Интерпретация лабораторных исследований при патологии щитовидной железы

В щитовидной железе (ЩЖ) насчитывают около 30 млн фолликулов, которые состоят из сферической массы клеток, окружающих неклеточную центральную часть. Внутри фолликула содержится коллоид — вязкая гомогенная жидкость. В состав коллоида входит тиреоглобулин, в свою очередь содержащий тиреоидные гормоны. Сплетения сосудов окутывают все фолликулы, что обеспечивает непосредственный контакт гормонально активных клеток с кровью.

Фолликулы структурированы таким образом, что коллоид полностью изолирован от капиллярной сети. Формируется гематотиреоидный барьер. В норме перед поступлением в кровь йодсодержащих гормонов предварительно обязательно происходит процесс гидролиза глобулы тироксинов и свободные тироксины поступают в кровоток. При нарушении структуры фолликулов и контакте с кровью тиреоглобулина развивается аутоиммунная реакция.

Между фолликулами диффузно разбросаны кровеносные капилляры и нервные окончания, непосредственно контактирующие с наружной поверхностью фолликула.

В щитовидной железе человека содержится 3 типа клеток, обладающих индивидуальными морфологическими, гистохимическими, гистогенетическими и функциональными особенностями.

Фолликулярные клетки , или тироциты (А-клетки) , составляют основную массу клеток ЩЖ, формируют фолликул и вырабатывают тиреоглобулин. Это мелкие клетки кубического эпителия. При стимуляция железы, в частности при хроническом действии тиреотропного гормона (ТТГ), увеличиваются объем тироцитов и их количество, что может проявляться формированием зоба.

Клетки Ашкенази–Гюртле (В-клетки) — крупные фолликулярные клетки с обильной гранулярной цитоплазмой, в них выявляется высокая экспрессия окислительно-восстановительных ферментов. В-клетки способны накапливать биогенные моноамины, в том числе серотонин, что позволяет отнести их к APUD-системе (диффузной эндокринной системе), представляющей собой рассеянные в разных органах клеточные популяции, продуцирующие биологически активные субстанции, что является главной функцией В-клеток.

Парафолликулярные (С-клетки) составляют не более 1% эпителия ЩЖ. Они в 2–3 раза крупнее тироцитов, небольшими группами размещаются в интерстиции ЩЖ, никогда не граничат с просветом фолликула. Они продуцируют пептидный гормон кальцитонин и ряд других регуляторных пептидов и биогенных аминов, что позволяет относить их к APUD-системе.

Основная функция тиреоидной системы — настройка метаболизма организма под условия внешней среды, в которой он функционирует. С этой определяющей ролью связаны влияния тиреоидных гормонов на обмен белков, углеводов, липидов, водно-электролитный обмен, деятельность центральной нервной системы, пищеварительного тракта, гемопоэз, функции сердечно-сосудистой системы, в том числе частоты сердечных сокращений, потребность в витаминах, сопротивляемость организма инфекциям. При отсутствии секреции гормонов ЩЖ основной обмен падает на 40–60% относительно нормы. Повышенная функция ЩЖ может привести к повышению основного обмена на 60–100% нормы.

При тиреотоксикозе постоянно увеличено потребление кислорода (дыхание), усиливаются процессы окисления субстратов, повышается потребление жирных кислот, углеводов, но при этом эффективность синтеза аденозинтрифосфата снижена. Другими словами, при гипертиреозе необходимая интенсивность энергетического обмена (образования аденозинтрифосфата) достигается за счет повышенного потребления кислорода и субстратов — больные худеют. Нагрузка для таких больных становится проблемной из-за уменьшения потенциальной возможности интенсификации энергообразования. Больные задыхаются при выполнении физической нагрузки.

При тиреотоксикозе постоянно увеличенное потребление субстратов и кислорода и сниженная эффективность их использования даже в покое приводят к исчерпанию резервов, нарушению метаболической адаптации к изменяющимся условиям функционирования организма во внешней среде и дезадаптации. При гипотиреозе происходят замедление метаболических процессов, общая вялость.

Часть неиспользованной энергии, предназначенной на синтез аденозинтрифосфата, при тиреотоксикозе рассеивается в виде тепловой энергии. Поэтому нарушение функции ЩЖ проявляется изменением функции терморегулирования организма. Плохая переносимость тепла является одним из важных субъективных ощущений пациентов с болезнью Грейвса и одним из ее диагностических признаков. Частота выявляемости этих больных врачами возрастает и является максимальной в летние, наиболее жаркие, месяцы.

В печени, почках, скелетных мышцах, сердечной мышце и жировой ткани тиреоидные гормоны вызывают истощение энергетических запасов и делают ткани гиперчувствительными к катехоламинам. Синтез белков подавляется, катаболизм их увеличивается. Тиреоидные гормоны усиливают глюконеогенез (синтез глюкозы из аминокислот), что ведет к повышению пула глюкозы, однако из-за увеличенного потребления глюкозы периферическими тканями гипергликемия, как правило, невысокая. Тиреоидные гормоны вызывают снижение в организме липидов, включая сывороточный холестерин, истощают запасы глюкозы, аминокислот и жирных кислот. Поскольку влияние трийодтиронина (Т₃ ) и тироксина (Т₄ ) на распад холестерина проявляется в большей степени, чем на синтез, при дефиците тиреоидных гормонов содержание липопротеинов низкой плотности и липопротеинов очень низкой плотности в сыворотке возрастает. При избытке Т₄ и Т₃ сывороточные концентрации этих веществ, напротив, снижаются.

Тиреоидная система построена по принципу каскадной организации с саморегуляцией механизмами обратной связи. Гипоталамус вырабатывает тиреотропин-рилизинг-гормон — тиреолиберин, который стимулирует в передней доле гипофиза синтез ТТГ. ТТГ, в свою очередь, через специфический рецептор к тиреотропному гормону (рТТГ) активирует в ЩЖ синтез Т₄ и Т₃ , которые по механизму отрицательной обратной связи способны ингибировать выработку тиреолиберина и ТТГ (рис. 1).

В кровотоке Т₄ и Т₃ связываются с тироксинсвязывающим глобулином (ТСГ). В периферических клетках Т₄ конвертируется в активный Т₃ или неактивный реверсивный трийодтиронин (рТ₃ ). Направление конверсии Т₄ в Т₃ или рТ₃ определяется выработкой печенью разного типа дейодиназ. Через выработку ТСГ и разных типов дейодиназ печень включается в периферическую регуляцию тиреоидной функции.

Биологически активный Т₃ , связываясь с внутриклеточным рецептором, влияет через нуклеиновые кислоты, активируя синтез специфических белков, оказывающих биологический эффект на клеточный метаболизм и функцию внутриклеточных белков.

Каскадная регуляция позволяет тиреоидной системе адекватно настраиваться для обеспечения как метаболических потребностей, так и выполнения функциональных нагрузок в организме человека при разных условиях функционирования.

Тиреотропный гормон (ТТГ) имеет 2 субъединицы: α-цепь идентична другим тропным полипептидным гормонам [лютеинизирующий гормон, фолликулостимулирующий гормон, хорионический гонадотропин человека (ХГЧ)], β-цепь определяет специфические гормональные свойства гормонов. Гомологичность α-цепи проявляется физиологически: при беременности или хорионкарциноме состояние тиреотоксикоза развивается при избыточной продукции ХГЧ маткой. ХГЧ проявляет ТТГ-миметическую активность, поэтому при беременности часто возникает состояние гипертиреоза.

Основными факторами, регулирующими синтез ТТГ, являются ингибирующее влияние тиреоидных гормонов и стимулирующее воздействие тиреолиберина. Гипофизарная секреция ТТГ очень чувствительна к изменениям концентрации Т₄ и Т₃ в сыворотке крови. Снижение или повышение этой концентрации на 15–20% приводит к обратным сдвигам в секреции ТТГ. Увеличение содержания свободных T₄ и T₃ подавляет секрецию ТТГ. Уменьшение содержания свободных T₄ и T₃ стимулирует секрецию тиреотропина.

ТТГ — наиболее мощный стимулятор секреции и синтеза тиреоидных гормонов, по своему эффекту намного превосходящий другие стимуляторы. В некоторых случаях гиперфункции ЩЖ (болезнь Грейвса) в роли сильных ее стимуляторов выступают и тиреостимулирующие иммуноглобулины, например длительно действующий тиреоидный стимулятор, причем считается, что их действие опосредовано клеточными механизмами, весьма близкими, если не идентичными, тем, которые опосредуют эффекты ТТГ. На секрецию тиреоидных гормонов влияют некоторые агенты, в норме присутствующие в организме или в ЩЖ, такие как простагландины и катехоламины, но эти факторы имеют меньшее значение, чем ТТГ.

ТТГ играет центральную роль в регуляции роста и функционировании ЩЖ: стимулирует синтез тиреоидных гормонов, увеличивает размеры и количество фолликулов, стимулирует дифференцировку эпителиальных клеток ЩЖ (кроме С-клеток) и их функциональное состояние (включая синтез тиреоглобулина и секрецию Т₃ и Т₄ ). Продолжительная ТТГ-стимуляция сопровождается усилением васкуляризации и гипертрофией ЩЖ.

Возраст практически не влияет на уровень ТТГ в сыворотке крови, за исключением периода раннего детства и старческого возраста. У новорожденных отмечается существенное повышение концентрации ТТГ в сыворотке крови, особенно в первые несколько часов после рождения, в течение нескольких дней этот показатель стабилизируется. Возможно, это происходит вследствие выраженного снижения температуры окружающей среды при рождении ребенка. Поэтому не рекомендуется сразу в первые часы после рождения у ребенка брать кровь на исследование врожденного гипотиреоза, которое проводится по уровню ТТГ. У пациентов старше 70 лет концентрация ТТГ в сыворотке крови может быть несколько снижена, но, как правило, остается в норме.

Стресс, соматостатин, эстрогены, глюкокортикоиды, охлаждение влияют на образование ТТГ. Изолированная недостаточность ТТГ встречается крайне редко; как правило, выражена при гипопитуитаризме. По этой причине при дефиците соматотропного гормона необходимо выяснить содержание Т₄ в крови. При дефиците ТТГ развивается вторичный гипотиреоз.

Рецептор ТТГ (рТТГ) относится к суперсемейству трансмембранных G-белков. Внутриклеточные эффекты стимуляции рТТГ обеспечиваются эффектами, опосредованными через Gs-белок и Gq-белок.

Активация Gs-белка сопровождается стимуляцией аденилатциклазы → образованием циклического аденозинмонофосфата → фосфорилированием широкого спектра внутриклеточных белков. Через механизм повышения уровня циклического аденозинмонофосфата увеличивается:

Активация Gq-белка приводит к стимуляции фосфолипазы С и формированию фосфоинозитол 4,5-бисфосфат-Са⁺² (PIP) сигнального пути → увеличению внутриклеточного Ca⁺² , стимуляции сократительных элементов, что способствует выделению тиреоидных гормонов из фолликулов в кровоток.

С функционированием ТТГ-рецептора связаны некоторые заболевания ЩЖ. При врожденном отсутствии или неполноценности G-белка развивается врожденный гипотиреоз . На ТТГ-рецепторы могут влиять антитела (Анти-рТТГ), которые полиморфны. Наряду с двумя типами тиреоид-стимулирующих антител, получивших названия «LATS-фактор» и «LATS-протектор», существуют ТТГ-блокирующие антитела, ответственные за развитие идиопатической атрофии ЩЖ. Во всех случаях чрезмерной активации ТТГ-рецепторов развивается гипертиреоз , эта активация может вызываться как избытком ТТГ, так и некоторыми лигандами, оказывающими ТТГ-подобное действие. При диффузном токсическом зобе (ДТЗ) ( болезнь Грейвса ) гиперактивность ЩЖ связана с присутствием тиреоид-стимулирующих антител, которые связываются с ТТГ-рецепторами и активируют их. Выявление высокого уровня аутоантител к рецептору в крови больных болезнью Грейвса является прогностическим предвестником рецидива заболевания. Некоторые бактерии имеют мембранные белки, полностью гомогенные ТТГ-рецептору, на них формируется тиреоид-стимулирующее антитело и развивается иммунный гипертиреоз , осложняющий инфекционную патологию. Постоянно повышенный уровень тиреоидных гормонов вызывает у новорожденных преждевременное сращивание швов черепа, нарушение интеллекта.

Антитела, связывающиеся с ТТГ-рецептором, блокируют биологическую активность ТТГ. Это является причиной нечувствительности щитовидной железы к ТТГ и неизбежно вызовет гипотиреоз. В организме больного может происходить переключение синтеза тиреоид-стимулирующих антител на блокирующие антитела. В процессе лечения или спонтанной ремиссии заболевания антитела могут снижаться, исчезать или менять свою функциональную активность, приобретая блокирующие свойства.

Экспрессия гена рецептора ТТГ происходит не только в фолликулярных клетках ЩЖ, но также и в ретробульбарных тканях, что объясняет офтальмопатии при болезни Грейвса. Мутации гена многочисленны, их последствия — синдромы резистентности ЩЖ к эффектам ТТГ.

Щитовидная железа вырабатывает два тиреоидных гормона — T₄ и T₃ .

Тироксин синтезируется исключительно в ЩЖ и нигде более, поэтому количество Т₄ в плазме отражает синтетическую функцию ЩЖ. В то же время Т₄ является относительно малоактивным тиреоидным гормоном, фактически — прогормоном.

Трийодтиронин — биологически активный гормон. Только 7–20% Т₃ образуется в норме в ЩЖ, большая часть образуется в результате периферического дейодирования Т₄ по внешнему фенольному кольцу. Дейодирование происходит в первую очередь в печени, которая вырабатывает фермент дейодиназу.

Реверсивный трийодтиронин (рТ₃ ) также формируется из Т₄ , но рТ₃ образуется в результате дейодирования по внутреннему фенольному кольцу, при этом тиреоидная активность теряется. рТ₃ биологически неактивен, у него отсутствует функциональная тиреоидная активность.

Тиреоидные гормоны в свободной форме по химической структуре чрезвычайно уязвимы, поэтому в системе циркуляции они связаны и защищены от разрушения ТСГ , тироксинсвязывающим преальбумином и альбумином, вырабатываемым печенью.

Тиреоидные гормоны — гидрофобные молекулы, что не позволяет Т₄ и Т₃ свободно проникать внутрь клеток через липидный бислой клеточной мембраны. Поэтому проникновение внутрь клеток обеспечивается наличием на клетке рецепторов-транспортеров . Гормоны проникают внутрь клеток-мишеней в неизмененном виде, в клетках они взаимодействуют с ядерным рецептором, который активируется при наличии тиреоидных гормонов.

Физиологическое значение структурных особенностей Т ₄ и Т ₃

Органами-мишенями для йодированных тиреоидных гормонов являются практически все ткани организма.

Тиреоглобулин (ТГ) — основной компонент коллоида, большой йодированный гликозилированный белок с молекулярной массой 660 кДа. Тиреоглобулин синтезируется в тироцитах, йодирование и реакции формирования гормонов Т₄ и Т₃ в составе тиреоглобулина происходят в коллоиде при участии фермента тиреопероксидазы на апикальной мембране тироцитов. Освобождение Т₄ и Т₃ происходит после гидролиза ТГ и экзоцитоза гормонов в кровоток. Таким образом, ТГ является предшественником Т₄ и Т₃ . ТГ представляет собой форму хранения Т₃ и Т₄ в коллоиде.

ЩЖ отличается от других эндокринных желез способностью запасать большое количество гормонов, которые хранятся в фолликулах в количествах, достаточных для обеспечения нормальных потребностей организма в течение 2–3 мес. Поэтому при прекращении синтеза гормонов их дефицит не обнаруживается на протяжении нескольких месяцев.

Небольшое количество ТГ выходит из ЩЖ через лимфу и содержится в крови здоровых людей в концентрации до 60 мкг/л сыворотки. Выход ТГ в кровь увеличивается при стимуляции ЩЖ.

ЩЖ является единственным источником тиреоглобулина в организме.

При некротизирующих опухолях, склонных к метастазированию, разрушение фолликулов сопровождается интенсивным поступлением тиреоглобулина в кровоток. ТГ в сыворотке крови определяют как онкомаркер после радикально проведенного лечения онкологического заболевания щитовидной железы.

В клетках высокодифференцированных злокачественных новообразований ЩЖ (папиллярная и фолликулярная аденокарциномы) усилено образование ТГ. Определение его концентрации в сыворотке крови используется для контроля лечения и диагностики рецидива этих опухолей ЩЖ.

ТСГ — печеночный гликопротеин с м.м. 54 кДа, служащий основным белком, связывающим T₄ и T₃ в кровотоке. В результате гормоны защищаются от протеолиза. Время их циркуляции в крови становится достаточно продолжительным. Период полувыведения Т₄ составляет около 7 дней, Т₃ — около суток (табл. 1).

Транспортной функцией для тиреоидных гормонов обладают несколько сывороточных белков. ТСГ захватывает около 75% циркулирующих Т₄ и Т₃ . Тироксинсвязывающий преальбумин связывает около 15% Т₄ и 5% Т₃ , альбумин — около 10% Т₄ и 20% Т₃ .

