АНТИФОСФОЛИПИДНЫЙ СИНДРОМ — ИММУННАЯ ТРОМБОФИЛИЯ В АКУШЕРСТВЕ И ГИНЕКОЛОГИИ

Неврологические и психиатрические проявления, обусловленные циркуляцией антифосфолипидных антител, в литературе описаны весьма скудно и механизмы их развития при АФС плохо изучены.

Большинство неврологических осложнений АФС представлены ишемическим инсультом и транзиторными ишемическими атаками, обусловленными тромбозом или тромбоэмболией без проявлений васкулита (табл. 6). Выраженность нарушений ЦНС, включая кому, припадки grand mal, психозы, аффективные и когнитивные расстройства, а также фокальные симптомы, зависит от области и объема поражения мозга [8].

АФА-ассоциированные цереброваскулярные проявления отражают общее гиперкоагуляционное состояние, вызванное действием антител. Механизм развития большинства неврологических проявлений АФС обусловлен тромботической окклюзией церебральных сосудов без развития васкулита.

Большинство исследований по типу случай-контроль, проведенных среди пожилых людей, свидетельствуют о прямой взаимосвязи циркуляции АФА с развитием ишемического инсульта. Было обнаружено повышение титра антител в крови пациентов через 7 дней и даже через 6 ч после тромбоза, хотя этого времени недостаточно для нарастания титра.

Средний возраст больных с АФА-ассоциированной церебральной ишемией на несколько десятков лет меньше типичного возраста, в котором развиваются церебральные ишемические нарушения в популяции. Кроме того, у таких больных нередко имеются и другие факторы риска развития цереброваскулярных нарушений. У пациентов с АФС также чаще встречаются окклюзии коронарных артерий и периферических артерий. Эти клинические наблюдения вместе с последними данными об эндотелиально-клеточной активации антифосфолипидными антителами поддерживают гипотезу о том, что АФА совместно с другими факторами риска неблагоприятно воздействуют на эндотелий. Данные о влиянии титра антикардиолипиновых антител на тяжесть тромбоэмболических осложнений отсутствуют [49, 51].

До последнего времени взаимосвязи между АФА и возникновением инсульта и инфаркта миокарда не было установлено. Однако в более поздних проспективных исследованиях (Honolulu Heart Program) эта связь явно прослеживается.

Отмечаются ранние (в течение одного года после первого эпизода церебральной ишемии) и поздние (через 5–10 лет) рецидивы инсульта и тромбоэмболии. Артериальные и венозные тромбозы, привычное невынашивание – это наиболее характерные виды тромбозов, склонных к рецидивам при АФС. A.Shah и соавт. при исследовании пациентов с первичным и вторичным АФС в течение 10 лет обнаружили, что тромбоэмболические рецидивы характерны для обеих групп больных. Krnic-Barrie не обнаружил разницы в частоте наступления рецидивов у пациентов с первичным и вторичным АФС, обследованных на протяжении 6 лет. Привычные артериальные тромбозы характерны для лиц европейской расы, а венозные тромбозы ассоциируются с послеродовым периодом или приемом оральных контрацептивов пациентами с АФС. При исследовании 141 больного с СКВ-ассоциированным АФС выявилась взаимосвязь циркуляции антикардиолипиновых антител и волчаночного антикоагулянта с тромбозами. У 84% пациентов с тромбозами наблюдались более высокий титр АКА IgG и циркуляция ВА по сравнению с больными, у которых изолированно имелись либо только повышение титра АКА (16%), либо циркуляция ВА (9,1%). У всех пациентов с повышенным титром АКА и наличием ВА отмечались артериальные тромбозы. При отсутствии ВА тромботических осложнений не было [57].

Недавно было завершено первое проспективное исследование (APASS), касающееся роли АФА в развитии повторных ишемических инсультов. Это контролируемое слепое исследование было начато в 1993 году и оценивало риск рецидива инсультов и других тромбоэмболических осложнений в течение 2 лет у пациентов, перенесших ишемический инсульт и получавших в качестве терапии либо аспирин (325 мг в сутки), либо варфарин (МНО =1,4–2,8). Из исследования были исключены: состояния, требующие терапии варфарином (фибрилляция предсердий), больные с противопоказаниями к терапии варфарином и высокой степенью стеноза каротидного синуса. У 890 пациентов назначали аспирин, 882 – варфарин. В последней группе у 35,9% пациентов, у которых наблюдалась как циркуляция АКА, так и ВА (ВА+/АКА+), произошел рецидив инсульта по сравнению с 21,1% больных с ВА+/АКА-, 26,6% – с ВА-/АКА+ и 26,1% — с ВА-/АКА-. В группе, получавшей аспирин, частота рецидива инсульта составила соответственно 26,8%; 18,2%; 23,3% и 21,7%. Однако данные различия статистически недостоверны. Также не обнаружено достоверных различий и в частоте геморрагических осложнений. Таким образом, результаты исследования свидетельствуют об одинаковой эффективности терапии аспирином и варфарином (при MHO = 2,2) у пациентов с АФА, перенесших ишемический инсульт, при отсутствии фибрилляции предсердий или высокой степени стеноза каротидного синуса. Выбор значения MHO для данного исследования основывался на рекомендациях по профилактике рецидивов инсультов для пациентов без циркуляции АФА. В исследовании не использовались более высокие дозы варфарина с большим значением MHO, хотя, возможно, они были бы более эффективны для профилактики рецидивов АФА-ассоциированных инсультов. В то же время нельзя забывать и том, что такие дозы варфарина повышают риск геморрагических осложений [62].

Когнитивные нарушения при АФС могут варьировать от легких расстройств до сосудистой деменции. Хотя специфическая роль антифосфолипидных антител остается неясной, тем не менее, очевидно, что большинство когнитивных нарушений при АФС являются результатом тромбоза.

Отмечена связь между циркуляцией АФА и возникновением повторных инсультов у пациентов с сетчатым ливедо (синдром Снеддона). В таких случаях частота АФА колеблется от 0 до 85%. Синдром часто сопровождается деменцией, в основном, вследствие множественных инфарктов. Все больные с синдромом Снеддона имеют неврологические дефекты. B.W. Zelger описал 3 степени неврологических нарушений: 1-я – продромальные симптомы (головокружение или головные боли), возникающие за несколько лет до развития очаговой симптоматики; 2-я – повторные эпизоды развития очаговой симптоматики вследствие рецидивирующей церебральной ишемии, повторяющиеся в течение нескольких лет; 3-я – прогрессирующие когнитивные нарушения, приводящие к тяжелой деменции.

Tourbah изучал корреляцию между изменениями на МРТ у 26 больных с синдромом Снеддона с когнитивными нарушениями, наличием факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, патологией клапанов сердца (по данным ЭХО-КГ) и титрами АФА. Когнитивные нарушения (расстройства памяти или неспособность выполнять повседневную работу) была выявлена у 50% пациентов. Более чем у половины из них имелась деменция. Наличие когнитивных нарушений коррелировало со степенью выраженности изменений на МРТ. У 65% больных с системной гипертензией, у 61% с патологией сердечных клапанов, и у 42% с циркуляцией АФА не обнаружено корреляции этих нарушений с изменениями на МРТ [24].

В литературе также описана АФА-ассоциированная деменция при отсутствии других проявлений синдрома Снеддона. У таких больных она, вероятно, обусловлена множественными церебральными инфарктами [26].

Катастрофическая форма АФС может манифестировать острым мозговым синдромом, характеризующимся фульминантной энцефалопатией.

J.A. Denburg обнаружил достоверную зависимость между циркуляцией АФА (ВА) и развитием когнитивных нарушений. У ВА-позитивных пациентов отмечается значительное снижение (в 2–3 раза) вербальной памяти и скорости психомоторных реакций [30].

Нарушения настроения и психозы являются, по-видимому, наименее изученными проявлениями АФС. Это во многом связано с недостаточным числом исследований в данной области. Кроме того, диагностику психиатрических нарушений, обусловленных АФС, затрудняет огромное количество других этиологических факторов данных заболеваний. Психозы и нарушения настроения могут встречаться изолированно, хотя в большинстве случаев они сочетаются с когнитивными расстройствами.

Обнаружена связь между возникновением депрессий и психозов и циркуляцией АФА, однако остается неясным, является ли АФС в таких случаях медикаментозно-индуцированным. M.L. Schwartz обнаружил связь между циркуляцией АКА, ВА и развитием психозов у 34 пациентов, не имеющих аутоиммунных заболеваний и не получавших какой-либо терапии. У 34% больных выявлен высокий титр АКА IgG, 9% были ВА-позитивными. Пациентам была назначена терапия нейролептиками, и через 3–9 месяцев произведен повторный анализ на наличие АФА. У одного пациента после лечения обнаружены АКА IgM, у четырех – АКА IgG. У 3 больных, до лечения имевших АКА, после терапии нейролептиками АФА обнаружены не были. Авторы полагают, что АФА могут быть причиной развития психоза у некоторых больных с аутоиммунными заболеваниями и считают, что их наличие не может быть только лишь результатом антипсихотической терапии.

При обсуждении возможных механизмов развития тромботических и неврологических осложнений, ассоциированных с АФА, необходимо учесть несколько положений. Во-первых, прямые доказательства того, что АФА являются непосредственными медиаторами развития тромботических и неврологических осложнений, отсутствуют. Последние могут быть результатом и маркером более значительных первичных нарушений. Во-вторых, несмотря на то, что акушерские и тромботические нарушения часто ассоциируются с АФС, они могут иметь различные и независимые механизмы развития. Высокая частота «тромботических» неврологических осложнений подразумевает уязвимость ЦНС или, что более специфично, селективную уязвимость сосудов головного мозга к действию АФА. И, наконец, тромбозы при АФС подразделяются на венозные и артериальные (обычно инсульт). Пациенты с венозными тромбозами имеют тенденцию к рецидиву тромбозов глубоких вен, в то время как при инсультах имеется тенденция к их рецидивированию. Это отражает гетерогенность тромбогенных механизмов [9].

Хотя тромбозы лежат в основе многих неврологических осложнений АФС, другие неврологические проявления, такие как мигрень, хорея, амавроз и поперечная миелопатия трудно связать с гиперкоагуляционным статусом. Скорее всего они связаны с прямым взаимодействием АФА с фосфолипидами тканей мозга и в меньшей мере являются следствием тромботических процессов в сосудах мозга. Например, у АФА-позитивных пациентов с хореей, редко наблюдается инфаркт мозга. Во время эпизодов хореи при сканировании методом F-фтордезоксиглюкозо-позитронной эмиссии обнаруживается увеличение метаболизма в контралатеральных отделах головного мозга. Это аргументирует против того, что микроваскулярные окклюзии являются причиной хореи. Клинические наблюдения свидетельствуют о том, что амавроз у пациентов с заболеваниями соединительной ткани может иметь вазоспастический характер. АФА были обнаружены и у пациентов с атипичной формой множественного склероза. У таких больных наблюдается медленно прогрессирующая миелопатия или оптическая нейропатия. Следовательно, возможны другие механизмы развития неврологических проявлений АФС, кроме гиперкоагуляции и церебрального тромбоза. Выяснены механизмы действия на тромбоциты, факторы свертывания и эндотелиальные клетки. Например, АФА у пациентов с тромбозом, тромбоцитопенией или синдромом потери плода могут индуцировать дозозависимое увеличение активации и агрегации тромбоцитов. Этот эффект опосредован через связывание с фосфатидилсерином на мембране клеток или с β2-гликопротеином I. АФА могут влиять на функционирование системы протеина С путем ингибирования образования тромбина, выделения тромбомодулина и ингибирования деградации активированного протеина С (АРС-резистентность). Интересно, что АФА-опосредованная АРС-резистентность не связана с мутацией фактора V Лейден.

Лечение АФС должно быть направлено на предотвращение тромбоэмболических осложнений с использованием противотромботических и иммунных препаратов. Лечение нетромботических неврологических проявлений, таких как эпилепися, хорея, деменция и поперечная миелопатия, включает иммунотерапию в сочетании с симптоматической терапией [1].

Механизмы развития тромбозов при АФС различны, поэтому терапевтический подход должен зависеть от причины развития тромбоэмболических осложнений у конкретного пациента. АФА ассоциируются с разнообразными протромботическими эффектами на тромбоциты, факторы свертывания, простагландины, эндотелиальные клетки. При аномалии тромбоцитов или простагландинов предпочтительнее назначение аспирина или тиклопидина, в то время как при нарушениях в системе тромбомодулина, протеина С, протеина S и аномалиях сердечных клапанов, может потребоваться антикоагулянтная терапия. У пациентов с катастрофической формой АФС наиболее эффективной оказывается терапия антикоагулянтами и кортикостероидами наряду с плазмаферезом.

Сердечно-сосудистые проявления АФС довольно разнообразны (табл. 7) и включают в себя поражения клапанов, коронарных артерий, кардиомиопатию, интракардиальные тромбозы.

Частота основных сердечно-сосудистых клинических проявлений у больных с АФС представлена на рис. 2.

Применение допплеровской эхокардиографии позволило выявить более высокую частоту патологии сердечных клапанов у пациентов, страдающих СКВ с наличием АФА (89%), по сравнению с больными СКВ без АФА. В других исследованиях заболевания клапанов у больных СКВ и АФА без клинических проявлений АФС наблюдались в 48% случаев.

При эхокардиографическом исследовании патология сердечных клапанов выявлена почти у одной трети больных первичным АФС. Частота поражений клапанов при АФС, по данным литературы, колеблется от 10 до 60% и в среднем составляет 32–38%. В другом исследовании, по данным чреспищеводной эхокардиографии, вовлечение клапанов сердца обнаружено у 82% больных с первичным АФС. Основными изменениями были утолщение клапанов, вегетации и клапанная регургитация. Авторы предположили, что у больных с первичным АФС и титром антикардиолипиновых антител более 40GPL имеется высокий риск развития тромбоэмболических осложнений.

Поражения клапанов часто обнаруживаются при первичном АФС в тех случаях, когда синдром уже манифестирует в виде периферических артериальных тромбозов.

Патология клапанов представлена, в основном, поверхностными или внутриклапанными отложениями фибрина с его последующей организацией: сосудистой пролиферацией, инфильтрацией фибробластами, фиброзом или кальцификацией, при этом воспаление часто отсутствует [69].

Морфологически поражение клапанов проявляется вегетациями и утолщением. Они могут сочетаться и приводить к дисфункции клапанов. Чаще поражается митральный клапан. Учитывая, высокую частоту поражений клапанов при АФС, мы рекомендуем допплеровское эхокардиографическое исследование сделать рутинным у пациентов с антифосфолипидными синдромом [10].

Ассоциация между вегетациями клапанов при СКВ (эндокардит Либмана-Сакса) и АФА была впервые описана в 1985 г у молодой женщины с СКВ и ВА. Позже подобные наблюдения были сделаны еще у 4-х пациентов с СКВ и у 1 больного с первичным АФС. Последующие работы подтвердили, что при наличии СКВ и циркуляции АФА вегетации на клапанах, особенно митральном, встречаются значительно чаще, чем у больных СКВ без циркуляции АФА.

Вегетации выявлены почти в 10% случаев всех форм АФС. B.Brenner описал вегетации митральных и аортальных клапанов у 2 из 34 больных с первичным АФС, E.P. Pope выявил их у 4 из 11 пациентов. Исследователи полагают, что поражение сердечных клапанов при первичном АФС появляется или персистирует независимо от проведения антикоагулянтной или антиагрегантной терапии.

При исследовании 91 больного с инфекционным эндокардитом высокие титры АФА были обнаружены в 14% случаев. Оказалось, что они связаны с активацией эндотелиальных клеток, образованием тромбина и нарушением фибринолиза и являются фактором высокого риска развития эмболических осложнений [21].

У больных с СКВ часто наблюдаются следующие серологические и клинические проявления: 1) лихорадка; 2) шумы в сердце и наличие вегетаций на клапанах по данных эхокардиографии; 3) точечные геморрагии; 4) серологические признаки активности СКВ (высокий титр антител к ДНК, низкий уровень комплемента в сыворотке крови); 5) отрицательный результат посева крови. Все эти проявления объясняются активацией СКВ и осложнениями, связанными с АФС. Интересен тот факт, что подобные наблюдения отмечены и у больных с первичным АФС.

В ряде случаев возникает необходимость в дифференциальной диагностике с вальвулитом в результате ревматической лихорадки и инфекционным эндокардитом (табл. 8).

Утолщение клапанов – наиболее частое поражение, выявляемое при эхокардиографическом исследовании у больных с первичным и вторичным АФС. Чаще всего поражается митральный клапан, затем – аортальный. Отмечена прямая корреляция между уровнем АКА, составляющим более 40 GPL, и утолщением митрального клапана (более 3 мм) [32].

Хотя большинство случаев поражений клапанов протекают бессимптомно, утолщение клапанов может приводить к гемодинамическим нарушениям и впоследствии к развитию сердечной недостаточности. Наиболее частой причиной гемодинамических нарушений является митральная регургитация. Она наблюдается у 22 и 26% больных с первичным АФС и СКВ соответственно. Аортальная регургитация наблюдается в 6 и 10% случаев. Вовлечение в процесс других клапанов не характерно; однако описан случай поражения трехстворчатого клапана при первичным АФС.

Существуют различия между АФА-ассоциированной аномалией сердечных клапанов и их ревматоидным поражением. При АФС утолщение чаще носит диффузный характер. Если имеет место локальное утолщение, то оно наблюдается чаще на средней части створок. Для ревматического процесса характерно утолщение верхушки створки, утолщение хорды, сращение или кальцификация.

У больных с АФС описаны случаи развития нестабильной стенокардии. Так, обнаружены АКА у 8 из 22 (36,4%) больных с нестабильной стенокардией; однако эти антитела не могут свидетельствовать о прогнозе и тяжести течения заболевания [74]. В другом исследовании антитела к β2-гликопротеину I выявлены у 45% больных с нестабильной стенокардией и лишь у 12% больных со стенокардией напряжения [71]. В то же время отсутствуют данные о различиях в уровне антител к β2-гликопротеину I у пациентов после перенесенного инфаркта миокарда и без него, т.е. не ясно, являются ли они ответом на некроз тканей.

У больных с АФС местом образования тромба может являться поверхность эндокарда. Тромбы могут локализоваться во всех 4-х полостях сердца. У пациентов с обструктивными заболеваниями легких ввиду трудностей в выполнении трансторакальной эхокардиографии, предпочтительнее проведение транспищеводной эхокардиографии.

Интракардиальный тромб может имитировать миксому. При дифференциальной диагностике следует иметь в виду, что миксома – это одиночное поражение, часто она кальцифицирована и в большинстве случаев располагается около овального отверстия.

Ранняя диагностика внутрисердечных тромбов позволяет снизить смертность больных.

Оптимальный терапевтический подход к пациентам с АФС и интракардиальным тромбозом требует дальнейшей разработки. Показана эффективность длительной антикоагулянтной терапии. Эффективно применение ранней антикоагулянтной терапии до начала хирургического лечения больных [51].

Таким образом, проявления АФС со стороны сердца довольно разнообразны и встречаются примерно у 40% больных, летальность при этом составляет 4–6%. Большинство клинических проявлений обусловлены тромбозом либо сердечных клапанов, либо коронарных артерий и могут имитировать другие нарушения, такие как инфекционный эндокардит или ревматическую лихорадку. Коагулопатия, обусловленная АФС, требует тщательно подобранной антиагрегантной и антикоагулянтной терапии, в связи с чем обследование на наличие антифосфолипидных антител у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями имеет чрезвычайно важное значение.

Основные лёгочные проявления АФС представлены таблице 9.

Эмболия лёгочных сосудов и инфаркт лёгкого являются наиболее частыми лёгочными проявлениями АФС (встречаются у 17–33% больных) и могут быль первыми проявлениями заболевания [24]. Высокая частота подобных поражений объясняется частыми рецидивирующими тромбозами глубоких вен у пациентов с АФС, что приблизительно в трети случаев осложняется эмболией в лёгочные сосуды и инфарктом лёгкого. Другими источниками тромбоэмболии могут являться нижняя полая вена и почечная артерия, вегетации трикуспидального клапана, а также правосторонние внутрисердечные тромбы. Последнее обстоятельство требует систематического проведения эхокардиографии у больных с АФС и легочным эмболизмом. Наличие высоких титров АКА или ВА у больных с «идиопатическим» венозным тромбоэмболизмом значительно повышают риск рецидивирующих тромбозов и тромбоэмболий. Фатальность легочной эмболии зависит от рецидивов эмболии и калибра сосуда: легочная эмболия является причиной 4% смертей у больных с СКВ и ведущей причиной легочной гипертензии при АФС.

Частота лёгочной гипертензии при первичном АФС и АФС на фоне СКВ составляет 3,5 и 1,8% соответственно. Легочную гипертензию определяют как повышение давления в легочной артерии более 25 мм рт. ст. После многолетних дебатов в научном мире относительно классификации легочной гипертензии исследователи пришли к заключению, что она должна быть основана на анатомической локализация сосудистого расстройства, наличии или отсутствии ассоциированного с легочной гипертензией заболевания, а также степени выраженности, коррелирующей с сокращением сердечного выброса (табл. 10).

Долгое время не существовало единого мнения о первичной легочной гипертензии. Обычно ее можно подозревать при отсутствии видимых причин, вызывающих гипертензию, в частности хронических причин гипоксии, левожелудочковой недостаточности и рецидивирующего легочного эмболизма. При этом часто плексогенная артериопатия обнаруживается при гистологическом исследовании легких. Последние исследования свидетельствуют о важной роли таких повреждающих факторов, как дисбаланс вазоактивных агентов (дефицит NO-простациклинсинтетазы) с одновременным усилением экспрессии эндотелина-1, сосудистого эндотелиального фактора роста, аномалии К+-каналов и др. Таким образом, первичную легочную гипертензию часто определяют как «необъяснимую». В последние годы появились сообщения о роли АФА в генезе этого заболевания.

Известно, что легочная гипертензия может развиваться на фоне заболеваний соединительной ткани и склеродермии, синдрома Рейно, нарушений моторики пищевода и др. Весьма интересен в этом смысле тот факт, что и АФА появляются часто на фоне смешанных заболеваний соединительной ткани.

Согласно проспективному исследованию больных с СКВ, была обнаружена статистически достоверная связь между легочной гипертензией и высокими титрами АКА IgA, но не IgG и IgM [71]. Тем не менее, Petri et al., обследовавшие 60 пациентов с СКВ, не обнаружили достоверной связи между циркуляцией АФА и легочной гипертензией. В то же время выявлена значимая корреляция между наличием АФА и легочной гипертензией у 12 больных с синдромом Шегрена [68]. В случаях же легочной гипертензии, связанных с тромбоэмболией легочной артерии, наблюдается тесная связь между IgG-антителами к β2-GPI, кардиолипинам и протромбину. В свою очередь, установлено, что у больных с хроническим легочным тромбоэмболизмом и легочной гипертензией у 10,6% циркулировал ВА, в то время как АКА не выявлены [70].

Таким образом, в настоящее время еще не сложилось единого мнения о патофизиологии первичной легочной гипертензии, хотя роль АФА в генезе хронического легочного эмболизма не вызывает сомнений. Следует отметить, что возможно в тех случаях хронического легочного эмболизма и легочной гипертензии, когда частота циркуляции АФА была недостоверно высока, не проводились исследования на наличие генетических причин тромбофилии (FV Leiden, мутация протромбина G20210A и пр.). Весьма вероятно, что в случаях «идиопатического» венозного тромбоэмболизма и легочной гипертензии вне циркуляции АФА, присутствовала генетическая форма тромбофилии.

С другой стороны, весьма перспективно изучение роли эндотелина-1 в вазоконстрикции и стимуляции пролиферации гладкомышечных клеток легочных сосудов. Интересно, что высокий уровень эндотелина-1 обнаруживается как в плазме крови, так и в тканях легких больных с АФС и смешанными артериальными тромбозами. Однако, если имеет место тромбофилия (приобретенная, как АФС, или наследственная), то повышение экспрессии эндотелина-1, вероятно, является неспецифической реакцией, так как имеет место дисбаланс между простациклиновой системой и системой NO – с протромботической тромбоксановой и эндотелиновой.

Вероятно, весьма интересен будет результат исследования роли антиэндотелиальных антител, которые могут быть вовлечены в патогенез СКВ-обусловленной нетромбоэмболической легочной гипертензии.

В 1986 г впервые микротромбоз легких был расценен в качестве причины возникновения легочной гипертензии у больных без явных признаков тромбоэмболии. Было описано 6 пациентов с АФС, имеющих распространенный микротромбоз легочных артерий и альвеолярных капилляров. У 3 из них при биопсии легких обнаружен изолированный микротромбоз без признаков васкулита и альвеолярного кровотечения. В остальных случаях имелись альвеолярное кровотечение и капиллярит с клинической картиной респираторного дистресс-синдрома. Двое из этих больных умерли, несмотря на терапию высокими дозами стероидов, гепарином, аспирином и азатиоприном. В одном случае оказалась эффективной пульс-терапия метилпреднизолоном [30].

Респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ) характеризуется острым началом, артериальной гипоксемией, рефрактерной к кислородотерапии. При рентгенологическом исследовании определяются билатеральные неоднородные и асимметричные инфильтраты, плевральный выпот. РДСВ редко встречается при СКВ, хотя иногда имеет место у таких пациентов при наличии легочной гипертензии. Дифференциальную диагностику РДСВ при наличии СКВ следует проводить с легочным кровотечением, волчаночной пневмонией, уремией, застойной сердечной недостаточностью и реакцией на лекарственные средства. Сам по себе РДСВ может быть результатом травмы и панкреатита при присоединении инфекции. В настоящее время этот список можно дополнить и АФС. На сегодняшний день описано 27 больных с АФС и РДСВ, у 21 из которых развился катастрофический АФС. Смертельный исход наблюдался в 52% случаев, несмотря на проведение антикоагулянтной и иммуносупрессивной терапии высокими дозами стероидов [78].

Механизмы развития РДСВ при АФС не совсем ясны. В отсутствие воспалительных изменений острое повышение гидростатического давления при окклюзии эмболом может приводить к экссудации жидкости из кровеносных сосудов в паренхиму легкого.

Ведение больных основано на применении антикоагулянтов, высоких доз стероидов, циклофосфамида в пульсовом режиме и плазмафереза.

Таким образом, АФС может проявляться различными легочными осложнениями. Кроме эмболии, инфаркта и легочной гипертензии, к ним относятся тромбоз микрососудов легких и альвеолярное кровотечение. Клиницисты не должны забывать об АФС, когда сталкиваются с необъяснимым диспноэ, лихорадкой, инфильтратами в легких при рентгенологическом исследовании.

У пациентов с АФС описаны различные кожные проявления (табл. 11) [27]. Клиническая заначимость их широко варьирует. Терапия зависит от тяжести симптомов и наличия других проявлений АФС.

Сетчатое ливедо (livedo reticularis) является наиболее частым кожным проявлением АФС (встречается приблизительно у 25% больных с АФС) и представляет собой необычное проявление стаза в кожных сосудах, характеризующееся отдельными участками цианоза. Сетчатый характер ливедо соответствует области анастомозов между двумя конусами артериолярных ветвей, за счет которых в норме происходит кровоснабжение кожи. Участки ливедо могут быть обусловлены заболеваниями артериол, ведущими к обструкции кровотока, повышением вязкости крови или обструкцией венул. Эти кожные проявления часто сочетаются с рецидивирующими артериальными и венозными тромбозами, патологией клапанов и цереброваскулярными тромбозами с сопутствующей эссенциальной гипертензией (синдром Снеддона).

Ливедо может встречаться в норме у здоровых людей на холоде. Для обозначения физиологического ливедо введен термин «мраморная кожа».

Некротические изъязвления кожи, ассоциированные с ВА, были описаны еще в 1963 г. Язвенные поражения наблюдаются примерно у 5,5% больных с АФС. Они не упоминаются во многих исследованиях, но тем не менее, считаются довольно частыми кожными проявлениями АФС. Изъязвления описаны у 21 (30%) пациента с поражением кожи и положительным ВА и у 10 (19%) больных с СКВ-обусловленным АФС [55]. Строгая взаимосвязь отмечена между язвенными поражениями кожи ног и наличием антикардиолипиновых антител при СКВ.

Наблюдаются различные типы изъязвлений. Наиболее часто встречается ливедоидный васкулит. Он представлен мелкими (0,5–3 см в диаметре), болезненными язвами в форме овала, звездочки или неправильной формы, окруженных пурпурно-коричневыми ореолом. Локализуются язвы в области лодыжек, ступней и иногда на икрах. Часто они предшествуют некротизирующейся пурпуре. После заживления остается атрофический рубец с темным пигментным ободком.

В некоторых случаях наблюдаются большие язвы, похожие на гангренозную пиодермию. В отличие от последней, эти язвы не имеют границ и обнаруживаются только на ногах.

Поверхностный тромбофлебит встречается у 117 из 1000 больных с АФС. Его диагностика обычно не представляет трудностей. Однако в некоторых случаях требуется допплеровское исследование или биопсия кожи. Необходимо иметь в виду, что повторные эпизоды поверхностного тромбофлебита, особенно в области туловища, могут свидетельствовать о наличии злокачественного заболевания, сопровождающегося повышенной продукцией АФА.

По данным ряда исследователей, гангрена пальцев наблюдалась у 3,3% больных с АФС и у 19% больных с кожными проявлениями АФС и положительным ВА. Гангрене может предшествовать дистальная эритема или цианотичные пятна. Дополнительными факторами риска гангрены являются курение, прием оральных контрацептивов и артериальная гипертензия. При ангиографии визуализируется окклюзия, иногда стеноз сосудов крупного или среднего калибра.

Основные гистологические изменения при кожных проявлениях АФС – это невоспалительного характера тромбоз мелких артерий и/или вен кожи и подкожной клетчатки. Может встречаться облитерирующий эндартериит, характеризующийся сужением просвета сосудов пролиферирующими эндотелиальными клетками и фиброгиалинизацией сосудистой стенки. Облитерирующий эндартериит может быть индуцирован тромботическим процессом. Часто встречается лимфоцитарный или лимфоплазмоцитарный инфильтрат без проявлений васкулита или инфильтрации сосудистой стенки. Тем не менее, в редких случаях возможны проявления васкулита, такие как некроз сосудистой стенки и лейкоцитарная инфильтрация. Наличие васкулита при АФС – это, скорее, сопутствующая патология, особенно у пациентов с СКВ, не связанная с АФС. По мнению других исследователей, имеется связь между возникновением кожного васкулита и АФС у пациентов с СКВ, что требует дальнейшего изучения.

Гистологические изменения при различных кожных симптомах АФС отличаются друг от друга. Механизм сетчатого ливедо остается до конца не выясненным. При гистологическом исследовании биоптатов кожи тромбоз обычно не определяется, за исключением случаев КАФС. Иногда отмечается сосудистая пролиферация или облитерирующий эндартериит артериол. Эти данные не исключают наличие предшествующего тромбоза. Взаимодействие АФА с эндотелиальными или другими клетками сосудов, вызывающее повреждение функции и вазоконстрикцию – другой возможный механизм развития сетчатого ливедо. При ассоциации сетчатого ливедо с другими кожными проявлениями АФС рекомендуется выполнять биопсию всех пораженных участков для выявления признаков тромбоза.

При биопсии концевых участков ливедоидных васкулитоподобных повреждений кожи обычно обнаруживается либо тромбоз, либо пролиферация капилляров, выход эритроцитов за пределы сосудистого русла и редкие воспалительные инфильтраты. При гангренозной пиодермии может выявляться неспецифическая гранулематозная ткань и эпидермальная гиперплазия.

При псевдоваскулите определяется тромбоз без проявлений истинного васкулита, даже в случае присутствия лимфоцитарной инфильтрации.

Гистологическая картина анетодермы, ассоциированной с АФС. иногда отличается от классической анетодермы наличием микротромбозов.

Среди кожных проявлений АФС сетчатое ливедо часто ассоциируется с цереброваскулярными проявлениями. В 1965 г эта комбинация впервые была отмечена у внешне здоровых людей и в дальнейшем стала известна как синдром Снеддона.

Связь АФС с синдромом Снеддона отмечена также G. Hughes и позже была подтверждена другими исследователями [48]. Циркуляция АФА при синдроме Снеддона отмечается, по разным данным, в 85% случаев. В исследовании J.C. Piette и C.Frances циркуляция АФА у больных была отмечена в 41% случаев [67]. Для большинства пациентов характерно раннее появление ливедо, задолго (в среднем за 14 лет) до неврологических проявлений.

При КАФС у половины больных также наблюдаются поражения кожи: 57% из них составляет сетчатое ливедо, 28% – ишемические язвы, 21% – гангрена пальцев. Могут встречаться пурпура, обширные некрозы кожи, акроцианоз, эритема ладоней, ишемия пальцев.

Лечение больных с кожными проявлениями АФС зависит от выраженности симптомов и особенностей клинической ситуации. В связи с отсутствием рандомизированных контролируемых исследований терапия дерматологических повреждений кожи остается эмпирической.

Обширный некроз кожи и/или гангрена пальцев – это основные проявления тромботического поражения кожи, которые требуют антикоагулянтной терапии. При прогрессировании поражений кожи необходим гемодиализ. Для профилактики синдрома отмены необходимо применение глюкокортикоидов и/или цитостатиков.

У больных с изолированными повреждениями кожи (ливедоидные язвы или псевдоваскулит), эффективными оказались низкие дозы аспирина и дипиридамол. При отсутствии эффекта рекомендуется назначать антикоагулянтную терапию. Фибринолитики и НМГ оказались эффективными при незаживающих кожных язвах.

Профилактика рецидивов кожных проявлений зависит не только от их тяжести, но и от других клинических проявлений синдрома. В литературе нет данных о частоте рецидивов тромботических поражений сосудов кожи. Так как основными тромботическими поражениями кожи являются обширный некроз кожи и/или гангрена пальцев, рекомендуется длительная терапия варфарином (МНО>3) как у больных с тромбозами крупных сосудов. Профилактика «малых дерматологических поражений» (ливедоидные васкулитоподобные язвы, псеводваскулит, поверхностный тромбофлебит) четко не разработана. Препаратом выбора обычно считается аспирин в низких дозах (75 мг/сут).

Отдельно встает вопрос о терапии больных с изолированным проявлением АФС – сетчатым ливедо и циркуляцией АФА. У части таких пациентов в будущем могут развиться ишемические поражения ЦНС. Для профилактики инсульта в этом случае рекомендуется прием малых доз аспирина, однако его эффективность сомнительна. Мы считаем, что такие больные нуждаются в тщательном обследовании на наличие вовлечения в процесс других органов и систем. Результаты обследования могут потребовать назначения варфарина. В таких случаях также эффективен клопидогрель.

Во всех случаях поражений кожи, ассоциированных с АФС, требуется исключить другие факторы риска развития тромбоза. Необходимо рекомендовать больным прекратить курение и прием препаратов, содержащих эстрогены.

В настоящее время активно изучаются механизмы поражения почек при АФС. Почки являются одними из основных органов-мишеней для АФА, что, по-видимому, связано с тем, что они, как и мозг, чрезвычайно богаты фосфолипидами. А поскольку АФС впервые был описан у больных с СКВ, то и исследования в основном были сфокусированы скорее на гломерулонефрите, опосредованном действием иммунных комплексов, нежели на сосудистых повреждениях почек, которые рассматривались как явление вторичное по отношению к гломерулонефриту. Кроме того, пациентам с АФС (часто проявляющимся тромбоцитопенией и тяжёлой гипертензией) редко проводилась биопсия почек в связи с высоким риском осложнений процедуры, что не давало возможность оценить характер морфологических изменений в почках при АФС [46].

Тем не менее, в последние годы стало ясно, что поражение сосудов как большого калибра (артериальных и венозных), так и интрапаренхиматозных артерий и микрососудов, играют важнейшую роль в клинике почечных расстройств (табл. 12).

Повреждение ствола почечной артерии было описано у людей молодого и среднего возраста при первичном АФС и АФС на фоне СКВ. В клинической практике у больных с АФС тяжелая системная гипертензия, боли в области почек, гематурия и почечная недостаточность являются чаще всего следствием повреждения сосуда большого калибра. При ангиографии обнаруживается поражение почечных артерий (стеноз и /или тромбоз), иногда билатеральное. Роль почечных артерий в этиологии гипертензии доказана на примере больных, у которых нефрэктомия или ангиопластика дала положительный результат. Вследствие полной окклюзии левой почечной артерии у пациентов с АФС наблюдались реноваскулярная гипертензия и вторичный гиперальдостеронизм. После нефрэктомии наступила нормализация АД и исчезновение признаков гиперальдостеронизма.

Тромбоз почечных сосудов – частое осложнение нефротического синдрома независимо от его этиологии. Впервые тромбоз сосудов почек был описан при СКВ. В 1984 г Р. Ашерсон описал 2 случая венозного тромбоза при пролиферативном гломерулонефрите и нефротическом синдроме, ассоциированном с ВА. В литературе также есть данные, что тромбозы почечных вен и/или тромбоз нижней полой вены при СКВ встречались чаще при наличии нефротического синдрома и/или тромбофлебита. В 1985 г R.Glueck описал развитие тромбоза почечных сосудов у 3 из 18 больных с СКВ и положительным ВА. Контрольную группу составили 59 пациентов с СКВ и отрицательным ВА, у которых не было ни одного случая тромбоза почечных вен [23,56]. У некоторых больных тромбоз сосудов почек и/или нижней полой вены может быть ассоциирован с надпочечниковой недостаточностью.

В последних исследованиях, посвященных АФС, были суммированы наблюдения, касающиеся внутрипочечной васкулопатии и подтверждена ее связь с АФС [57]. В 1989 г E.E. Kleinknecht описал 5 подобных наблюдений, включая один случай тромботической микроангиопатии и один случай тяжелой кортикальной ишемии. При гистологическом исследовании выявлены артериолярные тромбы, тромбоз гломерулярных капилляров и/или ишемии гломерул. Piette описал 5 больных с АФС (в основном СКВ-ассоциированном), у которых развилась тяжелая или злокачественная гипертензия при отсутствии пролиферативного гломерулонефрита. Гистологически у всех больных наблюдались ишемия гломерул, внутрипочечные артериальные или артериолярные тромботические поражения или фиброз интимы. Подобные анатомические проявления описаны B.R. Leaker при биопсии почек у 3 больных с АФС на фоне СКВ, у которых имело место прогрессирование почечной дисфункции при отсутствии гипертензии и пролиферативного нефрита. У этих больных были также обнаружены тубулоинтерстициальные поражения. Аналогичные изменения были отмечены у других пациентов с СКВ, включая один случай массивной протеинурии [48]. Oписаны схожие проявления у пациентов с первичным АФС. У 5 из 20 больных наблюдалась тромботическая микро-ангиопатия, при этом у 2 в конечном счете развилась III стадия почечной недостаточности. При иммунофлюоресцентном исследовании выявлено наличие фибрина в тромбах и отсутствие гломерулярных или артериальных иммунных депозитов [25].

Схожие поражения отмечены в 1988 г P.Kincaid-Smith и соавт. при нефропатии у беременных. Эти авторы представили данные гистологического исследования почек у 12 больных с циркуляцией АФА (из них у 4-х была СКВ) и развитием тромботической микроангиопатии во время беременности. При гистологическом исследовании обнаружены фибриновые тромбы в гломерулярных капиллярах, артериолах и междолевых артериях. Электронно-микроскопическое исследование подтвердило наличие тромботической микроангиопатии [26]. В 1999 и в 2001 гг. были проведены два независимых исследования у больных с первичным АФС и сосудистой нефропатией. Гистологические изменения заключались в наличии вазоокклюзионных поражений мелких сосудов с фиброзной гиперплазией интимы междолевых артерий, а также реканализирующихся тромбов в артериях и артериолах и кортикальной атрофии. Клинически синдром проявлялся в виде системной гипертензии, протеинурии и гематурии [43].

Инфаркт почек при АФС описан многими исследователями. Наличие старых или «молчащих» инфарктов иногда выявляется при проведении компьютерной томографии брюшной полости. Механизм возникновения инфарктов почек при АФС может быть связан с тромбозом in situ ствола или ветвей почечной артерии, осложненным стенозом ствола почечной артерии или эмболией, источником которой могут быть пораженные сердечные клапаны. Инфаркты почек могут быть также обусловлены системной гипертензией при АФС, тяжелой при первоначальных проявлениях и отсутствующей спустя несколько месяцев.

В литературе опубликованы различные мнения по поводу рецидива волчаночного нефрита в пересаженных почках, в то же время данные об АФА-ассоциированных осложнениях у таких пациентов очень скудны. S.Radhakrishnan и соавт. описали 13 случаев трансплантации почки у больных с СКВ, у 8 из них выявлены циркулирующие антикардиолипиновые антитела. У 5 из этих 8 пациентов в анамнезе были проявления АФС незадолго до трансплантации. У 3 больных после трансплантации произошла тромбоэмболия, у 1 пациента развилась тромботическая микроангиоптия. Следует отметить, что ни в одном случае систематической профилактики антикоагулянтами не проводилось [34]. В другом исследовании, несмотря на проводимую антикоагулянтную терапию, у 2 больных с первичным АФС после пересадки почки развилась тромботическая ангиопатия [80].

F.Lianо и соавт. описали случай тромбоза в пересаженной почке у больного с СКВ и положительным ВА. Показанием к трансплантации явился тяжелый пролиферативный гломерулонефрит с развитием почечной недостаточности. Через 9 мес после операции произошел тромбоз почечной вены с развитием мембранозного гломерулонефрита в пересаженной почке [62].

В 1997 г T.L. Stone и соавт., суммируя данные 20 работ, отметили повышенный риск развития громбозов и неудач трансплантации у пациентов с АФС [64].

Результаты крупных многоцентровых исследований показали, что наличие АФА является фактором высокого риска ранних неудач трансплантации почек при наличии АФС. В группе больных с тромбозами и АФА неудачи трансплантации были значительно чаще, чем у больных без тромботического анамнеза.

Таким образом, обследование пациентов перед проведением трансплантации почки обязательно должно включать определение антифосфолипидных антител.

В целом, несмотря на многие нерешенные проблемы, данные многочисленных исследований дают возможность по-новому оценить почечные проявления многих аутоиммунных заболеваний. Показано, что тромбоз сосудов почек, обусловленный АФА, может приводить к различным клиническим проявлениям, в том числе к системной гипертензии различной степени тяжести, протеинурии, гематурии, тромботической микроангиопатии, прогрессирующей почечной недостаточности, требующей проведения гемодиализа.

Частота различных офтальмологических проявлений АФС колеблется от 33 до 73%. Такой разброс данных объясняется тем, что многие исследователи относят некоторые симптомы к неврологическим проявлениям. Преобладают временные нарушения зрения, в основном, чаще связанные с церебральной, нежели с глазной ишемией. Повреждения заднего сегмента глаз обычно протекают тяжелее, чем переднего [74].

Основные офтальмологические проявления у больных с АФС указаны в табл. 13.

Особенность органа зрения состоит в том, что он является своеобразным «зеркалом» кровеносных сосудов, в частности микрососудов артериального, капиллярного и венозного уровня, а также своеобразным «продолжением» ЦНС на периферии. Поэтому систематическое исследование глазного дна позволяет изучить сосудистую архитектонику при различных заболеваниях, включая вазоокклюзионные, пролиферативные или деструктивные изменения сосудистой стенки в результате тромбоза или эмболии.

Согласно исследованиям R.Asherson и соавт. [25], вазоокклюзионные заболевания глаз в 4 раза чаще встречаются при первичном АФС, чем при АФС, обусловленном СКВ (менее 2%). У 24 из 28 больных (86%) с первичным АФС, изменения обнаружены в заднем глазном сегменте. Изменения в переднем глазном сегменте встречались значительно реже. В то же время очень часто выявляются изменения глазного дна, включая причудливо извитые вены, отек, геморрагии, микроаневризмы и интраретинальные сосудистые изменения. У 8 больных наблюдались окклюзионные заболевания сетчатки (тромбозы), нарушения перфузии миокарда и высокие титры АКА. Из 28 больных у 7 были заболевания ЦНС. Это еще раз подтверждает связь между сосудистыми поражениями глаз и ЦНС у больных с АФС.

Амавроз или слепота (эпизодическая или временная потеря зрения) обычно обусловлена ишемией глаза вследствие стеноза экстракраниального отдела внутренней сонной артерии и часто описывается у больных с ишемическими заболеваниями головного мозга, сетчатки или зрительного нерва в сочетании с циркуляцией АКА с или без АФС. Временные и бинокулярные нарушения обусловлены ишемией затылочной доли и у пожилых больных часто связаны с артериитом. Амавроз может быть показателем возможных проявлений АФС у молодых людей с временными неврологическими нарушениями.

Пелена перед глазами встречается у пациентов с псевдомоторным церебральным синдромом, тромбозом церебральных вен, ишемической нейропатией зрительного нерва, папиллитом, ишемией сосудов сетчатки и воспалением переднего или заднего сегментов глаз.

Стойкая, частичная или внезапная слепота обычно обусловлена инфарктом вследствие окклюзии сосудов, однако может наблюдаться и при кистоидном макулярном отеке, кровоизлиянии в стекловидное тело, ишемической передней нейропатии зрительного нерва, отслойке сетчатки, неоваскулярной глаукоме и неврите зрительного нерва.

Транзиторная монокулярная или билатеральная слепота связана с преходящими ишемическими атаками головного мозга и бородавчатым эндокардитом.

Постоянные вертикальные волны в поле зрения встречаются при тромбозе церебральных вен и псевдомоторном церебральном синдроме в связи с окклюзией венозного синуса мозга.

Временная или периодическая диплопия и слепота вызваны ишемической нейропатией зрительного нерва, тромбозом церебральных вен и повторными ишемическими атаками.

Боль в глазнице наблюдается у молодых больных с невритом зрительного нерва и инфарктом глаза, светобоязнь – при тромбозе церебральных сосудов, зрительные скотомы и фотопсия – у больных с кровоизлиянием в сетчатку, мерцательная скотома часто связана с мигренью, при этом у некоторых пациентов с АФС или циркуляцией АКА наблюдается гемианопсия.

Покраснение и болезненность в области глаза наблюдаются при неврите зрительного нерва, склерите и кератите. Метаморфопсия отмечается у пациентов с тяжелой отслойкой сетчатки и циркуляцией АКА. Некоторые пациенты с АФС отмечают ощущение сухости в глазу.

Стойкая головная боль описана при наличии СКВ и циркуляции АКА с тромбозом церебральных вен, а также при окклюзионной ретинопатии и воспалительных процессах в области глаза. Рецидивирующая тяжелая мигренеподобная головная боль и осложненная мигрень чаще всего связаны с неврологическими нарушениями и нейропатией зрительного нерва, перенесенной в детстве.

Патология органа зрения у пациентов с АФС представлена в табл. 14.

Исследования показали, что глазная симптоматика встречается при АФС в 88% случаев и лишь у 13% больных, получающих противотромботическую терапию. У пациентов с АФС также наблюдаются симптомы вторичного вазоспастического синдрома, который включает в себя признаки поражения переднего и заднего сегментов, тромботическую и неоваскулярную глаукому.

Патологические процессы переднего сегмента глаза на фоне АФС или при циркуляции АФА обычно имеют умеренное течение и встречаются в 16–76% случаев. Несмотря на разнообразие симптомов, наличие прямой зависимости между активностью АФС и поражением переднего сегмента глаза не доказано, в отличие от взаимосвязи его с СКВ.

Патология заднего сегмента глазного яблока встречается гораздо чаще, чем переднего, и представляет собой повреждения сетчатки, зрительного нерва, стекловидного тела, сосудистой оболочки и склеры. Хориоретинальные поражения включают 2 типа ретинопатии.

Ретинопатия I типа характеризуется наличием небольшого фокального васкулита и окклюзии микрососудистого русла, приводящих к микроинфарктам, нарушению аксоплазматического транспорта, отеку нервных волокон сетчатки. Причиной подобных проявлений, по-видимому, являются циркулирующие иммунные комплексы. Этот тип поражения относится к «мягкой АФС-обусловленной ретинопатии» или «АФС-микроангиопатии» и может быть связан с микроангиопатией ЦНС. При данной патологии больные нуждаются в динамическом наблюдении.

Ретинопатия II типа наблюдается при больших фокальных или генерализованных васкулитах и окклюзии сосудов сетчатки, сосудистой оболочки и зрительного нерва. Выделяют два различных клинико-патологических варианта заболевания.

Тип II А включает очаговую окклюзию артерий или вен сетчатки, очаговые повреждения сетчатки, отек диска зрительного нерва, которые могут приводить к неоваскуляризации сетчатки, а иногда и к атрофии зрительного нерва. При офтальмоскопии отмечается окклюзия центральной или боковых ветвей артерии или вены сетчатки, экссудация, отек диска зрительного нерва, цистоидный отек макулы и кровоизлияние в сетчатку. Данный тип ретинопатии может быть отнесен к «фокальной вазоокклюзионной ретинопатии в рамках АФС».

Тип II В представляет собой обширную окклюзию сосудов сетчатки и сосудистой оболочки с нарушением перфузии и развитием диффузной хориоретинальной ишемии, приводящей к тяжелым осложнениям вплоть до экссудативной отслойки сетчатки, кровоизлияния в стекловидное тело, неоваскулярной глаукомы. Эта форма, получившая название «диффузной вазоокклюзионной ретинопатии в рамках АФС», может привести к полной слепоте и требует немедленной местной или системной терапии.

Таким образом, для АФС характерна высокая частота васкулопатий глаза, включая хориоретинальные сосуды. При этом тромбозы артериальных и венозных сосудов сетчатки наблюдаются у 33% больных. В связи с этим немаловажным диагностическим мероприятием у больных с наличием АФА является исследование глазного дна, поскольку даже при отсутствии симптомов можно судить о состоянии сосудов мелкого калибра.

Терапия при офтальмологических проявлениях АФС основывается на тщательном обследовании больного, включая диагностику проявлений АФС со стороны других органов и систем. По показаниям проводится лечение антикоагулянтами, при явлениях васкулита – иммуносупрессивная терапия.

При воспалительных заболеваниях переднего сегмента глаза или синдроме сухого глаза применяется местное противовоспалительное лечение, холиноблокаторы и лубриканты. При вовлечении в процесс заднего сегмента проводится терапия кортикостероидами или другими иммунодепрессантами, такими как циклофосфамид или азатиоприн, а также антиагрегантная и антикоагулянтная терапия. При необходимости проводится соответствующее хирургическое лечение. В случае вторичного вазоспазма возможно применение блокаторов кальциевых каналов, эндотелина, сернокислого магния, антагонистов глутамата. Рассматривается также возможность применения генной терапии [13,14].

Нейросенсорная тугоухость наблюдается при повреждении улитки (внутреннее ухо) или ретрокохлерных ветвей слухового нерва. Она может быть наследственной или приобретенной, иметь медленное или быстрое прогрессирующее течение.

При быстропрогрессирующем течении клиническая картина развивается в период от нескольких недель до нескольких месяцев. Нарушение обычно двустороннее, чаще страдают низкие частоты. Высокая частота поражения отмечается у больных с системными аутоиммунными заболеваниями, чаще у женщин.

Внезапная потеря слуха характеризуется острым началом (до 3 суток) и поражением трех смежных частот выше 30 Дб. Расстройство обычно одностороннее, часто сопровождается звоном или шумом в ушах и головокружением. С одинаковой частотой встречается среди женщин и мужчин.

В большинстве случаев нейросенсорная тугоухость считается идиопатической, однако существует ряд теорий, объясняющих развитие патологии. Причинами могут быть: вирусная инфекция; сосудистые нарушения (от вазоспазма до кровоизлияния); разрыв мембраны внутреннего уха или аутоиммунные заболевания.

В 1994 году были обнаружены антикардиолипиновые антитела у 4 из 35 (11%) пациентов с нейросенсорной тугоухостью, что позволило высказать предположение об эффективности антикоагулянтной терапии [43]. Позже были описаны три пациентки с нейросенсорной тугоухостью и повышенным уровнем АКА: у одной больной были повышены IgM, у двух – IgG изотип АКА. Кортикостероидная терапия оказалась эффективной у первой пациентки, в другом случае слух улучшился после добавления к кортикостероидной терапии препаратов простагландина Е и тиклопидина. Авторы пришли к заключению, что кортикостероиды, препараты простагландина Е и тиклопидин могут быть эффективны в лечении больных с нейросенсорной тугоухостью и циркуляцией АКА [73]. В 1997 г R.Cervera, E.Toubi и др. в течение года наблюдали за состоянием 30 пациентов с циркуляцией АКА: у 27% из них определялись низкие и средние титры АКА IgG и/или IgM, в то время как в контрольной группе антитела не обнаружены (р<0,02) [52]. Также были выявлены антикардиолипиновые антитела у 49% больных, страдающих нейросенсорной тугоухостью, и высказано предположение, что антифосфолипидные антитела имеются у всех пациентов с данным заболеванием. R.Asherson c соавт. описали женщину с первичным АФС, у которой в течение длительного времени наблюдалась двусторонняя нейросенсорная тугоухость [25].

Многие авторы рассматривают нейросенсорную тугоухость как симптом, осложняющий течение аутоиммунных заболеваний. В последние десятилетия получены данные, подтверждающие связь между аутоиммунными заболеваниями, циркуляцией АКА и развитием нейросенсорной тугоухости. В 1993 г Y.Hisashi описал случай развития нейросенсорной тугоухости у больной с СКВ и наличием АКА IgG [40]. В другом исследовании эти авторы оценивали частоту развития слуховых и вестибулярных нарушений у 30 пациентов с синдромом Шегрена. Контрольную группу составили 40 здоровых женщин. Нейросенсорная тугоухость обнаружена у 46% пациенток основной группы и лишь у 2,5% в контрольной группе. У 64% больных с синдромом Шегрена выявлена циркуляция АКА, в контрольной группе – лишь у 7%. Таким образом, исследование показало наличие взаимосвязи между циркуляцией АКА и возникновением нейросенсорной тугоухости [65].

Позже были описаны 6 больных с СКВ и повышенным титром АКА и/или положительным ВА, у которых развилась нейросенсорная тугоухость [61]. В другом исследовании описан пациент, у которого нейросенсорная тугоухость явилась первым симптомом СКВ [48].

Описаны АФА-ассоциированные тромбозы при инфекционных заболеваниях. Предполагается наличие связи между инфекционно-обусловленными АФА, тромбозами и развитием нейросенсорной тугоухости.

Имеются данные о тромбоэмболии легочной артерии у больных с синдромом Шегрена во время обострения гриппа, сопровождавшегося повышением титра АФА [71].

Таким образом, учитывая данные литературы, подтверждающие наличие связи между АФА и развитием нейросенсорной тугоухости, рекомендуется определять ВА, АКА и антитела к β2-GPI при обследовании больных с нейросенсорной тугоухостью. Не менее важным остается вопрос о необходимости лечения антикоагулянтами пациентов с нейросенсорной тугоухостью и наличием АФА.

Проявления АФС со стороны печени

Синдром Бадда-Киари

Классический синдром Бадда-Киари – это состояние, характеризующееся структурными и функциональными нарушениями печени, обусловленными обструкцией выводящих венозных путей. Механизмы развития синдрома связаны с веноокклюзионными заболеваниями печени и сердечной патологией [10].

Тромботическая окклюзия печеночных вен может сопровождаться тромбозом нижней полой вены, в основном ее печеночной части. Тромбоз может постепенно трансформироваться в обструктивный процесс, называемый «мембранозной обструкцией нижней полой вены».

Различают следующие клинические формы синдрома Бадда-Киари:

Первые сообщения о связи синдрома Бадда-Киари с циркуляцией АФА были опубликованы Pomeroy и соавт. в 1984 году. Авторы представили клинический случай развития тромбоза глубоких вен и эмболии легких у 37-летнего мужчины, имевшего в анамнезе (7 лет назад) синдром Бадда-Киари. При лабораторном исследовании обнаружен ВА, ложнопозитивный тест на сифилис, низкие титры антиядерных антител (1:40), тромбоцитопения и положительная реакция Кумбса. В данном случае диагноз был пересмотрен в пользу первичного АФС [71].

Подобные случаи описаны также другими авторами – у 45 больных с синдромом Бадда-Киари на фоне АФС [42].

Проведено несколько исследований, посвященных связи синдрома Бадда- Киари с другими заболеваниями. Отмечено, что синдром встречается при СКВ, преэклампсии на фоне АФС, язвенном колите, сопровождающимся циркуляцией АФА, при гепатите С. Методы терапии синдрома различны, вплоть до трансплантации печени [76].

В заключение следует добавить, что синдром Бадда-Киари является достаточно редким проявлением АФС, в то же время АФС – нередкая распространенная причина развития этого синдрома.

Веноокклюзионная болезнь печени представляет собой заболевание, проявляющееся увеличением печени и асцитом, что делает его сходным по клиническим проявлениям с синдромом Бадда-Киари. Причиной болезни является облитерация центральной или поддолевых вен, что приводит к застою крови в печени, образованию в ней некрозов и, впоследствии, к фиброзу.

Веноокклюзионная болезнь печени является частым осложнением трансплантации костного мозга. Основными причинами развития осложнения являются повреждение эндотелия предтрансплантационной химиои радиотерапией и активация системы гемостаза.

Нодулярная регенеративная гиперплазия печени – редкое заболевание, характеризующееся трансформацией паренхимы в узлы гиперпластических гепатоцитов без фиброза.

Впервые была описана Ranstrom в 1953 г. как «милиарный гепатоцеллюлярный аденоматоз»; другие синонимы заболевания: нецирротическая портальная гипертензия, диффузная узловая гиперплазия и нодулярная трансформация печени [42].

В отдельных случаях бывает трудно различить нодулярную регенеративную гиперплазию и цирроз печени. Точный диагноз устанавливают на основании гистологического исследования биоптата. У больных с ревматическими заболеваниями нарушение функции печени зачастую рассматривается как результат длительной лекарственной терапии, поэтому биопсия выполняется редко.

Существует несколько гипотез о возможном патогенезе развития нодулярной регенеративной гиперплазии печени. Некоторые авторы полагают, что ее развитие способствует увеличению кровотока в воротной вене вследствие увеличения кровотока в селезенке. У большинства больных с нодулярной гиперплазией печени имеется спленомегалия. Другие исследователи считают, что основную роль в патогенезе играет повреждение сосудов, аналогичное таковому при ревматоидном васкулите. И, наконец, возможный патогенез связывают с нарушением кровотока в печени, приводящим к ишемии.

Облитерация сосудов может быть обусловлена тромбозом, что наблюдается у больных при АФС-обусловленной коагулопатии. Повреждение сосудов обусловлено повторными тромбоэмболиями ветвей воротной вены, произошедшими из портальной венозной системы или селезенки («портальная» облитерирующая венопатия).

Это наиболее редкое проявление АФС, поскольку печень имеет двойное кровоснабжение. Для дифференциальной диагностики с абсцессом печени, помимо биопсии, используется компьютерная томография

Описан случай инфаркта печени во время беременности у больной с положительным ВА, высокими титрами антикардиолипиновых антител класса IgG и ложноположительной реакцией на сифилис. Также опубликованы данные о развитии инфаркта печени после родов у больной с СКВ и наличием антикардиолипиновых антител [57]. A.Millan-Mon и соавт. описали развитие массивного инфаркта печени в последнем триместре беременности. У пациентки в анамнезе имело место привычное невынашивание беременности и венозный тромбоз на фоне приема оральных контрацептивов. При лабораторном исследовании выявлены тромбоцитопения, положительный ВА и повышение титра антикардиолипиновых антител [27]. По данным ретроспективного исследования S.Kaushiks и соавт., при анализе компьютерных томограмм брюшной полости 215 пациентов с АФС у 42 из них обнаружили абдоминальные тромбозы или ишемические проявления; лишь у 1 пациента развился инфаркт печени, что подтверждает редкость данной патологии при АФС [25]. В то же время следует помнить о возможности развития инфаркта печени у беременных с АФС.

В 1994 г был зафиксирован первый случай тромбоза перед операцией трансплантации печени у пациента с 30-летним анамнезом криптогенного цирроза. При обследовании выявлен положительный ВА и повышение титра антикардиолипиновых антител. В том же году была выявлена тесная взаимосвязь между тяжестью алкогольного цирроза печени и циркуляцией АФА. Установлено повышение титра антифосфолипидных антител у пациентов с гепатитом В и С, хроническим алкогольным поражением печени и криптогенным циррозом печени. Обнаружено также, что уровень АКА, антител к β2-гликопротеину I и ВА у пациентов с алкогольной болезнью печени коррелирует со степенью тяжести поражения [58].

