Репродуктивная эндокринология : руководство для врачей

В тестикулах выделяют интерстициальные стероид-секретирующие клетки (Лейдига) и семенные канальцы, содержащие клетки Сертоли и половые клетки. Секреция тестостерона осуществляется клетками Лейдига под регулирующим влиянием ЛГ; за сутки образуется около 7 мг тестостерона. Этот гормон синтезируется из холестерина, последний в основном продуцируется и хранится в вакуолях клеток Лейдига. Синтез тестостерона лимитируется ЛГ на этапе превращения холестерина в прегненолон. Большая часть синтезированного тестостерона немедленно поступает в кровь, а меньшая часть транспортируется лимфатической системой.

В норме у мужчин до 95% тестостерона в организме образуется в тестикулах, а остальная часть — в сетчатом слое надпочечников. Вместе с тестостероном в эквимолярных количествах синтезируется эпитестостерон, который не обладает гормональной активностью. Исследование содержания эпитестостерона в моче используют для допинг-контроля у спортсменов: его уровень снижен на фоне приёма экзогенного тестостерона. У тестостерона наблюдается суточный ритм секреции с максимумом в 06:00–08:00 и надиром в 18:00–20:00.

Бо́льшая часть циркулирующего тестостерона (60%) прочно связана в крови с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ); в меньшей степени (37%) и менее прочно тестостерон связан с альбумином, и только 2–3% находится в крови в свободном, не связанном состоянии. Свободный и связанный с альбумином тестостерон может поступать в клетки организма, в свете чего эту часть тестостерона называют биологически доступной. Несмотря на связывание с ГСПГ, у тестостерона непродолжительный период полураспада, составляющий 10 мин. Тестостерон метаболизируется главным образом печенью, где он превращается в андростерон и этиохоланолон, которые экскретируются с мочой в виде 17-кетостероидов и сульфатов. Однако метаболиты тестостерона составляют только 20–30% 17-кетостероидов мочи, а бо́льшая их часть образуется из стероидов надпочечников.

ГСПГ — крупный гликопротеид, вырабатывается печенью. Он в гораздо меньших количествах также может синтезироваться и в других тканях, в частности в предстательной железе и молочных железах, где ГСПГ оказывает местное влияние. Продукция ГСПГ печенью зависит от многих метаболических факторов (Табл. 2-1):

Суточный синтез тестостерона составляет 5–7 мг, или 5000–7000 мкг. У здоровых мужчин образуется до 40 мкг 17β-эстрадиола, причём 3/4 этого количества образуется в периферических тканях путём ароматизации тестостерона ферментом ароматазой, а остальные 10 мкг секретируются непосредственно тестикулами (клетками Лейдига). Наибольшее количество ароматазы содержится в жировой ткани, поэтому чем выше степень ожирения, тем интенсивнее синтез эстрадиола.

Метаболизм эстрадиола у мужчин.

Основная часть ДГТ (до 350 мкг) образуется путём прямой трансформации тестостерона под действием 5α-редуктазы. У человека выделено два изофермента 5α-редуктазы. Тип I локализуется преимущественно в коже, печени и тестикулах, в то время как тип II — в репродуктивных тканях, коже гениталий и придатке яичка. Таким образом, тестостерон является в некотором отношении прогормоном 17β-эстрадиола и ДГТ.

Андрогеновый рецептор (АР) — полипептид (910 аминокислот), подобно другим стероидным и тиреоидным рецепторам относится к дезоксирибонуклеинсвязывающимся протеинам. АР находятся как в цитоплазме, так и в ядре. Одни и те же рецепторы связывают тестостерон и ДГТ. Связывание тестостерона с рецептором обеспечивает развитие у плода мужских гениталий, и оно необходимо для стимуляции сперматогенеза. Связывание ДГТ с рецептором ведёт к развитию мужских гениталий, вирилизации и появлению мужских вторичных половых признаков. Связь тестостерона и ДГТ с АР в гипоталамо-гипофизарной области обеспечивает обратную регуляцию, т.е. подавляет секрецию ЛГ.

Экстрагипоталамические отделы мозга оказывают на репродуктивную функцию как стимулирующее, так и подавляющее действие. В среднем мозге клетки содержат биогенные амины, норадреналин и серотонин (5-гидрокситриптамин), а также нейротрансмиттеры, которые тесно связаны со многими отделами гипоталамуса, включая преоптическую, переднюю и медиально-базальную зоны, где локализуются нейроны, вырабатывающие ГнРГ.

Гипоталамический пептид кисспептин у мужчин стимулирует быстрое повышение секреции ЛГ. Совсем недавно было показано, что гипоталамическая секреция ГнРГ опосредуется кисс-нейронами, вырабатывающими кисспептин, который стимулирует кисс1-рецептор. Кисспептин играет ключевую роль в запуске пубертата и важен для поддержания репродуктивной функции. Кисспептиновые нейроны также опосредуют обратную связь половых гормонов с гипоталамусом.

Введение лептина повышает в гипоталамусе уровень кисс1-матричной РНК, так же как и секрецию ЛГ и тестостерона. Кисспептин поэтому может быть промежуточным звеном в реализации стимуляции лептином секреции ГнРГ.

Пролактин подавляет секрецию ГнРГ, что проявляется гипогонадизмом у пациентов с гиперпролактинемией.

Гонадотропины синтезируются гонадотрофами аденогипофиза и секретируются пикообразно, в ответ на пикообразную секрецию ГнРГ. Поскольку скорость элиминации гонадотропинов более низкая, чем ГнРГ, пики секреции гонадотропинов менее выражены. ЛГ и ФСГ — крупные гликопротеиды, такие как тиреоидстимулирующий гормон или ХГЧ, и состоят из двух полипептидных цепей α и β. α-Цепь идентична у всех этих гормонов, а различающийся биологический эффект реализуется за счёт различий в строении β-цепи. α-Цепь и β-цепь кодируются генами, которые расположены на различных хромосомах.

ЛГ связывается специфическими мембранными рецепторами клеток Лейдига, что запускает цепь реакций, опосредуемых G-протеином и приводящих к стимуляции синтеза тестостерона в тестикулах. Период полураспада ЛГ составляет 20 мин, в то время как ФСГ — 3 ч, а ХГЧ — 5 ч.

ФСГ связывается с рецепторами на клетках Сертоли, стимулируя в них образование ряда специфических белков, включая андроген-связывающий протеин, ингибин, активин, активатор плазминогена, γ-глутамилтранспептидазу и ингибитор протеинкиназы. ФСГ в содружестве с тестостероном, продуцируемым клетками Лейдига, и активином синергично стимулируют сперматогенез и подавляют апоптоз половых клеток.

Как было указано выше, секреция гонадотропинов регулируется пульсирующей секрецией ГнРГ. В системе регуляции «гипоталамус–гипофиз–тестикулы» обратная связь осуществляется тестостероном и его метаболитами эстрадиолом и ДГТ. Тестостерон главным образом подавляет секрецию ГнРГ гипоталамусом и обладает слабым подавляющим действием на секрецию ЛГ, в то время как эстрадиол оказывает подавляющее действие на уровне как гипоталамуса, так и гипофиза. ФСГ в присутствии адекватного количества тестостерона стимулирует секрецию ингибина В клетками Сертоли. Ингибин B, в свою очередь, подавляет секрецию ФСГ, а активин её стимулирует. Активин и ингибин действуют локально в тестикулах (паракринно), регулируя сперматогенез.

Провоспалительные цитокины, в частности интерлейкин-1, интерлейкин-6, фактор некроза опухоли альфа и интерфероны, подавляют активность гипоталамо-гипофизарно-тестикулярной оси, причём на всех уровнях. Этим можно объяснить снижение либидо, например, на фоне вирусных инфекций.

Пубертатный период у мальчиков связан с повышением активности гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы, что проявляется повышением уровня в крови гонадотропинов и тестостерона. У подавляющего большинства мальчиков пубертатный период начинается в возрасте 9–14 лет (в среднем в 11,5 года), причём полное развитие вторичных половых признаков завершается в течение 2–4,5 лет, в среднем — за 3,5 года. Стадии пубертатного развития у мальчиков (по Таннеру) представлены на рис. 2-3, 2-4, а также в Табл. 2-3, где также указаны пределы возраста, в рамках которого начинается и завершается в норме развитие соответствующего признака (указаны на рисунке под каждым прямоугольником).

Взаимосвязь между стадиями пубертатного периода, средним возрастом и уровнем тестостерона в крови представлена в Табл. 2-4.

В допубертатный период уровень гонадотропинов и стероидов гонад низкий. Вместе с тем под влиянием адренокортикотропного гормона секреция андрогенов надпочечников начинает повышаться у мальчиков с 7–8 лет, т.е. за несколько лет до активации гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы в пубертате. Это явление называют адренархе . Наблюдаемый до пубертата скачок роста и иногда появление подмышечных и лобковых волос связаны с действием андрогенов надпочечников.

Рост волос на лобке вызывают андрогены тестикул и надпочечников, причём оволосение оценивают отдельно от степени развития гениталий (см. Табл. 2-3). Усиливается рост волос и на лице: сначала они появляются у углов верхней губы и в верхней части щёк, затем их рост распространяется к середине нижней губы, на боковые и нижнюю поверхность подбородка. Первая стадия роста волос на лице совпадает с 3-й стадией оволосения лобка (в среднем возраст 14,5 лет), а последняя стадия — с завершением 5-й стадии оволосения лобка и 5-й стадии развития гениталий. Хотя рост волос в подмышечных впадинах может начаться и в адренархе, но обычно это происходит в среднем в 14 лет, и одновременно с этим начинают функционировать потовые железы. Волосы в перианальной зоне появляются немного раньше, чем в подмышечных впадинах. В конце и после пубертата зона роста волос распространяется из лобковой области вверх, принимая ромбовидные очертания.

Первым признаком наступления пубертатного периода обычно бывает увеличение максимального диаметра тестикул (исключая эпидидимис) более 2,5 см. Увеличение тестикул происходит главным образом за счёт роста семявыносящих канальцев и нарастания массы половых клеток под влиянием ФСГ и тестостерона. В созревающих клетках Сертоли прекращаются митозы, и они дифференцируются в зрелые клетки. Под влиянием ЛГ число клеток Лейдига в тестикулах также увеличивается.

Сперматозоиды в утренней моче (спермархе ) появляются в хронологическом возрасте 13,5 года или при соответствующем костном возрасте на стадии развития гениталий 3–4-й и на стадии оволосения лобка 2–4-й. Когда пубертат развивается раньше или позже, соответственно меняется и возраст наступления спермархе. Таким образом, репродуктивная функция у мальчиков развивается раньше наступления физической и, естественно, психологической зрелости.

Кроме вышеописанных изменений, увеличение секреции андрогенов вызывает рост предстательной железы, семенных пузырьков и придатков яичек.

Пубертатное ускорение (скачок )роста происходит под многосторонним эндокринным контролем, в котором ведущая роль отводится СТГ и половым гормонам; при недостатке одного из них или обоих пубертатный скачок роста уменьшается или не происходит вовсе. Усиливая секрецию СТГ, половые гормоны опосредованно стимулируют синтез инсулиноподобного ростового фактора 1 и, кроме того, непосредственно активизируют образование инсулиноподобного ростового фактора 1 в хрящах. Половые гормоны стимулируют созревание хондроцитов и остеобластов, что ведёт к закрытию эпифизарных зон роста. У мальчиков пубертатный скачок роста наступает к концу пубертатного периода и приблизительно на 2 года позже, чем у девочек. Пик скорости роста наблюдается на 3–4-й стадии пубертатного периода и завершается на 5-й стадии. С начала пубертата скорость роста ног опережает скорость роста туловища, но в период скачка роста эти скорости выравниваются. В результате отношение длины верхнего сегмента тела (от макушки до лобка) к длине нижнего (от лобка до пола) в норме не превышает единицы. Дистальные части конечностей (стопы и кисти) начинают расти до начала роста проксимальных частей, поэтому быстрое увеличение размера обуви — первый предвестник пубертатного скачка роста. В среднем за пубертатный период мальчики вырастают на 28 см, и чем позже начинается пубертатный период, тем окончательный рост оказывается выше (за счёт более продолжительного периода пубертата).

В пубертате увеличивается гортань, утолщаются и удлиняются голосовые связки, что сопровождается приблизительно в 13-летнем возрасте ломкой голоса и снижением его тембра, завершается формирование мужского тембра к 15 годам. За счёт анаболического действия андрогенов нарастает масса мышц (особенно андрогенчувствительных мышц грудной клетки и плечевого пояса), соединительной ткани, костей, возрастает плотность костной ткани. Повышение секреции половых гормонов также способствует развитию угрей, акне и себореи волосистой части головы. Максимальной массы лимфоидная ткань достигает к 12 годам, а после этого масса снижается с прогрессированием пубертата. Повышается гематокрит и падает уровень липопротеинов высокой плотности.

Пубертатная гинекомастия (в отличие от неонатальной или у пожилых мужчин) наблюдается примерно у половины подростков в возрасте 13 лет и сохраняется 6–18 мес. Диагноз формулируется как «идиопатическая пубертатная гинекомастия». Однако если в течение года или более диаметр пальпируемой ткани молочной железы превышает 2 см, то вероятнее всего гинекомастия является персистирующей (сохраняющейся 2 года и более). Причиной пубертатной гинекомастии может быть дисбаланс между эстрогенами и андрогенами или повышенная чувствительность к эстрогенам ткани молочной железы. Вместе с тем нельзя не учитывать и возможность другой этиологии гинекомастии даже у подростков (синдром Клайнфельтера, тиреотоксикоз, наркотические вещества и др.). Дифференциальная диагностика гинекомастии представлена ниже.

Мужское бесплодие в 40% случаев является причиной отсутствия детей у супружеской пары. Этиологические факторы мужского бесплодия, в рамках которых проводят его дифференциальную диагностику, перечислены в Табл. 2-10. При этом наибольший процент бесплодия — идиопатический (35%).

Кардинальным лабораторным методом диагностики служит исследование эякулята, и при обнаружении олигоспермии или азооспермии проводят дополнительное эндокринологическое обследование, алгоритм которого отражён на рис. 2-6. Другие, неэндокринные болезни, при которых возможны те или иные нарушение сперматогенеза, указаны в Табл. 2-11.

Недостаточность семявыносящих канальцев (олигоспермическое бесплодие ) у взрослых сопровождает целый спектр болезней, синдромов и токсических воздействий, при которых поражены семявыносящие канальцы (Табл. 2-12), хотя часто причина этой патологии остаётся неизвестной (идиопатическая недостаточность).

При биопсии яичка находят различные типы поражения. В патологический процесс может быть вовлечена вся ткань яичка или некоторые участки. Наименее тяжёлое поражение проявляется гипосперматогенезом, при котором сохранены все стадии сперматогенеза, но понижено число половых эпителиальных клеток. Возможны также умеренный перитубулярный фиброз и прекращение образования первичных сперматоцитов, т.е. нарушение цикла сперматогенеза на стадии сперматогоний (блок зародышевых клеток).

При более тяжёлом поражении тестикул половые клетки вовсе отсутствуют на фоне сохранённых клеток Сертоли (Сертоли-клеточный синдром, синдром дель Кастильо). Наиболее тяжёлое поражение проявляется гиалинозом или фиброзом семявыносящих канальцев.

При изолированном поражении семявыносящих канальцев единственной жалобой бывает бесплодие. Поскольку масса яичка определяется главным образом семявыносящими канальцами, при их поражении яички обычно уменьшены в размере, т.е. развивается слабо или умеренно выраженная атрофия тестикул.

Содержание тестостерона и ЛГ в крови нормальное. У некоторых больных повышен уровень ФСГ, как базальный, так и в тесте стимуляции с ГнРГ, что указывает на недостаточность клеток Сертоли при этой патологии, несмотря на морфологически интактный их вид. Независимо от этиологического фактора, вызвавшего поражение зародышевого эпителия, нарушения сперматогенеза проявляются олигоспермией или при тяжёлом поражении — азооспермией. Признаки патологического семени указаны в Табл. 2-11, а перечень состояний, при котором обнаруживают патологический эякулят, см. в Табл. 2-12.

Эндокринологичекие методы лечения

Специфическое эндокринологическое лечение возможно только, когда причиной бесплодия является гипогонадотропный гипогонадизм.

Гипогонадотропный гипогонадизм вследствие гиперпролактинемии

В случае гиперпролактинемии, вызвавшей гипогонадизм, фертильность может быть восстановлена путём снижения уровня пролактина в крови.

Нормальный сперматогенез занимает 3 мес. Следовательно, восстановления фертильности после нормализации в крови уровня пролактина и тестостерона можно ожидать не ранее, чем через 3–6 мес, а иногда и более. Когда нарушение функции гонадотрофов возникает вследствие их сдавления пролактиномой, то снижение уровня пролактина и даже уменьшение в размере опухоли может оказаться недостаточным для повышения в крови концентрации тестостерона и, следовательно, повышения числа сперматозоидов в эякуляте. Если после 6 мес нормального уровня пролактина концентрация тестостерона в сыворотке не нормализуется, назначается лечение гонадотропином^℘ для восстановления фертильности, если это желательно для больного.

Гипогонадотропный гипогонадизм вследствие других причин

Если у больного гипогонадотропный гипогонадизм вызван поражением гипоталамуса или гипофиза, то лечение бесплодия заключается в назначении гонадотропинов, хотя у больных с изолированным поражением гипоталамуса может быть назначен ГнРГ.

Методы лечения с недоказанной эффективностью

В этом разделе представлены методы лечения, которые в принципе вполне рациональны с медицинской точки зрения, но их эффективность пока не доказана.

Мочеполовые инфекции

У бесплодных мужчин редко выявляют симптомы острой мочеполовой инфекции или простатита, но иногда обнаруживают повышенное содержание лейкоцитов в сперме. Часто в таких случаях ставится диагноз хронического простатита, но специфические микроорганизмы выявляются редко. До сих пор не получено убедительных доказательств влияния хламидийной инфекции на качество спермы и бесплодие. Однако патогенетическая роль повышенного содержания лейкоцитов в сперме в возникновении бесплодия возможна, так как это может снижать функциональный потенциал спермы вследствие повышенного образования продуктов перекисного окисления. Если число лейкоцитов в сперме превышает 1 млн, то желательно её исследовать на микробный состав, однако обычно результаты отрицательны и диагностически незначимы.

Вместе с тем больным с лейкоспермией даже при отсутствии симптомов и микробов в сперме рекомендуют проводить 10-дневный курс лечения антибиотиками, такими как эритромицин, ко-тримоксазол [триметоприм+сульфаметоксазол] или кинолон^℘ . Курс лечения повторяют, если после первого курса в сперме сохраняется повышенное содержание лейкоцитов.

Аутоиммунное поражение спермы

Диагноз «аутоиммунное поражение спермы» ставится при обнаружении к ней антител. В таких случаях для лечения бесплодия назначаются глюкокортикоиды, например преднизолон 40–80 мг в день, курс лечения — до полугода. В специальных исследованиях было доказано, что такое лечение эффективно, но во многих случаях длительное лечение глюкокортикоидами в больших дозах плохо переносится и сопровождается целым рядом побочных эффектов. В результате большинство пар выбирает вспомогательные репродуктивные технологии в случае аутоиммунного поражения спермы.

Ретроградная эякуляция

Ретроградная эякуляция является следствием нейропатии, в частности хирургического вмешательства в области урогенитального тракта, симпатической денервации и СД. Для лечения используют вспомогательные репродуктивные технологии: внутриматочное введение спермы или оплодотворение in vitro (экстракорпоральное оплодотворение).

Варикоцеле

На фоне варикоцеле состояние спермы может быть нормальным, хотя у многих больных с бесплодием на фоне варикоцеле чаще обнаруживают ухудшение параметров эякулята, в частности сниженное содержание сперматозоидов и нарушение их морфологии. Однако в настоящее время не получено убедительных научных доказательств того, что устранение варикоцеле улучшает фертильность. В связи с этим в настоящее время не рекомендуется проводить каких-либо операций по устранению варикоцеле у больных с бесплодием. Предпочтительно использовать вспомогательные репродуктивные технологии, что, кстати, дешевле, чем оперативное вмешательство и, несомненно, эффективнее.

Обструктивная азооспермия

Диагностический признак обструктивной азооспермии — сочетание нормальных размеров тестикул, нормальная концентрация в сыворотке ФСГ, азооспермия или тяжёлая олигоспермия и нормальная гистологическая картина тестикулы. Выделяют следующие варианты обструктивной азооспермии.

Эмпирическое лечение

Многие методы лечения бесплодия у мужчин были предложены эмпирически, исходя из некоторых теоретических соображений, не подтверждённых в доказательных научных исследованиях. Они включают лечение кломифеном, ингибиторами ароматазы, а также гормонами, витаминами и калликреином. Что касается кломифена и человеческого рекомбинантного ФСГ, в рандомизированных исследованиях не была подтверждена их эффективность в случае идиопатической олигоспермии или азооспермии, хотя в других, менее надёжных научных исследованиях была показана определённая эффективность кломифена и ингибиторов ароматазы.

Целесообразность лечения кломифеном и ингибиторами ароматазы обосновывается тем, что на фоне их приёма повышается секреция ЛГ и ФСГ, а соответственно и тестостерона, вследствие блокирования подавления секреции гонадотропинов эстрогенами в системе регуляции «гипоталамус–гипофиз–гонады».

Другая рекомендация заключается в избегании таких одежды и белья, которые потенциально могут согревать тестикулы, а также значительно согревающих тело процедур (баня, парилка и т.п.). Целесообразность этой рекомендации обосновывается тем, что повышение температуры внутри мошонки может нарушать сперматогенез. В экспериментах на животных было показано, что умеренное повышение температуры в мошонке значительно ускоряет апоптоз половых клеток. Но в исследовании у мужчин, которые должны были носить 12 мес плотное спортивное бельё, повышающее температуру мошонки, не наблюдалось нарушения качества спермы. Также не было установлено никаких нарушений сперматогенеза у мужчин, которые часто посещали баню или сауну.

Так что в настоящее время не рекомендуется использовать методы лечения бесплодия у мужчин, эффективность которых научно не доказана, в частности перечисленные в этом пункте.