ТСГ связывает Т₄ и Т₃ со сродством, в 100 раз превышающим сродство тироксинсвязывающего преальбумина. Различия в связывании Т4 и Т₃ объясняются тем, что при физиологических рН Т₄ ионизирован, а Т₃ нет. Примерно 99,97% циркулирующего Т₄ и 99,7% Т₃ связано с белками. Принято считать, что в таком состоянии они не обладают метаболической активностью, но находятся в равновесии со свободными фракциями гормонов. Нет сомнений, что свободный Т₄ (свТ₄ ) и свободный Т₃ (свТ₃ ) участвуют в метаболизме, так как доступны для клеточных рецепторов. При взаимодействии с клетками-мишенями из связанного состояния гормоны лучше всего освобождаются из альбумина. Альбумин-гормональный комплекс быстрее диссоциирует, чем комплексы с ТСГ и тироксинсвязывающим преальбумином. Поскольку с альбумином связан больший процент Т₃ (20–25%), чем Т₄ (5–10%), то клиренс Т₃ примерно в 25 раз выше, чем клиренс Т₄ .

ТСГ образуется в печени, и его синтез повышается эстрогенами (беременность и таблетированные противозачаточные средства). Снижение продукции ТСГ имеет место при терапевтическом введении андрогенов или глюкокортикоидов и при некоторых болезнях печени. Известны примеры наследственного увеличения или уменьшения уровня ТСГ. Во всех этих случаях регистрируются сдвиги общего содержания Т₄ и Т₃ , тогда как величина их свободной фракции не меняется. Салицилаты конкурируют с Т₃ и Т₄ за связывание с ТСГ, что приводит к снижению общего уровня гормонов без изменения количества их свободных форм, это нужно учитывать при интерпретации результатов диагностических тестов.

Йод поступает в организм из пищевых продуктов, в которых содержится в виде неорганических йодидов, он быстро всасывается в кишечнике, из крови активно транспортируется в тироциты против электрохимического и концентрационного градиентов. Этот транспорт осуществляется «йодным насосом» — трансмембранным белком натрий-йодидным симпортером (NIS). NIS поддерживает концентрацию йода в тироцитах в 30–50 раз выше, чем в крови. В апикальной части клетки с помощью фермента тиреопероксидазы (ТПО) йод связывается с тирозином, присутствующим в составе ТГ, происходит йодирование ТГ с образованием в его составе Т₄ и Т₃ .

Адекватное потребление йода составляет 150–300 мкг/сут. Образование Т₄ прогрессивно увеличивается при превышении этого уровня потребления йода, но подавляется выход тиреоидных гормонов из ЩЖ (отрицательная обратная связь). При существенном поступлении йода (в пределах 1–2 мг/сут) образуется больше Т₄ , несколько снижается чувствительность ТТГ-рецепторов, при этом уровень циркулирующего в крови ТТГ имеет тенденцию к возрастанию. При уменьшении потребления йода до 50–100 мкг/сут усиливается образование Т₄ из-за повышения эффективности его использования и стимулирующего действия ТТГ на рецепторы, хотя уровень ТТГ в плазме при этом не увеличивается, но имеется тенденция к увеличению размеров железы.

Патологические нарушения функции ЩЖ наблюдаются при очень низком потреблении йода (<50 мкг/сут) или при потреблении более 5 мг йода/сут. При малом потреблении йода его не хватает для синтеза Т₄ , несмотря не максимальную эффективность его утилизации. Происходит стимуляция образования ТТГ, который вызывает гипертрофию ЩЖ, развивается эндемический зоб. При значительном избытке потребления йода происходят существенное снижение активности железы и уменьшение чувствительности к ТТГ.

Йод сам по себе является не только субстратом для синтеза тиреоидных гормонов, но и регулирует рост и функцию ЩЖ. Пролиферация тироцитов находится в обратной зависимости от интратиреоидного содержания йода. Высокие дозы йода ингибируют поглощение йодида, его органификацию, синтез и секрецию тиреоидных гормонов, поглощение глюкозы и аминокислот. Йод, поступая в тироцит, вступает не только во взаимодействие с тирозильными остатками в тиреоглобулине, но и с липидами. Образованные в результате этого соединения (йодлактоны и йодальдегиды) являются основными физиологическими блокаторами продукции аутокринных ростовых факторов, к которым относятся инсулиноподобный ростовой фактор 1-го типа (IGF-1), эпидермальный ростовой фактор и фактор роста фибробластов. В условиях снижения содержания йода аутокринные ростовые факторы оказывают мощное стимулирующее воздействие на тироциты, что способствует увеличению ЩЖ, образованию йоддефицитного зоба.

Большинство регионов России относится к регионам легкого йодного дефицита. На начальных этапах развития йоддефицитной патологии доминирует гипертрофия ЩЖ, которая обусловливает диффузное увеличение органа. Это рассматривается как компенсаторная реакция, направленная на обеспечение организма тиреоидными гормонами, обусловленная следующими механизмами:

В патогенезе заболеваний большое значение имеет тот факт, что гиперпластические процессы протекают недиффузно по всей железе. Исходно в ЩЖ тироциты не являются идентичными по своей пролиферативной активности; отдельные группы тироцитов, которые обладают большим пролиферативным потенциалом, более активно начинают делиться, при этом дочерние тироциты обладают теми же свойствами, что и материнские. Таким способом образуется пул активно пролиферирующих клеток. С течением времени это приводит к образованию узлового или многоузлового зоба. Несмотря на видимую локальность проявлений (часто один только узел), имеются изменения и в других отделах паренхимы ЩЖ, то есть в тиреоидной ткани вне узлов в большинстве случаев наблюдаются очаговые зобные изменения с тенденцией к узлообразованию, которые четко не визуализируются при пальпации или при проведении ультразвукового исследования (УЗИ). Это имеет большое клиническое значение, так как этим объясняется высокая распространенность послеоперационных рецидивов узлового зоба.

Со временем в узловых образованиях появляется тенденция к автономному (независимому от действия ТТГ) синтезу гормонов — развивается функциональная автономия. Сначала это находится в фазе компенсированной функциональной автономии, когда при гормональном исследовании определяется эутиреоз, но при сцинтиграфии обнаруживаются автономно функционирующие участки («горячие» узлы). В большинстве случаев функциональная автономия остается компенсированной и не достигает тиреотоксикоза, но у некоторых пациентов происходит декомпенсация функциональной автономии ЩЖ и развивается тиреотоксикоз. Процесс формирования функциональной автономии занимает десятилетия, поэтому многоузловой эутиреоидный зоб и многоузловой токсический зоб чаще встречаются у лиц старшего возраста.

Лабораторный скрининг тиреоидной системы включает в первую очередь определение ТТГ, свТ₄ и свТ₃ . Это обусловлено последовательностью влияния гормонов, целью регуляторного действия которых является обеспечение адекватного метаболизма периферических тканей (рис. 2).

Если исходить из представления, что задача гормональной регуляции — поддержание адекватного (стабильного) тканевого метаболизма, то последовательность ТТГ → Т₄ → Т₃ можно интерпретировать как цепь эффективности. Наиболее чувствительным и ранним маркером будет ТТГ, который по обратной связи реагирует как на изменения метаболизма, так и гормонов Т₄ и Т₃ . Если окажется недостаточной компенсация со стороны ТТГ, то подключается Т₄ , последним будет меняться уровень Т₃ . В соответствии с этой логикой при метаболических сдвигах ТТГ, затем Т₄ — наиболее чувствительные маркеры тиреоидной патологии, Т₃ — клинически наиболее значим в плане декомпенсации гормональной регуляции. Если меняется Т₃ , то это свидетельство серьезной патологии. Поэтому адекватной лабораторной диагностикой тиреоидной функции, согласно международным клиническим рекомендациям, является определение всех трех гормонов (ТТГ, Т₄ и Т₃ ).

Экономически эффективные лабораторные стратегии основываются на первичном измерении уровня ТТГ в сыворотке крови при условии использования методик, определяющих достаточно низкие концентрации гормона. Уровень ТТГ, который находится в тесной обратной связи с периферической эндокринной железой, а не собственно гормоны самой ЩЖ (Т₄ и Т₃ ), служит наиболее объективным показателем функциональной активности всей тиреоидной системы. Для диагностических целей рекомендуется прямое определение ТТГ, основанное на иммунологическом анализе с использованием специфичных моноклональных антител и усилении сигнала с чувствительностью 0,01 мМЕ/л.

Клинические проявления патологии ЩЖ определяются в первую очередь нарушением функции — гипертиреоз, гипотиреоз, эутиреоз. В табл. 2 представлен сокращенный вариант функциональной классификации заболеваний ЩЖ.

Тиреотоксикоз — синдром, обусловленный избыточным содержанием тиреоидных гормонов в крови и их токсическим действием на разные органы и ткани.

ДТЗ (болезнь Грейвса–Базедова ) представляет собой аутоиммунное заболевание, развивающееся вследствие выработки стимулирующих антител к рецептору ТТГ (рТТГ). Клинически болезнь проявляется поражением ЩЖ с развитием синдрома тиреотоксикоза в сочетании с экстратиреоидной патологией (эндокринная офтальмопатия, претибиальная микседема, акропатия). Одновременное сочетание всех компонентов системного аутоиммунного процесса встречается относительно редко и не является обязательным для постановки диагноза. В большинстве случаев наибольшее клиническое значение при тиреотоксикозе с диффузным зобом имеет поражение ЩЖ. Диагноз ДТЗ основывается на характерной клинической картине, данных УЗИ, лабораторных показателей (низкого содержания ТТГ в крови и высокого уровня свТ₄ и свТ₃ ).

Многоузловой токсический зоб. Тиреотоксикоз у пациентов с узловым/многоузловым зобом возникает вследствие развития функциональной автономии узла ЩЖ. Автономию можно определить как функционирование фолликулярных клеток ЩЖ без влияния главного физиологического стимулятора — ТТГ гипофиза. При функциональной автономии клетки ЩЖ выходят из-под контроля гипофиза и синтезируют гормоны в избыточном количестве. Если продукция тиреоидных гормонов автономными образованиями превышает физиологическую потребность, у больного разовьется тиреотоксикоз. Такое событие может произойти в результате естественного течения узлового зоба либо после поступления в организм дополнительных количеств йода с йодными добавками или в составе йодсодержащих фармакологических средств. Процесс развития функциональной автономии длится годами и приводит к клиническим проявлениям функциональной автономии, в основном у лиц после 45 лет.

Хорионэпителиома (хорионкарцинома) — трофобластическая опухоль, развивающаяся в результате злокачественной трансформации эпителия хориона. В случаях хорионкарциномы резко увеличен уровень хорионического гонадотропина (ХГЧ), у которого α-цепь идентична ТТГ, а β-цепь во многом схожа с ТТГ. Резкое увеличение ХГЧ из-за интерферентного влияния на эффекты ТТГ вызывает повышение уровня гормонов Т₄ и Т₃ в крови.

Медикаментозный тиреотоксикоз связан с передозировкой препаратов тиреоидных гормонов. Описаны случаи намеренного использования гормонов с целью снижения массы тела, особенно среди медицинского персонала.

Деструктивный (тиреолитический) тиреотоксикоз представляет собой типовую патологическую реакцию ЩЖ с массированной деструкцией фолликулов и выходом их содержимого (тиреоидных гормонов) в кровеносное русло. При этом варианте гиперфункция ЩЖ отсутствует. Заболевания, протекающие с деструктивным тиреотоксикозом, например подострый и послеродовой тиреоидиты, сопровождаются значительно менее выраженным тиреотоксикозом, чем обусловленные гиперфункцией ЩЖ (болезнь Грейвса). Кроме того, они, как правило, имеют хороший прогноз.

Гипотиреоз — клинический синдром, вызванный стойким дефицитом гормонов ЩЖ или снижением их биологического эффекта на тканевом уровне.

Первичный гипотиреоз подразумевает дефицит тиреоидных гормонов в организме, обусловленный патологией (разрушением, удалением) самой ЩЖ. Диагноз устанавливают на основании клинической картины (типичное выражение лица, грубый голос и замедленная речь, сухая кожа), сниженного уровня тиреоидных гормонов. Самой частой причиной является аутоиммунное поражение ЩЖ — хронический аутоиммунный тиреоидит. Обычно к первичному гипотиреозу приводит тиреоидит Хашимото, часто ассоциирующийся с плотным зобом или — на поздних стадиях — с фиброзом ЩЖ, сопровождающимся ее атрофией и снижением или полной потерей функции. Для постановки диагноза «аутоиммунный тиреоидит» необходимо исследовать антитела к тканям ЩЖ (анти-ТПО и анти-ТГ). Второй наиболее частой причиной является развитие посттерапевтического гипотиреоза, особенно после радиойодтерапии (РЙТ) или хирургического лечения гипертиреоза. Гипотиреоз, развивающийся при передозировке пропилтиоурацила, тиамазола и йода, после отмены медикаментозного лечения обычно проходит.

Гипотиреоз возникает при эндемическом зобе в результате йододефицита. Тяжелый йодный дефицит в отдельных регионах, приводя к врожденному гипотиреозу (ранее называемому эндемический кретинизм), является основной причиной умственной отсталости во всем мире.

В редких случаях зобный гипотиреоз обусловлен врожденными дефектами ферментов синтеза тиреоидных гормонов.

Гипотиреоз встречается у пациентов, принимающих литий (который, вероятно, тормозит секрецию тиреоидных гормонов). Гипотиреоз также может наблюдаться у пациентов, принимающих амиодарон или другие йодсодержащие препараты, у пациентов, принимающих интерферон альфа, и у пациентов, принимающих противоопухолевые ингибиторы тирозинкиназы. Гипотиреоз может развиться вследствие лучевой терапии рака гортани или лимфомы Ходжкина. Стойкий гипотиреоз часто развивается после лучевой терапии. Функцию ЩЖ (определение уровня ТТГ в сыворотке крови) у таких больных необходимо оценивать каждые 6–12 мес.

Вторичный гипотиреоз — дефицит тиреоидных гормонов, обусловленный снижением (отсутствием) трофических и секреторных эффектов ТТГ на ЩЖ (гипоталамо-гипофизарный гипотиреоз). Иногда снижение секреции ТТГ, связанное с дефицитом тиреолиберина, называют «третичный гипотиреоз».

Вторичный гипотиреоз — редкая патология, врожденная форма встречается казуистически редко. Основными причинами вторичного гипотиреоза у взрослых являются опухоли или кровоизлияния гипоталамо-гипофизарной области и состояния после оперативного и лучевого воздействия на эту область. Гормонально-неактивные макроаденомы гипофиза служат причиной развития приобретенного вторичного гипотиреоза более чем в 50% случаев. При лучевой терапии опухолей головного мозга развитие вторичного гипотиреоза возможно спустя годы после проведенного лечения. Основу диагностики вторичного гипотиреоза составляют анамнестические данные и лабораторные показатели — одновременное определение концентрации свТ₄ и ТТГ. Содержание свТ₄ также используют как основной маркер адекватности дозы левотироксина натрия при лечении вторичного гипотиреоза.

Зоб — увеличение объема ЩЖ выше установленных нормативов (18 мл — у женщин, 25 мл — у мужчин). По макроскопической характеристике зоб подразделяется на диффузный (увеличена вся ЩЖ), узловой, многоузловой (два узловых образования и более) и смешанный (сочетание общего увеличения ЩЖ с наличием одного или нескольких узловых образований). По функциональному состоянию ЩЖ зоб бывает эутиреоидным, токсическим и протекающим со снижением функции ЩЖ.

Основной причиной диффузного эутиреоидного зоба является недостаточное содержание йода в окружающей среде. В зависимости от распространенности диффузного эутиреоидного зоба в популяции различают спорадический и эндемический зоб. Зоб считается эндемическим, если в обследуемом регионе частота встречаемости зоба у детей младшего и среднего школьного возраста составляет более 5%.

Диффузный эутиреоидный зоб — патология молодых людей. Более чем в 50% случаев он развивается до 20-летнего возраста. Гипертрофия и гиперплазия ЩЖ носят компенсаторный характер, направлены на обеспечение организма тиреоидными гормонами. Наряду с гипертрофией ЩЖ происходит преимущественный синтез Т₃ , уменьшается секреция йодида почками, увеличивается реутилизация эндогенного йода, снижается содержание йода в коллоиде.

На ранних стадиях развития зоба происходит компенсаторная гипертрофия тироцитов. ЩЖ представлена массой мелких фолликулов, практически не содержащих коллоида. Такой зоб называют паренхиматозным, он представляет собой результат успешной адаптации. Другой морфологический вариант диффузного зоба — коллоидный зоб. Он состоит из крупных фолликулов, содержащих огромное количество коллоида. При формировании такого типа зоба ряд механизмов препятствует оптимальной работе ЩЖ. Возникает дисбаланс между синтезом и гидролизом тиреоглобулина, снижается степень йодирования тиреоглобулина. Происходят утечка йода из ЩЖ и снижение синтеза йодтиронинов. Зобные изменения подобного типа преобладают в ткани ЩЖ оперированных пациентов.

