Вакцины и вакцинация. Национальное руководство. Краткое издание

Попытки создать у человека невосприимчивость к заразным болезням предпринимали на протяжении многих веков. Развитие вакцинологии (науки о получении вакцин) и вакцинопрофилактики (науки, разрабатывающей принципы массового применения вакцин) связано с работами англичанина Э. Дженнера (1749-1823) и француза Л. Пастера (1822-1895). Именно они заложили основные принципы этих наук: эксперимент, ограниченные испытания, массовое применение, разоблачение антивакцинальных мифов.

В России первую прививку против оспы сделал профессор Е.О. Мухин в 1802 г. А 10 апреля 1919 г. Совет народных комиссаров Российской Советской Федеративной Социалистической Республики принял Декрет об обязательном оспопрививании.

Реальным основоположником современной вакцинологии считают Л. Пастера. Он разработал принципы аттенуации (ослабления) инфекционности микроорганизмов и доказал возможность использования таких ослабленных возбудителей для создания защиты от инфекций у людей и домашних животных. В честь своего предшественника Э. Дженнера Л. Пастер назвал ослабленные в лаборатории микроорганизмы вакцинами - от лат. vacca (корова), поскольку материалом для первых прививок против человеческой оспы служило содержимое оспенных пустул коров. Он создал 3 вакцины: одну (1895 г.) для лечения бешенства у людей, укушенных инфицированными животными, две другие для профилактики ветеринарных инфекций: куриной холеры (1880 г.) и сибирской язвы (1884 г.).

В настоящее время вакцинопрофилактика приобрела массовый характер. Международный опыт свидетельствует о том, что вакцинопрофилактика, проводимая в глобальном масштабе, позволяет решать значимые социально-экономические проблемы. В XX в. были достигнуты впечатляющие успехи в предупреждении возникновения и распространения, а также в ликвидации инфекционных заболеваний, для профилактики которых используют вакцины (управляемые инфекции).

Одним из наиболее ярких примеров успеха вакцинопрофилактики является ликвидация оспы. Работа в этом направлении продолжалась с 1958 г., когда Всемирная ассамблея здравоохранения (ВАЗ) - коллективный орган управления Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) приняла программу ликвидации оспы до 1980 г. В 1980 г. ВАЗ объявила о глобальной ликвидации оспы.

Идею ликвидации оспы на Земле сформулировали советские специалисты В.М. Жданов, М.А. Морозов и В.И. Вашков. Они констатировали, что решить проблему борьбы с оспой как в эндемичных районах, так и в свободных от оспы странах, куда это заболевание завозится, можно только при глобальном искоренении последнего. В СССР оспа была полностью ликвидирована в 1936 г. Однако в период с 1937 по 1960 г. оспа не завозилась в страну только в течение 5 лет. Многочисленные завозные вспышки оспы возникали во многих странах Европы: во Франции, Нидерландах, Великобритании, Италии и др.

С предложением принять программу ликвидации оспы на XI сессии ВАЗ в 1958 г. выступил В.М. Жданов. Программа была принята единогласно. Последний случай оспы выявили 26 октября 1977 г. у жителя Сомали. В 1978-1980 гг. Глобальная комиссия по сертификации ликвидации оспы в мире проанализировала материалы, подтверждавшие, что циркуляция вируса оспы в человеческой популяции прекращена, и разработала рекомендации на период после искоренения этого заболевания. Комиссия приняла декларацию о том, что «оспы в мире больше нет», и предложила отменить прививки против оспы во всех странах. Декларацию подписали авторитетные специалисты (21 человек) из разных стран, в том числе П.Н. Бургасов и С.С. Маренникова.

Большой вклад в разработку стратегии и тактики борьбы с оспой, а также в организацию работы в эндемичных регионах и организацию крупномасштабного производства вакцины внесли советские и российские ученые: И.Д. Ладный, Г.П. Николаевский, О.Г. Анджапаридзе, С.С. Маренникова, А.Н. Слепушкин и др. СССР поставил ВОЗ и некоторым странам на двусторонней основе около 1,5 млрд доз вакцины. Препарат поставляли также США и Канада.

Многолетний опыт вакцинопрофилактики в мире, в том числе в России, показал, что вакцинопрофилактика является ключевым звеном (краеугольным камнем) в системе мероприятий по ликвидации управляемых инфекций, предупреждению их возникновения и распространения.

На современном этапе вакцинопрофилактика - одна из самых эффективных и экономически целесообразных мер медицинского вмешательства, существующих в настоящее время. При сравнительно небольших материальных затратах достигается значительный положительный результат, отражающийся на здоровье и благополучии всего населения. Иммунизация ежегодно предотвращает миллионы случаев заболеваний управляемыми инфекциями, а также обусловленных этими заболеваниями смертности и инвалидности. При этом финансовые затраты значительно меньше, чем стоимость лечения.

Вакцинопрофилактика способствует увеличению продолжительности жизни населения. Она является одним из важнейших факторов снижения детской смертности, увеличения продолжительности и качества жизни населения всех возрастных и социальных групп. Средняя продолжительность жизни в Европе только за счет вакцинопрофилактики увеличилась на 20 лет. По мнению А.А. Баранова (2008), только в результате расширения перечня инфекционных заболеваний, против которых применяют вакцины (Hib-инфекция, вирусный гепатит А, пневмококковая инфекция, ветряная оспа, вирусная папиллома человека и др.), можно увеличить продолжительность жизни на 7-8 лет. При этом необходимо отметить, что увеличение продолжительности жизни населения только на 1 год обеспечивает прирост внутреннего валового продукта на 4%.

Создание, производство и внедрение комбинированных (поликомпонентных) вакцин значительно сокращает количество инъекций при проведении иммунизации без потери иммунологической и эпидемиологической эффективности каждого из компонентов. В России в настоящее время зарегистрированы и разрешены к применению 18 комбинированных вакцин (в том числе 9 зарубежного производства), в стадии регистрации еще 4 такие вакцины (данные на 2010 г.).

Эпидемиологическая эффективность вакцинопрофилакти-ки напрямую зависит от полноты охвата иммунизацией (не менее 95%) возрастных, социальных и профессиональных групп населения в соответствии с Национальным календарем профилактических прививок и Календарем профилактических прививок по эпидемическим показаниям.

Вакцины эффективны в предупреждении ряда онкологических заболеваний, ассоциированных с патогенными микроорганизмами. Они стали важным компонентом лечения многих хронических инфекционных заболеваний. Показана принципиальная возможность конструирования вакцин против аллергических и аутоиммунных заболеваний.

Цели и задачи вакцинопрофилактики в глобальном, региональном и национальном масштабах были сформулированы в 1974 г. в Расширенной программе иммунизации ВОЗ. Определены следующие основные положения Расширенной программы иммунизации.

В качестве задач Расширенной программы иммунизации выдвинуты: снижение заболеваемости управляемыми инфекциями, снижение детской смертности, увеличение ожидаемой продолжительности жизни, обеспечение активного долголетия и ликвидация ряда антропонозных инфекционных заболеваний.

Цели и задачи Расширенной программы иммунизации ВОЗ пересматривались в соответствии с достигнутыми результатами, новыми научными данными. Целью Расширенной программы иммунизации-1 (до 1990 г.) было существенное снижение заболеваемости и смертности от кори, дифтерии, коклюша, туберкулеза, столбняка, полиомиелита, а для стран Африки такая цель была поставлена также в отношении желтой лихорадки. Обеспечить достижение поставленных целей должен был охват иммунизацией против этих инфекционных заболеваний не менее 80% детей первых лет жизни.

В период 1990-2000 гг. к указанным целям были добавлены снижение заболеваемости и смертности от вирусного гепатита В и краснухи, ликвидация полиомиелита, столбняка новорожденных. Данные цели планировалось реализовать путем вакцинации против этих заболеваний не менее 95% детей.

В XXI в. поставлена цель глобальной ликвидации кори и, возможно, краснухи. В настоящее время Расширенная программа иммунизации преобразована в Глобальную программу ВОЗ «Вакцины и иммунизация», ее девиз: «Мир, в котором все люди группы риска защищены против инфекций, предупреждаемых вакцинацией».

Для профилактики управляемых инфекционных заболеваний разработан достаточный арсенал специфических препаратов.

В России зарегистрирована и разрешена к применению 101 вакцина (в том числе 44 зарубежного производства) против 35 инфекционных заболеваний. Достижения в сфере разработки вакцин позволяют прогнозировать расширение перечня управляемых инфекций до 27 в развитых и до 37 в развивающихся странах (в том числе паразитарных заболеваний). В перспективе - создание вакцин против респираторно-синци-тиального вируса, гепатита С, ВИЧ-инфекции (вируса иммунодефицита человека), болезни Лайма, цитомегаловируса, вируса Эпштейна-Барр, вируса простого герпеса, вирусов парагриппа, аденовирусов, малярии, шистосомоза, лихорадки Денге. Также разрабатывают вакцины для применения внутрь.

Успехи, достигнутые в борьбе с инфекционными заболеваниями, в ряде стран послужили основанием для разработки и реализации программ глобальной ликвидации таких заболеваний. Возможности и перспективы ликвидации конкретных инфекционных заболеваний определяются степенью и глубиной их изученности, эпидемиологическими характеристиками, наличием доступных и эффективных средств и методов профилактики таких заболеваний и борьбы с ними, а также возможностью использования этих средств на практике.

В бюллетене ВОЗ за 1998 г. были опубликованы «индикаторы» возможности ликвидации заболеваний:

Обобщив литературные данные по этим вопросам, А.Б. Жебрун, Л.В. Лялина, М.А. Бичурина (2003) предложили следующий перечень факторов, обеспечивающих успешную ликвидацию инфекционных заболеваний, управляемых вакцинопрофилактикой:

Важный аспект вакцинопрофилактики - применение эффективных, безопасных и доступных вакцин. Система регистрации новых вакцин и контроля качества вакцинных препаратов на всех этапах производства и потребления многоступенчата, регламентирована соответствующими нормативными и методическими документами. В развитых странах, РФ эта система успешно функционирует, гарантируя использование в практике препаратов с гарантированными параметрами.

При достигнутом и поддерживаемом на высоком уровне охвата иммунизацией против управляемых инфекций возможны снижение заболеваемости и полная ликвидация ряда инфекционных заболеваний. Натуральная оспа, от которой ежегодно погибало 5 млн человек, ликвидирована во всем мире к 1980 г., и сегодня о ней уже почти забыли. К 2002 г. Американский, Западно-Тихоокеанский и Европейский регионы, в том числе Российская Федерация, сертифицированы ВОЗ как территории, свободные от полиомиелита; достигнуты значительные успехи в реализации Глобальной программы ликвидации полиомиелита. С 1994 г. в Европейском регионе реализуется Программа ликвидации кори; в 2002 г. регион провозглашен свободным от эпидемической передачи кори. Уровень охвата вакцинацией против дифтерии и коклюша в мире в 2000 г. составил 73%, в 2007 г. этот показатель достиг 81%.

По сравнению с 1980 г. количество заболеваний дифтерией в мире в 2000 г. уменьшилось в 8,4, а в 2007 г. - в 22,9 раза. За этот же период заболеваемость коклюшем снизилась в 10,4 и 12,3 раза соответственно. Заболеваемость корью по сравнению с 1980 г. снизилась к 2000 г. в 4,9 раза, а к 2007 г. - в 15 раз.

В Европейском регионе показатель охвата вакцинацией против дифтерии и коклюша увеличился с 63% в 1980 г. до 93% в 2000 г. и 96% в 2007 г. В 2004 г. по сравнению с периодом максимального уровня заболеваемости (1998-2004) количество случаев дифтерии в регионе уменьшилось в 79,4, коклюша - в 4,6, кори - в 2l,7, краснухи - в 6,3, эпидемического паротита - в 4,2, вирусного гепатита В - в 4,4, Hib-инфекции - в 10,4 раза. В 2007 г. зарегистрировано 228 случаев дифтерии, 28 798 случаев коклюша, 6949 случаев кори. По сравнению с 1990 г. эти значения снизились в 14,2; 4,5 и 33,8 раза соответственно.

Значительное и реально ощутимое достижение системы охраны здоровья граждан РФ - снижение заболеваемости управляемыми инфекциями (дифтерией, коклюшем, столбняком, эпидемическим паротитом, вирусным гепатитом В, краснухой), ликвидация паралитического полиомиелита, вызываемого диким полиовирусом, успешная реализация Программы ликвидации кори.

Вакцинопрофилактика как система создавалась в 19501960-х гг. Она постоянно развивается и совершенствуется в соответствии с научными достижениями, эпидемиологической обстановкой, опытом работы. Организация и осуществление вакцинопрофилактики в РФ получили в 1995 г. высокую оценку экспертов ВОЗ, признавших ее одной из самых эффективных в мире; основные направления деятельности в этой сфере соответствовали рекомендациям ВОЗ и опыту развитых стран.

Вакцинопрофилактика является важной составляющей первичной медико-санитарной помощи и осуществляется за государственный счет. Созданы и успешно функционируют специализированные структурные подразделения лечебно-профилактических учреждений (прививочные кабинеты, кабинеты иммунопрофилактики, прививочные бригады), развивается сеть коммерческих прививочных центров.

О приоритетах вакцинопрофилактики в первичной медико-санитарной помощи свидетельствует включение показателей заболеваемости управляемыми инфекциями и охвата иммунизацией в критерии, по которым оценивают эффективность деятельности участковых врачей педиатров и терапевтов.

В рамках реализации федеральной целевой программы «Вакцинопрофилактика» с 1994 г. осуществлены мероприятия по укреплению материально-технической базы предприятий, производящих медицинские иммунобиологические препараты, по разработке современных вакцин, совершенствованию эпидемиологического надзора, созданию и развитию системы холодовой цепи и др. Активизировалась работа по подготовке и реализации региональных целевых программ «Вакцинопрофилактика».

Количество региональных целевых программ «Вакцинопрофилактика» увеличилось с 270 на 63 территориях в 1994 г. до 1318 во всех регионах России в 2007 г. При этом в 2007 г. 93,1% программ были профинансированы в размере 2,7 млрд рублей (в 1994 г. было профинансировано 27,3% программ - 0,006 млрд рублей).

По данным Б.Ф. Семенова (2003 г.), снижение заболеваемости в бывшем СССР в 1990 г. по сравнению с пиком заболеваемости в довакцинальный период составило для дифтерии 96,5%, для коклюша - 97,6%, для столбняка - 96,4%, для кори - 98,6%. В США эти показатели составляли 99,9; 98,9; 90,3 и 91,1% соответственно. Случаев паралитического полиомиелита не выявляли с 1990 г.

Анализ заболеваемости управляемыми инфекциями в России в довакцинальный период и после введения вакцинопрофилактики убедительно свидетельствует о ее эффективности. Так, средний показатель заболеваемости корью за 5-летний период снизился в 10,2 раза в 1984-1988 гг., в 41,7 раза - в 19891993 гг., в 125,2 раза - в 1994-1998 гг. и в 355,6 раза - в 19992003 гг. по сравнению с довакцинальным периодом (19641968 гг.). Уровень заболеваемости эпидемическим паротитом в период 1991-1995 гг. был в 15,5, а в 2001-2005 гг. - в 65,8 раза ниже по сравнению с периодом до введения иммунизации.

Заболеваемость столбняком снизилась в 5,7-20 раз (в разные периоды); не выявляют столбняка новорожденных.

К концу 1970-1980-х гг. средние показатели заболеваемости дифтерией по сравнению с довакцинальным периодом снизились в 266,3 (1969-1973 гг.) и 133,2 (1984-1988 гг.) раза.

После ликвидации эпидемии дифтерии уровень заболеваемости неуклонно снижался; в 1999-2003 гг. он был ниже довакцинального периода в 133,2 раза, в 2004-2008 гг. - в 799 раз.

Заболеваемость коклюшем по сравнению с допрививочным периодом снизилась в 39,6 раза в 1979-1983 гг., в 24 раза в 1984-1988 гг., в 35 раз в 1999-2003 гг. и в 79,2 раза в 20042008 гг.

В результате массовой иммунизации против краснухи и вирусного гепатита В показатель заболеваемости краснухой на 100 тыс. населения снизился с 396 в 2001 г. до 21,6 в 2007 г. и до 6,8 в 2008 г., а показатель заболеваемости вирусным гепатитом В - с 35,3 до 5,3 и 4,0 соответственно.

Важнейшее событие политического и организационного характера, оказавшее существенное влияние на стратегию и тактику борьбы с управляемыми инфекциями, на снижение заболеваемости и смертности, обеспечение санитарно-эпидемиологического благополучия населения, - реализация в стране с 2006 г. приоритетного национального проекта в сфере здравоохранения, одним из компонентов которого была названа дополнительная вакцинация против вирусного гепатита В, краснухи, гриппа и полиомиелита (инактивированной полиомие-литной вакциной - ИПВ), а с 2008 г. - также и иммунизация против кори.

Определены цели: снижение заболеваемости вирусным гепатитом В к 2008 г. не менее чем в 3 раза, краснухой - в 10 раз; ликвидация врожденной краснухи; снижение заболеваемости гриппом в периоды эпидемического подъема, количества осложнений и летальных исходов; профилактика заболеваний вакциноассоциированным паралитическим полиомиелитом.

Для достижения указанных целей предусмотрено в течение 2 лет вакцинировать против вирусного гепатита В 25 млн, против краснухи - 11 млн, против гриппа - 22 млн человек и иммунизировать ИПВ ежегодно 150 тыс. детей из групп риска.

За период 2006-2008 гг. против гепатита В вакцинировано дополнительно около 29 млн детей и взрослых; против краснухи - более 11,5 млн детей, девушек и женщин в возрасте до 25 лет; против полиомиелита ИПВ иммунизировано около 630 тыс. детей раннего возраста, входящих в группы риска; против гриппа - больше 65 млн детей и взрослых из групп риска.

В 2005 г. Европейское региональное бюро ВОЗ выдвинуло инициативу: провести в странах региона Европейскую неделю иммунизации, мероприятия которой направлены на повышение уровня информированности органов государственного управления, общественности, населения, медицинских работников об особенностях инфекционных заболеваниях, для профилактики которых используют вакцины, о необходимости защиты населения от них, о праве на это каждого ребенка, а также о преимуществах вакцинопрофилактики.

Присоединение РФ к этой инициативе обусловлено также необходимостью привлечь внимание органов государственного управления, общественности, населения и медицинских работников к проблеме вакцинопрофилактики инфекционных заболеваний.

Основные задачи, поставленные перед Европейской неделей иммунизации, заключались в «повышении уровней охвата вакцинацией посредством достижения более глубокого понимания того, что каждый ребенок нуждается в защите от болезней, предупреждаемых средствами специфической профилактики, и имеет на это право. Особое внимание будет уделяться мероприятиям, направленным на социально незащищенные группы населения».

В период проведения Европейской недели иммунизации в России в 2005 г. против управляемых инфекционных заболеваний было дополнительно вакцинировано 426,5 тыс., в 2007 г. - более 300 тыс., а в 2008 г. - около 1 млн детей.

Вакцинопрофилактика в РФ является составной частью государственной политики в сфере охраны здоровья, обеспечения санитарно-эпидемиологического благополучия населения. Кроме того, ее рассматривают как составляющую национальной безопасности страны.

Согласно стратегии национальной безопасности РФ до 2020 г., утвержденной указом Президента РФ от 12 мая 2009 г. № 537, одними из важнейших целей обеспечения национальной безопасности в сфере здравоохранения и здоровья нации признаны совершенствование профилактики и оказание первичной медико-санитарной помощи. В числе основных путей обеспечения национальной безопасности в этой сфере названы усиление профилактической направленности здравоохранения, ориентация на сохранение здоровья человека, совершенствование охраны материнства, отцовства и детства.

Для обеспечения национальной безопасности в сфере здравоохранения и здоровья нации предусмотрены, в частности, разработка и реализация национальных программ государственной поддержки профилактики заболеваний.

В полном объеме эти положения концепции относятся к вакцинопрофилактике. Для поддержания достигнутого уровня в сфере вакцинопрофилактики управляемых инфекций и дальнейшего снижения заболеваемости необходимо осуществление организационных и практических мероприятий в рамках нормативных и методических документов, федеральной целевой программы «Вакцинопрофилактика», национальных программ ликвидации полиомиелита, кори, а также разработка и реализация соответствующих региональных программ.

В XXI в. вакцинопрофилактика будет развиваться как один из универсальных методов защиты здоровья любого человека в разных социальных группах развитых и развивающихся стран.

В настоящее время активно обсуждают ключевые события в развитии вакцинопрофилактики, которые произойдут или могут произойти до 2020-2030-х гг. Производство и применение вакцин будут непрерывно увеличиваться за счет расширения Календаря прививок против инфекционных заболеваний; применения вакцин для профилактики и иммунотерапии соматических аллергических, аутоиммунных и онкологических заболеваний; использования вакцин, предупреждающих обострения хронической патологии и используемых для продолжения массовых прививок на фоне эпидемиологического благополучия.

В рамках среднесрочного прогноза в качестве приоритетных целей называют:

Долгосрочный прогноз ряда других задач

Перспективы развития отдельных направлений вакцинопрофилактики

Ожидается расширение круга работ, направленных на создание новых модификаторов TLR, оценку их клинической эффективности и безопасности. В дальнейшем будут конструироваться не только модификаторы функций TLR и их сигнальных путей, но и рецепторы других семейств. Планируется изучение новых модификаторов в качестве средств антиинфекционной защиты (включая защиту при пандемиях и актах биотерроризма), адъювантов при конструировании вакцин, средств иммунотерапии хронических воспалительных процессов, средств усиления эффекта химио- и радиотерапии.

Новое направление в вакцинопрофилактике - создание вакцин для иммунотерапии хронических неинфекционных заболеваний и вредных привычек (никотиновая зависимость). На разных этапах экспериментальной разработки находится свыше 100 вакцин против хронических неинфекционных соматических заболеваний, в том числе вакцины для иммунотерапии болезни Альцгеймера, атеросклероза, рассеянного склероза, гипертонической болезни, сахарного диабета 1-го типа, ревматоидного артрита и других аутоиммунных заболеваний, ожирения. Проходят клинические испытания антиникотиновая и антикокаиновая вакцины. Обширная литература посвящена применению вакцин в рамках комплексного лечения аллергии.

Вакцины против хронических неинфекционных соматических заболеваний конструируют, соединяя гаптен (мишень) с носителем. В качестве носителей применяют вирусоподобные частицы, столбнячный и дифтерийный анатоксин, рекомбинантную В-субъединицу холерного токсина и др. Мишени, против которых формируют иммунный ответ, определяются уровнем знаний о патогенезе конкретной болезни. Они весьма разнообразны: это белковые продукты патологического процесса (β-амилоид при болезни Альцгеймера); белок - переносчик холинэстеразы при атеросклерозе; медиаторы (ангиотензин I и II при гипертензии); цитокины при аутоиммунных заболеваниях; хемокины при атеросклерозе; рецепторы с патологической активностью (HMDA - N-метил-D-аспартат-рецептор при инсульте) и рецепторы врожденного иммунитета (TLR9 при аллергии).

По механизму действия выделяют несколько групп вакцин против хронических неинфекционных соматических заболеваний.

Первые клинические испытания антиникотиновой вакцины показали, что ее эффективность существенно уступает эффективности антиинфекционных вакцин. Вакцина Nicotine-QJ3 состоит из никотиновых дериватов, химически связанных с рекомбинантными вирусоподобными частицами бактериофага Qβ. В данный момент она проходит клинические испытания.

Важное научное направление, формирующее основу для развития современной вакцинопрофилактики, - иммуногенетика. Это раздел иммунологии, изучающий вопросы, связанные с генетическим контролем иммунного ответа. Иммуногенетика человека возникла в конце 1930-х гг. Началом эры ее развития следует считать открытие Ж. Доссе главного комплекса генов тканевой совместимости человека - системы HLA (Human Leukocyte Antigens). Система HLA является одной из важнейших генетических систем человека, выполняющей не только важнейшие физиологические функции организма, включая генетический контроль иммунного ответа, но и обеспечивающей выживание и эволюционный прогресс человека как вида. Одним из принципиальных шагов было открытие роли системы HLA в распознавании своего и чужого как в эмбриогенезе, так и онтогенезе, и того, что только продукты генов HLA - HLA-антигены - презентируют иммуногенные пептиды в процессе распознавания в иммунной системе. Это открытие послужило началом формирования не только фундаментальных, но и прикладных аспектов современной иммунологии (в том числе таких направлений, как адресная иммунопрофилактика и иммунотерапия). Другое важнейшее направление иммуногенетики человека, получившее широкое развитие, в первую очередь благодаря беспрецедентным по масштабу международным исследованиям, - формирование представлений о генетическом и межпопуляционном полиморфизме системы HLA.

Традиционно выделяют три класса генов HLA и их продуктов - I, II, III, причем в клеточном взаимодействии и регуляции иммунного ответа участвуют в основном антигены HLA I и II класса - продукты соответствующих генов (классы I и II). Гены класса I HLA, иногда по традиции называемые генами, кодирующими трансплантационные антигены, первоначально были подразделены на 3 локуса: А, В и С. Однако в настоящее время кроме перечисленных к классу I системы HLA относят еще 18 генов, 11 из которых являются псевдогенами, а 7 связаны с продуктами транскрипции. Регион HLA класса II также можно разделить на отдельные локусы. Внутри локуса HLA-DR расположен относительно неполиморфный ген α-цепи DRA (2 аллельных варианта) и несколько генов β-цепи - DRB1-DRB9. Из этих генов β-цепи экспрессируются DRB1, DRB3, DRB4 и DRB5. Интересно, что количество DRB генов на данной хромосоме зависит от DR-специфичности гаплотипа. Внутри HLA-DQ и HLA-DP регионов расположены по 2 гена α- и β-цепи. Однако экспрессируются из них только DQA1, DQB1 и DPA1, DPB1. Локусы HLA-A, HLA-B, HLA-Сw, HLA-DQ и HLA-DP высокополиморфны. При этом количество вновь открытых аллелей, выявляемых в каждом локусе, постоянно растет.

Одна из важнейших функций системы HLA, осуществляемая на ранних этапах развития иммунного ответа и лежащая в основе его регуляции, - процессинг и презентация иммунодоминантных пептидов. Эти пептиды являются продуктами внутриклеточного протеолиза чужеродных антигенов, индуцирующих иммунный ответ. Встраивание пептида в молекулу HLA-I происходит в цитозоле, т.е. они презентируют эндогенные антигенные пептиды, экспрессированные внутри клетки (в цитозоле) и обеспечивают взаимодействие цитотоксическими CD8⁺ Т-клетками. Таким образом, молекулы HLA-I участвуют в развитии иммунного ответа на внутриклеточные патогены, такие как вирусы, а также на измененные собственные белки. Напротив, молекулы HLA-II презентируют экзогенные пептиды, поглощенные путем эндоцитоза, поскольку встраивание антигенного пептида в молекулу HLA-II происходит в эндосоме. Молекула HLA-II обеспечивает взаимодействие с CD4+-клеткой и, таким образом, играет основную роль в презентации антигена при развитии гуморального иммунного ответа.

Один из наиболее важных HLA-обусловленных феноменов - феномен генетической рестрикции. Он основан на факте распознавания Т-клеточным рецептором не только презентируемого антигенного пептида, но и участка молекулы HLA, в комплексе с которой он презентируется. Таким образом, как таковой иммунный ответ может развиться только на антигены, презентированные клетками, экспрессирующими «свой» HLA. А учитывая, что в норме в циркуляции отсутствуют лимфоциты, специфичные к собственным антигенам организма, можно утверждать, что иммунный ответ развивается на чужеродный или измененный свой антиген, презентированный в комплексе с «собственным» HLA.

Другая важная особенность главного комплекса гистосовместимости - полиморфизм как на генетическом, так и на популя-ционном уровнях. Генетический полиморфизм HLA обусловлен огромным числом аллельных вариантов генов главного комплекса гистосовместимости. Популяционный или, как его иногда называют, межэтнический полиморфизм HLA заключается в существенных различиях в распространенности тех или иных специфичностей HLA на расовом и этническом уровне.

Уже сейчас накоплено достаточно данных о наличии ассоциаций между конкретными аллельными вариантами HLA и предрасположенностью или устойчивостью к тем или иным инфекционным заболеваниям человека. Помимо того что надежность противоинфекционной защиты связана с конкретными специфичностями HLA, эффективность иммунного ответа зависит также и от того, в каком состоянии - гетерозиготном или гомозиготном - эта HLA-специфичность находится. Можно констатировать, что на сегодняшний день преобладает точка зрения о преимуществе HLA гетерозигот в процессе борьбы за выживание в инфекционном окружении. В частности, существует точка зрения, что гетерозиготность по МНС, усиливая резистентность к инфекционным заболеваниям, позволяет исключить или по крайней мере уменьшить вероятность инбридинга. Однако такого рода отбор, осуществляемый под влиянием инфекционных агентов, не исключение в природе. Другой вариант направленного поддержания полиморфизма генов MHC обеспечивается системой репродукции, и в частности неслучайным выбором партнера для воспроизведения потомства.

К настоящему времени очень хорошо известно, что существуют положительные и отрицательные ассоциации между отдельными специфичностями и гаплотипами HLA и теми или иными показателями иммунного статуса: например, с числом и функциональной активностью CD4+ и CD8+ Т-клеток, фагоцитирующей функцией нейтрофилов и NK-клеток. Следует, однако, отметить, что абсолютное число работ в этом направлении ранее выполняли, изучая представителей различных этнических групп, относящихся к европеоидной расе.

Возможные механизмы ассоциаций HLA и факторов врожденного иммунитета:

Существует также взаимосвязь между HLA-специфичностями, входящими в генотип человека, и эффективностью вакцинаций, в том числе против социально значимых заболеваний. Наиболее изучены в этой области гепатиты А и В, краснуха. Примечательно, что при этом были выявлены выраженные межэтнические и межпопуляционные различия в HLA-специфичностях, связанных с эффективностью иммунного ответа.

Таким образом, иммуногенетический статус вакцинируемого человека значительно влияет на эффективность иммунного ответа, равно как и на характер течения самого заболевания (а возможно, и определяет его). Уровень этого влияния на основании анализа современных данных существенно варьирует в зависимости от природы возбудителя или иммуногена. Развитие наших знаний о генетическом контроле иммунного ответа открывает новые возможности в установлении конкретных механизмов, определяющих взаимосвязь между генотипом человека и прогнозом эффекта иммунизации на индивидуальном уровне с учетом конкретной используемой вакцины. Наиболее вероятный и перспективный путь развития иммуно-генетического направления вакцинологии - персонификация создаваемых вакцин.

Исторический опыт позволяет утверждать, что в XXI в. вакцинопрофилактика будет одним из глобальных инструментов снижения детской смертности, увеличения ожидаемой продолжительности жизни, сохранения активного долголетия и обеспечения комфортной жизни всех социальных групп в развитых и развивающихся странах. На ведущие позиции выйдут новые вакцинные препараты, созданные с использованием современных технологий.

В отличие от стоимостных оценок (СOI - Cost оf Illness), ориентированных исключительно на определение потерь, расчеты экономической эффективности в здравоохранении, в том числе в эпидемиологии, предполагают увязку произведенных затрат с полученным результатом. Иными словами, в исследовании эффективности должны быть представлены два компонента - «затраты» и «последствия» (результат).

Известно, что в общем виде термин «эффективность» означает результат некоторых усилий, определять который нужно исключительно на основании критериев эффективности - показателей, отражающих степень достижения намеченных целей.

Применительно к проблемам оценки эффективности медицинских мероприятий (программ) можно выделить три степени (стадии) ее достижения.

В конце 1980-х гг. сотрудники ЦНИИ эпидемиологии сделали определенные попытки оценить экономическую эффективность. Установлено, что показания и возможности оценки экономической эффективности сводятся к трем условиям:

В зарубежной литературе используют три вида экономических оценок, определяющих эффективность медицинских мероприятий (и, в частности, вакцинопрофилактики).

Оптимальный методический подход при решении вопросов, связанных с расчетом затрат и результата, - определение показателя продолжительности жизни, соотнесенного с ее качеством (QALY), отражающего изменения продолжительности жизни (Life Years), и ее качества, которых можно добиться с помощью данного метода лечения. Результирующий показатель этой модели - «стоимость» года спасенной жизни, при условии что качество жизни соответствует абсолютному здоровью. Следовательно, QALY - оценка состояния здоровья по утилитарному показателю на ожидаемую продолжительность жизни. Метод основан на теории утилитарности, описывающей способ принятия решений в условиях неопределенности с использованием установленных утилитарных показателей, которые отражают в количественной форме качество жизни, обусловленное состоянием здоровья.

Необходимость использования такого показателя, как QALY связана с тем, что продолжительность жизни сама по себе не отражает уровня здоровья человека. Для измерения различных состояний здоровья используют шкалу, где «хорошее здоровье» принято за «1», а «смерть» - за «0». В этом диапазоне оценивают все остальные варианты состояния здоровья, отличающиеся тем или иным уровнем физической и социальной активности. Оценки могут давать как специалисты (например, врачи), так и непрофессионалы. Такие оценки носят весьма субъективный характер, однако широко используются на практике.

Через несколько лет методология QALY была принята в качестве стандарта при анализе соотношения затраты/эффективность, несмотря на продолжающиеся дебаты по теоретическим аспектам QALY и ее практическому значению.

Метод часто применяют, сравнивая одну программу с другой. Результаты выражают в стоимости на один год жизни, приведенный к полному здоровью.

Качество жизни - интегральная характеристика физического, психологического, эмоционального и социального функционирования пациента, основанная на его субъективном восприятии. Чаще всего качество жизни оценивают исходя из ответов на специальные анкеты (опросники), заполняемые пациентом или с его слов интервьюером. Последующий анализ отдельных частей опросника по специальным шкалам либо по обобщающему индексу позволяет определить, как пациент воспринимает свое здоровье, рассматривает свои функциональные возможности, оценивает степень своего общего благополучия. Симптомы, связанные с заболеванием или побочными эффектами лекарственного средства (ЛС), могут влиять на оценку, которую пациент дает отдельным сторонам качества жизни.

Приводим в качестве примера опросник ВОЗ «Качество жизни» (WHOQOL - World Health Organization Quality of Life) c 6 разделами (табл. 2-1).

Опросники качества жизни позволяют выявить изменения в оценке, которую дает пациент общему благополучию, а также в настроении, физическом состоянии, психологическом самочувствии, способностях, сексуальной функции и др. В настоящее время используют более 400 общих и специальных опросников.

Пример упрощенного способа расчета QALY. Допустим, после установления диагноза определенного заболевания продолжительность жизни пациента без лечения составит 1 год, но его качество жизни в течение этого года будет оставаться хорошим (утилитарный показатель качества жизни равен 1,0). Лечение данного заболевания позволит продлить больному жизнь до 4 лет, но при этом за счет побочного действия терапии качество жизни снизится до 0,6 в течение всего оставшегося периода жизни.

Исходя из этих данных, расчет QALY можно представить следующим образом.

Получив показатель QALY для данного метода лечения, на следующем этапе анализа совмещают утилитарный метод оценки качества жизни с экономической оценкой эффективности лечения с помощью стоимостно-утилитарного анализа «cost-utility analysis». Сумму денег, которая необходима для оплаты данного метода лечения, делят на показатель QALY, рассчитанный для данного пациента. Таким образом, получают стоимость 1 QALY, т.е. стоимость 1 года жизни с качеством жизни, соответствующим абсолютному здоровью.

Одно из важных достоинств данной методики - возможность сравнения с помощью универсального показателя «стоимость 1 QALY» экономической эффективности совершенно разных методов лечения одного и того же заболевания.

На сегодняшний день показатель QALY используют для фармакоэкономической оценки разных технологий здравоохранения властными структурами, использующими результаты анализа эффективности в процессе принятия управленческих решений.

Развитие методологии QALY послужило основой для разработки нового показателя - DALY. Он отражает потерю лет здоровой жизни вследствие временной нетрудоспособности, инвалидности или преждевременной смерти. Потери в результате преждевременной смерти определяют как разницу между фактическим возрастом на момент смерти, ожидаемой продолжительностью предстоящей жизни в этом возрасте и утратой здоровых лет жизни в результате наступления временной нетрудоспособности и инвалидности.

Главная идея концепции DALY - количественная обобщенная оценка состояния здоровья в различных возрастных группах населения. Для оценки DALY используют показатель стандартных ожидаемых потерянных лет жизни.

При оценке ущерба в случае смерти человека ключевой величиной (ключевым параметром) является значение ущерба, отнесенное к одному потерянному году жизни. Ущерб от потери всей жизни рассчитывают как сумму всех потерянных лет жизни с учетом дисконтирования.

Методика расчета показателя DALY:

где D - степень потери здоровья, измеряемая в процентах (0 - при отсутствии потери, 0,5 - при частичной потере здоровья, 1 - при летальном исходе);

С = 0,16243 - константа, полученная ВОЗ из экспертных оценок, определявших функцию ценности года жизни в возрасте х [AWF(x) = Cxe^-βx ];

β = 0,04 - константа (темп убывания ценности года жизни, выражаемый в процентах), полученная ВОЗ из экспертных оценок, определявших функцию ценности года жизни в возрасте х [AWF(x) = Cxe^-βx ];

r = 0,03 - дисконтная ставка (3%), используемая ВОЗ для приведения ценности лет жизни к настоящему моменту времени;

а - начальный момент времени (возраст), в который происходит утрата здоровья (измеряется в годах от даты рождения);

L - количество оставшихся лет жизни, отсчитываемое от момента утраты здоровья (разность между средней ожидаемой продолжительностью жизни и моментом утраты здоровья).

Потерянные годы жизни суммируются по группам индивидуумов. Если же утрата здоровья носит разный характер в течение периода, равного средней ожидаемой продолжительности жизни, показатель рассчитывают для каждого из подпериодов, после чего суммируют потерянные годы жизни по всем под-периодам с учетом дисконтирования (т. е. приведения числа потерянных лет жизни в каждом последующем периоде к настоящему моменту времени) по ставке r = 0,03.

Известен методический подход определения выгод с помощью расчета «предотвращенных затрат», т.е. путем расчета всех расходов, которые были бы понесены при отсутствии программы иммунизации. Другой метод количественной оценки выгод - показатель готовности платить (willingness to pay). Данная методика оценивает выгоду программы иммунизации по сокращению риска заболевания или смерти при готовности индивидуумов платить за осуществление программы.

Каждый из вышеперечисленных способов имеет своих сторонников. Вместе с тем ни один из них не считается явно лучше других.

Рассматривая возможность широкого использования в России процедуры расчета QALY-DALY для проведения экономического анализа в здравоохранении, необходимо ее упростить. С учетом изложенного, в настоящее время можно рекомендовать анализ эффективности затрат, необходимых для получения заданного эпидемиологического эффекта, с помощью разработанных в России методических подходов.

Задача, которую призван решать экономический анализ, - оптимальное распределение ограниченных ресурсов в здравоохранении. При этом важно подчеркнуть, что экономика не определяет политику здравоохранения. Она является очень важным аргументом, помогающим сделать правильный выбор и принять решение. Эта центральная задача экономического анализа инфекционных заболеваний сводится к расчету и оценке экономической эффективности.

Экономическая оценка - необходимое условие определения приоритетов среди заболеваний и медицинских услуг.

По мнению Н.В. Медуницина, при разработке новой вакцины судьбу препарата решают 3 основных фактора:

В этой ситуации первоочередная задача отечественной эпидемиологии, вакцинологии и экономики здравоохранения - дальнейшее совершенствование методического аппарата, позволяющего провести экономический анализ вакцинопрофилактики.

Вопросы оценки медицинской и экономической эффективности вакцинопрофилактики постоянно находятся в поле зрения эпидемиологического надзора (контроля), а получаемые при этом показатели - необходимое условие принятия решений о целесообразности вложения средств в это мероприятие.

Если методы определения медицинской (клинической, иммунологической, эпидемиологической) эффективности вакцино-профилактики довольно хорошо отработаны, строго регламентированы и широко используются на практике, расчеты экономических показателей до настоящего времени в нашей стране проводятся неоправданно редко, что связано с отсутствием доступной методической базы.

Ниже представлены алгоритмы расчета показателей, необходимых и достаточных для оценки экономических аспектов вакцинопрофилактики. Общая процедура оценки экономических параметров вакцинопрофилактики состоит из последовательных этапов.

Начальным этапом изучения вакцинопрофилактики с экономических позиций является формализованное ее описание в конкретных условиях нозологической формы и эпидемиологической ситуации. При этом выделяют общие показатели, набор которых может варьировать при отдельных нозологических формах. Перечисленные ниже показатели можно подразделить на исходные и производные (рассчитываемые).

Перечень показателей, используемых для описания вакцино-профилактики.

Задачи экономической оценки вакцинопрофилактики диктуются характером эпидемиологической (иммунологической) ситуации, набором доступной информации, периодом, выбранным для изучения, и объемом вложенных (или готовых для вложения) ресурсов. В то же время характером задачи определяется методический подход к ее решению.

В отличие от стоимостных оценок, ориентированных исключительно на определение затрат (потерь), расчеты экономической эффективности в эпидемиологии предполагают увязку произведенных затрат с полученным результатом. Иными словами, в исследовании эффективности вакцинопрофилактики должны быть представлены два компонента - затраты и последствия (результат).

На практике возможны два варианта эпидемиологической ситуации, для которых показаны расчеты экономических показателей (табл. 2-2). Перечисленными задачами все возможные аспекты экономической оценки вакцинопрофилактики не исчерпываются. В то же время они являются основой, позволяющей делать выбор и принимать обоснованные решения.

Соответственно, в зависимости от решаемых медико-профилактических и организационных задач оценить экономическую эффективность вакцинопрофилактики можно с помощью двух подходов.

Расчетно-аналитическая процедура определения экономической эффективности вакцинопрофилактики сводится к сопоставлению затрат и результата (в денежных единицах) в рамках одного варианта и к последующему сравнению итоговых величин по каждой альтернативе. Благодаря этому можно выбрать оптимальную стратегию. При отсутствии вакцино-профилактики расходы будут определяться затратами на лечение острых случаев заболеваний и осложнений. При проведении вакцинопрофилактики к затратам на лечение заболеваний (с учетом медицинской эффективности мероприятия) добавляют ее стоимость и издержки, связанные с лечением возможных поствакцинальных осложнений.

Расчетно-аналитическую процедуру можно представить в виде ряда последовательных шагов.

Как уже было сказано, затраты на вакцинопрофилактику представляют произведение числа используемых доз вакцины и суммы стоимости одной дозы препарата, врачебного осмотра перед ее введением и манипуляции. Эта величина выражается в стоимостных единицах.

Польза измеряется в натуральных единицах: числом фактически предотвращенных случаев заболеваний, летальных исходов, сокращенных дней болезни или другими положительными сдвигами в состоянии здоровья иммунизированных. По существу, эти выгоды представляют численно выраженные критерии медицинской полезности (рентабельности) вакцинопрофилактики, а их величины определяют ее экономические параметры.

Этот тип оценок затраты/пользы должен связать денежный критерий (общую стоимость применяемой стратегии) с неденежным критерием - набором последствий ее применения, выраженных в единицах лечебной или профилактической эффективности. Результат анализа выглядит как сравнение разных стратегий затрат и пользы. Наилучшая стратегия - наименьшие затраты при наибольшей или одинаковой пользе.

Сравнение затрат на вакцинопрофилактику и выгод в стоимостных единицах является основным методическим подходом при ретроспективной оценке экономических параметров вакцинопрофилактики. Он направлен на сравнение затрат и результата в рамках одной стратегии, при фиксированных определяющих ее клинико-эпидемиологических и иммунологических показателях.

Нетрудно заметить, что результат (выгода) в рублевом эквиваленте оценивается через пользу, выраженную в натуральных единицах. Следовательно, общность критериев, последовательность расчетов (от медицинских аспектов к экономическим) дают основание считать, что правомерно рассматривать медицинские и экономические аспекты как две стороны одной проблемы - оценки эффективности медицинских мероприятий (программ).

Следует подчеркнуть, что в данном случае оценивается величина фактически произведенных затрат на вакцинопрофилактику, которую сравнивают с величиной предотвращенного экономического ущерба. При этом, если затраты меньше предотвращенного ущерба, вакцинопрофилактика эффективна.

Определение стратегии вакцинопрофилактики - перспективный подход, позволяющий выбирать из нескольких эпидемиологически обоснованных вариантов наиболее целесообразный экономически. Это позволяет заранее, до проведения вакцинопрофилактики, взвесить все за и против.

Известно, что основное направление стратегии вакцинопрофилактики определяется эпидемиологической ситуацией в отношении конкретного заболевания. При этом возможны альтернативные варианты ее проведения. Этот подход предполагает сравнение нескольких стратегий (альтернатив), различающихся фоновой клинико-эпидемиологической ситуацией; возможно, иммунологической характеристикой препарата и организационно-техническими принципами проведения мероприятия. Так, при отсутствии вакцинопрофилактики расходы определяются затратами на лечение острых случаев заболеваний и осложнений. В случае вакцинопрофилактики к затратам на лечение заболеваний (с учетом медицинской эффективности мероприятия) добавляют стоимость иммунизации и издержки в связи с лечением возможных поствакцинальных осложнений. Варианты, предполагающие проведение вакцинопрофилактики, могут различаться в зависимости от уровня заболеваемости, численности подлежащего иммунизации населения, кратности введения вакцин и уровня охвата профилактическими прививками. Общая схема расчетов представлена в табл. 2-3.

Возможную экономическую ситуацию моделируют для нескольких стратегий. Наиболее распространено сравнение двух стратегий - без вакцинопрофилактики и с вакцинопрофилактикой. В первом случае это вариант невмешательства, отражающий существующую ситуацию; второй вариант применяют по разработанной тактической схеме в зависимости от уровня охвата профилактическими прививками, эффективности вакцинопрофилактики (показателя защищенности), стоимости препарата, уровня заболеваемости до начала вакцинопрофилактики. Величинами этих показателей определяются итоговые размеры затрат на сравниваемые стратегии, которые затем сопоставляются.

Компоненты затрат при различных стратегиях вакцинопрофилактики.

О Затраты на вакцинопрофилактику (препарат, осмотр, манипуляция). О Затраты на лечение заболевших на фоне вакцинации. О Затраты на лечение поствакцинальных осложнений. В итоге затраты на лечение больных при реализации стратегии невмешательства сравнивают с суммарными затратами при вакцинопрофилактике. С небольшими изменениями экономическую эффективность в эпидемиологии рассчитывали именно по этой схеме.

Таким образом, для оценки экономической эффективности вакцинопрофилактики используют многочисленные демографические (численность населения, смертность), эпидемиологические (заболеваемость, охват иммунизацией, эффективность мероприятия), иммунологические (активность препарата), клинические (частота осложнений, тяжесть течения, длительность госпитализации, летальность) и стоимостные показатели (стоимость иммунизации, затраты на лечение острого случая и осложнений), от достоверности которых зависит окончательный результат расчетов.

Не менее важны оценочные показатели социальной эффективности: число предотвращенных заболеваний, сохраненных жизней, сбереженных лет жизни (с поправкой на качество), стоимости 1 года продления жизни (с поправкой на качество). Для оценки качества применяют систему рейтингов, позволяющую соотнести увеличение продолжительности жизни с ее качеством, выраженным в долях единицы (от 0 в случае смерти до 1,0 при нормальном здоровье).

Во всех методических подходах один из основных компонентов, применяемых для расчета экономической эффективности, - затраты. Их оценивают, рассчитывая прямые и косвенные издержки и затем суммируя в собирательную величину - стоимость заболевания (стандартная величина экономического ущерба на 1 случай). Для этого предложен принципиально новый методический подход, предусматривающий расчет ущерба на 1 средневзвешенный случай заболевания. Всех заболевших делят на контингенты: детей, взрослых, госпитализированных, негоспитализированных, работающих, неработающих и др., - ущерб для которых существенно различается, определяют составляющие экономического ущерба (прямые и косвенные потери).

В начале 1990-х гг. Д.Л. Виноград при участии сотрудников Центрального НИИ эпидемиологии отработал общий алгоритм АИС определения значений экономического ущерба, наиболее полно учитывающий слагаемые искомой величины и возможные изменения средних тарифных ставок работающих лиц. Система состоит из четырех взаимосвязанных блоков, которые, опираясь на узловые положения методики, выполняют следующие функции:

Создание этой системы сделало возможным расчет стандартных значений экономической значимости более чем 30 инфекционных заболеваний. Полученные величины экономического ущерба от одного средневзвешенного случая для РФ ежегодно публикуются в научной печати и Интернете. Средневзвешенный экономический ущерб на один случай заболевания - величина, полученная в результате «взвешивания» средних экономических ущербов по 12 основным контингентам (дети, взрослые, работающие, неработающие, госпитализированные, негоспитализированные и др.) с учетом удельного веса этих контингентов в общей совокупности заболевших.

В течение последних лет ежегодно рассчитывают средние стандартные значения экономического ущерба, наносимого одним случаем инфекционного заболевания для РФ в целом, Москвы и других регионов страны (табл. 2-4). На основании этих оценок определяются приоритеты для первоочередной разработки эффективных средств и методов профилактики заболеваний и борьбы с ними. При этом во внимание принимают не столько размер ущерба на один случай заболевания, сколько его значимость в контексте всей патологии.

Получаемые при этом величины экономического ущерба на один случай полностью соответствуют требованиям ВОЗ, предъявляемым к информации: она должна быть сжатой, вполне достоверной, обязана служить целям управления, способствовать улучшению политики в здравоохранении, а также созданию и осуществлению национальных программ профилактики заболеваний.

В последнее десятилетие во многих странах показатели экономической эффективности вакцинопрофилактики стали необходимым условием принятия решений о вложении средств в ее осуществление. Часто используют аналитические компьютерные модели, определяющие последовательность расчетов в зависимости от развития общей эпидемиологической ситуации в течение ряда лет среди лиц одной когорты. Впервые алгоритмы таких расчетов были опубликованы в 1987 г. В дальнейшем их многократно применяли для выбора стратегии вак-цинопрофилактики при Hib-инфекции, гепатитах А и В, гриппе и др. Однако организация и реализация указанных подходов в отношении вакцинопрофилактики сопряжены с рядом трудностей как информационного, так и методического характера. К первым относят дефицит данных об изменяющейся на различных территориях и по мере наблюдения вероятности наступления определенного случая (заболевания, осложнения, смерти и др.) для лиц выбранной когорты. Кроме того, в нашей стране значительно варьируют и ценовые показатели. Вторая группа трудностей связана с отсутствием соответствующих аналитических моделей для длительных перспективных исследований. Не исключая того, что возможно и целесообразно применение изложенного методического подхода на данном этапе развития вакцинопрофилактики в стране, необходимо найти более простой и быстро реализуемый на практике способ, позволяющий оценить ее экономические параметры.

Рассчитывая экономическую эффективность вакцинопрофилактики, необходимо учитывать наряду с эпидемиологическими показателями стоимость вакцин, материалов и медицинских услуг, кратность иммунизации, метод аппликации, побочные реакции, оплату больничных листов, средства на содержание инвалидов по данному заболеванию, а также косвенные потери, возникающие в связи с летальными исходами.

Сравнение рассчитываемых показателей нужно проводить с осторожностью, поскольку не существует стандартизации экономических оценок.

Эффективная система вакцинопрофилактики повышает эффективность функционирования системы здравоохранения в целом. Предупреждая возникновение и распространение управляемых инфекций, она обеспечивает значительную, не поддающуюся оценке экономию средств, способствуя повышению уровня жизни, производительности труда, доступа к образованию, медицинским услугам, а также снижению расходов на лечение. Эффективную систему вакцинопрофилактики следует рассматривать не только как расходы, но и как инвестиции в систему здравоохранения, что обеспечивает сохранение и укрепление здоровья населения и способствует экономическому развитию.

Проблема экономической оценки вакцинопрофилактики сталкивается с рядом объективных причин, затрудняющих саму расчетно-аналитическую процедуру. Среди них:

Таким образом, необходимо совершенствовать методику оценки экономической эффективности вакцинопрофилактики и внедрять ее в систему мероприятий по обеспечению санитарно-эпидемиологического благополучия, профилактики инфекционных заболеваний населения.

Безопасность иммунизации включает мероприятия, предупреждающие при проведении профилактических прививок вредное воздействие на здоровье (обеспечивающие безопасность):

Обеспечение безопасности пациента при иммунизации

Перед иммунизацией пациенту или его родителям (опекунам) разъясняют необходимость профилактической прививки, предупреждают о вероятности поствакцинальных реакций и осложнений, сообщают их клинические признаки, напоминают о праве отказаться от иммунизации и объясняют возможные последствия этого. О проведении иммунизации в детских дошкольных учреждениях и школах родители детей должны быть оповещены заранее.

Обеспечение качества препарата

Безопасность и эффективность вакцин, применяемых для иммунизации, гарантированы государственным контролем качества. Все препараты, используемые на территории РФ, подлежат обязательной сертификации.

Иммунизацию проводят вакцинами отечественного и зарубежного производства, зарегистрированными в России и разрешенными к применению в установленном порядке, что должно быть подтверждено соответствующими документами при закупке.

Обеспечение сохранности качества вакцин при транспортировке, хранении и применении («холодовая цепь»)

Хранение и транспортировку вакцин осуществляют в соответствии с требованиями санитарных правил.

Контроль за выполнением санитарных правил и методическое руководство осуществляемым комплексом организационно-технических мероприятий, обеспечивающих оптимальные температурные условия при транспортировке и хранении вакцин («холодовая цепь»), осуществляют органы государственного санитарно-эпидемиологического надзора.

Для обеспечения высокого качества, безопасности и эффективности применения вакцин создают систему «холодовой цепи», включающую три главных элемента:

На всех уровнях «холодовой цепи» должны работать специально обученные специалисты, исполняющие служебные обязанности в соответствии с занимаемой ими должностью и объемом работы. Особенности транспортировки и хранения препаратов оговорены в инструкциях по их применению.

Система «холодовой цепи» состоит из 4 уровней.

При транспортировке и хранении препаратов на всех уровнях «холодовой цепи» соблюдают условия, гарантирующие сохранность их исходного качества, и обеспечивают защиту препарата от воздействия неблагоприятной температуры окружающей среды, предотвращают повреждение упаковок, расплескивание и др.

Транспортировку и хранение препаратов в системе «холодовой цепи» осуществляют при следующих температурных условиях:

При транспортировке и хранении не допускается замораживания адсорбированных препаратов (вакцины против гепатита В, АКДС, АДС и др.). Определяя режим транспортировки и хранения каждой отдельной вакцины, нужно руководствоваться инструкциями по применению данного препарата.

Холодильное оборудование, предназначенное для транспортировки и хранения вакцин, должно обеспечивать:

В системе «холодовой цепи» на 4-м уровне используют следующее оборудование: морозильники, бытовые холодильники, термоконтейнеры, медицинские сумки-холодильники, хладо-элементы.

Для контроля температурного режима применяют термоиндикаторы, терморегистраторы, термографы, термометры и другие средства контроля.

Морозильники используют для замораживания хладо-элементов в соответствии с инструкцией по их применению. Бытовые холодильники используют для хранения вакцин и замораживания хладоэлементов преимущественно на 3-м и 4-м уровнях «холодовой цепи».

Термоконтейнеры для хранения и транспортировки препаратов, а также термоиндикаторы и терморегистраторы (термографы) разрешается применять после проведения в установленном порядке государственной регистрации.

Термоконтейнеры емкостью более 10 дм³ должны обеспечивать температурный режим хранения и транспортировки +2. +8 °С в течение как минимум 48 ч при постоянном воздействии температуры окружающей среды +43 °С и не менее 10 ч при постоянном воздействии температуры окружающей среды -30 °С.

Термоконтейнеры емкостью менее 10 дм³ должны обеспечивать температурный режим хранения и транспортировки +2…​ +8 °С в течение как минимум 24 ч при постоянном воздействии температуры окружающей среды +43 °С и не менее 10 ч при постоянном воздействии температуры окружающей среды -20 °С. Термоконтейнеры должны быть укомплектованы паспортом, инструкцией по применению и необходимым количеством хладоэлементов. Внутренние поверхности термоконтейнеров должны быть изготовлены из материалов, позволяющих перед повторным их использованием проводить дезинфекцию в соответствии с паспортом и инструкцией по применению термоконтейнеров.

Медицинская сумка-холодильник (малый термоконтейнер) должна обеспечивать температурный режим +2. +8 °С при температуре окружающей среды +43 °С не менее 24 ч.

Хладоэлементы используют в соответствии с требованиями, изложенными в прилагаемом паспорте. Хладоэлементы должны быть сертифицированы. С помощью термоиндикаторов и терморегистраторов необходимо контролировать соблюдение температурного режима от момента закладки вакцин в упаковочную тару до получения их потребителями.

Общие требования к организации транспортировки и хранения вакцин на всех уровнях «холодовой цепи»

На всех уровнях «холодовой цепи» поступление и отправление вакцин в организации регистрируют, указывая наименование препарата, его количество и серию, контрольный номер, срок годности, дату поступления (отправления), показания термоиндикаторов (терморегистраторов) и Ф.И.О. ответственного работника, осуществляющего регистрацию. Поступление и отправление растворителей для восстановления лиофилизиро-ванных вакцин регистрируют аналогичным образом параллельно с учетом движения соответствующих вакцин, внимательно отслеживая, чтобы число доз растворителя соответствовало дозам вакцины. Сотрудник, осуществляющий регистрацию, должен пройти соответствующую подготовку по вопросам соблюдения «холодовой цепи» и работе с приборами, регистрирующими изменения температурного режима, включая термоиндикаторы и терморегистраторы. Регистрируя поступление препарата, указывают поставщика и условия транспортировки.

На всех видах транспорта, кроме авторефрижераторного, вакцины транспортируют в медицинских термоконтейнерах. Каждую партию препарата, отправляемую по одному адресу, обеспечивают термоиндикаторами допустимых верхних и нижних границ температурного диапазона или терморегистратором.

Нарушение температурного режима при транспортировке должно быть документально зарегистрировано. Должен быть составлен акт и оповещен руководитель. Решение об отказе приема вакцин и о направлении их на повторную проверку качества принимает руководитель организации.

Продолжительность транспортировки термоконтейнеров с препаратами не должна превышать времени, в течение которого применяемые термоконтейнеры поддерживают необходимый температурный режим. Для более длительной транспортировки используют специальные авторефрижераторы.

Транспортировку осуществляют в соответствии с сопроводительными документами, требованиями упаковки и маркировки грузов. При получении вакцин из аэропорта (на железнодорожной станции) или при доставке их авторефрижераторным транспортом груз немедленно помещают в холодильную комнату (камеру). При этом проверяют показатели термоиндикаторов (терморегистраторов) и расписываются в приеме препаратов. Ежедневно дважды в сутки в специальном журнале отмечают показания термоиндикаторов или терморегистраторов холодильных (морозильных) камер, в которых хранят вакцины.

Лицо, ответственное за «холодовую цепь» на 2-м уровне, контролирует условия отпуска для транспортировки вакцин на 3-й и 4-й уровни при соблюдении температурного режима.

Все виды препаратов на 3-м уровне хранятся при температуре +2…​ +8 °С в холодильниках, холодильных шкафах или камерах. На 3-м уровне должно быть достаточное количество резервных термоконтейнеров для транспортировки вакцин в учреждения, осуществляющие вакцинопрофилактику. Должностное лицо, ответственное за «холодовую цепь» на 3-м уровне, проводит строгий учет поступлений и отправлений вакцин, регулярно контролирует показания термоиндикаторов (терморегистраторов), контролирует условия отпуска и транспортировки препаратов на 4-й уровень при соблюдении температурного режима.

Разгрузку проводят в максимально сжатые сроки (5-10 мин). При разгрузке ответственное должностное лицо фиксирует в журнале учета поступления и расхода вакцин дату поступления, наименование препарата (и соответствующего растворителя), его количество, серию, срок годности, наименование фирмы-производителя, условия транспортировки, показания термоиндикатора. Кроме того, данный сотрудник проводит выборочный визуальный осмотр поступившей партии препарата. Если обнаружены факты нарушения «холодовой цепи», целостности упаковки, отсутствия сопроводительных документов и другие нарушения, получатель имеет право отказаться от приема партии препаратов.

Все виды вакцин на 4-м уровне «холодовой цепи» хранятся в холодильных шкафах или в бытовых холодильниках при температуре +2…​ +8 °С. Термометр размещают на нижней полке холодильника.

В морозильном отделении холодильников должен храниться запас замороженных хладоэлементов. Длительность хранения препаратов на 4-м уровне «холодовой цепи» не должна превышать 1 мес. В труднодоступных районах данный срок хранения можно продлить до 3 мес. Совместное хранение вакцин с другими медицинскими препаратами запрещено.

На 4-м уровне должен быть достаточный резерв термоконтейнеров (холодильных сумок) и хладоэлементов для доставки вакцин к месту проведения иммунизации. Загрузку или разгрузку термоконтейнеров (холодильных сумок) осуществляют в срок до 10 мин (без учета времени, необходимого для кондиционирования хладоэлементов). Должностное лицо, ответственное за «холодовую цепь» на 4-м уровне, проводит учет поступления и расхода препаратов, фиксирует показания термоиндикаторов (терморегистраторов), используемых для контроля температурного режима.

В помещении, где работает персонал и проводится кондиционирование хладоэлементов и загрузка термоконтейнеров, должны быть предусмотрены отопление (температура воздуха +18 °С), вентиляция (кратность воздухообмена при механической вентиляции: приток - 2, вытяжка - 3; при естественном воздухообмене - 1), водоснабжение (подводка воды с установкой раковины). Допустимая освещенность рабочих поверхностей - не менее 150 лк. В качестве источника света применяют люминесцентные лампы или лампы накаливания. Стены и пол должны быть покрыты материалами, выдерживающими влажную уборку и дезинфекцию.

Помещение оборудуют холодильниками с морозильными отсеками, рабочим столом, термоконтейнерами достаточной емкости, хладоэлементами, контейнером для мусора, емкостью для приготовления дезинфицирующего раствора.

В помещении, где загружают термоконтейнеры, необходимо предусмотреть место (стол) для кондиционирования хладоэлементов.

Температура замороженных хладоэлементов сразу после извлечения из морозильника или морозильной камеры составляет примерно -20 °С. Для того чтобы при соприкосновении упаковок с вакцинами и хладоэлементов не происходило замораживания препаратов, необходимо предварительно довести температуру на поверхности хладоэлемента до 0 °С. Этот процесс называют кондиционированием. Хладоэлемент считают дошедшим до надлежащего состояния, когда его поверхность покрывают капли воды.

В небольших амбулаторно-поликлинических учреждениях для хранения вакцин можно использовать прививочный кабинет. Препараты хранят в холодильниках, оборудованных термометрами, при температуре +2. +8 °С. Следует хранить вакцины в промышленной упаковке и располагать их таким образом, чтобы обеспечить доступ охлажденного воздуха к каждой упаковке. Препараты одного наименования при хранении раскладывают по сериям с учетом срока годности.

При использовании вакцин следует придерживаться такого принципа: вакцины, полученные раньше, необходимо использовать в первую очередь. В практике следует использовать основные запасы вакцин прежде, чем закончится максимально допустимый срок хранения. Хранить вакцины на дверной панели холодильника недопустимо!

При больших объемах поставок для каждого вида препаратов выделяют отдельный холодильник. В случае небольшого объема поступлений можно хранить вакцины в одном холодильнике на разных маркированных полках. В прививочном кабинете растворитель для вакцины хранят тоже в холодильнике при температуре +2. +8 °С. Замораживание растворителя недопустимо!

В морозильной камере холодильника хранят запас хладо-элементов. Число замороженных хладоэлементов (рабочий комплект) должно быть достаточным для одномоментной загрузки всех имеющихся в лечебно-профилактическом учреждении термоконтейнеров. Необходим также резервный запас хладоэлементов, равный рабочему комплекту. В то время как рабочий комплект хладоэлементов используют в термоконтейнерах, резервный запас должен находиться в морозильном отделении холодильника.

Температурный режим хранения вакцин в холодильнике контролируют дважды в сутки. Показания термометра заносят в журнал регистрации температурного режима холодильника. В процессе хранения препаратов следует проводить их выборочный визуальный контроль не реже 1 раза в месяц. При аварийном или плановом (на мойку) отключении холодильника вакцины следует хранить в термоконтейнерах с хладоэлементами. Аварийное или плановое отключение холодильника фиксируют в журнале регистрации температурного режима холодильника.

Вакцины, хранившиеся в условиях нарушения «холодовой цепи», использовать нельзя. Они подлежат уничтожению. Хранить в холодильнике иные предметы или лекарственные средства запрещено.

За комплекс мероприятий, обеспечивающих оптимальные температурные условия при транспортировке и хранении вакцин на 4-м уровне «холодовой цепи», отвечают руководители лечебно-профилактических учреждений.

Если пациент самостоятельно приобретает вакцину в аптечном учреждении, препарат выдают строго по рецепту врача, указывая на упаковке дату и время продажи, и доставляют к месту иммунизации в термосе или термоконтейнере, соблюдая должный температурный режим хранения. Аптечные учреждения, осуществляющие отпуск вакцин гражданам, проводят учет их поступления и расходования.

Приобретенную в аптечном учреждении вакцину используют в прививочных кабинетах лечебно-профилактических учреждений, детских дошкольных образовательных учреждениях, медицинских кабинетах общеобразовательных учебных медицинских учреждениях, имеющих лицензию на проведение иммунопрофилактики, строго соблюдая условия хранения и транспортировки.

Порядок и условия проведения иммунизации

Иммунизацию населения проводят в прививочных кабинетах лечебно-профилактических учреждений, медицинских кабинетах детских дошкольных образовательных учреждений, учреждений общего, среднего специального и высшего образования, здравпунктах предприятий и учреждений. Недопустимо проводить прививки в процедурных кабинетах.

В определенных ситуациях можно проводить иммунизацию на дому или по месту работы с помощью прививочных бригад, обеспеченных необходимыми средствами. На предприятиях или в учреждениях для этого выделяют помещения, соответствующие установленным требованиям.

Иммунизацию против туберкулеза и туберкулинодиагности-ку проводят в отдельных помещениях, а при их отсутствии - на специально выделенном столе отдельным инструментарием, используемым только для этих целей. Для вакцинации БЦЖ (бацилла Кальмета-Жерена) и постановки туберкулиновых проб выделяют определенный день и время, не совмещая их с другими прививками.

Отбор пациентов для иммунизации осуществляют с целью:

При отборе пациентов для иммунизации необходимо руководствоваться нормативными и методическими документами.

Врач (в сельской местности - фельдшер) проводит медицинский осмотр всех, кому положены профилактические прививки. Нужно тщательно собрать анамнез пациента, выяснить индивидуальные особенности (недоношенность, родовая травма, терапия глюкокортикоидами и другими препаратами, контакт с инфекционными больными в семье, в том числе тубинфици-рование и др.), сроки предшествующей иммунизации, для женщин - наличие беременности.

Лица с хроническими заболеваниями, аллергическими и другими состояниями при необходимости проходят медицинское обследование. При необходимости врач проводит индивидуальную подготовку пациента к иммунизации, в том числе с применением лекарственных средств. Непосредственно перед профилактической прививкой нужно провести термометрию. Результаты осмотра, термометрии, лабораторных и инструментальных исследований и разрешение на введение конкретной вакцины необходимо отметить в соответствующей медицинской документации.

Следует учитывать, что наличие противопоказаний не означает, что в случае проведения профилактической прививки у вакцинированного обязательно возникнет осложнение. Речь идет лишь о повышенном риске неблагоприятной реакции, что, однако, в большинстве случаев нужно рассматривать как препятствие к проведению иммунизации.

Противопоказания к проведению профилактических прививок - сильные реакции на введение предыдущей дозы той же вакцины и поствакцинальные осложнения.

Сильной общей реакцией считают температуру выше 40 °С, сильной местной реакцией - отек и гиперемию в месте введения вакцины более 8 см в диаметре.

Детям, посещающим детские дошкольные учреждения и школы, учреждения с постоянным пребыванием (детские дома, дома ребенка, школы-интернаты), профилактические прививки проводят в указанных учреждениях в специально отведенных и оснащенных для этих целей помещениях. Все манипуляции с вакцинами проводят только на специально отведенном столе (столах).

Одновременно в прививочном кабинете должен находиться только один пациент, а при проведении прививок маленьким детям - один ребенок и один его сопровождающий человек.