Начиная с 1990 г, многие исследователи обнаружили связь инфекционных гепатитов с наличием АФА. Было высказано предположение о возможности прямого влияния инфекции на появление антифосфолипидных антител.

Известно, что гепатит С связан с иммунологическими нарушениями, такими как криоглобулинемия и наличие других антител [75]. Долгое время наличие АФА рассматривалось как «эпифеномен» инфекционного процесса, поскольку большинство этих антител являются кофактор-независимыми.

Отсутствие проявлений антифосфолипидного синдрома при наличии АФА было продемонстрировано в исследовании GN.Dalekos и соавт. У пациентов с хроническим гепатитом С был обнаружен повышенный титр АФА, но не было отмечено ни тромбоцитопении, ни случаев тромбоза. Кроме того, у пациентов с АФС не было обнаружено вируса гепатита С.

Наличие повышенного титра антифосфолипидных антител без проявлений АФС были отмечены и в других работах, которые показали, что большая часть циркулирующих при гепатите С антифосфолипидных антител являются кофактор-независимыми и не приводят к клиническим проявлениям синдрома. Титр таких антител коррелирует лишь с активностью процесса и снижается при эффективном лечении гепатита [14].

Инфаркт кишечника представляет собой редко встречающееся проявление АФС. К его развитию может привести тромбоз мезентериальных сосудов. Пациенты жалуются на острую боль, чувство распирания в животе («острый живот»). Впоследствии может развиться перитонит. Диагноз ставится на основании данных ангиографии, но чаще во время лапароскопии. Окклюзия мезентериальных вен может сочетаться с окклюзией артерий.

Инфаркт селезенки, ассоциированный с наличием антифосфолипидных антител, описан у нескольких пациентов с СКВ и без нее. Он редко встречается изолированно, обычно имеется и окклюзия других сосудов брюшной полости, в частности, мезентериальных или почечных. Инфаркт селезенки описан у больных с катастрофической формой АФС.

Атрофия селезенки – редкое осложнение СКВ, описано также у пациента с АФС. Предполагается, что причиной атрофии может быть тромбоз сосудов селезенки вследствие коагулопатии.

Панкреатит встречается у 4–8% больных с СКВ. Описаны случаи панкреатита у больных с циркуляцией АФА и развитием ДВС-синдрома. При последнем нередко наблюдается микротромбирование поджелудочной железы [74].

Наиболее характерным проявлением АФС является акушерская патология: привычное невынашивание беременности, неудачи ЭКО, гестозы, включая преэклампсию и эклампсию, плацентарная недостаточность, задержка внутриутробного развития плода, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты (рис. 3).

Привычное невынашивания беременности и другие формы репродуктивных потерь все еще остаются одной из наиболее актуальных и распространенных проблем в современном акушерстве. Хотя уже известно множество возможных причин привычного невынашивания, таких как хромосомные дефекты, анатомические дефекты матки, эндокринные и аутоиммунные нарушения, в большинстве случаев причина остается неясной. Тем не менее, не вызывает сомнений тот факт, что успешные исходы беременности во многом зависят от развития адекватного плацентарного кровотока [12]. Исходя из этого, нарушения в системе гемостаза тромбофилической направленности, как локальные (на уровне плаценты), так и системные (в организме матери и/или плода) представляются возможным патогенетическим механизмом многих акушерских осложнений, в том числе репродуктивных потерь [11].

В последние годы в мировой литературе и медицинской практике для обозначения репродуктивных потерь активно используется термин «синдром потери плода», который является более широким понятием и включает:

В настоящее время потеря плода рассматривается как специфический маркер АФС. Прерывание беременности может иметь место в любые сроки, и выкидыш зачастую остается единственным симптомом у больных с первичным АФС.

Спорным вопросом остается тип потери беременности, более характерный для антифосфолипидного синдрома. Ретроспективное исследование группы из 366 женщин с двумя и более потерями плода в анамнезе, сравнивая тип потери плода у женщин с АФА и без них. У 79 женщин были выявлены АФА. Количество выкидышей было приблизительно одинаковым в обеих группах (>80%). Однако у больных с циркуляцией АФА в 50% случаев предыдущие беременности завершились гибелью плода, в то время как у женщин без АФА – только в 25% [49].

Данные большинства исследований свидетельствуют о том, что для АФС характерен любой тип синдрома потери плода, включая предымплантационные потери.

В последние годы опубликовано большое число работ, касающихся связи АФА не только с потерей плода, но и с бесплодием, и неудачами ЭКО.

Многие исследователи рекомендуют всем женщинам с бесплодием в анамнезе, которым проводится ЭКО-программа, обязательное исследование на наличие АФА. Доказано, что нарушение имплантации эмбриона и синдром потери плода могут иметь общие патофизиологические механизмы. В исследовании с участием женщин, у которых были использованы вспомогательные репродуктивные технологии, выявлена связь между нарушением имплантации эмбриона и материнской тромбофилией, что указывает на возможности терапии низкомолекулярным гепарином пациенток с тромбофилией после применения вспомогательных репродуктивных технологий [13, 41, 44, 46].

АФС ассоциируется с большим количеством акушерских осложнений, включая преэклампсию, задержку внутриутробного развития плода, фетоплацентарную недостаточность. Частота этих осложнений, по данным литературы, значительно различается в зависимости от выборки пациенток для исследования и характера проводимой терапии.

В настоящее время имеются данные о роли АФС в патогенезе гестоза. Частота его в общей популяции колеблется от 2 до 10%. У беременных с АФС она выше (17–50%) [17,19].

По другим данным, АФА выявлены у 16% пациенток с тяжелым гестозом в сроки до 34 недель беременности [63]. J.Moodley и соавт. обнаружили циркуляцию АФА в 11,7% случаев у беременных с тяжелым гестозом, развившимся до 30 нед. беременности [35]. Некоторые исследователи не обнаружили связи между ранним началом этого осложнения и циркуляцией АФА. В двух проспективных исследованиях, включающих по 1000 женщин, повышение титра АФА установлено у 10% пациенток с гестозом [26, 29]. В другом исследовании (n=389) оказалось, что АФА ассоциируются скорее с потерей плода, чем с развитием преэклампсии или других акушерских осложнений [61].

Связь между АФС и гестозом была доказана двумя многоцентровыми проспективными исследованиями, проведенными в США у беременных, произвольно выбранных для обследования. Результаты наблюдений подтверждают наличие прямой связи между развитием тяжелого гестоза и появлением его симптомов в сроке до 34 нед. беременности при АФС. В исследовании американских клиницистов была отмечена необычно высокая частота развития преэклампсии и преждевременных родов у беременных с повышенным уровнем антифосфолипидных антител. К сожалению, частота преэклампсии не уменьшалась после лечения. Развитие преэклампсии отмечалось у 18–48% беременных с выраженным антифосфолипидным синдромом и высоким уровнем АФА и в 10% случаев у беременных со средним титром IgG и/или IgM антифосфолипидных антител и без циркуляции ВА [16].

Согласно современным представлениям одним из основных звеньев патогенеза гестоза является эндотелиальная дисфункция, причиной которой может быть АФС. Осложнение развивается с формированием плаценты и исчезает после родоразрешения, что указывает на важную роль плаценты в патогенезе данного заболевания. Как уже указывалось, на ранних стадиях физиологически протекающей беременности происходит инвазия цитотрофобласта в спиральные артерии. При этом происходит деструкция эластической, мышечной и нервной тканей медии, что обеспечивает глубокую инвазию трофобласта и максимальную дилатацию спиральных артерий.

У женщин с АФА этот процесс может нарушаться, что приводит к недостаточной инвазии цитотрофобласта, ограничивающейся лишь децидуальным отрезком спиральных артерий. Адренергическая иннервация сосудов также остаётся интактной. Такое ремоделирование спиральных артерий не способно обеспечить адекватное кровоснабжение плода, что приводит к задержке его развития — одному из частых симптомов преэклампсии. В дополнение к этому ишемия плаценты запускает каскад патологических реакций, приводящих к развитию преэклампсии. При гестозе обнаружена повышенная чувствительность сосудов к вазопрессорам, которая также может быть следствием эндотелиальной дисфункции [49].

Фетоплацентарная недостаточность, проявляющаяся внутриутробной задержкой развития плода (ВЗРП) и его дистрессом, также является частым акушерским проявлением АФС. Частота фетоплацентарной недостаточности у пациенток с АФА, по данным различных исследователей, встречается в 12,8– 30% случаев. Существуют разногласия по поводу необходимости проведения исследований на наличие АФА при ВЗРП. По данным Yasuda и соавт., ВЗРП выявлена у 12% женщин с циркуляцией АФА и лишь у 2% беременных без АФА. С другой стороны, N.A. Patisson и др. не обнаружили статистически значимой связи между ВЗРП и циркуляцией АФА.

У беременных с АФС часто имеют место преждевременные роды. Преждевременные роды отмечены у 21,45% беременных с АФС. В большинстве случаев, они были индуцированными в связи с развитием преэклампсии, фетоплацентарной недостаточности или ВЗРП [23].

Беременность значительно повышает риск развития тромбозов у пациенток с АФС. Почти 6% женщин с АФС перенесли тромбоз во время беременности. Риск их развития меньше у пациенток с низким титром АКА или отрицательным ВА. Кроме того, риск развития тромбозов снижается при использовании антикоагулянтов во время беременности, в связи с чем большинство исследователей рекомендуют профилактическое назначение антикоагулянтов у беременных с АФС.

Определенную роль в формировании системного воспалительного ответа у плода играют аутоиммунная патология, в том числе АФС и нарушения гемостаза. GA. Dekker и соавт. обнаружена связь между возникновением патологии новорожденных и генетических форм тромбофилии [47].

Главной мишенью АФА во время беременности является плацента. Синдром потери плода, ВЗРП и преэклампсия являются следствием нарушения ее функции. Маточно-плацентарную недостаточность часто относят к васкулопатии терминальных спиральных артерий, кровоснабжающих межворсинчатое пространство.

Основными гистологическими проявлениями АФС являются инфаркты плаценты и тромбоз сосудов. В некторых случаях в участке инфаркта наблюдается закупорка ворсин, кровоизлияние и ранний некроз трофобласта. Кроме инфаркта плаценты и тромбозов, отмечается отложение фибрина вокруг ворсин и атероз децидуальных сосудов, указывающие на артериальную васкулопатию. Однако все эти проявления вторичны по отношению к ишемическим и гипоксическим изменениям, обусловлены тромбозом/децидуальной васкулопатией, не специфичны для АФС и не всегда коррелируют с исходом для плода. Более того, гистологическое исследование не позволяет провести различия между проявлениями, характерными для АФС и гестоза. Большое значение для дифференциальной диагностики имеют гистохимические методы, обнаруживающие повышенное отложение ламинина и коллагена в плаценте у беременных с АФС [50].

Механизмы возникновения указанных выше изменений, обусловленных действием антифосфолипидных антител, недостаточно ясны. Предложено несколько гипотез, объясняющих механизм действия АФА. Самая ранняя придает основное значение нарушению эйкозаноидного баланса, вызванного АФА. Другая гипотеза рассматривает подавление эндотелиально-клеточной продукции простагландина PGI2 и увеличение продукции ТХА2 в плазме АФА-позитивных пациенток.

Другой возможный механизм тромбозов при АФС – это наличие перекрестной реактивности между АФА и гликозаминогликанами, гепариноподобными субстанциями с нетромботическими свойствами сосудистого эндотелия. Подавление их функции антифосфолипидными антителами может частично объяснить механизм тромбозов при АФС. В одной из работ было показано, что АФА ингибируют гепарин-зависимую активацию антитромбоина III почти на 80%.

Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что АФА могут влиять на функционирование естественных ингибиторов коагуляции, таких как плацентарный антикоагулянтный протеин (РАР) и другие. РАР – это группа 4-х кальцийзависимых фосфолипид-связанных протеинов, которые подавляют фосфолипид-зависимые этапы свертывания, делая фосфолипиды недоступными для факторов свертывания. Основным компонентом семейства PAP является РАР-1, называемый также аннексином V. Он активно экспрессируется в плаценте на апикальной мембране синцитиотрофобласта. Протеин обладает мощными aнтикоагулянтными свойствами, которые обусловлены его кристаллизацией в плоский щит, покрывающий поверхность фосфолипидов, блокируя тем самым их способность быть платформой для коагуляционных реакций энзимных комплексов. Повреждение этого антикоагулянтного щита может провоцировать коагуляцию в межворсинчатом пространстве плаценты и быть причиной привычных самопроизвольных абортов [37].

Аннексин V выделяется синцитиотрофобластом плаценты с 7 недель беременности и до родов. Протеин в большом количестве локализуется на апикальной мембране синцитиотрофобласта. Его мощная антикоагулянтная активность обусловлена его формированием в высоко упорядоченные плоские кристаллические структуры над поверхностью фосфолипидов, которые блокируют любую возможность осуществления фосфолипидзависимых коагуляционных реакций. Отделение протеина с поверхности трофобласта повышает число коагуляционных реакций. Анатомическое расположение аннексина V на границе с материнской кровью в плаценте – это идеальное размещение протеина, позволяющее сохранять кровоток в межворсинчатом пространстве. Введение беременным мышам антител к аннексину А5 приводит к инфаркту плаценты и потере плода, что подтверждает биологическую роль протеина в поддержании целостности плаценты [43].

Возможно, синдром потери плода является следствием повреждения антифосфолипидными антителами связи аннексина V с синцитиотрофобластом. Это оказывает влияние на коагуляционные реакции в плаценте, провоцируя образование сгустков в межворсинчатом пространстве, уменьшается поступление питательных веществ и кислорода плоду, вызывая тем самым осложнения беременности при АФС.

В случае потери плода при АФС частыми находками являются сужение спиральных артериол, утолщение интимы сосудов, острый атероз и фибриноидный некроз. Кроме этого, обнаруживаются обширный некроз, инфаркт и тромбоз. Многие из этих повреждений подобны тем, что находят при ВЗРП. Антитела к аннексину V сами по себе могут нарушать функцию плаценты. Установлено, что антитела к аннексину V значительно повышены у женщин с привычными самопроизвольными выкидышами и неудачами имплантации плодного яйца при ЭКО. Возможно также, что снижение экспрессии аннексина V является следствием уменьшения оксигенации трофобласта.

Уменьшение аннексина V на поверхности трофобласта является тромбогенным механизмом акушерских осложнений при АФС. Было показано, что у пациенток с СПП и АФС снижено содержание аннексина V на поверхности плацентарных ворсин. Более того, продемонстрировано, что АФА IgG у беременных с АФС уменьшают количество аннексина V на клетках трофобласта и на апикальной поверхности плацентарных ворсин. Сниженная экспрессия аннексина V на клетках культивированного трофобласта усиливает коагуляционные реакции, предрасполагая тем самым к повышению свертывания в межворсинчатом пространстве и последующим осложнениям.

Введение антител к аннексину V мышам приводит к инфаркту плаценты и потере плода. Существуют весьма противоречивые мнения по поводу связи антител к аннексину V с синдромом потери плода у человека. Антианнексиновые антитела были обнаружены в плазме крови пациенток с привычной потерей плода и гестозом. Они чаще выявляются у пациенток с привычным невынашиванием и неудачами ЭКО. Более высокий титр антианнексиновых антител IgG обнаружен у АФА-позитивных пациенток с повторными выкидышами в анамнезе по сравнению с АФА-негативными пациентками [49]. Тем не менее, в подобном же ретроспективном исследовании не было обнаружено разницы в содержании антител к аннексину V IgG/ IgA в контрольной и исследуемой группах [26]. В другой работе проведено обследование 1000 пациенток – с первым выкидышем в анамнезе и пациентки контрольной группы, обнаружена связь потери плода с высоким уровнем антител к аннексину V класса IgG [30]. Данные исследований в подобных группах пациенток также свидетельствуют о связи потери плода с антителами к аннексину V. Результаты 20-летнего исследования группы из 1500 пар доказывают, что антианнексиновые антитела являются более распространенным фактором, ассоциированным с СПП, чем все другие антитела [63].

Исследования in vitro показывают, что введение антител к аннексину V вызывает апоптоз клеток трофобласта и существенно снижает секрецию гонадотропина.Эти данные представляют собой потенциальный патогенетический механизм, с помощью которого антитела к аннексину V вызывают дефекты плацентации. Хотя данные многих исследований носят противоречивый характер, все же имеется больше доказательств того, что антитела к аннексину V вызывают нарушения в развитии и функционировании плаценты.

Таким образом, АФА-опосредованное повреждение кристаллизации аннексина V является причиной развития синдрома потери плода при АФС. Дальнейшие исследования должны быть направлены на изучение роли аннексина V в физиологии плаценты и в развитии ее нарушений.

В 1972 году S.Feinstein и R.Rapaport предложили термин «волчаночный антикоагулянт» для обозначения неспецифического циркулирующего в плазме крови ингибитора коагуляции, не связанного с тенденцией к кровотечению и впервые обнаруженного у больных с СКВ. Тромбозы происходили у этих больных, несмотря на то, что данные тестов in vitro свидетельствовали о гипокоагуляции. Гипотеза, что ингибитор коагуляции направлен против фосфолипидов подтверждалось тем, что ингибирующее влияние уменьшалось после предварительной инкубации с фосфолипидами и увеличивалось при разведении фосфолипидов. В дальнейшем стало понятно, что термин «волчаночный антикоагулянт» далеко не точно отражает обнаруженное явление: феномен ВА был выявлен не только у пациентов с СКВ, но и у, казалось бы, здоровых людей и у больных с тромбозами и акушерскими осложнениями. Впервые связь между ВА и тромботическими осложнениями была описана M.Bowie в 1963 году, а в 1973 году S.Nilsson описал больную с ВА, у которой произошла антенатальная гибель плода во втором и третьем триместрах беременности [4].

С современных позиций феномен ВА определяется как циркуляция антител, ингибирующих фосфолипид-зависимые процессы коагуляции in vitro при отсутствии специфических ингибиторов факторов свертывания крови. Он рассматривается как один из наиболее важных патогенетических факторов тромбозов и акушерских осложнений. При наличии ВА риск тромбоэмболических осложнений возрастает в 4–16 раз. В общей популяции феномен ВА выявляется в 3–4% случаев, у больных с СКВ – в 10–50% в зависимости от метода определения.

В основе феномена ВА лежит циркуляция антител к β2-GPI классов IgG или IgM и антипротромбиновых антител. Антитела, связываясь с антифосфолипидными поверхностями, препятствуют взаимодействию фосфолипидов с факторами коагуляции, что приводит к нарушению формирования протромбиназного комплекса и образования тромбина. В результате in vitro наблюдается удлинение свертывания крови (удлинение АЧТВ, времени с разведенным ядом гадюки Рассела). Тем не менее, in vivo наблюдается не склонность к кровотечениям, а наоборот, развитие протромботического состояния. Механизм развития акушерских и тромботических осложнений у пациентов с ВА до конца не ясен. Предполагается, что антифосфолипидные антитела являются причиной развития резистентности к активированному протеину С, подавляют активность протеинов С и S, связывают необходимый для активации протеина С тромбомодулин, нарушают функцию ингибитора тканевого фактора TFPI (рис. 5). Все это приводит к нарушению функции естественных антикоагулянтов и смещению равновесия в системе гемостаза в сторону протромботического состояния. Кроме того, β2-GPI может обладать защитной функцией, препятствуя активации коагуляционного пути и тромбоцитов, активируя липопротеинлипазу, блокируя процессы апоптоза вследствие связывания с фосфатидилхолином на поверхности клеток. Эти механизмы могут нарушаться при появлении антител к β2-GPI. В то же время защитный противотромботическй эффект β2-GPI в отношении развития тромбоэмболических осложнений все еще является спорным вопросом. Так, при врожденном дефиците β2-GPI увеличения склонности к развитию тромбозов выявлено не было.

Важно отметить, что в ряде случаев циркуляция анти-β2-GPI связана с феноменом ВА и строго коррелирует с развитием тромбоэмболических осложнений, в то же время выявлены анти-β2-GPI, которые, вероятно не обладают патогенными свойствами. Поэтому при диагностике АФС крайне важным является определение не только ВА, но и антител к кардиолипинам и анти-β2-GPI. Еще раз подчеркнем, что тест АЧТВ не пригоден для определения феномена ВА. На сегодняшний день, согласно последним рекомендациям по диагностике АФС, лучшим методом для выявления ВА является тест с разведенным ядом гадюки Рассела (dRVVT).

β2-GP1 впервые был описан в 1961 г D.Schultze. При изучении его физиологической роли была обнаружена способность гликопротеина связываться с отрицательно заряженными участками макромолекул: липопротеинов, тромбоцитов, митохондрий, гепарина (или гепаран-сульфата). Как известно, отрицательно заряженные макромолекулы способны запускать внутренний путь свёртывания крови, в связи с чем было высказано предположение о роли β2-GPI как физиологического нейтрализатора коагуляции [29]. Кроме того, β2-GPI ингибирует АДФ-зависимую агрегацию тромбоцитов. Позже было обнаружено, что β2-GPI является составной частью хиломикронов, липопротеинов очень низкой и высокой плотности, обнаружена его роль в метаболизме липидов (активация липопротеин-липазы). В 1968 г были описаны случаи недостаточности β2- GPI, которые никак не проявлялись клинически. Таким образом, биологическая роль данного плазменного протеина оставалась чётко не выясненной. С 1990 г в связи с открытием β2-GPI, как кофактора для АФА, он вновь стал активно изучаться [50, 56].

В настоящее время известно, что молекулярная масса β2-GPI равна 50 кДа, он состоит из 326 аминокислотных остатков, концентрация в плазме крови варьирует от 10 до 300 мг/мл.

В 1990 г M.C. Neil и соавт. M.Galli et al. сообщили, что очищенные антитела с антикардиолипиновой активностью связываются с фосфатидилсерином или кардиолипином, а также с липосомами, содержащими эти фосфолипиды, только в присутствии плазменного кофактора, который и был идентифицирован как β2-GPI. Характерно, что у больных сифилисом кофактор для связывания АФА с этими фосфолипидами не требовался.

K.Hunt и соавт. идентифицировали С-концевой участок молекулы β2-GPI как имеющий значение для связывания липидов и, следовательно, для кофакторной активности. Участок расположен в пятом домене молекулы β2- GPI и состоит из 14 положительно заряженных аминокислот. Гликопротеин содержит 5 повторяющихся участков («суши» – доменов) примерно из 60 аминокислот; липидная связь зависит от интактного участка, включающего Lys317 и Thr318. Cys281 – Cys288 играет решающую роль при связывании с фосфолипидом. Недавно было обнаружено, что помимо домена 5, который отвечает за связывание с фосфолипидами, в 4 домене молекулы β2-GPI имеется иная новая группа антигенных структур, распознаваемая анти-β2-GPI- антителами. Согласно экспериментальным данным, домен 5 взаимодействует с доменом 4 посредством специфических электростатических связей, которые необходимы для экспрессии группы «критических» эпитопов в домене 4. «Критический» эпитоп, вероятно, гетерогенен: существует, по меньшей мере, 2 типа антител к этому эпитопу (имеет место почти у 80% больных с АФС). Этот эпитоп может соседствовать с доменом 5 и быть «скрытым». Лишь электростатическое взаимодействие между 4 и 5 доменами может регулировать появление обоих типов эпитопов, закрыто локализованных в домене 4. Существование такого «чувствительного» к антителам региона, имеющего несколько эпитопов, возможно, обусловливает «запуск» интрамолекулярного эпитопа при инициации единичного эпитопа на молекуле β2-GPI. Хотя клиническая манифестация в виде тромбозов вен или артерий, обусловленная анти-β2-GPI-антителами ничем не отличается, тем не менее, она может зависеть от запускающего эпитопа и специфичности анти-β2-GPI-антител. В свою очередь, выявление запускающего эпитопа является ключом к адекватной антиген-направленной терапии. In vitro β2-GPI связывает анионные фосфолипиды и может ингибировать некоторые фосфолипид-зависимые коагуляционные реакции. Из-за фосфолипид-связывающих свойств предполагается, что β2-GPI может выступать в роли физиологического антикоагулянта. Однако два важных наблюдения оспаривают эту гипотезу. Так, связывание β2-GPI с мембраной, содержащей физиологические концентрации кислых фосфолипидов, в действительности является слабым по сравнению с коагуляционными факторами. Кроме того, у больных с унаследованным гетерозиготным и гомозиготным дефицитом β2-GPI нет клинически выраженных аномалий в системе гемостаза [51].

Хотя в физиологических условиях β2-GPI связывается с анионными фосфолипидными мембранами довольно слабо, при наличии анти-β2-GPI-антител образуется комплекс перекрестно связанных β2-GPI и антител, который может обладать высокой способностью связываться с фосфолипидной мембраной (рис. 6). Эта способность может проистекать из факта, что в комплексе перекрестно связанных β2-GPI и соответствующих антител содержится 2 и более молекул гликопротеина, бии мультивалентно связанных с фосфолипидной мембраной. При образовании таких комплексов аффинность β2-GPI к фософлипидам увеличивается более, чем в 100 раз. Тогда как мономерный β2-GPI в физиологических концентрациях не способен эффективно конкурировать с факторами коагуляции или другими фосфолипид-связывающими протеинами (типа аннексина V) за анионные мембранные поверхности, комплекс β2-GPI–антитело может конкурировать весьма успешно. Эти комплексы уменьшают количество анионных фосфолипидных поверхностей, необходимых для образования протромбиназного комплекса in vitro и тем самым демонстрируют эффект ингибиции фосфолипид-зависимых коагуляционных реакций in vitro.

Антитела к β2-GPI могут проявлять видоспецифичность, то есть они распознают человеческий β2-GPI, но не распознают β2-GPI других видов (бычий и др.), что существенно ограничивает использование ELISA-тестов с бычьим β2- GPI в качестве антигена [28].

Существует также предположение, что анти-β2-GPI-антитела направлены исключительно против конформационных эпитопов, экспрессированных на

β2-GPI только тогда, когда последний связан с анионной фосфолипидной мембраной или другой отрицательно заряженной поверхностью.

Последние исследования показали, что рецепторами для связывания комплексов β2-GPI–антитело к β2-GPI, могут быть аннексин V, на эндотелиальных клетках и моноцитах и апоER на тромбоцитах.

Открытие того факта, что апоER может функционировать как рецептор к комплексам β2-GPI-антитело к β2-GPI, позволяет объяснить некоторые нетромботические проявления АФС. АпоER относится к семейству рецепторов ЛПНП. Было обнаружено что большинство, если не все рецепторы этого семейства, способны играть роль рецепторов к комплексу β2-GPI-антитело к β2-GPI. Различные типы рецепторов семейства рецепторов ЛПНП присутствуют практически на всех клетках. Таким образом, взаимодействие комплекса β2-GPI-антитело к β2-GPI с ними приводит к эффектам, специфичным именно для данного типа клеток. Возможно, таким взаимодействием можно объяснить нетромботические эффекты АФА, например, связанные с воздействием на нейроны и другие клетки, что требует дальнейшего изучения. Существует предположение, что такое взаимодействие с апоER приводит к смещению баланса гемостаза в сторону состояния гиперкоагуляции. У пациентов с циркуляцией антител к β2-GPI наблюдается фосфорилирование рецепторов апоER, фосфорилирование MAPp38, что приводит к активации синтеза тромбоксана А2.

Активно изучается клиническое значение анти-β2-GP, которые являются более специфичными, чем антикардиолипины в отношении развития тромбозов. В клинических исследованиях установлена важная роль анти-β2-GPI в патогенезе артериальных тромбозов (инфаркта миокарда, инсульта) [Banzolin и соавт., 2004]. Подобные результаты явились стимулом к изучению роли анти-β2-GPI в патогенезе атеросклероза и атеротромбоза. Предполагается, что анти-β2-GPI обладают способностью связываться с окисленными ЛПНП (оЛПНП). Подобное взаимодействие может иметь физиологическое значение: β2-GPI, связывая высокоатерогенные, нестабильные ЛПНП, обладающие высоким провоспалительным потенциалом, способствуют ускорению клиренса частиц окисленных липопротеинов. Однако в условиях постоянной активации оксидативного стресса, которая наблюдается при СКВ и АФС, этот механизм может потерять физиологическое значение и стать проатерогенным. Антитела к комплексу β2-GPI-оЛПНП взаимодействуют с Fcγ-рецепторами макрофагов и стимулируют накопление липидов в макрофагах и образование атеросклеротической бляшки. Интересно, что у пациентов с АФС и с артериальными тромбозами в анамнезе анти-β2-GPI к оЛПНП выявляются значительно чаще (в 38% случаев), чем у пациентов с АФС с венозными тромбозами в анамнезе [38]. В последнее время в патогенезе тромботических осложнений при АФС установлена роль анти-β2-GPI не только классов IgG и IgM, но и класса IgA [3]. Таким образом, у больных с подозрением на АФС при отсутствии ВА, антикардиолипинов, анти-β2-GPI классов IgG и IgM целесообразно определение анти-β2-GPI класса IgА.

В 1959 г. Locliger описал случай, когда ВА-активность была более выражена в смешанной (с донорской нормальной плазмой) плазме крови, чем в собственной плазме пациента. Уровень протромбина в плазме пациента был низким [56]. Эксперимент адсорбции плазмы пациента с BaSО4 привел автора к мысли, что протромбин является необходимым кофактором для экспрессии ВА-активности. Идея, что протромбин и фосфолипиды (или только протромбин) являются мишенями для «антифосфолипидных» антител, тем не менее, до 1990 г не находила широкого одобрения, пока не появилось несколько сообщений о том, что антитела могут быть направлены против β2-GPI.

Антипротромбиновые антитела являются другой большой группой антифосфолипидных антител и обнаруживаются у 50–90% АФА-негативных пациентов. Антипротромбиновые антитела составляют большую часть антител, объединяемых общим названием ВА у больных с АФС. Механизм ВА-активности вероятно подобен механизму для β2-GPI-антител. Антитела, перекрестно связанные с протромбином (антипротромбиновые антитела связываются с протромбином при помощи F(ab)2 фрагмента с образованием тримолекулярного комплекса), обладают большой связывающей способностью по отношению к анионным фосфолипидным мембранам, вытесняя остальные коагуляционные факторы и фосфолипид-связывающие протеины (аннексин V, аннексин II и др.) (рис. 7) [57]. Кроме того, возможно, что такие антитела могут напрямую взаимодействовать с протромбиназным комплексом или прямо тормозить активацию протромбина в этих комплексах. В 1991 г Bevers и соавт. показали, что феномен ВА может быть связан с наличием антител к комплексу протромбин– антифосфолипиды. Кроме того, антипротромбиновые антитела тормозят активацию фактора X, которая осуществляется при взаимодействии последнего с факторами Va и VIIIа и которая необходима для превращения протромбина в тромбин. У большинства пациентов феномен волчаночного антикоагулянта обусловлен наличием антител к β2-GPI и антикардиолипинов. В то же время у 15% больных феномен волчаночного антикоагулянта связан с циркуляцией антипротромбиновых антител.

Эпитопы, которые распознают антипротромбиновые антитела, еще не до конца изучены. Показано связывание антипротромбиновых антител с протромбином, протромбином 1 (карбоксилированным терминальным сегментом протромбина), альфа-тромбином, фрагментом 1 (фрагмент распада протромбина). Однако взаимодействия антипротромбиновых антител с тромбином, иммобилизированным в составе тромба, обнаружено не было. Вероятно этот факт свидетельствует в пользу полиолигоклонального происхождения антипротромбиновых антител. В связи с тем, что N-концевая область молекулы протромбина гомологична участкам молекулы других витамин К-зависимых факторов, включая антикоагулянтные протеины С и S, антитела к протромбину могут также перекрестно реагировать с этими факторам.

В 80-ые годы предпринималось множество исследований для прояснения патогенеза гипопротромбинемии у пациентов с ВА. Были получены первые доказательства, что плазма пациентов с ВА и выраженной гипопротромбинемией содержит не нейтрализующие (низкоаффинные) антитела, которые связывают протромбин без ингибиции его превращения в тромбин. Было установлено, что гипопротромбинемия является результатом ускоренного клиренса протромбин-антипротромбиновых комплексов из циркуляции. Хотя большинство антипротромбиновых аутоантител, вероятно, являются низкоаффинными, у небольшой группы больных ряд исследователей обнаружили высокоаффинные антипротромбиновые антитела. Такие пациенты с высокоаффинными антителами, в отличие от пациентов с низко-аффинными антителами и АФС, имели скорее тенденцию к кровотечениям нежели к тромбозам [2, 20]. Это довольно интересная ситуация, когда аутоантитела с одинаковой специфичностью, но с разной аффинностью могут оказывать различные клинические эффекты.

Механизм развития тромбозов и осложнений беременности у пациентов с антипротромбиновыми антителами остается до конца не ясным. Показано, что антипротромбиновые антитела увеличивают продукцию тромбина на поверхности эндотелия. Такой эффект, возможно, обусловлен иммобилизацией протромбина на фосфолипидной поверхности мембран под действием антител к протромбину [37]. Таким образом, антипротромбиновые антитела с ВА- активностью могут обладать протромботическими свойствами. В последних исследованиях показано, что количество антител к β2-GPI и протромбину не всегда коррелирует с вероятностью тромботических осложнений. Более того, антитела к протромбину были обнаружены у совершенно здоровых людей. В связи с этим было высказано предположение о том, что существует фракция так называемых «активных» антител, которые и определяют риск тромбозов. Для подтверждения этой гипотезы были изучены образцы плазмы крови 198 пациентов с аутоиммунными заболеваниями. Исследование показало, что лишь антитела к β2-GPI с ВА-активностью приводят к высокому риску развития тромботических осложнений. Связи антител к β2-GPI без ВА-активности с тромботическими осложнениями отмечено не было. Также не выявлена подобная связь по отношению к протромбиновым антителам [68]. На основании этих данных для определения риска тромбозов наиболее целесообразным является определение как ВА, так и антител к β2-GPI методом ELISA.

Эндотелий играет важную роль в регуляции системы гемостаза (табл. 19).

В связи с этим возникла гипотеза о том, что эндотелий может являться мишенью для АФА. В эксперименте было отмечено, что ВА-положительная плазма способна подавлять продукцию простациклина эндотелиальными клетками (ЭК), а также вызывать дисбаланс между эндотелиальным простагландином I₂ (PgI₂) и тромбоцитарным тромбоксаном А₂ (ТхА₂). Более того, большая часть исследований свидетельствует о том, что АФА связывается с ЭК. Антитело-ЭК опосредованное повреждение и активация ЭК идентифицированы как значительный потенциирующий фактор, который может участвовать в патогенезе тромбозов у пациентов с АФА. Превращение нормального антитромботического статуса эндотелия в протромботический статус может явиться первичным патофизиологическим моментом в приобретенном гиперкоагуляционном состоянии при АФС. Некоторые данные свидетельствуют о том, что активация ЭК АФА происходит путем повышения экспрессии эндотелиально-клеточных молекул адгезии. В то же время молекулярная адгезия способна сама по себе активировать лейкоциты, активированные моноциты также способны проявлять прокоагулянтную активность. Del Papa и соавт. первыми продемонстрировали, что АФА или анти-β2-GPI антитела повышают экспрессию молекул адгезии. Этот эффект прямо зависит от связывания с АФА и ИЛ-1а, с индукцией ИЛ-6 вместе с продуцированием ИЛ-1b, который, с другой стороны, повышает экспрессию молекул адгезии [53].

Несмотря на некоторые общие свойства, ЭК микрои макрососудов имеют фенотипические и функциональные различия. Они отвечают по-разному на одинаковые эндогенные и экзогенные влияющие агенты в разных отделах сосудистого дерева. В связи с этим возникает вопрос: является ли эндотелиальная активность в ответ на анти-β2GPI-аутоантитела феноменом, ограниченным эндотелием крупных венозных сосудов, или это также характерно для ЭК микроциркуляции? Такой вопрос весьма важен для АФС, при котором микроваскулярные тромбозы возможны при вовлечении в процесс крупных сосудов. Было показано, что анти-β2-GPI-антитела реагируют как с ЭК микрососудов мозга, так и с ЭК пупочной вены (HUVEC). Более того, связывание было больше при низких концентрациях антител с микрососудами мозга, чем с HUVEC, что позволило предположить наличие в большом количестве β2-GPI в мембранах ЭК микрососудов мозга. При инкубации с анти-β2-GPI-антителами в обоих типах сосудов активировались эндотелиальные клетки и повышалась экспрессия молекул адгезии и секреция ИЛ-6. В экспериментах с линией ЭК микрососудов кожи результаты были подобны таковым с микрососудами мозга. Эти данные подтверждают общий способ реактивности ЭК как в микро-, так и в макрососудах при АФС в соответствии с клиническими сосудистыми проявлениями этого заболевания [14,16].

Васкулопатия при АФС характеризуется отсутствием депозиции IgG и клеточной инфильтрации, которые обычно обнаруживают при системных аутоиммунных васкулитах. Основными патологическими изменениями являются ангиоматоз, микротромбозы, дистрофия эндотелиальных клеток, некроз и десквамация эндотелиальных клеток, пролиферация клеток интимы, отек и плазменное пропитывание вещества базальной мембраны.

Основные механизмы патогенеза тромбофилии при АФС, связанные с повреждением функции эндотелия, представлены ниже:

В то же время было обнаружено, что ВА способен ингибировать фосфолипазу А2 в интактных эндотелиальных клетках. Впоследствии они также подтвердили, что при добавлении экзогенной арахидоновой кислоты продукция простациклина восстанавливается [44]. Тем не менее, следует отметить, что не у всех больных с ВА обнаруживается сниженное образование простациклина.

Последние исследования ученых сконцентрированы на регуляции продукции простациклина (PGI2) циклооксигеназой у больных с циркуляцией ВА. Было обнаружено, что IgG у этих больных стимулируют синтез Сох2 и не влияют на Сох1. Этот эффект относят к способности антифосфолипидных антител активировать клетки. Значение «in vivo» индукции Сох2 еще до конца не известно [24].

Антиэндотелиальные антитела были впервые обнаружены методом иммунной флюоресценции в 70-е годы. На сегодняшний день они выявлены при многих состояниях, сопровождающихся воспалением сосудистой стенки, включая СКВ, ревматоидный артрит, системные васкулиты.

Несмотря на то, что различные исследовательские группы независимо друг от друга свидетельствуют о высокой способности сыворотки крови больных с первичным и вторичным АФС связываться с эндотелиальными клетками, убедительных данных в пользу непосредственного взаимодействия АФА с эндотелиальными клетками нет. Первоначально этот факт объясняли отсутствием экспрессии отрицательно заряженных ФЛ на мембранной поверхности неактивированных эндотелиоцитов. Однако эту гипотезу опровергают данные Del Рара и соавт. (1992), которые показали, что, в отличие от тромбоцитов, активация эндотелия под действием цитокинов и ЛПС не приводит к увеличению связывающей способности АФА-содержащей сыворотки. Кроме того, по данным Meroni и соавт. (2004), не обнаруживается связывания моноклональных антител с ФЛ как неактивированных, так и активированных под действием цитокинов человеческих эндотелиальных клеток пупочной вены. В то же время данные радиоиммунного анализа свидетельствуют о способности сыворотки крови больных с АФС реагировать со структурами мембран эндотелия. Преципитирующие протеины имеют молекулярную массу от 24 до 200 кДа, что свидетельствует о существовании антител, реагирующих с протеинами мембраны эндотелиоцитов, не связанных с известными антифосфолипидными эпитопами. При АФС роль антиэндотелиальных антител могут играть антитела к β2-GPI.

В большинстве случаев для взаимодействия АФА с эндотелием как крупных сосудов, так и сосудов микроциркуляторного русла необходимо присутствие анти-β2-GPI, который взаимодействует с эндотелием при помощи так называемой ФЛ-связывающей последовательности аминокислот в 5-м домене молекулы, несущей высокий положительный заряд. В качестве возможного кандидата для связывания анти-β2-GPI может служить гепаран-сульфат, который является главным протеогликаном сосудистой стенки и обусловливает формирование отрицательного заряда на поверхности эндотелия. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что обработка монослоя HUVEC гепариназой 1, способной разрушать гепаран-сульфат, приводит к дозо-зависимому ингибированию связывания анти-β2-GPI, а максимальная доза фермента предотвращает это связывание на 65%. Недавно идентифицирована еще одна структура эндотелиальных клеток, ответственная за связывание анти-β2-GPI. Последние способны связываться с помощью 5-го домена с аннексином V – рецептором эндотелиальных клеток для t-PA. Однако другие структуры на эндотелии, с которыми связываются анти-β2-GPI, до сих пор не идентифицированы.

Взаимодействие АФА с эндотелием приводит к активации эндотелиальных клеток, что проявляется в увеличении экспрессии молекул адгезии (Е-селектина, ICAM-1, VCAM-1), продукции пpoвocпaлитeльныx цитoкинoв (ФНО-α, ИЛ-lb, ИЛ-6). Цитокины, в свою очередь, активируют адгезию лейкоцитов, что способствует дальнейшему прогрессированию процессов воспаления и коагуляции. По данным Simantov и соавт. (1995), при инкубации культуры HUVEC с АКА наблюдается увеличение адгезии моноцитов в 2–3 раза.

Провоспалительная и прокоагулянтная активность АФА подтверждена в эксперименте S.Pierangeli и соавт. (1997), которые в опыте на животных обнаружили увеличение размеров тромбов, образовавшихся под действием механической травмы венозных сосудов, и замедление резорбции тромбов после введения АФА. Кроме того, было выявлено локальное увеличение адгезии лейкоцитов и экспрессии молекул адгезии. Интересно, что формирование тромба и адгезия лейкоцитов наблюдалиась в значительно меньшей степени у мышей с генетическим дефектом ICAM-1 и при применении антител к VCAM-1, что свидетельствует о ключевой роли активации эндотелии в развитии тромбозов в присутствии АФА [51].

Однако до сих пор наличие активации эндотелия при АФС in vivo вызывает сомнения. Прежде всего, это связано с отсутствием воспалительных изменений при гистологическом исследовании или наличием минимальных признаков таковых. Так, морфологические изменения сосудов при АФС отличаются от обнаруживаемых при системных васкулитах и атеросклерозе и носят название васкулопатий. Это понятие включает в себя патологию сосудов, при которой отсутствуют четкие признаки воспалительной инфильтрации сосудистой стенки и периваскулярного пространства. Характерно образование внутрисосудистых фибриновых тромбов, возможно, в сочетании с инфильтрацией мононуклеарами, однако инфильтрация нейтрофилов не выявляется.

С другой стороны, ряд исследований объективно свидетельствует в пользу активации эндотелия при АФС. Так, у больных с вторичным АФС повышен уровень t-PA и фактора фон Виллебранда; у пациентов с рецидивирующими тромбозами на фоне первичного АФС в исследовании выявляется увеличение VCAM-1; имеются также данные о наличии циркулирующих частиц эндотелиальных клеток при АФС [53]. Наиболее признанным объяснением несоответствия данных in vivo и in vitro, свидетельствующих об активации эндотелия, и отсутствия воспалительных изменений при гистологическом исследовании является так называемая теория двойного удара. Эта теория предполагает наличие при АФС минимального уровня системной активации эндотелия, являющейся, однако, мощным предрасполагающим фактором к развитию тромбозов, которые могут реализоваться в присутствии дополнительных триггерных факторов, обусловливающих развитие тромбофилических состояний.

Интересен механизм активации эндотелия под действием АФА. Было показано, что анти-β2-GРI-антитела, связываясь со структурами мембраны эндотелиальных клеток, вызывают сходный эффект с провоспалительными цитокинами (ФНО-α, ИЛ-1) и ЛПС, активируя внутриклеточную передачу сигнала и экспрессию цитокинов и молекул адгезии за счет активации транслокации в ядро фактора транскрипции NF-kB. Установлено также, что антиген, с которым взаимодействует β2-GPI, индуцируя активацию эндотелия, гомологичен семейству Toll/IL-1-рецепторов, связывающих ЛПС. Кроме того, провоспалительные цитокины, продуцируемые активированными эндотелиоцитами, сами способствуют дальнейшей активации эндотелия, потенцируя эффект анти-β2- GРI. Так, по данным Del Рара и соавт. (1997), ИЛ-lb, выделяемый активированным эндотелием, по аутокринному механизму стимулирует HUVEC, тогда как введение антагониста рецептора ИЛ-1 блокирует, в зависимости от дозы, активацию эндотелия под действием анти-β2-GРI-антител.

С активацией фактора транскрипции NF-kB связано также увеличение экспрессии TF на эндотелиальных клетках и лейкоцитах при АФС, обладающего прокоагулянтными и провоспалительными свойствами. Кроме того, повышение активности TF связано с подавлением функций TFPI под действием АФА [21].

Важнейшую роль в возникновении тромбофилии играют повреждения в системе протеина С – второго по важности (после АТ III) естественного антикоагулянта. Врождённый дефект в системе протеинов С или S приводит к тяжёлым формам тромбофилии. Основная функция протеина С заключается в инактивации факторов Va и VIIIa, которая осуществляется только активированным протеином С, что приводит к инициации дальнейшего образования тромбина. В качестве кофактора протеина С в процессе инактивации факторов Va и VIIIa выступает протеин S. Кроме того, этот процесс является фосфолипид-зависимым. Активируется протеин С тромбином, который образует связь с тромбомодулином (ТМ)[49].

Тромбин, связанный с ТМ, больше не способен активировать тромбоциты или превращать фибриноген в фибрин, но способность превращать витамин К- зависимый протеин С (РС), в активную форму – активированный протеин С (АРС) – не нарушается. ТМ также влияет на фибринолиз: тромбин, связанный с ТМ, активирует TAFI (тромбин-активируемый ингибитор фибринолиза). TAFI удаляет карбокситерминал лизинового остатка из фибрина, предупреждая связывание t-PA (активатора плазминогена тканевого типа) и плазмина(огена) с фибрином. TAFI, таким образом, редуцирует фибринолиз. В плазме АРС нейтрализуется путем формирования комплексов с ингибитором АРС (РС1 или PAI-3), альфа1-антипротеиназой (альфа1-антитрипсин) и альфа2-макроглобулином. Инактивация АРС через РС1 ускоряется гепарином.

Протеин S (PS), другой витамин К-зависимый протеин, усиливает активность АРС. PS формирует комплексы 1:1 с АРС на фосфолипидной поверхности. Регулируют АРС–кофакторную активность PS 2 независимых процесса: 1) PS расщепляется тромбином, в результате молекула теряет АРС – кофакторную функцию; 2) ингибиция АРС-кофакторной активности PS в результате его способности формировать комплексы 1:1 с С4-связывающим протеином (С4ВР). Примерно 60% плазменного PS циркулирует в комплексе с С4ВР. Однако только свободные формы PS обладают кофакторной АРС-активностью.

Таким образом, АФА ингибируют систему протеина С несколькими путями. К ним относятся:

На первый взгляд непросто понять, каким образом ингибиция формирования тромбина может приводить к тромбозам. Однако исследования последних лет показали, что низкие дозы тромбина преимущественно активируют РС.

Эти и другие наблюдения привели к открытию так называемого «тромбинового парадокса»: тромбин обладает и антии протромботическими свойствами в системе гемостаза (табл. 20). Когда тромбин обладает такими разными способностями, его субстратная специфичность хорошо регулируется. Одним из фундаментальных свойств тромбина является то, что вследствие аффинности тромбина к собственным субстратам и рецепторам, концентрация формирующегося тромбина является одним из основных факторов, которые определяют его субстратную специфичность. При низких концентрациях тромбина проявляется преимущественно активация РС. В этот момент тромбин – антитромботический агент. Когда формируется больше тромбина, фибриноген превращается в фибрин, а FVа и FVIIIa активируются, т.е. тромбин проявляет протромботические свойства. Кроме того, когда формируются большие количества тромбина, TAFI и фактор XIII активируются, приводя к антифибринолитическому ответу.

Гипотеза, объясняющая протромботическое действие АФА, вытекает из хорошо известных прямых эффектов на формирование тромбина. Низкие концентрации АРС циркулируют в крови здоровых людей. Это поддерживает исходную активацию РС и, таким образом, низкие уровни формирования тромбина. Гипотетически наличие АФА ингибирует последние и снижает содержание циркулирующего АРС. После повреждения сосудистой стенки уровень циркулирующего АРС недостаточен для предупреждения неконтролируемого образования тромба, и тромб формируется. Гемостатический баланс смещается в протромботическую сторону.

У некоторых пациентов с АФС определяются антитела к ТМ. Всегда ли эти антитела ингибируют функциональную активность ТМ – неизвестно. Все же частота анти-ТМ антител в популяции столь низка, что это не может быть ведущим механизмом, объясняющим большинство АФА-тромбозов.

Пациенты с АФС могут иметь аутоантитела, направленные против FVa. Эти аутоантитела не влияют на его прокоагулянтную функцию, но они защищают FVa от инактивации АРС.

Замедленная деградация фактора Vа обусловливает так называемый фенотип АРС резистентности. В этом случае отсутствует истинная Лейденовская мутация, но фактор Vа, связанный с АТ, не ингибируется АРС, сохраняя свою прокоагулянтную активность.

При этом нарушается не столько активация протеина С, сколько возникает резистентность к активированному протеину С.

Имеется ряд публикаций, описывающих приобретенный дефицит РС или PS у отдельных пациентов с АФС. Тем не менее, при исследовании больших популяций АФА-позитивных пациентов не выявлено корреляции между снижением уровня РС в плазме крови и наличием АФА. Однако было обнаружено, что β2-GPI значительно нарушает связывание между PS и C4BР, и что АФА повышают аффинность PS к C4BР, а это может приводить к приобретенному дефициту свободного PS.

Хотя в целом снижение содержания РС и PS у пациентов с АФА – явление достаточно редкое, в отдельных случаях его можно обнаружить. Эти случаи, вероятно, очень опасны в плане тромботических осложнений.

АФА могут снижать способность активированного протеина С к инактивации фактора Va и VIIIa на фосфолипидной поверхности. Кроме того, АФА также могут ингибировать активацию протеина С в присутствии или отсутствии протеина S.

Степень влияния АФА на процессы инактивации протеином С факторов Va и VIIIa отчасти зависит от типа и конфигурации фосфолипидов в системе. Фосфолипидный состав на мембране может определять относительную активность в специфичных энзимных реакциях в системе протеина С. Внедрение фосфатидилэтаноламина (ФЭ) в везикулы, содержащие фосфатидилсерин (ФС) усиливает способность активированного протеина С ингибировать фактор Va десятикратно. Для сравнения, ФЭ оказывает незначительное влияние на активацию протромбина.

Большинство исследователей склоняются к мысли о том, что важное значение может иметь изменение конфигурации фосфолипидов и приобретение ими в процессе конфигурации гексагональной формы, в то время как в физиологических условиях фосфолипиды обладают двухслойной или ламелларной структурой. Вероятно, это более характерно для нейтрального ФЭ, который, приобретая гексагональную конфигурацию, становится способным участвовать в образовании комплекса с АФА и кофактором.

Важный вклад в развитие тромбофилии в результате повреждения системы протеина С вносит и снижение фибринолитической активности в результате отсутствия ингибирующего влияния АРС на ингибитор активатора плазминогена.

Таким образом, при АФС практически «выключается» из противосвертывающей системы один из важнейших естественных антикоагулянтов – протеин С.

В последнее время одна из ведущих ролей в патогенезе АФС отводится аннексину V. Аннексин V (антикоагулянтный плацентарный протеин-I, сосудистый антикоагулянт альфа) обладает мощными антикоагулянтными способностями in vitro, основанными на высокой аффинности к анионным фосфолипидам и его способности «изолировать» коагуляционные факторы от фосфолипидных поверхностей. Идентичный протеин был получен из человеческой плаценты (плацентарный антикоагуляционный протеин I) и из кровеносных сосудов (сосудистый антикоагулянт альфа). Различные аннексин-протеины стали часто обнаруживаться в других тканях. Уже идентифицировано по меньшей мере 27 аннексинпротеинов, большинство из которых обнаружено в растущих клетках. Как правило, аннексины содержат 2 высоко гомологичных домена, каждый из которых содержит около 70 аминокислот. Уникальность каждого протеина состоит в структуре его аминотерминальной последовательности. Функции этих протеинов достоверно еще не установлены: последние исследования роли аннексин-протеина при АФС-синдроме, когда аннексин V снижается, и при аномальной кровоточивости у группы больных с острой промиелоцитной лейкемией, при которой аннексин-II повышается, позволило выделить новый класс заболеваний с условным названием «аннексинопатии» [21, 22, 23].

Аннексин-V обладает мощной антикоагулянтной способностью in vitro и значительно пролонгирует фосфолипид-зависимые реакции коагуляции. Причина антикоагуляционного эффекта заключается в способности белков вытеснять протеины коагуляции с фосфолипидных поверхностей. Представляет интерес гипотеза, согласно которой аннексин-V формирует гроздья на «незащищенных» фосфолипидах. Такое «гроздеобразование», вероятно, функционально важно, поскольку оно формирует протективный щит из аннексина-V на фосфолипидной поверхности, который блокирует способность фосфолипидов к реакциям коагуляции.

Унифицированная гипотеза АФА-опосредованных тромбозов, предложенная Rand и соавт., подразумевает разрушение аннексинового щита. Тромбофилия является следствием уменьшения аннексина-V на апикальной поверхности плацентарного трофобласта и сосудистых эндотелиальных клеток, когда эти клетки вступают в контакт с текущей кровью. Этот мощный антикоагулянтный протеин играет тромборегуляторную роль на участке контакта сосуда и крови и защищает анионные фосфолипиды (которые в противном случае служат как эффективные кофакторы для образования комплекса коагуляционных факторов) от соучастия в коагуляционных реакциях (рис. 8). АФА, связываясь с высокой аффинностью с фосфолипидами, или протеин-фосфолипидными комплексами, которые могут содержать β2-GPI, протромбин или другие протеиновые кофакторы, влияют на способность аннексина-V закрывать поверхность, и, следовательно, усиливают способность фосфолипидов к коагуляционным реакциям. Аннексин-V, покрывающий фосфолипидную поверхность в виде ковра и защищающий фосфолипиды от возможности любых коагуляционных реакций, вытесняется АФА, высокая аффинность которых является следствием формирования бивалентных комплексов с β2-GPI на поверхности фосфолипидной мембраны. Антитела, которые связываются с этой тромбогенной поверхностью на месте случайных выступов, влияют на формирование щита и обнажают на окружающей поверхности повышенное количество фосфолипидов, готовых начать коагуляционные реакции. АФА-опосредованное усиление связывания протромбина с трофобластом в присутствии аннексина-V, вероятно, происходит также подобным образом [37].

Тромбоцитопения, сопровождающаяся агрегацией тромбоцитов, является одним из основополагающих механизмов АФС. Наличием тромбоцитарных тромбов объясняется «белый сгусток», который хирурги нередко обнаруживают у больных с АФС.

Участие тромбоцитов в качестве мишени для циркулирующих АФА в условиях АФС в настоящее время уже не вызывает сомнений. Участвуя в процессах адгезии и агрегации, тромбоциты претерпевают ряд изменений, включая изменение формы, выделение гранул и разупорядочивание внутренних мембранных фосфолипидов и протеинов с трансформацией их в высокоэффективную прокоагулянтную поверхность.

Исследования, проведенные с использованием потоковых (жидкостных) систем, которые воспроизводят физиологические условия, у пациентов с СКВ и первичным АФС, свидетельствуют о повышении формирования тромбоцитарных тромбов при добавлении малых количеств плазмы крови больных или очищенных иммуноглобулинов с АКА-активностью в нормальную кровь, но это происходило только при добавлении плазмы пациентов с тромбозами в анамнезе. Подобные результаты наблюдались в схожих системах при проведении экспериментов с использованием человеческих моноклональных АКА.

Идентификация маркеров активации тромбоцитов у большинства пациентов с АФС выявляет нарушенную регуляцию эйкозаноидов: ингибицию синтеза простациклина и/или повышение продукции тромбоксана тромбоцитами. Ряд исследований демонстрирует повышение CD62p (Р-селектина) и количества микрочастиц тромбоцитов, подтверждая усиление активации тромбоцитов in vivo у больных с АФС [44].

Теоретически существует несколько механизмов, объясняющих действие АФА на гемостаз. АФА могут прямо ингибировать энзиматическую или кофакторную функцию гемостаза, действуя как блокирующие агенты. Они могут связывать жидкофазные протеиновые агенты гемостаза и затем снижать уровень антигенов через клиренс с иммунными комплексами; АФА и их антигены могут формировать иммунные комплексы, которые могут депонироваться в кровеносных сосудах, приводя к воспалению и повреждениям ткани. АФА могут приводить к дисрегуляции антиген-ФЛ связывания и, как следствие, к перекрестному связыванию антигенов с мембраной. АФА могут запускать клеточноопосредованные процессы через перекрестно связанный с поверхностью клетки антиген или рецепторы клеточной поверхности. Некоторые характеристики АФА (концентрация, класс/подкласс, валентность, аффинность или заряд) или антигенов (концентрация, размер, валентность, размещение или заряд) теоретически могут влиять на эффекты аутоантител, наблюдаемые in vivo.

Как уже указывалось, нормальные мембраны тромбоцитов имеют четкую фосфолипидную асимметрию. Внешний слой мембраны богат холин-фосфолипидами, тогда как аминофосфолипиды локализуются на внутреннем слое. Так, в спокойных тромбоцитах фосфатидилсерин преимущественно локализуется в цитоплазматическом листке мембраны тромбоцитов, тогда как в тромбоцитах, подвергшихся активации, теряется физиологическая ФЛ асимметрия и повышается экспозиция анионных ФЛ, в основном ФС, снаружи клеточной мембраны. В процессе активации тромбоцитов происходит быстрое перемещение ФЛ с листка на листок мембраны (флип-флоп эффект). Кроме того, при активации тромбоцитов обнажение анионных ФЛ сочетается с выделением прокоагулянтных микровезикул. Наружная экспрессия ФЛ на мембране тромбоцитов зависит от типа активатора тромбоцитов (наиболее мощный из них – кальций-ионофор). Некоторые исследования показали, что АФА могут связываться с поверхностью тромбоцитов. Это связывание выше у активированных или поврежденных тромбоцитов, чем у спокойных.

Мембраны активированных тромбоцитов – важный источник отрицательно заряженных ФЛ, обеспечивающих каталитическую поверхность для взаимодействия факторов коагуляции. Способность тромбоцитов поддерживать теназную и протромбиназную активность (а также активность протеина С) коррелирует с проявлением асимметрии ФЛ мембраны тромбоцитов. Связываясь с ФЛ-поверхностью, АФА могут влиять на сборку протромбиназного активационного комплекса (факторы Xa, Va, ФЛ и Са) на тромбоцитарной прокоагулянтной поверхности или снижать связывание протромбина с другими факторами. Связывание АФА (по меньшей мере, некоторых из них с ВА-активностью) с ФЛ приводит к снижению пика протромбиназной активности. Этот эффект может ингибироваться наличием ФЛ, причем зависит больше от их количества, чем от их вида.

Взаимодействие тромбоцитов с АФА, возможно, по меньшей мере, тремя путями:

В настоящее время идентифицированно 3 семейства FcγR-молекул (RI, RII, RIII), которые содержат несколько аллельных вариантов. FcγR-молекулы, присутствующие на тромбоцитах, представлены только FcγRII. FcγRII обнаружены также на моноцитах, нейтрофилах и обладают низкой аффинностью к Fc-порции мономерных IgG, но высоко аффинны к Fc-порции IgG в иммунных комплексах или IgG, связанных с антигеном на поверхности тромбоцита. Активация FcγRII- рецептора приводит к активации тромбоцита и выделению гранул. Эти рецепторы реагируют лучше с подклассами 1 и 3 иммуноглобулинов человека.

Была предложена наиболее интересная гипотеза относительно активности β2-GPI, связывания АФА с тромбоцитами и активации тромбоцитов [44]. Согласно этой гипотезе, небольшая предварительная активация тромбоцитов, обусловленная физиологическими или патологическими состояниями, приводит к экспрессии ФЛ на поверхности тромбоцитов. Это – инициальное необходимое условие для дальнейшей активации тромбоцитов.

