повышением активности АЛТ по сравнению с АСТ (соответственно, коэффициент де Ритиса всегда менее 1). Гипербилирубинемия обычно умеренная и непродолжительная, обусловлена преимущественно связанной фракцией билирубина. В гемограмме отмечаются нормоцитоз или лейкопения, относительный лимфоцитоз; скорость оседания эритроцитов — в пределах нормы. В моче появляются желчные пигменты (билирубин) с первых дней желтушного периода.

Обычно период реконвалесценции характеризуется достаточно быстрым исчезновением клинических и биохимических признаков вирусного гепатита, в частности гипербилирубинемии. Позднее, в течение нескольких месяцев, нормализуются показатели активности АЛТ и АСТ. Самочувствие переболевших ВГА, как правило, бывает удовлетворительным, могут сохраняться утомляемость после физической нагрузки, неприятные ощущения, тяжесть в животе после еды, иногда незначительное увеличение печени. Продолжительность этого периода в большинстве случаев не превышает 3 мес.

В некоторых случаях период реконвалесценции может затягиваться до 6–8 мес и более, возможны обострения (ферментативные или клинические), а также рецидивы. Последние обычно возникают у лиц 20–40 лет и протекают, как правило, легче, чем первая волна заболевания. Впрочем, есть сообщения о рецидивах с острой почечной недостаточностью, а также с летальным исходом.

Описанный выше желтушный вариант ВГА чаще всего протекает в легкой или среднетяжелой форме. Тяжелая форма ВГА встречается не более чем у 1% больных, преимущественно у лиц старше 40 лет, у пациентов с хронической алкогольной интоксикацией или наркотической зависимостью, при сочетании ВГА с острым или хроническим вирусным гепатитом иной этиологии (В, D, С). Среди детей тяжелая форма ВГА регистрируется в период полового созревания, а также на фоне ожирения и отягощенного аллергологического анамнеза.

Как и при других острых вирусных гепатитах, основным критерием тяжести ВГА является синдром интоксикации, который состоит из разных по степени выраженности признаков, таких как общая слабость, адинамия, головокружение, диспептические расстройства, вегетососудистые нарушения, а в отдельных случаях — помрачнение сознания (Приложения 2, 3).

Фульминантная (молниеносная) форма ВГА с развитием острой печеночной недостаточности, энцефалопатией встречается крайне редко, в 0,1–0,8% всех случаев. В настоящее время имеется достаточно большое количество научных публикаций, описывающих случаи фульминантного ВГА. Во время шанхайской вспышки было зарегистрировано 47 случаев смерти от ВГА, что составило 0,015% общего числа заболевших. Чаще фульминантный ВГА регистрируется у больных хроническим ВГВ, ВГС, ВИЧ-инфекцией, а также у больных наркоманией. Суперинфицирование HAV больных ХГВ и ХГС вызывает особую тревогу. В последние годы имеется ряд сообщений, посвященных фульминантному течению ВГА. По данным американских авторов, из 295 пациентов с развившейся острой печеночной недостаточностью у 20 из них был диагностирован ВГА, а у 30 больных — ВГВ. И хотя в целом частота развития фульминантного течения ВГА низкая и составляет менее 1,5%, все же такая форма возможна и требует от клиницистов определенной настороженности.

Исходом могут быть как смерть (у детей в 0,01–0,30%, у взрослых старше 40 лет — в 2% случаев, чаще при сочетании с хроническим ВГВ и/или ВГС), так и полное выздоровление. В США во всех возрастных группах до 49 лет показатель смертности от ВГА составляет менее 5 человек на 1000 и достигает 17 у лиц более старших возрастов.

ВГА диагностируют в 10–20% у пациентов, госпитализированных с фульминантным гепатитом, ВГА — основная причина трансплантации печени у пациентов с ОВГ в США. Иногда ВГА сопровождается выраженным холестатическим компонентом, при этом желтушный период удлиняется до нескольких месяцев, интенсивность желтухи велика, болезнь сопровождается мучительным зудом кожи, в сыворотке крови значительно повышается активность щелочной фосфатазы.

Синдром холестаза характерен и для ВГА с аутоиммунным компонентом, сочетаясь в этом случае с другими системными иммунными нарушениями, такими как васкулит, нефрит, полиартралгия, пурпура, острая гемолитическая анемия, лихорадка. В сыворотке крови появляются криоглобулины и ревматоидный фактор, повышены показатели циркулирующих иммунных комплексов, γ-глобулиновой фракции белкового спектра, могут выявляться аутоантитела (в частности, к гладкой мускулатуре).

Безжелтушный вариант заболевания характеризуется теми же клиническими и лабораторными признаками, что и желтушный, однако отсутствие одного из самых заметных проявлений гепатита — желтухи и, соответственно, гипербилирубинемии — затрудняет диагностику. Клиническая симптоматика безжелтушного варианта соответствует проявлениям начального периода классического желтушного варианта. Возможны кратковременное повышение температуры тела, диспептические явления, слабость, катаральный синдром и другие симптомы в течение 3–5 дней. Увеличивается и становится слегка болезненной при пальпации печень, может возникнуть потемнение мочи. Выявляется гиперферментемия, показатели АЛТ и АСТ повышаются почти так же существенно, как и при желтушном варианте. Безжелтушный вариант развивается во много раз чаще, чем желтушный, однако регистрируется редко, обычно только при целенаправленном обследовании детских коллективов и в эпидемических очагах ВГА. Чем младше ребенок, тем больше вероятность именно безжелтушного варианта ВГА; у подростков и взрослых преобладает желтушный вариант.

Стертый вариант проявляется минимальными и быстро проходящими клиническими симптомами (в том числе желтухой) в сочетании с гиперферментемией.

При субклиническом (инаппарантном) варианте, в отличие от безжелтушного и стертого, самочувствие заболевших вообще не нарушается, печень не увеличивается, желтуха не появляется, но показатели активности АЛТ и АСТ повышены, в сыворотке крови определяются специфические маркеры ВГА.

В последние годы наблюдается рост заболеваемости не только ВГА, но и вирусными гепатитами другой этиологии (прежде всего В и С), а также ВИЧ-инфекцией; следствием является учащение случаев гепатитов смешанной этиологии, отличающихся течением и исходом от моноинфекции, вызванной HAV. Частота присоединения ВГА к ХГВ и ХГС варьирует от 1,0 до 4,8% (в Москве и Санкт-Петербурге — 11,0 и 16,3% соответственно). В Российской Федерации, по оценкам экспертов, общее число лиц, инфицированных HBV и HCV, может достигать 8–10 млн. Не менее 30–40% из них могут быть восприимчивыми к ВГА.

В частности, волнообразная гиперферментемия у реконвалесцентов ВГА с HCV-инфекцией наблюдается почти в 70% случаев в течение 6 мес и в 40% — до 1 года. С другой стороны, при коинфекции HBV и HCV выявлено конкурирующее взаимодействие вирусов, что приводит к временному подавлению репликации HCV.

ВГА на фоне хронической инфекции HBV характеризуется пролонгированным течением, стойкими остаточными явлениями. У ВИЧ-инфицированных острый период ВГА не имеет каких-либо примечательных особенностей.

ВГА и хроническая алкогольная интоксикация оказывают взаимоотягощающее влияние. При таком сочетании ВГА протекает тяжело, лихорадка может продолжаться более 2 нед на фоне желтухи, не редкость сочетание клинических признаков ВГА и алкогольного абстинентного синдрома вплоть до метаалкогольного психоза; часто развивается декомпенсация алкогольной болезни печени, возможен летальный исход.

Осложнения для ВГА не характерны, самое тяжелое из них — печеночная кома (встречается исключительно редко). Среди возможных осложнений следует иметь в виду функциональные и воспалительные заболевания желчных путей. У лиц с нарушением функции Т-супрессоров во время и/или после перенесенного ВГА может развиться активный аутоиммунный гепатит I типа.

Летальный исход от ВГА представляет исключительную редкость, тем не менее он возможен у лиц старших возрастных групп и у пациентов с предшествующими заболеваниями печени (алкогольной болезнью печени, хроническими гепатитами различной этиологии). Причиной смерти может быть отек мозга у пациентов с острой печеночной недостаточностью и острой печеночной энцефалопатией (ОПЭ).

Диагноз ВГА ставится с учетом клинических, эпидемиологических и лабораторных данных. Основанием для предположения о ВГА являются следующие симптомы.

Специфическим маркером ВГА («золотым стандартом») служат антитела (Ig) к HAV класса М, выявляемые методом ИФА в сыворотке крови с первых дней болезни и далее в течение 3–6 мес. Эти антитела (ранние) вырабатываются у всех больных ВГА независимо от клинического варианта и формы тяжести; их обнаружение — ранний и надежный диагностический тест, позволяющий не только подтвердить клинический диагноз ВГА, но и выявить его безжелтушный, стертый и субклинический варианты. Через 6–8 мес анти-HAV-IgM не обнаруживаются. Синтез специфических поздних анти-HAV иммуноглобулина G (IgG) начинается с 2–3-й недели болезни, титр их нарастает медленно и достигает максимума через 4–6 мес, затем снижается, но в течение нескольких десятилетий (возможно, пожизненно) они выявляются методом ИФА. Анти-HAV-IgG обнаруживаются у значительной части взрослых людей, что считается доказательством перенесенного ранее ВГА и свидетельствует об иммунитете к этой инфекции.

Анти-HAV-IgG вырабатываются также у вакцинированных против ВГА.

В настоящее время появилась возможность выявления РНК HAV с помощью молекулярно-генетических методов — полимеразной цепной реакции (ПЦР). РНК HAV в сыворотке крови может быть выявлена за несколько дней до повышения активности АЛТ, то есть ПЦР — высокоспецифический ранний метод диагностики ВГА. Средняя длительность индикации РНК в крови — 10–14 дней, но в исключительных случаях дольше.

Больные ВГА, протекающим в легкой форме, могут лечиться на дому, остальные подлежат госпитализации и лечению в инфекционных больницах или отделениях.

В отдельных случаях легкого течения заболевания допускается лечение больного с лабораторно подтвержденным диагнозом гепатита А (при обнаружении в крови анти-HAV-IgM или РНК ВГА) на дому при условии: проживания больного в отдельной благоустроенной квартире; отсутствия контакта по месту проживания с работниками лечебно-профилактических, детских и приравниваемых к ним организаций, а также с детьми, посещающими детские образовательные учреждения; обеспечения ухода за больным и выполнения всех мер противоэпидемического режима; отсутствия у заболевшего других вирусных гепатитов или гепатита невирусной этиологии, других хронических заболеваний с частыми обострениями и декомпенсацией основного заболевания, употребления наркотиков, злоупотребления алкоголем; обеспечения динамического клинического врачебного наблюдения и лабораторного исследования на дому.

Этиотропная терапия не разработана, противовирусные препараты не используются. Важно избегать приема излишних лекарственных средств. Не следует назначать парацетамол (Ацетаминофен^{♠ ⊗} ) и препараты от рвоты (ВОЗ).

При легкой форме ограничиваются базисной терапией, которая включает соответствующую диету и щадящий режим. Из рациона исключают жареные, копченые, маринованные блюда, тугоплавкие жиры (свинину, баранину). Категорически запрещается алкоголь в любых видах. Рекомендуется обильное питье (до 2–3 л/сут) некрепко заваренного чая с молоком, медом, вареньем, а также отвара шиповника, свежеприготовленных фруктовых и ягодных соков, компотов, щелочных минеральных вод.

Больным среднетяжелой формой ВГА в целях дезинтоксикации назначают энтеросорбенты [повидон (Энтеродез^♠ ), полиметилсилоксана полигидрат (Энтеросгель^♠ ) и т.д.], а при тошноте, отказе от питья — внутривенно капельно 5% раствор декстрозы (Глюкозы^♠ ), полиионные растворы и т.д.; при тяжелой форме проводят интенсивную патогенетическую терапию, включая глюкокортикоиды, плазмаферез. В случаях с выраженным холестатическим синдромом рекомендуются жирорастворимые витамины А и Е, энтеросорбенты, препараты урсодезоксихолевой кислоты.

Больным ВГА с хронической алкогольной интоксикацией показан адеметионин в первые 2 нед внутривенно по 800–1600 мг ежедневно, затем по 2–4 таблетки в сутки.

Потребность в витаминах должна обеспечиваться за счет натуральных пищевых продуктов. Если это невозможно, дополнительно назначают поливитаминные препараты.

Необходимо следить за ежедневным опорожнением кишечника. При запорах следует использовать лактулозу, дозу которой подбирают индивидуально (30–60 мл/сут), таким образом, чтобы стул был ежедневно, оформленный или кашицеобразный.

Выписку из стационара проводят при хорошем самочувствии пациента, отсутствии желтухи, уменьшении печени до нормальных размеров (или явной тенденции к таковым), улучшении биохимических показателей по сравнению с периодом разгара (допускается остающееся повышение активности аминотрансфераз на уровне 3–5 норм).

Все реконвалесценты ВГА должны находиться на диспансерном наблюдении в течение 3–6 мес в зависимости от их самочувствия, быстроты нормализации размеров печени и динамики результатов биохимических исследований. При отсутствии клинических и лабораторных отклонений от нормальных показателей реконвалесценты могут быть сняты с учета с рекомендацией освобождения от тяжелой физической работы и занятий спортом. После выписки из стационара в течение 6 мес противопоказаны профилактические прививки, кроме анатоксина столбнячного и антирабической вакцины (при наличии показаний). Нежелательно проведение плановых операций, противопоказано назначение гепатотоксичных медикаментов в течение полугода после перенесенного ВГА.

При возобновлении у реконвалесцента ВГА желтухи и гиперферментемии (АЛТ, АСТ) необходима повторная госпитализация для разграничения возможного рецидива ВГА от манифестации гепатита иной этиологии (в том числе аутоиммунного). Реконвалесцентам со стойким умеренным повышением активности АЛТ и АСТ целесо­образно назначение одного из «гепатопротекторов»: глицирризиновой кислоты + фосфолипидов (Фосфоглива^♠ ) по 1 капсуле 3 раза в сутки, силибинина, расторопши пятнистой плодов экстракта (Карсила^♠ ), фосфолипидов (Эссенциале форте Н^♠ ) по 1–2 капсуле 3 раза в сутки, адеметионина по 2–4 таблетки в сутки, урсодезоксихолевой кислоты по 15 мг/кг в сутки.

Прогноз при ВГА благоприятный. В подавляющем большинстве случаев наступает полное выздоровление в течение 1–3 мес после выписки из стационара. Среди других исходов ВГА возможны остаточные явления в виде затянувшейся реконвалесценции (на протяжении 3–6 мес сохраняются астенический синдром, функциональные расстройства желудочно-кишечного тракта, небольшое повышение активности аминотрансфераз). В некоторых случаях в периоде реконвалесценции ВГА впервые проявляется синдром Жильбера. Кроме того, после перенесенного ВГА могут выявиться дискинезия или воспаление желчевыводящих путей.

В любом случае ВГА, протекающий в виде моноинфекции, заканчивается полным выздоровлением, формирования хронического гепатита не происходит.

После выписки из стационара реконвалесценты нуждаются в освобождении от работы не менее чем на 2 нед. При затянувшейся реконвалесценции сроки нетрудоспособности увеличиваются.

Профилактика ВГА, как и других кишечных инфекций, включает санитарно-гигиенические мероприятия (в том числе соблюдение личной гигиены, регулярное мытье рук, употребление только кипяченой воды), обеспечение населения доброкачественными питьевой водой и продуктами питания, надлежащая утилизация сточных вод. Ранняя диагностика ВГА и изоляция заболевших еще до появления у них желтухи может предотвратить заражение окружающих.

Лица, контактировавшие с больными, должны находиться под наблюдением в течение 35 дней с момента последнего контакта (термометрия, опрос, определение размеров печени и селезенки, осмотр кожи и слизистых оболочек и т.д.). При наличии у контактных лиц лихорадки, диспептических явлений, потемнения мочи и так далее проводят лабораторные исследования с определением активности АЛТ. По решению врача-эпидемиолога в зависимости от конкретной ситуации в очаге ВГА может быть назначено также обследование контактных, не имеющих каких-либо явных признаков заболевания, в целях выявления безжелтушного, стертого и инаппарантного варианта ВГА.

Основной мерой специфической профилактики гепатита А является вакцинопрофилактика, в первую очередь иммунизация групп высокого риска инфицирования, которые определены календарем профилактических прививок по эпидемическим показаниям. Вместе с тем ежегодные объемы иммунизации недостаточны, чтобы повлиять на эпидемический процесс. В 2020 г. в целом по стране привито более 349 000 человек (в 2019 г. — 504,1 тыс.), в том числе почти 130 000 детей в возрасте до 17 лет. Наибольшее число людей привито в субъектах страны, где действуют утвержденные региональные календари профилактических прививок.

Специфическая профилактика осуществляется инактивированными вакцинами. В мире зарегистрировано несколько вакцин. Все эти вакцины получены путем культивирования HAV на определенных культурах тканей с последующей его инактивацией. Применяют двукратное введение вакцины, что обеспечивает длительную (до 25 лет) защиту от ВГА. Обычно вакцину вводят с интервалом 6 мес, но для некоторых из них этот интервал может быть удлинен до 60 мес.

В национальный календарь профилактических прививок вакцинация против ВГА включена по эпидемическим показаниям.

Прививкам подлежат лица с повышенным риском инфицирования гепатитом А:

Почти у 100% людей в течение 1 мес после введения одной дозы вакцины развиваются защитные уровни антител к вирусу. Даже в случае попадания вируса одна доза вакцины способна защитить провакцинированного человека, если ее аппликация проведена в течение 2 нед после контакта с вирусом. Для формирования длительного и устойчивого иммунитета (20 лет и более) производители рекомендуют вводить две дозы вакцины с интервалом от 6 мес до 6 лет.

Одним из основных мероприятий по локализации и ликвидации очагов является иммунизация контактных лиц.

Список литературы

Согласно данным ВОЗ, в мире ежегодно происходит приблизительно 20 млн случаев инфицирования вирусом гепатита Е, которые приводят к 3,3 млн клинически манифестных случаев. По оценкам ВОЗ, в 2015 г. гепатит Е привел примерно к 44 000 случаев смерти (3,3% случаев смерти от всех вирусных гепатитов).

ВГЕ широко распространен в странах тропического и субтропического поясов с низким социально-экономическим уровнем развития. Эндемичными являются страны Средней и Юго-Восточной Азии, крупные вспышки регулярно регистрируются в Индии, Бирме, Китае, странах Африки, Мексике, бывших республиках СССР (Киргизии, Туркмении, Узбекистане, Таджикистане). По данным ВОЗ, ВГЕ — наиболее часто встречающийся острый вирусный гепатит среди взрослого населения в гиперэндемичных регионах тропического и субтропического поясов. В неэндемичных странах, к числу которых относится и Россия, вспышек ВГЕ до недавнего времени не зарегистрировано, встречались спорадические случаи ВГЕ, преимущественно среди лиц, посещавших эндемические территории. Именно поэтому ВГЕ называют болезнью путешественников.

Впрочем, исследования последних лет свидетельствуют о более широком распространении вируса ВГЕ, чем это представлялось прежде. Вирус выделяют не только на территориях, всегда считавшихся эндемичными по ВГЕ, но и в ряде других стран ВГЕ представляет собой серьезную проблему для общественного здравоохранения в условиях ограниченных ресурсов, главным образом в Азии и Африке. В промышленно развитых странах исторически ошибочно считалось, что он не имеет большого клинического значения. Однако в последние годы он был признан новым и часто не диагностируемым заболеванием в развитых странах и некоторых регионах Америки на основании сообщений о спорадических случаях, не связанных с поездками.

С момента введения официальной регистрации (2013) острого гепатита Е (ОГE) в России показатель заболеваемости ежегодно составляет 0,7–0,8 на 100 000 населения. В 2021 г. зарегистрировано 57 случаев гепатита Е в 19 субъектах Российской Федерации (в 2020 г. — 58, в 2019 г. — 182 случая), показатель заболеваемости составил 0,04 на 100 000 населения. В частоте регистрации гепатита Е существенную роль играют настороженность врачей в отношении данной инфекции и качество лабораторной диагностики.

В 2016 г. острый гепатит Е зарегистрирован в 24 субъектах Российской Федерации: 69% всех случаев выявлено в Центральном федеральном округе. С начала регистрации острого гепатита Е не зарегистрировано ни одного случая заболевания в Северо-Кавказском федеральном округе, что может свидетельствовать о дефектах диагностики, прежде всего лабораторной. Учитывая данные факты, а также то, что около 3% острых вирусных гепатитов ежегодно этиологически не расшифровывается, необходимо обеспечить диагностику острого гепатита Е в субъектах Российской Федерации и совершенствовать лабораторную диагностику вирусных гепатитов в целом.

Открытие возбудителя ВГЕ связано с именем нашего соотечественника М.С. Балаяна, осуществившего в 1981 г. опыт самозаражения, благодаря которому вирус гепатита Е (HEV) был идентифицирован. В настоящее время HEV классифицируется как единственный представитель рода Hepevirus, относящийся к семейству Hepeviridae. Различают два основных вида этого вируса: HEV млекопитающих (вызывает острый гепатит у человека, выделяется от свиней и некоторых других млекопитающих) и HEV птиц (вызывает увеличение печени и селезенки у кур, для человека непатогенен). Штаммы вида А (ортогепевирус А) вызывают гепатит Е у людей. Он включает 8 генотипов (HEV-1–8), геном HEV представлен одноцепочечной РНК. В составе генома имеются 3 открытые рамки считывания, причем каждая из них кодирует синтез определенного белка или группы белков. Зрелые HEV-частицы морфологически сходны с калицивирусами.

Сравнительный анализ результатов секвенирования РНК HEV установил гетерогенность его популяции. Известны 4 основных генотипа HEV млекопитающих, при этом генотип 1 является основной причиной эпидемического и спорадического ВГЕ в тропических и некоторых субтропических странах Азии, Африки и Южной Америки. Генотип 2 включает изоляты вируса, выделенные от больных из Мексики, Чада и Нигерии. HEV генотипа 3 объединяет штаммы, выделяемые при спорадических случаях местного ВГЕ от больных в США, Южной Америке, развитых европейских странах, Канаде, Азии. Этот же генотип определяется в популяциях свиней по всему миру. Генотип 4 составляют изоляты вируса, выделенные от больных в индустриальных районах Японии, Китая и Тайване, а также от свиней из этих стран и Индии. Четыре основных генотипа HEV разделены на подтипы (к настоящему времени их известно 24). Установлено, что штаммы, выделенные от заболевших во время вспышек ВГЕ, существенно отличаются от изолятов спорадически заболевших пациентов. В России чаще всего выделяют генотипы 1в и 3а вируса ВГЕ. Недавно был описан новый этиологический агент гепатита Е у человека, ортогепевирус, прежде известный как поражающий крыс.

Вирус ВГЕ характеризуется меньшей устойчивостью к физико-химическим воздействиям по сравнению с возбудителем ВГА, при этом он длительно сохраняется в воде, что обусловливает водное происхождение большинства вспышек и эпидемий ВГЕ. Вирус ВГЕ хорошо сохраняется при температуре –20 °С, а также в умеренно кислой и щелочной средах; нагревание до температуры 71 °С приводит к полной инактивации вируса. Современные дезинфицирующие средства, используемые против вируса ВГА, разрушают и HEV.

Естественным хозяином HEV считается человек, но антитела к HEV или тесно связанным с ним вирусам выявляются у приматов и некоторых других видов животных (ВОЗ, 2014). HEV выделяют от диких кабанов, свиней, пятнистых оленей, грызунов, коров и птиц. Дискутируется вопрос о признании ВГЕ зоонозом. Отмечен повышенный уровень заболеваемости ВГЕ среди лиц определенных профессий (ветеринаров, фермеров и др.), описаны случаи заражения людей, употреблявших в пищу сырую свиную печень, недостаточно прожаренное мясо кабанов, оленей.

Ведущий механизм передачи HEV — фекально-оральный, реализуемый преимущественно через воду. Все крупные вспышки ВГЕ в эндемичных регионах с низкими санитарно-гигиеническими стандартами имеют водное происхождение, регистрируются чаще всего в период обильных дождей и после наводнений вследствие употребления населением контаминированной вирусом ВГЕ питьевой воды и охватывают до несколько тысяч заболевших. Водный путь передачи HEV обусловливает ряд эпидемиологических особенностей: взрывоподобный характер заболеваемости, своеобразную возрастную структуру больных (лица 15–19 лет), незначительную очаговость в семьях, повторяющиеся подъемы заболеваемости в эндемичных районах с интервалом 7–8 лет.

В Китае отмечались и пищевые эпидемии ВГЕ.

Контактный путь передачи HEV от человека к человеку осуществляется редко, очаговость в семьях низкая. Иногда вспышки гепатита Е возникают в зонах конфликтов и чрезвычайных гуманитарных ситуаций, например в районах военных действий, а также в лагерях беженцев или внутренне перемещенных лиц, где санитарно-бытовые условия и ситуация с водоснабжением являются особенно напряженными.

В высокоразвитых странах Европы, Америки ВГЕ регистрируется нечасто, преимущественно у побывавших в эндемичных регионах и употреблявших там сырую воду для питья. Однако в последние годы все чаще появляются сообщения о местных (автохтонных) случаях ВГЕ в Великобритании, Франции, Германии, США, Нидерландах, Японии у лиц, не выезжавших в жаркие страны. Эпидемиологическое расследование дает основание обоснованно утверждать, что источником HEV в большинстве этих случаев являются животные (свиньи), а заражение человека происходит либо при контакте с ними, либо при употреблении свинины. По информации Министерства здравоохранения Великобритании от 2017 г., тысячи англичан уже могут быть заражены HEV, который выявлен в импортируемых в Великобританию продуктах из свинины, поступающей в сеть супермаркетов по всей стране. Министерство здравоохранения Великобритании объявило, что количество подтвержденных случаев гепатита Е выросло с 368 в 2010 г. до 1266 в 2016 г. К настоящему времени, считают в министерстве, до 200 000 британцев инфицированы этим вирусом. Гепатит Е регистрируется в Великобритании с 2011 г. В 2016 г. были проведено тщательное расследование причин заболевания, однако до августа 2017 г. результаты не были опубликованы из-за особой чувствительности проблемы. Источником заболевания названы инфицированные штаммом G3-2 вируса гепатита Е продукты из свинины (ветчина, колбаса, сосиски и др.) от европейских производителей (Голландия, Дания, Германия). По заявлению Министерства здравоохранения Великобритании, данный штамм отличается от того, который выделяется у свиней, выращиваемых в Великобритании. Некоторые ученые даже называют европейский штамм «вирус Brexit». На семинаре специалистов Агентства по продовольственным стандартам Англии и Европейского управления по продовольственной безопасности отмечено, что хотя до 90% поголовья свиней в Англии может быть заражено вирусом гепатита Е, проблема связана с европейской продукцией. Так, в последнее время 80% случаев заболеваний у британцев связаны с продукцией, поступившей из указанных стран. Специалисты предполагают, что причинами являются нарушения общепринятых правил при выкармливании и содержании свиней в некоторых странах Европы и указывают на необходимость детального проведения эпидемиологического расследования.

В последние годы во многих частях мира было зарегистрировано несколько случаев острого и хронического гепатита Е (ХГE) человека, впервые связанных с видами HEV-C (ортогепевирус C). До сих пор этот вирус был обнаружен только у крыс и хорьков (известный как крысиный HEV) и принадлежит к роду Orthohepevirus , как и HEV-A, инфицирующий человека, хотя они существенно различаются. Генотип 1 HEV-С был идентифицирован как у иммунокомпетентных пациентов, так и у пациентов с ослабленным иммунитетом, которые имели острую и хроническую инфекцию, как описано в недавнем крупном проспективном исследовании в Гонконге, позиционируя этот вирус как новый этиологический агент гепатита Е. Важно отметить, что в одном случае наблюдали, что ранее существовавшие антитела к HEV не защищали от HEV-C генотипа 1. Кроме того, рутинные диагностические тесты на гепатит E могут не выявлять инфекцию HEV-C. Таким образом, это новая проблема в области вирусных гепатитов и, в частности, в понимании эпидемиологии ВГЕ.

В настоящее время ВГЕ признан зоонозом. Заболевание возникало после употребления в пищу сырого, недоваренного мяса животных или продуктов, таких как колбасы или паштеты, которые содержат вирус. Моллюски, фрукты и овощи также были вовлечены в передачу вируса, вероятно, из-за того, что навозная жижа свиней загрязняет водотоки, которые используются для орошения или в качестве удобрения.

Обсуждается также возможность парентерального заражения ВГЕ (при гемотрансфузиях, внутривенном введении наркотических препаратов и т.д.). ВГЕ чаще болеют мужчины пожилого возраста с различными иммунодефицитами. Установлена вертикальная передача от беременной к плоду.

В настоящее время трансфузионный путь становится все более актуальным, поскольку в Европе и Азии регистрируется все больше случаев. Это особенно важно для людей с ослабленным иммунитетом, поскольку у этих пациентов могут развиться хронические инфекции и им часто делают переливания крови. Бессимптомные носители ВГЕ могут играть возможную роль резервуаров вируса человека, а вирус может передаваться при донорстве, когда доброволец сдает кровь до начала острой стадии гепатита Е. В ответ на угрозу, которую представляет ВГЕ, для безопасности переливания крови многие европейские страны внедрили скрининг на РНК ВГЕ в продуктах крови, и многие другие рассматривают возможность сделать это. Однако в остальном мире по-прежнему не хватает знаний об этом пути передачи.

По клиническим и эпидемиологическим характеристикам выделены автохтонные (то есть местные) и завозные случаи острого гепатита Е.

В 2009 г. впервые в России была расшифрована и описана групповая заболеваемость ВГЕ, связанная с употреблением питьевой воды. Это первая вспышка ВГЕ на неэндемичной территории мира. Учет случаев заболеваний гепатитом Е в формах государственного статистического наблюдения ведется с 2013 г. Существенную роль в частоте регистрации гепатита Е играют настороженность врачей в отношении данной инфекции и качество лабораторной диагностики.

Вирус ВГЕ попадает в организм человека в подавляющем большинстве случаев через рот, затем в желудок, далее в кишечник, оттуда по системе нижней полой вены достигает печени. Виремия при ВГЕ кратковременна. Репликация вируса осуществляется в гепатоцитах. Предполагают, что HEV обладает прямым цитопатическим действием на печеночные клетки, вызывая некроз отдельных гепатоцитов. Вирус выделяется из организма через желчевыводящие пути в кишечник. В фекалиях количество целых вирусных частиц невелико, так как частично HEV разрушается протеиназами пищеварительного тракта (трипсином, хемотрипсином). Печень является единственным органом-мишенью для HEV, поэтому внепеченочных проявлений при ВГЕ не бывает. Причины тяжелого течения ВГЕ у беременных не установлены. Дискутируются гипотезы о связи этого феномена с особыми подтипами HEV, вызывающими массивный некроз гепатоцитов именно у беременных, о значении гормональных сдвигов (гиперкортицизме), развивающихся при беременности и способствующих активной репликации вируса, и т.д. Полагают, что гормональный дисбаланс приводит к высвобождению токсических цитокинов из поврежденных купферовских клеток.

HEV — единственный из гепатотропных вирусов, который, по-видимому, смертельно опасен для беременных, вызывая выкидыши, преждевременные роды, фульминантный гепатит.

Клиническую классификацию — см. Приложение 1. В эндемичных регионах чаще других заболевают подростки и молодые взрослые (от 15 до 44 лет). У детей ВГЕ регистрируется редко, очевидно, они переносят его легко, в безжелтушной форме.

В развитых странах клинические симптомы ВГЕ более ярко выражены среди лиц старших возрастных групп (45 лет и более), особенно у мужчин.

В большинстве случаев инфекция вызывает острое самокупирую­щее­ся заболевание с разнообразными клиническими проявлениями — от бессимптомного течения до острой печеночной недостаточности, что приводит к летальности 0,2–4,0%.

Продолжительность инкубационного периода колеблется от 15 до 60 дней. Клинические проявления ВГЕ сходны с таковыми при ВГА. Хотя количество случаев, протекающих без желтухи, существенно превосходит таковое сопровождающихся желтухой, именно желтушный вариант ВГЕ изучен более подробно, и его проявления представлены ниже.

Как и ВГА, ВГЕ начинается обычно постепенно. В преджелтушном периоде длительностью от 1 до 9 дней и более (обычно 5 дней) у больных развиваются астеновегетативный и диспептический синдромы: появляются слабость, усталость, вялость, недомогание, снижение аппетита, тошнота, иногда рвота, боли в правом подреберье. Лихорадка не столь свойственна ВГЕ, как ВГА, повышение температуры тела (преимущественно до субфебрильной) отмечено не более чем у 30% больных. Возможны озноб, головная боль, артралгия и миалгия. В конце преджелтушного периода моча становится темной, а кал осветленным. В отличие от ВГА, при ВГЕ с появлением желтухи самочувствие больных не улучшается, симптомы интоксикации (анорексия, тошнота, слабость, головная боль, сонливость) усугубляются. В период разгара ВГЕ желтуха может быть достаточно интенсивной. У большинства больных увеличивается печень, приблизительно у 25% — и селезенка. Продолжительность желтушного периода в неосложненных случаях составляет 1–3 нед, увеличиваясь до нескольких месяцев при холестатической форме.

Изменения биохимических параметров наиболее выражены в первые дни желтушного периода: значительно повышается активность АЛТ и АСТ, выявляется гипербилирубинемия за счет связанной фракции билирубина. Период реконвалесценции длится 1–2 мес, в течение этого времени постепенно нормализуются клинико-биохимические показатели (в том числе активность АЛТ и АСТ).

Безжелтушный вариант ВГЕ, в отличие от желтушного, не сопровождается появлением желтушности кожи и склер, остальные проявления аналогичны описанным выше.

Стертый вариант характеризуется слабовыраженными и быстро проходящими клиническими проявлениями, биохимическими изменениями, а субклинический — отсутствием у заболевших каких-либо жалоб, желтухи, увеличения печени при выявленной гиперферментемии (АЛТ и АСТ) и наличии специфических маркеров ВГЕ.

Соотношение манифестной и инаппарантной форм варьирует от 1:2 до 1:13 (в зависимости, очевидно, от объема исследования в очагах). ВГЕ протекает обычно в легкой или среднетяжелой форме и заканчивается самовыздоровлением. Тяжелая форма ВГЕ чаще всего развивается у беременных на поздних сроках беременности. В основе развития тяжелой, фульминантной формы ВГЕ у этой категории больных лежат массивный некроз гепатоцитов, развитие тромбогеморрагического синдрома вследствие возникающего резкого дефицита плазменных факторов гемостаза, а также острый массивный гемолиз эритроцитов, сопровождающийся гемоглобинурией, приводящей к острой почечной недостаточности.

Клинически тяжелая форма ВГЕ у беременных характеризуется более выраженными симптомами интоксикации в преджелтушном периоде, интенсивной болью в правом подреберье, лихорадкой. Через 4–6 дней после появления желтухи появляются и бурно нарастают симптомы ОПЭ вплоть до развития глубокой комы. Важным прогностическим маркером развития тяжелой формы ВГЕ служит гемоглобинурия, отмечающаяся у подавляющего большинства больных. Возникают гемолитико-уремический синдром, острая почечная недостаточность.

Другое грозное осложнение тяжелого течения ВГЕ — геморрагический синдром в виде массивных, повторяющихся желудочно-кишечных, маточных и других кровотечений. Тяжелое течение ВГЕ часто сопровождается самопроизвольным прерыванием беременности, которое, как правило, ведет к резкому ухудшению состояния женщины. Даже при доношенной беременности из детей, родившихся живыми, более половины умирают в течение первого месяца жизни.