Повышение продукции ТТГ или повышение к нему чувствительности тироцитов, по-видимому, не является определяющим в патогенезе йоддефицитного зоба. Основная роль при этом отводится инсулиноподобному ростовому фактору 1-го типа, эпидермальному ростовому фактору и фактору роста фибробластов, которые в условиях снижения содержания йода в ЩЖ оказывают мощное стимулирующее воздействие на тироциты.

Помимо йодного дефицита, к другим факторам, имеющим отношение к развитию зоба, относятся курение, прием некоторых лекарственных средств.

Синдром эутиреоидной патологии (СЭП) проявляется изменением уровня тиреоидных гормонов при тяжелых соматических заболеваниях у лиц без сопутствующей патологии ЩЖ. Данный феномен является своего рода адаптационной реакцией организма. В основе развития СЭП лежат нарушение дейодирования тироксина в печени, увеличение или уменьшение связывания гормонов ЩЖ с белками плазмы, нарушение секреции ТТГ. Круг заболеваний, способных вызвать СЭП, достаточно широк. К ним относятся ишемическая болезнь сердца, заболевания печени, терминальные стадии хронической почечной недостаточности, травмы, психические стрессы, сепсис и др. Тяжесть основного заболевания, как правило, коррелирует с выраженностью изменений концентрации тиреоидных гормонов. К изменениям, регистрируемым при СЭП, относятся сдвиги в транспорте и метаболизме тиреоидных гормонов, в регуляции секреции ТТГ, а в некоторых случаях и в функционировании самой ЩЖ. В клинической практике основное значение имеют проведение дифференциальной диагностики СЭП с истинной патологией ЩЖ у пациентов с тяжелыми соматическими заболеваниями и решение вопроса о медикаментозной коррекции СЭП. СЭП протекает в нескольких вариантах.

СЭП-1 с нормальным уровнем Т ₄ и низким уровнем Т ₃ . Нарушение продукции Т₃ может быть обусловлено торможением активности печеночной 5’-дейодиназы, катализирующей образование Т₃ из Т₄ , или уменьшением поступления Т₄ в клетки. Концентрация реверсивного Т₃ (рТ₃ ) в сыворотке крови увеличивается при снижении его клиренса из плазмы. В то же время клиренс Т₄ из плазмы соответственно увеличивается. Концентрация ТТГ в сыворотке крови и реакция ТТГ на тиреолиберин остаются в норме. В англоязычной литературе для обозначения этого синдрома используют термины euthyroid sicksyndrome или non-thyroidal illnes . Обнаружение у пациента изолированного снижения уровня Т₃ не может служить основанием для постановки диагноза «гипотиреоз».

СЭП-2 с низким уровнем Т ₄ . По мере увеличения тяжести заболевания снижаются уровни общего и свТ₄ . Концентрация общего и свТ₃ снижена в большей степени, чем при 1-м варианте СЭП. Нарастают нарушения связывания гормонов ЩЖ белками плазмы. Ингибиторами связывания, по-видимому, являются цитокины (например, фактор некроза опухолей или интерлейкин-2). Уровень ТТГ может быть нормальным, но чаще оказывается сниженным. При дифференциальной диагностике СЭП-2 и вторичного гипотиреоза целесообразно определение уровня рТ₃ , который нарастает при СЭП. При вторичном гипотиреозе уровень рТ₃ снижается. При первичном гипотиреозе и сопутствующей тяжелой соматической патологии уровень ТТГ остается высоким.

СЭП-3 с высоким уровнем Т ₄ . Редко встречаемый вариант СЭП, бывает при острых психозах и заболеваниях печени, а также при различных острых патологических состояниях. Выявляют повышенные уровни общего и свТ₄ . Уровень ТТГ остается в норме, но в ряде случаев снижается.

Дифференциальную диагностику СЭП нужно проводить с заболеваниями ЩЖ, протекающими с нарушением ее функций. О наличии заболеваний ЩЖ у лиц с тяжелой соматической патологией могут свидетельствовать следующие факторы: заболевания ЩЖ в анамнезе; наличие зоба; облучение области головы и шеи в анамнезе; аутоиммунные заболевания; введение йодсодержащих контрастных веществ; прием амиодарона, дофаминомиметиков, препаратов лития; терапия интерфероном альфа, интерлейкином-2.

Несмотря на всю простоту и логику классификации заболеваний ЩЖ, которая приведена в табл. 2, она имеет ряд недостатков. Основной из них заключается в том, что при большинстве заболеваний функция ЩЖ не является постоянной. Это относится ко всем заболеваниям ЩЖ, протекающим с деструктивным тиреотоксикозом. При хроническом аутоиммунном тиреоидите той или иной длительности эутиреоидная фаза может закончиться субклиническим, а затем явным гипотиреозом. При многоузловом зобе в регионах йодного дефицита по мере нарастания функциональной автономии тироцитов эутиреоз постепенно сменяется тиреотоксикозом. В связи с этим целесообразнее подразделять заболевания ЩЖ в зависимости от их этиологии (табл. 3).

К первой группе относится достаточно много аутоиммунных заболеваний ЩЖ. По популяционной распространенности они занимают первое место в ряду другой аутоиммунной патологии человека. Еще чаще встречаются доброкачественные гиперпластические процессы ЩЖ, к которым относятся различные формы коллоидного пролиферирующего зоба. Наиболее часто формированию зоба способствуют зобогенные факторы, самым распространенным среди которых является дефицит поступления йода в организм. Здесь следует отметить уникальную особенность тиреоидной патологии в целом: спектр, распространенность и прогноз большинства заболеваний ЩЖ во многом зависят от того, в регионе с каким потреблением йода (недостаточным, нормальным, избыточным) проживает пациент. Инфекционные тиреоидопатии, за исключением подострого тиреоидита, этиология которого до конца не выяснена, встречаются относительно редко, как и в целом инфекционные заболевания всех эндокринных желез. К отдельным категориям заболеваний ЩЖ относятся опухоли, которые значительно отличаются по морфологии и прогнозу, и врожденные (наследственные) заболевания, для части которых в настоящее время уже известна непосредственная причина развития.

Аутоиммунные заболевания являются одной из наиболее частых патологий эндокринных органов. Это связано с постоянной синтетической активностью эндокринных желез и их ранней активацией в ответ на действие патологических агентов. Аутоантитела при патологических процессах рассматривают как фактор аутоиммунных заболеваний. Появление аутоантител связывают с перенесенными заболеваниями, при которых меняется структура синтезируемых белков. В частности, это наблюдается после вирусных инфекций.

Известно несколько органоспецифических антигенов ЩЖ, против которых вырабатываются антитела. Наиболее значимыми для диагностики аутоиммунных заболеваний являются ТПО, ТГ и рТТГ. Клинико-диагностическое значение этих аутоантител разное. Антитела против ТГ выполняют, по-видимому, функцию мусорщиков, удаляя из организма высокомолекулярный (600 кДа) белок. Антитела к ТПО непосредственно включаются в патологический процесс, повреждая ключевой фермент синтеза тиреоидных гормонов в ЩЖ. Антитела к рТТГ (анти-pTTГ) меняют регулирующую роль ТТГ по синтезу тиреоидных гормонов; стимулирующие анти-pTTГ — причина развития гипертиреоза, в то время как блокирующие анти-pTTГ могут способствовать гипотиреозу.

При диагностике аутоиммунных заболеваний ЩЖ следует учитывать, что низкий титр или отсутствие аутоантител в сыворотке крови не исключают аутоиммунное заболевание ЩЖ. В то же время повышенный титр антител может быть выявлен у большого числа (10–20%) здоровых людей, не имеющих никакой тиреоидной патологии. Причем у этих людей высокий титр антител не является латентной формой или каким-либо продромальным признаком будущей патологии. Исходя из этого, значение титра антител нужно учитывать в комплексе с данными других методов исследования ЩЖ.

Антитела к рецепторам ТТГ (анти-pTTГ, α-RTSH, TRAK) — гетерогенная группа аутоантител, взаимодействующих с рецепторами тиреотропного гормона ЩЖ. Анти-pTTГ разделяют на стимулирующие и блокирующие. Стимулирующие анти-pTTГ усиливают функцию ЩЖ, что приводит к диффузному зобу и гипертиреозу. Блокирующие анти-pTTГ препятствуют действию ТТГ и приводят к атрофии ЩЖ и гипотиреозу. Анти-рТТГ преимущественно относятся к классу IgG.

Стимулирующие анти-рТТГ обнаруживаются у 85–100% пациентов с болезнью Грейвса и могут служить его диагностическим критерием. Концентрация анти-рТТГ отражает активность заболевания. Значение этого теста особенно велико, если заболевание имеет нетипичную клиническую картину: признаки гипертиреоза, неотчетливо пальпируемый зоб, офтальмопатию на фоне эутиреоза. Концентрация анти-рТТГ уменьшается при назначении антитиреоидных препаратов, при этом высокая скорость снижения титра свидетельствует о хорошем ответе на лечение. Динамика анти-рТТГ может служить основанием для коррекции терапии, в том числе полной отмены антитиреоидных препаратов.

Анти-рТТГ не характерны для других причин гипертиреоза, таких как токсический узловатый зоб, гранулематозный тиреоидит или введение экзогенного тироксина.

Исследование на анти-рТТГ — диагностический тест, выявляющий в крови как стимулирующие, так и блокирующие антитела.

Для определения уровня анти-рТТГ используются разные методы, но их общий недостаток заключается в том, что невозможно дифференцировать стимулирующие и блокирующие анти-рТТГ, что в настоящее время позволяют сделать лишь трудоемкие биологические методы, которые неприемлемы для ежедневной практической работы. Тем не менее, если у пациента с болезнью Грейвса при гормональном обследовании определяется тиреотоксикоз, у него как минимум доминирует продукция стимулирующих антител.

Показания для назначения теста на антитела к рецепторам ТТГ

Антитела к ТПО (анти-ТПО) являются непосредственной причиной дисфункции ЩЖ. Они блокируют активность тиреопероксидазы — ключевого фермента синтеза тиреоидных гормонов, вследствие чего снижается секреция гормонов. Антитела к тиреопероксидазе — наиболее чувствительный тест для обнаружения аутоиммунного заболевания ЩЖ. Обычно их появление является первым сдвигом, который наблюдается в ходе развивающегося гипотиреоза вследствие тиреоидита Хашимото. При использовании достаточно чувствительных методов анти-ТПО обнаруживаются у 95% людей с тиреоидитом Хашимото и примерно у 85% пациентов с болезнью Грейвса. Обнаружение анти-ТПО во время беременности свидетельствует о риске развития у матери послеродового тиреоидита и возможном влиянии на развитие ребенка. Количественное определение уровня анти-ТПО в крови человека необходимо для диагностики нарушений функции ЩЖ при аутоиммунных заболеваниях (болезнь Грейвса, аутоиммунные тиреоидиты), а также для контроля за течением заболевания и ходом его лечения.

Клинико-диагностическое значение

Показания к определению анти-ТПО

Аутоантитела к тиреоглобулину (анти-ТГ) в основном относятся к иммуноглобулинам класса G и реже — к иммуноглобулинам класса М и А. В сыворотке здоровых людей анти-ТГ могут содержаться в концентрации до 1,5 мкг/л (50 Ед/л). Превышение этого порога свидетельствует об активном поступлении тиреоглобулина в кровь, что может быть связано с деструкцией тиреоцитов в результате как органоспецифического, так и неспецифического процесса в ЩЖ, в том числе и аутоиммунного. Повышение анти-ТГ в крови рассматривается как неспецифический показатель патологического процесса в ЩЖ.

Клинико-диагностическое значение

Показание к определению антител к тиреоглобулину

Антитела к тиреоглобулину нужно определять в каждом образце, направленном в лабораторию для анализа тиреоглобулина. При наличии анти-ТГ у больных раком ЩЖ серийные определения анти-ТГ должны проводиться наборами одного и того же производителя, так как динамика анти-ТГ имеет прогностическое значение при мониторинге эффективности лечения рака ЩЖ.

Беременность является мощным фактором, стимулирующим функцию ЩЖ, что при определенных условиях может приобретать патологическое значение. Для нормального развития плода, прежде всего на ранних этапах эмбриогенеза, необходим достаточный уровень тиреоидных гормонов. К нарушению развития плода может привести как неадекватно низкий, так и повышенный уровень тиреоидных гормонов. Беременность может спровоцировать развитие специфического для послеродового периода послеродового тиреоидита.

С первых недель беременности под воздействием эстрогенов увеличивается концентрация ТСГ. Это влечет увеличение общего пула тиреоидных гормонов, что не позволяет ориентироваться на их уровень как на диагностический параметр при обследовании беременных. Свободные же фракции тиреоидных гормонов в норме претерпевают незначительные изменения во время беременности, оставаясь в пределах нормальных значений. В I триместре в период пика концентрации ХГЧ отмечается повышение уровня тиреоидных гормонов с постепенным снижением во II и III триместрах в результате увеличения объема циркулирующей плазмы.

Необходимо учитывать влияние вырабатываемых в плаценте гормонов. ХГЧ, вследствие своей структурной схожести с ТТГ, оказывает стимулирующее влияние на ЩЖ. Результат этого влияния — снижение, а в ряде случаев подавление уровня ТТГ в I триместре беременности, что выявляется при обследовании 20% беременных. При многоплодной беременности, когда уровень ХГЧ в крови повышен значительно, продукция ТТГ подавляется в 98% случаев. Далее по мере прогрессирования срока беременности происходит возвращение уровня ТТГ к нормальным значениям. У 10% беременных одновременно с подавленным уровнем ТТГ выявляется повышенное количество свТ₄ . Ситуация физиологического подавления уровня ТТГ в сочетании с повышением уровня свТ₄ обозначается как транзиторный гестационный гипертиреоз . Это изменение не носит патологического характера, не представляет угрозы для беременной и плода, не требует лечения и разрешается самостоятельно, но требует дифференцировки с ДТЗ и другими заболеваниями, сопровождающимися тиреотоксикозом (табл. 4).

Таким образом, во время беременности происходят следующие физиологические изменения ЩЖ.

Оценка функционального статуса ЩЖ при беременности

Для правильной интерпретации лабораторных показателей, отражающих деятельность ЩЖ во время беременности, врач должен помнить:

Уровень ТТГ после изменения терапии меняется очень медленно. Кроме того, при тиреотоксикозе полная нормализация подавленного уровня ТТГ при беременности особого значения не имеет. Поскольку состояние эутиреоза принципиально важно для правильного формирования плода и сохранения беременности, эндокринологическими сообществами активно обсуждается вопрос о целесообразности скрининга беременных на гипотиреоз. Ориентироваться на клиническую картину для выявления группы риска наличия гипотиреоза чрезвычайно сложно, так как жалобы при гипотиреозе неспецифичны и многие из них, например слабость, сонливость, могут быть проявлениями самой беременности. Кроме этого, доказано неблагоприятное влияние на течение беременности не только манифестного, но и субклинического гипотиреоза, при котором жалобы вообще отсутствуют. В связи с вышеперечисленным, необходимо исследование тиреоидной функции хотя бы в группах риска, к которым относятся:

Особенностью диагностики тиреоидных нарушений у пожилых пациентов является зависимость от неспецифических клинических проявлений гипотиреоза, атипичных проявлений тиреотоксикоза и нередко сопутствующих заболеваний. У пожилых пациентов отмечен высокий процент недиагностированных форм нарушения функционального состояния ЩЖ. Происходит это из-за сглаживания клинических симптомов заболевания и их сходства с обычными симптомами старения, а также приема ряда медикаментов по поводу других заболеваний. Учитывая трудности клинической диагностики заболевания у пожилых пациентов, повышается значение лабораторной диагностики. В пожилом возрасте меняется динамика тиреоидных гормонов:

Высокая распространенность гипотиреоза, неспецифичность симптоматики, а также моно- и асимптомное течение приводят к тому, что ряд крупных эндокринологических ассоциаций предлагает проведение скрининговых исследований функции ЩЖ не только у новорожденных, но и у взрослых. Предложения сводятся к следующему — проводить скрининговое обследование у женщин старше 35 лет и у мужчин старше 50 лет.

С возрастом функция ЩЖ не претерпевает особых изменений, однако результаты анализа крови на гормоны нередко свидетельствуют о существенных отклонениях от нормы. Это обусловлено распространенностью «нетиреоидных» заболеваний, которые затрудняют интерпретацию результатов исследований. Недостаточное и несбалансированное питание, декомпенсированный сахарный диабет, болезни печени, сердца, цереброваскулярные нарушения, вирусные инфекции, злокачественные опухоли выступают в качестве факторов, снижающих уровень общего и свободного Т₃ в сыворотке крови, реже — уменьшающих концентрацию общего и свободного Т₄ и умеренно увеличивающих или подавляющих ТТГ. К интерпретации результатов исследований следует относиться с осторожностью, и, если клиническая картина выражена неярко, постановка диагноза должна быть отложена. Так, изолированное повышение ТТГ может быть обусловлено следующими причинами:

В клинической практике врачам разных специальностей нередко приходится сталкиваться с проблемой назначения препаратов, обладающих широким спектром побочных эффектов. К таким препаратам относится амиодарон (Кордарон^♠ ), занимающий значимое место в лечении аритмий. Препарат на 37,5% состоит из йода, поэтому при назначении средней дозировки 200 мг амиодарона пациент получает около 7 мг йода в сутки, при суточной потребности всего 200 мкг. Таким образом, высокое содержание йода в этом препарате является причиной развития тиреоидной дисфункции.