Вспомогательные репродуктивные технологии

Вспомогательные репродуктивные технологии используются для лечения бесплодия у мужчин, у которых наблюдается умеренная или тяжёлая олигоспермия и азооспермия. Частота врождённых дефектов при этих методах лечения несколько повышена, но абсолютный риск очень низкий. У субфертильных мужчин частота хромосомных аномалий выше, чем в популяции, и потому у потомства она тоже может быть более высокой.

Внутриматочная инсеминация

Процедура внутриматочной инсеминации заключается в отмывании семени эякулята от простагландинов, концентрирования спермы в небольшом объёме специальной среды и инъекции взвеси сперматозоидов непосредственно в верхнюю часть полости матки через небольшой катетер, который вводится через шейку матки. Время проведения инсеминации выбирается непосредственно перед овуляцией (обычно используется метод определения ЛГ в домашних условиях). Эффективность этого метода не очень высокая, в связи с чем используются его различные модификации.

Альтернатива этого метода — использование при внутриматочной инсеминации донорской спермы. Частота беременности при этом достигает 50% за один менструальный цикл. Следует заметить, что при мужском бесплодии, когда возникает необходимость инсеминации донорской спермой, паре обычно предлагается в качестве альтернативы взять на воспитание ребёнка из приюта.

Оплодотворение in vitro

Когда оплодотворение in vitro используется в случае умеренной олигоспермии, частота беременности очень низкая и не превышает 10%.

Интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида

В случае интрацитоплазматической инъекции сперматозоида в цитоплазму зрелой яйцеклетки вводится единственный сперматозоид с целью её оплодотворения. Интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида оказала революционное влияние на лечение и прогноз лечения бесплодия у мужчин, у которых наблюдаются тяжёлая олигоспермия, астеноспермия, тератоспермия и даже азооспермия. Процент оплодотворения достигает 60%, а частота беременности за один цикл — 20%. Она сопоставима с частотой беременности здоровых пар, которая составляет 30% за цикл. Этот метод эффективно используется также в случае получения сперматозоида при биопсии тестикулы или ранее замороженных сперматозоидов (например, перед началом химиотерапии).

Забор спермы из тестикулы

Метод называется «экстракция тестикулярной спермы». Производится микроиссечение тестикулы для выделения спермы из семявыносящих трубочек, которую удаётся получить более чем в 50% случаев, в том числе и у больных с синдромом Клайнфельтера. Эта техника также используется у мужчин, у которых азооспермия развилась после химиотерапии, и оказывается эффективной у них в 37% случаев.

Наиболее часто эта техника используется у больных с синдромом Клайнфельтера, когда уровень тестостерона у больного близок к референсным значениям (>250 нг%). Частота получения спермы у больных с синдромом Клайнфельтера методом экстракции тестикулярной спермы достигает 50%, а частота беременности при использовании такой спермы составляет 46–90%, причём у родившихся детей при этом нормальный кариотип.

Потенциальные методы лечения бесплодия у мужчин в будущем

Получены экспериментальные данные (у мышей и приматов) по успешной трансплантации половых клеток бесплодным самцам. Трансплантированные половые клетки генерировали клон сперматозоидов, которые успешно оплодотворяли самок. Эта техника открывает возможности получения для мужчин с генетическими дефектами клонов половых клеток, лишённых генетической патологии, их трансплантации в тестикулы и восстановление репродуктивной функции без потенциальной опасности передачи генетически детерминированной патологии потомству.

Снижение либидо может быть результатом влияния психологических факторов, таких как депрессия, эмоциональная напряжённость, проблемы межличностных отношений, или возникать в результате гипогонадизма и других органических причин.

Симптомы . Больные жалуются на постоянное или периодическое отсутствие эрекции, снижение ригидности полового члена. Если недостаточная эрекция проявляется только в определённой ситуации, но при этом полноценная эрекция возникает спонтанно в ночное время, при мастурбации или с другим сексуальным партнёром, тогда исключается эндокринная, неврологическая и сосудистая причины импотенции; указанные симптомы характерны для психогенной импотенции.

При органических поражениях снижение потенции происходит обычно постепенно, но более устойчиво: сначала достаточная эрекция возникает только при сильной сексуальной стимуляции, но при прогрессировании она не вызывается ни при каких обстоя­тельствах.

Когда исключены неэндокринные причины импотенции и отсутствуют явные признаки определённой эндокринопатии, вызывающей импотенцию, у больных исследуют пролактин, тестостерон и гликемию натощак (если последняя в норме, проводят тест толерантности к глюкозе). Это позволяет выявить наиболее частые бессимптомно протекающие эндокринопатии, вызывающие импотенцию (такие как гиперпролактинемия, гипогонадизм и СД).

Лечение:

Поскольку гонады осуществляют две, хотя и тесно связанные, но различные функции — производство гормонов и половых клеток, — в определение гипогонадизма их часто включают одновременно. К примеру, распространено такое определение: Мужской гипогонадизм — это недостаточная продукция тестикулами тестостерона ,сперматозоидов или и того и другого.

Заметим, что недоразвитие определённых половых признаков у мужчин может быть результатом недостаточного синтеза не только тестостерона, но и периферического фермента 5α-редуктазы, который тестостерон превращает в ДГТ, тоже обладающий определёнными уникальными гормональными андрогенными эффектами (см. выше). В результате некоторое недоразвитие мужских половых признаков (в частности, микропенис) возможно и при нормальной секреции тестостерона, т.е. при фактическом отсутствии гипогонадизма (недостаточной секреции тестостерона). В этом случае гипогонадизм можно рассматривать как относительный, связанный с резистентностью тканей к действию тестостерона, а точнее, к его метаболиту дигидротестостерона (ДГГ. Аналогично тому, как при СД недостаток инсулина может быть абсолютным (недостаточная продукция поджелудочной железой) или относительным (резистентность к инсулину инсулинзависимых тканей).

Кроме того, наблюдается нарушение сперматогенеза при сохранённой у тестикул гормональной продукции. Следовательно, с эндокринологической точки зрения без нарушения секреции или действия тестостерона гипогонадизма не бывает, и потому состояние сперматогенеза не может быть диагностическим критерием гипогонадизма.

Исходя из вышесказанного, определение тестикулярной недостаточности (гипогонадизма) с позиции «чистой» эндокринологии можно уточнить следующим образом: Мужской гипогонадизм — это недостаточное образование в тестикулах или действие на периферии тестостерона ,т.е. он связан с абсолютной или относительной тестостероновой недостаточностью.

В идеале нужно обозначать продукцию тестостерона и спермы тестикулами разными терминами. Например, «гипоандрогения» («гипоандрогенизм», «гипотестостеронизм», «гипотестеронемия» и т.п.) и «гипосперматогенез»/«асперматогенез», а тотальным гипогонадизмом (или просто гипогонадизмом) называть одновременное снижение секреции тестостерона и продукции сперматозоидов. В этом отношении представление о гипогонадизме у женщин лишено противоречия термина «гипогонадизм» у мужчин, так как у женщин продукция эстрадиола яичниками невозможна без фолликула, а у мужчин тестостерон секретируется независимо от сперматогенеза. Вместе с тем термин «гипогонадизм» в эндокринологии устоялся, и поэтому в данной книге используется преимущественно он.

Определение гипогонадизма не относится к другим вырабатываемым тестикулами гормонам — ингибину и активину, так как для них пока не выявлены специфические эндокринные синдромы и они не приводят к недостаточной секреции тестостерона.

Этиология

Гипогонадизм может быть результатом заболевания тестикул (первичный гипогонадизм) или поражения гипоталамо-гипофизарной области (вторичный гипогонадизм). Различия между ними, более подробно описанные далее, сводятся с диагностической точки зрения к оценке уровня в сыворотке крови ЛГ и ФСГ на фоне сниженного уровня тестостерона и/или числа сперматозоидов в сперме.

При первичном гипогонадизме нарушение сперматогенеза обычно выражено в большей степени, чем функция клеток Лейдига, по крайней мере на ранних стадиях болезни. В противоположность этому при вторичном гипогонадизме обе функции гонад страдают в равной степени (рис. 2-8).

Патогенез

Гиперсекреция гонадотропинов при гипергонадотропном (первичном ) гипогонадизме обусловлена тем, что из-за сниженного уровня тестостерона в крови растормаживается секреция ГнРГ гипоталамуса и гонадотропных гормонов гипофиза (по механизму регуляции отрицательной обратной связи). Однако в ответ на гиперсекрецию гонадотропинов поражённые патологическим процессом тестикулы не отвечают повышением секреции тестостерона, в итоге при первичном гипогонадизме поддерживается постоянно гиперсекреция гонадотропинов (отсюда определение — «гипергонадотропный гипогонадизм»).

При гипогонадотропном (вторичном ) гипогонадизме патологический процесс локализован в гипоталамо-гипофизарной области, в результате чего снижается секреция гонадотропинов и, как следствие, секреция тестостерона. Но сниженная секреция тестостерона не приводит к стимуляции секреции гонадотропинов (механизм обратной связи нарушен), и секреция гонадотропинов остается постоянно сниженной, несмотря на постоянно сниженный уровень тестостерона в крови.

Нарушенный сперматогенез нельзя стимулировать в случае первичного гипогонадизма, так как при нём поражены семявыносящие канальцы. В то время как при вторичном гипогонадизме сперматогенез можно восстановить введением гонадотропина или введением помпой ГнРГ (если функция гипофиза не нарушена).

Клинические проявления мужского гипогонадизма зависят от возраста, в котором развился дефицит тестостерона, а также вовлечения в патологический процесс, помимо низкой продукции тестостерона, и сперматогенеза. Симптомы первичного и вторичного гипогонадизма в зависимости от возраста его возникновения представлены в Табл. 2-15.

Следует заметить, что к специфическим (диагностически значимым) клиническим симптомам гипогонадизма относятся снижение либидо, снижение утренней эрекции, потеря волос на теле, снижение минеральной плотности костной ткани (МПК) при остеопорозе, гинекомастия и уменьшенные в размере тестикулы. К неспецифическим (диагностически не значимым), но часто встречаемым симптомам гипогонадизма относятся утомляемость, депрессия, анемия, снижение мышечной и повышение жировой массы (развитие ожирения).

Фетальный гипогонадизм

Дифференцирование мужских половых органов — андрогенозависимый процесс, который происходит в I триместре беременности. В этот период плацентарный ХГЧ связывается с рецепторами к ЛГ на клетках Лейдига и активирует секрецию тестостерона. К 13-й неделе гестации гипофизарная секреция ЛГ у плода в сочетании с ХГЧ продолжает стимулировать секрецию тестостерона. В случае дефицита тестостерона в этот период или при отсутствии реакции на тестостерон в органах-мишенях развивается псевдогемафродитизм. Степень неопределённости развития половых органов зависит от выраженности дефицита андрогенов и может проявляться минимально в виде гипоспадии и вплоть до женского фенотипа наружных гениталий с коротким влагалищем (псевдогермафродитизм). Если недостаток тестостерона возникает после завершения закладки мужских половых органов, он может проявляться микропенисом. Последняя ситуация возникает при врождённом дефиците ГнРГ.

Пубертатный гипогонадизм

В препубертатный период секреция ГнРГ, ЛГ и ФСГ низкая. Знаменует начало пубертатного периода повышение ночной пульсирующей секреции ГнРГ и гонадотропинов, что стимулирует секрецию тестостерона и сперматогенез. Размер тестикул увеличивается от 2 мл до 15–35 мл, и развиваются вторичные половые признаки.

Если дефицит андрогенов появляется в препубертатный период, но уже после рождения, то он клинически проявляется задержкой пубертата, недостаточным развитием вторичных половых признаков и евнухоидным строением скелета. Половой член не увеличивается, тестикулы остаются небольшими, плотно-эластической консистенции, а кожа мошонки не приобретает характерного вида, формируемого в пубертате. Голос остаётся высоким. Не развивается в достаточной степени мышечная масса тела, что ведёт к снижению физической силы и выносливости. Недостаточная стимуляция андрогенами роста волос проявляется в конечном счёте ростом редких волос в подмышечных впадинах и на лобке (только за счёт андрогенов надпочечников) и отсутствием или очень редким ростом волос на лице, грудной клетке, животе и на спине.

У больных гипогонадизмом отсутствует пубертатный скачок роста, но недостаток тестостерона и его метаболита 17β-эстрадиола задерживает закрытие эпифизарных зон роста, рост длинных костей скелета продолжается дольше, чем в норме, и опережает рост туловища. Это проявляется евнухоидными пропорциями скелета (длина размаха рук на 2 см и более превышает рост, а длина ног до лонного сочленения на 2 см и более превышает длину туловища от лонного сочленения до макушки). В результате рост у этих больных обычно средний или даже выше среднего, но отношение длинных костей верхних и нижних конечностей к размеру осевого скелета (голова и туловище) увеличено. У здоровых мужчин отношение длины верхнего сегмента тела (от макушки до лобка) к нижнему (от лобка до пола) больше единицы, а при гипогонадизме — меньше единицы. Вследствие относительно более быстрого роста конечностей при гипогонадизме общая длина разведённых в сторону рук может превышать рост более чем на 5 см. Если дефицит андрогенов сопровождается и недостаточной секрецией СТГ, евнухоидные пропорции скелета не развиваются.

Постпубертатный гипогонадизм

В случае гипогонадизма постпубертатного возраста пропорции скелета и тембр голоса нормальные, но развивается сексуальная дисфункция (понижение либидо, импотенция и бесплодие), а также возникают остеопороз, анемия, уменьшается мышечная масса и появляются мышечная слабость, ожирение, депрессия и быстрая утомляемость.

При умеренном или недавно развившемся дефиците андрогенов зависимый от мужских половых гормонов рост волос на теле не уменьшается. Это связано с тем, что для формирования оволосения тела по мужскому типу необходим нормальный уровень гормонов, а поддерживается андрогенозависимое оволосение при относительно низкой их концентрации. Длительно не компенсируемый гипогонадизм сопровождается снижением интенсивности роста волос на лице. Кроме того, в углах глаз и рта появляются тонкие морщины, что формирует типичное гипогонадальное лицо. Характерно для гипогонадизма развитие гинекомастии вследствие нарушения баланса тестостерона и 17β-эстрадиола (снижено отношение тестостерон/17β-эстрадиол). При недостаточной гонадотропной стимуляции тестикулы маленькие, плотно-эластической консистенции. В случае постпубертатной атрофии тестикулы уменьшены в размере и мягкие на ощупь.

Жалобы

Так как тестостерон оказывает влияние на многие ткани, то его недостаток сопровождается целым спектром симптомов. У взрослых они тем ярче, чем быстрее развивается гипогонадизм (недели, месяцы), а при очень медленном (в течение лет) нарастании тестостероновой недостаточности симптомы обычно стёрты.

В Табл. 2-16 указан спектр жалоб и соответствующих им объективных признаков, которые может выявить эндокринолог у больного с гипогонадизмом. Однако следует иметь в виду, что их сочетание у конкретного больного зависит от возраста, в котором развился гипогонадизм (Табл. 2-17), и длительности некомпенсированной андрогеновой недостаточности, а также что они различаются при первичном и вторичном гипогонадизме (см. Табл. 2-15).

Подростки и молодые взрослые, у которых наблюдается задержка полового развития (задержка пубертата), выглядят моложе своего хронологического возраста. У них могут быть недоразвиты гениталии, с трудом наращивается мышечная масса, несмотря на интенсивные занятия спортом, плохо растёт борода и тембр голоса высокий.

Симптомы тестостероновой недостаточности у взрослых обычно развиваются через несколько недель с момента её возникновения и проявляются рядом неспецифических симптомов: снижение физической силы и либидо, а также депрессивным настроением. Снижение мышечной массы и выпадение волос на теле наблюдаются реже и могут не проявляться в течение года и более. Горячие приливы возникают только в случае тяжёлого гипогонадизма, и особенно когда он развивается быстро. Гинекомастия, с чувством набухания молочных желёз или без, более характерна для первичного, чем вторичного гипогонадизма, так же, как и бесплодие.

История заболевания

При выяснении истории заболевания следует обратить внимание на следующие моменты.

Если гипогонадизм развился до начала пубертатного периода, то без заместительной терапии андрогенами у больного не развивается оволосение по мужскому типу и другие вторичные половые признаки (снижение тембра голоса и т.п.) (Табл. 2-17). Если гипогонадизм развился после нормального пубертатного периода, то у больного тоже могут претерпевать обратное развитие признаки вирилизации, но обычно в течение нескольких лет и если при этом тестостероновая недостаточность очень выражена.

У мужчин, у которых гипогонадизм развился до пубертата, размер тестикул уменьшен (<20 мл) и также у них небольшой длины фаллос (<8 см).

Если гипогонадизм развивается после нормального завершения пубертата, тестикулы обычно уменьшены в размере, когда гипогонадизм первичный, так как в этом случае преимущественно поражаются семявыносящие канальцы; но когда он вторичен, то они могут на вид не измениться. На размер полового члена гипогонадизм в этом случае не влияет.

Гинекомастия, т.е. наличие железистой ткани в грудных железах мужчин, чаще наблюдается при первичном, чем вторичном гипогонадизме.

Когда у взрослого мужчины наблюдаются евнухоидные пропорции тела, то это указывает на развитие гипогонадизма в пубертатный период. Отсутствие в пубертатный период тестостерона ведёт к недостатку эстрадиола и, как следствие, задержке закрытия эпифизарных зон роста, поэтому рост тела продолжается дольше, чем обычно. В результате рост оказывается высоким за счёт увеличения длины трубчатых (длинных) костей. Причём евнухоидная диспропорция тела сохраняется даже после назначения лечения тестостероном.

Объективные признаки гипогонадизма в зависимости от возраста его возникновения суммированы в Табл. 2-17.

Физикальное обследование

При физикальном обследовании следует обращать внимание на следующие моменты.

Наружное исследование гениталий

Объём тестикулы также можно ориентировочно определить с помощью орхидометра Прадера, который состоит из набора пластиковых эллипсоидов объёмом от 1 до 25 мл. Каждое яичко сопоставляют с соответствующим эллипсоидом. У взрослого мужчины объём, определяемый этим методом, в норме превышает 15 мл.

Тестикулы можно также измерить и с помощью аппарата для УЗИ органов. Поскольку на 80–90% тестикулы состоят из семявыносящих канальцев, то уменьшение их в объёме указывает на недостаточное развитие канальцев или их атрофию.

При физикальном обследовании следует сосредоточиться прежде всего на степени вирилизации и состоянии гениталий. Если наблюдается нарушение со стороны обоих этих признаков, дальнейшие этапы диагностического поиска будут направлены на дифференциальную диагностику между первичным или вторичным гипогонадизмом.

В то время как наличие клинических симптомов гипогонадизма облегчает установление диагноза, их отсутствие не указывает на отсутствие гипогонадизма, так как регрессия вторичных половых признаков (оволосение по мужскому типу, снижение мышечной массы и т.п.) может не возникать в течение нескольких лет. Таким образом, если у мужчины выявляется не весь спектр характерных для гипогонадизма симптомов или только неспе­цифичные, следует при диагностике ориентироваться только на специфические лабораторные признаки.

Лабораторное обследование

Изменения в биохимии крови при гипогонадизме неспе­цифичны и представлены в Табл. 2-18.

Гормональное обследование

Исследование тестостерона

Исследование тестостерона в сыворотке является ключевым тестом в диагностике мужского гипогонадизма. Обычно сниженного уровня тестостерона в сыворотке крови достаточно для объективного подтверждения диагноза «гипогонадизм», но, к сожалению, не во всех случаях, а нормальный уровень не всегда исключает диагноз гипогонадизма.

При интерпретации результатов исследования тестостерона, особенно у молодых мужчин, следует учитывать значительное суточное колебание его концентрации: максимальная в 8:00 и минимальная в 20:00. Причем разница может достигать 70%. Различия нормы и патологии более выражены на фоне высоких показателей и потому наилучшее время взятия крови на тестостерон — от 8 ч до 10 ч утра. Приём пищи, особенно содержащей углеводы, снижает уровень тестостерона и потому исследование желательно проводить натощак.

Однократное исследование содержания тестостерона в крови позволяет дифференцировать от здоровых лишь больных с тяжёлым гипогонадизмом. Однако при умеренных, неотчётливых проявлениях гормональной недостаточности гонад рекомендовано по крайне мере трёхкратное взятие крови на тестостерон, которое проводят утром с интервалом 20–40 мин. Концентрацию тестостерона исследуют в каждой из полученных порций или же равные количества сыворотки крови из каждой порции смешивают и уровень тестостерона определяют в этой смеси. Такой метод взятия крови на тестостерон позволяет избежать ложных результатов исследования, обусловленных непостоянной, пульсирующей секрецией. Если, несмотря на все предпринятые меры адекватного исследования тестостерона, полученные результаты оказались сомнительными, рекомендуется повторное исследование тестостерона.

Исследование глобулина, связывающего половые гормоны

Обычно исследуют суммарное содержание тестостерона в сыворотке крови (свободный + связанный с белком), чего в большинстве случаев вполне достаточно для клинических целей. Однако при некоторых патологических состояниях уровень ГСПГ снижается, например при гипотиреозе, ожирении или акромегалии, и тогда общая концентрация тестостерона оказывается пониженной, а уровень свободного тестостерона — нормальным. В этих случаях диагноз может быть уточнён только при исследовании концентрации свободного тестостерона. Таким образом, исследование в крови содержания ГСПГ в ряде случаев необходимо для правильной интерпретации результатов исследования концентрации тестостерона.

Исследование свободного тестостерона целесообразно проводить только в случаях, когда есть основание подозревать сочетание гипогонадизма и нарушения связывания тестостерона ГСПГ (Табл. 2-19), к которым на сегодня относят прежде всего ожирение и пожилой возраст.

При ожирении концентрация ГСПГ в сыворотке снижается, что ведёт к снижению уровня общего тестостерона на фоне нормального содержания в крови свободного тестостерона. Нарушение связывания пропорционально степени ожирения и корректируется снижением веса. Однако при выраженных степенях ожирения (индекс массы тела >40 кг/м² ) может развиваться гипоталамический гипогонадизм в сочетании с нарушением связывания тестостерона.

Хотя с возрастом уровень общего тестостерона снижается незначительно, но уровень свободного падает более заметно. В результате у мужчин 80-летнего возраста концентрация свободного тестостерона на 1/2–1/3 ниже, чем у 20-летнего. Что неизвестно на сегодня, так это является ли такое изменение концентрации тестостерона с возрастом физиологически или патологическим. Если его рассматривать как патологическое, тогда необходимо назначать заместительную гормональную терапию тестостероном. Состояния, при которых меняется уровень ГСПГ, перечислены в Табл. 2-19.