ВГЕ протекает тяжело не только у женщин во второй половине беременности, но и в раннем послеродовом периоде, и у кормящих матерей. Летальность от ВГЕ беременных составляет 25% и более (до 70%, по данным некоторых авторов). У остальных категорий больных (мужчин, небеременных или беременных в первой половине беременности) летальность не превышает 0,4–4,0%. Тяжело, иногда со смертельным исходом ВГЕ протекает у лиц с предшествующими хроническими заболеваниями печени. Факторами риска развития тяжелого течения при автохтонном спорадическом ВГЕ являются пожилой возраст, мужской пол, предшествующая трансплантация органов, иммуносупрессивная терапия, онкологические заболевания.

Автохтонные (местные) случаи гепатита Е на территории Российской Федерации характеризуются различной степенью выраженности клинических проявлений (легкие, среднетяжелые и тяжелые формы, в том числе с летальным исходом), наличием желтушных и безжелтушных форм. Факторами риска развития фульминантных форм гепатита Е являются пожилой возраст, злоупотребление алкоголем, суперинфекция и наличие сопутствующих заболеваний желудочно-кишечного тракта.

До недавнего времени отвергалась возможность хронической инфекции HEV. В последние годы появились сообщения о хроническом ВГЕ у лиц, подвергавшихся иммуносупрессивной терапии после трансплантации органов, а также у ВИЧ-инфицированных пациентов и пациентов с онкологическими заболеваниями.

Диагноз ВГЕ ставится на основании совокупности клинико-эпидемиологических и лабораторных данных.

«Золотым стандартом» лабораторной диагностики ВГЕ считается обнаружение РНК HEV в крови методом ПЦР. Однако виремия при ВГЕ непродолжительна (средняя длительность составляет 28 дней), пик ее приходится на инкубационный период и первые дни болезни. Спустя несколько дней/недель после появления клинических симптомов РНК HEV исчезает из крови, но продолжает выделяться с калом еще в течение 2 нед; в это время в кале может быть обнаружена РНК HEV.

В клинической практике диагноз ВГЕ чаще подтверждается обнаружением антител к HEV методом ИФА. Специфические IgM (анти-HEV-IgM) обычно обнаруживаются с начала заболевания и циркулируют в высоких титрах в течение 1–2 мес, затем их концентрация резко снижается, и через 3 мес они выявляются редко. Выработка анти-HEV-IgG начинается значительно позже, они выявляются в крови через 2–3 мес после инфицирования и могут сохраняться до 12–15 лет.

Таким образом, наличие анти-HEV-IgM свидетельствует о текущем остром ВГЕ, а анти-HEV-IgG — о перенесенном.

Больные ВГЕ подлежат госпитализации в инфекционные отделения. Этиотропная терапия не разработана. Пациентов с легким и среднетяжелым течением лечат аналогично таковым с ВГА: диета, лечебно-охранительный режим, дезинтоксикационная терапия. Очень важно избегать неоправданного медикаментозного лечения. Парацетамол (Ацетаминофен^{♠ ⊗} ) и лекарственные средства от рвоты следует назначать в малых дозах или исключить.

Пациентов с тяжелой формой ВГЕ переводят в отделение реанимации и интенсивной терапии, им проводят интенсивную инфузионную дезинтоксикационную терапию, назначают ингибиторы протеиназ; для профилактики и лечения геморрагического синдрома используют пентоксифиллин, этамзилат, переливание свежезамороженной плазмы. Лечение рибавирином может быть рассмотрено в случаях тяжелого острого гепатита Е.

Принципы акушерской тактики ведения беременных:

Неспецифическая профилактика ВГЕ аналогична таковой при ВГА с акцентом на обеспечение населения доброкачественной питьевой водой в достаточном количестве. Лицам, въезжающим в эндемичные регионы, следует знать о необходимости соблюдения санитарно-гигиенических правил, исключающих возможность заражения ВГЕ (пить только бутилированную или кипяченую воду, не употреблять напитки со льдом, сырые морепродукты и т.д.).

Несмотря на то что во всем мире было разработано много вакцин против HEV, только одна из них была лицензирована в Китае (Helicon^® ). Эта вакцина основана на рекомбинантном пептиде ВГЕ, полученном из генотипа 1, соответствующем фрагменту открытой рамки считывания 2, который кодирует капсидный белок ВГЕ. Рекомендуется для использования у лиц в возрасте старше 16 лет и с высоким риском инфицирования ВГЕ (продовольственные работники, животноводы, солдаты, женщины детородного возраста, путешественники в эндемичные районы и т.д.). Однако очень мало известно о многих аспектах этой вакцины, что ограничивает ее использование, таких как эффективность (было доказано, что она предотвращает симптоматический гепатит Е только из-за генотипа 4), иммуногенность и безопасность, особенно в определенных группах населения, таких как беременные, пациенты после трансплантации и субъекты с хроническим заболеванием печени.

Список литературы

Острый гепатит В.

Хронический гепатит В.

По данным ВОЗ, в 2019 г. распространенность инфицирования HBV в мировой популяции составляла 3,7%, и 296 млн человек, в основном взрослых людей, рожденных до внедрения в клиническую практику вакцины против ВГB, жили с хронической инфекцией, вызванной этим вирусом.

С момента первоначального исторического обязательства в 2016 г. цель ВОЗ в области устойчивого развития на 2020 г. по снижению распространенности гепатита В среди детей в возрасте до 5 лет до менее 1% была достигнута во всем мире. Однако, по оценкам ВОЗ, в 2019 г., несмотря на наличие высокоэффективной вакцины, число первично инфицированных вирусом гепатита В составило около 1,5 млн человек, от гепатита В умерло 820 000 человек, главным образом в результате цирроза печени и ГЦК (первичного рака печени).

Распространенность HBV-инфекции (включая заболеваемость острыми формами и процент вирусоносителей) в различных регионах мира существенно различается. Критерием оценки распространенности считают частоту выявления в крови HBsAg (поверхностного антигена вируса) среди здорового населения. Низким уровнем распространенности принято считать регионы с частотой носительства менее 2%, средним или умеренным — 2–7, более 8% — высоким.

Согласно оценкам экспертов ВОЗ, в Австралии, Центральной и Западной Европе, США, Канаде отмечается низкий уровень носительства (менее 1–2%). Наиболее высокой распространенность гепатита В является в странах Африки, расположенных к югу от Сахары, и в странах Восточной Азии, где хроническая инфекция вирусом гепатита дельта регистрируется у 5–10% взрослого населения. Высокая распространенность хронической инфекции также обнаружена в районе реки Амазонки и в южных частях Восточной и Центральной Европы. На Ближнем Востоке и в Индостане доля пациентов с хронической инфекцией составляет 2–5% всего населения.

Таким образом, основное бремя заболевания, обусловленное количеством инфицированных, приходится на Африканский регион (6,1% населения — 60 млн) и регион Западной части Тихого океана (6,2% населения — 115 млн). Далее, в порядке убывания показателя инфицированного населения, следуют регион Восточного Средиземноморья (3,3% населения — 21 млн), регион Юго-Восточной Азии (2% населения — 39 млн), Европейский регион (1,6% населения — 15 млн), регион стран Америки (0,7% населения — 7 млн).

Согласно последним оценкам ВОЗ, в 2019 г. доля детей в возрасте до 5 лет, страдающих ХГВ, сократилась до чуть менее 1%, тогда как в десятилетия, предшествовавшие внедрению вакцинации (то есть с 1980 до начала 2000 г.), этот показатель составлял около 5%.

В европейской части России доля носителей относительно невелика (~2%), а на востоке Российской Федерации (в частности в Тыве и Якутии) достигает 8–10%.

В России за последние 10 лет происходили существенные изменения в динамике заболеваемости ОГВ. В 1992 г. заболеваемость составляла 18 на 100 000 населения, однако в связи с увеличением доли лиц, использующих внутривенное введение наркотиков, происходил систематический рост заболеваемости, и в 1999–2000 гг. она достигла пика (42,5–43,8 на 100 000). Начиная с 2001 г. регистрируется снижение этого показателя: в 2010 г. заболеваемость ОГB составляла 2,22, а в 2021 г. — 0,31 на 100 000 населения.

Снижение заболеваемости ОГВ в России связано с интенсификацией профилактических мер и введением в национальный календарь профилактических прививок вакцинации против ВГВ (приказ Минздрава России от 27.06.2001 № 229).

В то же время показатель заболеваемости ХГВ сохраняется на высоком уровне и составлял в 2019 г. 16,8 на 100 000 населения.

Главной причиной высокого уровня заболеваемости ХГВ явилось эпидемиологическое неблагополучие по заболеваемости острыми вирусными гепатитами, имевшее место в Российской Федерации в предыдущие 15–20 лет.

Смертность, обусловленная HBV-инфекцией, в основном связана с неблагоприятными исходами хронической формы заболевания, так как летальность при ОГВ составляет менее 1% (0,5–1,0%). В среднем у 20–30% лиц с хронической HBV-инфекцией развивается ХГВ, исходом которого может быть формирование цирроза печени и ГЦК, что показано многими эпидемиологическими исследованиями.

По данным ВОЗ, около 780 000–88 700 человек в мире ежегодно погибает от гепатита В (примерно 650 000 от цирроза и/или рака печени, развившихся вследствие хронического гепатита, и около 130 000 от острой инфекции вирусом гепатита В).

По мнению экспертов, столь высокие показатели общего количества смертей, связанных с гепатитом В, могут объясняться также наличием суперинфекции вирусом гепатита-δ.

При наличии ХГВ куммулятивный риск развития цирроза печени в течение каждых 5 лет составляет 10–20%. В исследованиях было показано, что у лиц с хронической HBV-инфекцией без цирроза печени риск развития ГЦК выше, чем в целом в популяции. Согласно данным ВОЗ (2015), HBV является причиной 45% случаев ГЦК и 30% всех случаев цирроза печени в мире.

HBV относится к семейству Hepadnaviridae [от лат. hepar — «печень», ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота (DNA), то есть ДНК-содержащие вирусы, поражающие печень], роду Orthohepadnavirus . HBV, или частица Дейна, имеет сферическую форму, диаметр 40–48 нм (в среднем 42 нм). Оболочка состоит из фосфолипидного бислоя толщиной 7 нм, в который погружены субъединицы HBsAg, состоящие из нескольких сотен молекул белка, гликопротеидов и липопротеинов. Внутри HBV находится нуклеокапсид, или ядро (core ), имеющее форму икосаэдра, диаметром 28 нм и содержащее геном HBV, концевой белок и фермент ДНК-полимеразу. Геном HBV представлен частично двухцепочечной молекулой ДНК, незначительно отличающейся у разных генотипов вируса, которая имеет незамкнутую кольцевую форму и содержит около 3220 пар нуклеотидных оснований в длинной цепи (минус-цепь) и значительный участок ДНК — 1700–2800 нуклеотидов в короткой цепи (плюс-цепь), при этом 5’-кoнец минус-цепи связан кoвалентнo с белком ДНК-пoлимеразой, а 5’-кoнец плюс-цепи содержит РНК-oлигoнуклеoтид — праймер для синтеза плюс-цепи, что позволяет достраивать недостающий участок короткой цепи из нуклеотидов на базе вирусной матрицы. Особенности строения HBV предусматривают возможность обратной транскрипции ДНК в РНК с помощью ДНК-пoлимеразы и образование промежуточной РНК, называемой прегеномной РНК (пгРНК).

Вирусная ДНК присутствуют в инфицированных клетках печени в виде ковалентно замкнутой кольцевидной ДНК (кзкДНК), которая содержится только в клеточных ядрах и релаксированной линейной ДНК, присутствующей в цитоплазме гепатоцита, затем перемещающейся в ядро и преобразующейся в кзкДНК. Ковалентно замкнутая кольцевидная ДНК вируса представляет собой вирусную мини-хромосому (поскольку ее молекулы в ядрах гепатоцитов связаны с белками-гистонами и сoбираются в структуры, пoдoбные клетoчнoму хрoматину хoзяина) и служит шаблоном (матрицей) транскрипции вируса в ядре инфицированных гепатоцитов. Это позволяет поддерживать хроническую персистенцию вируса в организме. ДНК HBV включает 4 гена и, соответственно, 4 рамки считывания: S -ген, состоящий из трех участков (pre-S1, pre-S2 и S ) и кодирующий HBsAg; С -ген, или core -ген, состоящий из двух участков (С и pre-С ) и кодирующий синтез основного белка нуклеокапсида — HBcAg; P -ген, кодирующий информацию о ДНК-полимеразе — ферменте, способном функционировать как обратная транскриптаза; X -ген, несущий информацию о X-белке.

HBsAg синтезируется в цитоплазме гепатоцита со значительным избытком, и, таким образом, в результате репродукции компонентов HBV в сыворотке крови больного преобладают частицы HBsAg, а не полноценные вирионы (в среднем на одну вирусную частицу приходится от 1000 до 1 млн сферических частиц HBsAg). Другая часть молекул HBsAg, представленная в виде трубочек-филаментов, накапливается в эндоплазматической сети клетки, что определяет матово-стекловидный характер гепатоцитов при световой микроскопии биоптата печени больного ХГВ. Таким образом, HBsAg представляет комплекс белковых молекул, содержащий несколько антигенных детерминант. Сочетание антигенных детерминант HBsAg определяет субтип этого белка. Установлено, что существует 8 основных субтипов HBsAg: ауw1, ayw2, ayw3, ayw4, ayr, adr, adw2, adw4. В России регистрируют в основном субтипы ayw и adw. На основе анализа нуклеотидных последовательностей генов S и рre-S изоляты вируса, выделенные в различных регионах мира, объединены в 10 основных генотипов, которые обозначены буквами латинского алфавита: A, B, C, D, E, F, G, H, I, J. Для каждого генотипа HBV характерны особенности распространения как на отдельных территориях в мире, так и в определенных этнических группах. В Российской Федерации наиболее распространены генотипы D и А, которые выявляются приблизительно в 90 и 10% случаев соответственно. В некоторых регионах Российской Федерации доля генотипа А значительно выше, как, например, в Республике Саха (Якутия) — до 50%, Кабардино-Балкарской Республике — более 30%. Генотип С является эндемичным для коренного населения Чукотского автономного округа, где его доля достигает 25%. В остальных регионах Российской Федерации крайне редко регистрируются единичные и, как правило, завозные случаи инфекции, вызванные генотипом С HBV. Полного соответствия между генотипами HBV и субтипами HBsAg не установлено. Изучение субтипов и генотипов HBV важно для установления связи определенного варианта вируса с тяжестью течения острого и хронического гепатита, развитием фульминантного ВГВ, для создания вакцин и оценки эффективности противовирусной терапии. Вероятность развития фульминантной печеночной недостаточности на фоне ОГВ выше у больных, инфицированных генотипом D HBV. Генотипу В более свойственна сероконверсия HBe/анти-HBe в молодом возрасте по сравнению с генотипом С. ХГВ, вызванный HBV генотипов С и D, несколько чаще имеет прогрессирующий характер, чем вызванный генотипом А. Частота ремиссии после сероконверсии по HBeAg, а также спонтанной элиминации HBsAg, как было показано, выше у инфицированных генотипом А HBV, чем генотипами C и D.

Ген S HBV отвечает за синтез HBsAg, который вызывает продукцию нейтрализующих антител, поэтому S -ген используют для производства генно-инженерных вакцин.

Ген C (core -ген ) кодирует белок нуклеокапсида (HBcAg), обладающий способностью к самосборке в core -частицы, в которые после завершения цикла репликации упаковывается ДНК HBV. В core -гене выделяют pre-core- зону, кодирующую pre-core- полипептид, модифицирующийся в растворимую форму и секретируемый в эндоплазматический ретикулум и затем в кровь белок — HBeAg. HBeAg — один из основных эпитопов, вызывающих формирование пула специфических цитотоксических Т-лимфоцитов, которые мигрируют в печень и отвечают за элиминацию вируса. Установлено, что мутации в pre-core -зоне приводят к снижению или полному прекращению продукции HBeAg, при этом репликативная активность HBV сохраняется или даже усиливается (core-promoter- участок). При развитии ХГВ селекция HBeAg-негативных штаммов HBV, обусловленная их ускользанием от иммунного контроля организма, приводит к переходу хронического HBeAg-позитивного ВГВ в стадию HBeAg-негативного ХГВ. Больные HBeAg-негативным ХГВ могут иметь иной биохимический профиль болезни (волнообразный характер уровня АЛТ, более низкий уровень виремии и ее волнообразный характер), они хуже отвечают на терапию препаратами интерферонового ряда.

Ген P кодирует белок, обладающий ферментативной активностью, — ДНК-полимеразу HBV. Этот фермент также выполняет функцию обратной транскриптазы. Клиническое значение мутаций в P -гене ДНК HBV прежде всего связано с резистентностью к лечению АН ХГВ.

Ген X кодирует белок, который играет важную роль в развитии первичного рака печени у вирусоносителей HBV. Кроме того, Х-белок способен активировать репликацию других вирусов, в частности, как было показано в экспериментах, ВИЧ. Проведенные недавно исследования свидетельствуют о том, что белок X блокирует клеточные факторы, подавляющие транскрипцию с кзкДНК HBV.

Против каждого антигена HBV в организме человека вырабатываются специфические антитела. В клинической практике выявление антигенов и антител используют для диагностики ВГВ, определения стадии процесса, прогноза, оценки эффективности терапии, определения показаний к вакцинации и ревакцинации.

HBV высокоустойчив к физическим и химическим факторам, сохраняет жизнеспособность в сыворотке крови при комнатной температуре в течение 3 мес, в высушенной плазме — до 25 лет, не погибает при действии многих дезинфицирующих средств и консервантов крови. Он инактивируется при автоклавировании (45 мин) и стерилизации сухим жаром (+160 °С), чувствителен к эфиру и неионным детергентам. Для химической дезинфекции используют в основном альдегиды и соединения хлора.

Основным резервуаром и источником HBV служат больные ОГВ, хронической HBV-инфекцией (вирусоносители и больные ХГВ), число которых в России составляет около 5 млн человек.

У больных HBV-инфекцией HBsAg и ДНК HBV обнаруживают в крови, моче, слюне, желчи, слезной, плевральной жидкостях, фекалиях, грудном молоке, вагинальном секрете, сперме, спинномозговой жидкости, крови пуповины. Однако только кровь, сперма и, возможно, слюна представляют реальную эпидемиологическую опасность, так как в других жидкостях концентрация вируса очень мала. Основной фактор передачи — кровь. Инфицирующая доза вируса может содержаться в 0,0005 мл крови. ВГВ характеризуется множественностью путей передачи (естественных и искусственных): возможны контактный, вертикальный и артифициальный (парентеральные манипуляции, трансплантация органов) пути передачи. Чрезвычайно эффективен половой путь передачи HBV. Среди инфицированных HBV высок удельный вес наркоманов, практикующих внутривенное введение наркотиков. В связи с этим даже в высокоразвитых странах значительная инфицированность наркоманов, а также гомо- и гетеросексуалов с большим числом половых партнеров поддерживает высокий эпидемический потенциал HBV-инфекции. Заражение HBV возможно и при бытовом общении с больным или вирусоносителем при нарушении целостности слизистых оболочек и кожного покрова. В этих случаях HBV внедряется через поврежденную кожу (микротравмы), при прямом контакте с источником инфекции либо при совместном пользовании различными предметами обихода и личной гигиены (такими как загрязненное кровью белье, ножницы, пилочки для ногтей, зубные щетки, бритвы, мочалки и т.д.). Особое значение имеет передача HBV вертикальным путем от беременной (больной ОГВ или с наличием хронической HBV-инфекции) к плоду или новорожденному. При этом возможны трансплацентарная передача вируса (около 8% случаев среди инфицированных детей) или чаще заражение в процессе родов при контакте новорожденного с инфицированными околоплодными водами, влагалищным секретом. В регионах с высоким уровнем распространенности HBV-инфекции перинатальный путь заражения является основным. По данным Центра по контролю над заболеваниями США, при отсутствии иммунопрофилактики у 40% новорожденных, рожденных HBsAg-позитивными матерями, развивается хроническая HBV-инфекция. Риск инфицирования значительно увеличивается, если ОГВ развивается у женщины в III триместре беременности и роды происходят в период циркуляции HBeAg или ребенка рожает женщина, больная ХГВ с наличием HBeAg в крови. Это связано с тем, что циркуляция HBeAg сопровождается высоким уровнем вирусной нагрузки в крови, а риск инфицирования при перинатальной передаче HBV тем выше, чем значительнее уровень виремии у матери.

В настоящее время риск заражения при переливании крови резко снизился, так как всю донорскую кровь проверяют на наличие HBsAg высокочувствительными методами, а также анти-НВс-IgG. Заражение возможно при различных парентеральных медицинских и немедицинских вмешательствах, сопровождающихся нарушением целостности кожного покрова или слизистых оболочек (инъекциях, стоматологических, эндоскопических, гинекологических исследованиях, косметических процедурах, пирсинге, татуаже и т.д.), если нарушаются правила стерилизации инструментов. В группу риска заражения ХГВ, помимо ПИН, входят пациенты отделений гемодиализа, ожоговых центров, гематологических, туберкулезных стационаров, центров сердечно-сосудистой хирургии, медицинские работники, имеющие контакт с кровью: процедурные и операционные сестры, анестезиологи-реаниматологи, акушеры-гинекологи, хирурги, стоматологи и др. Восприимчивость к HBV высокая, имеет ряд особенностей, в основном касающихся вероятности развития хронической инфекции в зависимости от возраста на момент инфицирования. В результате инфицирования HBV частота развития хронической инфекции составляет 5% у взрослых, у детей до 6 лет она достигает 30–50%, а у детей первого года жизни регистрируется в 80–90% случаев. У 20–30% взрослых пациентов с хронической HBV-инфекцией в течение жизни развивается цирроз и/или рак печени.

Иммунитет после перенесенного ОГВ, закончившегося выздоровлением, длительный, возможно, пожизненный. Повторные случаи ОГВ наблюдаются исключительно редко, однако, по научным данным последних лет, у лиц, перенесших ВГВ, возможно сохранение вирусного генома в ядре гепатоцита, несмотря на наличие в крови протективных антител к HBV (анти-HBs). Этим объясняется возможность реактивации инфекции на фоне иммуносупрессии у пациента с маркерами перенесенной ранее инфекции, но с отсутствием HBsAg-емии.

В целях профилактики ВГВ проводят тщательный отбор доноров с обязательным исследованием крови на наличие HBsAg и активности АЛТ, а в ряде стран — на наличие ДНК HBV. В последние годы максимально ограничено число показаний к переливанию крови, так как вероятность заражения вирусным гепатитом сохраняется даже при тщательном скрининге донорской крови. В целях профилактики ВГВ необходимы соблюдение правил обработки медицинских инструментов, правил работы медицинскими сотрудниками (использование перчаток, масок, защитных очков), санитарно-просветительная работа среди населения (информация о риске полового заражения, риске заражения при внутривенном употреблении наркотиков), обследование беременных на наличие HBsAg.

Больных ОГВ госпитализируют в профильные отделения инфекционной больницы, с предположительным диагнозом — в диагностическое отделение или боксы. При угрозе заражения (контакте с больным, с инфицированной кровью) проводят экстренную специфическую профилактику.

Вакцинация является наиболее мощным средством борьбы с распространением ВГВ. С 1980-х гг. доступна рекомбинантная вакцина против ВГВ, полученная путем экспрессии малого белка оболочки (HBsAgS) в дрожжах. В настоящее время она применяется для младенцев более чем в 189 странах, и в 109 из них в графики вакцинации была введена доза в течение первых 24 ч жизни. В России зарегистрирован большой перечень вакцин против ВГВ, включая как моновалентные, так и комбинированные вакцины [А + В-вакцина, анатоксин дифтерийно-столбнячный (малые дозы) + гепатит В, анатоксин коклюшно-дифтерийно-столбнячный + гепатит В]. Вакцинацию проводят по схеме 0–1–6 мес, где 0 — выбранная дата, 1 — через 1 мес после инициальной вакцинации и 6 — через 6 мес после введения первой дозы вакцины. Вакцинации подлежат прежде всего лица с повышенным риском заражения: новорожденные от матерей с наличием HBsAg в крови, медицинские работники, выпускники медицинских институтов и училищ, больные гемофилией, пациенты центров гемодиализа и т.д., члены семей носителей HBsAg, лица, находящиеся в закрытых учреждениях (детских домах и домах для престарелых). Вакцины против ВГВ могут применяться в целях экстренной профилактики развития HBV-инфекции по особой схеме. В случае травмы предметами, загрязненными кровью носителей HBsAg, для экстренной профилактики ВГВ, а также для более эффективной профилактики инфицирования новорожденных вакцинацию проводят по схеме 0–1–2–12 мес. Медицинским работникам после контакта с кровью больного или носителя первую дозу вакцины вводят в первые сутки и не позднее 72 ч после контакта. В целях экстренной профилактики в ряде случаев сочетают с пассивной иммунизацией специфическим иммуноглобулином — иммуноглобулином человека против ВГВ. Протективный эффект иммуноглобулина сохраняется 1–6 нед.

Глобальное внедрение широкомасштабной вакцинации привело к существенному снижению числа носителей HBsAg. После трех внутримышечных доз защитный ответ против HBV достигается более чем у 90% здоровых взрослых и более чем у 95% младенцев, детей и подростков. Однако скорость ответа снижается с возрастом, особенно после 40 лет, а также у людей с ожирением, курильщиков, при наличии сопутствующих заболеваний, генетических факторов и др. Неспособность создать адекватный иммунный ответ является одной из основных проблем, связанных с вакциной против ВГВ. Для преодоления этого недостатка предпринимаются попытки повысить иммуногенность. Исследования ведутся по пути создания более мощных адъювантов, которые позволяют значительно улучшить показатели сероконверсии по сравнению с обычной вакциной, особенно у лиц с плохим ответом или без ответа на вакцинацию. Новые адъюванты могут сократить текущую схему вакцинации с трех до двух доз, способствуя более высокому уровню соблюдения схемы вакцинации, а внутрикожное введение дает лучший иммунный ответ, чем внутримышечное. Кроме того, разрабатываются рекомбинантные вакцины, полученные из клеток млекопитающих, содержащие средние и большие (M и L) белки оболочки вируса гепатита В в дополнение к уже используемому малому белку оболочки (S), что обусловливает более высокую степень серопротекции по сравнению с обычной вакциной и что делает этот вариант вакцины особенно важным для людей с плохим ответом или без него. Кроме того, данная вакцина может защищать от штаммов HBV, несущих индуцированные вакциной или спонтанные мутанты HBsAgS.

HBV попадает в кровь и затем в гепатоциты, где преимущественно происходит его репликация. Репликация возможна также в клетках костного мозга, поджелудочной железы, почек, лимфоцитах, но с меньшей интенсивностью. После адсорбции вируса на поверхности гепатоцита происходит разрушение его наружной оболочки, и сore-частица (нуклеокапсид) проникает внутрь клетки, а затем в ее ядро, где релаксированная линейная ДНК преобразуется в эписомальную кзкДНК.

В клеточных ядрах с помощью ДНК-полимеразы происходит достройка одноцепочечных участков короткой цепи ДНК HBV и образование полноразмерной пгРНК (РНК-репликативный посредник) и трех матричных (информационных) РНК меньшей длины. Образовавшийся пренуклеотид включает пгРНК и ДНК-полимеразу. Синтезированные РНК перемещаются в цитоплазму, где матричная РНК транслируется и пгРНК вместе с полимеразой упаковывается в белковую оболочку. Полимераза вируса гепатита B осуществляет обратную транскрипцию, и на матрице пгРНК синтезируется вирусная минус-цепь, а на ее матрице — плюс-цепь. В клеточных ядрах происходит образование кзкДНК, которые служат матрицей для синтеза вирусной матричной РНК и плюс-цепи РНК — матрицы для синтеза минус-цепи ДНК HBV. В свою очередь, цитоплазматическая минус-цепь ДНК, которая находится в кольцевидной конформации, служит матрицей для синтеза плюс-цепи вирусной ДНК. В цитоплазме гепатоцита плюс-цепь РНК, ДНК-полимераза и белок-затравка для синтеза минус-цепи ДНК образуют комплекс с белком core (сердцевинным — HBcAg), и формируется нуклеокапсид вируса.

Внутри нуклеокапсида синтезируется минус-цепь ДНК HBV, а плюс-цепь РНК распадается под действием РНКазы. Часть вновь синтезированных нуклеокапсидов подвергаются декапсидации, происходит транспортирoвка содержащейся в них релаксированной линейной ДНК в ядро гепатоцита и ее превращение в кзкДНК для восполнения пула этих молекул в ядре, а часть собирается в полноценные вирионы с HBsAg, формированием липидсодержащей оболочки, и затем секретируется в кровь.

Такой механизм репликации способствует длительной персистенции вируса в организме и обусловливает сложность иммуноопосредованной элиминации вируса из организма, что и приводит в 5–10% случаев к развитию хронической инфекции у взрослых. Кроме того, до настоящего времени не установлен период полужизни кзкДНК HBV, а следовые концентрации ДНК HBV, которые продолжают регистрироваться в течение многих лет после окончания острой инфекции (Rehermann B., 1996), указывают на то, что кзкДНК HBV длительно сохраняется в печени человека и может персистировать десятилетиями.

Взаимодействие HBV с клеткой также может приводить к интеграции фрагментов ДНК HBV в геном гепатоцита, что в свою очередь может играть роль в развитии ГЦК. Клеточная ДНК с интегрированной в нее вирусной ДНК может существовать пожизненно, при этом с интегрированной ДНК может считываться информация об HBsAg, и он может изолированно синтезироваться в гепатоците. В гепатоците возможно присутствие ДНК HBV как в интегрированной, так и в свободной форме, которые преобладают. Возможна интеграция ДНК HBV в геном клеток почек, поджелудочной железы, кожи и других клеток. Антигены вируса экспрессируются на клеточной оболочке, связываются с HLA I и II класса и распознаются цитотоксическими Т-клетками иммунной системы. Последние пролиферируют и образуют клоны антиген-специфических киллерных клеток, лизирующих пораженные клетки. Количество и функциональная активность антиген-специфических цитотоксических Т-лимфоцитов определяют адекватность (или неадекватность) иммунной реакции и исход болезни, а соотношение между субпопуляциями CD4⁺ -лимфоцитов (Th1 и Th2) определяет тип иммунного ответа. Если баланс субпопуляций CD4⁺ -лимфоцитов склоняется в пользу Th1-клеток (преобладание CD4⁺ -T1-хелперов и CD8⁺ -цитотоксических лимфоцитов с секрецией провоспалительных цитокинов — ИФНγ, интерлейкина-2, фактора некроза опухоли α), то заболевание будет протекать по типу саморазрешающейся инфекции с элиминацией вируса из организма. Если баланс субпопуляций CD4⁺ -лимфоцитов склоняется в пользу Th2-клеток (преобладающая стимуляция гуморального иммунитета и секреция противовоспалительных цитокинов — интерлейкина-4, интерлейкина-10, ингибирующих цитотоксические реакции), формируется персистенция вируса в организме, и тогда возможно развитие хронической инфекции. Гуморальный ответ организма заключается в продукции специфических антител к антигенам HBV, их связывании с антигенами с образованием иммунных комплексов и дальнейшей элиминацией из организма. При острой HBV-инфекции элиминация вируса достигается цитолитическим (некрозом гепатоцитов), и нецитолитическим (без гибели гепатоцитов) механизмами. Нецитолитический механизм элиминации HBV реализуется провоспалительными цитокинами (ИФНγ, интерлейкином-2, фактором некроза опухоли α) дестабилизирующими прегеномную РНК HBV внутри клетки. Кроме того, цитотоксические Т-лимфоциты вызывают другой тип гибели клеток — апоптоз (программированная клеточная гибель), при котором на месте гепатоцитов образуются апоптотические тельца (тельца Каунсильмена). Важен факт наличия определенного баланса между нецитолитическим клиренсом вируса и нормальным апоптозом, предотвращающим высвобождение вирионов, так как мембраны апоптотических телец остаются почти неповрежденными до момента фагоцитоза этих телец. Избыточный апоптоз и некроз гепатоцитов могут привести к выраженному повреждению печени и развитию фульминантного гепатита.

В результате проникновения HBV в гепатоциты и его размножения запускается механизм комплексного патологического процесса в печени — усиливаются процессы перекисного окисления липидов, вследствие чего повышается проницаемость мембран печеночных клеток и лизосом, что приводит к высвобождению гидролитических ферментов лизосом и разрушению основных компонентов клетки. При этом высвобождаются белковые компоненты, которые могут выступать в роли аутоантигенов и наряду с перечисленными ранее причинами стимулировать выработку специфических противопеченочных антител, разрушающих гепатоциты, что еще более усугубляет патологические изменения в печени. Гидролитический аутолиз гепатоцитов ведет к повреждению капилляров ткани печени и инфильтрации ее плазменными элементами с развитием фагоцитарно-лимфоцитарной активности. Таким образом, развивается паренхиматозное воспаление органа с появлением у больного определенных клинических и лабораторных признаков (желтухи, увеличения печени, гипербилирубинемии, повышения активности аспарагиновой и аланиновой трансаминаз, ферментов холестаза). Цитолиз на фоне воспалительного некроза гепатоцитов и апоптотической гибели части вирусинфицированных гепатоцитов приводит к снижению синтеза белков, гормонов, витаминов и реализации детоксикации организма. Поступающие через воротную вену из кишечника в печень продукты расщепления белков, жиров и углеводов и их метаболиты не подвергаются в полной мере реакциям обменного синтеза вследствие частичного функционального блока органа. Вследствие нарушения нормальных обменных процессов и нарастающего количества продуктов аутолиза клеток печени развиваются системная интоксикация организма и гипоксия тканей. Патологический процесс приобретает прогрессирующее течение и в ряде случаев (1% больных ОГВ) приводит к печеночноклеточной недостаточности, печеночной энцефалопатии и возможной гибели больного (фульминантная форма гепатита). Таким образом, степень тяжести ОГВ соответствует степени воспалительных повреждений органа.

В патогенезе ВГВ имеют значение и аутоиммунные механизмы. Инфицированный HBV гепатоцит приобретает антигенные свойства, что приводит к образованию антител к собственным гепатоцитам. Иммунные комплексы с HBV обнаруживаются при ОГВ и ХГВ не только в печени, но и в эндотелии сосудов различных органов, что приводит к патологическим изменениям в них с развитием гломерулонефрита, узелкового периартериита и другим внепеченочным проявлениям.

Течение и исход ОГВ зависят как от особенностей HBV, так и от иммуногенетических особенностей пациентов. С учетом полученных данных была сформулирована вирусно-иммуногенетическая концепция патогенеза ВГВ.

Морфологически для ОГВ характерны диффузное поражение ткани печени, различной выраженности дистрофические и некробиотические изменения гепатоцитов. Воспалительные и некротические изменения часто захватывают всю дольку или несколько долек. Наблюдают как фокальный некроз, затрагивающий единичные гепатоциты, так и массивный и субмассивный некроз паренхимы печени. Обычно отмечают соответствие между обширностью некроза и тяжестью гепатита. Фульминантная форма характеризуется массивным некрозом и отсутствием регенерации печеночной ткани. Для ОГВ типичны гидропическая и баллонная дистрофия печеночных клеток, наличие апоптозных телец, эндофлебит центральной вены и инфильтрация портального тракта мононуклеарами (цитотоксическими клетками и NK-клетками) с сегментарным разрушением терминальной пластинки паренхимы долек. Можно видеть увеличенные клетки Купфера, содержащие липофусцин и клеточный детрит. Морфологическими маркерами ХГВ служат так называемые матово-стекловидные гепатоциты (содержат HBsAg) и песочные ядра в гепатоцитах (содержат НВсAg). При ХГВ в биоптатах печени, помимо дистрофии и некроза гепатоцитов, клеточной инфильтрации, обнаруживают фиброзные изменения в дольках и портальном тракте, перипортальный фиброз, что обусловлено продукцией поврежденными гепатоцитами фактора некроза опухоли-β1, усиливающего экспрессию генов коллагена и накопление внеклеточного матрикса. Мостовидные некрозы (портоцентральные и порто-портальные) ведут к формированию портоцентральных и портопортальных фиброзных септ, нарушающих цитоархитектонику печеночной ткани, что в дальнейшем может привести к развитию цирроза.