Вариант вызванного кордароном нарушения функции ЩЖ в определенной степени зависит от йодного обеспечения данного региона. Так, известно, что у больных, проживающих в областях с высоким потреблением йода, чаще развивается кордарон-индуцированный гипотиреоз, а в регионах с низким потреблением йода — тиреотоксикоз (терапия амиодароном индуцирует гипо- или гипертиреоз у 14–18% пациентов).

Выделяют два типа амиодарон-индуцированного гипертиреоза.

Амиодарон-индуцированный гипертиреоз 1-го типа развивается на фоне существующих или предшествующих заболеваний ЩЖ (чаще узлового зоба), обусловлен повышенной выработкой тиреоидных гормонов в условиях повышенного насыщения йодом.

Амиодарон-индуцированный гипертиреоз 2-го типа развивается у пациентов, не имевших патологии ЩЖ до назначения амиодарона. Тиреотоксикоз носит деструктивный характер, то есть развивается токсический деструктивный тиреоидит. При сцинтиграфии отмечается резкое снижение накопления препарата в железе. Дифференциальный диагноз амиодарон-индуцированного тиреотоксикоза важен для правильного выбора тактики лечения.

До назначения амиодарона (Кордарона^♠ ) необходимо исследовать базальный уровень ТТГ, свТ₄ , свТ₃ и антител к ТПО. Повышение уровня анти-ТПО является фактором риска тиреоидной дисфункции на фоне терапии амиодароном. Уровень ТТГ в ходе терапии следует определять каждые 6 мес. Именно уровень ТТГ в таких условиях является наиболее надежным показателем тиреоидного статуса. Предшествующий аутоиммунный тиреоидит или просто повышенный уровень анти-ТПО — факторы риска гипотиреоза на любом этапе лечения амиодароном. Низкий уровень ТТГ в сыворотке крови — фактор риска гипертиреоза.

Опухолевидные образования ЩЖ являются наиболее частой проблемой в тиреоидологии. РЩЖ — злокачественная опухоль, развивающаяся из железистого эпителия. В зависимости от клеток, из которых образовалась опухоль, выделяют несколько типов и гистологических подтипов РЩЖ, каждый из которых имеет различные характеристики и прогноз.

Высокодифференцированный рак щитовидной железы (ВДРЩЖ) происходит из фолликулярных клеток и встречается примерно в 95% всех случаев заболевания. ВДРЩЖ делится на четыре группы:

Медуллярный РЩЖ происходит из парафолликулярных клеток, он составляет около 5% случаев РЩЖ. Медуллярный РЩЖ заметно отличается от других форм РЩЖ, так как имеет нейроэндокринную природу происхождения.

Молекулярно-генетические исследования последних лет привели к идентификации некоторых генов, ассоциированных с РЩЖ, как с семейными, так и со спорадическими формами. Мутации, которые предлагают преимущество избирательного роста, известные как мутации-драйверы, обнаруживаются более чем в 90% РЩЖ.

В канцерогенезе РЩЖ участвует несколько сигнальных путей. С помощью рецепторов сопрягаются меж- и внутриклеточные сигналы, которые направляют работу ядерных белков. Сигнальные пути начинаются с тирозинкиназного рецептора на клеточной мембране, через который осуществляется влияние внеклеточных факторов на внутриклеточные каскады, в частности фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и тромбоцитарного фактора роста (PDGF). Клетки реагируют на поступающие сигналы, интегрируют их и посредством активации или подавления активности тех или иных генов преобразуют в клеточный ответ. Нарушения регуляции или разлад равновесия сигнальных процессов приводят к серьезным последствиям как для отдельной клетки, так и для всего организма. В первую очередь это относится к ключевым клеточным процессам: пролиферации, дифференцировке и апоптозу.

В основе патогенеза РЩЖ рассматриваются 2 классических сигнальных пути: митоген-активированной протеинкиназы (MAPK) и фосфоинозитид-3-киназы (PI3K), активация которых способствует активации генов, определяющих пролиферацию клеток.

Сигнальный путь MAPK (англ. mitogen-activated protein kinase — митоген-активируемая протеинкиназа) реализуется через несколько протеинкиназ. Практически во всех случаях происходит активация протеинкиназ семейства ERK (extracellular signal-regulated kinase ), которая связана с клеточным выживанием, стимуляцией пролиферации, индукцией апоптоза. Поскольку в ответ на различные клеточные стимулы в клетках должна меняться экспрессия тех или иных генов, основными мишенями MAPK-протеинкиназ являются транскрипционные факторы, локализованные в ядре.

Сигнальный путь PI3K также играет важную роль в спорадическом канцерогенезе ЩЖ. Это внутриклеточный сигнальный путь, центральными компонентами которого являются ферменты фосфоинозитид-3-киназа (PI3K), протеинкиназа В (сокращенное название AKT) и mTOR ( mammalian target of rapamycin ). Как и в случае пути MAPK, внеклеточный стимул активирует тирозинкиназный рецептор на клеточной мембране, затем PI3K, что в конечном итоге приводит к фосфорилированию и активации AKT. Активированный AKT затем попадает в ядро, активируя онкогены. Активация внутриклеточного пути PI3K может быть решающим фактором в инициации фолликулярной карциномы. К активации этого пути причастны мутации в генах семейства RAS (K-, H-, NRAS), PIK3CA и AKT.

Согласно теории о клональном многоступенчатом канцерогенезе в ЩЖ, большинство видов рака возникают из аномальной клетки и прогрессируют в результате ряда приобретенных мутаций. Папиллярная, фолликулярная и анапластическая карциномы происходят из фолликулярных клеток в результате генных альтераций. Медуллярная карцинома формируется в большинстве случаев в результате мутации в протоонкогене RET (Rearranged during transfection ). Прогрессия РЩЖ и дедифференцировка до низкодифференцированной и анапластической карцином включает ряд дополнительных мутаций, влияющих на другие сигнальные пути клетки.

Регуляция синтеза белков и последующие клеточная пролиферация, дифференцировка, апоптоз регулируются и на посттранскрипционной стадии на уровне взаимодействия микрорибонуклеиновой кислоты с матричной рибонуклеиновой кислотой. Микрорибонуклеиновая кислота — малые некодирующие рибонуклеиновые кислоты, регулирующие экспрессию генов и играющие важную роль в регуляции функций как здоровых, так и поврежденных клеток. В разных тканях необходима активность разного набора генов, а экспрессия ненужных генов подавляется с помощью микрорибонуклеиновой кислоты. У человека они способны регулировать экспрессию примерно 10–30% генов.

Потенциал злокачественности узлов ЩЖ определяется мультимодальным способом, который включает тщательный сбор анамнеза, объективное обследование, УЗИ-диагностику, тонкоигольную аспирационную биопсию (ТАБ) и молекулярно-генетические исследования.

В дифференциальной диагностике неопухолевых и опухолевых образований в ЩЖ принципиально большое значение имеет цитологическое исследование. Значительно улучшаются результаты цитологической диагностики по материалу, полученному при аспирационной диагностической пункции тонкой иглой (ТАБ) под контролем УЗИ. Диагностическая пункция ЩЖ является методом выбора при оценке характера зоба и зачастую единственно возможным методом дооперационной морфологической верификации узловых образований, которые требуют обязательного обследования для исключения их опухолевого характера. Пункция позволяет установить природу поражений, решить вопрос о тактике ведения больного. При диффузном нетоксическом зобе аспирационная пункция позволяет провести дифференциальную диагностику между коллоидным или паренхиматозным зобом и аутоиммунным тиреоидитом. При четких клинических признаках злокачественного процесса цитологическое исследование также позволяет уточнить план ведения больных. В частности, при анапластическом раке и злокачественной лимфоме оперативное вмешательство не показано, однако лечебная тактика при этих процессах различна.

Несмотря на комплексность цитологического исследования, данный метод имеет ряд существенных недостатков. Одним из них является возможность получения цитологического заключения неопределенной значимости, когда специалист не может достоверно подтвердить или исключить диагноз РЩЖ ввиду отсутствия в некоторых опухолях характерных признаков.

Введение в широкую практику системы классификации цитологического материала Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology стало основой в диагностике новообразований ЩЖ. В классификации Bethesda выделено шесть диагностических категорий (диагнозов), позволяющих клиницисту определить тактику лечения (табл. 5). В каждой категории заложены предполагаемые (от 0–3%) либо очевидные (до 100%) риски малигнизации, каждая категория предполагает определенную тактику ведения пациента (например, ежегодный осмотр, повторная ТАБ, хирургическое вмешательство). Результаты цитологического исследования по системе Bethesda могут использоваться при планировании лечения пациента в любой клинике — российской, европейской или американской, так как используемая терминология будет понятна всем специалистам в области хирургии щитовидной железы.

По данным многочисленных исследований: чувствительность ТАБ в выявлении РЩЖ составляет 70–98% (в среднем около 80%), а специфичность — 70–100% (в среднем 92%). Основным ограничением ТАБ ЩЖ является отсутствие достоверных критериев, которые бы позволили на клеточном уровне дифференцировать фолликулярную аденому от фолликулярного РЩЖ, а также от фолликулярного варианта папиллярного рака. В связи с этим разрабатываются дополнительные иммуноцитохимические исследования и генетические методы дооперационной дифференциальной диагностики узловых образований ЩЖ.

Иммуноцитохимическое и молекулярно-генетическое исследования возможны на материалах ТАБ, позволяют проводить иммунологический анализ цитологического материала в условиях сохранения морфологии клеток, оценить, действительно ли клетки в конкретном образце экспрессируют данные антитела. Появляется возможность визуализации различных вне- и внутриклеточных маркеров. Использование дополнительных молекулярно-генетических методов диагностики позволяет избежать как ненужной операции, так и повторного вмешательства. В различных международных рекомендациях (NCCN, ATA, ESMO) для пациентов с неясной цитологией показано проведение генетического анализа на широкий спектр мутаций в генах BRAF , TERT , KRAS , NRAS , HRAS , RET /PTC , PAX8 /PPARG , который позволяет увеличить выявляемость РЩЖ и сократить время постановки диагноза, выделить группы риска по развитию тиреоидной патологии у ближайших родственников, подлежащих динамическому диспансерному наблюдению.

ВДРЩЖ, как правило, дают хороший ответ при стандартном лечении, включающем хирургическое вмешательство с последующей РЙТ (на основе ¹³¹I) и супрессивной гормональной терапией при лечении пациентов высокого риска рецидива. Тем не менее отдаленные метастазы развиваются при последующем наблюдении у 10–20% пациентов с ВДРЩЖ. Примерно 40% таких пациентов имеют хороший ответ на РЙТ с достижением полного и длительного безрецидивного периода. Однако остальные 60% проявляют первичную или приобретенную устойчивость к РЙТ, что требует применения дополнительных вариантов лечения. Почти все анапластические раки ЩЖ не излечиваются стандартными методами терапии. Кроме того, по мере прогрессирования карциномы ЩЖ накопление молекулярных изменений приводит к изменению нормальных функций клеток, результатом чего становится резистентность к РЙТ, что обусловлено нарушением экспрессии натрий-йодного транспортера.

Открытие специфичных для РЩЖ молекулярных мишеней привело к тому, что для терапии агрессивных форм РЩЖ изучаются и используются таргетные препараты.

Ингибиторы тирозинкиназ представляют собой основной класс препаратов для таргетной терапии при РЩЖ. Ингибиторы тирозинкиназ приводят к изменениям сигнальных путей и модулируют процессы ангиогенеза, пролиферации и дифференциации. Основными представителями ингибиторов тирозинкиназ являются мультитаргетные ингибиторы рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) и рецептора тромбоцитарного фактора роста (PDGFR) — анлотиниб^℘ (anlotinib), акситиниб (axitinib), акситиниб (axitinib), довитиниб^℘ (dovitinib), иматиниб (imatinib), ленватиниб (lenvatinib), мотезаниб^℘ (motesanib), пазопаниб (pazopanib), сорафениб (sorafenib), сунитиниб (sunitinib), вандетаниб (vandetanib).

Часть из этих препаратов имеет завершенные исследования, но не показала существенного влияния на прогноз лечения РЩЖ, часть в настоящий момент продолжает исследоваться. Несколько молекул, ингибирующих тирозинкиназы, участвующих в пролиферации клеток, развитии ангиогенеза, показали клиническую эффективность. Примечательно, что одобрение FDA (Food and Drug Administration) получено для четырех препаратов, у которых, наряду с ингибирующим эффектом на рецепторы, проявляется еще эффект ингибирования компонентов внутриклеточных сигнальных путей: сорафениб и ленватиниб для терапии ВДРЩЖ, резистентных к РЙТ, и кабозантиниб и вандетаниб для терапии медуллярного рака ЩЖ. Сорафениб ингибирует VEGFR и PDGFR, а также тирозинкиназы RET, RAF, KIT. Ленватиниб — ингибитор VEGFR, PDGFR и рецептора фактора роста фибробластов (FGFR), а также тирозинкиназ RET и KIT. Кабозантиниб ингибирует VEGFR и тирозинкиназы MET и RET. Вандетаниб подавляет VEGFR и рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), а также тирозинкиназы RET и KIT.

Разработано несколько монотаргетных ингибиторов, которые проходят клинические испытания (табл. 6).

В последние годы наблюдается стремительный прогресс в познании молекулярных механизмов, лежащих в основе канцерогенеза ЩЖ. В результате распознавания сигнальных путей и идентификации ключевых генов, способствующих развитию и прогрессированию заболевания, происходит направленный поиск таргетных препаратов, способных подавлять канцерогенез в ЩЖ.

Пациентка А., 58 лет, обратилась с жалобами на слабость, повышенную утомляемость. Она 1,5 мес назад перенесла острый инфаркт миокарда, что требовало нахождения в отделении реанимации в течение 2 сут.

При обследовании были получены следующие результаты:

Лабораторное исследование выявило изолированное снижение свТ₃ , при нормальном значении фракции свТ₄ и уровня ТТГ. Для дифференциальной диагностики (с учетом жалоб пациентки) для исключения начальных проявлений гипотиреоза был исследован уровень реверсивного Т₃ . Получен следующий результат:

По данным эхографического исследования: патологии ЩЖ не выявлено.

Обсуждение

У пациентки отмечался изолированный сниженный уровень свТ₃ , часто этот синдром называют синдромом низкого T₃ . Содержание реверсивного трийодтиронина в сыворотке крови повышено. Изменения носят адаптационный характер для уменьшения нагрузки на сердечную мышцу при тяжелых соматических заболеваниях (пациентка 1,5 мес назад перенесла острый инфаркт миокарда). Такие изменения возможны при большинстве острых и обострении хронических заболеваний, включая желудочно-кишечные болезни, болезни легких, сердечно-сосудистые заболевания, болезни почек, метаболические расстройства, воспаление, инфаркт миокарда, голодание, сепсис, ожоги, хирургические вмешательства, онкологические заболевания (кроме уремических пациентов, у которых уровень реверсивного трийодтиронина чаще нормальный). Исследование уровня реверсивного трийодтиронина полезно использовать в числе дополнительных тестов к анализу ТТГ и свободных фракций тиреоидных гормонов при необходимости дифференцировать гипотиреоз центрального генеза (чаще наблюдается снижение реверсивного трийодтиронина как следствие уменьшения продукции Т₄ ) и синдром нетиреоидной патологии (реверсивный трийодтиронин повышен).

Заключение

У пациентов с нетиреоидными заболеваниями необходимо внимательно относиться к назначению лекарственных средств при получении аномальных показателей функции ЩЖ, особенно йодсодержащих контрастных препаратов и амиодарона, которые нарушают периферическую конверсию T₄ в T₃ , а также допамина и кортикостероидов. Лечение тиреоидными гормонами при наличии синдрома эутиреоидной патологии не показано. Терапия основного заболевания у таких пациентов сопровождается нормализацией показателей функции ЩЖ.

Пациентка Б., 68 лет, обратилась к эндокринологу с жалобами на слабость, повышенную утомляемость. Из анамнеза известно, что 2 нед назад она перенесла острый инфаркт миокарда. При обследовании выявлен сниженный уровень ТТГ 0,12 мЕд/л (референтный диапазон 0,4–4,0 мЕд/л).

Пальпаторно ЩЖ увеличена до 1-й ст., мягкоэластической консистенции, безболезненная. При УЗИ ЩЖ: общий объем 21 см³ , структура диффузно-неоднородная, узловых образований не визуализируется, васкуляризация немного усилена.

Эндокринологом установлен диагноз: диффузный токсический зоб, тиреотоксикоз средней степени тяжести.

Назначена терапия тиреостатическим препаратом (антитиреоидное средство, блокирует пероксидазу). В течение 2 нед приема препарата пациентка отметила ухудшение самочувствия, отечность лица и рук, одышку при физической нагрузке. Ухудшение самочувствия было расценено как проявление сердечной недостаточности вследствие острого инфаркта миокарда, коррекция тиреостатической терапии не проводилась.