Исследование свободного тестостерона

Исследование свободного тестостерона имеет определённые особенности.

Исследование гонадотропинов

У гонадотропинов (ЛГ и ФСГ) пульсообразная секреция, что и определяет аналогичный характер секреции тестостерона. В связи с этим взятие крови на исследование гонадотропинов проводят аналогично тестостерону, то есть должны быть получены по крайней мере три пробы крови с интервалом 20–40 мин. Содержание ФСГ и ЛГ измеряют в каждой из полученных порций сыворотки крови или в их смеси.

Если уровень тестостерона снижен в двух исследованиях, то, согласно алгоритму (см. рис. 2-9), следует определить у больного ЛГ и ФСГ для дифференциальной диагностики первичного и вторичного гипогонадизма. Более того, исследование базального уровня ЛГ и ФСГ облегчает интерпретацию субнормальных значений сывороточного тестостерона и анализа спермы (см. ниже). Вместе с тем следует заметить, что анализ спермы не является частью диагностического поиска у всех мужчин с гипогонадизмом, а проводится лишь тогда, когда целью обследования является и диагностика бесплодия. Также можно привлечь данные исследования спермы для полноты картины гипогонадизма в том случае, если оно было проведено до гормонального обследования пациента. При исследовании ЛГ и ФСГ могут быть получены следующие данные.

Исследование эстрадиола

Эстрадиол целесообразно исследовать тогда, когда у больного обнаружена гинекомастия или есть подозрение на тестикулярную опухоль. Основные причины повышенного содержания эстрадиола у мужчин перечислены в Табл. 2-20.

Тест с хорионическим гонадотропином человека

Тест с ХГЧ, который представляет собой гормон с биологическим действием ЛГ, стимулирует синтез и секрецию тестостерона клетками Лейдига, что отражает их функциональное состояние. Обследуемому 1 раз в день в течение 4 дней внутримышечно вводят 4000 ЕД ХГЧ. В норме после последней инъекции уровень тестостерона в крови повышается не менее чем в 2 раза по сравнению с исходом — до введения препарата.

Тест с кломифеном

Тест с кломифеном (кломифена цитратом^℘ ) используют для диагностики функционального состояния гипоталамо-гипофизарного звена регуляции половых желёз. Кломифен относят к группе препаратов, называемых антиэстрогенами. Он связывается с эстрогеновыми рецепторами различных тканей, в том числе и гипоталамуса, блокируя биологическое действие эстрадиола. Как было указано выше, в механизме обратной связи не тестостерон, а образующийся из него в гипоталамусе эстрадиол оказывает регулирующее действие на секрецию гормонов гипоталамуса. Кломифен, блокируя эстрогеновые рецепторы, вызывает в гипоталамусе дефицит эстрадиола, что стимулирует секрецию ГнРГ, который, в свою очередь, повышает секрецию гипофизом ЛГ и ФСГ, а ЛГ стимулирует секрецию тестостерона тестикулами.

В тесте обследуемый принимает кломифен в течение 10 дней в дозе 100 мг 2 раза в день. Кровь на ЛГ, ФСГ и тестостерон (по вышеуказанной методике) исследуют до назначения кломифена и на 9-й и 10-й дни приёма препарата. В норме на 10-й день уровень ЛГ в крови повышается по сравнению с исходным на 50–250%, ФСГ — на 30–220%, тестостерона — на 30–220%.

Тестс гонадотропин-рилизинг-гормоном

Декапептид ГнРГ (гонадорелин; фактрел) непосредственно стимулирует секрецию гонадотропинов гипофизом, и тест с ним направлен на топическую диагностику поражения гипоталамо-гипофизарной системы. Если введение ГнРГ не повышает уровень гонадотропинов в крови, это указывает на поражение гипофиза; когда исходно сниженный уровень гонадотропинов возрастает после введения ГнРГ — поражён гипоталамус.

В тесте внутривенно струйно вводят 100 мкг ГнРГ, после чего кровь исследуют на ЛГ и ФСГ в следующих временных точках: –15, 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120 и 180 мин. В норме уровень ЛГ повышается в 2–5 раз по сравнению с исходным, а ФСГ — примерно в 2 раза.

Сплошной скрининг на мужской гипогонадизм экономически невыгоден и не рекомендуется. Вместо этого Международной ассоциацией эндокринологов выделяются группы риска по гипогонадизму, и если мужчина относится к группе риска, то исследование сывороточного тестостерона рекомендуется у него проводить даже при отсутствии явных клинических признаков гипогонадизма.

На фоне острых или подострых болезней исследование на гипогонадизм проводить не рекомендуется, так как в таких случаях может развиваться вторичный функциональный и при этом обратимый гипогонадизм.

Инструментальные обследования

К ним относятся определение МПК (денситометрия ), а также оценка зон роста костей у детей и подростков (ретгенография костей ).

Исследование семени имеет большое диагностическое значение, поскольку нормальный его вид встречается только при очень редких формах дисфункции гонад. С другой стороны, патологию семени выявляют иногда в однократном исследовании и у здорового мужчины, например после приёма некоторых лекарственных препаратов, инфекционных заболеваний и других факторов, временно нарушающих сперматогенез. В этой связи при обнаружении патологии семени в первом исследовании его повторяют 3 раза с интервалом 2–3 мес с исключением всех потенциально неблагоприятных для сперматогенеза воздействий. Семя обычно получают путём мастурбации после 1–3 дней полового воздержания, причём презерватив нельзя использовать для сбора, поскольку он содержит сперматоцидные химические вещества. Сперму исследуют не позже чем через 2 ч после её получения. Признаки нормального семени представлены в Табл. 2-21. Нормальный объём семени составляет 2–5 мл и содержит 20×10⁶ сперматозоидов в 1 мл, причём с нормальной морфологией должно быть не менее 30%.

У больных с изолированным поражением семявыносящих канальцев на фоне тяжёлой олигоспермии уровень ФСГ в крови нормальный или повышенный, а тестостерон и ЛГ в норме. При азооспермии следует исключить закупорку семенного канатика, которую можно устранить хирургически. Если продуцируемую семенными пузырьками фруктозу не обнаруживают в семенной жидкости, это указывает на отсутствие или закупорку пузырьков.

Биопсия тестикул у мужчин с гипогонадизмом показана прежде всего в случаях нормального размера гонад — для дифференциальной диагностики между сперматогенной недостаточностью и закупоркой семенных протоков. Хотя при олигоспермии биопсия тестикул позволяет диагностировать различные формы нарушений сперматогенеза, морфологическое уточнение диагноза никак не влияет на выбор метода лечения. В связи с этим биопсию тестикул обычно не проводят при олигоспермии лёгкой или умеренной степени.

Начальное диагностическое обследование (в амбулаторных условиях)

Начальное обследование обычно проводится в амбулаторных условиях и направлено на выявление гипогонадизма как такового и одновременно на дифференцирование первичного от вторичного (рис. 2-9).

Диагностика при этом не особенно сложна. У эндокринолога на основании опроса и осмотра больного рождается диагностическая гипотеза относительно гипогонадизма и его природы, которую он подтверждает или отвергает, проведя адекватное начальное лабораторное обследование (см. рис. 2-9). Оно заключается в оценке функциональной активности тестикул (исследование тестостерона и спермы), а также гонадотропных гормонов (ЛГ и ФСГ), которые регулируют продукцию тестостерона тестикулами и сперматогенез.

Дифференциальная диагностика первичного, вторичного гипогонадизма и резистентности к тестостерону

Дифференциальная диагностика первичного и вторичного гипогонадизма фактически сводится к установлению локализации патологического процесса в системе регуляции «гипоталамус–гипофиз–тестикулы». Для этого обычно достаточно одновременного исследования гонадотропных гормонов (ФСГ и ЛГ) и тестостерона (Табл. 2-22).

Рекомендация исследовать сывороточное железо и трансферрин в алгоритме связана с исключением гемохроматоза, при котором могут поражаться гипоталамо-гипофизарные структуры. Рекомендация по исследованию МРТ головного мозга зависит от возраста и уровня тестостерона в сыворотке крови, а также некоторых других показателей.

При дифференциальной диагностике гипогонадизма нужно учитывать и возможную резистентность тканей к тестостерону, т.е. относительную тестостероновую недостаточность, в противоположность абсолютной (первичной или вторичной) (см. Табл. 2-22).

Если в процессе обследования у больного выявляется только нарушение сперматогенеза, но не нарушение секреции или действия тестостерона, то, исходя из представленного выше обсуждения, диагноз гипогонадизма в этом случае эндокринологом может не ставиться и больной, например, направляется на дообследование к специалистам по лечению бесплодия (см. Табл. 2-22) с диагнозом «олигоспермия» и т.п.

При повышенном уровне гонадотропинов вследствие первичного поражения тестикул проводят исследование хромосом, что позволяет дифференцировать генетически обусловленные болезни гонад от приобретённых.

Основные принципы

Тестостерон назначается мужчинам только при подтверждённой гормональными тестами абсолютной тестостероновой недостаточности. В специальных исследованиях показано, что если у мужчины наблюдаются некоторые симптомы, которые встречаются при гипогонадизме, но при этом в гормональных тестах (тестостерон, ЛГ, ФСГ) нарушений не выявляется, то назначение тестостерона выявленные симптомы не устраняет.

Заместительная терапия тестостероном эффективна как при первичном, так и при вторичном гипогонадизме.

Цель лечения тестостероном — восстановить нормальный уровень тестостерона в сыворотке крови. На сегодняшний день нет данных, которые бы доказывали, что целесообразно восстанавливать и циркадный ритм колебания концентрации тестостерона в крови. По этой причине восстановление циркадного ритма не входит в цель лечения тестостероном.

Целесообразность лечения тестостероном мужчин старше 60 лет, у которых с возрастом снижается секреция тестостерона при отсутствии какой-либо патологии гипоталамо-гипофизарной области, пока не доказана.

Лечение тестостероном направлено только на устранение его дефицита в организме, но не на лечение нарушенного сперматогенеза. Наоборот, назначение тестостерона в таких случаях только усугубляет нарушение сперматогенеза, так как подавляет секрецию гонадотропинов.

Положительные эффекты лечения

Желательные эффекты лечения тестостероном включают развитие или поддержание вторичных половых признаков и повышение либидо, мышечной силы, тощей массы тела и МПК.

К нежелательным побочным эффектам лечения тестостероном относятся акне, нарушения со стороны простаты (ухудшение симптомов доброкачественной гиперплазии), ночное апноэ и эритроцитоз.

Эффекты заместительной терапии тестостероном, связанные с нарастанием тощей массы, увеличением объёма простаты, стимуляции эритропоэза, повышения мышечной силы, общей активности и сексуальной функции, развиваются в первые 3 мес лечения. Но что касается МПК, то положительный эффект не исчерпывается даже в первые 2 года лечения.

Вирилизация и сексуальная функция

Нормализация в сыворотке уровня тестостерона должна приводить к развитию вирилизации у тех мужчин, у которых её не было (незавершённый пубертатный период) и восстановлению у тех, у которых она была. Обычно, если гипогонадизм развился во взрослом возрасте, то признаки вирилизации мало меняются и основное направление лечения связано с восстановлением либидо и физической силы, которые существенно улучшаются на фоне лечения тестостероном. Если после нормализации уровня тестостерона в крови отнесённые к проявлениями гипогонадизма симптомы у больного не исчезают, то нужно искать им другое объяснение.

Мышечная сила и тощая масса тела

Заместительная терапия тестостероном уже в первые 10 нед лечения заметно улучшает мышечную силу (до 20%) и увеличивает процент тощей массы тела до (5%).

Минеральная плотность костной ткани

На фоне заместительной терапии тестостероном МПК в первый год лечения может повыситься на 40%, достигая в большинстве случаев нормальных значений. При этом эффект наиболее выражен в первый год лечения и у больных, которые ранее не получали тестостерон, и он тем более существенен, чем были ниже исходные показатели МПК.

Отбор больных на лечение

Взрослые мужчины с гипогонадизмом

Тестостерон назначается только взрослым больным, страдаю­щим гипогонадизмом, у которых наблюдаются его симптомы и он подтверждён гормональным обследованием (пониженный уровень тестостерона, полученный в 3 исследованиях, проведённых в интервале 8–10 ч утра). В идеале кровь на тестостерон берётся натощак. Положительные эффекты лечения тестостероном у этих больных доказаны и целью лечения является нормализация уровня тестостерона в крови.

Пожилые мужчины с низким уровнем тестостерона и симптомами гипогонадизма

В настоящее время не доказана целесообразность назначения тестостерона мужчинам, у которых в пожилом возрасте выявлено снижение уровня тестостерона в крови и нет при этом поражения гипоталамо-гипофизарной области. Хотя в некоторых исследованиях показано, что назначение тестостерона в этих случаях улучшает общее самочувствие и сексуальную функцию.

Неадекватное использование тестостерона у здоровых мужчин среднего возраста

В последние годы наблюдается драматическое повышение неадекватного назначения тестостерона здоровым мужчинам среднего возраста и пожилым. Отчасти это связано с бездоказательной пропагандой производителей препаратов тестостерона относительно целесообразности их использования с целью устранения неспецифических для гипогонадизма симптомов, которые возникают нередко у совершенно здоровых людей, в частности при снижении физической силы и сексуального влечения. В этом отношении клиницист должен осознавать, что лечение тестостероном может быть назначено только в случае верифицированного диагноза гипогонадизма гормональным лабораторным обследованием. Если у мужчины с неспецифическими симптомами гипогонадизма низкий уровень тестостерона обнаружен только в одном из 3 исследований, то лечение тестостероном назначать не следует, что, собственно, соответствует современным алгоритмам лечения гипогонадизма.

Препараты тестостерона

Выбор схемы лечения тестостероном Выбор оптимального для больного препарата тестостерона основывается на удобстве введения и длительности действия. Нативные препараты тестостерона очень быстро метаболизируются печенью и пероральный их приём не позволяет стабильно поддерживать нормальный уровень тестостерона в крови. В связи с этим достаточно давно были предложены альтернативные пероральному способы введения тестостерона для заместительной терапии (Табл. 2-23).

В настоящее время предпочтительно назначать гелевые препараты тестостерона, которые обеспечивают относительно постоянную концентрацию тестостерона. Больные также обычно отдают предпочтение этим препаратам. На выбор препарата могут повлиять и другие факторы: предпочтения больного, цена, удобство, страховое покрытие, схема лечения и др. Самыми дорогими оказываются новые гелевые препараты; пластыри стоят несколько дешевле и самый дешёвый — инъекционный тестостерон.

Характеристика препаратов тестостерона

Пероральные препараты

Пероральные препараты для лечения гипогонадизма в настоящее время практически не применяются, так как сегодня разработаны другие, более эффективные и безопасные формы, не обладающие гепатотоксическим и другими свойственными пероральному тестостерону побочными эффектами.

Парентеральные препараты

Длительно действующие инъекционные препараты — эфиры тестостерона, энантат^℘ и ципионат^℘ (рис. 2-10) — используются в лечении тестостероновой недостаточности в течение многих лет.

Введённые внутримышечно, эфиры тестостерона медленно поступают из депо в кровь, что обеспечивает его пролонгированное действие. После введения 100 мг тестостерона энантата^℘ концентрация тестостерона в крови в течение первых двух дней немного превышает норму, после чего она постепенно снижается к среднему значению нормы через неделю, т.е. ко времени следующей инъекции. Если доза увеличивается до 200 мг, а интервал между введениями — до 2 нед, то пик концентрации тестостерона в крови в первые дни после инъекции становится ещё больше, а минимальная концентрация тестостерона в крови (надир) наблюдается снова перед очередной инъекцией препарата и приближается к нижней границе нормы. При введении 300 мг каждые 3 нед или 400 мг каждые 4 нед пиковая концентрация всё больше возрастает и надир всё больше снижается соответственно.

Концентрация в крови ЛГ, которая повышена у всех мужчин с первичным гипогонадизмом, постепенно снижается после начала заместительной терапии тестостероном и на дозе 100 мг/нед или 200 мг/2 нед она достигает нормы через 6–8 нед лечения. При дозе 300 мг/3 нед концентрация ЛГ приближается к норме, а на дозе 400 мг/4 нед обычно остаётся повышенной.

Из этих данных следует, что введение энантата тестостерона^℘ оптимально для большинства мужчин с гипогонадизмом 1–2 раза в нед, для некоторых — 1 раз в 3 нед, но не 1 раз в 4 нед. При этом целесообразно использовать относительно небольшие дозы — 50–100 мг/нед или 100–200 мг/2 нед.

Лечение ципионатом тестостерона^℘ проводится в том же режиме, что и энантатом^℘ , хотя следует заметить, что он менее изучен, чем ципионат тестостерона^℘ .

Преимущество энантата и ципионата тестостерона^℘ по сравнению с другими препаратами тестостерона заключается в том, что они очень эффективны в инициации и поддержании нормальной вирилизации у всех мужчин, страдающих гипогонадизмом. Относительно редкое введение препаратов, а не ежедневное, например, является ещё одним преимуществом. К недостаткам следует отнести внутримышечное, часто болезненное введение масляного раствора каждые 1–2 нед и достаточно выраженные колебания концентрации тестостерона в крови, что у многих мужчин сопровождается, соответственно, изменением общего самочувствия, настроения и либидо. При этом такого рода колебания тем сильнее, чем больше интервал между введением препарата.

Сверхдлительно действующие инъекционные препараты, к которым относится эфир тестостерона — ундеканоат^℘ . Препарат вводится в глубокие внутримышечные слои в дозе 1000 мг. Вторая доза вводится через 6 нед, а последующие дозы — каждые 10–14 нед. Если препарат вводится в дозе 1000 мг/3 мес, концентрация тестостерона в крови поддерживается в нормальных пределах.

Препарат может вводиться и по другой схеме: 750 мг за одну инъекцию в ягодичную мышцу. Вторая инъекция вводится через 4 нед, а последующие — каждые 10 нед.

Пик концентрации тестостерона в крови развивается через неделю после введения препарата, после чего его уровень в крови постепенно падает вплоть до следующей инъекции.

К неудобствам лечения этим препаратом относятся введение довольно большого объёма масляного раствора (3 мл) в ограниченное место, а также невозможность модификации дозы препарата в процессе лечения. В связи с этим он рекомендуется только в случаях невозможности гибкой схемы лечения, в частности более частых инъекций по медицинским или техническим обстоятельствам.

Введение препарата тестостерона сверхдлительного действия редко вызывает лёгочные масляные микроэмболы или анафилактическую реакцию. Препарат вводится в поликлинике специально подготовленной медсестрой.

Трансдермальные системы доставки тестостерона применяются с 1994 г., когда пластыри с тестостероном^℘ накладывались на мошонку (так как через кожу мошонки всасывание этих препаратов было наибольшим). С тех пор были разработаны пластыри и гели, которые можно накладывать на тело, и скротальные больше не применяются. Наибольшее преимущество трансдермальной доставки — возможность поддержания относительно стабильной концентрации тестостерона в крови, что соответственно обеспечивает больным стабильный уровень физической силы, настроения и либидо.

Тестостероновый гель. В России из гелевых препаратов доступен для лечения — Аndrogel. Тестостерон (Андрогель^♠ ) предназначен для нанесения на негенитальные части кожи, в частности корпуса или рук. В сутки всасывается около 2–4 мг тестостерона, что обеспечивает нормальную концентрацию тестостерона в крови у большинства мужчин с гипогонадизмом (рис. 2-11). Рекомендуемая суточная доза тестостерона (Андрогеля^♠ ) составляет 5–10 г геля (поступает в организм 50–100 мг тестостерона). Препарат применяют 1 раз/сут примерно в одно и то же время суток, предпочтительно утром. Суточная доза может корректироваться в зависимости от клинических и лабораторных показателей, но не должна превышать 10 г геля. Коррекция режима дозирования должна проводиться ступенчато по 2,5 г геля/сут. Для коррекции дозы препарата необходимо определять концентрацию тестостерона в сыворотке утром, до применения препарата, с 3-го дня после начала лечения (в течение 1 нед). Дозу можно уменьшить, если содержание тестостерона в плазме повышено, или, наоборот, увеличить, если концентрация тестостерона низкая.

Андродерм^℘ (Androderm) — тестостероновый пластырь^℘ , доставляющий тестостерон в организм через кожу негенитальных областей, например, накладывается на тело или руку. Тестостерон всасывается из спиртового геля, так же как и в препарате тестостерона (Андрогель^♠ ), а пластырь используется для защиты геля от внешней среды. Это увеличивает биодоступность тестостерона в 2 раза и исключает передачу тестостерона другим людям при случайном контакте. Пластыри выпускаются двух видов — 2,5 мг и 5 мг, что указывает на количество тестостерона, которое всасывается за 24-часовой период (они содержат 12,2 мг и 24,3 мг тестостерона соответственно). Фармакокинетически андродерм^℘ имитирует естественный суточный ритм секреции тестостерона в организме. Клиническое значение этого, если оно вообще имеется, неизвестно.

Другие препараты тестостерона

Подавление сперматогенеза препаратами тестостерона и использование их для гормональной контрацепции

Экзогенное введение тестостерона подавляет секрецию ЛГ и вследствие этого снижается высокая концентрация внутритестикулярного тестостерона, необходимая для нормального сперматогенеза. Влияние на сперматогенез доз тестостерона, применяемых для лечения умеренно выраженного гипогонадизма с сохранённым в той или иной степени сперматогенезом, не изучалось. Вместе с тем больного с гипогонадизмом, которому предполагается назначить препарат тестостерона, следует предупредить, что на этом лечении фертильность может быть полностью подавлена. Если для больного важно её сохранить, то необходимо выбрать другой, кроме тестостерона, метод лечения.

Средства контрацепции для мужчин на сегодняшний день ограничены (презерватив или вазэктомия), в связи с чем предпринимаются попытки разработать гормональные средства мужской контрацепции. Супрафизиологические дозы экзогенного тестостерона подавляют сперматогенез, но быстрее и в большей степени вызывает азооспермию или состояние, близкое к азооспермии, комбинация тестостерона с прогестином. В недавнем многоцентровом исследовании 320 мужчин получали комбинированное лечение препаратами пролонгированного действия Testosterone Undecanoate (1000 мг) и Norethisterone Enanthate (200 мг), которые вводились внутримышечно каждые 8 нед. У 96% обследуемых концентрация спермы снизилась до ≤1 млн/мл через 24 нед. У этих обследуемых эффективность контрацепции составила 98,4% (четыре беременности среди 266 участвоваших), т.е. оказалась сопоставимой с некоторыми гормональными контрацептивными препаратами, которые используются у женщин.

