Сосудистые болезни кожи

^♠ — торговое наименование лекарственного средства и/или фармацевтическая субстанция

^℘ — лекарственное средство не зарегистрировано в Российской Федерации

^⊗ — лекарственное средство в Российской Федерации аннулировано или срок его регистрации истек

АНЦА — антинейтрофильные цитоплазматические антитела

АФС — антифосфолипидный синдром

ОВ — окклюзионные васкулопатии

ВИЧ — вирус иммунодефицита человека

КТ — компьютерная томография

МОБ — минимальная остаточная болезнь

МРТ — магнитно-резонансная томография

ППД — пигментно-пурпурозные дерматозы

ПУВА-терапия — метод лечения, основанный на сочетании воздействия на кожу ультрафиолетовых лучей и специальных химических препаратов

СК — саркома Капоши

СПИД — синдром приобретенного иммунодефицита

ЭК — эндотелиальные клеткиф

МРТ — функциональная магнитно-резонансная томография

ЦНС — центральная нервная система

CD (cluster of differentiation) — маркер дифференцировки

CHCC (Chapel Hill Consensus Conference-2012) — консенсусная конференция Чапел-Хилл-2012

PV-1 (Plasmalemma vesicle protein 1) — белок-1, ассоциированный с пузырьками плазмолеммы

UVB — ультрафиолетовые лучи группы В

Кожный покров человека имеет обильное кровоснабжение. Кровеносные сосуды необходимы для обеспечения кожи достаточным количеством кислорода и питательных веществ, поддержания гомеостаза и функции тканей, а также для удовлетворения повышенных потребностей в питании при различных патологических состояниях.

Кожа состоит из трех отделов: 1) эпидермис; 2) дерма; 3) гиподерма или подкожная жировая клетчатка. В свою очередь, дерма состоит из межклеточного вещества, представленного волокнисто-соединительной тканью и аморфным веществом, и клеточных элементов. Кровеносные сосуды располагаются в основном в дермальной части кожи. Кроме этого, здесь находятся аднексальные структуры (волосяные фолликулы, сальные и потовые железы), лимфатические сосуды, мышцы и нервы.

Непосредственными источниками васкуляризации кожи являются три группы артерий: кожные ветви артерий, проходящие в межмышечных фасциальных перегородках; мышечно-кожные и надкостно-кожные артерии.

Кровеносная система кожи разделена на глубокое и поверхностное сосудистые сплетения (рис. 1.1). Глубокое сосудистое сплетение лежит на границе между дермой и гиподермой. Оно осуществляет питание потовых желез и поверхностного слоя гиподермы. Поверхностное сосудистое сплетение образуется в поверхностных частях ретикулярной дермы и, в свою очередь, снабжает сосочковую дерму с помощью системы капиллярных петель, имеющую канделяброподобное строение. Каждая капиллярная петля состоит из восходящей артериальной и нисходящей венозной ветвей. Сосуды дермальных сосочков представлены терминальными артериолами, артериальными и венозными капиллярами и посткапиллярными венулами с преобладанием последних (рис. 1.2). Внутри глубокого сосудистого сплетения проходят мелкие мышечные артерии, которые дают начало артериолам, кровоснабжающим поверхностное сосудистое сплетение. Вены кожи представлены четырьмя сплетениями: первое образуют венулы непосредственно под сосочками (поверхностная венозная сеть); второе располагается в центральной части дермы (субкапиллярная венулярная сеть); третье — в ретикулярной дерме (глубокая дермальная венозная сеть); четвертое — на границе дермы и подкожной жировой клетчатки (гиподермальные венозные сплетения). Из четвертого сплетения вены проходят через всю гиподерму и соединяются в более крупные.

Бо́льшая часть кровотока поступает к наиболее метаболически активным компонентам кожи, а именно — к эпидермису, волосяным фолликулам и аднексальным структурам. В то время как дермальные сосочки богато васкуляризированы, капилляры не проникают в эпидермис, он получает свое питание путем диффузии.

Васкуляризация кожи обладает своими топографическими особенностями. На коже разгибательной поверхности суставов, ладоней и подошв имеются выраженные эпидермальные ретикулярные гребешки, также здесь прямые капиллярные петли переходят в удлиненные дермальные сосочки. На коже живота формирование ретикулярного гребешка и папиллярной сети менее выражено. Форма папиллярных микрососудов точно отражает трехмерную структуру гребешков, обычно с одной или двумя петлями внутри каждого дермального сосочка. Внутренний диаметр папиллярных сосудов составляет в среднем от 5 до 10 мкм. В отличие от идеализированной архитектурной модели сосудистой системы кожи, исследования сосудистой перфузии и исследования с помощью световой флюоресцентной микроскопии выявили довольно непрерывную, иногда нерегулярную сеть взаимосвязанных кровеносных сосудов кожи.

Иммуногистохимические и перфузионные исследования позволяют предположить, что часто единственный кровеносный сосуд в мезенхимальном сосочке волосяного фолликула происходит из глубокого сосудистого сплетения, тогда как густая сосудистая сеть, окружающая волосяной фолликул, преимущественно из поверхностного. Относительно мелкие сосуды, обнаруживаемые в фазе телогена (фаза покоя), удлиняются и увеличиваются в фазе анагена (фаза роста), а затем распространяются к гиподерме вместе с растущим волосяным фолликулом. Во время фазы катагена инволюция волосяных фолликулов связана с регрессией перифолликулярных кровеносных сосудов и повышенной скоростью апоптоза эндотелиальных клеток. Степень перифолликулярной васкуляризации может напрямую влиять на размер волосяных фолликулов. Так, анагеновые волосяные фолликулы имеют обильную васкуляризацию.

Сосудистая сеть кожи играет роль в регуляции температуры тела и артериального давления. Артериолы имеют прекапиллярные мышечные сфинктеры, которые при сокращении направляют кровь через артериовенозные анастомозы непосредственно в венулы, минуя капиллярные сети. Артериовенозные анастомозы встречаются на кончиках пальцев, в ногтевом ложе, на коже выступающих отделов лица (нос, губы, ушные раковины), где они образуют особые структуры — гломусы (клубочки) или клубочковые тельца. Они имеют автономную иннервацию и контролируют периферический кровоток посредством модуляции уровня мышечного сокращения.

Гистологическое строение кровеносных сосудов сходно, за исключением капилляров и некоторых вен. В строении сосудистой стенки выделяют три оболочки:

Интима (внутренняя оболочка) представляет собой непрерывный внутренний тонкий монослой плоских эндотелиальных клеток (ЭК), окруженных с внешней стороны сплошной базальной мембраной. Медия является средней оболочкой и состоит из двух слоев гладкомышечных клеток. Адвентиция, окружающая медию, состоит из рыхлой соединительной ткани, образует наружную эластическую пластинку и в мелких мышечных артериях (но не в артериолах) часто содержит эластические волокна. Мелкие артериолы имеют эндотелий, окруженный одним слоем гладкомышечных клеток. Капилляры состоят из одного слоя ЭК, но при этом могут иметь второй, иногда прерывистый слой периваскулярных клеток, называемых перицитами, которые окружены базальной мембраной, являющейся продолжением эндотелиальной базальной мембраны. ЭК и перициты образуют плотные межклеточные контакты. Посткапиллярные венулы крупнее капилляров, но имеют ту же основную структуру. Стенка посткапиллярных венул лишена гладкомышечных клеток. Небольшие мышечные венулы, в которые впадают посткапиллярные венулы, имеют интиму, состоящую из уплощенных ЭК, окруженных слоем гладкомышечных клеток толщиной в одну или две клетки. Поэтому мышечные венулы похожи на маленькие артериолы, но с гораздо более широким просветом. Вены состоят из эндотелия, окруженного мышечной оболочкой толщиной в несколько слоев. Как правило, внутренняя эластическая пластинка представлена слабо. Обычно имеется толстая соединительнотканная адвентиция, а эластические волокна отсутствуют. Эластическая ткань присутствует только в очень крупных мышечных венах.

Также в дерме находятся вуалевые клетки, которые окружают все микрососуды и отделяют их от прилежащей соединительной ткани. Вуалевые клетки представляют собой длинные тонкие клетки с истонченной цитоплазмой и без базальной мембраны. Они больше напоминают фибробласты, чем перициты.

Перициты играют важную роль в поддержании зрелых кровеносных сосудов, а их отсоединение от ЭК происходит на ранних этапах ангиогенеза (рост новых капилляров из ранее существовавших кровеносных сосудов). Артериолы и венулы так же, как и капилляры, окружены перицитами. Эти клетки можно визуализировать путем окрашивания на β-рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGFR-β), хондроитинсульфат протеогликан-4 (CSPG4/NG2 или нейрон-глиальный антиген 2), α-актин гладких мышц и десмин. Стенки большинства артериол и более крупных венул и вен содержат сократительные гладкомышечные клетки, окруженные базальной мембраной. Базальные мембраны сосудов содержат коллаген IV, XV и XVIII типов, ламинин, фибронектин и другие белки внеклеточного матрикса. На ультраструктурном уровне сосудистые ЭК характеризуются наличием плотных контактов между соседними клетками и специализированными органеллами — палочковидных телец Вейбеля–Паладе, которые являются основным источником фактора свертывания крови фон Виллебранда, также известного как антиген, связанный с фактором VIII. Помимо фактора свертывания крови фон Виллебранда, тельца Вейбеля–Паладе содержат Р-селектин, ангиопоэтин-2 и эндотелин-1. Активация ЭК провоспалительными цитокинами или проангиогенными факторами легко приводит к перемещению этих органелл к клеточной мембране с последующим усилением мембранной экспрессии Р-селектина и высвобождением фактора свертывания крови фон Виллебранда.

Другие характерные ультраструктурные особенности эндотелиоцитов включают кавеолы (мельчайшие инвагинации поверхности мембраны), пиноцитозные везикулы и образование везикуловакуолярных органелл. Циркулирующие макромолекулы пересекают эндотелий через промежутки между ЭК и трансэндотелиальные клеточные поры, некоторые из них возникают из везикуловакуолярных органелл. Фенестрации ЭК — это участки с прямым прилеганием их мембран без промежуточной цитоплазмы, редко наблюдаются в нормальной коже, за исключением ангиогенных перифолликулярных кровеносных сосудов во время фазы роста волосяного фолликула. Однако фенестрированные ЭК часто наблюдаются при заболеваниях кожи с выраженным ангиогенезом и гиперпроницаемостью сосудов, включая псориаз. Для иммуногистохимического окрашивания ЭК кровеносных сосудов используется несколько маркеров (табл. 1.1).

В нормальной коже человека наиболее специфичными маркерами кровеносных сосудов являются фактор свертывания крови фон Виллебранда, CD34 (сиаломуцин или рецептор α-селектина; молекула адгезии) и PV-1 (белок-1, ассоциированный с пузырьками плазмолеммы); последний распознается антителом PAL-E (Pathologische Anatomie Leiden-Endothelium/гликопротеин, ассоциированный с кавеолой). Двойное иммунофлюоресцентное окрашивание маркера пан­эндотелиальных клеток CD31 (PECAM-1) плюс специфичный для эндотелия лимфатических сосудов гиалуроновый рецептор LYVE-1 или гликопротеин подопланин (распознается широко используемым антителом D2–40) также позволяют селективно визуализировать LYVE-1-отрицательные (или подопланин-отрицательные) и CD31-положительные кровеносные сосуды кожи. В результате кровеносные сосуды можно отличить от лимфатических (рис. 1.3).

Лимфатическая система является составной частью сосудистой системы человека, которая по строению и функции дополняет венозное русло. Лимфатическая система включает в себя пути транспортировки лимфы (лимфатические капилляры, сосуды, стволы и протоки) и лимфатические узлы (вторичные лимфоидные органы). Лимфатическая система развивается параллельно с кровеносной посредством процесса, называемого лимфангиогенезом. Лимфатические капилляры играют важную роль в поддержании нормального тканевого давления путем отвода богатой белком лимфы из внеклеточного пространства. Еще одна важная функция состоит в переносе иммунных клеток из кожи в регионарные лимфатические узлы. Лимфатическая система также участвует в метастатическом распространении кожных злокачественных новообразований.

Лимфатические сосуды кожи образуют два горизонтальных сплетения: поверхностное и глубокое. Поверхностное сплетение собирает лимфу из лимфатических капилляров и находится в непосредственной близости от поверхностного кожного артериального сплетения. Вертикальные лимфатические сосуды соединяют поверхностное сплетение с более крупными собирательными сосудами в ретикулярной дерме и верхнем слое гиподермы. Глубокое сплетение формируется за счет анастомозирующих между собой лимфатических сосудов в подкожной жировой клетчатке. Здесь сосуды содержат клапаны, обеспечивающие однонаправленный транспорт жидкости.

Лимфатические капилляры — начальное звено лимфатической системы. Они слепо начинаются в сосочковом слое дермы. Стенка лимфатических капилляров состоит из непрерывного слоя ЭК, лишена сплошной базальной мембраны и перицитов. Эндотелиоциты лимфатических капилляров крупнее эндотелиоцитов кровеносных капилляров. При скоплении жидкости вокруг капилляра ЭК могут смещаться (этому способствуют актиноподобные микрофиламенты), щели между клетками увеличиваются, и межклеточная жидкость проходит в просвет капилляра.

Через посткапилляры (отличаются от лимфатических капилляров наличием клапанов) лимфатические капилляры постепенно переходят в лимфатические сосуды малого, среднего и крупного калибров. В структуре стенки лимфатических сосудов много общего с венами (гладкомышечный и адвентициальный слои, а также многочисленные клапаны), что объясняется сходными условиями лимфо- и гемодинамики.

По ходу лимфатических сосудов располагаются лимфатические узлы. После прохождения лимфы через лимфатические узлы лимфатический сосуд называется лимфатическим стволом (то есть лимфатические стволы — это сосуды, на пути которых нет лимфатических узлов).

Лимфатические капилляры отсутствуют в таких структурах, как эпидермис, волосы, ногти и слизистые оболочки. Структура лимфатических сосудов кожи может значительно варьировать в зависимости от строения кожи на конкретном участке тела. Определенные области: пальцы, ладони и подошвы, мошонка и крайняя плоть имеют более обильную лимфатическую сеть.

До недавнего времени исследования лимфатической системы сдерживались из-за отсутствия специфических маркеров, надежно отличающих лимфатические ЭК от клеток кровеносных сосудов. Эндотелиальный маркер PECAM-1 (тромбоцитарно-эндотелиальная молекула адгезии-1, CD31) экспрессируется как ЭК кровеносных сосудов, так и лимфатическими ЭК, хотя в целом уровни экспрессии в лимфатических сосудах ниже.

Перед обнаружением специфических маркеров для выявления лимфатических сосудов в коже использовали двойное окрашивание на CD31 и специфический маркер кровеносных сосудов PV-1 (белок-1, ассоциированный с пузырьками плазмолеммы, распознаваемый антителом PAL-E) или CD34. В настоящее время идентифицировано несколько маркеров, которые преимущественно или исключительно экспрессируются лимфатическими ЭК кожи. VEGFR-3 (рецептор фактора роста эндотелия сосудов-3, Flt-4) экспрессируется на лимфатических сосудах в нормальной коже и служит рецептором для факторов лимфангиогенеза VEGF-C и VEGF-D29. Подопланин — трансмембранный гликопротеин, является специфическим маркером кожных лимфатических сосудов. Антитело D2–40 распознает подопланин, надежно и специфически окрашивает лимфатические сосуды в нормальной и пораженной коже человека. Следует отметить, что подопланин играет важную роль в разделении лимфатической и кровеносной систем, индуцируя агрегацию тромбоцитов через свой рецептор CLEC2 на тромбоцитах; это препятствует притоку крови в лимфатическую сосудистую систему.

Гиалуронановый рецептор эндотелия лимфатических сосудов (LYVE-1), гомолог CD44, был идентифицирован как специфический белок клеточной поверхности лимфатических ЭК. Хотя некоторые специализированные ЭК кровеносных сосудов, участвующие в метаболизме гиалуроновой кислоты (например, синусоидальные ЭК в печени), также экспрессируют LYVE-1, его экспрессия высокоспецифична для лимфатических сосудов в большинстве органов, включая кожу. В лимфатических капиллярах отмечается более сильная экспрессия LYVE-1, чем в более крупных собирательных лимфатических сосудах. Некоторые маркеры лимфатических сосудов, например VEGFR-3 и LYVE-1, также могут экспрессироваться отдельными субпопуляциями лейкоцитов, такими как макрофаги, в частности, при воспалительных состояниях.

Во время эмбрионального развития гомеобоксный ген Prox1 (Prospero homeobox protein 1) является самым ранним маркером лимфатических ЭК. Белок Prox1 экспрессируется в поверхностных лимфатических сосудах вместе с VEGFR. У взрослых его специфическая экспрессия поддерживается кожными лимфатическими ЭК. В настоящее время Prox1 является наиболее специфическим маркером дифференцировки лимфатических сосудов в коже вместе с подопланином.

За последние два десятилетия было обнаружено несколько молекул, которые регулируют рост и функцию лимфатических сосудов. В частности, были идентифицированы два новых члена семейства факторов ангиогенеза VEGF, которые отличаются своей способностью стимулировать лимфангиогенез — VEGF-C и VEGF-D. Они активируют рецепторную тирозинкиназу VEGFR-3 (Flt-4) на лимфатических ЭК и после протеолитического расщепления рецепторную тирозинкиназу VEGFR-2, которая экспрессируется на кровеносных сосудах и лимфатическом эндотелии. Трансгенные мыши с целенаправленной сверхэкспрессией либо VEGF-C, либо VEGF-D в коже характеризовались гиперплазией кожных лимфатических сосудов, тогда как крупных аномалий кровеносных сосудов обнаружено не было. Наоборот, блокада как VEGF-C, так и VEGF-D трансгенной гиперэкспрессией растворимого VEGFR-3 в коже приводит к отсутствию кожной лимфатической системы и к развитию лимфедемы (патологическое накопление богатой белком жидкости в интерстициальном пространстве). Также были идентифицированы дополнительные факторы лимфангиогенеза, включая VEGF-A, ангиопоэтин-1, bFGF, HGF и сфингозин-1-фосфат.

Нарушение функции лимфатической системы приводит к развитию ряда заболеваний, прежде всего к лимфедеме с сопутствующим нарушением иммунной функции, нарушению заживления ран и фиброзным изменениям. Гетерозиготные инактивирующие миссенс-мутации гена, кодирующего VEGFR-3, были обнаружены в семьях, пораженных первичной лимфедемой (болезнь Милроя), которая характеризуется хроническим отеком конечностей. При синдроме лимфедемы-дистихиаза функция лимфатических сосудов нарушается из-за мутаций, влияющих на функцию фактора транскрипции FOXC2, а мутации в гене фактора транскрипции SOX18 лежат в основе рецессивных и доминантных форм синдрома гипотрихоз–лимфедема–телеангиэктазии. Дополнительные генные мутации, связанные с лимфатическими аномалиями, включают CCBE1 или FAT4 (синдром Хеннекама), GJC2 (наследственная лимфедема), PTPN11 (синдром Нунан) и GATA2 (первичная лимфедема с миелодисплазией — синдром Эмбергера).

Важно отметить, что индуцированный опухолью лимфангиогенез способствует метастазированию в сторожевые лимфатические узлы и снижает общую выживаемость человека при меланомах и большом количестве карцином. Наконец, нарушение функции лимфатических сосудов было выявлено при хроническом воспалении, а активация функции лимфатических сосудов показала многообещающие результаты при лечении хронических воспалительных заболеваний, включая экспериментальное воспаление кожи и артрит.

Недавний прогресс в изучении молекулярных механизмов, которые контролируют развитие и функции кровеносных и лимфатических сосудов, привели к пониманию патогенеза сосудистых заболеваний кожи и к развитию новых терапевтических стратегий их лечения.

Кожа является одним из наиболее часто поражаемых органов при васкулитах. В настоящее время нет общепринятой классификации васкулитов и сосудистых заболеваний кожи. Многообразие васкулитов кожи, их клиническое сходство, отсутствие четких диагностических критериев и единой терминологии обусловливают крайне сложный процесс диагностики данной группы заболеваний. Этот вопрос является одним из наиболее сложных, запутанных и дискутабельных не только в дерматовенерологии, но и в других дисциплинах. Дополнительные трудности в понимании диагноза разными специалистами, соблюдении преемственности в ведении пациентов с васкулитами обусловлены существованием нескольких «монодисциплинарных» классификаций и определений сосудистых поражений.

Высыпания в виде пурпуры могут встречаться при нескольких сотнях заболеваний. Дерматовенеролог нередко является первым специалистом, осуществляющим диагностику васкулита. Этим обусловлены очень высокие требования к знаниям дерматовенеролога в области васкулитов. Синдромальный подход в диагностике васкулитов кожи на основании характеристики элементов кожной сыпи неминуемо приведет к объединению в одну нозологию совершенно разных заболеваний, отличающихся лечением и прогнозом. Правильный диагноз, который может быть поставлен только при условии грамотной интеграции анамнестических, клинических, лабораторных и морфологических данных, является обоснованием оптимальной терапии пациентов.

Васкулиты кожи — гетерогенная группа заболеваний, характеризующихся воспалением стенки кровеносных сосудов кожи. Системный васкулит — это васкулит с поражением как минимум одного органа, кроме кожи (Sunderkötter C.H., 2018).

Васкулиты относятся к редким заболеваниям. Значение показателя распространенности всех васкулитов варьирует, по оценке разных исследователей, от 0,4 до 14 случаев и более на 100 тыс. населения. Заболеваемость васкулитами сосудов малого диаметра в среднем составляет 3 случая на 100 тыс. населения в год. У детей наиболее часто встречается IgA-васкулит — 3–27 случаев на 100 тыс. населения в год (Blanco R., 1998; Garcia-Porrua C., 1999; Nataraja A., 2007; Piram M., 2013; Arora A., 2014).

Этиология большинства васкулитов неизвестна. Возможными причинами развития васкулитов кожи могут быть острые или хронические инфекции (бактериальные — стафилококки, стрептококки, энтерококки, иерсинии, микобактерии, вирусные — вирусы гепатитов В, С, вирус Эпштейна–Барр, вирус иммунодефицита человека), лекарственные препараты. Васкулиты кожи могут развиваться у пациентов с диффузными заболеваниями соединительной ткани или другими системными аутоиммунными болезнями, злокачественными опухолями, саркоидозом, сепсисом.

Основой патогенеза васкулита является иммуноопосредованное воспаление стенки кровеносного сосуда. Развитие иммунопатологического процесса может быть обусловлено образованием иммунных комплексов, органоспецифических антител (антитела к эндотелию) или антинейтрофильных цитоплазматических антител (АНЦА). Антигены микроорганизмов или лекарственные препараты могут образовывать с антителами (класса IgA, IgM, IgG) циркулирующие иммунные комплексы, которые фиксируются на стенке кровеносных сосудов и вызывают ее повреждение. Развивается иммунокомплексное воспаление с участием системы комплемента, хемотаксис нейтрофилов с выделением лизосомальных ферментов и повреждением сосудистой стенки. Значимую роль могут играть формирование гиперчувствительности замедленного типа с участием цитотоксических лимфоцитов, макрофагов, формирование гранулем, продукция эндотелием и тромбоцитами провоспалительных цитокинов.

В отечественной дерматовенерологии до недавнего времени существовали различные подходы к классификации васкулитов кожи — поражения сосудов классифицировали по клиническим признакам (морфологическим элементам кожной сыпи), этиологии и патогенезу. Дополнительную путаницу в понимании заболеваний вносило существование большого количества дублирующих названий васкулитов, среди которых было много эпонимических терминов, содержащих по несколько фамилий (например, IgA-васкулит, син.: папулонекротический ангиит, аллергический артериолит, некротический нодулярный дерматит Вертера–Вернера–Дюмлинга, папулонекротический дерматит Вертера–Дюмлинга). В то же время одним термином нередко называли совершенно разные васкулиты, отличающиеся прогнозом и терапевтической тактикой (например, диагноз «геморрагический васкулит» устанавливается клинически при наличии «пальпируемой» пурпуры, которая может наблюдаться при IgA-васкулите, всех АНЦА-ассоциированных васкулитах, криоглобулинемическом васкулите, IgM-/IgG-васкулите, васкулитах при системных заболеваниях, васкулите, ассоциированном со злокачественными заболеваниями, и др.) (Федотов В.П., 2007; Caproni M., 2019).

Создание клинически значимой и простой в использовании классификации васкулитов кожи, включающей клинические признаки, диаметр пораженных сосудов, патоморфологические и лабораторные данные, а также возможные этиологические факторы — весьма актуальная в настоящее время цель, стоящая перед дерматовенерологами (Самцов А.В., 2021).

Трудности в создании единой классификации васкулитов кожи связаны с их многообразием, клиническим сходством, сложным процессом диагностики данной группы заболеваний. Для решения этой проблемы прежде всего необходимо сформулировать требования к ней. По-видимому, классификация должна быть (Самцов А.В., 2021):

Ранее предложенные классификации васкулитов кожи

Попытки создания различных классификаций васкулитов кожи регулярно осуществлялись по мере накопления сведений о данных заболеваниях. В разное время были созданы клинические, этиопатогенетические и патоморфологические классификации, которые учитывали первичные элементы кожной сыпи, размеры и глубину пораженных сосудов, иммунные нарушения, характер течения заболевания.

В 1961 г. болгарский дерматовенеролог Любен Попов создал классификацию, в основу которой был положен этиологический принцип. В этой классификации к васкулитам были отнесены такие заболевания, как узловатая эритема, токсический эпидермальный некролиз, сывороточная болезнь, мигрирующая эритема и др., при которых не происходит повреждения стенки сосудов кожи (Попов Л., 1961).

Классификация васкулитов (Попов Л., 1961)

Среди отечественных дерматовенерологов одними из первых В.Я. Арутюнов и П.И. Големба (1964) предложили достаточно подробную классификацию васкулитов, в которой учитывался калибр пораженных сосудов. Были выделены поверхностные и глубокие васкулиты кожи, а также системные васкулиты с поражением кожи (Арутюнов В.Я., 1966). В 1975 г. Н.Е. Ярыгин разработал классификацию васкулитов, учитывающую выраженность иммунных нарушений (обратимые — острые и необратимые — хронические) и позволяющую осуществлять определенный выбор тактики лечения.

Значительный вклад в изучение сосудистых поражений кожи внесли чл.-кор. Академии медицинских наук СССР проф. С.Т. Павлов и действительный член Академии медицинских наук СССР проф. О.К. Шапошников, которые попытались систематизировать существующие классификации. Они представили свои результаты на Первой всесоюзной конференции дерматовенерологов в Ленинграде в 1965 г. В данной классификации учитывались глубина пораженных сосудов и клинико-морфологические особенности васкулитов (Шапошников O.K., 1974).