ХГВ — хроническое некрозо-воспалительное заболевание печени различной степени выраженности, развивающееся при инфекции HBV, длящейся более 6 мес.

ХГВ — это исход ОГВ, обусловленный персистенцией в организме HBV, который во многом определен взаимоотношениями иммунной системы организма человека и вируса. В ходе естественного течения хронической HBV-инфекции выделяют несколько фаз, необязательно последовательно сменяющих друг друга. Фазы заболевания характеризуются присутствием или отсутствием в крови больного HBeAg (HBeAg-позитивный и HBeAg-негативный варианты ХГВ), степенью активности АЛТ и уровнем виремии, гистологической картиной заболевания, при этом в зависимости от сочетания указанных признаков диагноз может быть сформулирован различным образом.

Принято разделять ХГВ на два основных варианта по принципу инфицированности диким (HBe-позитивным ХГВ) или мутантным вариантом HBV (HBe-негативный/анти-HBe-позитивный ХГВ — pre-core/core-promoter мутантные варианты). Каждый из этих вариантов имеет неравномерное распространение в различных регионах мира, отличается определенным биохимическим и репликационным профилем активности HBV и ответом на лечение как ИФН, так и АН.

Обследование на ВГВ и ВГС беременных в I и II триместре регламентировано санитарными правилами. Частота выявления ВГВ у беременных в 2–3 раза меньше частоты обнаружения антител к HCV. Тем не менее в Российской Федерации у 0,01–3,00% беременных (в зависимости от региона) выявляется HBsAg при обследовании во время беременности.

Существуют три возможных пути передачи HBV от инфицированной матери к ребенку: перинатально (внутриутробно или трансплацентарно), интранатально (во время родов) или постнатально (во время ухода за детьми или через грудное молоко). Общепризнано, что наиболее часто передача вируса от матери к ребенку происходит во время или непосредственно перед родами, именно поэтому своевременно проведенная вакцинация новорожденных предотвращает заражение приблизительно в 80–95% случаев. Риск передачи HBV во время родов зависит от наличия НВеAg и уровня ДНК HBV в крови беременной перед родами.

При отсутствии иммунопрофилактики для новорожденного, у матери которого выявляются HBsAg и НВеAg в крови, риск развития хронической HBV-инфекции составляет 70–90%; для детей, рожденных от HBsAg-позитивных/НВеAg-негативных матерей, риск вертикальной передачи гораздо меньше — от 10 до 40%.

В соответствии с национальным календарем прививок от 31.01.2011 новорожденным от матерей с наличием HBsAg в крови вакцинация проводится по схеме 0–1–2–12 (приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 31.01.2011 № 51 «Об утверждении национального календаря профилактических прививок и календаря профилактических прививок по эпидемическим показаниям»).

Вакцинацию необходимо сочетать с введением специфического иммуноглобулина с высоким уровнем анти-HBs. Новорожденные в течение 12 ч должны получить одну дозу специфического иммуноглобулина и первую дозу вакцины против ВГВ.

Беременные с ОГВ подлежат обязательной госпитализации в инфекционные стационары, а роженицы, больные ХГВ и носители HBsAg, — в областные (городские) обсервационные родильные дома (палаты), где обеспечивается строгий противоэпидемический режим.

В 1977 г. группа итальянских исследователей в гепатоцитах больных ВГВ обнаружила ранее неизвестный антиген. Предполагали, что это 4-й антиген вируса В (по аналогии с уже известными антигенами HBs, HBc, HBe), и в связи с этим он был назван четвертой буквой греческого алфавита — δ. В последующем экспериментальное заражение шимпанзе сыворотками крови, содержащими δ-антиген, доказало, что речь идет о новом вирусе. По предложению ВОЗ, возбудитель ВГD получил название Hepatitis Delta Virus — HDV. Большинство исследователей не относят его ни к одной из известных таксономических категорий, считая его единственным представителем нового рода — Deltavirus . Особенности HDV связаны с тем, что в геноме δ-частицы отсутствуют участки, кодирующие оболочечные белки вируса. Эта особенность HDV наряду с невозможностью вызывать инфекцию без инфицирования другим вирусом (HBV) позволяла относить его также к группе вироидов или вирусоидов в первые годы изучения этого инфекционного агента.

HDV — сферическая частица диаметром около 36 нм (от 28 до 39 нм), это наименьший из известных вирусов животных. Он состоит из нуклеокапсида (18 нм), построенного приблизительно из 70 субъединиц δ-антигена (HDAg) и РНК HDV. Внешняя оболочка образована HBsAg и включает белки, кодированные рre-S1, рre-S2 и S-зонами ДНК HBV. Геном HDV представлен однонитевой циклической молекулой РНК негативной полярности протяженностью около 1700 нуклеотидов, имеет 6 открытых рамок считывания, из которых только одна участвует в транскрипции и отвечает за синтез HDAg. Вирус обладает способностью использовать РНК-зависимые РНК-полимеразы человека для транскрипции собственной РНК без образования промежуточных форм ДНК.

Существуют 2 разновидности HDAg с молекулярной массой 24 кДа (HDAg-S) и 27 кДа (HDAg-L) с выраженными функциональными различиями в жизнедеятельности вируса. В настоящее время считают, что малая форма (HDAg-S) необходима для репликации HDV и увеличивает скорость репликации РНК HDV (трансактиватор вирусной репликации), а большая (HDAg-L) — участвует в сборке вирусной частицы и уменьшает скорость репликации HDV. Кроме того, HDAg-L участвует во внутриклеточном перемещении вирусных белков. δ-Антиген локализуется в ядрах инфицированных гепатоцитов, в ядрышках и/или нуклеоплазме. HDAg имеет выраженную РНК-связывающую активность. Специфичность этого связывания определяет отсутствие взаимодействия с другими вирусными и клеточными РНК.

Взаимодействие HBV и HDV определяет не только формирование внешней оболочки HDV с помощью HBsAg, но и, возможно, другие механизмы, которые пока не до конца ясны. В настоящее время не вызывает сомнения способность HDV ингибировать репликацию HBV, приводя к уменьшению экспрессии HBeAg и HBsAg и угнетению ДНК-полимеразной активности в течение острой инфекции или коинфекции.

Известны 8 генотипов и ряд субтипов HDV. Генотип I распространен во всех регионах мира и в основном циркулирует в Европе, России, Северной Америке, Южно-Тихоокеанском регионе и на Ближнем Востоке. Генотипы II и IV распространены на острове Тайвань и Японских островах. Генотип III встречают в основном в Южной Америке и Центрально-Африканской Республике. Генотипы V, VI, VII и VIII встречаются на территории Африки и недостаточно изучены, поскольку выявлены относительно недавно. Все генотипы HDV относят к одному серотипу. Генотипирование и последующий филогенетический анализ изолятов HDV, выделенных из образцов сывороток крови пациентов, инфицированных HDV и проживающих на эндемичных по этому заболеванию территориях Российской Федерации, показал принадлежность ВГD к генотипу I в Республике Тыва, к генотипам I и II — в Республике Саха (Якутия).

HDV устойчив к высоким температурам, на него не действуют кислоты и ультрафиолетовое облучение. Вирус можно инактивировать щелочами и протеазами. Многократное замораживание и оттаивание не влияют на его активность.

ВГВ в сочетании с δ-агентом (ВГD), который наиболее быстрыми темпами прогрессирует до цирроза и рака печени, по данным субъектов Российской Федерации, выявляется в 0,2–0,3% общего количества острых и хронических форм ВГВ.

Основной источник возбудителя HDV-инфекции — лица с хроническими формами HBV-инфекции, зараженные HDV.

Механизм передачи HDV-инфекции имеет большое сходство с передачей HBV-инфекции. Передача δ-вируса осуществляется парентеральным путем, преимущественно с кровью. Риск заражения δ-инфекцией особенно велик для постоянных реципиентов донорской крови или ее препаратов (то есть больных гемофилией); для лиц, подвергающихся частым парентеральным вмешательствам, а также для наркоманов, вводящих наркотики внутривенно; для лиц, имеющих контакт с кровью. Заражение часто происходит в хирургических отделениях, центрах гемодиализа.

Возможна трансплацентарная передача HDV от беременной к плоду, в основном у HBe-позитивных матерей, инфицированных HDV. Перинатальный путь передачи также довольно редок, но развитие коинфекции HBV/HDV у новорожденных возможно.

Выявлено распространение HDV-инфекции в семьях, особенно среди детей, в большинстве случаев при отсутствии регистрируемых парентеральных вмешательств, что предполагает наличие естественного пути передачи δ-инфекции. Высокая частота распространения HDV-инфекции среди лиц, ведущих беспорядочную половую жизнь (особенно среди мужчин-гомосексуалистов), дает основание полагать, что возможен и половой путь заражения.

К δ-инфекции восприимчивы пациенты с острой или хронической формой ВГВ, особенно носители HBs-антигена. Перенесенная HDV-инфекция оставляет стойкий иммунитет.

Для репликации HDV необходимы структурные компоненты HBV (HBsAg), поэтому δ-инфекция никогда не бывает самостоятельной и развивается только на фоне HBV-инфекции. Около 5% носителей HBs-антигена в мире, приблизительно 18 млн человек (15–20 млн), инфицированы HDV.

Как правило, эндемичны по δ-вирусной инфекции регионы с высоким распространением носительства HBsAg, однако эта связь не является абсолютной, и, как показывают эпидемиологические исследования, ареалы циркуляции HDV точно не соответствуют распространенности HBV. Обязательная регистрация HDV-инфекции в России не предусмотрена. В европейской части России в 1999–2000 гг. анти-HDV обнаруживали у 1–5% носителей HBs-антигена, в восточной части Российской Федерации — примерно у 22% [более всего в Туве и Республике Саха (Якутия)].

При HDV-инфекции профилактические мероприятия те же, что и при HBV-инфекции. Вакцинация здоровых людей против ВГВ обеспечивает защиту и от δ-вирусной инфекции.

Особенно тщательно от возможного присоединения δ-вирусной инфекции следует оберегать носителей HBs-антигена и больных ХГВ. Проводят разъяснительную работу: родственники больного и сам больной ВГВ должны знать о путях заражения δ-инфекцией и необходимости соблюдения мер безопасности.

Попав в организм носителя ВГD, δ-вирус находит благоприятные условия для своей репликации, так как сразу окружает себя оболочкой из HBs-антигена и затем проникает в гепатоциты благодаря наличию на их поверхности полимеризованного альбумина, имеющего сродство к HBsAg, образующему внешнюю оболочку. Внепеченочная репродукция ВГD не установлена.

δ-Вирус оказывает как прямое цитопатическое действие, так и иммуноопосредованное по аналогии с ВГВ. Одно из доказательств цитопатического действия — значительное преобладание некротических изменений над воспалительными, выявляемое при морфологическом исследовании ткани печени больных ВГD. В то же время получены данные об отсутствии цитопатического действия ВГD при выраженных нарушениях иммунитета, что позволяет предполагать наличие иммунологически опосредованного механизма повреждения гепатоцитов, что доказано, по крайней мере, для I генотипа HDV. Исследования натуральных киллеров, выделенных от больных HDV-инфекцией (Lunemann S., 2013), продемонстрировали, что их количество возрастает, но клетки недостаточно активированы, а их функциональная активность подавлена.

Исследования показали, что, как правило, HDV подавляет репликацию HBV. Около 70–90% больных хроническим ВГD являются HBе-негативными с низким уровнем виремии HBV. Объяснением этого феномена на молекулярном уровне может быть предположение о том, что белки HDV p24 и p27 подавляют области ДНК HBV (энхансеры), которые обладают свойством усиливать транскрипцию HBV. Есть также данные о том, что HDV подавляет и репликацию HCV при тройной инфекции (HCV/HDV/HDV).

При инфицировании δ-вирусом возможны два варианта δ-инфек­ции: коинфекция и суперинфекция. Первая возникает в том случае, если HDV попадает в организм здорового человека одновременно с HBV. Суперинфекция развивается у ранее инфицированных вирусом B (у больных ХГВ или носителей HBsAg) при дополнительном заражении их δ-вирусом.

Гепатит, который возникает в результате коинфекции, принято называть острым гепатитом смешанной этиологии ВГВ/ВГD или ОГВ с δ-агентом, подчеркивая этим участие обоих вирусов в патогенезе болезни. Продукция HDV происходит одновременно с HBV, но, вероятно, активная репликация δ-вируса следует после наработки структурных компонентов HBV (HBsAg), и продолжительность ее лимитируется продолжительностью HBs-антигенемии.

Гепатит смешанной этиологии заканчивается после элиминации из организма обоих вирусов. При суперинфекции развивается острый вирусный гепатит дельта, который принято называть острой δ-суперинфекцией вирусоносителя HBV.

В этом случае участие HBV в развитии повреждения печени минимально, а все возникающие патологические изменения и клинические проявления обусловлены именно действием δ-вируса. В отличие от коинфекции, имеющей обычно острое самолимитирующееся течение, суперинфекцию характеризует тяжелое прогрессирующее течение вплоть до возникновения массивного некроза печени или быстро прогрессирующего развития цирроза. Связано это с тем, что при хронической HBV-инфекции (у носителей HBsAg, больных ХГВ) в печени постоянно образуется в больших количествах HBsAg, и HDV находит очень благоприятные условия для репликации и осуществления своего повреждающего действия. Каких-либо специфических патоморфологических признаков, присущих ВГD, большинство исследователей не обнаруживают. При коинфекции имеются изменения, сходные с таковыми ОГВ без δ-агента, но некротический процесс в гепатоцитах обычно более выражен. Для хронического ВГD характерны значительные воспалительные и некротические изменения в дольках с выраженным перипортальным гепатитом, высокая активность процесса в печени (преобладает хронический активный гепатит умеренной и выраженной активности), быстрое нарушение архитектоники печени и возможность появления морфологических признаков цирроза печени на ранних сроках заболевания (от 2 до 5 лет).

Вирусный гепатит смешанной этиологии можно предположить при соответствующем эпидемиологическом анамнезе (переливании крови, внутривенном введении наркотиков, многократных парентеральных вмешательствах), более остром, чем при ОГВ, начале заболевания, лихорадке, непродолжительном преджелтушном периоде с болями в правом подреберье и суставах, двухволновом и более тяжелом течении гепатита, выраженной гиперферментемии. Специфическая диагностика основана на выявлении маркеров активной репликации обоих вирусов — HBV, HDV. С первых дней появления желтухи в сыворотке крови обнаруживают HBsAg, анти-HBV-IgM в высоком титре, HBe-антиген, HDAg и/или анти-δ-антител (анти-δ-IgM). Анти-δ-IgM вырабатываются уже в остром периоде и служат основным маркером δ-инфекции. Их можно определить в течение 1–3 нед в высоком титре, затем они перестают выявляться, анти-δ-IgG выявляют уже через 1–3 нед от начала желтушного периода болезни. Однако приблизительно у 20% больных не удается выявить анти-δ-IgM, а выявление анти-HD-IgG может задерживаться на 30–60 дней, и в этом случае δ-инфекция не будет диагностирована, если не проверить наличие анти-HD-IgG в сыворотке крови повторно. Методом ПЦР РНК HDV в сыворотке крови определяют в течение 1–3 нед от начала желтушного периода.

Основным маркером, указывающим на активную репликацию HDV в организме человека, считают обнаружение РНК HDV в сыворотке крови методом ПЦР с обратной транскрипцией. В Российской Федерации определение РНК HDV проводят, как правило, качественным методом, тест-системы для количественного определения лишь недавно прошли регистрацию.

В сыворотке крови пациентов с суперинфекцией в продромальном периоде и с первых дней желтушного периода выявляют HBsAg, HBcAg или анти-HBe, но анти-НВс-IgM отсутствуют. Также выявляют анти-δ-IgM и немного позднее (через 1–2 нед) — анти-δ-IgG. РНК HDV обнаруживают в крови больных как в продромальном периоде, так и с первого дня желтушного периода. При развитии тяжелого течения ВГD нередко из крови исчезают HBsAg и ДНК HBV, но определяется РНК HDV. Этот феномен большинство исследователей трактуют как следствие подавления репликативной активности HBV δ-вирусом.

Предположение об остром ВГD должно возникнуть при очень коротком преджелтушном периоде, сочетании выраженной гепатоспленомегалии с болями в правом подреберье, отечно-асцитическим синдромом, лихорадкой, гипербилирубинемией, гиперферментемией, повышении уровня γ-глобулиновой фракции в сыворотке крови. Острый ВГD следует предположить также при появлении желтухи у неактивных носителей HBsAg или при обострении ХГВ.

Таким образом, при острой δ-вирусной инфекции необходимо проводить дифференциальную диагностику, прежде всего, с ОГВ и обострением ХГВ.

Все больные острой δ-вирусной инфекцией подлежат госпитализации. Патогенетическую терапию проводят, как и при ОГВ, с учетом тяжести клинических проявлений. Вследствие прямого цитопатического действия HDV глюкокортикоиды противопоказаны.

Гепатит С встречается во всем мире. Россия относится к странам, в которых, по мнению экспертов, около 5 млн человек инфицированы этим вирусом. Наиболее широко гепатит С распространен в страхах Африки, Центральной и Восточной Азии. По данным ВОЗ, в 2019 г. произошло 1,1 млн случаев смерти от вирусных гепатитов, что сопоставимо с числом случаев смерти от туберкулеза и ВИЧ. Но если смертность от туберкулеза и ВИЧ снижается, то число случаев смерти от гепатита растет. В 2019 г. около 1,5 млн человек были инфицированы HCV, а общее число людей, живущих с гепатитом С, составляет 58 млн человек. Поскольку гепатит С в большинстве случаев протекает без выраженных симптомов, то доля выявленных лиц составляет едва ли половину всех инфицированных, и это не позволяет достоверно оценить истинные показатели заболеваемости гепатитом С. Согласно Глобальной стратегии по борьбе с вирусными гепатитами, принятой ВОЗ в 2016 г., к 2030 г. должно быть выявлено 90% инфицированных. Очевидно, что диагностирование гепатит С среди условно здорового населения потребует применения специальных скрининговых программ.

Возбудитель HCV относится к семейству Flaviviridae , роду Hepacivirus , имеет сферическую форму, средний диаметр составляет 50 нм, содержит однонитевую линейную молекулу РНК протяженностью 9600 нуклеотидов. Нуклеокапсид окружен липидной оболочкой и включенными в нее белковыми структурами, кодированными РНК ВГС. В геноме HCV выделяют две области, одна из которых (локусы соre, Е1 и Е2/NS1) кодирует структурные белки, входящие в состав вириона (нуклеокапсид, белки оболочки), другая (локусы NS2, NS3, NS4А, NS4В, NS5А и NS5В) — неструктурные (функциональные) белки, не входящие в состав вириона, но обладающие ферментативной активностью и жизненно необходимые для репликации вируса (протеазу, хеликазу, РНК-зависимую РНК-полимеразу). Структурные белки входят в состав наружной оболочки вируса и несут на своей поверхности антигенные детерминанты вируса. Белки оболочки вируса участвуют в проникновении вируса в гепатоцит, а также в развитии иммунитета и ускользания от иммунного ответа организма на инфицирование ВГС. Высокой нестабильностью характеризуются регионы Е1 и Е2/NS1. В этих локусах наиболее часто происходят мутации, и они получили название гипервариабельного региона 1 и 2 (HVR1, HVR2). Антитела, вырабатываемые к белкам оболочки, преимущественно к HVR, обладают вируснейтрализующими свойствами, однако высокая гетерогенность этого локуса приводит к неэффективности гуморального звена иммунного ответа. Имеются данные, что существуют мутации в локусе NS5, которые могут обусловливать устойчивость к проводимой ИФН-терапии. Напротив, наиболее консервативными являются области, с которых считываются сердцевинный протеин и 5’-некодирующий регион (5’-UTR). Изучение функциональной роли белков, кодируемых в неструктурной области генома HCV и участвующих в репликации вируса, имеет исключительную важность, прежде всего, для создания новых лекарственных средств, которые могли бы блокировать репликацию вируса. Выделяют 8 генотипов, несколько десятков субтипов, а также межгенотипные рекомбинантные формы HCV.

В различных регионах Земли циркулируют разные генотипы вируса. Так, в России распространены преимущественно генотипы 1 (52,6%, из них 3,7% приходится на субтип 1а и 48,9% — на субтип 1b) и 3 (39,6%), гораздо реже встречается генотип 2 (7,8%). Генотипы 4–6 встречаются менее чем в 0,01% случаев, генотипы 7 и 8 — крайне редко. Представители всех генотипов и субтипов HCV являются гепатотропными, могут вызывать развитие хронической инфекции, цирроза, ГЦК. В настоящее время «трудными» стали пациенты, у которых заболевание вызвано генотипом 3, ассоциирующегося с более быстрым прогрессированием фиброза и с развитием стеатоза. Секвенирование генома вируса гепатита С показало, что на территории нашей страны циркулирует рекомбинантный вариант ВГС (RF2k/1b), геном которого содержит часть генов, присущих генотипу 2 вируса, и часть генов, которые входят в состав субтипа 1b вируса. Рутинное генотипирование позволяет выявить нуклеотидные последовательности, характерные для генотипа 2, что является причиной выбора ошибочной тактики ведения пациента. Лишь дополнительные исследования, полное секвенирование генома позволяют обнаружить наличие рекомбинации, что необходимо учитывать для оптимизации схемы противовирусной терапии. В настоящий момент в Российской Федерации доля рекомбинантного варианта RF2k/1b достигает 40–67% среди пациентов, у которых по данным стандартного генотипирования выявляется генотип 2 ВГС.

Особенность строения генома HCV — его высокая мутационная изменчивость. Механизмы быстрой эволюции нуклеотидов до конца не изучены. Мутации в геноме HCV в виде замены отдельных нуклеотидов со временем приводят к образованию родственной, но гетерогенной популяции изолятов, называемых квазивидами, — множества незначительно различающихся геномов в пределах одного инфицированного организма. Последовательности генома начинают дивергировать примерно через 8 нед после инфицирования, что, вероятно, связано со специфическим иммунным ответом больного. Возможно, способность вируса постоянно изменять свою антигенную структуру позволяет ему избегать иммунной элиминации и длительно персистировать в организме человека.

ВГС — антропоноз; единственный источник (резервуар) возбудителя инфекции — человек, больной острым или хроническим гепатитом. ВГС относится к контактным инфекциям. Пути заражения: естественный (вертикальный — при передаче вируса от матери к ребенку, контактный — при использовании предметов быта и половых контактах) и искусственный (артифициальный). Искусственный путь заражения может быть реализован посредством гемотрансфузий инфицированной крови или ее препаратов и любых парентеральных манипуляций (медицинского и немедицинского характера), сопровождающихся нарушением целостности кожного покрова и слизистых оболочек, если манипуляции проводились инструментами, контаминированными кровью, содержащей HCV.

Естественные пути заражения при ВГС реализуются реже, чем при ВГВ, что связано, вероятно, с более низкой концентрацией HCV в биологических субстратах. Риск заражения ребенка серопозитивной матерью в среднем составляет 2%, возрастает до 7% при выявлении РНК HCV в крови беременной, до 10%, если женщина практикует внутривенное введение наркотиков, и до 20%, если у беременной регистрируют коинфекцию HCV/ВИЧ. Матерям с ХГС не противопоказано кормление грудью, если женщина ВИЧ-негативна и не является потребителем наркотических средств. Нет необходимости ограничивать и бытовые контакты, за исключением тех, которые могут повлечь за собой контакт с инфицированной кровью (пользование общей зубной щеткой, бритвой, маникюрными принадлежностями и др.). Больные ХГС должны быть вакцинированы против ВГА и ВГВ.

Половой путь передачи HCV может быть реализован при гетеро- и гомосексуальных половых контактах. Точный риск передачи HCV при моногамных гетеросексуальных отношениях определить трудно, однако считается, что в этих условиях долгосрочный риск передачи инфекции очень низкий (0,01%). Вероятно, использование презервативов будет снижать риск передачи инфекции половым путем, но в большинстве стран нет жестких рекомендаций по использованию барьерных мер предосторожности в стабильных моногамных гетеросексуальных парах. Однако при наличии некоторых факторов риска (при большом количестве сексуальных партнеров, при наличии заболеваний, передаваемых половым путем, при повышенном риске травмы и кровотечения) вероятность заражения без использования презерватива возрастает. Среди мужчин, практикующих секс с мужчинами, риск инфицирования HCV существенно выше.

Особую опасность в распространении ВГС представляет внутривенное введение наркотических средств без соблюдения правил безопасной инъекционной практики. Подъем заболеваемости ВГС в России в 1990-х гг. был обусловлен ростом наркомании. У большинства вновь регистрируемых больных ОГС есть указания на внутривенное использование наркотических средств. Группой риска также выступают пациенты, которым проводят гемодиализ, пациенты с онкологической и гематологической патологией и другие, получающие длительное и многократное стационарное лечение, а также медицинские работники, имеющие контакт с кровью, и доноры. Возможно также заражение HCV при переливании препаратов инфицированной крови, хотя в последние годы в связи с обязательным определением анти-HCV у доноров число зараженных после гемотрансфузий лиц резко сократилось и составляет 1–2% всех случаев заражения. Однако даже использование высокочувствительного метода ИФА для тестирования донорской крови не позволяет полностью исключить вероятность передачи этой инфекции, поэтому в трансфузиологическую службу в последние годы внедрен метод карантинизации препаратов крови. В некоторых странах мира проводят тестирование донорской крови на присутствие РНК HCV методом ПЦР. Возбудитель может передаваться не только при парентеральных медицинских манипуляциях (инъекциях, стоматологических и гинекологических манипуляциях, гастро- и колоноскопии и т.д.), но и при нанесении татуировок, ритуальных надрезов, при пирсинге, маникюре и педикюре в случае использования загрязненных инфицированной кровью инструментов.

Естественная восприимчивость людей к HCV неодинаковая и в большой степени определяется инфицирующей дозой. Выявляемые в организме инфицированного человека антитела не обладают протективными свойствами, и их обнаружение не свидетельствует о формировании иммунитета (показана возможность повторного инфицирования HCV как иным, так и гомологичным штаммом).

Наличие ВГС у беременной не является противопоказанием к естественным родам и грудному вскармливанию.

Анализ заболеваемости ОГС в нашей стране показывает, что в 2000 г. по сравнению с 1994 г. (первый год официальной регистрации) заболеваемость увеличилась почти в 7 раз — с 3,2 до 20,7 на 100 000 населения. С 2001 г. заболеваемость ОГС стала снижаться, и в 2021 г. этот показатель составил 0,59 на 100 000 населения. Необходимо учитывать, что данные официальной регистрации, вероятно, не полные, так как невозможно учесть те случаи острых вирусных гепатитов, которые протекают без желтухи (при ОГС доля таких больных составляет около 80%). В этиологической структуре впервые зарегистрированных случаев ХВГ преобладает ХГС, доля его составила 78,3% среди всех ХВГ. За последнее десятилетие заболеваемость ХГС снизилась в 2,3 раза и в 2021 г. составила 16,4 на 100 000 населения (в 2012 г. — 39,1).

Патогенез вирусного гепатита С изучен недостаточно, что обусловлено относительно недавним открытием вируса и отсутствием доступной модели экспериментального моделирования инфекции: только шимпанзе представляют хорошую модель для изучения HCV. Рядом научных групп в мире созданы иммунодефицитные мыши с химерной печенью человека, у которых происходит репликация HCV, а также трансгенные животные. Многие годы не удавалось разработать эффективную клеточную культуру для стабильной репликации HCV in vitro . Недавно из изолята HCV, выделенного от больного фульминантным гепатитом, был сконструирован репликон с полным геномом, который реплицировал в культуре клеток и продуцировал заразные вирусные частицы. Несмотря на то что репликоны представляют собой искусственные конструкции, имеющие рекомбинантную структуру, в экспериментах с ними удалось получить очень важную информацию о механизмах репликации вируса, а также изучить терапевтическую активность ряда лекарственных препаратов. Совокупность этих исследований позволила изучить жизненный цикл HCV.

Каким образом HCV проникает в клетки хозяина, пока неясно, но полагают, что существенную роль в этом играют Е1 и Е2 HCV. В организме человека существуют рецепторы (SR-B1, DC-SING и L-SING, CD81, липопротеины низкой плотности и т.д.), участвующие в процессе внедрения вируса в клетку. После прикрепления вируса к клетке его оболочка сливается с клеточной мембраной, и HCV проникает в гепатоцит путем эндоцитоза. В цитоплазме гепатоцита происходит «раздевание» вирионов и высвобождение вирионной плюс-РНК HCV в цитозоль. РНК HCV не может реплицироваться в ядре, но имеет участок, с помощью которого она связывается в цитоплазме с рибосомой, и плюс-РНК HCV выступает как матричная РНК, с которой транслируются белки вируса. В результате трансляции на рибосомах синтезируется полипротеин, из которого после нескольких расщеплений под действием протеаз клетки и вируса образуется 10 белков HCV, которые модифицируются в зрелые белки, формируют репликативный комплекс на мембранах эндоплазматической сети, а также собираются в новые вирусные частицы и секретируются из клеток через аппарат Гольджи путем экзоцитоза.

В последние годы получены данные, свидетельствующие о возможности внепеченочной репликации HCV, например, в лимфоцитах периферической крови. Поражение клеток печени обусловлено не только прямым цитопатическим действием компонентов вируса или вирус-специфических продуктов на клеточные мембраны и структуры гепатоцита, но и иммунологически опосредованным (в том числе аутоиммунным) повреждением, направленным на внутриклеточные антигены HCV. Течение и исход инфекции HCV (элиминация вируса или его персистенция) определяют, прежде всего, эффективность иммунного ответа макроорганизма. При острой фазе инфекции уровень РНК HCV достигает высоких концентраций в сыворотке крови в течение первой недели после инфицирования. При ОГС (как у людей, так и в эксперименте) специфический клеточный иммунный ответ запаздывает как минимум на 1 мес, гуморальный — на 2 мес, таким образом, вирус опережает адаптивный иммунный ответ. Развитие желтухи (вследствие Т-клеточного повреждения печени) редко наблюдают при ОГС. Примерно через 8–12 нед после инфицирования, когда возникает максимальное увеличение уровня АЛТ в крови, происходит снижение титра РНК HCV. Антитела к HCV определяются несколько позже и могут вообще отсутствовать, а их появление не означает окончания инфекции. У большинства больных развивается ХГС с относительно стабильной вирусной нагрузкой, которая на 2–3 порядка ниже, чем в острой фазе инфекции. Выздоравливает только часть больных (20–50%), РНК HCV перестает определяться при использовании стандартных диагностических тестов. Исчезновение вируса из печени и, возможно, из других органов происходит позднее, чем из крови, поскольку возврат вирусемии обнаруживают у некоторых пациентов и подопытных шимпанзе даже через 4–5 мес после того, как РНК HCV перестала определяться в крови. До сих пор неизвестно, исчезает ли вирус из организма окончательно. Примерно у 75% лиц, перенесших острую форму болезни, происходит формирование хронического гепатита. Почти у всех спонтанно излечившихся от ОГС пациентов можно наблюдать сильный поликлональный специфичный ответ Т-клеток, что убедительно доказывает зависимость между длительностью и силой специфического клеточного иммунного ответа и благоприятным исходом болезни. Напротив, клеточный иммунный ответ у пациентов с хронической HCV-инфекцией обычно слабый, узкофокусный и/или непродолжительный. Факторы вируса и хозяина, обусловливающие неспособность иммунного ответа контролировать HCV-инфекцию, изучены недостаточно. Известен феномен ускользания из-под контроля иммунного ответа хозяина, который обусловлен высокой мутационной изменчивостью генома HCV, результатом чего являются способность вируса к длительной (возможно, пожизненной) персистенции в организме человека и развитие хронических форм инфекции — хронического гепатита, цирроза печени и ГЦК.

При HCV-инфекции возможно появление разнообразных внепеченочных поражений, обусловленных иммунопатологическими реакциями иммунокомпетентных клеток, которые реализуются либо иммуноклеточными (гранулематоз, лимфомакрофагальные инфильтраты), либо иммунокомплексными (васкулиты различной локализации) реакциями.

Морфологические изменения в печени при ВГС неспецифичны. Наблюдают преимущественно лимфоидную инфильтрацию портальных трактов с образованием лимфоидных фолликулов, лимфоидную инфильтрацию долек, ступенчатые некрозы, стеатоз, повреждение мелких желчных протоков, фиброз печени, которые встречаются в различной комбинации и которые определяют степень гистологической активности и стадию гепатита. Воспалительная инфильтрация при хронической HCV-инфекции имеет свои особенности: в портальных трактах и вокруг очагов повреждения и гибели гепатоцитов преобладают лимфоциты, что отражает участие иммунной системы в патогенезе поражения печени. В гепатоцитах наблюдают жировую дистрофию, при этом стеатоз печени в большей степени выражен при инфицировании генотипом 3а по сравнению с генотипом 1. ХГС даже с невысокой степенью гистологической активности может сопровождать развитие фиброза печени. Фиброзу подвергаются не только портальные и перипортальные зоны долек, но часто выявляют и перивенулярный фиброз. Тяжелый фиброз ведет к развитию цирроза (диффузного фиброза с образованием ложных долек), на фоне которого возрастает риск развития ГЦК. Цирроз печени формируется у 15–20% пациентов с выраженными воспалительными изменениями в ткани печени. В настоящее время, помимо морфологического описания полученных биоптатов, разработано несколько систем числовой оценки, которые позволяют проводить полуколичественное определение индекса гистологической активности — активности воспалительно-некротического процесса в печени, а также стадии болезни, определяемой по степени выраженности фиброза (индекса фиброза). На основании этих показателей (шкал KNODELL, ISHAK , METAVIR) определяют прогноз заболевания, стратегию и тактику противовирусной терапии.

Лабораторная диагностика. При постановке диагноза ВГС используют серологические методы, с помощью которых определяют специфические анти-HCV с использованием ИФА, в качестве подтверждающих тестов выполняют иммуноблоттинг и др. Исследование анти-HCV в сыворотке крови должно выполняться лицам из групп риска, а также пациентам с предполагаемым диагнозом ОГС или ХГС.

Выявление РНК HCV осуществляется с помощью молекулярных методов: качественных тестов — позволяют определять наличие РНК HCV, а также количественных тестов — позволяют определять уровень вирусной нагрузки. Основным молекулярно-биологическим методом является ПЦР, в том числе ПЦР с гибридизационно-флюоресцентной детекцией в режиме реального времени, используемая для качественных и количественных тестов. При мониторировании противовирусной терапии, оценке ее эффективности необходимо применять высокочувствительные методы (рекомендованная диагностическая чувствительность качественного исследования — 10–15 МЕ/мл). В некоторых случаях даже при отрицательном результате исследования анти-HCV рекомендуется определение РНК HCV (пациентам с иммунодефицитом или получающим иммуносупрессивную, лучевую или химиотерапию по поводу онкологических заболеваний, системную терапию глюкокортикоидами и др.).

Важность определения генотипа HCV в настоящее время стала меньше, так как широкое использование пангенотипических схем противовирусной терапии значительно упростило терапию и позволяет лечить пациентов ВГС без идентификации их генотипа и подтипа ВГС.