Восстановление сперматогенеза после отмены препаратов, индуцировавших контрацепцию, наблюдалось через 52 нед у 95 обследованных. Исследование было преждевременно прекращено, так как комитет внешних экспертов посчитал, что для участников исследования неблагоприятный риск продолжения исследования превышает преимущества лекарственного воздействия.

Противопоказания к назначению препаратов тестостерона

К противопоказаниям к лечению препаратами тестостерона относятся:

Следует заметить, что после успешного устранения симптомов дисфункции нижних мочевыводящих путей, эритроцитоза или ночного апноэ лечение тестостероном можно назначить.

Мониторирование

Концентрация тестостерона в сыворотке

У больных, которым назначен тестостерон, должен регулярно исследоваться его уровень в крови, с тем чтобы контролировать, достигнуто ли его целевое значение, т.е. норма. Исследование крови на тестостерон проводится через 2–3 мес после назначения лечения или изменения дозы. Если уровень тестостерона стабилизировался на целевом значении, то достаточно его исследовать каждые 6–12 мес. При этом должны мониторироваться и нежелательные побочные эффекты. У больных с первичным гипогонадизмом уровень ЛГ в крови тоже может служить критерием адекватности назначенного лечения, и он должен быть нормальным независимо от того, какой препарат тестостерона получает больной.

Время забора крови на тестостерон зависит от назначенного препарата.

Костная денситометрия

Если на момент назначения препарата тестостерона у больного отмечались переломы или была снижена МПК, необходимо котролировать МПК каждые 2 года, добиваясь её нормального значения. Однако, если МПК стабилизировалась, но при этом остаётся пониженной, то присоединяется специфическое лечение остеопороза.

Побочные эффекты лечения препаратами тестостерона

У препаратов тестостерона, как и любого другого лекарственного препарата, могут наблюдаться побочные эффекты, не связанные со специфическим действием тестостерона. Но в первую очередь нужно обращать внимание на прогностически более неблагоприятные специфические побочные эффекты тестостерона, к которым относятся воздействие на простату, ночное апноэ, эритроцитоз, венозная тромбоэмболия и риск развития сердечно-сосудистых болезней.

Простата

Перед назначением лечения тестостероном рекомендуется ректальное исследование простаты и исследование в крови ПСА, если мужчина старше 50 лет; а если старше 40 лет, то указанные исследования проводятся, когда в его семье есть родственники, у которых был диагностирован рак простаты. У пациентов старше 55 лет используется специальный калькулятор расчета риска рака простаты.

При доброкачественной гиперплазии простаты дисфункция нижних отделов мочевыводящих путей должна быть рассчитана в соответствии с анкетой IPSS. Если симптомы поражения простаты отмечаются у больного, то рекомендуется исследовать скорость струи мочи и на УЗИ — остаточную мочу после мочеиспускания, прежде чем назначить лечение тестостероном. Если у больного диагностирована средней тяжести или тяжёлая дисфункция нижних отделов мочевыводящих путей (например, >19) вследствие доброкачественной гиперплазии простаты, то лечение тестостероном откладывается до устранения патологии мочевыводящих путей.

На фоне лечения тестостероном объём простаты и ПСА в сыворотке повышаются. В среднем объём увеличивается до значений у эугонадальных мужчин соответствующего возраста. Поскольку рак простаты тестостеронозависимый (по крайней мере, отчасти), теоретически возможно, что риск рака простаты у гипогонадальных мужчин ниже, чем у эугонадальных, и риск повышается до нормы (но не выше), когда назначается заместительная терапия тестостероном. Но подтверждения или опровержения этого предположения пока не получено. В общем, рекомендуется мониторировать возможность развития рака простаты у мужчин гиогонадальных, получающих терапию тестостероном, с такой же частотой и в такой же степени, как и эугонадальных мужчин.

У некоторых мужчин, особенно старше 50 лет, отмечается тестостеронозависимое прогрессирование доброкачественной гиперплазии простаты, что приводит к нарастанию симптомов дисфункции нижних отделов мочевыводящих путей ДНОМТ. Вместе с тем в метаанализе 2010 г., включавшем 51 рандомизированное исследование лечения тестостероном мужчин, в котором конечными точками были смертность, сердечно-сосудистые события, также факторы их риска, состояние простаты и эритроцитоз, не было подтверждено, что оно повышает частоту рака простаты, необходимость биопсии простаты, повышение ПСА или изменение ДНОМТ по сравнению с плацебо или пациентами, которые не получали лечение тестостероном.

Таким образом, в настоящее время не доказано, что лечение гипогонадизма тестостероном повышает риск побочных эффектов относительно болезней простаты, и мониторирование мужчин старше 50 лет и получающих лечение тестостероном сводится к следующему.

Ночное апноэ

Проявления ночного апноэ могут ухудшаться на фоне лечения тестостероном, в частности сонливость днём и задержки дыхания ночью. В связи с этим больным с факторами риска синдрома ночного апноэ (ожирение, в частности) перед назначением терапии тестостероном целесообразно провести полисомнографию. В случае выявления этого синдрома больному на фоне лечения тестостероном может быть также прописано и аппаратное лечение ночного апное ― режим искусственной вентиляции лёгких постоянным положительным давлением (СИПАП-терапия от англ. Constant Positive Airway Pressure, CPAP).

Эритроцитоз

Эритроцитоз относится к частым побочным эффектам лечения тестостероном, особенно когда вводятся эфиры тестостерона. В случае его развития повышается риск венозной тромбоэмболии, так как повышается гематокрит. В связи с этим гематокрит следует измерить до назначения тестостерона, и если он повышен, необходимо установить причину этого, прежде чем начинать лечение тестостероном. Гематокрит должен измеряться затем через 3 и 6 мес лечения и далее ежегодно. В случае превышения нормы и отсутствия, кроме лечения тестостероном, причины, доза тестостерона должна быть уменьшена или лечение им должно быть отменено. В частности, лечение тестостероном рекомендуется прекратить, когда уровень гематокрита ≥54%. Уровень гематокрита должен повторно исследоваться через 2 мес после снижения дозы тестостерона или прекращения лечения. Если после отмены тестостерона гематокрит нормализовался, то можно назначить лечение тестостероном повторно, но в меньшей дозе. Если гематокрит не удерживается в нормальном диапазоне даже на низкой дозе тестостерона, то может быть проведено специальное лечение, направленное на снижение гематокрита у больного.

Венозная тромбоэмболия

В инструкции к препарату тестостерона обычно указывается, что на фоне лечения повышается риск венозной тромбоэмболии вследствие эритроцитоза. Но недавно были получены данные, что тромбозы вен и лёгочная тромбоэмболия не связаны у больных, получающих тестостерон, с полицитемией. В связи с этим склонность к тромбоэмболии больных на фоне лечения тестостероном рекомендуется рассматривать шире, а не только за счёт эритроцитоза. Вместе с тем скрининг на тромбоэмболию не входит в рутинное обследование мужчин, получающих тестостерон.

Сердечно-сосудистый риск

В целом однозначных результатов, указывающих на повышение риска сердечно-сосудистых болезней у больных, получающих тестостерон, до сих пор не получено. Тем не менее в рекомендациях обычно указывается, что у больных, получающих тестостерон, повышается вероятность риска сердечно-сосудистых болезней, в частности инфаркта миокарда и инсульта. Вместе с тем у мужчин с гипогонадизмом, получающих заместительную терапию тестостероном, не было доказано повышения риска сердечно-сосудистых болезней ни в обширных метаанализах, ни в наблюдательных исследованиях, ни в рандомизированных исследованиях. На фоне лечения тестостероновым гелем мужчин с гипогонадизмом старше 60 лет и с субклиническими признаками атеросклероза не было обнаружено повышения риска сердечно-сосудистых болезней. Есть данные, что лечение тестостероновыми гелями более безопасно в плане сердечно-сосудистого риска, чем инъекционные препараты, но последние дешевле.

Также полагают, что в случае лечения тестостероном больных с надёжно доказанным гипогонадизмом и при поддержании у них уровня тестостерона в крови в пределах нормы риск развития сердечно-сосудистых болезней не возрастает. При этом преимущество устранения симптомов гипогонадизма в указанном случае абсолютно очевидно и оправдывает лечение тестостероном, даже если вероятность сердечно-сосудистых болезней повышается, тем более, как показано в некоторых исследованиях, в небольшой степени (не более одного и пяти случаев на 1000 мужчин в возрасте около 50 лет или старше 65 лет соответственно).

Раздражение кожи

Тестостероновый пластырь^℘ с Андродермом^℘ часто вызывает кожные высыпания от умеренных до выраженных, требующих прекращения лечения и назначения глюкокортикоидных мазей. В связи с этим данный препарат был снят с рынка в некоторых странах. Редко поражение кожи вызывают и гели [тестостерон (Андрогель^♠ ) и Тестим^℘ ], но обычно слабовыраженные, не требующие прекращения лечения.

Случайная передача тестостеронового геля от одного человека к другому (вторичное воздействие ).

Вероятность передачи тестостеронового геля через кожу другому человеку очень низкая, если соблюдать следующие рекомендации:

Врождённые нарушения

Клинические проявления первичного гипогонадизма варьируют в зависимости от его специфических причин и от того, в какой степени и в каком периоде жизни нарушена секреция тестостерона.

Синдром Клайнфельтера

Этот синдром — наиболее частая врождённая патология, вызывающая первичный гипогонадизм и наблюдается в 1 случае на 1000 новорождённых мужского пола. Клинически этот синдром проявляется у лиц мужского пола, у которых дополнительная Х-хромосома. Наиболее частый генотип 47,XXY, но описаны и другие аномалии, такие как 48,ХХХY и 46,XY/47ХХY мозаицизм. Описаны также случаи синдрома Клайнфельтера с кариотипом 46XX, что объясняется транслокацией небольшой порции хромосомного материала, содержащего фактор, определяющий развитие тестикул на Х-хромосому.

Генотип 47,XXY возникает вследствие нерасхождения половых хромосом одного из родителей во время мейотического деления, в то время как мозаицизм, вероятно, является результатом нерасхождения митотического деления. Чем больше число Х-хромосом, тем больше наблюдается фенотипических последствий, как гонадных, так и эстрагонадных, а именно:

Фенотип при синдроме Клайнфельтера зависит также и от длины CAGn полиморфизма АР. Чем она больше, тем выше рост, ниже МПК, более выражена гинекомастия, меньше длина полового члена и, как правило, занятость на работе, не требующей высокого образовательного уровня.

Диагноз синдрома Клайнфельтера устанавливается обычно путём определения кариотипа в лейкоцитах периферической крови.

Если уровень тестостерона в крови снижен и наблюдаются симптомы гипогонадизма, назначается заместительная терапия тестостероном, но при этом лечение тестостероном не устраняет других, кроме гипогонадизма, нарушений. С помощью современных технологий лечения бесплодия, фертильность может быть восстановлена, но методика включает специальные техники для предотвращения у потомства генетических дефектов.

Другие хромосомные аномалии

Мутации в генах рецепторов фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов

Редкой причиной первичного гипогонадизма может быть мутация в гене рецептора ФСГ, что проявляется сниженным числом сперматозоидов в эякуляте, низкой концентрацией ингибина B и повышенным уровнем в крови ФСГ. Если мутация возникает в гене рецептора ЛГ, то клетки Лейдига гипоплазируются и дефицит тестостерона у плода развивается в I триместре гестации, что приводит к разной степени выраженности синдрома мужского псевдогермафродитизма.

Нарушение синтеза андрогенов

Врождённое снижение синтеза тестостерона и секреции является результатом мутации генов, которые кодируют ферменты, необходимые для биосинтеза тестостерона. Это редкие мутации, которые затрагивают фермент, влияющий на отщепление боковой цепи холестерина, 3-бета-гидроксистероиддегидрогеназу и 17-альфа-гидроксилазу, которые присутствуют как в надпочечниках, так и в тестикулах, а 17-бета-гидроксистероиддегидрогеназа присутствует только в тестикулах. Указанные мутации сопровождаются снижением секреции тестостерона начиная с I триместра беременности и проявляются неполной вирилизацией.

Миотоническая дистрофия

Аутосомное доминантное заболевание, которое проявляется мышечной атрофией и гипогонадизмом и диагностируется только во взрослом возрасте. Проявляется уменьшенными в объёме тестикулами, причём сниженная продукция спермы — более характерный признак, чем сниженная секреция тестостерона. Характерные гормональные изменения: у всех больных выявляется повышенный уровень ФСГ, а у половины — пониженный уровень тестостерона и ЛГ.

Врождённая анорхия

Эта форма регрессии тестикул возникает после 20-й недели беременности, в связи с чем новорождённый мужского пола, но у него отсутствуют тестикулы и проявления гипогонадизма при этом синдроме очень тяжёлые.

Варикоцеле

Ранее рассматривалось как причина поражения семявыносящих канальцев и бесплодия, но в настоящее время это не подтверждено.

Приобретённые болезни

Проявления первичного гипогонадизма в случае приобретённых, генетически не детерминированных болезней, зависят от того, поражена ли только продукция спермы или только секреция тестостерона либо же наблюдается сочетание того и другого.

Инфекции

Инфекционный паротит («свинка») часто осложняется орхитом и приводит к поражению тестикул, причём чаще у взрослых, чем у детей. Медиана возраста, в котором развился инфекционный орхит, у взрослых составляет 29 лет, а у детей — 8 лет. Клинически проявляется болезненным отёком тестикул, после чего развивается их атрофия. Поражение семявыносящих канальцев наблюдается всегда и приводит к бесплодию, особенно если поражены оба тестикула. Клетки Лейдига тоже могут поражаться, что приводит к снижению секреции тестостерона. В связи с массовыми прививками от паротита гипогонадизм инфекционной этиологии в настоящее время не актуален в России.

Облучение

Прямое облучение тестикул, которое может произойти при лечении лейкемии, приводит к их поражению. Даже во время непрямого облучения (защитные экраны и т.п.) могут поражаться семявыносящие канальцы. Степень поражения пропорциональна величине облучения. Лечение радиоактивным йодом рака щитовидной железы, когда его доза достигает несколько сотен mCi, тоже может вызвать снижение продукции спермы.

Алкилирующие и другие антинеопластические препараты

Такие препараты, как циклофосфамид , хлорамбуцил , цисплатин и бусульфан , могут поражать семявыносящие канальцы, вызывая азооспермию и заметное повышение ФСГ в сыворотке. Поражение пропорционально дозе и длительности лечения. Длительное наблюдение за теми, кому такое лечение было проведено в детстве, показало, что сперматогенез и фертильность обычно нормализуются. Реже поражается секреция тестостерона, что проявляется лабораторно снижением уровня тестостерона и повышением ЛГ. Если одновременно с указанными препаратами для лечения онкологических болезней назначать и тестостерон, то это оказывает протективное действие от хронических поражений тестикул у взрослых.

Кисплатин ^℘ или карбоплатин также снижают число сперматозоидов в эякуляте, что обычно обратимо, по крайней мере отчасти.

Другие противоопухолевые препараты тоже могут снижать продукцию сперматозоидов, но в гораздо меньшей степени, чем алкилирующие.

Сурамин ^℘ — противопаразитарный препарат, который в настоя­щее время исследуется в качестве противоопухолевого, и на фоне его приёма повышалась выше нормы концентрация ФСГ или ЛГ, что, как полагают, связано с блокированием синтеза тестостерона клетками Лейдига.

Кетоконазол

Противогрибковый препарат, который также применяется для блокирования синтеза кортизола у больных с болезнью Иценко–Кушинга, блокирует также и биосинтез тестостерона.

Глюкокортикоиды

Хронический приём глюкокортикоидов сопровождается снижением уровня тестостерона в крови. Механизм неизвестен.

Травма, перекрут яичка и билатеральная орхиэктомия

Травма яичка должна быть очень обширной, чтобы вызвать поражение как семявыносящих канальцев, так и клеток Лейдига.

Перекрут яичка является одной из основных причин его потери перед пубертатом. Если перекрут не устраняется хирургически в течение нескольких часов, то яичко погибает. Даже если возникает перекрут одного из яичек, второе тоже может повреждаться.

Орхиэктомия — стандартное лечение рака тестикулы; обычно двусторонняя.

Аутоиммунные поражения

У многих мужчин с идиопатическим бесплодием обнаруживают антитела к сперме. Неизвестно, они ли вызывают бесплодие или лишь являются реакцией на поражение другой этиологии. Гипогонадизм, который сопутствует аутоиммунному полигландулярному синдрому, может быть связан с аутоиммунным поражением тестикул.

Хронические болезни

Иногда первичный гипогонадизм развивается у больных с циррозом печени, механизм которого недостаточно ясен, но после трансплантации печени функция тестикул быстро восстанавливается.

У больных с терминальной хронической почечной недостаточностью может развиваться гипогонадизм, но функция гонад восстанавливается после трансплантации почек. Механизм недостаточно ясен.

Идиопатический первичный гипогонадизм

Во многих случаях причину первичного гипогонадизма, проявляющегося нарушением сперматогенеза и/или секреции тестостерона, установить не удаётся, и тогда ставится диагноз идиопатического первичного гипогонадизма.

Врождённые нарушения

Врождённые аномалии, которые вызывают снижение секреции гонадотропинов, встречаются редко, но хорошо известны в клинической практике и легко диагностируются.

Врождённый дефицит гонадотропин-рилизинг-гормона

Изолированный дефицит ГнРГ (ИГД) или идиопатический гипогонадотропный гипогонадизм (ИГГ) развивается вследствие функционального отсутствия секреции ГнРГ гипофизиотропными гипоталамическими нейронами или нарушением действия ГнРГ на уровне гонадотропов из-за мутации рецептора ГнРГ. В результате развивается ИГГ, и это его главная причина.

ИГГ (с аносмией или без неё) может наследоваться как аутосомное доминантное заболевание, аутосомное рецессивное или Х-связанное состояние. На сегодняшний день выявлен целый ряд генов, имеющих отношение к этиологии врождённого дефицита ГнРГ: ANOS1 (ранее KAL1 ) ген, FGF8 и FGFR1 (KAL2 ген), мутации прокинетицина 2 (PROK2 ) и прокинецитинового рецептора 2 (PROKR2 ) (KAL3 и KAL4 ), кисспептин и KISS1 рецептор (ранее GPR54 ген), мутации рецепторов GNRH1 и GnRH рецепторов, мутации тахикинина 3 (TAC3 ) и рецептора тахикинина 3 (TAC3R ), СНD7 и семафорина 3А.

ИГГ — болезнь преимущественно лиц мужского пола в соотношении мужчин к женщинам 4:1

Диагноз ИГГ основывается на исследовании в препубертатный период концентрации в сыворотке половых гормонов, ЛГ и ФСГ, которые могут быть снижены, в то время как секреция других гормонов гипофиза нормальна, а на МРТ никаких нарушений в области гипоталамуса или гипофиза не выявляется.

Дифференцируют ИГГ с конституциональной задержкой роста и пубертата, но без генетического исследования диагностика затруднена. Косвенные клинические признаки ИГГ — наличие родственников с ИГГ, а также микропенис в сочетании с крипторхизмом или без него, аносмия, агенез почки, скелетные дефекты и т.п. В противном случае окончательный диагноз может быть установлен только после достижения больным 18-летнего возраста. Конституциональная задержка развития — намного более распространённая патология, чем ИГГ.

Лечение заключается в назначении заместительной терапии половыми стероидами с целью развития вторичных половых признаков, а также формирования нормального скелета и мышечной массы. При необходимости стимулирования сперматогенеза проводится лечение гонадотропином^℘ .

Мутации лептина или лептинового рецептора

Эти мутации проявляются развитием морбидного ожирения и гипогонадотропного гипогонадизма.

Синдромы, сочетающиеся с задержкой умственного развития

При некоторых врождённых синдромах, таких как синдром Прадера–Вилли, развивается гипогонадотропный гипогонадизм в сочетании с нарушением умственного развития и других аномалий, в частности с ожирением.

Мутация бета-субъединицы лютеинизирующего гормона

В настоящее время выявлены три различные мутации гена бета-субъединиц ЛГ, ведущие к гипогонадотропному гипогонадизму. Во всех трёх случаях мутации клинически проявляются в семье у лиц мужского пола задержкой полового развития и низким уровнем тестостерона, но концентрации ЛГ и ФСГ различны. У больных из одной семьи секреция ЛГ не была нарушена, но связь с рецептором оказалась нарушенной, что сопровождалось повышенным уровнем ЛГ в крови. У больных из двух других семей секреция ЛГ полностью отсутствовала. В одном случае эта мутация сочеталась с азооспермией.

Мутация бета-субъединицы фолликулостимулирующего гормона

Эта мутация клинически проявляется задержкой пубертатного развития на фоне низкого уровня ФСГ в крови, но высокого ЛГ. Наблюдаемую низкую концентрацию тестостерона трудно объяснить, так как на клетках Лейдига нет рецепторов к ФСГ. Это наблюдение может указывать на то, что нормальная функция клеток Лейдига зависит от нормального функционирования клеток Сертоли, которые имеют рецепторы к ФСГ.

Гипогонадотропный гипогонадизм, наблюдающийся на фоне дефицита других гипоталамо-гипофизарных гормонов

Вторичный гипогонадизм, который возникает у больных с нарушенной секрецией других гормонов гипофиза, может быть проявлением нарушения экспрессии факторов транскрипции, необходимых для ранней дифференцировки гипофиза во время эмбриогенеза, включая LHX3, LHX4, HESX1 и PROP-1. При некоторых из этих состояний развиваются и негипофизарные дефекты.

Приобретённые болезни

Можно указать три различных механизма развития вторичного гипогонадизма вследствие приобретённых болезней гипоталамо-гипофизарной области.

Следует заметить, что именно секреция гипофизом гонадотропных гормонов особенно чувствительна к каким бы то ни было поражениям гипофиза — они выпадают первыми по сравнению с секрецией адренокортикотропного гормона и ТТГ. В связи с этим на ранних этапах поражения гипофиза может наблюдаться нарушение секреции только гонадотропинов при сохранённой секреции адренокортикотропного гормона и ТТГ.