При проведении профилактической прививки медицинский работник должен находиться между пациентом и столом с острыми инструментами. При вакцинации маленьких детей взрослый, сопровождающий ребенка, должен усадить его безопасным образом, удерживая так, чтобы исключить неожиданные его движения.

Профилактические прививки осуществляют медицинские работники, обученные правилам организации и технике их проведения, а также приемам неотложной помощи при развитии поствакцинальных осложнений и имеющие документ, подтверждающий факт обучения. Они должны проходить последипломное обучение не реже одного раза в год со сдачей зачетов и получением соответствующего документа (справки, свидетельства, сертификата).

Вновь поступающие на работу в прививочные кабинеты медицинские сестры (фельдшеры) получают допуск к проведению иммунизации после обучения непосредственно на рабочем месте под контролем руководителя, ответственного за проведение профилактических прививок в данном учреждении.

К проведению прививок БЦЖ и туберкулинодиагностики допускают медицинских сестер, прошедших обучение на базе противотуберкулезных учреждений и имеющих соответствующие документы, подтверждающие, что данное обучение пройдено.

Лица, проводящие иммунизацию, должны быть практически здоровы. Контроль за состоянием их здоровья осуществляет врач прививочного кабинета или руководитель, ответственный за проведение профилактических прививок в данном учреждении. Больных острым респираторным заболеванием (ОРЗ), ангинами, сотрудников с травмами на руках, гнойными поражениями кожи и слизистых оболочек (независимо от их локализации) от проведения вакцинации отстраняют.

Вакцину подготавливают к введению в организм пациента в строгом соответствии с инструкцией по применению препарата. Перед использованием любой вакцины или растворителя к ней следует проверить:

Если какой-либо из перечисленных признаков вызывает сомнение в качестве вакцины или растворителя, данный препарат использовать нельзя.

При использовании многодозовых флаконов применяют правила использования открытых флаконов. Согласно определению ВОЗ, открытый флакон означает флакон, содержащий несколько доз вакцины, из которого в соответствии со стандартными процедурами асептики извлечена одна или несколько ее доз. Открытые многодозовые флаконы можно использовать в течение рабочего дня в соответствии с инструкцией по применению вакцины при соблюдении следующих условий:

Открытые флаконы с вакциной, взятые для проведения иммунизации вне учреждения здравоохранения, в конце рабочего дня уничтожают.

Смешивание вакцин и растворителей из неполных открытых флаконов недопустимо. Для забора каждой дозы вакцины нужно использовать новый стерильный шприц со стерильной иглой. Для забора вакцины из флакона используют те же шприц и иглу, которые затем используют для инъекции. Оставлять иглу в крышке флакона для взятия последующих доз вакцины запрещено.

Растворитель при восстановлении лиофильно высушенных вакцин должен иметь температуру +2. +8 °С. Для этого его хранят вместе с вакциной в холодильнике прививочного кабинета. Восстановленные вакцины необходимо защищать от действия света, помещая флаконы с вакциной в специальные гнезда в крышке сумки-холодильника или используя специальные футляры из светонепроницаемой бумаги.

Восстановленные вакцины, не содержащие консервантов, хранению не подлежат. Для восстановления вакцины в каждом флаконе используют отдельный стерильный шприц со стерильной иглой. Повторно применять шприц и иглу, использованные для смешивания растворителя и вакцины, запрещается.

Все профилактические прививки с парентеральным введением препаратов проводят стерильными одноразовыми шприцами и одноразовыми иглами.

Все медицинские учреждения, проводящие иммунизацию, должны быть обеспечены оборудованием для безопасных инъекций. Медицинский работник должен отказаться от выполнения инъекции, если он хотя бы в малейшей степени сомневается в стерильности шприца или иглы.

При одновременном проведении одному пациенту нескольких прививок каждую вакцину вводят отдельным одноразовым шприцем и иглой в разные участки тела. Проводить прививки вакциной БЦЖ и вакциной против желтой лихорадки одновременно с другими прививками запрещается.

Вскрытие ампул, растворение лиофилизированных вакцин и их парентеральное введение осуществляют в соответствии с инструкцией, строго соблюдая правила асептики.

Место введения вакцины обрабатывают стерильным тампоном, смоченным, как правило, 70% раствором этилового спирта, если нет иных указаний в инструкции (эфиром - при постановке реакции Манту или введении БЦЖ и др.). Вакцину вводят в положении пациента лежа или сидя, чтобы избежать падения при возникновении обморочного состояния.

Вакцину вводят только методом, указанным в инструкции по ее применению. Используемые в рамках Национального календаря профилактических прививок и Календаря профилактических прививок по эпидемическим показаниям вакцины вводят орально, накожно, внутрикожно, подкожно и внутримышечно.

Плановая иммунизация детей и взрослых предусматривает необходимое введение вакцин в определенной последовательности в установленные сроки. Совокупность этих сведений составляет Национальный календарь профилактических прививок. Если сроки начала прививок нарушаются, их проводят по схемам, предусмотренным Национальным календарем и инструкциями по применению препаратов.

Профилактические прививки по эпидемическим показаниям проводят в сроки, предусмотренные Календарем прививок по эпидемическим показаниям и действующими нормативными документами.

Вакцину вводят в дозе, строго соответствующей инструкции по применению препарата. При использовании многодозных флаконов целесообразно использовать самоблокирующиеся (саморазрушающиеся) СР-шприцы с фиксированным объемом, что уменьшает риск передозировки и предотвращает пролитие вакцины.

Для восстановления (растворения) лиофилизированных вакцин применяют растворители, предназначенные только для данной вакцины и произведенные на том же предприятии, что и вакцина. Сроки годности растворителя и вакцины должны совпадать.

Перед профилактической прививкой медицинский работник должен предупредить родителей (или опекуна) вакцинируемого ребенка о вероятности поствакцинальных реакций и осложнений и рассказать об их клинических проявлениях; дать рекомендации по оказанию доврачебной помощи при их возникновении; сообщить о том, что необходимо обратиться за медицинской помощью, если появятся подобные симптомы.

В течение 30 мин после вакцинации необходимо осуществлять медицинское наблюдение за привитым, чтобы своевременно выявить поствакцинальные осложнения и оказать экстренную медицинскую помощь.

Медицинское наблюдение проводят в сроки, определенные инструкциями по применению вакцины. При проведении прививок детям первого года жизни нужно обеспечить активное медицинское наблюдение (патронаж).

Регистрация, расследование и профилактика поствакцинальных осложнений

При возникновении поствакцинальных осложнений или подозрении на них выполняют ряд мероприятий.

На возможную связь поствакцинальных осложнений с качеством введенной вакцины указывают:

На технические ошибки при иммунизации указывает развитие поствакцинальных осложнений только у пациентов, привитых одним медицинским работником. Технические ошибки обусловлены нарушением правил хранения, приготовления и введения медицинских иммунобиологических препаратов:

При подозрении на техническую ошибку необходимо проверить качество работы медицинского работника, осуществляющего иммунизацию, провести его дополнительное обучение, а также оценить достаточность и результаты метрологической экспертизы материально-технической базы (возможно, требуется заменить холодильники, восполнить недостаток одноразовых шприцев и др.).

Сведения, указывающие на особенности здоровья пациента. Стереотипные клинические проявления у пациентов с общим анамнезом и клиническими признаками заболевания после введения вакцины разных серий или прививок, осуществленных разными медицинскими работниками:

На отсутствие связи заболевания с иммунизацией указывает:

Завершив расследование случая поствакцинального осложнения, комиссия составляет акт эпидемиологического расследования.

Чтобы предотвратить развитие обострений основного заболевания при иммунизации детей с хроническими заболеваниями используют противорецидивную терапию. Обычно медикаментозные препараты назначают за 3-4 сут до профилактической прививки и применяют в течение всего периода разгара вакцинального процесса (3-5 сут при введении инактивированных, рекомбинантных, химических вакцин и анатоксинов и 14 сут при использовании живых вакцин).

Обеспечение безопасности медицинского работника при проведении иммунизации

Медицинские работники при иммунизации, обращении с инъекционным инструментарием и медицинскими иммунобиологическими препаратами обязаны соблюдать правила техники безопасности, направленные на профилактику инфекций с искусственным (артифициальным) механизмом передачи возбудителя. Они подлежат обязательной вакцинации против гепатита В, дифтерии, столбняка, кори в соответствии с Национальным календарем профилактических прививок и Календарем прививок по эпидемическим показаниям, а также с действующими нормативными и методическими документами.

Вакцинацию осуществляют в специальной медицинской одежде (халате, шапочке) и резиновых хирургических перчатках. Перчатки необходимо менять после каждого пациента.

При массовой иммунизации позволительно использовать одни перчатки при вакцинации разных пациентов. В этом случае после каждого пациента руки в перчатках обеззараживают соответствующим дезинфицирующим средством и моют в проточной воде с мылом. Руки и перчатки обрабатывают в соответствии с нормативно-методическими документами.

Медицинские работники, осуществляющие иммунизацию, должны владеть безопасной техникой инъекций, которая исключает ненужные манипуляции, способные вызвать травму.

Для предупреждения инфекционных заболеваний, возбудители которых передаются с кровью, персонал обязан:

Мебель или участки пола, загрязненные вакцинным препаратом, обрабатывают 3% раствором хлорамина или другими дезинфицирующими средствами в соответствии с инструкцией по применению.

Убирая осколки стекла, необходимо пользоваться щетками, пинцетом и совком. После инъекции использованные шприц и иглу обеззараживают методом химической дезинфекции. Если отсутствуют механизмы для отделения иглы от шприца (игло-отсекатели), то в шприц через иглу набирают дезинфицирующий раствор, затем шприц с иглой погружают в дезинфицирующий раствор, а отделяют иглу от шприца уже после дезинфекции с помощью пинцета или других приспособлений.

При наличии иглоотсекателя (иглоснимателя, иглодеструктора) в соответствии с инструкцией по его применению после инъекции иглу отделяют от корпуса шприца, при этом игла автоматически сбрасывается в непрокалываемый контейнер. В нем иглы впоследствии дезинфицируют и удаляют из медицинского учреждения. Корпус и поршень шприца помещают либо в маркированный контейнер с дезинфицирующим средством, либо в одноразовый герметичный пакет, вместе с которым корпуса и поршни шприцев дезинфицируют автоклавированием или в сверхвысокочастотной (СВч) печи.

При использовании для вакцинации самоблокирующихся СР-шприцев невозможно (и не нужно) после инъекции удалять иглу вручную, поэтому риск получения медицинским персоналом травмы (укола) значительно меньше, чем при использовании обычных шприцев и игл.

Обеспечение безопасности медицинского работника, осуществляющего сбор, упаковку, хранение и транспортировку отходов, образующихся после иммунизации

В каждом лечебно-профилактическом учреждении разрабатывают и утверждают систему сбора, временного хранения и удаления отходов различных классов, опасных в эпидемиологическом отношении: остатков вакцин; тампонов, шариков, загрязненных кровью иммунизированных; использованных одноразовых игл и шприцев и др.

Безопасное обращение с отходами, опасными в эпидемиологическом отношении, включает последовательное выполнение следующих мероприятий.

Для дезинфекции следует использовать зарегистрированные и рекомендованные к применению в медицинских учреждениях дезинфицирующие средства, концентрации и время экспозиции которых соответствуют инструкциям по их использованию. Для дезинфекции отходов, опасных в эпидемиологическом отношении, в типичных случаях рекомендуют применять дезинфицирующие средства в режимах, обеспечивающих уничтожение возбудителей вирусных инфекций, в том числе гепатитов А, В и С, ВИЧ-инфекции.

После дезинфекции данные классы отходов собирают в герметичную одноразовую упаковку (тару) с соответствующей цветовой маркировкой желтого (красного) цвета, закрепляемую только на специальных стойках-тележках.

После заполнения пакета примерно на 3/4 из него удаляют воздух и маркируют. Удаление воздуха и герметизацию одноразового пакета проводят в марлевой повязке и резиновых перчатках.

Сбор острого инструментария (игл, перьев), прошедшего дезинфекцию, осуществляют отдельно от других видов отходов в герметичную одноразовую твердую упаковку (емкость) желтого (красного) цвета.

Одноразовая тара для сбора отходов (одноразовые пакеты, емкости для сбора игл), используемая в лечебно-профилактическом учреждении, должна соответствовать медико-техническим требованиям, предъявляемым к данной продукции, и иметь свидетельство о регистрации, разрешающее ее применение в медицинской практике.

Собранные отходы герметично упаковывают. Одноразовая упаковка (пакеты, емкости) с отходами класса Б должна быть желтого цвета с надписью «Опасные отходы. Класс Б»; с отходами класса В - красного цвета с надписью «Чрезвычайно опасные отходы. Класс В». После заполнения и герметизации на ней закрепляют бирку (наносят надпись) с кодом подразделения лечебно-профилактического учреждения, его названием, датой и фамилией лица, ответственного за сбор отходов.

Накопление и временное хранение отходов классов Б и В осуществляют в транспортных внутрикорпусных тележках либо мини-контейнерах с соответствующей цветовой маркировкой, расположенных в местах промежуточного сбора отходов. Пакеты (емкости), заполненные отходами классов Б и В, удаляют из мест их образования по мере заполнения, но не реже чем один раз в смену.

Все виды отходов классов БиВ транспортируют к месту расположения корпусных транспортных контейнеров в герметичной одноразовой упаковке (пакетах, емкостях) желтого (красного) цвета с помощью транспортных внутрикорпусных тележек либо мини-контейнеров с соответствующей цветовой маркировкой. В связи с этим учреждение должно быть обеспечено необходимым количеством технологичного оборудования (стоек-тележек, транспортных внутрикорпусных тележек, герметизаторов и др.), одноразовой упаковочной тары и транспортных контейнеров.

При сборе опасных в эпидемиологическом отношении отходов запрещено:

При нарушении целостности одноразового пакета (разрыве, порезе) его необходимо поместить в другой одноразовый пакет и провести повторную герметизацию.

Обнаружив рассыпанные отходы классов Б и В, данное место немедленно дезинфицируют. Для этой цели необходимо иметь запас готовых к применению дезинфицирующих средств.

Уничтожению подлежат вакцины:

Использованные тампоны автоклавируют или погружают на 1 ч в дезинфицирующий раствор с активным действующим веществом, эквивалентным 3% раствору хлорамина.

При сборе, упаковке, хранении и транспортировке отходов, образующихся после иммунизации, медицинские работники должны использовать резиновые перчатки. Удаление воздуха и герметизацию одноразовых пакетов проводят в марлевой повязке.

Медицинские работники, осуществляющие сбор, упаковку, хранение и транспортировку отходов, образующихся после иммунизации, должны владеть безопасной техникой этих работ, уметь применять специальное оборудование и дезинфицирующие средства.

К работам, связанным со сбором, упаковкой, хранением и транспортировкой отходов, которые образуются после иммунизации, лица, не прошедшие предварительного обучения, не допускаются. Обучение персонала правилам безопасного обращения с отходами проводит специалист, отвечающий за сбор отходов в данном медицинском учреждении. Ответственный специалист утверждается приказом главного врача лечебно-профилактического учреждения и должен иметь документальное подтверждение того, что он прошел обучение.

Эпидемиолог и главная медицинская сестра постоянно контролируют организацию сбора, хранения и удаления отходов, осуществляют методическое руководство проводящими их специалистами в отделениях. Для всех ответственных специалистов разрабатываются и утверждаются соответствующие должностные инструкции.

Персоналу запрещается открыто хранить отходы, образующиеся при иммунизации, и контактировать с ними вне мест образования отходов и специальных помещений для их хранения.

Если сотрудник получил травму, потенциально опасную в плане инфицирования, необходимо принять меры экстренной профилактики в соответствии с нормативными и методическими документами. Все случаи травм при проведении профилактических прививок следует зафиксировать в журнале травматизма. О них необходимо доложить руководителю учреждения.

Извещение о случаях инфицирования персонала возбудителями инфекционных заболеваний, причиной которых могла быть инфицированная кровь пациента, их учет и расследование проводят в установленном порядке. Ответственное лицо в соответствии с действующим законодательством составляет акт о несчастном случае на производстве (в двух экземплярах).

В местах проведения иммунизации обязательно наличие средств противошоковой и противоаллергической терапии.

Обеспечение безопасности населения, контактирующего с медицинскими отходами, которые образуются при иммунизации

Детализация и реализация планов по сбору и удалению отходов разрабатываются отдельно для каждого лечебно-профилактического учреждения. Составляя план сбора и удаления отходов, проводят ряд мероприятий.

Любой метод удаления отходов должен соответствовать требованиям природоохранного законодательства.

Захоронение и герметизация отходов

В сельских районах, где подземные воды находятся на достаточной глубине и проблема с количеством отходов не стоит так остро, вполне приемлемый промежуточный метод удаления отходов - захоронение и герметизация. Эти методы относят к разряду довольно простых, малозатратных, безопасных и экологически приемлемых.

Небольшие лечебно-профилактические учреждения, в процессе деятельности которых образуются незначительные объемы медицинских отходов, могут использовать захоронение отходов в ямах. При этом донная часть таких ям должна быть на 1,5 м выше зеркала грунтовых вод; глубина ямы - в пределах 3-5 м, а ширина - примерно 2 м. Для выстилки ям следует использовать глину. Чтобы предотвратить проникновение поверхностных вод в зону ямы с отходами, вокруг нее обустраивают земляной вал. Яму необходимо надежно оградить от проникновения посторонних лиц.

В ямы для захоронения отходов можно помещать наполненные предохранительные (безопасные) контейнеры, а также золу, оставшуюся после сжигания отходов. Каждый слой сваленных отходов необходимо засыпать землей. По мере заполнения яму следует окончательно изолировать с помощью цементной стяжки и забетонировать указатель, предупреждающий о том, что в этом месте проводить земляные и строительные работы запрещено.

Герметизация - перенос наполненных отходами предохранительных (безопасных) контейнеров в бетонные резервуары, хранилища из высокопрочной пластмассы или в металлические бочки. По мере заполнения перечисленных емкостей делают стяжку из пенопласта, цемента или глины. После высыхания указанных материалов эти емкости герметизируют и перевозят на мусорную свалку; если они обустроены в земле, их оставляют на месте.

Основные преимущества герметизации: процесс не связан с крупными расходами, не является высокотехнологичным, весьма эффективно снижает риски для специалистов по обработке потенциально опасных отходов, образующихся при вакцинации. До герметизации или одновременно с ее началом можно провести химическую дезинфекцию отходов.

Герметизация отходов безопасна только при соблюдении правил техники безопасности. Планирование позволяет определить необходимые размеры траншеи. Нужно предусмотреть отдельный участок для безопасного хранения накапливающихся отходов.

Герметизация отходов цементированием предполагает:

Типичный состав цементной смеси: 1 часть цемента, 1 часть извести, 4 части песка, 1/3-1/2 части воды. Дно траншеи должно располагаться примерно на 1,5 м выше горизонта грунтовых вод.

Низкотемпературное сжигание

Использованное инъекционное оборудование вполне поддается сжиганию при сравнительно невысоких температурах (<400 °С) в открытых приямках, топках с кирпичной футеровкой или в металлических бочках. Такие приспособления не требуют значительных расходов, а их монтаж и техобслуживание не обременительны.

В результате сжигания при низких температурах не удается добиться ни полного сжигания, ни уничтожения использованных игл и шприцев. Другие недостатки метода: опасность возникновения пожара, задымление и выброс токсичных загрязнителей, образование вредной для здоровья золы и сохранение риска получить случайные травмы уколом иглы.

Захоронение и герметизация отходов нередко представляются более приемлемыми для сельских медицинских учреждений, чем низкотемпературное сжигание. Тем не менее низкотемпературное сжигание вполне целесообразно и приемлемо как краткосрочный способ безопасного удаления игл и шприцев, использованных либо во время массовых прививочных кампаний, либо в работе небольших сельских учреждений здравоохранения.

Сжигание в металлической бочке или в обложенной кирпичом топке - предпочтительный вариант низкотемпературного сжигания отработанного инъекционного инструментария. Место для сжигания отходов должно располагаться на свободном участке как можно дальше от жилых зданий и построек на огороженной и расчищенной территории. Чтобы ускорить сгорание при загрузке в металлические бочки между контейнерами с отходами прокладывают бумагу, опавшую листву и другие легковоспламеняющиеся материалы. Для уменьшения количества зольных выбросов поверх бочки устанавливают мелкоячеистый металлический экран. В бочке огонь нужно поддерживать, пока не будут уничтожены все загруженные в нее контейнеры. Образовавшийся зольный остаток необходимо осторожно собрать и захоронить (на глубине не менее 13 см от поверхности земли). По мере возможности наполненную такими остатками яму следует герметично залить цементным раствором.

Яма для сжигания отходов должна быть 1-2 м диаметром и примерно 1 м глубиной и располагаться на расстоянии не ближе 50 м от любых жилых зданий или построек. Наполненные отходами предохранительные (безопасные) контейнеры и пакеты с пустыми разбитыми (разломанными) флаконами из-под вакцины следует сжигать в яме (необходимо разбивать/разрушать пустые флаконы из-под вакцины, чтобы предотвратить их взрыв во время горения). По окончании горения такие ямы необходимо завалить слоем земли или забетонировать, а по мере возможности и огородить, чтобы исключить вероятность проникновения на эту территорию посторонних лиц.

Сжигание отходов при средних и высоких температурах

В отличие от низкотемпературного горения, в результате сжигания отходов при средних (800-1000 °С) и высоких (>1000 °С) температурах достигаются более полное сгорание и стерилизация использованных игл и шприцев. При сжигании отходов происходит выброс токсичных загрязнителей: тяжелых металлов, диоксинов, фурана и летучей золы. Дорогостоящую аппаратуру, контролирующую уровень загрязнения окружающей среды, позволяющую предотвращать выбросы перечисленных загрязняющих веществ, монтируют, как правило, только на высокотемпературных мусоросжигательных установках.

Необходимо не только проявлять осторожность при обращении с остаточной золой и отходами, образующимися после сжигания мусора, но и старательно захоронить отходы. В идеальном случае отходы герметизируют, чтобы не допустить выщелачивания токсичных веществ. Планируя ежегодный бюджет на мероприятия по иммунизации, следует выделять средства на эксплуатацию, техобслуживание и ремонт мусоросжигательных установок, в том числе на закупку горючего, если это необходимо.

Установки для сжигания медицинских отходов бывают нескольких типов - от технически сложного, крупного промышленного оборудования, оснащенного аппаратурой комплексного контроля за уровнем загрязнения окружающей среды, до базовых, сравнительно дешевых и работающих автономно печей для сжигания отходов, монтаж и эксплуатация которых осуществляются на районном уровне.

Эксплуатация мусоросжигательной установки на уровне периферийного медицинского учреждения, скорее всего, окажется невыгодной ввиду стоимости и мощности современных печей для сжигания отходов. Расположение мусоросжигательных установок следует выбирать с учетом оптимизации их использования (может оказаться приемлемой эксплуатация одной установки для обслуживания нескольких территорий или медицинских учреждений) и минимизации факторов риска для здоровья местного населения, связанных с токсичными выбросами в атмосферу.

Эффективно удаление использованных игл и шприцев на районном уровне. Использованное инъекционное оборудование собирают и доставляют в районное медицинское учреждение, в распоряжении которого имеется постоянно работающая мусоросжигательная установка или централизованный автоклав/ дробилка по удалению отходов. При создании благоприятных условий для сбора отходов в некоторых странах практикуется «стратегия обмена», согласно которой новые поставки игл, шприцев и предохранительных контейнеров осуществляют в обмен на наполненные отходами предохранительные контейнеры.

Размещение установок по термическому обезвреживанию отходов на территории лечебно-профилактического учреждения (децентрализованный способ) согласовывают с органом, осуществляющим государственный санитарно-эпидемиологический надзор.

Оптимальный вариант - использование отечественных инсинераторов серии ИН-50. Инсинераторы предназначены для экологически безопасного уничтожения отходов лечебно-профилактических учреждений и выпускаются в нескольких модификациях, различающихся комплектностью и производительностью. Конструктивные особенности инсинератора (в зависимости от модификации) позволяют сжигать 10-1000 кг отходов в час. В качестве топлива используют дизельное топливо или природный газ. Отходы в инсинератор подают с помощью механизированного горизонтального загрузочного устройства. Объем загрузки определяется типом инсинератора. Удаление золы проводят периодически после 4-5 циклов сжигания отходов. Количество золы, в зависимости от состава отходов, составляет 5-10% их исходной массы. Зольный остаток отходов IV класса опасности можно использовать на строительные нужды. Пылеуловитель удаляет из отходящих газов не менее 93-95% твердых частиц. Очищенные газы, химический состав которых соответствует разрешенным нормам, выпускают через дымовую трубу в атмосферу.

Содержание вредных веществ в отходящих газах и зольном остатке при использовании инсинераторов соответствует нормам, принятым в РФ и Европейском союзе.

Преимущества использования инсинераторов:

Перспективные варианты решения проблемы эпидемиологической безопасности отходов, образующихся при иммунизации

В рамках программы обеспечения безопасности иммунизации ВОЗ в совместном заявлении с ЮНИСЕФ (Детский фонд ООН) рекомендовала при проведении прививок использовать только СР-шприцы.

СР-шприцы, используемые во многих странах мира, представляют собой одноразовые пластмассовые шприцы с металлическим зажимом, фиксирующим поршень после однократного применения. По сравнению с обычными одноразовыми шприцами СР-шприцы имеют преимущества по всем трем аспектам безопасности иммунизации:

Эти шприцы имеют фиксированный объем, что уменьшает риск неправильной дозировки вакцины и позволяет более экономно расходовать вакцину, особенно при использовании многодозных флаконов, что снижает затраты на иммунизацию. Необходимость разбирать и промывать вручную использованный СР-шприц отсутствует, что снижает риск инфицирования медицинского работника.

Медицинским работникам необходимо пройти обучение, прежде чем начать использовать СР-шприцы для иммунизации пациентов. Во время тренинга медицинские работники должны попрактиковаться в использовании хотя бы двух СР-шприцев.

При внедрении в практику самоблокирующихся шприцев следует обучать персонал медицинских учреждений:

В большинстве стран мира для сбора использованных СР-шприцев применяют безопасные контейнеры. Согласно политике ВОЗ и ЮНИСЕФ, при заказе на поставку вакцины необходимо в комплекте заказывать соответствующее количество СР-шприцев и контейнеров для безопасного хранения медицинских отходов.

Безопасные контейнеры - непрокалываемые, водостойкие контейнеры для безопасного и удобного хранения использованных шприцев, игл и другого загрязненного острого инструментария. Контейнеры нужно заполнять только один раз, а затем их как можно быстрее обеззараживают и/или уничтожают. Сбор и уничтожение использованных самоблокирующихся шприцев осуществляют в соответствии с нормативными и методическими документами.

Отсоединение иглы от шприца нужно проводить с помощью иглоснимателя, иглоотсекателя или иглодеструктора непосредственно сразу после их использования. Благодаря соблюдению этого принципа обеспечивается выполнение ряда задач:

На практике применяют иглоотсекатели разных типов - от ручных приспособлений до моделей, работающих от аккумулятора или имеющих механический привод.

С помощью ручных моделей иглы отрезают или снимают со шприцев. Образующиеся таким образом отходы состоят из загрязненных игл, которые следует складывать в одноразовый или многоразовый контейнер, и шприцев без игл, помещаемых в контейнер для безопасного хранения отходов. Конструкция некоторых моделей иглоснимателей предполагает не только снятие игл, но и дезинфекцию емкости для них, а также наличие на завершающем этапе гильотинных ножниц.

Модели с механическим приводом стоят дороже, требуют наличия более квалифицированного персонала, и их бесперебойная работа зависит от регулярного энергоснабжения.

С помощью печей промышленного типа можно перерабатывать использованные иглы и шприцы при высоких температурах, обеспечивая тем самым плавление и дезинфекцию шприцев. Несмотря на то что расплавления самих игл не происходит, происходит их обеззараживание и герметизация в расплавленном пластике, благодаря чему они перестают представлять опасность передачи инфекции и нанесения случайных травм.

Образовавшуюся таким образом массу из расплава пластика со стерильными иглами можно в дальнейшем захоронить или отвезти на мусорную свалку.

Главная проблема при реализации данной системы удаления отходов - относительно высокие затраты. Более того, при термообработке не исключено образование ядовитых газов. Специалисты ВОЗ не анализировали вопросы использования печей для плавления шприцев, равно как и не выступали со своими рекомендациями на этот счет, поскольку работы по оценке данной технологии еще не закончены.

В лечебно-профилактических учреждениях для стерилизации медицинского инструментария и материалов регулярно используют автоклавы. Это надежный метод стерилизации и обработки использованного инъекционного оборудования без причинения какого-либо ущерба окружающей среде. Наиболее распространенная действующая система основана на обработке паром при температуре 121 °С в течение 30 мин. Для контроля качества дезинфекции можно использовать биологические индикаторы или индикаторы, изменяющие цвет, помещаемые в автоклав вместе с загружаемыми отходами.

При температуре автоклавирования около 140 °С или выше многие изделия из пластика размягчаются и образуют аморфную массу из отходов. Чтобы гарантировать физическое разрушение острых/колющих предметов, автоклавированнные отходы загружают в дробилку или мельницу. В результате объем отходов уменьшается на 60-80%. Стерильные отходы можно без всякого риска утилизировать, захоронить или отвезти на городскую свалку, не нарушая при этом правил техники безопасности. Данный метод удаления отходов, связанных с иммунизацией, позволяет исключить образование дыма, твердых частиц или токсичных газов.

Автоклавы могут быть разных размеров - от небольших агрегатов, смонтированных непосредственно в учреждении, до довольно крупных установок, эксплуатируемых на укрупненных предприятиях по переработке отходов. При использовании автоклава, установленного в учреждении областного подчинения, для сбора отходов в районных учреждениях необходимо тщательно спланировать работу системы их транспортировки. На этот случай уместна реализация «стратегии обмена», согласно которой новые поставки игл, шприцев и предохранительных контейнеров выдают в обмен на контейнеры с отходами. Автоклавы усовершенствованных типов рассчитаны на непрерывную подачу отходов и их измельчение внутри камеры. Также они перемешивают, сушат и/или прессуют отходы по окончании цикла обработки.

Эффекта паровой стерилизации можно также добиться облучением в сверхвысокочастотном (СВЧ) диапазоне. После загрузки и герметизации отходов в рабочую камеру их смачивают водой или пропаривают, а затем подвергают термообработке посредством микроволнового облучения до полного обеззараживания. В дальнейшем, как и при автоклавировании, обработанные отходы измельчают, прессуют и удаляют в виде твердых отходов.

Универсальный и наиболее надежный способ обеззараживания различных материалов - лучевые методы. Сущность этих методов заключается в воздействии излучением на инфицированные материалы, что способствует гибели всех микроорганизмов. СВЧ-технология имеет ряд преимуществ перед традиционными методами:

Отечественная СВЧ-установка УОМО-150 «О-ЦНТ» предназначена для обеззараживания медицинских отходов преимущественно классов Б и В непосредственно в местах их первичного образования. Установка работает от бытовой сети переменного тока 50 ГЦ/220 В. СВЧ-установку располагают в общей стене двух смежных помещений, чтобы двери печи выходили в разные помещения. Это позволяет выделить изолированные друг от друга помещения: «грязное» - для инфицированных и «чистое» - для обеззараженных отходов.

При небольших объемах отходов и в случаях, когда требуется, чтобы СВЧ-установка находилась в непосредственной близости к месту образования отходов, ее можно расположить в той же комнате, не разделяя ее на «грязное» и «чистое» помещения.

Инфицированные отходы собирают в одноразовые мешки и загружают в многоразовые контейнеры. Контейнеры помещают в СВЧ-установку и обрабатывают до полного обезвреживания. Общее время обработки отходов составляет 60 мин. Безопасные для окружающей среды и человека обработанные отходы уничтожают или утилизируют.

Поствакцинальные осложнения

После введения вакцины у реципиента могут возникать различные нежелательные (неблагоприятные) состояния, как обусловленные вакцинацией, так и не связанные с ней. До тех пор пока связь этих состояний с вакцинацией не доказана, их следует рассматривать как неблагоприятные события в поствакцинальном периоде (adverse events) и подвергать тщательному расследованию, учитывая правило: «После - не значит по причине». Например, при существующей плотности прививок дети в первые 6 мес жизни постоянно находятся в поствакцинальном периоде, так что любые отклонения в состоянии здоровья можно приписать вакцинации. Только расследование возможной связи неблагоприятного случая с прививкой позволяет сделать окончательный вывод.

Реакции - закономерно возникающие и не таящие в себе угрозы здоровью привитого предсказуемые состояния. Они доброкачественны, обратимы в короткие сроки и развиваются весьма часто (лихорадка, сыпь, покраснение и болезненность в месте инъекции, увеличение околоушных желез и т.д.). Частоту поствакцинальных реакций обычно указывают в описании к вакцине. Осложнения - более выраженные, нередко серьезные и/или стойкие расстройства здоровья, в том числе влекущие за собой юридические последствия. Многие из возможных поствакцинальных осложнений тоже указываются в инструкциях к вакцинам.

Задача расследования - установить факт развития осложнения, т.е. связь неблагоприятного случая в поствакцинальном периоде с прививкой. Заключение о наличии или отсутствии причинной связи неблагоприятного случая с прививкой основывается на данных о прививочных осложнениях, которые получают, изучая безопасность вакцин до их лицензирования и в результате постлицензионного мониторинга. Такой мониторинг особенно важен для выявления редких осложнений, которые затруднительно обнаружить в опытной и контрольных группах.

Вероятность связи осложнения с прививкой возрастает при его соответствии патологии, выявляемой при естественном течении инфекции (например, вакциноассоциированный полиомиелит после введения ОПВ, неотличимый от инфицирования диким вирусом; серозный менингит после прививки паротитной вакцины; артропатия после вакцинации против краснухи). Тем не менее мониторинг безопасности вакцин требует учета и расследования всех серьезных расстройств здоровья, следующих за вакцинацией.

Неблагоприятные процессы в поствакцинальном периоде, которые, согласно рекомендации ВОЗ, необходимо регистрировать и мониторировать.

МИБП - медицинские и иммунобиологические препараты.

В перечень включены как общепризнанные осложнения вакцинации, так и некоторые состояния (аллергические реакции, серозный менингит, острый миокардит, острый нефрит, системные заболевания соединительной ткани), необязательно относящиеся к поствакцинальной патологии, но требующие расшифровки.

Причины осложнений вакцинации

Самая частая причина осложнений вакцинации - индивидуальная реакция привитого. Обычно это аллергические реакции (сыпь, крапивница вплоть до шока) или реакции, затрагивающие нервную систему (судороги, энцефалопатия), предсказать которые практически невозможно. Значительно реже осложнения связаны с несоблюдением противопоказаний, обычно если не учитывается аллергия (к куриному белку, аминогликозидам, редко - к дрожжам) или признаки иммуно-дефицитных состояний (парапроктит, лимфаденит, флегмона, упорный кандидоз у ребенка первых лет жизни).

Программные (процедурные) осложнения связаны с нарушениями техники вакцинации. Возникают при нарушении стерильности (нагноения в месте инъекций), подкожном введении адсорбированных вакцин (инфильтраты) или БЦЖ (инфильтрат или лимфаденит). Опасность введения БЦЖ в мышцу или под кожу при контаминации инструментов вакциной определила запрет на введение в одном помещении БЦЖ и других вакцин. К летальному исходу приводит применение лиофилизированных вакцин, разведенных миорелаксантами, раствором инсулина. Повторное использование одноразовых шприцев может быть причиной заражения ВИЧ-инфекцией и гепатитом В или С.

Системные ошибки вакцинации - прежде всего введение вакцины ненадлежащего качества, выпущенной с нарушением требований нормативной документации. К этой категории ошибок относят и введение вакцин со свойствами, изменившимися из-за нарушения условий транспортировки и хранения, и применение вакцин, хранившихся во вскрытой многодозовой упаковке при несоблюдении требований стерильности, что привело к их загрязнению возбудителями инфекционных заболеваний.

С ненадлежащим качеством вакцин не следует путать недостаточную безопасность вакцины как таковой. При использовании таких вакцин возникают однотипные осложнения, и если их выявляют, данные препараты изымаются из употребления. Так было с паротитной вакциной из штамма Uгаbе (возникали серозные менингиты), вакциной «РотаШилд» (участившаяся кишечная инвагинация у привитых). Важно проследить, связаны ли осложнения только с одной серией вакцины, поскольку это может свидетельствовать о дефектах в ее производстве. В этих случаях нужно провести проверку данной серии вакцины.

Значительное число неблагоприятных случаев в поствакцинальном периоде лишь косвенно связано с вакцинацией. Это, например, простые фебрильные судороги на фоне температурной реакции, вызванной введением вакцины, инъекционная травма нерва при введении вакцины в ягодицу, развитие приступа у больного эпилепсией или гипогликемии у ребенка с незидиоидозом.

Статистика показывает, что большинство неблагоприятных случаев в поствакцинальном периоде - интеркуррентные заболевания, совпавшие по времени с вакцинацией. Во многих случаях только их своевременное выявление позволяет спасти жизнь привитого. Именно поэтому в любой неблагоприятной ситуации важно в первую очередь исключить причины, не связанные с вакцинацией.

Развитие в поствакцинальном периоде тяжелого заболевания, особенно неизвестной этиологии, нередко дает повод обвинить в этом вакцинацию. И хотя эти состояния в подавляющем большинстве случаев всего лишь совпали по времени, доказать отсутствие причинно-следственной связи бывает очень трудно. Так, высказываются предположения о связи рассеянного склероза, неврита зрительного нерва и других демиелинизирующих заболеваний с вакцинацией разными вакцинами. Эти взгляды многократно опровергались; в частности, относительный риск этих заболеваний у привитых против кори, краснухи и эпидемического паротита (ЭП) составил 0,6, против кори - 0,7, против краснухи - 0,9, против гепатита В - 0,6.

Поствакцинальные осложнения

Частота поствакцинальных осложнений определяется на основании извещений, получаемых федеральными органами с мест. Число таких осложнений в России представлено в табл. 3-2. Рост числа осложнений в последние годы, вероятнее всего, связан с более эффективным выявлением осложнений при введении БЦЖ и с информированием о них центра.

Лихорадка

Температурную реакцию после введения вакцин выявляют довольно часто и к осложнениям не относят. При введении инактивированных вакцин она связана в основном с реакцией на содержащиеся в препаратах пирогены (например, бактериальные ЛПС). Температура обычно повышается в 1-е сутки и держится 24-48 ч. Появление лихорадки после введения инактивированной вакцины на 3-и сутки и позже обычно с вакцинацией не связано.

При введении живых вакцин лихорадочная реакция возникает обычно как следствие инфекционного процесса. Именно поэтому температура повышается не сразу, а через некоторое время (после введения коревой вакцины - через 5-8 сут). Сильной реакцией считают температуру выше 40 °С. Повышение температуры можно легко купировать, о чем следует предупредить родителей, особенно при введении вакцины с цельнокле-точным коклюшным компонентом.

Лечение. Повышение температуры можно легко предупредить парацетамолом в разовой дозе 15 мг/кг внутрь или ибупрофеном в дозе 5-7 мг/кг. Те же дозы используют при температуре 38-39 °С. При упорной гипертермии выше 40 °С вводят 50% метамизол натрия внутримышечно (0,015 мл/кг). Внутрь метамизол натрия, как и нимесулид (найз*, нимулид*), не используют ввиду высокой токсичности. На фоне применения жаропонижающих средств при хорошем кровоснабжении (покраснение кожи) ребенка раскрывают, направляют на него струю вентилятора, обтирают водой комнатной температуры.

При гипертермии с резкой бледностью кожи и ознобом для устранения спазма периферических сосудов растирают кожу теплой водой, 40% раствором этанола, раствором уксуса столового (1 столовая ложка на стакан воды), применяют внутрь аминофиллин (эуфиллин* ) по 0,008-0,05 г, никотиновую кислоту в дозе 0,015-0,025 г. Ребенок должен выпивать в сутки 80-120 мл/кг жидкости: декстроза + калия хлорид + натрия хлорид + натрия цитрат (регидрон, оралит*) в соотношении 1:1 с другими жидкостями (сладким чаем, соками, морсом).

Местные осложнения

Местные поствакцинальные реакции часто возникают в виде гиперемии, болезненности и отека в месте укола. Их не относят к осложнениям, и обычно они не требуют применения активных лечебных мер. В качестве сильных учитывают реакции с развитием отека размером более 8 мм.

Узлы (инфильтраты) в месте инъекции обычно связаны с попаданием вакцин, содержащих алюминия гидроксид, в подкожную клетчатку при недостаточной глубине внутримышечной инъекции. Гистологически эти образования могут представлять собой гранулематозный процесс (вокруг инородного тела, иммунопатологический). В редких случаях развивается нагноение с формированием холодного абсцесса. Такие процессы протекают торпидно, рассасывание этих образований иногда ускоряется при использовании местных процедур («медовых лепешек», бальзамических мазей).

Абсцессы и нагноения рассматриваются в качестве местных осложнений. Они связаны с нарушением правил стерильности инъекций и требуют антибактериальной (предпочтительно противостафилококковой) терапии, а по показаниям - хирургического вмешательства.

Увеличение слюнных желез выявляют после введения паротитной вакцины - чаще на 10-14-е сутки. Вероятность развития этого осложнения для вакцин, приготовленных из разных штаммов, составляет 0,5-3,1%. Изменения проходят без лечения.

Осложнения вакцинации БЦЖ

Популяционная частота осложнений БЦЖ-вакцинации в России представлена в табл. 3-3, а их структура - в табл. 3-4.

Выявляют следующие осложнения вакцинации БЦЖ (подробнее см. главу 12).

Лечение осложнений вакцинации БЦЖ. Осложнение после БЦЖ-вакцинации в России рассматривают как локальный туберкулезный процесс. Для лечения применяют противотуберкулезную химиотерапию, которую проводит детский фтизиатр. Другие прививки во время лечения по поводу осложнения категорически запрещаются.

Аллергические реакции и осложнения

Развитие большинства аллергических реакций на введение вакцин можно в значительной степени предупредить, применяя блокаторы Н₁ -рецепторов гистамина до и после прививки. У детей 1-го года жизни из новых поколений этих средств пока используют только зиртек* (цетиризин).

В более тяжелых случаях нужно проводить лечение возникающих реакций в соответствии с требованиями к терапии аллергических заболеваний и состояний.

Кожные проявления

У склонных к аллергическим реакциям детей кожные проявления при введении вакцин возникают в 5-10% случаев, обычно в виде пятнистой или папулезной сыпи, быстро исчезающей после введения блокаторов Н₁ -рецепторов. Реже возникают анафилактоидные реакции в виде зуда, отека Квинке, крапивницы. Характерно, что у 50% детей с подобными проявлениями выявляют пищевые реакции. Это может указывать на то, что эти проявления не связаны с вакцинацией.

Анафилактический шок

Анафилактический шок - наиболее тяжелое аллергическое осложнение. Большинство предотвратимых случаев летальных исходов, связанных с вакцинацией, обусловлено анафилактическим шоком. Развивается быстро (обычно в течение 5-10 мин, реже - через 2-4 ч). При неоказании помощи развиваются кома, критическое падение артериального давления, наступает летальный исход.

У детей анафилактический шок выявляют крайне редко. Чаще он развивается у взрослых в ответ на ревакцинацию АДС-М. Тем не менее именно угроза шока требует наблюдения за больным в течение минимум 30 мин после прививки. Инструкции по купированию шока должны храниться в каждом прививочном кабинете.

Коллаптоидная реакция

Коллаптоидную реакцию (гипотонически-гипореспонсивный эпизод) некоторые авторы рассматривают как эквивалент анафилактического шока. Однако, судя по отдельным наблюдениям, при ней не происходит снижения артериального давления. Причины развития коллаптоидной реакции неизвестны. Возможно влияние веществ, входящих в состав вакцин (например, ЛПС, если учитывать разницу в частоте реакций на цельноклеточную и бесклеточную вакцину), или индивидуальная реакция. Коллаптоидная реакция проявляется внезапным развитием мышечной гипотонии (обмяканием), меньшей ответной реакцией ребенка на раздражение или ее отсутствием, кожной бледностью или цианозом. Такие реакции описаны после введения дифтерийного и столбнячного анатоксина, вакцины против гепатита В и вакцины против Hib-инфекции, но чаще после введения вакцин, содержащих коклюшный компонент, цельноклеточный (36-250:100 000) или бесклеточный (4-140:100 000). Срок развития коллаптоидной реакции - от 5 мин до 48 ч, причем для детей первых 2 лет жизни характерно более позднее ее развитие. У 1/3 детей реакция сопровождается лихорадкой. Длится реакция обычно 6-30 мин, однако родители иногда отмечают, что ребенок остается вялым в течение нескольких суток. Коллаптоидную реакцию следует отличать от обморока, который иногда возникает у старших детей как реакция на укол.

Поскольку коллаптоидная реакция является самоограничивающимся состоянием, проходит без лечения и не оставляет стойких последствий в отношении нервно-психического развития ребенка, многие авторы не советуют проводить никакие вмешательства. Другие авторы рекомендуют введение адреналина и/или глюкокортикоидов.

Неврологические осложнения вакцинации

Энцефалит после оспенной вакцинации - весьма частое и тяжелое осложнение, избавиться от которого позволила лишь ликвидация оспы. Энцефалитами сопровождалась и антирабическая вакцинация, когда вакцину приготавливали из мозговой ткани зараженных животных. Им положил конец переход на использование вируса, выращенного на культуре клеток.

Использование свиной гриппозной вакцины A/New Jersey в 1976-1977 гг. сопровождалось в США развитием полирадикуло-нейропатии Гийена-Барре с частотой 1:100 000. Для других гриппозных вакцин такой связи не выявлено. Относительный риск развития этого синдрома в первые 6 нед после иммунизации составил всего 1,03 (95% доверительный интервал - 0,482,18), что указывает на абсолютное отсутствие связи.

Связь рассеянного склероза с вакцинацией против гепатита В была постулирована на основании отдельных наблюдений развития или обострения этого заболевания после вакцинации. На больших группах подростков методом «случай-контроль» показано отсутствие связи между вакцинацией против гепатита В и началом рассеянного склероза и других демиелинизирующих заболеваний через 3 года после прививки (относительный риск - 1,03; 95% доверительный интервал - 0,62-1,69). Такой же результат был получен для других временных интервалов - 1, 2, 4, 5 и 6 лет.

Судороги

Судороги - эпизод гиперактивности нейронов, проявляющийся в основном непроизвольным сокращением мышц. Значительно реже возникают расстройства чувствительности и поведения. Все судорожные эпизоды в поствакцинальном периоде можно разделить на две группы - фебрильные и афебрильные.

Фебрильные судороги - наиболее частая форма судорог у детей, они возникают у 2-4% детей, а в некоторых группах населения этот показатель достигает 15% на фоне повышения температуры (обычно более 38 °С). Риск развития фебрильных судорог после введения АКДС (в 1-е сутки) и противовирусных вакцин (корь-краснуха-паротит - на 8-15-е сутки) повышен и составляет 5,7 и 2,8% соответственно. Поскольку этот вид судорог возникает при повышении температуры любого генеза, их не рассматривают как осложнение вакцинации.

Чаще возникают простые (кратковременные судороги продолжительностью до 15 мин), генерализованные, тонические, клонические, тонико-клонические или атонические судороги, не сопровождающиеся сонливостью после их окончания и не повторяющиеся в течение 24 ч. В анамнезе у этих детей отсутствуют указания на эпилепсию, хотя склонность к фебрильным судорогам отмечают нередко. К атипичным (сложным) относят судороги продолжительностью более 15 мин, с фокальным характером и развитием по их окончании сонливости или стойких неврологических последствий.

Крайне редкие последствия ставят фебрильные судороги в ряд доброкачественных проявлений. Прогноз развития детей, перенесших простые фебрильные судороги, по крайней мере в возрасте 1-3 лет, вопреки прежнему мнению, даже лучше, чем в контрольных группах. Специальное неврологическое обследование показано детям с атипичными судорогами, тогда как при первом эпизоде простых фебрильных судорог необходимости в его проведении нет.

Афебрильные судороги по большей части представляют собой приступ эпилепсии. Доказана провоцирующая роль вакцинации в развитии афебрильных судорог у детей, имевших ранее подобные проявления или страдающих прогредиентным заболеванием ЦНС. Такой анамнез у ребенка служит противопоказанием к введению АКДС-вакцины.

При развитии у ребенка первого афебрильного судорожного эпизода, особенно при отсутствии в семейном анамнезе эпилепсии или патологий ЦНС, вопрос о его связи с прививкой решается с учетом сроков их развития после вакцинации (до 7 сут - при введении инактивированных вакцин и до 15 сут - при использовании живых вакцин), а также на основании результатов обследования ребенка (в том числе данных электроэнцефалограммы, магнитно-резонансной томографии). При отсутствии неврологической симптоматики до проведения прививки приходится признать эти проявления осложнением вакцинации, даже если угадывается наличие предрасполагающего фактора. Афебрильные судороги, впервые появившиеся после прививки, считаются признаком органического поражения мозга, проявлению которого способствовала вакцинация (триггер).

Кратковременные судороги, как правило, лечения не требуют. При непрекращающихся и повторных судорогах применяют диазепама раствор для инъекций 0,5% (сибазон) внутримышечно или внутривенно по 0,2-0,4 мг/кг на введение (не быстрее 2 мг/мин) или ректально - 0,5 мг/кг, но не более 10 мг. При неэффективности можно применить повторную дозу диазепама (максимально - 0,6 мг/кг за 8 ч) или внутривенно ввести натрия оксибутирата раствор 20% в ампулах* (натрия оксибутират) по 100 мг/кг или дать наркоз.

Вакциноассоциированный полиомиелит

Вакциноассоциированный полиомиелит - серьезное осложнение вакцинации ОПВ, приводящее к пожизненному вялому парезу или параличу конечностей. Это заболевание выявляют как у привитых ОПВ, так и у лиц, контактировавших с ними, чаще у детей с гуморальным иммунодефицитом - снижением гаммаглобулиновой фракции белков крови менее 10%, уровня всех классов иммуноглобулинов (особенно при болезни Брутона) или только уровня IgA.

Вялый парез развивается на 5-е сутки заболевания. У 2/3 детей в начале заболевания повышается температура тела, у 1/3 развивается кишечный синдром.

У 80% детей вакциноассоциированный полиомиелит протекает в спинальной форме, у 20% - в распространенной. Вялые параличи при вакциноассоциированном полиомиелите стойкие - сохраняются при осмотре через 2 мес после начала заболевания и сопровождаются характерной электромиографической картиной. Доказательство связи полиомиелита с ОПВ требует как можно более раннего вирусологического исследования (2 пробы кала с интервалом 1 сут), исследования на иммунодефицит (иммуноглобулины или белковые фракции крови). Диагноз вакциноассоциированного полиомиелита вероятен при развитии его с 4-х по 36-е сутки после прививки ОПВ, до 60-х суток (редко больше) у контактировавшего с привитым и до 6 мес (и больше) у контактного пациента с иммунодефицитом. Важный критерий вакциноассоциированного полиомиелита - остаточный парез через 60 сут.

По некоторым данным, частота развития вакциноассо-циированного полиомиелита у вакцинируемых составляет 1:113 000 первых доз ОПВ, у контактных лиц - 1:1 600 0001:2 000 000. До 2006 г. в России ежегодно регистрировали 10-12 случаев вакциноассоциированного полиомиелита. Вследствие перехода на вакцинацию ИПВ число этих случаев стало сокращаться (в 2008 г. - 3 случая, 2009-2012 гг. - только единичные контактные случаи).

Энцефалопатия

Энцефалопатия (энцефалический синдром) - не просто судороги (хотя при энцефалопатии они возникают довольно часто), но и другие нарушения функции ЦНС, в частности расстройства сознания (длительностью более 6 ч). Установлено, что введение вакцины и/или связанная с ней температурная реакция могут послужить триггером развития энцефалопатии у ребенка, имеющего генетическую предрасположенность к тяжелой эпилепсии.

При лечении энцефалопатии применяют дегидратационную терапию: маннита раствор 15%* (маннитол) внутривенно в дозе 1-1,5 г сухого вещества на 1 кг массы тела; мочегонные препараты - внутримышечно или внутривенно фуросемид по 1-3 мг/ кг в сутки в 2-3 приема с переходом в дальнейшем на действующий медленнее диакарб* (ацетазоламид) внутрь по 0,05-0,25 г/ сут в 1 прием. При более стойких изменениях со стороны ЦНС проводят лечение стероидами.

Энцефалит

Причинно-следственная связь у иммунокомпетентных лиц была вполне определенно доказана для энцефалита после оспенной прививки путем выделения вируса из головного мозга, а после паротитной прививки - из спинномозговой жидкости. В России за последние 30 лет зарегистрирован только один случай; см. ниже), а остальные случаи впоследствии были объяснены как имеющие иную этиологию и лишь по времени совпавшие с прививкой.

У лиц с иммунодефицитами вирус живой вакцины может диссеминировать и поражать мозг, что служит противопоказанием к проведению этих прививок. Однако ВИЧ-инфекция не является фактором риска неврологических осложнений коревой прививки, по крайней мере у людей с сохранным иммунитетом. В России ВИЧ-инфицированных детей от кори (как и от краснухи и паротита) прививают при нормальном содержании CD4+ Т-лимфоцитов и отсутствии признаков иммунодефицита.

Связь энцефалита с вакцинацией против коклюша не доказана. В качестве осложнения вакцинации против краснухи энцефалит не фигурирует.

Энцефалиты после вакцинации против кори - очень редкое осложнение. Его частота, по данным разных авторов, составляет 1:1 000 000, тогда как при заболевании корью энцефалит возникает с частотой 1:1000. Вероятный срок начала заболевания - 5-30 сут после вакцинации. Клинические проявления неспецифичны и не отличаются от таковых при вирусной инфекции. Такие энцефалиты развиваются у детей с иммуно-дефицитными состояниями, у которых ослабленный вирус приобретает особую агрессивность, вызывая генерализованную инфекцию. Поскольку иммунодефицит (как клеточный, так и гуморальный) служит противопоказанием к введению коревой вакцины (как и других живых вакцин), случаи энцефалита, ассоциированного с вакцинацией, практически исчезли. В России зарегистрирован всего один такой случай за последние 30 лет. Возможная связь коревой прививки с подострым скле-розирующим панэнцефалитом - медленной нейроинфекцией, вызванной измененным вирусом кори, не подтвердилась.

Серозный менингит

Серозный (асептический) менингит - осложнение вакцинации против ЭП, связанное с особенностями использованного для приготовления вакцины штамма вируса. При применении паротитных вакцин из штамма Л-3, а также штаммов Jeryl Lynn и RIT 4385 серозный менингит возникает крайне редко (1:150 000-1:1 000 000). Хотя штаммы Urabe и Leningrad-Zagreb чаще вызывают развитие менингитов, эксперты ВОЗ считают, что возможно продолжать их применение, так как при заболевании паротитом частота менингита достигает 1:400.

B России штамм Urabe не зарегистрирован. Заболевание чаще всего развивается через 2-3 нед после вакцинации и протекает как обычный серозный менингит с умеренным лимфоцитарным плеоцитозом. Заболевание длительных последствий не оставляет.

Другие неврологические расстройства в поствакцинальном периоде

После введения тривакцины (корь-краснуха-паротит) иногда возникают нарушения походки или нистагм. Частота этих состояний - 1:17 000. Расстройства обычно не достигают выраженной степени и полностью проходят в течение нескольких дней. Подробно проанализировав описанные в литературе случаи неврологических осложнений после введения вакцины против краснухи или тривакцины, С. Плоткин насчитал всего 9 случаев поперечного, или диссеминированного, миелита и 2 случая неврита зрительного нерва.

Другие осложнения вакцинации Длительный плач

Введение вакцины, как и другая инъекция, вызывает у ребенка болевую реакцию и плач в течение 1-2 мин, что рассматривают как норму. В отдельных случаях, однако, возникает плач, который воспринимается как необычный - продолжительный, персистирующий, высокочастотный (пронзительный, визг) и безутешный.

В литературе приводится множество различных данных о частоте такого плача: продолжительный плач выявляли у 0-17,5% вакцинированных, персистирующий - у 2-42%, необычный - у 7-72%, усиленный - у 12-39%. Необычный плач начинается через 2-8 ч после вакцинации и длится от 30 мин до 21 ч. Такой плач с каждой новой прививкой возникает все реже. Насчет причин такого плача единого мнения нет: указывают на боль в месте инъекции, инъекционную травму нерва, на дискомфорт, связанный с повышением температуры, на повышение внутричерепного давления.

Ввиду многообразных характеристик плача Международная группа экспертов в качестве наиболее объективного критерия данного проявления выбрала его продолжительность - персистирующий плач (т. е. продолжающийся, несмотря на попытки успокоить ребенка) в течение 3 ч и дольше.

По данным отечественных исследователей, длительный плач - крайне редкое осложнение на введение АКДС-вакцины. С этим диагнозом за 18 лет в стационар поступили всего 11 детей; во всех случаях плач проходил без последствий. Длительный плач, возникающий после вакцинации, необязательно является ее результатом - в каждом случае ребенка необходимо обследовать и исключить другие причины плача (например, острый средний отит).

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура

Число тромбоцитов в крови может уменьшаться после введения вакцин против кори и краснухи, но поскольку их обычно вводят в составе тривакцины, выявить причинный вирус бывает затруднительно. Число тромбоцитов может еще раз уменьшиться после повторного введения как коревой, так и краснушной вакцины. В связи с этим детям, перенесшим в поствакцинальном периоде идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, вторую дозу тривакцины не вводят. Клинические проявления пурпуры возникают с частотой 1:33 000 начиная с 3-й недели после вакцинации, большинство случаев выявляют через 6 нед.

Артриты и артралгии - осложнения вакцинации против краснухи (аналогично артропатии - осложнения краснушной инфекции). Эти осложнения особенно часто возникали при использовании вакцинного штамма HPV-77. При использовании вакцины из штамма RA 27/3 этот вид осложнений выявляли гораздо реже. Артропатия развивается только у людей старше 13 лет (в основном у взрослых женщин), обычно на 7-9-е сутки после вакцинации. Речь идет преимущественно об артралгии или остром артрите, частота которых у взрослых женщин достигает 14% (после перенесенной краснухи - 52%); рецидивы артрита возникали у 5% женщин после вакцинации и у 30% - после краснушной инфекции. В большом контролируемом исследовании относительный риск артрита или артралгии у людей, вакцинированных по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, составил 1,73, а риск хронического артрита - 1,58.

Синдром внезапной смерти и вакцинация

Синдромом внезапной смерти детей (МКБ-10 - R95. Другие виды внезапной смерти по неизвестной причине) называют внезапную смерть ребенка, наступившую независимо от заболевания, протекавшего до наступления смерти. В большинстве случаев смерть наступает ночью, так что ребенка находят уже мертвым (смерть в кроватке). Частота синдрома внезапной смерти детей в разных странах варьирует, достигая 2-3:1000 новорожденных. В России ее частота равна 0,6-1,0:1000, что на фоне снижения детской смертности до 6-8:1000 составляет существенную долю. Такие случаи происходят обычно с детьми до 1 года, пик приходится на возраст 2-4 мес, когда в большинстве стран начинают вакцинацию от дифтерии, столбняка и коклюша.

Конкретная причина данного синдрома остается неразгаданной (очевидно, имеется ряд привходящих факторов), однако наиболее вероятна слабость регуляции дыхания, в результате чего развивается апноэ с брадикардией. Это вызывает гипоксию мозга, затрудняя восстановление дыхания. В многочисленных исследованиях выявили основные факторы риска возникновения синдрома внезапной смерти детей:

Среди внезапно умерших детей преобладают недоношенные; больше 60% были найдены мертвыми в положении на животе. Есть данные о роли гена (аллели L и XL), регулирующего транспорт серотонина, в развитии синдрома внезапной смерти. В соответствии с этим в целях профилактики рекомендуют укладывать ребенка спать на спине на твердом матраце, бороться с его перегреванием, давать пустышку во время сна (с возраста 1 мес при вскармливании грудью); мать не должна спать в одной кровати с ребенком и обязана отказаться от курения во время беременности и после родов. Эти меры в ряде стран помогли снизить частоту возникновения синдрома внезапной смерти детей в 3-5 раз.

Совпадение смерти в кроватке и вакцинации по времени не имеет причинно-следственной связи, что было четко продемонстрировано в ряде исследований, в основном для АКДС. Окончательно вопрос был решен в публикации Института медицины США. По данным отечественных исследователей, в большинстве случаев внезапная смерть детей наступает в возрасте до 3 мес, т.е. до начала вакцинации АКДС и ОПВ. Подозрений на то, что синдром внезапной смерти у детей, умерших в возрасте старше 3 мес, связан с вакцинацией, не возникало. Сообщения о таких случаях отсутствуют и в системе наблюдения за поствакцинальными осложнениями.

Поскольку появление новых вакцин продолжает беспокоить население и появляются публикации, ставящие под вопрос безвредность новых комбинированных вакцин, исследования этой проблемы продолжаются. Одно из недавних исследований на эту тему было проведено в Федеративной Республике Германия в 1998-2001 гг. в рамках изучения факторов риска развития синдрома внезапной смерти детей. В эти годы вакцинацию детей проводили в возрасте 3, 4 и 5 мес; вводили АКДС + ИПВ + Hib-вакцину, а с 2000 г. перешли на 6-валентную вакцину [против дифтерии, столбняка, коклюша, Hib-инфекции, вируса гепатита B, полиомиелита (ИПВ)]. Сопоставление 307 зарегистрированных случаев синдрома внезапной смерти детей и 921 выбранного для контроля ребенка того же возраста не выявило какой-либо связи с прививкой, проведенной в течение 14 предшествующих суток.

Внезапная смерть и вакцинация против гриппа

Широкое использование гриппозной вакцины у пожилых лиц сопровождается отдельными случаями внезапной (кардиальной) смерти пожилых людей после вакцинации, что также бросает тень на иммунопрофилактику.

В октябре 2006 г. в Израиле в двух амбулаториях было зафиксировано 4 случая смерти пожилых людей (все старше 65 лет), получивших гриппозную вакцину. В связи с этим была временно прекращена вакцинация по всей стране. Иммунизацию возобновили через 2 нед - после того как было доказано, что смертельные исходы не связаны с ней.

В ноябре 2006 г. в Нидерландах тоже были зафиксированы 4 случая внезапной смерти в день получения гриппозной прививки у лиц в возрасте 53, 58, 80 и 88 лет. По результатам расследования было установлено, что связь с вакцинацией была крайне маловероятна. Эти и подобные исследования дали основание продолжать вакцинацию против гриппа, которую ежегодно получают более 300 млн человек во всем мире.

В настоящее время хроническая патология служит показанием к прививкам. Вакцинация способствует не только защите от инфекционных заболеваний, но и сокращению обострений той или иной патологии. На современном этапе ВОЗ рассматривает вакцинацию в качестве одного из факторов достижения здоровья нации.

Американские официальные научные и общественные медицинские организации еще в 1990-х гг. сформулировали показания и противопоказания к вакцинации и представили перечень хронических заболеваний, при которых вакцинацию считают допустимой и необходимой. Эти формулировки, равно как и перечень, признаны в качестве руководства практически всеми развитыми и многими развивающимися странами.

По мнению экспертов, существует только два постоянных противопоказания к вакцинации:

К абсолютным, но временным противопоказаниям относят острый инфекционный процесс или обострение основного заболевания.

Опыт разных стран, в том числе и России, показывает, что в вакцинации нуждаются многие миллионы людей с хронической патологией. Так, по предварительным данным Министерства здравоохранения и социального развития РФ, только 15-20% школьников в нашей стране могут быть признаны практически здоровыми.

Для того чтобы обосновать возможность и необходимость вакцинации на фоне хронических патологических процессов, используют следующие аргументы: вакцинация прежде всего безопасна - современные препараты не вызывают обострений перечисленных выше нарушений здоровья; люди с хронической патологией формируют выраженный поствакцинальный иммунитет, достаточный для защиты от соответствующих инфекций; у привитых существенно снижается риск обострения хронической патологии.

Вакцинация иммунокомпрометированных пациентов

К иммунокомпрометированным относят лиц с первичными и вторичными иммунодефицитными состояниями, различающимися по степени иммуносупрессии. Все они наиболее подвержены инфекционным заболеваниям. Выбирая вакцинные препараты при иммунизации таких пациентов, решают вопросы их эффективности и безопасности. Безопасность вакцин коррелирует со степенью дефектов иммунной системы (от слабых до выраженных). Считают, что иммунокомпрометированных пациентов нельзя вакцинировать живыми препаратами из-за опасности развития вакциноассоциированных заболеваний. Однако в некоторых случаях применение живых вакцин у данной группы пациентов возможно и даже необходимо.

Вакцинация при первичных иммунодефицитных состояниях

Пациенты с комбинированными иммунодефицитами неспособны не только вырабатывать специфические антитела, но и формировать клеточно-обусловленный иммунитет к вакцинам и типичным инфекциям. Среди пациентов с дефектами гуморального иммунитета встречаются лица с полным отсутствием иммунного ответа, опосредованного антителами. Введение убитых бактериальных и вирусных вакцин, субъединичных и рекомбинантных препаратов при таких иммунодефицитах, как тяжелый комбинированный иммунодефицит, агаммаглобулинемия, безопасно, но неэффективно. Введение живых вакцин таким пациентам абсолютно противопоказано. У детей с комбинированными формами иммунодефицита развивается генерализованная БЦЖ-инфекция. Введение всех живых вакцин противопоказано при Х-сцепленной агамма-глобулинемии, агаммаглобулинемии с гипер-IgМ-синдромом, общей вариабельной иммунной недостаточности, клеточных и комбинированных иммунодефицитах. При гипер-IgЕ-синдроме введение всех живых вакцин также может быть небезопасным. Заместительная терапия иммуноглобулинами защищает от инфекций (по крайней мере, от заболеваний респираторного тракта).

Пациенты с тяжелыми дефектами гуморального иммунитета неспособны образовывать нейтрализующие антитела, поэтому иммунизация живыми вакцинами может привести к продолжительному состоянию колонизации вирусами. Особенно это актуально в отношении вакцины ОПВ. У пациента с агамма-глобулинемией аттенуированный полиовирус может мутировать, возвращая свойства дикого полиовируса, и стать причиной развития острого паралитического полиомиелита и/или менингоэнцефалита. Наибольший риск длительной экскреции полиовирусов имеют лица с дефектами гуморального иммунитета: с Х-сцепленной агаммаглобулинемией, селективным дефицитом IgA, общей вариабельной гипогаммаглобулинемией. Лица с патологией иммунной системы могут длительное время выделять полиовирусы, являясь потенциальным источником их повторного внесения в популяцию уже после глобальной эрадикации полиомиелита.

В поствакцинальном периоде после введения живых вирусных вакцин против кори, краснухи, ЭП у детей с синдромом Ди Джорджи частота побочных эффектов (лихорадка, сыпь) не отличалась от таковой в популяции. Все побочные эффекты были умеренными.

Из числа невакцинированных против ветряной оспы 63% пациентов заболели, в то время как из числа привитых только у 9% процентов выявляли побочные эффекты. Содержание Т-лимфоцитов (CD4⁺ и CD8⁺ ) у детей с побочными эффектами вакцинации и без них практически не различалось. Однако описан случай смерти от пневмонии при неправильном отборе к вакцинации живой вакциной. Считают, что вакцинация живыми вирусными вакцинами возможна у пациентов, не имеющих признаков выраженной иммуносупрессии.

При комбинированных иммунодефицитах, например при тяжелом комбинированном иммунодефиците, синдроме Ди Джорджи, может быть полезна вакцинация против пневмококковой инфекции и гриппа. При менее выраженных дефектах (синдром Вискотта-Олдрича, атаксия-телеангиэктазия) рекомендуют рассмотреть возможность вакцинации против пневмококковой, менингококковой, Hib-инфекции и гриппа.