Ядерный (капсидный) антиген вируса гепатита С. Одним из маркеров ВГС-инфекции является ядерный антиген вируса гепатита С (HCVсАg), интерес к которому в последнее время значительно возрос. Многочисленные публикации последних лет демонстрируют высокую корреляцию результатов между HCVсАg и РНК HCV. В определенных ситуациях одной из альтернатив использования теста РНК HCV может стать тест для количественного определения HCVсАg. В настоящее время существуют коммерческие реагенты для выявления HCVсАg, и как минимум один из них является полностью автоматизированным и количественным (ARCHITECT HCV Ag; Abbott Laboratories, Abbott Park, IL, США.

Проведенные исследования свидетельствует о потенциальной возможности применения количественного теста HCVсАg при подтверждении репликативной фазы ВГС у анти-HCV-положительных лиц в скрининговых исследованиях. Между концентрациями HCVсАg в иммунохемилюминесцентном тесте и вирусной нагрузкой отмечается высокая корреляция (Mederacke I. et al., 2009) независимо от генотипа HCV (Chevaliez S. et al., 2014; Tillmann H.L., 2014). Преимуществом использования теста HCVсАg в полностью автоматизированном формате является возможность выполнения большого и среднего потока исследований в высокопроизводительном режиме и возможность тестирования HCVсАg при анти-HCV-положительном результате из того же образца, из которого выполнялся скрининговый тест для выявления анти-HCV. Такой алгоритм подтверждения репликации HCV потенциально способствует уменьшению числа анти-HCV-позитивных лиц, уклонившихся от дальнейшей диагностики, при этом исчезает необходимость повторного визита пациента для сдачи дополнительного образца крови для выполнения теста на РНК HCV. Таким образом, значительно сокращается время и, возможно, материальные ресурсы для подтверждения репликации HCV (Julicher P., Galli C., 2017). Исследование на HCVсАg может быть рекомендовано для обследования групп риска инфицирования HCV и доноров крови в тех случаях, когда ПЦР-тест на наличие РНК HCV недоступен.

По результатам выполненных исследований обнаружение HCVсАg возможно в ранней стадии HCV-инфекции, в периоде серологического окна, до появления анти-HCV.

В настоящее время Европейская ассоциация по изучению заболеваний печени и ВОЗ рассматривают определение HCVсАg как альтернативу выявлению РНК HCV для выявления репликативной стадии HCV-инфекции (EASL, 2016; WHO, 2017), а также в качестве альтернативы молекулярным тестам для определения УВО 12 или УВО 24 (WHO, 2017). Экономическая эффективность той или иной стратегии скрининга во многом определяется распространенностью ВГС и вероятностью получения позитивного по анти-HCV результата при первичном тестировании, стоимостью последующего подтверждения стадии репликации, а также доступностью той или иной технологии.

Морфологическое исследование ткани печени, прежде являющееся «золотым стандартом» диагностики ХГС, позволяющее оценить степень некровоспалительной активности гепатита и стадию заболевания печени (выраженность фиброза), спрогнозировать исход для жизни пациента, определить стратегию и тактику противовирусного лечения, в настоящее время проводится только в случае, если не удается получить результат с помощью применения неинвазивных методов. Эластометрия (эластография) печени позволяет судить об изменении эластических свойств печени на основании отраженных вибрационных импульсов и последующего их компьютерного анализа. Безусловным преимуществом эластографии является неинвазивность, что позволяет использовать этот метод значительно шире, чем ПБП, применяя в том числе у детей. Эластометрия позволяет оценивать степень фиброза на основании анализа объема ткани печени, в 100–200 раз большего, чем при биопсии. Рекомендованные пороговые значения для выявления выраженного фиброза и цирроза печени составляют: фиброз F3 — 9,5 кПа; фиброз F4 — 12,5 кПа. В настоящее время используют также эластометрию селезенки и печени у пациентов с циррозом печени в исходе ХГС для оценки наличия портальной гипертензии. Диагностическая значимость положительного результата для выявления варикозного расширения вен пищевода составляет 86% для плотности печени при пороговом значении 26 кПа и 84% — для плотности селезенки при пороговом значении 50 кПа. Неинвазивная диагностика может выполнена также с помощью лабораторных тестов крови, основанных на определении биомаркеров в образцах сыворотки крови (см. главу «Гепатит В»), либо с помощью сывороточных тестов, также могут использоваться некоммерческие расчетные показатели, основанные на результатах лабораторного исследования (например, расчет индексов APRI, FIB-4) (см. приложения). Всем пациентам с ХГС рекомендуется проведение общего (клинического) и биохимического анализов крови, исследование уровня α-фетопротеина в сыворотке крови для своевременной диагностики ГЦК, выполнение УЗИ органов брюшной полости. При выявлении ХГС с исходом в цирроз печени для оценки наличия и степени варикозных вен пищевода и желудка рекомендовано выполнение эзофагогастродуоденоскопии.

Инфицирование HCV приводит к развитию ОГС, в 50–80% случаев протекающего в безжелтушной форме без клинических проявлений, в результате чего острую фазу заболевания диагностируют редко. Инкубационный период при ОГС колеблется от 2 до 26 нед (в среднем 6–8 нед).

Клинические симптомы ОГС не имеют принципиальных отличий от таковых при других парентеральных гепатитах. Длительность преджелтушного периода составляет от нескольких дней до 2 нед, может отсутствовать у 20% больных.

В преджелтушном периоде чаще всего преобладает астеновегетативный синдром, выражающийся слабостью, быстрой утомляемостью. Часто возникают диспептические расстройства: снижение аппетита, дискомфорт в правом подреберье, тошнота и рвота. Существенно реже бывает артралгический синдром, возможен кожный зуд. Желтушный период протекает значительно легче, чем при других парентеральных гепатитах. Ведущие симптомы острого периода: слабость, снижение аппетита и чувство дискомфорта в животе. Тошноту и зуд встречают у трети больных, головокружение и головную боль — у каждого пятого, рвоту — у каждого десятого больного. Практически у всех больных увеличена печень, у 20% — селезенка. Для ОГС характерны такие же изменения биохимических показателей, как при других парентеральных гепатитах: повышение уровня билирубина (при безжелтушной форме количество билирубина соответствует нормальным показателям), значительное повышение активности АЛТ (более чем в 10 раз). Нередко отмечают волнообразный характер гиперферментемии, что не сопровождается ухудшением самочувствия. В большинстве случаев уровень билирубина нормализуется к 30-му дню после появления желтухи. Другие биохимические показатели (уровень общего белка и белковых фракций, протромбина, холестерина, щелочной фосфатазы) — обычно в пределах нормальных значений. Иногда регистрируют увеличение содержания γ-глутамилтрансферазы. В гемограмме — тенденция к лейкопении, в моче обнаруживают желчные пигменты.

ОГС протекает преимущественно в среднетяжелой форме, у 30% больных — в легкой. Возможно тяжелое течение болезни (редко), а фульминантный ОГС, приводящий к летальному исходу, встречают очень редко, преимущественно среди лиц с ХГВ. При естественном течении 15–45% больных ОГС спонтанно выздоравливают, у остальных происходит развитие ХГС (ВОЗ, 2016). Спонтанная элиминация вируса ассоциируется с такими факторами, как женский пол, молодой возраст, течение заболевания с клинической симптоматикой.

У большинства больных ОГС отсутствуют клинические признаки острого гепатита, а имеющиеся серологические и биохимические проявления не всегда позволяют отличить острый гепатит от обострения хронического. Постановка диагноза ОГС возможна лишь при сочетании определенных факторов. Учитывают характерные данные эпидемиологического анамнеза о событиях, произошедших в сроки, соответствующие инкубационному периоду (наличие парентеральных манипуляций медицинского и немедицинского характера, сопровождающихся нарушением целостности кожного покрова и слизистых оболочек, включая внутривенное введение психоактивных препаратов), переливание крови или ее компонентов, промискуитетное поведение. При постановке диагноза ОГС длительность течения болезни — менее 6 мес, учитываются описанные особенности клинической картины заболевания, а также лабораторные данные: повышение уровня АЛТ и АСТ больше 10 норм, повышение уровня общего билирубина при желтушном варианте течения болезни, обнаружение серологических маркеров острой HCV-инфекции (наличие впервые выявленных маркеров ВГС — анти-HCV, РНК HCV). Особую диагностическую ценность для постановки диагноза ОГС имеет обнаружение анти-HCV в динамике болезни (через 4–6 нед) при отрицательном результате исследования этого маркера в ранние сроки болезни, а также исключение гепатита иной природы. Наличие РНК HCV в фазе серологического окна (в период отсутствия анти-HCV) — важный критерий диагноза среди комплекса диагностических признаков ОГС.

В случае выявления РНК HCV через 6 мес после выявления заболевания диагностируется ХГС. В случае если через 6 мес после выявления ОГС РНК HCV не выявляется, данные лица считаются реконвалесцентами ОГС.

У 55–85% лиц, перенесших острую форму болезни, происходит формирование хронического гепатита, который выступает наиболее распространенной патологией среди хронических вирусных поражений печени. Формирование ХГС может сопровождаться нормализацией клинико-биохимических показателей вслед за острым периодом, однако в последующем вновь появляются гиперферментемия и РНК HCV в сыворотке крови. Большинство пациентов с биохимическими признаками ХГС (70%) имеют благоприятное течение (слабовыраженную или умеренную воспалительную активность в ткани печени и минимально выраженный фиброз). Отдаленный исход у этой группы пациентов пока неизвестен. У 30% больных ХГС имеет прогрессирующее течение, у части из них (12,5% — за 20 лет, 20–30% — за 30 лет) происходит формирование цирроза печени, который может быть причиной смерти. Декомпенсированный цирроз печени ассоциируется с повышенной смертностью и является показанием к трансплантации печени. У 70% больных причины смерти — ГЦК, печеночноклеточная недостаточность и кровотечение. Хроническая HCV-инфекция — одна из основных причин цирроза печени и наиболее частое показание к ортотопической трансплантации печени. У больных ХГС риск развития ГЦК через 20 лет после инфицирования составляет 1–5%. В большинстве случаев ГЦК возникает на фоне цирроза печени с частотой 1–4% в год, 5-летняя выживаемость пациентов с этой формой рака составляет менее 5%. Независимые факторы риска прогрессирования фиброза: мужской пол, возраст на момент инфицирования (прогрессирование происходит быстрее у пациентов, зараженных в возрасте старше 40 лет), инфицирование другими вирусами (HВV, ВИЧ), ежедневное употребление более 40 г спиртных напитков при пересчете на чистый этанол. Еще один неблагоприятный фактор — избыточная масса тела, вызывающая развитие стеатоза печени, который, в свою очередь, способствует более быстрому формированию фиброза. Географические факторы и факторы окружающей среды также влияют на исходы ВГС. Так, в Японии ГЦК встречается чаще, чем в США.

Критериями постановки диагноза ХГС являются выявление анти-HCV и РНК HCV в крови на протяжении не менее 6 мес. Особенность ХГС — латентное или малосимптомное течение в продолжение многих лет, обычно без желтухи. Чаще всего ХГС выявляют случайно, при обследовании перед оперативным вмешательством, прохождении диспансеризации и т.д. Иногда пациенты попадают в поле зрения врача только при формировании цирроза печени и при появлении признаков его декомпенсации.

Хроническую HCV-инфекцию может сопровождать нормальная активность АЛТ при повторных исследованиях в течение 6–12 мес, несмотря на продолжающуюся репликацию РНК HCV. Доля таких пациентов среди всех пациентов с хронической инфекцией составляет 20–40%. У части из этой категории больных (15–20%) при биопсии печени можно выявить серьезные фиброзные изменения. Скорость прогрессирования фиброза печени у пациентов с нормальной активностью АЛТ, по-видимому, ниже, чем у пациентов с повышением ее активности.

Внепеченочные проявления у пациентов, инфицированных HCV, встречаются, по данным разных авторов, в 40–80% случаев. Они могут выходить на первый план в течении болезни и определять прогноз заболевания. Течение ХГС могут сопровождать такие иммуноопосредованные внепеченочные проявления, как смешанная криоглобулинемия, красный плоский лишай, мезангиокапиллярный гломерулонефрит, поздняя кожная порфирия, ревматоидные симптомы. Установлена роль HCV в развитии В-клеточной лимфомы, идиопатической тромбоцитопении, поражения эндокринных (тиреоидит) и экзокринных желез (прежде всего вовлечение в патологический процесс слюнных и слезных желез, в том числе в рамках синдрома Шегрена, глаз, кожи, мышц, суставов, нервной системы и других органов) и др. (табл. 5-1). Пациенты с клинически значимыми внепеченочными проявлениями относятся к приоритетным группам при определении очередности назначения противовирусной терапии.

Дифференциальную диагностику проводят с другими вирусными гепатитами. При постановке диагноза учитывают прежде всего свой-ственное ОГС относительно легкое течение болезни со значительно меньшей степенью выраженности синдрома интоксикации, с быстрой нормализацией биохимических показателей. Большое значение при дифференциальной диагностике имеет динамика маркеров вирусных гепатитов.

Наличие желтухи, дискомфорт или боль в животе, повышение активности АЛТ и АСТ, отсутствие маркеров вирусных гепатитов могут потребовать консультации хирурга для исключения подпеченочного характера желтухи.

Госпитализация показана при остром вирусном гепатите и подозрении на вирусный гепатит.

Режим полупостельный при легком и среднетяжелом ОГС. При тяжелом течении ОГС — строгий постельный режим. При ХГС — соблюдение режима труда и отдыха, не рекомендуются работа в ночную смену и на производствах, связанных с токсическими продуктами, командировки, поднятие тяжестей и др.

Диета щадящая (по кулинарной обработке и исключению раздражающих веществ), из рациона исключают жареные, копченые, маринованные блюда, тугоплавкие жиры (свинину, баранину), запрещается алкоголь. Рекомендованы обильное питье — до 2–3 л/сут, ежедневное опорожнение кишечника, исключение дополнительных нагрузок на печень, включая медикаментозные средства, к назначению которых нет абсолютных показаний.

В настоящее время гепатит С относится к излечиваемым заболеваниям. Пациенты с ОГС должны рассматриваться как кандидаты на противовирусную терапию в целях предотвращения прогрессирования болезни в хроническую форму. В связи с высокой эффективностью и безопасностью препаратов с прямым противовирусным действием при ОГС рекомендуются те же схемы, которые рекомендованы при хронической инфекции вирусом гепатита С. Безинтерфероновые схемы противовирусной терапии ПВТ ОГС можно использовать в течение 8 нед, по мнению некоторых исследователей, курс лечения может быть удлинен до 12 нед у пациентов с ОГC и ВИЧ-инфекцией и/или исходного уровня РНК HCV более 1 млн МЕ/мл. УВО следует оценивать через 12 и 24 нед после лечения, так как сообщалось о возможности поздних рецидивов болезни. В случае отсутствия эффекта от проводимой ПВТ должна назначаться повторная терапия в соответствии со стандартом лечения ХГС и с учетом результатов проведенной ранее терапии. После УВО следует проводить мониторинг реинфекции ВГС у ПИН или мужчин, имеющих половые контакты с мужчинами, с продолжающимся рискованным поведением путем ежегодного определения уровня РНК ВГС.

Противовирусная терапия не показана для профилактики развития гепатита С при отсутствии документального подтверждения факта инфицирования ВГС.

Цель этиотропной терапии ХГС — подавление вирусной репликации, эрадикация вируса из организма и прекращение инфекционного процесса. Достижение УВО приравнивается к излечиванию, является основой замедления прогрессирования заболевания, стабилизации или регрессии патологических изменений в печени, предупреждения развития осложнений, связанных с формированием фиброза, цирроза печени и его декомпенсации, ГЦК, тяжелых внепеченочных проявлений и смерти. Кроме того, успешная ПВТ ХГС улучшает качество жизни и предотвращает дальнейшую передачу ВГС. Однако у пациентов с циррозом печени даже после эрадикации вируса сохраняется риск развития жизнеугрожающих осложнений (в том числе и ГЦК).

Перед началом ПВТ необходимо оценить возможность других причин хронического заболевания печени или факторы, которые могут повлиять на естественное течение или прогрессирование заболевания печени и выбор терапии. Все пациенты должны быть проверены на перенесенную или текущую инфекцию ВГВ, ВИЧ, ВГА. Следует оценивать употребление алкоголя и психоактивных веществ, различные внепеченочные проявления, почечную функцию, наличие сахарного диабета, ожирения (возможный вклад сопутствующих заболеваний в прогрессирование заболевания печени требует принятия соответствующие корректирующих мер). ПВТ пангенотипическими схемами с высокой вероятностью успеха может быть начата без знания генотипа и подтипа вируса. В настоящее время генотипирование рекомендуется только при планировании генотип-специфической схемы противовирусной терапии, однако в некоторых случаях целесообразно выполнение этого исследования для индивидуализации терапии конкретного пациента.

Перед началом терапии необходимо оценить степень тяжести заболевания печени, поскольку выбор схемы лечения, прогноз после лечения и дальнейшее наблюдение зависят от стадии фиброза, наличия ЦП и его класса.

Всем пациентам с ХВГС рекомендуется выполнение неинвазивной диагностики фиброза для определения тактики ПВТ и дальнейшего ведения пациента с помощью эластометрии печени. При недоступности эластометрии могут использоваться некоммерческие расчетные показатели, основанные на результатах лабораторного исследования (расчет индексов APRI, FIB-4). УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства проводится для диагностики ГЦК, признаков портальной гипертензии (увеличения селезенки, расширения вен портальной системы), асцита, исключения сопутствующей патологии желудочно-кишечного тракта, что в некоторых случаях может иметь решающее значение в определении стадии заболевания и тактики лечения. ЦП и ГЦК в исходе ХГС могут протекать бессимптомно и выявляться только по данным УЗИ. Необходимо также, помимо оценки наличия некоторых сопутствующих заболеваний, учесть опыт предыдущей ПВТ и прием лекарственных средств по поводу сопутствующей патологии.

История противовирусного лечения ХГС насчитывает более трех десятилетий. В 1986 г. впервые были опубликованы данные о применении рекомбинантного интерферона альфа-2 для лечения гепатита ни А, ни В, который был эффективен в отношении этой формы гепатита, хотя после прекращения терапии нередко развивался рецидив инфекции. В последующие годы схемы лечения ХГС, который в 1989 г. был выделен из группы гепатита ни А ни В, непрерывно совершенствовались, но ни увеличение дозы ИФН, ни увеличение длительности лечения не позволило достигнуть УВО у подавляющего большинства больных.

Интерферон альфа-2 был основой всех разработанных прежде схем лечения ХГС. Механизм его действия до конца не выяснен, предполагают, что противовирусный эффект ИФН связан с его иммуномодулирующим и противовирусным свойствами. Он ингибирует репликацию вируса за счет активации естественных киллерных и цитотоксических Т-клеток, а также путем изменения синтеза цитокинов. Кроме того, препарат оказывает ингибирующее влияние на репликацию вируса за счет активации внутриклеточных процессов, обеспечивающих подавление синтеза вирусных РНК и белков (интерферон альфа-2 индуцирует клеточный фермент 2,5-олигоаденилатсинтетазу, которая подавляет синтез РНК и активирует специфическую протеинкиназу, уменьшающую синтез клеточных белков). Интерферон альфа-2 обладает также антипролиферативным действием.

Еще одним этапом в лечении больных ХГС было внедрение в клиническую практику Пег-ИФН, создание которых позволило существенно улучшить фармакокинетические свойства этих препаратов, повысить период их полужизни за счет снижения почечного и внутриклеточного клиренса, улучшить переносимость, снизить иммуногенность и, как следствие всего перечисленного, значительно повысить качество жизни пациента в процессе лечения. В результате улучшения фармакокинетических свойств препарата стало возможным подкожное введение Пег-ИФН 1 раз в неделю.

Рибавирин в комбинации с ИФН стали применять на рубеже веков. В 1998 г. было обнаружено, что комбинация рибавирина с интерфероном альфа значительно увеличила частоту эрадикации вируса (почти до 50%). Одновременное применение этих препаратов позволило сделать качественный прорыв в лечении хронической HCV-инфекции, существенно повысив вирусологический ответ. Рибавирин (РБВ) в качестве монотерапии, не влияющий или почти не влияющий на HCV, удваивал эффективность интерферона альфа-2 при комбинированной терапии. Среди известных сегодня механизмов действия РБВ (пуринового АН) выделяется его опосредованное и прямое действие на вирусную частицу. В первом случае РБВ индуцирует переход иммунного ответа Th2-типа в Th1-тип, делая этот вариант иммунного ответа преобладающим. Попадая в гепатоцит, метаболиты РБВ ингибируют фермент хозяина инозинмонофосфатдегидрогиназу, сокращая, таким образом, пул гуанозинтрифосфата, который является основным строительным блоком для синтеза вирусной РНК. Истощение внутриклеточного гуанозинтрифосфата теоретически может способствовать подавлению репликации вирусной РНК. Прямое действие на вирусную частицу состоит в ингибировании метаболитами рибавирина фермента РНК-зависимой РНК-полимеразы, необходимой для репликации HCV, а также в способности рибавирина выступать в качестве РНК-мутагена, индуцируя продукцию дефектных частиц вируса.

В последующие 10 лет введение Пег-ИФН в комбинации с рибавирином заменило исходную комбинацию препаратов и позволило улучшить уровень эрадикации вируса — до 60–70%. В течение полутора десятилетий стандартом лечения ХГС являлась комбинация Пег-ИФН и РБВ, но это лечение имело существенные побочные эффекты, которые значительно снизили переносимость и готовность пациентов принимать эту схему лечения.

Известно, что жизненный цикл HCV осуществляется в гепатоците. В процессе репликации вируса происходит трансляция вирионной РНК, в результате которой образуется вирусный полипротеин, который затем расщепляется вирусными и клеточными факторами (протеазами). В результате в клетке образуется набор вирус-специфических структурных и неструктурных белков. Все этапы репликации HCV могут считаться уязвимыми для фармакологического вмешательства, включая проникновение в гепатоцит, трансляцию, репликацию РНК, сборку и выход новых вирусных частиц из клетки. Чаще всего мишенями для новых препаратов бывают вирусные ферменты и белки, необходимые для жизненного цикла вируса, особенно неструктурные вирус-специфические белки (в отличие от структурных белков, обладающих чрезвычайно высокой изменчивостью). Дальнейшее уточнение структуры и жизненного цикла HCV привело к открытию в 2011 г. препаратов с ПППД. По механизму противовирусного действия все препараты прямого действия на вирус гепатита С являются ингибиторами различных неструктурных белков вируса — NS3, NS4, NS5A, NS5B, которые непосредственно задействованы в цикле его репликации. Создание этих лекарственных средств знаменовало наступление новой эры в лечении гепатита С, были разработаны почти идеальные противовирусные препараты, эффективность которых превышает 95% при высоком уровне безопасности и минимальных побочных эффектах. Исходя из этого ВОЗ объявила о цели глобальной ликвидации ВГС во всем мире к 2030 г.

Проведение ПВТ значительно упростилось в связи с созданием новых ПППД, обладающих полигенотипическим воздействием, что снижает требования к генотипированию, а также благодаря значительному уменьшению риска отмены лечения из-за нежелательных явлений.

Появление новых высокоэффективных и безопасных схем противовирусного лечения позволило отказаться от использования ИФН при лечении больных ВГС.

Эффективность специфического лечения оценивается на основании нескольких критериев: вирусологического (исчезновение РНК HCV из сыворотки крови), биохимического (нормализация уровня АЛТ) и морфологического (уменьшение индекса гистологической активности и стадии фиброза). Возможно несколько вариантов ответа на противовирусное лечение. Если регистрируют нормализацию уровня АЛТ и АСТ и исчезновение РНК HCV в сыворотке крови сразу после окончания терапии, то говорят о биохимическом и вирусологическом ответе в конце лечения. Отсутствие лечебного эффекта означает отсутствие нормализации уровня АЛТ и АСТ и/или сохранение РНК HCV в сыворотке крови на фоне проводимой терапии. Основным критерием эффективности лечения считают достижение УВО — невозможность выявления РНК HCV в крови с помощью чувствительной ПЦР через 12 или 24 нед после завершения лечения. Рецидив болезни регистрируют при появлении РНК HCV в сыворотке крови (на фоне повышения уровня АЛТ и АСТ или без него) после прекращения лечения. Проведенные исследования показывают, что УВО в отдаленном периоде ассоциируется с улучшением гистологической картины, снижением частоты ГЦК и смерти от заболеваний печени, увеличением продолжительности жизни и улучшением ее качества.

УВО — надежный критерий элиминации вируса из организма, является показателем излечения. Длительное наблюдение пациентов, которые ответили на противовирусную терапию достижением УВО, показало, что практически у всех (99%) пациентов на протяжении многих лет сохраняется авиремия. Так, при наблюдении французскими исследователями в течение 18 лет пациентов с УВО после ИФН-терапии не удалось обнаружить РНК HCV ни в одной из 1300 проб сыворотки крови, применяя высокочувствительный метод ПЦР. У 144 пациентов при повторной биопсии печени РНК HCV была обнаружена только в 2% случаев. Эти данные демонстрируют очень низкий риск развития рецидива болезни у пациентов, сформировавших УВО на противовирусную терапию.

Возможные нежелательные явления данной схемы ПВТ должны тщательно мониторироваться для своевременного их выявления и коррекции проводимого лечения.

Первыми зарегистрированными в мире и в России препаратами с прямым противовирусным действием для лечения ХГС были ингибиторы протеазы NS3/4A. Эти препараты специфичны для генотипа 1 и не могут применяться в качестве монотерапии из-за быстрого развития устойчивости к ним, поэтому они одобрены только для применения в комбинации с Пег-ИФН и рибавирином. Ингибиторы протеазы NS3/4A первой волны телапревир и боцепревир в настоящее время уже не используются в клинической практике в связи с их высокой токсичностью и фармакокинетическими особенностями, создающими трудности при их применении. Симепревир также уступил место новым, более эффективным лекарственным средствам.

*Применяется в составе схемы терапии совместно с комбинированным ПППД омбитасвир + паритапревир + ритонавир.

**Ритонавир — фармакокинетический бустер, не обладает противовирусной активностью в отношении вируса гепатита С, при одновременном приеме с нарлапревиром и паритапревиром увеличивает их концентрацию в крови, что позволяет использовать эти препараты 1 раз в сутки.

Следует помнить о том, что лечение ХГС с исходом в цирроз с ПППД, содержащим ингибиторы протеаз (паритапревир, нарлапревир, гразопревир, глекапревир), возможно только при компенсированной функции печени (ЦП класса А по Чайлду–Пью).

Высокая вирусологическая эффективность, безопасность, хорошая переносимость и простота использования позволяют рекомендовать пангенотипические схемы для пациентов с ХГС без цирроза и для пациентов с компенсированным (класс А по Чайлду–Пью) циррозом печени, включая не леченных прежде пациентов и пациентов, которые ранее имели неудачный опыт лечения схемами, содержащими пегилированный фактор некроза опухоли α и рибавирин.

У пациентов без цирроза печени, достигших УВО, HCV-инфекцию можно считать окончательно излеченной. Долгосрочные исследования после УВО показали, что риск развития ГЦК сохраняется у пациентов с циррозом печени, у которых элиминирован ВГС, хотя он значительно снижается по сравнению с пациентами, не получавшими лечения, или пациентами, не достигшими УВО. Пациенты с выраженным фиброзом (METAVIR F3) и циррозом печени (F4), достигшие эрадикации вируса, должны оставаться под постоянным наблюдением для своевременного выявления возможного развития ГЦК (необходимы ультразвуковой контроль и исследование уровня α-фетопротеина 1 раз в 6 мес).

Специфическая профилактика отсутствует, поскольку выраженная изменчивость генома HCV создает серьезные трудности для создания вакцины.

Неспецифическая профилактика ВГС, как и других парентеральных гепатитов, включает совершенствование комплекса мероприятий, направленных на предупреждение парентерального заражения в медицинских учреждениях и учреждениях немедицинского профиля, усиление борьбы с наркоманией, улучшение информированности населения о путях передачи возбудителя ВГС и мерах профилактики заражения этим вирусом.

После госпитализации больного проводят заключительную дезинфекцию. Контактных обследуют лабораторно в целях выявления инфицированных лиц.

Значительные успехи, достигнутые в изучении молекулярного строения HCV, позволили расширить современные представления о взаимодействии вируса и макроорганизма, расшифровать основные этапы жизненного цикла HCV и создать на этой основе высокоэффективные препараты, направленные на эрадикацию вируса, существенно улучшив исходы ХГС. Однако проблему инфекции, вызванной HCV, нельзя считать полностью решенной в связи с несколькими обстоятельствами. По-прежнему выявлена лишь часть всех инфицированных HCV (по мнению экспертов — около 50%), что не позволяет достоверно оценить истинные показатели заболеваемости гепатитом С. Миллионы людей живут с ХГC, не зная о том, что они инфицированы, и не получают в связи с этим надлежащей терапии. У значительной части пациентов заболевание неизбежно прогрессирует, приводя к формированию тяжелых исходов — ЦП и ГЦК. После обнаружения антител к HCV при прохождении скринингового теста дальнейшее комплексное обследование (обнаружение РНК HCV в сыворотке крови, определение генотипа, диагностика рекомбинантных вариантов вируса, определение степени выраженности фиброза и др.) проходит лишь незначительная доля анти-HCV-положительных пациентов. Существенные трудности возникают и в связи с ограниченным доступом к ПВТ в связи с высокой стоимостью ПППД. У некоторых пациентов даже современные схемы терапии оказываются неэффективными (в том числе у пациентов с циррозом печени и генотипом 3, у коинфицированных пациентов), в связи с чем возникает потребность в препаратах других фармакологических групп, с помощью которых для эрадикации вируса было бы возможно проведение повторного курса ПВТ. Недостаточно определена тактика ведения пациентов с внепеченочными проявлениями инфекции, вызванной HCV, серьезные трудности возникают при проведении ПВТ у пациентов с коморбидными заболеваниями, принимая во внимание риск возникновения межлекарственных взаимодействий. Следует учитывать, что у пациентов с выраженным фиброзом и ЦП даже после успешной противовирусной терапии сохраняется риск развития ГЦК, для своевременной диагностики которой требуются тщательное наблюдение пациентов, регулярный мониторинг лабораторных показателей и данных инструментального исследования. Таким образом, стратегия борьбы с гепатитом С должна быть выбрана с учетом обозначенных проблем.

Список литературы

Вирусный гепатит А (ВГA) — одно из самых распространенных на Земле заболеваний человека. ВГА встречается повсеместно. В разных странах показатели заболеваемости существенно отличаются друг от друга и зависят прежде всего от санитарно-гигиенических условий жизни населения. Для разных географических регионов мира характерны разные уровни распространения ВГA — высокий, средний и низкий. Российская Федерация в целом относится к регионам со средней (промежуточной) эндемичностью по ВГA, при этом на отдельных территориях уровни заболеваемости существенно различаются и в разных районах страны колеблются от 9 до 210 на 100 000 населения. Заболеваемость ВГA на территории Российской Федерации в последние годы стабилизировалась и имела низкие значения: в 2014 г. 10 415 случаев (7,27 на 100 000 населения); в 2015 г. — 6428 (4,41 на 100 000 населения); в 2016 г. — 6419 (4,39 на 100 000 населения). Однако за первые 5 мес 2017 г. заболеваемость выросла в 2 раза по сравнению с аналогичным периодом предыдущего года — 4710 случаев ВГA (http://www.rospotrebnadzor.ru). Сведения о заболеваемости ВГA у ВИЧ-инфицированных пациентов в Российской Федерации отсутствуют, поскольку эти пациенты не вычленяются из общего числа заболевших ВГA. Результаты исследования по серопревалентности анти-HAV у мужчин, практикующих секс с мужчинами (МСМ), в пяти городах США составила 18,4% среди 2708 участников и варьировала в зависимости от этнической принадлежности от 6,9 до 45,3% и была самой высокой среди испаноязычных и азиатских мужчин (р <0,001). Частота выявления анти-HAV увеличивалась с возрастом во всех расовых/этнических группах. Среди белых мужчин она ассоциировалась с наличием 20 пожизненных сексуальных партнеров мужского пола или более для людей в возрасте 15–22 лет, и когда-либо имевших незащищенный анальный секс для людей в возрасте 23–29 лет. Авторы считают, что МСМ по-прежнему подвержены риску заражения HAV в результате вспышек, происходящих в сообществах МСМ. Необходимы дополнительные исследования охвата вакцинацией против гепатита А, чтобы определить, являются ли стратегии вакцинации МСМ адекватными (Stephanie R. Bialek et al., 2011).

Данные об особенностях течения ВГA при одновременном инфицировании другими гепатотропными вирусами и ВИЧ единичны. Было показано, что это может приводить к глубокому поражению печеночной ткани и даже к летальным исходам (Vento S., 1998; Wang J.-Y., 1986; Lefilliatre P., 2000; Maki Y., 2020). В то же время имеются свидетельства того, что течение смешанной инфекции обычное и не отличается особенностями и большей тяжестью течения (Байгалмаа Е., 1998; Davis G.L., 1984; Zachoval R., Максимов С. Л., 2003). Изучение особенностей течения ВГA у больных ВИЧ-инфекцией с сопутствующим поражением печени вирусной (HCV) и невирусной этиологии (алкогольная болезнь печени) (Максимов С. Л., 2003) показало, что острое начало болезни по гриппоподобному варианту было характерно для большинства больных ВГA (70,1%). На регулярный прием опасных доз алкогольных напитков указывали 37,8% больных ВГA и 39,6 и 59,5% анти-HCV- и анти-ВИЧ-позитивных пациентов с ВГA соответственно. Высокая доля людей, злоупотреблявших алкоголем в анамнезе, отражала общие тенденции употребления спиртных напитков населением России в те годы (Белякин С. А., 2009; Кошкина Е. А., 1996), и употреблением опасных доз алкоголя в анамнезе частью этих пациентов можно объяснить симптомы необычного течения желтушного периода ВГA — наличие лихорадочной реакции и кожный зуд. До настоящего времени кожный зуд, наряду с другими клинико-лабораторными параметрами, остается наиболее ярким и информативным клиническим признаком синдрома холестаза. По данным К.-П. Майер (1999), синдром холестаза характерен для клинической картины ВГA. Причина кожного зуда до сих пор не установлена. Чаще этот симптом выявляли у людей с алкогольным анамнезом, что может быть связано с нарушением липидного обмена у наблюдавшихся пациентов с этим анамнезом (Максимов С. Л., 2003). Суперинфицирование ВГА у пациентов с хроническими заболеваниями печени иногда приводит к развитию критического состояния. Хронические заболевания печени, такие как неалкогольный стеатогепатит и алкогольная болезнь печени, коинфекция другими вирусами и генетические факторы заболевшего, могут быть связаны с тяжелым течением гепатита А. Важно понимать эти условия и механизмы. Возможно, нет никакой этиологической корреляции между развитием печеночной недостаточности и инфекцией HAV, но существует связь между уровнем хронического повреждения печени и тяжестью острого или хронического заболевания печени. В то время как применение вакцинации против ВГА важно для предотвращения инфекции этим вирусом, разработка противовирусных препаратов против ВГА может быть важна для предотвращения развития ОПЭ, связанной с ВГА, на фоне хронической болезни печени (Kanda T., 2020).