Тромбоцитопения при АФС является по своей сути тромботической и иммунной по механизму развития. Механизмы иммунных тромбоцитопений при различных патологических состояниях во многом схожи и, возможно, универсальны: это относится, в первую очередь, к гепарин-индуцированной тромбоцитопении. Основной момент патогенеза – возможность взаимодействия FcγRII-рецептора тромбоцита с Fc-частью антитела, что ведет к трансдукции сигнала и активации тромбоцитов с реакцией освобождения и гиперагрегацией. Однако прямое взаимодействие FcγRII-рецептора с Fc-частью антитела невозможно: необходим «посредник», выступающий в качестве антигенной мишени для антитела и локализованный на поверхности тромбоцита. Только после связи антитела с антигенной мишенью на поверхности тромбоцита становится возможным взаимодействие между FcγRII-рецептором тромбоцита и Fc-частью антитела. При различных патологических состояниях, сопровождаемых иммунной тромбоцитопенией (гепарин-индуцированная тромбоцитопения, АФС и др.), антигенные мишени, равно как и антитела, различны. Так, при гепарин-индуцированной тромбоцитопении в качестве антигенной мишени выступает комплекс гепарин-PF4, при АФС – комплекс между сывороточным белком-кофактором (β2-GPI, протромбин, возможно, другие белки) и отрицательно заряженными фосфолипидами [38,43]. Наиболее вероятная модель развития тромбоцитопении при АФС может быть представлена следующим образом (рис. 9).

Следует отметить, что регулятором внутритромбоцитарных реакций является цАМФ, от которого зависит переход кальция из цитоплазмы в тубулярную систему.

Как упоминалось, АФА, связанные с тромобцитарными мембранами, также могут проявлять свои эффекты через активацию комплемента. Так, у пациентов с АФС и церебральной ишемией выявлено повышение уровней инактивированного терминального мембран-атакующего комплекса комплемента (C5b-9). Эти данные подтверждают возможную роль активации комплемента в патофизиологии АФС. Известно, что C5b-9 может являться причиной активации тромбоцитов. Более того, комплемент, активированный при наличии АФА, связанных с отрицательно заряженными ФЛ, может стать причиной активации тромбоцитов и, в ряде случаев, их деструкции. Согласно вышеизложенному, предложенная гипотеза Арно о FcγRII-опосредованной активации также может быть применена к комплемент-опосредованной активации тромбоцитов при АФС. Для этого необходима инициальная активация тромбоцитов (например, при небольшом локальном повреждении сосуда). Затем отрицательно заряженные ФЛ появляются на малой площади поверхности тромбоцитов, и АФА могут связываться с этими ФЛ или с протеинами, связанными с этими ФЛ. АФА, фиксированные на поверхности тромбоцитов, могут индуцировать активацию комплемента FcγRII независимым путем, приводя к большей активации тромбоцитов. Дополнительно действие C5b-9 может повышать миграцию ФС через слои мембраны тромбоцита, приводя к усилению связывания с АФА, формируя порочный круг.

Помимо протромботических эффектов антифосфолипидных антител в отношении эндотелиоцитов и тромбоцитов, важную роль в патогенезе тромбофилии при АФС играют взаимоотношения АФА с другими клетками. К этим клеткам, с которыми АФА связываются через β2-GPI (а возможно и через другие кофакторы) относятся нейтрофилы, моноциты и клетки трофобласта.

В 1994 г Arvieux и соавт. впервые описали β2-GPI-опосредованное связывание анти-β2-GPI-антител с ВА-активностью с нейтрофилами человека, что сопровождалось активацией и адгезией к эндотелиальному монослою. Помимо этого был отмечен протеолитический кливаж (отщепление) гепаран-сульфата от эндотелиальной мембраны. Наблюдаемые эффекты также зависели от связывания антител с FcγRII-рецепторами нейтрофилов. Авторы сделали заключение, что взаимодействие между нейтрофилами и эндотелиальными клетками в присутствии АФА ведет к протромботическим эффектам [54].

Аутоантитела при АФС способствуют и индукции TF-экспрессии на моноцитах. Поскольку моноциты также располагают FcγRII-рецепторами, возможно, что взаимодействие АФА с этими клетками также происходит за счет «оккупации» этих рецепторов. В качестве альтернативы, возможно, в этот процесс может вовлекаться система комплемента, так как известно, что С5а индуцирует экспрессию TF на моноцитах.

В последнее время все больше внимания уделяется изучению роли процессов воспаления в патогенезе тромбозов и репродуктивных потерь, связанных с АФС. Одним из участков реакций воспаления является система комплемента. Она представляет собой важнейший фактор гуморального иммунитета, в состав которой входят более 30 глобулинов плазмы крови. Система комплемента активируется при образовании комплекса антиген-антитело и призвана защитить организм от воздействия чужеродных агентов. Комплемент участвует в лизисе микробных и других клеток (в частности, опухолевых), анафилаксии. Ряд его компонентов обладают хемотаксической активностью, активируют моноциты, нейтрофилы, эндотелиальные клетки, способствуют запуску провоспалительных реакций и формированию тканевых повреждений.

Механизм активации системы комплемента представляет собой каскад ферментативных реакций, подобный коагуляционному каскаду. Существует классический и альтернативный путь активации комплемента. Оба эти пути заканчиваются активацией компонента С3, который в свою очередь активирует компонент С5. В результате на мембранной поверхности образуется мембран-атакующий комплекс С5b-С9, который повышает проницаемость мембраны и вызывает лизис клетки. Для активации комплемента по классическому пути необходимо образование комплекса антиген-антитело. К нему присоединяется компонент С1, который распадается на субъединицы C1q, C1r, C1s. Далее на мембране клетки или на бактериальной поверхности происходит последовательная реакция усиливающегося каскада. Под действием компонента C1s происходит активация компонента С4, а затем компонента С2 с образованием конвертазы компонента С3–С4b2a. Кроме того, классический путь комплемента может активироваться под действием С-реактивного белка и сывороточного амилоида В при их взаимодействии с компонентами ядра клеток, подвергающихся процессам некроза или апоптоза [33].

Альтернативный путь активации комплемента не требует присутствия антитела. При этом активированные компоненты комплемента непосредственно связываются с патогеном. В физиологических условиях наблюдается постоянный спонтанный гидролиз компонента С3. Продукт гидролиза С3b связывается на поверхности антигена с фактором В (протеином, гомологичным компоненту С2). Фактор D расщепляет фактор В с образованием конвертазы компонента С3–С3bBb, которая стабилизируется при помощи фактора Р (пропердина).

Продукты протеолиза компонентов комплемента, например C3a, C3b, C5a, C5b обладают высокой биологической активностью. Компонент С3а является анафилотоксином, связывается с рецепторами на лейкоцитах и участвует в активации воспалительного каскада. Продукты дальнейшего расщепления компонента C3b взаимодействуют с β2-интегринами, присутствующими на поверхности лейкоцитов и участвующих в воспалительных и иммунных реакциях. Компонент С5а является мощным хемоаттрактантом и анафилотоксином, привлекает нейтрофилы и моноциты в зону воспаления, активирует эндотелиальные клетки. Действие компонента С5а опосредовано через его мембранный рецептор С5аR.

Существует целый ряд мембранных и плазменных регуляторов комплемента, предотвращающих разрушение собственных тканей организма под действием системы комплемента. Наиболее важными из них являются факторы, способные инактивировать фактор С3, т. е. фактор, участвующий как в альтернативном, так и в классическом пути комплемента. Ингибиторами компонента С3 являются два мембранных протеина – фактор ускорения распада (DAF), который инактивируют конвертазу С3 и блокирует дальнейшую активацию комплемента, и мембранный кофакторный протеин (MCP), инактивирующий компоненты С3b и C4b. Протеин CD59 и протеин S ингибируют формирование мембран-атакующего комплекса. Кроме того, существуют плазменные ингибиторы комплемента, такие как С1-ингибитор, фактор Н (ингибирует С3) и С4-связывающий протеин.

Данные экспериментальных исследований свидетельствуют о важной роли системы комплемента в генезе репродуктивных потерь, развитии внутриутробной задержки развития плода, формировании тканевых повреждений. У мышей мембран-ассоциированный белок Crry является ингибитором комплемента и выполняет функцию, сходную с человеческими протеинами DAF и МСР (инактивирует компоненты С3 и С4). Значение адекватного ингибирования системы комплемента для нормального течения беременности было показано в опыте с мышами, имеющими неактивный ген Crry [52]. Эмбрионы с генотипом Crry-/- погибали внутриутробно в 100% случаев. В условиях циркуляции АФА наблюдается постоянная активация системы комплемента, механизмы защиты оказываются несостоятельными, что приводит к формированию воспалительных процессов и тканевого повреждения у плода. В опытах на мышах было показано, что пассивный перенос человеческих АФА IgG вызывает активацию комплемента, тогда как при ингибировании системы комплемента удается предотвратить потерю плода и внутриутробную задержку его роста [66]. Более того, введение мышам ингибиторов компонента C3 препятствовало отложению комплемента в децидуальной оболочке и позволяло предотвратить акушерские осложнения. Роль системы комплемента в генезе репродуктивных потерь подтверждается также в эксперименте на мышах, имеющих мутантный ген С3: несмотря на введение им АФА, потерь плода или задержки его роста у таких животных не наблюдалось [63]. Ведущую роль в развитии тканевых повреждений у плода может играть активация воспалительного ответа, который индуцируется в условиях активации лейкоцитов при взаимодействии компонента С5а со своими рецепторами С5аR на клеточной поверхности. Так, после введения АФА у погибших плодов выявляется массивная лейкоцитарная инфильтрация. Блокада рецепторов С5аR позволяет предотвратить осложнения беременности у мышей при введении АФА [46].

Возможный патогенез репродуктивных потерь при АФС можно представить следующим образом. В плацентарном кровотоке происходит активация системы комплемента под действием АФА. Компонент С5а способствует привлечению моноцитов, нейтрофилов, тучных клеток, из которых высвобождается большое количество медиаторов воспаления, включая хемокины, цитокины, протеолитические ферменты, свободные радикалы кислорода. Протеазы, секретируемые клетками воспаления, непосредственно расщепляют С5 и способствуют дальнейшей активации комплемента. В результате происходит активация процессов воспаления, коагуляции и развитие тканевых повреждений в плаценте и у плода (рис. 10).

Активация комплемента играет роль и в развитии тромбоэмболических осложнений при АФС вследствие активации провоспалительного и протромботического фенотипа. Так, компоненты комплемента С3а и С5а при взаимодействии со своими рецепторами могут активировать эндотелий как непосредственно, так и опосредованно за счет активации тромбоцитов и фагоцитов. У крыс блокада рецептора С5аR позволяла предотвратить тромбообразование и аккумуляцию лейкоцитов [27]. С5а стимулирует экспрессию PAI-1 в тучных клетках и базофилах, выброс ФНО-α из лейкоцитов, который активирует экспрессию тканевого фактора на эндотелии и моноцитах и, наконец, С5а непосредственно активирует выброс тканевого фактора из эндотелиальных клеток. Таким образом, эффекты комплемента отражают тесную взаимосвязь процессов воспаления и коагуляции. Роль системы комплемента в развитии тромботических осложнений у пациентов с АФС подтверждается в ряде экспериментальных исследований. Так, у мышей с мутантным геном С5 введение АФА не вызывает развитие тромбофилии. Мембран-атакующий комплекс также способен индуцировать провоспалительные и прокоагулянтные пути при взаимодействии с мембранными G-белками. Вероятно, большинство клеток организма в физиологических условиях устойчиво к литическому эффекту мембранатакующего комплекса, и большее значение играет именно активация клеток (моноцитов, эндотелиоцитов), индуцированная мембран-атакующим комплексом. Как уже упоминалось выше, мембран-атакующий комплекс регулируется при помощи CD59. Было показано, что CD59 препятствует тромбообразованию на гломерулярном эндотелии, а после введения моноклональных антител к CD59 активируется образование мембран-атакующего комплекса и наблюдается формирование тромбоцитарных тромбов и отложение фибрина [71].

Хотя патогенетические механизмы АФС крайне разнообразны, система комплемента играет важную роль в развитии двух основных проявлений этого синдрома – тромботических осложнений и репродуктивных потерь. Ингибиторы системы комплемента оказались эффективными для профилактики тромбозов и потерь плода в условии эксперимента и, возможно, окажутся эффективными и у человека.

В последние годы появились данные о потенциальной роли апоптоза в патогенезе АФС и многих системных аутоиммунных заболеваний.

Впервые термин «апоптоз» был предложен Kerr, Wyllie и Currie в 1972 г для характеристики особой формы запрограммированной гибели клеток, отличной от некроза. На сегодняшний день известно, что апоптоз является генетически контролируемым и энергетически зависимым фундаментальным процессом, играющим важнейшую роль в поддержании гомеостаза в многоклеточных организмах. Множество патологических процессов представляют собой либо избыточное отмирание клеток, проявляющееся их потерей, либо дефектами апоптоза, проявляющимися «накоплением» клеток или пролиферацией.

Плазматическая мембрана клетки имеет более 2500 рецепторов на своей поверхности. На эти рецепторы действует огромное количество входящих сигналов. Клетка обладает интегративной функцией – она отвечает не на каждый сигнал в отдельности, а как бы суммирует все сигналы и выдает свой, обособленный, ответ, который не мог бы вызвать ни один сигнал сам по себе. Такая интегративная функция осуществляется благодаря слаженной работе ряда клеточных систем – трансдукторов сигналов, то есть систем, основная функция которых состоит в донесении сигналов до генома, непосредственно генетического ответа, другими словами, систем активации и/или репрессии тех или иных генов и эффекторных молекул, сочетание которых позволяет сформировать клеточный ответ. Такое множество входящей информации подвергается конвергенции уже на пострецепторном уровне: существует определенный ограниченный, более или менее общий набор сигнал-передающих систем, количество которых существенно ниже, нежели количество и разнообразие входящих импульсов. В единицу времени действуют почти все сигнал-передающие системы, а сочетание их конечных продуктов и определяет ту или иную реакцию клетки.

Апоптоз затрагивает все системы клетки, при этом перестраивается энергетический обмен, уровень экспрессии тех или иных рецепторов, происходят структурные изменения. Имеются принципиальные различия в механизмах апоптоза и другого процесса, сопровождающегося гибелью клеток, – некроза (табл. 21).

Апоптоз сопровождается изменениями морфологии клеток, среди которых чаще всего встречаются конденсация ядра и выделение мембранных частиц. Дезинтеграция путем фрагментации – окончательная стадия гибели клеток. Следует отметить, что апоптоз характерен для ядерных клеток (клетокэукариот), хотя существует поразительное сходство между активированными тромбоцитами, которые, как известно, являются безъядерными клетками, и апоптозными клетками.

Последние исследования показали, что универсальным условием для апоптоза является раннее перераспределение фосфолипидов мембран клеток или, иначе, так называемая «потеря асимметрии» фосфолипидных мембран. В физиологических условиях имеет место асимметрия фосфолипидных мембран, которая заключается в том, что отрицательно заряженные фосфолипиды локализованы на внутреннем листке плазматической мембраны, в то время как на наружной – нейтральные и положительно заряженные. После индукции апоптоза, фосфатидилсерин, главный мембранный анионный фосфолипид, перемещается с внутреннего слоя клеточной мембраны на внешний. Эта потеря мембранной асимметрии является очень ранней, характерной чертой клетки, подвергающейся апоптозу, и предшествует «пузырению» мембраны и конденсации хроматина. Существует, по крайней мере, 2 механизма, приводящие к потере мембранной асимметрии в ходе апоптоза. В нормальных условиях мембранная асимметрия ФЛ поддерживается аминофосфолипидной транслоказой. Этот энзим способствует транслокации ФС и на поздних стадиях ФЭ с внешней на внутреннюю поверхность клеточной мембраны АТФ-зависимым способом.

Ограниченные способности этого энзима подтверждают, что его главная роль состоит скорее в сохранении асимметрии липидов: ингибиция этой транслоказы в нормальных клетках не приводит к значительным потерям асимметрии.

Итак, хотя апоптоз ассоциируется с разрегулированием активности аминофосфолипидной транслоказы, маловероятно, что ингибиция только этой траслоказы приводит к «переходу» ФЛ на внешний листок мембраны. Апоптоз также приводит к активации неспецифической липидной скрамблазы, что приводит к двунаправленному трансмембранному движению всех классов липидов. Этот феномен скрамблинга (перемешивания) мембранных липидов имеет место и при активации тромбоцитов и эритроцитов.

Экспозиция ФС на поверхности активированных тромбоцитов важна для осуществления нормального гемостаза, о чем свидетельствует факт, что при синдроме Скотта, характеризующимся снижением PS-экспозиции, имеет место кровоточивость.

Вдобавок к своему прямому прокоагулянтному потенциалу в теназных и протромбиназном комплексах, ФС играет важную роль в инициальной фазе коагуляции, увеличивая каталитическую эффективность комплекса тканевой фактор/фактор VIIa. Фосфатидилэтаноламин также может участвовать в этой реакции при уменьшении запаса ФС.

Другое следствие экспозиции ФС и, возможно, ФЭ – развитие аутоиммунного ответа. В результате экспериментов J. Rauch и соавт. было показано, что апоптозные клетки являются первичными антигенными и иммуногенными источниками, а аномалии при распознавании апоптозной клетки в начале или в ходе процесса апоптоза приводят к немедленной индукции аутоиммунного процесса.

Удаление апоптозных клеток из организма осуществляется макрофагами. При активации макрофага в процессе иммунного ответа происходит выброс ФНО-α – мощного активатора тромбопластина, также мощного активатора свертывания. Макрофаг распознает апоптозную клетку тремя способами, причем тип распознавания зависит от вида клетки и от стадии процесса. При первом типе взаимодействие макрофага и апоптозной клетки происходит через представленные на мембране в норме N-ацетилглюкозамин, N-ацетилгалактозамин и галактозу, что позволяет им связываться с лектинами макрофагов. При втором типе взаимодействия тромбоспондин, который синтезирует и выбрасывает в микроокружение макрофаг, скрепляет апоптозную клетку и макрофаг через α4β3 интегриновые рецепторы макрофага. Третий путь имеет наибольшее отношение к АФС, он связан с переходом мембранного ФС с внутренней поверхности мембраны клетки на наружную в самом начале процесса апоптоза. Специфические рецепторы макрофагов распознают эти анионные ФЛ, что позволяет им вступать в реакцию с апоптозной клеткой.

Однако при распознавании апоптозной клетки могут происходить ошибки. Как уже отмечалось, апоптоз характеризуется усилением процессов образования радикалов кислорода, наиболее активным из которых является гидроксирадикал, способный напрямую повреждать макромолекулы, включая ДНК, протеины и липиды клеточной мембраны. Радикалы кислорода способны модифицировать как сами по себе ФЛ, так и конструкцию ФЛ-протеинового комплекса двумя путями: прямой путь, через воздействие на аминокислоты β2-GPI, и непрямой – через высоко реактивные липиды и радикалы, полученные в результате пероксидации цепочек жирных кислот ФЛ. Чувствительность к пероксидации прямо пропорциональна количеству двойных карбоновых связей, то есть количеству полиненасыщенных жирных кислот, которые являются излюбленными липидными мишенями для радикалов кислорода.

Модификации в результате воздействия радикалов кислорода на ФЛ и ФЛ-протеиновые комплексы могут привести к образованию новых эпитопов, каждый из которых может стать антигеном или иммуногеном. Однако новые антии/или иммуногены мембраны способны появляться не только в результате химических превращений в уже существующих эпитопах, но и в результате проявления критических эпитопов, в норме существующих внутри ФЛ и ФЛ-протеиновых комплексов. Итак, экспозиция анионных ФЛ, таких как ФС, на поверхности апоптозных клеток может приводить к специфическому взаимодействию с циркулирующими ФЛ-связывающими протеинами (как β2- GPI). Окислительные изменения на поверхности апоптозных клеток приводят к антииммуногенности связанного с ФЛ мембраны апоптозной клетки β2-GPI. Таким образом, потенциальной антигенной мишенью для АФА является β2- GPI, связанный с апоптозной клеткой.

При большинстве патологических состояний апоптоз может возникать в разное время в клетках разного типа. Об этом свидетельствует состав мембранных микрочастиц, выделяемых при апоптозе, и в особенности, мембранные антигены, обладающие тенденцией взаимодействовать с мембранными протеинами, имеющими сродство к ФС, включая β2-GPI, протромбин, протеин С, протеин S, аннексины, или к ФЭ (кининогены). Разнообразие неоэпитопов, образующихся в результате присоединения этих протеинов, которые могут выступать в роли белков-кофакторов при АФС вместе с разнообразием типов клеток, объясняют гетерогенность фосфолипид-связывающих АФА. Следовательно, АФА могут указывать на наличие апоптоза. Некоторые АФА реактивны в отношении именно окисленных фосфолипидов.

Интересно, что те же самые факторы, которые указывались выше в качестве причины активации тромбоцитов при описании АФС, являются также и индукторами апоптоза (радиация, механическое повреждение, оксиданты, ксенобиотики, рецептор-медиаторные сигналы, ФНО и ЛПНП, оксистеролы, аутоантитела, нуклеотиды, тепловой шок и др.).

В свете вышеизложенного, нам представляется возможным существование непосредственной связи между процессом апоптоза и АФА также по следующему сценарию.

Аннексин V, который обладает высоким сродством к ФС, в то же время проявляет свойства естественного антикоагулянта.

В физиологических условиях аннексин V связывается с апоптозными клетками, на поверхности которых экспонирован ФС, образуя «протективный щит» и препятствуя тем самым связыванию факторов свертывания с фосфолипидной матрицей и тем самым возможному чрезмерному прокоагулянтному эффекту.

АФА, способные образовывать бивалентные комплексы с β2-GPI или с другими белками-кофакторами, способны конкурировать с аннексином V за фосфолипид. Нарушая аннексиновый щит они способствуют «обнажению» фосфолипидов на поверхности клеточной мембраны и делают ее доступной для факторов свертывания, провоцируя прокоагулянтный ответ.

С одной стороны, АФА как аутоантитела сами могут индуцировать усиление апоптоза; с другой стороны, возможно, при чрезмерной активации процесса апоптоза аннексины не справляются с повышенными требованиями в связи с чрезмерной экстернализацией анионных фосфолипидов, в результате чего «незащищенные» фосфолипиды включаются в коагуляционный каскад; в свою очередь, активизация процесса апоптоза может вызывать увеличение образования АФА, тем самым, замыкая порочный круг.

Таким образом, функция аннексина V является своеобразной «защитой» системы гемостаза от возможных негативных результатов физиологического апоптоза.

В заключение следует отметить, что во многих случаях в основе образования аутоантител лежит нарушение процесса апоптоза на различных уровнях организации организма: от клеточного до системного. Упрощенно картину образования антифософлипидных антител можно представить следующим образом.

Нарушение апоптоза во время формирования иммунной реакции может привести к развитию иммунного ответа, направленного против фосфолипидбелкового комплекса. Снижение количества апоптических процессов, которое наблюдается в экспериментальных моделях аутоиммунных заболеваний, ведет к меньшей экстернализации анионного фосфатидилсерина. Во время реализации толерантности к собственным антигенам, сниженное количество образованных фосфолипид-белковых комплексов, а также их неизбежная модификация и возможное нарушение фагоцитоза, ведет к моноклональной активации Т- и В-лимфоцитов против этих эпитопов. Важно подчеркнуть, что необязательно появляются новые эпитопы, их должно быть просто меньше определенной пороговой величины, при которой иммунная система распознает их как свои. Активация В-лимфоцитов ведет к генерации аутоантител, направленных против фосфолипид-белковых комплексов.

Может развиться обратная картина – увеличенный уровень апоптоза. Это ведет к повышению количества фосфатидилсерина и фосфолипид-белковых комплексов, а, следовательно, к большей их модификации с появлением новых, не известных иммунной системе, эпитопов. Макрофаги, не распознающие новые эпитопы, переключаются на путь иммунного фагоцитоза, что приводит к активации Т-лимфоцитов и к генерации антифосфолипидных аутоантител.

Как только появляются первые антифосфолипидные антитела, и в том и в другом случае формируется порочный круг: связываясь с неизменными новыми фосфолипид-белковыми комплексами на поверхности апоптозных клеток, они потенцируют формирование иммунной реакции, а также сдвигают коагуляционный гомеостаз в прокоагулянтную сторону.

Проявления аутоиммунных заболеваний зависят как от наследственной предрасположенности, так и от влияния факторов окружающей среды.

Наличие генетической предрасположенности к антифосфолипидному синдрому доказывают многочисленные факты, такие как развитие синдрома у однояйцевых близнецов, родственников, а также высокая частота заболевания в определенных этнических группах. Еще в начале 80-х годов было отмечено наличие бессимптомной циркуляции АФА или с развитием клинических проявлений среди членов одной семьи и начато изучение иммуногенетической предрасположенности к заболеванию, включая главный комплекс гистосовместимости (HLA).

В настоящее время известно, что наиболее частыми аутоантигенами для АФА являются β2-GPI и протромбин, поэтому большинство исследований направлены на изучение их молекулярной структуры, полиморфизмов генов и биологической роли этих полиморфизмов.

Первое описание семейных случаев АФА было сделано у двух пар однояйцевых близнецов, у которые выявили наличие волчаночного антикоагулянта. Позднее удалось описать развитие первичного АФС у четверых членов одной семьи.

Обнаружено, что у близких родственников, больных СКВ или первичным АФС, чаще выявляются антитела к кардиолипину, что подтверждает наличие генетической предрасположенности к появлению АФА.

В 1987 году Mackie и соавт. сообщили о трех семьях, в которых у одного и более членов выявлен волчаночный антикоагулянт. Позже Ford и соавт. обнаружили сходную картину у 9 из 23 членов одной семьи в 4 поколениях (из них четверо имели неврологическую симптоматику, у пятерых обнаружение ВА не сопровождалось клиническими проявлениями).

Goel и соавт. выявили клинические и лабораторные изменения у членов 7 семей, в которых по крайней мере 1 родственник страдал АФС. Был сформулирован набор критериев для семейного АФС и высказано предположение о том, что ген, предрасполагающий к развитию заболевания, наследуется по аутосомно-доминантному типу.

Во многих случаях семейного АФС или циркуляции АФА обнаружена высокая частота DR4, DR6 или DR7 гаплотипов HLA [25].

Гены, кодирующие HLA II класса (DP, DQ и DR) расположены в 6 хромосоме. Основной функцией молекулы является обеспечение специфического T-клеточного иммунного ответа. Наличие взаимосвязи HLA с аутоантителами при СКВ активно изучалось в различных этнических группах.

Связь HLA с АФА представляет собой большой интерес из-за клинически значимого протромботического эффекта аутоантител. R.Asherson и соавт. обнаружили высокую частоту DR4 у 13 больных с первичным АФС в британской популяции. Сходные данные получили E.Сamps и соавт. среди жителей юга Испании, а также Goldstein и соавт. среди канадцев.

T.Vargas-Larson и соавт. выявили высокую частоту HLA DR5 у 17 мексиканцев с первичным АФС.

Однако, принимая во внимание антигенную гетерогенность АФА, необходимо проведение анализа специфических подгрупп аутоантител.

Исследования указывают на возможную связь АФС с полиморфизмами генов HLA II класса (DPB1*, DMA*0102), С4 компонента комплемента и ФНО-α (ФНО-α-238*А)[53].

β2-GPI, связываясь с отрицательно заряженными участками фосфолипидов, участвует в развитии фосфолипид-зависимых коагуляционных реакций. Ген, кодирующий синтез β2-GPI, расположен в хромосоме 17q32qter. После того, как была расшифрована молекулярная природа гена β2-GPI, обнаружено 4 его основных полиморфизма: Ser/Asn88, Leu/Val247, Cys/Gly306 и Trp/Ser316.

Значение антигенных полиморфизмов в продукции аутоантител и развитии аутоиммунных заболеваний до конца неясно. Различия в аминокислотных последовательностях приводят к различиям в антигенных эпитопах молекулы. Последствия этого могут быть следующими. β2-GPI при взаимодействии с фосфолипидами подвергается конформационным изменениям. Различия в аминокислотных последовательностях могут приводить к нарушению конформационных изменений молекулы при взаимодействии с фосфолипидами [28]. Таким образом, полиморфизм в областях, близких к фосфолипид-связывающему участку β2-GPI, может влиять на продукцию АФА и развитие АФС.

В исследованиях обнаружена связь полиморфизма Leu/Val247 в гене β2- GPI с развитием первичного АФС и антителами к β2-GPI. Это объясняется тем, что при замене Leu247 на Val 247 происходят значительные изменения в структуре домена V и/или во взаимодействии доменов IV-V.

В европейской популяции низкий уровень β2-GPI в плазме крови отмечается в 6,8–12,5% случаев. Многочисленные исследования in vitro и in vivo не выявили корреляции между недостаточностью β2 -GPI и склонностью как к тромбозам, так и к геморрагиям.

Симптоматика АФС гетерогенна: у одних пациентов возникают артериальные тромбозы, у других – лишь венозные; у части больных с циркуляцией АФА клинические проявления АФС отсутствуют. Такая клиническая гетерогенность АФС может свидетельствовать о наличии дополнительных факторов риска развития проявлений синдрома [25, 26, 49,64].

При изучении влияния полиморфизмов генов, предрасполагающих к тромбофилии на клинические проявления АФС, обнаружено, что мутация фактора V Leiden, являющаяся наиболее частой причиной тромбофилии в кавказской популяции, не влияет на клиническую картину АФС. Другая частая причина венозных тромбозов – мутация протромбина G20210A – очень редко встречается у больных с АФС, следовательно, не может влиять на их возникновение у пациентов с циркуляцией АФА.

Проведенные исследования нескольких авторов показали, что наличие 4G/5G полиморфизма гена PAI-1 является дополнительным фактором развития артериальных тромбозов при АФС. Изучалось также влияние полиморфизма генов ангиотензин-превращающего фермента и фактора XIII, однако какого-либо влияния их на клинику АФС не обнаружено.

Таким образом, в настоящее время уже проведены или проводятся исследования генетической предрасположенности к циркуляции АФА или развитию АФС. Одними из наиболее вероятных факторов являются гены, кодирующие HLA II класса. Основные трудности в определении генетических факторов риска циркуляции АФА или развития АФС связаны с высокой гетерогенностью антигенов и множеством патофизиологических механизмов тромбозов.

Патогенез практически всех клинических проявлений АФС, включая акушерские осложнения, универсален и осуществляется через нарушение микроциркуляции, гемостаза и патологию сосудистой стенки. Однако именно при беременности возникает уникальная, комплексно функционирующая система трех эндотелиальных поверхностей – фетоплацентарного эндотелия, эндотелия сосудов матки и эндотелия трофобласта, выстилающего межворсинчатое пространство. И проявляться эти нарушения могут на всех сроках беременности, начиная с момента зачатия [7].

После оплодотворения зигота активно делится, на 6-й день после овуляции происходит первый контакт образовавшейся бластоцисты с эпителием матки, на 7-й день начинается прикрепление и инвазия. Между 10-м и 13-м днем после овуляции между пролиферирующими клетками трофобласта начинают образовываться лакуны, которые в дальнейшем увеличиваются, сливаются и преобразовываются в межворсинчатое пространство плаценты. Именно с этого момента начинается активный контакт с плазмой крови матери, а значит и циркулирующими АФА. К 21-му дню после овуляции ворсины трофобласта уже достаточно васкуляризированы и можно констатировать факт установления маточно-плацентарного кровотока. Факторы, обеспечивающие инвазию трофобласта и нормальное развитие плаценты на ранних стадиях, очень многообразны. К ним относятся факторы роста, цитокины, интегрины, молекулы адгезии, антигены комплекса гистосовместимости (преимущественно 1 класс) и др.

АФА многосторонне, напрямую или опосредованно, влияют на процесс имплантации и ранние стадии развития эмбриона.

В процессе подготовки к имплантации под влиянием прогестерона в эндометрии происходит повышение содержания ингибитора активатора плазминогена 1 (PAI-1), тканевого фактора (ТF) и снижение активаторов плазминогена тканевого и урокиназного типов, снижение металлопротеиназ матрикса и вазоконстриктора эндотелина 1. Эти механизмы регуляции гемостаза, фибринолиза, экстрацеллюлярного матрикса и сосудистого тонуса предотвращают образование геморрагий при инвазии трофобласта.

Со своей стороны эмбрион синтезирует активаторы плазминогена тканевого и урокиназного типов и протеазы, которые необходимы для разрушения экстрацеллюлярного матрикса в процессе имплантации. Их синтез ингибируется хорионическим гонадотропином. Эмбрион выделяет также некоторое количество простагландинов. Дозированное разрушение матрикса происходит с помощью ферментов, секретируемых эмбрионом. Клетки эндометрия не фагоцитируются и не разрушаются, а как бы отдвигаются посредством контактного ингибирования. Освободившееся место занимает эмбрион. Влияя на синтез PAI-1 и ТF (повышая их экспрессию), АФА усиливают протромботические механизмы и десинхронизируют процессы фибринолиза и фибринообразования, что может вести к дефектам имплантации и снижению глубины децидуальной инвазии трофобласта.

Самые последние исследования с использованием моноклональных антител к ФЛ показали, что АФА напрямую взаимодействуют с синцитиотрофобластом и цитотрофобластом и ингибируют межклеточное слияние клеток трофобласта. Инвазия трофобласта в спиральные артерии связана с продукцией ФАТ (ацетилглицеринового эфира фосфатидилхолина). Этот процесс нарушается при наличии АФА.

В эксперименте поликлональные АКА человека ингибируют выделение ХГ из эксплантов плаценты. Таким образом, АФА непосредственно могут влиять на секрецию гормонов трофобласта и плаценты.

Поверхность эмбриона должна обладать определенным зарядом и специфической конфигурацией поверхностных гликопротеидов (лектин-конканавалина А), что обеспечивает ему частичную адгезивность.

АФА могут изменять поверхностные характеристики предымплантационного эмбриона (как заряд, так и конфигурацию).

Весьма весомым фактором представляется снижение уровня интерлейкина–3 (ИЛ-3) у беременных с АФС. ИЛ-3 принадлежит к семейству лимфокинов, синтезируемых активированными СD4-клетками и Т-клетками, и является активным фактором роста трофобласта, способствуя имплантации и развитию плаценты. Он также оказывает регуляторное действие на фибринолитические процессы в эндометрии (за счет активации урокиназы, превращающей плазминоген в плазмин). Аспирин является сильным индуктором продукции цитокинов и, в особенности ИЛ-3, что частично объясняет эффективность малых доз препарата, применяемого для лечения АФС. Высокий результат дает применение рекомбинантного ИЛ-3, что открывает новые перспективы терапии.

Как уже было отмечено выше, процесс дифференцировки трофобласта сопровождается длительным экспонированием на наружную мембрану клеток отрицательно заряженных ФЛ, в частности ФС. Он является матрицей для активации протромбиназного комплекса и протромбина.

Возникает вопрос, почему тромбообразование не происходит на протяжении всей физиологической беременности. Ответ на этот вопрос дает гипотеза «аннексинового щита», изложенная выше. Исследования последних лет показали, что в процессе дифференцировки трофобласта одновременно с экстернализацией ФС происходит выработка аннексина V, естественного антикоагулянта, с высокой специфичностью связывания с ФС. Сродство аннексина V к отрицательно заряженным ФЛ в 1000 раз сильнее, чем протромбина или фактора Xa. Он покрывает ФС по типу ковра, оказывая местный антикоагулянтный эффект.

При морфометрическом исследовании плаценты, взятой у пациенток с АФС, а также с ВЗРП, выявлено значительное снижение концентрации аннексина V.

АФА в присутствии β2-гликопротеина I нарушают локальную антикоагулянтную активность аннексина V. При этом возможны следующие механизмы снижения его поверхностной концентрации:

Казалось бы, имеет место парадокс – если АФА могут удалять и ингибировать связывание с отрицательно заряженными ФЛ аннексина V, почему они не оказывают аналогичное действие на связывание с протромбином. По всей видимости, молекулы аннексина V образуют на поверхности трофобласта межмолекулярные комплексы с множеством соединений по типу «ковра». АФА нарушают эти связи и удаляют аннексин V с гораздо большей поверхности, чем способны покрыть сами, оставляя места для связывания с протромбином.

Таким образом, повреждающее действие может осуществляться АФА несколькими путями:

Последний момент объясняет положительный эффект от антикоагулянтной терапии с самых ранних сроков.

Эти механизмы также позволяют объяснить неудачные попытки искусственного оплодотворения и пересадки эмбриона у женщин с АФА.

По мере прогрессирования беременности тромбообразование в сосудах плаценты становиться более очевидным.

Тромбирование сосудов плаценты и, как следствие, прерывание беременности возможно на различных сроках. Но до сегодняшнего дня исследователей не перестает интересовать вопрос, почему местом реализации тромбоза в одном случае является плацента, а в других – сосуды сердца, мозга, сетчатки; что является фактором, определяющим локализацию тромботического процесса, и, самое главное, что обусловливает эпизодический характер процесса [13].

Гистологическое исследование плаценты у пациенток с АФС представляют собой достаточно пеструю картину. Классифицировать эти морфологические повреждения достаточно сложно. Условно их можно подразделить на 3 варианта:

Плаценты у больных, получавших различную терапию во время беременности, также гистологически изменены. Отмечаются бессосудистые конечные ворсины, маточно-плацентарный васкулит, единичные тромбы, а также избыточное отложение фибриновых масс на поверхности трофобласта.

В случае нелеченного АФС и последовавшей гибели плода, а также при сочетании АФС и СКВ, морфологические нарушения представлены множественными инфарктами и некрозами плаценты, скоплением фибриноидных масс в межворсинчатом пространстве, атерозом и тромбозом спиральных артерий, при этом в большинстве случаев отсутствует или не завершена трофобластическая конверсия.

Тем не менее, следует отметить, что тромбоз сосудов плаценты не абсолютно специфичен для АФС и, обычно, не так значителен, чтобы полностью объяснить весь спектр клинических проявлений, вплоть до внутриутробной гибели плода. Возможно, что тромбирование сосудов плаценты является неспецифическим маркером повреждений трофобласта при АФС. Избыточное отложение фибрина также может рассматриваться и как признак локальной активизации каскада свертывания, и как неспецифический признак повреждения синцитиотрофобласта по типу отторжения аллографта.

Конечный результат представляется суммой воздействий АФА на различные этапы формирования и функции трофобласта. Некоторые исследователи полагают, что изучение морфологии плаценты дает неполную картину патологии материнских сосудов. Необходимую информацию возможно получить при биопсии плацентарного ложа, однако такие исследования представляются весьма затруднительными.

Плаценты у пациенток с циркуляцией АФА без клинических проявлений АФС, получавших во время беременности малые дозы аспирина, характеризуются нормальными гестационными изменениями.

В условиях циркуляции АФА в кровотоке матери Ig класса G свободно проникают в кровоток плода через поры трофобласта после 15 нед. беременности и могут оказывать прямое повреждающее действие на плод. Отметим, что этот факт неоднократно подтвержден исследованиями плацент в случаях потери плода.

На первый взгляд очевидными представляются макротромботические осложнения также у плода и у новорожденного. Наиболее часто, по данным литературы, встречается тромбоз почечных вен новорожденного.

Снижение активности системы фибринолиза (уменьшение концентрации плазминогена при одновременном увеличении тканевых активаторов и ингибиторов активаторов плазминогена), несбалансированность системы коагуляции в онтогенезе и при рождении (снижение уровня витамин К–зависимых факторов, возможно более высокий, чем у взрослых, или аналогичный таковому, уровень фибриногена, FV, FVIII) предрасполагают не только к геморрагиям, но и к тромботическим осложнениям при наличии такого фактора риска, как циркуляция АФА. Повреждение эндотелия при циркуляции АФА достоверно подтверждено у взрослых. Логично предположить, что подобные изменения возникают и у плода, вызывая более выраженные микротромботические, воспалительные и гипоксические повреждения в незрелых и, следовательно, менее защищенных тканях плода. Морфологически такие изменения не являются специфическими для АФА, и часто в качестве этиологического фактора называются, казалось бы, более очевидные причины (инфекционные и др.).

Возможно также прямое повреждающее действие АФА на ткани плода. Описаны поражения cердечно-сосудистой системы плода в виде блокады проводящих путей, глазной альбинизм, водянка плода и др.

Публикации, посвященные ассоциации неонатальных поражений и циркуляции АФА, относительно немногочисленны. Проведенные в мире наблюдения свидетельствуют о клинике ишемически-гипоксической энцефалопатии, проявляющейся очаговыми или многоочаговыми ишемическими некрозами мозговой паренхимы. Развитие церебральной ишемии у детей с повышенным уровнем АФА R.Silver и соавт. объясняют тремя возможными механизмами: 1) тромбоз фетоплацентарной сосудистой сети может вызывать эмболизацию сосудов головного мозга через овальное отверстие; 2) АФА могут способствовать развитию тромбоза сосудов головного мозга; 3) антитела, поражая плаценту, вызывают плацентарную недостаточность. Авторы исследования делают вывод о преимущественном поражении микроциркуляторного русла мозга у детей с циркуляцией АФА [17].

Представляется важным дальнейшее углубленное изучение распространенности циркуляции АФА среди новорожденных и детей раннего возраста, оценка состояния их здоровья, а также особенностей различных форм ишемически-гипоксической энцефалопатии, связанных с циркуляцией антифосфолипидных антител.

Существует также мнение, что успешный исход беременности не зависит от наличия АФА до беременности. Авторы гипотезы предполагают, что выработка антител к ФЛ-антигенам плода имеет место и в норме. По мере прогрессирования беременности титр антител должен снижаться. Если этого не происходит, что возможно при нарушениях в системе иммунной регуляции, титр нарастает и беременность прерывается.

Мы изучили спектр антифосфолипидных антител (суммарные АФА-антитела к фосфатидилсерину, фосфатидилэтаноламину, фосфатидилхолину, кардиолипину) и антител к кофакторам фосфолипидов: аннексину V, протромбину, β2-гликопротеину I у пациенток с синдромом потери плода (СПП).

Было обследовано 426 женщин с синдромом потери плода в анамнезе и 89 детей, рожденных у пациенток с этим синдромом. Контрольную группу составили 150 здоровых беременных и 50 здоровых детей.

Критериями для отбора материала были наличие СПП, отягощенного акушерско-гинекологического, а также тромботического семейного анамнеза.

Согласно намеченному алгоритму проведен анализ наследственного анамнеза (n=275); в 47,1% случаев обнаружен отягощенный семейный тромбогеморрагический, и в 54,4% случаев – семейный акушерский анамнез.

У 82 (29,8%) пациенток были ранние преэмбрионические потери и бесплодие, у 21 (7,6%) – ранние преэмбриональные потери и синдром поликистозных яичников (СПКЯ) в анамнезе, у 140 (50,9%) – самопроизвольный выкидыш, у 53 (19,3%) – антенатальная гибель плода, у 54 (19,6%) — синдром задержки развития плода, у 32 (11,6%) — гестоз, у 12 (4,3%) – преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты.

275 пациенток с синдромом потери плода в анамнезе составили следующие клинические группы:

В I группе АФС выявлен у 25 (31%) пациенток. Спектр АФА в этой группе представлен: ВА обнаружен у 14 (18%), АФА — у 2 (2%), анти-β2-GPI – у 4 (4%), антитела к аннексину V – у 16 (20%), антитела к протромбину – у 2 (2%).

Во II группе АФС выявлен у 44 (40%) пациенток: ВА – у 19 (17,2%), АФА – у 17 (15,4%), анти-β2-GPI – у 5 (21,8%), антитела к аннексину V – у 31 (28,1%), антитела к протромбину не обнаружены.

В III группе АФС обнаружен у 11 (36,6%) пациенток: ВА – у 5 (16,6%), АФА – у 7 (23,3%), анти-β2-GPI – у 5 (16,6%), антитела к аннексину V – у 8 (26,6%), антитела к протромбину – у 2 (6,6%).

И, наконец, в IV группе АФС выявлен у 14 (26,4%) пациенток: ВА – у 6 (11,3%), АФА – у 7 (13,2%), анти-β2-GPI – у 9 (16,9%), антитела к аннексину V — у 10 (18,6,%), антитела к протромбину — у 3 (5,6%).

Из 275 пациенток с СПП в анамнезе АФС выявлен у 94 (36,5%): ВА – у 44 (16%), АФА – у 33 (12%), анти-β2-GPI – у 23 (8,3%), антитела к аннексину V— у 65 (23,6%), антитела к протромбину – у 7(2,5%). При обследовании детей (n=89), рожденных у матерей с циркуляцией АФА, антифосфолипидные антитела выявлены у 19 (21,3%). Антитела у детей выявлялись при условии их высоких титров у матерей (рис. 11).

На основании полученных результатов были сделаны следующие выводы. У женщин с СПП в анамнезе и у их детей в высоком проценте случаев выявляются АФА. Титр антител у детей коррелирует с уровнем АФА в материнской крови. В спектре антител при СПП в анамнезе преобладают антитела к аннексину V. Вероятно, это объясняется разрушением защитного аннексинового щита на поверхности трофобласта при циркуляции этой подгруппы антител. У женщин с СПП, в том числе с ранними преэмбриональными потерями, в структуре антител к кофакторам превалируют антитела к аннексину V.

Распространённость СКВ составляет от 5 до 250 человек на 100 000 населения [2, 12, 78, 85]. В настоящее время распространённость заболевания увеличилась, что, скорее всего, связано с улучшением диагностики, ранним распознаванием доброкачественных вариантов течения, повышением эффективности лечения и увеличением продолжительности жизни больных [58, 72, 85]. Чаще болезнь поражает молодых женщин в возрасте от 14 до 40 лет. Мужчины болеют в 10 раз реже [78, 114].

Смертность от СКВ составляет около 5,8 на 1 млн населения в год [93, 114, 120].

Этиология заболевания до настоящего времени остаётся неизвестной. Предположения касаются различных факторов. Накоплены данные о возможной роли вирусной инфекции (краснухи, кори, парагриппа, паротита, вируса Эпштейна-Барра, цитомегаловируса, вируса простого герпеса) [48, 85, 87, 107].

Существенную роль играет наследственность: заболеваемость в 3–4 раза выше в семьях, в которых есть СКВ или другие аутоиммунные заболевания. Конкордантность у монозиготных близнецов составляет от 23 до 57%. Многочисленными исследованиями показана связь между носительством определённых HLA (DR3, DR2, DR4, DR7, DQW6, DQW5, DQW7, DQW8, DQW9) и СКВ [87, 93, 109]. Кроме того, обнаружены генетические особенности при различных клинических проявлениях заболевания. Так, при остром и подостром течении чаще наблюдается носительство HLA A11, B7, B35, при первичнохроническом – B8, B35, DR2, DR3, при наличии волчаночного нефрита – А9 и В18, при поражении ЦНС – А9 [54, 58, 73, 85, 87, 120].

Очевидным считается участие половых гормонов, так как среди заболевших преобладают молодые женщины. Наблюдается связь между возникновением или обострением заболевания и беременностью, родами, абортами [72, 73, 85].

Среди предрасполагающих факторов внешней среды общепризнанной является избыточная инсоляция. Однако, по-видимому, этот фактор имеет индивидуальный неблагоприятный характер, поскольку не отмечается высокой заболеваемости в зонах с повышенной инсоляцией [66, 120]. К другим предрасполагающим факторам относятся охлаждение, стрессовые ситуации, физические перегрузки, приём некоторых лекарственных препаратов [54, 78, 85].

В основе заболевания лежит развитие иммунного ответа на компоненты ядер и цитоплазмы клеток (антинуклеарные антитела) в результате снижения супрессорной активности Т-лимфоцитов и пролиферации поликлональных В-лимфоцитов. Характерной чертой СКВ является продукция антител к нативной ДНК и многих других АНА [24, 56, 78, 85]. Спектр аутоантител при СКВ представлен в таблице 27.

Таким образом, практически у всех больных СКВ обнаруживаются те или иные АНА.

АНА являются одними из наиболее важных маркеров аутоиммунных заболеваний. Впервые они были обнаружены в середине 1950-х гг XX века. В дальнейшем их определение все шире стало входить в клиническую практику благодаря появлению и разработке методов непрямой иммунофлуоресценции. Важно отметить, что АНА могут выявляться и у здоровых людей (до 5% случаев), причем это число увеличивается с возрастом [107, 120]. В дифференциальной диагностике аутоиммунных заболеваний крайне важным является определение спектра АНА, т. е. структур ядра, против которых направлены АНА. Свечение, выявляемое при флуоресцентной микроскопии, позволяет не только определить наличие АНА, но и локализацию мишеней аутоантител в ядре. Это помогает в дифференциальной диагностике аутоиммунного заболевания и позволяет определить спектр антител, которые необходимо дополнительно исследовать для подтверждения диагноза.

Так, периферическое свечение свидетельствует о наличии аутоантител к компонентам оболочки ядра (внутренней и наружной мембране, комплексу Гольджи). Аутоантитела к комплексу Гольджи являются специфичными маркерами первичного билиарного цирроза, коррелируют с тяжестью заболевания и могут служить в качестве прогностических маркеров [67, 109]. В то же время аутоантитела к ламининам наружной мембраны ядра выявляются при целом ряде аутоиммунных заболеваний, включая аутоиммунный гепатит, СКВ, АФС.

Гомогенное свечение выявляется при наличии аутоантител к двухспиральной ДНК (dsDNA), хроматину, топоизомеразе (Scl70), гистонам. Анти-dsDNA и анти-Scl70 являются специфичными маркерами СКВ и системной склеродермии, тогда как антитела к гистонам и хроматину выявляются при многих аутоиммунных заболеваниях [24, 25, 56, 85]. Важно, что анти-dsDNA являются одними из немногих антител, которые коррелируют с тяжестью заболевания и ассоциируются с развитием нефрита при СКВ [94, 123]. Установлено, что антитела к двухспиральной ДНК при помощи нуклеосом взаимодействуют со структурами базальной мембраны почечных клубочков, в частности, с гепаран-сульфатом. Для СКВ характерно нарушение процессов апоптоза и элиминации апоптозных частиц. Антитела к хроматину выявляются у 31– 100% пациентов с СКВ, антитела к dsDNA – у 20–80%. Важно, что анти- dsDNA отражают активность. Так, они выявляются в 70–90% случаев при активном течении СКВ и лишь у 3–17% в стадии ремиссии заболевания [67, 78, 84, 114, 120]. Источником нуклеосом при СКВ могут быть апоптозные частицы. Анти-RNAP II являются прогностическими маркерами при склеродермии, SS- A и SS-B выявляются при синдроме Шегрена [93, 108].

Центромерическое свечение выявляется как точечное в интерфазе, связанное с конденсированными хромосомами. Подобное свечение выявляется при некоторых видах системной склеродермии (CREST синдром – кальциноз, феномен Рейно, поражение пищевода, склеродактилия, телеангиэктазии), первичном билиарном циррозе.

Четковидное свечение обусловлено наличием антител к негистоновым антигенам. Анти-Sm – это антитела к антигену Смита (Smith antigen), который является эпитопом полипептидов, входящих в состав коротких ядерных РНК. Они обладают высокой диагностической ценностью для СКВ и выявляются еще до начала манифестации первых симптомов заболеваниями, т. е. служат преклиническими маркерами СКВ (табл. 28).

Не исключена возможность, что пусковым механизмом образования аутоантител могут быть вирусная инфекция, дефицит соответствующих внутриклеточных ферментов, собственно иммуногенетические нарушения, инсоляция, влияние химических факторов, включая лекарственные препараты. Патогенетическое значение АНА состоит в их способности формировать циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК), состоящие из ДНК, антител и комплемента, которые, откладываясь в структурах различных органов, могут вызывать их повреждение. В результате повреждающего действия ЦИК развивается воспалительная реакция: происходит активация системы комплемента, миграция нейтрофилов, высвобождение медиаторов воспаления. В процессе воспаления и деструкции соединительной ткани высвобождаются новые антигены, к ним образуются антитела и формируются новые иммунные комплексы, в результате порочный круг замыкается [67, 73, 93, 123].

Гиперпродукция АНА при СКВ обусловлена избыточной активностью В- лимфоцитов, связанной с нарушеним иммунорегуляторных механизмов. В частности, при СКВ установлены нарушения функциональной активности Т- лимфоцитов, включая уменьшение пролиферативной и цитотоксической активности, уменьшение активности Т-супрессоров, недостаточная продукция интерлейкина-2 и экспрессия рецепторов интерлейкина-2 и интерлейкина-1. Обнаружено также уменьшение количества Т-лимфоцитов в результате образования специфических антилимфоцитарных аутоантител. В развитии иммунорегуляторного дисбаланса при СКВ играют определённую роль различные сывороточные факторы, включая интерферон, антиидиотипические антитела, ЦИК и др. В частности ЦИК, в составе которых есть аутоантигены, могут связываться с Fc-рецепторами Т-лимфоцитов, в результате чего изменяется их функция, повышается элиминация из организма. CD8 лимфоциты, в норме регулирующие продукцию поликлональных иммуноглобулинов, при СКВ теряют способность выполнять свои функции. До сих пор неразрешённым остается вопрос: является ли дефект Т-лимфоцитов первичным или это результат воздействия аутоантител [85, 114].

Таким образом, аутоиммунные нарушения при СКВ многообразны. Они связаны с многочисленными врождёнными или приобретёнными дефектами иммунной системы, в первую очередь, Т-лимфоцитов.

Значительную роль в патогенезе СКВ играют иммунокомплексные процессы, в частности ЦИК, а также аутоантигены и аутоантитела, например, нДНК и анти-нДНК. Именно с циркуляцией и отложением иммунных комплексов связано развитие характерного для СКВ воспаления [58, 109].

Причины и механизмы формирования иммунокомплексного процесса при СКВ многообразны и в значительной мере генетически детерминированы. Эти нарушения обусловлены избыточным образованием иммунных комплексов и снижением их клиренса, изменениями в системе комплемента, включая развитие генетического дефицита С2 и С4 компонентов комплемента [114, 120].

Наличие в составе ЦИК нДНК определяет патогенез повреждения при отложении в ткани почек и сосудов. Имеет значение также способность аутоантигенов связываться с определёнными рецепторными структурами, определять их органную локализацию. Например, доказано, что антитела к нДНК могут связываться с коллагеноподобными структурами базальной мембраны почечных клубочков, где с аутоантигеном реагируют антитела к нДНК и происходит образование иммунного комплекса активацией системы комплемента и разнообразных медиаторов воспаления [14, 24, 85, 94, 123].

При помощи современных методов исследования комплексы антиген-антитело обнаружены в различных структурах: в клубочках почек, сосудах, в базальной мембране кожи, в хориоидальном сплетении мозга.

Патогенетическая роль иммунных комплексов подтверждается общей гипокомплементемией и снижением отдельных компонентов комплемента (С1, С3, С4) у больных с СКВ. Отмечена также корреляция между гипокомплементемией, уровнем ЦИК и активностью болезни [109, 114, 120].

Классификация СКВ основана на определении активности болезни, особенностей её развития и последующего течения. Выделяют острое, подострое и первично-хроническое течение.

При остром течении СКВ больные могут указать день, когда началась лихорадка, острый полиартрит, серозит, появилась «бабочка». В ближайшие 3–6 мес отмечаются полисиндромность, развитие волчаночного нефрита или поражение ЦНС. Продолжительность заболевания без лечения не более 1–2 лет, однако при ранней диагностике и активном лечении прогноз значительно лучше, а в ряде случаев удаётся добиться полной клинико-лабораторной ремиссии. В настоящее время такой вариант СКВ встречается довольно редко, в основном у детей, подростков и молодых мужчин.

Наиболее часто наблюдается подострое течение СКВ. Болезнь начинается с общих симптомов, артралгий, рецидивирующих артритов, разнообразных, обычно неспецифического характера, поражений кожи. Наблюдается волнообразное течение болезни, причем при каждом обострении в патологический процесс вовлекаются другие органы и системы. В течение 2–3 лет развивается характерная полисиндромность с частым развитием волчаночного нефрита и энцефалита. Нередко развивается хроническая почечная недостаточность. При этом варианте СКВ чрезвычайно важна своевременная диагностика заболевания, раннее активное лечение большими дозами кортикостероидов и цитостатиков и практически постоянное поддерживающее лечение [12, 15, 24, 114, 120].

При хроническом течении заболевание длительное время проявляется рецидивами тех или иных синдромов (полиартрита, полисерозита), синдромом дискоидной волчанки, синдромами Рейно, Шегрена, Верльгофа, эпилептиформным. Через 5–10 лет присоединяются другие органные проявления, определяющие характерную для СКВ полисиндромность. Хроническое течение СКВ наиболее доброкачественное, с редким развитием тяжёлого волчаночного нефрита и поражением ЦНС.

Определение варианта течения СКВ важно для общей оценки болезни, её прогноза, Однако определяющее значение для выбора тактики ведения больного в конкретный момент имеет дифференцированная оценка активности процесса.

Выделяют три степени активности процесса при СКВ, которые отличаются особенностями клинико-морфологических проявлений болезни и могут быть установлены при комплексном обследовании больных (табл. 29).

Болезнь чаще развивается с рецидивирующего артрита, недомогания и слабости, повышения температуры, различных кожных высыпаний, трофических расстройств, быстрого похудания. Реже болезнь начинается внезапно с высокой температуры, резкой боли в суставах и их припухлости, выраженного кожного синдрома. При последующем рецидивирующем течении постепенно в процесс вовлекаются различные органы и системы.

Клиническая картина характеризуется полисиндромностью и тенденцией к прогрессированию [1, 2, 14, 15, 24, 56, 85, 123].

Артрит (синовиит) — наиболее частый признак, наблюдающийся у 80–90% больных, обычно в виде мигрирующих артралгий или артритов, реже в виде стойкого болевого синдрома с болевыми контрактурами. Поражаются преимущественно мелкие суставы кистей, лучезапястные, голеностопные суставы. У некоторых больных может развиваться деформация мелких суставов, сопровождающаяся мышечной атрофией, особенно ярко выраженной на тыле кистей. Суставной синдром обычно сопровождается упорной миалгией, миозитом [11, 23, 120].

Кожные покровы поражаются почти так же часто, как и суставы. Наиболее типичны эритематозные высыпания на лице в области скуловых дуг и спинки носа («бабочка»). Среди других кожных проявлений необходимо отметить неспецифическую экссудативную эритему на коже конечностей, груди (по типу декольте), признаки фотодерматоза на открытых участках тела, очаги дискоидной эритемы на лице, груди, конечностях, капилляриты на ладонях. Кожные высыпания часто сочетаются с энантемой на твёрдом нёбе, ангулярным стоматитом, поражением красной каймы губ [11, 93].

Определённое диагностическое значение имеет совокупность общетрофических расстройств в сочетании с резким похуданием. Повышенное выпадение волос проявляется довольно рано, поэтому на этот признак стоит обращать внимание.

Поражение серозных оболочек – признак классической диагностической триады (дерматит, артрит, полисерозит) – наблюдается почти у 90% больных. Особенно часто выявляются поражения плевры, перикарда, реже брюшины, обычно в виде сухого или выпотного серозита. В связи с быстрым исчезновением серозитов клинические признаки (боли, шум трения плевры, перикарда, брюшины над областью селезёнки и печени) часто просматриваются клиницистами и могут быть ретроспективно диагностированы по плевроперикардиальным спайкам, утолщению костальной, междолевой, медиастинальной плевры при рентгенологическом исследовании [2, 24, 85].

Поражение сердечно-сосудистой системы весьма характерно для СКВ. При люпус-кардите могут поражаться все оболочки сердца; обычно наблюдается воспаление отдельных оболочек или их последовательное вовлечение в патологический процесс [85].

Перикардит – наиболее частый признак СКВ. Массивный выпот в полость перикарда наблюдается довольно редко. Часто выслушивается быстро преходящий шум трения перикарда, небольшое приглушение тонов сердца, дианамические изменения ЭКГ. На ЭХО-КГ достаточно часто обнаруживается выпот в перикарде.

Атипичный бородавчатый перикардит Либмана-Сакса – характерный патоморфологический признак СКВ – проявляется грубым систолическим шумом и ослаблением I тона над верхушкой сердца и в проекции митрального клапана, а также усилением II тона над лёгочной артерией.

Синдром Рейно наблюдается у 10–40% больных СКВ и часто сочетается с другими аутоиммунными синдромами (аутоиммунным тиреоидитом, синдромом Шегрена, аутоиммунной тромбоцитопенией).