Классификация аллергических васкулитов кожи (по Павлову С.Т. и Шапошникову О.К., 1966)

С.Т. Павлов и О.К. Шапошников рассматривали аллергические васкулиты как одно из проявлений ангиопатий — обратимых изменений сосудистой стенки, обусловленных ее физико-химическими нарушениями. В группу ангиопатий также были включены гемосидерозы (пигментно-пурпурозные дерматозы) (Шапошников O.K., 1974).

Классификация сосудистых заболеваний кожи (по Павлову С.Т. и Шапошникову О.К., 1974)

В классификации С.Т. Павлова и О.К. Шапошникова с учетом современных представлений о васкулитах необходимо выделить следующие недостатки: в настоящее время количество васкулитов кожи стало существенно больше, чем было предложено авторами; лейкоцитокластический васкулит рассматривается как патоморфологический паттерн, а не самостоятельное заболевание и встречается при многих васкулитах; острая и хроническая узловатая эритемы не относятся к васкулитам — это воспаление септ гиподермы без первичного поражения сосудов; узелкового некротического васкулита и аллергического артериолита не существует, вместо этих клинических форм появились различные АНЦА-ассоциированные и иммунокомплексные васкулиты (Sunderkötter C.H., 2018; Caproni M., 2019; Самцов А.В., 2021).

Для практических целей в 1984 г. проф. О.Л. Ивановым была предложена рабочая классификация ангиитов (васкулитов) кожи, которая была основана на клинических проявлениях, первичных элементах сыпи и глубине расположения (и соответственно калибре) пораженных сосудов (Иванов О.Л., 1984).

Классификация ангиитов (васкулитов) кожи (Иванов О.Л., 1984)

Рабочая классификация О.Л. Иванова удобна в практической работе дерматовенеролога и интуитивно понятна — по первичному морфологическому элементу сыпи выделяется клиническая форма васкулита: при папулах с некрозом — папулонекротический тип, при пустулах и язвах — язвенный тип и т.д. Однако если рассмотреть данную классификацию с позиций научных знаний настоящего времени, то становится понятным, что она должна быть актуализирована. Например, папулонекротический тип — это клиническое проявление совершенно разных васкулитов: АНЦА-ассоциированных васкулитов (микроскопического полиангиита, гранулематоза с полиангиитом или эозинофильного гранулематоза с полиангиитом); IgA-васкулита; васкулита, ассоциированного с вирусным гепатитом В; лекарственно-индуцированного иммунокомплексного васкулита; лекарственно-индуцированного АНЦА-ассоциированного васкулита; васкулита, ассоциированного со злокачественными новообразованиями, или IgM/IgG васкулита. Тактика лечения каждого из перечисленных заболеваний имеет существенные отличия: при АНЦА-ассоциированных васкулитах необходимы высокие дозы цитостатиков или генно-инженерные биологические препараты; при IgA- и IgM-/IgG-васкулитах применяют средние дозы системных глюкокортикоидов; терапия васкулита, ассоциированного с вирусным гепатитом В, должна включать противовирусные препараты, подавляющие репликацию вируса.

Сведения, которыми мы располагали в ХХ в., претерпели существенные изменения и дополнения. То, что раньше называли пустулезно-язвенным типом — сейчас гангренозная пиодермия, которая входит в группу нейтрофильных дерматозов (при которых поражения сосудов вторичны). Острую узловатую эритему и ее хронические формы в настоящее время относят к септальным панникулитам без васкулита (Wick M.R., 2017; Самцов А.В., 2021). Вместо ливедо-васкулита (ангиита) описана ливедоидная васкулопатия — самостоятельное заболевание, имеющее клиническое сходство с васкулитами кожи, но в основе васкулопатии лежит гиалинизирующий процесс в сосудах кожи с развитием микротромбоза (Llamas-Velasco M., 2017; Georgesen C., 2020). Пигментно-пурпурозные дерматозы (устар.: хроническая пигментная пурпура) — самостоятельная группа заболеваний кожи, характеризующаяся развитием невоспалительной пурпуры без васкулита. При гемосидерозах нет главного признака васкулита — воспаления стенки кровеносных сосудов кожи (Martínez Pallás I., 2020).

В 1994 г. для решения проблемы стандартизации терминов и определений васкулитов в г. Чапел-Хилл (Северная Каролина, США) был созван специальный комитет, включающий специалистов из 6 стран — клиницистов (терапевтов, ревматологов, нефрологов, иммунологов) и патологоанатомов, имеющих наибольший опыт диагностики патологии сосудов. Этот комитет осуществил попытку достижения консенсуса по названиям некоторых наиболее распространенных форм васкулитов и ввел международную номенклатуру (Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides, 1994) (Jennette J.C., 1994).

Современная классификация васкулитов

В последующий период произошел существенный прогресс в изу­чении васкулитов, появилась тенденция к сокращению использования эпонимов в медицинской терминологии. В 2012 г. состоялся второй пересмотр номенклатуры, согласованной на консенсусной конференции Чапел-Хилл (Chapel Hill Consensus Conference-2012 — CHCC-2012). Были введены новые названия, добавлены категории васкулитов. Принятая терминология и определения различных типов васкулитов получили широкое междисциплинарное и международное признание и используются в настоящее время. Номенклатура CHCC-2012 основана на размере пораженных сосудов (с учетом структуры и функции) и механизме развития васкулита (Jennette J.C., 2013).

Недостатком номенклатуры CHCC-2012 является отсутствие диагностических критериев васкулитов. Васкулиты кожи вынесены в раздел «Органоспецифические васкулиты — васкулиты одного органа». При этом необходимо отметить, что поражение кожи может наблюдаться практически при всех видах васкулитов, что затрудняет использование данной номенклатуры дерматовенерологами. Рабочая группа Европейской академии дерматологии и венерологии в 2018 г. дополнила существующую номенклатуру CHCC-2012 приложением по дерматовенерологии (D-CHCC), содержащим стандартизированные названия и определения многих васкулитов кожи (табл. 2.1). Это приложение стало основой для разработки диагностических критериев васкулитов кожи. Согласно номенклатуре D-CHCC, изолированное поражение кожи может наблюдаться как при органоспецифических васкулитах, так и при системных васкулитах с преимущественным поражением кожи. Также сосуды кожи могут вовлекаться в воспалительный процесс при системных васкулитах с полиорганной симптоматикой (Jennette J.C., 2013; Sunderkötter C.H., 2018).

Комментарии. Согласно номенклатуре Чапел-Хилл 2012 г., отличие сосудов малого и среднего диаметра проводится на основе их структуры и функции, а не диаметра. К сосудам малого диаметра относятся интрапаренхимальные малые артерии, артериолы, капилляры, венулы и малые вены, в то время как сосуды среднего диаметра включают магистральные артерии и вены, а также их начальные ветви. К сосудам крупного диаметра относятся аорта и ее основные ветви. В дерме и подкожной клетчатке есть только сосуды малого диаметра, однако при васкулитах сосудов крупного или среднего диаметра более мелкие сосуды также могут в той или иной степени вовлекаться в воспалительный процесс.

При васкулитах кожи обычно наблюдается поражение сосудов малого диаметра, которые делят на две большие группы: АНЦА-ассоциированные (АНЦА — antineutrophil cytoplasmic antibodies — антинейтрофильные цитоплазматические антитела) и васкулиты иммунных комплексов (Chen K.R., 2013; Jennette J.C., 2013; Cottin V., 2017).

АНЦА-ассоциированные васкулиты дифференцируют на основании клинических проявлений и патоморфологических изменений. Выделяют следующие клинические формы: микроскопический полиангиит, гранулематоз с полиангиитом (устар.: гранулематоз Вегенера) и эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (устар.: болезнь Черджа–Стросс). Дополнительно на основании серологических исследований АНЦА-ассоциированные васкулиты делят на АНЦА-позитивные — с антителами к миелопероксидазе и к протеиназе-3, а также АНЦА-негативные. Как клинико-патоморфологические формы, так и серотипы АНЦА имеют значение для прогнозирования исходов заболевания (Chen K.R., 2013; Cottin V., 2017).

В ряде наблюдений авторы описывают ограниченное поражение кожи при системных АНЦА-ассоциированных васкулитах. В преобладающем большинстве случаев это васкулиты, индуцированные лекарственными препаратами (лекарственно-индуцированный АНЦА-ассоциированный васкулит), при которых чаще выявляются ан­титела АНЦА с антителами к миелопероксидазе, чем АНЦА с антителами к протеиназе-3 (Irvine A.D., 1997; Newell E.L., 2007; Pendergraft W.F., 2014).

Все васкулиты иммунных комплексов, за исключением анти-GBM болезни (Glomerular Basement Membrane IgG antibody — болезнь с образовани­ем антител к базальной мембране клубочков), могут поражать сосуды кожи. В номенклатуре Чапел-Хилл 2012 г. болезнь Бехчета и синдром Когана отнесены к васкулитам с вариабельным поражением сосудов (Carlson J.A., 2010; Jennette J.C., 2013; Micheletti R.G., 2016; Sunderkötter C., 2019).

Объединенная рабочая классификация васкулитов Российского общества дерматовенерологов и косметологов

Рабочая группа комитета Российского общества дерматовенерологов и косметологов по классификациям в дерматовенерологии в результате обсуждения различных вариантов существующих классификаций разработала «Объединенную рабочую классификацию васкулитов», дополнив номенклатуру D-CHCC клиническими, патоморфологическими и иммунологическими данными (табл. 2.2). Данную классификацию предлагается использовать в клинической работе врачей-дерматовенерологов, в учебных и научных целях — при обучении в медицинских образовательных учреждениях высшего образования, обучении по специальности «Дерматовенерология» (код ОКСО 3.31.08.32), в планировании и проведении научных исследований, публикациях в научных медицинских журналах, разработке клинических рекомендаций (Самцов А.В., 2021).

Пациенты с васкулитами кожи обычно предъявляют жалобы на наличие сыпи, чувство жжения и боли в области высыпаний, иногда беспокоит зуд.

Высыпания на коже могут быть представлены следующими первичными морфологическими элементами: геморрагическими пятнами (пурпура), нередко выступающими над уровнем кожи (геморрагические папулы, пальпируемая пурпура), папулами, узлами, пузырями с геморрагическим содержимым, волдырями (существующими >24 ч) (рис. 2.1–2.4, 2.34, 2.39). Наиболее часто встречаются мелкие (2–5 мм) геморрагические пятна — петехии. Геморрагические пятна могут иметь более крупные размеры (>5 мм) — экхимозы, или сливаться, образуя сетчатый рисунок — ретикулярную пурпуру (рис. 2.37, 2.38). Некоторые авторы с целью дифференциальной диагностики васкулитов и окклюзионных васкулопатий, тромбоцитопении и некоторых других состояний выделяют «воспалительный» и «невоспалительный» варианты пурпуры. В первом случае по периферии геморрагических пятен определяется выраженная эритема, свидетельствующая об активном (первичном) воспалительном процессе в дерме. Во втором — эритема отсутствует или минимальна, пурпура развивается вследствие окклюзии сосудов либо ломкости капилляров, что практически не вызывает воспаления по периферии (рис. 2.5–2.8) (Sunderkötter C., 2019).

Вторичные элементы кожной сыпи включают точечные (очаговые) или обширные некрозы (инфаркты) кожи (в первом случае наблюдаются папуло-некротические высыпания, во втором — формирование струпа), язвы, поствоспалительные гиперпигментные пятна, рубцы (часто небольших размеров и округлой формы — «штампованные») (рис. 2.9) (Micheletti R.G., 2016; Xu L.Y., 2009).

Стандартного протокола обследования пациентов с васкулитами кожи не существует. Скрининговые тесты должны быть направлены на выяснение возможной причины развития заболевания и степени вовлечения других органов в воспалительный процесс. Выполняются клинический и биохимический (основные показатели метаболизма, функции печени и почек) анализы крови, общий анализ мочи, серологическое исследование крови на маркеры вирусных гепатитов В и С, вирус иммунодефицита человека, ревматоидный фактор, антинуклеарные антитела. Специфические лабораторные тесты для большинства васкулитов отсутствуют, часто отмечаются неспецифические проявления системной воспалительной реакции — лейкоцитоз, повышенный уровень С-реактивного белка или артралгия, которые не являются достаточным доказательством васкулита и его системности. В ряде случаев в сыворотке больных определяют уровень криоглобулинов, антинейтрофильные цитоплазматические антитела и антитела к фактору комплемента C1q (Silva de Souza A.W., 2015; Rao D.A., 2015).

Для верификации диагноза «васкулит» требуется проведение диагностической биопсии кожи с последующим гистологическим и в ряде случаев прямым иммунофлюоресцентным исследованием. Патоморфологические изменения при васкулитах кожи зависят от времени с момента развития процесса и проводимого лечения. Например, для диагностики лейкоцитокластического васкулита желательно выполнить биопсию в интервале 24–48 ч после появления высыпаний на коже. Прямое иммунофлюоресцентное исследование кожи необходимо проводить в еще более короткие сроки (8–24 ч), в связи с тем что иммуноглобулины быстро разрушаются (Micheletti R.G., 2016).

Термин «лейкоцитокластический васкулит» не отражает нозологическую принадлежность сосудистых поражений, а является патоморфологическим определением типа (паттерна) повреждения стенки сосудов. Этот морфологический вариант воспаления может наблюдаться при различных васкулитах, отличающихся по механизму развития, а также при вторичных сосудистых поражениях (тканевая реакция по периферии язв, инфицированные повреждения). Для лейкоцитокластического васкулита характерны следующие изменения: наличие нейтрофильных гранулоцитов в стенке и вокруг поверхностных и глубоких сосудов дермы (периваскулярные нейтрофильные инфильтраты, в более старых очагах — смешанные инфильтраты), фрагменты ядер нейтрофилов (ядерная пыль, лейкоцитоклазия), отек, фибриноидный некроз и разрушение стенок сосудов, экстравазаты эритроцитов в окружающие ткани (рис. 2.10, 2.11) (Carlson J.A., 2010; Ratzinger G., 2015).

Основным принципом диагностики дерматозов, в том числе васкулитов кожи, в настоящее время является комплексная оценка данных анамнеза заболевания, клинической картины, лабораторных и инструментальных методов обследования. При отсутствии результатов иммунологических тестов, гистологического и непрямого иммуногистохимического исследования кожи дерматовенеролог может ограничиться только общим диагнозом «васкулит кожи». Отсутствие полноценного обследования пациентов с патологией сосудов и назначение симптоматической и/или патогенетической терапии на основании только данных клинической картины приводят нередко к диагностическим ошибкам, отсрочке установления правильного диагноза и развитию заболевания по неблагоприятному сценарию (Самцов А.В., 2021).

Исходя из предложенной группой комитета Российского общества дерматовенерологов и косметологов по классификациям в дерматовенерологии «Объединенной рабочей классификации васкулитов», рекомендуется в практической работе использовать пошаговый алгоритм диагностики васкулитов кожи (рис. 2.12, 2.13), что облегчает диагностический процесс. Необходимо подчеркнуть, что сама диагностика васкулитов кожи остается сложной и объемной, нередко междисциплинарной работой. Правильный результат не может быть получен без свое­временного гистологического исследования кожи, которое для точной диагностики васкулитов должно проводиться обязательно, на как более возможно раннем этапе, до назначения терапии глюкокортикоидами или цитостатиками (Самцов А.В., 2021).

Узелковый периартериит — некротизирующий системный артериит сосудов среднего или малого диаметра без развития гломерулонефрита, васкулита артериол, капилляров или венул, при котором не обнаруживаются антитела к цитоплазме нейтрофилов. При кожной форме узелкового периартериита поражаются малые артерии и артериолы в подкожной клетчатке, вены не затрагиваются. В дифференциальной диагностике узелкового периартериита с микроскопическим полиангиитом учитывается, что при первом заболевании всегда поражаются только артерии, но не посткапиллярные венулы. В отличие от нодулярного васкулита (индуративная эритема Базена), при узелковом периартериите воспаление не распространяется на адвентицию артерий и на дольки подкожной клетчатки (Sunderkötter C.H., 2018; Chen K.R., 2013; Ratzinger G., 2015).

АНЦА-ассоциированные васкулиты в начале заболевания могут быть ограничены поражением только сосудов кожи. Наличие антител к цитоплазме нейтрофилов является обязательным условием для диагностики АНЦА-ассоциированного васкулита, ограниченного кожей, так как клинические проявления заболевания характеризуются разнообразием, а диаметр поражаемых сосудов не является строго специфичным признаком (Marzano A.V., 2017).

Различают несколько патоморфологических вариантов поражения кожи при системных АНЦА-ассоциированных васкулитах (Chen K.R., 2013; Cottin V., 2017).

Микроскопический полиангиит является АНЦА-ассоциированным васкулитом, при котором поражаются все кровеносные сосуды кожи малого диаметра (артериолы, капилляры, венулы), часто с лейкоцитоклазией, и не встречаются отложения иммунных комплексов. Часто в процесс воспаления вовлекаются подкожные сосуды, включая артерии. При микроскопическом полиангиите отсутствует гранулематозное воспаление в коже или других органах (Sunderkötter C.H., 2018; Chen K.R., 2013; Ratzinger G., 2015).

При гранулематозе с полиангиитом происходит поражение тех же сосудов, что и при микроскопическом полиангиите, но в сопровождении гранулематозного инфильтрата. Формирование гранулем может не затрагивать кровеносные сосуды, характерно палисадообразное расположение эпителиоидных и гигантских клеток вокруг очагов базофильных некрозов, количество эозинофилов незначительно. Может встречаться интерстициальный вариант гранулематозного воспаления (Sunderkötter C.H., 2018; Chen K.R., 2013; Cottin V., 2017).

Гистологическая картина изменений в коже при эозинофильном гранулематозе с полиангиитом включает периваскулярные эозинофильные инфильтраты в сочетании с проявлениями васкулита — от нейтрофильного лейкоцитокластического варианта (без выраженной лейкоцитоклазии) с обилием эозинофилов до васкулита артериол, малых артерий или вен. Внесосудистые изменения представлены диффузными интерстициальными инфильтратами в дерме, содержащими многочисленные эозинофилы и «фигуры пламени» — деградированные коллагеновые волокна с отложениями белков гранул эозинофилов, окруженные гистиоцитами и эозинофилами, а также дермальными гранулемами из палисадообразно расположенных макрофагов с примесью эозинофилов вокруг эозинофильных зон некробиоза (гранулема Черджа–Стросс). В анамнезе пациентов имеется бронхиальная астма (Chen K.R., 2013; Cottin V., 2017; Ratzinger G., 2015).

АНЦА-негативный вариант АНЦА-ассоциированного васкулита встречается достаточно редко, обычно на начальных стадиях заболевания. Диагностика в таких ситуациях крайне затруднительна и осуществляется ретроспективно, после появления у пациента соответствующих антител (Sunderkötter C.H., 2018).

Криоглобулинемический васкулит характеризуется развитием лейкоцитокластического васкулита посткапиллярных венул (реже малых вен и артериол) с отложением депозитов из криоглобулинов в пораженных сосудах. В сыворотке крови больных обнаруживают криоглобулины II и III типа. Описаны случаи моноклональной криоглобулинемии I типа, однако при высоких титрах криоглобулинов I типа чаще наблюдается не васкулит, а окклюзионная васкулопатия, вызванная агрегацией криоглобулинов в просвете мелких сосудов. При окклюзионной васкулопатии у пациента нет клинических проявлений васкулита — пальпируемой пурпуры, наблюдается развитие геморрагических некрозов, характерна «невоспалительная» сетчатая пурпура (Ramos-Casals M., 2012; Terrier B., 2013).

Патоморфологические изменения при IgA-васкулите (устар.: пурпура Шенлейна–Геноха) и IgM-/IgG-васкулите практически неотличимы и имеют гистологическую картину лейкоцитокластического васкулита посткапиллярных венул (реже артериол и малых вен кожи) (см. рис. 2.10, 2.11, рис. 2.14). Дифференцировать заболевания можно методом прямой иммунофлюоресценции при верификации класса иммуноглобулинов, образующих депозиты в стенке кровеносных сосудов (IgA1 или IgM и IgG соответственно). Диагноз «IgA-васкулит» или «IgM-/IgG-васкулит» устанавливают в тех случаях, когда исключены другие васкулиты иммунных комплексов — криоглобулинемический, васкулиты при моноклональной гаммапатии, ревматоидном артрите, дерматомиозите, системной красной волчанке (Terrier B., 2013; Arora A., 2014; Sunderkötter C.H., 2018).

При гипокомплементемическом уртикарном васкулите (анти-C1q васкулит) более чем у половины пациентов выявляются антитела к C1q-фактору комплемента (анти-C1q). Патоморфологические изменения в коже представлены фибриноидным некрозом стенки сосудов с периваскулярной лейкоцитоклазией, ограниченным отеком сосочкового слоя дермы (рис. 2.15, 2.16). При прямой иммунофлюоресценции в сосудистой стенке выявляются депозиты компонентов комплемента и иммуноглобулинов. Анти-C1q васкулит следует дифференцировать от нейтрофильного уртикарного дерматоза, который так же как и гипокомплементемический уртикарный васкулит, встречается у больных системной красной волчанкой и при некоторых аутовоспалительных синдромах. При гистологическом исследовании кожи лейкоцитокластический васкулит не встречается, наблюдаются периваскулярные и диффузные интерстициальные нейтрофильные инфильтраты, нейтрофильный эпидермотропизм — миграция нейтрофилов в эпидермис, волосяные фолликулы, сальные и потовые железы.

Нормокомплементемический уртикарный васкулит относится к нейтрофильным дерматозам. Клинические проявления поражения кожи при этой форме васкулита не отличаются от анти-C1q васкулита. В сыворотке крови отмечается нормальный уровень фракций комплемента и не выявляются анти-C1q антитела. При обоих вариантах уртикарного васкулита выявляется изолированное поражение посткапиллярных венул, в то время как при васкулитах, ассоциированных с системными заболеваниями (системная красная волчанка, ревматоидный артрит и др.), наблюдается воспаление более глубоких и крупных сосудов (Davis M.D., 1998; Loricera J., 2014; Broekaert S.M., 2016).

При болезни Бехчета на ранней стадии выявляются поражения сосудов малого диаметра с отеком эндотелия и лейкоцитоклазией, иногда васкулит с фибриноидным некрозом. Тромбоз крупных сосудов развивается при васкулите vasa vasorum. Гистологическое исследование узлов позволяет обнаружить в гиподерме лейкоцитокластический септальный васкулит с обилием гистиоцитов. В отличие от узловатой эритемы, при болезни Бехчета не наблюдается формирование радиальных гранулем Мишера и инфильтратов в жировых дольках подкожной клетчатки. При исследовании биоптатов кожи в более поздние сроки можно выявить только периваскулярные лимфоцитарные инфильтраты и лимфоциты в стенке сосудов. Этот факт вызвал дискуссию о том, относится болезнь Бехчета к васкулопатиям или лимфоцитарным васкулитам (Kim B., 2000).

Нодулярный (узловатый) васкулит (индуративная эритема Базена) представляет лобулярный панникулит с васкулитом сосудов гиподермы. Наиболее часто выявляется поражение венул жировых долек (рис. 2.17, 2.18), реже — малых лобулярных и септальных вен, еще реже — изолированное поражение малых вен и артерий септальных перегородок подкожной клетчатки (рис. 2.19, 2.20). Кроме васкулита, патоморфологические изменения кожи могут включать коагуляционный и казеозный некроз, а также нейтрофильные, гранулематозные или лимфоцитарные инфильтраты (Segura S., 2008).

Эритема возвышающаяся стойкая — это нейтрофильный дерматоз (классифицируется как поражение дермы с васкулитом), при котором отмечается хронический локализованный фиброзирующий лейкоцитокластический васкулит. Изменения в коже начинаются с поражения посткапиллярных венул (отложения фибрина в стенках сосудов, лейкоцитоклазия), в стенках часто обнаруживаются депозиты из иммунных комплексов. Периваскулярные инфильтраты смешанные, включают нейтрофильные гранулоциты (присутствуют всегда), гистиоциты, плазматические клетки и эозинофильные лейкоциты (рис. 2.21). На ранних стадиях развивается выраженный отек сосочковой дермы, который клинически иногда ошибочно расценивается как везикуляция. Редко могут формироваться интраэпидермальные полости (рис. 2.22). Позже в периваскулярных инфильтратах увеличивается количество гистиоцитов, отмечается пролиферация веретенообразных клеток, развивается фиброз (Wahl C.E., 2005; Kavand S., 2016).

При гипергаммаглобулинемическом пятнистом васкулите (гиперглобулинемической пурпуре Вальденстрема) поражаются сосуды кожи малого диаметра. На их стенках обнаруживаются отложения иммуноглобулинов. Заболевание развивается у пациентов с гипергаммаглобулинемией (обычно поликлональной, реже — моноклональной) (Malaviya A.N., 2000).

Волчаночный васкулит обычно протекает с поражением сосудов малого диаметра, наиболее часто — посткапиллярных венул, но нередко в воспалительный процесс вовлекаются более крупные сосуды. Гистологическая картина, как правило, соответствует варианту лейкоцитокластического васкулита (Terrier B., 2013).

Ревматоидный васкулит развивается у пациентов с длительным анамнезом ревматоидного артрита, имеющих положительный ревматоидный фактор. Спектр патоморфологических изменений в коже включает варианты поражения от лейкоцитокластического васкулита посткапиллярных венул с депозитами IgM/IgG, реже — IgA, до васкулита артерий подкожной клетчатки (гистологическая картина панникулита). При вовлечении в воспаление vasa vasorum процесс может сопровождаться невропатией. Иногда наблюдается воспаление мышечных артерий. Характерным признаком ревматоидного васкулита является частое формирование некробиотических палисадообразных гранулем в дерме (рис. 2.23). От IgA- или IgM-/IgG-васкулита заболевание отличается частым поражением сосудов более крупного диаметра (Chen K.R., 2002).

Васкулит при саркоидозе чаще представлен патоморфологическим вариантом лейкоцитокластического или (реже) — гранулематозного васкулита. В первом случае изменения в коже развиваются на фоне острого саркоидоза, протекающего с лихорадкой и артралгией, и существуют непродолжительное время. Саркоидный гранулематозный васкулит встречается у больных с хроническим течением заболевания (Fernandes S.R., 2000).

При гигантоклеточном артериите сосуды кожи не поражаются. Изменения кожи и слизистых оболочек наблюдаются редко, они появляются при окклюзии кровоснабжающих их внекожных артерий. При артериите язычной артерии развивается некроз слизистой оболочки языка, появление язв на его поверхности. Крайне редко при гигантоклеточном артериите в воспалительный процесс вовлекаются мелкие сосуды подкожной клетчатки и подслизистого слоя (Sunderkötter C.H., 2018, 2019).