В последние несколько лет в клинике кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А. И. Евдокимова» Минздрава России с диагнозом «острый вирусный гепатит А» находился всего один ВИЧ-инфицированный пациент. Однако, как и в странах Западной Европы, в 2017 г. увеличилась заболеваемость ВГA ВИЧ-инфицированных мужчин, по крайней мере, на территории г. Москвы. С февраля 2017 г. количество ВИЧ-инфицированных мужчин с диагнозом «острый гепатит А» стало нарастать. К 1 июля 2017 г. под наблюдением находились 22 пациента мужского пола в возрасте от 24 до 50 лет (средний возраст — 32,3 года). В ходе эпидемиологического анализа историй болезни наблюдавшихся пациентов установлено, что все пациенты были МСМ. Все имели многочисленные половые связи как случайного характера, так и с постоянными половыми партнерами (до четырех человек). Ни один из наблюдавшихся не употреблял внутривенно психоактивных веществ. В пределах сроков инкубационного периода ВГA из Москвы выезжали 12 из 22 пациентов (54,5%). География поездок была разной — как по России (Санкт-Петербург, Самара, Нижний Новгород, Ульяновск, Краснодарский край и Тульская область), так и за рубеж (Вильнюс, Берлин, Турция, Канарские острова, Барселона, Таиланд, Австрия). Ни один из пациентов не назвал один и тот же пункт поездки. Однако у шести заболевших, с их слов, были контакты с больными вирусным гепатитом (на территории Москвы), четверо из них уверены, что заразились при половых контактах друг от друга, причем среди них был пациент, не инфицированный ВИЧ. Субклиническая стадия ВИЧ-инфекции была у восьми из 22 пациентов, 14 больных имели стадию вторичных заболеваний ВИЧ-инфекции и 13 из них получали антиретровирусную терапию (АРТ). У всех наблюдавшихся пациентов начало болезни было острым: по гриппоподобному варианту — у 10 (45,5%), по диспептическому — у девяти (40,9%), смешанному — у двух (9,1%) и у одного (4,5%) пациента симптомы преджелтушного периода отсутствовали. Не было выявлено особенностей течения ВГA, в том числе достоверных различий в течении и исходах ВГA в зависимости от приема АРТ или ее отсутствия. Все пациенты были выписаны в удовлетворительном состоянии под наблюдение врача поликлиники. Принято считать, что ВГA не имеет такого клинико-эпидемиологического значения для ВИЧ-инфицированных пациентов, как гепатиты В, С или D, из-за преимущественной передачи этой инфекции фекально-оральным механизмом. Несмотря на описанные в литературе вспышки ВГA у людей, потребляющих внутривенно психоактивные вещества (MMWRMorbMortalWklyRep, 1988), а также имеющиеся данные о более высокой частоте (в 4 раза) выявления анти-HAV-IgG среди них при сравнении с обычной популяцией (Scheutz F., 1983), перенос HAV использованными шприцами считается маловероятным. Тем не менее результаты исследования донорской крови в Японии установили, что частота выявления анти-HAV была достоверно выше у ВИЧ-инфицированных (предположительно МСМ) молодого возраста (Shinohara N., 2020), что косвенно может указывать на возможность реализации других механизмов передачи.

Внутривенный путь передачи у людей, употребляющих психоактивные вещества, реализуется, вероятно, очень редко из-за короткого срока виремии при этой инфекции (Михайлов М. И., 2007). Полагают, что заражение ВГA происходит при употреблении контаминированного вирусом наркотика или вследствие контактов внутри группы при несоблюдении правил личной гигиены (MMWRMorbMortalWklyRep, 1988), в том числе при орально-анальных контактах (Hollinger F.B., 1996). Длительность виремии HAV, как уже было сказано выше, в обычной популяции непродолжительна. Напротив, у ВИЧ-инфицированных, как показало исследование S. Ida (2002), продолжительность HAV-виремии (Ме — 53 дня) оказалась достоверно больше (р <0,05), чем у ВИЧ-негативных пациентов с ВГA (Ме — 22 дня). У ряда ВИЧ-инфицированных пациентов РНК HAV продолжала определяться на фоне исчезновения клинических симптомов болезни и нормализации уровня АЛТ в течение 60–90 дней от момента появления первых симптомов болезни (Ida S., 2002), а у некоторых даже в течение 256 дней (Costa-Mattioli M. et al., 2002). Кроме этого, установлено, что HAV в острую фазу болезни может влиять на репликацию ВИЧ. В острую фазу ВГA увеличивалась вирусная нагрузка по ВИЧ и была обнаружена РНК ВИЧ у больных ВИЧ-инфекцией, у которых она прежде, до начала ВГA, не выявлялась (Ida S., 2002).

Увеличение сроков виремии HAV может быть одной из причин вспышек ВГA, особенно у ВИЧ-инфицированных МСМ, учитывая возможность заражения HAV при орально-анальных контактах. Выделение HAV с калом продолжается обычно в течение 1–2 нед желтушного периода (Михайлов М. И., 2007), однако у иммунокомпрометированных пациентов, также как и у детей, оно может продолжаться до 4–5 мес после перенесенной инфекции (Hollinger F.B., 1996). Это обстоятельство может иметь важное значение в эпидемиологии ВГA среди больных ВИЧ-инфекцией, так как половые партнеры могут не знать, что они были в контакте либо с больным, либо перенесшим недавно ВГA.

Вспышки ВГA среди МСМ периодически регистрируют в Европе (Mindel A., 1981; Bell A., 2001; Stene-Johansen K., 2007; Sfetcu O., 2011; Bordi L., 2012; Beebeejaun K., 2017). В Италии с июля 2008 г. по январь 2010 г. в Национальном институте инфекционных болезней (Рим) было выявлено 162 случая ВГA. Частота его регистрации у мужчин была выше по сравнению с женщинами (соотношение мужчин и женщин — 7,5). Филогенетический анализ геномов вируса, выделенных от больных, показал, что эта вспышка вызвана штаммом, циркулировавшим и на территории других стран Европы. Примечательно, что 62% инфицированных этим штаммом вируса мужчин сообщили, что они являются МСМ, а 25% были ВИЧ-положительными, причем двое из них — с острой ВИЧ-инфекцией (Bordi L., 2012). Молекулярно-биологические исследования, проведенные на территории Великобритании, позволили расшифровать вспышку ВГA у МСМ. Было показано, что произошел завоз штамма HAV из Испании. В 9 подтвержденных случаях ВГA среди МСМ в ходе эпидемиологического анализа были установлены поездки в Испанию в пределах инкубационного периода этой болезни. Случаи заболевания ВГA среди МСМ на территории Ирландии, Швеции, Люксембурга и Германии также были связаны с этим штаммом HAV, а заболевшие посещали Испанию (Beebeejaun K., 2017). Большое количество заболевших ВГA среди МСМ на территории г. Москвы с начала 2017 г. и отрицание ими приема психоактивных веществ позволяют предположить, что инфицирование HAV происходило, по всей видимости, при орально-анальных контактах, о которых сообщили только несколько наблюдавшихся пациентов. Причем ни один из пациентов не указал ни на перенесение в прошлом ВГA, ни на вакцинацию против этой инфекции.

Тактика лечения ВГA у больных ВИЧ-инфекцией не отличается от той, которая принята у пациентов с ВГA без ВИЧ-инфекции.

Вакцинация против ВГA рекомендована ВИЧ-инфицированным пациентам в первую очередь с высоким риском инфицирования или развития у них тяжелого течения гепатита: МСМ, потребителям психоактивных веществ, пациентам с хроническими заболеваниями печени и направляющимся в высокоэндемичные по ВГA страны (EACS Guidelines, version 10.1, October 2020).

У ВИЧ-инфицированных успех вакцинации зависит от числа CD4⁺ -клеток. Пациенты с числом CD4⁺ -лимфоцитов не менее 500 клеток/мкл в 4,3 раза чаще реагировали положительно на вакцину, чем пациенты с числом CD4⁺ -лимфоцитов от 200 до 499 клеток/мкл (р =0,005). Количество других иммунных клеток или назначение/прием АРТ не предсказывали ответа на вакцинацию (Kourkounti S., 2013). Большинство ВИЧ-инфицированных с высоким уровнем CD4⁺ -лимфоцитов имели прочный ответ даже спустя 5 лет после вакцинации. Пациенты с коинфекцией ВИЧ/ХГC хуже ответили на вакцинацию (Jabłonowska E., 2014; Jia-Juen Lin, 2020).

Однако, несмотря на рост заболеваемости ВГА, вспышки этой болезни среди больных ВИЧ-инфекцией, в этой группе пациентов сохраняется низкий уровень охвата вакцинацией против ВГА: например, в США (Техас) только 10% получили вакцину (Ciocca E.T. et al., 2021), в Испании только 38% ВИЧ-позитивных прошли вакцинацию в течение 10-летнего периода наблюдения (Fernandez-Fuertes M. et al., 2021). Для того чтобы изучить оптимальные стратегии ревакцинации против ВГА у людей с неэффективной первоначальной вакцинацией, в исследование на Тайване случайным образом распределили 102 мужчин с ВИЧ-инфекцией на получение одной или двух доз вакцины против ВГА после первоначального отсутствия ответа или серореверсии. Не было никакой существенной разницы в сероконверсии с одной дозой (79%) по сравнению с двумя дозами вакцины против ВГА (84%); у пациентов с предшествующей серореверсией был 100% ответ либо на одну, либо на две дозы. Следует отметить, что две дозы привели к двукратному повышению уровня антител к HAV на 24-й неделе; однако неизвестно, приведет ли это к более длительной защите в этой популяции (Guan-Jhou Chen et al., 2021).

Что касается Российской Федерации, в соответствии с приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 21 марта 2014 г. № 252н «Об утверждении национального календаря профилактических прививок и календаря профилактических прививок по эпидемическим показаниям» в приложении вторая вакцинация против ВГA рекомендуется по эпидемическим показаниям только нескольким контингентам населения, в частности, лицам, проживающим в регионах, неблагополучных по заболеваемости ВГA, а также лицам, подверженным профессиональному риску заражения (медицинские работники, работники сферы обслуживания населения, занятые на предприятиях пищевой промышленности, а также обслуживающие водопроводные и канализационные сооружения, оборудование и сети). Вакцинации подлежат лица, выезжающие в неблагополучные страны (регионы), где регистрируется вспышечная заболеваемость ВГA, и контактные лица в очагах ВГA. О ВИЧ-позитивных людях речь в приказе не идет. Однако рост заболеваемости ВГA на территории Российской Федерации, в частности среди ВИЧ-позитивных лиц, обосновывает необходимость изменения вектора первичной профилактики, в том числе с акцентом на просветительные мероприятия среди групп риска и в первую очередь у ВИЧ-инфицированных МСМ. В настоящее время заболеваемость ВГА в Российской Федерации стабилизировалась, и, согласно результатам рейтингового анализа величин экономического ущерба, нанесенного отдельными инфекционными болезнями в 2010–2020 гг., наиболее значимое снижение экономического ущерба за десятилетие достигнуто по краснухе и вирусным гепатитам А и В. Количество случаев ВГА у ВИЧ-инфицированных и число получивших вакцинацию по-прежнему остаются неизвестными. Считается, что перенесенный ранее ВГА обеспечивает пожизненный иммунитет против развития последующих случаев инфекции с развитием анти-HAV-IgG. Однако имеются сообщения о развитии острого гепатита А, несмотря на доказательства ранее положительных результатов выявления анти-HAV-IgG у ВИЧ-положительных людей (Lee M.J., 2018; Yoshimura Y., 2020).

Список литературы

В странах Европы (в том числе в России) и Северной Америки заболеваемость ВГE носит спорадический характер и регистрируется в основном у больных, вернувшихся из поездок в эндемичные по ВГE регионы. Однако в США и ряде стран Западной Европы были описаны случаи вспышек ВГE и у людей, не выезжавших из страны (Peron J.M., 2007; Hoofnagle J.H., 2012). Случаи гепатита Е выявлены и среди больных острыми вирусными гепатитами в России, не выезжавших в страны, эндемичные по гепатиту Е (собственные неопубликованные данные автора). Следует отметить, что у больных хроническими гепатитами (вирусными, аутоиммунным), у доноров, больных гемофилией, и людей после трансплантации почек высока частота обнаружения антител к HEV (анти-HEV-IgG), что подтверждает данные о риске парентеральной передачи вируса от доноров — бессимптомных пациентов с виремией. ВИЧ-инфицированные пациенты показали довольно высокую частоту серопозитивности по анти-HEV (9,2%), что было выше, чем у пациентов без ВИЧ-инфекции (р <0,03) (Riveiro-Barciela M., 2014). В другом исследовании частота обнаружения анти-HEV-IgG была еще выше — они были выявлены у 20% больных ВИЧ-инфекцией, кандидатов на трансплантацию печени или почек, но вирусная РНК не была обнаружена ни в одном случае (Sherman K.E., 2014).

Клиническая картина ВГE в основном напоминает симптомы ВГA. Примерно у 1% больных желтушными формами ВГE развивается фульминантный гепатит. Особенностью гепатита Е, в отличие от других острых вирусных гепатитов, является тяжелое течение болезни у беременных, особенно в III триместре, а также у рожениц в течение 1-й недели после родов (Khuroo M.S., 1981). Летальность, связанная с острым гепатитом Е, вызванным генотипом 1 вируса, достигает 20% и связана с развитием эклампсии, геморрагическими осложнениями и печеночной недостаточностью (Naidu S.S., 1957). Новорожденные имеют риск передачи инфекции от матери к плоду с последующим развитием клинических проявлений, таких как гипогликемия, гепатит и неонатальная смерть (Jilani N., 2007). A. Robbins и соавт. опубликовали клинический случай 39-летнего ВИЧ-инфицированного мужчины, который заболел острым ВГE (генотип 3 вируса). В отличие от большинства случаев, течение болезни было тяжелым, со снижением протромбинового времени до 45%. Лечение РБВ привело к быстрой элиминации вируса и постепенной нормализации функций печени (Robbins A., 2014). Острый ВГE у людей с наличием признаков хронической болезни печени до инфицирования HEV протекает также тяжелее, часто с синдромом ОПЭ, летальность среди этой группы больных выше, чем при течении ВГE в обычной популяции.

До некоторого времени существовало мнение, что хронические формы ВГE отсутствуют. Однако в последние годы появились сообщения о все большем числе хронических случаев инфекции HEV в развитых странах. Оказалось, что у пациентов с иммунодефицитом (например, у больных ВИЧ-инфекцией, лейкемией, пациентов на стероидной терапии и реципиентов внутренних органов) острый ВГE может переходить в хроническую стадию примерно в 60% случаев (www.cdc.gov/hepatitis/hev/hevfaq.htm Accessed March 28, 2017; Kamar N., 2008; Ollier L., 2009; Dalton H.R., 2009). Все случаи развития хронической стадии ВГE были связаны с генотипом 3 вируса, но не с генотипами 1 или 2. Только один случай ХГЕ, связанный с другими генотипами вируса, в частности с генотипом 4, описан в литературе (Wu C.H., 2017). У больных ВИЧ-инфекцией спонтанная элиминация HEV происходит нечасто даже при восстановлении иммунитета на фоне АРТ. Сообщение о выявлении первого случая ХГЕ у больного ВИЧ-инфекцией появилось в 2009 г. (Dalton H.R., 2009). О частоте регистрации гепатита Е у больных ВИЧ-инфекцией существуют противоречивые данные: одни пишут о частом обнаружении маркеров HEV среди ВИЧ-инфицированных (Sherman K.E., 2014, 2021), другие авторы не обнаружили большего распространения этой инфекции у пациентов с ВИЧ-инфекцией по сравнению с контрольной группой (Keane F., 2012; Kuniholm M.H., 2016). Исследование сывороток крови ВИЧ-инфицированных различного возраста в Японии показало значительную частоту выявления анти-HEV-IgG. Максимальный уровень анти-HEV-IgG выявлен в донорской крови МСМ в возрасте 60–69 лет (50% сывороток крови) против 6,4% мужчин того же возраста в общей популяции. Поскольку показатели распространенности ВГЕ у ВИЧ-позитивных доноров в возрасте 16–19 (17,6%) и 20–29 (4,1%) были значительно выше, чем у представителей той же группы в общей популяции доноров (0,5 и 1,0% соответственно; р <0,05), авторы полагают, что передача HEV-инфекции, подобно ВГА, может быть обусловлена сексуальным поведением (Shinohara N., 2020). В работе из Испании также показан значительный уровень серопревалентности у ВИЧ-инфицированных, которая повышается с увеличением возраста обследуемых: 16, 26 и 44% у людей моложе 40 лет, от 40 до 49 лет и старше 50 лет соответственно (р =0,000002). Эволюция в хроническую стадию инфекции была крайне необычной, у большинства наблюдавшихся пациентов острая инфекция HEV, кажется, протекала малосимптомно, поэтому оставалась незамеченной (Pineda J.A., 2014).

Исследование по выявлению анти-HEV-IgG у ВИЧ-инфи­циро­ванных жителей России выявило антитела к HEV у 11,1% против 1,7% контрольной группы. Частота обнаружения антител увеличивалась по мере прогрессирования ВИЧ-инфекции, достигая 43,3% у больных на стадии СПИДа и у 38,1% — умерших на этой стадии болезни (Balayan M.S., 1997). Показатели серопревалентности у здорового населения могут быть иными. При исследовании сывороток крови здоровых жителей соседней с Россией Беларуси установлено, что частота выявления анти-HEV-IgG составила 7,3%. В группе людей с признаками болезни печени она была достоверно выше — 11,2%. Частота обнаружения анти-HEV-IgG постепенно нарастала по мере увеличения возраста обследуемых, достигая 15,9% в возрастной группе старше 64 лет. Полученные результаты не зависели от пола и региона проживания, однако не уточнено, кем были обследуемые, — горожанами или жителями сельской местности (Давыдов В. В., 2022). При ХГЕ РНК вируса стойко выявляется в стуле и плазме, и уровень АЛТ, как правило, повышается и остается повышенным. Уровни анти-HEV-IgG также, как правило, повышаются, но у пациентов с иммуносупрессией могут не выявляться анти-HEV-IgG. Во многих случаях ХГЕ у больных ВИЧ-инфекцией анти-HEV-IgG были отрицательными, и тогда для подтверждения диагноза используется обнаружение РНК HEV. Хроническая HEV-инфекция ассоциируется с бурным развитием цирроза как у реципиентов органов, так и у ВИЧ-инфицированных. ЦП может развиться в течение 2–3 лет. Однако если у пациента лечение было эффективным, на биопсии печени после лечения выявляли уменьшение воспалительной активности и стадии фиброза (Wedemeyer H., 2012; Hoofnagle J.H., 2012).

В настоящее время не существует специальных препаратов, одобренных для лечения инфекции HEV, поэтому РБВ, препарат выбора, используется для лечения off-label. Исследования по безопасности и эффективности лечения РБВ хронической инфекции HEV ограничены в основном сообщениями о клинических случаях, а клинические испытания отсутствуют. Большинство сообщений об опыте лечения хронической инфекции HEV относится к реципиентам трансплантатов внутренних органов. Небольшое количество клинических случаев свидетельствует об успешном лечении ВГE Пег-ИФНα с РБВ или без РБВ или только РБВ (Neukam K., 2013; Hajji H., 2013; Dalton H.R., 2011; Jagjit Singh G.K., 2013), но официальных рекомендаций или утвержденных схем для лечения пациентов с ВГE пока нет. В качестве примера успешности лечения с достижением УВО можно привести два клинических случая, опубликованных недавно (Rivero-Juarez A., 2020). У первого пациента 65 лет спустя 9 лет после трансплантации почки развился острый гепатит Е, а через 12 нед была диагностирована хроническая инфекция HEV и назначен РБВ в дозе 200 мг 3 раза в сутки на 12 нед лечения. Как на момент окончания лечения, так и спустя 6 мес после лечения РНК HEV не выявлялась из крови и из кала пациента. Вторая пациентка, женщина 35 лет, также в анамнезе получившая трансплантат почки, получала ту же дозу и схему лечения РБВ по поводу хронической инфекции HEV с достижением УВО.

Список литературы

Основные пути передачи при ВИЧ-инфекции, ВГB и ВГC — парентеральный, половой и вертикальный. Единство механизмов заражения вирусами гепатитов и ВИЧ повышает вероятность сочетания этих инфекций у пациентов (Alberti A., 2005). Доминирующим фактором, осложняющим эпидемическую ситуацию по ВИЧ-инфекции и парентеральным вирусным гепатитам на территории Российской Федерации, кроме общности путей и факторов передачи вирусов, является вовлечение в эпидемический процесс подростков и людей молодого возраста. Возрастной фактор обусловлен явлениями все еще текущей эпидемии наркомании. В настоящее время отмечено значительное увеличение полового пути распространения ВГB как при гетеросексуальных, так и при гомосексуальных контактах. Существует корреляция между числом половых партнеров и вероятностью инфицирования HBV. В связи с этим даже в развитых странах значительная инфицированность наркоманов, а также гомо- и гетеросексуалов с большим числом половых партнеров поддерживает высокий эпидемический потенциал как HBV, так и ВИЧ. В целом доля коинфицированных HBV/ВИЧ преобладает среди МСМ, она ниже среди потребителей психоактивных веществ и еще ниже — у инфицированных гетеросексуальным путем (Nunez M., 2005). При вертикальном пути передачи риск заражения между этими инфекциями распределяется следующим образом: гепатит В, ВИЧ-инфекция, гепатит С (Alberti A., 2005).

Несмотря на неуклонное снижение в последние годы заболеваемости ВГB, обусловленное осуществлением программ вакцинации населения против гепатита В, количество инфицированных HBV в мире находится примерно на одном уровне (Lee W.M., 1997; Lee H., 2010). Исследование с участием 58 239 ЛЖВС из Китая выявило сохраняющуюся высокую распространенность сопутствующей инфекции HBV (11,5%), HCV (6,6%) и HBV-HCV (1,5%). Общий уровень смертности и коэффициент прекращения лечения составили 2,95 [95% доверительный интервал (ДИ) — 2,88–3,02] и 5,92 (95% ДИ — 5,82–6,01) на 100 человеко-лет соответственно. По сравнению с больными только ВИЧ-инфекцией смертность у пациентов с коинфекцией HBV была на 42% выше, у пациентов с коинфекцией HCV смертность была на 65% выше, а у пациентов с сопутствующей инфекцией HBV/HCV/ВИЧ смертность была выше на 123% (Jingya Jia et al., 2022).

Разные регионы мира отличаются различной частотой регистрации инфекции HBV, как в общей популяции (Custer B., 2004), так и среди ВИЧ-инфицированных (Konopnicki D., 2005; Alter M.J., 2006), что связывают с различиями в факторах риска инфицирования и охвате иммунизацией против вируса гепатита В (Singh K.P., 2017). Например, в США и Европе большая часть МСМ имеют признаки перенесенной HBV-инфекции, а частота выявления HBsAg у них составляет 5–10% (Konopnicki D., 2005). Напротив, в Испании на конец 2018 г. распространенность коинфекции ВГВ среди ЛЖВС составила всего 3,2%, что, тем не менее, почти в 5 раз выше, чем среди населения в целом (которая, по последним данным, составляет 0,6–0,7%) (Calleja-Panero J.L., 2013; Muñoz-Gámez J.A., Salmerón J., 2013), но в 3 раза ниже, чем распространенность среди ЛЖВС в Евросоюзе (10,4%) и в мире — примерно 10% (Mason L.M., 2019).

Как было сказано выше, HBV и ВИЧ имеют общие пути передачи, вместе с тем контагиозность вируса В примерно в 100 раз выше. Именно поэтому около 70% ВИЧ-инфицированных лиц являются носителями маркеров, наличие которых свидетельствует о текущей или перенесенной HBV-инфекции (Thio С., 2003; Konopnicki D., 2005). При исследовании ограниченной группы пациентов (240 человек) Московского городского центра профилактики и борьбы со СПИДом (МГЦ СПИД), поступивших в стационар на лечение, маркеры HBV были обнаружены у 38,3%. Диагноз ХГB был поставлен 7,9% пациентов (Maksimov S., 2009). У МСМ частота сочетанной инфекции ВГB/ВИЧ выше, чем у ПИН или гетеросексуалов (Nunez M., 2005; Alter M.J., 2006). Однако реальные данные могут оказаться другими, потому что в недавнем систематическом обзоре выявлено, что большинству исследований по распространенности и заболеваемости ВГВ среди ЛЖВС в Европе мешали проблемы качества, наиболее распространенными из которых были вопросы репрезентативности исследуемой группы для исходной популяции (Mason L.M., 2019). В высокоэндемичных по гепатиту В регионах мира передача HBV-инфекции происходит в перинатальном периоде или в раннем детском возрасте, и риск развития ХГB очень велик. Это приводит к широкому распространению гепатита В среди подростков и молодых людей, у которых имеется высокий риск заражения и ВИЧ. Следовательно, частота регистрации HBV-инфекции у ВИЧ-инфицированных в этих регионах не зависит от частоты ее выявления в общей популяции (Shao J., 1993). Однако в ряде исследований были выявлены различия: так, среди больных ВИЧ-инфекцией в Нигерии HBsAg обнаруживали в 25,9%, тогда как у доноров крови — только в 14,3% случаев (Uneke S., 2005). В странах Западной Европы и Северной Америки, где ВГB у взрослых передается в основном через контактный и половой пути передачи, ситуация более предсказуемая: ХГВ диагностируют в среднем у 7,6% больных инфекцией ВИЧ, в то время как среди популяции в целом — менее 2% (Alter M.J., 2006).

В Российской Федерации, имеющей сходные с Западной Европой и Северной Америкой пути передачи HBV, частота регистрации ХГB у взрослых больных ВИЧ-инфекцией в исследовании, проведенном ранее, составила 5–7% (Кравченко А. В., 2008). В настоящее время выделяют 8 генотипов HBV. Генотип А преобладает у жителей Европы, Северной Америки, Центральной Африки, генотипы В и С — у жителей стран Юго-Восточной Азии. Генотип D, как правило, выявляют у жителей стран Средиземноморского региона, Среднего Востока, Индии, России (Detering K., 2008). Различия в частоте выявления генотипов HBV у ВИЧ-инфицированных и в общей популяции могут отражать различные пути передачи HBV-инфекции и ее естественное течение в разных группах населения. Испанские исследователи обнаружили преобладание генотипа А HBV среди МСМ, тогда как среди ПИН доминировал генотип D (Perez-Olmeda M., 2003). В Японии, где преобладает в популяции генотип С HBV, почти у всех МСМ выявляли также генотип А, который редко выявляется у больных гетеросексуалов или инфицированных при гемотрансфузиях (Koibuchi T., 2001). Похожие результаты получены у пациентов МГЦ СПИД: больные ХГB МСМ были инфицированы генотипом А HBV по сравнению с больными ХГB без ВИЧ-инфекции, инфицированными в основном генотипом D вируса (Царенко С. П., 2011). Суммируя эти данные, можно утверждать, что у МСМ, больных ХГB/ВИЧ, преобладает генотип А HBV.

Заболеваемость ОГB у больных ВИЧ-инфекцией выше, чем у людей без ВИЧ-инфекции. Возможно, имеет значение ряд других факторов: согласно данным S. Kellerman и соавт., наличие ОГB соотносилось с принадлежностью к черной расе, злоупотреблением алкоголем и приемом психоактивных веществ (Kellerman S., 2003). Большинство специалистов отмечают большую по сравнению с моноинфекцией HBV частоту хронизации этой инфекции у ВИЧ-инфицированных. В ряде исследований было установлено, что исход в ХГB происходит примерно у 20–25% ВИЧ-инфицированных пациентов против 4–7% без ВИЧ-инфекции (Bodsworth N., 1991; Hadler S.C., 1991). Однако эти данные были получены до начала применения высокоактивной АРТ; таким образом, вполне вероятно, что схемы АРТ с препаратами, активными и против ВГВ, улучшают показатели выздоровления после острого ВГВ, но данные на индивидуальном уровне изучались нечасто. В многоцентровом когортном исследовании СПИДа (MACS) за 1985–2013 гг. мужчины с ОГВ были обследованы для определения пропорции выздоровления или развития ХГВ. У мужчин без ВИЧ-инфекции и ВИЧ-инфицированных, получавших АРТ, ХГВ развился в 8,2 и 7,7% случаев соответственно. Напротив, у мужчин, живущих с ВИЧ, не получавших АРТ с активными против ВГВ препаратами, ХГВ развился у 17,5%. АРТ с препаратами, влияющими на репликацию ВГВ, улучшает исходы ОГВ и предотвращает развитие ХГВ (Falade-nwulia O., 2021).

Следует сказать, что риск развития ХГB выше не только у ВИЧ-инфицированных, но и у пациентов с врожденным или приобретенным иммунодефицитом, вызванным лимфопролиферативным заболеванием, иммуносупрессивной терапией или поддерживающим гемодиализом. Полагают, что ХГB у ВИЧ-инфицированных пациентов характеризуется более тяжелым течением по сравнению с больными моноинфекцией HBV (Konopnicki D., 2005), хотя у пациентов сочетанной инфекцией ВГB/ВИЧ некровоспалительные процессы в ткани печени обычно менее выражены. Установлено, что коинфекция ВГB/ВИЧ ускоряет развитие фиброза, повышает риск развития ЦП в 4,2 раза и ускоряет наступление терминальной стадии болезни печени и смерть пациентов (Puoti M., 2006) даже в настоящее время, несмотря на уже широкое использование TDF (Crowell T.A., 2014; Rosenthal E., 2014). У пациентов с сочетанной инфекцией ВГB/ВИЧ и ЦП первичная гепатома возникает раньше и прогрессирует быстрее, чем у пациентов без ВИЧ-инфекции (Puoti M., 2004; Brau N., 2007). При обследовании всех ВИЧ/ВГВ-коинфицированных (определяемых по положительному результату на HBsAg, HBeAg или ДНК ВГВ) в 22 когортах Североамериканского сотрудничества по исследованию и разработке когорты СПИДа с 1995 по 2016 г. установлено, что среди 8354 людей, коинфицированных ВИЧ/HBV (средний возраст — 43 года, 93% мужчин, 52,4% небелых), было диагностировано 115 случаев ГЦК за 65 392 человеко-лет наблюдения [показатель заболеваемости — 1,8 (95% ДИ — 1,5–2,1) случаев на 1000 человеко-лет]. Независимыми факторами риска развития ГЦК были возраст 40 лет и старше, коинфекция ВГС и употребление алкоголя. Среди 3054 человек, у которых было определено количество ДНК HBV, риск развития ГЦК был повышен при ДНК HBV более 200 МЕ/мл и особенно при уровнях более 200 000 МЕ/мл. Риск развития ГЦК повышался с каждым увеличением ДНК HBV на 1,0 log10 МЕ/мл. Подавление ДНК ВГВ менее 200 МЕ/мл препаратами против ВГВ в схеме АРТ в течение 1 года и более значительно снижало риск развития ГЦК. Авторы исследования полагают, что коинфицированные ВИЧ/HBV пациенты, получающие АРТ, но с обнаруживаемой ДНК HBV более 200 МЕ/мл, по-прежнему подвергаются повышенному риску развития ГЦК. Важными предикторами, определяющими развитие ГЦК, являются злоупотребление алкоголем и коинфекция ВГС. Для профилактики развития ГЦК требуется длительное подавление репликации ВГВ (Kim N., 2021). Кроме того, при сочетанной инфекции чаще наблюдают многоочаговые поражения печени (Puoti M., 2004). ВИЧ-инфекция, сопровождающаяся тяжелым иммунодефицитом, по-видимому, повышает у пациентов риск реактивации ВГB даже после имевшейся сероконверсии по HBsAg (Soriano V., 2005). Риск смерти от болезни печени при сочетанной инфекции ВГB/ВИЧ особенно повышается при малом числе CD4+-лимфоцитов (Thio C., 2002; Sulkowski M.S., 2008), повышается и более выражена гепатотоксичность на фоне проведения АРТ (Soriano V., 2005; Sulkowski M.S., 2008). Напротив, в большинстве клинических исследований, в которых диагностическим критерием ХГB считалось наличие HBsAg, не удалось обнаружить влияния ХГB на прогрессирование ВИЧ-инфекции (Konopnicki D., 2005; Soriano V., 2005).

Учитывая неблагоприятные исходы HBV-инфекции, особенно у ВИЧ-инфицированных людей, лучшим профилактическим методом является вакцинация против ВГB. При отсутствии маркеров HBV всем ВИЧ-инфицированным должна быть предложена вакцинация против ВГB (Покровский В. В., 2021; EACS Guidelines, 2021). Несмотря на существующие рекомендации, только небольшая часть ВИЧ-инфицированных (9–13%) получали полный курс вакцинации (CDC, 1997; Lamagni T., 1999). Ответ на вакцинацию зависит от числа CD4⁺ -лимфоцитов: при количестве CD4⁺ -лимфоцитов 500 клеток/мкл появление анти-HBs было отмечено у 87% пациентов, а при количестве менее 350 клеток/мкл — у 26%. Введение дополнительной дозы вакцины при количестве CD4⁺ -лимфоцитов менее 50 клеток/мкл увеличивало количество ответивших до 64% (Rey D., 2000; Thio C., 2003). Именно поэтому при количестве CD4⁺ -лимфоцитов 500 клеток/мкл и более рекомендуют проводить вакцинацию по стандартной схеме, а при количестве CD4⁺ -лимфоцитов 350–500 клеток/мкл вакцину вводят 4 раза. У пациентов с низким уровнем CD4⁺ -клеток (менее 200 клеток/мкл) и активной репликацией ВИЧ АРТ должна быть начата до начала вакцинации. Ввиду недостатка данных о последствиях иммунизации только анти-HBc-IgG позитивных пациентов в настоящее время не рекомендуется проводить вакцинацию таковых. Исключение латентной инфекции HBV (когда тест на HBsAg отрицателен, а на ДНК HBV — положителен) является необходимым во всех случаях (EACS Guidelines, 2021). В случае если реакция ВИЧ-инфицированного пациента на прививку против ВГB неудовлетворительна (титр анти-HBs менее 10 МЕ/л), следует рассмотреть возможность ревакцинации. Двойная доза (40 мкг) при 3–4 прививках (0, 1, 6 и 12 мес) может способствовать увеличению частоты положительных ответов на прививку против ВГB. Для пациентов, у которых не произошло сероконверсии после прививки против ВГB и которые остаются в группе риска заболевания гепатитом B, необходимо ежегодно проводить серологические тесты для выявления инфекции HBV.

Вакцинация против ВГВ является краеугольным камнем профилактики ВГВ-инфекции, однако эффективность ее может быть снижена, как из-за наличия ВИЧ-инфекции, так и из-за возникающих мутаций устойчивости у ВГВ, что снижает число серопозитивных по анти-HBs. В когорте перинатально инфицированных ВИЧ людей, сопоставимых с инфицированными ВИЧ в зрелом возрасте, анти-HBs присутствовали у 35% человек по сравнению с 64% инфицированных во взрослом возрасте, несмотря на получение большего количества прививок против HBV в перинатально инфицированной ВИЧ группе. Мутации HBsAg, позволяющие избегать иммунного ответа пациента на вакцинацию, могут снижать не только эффективность вакцины против ВГВ, но и помешать диагностике ВГВ, приводя к отрицательному результату при обследовании на HBsAg, несмотря на продолжающуюся виремию (Bada F., Ryscavage P., 2021). При обследования более 900 пациентов с виремией HBV (генотип D) в Италии была выявлена 21 различная мутация, позволяющая избежать ответа на вакцинацию против ВГВ. В общей сложности у 17,8% была, по крайней мере, одна мутация, а у 3% было две мутации или более. Наличие большего количества мутаций было связано с более высокой вероятностью негативного результата обследования на HBsAg, несмотря на виремию HBV; 35% пациентов с двумя мутациями или более были HBsAg-негативными, но ДНК-позитивными Установлено значительное увеличение распространенности мутаций у пациентов с течением времени с 0,4% в 2005–2009 гг. до 5,1% в 2015–2019 гг. (р =0,007) (Piermatteo L., 2021).