Пневмония обычно развивается на 2–4-м году болезни. В основе её лежит фиброзирующий, преимущественно интерстициальный, лёгочно-плевральный симптомокомплекс, проявляющийся дыхательной недостаточностью в виде одышки, болями в грудной клетке при дыхании, невозможностью глубокого вдоха, сухим кашлем. При обследовании обнаруживается высокое стояние диафрагмы, значительное ограничение её подвижности, ослабленное дыхание, незвонкие влажные хрипы над нижними отделами лёгких. Рентгенологически определяется высокое стояние диафрагмы, стойкое усиление и деформация лёгочного рисунка преимущественно в нижних и средних отделах лёгких. Эти изменения, как правило, симметричные, при обострении на их фоне появляются очаговые тени, снижение прозрачности лёгочной ткани, обычно исчезающие при кортикостероидной терапии. Рентгенологическая симптоматика пневмонита дополняется одноили двусторонними дисковидными ателектазами, располагающимися параллельно диафрагме, обусловленными как собственно лёгочным процессом, так и высоким стоянием диафрагмы в связи с диафрагмитом и спаечными явлениями [2, 24, 78].

При СКВ могут наблюдаться и другие лёгочные процессы, включая вторичную пневмонию, туберкулёз, кандидоз, инфаркты и др.

Поражение почек (волчаночный гломерулонефрит) наблюдается в половине случаев, обычно в период генерализации процесса, на фоне выраженной аутоиммунизации. Лишь изредка болезнь начинается с почечной патологии по типу нефропатии беременных или острого нефротического синдрома. Встречаются различные варианты поражения почек: изолированный мочевой синдром, нефритический и нефротический. В последние годы привлекает к себе внимание пиелонефритический синдром, особенно на фоне лечения кортикостероидами и цитостатиками. Почти у каждого пятого больного с нефротическим синдромом имеется СКВ. Наибольшее значение в диагностике волчаночного гломерулонефрита имеет биопсия почек [13, 14, 94, 123].

Поражение нервной системы проявляется астено-вегетативным синдромом с жалобами на слабость, быструю утомляемость, адинамию, раздражительность, подавленное настроение, головную боль или ощущение тяжести в голове, нарушение сна, повышенную потливость и др. В разгар заболевания можно наблюдать полиневрит с болезненностью нервных стволов, снижением сухожильных рефлексов, изменениями чувствительности. Изредка отмечаются поперечный миелит с расстройствами функции тазовых органов, в тяжёлых случаях – менингоэнцефалополирадикулоневрит. Наблюдаются быстропреходящие изменения эмоциональной сферы, неустойчивое подавленное настроение, эйфория, снижение памяти и интеллекта. Могут быть бредовые состояния, слуховые и зрительные галлюцинации, эпилептиформные припадки и др. При оценке причин этих нарушений, особенно в эмоциональной сфере, нужно иметь в виду, что они могут развиваться и вследствие кортикостероидной терапии (так называемые стероидные психозы).

При СКВ наблюдается системная дезорганизация соединительной ткани с преобладанием фибринозных изменений и генерализованное поражение сосудистого русла. Особенностью СКВ является наличие морфологических феноменов, связанных с патологией ядер, в основном в клетках мезенхимального происхождения. Эти изменения заключаются в деформации ядер, обеднении их хроматином, в явлениях кариопикноза и центрального гемохроматолиза. К внеклеточным изменениям относится примесь хроматинового материала к фибриноиду, что придаёт ему базофильный оттенок при окраске гематоксилин-эозином и даёт положительную реакцию Фельгена, скопление масс хроматинового материала в тканях и просвете сосудов, образование гематоксилиновых телец и формирование LE-клеток, что считается патогномоничным для СКВ [48, 58, 85].

Помимо изменений, связанных с патологией ядерных субстанций, при СКВ наблюдается ряд иммуноморфологических реакций, в частности, плазмоклеточная и макрофагальная реакция, явления диспротеиноза, заключающиеся в отложении белковых преципитатов в селезёнке и лимфоузлах. Иммунопатологические реакции при СКВ проявляются отложением IgG и IgM и иммунных комплексов в ткани почек и в коже – на границе эпидермиса и дермы, наличием плотных депозитов при электронной микроскопии [48, 93, 114].

Диагностика СКВ основывается на диагностических критериях, предложенных Американской Ревматологической Ассоциацией в 1982 г (табл. 30).

Большое значение в диагностике заболевания придаётся специфическим аутоантителам, поскольку, во-первых, клинические признаки заболевания неспецифичны, во-вторых, клиническая картина заболевания развивается со временем, и иногда могут потребоваться годы для получения достаточного количества клинических признаков. Наконец, многие клинические признаки преходящи или могут быть слабовыраженными на протяжении многих лет. Специфические для СКВ антитела помогают в диагностике заболевания в случае, если не имеется достаточного количества клинических данных. Такой специфичностью обладают лишь три вида антител:

Примечание. При наличии четырёх признаков и более диагноз СКВ считается достоверным.

В норме эти антитела не определяются. Они также отсутствуют, если нет симптомов у близких родственников больных СКВ, в то время как АНА у них выявляются в 25% случаев [114, 120]. Таким образом, обнаружение указанных выше антител, даже при минимальных клинических данных, свидетельствуют в пользу наличия СКВ.

Другие лабораторные изменения при СКВ неспецифичны и характеризуют воспалительную и иммунологическую активность.

Для дифференцированной оценки активности воспалительного процесса определяют СОЭ, содержание фибриногена, С-реактивного белка, α2- и γ- глобулинов и др. [109, 114].

Более чем у половины больных наблюдается лейкопения со сдвигом формулы до промиелоцитов, миелоцитов, метамиелоцитов, а также лимфопения. Часто обнаруживается гипохромная анемия, обусловленная активностью процесса, желудочным кровотечением при астероидных язвах, почечной недостаточностью. Изредка развивается гемолитическая анемия. Иногда имеет место умеренная тромбоцитопения.

К иммунологическим тестам относятся выявление LE-клеток (у 60–70% больных). Диагностическое значение имеет обнаружение их в достаточном количестве (5 и более на 1000 лейкоцитов), поскольку единичные LE-клетки могут наблюдаться и при других заболеваниях. Определяют также различные АНА, хотя, как уже говорилось, специфичными являются только три типа антител [72, 73, 85, 114].

Целесообразно исследование комплемента, снижение которого коррелирует с активностью СКВ, особенно волчаночного нефрита. Исследование ЦИК помогает оценить прогноз и эффективность проводимой терапии [120].

Выявление АФА важно скорее для определения риска тромбозов, чем для диагностики СКВ [72, 78, 81].

Глюкокортикоиды являются препаратами первого ряда для лечения СКВ. Обоснована необходимость их длительного применения, позволяющего сохранить или продлить жизнь многим больным, значительно улучшить прогноз заболевания. Неадекватное прерывистое лечение, как правило, сопровождается развитием синдрома отмены с последующими ещё более тяжёлыми обострениями. При проведении адекватной терапии, длительном применении препаратов с последующим многолетним поддерживающим лечением малыми дозами наблюдаются длительные ремиссии. Отдалённые результаты лечения свидетельствуют о необходимости раннего применения глюкокортикоидов [58, 73].

Для выбора индивидуальной дозы препаратов следует учитывать вариант течения заболевания, степень активности, особенности органной патологии к моменту лечения, возраст пациента, характер предыдущего лечения.

При остром и подостром течении болезни (III степень активности) назначают преднизолон в подавляющей дозе (40–50 мг/сут), при наличии нефротического синдрома или менингоэнцефалита – в дозе 60 мг/сут и более. При остром и подостром течении II степени активности СКВ, а также при хроническом течении II–III степени активности подавляющая доза может быть менее 30–40 мг/ сут, а при I степени активности – 15–20 мг/сут. Продолжительность приёма преднизолона в подавляющей дозе определяется снижением клинико-лабораторных параметров активности процесса до уровня I степени, а при нефротическом синдроме или мозговой симптоматике – до уменьшения клинических признаков, т.е. не менее 3 мес, а при необходимости до 6 мес и более.

Одним из важнейших принципов лечения является подбор поддерживающей дозы, т.е. той наименьшей, которая позволяет поддерживать клинико-лабораторную ремиссию. Преднизолон в поддерживающей дозе 5–10 мг/сут назначают годами.

Цитостатики являются препаратами второго ряда для лечения СКВ. Показаниями к их назначению (обычно в комбинации с глюкокортикоидами) являются:

– высокая активность процесса и быстропрогрессирующее течение;

– активный нефротический или нефритический синдром;

– недостаточная эффективность глюкокортикоидов;

– необходимость быстро уменьшить подавляющую дозу глюкокортикоидов из-за плохой переносимости и выраженных побочных эффектов;

– необходимость уменьшить поддерживающую дозу преднизолона, если она превышает 15–20 мг/сут;

– формирование кортикостероидозависимости.

Наиболее часто применяют азатиоприн (имуран) и циклофосфамид в дозе 1–3 мг/кг, т.е. от 100 до 200 мг/сут, в сочетании с 30 мг преднизолона. В этой дозе препарат назначают в течение 2–2,5 месяцев, постепенно переходя на при- ём поддерживающей дозы — 50–100 мг/сут.

При неэффективности пероральной (даже массивной) терапии глюкокортикоидами, особенно при нефротическом синдроме, проводят пульс-терапию ударными экстравысокими дозами метилпреднизолона. В этих случаях внутривенно назначают 1000 мг метилпреднизолона 3 дня подряд или 3 раза через день. Во время пульс-терапии и после неё больные продолжают принимать ту же пероральную дозу глюкокортикоидов, что и до пульс-терапии [114, 120].

Комбинированная пульс-терапия метилпреднизолоном и циклофосфаном направлена на дальнейшее усиление противовоспалительной и иммуносупрессивной терапевтической активности у больных с тяжёлой иммунокомплексной патологией и выраженными иммунологическими нарушениями.

У наиболее тяжёлых больных при неэффективности глюкокортикоидов и цитостатиков, включая применение массивных доз метилпреднизолона, показано применение экстракорпоральных методов (плазмафереза и гемосорбции).

При подостром (в ранней стадии) и хроническом течении, преимущественно при наличии артрита, в качестве препаратов выбора могут быть НПВС (ацетилсалициловая кислота, вольтарен, метиндол и т.д.). Препараты принимают длительно, до исчезновения воспаления в суставах и нормализации температуры тела [85, 93, 120].

Аминохинолиновые препараты (делагил, плаквенил) назначают прежде всего больным с поражением кожи, волчаночным нефритом, чаще в комбинации с ГК.

Поскольку СКВ встречается в основном у женщин репродуктивного возраста, заболевание приобретает особое значение в практике акушера-гинеколога в связи с осложнениями во время беременности, родов и послеродового периода, с возможными заболеваниями плода и новорожденного, определёнными трудностями при лечении бесплодия и подборе контрацепции у данной группы пациенток.

Фертильность у женщин с СКВ, как правило, не отличается от таковой в популяции здоровых женщин. Аменорея имеет место при тяжёлых обострениях заболевания, длительной терапии большими дозами кортикостероидов, циклофосфамидом, почечной недостаточности. Частота аменореи при лечении циклофосфаном колеблется от 11 до 59% и зависит от возраста и суммарной дозы препарата. Риск развития недостаточности функции яичников значительно выше при внутривенной терапии циклофосфаном, чем при пероральном его применении [93].

Некоторые исследователи отмечают, что индукция овуляции рилизинггормоном гонадотропинов у женщин с СКВ гораздо более эффективна по сравнению с назначением кломифена, однако при гонадотропной терапии чаще встречаются тромботические осложнения. В связи с этим женщинам с наличием антифосфолипидных антител или эпизодами венозных тромбозов в анамнезе перед терапией гонадотропин-рилизинг-гормоном рекомендуется применение гепарина или антиагрегантов.

Данные о более высокой частоте обострения заболевания во время беременности довольно противоречивы. Также не имеется чётких данных и о преимущественном обострении СКВ в том или ином триместре. Однако имеется чёткая связь риска обострений во время беременности с наличием волчаночного нефрита [93, 94, 107, 123]. У таких пациенток следует опасаться развития острой почечной недостаточности, частота которой колеблется от 9 до 66%. Таким образом, беременность у женщин с волчаночным нефритом следует планировать после, по крайней мере, 6-месячной ремиссии заболевания, протеинурии менее 1 г в сутки, нормализации C3-компонента комплемента на протяжении, по крайней мере, последних 6 месяцев.

У беременных с СКВ имеется высокий риск развития преэклампсии (5– 38%), артериальной гипертензии (37–56%). При наличии волчаночного нефрита до беременности, преэклампсия развивается в 30% случаев. Факторами риска её развития при СКВ являются предшествующая артериальная гипертензия, первая беременность, курение, избыточная масса тела, преэклампсия, невынашивание беременности или аборты в анамнезе, циркуляция антифосфолипидных антител [16, 85, 109].

Дифференциальная диагностика между преэклампсией и обострением волчаночного нефрита у беременных с СКВ чрезвычайно сложна. Такие симптомы как высокое артериальное давление, протеинурия, отёки, ухудшение функции почек могут иметь место в обоих случаях. Однако необходимо чётко разграничивать эти состояния, т.к. они требуют принципиально разных подходов к лечению: для лечения обострений волчаночного нефрита показаны высокие дозы преднизолона, которые могут значительно ухудшить течение преэклампсии. Признаками обострения волчаночного нефрита могут служить повышение антител к ДНК, уровня С3- и С4-компонентов комплемента в сыворотке крови, высокая протеинурия. Кроме того, при волчаночном нефрите в моче обнаруживается большое количество лейкоцитов, эритроцитов, зернистых цилиндров на фоне различных проявлений со стороны других органов (артрита, кожного васкулита, язв полости рта, лимфаденопатии). По наблюдениям некоторых авторов, при обострении волчаночного нефрита артериальное давление часто остаётся нормальным [109, 123].

Кроме того, беременность у больных СКВ сопряжена с высоким риском самопроизвольных абортов, неразвивающейся беременности, внутриутробной задержки развития плода, преждевременных родов. Частота самопроизвольных абортов и неразвивающейся беременности среди женщин с СКВ составляет 6–35%, что в среднем на 22% выше, чем в популяции [109, 123]. Предрасполагающими факторами являются активный волчаночный нефрит, потеря плода в анамнезе и циркуляция антифосфолипидных антител.

У новорожденных от матерей, страдающих СКВ (а также некоторыми другими ревматическими заболеваниями), часто наблюдается неонатальный волчаночный синдром, включающий в себя поражения кожи, цитопению, гепатобилиарные нарушения, врождённую атриовентрикулярную блокаду, кардиомиопатию и другие системные нарушения [87]. Согласно Американскому протоколу регистрации неонатального волчаночного синдрома, он характеризуется двумя основными критериями:

Наиболее серьёзным проявлением неонатального волчаночного синдрома является атриовентрикулярная блокада, которая плохо поддаётся терапии и ведёт к высоким перинатальным потерям. Её частота в общей популяции равна 0,005%, в то время как у матерей с СКВ и положительными анти-Ro-антителами она составляет около 7,2% (без анти-Ro-антител – 0,6%) [87].

Патогенез врождённой атриовентрикулярной блокады, по-видимому, связан с тем, что проникающие через плаценту анти-Ro- и анти-La-антитела вызывают апоптоз кардиомиоцитов плода. Кроме того, возникают иммунные реакции, происходит опсонизация кардиомиоцитов макрофагами, секреция провоспалительных и профибротических цитокинов, миграция фибробластов и формирование фиброзного рубца. Попытки предотвратиь проникновение патогенных материнских антител через плаценту различными методами (кортикостероидами, внутривенным введением иммуноглобулина, плазмаферезом) не приводят к успеху. У матерей с высоким риском необходимо проведение эхокардиографии плода с 16-й до 24-й нед беременности. При обнаружении блокады рекомендуется назначение кортикостероидов с 23-й недели до конца беременности. При неэффективности подобной терапии детям после рождения необходима имплантация искусственного водителя ритма. Приблизительно 20% новорожденных с врождённой атриовентрикулярной блокадой умирают в раннем неонатальном периоде [87].

Основные эффекты и рекомендации по применению лекарственных средств для лечения СКВ во время беременности приведены в таблице 31.

Применение высокодозированных комбинированных оральных контрацептивов (КОК) у женщин с СКВ связано с высоким риском обострения заболевания, который отсутствует при назначении низкодозированных КОК. Однако у женщин с СКВ, особенно при положительных АФА, чрезвычайно высок риск развития тромбоэмболий, поэтому вопрос о назначении КОК таким пациенткам остаётся дискутабельным. Согласно Национальному Обществу по безопасному применению эстрогенов при СКВ (Sаfety of Estrogens Lupus Erythematosus National Assesment-SELENA) низкодозированные КОК могут применяться у некурящих женщин моложе 35 лет, с нормальнам АД, отсутствием АФА или других факторов риска тромбоза, таких как тромбозы в анамнезе, при длительной ремиссии СКВ. Во время применения КОК необходим тщательный контроль за активностью заболевания и признаками тромбоэмболии.

Альтернативой КОК могут служить прогестерон-содержащие препараты или барьерные методы контрацепции.

Внутриматочная спираль женщинам с СКВ не рекомендуется, особенно при иммуносупрессивной терапии, т.к. это сопряжено с высоким риском инфекционных осложнений.

К системным проявлениям РА обычно относят лимфаденопатию, субфебрилитет, умеренную нормоцитарную анемию, тромбоцитоз, повышение скорости оседания эритроцитов. Ревматоидный фактор, представляющий собой антитела против IgG или IgM, выявляется у 80% больных с клиническими проявлениями РА. Чаще всего ревматоидный фактор является IgM против IgG. Нередко независимо от терапии кортикостероидами присутствуют нарушения в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе [37, 116]. Могут встречаться нарушения циркадного ритма выброса рилизинг-гормона кортикотропина, изменения концентрации пролактина и тестостерона у мужчин. Кроме того, независимо от использования кортикостероидной терапии возможно развитие остеопороза.

Внесуставные проявления чаще встречаются у больных с тяжелым течением РА. Одним из типичных признаков являются ревматоидные узелки, встречающиеся у 20% больных с серопозитивным РА. Они представляют собой выпуклые плотные образования, выявляемые при пальпации крестца и стоп, локтевых суставов, суставов пальцев. Узелки возникают вследствие васкулита мелких сосудов, приводящего к фибриноидному некрозу сосуда, пролиферации фибробластов и эпителиоидных гистиоцитов [118].

Часто при РА наблюдается поражение глаз (табл. 32). У четверти пациентов развивается сухой кератоконъюнктивит, проявляющийся сухостью, жжением, зудом, поражением слизистых оболочек, связанный с развитие вторичного синдрома Шегрена [121]. Подобные явления сухости возникают и в полости рта. Синдром Шегрена плохо поддается терапии, лечение его симптоматическое. Может развиться эписклерит, проявляющийся покраснением склер и болью в глазных яблоках, причиной которого является васкулит склер. Тяжелым осложнением склерита является склеромаляция, приводящая к перфорации стекловидного тела. При РА может поражаться и роговица с развитием язв, расположенных в центральной или периферической ее части, быстро приводящих к полному разрушению и перфорации роговицы. Кератит может сопровождаться склеритом или быть изолированным [108].

Поражение легких при РА встречается достаточно часто: у половины больных возникает плеврит, примерно у 25% больных развивается умеренно выраженный диффузный легочный фиброз.

Еще одним системным проявлением РА является синдром Фелти, характеризующийся нейтропенией и спленомегалией. Как и другие внесуставные проявления, он наблюдается при длительном и тяжелом течении заболевания. Синдром Фелти чаще встречается у пациентов с изолированным поражением суставов, с сопутствующим ревматоидным васкулитом или высоким уровнем циркулирующих иммунных комплексов. У всех больных с синдромом Фелти имеется ревматоидный фактор, у 90% присутствуют антигены HLA-DRB1. Патогенез нейтропении при синдроме Фелти неизвестен, но предполагается, что высокий уровень циркулирующих иммунных комплексов приводит к усилению утилизации нейтрофилов [116, 118, 121]. Кроме того, наблюдается снижение продукции нейтрофилов костным мозгом. Нейтропения может быть тяжелой, приводя к фульминантным формам бактериальной инфекции, которая является причиной смерти больных [90].

Нередко при ревматоидном артрите имеет место васкулит. Кожный васкулит часто приводит к мелким инфарктам ногтевого ложа, а также к появлению длительно незаживающих язв на локтях и коленях. Высокие дозы кортикостероидов и/или метотрексата часто оказываются эффективными для лечения васкулита [11, 116, 118]. Реже встречается системный некротизирующий васкулит, проявляющийся инфарктами кожи, ишемией желудочно-кишечного тракта и/или повторными мононевритами, связанными с васкулитом vasa nervorum. Васкулит при РА сопровождается высоким уровнем ревматоидного фактора, циркулирующих иммунных комплексов и истощением компонентов комплемента. Системный некротизирующий васкулит является опасным для жизни состоянием и требует массивной иммуносупрессивной терапии [118].

Частота РА составляет около 1%, причем женщины болеют в 3–4 раза чаще, чем мужчины, следовательно, беременность, осложненная РА, встречается нередко.

Беременность приводит к изменению иммунного статуса, которое влияет на течение аутоиммунного заболевания. Последние ретроспективные и проспективные исследования показали, что у 75% женщин с РА во время беременности происходит улучшение состояния, уменьшение утренней скованности и болей в суставах, у 25% активность артрита сохраняется или даже усиливается [116, 118]. Большинство больных отмечает уменьшение боли уже в I триместре. У некоторых женщин это улучшение происходит в течение II или III триместров. У 16% беременных имеет место полное исчезновение симптомов. Наблюдается снижение числа пораженных суставов и интенсивности болей [29, 90]. Вероятность развития внесуставных проявлений РА в течение беременности не увеличена. Ремиссия артрита во время беременности, как правило, бывает недолгой, и состояние большинства пациенток ухудшается в послеродовом периоде.

Механизм ремиссии заболевания во время беременности остается неизвестным. Ни одна из предложенных теорий не дает удовлетворительного объяснения этого явления. По-видимому, причиной могут служить различные факторы: гормональные изменения во время беременности (повышение уровня кортизона, эстрогенов и прогестерона), снижение клеточного (преобладание Т-хелперов типа 2 цитокинового профиля) и гуморального иммунитета (пропорциональное снижение уровня иммуноглобулина G, образование анти-HLA- антител класса Н под воздействием эмбриональных антигенов, повышение уровня альфа-2-глобулина в сыворотке крови), снижение функции нейтрофилов во время беременности.

Возможными причинами ухудшения течения РА в послеродовом периоде являются уменьшение уровня стероидных гормонов, обладающих противовоспалительным действием, повышение уровня пролактина, способствующего усилению воспалительных реакций, изменения нейроэндокринной системы, замена ТН2 на Т-хелперы типа 1 в цитокиновом профиле.

У большинства женщин, страдающих РА, беременность протекает без существенных осложнений. Клинический опыт показывает, что материнская заболеваемость в течение беременности и родов у пациенток с РА сопоставима таковой у женщин без этого заболевания. В литературе имеются противоречивые данные в отношении частоты самопроизвольных абортов, гестозов, и преждевременных родов при РА [37, 90]. Что касается влияния болезни на плод, то в одном исследовании было показано, что РА у матери приводит к преждевременным родам и задержке развития плода [116]. Однако в других исследованиях это утверждение не нашло подтверждения [118, 121]. Имеются сообщения об увеличении частоты брадикардии у плода (наследственная блокада сердца) [37].

Считается, что у пациенток с РА фертильность не снижается. Однако зачатие у них может длительно не происходить. Проведенные исследования показали, что замужние женщины с РА имеют меньше детей, чем здоровые. Это может быть связано с меньшей сексуальной активностью, болями, нарушением овуляции и повреждением гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.

Поскольку большинство препаратов, применяемых в терапии РА, являются тератогенными, необходимо использование противозачаточных средств в период лечения метотрексатом, циклофосфамидом, циклоспорином, азатиоприном и препаратами золота. Из-за длительного периода полувыведения прием некоторых из этих препаратов следует прекратить за несколько месяцев до наступления предполагаемой беременности. Препаратами выбора во время беременности являются сульфасалазин и гидроксихлорохин.

Ведение беременных с РА проиводится совместно акушером и терапевтом. Пациенткам, получающим гидроксихлорохин, необходимо наблюдение окулиста для оценки токсичности препарата.

Рекомендуется диета с низким содержанием жиров и высоким содержанием углеводов и растительных волокон. В течение беременности можно принимать рыбий жир в умеренных количествах. Для предотвращения развития остеопороза дополнительно применяют кальций.

При обострении РА следует избегать физических нагрузок.

При ведении беременных с РА следует учитывать, что рвота в I триместре может препятствовать всасыванию лекарственных препаратов. В поздние сроки беременности могут возникать отеки нижних конечностей и боли в спине, не связанные с РА. У беременных с РА может развиваться анемия, обусловленная хроническим заболеванием. У женщин, получающих нестероидные противовоспалительные препараты, возможна железодефицитная анемия вследствие желудочно-кишечных кровотечений. Поэтому необходим контроль за содержанием гемоглобина. Увеличение объема циркулирующей плазмы во время беременности и кровотечения из желудочно-кишечного тракта, связанные с приемом НПВС, могут приводить к снижению величины гематокрита. При проведении базисной терапии необходимо контролировать степень выраженности побочных эффектов препаратов, в частности, определять число форменных элементов крови, уровень ACT и АЛТ.

Для определения степени активности процесса и структурных повреждений выполняется исследование суставов. Активность определяется количеством отечных и деформированных суставов. При беременности в процесс вовлекаются те же суставы, что и вне беременности (мелкие суставы кистей, запястий, плечевые, шейные, коленные, голеностопные с двух сторон симметрично). Необходимо оценить объем движений в тазобедренных суставах, потому что при родах через естественные родовые пути необходимо достаточное разведение и наружная ротация бедер.

Наличие или отсутствие ревматоидного фактора не влияет на течение артрита во время беременности.

Определение скорости оседания эрироцитов не является диагностически значимым, так как при беременности она, как правило, увеличивается.

Особенности ведения родов при ревматоидном артрите:

Поскольку ни один из препаратов, применяемых для лечения РА, не является абсолютно безопасным при беременности, решение об их назначении следует принимать после тщательной оценки риска и пользы с учетом мнения самой женщины. Для купирования болевого синдрома следует отдавать предпочтение нелекарственным методам (парафиновые ванны, уменьшение физических нагрузок и др.).

Нестероидные противовоспалительные препараты. Препараты этой группы угнетают синтез простагландинов, снижают реакцию воспаления и боль, вызванную артритом. К неблагоприятным воздействиям во время беременности относятся преждевременное закрытие артериального протока, нарушение функции почек у плода, приводящее к маловодию, увеличение частоты кожных и внутричерепных кровоизлияний [37, 38]. Во время беременности более предпочтительным является использование препаратов короткого действия (ибупрофен, индометацин, диклофенак). Для предупреждения перинатальных осложнений прием препаратов следует прекратить за 6–8 нед до родоразрешения. Одним из наиболее часто применяемых препаратов является ибупрофен. Он может использоваться у больных со слабо или умеренно выраженным болевым синдромом, Противопоказаниями к его применению являются индивидуальная чувствительность, язвенная болезнь, желудочно-кишечные кровотечения или перфорация в анамнезе, почечная недостаточность, высокий риск кровотечения. Совместное назначение ибупрофена с аспирином увеличивает риск побочных эффектов НПВП; пробенецид может препятствовать выведению и, возможно, повышать токсичность НПВП. Ибупрофен может снижать эффективность гидралазина, каптоприла и бета-блокаторов; уменьшать диуретический эффект фуросемида и тиазидных диуретиков. При его применении необходим контроль за величиной протромбинового времени (пациенты должны следить за симптомами кровоточивости). Ибупрофен может увеличить токсичность метотрексата. Препарат относится к категории D в III триместре беременности; его следует применять с осторожностью при застойной сердечной недостаточности, артериальной гипертензии и сниженной почечной и печеночной функциях, а также при нарушениях свертывания крови и при сочетании с антикоагулянтными препаратами.

Что касается индометацина, то он быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте, метаболизируется в печени путем деметилирования, деацетилирования и соединения с глюкуроновой кислотой. Противопоказания и взаимодействия аналогичны таковым у ибупрофена. Он также относится к категории D в III триместре беременности; может вызывать острую почечную недостаточность, гиперкалиемию, гипонатриемию, интерстициальный нефрит и некроз почечных сосочков; увеличивает риск развития острой почечной недостаточность у больных с имеющимися заболеваниями почек или снижением почечной перфузии. При его использовании возможна обратимая лейкопения. В случае постоянной лейкопении, гранулоцитопении или тромбоцитопении необходимо прекратить прием препарата.

Кортикостероиды являются мощным противовоспалительным средством. Они относительно безопасны в низких дозах (<20 мг), практически не оказывают отрицательного влияния на плод, Во время беременности могут усугублять артериальную гипертензию, отеки и гестационный диабет. Преднизолон уменьшает воспаление, значительно снижая проницаемость капилляров и подавляя активность полиморфноядерных нейтрофилов. Метаболизируется плацентой, проникает через нее в незначительных количествах, поэтому при беременности и применяется предпочтительнее. Противопоказаниями к его назначению во время беременности являются повышенная индивидуальная чувствительность, вирусная инфекция, язвенная болезнь, нарушение функции печени, грибковое или туберкулезное поражение кожи. Резкая отмена глюкокортикоидов может вызвать острую надпочечниковую недостаточность. При их применении возможно развитие гипергликемии, отека, остеонекроза, миопатии, язвенной болезни, гипокалиемии, остеопороза, эйфории, психоза, миастении gravis и инфекции. Большие дозы могут привести к задержке внутриутробного развития плода. У животных применение препаратов во время беременности приводит к формированию «волчьей пасти». Новорожденных у матерей, принимавших кортикостероиды во время беременности, необходимо обследовать на наличие надпочечниковой недостаточности и инфекции. Совместное применение преднизолона с дигоксином может вызвать гликозидную интоксикацию вследствие гипокалиемии; фенобарбитал, фенитоин и рифампицин могут усиливать метаболизм глюкокортикоидов. При совместном назначении с диуретиками необходим контроль за уровнем калия в крови [117].

Препараты, применяемые для базисной терапии. При решении вопроса об использовании этих препаратов во время беременности необходимо учитывать замедленное выведение их из организма. Фармакологические эффекты могут сохраняться в течение многих месяцев, поэтому препарат должен быть отменен задолго до зачатия.

Препаратом выбора для базисной терапии во время беременности является сульфасалазин. При его применении у беременных с воспалительными заболеваниями кишечника не было отмечено отрицательного воздействия на плод. Противопоказаниями являются индивидуальная чувствительность, обструкция желудочно-кишечного тракта и мочевыводящих путей. При совместном применении возможно снижение эффективности препаратов железа, дигоксина и фолиевой кислоты, усиление действия оральных антикоагулянтов, оральных гипогликемических препаратов и метотрексата.

Гидроксихлорохин ингибирует хемотаксис эозинофилов и миграцию нейтрофилов, угнетает комплемент-зависимые реакции антиген-антитело. У человека перпарат проходит через плаценту, в эксперименте на животных обнаруживается в тканях глаза у мышей. Тератогенного эффекта у людей не наблюдается. Поскольку активность артрита во время беременности снижается, препарат должен использоваться только с учетом соотношения пользы и риска. Противопоказаниями к применению препарата являются индивидуальная повышенная чувствительность; псориаз, изменения сетчатки и полей зрения, связанные с 4-аминохинолонами. Следует применять с осторожностью при болезнях печени, дефиците глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы, псориазе и порфирии; необходим периодический (каждые 6 мес) осмотр офтальмологом; контроль мышечной силы.

Метотрексат противопоказан при беременности из-за тератогенного эффекта. Применение высоких доз препарата приводит к возникновению аномалий развития конечностей, лицевого черепа, анэнцефалии и гидроцефалии у плода. Критическим периодом для развития этих дефектов является конец I триместра беременности. Поскольку активные метаболиты метотрексата имеют длительный период полувыведения, за 3 мес до зачатия прием препарата должен быть прекращен и продолжена терапия фолиевой кислотой.

Отмена циклофосфамида и циклоспорина также рекомендуется за 3 мес до зачатия.

Азатиоприн или препараты золота могут использоваться при необходимости. У детей небольшой группы женщин, принимающих азатиоприн после трансплантации почек, увеличения частоты аномалий эмбрионального развития не отмечено.

Прием имурана, метотрексата, циклофосфамида или циклоспорина не совместим с грудным вскармливанием. Женщинам, принимающим сульфасалазин, при кормлении грудью следует соблюдать осторожность, так как препарат переходит в молоко.

Гидроксихлорохин также определяется в грудном молоке, поэтому его следует использовать с осторожностью. Препарат может вытеснять билирубин и приводить к развитию желтухи. При желтухе новорожденных прием препарата должен быть прекращен.

У кормящих женщин может использоваться преднизолон, так как он практически не проникает в молоко.

Нестероидные противовоспалительные препараты могут быть назначены с осторожностью, так как они также вытесняют билирубин и приводят к развитию желтухи новорожденных.

Пациенты с РА должны знать о потенциальных тератогенных эффектах препаратов, которые они принимают. Необходима подготовка к зачатию. Следует подчеркивать необходимость контрацепции для женщин, принимающих тератогенные препараты.

При использовании препаратов во время беременности, пациенты должны быть информированы относительно возможного неблагоприятного воздействия препаратов на плод.

При ревматоидном артрите АФА выявляются несколько чаще, чем в основной популяции. Так, в исследовании у 30 (17,9%) женщин с с внесуставными проявлениями РА выявлены АФА (высокие титры АКА или ВА) [90]. У больных ревматоидным артритом наблюдалась высокая частота артериальных и венозных тромбозов по сравнению с контролем. У 25 (14,9%) женщин в анамнезе имелись тромбозы. У 11 женщин венозные и артериальные тромбозы выявлены впервые. Таким образом, наличие АФА у больных с РА является возможным фактором риска развития тромбозов [90, 100].

Идиопатическая (первичная):

Вторичная:

Выделяют острую и хроническую идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру. Хроническая форма в основном встречается у взрослых, женщины болеют чаще мужчин. Болезнь начинается постепенно, характеризуется сменой фаз обострения и ремиссии. Имеющиеся данные позволяют предположить, что полная ремиссия спонтанно наступает только у 5% взрослых больных с хронической формой заболевания [124]. Аутоиммунная тромбоцитопения у детей возникает внезапно и в большинстве случаев самостоятельно проходит в течение 6 мес. Мальчики и девочки заболевают с одинаковой частотой. Частота АТП у детей составляет 1–4 на 100 000, у взрослых – около 10 на 100 000 [111, 113, 124].

Летальность при хронической форме составляет около 4% [124]. Основной причиной смерти являются внутричерепные кровоизлияния.

У 20% больных АТП является сопутствующим заболеванием; как правило, она сочетается с другими аутоиммунными болезнями. Клинические проявления первичной и вторичной АТП одинаковы. Хроническая АТП наблюдается примерно у 30% больных системной красной волчанкой, а также иногда при других системных аутоиммунных заболеваниях, включая ревматоидный артрит, системную склеродермию и смешанное заболевание соединительной ткани [92, 111, 124]. АТП может быть единственным клиническим проявлением системной красной волчанки. Также АТП может сочетаться с аутоиммунным тиреоидитом, воспалительными заболеваниями кишечника, первичным билиарным циррозом и саркоидозом. АТП может наблюдаться у некоторых больных с лимфопролиферативными заболеваниями, включая хронический лимфолейкоз, В- клеточную лимфому и болезнь Ходжкина. У больных с АТП могут наблюдаться другие иммунные цитопении, например, аутоиммунная гемолитическая анемия и нейтропения. АТП также встречается при ВИЧ-инфекции, болезни Лайма, цитомегаловирусной инфекции, микоплазменной пневмонии, инфекционном мононуклеозе, гепатите В и токсоплазмозе [63, 75, 124].

В настоящее время разработано множество тестов для определения тромбоцитарных антител. Все они могут быть разделены на 3 группы. К первой группе относятся тесты, позволяющие оценить функцию тромбоцитов, лизис или секрецию путем смешивания плазмы крови больных АТП с нормальными тромбоцитами. Этот тест обладает низкой чувствительностью и специфичностью и в настоящее время используется только для диагностики гепарин-индуцированной тромбоцитопении, а также других тромбоцитопений, вызванных лекарствами, например, хинидином.

Вторая группа тестов позволяет определять связанный с тромбоцитами IgG. Этот метод впервые описан Мак-Милланом и соавт. в 1970 г. Уровень связанного с тромбоцитами IgG можно определять как прямым измерением связанных антител, так и определением общего количества тромбоцитарного IgG. Для прямого измерения применяется меченый монои поликлональный человеческий анти-IgG или стафилококковый протеин А. Метод позволяет выявлять нормальный IgG, связанный с рецепторами тромбоцитов, неспецифический связанный IgG, а также внутриклеточный IgG, который выходит из тромбоцитов при исследовании. Общее содержание тромбоцитарных антител измеряется после лизиса тромбоцитов. Этот метод предложили Синха и Келтон в 1990 г [113]. Поскольку тесты этой группы обладают низкой специфичностью, то и тромбоцит-связанный, и общий IgG оказываются положительными у 90% больных с АТП.

Третья группа тестов позволяет определять антитела, связанные со специфическими гликопротеинами на мембране тромбоцитов. Для этого получают моноклональные антитела против ГП IIb/IIIа и/или комплекса ГП Ib/IХ, поскольку у 70% больных АТП имеются антитела, взаимодействующие с этими гликопротеинами. Находящиеся в плазме крови аутоантитела против этих гликопротеинов могут выявляться с помощью человеческих анти-IgG-антител, меченных энзимом или радиоизотопом. Различные модификации данного метода позволяют более точно выявлять специфические антитела. Подобным образом можно определять антитела, находящиеся на мембране тромбоцитов, что позволяет более точно диагностировать АТП, так как у некоторых больных аутоантитела в плазме крови отсутствуют [124].

Кроме того, плазменные иммуноглобулины могут быть аллоантителами, образовавшимися в результате предыдущих трансфузий или беременности. В настоящее время эти исследования редко применяются в клинической практике. В большинстве случаев для постановки диагноза можно обойтись без них.

Тромбоцит-связанный IgG находится в основном в секреторных α-гранулах. Кроме него, там же имеется IgA и альбумин. Под воздействием тромбина или других агонистов тромбоцитов IgG, IgA, альбумин, фактор 4 тромбоцитов и β-тромбоглобулин секретируются в плазму крови. У здоровых лиц концентрация IgG, IgA и альбумина внутри тромбоцитов отражает их концентрацию в плазме крови. То же относится к тромбоцит-связанным IgG и IgA у больных IgG- и IgA-миеломой. Больные циррозом печени, у которых повышен уровень поликлональных IgG и снижен уровень альбумина, имеют аналогичное соотношение и в α-гранулах. Считается, что IgG, IgA и альбумин поступают в мегакариоциты из экстраваскулярного пространства. Известно, что общее содержание IgG у здоровых лиц составляет 20000 молекул внутри одного тромбоцита и около 100 (менее 1%) на его поверхности. Иногда на поверхности тромбоцита выявляется более высокий уровень антител, что может быть связано с их выходом на мембрану под действием самого исследования. Стимуляция α-гранул может быть вызвана связыванием с иммунными комплексами, агрегированным IgG или в присутствии IgG, используемым в исследовании. У больных АТП общее содержание IgG в тромбоцитах увеличено по сравнению с его содержанием у здоровых лиц. Общий уровень IgG у них коррелирует со стадией заболевания, он увеличивается при снижении числа тромбоцитов и наоборот. Концентрация альбумина также повышается пропорционально степени тромбоцитопении. Увеличение содержания IgG и альбумина коррелирует с появлением крупных молодых тромбоцитов, что отражает тяжесть тромбоцитопении. Эти тромбоциты имеют больше α-гранул и содержат больше IgG и альбумина. Общее содержание IgG в тромбоцитах повышается также при неиммунных формах тромбоцитопении, связанной с усиленным разрушением их в периферической крови, хотя и не столь резко, как при АТП. Чувствительность определения общего IgG для диагностики АТП составляет 91%, специфичность – всего 27%.

К заболеваниям, связанным с развитием неиммунной тромбоцитопении, при которой имеет место повышение уровня IgG, относятся тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гиперспленизм, цирроз печени и бактериальный сепсис. Повышение содержания общего IgG встречается у больных с нарушением тромбопоэза при миелопролиферативном синдроме и мегалобластной анемии [113, 124].

Содержание поверхностного тромбоцитарного IgG у больных АТП выше, чем у здоровых лиц. Оно коррелирует со снижением числа тромбоцитов, резко повышаясь при тяжелой тромбоцитопении и приближаясь к нормальным значениям при адекватной терапии. Факторами, определяющими устойчивость тромбоцитов к разрушению, являются тип и концентрация поверхностных аутоантигенов, класс и концентрация IgG, связывающая способность аутоантител и взаимодействие их с макрофагами в селезенке и, в меньшей степени, в печени. У пациентов с неиммунными формами тромбоцитопении, связанными с разрушением тромбоцитов в периферической крови, содержание поверхностного IgG также может повышаться, хотя и менее значительно, чем у больных АТП. Подобное явление может наблюдаться у больных с гипергаммаглобулинемией, что связано с неспецифической адсорбцией IgG и/или иммунных комплексов на мембране тромбоцита [75, 76, 124].

Установлено, что антитела, находящиеся на мембране тромбоцита или в плазме крови, обладают специфичностью в отношении тромбоцитарных гликопротеинов. Аутоантитела против ГП IIb/IIIa и/или ГП IIb/IХ встречаются более чем у 70% больных. У 65% имеются анти-ГП l IIb/IIIa, у 15% – анти-ГП IIb/IХ, а у 20% антитела против гликопротеинов не выявляются. Известно, что антитела против мембранных гликопротеинов могут также взаимодействовать с эпитопами гликопротеинов, находящимися в цитоплазме тромбоцитов. Аутоантитела против ГП IIb/IIIa взаимодействуют с эпитопами, расположенными на внеклеточных доменах молекулы, а аутоантитела против ГП IIb/ IIIb – с эпитопами цитоплазматической части гликопротеина [76, 124].

Утилизация тромбоцитов у больных с АТП происходит главным образом в селезенке. У пациентов с тяжелой тромбоцитопенией и высоким уровнем тромбоцит-связанного IgG эту функцию принимает на себя и печень. Секвестрация тромбоцитов в печени усиливается после спленэктомии, но у пациентов, хорошо поддающихся терапии, ее степень ниже, чем до операции. Образование тромбоцитов при АТП нормально или незначительно повышено, но при прогрессировании заболевания значительно уменьшается, что усугубляет тромбоцитопению. Неэффективная продукция тромбоцитов может быть обусловлена связыванием антитромбоцитарных антител с мегакариоцитами, приводящим к их деструкции. Мегакариоциты и циркулирующие тромбоциты имеют общие антигены [63, 71, 113, 124].

Опсонизированные IgG тромбоциты фагоцитируются макрофагами селезенки или печени. Колониестимулирующий фактор макрофагов, уровень которого повышен у больных АТП, усиливает функцию макрофагов. Fc-регион связанных с тромбоцитами lgG-аутоантител взаимодействует с Fcγ-рецептором макрофага. Наиболее активно происходит взаимодействие с Fcγ Rec, который способен реагировать с мультимерами IgG или IgG в форме иммунных комплексов и играет основную роль в разрушении тромбоцитов. Установлено, что инфузия анти-Fcγ Rec моноклональных антител приводит к восстановлению числа тромбоцитов [124].

Примерно у 50% больных АТП в тромбоцитах обнаруживается третий компонент комплемента (СЗ). Роль системы комплемента в разрушении тромбоцитов неизвестна. Повышение уровня тромбоцит-связанного IgG имеется у 90% больных, причем часто в сочетании с повышением уровня IgA и/ или IgM. Последний редко встречается у больных с хронической АТП, но является основным тромбоцит-связанным иммуноглобулином у детей с острой АТП [76, 124].

В ряде исследований выявлено повышение активности Т-хелперов и снижение активности Т-супрессоров у больных с АТП. По данным Hymes и Karpatkin (1990) [71], снижение супрессорной активности было связано с плазменными антителами. Semple и соавт. (1991) [111] установили факт снижения функции естественных киллеров у больных АТП. Выявлено также увеличение количества CD5 В-лимфоцитов, вырабатывающих антитела против тромбоцитов.

При исследовании лимфоцитов у больных АТП были выделены 2 группы в зависимости от преобладания определенных субпопуляций Т-лимфоцитов: в первой группе («гуморальный» тип) был увеличен процент активной фракции Т-лимфоцитов и значительно уменьшено содержание субпопуляции Т8. Величина соотношения Т4/Т8 оказалась повышенной [124].

Во второй группе («клеточный» тип) отмечено двухкратное увеличение содержания субпопуляции Т8 и снижение величины соотношения Т4/Т8, что, возможно, указывает на преобладание аутоиммунных процессов, протекающих по клеточному типу. Подтверждением такого предположения может служить и тот факт, что в этой группе больных имел место отчетливый эффект спленэктомии, приводящий к значительному уменьшению численности популяции лимфоцитов, оказывающих непосредственное цитотоксическое действие на тромбоциты [124].

Аутоиммунная тромбоцитопения у взрослых – хроническое заболевание, характеризующееся рецидивирующим течением с периодическими обострениями. Чаще болеют лица в возрасте от 20 до 40 лет, женщины в 3 раза чаще, чем мужчины. Наиболее часто встречающимися симптомами являются петехии или пурпура, кровотечения из десен и носовые кровотечения, легкое образование кровоподтеков, а также меноррагии. В тяжелых случаях возможны кровоизлияния во внутренние органы, инсульты. Петехии чаще всего появляются на голенях и лодыжках, они могут сливаться, иногда образуя пузыри с геморрагическим содержимым. Сыпь безболезненна, не пальпируется, в отличие от сыпи при васкулитах мелких сосудов. Кровоточивость возникает вследствие повышенной ломкости мелких сосудов, а также в результате выхода эритроцитов из сосудистого русла через капилляры. Хроническая АТП у взрослых может быть заподозрена при снижении числа тромбоцитов в периферической крови и отсутствии симптомов кровоточивости в семейном анамнезе.

Обычно количество тромбоцитов выше 30x10⁹/л не сопровождается симптомами кровоточивости. У многих больных кровотечения не возникает вплоть до уменьшения их количества ниже 10x10⁹/л. По мере усугубления тромбоцитопении у больных возникают гематурия, желудочно-кишечные кровотечения помимо кожных проявлений и кровотечений из слизистых оболочек полости рта и носа. Крайне редко при тяжелой тромбоцитопении возникают внутричерепные кровоизлияния. Факторами, определяющими наличие или отсутствие кровотечений, являются функциональное состояние тромбоцитов: выброс молодых тромбоцитов из костного мозга или усиление активности мегакариоцитов, степень связывания функциональных рецепторов тромбоцитов антителами, а также состояние эндотелия сосудов.

У больных АТП может быть нарушена функция тромбоцитов, что приводит к удлинению времени кровотечения [111, 124]. Антитромбоцитарные антитела могут препятствовать агрегации тромбоцитов, Специфические аутоантитела против ГП IIb/IIIa или I/IX могут вызывать нарушение функции тромбоцитов, схожее с таковым при тромбастении Гланцмана или синдроме Бернара- Сулье [18].

Увеличение размеров селезенки для АТП не характерно; при наличии спленомегалии необходимо исключить лимфопролиферативные заболевания.

АТП у детей характеризуется внезапным началом, наиболее часто встречается у лиц моложе 10 лет, с одинаковой частотой у мальчиков и девочек [71, 124]. Пик заболеваемости приходится на 2–4 года. Более чем у 50% детей АТП возникает после перенесенной вирусной инфекции, чаще зимой или осенью. Пурпура появляется примерно через 2 недели после вирусного заболевания. У остальных детей связи с вирусной инфекцией не отмечается. Эту связь достаточно трудно установить у часто болеющих детей. Симптомы кровоточивости аналогичны таковым у взрослых. Чаще всего возникает петехиальная сыпь, легко образуются гематомы. Только у 3% имеются пурпура, носовые кровотечения, кровотечения из десен или желудочно-кишечного тракта. Клинические симптомы наблюдаются в течение 1–2 мес, у большинства детей через 6 мес наступает ремиссия, однако у 10–20% болезнь переходит в хроническую форму. У некоторых из них через несколько лет наблюдается спонтанная ремиссия. Чаще это происходит у девочек старше 10 лет. Внутричерепные кровоизлияния встречаются у 0,5–1,0% детей при снижении числа тромбоцитов до 15х10⁹/л. Они часто приводят к летальному исходу. Кроме симптомов кровоточивости других изменений при физическом исследовании не выявляется. Селезенка пальпируется у 12% детей, больных АТП, и у 10% здоровых [124].

В диагностике аутоиммунной тромбоцитопении имеют значение как клинические, так и лабораторные методы исследования. Положительны симптомы Румпеля-Лееде-Кончаловского, щипка Юргенса, резистентности капилляров. Удлинено время кровотечения по Дьюку. Селезенка не увеличена или увеличена незначительно, плотная, при пальпации безболезненная [76, 124].

Количество тромбоцитов в периферической крови снижено в зависимости от тяжести заболевания, обнаруживаются незрелые формы тромбоцитов в виде гигантских или резко базофильных пластинок, или пластинок со скудной зернистостью. Нарушена ретракция кровяного сгустка. Содержание плазменных факторов свертывания нормальное или повышенное.

У взрослых, как правило, уровень гемоглобина и формула белой крови не изменены, за исключением случаев выраженной кровоточивости. В костном мозге содержание мегакариоцитов нормально или несколько повышено, количество лимфоцитов и плазматических клеток в пределах нормы.

У детей может встречаться относительный лимфоцитоз с атипичными лимфоцитами и эозинофилия, вероятно, связанные с вирусной инфекцией.

Примерно у 44% больных АТП присутствуют антинуклеарные антитела [124], у 40% – антикардиолипиновые антитела [111].

Диагноз аутоиммунной тромбоцитопенической пурпуры можно считать верифицированным при типичной картине костного мозга и обнаружении аутологичных антитромбоцитарных антител.

Дифференциальная диагностика аутоиммунной тромбоцитопении должна быть проведена с аллергическими и токсическими формами тромбоцитопении, каждая из которых может быть вызвана приемом соответствующих медикаментов. Подавляют продукцию тромбоцитов миелодепрессивные препараты: цитозина арабинозид, даунорубицин, циклофосфан; тиазидовые диуретики, этанол, эстрогены. Вызывают иммуннологическую деструкцию тромбоцитов антибиотики, сульфатиазол, алкалоиды хины, седативные, гипнотические, противосудорожные (карбамазепин) препараты, дигитоксин, метилдопа.

Эндогенные токсины при уремии и тяжелых поражениях печени, инфекционно-токсические процессы, из которых наиболее известен синдром Уотерхауза-Фредериксена, а также каждая тяжелая инфекция может, вызывая тромбоцитопению, привести к развитию геморрагического синдрома.

Тромбоцитопения также возникает на почве прямого торможения образования тромбоцитов при болезнях с вовлечением костного мозга, таких как миелоидный лейкоз, миелома, распространенный карциноматоз костного мозга, при апластических анемиях, болезнях накопления и др. При этой группе заболеваний в стернальном пунктате мегакариоцитов мало или они полностью отсутствуют.

Иногда тромбоцитопения может быть единственным проявлением СКВ.

Необходимо также исключить ДВС-синдром и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру.

Больные, у которых число тромбоцитов выше 30х10⁹/л при отсутствии клинической симптоматики, не нуждаются в лечении. При количестве тромбоцитов 10–30x10⁹/л возможно спонтанное возникновение петехий, гематом, кровотечений из десен и меноррагий. При уменьшении количества тромбоцитов ниже 10x10⁹/л возникает пурпура, носовые кровотечения, кровотечения из десен, желудочно-кишечного и мочеполового трактов. У таких больных имеется риск кровоизлияний в различные отделы центральной нервной системы и образования обширных гематом при незначительных травмах.

При наличии симптомов кровоточивости лечение начинают с назначения глюкокортикоидов. Обычная доза составляет 1,0 мг/кг/сут. Прием препарата в такой дозе продолжается в течение 2 нед, вплоть до нормализации количества тромбоцитов или достижения безопасного уровня, после чего дозу постепенно снижают. Назначением глюкокортикоидов добиваются стабилизации числа тромбоцитов на уровне 30х10⁹/л. Глюкокортикоиды препятствуют разрушению тромбоцитов, сенсибилизированных антителами органов ретикулоэндотелиальной системы, главным образом, селезенкой. Они также стимулируют продукцию тромбоцитов. Если большие дозы препарата в течение 2–4 нед оказываются неэффективными, необходимо решить вопрос о спленэктомии.

Значение спленэктомии заключается в удалении органа, который в наибольшей степени участвует в разрушении тромбоцитов и образовании антител. Эта операция оказывается эффективной у 65% больных: у 85% больных моложе 50 лет и у 50% больных старше этого возраста наступает ремиссия. Терапевтическое действие начинается сразу после проведения спленэктомии и достигает максимума через 2 нед. У 10% больных в течение года развивается рецидив заболевания. Пациентам молодого возраста, у которых имеются симптомы кровоточивости и число тромбоцитов ниже 30х10⁹/л на протяжении 6 и более мес, спленэктомия показана независимо от эффективности глюкокортикоидов. Как правило, эффективность спленэктомии снижается с возрастом [75, 77, 111, 124].

Известно, что тромбоцитопения во время беременности встречается достаточно часто. Примерно в 75% случаев имеет место незначительное снижение числа тромбоцитов в поздние сроки беременности, спонтанно исчезающее после родов. В большинстве оставшихся случаев снижение числа тромбоцитов связано с гестозом. Хотя во время беременности возможна манифестация АТП (по данным некоторых авторов, примерно у 10% женщин), при выявлении тромбоцитопении у беременных женщин следует исключить другие ее причины (тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, ДВС-синдром, лекарственная тромбоцитопения и др.) [124].

При нормальном течении гестационного процесса происходит физиологическая перестройка системы гемостаза, заключающаяся в увеличении активности всех факторов свертывания, кроме факторов XI и XIII, и незначительном снижении уровня ингибиторов. Кроме того, в III триместре беременности происходит умеренное уменьшение количества тромбоцитов за счет физиологической гемодилюции. Наряду с повышением общей свертываемости крови, отмечается некоторая интенсификация процессов внутрисосудистого свертывания, на что указывает появление в крови продуктов деградации фибрина и фибриногена, а также мономеров фибрина.

Если провести аналогию с функционированием системы гемостаза у женщин с наследственными и приобретенными коагулопатиями, то, возможно, при аутоиммунной тромбоцитопении во время беременности также существуют два варианта. Первый вариант характеризуется адаптацией системы гемостаза к гестационному процессу, второй – ее отсутствием, что значительно повышает риск возникновения кровотечения в родах и в послеродовом периоде.

Вопрос о механизмах адаптации при аутоиммунной тромбоцитопении остается неизученным. Можно предположить, что компенсация происходит за счет активации и увеличения нагрузки на плазменный компонент гемостаза.

Сочетание аутоиммунной тромбоцитопении и беременности приводит к увеличению числа акушерских осложнений, из которых наиболее грозными являются преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, кровотечение в послеродовом периоде, наблюдающиеся у 5–20% женщин с указанной патологией [124].

В анамнезе у беременных с АТП могут быть легкое образование гематом, кровотечения из слизистых оболочек или петехии. Кроме того, возможны менои метроррагии. В акушерском анамнезе имеется рождение доношенных детей с тяжелой тромбоцитопенией, висцеральными или внутричерепными кровоизлияниями, длительными кровотечениями после венепункции.

Беременность и роды считаются безопасными при количестве тромбоцитов выше 50x10⁹/л, а, по данным некоторых авторов, и при 30–50х10⁹/л. Кровотечения в родах возникают при снижении количества тромбоцитов ниже 30x10⁹/л, причем риск кровотечения минимален при адекватной терапии во время беременности и в родах.

У трети беременных с АТП возникают кровотечения различной степени тяжести [124]. Иногда количество тромбоцитов продолжает снижаться и после родов, однако у большинства женщин оно восстанавливается в течение 2 нед. Иногда нетяжелые кровотечения возникают после родов.

При АТП антитромбоцитарный IgG проходит через плаценту, связывается с соответствующими эпитопами фетальных тромбоцитов и вызывает их разрушение в ретикуло-эндотелиальной системе плода. В результате у новорожденных развивается так называемая неонатальная тромбоцитопения [124]. Геморрагический синдром новорожденных проявляется генерализованной петехиальной сыпью, кровоизлияниями во внутренние органы и массивным кровотечением при венепункции. Частота неонатальной тромбоцитопении у матерей с АТП составляет 13,6%. У 7,5% детей имеет место тяжелая тромбоцитопения с числом тромбоцитов ниже 50x10⁹/л [124]. Тяжелая неонатальная тромбоцитопения приводит к кровоизлияниям в мозг или в висцеральные органы. Частота внутричерепных кровоизлияний достаточно низка и составляет 0–2,3% у матерей с АТП [124].

Степень неонатальной тромбоцитопении не зависит от количества тромбоцитов у матери. Также не выявлено связи между уровнем тромбоцит-связанных иммуноглобулинов в материнской и пуповинной крови, кроме того, что гетерозиготные близнецы у матерей с АТП могут иметь различное количество тромбоцитов [124]. Вероятно, степень тромбоцитопении определяется аффинностью материнских антител к фетальным тромбоцитам, зрелостью ретикуло-эндотелиальной системы плода или способностью его костного мозга компенсировать разрушение тромбоцитов. По данным других авторов, фактором риска развития тромбоцитопении новорожденных является снижение числа тромбоцитов у предыдущего ребенка.

В одном из исследований было показано, что у 10 из 11 матерей детей, родившихся с тяжелой неаллоиммунной тромбоцитопенией, были выявлены антитела к тромбоцитам, У них обнаружено также повышенное разрушение тромбоцитов в послеродовом периоде. Впоследствии у всех этих женщин была диагностирована легкая форма АТП [111].

В основном принципы лечения такие же, как и вне беременности. У больных с симптомами кровоточивости и уровнем тромбоцитов ниже 30x10⁹/л лечение начинают с назначения глюкокортикоидов. Один из основных путей реализации их терапевтического эффекта опосредован через иммунную систему (торможение фагоцитоза тромбоцитов макрофагами ретикуло-эндотелиальной системы и подавление образования антитромбоцитарных антител). При длительном применении высоких доз кортикостероидов повышается риск побочных эффектов – гипергликемии, гипертензии, задержки жидкости, остеопороза. При лечении беременных с АТП применяют короткие курсы или небольшие дозы. Обычно преднизолон назначают по 40–60 мг/сут и медленно снижают до поддерживающей дозы 10–20 мг/сут. Эффект терапии сказывается довольно быстро: в начале уменьшаются проявления геморрагического синдрома, затем начинает увеличиваться число тромбоцитов [124].

Кроме того, возможно применение иммуноглобулина внутривенно по 0,4 г/кг/сутки в течение 5 дней. Он вызывает ремиссию заболевания у 75% больных, которая продолжается в течение месяца. Поскольку иммуноглобулин проникает через плаценту, он может действовать также и на плод, блокируя Fc-рецепторы моноцитарно-макрофагальной системы. Теоретически это может предупреждать развитие неонатальной тромбоцитопении. Возможные аллергические реакции, вызываемые введением иммуноглобулина, ограничивают его использование, поэтому препарат применяют только в случае тяжелых кровотечений.

При неэффективности кортикостероидной терапии показана спленэктомия, но ее по возможности производят после родов, так как хирургическое вмешательство повышает риск прерывания беременности или наступления преждевременных родов. При необходимости предпочтительным периодом для проведения спленэктомии является начало II триместра [124].

Показания к гемотрансфузии строго ограничены (выраженная анемия), рекомендуется переливать индивидуально подобранную эритроцитарную массу. Переливание тромбоцитов не показано, так как может увеличиться цитолиз.

При тромбоцитопении новорожденных показаны глюкокортикоиды или внутривенное введение иммуноглобулина. Также можно применять трансфузии тромбоцитарной массы. При подозрении на внутричерепное кровоизлияние производят компьютерную томографию. После рождения число тромбоцитов может снижаться в течение первой недели жизни ребенка. Затем оно стабилизируется и начинает повышаться. Тромбоцитопения может существовать в течение 3–4 нед, что связано с циркуляцией материнских антител.

За 1–1,5 нед до родов рекомендуют назначать преднизолон в терапевтической или поддерживающей дозе (обычно 10–15 мг/сут) в зависимости от состояния больной. Ведение родов должно быть консервативным. До недавнего времени считалось, что, учитывая риск внутричерепных кровоизлияний при родах через естественные родовые пути, женщинам с АТП показано родоразрешение путем кесарева сечения в интересах плода. В настоящее время считается, что показания к операции при АТП определяются в основном акушерской ситуацией, так как оперативное родоразрешение связано с риском кровотечения. Различные методы исследования крови плода не применяются из-за высокого риска кровотечений, однако, по мнению некоторых авторов, если данные о количестве тромбоцитов имеются, и их число менее 20x10⁹/л, показано родоразрешение путем операции кесарева сечения в связи с риском внутричерепных кровоизлияний в родах [124].