Клиническая картина поражения кожи при узелковом периартериите характеризуется появлением на верхних и нижних конечностях болезненных узлов, ретикулярного ливедо и глубоких кровоточащих язв (рис. 2.24). Реже встречаются геморрагические пятна (петехии), эритема, пузыри с геморрагическим содержимым. При кожной форме узелкового периартериита обычно наблюдается хроническое рецидивирующее течение заболевания, более благоприятное, чем при системном процессе. Случаи развития системного васкулита на фоне кожной формы узелкового периартериита крайне редки. Многие авторы исключают такую возможность (Sunderkötter C.H., 2018). Системный узелковый периартериит манифестирует лихорадкой, резким снижением массы тела, появлением болей в мышцах и суставах. Наблюдаются поражения других органов: почек (артерииты и аневризмы почечных сосудов, клубочковая ишемия, но без гломерулонефрита), мочевой синдром с протеинурией и гематурией, артериальная гипертензия, быстро прогрессирующая почечная недостаточность; желудочно-кишечные нарушения (мезентериальный артериит) — боли в животе, напоминающие клиническую картину аппендицита, панкреатита, перитонита (Kluger N., 2008, Criado P.R., 2016).

При васкулитах с гранулематозом (гранулематоз с полиангиитом и эозинофильный гранулематоз с полиангиитом) не всегда наблюдаются системные проявления (язвенно-некротические изменения слизистой оболочки респираторного тракта, гломерулонефрит). Поражение кожи при гранулематозе с полиангиитом наблюдается более чем у половины больных. Высыпания представлены петехиями, пальпируемой пурпурой, папулами и узлами, склонными к распаду (рис. 2.25, 2.26). Описаны случаи изолированного поражения кожи. В то же время развитие системного васкулита возможно в течение 10 лет после дебюта заболевания на коже (Newell E.L., 2007; Cabral D.A., 2016).

Криоглобулинемический васкулит может протекать в виде системного и ограниченного кожей поражения сосудов. Криоглобулинемический васкулит часто ассоциирован с вирусными гепатитами В, С, гематологическими и аутоиммунными заболеваниями. Клинические проявления представлены «воспалительной» пальпируемой пурпурой, которая развивается на участках кожи, подвергшихся воздействию низкой температуры (кисти, стопы, уши, нос, щеки) (рис. 2.27–2.29) (Ramos-Casals M., 2012; Terrier B., 2013).

Для IgA-васкулита (болезнь Шенлейна–Геноха) характерно поражение кожи нижних конечностей, преимущественно голеней и стоп. До 30% больных имеют высыпания на коже туловища и верхних конечностей. У 1/3 пациентов развитию васкулита предшествует инфекция верхних дыхательных путей. Заболевание имеет острое начало, высыпания появляются в течение нескольких дней и часто самостоятельно разрешаются через 2–3 нед. Первичным морфологическим элементом кожной сыпи является геморрагическое пятно округлой формы, небольших размеров (2–5 мм) — петехия. При вовлечении в воспаление более крупных сосудов элементы возвышаются над уровнем кожи и пальпируются — это пальпируемая пурпура, имеет сетчатую форму (ретикулярная пурпура). Нередко в центре геморрагических пятен формируются очаги некроза — некротическая пурпура и пузыри с геморрагическим содержимым (рис. 2.30–2.33). При буллезном и некротическом варианте IgA-васкулита результаты прямой реакции иммунофлюоресценции могут быть отрицательные. После разрешения геморрагических пятен в течение нескольких недель сохраняется коричневое окрашивание кожи в связи с отложениями гемосидерина. Болезнь Шенлейна–Геноха может протекать с преимущественным поражением кожи, без симптомов системного васкулита (нет клинических проявлений вовлечения сосудов желудочно-кишечного тракта и суставов, в повторных анализах мочи отсутствуют измененные эритроциты). Системные проявления IgA-васкулита наблюдаются достаточно часто — поражение желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (боль в животе, кровотечение, мелена) у 51–65%, суставов (артралгии и артриты) — 44–63%, почек (микро- или макрогематурия) — 20–80% больных. Редко могут наблюдаться поражения церебральных сосудов, кровоизлияния в яички и интерстициальные легочные кровоизлияния. У взрослых пациентов системные проявления встречаются реже, чем у детей, чаще наблюдаются высыпания на коже с отеком нижних конечностей (Gonzalez L.M., 2009; Langford C.A., 2010; Rigante D., 2013; Arora A., 2014; Hetland L.E., 2017; Batu E.D., 2018).

Диагноз «IgA-васкулит» устанавливают в тех случаях, когда исключены другие васкулиты иммунных комплексов — криоглобулинемический, васкулиты при моноклональной гаммапатии, ревматоидном артрите, дерматомиозите, системной красной волчанке. Например, при выявлении криоглобулинов класса IgA устанавливается диагноз «криоглобулинемический васкулит», а не «болезнь Шенлейна–Геноха». IgA-васкулит по рекомендации Американской коллегии ревматологов (American College of Rheumatology) диагностируется при наличии двух критериев из четырех (Mills J.A., 1990):

По критериям Европейской лиги по борьбе с ревматизмом/Международного общества по исследованиям в детской ревматологии/Европейского общества детской ревматологии для подтверждения диагноза «IgA-васкулит» обязательно должны быть высыпания в виде пальпируемой пурпуры или петехий, с преобладающей локализацией на коже нижних конечностей, при отсутствии тромбоцитопении и коагулопатии, и одно из следующих условий (Hocevar A., 2016):

Уртикарный васкулит встречается почти исключительно у взрослых (дети составляют около 1% больных), женщины болеют значительно чаще — 70–74% всех пациентов. Клинические проявления гипокомплементемического уртикарного васкулита (анти-C1q васкулита) представлены уртикарными высыпаниями, которые отличаются от волдырей при крапивнице более длительным существованием (более 24 ч) (см. рис. 2.34). Наряду с волдырями на коже могут встречаться петехии (рис. 2.35–2.38). После разрешения уртикарных высыпаний при гипокомплементемическом васкулите часто наблюдается поствоспалительная пигментация. Анти-C1q васкулит может протекать в виде системного васкулита с преимущественным поражением кожи при таких заболеваниях, как системная красная волчанка, сывороточная болезнь, вирусный гепатит В, злокачественные новообразования. Системные поражения при анти-C1q васкулите наблюдаются часто и включают гломерулонефрит, артриты, воспаление глаз (Davis M.D., 1998; Loricera J., 2014; Broekaert S.M., 2016).

На долю нормокомплементемического уртикарного васкулита приходится около 49–80% всех случаев уртикарного васкулита. Он протекает исключительно с изолированным поражением кожи и клинически не отличается от проявлений гипокомплементемического варианта. Развитие васкулита наиболее часто связано с приемом лекарственных препаратов и инфекционными заболеваниями (Broekaert S.M., 2016).

Болезнь Бехчета является системным заболеванием и характеризуется значительным спектром поражений кожи и слизистых оболочек. Наиболее постоянный симптом — рецидивирующие афты полости рта. Реже встречаются язвы в области половых органов, высыпания, подобные узловатой эритеме, тромбофлебит поверхностных вен, реакция патергии — развитие на коже в месте инъекции папуло-пустулезных элементов, акнеформные фолликулярные пустулезные и нефолликулярные папуло-пустулезные высыпания. Встречается два варианта течения болезни Бехчета: васкулит с изолированным поражением сосудов кожи и слизистых оболочек и системный васкулит — с поражением глаз, ЖКТ, центральной нервной системы (ЦНС), легочного ствола, с олигоартритами и др. (Kim B., 2000; Hamuryudan V., 2010; Ugurlu N., 2015).

При синдроме Когана изолированного поражения сосудов кожи не наблюдается. Наряду с системными проявлениями заболевания (воспаление стенки аорты и клапанов сердца, аневризма аорты) редко могут развиваться панникулиты (Jennette J.C., 2013; Sunderkötter C.H., 2018).

Васкулиты, ассоциированные с системными заболеваниями (системная красная волчанка, ревматоидный артрит, саркоидоз и др.) могут протекать с преимущественным поражением кожи (ревматоидный васкулит, ограниченный кожей) и в варианте системного воспаления кровеносных сосудов (Ramos-Casals M., 2006; Jennette J.C., 2013; Sunderkötter C.H., 2018).

Нодулярный (узловатый) васкулит (индуративная эритема Базена) может встречаться у больных туберкулезом легких или других органов, вирусными гепатитами В и С, вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), воспалительными заболеваниями кишечника (болезнь Крона, неспецифический язвенный колит), бруцеллезом. Заболевание чаще развивается у пожилых пациентов, распространенность среди женщин выше. На коже сгибательных поверхностей голеней развиваются болезненные узлы, которые часто изъязвляются (рис. 2.39). Язвы существуют длительное время, впоследствии формируются атрофические рубцы (Pozdnyakova O., 2008).

При дифференциальной диагностике нодулярного васкулита с острой узловатой эритемой учитывают, что для нодулярного васкулита характерно хроническое течение, поражение сгибательных поверхностей голеней, изъязвление узлов, при гистологическом исследовании выявляется поражение долек гиподермы. Узловатая эритема имеет острое течение, узлы локализуются на переднебоковых поверхностях голеней, не изъязвляются, патоморфологические изменения представлены септальным панникулитом без васкулита (Segura S., 2008).

Эритема возвышающаяся стойкая развивается чаще в возрасте 40–60 лет. Описаны ассоциации заболевания с вирусом иммунодефицита человека, IgA-гаммапатией, аутоиммунными болезнями, В-клеточной лимфомой, вакцинацией. Характерны симметричные высыпания, представленные округлыми плотными папулами с гладкой поверхностью, сливающимися в бляшки, либо узлами красно-коричневого или пурпурного цвета, локализующимися на разгибательных поверхностях верхних и нижних конечностей, преимущественно периартикулярно (в проекции локтевых и коленных суставов, на кистях). По мере развития высыпаний наблюдается изменение консистенции папул от мягкой до очень плотной (рис. 2.40–2.42). Редко встречаются везикулобуллезные и пустулезные элементы. Пациенты могут предъявлять жалобы на чувство зуда, жжения или болезненности кожи в области сыпи. Для заболевания характерно рецидивирующее течение, степень тяжести которого может волнообразно изменяться. В большинстве случаев через 5–10 лет наступает спонтанное выздоровление, иногда рецидивы длятся десятилетиями. Высыпания обычно разрешаются без формирования рубцов или атрофии. Высказываются предположения, что гранулема лица с эозинофилией и эритема возвышающаяся стойкая — идентичные заболевания, отличающиеся анатомической локализацией (Ziemer M., 2011; Ba W., 2018).

Септический васкулит. При сепсисе на коже больных часто появляются геморрагические пятна (невоспалительная пурпура), которые не являются проявлением васкулита и обычно обусловлены диссеминированной внутрисосудистой гиперкоагуляцией (синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания) или септической эмболией мелких сосудов (рис. 2.43). У некоторых пациентов может развиваться васкулит, проявляющийся на коже единичными хаотично расположенными геморрагическими пятнами и папулами, ретикулярной пурпурой и папуло-некротическими высыпаниями (Mahr A., 2014).

Лечение больных васкулитами проводится после выполнения всех необходимых диагностических мероприятий и определения нозологической принадлежности заболевания. В зависимости от этиологии васкулита применяются различные терапевтические подходы, регламентированные в соответствующих клинических рекомендациях (например, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, болезнь Бехчета, вирусный гепатит В и С и др.). При невозможности верификации диагноза, а также при ограниченных поражениях сосудов кожи проводится симптоматическое лечение (Micheletti R.G., 2015; Федеральные клинические рекомендации по ведению больных с васкулитами, ограниченными кожей, 2020; Рациональная фармакотерапия заболевания кожи и инфекций, передаваемых половым путем, 2021).

При установлении диагноза «АНЦА-ассоциированный васкулит» назначают системные глюкокортикоиды в сочетании с циклофосфамидом или ритуксимабом (Yates M., 2016; Рациональная фармакотерапия заболевания кожи и инфекций, передаваемых половым путем, 2021).

При высокой активности заболевания вначале возможно проведение пульс-терапии метилпреднизолоном в дозе 30 мг/кг в сутки (не более 1000 мг) 1–3 дня. Преднизолон принимают внутрь в дозе 1–2 мг/кг в сутки (не более 80 мг/сут) в течение 8–12 нед. Затем дозу снижают на 5 мг в неделю (Yates M., 2016).

Циклофосфамид вводят внутривенно по 15 мг/кг 1 раз в 2 нед, всего 2–3 раза. Затем по 2 мг/кг в сутки (не более 200 мг/сут) в течение 3–12 мес (Yates M., 2016).

Ритуксимаб назначают внутривенно в дозе 375 мг/м² 1 раз в неделю, всего 4 инфузии (Yates M., 2016).

При низкой активности заболевания возможно применение метотрексата в дозе 20–25 мг в неделю, внутрь или парентерально (Yates M., 2016).

После достижения стойкой клинико-лабораторной ремиссии сначала снижают дозу глюкокортикоидов, затем — циклофосфамида. После этого лечение продолжают азатиоприном или метотрексатом не менее 2 лет, а в случае гранулематоза с ангиитом или РR3-АНЦА-ассоциированного васкулита — не менее 5 лет (Calich A.L., 2014; Charles P., 2014; Thai L.H., 2014).

При преимущественном/изолированном поражении сосудов кожи чаще отмечается доброкачественное течение васкулита и агрессивная терапия обычно не требуется. Нередко наблюдается тенденция к самоизлечению. По возможности необходимо устранить все триггерные факторы васкулита. Пациентам следует рекомендовать избегать длительного нахождения в вертикальном положении. Ношение компрессионного белья уменьшает отеки нижних конечностей, явление стаза в сосудах малого диаметра, способствует заживлению язв в области голеней. Применение топических глюкокортикоидов уменьшает чувство жжения и зуда в области высыпаний, но не предотвращает появление новых элементов (Федеральные клинические рекомендации по ведению больных с васкулитами, ограниченными кожей, 2020; Рациональная фармакотерапия заболевания кожи и инфекций, передаваемых половым путем, 2021):

Более половины пациентов не требуют системной терапии. Общее лечение назначают в случае тяжелого (наличие очагов некроза, язв, распространенных высыпаний), длительного (>3–4 нед) или рецидивирующего течения васкулита (Micheletti R.G., 2015; Hetland L.E., 2017; Рациональная фармакотерапия заболевания кожи и инфекций, передаваемых половым путем, 2021). К препаратам выбора относятся:

При недостаточной эффективности системной терапии одним препаратом возможно комбинированное лечение гидроксихлорохином или пентоксифиллином с дапсоном или индометацином (Micheletti R.G., 2015). Целесообразность применения антикоагулянтов и антиагрегантов (гепарина натрия, варфарина, дипиридамола, ацетилсалициловой кислоты) не доказана, их использование может привести к развитию серьезных нежелательных явлений (Hetland L.E., 2017).

Системные глюкокортикоиды назначают при недостаточной эффективности проводимого лечения или при исходно тяжелом течении васкулита. Применение системных глюкокортикоидов приводит к сокращению сроков разрешения высыпаний на коже (при остром течении). В терапии уртикарного васкулита глюкокортикоиды являются наиболее эффективными препаратами — более чем у 80% пациентов их назначение приводит к выздоровлению или стойкой ремиссии. При хроническом течении IgA-васкулита использование глюкокортикоидов малоэффективно (Ramos-Casals M., 2006; Jauhola O., 2011; Dudley J., 2013; Hetland L.E., 2017; Kolkhir P., 2019).

Применяютпреднизолон в дозе 0,5–1,0 мг/кг в сутки. После достижения терапевтического эффекта дозу препарата быстро снижают (Jauhola O., 2011; Dudley J., 2013; Hetland L.E., 2017).

В случае неэффективности вышеперечисленных препаратов или наличии противопоказаний к ним назначают цитостатики: азатиоприн — 50–200 мг/сут или метотрексат — 15–25 мг в неделю (Goeser M.R., 2014).

Генно-инженерные биологические препараты — ингибиторы фактора некроза опухолей α (инфликсимаб, этанерцепт), ингибиторы IL-1b/IL-1 рецептора (анакинра, канакинумаб), анти-CD20 (ритуксимаб), антагонисты рецептора IL-6 (тоцилизумаб), ингибиторы IgE (омализумаб) показали высокую эффективность в терапии торпидных васкулитов кожи, но сведений об их применении накоплено пока недостаточно (Kolkhir P., 2019; Bellan M., 2016; Рациональная фармакотерапия заболевания кожи и инфекций, передаваемых половым путем, 2021).

Критерии эффективности проводимой терапии: отсутствие новых высыпаний, регресс элементов сыпи, нормализация лабораторных показателей (Федеральные клинические рекомендации по ведению больных с васкулитами, ограниченными кожей, 2020; Рациональная фармакотерапия заболевания кожи и инфекций, передаваемых половым путем, 2021).

При органоспецифическом васкулите кожи (васкулите одного органа) или системных васкулитах с преимущественным поражением кожи прогноз в отношении жизни и в большинстве случаев в отношении трудоспособности благоприятный. Менее определенный прогноз при неспецифическом аортоартериите, системном узелковом периартериите, АНЦА-ассоциированных васкулитах, болезни Бехчета. Выживаемость при гигантоклеточном артериите составляет почти 100%, но при поражении глазных артерий существует опасность потери зрения (Федеральные клинические рекомендации по ведению больных с васкулитами, ограниченными кожей, 2020; Рациональная фармакотерапия заболевания кожи и инфекций, передаваемых половым путем, 2021).

Пигментно-пурпурозные дерматозы (ППД) — группа дерматозов, характеризующихся петехиями, пигментациями, редко — телеангиэктазиями, при этом не встречаются венозная недостаточность или гематологические нарушения [син.: стойкий пигментно-пурпурозный дерматит (persistent pigmented purpuric dermatitis), простая пурпура (purpura simplex), пурпура пигментная хроническая (purpura pigmentosa chronica)].

По результатам исследований Devere и Patel, ППД встречаются редко, что подтверждается мнением большинства ученых. Болеют преимущественно в возрасте от 30 до 40 лет, однако дерматоз описан и у детей, при этом гендерные или расовые отличия не наблюдаются. По данным Pallás и соавт., из всех типов ППД наиболее часто встречается болезнь Шамберга как у взрослых, так и у детей. ППД чаще наблюдали у мужчин, особенно линейные формы, тогда как тип Майокки чаще диагностируется у женщин.

Этиология ППД неизвестна, отмечают различные факторы, влияющие на развитие заболевания: физические упражнения, венозную гипертензию, сахарный диабет, инфекции, лекарственные препараты, а при гранулематозном варианте наблюдалась связь с дислипидемией и аутоиммунными расстройствами. Однако в большинстве случаев причины заболевания не определяются.

В настоящее время, по обобщенным данным Pallás и соавт., существуют 3 основные точки зрения на патогенез ППД.

Несомненно, важную роль играют расширение и повышенная проницаемость капилляров, связанные с дисфункциями фибробластов и эндотелиальных клеток. При определенных условиях активации, например при высоком внутрисосудистом давлении, или спонтанно эти клетки могут изменять свою функцию и способствовать выходу эритроцитов через стенки сосудов в дерму, что приводит к реакции гиперчувствительности. Следовательно, клеточный иммунный ответ играет ведущую роль в патогенезе ППД. Периваскулярный воспалительный инфильтрат состоит из лимфоцитов CD4⁺ и дендритных клеток CD1a⁺. Следует также отметить, что в ряде исследований анализировалась роль молекул клеточной адгезии в развитии ППД. Молекулы клеточной адгезии представляют собой гетерогенную группу белков, связанных с плазматической мембраной, которые обеспечивают механическое взаимодействие клеток друг с другом или с компонентами внеклеточного матрикса, в том числе участвуют во взаимодействии форменных элементов крови с эндотелиальными клетками, а также влияют на метаболизм самого эндотелия. Выраженная экспрессия молекул адгезии LFA-1 (антиген, ассоциированный с функцией лимфоцитов), ICAM-1 (молекула межклеточной адгезии) отмечается в воспалительных клетках, а ICAM-1 и ELAM-1 (молекула адгезии эндотелиальных лейкоцитов) — в эндотелиальных клетках. Таким образом, Т-лимфоциты, которые активируются антигенным стимулом, прикрепляются к эндотелиальным клеткам, фибробластам и кератиноцитам. Цитокины, продуцируемые лейкоцитами, запускают экспрессию этих молекул адгезии. Эти же цитокины, по данным Pallás и соавт., могут снижать высвобождение эндотелиального активатора плазминогена или увеличивать уровень ингибитора активатора плазминогена, что способствует уменьшению фибринолитической активности и приводит к отложению фибрина внутри сосудов или периваскулярно. Кроме того, при проведении прямой реакции иммунофлюоресценции выявляются отложения фибриногена, IgM и C3 в поверхностных сосудах дермы.

ППД могут быть индуцированы различными лекарственными средствами. Наиболее часто заболевание вызывают нестероидные противовоспалительные средства, седативные, гипотензивные, антигистаминные, снижающие уровень липидов. Тем не менее этот список может быть гораздо шире. Devere и Patel приводят следующие лекарственные средства, индуцирующие развитие ППД.

Лекарства, индуцирующие ППД

ППД, согласно данным Devere и Patel, связаны также и с другими причинами, однако в этих случаях механизм развития дерматоза окончательно не ясен.

Другие причины

Гравитация и увеличение венозного давления могут объяснить локализацию ППД на нижних конечностях. В редких случаях встречалось заболевание у членов одной семьи, описан аутосомно-доминантный тип наследования.

Некоторые авторы считают, что ППД могут быть предшественниками грибовидного микоза. Magro и соавт. рассматривают ППД как форму кожной лимфоидной дискразии. Под их наблюдением находились 43 больных ППД. Результаты иммуногистохимического и молекулярно-генетического исследований позволили выделить 2 группы ППД: поликлональный вариант (22 пациента) и моноклональный (21). У 40% больных моноклональным вариантом выявлялись клинические и гистологические признаки грибовидного микоза, при этом поражения кожи были распространенными. При поликлональности наиболее часто отмечалось поражение только нижних конечностей; ни в одном случае признаков грибовидного микоза не выявлено. В обеих группах больных обращало на себя внимание выраженное уменьшение CD7 и CD62L. Авторы сделали вывод, что стратификация поражений кожи при ППД с учетом молекулярно-генетических данных имеет большое прогностическое значение, а также влияет на выбор терапии.

Пигментно-пурпурозные дерматозы — это группа редких доброкачественных и хронических заболеваний, характеризующихся появлением геморрагических пятен. В настоящее время большинство авторов выделяют 5 вариантов или субтипов ППД: болезнь Шамберга, экзематидоподобная пурпура Дукаса и Капетанакиса, пурпурозный и пигментный лихеноидный ангиодермит Гужеро–Блюма, лихен aureus и пурпура кольцевидная телеангиэктатическая Майокки. Кроме того, встречаются другие, менее частые субтипы ППД (см. ниже).

Высыпания локализуются преимущественно на нижних конечностях, но могут распространяться и на верхние или приобретать генерализованный характер. Имеются сообщения о поражении ладоней и подошв, половых органов, слизистой оболочки полости рта.

Заболевание приобретает хроническое течение, характеризующееся рецидивами и ремиссиями.

По данным различных авторов, выделяют следующие субтипы ППД.

Cубтипы пигментно-пурпурозных дерматозов

Прогрессирующий пигментный дерматит (болезнь Шамберга)

Прогрессирующий пигментный дерматит (рис. 3.1) впервые описал Sсhamberg в 1901 г. под названием «необычное прогрессирующее пигментное заболевание кожи». Автор сообщил о больном в возрасте 15 лет, у которого в течение 4 лет наблюдали поражение кожи бедер, голеней (в области лодыжек) и предплечий в форме овальных пятен размером 2×3 см, коричневато-красного цвета с истонченным эпидермисом, легко собираемым в складку. По периферии основных очагов располагались точечные пятна более яркого цвета, местами группирующиеся, напоминающие зерна кайенского перца.

Несмотря на то что заболевание было описано у подростка, оно чаще встречается после 50 лет. По данным О.К. Шапошникова, дерматоз выявляется только у мужчин, развивается исподволь на одной или обеих нижних конечностях бессимптомно и приобретает стойкое течение.

Поражение локализуется обычно на коже голеней и стоп, реже на других участках: бедрах, ягодицах, верхних конечностях, лице. Описаны высыпания на спине, в области лопаток, на наружной поверхности препуциального мешка. Часто эффлоресценции располагаются симметрично.

Процесс начинается с образования мелких, от острия булавки до булавочной головки, сгруппированных, темно-красных пятен, округлой или овальной формы. При диаскопии пятна не исчезают. В результате медленного роста по периферии и слияния образуются более или менее крупные пятна.

В сформировавшихся таким образом очагах поражения часто можно выявить две зоны: центральную, представляющую собой пятно неправильной формы, реже округлое буровато-коричневого («ржавого») цвета, четко отграниченное от окружающей нормальной кожи, размером от монеты до ладони и больше, и периферическую, образованную мелкими темно-красными пятнышками.

Пурпура кольцевидная телеангиэктатическая Майокки

Purpura annularis telangiectodes (рис. 3.2) была впервые описана Majocchi в 1896 г. Под его наблюдением находился 21-летний мужчина, у которого на нижних конечностях наблюдались кольцевидные красновато-коричневатые пятна. Характерным признаком высыпаний является аннулярность, отличающая пурпуру Majocchi от других ППД. Очаги поражения в центре могут быть пигментированы и слегка атрофичны, по периферии выявляются телеангиэктазии. Встречаются также эффлоресценции неправильных очертаний или линейной формы. Локализуются высыпания симметрично, преимущественно на нижних конечностях, возможно также вовлечение верхних конечностей и туловища. Заболевание протекает бессимптомно в течение нескольких месяцев и лет с рецидивами и ремиссиями. Этот субтип наиболее часто наблюдается, по мнению Devere и Patel, у молодых женщин, однако, по данным О.К. Шапошникова, встречается только у мужчин.

О.К. Шапошников выделил три стадии в течении дерматоза:

Первая стадия характеризуется развитием значительного числа сгруппированных, величиной от булавочного острия до чечевицы, насыщенно-красного цвета, овально округлой, реже ветвистой формы пятен, обусловленных заметным расширением капилляров, образованием телеангиэктазий. Высыпания очень медленно увеличиваются по периферии и сливаются между собой.

Вторая стадия отличается преобладанием выраженных точечных геморрагий. Пятна увеличиваются в диаметре до 3–5–10 см, становятся округлыми, местами сливаются друг с другом и одновременно разрешаются в центре. Последовательно они буреют и приобретают характерную кольцевидную форму.