Согласно опубликованным результатам нескольких эпидемиологических исследований, основным фактором, определяющим исход ХГB, является уровень ДНК HBV в крови пациентов, или вирусная нагрузка. Так, в исследовании REVEAL была выявлена прямая зависимость между уровнем вирусной нагрузки HBV, исходами в ЦП и заболеваемостью ГЦК (Chen C.J., 2006). Декомпенсированный ЦП — одна из основных причин госпитализации и смерти у пациентов с сочетанной инфекцией ВГB/ВГC/ВИЧ (Канестри В.Г., 2001; Саламов Г.Г., 2001; Пархоменко Ю.Г., 2004; Шахгильдян В.И., 2008). Именно поэтому выбор оптимальной тактики ведения больных ВИЧ-инфекцией с хроническими вирусными гепатитами имеет важное значение.

Основные принципы лечения ХГB у больных ВИЧ-инфекцией соответствуют таковым у пациентов с моноинфекцией ВГB. Основная цель лечения — добиться сероконверсии по HBsAg и появления антител к нему. Однако, по данным резолюции I Европейской согласительной конференции по лечению ХГB/ХГC у ВИЧ-инфицированных, достичь этого удается нечасто, менее чем у 10% больных (Alberti A., 2005). Более реальная задача — в значительной степени и надолго подавление репликации ВГB, чтобы уменьшить воспаление и остановить или замедлить прогрессирование фиброза, предупредив тем самым поздние осложнения (ЦП, ГЦК) и гибель больного.

Тактика лечения больных сочетанной инфекцией ВИЧ/ХГB зависит от наличия показаний к терапии ВИЧ-инфекции, ХГB или обоих заболеваний. Критериями для решения вопроса о начале лечения пациентов с сочетанной инфекцией ВГB/ВИЧ являются следующие параметры: концентрация ДНК HBV в плазме крови; тяжесть поражения печени; число CD4⁺ -лимфоцитов и другие показания к АРТ (наличие клинической симптоматики вторичных заболеваний, уровень РНК ВИЧ в плазме крови); наличие противопоказаний к препаратам для лечения ХГB (Rockstroh J.K., 2008; EASL Guidelines, 2017). Кроме того, терапевтическая тактика определяется выбором лекарственных препаратов, зарегистрированных на территории России для лечения ХГB и инфекции ВИЧ. В настоящее время на территории России для лечения гепатита B доступны следующие препараты: группа ИФН — Пег-ИФН (Пег-ИФНα2a или Пег-ИФНα2b, стандартный ИФНα2a или ИФНα2b); группа НИОТ — LAM, ETV, телбивудин (TDV), TDF, FTC (зарегистрирован в комбинации с TDF для лечения ВИЧ-инфекции). Помимо указанных выше препаратов, активностью против HBV обладает препарат TAF. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы LAM, TDF, TAF и FTC эффективны как против HBV, так и против ВИЧ. Эффективность и безопасность ETV была продемонстрирована у больных сочетанной инфекцией ВИЧ/HBV (Collonno R.J., 2006). Частота развития нежелательных явлений была сопоставима у пациентов обеих групп (АРТ + ETV и АРТ + плацебо). Наиболее частыми нежелательными явлениями были головная боль, назофарингит и диарея. Добавление к АРТ препарата ETV не оказывало влияния на течение ВИЧ-инфекции. Не отмечено изменений средних уровней РНК ВИЧ, при этом ни в одном случае не было зарегистрировано повышения РНК ВИЧ более 1000 копий/мл. У пациентов, получавших лечение ETV в течение 48 нед, наблюдали тенденцию к увеличению среднего количества CD4⁺ -лимфоцитов (с 508 клеток/мкл до лечения до 567 клеток/мкл через 48 нед), тогда как у больных группы сравнения имело место некоторое их снижение (с 520 до 485 клеток/мкл) (Collonno R.J., 2006). Таким образом, добавление препарата ETV к схеме АРТ, содержавшей LAM, продемонстрировало более эффективную супрессию HBV, чем только продолжающаяся АРТ, включавшая LAM у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГB, имевших резистентность HBV к LAM. Однако в нескольких исследованиях была продемонстрирована способность ETV ингибировать обратную транскриптазу ВИЧ (McMahon M.A., 2007; Audsley J., 2008).

В соответствии с российскими и европейскими стандартами, в настоящее время показанием к назначению АРТ является само наличие ВИЧ-инфекции у пациента, то есть АРТ рекомендуется назначать всем больным ВИЧ-инфекцией независимо от наличия клинических проявлений ВИЧ-инфекции или ХГВ. Тем не менее в ситуации, когда по какой-то причине лечение ХГB у ВИЧ-инфицированных пациентов откладывается, рекомендуется тщательное наблюдение, которое включает определение числа CD4⁺ -лимфоцитов и клиническое обследование для исключения симптомов прогрессирования ВИЧ-инфекции: биохимические параметры крови следует проверять каждые 3 мес в течение первого года и каждые 6–12 мес после этого. ДНК HBV следует определять каждые 3–6 мес в течение первого года и каждые 12 мес после этого. HBsAg следует проверять с интервалом 12 мес, по крайней мере, до его исчезновения (титр HBsAg менее 1000 МЕ/мл является предиктором элиминации HBsAg) (Покровский В. В., 2021; EACS Guidelines, 2021). Также показано определение уровня α-фетопротеина или УЗИ печени для исключения ГЦК. Безусловно, терапия ХГВ показана и настоятельно рекомендуется, если концентрация ДНК HBV более 2000 МЕ/мл независимо от выявления НВеAg или анти-НВе; имеют место клинические проявления ЦП и ДНК HBV более 200–300 МЕ/мл, имеются гистологические признаки активного гепатита (индекс активности по METAVIR более A2 или фиброз больше F2, постоянно повышенная активность АЛТ при отсутствии других причин ее повышения). Лечение ХГB проводят независимо от числа CD4⁺ -лимфоцитов при наличии признаков ЦП, высокой активности АЛТ, концентрации ДНК ВГB в сыворотке крови более 2000 МЕ/мл. При наличии фиброза F2 и выше лечение назначают и при концентрации ДНК HBV менее 2000 МЕ/мл, и при нормальных значениях АЛТ. Раннее начало АРТ независимо от количества СD4⁺ -лимфоцитов снижает риск развития фиброза печени при иммунной реконструкции и подавлении репликации ВИЧ.

Современные рекомендации предлагают всем ЛЖВС с коинфекцией ВГВ/ВИЧ назначать АРТ, которая включает TDF или TAF, если в анамнезе не было непереносимости тенофовира. Больным ВИЧ-инфекцией и ХГВ следует избегать прекращения АРТ, в схему которой включены препараты против ВГВ, из-за высокого риска развития тяжелой реактивации гепатита и декомпенсации после реактивации. Если имеются противопоказания к назначению TDF или TAF, может быть назначен ETV. HBsAg-отрицательным, но анти-HBc-положительным пациентам, получающим иммуносупрессивную терапию (химиотерапию лимфомы/лейкемии или трансплантацию стволовых клеток или солидных органов), следует назначать терапию TDF/TAF для предотвращения реактивации ВГВ. Если TDF/TAF противопоказаны, варианты второй линии включают ETV, ламивудин [Эпивир^♠ (3TC)] и FTC. Однако были описаны случаи реактивации гепатита из-за резистентности ВГВ к 3TC.

Оптимальная продолжительность лечения АН, которые действуют против HBV, еще не определена, а если действующие против HBV нуклеозиды/нуклеотиды назначают в составе АРТ, то эксперты рекомендуют пожизненное лечение. У пациентов, не нуждающихся в АРТ и получающих лечение телбивудином, или тех, кто получает АРТ, но ее нуклеозидная основа требует изменения, терапия ХГB может быть осторожно прекращена: у HBeAg-позитивных пациентов, которые достигли HBe-сероконверсии, и она сохранялась у них на протяжении как минимум 6 мес, а у HBeAg-негативных пациентов — после подтвержденной HBs-сероконверсии. Тем не менее при наличии показаний к терапии ХГB следует стремиться к ее назначению, особенно у пациентов с далеко зашедшей стадией болезни печени: длительный прием ETV или TDF приостанавливает прогрессирование заболевания печени и может привести к улучшению гистологической картины в печени (снижению активности воспаления и стадии фиброза), уменьшению и исчезновению осложнений декомпенсированной стадии цирроза, особенно на ранней стадии декомпенсации (EASL Guidelines, 2012; Su T.-H., 2016), и уменьшению потребности в трансплантации печени. Именно поэтому у пациентов с ЦП прекращение эффективной терапии ХГB не рекомендуется, в том числе и с целью избежать декомпенсации болезни печени.

Среди людей с моноинфекцией HBV потеря HBsAg считается излечением от HBV, но является редким событием. Анализ частоты элиминации HBsAg среди больных коинфекцией ВИЧ/ВГВ во время длительной терапии TDF выявил иную картину. Ch. Béguelin et al. наблюдали 272 пациента [средний возраст составил 41 год (IQR — 36–46), 221 (81%) были мужчинами] с коинфекцией ВГВ/ВИЧ. На момент начала приема TDF у 110 (49%) пациентов обнаруживали HBeAg, у 229 (84%) — ДНК HBV (медиана — 1050 МЕ и у 21% был низкий уровень HBsAg. Исчезновение HBsAg установлено у 8% (у 19 из 230) участников в течение первых 2 лет АРТ, содержащей TDF, и у 16% (у 43 из 262) из них после медианы наблюдения в 8,4 года. На последней точке наблюдения у 54% (у 16 из 27) пациентов с потерей HBsAg произошла сероконверсия на анти-HBs. В многофакторном анализе низкий уровень HBsAg на начало приема TDF, а также женский пол были значимыми предикторами элиминации HBsAg, тогда как этот исход был менее вероятен среди пациентов с отрицательной исходной ДНК HBV (Béguelin Ch., 2021). Несмотря на это лечение, у некоторых пациентов наблюдается неполное подавление HBV. Продолжающаяся репликация вируса оказывает негативное влияние на достижение функционального излечения, ускоряет фиброз и связана с более высоким риском развития ГЦК. При назначении TDF у 187 (84%) из 222 пациентов с ХГВ/ВИЧ была обнаружена ДНК HBV, а у 129 (58%) была виремия высокого уровня (ДНК HBV более 2000 МЕ/мл). Персистирующая виремия ВГВ наблюдалась у 61 пациента из 222 (27%) через 2 года и у 39 из 222 (18%) — при последнем наблюдении (медиана наблюдения составила 8 лет). Виремия высокого уровня через 2 года наблюдалась у 6 из 61 (10%) пациента с персистирующей виремией, а при последнем наблюдении — у 5 из 39 (13%). Многофакторный анализ связал персистирующую виремию ВГВ в течение 2 лет с III стадией ВИЧ-инфекции по CDC и высоким уровнем ДНК HBV на начало приема TDF. Персистирующая репликация ВГВ после 2 лет терапии TDF была частой и ассоциировалась с уровнями ДНК HBV в начале терапии TDF и статусом по гепатиту D (Hofmann E., 2021).

Наличие ЦП является абсолютным показанием к лечению ХГB при любом значении ДНК HBV в сыворотке крови. При компенсированном ЦП не существует противопоказаний к применению каких-либо препаратов. При наличии ЦП лечение должно быть длительным, скорее всего, пожизненным, поскольку усиление репликации HBV после прекращения лечения может привести к быстрому клиническому ухудшению. Применение препаратов ИФНα при суб- и декомпенсированном ЦП противопоказано из-за плохой переносимости. Именно поэтому возможно раннее назначение АРТ с включением в схему TDF и LAM. Может потребоваться коррекция доз антиретровирусных препаратов, которые метаболизируются в печени. При выраженном варикозном расширении вен пищевода для профилактики кровотечения назначают неселективные β-адреноблокаторы, чаще всего пропранолол в дозе, позволяющей снизить частоту сердечных сокращений, по крайней мере, на 25–30% (может потребоваться доза 40–160 мг/сут) (Wildur K., 2005). Решение о том, как лечить ГЦК, нужно принимать в каждом случае индивидуально, с привлечением врачей-специалистов разных профилей, в том числе гепатолога, хирурга-трансплантолога и интервенционного радиолога. Если пациенту проводится лечение сорафенибом, необходимо тщательно отслеживать токсические эффекты антиретровирусных препаратов и сорафениба.

В соответствии с российскими (Покровский В. В., 2016) и европейскими рекомендациями по диспансерному наблюдению и лечению больных ВИЧ-инфекцией, АРТ рекомендуется начать со схемы на основе TDF или TAF (EACS Guidelines, 2021) для всех больных ХГB, нуждающихся в терапии вне зависимости от количества CD4⁺ -лимфоцитов, а также для всех HBsAg-положительных пациентов с количеством CD4⁺ -лимфоцитов менее 500 клеток/мкл независимо от стадии ХГB. TDF следует назначать в сочетании с LAM (3TC) или FTC. У больных ВИЧ-инфекцией и ХГB, как правило, не стоит выбор первоочередности лечения, поскольку в большинстве стран зарегистрированы препараты из группы НИОТ ВИЧ, эффективно подавляющие репликацию как ВИЧ, так и HBV. К таким препаратам относятся TDF, FTC, LAM, TAF и комбинированные препараты — тенофовир + эмтрицитабин (Трувада^♠ ) (TDF + FTC) и кобицистат + тенофовира алафенамид + элвитегравир + эмтрицитабин (Генвоя^♠ ) (EVG/Cobi/TAF/FTC— элвитегравир/кобицистат/тенофовира алафенамид/эмтрицитабин). Сочетание TDF и FTC или LAM является высокоэффективной комбинацией лекарственных средств как при лечении ВИЧ-инфекции, так и ХГB.

Решающим фактором для выбора TDF (TAF), 3TC и FTC в схемах АРТ является их способность эффективно подавлять репликацию не только ВИЧ, но и ВГВ. Именно поэтому сочетание этих препаратов в стандартной дозе используют в качестве нуклеозидной основы при лечении больных ВИЧ-инфекцией, сочетающейся с гепатитом В или В + D.

При развитии резистентности ВГВ к 3TC (FTC) у пациентов, ранее получавших схему АРТ, не включавшую TDF (TAF), его необходимо назначить вместо другого НИОТ. В качестве альтернативы при невозможности назначения TDF (TAF) дополнительно к АРТ рекомендуется назначение ETV в дозе 1 мг/сут в качестве четвертого препарата (3TC при этом не отменяется). Кроме того, у пациентов с сочетанием ВИЧ-инфекции и ХГВ при развитии почечной патологии возможна замена TDF на TAF (при скорости клубочковой фильтрации более 30 мл/мин) или на другой препарат из группы НИОТ [абакавир (ABC) или азотимидин (AZT) или фосфазид (ФАЗТ)] и добавление ETV в дозе 1 мг/сут для лечения ХГВ. При развитии резистентности ВИЧ к 3TC (FTC), но сохранении к нему чувствительности ВГВ, необходимо учитывать высокую вероятность обострения XГВ при замене 3ТС (FTC) другим НИОТ, неактивным в отношении ВГВ. При наличии мутации резистентности ВИЧ к 3ТС (M184V) его следует сохранить в составе схемы АРТ, к которому сохранена чувствительность ВГВ, и добавить TDF (TAF). Обострение гепатита В может наступить и при отмене TDF (TAF). Именно поэтому при развитии резистентности к этому препарату или его непереносимости следует заменить TDF (TAF) другим НИОТ (ABC или ФАЗТ) и назначить препарат, подавляющий репликацию ВГВ (ETV). Если схема лечения основана на TDF, то переводить пациента на препараты с более низким генетическим барьером (например, FTC или 3TC) следует очень осторожно. Особенно это касается пациентов с ЦП, ранее получавших 3TC, так как в таких случаях наблюдались вспышки вирусной репликации, вызванные архивированными мутациями YMDD. Подобный феномен описан и у пациентов с резистентным к 3TC ВГB, которых переводили с TDF на ETV (Покровский В. В., 2021).

В некоторых случаях непереносимости TDF (то есть при почечной недостаточности) можно рекомендовать TDF в дозе, скорректированной в соответствии с почечным клиренсом, в комбинации с эффективной АРТ. В целом при длительной терапии TDF возможно развитие патологии почек, сопровождающееся снижением клиренса креатинина (Gallant J.E., 2005). Вместе с тем применение TDF в течение 7 лет в составе схемы АРТ показало хорошую переносимость препарата. Лишь у двух из 86 пациентов было отмечено увеличение уровня креатинина в сыворотке крови до I степени токсичности. Ни в одном случае лечение TDF не было прекращено из-за развития почечной патологии (Cassetti I., 2008). Тем не менее если у больного ВИЧ-инфекцией, получающего TDF, разовьется патология почек и врач будет вынужден изменить схему АРТ, для контроля за репликацией ВГB целесообразно к лечению добавить ETV. В 2015 г. в Европе и США для лечения ВИЧ-инфекции начали использовать TAF, являющийся новой формулой TDF, противовирусная активность которой, несмотря на низкую концентрацию в плазме крови, сравнима с активностью TDF. Преимуществ TAF в противовирусной активности на ВИЧ или HBV по сравнению с TDF при его назначении не получено, однако TAF может превосходить TDF в плане развития долговременных нежелательных явлений со стороны почек и костной системы (Agarwal K., 2015; Sax P.E., 2015). Клинических данных о частоте развития нежелательных явлений за долгосрочный период пока нет из-за небольшого отрезка времени использования TAF, но полученные недавно результаты исследований с включением ВИЧ-инфицированных пациентов с риском или с подтвержденным нарушением функций почек или патологией костной ткани свидетельствуют о превосходстве TAF над TDF (Mills A., 2016; Pozniak A., 2016; Huhn G.D., 2017; Post F.A., 2017). Эти данные указывают на достоверное улучшение лабораторных (стабилизация показателей скорости клубочковой фильтрации, креатинина, уменьшение протеинурии) и инструментальных (повышение минеральной плотности кости в области тазобедренного сустава и позвоночника по результатам денситометрии) параметров как на 48-й неделе (Pozniak A., 2016), так и при продолжении курса лечения до 96-й недели (Post F.A., 2017). TAF разрешен к применению для лечения ХГB при коинфекции HBV/ВИЧ (Gallant J., 2016; EASL Guidelines, 2016; EACS Guidelines, 2016).

Поскольку HBV и ВИЧ имеют общие пути передачи, иногда эти заболевания выявляются одновременно в острой стадии инфекций, но достоверные статистические данные и тактика наблюдения и лечения отсутствуют. У больных ВИЧ-инфекцией при низком количестве CD4⁺ -лимфоцитов существует риск перехода ОГB в хроническую стадию. Учитывая, что большая часть пациентов с ОГB самовыздоравливают (Liaw Y.F, 2009), противовирусную терапию или трансплантацию печени назначают пациентам с развившимся фульминантным гепатитом. Однако результатов рандомизированных исследований по назначению НА при ОГB пока недостаточно. НА (TDF, ETV или даже LAM) высокоэффективны и безопасны при ОГB (Lampertico P., 2015; Jochum C., 2016; Streinu-Cercel A., 2016). Раннее назначение LAM предотвращает развитие ОПЭ и улучшает исходы болезни (Lampertico P., 2015; Jochum C., 2016; Streinu-Cercel A., 2016; Kumar M., 2007; Yu J.W., 2010), но запоздалое их назначение больным ОГB с уже имеющимися признаками ОПЭ неэффективно (Wang C.-Y., 2014). Предиктором благоприятного исхода было быстрое снижение уровня ДНК HBV (Yu J.W., 2010). Раннее назначение НА не повышало частоту хронизации ОГВ (Jochum C., 2016; Wiegand J., 2014).

Несмотря на хорошо изученную эпидемиологию, патогенез, исходы и предлагаемые варианты патогенетической и этиотропной терапии ОГВ, оптимальное фармакологическое лечение этой стадии инфекции все еще остается спорным. Метаанализ исследований (без пациентов с ВИЧ-инфекцией) по оценке пользы и вреда фармакологических вмешательств при лечении ОГВ и составления рейтинга доступных методов лечения в соответствии с их безопасностью и эффективностью показал, что в публикациях были использованы данные низкого или очень низкого качества (препараты ламивудин, энтекавир, иммуноглобулин человека нормальный против ВГВ). Тем не менее выводы были следующими: исход в ХГВ был выше у людей, получавших ламивудин, по сравнению с плацебо или энтекавиром; данные низкого качества свидетельствуют о том, что ИФН может усиливать побочные эффекты после лечения ОГВ; в настоящее время нет доказательств пользы какого-либо вмешательства при ОГВ. Существующая значительная неопределенность в результатах проанализировавшихся опубликованных исследований требует проведения дальнейших рандомизированных клинических испытаний (Mantzoukis K., 2017). У пациентов с ВИЧ-инфекцией несколько иная ситуация, особенно при развитии ОГВ на фоне приема АРТ. При возникновении ОГВ на фоне проводимой АРТ обычно в клинической практике ее рекомендуют отменить во избежание появления/усиления нежелательных явлений, неопределенных исходов ОГВ в этой ситуации и отсутствии данных рандомизированных исследований и официальных рекомендаций по продолжению АРТ. Тем не менее единичные описания клинических случаев одновременного развития ОГВ и острой ВИЧ-инфекции и назначение АРТ (TDF/FTC/долутегравир), в схеме которой были НА, активные против ВГВ, привели к выздоровлению пациентов с сероконверсией на анти-HBs (Binda F., 2018). Назначение АРТ препаратами, активными против ВГВ (TDF/FTC/лопинавир), пациенту с ВИЧ-инфекцией в анамнезе без предшествующего ее приема и развившимся ОГВ также было успешным: терапия хорошо переносилась, быстро нормализовались биохимические параметры сыворотки крови и произошла сероконверсия на анти-HBs (Ikeda-Kamimura M., 2010).

Таким образом, основные принципы лечения ХГB у больных ВИЧ-инфекцией соответствуют таковым у пациентов с моноинфекцией ВГB. Рекомендуется раннее назначение АРТ с включением в схему препаратов, активных как против ВИЧ, так и ВГВ. Следует назначать препараты с минимальной гепатотоксичностью и с учетом вероятных межлекарственных взаимодействий.

Список литературы

HDV является дефектным вирусом, который нуждается для заражения и своей репликации в HBsAg HBV. Коинфицирование HBsAg-положительных пациентов HDV клиницисты обычно ассоциируют с более быстрым прогрессированием заболевания в цирроз печени, более высокой частотой развития ГЦК и повышенной летальностью.

Первоначальные исследования по гепатиту дельта установили, что около 5% хронических носителей HBV во всем мире также инфицированы HDV (около 15–20 млн человек) (Wranke A. et al., 2018). Однако недавно полученные результаты исследований доказывают обратное: распространенность HDV в мире, по крайней мере, в 2–3 раза выше, чем предыдущие оценки, что составляет около 60 млн человек. Анализ 182 исследований из 61 страны и региона мира выявил, что распространенность HDV у носителей HBV достигает 10,6%, что в 2 раза выше предыдущих оценок (Chen H.Y. et al., 2018). В другом исследовании установлено, что общая распространенность HDV составляет 0,80% (95% ДИ — 0,63–1,00) среди населения в целом и 13,02% (95% ДИ — 11,96–14,11) среди носителей HBV, что соответствует 48–60 млн случаев инфицирования во всем мире. Среди пациентов с ВГВ с фульминантным гепатитом, циррозом или ГЦК распространенность HDV составляет 26,75% (95% ДИ — 19,84–34,29), 25,77% (95% ДИ — 20,62–31,27) и 19,80% (95% ДИ — 10,97–30,45) соответственно. У пациентов, коинфицированных HDV, вероятность развития цирроза печени выше, чем у пациентов, моноинфицированных ВГВ. HDV-инфекция прогрессирует до цирроза печени в течение 5 лет и до ГЦК в среднем в течение 10 лет (Zhijiang Miao et al., 2020).

Примерно 15% носителей HBsAg, больных ВИЧ-инфекцией в Европе, являются анти-HDV-положительными (Soriano V. et al., 2011). Распространенность анти-HDV варьировала от 32,8% в Восточной Европе до 29,7% на юге и 14,9% — в Северо-Западной Европе. ВИЧ-инфицированные чаще были ПИН (76,8% против 14,3%; р <0,001), и имели положительный серологический результат на гепатит С (75,5% против 24,3%; р <0,001) по сравнению с людьми без ВИЧ-инфекции. Среди ПИН распространенность коинфекции HDV составила 49,2% при аналогичных оценках по трем регионам. В течение медианного периода наблюдения 9,8 года 75 (31,6%) HDV-положительных пациентов и 261 (19,8%) HDV-отрицательный человек умерли. Около 43% (у 32 из 75) смертей были связаны с болезнью печени у HDV-положительных пациентов по сравнению с 18% (у 46 из 261) у HDV-отрицательных пациентов. Инфекция HDV была связана с общей смертностью (скорректированное отношение рисков — 1,4; 95% ДИ — 1,10–1,95; р =0,03), смертью, связанной с печенью (скорректированное отношение рисков — 2,9; 95% ДИ — 1,6–5,1; р <0,001) и ГЦК (скорректированное отношение рисков — 6,5; 95% ДИ — 2,6–16,6; р <0,001) (Charles Béguelin et al., 2021).

За последние десятилетия изменилась эпидемиология HDV-инфекции в группах населения. Среди HDV-носителей в 1980-х гг. преобладали ПИН. Иммигранты/беженцы из эндемичных по HDV регионов стали более распространенными позже, а в настоящее время гепатит-дельта часто диагностируют у людей, занимающихся «химическим» сексом (Compton W., Jones C., 2021). Риск заражения HDV по-прежнему высок у ПИН, пациентов, имеющих несколько сексуальных партнеров, МСМ, больных ВИЧ-инфекцией или гепатитом С, а также людей из эндемичных районов (Gilman C., Heller T., Koh C., 2019).

Одним из факторов, влияющих на течение заболевания, является генотип HDV. Некоторые регионы мира являются областями с высокой распространенностью. К ним относят Центральную и Западную Африку, Средиземноморский бассейн, Ближний Восток, Восточную Европу, Северную Азию, некоторые районы Юго-Восточной Азии и бассейн реки Амазонки в Южной Америке (Koh C., Heller T., Glenn J.S., 2019).

Важно отметить, что у 67% пациентов с HDV-инфекцией был диагностирован цирроз печени по сравнению только с 22% моноинфицированными HBV (Gish R.G. et al., 2013).

Учитывая неутешительные прогноз и исходы коинфекции ВИЧ/HBV/HDV и высокую частоту выявления HDV-инфекции у ВИЧ-инфицированных все HBsAg-позитивные ЛЖВС должны быть обследованы на наличие антител к HDV. У HDV-положительных пациентов следует определить HDV-РНК, чтобы оценить активность заболевания. У больных ХГВ с δ-агентом и стадией фиброза печени (F2 или выше) может быть рассмотрено длительное (не менее 12 мес) лечение Пег-ИФН в сочетании с АРТ на основе TDF.

Следует с осторожностью использовать неинвазивные маркеры оценки стадии фиброза (эластографию и сывороточные маркеры) у ЛЖВС с инфекцией HDV, поскольку четкие пороговые значения для них не установлены. Для уменьшения вирусной нагрузки по ДНК HBV к схеме терапии Пег-ИФН как часть АРТ следует добавить TDF или TAF (тенофовира алафенамид). Булевиртид — это новый вариант лечения HDV-инфекции, который также следует рассматривать, если он доступен (EACS Guidelines, 2021). Булевиртид представляет собой пептид, который блокирует рецептор NTCP для проникновения HBV/HDV в гепатоциты. Сообщение о нескольких случаях гепатита дельта, излеченных с помощью булевиртида, оживило работу в этой области (Wedemeyer H., 2020). Препарат относительно хорошо переносится, хотя большим неудобством является необходимость его введения подкожно. Более того, неясно, на какой срок его следует назначать. У ЛЖВС с HDV при развитии терминальной стадии хронической болезни печени или ГЦК настоятельно рекомендуется рассмотреть возможность трансплантации печени от доноров, отрицательных по HBsAg. Трансплантация с анти-HBV-профилактикой после ортотопической трансплантации печени излечивает пациента как от HBV, так и HDV-инфекции.

Список литературы

Из всех вирусных гепатитов гепатит С чаще всего выявляют у больных ВИЧ-инфекцией как сопутствующее заболевание. По данным UNAIDS, в странах Восточной Европы и Центральной Азии среди 1 520 600 ВИЧ-инфицированных ХГC был выявлен у 607 700 (27%) человек (Platt L., 2016). В зависимости от принадлежности к различным группам риска распространенность ВГC среди ВИЧ-инфицированных лиц в России составляет 30–90%. Так, среди МСМ она составляет 7–8%, среди больных гемофилией — 60–70%, а среди ПИН, относящихся к группе наибольшего риска, — 80–90% (Кравченко А. В., 2016). Особенно часто ХГC регистрируется среди ПИН — от 50 до 90% (CDC-HIV/AIDS and viral hepatitis, 2015). В Северной Америке 81% новых случаев инфицирования ВГС происходит среди ПИН, и коинфекция с ВИЧ может усугублять тяжесть заболевания. Количественная оценка потребностей в профилактике и лечении ВГС среди ПИН, коинфицированных ВИЧ/ВГС, необходима для разработки соответствующих мероприятий по ликвидации ВГС к 2030 г. При исследовании временных тенденций в отношении охвата и эффективности лечения ВГС, практики инъекций и доступа к программам снижения вреда среди ПИН, коинфицированных ВИЧ-ВГС, в Канаде с 2003 по 2019 г. установлено, что общий показатель лечения ВГС среди людей, инфицированных ВГС, увеличился с семи на 100 человеко-лет (95% ДИ — 5–9) в 2003–2010 гг. до 20 на 100 человеко-лет (95% ДИ — 18–22) в 2014–2019 гг. При лечении схемами ПППД II поколения эффективность лечения составила более 90% по сравнению с 57% в 2003–2010 гг. Кокаин оставался наиболее часто вводимым наркотиком среди активных ПИН, но его потребление сократилось с 84% (95% ДИ — 83–86) посещений в 2003–2010 гг. до 57% (95% ДИ — 56–59) — в 2014–2019 гг. Инъекции опиоидов, наоборот, увеличились с 50% (95% ДИ — 47–52) посещений в 2003–2010 гг. до 60% (95% ДИ — 58–61) в 2014–2019 гг. Сообщения о совместном использовании игл/шприцев снизились с 12% (95% ДИ — 11–15) в 2003–2010 гг. до 5% (95% ДИ — 4–6) в 2014–2019 гг., но, как это ни парадоксально, количество сообщений о получении шприцев и игл также уменьшилось. Это может отражать сокращение числа ежедневных инъекций в связи с сокращением употребления кокаина. В целом доступ к лечению ХГС и его результаты значительно улучшились среди коинфицированных ПИН. Тем не менее риски, связанные с инъекциями, сохраняются и все чаще связаны с употреблением опиоидов (Charlotte Lanièce Delaunay et al., CROI, 2021).

В последние годы диагноз ХГC и/или ХГB был поставлен 23,8–40,9% больных ВИЧ-инфекцией российских граждан, оставленных под диспансерное наблюдение в территориальных центрах СПИД (Кравченко А. В., 2016). До начала использования высокоактивной АРТ при ВИЧ-инфекции осложнения далеко зашедшей стадии хронической болезни печени, обусловленной HCV-инфекцией, встречались редко, поскольку больные умирали от вторичных заболеваний, развившихся в результате тяжелого иммунодефицита, вызванного ВИЧ. С началом внедрения в практику АРТ у больных ВИЧ-инфекцией значительно снизились заболеваемость и смертность от оппортунистических заболеваний (Palella E.F., 1998) и возросла смертность от осложнений ЦП вирусной этиологии, ассоциированного в основном с HCV-инфекцией, — от 35 до 50% среди всех причин смерти (Soriano V., 1999; Puoti M., 2000; Bica I., 2001). Осложнения, в первую очередь, связанные с декомпенсацией хронической HCV-инфекции, остаются одной из основных причин смерти после СПИД-ассоциированных состояний среди больных ВИЧ-инфекцией даже в случае доступности АРТ для этих пациентов и в настоящее время (Weber R., 2006). В Российской Федерации с 2008 по 2015 г. от терминальной стадии болезни печени умерли более 20 000 больных ВИЧ-инфекцией, при этом у пациентов, как правило, отсутствовали признаки выраженного иммунодефицита. Доля умерших больных ВИЧ-инфекцией от заболеваний печени, обусловленных HCV и HBV, среди всех причин летальных исходов, непосредственно не связанных с ВИЧ-инфекцией, ежегодно варьировала от 10 до 15% (Кравченко А. В., 2016). Одновременное наличие двух инфекций и более (в частности, ВИЧ-инфекции и вирусных гепатитов) способствует повышению риска передачи вируса (частота вертикальной передачи HCV возрастает в 2 раза) (Sulkowski M.S., 2008), осложняет ведение таких больных, приводит к повышению затрат на диспансерное наблюдение и лечение. Доказано, что у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/ХГC частота развития ЦП в 5,7 раза выше, чем у моноинфицированных пациентов, а прогрессирование хронической болезни печени происходит в 3,4 раза быстрее в сравнении с пациентами, инфицированными только HCV. Это особенно характерно для людей, инфицированных HCV в молодом возрасте (моложе 25 лет), с количеством CD4⁺ -клеток менее 200/мкл и принимающих более 50 г чистого алкоголя в сутки (Benhamou Y., 1999).

Среди коинфицированных одновременно вирусами ВИЧ и HCV ЦП развивается на 12–16 лет раньше, чем у пациентов с моноинфекцией HCV (Benhamou Y., 1999), чаще развивается декомпенсация, повышается риск развития ГЦК и, соответственно, смертность вследствие этих причин (Kramer J.R., 2015). Таким образом, исследователи однозначно заключают, что ВИЧ-инфекция значительно ускоряет течение и ухудшает исходы ХГC, и это обосновывает рекомендацию обязательного лечения гепатита С. Одной из причин увеличения числа летальных исходов, обусловленных заболеваниями печени, среди больных ВИЧ-инфекцией является низкий охват лечением хронических вирусных гепатитов. Так, за указанный период времени в Российской Федерации лечение хронических вирусных гепатитов получили только 12,1% больных среди всех ВИЧ-инфицированных с поставленным диагнозом хронических вирусных гепатитов (Канестри В. Г., 2001). В то же время достижение УВО на фоне противовирусной терапии ХГC приводит к обратному развитию фиброза печени (Casado J.L., 2013) и снижению риска прогрессирования ХГC (Pineda J.A., 2009) по сравнению с пациентами, не получавшими терапию ХГC, а также к снижению риска смерти пациентов от осложнений ЦП на 74% (Simmons B., 2015). Однако в ряде стран, в том числе в России, постановка диагноза и назначение противовирусной терапии по поводу ХГC все еще сопряжены с рядом сложностей, и, несмотря на значительную частоту выявления коинфицирования вирусами ВИЧ и HCV, лечение получают очень незначительное количество пациентов (Hatzakis A., 2015; Wedemeyer H., 2015). По данным Федерального регистра вирусных гепатитов, из 165 242 пациентов с ХГC, учтенных в регистре, в 2014 г. только 4909 (3%) человек получили лечение (Чуланов В. П., 2016). В европейском исследовании по лечению HCV-инфекции у людей с ВИЧ-инфекцией 90% пациентов когда-либо тестировались на антитела к ВГС, при этом у 24% была выявлена РНК ВГС с самым высоким показателем в Центральной и Восточной Европе (45%) и Эстонии (62%). Около 65% пациентов с поставленным диагнозом гепатита С когда-либо проходили лечение, а 48% из тех, у кого был поставлен диагноз, были излечены. Доступ к лечению ВГС сильно варьировал в зависимости от региона: от 87% ВИЧ-инфицированных, получивших лечение в Австрии, до 6,7% — в Беларуси. Хотя большинство европейских стран выполнили требование ВОЗ о диагностике ВГС у 90% людей с ВИЧ, ни в одном регионе не превышена цифра в 80% случаев лечения гепатита у тех, кому был поставлен диагноз. Это, несомненно, указывает на необходимость расширения доступа к лечению для достижения целевых показателей ВОЗ по ликвидации гепатита С к 2030 г. (Fursa O. et al., CROI, 2021). Однако есть страны, где достигнуты очень хорошие показатели по элиминации ВГС-инфекции среди определенной группы населения. Исследование из Испании группы ЛЖВС из 1325 человек показало, что 376 (28,6%) пациентов были анти-HCV-положительными (78,7% ПИН и 7,7% МСМ). Из 376 пациентов с анти-HCV 291 излечился от ВГС после терапии, 55 выздоровели спонтанно, 29 были РНК-HCV-положительными и одна была с неясным результатом на HCV-РНК. Таким образом, распространенность РНК-положительного ХГС составила 2,2%. Поскольку 11 из 29 пациентов получали ПППД, предполагалось, что эффективность лечения составляет 95%, можно считать, что распространенность HCV-РНК-положительного ХГС составляет 1,4%. Был сделан вывод, что активная инфекция ВГС среди ЛЖВС в Испании на конец 2019 г. составила 2,2%, то есть на 90% ниже, чем в 2015 г. Это означает, что ликвидация инфекции ВГС среди ЛЖВС в Испании является достижимой целью в ближайшее время (Fanciulli Ch. et al., CROI, 2021).