В родах необходимо продолжать кортикостероидную терапию, назначая препараты в той же дозе, что и перед родами. Не следует допускать затяжных родов, своевременно применяя стимулирующие средства. Обязательно проводится профилактика кровотечения в последовом и раннем послеродовом периодах путем назначения средств, сокращающих матку. В связи с возможной повышенной кровопотерей в родах необходимо иметь заготовленные индивидуально подобранные эритроциты. В послеродовом периоде продолжается лечение преднизолоном в убывающих дозах.

Беременность противопоказана при острых формах аутоиммунной тромбоцитопении, протекающей со значительными кровотечениями из носа и десен, при кровоизлиянии в мозг, при хронической форме с частыми рецидивами и отсутствием стойкого эффекта от проводимой терапии [124]. При спокойном течении тромбоцитопении, без выраженных признаков геморрагического диатеза тактика должна быть выжидательной. Необходимы предупредительные меры в отношении травм, инфекционных заболеваний, не следует назначать лекарств, снижающих функцию тромбоцитов.

В 1983 г Harris и соавт. [67] предположили, что АФА являются причиной тромбоцитопении на основании высокой частоты выявления АКА у пациентов с идиопатической пурпурой. Они считали, что АФА связываются с тромбоцитарными фосфолипидами, приводя к разрушению тромбоцитов ретикуло-эндотелиальной системой. Однако последние исследования поставили под вопрос прямое участие АФА в патогенезе тромбоцитопении. АФА могут связываться с анионными фосфолипидами, являющимися важной составляющей мембраны тромбоцитов. Однако при нормальных условиях анионные фосфолипиды находятся во внутреннем слое билипидной мембраны. Активация тромбоцитов может приводить к связыванию антифосфолипидных антител, присутствие в кровотоке огромных количеств активированных тромбоцитов представляется маловероятным. С другой стороны, тромбоцитопения может быть вызвана антителами против гликопротеинов. В другом исследовании изучалась частота и специфичность антител против основных гликопротеинов тромбоцитарной мембраны у больных системной красной волчанкой и первичным антифосфолипидным синдромом при наличии и отсутствии тромбоцитопении с использованием моноклональных антител [124]. Полученные результаты сравнивались с данными, выявленными у 26 больных с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой; у 46% из них имелись антитромбоцитарные антитела. При сочетании первичного антифосфолипидного синдрома с тромбоцитопенией 7 из 10 пациентов имели антитела против тромбоцитарных гликопротеинов. Такие же антитела выявлены у 6 из 10 больных системной красной волчанкой и тромбоцитопенией. В противоположность этому, только 2 из 11 больных с первичным антифосфолипидным синдромом и системной красной волчанкой без тромбоцитопении имели антитела против мембранных гликопротеинов тромбоцитов [124]. В соответствии с этими результатами Georgre и соавт. изучали частоту и специфичность антитромбоцитарных антител у больных с первичным антифосфолипидным синдромом с и без тромбоцитопении [66]. Высокая частота выявления антитромбоцитарных антител имелась у больных с тромбоцитопенией (73%, 11 из 15 больных), при отсутствии тромбоцитопении – только у 1 из 10 больных [66]. Эти результаты позволили высказать предположение о том, что антитела против мембранных гликопротеинов могут играть роль в патогенезе тромбоцитопении при СКВ и первичном АФС. Fabris и соавт. показали, что у больных с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой без антифосфолипидных антител имеются антитромбоцитарные антитела против гликопротеина IIа, в то время как у больных с АФС эти антитела практически отсутствуют, а преобладают антитела против внутриклеточных тромбоцитарных протеинов с молекулярной массой 50–70 кДа [63]. Было обнаружено, что при иммуносупрессивной терапии идиопатической тромбоцитопенической пурпуры число тромбоцитов возрастает, а титры антитромбоцитарного IgG снижаются, а АФА не уменьшаются. Кроме того, обнаружено, что у больных с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой концентрация АФА повышается, однако клиническая значимость этого явления не известна [63]. Эти данные свидетельствуют о том, что антифосфолипидные и антитромбоцитарные антитела могут обладать различной специфичностью. Повышение плазменных концентраций антител против гликопротеина IIIb/IIa и Ib/IX было обнаружено у 40% АФА-положительных пациентов [63]. Эта частота сопоставима с таковой при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре. Наличие антител, как правило, связано с развитием тромбоцитопении, но не коррелирует с демографическими или клиническими данными, тромботическим анамнезом, степенью тромбоцитопении, титром АКА и присутствием ВА. Таким образом, антитела против тромбоцитов в большей степени, чем АФА играют роль в патогенезе тромбоцитопении при АФС.

В дальнейшем был проведен ряд иследований, касающихся роли АФА при АТП [124]. АФА выявлены у 46,3% больных с АТП. Обнаружено, что наличие АФА не зависит от пола, возраста больных, числа тромбоцитов или выраженности геморрагического синдрома, а также не связано с терапией кортикостероидами или ее отменой. Повышение титра тромбоцит-связанного иммуноглобулина выявлено у 83% больных, причем у всех АФА-положительных пациентов тромбоцит-связанные антитела также обнаруживались в значительном количестве [124].

Kiefel и соавт. (1991) обследовали 82 больных АТП на предмет выявления ВА и АКА типа G и М. АФА были обнаружены у 31 (37,8%) больного. Статистически значимых различий между АФА-положителъной и АФА-отрицательной группой больных по возрасту, числу тромбоцитов или эффективности терапии метипредом выявлено не было [77].

Через 5 лет последующего наблюдения у 61% АФА-положительных больных и у 2,3% АФА-отрицательных пациентов развились тромбозы. ВА оказался важным фактором риска тромбозов у больных с АТП. В среднем через 38 мес наблюдения у 14 (45%) больных, у которых были выявлены АФА, развились клинические признаки АФС (синдром потери плода и тромбозы) [77].

Таким образом, хотя АФА часто выявляются у больных с аутоиммунной тромбоцитопенической пурпурой, они не влияют на ее течение. Антифосфолипидные антитела являются фактором риска развития тромбозов, обусловливают наличие акушерской патологии у женщин с АТП.

Для развития аутоиммунного процесса в щитовидной железе недостаточно одного факта высвобождения антигенов в кровь, как считалось ранее. При подостром тиреоидите почти постоянно наблюдается выход антигенов (тиреоглобулина) щитовидной железы в кровяное русло, однако это не ведет к развитию аутоиммунных процессов. Одного лишь наличия антитиреоидных антител еще недостаточно для повреждения структуры щитовидной железы. Имеются многочисленные данные, подтверждающие участие механизмов клеточного иммунитега в патогенезе заболевания.

В настоящее время считается, что основной его причиной служит дефект CD8-лимфоцитов (Т-супрессоров), вследствие которого СО4-лимфоциты (Т- хелперы) получают возможность взаимодействовать с антигенами клеток щитовидной железы. У больных аутоиммунным тиреоидитом часто встречается HLA-DR5, что свидетельствует о генетической предрасположенности к данному заболеванию. Аутоиммунный тиреоидит имеет тенденцию проявляться в виде семейных форм болезни. Он может сочетаться с другими аутоиммунными или эндокринными заболеваниями.

Основными аутоантигенами при аутоиммунном тиреоидите являются тиреоглобулин и тиреоидная пероксидаза. При тиреоидите Хашимото и первичной микседеме в плазме крови большинства больных присутствуют высокие уровни антител против этих антигенов. Антитела встречаются достаточно часто, они могут выявляться и при отсутствии гипотиреоза, являясь признаком фокального тиреоидита. Так, при использовании чувствительных методов диагностики антитела к тиреоглобулину выявляются у 11% здоровых женщин в возрасте 18–24 лет и у 30% в возрасте 55–64 лет, антитела к тиреопероксидазе, соответственно, у 15% и 24%. Титр антитиреоидных антител при аутоиммунном тиреоидите зависит от активности аутоиммунного процесса и может снижаться по мере увеличения длительности заболевания [64, 79].

Частота лимфоцитарного тиреоидита выше в развивающихся странах, что, вероятно, связано с дефицитом йода. Йод может участвовать на ранних стадиях повреждения щитовидной железы, способствуя образованию метаболитов активного кислорода.

Клинические проявления аутоиммунного тиреоидита многообразны: от образования небольшого зоба без симптомов гипотиреоза до появления микседемы. Самым ранним и характерным признаком заболевания является увеличение щитовидной железы. В течение первых лет заболевания жалобы больных и клинические симптомы, как правило, отсутствуют. В последующем появляются признаки гипотиреоза, которые могут сопровождаться признаками уменьшения размеров щитовидной железы. Клиническая картина определяется функциональным состоянием щитовидной железы (наличием гипотиреоза, эутиреоза или тиреотоксикоза). Симптомы гипотиреоза проявляются только при значительном снижении уровня Т4 и Т3.

Основные жалобы больных связаны с увеличением щитовидной железы. Их беспокоят чувство затруднения при глотании, затруднение дыхания, нередко небольшая болезненность в области щитовидной железы. Неприятные ощущения на передней поверхности шеи могут быть вызваны быстрым увеличением щитовидной железы, однако чаще она увеличивается постепенно и бессимптомно. Увеличение симметричное, железа, как правило, плотной консистенции; при пальпации определяется неодинаковая плотность и эластичность поверхности. При гипертрофической форме аутоиммунного тиреоидита щитовидная железа увеличена, при атрофической форме размеры ее нормальные или даже уменьшены. Снижение функции железы характерно для обеих форм аутоиммунного тиреоидита.

У 2–4% больных встречается тиреотоксическая форма аутоиммунного тиреоидита: при этом могут обнаруживаться необычайно плотный зоб и высокие титры антитиреоидных антител. Для этой группы больных характерен легкий или умеренный тиреотоксикоз, вызванный тиреостимулирующими аутоантителами. Предполагают, что тиреотоксическая форма заболевания представляет собой сочетание аутоиммунного тиреоидита и диффузного токсического зоба. У других больных этой группы тиреотоксикоз развивается на фоне предшествующего гипотиреоза. Вероятно, в подобных случаях тиреотоксикоз вызван вновь появляющимися клонами В-лимфоцитов, секретирующими тиреостимулирующие аутоантитела [43, 46, 64, 79].

Щитовидная железа играет важную роль в сложных процессах внутриутробного развития. Она участвует в реализации компенсаторно-приспособительных реакций плода при изменении условий окружающей среды; гормоны ЩЖ стимулируют функцию желтого тела, что важно для поддержания беременности ранних сроков, оказывают влияние на рост и процессы оссификации, на формирование центральной нервной системы плода.

Закладка щитовидной железы у плода происходит на 4–5-й неделе беременности, а к 16–17-й неделе железа полностью дифференцирована и активно функционирует.

Фетоплацентарный барьер относительно непроницаем для тиреоидных гормонов и тиреотропного гормона, что обеспечивает автономность гипофизарно-тиреоидной системы плода. Однако в настоящее время доказано, что тиреоидные гормоны, которые играют важную роль на ранних стадиях эмбриогенеза, могут частично проходить через плаценту. Известно, что активность щитовидной железы плода целиком зависит от поступления йода из материнского организма. Он, как и антитела к тканям щитовидной железы и тиреостатические препараты, без труда проникает через плаценту.

Во время родов содержание ТТГ в крови матери возрастает в 10 раз по сравнению с нормой одновременно с повышением уровня этого гормона в крови плода. Этот факт свидетельствует либо о том, что во время родов тиреотропин проходит через плаценту и поступает к плоду, либо о том, что сами роды способны стимулировать выброс ТТГ гипофизом плода [46, 64, 80].

Во время беременности наблюдается активация щитовидной железы, которая обусловлена рядом факторов. Под действием эстрогенов в I триместре беременности происходит повышение концентрации тироксинсвязывающего глобулина, вследствие чего снижается уровень свободной фракции тиреоидных гормонов. В ответ на это повышается секреция ТТГ, которая обусловливает восстановление концентрации тиреоидных гормонов. Кроме того, хорионический гонадотропин человека, продуцируемый в ранние сроки беременности, по своему строению близок к ТТГ, следовательно, он оказывает незначительное стимулирующее действие на щитовидную железу. В результате происходит некоторое повышение уровня Т4 и снижение содержания ТТГ.

Во время беременности потребность в тиреоидных гормонах увеличивается, что может быть связано с ускорением периферического метаболизма Т4 или с трансплацентарным переносом материнских тиреоидных гормонов [77, 79].

Более высокая частота развития аутоиммунного тиреоидита у женщин позволяет высказать предположение о наличии его связи с половыми стероидами. В экспериментальной модели эстрогены и прогестерон ухудшают течение тиреоидита, а тестостерон приводит к улучшению. Беременность сопровождается снижением активности заболевания, в то время как в течение года после родов, как правило, наступает его ухудшение. Причинами улучшения состояния больных во время беременности, возможно, являются как гормональные, так и иммунологические факторы [20, 22, 46, 60, 64].

У некоторых женщин с умеренно выраженным тиреоидитом усиление аутоиммунного ответа после родов оказывается достаточным для развития клинической и биохимической дисфункции щитовидной железы. Это явление носит название послеродового тиреоидита. При послеродовом тиреоидите, как правило, через 8–12 недель после родов развивается транзиторный тиреотоксикоз, впоследствии (примерно в середине 19-й недели) гипотиреоз, а через 6–8 месяцев восстанавливается эутиреоз. Среди симптомов гипотиреоза чаще всего встречаются повышенная утомляемость, депрессия, снижение памяти, раздражительность, сухость кожи. Очень редко гипотиреоз предшествует тиреотоксикозу.

Установлена связь послеродового тиреоидита с лимфоцитарной инфильтрацией щитовидной железы, наличием аутоантител к её ткани, наличием HLA-маркеров. Послеродовый тиреоидит возникает у каждой третьей женщины с аутоантителами к железе, выявленными во время беременности.

Как правило, послеродовой тиреоидит бывает обратимым. Однако у четверти из них в течение 10 лет после родов развивается хронический аутоиммунный тиреоидит, что позволяет считать беременность фактором риска его развития.

Описаны случаи, когда у больных, страдающих аутоиммунным тиреоидитом с явлениями гипотиреоза, во время беременности наблюдалась спонтанная ремиссия. С другой стороны, имеются наблюдения, когда у больных с аутоиммунным тиреоидитом, у которых до и во время беременности отмечалось эутиреоидное состояние, после родов развивались явления гипотиреоза.

При аутоиммунном тиреоидите нарушается функция щитовидной железы, что приводит к расстройствам менструального цикла, снижению фертильности. При выраженном гипотиреозе наступление беременности маловероятно. Однако, если гипотиреоз не выражен, и до 6–8-й недели к плоду поступает в достаточном количестве хотя бы Т3, то в дальнейшем щитовидная железа плода начинает функционировать самостоятельно. Дети в этом случае рождаются здоровыми, однако в возрасте 7 лет у них отмечается некоторое снижение интеллекта.

Кроме того, возможен трансплацентарный перенос антитиреоидных антител. Показано, что дети матерей, у которых во время беременности выявлялись антитела к тиреоидной пероксидазе, имеют более низкий IQ. Прирост массы и длины тела у этих новорожденных значительно меньше. Степень увеличения массы и роста после родов у новорожденных у матерей с антителами к ткани щитовидной железы была значительно меньше, чем в контрольной группе [80].

Установлено, что при аутоиммунном тиреоидите даже незначительное снижение уровня тиреоидных гормонов в I триместре беременности приводит к снижению IQ у детей и трудностям при обучении в школе. Гипотиреоксинемия в I триместре беременности является фактором риска нарушения нервно-психического развития детей.

Ряд исследований были посвящены установлению взаимосвязи между аутоиммунным тиреоидитом и самопроизвольным прерыванием беременности. Установлено, что присутствие антител к тиреоидной пероксидазе или тиреоглобулину в I триместре беременности является фактором риска спонтанного аборта [79].

Также было обнаружено, что антитиреоидные антитела влияют на сроки, в которые происходит прерывание беременности. Установлено, что присутствие антител к щитовидной железе, определенных через 14 дней после подсадки эмбриона, является фактором риска позднего выкидыша [64, 70, 82].

По данным некоторых авторов [70, 82], наличие антитиреоидных антител связано и с ранними выкидышами. Обнаружено, что внутривенное введение иммуноглобулина позволяет сохранить беременность у 55% таких пациенток, а терапия тиреоидными гормонами – у 81%.

Таким образом, связь между АТА и невынашиванием беременности очевидна, однако остается неясным, является ли она следствием нарушений в иммунной системе, или тиреоидной недостаточности, либо связана с другими факторами.

По данным различных авторов, беременность и роды у женщин с аутоиммунным тиреоидитом характеризуются высокой частотой осложнений (ранний токсикоз, гестоз, хроническая внутриутробная гипоксия плода, дискоординация родовой деятельности, преждевременные роды, угроза прерывания беременности). Причина этих осложнений остается до конца не выясненной. Большинство авторов объясняют развитие акушерской патологии гормональными причинами. Однако не установлено, почему осложнения беременности и родов встречаются и у женщин с эутиреоидным состоянием (естественным или медикаментозно обусловленным). Возможно, играют роль иммунологические факторы, хотя уровень антител к щитовидной железе не всегда коррелирует с тяжестью акушерской патологии [64, 80, 82].

Диагностика аутоиммунного тиреоидита основывается на клинической картине и данных лабораторных исследований. Наличие среди других членов семьи аутоиммунных заболеваний подтверждает возможность аутоиммунного тиреоидита. Более чем у 85% больных выявляются антитела к тиреоглобулину, пероксидазе, второму коллоидному антигену, антитела к тиреоидным гормонам и др. Лабораторная диагностика аутоиммунного тиреоидита включает также, кроме определения общих и свободных Т3 и Т4, определение уровня ТТГ в сыворотке крови. Его повышение при нормальном содержании свободного Т4 свидетельствует о субклиническом, при сниженной концентрации свободного Т4 – о клинически выраженном гипотиреозе.

Титр антител к тиреоглобулину в сыворотке крови равный 1:100 и выше, к тиреоидной пероксидазе – выше 1:32, свидетельствует о наличии аутоиммунного тиреоидита. В этом случае нет необходимости в биопсии щитовидной железы. При сомнительном титре антител в крови показана тонкоигольная биопсия щитовидной железы, помогающая правильной диагностике.

Как правило, титр антител в сыворотке крови коррелирует с активностью аутоиммунного ответа. Если имеются клинические данные о возможности злокачественного перерождения щитовидной железы (развитие узлового образования), то необходима тонкоигольная биопсия подозрительной ее области, несмотря на наличие высокого титра антител. Наличие у больного явлений тиреотоксикоза также не исключает возможности злокачественного перерождения щитовидной железы. Аутоиммунный тиреоидит чаще имеет доброкачественное течение. Исключительно редко встречаются лимфомы щитовидной железы. Ультразвуковое исследование щитовидной железы позволяет определить увеличение или уменьшение ее размеров (объема железы в мл); для аутоиммунного тиреоидита характерно диффузное снижение ее эхогенности.

Подобная картина имеет место и при диффузном токсическом зобе, поэтому, по данным УЗИ, нельзя ставить диагноз. Результаты этого исследования являются лишь дополнением к клинической картине и другим показателям лабораторных исследований.

У беременных нередко определяют повышенный уровень антител к щитовидной железе. В этом случае обязательно следует оценить её функцию. Нарушение функции железы имеет место лишь у 20% беременных с выявленными антителами. Таким образом, диагноз аутоиммунного тиреоидита может быть поставлен только таким больным. Если нарушение функции железы выявляется в отсутствие антител, то в этом случае скорее следует говорить о дефиците йода.

Во время беременности объем щитовидной железы увеличивается на 10– 15%, что может быть связано с усилением ее васкуляризации. Для выявления изменений объема железы, оценки ее эхоструктуры проводят ультразвуковое исследование. При обнаружении узлов у женщин в любые сроки беременности может быть произведена прицельная биопсия, которая является безопасной как для матери, так и для плода.

У небеременных женщин основным критерием оценки тиреоидной функции является уровень ТТГ и свободного Т4. При беременности, как известно, и в отсутствие тиреотоксикоза происходит снижение содержания ТТГ, поэтому для выявления тиреотоксикоза определяют свободный Т3. Для выявления гипотиреоза может оказаться целесообразным определение тиреосвязывающего глобулина, что у небеременных практически не проводится.

При явлениях гипотиреоза проводят заместительную терапию препаратами гормонов щитовидной железы (тиреоидин, трийодтиронин, L-тироксин). Препаратом выбора является L-тироксин (1,5–2 мкг левотироксина натрия/ кг массы тела). Терапию проводят под контролем уровня ТТГ, который поддерживается в пределах средних нормальных значений. Клинический эффект достигается через 3–5 дней – 3–4 недели и сохраняется после отмены препарата в течение 1–3 недель. Противопоказаниями к применению L-тироксина являются: повышенная чувствительность к препарату, тиреотоксикоз, инфаркт миокарда (в т.ч. в анамнезе), острый миокардит, кардиопатия, неконтролируемая надпочечниковая недостаточность, коронарная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, выраженный атеросклероз, тяжелые аритмии. При одновременном применении препарата с фенитоином, салицилатами, фуросемидом наблюдается повышение содержания левотироксина. При его использовании с пероральными антикоагулянтами увеличивается протромбиновое время. L-тироксин ослабляет действие инсулина и пероральных гипогликемизирующих препаратов.

Что касается применения препаратов тиреоидных гормонов у больных аутоиммунным тиреоидитом на фоне эутиреоидного состояния, то это является спорным вопросом и решается индивидуально в каждом конкретном случае. Считается, что у больных с нормальным общим Т4 и повышенным ТТГ терапия тиреоидными гормонами оправдана, при нормальном уровне ТТГ – не обязательна и проводится только в тех случаях, когда больной испытывает неприятные ощущения [8, 20, 22, 46, 64].

Во время беременности потребность в L-тироксине в среднем возрастает на 45%, причем уровень ТТГ необходимо контролировать не реже 1 раза в 2 месяца. Сразу после родов дозу L-тироксина надо снизить до той, которая была до беременности. Препарат переходит в грудное молоко, однако безопасен для ребенка, так как содержится в крови матери в физиологических концентрациях.

В попытке повлиять на аутоиммунные процессы (особенно на гуморальный иммунитет) в щитовидной железе длительное время рекомендовалось назначение при этой патологии глюкокортикоидов в достаточно высоких дозах. В настоящее время четко показана неэффективность использования кортикостероидов при аутоиммунном тиреоидите. Глюкокортикоиды (преднизолон) назначают только при сочетании аутоиммунного тиреоидита с подострым тиреоидитом, что нередко встречается в осенне-зимний период. Они могут быть эффективны при быстро растущем зобе с явлениями сдавления возвратного гортанного нерва [64, 70, 82].

При гипертрофической форме аутоиммунного тиреоидита и выраженном явлении сдавления органов средостения увеличенной щитовидной железой рекомендуется оперативное лечение. Операция показана также в тех случаях, когда длительно существовавшее умеренное увеличение щитовидной железы начинает быстро прогрессировать. При необходимости хирургического вмешательства оно производится во II триместре беременности.

Имеются сообщения о нескольких случаях сочетания АФС и болезни Грейвса. Первый пациент описан во Франции Marongiu и соавт [88]. У него выявлены повышение уровня антикардиолипиновых антител (АКА) IgG no сравнению с нормой, а также прямая зависимость между содержанием IgG и фибринопептида А, показателя тромбиновой активности.

В другом случае описывается женщина 48 лет, страдавшая тромбозом глубоких вен. При обследовании выявлено повышение уровня АКА. Поскольку клинических или серологических признаков СКВ у нее не было, поставлен диагноз первичного АФС. У больной развился клинически выраженный гипертиреоз. Выявлены высокие титры антитиреоидных антител, в том числе антител к тиреоглобулину, микросомальные антитела [89].

Schuler и соавт. в 1990 г обнаружили ВА у 56-летней женщины с болезнью Грейвса [112].

В 1993 г Diez и соавт. определяли АКА у больных с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы [61]. У 3 из 41 пациентов с болезнью Грейвса были обнаружены АКЛ IgG, еще у 3 – АКЛ IgM. Сделан вывод об отсутствии связи между аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы и АКА. Paggi и соавт. в 1994 г. обследовали 31 пациента [97]. У 3 из 14 больных с тяжелым тиреотоксикозом выявлялись АКА IgG или IgM. У этих больных обнаружен высокий уровень антител, который удалось снизить при примененеии метамизола. Других проявлений АФС не было. Авторы сделали вывод, что АКА представляют собой неспецифические маркеры нарушения иммунной регуляции.

Petri и соавт. в 1991 г не выявили увеличения уровня АКА у больных с болезнью Грейвса или аутоиммунным тиреоидитом [102]. В исследовании Diez и соавт. у 4 из 28 больных аутоиммунным тиреоидитом выявлены АКА IgG и у одного АКА IgM [61]. У пациентов с АКА уровень антител к тиреоглобулину и тиреоидной пероксидазе не был выше, чем без АКА.

В исследовании Paggi и соавт. у 2 из 5 больных тиреоидитом Хашимото наблюдалось увеличение уровня АКА IgG, у 3 – АКА IgM [97].

Позднее Osundeko и соавт. провели исследование у 19 больных тиреоидитом Хашимото, у 4 из них были выявлены АКА (у 2 – IgG, у 2 — IgM) [96]. Повышение АКА не было связано с увеличением титра антител к тиреоглобулину и пероксидазе. Признаков АФС у больных не было. Авторы также пришли к заключению, что АКА являются неспецифическим маркером активации иммунной системы.

Впервые синдром Шегрена был описан в 1888 г Hadden. Четырьмя годами позже Mikulicz (1892) описал случай двустороннего увеличения слюнных желез, при биопсии которых была обнаружена выраженная лимфоцитарная инфильтрация. В 1933 г шведский офтальмолог Шегрен опубликовал монографию, где впервые высказал мысль о том, что заболевания глаз при синдроме является лишь местным симптомом аутоиммунного заболевания. К 1960 г описан полный спектр клинических проявлений заболевания и начались интенсивные исследования его аутоиммунных механизмов. В 70-х годах изучалась наследственная предрасположенность заболевания и его связь с определёнными подклассами HLA, а уже в 80-х были открыты специфические аутоантитела к клеточным компонентам – Ro(SSA) и La (SSB) – и опредёлен клеточный состав лимфоцитарных инфильтратов экзокринных желез.

Синдром Шегрена чаще встречается у женщин (соотношение мужчин и женщин составляет 1:9) в основном на четвёртой–пятой декаде жизни [46, 108]. Клинические исследования, проведённые в Великобритании и Греции, показали, что частота заболевания в общей популяции составляет 3–5% [108, 119].

Синдром Шегрена обычно имеет вялое медленное течение. Выраженные клинические проявления развиваются лишь спустя 8–10 лет после манифестации заболевания. Приблизительно у одной трети больных развиваются системное поражение с вовлечением различных экзокринных желез. У некоторых пациентов в дальнейшем развивается лимфоидная неоплазия.

Основным симптомом является ксеростомия (сухость полости рта). Пациенты предъявляеют жалобы на затруднение жевания, глотания, болезненность и жжение в полости рта, частый кариес и выпадение зубов. При осмотре слизистая оболочка полости рта выглядит сухой, покрасневшей, часто имеются признаки грибковой инфекции. Язык выглядит гладким из-за атрофии нитевидных сосочков, с многочисленными трещинами. В области зубов выявляются бляшки, гипокальцификация, кариес.

У 25–66% больных с первичным синдромом Шегрена часто отмечается увеличение больших слюнных желез. При вторичном синдроме Шегрена этот признак довольно редок [108, 119]. У многих пациентов увеличение слюнных желез отмечается в течение длительного времени, иногда даже носит хронический характер. Обычно в начале поражается одна железа, затем процесс переходит на вторую. Одностороннее увеличение слюнной железы при синдроме Шегрена необходимо дифференцировать с бактериальным поражением, хроническим сиаладенитом, опухолями слюнных желез; двустороннее – с вирусными инфекциями, лимфомой, саркоидозом, нарушениями питания.

Для исследования слюны при синдроме Шегрена применяют сиалометрические и сиалохимические тесты, а также сиалои сцинтиграфию. Наибольшее значение в настоящее время имеет сцинтиграфия с 99mTc. При этом оценивается накопление и выведение изотопа тканями слюнных желез после его внутривенного введения. У пациентов с синдромом Шегрена отмечается значительное замедление этих процессов.

Основным симптомом является уменьшение секреции слезы, что приводит к хроническому раздражению и деструкции роговицы и конъюнктивы. Такое состояние носит название сухого кератоконъюнктивита. Основные жалобы пациентов на ощущение песка в глазах, зуд, раздражение и чувство жжения. Постепенно развивается непереносимость табачного дыма и светобоязнь. Клинически выявляются дилатация сосудов конъюнктивы, перикорнеальная инъекция, неровности роговицы, иногда увеличение слёзных желез. Диагностика глазных проявлений сводится к обнаружению признаков сухого кератоконъюнктивита и включает в себя осмотр глаза щелевой лампой, измерение времени разрушения слезы, предварительно помеченной флюоресцирующим веществом, измерение концентрации лактоферрина и лизоцима в слезе, её осмолярности.

Пациенты с синдромом Шегрена часто жалуются на общую слабость, утомляемость, субфебрильную температуру тела, миалгии и артралгии.

Типичными проявлениями у больных с первичным синдромом Шегрена являются артралгии, миалгии, утренняя скованность в суставах, периодический синовиит, хронический симметричный полиартрит, клинически и гистологически идентичный таковому при ревматоидном артите [108]. Периодические эпизоды артрита различной длительности и степени тяжести имеют место у подавляющего большинства пациентов и могут предшествовать гландулярным проявлениям. В отличие от ревматоидного артрита, при синдроме Шегрена на рентгенограммах отмечается небольшое сужение суставной щели и отсутствие эрозий на суставной поверхности. Многие пациенты с первичным синдромом Шегрена жалуютрся на миалгии, однако мышечные ферменты при этом находятся в пределах нормы или слегка повышены. Тяжёлый полимиозит встречается довольно редко и хорошо поддаётся пульс-терапии циклофосфамидом.

Клинические проявления со стороны дыхательной системы у больных с синдромом Шегрена встречаются довольно часто, однако они обычно слабо выражены и не имеют большого клинического значения. Пациенты обычно жалуются на сухой кашель (вследствие сухости слизистой оболочки трахеи и бронхов), одышку вплоть до обструкции (в результате интерстициального поражения лёгких).

По данным различных исследований, основанных на изучении рентгенограмм грудной клетки у больных с синдромом Шегрена, у таких пациентов довольно часто встречаются интерстициальные заболевания лёгких. Заболевание как правило начинается с бронхов. Результаты трансбронхиальной биопсии указывают на наличие лимфоидных инфильтратов в бронхиолах и фолликулярного бронхиолита (бронх-ассоциированная гиперплазия лимфоидной ткани).

Наличие лимфаденопатии лимфоузлов ворот лёгких или средостения является предрасполагающим фактором к развитию в дальнейшем лимфомы. У пациентов с вторичным синдромом Шегрена лёгочные проявления являются следствием первичного ревматического заболевания. Наиболее частым симптомом у таких пациентов является плевральный выпот.

Наиболее частым симптомом является дисфагия, возникающая в результате сухости слизистой оболочки глотки и пищевода. Другими симптомами являются рвота, диспепсия, боль в эпигастрии. При гистологическом исследовании биоптатов слизистой оболочки желудка выявляются атрофический гастрит и лимфоцитарные инфильтраты, сходные с таковыми в малых слюнных железах. У пациентов с синдромом Шегрена часто выявляются гипопепсиногенемия, высокий уровень гастрина в сыворотке крови, снижение концентрации витамина В12, антитела к париетальным клеткам. У 25% больных имеет место повышение уровня амилазы. Редко встречается хронический панкреатит.

Печёночные проявления имеют место у 5 больных с первичным синдромом Шегрена и протекают обычно субклинически. К ним относятся повышение уровня печёночных ферментов и/или антимитохондриальных антител. При гистологическом исследовании биоптатов печени часто выявляется I стадия первичного билиарного цирроза. И наоборот – проявления «сухого» синдрома отмечаются у 50–80% пациентов с первичным билиарным циррозом.

Выраженная патология почек имеет место примерно у 10% больных с синдромом Шегрена, однако изменения в моче обнаруживаются практически у каждого третьего пациента. Наиболее частыми являются интерстициальные заболевания почек [108, 119]. Выявляются гипостенурия, гипокалиемический гиперхлоремический ацидоз дистальных почечных канальцев (тип I) и гипрергаммаглобулинемия. Ацидоз дистальных почечных канальцев может протекать латентно или проявляться почечной коликой или мышечной слабостью в результате гипокалиемии. При отсутствии лечения этот процесс ведёт к нефрокальцинозу, образованию почечных камней, нарушению функции почек. Реже у пациентов с синдромом Шегрена отмечается ацидоз проксимальных почечных канальцев (тип II) и синдром Фанкони. У больных с синдромом Шегрена, сопровождающимся криоглобулинемией и гипокомплементемией, описаны случаи мембранозного и мембранопролиферативного гломерулонефрита.

У части пациентов встречается интерстициальный цистит. При гистологическом исследовании обнаруживается выраженная лимфоцитарная инфильтрация слизистой и подслизистой оболочек.

Сосудистые поражения встречаются у 20–30% пациентов и чаще затрагивают сосуды мелкого калибра. Более редко вовлекаются сосуды среднего калибра и возникают изменения в виде узелкового полиартериита. На коже (чаще в области нижних конечностей) эпизодически появляется пурпура и петехиальная сыпь различной степени выраженности. Иногда на коже выявляется уртикарная сыпь, различные макропапулёзные эритематозные элементы, подкожные лимфоузлы и изъязвления. В случаях системного васкулита описано поражение различных органов – почек, лёгких, желудочно-кишечного тракта [108, 119].

При первичном синдроме Шегрена встречаются два основных гистопатологических типа васкулитов, основанные на преобладании того или иного типа клеток в инфильтратах: мононуклеарный и нейтрофильный типы. Последний часто ассоциирован с гипергаммаглобулинемией, высокими титрами ревматоидного фактора, антител к Ro(SSA) аутоантигену, гипокомплементемией.

Феномен Рейно имеется более чем у одной трети пациентов с первичным синдромом Шегрена и появляется как правило за несколько лет до появления «сухих» симптомов заболевания [108]. У таких больных обычно отмечается отёчность рук и практически никогда не встречаются изъязвления в области пальцев и телеангиэктазии (в отличие от больных склеродермией). При рентгенографии отмечается незначительная кальцификация тканей.

Неврологические проявления встречаются у 10–20% больных с первичным синдромом Шегрена и обычно представляют собой периферические сенсорные или сенсомоторные полинейропатии с парестезиями и дисестезиями и/ или множественные мононевриты. Поражение может носить симметричный характер. Иногда у таких больных отмечаются туннельный синдром и сенсорная ганглиопатия. Среди черепномозговых нервов наиболее часто поражаются тройничный и зрительный.

Среди расстройств ЦНС у больных с синдромом Шегрена описаны ишемия и инфаркты мозга, выявленные при компьютерной томографии и МРТ. При этом в сыворотке крови и спинномозговой жидкости обнаруживается высокий титр анти-Ro (SSA)-антител. Симптомами поражения ЦНС могут быть гемипарезы, выпадение чувствительности, припадки, двигательные нарушения, мозжечковые расстройства, нейрогенные расстройства мочеиспускания, поперечная миелопатия [108, 119].

У пациентов с синдромом Шегрена часто имеют место психические расстройства, включая депрессию, панические атаки, беспокойство, которые требуют медикаментозной коррекции.

Помимо сухости кожи, васкулитов и частых аллергических реакций, кожные проявления синдрома Шегрена могут включать кольцевидную эритему, чаще располагающуюся на лице и туловище. К другим проявлениям относятся аутоиммунный тиреоидит, нормохромная и нормоцитарная анемия, лейкопения и тромбоцитопения, повышенная СОЭ (у 70% больных). Повышение уровня С- реактивного белка чаще наблюдается при вторичном синдроме Шегрена, особенно на фоне ревматоидного артрита.

В 1963 г впервые была обнаружена высокая частота неходжкинской лимфомы у больных синдромом Шегрена. Установлено, что у таких пациентов имеет место хроническая стимуляция иммунной системы, приводящая к злокачественной трансформации клеток. В 1978 г Kassan и соавт. подсчитали, что риск возникновения лимфомы у больных синдромом Шегрена в 44 раза выше по сравнению с таковым в общей популяции. К злокачественным лимфоидным заболеваниям предрасполагает также наличие моноклональной криоглобулинемии (тип II). Основной тип лимфом составляют В-клеточные, экспрессирующие IgMk. Лимфомы чаще всего встречаются в слюнных и слёзных железах и шейных лимфоузлах, однако могут поражать любой орган, включая органы ретикулоэндотелиальной системы, лёгкие, почки, желудочно-кишечный тракт. Лимфомы при синдроме Шегрена могут иметь различное течение и степень злокачественности. Иногда наблюдается спонтанный регресс лимфоидной неоплазии. В связи с этим тактика ведения больных должна подбираться индивидуально в каждом конкретном случае [7].

Вторичный синдром Шегрена, ассоциированный с ревматоидным артритом, был впервые описан в монографии Henrik Sjoegren в 1933 г. В дальнейшем были описаны случаи вторичного синдрома Шегрена на фоне системной красной волчанки, АФС, системной склеродермии, полимиозита, узелкового полиартериита, первичного билиарного цирроза печени, смешанных заболеваний соединительной ткани, miastenia gravis. Вторичный синдром Шегрена отличается от первичного клиническими проявлениями, серологическими показателями и патогенетическими иммунными механизмами [108].

Явный синдром Шегрена наблюдается приблизительно у 5% больных ревматоидным артритом, в то время как субклинические проявления «сухого» синдрома отмечаются более, чем у 20% таких пациентов. Обычно признаки синдрома появляются спустя несколько лет течения основного заболевания. Клиническими отличиями вторичного синдрома Шегрена на фоне ревматоидного артрита являются более частая встречаемость сухого кератоконъюнктивита и менее частое поражение слюнных желез. Кроме того, при вторичном синдроме гораздо реже наблюдаются экстрагландулярные проявления заболевания (лимфаденопатия, поражение почек, феномен Рейно). Однако при сочетании синдрома Шегрена с другими аутоиммунными заболеваниями (например, с СКВ) не удаётся выявить таких чётких отличий от первичного синдрома [108, 119].

Сухость полости рта и глаз отмечается примерно у 20% больных системной склеродермией, однако по результатам гистологического исследования биоптатов экзокринных желез сухость при этом заболевании чаще всего обусловлена фиброзными изменениями желез (38%), нежели лимфатической инфильтрацией, характерной для синдрома Шегрена (22%).

Первые попытки разработки диагностических критериев синдрома Шегрена были сделаны Bloch и соавт. в 1965 г. В дальнейшем формулировались многочисленные критерии с учётом клинических симптомов, патологических изменений и иммунных механизмов заболевания, однако все они так и не были унифицированы и рекомендованы для диагностики синдрома. В настоящее время не существует единых критериев заболевания, в различных центрах используются свои критерии и опросники для больных.

Дифференциальную диагнстику синдрома Шегрена следует проводить с другими заболеваниями, при которых встречается сухой кератоконъюнктивит, ксеростомия, увеличение околоушных слюнных желез, включая различные инфекционные заболевания, эндокринопатии, дегенеративные заболевания, саркоидоз, липопротеинемии II, IV и V типов, хронические реакции трансплантант против хозяина, лимфомы, амилоидоз, ВИЧ-инфекцию, гепатит С. Основным отличием синдрома Шегрена является наличие антител Ro (SSA) или La (SSB).

При синдроме Шегрена отмечается вовлечение как клеточного, так и гуморального звеньев иммунитета. Одним из ключевых звеньев патогенеза заболевания является активация В-клеток, которая состоит из нескольких стадий. Вначале происходит поликлональная активация клеток, затем полиолигомоноклональная, и завершается процесс злокачественной моноклональной пролиферацией [46, 108, 119].

Наряду с СКВ при синдроме Шегрена имеет место поликлональная гиперреактивность В-клеток, что сопровождается выраженной гипергаммаглобулинемией. Специальные серологические исследования показали наличие как органоспецифических, так и неорганоспецифических аутоантител, а также высокие концентрации циркулирующих иммунных комплексов и клиоглобулинов. Органоспецифические аутоантитела были описаны ещё Шегреном и включали антитела к клеткам протоков слюнных желез, щитовидной железы, слизистой оболочки желудка, поджелудочной железы, простаты, нервной системы, эритроцитам. К неорганоспецифическим аутоантителам при синдроме Шегрена относятся ревматоидный фактор, антинуклеарные антитела, антигистоны, антитела к ДНК.

Существует два основных класса антиядерных антител – анти-Ro (SSA) и анти-La (SSB). Антигены Ro и La представляют собой гетерогенные рибонуклеопротеиновые комплексы с разной молекулярной массой. Белок La входит в состав транскрипционного участка РНК-полимеразы III и участвует в инициации процесса трансляции. Функция Ro не определена до настоящего времени. Названные антитела очень часто присутствуют в сыворотке больных с синдромом Шегрена и их определение чрезвычайно важно для диагностики заболевания [108].

Существует несколько методов выявления анти-Ro (SSA) и анти-La (SSB) аутоантител: встречный иммуноэлектрофорез (CIE) против нативного клеточного экстракта, метод РНК-иммунопреципитации, иммуноферментный анализ (ELISA), иммуноблоттинг.

Несмотря на то, что роль анти-Ro (SSA) и анти-La (SSB) аутоантител в патогенезе заболевания конкретно не определена, выявляется чёткая корреляция между высокими титрами аутоантител и неблагоприятным прогнозом заболевания (тяжёлым течением, рецидивирующим увеличением околоушных желез, спленомегалией, лимфаденопатией, васкулитами, интенсивностью инфильтрации малых слюнных желез). Сывороточные антитела в основном являются IgG- антитетелами, в то время как в слюне присутствуют аутоантитела IgA изотипа [108].

Помимо перечисленных при первичном синдроме Шегрена обнаружено присутствие многих других неорганоспецифических аутоантител (антифосфолипидные, антинейтрофильные, антицентромерные, антимитохондриальные и др.).

Количество периферических Т- и В-лимфоцитов у больных с синдромом Шегрена практически не отличается от такового у здоровых индивидуумов. При изучении их функциональной активности выявлено уменьшение ответа Т-лимфоцитов на митогены и продукции ими ИЛ-2. В отличие от СКВ, у пациентов с синдромом Шегрена обычно не наблюдается спонтанной секреции иммуноглобулинов В-лимфоцитами. Большая часть В-клеток при синдроме Шегрена сосредоточена локально в виде тканевых инфильтратов.

Приблизительно 20–25% клеток тканевых инфильтратов при синдроме Шегрена составляют Т- и В-лимфоциты. Другие клетки (моноциты, макрофаги, NK-клетки) составляют менее 5%. Большая часть Т-лимфоцитов (60–70%) представлена CD4-клетками. На этих клеток экспрессируется Т-клеточный рецептор (TCR), при связывании которого с антигеном происходит пролиферация Т-лимфоцитов в воспалительном очаге [108, 119].

В исследованиях отмечена активация обоих типов лимфоцитов в очагах поражения при синдроме Шегрена. Большинство Т-клеток экспрессирует молекулы активации – главный комплекс гистосовместимости (МHC) II типа, антиген, ассоциированный с функцией лимфоцитов-1 (LFA-1), а также различные цитокины (ИЛ-2, γ-интерферон, ИЛ-10 и небольшое количество ИЛ-4 и ИЛ-5). Помимо провоспалительных цитокинов описано ещё одно вещество, синтезируемое Т- лимфоцитами инфильтратов, и оказывающее примое повреждающее действие на ткани слюнных желез, – сериновая протеаза гранзим А.

Основным продуктом секреции активированных В-лимфоцитов в инфильтратах является ревматоидный фактор.

Развитие лимфомы при синдроме Шегрена происходит в несколько стадий. Вначале имеет место поликлональная активация В-лимфоцитов, которая затем сменяется моноклональной активацией и злокачественной неоплазией. Циркулирующие моноклональные иммуноглобулины обнаружены более чем у 80% пациентов с системными проявлениями и лишь у 20% с поражением экзокринных желез. Основным изотипом иммуноглобулинов являются IgM. Механизм озлокачествления универсален и связан с изменением активности определённых генов, в частности протоонкогена bcl-2 [28, 108, 119].

Таким образом, можно выделить несколько моментов развития патологического процесса в слюнных железах:

При гистологическом исследовании биоптатов слюнных желез обнаруживаются признаки так называемого миоэпителиального сиаладенита, или доброкачественного лимфоэпителиального поражения. Постепенно лимфоцитарные инфильтраты замещают эпителий слюнных желез и эпимиоэпителиальные островки, возникающие в результате гиперпластической и метапластической трансформации эпителия протоков. Такие гистологические изменения обнаруживаются у подавляющего большинства пациентов с синдромом Шегрена и являются важным диагностическим критерием заболевания.

Предложено также определять степень мононуклеарной инфильтрации. Существует 4 степени в зависимости от количества клеток на 4 мм2. Степени 3 и 4 специфичны для синдрома Шегрена. Чувствительность и специфичность этого критерия довольно высоки и составляют около 85%.

Как и при других аутоиммунных ревматических заболеваниях, при синдроме Шегрена обнаружена связь с главным комплексом гистосовместимости II типа, а именно с аллелями HLA-DR3, HLA-B8, DQA1*0501 [108].

Благодаря современным открытиям в области иммунологии удалось обнаружить взаимосвязь между синдромом Шегрена и многими вирусными инфекциями. Возможными механизмами, инициирующими развитие синдрома Шегрена, могут быть повреждение эпителиальных клеток вирусами, что впоследствии запускает аутоиммунные реакции. К таким вирусам относятся цитомегаловирус (у многих пациентов с синдромом Шегрена обнаружены IgM и IgG к цитомегаловирусу), вирус Эпштейна-Барра, вирус герпеса 6 типа, вирус гепатита С (синдром Шегрена отмечается у 14–50% HCV-инфицированных пациентов), ретровирусы (ВИЧ, лимфотропный вирус человека 1 типа) [108, 119].

Поскольку синдром Шегрена является системным заболеванием, при лечении таких пациентов необходим мультидисциплинарный подход, включая ревматологов, офтальмологов, стоматологов и других специалистов [7, 28, 34, 108].

Лечение «сухого» синдрома в основном симптоматическое. При сухом кератоконъюнктивите используют искусственную слезу. Таким пациентам следует избегать сухого ветреного климата, пыльных, накуренных помещений, с осторожностью использовать диуретики, антигипертензивные средства, антидепрессанты, поскольку они могут снижать функцию слёзных желез. С целью защиты роговицы рекомендуется ношение мягких контактных линз.

Наибольшие сложности представляет лечение ксеростомии. Стимуляция слюноотделения ароматизированными, не содержащинми сахара леденцами, обычно малоэффективна. Чаще всего единственным выходом является частое употребление жидкости, особенно во время еды. Иногда в качестве стимулятора секреции используют пилокарпина гидрохлорид. Большое внимание следует уделять гигиене полости рта в связи с высоким риском кариеса.

При увеличении околоушных слюнных желез в первую очередь необходимо исключить вирусную этиологию, затем с целью исключения лимфомы произвести биопсию. При выраженной болезненности возможно назначение нестероидных противовоспалительных средств [7, 108].

При артралгиях и миалгиях используют нестероидные противовоспалительные средства, гидроксихлорохин [7, 28, 108].

При выраженных экстрагландулярных проявлениях (диффузное интерстициальное поражение лёгких, гломерулонефрит, васкулит) применяют системные кортикостероиды (преднизолон в дозе 0,5–1 мг/кг/сут). При тяжёлых системных проявлениях заболевания, в частности, некротизирующем васкулите, возможно применение цитотоксических средств (циклофосфамид) [7, 108, 119].

Лечение злокачественных лимфом проводится в соответствии с общими принципами лечения лимфоидных неоплазий и зависит от объёма поражения, гистологического типа и локализации [7, 28, 108].

Наблюдалась клиникой нефрологии ММА с ноября 1999 г. В дебюте болезни отмечалось поражение кожи, суставов, лихорадка, анемия, лейкопения, волчаночный нефрит, антинуклеарный фактор 1:160, антитела к ДНК и LE- феномен положительные. АФЛ не выявлялись. Лечение преднизолоном в дозе 60 мг/сут привело к быстрому улучшению состояния. Однако при снижении дозы до 20 мг/сут развилось обострение болезни.

С осени 2000 г. на первый план в клинической картине вышли признаки волчаночного нефрита – массивная протеинурия с формированием нефротического синдрома, выраженная гематурия. При биопсии почек выявлен люпус-нефрит класса III по классификации ВОЗ. Начато проведение пульс-терапии метипредом и циклофосфамидом. Однако в связи с рецидивами мочевой инфекции и лейкопении дозы препаратов были невелики (метипред 750 мг, циклофосфамид 600 мг), что не позволяло добиться ремиссии СКВ. В связи с этим в апреле 2001 г. было начато лечение сандиммуном в дозе 2,5 мг/ кг/сут. В течение месяца отмечено исчезновение нефротического синдрома, уменьшение протеинурии и гематурии. На протяжении следующих 2 мес. состояние было стабильным, и больная самостоятельно прекратила прием сандиммуна (перерыв в лечении составил 1 нед.). Лечение возобновила, когда в августе 2001 г. появилась лихорадка, резкая слабость, боль в животе, одышка, стойкая тахикардия.

Больная была госпитализирована в отделение нефрологии. При поступлении: состояние тяжелое, температура тела — 38,5 °С, одышка в покое (32 дыхания в минуту), пульс — 120 уд./мин, АД — 90/60 мм рт. ст. Выявлен выпот в обеих плевральных полостях и полости перикарда, при УЗИ – увеличение печени. По данным ЭхоКГ – дилатация полости левого желудочка, зоны гипои акинезии не выявлены, пролапс митрального клапана. ЭКГ – синусовая тахикардия, изменения миокарда диффузного характера. В анализах: Нb — 73 г/л, лейкоциты — 5 ×10⁹/л, тромбоциты — 170 ×10⁹/л, СОЭ – 70 мм/ч, креатинин — 1,8 мг/дл, скорость клубочковой фильтрации — 25 мл/мин, общий белок — 68 г/л, альбумин — 32 г/л, К – 6,3 ммоль/л, Na – 138 ммоль/л. Анализ мочи: белок — 0,8 г/дл, эритроциты – 10–12 в п/зр. Антитела к нативной ДНК – 8N, антинуклеарный фактор — 1:40, общая гемолитическая активность комплемента СН50– 20,6 (N 20–40). аКЛ: IgG – 13,1 МЕ/мл, IgM – 2,1 МЕ/мл. Впервые выявлен ВА. В динамике через 6 нед. IgG – 65 МЕ/мл. Коагулограмма: фибриноген — 3,7 г/л (N 2,0–4,0), РКМФ – 0,7 ед. (N 0,35–0,47), D-димер — 0,5–3,0 мкг/мл (N <0,5).

Таким образом, у больной, страдающей СКВ, отмечалось обострение заболевания, проявившееся развитием полиорганной недостаточности, включая сердечную, почечную и надпочечниковую недостаточность. В связи с развитием недостаточности трех органов и впервые выявленным ВА диагностирован КАФС. Для уточнения характера поражения почек выполнена ультразвуковая допплерография (УЗДГ). Обнаружено обеднение внутрипочечного кровотока, начиная с уровня дуговых артерий, что является косвенным признаком ишемии почек. В среднем сегменте правой почки в паренхиме определялся участок средней эхогенности клиновидной формы, размером 11-13 мм, аваскулярный, наиболее вероятно – участок кортикального некроза. Развитие острой почечной недостаточности в сочетании с инфарктом почки и картиной внутрипочечной ишемии свидетельствует о развитии тромботической микроангиопатии (ТМА), ассоциированной с АФС. Развитие сердечной недостаточности у молодой пациентки с СКВ в отсутствие признаков волчаночного миокардита и эндокардита Либмана–Сакса потребовало уточнения характера поражения миокарда. С этой целью была выполнена перфузионная сцинтиграфия миокарда с технецием-99. Выявлено диффузно-неравномерное включение индикатора в миокард левого желудочка с преимущественным относительным снижением аккумуляции в передней стенке. Такая картина «лоскутного одеяла» характерна для некоронарогенного поражения миокарда и, по аналогии с внутрипочечной ТМА, давала основания предполагать наличие ТМА интрамиокардиального русла.

Причиной обострения СКВ с развитием вторичного АФС, манифестировавшего катастрофической формой (в результате тромбообразования в сосудах микроциркуляторного русла почек, сердца и, по-видимому, надпочечников), могла стать резкая отмена циклоспорина А, хотя нельзя исключить и роль самого этого препарата в индукции КАФС. В связи с этим препарат был отменен. Доза метипреда увеличена до 40 мг/сут, проводилось лечение «пульсами» метилпреднизолона и циклофосфамида, в течение месяца проведено 16 сеансов плазмафереза. На протяжении 12 нед. продолжалось лечение эноксапарином (клексан) в дозе 60 мг/сут. Длительность терапии НМГ была обусловлена сохраняющимися признаками внутрисосудистого свертывания крови (персистировал высокий уровень D-димера). В результате проводимой терапии состояние улучшилось. Проявления КАФС купированы, восстановились функции сердца и почек, исчезли признаки внутрисосудистого свертывания крови. При выполнении УЗДГ внутрипочечных сосудов в динамике после завершения курса клексана отмечено восстановление внутрипочечного кровотока. К весне 2002 г. достигнута ремиссия СКВ. Однако в дальнейшем сохранялся повышенный титр аКЛ IgG – 37,7–65 МЕ/мл в отсутствие ВА. Больная умерла спустя 1,5 года, осенью 2003 г. Причина смерти неизвестна, т. к. последний раз она была обследована в клинике за 6 мес. до смерти. На тот момент отмечались признаки нарушения функции почек, артериальная гипертензия и нефротический синдром, а также выраженное нарушение памяти.

Пациентка К., 28 лет, обратилась за консультацией 05.06.03 г. с диагнозом: беременность 15 нед.; АФС; угроза прерывания беременности. Из анамнеза – первая беременность закончилась в 1998 г. самопроизвольным выкидышем на сроке 14–15 нед. Данная беременность – вторая по счету.

Соматический анамнез: мочекаменная болезнь, цистит, острая пневмония в 16 лет, в 17 лет – ТГВ правой голени с рецидивом через 2 года.

Семейный анамнез: у мамы варикозное расширение вен нижних конечностей после родов.

В целях подготовки к следующей беременности больная прошла обследование в 2003 г.: инфекционный профиль не отягощен, исключены гормональные и анатомические факторы невынашивания. Изменения в показателях гемостазиограммы свидетельствуют о гиперкоагуляции, тест на ВА резко положительный. Диагностирован первичный АФС.

В целях подготовки к беременности была проведена следующая терапия: внутривенно иммуноглобулин (октагам) 100,0 мл № 1 и 7 сеансов плазмафереза с эксфузией 700,0 мл и инфузией 400,0 мл (4 раза – физраствор и 3 раза – 5% раствор альбумина). На фоне терапии наступила вторая беременность, которая с самых ранних сроков стала протекать с явлениями угрозы прерывания. В 5 и 9 нед. беременности пациентка была госпитализирована в связи с кровянистыми мажущими выделениями из половых путей. В стационаре обнаружено: белок в моче, гипопротеинемия, тромбоцитопения (количество тромбоцитов — 121 × 10⁹/л), Нb — 10⁶ г/л, цветовой показатель — 0,82. Сохранялись изменения в гемостазиограмме (резко положительный ВА), несмотря на проведенную терапию (фраксипарин, преднизолон, кардиоаспирин, утрожестан, магне-В6).

Было проведено детальное обследование системы гемостаза (28.06.03 г.). Гемостазиограмма: АЧТВ — 59 с (N 20–40 с), ПИ — 90%, гипокоагуляция, снижена агрегационная активность тромбоцитов: АДФ – 17%, ристомидин – 24%, адреналин – 7% (N 30–50%), РКМФ – резко положительные, D-димер – 1 мкг/ мл (N<0,5 мкг/мл), Парус-тест — НО-0,6 (N>0,7).

По всем трем скрининговым тестам выявлен ВА.

Иммуноферментный анализ на АФА IgG/IgM (антитела к кардиолипину и подгруппе ФЛ) показал повышенные значения антител – 24,08 МЕ/мл (в норме – до 10 МЕ/мл). Было проведено определение антител к белкам-кофакторам:

В моче – суточная протеинурия – 0,03 г/л; стали появляться отеки на нижних конечностях. Несмотря на проводимую антикоагулянтную терапию (фраксипарин в дозе 5700 МЕ/сут) и стойкую циркуляцию ВА в крови, а также учитывая нарастание симптомов гестоза, было решено провести 10 сеансов плазмафереза на фоне фраксипарина. Только после 9-й процедуры плазмафереза ВА не определялся, и после 10-го сеанса титр АФА снизился до 21 МЕ/ мл. Маркер активации системы гемостаза – D-димер = 0,5–1 мкг/мл (N<0,5 мкг/мл), функция тромбоцитов снижена, гипокоагуляция.

Через неделю после проведения 10-го сеанса плазмафереза вновь был выявлен ВА (резко положительный), функция тромбоцитов снижена, гипокоагуляция, D-димер = 0,5–1 мкг/мл, РКМФ – положительные, ПИ – 109% (N 95–105%), фибриноген — 4,0 г/л.

Было проведено обследование на генетические формы тромбофилии: мутации MTHFR C677T, мутации в гене протромбина G20210A и FV Leiden не выявлено. Обнаружены: гетерозиготная форма полиморфизма 675 4С/5С PAI-1, гомозиготная форма полиморфизма 807 С/Т в гене тромбоцитарного рецептора Gpla, гомозиготная форма полиморфизма АПФ I/D, гетерозиготный полиморфизм фибриногена 455 G/A.

В сроке 33–34 нед. выявлены признаки фетоплацентарной недостаточности – при УЗИ и допплерометрии выявлена задержка развития плода на 2 нед., преждевременное созревание плаценты, нарушение маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотоков. С 33 нед. беременности стало отмечаться увеличение протеинурии (0,06–1.10.03 г. и 0,14–10.10.03 г.), периодически – подъемы артериального давления до 130/80 мм рт. ст., отеки нижних конечностей. Тромбоцитопения – 96 ×10⁹/л. В связи с этим была увеличена доза фраксипарина до 1,0 мл/сут (9500 ME).

В 40 нед. беременности путем операции кесарева сечения был извлечен мальчик, массой тела 2360 г, рост 48 см. При гистологическом исследовании плаценты – множественные тромбозы.

На 5–6-й день после родов на фоне продолжающейся терапии фраксипарином в дозе 0,6 мл (5700 МЕ/сут) отмечается нарастание АД до 170/110 мм рт. ст., боль в височных областях (больше слева), ухудшение зрения. При обследовании выявлен отек зрительных нервов. Обнаружен послеродовой эндометрит с подъемом температуры тела до 39,5°С. Через 2 дня появилась боль в поясничной области и за грудиной, пелена перед глазами усилилась. К вечеру отмечается нарастание симптомов, усиление боли за грудиной, одышка, недержание мочи. Исследования гемостаза следующие: ВА – положительный, АФА – 21 МЕ/мл, фибриноген – 5,6 г/л, D-димер – 4 мкг/мл, ПИ – 61%, АЧТВ – 99 с, тромбоцитопатия потребления. В связи с подозрением на множественный тромбоз и возможным развитием полиорганной недостаточности был проведен плазмаферез с заменой свежезамороженной плазмой, продолжена антикоагулянтная терапия – фраксипарин в дозе 1,0 мл (9500 МЕ/сут), назначена антибактериальная терапия, проведен курс в/в инфузии октагама 100,0 мл № 1.

Только на 5-е сутки показатели гемодинамики стабилизировались. Диурез удовлетворительный. После 9-го сеанса плазмафереза ВА – отрицательный; продолжена антикоагулянтная, антигипертензивная, седативная терапия с положительным эффектом. Женщина выписана домой на 17-е сутки после родоразрешения в удовлетворительном состоянии с рекомендацией продолжать терапию фраксипарином в течение 3 мес.