У пациентов с менее выраженными дефектами гуморального иммунитета (например, селективным иммунодефицитом или субклассов IgG, транзиторной младенческой гипогамма-глобулинемией) при наличии дефектов фагоцитов и системы комплемента применение живых и убитых вакцин безопасно и эффективно. Однако введение ОПВ в ряде случаев может быть небезопасным в связи с риском развития вакциноассоциированного полиомиелита. У таких пациентов вакцинацию против полиомиелита необходимо проводить с помощью ИПВ. Иммунный ответ на вакцинацию может быть недостаточным, в связи с чем через 45 сут после завершения курса вакцинации целесообразно исследовать уровень антител, чтобы решить вопрос о необходимости дополнительных вакцинаций. Для поддержания защитных уровней антител необходимы своевременные возрастные ревакцинации.

У пациентов с хронической гранулематозной болезнью, дефектом адгезии лейкоцитов, дефицитом миелопероксидазы гуморальный иммунный ответ не нарушен. Возможно развитие БЦЖ-инфекции как следствие дефекта макрофагов. Именно поэтому этим больным нельзя вводить живые бактериальные вакцины (БЦЖ и оральную противотифозную). Иммунный ответ на инактивированные и живые вирусные вакцины не нарушен. Пациентам с хронической гранулематозной болезнью дополнительно показана вакцинация против гриппа, ветряной оспы и пневмококковой инфекции.

При гипер-IgЕ-синдроме гуморальный ответ (в частности, при введении дифтерийно-столбнячного анатоксина) очень низкий. При неблагоприятной эпидемиологической ситуации таких пациентов следует изолировать от больных.

Пациенты с селективным дефицитом IgA не могут вырабатывать IgA-антитела, но способны нормально продуцировать IgG- и IgM-антитела на вакцины, антигены и инфекционные агенты. Ретроспективные наблюдения за данной группой больных показали безопасность применения вакцин против кори, краснухи, ЭП и ветряной оспы. В этой группе пациентов отсутствует риск мутации полиовируса. Однако целесообразнее применять ИПВ, эффективность вакцинации которой высока. Дополнительно показана вакцинация против пневмококковой и гриппозной инфекции.

Пример дефекта фагоцитов - анатомическая и функциональная аспления. Пациентам с такой патологией показана вакцинация полисахаридными вакцинами - пневмококковой, менингококковой, Hib-вакциной.

Пациентов с дефектом системы комплемента (С1-С9, про-пердина, фактора 3) можно иммунизировать как живыми, так и убитыми вакцинами. Настоятельно рекомендуется вакцинация против менингококковой, пневмококковой инфекции, Hib-инфекции и гриппа.

При дефектах в системе интерферона и IL-12 также могут развиться осложнения на введение вакцины БЦЖ.

Более многочисленную группу представляют дети с транзиторной гипогаммаглобулинемией раннего детского возраста. Нормализация уровня иммуноглобулинов происходит к 2-4 годам, после чего таких пациентов можно вакцинировать против кори, краснухи, ЭП. Вакцину БЦЖ эти дети переносят без особенностей. Инактивированные вакцины водят им по обычным схемам в возрастные сроки.

Для всех пациентов с первичными иммунодефицитами можно выделить общие моменты вакцинации. Так, пациенты, постоянно получающие заместительную терапию иммуноглобулинами, антибиотиками или базисную терапию с применением препаратов кальция и витамина D2, продолжают лечение и в поствакцинальном периоде без изменения дозы и кратности приема препаратов. Пациентов с хроническим кожно-слизи-стым кандидозом прививают на фоне постоянной поддерживающей дозы преднизолона в соответствии с рекомендациями по вакцинации пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию. Блокаторы Н₁ -рецепторов и прочие препараты назначают до и после вакцинации в соответствии с имеющейся сопутствующей патологией. Вакцинацию проводят в период ремиссии очагов инфекции.

При неблагоприятной эпидемиологической обстановке график вакцинации можно изменить в сторону сокращения сроков вакцинации, обязательно контролируя уровень специфических антител. Присоединение вирусной инфекции и развитие поствакцинальных реакций не должны служить основанием для прекращения курса вакцинации.

Дополнительно показана вакцинация против гриппа, которую проводят двукратно с интервалом 28 сут независимо от предыдущих введений вакцин против гриппа и возраста пациента, в соответствии с рекомендациями по профилактике гриппа у иммунокомпрометированных пациентов.

Кроме вакцинации против пневмококковой, менингококковой, Hib-инфекции и гриппа дополнительно рекомендуют вакцинацию против клещевого энцефалита.

При решении вопроса о вакцинации предварительного иммунологического обследования не требуется, если проведенные ранее анализы не выявили существенных дефектов иммунитета. Подозрение на первичный иммунодефицит возникает при тяжелых рецидивирующих гнойных инфекциях, упорном кандидозе полости рта, слизистых и кожи, тромбоцитопении, упорной экземе, наличии в семье больного иммунодефицитом. В этом случае достаточно исследования уровня иммуноглобулинов. При содержании классов иммуноглобулинов (трех или хотя бы одного) ниже нормы или содержании γ-глобулинов в сыворотке крови ниже 10% введение ОПВ нежелательно.

Вакциноассоциированный полиомиелит может развиться у лиц с гуморальным иммунодефицитом при уменьшении γ-глобулиновой фракции белков крови менее 10%, при снижении всех классов иммуноглобулинов или только секреторного IgA у детей с нормальными иммуноглобулинами, а также при парапроктите, свидетельствующем о нарушении секреции IgA.

При наличии в семье детей с признаками иммунодефицита или случаев смерти от тяжелых инфекций введение БЦЖ в период новорожденности нецелесообразно.

После трансплантации гемопоэтических клеток вакцинацию проводят в соответствии с рекомендациями по иммунизации реципиентов костного мозга.

Важный аспект профилактики инфекций при первичных иммунодефицитах - вакцинация домашних контактов и близкого окружения. Людей, окружающих таких больных, необходимо вакцинировать против гриппа, кори, краснухи, ЭП, ветряной оспы. Больным с первичными иммунодефицитами противопоказано введение ОПВ из-за риска развития паралитического полиомиелита, вызванного вакцинным штаммом. Возникновение заболевания возможно даже у невакцинирован-ных лиц, контактировавших в течение 60 сут после вакцинации с привитыми ОПВ.

Вакцинация при вторичных иммунодефицитных состояниях

К группе пациентов с вторичными иммунодефицитными состояниями относят больных с лимфопролиферативными и онкологическими заболеваниями, пациентов после трансплантации органов или спленэктомии, получающих лучевую терапию или химиотерапию, а также антиметаболическую терапию (например, лечение циклоспорином А или большими дозами глюкокортикоидов в течение длительного времени), а также имеющих синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) и другие заболевания (хроническую почечную недостаточность, потерю белка).

Вакцинация ВИЧ-инфицированных

Детям, рожденным ВИЧ-инфицированными матерями (в том числе ВИЧ-инфицированным), вводят все инактивиро-ванные (анатоксины) и рекомбинантные вакцины независимо от стадии заболевания и числа CD4+ Т-лимфоцитов.

Живые вакцины вводят детям с установленным диагнозом «ВИЧ-инфекция» после иммунологического обследования с целью исключить иммунодефицитное состояние. Если иммунодефицит не выявлен, живые вакцины вводят в соответствии с Национальным календарем профилактических прививок. При иммунодефиците введение живых вакцин противопоказано.

Вакцину БЦЖ-М можно вводить не вакцинированным ранее детям с бессимптомным течением заболевания из групп высокого риска заболевания туберкулезом. Общепринятая же тактика ведения таких детей состоит в назначении медицинского отвода до выяснения ВИЧ-статуса. При негативном ВИЧ-статусе таким детям проводят пробу Манту и по ее результатам принимают заключение о необходимости вакцинации препаратом БЦЖ.

Вакцинацию против вирусного гепатита B проводят всем новорожденным в первые 24 ч жизни, включая детей, рожденных здоровыми матерями, и детей из групп риска (новорожденные от матерей - носительниц HBsAg, больных вирусным гепатитом B или перенесших вирусный гепатит B в III триместре беременности, не имеющих результатов обследования на маркёры гепатита B, а также отнесенных к группам риска: наркозависимых, проживающих в семьях с носителем HBsAg или больным острым вирусным гепатитом B и хроническими вирусными гепатитами).

Вакцинацию против вирусного гепатита В проводят новорожденным из групп риска по схеме 0-1-2-12 (1-я доза - в первые 24 ч жизни, 2-я - в возрасте 1 мес, 3-я - в 2 мес, 4-я - в 12 мес).

При вакцинации против полиомиелита ОПВ заменяют ИПВ. Вакцину вводят по общепринятой схеме.

Вакцинацию против дифтерии, коклюша, столбняка проводят на общих основаниях Национального календаря профилактических прививок с такими же противопоказаниями, как у ВИЧ-негативных детей.

Ввиду опасности кори для ВИЧ-инфицированных детей прививки ЖКВ (живой коревой вакцины) им проводят, несмотря на возможность развития выраженных поствакцинальных реакций. Применяют моноили тривакцину (корь-краснуха-паротит) начиная с 12-месячного возраста. Для усиления иммунного ответа рекомендуется повторно вводить вакцину через 4-6 нед после первой дозы препарата. Через 6 мес после первичного введения живых вакцин против кори, ЭП, краснухи у ВИЧ-инфицированных оценивают уровень специфических антител и при их отсутствии вводят повторную дозу вакцины с предварительным лабораторным контролем иммунного статуса.

Также ВИЧ-инфицированным показана вакцинация против Hib- (с 3 мес) и пневмококковой инфекции (с 6-8 нед жизни).

Вакцинация пациентов после спленэктомии или больных с нарушениями функций селезенки

При нарушении функций селезенки повышается риск возникновения инфекционных заболеваний. Риск развития этих инфекций также зависит от первичного заболевания, из-за которого была удалена селезенка, и от того, в какой период жизни эта операция была проведена. Вакцинация снижает риск возникновения этих заболеваний, но не предотвращает их полностью.

Пациентов с удаленной селезенкой или функциональной аспленией (например, при системной красной волчанке) в первую очередь нужно вакцинировать против пневмококковой, менингококковой инфекций, Hib-инфекции и гриппа. Перед спленэктомией вакцинацию проводят как минимум за 2 нед. При экстренных резекциях больных вакцинируют сразу после операции, как только стабилизируется состояние. Пациентов с функциональной аспленией или больных, перенесших спленэк-томию, в возрасте старше 10 лет повторно однократно прививают против пневмококковой инфекции через 5 лет, в возрасте моложе 10 лет - через 3 года. Вакцинацию против менинго-кокковой инфекции повторяют в зависимости от применяемой вакцины согласно инструкции. Вопрос о сроках проведения ревакцинаций против Hib-инфекции не решен.

Лечение глюкокортикоидами

Лечение глюкокортикоидами обычно не служит противопоказанием к вакцинации в дозах, которые получают большинство пациентов. Живые инактивированные вакцины вводят, если:

Дозы глюкокортикоидов, вызывающие иммуносупрессию, изменяются. В настоящее время эквивалентной иммуносупрессивной считают дозу преднизолона не менее 2 мг/кг, или 20 мг/ сут (и других препаратов в пересчете на преднизолон). При дозах, превышающих указанные, живые вакцины не вводят. Рекомендуется вакцинацию живыми вакцинами проводить не ранее чем через 1 мес после того, как будет прекращено лечение высокими дозами глюкокортикоидов. При дозе менее 2 мг/кг в сутки или при курсе терапии менее 2 нед живые вакцины можно вводить сразу по окончании лечения.

Другая иммуносупрессивная терапия

Пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию при лейкозах, лимфогранулематозе, лимфомах, при пересадке органов и тканей, аутоиммунных заболеваниях, наиболее подвержены инфекциям и поэтому нуждаются в вакцинопрофилактике. Инактивированные вакцины можно применять при использовании низких доз иммуносупрессивных препаратов и при наличии клинико-лабораторной ремиссии в течение 1 мес при количестве лимфоцитов не менее 1000/мкл. Вакцинация против дифтерии, столбняка, пневмококковой инфекции, Hib-инфекции и гриппа дает хороший иммунный ответ. Вакцинацию против полиомиелита проводят инактивированной вакциной. Пациенты с лейкозами, лимфомами, другими онкологическими заболеваниями, перенесшие радиационную терапию, получившие полный курс прививок до химиотерапии, сохраняют иммунологическую память, поэтому вакцинацию после прекращения иммуносупрессивной терапии можно поводить не сразу (за исключением острого лимфобластного лейкоза, для которого характерна утрата поствакцинального иммунитета). После химиотерапии у детей, получивших полный курс прививок, целесообразно определить специфические антитела и, если их нет, ввести дополнительные дозы вакцин.

По экстренным показаниям таким пациентам можно вводить инактивированные вакцины, контролируя антителообразование через 2 мес после вакцинации (при постановке диагноза, за 2 нед до терапии, в любой период времени после терапии, а также в момент проведения курса терапии с перерывом 2 нед).

Безопасность и эффективность живых вакцин на фоне иммуносупрессивной терапии неизвестны. Изменения показателей иммунного статуса, особенно иммунокомпетентных клеток, сохраняются в течение нескольких месяцев после отмены иммуносупрессивной терапии, поэтому в настоящее время живые вакцины вводят индивидуально как минимум через 3 мес после окончания иммуносупрессии. Исключение - вакцинация против ветряной оспы, так как заражение вирусом ветряной оспы может привести к генерализованной инфекции, иногда смертельно опасной для таких пациентов.

Всем пациентам, получающим иммуносупрессивную терапию, в любом возрасте дополнительно показано введение вакцин против гриппа, пневмококковой, менингококковой инфекций и Hib-инфекции, гепатита А, ветряной оспы. Пациентов с лимфогранулематозом вакцинируют за 10-15 сут до начала очередного курса терапии или через 3 мес после его окончания. Вакцинацию против гриппа проводят двукратно с интервалом 28 сут.

У онкологических и онкогематологических больных диссеминированная ветряная оспа развивается в 32% случаев. Особенно необходима защита пациентов с острым лейкозом. При необходимости их вакцинируют в состоянии полной гематологической ремиссии основного заболевания через 3 мес после окончания иммуносупрессивной терапии только под наблюдением врача и при назначении противовирусной терапии. При этом общее количество лимфоцитов должно составлять не менее 1200/мм³ при отсутствии симптомов, указывающих на недостаточность клеточного иммунитета. Пациента вакцинируют в острой фазе лейкоза, при этом необходимо прервать химиотерапию на 1 нед до и на 1 нед после вакцинации. При введении второй дозы вакцины химиотерапию не прерывают. Не следует вакцинировать пациентов во время лучевой терапии. Аналогично прививают больных с солидными опухолями.

Вакцинация реципиентов трансплантатов

Трансплантация костного мозга влечет за собой утрату существующего поствакцинального иммунитета. Именно поэтому рекомендуют провести полный курс вакцинации заново, без учета предшествующих прививок. Как следует из рекомендаций Консультативного комитета по иммунизационной практике (ACIP), в течение 1-4 лет после пересадки как собственных клеток, так и клеток донора иммунитет к столбняку, полиомиелиту, кори, ЭП, краснухе снижается, что требует повторной вакцинации. Инактивированные вакцины против гриппа вводят через 6 мес после трансплантации с последующими ежегодными иммунизациями. Другие вакцины вводят через 1 год. Пневмококковую вакцину вводят дважды - через 12 и 24 мес, Hib-вакцины - трижды - через 12, 14 и 24 мес после трансплантации независимо от возраста. Иммунокомпетентным пациентам вакцины против кори, краснухи и ЭП вводят через 24 мес. При реакции «трансплантат против хозяина» живые вакцины не вводят. Опыт применения вакцины против ветряной оспы недостаточен. Если необходимо вакцинировать конкретного больного, эту вакцину вводят также через 2 года (только иммунокомпетентным пациентам). В отношении вакцинации против гепатита В после трансплантации рекомендаций нет, поскольку считают, что к моменту трансплантации заражение вирусом гепатита В уже могло произойти. Однако в настоящее время, когда вакцинацию против гепатита В проводят в период новорожденности, все меньше пациентов будут заражены вирусом гепатита В. Именно поэтому желательно, чтобы отделения трансплантации рекомендовали прививки против гепатита В.

Вакцинация пациентов с солидными опухолями подробно не разработана, и, очевидно, ее следует проводить аналогично. Больных, ожидающих трансплантацию органа, вакцинируют против ветряной оспы за 6-8 нед до начала терапии иммуно-депрессантами. Если у таких пациентов нарушений иммунной системы не выявлено, вводят 1 дозу вакцины; в других случаях их вакцинируют 2 дозами, которые вводят с интервалом 3 мес.

Вакцинация пациентов с аллергическими заболеваниями

При решении вопроса о вакцинации детей с аллергопатологией необходимо принимать во внимание, что ЛС, применяемые для лечения инфекционных заболеваний, гораздо чаще вызывают развитие аллергических реакций, чем компоненты вакцин. Так, частота развития аллергических реакций и сывороточной болезни на введение противостолбнячной или противодифтерийной сыворотки достигает 15%. Введение иммуноглобулина может вызвать серьезные осложнения основного заболевания. Именно поэтому в настоящее время общепризнано, что пациенты с аллергическими заболеваниями подлежат иммунизации всеми вакцинными препаратами, указанными в Национальном календаре профилактических прививок.

У ранее сенсибилизированных пациентов с аллергическими заболеваниями существует риск развития аллергических реакций при введении вакцин. Вакцины содержат не только вирусы и бактерии, очищенные вирусные белки, но и другие компоненты, способные вызвать аллергические реакции:

В связи с этим вакцинация пациентов с аллергическими заболеваниями имеет ряд особенностей. Обязательный сбор аллергологического анамнеза перед вакцинацией - важнейшее звено в профилактике аллергических поствакцинальных осложнений. Уточняют наличие реакций на компоненты вакцин, а также на предыдущее введение вакцин; обращают внимание на время их появления и характер. В большинстве случаев при детальном сборе анамнеза выясняется, что реакции, возникающие после вакцинации и принимаемые за аллергические, истинными реакциями гиперчувствительности не являются. Необходимо выяснить переносимость продуктов, содержащих в своем составе яйца, если родители исключили из рациона только яйца. Доказано, что не у всех детей с аллергией к гетерологичным белкам развиваются аллергические реакции на вакцины, содержащие этот белок; таких детей можно вакцинировать этим препаратом. Появление сыпи после употребления яиц свидетельствует о легкой аллергической реакции. Эти симптомы (так же как и положительная кожная проба с белком куриного яйца) могут служить противопоказанием к вакцинации. Опасно вакцинировать только детей, у которых развивается анафилактическая реакция (например, если у ребенка сразу после употребления продукта, содержащего яйцо, развиваются шоковое состояние, отек губ или гортани).

Медицинский работник, проводящий вакцинацию, при выборе препарата должен учитывать не только тяжесть течения основного заболевания, но и состав вакцин.

В настоящее время отмечается несомненный прогресс в создании вакцин нового поколения. Современные вакцины, производимые по уникальным технологиям, содержат меньше балластных веществ. Современные живые и инактивированные вакцины практически не стимулируют стойкого повышения уровня IgE и образования специфических IgE-антител.

Детей с аллергией к компонентам вакцин по возможности прививают вакцинами без причинного аллергена. Например, при доказанной аллергии к белку куриного яйца вакцины зарубежного производства против кори и ЭП целесообразно заменить отечественными вакцинами, при производстве которых используют перепелиные яйца. Перекрестные реакции с куриным белком редки, хотя и возможны.

Также вместо традиционных вакцин против гриппа, которые могут содержать остаточные количества куриного белка, необходимо применять субъединичные вакцины из вируса, выращенного на культурах клеток (инфлювак* или гриппол* , выпуск которых был запланирован на 2009-2010 гг.). Однако даже людей с серьезными реакциями на куриный белок можно прививать против кори и ЭП без предварительных кожных проб или десентизации. Тяжелые аллергические реакции на пекарские дрожжи служат противопоказанием к введению реком-бинантных вакцин против вирусного гепатита В. Пациентов, имевших в анамнезе невыраженные аллергические реакции на дрожжи, следует вакцинировать против гепатита В с осторожностью. Если возникновение реакций связано с вакциной АКДС, ее заменяют на АКДС-препарат, содержащий бесклеточную коклюшную вакцину, или же завершают вакцинацию АДС или АДС-М-анатоксином (в зависимости от возраста).

Считают, что редкие случаи аллергических реакций на введение вакцины MMRII обусловлены не аллергией на яйцо, а реакцией на желатин. В этом случае за рубежом иногда проводят кожное тестирование с желатином.

Ни одна из применяемых вакцин не содержит антибиотиков группы пенициллинов. Как правило, антибиотики группы аминогликозидов (например, неомицин) вызывают развитие контактного дерматита (реакции гиперчувствительности замедленного типа - ГЗТ). Наличие такой реакции противопоказанием к вакцинации не является. Пациентов, имеющих в анамнезе анафилактическую реакцию на неомицин, вакцинировать нельзя. При аллергии на антибиотики группы аминогликозидов целесообразно использовать вакцину против краснухи производства Индии, не содержащую этих препаратов.

Информативность кожных проб или радиоаллергосорбент-ного теста с тимеросалом не доказана. Пациенты с положительными пробами на тимеросал проходят весь курс обязательных прививок.

В последнее время все чаще выявляют аллергию на латекс. Если у пациента развилась анафлактическая реакция на латекс и польза от вакцинации не перевешивает риск потенциальной аллергической реакции, вакцины, выпускаемые во флаконах или шприцах, содержащих натуральный каучук или латекс, применять нельзя. У таких пациентов могут развиваться реакции на природный каучук резиновых перчаток. Можно использовать перчатки, содержащие синтетический каучук или латекс, не имеющий природных примесей. Если у пациента в анамнезе анафилактическая реакция на латекс отсутствует, можно применять вакцины, выпускаемые в шприцах или флаконах из сухого резинового или природного латекса.

Перед вакцинацией пациентов с аллергическими заболеваниями можно проводить пробы с вакциной в разведениях 1:10 или 1:100, а также с компонентами вакцин (желатин или куриный белок). Однако чувствительность и специфичность разных кожных проб или реакций in vitro не определены. Именно поэтому отечественные исследователи предлагают ориентироваться при вакцинации на клинические проявления и длительность ремиссии с учетом нозологии.

Общепринято назначать блокаторы Н₁ -рецепторов гиста-мина за 2-е, 3-и, 5-е сутки до и на 3-5-е сутки после вакцинации. Считают, что медикаментозная подготовка предупреждает развитие обострений основного заболевания. В то же время необходимо помнить, что блокаторы Н₁ -рецепторов гистамина I поколения могут осложнить течение бронхиальной астмы, так как они способствуют усиленному образованию густой, вязкой слизи, закупоривающей просвет мелких бронхов. Если медикаментозную подготовку до вакцинации провести нельзя, лекарственные средства применяют с момента проведения прививки. Пациентам, получавшим гомеопатическое лечение, вакцинацию можно проводить на его фоне.

При бронхиальной астме вакцинацию проводят на фоне базисной терапии. При этом ориентируются на стабильность состояния пациента. Дозировку препаратов базисной терапии и β₂ -агонистов или теофиллинов на период вакцинации можно увеличить на 30-50%. Если пациенты получают системные глю-кокортикоиды, вакцинацию проводят по правилам, изложенным выше. При необходимости экстренную иммунизацию детей проводят, не соблюдая интервал 1 мес от начала ремиссии (возможна сразу после приступа) и на фоне активного лечения. При этом образование специфичных антител не снижается.

У детей с бронхиальной астмой вакцинация АДС-М не вызывала обострения основного заболевания даже при наличии явных (свистящих) хрипов в легких или скрытых признаков бронхоспазма. Кроме того, после вакцинации динамично нарастали значения максимальной вентиляции легких. Общие легкие и среднетяжелые реакции выявляли у 8,7% больных, аллергическую сыпь слабой выраженности - у 2,9%, местные инфильтраты - у 4,3% детей, сочетание общих и местных реакций - в 2,9% случаев.

Детей с проявлениями атопического дерматита (молочный струп, нумулярная или интертригинозная сыпь, пеленочный дерматит, себорейный дерматит) вакцинируют в период полной или частичной ремиссии, а также при подостром течении процесса. При экземе вакцинацию проводят после ликвидации острых проявлений, мокнутия и кожной инфекции. Сохранение участков лихенизации при нейродермите не препятствует введению вакцин (кроме некоторых накожных). Детей с крапивницей и отеком Квинке прививают в период ремиссии.

Введение вакцин (в том числе АКДС) при атопическом дерматите независимо от сроков ремиссии в 4,3-15% случаев может вызвать преходящее усиление аллергических проявлений при любой кратности введения вакцин. Возникающие обострения кратковременны, легко купируются антимедиаторными препаратами и не служат основанием к прекращению вакцинации. Кроме назначения блокаторов Н₁ -рецепторов при вакцинации таких пациентов проводят лечение и местными глюкокорти-коидами, а также пимекролимусом (элидел^* ). Общие легкие и среднетяжелые температурные реакции возникали у привитых с одинаковой частотой как при короткой (1,8 и 5,3% соответственно), так и устойчивой (1,8 и 6,5%) ремиссии атопи-ческого дерматита. Аллергическую сыпь, эритематозные изменения выявляли в группе детей с подострым течением или остаточными явлениями дерматита (17,9% привитых), при ремиссии в течение 1-6 мес - в 1,8-10,5% случаев. В то же время у больных, вакцинированных при устойчивой ремиссии, подобных проявлений не отмечалось. Реакции возникали в течение 1-й недели после вакцинации и продолжались 1-3 сут. У детей, вакцинированных при подостром течении дерматита или ремиссии заболевания длительностью 1-2 мес, умеренное обострение дерматита возникало в 21,4 и 10,5% случаев соответственно и сохранялось в течение 1-3 нед.

Медикаментозная терапия, назначаемая при вакцинации, способствует устранению поствакцинальных обострений в короткие сроки, а также стабилизации кожного процесса у 70% детей. После завершения полного курса иммунизации ни в одном из случаев течение основного заболевания по сравнению с пред-вакцинальным состоянием заметно не ухудшилось.

Частота возникновения аллергических или общих реакций с проявлениями крапивницы или отека Квинке у детей, вакцинированных в разные сроки после угасания проявлений, и у детей с другими формами аллергических заболеваний не различалась.

Вакцинация против туберкулеза особенно показана пациентам с аллергическими заболеваниями, о чем свидетельствует высокая вероятность взаимосвязи туберкулеза с аллергическими заболеваниями. Сочетание туберкулеза с бронхиальной астмой обусловливает ее особенно тяжелое течение. Вакцинация детей с бронхиальной астмой против туберкулеза не ухудшает течения основного заболевания на протяжении года после вакцинации. Напротив, благодаря ей реже развиваются респираторные инфекции и уменьшается степень сенсибилизации к причинно-значимым аллергенам. На течение аллергодерматозов вакцинация существенного влияния не оказывала.

Пациентов с аллергическими заболеваниями несезонного характера вакцинируют в любое время года. Пациентам с полли-нозом все прививки делают в любое время, исключая сезон пыления причинно-значимых растений. Аллергенспецифическая иммунотерапия (АСИТ) не влияет на уровень противоинфек-ционных антител.

При вакцинации пациентов с анафилактическими реакциями на введение вакцин или их компонентов в анамнезе рекомендуется применять системные глюкокортикоиды (преднизолон внутрь в дозе 1-2 мг/кг в сутки) однократно в день вакцинации или за 1 сут до и в течение 2-3 сут после вакцинации (эта доза иммуносупрессии не вызывает).

Вакцинацию пациентов с аллергическими заболеваниями следует проводить только в кабинетах иммунопрофилактики, прививочных кабинетах детских поликлиник, на ФАПах и в стационарах при наличии средств противошоковой терапии. При массовой вакцинации допускается проводить прививки по месту работы или учебы при наличии средств для оказания неотложных мероприятий. После каждой вакцинации пациенты должны находиться под наблюдением врача не менее 30 мин, так как в этот период могут развиться немедленные аллергические реакции, наиболее опасные для больного.

В период вакцинации пациентам рекомендуют соблюдать диету с исключением облигатных аллергенов (рыба, мед, шоколад, орехи, какао, цитрусовые, клубника, земляника, жевательная резинка, напитки типа фанты, пепси), воздерживаться от приема продуктов, на которые ранее отмечались аллергические реакции, и не включать в рацион питания новые продукты в течение первых 2 нед после вакцинации. Диету следует соблюдать не менее 1 нед до и 4-5 нед после вакцинации.

Кожные пробы с инфекционными и неинфекционными аллергенами можно проводить за 1-1,5 нед до и через 1,5 мес и более после введения вакцинных препаратов. Если пациент получает курс АСИТ инфекционными или неинфекционными аллергенами, целесообразно соблюдать недельные интервалы между введением очередной дозы аллергена и вакцинацией.

Если пациенты получают курсы препаратов крови (аллерго-глобулин, гистаглобулин), вакцинацию проводят в соответствии с интервалами между введением препаратов крови и живых вакцин, хотя существуют рекомендации, предписывающие увеличение интервалов (применять иммуноглобулины можно через 1-2 мес после введения вакцинных препаратов).

При отсутствии анафилактических реакций на введение одной вакцины можно одновременно вводить несколько вакцин. Наблюдение за больными с аллергическими заболеваниями, получившими сочетанную вакцинацию (АКДС или АДС-М + ОпВ) и моновакцинацию (АКДС либо АДС-М), различий в клиническом течении поствакцинального периода и активности синтеза специфических антител не выявило. Достоверных различий в иммунном статусе сравниваемых групп вакцинированных отмечено не было.

Вакцинацию пациентов с аллергическими заболеваниями с использованием монопрепаратов против краснухи проводят крайне редко. В большей степени у данной категории пациентов изучена переносимость ассоциированных вакцин против краснухи, кори и ЭП. Основную группу привитых составили дети и подростки. Следует отметить, что у большинства (87,994,2%) вакцинированных отмечали бессимптомное течение поствакцинального периода. Аллергические реакции возникали в 1,1% случаев; общие легкие, средние реакции выявляли не более чем в 5,8% случаев (исчезали через 2-3 сут, не нарушая при этом общего состояния привитого). Необходимо учитывать, что через неделю после введения моноили ассоциированных вакцин против краснухи в 2-3% случаев возникает умеренное увеличение лимфатических узлов со стороны места инъекции, сохраняющееся не дольше 1-1,5 нед. Катаральные явления со стороны верхних дыхательных путей возникают редко. Обострений основного заболевания выявлено не было.

Установлено, что у детей с аллергией процесс специфического антителообразования замедлен. Интервал между введением доз вакцин можно увеличить до 2-3 мес.

Пациентам с бронхиальной астмой независимо от степени ее тяжести дополнительно рекомендуют вакцинацию против пневмококковой инфекции, Hib-инфекции и гриппа, с атопическим дерматитом - вакцинацию против ветряной оспы.

Вакцинация пациентов с неврологической патологией

Тактика вакцинации пациентов с поражениями ЦНС детально разработана в НИИ детских инфекций (Санкт-Петербург).

Если ребенок с поражением ЦНС не был привит против туберкулеза в роддоме, его целесообразно привить вакциной БЦЖ-М и через 1 мес после этого начать вакцинацию против полиомиелита, гепатита В и введение АКДС. Детям с перинатальной энцефалопатией, детским церебральным параличом, болезнью Дауна, фенилкетонурией или другими непрогрессирующими заболеваниями, связанными с генетическими нарушениями, можно вводить цельноклеточную коклюшную вакцину, все необходимые по возрасту вакцины одномоментно по графику. Если ребенок получает терапию препаратами, усиливающими судорожную готовность (например, церебролизин*, актовегин*), вакцинацию проводят между курсами терапии. Применение средств, нормализующих сосудистый тонус, мочегонных и других препаратов не препятствует иммунизации, так же как и любые виды массажа, физиотерапии. При отсутствии особых показаний лабораторные исследования (электроэнцефалография, эхоэнцефалография, реоэнцефалография и др.) перед вакцинацией не проводят.

При выявлении гидроцефалии прививки АКДС и против полиомиелита можно начинать при констатации клинической компенсации; лабораторного подтверждения (нейросонография или эхоэнцефалография) не требуется. Как правило, дети с гипертензионно-гидроцефальным синдромом получают длительные курсы дегидратационной терапии [диакарб* (ацета-золамид), глицерол, фитотерапия и т.п.], которую можно расценивать как медикаментозную подготовку к вакцинации. Это позволяет при введении АКДС не назначать дополнительных препаратов. Если плановый курс терапии закончен, на период разгара вакцинального процесса следует назначить короткий курс дегидратации, а если у ребенка с внутричерепной гипертен-зией предполагается склонность к судорожным реакциям, целесообразно назначить и противосудорожные средства, а также рекомендовать тщательный контроль температурной реакции после вакцинации.

При появлении у ребенка прогрессирующей гидроцефалии, так же как и других прогрессирующих заболеваний нервной системы (нервно-мышечные дистрофии, дегенеративные заболевания и поражения ЦНС при врожденных дефектах метаболизма), цельноклеточную коклюшную вакцину заменяют бесклеточной или АДС, АДС-М в зависимости от возраста ребенка. В период разгара вакцинального процесса назначают дегидратационную терапию (в день вакцинации и ежедневно в последующие 3 сут при введении убитых вакцин, с 1-х по 14-е сутки, через день или по схеме 2-3-2, при введении живых вакцин). Назначение дегидратации детям с шунтом нужно согласовать с нейрохирургом.

Если речь идет о неврологическом заболевании в стадии постановки диагноза или о прогрессирующей неврологической симптоматике неясной этиологии, врачу следует решить, целесообразно ли переносить вакцинацию против коклюша до установления диагноза и стабилизации симптоматики. Для определения прогредиентности заболевания ребенка в возрасте 1-2 мес направляют к невропатологу, однако вопрос о вакцинации решает педиатр.

Детям с судорожным синдромом, в том числе с эпилепсией, назначают противосудорожные средства, даже если они не получали их ранее: при введении убитых вакцин - за 5-7 сут до вакцинации и в течение 5-7 сут после нее; при введении живых вакцин - за 2 сут до прививки и в течение 14 сут после иммунизации. При вакцинации ОПВ противосудорожной терапии не требуется. Если ребенок получает противосудорожную терапию постоянно, можно на это время или увеличить дозу препарата на 1/3, не превышая максимальной суточной, или назначить второй противосудорожный препарат или дегидратационную терапию. Плановое применение противосудорожных и дегидратационных средств не требует дополнительной медикаментозной подготовки к вакцинации. Вакцинацию проводят через 1 мес после судорожного синдрома, вакцинацию против полиомиелита - через 2 нед. Детям с неконтролируемой эпилепсией (ежедневными приступами), находящимся в специализированных учреждениях, по эпидемическим показаниям можно провести прививки против полиомиелита, дифтерии, столбняка, гепатита В и гриппа. Предрасположенность семьи или рода к заболеваниям, протекающим с эпилептическим синдромом, противопоказанием к введению любых вакцин не является.

Если у ребенка диагностировано психическое заболевание (детский аутизм, шизофрения и т.п.) или имеются какие-либо неврологические заболевания (нарушение когнитивных функций, неврозы и т.д.) и он периодически получает противорецидивную терапию психотропными, седативными лекарственными средствами, антидепрессантами, нейролептиками, эти же препараты назначают и в качестве подготовки к вакцинации. Введение любых вакцин таким детям в период ремиссии не противопоказано.

При синдроме повышенной нервной возбудимости на период вакцинации целесообразно назначить успокаивающее средство [валериану (валерианы лекарственной корневища с корнями), цитраля раствор спиртовой

Вакцинацию детей, перенесших сотрясение, ушиб головного мозга и другие травмы головного и спинного мозга, можно начать через 1 мес после выздоровления или компенсации состояния с применением дегидратационных, сосудистых лекарственных средств, по клиническим показаниям - ноотропов, противосудорожных и других подобных препаратов.

Детей, перенесших менингококковый менингит, прививают не раньше чем через 6 мес после выздоровления.

Больных рассеянным склерозом вакцинируют в период ремиссии инактивированными вакцинами (кроме вакцины против гепатита В), хотя в настоящее время доказано, что вакцинация против гепатита В не связана с развитием рассеянного склероза. Имеется опыт вакцинации таких пациентов против гриппа, но не рекомендуют при этом применять живые вакцины. Посещения коллективов, районов, стран с неблагоприятной эпидемиологической ситуацией следует максимально ограничить.

У детей с поражением ЦНС может иметь место любая сопутствующая патология. В этом случае вопрос о выборе вакцины и подготовке к вакцинации нужно решать с учетом всех данных. Однако у пациентов с заболеваниями нервной системы введение при вакцинации блокаторов H₁ -рецепторов патогенетически не обосновано.

Вакцинацию пациентов с острыми полиневритами, энцефаломиелитами, поперечными миелитами, лейкоэнцефалитами, некоторыми формами полирадикулоневропатий, миопатий, с оптохиазмальным арахноидитом, нейропатиями, васкулитами, лейкозами, болезнью Бехтерева и другими состояниями, требующими иммуносупрессивной терапии, проводят, учитывая общие рекомендации по вакцинации пациентов, получающих иммуносупрессивные препараты.

Пациентов с опухолями нервной системы вакцинируют так же, как и пациентов с солидными опухолями.

Дети с поражением нервной системы должны быть в плановом порядке привиты против менингококковой, пневмококковой и Hib-инфекции. Это обеспечивает защиту от гнойных менингитов соответствующей этиологии и повторных заболеваний ЛОР-органов и респираторного тракта. Снижение частоты развития инфекционных заболеваний - важный фактор, позволяющий предотвратить обострения существующих поражений нервной системы.

Для пациентов с поражением ЦНС особенно важна вакцинация против гриппа. Состояния, при которых рекомендуется ежегодная вакцинация против гриппа в детском возрасте: спинальная амиотрофия, особенно болезнь Вернига-Гоффмана, и другие врожденные миопатии, миелиты шейного отдела позвоночника, черепно-мозговые травмы, синдром Гийена-Барре, особенно после искусственной вентиляции легких, детский церебральный паралич и др. Если нет возможности вакцинировать больного против гриппа, нужно вакцинировать проживающих с ним лиц.

При неблагоприятной ситуации по дифтерии, полиомиелиту, необходимости экстренной профилактики гепатита В соответствующие прививки проводят при отсутствии ремиссии, на фоне базисной терапии. При необходимости экстренной профилактики гриппа, кори, ЭП, краснухи, гепатита А детям в период обострения следует применять иммуноглобулин.

Дети с поражением нервной системы быстрее утрачивают поствакцинальные антитела при нарушении графика прививок - в этих случаях следует максимально соблюдать режим вакцинаций и ревакцинаций.

Необходимо руководствоваться главным принципом: для детей с поражением нервной системы гораздо опаснее инфекция, чем возможные побочные эффекты вакцинации.

Вакцинация новорожденных и недоношенных детей

Вакциноуправляемые инфекции у недоношенных детей могут иметь тяжелое течение и приводить к летальному исходу, особенно при сроке гестации менее 37 нед и массе тела при рождении менее 2500 г. Вакцинацию недоношенных детей нужно проводить в те же календарные сроки, что и доношенных, обычными дозами вакцинных препаратов после стабилизации состояния, при адекватной прибавке массы тела.

Независимо от массы тела и гестационного срока новорожденного, первую вакцинацию против гепатита В нужно провести не позже чем через 30 сут после рождения (при отсутствии других противопоказаний). Защитные концентрации антител достигают показателей, характерных для доношенных детей, после 3-го введения вакцин. Через 3-7 лет после вакцинации в сравниваемых группах новорожденных уровень защитных антител не различался.

Детей, родившихся с массой менее 1500 г (по рекомендации Американской академии педиатрии - <2000 г) от матерей - носительниц HbsAg, вакцинируют против гепатита В в первые 12 ч жизни, одновременно вводя в другую часть тела специфический иммуноглобулин человека против гепатита В в дозе 100 МЕ. Это обусловлено медленным ответом у таких детей на вакцинацию, которую проводят, чтобы защитить от инфицирования на период, в течение которого разовьется иммунный ответ на вакцину. Чем раньше вакцинирован новорожденный, тем полноценнее он будет защищен от гепатита В и других инфекций. Всех младенцев, рожденных от HbsAg-положительных матерей, нужно обследовать на наличие защитного уровня поствакцинальных антител и HBsAg через 9-15 мес после последней прививки. Некоторые эксперты рекомендуют проводить серологические исследования через 1 и 3 мес после завершения иммунизационного ряда.

Детей с массой менее 2000 г, родившихся от матерей, не обследованных на HBsAg, также нужно вакцинировать в 1-е сутки жизни, одновременно вводя специфический иммуноглобулин против гепатита В. Введение иммуноглобулина можно отсрочить на 7 сут, если к этому времени будут получены результаты обследования матери.

Устранение из вакцин против гепатита В тимеросала исключит любые теоретические барьеры к их использованию.

Вакцинация против гепатита В при рождении не является фактором риска развития конъюгационной желтухи у недоношенных новорожденных. Также нет данных о том, что повышается риск дезадаптации новорожденных или возникновения геморрагических осложнений, если начать вакцинацию против гепатита В в первые 24 ч жизни.

Глубоко недоношенных детей следует вакцинировать в стационаре 2-го этапа ввиду возможности усиления апноэ.

Противопоказанием к введению вакцины БЦЖ служит масса новорожденного менее 2500 г, к БЦЖ-М - масса менее 2000 г. Недоношенных детей вакцинируют, восстанавливая первоначальную массу за сутки до выписки из роддома или отделения выхаживания недоношенных.

Существуют достоверные данные, что отсутствует взаимное негативное влияние вакцинации против гепатита В и введения вакцины БЦЖ в первые 24 ч жизни в роддоме. После введения вакцины против гепатита В число осложнений БЦЖ не возрастает и не снижается иммуногенность этих двух вакцин.

Доказана безопасность, иммуногенность и эффективность вакцинации недоношенных детей против коклюша, дифтерии, столбняка (в том числе и с использованием цельноклеточной коклюшной вакцины), против полиомиелита с применением живой и инактивированной вакцины, начиная с 2-месячного возраста. Интенсивность иммунного ответа была пропорциональна гестационному возрасту и массе ребенка при рождении. У 12% детей с гестационным возрастом менее 31 нед, получивших цельноклеточную и бесклеточную вакцину АКДС, в последующие 24 ч может возникать апноэ. Именно поэтому рекомендуют проводить у них кардиореспираторный контроль в течение 72 ч после вакцинации.

В связи с недостаточным развитием мышечной массы бедер одновременное введение нескольких вакцин таким пациентам может быть проблематично. Число одновременно вводимых вакцин можно уменьшить; рекомендуется использовать комбинированные вакцины.

Дополнительно недоношенным рекомендуют вакцинацию против Hib-инфекции, пневмококковой инфекции с применением конъюгированной вакцины и ежегодную вакцинацию против гриппа. Риск смерти от гриппа на 10% выше у недоношенных детей, имеющих поражения сердца, метаболические расстройства, особенно дыхательной системы (бронхолегочная дисплазия и др.). Дополнительные усилия необходимо направить и на своевременную вакцинацию домашнего окружения недоношенных детей (родители, старшие братья и сестры), обращая особенное внимание на вакцинацию против гриппа. В перспективе рассматривают вакцинацию домашнего окружения недоношенных детей против коклюша бесклеточной вакциной.

Вакцинация пациентов с эндокринной патологией

В настоящее время пациентов с эндокринной патологией (гипо- и гипертиреоз, сахарный диабет, гиперплазия коры надпочечников с адреногенитальным синдромом и без него, нарушение полового развития, ожирение и др.) вакцинируют по общепринятым схемам и в календарные сроки при достаточной компенсации функций.

Дети с различными эндокринными заболеваниями переносят прививки удовлетворительно, без обострений основного заболевания, и вырабатывают адекватный иммунный ответ.

Проведение базисной терапии гормональными препаратами [глюкокортикоиды, инсулин, левотироксин натрия, мерказолил* (тиамазол) и др.] не препятствует специфичному антителообразованию и предупреждает развитие обострений в поствакцинальном периоде.

Заместительная терапия преднизолоном (при адреногенитальном синдроме) и дезоксикортикостероном (при сольтеряющей форме), которую пациенты получают в течение всей жизни, не препятствует проведению вакцинации убитыми и живыми вакцинами, так как она возмещает физиологическую потребность в гормонах и не индуцирует иммуносупрессию. При более тяжелой форме заболевания увеличивают дозу преднизолона или дезоксикортикостерона на 1/3 суточной дозы и в поствакцинальном периоде. Детей с адреногенитальным синдромом нужно вакцинировать на фоне полной компенсации функций коры надпочечников после клинического и биохимического (электролиты крови) исследования.

Для пациентов с сахарным диабетом характерна особая восприимчивость к инфекционным заболеваниям. Показаны эффективность и безопасность вакцинации детей с сахарным диабетом против управляемых инфекций. Однако для этих детей характерен сниженный противовирусный иммунитет, что выражается большой долей пациентов, серонегативных к вирусам полиомиелита, кори, ЭП, гепатита В. Выявлено снижение защиты с увеличением продолжительности заболевания и числа поствакцинальных осложнений или осложнений основного заболевания. Тактика вакцинации таких детей с «вторичной неэффективностью» вакцинации не разработана. Предполагают, что для достижения протективного титра антител при определенных эпидемиологических ситуациях таким пациентам потребуется вводить 3-ю дозу вакцины против кори и/или ЭП, проводить дополнительную вакцинацию против гепатита В и полиомиелита.

У данной группы лиц вырабатывается стойкий иммунитет к возбудителям бактериальных инфекций (в частности, дифтерии и столбняка), что в целом свидетельствует о возможности и необходимости формирования защиты против управляемых инфекций. Особенно важна защита против коклюша, так как в любом возрасте отмечается повышенная заболеваемость коклюшем у пациентов с сахарным диабетом I типа.

Настоятельно рекомендуется вакцинировать пациентов с сахарным диабетом I типа против гриппа, пневмококковой инфекции и гепатита А. Основной возбудитель, являющийся причиной смерти при данной эндокринопатии, - S. pneumoniae. Вероятность летального исхода от гриппа и пневмонии у больных с различными формами сахарного диабета в 3 раза выше, чем в популяции. Считают, что вакцинация пациентов с сахарным диабетом должна быть рутинной практикой при наблюдении, так же как и профилактика поражений нижних конечностей и глаз, исследование на гликозилированный гемоглобин или микроальбуминурию. Отрицательного влияния инсулинотерапии или применения пероральных препаратов на синтез антител не отмечено. Больные сахарным диабетом хорошо переносят вакцинацию против гриппа, у них не повышается уровень глюкозы в крови и гликозилированного гемоглобина, не требуется увеличение дозы инсулина.

При вакцинации пациентов с сахарным диабетом препараты вводят в места, свободные от липодистрофий, если состояние у них удовлетворительное, уровень глюкозы в крови натощак не превышает 10 ммоль/л, уровень минимальной ежедневной гликозурии - не более 10-20 г/сут, диурез не отклоняется от нормы, отсутствуют кетоновые тела в моче. После декомпенсации диабета вакцинацию проводят не ранее чем через 2-4 нед, поскольку декомпенсированное состояние снижает выработку защитных антител. В состоянии субкомпенсации вакцинация безопасна и эффективна. Необходим контроль за состоянием ребенка и показателями углеводного обмена в поствакцинальном периоде.

Увеличение тени тимуса, выявляемое на рентгенограммах случайно, может быть вариантом нормы или результатом постстрессовой гиперплазии и не сопровождается повышением респираторной заболеваемости или другой патологией. При исследовании течения вакцинального процесса у детей с видимой вилочковой железой (ТТ-индекс - 0,4-0,55) показано, что у них развивается полноценный иммунный ответ на АКДС и не усиливаются выраженные реакции (у детей в контрольной группе выявляли реакции на АКДС в 19%, с увеличенной вилоч-ковой железой - в 6% случаев). Аналогичные результаты получены и в отношении прививок против кори, гепатита В, гриппа, менигококковой инфекции, Hib-инфекции. У детей с увеличением вилочковой железы III степени необходимо исключить наличие опухоли или кисты. При их отсутствии вакцинацию проводят на общих основаниях всеми вакцинами.

Вакцинация при заболеваниях крови

Пациентов с гемофилией вакцинируют по обычным схемам в календарные сроки, так как у них нет дефектов иммунной системы. По причине высокого риска развития гематом в месте инъекций и развития инфекционных заболеваний (особенно гепатита В), связанных с введением препаратов крови, таким пациентам лучше вводить вакцины подкожно. Однако при подкожном введении иммуногенность вакцин против гепатита В, дифтерии, коклюша, столбняка и гемофильной инфекции типа b снижена. Рекомендуется проводить вакцинацию сразу после введения факторов свертываемости. При этом используют более тонкие иглы, место инъекции прижимают на 1-2 мин после введения препарата. Пациентов нужно проинформировать о риске развития гематомы в месте инъекций. Вакцинацию против гепатита В проводят по обычной схеме.

Живые вакцины против кори, краснухи и ЭП вводят через 6 нед и более после очередного введения препаратов крови. Поскольку в настоящее время применяют генно-инженерные факторы свертываемости, вакцинацию можно проводить без каких-либо интервалов. Противопоказаний к использованию ОПВ у пациентов с гемофилией нет.

Дополнительно рекомендуют проводить вакцинацию против гепатита А и гриппа. Вакцинация против гриппа безопасна и высокоэффективна.

Пациентов с гемофилией в сочетании с ВИЧ-инфекцией необходимо прививать против гриппа ежегодно. Таким лицам противопоказаны введение ОПВ, БЦЖ, живых вакцин против тифа и вакцинация против желтой лихорадки. Введение вакцин против кори, краснухи и ЭП вызывает формирование более слабого иммунного ответа в отличие от больных гемофилией без ВИЧ-инфекции. Повторная вакцинация повышает уровень защитных антител.

Пациентов с нарушением свертываемости крови, получающих терапию антикоагулянтами, вакцинируют так же, как и пациентов с гемофилией.

Детей с иммунной тромбоцитопенической пурпурой при стойкой нормализации числа тромбоцитов можно вакцинировать в последующем на фоне применения противовоспалительных и мембраностабилизирующих препаратов до и после прививки. Поскольку комбинированная вакцинация против кори, ЭП и краснухи приводит к развитию тромбоцитопенической пурпуры с частотой 1:40 000 вакцинаций, иммунизацию живыми вакцинами проводят с осторожностью через больший промежуток времени, чем иммунизацию инактивированными вакцинами. Ревакцинация против кори, краснухи противопоказана при развитии тромбоцитопении после первой вакцинации. ОПВ заменяют инактивированной вакциной.

При развитии хронической тромбоцитопенической пурпуры (длительность более 6 мес; число тромбоцитов менее 150 000/мл) вопрос о сроках вакцинации решают индивидуально на фоне назначения фибринолитических средств. В некоторых случаях при более выраженном и стойком снижении числа тромбоцитов требуется спленэктомия, перед которой следует провести вакцинацию против пневмококковой, менингококковой и Hib-инфекции. После удаления селезенки вакцинацию проводят через 6 мес при полной ремиссии.

При гемоглобинопатиях (серповидно-клеточная анемия, β-талассемия с врожденной аспленией или спленэктомией) вакцинацию проводят согласно Календарю прививок. Дополнительно рекомендуют прививки против гриппа, пневмококковой, менингококковой и Hib-инфекции.

При иммунных нейтропениях и доброкачественных нейтро-пениях детского возраста вакцинацию проводят при стабилизации показателей гемограммы и через 3 нед после выздоровления от интеркуррентных заболеваний. За 1 нед до и в течение 2 нед после вакцинации (всего 21 сут) такие больные должны принимать элеутерококка колючего корневища и корни или оротат калия* (оротовая кислота), кальция пантотенат, аскорутин* (аскорбиновая кислота + рутозид), 5% раствор витамина Е в возрастной дозе. Инактивированные и живые вакцины вводят при числе нейтрофилов более 700-800/мкл. При аутоиммунной нейтропении иммунизацию проводят при ремиссии длительностью 1 год убитыми вакцинами при числе нейтрофилов более 800/мкл, иммунизацию живыми вакцинами - при числе нейтрофилов не менее 1500/мкл. Всем пациентам с нейропениями дополнительно показана вакцинация против пневмококковой и менингококковой и Hib-инфекции.

Анемия алиментарного генеза не может быть причиной отвода от прививок. После вакцинации назначают препараты железа. При тяжелой анемии необходимо выяснить ее причину и затем решить вопрос о характере лечения и времени вакцинации.

Вакцинация пациентов с патологией пищеварительного тракта

Пациентов с данной патологией вакцинируют в период полной или максимально достижимой ремиссии на фоне поддерживающего лечения.

Для больных хроническим гепатитом С важно сформировать защиту против гепатитов А и В. Вакцинацию против вирусного гепатита В и других инфекций у детей с врожденной патологией печени (например, с атрезией желчевыводящих путей) следует проводить как можно раньше, так как при декомпенсации процесса, переходе в цирроз иммунный ответ на вакцинацию значительно снижается.

Вакцинацию проводят в период ремиссии или низкой активности заболевания (минимально достижимой активности аминотрансфераз). Даже при короткой ремиссии (1 мес) больные хорошо переносят вакцины АКДС и АДС-М, а повышение уровня ферментов печени если и наблюдается, то незначительно и кратковременно. Вакцинация всех перечисленных пациентов иммунологически эффективна.

Недостаточный иммунный ответ отмечают у пациентов с поражением печени в терминальной стадии в период ожидания трансплантации печени. Только у 40% реципиентов трансплантатов печени при вакцинации против гепатита В двойной дозой препарата образуются анти-HВs-антитела в титрах более 10 мМЕ/мл. Целесообразно вакцинировать домашнее окружение пациентов с хроническими заболеваниями печени против гепатитов А и В, гриппа.

Дисбактериоз как диагноз оправдан только у больных с расстройством стула на фоне массивной антибиотикотерапии, когда вопрос о прививке обычно не возникает. В других случаях этот диагноз неправомочен. Отклонения микробной флоры кала от нормы не являются поводом для отвода от прививки или для ее отсрочки.

Вакцинация пациентов с заболеваниями почек

Пациентов с острой инфекцией мочевыводящих путей, в том числе с острым пиелонефритом, вакцинируют после выздоровления. Пациентов с хронической инфекцией мочевыводящих путей, в том числе с пиелонефритом, прививают на фоне поддерживающей антибактериальной терапии.

Детей с хроническим гломерулонефритом вакцинируют в период ремиссии при минимальной активности процесса не менее 1 мес. Вакцинацию можно проводить на фоне иммуносупрессивной терапии в поддерживающих дозах (в пересчете на преднизолон - 1-2 мг/кг). Живые вакцины вводят не ранее чем через 3 мес после окончания иммуносупрессивной терапии.

Чрезвычайно важно защитить от гепатита В всех пациентов с хроническими заболеваниями почек. Пациентов с гломерулонефритами вакцинируют в период клинико-лабораторной ремиссии по схеме 0-1-6 мес. При иммуносупрессивной терапии больных вакцинируют на фоне поддерживающих доз препаратов. Через 1-2 мес после введения по стандартной схеме вакцины против гепатита В проводят серологическое исследование. При титре защитных антител менее 10 мМЕ/ мл рекомендуют дополнительно вводить вакцину и проводить ежегодный серологический мониторинг при наличии высокого риска заражения гепатитом В. Число дополнительных вакцинаций, необходимых для того чтобы выработать у пациентов с гломерулонефритами защитный титр антител, не установлено. Эффективность вакцинации против гепатита В выше у пациентов этой группы в возрасте до 40 лет, а также при иммунизации до начала заместительной терапии с использованием перитонеального диализа или гемодиализа.

При вакцинации против гепатита В пациентов с хронической почечной недостаточностью, получающих гемодиализную заместительную терапию, а также пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, необходимо повысить дозу вакцинных препаратов. Через 1-2 мес после введения последней дозы вакцины по указанным выше схемам требуется серологическое исследование. При титре анти-HBs-антител ниже 10 мМЕ/мл требуются дополнительные вакцинации (до шести). Если и в этом случае не удается достичь условно защитного титра антител 10 мМЕ/мл, требуется исключить инфекцию, вызванную вирусом гепатита В. При выявлении HBsAg необходимы соответствующая терапия, вакцинация домашнего окружения и полового партнера. При отсутствии HBsAg можно предполагать генетически обусловленное отсутствие иммунного ответа на вакцинацию против гепатита В. При подозрении на заражение вирусом гепатита В с препаратами крови необходимо ввести иммуноглобулин против гепатита В. Если гемодиализная терапия была начата после начала курса вакцинации против гепатита В в стандартной дозе, используют дозы вакцин, рекомендованные таким больным. Пациентам, получающим гемодиализ, после законченного курса вакцинации при достижении титра защитных антител 10 мМЕ/мл в дальнейшем рекомендуется ежегодно проводить серологический мониторинг и дополнительно вводить вакцину против гепатита В, чтобы поддерживать уровень защитных антител не ниже 10 мМЕ/мл. Пациентов с хронической почечной недостаточностью нужно вакцинировать до трансплантации почки, так как у реципиентов трансплантатов эффективность иммунизации снижена в результате иммуносупрессивной терапии. Пациентам, получающим диализную терапию, вакцину вводят в конечность, свободную от фистулы.

Гемодиализная терапия не является противопоказанием к вакцинации больных убитыми и живыми вакцинами.

Опыт проведения прививок у детей с врожденной почечной патологией недостаточен. При решении вопроса о вакцинации таких больных в первую очередь оценивают степень компенсации почечных функций.

Медикаментозную подготовку к вакцинации назначают в зависимости от характера сопутствующей патологии.

Пациентам с хроническими гломерулонефритами, хронической почечной недостаточностью дополнительно рекомендуют вакцинацию против пневмококковой инфекции, Hib-инфекции, гриппа, гепатита А, ветряной оспы.

Домашнее окружение пациентов с хроническими заболеваниями почек нужно вакцинировать против гриппа, гепатитов А и В, краснухи.

Вакцинация пациентов с заболеваниями кровеносной системы

Пациентов с хроническими заболеваниями сердца (врожденные и приобретенные пороки, аритмии, гипертоническая болезнь, болезни сердца со значительными гемодинамическими изменениями, в период после ангиопластики, атеросклеротическая болезнь с коронаротромбозом, кардиомиопатией и др.) вакцинируют убитыми и живыми вакцинами в любом возрасте при минимуме гемодинамических нарушений. Иммунизацию проводят на фоне лечения, которое получают пациенты.

Пациентам с заболеваниями кровеносной системы дополнительно показана вакцинация против гриппа сплит- и субъединичными вакцинами и против пневмококковой инфекции. В период эпидемии гриппа не рекомендуют госпитализацию таких пациентов в плановом порядке без предварительной вакцинации против гриппа. Показаны вакцинация и химио-профилактика гриппа домашнего окружения (в том числе и детей) и других лиц, контактирующих с пациентом (медицинские работники, работники социальных служб и др.), поскольку это снижает риск смертности от гриппа пациентов с сердечнососудистыми заболеваниями.

Вакцинация пациентов с ревматическими заболеваниями

Заболевания соединительной ткани, включая ревматоидный артрит и системную красную волчанку, не являются противопоказанием к вакцинации инактивированными вакцинами. Прививки проводят в период клинико-лабораторной ремиссии продолжительностью не менее 1 мес при минимальной активности процесса на фоне проводимой иммуносупрессивной терапии и при отсутствии острых интеркуррентных заболеваний в течение 1 мес.

Против гепатита В больных данной группы вакцинируют по схеме 0-1-6 мес в стандартных дозах в зависимости от применяемого вакцинного препарата. При иммуносупрессивной терапии рекомендуется дополнительное серологическое исследование через 1-2 мес после окончания вакцинации по стандартной схеме.

Пациентам с минимальной активностью процесса противо-рецидивное лечение нестероидными противовоспалительными средствами назначают за 10-15 сут до вакцинации и продолжают в течение 30-40 сут после нее. У пациентов с ревматическими заболеваниями выявляют предрасположенность к более частому присоединению интеркуррентных инфекций в поствакцинальном периоде. При курсовой цитостатической терапии для профилактики таких заболеваний назначают общеукрепляющие и противовирусные средства (поливитамины, биопрепараты, лейкоцитарный интерферон).

Этой группе больных дополнительно показана вакцинация против гриппа (сплит- и субъединичными вакцинами) и пневмо кокковой инфекции.

Вакцинопрофилактика обострений хронической соматической патологии в группах риска

В основе вакцинопрофилактики заболеваний этой группы и предупреждения их обострений лежит защита от микроорганизмов, являющихся пусковым механизмом соматической патологии или активирующих уже имеющуюся патологию.

Основные положения теории об ассоциации хронических соматических заболеваний с микроорганизмами

* Хронический миокардит с признаками воспалительной инфильтрации в эндомиокарде.

Временное снижение астмоподобных заболеваний у детей раннего возраста, вакцинированных живой вакциной против кори, паротита, краснухи

Согласно данным A. Hviid и M. Melbye, прививки поликомпонентной вакциной против кори, ЭП, краснухи сопровождаются сокращением числа госпитализаций с диагнозом «астмоподобное заболевание» на 25%. На 37% сократилось число детей, поступающих в больницу с диагнозом «тяжелая бронхиальная астма».

Антиастматический эффект живой вакцины - явление временное. Он наиболее выражен у детей в возрасте до 15 мес, затем начинает угасать и не выявляется в возрасте 23-26 мес. Эффект варьировал в зависимости от использования разных препаратов. Так, применение всех рекомендуемых ЛС снизилось на 8%, а показатели использования β₂ -адреномиметиков оставались без изменения.

Уменьшение числа обострений хронической патологии в зимний период при вакцинации пожилых людей против гриппа

Иммунопрофилактика гриппа снижает летальность среди пожилых людей в зимний период, уменьшает число инфарктов и инсультов со смертельным исходом и число госпитализаций по поводу обострения хронической сердечно-сосудистой и цереброваскулярной патологии. Эффект вакцинации против гриппа в отношении хронических соматических заболеваний наблюдают только в зимний период. Он связан с защитой от инфекции.

В США ежегодно в сезон гриппа выявляют более 36 тыс. избыточных смертей ^[6] и 225 тыс. внеплановых госпитализаций. Показатели избыточной смертности, вызванной гриппом, включают данные о летальных исходах среди пациентов с хронической сердечно-сосудистой и легочной патологией, сведения o смертности среди онкологических больных, больных диабетом и др. В структуре избыточной смертности доминируют летальные исходы, обусловленные обострением сердечно-сосудистой патологии.

Показано, что при вакцинации 56-60% пожилых лиц уменьшалось число госпитализаций, связанных с обострениями заболеваний сердца, на 16-20%, а связанных с обострениями цереброваскулярной патологии - на 16-23%. Летальность, обусловленная активацией всех хронических заболеваний, снизилась на 48-50%. Было рассчитано, что для того чтобы предотвратить один неблагополучный результат обострения (смерть, госпитализация), необходимо вакцинировать 61-68% человек из группы риска. Сходные данные получили и другие авторы.

По другим данным, в результате вакцинации против гриппа уменьшилось число летальных исходов, повторных инфарктов и госпитализаций в связи с обострением ишемической болезни сердца у пациентов, перенесших инфаркт, и у пациентов, готовящихся к ангиопластике. Частота обострений ишемической болезни снизилась в 2 раза, а летальных исходов - в 4 раза.

В разных странах в разные сезоны заболевания гриппом получены сходные результаты, демонстрирующие высокую эффективность гриппозной вакцинопрофилактики как способа снижения показателей общей смертности на Земле. В США это снижение составило 48-50%, в Испании - 14%, на Тайване - 44%, в Голландии - 24-28%.

Заслуживают внимания работы Ю.З. Гендона и соавт. Они подчеркивают, что в сезон гриппа уменьшается количество зарегистрированных обострений хронических соматических заболеваний у невакцинированных пожилых людей, если в их окружении проведены массовые прививки детей. У таких пожилых людей гриппоподобная заболеваемость снижалась в 3,4 раза и, соответственно, уменьшалось число обострений сердечно-сосудистых патологий (в 3,4 раза), бронхиальной астмы (в 2,5 раза), хронического бронхита (в 1,7 раза), сахарного диабета (в 2,3 раза).

По данным исследований, проведенных в Канаде, при максимальном охвате прививками все показатели снижались: летальность - на 17%, частота госпитализации - на 19%, использование отделений реанимации - на 38%, посещение амбулаторий - на 20%.

Следует подчеркнуть, что вакцинация против гриппа безопасна для лиц с хронической патологией, так как она не вызывает обострения этих заболеваний.

При вакцинации пожилых людей всегда существует вероятность внезапной смерти в день проведения прививок или несколько суток спустя. Причиной смерти в данных случаях чаще всего служит обострение сердечно-сосудистой или цереброваскулярной патологии. В Швеции расчетное значение внезапной смерти - 20 случаев в сутки. В Голландии показатель внезапной смерти на 100 тыс. населения для взрослой группы 50-54 года составляет 0,06, а для лиц 85-89 лет - 3,27. Соответственно, расчетная вероятность совпадения вакцинации и внезапной смерти возрастает с 0,089 до 0,989. Людям с высокой вероятностью наступления внезапной смерти (в возрасте 85-88 лет, с декомпенсированной и контролируемой ЛС сердечно-сосудистой и цереброваскулярной патологией) можно рекомендовать, чтобы они отказались от индивидуальной вакцинации, заменив ее вакцинацией ближайшего окружения (дети, внуки, медперсонал). Несколько более подробно о связи внезапной смерти с вакцинацией см. главу 3.

В России вакцинация против гриппа людей старше 60 лет и пациентов с хроническими соматическими заболеваниями включена в Национальный календарь прививок с 2003 г. (СП3.1.2. 1319-03). В 2006 г. Американская ассоциация сердца и Американский колледж кардиологов признали инактивированную гриппозную вакцину средством для предупреждения летальных исходов и обострений сердечно-сосудистых патологий и рекомендовали прививки этой вакциной в качестве дополнительной меры профилактики летальных исходов и обострений у людей с разными заболеваниями сердца в зимний период.

Применять живую вакцину пожилым людям группы риска не рекомендуют. Американский план «Здоровые люди 2010 года» предусматривал вакцинацию инактивированной вакциной 60% лиц до 65 лет и 90% лиц старше 65 лет.

Эффективность вакцинопрофилактики доказана многолетним использованием вакцин и наблюдаемым в результате этого снижением заболеваемости контролируемыми инфекциями. Однако, несмотря на это, постоянно развивается общественное антипрививочное движение. Цель этого движения - вызвать антипрививочную панику, спровоцировать «вакцинный кризис» как «массовую социогенную болезнь» отказов от вакцинации среди населения, в том числе среди среднего медицинского персонала и врачей.

Ниже последовательно рассматривается ряд измышлений, наиболее часто муссируемых в русскоязычной антипрививочной пропаганде.

Миф 1. Вакцинация сопровождается побочными эффектами, превосходящими по чрезмерной частоте и тяжести осложнения соответствующих заболеваний

При обсуждении этого мифа обычно одним совокупным числом выражают частоту поствакцинальных реакций, проходящих без лечения, и поствакцинальных осложнений, требующих лечения, иногда продолжительного. В табл. 5-1 показан риск поствакцинальных осложнений в расчете на число вакцинированных или заболевших либо с учетом численности населения. | Как видно, относительный риск поствакцинальных осложнений на 2-3 порядка ниже вероятности развития осложнения вследствие перенесенного инфекционного заболевания. Поствакцинальное осложнение с частотой ниже 1:10 000, по определению ВОЗ, считают весьма редким.

Как при любом инвазивном медицинском вмешательстве, при вакцинации возможны неблагоприятные последствия из-за неочевидных заранее обстоятельств. Каждый случай поствакцинального осложнения, кроме резко негативной нравственной оценки, имеет и профессиональную. Врачебное игнорирование явных противопоказаний и нереализованный медицинский отвод от вакцинации - повод для судебного иска. Доказанное поствакцинальное осложнение - следствие причиненного прививкой вреда. Этот потенциальный вред (не по намерениям, а по непредвиденным последствиям), к сожалению, является частью современной медицины. Главнейшая задача вакцинного и прививочного дела - снизить его до минимума.

Миф 2. Вакцины - «чудовищный конгломерат высокотоксичных веществ», который противоестественно вводить детям

Этот вымысел основан на непомерных преувеличениях «противоестественности» и токсичности некоторых вспомогательных примесей (антисептики, антибиотики, стабилизаторы, эмульгаторы, адсорбенты, адъютанты), добавляемых к вакцинам в безвредных концентрациях. Ниже поочередно рассмотрены предполагаемые токсиканты.