При контроле через 3 нед получены следующие результаты:

Обсуждение

При выявлении подавленного уровня ТТГ пациент должен быть направлен на дообследование — определение свободных фракций Т₄ и Т₃ . После этого становится ясным — имеет место манифестный или субклинический тиреотоксикоз. При обнаружении манифестного тиреотоксикоза (ТТГ подавлен, свТ₃ и свТ₄ повышены) следующий шаг — поиск причины тиреотоксикоза. При субклиническом тиреотоксикозе (ТТГ снижен, свТ₄ и свТ₃ в норме) не всегда требуются активные действия. Кроме того, у пациентов в тяжелом состоянии (острый период инфаркта миокарда или острое нарушение мозгового кровообращения) сниженный уровень ТТГ может быть связан с синдромом эутиреоидной патологии, то есть с сопутствующими тяжелыми заболеваниями. При определении свободных фракций тиреоидных гормонов они оказываются нормальными или умеренно сниженными.

Таким образом, у обследуемой пациентки имел место сниженный уровень ТТГ вследствие тяжелого состояния, что является реакцией на острое повреждение миокарда. Как правило, в таких случаях свТ₃ и свТ₄ в пределах нормы. При контроле через 3–4 мес без назначения тиреостатической терапии происходит восстановление эутиреоидного статуса. В данном случае у обследуемой пациентки вследствие назначения тиреостатического препарата был индуцирован медикаментозный гипотиреоз.

Заключение

Однократное выявление низкого уровня ТТГ не является основанием для постановки диагноза «тиреотоксикоз». Тяжелое соматическое заболевание может быть причиной снижения ТТГ. В данном случае существенной ошибкой было назначение тиреостатической терапии, которая индуцировала ятрогенный гипотиреоз.

Пациентка В., 82 года, в течение 3 лет наблюдается у кардиолога по поводу нарушения сердечного ритма. Последние 3 мес отмечает ухудшение самочувствия: учащение приступов аритмии, неэффективность подобранной ранее антиаритмической терапии, снижение массы тела на 3 кг за 4 мес. При лабораторном обследовании выявлены следующие результаты:

При УЗИ ЩЖ выявлено гипоэхогенное узловое образование с четким ровным контуром с активным интра- и перинодулярным кровотоком.

Обсуждение

У пожилых пациентов клиническая картина тиреотоксикоза не такая яркая, как в молодом и среднем возрасте. Поскольку в старшей возрастной группе нарушения ритма сердца и изменения массы тела встречаются довольно часто, аритмии из-за нарушения функции ЩЖ пропускают. Диагноз «тиреотоксикоз» может быть поставлен спустя несколько лет его существования. Наиболее часто синдром тиреотоксикоза у пациентов старшего возраста обусловлен функциональной автономией ЩЖ вследствие длительно существующего многоузлового зоба. Для уточнения этиологии тиреотоксикоза пациентка была направлена на дообследование — сцинтиграфию ЩЖ и анализ крови на определение антител к рецептору ТТГ.

При дообследовании по показаниям сцинтиграфии получены данные, характерные для токсической аденомы левой доли (очаг резко повышенного захвата радиофармпрепарата при сниженном захвате по остальной паренхиме щитовидной железы).

Антитела к рецептору ТТГ — 0,3 Ед/л (референтный диапазон — до 1,0 Ед/л).

Таким образом, у представленной пациентки подтвержден диагноз «токсическая аденома ЩЖ». При назначении тиреостатической терапии через 2 мес получены следующие результаты:

Через 2 мес достигнуто эутиреоидное состояние. Субъективно пациентка отмечала улучшение состояния, отсутствие эпизодов нарушения сердечного ритма. Очевидно, что клиническая картина нарушения ритма сердца была обусловлена не патологией сердца, а скрытым тиреотоксикозом.

Заключение

У пожилых пациентов клиническая картина тиреотоксикоза не такая яркая, как в молодом и среднем возрасте. Эутиреоидная патология клинически может провоцировать симптоматику. При оценке тиреоидного профиля у пожилых людей с хроническими заболеваниями низкий уровень ТТГ при нормальном уровне свТ₄ может быть проявлением тиреотоксикоза. В то же время субклинические проявления у них стерты.

Пациентка Г., 37 лет, обратилась с жалобами на усталость, бессонницу, эмоциональную лабильность, снижение массы тела на 12 кг за последние 6 мес. Изменения питания и диареи не отмечает. УЗИ ЩЖ: общий объем 21,3 см³ (норма до 18 см³ ), контуры ровные, структура диффузно неоднородная, узловых образований не выявлено. При цветовом допплеровском картировании отмечается усиление васкуляризации железы.

Лабораторный анализ

Обсуждение

Тиреоидный профиль свидетельствует о наличии тиреотоксикоза. Сопоставляя эти данные с показателями УЗИ ЩЖ и уровнем антител к рецептору ТТГ, был поставлен диагноз «диффузный токсический зоб». Назначены тиреостатический препарат и пульс-урежающая терапия. В последующем при обсуждении с пациенткой плана дальнейшего лечения и с учетом высокого титра антител к рецептору ТТГ (что свидетельствует о высокой вероятности рецидива ДТЗ в будущем) она предпочла терапию радиоактивным йодом. Через 6 мес после проведенного лечения J¹³¹ пациентка обратилась к врачу с жалобами на сонливость, отеки под глазами, прибавку массы тела. Клиническая картина соответствовала гипотиреозу, который был подтвержден лабораторными данными (ТТГ — 56 мЕд/л, свТ₄ — 5,2 пмоль/л). Назначена терапия тиреоидным препаратом, на фоне которого достигнуто клинически и лабораторное эутиреоидное состояние. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению тиреотоксикоза с диффузным зобом (2014) рекомендуют, что при ДТЗ надлежащая активность J¹³¹ должна быть назначена однократно (обычно 10–15 мКи) с целью достижения у пациента гипотиреоза.

Заключение

По современным представлениям гипотиреоз является не осложнением лечения ДТЗ, а его целью, так как расчет терапевтической активности J¹³¹ , который бы гарантировал стойкий эутиреоз при ДТЗ (так же как и при функциональной автономии), в настоящее время практически невозможен, а оставление функционально активной ткани ЩЖ имеет непредсказуемый результат (рецидив тиреотоксикоза). В то же время значительное разрушение ЩЖ исключает возможность рецидива ДТЗ в будущем. Кроме того, внедрение в клиническую практику современных препаратов левотироксина натрия и принципов заместительной терапии гипотиреоза обеспечивает высокое качество жизни пациентов. Применительно к данному случаю необходимо было более частое мониторирование состояния пациентки, а не ждать подъема ТТГ до уровня 56 мМЕ/л.

Пациентка Д., 56 лет, в течение 21 года наблюдается по поводу аутоиммунного тиреоидита с исходом в первичный гипотиреоз, который был компенсирован приемом 100 мкг/сут левотироксина натрия. ТТГ находился в эутиреоидном диапазоне за 7 мес до обращения пациентки, указанная дозировка была стабильна в течение последних 4 лет. Последние 2 года отмечает нарушения менструального цикла, внезапные приливы жара к лицу, эмоциональную лабильность. По поводу климактерических проявлений назначена заместительная гормональная терапия половыми гормонами, которую пациентка принимает в течение последних 8 мес.

Причиной обращения в данном случае были жалобы на отечность век, преимущественно в утреннее время, усталость, запор.

Лабораторный анализ

При анализе тиреоидного профиля установлена недостаточная компенсация гипотиреоза, хотя пациентка исправно принимала левотироксин натрия в своей обычной дозировке. Доза препарата была увеличена до 125 мкг/сут, на фоне чего через 2 мес ТТГ находился в диапазоне эутиреоза.

Обсуждение

У обследуемой пациентки увеличилась потребность в левотироксине натрия, что связано с дополнительным назначением препаратов половых гормонов. Последние увеличивают концентрацию тироксинсвязывающего глобулина, что влечет за собой снижение уровня свободных фракций тиреоидных гормонов, то есть недостаточную компенсацию гипотиреоза.

Заключение

Синтез тироксинсвязывающего глобулина в печени повышается эстрогенами (беременность и таблетированные противозачаточные средства) и снижается при терапевтическом введении андрогенов или глюкокортикоидов. Длительный прием глюкокортикоидов может потребовать изменения дозировки левотироксина натрия для достижения эутиреоза.

Пациентка Е., 25 лет, беременность 7–8 нед, обратилась с жалобами на частую тошноту, рвоту 4–5 раз в сутки, снижение массы тела на 2 кг за последний месяц.

Тиреоидный статус

Обсуждение

При обнаружении повышенных свТ₄ и свТ₃ необходимо провести дифференциальную диагностику между гестационным гипертиреозом и другими причинами тиреотоксикоза. Для дифференциальной диагностики важны следующие моменты:

У пациентки данных на наличие эндокринной офтальмопатии нет, не было тахикардии и других выраженных признаков тиреотоксикоза. При отсутствии явных клинических признаков истинного тиреотоксикоза рекомендуются определение уровня антител к рецептору ТТГ и проведение УЗИ ЩЖ.

По данным дообследования: уровень антител к рецептору ТТГ в пределах референсного значения (0,6 Ед/л), данных за эхографическую патологию ЩЖ не получено. Таким образом, дообследование не подтвердило патогенетической природы тиреотоксикоза.

Заключение

При патологической рвоте беременных значения свободных фракций тиреоидных гормонов могут быть ложноповышенными из-за дегидратации. По той же причине (вследствие дегидратации) иногда отмечается и повышение уровня антител к рецептору ТТГ. Обследуемой пациентке показано лечение токсикоза беременных.

Пациентка Ж., 33 года, срок беременности 7 нед. По данным УЗИ, дихориальная диамниотическая двойня. Жалобы на учащенный пульс, тошноту, рвоту 3–4 раза в сутки.

Тиреоидный статус

Обсуждение

Во время I триместра беременности в связи с влиянием на ЩЖ ХГЧ возможно развитие гестационного тиреотоксикоза. Это связано с гомологией α-цепи ХГЧ и ТТГ и гомологией соответствующих рецепторов на ЩЖ и в желтом теле. Из-за этой гомологии указанное состояние требует дифференциальной диагностики между транзиторным гестационным гипертиреозом и манифестацией диффузного токсического зоба. Клиническая диагностика тиреотоксикоза при беременности может быть затруднена вследствие схожей симптоматики токсикоза беременности и проявлениями диффузного токсического зоба. В связи с этим на первый план выступают лабораторное обследование и наличие предшествующей патологии ЩЖ (до беременности). В плане дифференциальной диагностики был проведен анализ крови на уровень антител к рецептору ТТГ:

По данным эхографического исследования ЩЖ: общий объем 20,1 см³ , структура однородная, узловых образований не визуализировалось. При цветном допплеровском картировании васкуляризация не усилена. Отрицательный титр антител к рецептору ТТГ при дихориальной диамниотической двойне был расценен как проявление транзиторного гестационного тиреотоксикоза, что потребовало динамического наблюдения.

Был поставлен диагноз: беременность 7 нед (дихориальная диамниотическая двойня). Диффузный зоб, транзиторный гестационный тиреотоксикоз.

При контроле на сроке 15 нед при дообследовании получено:

Клинически состояние пациентки улучшилось, уменьшились проявления токсикоза, исчезли тошнота и рвота, частота сердечных сокращений в диапазоне 60–90 в минуту. Несколько меньшее значение ТТГ, чем указанные для референтного диапазона, объясняется тем, что эти справочные данные приведены для одноплодной беременности. При многоплодной беременности, когда уровень ХГЧ в крови повышен значительно, продукция ТТГ подавляется в большей степени.

Заключение

Диагностика диффузного токсического зоба при беременности основывается на комплексе клинических данных и результатов лабораторно-клинического обследования. Наибольшее количество ошибок связано с дифференциальной диагностикой ДТЗ (болезни Грейвса) и транзиторного гестационного тиреотоксикоза. Последний не требует лечения и проходит самостоятельно с увеличением срока беременности.

Пациентка З., 27 лет, беременность 11 нед. Жалоб нет. При скрининговом обследовании у пациентки получены следующие результаты:

Пациентка была направлена к эндокринологу для исключения тиреоидной дисфункции.

Обсуждение

При беременности есть некоторые особенности тиреоидного профиля крови:

Для дифференциальной диагностики используют динамическое наблюдение, в сомнительных случаях — анализ крови на антитела к рецептору ТТГ. У обследуемой пациентки отмечается изолированное снижение уровня ТТГ при клинической картине эутиреоза. Это вариант нормы, показано динамическое наблюдение. После 12 нед уровень ТТГ достиг референтного диапазона для триместр-зависимых интервалов, что было подтверждено на сроке 16 нед. ТТГ составлял 0,3 мЕд/л.

Заключение

У беременных желательно исследование тиреоидного статуса в I триместре беременности и даже до планируемой беременности, когда коррекция гипотиреоза (если он выявлен) очень важна и влияет на дальнейшее течение беременности и состояние плода.

Пациентка И., 26 лет, со сроком беременности 36 нед. По данным УЗИ плода выявлено: учащенный пульс до 210 в минуту, гепатоспленомегалия, несоответствие срока гестации сроку развития (отставание на 3 нед). Из анамнеза известно, что 1,5 года назад пациентка перенесла тиреоидэктомию по поводу диффузного токсического зоба. На протяжении всей беременности пациентке проводилась заместительная терапия левотироксином натрия; по лабораторным данным — стойкий эутиреоз. Анализ крови на определение уровня антител к рецептору ТТГ не проводился.

Обсуждение

Женщины, проходившие ранее лечение по поводу диффузного токсического зоба, находятся в группе риска по развитию неонатального тиреотоксикоза плода. Это связано с тем, что особенно после 20-й недели беременности антитела к рецептору ТТГ могут свободно проникать через плацентарный барьер, тем самым стимулируя ЩЖ плода. Неонатальный тиреотоксикоз — редкое, но опасное заболевание, связанное с переносом антител к рецептору ТТГ через плаценту от беременной к плоду. При отсутствии ранней диагностики и правильной терапии это состояние примерно в 20% случаев приводит к летальному исходу новорожденного. Антитела к рецептору ТТГ могут сохраняться в крови женщин, которые даже перенесли радикальное лечение (тиреоидэктомия или терапия радиоактивным йодом) в течение нескольких лет после лечения.

При дообследовании у женщины был выявлен высокий титр антител к рецептору ТТГ, который составлял 41 Ед/л (референтный диапазон — до 1,0 Ед/л). Пациентке проведено экстренное кесарево сечение. При рождении масса ребенка составляла 1900 г, оценка по шкале Апгар 5–6 баллов. С первых суток у новорожденного отмечались повышенная возбудимость, экзофтальм, несмотря на повышенный аппетит — низкая прибавка массы тела.

Учитывая отягощенный анамнез матери и характерную клиническую картину у ребенка, был заподозрен неонатальный тиреотоксикоз. На 5-е сутки состояние ребенка ухудшилось за счет развития неонатальной пневмонии. Была подключена антибактериальная терапия.

При гормональном обследовании ребенка были получены следующие данные:

На основании клинической картины и данных обследования был диагностирован неонатальный тиреотоксикоз. На фоне приема тиреостатической и антигипертензивной терапии состояние ребенка улучшилось, контроль проводимой тиреостатической терапии проводили по уровню свТ₄ и свТ₃ , постепенно снижая дозировку препарата. В возрасте 4 мес в связи с нормализацией тиреоидного профиля крови терапия тиреостатическим препаратом была отменена. При динамическом обследовании в течение года уровень тиреоидных гормонов крови ребенка не выходил за пределы референтного значения для соответствующего возраста. Умственное и физическое развитие без отклонений.

Заключение

Антитела к рецептору ТТГ свободно проникают через плацентарный барьер и влияют на ЩЖ плода, причем они могут быть как стимулирующими, так и блокирующими. Это будет обусловливать различную клиническую картину у новорожденного. При преобладании блокирующих антител к рецептору ТТГ она будет соответствовать неонатальному гипотиреозу, и требуется незамедлительное назначение заместительной тиреоидной терапии.

Пациентка К., 27 лет, обратилась с жалобами на ухудшение самочувствия за последний месяц: учащенный пульс, чувство внутреннего дрожания, эмоциональную лабильность. Из анамнеза известно, что 3 мес назад были роды на сроке 39–40 нед беременности, без особенностей, без осложнений.

При обследовании было выявлено:

При УЗИ общий объем ЩЖ 28 см³ , структура неоднородная с гипоэхогенными участками без четких контуров и границ. Признаков эндокринной офтальмопатии нет. Пациентка была осмотрена эндокринологом; на основании клинической картины тиреотоксикоза и данных тиреоидного профиля крови был поставлен диагноз: диффузный токсический зоб, манифестный тиреотоксикоз средней степени тяжести.

Назначена тиреостатическая терапия пропилтиоурацилом 100 мкг/сут. Через 1 мес пациентка обратилась повторно с жалобами на ухудшение самочувствия: выраженная слабость, отечность лица, частая головная боль, повышение артериального давления до 140/100 мм рт.ст. при рабочем 110–120/70–80 мм рт.ст.