Через 3 мес. фраксипарин был заменен варфарином. Зрение восстановилось. АД стабилизировалось – 110/70 мм рт. ст. Гемостазиограмма: ВА – положительный, АЧТВ – 42 с, ПИ – 96%, фибриноген – 1,6 г/л, общее количество тромбоцитов – 220 ×10⁹/л, РКМФ – отрицательные, D-димер – 0,5–1 мкг/мл. Уровень АФА IgG/IgM – 16 МЕ/мл, aнти-β2-GPI IgG/IgM – 11,42 МЕ/мл (N<5 МЕ/мл). В настоящее время пациентка находится на терапии варфарином под контролем гемостаза.

Анализ данного случая позволяет заключить, что под привычным диагнозом тяжелого гестоза и преэклампсии был замаскирован КАФС. Это подтверждают лабораторные данные – стойкая циркуляция ВА, высокий уровень АФА и анти-β2-GPI и клинические проявления – развивающаяся картина мультиорганной недостаточности и гистологическое подтверждение окклюзии сосудов плаценты.

В описанном случае КАФС был спровоцирован одновременно несколькими факторами:

Развитие КАФС могло спровоцировать уменьшение дозы фраксипарина после родоразрешения.

Следует отметить, что обострение СКВ стало причиной развития КАФС только у 6 пациентов. Таким образом, увеличение уровня АФА не является единственным и основным звеном патогенеза КАФС.

На сегодняшний день все больше данных свидетельствуют о ключевой роли ССВО в патогенезе КАФС. ССВО возникает не только при сепсисе; неинфекционные причины, в частности иммуноопосредованное поражение органов, являются мощнейшим стимулом к формированию системного воспаления. Центральную роль в патогенезе КАФС, так же как и при ССВО, играет повреждение эндотелия. Гипотезу о том, что КАФС является проявлением системного воспалительного ответа, подтверждает наличие общих медиаторных каскадов, характерных как для сепсиса, так и для КАФС. К таким эндогенным медиаторам относятся прежде всего TNF-α, IL-1, PAF, вазодилатирующие простагландины, наличие активации комплемента и суперэкспрессия молекул адгезии на лейкоцитах, тромбоцитах и эндотелиальных клетках.

Активирует эндотелиальные клетки и, вероятно, способствует образованию подготовительного сигнала для КАФС комплекс иммунных стимулов, включающий цитокины, компоненты комплемента и аутоантитела.

Хорошо известно, что цитокины служат важнейшими медиаторами активации эндотелиальных клеток, в том числе и при КАФС. TNF-α, IL-lb, IFN-γ могут стимулировать эндотелиальные клетки как в комплексе, так и отдельно друг от друга. К активаторам эндотелиальных клеток относятся и компоненты комплемента (С3b и С5а), а также мембран-атакующий комплекс, представленный С5b-9. Так, последний усиливает экспрессию эндотелиальных молекул адгезии и в особенности экспрессию TF, что соответствует состоянию повреждения эндотелия и тромбофилии, характерных для КАФС. Компонент комплемента Clq является необходимым кофактором для активации эндотелия под действием иммунных комплексов. И, наконец, аутоантитела – непосредственно АФА, антиэндотелиальные антитела и антиядерные антитела, активируя эндотелиальные клетки, участвуют в формировании стимулирующего сигнала, усиливая экспрессию молекул адгезии и TF. Эти же медиаторы (цитокины, компоненты активированного комплемента и аутоантитела) могут повышать адгезию лейкоцитов и тромбоцитов к сосудистому эндотелию и способствовать микротромбозу с локальным высвобождением токсичных медиаторов, включая протеазы и свободные радикалы кислорода. Такое взаимодействие между активированными эндотелиальными клетками, нейтрофилами и тромбоцитами в присутствии ДФА, повышение адгезивных и прокоагулянтных свойств эндотелия являются триггером к развитию диффузной микроваскулопатии, характерной для КАФС.

Таким образом, рассматривая КАФС с позиций синдрома системного ответа на воспаление, становится понятным колоссальное сходство клинических проявлений КАФС и сепсиса. Развивающийся синдром системного ответа на воспаление приводит к формированию распространенной тромботической васкулопатии, что, в свою очередь, объясняет широкий спектр клинических проявлений КАФС, обусловленных повреждением тканей и развитием мультиорганной недостаточности, включая нарушение функции почек, ОРДС, развитие церебральных нарушений («острый церебральный дистресс-синдром»), снижение сократительной активности миокарда и развитие катехоламин-рефрактерной гипотензии. SIRS, таким образом, не оставляет организму шансов, поражая все защитные механизмы, обусловливая блокаду микроциркуляторного русла и развитие мультиорганной недостаточности.

Как при сепсисе, так и при КАФС следствием системного ответа на воспаление, которое сопровождается массивным выбросом цитокинов и повреждением тканей, является развитие ДВС-синдрома. Согласно данным последнего анализа 175 случаев КАФС под руководством R. Asherson (2005), одновременно с КАФС ДВС-синдром развивается более чем у 13% пациентов, о чем говорят повышение уровня продуктов деградации фибрина/фибриногена и гипофибриногенемия [15]. По другим данным, признаки ДВС-синдрома при КАФС выявляются у 19–28% пациентов. Причиной развития ДВС-синдрома является массивное повреждение сосудов микроциркуляторного русла, характерное для ССВО. У пациентов с КАФС и с КАФС в сочетании с синдромом ДВС не было выявлено различий по возрастному, половому признаку, а также по тяжести клинических проявлений и по уровню циркулирующих АФА. Достоверные различия касались лишь только содержания тромбоцитов. Так, при ДВС-синдроме тромбоцитопения выявлялась в 100% случаев, тогда как в отсутствие синдрома – почти в 2 раза реже (табл. 38).

Примечание. Диагноз ДВС-синдрома считается достоверным при сумме баллов 5 и более и вероятным при сумме баллов < 5.

Интересно, что впервые ДВС-синдром был описан McKay (1965) у 38-летней женщины с СКВ. Данные анамнеза этой больной (наличие хореи, поражение митрального клапана, привычное невынашивание беременности) свидетельствуют в пользу вторичного АФС. Через несколько дней после холецистэктомии у женщины развились признаки мультиорганной недостаточности (почечная, сердечная недостаточность, ОРДС, лихорадка) в сочетании с низким уровнем фибриногена, тромбоцитопенией и увеличением ПВ (по лабораторным данным). Полиорганная недостаточность стала причиной летального исхода через неделю после оперативного вмешательства. При патологоанатомическом исследовании обнаружились типичные для КАФС проявления тромбоза микрососудистого русла. Таким образом, McKay наблюдал развитие КАФС и одновременно синдром ДВС, однако в то время о существовании КАФС не было известно.

Кроме того, по данным Karmochkine M. и соавт. (1996), у пациентов с ДВС-синдромом высокий уровень циркулирующих АФА выявляется в 33% случаев [17]. АФА при ДВС-синдроме могут появляться вторично вследствие массивного повреждения тканей, и их роль в патологическом процессе остается неизвестной. Таким образом, для своевременной диагностики КАФС необходимо исследовать уровень АФА у всех пациентов с ДВС-синдромом при отсутствии провоцирующего фактора.

Одной из самых больших загадок КАФС является развитие микротромбозов, тогда как для классического АФС характерны в основном макротромбозы. Согласно Kitchens C. (1998), массивное тромбообразование влечет за собой прогрессирование тромбоза, которое авторы назвали «тромботическим штормом» [18]. В основе этого явления лежит прогрессирующее активация образования тромбина, угнетение фибринолиза за счет PAI-1, потребление антикоагулянтных факторов: PC, PS, AT III, развитие массивного тканевого повреждения, выброса цитокинов, развитие ДВС-синдрома, системного ответа на воспаление и мультиорганной недостаточности (рис. 30). По данным Amital H. и соавт. (2001), проведение ампутации конечностей у 2 пациентов с КАФС, осложнившимися гангреной нижних конечностей, позволило достигнуть ремиссии КАФС, что возможно связано с ликвидацией очага тромбообразования и воспаления [19].

Мы считаем, что признаки ДВС-синдрома могут развиваться практически во всех случаях КАФС, что обусловлено общими патогенетическими механизмами этих состояний. Так, и основе КАФС и ДВС-синдрома лежит универсальный патологический процесс – синдром системного воспалительного ответа. При КАФС и при ДВС-синдроме выявляются сходные провоцирующие факторы (инфекция, травма, беременность), наблюдается развитие эндотелиальной дисфункции, выброс провоспалительных цитокинов и активация коагуляции.

Ключевым звеном патогенеза тромботических осложнений при АФС является дисрегуляция системы свертывания крови, активация процессов воспаления и развитие системной эндотелиальной дисфункции под действием АФА. Последние обладают прокоагулянтной и провоспалительной активностью, реализуя свое влияние на гуморальном и клеточном уровнях (табл. 39).

Ключевым моментом развития тромботических проявлений при АФС является эндотелиальная дисфункция, проявляющаяся в нарушении антитромботической и противовоспалительной активности эндотелия и приводящая к нарушению гомеостаза свертывающей системы крови с развитием прокоагулянтного состояния. Несмотря на то, что различные исследовательские группы независимо друг от друга свидетельствуют о высокой способности сыворотки больных с первичным и вторичным АФС связываться с эндотелиальными клетками, убедительных данных в пользу непосредственного взаимодействия АФА с эндотелиальными клетками нет. Первоначально этот факт объяснялся отсутствием экспрессии отрицательно заряженных ФЛ на мембранной поверхности неактивированных эндотелиоцитов. Однако эту гипотезу опровергают данные Del Рара N. и соавт. (1992), которые показали, что в отличие от тромбоцитов, активация эндотелия под действием цитокинов и ЛПС не приводит к увеличению связывающей способности АФА-содержащей сыворотки [20]. Кроме того, по данным Meroni P. и соавт. (2004), не обнаруживается связывания моноклональных антител с ФЛ как неактивированных, так и активированных под действием цитокинов человеческих эндотелиальных клеток пупочной вены (HUVEC) [21]. В то же время данные радиоиммунного анализа свидетельствуют о способности сыворотки вольных с АФС реагировать со структурами мембран эндотелия. Преципитирующие протеины имеют молекулярную массу от 24 до 200 кДа, что свидетельствует о существовании AT, реагирующих с протеинами мембраны эндотелиоцитов, не связанных с известными антифосфолипидными эпитопами. Все эти данные в совокупности позволяют предположить, что АФА и антиэндотелиальные антитела (АЭАТ) представляют собой различные популяции антител.

В большинстве случаев для взаимодействия АФА с эндотелием как крупных сосудов, так и сосудов микроциркуляторного русла необходимо присутствие анти-β2-GPI, который взаимодействует с эндотелием при помощи так назызываемой ФЛ-связывающей последовательности аминокислот и 5-м домене молекулы, несущей высокий положительный заряд. В качестве возможного кандидата для связывания анти-β2-GPI может служить HS, который является главным протеогликаном сосудистой стенки и обусловливает формирование отрицательного заряда на поверхности эндотелия. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что обработка монослоя HUVEC гепаритиназой 1, способной разрушать HS, приводит к дозозависимому ингибированию связывания анти-β2-GPI, а максимальная доза фермента предотвращает связывание анти-β2-GРI на 65%. Недавно идентифицирована еще одна структура эндотелиальных клеток, ответственная за связывание анти-β2-GPI. Последние способны связываться с помощью 5-го домена с аннексином V – рецептором эндотелиальных клеток для t-PA. Однако другие структуры на эндотелии, с которыми связываются анти-β2-GPI, до сих пор не идентифицированы.

Взаимодействие АФА с эндотелием приводит к активации эндотелиальных клеток, что проявляется увеличением экспрессии молекул адгезии (Е-селектина, ICAM-1, VCAM-1), продукции пpoвocпaлитeльныx цитoкинoв (TNF-α, IL- lb, IL-6). Цитокины, в свою очередь, активируют адгезию лейкоцитов, что способствует дальнейшему прогрессированию процессов воспаления и коагуляции. По данным Simantov R. и соавт. (1995), при инкубации культуры HUVEC с аКЛ наблюдается увеличение адгезии моноцитов в 2–3 раза [22].

Провоспалительная и прокоагулянтная активность АФА подтверждена в эксперименте Pierangeli S. и соавт. (1997), которые в опыте на животных обнаружили увеличение размеров тромбов, образовавшихся под действием механической травмы венозных сосудов, и замедление резорбции тромбов после введения АФА [23]. Кроме того, было выявлено локальное увеличение адгезии лейкоцитов и экспрессии молекул адгезии. Интересно, что формирование тромба и адгезия лейкоцитов наблюдалась в значительно меньшей степени у мышей с генетическим дефектом ICAM-1 и при применении антител к VCAM-1, что свидетельствует о ключевой роли активации эндотелия в развитии тромбозов в присутствии АФА.

Однако до сих пор наличие активации эндотелия при АФС in vivo вызывает сомнения. Прежде всего, это связано с отсутствием воспалительных изменений при гистологическом исследовании или наличием минимальных признаков таковых. Так, морфологические изменения сосудов при АФС отличаются от обнаруживаемых при системных васкулитах и атеросклерозе и носят название васкулопатий. Это понятие включает в себя патологию сосудов, при которой отсутствуют четкие признаки воспалительной инфильтрации сосудистой стенки и периваскулярного пространства. Характерно образование внутрисосудистых фибриновых тромбов, возможно, в сочетании с инфильтрацией мононуклеарами, однако инфильтрация нейтрофилов не выявляется.

Однако ряд исследований объективно свидетельствует в пользу активации эндотелия при АФС. Так, у больных с вторичным АФС повышен уровень t- PA и фактора фон Виллебранда (vWF); у пациентов с рецидивирующими тромбозами на фоне первичного АФС в исследовании выявляется увеличение VCAM- 1; имеются также данные о наличии циркулирующих частиц эндотелиальных клеток при АФС [24]. Наиболее признанным объяснением несоответствия данных in vivo и in vitro, свидетельствующих об активации эндотелия, и отсутствия воспалительных изменений при гистологическом исследовании является так называемая теория двойного удара. Эта теория предполагает наличие при АФС минимального уровня системной активации эндотелия, являющейся, однако, мощным предрасполагающим фактором к развитию тромбозов, которые могут реализоваться в присутствии дополнительных триггерных факторов, обусловливающих развитие тромбофилических состояний.

Интересен механизм активации эндотелия под действием АФА. Было показано, что анти-β2-GPI-антитела, связываясь со структурами мембраны эндотелиальных клеток, вызывают сходный эффект с провоспалительными цитокинами (TNF-α, IL-1) и ЛПС, активируя внутриклеточную передачу сигнала и экспрессию цитокинов и молекул адгезии за счет активации транслокации в ядро фактора транскрипции NF-kB. Установлено также, что антиген, с которым взаимодействует β2-GPI, индуцируя активацию эндотелия, гомологичен семейству Toll/IL-1-рецепторов, связывающих ЛПС [25]. Кроме того, провоспалительные цитокины, продуцируемые активированными эндотелиоцитами, сами способствуют дальнейшей активации эндотелия, потенцируя эффект анти-β2- GРI. Так, поданным Del Рара N. и соавт. (1997), IL-lb, выделяемый активированным эндотелием, по аутокринному механизму стимулирует HUVEC, тогда как введение антагониста рецептора IL-1 (IL-lRa) блокирует, в зависимости от дозы, активацию эндотелия под действием анти-β2-GРI-антител [26].

С активацией фактора NF-kB связано также увеличение экспрессии TF на эндотелиальных клетках и лейкоцитах при АФС, обладающего прокоагулянтными и провоспалительными свойствами. Кроме того, повышение активности TF связано с подавлением функций TFPI под действием АФА.

Одной из важнейших причин протромботического состояния при АФС является нарушение баланса TXA2/PGI2. Впервые уменьшение продукции простациклина эндотелиальными клетками было показано Carreras L. (1982) [27]. Это было первое сообщение о значении нарушения функции эндотелия и связанными с ней тромботическими осложнениями при наличии аКЛ в плазме. В дальнейших исследованиях было показано, что дисбаланс TXA2/PGI2 преимущественно обусловлен увеличением продукции ТХА2. Данные Habib A. и соавт. (1991) свидетельствуют об увеличении экспрессии ЦОГ-2 при инкубации HUVEC с сывороткой крови пациентов с АФС [28]. У этих же пациентов было обнаружено повышение экскреции 11-дегидро-ТХВ2, что косвенно говорит в пользу увеличения активности тромбоцитов. Данные относительно продукции PGI2 оказались весьма противоречивыми, что связано, в первую очередь, с трудностью определения концентрации PGI2 и использованием разных технических методик в исследованиях. В исследовании Del Papa N. и соавт. (1997) показано дозозависимое увеличение продукции 6-кето-PGF1α – основного продукта метаболизма арахидонового пути – при инкубации человеческих моноклональных антител к анти-β2-GРI с монослоем HUVEC [26]. Уровень 6-кето-PGF1α является маркером активации эндотелия и формирования провоспалительного и прокоагулянтного фенотипа и коррелирует с другими параметрами активации эндотелия, такими как экспрессия молекул адгезии и секреция цитокинов.

Еще одним проявлением эндотелиальной дисфункции под действием АФА является повышение сосудистого тонуса. Atsumi T. и соавт. (1998) в исследовании in vitro показали значительное увеличение экспрессии мРНК препроэндотелина-1 при инкубации монослоя эндотелиальных клеток с моноклональными антителами к анти-β2-GPI [29]. Эта же группа исследователей указывает на корреляцию уровня ET-I с наличием артериальных тромбозов в анамнезе у пациентов с АФС.

В патогенезе воспаления, тромбоза и атеросклероза важную роль играет взаимодействие моноцитов и эндотелиоцитов. АФА активируют это взаимодействие, увеличивая продукцию МСР-1 эндотелиоцитами. Уровень МСР-1 при АФС выше у пациентов с тромбозами, чем у пациентов, их не имеющих.

Обработка культуры эндотелиальных клеток с помощью аКЛ ассоциируется с дозозависимым увеличением синтеза NO и гиперэкспрессией и РНК, индуцируемой NO-синтазой (iNOS), что является еще одним подтверждением развития эндотелиальной дисфункции при АФС. У больных с СКВ и АФС концентрация нитратов гораздо выше, чем у пациентов без АФС, и коррелирует с концентрацией аКЛ. Следует отметить, что увеличение продукции NО является характерным для ССВО.

О роли воспаления в патогенезе тромботических осложнений свидетельствует также наличие корреляции между уровнем СРБ у мужчин с СКВ, риском тромбозов и уровнем аКЛ [30].

В развитии артериальных тромбозов также играют роль АФА к оЛПНП, уровень которых коррелирует с риском ИМ и прогрессированием атеросклероза сонных артерий, а также существенно повышен у пациентов с артериальными тромбозами в анамнезе. АФА принимают участие в формировании атеросклеротической бляшки, активируя захват оЛПНП макрофагами и способствуя формированию пенистых клеток.

Важную роль в образовании аутоантител и развитии эндотелиальной дисфункции играют процессы апоптоза. АФА обладают способностью связываться с апоптозными клетками, в том числе и эндотелиальными, как непосредственно, так и опосредованно через aнти-β2-GPI, что обусловлено экспрессией фосфатидилсерина на мембране клеток, подвергающихся апоптозу. В то же время АФА сами могут индуцировать апоптоз. Так, по данным Bordron A. и соавт. (1998), АЭАТ-антитела вызывают экспрессию фосфатидилсерина и фрагментацию ДНК эндотелиальных клеток [31].

Апоптозные клетки являются первичными антигенными и иммуногенными источниками. В норме их элиминация осуществляется макрофагами. Одним из механизмов «узнавания» апоптозных телец является взаимодействие специфических рецепторов макрофагов с анионными ФЛ, что приобретает особое значение при АФС. Нарушение этих процессов приводит к нарушению фагоцитоза апоптозных клеток макрофагами и к моноклональной активации Т- и В-лимфоцитов против эпитопов мембранных ФЛ. Возможной причиной нарушения узнавания апоптозных телец макрофагами является активация процессов перекисного окисления, которые могут привести к модифицированию структуры ФЛ и появлению у них новых антигенных свойств.

Аннексии V, обладающий высоким сродством к ФЛ, проявляет свойства естественного антикоагулянта, является своеобразным маркером апоптоза и в настоящее время широко используется как проба на апоптоз. В физиологических условиях ФЛ мембран апоптозных клеток связаны с аннексином V, который предотвращает образование аутоантител, связывание факторов свертывания с фосфолипидной матрицей и возможный чрезмерный прокоагулянтный ответ. АФА конкурируют с аннексином V за ФЛ, нарушают «аннексиновый щит», способствуют обнажению ФЛ, провоцируя аутоиммунный и прокоагулянтный ответ. С другой стороны, в условиях активации апоптоза может создаться относительный дефицит аннексина V в связи с чрезмерной экстернализацией анионных ФЛ. Таким образом, активация апоптоза приводит к увеличению образования АФА, замыкая порочный круг.

В то же время не у всех пациентов выявляются одновременно АЭАТ и АФА. Этот факт рождает следующие гипотезы, объясняющие регуляцию процессов апоптоза при АФС и не являющиеся взаимоисключающими: 1) АЭАТ могут непостоянно присутствовать в крови; 2) существуют другие механизмы, влияющие на процессы апоптоза при АФС. В качестве подтверждения последней гипотезы Nakamura N. и соавт. (1994) показали, что ВА могут непосредственно активировать апоптоз в монослое HUVEC [32]. Апоптоз эндотелиальных клеток играет важную роль в патогенезе микроангиопатий. Так, по данным Mitra D. и соавт. (1998), при инкубации культуры эндотелиальных клеток с плазмой пациентов с ТТП и ГУС наблюдается увеличение экспрессии каспазы-1 и -3 [33].

Системные ревматические заболевания характеризуются нарушением регуляции баланса цитокинов, проявляющимся избыточной продукцией провоспалительных цитокинов и дефицитом супрессорных факторов. Основными источниками цитокинов служат СD4+-Т-лимфоциты, которые в зависимости от спектра продуцируемых цитокинов разделяют на Т-хелперы типа 1 (Тh1), синтезирующие IL-2, IFN-γ и обусловливающие формирование клеточного иммунного ответа, и типа 2 (Th2), продуцирующие IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10 и обусловливающие развитие гуморального иммунного ответа. Активация Тh1- клеточного ответа обнаруживается в основном при аутоиммунных заболеваниях (аутоиммунный тиреоидит, сахарный диабет типа 1), а Тh2-клеточный ответ характерен для аллергических реакций. При СКВ и ревматоидном артрите выявляется нарушение как в звене Тh1, так и в звене Th2. Так, были выявлены выявили 14 клонов Th2, способных активировать синтез АФА В-клетками под действием β2-GPI [34].

В патогенезе КАФС ключевая роль принадлежит массивному выбросу провоспалительных цитокинов, прежде всего TNF-α, IL-6, IL-1, которые обусловливают развитие проявлений системного ответа на воспаление: ОРДС, отека головного мозга и дисфункции миокарда. Повышенный уровень этих цитокинов выявляется в сыворотке крови и в жидкости, полученной при бронхиальном лаваже у пациентов с ОРДС. В патогенезе ОРДС существенную роль играют нейтрофилы, которые аккумулируются в области тканевого повреждения. Так, и в бронхоальвеолярном содержимом при ОРДС выявляется повышенное содержание IL-8 – важнейшего лейкоцитарного хемоаттрактанта. В формировании ОРДС участвует также IL-18, который активирует миграцию нейтрофилов и увеличивает проницаемость легочной ткани.

На сегодня накоплено множество данных, свидетельствующих о роли воспаления в формировании акушерской патологии (преждевременные роды, повторные выкидыши, ВУЗРП при АФС. Так, Girardi G. и соавт. (2003) выявили связь между развитием выкидышей и наличием нейтрофильной инфильтрацией и активации комплемента, преимущественно компонента С5а, у мышей, иммунизированных человеческими АФА [35]. Важное значение для развития нормальной беременности имеет баланс Th1- и Тh2-цитокинов. Известно, что при физиологической переменности преобладает эффект Th2, тогда как повышение продукции провоспалительных Th1-цитокинов (TNF-α, IL-1b, IL-6) ассоциируется с развитием невынашивания беременности и гестозов. АФС является главной причиной перинатальной смертности, связанной с такими патологическими состояниями, как ВУЗРП, преждевременные роды, гестоз. Циркуляция АФА выявляется у 20% женщин с привычным невынашиванием беременности. В недавнем исследовании Веrman J. и соавт. (2005) была определена ведущая роль TNF-α как одного из главных медиаторов воспалительного ответа в развитии акушерских осложнений при АФА [36]. Так, введение мышам IgG женщин с АФА и с привычным невынашиванием беременности в анамнезе приводило к быстрому подъему уровня TNF-α, источником которого являются как лейкоциты, так и непосредственно трофобласт, и ассоциировалось с развитием патологии беременности. Значительно меньшее число неудачных беременностей у мышей с дефектным геном TNF-α (TNF-α -/-) свидетельствует о том, что провоспалительные цитокины являются ключевыми медиаторами АФА-опосредованного повреждения. Такой же эффект наблюдался и при введении антагонистов рецепторов TNF-α I типа, которые показали свою эффективность на многочисленных экспериментальных моделях ревматоидного артрита и которые, возможно, могут оказаться эффективными для профилактики акушерских осложнений при АФА. Однако эта гипотеза требует подтверждения в дальнейших исследованиях. Интересно, что у мышей с дефектом гена С5а (С5а -/-), а также при применении моноклональных антител к С5а и антагонистов рецепторов С5а введение АФА не приводило к увеличению продукции TNF-α и развитию патологии беременности. Таким образом, предполагаемый патогенетический механизм развития акушерской патологии связан с выработкой специфических антител к децидуальной ткани, которая в процессе дифференцировки экспрессирует фосфатидилсерин – мишень для АФА. АФА- зависимая активация комплемента приводит к увеличению продукции цитокинов, которые способствуют дальнейшей активации комплемента, прогрессированию воспалительного ответа и усугублению тканевых повреждений.

При АФС выявляется снижение уровня IL-3 и GM-CSF, что ассоциируется с развитием акушерских осложнений. IL-3 и GM-CSF регулируют процессы инвазии трофобласта, формирования плаценты и роста плода. Кроме того, IL- 3 активирует пролиферацию мегакариоцитов и увеличивает количество тромбоцитов. При нормальной беременности содержание этих факторов значительно увеличивается под действием прогестерона. По данным Fishman P. и соавт. (1995), у мышей с экспериментальным АФС введение рекомбинантного IL-3 предотвращает развитие патологий беременности [37]. Важно, что аспирин предупреждает развитие выкидышей как в экспериментальных моделях АФС, так и у человека. Ингибируя ЦОГ-1, аспирин снижает продукцию ТХА2, что приводит к уменьшению агрегации тромбоцитов, и способствует увеличению продукции лейкотриенов, которые, в свою очередь, стимулируют синтез IL-3. Однако подобный эффект аспирина наблюдается лишь при его применении в низких дозах. Таким образом, применение низких доз аспирина (75–81 мг/сут) является важным компонентом комбинированной терапии АФС. Кроме того, показано, что ципрофлоксацин индуцирует экспрессию IL-3. Следовательно, антибиотикотерапия инфекционных заболеваний может играть важную роль в профилактике КАФС.

Возможно, активированный эндотелий препятствует процессам нормальной инвазии трофобласта и нарушает процессы замещения эндотелия клетками трофобласта в спиральных артериолах, что приводит к нарушению плацентации и развитию акушерских осложнений (невынашивание беременности, ВУЗРП). Так, по данным Bulla R. и соавт. (1999), сыворотка женщины с АФС и с повторными самопроизвольными выкидышами в анамнезе ингибирует адгезию трофобласта к эндотелию in vitro [38].

Яркой иллюстрацией развития КАФС на фоне инфекции является случай, описанный Науеm G. и соавт. (1999) [39]. КАФС развился у пациента с СКВ через 3 нед. после инфекции, вызванной Salmonella typhi, которая была успешно вылечена с помощью офлоксацина. Исследователи считают, что ЛПС S. typhi обладает иммуногенными и протромботическими свойствами. В дальнейшем было показано, что липид А грамотрицательных бактерий вызывает образование антикардиолипиновых антител и люпус-антикоагулянта, способных связываться с β2-GPI.

В большинстве случаев аКЛ, синтезируемые под действием инфекционного агента, не являются патогенными и не способны взаимодействовать с β2- GPI. Однако появляется все больше данных о возможности выработки патогенных анти-β2-GPI-зависимых антител при инфекции. Не исключено, что при наличии определенной генетической предрасположенности (определенного профиля HLA) инфекционные антитела могут приобретать способность к взаимодействию с β2-GPI. Например, появление патогенных свойств у инфекционных аКЛ может быть обусловлено мутацией их СDR3-домена, ответственного за связывание с β2-GPI.

Существуют и другие механизмы развития КАФС под действием инфекции. Так, некоторые микроорганизмы обладают суперантигеном, способным активировать Т-клетки, которые, в свою очередь, стимулируют выработку аКЛ в В-лимфоцитах. Наконец, микроорганизмы могут содержать химические структуры, сходные с определенными аминокислотными последовательностями или конформационными структурами белков человеческого организма. При этом феномене, названном антигенной мимикрией, наблюдается нарушение толерантности к аутоантигенам, развитие специфического иммунного ответа под воздействием патогенного агента и перекрестной реактивности по отношению к собственным структурам организма с формированием органных повреждений. Zhang L. и соавт. (1999) идентифицировали протеин Sbi в составе Staphylococcus aureus, обладающий способностью связываться с β2-GPI [40]. Новые данные о возможной роли антигенной мимикрии в развитии АФС были получены Gharavi A. и соавт. (1999) [41]. Было исследовано 7 протеинов, часто выявляемых в составе вирусов, с последовательностью, гомологичной GDKU- и GDKU2-протеинам. Последние представляют собой аминокислотную последовательность основного участка связывания ФЛ в молекуле β2-GPI. По данным Gharavi A и соавт. (1999), введение синтетического пептида, гомологичного ФЛ-связывающему участку β2-GPI и протеину цитомегаловируса, приводит к индукции синтеза аКЛ и aнти-β2-GPI у мышей [41]. Однако эти антитела не обладали патогенными свойствами, и их продукция не сопровождалась развитием клинических проявлений АФС.

Группа исследователей под руководством Blank M. (2002) идентифицировала гексапептид (TLRVYK), который узнает моноклональные антитела к β2-GPI, способные активировать эндотелиальные клетки и названные Н-3 [42]. Была обнаружена высокая степень гомологии между гексапептидом TLRVYK и пептидными последовательностями многих бактерий и вирусов. Эта же группа исследователей выявила патогенные свойства гексапептида и его способность вызывать клинические проявления АФС. Так, у мышей, иммунизированных TLRVYK-содержащими компонентами микробов, наблюдался синтез анти-β2-GРI-антител. Причем такая реакция наблюдалась в основном у мышей, иммунизированных Н. influenzae и N. gonorrhoeae. Введение полученных анти-β2-GРI-антител здоровым беременным мышам сопровождалось развитием клинических симптомов АФС: тромбоцитопенией, увеличением АЧТВ, прерыванием беременности. В отличие от непатогенных антител к β2-GPI, взаимодействующих с 5-м доменом β2-GPI, содержащим участок связывания ФЛ, патогенные анти-β2-GPI связываются с TLRVYK-эпитопом, расположенным в 3-м домене молекулы β2-GPI.

При воспалении, развивающемся во время инфекции, на наружной поверхности клеточных мембран тромбоцитов и эндотелиальных клеток наблюдается экспрессия отрицательно заряженных ФЛ, которые способны связывать АФА. Одновременно воспалительный ответ сопровождается усилением экспрессии Th1-провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-lb, IFN-γ), которые обусловливают активацию эндотелия и лейкоцитов. Эндотелиальные клетки, активированные под действием воспалительных стимулов и АФА, продуцируют IL-1, который также принимает участие в активации моноцитов. Экспрессия TF активированными моноцитами играет ключевую роль в патогенезе КАФС, обусловливая развитие коагулопатии. Адгезия моноцитов к Е-селектину, экспрессирующемуся на активированных эндотелиоцитах, также способствует синтезу TF и увеличению прокоагулянтного потенциала моноцитов. Кроме того, аКЛ могут активировать моноциты, взаимодействуя с Fc-рецепторами. Таким образом, имеющиеся на сегодняшний день данные свидетельствуют о том, что не все аКЛ, продуцируемые под действием инфекционных агентов, являются патогенными. Кроме того, способностью индуцировать развитие КАФС обладают лишь определенные бактерии и вирусы при наличии индивидуальной предрасположенности. Дальнейшее изучение проблемы и идентификация инфекционных агентов, вызывающих синтез патогенных аКЛ, помогут разработать способы профилактики развития КАФС под действием инфекции.

При АФС существенно нарушается баланс компонентов системы гемостаза между факторами свертывания, фибринолитической системой, тромбоцитами и эндотелием, нарушается активность естественных антикоагулянтов, что создает условия для развития тромбофилического состоянии и тромботических осложнений.

Главную роль в возникновении тромбофилии при АФС играют повреждения в системе PC. АФА ингибируют систему PC несколькими путями:

Исследования последних лет показали, что низкие дозы тромбина преимущественно активируют PC. Эти и другие наблюдения привели к открытию так называемого «тромбинового парадокса»: тромбин обладает и антии протромботическими свойствами в системе гемостаза (табл. 40). При низких концентрациях тромбина преобладают его антитромботические свойства за счет активации PC, тогда как при более высоких концентрациях тромбина проявляется его протромботическая активность.

Гипотеза, объясняющая протромботическое действие АФА, вытекает из хорошо известных их прямых эффектов на формирование тромбина. Низкие концентрации АРС, циркулирующего в крови здоровых людей, поддерживают исходную активацию PC и, таким образом, низкие уровни формирования тромбина. Наличие АФА ингибирует эти низкие уровни формирования тромбина и снижает уровни циркулирующего АРС. После повреждения сосудистой стенки уровень циркулирующего АРС недостаточен для предупреждения неконтролируемого образования тромба.

Важный вклад в развитие тромбофилии в результате повреждения системы PC вносит и снижение фибринолитической активности в результате отсутствия ингибирующего влияния АРС на ингибитор активатора плазминогена. Кроме того, развитие тромбофилии при АФС обусловлено подавлением синтеза эндотелиальными клетками наиболее мощного естественного ингибитора агрегации тромбоцитов и вазодилататора – простациклина и снижением активности важнейшего естественного антикоагулянта AT III, вероятно, вследствие нарушения его взаимодействия с гепарини гепарансульфатом в условии его конкуренции с АФА за связывание с этими компонентами мембран эндотелиальных клеток. Под действием АФА активированные эндотелиоциты экспонируют в больших количествах TF, vWF и фибронектин, что также увеличивает свертывающий потенциал крови.

Итак, в настоящее время считается, что венозные тромбозы при КАФС обусловлены нарушением системы PC, а артериальные тромбозы – активацией тромбоцитов под действием АФА. Кроме того, АФА способствуют прогрессированию атеросклероза [34].

Помимо эндотелиальных нарушений, одним из основополагающих механизмов тромбофилии является тромботическая тромбоцитопения, сопровождающаяся агрегацией тромбоцитов. Наличием тромбоцитарных тромбов у больных с АФС объясняется «белый сгусток», нередко обнаруживаемый хирургами у таких больных.

Участие тромбоцитов в качестве мишеней АФА не вызывает сомнений. Идентификация маркеров активации тромбоцитов у большинства больных с АФС выявляет нарушение регуляции эйкозаноидов (ингибиция синтеза простациклина и/или повышение продукции тромбоксана тромбоцитами). Ряд исследований демонстрирует повышение CD62p (Р-селектина) и количества микрочастиц тромбоцитов, подтверждая усиление активации тромбоцитов у больных с АФС.

Согласно теории J. Arnout и J. Vermilen, небольшая предварительная активация тромбоцитов, обусловленная физиологическими или патологическими состояниями, приводит к экспрессии ФЛ на поверхности тромбоцитов, что является инициальным необходимым условием для дальнейшей активации тромбоцитов.

Нормальные мембраны тромбоцитов имеют четкую фосфолипидную асимметрию. Внешний слой мембраны богат холинфосфолипидами, тогда как аминофосфолипиды локализуются на внутреннем слое. В процессе активации тромбоцитов происходит быстрое перемещение ФЛ с листка на листок мембраны (эффект флип-флоп). В тромбоцитах, подвергшихся активации, теряется физиологическая ФЛ-асимметрия и повышается экспозиция анионных ФЛ, в основном фосфатидилсерина, снаружи клеточной мембраны. Мембраны активированных тромбоцитов – важный источник отрицательно заряженных ФЛ, обеспечивающих каталитическую поверхность для взаимодействия факторов коагуляции. Кроме того, при активации тромбоцитов обнажение анионных ФЛ сочетается с выделением прокоагулянтных микровезикул.

Взаимодействие тромбоцитов с АФД, возможно, по меньшей мере, тремя путями:

В настоящее время идентифицировано три семейства рецепторов Fey (RI, RII, RIII), которые содержат несколько аллельных вариантов. Fcγ-рецепторные молекулы, присутствующие на тромбоцитах, представлены только FcγRII. Последние обнаружены также на моноцитах, нейтрофилах и обладают низкой аффинностью к Fc-фрагменту мономерных IgG, но высокоаффинны к Fc-фрагменту IgG в иммунных комплексах или IgG, связанных с антигеном на поверхности тромбоцита. Активация FcγRII приводит к активации тромбоцита и выделению гранул.

Тромбоцитопения при АФС по механизму развития является тромботической и иммунной. Механизмы иммунных тромбоцитопений при различных патологических состояниях во многом схожи и, возможно, универсальны: это относится, в первую очередь, к ГИТ. Основной момент патогенеза – возможность взаимодействия FcγRII тромбоцита с Fc-фрагментом антитела, что ведет к трансдукции сигнала и активации тромбоцитов с реакцией освобождения и гиперагрегацией. Однако прямое взаимодействие FcγRII с Fc-фрагментом антитела невозможно: необходим «посредник», выступающий в качестве антигенной мишени для антитела и локализованный на поверхности тромбоцита. Только после связи антитела с антигенной мишенью на поверхности тромбоцита становится возможным взаимодействие между FcγRII тромбоцита и Fc-фрагментом антитела. При различных патологических состояниях, сопровождаемых иммунной тромбоцитопенией, антигенные мишени, равно как и антитела, различны. Так, при ГИТ в качестве антигенной мишени выступает комплекс гепарин – PF4, при АФС – комплекс между сывороточным белкомкофактором (β2-GPI, протромбин, возможно, другие белки) и отрицательно заряженными ФЛ.

Таким образом, после слабой активации тромбоцитов (в результате имевшего место в анамнезе тромбоза при вирусной, бактериальной инфекции) отрицательно заряженные ФЛ экспонируются на поверхности тромбоцитов. ФЛ- связывающие протеины, такие как, например, β2-GPI, слабо связываются с отрицательно заряженными ФЛ, образуя антигенную мишень. АФА стабилизируют эту связь путем образования комплекса с антигенной мишенью и дополнительно путем образования связи между FcγRII и своей Fc-частью.

Большая занятость FcγRII приводит к трансдукции сигнала и активации тромбоцитов. В результате происходит запуск арахидонового каскада с образованием значительных количеств ТХА2, ведущих к интенсивной необратимой внутрисосудистой агрегации тромбоцитов, вазоконстрикции и, следовательно, к нарушениям в микроциркуляции. Агрегация тромбоцитов, в свою очередь, сопровождается реакцией высвобождения из них биологически активных веществ (АДФ, серотонина), также оказывающих влияние на агрегацию тромбоцитов и микрочастиц-дериватов с прокоагулянтной активностью.

АФА, связанные с тромбоцитарными мембранами, также могут проявлять свои эффекты через активацию комплемента. Так, у пациентов с АФС и церебральной ишемией выявлено повышение уровней инактивированного терминального мембран-атакующего комплекса комплемента (С5b-9). Эти данные подтверждают возможную роль активации комплемента в патофизиологии АФС. Согласно вышеизложенному, предложенная Арно гипотеза о FcγRII- опосредованной активации также может быть применена к комплемент-опосредованной активации тромбоцитов при АФС. Дополнительное действие С5b-9 может повышать миграцию ФЛ через слои мембраны тромбоцита, приводя к усилению их связывания с АФА и формированию порочного круга.

Важную роль в патогенезе тромбофилии при АФС играют взаимоотношения АФА с другими клетками. К клеткам, с которыми АФА связываются через β2-GPI (а возможно, и через другие кофакторы), относятся нейтрофилы, моноциты и клетки трофобласта. В 1994 г. Arvieux J. и соавт. впервые описали β2GРI-опосредованное связывание анти-β2-GPI с ВА-активностью с нейтрофилами человека, что сопровождалось активацией и адгезией к эндотелиальному монослою [59]. Наблюдаемые эффекты также зависели от связывания антител FcγRIl нейтрофилов. Авторы сделали вывод, что взаимодействие между нейтрофилами и эндотелиальными клетками в присутствии АФА ведет к протромботическим эффектам.

Аутоантитела при АФС способствуют и индукции TF-экспрессии на моноцитах. Поскольку последние также располагают FcγRIl, возможно, что взаимодействие АФА с этими клетками также происходит за счет «оккупации» этих рецепторов. В качестве альтернативы, возможно, в этот процесс может вовлекаться система комплемента, т. к. известно, что С5а индуцирует экспрессию на моноцитах.

Процессы тромбообразования и воспаления тесно взаимосвязаны и потенцируют друг друга. Так, при КАФС массивный выброс провоспалительных цитокинов приводит к формированию протромбогенного фенотипа сосудистого эндотелия. Активированные тромбоциты являются источниками медиаторов воспаления (тромбоцитарный фактор роста, фактор 4 тромбоцитов (PF4), тромбоспондин). При связывании тромбоцитарного Р-селектина с лейкоцитарным рецептором (гликопротеиновым лигандом Р-селектина – PSLG-1) активируется транслокация фактора NF-kB в ядро и индуцируется синтез провоспалительных цитокинов, хемокинов и TF. Циркулирующие факторы свертывания также обладают провоспалительным потенциалом. Так, взаимодействие комплекса TF–VIla и фактора ХА со специфическими рецепторами PARs (рецепторы, активируемые тромбином) приводит к увеличению экспрессии КМА и провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-lb, IL-6). Тромбин стимулирует экспрессию КМА на эндотелии и активирует хемотаксис лейкоцитов. Напротив, AT III, связываясь с рецепторами моноцитов, предотвращает продукцию цитокинов и хемокинов. АРС при взаимодействии со специфическими рецепторами на эндотелии EPCR подавляет продукцию TNF-α и КМА.

Нарушение антикоагулянтных механизмов при АФС приводит к формированию провоспалительного и протромботического потенциала. При КАФС, в условиях развития системного ответа на воспаление, наблюдается прогрессирующая активация процессов коагуляции и воспаления, которые приводят к массивному повреждению тканей и развитию множественных тромбозов.

Таким образом, проявления КАФС зависят от двух факторов:

Именно на ликвидацию этих факторов должна быть направлена терапия КАФС.

Пациентка 3., 24 года, поступила в родильный дом с диагнозом: беременность 27–28 нед.; головное предлежание; гестоз (нефропатия); отягощенный акушерский анамнез.

Из анамнеза – данная беременность вторая. Первая беременность была 4 года назад и завершилась поздним самопроизвольным выкидышем на сроке 25 нед. Первая половина данной беременности протекала без осложнений. Во второй половине появилась пастозность голеней, одутловатость лица. На УЗИ – преждевременное созревание плаценты. В связи с нарастанием отечного синдрома и появлением белка в моче, 20.03 больная была направлена в родильный дом для проведения терапии в условиях стационара.

25.03 в 16.00 в родильный дом больная пришла самостоятельно. При поступлении – состояние средней степени тяжести. АД – 120/80 мм рт. ст. Пульс – 88 уд./мин. Голова не болит. Зрение ясное. Носовое дыхание не затруднено, шевеление плода ощущает.

Был выставлен диагноз: беременность 27 нед.; головное предлежание; нефропатия средней степени тяжести; анасарка; фетоплацентарная недостаточность, компенсированная форма; отягощенный акушерский анамнез. В анализах при поступлении: Нb – 136 г/л, Ht – 40%, общий белок – 78,7 г/л, белок в моче – 1,97 г/л.

Была переведена в отделение патологии беременных для обследования и проведения терапии, направленной на улучшение реологических свойств крови и маточно-плацентарного кровотока в течение 24 ч и решения вопроса об экстренном родоразрешении.

26.03 в 18.00 произошел приступ эклампсии. Артериальное давление – 190/110 мм рт. ст., пульс – 110 уд./мин, ЧДД – 24 в минуту. После предоперационной подготовки: инфузионная терапия в объеме 900,0 мл, из которых 500,0 мл составляла свежезамороженная плазма (СЗП), было проведено малое кесарево сечение в экстренном порядке. Извлечена глубоко недоношенная девочка (масса тела 980,0 г, рост 34 см).

Учитывая тяжесть состояния, продолжена ИВЛ в режиме гипервентиляции. Была проведена инфузионная терапия, включая СЗП, антиагрегантная, противотромботическая терапия НМГ, гипотензивная, седативная, диуретическая, утеротоническая, антибактериальная терапия, назначен дексаметазон.

27.03 с 20.00 отмечено нарастание дыхательной недостаточности – одышка, ЧДД – 26–28 в минуту, в легких – влажные хрипы. Глазное дно – отека сетчатки нет, артерии сужены. В связи с начинающимся альвеолярным отеком легких больная вновь переведена на ИВЛ. Продолжена комплексная интенсивная терапия гестоза, направленная на устранение метаболических нарушений, водноэлектролитных изменений, коррекцию кислотно-щелочного баланса.

28.03 АД – 130/80 мм рт. ст., пульс – 80–100 уд./мин, ЦВД – 200–250 мм вод. ст., отеки уменьшились, в легких хрипов нет. Проводилась стимуляция кишечника – без эффекта. Подключено лечение ингибиторами протеиназ – гордокс по 100 тыс. ЕД 4 раза в сутки в течение 4 дней. Заключение ЭКГ: неполная блокада левой ножки пучка Гиса, изменения миокарда.

29.03 в связи с крайне тяжелым состоянием, обусловленным тяжелой формой гестоза, в связи с развитием дыхательной недостаточности, периферических отеков решено провести плазмафильтрацию с дефицитом жидкости 1,5–2 л.

30.03 сохранялось крайне тяжелое состояние. Артериальное давление – 110/70 мм рт. ст., 130/80 мм рт. ст., пульс – 90–100 уд./мин, ритм синусовый, ЦВД – 400 мм вод. ст.

31.03 (на 5-е сутки), учитывая адекватное самостоятельное дыхание, наличие сознания, стабильных показателей гемодинамики, удовлетворительный диурез, произведена экстубация трахеи. Состояние тяжелое, стабильное, с положительной динамикой. Больная в сознании, контактна, адекватна. Очаговой неврологической симптоматики нет. АД – 120/80 мм рт. ст. ЧСС – 100 уд./мин, ЧДД – 18 в минуту.

1.04 – состояние стабильное, средней степени тяжести. АД – 130/80 мм рт. ст., пульс – 84–90 уд./мин, перистальтика отчетливая, диурез адекватный. В моче: белок – 1,65 г/л, лейкоциты – 5–6 в п./зр., глюкозы нет. Общий анализ крови: Нb – 68 г/л, Ht – 20%, лейкоциты – 13,8 ×10⁹/л, тромбоциты – 156 ×10⁹/л, СОЭ – 60 мм/ч. Биохимический анализ крови: общий белок – 73 г/л, мочевина – 7,4 ммоль/л, глюкоза – 4,4 ммоль/л, альбумины – 37 г/л. Гемостазиограмма: АЧТВ – 27 с, ПИ – 75%, фибриноген – 2,44 г/л.

Был проведен скрининг на АФА: 1) аКЛ – IgM-положительный, IgG-отрицательный; 2) антитела к фосфатидилсерину – IgM-слабоположительный, IgG-отрицательный; З) антитела к фосфатидилэтаноламину – IgM-положительный, IgG-отрицательный; 4) антитела к фосфатидилхолину – IgM-резкоположительный, IgG-отрицательный. Проведено исследование на генетические формы тромбофилии: мутации в гене протромбина G20210A, мутации MTHFR C677T, мутации FV Leiden обнаружены не были.

2.04 переведена во 2-е акушерское отделение, где была продолжена терапия НМГ (фраксипарин), антибактериальная терапия, терапия препаратами, улучшающими мозговое кровообращение. Диурез положительный. АД – 120/ 80 мм рт. ст. Швы сняты на 9-е сутки, заживление первичным натяжением. Антибиотики отменены на 10-е сутки.

12.04 больная выписана в удовлетворительном состоянии.

Очень актуальной и важной остается проблема диагностики КАФС, которая немыслима без определения АФА. Поэтому оно должно быть обязательным у всех беременных с гестозами, привычным невынашиванием, начальными проявлениями гнойно-септических заболеваний. У беременных с АФС наиболее целесообразной является ранняя патогенетическая противотромботическая терапия с применением НМГ, что позволяет осуществить профилактику потерь плода и тромботических осложнений, обеспечить более адекватное развитие плаценты и плода, а также предотвратить развитие КАФС.

Мы приводим клинический пример ведения предродового периода и родов у пациентки с перенесенным ранее КАФС. Этот случай представляет большой интерес, поскольку в мировой литературе мы не встретили описания аналогичного случая, а к тому же еще не были разработаны рекомендации по ведению беременности у пациенток с перенесенным КАФС.

Пациентка С., 23 года, обратилась за консультацией в нашу клинику 19.05.05 г. при сроке беременности 12 нед.

Из анамнеза пациентки известно, что ее с юности беспокоит головная боль, резистентная к спазмолитикам и анальгетикам. Осенью 2003 г. возникли эпизоды резкого снижения памяти, переходящие нарушения зрения, судороги; в декабре 2003 г. на коже рук, ног, груди, живота появилось сетчатое ливедо. В это же время развилась клиническая картина ТГВ правой голени: болезненность и отек в области правой голени. Были получены отрицательные результаты тестов на наличие ВА с ядом гадюки Рассела и антикардиолипиновые антитела, однако в высоком титре были выявлены антитела IgG к β2-GPI (90 МЕ/мл при норме менее 10 МЕ/мл). На основании клинической картины поражения ЦНС, ТГВ правой голени, наличия ливедо и исходя из лабораторных критериев (высокие титры aнти-β2-GPI) был поставлен диагноз АФС. Проводилась терапия с применением антикоагулянтов и антиагрегантов.

В январе 2004 г. у пациентки внезапно возникло резкое уменьшение количества мочи, развилась гематурия. Появилась болезненность в области носовой перегородки, носовые кровотечения. Был диагностирован асептический некроз головки бедренной кости. Отмечалось усиление головной боли, эпизоды дезориентации, резкое снижение памяти. Кроме того, у данной пациентки наблюдалось одновременно развитие синдрома Рейно, тромбоза сосудов глазного дна и слизистой оболочки носа, поражения кожи в виде ливедо. Таким образом, у пациентки на фоне первичного АФС в течение нескольких дней развилась клиническая картина множественных тромбозов с формированием мультиорганной недостаточности, включающей поражение ЦНС, появление острой почечной недостаточности и гематурии вследствие ТМА, развитие асептического некроза головки бедренной кости. В данном случае можно говорить о развитии КАФС у пациентки с первичным АФС. Критерием диагноза КАФС явилось развитие полиорганной недостаточности за короткий промежуток времени (менее 1 нед.) у пациентки с ранее установленным диагнозом АФС.

Проводилось лечение кортикостероидами внутрь в максимальной дозе 30 мг/сут в течение месяца, было проведено 2 сеанса пульс-терапии метипредом по 500 мг в течение трех дней подряд в сочетании с циклофосфаном по 800 мг однократно. Назначена терапия: тромбоАСС, клексан в дозе 60 мг/сут в течение 6 нед. с последующим переходом на варфарин при поддержании MHO в пределах 2–3.

Настоящая беременность была для пациентки крайне желательна, т. к. от нее зависело сохранение семьи. В женской консультации пациентке было предложено прервать беременность, учитывая наличие в анамнезе КАФС с развитием полиорганной недостаточности. Однако в связи с настойчивым желанием пациентки и ее близких сохранить беременность больная была консультирована в нашей клинике, специализирующейся на изучении проблем генетических тромбофилий и АФС.

При обследовании обращало на себя внимание повышение уровня D-димера до 3 мкг/мл, что в 6 раз превышает нормальные значения (0,5 мкг/мл) и свидетельствует о чрезвычайно выраженном состоянии гиперкоагуляции. Отмечалось отсутствие положительной пробы на ВА и нормальный уровень антикардиолипиновых антител. Не было выявлено антител к аннексину V и протромбину. Обнаружено повышение титра антител к β2-GPI до 16 МЕ/мл. Кроме того, выявлено повышение уровня гомоцистеина до 30 ммоль/л при норме менее 15 ммоль/л.

При исследовании на наличие генетических форм тромбофилий мутации FV Leiden и полиморфизма гена протромбина G20210A выявлено не было. Были обнаружены гетерозиготная форма мутации MTHFR C677T, гетерозиготная форма полиморфизма I/D в гене тканевого активатора плазминогена, гетерозиготная форма полиморфизма в гене PAI-1 (675 4G/5G), в гене фибриногена (455G/A) и в гене фактора XII, а также в гене гликопротеина Gp-IIIa тромбоцитов (1565 Т/С).

Был поставлен диагноз: беременность 12 нед. на фоне отягощенного анамнеза (катастрофическая форма АФС с полиорганной недостаточностью и некрозом головки бедренной кости), сочетанная форма тромбофилии (сочетание приобретенной и наследственной форм тромбофилии), гипергомоцистеинемия.

Назначена терапия: фолиевая кислота (4 мг/сут), магне В6, клексан под контролем уровня D-димера. Начальная доза клексана составила 60 мг/сут, а максимальная суточная доза клексана – 90 мг/сут. Эффективность терапии оценивалась по уровню D-димера и состояния маточно-плацентарного кровотока путем допплерографии. Уже через неделю уровень D-димера снизился до 1,5 мкг/мл. Нарушения кровотока у матери и у плода выявлено не было. Принимая во внимание возможное развитие ГИТ, проводилась постоянная оценка количества тромбоцитов. За весь период применения клексана признаков ГИТ отмечено не было. На фоне проводимой терапии беременность протекала благоприятно, без осложнений. На 40-й неделе беременности произведено родоразрешение путем кесарева сечения по Joel-Cohen. Операция прошла без осложнений, кровопотеря составила 600 мл. Извлечен ребенок с массой тела 3050 г, ростом 50 см, 9 баллов по шкале Апгар. За 2 дня до операции доза клексана была уменьшена до 60 мг/сут. Последняя инъекция препарата произведена за 24 ч до операции. Терапия клексаном была возобновлена через 3 ч после операции в дозе 30 мг/сут. После операции в течение 2 дней была продолжена терапия клексаном в дозе 30 мг/сут с последующим переходом на дозу 60 мг/сут в течение 2 мес.

Сочетание приобретенной тромбофилии, обусловленной АФС, с генетическими дефектами гемостаза существенно утяжеляет течение патологического процесса. При этом увеличивается риск декомпенсации системы гемостаза и развития КАФС.

В этой связи патогенетические механизмы формирования катастрофической формы АФС и полиорганной недостаточности требуют некоторого пересмотра. Ретроспективно можно сделать вывод о возникновении КАФС у данной пациентки на фоне генетической тромбофилии. То есть, как мы считаем, можно говорить о ключевой роли генетических форм тромбофилии в декомпенсации системы гемостаза, что клинически проявилось развитием КАФС и полиорганной недостаточности [56]. Наши выводы согласуются также с данными R. Asherson, который в апреле 2005 г. в Тутцинге (Германия) впервые внес коррективы в связи с открытием роли дефицита PC в дополнение к АФА в генезе КАФС [57]. Наши исследования показали, что и другие формы тромбофилии являются ключевым звеном в патогенезе формирования катастрофической формы АФС.

Таким образом, КАФС может развиваться на фоне генетической тромбофилии, частота которой в популяции, по обобщенным данным мировой литературы, составляет 15–20%. Иными словами, АФС обладает синергичным эффектом с генетически обусловленными тромбофилиями в отношении развития тромботических осложнений и связанной с ними полиорганной недостаточности при КАФС.

Суммируя современные знания о патогенезе КАФС, можно сведать вывод, что при наличии АФС и генетически обусловленной тромбофилии нередко под влиянием различных провоцирующих факторов (беременность, инфекция, отмена оральных антикоагулянтов, прием ОК) создаются условия для декомпенсации системы гемостаза. При этом происходит формирование системного воспалительного ответа и протромботического фенотипа с развитием системной эндотелиальной дисфункции и ДВС-синдрома. Эти процессы являются патогенетической основой для развития полиорганной недостаточности (рис. 32).

Учитывая, что КАФС является тромбофилическим расстройством с характерной распространенной микроваскулопатией, патогенетически обоснованной представляется терапия с использованием антикоагулянтов. Кроме того, терапия должна быть направлена на предотвращение образования и циркуляции медиаторов системного воспалительного ответа и тканевых повреждений (АФА, цитокинов, продуктов активации комплемента, АЭАТ). Таким образом, знания о патогенезе КАФС позволяют утверждать, что эффективная терапия и профилактика КАФС возможны лишь при одновременном влиянии на процессы воспаления и коагуляции.

Препаратом выбора сегодня является НМГ, обладающий антикоагулянтными свойствами и противовоспалительной активностью. Более предпочтительным представляется использование низкомолекулярного гепарина, т. к.: а) он обеспечивает хороший антикоагулянтный эффект; б) в меньшей степени нуждается в кофакторе (AT III), когда в условиях КАФС угнетаются естественные антикоагулянтные пути; в) в меньшей степени сопряжен с опасностью развития ГИТ, т. к. НМГ практически не взаимодействует с тромбоцитами и PF4. В последнее время пристальное внимание уделяется изучению влияния НМГ на процессы воспаления. Так, показана способность НМГ ингибировать адгезию лейкоцитов и экспрессию TNF-α. Итак, эффективность НМГ в терапии КАФС обусловлена не только его антикоагулянтными свойствами, но и противовоспалительной активностью.

В описанном случае адекватная терапия с применением НМГ, позволила избежать осложнений беременности у пациентки с крайне тяжело протекающим АФС.

У пациентки в приведенном выше клиническом примере благоприятный исход стал возможным только благодаря терапии НМГ и детоксикационной терапии. Только антикоагулянты имеют решающее значение в предотвращении смерти больных с КАФС. Анализ всех случаев КАФС показывает, что лучшие результаты терапии были получены при комбинации антикоагулянтов, кортикостероидов, заместительной терапии свежезамороженной плазмой и внутривенного введения иммуноглобулина. Если имеется подозрение на КАФС, терапия должна быть начата незамедлительно.

Во время беременности появляется новый чрезвычайно важный как для матери, так и для плода орган – плацента. Морфолигически множественные микротромбозы и инфаркты плаценты выявляются при многих акушерских осложнениях, включая гестозы, HELLP-синдром, ДВС-синдром, обусловленный различными причинами, в том числе и акушерскими кровотечениями и септическими осложнениями. На сегодняшний день значение генетических форм тромбофилии и АФС в патогенезе акушерских осложнений является общепризнанным, более того, акушерские осложнения являются одним из диагностических критериев АФС. В связи с этим у пациенток с акушерскими осложнениями крайне важно провести исследование на наличие АФА. Это поможет вовремя распознать КАФС, своевременно начать терапию и избежать прогрессирование этого потенциально летального осложнения.

Большинство гормональных контрацептивов представляет собой комбинированные препараты, содержащие эстрогенный и гестагенный компоненты. Контрацептивный эффект обусловлен ингибирующим действием прогестагенного компонента на лютеинизирующий гормон. Эстрогены включаются в состав гормональных контрацептивов для предотвращения такого побочного эффекта, как маточные кровотечения, возникающие при приеме чистого прогестерона или при низком содержании эстрогена в составе препарата.

Со времени введения гормональных контрацептивов в клиническую практику значительно изменился их состав и дозы компонентов. В результате многочисленных экспериментальных, клинических, медико-статистических исследований удалось снизить дозу эстрогенного компонента в составе ОК примерно в 5 раз, а дозы гестагенов – в 5–20 раз. Первые гормональные контрацептивы содержали 150 мкг местранола или этинилэстрадиола (ЕЕ). Современные гормональные контрацептивы содержат 50 или 30 мг эстрогена (преимущественно используется ЕЕ – синтетическое производное эстрогенов). В зависимости от дозы эстрогенного компонента ОК подразделяют на низкодозированные (содержание ЕЕ менее 35 мкг) и высокодозированные (содержание ЕЕ более 35 мкг).