Фенол содержится в забуференном фосфатами 0,85% растворе натрия хлорида, который служит растворителем туберкулина (очищенные микобактериальные белки), вводимого при постановке реакции Манту в объеме 0,1 мл. Эта доза содержит 250 мкг фенола с целью предотвратить септические осложнения внутрикожной инъекции. Как антисептик фенол в концентрации 0,1-0,5% давно используют в фармацевтике в препаратах для наружного применения при кожных заболеваниях, каплях для лечения заболеваний среднего уха, ректальных и вагинальных свечах, а также в инъекционных растворах (сыворотки, вакцины, аллергены, инсулин, соматотропин и т.д.). Фенол содержится также в отдельно разлитом растворителе для некоторых вакцин, выпускаемых в однодозовых флаконах. Растворы фенола (4-10%) применяют для нейродеструктивной анестезии и склеротерапии геморроидальных узлов. Он токсичен в дозах выше 70 мг/кг (т.е. в дозах, как минимум 2000 раз превышающих дозу, вводимую при постановке реакции Манту) и может вызвать ожог кожи и системные поражения паренхиматозных органов, приводящие к смерти. Минимальная летальная доза фенола для человека - 1 г, но были случаи, когда люди выживали после приема около 65 г.

Фенол образуется как метаболит в тканях самого организма и в кишечном содержимом в результате деятельности бактерий. Эндогенный фенол циркулирует в крови и в норме содержится в моче в концентрации, доходящей до 80 мкг/мл (меньше всего у вегетарианцев), т.е. в сутки здоровый человек выделяет до 160 мг эндогенного фенола с мочой, что в 640 раз превышает дозу, вводимую при постановке реакции Манту. Часть эндогенного фенола выделяется с калом.

Международные агентства по исследованию рака и охране окружающей среды (IARC и EPA) не относят фенол к канцерогенам для человека и не считают его генотоксичным.

Формальдегид, содержащийся в коклюшно-дифтерийно-столбнячной вакцине (АКДС), в антипрививочной пропаганде рассматривается как канцероген. Подразумевают, что «у вакцинированных АКДС, АДС и анатоксином дифтерийным возможен поствакцинальный рак». Этот миф основан на намеренной путанице.

Доза адсорбированной вакцины может содержать 0,851,25 мг алюминия гидроксида. Важнейшее обстоятельство фармакологии гидроксида или метафосфата алюминия - их ничтожная биодоступность. При внутримышечном введении она не превышает 0,002%. Минимальный риск интоксикации возникает при приеме внутрь растворимых солей алюминия более 2-10 мг/кг массы. В норме у человека в крови (преимущественно в эритроцитах) содержится около 5 нг/мл алюминия. Иммунизация адсорбированными вакцинами повышает его содержание всего на 0,8%. В мозгу по сравнению с почками, печенью, легкими и селезенкой алюминия накапливается меньше всего, что исключает даже минимальный добавочный нейро-токсический эффект, обусловленный вакцинацией.

Антипрививочная пропаганда обычно ассоциирует с вакцинацией совершенно другую проблему - существование растворимых (!) примесей других соединений алюминия (хлорид, фторид, нитрат, сульфат и др.) в воде, на которой готовят растворы для парентерального питания или гемодиализа. С этими соединениями связывают синдром диализной энцефалопатии, обусловленный нейротоксичностью алюминия. Однако, как выяснилось, он не возникает при вакцинации.

Диагностическая биопсия мышц, проводимая при наследственной патологии мышечной ткани (в том числе митохондриальной миопатии), изредка выявляет макрофагаль-ный миофасциит - перифасциальное скопление макрофагов без некроза мышечных волокон с благоприятным исходом. Подобный макрофагальный миофасциит иногда обнаруживают через 2-12 мес в месте инъекций вакцин, адсорбированных на геле гидроксида алюминия. Эти макрофагальные гранулемы содержат видимые при электронной микроскопии кристаллы гидроксида алюминия. Ранее предполагали, что эти образования - следствие вакцинации и что они представляют собой причину аутоиммунопатологии мышечной ткани. Однако эта гипотеза была отвергнута, так как наследственные заболевания мышечной ткани, чаще всего, миофасциитами не сопровождаются, а макрофагальные миофасцииты, возникающие у яванских макак после инъекций АДС-вакцины, персистируют только в области введения и не вызывают каких-либо признаков аутоиммунной миопатии. Таким образом, нейротоксические эффекты гидроксида и метафосфата алюминия, содержащихся в адсорбированных вакцинах, - исключительно мифы антипрививочной пропаганды.

«Твин-80» (полисорбат-80) - неионное поверхностно-активное соединение - эфир олеиновой кислоты с полиоксиэтиленсорбитаном. С 1940-х гг. «Твин-80» весьма широко используют в промышленности, парфюмерии и косметологии в качестве пищевой добавки для человека и животных, а также во многих лекарственных формах в фармацевтике. «Твин-80» входит в состав иммунобиологических препаратов в качестве стабилизатора (предотвращает адсорбцию активных компонентов на стенках контейнера), эмульгатора или технологической примеси. Например, в дозе гриппозной вакцины на сквалене (MF59) содержится 1,175 мг «Твина-80», примерно столько же - в 13-валентной конъюгированной пневмококковой вакцине; в дозе раствора туберкулина, вводимого при постановке реакции Манту, - 0,05 мг. В антипрививочной литературе «Твину-80» приписывают свойства токсиканта, аллергена и канцерогена.

Сквален (MF59) - тритерпеноидный ненасыщенный углеводород (C₃₀ H₅₀ ), успешно применяющийся уже 10 лет (к настоящему времени в 20 странах Европы и Азии) в составе инактивированных гриппозных вакцин (Fluad и Sub/MF59?) в виде масляной фазы эмульсии. При добавлении «Твина-80» сквален образует с водным раствором антигенов вирусов гриппа мелкодисперсную эмульсию масла в воде. Эмульгированные антигены обладают высокой иммуногенностью и обеспечивают хороший ответ на вакцинацию. Сквален и приготовленная из него эмульсия к токсичным продуктам не относятся. Сквален - физиологический предшественник всех стероидов, в том числе холестерина и гормонов, у человека, животных и растений. В значительных концентрациях сквален постоянно циркулирует в крови, присоединяясь к липопротеинам. Он накапливается в выделениях сальных кожных желез и важен в физиологии кожи. Помимо участия в биосинтезе, сквален обладает антиоксидантными, антиканцерогенными и детоксицирующими свойствами. Введенный внутрь или парентерально, он полностью метаболизируется. Сквален содержится в рыбьем жире; его получают из растительного (оливкового, зародышей пшеницы, рисовых отрубей) масла.

Миф об индукции скваленом, входящим в состав вводимых препаратов, образования аутоантител, реагирующих с клеточными мембранами, стероидными гормонами и эндогенным скваленом, также не подтвердился. У мышей, крыс и человека это нормальные аутоантитела - инструмент физиологического иммунного надзора. У 100% американцев (у женщин титры выше) и 64% европейцев, никогда не встречавшихся со сквале-ном, выявляют в крови IgM-антитела к нему, а IgG-антитела - у 79 и 26% соответственно. Иммунизация гриппозной вакциной, эмульгированной в MF59, большему содержанию этих аутоантител в крови не способствует.

Этилртутьтиосалицилат натрия (торговые названия - тимеросал*, мертиолят*) - ртутьорганический антисептик, который содержится в некоторых инактивированных вакцинах как остаточная примесь в количестве менее 1 мкг (чаще - 0,3-0,5 мкг) на дозу объемом 0,5 мл. Остаточный антисептик содержится в вакцинах против дифтерии-коклюша-столбняка, дифтерии-столбняка, гепатитов А и В, а также против гриппа. Как антисептик тимеросал* специально добавляют к ряду вакцин, чаще в многодозовых и иногда в однодозовых конечных контейнерах. В этих случаях 0,5 мл дифтерийно-столбнячных, менингококковых А, С, АС и гриппозных вакцин содержит 25 мкг тимеросала*. В объеме 0,25 мл, вводимом детям младше 3 лет, содержится 12,5 мкг антисептика; 0,5 мл вакцины против японского энцефалита содержит 17,5 мкг этого препарата.

Как антисептик тимеросал* уже 70 лет применяют в вакцинах, чтобы предотвратить бактериальное и грибковое инфицирование, угрожающее здоровью и даже жизни прививаемых. С этой же целью его добавляют в некоторые глазные, ушные и назальные капли, в препараты иммуноглобулинов человека и животных-продуцентов для внутривенного и внутримышечного введения, а также в растворы антигенов для кожных проб. Когда-то тимеросал* применяли для лечения гнойных ран. В конце XX в., когда все календарные инактивированные вакцины содержали тимеросал*, ребенок к 6-месячному возрасту мог получить с гепатитной В, Hib-вакциной, коклюшно-диф-терийно-столбнячной и гриппозной вакцинами суммарно до 187,5 мкг тимеросала* (к 2 годам - 200 мкг, к 3 годам - 225 мкг). Через 12-24 ч после внутримышечной инъекции вакцины, содержащей тимеросал*, его максимальная концентрация в крови у новорожденного достигает 5 ± 1,3 нг/мл, у 2-месячного - 3,6 ± 1,5 нг/мл и у 6-месячного - 2,8 ± 0,9 нг/мл. Эти концентрации примерно в 260 раз ниже, чем при энтераль-ном введении тимеросала* (пациенты переносят их без каких-либо последствий) и в 200 раз ниже максимально переносимой концентрации тимеросала* (0,1 мкг/мл) для клеток человека in vitro. Из крови тимеросал* выводится через пищеварительный тракт. Время полувыведения - 3,7 сут (2,9-4,5 сут), полное выведение происходит к 30-м суткам после вакцинации.

Тимеросал* по весу содержит 49,6% ртути и представляет собой этилртуть, связанную с подобием ацетилсалициловой кислоты. В известных случаях самоубийств тимеросал* применяли в дозах 10-60 мг/кг. Ни острая, ни отложенная токсичность тимеросала*, содержащегося в вакцинах в дозах, которые меньше в 2500-15 000 раз, адекватным образом (in vivo) для человека еще не доказана. Тем не менее два десятилетия назад противники вакцинации выдвинули полную мрачных подозрений гипотезу: причина участившихся нарушений нейропсихического развития (аутического типа) у детей - это календарная иммунизация вакцинами, содержащими этилртутьтиосалицилат натрия. Предполагалось, что деалкилированная из него неорганическая ртуть накапливается в тканях и клетках мозга и повреждает нейроны. Однако эта гипотеза осталась сугубо теоретической, т.е. не доказанной ни клинически, ни экспериментально.

Более того, нет такой клетки в организме, в которой не обнаруживается хотя бы нескольких молекул ртути. По пищевым цепочкам (главным образом при употреблении рыбы, а также мяса, растительной пищи, табака) метил- и диметилр-туть достигают пищеварительной системы человека и резорбируются. Например, при массе тела 70 кг человек с пищей ежедневно усваивает 2,5-17 мкг метилртути. Питаясь рыбой, за 1 год можно употребить до 6,2 мг метилртути, а за 50 лет - 0,3 г (0,25 г в пересчете на ртуть) токсичной пищевой примеси. Ртуть находили в тканях человека, не страдавшего при жизни невропатологией и не имевшего зубных пломб, а также до каких-либо вакцинаций в концентрации от 2-10 мкг/мл (мозг) до 50 мкг/мл (щитовидная железа). Оказалось, что средние концентрации ртути в крови и волосах детей-аутистов незначительно отличаются от контроля (здоровых) - 19,53 и 17,68 нмоль/л соответственно. Попытки «лечебного» очищения организма от ртути с помощью хелатирующих средств для приема внутрь оказались безуспешными и даже вредными.

В проведенных исследованиях доказано, что нарастающие нарушения нейропсихического развития и применение вакцин с ртутьорганическим антисептиком друг с другом не связаны. Связи между введением и величиной дозы тимеросала* и частотой аутизма выявлено не было. У детей, получавших вакцины с тимеросалом*, частота нейропсихических нарушений была значительно ниже, чем в группе вакцинируемых без тимероса-ла - 59,5:10 000 и 82,7:10 000 соответственно. Установлено, что суммарная доза тимеросала* 150 мкг, введенная с дифте-рийно-коклюшно-столбнячной или дифтерийно-столбнячной вакциной к 4-му месяцу жизни, не только не повысила риск возникновения нарушений нейропсихического развития (включая аутизм), но и защищала от них (значительно уменьшая вероятность их развития) по сравнению с невакцинированными детьми или детьми, получившими только 50 мкг тимеросала*.

Под давлением бездоказательной антипрививочной пропаганды, начиная с 1999 г., производители стали устранять из вакцинных препаратов тимеросал*. В настоящее время в США и странах Европы выпускают варианты всех детских вакцин без тимеросала*. В России наряду с содержащими тимеросал* продают свободные от него импортные вакцины и даже одну отечественную (рекомбинантная безмертиолятная гепатитная В вакцина НПК «Комбиотех»). Возможность отказаться от использования тимеросала* при производстве вакцин обусловлена внедрением принципов GMP (надлежащей практики производства) в вакцинное дело и переходом на выпуск однодозовых конечных контейнеров (шприцев) или же добавлением вместо тимеросала* 2-феноксиэтанола, фенола или хлорида бензетония.

Даже после отказа от использования в вакцинах тимеросала* темпы нарастания частоты аутизма в США сохранились, т.е. новые случаи среди детей 3-12 лет возникают все чаще и чаще.

Миф 3. Вакцинация может быть причиной синдрома внезапной младенческой (детской) смерти

Синдром внезапной детской смерти - внезапная смерть ребенка моложе года без объяснимой медицинской причины (подробнее см. главу 3). Большинство случаев синдрома внезапной детской смерти выявляют у детей в возрасте 2-4 мес, именно во время интенсивной вакцинации. В странах с высоким охватом вакцинацией (например, в Австралии) в год может возникать 1,7 и 3,5 случая внезапной детской смерти, случайно совпадающих по времени с вакцинацией, которую проводили в предшествовавшие сутки или двое соответственно.

Антипрививочная пропаганда настаивает на существовании причинной связи между вакцинацией и внезапной смертью. Однако адекватных доказательств того, что риск внезапной детской смерти возрастает в результате вакцинации, и причинной связи между иммунизацией какой-либо отдельной или несколькими вакцинами и синдромом внезапной детской смерти выявлено не было. Выяснено, что охват прививками умерших детей был существенно ниже, чем охват выживших. Авторы ряда исследований даже выдвинули противоположную антипрививочному мифу гипотезу: вакцинация снижает риск внезапной детской смерти, т.е. защищает ребенка от этого синдрома. Так, в 9 исследованиях «случай-контроль» суммарное отношение рисков возникновения синдрома у вакцинированных и невакцинированных составило 0,54 (0,39-0,76), т.е. риск уменьшился почти на 50%. Таким образом, причинная связь между вакцинацией и синдромом внезапной детской смерти никак не доказана.

Миф 4. В вакцинах содержатся возбудители неизлечимых заболеваний

Живые и инактивированные полиомиелитные и аденовирусные вакцины, загрязненные полиомавирусом обезьян SV-40, заразили человечество множеством злокачественных опухолей

Вирусом SV-40 были инфицированы культуры почечной ткани обезьян, на которых получили ряд серий полиомиелитных и аденовирусной вакцин, применявшихся с 1955 по 1963 г. Сам факт инфицирования вакцин был установлен в 1960 г. После совершенствования технологии производства 13 стран с 1963 г. (а СССР - с 1978 г.) стали производить свободные от SV-40 полиомиелитные вакцины, что неоднократно подтверждалось периодическим контролем ВОЗ. Именно поэтому уже больше 30 лет миф о SV-40 имеет лишь историческое значение.

Приемлемых доказательств геномной интеграции SV-40 и его онкогенности для человека не получено. Подкожное введение добровольцам клеток мезотелия, онкотрансформированных in vitro SV-40 (да еще с частицами асбеста - точно онкогенными), опухолевого роста не вызвало; ингаляция аэрозоля взвеси SV-40 также не имела онкологических последствий. Не получено молекулярно-диагностических, серологических и эпидемиологических доказательств инфекционного распространения SV-40 среди людей.

Словом, основной аргумент, служащий основанием антипрививочного мифа, - онкогенность SV-40 для человека - признан не соответствующим действительности.

Живая полиомиелитная вакцина, загрязненная вирусом, подобным вирусу иммунодефицита человека, стала причиной глобальной эпидемии синдрома приобретенного иммунодефицита

Этот антипрививочный миф возник как скандальная журналистская сенсация в 1999 г. и затем проник в профессиональную медицинскую литературу (в том числе в русскоязычную, где встречается до сих пор). На основе предположений, допущений и прямых домыслов утверждалось, что «в 1957-1960 гг. в полевых испытаниях (Центральная Африка) применялась ОПВ, приготовленная с использованием культур почечной ткани шимпанзе, инфицированных обезьяньим вирусом иммунодефицита, который в кишечнике вакцинированных африканцев превратился в ВИЧ-1 и вызвал случаи СПИДа в регионах, где проводилась полиомиелитная вакцинация».

Данный сценарий содержит дезинформацию по трем существенным моментам. Ткани и клетки шимпанзе для приготовления полиомиелитных вакцин никогда не применялись (ни в США, ни в Бельгии, где были произведены вакцины). Применяли и продолжают применять только клетки макак-резусов или гверец. Заражение ВИЧ не могло произойти орально, т.е. тем путем, которым вводили вакцину людям. Появление ВИЧ-инфицированных и вакцинация территориально не совпадали.

В настоящее время накопилось достаточно фактов для опровержения этого мифа.

Словом, миф о происхождении ВИЧ-инфекции из полиомиелитной вакцины категорически отвергается.

Загрязненные прионами вакцины заражают людей «коровьим бешенством»

Речь идет о заразных губкообразных энцефалопатиях, вызываемых прионами (от proteinaceous infectious particles - «белковые инфекционные частицы»). Заболевание передается человеку через употребленное в пищу мяса с мозговой тканью в форме нового варианта болезни Крейтцфельда-Якоба. Крупный рогатый скот - источник некоторых продуктов, используемых в производстве вакцин в качестве источников питания и факторов роста микроорганизмов и культивируемых клеток. Именно поэтому чисто теоретически существует риск загрязнения прионами вакцин против полиомиелита, клещевого энцефалита (КЭ), гриппа, желтой лихорадки, кори-паротита-краснухи, гепатита А, ветряной и натуральной оспы, дифтерии, столбняка, коклюша, брюшного тифа и сибирской язвы. Однако:

В результате расчетный риск прионового загрязнения даже при исходно инфицированной мышечной ткани составляет 1:2 000 000 000-1:40 000 000 доз вакцины, а при инфицированной сыворотке плода коровы - менее 1:40 000 000 000 доз вакцины. Словом, теоретический риск загрязнения вакцин прионами неимоверно мал, точнее, близок к нулю и миф о прионовой опасности вакцинопрофилактики - не более чем лозунг антипрививочной пропаганды.

Вакцины загрязнены нанобактериями - причиной хронических заболеваний - от слабоумия, рассеянного склероза и почечных камней до артритов, атеросклероза, ишемической болезни сердца и рака

Этот глобальный антипрививочный миф возник из простого лабораторного артефакта, который ученые из Финляндии (биохимик Kajander E.O. и специалист по электронной микроскопии Cijtgioglu N.) приняли в начале 1990-х гг. за открытие новой формы жизни - ранее неизвестных фильтрующихся кокко-образных размножающихся структур размером 0,05-0,5 мкм, названных нанобактериями. Кроме фантастических свойств, им приписали цитопатогенность и этиопатогенетическую роль в ряде тяжелых хронических заболеваний. На самом же деле феномен нанобактерий - взаимодействие CO₂ и NaHCO₃ в биологических жидкостях, культуральных средах и сыворотках с образованием преципитатов CaCO₃, адсорбируемых белками, что имитирует растущие микроорганизмы. Например, в сыворотке плода коровы они адсорбируются фетуином, а в жидкостях человека - сывороточным альбумином. Те же финские авторы обнаружили наличие нанобактерий в 80% коммерческих образцов сыворотки плода коровы и в 9 вакцинах, при производстве которых применяется эта сыворотка, но ни один рецензируемый журнал не опубликовал это псевдооткрытие, и никто в мире за 12 лет его не подтвердил. Таким образом, это классический пример мифа, раздуваемого антипрививочной пропагандой вопреки реальным фактам.

Аттенуированный вирус живой коревой вакцины вызывает хроническое заболевание кишечника и задержку нейропсихического развития (аутизм)

В 1995 г. было обнаружено, что в когорте английских детей, иммунизированных живой коревой вакциной, по сравнению с невакцинированным контролем хронические воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона и язвенный колит) возникали примерно в 3 раза чаще. Группа исследователей, скооперировавшись вокруг лондонского хирурга Wakefield (который впоследствии прославился скандальными подтасовками), выдвинула предположение, что вакцинация против кори повышает риск этих заболеваний неизвестного этиопатогенеза. Однако, проследив в проспективном популяционном исследовании когорты англичан в возрасте 5-26 лет, вакцинированных и невакцинированных против кори, они установили, что после вакцинации риск возникновения болезни Крона и язвенного колита не увеличивается, и пересмотрели свою первоначальную гипотезу.

Ассоциации между вакцинацией и различными фенотипическими проявлениями аутизма, задержкой и регрессом нейропсихического развития, а также увеличением риска хронической патологии кишечника с применением комбинированной вакцины против кори-паротита-краснухи не выявлено. Частота случаев задержки развития была значимо выше в когортах невакцинированных детей и нарастала по мере того, как уменьшался охват вакцинацией. В то же время вакцинация значимо (в среднем в 6 раз) снижала относительный риск спонтанно возникающих болезни Крона и язвенного колита до 0,16 (0,040,68).

Вакцина БЦЖ не только не защищает от туберкулеза, но и сама его вызывает и способствует нарастанию заболеваемости, поэтому БЦЖ-вакцинацию отменили во всех цивилизованных странах

Эта дезинформация весьма популярна в России в связи с довольно высокой заболеваемостью туберкулезом легких. БЦЖ-вакцинацию применяют во всех без исключения странах, но по-разному. Ежегодно БЦЖ вакцинируют миллионы людей. Применение в разных странах различных схем вакцинации обусловлено эпидемиологической ситуацией по туберкулезу, составляющей, например, в России 100:100 000, в США - 4:100 000, а в Канаде - 1:100 000 населения. Некоторые страны (Чехия, Словакия, Иордания, Норвегия) после официальной отмены всеобщей неонатальной вакцинации либо ввели ее вновь, реагируя на нарастание заболеваемости, либо продолжали ее по просьбе населения (Норвегия).

Согласно позиции ВОЗ, «БЦЖ, единственная существующая в настоящее время вакцина против туберкулеза, обеспечивает защиту от туберкулезного менингита и диссеминированной формы у младенцев и детей младшего возраста. За прошедшие годы вакцинация БЦЖ позволила спасти тысячи человеческих жизней. Эта вакцина относительно безопасна, недорогая и требует лишь одной инъекции. Несмотря на недостатки, вакцинация БЦЖ в большинстве эндемичных стран рассматривается в качестве жизнесберегающего и важного элемента стандартных мер по борьбе с туберкулезом». С введением массовой внутрикожной БЦЖ-вакцинации в России в 1950-х гг. доля туберкулезного менингита и костного туберкулеза в структуре заболеваемости снизилась в 10 раз.

БЦЖ-вакцинация препятствует инфицированию и возникновению первичного туберкулеза, облегчает течение вторичного туберкулеза, продлевает жизнь и повышает эффективность других вакцинаций.

Живые паротитные вакцины угрожают миру пандемией асептического менингита

Этот миф возник из непомерного преувеличения одной из реальных проблем живых вакцин против эпидемического паротита. Штаммы (точнее, смеси субштаммов) аттенуированных вирусов для производства вакцин имеют разную остаточную вирулентность, зависящую от природы штамма, особенностей технологии конкретного производителя и противовирусной резистентности вакцинируемого населения. Это выражается в частоте поствакцинальных осложнений - паротитного (асептического, небактериального) менингита и фебрильных судорог. Например, комбинированная живая коревая-паротитная (штамм Uraba-краснушная вакцина вызывает в развитых странах асептический менингит с частотой 1:10001:100 000 вакцинаций, а такая же вакцина со штаммом паротитного вируса Jeryl Lynn - с частотой 1:100 000-1:1 000 000 введений вакцин. При этом следует отметить, что поствакцинальный асептический менингит - доброкачественное легкое непродолжительное заболевание без последствий. Некоторые авторы вообще не связывают его с вакцинацией. Именно благодаря безвредности и стабильности штамм Jeryl Lynn все чаще используют, создавая комбинации с вакцинами против кори, краснухи и ветряной оспы без каких-либо опасений по поводу пандемии весьма редкой ятрогенной патологии - паротитного поствакцинального менингита.

Миф 5. Вакцинация - причина или провокатор аллергических и аутоиммунных заболеваний

Анафилактические реакции

Поствакцинальная анафилактическая реакция в действительности развивается довольно редко. Лишь в единичных наблюдениях с неадекватным дизайном она возникает с частотой 1:5000. Однако по результатам около 2 млрд иммунизаций современными вакцинами, проведенных более чем в 20 исследованиях, установлено, что частота анафилактических реакций варьирует от 1:5 000 000 до 1:30 000, не превышая частоту анафилаксии на другие лекарственные средства. При этом большинство анафилактических реакций обусловлено сенсибилизацией к нескольким известным антигенам: желатину, белкам куриных яиц и эмбрионов, антибиотикам. Атопия в анамнезе ребенка не повышает риска развития анафилактической реакции на введение вакцин. Редкость анафилаксии на вакцинные препараты свидетельствует о столь же редких аллергических реакциях на любые входящие в них аллергены, тем не менее потенциальная аллергенность отдельных примесей была исследована.

Введение вакцин внутрь существенно снижает их аллергенность. Оральная полиомиелитная вакцина по сравнению с инъекционной инактивированной вакциной гораздо реже вызывает аллергические реакции. Новые вакцины: против ветряной оспы и папилломавирусная - обладают несколько большей аллергенностью по сравнению с давно лицензированными, но ни один из весьма редких эпизодов анафилаксии, возникших после более 10 млн вакцинаций, летальным не был.

При наличии условий для купирования приступа анафилаксии и готовности врача оказать помощь страхи перед поствакцинальной анафилаксией оснований не имеют.

Аллергические заболевания

Доказано, что вакцинация детей не повышает риска развития или обострения аллергических заболеваний: атопического дерматита, аллергического ринита и бронхиальной астмы. Более того, c расширением охвата вакцинацией грудных детей атопия возникает реже, а иммунизация дифтерийно-столбнячно-коклюшной вакциной, по результатам некоторых исследований, «защищает» от бронхиальной астмы и атопической экземы (у мальчиков): относительный риск заболевания астмой вакцинированных в сравнении с невакцинированными почти в 2 раза меньше 1 и в среднем составляет 0,55 (0,31-0,98). Отложенная на 2 мес иммунизация грудных детей этой вакциной вдвое уменьшает частоту бронхиальной астмы к 7 годам. Подобным «защитным» эффектом обладают ОПВ и БЦЖ: относительный риск развития аллергических заболеваний у вакцинированных также меньше 1 и в среднем составляет 0,26 (0,08-0,83). Неонатальная вакцинация гепатитной В и БЦЖ вакцинами манифестаций атопии не предотвращает, но значимо сокращает частоту приступов одышки. «Защитный» эффект коревой-паротитной-краснушной вакцины проявлялся в том, что значительно уменьшалось количество госпитализаций по поводу астматического статуса в когорте вакцинированных: относительный риск - 0,63 (0,49-0,82). Выяснилось также, что инактивированные и живые гриппозные вакцины обострений бронхиальной астмы у детей и взрослых не вызывают, при этом инактивированные вакцины обладают «защитным» эффектом против ее обострений. Вакцинация против гриппа обострений хронических обструктивных заболеваний легких не вызывала. Добавление вакцины против Hib-инфекции к дифтерийно-столбнячно-коклюшно-полиомиелитной вакцине риска манифестации детской аллергопатологии не увеличило.

Вакцинация БЦЖ в раннем детстве уменьшала частоту позитивных кожных проб на аллергены домашней пыли в Африке: их относительная вероятность у вакцинированных детей была в 5 раз ниже, чем у невакцинированных, и составляла 0,19 (0,060,59). Неонатальная вакцинация БЦЖ значимо уменьшала частоту манифестаций бронхиальной астмы в возрасте 7 и 14 лет у детей с аллергическим ринитом в анамнезе и без него. «Защитный» эффект БЦЖ в отношении бронхиальной астмы и атопического дерматита в Германии был сильнее выражен у детей иммигрантов.

«Стимулируя синтез IgE в раннем детстве, календарная вакцинация, особенно вакцины с коклюшным компонентом и коревая-паротитная-краснушная вакцины, повышает риск поллинозов».

Этот тезис продолжают цитировать в отечественных вакцинологических компиляциях, хотя за рубежом он был отклонен как необоснованный. Установлено, что ни дифтерийно-столбнячно-коклюшная, ни корево-паротитно-краснушная вакцина риска поллиноза достоверно не увеличивает. Тот же вывод был сделан относительно вакцины против Hib-инфекции. Только в группе детей, вакцинированных против коклюша и перенесших это заболевание, выявляли больший риск возникновения поллиноза. Неонатальная вакцинация БЦЖ в нескольких исследованиях, в отличие от других, не только не увеличивала частоту поллинозов, но и уменьшала их ожидаемое число, иногда вдвое, при этом у вакцинированных в крови выявляли значительно меньшее содержание общего и аллергенспецифичных IgE. Таким образом, утверждение об аллергизирующих свойствах вакцинации по большей части является дезинформацией.

Аутоиммунная патология

Антипрививочная пропаганда часто обсуждает связь индуцированной вакцинами аутоиммунной патологии с заболеваниями еще не выясненного этиопатогенеза. Как известно, сахарный диабет I типа - аутоиммунное заболевание, при котором собственная иммунная система атакует β-клетки островков Лангерганса. Для возникновения сахарного диабета необходимы наследственная предрасположенность и внешние воздействия (вероятно, инфекционные), из которых определенно доказана лишь роль врожденной краснушной инфекции. Клинически диабет не манифестирует, пока аутоиммунный процесс не повредит примерно 80% β-клеток, что занимает годы. Частота диабета в развитых странах начала неуклонно возрастать со времен Второй мировой войны, т.е. задолго до того, как расширился охват населения календарной вакцинацией.

Гипотеза о причинной связи сахарного диабета с вакцинацией возникла в конце 1990-х гг. В 2002 г. Институт медицины США сделал заявление: «Эпидемиологические и клинические доказательства опровергают какую-либо причинную связь между вакцинацией и увеличением риска диабета I типа». В исследованиях выявили еще одно позитивное свойство вакцинации: введение живой коревой вакцины снижало относительный риск диабета в сравнении с невакцинированными пациентами до 0,69 (0,48-0,98), а коклюшная и корево-паротитно-краснушная вакцины - до 0,015 (0,001-0,251) и 0,4 (0,201-0,799) соответственно. Все верхние пределы доверительных интервалов - меньше 1. Словом, для разговора о календарной вакцинации как о факторе, провоцирующем манифестацию диабета, серьезных оснований нет.

Острую аутоиммунную демиелинизирующую полирадикуло-невропатию с вялыми парезами (синдром Гийена-Барре) в антипрививочной литературе рассматривают как следствие иммунизации инактивированной гриппозной, живыми полио-миелитной и корево-паротитно-краснушной, антирабической, дифтерийной, столбнячной и конъюгированной менингококковой вакцинами. Фоновая частота синдрома Гийена-Барре в мире составляет 1,3:100 000 (0,4-4,0:100 000). Этиология синдрома Гийена-Барре неизвестна, хотя ему в большинстве случаев предшествуют инфекции пищеварительного и респираторного тракта.

В 1976 г. Национальная программа противогриппозной вакцинации в США была приостановлена из-за повышенного риска якобы поствакцинального синдрома Гийена-Барре. Адекватной интерпретации выявленного всплеска частоты синдрома Гийена-Барре так и не последовало, но публикации, в которых предполагается причинная связь между вакцинацией и синдром Гийена-Барре, изредка появляются.

Между тем количество сообщений о синдроме Гийена-Барре после гриппозной вакцинации с конца 1970-х гг. стало уменьшаться и относительный риск вакциноассоциированного синдрома Гийена-Барре снизился до 1,4 (0,7-2,7), что означает всего лишь 1 добавочный случай на 1 млн привитых. В 2002-2003 гг. этот показатель снизился до 0,4. Вакцинация в армии вообще проходила без временных совпадений с синдромом Гийена-Барре. На динамику частоты госпитализаций по поводу этого синдрома в провинции Онтарио (Канада) с 1992 по 2004 г. сезонность противогриппозной вакцинации и введение ее универсальности в 2000 г. не повлияли. Согласно базе данных (1990-2005 гг.) общей врачебной практики Великобритании, частота развития синдрома Гийена-Барре в течение 90 сут после вакцинации была в среднем 0,76:1 000 000 привитых (0,41-1,4:1 000 000), тогда как этот же показатель в течение 30 сут с момента возникновения ОРВИ составлял в среднем 7,35:1 000 000 (4,36-12,38:1 000 000).

Выявленное различие было 16,64-кратным (9,37-29,54). Не доказано, что риск развития синдрома Гийена-Барре возрастает после сезонной противогриппозной вакцинации, и показана его зависимость от частоты ОРВИ. Доказано, что коревая, живая полиомиелитная, корево-паротитно-краснушная, конъюгиро-ванная менингококковая и столбнячная вакцины не увеличивают фоновой частоты синдрома Гийена-Барре более чем на 1:1 000 000. Теоретически, риск смерти от этого синдрома после вакцинации составляет 1:10 000 000, риск смерти от гриппа во время эпидемии для невакцинированного пациента - 1:1000 (разница в 10 тыс. раз). Словом, антипрививочный миф о поствакцинальном синдроме Гийена-Барре - непомерное преувеличение.

Вакциноассоциированная энцефалопатия

Миф о вакциноассоциированной энцефалопатии (необратимом повреждении мозга - эпилепсии с ментальной регрессией и инвалидизацией) возник в Лондоне в 1973 г. в лекции невропатолога-педиатра Дж. Уилсона (J. Wilson) о нейродегенеративных последствиях иммунизации детей комбинированной вакциной против коклюша, дифтерии и столбняка (DTP, аналог отечественной АКДС) на заседании Королевского медицинского общества. Впоследствии результаты его исследований были опровергнуты. Ни одного случая серьезного повреждения мозга, который можно было бы однозначно интерпретировать как следствие коклюшной вакцинации, выявлено не было. Как выяснилось, первоначальный методический подход имел недостатки в диагностике осложнений, ошибки выборки и определения времени их появления. В аналогичных исследованиях, проведенных в США, кроме случаев фебрильных судорог и эпизодов гипотензии (гипорефлексии) без последствий, никаких поствакцинальных манифестаций невропатологии не наблюдалось.

Гипотеза причинной связи между коклюшной вакцинацией и энцефалопатией также оказалась несостоятельной, поскольку был выявлен другой провоцирующий фактор - спонтанные мутации гена Sodium Channel Neuronal 1α subunit (SCN1a), регулирующего электрический заряд натриевых каналов нейрона. Как выяснилось, мутации возникают независимо от вакцинации либо в половых клетках родителей, либо на ранних этапах эмбриогенеза. Вакцинация оказалась лишь сопутствующим фактором, при этом энцефалопатия закономерно появлялась помимо связи с ней.

Предположение о наличии нейротоксина в составе коклюшной вакцины противоречит известным фактам.

Предположим, что риск коклюшной поствакцинальной энцефалопатии в действительности составляет от 0 до 1:300 000 вакцинаций в год. Контагиозность коклюша - 70-100%, и до массовой вакцинации он был распространенным и серьезным заболеванием. К примеру, в США в 1922-1931 гг. было зарегистрировано около 2 млн заболеваний (с частотой энцефалопа-тий 1:12 000-1:1200) и 73 тыс. смертей в год. Можно представить, что отмена вакцинации вызовет нечто подобное и частота истинных коклюшных энцефалопатий возрастет примерно в 2800 раз.

Миф о том, что профилактическая вакцинация вызывает аутоиммунное воспаление, приводящее к демиелинизирующим заболеваниям нервной системы (в частности, к рассеянному склерозу, острому диссеминированному энцефаломиелиту, поперечному миелиту и оптическому невриту), возник в 1990-х гг. во Франции в связи с началом массового применения реком-бинантной вакцины против гепатита В. В проведенных исследованиях статистически значимой причинной связи между вакцинацией против гепатита В и возникновением рассеянного склероза или его обострений не выявлено, что позволило Институту медицины США в 2002 г. отвергнуть предположение о такой связи. Вакцинация против гепатита В также не повышает риска развития воспалительной демиелинизации ЦНС у детей. Однако вакцина энджерикс В*, по-видимому, увеличивает этот риск, особенно в отношении рассеянного склероза в отдаленные сроки. Результаты нуждаются в подтверждении.

После 2002 г. были проведены исследования, в которых доказывалось, что вакцинация против гепатита В при наблюдении дольше 3 лет не только не повышает относительного риска возникновения первого эпизода воспалительной демиелинизации, но и в тех случаях, когда проводится после его возникновения, не увеличивает риска перехода процесса в рассеянный склероз [0,78 (0,32-1,89)]. Было установлено, что вакцинация взрослых против сибирской язвы, столбняка, оспы и гриппа, а также иммунизация детей против папилломатоза, столбняка, кори, ЭП, краснухи значимо не повышают риска воспалительной демиелинизации в форме рассеянного склероза или оптического неврита. Кроме того, вакцинация против столбняка на 1 снижает относительный риск клинической манифестации рассеянного склероза - 0,67 (0,55-0,81). Обострения рассеянного склероза нередко следуют за острыми инфекционными заболеваниями. Именно поэтому вакцинация, уменьшающая их частоту, поддерживает тем самым ремиссию рассеянного склероза. Таким образом, для того чтобы отклонить вымышленную причинную связь между вакцинацией против гепатита В и рассеянным склерозом, оснований вполне достаточно.

Итак, кратко рассмотрены лишь несколько антипрививочных мифов. Однако, подобно ящику Пандоры, антипрививочная мифология наполнена чередой вымыслов, старинных и новоявленных, например: «вакцинопрофилактика не защищает и не защищала никогда население от инфекционных заболеваний» ; «иммунная система новорожденного неспособна ответить на иммунизацию, а вакцинация разрушает ее» ; «вакцинация вызывает артропатии, тромбоцитопении и потерю слуха» ; «беременным противопоказаны не только живые, но и инактивированные вакцины» ; «вакцинация провоцирует интеркуррентные инфекционные заболевания - поствакцинальный синдром» ; «вакцинация вызывает бесплодие» ; «она безнравственна, так как в технологии вакцин используется абортный (фетальный) материал» ; «вакцинация должна быть не массовой, а индивидуальной» ; «полная отмена вакцинации сулит здоровую жизнь без тяжелых инфекционных, аллергических, аутоиммунных и онкологических заболеваний» ; «гомеопатические вакцины и натуропатические воздействия с антропософской идеологией способны заменить вакцинопрофилактику». Обоснованно возразить всему этому в настоящее время несложно.

Приведенные примеры уже сейчас позволяют сделать основные обобщения. Истоки антипрививочных измышлений находятся в актуальной научно-медицинской литературе, где борцы с вакцинопрофилактикой выискивают любые порочащие ее предварительные, неадекватные и просто некорректные сведения, пристрастно придавая им статус неопровержимых фактов. Особенно они ценят информационные компиляции из вторых рук, где подряд, через запятую, без критической оценки перечисляются поствакцинальные осложнения либо лишь умозрительно, патогенетически возможные, либо моделируемые только в эксперименте, либо действительно существующие, но выявляемые чрезвычайно редко. Антипрививочный вымысел имеет ряд характерных общих черт: ложные или ошибочные предпосылки (скудный и неподтвержденный фактический материал, полученный одной-единственной группой исследователей); нарушения логики и статистики; подтасовки (например, для доказательства корреляции младенческой смертности с числом прививок из 190 стран выбирают лишь те, где эта корреляция наблюдается), восприятие хронологической последовательности как доказательства причинной связи («после этого - значит вследствие этого»); ссылки на ложную или ненадлежащую экспертизу; псевдонаучные обоснования и скрытый конфликт интересов.

Возбудители заболевания - бактерии вида Haemophilus influenzae - мелкие, факультативные анаэробные, неподвижные неспорообразующие грамотрицательные коккобациллы. На основании биохимического строения и антигенных свойств полисахаридной капсулы выделяют 6 серотипов H. influenzae (a, b, c, d, e, f) и нетипируемые штаммы, не способные синтезировать капсулу. Большинство инвазивных форм гемофильной инфекции (в том числе менингит) вызывают в первую очередь штаммы H. influenzae серотипа b, сокращенно называемого Hib. Эта глава посвящена в основном вопросам профилактики Hib-инфекции. Одним из главных факторов вирулентности Hib является капсулярный полисахарид полирибозил-рибитол-фосфат (PRP). Он обеспечивает подавление механизмов иммунной защиты - комплементзависимого лизиса бактерий и фагоцитарной активности лейкоцитов. С другой стороны, капсульный полисахарид - основной антиген Hib, индуцирующий образование антител.

H. influenzae - обычный представитель микрофлоры слизистой оболочки верхних дыхательных путей человека. Инфицирование H. influenzae сравнительно редко приводит к развитию клинических форм заболевания, спектр которых весьма широк и зависит от серотипа возбудителя, однако среди них преобладают заболевания верхних и нижних дыхательных путей. Выделяют:

Наиболее тяжелая по клиническому течению и наиболее исследованная форма Hib-инфекции - гнойный бактериальный менингит. Даже при раннем выявлении и адекватном лечении летальность при Hib-менингите равна 3-10%. Основные симптомы при Hib-менингите такие же, как при гнойном бактериальном менингите другой этиологии, в связи с чем диагноз Hib-менингита можно установить только на основании данных лабораторных исследований. Большинство детей, перенесших Hib-менингит, нуждаются в длительной (до 1 года и более) реабилитации вследствие сохраняющихся неврологических нарушений: гипертензионно-гидроцефального и атаксического синдромов, астеноневротических проявлений. Доля тяжелых инвалидизирующих последствий Hib-менингита (в первую очередь пожизненной нейросенсорной тугоухости разной степени выраженности и отставания в развитии) даже при адекватном лечении составляет 10-20%.

Hib-пневмонию тоже трудно отличить по клиническим проявлениям от пневмонии, вызванной многими другими бактериями или даже вирусами, в связи с чем лечение Hib-пневмонии и других бактериальных пневмоний остается эмпирическим с учетом антибиотикорезистентности штаммов, циркулирующих на определенной территории.

Воспаление надгортанника (эпиглоттит) - очень тяжелая клиническая форма Hib-инфекции, характеризующаяся выраженной общей интоксикацией и картиной быстропрогрессирующего крупа, способного вызвать асфиксию с летальным исходом. При отсутствии массовой вакцинации против H. influenzae серотипа b этот возбудитель вызывает до 70-90% случаев эпиглоттита у детей.

Гемофильный сепсис характерен для детей 6-12 мес и протекает нередко как молниеносный, с септическим шоком и быстрой гибелью больного.

Воспаление подкожной клетчатки (целлюлит) также развивается у детей до 12 мес. При отсутствии массовой вакцинации H. influenzae серотипа b является основным возбудителем целлюлита лица, глазничной и окологлазничной областей у детей.

Септические артриты - следствие гематогенного заноса Hib; нередко они сопровождаются остеомиелитом.

Другие проявления Hib-инфекции встречаются редко. H. influenzae других серотипов (a, c, d, e, f) также способны вызывать как инвазивные (менингит, сепсис и пневмонию, но не эпиглоттит или целлюлит), так и неинвазивные формы гемофильной инфекции, причем тяжесть течения и летальность при этом сопоставимы с аналогичными формами Hib-инфекции или даже выше. Однако при отсутствии вакцинации против Hib частота возникновения таких заболеваний значительно ниже, чем вызванных H. influenzae серотипа b.

Нетипируемые штаммы H. influenzae вызывают, как правило, неинвазивные заболевания: отиты, синуситы, конъюнктивиты и пневмонию. Сравнительно редкие случаи инвазивных форм (сепсис, пневмония, менингит) регистрируют преимущественно у детей первых месяцев жизни, пожилых лиц и пациентов с иммунодефицитом, у которых они протекают особенно тяжело - с летальностью 10% и выше.

Инфицирование H. influenzae происходит воздушно-капельным путем или при контакте с контаминированным материалом. В организме человека возбудитель локализуется на слизистой оболочке верхних отделов дыхательных путей и может длительное время (до 6 мес) персистировать в виде латентной бессимптомной инфекции. Распространенность носительства Hib варьирует от 1 до 10% в различных странах и популяциях и зависит от возраста (низкая у детей до 6 мес, максимальная у детей от 1 года до 5 лет, а затем снижается по мере взросления); уровень носительства выше у детей, проживающих в неблагоприятных жилищных условиях, посещающих ясли и детские сады, имеющих братьев и сестер дошкольного и младшего школьного возраста.

У детей и лиц с ослабленным иммунитетом латентная форма может перейти в манифестную. К факторам риска развития инвазивных форм Hib-инфекции относят дефицит компонентов системы комплемента, дефициты антител и асплению. Заболеваемость и тяжесть течения гемофильной инфекции повышены у ВИЧ-инфицированных детей и взрослых, у лиц с онкологическими и хроническими заболеваниями легких.

Основной фактор риска развития Hib-инфекции - возраст. У детей до 2 мес инвазивные формы Hib-инфекции крайне редки, заболеваемость максимальна с 6 мес до 2 лет и постепенно снижается к 3-5 годам. Такая возрастная зависимость объясняется тем, что у детей до 6 мес сохраняются материнские антитела, играющие защитную роль. Затем они исчезают, а собственные антитела вырабатываются в значимом количестве между 2-м и 5-м годом.

К 5 годам за счет контакта с Hib (в основном при бактерионосительстве) у большинства детей уже присутствуют антикапсульные антитела, антитела к белкам наружной мембраны, липоолигосахариду и другим антигенам бактерии. Хотя минимальный защитный уровень антител к капсулярному полисахариду не установлен, предполагают, что их концентрация 0,15-1,0 мкг/мл снижает вероятность заболевания, а при концентрации выше 1,0 мкг/мл защита сохраняется на протяжении как минимум года. В результате перенесенной инфекции или проведенной вакцинации образуются антитела трех классов - IgM, IgG, IgA. IgМ-антитела, запуская классический путь активации комплемента, являются бактерицидными; IgG-антитела также бактерицидны и участвуют в опсонизации.

Проблему Hib-инфекции осложняет наличие приобретенной резистентности H. influenzae к ампициллину. Резистентность Hib к цефотаксиму и другим цефалоспоринам III-IV поколения, а также к карбапенемам не выявлена; резистентность к рифампицину обнаружена менее чем у 0,1% штаммов. Спектр антибиотикорезистентности Hib зависит как от географического места изоляции, так и от типа материала, из которого изолирован штамм (мазок из носоглотки, спинномозговая жидкость и др.). У штаммов, изолированных из спинномозговой жидкости и/или крови детей в Москве, резистентность к пенициллину может достигать 25%. Есть данные о том, что подобная картина типична и для других регионов РФ.

Лабораторная диагностика инвазивных форм Hib-инфекции основана на выявлении Hib, ее антигенов или ДНК в жидкостях и тканях организма, стерильных в нормальных условиях (кровь, спинномозговая, плевральная жидкость и др.).

Резервуар и источник Hib - инфицированный человек (больные с любой клинической формой, и в первую очередь «здоровые» носители). Путь передачи - воздушно-капельный. Среди инвазивных форм Hib-инфекции около 50% случаев составляет Hib-менингит. Ниже эпидемиологические особенности Hib-инфекции рассматриваются в основном на примере Hib-менингита.

Наиболее часто (90-95% случаев) Hib-менингитом заболевают дети в возрасте от 2 мес до 5 лет. Ранее второго месяца жизни Hib-менингиты практически не возникают. В развивающихся странах с жарким климатом до 60-80% заболевших Hib-менингитом составляют дети младше 1 года. В развитых странах с умеренным климатом пик заболеваемости приходится обычно на возраст 1-2 года; дети до 1 года составляют менее 40% заболевших. Есть указания, что заболеваемость Hib-эпиглоттитом выше среди детей 3-9 лет, а заболеваемость Hib-пневмонией - у детей до 1 года.

У заболевших Hib-менингитом в возрасте старше 10 лет чаще выявляют индивидуальные отягощающие факторы: анатомические (травмы черепа, назальная ликворея, spina bifida и др.) или иммунологические.

Заболевания Hib-менингитом носят в основном спорадический характер: существенных циклических подъемов или спадов заболеваемости на определенной территории не описано; возникновение очагов (2 заболевших и более) в детских учреждениях и семьях выявляют крайне редко. В связи с почти полным отсутствием очаговости Hib-инфекции в РФ и возможными отрицательными последствиями химиопрофилактики (побочные реакции, селекция устойчивых штаммов) антибиотикотерапию здоровых контактных лиц отечественные специалисты не рекомендуют. Исключением могут быть семьи и коллективы, где есть дети из групп риска, и очаги, в которых в течение 2 мес выявлено 2 случая и более инвазивной Hib-инфекции. В этом случае показано проведение курса антибио-тикопрофилактики детей и взрослых, а также вакцинация детей до 5 лет в очаге.

Заболеваемость Hib-инфекцией в Российской Федерации. Учет Hib-инфекции в РФ по форме 2 «Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях» проводят с 2006 г. За 6 лет (2006-2011 гг.) зарегистрировано 813 случаев заболевания Hib-инфекцией и 29 случаев смерти от нее, при этом у детей до 7 лет зарегистрировано 598 случаев заболевания Hib-инфекцией. Это резко заниженные цифры, указывающие на неудовлетворительный уровень диагностики и выявления этого заболевания. Тем не менее, по данным 2001-2006 гг., полученным при исследовании заболеваемости гнойным бактериальным менингитом среди детей младше 5 лет в Ярославле, Казани, Краснодаре, Екатеринбурге и Тюмени, возбудитель был идентифицирован приблизительно в 49% из 211 случаев вероятного бактериального менингита. При этом доля Hib-менингитов среди всех лабораторно подтвержденных случаев составляла около 38%, а выявленная заболеваемость Hib-менингитом варьировала от 5,1 до 9,7 случая в год на 100 тыс. детей младше 5 лет. Доля менингококкового менингита равнялась в среднем 44%. Средний показатель летальности при Hib-менингитах в России, выявленный в вышеупомянутых исследованиях, составил 3,8%.

С применением современных методов диагностики и системы активного эпидемиологического надзора была максимально полно и точно оценена заболеваемость гнойным бактериальным менингитом у детей до 5-летнего возраста в Москве в 2000-2001 гг. За 2 года в 8 профильных стационарах было выявлено 209 случаев гнойного бактериального менингита, что соответствовало заболеваемости 30,4:100 000 детей от 1 мес до 5 лет в год. Лабораторно было расшифровано 87% случаев; 22% от числа расшифрованных случаев составили случаи Hib-менингита. Менингококковый менингит занимал 1-е место по распространенности в этой возрастной группе (65%), пневмококковый - 3-е место (7%). Выявленная заболеваемость Hib-менингитом равнялась 5,7:100 000 детей до 5 лет в год. При анализе большего массива данных, собранного в 1995-2008 гг., установлено, что многолетний средний показатель летальности при Hib-менингите в Москве составляет около 4%.

По аналогичной методике были проведены исследования в 2004-2005 гг. в городах европейской части РФ и Сибири (Мурманск, Тула, Нижний Новгород, Новосибирск), а в 2007-2008 гг. - в Сибири и на Дальнем Востоке (Иркутск, Улан-Удэ, Якутск и Владивосток). Возбудитель был идентифицирован приблизительно в 84% случаев вероятного бактериального менингита. Доля менингитов, вызванных Hib, составляла 10-55% всех бактериальных менингитов (в среднем 25%), а доля менингококкового менингита - около 52%. Заболеваемость Hib-менингитом варьировала от 1,6:100 000 (Якутск) до 20:100 000 детей младше 5 лет в год (Тула). Средняя заболеваемость Hib-менингитом в этих 8 городах равнялась 7,3:100 000 детей младше 5 лет в год.

Таким образом, несмотря на выраженные региональные различия, причины которых неизвестны, при условии адекватной лабораторной диагностики Hib-менингит выявляют повсеместно в РФ. В ряде регионов (Мурманск, Тула, Владивосток, Улан-Удэ, Ярославль, и др.) заболеваемость Hib-менингитом детей до 5 лет превышает 10:100 000 в год.

В последние годы в РФ насчитывают около 8 млн детей младше 5 лет. Приняв в качестве оценки заболеваемости значение 8:100 000 детей до 5 лет в год, получаем оценку в целом по стране ежегодно около 640 случаев Hib-менингита у детей до 5 лет или около 700 случаев во всех возрастных группах. По-видимому, возникает и не менее 250 случаев заболевания другими инвазивными формами Hib-инфекции (не менингитом и не пневмонией, т.е. эпиглоттитом, сепсисом и др.).

По данным выборочных исследований, заболеваемость тяжелыми формами пневмонии, требующими госпитализации, составляет в РФ 1000-3000:100 000 детей младше 5 лет ежегодно. Вероятно, сходное число детей с пневмонией проходят лечение амбулаторно. По данным официальной отчетности за 2011 г., у детей младше 5 лет регистрируют от 700 до 1800 случаев внебольничной пневмонии на 100 000, при этом от 30 до 70% случаев рассматривается как бактериальная пневмония. Если предположить, что 5-10% всех пневмоний у детей до 5 лет вызывается Hib, то заболеваемость Hib-пневмонией в РФ составляет не менее 150:100 000 детей младше 5 лет (или около 12 тыс. случаев) в год. При летальности Hib-менингита в 5% и Hib-пневмонии в 0,5% такая заболеваемость должна приводить как минимум к 90 летальным исходам от Hib-инфекции в год.

ИММУНОПРОФИЛАКТИКА

Конъюгированные вакцины

Создание конъюгированной Hib-вакцины позволило предупреждать инвазивную Hib-инфекцию, начиная с самого раннего возраста, в котором она наносит максимальный урон. Конъюгат представляет собой ковалентное химическое соединение полисахаридного антигена PRP, выступающего в роли гаптена, и белка-носителя. Белково-полисахаридный комплекс распознается макрофагами и Т-лимфоцитами, индуцируя Т-зависимый (тимусзависимый) иммунный ответ. Т-зависимый иммунный ответ на конъюгат качественно и количественно отличается от индуцируемого введением одного полисахарида:

При создании вакцины для профилактики Hib-инфекции в качестве белка-носителя использовали столбнячный анатоксин (PRP-T-вакцины производства Sanofi Pasteur Inc. и GlaxoSmithKline Biologicals), мутантный нетоксичный вариант дифтерийного токсина CRM197 (HbOC-вакцина производства Wyeth Pharmaceuticals Inc.), белок наружной мембраны N. meningitidis серогруппы В (PRP-OMP-вакцина производства Merck & Co. Inc.).

Комбинированные вакцины, содержащие Hib-компонент

Разработаны, испытаны, разрешены к применению и используются в ряде стран различные комбинации, включающие антигены дифтерии, столбняка, коклюша, инактивированные штаммы вируса полиомиелита, антиген гепатита В (ГепВ), а также конъюгированный PRP-антиген (Hib). Существуют варианты комбинирования антигенов: АКДС/Hib; АКДС-ИПВ/ Hib; АКДС-ГепВ/Hib; АКДС-ИПВ-ГепВ/Hib. Выбор той или иной комбинации обусловлен эпидемической обстановкой в конкретной стране и принятым в ней Календарем прививок. Так, например, в США комбинированную вакцину АКДС/Hib разрешено использовать только для вакцинации детей в возрасте 12 мес и старше, в Канаде используют 4 дозы АКДС/Hib (в 2, 4, 6 и 18 мес) и т.п. В настоящее время в РФ зарегистрированы комбинированная педиатрическая АКДС-ИПВ/Hib-вакцина пентаксим* производства Sanofi Pasteur Inc. (Санофи Пастер) и комбинированная педиатрическая адсорбированная АКДС-ИПВ-ГепВ/Hib-вакцина «инфанрикс Гекса*» производства GlaxoSmithKline (ГлаксоСмитКляйн).

Применение конъюгированных полисахаридных Hib-вакцин

Обычная схема иммунизации включает 3 дозы с интервалами 1, 1,5 или 2 мес в раннем детском возрасте (до 6 мес) и ревакцинацию (бустер-доза) в возрасте 12-24 мес.

Одна доза PRP-T, или HbOC-вакцины, введенная детям в возрасте 2-4 мес, ответа, как правило, не вызывает. Последующие 2 дозы вакцины, введенные с 1,5-2-месячным интервалом, индуцируют образование высоких концентраций антител у 70-100% и 98-100% привитых после 2-й и 3-й дозы соответственно. Высокий уровень бактерицидных антител сохраняется не менее 1 года. После завершения курса вакцинации доминирующий субкласс антител - IgG1; антитела имеют высокую авидность.

Возможны другие схемы вакцинации. При начале вакцинации в возрасте 6-12 мес курс состоит из двух прививок с интервалом 1-2 мес и ревакцинации на 2-м году жизни. При начале вакцинации детям старше 1 года вакцину вводят однократно. Допускается применять в ходе курса иммунизации препараты, выпускаемые различными производителями.

Длительность протективного эффекта после завершения полного курса иммунизации достоверно не известна и, вероятно, зависит от возраста пациента на момент вакцинации, его иммунологической компетентности и наличия естественного бусти-рования. Повышенный уровень антител к Hib выявляют даже по прошествии 8-10 лет после вакцинации. Считают, что курса вакцинации достаточно для того, чтобы обеспечить защиту на время наибольшей подверженности Hib-инфекции в возрасте от 6 мес до 5-10 лет.

Редкие случаи заболевания Hib-инфекцией после полного курса вакцинации (vaccine failures) интенсивно изучаются. Показано, что у детей, вакцинация которых была неэффективна, в 30% случаев имелся иммунодефицит, а в 20% - другие предрасполагающие факторы (недоношенность, онкологические заболевания, нейтропения и др.). Отмечено также, что дети, перенесшие Hib-инфекцию, несмотря на проведенную вакцинацию, менее способны продуцировать высокоавидные антитела к PRP.

Конъюгированные Hib-вакцины иммуногенны также у лиц групп риска развития инвазивной Hib-инфекции: у реципиентов костного мозга и почек, детей с серповидно-клеточной анемией и др. Иммунологическая и протективная эффективность вакцинации лиц с такими серьезными заболеваниями снижена, что не отменяет ее целесообразности для данной группы лиц.

Реактогенность конъюгированной полисахаридной Hib-вакцины. Конъюгированные Hib-вакцины относятся к числу слабореактогенных. Начиная с 1987 г. в мире использовано более 100 млн доз, привиты более 25 млн детей. В специальных пострегистрационных исследованиях реактогенности у 9% выявляли местные реакции в виде боли в месте инъекции, у 24% - эритему диаметром не более 2 см, у 10% - уплотнения. Общие реакции в виде повышения температуры тела до 38 °С и выше регистрировали у 7%, раздражительность - у 32%, сонливость - у 19% привитых. За весь период применения серьезные нежелательные явления, связанные с Hib-вакцинами, не зарегистрированы.

Эффективность конъюгированных вакцин. При клиническом исследовании в Гамбии, проведенном на более 42 тыс. детей, профилактическая эффективность вакцины в предотвращении инвазивной Hib-инфекции составила 95% (95%-ный доверительный интервал 67-100), в предотвращении Hib-пневмонии - 100% (95%-ный доверительный интервал 55-100). Также в группе людей, привитых исследуемой вакциной, количество всех случаев пневмонии, подтвержденной рентгенологически, уменьшилось на 21% по сравнению с контрольной группой.

Результаты метаанализа исследования частоты заболевания Hib-инфекцией, включая Hib-менингит, у вакцинированных и невакцинированных детей в США, Великобритании, Германии, Финляндии, Австралии, Чили, Гамбии, Кении указывают на 85-95% эффективность вакцинации. Так, например, 6-валентная бесклеточная АКДС-ИПВ-ГепВ/Hib-вакцина за 5 лет применения в Германии в 2000-2005 гг. показала 68% эффективность при незавершенной первичной серии иммунизации, 90% эффективность после введения трех доз и 100% эффективность после ревакцинации.

Вакцинация конъюгированной Hib-вакциной уменьшает не только число клинических случаев инфекции, но и приблизительно на 60% сокращает носительство Hib. Это дает основания рассчитывать на создание коллективного непрямого иммунитета (herd immunity). Снижение носительства у привитых детей обусловливает популяционный эффект, так как уменьшает риск передачи возбудителя детям и взрослым, не охваченным прививками в силу возраста или организационных и экономических затруднений. В результате после введения Hib-вакцины в Календарь прививок в большинстве развитых стран на 90-99% снизилась заболеваемость генерализованными (инвазивными) формами Hib-инфекции, а также, соответственно, снизились смертность и показатель «потерянные годы полноценной жизни» (DALY).

Опыт и современное состояние вакцинопрофилактики Hib-инфекции в мире

Уровень использования Hib-вакцины оценивается ВОЗ как неудовлетворительный. Хотя вакцина входит в Календарь прививок 62% стран членов ВОЗ, общий охват прививками детей в мире составляет всего 22%. Данные на 2006-2011 гг. отдельно по регионам, выделяемым ВОЗ, представлены в табл. 6-1.

* Global routine vaccination coverage, 2011, Weekly epidemiological record. No. 44, 2012, 87, 421-436. http://www.who.int/wer

В Европе в 2007 г. 16 стран (Великобритания, Испания, Нидерланды, и др.) использовали 5-валентную бесклеточную вакцину АКДС-ИПВ/Hib и 3 страны (Франция, Литва и Латвия) - цельноклеточную вакцину АКДС-ИПВ/Hib. Шесть стран (Германия, Австрия, Бельгия и др.) по эпидемическим показаниям отдали предпочтение 6-валентной бесклеточной вакцине АКДС-ИПВ-ГепВ/Hib. Четыре страны (Чехия, Хорватия, Кипр и Эстония) применяли 4-валентную цельно-клеточную АКДС/Hib-вакцину. В виде моновакцины Hib применяли в 8 странах (Италия, Турция, Греция и др.). Только в 14 европейских странах Hib-вакцина отсутствовала в Календаре прививок: в том числе в РФ и странах СНГ, отчасти формально входящих в европейский регион ВОЗ (Узбекистан, Таджикистан и др.). Почти все европейские страны, проводящие вакцинопрофилактику Hib (кроме Сербии и Латвии), используют ревакцинацию (бустерную дозу). В 9 странах (Италия, Швеция, Дания, Финляндия, Норвегия и др.) первичный курс включает только 2 дозы - как правило, на 3-м и 5-м месяце жизни ребенка. Остальные страны используют в первичном курсе 3 дозы, чаще на 2, 4, 6-м или 2, 3 и 4-м месяце.

В результате в группе 17 европейских стран, в которых осуществляется надлежащий эпидемиологический надзор за Hib-менингитом, средний показатель ежегодной заболеваемости снизился с 15:100 000 детей младше 5 лет (до введения Hib-вакцинации) до 0,3:100 000 детей младше 5 лет в 1999-2006 гг. на фоне массовой иммунизации детей Hib-вакциной с возраста 2-3 мес. Максимального результата достигли Исландия, Словакия, Финляндия, Норвегия и Франция, где заболеваемость Hib-менингитом снизилась на 99%.

Менее успешной была программа вакцинации в Ирландии, Польше, Италии и Великобритании, где было зарегистрировано 90-95% снижение заболеваемости. Следует отметить, что во всех этих странах охват Hib-вакцинацией ниже 95%. В Великобритании первые годы вакцинопрофилактики Hib-инфекции, начавшейся в 1992 г., прошли успешно: ежегодная заболеваемость Hib-менингитом детей младше 5 лет к 1998 г. упала с 18:100 000 до 0,3:100 000. Затем наметилась тенденция к подъему заболеваемости Hib-менингитом, достигшей к 2003 г. 2,1:100 000 детей младше 5 лет в год. Это объясняли отсутствием введения бустерной дозы в 1992-2003 гг. и пониженным уровнем «здорового» носительства в 1996-2003 гг., что привело к пониженному содержанию Hib-антител у 3-5-летних детей и, возможно, не позволило сформироваться иммунологической памяти. Впоследствии ревакцинация была введена и заболеваемость вновь снизилась к 2006-2007 гг. В связи с необходимостью защитить также от менингококковой инфекции серогруппы С в Великобритании используют уникальную схему ревакцинации комбинированной вакциной PRP-T Hib/ MenC (Menitorix производства GlaxoSmithKline) в 12 мес.

В США разные варианты конъюгированных вакцин против Hib-инфекции были разрешены к применению у детей с 2-месячного возраста в 1991 г. В целом по США заболеваемость Hib-менингитом среди детей до 4 лет жизни снизилась на 99% и в настоящее время составляет менее 0,5:100 000 в год. Сходные результаты получены в Канаде и других странах Американского континента.

Фармакоэкономические исследования указывают на экономическую и социальную пользу Hib-вакцинации в большинстве развитых стран. В странах с низким уровнем национального дохода соотношение экономических расходов и социально-экономической выгоды в значительной степени зависит от уровня заболеваемости Hib-инфекцией.

Исследования заболеваемости Hib-инфекцией в ряде развивающихся стран (Гамбия, Чили, Бразилия, Колумбия, Бангладеш) показали, что среди вакцинированной группы детского населения не только на 95% сокращается число менингитов, но и на 20-30% - заболеваемость рентгенологически подтвержденной пневмонией. Однако наиболее масштабный рандомизированный слепой плацебо-контролируемый эпидемиологический эксперимент (vaccine-probe study), проведенный в 1998-2002 гг. на острове Ломбок в Индонезии, значимого снижения заболеваемости рентгенологически подтвержденной или клинически диагностированной пневмонией не показал. Тем не менее авторы этого исследования считают применение Hib-вакцины в Индонезии экономически оправданным.

В результате широкого применения Hib-вакцины основной причиной заболеваний во всех возрастных группах, включая полностью вакцинированных детей, в настоящее время становятся нетипируемые штаммы и капсулированные штаммы других серотипов. Так, например, в европейских странах, включивших Hib-вакцину в Календарь прививок, в 1999-2006 гг. случаи Hib-инфекции составляли лишь 20-40% среди всех случаев заболевания, вызванных H. influenzae; некапсулированные штаммы были причиной 50-60% случаев, капсулированные штаммы H. influenzae «не серотипа b» - 5-10% случаев. Заболеваемость, вызванная некапсулированными штаммами, в Великобритании, Словении, Нидерландах, Израиле, Норвегии, Ирландии, составляла 0,5-2:100 000 детей младше 5 лет в год. Среди штаммов H. influenzae «не серотипа b», изолированных от больных, преобладали серотипы f и e. В это же время заболеваемость инвазивными формами инфекции, вызванной штаммами H. influenzae серотипа a среди аборигенов Аляски и Северной Канады, достигла 21:100 000 и 102:100 000 детей младше 2 лет соответственно. Обсуждается опасность того, что штаммы H. influenzae «не серотипа b» займут экологическую нишу, оставленную Hib, и, возможно, за счет горизонтального переноса генов приобретут некоторые факторы вирулентности Hib, однако наблюдения этих опасений пока не подтверждают.