А. Подавление секреции гонадотропинов

Гиперпролактинемия

Гиперпролактинемия любой этиологии может подавлять секрецию гонадотропинов и в итоге тестикулярную функцию.

Аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона

Пролонгированное введение агонистов ГнРГ, что обычно используется в лечении рака простаты, сопровождается снижением секреции ЛГ и, соответственно, тестостерона.

Стероиды гонад

Андрогены, эстрогены и прогестины могут подавлять секрецию гонадотропинов и, как следствие, секрецию тестостерона. Высокие дозы андрогенов, которые принимают атлеты, сопровождаются подавлением секреции гонадотропинов, которая сохраняется многие месяцы после их отмены, и в это время развиваются симптомы гипогонадизма. Прогестоген^℘ , мегестрол, которые используются для стимулирования аппетита, также могут вызвать вторичный гипогонадизм.

Лечение глюкокортикоидами

Длительное лечение глюкокортикоидами может приводить к гипогонадизму, причём ко вторичному, так как на их фоне уровень ЛГ в крови не повышается.

Лечение опиатами

Когда опиаты вводятся постоянно, например для снятия хронической боли, они вызывают выраженный вторичный гипогонадизм.

Критические состояния

Любое критическое состояние (хирургическая операция, инфаркт миокарда, травма головы и т.п.) могут приводить к развитию вторичного гипогонадизма. Пока не установлено, способствует или нет развивающийся в этих случаях гипогонадизм выздоровлению.

Хронические болезни

При хронических болезнях (циррозе печени, хронической почечной недостаточности, синдроме приобретённого иммунодефицита человека и др.) гипогонадизм смешанной природы — вторичный и первичный.

Неврогенная анорексия

Неврогенная анорексия, которая может развиваться у мальчиков в подростковом возрасте, а иногда и у взрослых мужчин, может сопровождаться выраженным вторичным гипогонадизмом.

Сахарный диабет

Хотя при диабете 2-го типа уровень тестостерона в крови ниже, чем у людей без диабета, но клиническое значение этого наблюдения все ещё не определено.

Ожирение

У больных с ожирением наблюдается низкий уровень общего тестостерона в связи с комбинацией пониженного уровня ГСПГ и вторичного гипогонадизма. Исследование в крови у лиц с ожирением свободного тестостерона необходимо для оценки вклада ГСПГ в развитие гипогонадизма, по сравнению со вторичным гипогонадизмом.

При апноэ сна, которое сопровождает ожирение высоких степеней, наблюдается низкий уровень тестостерона, что связано не с проявлением апноэ, а ожирением как таковым.

Б. Поражение гонадотрофов

Доброкачественные/злокачественные опухоли и кисты

Любая аденома гипофиза или киста приводит к повышению давления на гонадотропные клетки, что нарушает их функцию и проявляется снижением секреции ЛГ и ФСГ.

Отличительная особенность злокачественных опухолей — предрасположенность к поражению гипоталамуса, а не гипофиза. Это касается как первичных (например, менингиома) опухолей гипоталамо-гипофизарной области, так и метастазов опухолей (например, лёгких и простаты).

Инфильтративные болезни

Саркоидоз и гистиоцитоз из клеток Лангерганса (эозинофильная гранулёма) могут привести к гипоталамическому гипогонадизму, в то время как при гемохроматозе поражается преимущественно гипофиз.

Инфекции

Менингит редко вызывает гипогонадизм. Чаще он развивается на фоне туберкулёзного менингита. Гипофизит неизвестной этиологии тоже может приводить к вторичному гипогонадизму.

Кровоизлияние в гипофиз и травма

Обширное кровоизлияние в гипофиз может нарушать функцию гипофиза, в том числе и гонадотропную.

Травма черепа может привести к разрыву ножки гипофиза и нарушить портальную циркуляцию, что заблокирует поступление ГнРГ гипоталамуса в гипофиз, и вызвать гипогонадизм.

Идиопатический вторичный гипогонадизм

В некоторых случаях не удаётся найти причины вторичного гипогонадизма у пациента. При этом тяжесть гипогонадизма может быть самой различной. Чаще идиопатический гипогонадизм развивается у пожилых больных.

Вероятно, целесообразно определённым образом унифицировать классификации эндокринных болезней там, где это возможно. В частности, отсутствие биологического действия тестостерона было бы естественно назвать относительной тестостероновой недостаточностью, что пока не используется в работах по гипогонадизму у мужчин, хотя такого рода нарушения в клинической практике встречаются. В этом случае первичный и вторичный гипогонадизм объединяет такая общая их характеристика, как абсолютная тестостероновая недостаточность (нарушение синтеза и секреции тестостерона). Указанный тип классификации используется, в частности, в диабетологии, где выделяется абсолютная инсулиновая недостаточность (СД 1-го типа) и относительная (СД 2-го типа). С учётом вышесказанного данный раздел и назван «Относительная тестостероновая недостаточность», в рамках которого описаны два синдрома (см. ниже).

Справедливости ради следует заметить, что патологии, которые объединены в этой книге под рубрикой «Относительная тестостероновая недостаточность», классифицируются в андрологии по другому принципу, связанному с клиническими проявлениями этого рода нарушений у генетических мужчин. Эти болезни объединяются под названием «46,ХY нарушения полового развития» (НПР) (англ . 46,ХY Disorders of Sex Development», DSD), т.е. нарушения полового развития у людей с мужским кариотипом 46,ХY. В этом случае 46,ХY НПР определяют как атипичные, или женские наружные гениталии, которые сформировались в результате неполной внутриматочной маскулинизации в присутствии или в отсутствие мюллеровых структур. С этой точки зрения этиологическая классификация 46,ХY НПР выглядит следующим образом.

Как видно из классификации, она включает как абсолютную, так и относительную недостаточность тестостерона (второй пункт). Так что объединение группы болезней под термином «46,ХY НПР» не заменяет предложенный новый подход к разделению гипогонадизма с абсолютной и относительной тестостероновой недостаточностью.

Формирование мужского фенотипа, детально описанное в первой главе книги, разделяется на два этапа.

На 6–7-й неделе гестации, как только у эмбриона возникают тестикулы, клетки Сертоли тестикул начинают секретировать АМГ, который вызывает регрессию мюллеровых структур (базисных для формирования женских гениталий). Тестостерон, секретируемый клетками Лейдига, взаимодействует с АР вольфовых протоков, что вызывает образование придатков яичка, выносящих протоков и семенных пузырьков. ДГТ, образующийся из тестостерона, взаимодействуя с АР простаты и наружных гениталий, вызывает их маскулинизацию. Если тестикулы нормально не развиваются, то не происходит формирование зависимых от тестостерона мужских гениталий и АМГ тестикул не разрушает мюллеровы структуры, что приводит к образованию фаллопиевых труб, матки и верхней трети влагалища.

Для проявления своего биологического действия как тестостерон, так и ДГТ, должны связываться с АР. Скорость связывания с АР у тестостерона и ДГТ одинакова, а прочность связи при этом выше у ДГТ. В результате ДГТ оказывается активнее тестостерона, и с этой точки зрения ДГТ рассматривается как усилитель (амплификатор) действия тестостерона. Но при этом проявляются не только количественные, но и качественные различия в их действии (Табл. 2-26), которые следует учитывать при анализе клинических проявлений при патологии АР и дефиците 5-альфа-редуктазы 2.

Относительная тестостероновая недостаточность, если ее сравнивать с инсулиновой, имеет интересную особенность. Из-за того, что на АР воздействует не один гормон, а сразу два (тестостерон и ДГТ), нечувствительность к тестостерону распадается на два типа.

Указанные отличительные особенности двух типов относительной недостаточности тестостерона полезно иметь в виду при анализе клинической картины 46,ХY НПР.

Исходя из представленных рассуждений об относительной тестостероновой недостаточности, можно предполагать потенциальную возможность существования синдрома комбинированной относительной недостаточности: резистентность АР плюс дефицит 5-альфа-редуктазы 2. Он должен будет проявляться синдромом нечувствительности к андрогенам (СНА) и низким уровнем сывороточного ДГТ. Обнаружен этот комбинированный синдром, вероятно, будет нескоро, прежде всего потому, что оба патологических состояния редкие, а их комбинация должна встречаться ещё реже.

Синдром нечувствительности (резистентности) к андрогенам

Потеря биологического действия тестостерона связана с мутацией гена, который кодирует андрогенный рецептор (АР) и проявляется СНА, который наблюдается у лиц с 46,ХY кариотипом, а в функционирующих тестикулах не нарушен синтез тестостерона. Следует заметить, что СНА в литературе называют также синдромом Морриса или синдромом тестикулярной феминизации . В англоязычной литературе он обозначается как AIS (androgen insensitivity syndrom e ). Клинически фенотипы СНА находятся в диапазоне от нормального мужского телосложения с неполной вирилизацией и бесплодием до полного женского телосложения, несмотря на Y-хромосому (Табл. 2-27).

Нарушения функции АР следует подозревать в следующих клинических ситуациях.

Клиническая картина

При СНА характерно наличие в анамнезе паховых грыж (левосторонних или двусторонних). Рост нормальный и отсутствуют видимые соматические аномалии, но при этом характерны крупные кисти и крупные стопы. Антропометрические показатели характеризуются отставанием размеров таза, а тазово-плечевой коэффициент соответствует промежуточному значению между мужскими и женскими возрастными нормативами. Телосложение у больных СНА скорее маскулинное, чем евнухоидное. В пубертатном возрасте может быть нарушена последовательность возникновения вторичных половых признаков. Молочные железы развиты соответственно третьей-четвёртой степени по Таннеру, однако ареолы сосков молочных желёз окрашены бледно. Для полной формы характерно типичное женское строение наружных половых органов, глубокое, слепо заканчивающееся влагалище. Неполная форма характеризуется вирилизацией наружных половых органов различной степени.

Полная форма синдрома нечувствительности к андрогенам

Полная форма СНА (ПСНА, в англоязычной литературе CAIS , complete and rogen insensitivity syndrome , ранее назывался синдромом тестикулярной феминизации) проявляется женским фенотипом и встречается с частотой 1:20 000.

Диагностика

Диагноз, который обычно устанавливается в подростковом возрасте или у молодых женщин, основывается на характерном сочетании клинических и биохимических признаков.

ПСНА может выявляться при рождении или в детстве, когда в паховых складках или в паховой грыже обнаруживают тестикулы (ПСНА выявляется у 1–2% девочек с паховой грыжей). В последнее время ПСНА диагностируют у новорождённых тогда, когда обнаруживают несоответствие результата пренатального определения у плода 46,XY кариотипа, а у новорождённого не сформированы гениталии по мужскому типу.

У новорождённых и в детском возрасте диагностика затруднена. Уровни ЛГ и базальный уровень тестостерона могут быть снижены; уровень тестостерона может повышаться только на фоне стимуляции экзогенным ХГЧ. После завершения пубертатного периода, если не была проведена гонадэктомия, концентрация сывороточного тестостерона находится близко к верхней границе нормы или слегка повышена для мальчиков в постпубертатном возрасте, а уровень эстрадиола находится на верхней границе нормы для лиц мужского пола.

Тестикулы могут быть расположены в полости живота, в паховых каналах и в больших половых губах, и гистологическая картина характерна для неопустившихся яичек, в которых число клеток Лейдига повышено и отсутствует сперматогенез. Локализация и размер тестикул может быть определён с помощью УЗИ или МРТ.

Урогенитальный тракт характеризуется полным или почти полным отсутствием мюллеровых структур; очень редко выявляются остатки матки. Придатки яичка и выносящие канальцы обычно отсутствуют.

Характер динамики роста у больных типичен для нормальных девочек, но окончательный рост ближе к нормальному росту мальчиков, что, возможно, отражает независимость роста от андрогенов. Развитие грудных желёз протекает типично для женщин, и фигура тоже формируется по женскому типу. Рост волос в подмышках и на лобке заметно снижен или вообще отсутствует. Половая принадлежность воспринимается больным как женская, хотя описаны редкие случаи и мужской идентификации. Это наблюдение показывает, что половая идентичность только отчасти зависит от гормональных особенностей раннего возраста.

Дифференциальная диагностика проводится с синдромом Рокитанского–Кюстнера–Майера–Хаузера (Mayer–Rokitansky–Kuster–Hauser ), при котором наблюдается первичная аменорея, отсутствует матка и слепо заканчивается влагалище. Но при этом синдроме наблюдается нормальное подмышечное и лобковое оволосение, кариотип 46,ХХ, нормально функционируют яичники, а концентрации тестостерона и эстрадиола в пределах нормы для женщин.

Также дифференциальная диагностика проводится с нарушением биосинтеза андрогенов или дисфункцией клеток Лейдига. Но в этом случае у фенотипических женщин с кариотипом 46,ХY наблюдается недостаточное пубертатное развитие и у них гипергонадотропный гипогонадизм. У женщин с кариотипом 46,ХY, у которых выявляется матка, диагностируют дисгенезию гонад.

У ряда больных с СНА не было обнаружено каких-либо мутаций гена АР. Полагают, что в этом случае нарушение локализовано на уровне передачи сигнала от АР. Исследования в этом направлении пока не завершены и связаны с поиском молекулярной основы этого варианта СНА.

Многим больным нет необходимости проводить какие-либо корректирующие хирургические вмешательства. Вместе с тем среди больных большой процент неудовлетворённых своей сексуальной жизнью (диспареуния и сниженное либидо).

Опухоли из зародышевых клеток могут развиваться в неопущенных тестикулах, но риск развития опухоли яичка при адекватном наблюдении на сегодняшний день низкий, и поэтому не рекомендуется профилактическая ранняя гонадэктомия. Но так как с возрастом риск образования опухоли повышается, то больных следует регулярно наблюдать, и гонадэктомия может быть выполнена в постпубертатном периоде с учётом индивидуальных предпочтений больного. Следует заметить, что до сих пор, к сожалению, не разработаны рекомендации по оптимальному скринингу и времени проведения гонадэктомии для больных с эктопически расположенными гонадами.

Гормональный профиль один и тот же при всех вариантах синдрома, ассоциированного с нарушением функции АР, хотя следует заметить, что научные исследования в этом направлении были проведены главным образом у больных с женским фенотипом при ПСНА. У этих женщин концентрация сывороточного тестостерона была в пределах нормы или даже слегка повышена; вместе с тем концентрация ГСПГ была относительно высокой, что отражает недостаточный эффект андрогенов.

У фенотипических девушек и женщин с интактными гонадами уровень тестостерона в сыворотке находится в пределах или выше нормы, характерной для мальчиков/мужчин. Повышенная продукция тестостерона — следствие расторможенной секреции ЛГ (как по частоте пиков секреции, так и амплитуде), которая не блокируется тестостероном. Концентрация в крови ФСГ обычно нормальна.

Можно было бы ожидать, что уровень эстрадиола будет повышен по сравнению с нормой для мальчиков/мужчин вследствие ароматизации тестостерона. Но в последних исследованиях было показано, что уровень эстрадиола при этом синдроме находится в пределах мужской нормы, несмотря на очевидную феминизацию при ПСНА. После гонадэктомии уровень гонадотропинов повышается, но после назначения терапии эстрогенами частично подавляется.

Продукция ДГТ понижена у некоторых больных с ПСНА, возможно, вследствие сниженной массы тканей мужского урогенитального тракта, который служит основным источником его продукции.

В детском возрасте гормональные изменения недостаточно характерны, чтобы их использовать для диагностики ПСНА.

Неполная форма синдрома нечувствительности к андрогенам

Неполная форма СНА (НСНА) (в англоязычной литературе PAIS, рartial аndrogen insensitivity) представляет собой менее тяжёлый дефект нарушения действия андрогенов, что проявляется нарушениями полового развития различной степени выраженности (см. Табл. 2-27). Поначалу полагали, что различные фенотипы представляют собой отдельные синдромы, а представление о том, что это проявления различной степени тяжести нарушений функции АР, появилось в результате генетического исследования семей с этой патологией: внутри каждой из них были выявлены различные фенотипические варианты СНА.

Sinnecker и соавт. в 1996 г. предложили выделять 5 степеней андрогенизации наружных половых органов при неполной форме СНА (Табл. 2-28), которые на сегодня включены с определённой модификацией в классификацию СНА, представленную в Табл. 2-27.

Женский фенотип с умеренной вирилизацией

Этот тип НСНА схож с ПСНА, с оволосением по женскому типу и частичной вирилизацией наружных гениталий в пубертатный период. Наружные гениталии: наблюдается частичное сращение лабиоскротальных складок и/или клиторомегалия. Так же, как и при ПСНА, влагалище укорочено и со слепым концом, так как отсутствуют мюллеровы структуры. Тестикулы точно такие же, как при ПСНА, как по локализации, так и гистологически, но производные вольфова протока (придатки яичка, выносящие канальцы, семенные пузырьки и эякуляционные каналы, а также простата) могут быть не полностью развиты вследствие пренатального действия андрогенов.

Преимущественно мужской фенотип

ПСНА с преимущественно мужским фенотипом также определяют как синдром с умеренно выраженной нечувствительностью к андрогенам (см. Табл. 2-27). У детей наблюдаются различные нарушения вирилизации. Обычно этот фенотип проявляется перинеоскротальной гипоспадией и разделённой мошонкой с интактными тестикулами, но вид наружных гениталий варьирует: от микропениса с нормальной пенильной уретрой для полного отсутствия срастания мошонки и формирования псевдовлагалища.

В пубертатном периоде у большинства больных наблюдается отчётливое развитие грудных желёз, которые не регрессируют, в отличие от подростковой гинекомастии. Во взрослом периоде большинство мужчин бесплодны, так как нарушен сперматогенез. Подмышечные и лобковые волосы могут быть редкими или нормальными, а рост волос на грудной клетке и лице обычно незначительный или вовсе отсутствует. У больных с ПСНА не наблюдается повышенной склонности к гендерной неопределённости или нестабильности.

Синдром бесплодия у мужчин

В некоторых случаях у мужчин с 46,ХY кариотипом из семей с НСНА наблюдается только бесплодие и в лёгкой степени выражены признаки недостаточной вирилизации, а также гинекомастия. С другой стороны, у мужчин с азооспермией или тяжёлой олигоспермией, но не из семей с НСНА, выявляют такие же нарушения в АР, как и у мужчин с НСНА. Эти очень умеренные проявления HСНА получили название «синдром бесплодия у мужчин». При этом синдроме наружные гениталии и внутренний урогенитальный тракт типично мужские, так же как форма тела, рост волос на теле и лице. Яички обычно опущены в мошонку, и гистологически картина варьирует от полного отсутствия половых клеток до блокирования сперматогенеза.

Синдром недостаточной вирилизации у мужчин

Исходя из вышеописанных синдромов, может сложиться впечатление, что кардинальным проявлением нарушения функции АР является бесплодие. Однако описаны случаи НСНА у мужчин со сниженной вирилизацией, но при этом с нормальным сперматогенезом. Наружные гениталии в этом случае нормальны, но может быть небольших размеров пенис. Внутренний урогенитальный тракт нормален. Яички опущены в мошонку, плотность спермы нормальна, а объем эякулята снижен. Некоторые из мужчин фертильны.

Форма тела мужская, но снижено оволосение на теле и на лице; может наблюдаться гинекомастия. Гендерная ориентация мужская. Распространённость этой формы неизвестна, так как описаны на сегодня только единичные семьи с этим синдромом.

Спинобульбарная мышечная атрофия

Случайно было обнаружено нарушение структуры АР у мужчин со спинобульбарной мышечной атрофией (болезнь Кеннеди). Это Х-сцепленное нарушение характеризуется прогрессирующей дегенерацией передних моторных нейронов и наблюдаются гинекомастия во взрослом возрасте, нарушение сперматогенеза, а также гормональные изменения, типичные для резистентности к андрогенам.

Методы диагностики синдрома нечувствительности к андрогенам

Диагностика СНА нетривиальна, особенно НСНА, так как последняя проявляется целым спектром нарушений вирилизации (см. Табл. 2-27), и методы диагностики зависят от возраста обследуемого. Дифференциальная диагностика проводится со смешанной дисгенезией гонад и 46,XY частичной дисгенезией гонад и дефицитом 5-альфа-редуктазы 2-го типа.

Исследование АМГ или ингибина В может использоваться для верификации нормально функционирующих тестикул: их уровень нормален при ПСНА и НСНА, если клетки Сертоли функционируют нормально.

Генетическое тестирование целесообразно проводить в тех случаях, когда исследование гормонов не позволяет установить диагноз ПСНА или НСНА. Такого рода исследования сегодня являются рутинными и в принципе доступны в генетических лабораториях. Хотя генетическое исследование и помогает установить диагноз СНА, нет корреляции между выявленными генетическими нарушениями и фенотипом человека. В связи с этим окончательная диагностика этого синдрома остаётся в руках клинициста.

Лечение синдрома нечувствительности к андрогенам

Не существует метода профилактики или излечения СНА, который развивается в процессе эмбриогенеза. В связи с этим ведение больных с СНА заключается вначале в консультировании семьи, в частности в выборе пола у новорождённых с амбивалентными гениталиями. После этого лечение направлено на поддержание нормального функционирования организма: выбор времени проведения гонадэктомии для предотвращения развития опухоли в неопущенных тестикулах, назначение заместительной гормональной терапии, хирургическая коррекция гениталий в зависимости от выбранного пола, лечение гинекомастии у мужчин и психологическая поддержка больного и семьи.

Решение об окончательном выборе пола принимается только после установления точного диагноза, на основании которого можно сделать надёжный прогноз относительно характера функционирования репродуктивной системы у больного. Необратимые лечебные вмешательства (особенно корректирующие хирургические методы) можно выполнять только с согласия больного. Обследование больного и лечение должно проводиться только в центрах, где имеется достаточно большой опыт ведения больных с СНА на основе мультидисциплинарного подхода.

Гормональная заместительная терапия эстрогенами показана в случае женского фенотипа при ПСНА/НСНА после гонадэктомии, выполненной в постпубертатный или в препубертатный период. В этом случае фенотипическим девочкам пубертатного возраста назначаются низкая доза эстрогенов для индуцирования феминизации, которая постепенно увеличивается до полной дозы, назначаемой взрослым женщинам (схема лечения соответствует принятому стандарту). У взрослых женщин можно начинать с полной заместительной дозы эстрогена. Использование тестостерона в качестве гормональной дополнительной терапии при ПСНА у фенотипических женщин не рекомендуется, и его необходимость пока изучается в специальных исследованиях.