Первые опыты лечения ХГС выявили, что ответ на терапию связан с генотипом ВГС. В Российской Федерации в основном выявляются генотипы 1, 2 и 3 HCV. Среди пациентов с генотипом 1 более чем в 90% случаев в России обнаруживают генотип 1b, тогда как в странах Северной Америки и Европы — 1а. У пациентов с генотипом 3 в подавляющем большинстве случаев выявляют субтип 3а (Чуланов В. П., 2016). Генотипы 4–6 HCV в Российской Федерации встречаются в единичных случаях. Определение генотипов (субтипов) имеет важное клиническое значение для выбора схемы терапии и прогноза эффективности лечения ХГC. Среди больных сочетанной инфекцией (ВИЧ-инфекцией и ХГC) преобладают пациенты с генотипом 3 вируса, что, вероятно, связано с распространением HCV среди ПИН (Канестри В. Г., 2001). В соответствии с российскими и международными рекомендациями ведения пациентов с ВИЧ-инфекцией всем ВИЧ-инфицированным в первую очередь должен быть проведен скрининг на HCV-инфекцию во время постановки диагноза ВИЧ-инфекции и ежегодно после этого [Покровский В. В. и др., 2021; EACS Guidelines (Version 11.0; October, 2021)]. При скрининге следует использовать тест на антитела к ВГС. При получении положительного результата следует определить HCV-РНК и генотип, что не является обязательным, если в дальнейшем предполагается лечение ВГС-инфекции пангенотипическими препаратами. ЛЖВС, имеющие повышенный риск инфицирования и, следовательно, передачи инфекции, должны проходить тестирование на ВГС-инфекцию каждые 3–6 мес. ЛЖВС с подозрением на недавно приобретенную первичную инфекцию (ОГС) с отрицательным тестом на антитела к ВГС следует обследовать на наличие РНК ВГС. Тестирование на РНК ВГС или core-антиген ВГС также рекомендуется ЛЖВС с сохраняющимся риском повторного заражения ВГС после успешного лечения или спонтанного клиренса с интервалом от 3 до 6 мес [Покровский В. В., 2021; EACS Guidelines (Version 11.0; October, 2021; (NEAT-ID) Consensus Panel, 2020)].

Всем пациентам с ВИЧ- и HCV-инфекцией в соответствии с современными протоколами ведения показана терапия. АРТ коинфицированных ВИЧ/ХГС больных ассоциирована с возможным риском нарушения функций печени как вследствие гепатотоксичности, так и из-за прогрессирования НСV-инфекции. В свою очередь, принципы терапии ХГС у больных ВИЧ-инфекцией в настоящее время, когда рекомендуется использовать только безинтерфероновые схемы терапии, соответствуют таковым у пациентов без ВИЧ-инфекции [EACS Guidelines (Version 11.0; October, 2021; (NEAT-ID) Consensus Panel)]. Несмотря на высокий риск развития гепатотоксичности на фоне проводимой АРТ у больных ВИЧ-инфекцией и сопутствующей хронической болезнью печени (от 9,8 при ХГC до 14,3 при ХГB) (Wit W.F., 2002), для большинства пациентов с коинфекцией ВИЧ/HCV, включая пациентов с ЦП, преимущества проводимой АРТ перевешивают возможный риск развития гепатотоксичности, поэтому АРТ должна быть инициирована у большинства ВИЧ/HCV коинфицированных пациентов независимо от уровня CD4⁺ -клеток [EACS Guidelines (Version 11.0; October, 2021)]. Большинство впервые назначаемых ВИЧ/HCV коинфицированным пациентам режимов АРТ сопоставимы с теми, которые назначаются пациентам без HCV-инфекции. Иными словами, с точки зрения общих подходов к терапии пациенты, инфицированные ВИЧ и HCV, при назначении АРТ рассматриваются как моноинфицированные ВИЧ. Однако, если показана терапия ВИЧ-инфекции и ХГC, необходимо принимать во внимание возможный риск развития гепатотоксичности и межлекарственных взаимодействий препаратов АРТ и препаратов для терапии ХГC (см. http://hep-druginteractions.org). У пациентов с уровнем CD4⁺ -лимфоцитов более 500 клеток/мкл, которым АРТ назначается впервые, она может быть отложена до завершения терапии HCV-инфекции, и, если используется схема терапии ХГС, включающая только ПППД, начало АРТ в большинстве случаев откладывается на 8–12 нед. При уровне CD4⁺ -лимфоцитов менее 500 клеток/мкл рекомендуется начать АРТ, к которой через несколько недель (после подавления репликации РНК ВИЧ) присоединить лечение ХГС. При наличии высокой степени активности гепатита С для уменьшения риска развития гепатотоксичности антиретровирусных препаратов возможно начать лечение с терапии ХГС с последующим назначением АРТ. При низком уровне CD4⁺ -клеток (менее 200 клеток/мкл).

АРТ должна быть начата незамедлительно, а терапия HCV-инфекции может быть отложена до стабилизации состояния пациента на АРТ. При количестве CD4⁺ -лимфоцитов менее 200 клеток/мкл и неопределяемом уровне РНК ВИЧ на фоне АРТ для терапии ХГС у больных ВИЧ-инфекцией следует использовать только ПППД [в других ситуациях в Российской Федерации допускается использование альтернативных режимов терапии с Пег-ИФН (Покровский В.

В. и др., 2021)]. При количестве CD4⁺ -лимфоцитов менее 100 клеток/мкл (даже при неопределяемом уровне РНК ВИЧ на фоне АРТ) начало терапии ХГС целесообразно отложить до повышения количества CD4⁺ -клеток (Покровский В.

В. и др., 2021). При лечении пациентов с сочетанием ВИЧ-инфекции и ХГС необходимо учитывать несколько дополнительных факторов: при планировании ИФН-содержащей схемы — меньшую эффективность лечения ХГС при низком количестве CD4⁺ -лимфоцитов; потенциальную гепатотоксичность некоторых антиретровирусных препаратов (НИОТ, ингибиторов протеазы); при планировании схем, включающих ПППД, как уже было сказано, межлекарственные взаимодействия антиретровирусных препаратов с препаратами, применяемыми для лечения ХГС. Схемы, включающие препарат ИФН, используют только в качестве альтернативного режима при отсутствии возможности проведения терапии ПППД и, как правило, у пациентов с количеством CD4⁺ -лимфоцитов более 350 клеток/мкл.

При одновременном лечении ХГС и ВИЧ-инфекции применяют схемы АРТ, включающие два НИОТ ВИЧ [TDF или абакавир или фосфазид + ламивудин (3TC) или FTC] и ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (эфавиренз или рилпивирин) при условии, что уровень аминотрансфераз не превышает норму более чем в 2,5 раза. В остальных случаях применяют схемы, состоящие из двух НИОТ и усиленного ингибитора протеазы ВИЧ [лопинавира, атазанавира, дарунавира, саквинавира, фосампренавира] или ингибитора интегразы ралтегравира, которые являются наиболее безопасными для лечения пациентов с двойной инфекцией ВИЧ/ВГС. Фосфазид, зидовудин применяют при отсутствии анемии у пациентов.

Стандартная схема АРТ для больных инфекцией ВИЧ/ХГC, не получающих терапию ХГC или получающих лечение препаратами Пег-ИФН и РБВ, зависит от уровней АЛТ:

Стандартная схема АРТ для больных ВИЧ/ХГС, получающих лечение ХГС Пег-ИФНα2 и РБВ, следующая:

Современный подход к лечению ХГС подразумевает использование комбинаций ПППД. Преимущества новых схем ПВТ заключаются в пероральном приеме, хорошем профиле переносимости, более короткой продолжительности лечения, отсутствии необходимости ориентироваться на иммунный статус больного (число CD4⁺ -лимфоцитов). Все схемы противовирусной терапии на основе препаратов с прямым противовирусным действием требуют учета межлекарственных взаимодействий. Наиболее удобным способом оценки межлекарственных взаимодействий является использование открытого интернет ресурса — http://www.hep-druginteractions.org.

Первые значительные успехи в лечении ХГC, включая больных ВИЧ-инфекцией, были достигнуты в 2000-е гг., когда было проведено несколько крупных сравнительных рандомизированных исследований по оценке эффективности и безопасности применения препаратов Пег-ИФН и стандартных ИФНα и РБВ для лечения ХГC у больных сочетанной инфекцией ВИЧ (ACTG А5071, APRICOT, RIBAVIC, PRESCO) (Chang R.T., 2004; Torriani F.J., 2004; Carrat F., 2004; Nunez M., 2007). Результаты этих исследований показали более высокую эффективность комбинированной терапии Пег-ИФН и РБВ по сравнению со стандартным ИФН и РБВ, однако в данной когорте пациентов ее эффективность была ниже, чем при терапии моноинфекции HCV. Частота достижения УВО у больных генотипами 1 и 4 HCV при использовании стандартного ИФН с РБВ не превышала 6–7%, тогда как применение комбинации Пег-ИФН и РБВ позволило увеличить частоту УВО до 17–36%. У пациентов с генотипами 2 и 3 HCV частота УВО составила 14–44% (ИФН и РБВ) и 43–73% (Пег-ИФН и РБВ) соответственно. Необходимо отметить, что большинство больных (82–85%) в этих исследованиях получали АРТ, а 15–40% пациентов имели признаки ЦП, в связи с чем значительная часть пациентов (до 40%) прекращали терапию гепатита досрочно из-за развития нежелательных явлений. Максимальный результат был достигнут в исследовании PRESCO, в котором Пег-ИФН назначался с РБВ в суточной дозе в соответствии с массой тела пациента (1000/1200 мг/сут) (Nunez M., 2007). Во всех исследованиях авторы отмечали снижение количества СD4⁺ -лимфоцитов на 100–150 клеток/мкл в ходе терапии ИФН/Пег-ИФН и РБВ. Именно поэтому больным ВИЧ-инфекцией и ХГC при исходном количестве CD4⁺ -лимфоцитов менее 200 клеток/мкл не следует начинать лечение ХГC препаратами Пег-ИФН и РБВ до тех пор, пока на фоне АРТ число CD4⁺ -лимфоцитов не превысит 350 клеток/мкл. Одним из основных недостатков терапии Пег-ИФН и РБВ является развитие нежелательных явлений, в том числе серьезных — анемии, тромбоцитопении, нейтропении, депрессии и других нервно-психических расстройств.

Тем не менее ИФН-содержащая схема терапии ХГC у больных ВИЧ-инфекцией пока остается в Российских протоколах ведения ВИЧ-инфицированных пациентов с HCV-инфекцией в качестве альтернативной схемы. Пег-ИФН назначается больным ХГC, вызванным генотипом 3 вируса, включая стадию ЦП, класс А по Чайлду–Пью, на 12 нед совместно с СОФ и РБВ (Покровский В. В., 2021).

При назначении терапии ХГC Пег-ИФН и РБВ (15 мг/кг в сутки) необходимо учитывать лекарственные взаимодействия некоторых НИОТ с РБВ. Не рекомендуется сочетание РБВ с зидовудином (увеличивается частота развития анемии), диданозином (повышается вероятность декомпенсации заболевания печени, развития панкреатита) или ставудином (повышается вероятность развития стеатоза печени). Следует также учитывать, что ABC и РБВ являются производными одного нуклеозида и конкурируют в процессе фосфорилирования. Это не имеет клинического значения при назначении РБВ в дозе не менее 13,6 мг/кг (стандартной терапевтической дозе), но при необходимости уменьшения дозы РБВ потребует смены АРТ, а при недостаточной приверженности к АРТ теоретически может привести к ее неэффективности.

Неутешительные результаты терапии ХГC препаратами ИФН и РБВ, большая частота развития нежелательных явлений, невозможность терапии ХГC на стадии ЦП, особенно классов В и С по классификации Чайлда–Пью, обусловили поиск иных препаратов, лишенных вышеперечисленных недостатков. В настоящее время разработаны и внедрены в клиническую практику ПППД: ингибиторы протеазы HCV NS3/4A, полимеразы HCV NS5B (НИОТ и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы), ингибиторы комплекса NS5A [AASLD-IDSA, 2019; EASL recommendations, 2020; EACS Guidelines (Version 11.0; October, 2021)].

В настоящее время безынтерфероновые схемы терапии на основе ПППД являются предпочтительной опцией терапии ХГC как при моноинфекции HCV, так и у пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией [EASL recommendations, 2020; EACS Guidelines (Version 11.0; October, 2021)]. Первыми ПППД для терапии ХГC были ингибиторы протеазы NS3/4А HCV I поколения — препараты боцепревир и телапревир, зарегистрированные на территории России в 2012–2013 гг. В настоящее время телапревир и боцепревир уже исключены из международных и российских рекомендаций.

В начале 2014 г. в России был зарегистрирован следующий препарат из группы ингибиторов протеазы HCV — симепревир для пациентов с ХГC, вызванным также генотипом 1 HCV. Учитывая более низкие показатели достижения УВО-12 при использовании симепревира в сочетании с СОФ и РБВ, данная комбинация в рекомендациях EASL считается субоптимальной, и предпочтение отдается другим опциям [EASL recommendations, 2020; EACS Guidelines (Version 11.0; October, 2021)]. Однако в российских рекомендациях симепревир рекомендуется использовать совместно с СОФ у больных ХГC без ЦП, вызванного генотипом 1 (подтипы а и b) на 12 нед лечения, а при ЦП класса А по Чайлду–Пью — на 24 нед с РБВ или без него (Покровский В. В. и др., 2021).

ВИЧ-инфицированные пациенты с ХГC, вызванным генотипом 1 HCV, могут лечиться фиксированной комбинацией омбитасвира (12,5 мг), ПТВ (75 мг) и ритонавира (50 мг) по 2 таблетки 1 раз в сутки и дасабувира (250 мг) по 1 таблетке 2 раза в сутки. Данную комбинацию препаратов называют 3D-терапией, поскольку она включает в себя три ПППД. Эффективность комбинации у больных ВИЧ-инфекцией с ХГC оценивали в исследовании TURQUOISE-1 (Wyles D.L., 2014), состоящем из нескольких частей. По результатам первой части УВО-12 равнялась 93 и 91% — после 12 или 24 нед лечения соответственно. При наиболее распространенном в России субтипе 1b частота УВО-12 составила 100%, а при субтипе 1а частота УВО-12 была равна 91% (Wyles D.L., 2014). В исследовании TURQUOISE-1, часть 2, принимали участие 200 пациентов с коинфекцией ВИЧ-1 и ХГС, вызванного генотипом 1 вируса. Субтип 1b был выявлен у 46 пациентов (4 из них с циррозом печени), субтип 1а — у 154 пациентов (19 из них с циррозом печени). У пациентов с генотипом 1 схема АРТ была на основе атазанавира, ралтегравира, долутегравира и НИОТ ВИЧ. УВО-12 был достигнут у 194 из 200 (97%) пациентов с генотипом 1, а в группе пациентов с субтипом 1b УВО-12 был достигнут у 44 из 45 (98%) пациентов. В ходе терапии отмечена стабильная супрессия репликации РНК ВИЧ. Ни у одного пациента уровень РНК ВИЧ не превышал 200 копий/мл, ни одному пациенту не потребовалось смены АРТ. Нежелательные явления по большей части имели легкую степень тяжести, ни одному пациенту не потребовалось отмены терапии в связи с нежелательными явлениями. Спектр нежелательных явлений был аналогичен таковому у моноинфицированных ВГС пациентов (Wyles D. et al., 2017). В соответствии с инструкцией по применению 3D-терапии режимы терапии у пациентов с коинфекцией ВИЧ/ВГС и моноинфекцией ХГС идентичны. При субтипе 1b у пациентов без признаков ЦП или с ЦП класса А по Чайлду–Пью длительность лечения составляет 12 нед без РБВ [А1]. В то же время при отсутствии опыта терапии у больных без выраженного фиброза (F3) или цирроза (F4) длительность терапии без РБВ может составлять 8 нед (Welzel T. et al., 2017). Поскольку режим 3D-терапии включает ингибиторы протеазы HCV ПТВ/ритонавир (усиленный ритонавиром), данную схему следует назначать только тем больным ВИЧ-инфекцией, которые получают АРТ. Пациентам, получающим режим 3D-терапии, в схеме АРТ возможно назначение атазанавира, но не усиленного ритонавиром, поскольку схема уже содержит 100 мг этого препарата. Атазанавир следует принимать в дозе 300 мг утром одновременно с ПТВ/ритонавиром + омбитасвиром. Также возможно сочетать 3D-терапию с ралтегравиром, долутегравиром и маравироком, предварительно ознакомившись с рекомендациями по совместному назначению этих препаратов в инструкции по применению 3D.

В настоящее время при назначении терапии ХГC больным ВИЧ-инфекцией они должны расцениваться как пациенты без ВИЧ-инфекции, однако нужно принимать во внимание факт возможного развития токсичности и межлекарственных взаимодействий с препаратами для АРТ (о потенциальных межлекарственных взаимодействиях см. http://hep-druginteractions.org). Применение для лечения ХГC ПППД обусловливает выбор схемы АРТ (AASLD-IDSA HCV guidance, 2019; EACS Guidelines, 2021). Применение ингибиторов интегразы (ралтегравира или долутегравира) или ингибитора рецепторов CCR5 (маравирока) в составе схемы АРТ при терапии ХГC может быть оптимальным выбором, поскольку лекарственные взаимодействия между этими препаратами с ПППД минимальны. Выбор нуклеозидной основы схемы АРТ при сочетании с ПППД осуществляют так же, как и при терапии Пег-ИФН + РБВ. Предпочтительной комбинацией является сочетание TDF с FTC или 3TC: если на момент решения вопроса о начале терапии ХГC пациент уже получает АРТ, прерывать ее не следует. Если схема АРТ эффективна (РНК ВИЧ менее 50 копий/мл, CD4⁺ -лимфоциты более 100 клеток/мкл), режим лечения ВИЧ-инфекции (без ущерба для эффективности АРТ) можно изменить на время терапии ХГC. Так, ингибиторы протеазы ВИЧ можно на это время заменить рилпивирином или ингибиторами интегразы. Если в схеме АРТ использовали невирапин или эфавиренз, изменение терапевтического режима следует произвести не менее чем за 1 нед до начала терапии ХГC с применением ингибиторов протеазы ВГC. После окончания лечения ХГC ПППД можно вновь вернуться к исходной схеме АРТ (Покровский В. В., 2021).

В 2016 г. в России была зарегистрирована новая схема лечения ХГC двумя препаратами — даклатасвиром и софосбувиром (ДАК + СОФ). Это универсальная пангенотипическая схема терапии, потому что она может использоваться в терапии ХГC, вызванного всеми генотипами HCV. Клиническая эффективность ДАК была доказана на сложных для лечения популяциях пациентов в комбинации с различными препаратами, воздействующими на разные компоненты генома HCV (Chayama K., 2012; Sulkowski M.S., 2014). Оценка эффективности и безопасности использования универсальной схемы лечения ХГC ДАК + СОФ проводилась в рамках ряда клинических исследований: AI444-040 (211 пациентов с ХГC, генотипы 1–6, как ранее не получавших лечения, так и ранее не ответивших на противовирусную терапию, включавшую ингибиторы протеазы, получали комбинацию ДАК + СОФ + РБВ в течение 12 или 24 нед) (Sulkowski M.S., 2014).

До появления в клинической практике ПППД для терапии ХГC у больных коинфекцией ВИЧ/HCV решение вопроса о начале терапии гепатита С часто откладывалось из-за низкой частоты достижения УВО при иммунодефиците, увеличения риска декомпенсации течения болезни печени, потенциальных межлекарственных взаимодействий препаратов для АРТ с РБВ, противопоказаний к назначению терапии в стадии ЦП. Частота достижения УВО всегда была ниже, чем у больных ХГC без ВИЧ-инфекции. Исследование ALLY-2 показало, что эффективность терапии ХГC комбинацией ДАК + СОФ у больных ВИЧ-инфекцией сопоставима, а переносимость лечения не хуже, чем у пациентов с моноинфекцией HCV (Wyles D.L., 2015). В российских протоколах комбинация ДАК + СОФ рекомендуется пациентам без признаков цирроза печени в течение 12 нед, с признаками цирроза — на 24 нед ± РБВ.

Даклатасвир — это пангенотипический ингибитор неструктурного белка 5A (NS5A), доступный во многих странах мира, в том числе и в России, который в сочетании с СОФ является ключевым компонентом доступного пангенотипического режима терапии ХГС, он может быть использован у детей в уменьшенной дозе. Данные фармакокинетики ДАК у 17 подростков в возрасте 12–18 лет, получавших 60 мг даклатасвира 1 раз в сутки (стандартная доза для взрослых), использовали для построения модели-имитации приема ДАК в зависимости от массы тела (от 10 до 35 кг), получающих либо 30 мг, либо 60 мг 1 раз в сутки. Для детей массой тела от 14 до 35 кг моделирование ДАК в дозе 30 мг показало максимальную концентрацию (C_max ) и площадь под кривой концентрации, сопоставимые с таковыми у взрослых. В диапазоне массы тела от 30 до 35 кг 60 мг даклатасвира также давали показатели в пределах диапазона дозирования для взрослых. Эти результаты доказали, что стандартные дозы ДАК и СОФ могут быть использованы при массе тела пациента свыше 30 кг, а 200 мг СОФ с 30 мг ДАК можно использовать при массе тела от 17 до 30 кг (Cresse T.R. et al., CROI, 2021).

В 2018 г. в России была зарегистрирована новая пангенотипическая схема терапии ХГС — глекапревир/пибрентасвир с курсом терапии от 8 нед, а в последующие годы — элбасвир/гразопревир (EBR/GZR) для терапии ХГС, вызванного генотипами 1 и 4 вируса, на 12 нед лечения. Все они включены в российские рекомендации по лечению гепатита С у ВИЧ-инфицированных (Покровский В. В. и др., 2021).

Проблема ОГС у ВИЧ-инфицированных в последние годы вновь привлекла внимание врачей и исследователей в связи со вспышками этого заболевания у МСМ, многократными реинфекциями у людей с рискованным поведением и накоплению достаточного материала, чтобы сделать выводы о новых схемах терапии этой стадии ВГС-инфекции, а именно терапии ПППД. Учитывая легкое, без желтухи, течение ОГС у подавляющего большинства инфицированных (Orland J. et al., 2001), постановку диагноза на основании анамнеза, определения уровня сывороточных аминотрансфераз и скрининга на ВГС (Hajarizadeh B. et al., 2012) и невозможность порой точного определения времени заражения, в современных зарубежных руководствах термин «острый» теперь заменяют термином «недавно приобретенная инфекция ВГС». Однако терминология «острая» и «хроническая» ВГС-инфекция актуальна в рутинной клинической практике и многих руководствах [EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018 // J. Hepatol. 2018. Vol. 69. P. 461–511; The American Association of the Study of Liver Diseases and the Infectious Diseases Society of America. HCV Guidance: recommendations for Testing, Managing and Treating Hepa­titis C. Last updated 24 May 2018. Available at: https://www.hcvguidelines.rg/sites/default/files/full-guidance-pdf/HCVGuidance_May_24_2018b.pdf. (Accessed 14 September 2019); European AIDS Clinical Society Guidelines, v 10, November 2019. Available at: http://www.eacsociety.org/files/2018_guidelines-10-english.pdf. (Accessed 14 November 2019)] и финансирующие органы использовали эти термины, основанные на времени с момента постановки диагноза, для определения права на лечение с использованием ПППД.

Тактика наблюдения и терапии ОГC основана на динамике уменьшения/исчезновения вирусной нагрузки по ВГС. При выявлении ОГC проводят количественный тест на РНК HCV. Если через 4 нед титр РНК HCV снизился на 2 log10 и более, терапию не назначают — тест повторяют через 8 нед (12-я неделя болезни): при отрицательных результатах исследования проводят наблюдение в течение последующих (24 и 48 нед), чтобы подтвердить факт элиминации вируса и выздоровления.

При отсутствии снижения титра РНК HCV на 2 log10 и более через 4 нед и обнаружении РНК HCV через 12 нед от начала болезни назначают противовирусную терапию ОГC, по новой терминологии — недавно приобретенной инфекции ВГС.

Первый опыт лечения ОГС у пациентов с генотипом 1/4 ВГС безынтерфероновой схемой (комбинированный препарат СОФ + ледипасвир) у ВИЧ-инфицированных был проведен J.K. Rockstroh (2016), а у ВИЧ-негативных — K. Deterding (2016) в течение 6 нед. УВО был достигнут у 77% (у 20 из 26) коинфицированных пациентов, а в исследовании моноинфекции ВГС (без ВИЧ-инфекции) — в 100% случаев. В группе коинфицированных было три рецидива у пациентов с высокой вирусной нагрузкой до начала терапии, а в группе с моноинфекцией успеху, возможно, способствовала, наоборот, низкая вирусная нагрузка на момент начала терапии. Для того чтобы избежать возможного рецидива, особенно у пациентов с очень высокой исходной вирусной нагрузкой, ВИЧ-положительные или ВИЧ-отрицательные пациенты с острой или недавно приобретенной инфекцией ВГС без признаков цирроза печени могут более безопасно лечиться по тем же схемам продолжительности, что и рекомендованные для лечения наивных пациентов с ХГС без цирроза [(NEAT-ID) Consensus Panel, 2020].

В связи с этим при ОГC назначают на 8 нед следующие режимы терапии: СОФ + ледипасвир (генотипы 1, 4, 5, 6), или СОФ + велпатасвир (VEL, ВЕЛ) при всех генотипах, или СОФ + ДАК (все генотипы) без РБВ. Больные ОГC и ВИЧ-инфекцией и/или с РНК HCV более 1 млн МЕ/мл должны получать те же режимы, что и больные без ВИЧ-инфекции, но 12 нед (EASL Guidelines, 2020). МСМ, имеющие повышенный риском передачи ВГС, должны проходить тестирование на ВГС-инфекцию каждые 3–6 мес. Для лечения недавно приобретенной инфекции ВГС рекомендуется вся пероральная комбинированная терапия ПППД. В случае немедленного начала лечения или отсутствия результатов по генотипу ВГС рекомендуется пангенотипический режим ПППД. Дозы и продолжительность схем ПППД для недавно приобретенной инфекции ВГС должны соответствовать текущим рекомендациям по лечению ХГС [(NEAT-ID) Consensus Panel, 2020].

Пациентам с декомпенсированным циррозом печени (класс В или С по Чайлду–Пью), которым планируют или не планируют трансплантацию печени, включая пациентов с ГЦК, при ХГС, вызванным ВГС генотипов 1–3, рекомендуют схемы ДАК/СОФ/РБВ (600 мг) или СОФ/ВЕЛ/РБВ в течение 12 нед. При хорошей переносимости рибавирина суточная доза препарата может быть увеличена. У пациентов с ВГС генотипом 1 при непереносимости РБВ можно использовать комбинацию СОФ/ДАК в течение 24 нед (Покровский В. В., 2021; EASL recommendations, 2020).

Лечение больных хроническим микст-гепатитом В + С проводится в соответствии с действующими рекомендациями по лечению моноинфекции ХГВ или ХГС в зависимости от наличия и выраженности репликации первого или второго вируса. В большинстве случаев у пациентов с хроническим микст-гепатитом В + С репликация ВГВ подавлена или находится в пределах значений, соответствующих фазе иммунного контроля над хронической HBV-инфекцией. Риск реактивации HBV-инфекции на фоне терапии ХГС возможен и труднопредсказуем. В этой связи требуется тщательный мониторинг репликативной активности ВГВ и активности сывороточных аминотрансфераз (1 раз в 3 мес). При диагностировании скрытого течения гепатита В (отсутствие НВsAg, наличие ДНК HBV в крови) для исключения рисков реактивации HBV-инфекции показано назначение АН (Caccamo G. et al., 2014; De Monte A. et al., 2016; Wang C. et al., 2017).

Больным ХГС и хронической болезнью почек лечение ХГС проводится только в специализированных медицинских центрах, имеющих опыт лечения таких пациентов.

Больным ХГС и скоростью клубочковой фильтрации более 30 мл/мин/1,73 м² назначаются стандартные безинтерфероновые схемы терапии с учетом генотипа ВГС, наличия опыта предыдущей терапии и цирроза печени (СОФ и ДАК для всех генотипов ВГС; ПТВ, ритонавир, дасабувир и омбитасвир, а также СОФ/симепревир для больных ХГС с генотипом 1) (Покровский В. В. и др., 2019). В соответствии с рекомендациями EASL, комбинация фиксированных доз глекапревира и пибрентасвира, а для пациентов, инфицированных только генотипом 1b ВГС, фиксированные дозы гразопревира и элбасвира являются предпочтительным выбором. Пациентам, находящимся на гемодиализе, скорость клубочковой фильтрации у которых менее 30 мл/мин/1,73 м² , показана терапия ХГС. Следует назначать комбинацию софосбувира и велпатасвира в фиксированных дозах с рибавирином в течение 12 нед. Рибавирин можно начинать с дозы 600 мг/сут, а затем дозу корректировать в зависимости от переносимости и уровня гемоглобина. Пациенты с декомпенсированным циррозом печени (В или С по Чайлду–Пью) и тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ менее 30 мл/мин/1,73 м² ) должны получать фиксированную комбинацию софосбувира и велпатасвира без рибавирина в течение 24 нед). Соотношение рисков и преимуществ лечения пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности и показаний к трансплантации почки до или после трансплантации почки требует индивидуальной оценки. При ухудшении показателей функций почек терапия должна быть немедленно прекращена (EASL recommendations, 2020).

Вследствие довольно значительной частоты злоупотребления алкоголем и психоактивными веществами больные сочетанной инфекцией ВИЧ/ХГС нередко не включались в протоколы по лечению или у них была низкая приверженность терапии, хуже результаты достижения УВО. Кажется, все изменилось к лучшему с появлением ПППД. В исследовании МИНМОН (Solomon S.S. et al., CROI, 2021) пациенты получали СОФ/ВЕЛ в течение 12 нед терапии. Не было личного наблюдения или лабораторных исследований до даты установления УВО через 12 нед после завершения лечения. В исследовании приняли участие 400 участников со всего мира. Хотя предварительное генотипирование ВГС не проводили, тем не менее были представлены все генотипы ВГС, в частности, 20% с генотипом 3 и 10% — с генотипами 4–7. Средний возраст больных был 47 лет, 14% были чернокожими, 42% были ВИЧ-инфицированы, у 9% был цирроз печени (F4) и 14% пациентов сообщили о текущем употреблении психоактивных веществ (последние 3 мес). УВО был достигнут в 95% случаев (у 379 из 399 участников), и никаких серьезных побочных эффектов, связанных с лечением, не зарегистрировано, не было ни одного случая преждевременной отмены лечения.

Некоторые страховые компании (речь идет о США) включают воздержание от алкоголя в качестве требования при возмещении расходов на противовирусную терапию ПППД при ХГС. Однако на самом деле неясно, связано ли употребление алкоголя с более низкой вероятностью достижения УВО на терапию ПППД при соблюдении режима лечения. E.J. Cartwright и соавт. (CROI, 2021) изучили взаимосвязь между употреблением алкоголя в течение 18 мес, предшествовавших терапии ПППД, и частотой достижения УВО. Сведения для анализа были получены из когорты пациентов по признаку — дата рождения Администрации здравоохранения ветеранов (Вирджиния), в которую входят все ветераны, родившиеся с 1945 по 1965 г. Были отобраны пациенты с ХГС, получавшие терапию ПППД с 1 января 2014 г. по 31 декабря 2018 г. Частоту и дозу употребления алкоголя, расстройства, связанные с приемом алкоголя (абстинентный, абстинентный с расстройствами, связанными с употреблением алкоголя в анамнезе, низкий риск, умеренный риск, высокий риск), определяли с использованием комбинации тестовой самооценки на выявление расстройств, связанных с употреблением алкоголя (Alcohol Use Disorders Identification Test-Consumption instrument) и расстройством здоровья, связанным с приемом алкоголя, по кодам, утвержденным Международной классификацией болезней 9/10-го пересмотра. Частоту достижения УВО определяли, как отрицательный результат исследования на РНК HCV через 12 нед после окончания терапии ПППД, до 31 мая 2019 г. Метод многомерной логистической регрессии использовали для определения коэффициента шансов с 95% ДИ УВО для каждой категории употребления алкоголя по сравнению с более низким риском, с поправкой на генотип ВГС, коинфекцию ВГВ и эпизод декомпенсации печени. Был проведен анализ по ВИЧ-статусу. Среди 77 046 пациентов с ХГС, получавших терапию ПППД (средний возраст — 63 года; 97% мужчин; 50% белой расы; 83% генотипа ВГС 1; 3% ВИЧ-положительных), частота употребления алкоголя до назначения ПППД варьировала: воздержание (47%), воздержание, но с расстройством, связанным с употреблением алкоголя в анамнезе (13%), более низкий риск (19%), умеренный риск (5%) и высокий риск (17%). В целом 94% пациентов достигли УВО. Не установлено никакой связи с УВО среди пациентов, чье употребление алкоголя было классифицировано как абстинентное (коэффициент шансов — 1,06; 95% ДИ — 0,96–1,16), абстинентное с расстройством, связанным с употреблением алкоголя в анамнезе (коэффициент шансов — 0,91; 95% ДИ — 0,81–1,03), умеренный риск (коэффициент шансов — 0,97; 95% ДИ — 0,80–1,17) или высокий риск (коэффициент шансов 1,00; 95% ДИ — 0,89–1,12) по сравнению с более низким риском употребления алкоголя. Результаты были аналогичными при стратификации по ВИЧ-статусу, однако подгруппа коинфицированных ВИЧ (n =2372) была недостаточно обеспеченной. Авторами был сделан вывод, что уровень употребления алкоголя, даже при самой высокой категории употребления, не связан с более низкой вероятностью достижения УВО после корректировки на важные различия между группами. Эти результаты свидетельствуют о том, что терапия ПППД должна быть обеспечена и возмещена, несмотря на употребление алкоголя. Ограничение доступа к терапии ПППД, основанной на употреблении алкоголя пациентом, является ненужным препятствием для терапии ХГС и ставит под угрозу цели элиминации ВГС.

Тем не менее, независимо от наличия хронического вирусного гепатита, чрезмерное употребление алкоголя остается фактором риска развития заболевания печени. Среди 11 891 участника швейцарской когорты ВИЧ-инфицированных смертность от всех причин была связана с чрезмерным употреблением алкоголя. После корректировки нескольких факторов, включая индекс массы тела, наличие в анамнезе СПИДа и хронического вирусного гепатита, только пьянство было связано с повышенным уровнем развития патологии, связанной с печенью (Surial B. et al., CROI, 2021).