Современное состояние и перспективы вакцинопрофилактики Hib-инфекции в Российской Федерации

В России в 1994 г. была зарегистрирована конъюгированная вакцина против Hib-инфекции Акт-ХИБ* производства фирмы Sanofi Pasteur (Франция). Позже были зарегистрированы вакцина хиберикс* производства фирмы GlaxoSmithKline (Бельгия), а также комбинированная педиатрическая АКДС-ИПВ/ Hib-вакцина пентаксим* производства «Sanofi Pasteur» и комбинированная педиатрическая адсорбированная вакцина «ИНФАНРИКС-ГЕКСА» производства GlaxoSmithKline. До 2011 г. в РФ Hib-вакцинация не была включена ни в Национальный календарь профилактических прививок, ни в Календарь профилактических прививок по эпидемическим показаниям. В нескольких городах (Москва, Красноярск и др.) проводили и/или проводят Hib-вакцинацию в закрытых детских дошкольных учреждениях (домах ребенка и др.). С января 2009 г. Hib-вакцинация включена в региональный Календарь профилактических прививок в Москве, но к лету 2009 г. охват прививками составлял не более 10%. В 2007-2009 гг. осуществлялся пилотный проект по массовой иммунизации детей против Hib в Мурманской и Ярославской областях и в Приморском крае при поддержке Благотворительного фонда Вишневской-Ростроповича. Проводили вакцинацию моновакциной хиберикс*; у 20% детей - одновременно (в одном шприце) с комбинированной бесклеточной АКДС-вакциной инфанрикс*. Охват детей до 1 года первичным курсом иммунизации приближается к 100%; за время проведения проекта серьезных нежелательных реакций на вакцинацию или случаев Hib-менингита у вакцинированных детей не зарегистрировано.

В 2011 г. Hib-вакцинация была включена в Российский национальный календарь профилактических прививок, однако в большинстве регионов вакцинируются только дети из групп риска. В этой ситуации следует рассмотреть возможность поэтапного введения вакцинации против Hib в России.

Абсолютно необходима селективная иммунизация против Hib детей и взрослых из групп риска.

Календарь профилактических прививок

Согласно рекомендациям ВОЗ, конъюгированную Hib-вакцину нужно ввести в Календарь прививок всех стран. Стандартный порядок вакцинопрофилактики Hib-инфекции предусматривает начало вакцинации детей в возрасте старше 6 нед. При использовании комбинированных вакцин, содержащих в качестве компонентов Hib-вакцину, АКДС, а также инактивированную полиовакцину и/или вакцину против гепатита В, детей 1-го года жизни иммунизируют в сроки, предусмотренные Национальным календарем для вакцинации АКДС.

Ревакцинацию проводят в 18 мес. Именно эта схема используется в большинстве развитых стран мира.

Применение моновакцины против Hib в РФ не требует отклонения от стандартной схемы, если третья вакцинация против полиомиелита в 6 мес проводится перорально живой вакциной. Если же предполагается одновременное с АКДС-вакцинацией введение инактивированной полиовакцины и вакцины против гепатита B в возрасте 3 и/или 6 мес, моновакцину против Hib можно использовать по схеме двукратной вакцинации в возрасте 7 и 8,5 мес и ревакцинации в 18 мес или же по схеме однократной вакцинации в 12-15 мес без ревакцинации. Выбор между этими схемами осуществляют, исходя из эпидемиологических особенностей Hib-инфекции на конкретной территории: если более 80% случаев Hib-менингита выявлено в группе детей старше 1 года, допустима однократная вакцинация в 12-15 мес. В целях защиты детей старших возрастов ВОЗ рекомендует одновременно с включением Hib-вакцины в Календарь прививок проводить в том же году «наверстывающую» вакцинацию детей в возрасте от 1 года до 4 лет.

В силу значительных различий эпидемиологической обстановки и социально-экономических условий в субъектах РФ вопрос о введении Hib-вакцинации можно решать поэтапно, начиная с субъектов, в которых проблема Hib-инфекции наиболее актуальна.

Заболеваемость Hib-менингитом в рамках определенной административной единицы больше 15:100 000 детей младше 5 лет в год прямо указывает на необходимость введения Hib-вакцинации. Массовую иммунизацию детей против Hib на конкретной территории можно проводить комбинированной вакциной, начиная с 3 мес жизни ребенка, или моновакциной, начиная с 7 мес. Если многократная вакцинация детей до 1 года не представляется возможной, допустима однократная вакцинация детей старше 1 года моновакциной против H. influenzae типа b.

Разрабатываемые вакцины нового поколения

Высокую иммуногенность, низкую реактогенность и способность индуцировать иммунологическую память показала 7-валентная вакцина, включающая, кроме цельноклеточной АКДС и HBsAg, конъюгированные капсульные полисахариды Hib и менингококков серогрупп А и С. Эта вакцина успешно прошла II фазу клинических испытаний в Гане. Испытания, проведенные во Франции и Германии, показали, что возможно одновременное введение 4 доз 6-валентной бесклеточной АКДС-иПВ-ГепВ/Hib-вакцины и 7-валентной конъюгированной пневмококковой вакцины детям в 2, 3, 4 и 12 мес. Одновременное применение трех доз 6-валентной бесклеточной АКДС-ИПВ-ГепВ/Hib-вакцины и оральной 5-валентной ротавирусной вакцины RotaTeq у детей 2, 3 и 4 мес индуцировало нормальный гуморальный ответ на все антигены и не вызвало повышения числа нежелательных явлений.

Настоятельная необходимость - разработка вакцин, способных предотвращать отиты и бронхиты, вызываемые нетипируемыми штаммами H. influenzae, - заболевания весьма распространенные и причиняющие значительный экономический и социальный ущерб. Подобные цельноклеточные вакцины и вакцины на основе белков наружной мембраны H. influenzae в настоящее время проходят испытания.

Менингококковая инфекция - острое антропонозное инфекционное заболевание. Выделяют генерализованные формы менингококковой инфекции (ГФМИ): собственно менингит, менингококцемию, сочетанную форму (менингит + менинго-кокцемия), менингоэнцефалит, а также локализованную (назо-фарингит) и «здоровое» носительство менингококков. Назофарингит - наиболее частое проявление менингококковой инфекции. Менингококцемия характеризуется сочетанием лихорадочно-интоксикационного синдрома с поражением кожных покровов и нарушением капиллярного кровообращения. При легкой и среднетяжелой форме менингококцемии прогноз благоприятен. При фульминантной менингококцемии развивается картина инфекционно-токсического шока, чаще с проявлениями синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания и полиорганной недостаточности, летальность может достигать 50% и выше. Менингококковый менингит характеризуется выраженной менингеальной симптоматикой, общемозговым синдромом, лихорадкой. Опасное осложнение менингита - отек (набухание) головного мозга с возможным вклинением мозжечка. Летальность при менингококковом менингите составляет 2-5%. Наиболее часто встречается сочетанная (смешанная) форма ГФМИ. При ней менингококцемия, как правило, предшествует развитию менингита. Тяжелые инвалидизирующие последствия менингококцемии - гангрена кистей и стоп; осложнения менингита и менингоэнцефалита - нарушение слуха. Известны также такие редкие формы заболевания, как артрит, иридоциклит, мио- и эндокардиты.

Летальность при ГФМИ, резко снизившись после начала применения антибиотиков, остается в последние десятилетия стабильной. Это означает, что, возможно, главный резерв для существенного снижения заболеваемости и смертности от менингококковой инфекции - массовая вакцинопрофилактика.

Возбудители менингококковой инфекции, бактерии Neisseria meningitidis - неподвижные аэробные грамотрицательные диплококки, имеющие оболочку, состоящую из нескольких слоев разного химического состава. Многие менингококки дополнительно покрыты полисахаридной капсулой. Разработана система внутривидовой классификации менингококков, основанная на разнообразии их поверхностных молекул, обладающих антигенными свойствами.

По полисахаридам капсулы выделяют больше 12 серогрупп менингококков. Более 50% штаммов, выделяемых из носоглотки носителей менингококка, капсулы не имеют, в то время как среди изолятов из крови или спинномозговой жидкости больных ГФМИ некапсулированы всего лишь около 1% и, следовательно, относятся к негруппируемым.

Серотип менингококка определяется белком внешней мембраны - порином PorB, а субтип - порином PorA. Типирование белков PorA и других белков наружной мембраны подразумевает идентификацию внеклеточных вариабельных фрагментов этих белков, к которым вырабатываются антитела при менингококковой инфекции.

Получен полный геном четырех высоковирулентных штаммов N. meningitidis серогрупп А, B и С, что позволило приступить к разработке новых вакцин методами обратной генетики (см. ниже). Постепенное накопление данных о генетических и антигенных особенностях менингококков, циркулирующих на разных территориях, позволяет разрабатывать вакцины, эффективные против наиболее распространенных штаммов и клонов.

Менингококки, передаваясь воздушно-капельным путем, колонизируют носоглотку человека, где и существуют в форме бессимптомного носительства длительные сроки (от недель до года). Носительство приводит к образованию антименингококковых антител и, возможно, снижает опасность развития ГФМИ в будущем. Число носителей, равно как и характеристика носимых штаммов, значительно варьирует в зависимости от эпидемической обстановки, типа изучаемого контингента и других факторов.

У некоторых людей при невыясненных условиях менингококки могут пересекать назофарингеальный мукозоэпителиальный барьер и проникать в кровеносное русло. Системы антибактериальной защиты в крови более мощны и разнообразны; в большинстве случаев их действие приводит к элиминации менингококков. Бактерицидные и опсонизирующие антитела вырабатываются у человека, скорее всего, в ответ на колонизацию патогенными менингококками и, весьма вероятно, непатогенными видами Neisseria.

В первые месяцы жизни в крови содержатся материнские IgG-антитела, впоследствии исчезающие; уровень собственных антименингококковых антител обычно с возрастом повышается, достигая к 5-7 годам значений, типичных для взрослых. Этим принято объяснять возрастную зависимость заболеваемости менингококковой инфекцией: как правило, не менее 50% заболевших составляют дети до 5 лет. Антитела к большинству поверхностных антигенов менингококка выполняют бактерицидную функцию (хотя и в разной степени), способствуя активации комплемента и сборке мембраноатакующих комплексов на поверхности патогена. Кроме того, комплемент может непосредственно активироваться поверхностными молекулами менингококков (липоолиго-сахаридами), в основном по альтернативному пути. Ключевая роль системы комплемента в защите от ГФМИ подтверждается тем, что люди с врожденным дефицитом терминальных компонентов комплемента (С5, С6, С7, С8), компонента С3, пропердина болеют ГФМИ в 1000-5000 раз чаще людей с нормальной системой комплемента. Для больных с дефицитом терминальных компонентов комплемента характерны повторные заболевания ГФМИ, в среднем 1 раз в 10-20 лет. В российской популяции лица с такими иммунодефицитами встречаются с частотой приблизительно 10:100 000, они составляют 2-3% всех больных ГФМИ.

Менингококковая инфекция - антропонозное заболевание, т.е. резервуар и источник возбудителя - люди, больные ГФМИ или назофарингитом, а также «здоровые» носители. Механизм передачи возбудителя - аспирационный, путь передачи - воздушно-капельный. Немногочисленность вторичных случаев ГФМИ в очагах заставляет думать, что в целом циркуляция вирулентных штаммов менингококков обеспечивается в первую очередь именно «здоровыми» носителями и больными назо-фарингитом. В период спорадической заболеваемости менее 3% населения являются носителями менингококка; в эпидемических очагах носители могут составлять до 20% и более. Передача возбудителя обычно происходит только при тесном и длительном общении с источником, поэтому скученность проживания (особенно в воинских казармах, студенческих общежитиях, детских садах), обилие близких контактов в общественных местах считаются известными факторами риска развития менингококковой инфекции. Как правило, дети составляют более 70% всех больных, хотя возрастной состав заболевших зависит от спектра циркулирующих на территории штаммов менингококков, величины иммунной прослойки и эпидемической ситуации в целом.

Последние крупные эпидемии менингококковой инфекции в развитых странах были связаны с Первой и Второй мировыми войнами и были вызваны, вероятно, менингококками серо-группы А. В настоящее время ежегодно около 3 тыс. случаев ГФМИ регистрируют в США, около 7 тыс. случаев - в странах Западной и Центральной Европы, около 2000-2500 случаев - в РФ. По-видимому, высока, но по-прежнему неизвестна заболеваемость ГФМИ в Китае. Есть данные о «национальных эпидемиях» ГФМИ серогруппы А в Китае в 1959, 1967, 1977 и 1984 гг. и о росте заболеваемости, вызванной возбудителями серогруппы С в 2003-2006 гг.

В целом заболеваемость менингококковой инфекцией в мире по-прежнему определяется в первую очередь эпидемиями в странах «менингитного пояса»: Нигерии, Буркина-Фасо, Нигере, Судане, Уганде, Эфиопии, Бенине и др. Однако количество заболевших ГФМИ на Африканском континенте в ХХ в. не превышало 20-30 тыс. в год, т.е. было почти в 10 раз меньше, чем во время крупнейшей из известных эпидемий в 1995-1996 гг. Исторически заболеваемость ГФМИ в странах «менингитного пояса» была обусловлена менингококками серо-группы А. Однако с 2000 г. в Африке наблюдается резкий подъем заболеваемости, вызванной менингококками серогруппы W135. В ряде стран от 10 до 50% случаев ГФМИ было вызвано менингококками этой серогруппы. Это создает сложности для программ экстренной и долгосрочной вакцинопрофилактики: стоимость 4-валентной (A + C + W135 + Y) вакцины превышает стоимость обычной моновалентной А-вакцины. Более того, современные мощности позволяют производить около 3 млн доз поливалентной вакцины в год, что заметно меньше потребности, так как только в охваченных эпидемией областях проживают десятки миллионов людей. Дополнительно усложняют ситуацию вспышки, вызванные менингококками серогруппы Х, в 1997 и 2006 гг. в Нигере и в 2000 г. в Гане. Против менингококков данной серогруппы вакцин не существует. В 1995-1997 гг. в Африке проводили массовую вакцинацию менингококковой А + С-вакциной, что наряду с другими факторами могло привести к вытеснению из популяции бактерий обычных серогрупп и к замещению их менингококками редких серогрупп.

Наиболее эпидемически опасные клоны менингококков серо-группы А, по-видимому, происходят из Китая. Генетическими исследованиями документированы как минимум 3 случая выноса «китайских» клонов. В конце 1960-х гг. они были завезены в СССР и вызвали эпидемический подъем в 1970-х гг. в Москве. Этот подъем был частью первой после Второй мировой войны пандемии, охватившей СССР, Северную Европу, Латинскую

Америку и Китай. В 1987-1988 гг. был новый завоз «китайских» штаммов в Саудовскую Аравию, а оттуда - в страны «менингитного пояса» (1988-1998 гг.). В 1993 г. в Китае впервые был выделен штамм группы А субгруппы III сиквенс-типа ST-7. Этот клон вызвал крупнейшую эпидемию в Африке в 1995-2001 гг. В 1996 г. в Москве был выявлен рост заболеваемости, обусловленный именно этим клоном, который выделяли как от вьетнамских, так и от российских пациентов. Довольно неожиданным оказалось то, что в 1998-2012 гг. штаммы «эпидемической» субгруппы III в Москве от больных практически не выявлялись и вновь были замещены клонами субгрупп X и VI.

В Европе в последние десятилетия менингококки серогруппы В отвечают за 50-90% случаев ГФМИ, при этом большую часть заболевших составляют дети младше 5 лет. Наивысшая заболеваемость (6-13:100 000 населения) выявлена в островных государствах: Исландии, Ирландии, Мальте, Фарерских островах. Заболеваемость 3-6:100 000 населения регистрировали в некоторые годы в Великобритании, Голландии, Испании, Норвегии. Эти эпидемические подъемы были, как правило, связаны с распространением «гипервирулентных» штаммов клонального комплекса ST-32, которые также отвечали за эпидемию на Кубе в 1980-е гг., рост заболеваемости в некоторых штатах США и в Канаде. При спорадической заболеваемости спектр циркулирующих менингококков серогруппы В очень широк.

Менингококки серогруппы С вызывают вспышки в организованных коллективах (среди армейских новобранцев и студентов университетов), а также отвечают за существенную долю заболеваемости ГФМИ в популяции в целом. В конце 1990-х - начале 2000-х гг. менингококки группы С вызвали заболевания в 20-40% случаев менингококковой инфекции в США и Канаде, Великобритании, Испании, Ирландии, Исландии, во Франции, в Чехии, Польше. Озабоченность общественности абсолютным и относительным ростом заболеваемости, вызванной менингококками серогруппы С, способствовала быстрой разработке и внедрению соответствующей конъюгированной вакцины (см. ниже).

Заболевания, обусловленные менингококками серогруппы Y, как правило, составляют не более 5% всей заболеваемости ГФМИ и возникают в первую очередь у людей старше 65 лет. Однако в США доля случаев, вызванных группой Y, возросла с 2% в 1990 г. до 30% в 1996-2003 гг. В связи с этим здравоохранение США ориентировано на использование тетравалентной вакцины (см. ниже).

Заболеваемость, обусловленная менингококками серогруппы W135, также была низка и типична для иммунокомпрометированных (в частности, пожилых) пациентов. Однако в марте 2000 г. во время хаджа (паломничества) в Саудовскую Аравию возникла крупная вспышка, вызванная менингококками серо-группы W135. Летальность достигала 30%. К августу было зарегистрировано более 400 случаев заболевания менингокок-ковой инфекцией среди паломников и контактных с ними лиц в 16 странах Западной Европы, Америки, Азии. В связи с этим с мая 2001 г. вакцинация 4-валентной (A + C + W135 + Y) вакциной является обязательной для паломников. Однако и это не решило проблему полностью: уровень носительства менингококков W135 среди возвратившихся домой вакцинированных паломников составил в 2001 г. около 15%, а среди членов их семей - до 4%. Таким образом, экспансия W135-инфекции на территории Африки в 2000-2006 гг. вполне может быть отчасти обусловлена разносом данных менингококков паломниками-мусульманами.

В России после эпидемии менингококковой инфекции в 1970-х гг., вызванной менингококками группы А, и после второй эпидемической волны в 1980-х гг., вызванной менингококками группы В, заболеваемость ГФМИ стабилизировалась на уровне до 1,0-2,0:100 000 населения. Тем не менее географический анализ показывает, что до последнего времени существовало несколько зон, в которых сохранялось неблагополучие по менингококковой инфекции. В первую очередь это группа дальневосточных областей, расположенных недалеко от границы с Китаем и Монголией. Здесь заболеваемость в отдельные годы достигала 6-8:100 000 населения. В последние годы заболеваемость ГФМИ на территории России приблизительно в одинаковой пропорции обусловлена менингококками 3 основных серогрупп: А, В и С. Однако имеются региональные различия: менингококки серогруппы А преобладают в структуре заболеваемости в Центральном и Южном округах; менингококки серогруппы В отвечают приблизительно за 50% случаев ГФМИ в Северо-Западном и Дальневосточном округах; в Уральском и Приволжском округах существенная доля ГФМИ (25-30%) обусловлена менингококками серогруппы С. Именно поэтому в РФ перспективным представляется использование конъюгированных с белком полисахаридных комбинированных вакцин А + C (см. ниже).

Иммунопрофилактика

Полисахаридные менингококковые вакцины

В 1963 г. в США широко распространились сульфамидрезистентные штаммы менингококка, вызывавшие заболеваемость среди военных, а затем и гражданских лиц. Это послужило толчком для разработки вакцин на основе высокомолекулярного менингококкового капсульного полисахарида. В СССР моновалентная А-вакцина была разработана в начале 1970-х гг. и широко применяется с конца 1970-х.

Выпускаются моновалентные (А или С), бивалентные (А + С) и тетравалентные (А + С + W135 + Y) менингококковые поли-сахаридные вакцины. Все они содержат по 50 мкг лиофилизированных полисахаридов менингококков соответствующих серогрупп.

Иммуногенность полисахаридных менингококковых вакцин

Полисахариды капсулы относятся к Т-независимым антигенам и вызывают формирование довольно интенсивного иммунного ответа у детей старше 24 мес и взрослых. Дети первых лет жизни также могут отвечать на полисахаридную вакцину образованием антител, выявляемых в иммуноферментном анализе (ИФА), но бактерицидная активность у этих антител отсутствует или значительно снижена.

Через 7-10 сут после применения полисахаридных менингококковых вакцин у взрослых выявляют быстрый подъем концентрации и бактерицидной активности антител. Эти показатели достигают максимума через 2-13 нед, сохраняются на весьма высоком уровне в течение года, а затем начинают быстро падать. К 3-му году после вакцинации уровень антител составляет около 5-20% максимально достигнутого и остается выше довакцинального уровня не менее 10 лет. У взрослых иммунный ответ на полисахариды А, С, W135 и Y существенно не различается; есть данные, что у детей ответ на полисахариды W135 и Y слабее.

У группы детей в Гамбии, получивших по 2 дозы полисахаридной вакцины А + С в возрасте 3 и 6 мес, к 18-23-му месяцу жизни уровень бактерицидных антител не отличался от такового у непривитых. Попытки повысить этот уровень с помощью 3-й, бустерной дозы в 18-23 мес эффекта не дали. Более того, выяснилось, что вакцинация полисахаридом группы С вызывает у детей и взрослых значимое снижение иммунного ответа на его последующее введение (гипореактивность), и это состояние длится не менее 4 лет. Ни иммунологическая основа, ни эпидемиологическое значение индуцируемой полисахаридом группы С гипореактивности неясны: по крайней мере, у военных и гражданских лиц, привитых ранее вакциной против серогруппы С, вероятность заболеть ГФМИ данной серогруппы не повышена, а снижена.

Эпидемиологическая эффективность полисахаридных менингококковых вакцин

Метаанализ 8 контролируемых испытаний полисахаридной вакцины А показал ее 95% эффективность у детей старше 5 лет и взрослых в течение 1 года после вакцинации. Длительность защитного эффекта, вероятно, составляет несколько лет, но достоверные оценки этого параметра отсутствуют. Протективный эффект проявляется и в группе детей от 1 года до 5 лет, по крайней мере в развивающихся странах, однако длительность его меньше - 2-3 года, а величина менее 90% даже в первый год после вакцинации. Предполагают, что детей в возрасте 3-18 мес нужно вакцинировать двукратно, но эффективность вакцинации в этой группе не выше 50%.

Несмотря на высокую заболеваемость ГФМИ, вызванными менингококком серогруппы А, в Африке, особенно в странах «менингитного пояса», ВОЗ включать полисахаридную вакцину А в Календарь прививок не рекомендует. При существующем в Африке охвате прививками и многочисленности заболеваний детей младше 1 года введение вакцины А в Календарь прививок предотвратило бы менее 30% случаев заболевания ГФМИ, но потребовало бы существенных экономических затрат. В качестве альтернативы проводят массовые кампании вакцинации по эпидемическим показаниям во время вспышек.

Контролируемые испытания менингококковой вакцины С были проведены в 1969-1970 гг. в армии США: вакцина продемонстрировала 89% эффективность. В Квебеке (Канада) при повышении заболеваемости менингококковой инфекцией С было использовано 1,6 млн доз вакцины лицам от 6 мес до 20 лет. Результат был менее удовлетворителен: в последующие 2 года вакцинация детей младше 2 лет оказалась неэффективной; эффективность у детей 2-9 лет составила 41%, у привитых в 5-20 лет - 65%. Через 3-5 лет после вакцинации протектив-ную эффективность выявить не удалось. В целом эти наблюдения подтверждают результаты изучения иммуногенности полисахаридной вакцины С: защитный эффект весьма кратко-временен, у детей - невысок, а у детей младше 2 лет, вероятно, отсутствует.

Протективная эффективность полисахаридов групп W135 и Y не изучена, но предположительно она не ниже, чем у полисахарида группы С.

Полисахаридные вакцины не влияют на циркуляцию возбудителя, поскольку не снижают носительство менингококка. В исследованиях в Африке было показано, что носительство менингококка группы А у привитых в первые месяцы после вакцинации составило 12-35%.

Переносимость полисахаридных вакцин

В целом современные полисахаридные вакцины безопасны и хорошо переносятся. Безопасность была изучена на миллионах использованных доз би- и тетравалентных вакцин. У 40% привитых отмечали местные реакции - умеренно выраженные боль и покраснение в месте инъекции, сохранявшиеся 1-2 сут. Эти реакции, в соответствии с отечественными понятиями, расцениваются как нормальные (обычные или допустимые). Общие побочные явления (общие нормальные вакцинальные реакции) в виде повышения температуры тела до 38,4 °С возникали менее чем у 5% взрослых, а повышение температуры более 38,4 °С - у 1%. Серьезные побочные явления регистрировали крайне редко: крапивница или бронхоспазм в одном случае на 1 млн доз; анафилактические реакции - реже чем в одном случае на 1 млн доз, также как судороги и синдром Гийена-Барре. Мониторинг нежелательных явлений после применения менингококковых полисахаридных вакцин, проведенный в 1991-1998 гг., выявил 222 случая на 4,5 млн введенных доз вакцины.

Конъюгированные менингококковые вакцины

Для эффективного контроля менингококковой инфекции необходима вакцина, иммуногенная для лиц любого возраста, создающая длительную иммунную память и обеспечивающая бустерный эффект, что позволило бы рассчитывать на защиту даже после снижения титра антител. Этим требованиям в достаточной степени отвечают вакцины, в которых полисахаридный антиген конъюгирован с белком-носителем.

В настоящее время в развитых странах лицензирован ряд вакцин, конъюгированных с нетоксичным дериватом дифтерийного токсина CRM197 или столбнячным анатоксином (табл. 7-1). Вакцины выпускаются в однодозовых формах, консервантов не содержат.

Иммуногенность конъюгированных менингококковых вакцин

Через 7-10 сут после введения одной дозы конъюгированной С-вакцины у подростков и взрослых бактерицидная активность антител возрастает, достигает максимума через 2-4 нед и сохраняется в течение 5 лет более чем у 90% вакцинированных. В Великобритании оценили иммуногенность конъюгированных С-вакцин, выпускаемых фирмами Wyeth, Baxter, Novartis, которые вводили детям троекратно на 2, 3 и 4-м месяце жизни. Изучение среднегеометрической величины титров показало, что уже после введения 2-й дозы она мало отличается от уровня, полученного при вакцинации взрослых одной дозой полисахаридной вакцины. Одна доза вакцин, которые вводили детям в возрасте 12-18 мес, вызывала формирование защитных титров антител у 90-100% детей.

После вакцинации детей младше 6 мес (3 дозами) или 12-18-месячных детей (1 дозой) менингококковой С-вакциной титры антител, достигнув максимального уровня через 1 мес после введения последней дозы, постепенно снижаются; через 1-4 года после курса вакцинации защитные титры антител выявляют у 10-60% детей.

Формирование иммунной памяти под действием конъюгированных вакцин должно обеспечить повышенную защиту при инфекции менингококками группы С. Наличие такой памяти было принято выявлять по увеличению антителообразования в ответ на введение бустерной дозы вакцины. Обсуждается вопрос, что более существенно для защиты от менингококковой инфекции - формирование иммунной памяти или длительно сохраняющийся высокий титр сывороточных антител. От решения этого вопроса зависят состав новых вакцин и графики прививок.

Эпидемиологическая эффективность конъюгированных вакцин

Эпидемиологическая эффективность наиболее хорошо изучена в Великобритании, где в 1999 г. в Календарь прививок была включена вакцинация 2-, 3- и 4-месячных детей конъ-югированными вакцинами против менингококка группы С. К концу 2000 г. была закончена однократная вакцинация детей и подростков в возрасте 1-17 лет. Эпидемиологический надзор, осуществленный в последующие 3 года, показал существенное снижение заболеваемости ГФМИ группы С при сохранении уровня заболеваемости, вызванной менингококком группы В. Протективная эффективность в течение 1-го года после вакцинации была выше 90% во всех возрастных группах, затем она снижалась, но с разной скоростью: по прошествии 1-4 лет в группе детей, вакцинированных в возрасте 12-23 мес, эффективность составила около 60% и отсутствовала в группе детей, вакцинированных в возрасте 2-4 мес. Позже аналогичные оценки были получены по мере введения вакцинации конъюгированной С-вакциной в Нидерландах, Испании и Канаде. За 2000-2003 гг. в Англии и Уэльсе было выявлено 53 случая заболевания ГФМИ серогруппы С среди вакцинированных; причины этого неясны, но они не сводятся к отсутствию бактерицидных антител в крови этих лиц или иным иммунодефицитам.

Было показано, что через 2 года после вакцинации 15-19-летних студентов носительство менингококков группы С среди них снизилось в среднем в 5 раз. Снижение носительства в популяции в целом, вероятно, способствовало снижению заболеваемости ГФМИ серогруппы С среди непривитых.

До начала массовой вакцинации в Великобритании существовали опасения, что под давлением антител, индуцированных в популяции конъюгированной С-вакциной, у части высокопатогенных штаммов серогруппы С произойдет «переключение» на синтез капсульного полисахарида серогруппы В. Результаты подобного процесса в Великобритании выявлены не были.

Переносимость конъюгированной менингококковой С-вакцины

Предлицензионные исследования, проведенные в Великобритании, охватили 3 тыс. детей в 8 школах. В первые 3 сут у 12% были выявлены преходящие головные боли слабой и средней степени выраженности. Отмечали также местные реакции в виде красноты, припухлости и болезненности в месте введения препарата, возникавшие чаще к 3-м суткам и проходившие в течение 1 сут. Постлицензионное наблюдение за нежелательными явлениями методом спонтанных сообщений выявило 1 случай на 2875 доз в течение 10 мес мониторинга. Эти нежелательные явления проявлялись в виде транзиторных головных болей, местных реакций, лихорадки и недомогания. Частота анафилаксии составила 1:500 000 доз. Выявлены были также некоторые редкие побочные явления, не типичные для полисахаридных вакцин: рвота, боли в животе, пурпура и петехии, проявляющиеся в первые дни после вакцинации. В целом все исследователи пришли к заключению о высокой безопасности конъюгированных менингококковых С-вакцин.

Иммуногенность и переносимость конъюгированных тетравалентных менингококковых вакцин

Вакцинация детей 2-11 лет, подростков и взрослых тетра-валентной вакциной Menactra (см. табл. 7-1) вызывает иммунный ответ на все 4 полисахарида не меньше (non-inferior), чем тетравалентная полисахаридная вакцина. У 97-100% вакцинированных вырабатываются бактерицидные антитела в титрах, предположительно обеспечивающих защиту. У детей в возрасте 12-24 мес ответ на Menactra слабее, а у детей, получивших по 3 дозы Menactra в возрасте 2, 4 и 6 мес, бактерицидные антитела практически исчезли уже через 1 мес после иммунизации (их уровень был в 50 раз ниже, чем после иммунизации конъюгированной С-вакциной).

У 75-95% подростков и взрослых, иммунизированных Menactra, протективные антитела сохраняются в течение 3 лет. В группе детей, вакцинированных в возрасте 2-11 лет, уровень антител снижается быстрее: через 2 года протективный уровень сохраняется только у 15-45% детей. Способность Menactra индуцировать иммунологическую память предполагается, но изучена недостаточно. Эпидемиологическая эффективность Menactra пока не доказана, так как ее применяют в странах, где эндемическая заболеваемость ГФМИ весьма низкая.

Предлицензионные испытания показали безопасность и хорошую переносимость вакцины. Побочные реакции были в целом те же, что и при использовании тетравалентной полисахаридной вакцины, но возникали несколько чаще. Так, например, на болезненность в месте введения препарата жаловались 17 и 4% привитых конъюгированной и неконъюгированной вакциной соответственно. Большую настороженность вызвали сообщения о возникших в течение 6 нед после вакцинации 15 случаях синдрома Гийена-Барре приблизительно из 5,4 млн человек, иммунизированных Menactra. Вопрос о том, является ли эта частота синдрома Гийена-Барре повышенной по сравнению с частотой эпизодов в невакцинированной популяции, остается дискуссионным. Тем не менее Центр по контролю заболеваний США подтвердил свои рекомендации по использованию Menactra. Введена система контроля в реальном времени, предусматривающая еженедельный сбор и анализ данных о поствакцинальных побочных явлениях и осложнениях.

В 2010 г. в США, Европе и ряде других стран была зарегистрирована и одобрена для клинического применения у взрослых, подростков и детей в возрасте 11 лет и старше вакцина Menveo производства компании «Новартис Вакцины и Диагностика» (см. табл. 7-1). Вакцина Menveo содержит олигосахариды серогруппы A, C, W-135 и Y, конъюгированные с белком-носителем CRM197 - нетоксичной мутантной формой дифтерийного токсина. Лекарственный препарат представлен в виде одного флакона, содержащего лиофилизированный конъюгат MenA, и одного флакона или шприца, содержащего жидкий конъюгат MenCWY. Готовая лекарственная форма содержит 10-5-5-5 мкг каждого олигосахарида N. meningitidis серогрупп A, C, W и Y соответственно, без добавления адъюванта.

В январе 2011 г. Управление по надзору за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (FDA) одобрило вакцину Menveo к применению у детей в возрасте 2-10 лет. В 2012 г. использование вакцины в той же возрастной группе было одобрено в Евросоюзе и других странах.

Клинические исследования вакцины Menveo были начаты в 2002 г. На сегодня получены и проанализированы данные 24 клинических исследований, в которых приняло участие более 39 тыс. человек. Вакцина показала высокую иммуногенность при применении у людей всех возрастных групп, от грудных младенцев до пожилых людей, хорошую переносимость и профиль реактогенности, сходный с профилем других конъюгированных вакцин (Menjugate и Menactra).

В целом серьезные нежелательные явления, выявленные у реципиентов вакцины Menveo соответствовали ожидаемым. В ходе проведенных клинических исследований вакцины Menveo случаев развития синдрома Гийена-Барре выявлено не было. С коммерческого рынка получены сообщения о двух случаях развития синдрома Гийена-Барре у реципиентов, вакцинированных Menveo. На момент возникновения первого прецедента вакцину Menveo получили более 4,33 млн пациентов. Исходя из вышеизложенного, компания «Новартис» рассматривает синдром Гийена-Барре как предмет предполагаемых теоретических опасений и в этой связи проводит постоянных мониторинг данного явления со своевременной регистрацией данных.

Опыт и перспективы создания вакцин против инфекции, вызываемой менингококками серогруппы B. Другие разрабатываемые вакцины нового поколения

Кроме уже лицензированных конъюгированных вакцин (см. выше) создаются конъюгированные вакцины, включающие иные комбинации полисахаридов [только группы А, групп С и Y, групп А и С, групп А, С и W135, полисахарид Haemophilus influenzae типа b (Hib) и групп С и Y и др.], а также новые вакцины А + С + W135 + Y (в частности, конъюгированные с CRM197). Они показали лучшую по сравнению с Menactra иммуногенность в группе детей до 1 года.

В испытаниях, проведенных в Гане и на Филиппинах, была продемонстрирована хорошая переносимость и иммуногенность комбинированной 7-валентной вакцины DTPw-HBV/Hib-MenAC (против дифтерии, столбняка, коклюша, гепатита В, Hib, менингококков групп А и С) после ее троекратного введения детям на 6, 10 и 14-й неделе жизни. Ответ на компоненты вакцины, входящие в обычный Календарь прививок, был не хуже, чем в контрольной группе, привитой АКДС + гепатит В-вакциной; формировалась иммунологическая память по отношению к полисахаридам Hib и менингококков групп А и С.

Основные направления разработок этого типа:

Менингококки серогруппы В - главная причина ГФМИ в большинстве развитых стран с 1970-х гг. Попытки создать вакцину против ГФМИ группы В, активно предпринимаемые последние 30 лет, оказались безуспешными. Дело в том, что нативный полисахарид группы В подобен олигосахаридным структурам гликопротеинов нервных клеток человека и вследствие этого, неиммуногенен. Химически модифицированный полисахарид группы В способен индуцировать образование антител, однако они могут провоцировать развитие аутоиммунных реакций.

Много усилий было потрачено на разработку вакцин на основе комплекса антигенов, который содержит белки наружной мембраны, включенные в состав приготовленных из менингококков везикул (Outer Membrane Vesicle - OMV). В конце 1980-х гг. в Норвежском национальном институте здоровья была создана OMV-вакцина на основе штамма 44/76 (В:15:Р1.7,16:F3-3). Тогда же на Кубе в Институте им. Карлоса Финлея приступили к выпуску везикулярной вакцины на основе штамма CU385 (В:4:Р1.19,15:F5-1). Эта вакцина входит в Национальный календарь прививок Кубы до сих пор (вакцинируют детей в возрасте 3 и 5 мес).

Полевые испытания ОМV-вакцин проведены на Кубе, в Бразилии, Исландии, Чили и Норвегии. В Норвегии при наблюдении в течение 10 мес после вакцинации взрослых двумя дозами вакцины с интервалом 6 нед эффективность составляла 87%, однако через 29 мес она снизилась до 57%. У детей младшего возраста иммуногенность была значительно ниже, чем у взрослых. Основная проблема в том, что бактерицидные антитела, стимулированные ОМV-вакциной, весьма специфичны и в основном взаимодействуют с крайне вариабельным белком наружной мембраны PorA. Так, например, в Норвегии 98% детей и взрослых после троекратной вакцинации с интервалом 2 мес имели четырехкратный прирост антител к штамму менингококка В, использованному для приготовления норвежской вакцины. Однако рост уровня антител к штамму менингококка В, примененному в кубинской вакцине, был отмечен лишь у 2% детей до 1 года, у 24% детей старшего возраста и 46% взрослых. Эти и аналогичные данные показали, что OMV-вакцины синтеза перекрестных антител к гетерологичным штаммам менингококка В, имеющим иной серосубтип (антигенный вариант PorA), не вызывают.

Существует 2 пути, по которым пытаются обойти это затруднение.

Развитие геномики и протеомики создало принципиально новые подходы к поиску белков - кандидатов на включение в менингококковую вакцину. Комплекс этих подходов был назван обратной вакцинологией (Reverse Vaccinology). На основе компьютеризированного анализа полного генома менингококков были отобраны и продуцированы в E. coli несколько десятков белков-кандидатов. После изучения из них отобрали 5 наиболее перспективных: fHBP, NadA, GNA2132, GNA1030 и GNA2091. В настоящий момент создаются вакцинные штаммы менингококков с повышенной экспрессией данных белков, изучаются индуцируемые ими бактерицидные и опсонизирующие антитела, выясняется распространенность этих белков у штаммов группы B и других менингококков, циркулирующих в природе и вызывающих ГФМИ. Предполагается, что подобные OMV-вакцины могут обеспечить защиту против более 75% штаммов глобальной популяции менингококков группы В, а также против некоторых штаммов других серогрупп за счет наличия в них белков, аналогичных fHBP, NadA, и др.

В 2013 г. 22 января компания «Новартис» объявила, что Комитет по лекарственным препаратам для человека (CHMP) Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) и Европейская комиссия приняли решение о регистрации в странах Европейского союза (ЕС) и Европейской экономической зоны (ЕЭЗ) и одобрили для широкого клинического применения генно-инженерную, поликомпонентную, адсорбированную вакцину Bexsero*, предназначенную для профилактики менингококковой инфекции, вызываемой возбудителем группы B, у взрослых, подростков и детей начиная с 2-месячного возраста. Bexsero* является результатом научных разработок, проводившихся более чем 20 лет. При разработке и создании Bexsero* были использованы инновационные научные технологии декодирования генома (установления последовательности генома) менингококка серогруппы В.

После утверждения регуляторными органами Bexsero стала первой вакциной широкого спектра действия для профилактики инфекции, вызванной менингококками серогруппы В, во всех возрастных группах, включая младенцев и детей раннего возраста, относящихся к группе наибольшего риска по заболеваемости менингококковой инфекцией.

Иммуногенность и благоприятный профиль переносимости Bexsero* были подтверждены клиническими исследованиями II-III фазы с участием около 8 тыс. младенцев возраста 2 мес и старше, детей, подростков и взрослых. Bexsero* предлагает несколько режимов иммунизации, которые согласуются с общепринятыми в педиатрической практике схемами вакцинации от других инфекций.

Опыт, современное состояние и перспективы вакцинопрофилактики менингококковой инфекции

Существенные различия экономического развития и эпидемической обстановки в странах мира не позволяют дать единое описание применения вакцин или единые рекомендации по их использованию.

Страны, где лицензированы только полисахаридные менингококковые вакцины. В армиях США, Италии, Финляндии более 25 лет проводили вакцинацию менингокок-ковыми полисахаридными вакцинами (сначала A + C, потом A + C + W135 + Y), что позволило резко снизить заболеваемость ГФМИ в этой группе риска. В настоящий момент США и Италия перешли на использование конъюгированных вакцин, в Финляндии и на Кипре продолжают применять полисахарид-ную вакцину A + C + W135 + Y (здесь и далее - данные 2007 г.).

Во многих странах группой риска, подлежащей вакцинации A + C + W135 + Y, считают путешественников в регионы «менингитного пояса» и Великих озер Африки, а также паломников в Саудовскую Аравию. В некоторых странах в программу вакцинации включены члены семей паломников и другие лица, тесно контактирующие с ними.

Иммунизация вакциной A + C + W135 + Y обязательна в некоторых группах пациентов, которые страдают заболеваниями, связанными с повышенным риском ГФМИ (с функциональной или анатомической аспленией и с нарушением системы комплемента). Повторная вакцинация (бустер) показана детям, которых в первый раз прививали ранее 4-летнего возраста, и пациентам с нарушениями системы комплемента. Детям, входящим в группу риска, вакцину вводят повторно через 2-3 года. Всем остальным - через 2-5 лет, если необходимо.

В ряде арабских стран, в которых заболеваемость ГФМИ весьма высока, используется вакцина A + C + W135 + Y в рамках Национального календаря прививок для детей старше 2 лет или старше 6 лет. В Китае дети получают по две дозы А-вакцины в 6 и 18 мес, а затем по две дозы А+С вакцины в 2 года и 6 лет. В Катаре прививают детей старше 2 лет и повторяют прививки каждые 3 года. Следует отметить, что исследования, показывающие допустимость и полезность многократного введения полисахаридных вакцин, не проводились; в этом случае вызывает опасения возможная индукция гипореактивности.

Очевидное показание к массовой иммунизации полисахаридной вакциной - вспышка или эпидемия ГФМИ, вызванной менингококком серогруппы, включенной в состав вакцины. Наибольший опыт массовой иммунизации, направленной на борьбу с эпидемиями ГФМИ, накоплен в Африке. После крупнейшей эпидемии 1995-1996 гг. была создана Международная координирующая группа по снабжению вакциной для контроля эпидемического менингита (ICG), распределяющая в год 24 млн доз. Успехи в области борьбы с инфекцией весьма скромны: так, например, в 2006-2008 гг. в Буркина-Фасо, стране с 15-миллионным населением, ежегодно регистрировали несколько тысяч случаев ГФМИ серогруппы А, несмотря на то что в те же годы было использовано больше 5 млн доз вакцин A+C и A+C+W135. Положительный опыт массового использования полисахаридных вакцин накоплен в Финляндии, СССР, Индии, странах Американского континента.

Страны, где лицензированы полисахаридные менингококковые вакцины и конъюгированная С-вакцина. В этом разделе описывается преходящая ситуация, так как несомненно, что в ближайшее время в большинстве развитых стран будут лицензированы и другие типы конъюгированных вакцин (см. выше), внедряемых с учетом накопленного опыта.

Высокая заболеваемость ГФМИ группы С до внедрения вакцины диктует необходимость начинать вакцинацию в раннем возрасте. Плановую вакцинацию конъюгированной С-вакциной детей в возрасте 2, 4, 6 мес проводят в Испании (с ревакцинацией на 2-м году жизни), в Ирландии, Канаде, Бразилии. В Великобритании детей вакцинируют в 3, 4 и 12 мес, в Исландии их вакцинируют двукратно - в 6 и 8 мес. В странах, в которых заболеваемость ГФМИ группы С была ниже, вакцинируют однократно на 2-м году жизни: например, в Нидерландах - в 14 мес, Германии - в 11-23 мес, Швейцарии - в 12 мес (с ревакцинацией в 11-15 лет). Как правило, введение вакцины в Календарь прививок сопровождается проведением «догоняющей» (catch-up) вакцинации лиц от 1 года до 19-24 лет.

Пациентов с аспленией или дисфункцией селезенки необходимо прививать в любом возрасте под контролем образования антител или двукратно. Рациональна схема, при которой пациенты после спленэктомии получают дозу конъюгированной С-вакцины, а затем через 2 мес - дозу полисахаридной вакцины A + C + W135 + Y.

Лиц, ранее привитых полисахаридной С-вакциной, можно повторно иммунизировать конъюгированной вакциной.

Согласно британским рекомендациям, лица в очаге менингококковой инфекции группы С, не привитые ранее конъюгированной вакциной, должны быть вакцинированы ею.

Сохраняется необходимость вакцинации полисахаридной вакциной A + C + W135 + Y групп риска: путешественников в эндемичные по ГФМИ регионы мира, паломников, лиц с дефицитом терминальных компонентов комплемента. Полисахаридные вакцины можно использовать для контроля за вспышками, вызванными менингококками групп A, W135 и Y, а также для вакцинации лиц в очаге менингококковой инфекции.

Страны, где лицензирована 4-валентная полисахаридная менингококковая и 4-валентная конъюгированная вакцина. Таких стран в настоящий момент две - США и Канада. Конъюгированной вакциной A + C + W135 + Y разрешено прививать лиц от 2 до 55 лет. Лиц, имеющих в анамнезе эпизоды синдрома Гийена-Барре, вакциной Menactra не прививают. Выпуск конъюгированной вакцины A + C + W135 + Y пока ограничен, поэтому ее в первую очередь применяют для групп риска:

Если лица из группы риска моложе 55 лет получают или получали ранее полисахаридную вакцину A + C + W135 + Y, через 3 года (у детей младше 7 лет) или 5 лет (у прочих) рекомендуется ревакцинировать их конъюгированной вакциной A + C + W135 + Y. Поскольку свидетельства о преимуществах конъюгированной вакцины перед полисахаридной при ее применении у лиц старше 55 лет отсутствуют, пожилых людей из групп риска прививают полисахаридной вакциной A + C + W135 + Y.

Плановую вакцинацию конъюгированной вакциной A + C + W135 + Y проводят в настоящее время в США у всех детей в возрасте 11-12 лет. Рекомендуется «догоняющая» вакцинация в возрасте 13-17 лет. Охват вакцинацией в возрасте 13-18 лет составил в 2007 г. 32% по сравнению с 12% в 2006 г. Подобного рода вакцинация не является в полной мере экономически эффективной: затраты в расчете на 1 год спасенной жизни вакцинированного контингента оценивают в 120-200 тыс. долларов США.

Следует подчеркнуть, что обсуждаемая тактика вакцинации имеет отношение к современной ситуации в США. Разработка и лицензирование би-, 3- и 4-валентных конъюгированных менингококковых вакцин, иммуногенных у детей до 1 года, позволит начать иммунизацию в раннем возрасте (т.е. сделать ее эпидемиологически более эффективной) и проводить ее вакциной, включающей только основные серогруппы менингококка, которые циркулируют на территории (т.е. сделать ее более экономически эффективной).

Современное состояние и перспективы вакцинопрофилактики менингококковой инфекции в Российской Федерации

В РФ разрешена к применению отечественная моновакцина А производства ФГУП «НПО "Микроген"», бивакцина А + С производства Sanofi Pasteur и тетравалентная полисахаридная вакцина Mencevax А + С + W135 + Y производства GlaxoSmithKline Biologicals. Согласно Санитарно-эпидемиологическим правилам СП 3.1.2.-09, в межэпидемический период в очагах со вторичными заболеваниями ГФМИ в течение 1 мес проводят экстренную иммунизацию менингококковой вакциной, в составе которой содержится антиген, соответствующий серогруппе, выявленной у больных. Вакцинации подлежат дети, начиная с 1 года, и взрослые:

Наличие у вакцинируемого назофарингита без температурной реакции противопоказанием к вакцинации не является. При вакцинации детей младше 18 мес рекомендуется двукратное введение вакцины с интервалом 3 мес.

Профилактическую вакцинацию по эпидемическим показаниям проводят при угрозе эпидемического подъема, а именно если заболеваемость превалирующей серогруппой менингококка (А или С) возрастает по сравнению с предыдущим годом в 2 раза и более. Решение о начале вакцинации принимает Главный государственный санитарный врач РФ, главные государственные санитарные врачи субъектов РФ. При этом вакцинации соответствующей полисахаридной вакциной подлежат дети от 1 года до 8 лет включительно; студенты первых курсов средних и высших учебных заведений, прежде всего в коллективах, укомплектованных учащимися из разных регионов страны и зарубежных стран. При продолжающемся росте заболеваемости ГФМИ круг людей, прививаемых по эпидемическим показаниям, необходимо расширить за счет учащихся 3-11-х классов. Повторную вакцинацию одних и тех же лиц проводят не ранее чем через 3 года.

В качестве примера профилактической вакцинации по эпидемическим показаниям в РФ можно упомянуть селективную иммунизацию детей от 1,5 до 8 лет в Москве в 1996 и 2003 гг., иммунизацию более чем 15 тыс. строительных рабочих в Москве в 2007-2008 гг., вакцинацию групп риска (детей до 6 лет) в Приморском крае в 2006-2008 гг.

При подъеме заболеваемости выше 20:100 000 населения в год необходима массовая иммунизация с охватом не менее 85% населения.

В плановом порядке прививки следует рекомендовать пациентам с функциональной и анатомической аспленией, дефицитом компонентов комплемента (С3, С5, С6, С7, С8 и пропердина - первичные иммунодефициты), с ликвореей (см. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 23.12.1998 № 375 «O мерах по усилению эпидемиологического надзора и профилактики менингококковой инфекции и гнойных бактериальных менингитов»).

В перспективе с учетом эпидемической ситуации следует лицензировать в РФ конъюгированную вакцину A + C + Hib и рассмотреть возможность ее включения в Национальный календарь прививок. Необходимо будет также разрешить к применению конъюгированную вакцину A + C + W135 + Y нового поколения и использовать ее для иммунизации лиц групп риска: пациентов с аспленией и врожденным иммунодефицитом, путешественников в эндемичные по менингококковой инфекции страны Африки и Ближнего Востока. Нельзя забывать, что даже в межэпидемический период последнего десятилетия от ГФМИ в РФ умирало более 300 человек в год, в том числе более 200 детей.

Изучение пневмококковой инфекции началось еще в XIX в., в 1881 г., когда Г.М. Стернберг в США и Л. Пастер во Франции описали этот микроорганизм, позднее названный пневмококком (Streptococcus pneumoniae). Вклад в понимание патогенеза пневмококковой инфекции, роли фагоцитоза внесли российские ученые, в частности И.И. Мечников. Сначала стала понятна роль пневмококка в развитии заболеваний дыхательных путей, а затем в развитии сепсиса и менингита. Эпидемиологические и клинические наблюдения позволили оценить роль пневмококковых пневмоний как одной из главных причин летальных исходов у лиц, проживающих в неблагоприятных социальных и экономических условиях, и попытаться создать защиту от этой инфекции. В 1891 г. в эксперименте на мышах была апробирована первая убитая 3-валентная вакцина, а затем в 1911 г. в ЮАР А. Райт иммунизировал убитой вакциной рабочих на золотых и алмазных приисках, что позволило снизить заболеваемость лобарной пневмонией на 30% и смертность - на 25%. Массовую вакцинацию военнослужащих провели во время Первой мировой войны и в 1918-1919 гг. Эффект был такой же, как на шахтах в ЮАР. Открытие полисахаридной капсулы и понимание ее роли в патогенезе заболевания и формировании иммунитета способствовали развитию полисахаридных вакцин, эффективность которых была изучена в армии США в 1942-1944 гг. В 1945 г. в США была апробирована 4-валентная полисахаридная вакцина (Мак-Леод). В 1946-1954 гг. в США применяли 2 6-валентные полисахаридные вакцины. Однако в 1940-е гг. были открыты антибиотики, к которым пневмококк оказался высокочувствителен. Эра антибиотиков приостановила работы по созданию вакцин. Повторно интерес к пневмококку и вакцинации возродился в конце 1970-х гг. в связи с появлением и увеличением числа антибиотикорезистентных штаммов пневмококков. В США, ряде стран Европы и Австралии в 1977 г. стали широко применять 14-валентную, а с 1983 г. - 23-валентную полисахаридную вакцину. Недостатками этих вакцин был слабый иммунный ответ у детей до 2 лет и практически полное отсутствие клеток памяти и популяционного иммунитета. Именно поэтому были разработаны конъюгированные вакцины, и с 2000 г. их начали включать в Национальные календари стран мира. В настоящее время применяют как конъюгированную (в Национальных календарях прививок для детей с 2 мес до 5 лет, детей групп риска 6-17 лет), так и полисахаридную (для старших детей, взрослых, особенно пожилых людей) вакцину, с 2012 г. конъюгированная вакцина 13-валентная была также зарегистрирована для применения у лиц в возраста старше 50 лет. Пневмококковая инфекция переходит в разряд управляемых. Массовая вакцинация позволила уменьшить циркуляцию штаммов, включенных в конъюгированную вакцину, и повысить их чувствительность к антибиотикам. Однако в связи с возможностью замещения, т.е. увеличения в циркуляции доли штаммов, не входящих в состав вакцин, существует практическая потребность в том, чтобы продолжать и углублять изучение пневмококков и вызываемой ими патологии.

Пневмококковая инфекция передается воздушно-капельным и контактным путями от больных и здоровых носителей. Тяжелые инвазивные формы: пневмония с эмпиемой и/или бактериемией, менингит, фебрильная оккультная бактериемия, целлюлит; неинвазивные проявления (более частые, но менее тяжелые): средний отит, синусит и бронхит. Среди инвазивных форм в 29,5% случаев различают очаговые (из них 8% - менингиты, 10% - пневмонии, 5,5% - целлюлит, 6% - другие очаги) и в 70,5% случаев - формы без очага (из них до 40% - лихорадки без других клинических проявлений). Пневмококки - причина 80% случаев оккультной бактериемии (лихорадки без видимого очага - инфекции, которую переносят 15-20% детей: 5,4-22% - в возрасте до 3 мес и 3-8% - в возрасте 3-36 мес).

Пневмококковая пневмония служит причиной госпитализации в 17-90% случаев у детей и в 13-67% случаев у взрослых. Пневмония в сочетании с гриппом приводит к смерти чаще, чем остальные инфекционные заболевания: 90% всех летальных исходов, связанных с заболеваниями респираторного тракта у детей до 5 лет, обусловлено пневмонией. Культуральное подтверждение пневмококковой этиологии пневмонии при высеве из крови составляет 3-30%, легочный аспират дает высев в 52% случаев, эффективность серологического исследования у детей до 2 лет не превышает 36%, у 3-4-летних детей - 26% и у 5-8-летних - 14%. Сепсис как осложнение пневмонии возникает у 5-20%, при этом летальность достигает 10% даже в развитых странах.

Пневмококковый менингит может развиться как первичное заболевание и при распространении инфекции из полости среднего уха, сосцевидного отростка, придаточных пазух носа, а также при переломах черепа в результате возникающего сообщения между субарахноидальным пространством и носовой полостью или придаточными пазухами носа. Пневмококковый менингит протекает тяжело, с высокой степенью летальности и частой инвалидизацией больных.

Неинвазивный синдром - инфекции верхних и нижних дыхательных путей. Считают, что 17-28% всех регистрируемых пневмоний, острых средних отитов и синуситов связано с пневмококком, но, поскольку чувствительность рутинных методов выявления этого возбудителя невысока, скорее всего, этот процент значительно выше.

Пневмококк, будучи возбудителем респираторных и генерализованных заболеваний, в то же время является частью микрофлоры носоглотки здоровых людей. К 1-му году бактерионосителями являются 6-15% детей, в детских садах - в среднем 49,3% (25,0-72,2%), в интернатах - 50,7% (11,0-86,7%); при начале посещения детского учреждения носительство может достигать 85%. В начальной школе количество бактерионосителей уменьшается до 35%, а в старших классах - до 25%. У взрослых, проживающих с детьми, пневмококк выделяют значительно чаще, чем у взрослых, живущих без детей (18-29 и 6% соответственно). Во вновь образующихся коллективах, независимо от возраста, частота носительства возрастает, среди новобранцев в армии - до 45%.

Несмотря на большое разнообразие пневмококков, заболевания у человека вызываются ограниченным числом серотипов, и еще меньше их отвечает за инвазивные формы. Некоторые исследователи полагают, что инвазивные инфекции, вызываемые серотипами 31, 11A, 35F, 17F, 3, 16F, 19F, 15B и 10A, сопровождаются достоверно большей летальностью по сравнению с серотипом 1. В России при осложненной пневмонии преобладают: серотип 1 (24%; при неосложненной его выявляют в 8% случаев), серотип 3 (13%; при неосложненной - 2%), серо-тип 5 (7%; при неосложненной - 1%). Напротив, реже встречаются: серотип 6 (12%; при неосложненной - 21%) и серотип 19 (11%; при неосложненной - 21%). По некоторым данным, при гнойных менингитах основными возбудителями являются: серотип 1 (12,7%), серотип 6 (12,7%), серотип 19A (30,2%) и серотип 15 (7,9%); при отитах - серотип 19F (24,7%), серо-тип 3 (10,9%), серогруппа 6 (9,6%) и серотип 18 (6,9%); при назофарингеальном носительстве - серотип 3 (21,1%), серотип 19F (7,9%), серотипы 6 и 23F (5,3%).

Серьезная повсеместная проблема - рост приобретенной резистентности пневмококка к антибиотикам. Распространяются штаммы, резистентные к пенициллину, макролидам, тетрациклинам, хлорамфениколу, котримоксазолу (табл. 8-1 и 8-2).

Чувствительность к пневмококковой инфекции отчасти обусловлена полиморфизмом FcY-рецептора, экспрессируемого полиморфноядерными лейкоцитами. FcY-рецептор взаимодействует с IgG-антителами и участвует, таким образом, в элиминации опсонизированных IgG клеток патогенов. Кроме того, элиминации клеток патогенов способствует C3b- и iC3b-зависимый фагоцитоз. Сходный рецепторный механизм описан и для IgA-инициируемых процессов.

Вирулентность пневмококков различается в зависимости от их способности фиксировать комплемент. Отдельные серотипы различаются по числу сайтов, способных связывать компоненты C3b или iC3b. Высоковирулентные штаммы (такие, как тип 3 пневмококка) повреждают C3b-фрагменты протеолизом, в результате чего они не распознаются рецепторами фагоцитов.

Опсонизирующая способность антител к капсулярным полисахаридам может быть намного выше, чем их титр. Метод ИФА не позволяет дифференцировать функционально активные и неактивные антитела. Для определения защитных титров лучше подходит метод определения авидности антител. Опсонизирующую активность антител можно определить в эксперименте на животных (введение подопытным мышам градуированных доз антител и затем различных доз S. pneumoniae); в практике этот метод используется редко. Известно, что уровни антител связаны со степенью защиты, но защитный титр точно не установлен.

Заболевания, вызываемые S. pneumoniae, - проблема здравоохранения во всем мире. В 2005 г. ВОЗ (табл. 8-3) опубликовала данные, согласно которым ежегодно от заболеваний, вызванных пневмококком, умирают 1,6 млн человек, в том числе 716 тыс. детей в возрасте до 5 лет.

Заболеваемость зависит от возраста: у детей 6-11 мес - 235:100 000; 0-12 мес - 165:100 000; 12-23 мес - 203:100 000; старше 7 лет - 6,1:100 000. Заболеваемость пациентов в возрасте 45-64 лет составляет 2,8-10,1:1000; пациентов старше 65 лет - 18,3:1000, причем в этой возрастной группе пневмония с бактериемией в 10-60% случаев приводит к летальному исходу. В Европе показатель заболеваемости, обусловленной S. pneumoniae, варьирует - 10-100:100 000 населения; у людей 65 лет он составляет 61:100 000.

У пациентов c функциональной или анатомической аспленией, врожденными (дефект комплемента и гуморального звена) и приобретенными (ВИЧ-инфекция и др.) иммунодефицитами, получающих лечение гормонами, цитостатическими препаратами, с хронической почечной недостаточностью, нефротическим синдромом, хроническими заболеваниями дыхательной и кровеносной системы, болезнями крови (гемоглобинопатией, талассемией), сахарным диабетом I типа, разными вариантами хронической органной недостаточности, хронической ликвореей, имплантацией кохлеарного органа, трансплантацией органов - заболеваемость достигает 1230-1500:100 000, а смертность возрастает до 50%. ВИЧ-инфекция увеличивает частоту инвазивных пневмококковых заболеваний во всех возрастных группах в 2,8-12,6 раза, а пневмококковой пневмонии и бактериемии - в 20-200 раз. У большинства пациентов пневмококковая инфекция развивается до появления признаков СПИДа. Однажды инфицированные S. pneumoniae ВИЧ-инфицированные пациенты имеют 15-кратно увеличенный риск 2-го эпизода пневмококковой инфекции.

В РФ частота инвазивных пневмококковых заболеваний точно не известна. Предполагают, что ее распространенность не отличается от таковой в США. По данным отечественных авторов, у 88% детей, госпитализированных в стационар с пневмонией, выявлен пневмококк (в США - 70%). Пневмококковые менингиты составляют 7,1-32,6% среди всех гнойных менингитов. По данным Роспотребнадзора Санкт-Петербурга, этот показатель составляет от 27,7 (18 из 65 в 2003 г.) до 17,9% (10 из 56 в 2007 г.); колеблется в пределах 0,21-0,35:100 000 населения (однако у детей до 5 лет - 1,8-2,1:100 000). Возрастная структура заболевших представляет собой следующую картину: дети до 1 года - 27,6%; 1-6 лет - 13,8%; 6-14 лет - 17,2%; старше 14 лет - 41,4%. Если исходить из данных, полученных в США, согласно которым на один менингит приходится 16 сепсисов, 167 пневмоний, 2333 отита, можно рассчитать, что показатель пневмококковых пневмоний у детей от 1 мес до 5 лет может достигать 1060:100 000. В пересчете на абсолютное число это составляет 85 тыс. случаев в год.

Иммунопрофилактика

Пассивная иммунизация

Исторически для лечения пневмококковой инвазивной инфекции пытались использовать сыворотку животных.

В настоящее время в мире зарегистрирован специфический донорский иммуноглобулин для внутривенного введения. Его применяют у пациентов с миеломной болезнью. В связи с невысоким титром антител препарат требуется вводить в дозе 400 мг/кг ежемесячно. У некоторых пациентов это вызывает реакции гиперчувствительности.

Активная иммунизация Полисахаридная вакцина

Первые попытки иммунизации против пневмококка были предприняты в 1911 г., когда А. Райт и соавт. с относительным успехом применили цельноклеточную убитую пневмококковую вакцину для иммунизации в Южной Африке. После установления роли полисахаридной капсулы пневмококка довольно успешно в 1945 г. была апробирована 4-валентная вакцина. Две первые 6-валентные полисахаридные вакцины были зарегистрированы в США в конце 1940-х гг., однако интерес к вакцинации временно был потерян из-за широкого применения антибиотиков. Повторная волна интереса к вакцинации возникла после вспышки инвазивной пневмококковой инфекции в 19521962 гг. с летальностью, достигавшей 25%. В 1977 г. была создана и зарегистрирована в США 14-валентная вакцина, содержащая по 50 мкг полисахаридов, а в 1983 г. ее сменили 23-валентные препараты. Эти вакцины включали больший спектр антигенов, но содержание каждого компонента было снижено - по 25 мкг. В течение длительного времени существовали 3 варианта полисахаридных вакцин: пневмовакс-23* (Merck Sharpe & Dohme), пне-иммун-23* (Wyeth) и пневмо-23* (Sanofi Pasteur). С 2002 г. фирма Wyeth перестала выпускать полисахаридную вакцину и производит только конъюгированную.

В состав 23-валентных полисахаридных вакцин входят полисахариды капсулы 23 серотипов пневмококков 1-5, 6В, 7F, 8, 9N, 9У, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F, 33F. Эти штаммы вызывают 90% инвазивных пневмококковых инфекций в развитых и развивающихся странах, составляют около 80% серо-типов пневмококка, выделяемых у здоровых носителей и больных ОРЗ, и 92% серотипов, полученных у больных острыми бронхитами и пневмониями.

В вакцины входят часто встречаемые серотипы (7F, 10A, 11A, 22F, 23F), формирующие наименьший уровень антител при носительстве (9N, 9У, 19A), а также антигенно более стабильные представители серогруппы, создающие перекрестный иммунитет (например, 15B, антитела к которому перекрестно реагируют с 15С и 6В, формирующие защиту и от 6А). Серотип 5 включен в вакцину как наиболее частый возбудитель пневмококковых заболеваний в Африке и других развивающихся регионах.

В России полисахаридная вакцина пневмо-23* , выпускаемая в виде монопрепарата, зарегистрирована в 1999 г. Антигенный состав пневмо-23* на 90% соответствует спектру пневмококков, выделенных от здоровых носителей, больных пневмонией и острым бронхитом на территории РФ. Отсутствует только 5 серотипов пневмококков (21, 24, 25, 29, 38), выделенных у здоровых носителей, и 1 серотип (24) из 7, выделенных от больных пневмонией.

Вакцина пневмо-23* представляет собой бесцветную прозрачную жидкость, выпускается в форме раствора для внутримышечного и подкожного введения в шприцах. Внутрикожно вводить вакцину запрещено из-за возможности развития тяжелых местных реакций. Допускается применение препарата одновременно с другими вакцинами, а также при приеме противомалярийных препаратов, что важно для стран, в которых распространена малярия.

Показания к применению полисахаридной пневмококковой вакцины

В США в 2008 г. введено дополнительное показание - все курящие старше 18 лет и лица с бронхиальной астмой. В России вакцина дополнительно рекомендована часто болеющим, детям с хроническими очагами инфекции, отитами, снижением слуха, тубинфицированным и людям с латентным туберкулезом.

Противопоказания к применению полисахаридной поливалентной пневмококковой вакцины

Острые инфекционные и неинфекционные заболевания, а также обострения хронического заболевания - временные противопоказания; в этом случае вакцинацию проводят через 2-4 нед после выздоровления в период реконвалесценции или ремиссии. При легком клиническом течении ОРЗ, а также кишечных инфекций допускается проводить иммунизацию сразу после нормализации температуры тела и состояния. Полисахаридную поливалентную пневмококковую вакцину не рекомендуется применять у лиц, получавших этот препарат в течение предыдущих 3 лет. Перенесенная пневмококковая инфекция (независимо от достоверности диагноза) при наличии риска инфицирования противопоказанием к иммунизации не является.

Реактогенность полисахаридной вакцины

С 1978 по 1991 г. было применено 23 млн доз полисахаридной вакцины, а с 1997 по 2000 г. - 28 млн. Изучение реактогенности на основании этих данных показало высокую безопасность полисахаридной вакцины. После введения препарата у 30-50% привитых регистрировали местную реакцию в первые 3 сут - максимальную в 1-е сутки в виде боли, отека, уплотнения, не превышающего в диаметре 2,5 см. Реакции чаще развиваются у молодых взрослых, пациентов с исходно высоким титром антител к полисахаридам какого-либо штамма, входящего в состав вакцины, возможно, за счет предшествующего носительства.

Здоровые дети переносят вакцинацию хорошо; данные о развитии тяжелых локальных реакций отсутствуют. У детей корреляции между развитием выраженных местных реакций и титром исходных антител не выявлено, по-видимому, из-за того, что в среднем титр антител у них существенно ниже, чем у взрослых. Местные и общие реакции у детей возникали при сочетанном введении пневмококковой вакцины с менингококковой и гемофильной. В литературе описана единственная анафилактоидная реакция у 2-летнего ребенка, вакцинированного перед трансплантацией печени. Ее развитие было связано с высоким титром специфических IgE-антител к полисахаридам пневмококка, образовавшихся в результате предшествующей оккультной бактериемии. Есть одно сообщение о тяжелой реакции у 67-летней женщины через 1 нед после вакцинации в виде нефротического синдрома, гиперглобулинемии и лимфаденопатии, потребовавшей гормонотерапии.

У ВИЧ-инфицированных пациентов после вакцинации, как и после введения других вакцин (гриппозная, столбнячный анатоксин), выявляли транзиторное увеличение вирусной нагрузки без клинических проявлений. Неврологические нарушения, в том числе синдром Гийена-Барре, выявлены не были.

Иммунный ответ на вакцинацию

Полисахариды вызывают иммунный ответ по Т-независимому механизму, поэтому стимулируют антителообразование у детей только старше 1 года, а к серотипам 6А, 14, 19F и 23А высокий титр антител не формируется до 5 лет. После вакцинации у 80-90% здоровых молодых взрослых в течение 2-3 нед концентрация специфичных антител возрастает в 2 раза и более. Эффективность вакцины у привитых в возрасте до 55 лет составляет 93%, в возрасте 55-64 года - 88%, 65-74 года - 80%, старше 75 лет - 67%.