Стадия атрофии наиболее заметна в центре пятен, где кожа становится бледно-желтой, блестящей, иногда атрофичной, с поредением волос.

Пурпурозный и пигментный лихеноидный ангиодермит Гужеро–Блюма

В 1925 г. Gougerot и Blum описали пигментные высыпания на нижних конечностях у 41-летнего мужчины, назвав их «ангиосклеротическая пурпура с лихеноидными элементами» (рис. 3.3). Отличительной чертой дерматоза являются красновато-коричневатые полигональные или округлые лихеноидные папулы, ассоциированные с пурпурой или телеангиэктазиями, некоторые элементы сливаются в бляшки, может быть незначительное шелушение. Термин «лихеноидный» в большей степени относится к клинической характеристике, чем к гистологической.

Заболевание может напоминать болезнь Капоши. Дерматоз локализуется в основном на нижних конечностях, редко — на верхних. Чаще встречается, по мнению Devere и Patel, у мужчин, чем у женщин, однако, по результатам исследований О.К. Шапошникова, — одинаково часто у женщин и у мужчин протекает хронически.

Экзематидоподoбная пурпура Дукаса-Капетанакиса

Doucas и Kapetanakis описали экзематидоподобную пурпуру (рис. 3.4) в 1953 г. Под их наблюдением находились 49 больных, у которых поражения кожи характеризовались пятнами, близко расположенными друг к другу, различной величины, желтовато-коричневой окраски, с точечными геморрагиями. Дерматоз протекает бессимптомно, отмечается сезонность — высыпания появляются весной и летом. Эффлоресценции возникают симметрично, локализуются преимущественно на нижних конечностях, вначале на голенях, затем на бедрах, ягодицах, редко — на верхней части туловища, животе, верхних конечностях. Как правило, элементы сыпи сохраняются 2–3 нед, разрешаясь без атрофии. В некоторых случаях пятна коричневато-желтоватого цвета остаются на голенях в течение более длительного времени — 1–2 лет. Отличительными особенностями являются мелкопластинчатое шелушение и точечные геморрагические пятна. Заболевание встречается как у мужчин, так и уженщин в любом возрасте, чаще от 40 до 50 лет. Среди 14 больных, которых наблюдал О.К. Шапошников, только 2 женщины.

Зудящая пурпура Левенталя

Loewenthal описал зудящую пурпуру в 1954 г. Этот тип отличается от других ППД выраженным зудом, экскориациями, в поздних стадиях — формированием очагов лихенизации, особенно в области подколенных ямок и лодыжек. Заболевание развивается, как правило, на нижних конечностях, однако может принять генерализованный характер, приобретает хронический характер, временами обостряясь. Чаще болеют мужчины среднего возраста.

Дугообразная телеангиэктатическая пурпура Турена

Дугообразная телеангиэктатическая пурпура была впервые описана Touraine в 1934 г. Она встречается одинаково часто как у мужчин, так и у женщин, обычно в возрасте 40–50 лет. При этом заболевании процесс локализуется преимущественно на голенях, существенно реже — на бедрах, ягодицах, предплечьях, боковых поверхностях туловища. Дерматоз начинается с эритематозного пятна округлой или овальной формы, которое, центробежно увеличиваясь, может достигать диаметра 15–20 см. Центральная часть очага постепенно бледнеет, и на этой стадии он представляет собой кольцо шириной 3–10 мм, четко отграниченное от здоровой кожи, на которой развиваются тонкие телеангиэктазии и точечные образования неоднородной окраски. При существовании поражения в течение 4–6 мес клиническая картина характеризуется отдельными полукольцами, прерывистыми дугообразными элементами крупнофестончатых очертаний.

Пигментный и пурпурозный ангиодермит нижних конечностей, дерматит цвета желтой охры (синдром Favre–Chaix)

Пигментный и пурпурозный ангиодермит нижних конечностей (рис. 3.5) — хронически протекающее заболевание, характеризуется развитием на нижних конечностях (нижняя и средняя треть голеней), главным образом по ходу расширенных вен голени, повторных, медленно разрешающихся кровоизлияний. Позднее образуются более крупные очаги поражений, представляющих собой или сплошное пятно, либо состоящее из точечных пятен, четко отграниченных от окружающей здоровой кожи. Пятна имеют характерный желтовато-бурый цвет, остающийся длительно без изменений. Заболевание развивается у пациентов старше 40 лет с варикозным расширением вен (не всегда достаточно выраженным), глубокими флебитами и тромбофлебитами.

В развитии дерматоза имеют значение диабет, болезни почек, печени.

Lichen aureus (lichen purpuricus)

Marten впервые предложил термин lichen purpuricus в 1958 г., Calnan позже назвал заболевание lichen aureus. В обоих случаях лихен относится как к клинической характеристике, так и к гистопатологической. Плотный, лентовидный дермальный воспалительный инфильтрат позволяет дифференцировать дерматоз от других ППД. Клинически высыпания носят ограниченный характер и представлены золотисто-оранжевыми, редко — пурпурными пятнами или папулами, локализующимися, как правило, на нижних конечностях, возможно вовлечение предплечий и туловища. Высыпания бессимптомны, редко наблюдается зуд. Течение заболевания приобретает хронический характер, возможно медленное прогрессирование. Спонтанное разрешение у взрослых встречается редко, у детей — чаще.

Унилатеральный линейный капиллярит (сегментная пигментная пурпура)

Riordan и соавт. описали четырех молодых людей (средний возраст 22 года), у которых отмечалась пигментная пурпура линейной формы. Авторы предложили термин «унилатеральный линейный капиллярит» (сегментная пигментная пурпура). У всех больных выявлялись линейные унилатеральные пигментные пятна на нижних конечностях и ягодицах. Высыпания были очень похожи на lichen aureus, однако лихеноидный инфильтрат отсутствовал. Во всех четырех случаях эффлоресценции разрешились самостоятельно примерно в течение 2 лет. В дальнейшем было описано 2 случая дерматоза, локализующегося на верхних конечностях. Также было несколько наблюдений сегментного или зостериформного lichen aureus и болезни Шамберга. В двух случаях причиной была травма.

Гранулематозная пигментная пурпура

Saito и Matsuoka впервые описали гранулематозный вариант пигментно-пурпурозного дерматоза в 1996 г., впоследствии Wong и соавт. сообщили еще о двух случаях. Пациенты были азиатами, средний возраст — 59 лет, высыпания локализовались на тыле стоп. Гистологически выявлялись плотные мононуклеарные инфильтраты, гранулемы в сосочковой части дермы, пролиферация сосудов, утолщенные капилляры, меланофаги, отложения гемосидерина. Заболевание длилось от 2 мес до 20 лет.

Lin и соавт. наблюдали 4 больных ППД, локализующимися на конечностях. У трех из них при гистологическом исследовании была выявлена гранулематозная реакция, ассоциировавшаяся с гиперлипидемией.

Пигментный пурпурозный дерматоз/грибовидный микоз

Первые случаи пигментно-пурпурозных высыпаний, трансформирующихся в грибовидный микоз, были описаны в 1988 г. Barnhill и Braverman. Авторы отметили, что ППД, трансформирующимися в грибовидный микоз, болеют преимущественно молодые или люди среднего возраста, высыпания характеризовались распространенными сливающимися очагами поражения фиолетового оттенка, после горячего душа развивался зуд. В дальнейшем авторы наблюдали больного с диагнозом lichen aureus, у которого выявили грибовидный микоз. В некоторых работах лихеноидный вариант пигментно-пурпурозного дерматоза был предшественником грибовидного микоза. Вместе с тем четкой связи между ППД и грибовидным микозом не установлено. Существуют три точки зрения по этому поводу: 1) грибовидный микоз проявляется как пигментная пурпура; 2) пигментная пурпура трансформируется в грибовидный микоз; 3) пигментная пурпура симулирует грибовидный микоз гистологически.

В некоторых случаях различить пурпурозный грибовидный микоз и моноклональный вариант ППД бывает сложно, поэтому следует анализировать клиническую картину вместе с молекулярно-генетическими, иммунофенотипическими и патогистологическими данными. Такие признаки, как появление бляшек, пойкилодермии, зуда или их сочетание, продолжительность течения заболевания более одного года или обнаружение моноклональности и снижение CD7 и CD62L в инфильтрате, должны привести к подозрению на грибовидный микоз даже при отсутствии выраженной атипии лимфоцитов. Некоторые авторы склонны рассматривать распространенный и моноклональный ППД как начальную стадию грибовидного микоза.

Белая атрофия кожи Милиана

Белая атрофия кожи — редко встречаемый дерматоз, описанный в 1929 г. Millian. Характеризуется образованием на передней поверхности голеней в нижней трети очагов истончения кожи (атрофии) в форме белесоватых или желтоватого цвета пятен, слегка западающих, округло-овальной формы, с четкими границами. Количество пятен и их величина различны, обычно они сливаются между собой, но иногда изолированы участками нормальной кожи. Одновременно с формированием атрофии или последовательно вокруг пятен развивается гиперпигментация, обусловленная отложением гемосидерина.

Сетчатый старческий гемосидероз

Сетчатый старческий гемосидероз впервые был описан Bateman в 1818 г. у пожилых людей как purpura senilis. Заболевание обусловлено изменением сосудистой стенки вследствие возрастной дегенерации коллагена и артериосклероза. На тыле кистей, наружной поверхности предплечий, голенях образуются петехии, телеангиэктазии и пигментные, бурого цвета пятна с булавочную головку.

Ортостатическая пурпура

Ортостатическая пурпура описана Achard и Grenet в 1904 г. Локализуется на конечностях при некоторых общих заболеваниях (сердечная недостаточность, болезни почек, печени), сопровождающихся повышением венозного давления, у людей пожилого возраста при длительном пребывании на ногах).

Диагностика основана на клинической картине, при необходимости проводится дерматоскопическое или гистологическое исследование. В дополнение к биопсии кожи рекомендуется анализ крови для исключения тромбоцитопении, нарушения свертывания крови или аутоиммунных заболеваний (антинуклеарные антитела, ревматоидный фактор) и инфекций.

Pallás и соавт. приводят основные особенности некоторых вариантов пурпуры (табл. 3.1).

Патогистология

Несмотря на то что диагноз ППД, как правило, устанавливается клинически, в ряде случаев эти заболевания необходимо гистологически дифференцировать от васкулитов или других воспалительных дерматозов. Патологические изменения зависят от длительности существования ППД и имеют свои особенности при некоторых субтипах ППД. Гистологические различия нередко бывают слабо выражены (незначительная периваскулярная воспалительная инфильтрация, небольшое количество экстравазатов эритроцитов и отложений гемосидерина в сосочковой дерме) либо могут быть представлены плотным лихеноидным инфильтратом, спонгиозом либо гранулематозной реакцией.

Huang и соавт. при обследовании 107 больных ППД выявили 5 больших патогистологических паттернов: лихеноидный (45/107, 42,1%), периваскулярный (40/107, 37,4%), пограничный (11/107, 10,3%), спонгиотический (7/107, 6,5%) и гранулематозный (4/107, 3,7%). Лимфоцитарный васкулит был диагностирован у 17 больных (15,9%), лангергансоклеточные микроабсцессы — у 4 (3,7%). Лихеноидные, периваскулярные и спонгиотические паттерны коррелировали с lichen aureus, болезнью Шамберга и экзематидоподобной пурпурой. Пограничный паттерн ассоциировался с ППД в сочетании с аутоиммунными заболеваниями (18,2%) и подагрой (27,3%). Авторы также отметили, что выявление лимфоцитарного васкулита и микроабсцессов, состоящих из клеток Лангерганса, не исключает диагноз ППД.

Периваскулярный паттерн наиболее часто выявлялся при болезни Шамберга, лихеноидный вариант — при lichen aureus. Периваскулярный паттерн диагностируется на основании выявления диффузных дермальных экстравазатов эритроцитов и отложений гемосидерина. Однако гистологическая картина зависит от стадии заболевания — на ранних стадиях болезни Шамберга определяются экстравазаты эритроцитов, но не обнаруживаются отложения гемосидерина в сосочковой дерме. Так, по данным Huang и соавт., у 3 из 4 больных реакция при окраске по Перлсу для выявления железа была отрицательной (3/78, 3,8%). В поздней стадии у всех больных реакция положительная, а на ранней стадии экстравазаты отсутствовали или были слабо выражены (2 из 107, 1,9%). При лихеноидном варианте авторы нередко выявляли фиброз сосочковой дермы и лимфоцитарный васкулит, а при развитии грибовидного микоза — лимфоцитарный экзоцитоз и слабовыраженный спонгиоз.

Дерматоскопия

Основным признаком ППД является наличие бесструктурных зон медно-красного цвета, которые можно объяснить лимфогистиоцитарным дермальным инфильтратом и отложением гемосидерина в гистиоцитах. Также наблюдаются красные глобулы, возникающие в результате экстравазации эритроцитов, увеличение количества и расширения кровеносных сосудов. Иногда встречаются бесструктурные зоны и ретикулярные линии коричневого цвета, обусловленные увеличением количества меланина в базальном слое эпидермиса, а также серые точки (скопление меланофагов в дерме). При экзематидоподобной пурпуре Дукаса–Капетанакиса характерно наличие белых чешуек.

Дифференциальная диагностика пигментно-пурпурозных дерматозов

Devere и Patel предложили следующую дифференциальную диагностику ППД (табл. 3.2).

В практической деятельности дерматолога весьма полезен следующий диагностический алгоритм. Болезнь Шамберга проявляется геморрагическим пятном, пурпура кольцевидная телеангиэктатическая Майокки и дугообразная телеангиэктатическая пурпура Турена — пятном и телеангиэктазиями, экзематидоподобная пурпура — пятном и шелушением, пурпурозный и пигментный лихеноидный ангиодермит — пятном и папулами, зудящая пурпура Левенталя — пятном и выраженным зудом, белая атрофия кожи Милиана — пятном и атрофией.

ППД являются доброкачественными заболеваниями, однако может встречаться зуд различной степени выраженности, кроме того, поражение открытых участков тела, особенно у женщин, может существенно влиять на психоэмоциональное состояние больного. Для лечения ППД применяются препараты как общего действия, так и местного. Вместе с тем следует отметить, что в настоящее время не существует методов терапии с доказанной эффективностью, в литературе встречаются в основном описания лечения небольшого количества больных.

О.К. Шапошников считал, что общая терапия должна проводиться в соответствии с данными обследования больных. В этих случаях показаны антидиабетические средства, противоревматические препараты, санация очаговой инфекции.

С целью нормализации функционального состояния сосудистой стенки назначают препараты кальция, витамины С, Р, В₁, В₂, антигистаминные средства. По данным О.К. Шапошникова, симптоматическая терапия наиболее эффективна при экзематидоподобной пурпуре, а также при пурпурозном и пигментном лихеноидном ангиодермите Гужеро–Блюма. При синдроме Фавра и Ше необходимо обратить внимание на устранение или уменьшение варикозного расширения вен. Больные должны избегать длительной ходьбы, длительного пребывания на ногах. При болезни Шамберга и телеангиэктатической пурпуре Майокки показаны аппликации снегом угольной кислоты или орошения хлорэтилом.

Топические глюкокортикоиды

Глюкокортикоиды в наружной форме применяются в дерматологии с 1952 г.

По активности глюкокортикоиды традиционно разделяют на 4 группы — слабые, средние, сильные, очень сильные.

Противовоспалительное действие глюкокортикоидов связано с ингибицией некоторых активных медиаторов воспаления (в частности, простагландинов, лейкотриенов и фактора активации тромбоцитов), сужением сосудов, снижением миграции нейтрофильных лейкоцитов, фагоцитоза. Кроме того, глюкокортикоиды обладают противозудным, противомитозным, антиаллергическим и эпидермостатическим действием. Однако после их отмены, как правило, наблюдается обострение дерматозов, что требует повторных назначений этих средств. Вместе с тем длительное применение глюкокортикоидов, особенно содержащих фтор, приводит к развитию нежелательных эффектов — атрофии кожи (атрофические изменения захватывают эпидермис, дерму, в редких случаях — гиподерму, атрофия дермы объясняется угнетением синтеза коллагена), гипертрихозу, пурпуре, телеангиэктазиям, розацеаподобным высыпаниям, обострению вирусной, бактериальной и грибковой инфекции. Следует также отметить, что при применении умеренно сильных и сильных стероидов возможна абсорбция, достаточная для подавления выработки эндогенного кортизола, а использование окклюзионных повязок, нанесение препарата на большие площади в течение длительного времени усиливают этот побочный эффект. Была также установлена четкая корреляция между активностью препаратов и выраженностью побочных явлений.

Таким образом, несмотря на достаточно быстрый и выраженный эффект от местных глюкокортикоидов, необходимо соблюдение некоторых правил: не следует назначать глюкокортикоиды на лицо и в складки, длительность применения препарата должна быть обратно пропорциональна его активности (в частности, один из самых «сильных» стероидов клобетазола дипропионат^℘, его не рекомендуется использовать более 2 нед); отмена стероидов в большинстве случаев должна проводиться под «прикрытием» традиционных лекарственных средств и форм.

Топические стероиды применяются для лечения ППД в основном с целью уменьшения зуда. В зависимости от силы стероида рекомендовано назначать препарат в течение нескольких недель. В настоящее время каких-либо стандартизированных рекомендаций по применению этих препаратов нет. Kaplan и соавт., Murota и соавт. сообщали о частичном улучшении после назначения 0,05% клобетазола пропионата^℘ без развития атрофии. Moche и соавт., Battle и соавт. описали регрессию высыпаний при ППД после назначения мази 0,1% метилпреднизолона (Метилпреднизолона ацетата^♠⊗) и флюоцинолона ацепоната^℘ ежедневно в течение 4–7 мес. Вместе с тем, по мнению Kerns и соавт., Allan и соавт., несмотря на облегчение зуда, местные стероиды далеко не всегда эффективны, а риск развития атрофии, особенно при использовании сильных и очень сильных стероидов, велик.

В дополнение к стероидной терапии рекомендуются различные эмоленты, ношение компрессионных чулок с целью профилактики венозного стаза.

Топические ингибиторы кальциневрина

В настоящее время применяются такие топические ингибиторы, как пимекролимус и такролимус.

Пимекролимус — нестероидный препарат в форме 1% крема, представляет собой ингибитор провоспалительных цитокинов, продуцируемых Т-лимфоцитами, оказывает избирательное воздействие на кожу, разработан специально для лечения воспалительных заболеваний кожи. Препарат гораздо слабее всасывается через кожу, чем топические глюкокортикоиды, не влияет на кератиноциты, фибробласты, эндотелиальные клетки и клетки Лангерганса, не вызывает атрофию кожи. В связи с вышеизложенным препарат может назначаться длительно.

Такролимус выпускается в форме 0,1% мази, связывается со специ­фическим цитоплазматическим белком иммунофилином (FKBP12), который является цитозольным рецептором для кальциневрина (FK506). В результате этого формируется комплекс, включающий такролимус, FKBP12, кальций, кальмодулин и кальциневрин, что приводит к ингибированию фосфатазной активности кальциневрина. Это делает невозможным дефосфорилирование и транслокацию ядерного фактора активированных Т-клеток, необходимых для инициации транскрипции генов, кодирующих продукцию ключевых для Т-клеточного иммунного ответа цитокинов (интерлейкин-2 и интерферон γ). Кроме того, такролимус ингибирует транскрипцию генов, кодирующих продукцию таких цитокинов, как интерлейкин-3, интерлейкин-4, интерлейкин-5, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор и фактор некроза опухоли α, которые принимают участие в начальных этапах активации Т-лимфоцитов. Помимо этого, под влиянием такролимуса происходит ингибирование высвобождения медиаторов воспаления из тучных клеток, базофилов и эозинофилов, а также снижение экспрессии высокоаффинного поверхностного рецептора для иммуноглобулина Е на клетках Лангерганса, что ведет к снижению их активности и презентирования антигена Т-лимфоцитам. Мазь такролимуса не влияет на синтез коллагена и, таким образом, не вызывает атрофии кожи.

В литературе имеются сообщения об эффективности топических ингибиторов кальциневрина, особенно при лечении lichen aureus. Murota и соавт. отметили улучшение после применения такролимуса в течение 3 мес, полностью патологический процесс разрешился через 12 мес. Boehm и соавт. описали полное разрешение lichen aureus у 10-летнего ребенка через 10 нед терапии кремом 1% пимекролимуса. Учитывая, что топические ингибиторы кальциневрина не вызывают атрофию кожи, в отличие от сильных стероидов, они могут быть им альтернативой.

Рутозид, аскорбиновая кислота

Наиболее широко из системной терапии применяются рутозид [рутозид (Рутин^♠), кверцетин-3-О-рутинозид, софорин — гликозид флавоноида кверцетина, относится к группе витамина P] и большие дозы аскорбиновой кислоты в связи с эффективностью и отсутствием серьезных нежелательных явлений. Аскорбиновая кислота + рутозид — комбинированное лекарственное средство группы витаминов, более известное под торговым наименованием Аскорбиновая кислота + рутозид (Аскорутин^♠).

Schober и соавт. отметили полное разрешение высыпаний у 25 из 35 пациентов, получавших рутозид 2 раза в сутки по 50 мг и 1000 мг аскорбиновой кислоты ежедневно в среднем в течение 8,2 мес; у 20,0% больных отмечено улучшение на 50% и более. Laufer, Reinhold и соавт. также наблюдали эффект от комбинации биофлавоноидов и аскорбиновой кислоты. Эти препараты, по данным Utoguchi и соавт., Peterkofsky, Wiejak и соавт., улучшают барьерную функцию эндотелия сосудов, повышают синтез коллагена, что приводит к снижению проницаемости сосудов.

Пентоксифиллин

Kano и соавт. описали выраженное улучшение у 3 больных, получавших пентоксифиллин по 300 мг ежедневно в течение 4 нед, Waba-Yahav и соавт. отметили полное разрешение эффлоресценций, назначая препарат по 400 мг 3 раза в день в течение 3 мес. Аналогичные результаты были получены Mun и соавт. при назначении пентоксифиллина по 400 мг 2 раза в день в течение 2 мес. При лечении пентоксифиллином в дозе 400 мг в сочетании с простациклином^℘ по 0,02 мг 3 раза в день был отмечен выраженный эффект у 17-летней девушки. При этом улучшение началось через 2 нед после начала терапии, продолжалось более 4 нед, почти полное разрешение наступило через 4 мес (сохранялась слабовыраженная поствоспалительная гиперпигментация). По данным Lee и соавт., не было отмечено каких-либо серьезных нежелательных явлений ни в одном случае. Пентоксифиллин в дозе 400 мг в комбинации с оральным преднизолоном (10 мг), назначаемые в течение 4 нед, оказались эффективными, по сообщению Park и соавт., при лечении детей.

Механизм действия связан с ингибирующим эффектом пентоксифиллина на адгезию Т-лимфоцитов к эндотелию сосудов посредством взаимодействия с молекулой клеточной адгезии (ICAM-1). Вместе с тем следует отметить, что в ряде случаев, по данным Basak и соавт., Kumrah и соавт., препарат оказался неэффективным.

Колхицин

Колхицин является относительно безопасным средством для лечения ППД. Cavalcante и соавт. отмечали улучшение течения ППД у женщин при назначении препарата в дозе 0,5 мг 2 раза в день в течение 2 мес, полное разрешение высыпаний наблюдали через 4 мес, Geller и соавт. — через 1 нед.

Гризеофульвин

Tamaki и соавт. сообщили о выраженном улучшении у 5 больных, получавших гризеофульвин по 500–750 мг ежедневно в течение 7–14 дней. Авторы предположили, что в данных случаях возможен иммуномодулирующий эффект препарата.

Иммуносупрессоры

Имеются единичные сообщения об эффективности метотрексата и циклоспорина. Так, Hoesly и соавт. описали случай полного разрешения патологического процесса у женщины при назначении метотрексата в дозе 15 мг в неделю. При этом следует отметить, что после отмены препарата наступил рецидив дерматоза, однако повторный курс быстро вызывал ремиссию. Авторы считают, что, учитывая токсичные свойства препарата, отсутствие других сообщений о его эффективности, метотрексат нецелесообразно относить к препаратам первой линии.

Несмотря на то что существует наблюдение о высокой эффективности циклоспорина при торпидном течении заболевания, препарат, по мнению Okada и соавт., не рекомендуется в качестве средства первой линии в связи с возможными серьезными нежелательными явлениями.

Другие системные средства

Глюкокортикоиды. Данные по эффективности системной терапии глюкокортикоидами противоречивы — описаны как положительные результаты, так и отрицательные.

Миноциклин. Имеются сообщения об эффективности миноциклина в дозе 100 мг/сут.

Дапсон. При назначении дапсона в дозе 50 мг/сут в одном случае был достигнут положительный эффект.

Антигистаминные препараты, по данным Sardona и соавт., не оказывают эффект на ППД, однако могут применяться при зуде.

ПУВА-терапия

ПУВА-терапия, по данным литературы, весьма эффективна при лечении ППД. Krisza и соавт. представили описание регрессии очагов поражения у 7 больных, получавших от 7 до 20 сеансов ПУВА-терапии с 8-метоксипсораленом^℘ (кумулятивная доза 16–49 Дж/см²). Seckin и соавт. сообщили о значительном улучшении при проведении 29 сеансов ПУВА-терапии и получении кумулятивной дозы 200 Дж/см². В последующие 2 мес проводилась поддерживающая терапия 2 раза в неделю в 1-й месяц и один — в 2-й. Положительные результаты лечения ПУВА были также опубликованы Lotti и соавт. (11 больных с различными субтипами ППД), Ling и соавт. (1 больной lichen aureus), Milea и соавт. (ребенок, 10 лет).

ПУВА была эффективна, по данным Gudi и White, при лечении 7 больных пигментным пурпурозным лихеноидным ангиодермитом Гужеро–Блюма. В исследовании Lasocki и соавт. хороший эффект был достигнут у 5 пациентов с болезнью Шамберга, 5 — с пигментным пурпурозным лихеноидным дерматозом Гужеро–Блюма, 1 — с экзематидоподобной пурпурой Дукаса и Капетанакиса. Ghersetich и соавт. показали, что на ранних стадиях болезни Шамберга преобладают CD4⁺ T-лимфоциты и CD1⁺ клетки. После применения сильных топических стероидов и ПУВА-терапии высыпания на коже и клеточный инфильтрат полностью разрешилиcь. По мнению авторов, эти данные свидетельствуют о модулирующем эффекте фототерапии.