Кажется вполне оправданным назначение больным с мужским фенотипом НСНА больших доз андрогенов для преодоления нечувствительности к ним. Хотя именно так и лечат этот вариант НСНА, но, к сожалению, нет систематических длительных исследований, посвящённых эффективности и безопасности лечения большими дозами андрогенов этих больных. В итоге сегодня лечение тестостероном НСНА у фенотипических мужчин высоко индивидуализировано, а его результаты труднопредсказуемы.

Дефицит 5α-редуктазы

Дефицит 5α-редуктазы проявляется нарушением половой дифференцировки и возникает вследствие мутации гена фермента 5α-редуктазы 2-го типа. Этот фермент конвертирует тестостерон в ДГТ.

Патогенез

При дефиците 5α-редуктазы 2-го типа у людей с мужским кариотипом 46,XY продукция тестостерона нормальна, но нарушена вирилизация в процессе эмбриогенеза вследствие нарушения конверсии тестостерона в ДГГ. Следует заметить, что при этом синдроме продукция 5α-редуктазы 1-го типа нормальна. Сниженный уровень ДГТ в андрогензависимых тканях приводит к нарушению вирилизации урогенитального тракта в процессе эмбриогенеза. Низкий, но определяемый уровень ДГТ у больных с этим синдромом может быть связан с остаточной активностью мутантного фермента или действием 5α-редуктазы 1-го типа.

Вирилизация в пубертатный период у нелеченых больных связана с повышением секреции тестостерона или повышением уровня ДГТ вследствие активности 5α-редуктазы 1-го типа.

Продукция андрогенов и эстрогенов нормальна у мужчин с дефицитом 5α-редуктазы 2-го типа. Этим объясняется регресс гинекомастии, развившейся в пубертатный период у больных с дефицитом 5α-редуктазы 2-го типа, в отличие от больных с СНА.

Эта патология связана с мутацией гена, кодирующего синтез 5α-редуктазы 2-го типа (SRD5A2 ).

Клиническая картина

46,ХY кариотип

Для этого кариотипа характерны следующие признаки.

Уровни тестостерона и эстрадиола в сыворотке находятся в пределах нормы для мужчин. Уровень ЛГ в норме у половины больных и незначительно повышен у остальных. Уровень ФСГ может быть повышен. Вследствие дефицита 5α-редуктазы 2-го типа отношение тестостерона к ДГТ повышено у взрослых в базальном состоянии, а у детей — после стимуляции чХГ. Вместе с тем изменения уровня гормонов в крови могут быть нехарактерными, и для уточнения диагноза проводится генетический анализ.

У 55% больных c дефицитом 5α-редуктазы 2-го типа выявляется слепо заканчивающееся влагалище, в верхнюю часть которого выходят вольфовы протоки. У 40% больных вольфовы протоки заканчиваются в области промежности или по обе стороны от уретры. У остальных больных наблюдается достаточная степень вирилизации с формированием гениталий полностью по мужскому типу. Тестикулы расположены вне брюшной полости — в паховом канале, больших половых губах или в мошонке. Сперматогенез часто нарушен.

Нередко этот синдром диагностируют в пубертатном возрасте, когда пол в детстве был определён как женский, а пубертат проявляется вирилизацией, что служит поводом для обращения к эндокринологу. В таких случаях после установления диагноза может происходить смена пола с женского на мужской: в различных странах от 12 до 60% случаев.

46,ХХ кариотип

В литературе описаны женщины c дефицитом 5α-редуктазы 2-го типа. У них уровень тестостерона в крови повышен и, соответственно, повышено отношение тестостерона к ДГТ. Фенотип женский, на руках и ногах отсутствует рост волос, а в подмышечных впадинах и на лобке — снижен (вследствие низкого уровня ДГТ). Менархе позднее (15–18 лет), но менструальная функция и фертильность в норме. Это наблюдение также показывает, что ДГТ играет важную роль в патогенезе гирсутизма у женщин.

Диагностика

Дефицит 5α-редуктазы 2-го типа может быть заподозрен у новорождённых с амбивалентными гениталиями или у подростков или молодых людей с характерным фенотипом.

Характерные гормональные изменения — нормальный уровень тестостерона и сниженный ДГТ и соответственно повышенное отношение тестостерон/ДГТ (>20). Гормональные показатели недостаточно надёжны для диагностики этого синдрома, в связи с чем рекомендуется генетическое исследование: выявление мутации SRD5A2 гена.

Дифференциальную диагностику проводят с нарушением синтеза тестостерона и неполной формой СНА.

Лечение

Если болезнь диагностируют при рождении, пол обычно выбирается мужской. Это связано с тем, что в дальнейшем в пубертатном периоде развивается достаточно выраженная вирилизация. Если болезнь диагностируется в детстве или в пубертатном возрасте, то рекомендуется направлять больного в медицинский центр, в котором есть специалисты, имеющие опыт работы с такого рода больными, например в Эндокринологический научный центр МЗ РФ (www.endocrincentr.ru).

Женский фенотип

Если выбирается женский фенотип, то обычно проводятся нижеследующие медицинские мероприятия.

Мужской фенотип

Если выбирается мужской фенотип, то проводится хирургическая коррекция гипоспадии и крипторхизма.

Если вирилизация недостаточна, то назначается в некоторых случаях дополнительная терапия тестостероном. Вместе с тем следует заметить, что длительных исследований относительно безопасности такого лечения пока не проведено. Альтернативный метод лечения препаратами ДГТ пока не разработан.

Число сперматозоидов в сперме при дефиците 5-альфа-редуктазы 2 снижено, что проявляется бесплодием. Сегодня используются различные техники лечения бесплодия такого типа, в частности искусственное оплодотворение.

Уровни гонадотропинов гипофиза , как ЛГ, так и ФСГ, начинают повышаться в сыворотке крови за несколько дней до начала менструации (рис. 3-2). При этом концентрация ФСГ возрастает сначала быстрее концентрации ЛГ, достигая максимума к первой половине фолликулярной фазы. Во второй половине фолликулярной фазы уровень ФСГ постепенно снижается и, за исключением непродолжительного пика секреции в середине цикла, продолжает падать до минимума, которого достигает во второй половине лютеиновой фазы. Предовуляторное снижение концентрации ФСГ в сыворотке крови совпадает с повышением концентрации эстрадиола в этот период.

Уровень ЛГ постепенно возрастает в течение всей фолликулярной фазы, но в середине менструального цикла концентрация ЛГ пикообразно и значительно повышается (срединно-цикловой выброс ЛГ), что наблюдают в течение 3 дней. В дальнейшем концентрация ЛГ постепенно снижается, достигая минимальных значений в позднюю лютеиновую фазу. При частом взятии крови в течение суток обнаруживается пикообразная (пульсирующая) секреция гонадотропинов, особенно ЛГ, которую определяет пульсирующая секреция рилизинг гормона ЛГ (ГнРГ, люлиберина) гипоталамуса. Во время фолликулярной фазы пики секреции ЛГ повторяются каждый час, а в лютеиновую фазу их частота постепенно падает, снижаясь до одного пика каждые 4–8 ч. Снижение частоты пульсации связано с повышением уровня прогестерона, который подавляет активность гипоталамического генератора биоритма секреции ГнРГ.

Пролактин , в отличие от гонадотропинов, секретируется в течение всего менструального цикла с относительно постоянной скоростью. Однако его уровень в крови существенно меняется в течение дня, с максимумом ночью и в ранние утренние часы.

Стероиды яичников — эстрогены, прогестины и андрогены, синтезируются также в надпочечниках и образуются местно в периферических тканях из предшественников. Если в норме их уровень в крови отражает главным образом активность стероидогенеза в яичниках, то при некоторых патологических состояниях высокая концентрация этих стероидов в плазме может быть обусловлена внеяичниковым стероидогенезом.

Эстрогены , в частности эстрадиол (17β-эстрадиол), считают главным продуктом секреции яичников ввиду их высокого биологического потенциала и разнообразия физиологических эффектов на периферические ткани-мишени. Концентрация эстрадиола в первую половину фолликулярной фазы не превышает 50 пг/мл (0,18 нмоль/л). За неделю до срединно-циклового выброса гонадотропинов концентрация эстрадиола начинает быстро возрастать, достигая пика 200–300 пг/мл (0,73–1,1 нмоль/л), и снижается, как правило, за день или, реже, в день выброса гонадотропинов (см. рис. 3-2). Повышение в плазме уровня эстрадиола тесно коррелирует с увеличением размера преовуляторного фолликула. После выброса ЛГ уровень эстрадиола быстро, в течение нескольких дней, падает, но затем снова постепенно возрастает, достигая второго пика к середине лютеиновой фазы, что отражает повышение секреции эстрогенов жёлтым телом. Характер изменения уровня эстрона в плазме в процессе менструального цикла практически совпадает с динамикой концентрации эстрадиола. При этом если подавляющая часть циркулирующего в крови эстрадиола непосредственно секретируется яичниками, то значительная часть циркулирующего эстрона образуется из эстрадиола или в периферических тканях из андростендиона.

Прогестерон в течение всей фолликулярной фазы находится на низком уровне, не превышая 1 нг/мл (3,18 нмоль/л). После срединно-циклового выброса гонадотропинов уровень прогестерона постепенно в течение 4–5 дней повышается, достигая плато концентрации между 10 и 20 нг/мл (32–64 нмоль/л) в середине лютеиновой фазы. Затем концентрация прогестерона быстро снижается и к первому дню менструации составляет 1 нг/мл (см. рис. 3-2). В первую половину фолликулярной фазы источником прогестерона крови является конверсия вне эндокринных желёз прегненолона и прегненолон-сульфата, секретируемых надпочечниками, и, кроме того, прямая секреция небольшого количества прогестерона надпочечниками. В лютеиновую фазу цикла практически весь определяемый в крови прогестерон секретируется жёлтым телом. На этом наблюдении основан принцип мониторирования овуляции: концентрация прогестерона, превышающая 4–5 нг/мл (12,7–15,9 нмоль/л), указывает на произошедшую овуляцию.

Андрогены у здоровых женщин синтезируются в яичниках, надпочечниках и периферических тканях, причём до 50–70% тестостерона плазмы образуется из андростендиона в периферических тканях. Концентрация тестостерона в плазме крови составляет в норме 0,2–0,4 нг/мл (0,69–1,39 нмоль/л) и практически не изменяется в течение менструального цикла. Андростендион образуется главным образом в надпочечниках, яичниках и лишь 10% — в периферических тканях. Секреция андростендиона яичниками в процессе менструального цикла меняется аналогично секреции эстрадиола: концентрация андростендиона повышается в позднюю фолликулярную фазу цикла и достигает максимума в момент срединно-циклового выброса гонадотропинов; небольшой второй пик концентрации андростендиона наблюдают в середине лютеиновой фазы.

Взаимосвязь между уровнем гормонов в процессе менструального цикла, изменениями фолликула и эндометрия представлена на рис. 3-3.

Структура яичника и его гормональная активность в репродуктивном возрасте постоянно изменяются, что отражается в ряде физиологических изменений, характерных для нормального менструального цикла. В зрелом яичнике выделяют две основные функции — синтез и секрецию половых стероидов и высвобождение зрелой яйцеклетки каждые 28–30 дней.

Основная репродуктивная единица яичника — небольшой примордиальный фолликул , состоящий из:

Примордиальные фолликулы располагаются в наружной части коркового слоя яичника, непосредственно под фиброзной капсулой яичника. В пубертатный период в яичнике насчитывают до 400 000 примордиальных фолликулов, из которых только около 400 претерпевают дальнейшее развитие, превращаясь в зрелую яйцеклетку.

Из примордиального фолликула образуется так называемый первичный фолликул , который состоит из:

В дальнейшем зернистые клетки быстро пролиферируют, образуя многослойное покрытие ооцита с участками скопления жидкости. Вокруг базальной мембраны начинают группироваться клетки, которые не отличаются от мезенхимальных фибробластов и формируют капсулу, чем завершается образование так называемого вторичного (преантрального )фолликула .

В процессе дальнейшего размножения зернистых клеток между ними в ещё большей степени скапливается жидкость, что в конечном итоге приводит к образованию так называемой фолликулярной полости, или антрума . Ооцит и часть окружающих его зернистых клеток постепенно оттесняются в одну сторону фолликулярной полости, и формируется третичный (антральный ) фолликул . Быстрое накопление фолликулярной жидкости, а также рост массы зернистых клеток ведут к дальнейшему увеличению фолликула, который называют преовуляторным (граафовым )фолликулом . Перед овуляцией фолликул достигает размеров 2–2,5 см в диаметре.

После овуляции антрум наполняется кровью и лимфой. Стенки фолликула спадаются и становятся извитыми, а сосуды капсулы проникают в слой зернистых клеток. Внешний вид зернистых клеток после овуляции существенно изменяется, и они становятся лютеинизирующими. Вместе с прилегающей капсулой или примыкающими стромальными клетками лютеинизирующий зернистый слой формирует жёлтое тело . Если после овуляции не наступает беременности, то жёлтое тело, просуществовав около 14 дней, затем постепенно замещается фиброзной тканью, и на его месте образуется белое тело . После лютеолиза снова активируется развитие очередного фолликула и начинается новый менструальный цикл.

Регуляция роста и стероидогенеза в овариальном фолликуле . В настоящее время выделяют четыре фазы формирования овариального фолликула, в процессе которых пул трансформирующихся фолликулов постепенно сокращается от десятка до единичного в последней фазе.

Связываясь с рецепторами зернистых клеток, ФСГ стимулирует в них синтез ферментов, которые, в свою очередь, стимулируют превращение андрогенов-предшественников в эстрогены. Эстрадиол играет ведущую роль в росте фолликула и его развитии, воздействуя на зернистые клетки как местно, так и через регуляцию секреции ФСГ и ЛГ гипофиза. В малых фолликулах эстрадиол вызывает пролиферацию зернистых клеток. В отсутствие ФСГ эстрадиол может вызвать рост фолликула до преантральной стадии, но дальнейшее развитие фолликула зависит от стимулирующего действия гонадотропинов. ФСГ и эстрадиол, гармонически взаимодействуя, стимулируют образование рецепторов к ЛГ в зернистых клетках. В противоположность рецепторам к ФСГ, которые есть только у зернистых клеток, рецепторы к ЛГ были также обнаружены в клетках капсулы, интерстициальных и лютеальных клетках.

Процесс образования эстрадиола в фолликуле объясняется так называемой двуклеточной теорией . В соответствии с этой гипотезой ЛГ стимулирует в клетках капсулы синтез андрогенов-предшественников, главным образом андростендиона и в меньшей степени тестостерона. Андрогены диффундируют через базальную мембрану, которая отделяет капсулу от зернистых клеток. Некоторое количество андростендиона и тестостерона поступает в антральную жидкость, а остальное превращается зернистыми клетками в эстрадиол. Полагают, что эстрадиол, вырабатываемый зернистыми клетками, остаётся в фолликулярной жидкости, а синтезируемый клетками капсулы — поступает в кровь. С одной стороны, андрогены, являясь субстратом для образования эстрогенов, стимулируют рост фолликула, а с другой — при высоком абсолютном или относительном (по сравнению с эстрогенами) содержании андрогенов в фолликуле (что происходит в фазе атрезии фолликула) андрогены подавляют развитие фолликула. Этим можно отчасти объяснить недоразвитие фолликулов при поликистозе яичников и других состояниях, при которых наблюдают гиперсекрецию андрогенов.

Нестероидные факторы, регулирующие функцию яичников В фолликулярной жидкости обнаружено несколько белков, которые влияют на секрецию ФСГ и/или меняют секрецию эстрадиола зернистыми клетками. Среди них наиболее изучены ингибины А и Б . Они подавляют секрецию ФСГ, и полагают, что ингибины вырабатываются зернистыми клетками. Комбинация двух β-субъединиц ингибина представляет собой белок активин , который стимулирует секрецию ФСГ. Физиологическая роль ингибина Б заключается в регулировании формирования овариального фолликула, и по концентрации в крови ингибина Б предлагают определять потенциальную доступность пула примордиальных фолликулов.

ГнРГ вырабатывается в гипоталамусе и регулирует секрецию как ЛГ, так и ФСГ. При этом ГнРГ секретируется не постоянно, а в виде коротких пиков (пульсов) секреции. При средней частоте пиков (каждые 60–90 мин) он стимулирует секрецию как ЛГ, так и ФСГ. На изменение частоты секреции ГнРГ по-разному реагируют клетки, продуцирующие ЛГ и ФСГ.

Влияние стероидов яичников на секрецию гонадотропинов . Как правило, стероиды яичников подавляют секрецию гонадотропинов (отрицательная обратная связь ). Однако в поздней фазе фолликулярного цикла повышение концентрации эстрадиола активизирует преовуляторный выброс ЛГ (положительная обратная связь ). Стимуляция секреции ЛГ незначительно, но в достаточной степени повышает секрецию прогестерона, который в ещё большей степени активизирует выброс ЛГ, и в содружестве с эстрадиолом оба эти гормона обеспечивают срединно-цикловой выброс ФСГ. Отрицательная и положительная обратные связи реализуются стероидными гормонами яичников через:

Меняющаяся в процессе менструального цикла секреция эстрогенов и прогестерона вызывает в репродуктивном тракте женщины регулярные циклические изменения (см. рис. 3-3), которые можно выявить при гистологическом исследовании эндометрия, исследовании состава и вида слизи цервикального канала и цитологической картины вагинального эпителия. Заканчивается менструальный цикл маточным кровотечением, которое продолжается 3–7 дней.

Предменструальный синдром и более тяжёлый вариант — предменструальное дисфорическое расстройство — которые ранее называли дисфорическими нарушениями ранней лютеиновой фазы, характеризуется физическими и поведенческими симптомами, регулярно возникающими во вторую фазу менструального цикла и часто в первые несколько дней менструации и приводящими к нарушениям определённых сторон жизни женщины.

Клинически значимые проявления предменструального синдрома наблюдаются у 3–8% женщин с регулярными менструальными циклами, а истинное предменструальное дисфорическое расстройство — только у 2% женщин.

Поведенческие симптомы включают быструю утомляемость, раздражительность, тревожность, депрессию, эмоциональную лабильность, бессонницу, повышенный аппетит, снижение трудоспособности. Физикальные симптомы проявляются вздутием живота, напряжением молочных желёз, отёком голеностопных суставов и головной болью.

До 5–10% женщин репродуктивного возраста страдают предменструальным синдромом в разной степени выраженности. Около 20–40% женщин ощущают некоторое недомогание в позднюю лютеиновую фазу цикла, в начале менструальной фазы и 1–2 дня в середине цикла. Патогенез синдрома до сих пор не раскрыт.

Диагностика основана на регулярной ежедневной регистрации частоты и интенсивности симптомов в течение одного-двух менструальных циклов с использованием оценочной шкалы (табл. 3-3).

Лечение начинают с общеоздоровительных мероприятий: оптимальный режим работы и отдыха, по возможности устранение стрессовых ситуаций, психотерапия, регулярные физические упражнения, ограничение потребления алкоголя, кофе и т.п. Ограничение поваренной соли в диете может уменьшить отёки и вздутие живота.

Спиронолактон — калийсберегающий препарат, назначаемый в дозе 50–100 мг с 12-го дня менструального цикла, уменьшает отёки, напряжение молочных желёз и вздутие живота.

Напроксен (син. Напросин^℘ ) в дозе 500–750 мг/сут (в 2 приё­ма утром и вечером) и ибупрофен в суточной дозе 600 мг (в 3 приё­ма) эффективны при появлении таких симптомов, как головная боль, судороги, боли в спине и мышцах, а у некоторых больных — при повышенной раздражительности и депрессии. Эти препараты принимают до тех пор, пока не наступит менструация.

Даназол (подавляет выделение гонадотропинов), тамоксифен (антиэстроген) и бромокриптин (Парлодел^♠ , агонист дофаминовых рецепторов) эффективны при болях в молочных железах. Даназол в дозе 200 мг/сут, назначаемый при возникновении симптомов и до момента наступления менструации, существенно облегчает тяжесть симптомов, не влияя при этом на овуляцию. Бромокриптин в этих случаях назначают в дозе 2,5 мг 1 раз в день в предменструальный период.

Алпразолам (транквилизатор) используют, когда в клинике синдрома доминирует раздражительность, по следующей схеме: 0,125–0,25 мг 3 раза в сутки с 20-го дня менструального цикла до 2-го дня менструации, затем на 3-й день — 2 раза в сутки, на 4-й день — 1 раз в сутки, т.е. суточная доза снижается постепенно, на 1/3 ежедневно, до полной отмены.

Флуоксетин (антидепрессант) в дозе 20–60 мг/сут эффективен при депрессивных состояниях. Заметим, что в случае выраженных психических нарушений больную следует проконсультировать у психиатра, так же как и перед назначением психотропных средств.

Показано, что плацебо даёт кратковременное улучшение состояния у половины страдающих предменструальным синдромом. При этом ранее рекомендовавшееся лечение пиридоксином, витамином Е, прогестероном эффективно не в большей степени, чем плацебо.

Когда симптомы беспокоят больную более недели или предменструальный синдром проявляется в тяжёлой форме, можно попытаться подавить овуляцию. Она подавляется даназолом, аналогом ГнРГ, медроксипрогестероном или имплантацией эстрогенов. При этом после прекращения такого лечения симптомы могут не беспокоить больную около года. Однако если симптомы рецидивируют или не устраняются, некоторым больным может быть предложена овариэктомия. У больной с документально доказанным предменструальным синдромом, который не устраняется на фоне ановуляции, вызванной аналогом ГнРГ, даназолом или эстрогенами и у которой тяжёлые проявления синдрома не позволяют вести нормальную жизнь, овариэктомия может быть наиболее рациональным методом лечения, если женщина не планирует в дальнейшем иметь детей и готова принять преждевременное выключение функции яичников.

В клинической практике дисменорею разделяют на два типа.

Первичная дисменорея практически всегда проявляется до 20-летнего возраста, но редко в течение первых лет после менархе. Это одна из наиболее частых причин потери трудоспособности и пропусков школьных занятий. Беспокоят коликообразные боли в животе, которые, как полагают, связаны с сокращением матки под влиянием высвобождаемых при деструкции эндометрия простагландинов. В тяжёлых случаях боли иррадиируют из тазовой области в спину и бёдра, часто сопровождаются тошнотой, а у некоторых женщин — рвотой и диареей.