После вакцинации образуются специфические IgM- и IgG-антитела. Специфичные IgM выявляют на 5-8-е сутки после прививки, но уже через несколько месяцев их обнаружить не удается. IgG достигают максимального уровня на 70-100-е сутки после вакцинации, и он сохраняется около 5 лет и медленно снижается, возвращаясь к уровню до иммунизации. Данные о защитном титре антител разнятся - от 0,05 до 0,4 мкг/мл (через 6-8 нед после вакцинации).

Полисахаридные вакцины не стимулируют Т-зависимый иммунитет, и, следовательно, Т-клеточная иммунологическая память не формируется, поэтому повторные введения вакцины значительного длительного бустерного эффекта не оказывают. После вакцинации возрастает число IFNγ-секретирующих Тh1-лимфоцитов, при этом повышенного образования IL-4 и IL-5 (маркёры Тh2-популяции) не выявлено. Кроме того, снижался ответ на белковые антигены. Как клинически интерпретировать эти факты, неясно.

Наибольшее увеличение титров отмечено для IgG₂ -антител. Пневмококковая вакцина индуцирует синтез и IgA, в том числе секреторных IgA₂ . Они образуются и у бактерионосителей, но IgA-ответ после вакцинации намного длительнее, чем при инфекции. У некоторых индивидуумов выявляют сниженный иммунный ответ на отдельные серотипы пневмококка, входящие в вакцину.

У детей определенный уровень антител к полисахаридам пневмококка выявляют уже с рождения; после 2 мес он снижается, так как это материнские антитела. При введении одной дозы вакцины в возрасте около 1 года формировались высокие титры антител к серотипам 3, 4, 8, 9N; средние - к серотипам 1, 2, 7F, 18С, 19F, 25 и низкие - к серотипам 12, 14, 23, 6А, 6В. Продуцировались все субклассы IgG, но, как и у взрослых, преобладал IgG₂ . IgA- и IgG-антитела из крови проникают в полость среднего уха и формируют мукозальный иммунитет, защищающий ребенка от отитов.

Кумулятивная клиническая эффективность вакцинации при этиологически неуточненных бактериемиях составляет 50-70%, при всех пневмониях - 15-25%, при инвазивных пневмониях - 50%; количество госпитализаций в целом снижается на 30%.

Иммуногенность у лиц с факторами риска развития инвазивных пневмококковых инфекций

У пациентов с заболеваниями кровеносной и дыхательной систем, в том числе с бронхиальной астмой, получающих глюкокортикоидную терапию, уровень иммунного ответа соответствует таковому у практически здоровых лиц. У взрослых пациентов, страдающих хронической обструктивной болезнью легких, дефицитом α1-антитрипсина, дефицитом IgA и рецидивирующими бронхолегочными заболеваниями, титр IgG₂ - IgG₄ -антител ниже, чем у практически здоровых лиц. Вакцинация не снижала числа приступов при хронических обструктивных заболеваниях легких, однако защищала от более инвазивных форм заболеваний, таких как пневмония, сепсис и менингит. Клиническая эффективность у пациентов с заболеваниями кровеносной системы составила 69-73%, у лиц с хроническими заболеваниями легких - 65%. У взрослых с алкоголизмом и циррозом печени иммунный ответ был нормальным, но через 6 мес титр антител существенно снижался по сравнению с таковым у практически здоровых лиц.

Дети с первичным иммунодефицитом гуморального звена, атаксией-телеангиэктазией, рецидивирующими инфекциями пазух, исходным дефицитом субкласса IgG₂ имеют сниженные титры антител по сравнению с практически здоровыми. При сахарном диабете I типа и при других аутоиммунных заболеваниях применение полисахаридной вакцины безопасно и достаточно эффективно.

Дети, рожденные ВИЧ-инфицированными матерями, имеют материнские антитела к пневмококкам, но в титрах, значительно меньших, чем рожденные практически здоровыми женщинами. У ВИЧ-инфицированных выявлена предрасположенность к развитию повторных пневмококковых инфекций, что определяет важность вакцинации. Продемонстрирована связь иммунного ответа со стадией инфекции (числом CD4+ Т-клеток). У ВИЧ-инфицированных титры защитных антител после вакцинации снижаются до исходного уровня быстрее - через 1-3 года, что обусловливает необходимость повторного введения вакцины. Эффективность вакцинации оказалась выше при сочетанном использовании конъюгированной и полисахаридной пневмококковых вакцин. При вакцинации на фоне анти-ретровирусной терапии (зидовудин) в кратчайшие сроки после выявления ВИЧ-инфекции (пока содержание CD4+ Т-клеток не изменено) симптомы иммунодефицита отсутствуют. В связи с этим вакцинацию следует проводить сразу же после установления диагноза ВИЧ-инфекции. Эффективность пневмококковой вакцинации достигает 65%, поэтому ее необходимо рекомендовать в плановом порядке всем ВИЧ-серопозитивным лицам.

Вакцинация против пневмококковой инфекции обязательна для всех пациентов со спленэктомией (даже для лиц в возрасте до 2 лет, привитых конъюгированной вакциной против пневмококка). Иммунный ответ развивается лучше, при введении вакцины за 2 нед до спленэктомии или начала химиотерапии. При вакцинации после спленэктомии ответ варьирует, так как у одних пациентов иммунодефицита нет (спленэктомия после травмы), а у других - есть. Защитная эффективность при отсутствии иммунодефицита составляет 77%, однако опсонизирующая активность антител зависит от срока проведения прививки: при вакцинации через 2 нед она выше, чем при введении препарата на 1-7-е сутки после операции. После прививки целесообразно контролировать титры антител и провести ревакцинацию через 5 лет.

У больных с серповидноклеточной анемией, как гомозигот (SS), так и гетерозигот (SC) после прививки иммунный ответ слабый и антитела быстро исчезают. Ревакцинация через 5 лет переносится хорошо, приводит к возрастанию титра антител в 2 раза и более, однако через 10-15 мес он возвращается к исходному.

У пациентов с онкогематологическими заболеваниями (острый лимфобластный лейкоз, неходжкинская лимфома, болезнь Ходжкина, миелома) на эффективность вакцинации влияет несколько факторов, включая время проведения (до иммуносупрессивной терапии или после), применение лучевой терапии, стадию заболевания, наличие спленэктомии. У привитых до лечения или через 2 года после выхода в ремиссию титры антител нарабатываются практически так же, как у здоровых. Именно поэтому лучшее время вакцинации - до начала лечения, как только установлен диагноз. Иммунизация пациентов с миеломной болезнью неэффективна, им рекомендуют ежемесячно внутривенно вводить специфичный иммуноглобулин в дозе 0,42 г/кг.

При солидных опухолях уровень антител при применении малых и средних доз цитостатических препаратов такой же, как у здоровых, но уже через 2 года после прививки снижается. Ревакцинация вызывает кратковременное увеличение титров; даже повторное введение вакцины через 1 год после первого эффективности вакцинации не увеличивает.

Пациенты, перенесшие трансплантацию костного мозга, стволовых клеток, печени, сердца, тоже подлежат вакцинации против пневмококка. У пациентов после аллогенной трансплантации костного мозга уровень антител соответствует таковому пациентов, привитых до пересадки, только при вакцинации через 2 года после операции. При аутологичной пересадке достаточный титр IgG₂ -антител формируется уже при вакцинации через 1 год, но еще через 1 год снижается до исходного.

У пациентов, находящихся на гемодиализе, иммунный ответ на вакцинацию против пневмококковой инфекции несколько ниже, чем у здоровых людей. Ревакцинация приводит к увеличению концентрации антител, не вызывая при этом серьезных побочных реакций. У детей с нефротическим синдромом и другими хроническими заболеваниями почек иммунный ответ на первичную вакцинацию обычно адекватный.

У других групп больных, которым показано введение поли-сахаридной вакцины (с ревматоидными заболеваниями, целиакией), формируется гуморальный ответ такой же интенсивности или лишь незначительно слабее, чем у здоровых. Это зависит от лечения, активности процесса, общего уровня IgG.

Вакцинация беременных

Вакцинация женщин, планирующих беременность, обусловливает увеличение титров антител у новорожденных. Наиболее эффективной оказалась вакцинации в III триместре беременности. Уровень антител у новорожденных выше, чем у самой матери, однако в течение 1-3 мес он снижается. У вакцинированных женщин в грудном молоке выявлены специфичные противопневмококковые IgA-антитела в титре, значительно более высоком, чем у непривитых.

Ревакцинация полисахаридной вакциной

В 1980-х гг. ревакцинацию 14-валентной вакциной не рекомендовали, так как у ревакцинированных возникали серьезные локальные реакции по типу феномена Артюса. Однако ревакцинация 23-валентной вакциной через 4 года и более не увеличивала число местных и общих реакций по сравнению с первым введением вакцины. При ревакцинации более 2 тыс. пациентов в возрасте 50-74 лет выявлено незначительное увеличение частоты местных реакций (с 3% при первом введении до 11% при ревакцинации).

Ревакцинацию рекомендуют: всем лицам в возрасте 65 лет и старше (если они привиты впервые до 65 лет и с тех пор прошло более 5 лет); пациентам с функциональной или анатомической аспленией (однократно через 5 лет после первого введения; если первая прививка была проведена до 10-летнего возраста, то через 3 года); людям с ВИЧ-инфекцией, нефротическим синдромом, трансплантацией органов и костного мозга, первичным или вторичным иммунодефицитом в возрасте 2 лет и старше (однократно через 5 лет; если первую прививку проводили детям до 10 лет, то однократно через 3 года).

В настоящее время Совет по иммунизационной практике США и Европейское медицинское агентство рекомендуют для пациентов с высоким риском развития пневмококковых заболеваний начинать вакцинацию с конъюгированной 13-валентной вакцины с последующей вакцинацией полисахаридной 23-валентной вакциной с интервалом 8 нед.

Результаты применения пневмококковой полисахаридной вакцины в России

В настоящее время в России накоплен значительный опыт применения полисахаридной вакцины пневмо-23*.

Конъюгированные вакцины

Конъюгированные вакцины - Т-зависимые антигены. Конъюгат является, с одной стороны, носителем, а с другой - адъювантом, что способствует формированию сильного Т-зависимого ответа даже у детей первых месяцев жизни.

В состав конъюгированных вакцин входит различное число серотипов пневмококков - от 7 до 13 (табл. 8-4). Содержание полисахаридов для каждого конъюгата также различается - от 1 до 10 мг на серотип. В целом пневмококковые конъюгаты содержат меньше полисахаридов, чем лицензированные Hib-вакцины.

В качестве носителей применяют разные протеины. В вакцинах превенар* и превенар 13* использован CRM197 - нетоксичный мутант дифтерийного токсина. Merck Sharpe & Dohme в своей 15-валентной вакцине, находящейся в 3-й фазе исследования применяют модифицированный наружный протеиновый мембранный комплекс N. meningitidis, используемый при производстве конъюгированной Hib-вакцины этой фирмы. GlaxoSmithKline использует дифтерийный, столбнячный анатоксины и протеин D H. influenzae для различных серо-типов. Рассматривают варианты применения и других протеинов (белки сальмонелл, бычий сывороточный альбумин, IgG человека, компоненты комплемента и др.). Применяемые технологии конъюгации также различны. В 2009 г. лицензирована 10-валентная вакцина в Европе, в 2010 г. - 13-валентная в США и странах Евросоюза, в 2013 г. 10-валентная вакцина зарегистрирована в 98 странах, 13-валентная - в 122 странах мира. В разработке находится более 20 конъюгированных вакцин. ВОЗ считает высокоприоритетным создание безопасной, эффективной, имеющей приемлемую стоимость пневмококковой вакцины с широким спектром защиты. В настоящее время такую «универсальную» вакцину на основе общего протеина разрабатывает фирма Sanofi Aventis.

Вакцина превенар* (Wyeth) - 7-валентная конъюгированная вакцина (PCV-7) - была разрешена к применению в США в феврале 2000 г., в течение 10 лет вакцина была зарегистрирована более чем в 90 странах и включена в десятки программ иммунизации (табл. 8-5). В настоящее время в 70 национальных программах иммунизации используется вакцина Превенар 13 (ПКВ-13), в 27 - вакцина Синфлорикс (ПКВ-10).

Вакцина превенар* содержит по 2 мг очищенных полисахаридов пневмококков серогрупп 4, 9V, 14, 19F, 23F; 2 мг олигосахарида 18С и 4 мг 6В, соединенных с белком CRM197 дифтерийного анатоксина (20 мг); 0,215 мг адъюванта алюминия фосфата. Консервант в состав вакцины не входит.

Вакцина Превенар 13 дополнительно содержит по 2 мг серо-типов 1, 3, 5, 7F, 6A, 19F, белок-носитель и метод конъюгации не отличаются от вакцины превенар.

Вакцина Синфлорикс включает: 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F, 23F серотипы, конъюгаты: протеин D наружной мембраны нетипируемой H. influenzae для серотипов 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 23F; diphheria toxoid для 19F и tetanus toxoid для 18C, адъювант - aluminium phosphate. В каждой дозе 1 мкг 1, 5, 6B, 7F, 9V, 14 и 23F и 3 мкг 4, 18C и 19F. Консервант отсутствует.

В большинстве стран, согласно рекомендациям ВОЗ, вводят 3 дозы в течение 1-го года жизни с возраста 6 нед внутримышечно с интервалом 4-8 нед раздельно или одновременно с другими вакцинами (при условии, что используются различные шприцы и инъекции проводят в разные места). Схема вакцинации в возрасте 6, 10 и 14 нед так же эффективна, как в возрасте 2, 4 и 6 мес. Введение дополнительной дозы вакцины в возрасте после 12 мес может улучшить иммунный ответ и особенно влияет на назофарингеальное носительство. В некоторых странах применяют двукратное введение препарата в младенческом возрасте (например, в 2 и 4 мес) и 3-ю дозу - в 12-13 мес. ВОЗ считает графики вакцинации 3+1, 2+1, 3+0 равноценно иммуногенными для детей первых двух лет жизни для обеих вакцин (ПКВ-13 и ПКВ-10).

С октября 2011 г. Комитет по иммунизационной практике США рекомендует для здоровых детей в возрасте 24-59 мес с неполным графиком вакцинации ПКВ-7 или ПКВ-13 ввести 1 дозу; для детей в возрасте 24-59 мес с медицинскими показаниями, если ранее применены 3 дозы, - ввести 1 дозу, если менее 3 доз - 2 дозы с интервалом 8 нед. Альтернативный вариант для детей старше 2 лет - введение 1 дозы ПКВ-13 с последующей вакцинацией полисахаридной 23-валентной вакциной с интервалом 8 нед. С июня 2012 г. Комитет по иммунизационной практике США также рекомендует вакцинацию ПКВ-13 взрослым 18-64 лет с функциональной или анатомической аспленией, иммунодефицитными состояниями, кохлеарными имплантами.

При первичном введении вакцины в рутинные программы иммунизации детей 1 дозу ПКВ-13 можно назначить ранее не вакцинированным детям в возрасте 12-24 мес и детям 2-5 лет при наличии для них высокого риска; необходима ли при этом ревакцинация в дальнейшем, неизвестно. График вакцинации ПКВ-10 для детей 2-5 лет - 2 дозы с интервалом 8 нед.

PCV-7 безопасна и хорошо переносится, в том числе ВИЧ-инфицированными. В США при вакцинации более 20 млн детей значительных нежелательных реакций выявлено не было. Сообщалось о возникновении отечности размером до 2,5 см и болезненности в месте инъекции, а также преходящей гипертермии 39 °С и выше в 4,7% случаев. Данные, что после введения последующих доз участились и стали более тяжелыми побочные реакции, отсутствуют. Единственное противопоказание к иммунизации вакциной PCV-7 - тяжелая реакция гиперчувствительности при предыдущем ее введении. Вакцина ПКВ-13 была зарегистрирована на основании данных по иммуногенности и безопасности, не отличающихся от вакцины ПКВ-7.

Вакцина ПКВ-7 высокоиммуногенна. При обследовании 212 детей, вакцинированных 3 дозами препарата, установлено, что титр антител не менее 0,15 мг/мл к серотипам пневмококка 6В и 23F появлялся у 92%, к типу 4 - у 100%, к серотипу 19F - у 90% вакцинированных. У 51% привитых титр антител к серотипу 9V был более 1 мг/мл. У маленьких детей защита от инвазив-ных пневмококковых заболеваний, вызываемых серотипами, которые содержатся в вакцине, превышает 90% и сохраняется не менее 5 лет, хотя считают, что она будет значительно продолжительнее. При обследовании 37 830 детей, вакцинированных в 2, 4, 6 и 12-15 мес в сочетании с бесклеточной коклюшно-дифтерийно-столбнячной вакциной, клиническая эффективность для вакцинных штаммов составила 100%, для всех рентгенологически подтвержденных пневмоний - 25,5-73,1%, для культурально подтвержденных отитов - 63-57%, для всех пневмококковых отитов - 34%, для всех острых отитов вообще - 6%. В крупномасштабном исследовании в США показано, что инвазивные пневмококковые заболевания, вызванные входящими в вакцину серотипами пневмококка, возникали в среднем на 97,4% (82,7-99,9%) реже у детей, получивших 3 дозы препарата, и на 89,1% (73,7-95,8%) - у детей, получивших 1 дозу вакцины. Согласно данным последующих наблюдений, через 2 года после внедрения вакцины гораздо реже (на 75%) возникали инвазивные заболевания, вызываемые пневмококками, у детей в возрасте до 5 лет. Через 3 года после внедрения вакцины заболеваемость всеми инвазивными пневмококковыми инфекциями у детей в возрасте до 1 года уменьшилась на 84,1%, у взрослых 20-39 лет - на 52% и у пациентов старше 60 лет - на 27% (табл. 8-6). Вакцинация способствует сокращению назо-фарингеального бактерионосительства. После внедрения детской вакцинации число госпитализаций по поводу пневмонии любой этиологии у лиц в возрасте 18-39 лет снизилось, что свидетельствует о положительном влиянии вакцинации на коллективный иммунитет. Снижение заболеваемости инвазивными пневмококковыми инфекциями у детей старше 5 лет, не вакцинированных PCV-7, вероятно, связано с более редкой передачей возбудителя от вакцинированных детей младшего возраста - явление, известное как непрямой, или групповой, иммунитет.

Эффективность вакцины PCV-7 для защиты от острого среднего отита не столь высока. В Финляндии против бактериологически подтвержденного любого пневмококкового отита она составила 34%, против отита, вызванного вакцинными серо-типами пневмококка, - 57%. Наблюдение в США в течение 3,5 лет за детьми, прошедшими иммунизацию, показало, что риск повторного отита уменьшился на 10-26%.

Эффективность защиты против инвазивных пневмококковых заболеваний, вызываемых серотипами, которые включены в вакцину, у ВИЧ-негативных детей составляет 83% (95% доверительный интервал - 39-97), а у ВИЧ-положительных - 65% (95% доверительный интервал - 24-86). Проведено исследование по применению 5 доз PCV-7 у детей с ВИЧ-инфекцией. Полученный после иммунизации уровень антител был такой же, как у здоровых детей; у 60% привитых выявлено четырехкратное возрастание содержания антител, в то время как при вакцинации и ревакцинации полисахаридной вакциной такое увеличение титров выявляли только у 31% привитых.

Эффективность применения (в Гамбии) 3 доз PCV-7 в отношении инвазивных пневмококковых заболеваний, вызываемых вакцинными серотипами пневмококка, составляет 77% (95% доверительный интервал - 51-90), а против инвазивных заболеваний, независимо от серотипа, - 50% (95% доверительный интервал - 21-69).

При клиническом исследовании 9-валентной вакцины ее эффективность в профилактике пневмонии составляла 35% в Гамбии и 20% - в Южной Африке. Кроме того, у детей в Гамбии общая смертность после вакцинации снизилась на 16%. На Филиппинах была показана 22,9% эффективность экспериментальной 11-валентной пневмококковой вакцины против рентгенологически подтвержденной пневмонии у детей младше 24 мес и 34% эффективность - у детей младше 12 мес. В Южной Африке в клиническом исследовании 9-валентной вакцины выявляли снижение уровня инвазивных заболеваний, вызываемых пенициллинрезистентными штаммами пневмококка, на 67%, а заболеваний, которые вызываются штаммами, резистентными к триметоприм-сульфаметоксазолу, - на 56%. После внедрения вакцины число инвазивных заболеваний, вызываемых пенициллинрезистентными штаммами, у детей в США уменьшилось на 80%. Введение PCV-7 позволяет на 7,3% реже применять антибиотики у привитых.

Иммунизация конъюгированными вакцинами, как показал опыт применения PCV-7, предотвращает назофарингеальную колонизацию штаммами, содержащимися в вакцине.

За два года применения ПКВ-13 в Национальных календарях иммунизации вакцина продемонстрировала эффективность в отношении инвазивных пневмококковых заболеваний, вызванных дополнительными шестью серотипами, до 70% в отношении серотипа 19А (США, Великобритания, Германия, Дания), в отношении пневмококковых и бактериальных пневмоний, осложненных пневмоний (гнойный плеврит) (Великобритания, Уругвай), назофарингеального носительства (Франция, Израиль), появились первые данные по снижению заболеваемости пневмококковыми инвазивными заболеваниями у непривитых взрослых (США), снижению отитов, вызванных пневмококками и другими бактериальными возбудителями (США, Израиль).

Вакцина ПКВ-13 зарегистрирована для применения у лиц старше 50 лет более чем в 100 странах мира, в декабре 2012 г. зарегистрирована для применения у детей 6-17 лет в странах Евросоюза, в январе 2013 года - в США, Вакцина ПКВ-10 зарегистрирована в 117 странах, в 2009 г. по всему миру было поставлено приблизительно 100 млн доз, вакцина изучена и продолжает изучаться более чем в 80 клинических исследованиях по всему миру. В Квебеке в условиях универсальной массовой вакцинации детей по схеме 2+1 частота инвазивных пневмококковых инфекций снизилась в группах, вакцинированных Синфлориксом* (35/100 000 человеко-лет), по сравнению с группами, вакцинированными ПКВ-7 (64/100 000 человеко-лет; p = 0,03). В Бразилии общая эффективность введения одной или более доз Синфлорикса* детям младше 2 лет составляла 85% в отношении ИПЗ, обусловленных вакцинными серотипами, что снижало общую частоту ИПЗ на 71%. Количество случаев пневмококкового менингита у детей младше 2 лет снизилось на 50% в первые 12 мес после включения Синфлорикса* в программу универсальной массовой вакцинации по схеме 3+1 и туровой вакцинации детей в возрасте до 2 лет.

В Килифи (Кения) Синфлорикс* был включен в программу стандартной иммунизации детей раннего возраста (первичная иммунизация 3 дозами) в январе 2011 г., вместе с двумя раундами туровой вакцинации для детей 1-5 лет в феврале и марте 2011 г. Первые наблюдения показали снижение частоты ИПЗ вакцинного типа у детей младше 5 лет приблизительно на 70% по сравнению с 2003-2010 гг. Несмотря на то что наблюдался явный позитивный эффект, существенные колебания в первые 8 лет могли исказить результаты анализа.

В Финляндии отмечено снижение общей частоты ИПЗ у детей 6-11 мес на 83% по сравнению с 2004-2010 гг. до начала действия программы массовой вакцинации. Эта тенденция к снижению заболеваемости ИПЗ наблюдалась в первые 12 мес после включения вакцины Синфлорикс? в национальную программу иммунизации по схеме 2 + 1.

В 2012 г. ВОЗ выпустила новые рекомендации по применению пневмококковых вакцин.

«ВОЗ с 2010 г. рекомендует включение ПКВ в Национальные программы иммунизации детей во всех странах мира, вне зависимости от уровня экономического развития. В особенности в странах с высокой детской смертностью (>50 смертей на 1000 рожденных детей для детей до 5 лет). Внедрение высоковалентных ПКВ должно быть приоритетным.

Конъюгированные вакцины 10- и 13-валентные (ПКВ-10 и ПКВ-13) имеют сравнимый профиль безопасности и эффективности в отношении серотипов пневмококка, включенных в состав вакцин. Выбор ПКВ должен основываться на серотиповом составе в сравнении с серотипами, идентифицированными у групп детей, подлежащих вакцинации, возможностью поставок вакцины и фармако-экономическими аспектами.

В России зарегистрированы обе конъюгированные вакцины, они используются в региональных программах иммунизации для детей закрытых детских учреждений, недоношенных. Министерство здравоохранения планирует включение конъ-югированной вакцины в Национальный календарь прививок с 2014 г.

Вакцинация против брюшного тифа - одна из самых ранних стратегий профилактики бактериальных инфекций. Разработанная Райтом в 1897 г. цельноклеточная вакцина представляла собой убитые теплом клетки возбудителя, вводимые парентерально. Троекратно иммунизированные препаратом два добровольца (офицеры английской медицинской службы) не заболели брюшным тифом после заражения, выпив культуру вирулентного штамма возбудителя этого заболевания. Инактивированная брюшнотифозная вакцина практически в то же время была получена в Германии Пфейфером и Келле. Вскоре вакцина Райта была успешно применена для массовой вакцинации в период англо-бурской войны.

В XIX - первой половине XX в. брюшной тиф относили к наиболее распространенным городским инфекциям. Инфекционная природа заболевания, обусловленная водно-фекальным путем передачи, была окончательно доказана, когда К. Эберт открыл в 1880 г. возбудитель заболевания, названный Eberthella typhosa, а позже - Bacillus typhosus, Salmonella typhosa. Уровень смертности от брюшного тифа до начала эры антибиотиков составлял 10-20%. Массовая вакцинация против брюшного тифа связана с началом Первой мировой войны.

Инкубационный период заболевания продолжается 7-14 сут. Заражающая доза - 10³ -10⁸ микроорганизмов. Классические проявления брюшного тифа: недомогание, отказ от пищи, дискомфорт в области живота и поэтапный подъем температуры до 39-41 °С (примерно на 0,5-1 °С в сутки). Без соответствующего лечения гипертермическая реакция длится до 2 нед. В острой фазе выявляют брадикардию, увеличение печени и селезенки, могут появляться бледно-розовые розеолы на коже груди, живота или спины.

Тяжелые формы брюшного тифа связаны с вторичным инфицированием эпителия кишки и пейеровых бляшек и развитием мощной воспалительной реакции в стенке кишки. Это может привести к прободению кишки, массивным кровотечениям. Хроническое носительство брюшнотифозной бактерии связано с попаданием возбудителя в желчный пузырь (2-5% случаев).

Возбудителя высевают из крови пациента (можно использовать желчь, мочу), из кала (не более 50% случаев), спинномозговой жидкости (>80%, преимущественно S. enterica serovar Typhi). При подозрении на хроническое бессимптомное носительство возможен высев возбудителя брюшного тифа из желчи при дуоденальном зондировании. Возбудитель идентифицируют в реакциях серотипирования с сыворотками Vi-, 0:9,12-, H:d, а также по биохимическим показателям на дифференциальных питательных средах. Серологическую диагностику хронического носительства проводят, определяя анти-Vi-антитела методом РПГА.

В РФ круглогодичная (внесезонная) заболеваемость брюшным тифом позволяет сделать вывод о наличии резервуара инфекции. Таким резервуаром могут быть хронические бессимптомные носители. Показатели общей заболеваемости брюшным тифом в России в 2001-2008 гг. невелики и не превышают 0,2:100 000 населения.

Наиболее неблагоприятная тенденция - значительный рост за последние два десятилетия числа лекарственно-устойчивых штаммов возбудителя. Например, более 90% случаев брюшного тифа в Таджикистане во время эпидемии 1996-1997 гг. было вызвано антибиотико-устойчивыми формами S. enterica sv Typhi. Антибиотикорезистентный брюшной тиф в виде единичных импортируемых случаев зарегистрирован также в ряде крупных городов: Лондоне, Амстердаме, Москве. Он связан с фактором трудовой миграции из стран Азии. Частота распространения лекарственно-резистентных штаммов в эндемичных регионах, их устойчивость к современным антибиотикам продолжают нарастать.

Вакцинацию против брюшного тифа можно рекомендовать лицам, проживающим в эндемичных регионах, включая школьников и молодых взрослых; находящимся в местах распространения эпидемических вспышек инфекции; посещающим эндемичные регионы; работникам санитарно-технических служб, микробиологических лабораторий, пищеблоков, уличным торговцам пищей; коллективам и организациям с низким уровнем гигиены; военным.

С учетом особенностей заболеваемости брюшным тифом в каждой стране национальные службы здравоохранения могут определять конкретные контингенты населения, группы риска, подлежащие вакцинации, сезонность проведения мероприятий.

Иммунопрофилактика

Вакцинация инактивированными цельноклеточными вакцинами

После Второй мировой войны инактивированные цельноклеточные брюшнотифозные вакцины производили в большинстве случаев на основе вариантов одного и того же штамма S. enterica sv Typhi Ту2, полученного в институте Листера (Lister Institute; Великобритания). Главный недостаток этих вакцин - весьма высокая реактогенность. В настоящее время иммунизация убитыми цельноклеточными вакцинами ограничена и проводится преимущественно в развивающихся странах.

Современные вакцины этого типа вводят, как правило, подкожно. В одной дозе препарата содержится примерно 10⁹ убитых брюшнотифозных бактерий. Спиртовую брюшнотифозную сухую вакцину производства Санкт-Петербургского НИИВС вводят двукратно с интервалом 1 мес. При 1-й иммунизации вводят 0,5 мл вакцины (5х10⁸ клеток) при 2-й - 1 мл (10⁹ клеток).

Эффективность инактивированных цельноклеточных вакцин варьирует от 51 до 85%. Защита от брюшного тифа связана с образованием антител к жгутиковому Н:d-антигену. Это может свидетельствовать о том, что полисахаридные О- и Vi-антигены в составе препарата свой иммуногенный потенциал не реализуют. Vi-иммуногенность инактивированной нагреванием цельноклеточной вакцины ниже, чем у Vi-антигенной цетавлоновой вакцины, - сероконверсию анти-Vi-антител выявляют у 25 и 75,5% добровольцев соответственно.

Цельноклеточные убитые вакцины вызывают существенные побочные реакции:

Спиртовая брюшнотифозная вакцина производства СПб НИИВС предназначена для иммунизации взрослых не старше 55-60 лет. Введение вакцины имеет многочисленные противопоказания. Каждую серию вакцины перед массовой вакцинацией необходимо вводить 50-60 добровольцам, чтобы выяснить ее реактогенность у человека и затем принять решение о возможности проведения иммунизации конкретного контингента.

Вакцинация Vi-антигенной полисахаридной вакциной

Ранние экспериментальные Vi-антигенные вакцины

С открытием в 1930-х гг. капсульного Vi-антигена А. Феликсом (1935) и соматического О-антигена А. Бойвином (1933) была сформулирована концепция, основанная на том, что активация протективного иммунитета к брюшному тифу возможна с помощью субклеточных структур - антигенов.

Первые препараты очищенного Vi-антигена, полученные в 1950-х гг. в тестах на лабораторных животных, проявляли хорошую иммуногенность. Они индуцировали образование специфичных антител у лабораторных животных и хорошо защищали мышей от токсического заражения вирулентным штаммом.

Однако применявшаяся при выделении Vi-антигена жесткая кислотная обработка серьезно денатурирует молекулу, частично ее деполимеризирует, удаляет иммунодоминантные О-ацетильные эпитопы и часть N-ацетильных групп. Эти скрытые недостатки проявились в 1966 г. при экспериментальном заражении брюшным тифом добровольцев, иммунизированных Vi-антигеном «Webster». Препарат плохо защищал людей от заражения дозой 10⁵ -10⁷ клеток S. enterica sv Typhi.

Серьезное обоснование перспективности использования Vi-антигена в качестве брюшнотифозной вакцины дал А.П. Аллилуев. Разработанная им модификация метода Вебстера с минимальной 2-часовой обработкой уксусной кислотой позволяла в середине 1960-х гг. получать наименее денатурированный препарат. Хорошая переносимость препарата Vi-антигена добровольцами открывала перспективу создания препарата вакцины. Прототип Vi-антигена использовали в качестве дополнительного компонента к убитой цельноклеточной вакцине. В 1960-х гг. было впервые доказано, что иммуноген-ность Vi-антигена существенно возрастает при снижении степени его денатурированности.

Цетавлоновые Vi-антигенные вакцины

Цетавлоновые препараты - наиболее распространенный вариант Vi-антигенных вакцин. Метод получения вакцины, основанный на экстракции капсульного Vi-полисахарида в щадящих условиях гексадецилтриметиламмониум бромидом (цетавлоном), был предложен К.Х. Вонгом и Дж. К. Филеем в 1972 г. Полученный Vi-антиген сохранял иммунодоминант-ные О- и N-ацетильные группы, и после дальнейшей очистки от примесей его использовали в качестве препарата вакцины. Цетавлоновые Vi-антигенные вакцины производят в настоящее время во Франции, Бельгии, Китае и Вьетнаме.

Разработанная группой Дж. Б. Роббинса Vi-антигенная вакцина при иммунизации добровольцев в Чили дозой 25 мкг вызывала сероконверсию у 85% вакцинированных. К. Клугман и соавт. установили уровень серопротективных антител после вакцинации - более 1 мкг/мл.

Полевые испытания вакцины (в эндемичном регионе Непала) показали, что при иммунизации дозой 25 мкг детей от 3 лет и взрослых препарат был эффективен в 72% случаев. Длительность поствакцинального иммунитета для цетавлоно-вых вакцин - 36 мес. Коэффициент эффективности Vi-вакцины, разработанной в Китае и испытанной на значительном контингенте вакцинируемых (131 тыс. человек), составил 69%. Доза Vi-антигена в китайском препарате увеличена до 30 мкг.

Цетавлоновые Vi-антигенные вакцины серьезных общих побочных реакций не вызывают. Местные реакции (болезненность и покраснение в месте введения) регистрируют нечасто. Прямых противопоказаний к применению вакцин этой группы не существует.

Хроматографическая Vi-антигенная вакцина

Хроматографическую Vi-антигенную вакцину получают преимущественно физико-химическими методами при минимальной химической обработке. Одно из основных «слабых мест» полисахаридов в качестве вакцинных препаратов - гетерогенность по молекулярной массе и содержанию антигенных детерминант. Цетавлоновый метод не позволяет выделять гомогенные высокомолекулярные (наиболее иммуногенные) фракции Vi-антигена с той степенью надежности, с какой это возможно при использовании технологии, основанной на хроматографическом разделении веществ.

Иммуногенность вакцинного Vi-антигена обусловлена свойствами неизмененной молекулы Vi-антигена, а не иммуностимулирующими свойствами примесей (содержание белка - менее 1%, нуклеиновых кислот - менее 2%) или бактериальных митогенов. Согласно данным стандартизации протективной активности препарата при сравнении с брюшнотифозным стандартом США Typhoid Vaccine USP Wyeth - одна доза вакцины «ВИАНВАК» содержит не менее 8 относительных протективных единиц USP (Фармакопеи США).

Данные о безопасности препарата при введении в дозах, на порядки превышающих применяемые при вакцинации человека, в значительной мере соответствуют общим представлениям о полисахаридных вакцинах как о наиболее безопасном классе вакцинных препаратов. Препарат «ВИАНВАК» показал отрицательные результаты в тесте пирогенности на кроликах (в отличие от традиционных высокореактогенных инактивированных клеточных вакцин). Профиль безопасности препарата Vi-антигена хроматографической степени чистоты можно оценить как высокий.

По данным клинических исследований, проведенных на взрослых, подростках 7-14 лет, детях 2-6 лет, брюшнотифозная вакцина на основе химически чистого Vi-антигена вызывает только слабые (ниже 37,6 °С) температурные реакции у незначительного процента привитых. Сероконверсия анти-Vi-антител у взрослых составила 71,6%, у детей и подростков - 84,6%. У лиц с нулевым серопротективным уровнем антител, наиболее чувствительных к заражению, сероконверсия составила 100%. После иммунизации вакциной «ВИАНВАК» отмечено возрастание уровней всех основных классов анти-Vi-Ьантител:

IgG, IgA, IgM.

После иммунизации впервые зарегистрировано образование у человека анти-Vi-антител класса IgA, играющих существенную роль в местном иммунитете.

Эффективность вакцины «ВИАНВАК» оценивали в условиях эпидемии брюшного тифа в Республике Таджикистан. В связи с резким ростом заболеваемости брюшным тифом среди российских пограничников серия 159 вакцины «ВИАНВАК» была введена в течение марта 1997 г. более 18 тыс. военнослужащих. Заболеваемость брюшным тифом существенно снизилась уже через 2-3 нед после вакцинации и эпидемического уровня не достигала (рис. 9-1, см. цв. вклейку): в январе-марте 1997 г., до вакцинации, заболеваемость составила 87 случаев в месяц (2 случая закончились летально); в течение 9 мес после вакцинации (март-ноябрь) - 5,67 случая в месяц (ни одного летального исхода). Эффективность вакцины «ВИАНВАК» в условиях максимума эпидемии составила не менее 72,3%.

Следует подчеркнуть, что заболеваемость брюшным тифом в период вакцинации Vi-антигеном в Таджикистане была беспрецедентно высокой и примерно в 20 раз превышала таковую при испытаниях цетавлоновой Vi-вакцины в Непале и в 80 раз - при крупномасштабных испытаниях цетавлоновой Vi-вакцины на юге Китая. Специфичный иммунитет после однократной иммунизации поддерживается в течение 3 лет.

Одна доза вакцины «ВИАНВАК» (0,5 мл) содержит 25 мкг Vi-антигена. Финальная форма вакцины и активная субстанция полностью соответствуют требованиям ВОЗ (1994 г.) для Vi-полисахаридной вакцины. Вакцина производится в России предприятием «ГРИТВАК».

Вакцину «ВИАНВАК» вводят глубоко подкожно или внутримышечно. Специальных противопоказаний к применению препарата нет. Вакцину хранят в течение 3 лет при температуре 2-8 °С.

Конъюгированные Vi-антигенные вакцины

Vi-антиген является тимуснезависимым, что сказывается на индуцируемом иммунном ответе. Тимусзависимую форму Vi-антигена можно получить при его конъюгации с различными белковыми носителями. Сзу и соавт. получили конъюгированную Vi-антигенную кандидатную вакцину на основе конъюгатов деполимеризованного Vi-полисахарида и белкового носителя - рекомбинантного экзотоксина Pseudomonas aeruginosa. Этот препарат вводили детям, школьникам и взрослым в рамках клинических испытаний в дельте Меконга - эндемичном по брюшному тифу регионе. При двукратной иммунизации с интервалом 6 мес у взрослых и детей выявлено 10-кратное увеличение титров анти-Vi-IgG. Эффективность препарата у детей составляет 91,5% (период наблюдения 27 мес). Несмотря на то что клинические испытания конъюгированной вакцины завершились в 2001 г., в практику здравоохранения она не внедрена.

Другой вариант брюшнотифозных вакцин этого типа - конъюгаты Vi-антигена с синтетическим полимерным носителем полиоксидонием (соотношение Vi-антиген:носитель - 3:1-6:1). На основе конъюгированного Vi-антигена и низкоэндотоксичной формы О-ЛПС создан прототип брюшнотифозной полисахаридной О-Vi-вакцины, моделирующей карбогидрат-специфический ответ. О-Vi-вакцины с разным составом способны индуцировать бимодальный гуморальный иммунный ответ у мышей с преобладанием IgG против О- или Vi-антигенных детерминант.

Вакцинация живой брюшнотифозной вакциной

Аттенуированная живая оральная вакцина Ty-21a

Живая брюшнотифозная вакцина была разработана только в начале 1970-х гг. на основе авирулентного мутантного штамма брюшнотифозной бактерии Ty-21a. Штамм является Gal E-мутантом и неспособен к синтезу полной молекулы S-ЛПС при отсутствии в среде галактозы вследствие дефекта фермента УДФ-галактозо-4-эпимеразы. Штамм не продуцирует Vi-антигена и, по-видимому, несет другие мутации.

Одна доза вакцины содержит от 2 х 10⁹ до 6 х 10⁹ КОЕ Ty-21. Вакцина существует в разных финальных формах: сухой, жидкой, в форме капсул.

Вакцину в форме капсул принимают внутрь четырехкратно в 1-е, 3-и, 5-е и 7-е сутки. Жидкую форму вакцины, включающую пакетик с бактериями и пакетик с компонентами буфера (натрия бикарбонат, кислота аскорбиновая и лактоза), готовят ex tempore в 100 мл воды и вводят троекратно с интервалом 1 сут. Препарат нельзя применять на фоне лечения антибиотиками или у больных ВИЧ-инфекцией. Производитель оригинальной вакцины «Vivotif» - Swiss Serum and Vaccine Institute. По лицензии препарат производят в Великобритании, Германии, Южной Корее.

Сероконверсия анти-О-IgG после иммунизации препаратом в капсулах составляет 50-64%. В периферической крови вакцинированных выявляют О-специфичные IgA-продуценты. Максимальное число мигрирующих из кишечника IgA-продуцентов выявляют на 7-е сутки после иммунизации. Существует корреляция между эффективностью вакцины и интенсивностью дифференцировки IgA-продуцентов.

Эффективность вакцины «Vivotif» существенно варьировала в разных странах: от 96% в Египте до 67% в Чили и 42% в Индонезии. Жидкая форма препарата несколько более иммуногенна по сравнению с капсулированной вакциной. Нестабильность иммуногенных характеристик вакцины может быть связана с природой штамма, полученного ненаправленным мутагенезом.

Создание первой живой брюшнотифозной вакцины стало важным шагом в области массовой вакцинопрофилактики брюшнотифозной инфекции. В составе живой вакцины штамм Ту-21а в течение 20 лет был введен более чем 60 млн человек по всему миру. Несмотря на отдельные сообщения о тифоподобных побочных реакциях, вакцина при массовом применении в целом оказалась безопасной, что свидетельствует об успешной и надежной аттенуации материнского штамма Ту-2.

Живые брюшнотифозные вакцины нового поколения

Основные исследования, где занимаются получением живой брюшнотифозной вакцины нового поколения, посвящены улучшению характеристик штамма CVD-908 ауксотрофного мутанта, сконструированного введением аттенуирующих делеций генов, кодирующих обмен ароматических аминокислот, ΔaroC и AaroD в штамм Ту-2.

CVD-908 оказался недостаточно аттенуированным вакцинным штаммом и при введении добровольцам в дозах 10⁷ и 10⁸ клеток вызывал бактериемию. Штамм был улучшен добавлением делеции локуса htr A, кодирующего белок теплового шока, и при введении добровольцам CVD-908-htr A таких опасных побочных реакций не вызывал.

Иммуногенность кандидат-вакцины CVD-908-htr A при приеме внутрь можно оценить как умеренную: сероконверсия анти-ЛПС IgG-антител составляет 49%, в крови иммунизированных выявляли транзиторные анти-ЛПС IgA-продуценты. При добавлении в культуру клеток периферической крови вакцинированных очищенных антигенов S. enterica sv Typhi усиливается образование IFNγ.

Дальнейшее улучшение характеристик вакцины на основе конструкции CVD-908-htr A состояло во введении промотора Р_tac: , который обеспечивает конституитивную экспрессию Vi-антигена, не зависящую от характеристик внешней среды. Иммуногенность полученного штамма 909 в тесте прямого заражения животных возросла в несколько раз. Высокую иммуногенность конструкции GVD 909 можно расценивать как еще одно косвенное доказательство важной роли Vi-антигена в качестве протективного иммунитета при брюшном тифе.

Шигеллезы - инфекционные заболевания, вызываемые бактериями рода Shigella. Эти заболевания относятся к числу кишечных инфекций, эпидемиологическая значимость которых сохраняется в глобальном масштабе как в промышленно развитых, так и развивающихся странах.

Иммунная защита от шигеллеза обусловлена реакциями местного иммунитета. В связи с этим стратегия разработки дизентерийных вакцин должна быть направлена прежде всего на индукцию местного адаптивного иммунного ответа. Само понятие «местный иммунитет» было впервые сформулировано А. Безредкой в 1919 г. при пероральном заражении шигеллами иммунизированных кроликов.

Именно по причине слабой активации местного иммунитета неэффективной оказалась иммунизация убитыми клетками шигелл, представлявшая основу и точку отсчета при разработке вакцин против многих бактериальных инфекций. Ни первая вакцинация убитой дизентерийной вакциной 10 тыс. человек, проведенная К. Шигой (1898-1900), ни последующие многократные испытания цельноклеточных дизентерийных вакцин, полученных различными методами инактивации шигелл (ацетоном, спиртом и др.), не позволяли индуцировать эффективную защиту от инфекции. Среди возможных причин неэффективности убитых шигеллезных вакцин следует выделить низкий иммунный ответ на О-ЛПС, представленный преимущественно IgM-антителами, плохо проникающими в слизистые оболочки.

Инкубационный период шигеллезной дизентерии - несколько суток. Различают классическую колитическую средне-тяжелую форму заболевания и гастроэнтероколитическую. Для клинической картины характерно появление острых болей в области живота, тошнота, иногда рвота. Одновременно возникает частый жидкий стул, в испражнениях могут содержаться прожилки крови и примесь гноя.

При колоноскопии выявляют изменения слизистой оболочки, эрозии эпителия. Преобладающий компонент патологического процесса - массивная воспалительная реакция in situ. Клеточная инфильтрация представлена преимущественно полиморфноядерными лейкоцитами, однако выявляют и другие типы клеток: лимфоциты, тучные клетки, эозинофилы, естественные киллеры.

Тяжесть клинического течения шигеллеза коррелирует с выраженностью продукции цитокинов и медиаторов воспаления. При тяжелых формах инфекции отмечено повышенное образование IL-1 β, TNFα, миелопероксидазы, лейкотриена-В4, появление IFNγ. Следует подчеркнуть, что воспалительный процесс персистирует после клинического выздоровления до 1 мес и дольше.

Наиболее чувствительны к шигеллезной инфекции дети. Это связано с особенностями иммунного ответа: слабый, замедлен на 5-8 сут, протекает преимущественно по первичному типу, замедлено образование IgA-копроантител против О-ЛПС. Полиморфноядерные лейкоциты в очаге воспаления in situ у детей менее активно продуцируют миелопероксидазу.

Возбудители дизентерии - энтеробактерии рода Shigella (S. dysenteriae, S.flexneri, S. boydii, S. sonnei) групп A, B, C, D. В России выявляются шигеллезы, вызываемые S. flexneri и S. sonnei. Среди шигелл Флекснера (S. flexneri) в циркуляции доминируют серотипы 2а и 1b.

Основной метод диагностики шигеллезов - бактериологический. Также антигены шигелл в испражнениях, на объектах внешней среды, в пищевых продуктах выявляют методом ИФА, цветовой латекс-агглютинации, РПГА. Применение серологических методов при диагностике острой дизентерии ограничено из-за низкого уровня системного гуморального ответа.

Современный подъем заболеваемости шигеллезами характеризуется ВОЗ как «глобальный взрыв». Ежегодная заболеваемость шигеллезными инфекциями достигает 165 млн случаев. Ежегодно регистрируют 1,1 млн летальных исходов дизентерий.

Шигеллез Зонне превалирует в структуре заболеваемости шигеллёзов в промышленно развитых странах с высоким уровнем санитарно-гигиенических стандартов. Шигеллез Флекснера встречается как в развитых, так и в развивающихся странах. Возбудитель дизентерии Григорьева-Шиги (S. dysenteriae) вызывает опасные вспышки в странах Африки и Латинской Америки. В России массовые вспышки шигеллеза Зонне регистрировали в Чебоксарах (2000 г.), Санкт-Петербурге (2001 г.), Кропоткине (2002 г.), Краснотурьинске (2004 г.), Ставропольском крае (2007 г.), Москве (2008 г.). Ряд исследований свидетельствует о распространении в России антибиотикорезистентных форм S. sonnei, S. flexneri.

Сезонная защита от шигеллезов представляется весьма актуальной задачей с эпидемиологической точки зрения. Летне-осенние случаи инфекции составляют 60-80% общей годовой заболеваемости не только в России, но и США, Японии и европейских странах. Важное значение имеют вспышки инфекций в крупных городах среди компактно проживающих ВИЧ-инфицированных лиц в США, Канаде, Австралии, Германии.

Иммунопрофилактика

Вакцинация живыми дизентерийными вакцинами

Живые аттенуированные шигеллезные вакцины разрабатываются для перорального введения и основная их задача - активация местного иммунитета. В качестве иммуногенов для приема внутрь обычно используют живые аттенуированные штаммы шигелл, хотя известен успешный опыт применения химической вакцины. Различают живые вакцины с неинвазивными и инвазивными фенотипами возбудителей, а также гибридные вакцины, сконструированные введением антигенов шигелл в другие энтеробактерии.

По механизму активации адаптивного иммунитета неинвазивные штаммы шигелл близки к пероральной химической вакцине. Некоторые неинвазивные вакцинные штаммы были признаны весьма перспективными кандидат-вакцинами и интенсивно изучались в обширных клинических исследованиях. Первой на добровольцах была испытана вакцина на основе спонтанных стрептомицинзависимых мутантов S. flexneri и S. sonnei. Препарат индуцировал серотипспецифичный иммунитет при 4-5-кратном приеме внутрь. Уровень защиты после 5-кратной вакцинации при полевых испытаниях в Югославии составил 80%. Недостатком вакцинного штамма была необходимость использования высоких доз - 10¹⁰ клеток. Работы с вакциной были приостановлены и в связи с высокой реактогенностью препарата (диарея и рвота у 15-35% добровольцев), нестабильностью SmD-фенотипа. Стрептомицинзависимый мутант S. flexneri был также получен В.В. Сергеевым. По характеристикам препарат был близок к штамму, полученному Д.М. Мелом.

Другой вариант живой дизентерийной вакцины был получен при комбинации химической и спонтанной мутаций Pur^- / Rif. Вакцинный штамм был низкоинвазивен и неспособен к индукции кератоконъюнктивита у морских свинок. Испытания препарата на добровольцах Болгарии выявили его высокую реактогенность при введении дозы 5х10⁹ клеток и неэффективность при заражении иммунизированных лиц.

Наиболее тщательно изучена живая шигеллезная вакцина, изготовленная на основе штамма S. flexneri 2a Т₃₂ Istrati. Штамм, выделенный в 1961 г., был негативен в тесте Sereny. Аттенуирующая мутация плазмиды вирулентности штамма затронула локусы IpaA, IpaB, IpaC, IpaD и to A, контролирующие инвазивность и межклеточное распространение возбудителя. При пятикратном введении высоких доз препарата было выявлено 80% снижение заболеваемости шигеллезом Флекснера. Вакцинация также снижала заболеваемость шигеллезами других серотипов.

Однако ни один из препаратов на основе неинвазивных штаммов шигелл не был допущен к практическому применению. Основные причины этого - высокие дозы возбудителя и предполагаемая схема иммунизации. Многократное введение сверхвысоких доз препарата (10⁸ -10¹² клеток) небезопасно, неудобно и оставляет за рамками вакцинации большие группы населения.

Другой подход к формированию устойчивой защиты против шигелл - активация иммунитета с помощью пероральной иммунизации инвазивными штаммами возбудителя. Конечная цель такого подхода - преодоление недостатков неинвазивных препаратов, снижение дозы и кратности введения вакцины, необходимых для индукции протективного иммунитета. В результате за последние 10-15 лет было разработано новое поколение живых дизентерийных вакцин. Помимо инвазивного фенотипа у микроорганизмов в составе вакцины блокирована функция межклеточного распространения и имеются 2-3 мутантных локуса, ограничивающих их метаболические функции, необходимые для выживания и размножения бактерии in vivo, т.е. для обеспечения вирулентности.

Кандидатная вакцина на основе штамма S. flexneri Sfl 124 оказалась высокореактогенной, что стало препятствием для использования доз, превышающих 10⁸ КОЕ.

Вакцина, разработанная на основе аттенуированного штамма S. flexneri в дозе 10⁶ КОЕ, тоже оказалась высокореактогенной: вызвала диарею у 47% вакцинированных добровольцев, тяжелые общие реакции - у 40% добровольцев. Стократное снижение вакцинальной дозы до 10⁴ КОЕ позволило снизить реактогенность; диарея была выявлена у 1 из 12 вакцинированных, вздутие живота, тошнота - у 8% добровольцев. Сероконверсия анти-О-ЛПС-антител при этом была незначительной и для IgA и IgG не превышала 33%. Примерно у 50% вакцинированных выявляли возрастание числа специфических IgM-, IgA-, IgG-продуцентов. У всех добровольцев с сероконверсией анти-О-IgA-антител выявляли секреторные IgA в моче. У двух иммунизированных обнаружены антитела к белкам инвазии Ipa.

Протективную активность препарата оценивали в тесте прямого заражения вакцинированных добровольцев культурой вирулентного штамма S. flexneri 2457Т в дозе 2000 клеток. В контрольной группе после заражения заболели 6 из 7 добровольцев. В группе иммунизированных заболели 3 из 7 добровольцев. Защита четырех вакцинированных добровольцев была обусловлена развитием IgA-ответа. Именно эти показатели специфичного иммунного ответа можно рассматривать как маркеры шигеллезного поствакцинального иммунитета.

Еще один кандидатный аттенуированный вакцинный штамм - S. flexneri 2a CVD 1207. Он имеет хорошую переносимость при введении добровольцам в дозах 10⁶ -10⁸ КОЕ. Однако сероконверсия после иммунизации была низкой и составила для IgA и IgG 11 и 17% соответственно.

Живые инвазивные вакцины индуцируют образование невысокого уровня антителообразующих клеток и антител к детерминанатам О-полисахарида и в этом отношении близки по иммуногенности к диким штаммам шигелл. Основания говорить об эффективной индукции мукозального иммунитета живыми инвазивными вакцинами отсутствуют. При этом слабая иммуногенность не связана с инвазивностью вакцинного штамма.

Обобщая данные о живых шигеллезных вакцинах, следует с сожалением заключить, что ни один из разрабатываемых в последние годы инвазивных вакцинных штаммов не был доведен до практического использования. Перспективы этого направления по-прежнему зависят от возможности получения эффективного нереактогенного вакцинного штамма-«невидимки».

Вакцинация О-антигенными дизентерийными полисахаридными вакцинами

Специфичность антишигеллезного адаптивного иммунитета определяется единственным протективным антигеном поли-сахаридной природы - О-ЛПС, а именно его повторяющимися иммунодоминантными эпитопами. Так, моноклональные IgA-антитела к детерминанте 3,4 О-ЛПС S. flexneri 5а защищали экспериментальных животных при заражении гомологичным штаммом шигелл. Есть сообщения о выявлении антител, специфичных к консервативным структурам кора молекулы ЛПС шигелл. Шигеллезная кандидат-вакцина любого типа должна быть мощным индуктором углеводспецифического иммунного ответа на О-антиген шигелл.

В серии работ для создания вакцины использовали классический О-ЛПС, полученный по методу Вестфаля, функционально детоксицированный образованием комплекса с белками наружной мембраны менингококка группы B. Интраназальное введение комплексов «О-ЛПС S. flexneri-белок» индуцировало О-специфический ответ у мышей, а у морских свинок формировало защиту от дизентерийного кератоконъюнктивита, вызванного гомологичным штаммом. Иммуногены проявили протективное действие на модели лёгочного заражения S. flexneri или S. sonnei.

Несмотря на включение в протеосому, использование обычного эндотоксина при клиническом применении представляется опасным. Первая фаза клинических испытаний, проведенных в 2000 г., показала, что интраназальное введение препарата вызывает у вакцинированных местные побочные реакции: насморк, заложенность носа. Сильные побочные реакции на введение препарата выявлены у 8,4% вакцинированных. Иммуногенность вакцины при интраназальном введении не была высокой, достоверное увеличение концентрации анти-О-антител выявлено при введении высоких (1,0-1,5 мг) доз препарата.

Конъюгированные О-полисахаридно-белковые дизентерийные вакцины

При конструировании конъюгированных шигеллезных полисахаридных вакцин предполагается использование в качестве специфичного антигена не О-ЛПС, а его фрагмента - нетоксичного деградированного О-полисахарида. Потерянный в результате удаления липида А иммуногенный потенциал ЛПС частично восстанавливается с помощью белкового носителя и схем иммунизации, направленных на индукцию вторичного иммунного ответа. Синтезированы вакцинные конъюгаты О-полисахаридов S. sonnei, S. flexneri 2a с рекомбинантными белковыми токсоидами гЕРА и CRM9. Препараты конъюгатов сравнительно безопасны при парентеральном введении добровольцам в дозе 25 мкг по О-полисахариду. Среди 130 вакцинированных добровольцев выявлены не только слабые, но и средние (выше 37,5 °С) температурные реакции. Основные жалобы вакцинированные предъявляли на болезненность, покраснение в месте введения препарата.

Сероконверсия анти-О-антител у вакцинированных препаратом S. sonnei через 1 мес после иммунизации составила 85% для IgG-антител и 88% для IgA-антител. В периферической крови вакцинированных выявляли специфичные IgA- и IgG-продуценты с частотой 1,160:10⁶ и 659:10⁶ в 78% и 83% случаев соответственно. Иммуногенность конъюгированной вакцины S. flexneri была ниже. Сероконверсия IgG, IgA анти-О-антител составила 75 и 59% соответственно. При повторной вакцинации данные препараты не проявляли бустерного эффекта.

Протективную активность конъюгированной вакцины на основе S. sonnei оценивали в полевых испытаниях на добровольцах в течение 7 мес. Случаи шигеллеза Зонне у вакцинированных людей возникали значительно реже, чем в группе добровольцев, привитых плацебо. Доля заболевших составила соответственно 2,2 и 8,6%, а эффективность вакцины - 74%. Авторам удалось зарегистрировать эпидситуацию, когда иммунизацию препаратом проводили фактически на фоне развивающейся вспышки (случаи шигеллеза через 1-17 сут после вакцинации), и в этом случае препарат обеспечивал слабую (42%), но раннюю защиту вакцинированных, обладая, по-видимому, определенным иммунотерапевтическим эффектом.

Есть данные об иммунизации детских контингентов 4-7 лет конъюгированными О-полисахаридными вакцинами S. sonnei и S. flexneri. Локальные и системные реакции после вакцинации были незначительными. Серологический профиль иммунного ответа на вакцину у детей был таким же, как у взрослых: IgG > IgA >> IgM.

Вакцина дизентерийная, липополисахаридная против Shigella sonnei «Шигеллвак»

Препарат для подкожного введения. Разработан на основе низкоэндотоксичного варианта О-ЛПС S. sonnei. Особые условия выделения и очистки вакцины позволяют сохранить уникальную структуру цвиттерионного О-антигена. «Шигеллвак» - препарат хроматографической степени чистоты. Состав, качество вакцинного О-антигена демонстрируются с помощью ядерной магнитной резонансной валидации - 13С-ядерной магнитной резонансной спектроскопии. При подкожной иммунизации морских свинок вакциной «Шигеллвак» выявлена активация местного противошигеллезного иммунитета и 55-80% защита иммунизированных животных от дизентерийного кератоконъюнктивита.

При введении вакцины «Шигеллвак» взрослым и детям 3-11 лет выраженные общие и местные поствакцинальные реакции выявлены не были; головная боль, озноб, тошнота, рвота, диарея и другие клинические проявления эндотоксикоза отсутствовали. Повышение температуры тела после вакцинации выявляли у 5,1% взрослых и 5,4% детей. Уровень температурных реакций был слабым (37,1-37,5 °С). В сыворотках добровольцев, взятых через 1,5-3 ч после введения препарата, существенного возрастания концентрации TNFα - ключевого медиатора эндотоксической реакции - не обнаружено. Таким образом, препарат обладает высоким профилем безопасности.

При вакцинации добровольцев препаратом в дозе 50 мкг выявлена быстрая индукция устойчивого, специфичного к S. sonnei иммунного ответа. После иммунизации, как у взрослых, так и у детей выявлен высокий уровень четырехкратных сероконверсий анти-О-антител: IgA - 77 и 92%, IgG - 71 и 73%, IgM - 29 и 48%, агглютинирующих (определены в РПГА) - 94 и 90% соответственно. Характерная особенность иммунного ответа человека после вакцинации «Шигеллвак» - чрезвычайно выраженная активация синтеза IgA-антител, уровень которых в сыворотке крови возрастает в 28 раз, в слюне - в 5 раз, в копрофильтратах - в 4 раза (рис. 10-1, см. цв. вклейку). Кроме того, в биосубстратах обнаружены существенные 4-6-кратные подъемы титров О-специфичных IgG-антител.

Серологический профиль ответа на вакцину «Шигеллвак» можно выразить формулой: IgA>>IgG>IgM. Вакцинация приводит к появлению ЛПС-специфичных антител на слизистых оболочках. В парных образцах слюны, полученных от добровольцев до иммунизации и через месяц после нее, в РПГА выявлен 4-5-кратный прирост специфичных антител, а также нарастание титра IgG-антител в 5,5 раза, титра специфичных IgA-антител в 4,37 раза, титра специфичных антител, несущих секреторный компонент, в 4 раза. В тестируемых образцах копрофильтратов также обнаружено повышенное содержание агглютинирующих антител (в 4,37 раза), IgA-антител (в 3,6 раза) и содержащих секреторный компонент (в 4,2 раза).

Профилактическая эффективность вакцины «Шигеллвак» была установлена в рамках Государственных полевых испытаний в эндемичном по дизентерии Зонне регионе. При массовой иммунизации гражданского населения основных возрастных групп обнаружены существенные различия в заболеваемости шигеллезом Зонне в когортах привитых вакциной «Шигеллвак» и вакциной сравнения (рис. 10-2, см. цв. вклейку). Эффективность препарата в период наиболее неблагоприятного летне-осеннего подъема заболевания и последующего наблюдения в течение 1 года составила 92,4%. Иммунный ответ после вакцинации «Шигеллвак» представлен преимущественно анти-О-антителами IgA и IgG изотипов, чем он существенно отличается от ответа на живых возбудителей, в котором доминируют IgM. Это объясняет формирование более эффективной защиты после вакцинации по сравнению с иммунитетом, формирующимся у людей, перенесших это заболевание.

Вакцину применяют для иммунизации по эпидпоказаниям с 2003 г. Одна доза вакцины «Шигеллвак» содержит 50 мкг О-антигена в 0,5 мл. Окончательная форма вакцины и активное вещество соответствуют основным параметрам требований ВОЗ для полисахаридных вакцин. Вакцина производится в России предприятием «ГРИТВАК».

Вакцину «Шигеллвак» вводят глубоко подкожно или внутримышечно. Специальных противопоказаний к применению препарата нет. Иммунитет вырабатывается через 14-18 сут после вакцинации. Высокий титр антител сохраняется в течение года после вакцинации, поэтому в течение этого периода ревакцинации не требуется. При существующем риске заражения ревакцинацию следует проводить через год. Вакцину хранят в течение 2 лет при температуре 2-8 °С.

В соответствии с разработанными и утвержденными документами по применению препарата, вакцинация рекомендована для профессиональных и возрастных групп риска. В связи с частым выявлением опасных вспышек шигеллеза Зонне вследствие контаминации молочных продуктов Роспотребнадзор РФ предписал мероприятия по иммунопрофилактике лиц, работающих в сфере производства молока и молочных продуктов, общественного питания и персонала, обслуживающего пищеблоки детских дошкольных учреждений, школ, интернатов, домов ребенка. Массовую вакцинацию среди населения против шигеллеза Зонне проводят в рамках специальных постановлений с целью предотвратить эпидемические вспышки инфекции.

Сибирская язва - зооантропонозное особо опасное бактериальное инфекционное заболевание преимущественно с контактным механизмом передачи возбудителя. Возбудитель сибирской язвы - Bacillus anthracis - грамположительный спорообразующий микроорганизм, принадлежащий к роду Bacillus, семейству Bacillaceae и отряду Enterobacteriales.

Заболевание известно с античных времен. В России описание симптомов сибирской язвы впервые появляется в Никоновской летописи (979 г.). В 1758 и 1762 гг. работавшие на Алтае врачи Никита Ножевщиков и Абрам Эшке подробно изучили течение этого заболевания. Они обратили внимание на схожесть клинических проявлений заболевания у людей и сельскохозяйственных животных. Экспериментальное подтверждение единой природы получил С.С. Андриевский в 1786-1789 гг., осуществив опыты по самозаражению. Именно он ввел современное русскоязычное название заболевания. Бактериальную этиологию сибирской язвы впервые установил Роберт Кох (1869), а чистую культуру В. anthracis выделил Луи Пастер (1876).

В зависимости от входных ворот инфекции различают кожную, ингаляционную и желудочно-кишечную (гастроинтестинальную) формы сибирской язвы. Около 95% всех спорадических случаев инфекции приходится на кожную форму. Гастроинтестинальную форму в настоящее время выявляют крайне редко (1%), в основном в развивающихся странах.

Заражение человека обычно происходит при контакте с заболевшими животными или инфицированными продуктами и сырьем животного происхождения. От пути проникновения возбудителя зависят симптоматика и острота инфекционного процесса. Для аэрогенного заражения характерен высокий уровень летальности, достигающий при неблагоприятных условиях 85-100%. Желудочно-кишечная форма по тяжести течения занимает промежуточное положение. При проникновении микроорганизма через кожу на первое место выходят местные воспалительные и некротические реакции.

Основной резервуар возбудителя сибирской язвы - почва. Чрезвычайно устойчивые к действию факторов внешней среды споры B. anthracis могут сохраняться в ней десятилетиями и даже столетиями, не теряя жизнеспособности и патогенности. В течение всего времени они представляют потенциальный источник инфекции для восприимчивых животных. Споры попадают в организм преимущественно травоядных животных, где превращаются в вегетативные формы, вызывающие инфекционное заболевание. Для человека даже в районах с высокой контаминацией почвы возбудителем риск инфицирования практически отсутствует. Это объясняется образованием относительно крупных (>6 мкм) агрегатов спор с компонентами почвы, теряющих способность проникать в терминальные отделы дыхательных путей.

Источником инфекции чаще служат домашние животные: крупный рогатый скот, овцы, козы, верблюды, свиньи, многие виды диких травоядных животных. Человек может заразиться при уходе за инфицированными животными, забое скота, обработке мяса и при контакте с контаминированными продуктами животноводства: кожей, меховыми изделиями, шерстью, щетиной и др. Заражение носит преимущественно профессиональный характер. Споры проникают в кожу через микротравмы и ссадины, что приводит к развитию кожной формы заболевания. При алиментарном пути поступления возбудителя (например, при употреблении сырого или недостаточно термически обработанного мяса инфицированных животных), возникает гастроинтестинальная форма сибирской язвы. От животного к человеку инфекция может передаваться и аэрогенным путем, в частности при вдыхании инфицированной пыли, костной муки. Такой путь передачи встречается гораздо реже и приводит к возникновению ингаляционной формы сибирской язвы. В то же время случаев передачи инфекции от человека к человеку аэрогенным путем пока не зарегистрировано.

В дореволюционной России сибирская язва уносила ежегодно десятки тысяч голов скота. Так, в период 1885-1899 гг. в 60 губерниях только европейской части России сибирской язвой заболело 643 303 животных, из них пало 517 924. Заболеваемость людей в период 1896-1914 гг. составила 268 105 случаев, т.е. в среднем около 15 000 больных в год. Из этого числа ежегодно погибали почти 1500 человек. С введением вакцинации и распространением профилактических ветеринарно-санитарных и агрохимических мероприятий наметилась тенденция к улучшению ситуации. В 1966-1970 гг. в структуре инфекционной заболеваемости среди животных сибирская язва составляла 1,4%. Справиться с катастрофической ситуацией удалось в основном за счет проведения в бывшем СССР массовой профилактической иммунизации сельскохозяйственных животных. Уменьшилась заболеваемость сибирской язвой и среди людей. В период 1950-1966 гг. она составляла 1106 случаев ежегодно. Однако даже при поддержании относительного благополучия на эндемичных территориях вспышки сибиреязвенной инфекции возникают постоянно, нанося серьезный экономический ущерб.

В настоящее время в РФ насчитывается около 35 тыс. стационарно неблагополучных по сибирской язве пунктов. Учтено 7940 сибиреязвенных скотомогильников, в том числе в Приволжском федеральном округе - 2534, в Центральном федеральном округе - 2206, в Южном федеральном округе - 2038. В период 2003-2007 гг. заболевания и падеж скота регистрировались на территории 50 неблагополучных по сибирской язве пунктов, входящих в состав Южного, Приволжского, Центрального, Сибирского и Дальневосточного федеральных округов РФ. Всего был зарегистрирован 71 случай заболеваний сельскохозяйственных животных сибирской язвой. На субъекты Южного федерального округа приходится 50-75% всех регистрируемых в стране случаев сибиреязвенной инфекции среди животных. Возникновению чрезвычайных ситуаций в России могут способствовать снижение масштабов иммунизации сельскохозяйственных животных и населения групп риска, ухудшение надзора за скотомогильниками, отсутствие должного ветеринарного контроля за поступающим в продажу или на производство сельскохозяйственным сырьем.