При контрольном обследовании получены результаты:

Обсуждение

Достаточно частая ошибка — постановка диагноза ДТЗ всем пациентам с манифестным тиреотоксикозом, то есть состояние тиреотоксикоза и диффузный токсический зоб рассматриваются как синонимы. Действительно, ДТЗ — наиболее частая причина тиреотоксикоза, но далеко не единственная. При отсутствии эндокринной офтальмопатии (последняя является весомым аргументом в пользу ДТЗ) необходимо исключить другие причины тиреотоксикоза. Самая частая причина тиреотоксикоза (вне ДТЗ) — деструктивный тиреотоксикоз. Последний может быть первой стадией подострого тиреоидита, а также может быть при послеродовом тиреоидите. Тиреотоксикоз, обусловленный этими причинами, имеет транзиторный характер и не требует назначения тиреостатической терапии (пропилтиоурацил в истории указанной пациентки). Достаточно часто тиреотоксическую фазу послеродового тиреоидита ошибочно принимают за манифестацию ДТЗ.

Заключение

Послеродовой тиреоидит может возникнуть в первые 2–7 мес после родов или любого исхода беременности. Это состояние имеет транзиторный характер, в качестве дифференциальной диагностики используют определение титра антител к рецептору ТТГ (последний повышен в случае ДТЗ и в норме в большинстве случаев подострого тиреоидита). Кроме того, подострый тиреоидит имеет фазный характер течения, за фазой тиреотоксикоза часто следует фаза гипотиреоза, что иногда требует назначения временной терапии левотироксином натрия.

Пациентка Л., 32 года, находится в послеродовом отделении после первых родов на сроке 39 нед беременности. Течение беременности без особенностей. Послеродовой период был осложнен послеродовым кровотечением и кровопотерей около 2 л. Была выполнена эмболизация маточных артерий, в результате кровотечение остановлено. В течение 4 дней после кровотечения послеродовой период протекал без осложнений. Однако на 5-й день у пациентки внезапно снизилось артериальное давление до 60/40 мм рт.ст., появились судороги, заторможенность сознания. При обследовании получены следующие результаты:

Была проведена инфузия 40% декстрозы (Глюкозы^♠ ), на фоне чего состояние пациентки временно улучшилось, но спустя 4 ч возникла схожая клиническая картина. При контроле также была установлена гипогликемия со снижением глюкозы в крови до 1,8 ммоль/л. Проведена повторная инфузия декстрозы (Глюкозы^♠ ) с положительным эффектом.

В плане диагностического обследования синдрома гипогликемии для снятия предположения о инсулиноме были получены следующие результаты:

Заключение : данных за инсулиному не получено.

При дообследовании получены следующие результаты:

Результаты лабораторных исследований выявили центральный гипотиреоз, гипогликемию и надпочечниковую недостаточность. На основании полученных данных высказано предположение об острой форме синдрома Шихана, что было подтверждено данными магнитно-резонансной томографии гипофиза. После лечения тироксином и гидрокортизоном состояние пациентки улучшилось, она была выписана на 18-й день.

Обсуждение

У обследуемой пациентки было выявлено послеродовое кровоизлияние в гипофизарную область. Первым эту патологию описал Шихан. Патофизиология процесса до конца не ясна. Во многом патогенез связан с тем, что во время беременности повышается кровоснабжение гипофизарного ложа, гипофиз увеличивается в размере, в период резкого падения артериального давления, что может спровоцировать обильная кровопотеря (как было у представленной пациентки), происходит спазм артерий гипофиза. Это ведет к венозному стазу и тромбозу гипофизарных портальных сосудов, что приводит к выраженной ишемии гипофиза. У больных обнаруживают симптомы нарушения функций передней доли гипофиза. Задняя доля гипофиза более защищена, так как она в меньшей степени зависит от портального кровоснабжения. У некоторых больных отсутствие секреции кортикотропина приводит к неадекватной секреции кортизола, в результате возникают артериальная гипотензия, рецидивирующая гипогликемия. Одним из симптомов может быть гипотиреоз. Это состояние — показание к немедленной гормонозамещающей терапии, так как представляет угрозу для жизни. От быстроты диагностики и своевременного лечения зависит дальнейший прогноз — в некоторых случаях происходит восстановление функций гипофиза.

Заключение

Синдром Шихана — ишемический некроз гипофиза вследствие тяжелого послеродового кровотечения. В настоящее время нет лечения для восстановления клеток гипофиза. Женщинам с синдромом Шихана назначают заместительную гормональную терапию на всю жизнь. Лекарство подбирают в зависимости от того, какого вещества не хватает, это могут быть гормоны щитовидной железы, кортикостероиды, эстрогены, соматостатин.

Пациентка М., 67 лет, поступила в кардиологическое отделение с жалобами на частые приступы сердцебиения, перебои в работе сердца, одышку при незначительной физической нагрузке, отечность голеней.

Согласно анамнезу, 10 лет страдает гипертонической болезнью, в последние 2 года беспокоят перебои в работе сердца, стали нарастать явления сердечной недостаточности. На электрокардиографии зафиксирована мерцательная аритмия. В качестве антиаритмической терапии принимала амиодарон (Кордарон^♠) 200 мг/сут. В последнее время, несмотря на прием амиодарона (Кордарона^♠ ), стали учащаться пароксизмы мерцательной аритмии, похудела на 10 кг.

Лабораторный анализ

УЗИ ЩЖ: общий объем 21,3 см³ (норма до 18 см³), контуры ровные, структура диффузно неоднородная, узловых образований не выявлено. Электрокардиография: мерцательная аритмия. Эхокардиография: дилатация левого и правого предсердия, гипертрофия левого желудочка, локальных нарушений сократимости не выявлено.

Первоначальный диагноз: диффузный токсический зоб 1-й степени. Тиреотоксикоз, тяжелое течение. Тиреотоксическая кардиомиодистрофия. Пароксизмальная форма мерцательной аритмии. Гипертоническая болезнь 3-й степени.

Назначена терапия тиреостатическим препаратом, β-адреноблокатором (пропранолол); амиодарон (Кордарон^♠ ) отменен. Несмотря на проводимое лечение, у больной сохранялась мерцательная аритмия, нарастали одышка и отеки ног. Повторный тиреоидный профиль через 2 нед показал увеличение свободных фракций тиреоидных гормонов относительно первичного обследования. Доза тиреостатика была увеличена, но без эффекта.

Учитывая длительный прием амиодарона и отсутствие эффекта от тиреостатиков, предположено наличие у больной кордарон-индуцированного тиреотоксикоза по деструктивному типу. Для уточнения диагноза была проведена сцинтиграфия ЩЖ, результат которой показал: диффузные изменения ЩЖ, очаговых изменений нет, снижение накопления радиофармпрепарата по всей паренхиме железы.

Окончательный диагноз: кордарон-индуцированный тиреотоксикоз 2-го типа. Пароксизмальная форма мерцательной аритмии. Недостаточность кровообращения 2А стадии, 3 функциональный класс. Гипертоническая болезнь 3 степени.

К терапии добавлен преднизолон. Через 2 мес состояние пациентки значительно улучшилось, тиреоидный профиль соответствовал эутиреоидному состоянию. В лечении постепенно отменен глюкокортикоидный препарат, начато снижение дозы тиреостатика.

Обсуждение

Данный клинический пример демонстрирует сложность диагностики и лечения патологии ЩЖ, ассоциированной с приемом амиодарона (Кордарона^♠ ). Развитие амиодарон-индуцированного тиреотоксикоза осложняет течение кардиальной патологии, приводя к потере антиаритмической активности амиодарона. После отмены амиодарона (Кордарона^♠ ) уровни тиреоидных гормонов продолжали расти даже на фоне лечения тиреостатиками. Это связано с важной особенностью амиодарона (Кордарона^♠ ) — длительный период полужизни (22–110 дней), в результате чего йодированные продукты его метаболизма могут долго сохраняться в организме после отмены препарата (у обследуемой пациентки это привело к развитию деструктивного типа кордарон-индуцированного тиреотоксикоза). Компенсации тиреотоксикоза удалось достичь комбинацией тиреостатика и преднизолона.

Заключение

При приеме амиодарона пациент получает на порядок больше йода, чем его суточная потребность, что может быть причиной тиреоидной дисфункции. До назначения амиодарона (Кордарона^♠ ) необходимо исследовать уровень ТТГ. Низкий уровень ТТГ в сыворотке крови — фактор риска ятрогенного гипертиреоза.

Пациент Н., 36 лет, в течение последних 5 мес проходил курс лечения гепатита С препаратами интерферона. Общий осмотр: учащенный пульс до 100 в минуту в спокойном состоянии, раздражительность, ощущение песка в глазах. Ранее (до лечения основного заболевания) по данным лабораторного обследования: эутиреоидное состояние.

При обследовании получены следующие результаты:

Обсуждение

Лечение цитокинами применяется при гепатите С и такого аутоиммунного заболевания, как рассеянный склероз. У этих пациентов значительно повышен риск развития нарушения функции ЩЖ, в том числе тиреотоксикоза. Тиреотоксикоз может иметь деструктивную причину (ЩЖ разрушается, и из нее выбрасываются в кровь гормоны), а может быть истинный тиреотоксикоз вследствие повышенной активности. Тактика ведения больных при этих состояниях различна. Для дифференциальной диагностики используется сцинтиграфия ЩЖ. У обследуемого пациента при проведении сцинтиграфии выявлен повышенный захват радиофармпрепарата, что свидетельствует в пользу тиреотоксикоза, обусловленного повышенной активностью тироцитов. Такому пациенту показано назначение тиреостатической терапии. При назначении тиамазола (Тирозола^♠ ) через 1,5 мес получены следующие результаты:

Последнее лабораторное обследование подтверждает правильность тактики лечения пациента. Дальнейший прием тиреостатика зависит от продолжительности лечения основного заболевания — гепатита С.

Заключение

До недавнего времени единственным методом лечения гепатита С была комбинированная антивирусная терапия препаратами интерферона альфа и рибавирина. Ее эффективность составляет примерно 75%, но лечение имеет серьезные побочные эффекты. В настоящее время противовирусные препараты прямого действия (например, софосбувир с даклатасвиром) являются наиболее эффективными средствами лечения гепатита С.

Пациент О., 27 лет. Наблюдается по сахарному диабету 1-го типа в течение 8 лет. Обратился с жалобами на колебание гликемии от 2,4 до 18,5 ммоль/л, частые эпизоды гипогликемических состояний до 2–3 раз в сутки со снижением уровня глюкозы до 2,9 ммоль/л с последующим повышением до 18,5 ммоль/л. Пациент ранее в связи с лабильным течением сахарного диабета переведен на помповую инсулинотерапию в базис-болюсном режиме. Пациент обучен по программе использования помповой инсулинотерапии, ранее на фоне подобранных настроек помпы достигнута компенсация углеводного обмена (гликемия 5,2–7,3 ммоль/л, гликированный гемоглобин 6,4%). Редко отмечал легкие гипогликемические состояния (не более 2–3 раз в месяц).

В течение последнего месяца пациент отметил ухудшение самочувствия, значительную вариабельность гликемии от 2,9 до 18,5 ммоль/л, стал отмечать ежедневные гипогликемические состояния. Уровень гликированного гемоглобина увеличился до 7,9%. Гипергликемия возникала после эпизодов гипогликемических состояний (феномен Самоджи).При обследовании получены следующие результаты.

Таким образом, по данным обследования, у пациента диагностирован манифестный гипотиреоз в исходе аутоиммунного тиреоидита, выявлена дислипидемия с повышением атерогенной фракции липопротеинов низкой плотности. Известно, что год назад показатели липидного профиля были в пределах целевого диапазона для пациентов с сахарным диабетом 1-го типа.

Лечение

В процессе лечения проведена коррекция настроек инсулиновой помпы (снижение суточной дозировки инсулина на 10%). В связи с манифестным гипотиреозом назначена заместительная тиреоидная терапия. Учитывая декомпенсацию углеводного обмена и манифестный гипотиреоз, гиполипидемическая терапия не назначалась.

На фоне терапии левотироксином натрия и снижения суточной дозировки инсулина отмечена тенденция к повышению показателей глюкозы в крови без предшествующих эпизодов гипогликемий. Указанный факт потребовал возвращения подобранной ранее суточной дозировки инсулина, на фоне чего достигнуты целевые показатели гликемии при отсутствии гипогликемических состояний.

Через 2 мес при контроле на фоне приема тиреоидного препарата достигнут медикаментозный эутиреоз:

Кроме того, при контроле липидограммы достигнуты целевые показатели для пациентов с сахарным диабетом 1-го типа: общий холестерин 4,1 ммоль/л, липопротеины низкой плотности 1,5 ммоль/л, липопротеины высокой плотности 1,9 ммоль/л, ТГ 1,3 ммоль/л.

Обсуждение

Нарушение функции ЩЖ и сахарный диабет — наиболее распространенные эндокринные заболевания. Нарушения функции ЩЖ имеют до 30% пациентов с сахарным диабетом 1-го типа, что гораздо выше, чем в общей популяции. Это можно объяснить тем, что аутоиммунный тиреоидит и сахарный диабет 1-го типа имеют общую аутоиммунную природу и могут быть ассоциированными с другими аутоиммунными заболеваниями.

Манифестный гипотиреоз влияет на состояние углеводного обмена посредством следующих механизмов:

В результате провоцируются гипогликемические состояния; коррекция гипотиреоза способствует компенсации углеводного обмена.

Заключение

При наличии аутоиммунного заболевания должна быть настороженность в плане развития других аутоиммунных проявлений.

Пациентка П., 32 года, с жалобами на резкую болезненность в области шеи, усиливающуюся при глотании; боль иррадиирует в нижнюю челюсть и уши, постоянные головные боли. Из анамнеза известно, что 4 нед назад она перенесла острую респираторную вирусную инфекцию. Лечение симптоматическое. Ухудшение состояния отметила в последние 3 дня. При осмотре у отоларинголога данных за острый процесс не получено. Объективно: за 3 дня снижение массы тела на 2 кг, пульс 106 в минуту в покое, температура 37,1 °С. Резкая болезненность в области шеи. При УЗИ ЩЖ — общий объем 23 см³ , структура неоднородная с гипоэхогенными участками без четких контуров и границ. При цветном допплеровском картировании васкуляризация не усилена.

При лабораторном обследовании: резко ускоренная скорость оседания эритроцитов до 56 мм/ч, лимфоцитоз 9,2 млн/мл с повышением уровня лимфоцитов до 58%.

Тиреоидный профиль

Пациентке поставлен диагноз: подострый тиреоидит, деструктивная фаза, тиреотоксикоз.

В связи с ярко выраженными клиническими проявлениями и значительными изменениями тиреоидного профиля крови была назначена противовоспалительная терапия. На фоне терапии достигнуто купирование болевого синдрома в течение 24 ч.

Обсуждение

Симптомы подострого тиреоидита часто бывают сходными с заболеваниями имеющих отношение к оториноларингологии органов или острыми респираторными вирусными инфекциями. Дифференциальная диагностика при первичном обращении — резкая болезненность в области расположения ЩЖ. Довольно часто подострый тиреоидит возникает после острой инфекции верхних дыхательных путей. Подтвердить диагноз помогают результаты осмотра, изменения клинического анализа крови (резкое повышение скорости оседания эритроцитов, лимфоцитоз). В начале заболевания часто бывает явный или субклинический тиреотоксикоз, который носит деструктивный характер. При стертой клинико-лабораторной картине тиреотоксикоза большую роль играет сцинтиграфия ЩЖ (для подострого тиреоидита характерно снижение захвата радиофармпрепарата), также проводится определение титра антител к рецептору ТТГ для исключения диффузного токсического зоба. У обследуемой пациентки были все признаки, характерные именно для подострого тиреоидита:

В связи с ярко выраженными симптомами терапия нестероидными противовоспалительными средствами не проводилась, был назначен глюкокортикоидный препарат (преднизолон). Для подострого тиреоидита при назначении глюкокортикоидов в соответствующей дозировке характерно купирование болевого синдрома в течение 24–72 ч (тест Крайля). Если спустя 3 сут терапии глюкокортикоидами симптомы (в первую очередь болезненность в области шеи) сохраняются, то следует думать о другом диагнозе. Кроме того, подострый тиреоидит имеет фазный характер течения (сначала тиреотоксикоз, потом гипотиреоз, затем у большинства пациентов восстанавливается эутиреоидное состояние). При развитии явного гипотиреоза рекомендовано временное назначение левотироксина натрия под контролем уровня гормонов ЩЖ в крови.

Заключение

Пациенты с подострым тиреоидитом нуждаются в динамическом контроле тиреоидного профиля крови.

Пациентка Р., 63 года, направлена к эндокринологу с жалобами на нарастающую слабость, отечность лица, снижение артериального давления, снижение массы тела, пристрастие к соленой пище. Она проходит лечение ниволумабом по поводу метастатической меланомы передней поверхности голени. Через 6 нед от начала лечения стала отмечать вышеперечисленные жалобы, что было расценено как токсический эффект лечения основного заболевания. Еще через 3 нед по данным анализа крови было зафиксировано снижение уровня натрия до 128 ммоль/л. На основании клинической картины и гипонатриемии была заподозрена надпочечниковая недостаточность, проведен тест с синтетическим аналогом адренокортикотропного гормона; установлено снижение уровня кортизола, поэтому было начато лечение гидрокортизоном 30 мг/сут. Однако на фоне терапии сохранялся низкий уровень натрия, в связи с чем был исследован уровень ренина и адренокортикотропного гормона утром.