Узкополосная UVB-терапия

Описаны также положительные результаты от применения узковолновой или UVB-311 терапии (UVB-narrowband). Gudi и соавт. сообщили об успешном лечении женщины, получившей 24 сеанса UVB (кумулятивная доза составила 11 Дж/см²), при этом впоследствии рецидивов не было. Fathy и соавт. описали хороший эффект у 6 больных, которые получали UVB-терапию (кумулятивная доза была от 31 до 49 Дж/см²). Вместе с тем следует отметить, что у 2 пациентов после окончания терапии развились рецидивы. Coulombe и соавт., Can и соавт. получили хорошие результаты при лечении детей.

Таким образом, эффективность этого метода, отсутствие серьезных нежелательных явлений, в том числе и у детей, позволяют его рекомендовать для широкого применения при лечении больных ППД.

Krizsa и соавт. считают, что фототерапия, по-видимому, оказывает иммуномодулирующий эффект на активность Т-клеток.

Kocaturk и соавт. описали больного пигментным пурпурозным ангиодермитом, у которого выраженное улучшение наступило после 20 сеансов узковолновой UVB (кумулятивная доза составила 27 Дж/см²). Fathy и Abdelgabe наблюдали девочку, 13 лет, с пурпурой Майокки, у которой был получен эффект от узковолновой UVB. В дальнейшем они достигли хороших результатов терапии у 5 человек с болезнью Шамберга через 24–28 сеансов. Авторы рекомендуют по окончании основного лечения поддерживающую терапию с целью предотвращения рецидивов и объясняют эффект иммуносупрессивным действием узкополосной UVB-терапии. Ozawa и соавт. доказали, что этот вид лечения индуцирует апоптоз как эпидермальных, так и дермальных лимфоцитов.

Лазеры и источники света

Многочисленные работы свидетельствуют об эффективности лазеротерапии при лечении ППД. Hilerowicz и соавт. описали 3 мужчин с болезнью Шамберга, у которых было достигнуто полное разрешение высыпаний после применения в течение 4 нед 1540 нм эрбиевого неабляционного лазера. D’Ambrosia и соавт. наблюдали пациента с болезнью Шамберга, у которого было выраженное улучшение после 5 сеансов лечения лазером с длиной волны 595 нм. Manolakos и соавт. также отметили хороший эффект от лазеротерапии при болезни Шамберга после 1–3 сеансов. При этом рецидивы не встречались в последующие месяцы. Случай успешного лечения двух больных с lichen aureus c использованием интенсивного импульсного света в комбинации c 5-аминолевулиновой кислотой (локальная фотодинамическая терапия) представили Kim и соавт. Saw и соавт. объясняют эффект фотодинамической терапии иммуномодулирующим действием и деструкцией сосудов в очагах поражения.

В заключение следует отметить, что лечение ППД нередко бывает неэффективно. В тех случаях, когда развитие дерматоза связано с известным агентом (лекарственным средством, аллергеном), устранение причины приводит к разрешению заболевания. Однако остаточная пигментация может существовать годы. Хороший эффект отмечен при назначении местных глюкокортикоидов, аскорбиновой кислоты, рутозида. Системные стероиды и циклоспорин часто эффективны, однако широко не используются в связи с доброкачественным течением заболевания. Кроме того, при отмене системных или местных стероидов возникают рецидивы. В ряде случаев эффективны топические ингибиторы кальциневрина. Имеются сообщения об улучшении течения заболевания при назначении кальция добезилата, гризеофульвина, миноциклина, метотрексата, циклоспорина. Эффективен пентоксифиллин, ингибирующий адгезию Т-клеток к эндотелию и кератиноцитам. Пентоксифиллин при сравнении с местным бетаметазоном (Бетаметазона дипропионатом^♠) показал значительно более выраженное улучшение. ПУВА и узкополосная UVB-терапия приводили нередко к полному разрешению высыпаний.

Приведенные выше данные позволяют поставить под вопрос целесообразность выделения различных нозологических форм ППД. Клинически наиболее часто встречаемые ППД (болезнь Шамберга, телеангиэктатическая пурпура Майокки, экзематидоподобная пурпура, зудящая пурпура, пурпурозный и пигментный ангиодермит) незначительно различаются между собой, так как в основе заболевания лежит геморрагическое пятно, на фоне которого могут появляться чешуйки, папулы, телеангиэктазии, лихенификация. Патогенез ППД в настоящее время изучен недостаточно, однако не имеет каких-либо существенных отличий при вышеуказанных подтипах ППД. Патогистологические и иммунофенотипические изменения также практически одинаковы, за исключением гранулематозного варианта и ППД/грибовидного микоза. Принципы обследования больных, а также методы терапии почти одинаковы. Таким образом, по нашему мнению, в практической деятельности вполне достаточно ставить диагноз «пигментно-пурпурозный дерматоз» без указания традиционных определений и авторов, их описавших, что существенно упрощает работу дерматолога не в ущерб обследованию и лечению.

Определение. Окклюзионные васкулопатии (ОВ) — кожные проявления синдромов микрососудистой окклюзии, представляющие собой группу разных по этиологии и патогенезу заболеваний, характеризующихся поражением сосудов кожи в виде закупорки их просвета без признаков васкулита.

Этиология и патогенез. Причиной окклюзии кровеносных и лимфатических сосудов могут быть холестериновые и оксалатные эмболы, эндокардит, кожные внутрисосудистые метастазы висцеральных злокачественных новообразований, миксома сердца, внутрисосудистая ангиосаркома, внутрилимфатический гистиоцитоз, внутрисосудистые лимфомы, гиперэозинофильный синдром и инородный материал.

В других случаях в просвете сосудов образуются тромбы по причине нарушений в системе гемостаза. Примерами таких состояний являются синдром тромбоцитопении, индуцированный гепарином, первичный и вторичный (реактивный) тромбоцитоз, пароксизмальная ночная гемоглобинурия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, системные и сосудистые коагулопатии, диссеминированное внутрисосудистое свертывание и антифосфолипидный синдром. Еще одной причиной развития ОВ являются заболевания, сопровождающиеся криоагглютинациейи криопреципитацией, а именно: криофибриногенемия, криоглобулинемия и синдром холодовых агглютининов.

Микроорганизмы также могут блокировать просвет кровеносных сосудов, что особенно часто встречается при гангренозной эктиме, аспергиллезе, фузариозе, феномене Люцио при лепроматозной лепре и диссеминированном стронгилоидозе (табл. 4.1).

Клиническая картина. Наиболее значимыми клиническими проявлениями при большинстве окклюзионных расстройств, не связанных с воспалительными изменениями в стенке сосуда, являются древовидное ливедо, некроз кожи (рис. 4.1), болезненные язвы и невоспалительная сетчатая (ретикулярная) пурпура. Реже будут встречаться сетчатое ливедо и синдром «пурпурных пальцев стоп».

Механизм развития эффлоресценций связан в первую очередь с выраженной ишемией ткани в результате стойкой окклюзии артерий или вен кожи, что приводит к трофическим нарушениям, реактивной дилатации и повышению проницаемости поверхностных сосудов.

Различают два варианта ливедо — сетчатое (livedo reticularis, мраморная кожа) и древовидное (livedo racemosa). В первом случае неравномерная синюшная окраска кожи имеет сетчатый рисунок (замкнутые ячейки), исчезает при надавливании/согревании, локализуется в области туловища, верхних и нижних конечностей, во втором — древовидный (ячейки разомкнуты), не исчезает при надавливании/согревании, локализуется преимущественно в области стоп, голеней, бедер, ягодиц, реже в области туловища и верхних конечностей (рис. 4.2).

Ливедо возникает как при поражении артериол (нарушение притока крови к коже или повышение вязкости крови), так и при поражении венул (нарушение оттока крови). При этом в сосудах поверхностного венозного сплетения снижается насыщение крови кислородом и возникает цианоз. Сетчатое ливедо часто обусловлено спазмом артериол и может представлять собой физиологическую реакцию, например при охлаждении кожи. Древовидное ливедо в большинстве случаев связано с постоянной обтурацией глубоких сосудов кожи и поэтому является характерным симптомом окклюзионных васкулопатий.

Ретикулярная пурпура (retiform purpura), как правило, развивается на фоне ливедо, связана с повышением проницаемости сосудистой стенки и представляет собой обширные кровоизлияния, сливающиеся между собой с образованием сетчатого рисунка (рис. 4.3). В отличие от васкулитов, при ОВ пурпура не имеет выраженного воспалительного компонента (отсутствует эритема вокруг геморрагических пятен). Необходимо отметить, что полностью сформированный сетчатый узор при retiform purpura наблюдается крайне редко. Обычно ретикулярная пурпура состоит из отдельных фрагментов паттерна livedo reticularis, имеет древовидный рисунок или звездчатую форму (некроз/кровоизлияние в центральной части с расходящимися выступами).

Синдром «пурпурных пальцев стоп» впервые описан Fisher и соавт. в 1960 г., а затем Feder и Auerbach — в 1961 г. Синдром «пурпурных пальцев стоп» является редким побочным эффектом терапии варфарином, поражающим 1 из 5000 пациентов (частота синдрома увеличивается до 3% в случае дефицита протеина C). Развитие синдрома «пурпурных пальцев стоп» объясняют холестериновой микроэмболией из атеросклеротических бляшек на фоне гипокоагуляции. Документально подтверждено, что заболевание чаще всего возникает через 4–8 нед после начала антикоагулянтной терапии и проявляется внезапным появлением обычно двусторонних болезненных пятен пурпурного цвета на пальцах и по бокам стоп, которые бледнеют при надавливании.

Диагностика и дифференциальная диагностика. Различные повреждающие факторы могут вызывать идентичные реакции в стенке сосуда, что делает этиологическую диагностику ОВ сложной задачей. Также некоторые ОВ могут имитировать васкулит кожи по причине проявлений в виде пальпируемой пурпуры в результате некроза и воспаления сосудистой стенки, развивающихся вторично по отношению к люминальной обструкции. В связи с этим решающее значение при постановке окончательного диагноза будет иметь патоморфологическое исследование с обязательным учетом данных анамнеза заболевания, физикального обследования и лабораторных показателей.

Для правильной интерпретации результатов гистологического исследования при ОВ необходимо обязательно учитывать время существования высыпаний, так как изменения будут существенно различаться. В течение 2 ч от появления элемента (ранняя ишемия) наблюдаются отек сосудистой стенки, незначительные экстравазаты эритроцитов, от 2 до 24 ч (максимальная ишемия, полная окклюзия) — выраженная экстравазация эритроцитов, признаки окклюзии (холестериновые «расщелины», оксалатные кристаллы, свободный миксоидный материал, тромбы, опухолевые клетки, отложение в стенках сосудов гиалина, кальция, наличие в просвете сосудов микроорганизмов и т.д.), более 24 ч — некроз, типичная реакция на заживление раны, вторичный васкулит.

Таким образом, наиболее информативным временным интервалом, в течение которого необходимо выполнять исследование, следует считать от 1 до 24 ч. Технические особенности манипуляции — глубокая биопсия с захватом подкожной жировой клетчатки, центральный участок биоптата должен соответствовать ливедо или ретикулярной пурпуре, необходимо выполнение серийных срезов.

Ключевым клиническим признаком, отличающим ОВ от васкулитов, является наличие сетчатой пурпуры и некроза без воспалительных явлений. Исключение могут составлять некоторые васкулиты, в частности микроскопический полиангиит, гранулематоз с полиангиитом и узелковый периартериит, при которых возможно образование вышеуказанных проявлений с минимальным воспалительным компонентом. Для проведения дифференциальной диагностики внутри группы ОВ важным моментом является оценка лабораторных тестов, оптимальный перечень которых приведен в табл. 4.2.

Лечение. При наличии васкулита показана противовоспалительная терапия, тогда как в случае васкулопатии основным направлением является устранение закупорки сосудов. В связи с этим постановка точного диагноза имеет решающее значение для начала соответствующего лечения. При тромбоцитарных окклюзиях, а также при системных и сосудистых коагулопатиях требуется назначение или коррекция антикоагулянтной, антиагрегантной либо фибринолитической терапии. В случаях эмболии могут быть показаны выполнение эндартерэктомии, удаление первичной опухоли, проведение химиотерапии или введение гиалуронидазы (артериальная эмболия гиалуроновой кислотой). Назначение антимикробной терапии будет эффективно в случаях окклюзионных васкулопатий, вызванных микроорганизмами.

Холестериновая эмболия. Возникает в результате фрагментации язвенной атероматозной бляшки у больных с тяжелым (часто недиагностированным) атеросклеротическим поражением сосудов. Иногда процесс происходит спонтанно, но чаще связан с тремя основными клиническими ситуациями.

Первая — артериальная или коронарная катетеризация, которая может разрушить бляшку, что приведет к эмболии в течение нескольких часов или дней после операции. Вторая — длительная терапия варфарином и другими антикоагулянтами (синдром «пурпурных пальцев стоп») по причине разрушения сгустка, укрепляющего рыхлую поверхность атеросклеротической бляшки. Синдром «пурпурных пальцев стоп» обычно возникает через 1–2 мес от начала терапии, при этом его не следует путать с варфариновым некрозом (см. ниже). Третьим триггером холестериновой эмболии является острая тромболитическая терапия инфаркта миокарда или инсульта. Эмболизация в данных случаях происходит в течение нескольких часов или дней после проведения процедуры.

Поражение верхних конечностей может возникнуть, если была поражена дуга аорты. Следует отметить, что первоначальный диагноз «холестериновая эмболия» устанавливается только у 35–40% пациентов.

Клиническая картина характеризуется быстрым появлением острой боли, древовидного ливедо, сетчатой пурпуры, некроза и изъязвлений на дистальных участках конечностей, цианоза пальцев стоп. Эозинофилия периферической крови наблюдается в 15–80% выявленных случаев. При поражении внутренних органов возможны снижение уровня комплемента, лейкоцитоз, пиурия, гематурия, эозинофилурия, повышение скорости оседания эритроцитов, С-реактивного белка, креатинина сыворотки, мочевины и амилазы, а также положительный тест на скрытую кровь в кале.

Гистологическое исследование выявляет холестериновые эмболы, которые выглядят в виде удлиненных щелей в просвете мелких сосудов, часто в сочетании с тромбами. Расщелины образуются путем растворения кристаллов холестерина в процессе фиксации материала. Пораженные артериолы обычно находятся на границе дермы и подкожной жировой клетчатки. Воспалительный инфильтрат может варьировать в зависимости от длительности существования высыпаний. При ранних поражениях преобладают нейтрофилы и эозинофилы, а также лимфоциты, тогда как при полностью сформировавшихся высыпаниях и на поздних стадиях преобладают многоядерные гигантские клетки в сочетании с фиброзом стенки сосуда.

В плане дифференциальной диагностики надо иметь в виду оксалатную эмболию в связи с ее внезапным началом и похожей клинической картиной. При наличии дистальных поражений необходимо исключить синдромы акральной холодовой окклюзии, а также антифосфолипидный синдром. Был зарегистрирован случай проксимальной холестериновой эмболии, имитирующей кальцифилаксию.

Лечение: устранение источника эмболии (если возможно), антиагреганты, статины, отмена/замена антикоагулянтной терапии.

Оксалатная эмболия. Редкое состояние, связанное с первичной гипероксалурией. Первичная гипероксалурия возникает в результате генетически обусловленных дефектов в работе ферментных систем, приводящих к повышенному образованию или накоплению в организме щавелевой кислоты. Данный процесс сопровождается гипероксалемией и отложением оксалата кальция в тканях.

Клинически первичная гипероксалурия характеризуется нефролитиазом и быстрым развитием почечной недостаточности. Почки являются основным местом отложения оксалатов до развития необратимых изменений, после чего соли щавелевой кислоты начинают накапливаться в других органах. В связи с этим оксалатная эмболия обычно возникает после развития почечной недостаточности. При начале заболевания в детском возрасте многие пациенты умирают уже к 20 годам.

Вторичный или приобретенный оксалоз может быть результатом чрезмерного потребления предшественников оксалатов, увеличения абсорбции оксалатов с пищей, дефицита пиридоксина, нарушения почечной экскреции или заболеваний кишечника, таких как болезнь Крона. Кожные сосуды при этом не поражаются, а высыпания представлены плотными милиарными папулами на кончиках пальцев или на лице за счет кальциноза дермы.

В случае развития оксалатной эмболии на коже появляются ретикулярное ливедо, акроцианоз, болезненные язвы и в ряде случаев может возникнуть периферическая гангрена. При гистологическом исследовании определяются желто-коричневые двулучепреломляющие кристаллы прямоугольной или радиальной формы внутри сосудов в глубоких слоях дермы и подкожной клетчатки. В отличие от кожной кальцифилаксии, не наблюдается отложение кальция в стенках сосудов.

Дифференциальная диагностика проводится с кожной кальцифилаксией, особенно на фоне почечной недостаточности, а также с холестериновой эмболией. Большое значение имеют анамнез заболевания (тяжелое течение мочекаменной болезни с детского возраста) и результаты гистологического исследования.

Лечение: пероральный прием пиридоксина (пациенты без почечной недостаточности и первичной гипероксалурией 1-го типа), а также диета, направленная на достаточное потребление жидкости и ощелачивание мочи. Трансплантация почки противопоказана без коррекции основной патологии, так как пересаженный орган будет поврежден в результате продолжающегося отложения оксалатов.

Эндокардит. Заболевание следует рассматривать в данной группе заболеваний, так как он зачастую сопровождается септическими или несептическими эмболиями. Небактериальный тромботический эндокардит приводит к очаговому отложению фибрина и других элементов крови на сердечных клапанах, как в случае эндокардита Либмана–Сакса или антифосфолипидного синдрома. Части этих рыхлых стерильных эндокардиальных наслоений могут отрываться и эмболизировать сосуды кожи. Инфекционный эндокардит вызывает эмболию по аналогичному механизму.

Характерными клиническими проявлениями будут небольшие слабо инфильтрированные красные папулы на кончиках пальцев стоп или красные пятна в области тенара и гипотенара. Узелки Ослера — это преходящие болезненные узелковые поражения, расположенные на ладонной и подошвенной стороне пальцев кистей и стоп. Пятна Джейнуэя представляют собой множественные слегка инфильтрированные геморрагические пятна на ладонях и подошвах, а также на верхних и нижних конечностях. Оба поражения (узелки Ослера и пятна Джейнуэя) являются следствием септических эмболий.

Миксома сердца. Миксомы предсердий являются наиболее распространенными первичными опухолями сердца и могут появляться спорадически (90%) или быть связаны с синдромом Карнея либо другими наследственными заболеваниями, вызванными мутацией гена PRKAR1A (10%). Эмболические осложнения возникают у 30–40% пациентов. Эмболы представляют собой миксоидный материал, отделившийся от основной опухоли.

Кожные поражения типичны для ОВ: акральные воспалительные гиперемические и геморрагические пятна, а также папулы на кончиках пальцев, подногтевые линейные кровоизлияния, древовидное ливедо, феномен Рейно, некроз пальцев стоп. Ключевым гистопатологическим признаком является рыхлый миксоидный материал, заполняющий просветы глубоких кожных артериол, с фибробластами звездчатой формы в строме эмбола, имитирующими структуру и рисунок исходной опухоли.

Кожные метастазы. Составляют 2% всех опухолей кожи и определяются как распространение опухолевых клеток из первичной злокачественной опухоли в кожу. Внутрисосудистые кожные метастазы характеризуются наличием опухолевых клеток в лимфатических сосудах, что приводит к так называемой «воспалительной метастатической карциноме», или в кровеносных сосудах, тогда состояние описывается как телеангиэктатическая метастатическая карцинома. В первом случае высыпания характеризуются наличием инфильтрированных бляшек ярко-красного цвета на различных участках тела, во втором — асимметричными фиолетовыми пятнами и бляшками округлой или линейной формы, напоминающими телеангиэктазии (характерная локализация в области лба с переходом на спинку носа). Вышеописанные осложнения развиваются при различных карциномах: молочной железы, поджелудочной железы, прямой кишки, легких, яичников, предстательной и околоушной желез.

Ангиосаркома эндокарда и крупных сосудов (интимальная ангиосаркома) является наиболее распространенной сердечной саркомой, возникающей из интимы аорты, полых вен, а также эндокарда камер сердца; 90% опухолей возникают в правом предсердии и характеризуются проникающим ростом в полые вены и трехстворчатый клапан. Клинически это имитирует тромботический процесс, так как может произойти закупорка просвета сосуда, при этом эмболизация является наиболее частым осложнением. Гистопатологическая диагностика кожных метастазов в данном случае облегчается наличием внутрисосудистых эпителиоидных плеоморфных клеток, при этом некоторые имеют вакуолизацию цитоплазмы как проявление эндотелиальной дифференцировки.

Интралимфатический гистиоцитоз. Редкое доброкачественное заболевание, впервые описанное в 1994 г. и клинически характеризующееся появлением розово-красных пятен с нечеткими границами, папул и бляшек, везикул или высыпаний, подобных сетчатому ливедо, на проксимальных участках конечностей. Интралимфатический гистиоцитоз развивается спонтанно, а также на фоне других заболеваний (ревматоидный артрит, рак молочных желез и толстой кишки, карцинома из клеток Меркеля, тонзиллит, меланома in situ и некроз вульвы). В некоторых случаях интралимфатический гистиоцитоз также поражает слизистую оболочку полости рта в виде образования двусторонних белесоватых папул на слизистой оболочке щек, напоминающих лимфангиому полости рта.

Этиология интралимфатического гистиоцитоза остается неизвестной. Было высказано предположение, что любое нарушение лимфодренажной функции из-за инфекции, травмы, хирургического вмешательства или стойкого воспаления, вероятно, будет играть значительную этиопатогенетическую роль в возникновении заболевания. Частая ассоциация с ревматоидным артритом и возникновение поражений вблизи вовлеченных суставов свидетельствуют о ключевой роли гистиоцитов, поступающих из воспаленного сустава и переносящих антигенный детрит в лимфатический узел. Гистопатологически интралимфатический гистиоцитоз характеризуется скоплениями мононуклеарных эпителиоидных гистиоцитов с эозинофильной зернистой цитоплазмой и овальными ядрами внутри просвета расширенных лимфатических кожных сосудов.

Внутрисосудистая лимфома. Редкий вариант лимфомы, характеризующейся пролиферацией неопластических лимфоцитов исключительно в просвете мелких кровеносных сосудов, в основном мелких капилляров и венул дермы и подкожной клетчатки. Такая локализация опухолевого роста обусловлена дефектом рецептора молекулы межклеточной адгезии-1 на опухолевых клетках. Большинство зарегистрированных случаев внутрисосудистой лимфомы являются В-клеточными лимфомами и, в отличие от других лимфом, обычно не поражают лимфатические узлы, селезенку и костный мозг, за исключением терминальных стадий заболевания.

Поражения кожи варьируют от высыпаний, подобных сетчатому ливедо, до стойкой эритемы, узлов, похожих на панникулит, и болезненных телеангиэктазий. У половины пациентов отмечаются B-симптомы (лихорадка, ночная потливость и потеря массы тела). Патогистология показывает наличие больших внутрисосудистых атипичных лимфоидных клеток, которые иммуногистохимически определяются как В-лимфоциты и являются положительными для CD20, CD79a, Bcl-2 и MUM-1. Внутрилимфатические скопления опухолевых клеток были обнаружены в нескольких случаях обычной кожной крупноклеточной анапластической лимфомы и даже при лимфоматоидном папулезе. Данный факт позволяет предположить, что распространение по лимфатическим сосудам является характерным процессом для CD30⁺ лимфопролиферативных заболеваний кожи.

Гиперэозинофильный синдром. Состояние, характеризующееся стойкой (>6 мес) эозинофилией крови (>1500/мм³ ) в сочетании с поражением других органов (кожа, легкие, желудочно-кишечный тракт, сердечно-сосудистая и центральная нервная системы). При этом вторичные эозинофилии должны быть исключены (паразитарные инфекции, лекарственные реакции, респираторные заболевания, болезнь Черджа–Стросс, миелопролиферативные заболевания).

Клинические проявления на коже разнообразны и включают эритематозно-везикулезные высыпания (напоминают экзему), папулы, уртикарные бляшки, петехии, эритродермию и ангиоотек. Менее чем у 50% пациентов окклюзия артериальных сосудов среднего и крупного размера вызывает периферическую ишемию, тромбоз глубоких вен или инфаркт кожи.

Гистопатологические изменения представлены микротромбами в просвете глубоких сосудов, некротизирующим васкулитом, дермальным эозинофильным воспалительным инфильтратом. До настоящего времени основной этиопатогенетический механизм окклюзии сосудов при гиперэозинофильном синдроме изучен недостаточно (предполагается цитотоксическое действие эозинофильного катионного белка на тромбомодулин).

Инородный материал. Эмболия сосудов кожи может возникнуть как осложнение при введении лекарственных средств непосредственно интравенозно или интраартериально, если сконструированные частицы вещества имеют достаточно большой размер. Наиболее вероятно такая ситуация может возникнуть при использовании специальных коллоидных систем направленной доставки (например, полимерные наночастицы, содержащие доксорубицин) или в случае применения микросфер для селективной трансартериальной химиотерапии.

Еще одной клинической ситуацией, при которой возможно развитие микрососудистой эмболии, является введение в кожу гиалуроновой кислоты при проведении косметологических процедур (мезотерапия, контурная пластика). Случайная внутриартериальная инъекция препарата может вызвать серьезное повреждение тканей и некроз. Типичные клинические признаки включают побледнение кожи, древовидное ливедо, эритему, болезненный отек и в самых тяжелых ситуациях — образование струпа. Лечебные мероприятия складываются из немедленного введения гиалуронидазы (парентерально или в очаг поражения), перорального приема ацетилсалициловой кислоты, теплых компрессов и энергичного массажа.

Синдром тромбоцитопении, индуцированный гепарином (некроз кожи, индуцированный гепарином, гепариновый некроз). Гепариновый некроз — ятрогенный синдром, впервые описанный в начале 1970-х годов. Некроз может возникнуть после подкожного или внутривенного введения гепарина (в основном нефракционированного), включая следовые количества препарата, используемые при постановке катетеров для длительных инфузий.

Синдром тромбоцитопении, индуцированный гепарином, возникает у 1–5% взрослых, получавших лечение гепарином, при этом у 30–90% из этих пациентов развивается тромбоз. В основе патогенеза лежит образование антител к комплексу гепарина и фактора тромбоцитов 4, что приводит к агрегации и потреблению тромбоцитов (тромботическая тромбоцитопения).

Диагноз может быть заподозрен клинически, так как гепариновый некроз характеризуется появлением невоспалительной сетчатой пурпуры с некрозом или без него как в месте инъекции гепарина, так и на отдаленных участках, обычно через 5–14 дней после начала терапии. Отмечается существенное (>50% значения перед началом введения гепарина) снижение количества тромбоцитов в анализе крови. Патогистология показывает невоспалительную окклюзию (наличие тромбов), затрагивающую артериальные и венозные кожные сосуды в поверхностном и глубоком сплетении.