Основное профилактическое мероприятие в отношении сибирской язвы - вакцинация контингентов из групп риска заражения. Однако в 2007 г., по сравнению с 2006 г., охват вакцинацией снизился на 20%. Выявлены недостатки в диагностике сибирской язвы. Отсутствие настороженности у медицинских работников лечебно-профилактических учреждений в отношении генерализованных форм сибирской язвы привело к посмертной и поздней диагностике заболевания у двух жителей Моздокского района Республики Северная Осетия-Алания в 2006 г. и у одного жителя Курского района Ставропольского края в 2007 г. Всего в период с 2003 по 2007 г. было зарегистрировано 43 подтвержденных случая заболевания сибирской язвой людей, из них 3 - с летальным исходом. Повышение уровня заболеваемости отмечали в 2004 г. (16 случаев в 5 областях РФ, что в 2,7 раза превысило показатель предыдущего года). В 2005-2006 гг., по данным официальной статистики Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, зарегистрировано соответственно 12 и 6 случаев сибирской язвы у людей.

Иммунопрофилактика

Пассивная иммунизация

В наступившем тысячелетии, когда угроза биотерроризма приняла явные очертания, особую актуальность приобретает экстренная специфическая профилактика сибирской язвы. Для предотвращения массового распространения инфекции в случаях предполагаемых или свершившихся биотеррористических актов все чаще стали предлагать пассивный перенос специфичных антител. Сам по себе принцип пассивной иммунизации с помощью иммунных сывороток применяют уже более 100 лет.

В СССР с целью экстренной профилактики сибирской язвы использовали специфичный сибиреязвенный иммуноглобулин, вводимый внутримышечно в дозе 20-80 мл. Однако его применение было прекращено в связи с весьма часто развивающимися тяжелыми аллергическими реакциями.

Всплеск интереса к созданию средств экстренной специфичной профилактики сибирской язвы возник вслед за трагическими событиями 2001 г. В экспериментах на лабораторных животных показано, что интраперитонеальные инъекции антисыворотки к протективному антигену B. anthracis через 24 ч после начала сибиреязвенной инфекции спасают от гибели 90% инфицированных биомоделей. Вместе с тем сыворотки, полученные при иммунизации летальным фактором или штаммом B. anthracis Sterne 34F₂, менее эффективны. Получены моно-клональные антитела к протективному антигену и летальному фактору из сыворотки людей, вакцинированных лицензированной химической сибиреязвенной вакциной. Установлено, что однократная пассивная иммунизация ими лабораторных животных, осуществленная за несколько часов до перитонеального заражения возбудителем сибирской язвы, предупреждает развитие летального инфекционного процесса в 100% случаев. Фактор риска при использовании сывороток от вакцинированных людей - теоретически не исключенная возможность инфицирования патогенными вирусами.

Профилактическое действие оказывают не только антитела к протективному антигену. Пассивная иммунизация с помощью моноклональных антител к полиглутаминовой капсуле защищала 90% мышей от возникновения лёгочной формы сибирской язвы. Аналогично антиспоровые IgG оказывали протективное действие при перитонеальном заражении вирулентной культурой возбудителя сибирской язвы. Введение мышам моноклональных антител к летальному фактору за 24 ч до инъекции летального токсина эффективно предохраняло животных от гибели.

Пассивная иммунизация востребована при необходимости экстренной специфичной профилактики инфекционного заболевания. Для создания напряженного и длительного иммунитета используют вакцины, содержащие или продуцирующие иммуногенные антигены патогенного микроорганизма.

Активная иммунизация

В истории создания препаратов, защищающих от заражения возбудителем сибирской язвы, выделяют 4 принципиально различающихся периода.

Первые попытки разработать вакцину против сибирской язвы предпринял Л. Пастер, аттенуировавший в 1881 г. вирулентный штамм B. anthracis посредством длительного пассирования в жидкой питательной среде при температуре 43 °С. Ослабленные изоляты, выделенные на 12-е и 24-е сутки культивирования, впоследствии получили названия 2-я и 1-я вакцины Пастера соответственно. Используя тот же принцип аттенуации, профессор Харьковского университета Л.С. Ценковский (1883) и профессор Казанского ветеринарного института И.Н. Ланге (1891) селектировали подобные штаммы B. anthracis, характеризуемые сниженной вирулентностью. В России живые вакцины широко используются начиная с 1885 г. С современной же точки зрения вакцины, полученные эмпирическим путем, характеризуются гетерогенностью популяционного состава, обладают высокой реактогенностью и остаточной вирулентностью.

Следующий этап в создании сибиреязвенных вакцин - селекция клонов, не образующих капсулу в условиях in vivo или воспроизводящих их in vitro. Впервые бескапсульный штамм B. anthracis выделен H. Стаматиным в 1934 г. Изолят B. anthracis 1190-R был отобран в результате длительного выращивания вирулентного штамма на цитратной крови лошади. В опытах на кроликах и овцах показана его высокая иммуногенность. С 1950 г. в Румынии этой вакциной прививают всех чувствительных к сибирской язве сельскохозяйственных животных.

В США в 1937 г. М. Стерне получил лишенный капсулы штамм B. anthracis Sterne 34F₂, культивируя выделенную в Южной Африке вирулентную культуру возбудителя сибирской язвы на 50% сывороточном агаре в атмосфере 30% углекислого газа. При сохранении иммуногенных свойств штамм оказался авирулентным для животных. Живая вакцина на основе B. anthracis Sterne 34F₂ рекомендована ВОЗ для ветеринарной практики и в настоящее время используется во многих странах мира. С 1939 г. утратившие капсулу производные сибиреязвенной бактерии были получены также в Японии, Англии и Индии.

В СССР бескапсульный штамм впервые был изолирован Н.Н. Гинсбургом в 1940 г. Не образующий капсулу вариант отобран в популяции вирулентного штамма B. anthracis «Красная Нива» (выделен в 1934 г. от лошади на Орловской биофабрике) при выращивании его на свернувшейся лошадиной сыворотке. На основе полученного штамма был разработан вакцинный препарат СТИ-1, представленный в 1941 г. в Государственную комиссию для апробации. В связи с высокой протективной способностью и относительной безвредностью вакцину B. anthracis СТИ-1 уже в 1942 г. стали широко применять в нашей стране для иммунизации животных. В 1944 г. ее применили для ликвидации вспышек сибирской язвы в войсках на территории Ирана и Румынии. С 1951 г. препарат B. anthracis СТИ-1 рекомендуется Министерством здравоохранения для иммунизации людей групп риска.

В 1946-1949 гг. С.Г. Колесов и соавт. изолировали бескапсульный вариант вирулентного штамма B. anthracis Шуя-2. Высокоиммуногенный штамм послужил основой для создания в 1951-1952 гг. сибиреязвенной вакцины «ГНКИ». В 19531955 гг. она была внедрена в практику. В настоящее время вакцина «ГНКИ» снята с производства.

С 1984-1986 гг. в практику ветеринарной медицины принята вакцина B. anthracis-55, полученная на основе природного бес-капсульного изолята. Однократная иммунизация овец штаммом B. anthracis-55 обеспечивала развитие стойкого иммунитета длительностью не менее 18 мес. Серьезных поствакцинальных осложнений выявлено не было.

Риск возникновения побочных эффектов при использовании живых вакцин продиктовал необходимость поиска более безопасных методов вакцинации. Немаловажное значение имело изучение условий синтеза протективного фактора и его стабилизации.

Сибиреязвенный антиген, обладающий защитными свойствами, впервые получил Г. Глэдстоун в 1946-1948 гг. В 1954 г. Г. Райт и соавт. (Форт-Детрик, США) предложили технологию масштабированного производства протективного антигена, а также синтетическую и полусинтетическую среды для его оптимальной продукции. Масштабное испытание сибиреязвенной химической вакцины провели в 1962 г. Общие реакции были слабо выражены и регистрировались только у 0,2% вакцинированных. Частота возникновения и тяжесть проявления местных реакций нарастали с увеличением числа прививок. После 5-й инъекции препарата их выявляли у 35% вакцинированных, в том числе у 2,8% эти реакции были существенно выражены.

В СССР исследования сибиреязвенного протективного антигена проводили под руководством Н.И. Александрова. В 1961-1963 гг. из культурального фильтрата вакцинного штамма B. anthracis СТИ-1 был выделен препарат, обладающий протективными свойствами. Двукратная или троекратная подкожная иммунизация белых мышей, морских свинок, кроликов, овец и обезьян не уступала по эффективности однократной подкожной вакцинации живой вакциной B. anthracis СТИ-1. В 1963 г. полученную Н.И. Александровым и соавт. химическую вакцину испытывали на добровольцах. Препарат применяли подкожно двукратно с интервалом 17 сут. Во всех случаях после 1-й прививки отмечали общие реакции.

В 1976-1982 гг. исследования по созданию отечественной химической вакцины продолжила группа сотрудников НИИ бактериальных вакцинных препаратов Министерства обороны СССР под руководством М.И. Дербина. Полученную коллективом авторов экспериментальную химическую вакцину, предварительно охарактеризованную с использованием биомоделей, на заключительном этапе испытывали на добровольцах. Людей иммунизировали подкожно двукратно с интервалом 21 сут. Побочных эффектов после 1-й инъекции препарата выявлено не было. Данная вакцина была утверждена Минздравом СССР. В настоящее время химическая вакцина в России не выпускается.

В 1962 г. Ф. Клейн и соавт. применили комбинированную схему иммунизации. Эффект от использования комбинации препарата протективного антигена с живой вакциной превосходил действие каждого из компонентов в отдельности. Осложнений после вакцинации отмечено не было. В 1970 г. Э.Н. Шляхов использовал тот же подход для создания эффективной защиты от заражения возбудителем сибирской язвы. Схема иммунизации включала двукратное введение препарата протективного антигена с интервалом 7 сут и однократное - живой вакцины B. anthracis СТИ-1. Комбинированная вакцинация в сравнении с иммунизацией монопрепаратами обеспечивала более высокие значения индексов иммунитета и не вызывала развития патологических процессов в организме экспериментальных животных. Кроме того, она позволяла снизить используемые дозы препаратов. В 1998 г. в России была разработана комбинированная сибиреязвенная вакцина, представляющая комбинацию бесклеточного препарата протективного антигена, адсорбированного на геле алюминия гидроксида и спор вакцинного штамма B. anthracis СТИ-1.

Живые вакцины

В настоящее время во всем мире для иммунопрофилактики сибирской язвы у сельскохозяйственных животных используют живую споровую вакцину. За рубежом в большинстве случаев это споры бескапсульного штамма B. anthracis Sterne 34F₂ с сапонином в качестве адъюванта или без него. Производят такую вакцину в США, Великобритании, Франции, Нидерландах, Венгрии, Греции, Турции, Пакистане, Китае, Северной Корее, Японии, Индии, Индонезии, Австралии, Колумбии, Эфиопии, Непале, Уругвае, Кении и Замбии (ВОЗ, 1998). В России специфичную профилактику сибирской язвы у животных осуществляют препаратами, содержащими споры бескапсульных штаммов B. anthracis-55 или B. anthracis СТИ-1, в Румынии - B. anthracis- 1190R и в Италии - B. anthracis Pasteur. Ветеринарную вакцину B. anthracis-55-ВНИИВВиМ производят в жидкой, жидкой концентрированной и лиофилизированной формах.

Однократное подкожное введение одной дозы ветеринарной вакцины на основе штамма B. anthracis Sterne 34F2 вызывает у восприимчивых к сибирской язве животных формирование специфичной резистентности длительностью не менее 1 года. Вместе с тем живые вакцины могут обладать остаточной вирулентностью и реактогенностью. Так, штамм B. anthracis Sterne 34F₂ для некоторых видов животных (коз и лам) может оказаться вирулентным. Побочные эффекты связаны с действием на организм человека или животного токсичных продуктов жизнедеятельности вакцинных штаммов.

Использование живой споровой вакцины для вакцинации населения, подвергающегося риску заражения возбудителем сибирской язвы, регламентировано в странах бывшего СССР (штамм B. anthracis СТИ-1) и Китае (штамм B. anthracis-А16R). В большинстве других стран иммунопрофилактику сибирской язвы у людей осуществляют химической вакциной, изготовленной в США или Великобритании.

В СССР, начиная с 1953 г., производство живой сибиреязвенной вакцины осуществлялось в Тбилисском научно-исследовательском институте вакцин и сывороток. Для получения спор бактериальную культуру B. anthracis СТИ-1 выращивали на плотной питательной среде. В настоящее время в России применяют сибиреязвенную живую сухую вакцину на основе штамма B. anthracis СТИ-1, выпускаемую ФГУ «48-й Центральный научно-исследовательский институт Министерства обороны России» (г. Киров) и в филиале ФГУ «48-й ЦНИИ Минобороны России» «ЦВТП БЗ» (Екатеринбург). Технологический процесс производства вакцины включает глубинное культивирование микроорганизма в жидкой питательной среде. Данный препарат по сравнению с вакциной Тбилисского НИИ содержит меньше балластных веществ и стандартизирован. Тестирование выборочных серий препарата демонстрирует его полное соответствие требованиям нормативной документации. Вакцина не содержит посторонних микроорганизмов и грибов, специфически безопасна для лабораторных животных (кроликов). Ежегодно в учреждения системы Министерства здравоохранения и социального развития, а также Министерства обороны поступает 30-50 тыс. комплектов живой сибиреязвенной вакцины.

Сибиреязвенную живую вакцину на основе штамма B. anthracis СТИ-1 производят в виде лиофилизата, из которого готовят суспензию для подкожного введения и накожного скарификационного нанесения. Общая концентрация спор в препарате - 4,5-10,0х10⁹ . Доля живых спор составляет 57-82% (норма - не менее 40%). Индекс иммунитета для морских свинок имеет среднее значение 1,6 х 10⁶ (норма - не менее 10⁴ ).

После однократного подкожного применения вакцины СТИ-1 адаптивный иммунитет выявляют через 1 мес только у 50-60% вакцинированных, до 3 мес он сохраняется у 28-32% привитых, а до 5 мес - только у 15%. Проводимая через год ревакцинация также не обеспечивает высокого уровня защиты. В то же время двукратная иммунизация тем же препаратом вызывает развитие более напряженного иммунитета, выявляемого через 1 мес у 77,7-87,5% вакцинированных людей. Повышается и эффективность ревакцинации. Исследование косвенных иммунологических тестов через 3, 6 и 12 мес после двукратной иммунизации живой споровой вакциной выявило соответственно 75-80, 55-60 и 43-48% лиц с высоким уровнем иммунитета. В связи с этим предложена схема вакцинации, включающая первичное двукратное применение живой вакцины и последующие ежегодные ревакцинации.

При клинических испытаниях вакцины тяжелых поствакцинальных осложнений и утраты трудоспособности зарегистрировано не было. Общие реакции средней и слабой степени тяжести выявили в 1,5% случаев. Повышение температуры возникало через 9-12 ч после вакцинации, достигало максимума через 24 ч и полностью исчезало к 48 ч. Местные реакции проявлялись в виде слабых отеков, гиперемии и умеренной болезненности в месте введения вакцины. Клиническое обследование привитых людей стрессового и аллергизирующего воздействия препарата на организм не выявило. Отмечена высокая напряженность адаптивного иммунитета. На основании результатов комиссионного испытания сделано заключение, что сибиреязвенная живая вакцина по показателям безвредности, реактогенности и иммунологической эффективности отвечает медико-биологическим требованиям, предъявляемым к вакцинным препаратам.

Химические вакцины

Американская химическая сибиреязвенная вакцина AVA изготавливается биофармацевтической кампанией Energent Bio-Solution (Роквилл, США), ранее BioPort Corporation (Лансинг, Мичиган, США) путем адсорбции на алюминия гидроксиде компонентов культурального фильтрата штамма В. anthracis-V770-NR1-R - протеазонегативного производного штамма B. anthracis Sterne 34F₂.

Препарат вакцины AVA содержит 5-20 мкг/мл общего белка, на долю протективного антигена приходится приблизительно 35%. Наличие примесей отечного и летального факторов в препарате американской химической вакцины варьирует от лота к лоту. Вакцину вводят подкожно по 0,5 мл. Первичный комплекс иммунизации включает 3 инъекции с повторами через 2 и 4 нед. Бустерные вакцинации проводят через 6, 12 и 18 мес после 1-й прививки. Кроме того, лицам, подверженным риску инфицирования сибирской язвой, для поддержания иммунитета рекомендуется ежегодная ревакцинация. Эффективность такого графика вакцинации, по результатам различных исследований, находится в пределах 92,5-95%.

В экспериментах на лабораторных животных показана высокая протективная активность химической вакцины AVA. Иммунизированные морские свинки были надежно защищены как при внутримышечном, так и при аэрозольном заражении вирулентными штаммами B. anthracis. Испытания американской химической вакцины на модели макак-резусов также продемонстрировали ее способность защищать животных при заражении аэрозолем, содержащим летальные дозы спор возбудителя сибирской язвы.

При использовании вакцины AVA у 2,8% иммунизированных людей возникают умеренные местные реакции - отек и инфильтрация размером 3-12 см. Приблизительно в 20% случаев выявляют менее выраженные локальные проявления в виде гиперемии, отека и инфильтрации размером менее 3 см. По данным «Системы регистрации связанных с вакциной нежелательных реакций» (Vaccine Adverse Event Reporting System), наиболее часто регистрируемые побочные действия вакцины AVA: аллергические реакции, отек и боль в месте введения вакцины, головная боль, астения и кожный зуд. В редких случаях в ответ на введение вакцины могут развиваться так называемые отсроченные осложнения: одышка, выраженное потоотделение, бледность кожи, экзантема.

В клинических исследованиях, проводимых в 1996-1999 гг. Медицинским научно-исследовательским институтом инфекционных болезней армии США (USAMRIID), участвовали 28 добровольцев. Каждому из них подкожно вводили лицензированную химическую вакцину по установленному графику вакцинации. Состояние оценивали в течение первых 30 мин и через 1-3 сут, 1 нед и 1 мес после вакцинации. У четырех добровольцев в течение 30 мин после подкожной инъекции выявили эритему, головную боль и/или повышение температуры. В более отдаленные сроки в 4% случаев наблюдали общие реакции, включающие недомогание, головную боль, миалгию, повышение температуры, затруднение дыхания, тошноту или рвоту. Локальные реакции (покраснение, инфильтрацию, болезненность в месте введения, зуд и отек) регистрировали чаще у женщин. Все описанные явления довольно быстро купировались без симптоматического лечения.

Проведенный в USAMRIID анализ состояния здоровья 1583 работников, получающих профилактические прививки американской химической вакцины (из них 273 человека получили 10 доз и более, 46 человек - 20 доз и более), показал, что у женщин и людей старше 40 лет местные и общие реакции на вакцинацию возникают чаще. Локальные симптомы возникали в 3,6% случаев, а системные проявления - в 1% случаев применения вакцины AVA.

Токсическое действие химических вакцин связывают с содержанием в них примесей отечного и летального факторов, а также некоторых других продуктов жизнедеятельности клеток. Зарегистрированы случаи развития некроза в области инъекции химической вакцины.

В связи со сложностью графика вакцинации и частым развитием местных и системных реакций проводят исследования, в которых оценивают протективность и безопасность вакцины при уменьшении кратности и изменении способа введения. Предлагалась троекратная подкожная вакцинация с интервалом 2 нед и ревакцинация через 6 мес, а затем ежегодно. По другой схеме вакцину вводили внутримышечно двукратно с интервалом 4 нед. Сравнительное обследование лиц, иммунизированных по стандартному и альтернативному графику, статистически достоверных различий между уровнями IgG-антител к протективному антигену не выявило. При внутримышечном введении вакцины реже возникали местные побочные реакции.

В Англии для иммунизации людей против сибирской язвы используют белковый препарат, получаемый из культурального фильтрата штамма B. anthracis Sterne 34F₂ , выращенного в питательной среде с добавлением казаминовых кислот (Porton Down, Salisbury, Wiltshire). В качестве адъюванта используют алюминия гидроксид. Вакцину вводят внутримышечно четырехкратно по 0,5 мл с интервалами между первыми тремя прививками 3 нед, а между 3-й и 4-й (бустерной) - 7,5 мес. Ревакцинацию осуществляют ежегодно.

Химическая вакцина обеспечивает развитие иммунитета в более ранние сроки, чем живая споровая. Максимальных значений титр специфичных антител достигает на 2-й неделе после иммунизации, затем он постепенно снижается и к 12-й неделе достигает «предбустерного» порога. Несмотря на то что титры антител к протективному антигену при вакцинации химическими препаратами значительно выше, чем при использовании живых вакцин, последние все же обеспечивают более эффективную защиту от заражения возбудителем сибирской язвы. Это свидетельствует об участии в иммунном процессе помимо протективного антигена еще и других антигенов. Вместе с тем изучение защитной способности аттенуированных и рекомбинантных вакцинных штаммов с различной продукцией протек-тивного антигена выявило, что выраженность их протективного действия коррелирует с уровнем продукции протективного антигена и величиной титров антител к нему в ИФА. Интересны экспериментальные данные о том, что антитела к протективному антигену, индуцированные введением химической вакцины, подавляют прорастание спор и стимулируют их поглощение фагоцитами. К общим достоинствам химических вакцин следует отнести возможность стандартизации и комплексного использования антигенов.

Основной недостаток бесклеточного антигенного препарата - сравнительно невысокая напряженность создаваемого им иммунитета. Сибиреязвенный протективный антиген обусловливает преимущественно развитие гуморального иммунитета (IgG и IgM), в то время как для формирования полноценной защиты от заражения возбудителем сибирской язвы необходим и клеточный иммунный ответ. Кроме того, существуют штаммы возбудителя сибирской язвы, способные преодолевать специфичную иммунную защиту у морских свинок, иммунизированных химической вакциной. Лицензированная в США вакцина AVA в большей степени защищает морских свинок от заражения спорами B. anthracis Vollum 1B, чем спорами B. anthracis Ames.

Комбинированные вакцины

Производство сибиреязвенной комбинированной вакцины лицензировано в ФГУ «48-й ЦНИИ Минобороны России» (г. Киров) и в ЦВТП БЗ - филиале ФГУ «48-й ЦНИИ Минобороны России» (г. Екатеринбург). Вакцина, состоящая из адсорбированного на геле алюминия гидроксида препарата протективного антигена и спор вакцинного штамма B. anthracis СТИ-1, выпускается в виде лиофилизата, из которого готовят суспензию для подкожного введения. Тестирование выборочных серий вакцины показало ее полное соответствие требованиям нормативной документации. Вакцина всех серий не содержит посторонней микрофлоры и специфически безопасна для лабораторных животных (кроликов). Содержание живых спор на среднем уровне - 62,6%; антигенная активность препарата составляет 50 ЕА/мл (единиц активности в мл), полнота сорбции антигена - 25 ЕА/мл.

Разработанная в РФ комбинированная вакцина обеспечивает защиту от заражения возбудителем сибирской язвы в 90-100% случаев, в том числе и при сочетанном ее применении с антибиотиками. Напряженный иммунитет при регламентируемом однократном применении комбинированной вакцины формируется уже к 7-10-м суткам, в то время как при дву- и троекратном применении живой и химической вакцин - соответственно через 1-1,5 мес. В доклинических испытаниях комбинированного препарата существенных отличий в отношении безвредности и реактогенности по сравнению с живой вакциной выявлено не было. В ряде случаев уровень защиты экспериментальных животных превышал эффект от применения каждого из ее компонентов в отдельности. При первичной однократной подкожной иммунизации людей комбинированной вакциной формировался напряженный иммунитет более чем у 80% привитых, который сохранялся на высоком уровне в течение 8 мес. Примерно у 5% вакцинированных от числа лиц с активной продукцией антител эти титры сохранялись в течение 1,5 лет, а индекс превентивных свойств сывороток был равен 0,4 и выше. Возраст донора, группа крови и резус-фактор на активность гуморального ответа не влияли. Через 8 мес после вакцинации сухой комбинированной вакциной активное образование антител к протективному антигену (титр 1:800, по результатам ИФА) выявляли у 40%, слабый иммунный ответ (титр 1:100) регистрировали у 15% лиц. При вакцинации живой сибиреязвенной вакциной наблюдали совсем иную динамику: титр антител 1:800 не был выявлен ни у одного из доноров, у 20% он составил 1:400, а у 80% - 1:100 и ниже. Отмечена низкая сенсибилизация организма людей, однократно вакцинированных комбинированной сибиреязвенной вакциной.

Показания к вакцинации и инфекционный контроль

Вакцинации против сибирской язвы подлежат строго определенные контингенты населения. Плановая иммунизация живой и химической вакциной показана персоналу лабораторий, работающих с возбудителем сибирской язвы, а также лицам, чья профессиональная деятельность связана с высокой вероятностью образования бактериального аэрозоля. В эндемичных районах с высокой распространенностью сибирской язвы среди животных можно вакцинировать работников ветеринарной службы, а также людей из группы высокого риска, контактирующих с потенциально инфицированными животными. Плановая вакцинация показана военнослужащим и специальным контингентам, риск инфицирования которых можно точно оценить.

Поскольку передачи инфекции от больного с ингаляционной формой сибирской язвы не происходит, пациентам с любой формой заболевания рекомендуются стандартные меры барьерной изоляции. Контактным лицам не требуется профилактика, кроме случаев, когда они сами теоретически могли подвергаться действию бактериального аэрозоля. Для того чтобы заболевание не распространялось, очень важно соблюдать соответствующие правила захоронения трупов умерших людей и животных. В клинических лабораториях и НИИ, работающих с возбудителем сибирской язвы, биологическая безопасность обеспечивается в соответствии с требованиями действующих санитарных правил для работы с микроорганизмами I-II группы патогенности.

Перспективы разработки сибиреязвенных вакцин

В XXI в. к разрабатываемым средствам профилактики инфекционных заболеваний предъявляют высокие требования. Сибиреязвенные вакцины нового поколения должны:

Немаловажное значение придают биологической безопасности, экологичности и экономической рентабельности производимых вакцин. Достигнутые в последние десятилетия успехи в биологии и медицине открывают беспрецедентные возможности для целенаправленного создания профилактических препаратов.

Используемые в настоящее время живые сибиреязвенные вакцины представлены аттенуированными штаммами B. anthracis, синтезирующими все компоненты сибиреязвенного токсина. Устранения токсичности образующихся in vivo комплексов про-тективного антигена с отечным и летальным факторами можно достичь контролируемой модификацией кодирующих их генов. Впервые Y. Singh и соавт. сконструировали штаммы B. anthracis, продуцирующие протективный антиген с модифицированной сайт-специфическим мутагенезом областью взаимодействия с эукариотической протеазой. Результатом мутации стала невозможность расщепления протективного антигена фурином, т.е. белок, сохранивший иммуногенность, утратил способность связываться с отечным и летальным факторами и транслоцироваться внутрь эукариотической клетки. Созданы детоксицированные дериваты вакцинного штамма B. anthracis Sterne 34F₂ путем введения точковых мутаций или мутаций со сдвигом рамки считывания в гены отечного и летального факторов. Протективность модифицированных производных соответствовала уровню протективности исходного штамма. Сконструированы рекомбинантные штаммы с мутацией гена pag в сайте эффекторной транслокации. Синтезируемый ими протективный антиген утрачивал способность к соединению с летальным фактором и перемещению его в клетки макроорганизма. Генно-инженерные штаммы при однократной парантеральной иммунизации обеспечивали эффективную защиту лабораторных животных в течение последующих 12 мес. Подобные генетические конструкции при сохранении всех преимуществ живых вакцин менее реактогенны. Их можно использовать в качестве продуцентов антигена, обладающего высокой иммуногенностью и безопасностью. Двукратная иммунизация мутантным протективным антигеном, отдельно или в сочетании с отечным или летальным фактором, защищала животных от заражения спорами возбудителя сибирской язвы. Не менее обнадеживающие результаты были получены при использовании препарата, содержащего детоксицированный летальный фактор и функциональный протективный антиген.

Генно-инженерные технологии позволяют получать продуценты, синтезирующие исключительно высокоиммуногенную составляющую сибиреязвенного токсина. Кодирующий синтез протективного антигена ген pag клонировали в штаммах различных видов бактерий: Escherichia coli, B. subtilis, B. anthracis, Salmonella typhimurium и Lactobacillus casei. В качестве экспрес-сирующих систем предлагались также вирусы и трансгенные растения.

Стремление создать вакцины из высокоочищенных гомогенных продуктов неизбежно сталкивается с необходимостью применения веществ, неспецифически усиливающих иммунный ответ на антигены. Считают, что лучший адъювант для парентерального введения сибиреязвенного протективного антигена - алюминия гидроксид. Рекомбинантный протективный антиген в сочетании с алюминия гидроксидом (Biosector, Дания) хорошо зарекомендовал себя в исследованиях на кроликах и макаках-резусах и приводится экспертами ВОЗ в качестве успешного прототипа химических сибиреязвенных вакцин. Тем не менее поиск эффективных и безвредных адъювантов, усиливающих действие протективного антигена, все еще актуален. Интересен подход к созданию удобной для применения химической вакцины, заключающийся в инкапсулировании рекомбинантного протективного антигена в поли-L-лактидные микросферы. Для интраназального введения разрабатывают также синтетические адъюванты и адъювант на основе нетоксичной водно-масляной наноэмульсии.

Для того чтобы повысить эффективность химических вакцин, в их рецептуру вводят дополнительные антигены. Продемонстрирована способность отечного и летального факторов усиливать защитное действие протективного антигена. Добавление к протективному антигену полимера, входящего в состав капсулы B. anthracis, улучшает иммунологические характеристики препарата. Показана высокая протективная активность сочетания протективного антигена со споровыми антигенами. С 2005 г. в Парижском институте Л. Пастера проводятся испытания вакцинного препарата, состоящего из рекомбинантного протективного антигена, адъюванта и инактивированных формальдегидом спор. Функциональный скрининг генома возбудителя сибирской язвы, использующий возможности биоинформационного и протеомного анализа, позволил выявить около 50 серологически активных белковых молекул. В их числе оказались уже известные антигены B. anthracis - протективный антиген, отечный и летальный факторы. Кроме того, удалось установить потенциальную иммуногенность некоторых поверхностных протеинов, в том числе белков S-слоя (расположен между капсулой и пептидогликаном в составе внешней оболочки клетки, играет важную роль во взаимодействии бактерии с окружающей средой), а также адгезинов, гидролаз и белков, транспортирующих аминокислоты и олигопептиды.

Начата разработка субъединичных сибиреязвенных вакцин на основе отдельных полипептидных частей молекулы протек-тивного антигена. Установлено, что за протективность отвечает главным образом его домен 4. Сконструирован прототип субъединичной вакцины, состоящей из иммуногенных полипептидов - домена 4 протективного антигена, домена 1 летального фактора и термостабильного фермента Clostridium thermocellum, синтезированных генно-инженерным продуцентом на основе трансгенного растения. Отмечено, что сочетание доменов 1 и 4 протективного антигена обладает большей протективностью, чем препарат, содержащий только домен 4. Выявлен эффект усиления действия летального токсина при взаимодействии одного из видов антител с доменом 3 протективного антигена. Возможно, выключение минимальной части этого домена позволит повысить защитные свойства протективного антигена.

Конструирование ДНК-вакцин - одно из интенсивно развивающихся направлений современной вакцинологии. Отличительная особенность ДНК-вакцинации - длительная экспрессия в цитоплазме эукариотической клетки нуклеиновых кислот, кодирующих синтез иммуногенных белков, что может обеспечивать формирование длительного и напряженного иммунитета. Кроме того, технология конструирования ДНК-вакцин позволяет сочетать в одном препарате гены, кодирующие синтез разных гомо- и гетерологичных антигенов. Так, в качестве ДНК-вакцин предлагали препараты объединенных ДНК, кодирующих иммуногенные белки B. anthracis и Y. pestis, B. anthracis и вирусов Эбола, Марбург, венесуэльского энцефалита лошадей, B. anthracis и вируса герпеса. В настоящее время стадию доклинических испытаний прошли моно- и бивалентные ДНК-вакцины, детерминирующие синтез детоксицированных белков B. anthracis: протективного антигена, летального фактора и одновременно двух этих белков. Лабораторные животные, двукратно иммунизированные бивалентными ДНК-вакцинами, выживали в 100% случаев после аэрозольного заражения вирулентным штаммом B. anthracis. Необходимо учитывать, что внедрение ДНК-вакцин сопряжено с серьезной проблемой обеспечения безопасности человека.

Возбудитель туберкулеза - Mycobacterium tuberculosis. Инфекционный характер туберкулеза был экспериментально доказан задолго до открытия возбудителя заболевания. В 1882 г. P. Кох обнаружил в туберкулезных очагах палочку при окрашивании препарата метиленовым синим и получил чистую культуру возбудителя. Возбудитель туберкулеза, по современной классификации, относится к порядку Actinomycetales, семейству Mycobacteriaceae. Существуют разные морфологические формы микобактерий туберкулеза, и диапазон изменчивости их биологических свойств весьма широк. На основании различия биологических свойств, особенно патогенности для человека и разных видов животных, выделяют 4 вида возбудителя туберкулеза: M. tuberculosis, M. bovis - высокопатогенны для человека; M. avium - вызывает заболевания у птиц и белых мышей; M. microti (Oxford vole strain) - возбудитель туберкулеза полевых мышей. M. tuberculosis и M. bovis могут вызывать заболевание не только у человека, но и у многих видов животных: у крупного рогатого скота, коз, овец, лошадей, кошек, собак и др. Заболевание может передаваться от больных животных к человеку и наоборот. Туберкулез органов дыхания у детей вызывается в основном видом M. tuberculosis. Инфицирование детей микобактериями бычьего вида происходит в основном при употреблении в пищу сырого молока от больных животных.

Вакцина БЦЖ (бацилла Кальмета-Жерена) - самая старая вакцина, постоянно используемая в мире. С 1960-х гг. этой вакциной уже привито более 4 млрд людей, и ее продолжают использовать для рутинной иммунизации почти во всех странах мира, за некоторыми исключениями. США и Нидерланды - страны, никогда не использовавшие массовую вакцинацию БЦЖ. Несмотря на такое широкое применение противотуберкулезной вакцины, туберкулез остается главной причиной смерти от излечимых инфекционных заболеваний. Считают, что около 1/3 населения мира инфицировано Mycobacterium tuberculosis. ВОЗ установила, что в 2004 г. с этим микроорганизмом было связано 9 млн новых случаев заболевания и 2 млн смертей.

Несмотря на широкое применение БЦЖ, ее использование оставляет много вопросов. Эффективность БЦЖ в исключительно массовых рандомизированных, контролируемых и доказательных исследованиях, различалась: в одних случаях была продемонстрирована высокая степень защиты, а в других - бесполезность. Многие трудности в оценке эффективности БЦЖ-вакцин связаны с патогенетическими и иммунологическими процессами в организме хозяина, развивающимися в ответ на инфекцию M. tuberculosis. При отсутствии надежного лабораторного и серологического маркёра иммунитета к M. tuberculosis затруднительно определить, как действует БЦЖ и какой уровень защиты она обеспечивает. В этом заключается причина существенных ограничений в оценке при исследовании эффективности на модели животных и в полевых испытаниях на людях.

Когда заболеваемость туберкулезом снизилась, многие индустриально развитые страны ограничили применение БЦЖ-вакцин. Однако в 1980-1990-х гг. на фоне значительно усилившегося клинического распространения этого заболевания интерес к БЦЖ-вакцинации в развитых странах возобновился. Первый подъем заболеваемости был связан с взаимодействием туберкулеза с ВИЧ-инфекцией. У лиц с нелеченой ВИЧ-инфекцией, ранее инфицированных M. tuberculosis, туберкулез развивался на уровне 5-10% случаев в год, т.е. тех же 5-10%, выявляемых у иммунокомпетентных взрослых лиц за всю жизнь. Взаимодействием этих двух инфекций частично обусловлено возобновление туберкулеза в США в конце 1980-х и начале 1990-х гг. Безопасность и эффективность вакцинации взрослых и детей с ВИЧ-инфекцией пока установлены не четко. Вторая вспышка туберкулеза, вызванная резистентными к изониазиду и рифампицину штаммами, возникла во многих странах. Заболевания, вызванные M. tuberculosis, резистентными к большинству препаратов 2-го ряда, были выявлены в зонах всего мира. Многие считают их практически неизлечимой формой туберкулеза. Поскольку режим химиотерапии, способный предотвратить прогрессирование латентной туберкулезной инфекции у людей, инфицированных резистентными мико-бактериями туберкулеза, неизвестен, некоторые исследователи полагают, что вакцину БЦЖ следует использовать у тщательно отобранных групп высокой степени риска.

Туберкулинодиагностика

Туберкулинодиагностика - совокупность диагностических тестов для определения специфической сенсибилизации организма к микобактериям туберкулеза с использованием туберкулина. В сенсибилизированном организме на туберкулин развивается реакция гиперчувствительности замедленного типа (сокр. ГЗТ, специфичная реакция проявляется через 24-72 ч). При внутрикожном введении проявления такой реакции имеют диагностическое значение. Туберкулин высокоспецифичен и действует даже в очень больших разведениях.

Туберкулин - препарат, полученный из культуральных фильтратов или клеток M. tuberculosis. Это неполный антиген - гаптен, т.е. при введении он не сенсибилизирует организм человека, а только вызывает специфичную реакцию ГЗТ. Препараты туберкулина ППД-Л вводят в организм человека накожно, внутрикожно и подкожно. Путь введения зависит от вида туберкулиновой пробы. Если организм человека предварительно сенсибилизирован M. tuberculosis (спонтанным инфицированием или в результате вакцинации), в ответ на введение туберкулина развивается ответная специфичная реакция. Она начинает развиваться через 6-8 ч после введения туберкулина в виде воспалительного инфильтрата различной выраженности. Время развития и морфология реакций при любых способах аппликации туберкулина принципиально не отличаются от таковых при внутрикожном введении. Пик реакции ГЗТ приходится на 48-72 ч, когда ее неспецифический компонент сводится до минимума, а специфический достигает максимума.

Реакция у сенсибилизированного человека на туберкулин может быть местной, общей и/или очаговой.

Туберкулинодиагностику подразделяют на массовую и индивидуальную.

Массовую туберкулинодиагностику применяют для массового обследования населения на туберкулез. Для этого применяют только одну туберкулиновую пробу - пробу Манту с 2 туберкулиновыми единицами (2 ТЕ).

Пробу Манту с 2 ТЕ проводят всем детям и подросткам, вакцинированным БЦЖ, независимо от предыдущего результата, 1 раз в год. Первую пробу Манту ребенок должен получить в 12-месячном возрасте. Детям, не вакцинированным БЦЖ, пробу Манту проводят с 6-месячного возраста 1 раз в 6 мес до тех пор, пока ребенку не сделают прививку БЦЖ, в дальнейшем - 1 раз в год.

Противопоказания к проведению пробы Манту с 2 ТЕ:

Пробу Манту проводят через 1 мес после исчезновения клинических симптомов или сразу после снятия карантина. Оценка результатов пробы Манту с 2 ТЕ:

Среди положительных реакций выделяют:

Положительные результаты на пробу Манту с 2 ТЕ расценивают как поствакцинальную аллергию в следующих случаях:

Реакцию на 2 ТЕ ППД-Л расценивают как результат инфекционной аллергии (ГЗТ) в следующих случаях:

Факторы, влияющие на интенсивность реакции на 2ТЕ ППД-Л.

Индивидуальную туберкулинодиагностику проводят при индивидуальных обследованиях. Цели индивидуальной туберкулинодиагностики:

Группы детей и подростков, подлежащие постановке пробы Манту с 2 ТЕ 2 раза в год в условиях общей лечебной сети:

Иммунопрофилактика

В детском возрасте основной метод профилактики туберкулеза - вакцинация БЦЖ и БЦЖ-М. Согласно существующему в России Календарю профилактических прививок детских инфекций, первичную вакцинацию БЦЖ проводят всем здоровым новорожденным на 3-7-й день жизни; ревакцинации подлежат дети в возрасте 7 и/или 14 лет, имеющие стойко отрицательную реакцию на пробу Манту с 2 ТЕ; инфицированные M. tuberculosis дети ревакцинации против туберкулеза не подлежат. По достижении возраста 15 лет, независимо от результатов туберкулинодиагностики, вакцинацию против туберкулеза не проводят. Все мероприятия по вакцинопрофилактике проводят согласно Календарю профилактических прививок детских инфекций (приказ Минздрава РФ № 229 и приказ Минздравсоцразвития № 673) и приказу Минздрава РФ о предупреждении туберкулеза № 109.

Аттенуированный штамм M. bovis BCG, применяемый при создании вакцины, был назван в честь его создателей - бацилла Кальмета-Жерена (БЦЖ; от BCG - Bacillus Calmette-Guerin). Впервые энтеральная вакцинация БЦЖ была проведена в 1921 г. в госпитале Шарите (Париж) новорожденным на 3-и, 5-е и 7-е сутки жизни. Вакцинировали детей группы высокого риска заболевания туберкулезом: матери новорожденных умерли от этого заболевания, и детям предстояло жить с бабушками, страдающими туберкулезом, т.е. находиться в очаге инфекции. На протяжении всей последующей жизни эти дети туберкулезом не заболели. В последующем Кальмет (1927) сообщил, что из 969 вакцинированных БЦЖ детей из самого тесного внутрисемейного контакта с туберкулезом в период с 1921 по 1927 г. умерли от этого и других неспецифических заболеваний 3,9% детей. Среди же невакцинированных детей из аналогичной группы риска только от туберкулеза умерли 32,6%.

Характеристика вакцин БЦЖ

В настоящее время в большинстве стран применяют домашний штамм, производный от оригинального штамма БЦЖ, и используют свою модификацию оригинальной технологии изготовления препарата. В ВОЗ зарегистрировано 16 дочерних штаммов (так называемых субштаммов) БЦЖ. Наиболее распространены 6 из них: французский, датский, шведский, бразильский штамм «Моро», японский, российский. Эти субштаммы значительно различаются по морфологии, ростовым свойствам, составу, способности вызывать ГЗТ и по остаточной вирулентности, от которой зависит реактогенность вакцины. По реактогенности и защитному эффекту вакцинные штаммы подразделяются на:

При использовании в ряде стран ослабленных штаммов заболеваемость туберкулезом не снизилась, поэтому в настоящее время эти страны используют сильные штаммы, при которых необходимо строго соблюдать технику прививки, так как риск поствакцинальных осложнений значительно возрастает. Российский штамм по реактогенности относится к средним, однако по своим защитным свойствам он соответствует сильным штаммам. Некоторые страны (например, Болгария) используют для производства вакцины туберкулезной российский субштамм БЦЖ. Несмотря на значительные антигенные различия между известными штаммами БЦЖ (табл. 12-1), доказать существенную разницу в их протективной активности не удалось.

В 1996 г. было установлено, что вакцинные штаммы БЦЖ различаются по 16 генетическим областям, обозначенным как RD-области (Region of Deletion), - значительным делециям генетического материала, размером 2000-12 500 п.н. Затем у аттенуированной М. bovis BCG обнаружили делецию трех геномных участков в вакцинном штамме. Эти геномные участки были обозначены как RD1, RD2 и RD3 (табл. 12-2).

Первые международные требования к вакцине БЦЖ были сформулированы комитетом экспертов ВОЗ по биологической стандартизации в 1966 г. Впоследствии эти требования были пересмотрены. В требованиях определены условия производства вакцины БЦЖ, гарантирующие устойчивость, безопасность и эффективность препарата, а также описаны требования и тесты, необходимые для контроля исходного материала и готового препарата вакцины.

* Штаммы BCG перечислены в порядке их получения из Института Пастера (1924 г. для штамма Russia).

ORF - открытые рамки считывания (потенциальные гены).

Во избежание генетических изменений субштаммов БЦЖ ВОЗ не рекомендовала производство любой партии вакцины из культур, претерпевших более 12 пассажей. У нас в стране разрешено использовать не более 6 пассажей, а фактически для производства отечественной вакцины применяют 4-5 пассажей.

Наиболее важные показатели качества вакцины - ее протективная способность, выражающаяся процентом обусловленного вакцинацией снижения риска возникновения инфекции. При подсчете этого показателя учитывают заболеваемость среди вакцинированных и невакцинированных лиц.

Было обнаружено, что L-формы БЦЖ вегетируют в организме человека в среднем в течение 7-8 лет после первичной вакцинации, создавая защитную стимуляцию иммунной системы к вирулентной туберкулезной инфекции. Позже было показано, что использование не 2 ТЕ, а 50 или 100 ТЕ для постановки пробы Манту позволяет выявить ГЗТ при наличии выраженного прививочного знака через 10-15 лет после вакцинации. Кроме того, была выявлена целесообразность проведения двукратной, а не троекратной ревакцинации БЦЖ - в 7 и 14 лет. Показатель заболеваемости детей при этом не возрастает, а угасание поствакцинальной ГЗТ на 2 ТЕ позволяет легче выявлять инфицирование микобактериями туберкулеза.

Вакцинация БЦЖ снижает заболеваемость у привитых на 75-80% по сравнению с непривитыми. Однако некоторые исследователи считают, что этот показатель в зависимости от применяемой вакцины и возраста вакцинируемых может быть значительно ниже.

Пути введения вакцин БЦЖ

Ранее предпринимались попытки интраназальной и пероральной иммунизации БЦЖ, однако защитный эффект при таком пути введения оказался недостаточным, а увеличение дозы препарата приводило к возрастанию числа и тяжести поствакцинальных осложнений.

Исследования многих авторов показали, что внутрикож-но вводимый препарат более точно дозирован, такой способ более экономичен и эффективен. Местом инъекции служит поверхность плеча над нижней частью дельтовидной мышцы, чтобы задействовать подмышечные лимфатические узлы вместо надключичных и тем самым свести к минимуму число поствакцинальных лимфаденитов. В нашей стране переход на внутрикожную вакцинацию был произведен в 1962 г. Для этого использовалась отечественная лиофилизированная вакцина.

На месте внутрикожной инъекции вакцины БЦЖ развивается специфическая реакция в виде папулы размером 5-10 мм в диаметре. У новорожденных нормальная прививочная реакция появляется через 4-6 нед. Реакция подвергается обратному развитию в течение 2-3 мес, иногда и дольше. К 6 мес в норме должен полностью сформироваться поствакцинальный рубчик. У ревакцинированных местная реакция начинает развиваться через 1-2 нед и формирование рубчика также заканчивается быстрее. Размер рубчика зависит от дозы введенной вакцины и штамма, используемого для ее производства. На характер рубчика могут также влиять некоторые особенности вакцинируемого (например, у представителей некоторых рас часто образуется келоидный рубец). Поствакцинальный рубчик остается на месте введения вакцины в течение многих лет.

Противотуберкулезная вакцинация в Российской Федерации

За рубежом для вакцинации новорожденных используют половинную дозу вакцины БЦЖ, разводя ее. В нашей стране для щадящей иммунизации в 1980-х гг. была разработана вакцина БЦЖ-М, антигенная нагрузка которой была снижена вдвое.

Препараты вакцин БЦЖ и БЦЖ-М - живые микобактерии вакцинного штамма BCG-1, лиофилизированные в 1,5% растворе глутамината натрия. Они представляют собой гигроскопичную пористую массу в виде таблетки белого или кремового цвета. Вакцина БЦЖ-М - препарат с уменьшенным вдвое весовым содержанием мико-бактерий БЦЖ, в основном за счет меньшего количества убитых клеток.

В настоящее время в России массовую вакцинацию против туберкулеза новорожденных проводят двумя препаратами - вакцинами БЦЖ и БЦЖ-М. Изначально вакцина БЦЖ-М разрабатывалась для щадящей первичной иммунизации. В дальнейшем (с 2008 г.) ее стали применять для вакцинации всех новорожденных на территориях с заболеваемостью туберкулезом 80:100 000 и ниже. Для ревакцинации используют только вакцину БЦЖ.

Обе вакцины готовят из одного и того же посевного материала - М. bovis штамма BCG-1 Russia. Отечественный штамм БЦЖ (BCG-1 Russia или, как его еще называют в зарубежной литературе, «Моscow») занимает при высокой иммуногенности среднее положение по остаточной вирулентности среди других субштаммов. Это означает, что при высоких защитных свойствах приготовленная из отечественного субштамма вакцина обладает невысокой реактогенностью. В нашей стране вакцины БЦЖ и БЦЖ-М выпускаются предприятиями «Медгамал» (НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи, Москва) и «Аллерген» (ФГУП «НПО "Микроген"», Ставрополь).

Одна ампула вакцины БЦЖ, запаянная под вакуумом, содержит 1 мг вакцины, что составляет 20 доз, или 0,5 мг вакцины, т.е. 10 доз. Прививочная доза содержит 0,05 мг препарата в 0,1 мл растворителя. Срок годности вакцины БЦЖ - 2 года.

Одна ампула вакцины БЦЖ-М, запаянная под вакуумом, содержит 0,5 мг вакцины, что составляет 20 доз, каждая по 0,025 мг препарата, при этом нижний лимит живых бактерий в дозе такой же, как и в прививочной дозе вакцины БЦЖ. Срок годности вакцины БЦЖ-М - 1 год.

Каждая серия туберкулезной вакцины проходит контроль на производстве и в отделе контроля качества предприятия-изготовителя, а также в ФГБУ ГНИИ стандартизации и контроля медицинских биологических препаратов им. Л.А. Тарасевича Минздравсоцразвития России - в национальном контрольном органе.

Ниже перечислены основные тесты, с помощью которых контролируют препараты вакцины БЦЖ и БЦЖ-М.

Прививки против туберкулеза должен проводить специально обученный медицинский персонал родильного дома, отделения выхаживания недоношенных, детской поликлиники и фельдшерско-акушерского пункта. Проводить прививки на дому недопустимо.

С 2003 г. вакцинацию БЦЖ осуществляют здоровым новорожденным на 3-7-й день жизни (согласно приказу № 109 Минздравсоцразвития РФ от 21.03.2003 г.), а первую ревакцинацию детей (вакцинированных при рождении) проводят в возрасте 7 лет (учащиеся первых классов). Второй ревакцинации подлежат дети в возрасте 14 лет (учащиеся 9-х классов).

С 2007 г. внесено дополнение в приказ, согласно которому на территориях с показателем заболеваемости туберкулезом выше 80:100 000 населения вакцинацию новорожденным проводят вакциной БЦЖ, при более низком показателе заболеваемости туберкулезом вакцинацию населения проводят препаратом БЦЖ-М.

Вакцину БЦЖ (БЦЖ-М) вводят строго внутрикожно. Попадание туберкулезной вакцины внутримышечно или подкожно бывает причиной холодных абсцессов, диссеминации живых БЦЖ. Именно поэтому для предотвращения контаминации вакциной рук вакцинатора, инструментария и других предметов недопустимо проводить в один день прививки против туберкулеза и другие парентеральные манипуляции.

Для предотвращения технических ошибок при вакцинации БЦЖ, а также для повышения эффективности выявления в инструкцию по введению вакцины и в приказ Министерства здравоохранения РФ был внесен ряд дополнений.

Сухую вакцину разводят непосредственно перед употреблением стерильным изотоническим раствором натрия хлорида, поставляемым вместе с вакциной. Растворитель должен быть прозрачным, бесцветным. Для получения дозы вакцины БЦЖ или вакцины БЦЖ-М в ампулу с вакциной стерильным шприцем переносят необходимый объем 0,9% раствора натрия хлорида. Вакцина должна полностью растворяться в течение 1 мин после 2-3-кратного перемешивания шприцем. Для иммунизации применяют одноразовые туберкулиновые стерильные шприцы вместимостью 1 мл с плотно подогнанными поршнями и тонкими иглами с коротким срезом. Использовать инсулиновые шприцы не разрешается. Для одной прививки в шприц набирают 0,2 мл (2 дозы) разведенной вакцины, затем выпускают через иглу в ватный тампон 0,1 мл вакцины, чтобы вытеснить воздух и подвести поршень шприца под нужную градуировку - 0,1 мл. Вакцину вводят строго внутрикожно на границе верхней и средней трети наружной поверхности левого плеча после предварительной обработки кожи спиртом. Иглу вводят срезом вверх в поверхностный слой натянутой кожи. Сначала вводят незначительное количество вакцины, чтобы убедиться, что игла вошла точно внутрикожно, а затем всю дозу препарата (всего 0,1 мл).

Недопустимо вводить препарат под кожу, так как при этом может образоваться холодный абсцесс. При правильной технике введения должна образоваться папула беловатого цвета не менее 8 мм в диаметре, исчезающая обычно через 15-20 мин. Не следует накладывать повязки и обрабатывать кожу дезинфицирующими средствами. Врачи и медицинские сестры через 1, 3 и 12 мес после иммунизации должны проверить прививочную реакцию, зарегистрировав размер и характер местной реакции (папула, пустула с образованием корочки, с отделяемым или без него, рубчик, пигментация).

Противопоказания к вакцинации БЦЖ и БЦЖ-М.

Детям, отведенным от прививок в родильном доме по показаниям, проводят щадящую вакцинацию препаратом БЦЖ-М через 1-6 мес после выздоровления. При назначении иммуно-депрессантов и лучевой терапии прививку проводят через 12 мес после окончания лечения.

Противопоказания к ревакцинации детей и подростков.

Людей, временно освобожденных от вакцинации, необходимо взять под наблюдение, поставить на учет и привить после полного выздоровления или устранения противопоказаний. При необходимости проводят соответствующие клинико-лабораторные исследования. В каждом отдельном случае, не предусмотренном настоящим перечнем, иммунизацию против туберкулеза проводят с разрешения соответствующего врача-специалиста.

Осложнения вакцинации БЦЖ

По данным исследования, проведенного в 6 странах Европы, было выявлено, что риск осложнений после введения вакцины в разных государствах значительно различается - от очень низкого (0,001%) в Румынии и Германии до очень высокого (0,62-1,72%) в Венгрии и Югославии. В нашей стране частота регистрируемых осложнений намного ниже, чем в других европейских странах - 0,03%. Это связано, с одной стороны, с качеством вакцинопрофилактики, а с другой - с недостаточной системой мониторинга осложнений БЦЖ. Некоторые отечественные и зарубежные авторы отмечают рост числа осложнений вакцинации БЦЖ по мере улучшения системы национального учета. ✧ реактогенности вакцин БЦЖ/БЦЖ-М принято судить по числу гнойных лимфаденитов, выявляемых после ее применения. В соответствии с отечественными требованиями к российскому субштамму БЦЖ, частота любых лимфаденитов (не только гнойных) не должна превышать 0,06%. Фактически этот показатель еще ниже - 0,03-0,04%. Противотуберкулезная вакцина - препарат из живых атте-нуированных бактерий БЦЖ, поэтому полностью избежать поствакцинальных осложнений не удается. По классификации, предложенной Международным союзом по борьбе с туберкулезом ВОЗ в 1984 г., выделяют 4 категории осложнений, возникающих при вакцинации БЦЖ:

Осложнения диагностируют у детей в различные сроки после введения противотуберкулезной вакцины. В 70% случаев осложнения после прививки выявляют в первые 6 мес.

Для своевременного выявления осложнений, последующего их лечения и диспансерного наблюдения за пациентом разработан алгоритм действий врача, включающий ряд этапов обследования ребенка после введения ему противотуберкулезной вакцины. В условиях детской поликлиники необходимо помнить, что педиатр должен осматривать каждого ребенка, привитого БЦЖ внутрикожно, до заживления местной прививочной реакции в возрасте 1, 3, 6 мес. При осмотре педиатр обращает внимание на место введения вакцины и состояние регионарных (шейных, подмышечных, над- и подключичных) лимфатических узлов. Значительное (>10 мм) изъязвление в месте введения вакцины, или увеличение одного из указанных периферических лимфатических узлов до 10 мм и более, или длительное (более 6 мес) незаживление местной прививочной реакции - показания к направлению ребенка на консультацию к детскому фтизиатру. Согласно приказу Министерства здравоохранения РФ № 324 от 22 ноября 1995 г. и указанию Министерства здравоохранения РФ от 6 июня 1994 г. № 13-01/13-20, при Российском НИИ фтизиопульмонологии Министерства здравоохранения РФ (в настоящее время - НИИ фтизиопульмонологии ММА им. И.М. Сеченова) создан Республиканский центр мониторинга осложнений противотуберкулезной вакцинации. Все случаи осложнений после прививки вакциной БЦЖ у детей и подростков в РФ регистрируются и анализируются в данном центре.

Мониторинг поствакцинальных осложнений - система постоянного слежения за безопасностью медицинских и иммунобиологических препаратов в условиях их практического применения. Его проводят на всех уровнях медицинского обследования - районном, городском, областном, краевом, республиканском. Цель мониторинга - получить материалы, свидетельствующие о безопасности медицинских и иммунобиологических препаратов, и усовершенствовать систему мероприятий, направленных на предупреждение осложнений после их применения.

Задачи мониторинга:

В настоящее время, по данным Республиканского центра мониторинга осложнений противотуберкулезной вакцинации, частота осложнений после введения вакцин БЦЖ/БЦЖ-М в РФ (по сведениям из 56 регионов) составила 20,3:100 000 привитых: после первичной вакцинации - 28,1:100 000 (0,028%), после 1-й ревакцинации - 6,1:100 000 (0,006%), после 2-й ревакцинации - 4,4:100 000 (0,004%). При этом все осложнения носили в основном местный характер. Структура частоты осложнений после противотуберкулезной вакцинации выглядит следующим образом: лимфадениты - 16,7:100 000 (0,017%), холодные абсцессы - 7,3:100 000 (0,007%), язвы - 0,3:100 000 (0,003%), инфильтраты - 0,2:100 000 (0,0002%), келоидные рубцы - 0,1:100 000 (0,0001%), остеиты - 3,2:100 000 (0,003%), генерализованная БЦЖ-инфекция - 0,2:100 000 (0,0002%).

Таким образом, причинами возникновения поствакцинальных осложнений являются биологические свойства штамма БЦЖ, число жизнеспособных единиц в прививочной дозе, нарушения техники введения вакцины, неправильный отбор детей на вакцинацию, возраст ребенка, измененная реактивность детей, сопутствующая патология и др.

В РФ анализ всех причин осложнений после вакцинации против туберкулеза у детей позволил получить более полную и новую информацию. Так, осложнения чаще возникали при использовании вакцин БЦЖ, при использовании вакцины БЦЖ-М риск возникновения осложнений снижался в 2 раза. К факторам риска развития осложнений после прививки против туберкулеза относятся сопутствующая патология у ребенка (42,3%) и нарушение техники внутрикожного введения вакцины (37,8%). У детей с осложнениями, развившимися после вакцинации в поликлинике, в 77,3% случаев отмечена сопутствующая патология до прививки и в момент развития местной прививочной реакции. У детей с осложнениями, развившимися после ревакцинации, в 67,1% случаев выявлено нарушение техники внутрикожного введения вакцины. Детей с сопутствующей патологией до прививки и в момент развития местной прививочной реакции относят к группе риска развития поствакцинальных осложнений, в связи с чем их необходимо вакцинировать препаратом для щадящей иммунизации - вакциной БЦЖ-М.

В России анализ основных клинических признаков и характера течения всех выявленных осложнений у детей показал, что в основном все они развивались в виде воспалительных изменений на месте прививочной реакции или в регионарных лимфатических узлах. Осложнения в виде келоидных рубцов возникли в результате патологического заживления местной прививочной реакции. Тяжелые осложнения, вызванные БЦЖ, крайне редки, и риск их возникновения гораздо меньше.

Осложнения воспалительного характера проявляются, как правило, в период развития местной прививочной реакции. Значительно реже они возникают в более отдаленные сроки - 1-2 года, крайне редко - через 3-4 года после вакцинации.

Для того чтобы своевременно выявить осложнение, педиатр должен проинформировать мать о нормальной реакции на введение вакцины. Ребенка, получившего вакцину, до заживления местной прививочной реакции периодически осматривает участковый педиатр.

Лимфаденит. Чаще поражаются лимфатические узлы аксил-лярной (подмышечной) области (выявляют в основном у детей раннего возраста). Подмышечные лимфадениты - наиболее тяжелый вид осложнения. Появляются они в различное время, чаще - в период развития местной прививочной реакции, т.е. от 1 до 4 мес с момента введения вакцины. Возможно и более позднее увеличение и нагноение лимфатических узлов. Размер пораженного лимфатического узла достигает размера фасоли или лесного ореха. Его консистенция сперва мягкая, эластичная, позже - плотная. Пальпация лимфатического узла безболезненна, кожа над ним не изменена или слегка розоватого цвета; местно температура в норме. Чем младше ребенок, тем быстрее развиваются клинические проявления - через 1-2 мес размер лимфатического узла достигает грецкого ореха. При отсутствии лечения в центре узла наблюдается размягчение, быстро приводящее к тотальной казеизации лимфатического узла, прорыву казеозных масс, образованию свища с умеренным или обильным гнойным отделяемым. Как правило, даже при свищевых формах, особенно в 1-й месяц заболевания, жалоб у ребенка не бывает. Позже, если не проводить лечение, могут развиться симптомы интоксикации (субфебрильная температура, нарушение аппетита, вялость, раздражительность, плохая прибавка массы тела, анемия, увеличение печени). После начатого лечения быстро, уже через 2-2,5 нед, жалобы исчезают. При диагностике этого осложнения в центре лимфатического узла (т.е. в месте наиболее выраженного размягчения) проводят пункцию, извлекают его содержимое. Приготовленные мазки необходимы для цитологического и бактериоскопического исследований. Кроме того, пунктат в стерильной пробирке направляют на бактериологическое исследование (посев на неспецифическую флору и на микобактерии туберкулеза) и по возможности на молекулярно-биологическое. Возникновение лимфаденитов зависит от качества вакцины, ее дозы, возраста вакцинируемого и техники внутрикожного введения вакцины.

Инфильтрат формируется в месте введения вакцины с нагноением в центре или без него; размер 15-30 мм, очень редко - больше. Появление инфильтрата может сочетаться с реакцией регионарных лимфатических узлов, увеличивающихся до 10 мм; консистенция их мягкоэластичная. При благоприятном течении через 2 нед после начала лечения реакция лимфатических узлов стихает, и они либо перестают выявляться, либо уменьшаются до I-II размера. Возникают инфильтраты в течение 1-го или 2-го месяца после прививки. Инфильтраты формируются при бурно протекающей местной прививочной реакции.

Холодный абсцесс (скрофулодерма) - опухолевидное образование. Кожа над ним не изменена или имеет бледно-розовый цвет, температура местно не повышена, пальпация безболезненна, в центре определяется флюктуация (размягчение). Холодный абсцесс нередко сочетается с реакцией подмышечных лимфатических узлов, увеличивающихся до 10 мм и приобретающих тестоватую консистенцию. Наряду с клиническими проявлениями правильность диагноза подтверждается вышеуказанными лабораторными методами исследования пунктата, получаемого из места наибольшего размягчения абсцесса. Холодные абсцессы, как правило, развиваются, если нарушается техника введения вакцины, когда препарат попадает под кожу; однако нельзя полностью отрицать и влияние качества вакцины на возникновение этого осложнения. Несвоевременно диагностированный холодный абсцесс самопроизвольно вскрывается, и на его месте образуется язва.

По нашим данным, у детей с осложнениями после вакцинации в родильном доме лимфадениты выявляют в 77,1% случаев, а холодные абсцессы - в 19,1%. У детей же с осложнениями после вакцинации в поликлинике холодные абсцессы возникали в 63%, а лимфадениты - в 37% случаев.

Язва как вид осложнения характеризуется значительными размерами - от 10 до 20-30 мм в диаметре. Края ее подрыты, инфильтрация вокруг выражена слабо (что отличает ее от инфильтрата с изъязвлением в центре), дно покрыто обильным гнойным отделяемым. Язва образуется на месте самопроизвольно вскрывшегося несвоевременно обнаруженного холодного абсцесса. Диагностика затруднений не вызывает. Посев содержимого язвы на неспецифическую флору часто дает отрицательный результат, также подтверждающий этиологию заболевания. Развивается, как правило, при нарушении техники введения вакцины, когда препарат попадает под кожу; однако нельзя полностью отрицать и влияние качества вакцины на возникновение этого осложнения.

Келоидный рубец - опухолевидное образование различной величины, возвышающееся над уровнем кожи, плотное, иногда хрящевидной консистенции. Основной признак - наличие капилляров в толще келоида, хорошо видных при его осмотре. Форма рубца округлая, эллипсоидная, иногда звездчатая. Поверхность рубца гладкая (глянцевая). Окраска различная - от бледно-розовой, интенсивно розовой с синюшным оттенком до коричневатой. При диагностике келоидные рубцы следует дифференцировать от гипертрофических рубцов. В процессе наблюдения врачу следует выяснить характер келоидного рубца (растущий или нерастущий), так как в 2-5% случаев рост келоидов прекращается самостоятельно. Размер этих рубцов не превышает 10 мм в диаметре. Ответ на этот вопрос может дать только наблюдение за ребенком и подростком в течение 2 лет после ревакцинации БЦЖ. При выявлении нерастущего келоидного рубца пациента снимают с диспансерного учета не ранее чем через 2 года. Растут келоиды медленно: за год рубец увеличивается на 2-5 мм. Постепенно появляется чувство зуда в его области. Чем длительнее существует своевременно не диагностированный келоидный рубец, тем сильнее выражено чувство зуда. В дальнейшем к зуду присоединяются неприятные болевые ощущения, распространяющиеся на плечо. Келоидные рубцы появляются вследствие реактивности организма привитого. В их возникновении большую роль также играют нарушение техники введения и неправильный выбор места введения вакцины.

БЦЖ-оститы. Наиболее ранние проявления - хромота и нежелание ходить. Острое начало связано с прорывом бессимптомного костного очага в полость сустава. При поражении сустава выявляют припухлость, сглаженность контуров, локальное повышение кожной температуры без гиперемии - «белую опухоль» с ригидностью и атрофией мышц конечности, нарастающую локальную болезненность при пальпации и осевой нагрузке, ограничение объема движений, может иметь место выпот в полость сустава (определяется по наличию флюктуации, баллотированию надколенника, вынужденному положению конечности), нарушение походки. При далеко зашедшем поражении развиваются контрактура суставов, натечные абсцессы, свищи. Общее состояние ухудшается, отмечается умеренное повышение температуры тела. Костные поражения локализованы преимущественно в эпиметафизарных отделах костей; разрушение имеет большую протяженность; неизбежна деформация кости, распространяющаяся, как правило, по эпи-физарным хрящевым зонам - эпифизеолиз. Чаще всего у детей поражаются трубчатые кости.

При подозрении на БЦЖ-остит дополнительно проводят обзорную рентгенографию пораженного отдела в двух проекциях или компьютерное томографическое исследование, позволяющее выявить характерные признаки патологии, регионарный остеопороз, атрофию кости, очаги деструкции в эпиметафизар-ных отделах длинных трубчатых костей с тенями плотных включений, секвестров, контактное разрушение суставных поверхностей, сужение суставной щели, уплотнение теней мягких тканей суставов. Также необходимо провести рентгенографическое исследование всех членов семьи, включая не только мать и отца пациента, но и бабушек, дедушек и прочих родственников, контактировавших с ребенком.

На появление осложнений в виде остита влияют состояние организма ребенка, соблюдение техники проведения вакцинации, штамм БЦЖ и технология приготовления вакцины.

По данным многолетних исследований, проведенных в разных странах мира (Швеция, Чехия, Финляндия, Чили), частота костных осложнений вакцинации БЦЖ колеблется в значительных границах - от 3,2:100 000 до 36,9:100 000 вакцинированных (0,0032-0,0369%). Сводная статистика свидетельствует, что БЦЖ-оститы чаще регистрируют в странах, имеющих более совершенные системы национального учета осложнений вакцинации, более высокий уровень профилактической работы.

Критерии постановки диагноза «БЦЖ-остит».

Постановка диагноза БЦЖ-остита возможна только при наличии всех перечисленных критериев и одного из трех нижеперечисленных признаков.