В течение последних 30 лет не только значительно уменьшилась доза прогестагенного компонента в составе препаратов, но и разработаны новые типы прогестагенов. Наиболее широко используемые в последние годы ОК II и III поколений отличаются в основном гестагенным компонентом: ОК II поколения содержат левоноргестрел или норгестимат, ОК III поколения – дезогестрел или гестоден, отличительной особенностью которых является их высокое сродство к рецепторам прогестерона и низкое – к рецепторам андрогенов.

По составу, согласно классификации, предложенной Международной медицинской консультативной группой экспертов IMAP, ОК подразделяют на комбинированные ОК и чистые прогестагены (мини-пили).

Поколение, к которому относят тот или иной ОК, определяется как дозой в нем эстрогенного компонента, так и составом прогестагенного компонента.

Прогестаген: норэтинодрел, этиндиолацетат.

Прогестаген: норэтистерон, норгестрел, левоноргестрел.

Существуют прогестагены, которые трудно отнести к какой-либо группе. Так, норгестимат по структуре относится к прогестагенам III поколения, однако в организме он быстро метаболизируется до левоноргестрела, который является прогестагеном II поколения.

Отдельно следует сказать о двух прогестагенах, применяемых в комбинации с эстрогенами и обладающих контрацептивным эффектом. Антиандроген ципротерона ацетат применяется для лечения acne vulgaris, себореи, гирсутизма. Дроспиренон, как и прогестерон, подавляет овуляцию и, кроме того, обладает антиандрогенной и антиальдестероновой активностью.

ОК могут применяться в монофазном режиме (на протяжении 21 дня в течение каждого цикла), в двухи трехфазном режиме (при этом содержание эстрогенов и прогестагенов в составе препарата изменяется в зависимости от фазы менструального цикла). В связи с появлением новых прогестагенов III поколения, обладающих высоким сродством к рецепторам прогестерона и более высокой эффективностью, трехфазные ОК II поколения уступили место монофазной комбинированной контрацепции, как более надежному и удобному методу.

Помимо пероральных форм ОК, применяются различные парентеральные способы их введения: трансдермальный, подкожный (имплантаты), внутриматочный и внутривагинальный.

Как и ОК, препараты ЗГТ представлены в основном комбинацией эстрогенного и прогестагенного компонентов. Изолированное применение эстрогенов возможно лишь у женщин с удаленной маткой, поскольку доказано увеличение частоты рака эндометрия.

В настоящее время для ЗГТ у женщин в постменопаузе применяются натуральные эстрогены и их производные:

К основным прогестагенам, применяемым в практической гинекологии, относятся:

Комбинация эстрогенов с прогестагенами может быть в виде монофазных препаратов (дивина, климонорм, циклопрогинова, клиогест) или в циклическом режиме (двухфазном – климен или трехфазном – трисеквенс).

Средняя доза 17β-эстрадиола в препаратах для ЗГТ составляет 1 мг/сут, так что суммарная доза равна всего 21 мг; эстрадиола валерата – 2 мг/сутки, КЭЭ – 0,625 мг/сут.

При парентеральном назначении эстрогенов в настоящее время используются различные способы введения препаратов: чрескожный (пластыри), накожные (мазь – дивигель), внутримышечный, подкожный (имплантаты).

Первый случай тромботического осложнения при применении ОК был описан в 1961 г. Jordan, когда у женщины, принимавшей местранол и норэтинодрел для лечения эндометриоза, развилась тромбоэмболия. Более полная информация о связи между ОК и венозными тромбозами была представлена в публикации Royal College of General Practioners (Великобритания, 1967). Более ранние из последующих исследований по типу случай-контроль выявили повышение риска венозных тромбозов при применении ОК в 4–8 раз. Проведенные позднее проспективные клинические испытания, включая широкомасштабное исследование по инициативе ВОЗ, и данные метанализа Koster T. и соавт. (1995) свидетельствуют об относительном риске венозного тромбоэмболизма (ВТЭ) при использовании ОК, равном 3 [3]. Различия в полученных результатах можно объяснить несовершенством объективных диагностических методов выявления ВТЭ и применением более высокодозированных препаратов в ранних исследованиях.

Необходимо отметить, что подобное влияние ОК является обратимым: риск ВТЭ возвращается к исходному уровню практически сразу после отмены препаратов. В клинической практике важно оценивать абсолютный риск развития осложнений при гормональной контрацепции индивидуально у каждой пациентки. Следует отметить, что ОК, в отличие от препаратов ЗТГ, в большинстве случаев используют практически здоровые, молодые женщины, у которых изначально риск тромбоза весьма невелик – 1 случай на 10 000 женщин в год. При применении ОК, несмотря на значительное увеличение относительного риска тромбоэмболических осложнений, абсолютный риск остается невысоким – 2–3 случая на 10 000 женщин в год [1]. Многие женщины полагают этот риск несравненно менее значимым по сравнению с преимуществами ОК как препаратов, способных обеспечить надежную контрацепцию. Однако, принимая во внимание огромное число женщин, применяющих ОК, этот фактор риска, который может приводить к летальному исходу, нельзя недооценивать. Особое внимание следует проявлять при назначении гормональных контрацептивов женщинам, изначально имеющим факторы риска ВТЭ.

Риск ВТЭ значительно выше в течение первого года приема ОК (абсолютный риск составляет 12 случаев на 10 000 женщин в год при применении ОК II поколения) и постепенно снижается при дальнейшем применении препаратов.

Ряд исследований свидетельствует о том, что риск ВТЭ увеличивается при применении ОК с более высоким содержанием эстрогенов. Показано, что риск ВТЭ выше в 2 раза при использовании ОК, содержащих 50 мкг ЕЕ, чем содержащих 30 мкг ЕЕ. По данным Gerstman B. и соавт. (1991), риск ВТЭ при применении препаратов, содержащих более 50 мкг ЕЕ, увеличивается в 10 раз, а при использовании препаратов, содержащих менее 50 мкг ЕЕ, он возрастает в 4 раза по сравнению с таковым у женщин, не использующих ОК [4]. На сегодняшний день наиболее широко применяются препараты, содержащие 30 мкг ЕЕ. При снижении дозы эстрогенного компонента до 20 или 15 мкг наблюдалось увеличение частоты маточных кровотечений, тогда как риск развития ВТЭ не уменьшался.

Тромботические осложнения, характерные для применения ОК I поколения, послужили стимулом к созданию ОК последующих поколений. ОК III поколения создавались с целью снижения риска артериальных тромбозов, однако, по последним данным, изменение состава прогестинов стало причиной увеличения риска ВТЭ. Впервые эти данные были получены в 1995 г. в исследовании под эгидой ВОЗ и подтверждены в дальнейших исследованиях [5]. По данным метанализа Kemmeren J. и соавт. (2001), при применении ОК III поколения, по сравнению с препаратами II поколения, риск ВТЭ увеличивается в 1,7 раза [6]. Несмотря на повышение относительного риска ВТЭ при применении препаратов III поколения, по сравнению с препаратами II поколения, абсолютный риск повышается незначительно. Риск ВТЭ при приеме ОК особенно повышен в течение первого года приема препарата и составляет 30 случаев на 10 000 женщин в год [2].

Другие прогестины также оказывают влияние на риск ВТЭ при приеме ОК. Показано, что при применении ципротерона ацетата риск ВТЭ превышал в 2 раза таковой при приеме ОК III поколения и был в 18 раз больше по сравнению с таковым у женщин, не использующих OK [7]. Сведения о влиянии дроспиренона на развитие ВТЭ весьма ограничены, однако выявленные случаи ВТЭ при применении этого препарата заставляют многих клиницистов с большой осторожностью относиться к его назначению до получения результатов клинических испытаний.

Несмотря на то, что уже с момента появления гормональных контрацептивов и по сей день изучается степень их эффективности и безопасности, следует отметить, что при физиологической беременности риск ВТЭ превышает таковой при применении ОК. Однако сравнение риска тромбоза при беременности и при использовании ОК неправомерно, поскольку беременность является физиологическим процессом, тогда как ОК искусственно вмешиваются в эволюционно детерминированные процессы в организме. Кроме того, беременность длится 9 мес, тогда как ОК могут применяться в течение гораздо более длительного времени.

Одновременное наличие других факторов риска ВТЭ, таких как ожирение, варикозное расширение вен нижних конечностей, а также семейный анамнез тромбозов, включая случаи наследственных тромбофилий, повышают риск ВТЭ в несколько раз при приеме ОК.

По данным исследования WHO, у женщин с ИМТ>25 кг/м² относительный риск ВТЭ составляет 2,6, при применении ОК II поколения он повышается до 5,3, а при применении ОК III поколения – до 5,7, по сравнению с таковым у женщин с нормальной массой тела и не использующих ОК.

Риск ВТЭ значительно увеличивается у женщин с наследственными и приобретенными формами тромбофилии. У женщин, у которых тромбоз развивается в течение первого года применения ОК, гораздо чаще выявляются наследственные нарушения системы гемостаза, чем у женщин, у которых тромбоз произошел при более длительном применении гормональных контрацептивов [8].

В то время как дефицит PC, PS, AT III являются довольно редкими патологиями системы гемостаза, выявляемыми в 0,02–0,2% случаев в общей популяции, мутация FV Leiden и мутация протромбина G20210A встречаются у 2–6% населения. В настоящее время мутация FV Leiden считается наиболее частой причиной генетически обусловленных ВТЭ и повышает риск ВТЭ в 7 раз у гетерозиготных носителей. У носителей гетерозиготной формы мутации FV Leiden риск ВТЭ при применении ОК II поколения возрастает в 20–30 раз, а при применении ОК III поколения – в 50 раз по сравнению со здоровыми женщинами, не использующими ОК (табл. 45).

У женщин с гомозиготной формой мутации фактора V Leiden риск ВТЭ при использовании ОК возрастает еще в большей степени. Так, Rintelen С. и соавт. в 1996 г. обследовали 29 женщин с гомозиготной формой мутации FV Leiden, и 25 из них имели тромбоэмболические проявления [9].

Дефицит AT III – основного естественного антикоагулянта – также является независимым фактором риска тромбозов при приеме ОК. По данным Girolami A. и соавт. (2000), у 15% пациенток с наследственным дефицитом AT III причиной ВТЭ стало применение ОК [10]. На сегодняшний день накоплено много данных, свидетельствующих о значительном повышении риска тромбоэмболии при приеме ОК у пациенток с дефицитом PC. По данным Bauersachs R. и соавт. (1996), в этом случае риск ВТЭ при применении ОК повышается в 15 раз [11]. В настоящее время к факторам, увеличивающим риск тромбоза у пациенток, получающих ОК, относят низкий уровень свободного PS.

Помимо дефектов в антикоагулянтной системе, существенное значение играет активация прокоагулянтных механизмов. При повышении уровня таких прокоагулянтных факторов, как II, VIII, IX, XI, X, риск ВТЭ при применении ОК выше в 2 раза. При повышенном уровне факторов II и XI риск ВТЭ при использовании ОК возрастает в 10 раз [12]. По данным Bloemenkamp K. и соавт. (1999), при применении ОК у женщин с повышенной концентрацией фактора VIII риск ВТЭ увеличивается, однако не превышает суммарного риска тромбоза при наличии повышенного уровня фактора VIII или при приеме ОК [13].

Важной генетической причиной тромбофилии является мутация протромбина G20210A, которая обнаруживается у 18% лиц с семейным анамнезом ВТЭ. Риск ВТЭ у гетерозиготных носителей гена G20210A повышен в 3 раза. Следует отметить, что и для мутации протромбина, и для ОК характерно повышение уровня протромбина в плазме, что, наиболее вероятно, и является основной причиной реализации протромботического состояния при приеме ОК.

Таким образом, ОК и тромбофилии однонаправленно влияют на систему гемостаза. При уже существующих нарушениях баланса прои антикоагулянтных механизмов ОК могут выступать в качестве триггерного механизма, приводящего к развитию тромботических осложнений.

К настоящему времени накоплены многочисленные данные, свидетельствующие об увеличении риска атеротромбоза при применении гормональных контрацептивов. По последним данным ВОЗ, риск ИМ при использовании ОК возрастает в 5 раз, а ишемического инсульта – в 3 раза. В недавнем исследовании RATIO (Risk of Arterial Thrombosis In relation to Oral Сontraceptives, 2003) использование ОК ассоциируется с 4-кратным увеличением риска атеросклеротического поражения периферических артерий [14].

В связи с положительным влиянием прогестагенов III поколения на липидный профиль предполагали, что их применение сопряжено с меньшим риском атеротромботических осложнений, чем применение прогестагенов II поколения. Данные исследований по этому вопросу весьма противоречивы. Даже в двух широкомасштабных исследованиях – RATIO (Нидерланды) и MICA (Великобритания, 1999) – были получены кардинально противоположные результаты в отношении риска ИМ при применении ОК II и III поколения [15]. По данным MICA, прогестины III поколения не только не снижают, а даже увеличивают риск ИМ. Вероятно, эффект ОК II и III поколений в отношении риска атеротромботических осложнений отличается незначительно, тем более что в исследовании RATIO не было выявлено различий в частоте инсультов и заболеваний периферических артерий при применении ОК II и III поколений. Таким образом, гормональные контрацептивы III поколения в большей степени повышают риск венозного тромбоза, чем артериального.

Доказано, что риск атеротромбоза снижается при уменьшении дозы эстрогенного компонента в составе ОК.

Выяснилось, что значительную роль играет возраст женщины, принимающей ОК. Так, у молодых женщин в 2 раза выше риск венозного тромбоза, чем артериального, в то время как у женщин старше 30 лет, наоборот, выше риск атеротромбоза.

Более высокий риск артериального тромбоэмболизма при приеме ОК связан с наличием определенного преморбидного фона и таких сопутствующих факторов риска, как курение, диабет, артериальная гипертензия, мигрень и семейный анамнез артериальных тромбозов, которые наиболее характерны для женщин более пожилого возраста по сравнению с пользовательницами ОК. Важно отметить, что в сочетании с другими возрастными изменениями эндотелия и факторов коагуляционного каскада, фибринолиза и естественных ингибиторов свертывания риск тромботических осложнений при применении препаратов ЗГТ может многократно возрастать.

В исследовании RATIO риск ИМ при применении ОК увеличивался в 2 раза, тогда как у курящих женщин – в 14 раз, при сочетании с артериальной гипертензией – в 6 раз, при гиперхолестеринемии – в 25 раз, при ожирении – в 5 раз, при сахарном диабете – в 17 раз. При приеме ОК у курящих женщин риск поражения периферических артерий возрастал в 36 раз, при гиперхолестеринемии – в 50 раз, а при сочетании с сахарным диабетом – в 40 раз [1].

Гипергомоцистеинемия является важнейшим фактором риска венозных и артериальных тромбозов. В связи с этим дефицит фолиевой кислоты, являясь одним из основных побочных эффектов ОК, может быть причиной приобретенной гипергомоцистеинемии. С другой стороны, если изначально имеет место генетически обусловленная гипергомоцистеинемия вследствие мутации гена MTHFR C677T, то при приеме ОК, особенно II поколения, в которых, по сравнению с ОК III поколения, содержание эстрогенного компонента относительно высокое, уровень гомоцистеина в крови значительно увеличивается, что, соответственно, влечет за собой и повышение риска артериальных тромбозов.

В отличие от ВТЭ, генетические тромбофилии не оказывают существенного влияния на риск атеротромботических осложнений при использовании ОК. В исследовании RATIO при применении ОК риск ИМ увеличивался в 2–4 раза при повышении концентрации факторов VIII и IX, однако суммарно не превышал риск атеротромбоза при повышенном содержании этих факторов или при приеме гормональных контрацептивов.

Обнаружение положительного влияния на липидный профиль эстрогенсодержащих препаратов у женщин в постменопаузе позволило предположить, что ЗГТ может значительно снижать риск кардиоваскулярных осложнений. На фоне весьма обнадеживающих первых результатов крайне неожиданными для многих исследователей стали данные о том, что ЗГТ ассоциируется с повышенным риском тромбозов и тромбоэмболических осложнений.

В ряде исследований по типу случай-контроль было выявлено увеличение риска венозных тромбозов в 2–4 раза при применении ЗГТ (табл. 46).

Повышение риска ВТЭ при применении ЗГТ нашло подтверждение в метанализе Oger E. в 1999 г. (RR=2,1) и ряде проспективных рандомизированных исследований (табл. 47) [18].

На риск тромбоэмболических осложнений влияют состав и дозировка препаратов ЗГТ. Так, по данным Grodstein E. и соавт. (1996), риск ВТЭ повышается при применении препаратов, содержащих 0,625 мг КЭЭ, по сравнению с применением препаратов, содержащих 1,25 мг КЭЭ (RR=3,3 и 6,9 соответственно) [21]. При применении КЭЭ риск ВТЭ увеличивается на 65%, тогда как применение этерифицированных эстрогенов не сопровождается повышением риска ВТЭ. Кроме того, при применении комбинированной терапии (эстрогены+прогестины) риск ВТЭ на 60% выше, чем при использовании чистых эстрогенов.

Риск ВТЭ при приеме ЗГТ выше у женщин более старшего возраста. По данным Cushman M. и соавт. (2004), у женщин в возрасте 60–69 лет риск ВТЭ, по сравнению с плацебо-группой, повышается в 4 раза, у женщин в возрасте старше 70 лет – в 7,5 раза [7].

Риск тромботических осложнений значительно выше в течение первого года ЗГТ (табл. 48).

Тот факт, что как при гормональной контрацепции, так и при ЗГТ частота тромбозов выше в течение первого года применения, свидетельствует о большой вероятности существования дополнительных факторов риска, в частности, скрытой генетической тромбофилии [23]. С этой точки зрения, значительный интерес представляет рандомизированное исследование EVTET [24] по применению ЗГТ у женщин с ВТЭ в анамнезе, которое, заметим, было прекращено досрочно, учитывая однозначность полученных результатов: частота рецидивов составила 10,7% в группе пациенток с тромбозами в анамнезе на фоне ЗГТ и 2,3% в плацебо-группе. Все случаи тромбозов были отмечены в течение первого года применения ЗГТ. Большинство женщин, у которых наблюдался рецидив ВТЭ на фоне ЗГТ, имели генетически обусловленные или приобретенные дефекты системы гемостаза.

Как и при применении ОК, риск ВТЭ при ЗГТ значительно возрастает при наличии мутации FV Leiden (табл. 49).

Влияния мутации протромбина G20201A на развитие ВТЭ при применении ЗГТ, в отличие от ОК, выявлено не было [25]. Кроме того, по данным Cushman M. и соавт. (2004), риск ВТЭ при применении ЗГТ не увеличивается при наличии мутации MTHFR C677T, фактора XIII Val34Leu и PAI-1 4G/5G [7].

По данным Lowe G. и соавт. (2000), наличие таких дефектов системы гемостаза, как повышение уровня фактора IX, APC-R, низкий уровень AT III, PC ассоциируются в среднем с 4-кратным увеличением риска ВТЭ по сравнению с таковым у здоровых женщин, принимающих препараты ЗГТ [12].

Важно отметить, что АФС и генетические формы тромбофилии выявляются у 7–15% женщин и, следовательно, являются одной из ведущих причин развития тромботических осложнений при применении ЗГТ.

Мы обследовали 27 женщин, у которых на фоне ЗГТ развились тромботические осложнения. При этом у 75% из этих женщин имелись акушерские осложнения в анамнезе (синдром потери плода, гестозы, ПОНРП). В 100% случаев обнаружены различные генетические формы тромбофилии (гомозиготные формы в 20% случаев, комбинированные – в 80%). В 49% случаев выявлены маркеры АФС: циркуляция ВА и антитела к кофакторам. Структура тромбофилии у обследованных нами пациенток представлена в табл. 50.

Таким образом, ЗГТ, так же как и ОК, обладает синергичным эффектом с генетической и приобретенной тромбофилией в отношении риска ВТЭ.

При наличии у женщины факторов, предрасполагающих к развитию ВТЭ (ожирение, пожилой возраст, перенесенная травма, хирургическое вмешательство, варикозное расширение вен нижних конечностей, эпизоды ВТЭ в анамнезе, онкологические заболевания, паралич нижних конечностей), применение ЗГТ может спровоцировать значительное увеличение риска тромботических осложнений. Интересно, что показатели относительного риска в исследованиях HERS и WHI практически не отличаются от полученных в предыдущих исследованиях, в то время как абсолютный риск на порядок превышает показатели, полученные в других исследованиях. Возможно, такие противоречивые результаты связаны с тем, что в исследования HERS и WHI были включены женщины более старшего возраста, у которых имеются фоновые заболевания, повышающие риск тромботических осложнений.

Результаты большинства обсервационных исследований, выполненных в 80-х годах XX в, подтвердили гипотезу о кардиопротективных свойствах ЗГТ. Однако большинство дальнейших проспективных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований опровергает представления об эффективности ЗГТ как в первичной, так и во вторичной профилактике ССЗ.

Пожалуй, наиболее интересно сравнить результаты обсервационного исследования Nurses, Health Study (NHS) и недавних всемирно известных исследований Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS) и Women’s Health Initiative (WHI).

Ниже приведены данные наиболее крупных проспективных исследований по влиянию ЗГТ на сердечно-сосудистую систему.

Nurses Health Study (NHS) (1976–1996) – обсервационное исследование по первичной профилактике ССЗ у 86 000 женщин в постменопаузе (средний возраст 34–59 лет) с помощью ЗГТ.

Результаты: риск развития ССЗ на 40% ниже при ЗГТ чистыми эстрогенами и на 61% ниже при комбинированной ЗГТ по сравнению с нелеченными женщинами.

Данные исследования свидетельствуют о снижении риска заболевания коронарных артерий на 80% только за счет смены образа жизни (отказ от курения, ИМТ<25 кг/м², умеренная физическая нагрузка, правильное питание).

Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS) – проспективное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование применения ЗГТ (1993–1998) для вторичной профилактики ИМ у 2763 женщин (средний возраст 66,7 года) с ИБС.

Назначали: КЭЭ 0,625 мг+2,5 мг МПА. При применении ЗГТ отмечено:

ERA (Estrogen Replacement and Atherosclerosis) – исследование, в котором 309 женщин в постменопаузе старше 55 лет с 30% стенозом коронарных артерий были рандомизированы для приема КЭЭ 0,625 мг или КЭЭ 0,625 мг + МПА 2,5 мг в течение 3 лет.

Результаты исследования свидетельствуют об отсутствии влияния ЗГТ на структуру пораженных артерий.

Women’s Health Initiative (WHI) – двойное параллельное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование по первичной профилактике заболеваний коронарных сосудов и оценке соотношения риска и положительных эффектов ЗГТ у здоровых женщин в постменопаузе в возрасте 50–79 лет.

Проводили два типа ЗГТ. Первый тип – назначали КЭЭ 0,625 мг + 2,5 мг МПА 16 608 женщинам. При планируемой длительности исследования 8,5 года оно было приостановлено через 5,2 года в связи с превышением уровня инвазивного рака молочной железы допустимого значения.

Второй тип – монотерапия КЭЭ (0,625 мг). Препарат назначали 10739 женщинам после гистерэктомии. Исследование преждевременно завершено в 2004 г. из-за выявления повышенного риска инсульта.

Установлено, что при применении ЗГТ частота заболеваний коронарных сосудов увеличилась на 29%, инсультов – на 41%, ВТЭ – в 2 раза, инвазивного рака молочный железы – на 26%; частота остеопоретических поражений снизилась на 23%.

Основываясь на результатах HERS, WHI и ряда других исследований, American Heart Association не рекомендует ЗГТ женщинам в постменопаузе для первичной и вторичной профилактики ССЗ.

Что касается влияния ЗГТ на частоту инсультов, то данные большинства исследований свидетельствуют, по меньшей мере, об отсутствии положительного эффекта в отношении предотвращения инсультов (табл. 51).

По данным исследования NHS, риск инсульта коррелирует с дозой эстрогена в составе препарата ЗГТ и выше при применении комбинированных препаратов по сравнению с чистыми эстрогенами. Так, риск при применении комбинированных препаратов почти на 40% выше, чем в отсутствие ЗГТ.

В некоторых исследованиях были предприняты попытки оценить значение генетических форм тромбофилии в развитии атеротромбоза при ЗГТ. Было показано значительное увеличение риска атеротромбоза при сочетании наследственных патологий системы гемостаза с другими факторами риска ССЗ.

По данным Rosendaal F. и соавт. (2002), риск ИМ у курящих молодых женщин с гетерозиготной формой выше в 30 раз, тогда как у некурящих влияние полиморфизма на риск ИМ было незначительным [25].

Мутация протромбина G20210A обнаруживается у 1–2% людей в популяции и является доказанным фактором риска ВТЭ, однако его роль в формировании артериального тромбоза менее ясна. По данным Rosendaal F. и соавт. (2002), у женщин, перенесших ИМ, аллель G20210A выявлялась в 3,2 раза чаще, чем у здоровых женщин. У курящих риск ИМ возрастал в 43 раза при наличии полиморфизма гена протромбина. Однако другие исследования не подтверждают влияния мутации протромбина G20210A на развитие артериальных тромбозов [25].

При наличии мутации FV Leiden и мутации протромбина G20210A не было выявлено повышения риска ИМ при применении ЗГТ, однако, согласно данным Psaty B. и соавт. (2001), при сочетании мутации протромбина G20201A с артериальной гипертензией этот риск повышался в 11 раз [28]. Риск инсульта при ЗГТ у женщин с сочетанной мутацией FV Leiden и протромбина G20210A возрастает в 2 раза [29]. Несмотря на очевидную важность приведенных данных о тромбофилитических состояниях для оценки риска применения ЗГТ, требуется их дальнейшее подтверждение.

Изучению эффектов женских половых гормонов посвящено множество различных исследований. Выяснение механизма действия экзогенных и эндогенных эстрогенов на сердечно-сосудистую систему поможет объяснить их влияние на риск тромботических осложнений.

Эстрогены регулируют целый ряд важнейших биологических процессов в организме женщины. Эндогенные эстрогены обладают кардио-, эндотелиои нейропротективными свойствами; обеспечивают вазодилатацию, снижение глазного давления, способствуют поддержанию нормальной плотности костной ткани и нормального психического статуса. Благодаря влиянию на процессы клеточного роста и пролиферации, эстрогены играют важную роль в процессах канцерогенеза. Так, избыточная эстрогенная стимуляция способствует развитию рака эндометрия и РМЖ. В то же время эстрогены обладают протективными свойствами в отношении колоректального рака.

Эстрогены непосредственно регулируют процессы эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации, пролиферацию и миграцию ГМК и фибробластов, ангиогенез, препятствуя, таким образом, развитию эндотелиальной дисфункции и ремоделирования сосудов – процессов, лежащих в основе патогенеза атеросклероза. Существуют и другие механизмы влияния эстрогенов на состояние сердечно-сосудистой системы. Так, эстрогены вовлечены в регуляцию процессов воспаления, метаболизма липидов, влияют на толерантность к глюкозе и равновесие прои антикоагулянтных звеньев системы гемостаза.

Чувствительность ткани к гормонам зависит от наличия в ней гормональных рецепторов, связывание с которыми является пусковой стадией эндокринного ответа.

Эстрогеновый рецептор (ЭР) – белок, принадлежащий к семейству гормонактивирующих транскрипционных факторов. В его составе выделяют 6 функциональных доменов, кодируемых с помощью 8 экзонов [30]. Концевые домены А/В и E/F содержат активирующие транскрипцию факторы AF-1 и AF-2 соответственно. Домен С обеспечивает димеризацию рецепторов и связывание гормон-рецепторного комплекса с ДНК на участке элемента эндокринного ответа. Домен D – участок, соединяющий домены С и Е, способствует димеризации и ядерной локализации рецептора. Домен Е содержит гормонсвязывающий участок и также участвует в димеризации рецепторов эстрогенов.

Помимо хорошо изученного ЭРα в 1996 г. Кuiрег G. и соавт. клонировали из простаты человека и яичника крыс новый тип ЭР, названный ЭРβ. На сегодня ЭРβ обнаружен в простате, яичках, яичниках, матке, желчном пузыре, гипофизе, гипоталамусе, мозжечке, коре мозга, почках, тимусе, легких, тонкой и толстой кишке [31]. ЭРβ состоит из 477 аминокислотных остатков общей молекулярной массой 54 200 Да. В ЭРβ отсутствует фактор транскрипции AF-1, в ДНК-связывающем домене ЭРβ на 96% гомологичен ЭРα, тогда как в лигандсвязывающем участке – только на 53% (рис. 33).

Значение ЭРВ до конца еще не установлено. Однако разный уровень экспрессии ЭРα и ЭРβ в разных тканях свидетельствует об их различной функциональной активности. Кроме того, влияние ксеноэстрогенов на транскрипцию ДНК отличается при связывании с ЭРα и ЭРβ [32].

Как ЭРα, так и ЭРβ участвуют в регуляции функций сердечно-сосудистой системы. Оба типа рецепторов эстрогенов экспрессируются на эндотелиоцитах, ГМК сосудистой стенки и кардиомиоцитах. Так, по данным Pare G. и соавт. (2002), у мышей с мутантным геном ЭРβ, по сравнению с контрольной группой, отмечалось более высокое АД, тогда как у мышей с мутантным геном ЭРα наблюдалось быстрое развитие эндотелиальной дисфункции при их кормлении продуктами с высоким содержанием холестерина [33].

Эстрогены диффундируют через плазматическую мембрану и связываются со специфическим рецептором в цитоплазме. Затем образуются рецепторные димеры, и комплекс гормон–рецептор проникает в ядро. Белки-коактиваторы, взаимодействуя с гормон-рецепторным соединением, составляют комплекс транскрипции, который связывается со специфическим участком ДНК – элементом эндокринного ответа (ERE-estrogen responsible element) и регулирует транскрипцию различных генов.

Эстрогены модулируют экспрессию более 500 различных генов, участвующих в регуляции процессов метаболизма, пролиферации и дифференцировки клеток. Под влиянием эстрогенов в клетках эндометрия происходит активация экспрессии N-myc, c-myc, c-ras, c-fos [32]. Эстрогены индуцируют экспрессию различных факторов роста и их рецепторов, в частности EGF (эпидермального фактора роста) и IGF (инсулиноподобного фактора роста).

Эстрогены также способствуют реализации эффектов EGF, активируя фактор транскрипции АР-1. EGF, в свою очередь, способствует ядерной локализации ЭР и, следовательно, его связыванию с ERE-последовательностью. Кроме того, эстрогены могут регулировать транскрипцию различных генов не связываясь непосредственно с ДНК, а модулируя эффект других факторов транскрипции (NF-kB, АР-1). Так, в исследовании Gaub M. и соавт. (1990) показано, что эстрогены регулируют транскрипцию c-fos и c-jun у животных даже при отсутствии ERE-последовательности ДНК [34].

В центре внимания остается вопрос об особенностях передачи в клетку гормонального сигнала. Было показано, что ЭР существуют и в наружной мембране клетки. Основная функция мембранных ЭР заключается в восприятии и передаче «быстрых», или негеномных, эффектов эстрогенов. При этом происходит включение различных систем клеточной регуляции (включая Ras/Rho, МАПК, фосфатидилинозитол-3-киназу, протеинкиназы А, С и B/ Akt), реализующих, согласно прежним представлениям, передачу сигнала от факторов исключительно пептидной природы.

За некоторые эффекты эстрогенов ответственны их метаболиты. Хотя большинство этих метаболитов являются неактивными, растворимыми в воде и выводятся с мочой, некоторые, действуя локально в месте образования, могут существенно влиять на процессы пролиферации и дифференцировки клеток. Экзогенные и эндогенные эстрогены способны превращаться в катехолэстрогены, т.е. в 2- или 4-гидроксипроизводные классических эстрогенов. Эти реакции осуществляются при участии цитохрома Р450 (CYP450), преимущественно его изоформ CYP1, CYP2 и CYP3 [32]. Основная доля процессов метаболизма эстрогенов происходит в печени, однако CYP450 обнаруживается также в почках и сосудах, хотя в этих тканях эстрогены метаболизируются в значительно меньшей степени. 2- и 4-гидроксиэстрадиол, несмотря на значительно более низкую аффинность к ЭР, по сравнению с эстрадиолом, обладают рядом важнейших биологических эффектов. Они увеличивают синтез простагландинов в матке во время беременности, ингибируют метаболизм катехоламинов и, следовательно, повышают их уровень в крови за счет блокирования активности катехол-О-метилтрансферазы, обладают антиоксидантными свойствами, препятствуя перекисному окислению мембранных ФЛ. 4-гидроксиэстрадиол обнаруживается в больших количествах в ткани миомы, миометрии, молочной железе, в почках и сосудах. Интересно, что 4-гидроксиэстрадиол, в отличие от 2-гидроксиэстрадиола, обладает канцерогенным эффектом. Так, при раке обнаруживается снижение уровня 2-гидроксиэстрадиола и увеличение содержания 4-гидроксиэстрадиола.

В циркулирующей крови около 40% эстрадиола находится в связанном с гормонсвязывающим глобулином (ГСГ) состоянии. Способностью взаимодействовать с ЭР и, следовательно, биологической активностью обладают только не связанные с ГСГ эстрогены. Поэтому ГСГ имеет большое значение для регуляции активности процессов метаболизма и экскреции эстрогенов. 2- и 4-гидроксиэстрадиол обладают большей аффинностью к ГСГ по сравнению с эстрадиолом, что определяет их более долгую циркуляцию в кровотоке.

Вазопротективный эффект эндогенных эстрогенов связан с их способностью вызывать вазодилатацию. Влияние эстрогенов на тонус сосудов может быть негеномным или реализовываться за счет изменения транскрипции генов, связано с активацией синтеза NO, PGI2, cGMP, cAMP, EDHF (эндотелиального гиперполяризующего фактора) и со снижением уровня AT II, ЕТ-1, а также активности и содержания катехоламинов

Данные многочисленных исследований in vitro на изолированных артериях и in vivo на людях и животных показывают, что при введении эстрогенов практически моментально, с интервалом всего в несколько минут, развивается вазодилатация. Этот эффект обусловлен, в первую очередь, активацией синтеза NО под действием эстрогенов. В исследовании Guetta V. и соавт. (1997) показано, что введение 17β-эстрадиола животным сопровождается быстрым увеличением диаметра коронарных сосудов и увеличением скорости коронарного кровотока, тогда как применение ингибиторов NOS полностью блокирует этот эффект [35]. С помощью УЗИ выявлено развитие вазодилатации в течение 5 мин после введения КЭЭ и ЕЕ людям [36]. У обезьян с удаленными яичниками, получающих богатое холестерином питание, наблюдается вазоконстрикция в ответ на введение АХ, что свидетельствует о наличии у них эндотелиальной дисфункции, однако при введении эстрогенов наблюдается нормальный ответ на введение АХ, проявляющийся в вазодилатации [37]. У женщин с атеросклерозом коронарных артерий АХ также вызывает вазоконстрикцию, тогда как при одновременном введении эстрогенов через 20 мин выявляется АХ-индуцированная вазодилатация [38]. Интересно, что у мужчин вазоконстрикция в ответ на введение АХ наблюдалась и после введения 17β-эстрадиола. Это может быть обусловлено меньшей чувствительностью мужчин к действию эстрогенов в связи с наличием у них меньшего количества эстрогеновых рецепторов.

Такое быстрое развитие вазодилатации свидетельствует о том, что влияние эстрогенов не связано в данном случае с изменением транскрипции генов. Негеномный эффект эстрадиола подтверждается рядом экспериментальных исследований, в которых не было выявлено снижения концентрации cGMP и NО при блокировании процессов транскрипции. Ингибирование вазодилатации под действием эстрогенов при введении антагонистов ЭР свидетельствует о том, что этот эффект опосредован взаимодействием эстрогенов с ЭР. В исследовании Rubanyi G. и соавт. (1997) на мышах с мутантными генами ЭРα и ЭРβ было выявлено нарушение вазодилатации у животных с мутантным ЭРα. Эти данные свидетельствуют о том, что влияние эстрогенов на синтез NО осуществляется при их взаимодействии с ЭРα [39].

Разные исследовательские группы изучали механизм негеномного влияния эстрогенов на тонус сосудов [40, 41]. В кавеолах эндотелиоцитов был обнаружен функциональный комплекс, включающий мембранную форму рецептора ЭРα, eNOS и Hsp90. Активированный ЭР непосредственно связывается с регуляторной субъединицей р85 Р13-киназы, в результате чего происходит фосфорилирование Akt, что, в свою очередь, приводит к активации eNOS и увеличению продукции NO [42].

Кроме того, эстрогены в физиологических концентрациях способны активировать Са-зависимые К+-каналы, что приводит к повышению внутриклеточного содержания Са²⁺ и быстрому высвобождению NO эндотелиоцитами. Этот эффект блокируется при применении антагонистов кальция. Помимо влияния эстрогенов на кальцийзависимую продукцию NO, возможно увеличение продукции этого мощнейшего вазодилататора за счет воздействия эстрогенов на тирозинкиназные и МАР-киназные сигнальные пути, т. к. их ингибирование приводит к блокированию эффекта эстрадиола на продукцию NO [32].

Кроме того, антиоксидантный эффект эстрогенов может потенцировать их эффект в отношении вазодилатации. При снижении содержания окисленных субстанций уменьшается их связывание с NO и биодоступность этого мощнейшего вазодилататора увеличивается. Также эстрогены увеличивают продукцию EDRF независимо от изменения активности eNOS благодаря уменьшению содержания свободных радикалов кислорода.

Быстрая вазодилатация под действием эстрогенов, помимо NO, обеспечивается еще и благодаря высвобождению простациклина и уменьшению продукции эндотелина. Так, эстрогены непосредственно активируют транскрипцию простациклинсинтазы и циклооксигеназы. Кроме того, продукция простациклина увеличивается под действием сАМР, синтез которого значительно возрастает в связи с активацией аденилатциклазной системы под влиянием эстрогенов.

Эстрогены блокируют продукцию ЕТ-1 и снижают чувствительность сосудистой стенки к этому веществу. Показано, что эстрогены снижают чувствительность коронарных и мозговых артерий к вазоконстрикторному действию ЕТ-1 [36].

Важную роль в регуляции сосудистого тонуса играет влияние эстрогенов на эндотелийнезависимую вазодилатацию. Так, при применении 17α-эстрадиола у кроликов с сохранным эндотелием или при его отсутствии в коронарных артериях различий в степени эстроген-индуцированной дилатации выявлено не было [43]. В ГМК эстрадиол ингибирует потенциал-зависимые кальциевые каналы L-типа и активирует К+-каналы, что приводит к уменьшению содержания внутриклеточного кальция и расслаблению гладких миоцитов. Этот эффект не обусловлен взаимодействием эстрогенов со специфическим рецептором, а происходит благодаря их связыванию с субъединицей К+-канала. Кроме того, К+-каналы активируются под действием EDHF, продукция которого увеличивается под действием эстрогенов.

Помимо негеномного эффекта, эстрогены могут регулировать сосудистый тонус с помощью геномного механизма.

Длительное применение эстрогенов приводит к активации экспрессии eNOS, уменьшению чувствительности к вазоконстрикторным агентам и увеличению вазодилатации под действием АХ у приматов, у здоровых женщин в постменопаузе и при наличии атеросклероза [44]. Эстрогены постоянно регулируют синтез NО в сосудах, сердце, матке, скелетных мышцах. Как при беременности, так и при гормональной терапии отмечается активация nNOS и eNOS, тогда как изменения экспрессии iNOS не отмечается. 5'-область гена eNOS содержит сайт связывания для эстрогенов, что объясняет механизм регуляции продукции NO на генном уровне.

У женщин в постменопаузе продукция NO снижена по сравнению с таковой у женщин в репродуктивном периоде, однако восстанавливается при применении эстрогенов [45]. Многочисленные экспериментальные данные говорят о снижении АД при применении эстрогенов у животных. Результаты изучения влияния ЗГТ на уровень АД свидетельствуют о небольшом снижении последнего при применении ЗГТ либо об отсутствии ее влияния.

Повышенная продукция NO под действием эстрадиола может не только способствовать вазодилатации, но и оказывать противовоспалительное и противотромботическое действие, ингибируя агрегацию тромбоцитов, процессы пролиферации и миграции ГМК.

В многочисленных опытах in vitro на изолированных артериях и в экспериментах на животных показано, что эстрадиол предотвращает процессы ремоделирования сосудов и формирования неоинтимы при атеросклерозе, при механическом повреждении эндотелия и аутоиммунных процессах. Эстрадиол обладает вазопротективным эффектом, ингибируя пролиферацию, миграцию, синтез экстрацеллюлярного матрикса гладкомышечными клетками сосудов, пролиферацию фибробластов и активирует репаративные процессы в эндотелии. Эстрадиол при участии целого ряда механизмов модулирует экспрессию и активность веществ, регулирующих миграцию и пролиферацию клеток сосудистой стенки. К таким веществам относятся PDGF (тромбоцитарный фактор роста), AT II, ЕТ-1, IGF-1, FGF-β (фактор роста фибробластов-β), фибронектин, свободные радикалы кислорода, оЛПНП.

Эстрадиол ингибирует пролиферацию, миграцию и продукцию экстрацеллюлярного матрикса гладкомышечными клетками с помощью следующих механизмов: эстрадиол блокирует митогенный эффект PDGF, AT II, ЕТ-1 за счет ингибирования экспрессии и активности МАР-киназы, а также экспрессии факторов c-myc, c-fos, индуцируемых под действием митогенов. Эффекты IGF-1 и FGF-β на гладкомышечные клетки подавляются благодаря ингибированию инозитолфосфатного пути передачи внутриклеточного сигнала и блокированию активности протеинкиназы С под влиянием эстрадиола. Последний посредством негеномного механизма активирует аденилатциклазную систему. Это приводит к образованию сАМР, которая под действием фосфодиэстераз превращается в аденозин – мощнейший ингибитор пролиферации гладких миоцитов. Продукция сАМР блокируется с помощью антагониста ЭР ICI-182780, что свидетельствует об ЭР-зависимом эффекте эстрадиола на синтез аденозина [32].

NO и простациклин, синтез которых активируется под действием эстрогенов, также обладают способностью ингибировать пролиферацию и миграцию ГМК. Однако такое непрямое влияние эстрадиола на функции ГМК не является основным. Это подтверждают данные экспериментальных исследований: ингибиторы синтеза NO не нарушают вазопротективного эффекта у мышей с дефицитом аполипопротеинов [46] и у кроликов с атеросклерозом, развившимся при их кормлении пищей с высоким содержанием холестерина [47].

Эстрадиол блокирует митоген-индуцированный синтез эластина и различных типов коллагена, являющегося активатором миграции гладких миоцитов.

По данным Li G. и соавт. (1999), in vitro эстрогены блокируют миграцию фибробластов адвентициальной стенки сосудов [48]. Этот эффект эстрогенов является непрямым, опосредован их влиянием на ГМК и полностью блокируется при введении антагониста ЭР ICI-182780.

Основной метаболит эстрадиола 2-гидроксиэстрадиол предотвращает перекисное окисление мембранных ФЛ, активирует синтез NO и простациклина, препятствует активации протеинкиназы С, ингибируя, таким образом, процессы пролиферации гладких миоцитов, индуцированных под действием холестерина и свободных радикалов кислорода. Метаболиты эстрадиола являются более сильными блокаторами пролиферации ГМК, чем эстрадиол, и реализуют свой эффект независимо от наличия ЭР. Несмотря на то, что антагонист ЭР ICI-182780 и эстрадиол обладают одинаковой аффинностью к ЭР, для блокирования эффекта эстрадиола на пролиферацию ГМК необходима в 50 раз большая концентрация ICI-182780 [42]. Обнаружено также, что в больших концентрациях этот антагонист способен ингибировать метаболизм эстрадиола. Данные о наличии в гладких миоцитах и эндотелии сосудов ароматаз, обеспечивающих метаболизм эстрадиола, еще раз подтверждают важную роль этих процессов в регуляции гомеостаза сосудистой стенки.

Эстрадиол способствует восстановлению эндотелиального слоя при повреждении сосудистой стенки и предупреждает формирование неоинтимы. Ключевую роль в этих процессах играет модулирующее влияние эстрадиола на эффекты VEGF и FGF-β [32]. Интересно, что эстрадиол по-разному влияет на эффекты FGF-β в гладких миоцитах и эндотелиальных клетках. Так, в ГМК он блокирует экспрессию МАР-киназы, тогда как в эндотелиальных клетках, наоборот, активирует ее. Такое влияние можно объяснить наличием в различных типах клеток разного набора коактиваторов и корепрессоров, связывающихся с комплексом гормон–рецептор и регулирующих транскрипцию. При неповрежденном эндотелии антимитогенная активность эстрадиола, опосредованная влиянием на FGF-β, значительно более выражена, чем его митогенная активность по отношению к эндотелиальным клеткам. В условиях повреждения сосуда и воспалительного ответа происходит активация фермента iNOS и выброс больших количеств NO. Последний связывается со свободными радикалами кислорода и образует пероксинитрил, который в несколько раз усиливает продукцию FGF-β. Эстрадиол, избирательно блокируя iNOS, может препятствовать усилению влияния FGF-β на эндотелий и формированию неоинтимы.

Данные in vivo свидетельствуют о том, что VEGF препятствует формированию окклюзионных повреждений сосудов. Так, в исследовании Weatherford D. и соавт. (1996) при введении VEGF пациентам после баллонной ангиопластики наблюдалось уменьшение формирования неоинтимы [49]. Эффект VEGF на эндотелий опосредован через Raf-MEK-MAP-киназный протеинкиназу С-зависимый путь передачи внутриклеточного сигнала. Эстрадиол усиливает эффект VEGF за счет активации МАР-киназы и увеличения экспрессии VEGF-рецепторов на эндотелиальных клетках. Тем не менее, механизм действия VEGF на сосудистый эндотелий до конца не выяснен. Ряд экспериментов на животных свидетельствует об участии NO в регуляции функций VEGF, однако в некоторых исследованиях не обнаружено влияния ингибиторов NOS на формирование неоинтимы.

Важно отметить, что эстрадиол ингибирует процессы апоптоза в эндотелиальных клетках, что играет особо важную роль при наличии воспалительного процесса. Так, эстрадиол предотвращает апоптоз в культуре эндотелиальных клеток, активируемый под действием TNF-α [50]. Кроме того, эстрогены обладают протективным эффектом по отношению к эндотелию за счет антиоксидантных свойств. Эстрогены способствуют уменьшению образования свободных радикалов кислорода, повреждающих мембраны эндотелиальных клеток и индуцирующих апоптоз.

С наступлением менопаузы в отсутствие протективного действия эстрогенов происходят значительные атерогенные сдвиги в липидном спектре: СУ- ЩЕСТВЕННО увеличивается уровень ЛПНП, липопротеина а (ЛПа), снижается уровень ЛПВП. Наиболее информативным показателем риска атеросклероза является коэффициент атерогенности (КА), который можно выразить в виде соотношения ЛПНП/ЛПВП. У лиц старше 30 лет КА составляет 3,0–3,5, тогда как при ИБС достигает 4,0–7,0. Очевидно, что с наступлением менопаузы КА увеличивается.

Снижение уровня ЛПВП – доказанный фактор риска ССЗ. Основная функция ЛПВП состоит в обеспечении транспорта холестерина из стенки сосудов в печень; кроме того, ЛПВП обладают значительным антиоксидантным эффектом и предотвращают окисление ЛПНП. При приеме гемофиброзила повышается уровень ЛПВП и риск ИМ снижается на 22% [51]. ЛПа является независимым фактором риска атеросклероза и ИБС. ЛПа обладает структурным сходством с плазминогеном и, конкурируя с ним, ингибирует фибринолитическую активность крови.

Препараты ЗГТ у женщин в постменопаузе благоприятно влияют на липидный профиль. По данным исследования PEPI, при гормональной терапии происходит снижение уровня ЛПНП, повышение концентрации ЛПВП на 15% и ТТГ на 20–25% [52]. Данные рандомизированного контролируемого исследования Lobo R. и соавт. (2001) достоверно свидетельствуют об уменьшении уровня ЛПа при ЗГТ [53].

Эстрадиол активирует синтез рецепторов ЛПНП, что способствует их захвату печенью и снижению их концентрации в плазме [54]. При применении эстрогенов происходит активация синтеза ApoA1, увеличение его содержания в составе ЛПВП, что приводит к усилению антиатерогенных свойств ЛПВП. Такие частицы являются лучшими акцепторами холестерина. Кроме того, эстрогены ингибируют печеночную липазу, снижая, таким образом, клиренс ЛПВП и увеличивая время их циркуляции в плазме.

К благоприятным свойствам эстрогенов относят их антиоксидантную активность, которую связывают со способностью эстрогенов тормозить окисление ЛПНП. Окисленные ЛПНП являются высокоатерогенными частицами, которые снижают активность и продукцию NO, ингибируя эндотелийзависимую вазодилатацию.

По данным Subbiah M. и соавт. (1993), in vitro эстрадиол обладает значительным антиатерогенным эффектом, ингибируя окисление как ЛПНП, так и жирных кислот и блокируя пролиферацию ГМК, индуцируемую холестерином и свободными радикалами кислорода [55]. Однако в исследованиях in vitro применяемые дозы эстрогенов значительно превышали физиологические. Данные об антиоксидантной активности эстрогенов в организме человека весьма противоречивы. Так, в исследованиях Wilcox J. [56] и соавт. (1997) и Sack M. и соавт. (1994) [57] показано снижение уровня оЛПНП как при длительном, так и при кратковременном приеме препаратов ЗГТ, тогда как данные McManus J. и соавт. (1997) свидетельствуют об отсутствии изменений уровня оЛПНП при использовании чистых эстрогенов и комбинированных препаратов [58]. Возможно, отсутствие антиоксидантного эффекта связано с применением КЭЭ, которые обладают меньшими оксидантными свойствами по сравнению с эстрадиолом. Так, при использовании КЭЭ концентрация эстрадиола в крови в 3 раза ниже, чем при терапии натуральными эстрогенами [42].

Значительными антиоксидантными свойствами обладают метаболиты эстрадиола (2- и 4-гидроксиэстрадиол), которые ингибируют пролиферацию ГМК, индуцированную под действием холестерина и свободных радикалов кислорода, предотвращают перекисное окисление мембранных ФЛ, активируют синтез NO и PG12.

Многочисленные, часто противоречивые данные о влиянии женских половых гормонов на функции сердечно-сосудистой системы поставили в тупик многих врачей и общественность. Несмотря на обнадеживающие данные in vitro, свидетельствующие о вазопротективных и антиатерогенных свойствах половых гормонов, клинические испытания говорят о повышении риска венозных и артериальных тромбозов при применении ОК и ЗГТ. Длительное время ведущей причиной развития атеросклероза и ИБС считалось повышение уровня холестерина и ЛПНП в крови. Гипотеза о кардиопротективных свойствах эстрогенов основывалась на знаниях об их положительном влиянии на липидный спектр. Однако в исследовании HERS риск атеротромботических осложнений возрастал, хотя уровень атерогенных липидов снижался на 10–18%. Интересно, что обсервационные и рандомизированные исследования свидетельствуют о повышении риска ВТЭ при приеме ЗГТ, тогда как более достоверные рандомизированные испытания, в отличие от более ранних, не выявляют эффективности эстрогенов для первичной и вторичной профилактики атеротромбоза.

Развитие знаний о функциях системы гемостаза и механизмах процессов воспаления значительно расширило представления о патогенезе тромботических осложнений при гормональной терапии.

На сегодняшний день существует несколько концепций, объясняющих неблагоприятное влияние гормональных препаратов в отношении развития тромботических осложнений.

Такие нежелательные эффекты эстрогенов можно объяснить:

Остановимся подробнее на значении каждого из перечисленных факторов для развития тромботических осложнений гормональной терапии.

Различный состав эстрогенных и гестагениых компонентов, дозировка гормональных препаратов могут влиять не только на их эффективность, но и на безопасность гормональной терапии. Синтетические эстрогены и гестагены могут существенно отличаться от природных фармакодинамикой, фармакокинетикой, аффинностью к рецепторам и по-разному влиять на биологические процессы репродуктивной системы и нерепродуктивных органов, в частности, сердечно-сосудистой системы. Эти различия могут обусловливать отсутствие кардиои эндотелиопротективного влияния экзогенных гормональных препаратов по сравнению с эндогенными.

Кардиопротективный эффект 17β-эстрадиола продемонстрирован в экспериментах на животных. Ряд исследований свидетельствует о том, что 17β- эстрадиол, в отличие от КЭЭ, может быть эффективным для первичной профилактики ССЗ. Так, данные рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования Modena M. и соавт. (1999) говорят об уменьшении массы левого желудочка без изменения систолического и диастолического объемов и фракции выброса при применении трансдермальной формы 17β-эстрадиола в течение 18 мес [59]. В исследовании ЕРАТ (Estrogen and Prevention of Atherosclerosis Trial) [60] показано, что чистый эстрадиол в дозе 1 мг/сут замедляет прогрессирование атеросклероза у женщин в постменопаузе, у которых отсутствуют ССЗ, но концентрация ЛПНП превышает 130 мг/дл. Обнадеживает также гораздо менее выраженное влияние 17β-эстрадиола на показатели воспаления и коагуляции. Так, применение эстрадиола не сопровождается увеличением APC-R. Данные исследования ESPRIT (Estrogen Therapy for Prevention of Reinfarction in posmenopausal Women), включавшего 1017 женщин в возрасте 50–69 лет, свидетельствуют о том, что применение 2 мг эстрадиола валерата не влияет на риск повторного ИМ [61]. Однако в ряде других исследований были получены негативные результаты в отношении вторичной профилактики ССЗ при применении эстрадиола. Таким образом, этот вопрос требует дальнейших исследований, которые позволят сделать однозначное заключение относительно влияния препаратов ЗГТ, содержащих натуральные эстрогены, на риск тромботических осложнений.

Свойства конъюгированных эстрогенов, наиболее широко применяемых с целью заместительной терапии, могут значительно отличаться от природных эстрогенов. Так, в состав премарина входят 10 различных эстрогенов (17β-эстрадиол, эстрон, эквилин, 17α-дигидроэквилин, 17α-эстрадиол, 17β-дигидроэквилин и др.), однако только 17β-эстрадиол идентичен по химическим и биологическим свойствам эндогенному гормону [62]. Эффекты эстрогенов значительно различаются. Так, они могут по-разному влиять на липидный спектр, способность к вазодилатации, обладать различной антиоксидантной активностью. Интересно, что эстрон и эстриол не только не ингибируют пролиферацию ГМК, но и блокируют антимитогенный эффект эстрадиола на ГМК и фибробласты сосудистой стенки. Учитывая ведущую роль пролиферации и миграции клеток сосудистой стенки в патогенезе атеросклероза, можно сделать очень важный вывод: не все эстрогены обладают вазопротективным эффектом и могут препятствовать развитию атеросклероза. Однако на сегодняшний день оценка фармакодинамики конъюгированных эстрогенов и их эффектов в клинической практике остается во многом нерешенной задачей.

Прогестагенный компонент также может влиять на свойства гормональных препаратов. Рецепторы прогестерона выявляются как на эндотелиальных клетках, так и на ГМК сосудов. Натуральные прогестагены не оказывают отрицательного влияния на функции эндотелия. Введение прогестерона не уменьшает дилатацию плечевых артерий, индуцированную эстрадиолом, у женщин в постменопаузе. Свойства МПА (синтетического производного α-гидроксипрогестерона), широко используемого в составе препаратов ЗГТ, существенно отличаются от свойств натуральных гестагенов. Так, по данным Williams J. и соавт. (1994), добавление МПА к КЭЭ приводит к 50% уменьшению АХ-индуцированной вазодилатации у обезьян, однако при введении прогестерона в сочетании с КЭЭ уменьшения вазодилатации не наблюдается [63]. Такой эффект может объясняться уменьшением экспрессии ЭР под действием МПА. Экспрессию ЭР ингибируют все прогестины, однако наиболее выражено это свойство у МПА [23]. Особо важное значение это влияние МПА может приобретать в условиях атеросклероза, когда наблюдается значительное уменьшение количества рецепторов эстрогенов на эндотелии и ГМК. МПА нивелирует благоприятный эффект эстрогенов в отношении увеличение уровня ЛПВП и снижения содержания ЛПНП и ЛПа [64].

Биологические эффекты гестагенов определяются не только их взаимодействием с прогестероновыми рецепторами, но и наличием у них андрогенной, глюкокортикоидной, минералокортикоидной активности (табл. 52). МПА вследствие своей глюкокортикоидной активности может увеличивать экспрессию рецепторов тромбина на ГМК и клетках крови и, таким образом, способствовать развитию тромбозов [65]. По сравнению с норэтиндроном (синтетическим производным 19-нортестостерона), МПА циркулирует в крови в 3 раза дольше, что может обусловливать его более длительный эффект и большую биологическую активность. По данным Adams M. и соавт. (1997), у обезьян, получающих высококалорийное питание, при применении КЭЭ наблюдается значительное уменьшение площади атеросклеротической бляшки, тогда как ведение МПА полностью предотвращает этот эффект КЭЭ [66]. В то же время у кроликов после овариэктомии в условиях высококалорийной диеты норэтиндрон уменьшает содержание холестерина в аорте [67].

Примечания: «+» – наличие эффекта; «–» – отсутствие эффекта; «(+)» – слабоположительный эффект.

МПА увеличивает сопротивление сосудов головного мозга, уменьшает объем кровотока и может способствовать развитию ишемии миокарда. Интересно, что МПА может оказывать негативное влияние на функции ЦНС, уменьшая протективное влияние КЭЭ на развитие депрессии.

Вследствие глюкокортикоидной активности МПА уменьшает чувствительность к инсулину и может способствовать развитию гиперинсулинемии, инсулинорезистентности и метаболического синдрома. Кроме того, МПА способен усиливать пролиферацию эпителия молочной железы [68]. Эти особенно настораживает в связи с данными о повышении риска рака молочной железы при применении ЗГТ. МПА стимулирует эстронсульфатазу и 17-гидроксистероиддегидрогеназу в ткани молочной железы, что приводит к местному увеличению концентрации эстрадиола и эстрона. МПА к тому же уменьшает продукцию стероидсвязывающего глобулина, способствует увеличению уровня инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1) и снижению IGF-связывающего протеина 3.

Таким образом, применение МПА, особенно в непрерывном режиме, может способствовать развитию неблагоприятных эффектов при применении ЗГТ. Предпочтительнее применять в составе ЗГТ натуральный прогестерон или идентичные ему гестагены.

Итак, было сделано предположение, что отсутствие кардиопротективного эффекта ЗГТ в исследованиях HERS и WHI обусловлено эффектом прогестагенного компонента в составе препаратов. Правда, эта гипотеза не подтвердилась в ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования ESPRIT (Estrogen in the Prevention of Reinfarction Trial, 2003), включавшего 1017 женщин в возрасте 50–69 лет, перенесших ИМ: в течение 2 лет не было выявлено различий в частоте повторного ИМ при приеме чистого эстрадиола и при комбинированной заместительной терапии.

Таким образом, состав препарата оказывает существенное влияние на эффекты гормональной терапии. Но это не является основной причиной отсутствия кардиопротективного действия ЗГТ. Поэтому внимание исследователей сосредоточилось на других возможных механизмах тромботических осложнений гормональной терапии.

Атеросклероз, тромбоз и воспаления являются неразрывно связанными процессами. Как и при инфекции, травме, хирургическом вмешательстве, так и при атеросклерозе развивается неспецифическая универсальная реакция на повреждающий стимул – синдром системного воспалительного ответа. При этом наблюдается активация продукции провоспалительных цитокинов, увеличение количества лейкоцитов, активация тромбоцитов и усиление синтеза белков острой фазы воспаления, включая СРБ, фибриноген, сывороточный амилоид A (SAA), комплекс фактор VII-F, комплекс t-PA-PAI-1. Такие изменения приводят к активации как прокоагулянтного, так и фибринолитического звена системы гемостаза. Последнее, в частности, проявляется в увеличении уровня D-димера. В свою очередь, факторы коагуляции принимают участие в прогрессировании воспалительного ответа. Так, D-димер активирует синтез IL-6 – важнейшего индуктора белков острой фазы. Процессы воспаления играют ключевую роль в патогенезе атеросклероза на всех этапах развития патологического процесса, включая начальное развитие эндотелиальной дисфункции, миграцию моноцитов, нейтрофилов, лимфоцитов в субэндотелиальный матрикс, формирование атеросклеротической бляшки, ее дестабилизацию и развитие атеротромбоза. Это объясняет колоссальный интерес исследователей к изучению возможности применения маркеров воспаления для оценки тяжести ССЗ, прогнозирования их исходов, а также с целью использования их для прогнозирования риска ССЗ в дополнение к «классическим» факторам риска (курение, артериальная гипертензия, уровень холестерина, сахарный диабет типа 2). Для оценки роли субклинического воспалительного ответа в развитии ССЗ был проведен целый ряд проспективных исследований и метанализов (табл. 53).