Лечение требует прекращения терапии гепарином и начала введения других антикоагулянтов. Наиболее эффективными препаратами являются аргатробан^℘ (прямой ингибитор тромбина) и данапароид^℘ (ингибитор фактора Ха), однако в Российской Федерации они не зарегистрированы. Имеются сообщения о хороших результатах использования плазмафереза в тяжелых случаях синдрома тромбоцитопении, индуцированного гепарином.

Миелопролиферативные заболевания. К миелопролиферативным заболеваниям относят эссенциальный тромбоцитоз, истинную полицитемию, первичный миелофиброз и хронический миелолейкоз. При первых трех состояниях были обнаружены мутации в генах JAK2, MPL и CALR, которые кодируют соответственно синтез тирозинкиназы, рецептора тромбопоэтина и кальретикулин. Истинной полицитемией и эссенциальным тромбоцитозом чаще болеют женщины. Данные заболевания редко встречаются в возрасте до 50 лет, тогда как после 60 лет заболеваемость увеличивается почти экспоненциально.

У пациентов с миелопролиферативными заболеваниями тромбоцитоз является важным симптомом и фактором риска окклюзии сосудов. Наиболее часто тромбоцитоз и соответственно поражение сосудов кожи развиваются у больных эссенциальным тромбоцитозом и истинной полицитемией.

При миелопролиферативных заболеваниях, помимо тромбоцитоза, наблюдается качественная дисфункция тромбоцитов, что в совокупности приводит к окклюзии и/или кровотечению. В том случае если количество тромбоцитов составляет 400–1000×10⁹/л, развивается тромбоэмболия, тогда как тромбоз и кровотечение возникают при количестве тромбоцитов 1000–2000×10⁹/л. Кровотечение преобладает при количестве тромбоцитов более 2000×10⁹/л. Если количество тромбоцитов находится в пределах нормы, риск тромбоза является неопределенным.

Кожные поражения встречаются примерно у 20% пациентов с эссенциальным тромбоцитозом, включая древовидное ливедо, сетчатую невоспалительную пурпуру, гематомы, эритромелалгию (сильное жжение и приступообразная яркая эритема дистальных отделов конечностей), феномен Рейно, пальпируемую пурпуру, крапивницу, язвы и гангрену нижних конечностей, а также рецидивирующий поверхностный тромбофлебит. Большая часть этих высыпаний возникает в результате окклюзии микрососудов.

При гистологическом исследовании в просвете сосудов кожи обнаруживают эозинофильные, CD61-положительные тромбы с небольшим количеством фибрина. Полезными данными, свидетельствующими о наличии миелопролиферативного заболевания, являются: анемия или повышенный гематокрит, повышенное количество лейкоцитов или тромбоцитов, изменение морфологии тромбоцитов. При увеличенном количестве тромбоцитов необходимо проводить дифференциальный диагноз с реактивным тромбоцитозом, особенно обусловленным дефицитом железа, инфекцией или злокачественным новообразованием.

Лечение. Пациентам из группы низкого риска с истинной полицитемией и эссенциальным тромбоцитозом назначаются низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (Аспирина^♠). Также терапия ацетилсалициловой кислотой (Аспирином^♠) помогает для облегчения жгучей боли при тромбоцитемической эритромелалгии. Терапия первой линии для пациентов с высоким риском (старше 60 лет и тромбозом в анамнезе) — это низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (Аспирина^♠) в сочетании с циторедуктивной терапией гидроксимочевиной или интерфероном альфа. Рефрактерный кожный зуд при истинной полицитемии поддается лечению пароксетином (20 мг/сут), интерфероном альфа, фототерапией UVB или руксолитинибом (ингибитор JAK).

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия. Заболевание, вызванное соматической мутацией гена PIG-A (фосфатидил инозитолгликан класса А) в гемопоэтических стволовых клетках. Этот сцепленный с Х-хромосомой ген кодирует заякоренный гликозилфосфатидилинозитол — молекула, которая необходима для прикрепления к клеточной мембране нескольких важных мембранных белков (CD55 и CD59). Данные белки отвечают за защиту клеток крови от повреждений, опосредованных комплементом. Уменьшение количества CD55 и CD59 на поверхности клеток приводит к лизису эритроцитов и активации тромбоцитов.

Клинические проявления включают внутрисосудистый гемолиз, анемию и другие цитопении, а также артериальный и венозный тромбоз (тромбоз печеночных вен известен как синдром Бадда–Киари). Кожные высыпания представлены геморрагическими пузырями, петехиями, язвами на ногах, гангренозной пиодермией и невоспалительной сетчатой пурпурой, которая иногда прогрессирует до некроза. Кожный тромбоз при пароксизмальной ночной гемоглобинурии встречается редко (около 0,6% всех случаев пароксизмальной ночной гемоглобинурии с тромбозом). Как и при ранее описанных нарушениях, при гистологическом исследовании наблюдаются внутрисосудистые тромбы.

В прошлом лечение было в основном поддерживающим и заключалось в переливании крови, приеме железа и фолиевой кислоты, а также антикоагулянтов (по показаниям). В настоящее время в качестве пожизненной терапии назначается экулизумаб (не зарегистрирован в Российской Федерации), который ингибирует терминальную фазу каскада комплемента на стадии С5 и уменьшает внутрисосудистый гемолиз и венозный тромбоз.

Реактивный ангиоэндотелиоматоз подробно рассмотрен в главе, посвященной сосудистым опухолям.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура может быть врожденной, приобретенной или идиопатической. У большинства пациентов этиология и патогенез связаны с дефицитом металлопротеазы ADАMTS13, которая расщепляет полимеры фактора фон Виллебранда во время образования тромба. Это приводит к появлению тромбоцитарных микротромбов.

Диагноз основывается на сочетании лихорадки, микроангиопатической гемолитической анемии (шистоциты или фрагментированные эритроциты, определяемые в мазке периферической крови), тромбоцитопении, почечной недостаточности и неврологических симптомов. Вторичная тромботическая тромбоцитопеническая пурпура связана с гемолитико-уремическим синдромом, который развивается на фоне беременности, приема системных лекарственных препаратов, геморрагического колита, системной красной волчанки и антифосфолипидного синдрома.

Поражения кожи наблюдаются не часто, представлены петехиями округлой формы без воспалительных явлений и обусловлены тромбоцитопенией. Микроваскулярная окклюзия капилляров дермы является редкой находкой. В плане лечения показаны инфузии свежезамороженной плазмы.

Системные коагулопатии

Нарушения в работе ключевой антикоагулянтной системы, состоящей из тромбомодулина, протеина С и протеина S, могут приводить к фульминантным синдромам окклюзии микрососудов. Другим системным механизмом развития окклюзионных васкулопатий является образование антифосфолипидных антител.

Индуцированный варфарином некроз кожи (варфариновый некроз). Некроз кожи, вызванный варфарином, связан с использованием этого антикоагулянта у пациентов с врожденным или приобретенным дефицитом белков C и S. Варфарин является антагонистом витамина К, который ингибирует витамин К-зависимые факторы свертывания крови, а именно II, VII, IX, X, протеины С и S. Ключевое значение имеет уменьшение концентрации в крови протеина С — одного из наиболее важных факторов противосвертывающей системы крови.

Варфариновый некроз обычно развивается в течение 2–5 дней после начала приема варфарина, и при этом вероятность его возникновения значительно возрастает при использовании ударных доз препарата. Заболеваемость варфариновым некрозом в 4 раза выше у женщин с пиком на 6-м и 7-м десятилетии жизни. Хотя до 1/3 случаев варфаринового некроза связано с наследственным частичным дефицитом протеина С, заболевание чаще встречается у пациентов без генетических дефектов данного фактора.

Высыпания обычно локализуются в областях с толстым подкожным жировым слоем, таких как грудь, живот, бедра и ягодицы. Боль является характерным симптомом, с которого начинается заболевание, затем появляется четко очерченная эритема, которая быстро становится геморрагической и некротической. Сетчатую пурпуру можно увидеть по краям кожных поражений. Гистопатология показывает тромбированные сосуды на всех уровнях дермы. Лечение заключается в отмене варфарина и назначении витамина К и гепарина натрия.

Молниеносная пурпура — это клиническое состояние различной этиологии, проявляющееся невоспалительной сетчатой сливающейся пурпурой, быстро переходящей в некротические поражения (см. рис. 2.8). Молниеносная пурпура всегда является неотложной дерматологической ситуацией. В настоящее время этот термин включает как минимум три различных синдрома: неонатальная молниеносная пурпура в результате тяжелого врожденного дефицита белков C или S; приобретенная молниеносная пурпура, обусловленная сепсисом; постинфекционная молниеносная пурпура.

Приобретенная молниеносная пурпура чаще всего связана с менингококковой инфекцией, при которой повреждается эндотелий, нарушается функционирование антикоагулянтной системы (преимущественно протеина С), развивается диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови. Реже причиной сепсиса с развитием молниеносной пурпуры являются другие бактерии: S. aureus, β-гемолитические стрептококки групп А и В, Str. pneumoniae и Haemophilus influenzae. Важно отметить, что поражение кожи обычно происходит на ранней стадии до развития тяжелых осложнений со стороны внутренних органов, поэтому осведомленность дерматологом о данной проблеме имеет решающее значение для ранней диагностики.

Постинфекционная молниеносная пурпура развивается у детей в период выздоровления от стрептококковой инфекции группы А, ветряной оспы или инфекции, вызванной вирусом герпеса человека 6-го типа. Основным механизмом является выработка антител ингибирующих функцию белка S.

Гистопатологически молниеносная пурпура характеризуется внутрисосудистыми тромбами с незначительным или отсутствующим воспалительным инфильтратом.

Антифосфолипидный синдром (АФС). Развитие синдрома связано с приобретенными антителами к фосфолипидам клеточных мембран, а именно волчаночным антикоагулянтом, антикардиолипиновыми антителами или антителами к β₂-гликопротеину 1. Антикардиолипиновые антитела обнаруживаются в 60–70%, волчаночный антикоагулянт — в 20–30% и β₂-гликопротеин 1 — в 5–10% всех случаев. АФС может быть первичным или вторичным, связанным с другими аутоиммунными заболеваниями (чаще всего с системной красной волчанкой), злокачественными новообразованиями или применением лекарственных препаратов.

Критерии диагностики АФС включают клинические признаки, такие как тромбоз сосудов, невынашивание беременности, преждевременные роды по причине эклампсии или плацентарной недостаточности, а также лабораторные критерии, такие как наличие в 2 случаях или более (интервал не менее 12 нед) значительного повышения уровня антикардиолипиновых антител, волчаночного антикоагулянта или анти-β₂-гликопротеина 1.

Имеющиеся данные свидетельствуют, что существует несколько механизмов тромбоза, опосредованного антифосфолипидными антителами, в том числе снижение антикоагулянтных свойств эндотелиальных клеток, изменение функции белков C и S, активация тромбоцитов за счет взаимодействия с фосфолипидами мембран тромбоцитов (стимулирование агрегации), снижение активности антитромбина III; уменьшение высвобождения эндотелиального активатора плазминогена.

Дерматологические проявления нередко являются характерными для данного синдрома, при этом наиболее частой находкой является древовидное ливедо (рис. 4.4). Также были описаны анетодермия, язвы, поверхностный тромбофлебит, белые атрофические рубцы, линейные подногтевые кровоизлияния, пузыри, струпы с акральной гангреной, поражения, подобные болезни Дегоса, акроцианоз и рецидивирующий полихондрит. Кожные поражения также могут развиваться опосредованно, то есть путем эмболизации вегетациями клапанов сердца (см. раздел, посвященный эмболиям).

Помимо кожи, могут быть вовлечены другие органы и системы, чаще всего возникают тромбоз глубоких вен, легочная эмболия и заболевание ЦНС. Катастрофический АФС возникает в 1% случаев из-за острых распространенных инфарктов органов и тканей, приводящих к полиорганной недостаточности со смертностью более 50%.

Патоморфологическая диагностика часто бывает сложной, требуются множественные глубокие биопсии для выявления сосудистых тромбов с частичной или полной обструкцией артерий малого либо среднего размера, расположенных на границе кожи и подкожной клетчатки. Истинный васкулит не является характерным признаком заболевания, воспалительные инфильтраты встречаются редко.

АФС лечат гепарином натрия с последующей длительной антикоагулянтной терапией пероральными антагонистами витамина К. Использование прямых пероральных антикоагулянтов находится в стадии изучения. У больных красной волчанкой с АФС применение противомалярийных препаратов предотвращает развитие тромбоза. Имеются сообщения об использовании ритуксимаба, циклофосфамида и экулизумаба.

Сосудистые коагулопатии

Синдром Снеддона. Первым заболеванием в этой группе является синдром Снеддона, впервые описанный в 1960 г. и охарактеризованный в 1965 г. как идиопатическое сетчатое ливедо с поражением сосудов головного мозга.

Синдром Снеддона обычно развивается у молодых женщин в возрасте от 25 до 35 лет с персистирующим сетчатым ливедо, лабильной артериальной гипертензией и рецидивирующими неврологическими симптомами. Заболеваемость синдромом Снеддона в одном из исследований составила 4 случая на 1 млн в год, а уровень смертности оказался равным 9,5% за 6,2 года.

Многие авторы рассматривают синдром Снеддона как проявление АФС, при этом распространенность антител к фосфолипидам у больных варьирует от 0 до 85%. В связи с этим, по-видимому, существует идиопатический вариант синдрома Снеддона, представляющий собой особую васкулопатию с поражением мелких артерий и крупных артериол преимущественно в коже и головном мозге. Также были описаны семейные случаи заболевания с наследованием по аутосомно-доминантному типу с полной и неполной пенетрантностью.

Древовидное ливедо является наиболее важным симптомом поражения кожи. Со стороны других органов наблюдаются поражение ЦНС, ишемическое или клапанное поражение сердца, глаз (50–70%), ЖКТ, почек (50–70%) и венозная окклюзия.

Чувствительность биопсии кожи варьирует от 53 до 80%. Для повышения чувствительности рекомендуется глубокая биопсия с захватом ишемизированного белого участка рисунка ливедо рацемоза. Характерные, но не патогномоничные изменения включают воспаление эндотелия с последующей субэндотелиальной гиперплазией мышечного слоя, а также частичная или полная окклюзия пораженных артериол. МРТ головного мозга может показать хронические инфаркты, вовлекающие кору головного мозга и подкорковые слои.

Основным методом лечения синдрома Снеддона является использование варфарина, однако он малоэффективен. Безусловно, у пациентов с антифосфолипидными антителами или волчаночными антикоагулянтами поддержание международного нормализованного отношения на уровне 2–3 кажется оправданным. Системные глюкокортикоиды или иммунодепрессанты, по-видимому, не предотвращают цереброваскулярные заболевания. У больных с отсутствием антител к фосфолипидам антиагреганты и антикоагулянты оказались одинаково эффективными, поэтому предпочтительнее антитромбоцитарная терапия [например, ацетилсалициловая кислота (Аспирин^♠) или клопидогрел].

Ливедоидная васкулопатия, сегментарный гиалинизирующий васкулит, ливедоидный васкулит, белая атрофия, атрофия «бланш». Ливедоидная васкулопатия представляет собой хроническое кожное заболевание, наблюдающееся преимущественно у женщин молодого и среднего возраста. Выделяют первичную (идиопатическую) и вторичную формы заболевания. Последний вариант связан с рядом заболеваний, включая хроническую венозную гипертензию и варикозное расширение вен, а также состояния гиперкоагуляции (мутация фактора V Лейдена, мутация гена протромбина, дефицит антитромбина III, дефицит белка С, АФС и гипергомоцистеинемия).

Патогенез ливедоидной васкулопатии неизвестен, но считается, что она связана с изменением местного или системного контроля коагуляции и образованием фибриновых тромбов локально в поверхностных кожных кровеносных сосудах.

Проявляется болезненными, стойкими язвами нижних конечностей, особенно над лодыжками, на фоне сетчатого ливедо. У некоторых пациентов развивается сетчатая пурпура или расширение язв. Поражения, как правило, заживают в виде фарфорово-белых атрофических рубцов с периферическими точечными телеангиэктазиями (рис. 4.5).

Характерными гистологическими признаками при ливедоидной васкулопатии являются умеренные периваскулярные лимфоцитарные инфильтраты и экстравазаты эритроцитов, окружающие поверхностные кожные сосуды с гиалинизированными стенками и отложениями фибрина в просвете. Результаты иммунофлюоресценции неспецифичны, на поздних стадиях определяется отложение IgM и С3 фракции комплемента в стенках сосудов.

Положительного результата в лечении удается добиться с помощью антитромбоцитарной, антикоагулянтной и фибринолитической терапии. У пациентов с вторичной ливедоидной васкулопатией, развившейся на фоне красной волчанки, может быть оправдано применение противомалярийных препаратов.

Злокачественный атрофический папулез, болезнь Дегоса. Злокачественный атрофический папулез, впервые описанный Кельмайером в 1941 г., представляет собой окклюзионную васкулопатию неизвестного генеза с поражением кожи, ЖКТ и ЦНС. Описана «доброкачественная» форма заболевания только с поражением кожи, без вовлечения внутренних органов. Злокачественный атрофический папулез, как правило, развивается между 2-м и 4-м десятилетием жизни, при этом отмечается небольшое преобладание у женщин.

Кожные поражения начинаются в виде небольших (2–5 мм) папул розово-красного цвета на туловище или конечностях. Они достигают вершины своего развития в течение 2–4 нед с образованием центрального западения и в конечном итоге фарфорово-белого рубца с ободком из телеангиэктазий (элементы напоминают белую атрофию). Высыпания обычно предшествуют системным проявлениям. Поражения ЖКТ могут привести к перфорации кишечника и наряду с проявлениями со стороны ЦНС (например, нарушениями мозгового кровообращения), являются ведущими причинами смерти. Одноцентровое когортное исследование 39 пациентов показало, что вероятность наличия доброкачественной формы заболевания составляет 70%, а через 7 лет благоприятного течения (только поражение кожи) вероятность возрастает до 97%.

В редких случаях гранулематоз Вегенера может клинически имитировать злокачественный атрофический папулез, но биопсия кожи позволяет поставить правильной диагноз. Патогистология полностью развитых поражений злокачественного атрофического папулеза довольно характерна. Определяется клиновидная область дегенеративной соединительной ткани, в основании которой имеется артериола с гиалинизированной стенкой и/или тромбозом просвета. Обильное отложение муцина является обычным явлением, а на более поздних стадиях может наблюдаться склероз.

В настоящее время нет доказанных эффективных методов терапии злокачественного атрофического папулеза. Сообщалось о положительных результатах лечения при использовании ацетилсалициловой кислоты (Аспирина^♠), дипиридамола, экулизумаба (уменьшает отложение мембраноатакующего комплекса С5–9) и трепростинила^℘ . Неоднозначные результаты получены при использовании внутривенных иммуноглобулинов.

Криоглобулины представляют собой иммуноглобулины, которые присутствуют как в сыворотке, так и в плазме и обратимо преципитируют при воздействии холода. Криофибриногены — это фибриногены, которые осаждаются на холоде, расходуются при свертывании крови и поэтому обнаруживаются только в образцах плазмы. Холодовые агглютинины — это антитела, которые способствуют агглютинации эритроцитов при воздействии холода. Все три группы могут вызывать окклюзионные синдромы на коже, которые провоцируются воздействием холода. Хотя криофибриногены и холодовые агглютинины могут быть обнаружены у многих пациентов в связи с различными заболеваниями, они редко являются причиной холодовых окклюзионных синдромов.

Криоглобулины изменяют свою конфигурацию на холоде и становятся нерастворимыми в воде, что увеличивает вязкость крови, приводя к сладжированию и окклюзии. Криоглобулины вызывают заболевание посредством двух механизмов: окклюзии (тип I) или васкулита, опосредованных иммунными комплексами (типы II, III). Преципитат криофибриногена состоит из фибриногена, фибрина, фибронектина и иногда альбумина, иммуноглобулинов или других белков плазмы. Холодовые агглютинины связываются с эритроцитами на холоде, часто вызывая активацию комплемента и лизис эритроцитов. Из-за своей способности связывать несколько эритроцитов пентамерные антитела IgM намного легче агглютинируют эритроциты.

Криоглобулинемия I типа связана с множественной миеломой, макроглобулинемией Вальденстрема, лейкемией или лимфомой, однако до 20% случаев являются идиопатическими. Криофибриногенемия может быть первичной или вторичной по отношению к широкому спектру заболеваний, включая инфекции, аутоиммунные заболевания и карциномы.

Ключевым признаком холодовой окклюзии, в том числе обусловленной криоглобулинемией, являются геморрагические или некротические поражения, часто сетчатые, акральной локализации. Другие высыпания включают акральный цианоз, феномен Рейно и ретикулярное ливедо.

Гистологическое исследование свежих очагов показывает невоспалительную эозинофильную гиалиновую окклюзию сосудов. Отложения холодовых агглютининов могут быть с примесью эритроцитов. Некроз будет определяться в более старых поражениях.

При окклюзии криоглобулинами терапия в первую очередь направлена на минимизацию воздействия холода и на контроль процессов, лежащих в основе дискразии плазматических клеток или лимфопролиферативных заболеваний с целью снижения титра моноклональных криоглобулинов. Плазмаферез дает лишь кратковременное улучшение. Лечение криофибриногенемии системными глюкокортикоидами в сочетании с низкими дозами ацетилсалициловой кислоты (Аспирина^♠). Также могут быть полезны иммунодепрессанты, плазмаферез и/или внутривенный фибринолиз. При вторичной криофибриногенемии терапия направлена на сопутствующее заболевание. При болезни холодовых агглютининов рекомендуется избегать холода, но это неэффективно примерно у 75% пациентов. Для последних возможно назначение ритуксимаба, частота ответа на который составляет около 50%.

Данным синдромам свойственна инвазия микроорганизмов в сосуды, и они возникают у пациентов с тяжелым иммунодефицитом. При всех заболеваниях, кроме диссеминированного стронгилоидоза, отмечается размножение патогенов непосредственно в эндотелии или сосудистой стенке. Иммунодефицитное состояние, как правило, связано с тяжелой нейтропенией и/или комбинированной системной иммуносупрессивной терапией. При гистологическом исследовании будет характерно наличие септического васкулита, при котором, в отличие от лейкоцитокластического, отмечаются выраженный внутрисосудистый тромбоз и минимальная лейкоцитоклазия.

Гангренозная эктима — это септический васкулит, вызванный различными микроорганизмами, возникающий у пациентов с ослабленным иммунитетом и фульминантной бактериемией. Гангренозная эктима преимущественно поражает подмышечную и аногенитальную области, но иногда возможно вовлечение других областей (туловище, верхние и нижние конечности, лицо). Периваскулярная инвазия с активным размножением бактерий быстро приводит к сужению просвета и закупорке подкожной артериолы, кровоснабжающей вышележащий участок кожи. За этим следует образование тромбов в кровеносных сосудах пораженной зоны.

Клиническая картина начинается с появления розового пятна (участок ишемии кожи), которое быстро трансформируется в пузырь с геморрагическим содержимым или струп. В дальнейшем образуется язва, окруженная красным или фиолетовым ореолом.

Гангренозная эктима в основном вызывается Pseudomonas aeruginosa, хотя другие грамотрицательные микроорганизмы (Aeromonas hydrophila, Burkholderia cepacia, Chromobacterium violaceum, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii и Neisseria gonorrhea), а также некоторые грамположительные бактерии, такие как Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, также могут выступать в качестве этиологических агентов. Имеется несколько сообщений, когда причиной развития гангренозной эктимы становились вирусные инфекции, такие как простой герпес.

Постановка диагноза требует проведения глубокой биопсии, включая подкожную жировую клетчатку. При гистологическом исследовании выявляется наличие базофильного гранулированного материала внутри пораженных сосудов (окклюзия). Инфекционные агенты могут быть определены иммуногистохимическими или молекулярными методами. Прогноз гангренозной эктимы варьирует в зависимости от возбудителя, степени бактериемии и иммунокомпетентности больного. Решающее значение имеет как можно более раннее назначение антибактериальной терапии.

Аспергиллез и фузариоз. Другие микроорганизмы, в основном грибы, также могут поражать пациентов со сниженным иммунитетом и чаще всего вызывают характерную сетчатую пурпуру с некротическими изменениями. В случае фунгемии гистопатология показывает наличие PAS-положительных гифов и спор в просвете и стенках сосудов. Тромбы образуются вокруг гифальных элементов внутри сосудов, а также на измененном эндотелии. Виды Aspergillus, Fusarium, Mucor, Absidia и Rhizopus являются наиболее часто выделяемыми грибами.

Феномен Луцио. Распространен в Мексике и Центральной Америке, но иногда встречается и в других регионах. Феномен Луцио развивается у больных диффузной лепроматозной лепрой. Клиническая картина начинается с появления сетчатой пурпуры, со временем высыпания прогрессируют до образования хронических язв. Гистологическое исследование показывает 2 различных паттерна: первый — некротизирующий васкулит, дилатация сосудов с утолщением их стенок и закупоркой просвета в результате отека эндотелия; второй — тромбоз без васкулита. В обоих случаях при окрашивании по Файту можно увидеть скопления бацилл в просвете и стенке сосудов, приводящие к частичной окклюзии.

Диссеминированный стронгилоидоз. Заболевание может возникнуть у пациентов, инфицированных человеческой нематодой Strongyloides stercoralis. Характерно развитие ретикулярной пурпуры, особенно в околопупочной области, с последующей диссеминацией по всему телу. При гистологическом исследовании в очагах пурпуры обнаруживаются внесосудистые эритроциты, а также личинки внутри капилляров и между пучками коллагена. Смертность при диссеминированном стронгилоидозе остается высокой. Препаратом выбора является ивермектин.

Эритроцитарная окклюзия. Эритроциты могут приводить к окклюзии сосудов несколькими способами. В условиях высокой скорости движения крови эритроциты отталкивают тромбоциты к сосудистой стенке, что способствует их взаимодействию с поврежденным эндотелием. Кроме того, эритроциты являются основным источником мембранного фосфатидилсерина, поддерживающего коагуляцию. Взаимодействия через молекулы клеточной адгезии лежат в основе повышенной адгезии эритроцитов при серповидно-клеточной анемии и усиленной адгезии эритроцитов к эндотелию при истинной полицитемии и тяжелой малярии, обычно вызванной Plasmodium falciparum.

Кожная кальцифилаксия (кальцифицирующая уремическая артериолопатия, кальцифицирующая тромбогенная микроангиопатия). Этот синдром прогрессирующей ишемической васкулопатии мелких сосудов связан с очень высоким уровнем смертности (колеблется от 60 до 80%). Наблюдается преимущественно у пациентов с прогрессирующим хроническим заболеванием почек.