Получены следующие результаты:

По результатам анализа крови была диагностирована первичная надпочечниковая недостаточность, которая проявляется дефицитом как глюкокортикоидов, так и минералокортикоидов. На фоне добавления минералокортикоидного препарата уровень натрия составил 138 ммоль/л, артериальное давление 100–120/70–80 мм рт.ст., однако сохранялись отечность лица и рук, неприятные ощущения в области сердца. По данным эхокардиографии: гидроперикард в объеме 50 мл. Для исключения аутоиммунного синдрома полигландулярной недостаточности был исследован тиреоидный профиль крови, получены следующие результаты:

Был установлен первичный гипотиреоз. Назначена терапия левотироксином натрия, на фоне чего отмечено значительное улучшение самочувствия. Через 6 нед лечения гидрокортизоном, флудрокортизоном и левотироксином натрия получены следующие данные (лечение основного заболевания не было прекращено):

Таким образом, контрольное обследование подтвердило компенсацию надпочечниковой недостаточности и первичного гипотиреоза.

Обсуждение

За последнее время фармакологические подходы к лечению онкологических заболеваний значительно изменились. Ранее основной целью терапии было нарушение пролиферации опухолевых клеток, в настоящее время основной мишенью современных препаратов являются иммунологические контрольные точки: PD-1b, PD-L1, СТLA-4.

Вышеперечисленные способы воздействия на онкологический процесс способствуют увеличению продолжительности жизни без рецидива опухоли. Вместе с тем применение моноклональных антител может стать пусковым механизмом развития аутоиммунных и воспалительных заболеваний желез внутренней секреции (адреналит, тиреоидит, сахарный диабет, гипофизит).

Развитие нежелательных явлений при использовании препаратов из перечисленной выше группы обусловлено нарушением иммунной толерантности. Наиболее часто при иммунотаргетной терапии опухолей поражается ЩЖ, что обусловлено особенностями иммунного статуса органа (в частности, известно, что PD-L1 в норме экспрессируется тканью железы). На фоне применения противоопухолевых препаратов гипотиреоз развивается у 6–10% пациентов, а у пациентов, получавших ранее левотироксин натрия, вдвое увеличивалась потребность в дозировке препарата. Также возможно развитие тиреотоксикоза, чаще деструктивного типа. Клинические признаки нарушения функции ЩЖ носят неспецифический характер и проявляются сходными симптомами, которые бывают при терапии онкологических заболеваний — слабость, снижение массы тела, учащенный пульс (что обычно трактуется как проявления дегидратации или лихорадка).

Вероятность развития аутоиммунной патологии ЩЖ выше у носителей антител к тиреоидной пероксидазе. Поэтому необходимо контролировать функцию ЩЖ до начала лечения и в процессе лечения. При оценке результатов исследования необходимо помнить о возможности развития вторичного гипотиреоза вследствие гипофизита. В настоящем случае по показаниям магнитно-резонансной томографии головного мозга данных за гипофизит не получено.

При назначении заместительной терапии тиреоидными гормонами очень важно исключить поражение надпочечников, так как антитела к ингибиторам контрольных точек могут вызвать развитие адреналита, а антагонизм между тиреоидными гормонами и гормонами коры надпочечников может вызвать резкое ухудшение состояния пациента.

Заключение

Лечение злокачественных заболеваний таргетными моноклональными антителами может стать пусковым механизмом развития аутоиммунных и воспалительных заболеваний желез внутренней секреции (адреналит, тиреоидит, сахарный диабет, гипофизит).

Пациентка С., 43 года, считает себя больной в течение 2 лет, когда почувствовала неприятные ощущения в области сердца, проходящие самостоятельно в течение нескольких минут, учащенный пульс до 90 в минуту в спокойном состоянии, колебание артериального давления от 100/70 до 160/90 мм рт.ст., частая головная боль. В дальнейшем появилось ограничение боковых полей зрения. Офтальмологом была рекомендована магнитно-резонансная томография головного мозга, на котором обнаружена макроаденома гипофиза (23×19×17 мм) с распространением за границы турецкого седла. В связи с впервые выявленной макроаденомой гипофиза были исследованы гормональные показатели:

Обсуждение

Исследование выявило полигормональный характер секреции гипофиза (ТТГ- и пролактинсекретирующая макроаденома).

В связи с тиреотоксикозом была назначена тиреостатическая терапия, на фоне которой отмечалось улучшение состояния, при контроле через 3 нед получены следующие результаты:

В связи со значительными размерами аденомы, признаками сдавления зрительного перекреста и полигормональной активностью пациентке была проведена трансфеноидальная аденомэктомия.

По данным иммуногистохимии: аденома гипофиза с умеренным полиморфизмом ядер, клетки опухоли экспрессируют ТТГ, пролактин, соматотропный гормон. Экспрессия лютеинизирующий гормон, фолликулостимулирующий гормон, адренокортикотропный гормон — отрицательная.

Заключение

Секретирующие опухоли, как правило, являются смешанными, продуцирующими несколько гликопротеиновых гормонов. ТТГ-продуцирующая изолированная аденома/опухоль встречается чрезвычайно редко, поэтому полигормональная гиперсекреция гипофиза может быть указанием на опухоль.

Пациентка Т., 44 года, поступила в стационар с жалобами на общую слабость, быструю утомляемость, жажду, сухость во рту, учащенное мочеиспускание, суточный диурез 20–25 л. Из анамнеза: 5 лет назад у нее была обнаружена и удалена макроаденома гипофиза, соматотропинома. После операции пациентка отмечала прогрессирующую жажду и сухость во рту, увеличение суточного диуреза. Она обратилась в стационар для обследования и подбора терапии.

Лабораторный анализ

При физикальном обследовании обращало внимание снижение артериального давления до 70/50 мм рт.ст., массы тела на 10 кг за 6 мес. Для исключения надпочечниковой недостаточности был исследован уровень кортизола, низкий уровень показателя 40,2 нмоль/л (101–535 нмоль/л) подтвердил вышеуказанное предположение.

Был установлен диагноз: послеоперационный пангипопитуитаризм, вторичный гипотиреоз, вторичная надпочечниковая недостаточность, несахарный диабет.

Обсуждение

Пангипопитуитаризм — клинический синдром, развивающийся из-за повреждения аденогипофиза со снижением продукции многих тропных гормонов гипофиза и нарушением деятельности периферических эндокринных желез. В связи с патогенетическими проявлениями (множественная недостаточность тропных гормонов гипофиза) был назначен десмопрессин, левотироксин натрия, гидрокортизон. На фоне терапии уменьшилось количество мочи до 3,2 л/сут, в общем анализе мочи — увеличение плотности до 1,015 г/мл, пациентка отметила улучшение самочувствия, нормализацию уровня артериального давления.

Заключение

При пангипопитуитаризме со снижением продукции многих тропных гормонов гипофиза первичное лечение должно быть глюкокортикоидными препаратами, а потом левотироксином натрия во избежание криза надпочечниковой недостаточности.

Пациентка У., 58 лет, с жалобами на увеличение частоты пульса до 100 в минуту, снижение массы тела на 5 кг за 4 мес, дрожание рук. Из анамнеза известно, что пациентка длительное время наблюдалась по многоузловому эутиреоидному зобу. Ухудшение самочувствия отметила в течение последних 3 мес. При обследовании получены следующие результаты:

При УЗИ ЩЖ: общий объем составлял 22 см³ , увеличение объема железы за счет правой доли, где определяется гипоэхогенное узловое образование с четким ровным контуром размером 21×23×27 мм с активным интра- и перинодулярным кровотоком. Признаков эндокринной офтальмопатии у пациентки нет. При сравнении с предыдущими данными эхокардиографии ЩЖ (исследование было сделано 8 мес назад) установлен рост узлового образования (ранее узловое образование правой доли составляло 17×12×20 мм). Была проведена пункционная биопсия. По данным цитологического исследования: материал соответствует узловому коллоидному зобу (категория Bethesda II). Анализ крови на кальцитонин — менее 2,0 пг/мл (референс до 5 пг/мл). Для дифференциальной диагностики тиреотоксикоза был исследован уровень антител к рецептору ТТГ, который показал титр 0,3 Ед/л (при норме до 1,0 Ед/л). Сцинтиграфия ЩЖ с технецием выявила повышенное накопление в области узлового образования правой доли на фоне подавления захвата в окружающей паренхиме железы, что может соответствовать токсической аденоме правой доли ЩЖ.

Обсуждение

В случае обнаружения тиреотоксикоза и отсутствия эндокринной офтальмопатии у пациентов с узловыми образованиями ЩЖ требуется проведение сцинтиграфического исследования для установления патогенеза тиреотоксикоза. При декомпенсированной функциональной автономии (токсической аденоме) наблюдаются интенсивное накопление радиофармпрепарата в зоне расположения узлового образования и подавление захвата остальной паренхимой ЩЖ. В условии недоступности сцинтиграфии ЩЖ в плане дифференциальной диагностики рекомендуется проведение исследования крови на антитела к рецептору ТТГ.

У пациентки на основании проведенного обследования был поставлен диагноз: узловой зоб (тиреотоксическая аденома), манифестный тиреотоксикоз.

Согласно поставленному диагнозу и клиническим рекомендациям, пациентка была направлена на терапию радиоактивным йодом. В дальнейшем через 3 мес после терапии был диагностирован манифестный гипотиреоз. На фоне приема левотироксина натрия достигнут медикаментозный эутиреоз. Состояние пациентки удовлетворительное. Жалоб не было.

Заключение

Пациенты с неопухолевыми поражениями ЩЖ обычно консервативно проходят периодические клинические и рентгенологические исследования. При получении цитологического заключения о доброкачественном поражении из узла, но явными подозрительными ультразвуковыми признаками ТАБ и цитологическое исследование необходимо повторить в ближайшее время (Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению высокодифференцированного РЩЖ у взрослых, 2017).

Пациентка Ф., 56 лет, обратилась с жалобами на дискомфорт и образование в области шеи. При осмотре: узловое образование левой доли ЩЖ размером 1,5 см, не спаянное с кожей и окружающими тканями. Из анамнеза известно, что пациентка в течение 4 лет наблюдается по аутоиммунному тиреоидиту с исходом в первичный гипотиреоз. Гипотиреоз компенсирован на дозе левотироксина натрия 100 мкг/сут. Ранее 18 мес назад при проведении УЗИ ЩЖ узловых образований не визуализировалось. В последние 3 мес пациентка принимает ингибитор протоновой помпы по поводу хронического гастрита, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. При проведении УЗИ области шеи: ЩЖ расположена в типичном месте, контуры ровные, четкие, общий объем 13 см³ , структура неоднородная с элементами фиброза. В левой доле визуализируется гипоэхогенное образование размером 10×11×10 мм с четким ровным контуром и перинодулярным кровотоком.

В связи с впервые выявленным узловым образованием пациентка была направлена на пункционную биопсию и определение уровня кальцитонина.

При обследовании получены следующие данные:

При цитологическом исследовании пункционной биопсии получен материал, соответствующий узловому коллоидному зобу, согласно критериям классификации Bethesda — Bethesda II. В связи с повышением уровня кальцитонина пациентка была направлена на дообследование для исключения медуллярного рака ЩЖ.

Обсуждение

Медуллярный рак ЩЖ происходит из парафолликулярных клеток (С-клеток). Этот вид рака является наиболее агрессивным среди высокодифференцированных карцином ЩЖ. Выживаемость при данном заболевании зависит от распространенности опухолевого процесса на момент диагностики. Основными методами диагностики медуллярного рака являются ультразвуковой метод, пункционная биопсия и исследование уровня кальцитонина в крови.

Ультразвуковые признаки медуллярного рака ЩЖ обладают низкой специфичностью, что затрудняет его раннюю диагностику. Тонкоигольная аспирационная биопсия обладает 82% чувствительностью, что связано с отсутствием повсеместного использования иммуноцитохимического исследования на кальцитонин, с ошибками в диагностике нетипичных форм медуллярного рака ЩЖ и сложностью выбора узлов для пункционной биопсии при многоузловом зобе.

Кальцитонин в сыворотке крови является надежным маркером медуллярного рака ЩЖ, особенно если указанный показатель превышает 100 пг/мл. Чувствительность исследования крови на кальцитонин составляет 98%. В то же время, помимо медуллярного рака ЩЖ, повышенный уровень кальцитонина может выявляться на фоне нейроэндокринных опухолей легких, поджелудочной железы, хронической почечной недостаточности, аутоиммунных заболеваний ЩЖ и приема ингибиторов протоновой помпы.

У исследуемой пациентки было два фактора (помимо возможного медуллярного рака ЩЖ) для ложного повышения уровня показателя — наличие аутоиммунного тиреоидита и прием ингибитора протоновой помпы.

В табл. 7 приведены причины искаженного результата анализа крови на кальцитонин.

В рекомендациях Российской ассоциации эндокринологов предусматриваются однократное определение уровня кальцитонина при обнаружении узлового образования ЩЖ и проведение стимуляционного теста с кальция глюконатом при уровне кальцитонина, превышающем референтный диапазон, но не превышающем 100 пг/мл. Согласно приведенным выше рекомендациям, пациентке был проведен стимуляционный тест с кальция глюконатом. Для медуллярного рака ЩЖ после введения 10% раствора кальция глюконата (из расчета 2,0–2,5 мг на 1 кг массы тела) характерно повышение уровня кальцитонина выше 100 пг/мл.

У обследуемой пациентки были получены следующие результаты:

В связи с отсутствием значимого повышения уровня кальцитонина при стимуляционном тесте, было сделано предположение о ложном повышении базального уровня показателя. Для исключения вторичных причин гиперкальцитонинемии был временно отменен ингибитор протоновой помпы на 3 нед с контрольным исследованием уровня онкомаркера. Через 3 нед после отмены препарата при контрольном исследовании уровень кальцитонина составил 4 пг/мл, что является нормальным значением. Данных за медуллярный рак не получено.

Заключение

При первоначальном диагнозе «медуллярный рак» должны быть исключены другие компоненты синдрома множественной эндокринной неоплазии (в первую очередь феохромоцитома, первичный гиперпаратиреоз). Последняя рекомендация базируется на том, что в 20–25% случаев медуллярный рак ЩЖ представлен в рамках наследственных синдромов и множественных эндокринных неоплазий, в остальных случаях выявляется как спорадическое заболевание.

Пациент Х., 48 лет. Жалоб нет. Из анамнеза известно, что 4 года назад ему была проведена тиреоидэктомия с центральной и боковой лимфодиссекцией по поводу папиллярного рака ЩЖ (стадия T2N1M0). В соответствии с классификацией послеоперационного определения стадии процесса пациент был отнесен в группу промежуточного риска. Согласно клиническим рекомендациям через 1 мес после проведенного оперативного лечения была проведена РЙТ с положительным эффектом. При контрольной сцинтиграфии в режиме «все тело» признаков персистенции заболевания не выявлено.

Пациент принимает супрессивную терапию левотироксином натрия в дозировке 175 мкг/сут, на фоне чего достигнут медикаментозный субклинический тиреотоксикоз (ТТГ 0,15 мМЕ/л), что является целевым уровнем в указанной группе пациентов.

При диспансерном обследовании через 4 года после комплексного лечения были получены следующие результаты:

Из анамнеза известно, что ранее при обследовании тиреоглобулин был менее 0,5 мМЕ/л. Антитела к тиреоглобулину не определялись.

Обсуждение

Тиреоглобулин — главный маркер, который используется для скрининга возможного рецидива у пациентов, ранее проходивших лечение по поводу высокодифференцированного рака ЩЖ. Следует помнить, что тиреоглобулин не является онкомаркером у пациентов, не радикально пролеченных по поводу рака ЩЖ, то есть с остаточной тканью ЩЖ. Его определение не позволяет провести дифференциальную диагностику узлового зоба, то есть не определяет злокачественность узлового образования, так как тиреоглобулин образуется как клетками фолликулярного и папиллярного рака ЩЖ, так и обычными тироцитами. Другое дело — у радикально пролеченных пациентов (хирургическое лечение с последующей абляцией тиреоидной ткани радиоактивным йодом). Наличие высокого титра тиреоглобулина свидетельствует о наличии тиреоидной ткани в организме, то есть о рецидиве заболевания. Остаточное содержание после тиреоидэктомии ЩЖ ТГ без стимуляции более 1 нг/мл и более 10 нг/мл после стимуляции отражает рецидив заболевания или наличие метастазов. Неопределенный статус опухоли ЩЖ констатируется при уровне ТГ без стимуляции более 0,1, но менее 1 нг/мл и в диапазоне 1–10 нг/мл после стимуляции.