Лечение ацетилсалициловой кислотой (Аспирином) перед началом боли эффективно лишь при умеренных проявлениях дисменореи. При выраженных болях эффективны нестероидные противовоспалительные препараты, которые активно подавляют синтез простагландинов. Назначают напроксен в дозе 250 мг 2 раза в день, ибупрофен по 400 мг 3 раза в день или индометацин по 25 мг 3–4 раза в день. Они более эффективны, когда их принимают до появления боли. Так как дисменорея редко возникает в случаях, когда отсутствует овуляция, подавление овуляции контрацептивными препаратами иногда оказывает положительное терапевтическое воздействие.

Патологическое маточное кровотечение (менометроррагия ) — любые кровянистые выделения из влагалища, которые отличаются по частоте, продолжительности или интенсивности от тех, что наблюдают при нормальном менструальном цикле. Типы и причины маточного кровотечения указаны в табл. 3-4.

Аменорея — отсутствие или прекращение менструальных выделений. Традиционно аменорею разделяют на первичную (если у женщины никогда не было менструации) и вторичную (когда менструации прекращаются). Хотя такое подразделение в определённом отношении полезно, при некоторых болезнях возможна как первичная, так и вторичная аменорея, что затрудняет классификацию причин аменореи (табл. 3-5).

В этой связи более плодотворна классификация аменореи на патофизиологической основе (табл. 3-6), выделяющая среди её причин:

При физикальном обследовании следует уделять особое внимание следующим группам симптомов:

У женщин в репродуктивном возрасте при аменорее прежде всего следует исключить беременность.

Если после осмотра и предварительного обследования причина аменореи остаётся неясной, исследуют пролактин плазмы крови: при повышенном его уровне целесообразно исследовать ТТГ для исключения первичного гипотиреоза.

Степень эстрогенизации оценивают на основании исследования слизи цервикального канала и вагинального эпителия. В дальнейшем эстрогеновый статус оценивают по результатам индуцирования менструации прогестероном: назначают внутрь медроксипрогестерон, принимаемый по 10 мг 1–2 раза в день в течение 5 дней, или масляный раствор прогестерона 100–200 мг внутримышечно. Если уровень эстрогенов в организме адекватный и отсутствует обструкция полового тракта, менструальное кровотечение развивается в течение недели после отмены прогестерона. У женщин с индуцируемой прогестероном менструацией уровень прогестерона плазмы крови превышает 150 пмоль/л (40 пг/мл), что позволяет практически полностью исключить гипогонадотропный гипогонадизм или яичниковую гормональную недостаточность.

Выделяют следующие преимущества теста с прогестероном:

Индуцирование прогестероном менструации указывает на хроническую ановуляцию (обычно склерокистозные яичники). Однако, если после отмены прогестерона менструация не возникает, необходимо проведение дополнительных исследований, которые начинают с определения содержания пролактина.

Когда уровень пролактина повышен, целесообразно провести МРТ или КТ гипофиза. Если у женщины с аменореей и отсутствием кровянистых выделений в тесте с прогестероном уровень пролактина нормальный, исследуют гонадотропины. Последнее исследование также целесообразно при скудных кровянистых выделениях в тесте с прогестероном или при подозрении на эстрогеновую недостаточность.

При повышенном уровне гонадотропинов диагностируют овариальную недостаточность . При низком или нормальном содержании гонадотропинов возможны поражение гипоталамо-гипофизарной системы , проявляющееся недостаточной секрецией тропных гормонов, или анатомический дефект полового тракта.

Если при детальном обследовании не находят анатомических дефектов полового тракта, целесообразно назначить циклическое лечение эстрогеном + прогестагеном в виде принимаемых в течение месяца пероральных контрацептивов или внутрь ежедневно 1,25 мг конъюгированных эстрогенов в течение 4 нед + 10 мг медроксипрогестерона в последние 10 дней лечения. Если это лечение не вызовет кровянистых маточных выделений, то при наличии матки вероятен синдром Ашермана (образование рубцов в матке на фоне инфекционного поражения эндометрия туберкулёзом и др. причин) или прочие анатомические дефекты полового тракта, что можно уточнить путём гистеросальпингографии или гистероскопии. Однако если циклическое лечение эстроген-прогестагеновой комбинацией вызывает маточное кровотечение, то диагностируют хроническую ановуляцию на фоне гипоэстрогении (функциональная аменорея ). Диагноз функциональной аменореи ставят методом исключения, поэтому на данном этапе диагностического поиска проводят КТ гипоталамо-гипофизарной области для исключения органических поражений.

Первичная аменорея на фоне нормально , спонтанно развитых вторичных половых признаков наблюдается при анатомическом нарушении полового тракта, препятствующем кровянистым выделениям во время нормальной менструации. На такой тип патологии указывает отсутствие менструальных выделений как после курса лечения прогестинами, так и после нескольких курсов комбинированного лечения эстрогенами и прогестинами. Отсутствие или наличие овуляции у этой категории больных можно установить или путём ежедневного измерения базальной температуры тела в течение нескольких месяцев, или исследуя раз в неделю в течение нескольких недель уровень прогестерона в сыворотке крови.

Мюллеровы дефекты возможны у женщин с первичной аменореей. Они проявляются от минимальных, таких как неперфорированная девственная плева, до полного отсутствия мюллеровых структур. В случае наличия матки с развитым эндометрием обструкция в области шейки матки, слепой вагинальный канал или неперфорированная девственная плева, препятствуя оттоку, ведут к скоплению менструальных выделений проксимальнее места обструкции. Это вызывает боль и растяжение проксимальных структур, скопление крови в перитонеальном пространстве.

Отсутствие влагалища в сочетании с различной степенью недоразвития матки, но при сохранённой овариальной функции, — одна из наиболее распространённых аномалий развития мюллеровых структур (синдром Рокитанского–Кюстера–Майера–Хаузера). При этой патологии наблюдают также дефекты развития мочевого тракта и скелета. Лечение состоит в проведении пластических операций на внутренних гениталиях.

Мужской псевдогермафродитизм также может быть одной из причин первичной аменореи у больных с нормально развитыми грудными железами: синдром полной андрогенной резистентности проявляется женским фенотипом, нормальным развитием грудных желёз и оволосением по женскому типу, но при этом отсутствуют менструации (резистентность к андрогенам ,или синдром тестикулярной феминизации ).

Дифференциально-диагностический алгоритм аменореи представлен на рис. 3-7.

Нарушения овуляции

У женщин, у которых наблюдаются регулярные менструации и сопутствующие ей другие признаки, обычно овуляция сохранена. Потенциальные причины дисфункции яичников представлены в табл. 3-8. Кроме перечисленных в таблице, нарушение функции яичников развивается при тяжёлых системных заболеваниях (в частности, хроническом поражении печени или почек).

Всемирная организация здравоохранения предложила ановуляцию разделять на три основных класса и отдельно выделить гиперпролактинемию, что полезно для организации лечения больной в зависимости от лежащего в основе ановуляции эндокринного нарушения (табл. 3-9).

Старение ооцитов

Возраст — очень важный фактор, влияющий на фертильность женщины. Снижение способности к зачатию с возрастом возникает, скорее всего, из-за снижения как качества, так и количества ооцитов. Полагают, что на качество ооцитов отрицательно влияет возрастающая частота мейотического нерасхождения (потеря хромосомами способности расходится к полюсам деления).

Нарушения со стороны фаллопиевых труб

Главная причина непроходимости фаллопиевых труб — инфекционные воспалительные заболевания таза, как правило, хламидиозные или гонорейные. Но возможны и другие причины — эндометриоз, туберкулёз и т.п.

Нарушения со стороны матки

Нарушение имплантации возможно как механической природы, так и вследствие сниженной рецептивности эндометрия. В частности, могут быть аномалии развития матки или лейомиома матки.

Эндометриоз

Гинекологическое заболевание, обусловленное появлением клеток эндометрия в нетипичных для него местах. При хроническом течении заболевания возможно образование спаек, кист и рубцов, что приводит к непроходимости фаллопеевых труб и бесплодию.

Цервикальные факторы

Обычно слизь цервикального канала облегчает транспорт спермы, но врождённые нарушения его развития, травмы и воспалительные заболевания, наоборот, могут препятствовать наступлению беременности.

Иммунные факторы

Описан ряд аутоиммунных заболеваний, которые вызывают бесплодие (антифосфолипидный синдром и др.).

Целиакия

Показано, что у женщин с нелеченой целиакией повышена частота бесплодия, нарушения течения беременности и другие гинекологические проблемы, влияющие на фертильность.

Генетические факторы

Среди бесплодных пар чаще обнаруживают нарушения кариотипа (трисомия, мозаицизм и др.).

Обследование рекомендуется проводить в случае, если беременность не наступает в течение 12 мес, при этом не используются меры контрацепции и половые акты совершаются регулярно и с достаточной частотой. Более раннее обследование (например, через 6 мес) показано в случае, когда женщина старше 35 лет или у неё наблюдается олиго-/аменорея, установлен диагноз «эндометриоз» или подозревается нарушение проходимости фаллопиевых труб, в анамнезе была химиотерапия или радиотерапия, а также если известно, что партнёр субфертильный.

Внимательный сбор анамнеза тщательное физикальное обследование обычно позволяют выявить признаки и симптомы, которые указывают на этиологию бесплодия.

Основные исследования, которые проводятся у женщины.

Как только причина бесплодия установлена, назначается лечение, цель которого — устранение его причины там, где это возможно, или преодоление неблагоприятного влияния необратимых факторов. Рекомендуется также изменить стиль жизни в направлении повышения фертильности: прекращение курения, снижение потребления кофеина и алкоголя, оптимизация числа половых актов и т.д.

Лечение дисфункции яичников базируется на классификации Всемирной организации здравоохранения (см. табл. 3-9), а также на предполагаемой эффективности, зависит от цены, рисков и потенциальных осложнений, связанных с каждым методом, который можно использовать для лечения. Олигоовуляция, не связанная с овариальной недостаточностью, обычно успешно лечится индуцированием овуляции.

При механических препятствиях оплодотворению используются хирургические методы там, где это возможно.

Лечение субфертильности у женщин с эндометриозом заключается в определении и устранении обратимых изменений, после чего приступают к следующим этапам: хирургическое удаление эндометриоза, индуцирование овуляции, после которой проводят внутриматочную инсеминацию с использованием репродуктивных технологий.

Определение

Первичный гипогонадизм у женщин характеризуется овариальной недостаточностью, которой сопутствует повышенный уровень в сыворотке крови ФСГ. Преждевременную яичниковую (овариальную) недостаточность (ПЯН) в настоящее время предлагается называть первичной овариальной (яичниковой) недостаточностью (ПОН), диагностическим признаком которой является первичный гипогонадизм, развившийся у женщины моложе 40 лет. Очевидно, что ПОН — это синдром, который может наблюдаться при целом ряде различных болезней (табл. 3-11). Хотя следует заметить, что в 75–90% случаев этиологию ПОН установить не удаётся, и тогда ПОН является окончательным диагнозом.

Ускоренная атрезия фолликулов

A. Генетические факторы

A.1. Дисгенезия гонад

Дисгенезия гонад представляет собой спектр патологических состояний, обусловленных утратой материала Х-хромосомы, которые проявляются нарушением формирования гонад.

A.1.1. Генотипы

У плода с кариотипом 45,Х яичники гистологически нормальны до III триместра беременности. Исчезновение или единичные ооциты в гонадном тяже — результат ускоренной атрезии половых зародышевых клеток, которая регулируется Х-хромосомой.

Генотип дисгенезии гонад может проявляться от 45,Х (с негативным половым хроматином) до абсолютно нормального кариотипа 46,ХХ или 46,ХY (с положительным половым хроматином). Между указанными крайними вариантами встречаются кариотипы с делециями хроматинового материала половых хромосом или длинного плеча (46,ХХq–) или короткого плеча (46,ХХp–) Х-хромосомы. В кариотипе возможны и более тяжёлые делеции, в частности кольцевая Х- или Х-изохромосома.

Генетический мозаицизм диагностируют, когда более чем в одной популяции клеток выявляют различающиеся кариотипы, что является результатом нарушения митоза после оплодотворения.

А.1.2. Фенотипы (клиническая картина)

Отсутствию второй половой хромосомы (Х-хромосомная моносомия) сопутствуют четыре кардинальных клинических признака:

Фенотипический спектр дисгенезии гонад довольно разнообразен: от классического синдрома Шерешевского–Тёрнера (низкорослость, первичная аменорея и половой инфантилизм) до нормального кариотипа и небольшого количества или полного отсутствия аномалий развития.

Половой инфантилизм и низкорослость — наиболее частые проявления 45,Х-дисгенезии гонад или её вариантов. Встречаются и другие клинические проявления:

Синдром Шерешевского–Тёрнера (45,Х-дисгенезия гонад )

Возникает в одном из 2500 случаев новорождённых девочек. Дети с кариотипом 45,Х отличаются от здоровых отсутствием кожных складок на затылке и склонностью к лимфостазу конечностей.

Характерные симптомы у подростков и взрослых следующие.

В связи с гипосекрецией эстрогенов растормаживается секреция ФСГ гипофиза, уровень которого в крови повышен в раннем детском возрасте и после 9–10-летнего возраста.

С синдромом Тёрнера часто сочетаются:

Диагноз основан на исследовании кариотипа, которое проводят у больных с женским фенотипом при сочетании у них таких признаков:

В прошлом диагностика синдрома Тёрнера основывалась главным образом на исследовании полового хроматина. Однако результаты этого исследования недостаточно надёжны, так как у здоровых женщин только 20–30% клеток содержат половой хроматин, а при мозаицизме 45,Х/46,ХХ до 3–19% клеток хроматин-положительны. Таким образом, окончательный диагноз может быть установлен только на основании исследования кариотипа.

Лечение направлено прежде всего на достижение максимально возможного окончательного роста, коррекцию соматических аномалий и индуцирование вторичных половых признаков и менструального цикла.

Лечение рекомбинантным гормоном роста в сочетании с принимаемым внутрь оксадролоном^℘ (oxadrolone) в дозе 0,0625 мг/кг в сутки или без него даёт существенное увеличение окончательного роста в среднем на 8–10 см после 3–7 лет лечения.

Эстрогенотерапия низкими дозами, направленная на увеличение роста, оказалась в специально проведённых исследованиях неэффективной при синдроме Тёрнера, так же как и добавление эстрогенов к лечению гормоном роста не усиливает эффект последнего. Так как большинство детей теряет потенциал роста в возрасте от 3 до 9 лет, лечение, направленное на стимуляцию роста, следует начинать с раннего детства.

Заместительную терапию эстрогенами начинают в возрасте 12–13 лет у тех больных, у которых достигнут желаемый рост на фоне лечения СТГ, или у тех, кто отказался от продолжения лечения гормоном роста. Назначают внутрь конъюгированные эстрогены^℘ (0,3 мг/сут или меньше) или этинилэстрадиол (5 мкг/день) в течение 21 календарного дня каждого месяца. Затем дозу эстрогена постепенно повышают в последующие несколько лет до 0,6–1,25 мг/сут конъюгированных эстрогенов^℘ или до 10 мкг/день этинилэстрадиола, которые принимают по прежней схеме (21 день каждого месяца). Должна быть подобрана минимальная доза эстрогенов, которые индуцируют развитие вторичных половых признаков, менструации и предотвращают остеопороз. После первых лет эстрогенотерапии к лечению присоединяют медроксипрогестерон 5 мг/сут или сопоставимую дозу прогестина, который принимают с 10-го по 21-й день цикла лечения для индуцирования физиологической менструации и снижения риска развития карциномы эндометрия.

Х-хроматин-положительные варианты синдрома дисгенезии гонад

У больных со структурными аномалиями Х-хромосомы (расщепление или дополнительные элементы) и половым хромосомным мозаицизмом с клеточными линиями 45,Х (45,X/46,XX; 45,X/47,XXX или 45X/46,XX/47,XXX) наблюдаются как соматические, так и гонадальные черты синдрома дисгенезии гонад. Показано, что гены как на коротком, так и на длинном плече Х-хромосомы контролируют дифференцировку гонад, в то время как гены, расположенные преимущественно на коротком плече Х-хромосомы, предотвращают развитие таких симптомов, как низкорослость и соматические аномалии, наблюдаемые у больных с 45,Х-дисгенезией гонад. Как правило, мозаицизм 45,Х/46,ХХ способствует нормализации фенотипа и может сочетаться с нормальным функционированием гонад.

Диагностика основана на исследовании кариотипа, и лечение при клинических проявлениях синдрома Тёрнера проводят как в типичном случае, описанном выше.

Х-хроматин-негативные варианты синдрома дисгенезии гонад

Эти больные обычно имеют мозаицизм, представленный как клетками линии 45,Х, так и клетками, содержащими Y-хромосому: 45,Х/46,XY; 45,X/47,XXY; 45,X/46,XY/47,XXY или, возможно, со структурными нарушениями Y-хромосомы.

Клинически при этих синдромах отмечают широкий спектр симптомов: фенотипические женщины с признаками синдрома Тёрнера или больные с интерсексуальными гениталиями (редко) либо полностью вирилизированные мужчины с некоторыми признаками синдрома Тёрнера.

Варианты дифференцирования гонад проявляются от билатеральных тяжей до билатеральных дисгенетических тестикул и очевидно нормальных тестикул. При этом возможно и асимметричное развитие — с одной стороны тяж, а с другой — дисгенетическое яичко или (редко) нормальное яичко, что иногда называют «смешанной дисгенезией гонад». Развитие наружных гениталий и внутренних каналов коррелирует со степенью дифференцирования тестикул и, вероятно, способностью фетальных тестикул секретировать АМГ и тестостерон.

Риск развития опухолей гонад резко возрастает у больных с мозаицизмом 45,Х/46,XY, поэтому при данном синдроме показано профилактическое удаление гонадных тяжей и дисгенетического неопущенного яичка.

Диагноз мозаицизма 45,X/45,XY устанавливают на основании обнаружения клеток крови, кожи и ткани гонад с набором хромосом 45,X и 46,XY.

Лечение при клинических проявлениях синдрома Тёрнера проводят аналогично таковому при классическом варианте течения.

46,ХХ- и 46,ХY-дисгенезия гонад

Это так называемая истинная дисгенезия гонад определяет паталогическое состояние, когда при 46,ХХ- или 46,ХY-кариотипе без каких-либо хромосомных аномалий обнаруживают билатерально тяжи гонад, женский фенотип, но отсутствуют признаки синдрома Тёрнера. В пубертатном возрасте у этих больных проявляются половой инфантилизм, высокий уровень гонадотропинов в плазме крови и моче, евнухоидные пропорции тела, но нормальный или высокий рост.

Семейная и спорадическая формы 46,ХХ-дисгенезии гонад и её варианты имеют обычно фенотип 46,ХХ-дисгенезии гонад с нормальным ростом, половым инфантилизмом, билатеральными тяжами гонад, нормально сформированными женскими наружными и внутренними гениталиями и первичной аменореей. Гонадный тяж иногда секретирует эстрогены или андрогены, но злокачественное его перерождение происходит редко. Неполные формы синдрома могут проявляться гипопластическими яичниками, которые вырабатывают достаточно эстрогенов, чтобы вызвать развитие в определённой степени молочных желёз и нескольких менструальных периодов, после которых развивается вторичная аменорея. Синдром развивается спорадически или наследуется по аутосомно-рецессивному типу; при некоторых семейных формах синдром сочетается с сенсорной глухотой.

Семейная и спорадическая формы 46,ХY-дисгенезии гонад и их варианты [синдром Свайера (Swyer)] проявляются фенотипом, который характеризуется женскими гениталиями с увеличением клитора или без него, нормальным или высоким ростом, билатеральными тяжами гонад, нормальными мюллеровыми структурами, половым инфантилизмом и евнухоидной внешностью. Если дисгенетические тестикулы секретируют достаточное количество тестостерона, при рождении обнаруживают увеличенный в размерах клитор, а в пубертатном периоде может развиться вирилизация. Неполная форма 46,XY-дисгенезии гонад способна проявляться интерсексуальным строением наружных и внутренних половых органов. Риск развития новообразований в области тяжей гонад или дисгенетических тестикул повышен, поэтому показана гонадэктомия. Синдром обычно передаётся как Х-зависимая или зависимая от пола аутосомная доминантная или (реже) рецессивная болезнь.

Смешанная дисгенезия гонад

Характеризуется асимметричным развитием гонад: яичко с одной стороны и гонадный тяж — с другой. У больных могут быть развиты вольфовы структуры, так как во внутриутробном периоде функционирует яичко. Наружные половые органы могут быть амбивалентными. Характерный кариотип в этом случае 45,Х/46,ХY.

А.1.3. Диагностика

Лабораторное обследование

Диагноз 45,Х- и Х-хроматин-положительного вариантов дисгенезии гонад следует предполагать у женщин с нарушением менструального цикла и низким ростом (менее 150 см), даже если отсутствуют характерные дисморфические нарушения строения тела. У большинства наблюдается первичная аменорея, хотя при умеренных проявлениях дисгенезии гонад может возникать и вторичная аменорея.

Истинная дисгенезия гонад более вероятна среди женщин с первичной аменореей и задержкой полового развития. У этих больных рост может быть нормальным. Лабораторное обследование включает следующие исследования.

Инструментальное обследование

А.1.4. Лечение

Принцип лечения заключается в имитации физиологического процесса полового созревания в пубертатный период, в связи с чем дозу половых гормонов повышают постепенно и подбирают индивидуально. Начало заместительной терапии с минимальной дозы эстрогенов позволяет максимально реализовать потенциал роста. Дозу постепенно повышают, чтобы индуцировать развитие вторичных половых признаков. Заместительная терапия начинается в возрасте 14–15 лет с небольшой дозы (0,3 мг) конъюгированных эстрогенов^℘ с постепенным повышением дозы до 1,25–2,5 мг в комбинации с циклически назначаемым медроксипрогестероном. В позднем подростковом возрасте больные часто переходят на ПОК или получают постоянно комбинированную терапию эстроген/прогестиновыми препаратами: пластыри с 100 мкг этинилэстрадиола (в молодом возрасте) или 50 мкг этинилэстрадиола (с возраста 30–35 лет) с ежемесячной или 1 раз в 3 мес отменой прогестерона.