Кожа поражается в виде сетчатой пурпуры с некрозом и развитием болезненных язв. Обычно высыпания симметричны и располагаются на акральных участках, а также на областях с большим количеством подкожной жировой клетчатки. Из других органов часто поражаются ЖКТ и сердце.

При гистологическом исследовании характерной находкой является кальцификация средней оболочки мышечных артерий малого и среднего размера. Часто встречаются септальный панникулит и некроз жировых долек, а также отложения кальция вокруг эккриновых желез.

Сосудистая окклюзия, связанная с приемом гидроксимочевины. Гидроксимочевина применяется с 1960 г. в качестве эффективного химиотерапевтического средства (блокирует клетку в S-фазе цикла). Из нежелательных явлений встречаются усталость, головная боль, тошнота, рвота, диарея и лихорадка. Важными дерматологическими побочными эффектами являются ксероз, алопеция, гиперпигментация, изменение цвета ногтей, стоматит, лихеноидная токсикодермия, высыпания, напоминающие дерматомиозит, эритема лица и акральной области, ладонно-подошвенная кератодермия, актинический кератоз, плоскоклеточный рак и язвы нижних конечностей.

Язвы, вызванные гидроксимочевиной, возникают у 3–9% пациентов, проходящих лечение в связи с миелопролиферативными заболеваниями, такими как хронический миелолейкоз, полицитемия и эссенциальный тромбоцитоз. Язвы очень болезненны и клинически напоминают ливедоидную васкулопатию.

Гистопатология поражений неспецифична, показывая кожный фиброз без васкулита и редкие фибриноидные тромбы. Реже могут быть обнаружены лейкоцитокластический васкулит, лимфоцитарная инфильтрация и утолщение стенок сосудов.

Сосудистая окклюзия, вызванная кокаином, левамизолом. Левамизол — антигельминтный препарат, широко применяемый в ветеринарии. Также левамизол используется в качестве примеси при производстве кокаина, что приводит к возникновению специфических васкулопатических поражений.

Окклюзионная васкулопатия, вызванная кокаином/левамизолом, характеризуется появлением сетчатой пурпуры, напоминающей болезнь Вегенера, так как левамизол способствует образованию антинейтрофильных цитоплазматических антител. При гистологическом исследовании важной находкой является различный возраст тромбов, начиная от фибринозной пробки и заканчивая организованными фиброзными тромбами с очаговой реканализацией. Фибриноидный некроз стенки сосудов является распространенным явлением, как и экстравазация эритроцитов.

Злоупотребление кокаином/левамизолом может вызвать большое количество дерматологических симптомов и системных заболеваний, таких как уртикарный васкулит, болезнь Черджа–Стросс, феномен Рейно, некротизирующий гранулематозный васкулит, склеродермия, IgA-васкулит, острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром Стивенса–Джонсона, изменение ногтей по типу «клюв попугая», ознобление, гиперкератоз в области суставов и дерматозойный бред.

Интерферон-ассоциированный некроз кожи. Сообщалось о ряде кожных проявлений в местах введения интерферона бета, связанных с окклюзией микрососудов. Они представляют собой очаги некроза или некротического панникулита. Гистологические изменения свидетельствуют, что вокруг некоторых кровеносных сосудов имеется выраженное периваскулярное воспаление, в то время как в других сосудах (преимущественно в глубоких слоях дермы или жировой ткани) отмечается наличие тромбозов без воспалительной реакции.

Сосудистые поражения кожи подразделяют на несколько групп: реактивные сосудистые процессы, телеангиэктазии, сосудистые мальформации, доброкачественные, пограничные, злокачественные сосудистые и периваскулярные опухоли. Международным обществом по изучению сосудистых аномалий (International Society for the Study of Vascular Anomalies) была разработана рабочая классификация сосудистых процессов в коже (табл. 5.1).

Реактивный ангиоэндотелиоматоз

Реактивный ангиоэндотелиоматоз — редкое сосудистое поражение кожи, характеризующееся пролиферацией мелких капилляров. Наиболее часто встречается преимущественно внутрисосудистая форма, приводящая к облитерации просвета сосудов кожи. Нередко ассоциирован с системными инфекциями и окклюзионными васкулопатиями.

Эпидемиология

Может возникать в любом возрасте и быть как идиопатическим, так и ассоциироваться с системными заболеваниями (бактериальный эндокардит, моноклональные гаммапатия, АФС, трансплантация почки, ревматоидный артрит и др.).

Клиническая картина

Наиболее часто поражается кожа нижних конечностей. Спектр высыпаний варьирует от эритематозных пятен, бляшек (часто с петехиями и экхимозами на поверхности) до узлов и опухолеподобных масс. Возможно изъязвление высыпаний.

Диагностика

Диагноз устанавливается на основании клинических данных и результатов гистологического и (при необходимости) иммуногистохимического методов исследования. При гистологическом исследовании в дерме и реже в подкожной жировой клетчатке обнаруживается пролиферация тесно прилежащих друг к другу капилляров, выстланных округлыми эндотелиальными клетками, окруженными небольшим количеством перицитов. Паттерн пролиферации варьирует от лобулярного до диффузного, могут присутствовать депозиты гемосидерина и воспалительный умеренно плотный инфильтрат. Просвет капилляров может окклюзироваться фибриновыми тромбами и разбухшими эндотелиальными клетками. В некоторых случаях пролиферирующие капилляры могут заполнять просвет более крупного сосуда, облитерируя его просвет.

Дифференциальную диагностику проводят с сосудистыми опухолями (саркома Капоши, ангиосаркомы), акроангиодерматитом.

Лечение

Лечение ассоциированных системных заболеваний может приводить к регрессу высыпаний. В идиопатических случаях возможно применение изотретиноина, обладающего антиангиогенными свойствами.

Акроангиодерматит (псевдо-Капоши саркома)

Акроангиодерматит — доброкачественный дерматоз, который возникает вследствие хронической венозной недостаточности преимущественно нижних конечностей в виде реактивной пролиферации мелких сосудов дермы и клинически и гистологически напоминает саркому Капоши.

Классификация

Клиническая картина характеризуется фиолетовыми или красно-коричневыми пятнами, папулами, бляшками и/или узлами, возникающими преимущественно на нижних конечностях (рис. 5.1, а–в).

Диагноз устанавливается на основании клинической картины, гистологического исследования и допплерографического исследования вен нижних конечностей. При гистологическом исследовании в дерме обнаруживается пролиферация (чаще клубочкового типа) капилляров, экстравазаты эритроцитов и отложения гемосидерина, фиброз дермы с лимфоцитарной и плазмоцитарной инфильтрацией (рис. 5.1, г, д).

а

б

в

г

д

Рис. 5.1. Акроангиодерматит типа Мали: а) красно-коричневые бляшки с изъязвлением в области лодыжек у пациента с хронической венозной недостаточностью. Видны варикозно расширенные вены; б) бляшка фиолетового цвета с участками изъязвлений и гиперкератозом на коже голени; в) бляшка красноватого цвета с гиперкератозом на коже голени; г) выраженная пролиферация сосудов в виде клубочков, экстравазаты эритроцитов и отложения гемосидерина в фиброзированной дерме; д) начальные проявления акроангиодерматита в виде пролиферации сосудов и фиброза дермы

Дифференциальную диагностику проводят с саркомой Капоши, пигментно-пурпурозным дерматозом, красным плоским лишаем, васкулитом, застойным дерматитом.

Цель лечения — коррекция подлежащей сосудистой патологии (хронической венозной недостаточности, артериовенозной мальформации и т.д.). С хорошим результатом применяются эритромицин и дапсон, наружно — топические глюкокортикоидные препараты в комбинации с антибиотиками для профилактики вторичной инфекции.

Ангиокератомы

Ангиокератомы — сосудистые поражения кожи, характеризующиеся поверхностными расширенными сосудами и гиперкератозом.

Классификация

Выделяют 4 клинико-патологических варианта ангиокератомы:

Эпидемиология

Диффузная ангиокератома тела возникает в позднем детском возрасте и может быть ассоциирована с болезнью Фабри. Ангиокератома Фордайса чаще возникает у взрослых мужского пола, солитарная и ангиокератома Мибелли — у взрослых без разницы по полу.

Этиология

Этиология спорадических случаев неизвестна. Причиной возникновения болезни Фабри являются мутации гена GLA, контролирующего структуру α-галактозидазы А (GLA; EC 3.2.1.22), что приводит к аккумуляции гликосфинголипидов в эндотелиальных клетках в результате дефицита α-галактозидазы.

Клиническая картина

Диффузная ангиокератома характеризуется множественными бессимптомными мелкими папулами, локализующимися на участках тела, закрытых для солнечного облучения. При болезни Фабри высыпания появляются в детском возрасте и с годами увеличиваются в количестве и размерах.

Ангиокератомы Фордайса и Мибелли представлены мелкими красными кератотическими папулами, первая локализуется на коже мошонки (рис. 5.2, а) и в области вульвы, вторая — на тыльной поверхности пальцев кистей и стоп. Солитарная ангиокератома в виде одиночной кератотической папулы/узла локализуется на коже нижних конечностей

а

б

Рис. 5.2. Ангиокератома Фордайса представлена мелкими красными кератотическими папулами на коже мошонки (а); солитарная ангиокератома. Гиперкератотическая папула фиолетового цвета на коже ягодичной области (б)

Диагностика

Диагностика основывается на данных характерной клинической картины и гистологического исследования, при котором под эпидермисом с выраженным акантозом и гиперкератозом в верхних отделах дермы обнаруживаются расширенные сосудистые пространства, заполненные эритроцитами.

С целью диагностики болезни Фабри определяют активность α-галактозидазы А в плазме или лейкоцитах крови. Диагноз подтверждают путем генотипирования гена α-галактозидазы.

Лечение

Лазерная деструкция, криодеструкция.

Прогноз

Прогноз благоприятный. Прогноз пациентов с болезнью Фабри обусловлен сопутствующей патологией (ранние инсульты, поражение почек, сердца, глаз и т.д.).

Венозное озеро

Венозное озеро — аневризматическое расширение сосуда капиллярного или микровенулярного типа в поверхностных отделах дермы, сопровождающегося актиническим эластозом.

Клиническая картина характеризуется небольшой гемисферической папулой красновато-синего цвета, которая развивается преимущественно у пациентов пожилого возраста на участках кожи, открытых для солнечного облучения (чаще на лице, губах, ушных раковинах) (рис. 5.3).

При гистологическом исследовании обнаруживается расширенный сосуд в верхней части дермы с выраженными явлениями актинического эластоза, выстланный одним слоем эндотелиальных клеток.

Лечение: криотерапия, внутриочаговое склерозирование, лазеротерапия.

Паукообразный невус (паукообразная ангиома) Паукообразный невус — это своеобразный вид телеангиэктазии, который характеризуется красной папулой, соответствующей питающей артериоле, от которой радиально отходят расширенные извитые капилляры.

Эпидемиология

Паукообразный невус может появляться в любом возрасте без разницы по полу.

Клиническая картина

Клиническая картина представлена центрально расположенной возвышающейся папулой красного цвета, от которой радиально отходят кровеносные сосуды (рис. 5.4). Диаметр образования варьирует от нескольких миллиметров до 1,5 см. Паукообразный невус может выявляться у 10–15% здоровых людей в детском, подростковом и взрослом возрасте, наиболее часто локализуется на лице, шее, верхней половине туловища, верхних конечностях. Множественные невусы обычно ассоциированы с беременностью, болезнями печени, приемом оральных контрацептивов.

Диагностика

Для установления диагноза обычно достаточно характерной клинической картины. В сомнительных случаях может выполняться гистологическое исследование, при котором в дерме выявляется центральная расширенная артериола. Вокруг нее имеются сосудистые ответвления, располагающиеся горизонтально и параллельно эпидермису в сосочковой части дермы.

Лечение

Используются электрокоагуляция и лазерная деструкция образования.

Наследственная геморрагическая телеангиэктазия (синдром Ослера–Вебера–Рандю)

Наследственная геморрагическая телеангиэктазия — наследственное заболевание, передаваемое по аутосомно-доминантному типу и характеризующееся появлением множественных кожных, слизистых и висцеральных телеангиэктазий.

Эпидемиология

Клинические проявления обычно проявляются в детском возрасте без разницы по полу.

Клиническая картина

Наиболее характерными признаками наследственной геморрагической телеангиэктазии являются небольшие красно-фиолетовые телеангиэктатические очаги на лице (рис. 5.5), губах, ротовой и носовой слизистой оболочках, на кончиках пальцев рук и ног. Похожие очаги могут присутствовать на слизистой оболочке ЖКТ и вызывать желудочно-кишечное кровотечение. У пациентов периодически отмечаются обильные носовые кровотечения. У некоторых пациентов возникают легочные артериовенозные мальформации, которые могут приводить к сбросу крови справа налево и вызывать одышку, усталость и цианоз. Церебральные или спинномозговые артериовенозные мальформации возникают в некоторых семьях и могут вызывать субарахноидальное кровоизлияние, судороги или параплегии. Печеночные артериовенозные мальформации могут привести печеночной недостаточности и тяжелой сердечной недостаточности. Обычно наблюдается хроническая железодефицитная анемия.

Более 80% пациентов имеют мутации в одном из следующих генов:

Диагностика

Диагноз основан на клинической картине, при необходимости выполняются эндоскопия, ангиография и генетическое тестирование на мутацию генов ENG, ACVRL1 и MADH4.

Критерии установления диагноза включают:

Наследственная геморрагическая телеангиэктазия является достоверной при наличии 3 из этих критериев и возможна, если присутствуют 2 из них.

Дифференциальную диагностику проводят с другими наследственными телеангиэктазиями (генерализованной эссенциальной, доброкачественной и др.).

Лечение

Для лечения кожных очагов применяются диатермокоагуляция и лазерная деструкция.

Синдром мраморной кожи

Синдром мраморной кожи (Cutis marmorata telangiectatica congenita) — это сосудистая мальформация, обычно присутствующая с рождения и характеризующаяся сетчатыми телеангиэктатическими высыпаниями.

Эпидемиология

Заболевание выявляется с рождения с преобладанием пациентов женского пола.

Клиническая картина

Синдром мраморной кожи может быть локализованным или генерализованным. При локализованном варианте высыпания обычно располагаются сегментарно и строго унилатерально, не выходя за среднюю линию. При генерализованной форме могут поражаться все кожные покровы. Высыпания представлены сетчатой эритемой фиолетового оттенка, которые придают коже мраморный вид и более выражены в области суставов (рис. 5.6). Сетчатая эритема состоит из множественных телеангиэктазий, фиолетовый цвет которых усиливается, когда ребенок плачет, двигается или температура его тела повышается. Кожа пораженных участков кажется атрофичной и может изъязвляться, особенно в области локтей и коленей. С течением времени большинство высыпаний имеют тенденцию к спонтанному улучшению и у ряда пациентов могут полностью разрешаться, у других остаются без изменений в течение всей жизни. Высыпания на лице ассоциированы с повышенным риском развития наследственной глаукомы. У больных с синдромом мраморной кожи в 50% случаев наблюдается множество других аномалий, которые включают гемиатрофию или гемигипертрофию тела или пораженных конечностей, ментальные нарушения, гидроцефалию, макроцефалию, глухоту, различные мальформации сердца, гипотиреоидизм и др.

Диагностика

Диагноз «изолированный синдром мраморной кожи» без сопутствующих аномалий возможен по клинической картине, в сомнительных случаях для исключения других сосудистых поражений кожи проводится гистологическое исследование, при котором во всех отделах дермы обнаруживаются расширенные капилляры и вены, иногда с распространением в подкожную жировую клетчатку. Иногда вокруг сосудов имеются редкие лимфоцитарные инфильтраты. Выявление сопутствующих аномалий требует дополнительных диагностических методов обследования — допплерографии, ультразвукового исследования, компьютерной и магнитно-резонансной томографии, ангиографии и др.

Дифференциальную диагностику проводят с неонатальной красной волчанкой, при которой могут наблюдаться подобные высыпания, и с синдромом Бокенхеймера, который характеризуется прогрессирующим развитием флебэктазий в области конечностей.

Лечение

Кожные высыпания в первый год жизни не требуют лечения. Позднее при персистировании высыпаний может применяться лазеротерапия.

Сосудистые мальформации — это локализованные дефекты сосудистого морфогенеза, вызванные дисфункцией регулирующего пути формирования сосудов в процессе эмбриогенеза. Согласно классификации Международного общества по изучению сосудистых аномалий, сосудистые мальформации подразделяются по типу преимущественно пораженного сосуда:

Сосудистые мальформации имеются с рождения, хотя не всегда визуализируются клинически, и представляют собой морфогенетическую аномалию сосудистой сети без пролиферации эндотелиальных клеток, именно поэтому они никогда не регрессируют. Частота встречаемости составляет 1–1,5% в общей популяции. Сосудистые мальформации по величине кровотока также разделены на две группы: мальформации с низким кровотоком (slow-flow) — капиллярные, венозные, лимфатические или комбинированные мальформации и мальформации с высоким кровотоком (fast-flow) — артериальные, артериовенозные, артериовенозные фистулы.

В зависимости от количества вовлеченных сосудов выделяют четыре группы сосудистых мальформаций:

Сосудистые мальформации могут поражать любые органы и системы, в том числе кожу и слизистые оболочки, откуда они могут проникать в глубжележащие ткани, поражая мышцы, кости, суставы и т.д.

Мальформации персистируют в течение всей жизни и даже могут ухудшаться со временем. Лечение сосудистых мальформаций требует мультидисциплинарного подхода и зависит от типа пораженных сосудов, размеров мальформации и наличия поражения других органов. Применяются комбинации хирургического лечения, лазеротерапии, криоабляции, эмболизации, склеротерапии, компрессионной терапии, ингибиторов металлопротеиназ (маримастат).

Мишеневидная гемосидеротическая лимфатическая мальформация

Мишеневидная гемосидеротическая лимфатическая мальформация (ранее — мишеневидная гемосидеротическая гемангиома) — приобретенное сосудистое поражение кожи в виде одиночного красно-коричневого узелка, окруженного по периферии зоной гипопигментации и геморрагическим ободком.

Эпидемиология

Возраст пациентов варьирует от детского до пожилого (6–72 года) без разницы по полу.

Клиническая картина

В большей части случаев образование протекает бессимптомно и представляет собой солитарный узелок красно-коричневого или синеватого цвета диаметром 2–3 мм, который затем медленно увеличивается в размерах (рис. 5.12). Узелок может быть окружен по периферии зоной гипопигментации и геморрагическим ободком. Геморрагический ободок может разрешаться со временем и затем появляться снова.

Диагностика

Диагноз устанавливается на основании данных клинической картины, гистологического и иммуногистохимического исследований. Гистологическая картина характеризуется бифазным паттерном, состоящим из (1) расширенных, тонкостенных сосудов, выстланных эндотелиальными клетками, напоминающими «сапожные гвозди», выступающими в просвет сосуда и расположенных в верхней части дермы, и (2) более мелких, щелевидных сосудов, которые ветвятся между коллагеновыми волокнами в нижних отделах дермы. Могут обнаруживаться экстравазаты эритроцитов и отложения гемосидерина. Эндотелиальные клетки экспрессируют VEGF-3 и D2-40/podoplanin и негативны к CD34.

Дифференциальную диагностику проводят с меланоцитарными невусами и другими сосудистыми пролиферациями.

Лечение

Лечение заключается в хирургическом удалении мальформации.

Веррукозная венокапиллярная мальформация

Веррукозная венокапиллярная мальформация (ранее — веррукозная гемангиома) — редкая наследственная сосудистая аномалия, характеризующаяся изолированными, сгруппированными или сливающимися красно-фиолетовыми узелками/бляшками с гиперкератозом.

Эпидемиология

Веррукозная венокапиллярная мальформация обнаруживается при рождении без разницы по полу и расовой принадлежности.

Клиническая картина

Образование выявляется после рождения и представлено изолированными, сгруппированными или сливающимися красно-фиолетовыми узелками либо бляшками с преимущественной локализацией в области дистальных отделов конечностей (рис. 5.13), реже — на туловище. В детском возрасте они темнеют и становятся гиперкератотичными, в дальнейшем могут осложняться изъязвлением, кровотечениями и рубцеванием.

Диагностика

Диагноз устанавливается на основании данных клинической картины, гистологического и иммуногистохимического исследований. При гистологическом исследовании в сосочковой части дермы и вокруг придатков кожи обнаруживаются расширенные капилляры и венулы (без гладкомышечного слоя) (рис. 5.14). Сетчатая часть дермы не изменена. В подкожной жировой клетчатке имеются более мелкие, часто сгруппированные и тромбированные сосуды. Признаки гиперортокератоза и веррукозной гиперплазии появляются в детском возрасте. Эндотелиальные клетки экспрессируют маркеры дифференцировки кровеносных сосудов CD31 и CD34. Во многих веррукозных венокапиллярных мальформациях обнаруживается фокальная иммунореактивность с GLUT1, в отличие от интенсивной при инфантильных гемангиомах.

Соматические миссенс-мутации в митоген-активируемой протеинкиназе киназы 3 (MAP3K3), кодируемой геном MAP3K3, который расположен на длинном плече хромосомы 17 (17q23.3), были обнаружены в большинстве образований.

Дифференциальную диагностику проводят с другими венозными мальформациями и инфантильными гемангиомами.

Лечение

Применяются хирургическое удаление и различные виды лазеротерапии.

Лобулярная капиллярная гемангиома

Лобулярная капиллярная гемангиома (пиогенная гранулема) — реактивный сосудистый процесс кожи и слизистых оболочек, характеризующийся пролиферацией капилляров с лобулярной архитектурой.

Эпидемиология

Лобулярная капиллярная гемангиома может возникать в любом возрасте без разницы по полу, наиболее часто у детей и подростков.

Этиология

Учитывая вторичные воспалительные изменения и частую ассоциацию с травмой, лобулярная капиллярная гемангиома до недавнего времени считалась реактивным воспалительным процессом. На настоящий момент процесс рассматривается как неопластическая сосудистая пролиферация из-за обнаружения в части опухолей RAS и BRAF мутаций.

Клиническая картина

Клиническая картина характеризуется быстро растущим полипоидным, геморрагическим и часто изъязвляющимся узелком синего или красного цвета (рис. 5.15, а–в), локализующимся чаще всего в области пальцев рук, головы, шеи, на слизистой оболочке носовой и ротовой полости. Может возникать у беременных в области десен. Образования могут быть множественными и ассоциироваться с другими сосудистыми мальформациями. Также наблюдается ассоциация пиогенной гранулемы с некоторыми лекарствами, например с ретиноидами и ингибиторами BRAF.

Диагностика

Диагноз устанавливается на основании данных клинической картины и гистологического исследования, в сложных случаях для дифференциальной диагностики с другими сосудистыми опухолями проводится иммуногистохимическое исследование.

При гистологическом исследовании обнаруживается полипоидная архитектура образования, эпидермис над которым может быть изъязвлен. В дерме имеется пролиферация вариабельно расширенных капилляров, организованных в дольки (см. рис. 5.15, г, д). Обычно в верхней части образование пропитано нейтрофильными лейкоцитами. Могут встречаться митозы и очаговая атипия эндотелиальных клеток. Для дифференциальной диагностики с саркомой Капоши используется антитело HHV8.

Дифференциальную диагностику проводят с беспигментной меланомой, бациллярным ангиоматозом, меланоцитарными невусами, другими гемангиомами.

Лечение

Лазерная коагуляция, диатермокоагуляция.

Прогноз

В части случаев может происходить спонтанная регрессия образований, локальные рецидивы возникают примерно в 10% случаев.

Сенильная ангиома (вишневая, старческая, cherry-ангиома)

Сенильная гемангиома — доброкачественная поверхностная сосудистая пролиферация капилляров с лобулярной архитектурой.

Эпидемиология

Возникает у пациентов среднего и пожилого возраста без различий по полу.

Клиническая картина

Образования представлены мелкими полушаровидными ярко-красными узелками, обычно множественными, локализующимися на туловище и верхних конечностях, реже — на нижних конечностях (рис. 5.16). Количество образований может возрастать с возрастом.

Диагностика

Диагноз устанавливается на основании данных клинической картины, в сомнительных случаях может проводиться гистологическое исследование, при котором в дерме обнаруживается лобулярная пролиферация сосудов капиллярного типа, заполненных эритроцитами.

Лечение

Лечение обычно не требуется. При удалении по косметическим причинам используются лазерная коагуляция, диатермокоагуляция.

Прогноз

Прогноз благоприятный.

Пучковая гемангиома

Пучковая ангиома (син.: приобретенная пучковая ангиома, ангиобластома Накагава) — приобретенная (редко наследственная), медленно растущая сосудистая опухоль, которая может покрывать большие поверхности тела и характеризуется тесно расположенными в дерме пучками капилляров.

В настоящее время считается, что пучковая ангиома — это поверхностный вариант капошиформной гемангиоэндотелиомы. Пучковая ангиома, так же как капошиформная гемангиоэндотелиома, может быть ассоциирована с феноменом Казабаха–Мерритта (сочетание сосудистой опухоли, коагулопатии и тромбоцитопении потребления).

Эпидемиология

В большинстве случаев опухоль возникает в детском возрасте и у молодых людей, в 15% случаев может быть наследственной.

Клиническая картина

Клиническая картина характеризуется медленно растущим по периферии очагом, который может быть представлен пятнами, красно-коричневыми бляшками, ангиоматозными папулами. Опухоль чаще локализуется на шее, верхней части туловища, плечах, верхних конечностях (рис. 5.17, а). Очаг может расти по периферии неопределенное количество времени, затем размеры стабилизируются, и опухоль может существовать без изменений или инволютировать.

Диагноз устанавливается на основе клинической картины и гистологического исследования, при котором наблюдается очень характерная картина: множественные дискретные сосудистые дольки располагаются в дерме и подкожной жировой клетчатке в виде так называемых «пушечных ядер». Каждая долька состоит из пучков капилляров с эндотелиальными клетками и перицитами (см. рис. 5.17, б, в). Дерма между дольками может быть не изменена или фиброзирована.

Дифференциальную диагностику проводят с инфантильными гемангиомами, сосудистыми мальформациями, саркомой Капоши.

Лечение

Хирургическое лечение применяется при опухолях небольшого размера, в других случаях применяются лазеры на красителях. Описаны случаи частичной регрессии опухоли после использования интерферона альфа, пропранолола.

Синусоидальная гемангиома

Синусоидальная гемангиома — доброкачественная сосудистая опухоль, локализующаяся преимущественно подкожно у женщин среднего возраста и имеющая характерные гистологические особенности.