Необходимо учитывать, что высокий титр антител к ТГ может искажать результаты определения тиреоглобулина (приводить к ложному снижению показателя). В рассматриваемом случае имеет место определенный уровень антител к тиреоглобулину, который может приводить к подобному изменению. С точки зрения послеоперационного наблюдения имеет значение изменение концентрации антител к тиреоглобулину, очень настораживает вираж антител (повышение показателя после периода нормального значения). Согласно клиническим рекомендациям, показанием для дообследования пациента в плане рецидива опухоли ЩЖ является нестимулированный уровень тиреоглобулина более 0,5 нг/мл или вираж концентрации антител к тиреоглобулину. При получении указанных результатов (повышение тиреоглобулина и вираж антител к тиреоглобулину) решается вопрос о сцинтиграфии всего тела и проведение исследований тиреоглобулина и антител к тиреоглобулину на фоне стимуляции тиреотропным гормоном (эндогенным вследствие временной отмены левотироксином натрия или рекомбинантным).

При дообследовании пациента получены данные о шейной лимфаденопатии (увеличение шейных групп лимфатических узлов до 23×16 мм, гиперэхогенного характера с наличием кистозных включений и микрокальцинатами). При проведении пункционной биопсии лимфатических узлов со смывом иглы на тиреоглобулин получены данные о рецидиве заболевания. Пациент направлен в специализированное отделение для последующего лечения.

Заключение

У больных с удаленной ЩЖ или подвергнувшихся лечению радиоактивным йодом определение ТГ применяется для оценки эффективности проведенного лечения. После экстирпации ЩЖ остаточное содержание ТГ без стимуляции более 1 нг/мл и более 10 нг/мл после стимуляции отражает рецидив заболевания или наличие метастазов. Послеоперационное определение ТГ и анти-ТГ проводится не ранее чем через 3 мес после операции, динамическое определение — не реже 6–12 мес в группах высокого риска, неопределенного опухолевого статуса.

Под наблюдением эндокринолога находилась девочка с 8-летнего возраста. Она родилась доношенной на сроке 39 нед беременности с массой тела 3200 г, ростом 51 см. Оценка по шкале Апгар 6/7 баллов. У матери во время беременности был выявлен аутоиммунный тиреоидит с исходом в первичный гипотиреоз. На протяжении всей беременности она получала левотироксин натрия 125 мкг/сут, на фоне которого достигнут медикаментозный эутиреоз.

Результат неонатального скрининга на врожденный гипотиреоз был положительный. При ретестировании получены следующие результаты:

При УЗИ ЩЖ выявлено типичное расположение органа, объем в пределах возрастной нормы, структура однородная, узловых образований не выявлено. При ЦДК васкуляризация не усилена.

На консилиуме врачей эндокринологов и неонатологов в связи с нормальным значением свТ₄ , нормальной эхографической структурой ЩЖ и умеренным повышением ТТГ было принято решение о динамическом наблюдении без назначения заместительной тиреоидной терапии. На фоне наблюдения в течение 4 лет показатели свободных фракций тиреоидных гормонов оставались в пределах референтных значений, ТТГ на верхней границе нормы. Жалоб родители не предъявляли, показатели физического и нейропсихического развития соответствовали возрасту, а результаты биохимических и общеклинических исследований без патологии.

В возрасте 12 лет появились жалобы на выраженную слабость, пастозность лица, одышку при физической нагрузке. При обследовании было выявлено повышение уровня ТТГ до 26,9 мМЕ/мл, свТ₄ и свТ₃ — в пределах нормы. При контроле через 2 мес получены следующие значения:

При проведении эхографического исследования ЩЖ патологии не выявлено (общий объем 13 см³ , структура однородная, узловых образований не выявлено). При цветном допплеровском картировании васкуляризация не усилена.

В связи с подозрением на синдром резистентности к тиреотропному гормону проведено молекулярно-генетическое исследование методом параллельного секвенирования. В результате исследования была выявлена гомозиготная мутация р.R45ОН в гене TSHR . У матери была выявлена гетерозиготная мутация р.R45ОН. В связи с прогрессированием увеличения уровня ТТГ и нарастанием клинической картины гипотиреоза была назначена заместительная тиреоидная терапия левотироксином натрия 50 мкг/сут. На фоне лечения пациентка отметила улучшение самочувствия, при контрольном обследовании — нормализация тиреоидного профиля крови.

Обсуждение

Синдром резистентности к тиреотропному гормону характеризуется повышением уровня ТТГ при нормальном или умеренно пониженном уровне тиреоидных гормонов.

Впервые случай резистентности к ТТГ был описан Дж. Стенбери в 1986 г., когда был обследован мальчик с врожденным гипотиреозом и умственной отсталостью. При обследовании ЩЖ расположена в типичном месте, пальпаторно не увеличена, мягкоэластической консистенции. В крови пациента выявлен высокий уровень ТТГ. В середине 1990-х гг. были описаны инактивирующие мутации гена рТТГ (TSHR ), которые ответственны за формирование различных клинических фенотипов. Соматические активирующие мутации рТТГ обнаруживаются в автономных токсических аденомах, при многоузловом токсическом зобе и очень редко при высокодифференцированном раке ЩЖ. Наследуемые активирующие мутации гена TSHR могут приводить к развитию спорадического и семейного врожденного тиреотоксикоза. Инактивирующие наследуемые мутации являются причиной врожденной резистентности к ТТГ. Имеются описания 147 мутаций в TSHR, из них 51 инактивирующая.

Инактивирующие мутации в гене TSHR приводят к развитию синдрома резистентности к ТТГ, фенотипически проявляющегося в виде врожденного гипотиреоза или субклинического гипотиреоза. Выделяют гомозиготное и гетерозиготное носительство мутаций. Степень нечувствительности к ТТГ зависит от локализации мутации и его вида. Легкая форма мутации проявляется в виде субклинического гипотиреоза или изолированного повышения уровня ТТГ, более тяжелая форма приводит к врожденному гипотиреозу (проявляется у носителей мутаций двух аллелей). Если рТТГ в результате мутации полностью не функционирует, то развивается абсолютная резистентность к ТТГ. При указанном варианте мутация определяется в обоих аллелях гена рТТГ , заболевание наследуется по рецессивному принципу. В случае неполного нарушения рТТГ степень резистентности различна. Возможны варианты лишь небольшого повышения ТТГ при нормальном уровне свободных фракций тиреоидных гормонов. У этих пациентов, как правило, выявляется гетерозиготное носительство мутации гена рТТГ .

Возможные варианты потери функции рТТГ:

Диагностика легкой и умеренной резистентности к ТТГ основывается на исключении других причин повышения тиреотропного гормона, в первую очередь аутоиммунного тиреоидита с исходом в первичный гипотиреоз; также исключают врожденный гипотиреоз, аплазию ЩЖ, дефекты молекулы ТТГ со снижением ее биологической активности.

Лечение левотироксином натрия обосновано в случае тяжелой или умеренной резистентности к ТТГ и при тенденции к понижению уровня свободных фракций тиреоидных гормонов.

Заключение

Современные методы молекулярной диагностики позволяют диагностировать инактивирующие наследуемые мутации, служащие причиной врожденной резистентности к ТТГ.

Пациентка Ц., 46 лет, обратилась с жалобами на отечность лица утром, слабость, выпадение волос. Из анамнеза известно, что 3 мес назад перенесла COVID-19. Течение заболевания прошло в легкой форме по типу острой респираторной вирусной инфекции, данных за внебольничную пневмонию нет. Лечение — симптоматическое. Через 3 нед после заболевания стала отмечать постоянные боли в области шеи, боли иррадиировали в уши и нижнюю челюсть, температура тела в пределах 37,1–37,3 °С. Мазок, исследованный полимеразной цепной реакцией на коронавирусную инфекцию, отрицательный. В связи с болевым синдромом пациентке был назначен препарат из группы нестероидных противовоспалительных средств с положительным эффектом. Ухудшение самочувствия пациентка отметила через 1,5 мес после начала указанных проявлений. При обследовании получены следующие результаты:

Важно отметить, что вышеуказанные исследования у пациентки проводились и за 6 мес до заболевания COVID-19; все показатели (включая титр антител к тиреоидной пероксидазе и тиреоглобулину) были в пределах референтных значений.

В связи с установленным гипотиреозом пациентке была назначена заместительная тиреоидная терапия левотироксином натрия. При контроле через 3 мес получены следующие результаты:

Обсуждение

Щитовидная железа при новой коронавирусной инфекции часто оказывается под ударом этой инфекции. Это можно объяснить многими причинами, в том числе и близостью расположения к входным воротам инфекции (носоротоглотка), активным кровоснабжением органа.

Как любая вирусная инфекция, SARS-CoV-2 может вызывать воспалительную реакцию ЩЖ, которая укладывается в диагноз «подострый тиреоидит», что и было у обследуемой пациентки через 3 мес после перенесенной коронавирусной инфекции. Доказано, что подострый тиреоидит возникает в результате распознавания макрофагами и цитотоксическими Т-клетками вирусных антигенов или поврежденных вирусом тканей хозяина. За этим следует разрушение фолликулярных клеток ЩЖ, так как они имеют сродство с этими новыми антигенами. Сама по себе ЩЖ содержит значительное количество рецепторов ангиотензин-превращающего фермента 2, которые включаются в патогенезе развития COVID-19.

Также возможен вариант транзиторного гипертиреоза с временным нарушением функции щитовидной железы, которое выражается в подавлении уровня ТТГ без повышения свободных фракций тиреоидных гормонов. Это особенно часто проявляется у пациентов с тяжелым или средней тяжести течением заболевания, которые нуждались по основному заболеванию в терапии глюкокортикоидами. Последнее, как известно, способствует снижению уровня тиреотропного гормона. Однако подавление уровня ТТГ возможно и без предшествующей глюкокортикоидной терапии. Это состояние можно не заметить, если периодически не определять уровень гормонов щитовидной железы. Особенностью новой коронавирусной инфекции можно считать частое прогрессирование подострого тиреоидита в хронический аутоиммунный тиреоидит, что можно объяснить сложностью влияния указанного вируса SARS-CoV-2 на структуру тироцитов. В дальнейшем коронавирусная инфекция может провоцировать манифестацию аутоиммунного поражения ЩЖ с развитием гипотиреоза, что и было зафиксировано у обследуемой пациентки. Назначение заместительной тиреоидной терапии привело к клиническому улучшению состояния и нормализации ТТГ и свободных фракций тиреоидных гормонов, но титр антител к тиреоидной пероксидазе сохранялся повышенным и стал более высоким относительно первоначального уровня, а в титре антител к тиреоглобулину появилась тенденция на снижение, что можно связать с перенесенным деструктивным тиреотоксикозом.

Тенденцию на повышение титра антител к тиреоидной пероксидазе можно объяснить изменением морфологии тироцитов под влиянием SARS-CoV-2.

Заключение

Данный случай подтверждает распространенное мнение, что тиреопатия, ассоциированная с COVID-19, с высокой вероятностью проявляется первичным гипотиреозом аутоиммунного генеза.

Пациент Ч., 67 лет. Обратился с жалобами на основное заболевание — ишемическую болезнь сердца. Анамнез не отягощен. При пальпации обнаружен узел в правой доле ЩЖ размером около 2,5 см. Регионарные лимфатические узлы не определяются. ТТГ — в норме. Данные УЗИ ЩЖ: в центре правой доли изоэхогенный узел диаметром 30 мм с четкими контурами, тонким Halo (EU-TIRADS 4). Выполнена ТАБ узла под контролем УЗИ.

Цитологический диагноз: картина фолликулярной опухоли ЩЖ. Отмечаются пролиферация фолликулярного эпителия, наличие микрофолликулярных структур.

Bethesda IV (фолликулярная опухоль или подозрение на фолликулярную опухоль).

Молекулярно-генетическое исследование окрашенного цитологического материала с предметного стекла не выявило мутацию V600E в гене BRAF и других возможных мутаций в генах RAS , в промотерном регионе гена TERT , а также транслокаций RET/PTC, PAX8/PPARG. Выполнена гемитиреоидэктомия. Гистологический диагноз: фолликулярная аденома.

Обсуждение

При УЗИ, согласно системе EU-TIRADS, узел характеризуется средним риском злокачественности EU-TIRADS 4 (6–17%), наличие узла >1 см при EU-TIRADS 4 является показанием для выполнения ТАБ с последующим цитологическим исследованием. Цитологический материал был промежуточного риска злокачественности по Bethesda, категория IV (риск РЩЖ 10–40%). Для Bethesda III–V рекомендовано проведение молекулярно-генетического тестирования. Не было выявлено патогенных мутаций; это значительно снижает вероятность наличия РЩЖ. В связи с этим выполнена гемитиреоидэктомия. По результатам гистологического исследования: фолликулярная аденома.

Заключение

Использование термина «фолликулярная опухоль» связано с ограниченными возможностями пункционной биопсии в дифференциальной диагностике фолликулярной аденомы и фолликулярного рака. В приведенном примере была использована панель мутаций в генах BRAF , RAS и транслокаций RET/PTC и PAX8/PPARG, которая используется в качестве теста подтверждения из-за относительно высокой специфичности (86–100%) и положительной прогностической ценности (84–100%) относительно РЩЖ.

Пациент Ш., 54 года. Жалобы на образование на шее. Анамнез не отягощен. При пальпации определяется узел левой доли ЩЖ размером около 4 см, умеренно болезненный. Данные УЗИ ЩЖ: в левой доле определяется гипоэхогенный узел диаметром 43 мм с нечеткими контурами, неправильной формы (EU-TIRADS 5). Выполнена ТАБ узла под контролем УЗИ.

Цитологический диагноз: фолликулярная опухоль ЩЖ. Bethesda IV (фолликулярная опухоль или подозрение на фолликулярную опухоль).

Молекулярно-генетическое исследование материала жидкостной цитологии: обнаружена мутация G12V в гене KRAS . Мутации V600E в гене BRAF , мутаций в промотерном регионе гена TERT , а также транслокаций RET/PTC, PAX8/PPARG не обнаружено. Выполнена тиреоидэктомия. Гистологический диагноз: широко инвазивная фолликулярная карцинома.

Обсуждение

На основе УЗИ, согласно системе EU-TIRADS, узел характеризовался высоким риском злокачественности, EU-TIRADS 5 (26–87%). Наличие узла >1 см при EU-TIRADS 5 является показанием для выполнения ТАБ с последующим цитологическим исследованием. Цитологический материал был промежуточного риска злокачественности по Bethesda, категория IV (риск РЩЖ — 10–40%). Для Bethesda IV рекомендовано проведение молекулярно-генетического тестирования. Обнаружена мутация G12V в гене KRAS . В связи с этим выполнена тиреоидэктомия. По результатам гистологического исследования: широко инвазивная фолликулярная карцинома. По результатам послеоперационной стратификации риска рецидива: пациент был отнесен к группе высокого риска — фолликулярный рак с широкой сосудистой инвазией (риск рецидива — 30–55%). Исходя из стратификации, пациенту была проведена РЙТ.

Заключение

Рациональная диагностическая тактика: УЗИ, ТАБ с последующим цитологическим исследованием и молекулярно-генетическое исследование панели генных аберраций позволили диагностировать фолликулярный рак.

Пациентка Щ., 17 лет. Обратилась с жалобами на неприятные ощущения в области шеи, чувство комка в горле и наличие косметического дефекта в левой половине шеи. При пальпации определялось объемное образование левой доли ЩЖ размером около 3 см, плотноэластической консистенции, умеренно болезненное. При УЗИ: ЩЖ расположена типично, границы четкие, ровные. Правая доля и перешеек не изменены. Левая доля локально деформирована — в среднем сегменте и нижнем полюсе на 5 мм выбухает передняя поверхность, на 6 мм смещен латеральный край. Деформация обусловлена объемным образованием, расположенным в среднем сегменте и нижнем полюсе. Капсула железы сохранна. Размеры образования: длина 33 мм, ширина 18 мм, глубина 16 мм. Образование имеет гипоэхогенный характер, неоднородной структуры, границы нечеткие, неровные, имеется интенсивный интра- и перинодулярный кровоток.

Лабораторный анализ

ТАБ узла под контролем УЗИ. Цитологический диагноз: подозрение на папиллярный рак (Bethesda V). Молекулярно-генетическое исследование предметного стекла с окрашенным цитологическим материалом: обнаружена мутация V600E в гене BRAF . Мутаций в генах RAS , в промотерном регионе гена TERT , а также транслокаций RET/PTC, PAX8/PPARG не обнаружено.

Заключительный диагноз: папиллярный рак.

Пациентке выполнена тиреоидэктомия с последующей РЙТ.

Обсуждение

Проведение послеоперационной РЙТ рекомендовано в связи с наличием высокого риска рецидива заболевания. В соответствии с рекомендациями Минздрава России риск рецидива папиллярной карциномы размером более 1 см с наличием мутации в гене BRAF составляет более 40%. После оперативного лечения пациентке показана терапия тиреоидными гормонами в супрессивной дозе, целью которой является поддержание уровня ТТГ в пределах 0,1–0,5 мЕд/л. Рекомендация поддержания уровня ТТГ именно в этом диапазоне обусловлена многочисленными клиническими исследованиями по увеличению выживаемости и уменьшению частоты рецидивов опухоли у пациентов, получавших супрессивную терапию после радикального лечения РЩЖ.

Заключение

Цитологическое исследование материала ТАБ, сочетанное с молекулярно-генетическим исследованием онкогенных мутаций, являются надежным методом диагностики папиллярного рака.