Следует отметить, что у детей раннего возраста быстро нарастают деструктивные изменения костной ткани, следовательно, важно как можно скорее госпитализировать ребенка в специализированное учреждение и провести оперативное лечение. Для того чтобы диагностировать заболевание как можно раньше, педиатры общей лечебной сети должны знать признаки этой патологии. Дети с опухолевидными образованиями и деструктивными изменениями в костной ткани, подтвержденными рентгенографически, в обязательном порядке должны консультироваться у фтизиопедиатра, онколога и других специалистов.

Генерализованные осложнения. Это самое тяжелое осложнение вакцинации БЦЖ, возникающее у новорожденных с первичным иммунодефицитным состоянием. Наиболее часто встречаются дети с хронической гранулематозной болезнью, тяжелой комбинированной иммунной недостаточностью (ТКИН, SCID), гипер-IgМ-синдромом (HIGM), гипер-IgЕ-синдромом (HIES, синдромом Джоба) и эктодермальной дисплазией с иммунодефицитом (X-EDA-ID).

Согласно данным зарубежных авторов, генерализованная БЦЖ-инфекция среди новорожденных встречается с частотой 0,06-1,56:1 000 000 случаев среди привитых. Эти осложнения связаны с диссеминацией и генерализацией БЦЖ-инфекции и сопровождаются поражением различных групп лимфатических узлов, кожи, костно-суставной системы. Эти осложнения протекают по типу тяжелого общего заболевания с полиморфной клинической симптоматикой, обусловленной туберкулезным поражением разных органов и систем. Больной с генерализованной БЦЖ-инфекцией отличается крайне тяжелым состоянием, склонным к прогрессированию процесса, и высоким процентом летальных исходов. На вскрытии обнаруживают милиарные бугорки и очаги казеозного некроза, из которых удается выделить микобактерии вакцинного штамма БЦЖ, а также гнойные очаги в печени и других органах.

Необходимо провести иммунологическое обследование детей с генерализованным поражением органов БЦЖ-этиологии с целью уточнить характер иммунодефицита; затем они должны наблюдаться у иммунолога. Противотуберкулезную терапию проводят четырьмя и более препаратами в комплексе с заместительным лечением иммунологическими препаратами, назначенными иммунологом в соответствии с выявленной патологией.

При генерализованной БЦЖ-инфекции с множественными костными очагами необходимо постоянное наблюдение у фтизиохирурга. Оперативное лечение показано в максимально ранние сроки, так как у детей до 3 лет быстро нарастают деструктивные изменения в костной ткани.

Учет и регистрацию генерализованных осложнений вакцинации БЦЖ нужно проводить индивидуально в каждом случае с привлечением иммунологов.

Перспективы вакцинации

Несмотря на несомненные успехи в борьбе с туберкулезом, достигнутые благодаря вакцинации, химиотерапии, а также множеству экспериментальных и клинических научных исследований в этой области, до настоящего времени ряд аспектов этой проблемы все еще не решен. Большинство авторов считают, что туберкулез в определенной мере может быть элиминирован только тогда, когда будут разработаны новые, более эффективные вакцины. Известно, что 1/3 населения мира уже инфицирована M. tuberculusis. В свете этих знаний полагают, что исследования в области разработки новых вакцин следует направить на профилактику инфекции и на то, чтобы остановить прогрессирование инфицирования.

Большим научным прорывом в исследованиях туберкулеза является расшифровка генома M. tuberculosis, практически завершенная к концу 1996 г. При сравнении генетической последовательности М. bovis и M. tuberculosis с аттенуированной М. bovis BCG была обнаружена делеция трех геномных участков в вакцинном штамме (RD1, RD2 и RD3; см. выше). Однако антигены, кодируемые генами участка RD3, не представляют интереса с точки зрения создания новых противотуберкулезных вакцин. Ретроспективный анализ результатов вакцинации различными штаммами BCG мышей и человека показал, что связанные с RD2 антигены тоже не влияют на защиту от тубер- кулеза, что не позволяет рассматривать их в качестве первоочередных кандидатов в компоненты новой вакцины. Однако геномный участок RD1 (размером 9500 п.н.) не был выявлен ни в одном из субштаммов BCG, но обнаружен во всех протестированных лабораторных штаммах и клинических изолятах M. tuberculosis.

В настоящее время в ряде стран, включая Россию, проводятся исследования по разработке новых вакцин против туберкулеза. С начала 1990-х гг. на проведение таких исследований были отпущены большие средства. В итоге для проведения клинических испытаний было предложено более 200 кандидатных препаратов.

Цельноклеточные вакцины

При введении БЦЖ или других цельноклеточных убитых или живых аттенуированных вакцин иммунная система организма сталкивается с очень сложным набором антигенов. Сложность антигенного состава данного типа вакцин обусловливает как их преимущества, так и недостатки. С одной стороны, цельноклеточные вакцины и сложные по составу смеси (например, цито-плазматическая фракция) очень часто иммуногенны и содержат собственные встроенные в мембраны иммуностимулирующие молекулы. С другой стороны, многочисленные антигены таких вакцин конкурируют за презентирующие клетки, а иммуно-доминирующие антигены не всегда индуцируют максимальную защиту или их экспрессия транзиторна. Среди основных направлений поиска новых цельноклеточных вакцин наиболее завершенными представляются следующие разработки.

Рекомбинантные вакцины БЦЖ

В первую очередь при описании рекомбинантных вакцин следует упомянуть попытки дополнить геном BCG генами М. tuberculosis из участка RD1 (содержит 9 генов). При этом, однако, необходимо учитывать возможность восстановления вирулентности вакцинного штамма. Наиболее изученный ген из этого участка кодирует ESAT-6 - секретируемый белок с неизвестной функцией, способный вызывать сильный Т-опосредованный иммунный ответ. Показана протективная активность иммунного ответа на ESAT-6. Однако создаваемая субъединичной вакциной защита не достигает уровня, который формируется вакцинацией BCG. Были созданы 2 рекомбинантных штамма BCG, один из которых экспрессировал секретируемую, а другой - несекретируемую форму ESAT-6. Однако по протективной активности ни один из рекомбинантных штаммов не превзошел материнский штамм BCG. Существуют и другие концепции создания рекомбинантных вакцин, но ни для одной из них не были показаны очевидные преимущества по сравнению с классической BCG.

Ауксотрофы и мутанты

Ауксотрофные БЦЖ или M. tuberculosis - мутанты, лишенные одного или нескольких ферментов, необходимых для роста бактерий в течение продолжительного времени. Такого рода вакцины безопасны для применения у лиц с иммунодефицитами, в том числе у ВИЧ-1-инфицированных людей в асимптоматической стадии заболевания, у которых существует риск генерализованной БЦЖ-инфекции при вакцинации БЦЖ. Однако, к сожалению, ауксотрофы in vivo могут ревертироваться в вирулентные формы. Отмечены также успехи в получении мутантов, имеющих по крайней мере две несвязанные делеции. Ожидаемый результат «выбивания генов» - получение более безопасного мутанта с протективными свойствами на уровне БЦЖ.

Другие подходы - создание мутантов-дженериков. Новые мутанты, не имеющие Ag85А, лишены вирулентности, но остаются способными формировать иммунитет при вакцинации. Созданный под руководством Билла Джекобса методом аллельного обмена и мутагенеза мутант M. tuberculosis H37Rv, неспособный расти при отсутствии экзогенного источника лизина, в модели на безмикробных мышах создает, по данным авторов, уровень защиты, сравнимый с BCG.

Иная тактика - выделение RD1-области для получения БЦЖ-подобного мутанта. Недавно был получен мутант M. tuberculosis H37Rv, в котором разрушена область RD1. Мутант, подобно БЦЖ, размножался в макрофагах человека и мышей, вакцинированных аэрогенно; при заражении мышей большой дозой вирулентного штамма животные не умирали.

Аттенуированные естественным путем микобактерии

Micobacterium microti была выделена из мышей-полевок, у которых этот вид микобактерий вызывает подобное туберкулезу заболевание. Для человека и других млекопитающих эти микобактерии безопасны. Была предпринята попытка генетической модификации M. microti в целях улучшения ее вакцинных свойств. Полученный штамм M. microti экспрессировал гены в RD1, кодирующие микобактериальные белки ESAT-6 и CFP-10, а также эффективнее исходного штамма или BCG защищал мышей и морских свинок от диссеминированной туберкулезной инфекции. Однако эти данные шли вразрез с результатами, полученными ранее.

Стратегия использования БЦЖ как первичной основы бустер-эффекта

Поскольку 85% детей в мире вакцинированы БЦЖ, предлагается использовать для получения бустер-эффекта такие вакцины, как протеиновые антигены с адъювантами, ДНК-вакцины или модифицированная вакцина Анкара. Эта стратегия (с использованием вторичного бустинга или введение новых вакцин 3-й раз), несомненно, привлекательна.

Вакцины на вирусном носителе

Активно исследуется потенциал векторов на основе вирусного посевного материала оспенной вакцины и некоторых других. Двукратная иммунизация мышей рекомбинантными вирусами способствует существенно меньшему высеву у них микобактерий туберкулеза из лёгких после заражения по сравнению с мышами, вакцинированными интактным вирусом.

Модифицированную вирусную вакцину Анкара использовали как транспортный носитель микобактериальных антигенов. Новая вакцина разработана в Оксфордском университете. Мак-Шор, Хилл и их коллеги использовали модифицированную Анкара-вакцину как платформу-носитель для Ag85. Они впервые продемонстрировали, что бустирование мышей, вакцинированных ранее БЦЖ интраназально, усиливало защиту от последующего аэрогенного заражения низкой дозой микобактерий. Эта вакцина проходит клинические испытания безопасности с хорошими первичными результатами как в Великобритании, так и в ЮАР - в эндемичной по туберкулезу области Кейптауна. Этот кандидат в настоящее время считается наиболее перспективным в полевых испытаниях.

Субъединичные вакцины

В настоящее время наиболее перспективны с точки зрения конструирования новых противотуберкулезных субъединичных вакцин секретируемые белки микобактерий, что хорошо коррелирует с большей эффективностью живых вакцинных препаратов по сравнению с убитыми.

Субъединичные вакцины обычно состоят из смеси протеинов M. tuberculosis. Как правило, это белки культуральных фильтратов, включающие семейство протеинов А85, ESAT-6 и CFP-10-протеины, ассоциированные с RD1, а также белки теплового шока, или чапероны (компаньоны), такие как dnaK. Совместно с TH-1-индуцированными адъювантами, такими как монофос-фолопид А, эти субъединичные вакцины могут индуцировать значительную защиту от аэрогенного заражения. Такие смеси очень трудно стандартизировать при приготовлении вакцин. Значительный успех достигнут при разработке иммуногенных протеинов интеграцией белков или полипротеинов. Mtb72F - продукт соединения двух высокоиммуногенных протеинов. Это наиболее изученный на нескольких моделях животных фьюжн, показавший неплохие результаты. В настоящее время он проходит клиническое испытание. Недавно разработаны еще два соединения (фьюжн): Ag85+ESAT-6 и Ag85+CFP-10. При их изучении получены обнадеживающие результаты.

ДНК-вакцины

В отличие от экстрактов и очищенных белков в ДНК-вакцинах успешно использованы гены, кодирующие большинство антигенов M. tuberculosis. Данные, полученные на мышах, в основном были обнадеживающими, хотя при изучении безопасности и иммуногенности этих вакцин на приматах и у людей получены менее впечатляющие данные.

Для генетической или полинуклеотидной вакцинации используют кольцевую двунитевую ДНК бактериальной плазмиды, в которой экспрессию нужного (встроенного) гена контролирует сильный вирусный промотор. Однажды введенный в клетку ген заставляет ее продуцировать антиген. Иммунная система реагирует на чужой антиген - обеспечивает защиту от заболевания. ДНК-вакцины продуцируют хороший клеточный и гуморальный ответ, они более термостойки, их можно быстро конструировать, они дешевле других вакцин нового поколения. Эти вакцины не содержат инфекционного материала. Фрагменты ДНК - не более чем инструкция для организма, как сделать протективный антиген. Как результат, такие вакцины позволяют избежать побочного действия и осложнений, возникающих при использовании существующих вакцин.

Перспективно использование в конструкциях последовательностей генов CD80 и CD86 костимулирующих молекул клеточной поверхности, играющих важную роль в презентации антигенов. Аналогичные конструкции оказались весьма эффективны при создании вакцины против ВИЧ.

В будущем полагают создать комбинированные ДНК-вакцины, которые позволят защитить детей от ряда заболеваний.

Терапевтические вакцины, укорачивающие длительность химиотерапии туберкулеза

Продемонстрировано, что вакцинация мышей с уже развившейся инфекцией М. tuberculosis или введение им IL-12 эффективно снижает бактериальную нагрузку в органах. Несмотря на то что данные исследования доказывают возможность применения LYR-вакцинации для иммунотерапии туберкулеза, следует подтвердить эффективность ДНК в сочетании с химиотерапией на модели естественного инфицирования аэрогенным путем.

Чума - зоонозное карантинное бактериальное инфекционное заболевание с природной очаговостью. Носителями возбудителя чумы в природе являются более 250 видов грызунов, а переносчиками - блохи. Характер развития инфекционного процесса при чуме определяется локализацией входных ворот инфекции (бубонная, септическая или лёгочная формы).

Возбудитель чумы - Yersiniapestis, грамотрицательная бактерия рода Yersinia, семейства Enterobacteriaceae. В настоящее время наиболее распространена классификация Р. Девинья, выделившего три биовара Y. pestis по способности ферментировать глицерин, по денитрифицирующей активности и связи с чумными пандемиями: antiqua (древняя), medievalis (средневековая) и orientalis (восточная). Согласно отечественной схеме внутривидовой классификации, выделяют 5 подвидов: Y. pestis ssp. pestis (основной, к которому относятся 3 упомянутые разновидности по Р. Девинья), Y. pestis ssp. caucasica (кавказский), Y. pestis ssp. altaica (алтайский), Y. pestis ssp. ulegeica (улэгейский) и Y. pestis ssp. hissarica (гиссарский).

Бубонная форма чумы. Входными воротами инфекции обычно служит кожа (при укусе зараженными чумой блохами, а также при непосредственном контакте с грызунами и зайцеобразными). Реакция на внедрение патогена развивается в регионарных лимфатических узлах. Бубон, как правило, бывает один, изредка возникают два бубона и более. По окончании стадии формирования бубона наступает фаза его разрешения, способная протекать в трех формах: рассасывание, нагноение и склероз. В пунктате, взятом шприцем из бубона в начальном периоде заболевания, или в содержимом пустулы можно выявить возбудителей чумы. При своевременно начатом лечении антибиотиками заболевание заканчивается выздоровлением. Течение бубонной чумы может осложняться вторичной лёгочной или септической формой.

Септическая форма чумы. Эта форма заболевания возникает, когда возбудитель легко проходит через барьеры (кожа, лимфатические узлы) и, не вызывая в них заметных изменений, быстро проникает в кровь. Заболевание начинается внезапным подъемом температуры. Часто отмечается буйный бред или полная адинамия, переходящая в прострацию. Появляются одышка, частый пульс слабого наполнения. Заболевание длится 2-4 сут и без лечения, как правило, заканчивается летальным исходом.

Первичная лёгочная чума развивается при заражении воздушно-капельным путем. Входными воротами инфекции служит слизистая оболочка дыхательных путей. Первичная реакция в организме заболевшего выражается развитием пневмонических очагов. Больные первичной лёгочной чумой, не получившие лечения, погибают в течение 2-4 сут, и только в редких случаях течение заболевания протекает более длительно.

Независимо от клинических форм чумы течение заболевания имеет тенденцию к генерализации процесса, сопровождаемого бактериемией, а затем и сепсисом. При тяжело протекающих формах чумы выражены симптомы интоксикации, что обусловлено проникновением в кровь эндотоксина (ЛПС) в результате быстрого, массированного размножения бактерий в пораженных тканях, органах и кровеносном русле.

Еще до нашей эры чума принимала характер пандемий, уносивших множество человеческих жизней. Известны 3 пандемии чумы. Во время 1-й пандемии - «юстиниановой чумы» (VI в.) в странах Средиземноморского бассейна погибло около 100 млн человек. Вторая пандемия чумы (XIV в.), вошедшая в историю под названием «черной смерти», охватила страны Европы, Азии, северного побережья Африки и унесла жизни 50 млн человек, из них 25 млн - в Европе, что составляло в то время 25% населения этой части света. В последующем эпидемии чумы были не такими масштабными и возникали в Европе, Азии и Африке.

Эпидемия чумы свирепствовала в городах и селах старой Руси (Русса, Новгород, Псков, Смоленск, Глухов, Белозерск и др.), о чем многократно упоминается в древнерусских летописях. Позже эпидемии чумы имели более ограниченный характер. Из них в России следует упомянуть чуму в Москве в 1754 г. (более 100 тыс. погибших) и 1771 гг. (около 60 тыс. погибших), ряд крупных эпидемий на Кавказе во время кавказских войн с турками, неоднократные эпидемии чумы завозного происхождения в Одессе (1812, 1818, 1837, 1910 гг. и др.).

При анализе динамики заболеваемости чумой в мире с 1899 по 1980 г. был выявлен ряд характерных особенностей.

Последующий анализ заболеваемости с 1984 по 2007 г. выявил сложную эпидемиологическую ситуацию по чуме в мире, особенно в период 1991-2003 гг. Наиболее напряженная ситуация сложилась в Африке. За весь анализируемый период выявлена тенденция к повышению заболеваемости в мире в 2,4 раза, в Африке - в 4,1 раза; к снижению заболеваемости в Америке и Азии в 11,1 и 1,7 раза соответственно. Установлен неравномерный характер распределения заболеваний чумой: на Африку приходится 80,1%, на Азию - 14,4%, на Америку - 5,8% больных. Преобладала бубонная форма, но встречалась и лёгочная, более опасная в эпидемиологическом отношении для человека.

С 1990 по 2007 г. в мире зарегистрировано 10 локальных вспышек легочной чумы: в Танзании, Индии (2 вспышки), Китае, Эквадоре, Монголии, Уганде, Демократической Республике Конго среди рабочих, добывающих алмазы (3 вспышки).

В апреле 2006 г. на Мадагаскаре проходила Международная конференция по профилактике и борьбе с чумой под эгидой ВОЗ. В работе конференции приняли участие 70 представителей из 24 стран. На конференции было отмечено, что после последнего технического совещания по чуме (Атланта, 2000) произошло обострение эпидемической ситуации в мире и проблема чумы должна касаться всего мирового сообщества, а не только стран, эндемичных по этому заболеванию.

Иммунопрофилактика

Пассивная иммунизация

Применяемые для пассивной иммунизации против Y. pestis антитела слаботоксичны и высокоизбирательны. Продолжительность напряженного иммунитета может достигать нескольких недель. Протективные свойства моноклональных антител к F1- и V-антигенам Y. pestis продемонстрированы как для бубонной, так и для лёгочной формы заболевания. Уже более 20 лет лицензированы 8 моноклональных антител для клинического применения, причем 3 из них - гетерогибридомные (мышь-человек), 5 - «гуманизированные» мышиные моноклональные антитела. Однако профилактические и лечебные лицензированные противочумные моноклональные антитела отсутствуют, что предположительно можно объяснить высокой степенью агрессивности возбудителя чумы, скоротечностью патологического процесса и сложностью до конца не изученного пато- и иммуногенеза чумы с преобладанием системы клеточной защиты организма.

Активная иммунизация Убитые цельноклеточные вакцины

Вакцинопрофилактику чумы проводят уже более 100 лет. Первые вакцины были приготовлены из убитых разными способами Y. pestis в конце XIX - начале XX в. Наиболее широкое распространение, особенно в Индии, получила инактивированная нагреванием и консервированная фенолом вакцина Хавкина. Она способствовала снижению заболеваемости и смертности от чумы при испытаниях в очагах эпидемий. На основании многолетнего опыта массовых прививок убитыми корпускулярными вакцинами в Манчжурии, на Яве и Мадагаскаре исследователи пришли к заключению, что люди приобретают недостаточно напряженный иммунитет к чуме, о чем свидетельствовали случаи заболевания среди привитых, хотя и реже, чем среди невакцинированных пациентов.

Опасаясь реверсии вирулентности живой противочумной вакцины EV, превосходящей по эпидемиологической эффективности убитые вакцины, и ссылаясь на ее высокую реактогенность, специалисты в США разработали противочумную вакцину USP, состоящую из убитых формальдегидом микроорганизмов вирулентного штамма Y. pestis 195P. Эта вакцина была лицензирована и выпускалась с 1946 по 1998 г. Аналогичную USP противочумную вакцину из вышеназванного штамма производят в Австралии; она лицензирована для клинического применения только внутри страны. Вакцину вводят двукратно с интервалом 1-4 нед и затем осуществляют бустерную прививку через 6 мес.

Жидкая противочумная инактивированная вакцина I.P., представляющая усовершенствованную вакцину Хавкина, производится в Индии.

Живые аттенуированные вакцины

Массовое применение живых вакцин в 1920-1930-е гг. в эндемичных по чуме очагах показало их безопасность и большую эффективность по сравнению с убитыми противочумными вакцинами. За прошедшие десятилетия живой противочумной вакциной были привиты миллионы людей без каких-либо серьезных осложнений.

Из множества предложенных аттенуированных вакцинных штаммов наибольшим преимуществом обладал штамм Y. pestis EV, полученный французскими учеными Жираром и Робиком в результате ежемесячных пересевов на питательном агаре при температуре 18-20 °С в течение 5 лет. В 1936 г. вакцинный штамм EV был передан Жираром из Пастеровского института в г. Тананариве (о. Мадагаскар) советским ученым.

С 1942 г. в СССР были организованы массовые прививки чумной живой вакциной ЕВ. В настоящее время коммерческую (лицензированную) противочумную живую сухую вакцину из штамма Y. pestis EV линии НИИЭГ для чрескожного и аэрозольного применения производят в РФ в Ставропольском противочумном институте, а в 48-м ЦНИИ МО РФ (г. Киров) выпускается препарат и для перорального применения. Аналогичную вакцину (кроме таблеток) производят в бывшем Алма-Атинском противочумном институте. Следует отметить, что коммерческую противочумную живую вакцину выпускают также в Индонезии из другого аттенуированного штамма Y. pestis - Харбин.

Препарат представляет собой лиофилизированную живую культуру вакцинного штамма чумного микроба ЕВ линии НИИЭГ со стабилизатором. Вакцинацию проводят однократно подкожным, накожным, внутрикож-ным или ингаляционным способом (табл. 13-1).

Для защиты от лёгочной чумы предпочтительнее ингаляционный способ введения вакцины.

Субъединичные (химические) вакцины

Убитые корпускулярные и живые аттенуированные вакцины составляют I поколение противочумных вакцин; II поколение представлено химическими (субъединичными) вакцинами на основе протективных антигенов.

В настоящее время в связи с прекращением производства в 1998 г. в США противочумной вакцины USP интенсивно проводят исследования по созданию химической вакцины, в состав которой входят протективные антигены Y. pestis. Наиболее эффективной считают химическую противочумную вакцину, содержащую капсульный FI- и V-антигены, которая в экспериментах на лабораторных животных, в том числе на приматах, защищает их от бубонной и лёгочной чумы, вызванной как F+, так и F-штаммами Y. pestis (в отличие от вакцины USP, обладающей защитным эффектом в основном против чрескожного заражения). При этом протективное действие оказывает как капсульный FI-антиген, так и (в большей степени) V-антиген, в том числе V-антиген Y. pseudotuberculosis. Проведенные недавно на 145 добровольцах клинические испытания субъединичной чумной вакцины (rFI + rV) показали ее безопасность и иммуногенность. В РФ разрабатывают противочумную химическую вакцину, состоящую из капсульного антигена FI Y. pestis и основного соматического антигена Y. pseudotuberculosis. Ее назначение - ревакцинация людей, изначально вакцинированных живой противочумной вакциной, которая создает полноценный грунд-иммунитет. Е.Ю. Марков с соавт. отметили высокую протективную активность на беспородных мышах антигенного препарата субклеточных фракций Y. pestis, а В.С. Половинкина и соавт. подтвердили активность субклеточных фракций в смеси с суммарной ДНК Y. pestis, обладающей ярко выраженной способностью активировать как неспецифическую, так и специфическую резистентность организма у человека и животных.

* Женщин, кормящих грудью, прививают только накожно.

Показания к применению вакцин

Иммунопрофилактику особо опасных бактериальных инфекций, в том числе и чумы, возбудитель которой относится к микроорганизмам I группы патогенности, проводят в рамках Российского национального календаря прививок по эпидемиологическим показаниям. Решение о проведении вакцинации принимают на основании данных эпидразведки, проведенной противочумным учреждением.

Показаниями для введения противочумной вакцины служат наличие эпизоотий чумы среди грызунов или возможность завоза инфекции больным человеком. В зависимости от эпидобстановки вакцинацию проводят на строго определенной территории или контингенту людей, особо подверженному риску, - лицам, имеющим постоянную или временную связь с территориями, где зафиксирована эпизоотия (животноводы, агрономы, охотники, геологи, археологи и др.). Ежегодно против чумы вакцинируют сотрудников противочумных учреждений, работающих с возбудителем.

Возникновение угрозы биотерроризма, которая стала актуальной в последние годы, также предполагает упреждающее применение вакцинного препарата. Для прививок в РФ применяют коммерческую противочумную живую сухую вакцину, имеющую государственную регистрацию. Практически аналогичные российским показания к применению противочумной вакцины изложены в рекомендациях Консультативного комитета по иммунопрофилактике.

Зарубежные исследователи, разрабатывающие химическую противочумную вакцину (rFI + rV), рекомендуют ее для вакцинопрофилактики как более эффективную, безопасную, менее реактогенную и формирующую сравнительно быстрый иммунный ответ. Не умаляя достоинств этого препарата, следует отметить, что для достижения необходимого эффекта требуется двукратная вакцинация с интервалом около 1 мес, что технически возможно лишь для высокоорганизованного контингента людей, например для военнослужащих. Кроме того, единственный на сегодняшний день вакцинный препарат против чумы, имеющий государственную регистрацию РФ, - противочумная живая сухая вакцина, производимая в нашей стране.

Экстренная профилактика

Специфическая экстренная профилактика чумы неприемлема, поскольку иммунная защита формируется только через несколько дней после введения препарата. Именно поэтому было предложено проводить комплексную экстренную профилактику при угрозе заражения чумой: немедленный курс экстренной профилактики антибактериальными препаратами и вакцинацию коммерческой противочумной живой вакциной через 1-2 сут после их введения.

После государственной регистрации таблетированной формы противочумной живой полиантибиотикорезистент-ной сухой вакцины EV, разработка и производство которой в последние годы освоены в 48-м ЦНИИ Министерства обороны РФ (г. Киров), появилась возможность проводить одновременную сочетанную экстренную и специфическую профилактику чумы. Из полирезистентного вакцинного штамма Y. pestis EV НИИЭГ получены клоны с дополнительной резистентностью к антибиотикам нового поколения - амикацину и цефтриак-сону. В экспериментах установлена высокая иммуногенность штаммов Y. pestis EV Nal2 при одновременном использовании с антибактериальными препаратами - хинолонами и Y. pestis 363 Mon2 - с аминогликозидами. Поскольку потенциально возможна передача феномена антибиотикорезистентности от вакцинного штамма как патогенным, так и условно патогенным микроорганизмам, значительно безопаснее с этой точки зрения использование для одновременной экстренной и специфической профилактики иммуногенных химических или антиидио-типических вакцин.

Другая возможная альтернатива - применение специфичных противочумных антител, особенно моноклональных человеческих или гуманизированных (см. подраздел «Пассивная иммунизация»).

Противопоказания

Противопоказания к применению противочумной живой вакцины такие же, как и для других живых вакцинных иммуно-профилактических препаратов:

Оценка эффективности вакцинации

Оценка иммуногенности противочумных вакцин при клинических испытаниях

В связи с отсутствием в последние десятилетия крупных вспышек чумы, возникавших в начале ХХ в., оценить эффективность усовершенствованных или вновь разрабатываемых противочумных вакцин, способов и методов их введения в контролируемых эпидемиологических испытаниях не представляется возможным. Именно поэтому при клинических испытаниях используют косвенные критерии эффективности, отражающие состояние клеточного или гуморального приобретенного иммунитета. В первом случае наиболее часто применяют внутрикожную пробу с пестином или FI, реакцию бласттрансформации лимфоцитов, показатель повреждения нейтрофилов, тест восстановления нитросинего тетразолия (НСТ-тест) и ряд других, а во втором - определение уровня специфичных антител, мышино-протективный индекс. Удовлетворительные показатели противочумного иммунитета: наличие специфичных гемагглютинирующих антител в титрах 1:128 и выше в сыворотке крови привитых мышей наряду с протективной активностью в тесте пассивной защиты сыворотками привитых белых мышей (мышино-протективный индекс) со значениями менее 10. Изучение иммуногенности противочумной живой вакцины с использованием только мышино-протективного индекса при однократном введении людям оказалось малоинформативным.

В исследованиях по введению мышам сывороток однократно вакцинированных противочумной живой вакциной людей, кроликов и морских свинок с одинаковыми титрами гемагглютининов было обнаружено, что сыворотки людей и морских свинок пассивно не защищали белых мышей от чумной инфекции, а сыворотки кроликов, наоборот, обладали высоким протективным эффектом.

Исходя из изложенного, можно предположить, что мышино-протективный индекс является лишь относительным, косвенным показателем иммунитета и зависит от общего характера иммунного ответа человека или определенного вида экспериментального животного, а также от его индивидуальной генетической детерминированности. Наиболее рационально и объективно при проведении клинических испытаний комплексно использовать разноплановые косвенные критерии оценки противочумного иммунитета. Тем не менее на современном этапе исследователи судят об эффективности противочумной вакцинации в основном по уровню антител в сыворотке крови привитых и способности этих сывороток пассивно защищать мышей от заражения чумой. Так, недавно было установлено, что при иммунизации добровольцев субъединичной чумной вакциной (rFI + rV) у них в крови в довольно высоком титре появляются антитела, специфичные к FI и протективному эпитопу V-антигена, обеспечивающие пассивную защиту мышей от заражения чумой. В основе определения ревакцинирующего эффекта при клинических испытаниях отечественной химической противочумной вакцины (FI + основной соматический антиген) лежали показатели активности сывороток волонтеров в реакции непрямой гемагглютинации и реакции нейтрализации антигена.

Протективная активность на экспериментальных биомоделях

Наиболее информативным и патогенетически обоснованным по-прежнему остается тест активной защиты чувствительных к чуме лабораторных животных при заражении вирулентным штаммом Y. pestis, напрямую характеризующий формирование специфической резистентности к данной инфекции. Морская свинка - универсальная биологическая модель, так как ее чувствительность не зависит от популяционной избирательности, массы тела, возраста, пола. Ее удобно использовать при любом способе заражения, включая накожный и аэрогенный. Индивидуальная чувствительность к чуме у белых мышей менее стабильна, чем у морских свинок. При введении больших доз вирулентного штамма Y. pestis необходимо учитывать ее избирательную чувствительность к действию «мышиного» токсина. Многие исследователи наиболее подходящей экспериментальной моделью при чуме считают приматов. Выбор приматов в качестве экспериментальной модели обусловлен прежде всего тем, что у этих животных и лёгочная, и бубонная форма чумы клинически, патогенетически и патоморфологически протекает так же, как у человека.

При исследовании динамики противочумного иммунитета у привитых ингаляционно живой противочумной вакциной ЕВ НИИЭГ павианов гамадрилов было показано, что через 6 мес обезьяны сохраняют резистентность к аэрогенному заражению вирулентным штаммом Y. pestis (LD₅₀ - 1,6 х 10⁵ КОЕ) на высоком уровне. В других экспериментах на павианах гамадрилах результаты аэрогенного заражения свидетельствовали о том, что через 6 мес после ингаляционной вакцинации живой противочумной вакциной ЕВ НИИЭГ их специфическая резистентность лишь в 3 раза превышала уровень защиты интактных контрольных животных. Обезьяны, которым через 6 мес повторно вводили живую противочумную вакцину, еще через полгода обладали защитой против высокой заражающей дозы Y. pestis (LD₅₀ - 7,2 х 10⁵ КОЕ) в 75% случаев. Заметную ревакцинирующую активность проявил и препарат химической отечественной вакцины (FI + основной соматический антиген), но уровень противочумного иммунитета павианов, реиммунизированных бикомпонентным препаратом, был ниже, чем у повторно получивших живую противочумную вакцину. У морских свинок, привитых живой чумной вакциной, а затем ревакцинированных ею же или бикомпонентным препаратом (FI + основной соматический антиген): животные, сохранившие иммунную память, закономерно отвечали на химическую вакцину вторичной реакцией, а повторное введение живой вакцины не только не повышало напряженность иммунитета, но и не влияло на его косвенные показатели. Аналогичные результаты получили другие исследователи, применявшие для ревакцинации FI возбудителя чумы. Напротив, с утратой ранее привитыми животными иммунной памяти живая противочумная вакцина вновь индуцирует высокий уровень иммунитета.

Разрабатываемая зарубежными учеными субъединичная противочумная вакцина, состоящая из рекомбинантных rFI- и rV-антигенов, защищала от аэрозольного заражения иммунизированных ею мышей в дозах, превышающих 1000 DCL. Успешные результаты были получены при иммунизации этой вакциной морских свинок и нечеловекообразных обезьян. Морские свинки были защищены от заражения чумой, а сыворотки макак имели высокие титры специфичных антител и обеспечивали у мышей пассивный иммунитет против чумной инфекции.

Для оценки состояния противочумного иммунитета при заражении лабораторных животных используют такие показатели, как процент погибших или выживших особей, среднюю продолжительность жизни заболевших и погибших животных, индексы устойчивости к заболеванию или повышения устойчивости к заболеванию. Все же наиболее эффективным критерием иммуногенной активности вакцинных препаратов следует признать определение LD₅₀ и ЕД₅₀ , позволяющих проводить статистический анализ сравниваемых величин, определяя степень достоверности полученных результатов.

Формирование противочумного иммунитета и его продолжительность

Живая вакцина имеет существенное преимущество перед субъединичными (химическими) или убитыми корпускулярными - она формирует противочумный иммунитет после однократной прививки, что имеет большое практическое значение. Для формирования специфичного иммунитета убитыми вакцинами необходимо, во-первых, введение вакцины с депонентами (желательно физиологичными), во-вторых, как минимум двукратная иммунизация с весьма длительным интервалом (21-30 сут), реально осуществимая только в организованных контингентах людей. Субъединичную противочумную вакцину (rFI + rV), состоящую из двух наиболее значимых про-тективных антигенов и разрабатываемую зарубежными исследователями особенно активно в последние 10 лет, готовят на депоненте и вводят двукратно.

Современная отечественная стратегия противочумной вакцинации исходит из создания напряженного грунд-иммунитета после однократной вакцинации коммерческой живой противочумной вакциной с последующей ревакцинацией химической противочумной вакциной (FI + основной соматический антиген) по мере угасания иммунного ответа (через 1 год) или по эпидемическим показаниям (через 6 мес).

Механизм иммунного ответа на вакцинный штамм Y. pestis или протективные антигены, входящие в состав субъединичной вакцины, соответствуют общему принципу иммунной реакции организма на внедрение генетически чужеродного материала. Придавая большое значение в противочумном иммунитете специфическим антителам, оптимальным для защиты от чумы признают сбалансированное вовлечение как гуморального, так и клеточного звена иммунитета.

В соответствии с «Инструкцией по применению вакцины противочумной живой сухой» препарат вызывает развитие иммунитета длительностью до 1 года. В связи с этим работников противочумных учреждений вакцинируют ежегодно, но при тяжелых эпидемических ситуациях ревакцинацию осуществляют через 6 мес. По данным доклинических испытаний на лабораторных мышах, разрабатываемая за рубежом субъединичная противочумная вакцина (rFI + rV) формирует у животных иммунитет продолжительностью 12-18 мес.

Безопасность противочумной вакцины

Прививки противочумной живой сухой вакциной могут сопровождаться как общими, так и местными реакциями, интенсивность которых зависит от способа вакцинации.

После подкожных и внутрикожных прививок может развиваться местная реакция в виде распространенной гиперемии, припухлости и болезненности. Реже увеличиваются регионарные лимфатические узлы. Все реактивные явления возникают через 6-10 ч, достигают полного развития через 24-48 ч и исчезают через 4-5 сут. Общие реакции выражаются недомоганием, головной болью, повышением температуры до 37,5 °С (у 1% вакцинированных - до 38-39 °С продолжительностью до 3 сут). Иногда возникают тошнота и рвота.

Накожная вакцинация может сопровождаться местной реакцией. На месте прививки появляются отечность, гиперемия, мелкая везикулярная сыпь по ходу насечек, иногда инфильтрат в толще кожи. Реже возникают регионарные лимфадениты. Указанные симптомы появляются через 8-10 ч после прививки, достигают полного развития через 23-30 ч. Общая реакция, как правило, бывает незначительной или отсутствует. Если развивается температурная реакция, она держится 1 сут и не превышает 37,5 °С.

Имеются единичные сообщения о гибели почти 50% кенийских мартышек и лангуров после введения им примерно 2 х 10⁸ обработанных солями железа клеток изолята вакцинного штамма ЕВ 76-51, предварительно пропассированного через организм морских свинок, или о падеже 1% лабораторных мышей при иммунизации их вакцинным штаммом EB 76. Есть единичные данные, что при пассаже вакцинного штамма EV через организм высокочувствительных животных возможна его реверсия к вирулентности и способности образовывать пигментированные колонии. Однако в лаборатории молекулярной микробиологии РосНИПЧИ «Микроб» (г. Саратов) при проведении специальных сравнительных исследований по комплексу генетических особенностей (отсутствие делеции в гене glpD - генетическая метка восточного биовара, отсутствие риботипа, характерного для вакцинного штамма EV), а также в связи с наличием генов локуса hms области пигментации был сделан вывод об отсутствии близкого филогенетического родства предполагаемых «вирулентных производных» с исходным вакцинным штаммом Y. pestis EV 76 и вакцинным эталонным штаммом EV НИИЭГ. Выполненное там же полногеномное секвениро-вание вакцинного штамма Y. pestis EV НИИЭГ показало, что данный штамм лишен всей хромосомной области пигментации, включая входящий в нее остров высокой патогенности с генами сидерофор-зависимой системы потребления железа. Наличие такой протяженной делеции размером около 101 т.п.н. (тысячи пар нуклеотидов) на генетическом уровне подтверждает авиру-лентность этого штамма и исключает возможность его реверсии к вирулентности.

Убедительное доказательство безопасности живой противочумной вакцины из штамма ЕВ для человека (по крайней мере в отношении серьезных поствакцинальных осложнений) - отсутствие фатальных последствий за более чем 80-летнюю историю ее применения у миллионов людей.

Холеру (cholera) относят к группе антропонозов. Это опасная острая кишечная инфекция с фекально-оральным механизмом заражения, пищевым, водным и контактно-бытовым путями распространения. Возбудители - токсигенные холерные вибрионы серологических групп O1 и О139 (V. cholerae O1 и V. cholerae O139), отнесенные к микроорганизмам II группы патогенности (опасности). Ведущие клинические симптомы - диарея и рвота, очень быстро приводящие к развитию токсикоза с эксикозом вплоть до тяжелого обезвоживания, угрожающего жизни больного. Выраженная гипокалиемия, метаболический ацидоз и микроциркуляторные нарушения приводят к развитию осложнений: нарушений функции миокарда, пареза кишечника и острой почечной недостаточности, приводящих к летальным исходам.

На современном этапе холера остается одним из актуальных, социально значимых и имеющих международное значение особо опасных инфекционных болезней, единичные случаи и вспышки которого в соответствии с Международными медико-санитарными правилами и санитарными правилами по охране территории РФ рассматривают как чрезвычайные ситуации.

Впервые холерный вибрион в стуле больных обнаружил Ф. Пачини (Pacini F.) в 1854 г. Чистую культуру выделил и подробно изучил Р. Кох (Koch R.) (1883). Возбудитель получил название Vibrio cholerae. ✧ существовании эндемичного очага холеры в Индии известно с древних времен. Этиологическим фактором 6 пандемий с 1817 по 1926 г. был холерный вибрион классического биовара. В 1905 г. Ф. Готшлих (Gotschlich F.) из содержимого кишечника умершего паломника на карантинной станции Эль-Тор выделил нового представителя холерных вибрионов, получившего название V. cholerae биовар eltor. Эпидемическая вспышка холеры Эль-Тор на острове Сулавеси в 1957 г. в Индонезии фактически стала началом 7-й панде- мии, продолжающейся до настоящего времени. Этиологическим агентом текущей пандемии холеры является холерный вибрион серогруппы О1 биовара эльтор (eltor). В 1992-1993 гг. в Юго-Восточной Азии появился новый возбудитель холеры серогруп-пы О139 (Бенгал), вызвавший эпидемии с высоким уровнем летальности среди населения. Впоследствии этот возбудитель был признан 2-м этиологическим агентом холеры. К настоящему времени эпидемии и вспышки холеры, вызванные V. cholerae серогруппы О139, зарегистрированы в Индии, Бангладеш, Пакистане, Непале, Таиланде, Бирме. Завозы возбудителя (в основном из Индии и Бангладеш) зафиксированы в странах Америки (США), Азии (Япония, Китай, Шри-Ланка, Казахстан, Кыргызстан, Узбекистан) и Европы (Великобритания, Германия, Дания, Франция, Россия, Эстония).

По данным ВОЗ, за период 2005-2007 гг. подавляющее большинство случаев холеры регистрировали в странах Африки и Азии, где сформировались эндемичные очаги холеры, предпосылками для появления которых служат природно-климатические и социальные условия. Высока угроза вывоза инфекции из эндемичных стран и реальность возникновения завозных эпидемических очагов.

Инкубационный период колеблется от нескольких часов до 5 сут. Проявления холеры варьируют от субклинических вариантов течения, часто трудно отличимых от бессимптомного носительства, до тяжелейших состояний с летальным исходом. Вначале развивается диарея, при которой испражнения первоначально имеют каловый характер, затем становятся водянистыми, бескаловыми. Рвота появляется позже диареи (через несколько часов или к концу 1-х и даже 2-х суток) и бывает обильной, повторной; сначала рвотные массы содержат остатки пищи, а затем становятся водянистыми, могут иметь примесь желчи. Основное клинико-патогенетическое звено холеры - связанная с диареей и рвотой сильная потеря жидкости и ионов Na+ и Cl^- организмом больного. Как результат, развиваются другие проявления заболевания. При потере жидкости более 9-10% массы тела развивается состояние дегидратационного шока. Во время вспышек тяжелые формы холеры с наибольшей дегидратацией составляют не более 10-12% случаев.

В реализации патогенных свойств возбудителя холеры участвуют факторы, ключевыми из которых являются токсин-корегулируемые пили адгезии (TCP - Toxin-Coregulated Pilus) и холерный токсин (CT - Cholera Toxin). За их синтез ответственны гены tcpA-F и ctxAB соответственно. Они входят в состав 2 мобильных генетических элементов - «острова патоген-ности» (VPI - Vibrio cholerae Pathogenicity Island) и интегриро- ванного с хромосомой нитчатого бактериофага CTXφ, приобретенных V. cholerae в процессе эволюции. Коровая область профага CTXφ, помимо генов ctxAB, содержит гены ZOT (zonula occludens toxin) и ACE (accessory cholera enterotoxin), соответственно кодирующие синтез белков ZOT и ACE - токсинов, участвующих в развитии диареи.

Токсигенные (ctx+) холерные вибрионы обеих серогрупп вызывают заболевание холерой, склонное к эпидемическому и пандемическому распространению (эпидемически значимые штаммы), нетоксигенные (ctx^- ) - единичные или групповые заболевания холерой при общем источнике заражения. У нетоксигенных (ctx^- ) штаммов холерных вибрионов возможно наличие отдельных генов патогенности, среди которых определенную значимость имеет ген tcp, участвующий в реализации процесса адгезии.

Холерный токсин, продуцируемый вибрионами классического биовара, относят к I типу; холерный токсин, продуцируемый эльтор-вибрионами, - к типу II. В-субъединица холерного токсина II типа иммунологически отличается от В-субъединицы холерного токсина I типа. Эти отличия выражаются в том, что в сыворотке людей, переболевших холерой эльтор, присутствовали антитела, в более высоком титре взаимодействующие с В-субъединицей холерного токсина вибрионов эльтор, чем с В-субъединицей холерного токсина классических холерных вибрионов. Тем не менее во всех испытаниях профилактической эффективности холерных В-субъединичных комплексов использовали холерный токсин классического биовара, несмотря на то что биовар эльтор является эпидемически преобладающим. При добавлении В-субъединицы холерного токсина к оральным вакцинам стимулируется образование IgA в кишечнике, что увеличивает защитный эффект вакцинации до 9 мес. Кроме того, добавление В-субъединицы холерного токсина приводит к образованию кратковременного (3 мес) перекрестного иммунитета против диареи, вызываемой энтеротокси-генными Escherichia coli, вырабатывающими термолабильный энтеротоксин.

Одним из основных факторов патогенности холерных вибрионов, обусловливающим развитие антибактериального иммунитета, является ЛПС. Полисахаридная часть молекулы ЛПС экспонирована на клеточной поверхности и определяет высокую серологическую реактивность бактериальных клеток. На основании особенностей строения ЛПС выделяют 3 серо-варианта холерных вибрионов серогруппы О1: серовар Огава, серовар Инаба и промежуточный - Гикошима. Особенность холерных вибрионов серогруппы О139 - наличие полисахаридной капсулы. Системное действие ЛПС приводит к развитию воспаления, полиорганной недостаточности, эндотоксического шока. Образующиеся антибактериальные антитела направлены преимущественно против структур ЛПС. Вибриоцидные антитела в основном связываются с ЛПС V. cholerae.

В настоящее время заболеваемость холерой в мире остается на высоком уровне. За период 7-й пандемии в мире зарегистрировано 5 722 134 больных холерой и вибриононосителей. Эпидемиологическая обстановка по холере в России за период 7-й пандемии и в начале XXI в. обусловлена завозами инфекции из-за рубежа. Активизация эпидемических проявлений холеры в России за счет завозов связана с миграцией населения, установлением регулярных туристических (шоп-туры, паломничество во время хаджей), экономических связей с зарубежными странами, неблагополучными по этой инфекции.

В группу c повышенным риском заражения входят лица без определенного места жительства, население лагерей беженцев, а также путешественники и туристы. Специфическую профилактику холеры предполагается применять в качестве дополнительных мер предотвращения возникновения эпидемий вне эндемичных территорий.

В результате перенесенного заболевания формируется пролонгированный постинфекционный антибактериальный и антитоксический иммунитет, что подтверждается отсутствием развития заболевания у добровольцев при последующем заражении их V. cholerae через 5 лет после перенесенной экспериментальной холерной инфекции, а также анализ вероятности повторных случаев холеры на эндемичных территориях. У лиц, переболевших холерой, выявляют сывороточные вибриоцидные и токсиннейтрализующие антитела, секреторный IgA.

Показано, что вакцинация матерей снижает риск возникновения холеры у их невакцинированных детей в возрасте до 1 года при грудном вскармливании, так как секреторный IgA передается от матери к ребенку с грудным молоком. В формировании адаптивного иммунитета к холере важное значение имеет иммунная система, ассоциированная с пищеварительным трактом. IgA-плазмоциты располагаются преимущественно в lamina propria непосредственно под базальной мембраной эпителия. sIgA, выделяемый в просвет кишки, обладает высокой устойчивостью к протеазам, не способен связывать комплемент, препятствует адгезии микроорганизмов.

В Каире 14-16 декабря 2005 г. состоялось совещание ВОЗ по вопросам современной стратегии применения оральных холерных вакцин при чрезвычайных ситуациях, стихийных бедствиях и катастрофах, а также в эндемичных очагах холеры. На нем был проанализирован опыт проведенных кампаний массовой вакцинации населения в Дарфуре (Судан, 2004), Ацехе (Индонезия, 2005), Бейре (Мозамбик, 2004). Профилактическая эффективность оральной холерной вакцины WC-rBS - убитой цельноклеточной обогащенной рекомбинантной В-субъединицей холерного токсина - среди как взрослого населения, так и детей младше 5 лет в эндемичном очаге холеры в Бейре (Мозамбик) составила 78%. Данная вакцина была высокоэффективна у ВИЧ-инфицированных. Установлена взаимосвязь массовой вакцинации населения оральной холерной вакциной WC-rBS на определенной территории со значительным снижением заболеваемости холерой на территориях вокруг зоны вакцинации. Обоснована возможность применения массовой вакцинации населения современными оральными холерными вакцинами на эндемичных территориях в системе контроля за холерой. Все это свидетельствует об актуальности разработок современных безопасных холерных вакцин нового поколения.

Иммунопрофилактика

В РФ вакцинацию и ревакцинацию населения проводят по эпидемическим показаниям при реальной угрозе завоза холеры (приказ Минздрава России № 51н от 31.01.2011).

Наблюдение за лицами, выезжающими в неблагополучные по холере страны, показало, что эпидемиологическая эффективность применяемых убитых холерных вакцин при парентеральном введении составляла не более 50%. Низкая эпидемиологическая эффективность этих вакцинных препаратов позволила ВОЗ в 1973 г. отменить требование о специальном международном свидетельстве о вакцинации против холеры лиц, выезжающих в неблагополучные по данной инфекции страны. С внедрением в практику современных биотехнологий появилась возможность конструировать холерные вакцины нового поколения для перорального применения.

Официальная стратегия ВОЗ предполагает использование холерных вакцин в качестве дополнительных мер профилактики эпидемий холеры вне эндемичных территорий и рекомендует вакцинировать контингент c повышенным риском заражения (население лагерей беженцев, лиц без определенного места жительства и т.д.), а также путешественников и туристов.

Согласно разработанным ВОЗ рекомендациям, применение оральных холерных вакцин требует дифференцированного подхода в зависимости от конкретной ситуации. При чрезвычайных ситуациях различного характера целесообразность проведения противохолерной вакцинации определяют, оценивая риск возникновения вспышки холеры, имеющиеся социально-экономические условия для ее ликвидации и возможности проведения массовой иммунизации.

Предлагаемые ВОЗ рекомендации по использованию оральных холерных вакцин в эндемичных очагах холеры предполагают их применение в комплексе с мероприятиями, предусмотренными существующей в мире системой контроля за холерой. На территориях, где регистрируют заболевания холерой, вызванные V. cholera O139, в состав холерной вакцины для массовой иммунизации должен входить компонент О139. В качестве одного из вариантов стратегии вакцинации в эндемичных по холере странах предложено включение оральных холерных вакцин в Глобальную программу по иммунизации (Expanded Programme on Immunization - EPI).

Лицензированные холерные вакцины

За рубежом лицензированы оральная холерная вакцина WC-rBS (Dukoral, SBL, Швеция) и оральная живая холерная вакцина CVD 103-HgR (Orochol или Mutacol).

Холерная вакцина WC-rBS (Dukoral) состоит из убитых формалином или нагреванием клеток V. cholera обоих биоваров и сероваров и В-субъединицы холерного токсина, полученной либо препаративными химическими методами из холерного энтеротоксина, либо с использованием генетической рекомбинантной технологии. Пероральную вакцинацию проводят по двукратной схеме с интервалом 10-14 сут. Вакцину разводят в 150 мл воды в смеси с буфером. Напряженный иммунитет развивается уже через 1 нед после последнего введения препарата и сохраняется в течение 3 лет у 70% вакцинированных в возрасте старше 5 лет. Вакцина остается стабильной в течение 3-4 лет при хранении при 4 °С и в течение 1 мес при хранении при 37 °С.

Холерная вакцина, производимая во Вьетнаме Национальным институтом гигиены и эпидемиологии (NIHE), представляет цельноклеточный компонент вакцины WC-rBS без субъединицы В. Протективная эффективность данной вакцины составляет 66% среди взрослого населения и 68% среди детей в возрасте от 1 до 5 лет. Разработан бивалентный вариант вакцины, включающий убитые клетки V. cholerae O139. Клинические испытания бивалентной вакцины показали ее иммунологическую эффективность и безопасность для взрослых и детей в возрасте от 1 года. Данная вакцина лицензирована как mORCVAX (VaBiotech) только для Вьетнама и как Shanchol (Shantha Biotechnics) для Индии с выходом на международный рынок.

Живая оральная холерная вакцина CVD-103 HgR (Orochol или Mutacol) создана в США на основе штамма V. cholerae CVD-103HgR, происходящего из высокотоксигенно-го штамма V. cholerae 569В classica Inaba. В этом штамме из гена, кодирующего синтез холерного токсина, был удален участок, ответственный за синтез токсической субъединицы А. Штамм V. cholerae CVD-103 HgR обеспечивал наработку специфических антител и защиту добровольцев от заражения, хорошо показал себя в полевых испытаниях в Мали и Бангладеш. Однако результаты 4-летних контролируемых полевых испытаний в Индонезии не подтвердили высокую эффективность данной вакцины при холере, вызываемой холерным вибрионом эльтор, а также у детей в возрасте от 2 до 9 лет в странах Азии и Латинской Америки. Кроме того, у 15% вакцинированных вакциной CVD-103HgR развивалась диарея, у 9% выявляли тошноту или рвоту. В 2004 г. выпуск данной вакцины был прекращен, а ее производитель Berna Biotech (Швейцария) перешел на выпуск WC-rBS (Dukoral).

В России в качестве средств иммунопрофилактики холеры лицензированы холерная вакцина (холероген-анатоксин + О-антиген) и вакцина холерная бивалентная химическая таблетированная, представляющая смесь холерогена-анатоксина и О-антигенов, полученных из инактивиро-ванных формалином бульонных культур V. cholerae О1 классического биовара штаммов 569В или КМ-76 серовара Инаба и М-41 серовара Огава. Антигены выделяли, очищали и концентрировали аммония сульфатом. Производитель данных препаратов - ФГУЗ РосНИПЧИ «Микроб» Роспотребнадзора (г. Саратов). Убитую корпускулярную вакцину холерную (Эль-Тор) в настоящее время не производят.

Основной препарат для специфической профилактики холеры в России - вакцина холерная бивалентная химическая таблетированная. Выпускается в виде таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, содержащих 100 000 ± 20 000 единиц связывания холероген-анатоксина и не менее 2000 условных единиц О-антигена V. cholerae О1 (серовара Огава и Инаба). Вакцину принимают внутрь однократно за 1 ч до еды. Одна прививочная доза: для взрослых - 3 таблетки, для детей в возрасте 2-10 лет - 1 таблетка, 11-17 лет - 2 таблетки. Препарат слабореактогенный. Вакцина обеспечивает формирование у привитых гуморального противохолерного антибактериального и антитоксического иммунитета. По эффективности отечественные вакцины не уступают зарубежной холерной вакцине WC-rBS.

Перспективы разработки холерных вакцин

Выделяют 2 ведущих направления, в рамках которых проводят основные исследования.

Ряд кандидатов в живые вакцины разработаны в США (Peru-15, CVD-111, 112), на Кубе (V. cholerae 638, Cuban Finley Institute), в Китае (V. cholerae JEM 109) и находятся на стадии доклинических и клинических прелицензионных испытаний.

Штамм V. cholerae CVD-111 (О1 серогруппы биовара эль-тор серовар Огава) сконструирован путем удаления кассеты вирулентности ctx и введения в хромосому (hly A locus) гена, кодирующего синтез В-субъединицы и резистентность к Hg++. Испытания на добровольцах показали его высокую иммуногенность и протективность. Однако у 12% вакцинированных V. cholerae CVD-111 развилась диарея. Штамм V. cholerae CVD-112 (О139 серогруппы) был сконструирован аналогичным образом и защищал при иммунизации 84% добровольцев от холерной инфекции при заражении их высоковирулентным штаммом V. cholerae О139.

Генно-инженерный штамм V. cholerae Peru-15 (О1 серогруп-пы биовара эльтор серовар Инаба) лишен генов ctxA и rtxA, кодирующих синтез субъединицы А холерного токсина, продуцирует В-субъединицу (ctxB⁺ ), резистентен к фагу CTXφ. Клинические испытания на добровольцах и детях в возрасте от 9 мес до 5 лет на эндемичной по холере территории (Бангладеш) показали слабую реактогенность и достаточную эффективность вакцины. При однократном введении внутрь она способна стимулировать образование вибриоцидных антител и IgA к ЛПС холерных вибрионов. Максимальную концентрацию антител выявляли через 7 сут после вакцинации с последующим снижением к 21-м суткам наблюдения. Штамм V. cholerae Peru-15 оказался весьма малоэффективным по способности индуцировать образование токсин-нейтрализующих антител (у 20% взрослых и 40% детей). В связи с этим был сконструирован новый штамм - V. cholerae Реru-15рСТВ, продуцирующий В-субъединицу холерного токсина в 30 раз интенсивнее штамма V. cholerae Peru-15. Этот штамм находится на стадии подготовки к первому этапу клинических испытаний.

Штамм V. cholerae 638 создан на основе V. cholerae eltor С7258 серовара Огава, выделенного в Перу в 1991 г. путем деле-ции профага CTX<|) и вставки гена hapA, кодирующего гемаг-глютинин/протеазу. Испытания, проведенные на группе добровольцев, показали высокую иммуногенность, протективность и слабую реактогенность штамма.

Для повышения безопасности сконструирован штамм V. cholerae JEM 109 на основе ранее отобранного в качестве кандидата в живую холерную вакцину природного нетоксигенного штамма V. cholerae JEM 101 (О1 серогруппы, биовара эльтор, серовара Огава) путем делеции фрагмента хромосомы, содержащего TLC-элемент, attB для СTXφ-фага, цитотоксиче-ский кластер RTX и инсерции в место его локализации генов ctxB и rstR (из V. cholerae eltor). Внутрикишечная иммунизация кроликов V. cholerae JEM 109 стимулировала формирование антибактериального и антитоксического иммунитета, индуцировала 100% защиту от заражения высоковирулентными токсигенными штаммами V. cholerae О1 серогруппы обоих биоваров и сероваров.

Отечественные исследователи создали кандидата в живую вакцину рекомбинантный авирулентный штамм V. cholerae КМ 184 (О1 серогруппы, биовара эльтор, серовара Инаба), несущий гены В-субъединицы холерного токсина и фактора колонизации CFA1 Escherichia coli. Также был создан рекомбинантный штамм V. cholerae 170 (О139 серогруппа) с высокой продукцией основных протективных антигенов - О139-антигена, полисахаридной капсулы, В-субъединицы холерного токсина и фактора колонизации CFA1. Этот штамм перспективен для разработки живой О139-холерной вакцины.

Проводят работы по созданию рекомбинантной поливалентной вакцины против диарейных заболеваний, вызываемых патогенными штаммами V. cholerae и E. coli, на основе используемого для производства колибактерина штамма E. coli М17, в клетки которого введены гены протективных антигенов (cfal и ctXB). Начаты исследования по созданию рекомбинантных пробиотиков для экстренной профилактики и лечения холеры.

Потенциальная возможность реверсии вирулентности аттенуированных штаммов за счет горизонтального переноса генов и генетической рекомбинации полностью не исключена. Кроме того, возрастание в популяции удельного веса людей с проявлениями иммуносупрессии ограничивает применение живых вакцин.

В связи с этим особенно актуальными становятся исследования, направленные на разработку высокоэффективных неживых холерных вакцин.

На основе конъюгата капсульного полисахарида V. cholerae О139 с рекомбинантным мутантом дифтерийного токсина CRMH21G создана парентеральная холерная вакцина, эффективность которой подтверждена лабораторными исследованиями. Получен вакцинный препарат, содержащий конъюгат специфичных полисахаридов (моно-, ди- и гексасахаридов) V. cholerae О1 (сероваров Огава и Инаба) с рекомбинантным экзотоксином А (rEPA) Pseudomonas aeruginosa.

При разработке химических холерных вакцин наряду с О-антигеном и В-субъединицей холерного токсина большое внимание уделяют токсин-корегулируемым пилям адгезии V. cholerae. Создана экспериментальная холерная вакцина на основе комплекса синтетического пептида, соответствующего участку дисульфидной петли С-терминального региона токсин-корегулируемых пилей адгезии холерного вибриона, с полимерным носителем. При чрескожном введении мышам эта вакцина обеспечивала образование антигенспецифичных IgG, IgA и формировала 100% защиту новорожденных особей, родившихся от вакцинированных самок, при пероральном заражении их вирулентным штаммом V. cholerae eltor 395 серовара Огава дозой LD₅₀ и 50% защиту при заражении дозой 10 LD₅₀.

Во Франции и США разрабатывают парентеральные конъюгированные вакцины, клинические испытания которых планируется провести в странах, эндемичных по холере. В России также проводят исследования, направленные на конструирование по модульному принципу новой химической таблетированной вакцины, защищающей от заболевания, вызываемого как V. cholerae О1, так и V. cholerae О139. Создана химическая экспериментальная таблетированная вакцина против V. cholerae О139 (находится на этапе лабораторных доклинических испытаний).

Зарубежные исследователи разработали новую технологию получения вакцин на основе так называемых теней, т.е. пустых клеток грамотрицательных бактерий путем контролируемой экспрессии гена E фага PhiX174, кодирующего синтез мембранного протеина Е. Протеин Е формирует в бактериальной клетке трансмембранный канал, что приводит к последующему выходу всего цитоплазматического содержимого и образованию теней клеток (пустых клеточных стенок) с полностью сохраненными поверхностными структурами, в том числе пилями адгезии. Показано, что тени V. cholerae О1 и О139 с токсин-корегулируемыми пилями адгезии (VCG-TCP) обладают выраженными иммуногенными и протективными свойствами.

Одно из направлений современной вакцинологии - создание вакцин на основе трансгенных растений. Немаловажное значение имеет высокая экономичность растительных вакцин. В Японии создана трансгенная мукозальная холерная вакцина для приема внутрь на основе риса, экспрессирующего В-субъединицу холерного токсина. Эта вакцина не требует соблюдения «холодовой цепи» и остается стабильной в течение 1,5 лет при комнатной температуре.

Работы в области создания новых холерных вакцин нужно проводить с учетом рекомендаций ВОЗ (однократное введение, возможность использования для детей младше 2 лет, создание продолжительного напряженного иммунитета). Кроме того, конструирование холерных вакцин нового поколения диктует необходимость разработки новых и усовершенствования существующих критериев оценки их качества и безопасности.

Дифтерия - антропонозная бактериальная инфекция с аспирационным механизмом передачи возбудителя. Характеризуется интоксикацией, фибринозным воспалением слизистых оболочек ротоглотки и дыхательных путей, а также кожи, слизистых оболочек половых органов, конъюнктивы.

Возбудитель - грамположительная неподвижная палочка Corynebacterium diphtheria. По культурально-морфологическим и ферментативным свойствам различают 3 биовара возбудителя дифтерии: gravis (сбраживает крахмал), mitis и intermedius (не сбраживают крахмал). Наиболее распространены первые 2 биовара. Существуют токсигенные и нетоксигенные штаммы микроорганизма. Возбудитель сохраняется на поверхности сухих предметов и в пыли до 2 мес. Резервуар и источники возбудителя - человек, больной или материал токсигенных штаммов. Период заразности источника - 2-4 нед; здоровое носительство токсигенных штаммов может длиться до 6 мес и дольше.

Естественная восприимчивость людей высокая, за исключением новорожденных и детей до 3-4 мес, защищенных материнскими антителами, полученными от переболевшей дифтерией или привитой матери. Уровень заболеваемости обратно пропорционален охвату населения прививками против этой инфекции. Периодические осенне-зимние подъемы заболеваемости возникают при наличии среди населения значительной прослойки, не охваченной вакцинопрофилактикой. В этих же условиях заболеваемость может смещаться с детского на более старший возраст, а контингентами риска становятся работники транспорта, торговли, сферы обслуживания и др. Подобная ситуация возникла в начале 1990-х гг., когда вследствие необоснованных отказов от вакцинации и значительного снижения коллективного иммунитета развилась эпидемия дифтерии на всем пространстве стран СНГ.

Столбняк - зооантропонозная бактериальная инфекция с контактным механизмом передачи возбудителя. Характеризуется поражением ЦНС с тоническим напряжением скелетной мускулатуры и периодическими генерализованными судорогами.

Возбудитель - крупная анаэробная грамположительная палочка Clostridium tetani, образующая споры под действием кислорода. C. tetani вырабатывает экзотоксин, состоящий из 2 компонентов: тетаноспазмина (нейротоксина) и тетанолизина (гемолизина).

Резервуар и источник возбудителя - травоядные животные, грызуны, птицы, а также человек, из кишечника которых возбудитель с фекалиями попадает во внешнюю среду, длительно сохраняясь в почве. Механизм передачи возбудителя - контактный; пути передачи - травматический, парентеральный с заражением через поврежденные кожные покровы и слизистые оболочки (раны, ожоги, отморожения) при контакте с контаминированными возбудителем частичками почвы, навоза или фекалиями. Новорожденные заражаются через пупочную рану. Факторами передачи могут также служить загрязненный возбудителем медицинский инструмент и другие режущие и колющие предметы. Естественная восприимчивость высокая; вероятность заболевания увеличивается при большой зоне раневого повреждения тканей, их ишемии и некрозе, создающих анаэробные условия. Заболевание распространено повсеместно, однако чаще встречается в развивающихся странах.

Летальность при столбняке обычно обусловлена параличом дыхательной мускулатуры и составляет 15-35%.

Коклюш - антропонозная бактериальная инфекция с аспи-рационным механизмом передачи возбудителя. Характеризуется приступами спазматического кашля, интоксикацией и преимущественным поражением респираторного тракта.

Возбудитель - неподвижная грамотрицательная палочка Bordetella pertussis. Иммуногенными свойствами обладают антигены микроорганизма: агглютиноген, токсин, гемагглютинин, протективный антиген.

Резервуар и источник инфекции - больной человек или носитель. Основную эпидемиологическую опасность представляют больные коклюшем, выделение возбудителя у которых начинается с последних дней инкубационного периода и достигает максимума в катаральном периоде, а также на 1-й неделе спазматического кашля. Носительство возбудителя коклюша кратковременно и существенного эпидемиологического значения не имеет. Механизм передачи возбудителя - аспирационный; путь передачи - воздушно-капельный. Естественная восприимчивость высокая и не зависит от возраста. Материнский иммунитет сохраняется не дольше 4-6 нед. После перенесенного коклюша, как правило, остается пожизненный иммунитет.

Заболеваемость коклюшем в Европе и других развитых странах, несмотря на массовую вакцинацию, на рубеже веков оставалась эпидемически значимой проблемой. Наибольшая заболеваемость была отмечена в возрастной группе старше 14 лет, средний возраст заболевших коклюшем в Европе увеличился с 7 лет в 1998 г. до 11 лет в 2002 г. за счет сокращения доли заболевших в возрасте 5-9 лет (с 36% в 1998 г. до 23% в 2002 г.) при увеличении доли лиц старше 14 лет (с 16 до 35% соответственно). В США в 2005 г. 30% всех случаев коклюша зарегистрировано в группе лиц в возрасте 21 года и старше. По современным данным, ежегодно коклюшем заболевают 600 тыс. взрослых - с кашлем длительностью 2-4 мес и повторными обращениями к врачу. При этом отмечена высокая заболеваемость детей до 1 года (Дания - 253,1:100 000 детей этого возраста, Швейцария - 1039,9:100 000, Норвегия - 172,5:100 000, Исландия - 155,3:100 000). В этих случаях источником заражения были недиагностированные случаи коклюша у подростков и взрослых.

В России охват прививками выше 95% привел к снижению заболеваемости с 19,06:100 000 населения в 1998 г. до 2,51:100 000 в 2008 г., однако публикуемые данные не отражают истинного положения ввиду трудностей диагностики заболевания у подростков и взрослых, у которых оно протекает без типичных приступов кашля. Об этом свидетельствует сохранение достаточно высокого уровня заболеваемости детей 1-го месяца жизни (в пределах 50-110:100 000 - около1000 случаев в год), а также данные о заболеваемости подростков. Истинная заболеваемость коклюшем значительно выше регистрируемой: так, среди детей и подростков с длительным (>2 нед) кашлем 20-85% случаев заболевания обусловлены коклюшем. Атипичные формы болезни выявляют как у частично привитых, так и полностью вакцинированных детей, причем прививочный иммунитет к коклюшу начинает ослабевать с возраста 5 лет.