Эпидемиология

Возникают преимущественно у женщин среднего возраста.

Клиническая картина

Клиническая картина характеризуется солитарными бессимптомными узелками/узлами голубоватого цвета, локализующимися на туловище, верхних конечностях, в области молочных желез.

Диагностика

Диагноз устанавливается на основании данных клинической картины и гистологического исследования, при котором в глубоких отделах дермы и подкожной жировой клетчатки обнаруживается лобулярная пролиферация расширенных неравномерных тонкостенных сосудистых пространств синусоидальной формы (рис. 5.18, а, б).

Лечение

Хирургическое иссечение.

Прогноз

Благоприятный.

Доброкачественная лимфангиоэндотелиома

Доброкачественная лимфангиоэндотелиома — это редкая, медленно прогрессирующая сосудистая опухоль кожи, происходящая из лимфатических сосудов.

Эпидемиология

Опухоль чаще всего начинается в подростковом и взрослом возрасте.

Клиническая картина

Заболевание начинается с появления бессимптомной одиночной бляшки коричневатого оттенка или с очага, напоминающего гематому, которая медленно растет и прогрессирует долгие годы. Излюбленными локализациями являются лицо, волосистая часть головы, ягодичные области (рис. 5.19, а, б), верхние и нижние конечности. В редких случаях возможно развитие нескольких очагов поражения. Провоцирующими факторами могут служить малоинвазивные манипуляции (инъекции, ангиография), хирургические операции, укусы клеща.

Диагностика

Диагноз устанавливается на основании данных клинической картины, гистологического и иммуногистохимического исследования. Гистологическая картина характеризуется наличием в дерме и подкожной жировой клетчатке неправильных сосудистых пространств, выстланных тонким слоем уплощенных эндотелиальных клеток, раздвигающих пучки коллагеновых волокон (см. рис. 5.19, в, г). Собственно сосуды дермы, так же как придатки кожи, сохраняются и частично окружаются сосудистыми каналами, вследствие этого могут формироваться сосудистые структуры, напоминающие симптом «мыса», характерный также для саркомы Капоши. Эндотелиальные клетки сосудистых пространств экспрессируют CD31, CD34, D2-40/podoplanin (см. рис. 5.19, д), LYVE-1 (Lymphatic Vessel Endothelial Hyaluronan Receptor), Prox1b, WT1, при этом они негативны к HHV8.

Дифференциальную диагностику проводят с другими сосудистыми опухолями, пролиферациями и мальформациями (ангиосаркома, саркома Капоши, мультифокусный лимфангиоэндотелиоматоз с тромбоцитопенией, атипичные постлучевые сосудистые поражения кожи).

Лечение

Хирургическое удаление применяется при небольших размерах очага, однако в случае неполного иссечения опухоли возможны рецидивы. Также применяются системный преднизолон, сиролимус, импульсный лазер на красителях, склеротерапия.

Прогноз

В редких случаях может происходить спонтанное регрессирование опухоли. Прогноз благоприятный без влияния на продолжительность жизни.

Эпителиоидная гемангиома

Эпителиоидная гемангиома (син.: ангиолимфоидная гиперплазия с эозинофилией) — доброкачественная сосудистая опухоль, характеризующаяся преимущественно множественными и сгруппированными узелками/узлами в области головы и шеи и пролиферацией сосудов с эпителиоидными эндотелиальными клетками в сопровождении инфильтрата из лимфоцитов и эозинофилов.

Эпидемиология

Эпителиоидная гемангиома возникает преимущественно у пациентов молодого и среднего возраста без разницы по полу и расовой принадлежности.

Клиническая картина

Опухоль обычно представлена желто-коричневыми, розовыми или красными узелками/узлами, группирующимися преимущественно в области головы и шеи, чаще в околоушных областях, на лбу и волосистой части головы. Иногда образования локализуются в ротовой полости, на коже туловища, дистальных отделов конечностей, наружных половых органах. У 50% пациентов имеются множественные, обычно сгруппированные высыпания, которые могут сопровождаться болевым синдромом, зудом или пульсирующими ощущениями. В редких случаях обнаруживаются увеличение регионарных лимфатических узлов и эозинофилия периферической крови.

Описаны ассоциации эпителиоидной гемангиомы с артериовенозными шунтами или фистулами.

Диагностика

Диагноз устанавливается на основании данных клинической картины, гистологического и иммуногистохимического исследования. При гистологическом исследовании обнаруживается лобулярная пролиферация сосудов капиллярного типа, окружающая более крупные центральные сосуды. Периваскулярные плотные инфильтраты состоят из лимфоцитов и эозинофилов, могут присутствовать тучные и плазматические клетки. В области подкожной жировой клетчатки могут встречаться нодулярные лимфоидные агрегаты с реактивными центрами размножения. Сосуды выстланы крупными эндотелиальными клетками, выступающими в их просвет, напоминая «булыжную мостовую». Они экспрессируют фактор VIII, виментин, CD31 и ERG.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику проводят с кожной лимфоидной гиперплазией, саркоидозом, другими сосудистыми опухолями, болезнью Кимура.

Лечение

Применяются хирургическое лечение, крио- и лазеротерапия. Крупные образования могут рецидивировать, пока глубжележащая фистула не будет удалена.

Микровенулярная гемангиома

Микровенулярная гемангиома — доброкачественная сосудистая опухоль, возникающая преимущественно на предплечьях у взрослых молодого и среднего возраста.

Эпидемиология

Микровенулярная гемангиома возникает у взрослых молодого и среднего возраста с преобладанием женского пола.

Клиническая картина

В большинстве случаев клиническая картина характеризуется солитарной, фиолетовой или красноватой папулой, бляшкой либо узлом на туловище или конечностях, чаще — на предплечьях. Редко образования бывают множественными.

Диагностика

Диагноз устанавливается на основании данных клинической картины, гистологического и иммуногистохимического исследования. Опухоль характеризуется пролиферацией мелких мономорфных ветвящихся капилляров и венул в сетчатой части дермы, просвет которых незначительно расширен или неразличим (рис. 5.20, а, б). Клетки, выстилающие сосуды, экспрессируют эндотелиальные маркеры ERG, CD31 и CD34. Экспрессия SMA демонстрирует кольцевидно расположенные вокруг сосудов перициты.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику проводят с другими сосудистыми образованиями и мальформациями, морфологическую дифференциальную диагностику проводят с пятнистой стадией саркомы Капоши.

Лечение

Проводится хирургическое удаление опухоли.

Прогноз

Прогноз благоприятный.

Сетчатая гемангиоэндотелиома

Сетчатая гемангиоэндотелиома — локально агрессивная сосудистая опухоль с низким потенциалом метастазирования, локализующаяся в виде солитарного узла или мультинодулярных множественных очагов преимущественно на нижних конечностях.

Эпидемиология

Возраст пациентов варьирует от 9 до 78 лет без разницы по полу, наиболее часто заболевают молодые люди.

Клиническая картина

Опухоль может быть представлена солитарной бляшкой, экзофитными и подкожными узлами, иногда множественными и локализующимися преимущественно на конечностях (рис. 5.21, а), реже на коже волосистой части головы и туловища. Иногда могут развиваться множественные узлы в различных областях тела.

Диагностика

Диагноз устанавливается на основании данных клинической картины, гистологического и иммуногистохимического исследования. При гистологическом исследовании обнаруживается диффузная инфильтрация дермы сетью ветвящихся или продолговатых тонкостенных сосудов, выстланных эндотелиальными клетками с расположенными апикально ядрами, которые вдаются в полость сосуда, напоминая гвозди с крупными шляпками (см. рис. 5.21, б). Эндотелиальные клетки позитивны к фактору VIII, Ulex Europaeus, ERG, CD31 и CD34.

Дифференциальную диагностику проводят с ангиосаркомой и другими сосудистыми опухолями.

Лечение заключается в хирургическом удалении опухоли, при невозможности — лазеротерапия.

Саркома Капоши

Саркома Капоши (СК) — это опухоль сосудистого происхождения, ассоциированная с вирусом герпеса человека 8-го типа (HHV-8) и характеризующаяся поражением кожи, лимфатических узлов и внутренних органов.

Классификация

Выделяют 4 варианта саркомы Капоши:

Эпидемиология

Классическая СК — это индолентно текущее заболевание, наиболее часто возникающее у пожилых пациентов мужского пола в странах Средиземноморского бассейна и Восточной Европы и локализующееся преимущественно на нижних конечностях.

Эндемический вариант СК наблюдается в странах Центральной Африки и возникает у пациентов молодого возраста (доброкачественная узловая форма) и у детей (фульминантная лимфаденопатическая форма).

В развитых странах у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, частота встречаемости HHV-8 наиболее высока среди мужчин гомо- и бисексуальной ориентации. Саркома Капоши является самой распространенной СПИД-ассоциированной опухолью у мужчин, практикующих сексуальные отношения с мужчинами, и наблюдается у 20% больных СПИДом.

Трансплантационная СК наблюдается преимущественно при пересадке почки. Возможно развитие СК у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию при лечении аутоиммунных заболеваний.

Одним из основных путей передачи HHV-8 является половой, риск инфицирования повышается с увеличением числа сексуальных партнеров и практикой нетрадиционных видов половых контактов. Ротоглотка является местом наиболее выраженной репликации вируса; в слюне находится большое число копий вируса HHV-8. Неполовой механизм передачи вируса через слюну является общепризнанным и имеет большое значение в заражении детей в эндемичных областях. Вертикальный путь передачи HHV-8 от матери к плоду во время беременности и родов не имеет большого значения для распространения вируса. Вирус HHV-8 также может передаваться через кровь, продукты крови, донорские органы после трансплантаций. Вирусный геном HHV-8 обнаруживается во всех элементах СК при всех стадиях заболевания независимо от клинического варианта.

Клиническая картина

Классический тип:

Эпидемический тип:

Эндемический тип:

Иммуносупрессивный тип:

При классической СК клинически выделяют пятнистую, папулезную и опухолевую стадии. Пятнистая стадия проявляется отдельными красновато-синюшными или красновато-бурыми пятнами неправильной формы диаметром 1–5 см с гладкой поверхностью. Количество пятен постепенно увеличивается, они сливаются между собой, занимая значительную поверхность (в первую очередь дистальных отделов нижних и верхних конечностей) (рис. 5.22, а, б). Субъективные ощущения отсутствуют. Папулезная стадия характеризуется в основном узелковыми элементами, часть из которых также может быть ранним признаком СК. Папулы располагаются изолированно, реже — группами в виде дуг или колец; при их слиянии образуются бляшки полушаровидной или уплощенной формы (см. рис. 5.22, в–д). Опухолевая стадия характеризуется образованием узлов, которые могут приобретать коричневую окраску из-за отложения гемосидерина и изъязвляться (см. рис. 5.22, е). Заболевание может сопровождаться развитием лимфедемы пораженных конечностей.

Классическая СК обычно имеет доброкачественное течение, медленно распространяясь в проксимальном направлении; иногда пациенты могут жить с медленно прогрессирующей болезнью в течение десятков лет. Вовлечение лимфатических узлов, слизистых оболочек полости рта и половых органов, внутренних органов (часто с бессимптомным течением) может происходить у пациентов на поздних стадиях заболевания. Системные проявления СК чаще всего характеризуются поражением ЖКТ, легких и лимфатических узлов.

Эндемическая (африканская) СК проявляется узловым, «цветущим», инфильтративным и лимфаденопатическим вариантами. Узловой вариант характеризуется индолентным течением с преимущественным поражением кожи. «Цветущий» вариант проявляется агрессивно текущими многочисленными экзофитными кожно-слизистыми очагами с многообразием их цвета, инфильтративный — характеризуется более агрессивным течением, с глубоким поражением дермы, подкожной клетчатки, мышц и костей. Лимфаденопатический вариант преимущественно поражает детей, характеризуется вовлечением лимфатических узлов и внутренних органов и может иметь молниеносное течение с очень быстрым прогрессированием. Кожа и слизистые оболочки поражаются в меньшей степени.

Для СПИД-ассоциированной СК характерно развитие заболевания в более молодом возрасте, начало заболевания: с поражения слизистых оболочек, ушных раковин, лица и последующим быстрым распространением сыпи по всему кожному покрову. Характерен выраженный полиморфизм формы высыпаний: наряду с пятнами, папулами, бляшками, опухолевидными образованиями овальной и круглой формы, отмечаются многочисленные элементы вытянутой и веретенообразной формы, а также неправильных очертаний, склонность СК к быстрой генерализации и поражению лимфатических узлов, легких, ЖКТ, печени, почек, селезенки. Висцеральные поражения могут быть асимптомными и выявляться лишь при эндоскопическом, рентгенологическом и других исследованиях, а также на аутопсии.

Иммуносупрессивный тип СК отмечается у больных, получавших в силу различных причин иммуносупрессивную терапию (глюкокортикоидные или цитостатические препараты по поводу органной трансплантации, аутоиммунных заболеваний, злокачественных лимфопролиферативных заболеваний и т.д.), чаще развивается после трансплантации внутренних органов и обусловлен ятрогенным воздействием иммуносупрессивных препаратов. Кожные проявления вначале имеют ограниченный характер, затем распространяются и напоминают высыпания при СПИД-ассоциированной СК. Снижение дозы или отмена иммуносупрессивных препаратов приводит к полному регрессу кожных и висцеральных проявлений СК у 24–80% больных, однако возобновление их применения ведет к рецидиву заболевания.

Диагностика:

Внекожные поражения при СК:

Диагноз СК устанавливается на основании клинических данных и результатов гистологического и иммуногистохимического методов исследования. Для верификации диагноза используют гистологическое исследование биоптатов кожи и идентификацию HHV-8 с помощью иммуногистохимического метода исследования. Учитывая высокую частоту ассоциации заболевания со СПИДом, необходимо проведение серологического исследования на вирус иммунодефицита человека.

Все варианты СК характеризуются однотипной гистоморфологической картиной. В пятнистых элементах определяются увеличение числа атипичных сосудов в дерме, слабовыраженная пролиферация эндотелиальных клеток с диссекцией коллагеновых волокон, в прилегающих участках — отложения гемосидерина и экстравазаты эритроцитов с умеренным периваскулярным инфильтратом. В бляшках при СК выявляется веретеноклеточная пролиферация с атипичными сосудами и щелеобразными пространствами, содержащими эритроциты (см. рис. 5.22, ж). В узлах больных СК определяются преимущественно хаотично переплетающиеся пучки веретеновидных клеток, окруженные преимущественно плазмоклеточным инфильтратом (см. рис. 5.22, з, и). Опухолевые клетки экспрессируют HHV8 (см. рис. 5.22, к).

Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику проводят с гематомой, пиогенной гранулемой, ангиосаркомой, реактивными ангиоэндотелиоматозами [в том числе с акроангиодерматитом (псевдосаркома Капоши типа Мали)]. Поражения на слизистых оболочках полости рта и глотки дифференцируют от неходжкинской лимфомы, плоскоклеточного рака. Дифференциальный диагноз основан на верификации вируса HHV8 в ядрах опухолевых клеток с помощью иммуногистохимического исследования.

Лечение

Общие принципы лечения:

Методы лечения саркомы Капоши зависят от клинической формы заболевания, размера поражений и вовлеченных в патологический процесс органов и/или систем. Несмотря на огромное число данных в пользу того, что онкогенная герпесвирусная инфекция, вызываемая HHV-8, играет в патогенезе саркомы Капоши центральную роль, применение специфических антигерпетических препаратов неэффективно.

Методы лечения

Терапия СК, ассоциированной со СПИДом. Вначале назначается высокоактивная антиретровирусная терапия. При отсутствии эффекта — системная цитостатическая терапия.

Терапия СК у больных, получающих иммуносупрессивную терапию. Необходимо изменение схемы приема иммуносупрессивных препаратов (или их отмена при возможности).

Прогноз

Прогноз классической саркомы Капоши при изолированном поражении кожи благоприятный и ухудшается при поражении лимфатических узлов и внутренних органов. Прогноз для жизни при эпидемической саркоме Капоши неблагоприятный, но если саркома служит единственным проявлением СПИДа, то продолжительность жизни более высокая. При иммуносупрессивной саркоме, развившейся после трансплантации, прогноз также неблагоприятный; саркома, возникшая на фоне иммуносупрессивной терапии, характеризуется более доброкачественным течением.

Ангиосаркома

Ангиосаркома — редкая злокачественная сосудистая опухоль, преимущественно возникающая в коже и подкожной жировой клетчатке, наиболее часто поражающая волосистую часть головы и лицо у людей пожилого возраста, области хронического лимфостаза и после лучевой терапии и характеризующаяся плохим прогнозом.

Классификация

Выделяют 4 разновидности ангиосаркомы кожи.

Эпидемиология

Ангиосаркомой кожи волосистой части головы и лица чаще болеют пациенты пожилого возраста (≤70 лет) с преобладанием мужчин. Опухоль, ассоциированная с хронической и наследственной лимфедемой, может выявляться в любом возрасте. Постлучевая ангиосаркома возникает через несколько лет или даже десятилетий после лучевой терапии.

Клиническая картина

Ангиосаркома кожи волосистой части головы и лица у пожилых людей (ангиосаркома Уилсона Джонса) продемонстрирована на рис. 5.23, а, б.

Опухоль вначале возникает в форме эритематозного пятна с синим или фиолетовым оттенком, напоминая гематому. Иногда развитие ангиосаркомы начинается с отека лица (особенно век и периорбитальных областей) в сопровождении пятен фиолетового оттенка. По мере прогрессии опухоли развивается инфильтрированная бляшка, приподнимающаяся над поверхностью кожи и растущая по периферии, на ней могут развиваться узлы, возможно их изъязвление. Постепенно опухоль захватывает волосистую часть головы, лицо и шею. На коже лица очаги ангиосаркомы могут напоминать розацеа, ринофиму, протекать в виде рецидивирующих отеков, на волосистой части головы могут возникать очаги алопеции.

Ангиосаркома кожи, ассоциированная с хронической лимфедемой, чаще всего развивается после мастэктомии с аксиллярной лимфаденэктомией. Развитие опухоли обычно начинается с внутренней поверхности плеча в виде пятен красно-фиолетового цвета, фиолетовых узелков. Высыпания могут распространяться на всю руку и кожу грудной клетки в виде пятен, бляшек и узлов с фиолетовым оттенком и изъязвлением.

Постлучевая ангиосаркома возникает в местах, подвергавшихся ионизирующему облучению, и может распространяться на соседние анатомические области. Клинически проявляется в виде пятен, бляшек и ангиоматозных узлов с возможным изъязвлением.

Диагностика

Диагноз устанавливается на основании клинической картины и гистологического и иммуногистохимического исследования (при необходимости). Проведение МРТ с гадолинием позволяет оценить протяженность и границы опухоли.

При гистологическом исследовании ангиосаркомы варьируют по уровню дифференцировки эндотелиальных клеток (см. рис. 5.23, в–е). В хорошо дифференцированных областях имеется анастомозирующая сеть синусоидальных сосудов, выстланных слоем эндотелиальных клеток с умеренно выраженной ядерной атипией. Сосуды инфильтрируют дерму и подкожную жировую клетчатку, раздвигая коллагеновые волокна и островки жировых клеток. В малодифференцированных участках могут не формироваться просветы сосудистых пространств, митотическая активность высока, и опухоль может напоминать саркому, карциному или меланому. Возможно образование полостей, содержащих эритроциты, участков кровоизлияний. Большинство ангиосарком экспрессируют CD31, CD34, ERG, c-MYC, Fli-1.

Дифференциальную диагностику проводят с другими сосудистыми опухолями и постлучевыми атипичными сосудистыми поражениями кожи.

Лечение заключается в хирургическом удалении опухоли, из лекарственной терапии применяется противоопухолевый препарат паклитаксел. Хорошие результаты получены при назначении пропранолола в сочетании с метрономической полихимиотерапией, содержащей винбластин (тип химиотерапии, при котором антипротивораковые препараты вводят в более низкой дозе, чем максимально переносимая доза, повторно в течение длительного периода для лечения рака с меньшими побочными эффектами. Показано, что метрономическая терапия воздействует как на микроокружение опухоли, так и на опухолевые клетки, достигая терапевтического эффекта).

Эпителиоидная гемангиоэндотелиома

Эпителиоидная гемангиоэндотелиома — злокачественная сосудистая опухоль, редко возникающая в коже и характеризующаяся t(1;3)(p36.3;q25) транслокацией с образованием гибридного белка WWTR1-CAMTA1.

Эпидемиология

Эпителиоидная гемангиоэндотелиома может возникать в любом возрасте без разницы по полу, редко в детском возрасте.

Клиническая картина

Опухоль представлена слегка болезненными мультифокальными или солитарными узлами, локализующимися в мягких тканях либо коже. Поражение кожи обычно сочетается с подлежащей опухолью в мягких тканях или кости. Метастазы в регионарные лимфатические узлы, легкие, печень или кости возникают в 30% случаев.

Диагностика

Диагноз устанавливается на основании гистологического и иммуногистохимического исследования. Опухоль характеризуется инфильтративным ростом эпителиоидных опухолевых клеток, которые формируют плохо канализированные гнезда и тяжи, располагающиеся в миксогиалиновой строме. В цитоплазме клеток могут обнаруживаться вакуоли, содержащие эритроциты. Иногда в центре опухоли формируются крупные сосудистые пространства. Митотическая активность клеток вариабельна и не коррелирует с течением и прогнозом. Опухолевые клетки экспрессируют эндотелиальные маркеры (ERG, CD31, CD34) и могут быть позитивны к D2-40, LYVE-1 и Prox1, что демонстрирует смешанную лимфатическую и кровеносную дифференцировку опухоли.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз включает другие опухоли, характеризующиеся узлами, при морфологической диагностике — карциномы, меланомы и др.

Лечение

Лечение заключается в широком хирургическом удалении опухоли, при необходимости выполняется лимфодиссекция.

Прогноз

Прогноз неблагоприятный. Половина пациентов с метастазами умирают от опухоли.

Гломусная опухоль и гломусно-венозные мальформации

Гломусные опухоли представляют собой редкую группу опухолей, происходящих из модифицированных гладкомышечных клеток, локализующихся в физиологических артериовенозных шунтах в акральных локализациях. Акральные артериовенозные шунты (син.: каналы Хойера) представляют собой спиралевидные сосудистые структуры, выстланные эндотелиальными клетками, несколькими слоями гломусных клеток и соединяющиеся с афферентной артериолой и эфферентной венулой. Считается, что гломусные опухоли возникают из гломусных клеток каналов Хойера и поэтому преимущественно локализуются в акральных областях.

Гломусно-венозные мальформации («гломангиомы») обычно появляются в младенческом или детском возрасте в виде мультифокальных образований и гистологически напоминают венозные мальформации, в которых сосуды окружены гломусными клетками. Фамильные гломусно-венозные мальформации наследуются по аутосомно-доминантному типу. У таких пациентов обычно появляются множественные высыпания, их количество может увеличиваться в течение всей жизни, нередко как ответ на травматизацию кожи.

Эпидемиология

Солитарная гломусная опухоль может возникать в любом возрасте без разницы по полу, наиболее часто — у молодых взрослых (20–40 лет). Гломусно-венозные мальформации («гломангиомы») могут выявляться при рождении или развиваться в младенческом или детском возрасте.

Клиническая картина

Гломусная опухоль представляет собой небольшую папулу или узел сине-красного цвета, локализующийся в дистальных отделах верхних или нижних конечностей и характеризующийся развитием пароксизмальной боли в ответ на изменения температуры или давления. Наиболее часто опухоль развивается в области ногтевого ложа. Крайне редко может возникать злокачественная трансформация гломусной опухоли с развитием метастазирования.

Гломусно-венозные мальформации обычно характеризуются множественными, мягкими, красно-синими узелками или узлами, которые могут сливаться в бляшечно-подобные высыпания синюшного цвета.

Диагностика

Диагностика основывается на проведении МРТ с контрастом для уточнения размеров и локализации опухоли. Окончательный диагноз устанавливается после удаления опухоли. При гистологическом исследовании обнаруживается хорошо отграниченная пролиферация солидных областей либо скоплений округлых или полигональных гломусных клеток. В составе клеточных скоплений имеются мелкие сосудистые пространства, выстланные эндотелиальными клетками. Ультраструктурные исследования показали, что гломусные клетки содержат миофиламенты и являются модифицированными мышечными клетками. При иммуногистохимическом исследовании гломусные клетки экспрессируют виментин, гладкомышечный актин и α-SMA.

Дифференциальную диагностику проводят с другими опухолями кожи в акральных локализациях, которые могут сопровождаться болевым синдромом (например, спираденомы, лейомиомы).

Лечение

Применяются хирургическое лечение, электродесикация и склеротерапия.

Кожная периваскулярная эпителиоидно-клеточная опухоль

Кожная периваскулярная эпителиоидно-клеточная опухоль (Peri-vascular epiphelioid cell tumor) — периваскулярная опухоль, характеризующаяся периваскулярными клетками с эпителиоидно-клеточной морфологией, светлой или гранулярной цитоплазмой.

Эпидемиология

Преимущественно болеют пациенты среднего возраста с доминированием женского пола.

Клиническая картина

Опухоли преимущественно возникают в области кожи или подкожных тканей нижних конечностей в виде солитарных образований.

Диагностика

Диагноз устанавливается на основании гистологического и иммуногистохимического исследования. При гистологическом исследовании опухоль хорошо отграничена от окружающих тканей, не имеет капсулы, локализуется в дерме и/или подкожной жировой клетчатке и состоит из гнезд или полей эпителиоидных клеток, расположенных преимущественно вокруг сосудов. У клеток имеется обильная светлая или зернистая цитоплазма и центрально расположенное ядро. В образовании может быть примесь веретеновидных клеток со светлой цитоплазмой. В некоторых случаях тяжи неопластических клеток располагаются между коллагеновыми волокнами, формируя десмопластическую строму. Эпителиоидные клетки периваскулярной эпителиоидно-клеточной опухоли имеют необычный иммунофенотип и экспрессируют меланоцитарные маркеры (HMB45, melan-A, MITF-1 и тирозиназу), мышечные маркеры (SMA, desmin, myosin, calponin) и могут быть позитивны к CD1a и cyclin D1.

Лечение

Большинство периваскулярных эпителиоидно-клеточных опухолей являются доброкачественными образованиями, для которых хирургическое удаление является курабельным. Небольшая часть опухолей, локализующихся в глубоких отделах мягких тканей, может быть злокачественной и метастазировать. Гистопатологические критерии злокачественности включают: 1) размер ≥5 см; 2) количество митозов ≥1 в 50 полях зрения под большим увеличением; 3) инфильтрационный паттерн роста; 4) инвазия стенок сосудов; 5) ядерный плеоморфизм; 6) наличие очагов некрозов.