Таким образом, ПППД произвели настоящую революцию в лечении ХГС в силу их выдающейся эффективности в достижении УВО независимо от большинства особенностей больного и самого вируса, а также очень хорошей переносимости, что позволяет надеяться на достижение цели, заявленной ВОЗ, по лечению и элиминации ВГС во всем мире.

Примечания

EBR — элбасвир; GLE — глекапревир; GZR — гразопревир; LDV — ледипасвир; PIB — пибрентасвир; RBV (РБВ) — рибавирин; SOF — софосбувир; VEL — велпатасвир; VOX — воксилапревир; RAS — замена, связанная с резистентностью.

*Не зарегистрирован в Российской Федерации.

ⁱ У пациентов с генотипом 1а и вирусной нагрузкой HCV РНК менее 800 000 МЕ/мл и/или отсутствием RAS к NS5A, так же как для наивных пациентов с генотипом 4 и вирусной нагрузкой HCV РНК менее 800 000 МЕ/мл; при генотипе 1b у наивных пациентов со стадией фиброза F0–F2 можно рассматривать 8 нед терапии.

ⁱⁱ 8 нед лечения можно использовать у наивных пациентов.

ⁱⁱⁱ 8 нед лечения без РБВ можно использовать у наивных пациентов с F менее 3 и вирусной нагрузкой HCV РНК менее 6 млн МЕ/мл.

^iv РБВ можно отменить у пациентов, не получавших лечения, или с компенсированным циррозом печени без NS5A RAS на начало лечения. У людей с непереносимостью РБВ лечение может быть продлено до 24 нед.

^v Продолжительность терапии у пациентов с генотипом 3, не ответивших на предыдущую терапию ИФН и РБВ +/— SOF или SOF и РБВ, должно быть в течение 16 нед.

^vi У пациентов, имевших опыт лечения, следует добавлять РБВ, если не исключены NS5A RAS; при непереносимости РБВ, лечение может быть продлено до 24 нед без РБВ.

^vii Если доступно тестирование на RAS и оно показывает отсутствие NS5A RAS Y93H, РБВ следует отменить при лечении наивных пациентов с компенсированным циррозом печени.

^viii У пациентов, имевших опыт лечения (ИФН/РБВ/SOF), добавляют РБВ на 12 нед или продлевают лечение до 24 нед без РБВ.

^ix У пациентов с непереносимостью РБВ лечение продлевают до 24 нед.

Список литературы

ГЦК является наиболее распространенной первичной злокачественной опухолью печени, исходящей из гепатоцитов, и характеризуется быстрым прогрессированием и неблагоприятным прогнозом. На сегодняшний день в структуре злокачественных опухолей печени на ГЦК приходится около 90%.

ГЦК является глобальной проблемой здравоохранения и занимает ведущее место в структуре заболеваемости и смертности от онкологической патологии. По некоторым оценкам, к 2025 г. ежегодная глобальная заболеваемость раком печени будет превышать 1 млн человек в год.

По состоянию на 2020 г. ГЦК занимает 6-е место во всем мире по частоте развития среди всех злокачественных опухолевых заболеваний. При этом данная опухоль стойко удерживает 3-е место по показателю летальности среди онкологических заболеваний, уступая лишь раку легких и колоректальному раку (рис. 7-1, см. цв. вклейку).

Показатель заболеваемости ГЦК варьирует в зависимости от географического региона (рис. 7-2, см. цв. вклейку). Самая высокая заболеваемость ГЦК наблюдается в Восточной Азии, при этом Монголия является абсолютным лидером по этому показателю в мире. HBV является основным этиологическим фактором ГЦК в большинстве регионов Азии (за исключением Японии), Южной Америки и Африки. В свою очередь, HCV является преобладающим казуативным фактором ГЦК в Западной Европе, Северной Америке и Японии. В Центральной и Восточной Европе употребление алкоголя выходит на первый план в этиоструктуре рака ГЦК. На настоящий момент неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является самым быстро растущим популяционным фактором риска ГЦК, который, как ожидается, станет преобладающей причиной этого злокачественного заболевания в развитых странах в ближайшем будущем.

В развивающихся странах основной причиной широкой распространенности ГЦК является недостаточная доступность квалифицированной медицинской помощи и отсутствие программ скрининга, вследствие чего редко проводится эффективная противовирусная терапия, предотвращающая прогрессирование хронического заболевания печени до стадии ГЦК. Помимо этого, более скромные возможности диагностики в этих регионах приводят к распознаванию ГЦК на далеко зашедших стадиях, что отражается на показателях летальности. В то же время в развитых азиатских странах с высоким уровнем медицинского обслуживания главной причиной широкой распространенности ГЦК является высокая инфицированность населения гепатотропными вирусами, прежде всего В и С. Так, в Японии основной причиной ГЦК является инфицированность вирусом гепатита С, а в Китае — вирусом гепатита В. В настоящий момент в большинстве регионов мира отмечается снижение заболеваемости вирусным гепатитом В, что связано с успехами вакцинации, однако количество новых случаев ГЦК в Китае до сих пор велико.

В Российской Федерации в 2020 г. заболеваемость ГЦК насчитывает 4,2 случая в год, а показатель смертности равен 4 на 100 000 населения. При этом в генезе ГЦК в нашей стране большую роль играют как вирусные, так и токсические поражения печени.

Пристальный интерес к изучению естественного течения заболевания и его ранней диагностике обусловлен тем, что смертность в этой когорте пациентов достигает 95%, а 5-летняя выживаемость — лишь 6,9%. С учетом того что лишь у малого процента пациентов ГЦК диагностируется на ранних стадиях, медиана выживаемости составляет всего 11 мес. Установлено, что из 782 000 новых случаев ГЦК в год примерно 600 000 заканчивается летально уже в течение первого года. При этом исследователи полагают, что распространенность ГЦК продолжит повышаться в ближайшие десятилетия. С 1993 по 2002 г. в мире был отмечен почти 2-кратный рост заболеваемости ГЦК, а за последние 30 лет этот показатель увеличился более чем в 3 раза. В свою очередь, согласно недавнему систематическому обзору, смертность от ГЦК в период с 2002 по 2012 г. выросла на 35%. Причиной вышеотмеченных тенденций в первую очередь является увеличение числа больных, страдающих циррозом печени в исходе хронических вирусных гепатитов В и С, а также оптимизация лечения пациентов на стадии цирроза печени, продлевающая их срок жизни и уменьшающая смертность вследствие таких причин, как печеночная кома и кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода или эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки желудка на фоне портальной гипертензии.

У мужчин ГЦК встречается в 2,4–3,7 раза чаще, чем у женщин. Причины гендерных отличий продолжают активно изучаться, хотя у мужчин предполагается более частое наличие таких факторов риска ГЦК, как инфицирование гепатотропными вирусами, злоупотребление алкоголем, табакокурение и избыточная масса тела. Кроме того, отмечена корреляционная связь между уровнем тестостерона и частотой ГЦК, что предполагает роль половых гормонов в канцерогенезе этой опухоли. Помимо этого, исследователи обращают внимание на протективную роль эстрогенов, защищающих гепатоциты от злокачественной трансформации за счет снижения продукции интерлейкина-6 купферовскими клетками. Отдельно стоит отметить, что и смертность от ГЦК в когорте пациентов мужского пола, как правило, в 3–5 раз выше, чем у женщин.

Частота ГЦК прогрессивно увеличивается с возрастом во всех популяциях. Отмечено, что ГЦК редко встречается в возрасте до 40 лет и достигает пика в возрастной группе старше 65 лет. При этом в Японии пик заболеваемости приходится на 70–80 лет. В свою очередь, распространенность ГЦК среди педиатрической популяции очень мала.

ГЦК характеризуется мультифакториальным генезом, обусловленным различными каузативными факторами (табл. 7-1). Патофизиология ГЦК представляет собой сложный многоэтапный процесс. Взаимодействие различных факторов лежит в основе ранних стадий злокачественной трансформации гепатоцитов и развития ГЦК. Эти факторы включают генетическую предрасположенность, характер взаимодействия между вирусными и невирусными факторами риска, клеточное микроокружение, особенности иммунного ответа организма, а также тяжесть основного хронического заболевания печени (рис. 7-3).

Более 80–90% случаев ГЦК развивается на фоне цирроза печени различной этиологии и прежде всего вирусной (HBV, HCV). Частота трансформации цирроза печени в ГЦК может достигать около 5% за 3–4-летний период. На риск ГЦК у больных циррозом печени влияют тяжесть поражения печени (выраженная тромбоцитопения, варикозное расширение вен пищевода, значительное повышение жесткости паренхимы печени по данным ультразвуковой эластографии), пожилой возраст, а также мужской пол. Помимо этого, значимыми факторами риска развития этого заболевания являются злоупотребление алкоголем, прогрессирование НАЖБП, а также употребление пищи, содержащей высокие концентрации канцерогена афлатоксина В1.

В настоящее время значимую роль в генезе ГЦК отводят генетической предрасположенности. Полногеномные ассоциативные исследования (ПГАИ; от англ. Genome-Wide Association Study — GWAS) позволили идентифицировать несколько локусов, в большей или меньшей степени определяющих предиспозицию к ГЦК, особенно в исходе гепатитов вирусного генеза. Систематический обзор 2017 г., объединивший результаты четырех крупных ПГАИ, продемонстрировал, что факторами риска ГЦК являются следующие однонуклеотидные полиморфизмы: KIF1B (rs17401966), HLA-DQAQ/DRB1 (rs9272105), HLA-DQ (rs9275319), GRIK1 (rs455804), STAT4 (rs7574865), MICA (rs2596542).

Высокопроизводительные методики секвенирования нового поколения позволили идентифицировать паттерны генетических изменений в генах-онкосупрессорах и онкогенах при ГЦК. Активация теломеразы в результате мутаций промотора гена TERT , вирусные вставки, транслокация хромосом и амплификация генов являются наиболее частыми молекулярно-генетическими альтерациями, ассоциированными с развитием ГЦК. Во многих исследованиях было продемонстрировано, что активация сигнального пути Wnt-β-катенин, участвующего в развитии злокачественных опухолей, в 30–50% случаев ГЦК ассоциировано с мутациями генов CTNNB1 , AXIN1 и APC . Другие частые мутации и генетические альтерации при ГЦК ответственны за регуляцию клеточного цикла (TP53 , RB1 , CCNA2 , CCNE1 , PTEN , ARID1A , ARID2 , RPS6KA3 и NFE2L2 ).

ХГВ. Около 378 млн человек инфицировано вирусом гепатита В, при этом у 25% из них впоследствии отмечается исход в ГЦК. В 1994 г. в Лионе (Франция). Международное агентство по изучению рака официально зарегистрировало НВV как канцерогенный фактор для людей. Согласно наблюдениям за естественным течением инфекции, ГЦК развивается в период от нескольких лет до нескольких десятков лет. Риск развития ГЦК в течение жизни у пациентов, инфицированных вирусом гепатита В, составляет 10–25%. Темпы прогрессирования хронической НВV-инфекции до стадии распространенного фиброза/цирроза печени/ГЦК зависят от множества факторов, таких как:

У HBV-инфицированных пациентов на стадии цирроза печени риск формирования ГЦК возрастает в 100 раз по сравнению со здоровыми лицами. Эти данные иллюстрируют чрезвычайную актуальность вакцинации, своевременного выявления и адекватного лечения уже сформировавшихся случаев ХГВ.

Механизм канцерогенного действия НВV по отношению к гепатоцитам до конца не расшифрован. На сегодня представляется, что вирус может оказывать как прямое канцерогенное действие, так и опосредованное. В частности, доказано, что НВV интегрируется в геном гепатоцитов примерно в 90% случаев НВV-ассоциированного ГЦК. Именно интеграции вируса в определенных областях генома клетки-хозяина могут индуцировать развитие рака путем генерации инсерционного мутагенеза в ключевых генах, индукции хромосомной нестабильности, транскрипции нижестоящих раковых клеточных генов и/или образования постоянного источника экспрессии вирусных белков (особенно белка HBx). При этом опосредованные канцерогенные эффекты вируса состоят в каскаде некровоспалительных изменений, приводящих к нарастаю фиброза вплоть до цирроза печени и опухолевой трансформации.

ХГС. По разным оценкам, от 71 до 158 млн человек во всем мире являются хроническими носителями НСV-инфекции. При этом около 3–4 млн человек инфицируется HCV каждый год. В развитых странах ХГС является основной этиологической причиной ГЦК. Отмечено, что частота трансформации НСV-ассоциированного цирроза печени в ГЦК составляет около 2–6% в год. При этом исследователи обращают внимание на то, что развитие ГЦК возможно в 1–3% случаев на протяжении 30 лет хронической НСV-инфекции. Это подтверждают статистические данные, согласно которым риск развития ГЦК у НСV-инфицированных в 15–20 раз выше, чем у здоровых лиц. Важно отметить, что ГЦК у НСV-инфицированных развивается в более старшем возрасте, чем у НВV-инфицированных пациентов. Значимыми факторами риска развития ГЦК у НСV-инфицированных лиц являются:

НСV, в отличие от НВV, не встраивается в геном гепатоцита, поэтому канцерогенный эффект вируса опосредован такими механизмами, как хроническое воспаление, индукция гибели клеток с последующей пролиферацией. Успехи современной противовирусной терапии позволяют достичь УВО у большинства пролеченных пациентов с хроническим вирусным гепатитом С, что приводит к полному излечению заболевания, а значит, к прекращению процесса трансформации в фиброз/цирроз печени.

Алкогольная болезнь печени. В развитых странах среди причин развития ГЦК важную роль занимает злоупотребление алкоголем. Достоверно доказано, что употребление алкоголя в дозе более 50–70 г/сут в течение нескольких лет является фактором риска ГЦК. У пациентов с циррозом печени токсического (алкогольного) генеза классов А и В по Чайлду–Пью частота развития ГЦК составляет около 2,5% в год. При этом прекращение употребления алкоголя снижает риск развития ГЦК на 6–7% в год. Вирусы гепатитов В и С выступают в качестве синергистов при алкогольном (токсическом) поражении печени в рамках развития ГЦК.

Неалкогольная жировая болезнь печени. В настоящий момент в развитых странах НАЖБП начинает занимать лидирующие позиции в этиологической структуре ГЦК (рис. 7-4). Достаточно в большом проценте случаев определить генез ГЦК не представляется возможным, однако среди пациентов с криптогенным циррозом печени существенную долю занимают именно пациенты в исходе НАЖБП, не получавшие адекватного динамического наблюдения и, как следствие, коррекционных мероприятий. Этот феномен объясняется тем, что на стадии цирроза печени крайне трудно выделить морфологические стигмы НАЖБП и, таким образом, подтвердить значимость этого заболевания в генезе цирроза печени и ГЦК.

Прогрессирующий паттерн поражения печени при МАЖБП детерминирует повышенный риск развития цирроза печени и ГЦК. Согласно метаанализу J.G. Stine и соавт. (2018), риск развития ГЦК у пациентов с МАЖБП на доцирротической стадии существенно выше, чем при других этиологических вариантах поражения печени на этой же стадии (коэффициент шансов — 2,61; 95% ДИ — 1,27–5,35). Недавний метаанализ L.A. Orci и соавт. (2022), обобщивший результаты 18 исследований (n =470 404), показал, что у пациентов с МАЖБП на доцирротической стадии обобщенная частота развития ГЦК составляет 0,03 на 100 человеко-лет (95% ДИ — 0,01–0,07), а у больных циррозом — 3,78 на 100 человеко-лет (95% ДИ — 2,47–5,78).

У пациентов с циррозом печени в исходе НАЖБП отмечается высокий риск развития ГЦК с частотой 2,6% в год. В исходе НАЖБП возраст пациента на момент диагностики ГЦК больше, чем при других хронических заболеваниях печени (71,3 года против 67,1 года; p <0,001). При этом выживаемость пациентов с ГЦК в исходе НАЖБП составляет 11,4 мес. Сахарный диабет как фактор риска НАЖБП также рассматривается исследователями в качестве фактора риска ГЦК. Инсулинорезистентность, стеатоз, оксидативный стресс и нарушения в продукции адипокинов и цитокинов являются наиболее значимыми факторами патогенеза НАЖБП и, по всей видимости, играют роль в канцерогенезе. Ожирение является независимым фактором риска развития НАЖБП, а также ассоциировано с развитием ГЦК. В одном из метаанализов было показано, что риск развития ГЦК у пациентов с ожирением почти в 2 раза выше, чем у лиц с нормальной массой тела (ОР — 1,89; 95% ДИ — 1,51–2,36).

Афлатоксин В1. В развивающихся странах Африки и Азии потребление канцерогена афлатоксина В1 занимает важную роль в генезе ГЦК. Афлатоксин В1 продуцируется грибками рода Aspergillus , хорошо воспроизводящихся в климатических условиях жарких стран, где пищевые продукты обильно контаминируются афлатоксином. Активный метаболит афлатоксина В1 — 8,9-эпоксид связывается с ДНК, давая мутагенный эффект, приводя к инактивации гена-онкосупрессора р53 . В эндемичных районах этот механизм канцерогенеза наблюдается в 30–60% случаев ГЦК.

Наследственные заболевания печени. ГЦК развивается примерно у 45% пациентов с наследственным гемохроматозом. У этих пациентов злокачественная трансформация может наблюдаться и на стадиях, предшествующих циррозу печени. Накопление свободного железа в тканях является фактором канцерогенеза в силу генерации реактивных форм кислорода, повреждающих ДНК. При вторичном гемохроматозе риск развития ГЦК также выше, чем в популяции. В свою очередь, формирование ГЦК у пациентов, страдающих болезнью Вильсона–Коновалова, отмечается лишь на стадии цирроза печени.

Спектр клинических признаков ГЦК варьирует между двумя крайними клиническими формами болезни — от бессимптомного течения заболевания до развернутой картины печеночной недостаточности. Характерными клиническими проявлениями ГЦК считаются абдоминальная боль, потеря массы тела, слабость, нарастание асцита, лихорадка, а в ряде случаев — желтуха (табл. 7-2). Однако при диагностике заболевания на ранних стадиях данные симптомы могут отсутствовать, что более характерно для опухолей малого размера. Среди физикальных находок достаточно часто наблюдается гепатоспленомегалия. При опухолях большого размера нередко пальпируется значительно увеличенная в размерах, каменистой плотности, бугристая болезненная печень.

Важно отметить, что ГЦК часто развивается на фоне уже имеющего место цирроза печени, который и определяет клиническую картину заболевания. Появление у пациента с циррозом печени абдоминальной боли, ухудшение ответа на эффективную ранее терапию диуретическими средствами должно настораживать лечащего врача для исключения ГЦК.

Чрезвычайно важен скрининг пациента с циррозом печени (вне зависимости от этиологии заболевания), ставящий своей целью раннее выявление ГЦК. В программы скрининга (1 раз в 3–6 мес) необходимо включать пациентов с высоким риском развития ГЦК. Так, проведение скрининга рекомендуется в следующих группах пациентов:

Кроме того, необходимость скрининга доказана для следующих категорий пациентов: азиатского происхождения, мужского пола — старше 40 и женского — старше 50 лет; с алкогольной болезнью печени; с болезнями накопления (болезнью Вильсона—Коновалова, наследственным гемохроматозом); с неалкогольным стеатогепатитом, ассоциированным с сахарным диабетом и ожирением; с первичным билиарным холангитом. Ряд исследователей настойчиво рекомендуют включение в группу скрининга ГЦК и пациентов с длительным анамнезом ХГВ и ХГС (табл. 7-3).

В клинической практике для скрининга ГЦК применяют УЗИ органов брюшной полости и серологический анализ с определением уровня α-фетопротеина.

УЗИ характеризуется достаточно высокой для скрининговой методики диагностической точностью (чувствительность — 58–89%, специфичность — более 90%). Метод не несет лучевой нагрузки, что позволяет проводить повторные исследования в необходимые сроки. При выявлении образования более 1 см в печени для подтверждения диагноза проводят компьютерную томографию с контрастированием или магнитно-резонансную томографию (рис. 7-5).

α-Фетопротеин — наиболее широко определяемый биомаркер ГЦК. Стабильно высокий уровень α-фетопротеина рассматривается в качестве фактора риска ГЦК. Примечательно, что ранее (до 2005 г.) α-фетопротеин в основном использовался в диагностических целях, а не для скрининга. Уровень α-фетопротеина более 1000 МЕ/мл рассматривается в качестве неблагоприятного прогностического фактора.

Хотя диагноз ГЦК требует гистологической верификации, ключевую роль в диагностике и стадировании процесса на сегодняшний день имеют лучевые методы исследования. Постановка диагноза по результатам биопсии считалась «золотым стандартом» до 2000-х гг., однако этот подход был пересмотрен в силу целого ряда недостатков: часто сложным доступом к очаговому поражению, а также риском осложнений, таких как кровотечение и диссеминация опухоли по пути прохождения иглы. Кроме того, даже морфологу экспертного уровня было нелегко точно дифференцировать диспластические очаги высокой степени и раннюю стадию ГЦК.

В настоящий момент, согласно современным рекомендациям, диагноз ГЦК ставится на основании характерной радиологической картины — поглощения контраста в артериальную фазу и вымывания в венозную и отсроченную фазы. Для неинвазивной диагностики считается достаточным выявление этого критерия с помощью одного визуализирующего метода при узлах более 2 см и двумя методами при узлах 1–2 см в диаметре (компьютерной томографии, магнитно-резонансной томографии и УЗИ с контрастированием).

С учетом того что радиологическим критерием ГЦК служит сосудистая динамика контрастирования опухоли, возможности УЗИ с контрастированием, где в качестве контраста применяются микропузырьки нетоксичного газа гексофторида серы, ограничены внутрисосудистым пространством, в отличие от йодного контраста при компьютерной томографии или гадолиния при магнитно-резонансной томографии, быстро проникающих из крови во внеклеточное пространство. Именно поэтому с целью неинвазивной диагностики ГЦК рекомендуется применение компьютерной томографии и магнитно-резонансной томографии последнего поколения (рис. 7-6, 7-7). Средняя чувствительность компьютерной томографии при диагностике ГЦК составляет 67,5% (95% ДИ — 55–80), а специфичность — 92,5% (95% ДИ — 89–96). При этом в случае образования более чем 2 см в диаметре специфичность компьютерной томографии может достигать 100%, а при узлах от 1 до 2 см данный показатель составляет около 95%. Компьютерная томография также является высокоинформативным методом для оценки распространенности, а значит, стадирования опухолевого процесса. Средняя чувствительность магнитно-резонансной томографии с гадолинием при диагностике ГЦК составляет 80,6% (95% ДИ — 70–91), а специфичность — 84,8% (95% ДИ — 77–93).

На настоящий момент верификация диагноза с помощью гистологического исследования биоптата требуется в среднем у 35% пациентов, у которых не было получено характерной радиологической картины, а также в тех случаях, когда образование в печени наблюдается на фоне нормальной, неизмененной паренхимы органа. Патоморфологический диагноз ГЦК основан на рекомендациях Международной консенсусной группы. Для дифференцирования диспластических очагов высокой степени от ранней стадии ГЦК рекомендуется иммунное окрашивание на глипикан 3 (GPC3), белки теплового шока 70 (HSP70) и глутаминсинтетазу и/или определение профиля экспрессии генов (GPC3 , LYVE1 и сурвивина). Дополнительное окрашивание может применяться для выявления признаков клеток-предшественниц (K19 и EpCAM) или оценки неоваскуляризации (CD34).

Точное стадирование ГЦК необходимо для определения прогноза и выбора соответствующей тактики лечения у конкретного пациента. Помимо стандартной классификации по системе TNM (табл. 7-4) наиболее часто в клинической практике для стадирования ГЦК используется классификация рака печени Барселонской клиники (BCLC), рекомендуемая EASL (2018). Данная система позволяет выделить 5 стадий ГЦК (0, A, B, C и D), определяющих прогностические факторы и тактику лечения. Прогноз определяется характеристиками опухоли (размером, числом очагов, сосудистой инвазией, N1, M1), состоянием функции печени и общим состоянием здоровья пациента (по шкале ECOG; табл. 7-5). По классификации BCLC выделяют 5 стадий:

Согласно современным рекомендациям, выбор метода лечения ГЦК основывается на стадировании патологического процесса по системе BCLC (рис. 7-8). В целом пациенты с очень ранней стадией ГЦК (BCLC 0) являются оптимальными кандидатами на хирургическую резекцию опухоли. Пациентам с ранней стадией (BCLC А). ГЦК приоритетным образом рекомендуется проведение радикального лечения (резекция, трансплантация печени, локальная абляция с помощью чрескожной инъекции этанола или радиочастотная абляция). Промежуточная стадия (BCLC В) является показанием к химиоэмболизации. В случае распространенного процесса (BCLC С) терапией выбора является лекарственное лечение с применением сорафениба или ленвантаниба в качестве терапии первой линии и регорафениба или ниволумаба в качестве терапии второй линии. Пациенты с терминальной стадией заболевания (BCLC D) должны получать симптоматическое лечение. Стоит отметить, что стратегия лечения будет переходить от одной стадии к другой в том случае, если определенные методы лечения неэффективны или противопоказаны.

Список литературы

По этиологическому признаку:

По выраженности клинических проявлений:

По длительности и цикличности течения:

Формы по степени тяжести:

Осложнения:

Исходы:

Для оценки тяжести состояния у больных острыми гепатитами необходимо ориентироваться на клиническую картину заболевания, в первую очередь на степень выраженности интоксикационного синдрома, а также цитолитического синдрома и степень снижения белково-синтетической функции печени. Синдром печеночной интоксикации включает слабость, адинамию, снижение аппетита вплоть до его полного отсутствия, головокружение, диспептические и вегетососудистые расстройства. При нарастании интоксикации слабость усиливается, появляются тошнота и рвота, тахикардия, нарушение ритма сна (сонливость днем и бессонница ночью), кошмарные сновидения, чувство провалов, боли в животе, сокращение размеров печени, ее мягкая (тестоватая) консистенция, печеночный запах, в отдельных случаях нарастают признаки нарушенного сознания, свидетельствующие о развитии острой (подострой) дистрофии печени.

Для легкой формы острого гепатита характерны:

Для среднетяжелой формы острого гепатита характерны:

Тяжелая форма ОГB характеризуется:

Фульминантная форма чаще обусловлена сочетанным действием HBV и HDV (70–90%) и характеризуется острым тяжелым повреждением печени с нарушением ее синтетической функции, коагулопатией (международное нормализованное отношение — более 1,5, протромбиновый индекс — менее 40%) и/или энцефалопатией у пациентов с отсутствием указаний на предшествующую патологию печени.

В зависимости от временного интервала от момента появления желтухи до развития указанных симптомов выделяют сверхострый, острый, подострый, поздно развившийся (вплоть до 24 нед от момента появления желтухи), фульминантный и субфульминантный гепатиты. Указанные формы фульминантного гепатита могут иметь клинические особенности и различаться прогнозом. Так, известно, что при сверхостром фульминантном гепатите, развившемся в пределах 1 нед после появления желтухи, отмечается самый высокий по сравнению с другими формами фульминантного гепатита средний показатель выживаемости — до 30–40%. При острой печеночной недостаточности, при которой ОПЭ развивается в период от 8 дней до 4 нед после появления желтухи, выживаемость больных самая низкая и составляет 5–10%. При подострой форме печеночной недостаточности ОПЭ развивается в период от 5 до 12 нед после появления желтухи, выживаемость также низкая и составляет 10–20%, несмотря на то что при данной форме острой печеночной недостаточности реже наблюдается развитие отека мозга и менее выражены признаки печеночной недостаточности. В условиях отсутствия ортотопической трансплантации печени летальность при фульминантной форме гепатита любой этиологии достигает 80–90%.

Расчет индекса фиброза APRI:

APRI = [АСТ/(ВГН АСТ)] × 100 / тромбоциты (10⁹ /л),

где АСТ – значение аспарагиновой аминотрансферазы пациента; ВГН АСТ – верхняя граница нормы АСТ; тромбоциты (10⁹ /л) – число тромбоцитов пациента в 1 л крови.

Расчет индекса фиброза FIB-4:

FIB-4 = Возраст (лет) × АСТ / тромбоциты (10⁹ /л) √АТТ,

где Возраст – возраст пациента (лет); АСТ – значение аспарагиновой аминотрансферазы пациента; тромбоциты (10⁹ /л) – число тромбоцитов пацианта в 1 л крови; √АТТ – квадратный корень значения АЛТ пациента.

Приложение 11^[1]

Схемы противовирусной терапии хронического гепатита С с учетом генотипа, опыта предшествующей терапии, наличия цирроза печени (названия лекарственных средств указаны в алфавитном порядке)

**Препараты, которые входят в состав ЖНЛВП.

Пациентам, инфицированным ВГС ГТ 1

Схема 1

Велпатасвир + софосбувир**

ВЕЛ + СОФ** 1 таблетка (100/400 мг) 1 раз в день.

Схема 2

Глекапревир + пибрентасвир**

ГЛЕ + ПИБ** (100/40 мг) 3 таблетки одновременно 1 раз в день.

Схема 3

Гразопревир + элбасвир**

ГРА + ЭЛБ** (100/50 мг) 1 таблетка 1 раз в день.

Схема 4

Даклатасвир** + нарлапревир** + ритонавир** 12 нед

Для пациентов с субтипом 1b без ЦП без опыта ПВТ.

Схема 5

Даклатасвир** + софосбувир** 12 нед

ДАК** 1 таблетка (60 мг) 1 раз в день + СОФ** 1 таблетка (400 мг) 1 раз в день.

Схема 6

Дасабувир; омбитасвир + паритапревир + ритонавир**

ДСВ 1 таблетка (250 мг) 2 раза в день; ОБВ + ПТВ/ритонавир** 2 таблетки (по 12,5/75/50 мг) 1 раз в день.

Схема 7

Ледипасвир + софосбувир ЛЕД + СОФ 1 таблетка (90/400 мг) 1 раз в день.

Для пациентов с компенсированным ЦП, ранее не получавших лечение или получавших лечение ПегИФН** + РБВ** +/– СОФ** и/или препаратами, ингибирующими NS٣/٤А, в том числе с рецидивом ХГС после трансплантации печени и солидных органов.

Схема 8

Нарлапревир** + ритонавир** + софосбувир** НРВ**

2 таблетки (по 100 мг каждая) 1 раз в день + ритонавир** 2 таблетки (по 50 мг каждая) 1 раз в день + СОФ** 1 таблетка (400 мг) 1 раз в день.

Пациентам, инфицированным ВГС ГТ 2

Схема 1

Велпатасвир + софосбувир**

ВЕЛ + СОФ** 1 таблетка (100/400 мг) 1 раз в день.

Схема 2

Глекапревир + пибрентасвир**

ГЛЕ + ПИБ (100/40 мг) 3 таблетки одновременно 1 раз в день.

Схема 3

Даклатасвир** + софосбувир** 12 нед

ДАК** 1 таблетка (60 мг) 1 раз в день + СОФ** 1 таблетка (400 мг) 1 раз в день.

Пациентам, инфицированным ВГС ГТ 3

Схема 1

Велпатасвир + софосбувир**

(ВЕЛ + СОФ**) 1 таблетка (100/400 мг) 1 раз в день.

Схема 2

Глекапревир + пибрентасвир**

ГЛЕ + ПИБ (100/40 мг) 3 таблетки одновременно 1 раз в день.

Схема 3

Гразопревир + элбасвир** + софосбувир 12 нед

ГРА + ЭЛБ** (100/50 мг) 1 таблетка 1 раз в день + СОФ** 1 таблетка (400 мг) 1 раз в день.

Для пациентов без ЦП и с компенсированным ЦП, ранее не получавших ПВТ.

Схема 4

Даклатасвир** + софосбувир**

ДАК** 1 таблетка (60 мг) 1 раз в день + СОФ** 1 таблетка (400 мг) 1 раз в день.

Схема 5

Ледипасвир + софосбувир + рибавирин** 24 нед

ЛЕД + СОФ 1 таблетка (90/400 мг) 1 раз в день + РБВ** 1000 или 1200 мг при массе тела <75 кг или ≥75 кг соответственно.

Для пациентов с компенсированным ЦП и/или ранее получавших лечение ПегИФН** + РБВ** +/– СОФ** и/или препаратами, ингибирующими NS3/4А.

Пациентам, инфицированным ВГС ГТ 4

Схема 1

Велпатасвир + софосбувир**

ВЕЛ + СОФ** 1 таблетка (100/400 мг) 1 раз в день.

Схема 2

Глекапревир + пибрентасвир** ГЛЕ + ПИБ** (100/40 мг) 3 таблетки одновременно 1 раз в день.

Схема 3

Гразопревир + элбасвир**

ГРА + ЭЛБ** (100/50 мг) 1 таблетка 1 раз в день.

Схема 4

Даклатасвир** + софосбувир**

ДАК** 1 таблетка (60 мг) 1 раз в день + СОФ** 1 таблетка (400 мг) 1 раз в день.

Схема 5

Ледипасвир + софосбувир

ЛЕД + СОФ 1 таблетка (90/400 мг) 1 раз в день.

Для пациентов с компенсированным ЦП, ранее получавших лечение и ранее не получавших лечение ПегИФН** + РБВ** +/– СОФ** и/или препаратами, ингибирующими NS3/4А.

Пациентам с декомпенсированным ЦП

Схема 1 (все ГТ )

Велпатасвир + софосбувир** + рибавирин** 12 нед

ВЕЛ + СОФ** 1 таблетка (100/400 мг) 1 раз в день + РБВ** 1000 или 1200 мг при массе тела <75 кг или ≥75 кг соответственно.

Для пациентов с декомпенсированным ЦП (класс В или класс С), в том числе у пациентов с предшествующей неудачей ПегИФН** + РБВ** ± СОФ** и/или препаратами, ингибирующими NS3/4А, и пациентов с рецидивом ХГС после пересадки печени и солидных органов. Для пациентов с ЦП класса С по классификации по Чайлду–Пью до трансплантации следует начинать с начальной дозы РБВ** 600 мг, которую можно титровать до максимума в 1000/1200 мг (1000 мг для пациентов с массой тела <75 кг и 1200 мг для пациентов с массой тела ≥75 кг) при хорошей переносимости.

Для пациентов с опытом лечения препаратами, ингибирующими NS5A, длительность лечения следует увеличить до 24 нед.

Схема 2 (для ГТ 1, 2, 3, 4)

Даклатасвир** + софосбувир** + рибавирин**

ДАК** 1 таблетка (60 мг) 1 раз в день + СОФ* 1 таблетка (400 мг) 1 раз в день + РБВ** 15 мг/кг в день.

Схема 3 (для ГТ 1, 4–6)

Ледипасвир + софосбувир + рибавирин** 12 нед

ЛЕД + СОФ 1 таблетка (90/400 мг) 1 раз в день + РБВ** 1000 или 1200 мг при массе тела <75 кг или ≥75 кг соответственно.

Для пациентов с декомпенсированным ЦП, ранее получавших лечение и ранее не получавших лечение ПегИФН** + РБВ** +/– СОФ** и/или препаратами, ингибирующими NS3/4А. Для пациентов с ЦП класса С по классификации Чайлду–Пью до трансплантации следует начинать с начальной дозы РБВ** 600 мг, которую можно титровать до максимума в 1000/1200 мг (1000 мг для пациентов с массой тела <75 кг и 1200 мг для пациентов с массой тела ≥75 кг) при хорошей переносимости.

Если наблюдается непереносимость РБВ**, можно рассмотреть применение ЛЕД + СОФ без РБВ** в течение 24 нед.