Разработка системы оценки уровня маркеров воспаления позволит более точно оценивать риск ССЗ.

Расширение знаний о патогенезе ССЗ дало основание предположить, что возможной причиной развития тромботических осложнений при применении гормональной терапии является их влияние на состояние эндотелия и процессы воспаления.

Несмотря на многочисленные исследования, как in vivo, так и in vitro, посвященные этой проблеме, результаты их весьма противоречивы. Так, выяснилось, что гормональные препараты обладают одновременно провоспалительной и противовоспалительной активностью (табл. 54).

Экспериментальные данные свидетельствуют о роли клеточных молекул адгезии, обеспечивающих адгезию клеток воспаления к сосудистой стенке и их миграцию в субэндотелильный матрикс, на ранних этапах формирования атеросклеротического повреждения. Повышение уровня Р-селектина предшествует миграции моноцитов и лимфоцитов в субэндотелиальное пространство у кроликов, получающих питание с повышенным содержанием холестерина [70]. У мышей с мутантным геном Р-селектина полностью отсутствует адгезия лейкоцитов, замедлено образование атеросклеротических бляшек и блокируются процессы формирования неоинтимы при сосудистом повреждении [71]. По данным широкомасштабного проспективного исследования Women’s Health Study, включавшего 28263 женщины, уровень плазменной формы Р-селектина sP-селектина) является независимым от других факторов риска дозозависимым маркером, предсказывающим развитие ССЗ у здоровых женщин. Е-селектин обнаруживается в составе атеросклеротической бляшки и также является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. В исследовании ARIC [72] с помощью УЗ-сканирования было показано, что уровень Е-селектина коррелирует с толщиной стенки сосуда. ICAM-1 и VCAM-1 экспрессируются под действием таких провоспалительных цитокинов, как TNF-α, 1L- 1, IFN-γ. ICAM-1 постоянно обнаруживается в составе атеросклеротической бляшки, экспрессируется в ГМК и эндотелиоцитах, тогда как VCAM-1 выявляется в атеросклеротической бляшке только в 1/3 случаев и продуцируется только эндотелиальными клетками [71]. Проспективное исследование Physicans’ Health Study, включавшее 14916 здоровых мужчин, показало, что повышение уровня плазменной формы ICAM-1 (slCAM-1) в крови является фактором риска ИМ в будущем (RR=2,8 для высоких концентраций slCAM-1), однако влияния уровня VCAM-1 на риск сердечно-сосудистых осложнений не было выявлено как у мужчин, так и у женщин [73].

Данные исследований in vitro на культуре эндотелиальных клеток свидетельствуют о том, что эстрадиол блокирует эффект TNF-α на экспрессию VCAM-1, 1CAM-1 и эффект 1L-1 на экспрессию Е-селектина, ICAM-1, VCAM-1 [40].

Многочисленные клинические исследования, включая рандомизированные, свидетельствуют о снижении уровня клеточных молекул адгезии (Е-селектина, 1CAM-1,VCAM-1 и их растворимых форм) при применении различных режимов ЗГТ, включая чистые эстрогены и комбинированные препараты, пероральные и трансдермальные формы эстрогенов [74]. оЛПНП обладают способностью активировать синтез клеточных молекул адгезии. В исследовании PEPI (Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions Study), посвященном влиянию препаратов ЗГТ на маркеры воспаления, было показано, что уровень sE-селектина коррелирует с содержанием ЛПНП. Было выдвинуто предположение, что снижение содержания sE-селектина является следствием влияния эстрогенов на обмен ЛПНП [52]. Однако, по данным Коh K. и соавт. (1999), не было выявлено значимой корреляции между уровнем клеточных молекул адгезии и содержанием компонентов липидного спектра (ЛПНП, ЛПа, ЛПВП) [75]. Это может свидетельствовать о различных механизмах регуляции процессов воспаления под действием эстрогенов. В частности, уменьшение уровня клеточных молекул адгезии может быть обусловлено снижением содержания атерогенных липопротеинов, антиоксидантными свойствами эстрогенов и их непосредственным ингибирующим влиянием на фактор транскрипции NF-kB, который является важнейшим регулятором экспрессии медиаторов воспаления. При применении антагонистов ЭР снижения уровня клеточных молекул адгезии под действием эстрадиола не происходит: с другой стороны, в гене VCAM-1 не обнаружено эстрогенсвязывающей последовательности. Возможно, влияние эстрогенов на экспрессию клеточных молекул адгезии опосредовано взаимодействием комплекса гормон-рецептор с различными факторами транскрипции, в частности NF-kB и АР-1. Так, Harnish D. и соавт. (2000) показали, что эстрадиол, связываясь с ЭРα, ингибирует активность NF-kB в клетках гепатомы человека HepG2 [76].

При приеме препаратов ЗГТ выявляется значительное снижение уровня МСР-1, который является важнейшим регулятором процессов воспаления и коагуляции. МСР-1 экспрессируется под действием провоспалительных цитокинов в эндотелиальных клетках и обеспечивает привлечение моноцитов в зону сосудистого повреждения, активирует продукцию свободных радикалов кислорода этими клетками, увеличивает экспрессию тканевого фактора на эндотелиальных клетках и моноцитах [77]. МСР-1 играет важную роль в развитии как артериальных, так и венозных тромбозов. У пациентов со стабильной и нестабильной стенокардией уровень МСР-1 значительно превышает таковой у здоровых людей [42]. Повышенный уровень МСР-1 является фактором риска рецидива ТГВ.

TNF-α экспрессируется эндотелиоцитами, ГМК и мононуклеарами в области повреждения сосуда и способствует привлечению клеток воспаления в атеросклеротическую бляшку. По данным Niemann-Jonsson A. и соавт. (2000), отложение липидов на стенках сосудов у крыс связано с повышением экспрессии TNF-α [78]. Это свидетельствует об участии TNF-α в начальных этапах формирования патологического процесса и о важности процессов воспаления в патогенезе атеросклероза. Экспрессия TNF-α кардиомиоцитами активируется под действием ишемии и реперфузии. Повышенный уровень TNF-α в постинфарктном периоде свидетельствует о повышенном риске повторного ИМ. TNF-α обладает коротким периодом полужизни в плазме и потому в клинической практике может использоваться как весьма чувствительный показатель для оценки состояния пациента. Эстрогены блокируют продукцию TNF-α мононуклеарами, инактивируя Jun-киназу [42]. Сегодня большое внимание уделяется изучению влияния провоспалительных цитокинов на развитие ССЗ. Так, обсуждается их роль в формировании мерцательной аритмии и их связь с риском инсульта при данной патологии [79].

По мере созревания атеросклеротической бляшки происходит формирование ее липидного ядра и фиброзной оболочки. Синтез коллагена – компонента фиброзной покрышки – обеспечивается ГМК. Этот процесс активируется под действием PDGF и TGF-β. Истончение фиброзной покрышки приводит к дестабилизации бляшки, экспозиции протромбогенного содержимого бляшки в просвет сосуда и развитию атеротромбоза. Макрофаги продуцируют матриксные металлопротеиназы, которые обеспечивают деградацию компонентов экстрацеллюлярного матрикса и разрушают фиброзную оболочку. Этот процесс активируется под действием Т-лимфоцитов; кроме того, продукт Т-лимфоцитов – IFN-γ ингибирует синтез коллагена в ГМК. Показано, что при ЗГТ увеличивается продукция матриксных металлопротеиназ, что может способствовать дестабилизации атеросклеротической бляшки и развитию атеротромбоза [8]. Возможно, увеличение концентрации матриксных металлопротеиназ может быть одной из причин неэффективности ЗГТ во вторичной профилактике атеросклероза, а порой и ее неблагоприятного влияния в отношении риска атеротромбоза.

МСР-1 служит для привлечения моноцитов в область воспаления, способствует активации прокоагулянтных механизмов за счет активации экспрессии TF на эндотелиоцитах и моноцитах. Повышение его концентрации является фактором риска ИМ [80]. При ЗГТ отмечается уменьшение продукции МСР-1, что свидетельствует о провоспалителъной активности эстрогенов. Однако клиническое значение подобного влияния пока не определено.

Наиболее чувствительными маркерами системного воспалительного ответа являются белки острой фазы воспаления которые синтезируются в печени в ответ на воздействие про воспалительных цитокинов, прежде всего IL-6, а также IL-1 и TNF-α. Исходный уровень таких провоспалителъных маркеров, как СРВ, растворимые молекулы адгезии и особенно IL-8, коррелируют со значением лодыжечно-плечевого индекса, что свидетельствует об их роли в развитии атеросклероза [79].

В исследовании Cushman M. и соавт. (1999), посвященном влиянию препаратов ЗГТ на маркеры воспалительного ответа, была выявлена, с одной стороны, противовоспалительная активность этих препаратов, что проявлялось в снижении уровня фибриногена и α1-гликопротеина, а с другой стороны, повышение уровня СРБ и снижение уровня альбумина свидетельствовали о провоспалительном действии препаратов [52].

Альбумин является негативным белком острой фазы воспаления. Он активирует фибринолиз, способствует вазодилатации, обладает антиоксидантными и антиагрегантными свойствами. В различных исследованиях показано, что низкий уровень альбумина является фактором риска ССЗ и прогностически неблагоприятным признаком их исхода, причем более сильная корреляция обнаружена у женщин.

Фибриноген является важнейшим регулятором процессов воспаления и коагуляции. По данным метанализа Ernst E. и соавт. (1993), повышенный уровень фибриногена, играющего ведущую роль в прогрессировании процессов воспаления и коагуляции, является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний [81].

Роль α1-гликопротеина в патогенезе атеросклероза до конца не изучена, однако, по данным исследования MRFIT [82], повышение его уровня не связано с риском ССЗ. Несмотря на то, что продукция α1-гликопротеина и СРБ регулируется с помощью сходных молекулярных механизмов, влияние препаратов ЗГТ на уровень этих маркеров воспалительного ответа оказалось диаметрально противоположным. Важно отметить, что наиболее значимым изменениям, по сравнению с другими маркерами воспаления, подвергается СРБ, уровень которого на фоне приема ЗГТ повышается на 59% [52]. Данные многочисленных исследований свидетельствуют о значительном повышении уровня СРБ при гормональной терапии. В исследовании Ridker P. (1999) показано увеличение концентрации СРБ в 2 раза при применении ЗГТ у здоровых женщин (средний возраст 51 год) без факторов риска ССЗ независимо от режима ЗГТ (чистые эстрогены или комбинированная терапия) [83].

В рандомизированном исследовании РЕРI (Postmenopausal Estrogen/ Progestin Interventions Study) показано, что уровень СРБ значительно возрастает при применении различных режимов ЗГТ (КЭЭ, КЭЭ+МПА в постоянном режиме, КЭЭ+МПА в циклическом режиме, КЭЭ+микронизированный прогестерон) [52].

СРБ был впервые открыт в 1930 г. Tillet и Francis. Это первый из описанных белков острой фазы воспаления, получивший свое название из-за способности связывать С-антиген Streptococcus pneumoniae. СРБ является необычайно чувствительным маркером воспаления. Так, в норме в сыворотке человека содержится 0,8 мг/л СРБ, а при воспалении его концентрация увеличивается в 10 000 раз. Повышение содержания СРБ отмечается через 6 ч после воздействия воспалительного стимула, а максимальная концентрация этого белка достигается через 48 ч [84].

Многочисленные исследования показывают, что повышенный уровень СРБ является фактором риска ССЗ, свидетельствуя о важности субклинического воспаления. Согласно рекомендациям Центра по контролю и профилактике American Heart Association (2003), определение СРБ – важный этап определения риска ССЗ. Данные последнего исследования и метанализа 22 исследований, посвященных СРБ, говорят о том, что относительный риск ССЗ при повышении уровня СРБ повышается в 2 раза [69]. У здоровых лиц даже незначительно повышенный уровень СРБ свидетельствует об увеличении риска атеротромбоза в дальнейшем. У пациентов с острым ИМ уровень СРБ повышается в течение 6 ч, что может быть проявлением как системной реакции организма на воспаление, так и следствием некроза миокарда. СРБ имеет важное прогностическое значение для определения исхода острого коронарного синдрома даже при отсутствии признаков некроза миокарда (по данным уровня тропонина). При ИМ уровень СРБ не только отражает степень повреждения тканей и является прогностически значимым для исхода заболевания, но и откладывается в участках тканевого повреждения, способствуя прогрессированию патологического процесса.

Повышенный уровень СРБ является прогностически неблагоприятным признаком в отношении развития ИМ и сердечной смерти при стабильной стенокардии, при остром коронарном синдроме и фактором риска ССЗ у мужчин и женщин среднего и старшего возраста в отсутствие других факторов риска [44]. Повышенный уровень СРБ выявляется у лиц с субклиническими формами ССЗ, а высокий уровень СРБ коррелирует с быстротой появления первых клинических признаков. В исследовании MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) был доказан повышенный риск ИМ при высоком уровне СРБ у курящих мужчин. По данным проспективного исследования Ridker P. и соавт. (1998), высокий уровень СРБ у здоровых женщин, включенных в исследование WHI, был показателем ИМ, который случился в период до 6 лет [149]. По данным последнего исследования British Women’s Heart and Health Study [86], повышенный уровень СРБ увеличивает риск артериальной гипертензии.

Пока до конца не выяснено, является ли СРБ лишь неспецифическим маркером системного воспалительного ответа, или он принимает участие в патогенезе патологического процесса. Однако многочисленные исследования свидетельствуют о том, что он играет важную роль в прогрессировании атеросклероза, процессах дестабилизации атеросклеротической бляшки и может послужить триггером к развитию атеротромбоза.

СРБ постоянно обнаруживается в составе атеросклеротических бляшек, стимулируя процессы воспаления и коагуляции. Под его действием активируется продукция провоспалительных цитокинов IL-1b, IL-6, TNF-α в макрофагах. СРБ связывается с FcγRIl фагоцитов, действуя в качестве непосредственного провоспалительного стимула. Он способствует накоплению клеток воспаления в атеросклеротической бляшке, индуцируя экспрессию клеточных молекул адгезии (1САМ-1, VCAM-1, Е-селектина) и МСР-1 неэндотелиальных клетках [71]. СРБ опсонизирует оЛПНП и активирует их захват макрофагами, участвуя, таким образом, в формировании пенистых клеток. СРБ связывается с компонентом комплемента Clq и активирует систему комплемента по классическому пути, а, кроме того, он способствует развитию тромбоза за счет активации экспрессии TF-моноцитами.

Эндотелиальная дисфункция играет ведущую роль в патогенезе атеросклероза и является важнейшим связующим звеном между системным воспалением и развитием сердечно-сосудистых осложнений. Уменьшение продукции NO приводит к вазоконстрикции, активации тромбоцитов, увеличению продукции эндотелина, который потенцирует вазоконстрикцию, пролиферацию и миграцию гладких миоцитов, синтез провоспалительных цитокинов.

У пациентов с ИБС выявлена обратная корреляция между уровнем СРБ и эндотелийзависимой вазодилатацией, которая является одним из предикторов исхода заболевания [87].

При повышении содержания СРБ наблюдается нарушение процессов эндотелийзависимой вазодилатации, тогда как при нормализации уровня СРБ отмечается значительное улучшение показателей вазодилатации [71].

Синтез СРБ происходит в печени и регулируется провоспалительными цитокинами, в первую очередь IL-6, а также IL-1 и TNF-α. Однако, что является стимулом для повышенной экспрессии СРБ у здоровых лиц с предрасположенностью к ССЗ, остается неизвестным. Помимо печени, источником СРБ могут быть периферические ткани. Так, при атеросклерозе наблюдается локальное увеличение синтеза СРБ, основными источниками которого являются макрофаги и ГМК. Данные исследования Pankow J. и соавт. (2001), посвященного изучению уровня СРБ в разных семьях, свидетельствуют о том, что уровень СРБ – наследуемый признак [88]. В исследовании Margaglione M. и соавт. (2000) показано, что индивидуальный уровень СРБ является генетически детерминированным и лишь на 22–30% определяется такими факторами, как возраст, пол, курение, ожирение и сахарный диабет [89]. Интересно, что полиморфизм гена СРБ (+1444 C>Т) является независимым фактором, определяющим его базальный уровень и концентрацию в крови, стимулированную под действием различных провоспалительных факторов. Природа этого явления пока неизвестна, но предполагают, что полиморфизм гена СРБ, так же как вариант гена протромбина в этом же участке 3,UTR, может влиять на стабильность мРНК. Период полужизни СРБ в крови довольно короткий (около 2,5 ч), поэтому стабильность его мРНК может играть большую роль в регуляции его концентрации. Кроме того, уровень СРБ зависит от полиморфизма генов 1L-6 и IL-1b. Полиморфизм в участке гена 1L-1b +3954 ОТ (экзон 5) ассоциируется с различным базальным уровнем СРБ у здоровых людей [90].

Необходимы дальнейшие исследования, которые помогут понять влияние полиморфизма гена СРБ у женщин и его влияние на риск ССЗ.

Важнейшим регулятором синтеза белков острой фазы воспаления является провоспалительный цитокин IL-6. Он экспрессируется моноцитами и адипоцитами, постоянно обнаруживается в атеросклеротических бляшках. IL-6 является активатором гемопоэза, синтеза белка острой фазы воспаления (СРБ, FVIII, фибриногена), активирует экспрессию TF и vWF.

По данным Sukovich D. и соавт. (1998), применение Е2 у крыс с мутантным геном АроА приводило к значительному снижению уровня IL-6 в атеросклеротической бляшке [91]. Интересно, что несмотря на значительное повышение уровня СРБ, существенных изменений концентрации IL-6 при ЗГТ не происходит. Отсюда ясно, что уровень СРБ при применении препаратов ЗГТ повышается не за счет активации экспрессии провоспалительных цитокинов, а вследствие включения иных механизмов регуляции, в частности непосредственного эффекта эстрогенов на синтез СРБ в печени. Участие различных механизмов в регуляции процессов воспаления под действием гормональных препаратов также подтверждается порой абсолютно противоположным влиянием ЗГТ на различные маркеры воспаления.

Показано, что разные режимы и дозы гормональных препаратов отличаются по своему влиянию на концентрацию провоспалительных маркеров. При использовании натурального эстрогена – 17β-эстрадиола выявляется снижение содержания клеточных молекул адгезии при отсутствии повышения уровня СРБ [92]. Prestwood K. и соавт. (2004) исследовали влияние различных доз эстрадиола на маркеры воспаления и показали, что при применении низких доз Е2 (0,25–0,5 мг в день) повышения уровня СРБ не происходит [93]. Правда, не отмечается и благоприятного влияния на липидный спектр.

При использовании трансдермальных форм эстрогенов значительных изменений уровня СРБ не наблюдается: по разным данным, он либо уменьшается [94], либо не претерпевает существенных изменений. Возможно, это связано с отсутствием первичного прохождения эстрогенов через печень при применении их трансдермальной формы, в то время как именно печень является регулятором продукции белков острой фазы воспаления. Как уже говорилось, данные клинических исследований свидетельствуют о меньшем риске тромбозов при применении трансдермальных форм ЗГТ, что может объясняться их менее выраженным влиянием на процессы воспаления. Поэтому трансдермальные формы эстрогенов более предпочтительны у женщин с факторами риска ССЗ (ожирение, артериальная гипертензия, курение).

Данные исследования WHI свидетельствуют о том, что такие маркеры воспаления, как СРБ, SAA, IL-6, sICAM, являются прогностически важными для определения риска ССЗ у здоровых женщин. Однако проведенный многофакторный анализ позволяет заключить, что наиболее чувствительным и независимым от других факторов риска атеросклероза является уровень СРБ.

Таким образом, повышенное содержание СРБ может свидетельствовать о повышенном риске ССЗ даже в отсутствие значительных изменений в липидном спектре. Одновременное определение уровня СРБ и липидного спектра обеспечит лучшие возможности оценки риска сердечно-сосудистой патологии и безопасность применения ЗГТ в каждом отдельном случае, а также поможет выявить группу пациентов, которые нуждаются в постоянном наблюдении и активной профилактике атеросклероза (подбор диеты, индивидуальная физическая нагрузка, отказ от курения). Однако прогностическая значимость определения СРБ может снижаться при наличии у пациентки хронических инфекционных и аутоиммунных заболеваний, т.к. при этом становится невозможным установить, в какой мере повышение уровня СРБ связано с процессами атеросклероза.

Интересно, что аспирин обладает не только антиагрегантными свойствами, но и снижает уровень СРБ, оказывая таким образом противовоспалительное действие [95]. Данный эффект более выражен при высоком содержании СРБ (при этом уровень СРБ при применении аспирина снижается на 56%) и незначителен при изначально низком уровне СРБ. Значительным противовоспалительным эффектом обладают статины, понижающие уровень СРБ (по данным исследования CARE) [85]. Кроме того, при терапии статинами увеличивается синтез NO и наблюдается улучшение показателей эндотелий-зависимой вазодилатации.

Синдром системного воспалительного ответа также может являться причиной развития ВТЭ. По данным Kamphuisen P. и соавт. (1999), уровень СРБ у пациентов, перенесших ВТЭ, значительно выше, чем у здоровых людей [96]. Последнее исследование Vormittag R. (2005) свидетельствует об увеличении риска ВТЭ при повышенном уровне СРБ и отсутствии других факторов риска [97]. В то же время ряд авторов не находит связи ВТЭ с острофазовыми показателями провоспалительного ответа. Такие острофазовые показатели, как фибриноген, фактор VII, vWF тесно коррелируют с риском ВТЭ. Однако одновременное наличие повышенного уровня СРБ и этих факторов не увеличивает риск ВТЭ. Это свидетельствует о том, что повышенный уровень фибриногена, фактора VIII и vWF является фактором риска венозных тромбозов, независимым от наличия системного воспалительного ответа. Кроме того. Sailer T. и соавт. (2005), исследуя женщин с СКВ, которая характеризуется развитием системного воспаления, не нашли различий в уровне СРБ у женщин, перенесших и не перенесших эпизод ВТЭ [98].

По данным Van Akenen B. и соавт. (2002), повышение уровня IL-8 является независимым факторам риска венозного тромбоза (RR= 1,7), особенно улиц старшего возраста [99]. IL-8 – важнейший участник воспалительного процесса. Он служит хемоаттрактантом для лейкоцитов, обеспечивает их адгезию к эндотелию. На модели венозного стаза было показано, что моноциты являются первыми клетками, взаимодействующими с эндотелием. Кроме того, недавно была выявлена способность IL-8 активировать экспрессию тканевого фактора на моноцитах, что также способствует развитию прокоагулянтного состояния.

Одной из важнейших причин развития ВТЭ является APC-R. Чаще всего она связана с FV Leiden, кроме того, выявляется при беременности, при применении эстрогенов, при АФС, при повышенном уровне фактора VIII. Возможно, состояние системного воспаления характеризуется увеличением APC-R. Влияние на содержание фактора VIII и на чувствительность к АРС может оказывать полиморфизм генов провоспалительных цитокинов и хемокинов. При исследовании зависимости содержания фактора VIII и чувствительности к АРС от полиморфизма генов IL-1b (+3954 C>Т), IL-6 (-174 G>С), МСР-1 (-2518 A>G) была выявлена связь между APC-R и полиморфизмом гена МСР-1 [90].

Следует отметить, что данных литературы о конкретных механизмах влияния системного воспалительного ответа на развитие ВТЭ крайне мало. Для выяснения этих чрезвычайно важных процессов необходимы дальнейшие исследования.

Несмотря на многочисленные данные о влиянии ОК и ЗГТ на маркеры воспаления, остается неясным, какой суммарный эффект – проили противовоспалительный – оказывают гормональные препараты и в каких случаях баланс проили противовоспалительных цитокинов может нарушаться и приводить к развитию тромботических осложнений.

Существует парадоксальный факт: эстрогены, оказывающие in vitro противовоспалительное действие, in vivo обладают провоспалительной активностью и могут вызывать тромботические осложнения. Возможным объяснением этому является активация продукции СРБ in vivo, которая более значима, чем локальное противовоспалительное действие. В настоящее время считается, что причина тромбозов, особенно в течение первого года применения препаратов ЗГТ, связана с провоспалительным действием этих препаратов вследствие резкого увеличения уровня СРБ, тогда как последующее снижение риска тромботических осложнений обусловлено локальной провоспалительной активностью эстрогенов и постепенным снижением уровня СРБ. Повышение уровня СРБ оказывается особенно неблагоприятным при уже имеющейся сосудистой патологии [100].

Таким образом, риск тромботических осложнений при ЗГТ зависит от изначального состояния эндотелия, уже существующего уровня системного воспаления, для которого ЗГТ может стать катализатором прогрессирования патологического процесса.

Более высокий риск артериального тромбоэмболизма обусловлен такими сопутствующими факторами риска, как возраст, курение, диабет, артериальная гипертензия, гиперлипидемия, гипергомоцистеинемия, мигрень и семейный анамнез артериальных тромбозов.

Риск тромботических осложнений существенно возрастает у женщин с ожирением и метаболическим синдромом. Ожирение является несомненным фактором риска атеросклероза и ВТЭ. Показано, что ожирение сопровождается активацией системного воспалительного ответа. Жировая ткань продуцирует широкий спектр гормонов и медиаторов, участвующих в регуляции процессов коагуляции, воспаления, влияющих на состояние эндотелия. Жировая ткань служит источником провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-1, IL-6), непосредственно участвуя, таким образом, в процессах воспаления и создавая изначально благоприятный фон для развития эндотелиальной дисфункции и атеросклероза. Предполагается, что IL-6 играет роль в развитии тромбозов при ожирении [101]. При ожирении выявляется повышенный уровень СРБ, что объясняется активацией системного острофазового ответа под действием провоспалительных цитокинов. Уровень СРБ коррелирует с ИМТ, содержанием холестерина и ЛПНП. Кроме того, адипоциты являются источником TF и PAI-1, что обусловливает состояние гиперкоагуляции и прогрессирование процессов воспаления. Таким образом, как применение ЗГТ, так и ОК у женщин с избыточной массой тела может способствовать активации имеющегося базального уровня процессов воспаления и, следовательно, возникновению тромботических осложнений.

Риск тромботических осложнений при приеме гормональных препаратов существенно выше у курящих женщин. Это может объясняться активацией процессов системного воспаления и формированием эндотелиальной дисфункции. Так, у курильщиков повышен уровень СРБ, IL-6, sICAM-1 [71].

Применение препаратов ЗГТ может создавать больший риск развития осложнений, чем использование ОК. Это связано с тем, что гормональные контрацептивы используют, как правило, молодые женщины с минимальными факторами риска тромботических осложнений, тогда как с возрастом происходят значительные изменения в балансе свертывающей системы крови, липидного спектра, наблюдается прогрессирование атеросклеротических изменений.

Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что раннее назначение ЗГТ у приматов позволяет существенно снизить прогрессирование атеросклеротического процесса, тогда как назначение ЗГТ при уже имеющихся атеросклеротических изменениях подобным эффектом не сопровождается (рис. 34).

ЗГТ ингибирует прогрессирование атеросклероза на 70% у животных, если она проводится сразу после овариэктомии, тогда как при назначении ЗГТ через 2 года (что соответствует 6 годам жизни у человека) после искусственно вызванной менопаузы такого положительного эффекта не отмечается [102]. Эстрогены препятствуют образованию неоинтимы после баллонной ангиопластики у приматов. Однако у животных с предшествующим атеросклеротическим поражением коронарных артерий эстрогены подобным влиянием не обладают [103].

С возрастом риск ССЗ значительно возрастает. Это связано с генетически детерминированными процессами старения, «изнашиванием» организма, проатерогенными изменениями в отсутствие вазопротективного влияния эндогенных эстрогенов, а также с пагубным воздействием факторов окружающей среды. Все это приводит к формированию определенного преморбидного фона, который под действием различных неблагоприятных агентов может способствовать развитию патологического процесса. Результатом этого комплексного влияния различных факторов является развитие эндотелиальной дисфункции, которая характерна для всех женщин в менопаузе и приводит к повышению риска атеросклероза, ИБС, артериальной гипертензии, тромботических осложнений. Так, по данным Daly E. и соавт. (1996), у женщин в постменопаузе риск ВТЭ возрастает в 2 раза выше, чем у женщин в репродуктивном возрасте [16]. По данным Фрэмингемского исследования [104], в возрасте от 30 до 65 лет в среднем систолическое АД повышается на 20 мм рт. ст., а диастолическое – на 10 мм рт. ст. При менопаузе наблюдается ежегодное увеличение систолического АД на 0,5 мм рт. ст., а ДАД – на 2,3 мм рт. ст. Показано также, что нарушение эндотелийзависимой дилатации является независимым фактором риска артериальной гипертензии у женщин в постменопаузе.

Возможно, причиной неблагоприятного влияния гормональной терапии на сердечно-сосудистую систему, выявленного в рандомизированных контролируемых исследованиях (HERS, WHI), является включение в эти испытания женщин старшего возраста, которые начали применять препараты ЗГТ только через 10–15 лет после установления постменопаузы. У таких женщин может быть существенно повышен риск тромботических осложнений.

Интересно, что ухудшение показателей липидного профиля может не оказывать протективного влияния при уже имеющемся системном воспалении. По данным Mendelsohn M. и соавт. (1999), женщины, у которых в ответ на ЗГТ уровень ЛПВП повышается значительно, имеют больший риск атеротромбоза [41]. Таким образом, позднее назначение гормональной терапии может не только не уменьшать риск ССЗ, но и способствовать прогрессированию атеросклероза (табл. 55).

Возможно, что применение препаратов ЗГТ сразу после установления менопаузы в отсутствие факторов риска и системного воспаления может оказывать протективное влияние. Так, по данным NAMS, у молодых женщин, в отличие от женщин более старшего возраста в WHI, в течение первых 2 лет применения ЗГТ не было выявлено увеличения риска ССЗ [105].

Таким образом, влияние ЗГТ на развитие ССЗ в значительной степени зависит от функционального состояния эндотелия коронарных сосудов. В пожилом возрасте наблюдаются атеросклеротические повреждения сосудов, что сопровождается снижением функциональной активности эндотелия (антитромботической) и, в частности, снижением количества эстрогеновых рецепторов, что, соответственно, значительно снижает потенциальный кардиопротективный и васкулопротективный эффекты ЗГТ. Эти эффекты ЗГТ в настоящее время все больше увязывают с так называемой концепцией «здорового» эндотелия. Положительные эффекты ЗГТ отмечаются у относительно молодых женщин в постменопаузе, не имеющих заболеваний коронарных сосудов или других коронарных факторов риска, ИМ и/или тромбозов в анамнезе. Таким образом, на успех ЗГТ можно рассчитывать только у более молодых пациенток с сохранной функцией эндотелия, тогда как у пожилых пациенток с преморбидными состояниями перевешивают отрицательные эффекты ЗГТ.

Задача дальнейших исследований – определение влияния ЗГТ на процессы воспаления и формирования тромбоза при назначении препаратов в момент установления менопаузы при еще сохранной функции эндотелия и отсутствии активного прогрессирования атеросклеротического процесса.

Ответ на гормональную терапию может определяться генетическими факторами. Полиморфизм гена рецептора эстрогенов может существенно влиять на чувствительность тканей к этим гормонам. Впервые взаимосвязь между риском ССЗ и полиморфизмом ЭРα была показана в 1997 г. К. Sudhir, который описал развитие атеросклероза у мужчины в возрасте 31 года при наличии нонсенс-мутации ЭРα (замена Т/С в кодоне 157 в экзоне 2) (рис. 35). Дальнейшие исследования подтвердили, что полиморфизм гена ЭРα может в значительной мере определять риск как артериальных, так и венозных тромбозов. По данным исследования Lehtimaki T. и соавт. (2002), полиморфизм гена ЭРα PvuII (замена азотистого основания С/Т или Р1/Р2 в интроне 1) является независимым фактором риска атеросклероза, атеротромбоза и внезапной сердечной смерти [106]. Согласно данным аутопсии, у мужчин старше 53 лет с генотипом С/Т обнаруживается вдвое большее по площади поражение коронарных артерий, а с генотипом Т/Т – в 5 раз большее по сравнению с генотипическим вариантом С/ С. Риск ИМ значительно возрастал при ожирении (в 6,2 раза при генотипе С/Т и в 10,6 раза при генотипе Т/Т по сравнению с пациентами с генотипом С/С). Интересно, что во многих исследованиях полиморфизм гена ЭРα ассоциировался с риском ССЗ у женщин, в то время как у мужчин подобная зависимость не выявлялась. Так, Ferrero V. и соавт. (2003) показали, что генотип ЭРα Pvull T/ T является независимым фактором риска рецидива стеноза коронарных артерий в течение 6 мес. после их стентирования у женщин, но не у мужчин [107].

Эндогенные эстрогены обладают способностью подавлять воспалительный ответ, однако при различных вариантах полиморфизма генов ЭР может существенно изменяться чувствительность тканей к эстрогенам и регулирующее влияние последних на процессы воспаления. При определенных вариантах гена ЭР может наблюдаться уменьшение противовоспалительной активности эндогенных эстрогенов и развитие субклинического ССВО. Возможно, такое базальное увеличение уровня воспалительных процессов определяет повышенную чувствительность организма к провоспалительным стимулам и является причиной тромботических осложнений при применении гормональных препаратов, которые служат мощным триггерным механизмом для уже сформировавшегося патологического процесса. О влиянии полиморфизма генов ЭРα на готовность организма к восприятию провоспалительных стимулов свидетельствуют данные Mendelsohn M. и соавт. (2004): различные варианты полиморфизма гена ЭРα (с30 Т/Т, с454–397 Т/Т, с454–397 А/А, с975 G/G) ассоциируются с существенным повышением уровня ЛПНП у курящих женщин, тогда как у мужчин такая зависимость не выявлена [108].

В исследовании Herrington D. и соавт. (2002) обнаружено влияние полиморфизма гена ЭРα на изменение маркеров воспаления и риск ИМ при применении ЗГТ [109]. У женщин с вариантом гена ЭРα IVS1–401 С/С, обнаруженного в 20% случаев, при использовании препаратов ЗГТ снижение уровня Е-селектина, ЛПНП, уменьшение соотношения ЛПНП/ЛПВП и содержания ЛПа выявляется в большей степени, чем у женщин с вариантом С/Т или Т/Т в этом участке гена. Однако влияния полиморфизма гена IVS1–401 на уровень СРБ при ЗГТ не было выявлено. С-аллель содержит сайт связывания для фактора транскрипции B-myb, который способен активировать транскрипцию ЭРα, а следовательно, увеличивать чувствительность тканей к действию эстрогенов. В аллеле Т такой участок отсутствует, что объясняет более низкий уровень экспрессии ЭР и более низкую чувствительность к эстрогенам у женщин с генотипом IVS1–401 Т/Т и С/Т по сравнению с носителями генотипа IVS1– 401 С/С [110]. У последних риск ССЗ при приеме препаратов ЗГТ может быть меньше. Под действием B-myb активируется экспрессия ЭРα, что может усиливать эффект эстрогенов. Кроме того, у женщин с генотипом IVS1–397 С/С снижение уровня Е-селектина при применении ЗГТ наблюдается в большей мере по сравнению с женщинами с генотипами IVS1–397 С/Т и Т/Т [111].

В результате 7-летнего проспективного когортного исследования (средний возраст 55 лет), было показано, что у женщин Pvull аллель Т и Xbal аллель А являются независимыми факторами риска как нефатального, так и, в большей степени, фатального ИМ (RR=2). У мужчин такого влияния выявлено не было [110]. При наличии этих генотипических вариантов ЭРα наблюдается более высокий риск остеопороза и снижается риск рака эндометрия, что может объясняться низкой активностью эстрогенов. Дефицит рецепторов эстрогенов может приводить к формированию эндотелиальной дисфункции. Так, Rubanyi G. и соавт. (1997) показали, что у мышей с мутантным геном ЭРα значительно снижается продукция NO [39]. Нарушение функций эндотелия приводит к нарушению его репаративных свойств в ответ на повреждающие стимулы, что, возможно, и объясняет увеличение риска фатальных осложнений в данном исследовании.

Интересно, что у женщин с генотипом Pvull Т/Т и Xbal A/A характерно более раннее наступление менопаузы, что свидетельствует о недостаточном эффекте эстрогенов при наличии этих вариантов гена ЭРα [110].

Полиморфизм IVS1–354 G/A также влияет на риск ИМ и смертельного исхода при приеме ЗГТ [111]. Вариант IVS1–345 G/G выявляется у 12% женщин и ассоциируется с повышением риска нефатального и фатального ИМ в 2 раза при ЗГТ, тогда как при генотипах IVS1–354 G/A и А/А риск сердечнососудистых осложнений не увеличивался. Кроме того, было выявлено влияние этого варианта гена ЭРα на риск ВТЭ, РМЖ и частоту переломов.

Kunnas T. и соавт. (2000) показали, что большое количество ТА-повторов определяет более низкий уровень экспрессии ЭРα и коррелирует с тяжестью ИБС у мужчин [112]. Роль этого варианта гена ЭРα предстоит установить в последующих исследованиях.

Необходимо дальнейшее изучение влияния полиморфизма ЭР на риск ССЗ, осложнений при применении гормональной терапии и патогенетических механизмов, лежащих в основе этих влияний. Скрининг вариантов гена ЭРα позволит выявить группу женщин с высоким риском развития осложнений при ЗГТ.

При назначении как ОК, так и ЗГТ необходимо оценивать абсолютный риск развития осложнений индивидуально у каждой пациентки. Прежде всего нужно принимать во внимание уже имеющиеся у женщины факторы риска ССЗ.

Перед назначением ОК достаточно сложно судить о возможных имеющихся у женщины генетических дефектах гемостаза, предрасполагающих к тромбозу. Генетические же исследования довольно дороги и часто недоступны.

Вопрос об отмене ОК перед планируемым оперативным вмешательством является спорным. Имеющиеся данные о риске ВТЭ в послеоперационном периоде весьма ограниченны и свидетельствуют о незначительном повышении этого риска. Однако необходимо информировать об этом пациентку и постараться подобрать другие методы контрацепции или назначить профилактическую антикоагулянтную терапию в послеоперационном периоде.

Рекомендуется применять ОК, содержащие не более 35 мг ЕЕ и прогестины II поколения (150 мкг левоноргестрела или 1 мг норэтинстерона). ОК III поколения принимать не рекомендуется в связи с более высоким риском развития ВТЭ.

Результаты последних рандомизированных исследований существенно изменили взгляды на преимущества и факторы риска гормональной терапии и показания к ее назначению.

Сегодня ведущее показание к назначению ЗГТ – коррекция климактерического синдрома. Применение препаратов ЗГТ клинически демонстрирует улучшение состояния и самочувствия женщин в перии постменопаузе, включая уменьшение приливов, потливости. Однако положительное влияние в отношении климактерического синдрома наблюдалось у 50% женщин в группе плацебо. Это свидетельствует о возможной эффективности других групп препаратов (в частности, антидепрессантов) для коррекции менопаузальных симптомов.

Препараты ЗГТ должны применяться в минимальных эффективных дозах и в течение как можно более короткого периода времени. Рекомендуемая начальная доза эстрогенов составляет 1–2 мг [133]. Рекомендуемая длительность ЗГТ – 2–3 года. Необходимо ежегодно контролировать эффективность лечения, стремясь назначить более низкую дозу препарата. В случае рецидива климактерического синдрома применение ЗГТ можно возобновить, непременно соблюдая принцип назначения минимальной дозы, эффективной у данной пациентки.

У женщин с интактной маткой эстрогены должны применяться в комбинации с прогестинами для предотвращения развития рака эндометрия. В то же время прогестагенный компонент ассоциируется с увеличением риска РМЖ, который, по данным WHI, при ЗГТ возрастает на 29%. Риск рака молочной железы не меняется при применении трансдермальных эстрогенов по сравнению с пероральными. Риск рака молочной железы возвращается к исходному уровню через 5 лет после прекращения ЗГТ. Перед назначением ЗГТ необходимо предупредить пациентку о возможном риске рака молочной железы.

ЗГТ неэффективна как в отношении первичной, так и вторичной профилактики ССЗ и сопровождается значительным повышением риска инсультов (на 40%).

ЗГТ ассоциируется с повышением риска ВТЭ в 3–4 раза. Риск ВТЭ и инсульта значительно возрастает в первые 2 года ЗГТ. Следует отдавать предпочтение трансдермальным препаратам, поскольку они не увеличивают риск ВТЭ у здоровых женщин. Что же касается влияния трансдермальных форм препаратов на риск ВТЭ у женщин с генетическими тромбофилиями и факторами риска ССЗ, то этот вопрос остается открытым.

Влияние ЗГТ на систему гемостаза аналогично таковому ОК. Однако, учитывая возраст пользовательниц ЗГТ и наличие коморбидных состояний, риск тромбозов у них, как правило, выше, чем у молодых.

ЗГТ замедляет прогрессирование остеопороза и увеличивает плотность костной ткани. В исследовании WHI в течение 5 лет было показано снижение частоты переломов шейки бедра на 1/3 по сравнению с плацебо-группой; в то же время в исследовании HERS в течение 8 лет уменьшения частоты переломов, по сравнению с контрольной группой, выявлено не было. Благоприятный эффект эстрогенов, связанный с замедлением прогрессирования остеопороза, не наблюдается через 5 лет после прекращения приема препаратов ЗГТ. А по данным Yates J. и соавт. (2004), у женщин в течение первых 5 лет после прекращения приема препаратов ЗГТ наблюдается боле высокий риск перелома шейки бедра по сравнению с женщинами, не использовавшими ЗГТ (RR=1,65) [134]. Согласно рекомендациям СРМР (European Agency for the Evaluation of Medical Products), препараты ЗГТ не являются препаратами первого ряда для лечения остеопороза. Предстоит ответить на вопрос, является ли применение SERM (селективных модуляторов рецепторов эстрогена), препаратов кальция, витамина D для профилактики остеопороза у женщин в постменопаузе более эффективным и безопасным, чем ЗГТ.

Рядом исследований показано, что дозы препаратов ЗГТ могут быть снижены при сохранении эффективности лечения остеопороза. Prestwood K. и соавт. (2003) свидетельствуют об эффективности 17β-эстрадиола в дозе 0,25 мг/сут в течение 3 лет для профилактики остеопороза, по сравнению с группой плацебо, при отсутствии влияния на состояние молочной железы и эндометрия [125]. Риск переломов у женщин повышается при концентрации эстрадиола в крови менее 5 пг/мл. Так, трансдермальный препарат меностар, содержащий эстрадиол, поддерживает концентрацию эстрадиола в крови 10 пг/мл, а его ежедневная доза составляет 14 мкг/г. Такие низкие дозы эстрогенов позволяют принимать препарат без добавления прогестагена у женщин с интактной маткой [136].

ЗГТ уменьшает проявления атрофических изменений в мочеполовой системе. При наличии урогенитальных симптомов препаратом выбора являются местные внутриматочные и вагинальные формы ЗГТ, для которых не было выявлено системных эффектов.

Значительного влияния на когнитивные функции и снижение риска деменции при применении ЗГТ не было выявлено. Поэтому применение ЗГТ с целью профилактики когнитивных нарушений неоправданно. Согласно рекомендациям NAMS (North American Menopause Society), применение ЗГТ у женщин старше 65 лет с целью профилактики деменции неэффективно и неоправданно в связи с повышением риска ССЗ [105].

Во избежание неблагоприятных эффектов ЗГТ, перед ее назначением необходимо оценить все возможные факторы риска.

Проблема генетического исследования перед назначением ЗГТ требует уточнения, однако в связи со слишком серьезными последствиями тромботических осложнений скрининг на предмет приобретенной и генетической тромбофилии является оправданным.

Необходимо оценивать наличие соматических заболеваний (артериальная гипертензия, ожирение), как семейный, так и личный тромботический анамнез, а также, что немаловажно, акушерский, поскольку известно, что до 70% осложнений беременности связаны с генетически обусловленными или приобретенными (АФС) нарушениями в системе гемостаза [137].

Перед назначением ЗГТ необходимо проведение скрининговых тестов на выявление скрытой тромбофилии (ТАТ, F1+2, D-димер, АФА). При применении ЗГТ скрининговые тесты нужно проводить 1 раз в 3 мес. (ТАТ, D-димер, функция тромбоцитов). В случае положительных результатов продолжение ЗГТ не показано.

Скрининг маркеров воспаления до назначения гормональной терапии поможет определить базальный уровень процессов системного воспаления и выявить женщин с повышенным риском тромботических осложнений, даже в отсутствие у них других факторов риска. Контрольная оценка маркеров воспаления позволит решить вопрос о пролонгировании гормональной терапии, что особенно важно в первые месяцы ее проведения, когда риск венозных и артериальных тромбозов значительно возрастает (табл. 59).

В самом крупном исследовании по ЗГТ WHI применялась схема КЭЭ 0,625 мг + МПА 2,5 мг у женщин среднего возраста 62,7 лет (т. е. в среднем через 12 лет после наступления менопаузы). Итоги WHI оказались не в пользу ЗТГ, однако вокруг результатов исследования разразились горячие споры. Было ли обосновано назначение ЗГТ женщинам в постменопаузе, не имеющим климактерических симптомов? Означают ли результаты WHI, что недостатки ЗГТ в принципе перевешивают ее преимущества или подобное утверждение применимо лишь для определенной группы пациенток и определенных режимов ЗГТ?

Каковы же дальнейшие перспективы применения ЗГТ?

На сегодняшний день надежды возлагаются на следующие направления:

После оглашения результатов крупных рандомизированных исследований появились рекомендации по применению ЗГТ в минимальных эффективных дозах. Стандартной дозой КЭЭ считает 0,625 мг, что соответствует 1–2 г микронизированного 17β-эстрадиола и 50 мкг трансдермальной формы эстрадиола. Низкие и высокие дозы ЗГТ отражены в таблице 60.

Минимально эффективными дозами для коррекции менопаузальных симптомов являются КЭЭ 0,3 мг, эстрадиол 0,5 мг, а для профилактики остеопороза еще меньшие дозы – эстрадиол 0,25 мг перорально или 0,014 мг в виде пластыря [138].

По данным систематического обзора Peeyananjarassri K. и соавт. (2005), эффективность низкодозированных препаратов для снятия вазомоторных и урогенитальных симптомов сопоставима с таковой у препаратов в стандартной дозе [139]. Эффект ЗГТ при этом наблюдается в среднем через 3 недели после начала применения. Что касается влияния на сердечно сосудистую систему, в настоящий момент оценку можно проводить лишь на основании анализа маркеров активации системы гемостаза и воспаления, т. к. исследования, посвященные влиянию низкодозированных ЗГТ по сравнению с препаратами ЗГТ в стандартных дозах на риск развития сердечно-сосудистых осложнений в клинической практике (инфарктов, инсультов, сердечно-сосудистых смертей) отсутствует.

Низкодозированные препараты способствуют повышению уровня ЛПВП и снижению содержания ЛПНП, что свидетельствует в пользу антиатерогенного эффекта. Применение препаратов ЗГТ в стандартных дозах приводит к увеличению концентрации триглицеридов и к уменьшению размеров триглицеридных частиц, что способствует активации оксидативного стресса и приводит к формированию нестабильной атеросклеротической бляшки. Низкодозированные ЗГТ, по данным разных исследований, либо уменьшают содержание триглицеридов, либо не влияют на их концентрацию, кроме того, низкодозированные ЗГТ не приводят к уменьшению размеров триглицеридных частиц [139].

Относительно влияния низкодозированных форм на уровень ЛПНП, аполипопротеинов А и В получены противоречивые данные. По данным Stork S. и соавт. (2002), низкодозированные препараты ЗГТ не оказывают влияние на уровень СРБ и приводят к снижению маркеров воспаления (ICAM-1, VCAM-1, E-селектина) [140]. Влияние микродозированных препаратов на систему гемостаза аналогично влиянию препаратов ЗГТ в стандартных дозах. Таким образом, низкодозированные препараты ЗГТ обладают благоприятным влиянием на липидный профиль, антиоксидантным, противовоспалительным эффектом. Однако окончательный вывод относительно их преимуществ перед стандартными дозами ЗГТ можно сделать только на основании дальнейших исследований, в которых будет оценено их влияние на сердечно-сосудистую систему в клинике, а конечной точкой исследований будет влияние на заболеваемость и смертность от ССЗ.

Важно отметить, что риск ВТЭ уменьшается пропорционально снижению дозы эстрогенов в составе ЗГТ (при применении КЭЭ в дозе 0,3 мг относительный риск составляет 2,1; КЭЭ 0,625 мг – 3,3; КЭЭ 1,25 мг – 6,9) [141].

Что касается профилактики остеопороза, применение низкодозированных препаратов оказывает меньший эффект на плотность костной ткани по сравнению со стандартными дозами препаратов, что можно объяснить дозозависимым эффектом эстрогенов на минеральную плотность костной ткани. В течение 1–4 лет терапии низкодозированными препаратами плотность костной ткани позвоночника, по данным сцинтиграфии, увеличивается на 2–6,2%, шейки бедренной кости – на 0,5–2,9%, что меньше, чем при применении стандартных доз ЗГТ или алендроната, однако сопоставимо с эффектом ралоксифена. Эффективность ралоксифена была доказана в профилактике переломов позвоночника. Так, применение ралоксифена в течение 4 лет приводит к увеличению плотности костной ткани позвоночника на 2,6%, что позволяет сократить риск переломов на 39% [142]. При применении алендроната в течение 4 лет плотность костной ткани позвоночника возрастает на 8,3%, шейки бедренной кости – на 3,8%, что приводит к снижению риска переломов позвоночника на 44%, а переломов других локализаций – на 36% [143]. Однако для установления эффективности низкодозированных препаратов ЗГТ в профилактике переломов требуются дальнейшие исследования.

На сегодняшний день не существует исследований, которые оценивали ли бы влияние низкодозированных режимов ЗГТ на риск развития рака эндометрия и рака молочной железы, а также исследований по оценке изменений маммографической картины при применении ЗГТ. При оценке таких показателей, как нагрубание молочных желез и маточные кровотечения, риск этих осложнений меньше при применении низкодозированных препаратов, что отражает дозозависимый эффект эстрогенов. Риск гиперплазии ниже при применении низкодозировнных препаратов, как в случае применения чистых эстрогенов, так и при постоянном режиме терапии, и циклическом режиме. Так, риск гиперплазии эндометрия в течение 3 лет терапии изолированными эстрогенами в стандартных дозах составляет 8–45,4%, в низких дозах – 0,37–7%; для рака эндометрия эти показатели составляют соответственно 0,4% и 0%. При применении ЗГТ в циклическом и в постоянном режиме в стандартных дозах риск гиперплазии эндометрия составляет соответственно 0,5–5% и 0,4–0,8%; при применении низких доз ЗГТ – 0–0,8% и 0% [139].

На сегодня встает вопрос о проведении рандомизированных исследований с целью определения влияния ЗГТ на сердечно-сосудистую систему, прогрессирование остеопороза, оценки соотношений эффективности и безопасности ЗГТ. Кроме того, возникают трудности со сравнением разных доз препаратов ЗГТ. На сегодня рекомендуется индивидуальный подход к назначению ЗГТ. Существует мнение о назначении ЗГТ первоначально в средних дозах с последующим уменьшением дозы и контролем эффективности терапии каждые 3 месяца.

Ряд клинических и экспериментальных исследований свидетельствует о кардиопротективном влиянии ЗГТ при их назначении в период перименопаузы.

Все эти данные свидетельствуют о том, что влияние ЗГТ на сердечно-сосудистую систему и выживаемость зависит от времени начала применения ЗГТ. Для выяснения вопроса, существует ли терапевтические окно, т. е. период ранней менопаузы, когда преимущества ЗГТ перевешивают ее нежелательные эффекты, в настоящее время в США начато крупное рандомизированное исследование KEEPS: The Kronos Early Estrogen Prevention Study [147]:

Как уже обсуждалось выше, доза КЭЭ 0,625 мг оказывает существенное неблагоприятное воздействие на систему гемостаза. В то же время, по данным исследования Nurses Health Study, применение КЭЭ в дозе 0,3 мг не сопровождается повышением риска инсульта в отличие от дозы 0,625 мг [148]. Однако применение КЭЭ в дозе 0,3 мг приводит к неадекватному контролю симптомов менопаузы у 40% пациенток. Поэтому для нового исследования была выбрана доза 0,45 мг. Прометриум – прогестаген, идентичный натуральному, который позволит снизить неблагоприятные эффекты МПА.

Данное исследование позволит определить, существует ли «терапевтическое окно», т. е. период ранней менопаузы, когда у женщин без сопутствующих заболеваний, сопровождающихся эндотелиальной дисфункцией, благоприятные эффекты ЗГТ могут перевешивать ее риск.

В любом случае последние научные данные относительно неблагоприятного влияния ЗГТ на систему гемостаза, процессы воспаления и данные о повышении риска рака молочной железы, привели к значительному сужению показаний, а во многих случаях и к отказу от применения ЗГТ.

До недавнего времени сепсис после аборта является причиной материнской смертности приблизительно в 60% [14]. Несмотря на усовершенствование оказания акушерской и гинекологической помощи, сепсис остается ведущей причиной материнской смертности наряду с кровотечениями, тромбоэмболиями и эклампсией. Такие физиологические изменения, характерные для беременности, как снижение иммунного статуса и повышенная свертываемость крови, уже создают благоприятный фон для генерализации инфекции и развития септических осложнений. На сегодняшний день бактериемия у пациенток акушерских и гинекологических стационаров наблюдается в 5 случаев на 1000. При этом сепсис развивается у 5–25%. Септический шок наблюдается значительно реже и составляет 3– 5% от всех гнойно-септических заболеваний в акушерстве.

Выделяют следующие основные формы акушерского сепсиса: послеродовой сепсис, гнойный тазовый флебит, некроз поверхностной фасции, септический шок.

Гнойный тазовый флебит не связан с флебитом или флеботромбозом вен нижних конечностей или небольшим тромбозом вен таза, является результатом прямого действия инфекционных агентов на тазовое венозное сплетение. При этом массивное повреждение эндотелия сосудов приводит к развитию тромбозу. Тромбы колонизируются бактериями и подвергаются частичному расплавлению. Инфекция распространяется по стенкам вен и по перивенозным лимфатическим сосудам и может вызвать быстро распространяющийся гнойный флебит и флегмону таза и привести к возникновению множественных метастатических абсцессов. Гнойный тазовый флебит развивается, как правило, в период с 7 по 21 день после родов.

Некроз поверхностной фасции представляет собой опасное инфекционное осложнение эпизиотомии. Инфекционными агентами обычно являются гемолитические стрептококки или анаэробные бактерии. Поверхностная фасция области выполнения разреза при эпизиотомии продолжается в фасцию брюшной стенки, ягодиц и нижних конечностей, в связи с чем инфекция и некроз поверхностной фасции могут распространяться в любую из перечисленных областей, вызывая тяжёлую интоксикацию и нередко приводя к смерти.

Септический шок может осложнить послеродовый сепсис, гестационный пиелонефрит или септический аборт. Он является результатом массивного высвобождения эндотоксина и провоспалительных цитокинов, что сопровождается развитием системной активации коагуляции, угнетением антикоагулянтных механизмов и процессов фибринолиза, формированием тотальной эндотелиальной дисфункции с развитием неконтролируемой гипотензии. Таким образом, в основе патогенеза септического шока лежат две тесно взаимосвязанных и взаимно активирующих друг друга процесса – ДВС-синдром и синдром системного воспалительного ответа, которые в совокупности приводят к развитию полиорганной недостаточности.

Частота разрыва матки в развитых странах составляет приблизительно 1 на 2000–2500 беременностей. В других странах разрыв матки встречается гораздо чаще (1 на 546 родов в южной Африке, 1 на 425 родов в Кении и 1 на 119 родов в Гвинее [11].

В 30–60% случаев разрыв матки возникает на месте рубца после кесарева сечения, реже после других гинекологических операций (миомэктомии, операций по поводу двурогой матки, пузырного заноса и др.). При наличии разрыва рубца важно отдифференцировать истинный разрыв, который обычно сопровождается массивным кровотечением, от простого расхождения рубца.

В последнем случае брюшина, покрывающая рубец остаётся интактной и отделяет оболочки от брюшной полости, вследствие чего расхождение рубца редко сопровождается кровотечением и смертью женщины. Следует отметить, что в связи с тенденцией к расширению показаний к кесареву сечению в ближайшее время может произойти рост случаев разрыва матки.

Это редкое осложнение, встречающееся в послеродовом периоде. Частота выворота матки составляет примерно 1 на 6400 родов. Причиной состояния может быть попытка ручного выделения последа, особенно в случаях приращения плаценты, однако иногда выворот матки происходит спонтанно без каких-либо причин. Иногда выворот матки встречается одновременно с разрывом матки, что сопровождается массивным кровотечением и шоком. Летальность при данном осложнении составляет приблизительно 13–18%.

Несмотря на то, что кесарево сечение в наши дни является сравнительно безопасной операцией, материнская смертность при кесаревом сечении в среднем в 7 раз выше, чем при родах через естественные родовые пути.

В Нидерландах было проведено исследование по сравнению материнской смертности при кесаревом сечении и родах через естественные родовые пути за период с 1983 по 1992 гг. Число кесаревых сечений в Нидерландах невелико в сравнении с другими западными странами, однако с 1983 по 1992 г.г. оно возросло с 5 до 7% и продолжает увеличиваться. Процент кесарева сечения за исследуемый период составил 5,8% [8]. В результате исследования были получены следующие результаты. Риск смерти после вагинальных родов составил 0,04/ 1000 в сравнении с 0,53/1000 для кесарева сечения. В 47% случаев связь между операцией и смертью женщины не установлена. В 17% смерть была напрямую связана с осложнениями в ходе операции или после ее завершения, 7% женщин умерли в результате осложнений анестезии.

В большинстве случаев причиной смерти была преэклампсия. На втором месте по частоте смертельных исходов – кровоизлияния в мозг во время операции или вскоре после ее окончания. Решающим фактором мог стать внезапный скачок давления крови при анестезии, что особенно опасно для женщин, страдающих преэклампсией. За исследованный период прямой риск умереть от кесарева сечения оценивался в 0,13/1000 операций, а в сочетании с сопутствующим риском эта цифра составляла 0,28/1000.

Таким образом, по результатам исследования, родоразрешение путём операции кесарева сечения увеличивало риск материнской смертности в 3 (прямой риск) – 7 раз (прямой плюс сопутствующий риск) по сравнению с родами через естественные родовые пути.

Поскольку большой процент материнских смертей при кесаревом сечении связан с осложнениями анестезии, необходимо более подробное рассмотрение этого вопроса.

Смерти, связанные с анестезией, не отличаются от смертей во время или после других хирургических операций. Однако акушерские больные имеют тенденцию к аспирации в легкие желудочного содержимого, что связано с увеличением давления внутри желудка из-за сдавления органов брюшной полости беременной маткой, а также с расслабляющим эффектом прогестерона на гастроэзофагеальный сфинктер.

Клиническая картина при аспирации кислого желудочного содержимого в легкие была впервые описана Мендельсоном в 1946 г, поэтому данный симптомокомплекс получил название синдрома Мендельсона. Аспирация может протекать бессимптомно, в то же время при аспирации даже относительно небольшого количества жидкости могут возникнуть острые симптомы. Считается, что серьезная опасность для больной возникает только тогда, когда объем аспирированной жидкости превышает 25 мл. Реакция легких на кислый желудочный сок может возникнуть немедленно после аспирации или через 2–5 часов. Внезапно возникают одышка, цианоз, тахикардия, снижается давление и возникает бронхоспазм. Затем у некоторых больных начинаются судороги, кома, и наступает смерть.

Аспирированная жидкость повреждает эпителий легочных сосудов, возникает внутриальвеолярное кровотечение и отек легких; клетки вырабатывающие сурфактант, разрушаются, внутри альвеол скапливается экссудат, часто с формированием гиалиновых мембран. Эти изменения приводят к спадению альвеол, что вызывает шунтирование и гипоксию.

Основные причины материнской смертности от анестезиолого-реанимационных мероприятий показаны на рисунке 42.