За больными, которые получают заместительную гормональную терапию, необходимо тщательное наблюдение с частой оценкой динамики роста и развития вторичных половых признаков.

Консультация психолога должна входить в план лечения. Её цель — адаптация к изменению внешности, индуцированной половыми гормонами.

С учётом специфических побочных действий длительного лечения эстрогенами больные должны находиться под тщательным наблюдением гинеколога, и в случае патологических маточных кровотечений показано исследование эндометрия.

А.2. Соматические хромосомные дефекты

Галактоземия

ПОН часто наблюдается у женщин, страдающих генетически детерминированным заболеванием — галактоземией, что, как предполагается, связано с токсическим действием метаболитов галактозы.

Галактоземия может возникать в результате дефицита трёх различных ферментов, каждый из которых характеризует определённый фенотип.

Классическая форма галактоземии вызывается полным дефицитом галактоз-1-фосфат уридил трансферазы и такое нарушение встречается в 1 случае на 60 000 новорождённых. Симптомы классической галактоземии проявляются уже в первые дни после рождения, как только новорождённого начинают кормить грудным молоком или детским питанием на основе коровьего молока. Проявления — желтуха, рвота, гепатомегалия, задержка развития, истощение, летаргия, понос и сепсис (чаще всего Escherichia coli ).

Диагноз устанавливается на основании количественного исследования в эритроцитах галактоз-1-фосфат уридил трансферазы.

Главная цель долгосрочного лечения классической галактоземии — минимизировать потребление галактозы с пищей. Галактоза исключается из диеты, как только заподозрен такой диагноз. В течение жизни контролируют биохимические параметры, состояние хрусталика (осложняется лентикулярной катарактой) и неврологическое состояние. У девочек наблюдается нарушение функции яичников, которое чаще всего проявляется в пубертатном возрасте, что требует специального эндокринологического обследования.

Bone Morphogenic Protein-15

BMP-15 — это мутация костного морфогенного протеина-15 (англ. Bone Morphogenic Protein-15), который регулирует овуляцию и фолликулогенез, а также активин и ингибин. При этой мутации наблюдается снижение интенсивности роста зернистых клеток и развивается ПОН.

Редкие синдромные дефекты

Некоторые синдромные нарушения со стороны нервной системы, связанные со злокачественными новообразованиями и другими, сочетаются с ПОН, что отражает плейотропные эффекты генетических мутаций. Выделяют следующие синдромы.

Б. Аутоиммунная овариальная недостаточность

Эпидемиология и патогенез

Аутоиммунный оофорит диагностируется примерно у 4% женщин с впервые выявленной ПОН. При этом, как правило, он выявляется у больных на фоне аутоиммунного поражения надпочечников или системных аутоиммунных болезней (красная волчанка, миастения гравис и пернициозная анемия). Описаны только единичные случаи изолированной аутоиммунной ПОН без проявлений какой-либо другой аутоиммунной патологии.

Аутоиммунный оофорит может быть одним из проявлений синдрома плюригландулярной аутоиммунной недостаточности типа I или II, при которых наблюдается образование аутоантител к различным эндокринным железам и органам.

Патогенез аутоиммунных болезней, и в частности аутоиммунной ПОН пока не раскрыт.

Клинические проявления

Отсутствуют какие-либо особые проявления овариальной недостаточности у больных с аутоиммунной ПОН. Следует отметить, что у женщин с аутоиммунной ПОН нарушение менструального цикла возникает на несколько лет раньше, чем симптомы первичной надпочечниковой недостаточности. У 3% женщин со спонтанной ПОН развивается надпочечниковая недостаточность, что в 300 раз превышает частоту развития надпочечниковой недостаточности среди популяции. Только инструментальными и лабораторными методами можно обнаружить специфические для аутоиммунного оофорита изменения: увеличены в размере яичники, в крови выявляются аутоантитела к надпочечникам (часто выявляется сопутствующая надпочечниковая недостаточность) и наблюдаются признаки разрушения тека клеток, но не гранулёзных.

Лабораторная диагностика

Нет таких лабораторных тестов, которые бы однозначно указывали на наличие у больной именно аутоиммунной ПОН. То есть все они косвенные, а следовательно, не очень специфические.

Косвенным диагностическим признаком аутоиммунной ПОН может быть обнаружение в крови антител к стероид-продуцирующим клеткам коры надпочечников, которые могут выявляться задолго до возникновения первичной надпочечниковой недостаточности.

В литературе описаны следующие отличительные признаки аутоиммунной ПОН:

Гистология

В ряде случаев в биоптате яичников женщин с ПОН выявляются признаки аутоиммунного оофорита, который характеризуется лимфоцитарной инфильтрацией, распространяющейся на вторичные и антральные фолликулы, но не примордиальные. Такие изменения находят практически исключительно у тех женщин, у которых выявляются циркулирующие антитела к стероид-образующим клеткам надпочечников. Это наблюдение позволяет предположить, что стероид-продуцирующие клетки надпочечников и стероид-продуцирующие клетки теки имеют общие антигены, что и объясняет содружественное поражение аутоиммунным процессом яичников и надпочечников.

Диагноз

Прямого диагностического теста аутоиммунной ПОН нет. Сочетание диагностических признаков ПОН, аутоантител к стероид-образующим клеткам и исключение других причин ПОН считается достаточным для установления диагноза аутоиммунного ПОН. Производимый в настоящее время тест на антиовариальные антитела не обладает достаточно высокой диагностической надёжностью (даёт много ложноположительных результатов). Для диагностических целей не рекомендуется делать биопсию яичников, так как исследование аутоантител к стероид-продуцирующим клеткам является сопоставимым по диагностической надёжности с биопсией. В случае установления диагноза аутоиммунной ПОН у больной желательно провести обследование на сопутствующие другие эндокринные болезни аутоиммунной природы (исключить поражение щитовидной железы и надпочечников в первую очередь).

Лечение

Лечение аутоиммунной ПОН не отличается от того, которое проводится при ПОН любой другой этиологии. Эффективность глюкортикоидной терапии для восстановления у больных с аутоиммунной ПОН функции яичников и индуцирования беременности не доказана и на сегодня в клинической практике не рекомендуется.

В. Токсическое, радиационное и вирусное поражение яичников

Химиотерапия и облучение

У женщин, которые подверглись химиотерапии, может развиться аменорея, как временная, так и приводящая к ПОН. Чаще всего это осложнение химиотерапии развивается на фоне лечения алкилирующими противоопухолевыми препаратами и зависит от возраста и дозы.

Радиационная терапия оказывает повреждающее действие на яичники в зависимости от дозы и возраста, причём ПОН развивается у 98% женщин, которые получили дозу 18,4 Гр в возрасте 10 лет и 14,3 Гр в возрасте 30 лет.

Частота развития ПОН у детей, которые получили успешное лечение по поводу рака в детстве, составляет 8%.

В настоящее время наиболее эффективный метод сохранения репродуктивной функции у женщин — защита яичников от радиационного воздействия и криосохранение ооцитов или эмбриона до начала лечения, если это возможно. Эффективность других потенциально перспективных методов сохранения фертильности, в частности ГнРГ агонистов или криосохранение яичников, пока ещё изучается.

Вирусы

Вирусная природа поражения яичников, аналогично тому, как поражаются тестикулы у мужчин вирусом эпидемического паротита, до сих пор только предполагается, но фактически не доказана.

Нарушение стимуляции фолликулов

В некоторых случаях ПОН развивается без раннего истощения фолликулярного резерва. Выделяют два ведущих патологических механизма развития ПОН без истощения фолликулярного резерва, связанные:

Клиника ПОН с сохранёнными фолликулярными резервами может развиваться и при синтезе биологически неактивных гонадотропинов. В этом случае возникает некоторое логическое противоречие с определением ПОН, отличительная черта которой — именно первичное поражение яичника, что подразумевает локализацию патологического процесса исключительно в яичнике. Синтез же патологической молекулы гонадотропина осуществляется в гипофизе и потому нарушение функции яичника является вторичным по отношению к патологии гипофиза. Но клинические проявления ПОН в этом случае ничем не отличаются от патологии гонадотропных рецепторов яичника. Более того, в случае выработки биологически неактивного гонадотропина его уровень в крови оказывается значительно повышенным: он не стимулирует синтез эстрогенов, которые по принципу обратной связи должны подавлять секрецию ФСГ. Следовательно, соотношение гонадотропинов и эстрогенов при этой патологии точно такое же, как и при типичной ПОН, и в этом случае патологическое поражение гипофиза «имитирует» по лабораторному соотношению гонадотропины/эстрогены первичный гипогонадизм.

Дефекты интраовариальных модуляторов

В настоящее время определён целый спектр паракринных регуляторов секреторной активности яичников, и нарушенная продукция какого-либо из них может привести к развитию первичного гипогонадизма непосредственно или в результате снижения реакции на действие гонадотропинов. Но на сегодняшний день в развитии ПОН доказана роль только полиморфизмов альфа-субъединицы ингибина.

Стероидогенные ферментные нарушения

В некоторых редких случаях врождённой гиперплазии надпочечников вследствие генетического ферментного дефекта нарушается синтез не только кортизола, но также андростендиона и эстрадиола. Это нарушение сопровождается снижением в крови уровня эстрогенов и повышением ФСГ. В этих случаях фолликулярные резервы не истощаются, но развивается гипергонадотропный гипогонадизм. Описаны нижеследующие ферментные дефекты, возникающие при определённых мутациях.

Мутация генов гонадотропных рецепторов

Мутация в гене рецептора ФСГ (или ЛГ) приводит к тому, что или нарушается синтез рецептора в клетке, или он не может связываться с ФСГ, или же не формируется биохимический сигнал, который в норме возникает при связывании гонадотропина с рецептором. В результате этого дефекта развивается первичный гипогонадизм. Вместе с тем на сегодня эта патология ФСГ рецептора обнаруживается редко и пока не установлено окончательно, влияет ли такого рода мутация на число ооцитов и в какой степени она влияет на фертильность.

Выявлена также мутация гена ЛГ-рецептора у женщины, у которой отмечалась вторичная аменорея на фоне повышенного уровня в крови ЛГ, но нормального ФСГ. Мутация гена ЛГ-рецептора также наблюдалась в этой семье и у мужчины, который страдал гипогонадизмом, и следует заметить, что эта патология вначале была обнаружена именно у мужчины, что послужило поводом для обследования также женщины с вторичной аменореей.

Генные мутации в субъединице Gs альфа

Нарушение действия гонадотропинов на клетку-мишень может быть связано не только непосредственно с патологией рецептора, но и с генетически детерминированной патологией внутриклеточных биохимических процессов. В частности, описан дефект в гуанин-нуклеотид регуляторном белке аденилатциклазы (G-протеин), который связан с рецепторами и через который активированные рецепторы стимулируют, в свою очередь, активность аденилатциклазы. Так как активность многих рецепторов реализуется через один и тот же G-протеин, у больных с этой патологией не только нарушается функция гонад, но также развиваются гипотиреоз, псевдогипопаратиреоз и другие болезни.

Спорные диагностические концепции

К спорным диагностическим концепциям можно отнести «недостаточность жёлтого тела» и «синдром резистентных яичников». Именно потому, что эти диагнозы продолжают использоваться в клинической практике, их традиционное описание включено в монографию. Но при этом в конце каждого описания даны комментарии, которые указывают на альтернативные точки зрения, возникшие в связи с новыми научными данными.

Недостаточность жёлтого тела

Традиционное описание

Это патологическое состояние определяется как недостаточная продукция прогестерона для формирования эндометрия со свойствами, обеспечивающими успешную имплантацию оплодотворённой яйцеклетки. Недостаточность жёлтого тела редко бывает причиной первичного бесплодия, а чаще приводит к невынашиванию плода на ранней стадии беременности.

Любые нарушения роста и развития фолликула могут приводить к формированию патологического фолликула и, соответственно, к дефициту жёлтого тела.

К специфическим факторам, вызывающим дефицит жёлтого тела, относят следующие:

К вторичным факторам, вызывающим дефицит жёлтого тела, относятся:

Главной жалобой при недостаточности жёлтого тела обычно бывает повторяющийся непроизвольный аборт (невынашивание плода) или укороченный менструальный цикл. В случае явной клинической картины эндокринной болезни (галакторея, повышенный рост волос на лице при гиперандрогении и т.п.) жалобы обычно связаны с ней, а не с проявлениями недостаточности жёлтого тела, которая может сопутствовать эндокринной болезни.

Диагностика

Температура тела между менструальными циклами в норме имеет двухфазовый характер: в лютеиновую фазу она приблизительно на 1 °C выше и поддерживается со средины цикла на этом уровне 12–14 дней. Если в середине цикла не отмечают скачка повышения температуры, это достаточно определённо указывает на отсутствие овуляции.

Гистологическое исследование эндометрия на 26-й день цикла также используют для диагностики. В типичном случае недостаточной продукции прогестерона развитие эндометрия отстаёт на 2 дня и более. Также отмечают несоответствие между гистологической картиной стромы и желёз эндометрия.

Исследование прогестерона крови проводят в случайно выбранный день, и если его уровень менее 3 нг/мл, это указывает на отсутствие овуляции.

Лечение

Лечение в первую очередь должно быть направлено на устранение причины (этиологии):

Синтетические прогестины не рекомендуют использовать, так как они обладают тератогенным и лютеолитическим действиями.

Дефект лютеиновой фазы можно корректировать с помощью прогестероновых свечей (вагинальных или ректальных, 50 мг 2 раза в день), чтобы создать физиологический уровень прогестерона в крови и продлить менструальный цикл на 3 дня.

Дискутируемые противоречия по диагностике и лечению недостаточности лютеиновой фазы

В 2015 г. Американское общество репродуктивной медицины (American Society for Reproductive Medicine) опубликовало заключение своей комиссии, что «нет воспроизводимых, патофизиологически значимых и клинически приемлемых стандартов диагностики дефицита лютеиновой фазы и разделения фертильных от нефертильных женщин» [1]. По мнению комиссии не доказано, что дефицит лютеиновой фазы может быть независимой причиной бесплодия. В связи с этим в ряде клиник обследование больных на дефицит лютеиновой фазы больше не проводится.

Прогестерон, конечно, необходим для успешной имплантации и поддержания беременности; отсюда было высказано предположение, что патологические состояния, ведущие к нарушению продукции прогестерона или его действия, вполне вероятно могут влиять на поддержание беременности [2]. Но проблема заключается в том, что до сих пор не существует надёжных научных данных, которые бы доказали, что такого рода нарушение существует и оно связано с невынашиванием беременности и, кроме того, отсутствует на сегодня консенсус как относительно метода диагностики дефицита лютеиновой фазы, так и её лечения [1,3].

В ряде исследований было показано, что дефект лютеиновой фазы, подтверждённый с помощью биопсии эндометрия, не даёт возможность прогнозировать бесплодие: по результатам биопсии эндометрия дефект лютеиновой фазы выявляется у 25% фертильных женщин. Уровень прогестерона в сыворотке также не позволяет прогнозировать исход беременности [4] и, более того, нет доказательных научных данных, в которых было бы показано, что назначение прогестерона предотвращает прерывание беременности [5].

Список рекомендуемой литературы

Синдром резистентных яичников

Традиционное описание

Этиология резистентности яичников к действию гонадотропинов до сих пор неизвестна и является очень редкой причиной первичного гипогонадизма. Этот синдром описан у молодых женщин с аменореей, повышенным уровнем гонадотропинов, нормально развитыми вторичными половыми признаками, с кариотипом 46,ХХ и нормального вида незрелыми фолликулами, которые не реагируют на введение экзогенных гонадотропинов. Полагают, что синдром связан с патологией гонадотропиновых рецепторов фолликулов. От преждевременной овариальной недостаточности этот синдром отличает наличие овариальных фолликулов.

У больных с этим синдромом не отмечают тотального дефицита эстрогенов, так как частично они секретируются незрелыми фолликулами, а также поступают за счёт периферической конверсии андрогенов в эстрогены.

Диагностика

Диагноз основан на отсутствии стимуляции фолликулов, для чего необходима биопсия яичников. Нормальный уровень в крови ингибина В также может подтверждать диагноз.

Лечение

Если нет цели забеременеть, лечение сводится к назначению заместительной эстроген/прогестогеновой терапии. Если нужно индуцировать беременность, индуцируют доступными средствами овуляцию.

Синдром резистентных яичников как спектр генетически детерминированных болезней

Хотя диагноз «синдром резистентных яичников» всё ещё является достаточно распространенным, но с учётом последних научных данных, изложенных в разделе «Нарушение стимуляции фолликулов», очевидно, что под таким диагнозом скрывается целый спектр генетически детерминированных заболеваний, связанных с патологией рецепторов или пострецепторных биохимических процессов в яичнике. И в этом отношении такой неопределённый термин, как «резистентность яичников», выглядит уже несколько устаревшим. Именно поэтому этот диагноз исчез из ряда современных руководств и обзоров по репродуктивной эндокринологии. Тем более, что сочетание повышенного уровня гонадотропинов и сниженного эстрогена не обязательно указывает на резистентность яичников, а может быть проявлением синтеза биологически неактивного гонадотропина (см. выше), что совсем по-другому выстраивает процесс дифференциально-диагностического поиска, а также и лечения в случае обнаружения косвенных признаков так называемого синдрома резистентных яичников.

Лечение спонтанной первичной овариальной недостаточности

Эстрогенотерапия

Если нет абсолютных противопоказаний к терапии эстрогенами, то при ПОН они назначаются, в частности, для профилактики остеопороза (почти во всех случаях с прогестинами, так как у этих больных матка интактна).

Заместительная гормональная терапия подбирается таким образом, чтобы имитировать, насколько это возможно, нормальную физиологическую секрецию гормонов до возраста, когда наступает естественная менопауза (50–51 год).

Оптимизация заместительной терапии половыми стероидами зависит от того, наблюдается ли у больной первичная или вторичная аменорея. У девочек или молодых женщин с первичной аменореей, у которых не развиты вторичные половые признаки, назначается вначале очень низкая доза эстрогена (вначале без прогестина) с целью имитировать постепенное пубертатное созревание.

Главным эстрогеном, продуцируемым функционирующим пременопаузальным яичником является 17-бета-эстрадиол. У женщин с регулярными менструациями средний уровень эстрадиола составляет около 104 пг/мл (381 пмоль/л). Теоретически гормональная заместительная терапия должна максимально близко имитировать нормальную эндокринную функцию яичников. Обычно при вторичной аменорее предлагается начинать с полной суточной дозы эстрогена или в виде трансдермального эстрадиола или вагинальных колец (100 мкг/сут). Это доза эквивалентна примерно 2 мг перорального микронизированного эстрадиола, 1,25 мг перорального конъюгированного эквин эстрогена^℘ или 10 мкг перорального этинил эстрогена^℘ . Женщинам, которые не хотят или не переносят лечение трансдермальным или вагинальным эстрадиолом, назначается пероральный эстрадиол.

Больные с ПОН — это молодые женщины, у которых матка интактна и поэтому в лечение включают прогестин для предотвращения гиперплазии и карциномы эндометрия, которую вызывают эстрогены. Прогестин первой линии медроксипрогестерон ацетат^℘ (10 мг в день в течение 12 календарных месяца). Женщины должны вести менструальный календарь. Если очередной менструации не возникает, нужно провести тестирование на беременность и прекратить лечение эстрогеном и прогестином в случае положительного результата. Женщин с ПОН нужно информировать о том, что стандартная постменопаузальная гормональная терапия не обеспечивает эффективной контрацепции. Активность яичников может спонтанно восстановиться и потому следует использовать определённые виды контрацепции. Большинство специалистов рекомендуют барьерную контрацепцию, хотя не исключено использование других методов, но эффективность последних при ПОН недостаточно исследована. На фоне циклического режима эстрадиол-прогестиновой гормональной терапии проще обнаружить спонтанную и неожиданную беременность, которая возникает в 5–10% случаев. Следует заметить, что такие беременности протекают нормально и обычно не требуется экзогенного введения гормонов во время беременности.

Как было показано в специальных исследованиях, заместительная гормональная терапия при ПОН предотвращает развитие остеопороза. При этом наилучшие результаты были получены при имитации физиологического менструального цикла.

Использование для лечения эстрадиоловых трансдермальных пластырей^℘ или вагинальных колец имеет определённые преимущества по сравнению с пероральными эстрогеновыми препаратами.

Продолжительность лечения

Рекомендуется назначенную больной с ПОН заместительную терапию поддерживать по крайней мере до 50-летнего возраста. Необходимость продолжения заместительной терапии после указанного срока решается точно так же, как и у женщин, у которых менопауза наступила своевременно.

Заместительная терапия после излечения от рака

Заместительная терапия у женщин, у которых ПОН развилась вследствие лечения рака токсическими лекарственными веществами и/или облучения, имеет определённые особенности. Например, эстрогены противопоказаны при раке молочной железы, но можно применять при лимфоме Ходжкина (лимфогранулематоз).

Вторичная овариальная недостаточность обусловлена нарушением регуляции секреции гормонов яичниками и развивается при следующих патологических состояниях:

Гипогонадотропизм

Овариальная гипофункция, возникающая вторично вследствие сниженной секреции гонадотропинов, бывает достаточно частой причиной нарушения менструации и бесплодия. При этом для лабораторной диагностики гипергонадотропного (первичного) гипогонадизма обычно предлагают использовать исследование ФСГ, а для гипогонадотропного (вторичного) гипогонадизма — исследование ЛГ. Критерием гипогонадотропизма служит уровень ЛГ<0,5 мЕД/мл. Нарушение секреции гонадотропинов может быть следствием поражения гипофиза (вторичный гипогонадизм) или гипоталамуса (третичный гипогонадизм), которые обычно в клинической практике не разделяют и объединяют единым термином — вторичный гипогонадизм, так как современное лечение не зависит от варианта (вторичный/третичный) гипогонадотропного гипогонадизма.

Гипоталамическая/гипофизарная аменорея

Аменорея, развивающаяся вследствие поражения гипоталамуса или гипофиза, является наиболее частым вариантом гипогонадотропного гипогонадизма. Это нарушение может быть функциональным или результатом органического поражения гипоталамуса или гипофиза (опухоль, травма и т.п.).

Причины вторичного гипогонадизма, не связанные с органическим поражением гипофиза: