Беременность и сахарный диабет : руководство для врачей

Вследствие метаболических изменений, происходящих во время беременности, потребность в инсулине изменяется в разные сроки гестации. В период с 9-й по 14-ю неделю беременности потребность в инсулине снижается приблизительно на 15–20% исходной в связи с повышенной утилизацией глюкозы плодом. У пациенток с незапланированной беременностью, которая наступила на фоне декомпенсированного СД, как правило, имеется передозировка инсулина (более 0,7 ЕД/кг массы тела), наблюдается выраженная лабильность гликемии, и это снижение может достигать 30–50%. Повышение потребности в инсулине отмечается с 20-й недели беременности и идет параллельно с возрастанием концентрации плацентарных гормонов. Максимальное повышение потребности в инсулине отмечается в 28–34 нед, когда она достигает 130–150% исходной. У беременных с выраженными микрососудистыми осложнениями СД может не наблюдаться значимого прироста доз инсулина на этом сроке беременности. Снижение потребности в инсулине в 30–34 нед беременности является тревожным симптомом и может свидетельствовать о наличии плацентарной недостаточности и требует активного наблюдения за состоянием плода (допплерометрия, кардиотокография — КТГ) с целью своевременного родоразрешения. У женщин с СД 2-го типа вследствие выраженной инсулинорезистентности и, как правило, повышенного ИМТ, дозы инсулина могут достигать 1,5–2,0 ЕД/кг массы тела. За 2 нед до родов дозы инсулина начинают уменьшаться, в родах резко снижаются (в 1,5–2,5 раза), более выраженно при родоразрешении путем кесарева сечения. С 3-го дня послеродового периода отмечается постепенное увеличение доз инсулина. К 7–8-му дню суточные дозы инсулина соответствуют исходным до беременности. В период грудного вскармливания потребность в инсулине меньше исходной на 15–20%.

Вероятность гипогликемических состояний значительно увеличивается в период физиологического снижения потребности в инсулине. С другой стороны, развитие раннего токсикоза и связанное с ним уменьшение потребления пищи также увеличивают риск гипогликемии. Во время беременности чаще фиксируются бессимптомные гипогликемические состояния, профилактика которых сводится к более частому измерению уровня глюкозы в крови (не менее 7–8 раз в сутки), постоянному мониторированию глюкозы в межклеточной жидкости, особенно в периоды изменения инсулинопотребности с целью своевременной коррекции инсулинотерапии. Постоянная подкожная инфузия инсулина (ППИИ) также помогает снизить частоту и выраженность гипогликемических состояний во время беременности в связи с гибким режимом дозирования инсулина. Во время беременности у пациенток с СД 1-го типа возрастает риск ДКА вследствие феномена «ускоренного голодания», возрастающего липолиза и неадекватной коррекции доз инсулина в периоды резкого изменения инсулинопотребности. Во время беременности ДКА может развиться стремительно в течение нескольких часов на фоне относительно невысокой гипергликемии (при гликемии 10,0 ммоль/л и выше) и стать причиной антенатальной гибели плода. Беременные с СД 2-го типа имеют невысокий риск развития ДКА. «Голодный кетоз», сопровождающий «жесткие» рестриктивные диеты с резким ограничением медленноусваиваемых углеводов, может привести к поражению мозга плода и развитию у ребенка психомоторных нарушений в будущем.

Во время беременности происходят значительные гемодинамические изменения, приводящие к увеличению частоты сердечных сокращений (ЧСС), минутного объема и сердечного выброса, увеличению объема циркулирующей крови и скорости клубочковой фильтрации (СКФ) на 40–60%, возрастанию диастолического артериального давления (ДАД). Наиболее частым осложнением беременности у больных СД является преэклампсия, в патогенезе которой важную роль играют нарушения микроциркуляции. Все это может способствовать прогрессированию микрососудистых диабетических осложнений — диабетической нефропатии (ДН) и диабетической ретинопатии (ДР). Кроме того, дислипидемия и гипертензивные нарушения, часто присоединяющиеся во второй половине беременности, ухудшают функцию почек и состояние глазного дна.

Диабетическая нефропатия — один из основных факторов, препятствующих наступлению и успешному течению беременности при СД, как за счет рисков для здоровья матери, так и плода. ДН встречается у 5,9–26% беременных с ГСД [1–5]. В Дании распространенность ДН в стадии протеинурии среди беременных с СД 1-го типа составила 2,5%, микроальбуминурия была выявлена у 3,4% [1]. В крупном британском исследовании (более 750 участников) микроальбуминурия встречалась у 4,5%, протеинурия — у 1,9% беременных с СД 1-го типа [2]. P. Ekbom и соавт. зафиксировали ДН у 16% беременных с СД 1-го типа, из них микроальбуминурия была выявлена в 11% случаев, протеинурия — в 5% случаев [3]. В России распространенность ДН среди женщин репродуктивного возраста составила 26,1%, из них у 14,9% имела место микроальбуминурия и у 11,2% — протеинурия [4]. В исследовании M.M. Klemetti и соавт. частота выявления протеинурии среди беременных снизилась с 14,7% в 1988–1999 гг. до 6,5% в 2000–2011 гг. [5]. Вероятно, снижение частоты ДН среди беременных объясняется более «жестким» контролем гликемии и артериальной гипертензии (АГ) до наступления беременности, а также своевременным назначением препаратов, блокирующих ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС). Данные о влиянии беременности на течение ДН ограничены. Беременность, вероятно, не повышает риск развития ДН у женщин без патологии почек [6]. Однако в ретроспективном исследовании G. Biesenbach и соавт. было выявлено, что у женщин с СД 1-го типа без патологии почек, но c развившейся преэклампсией, чаще формировалась ДН в течение 11 лет наблюдения, чем у женщин с неосложненным течением беременности [7].

Большинство исследователей отмечают временное ухудшение почечной функции во время беременности у женщин с начальными проявлениями ДН, однако после родоразрешения уровень креатинина в крови и протеинурии возвращался к исходным значениям [4, 8, 9]. В исследовании DCCT (Исследование по борьбе с диабетическими осложнениями, Diabetes Complications Control Tria) более 90% беременных имели суточную потерю альбумина в пределах нормальных значений, при этом максимальный уровень альбуминурии в группе интенсивной терапии инсулином был достигнут к III триместру беременности (ОР 1,59; p = 0,02), а через год после родов уже практически не отличался от исходного (ОР 1,18; p = 0,02) [9]. Н.В. Боровик и соавт. отмечали увеличение суточной протеинурии у 20% женщин с СД 1-го типа в III триместре беременности. Усиление выраженности протеинурии наблюдалось преимущественно у больных с исходной ДН (у 50% больных с микроальбуминурией и у 53,3% больных с протеинурией до беременности). При обследовании функции почек через 6 мес после родов различий в динамике микроальбуминурии, суточной протеинурии, уровня креатинина в крови и СКФ выявлено не было (p >0,05) [4]. В отдаленной перспективе при оценке функции почек также не было различий у женщин с микроальбуминурией, имевших и не имевших беременности в анамнезе [4, 8].

У женщин с выраженной ДН прогноз менее благоприятный. Протеинурия прогрессирует в течение беременности и к концу III триместра более 70% женщин с ДН в стадии протеинурии достигают потери белка более 3 г/сут [9, 10]. В исследовании М. Gordon и соавт. у женщин с СД 1-го типа и ДН (СКФ менее 90 мл/мин и/или протеинурия более 1 г/сут) в I триместре беременности отмечалось прогрессирование ДН после родов [11]. В работе М.М. Klemetti и соавт. суточная протеинурия у женщин с ДН до беременности составляла 0,80 (0,34–4,03), прогрессивно нарастала со сроком беременности и достигала к III триместру высоких значений — 4,22 г/сут (0,45–19,80) [5]. Предполагается, что ДН имеет более неблагоприятное течение на фоне беременности в сравнении с другими формами нефропатии, при которых ухудшение почечной функции после родов ассоциировано со снижением СКФ <40 мл/мин и протеинурией более 1 г/сут [12].

Данных о влиянии беременности на развитие терминальной почечной недостаточности в литературе крайне мало. Большинство исследований проводилось в 1980–1990-х годах на небольшой выборке пациентов и в условиях других подходов к терапии СД и технических возможностей контроля гликемии. В работах G. Biesenbach и соавт. и L.P. Purdy и соавт. были получены неутешительные результаты о быстром прогрессировании ХБП у женщин с выраженной ДН во время беременности [13, 14]. При наблюдении за пятью пациентками с ДН (за 3 мес до зачатия СКФ 37–75 мл/мин, протеинурия 2,1–4,0 г/сут), у всех женщин потребовалось проведение диализа в течение 42 мес после родов [13]. Согласно результатам другого исследования из США, в которое вошли 11 пациенток с уровнем креатинина >124 мкмоль/л в начале беременности, семи потребовалось начать терапию диализом в течение 27±16,4 мес наблюдения после родов, при этом у двух из них функция почек во время беременности оставалась стабильной [14]. Другие исследователи получили более благоприятные результаты. A.D. Mackie и соавт. [15] разделили 22 беременных с СД 1-го типа и ДН на две группы. В первую группу вошло 10 пациенток с уровнем креатинина в крови >125 мкмоль/л, во вторую — 12 пациенток с протеинурией, но сохранной функцией почек. Должная компенсация углеводного обмена в обеих группах отсутствовала: уровень гликированного гемоглобина (HbA_{1 C} ) составлял 12,6% (8–16%) и 10,6% (7,4–16,4%) соответственно). Беременность была прервана при сроке до 20 нед у четырех женщин из первой группы (три самопроизвольных выкидыша и одно искусственное прерывание беременности в связи с множественными пороками развития) и у одной женщины из второй группы (искусственное прерывание беременности в связи с множественными пороками развития). Среди оставшихся шести женщин из первой группы трем потребовалась терапия гемодиализом в течение 0,5–8 лет наблюдения после родов, тогда как во второй группе гемодиализ был применен только к одной пациентке [15]. По данным М. Gordon и соавт. у семи женщин с уровнем СКФ 60–90 мл/мин (76±8 мл/мин) и у четырех женщин с уровнем СКФ <60 мл/мин (35±12 мл/мин) в первой половине беременности, после ее завершения уровень СКФ составил 68±27 и 14±8 мл/мин. Трем пациенткам с изначальным уровнем СКФ <60 мл/мин потребовалась терапия диализом и пересадка почки через 8, 15 и 41 мес после родов. Компенсация гликемии на прегравидарном этапе и во время беременности в данном исследовании не оценивалась [11]. В Дании не было получено различий в отдаленных исходах (наблюдение в течение 3–28 лет) у женщин с СД 1-го типа и ДН, имевших и не имевших в анамнезе беременность. Все пациентки получали антигипертензивную терапию, целевыми значениями считались цифры АД <140/90 мм рт.ст. В течение наблюдения 35% женщин, имевших беременность, умерли, а 19% достигли терминальной стадии почечной недостаточности, по сравнению с 34 и 24% соответственно во второй группе (р >0,05) [16]. В более позднем исследовании G.B. PiccolI и соавт. из 12 беременных с СД и ДН в I триместре беременности СКФ <60 мл/мин наблюдалась у трех, а в III триместре — у пяти женщин. Терминальная почечная недостаточность развилась у двух пациенток через 1 и через 3 года соответственно [17].

Женщины с СД 1-го типа и тяжелой ДН имеют значительный риск заболеваемости и смертности в отдаленной перспективе, что также необходимо иметь в виду и обсуждать в контексте возможного материнства. По данным двух различных исследований, 35% (9/25) [5] и 16% (12/108) [16] женщин с СД 1-го типа и ДН в стадии протеинурии умерли в течение 16 и 25 лет наблюдения соответственно.

Известно, что блокаторы РААС положительно влияют на клубочковую фильтрацию благодаря снижению внутриклубочкового давления за счет расширения выносящей артериолы. Однако терапия блокаторами РААС во время беременности сопряжена с тератогенными эффектами. В исследовании W.O. Cooper и соавт. [18] были обследованы 29 507 детей от матерей без СД: 209 женщин получали терапию ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) в I триместре, 202 женщины принимали другие антигипертензивные препараты, группа контроля составила 29 096 человек. При терапии иАПФ в I триместре у новорожденных был больший риск ВПР в сравнении с отсутствием антигипертензивной терапии [ОР 2,71; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,72–4,27]. Применение других антигипертензивных препаратов, по данным исследователей, риск ВПР плода не увеличивало [18]. В то же время D.K. Li и соавт. показали, что риск развития пороков сердечно-сосудистой системы плода при использовании иАПФ в I триместре беременности не превышает такой риск в случае использования других антигипертензивных препаратов в сравнении с группой контроля, ОШ 1,54 (95% ДИ 0,90–2,62) и ОШ 1,52 (95% ДИ 1,04–2,21) соответственно или же просто наличия нелеченной АГ у матери [19]. Лечение иАПФ во II и III триместрах беременности ассоциировано с большим риском маловодия и патологии почек у новорожденных [20]. По мнению Американской диабетологической ассоциации, иАПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II) не должны применяться у сексуально активных женщин репродуктивного возраста, учитывая высокую частоту незапланированных беременностей [21]. Национальный институт здравоохранения и совершенствования медицинской помощи Великобритании (National Institute for Health and Care Excellence — NICE) рекомендует продолжать терапию блокаторами РААС вплоть до зачатия, чтобы минимизировать длительность периода отсутствия лечения [22]. В таком случае женщинам с нерегулярным менструальным циклом, получающим иАПФ, целесообразно рекомендовать периодически выполнять тест на беременность, чтобы своевременно отменить потенциально тератогенную терапию. Согласно принятым в России рекомендациям, терапия иАПФ или АРА II должна быть отменена до наступления беременности, а в случае возобновления лечения после родов необходимо прервать лактацию.

Достижение целевого уровня АД с помощью своевременного назначения антигипертензивных препаратов является залогом успешного течения беременности у женщин с ДН. По данным M.M. Klemetti и соавт., более чем у 90% женщин с ДН в стадии протеинурии регистрируется повышенное АД к III триместру беременности [5]. D.B. Carr и соавт. продемонстрировали, что при недостаточном контроле АД (среднее АД ≥100 мм рт.ст.) уровень протеинурии (4,69±1,08 и 1,65±0,43 г/сут; p = 0,007) и креатинина в крови (1,23±0,17 и 0,85±0,06 мг/дл; p = 0,02) во второй половине беременности был выше, а преждевременные роды на сроке до 32-й недели — чаще (38,1 и 4,6%; p = 0,007) в сравнении с группой женщин, достигших целевого уровня АД (среднее АД <100 мм рт.ст.). Риск преждевременных родов оставался статистически значимо выше при учете длительности СД и уровня HbA_{1 C} [23]. Рекомендуемый Американской диабетологической ассоциацией уровень АД для беременных с хронической АГ составляет 120–160/80–105 мм рт.ст., что позиционируется как оптимальные значения для предотвращения синдрома задержки роста плода.

Однако для пациентов с ДН рекомендованное АД <140/90 мм рт.ст., а в случае наличия факторов риска прогрессии ХБП, в частности, альбуминурии можно рассматривать АД <130/80 мм рт.ст. в качестве целевого. В частности, группа ученых из Дании пришла к выводу, что инициация антигипертензивной терапии при АД >135/85 мм рт.ст. или суточной альбуминурии ≥300 мг блокаторами РААС на прегравидарном этапе или разрешенными препаратами во время беременности позволяет снизить риск преждевременных родов и преэклампсии у женщин с ДН [23]. Большинство экспертов сходятся во мнении, что АД ниже 130/80 мм рт.ст. является целевым во время беременности у женщин с ДН [24–25].

Для терапии АГ во время беременности разрешены к использованию метилдопа и нифедипин, допустимо применение β-адреноблокаторов, но с осторожностью, учитывая возможность маскирования симптомов гипогликемии.

Достижение и поддержание целевых значений гликемии позволяют замедлить или остановить прогрессирование ДН [26]. В метаанализе B. Fullerton и соавт., включающем пять исследований и 1475 пациентов соответственно, было получено, что интенсивный контроль гликемии статистически значимо снижает риск развития микроальбуминурии (ОР 0,56; 95% ДИ 0,46–0,68; p <0,00001), однако данных в пользу замедления прогрессирования до протеинурии получено не было (ОР 0,79; 95% ДИ 0,37–1,70) [24]. В исследовании S. Shurraw и соавт. принимали участие 23 296 человек с СД и расчетной СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м² . При наблюдении в течение 46 мес было выявлено, что среди пациентов со СКФ 30–59,9 мл/мин/1,72 м² риск развития терминальной стадии ХБП был выше на 22 и 152% при HbA_{1 C} >7 и более 9% соответственно по сравнению с теми, у кого HbA_{1 C} был менее 7% (p <0,001) [25]. В исследовании DCCT 1441 человек были рандомизированы на группы интенсивного и обычного контроля гликемии (HbA_{1 C} 7,3 и 9,1% соответственно). Через 6,5 лет интенсивный подход к терапии был ассоциирован с меньшим уровнем микроальбуминурии (10,2 и 17,7% соответственно, p <0,01) и протеинурии (1,4 и 3,2 соответственно, p <0,05) [6]. В исследовании Г.Р. Газизовой было показано, что недостаточная компенсация углеводного обмена (HbA_{1 C} >6,0%) у беременных с СД 1-го типа сопровождается повышением экскреции с мочой ранних маркеров развития ДН, провоспалительных цитокинов (интерлейкина-1β и моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1) и трансформирующего фактора роста β1, во II и III триместрах беременности [27]. Не вызывает сомнений необходимость достижения целевых значений гликемии, начиная с этапа планирования беременности и на всем ее протяжении как для стабилизации течения ДН, так и для достижения лучших исходов беременности.

Диабетическая ретинопатия выявляется у 34–72% беременных с СД 1-го типа и у 14% женщин с СД 2-го типа [28, 29]. Беременность относится к факторам риска прогрессирования ДР, также к ним относятся: неудовлетворительный контроль гликемии, продолжительность СД, выраженность ДР до наступления беременности, преэклампсия и наличие хронической АГ [30–34]. По данным ряда исследований [30–32], риск ухудшения ДР во время беременности минимален при продолжительности СД менее 10 лет и возрастает при стаже CД более 10 лет — у 10% женщин наблюдается прогрессирование ДР при продолжительности СД от 10–19 лет [30]. При наличии пролиферативной ДР и продолжительности СД менее 15 лет отмечено прогрессирование ДР у 18% беременных, при стаже СД более 15 лет — у 38% [33]. Хорошая компенсация СД, достижение целевой гликемии и уровня HbA_{1 C} менее 6,6% с этапа прегравидарной подготовки и на протяжении всего периода гестации у женщин с пролиферативной ретинопатией и продолжительностью СД более 20 лет позволяет сохранить стабильное состояние глазного дна во время беременности [28, 32]. Быстрая оптимизация гликемического контроля, резкое снижение гликемии и уровня HbА_1С у женщин, вступивших в беременность с неудовлетворительной компенсацией СД, способствуют ухудшению ДР — развитию транзиторной макулопатии, микроаневризм и геморрагий на глазном дне. Риск прогрессирования ДР в зависимости от резкого улучшения состояния углеводного обмена показан в нескольких работах [4, 9, 33].

M.Vestgaard и соавт. [35] выявили, что риск ухудшения ДР имеют 82% женщин с исходно высоким уровнем HbA_{1 C} при его резком снижении на 3% и более во время беременности. По нашим данным, у большинства (90%) больных СД 1-го типа беременность не вызывает развития или прогрессирования ДР. Ухудшение ДР во время беременности происходит у 10% женщин с имеющимися до наступления беременности патологическими изменениями на глазном дне и проявляется увеличением количества микроаневризм и ретинальных геморрагий, развитием экссудативной формы макулопатии [4]. Имеется прямая корреляция ухудшения ДР с частотой гипогликемических эпизодов во время беременности (табл. 2-1).

*p <0,0001.

M.Vestgaard и соавт. [35] в когортном исследовании 499 беременных с СД 1-го типа показали, что скорость прогрессирования ДР во время беременности составила 21,8%, в том числе ДР развилась у 24,4% женщин без патологических изменений на глазном дне до беременности. Ухудшение ДР произошло у 15,9% женщин с исходной ДР.

В нескольких исследованиях [32–34] было показано, что развитие преэклампсии способствует ухудшению ДР в III триместре беременности и после родов. Женщины с предшествующей преэклампсией (ПЭ) (26% против 6%, p = 0,003) или хронической АГ (24% против 6%, p = 0,008) имели большую частоту лазерной коагуляции сетчатки в связи с прогрессированием ДР во время последующего наблюдения по сравнению с пациентками, у которых беременность протекала на фоне нормотензии. Отношения рисков оставались связанными с прогрессированием ДР после корректировки на продолжительность СД и ДН в регрессионном анализе Кокса — для ПЭ 3,5 (95% ДИ 1,1–10,9); р = 0,03 и для хронической АГ 3,2 (1,1–9,8); р = 0,04 [34].

Давно не вызывает сомнений возможность благоприятного исхода беременности при СД. При этом риски запланированной беременности у женщин с прегестационным СД приближаются к популяционным. Достижение целевых значений гликемии может потребовать времени и навыков контроля СД, но выполнимо при достаточном уровне мотивации. Стабилизация ДР также возможна как при планировании, так и во время беременности благодаря доступности лазерной коагуляции сетчатки. Длительная терапия блокаторами РААС (не менее 6 мес до зачатия) на этапе прегравидарной подготовки, достижение целевого уровня гликемии, HbA_{1 C} и АД с этапа планирования и во время беременности способствуют улучшению течения и исходов беременности у больных СД 1-го типа и ДН. Несмотря на это, тяжелая ДН остается практически единственным плохо корригируемым фактором, препятствующим благополучному течению беременности при СД. Тем важнее информировать молодых пациенток с СД о необходимости контроля гликемии и планирования беременности, в том числе в контексте развития и прогрессирования ДН и ее влияния на репродуктивную функцию. Достижение целевых значений гликемии, регулярное обследование функции почек и контроль АД позволит не допустить развития или прогрессирования ДН, а также своевременно поставить диагноз и начать лечение, тем самым увеличивая шансы на благоприятный исход беременности.

Список литературы

Сахарный диабет ассоциирован с неблагоприятным влиянием на репродуктивное здоровье женщины. СД относится к метаболическим (обменным) заболеваниям с хронической гипергликемией, которая является результатом нарушения секреции инсулина, действия инсулина или обоих этих факторов [1]. Известно, что СД 1-го типа является аутоиммунным заболеванием, обусловленным абсолютной инсулиновой недостаточностью. При СД 2-го типа, ГСД и симптоматическом диабете (тиреотоксикоз, гиперадренокортицизм, соматотропинома, феохромоцитома) преобладает инсулинорезистентность или относительная инсулиновая недостаточность [2]. СД 2-го типа является одним из наиболее распространенных заболеваний в мире. Этиология СД 2-го типа ассоциирована с генетическими, возрастными и этническими факторами. Принято считать, что малоподвижный образ жизни и ожирение связаны с развитием СД 2-го типа. Это заболевание ассоциировано с серьезными осложнениями, которые влияют на здоровье и качество жизни женщины.

Известно, что ожирение и СД 2-го типа являются частой причиной ановуляторного бесплодия у женщин репродуктивного возраста. Гипергликемия оказывает патологическое влияние на функционирование гипоталамо-гипофизарной-овариальной системы. Нарушение менструального цикла при СД 1-го типа связано с развитием нормогонадотропной недостаточности яичников, при которой содержание в крови гонадотропинов — фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) — обычно не выходит за пределы колебаний их базального уровня, но овуляторный пик гонадотропинов отсутствует или снижен [3, 4]. Лютеиновая недостаточность или ановуляция с инициацией доминантного фолликула обычно проявляется опсоменореей, ановуляция без инициации доминантного фолликула — первичной или вторичной аменореей. Частота нарушений менструального цикла колеблется от 29,7 до 74,9% у женщин с СД 1-го типа [4, 5]. Опсоменорея выявляется у 20–30%, аменорея — у 4–5% молодых женщин с СД 1-го типа [4, 5]. В проведенных исследованиях было показано, что овариальная недостаточность яичников наблюдалась у 62,2% женщин с СД 1-го типа (у 35,0% — ановуляция; у 27,2% — недостаточность лютеиновой фазы менструального цикла — НЛФ), частота овариальной недостаточности у больных СД 1-го типа зависела от компенсации углеводного обмена [5]. Опсоменорея у больных СД 1-го типа отмечалась в 7,8 раза чаще, чем у женщин без СД 1-го типа, при этом определено, что длительность опсоменореи зависит от уровня HbA_1С в крови [6].

Известно, что развитие нарушений функции яичников у женщин с СД 1-го типа может быть обусловлено:

Гипергликемия является ведущим метаболическим фактором, приводящим к развитию сосудистых осложнений СД. Предполагается, что гипергликемия способствует блокированию адренорецепторов сосудов, которые в дальнейшем не отвечают на воздействие вазоконстрикторов. Механизм повреждения эндотелия и биологической мембраны сосудов связан с повышением внутрикапиллярного давления [7]. Изменения в микрососудистом русле при длительной гипергликемии приводят к гемодинамическим нарушениям в тканях и органах больных с декомпенсированным СД 1-го типа [3]. Генерализованное поражение сосудов у больных с длительной декомпенсацией СД 1-го и 2-го типа нарушает кровоснабжение органов репродуктивной системы. По данным М. Brownlee [8], токсическое действие гипергликемии проявляется в активации биохимических изменений, способствующих повреждению сосудистой стенки на клеточном и мембранном уровне.

Гипергликемия как главный фактор усиленного гликирования белков рассматривается в качестве основной причины спонтанного нарушения структуры внутриклеточных и внеклеточных белков различных физиологических систем. Неферментативное гликирование белков — ключевой механизм повреждения тканей при СД. Конечные продукты гликирования (КПГ), образующиеся при неферментативном гликировании и окислении белков, являются биомаркерами метаболического стресса у больных СД [9].

В физиологических условиях реакция протекает медленно, поэтому наиболее подвержены гликированию такие белки, как коллаген и кристаллин [10]. Гликирование белков происходит по остаткам лизина и аргинина, гистидина, триптофана и цистеина [11]. КПГ представляют собой гетерогенную по химическому составу группу соединений (более 20 веществ), к которым относятся: глиоксаль, метилглиоксаль, N-карбоксиметил-лизин, пентозидин, гидроимидазолон и предшественники 1,2-дикарбонильных соединений. В экспериментальных работах было показано, что накопление пентозидина и аргпиримидина в клетках эмбриона является результатом развития СД у матери [12]. Принято считать, что гипергликемия активирует полиоловый путь метаболизма глюкозы с образованием вторичных продуктов — спиртов полиолов, нарушающих биодоступность оксида азота с формированием пероксинитрита и инициирующих образование активных форм кислорода. КПГ непосредственно связываются с белками мембраны, изменяя ее отрицательный заряд, нарушая активность ферментов, усиливая проницаемость для других белков. Повреждающее действие КПГ проявляется как самостоятельно (рецепторонезависимое), так и посредством связывания с их рецепторами [13]. Рецепторы КПГ были обнаружены на клетках гранулезы и теки яичников здоровых женщин [14, 15]. Взаимодействие конечных продуктов гликирования и их рецептора на мембране клеток приводит к активации транскрипционного ядерного фактора kB, что вызывает развитие провоспалительного процесса и способствует повреждению клеток [16]. Внеклеточная форма рецептора КПГ является растворимым рецептором для КПГ, циркулирует в крови и считается благоприятным фактором, способным нейтрализовать КПГ до взаимодействия с клеточной мембраной [17, 18]. Растворимый рецептор КПГ связывает циркулирующие токсичные КПГ вне клетки, тем самым предотвращая неблагоприятное внутриклеточное действие КПГ во всех органах, включая яичники. Известно, что высокий уровень растворимого рецептора КПГ в фолликулярной жидкости является благоприятным прогностическим признаком при оценке овариального резерва [19]. Напротив, низкий уровень растворимого внемембранного рецептора КПГ указывает на сниженный овариальный резерв у женщин репродуктивного возраста [15, 20].

Метаболический стресс, обусловленный токсическим действием гипергликемии на нейроны гипоталамуса, проявляется увеличением апоптоза ГнРГ-нейронов [21]. Особая роль в регуляции импульсной секреции ГнРГ принадлежит кисспептину, продуцируемому Кисс1-нейронами гипоталамуса. Предполагается, что Кисс1-нейроны чувствительны к метаболическим изменениям, свойственным СД. Метаболический стресс, вызванный гипергликемией, способствует супрессии Кисс1-нейронов и уменьшению количества кисспептина в гипоталамусе [22]. Метаболический и окислительный стрессы нарушают перифолликулярную васкулиризацию яичников. Эти изменения способны нарушать рост и созревание фолликулов.

Другим фактором, влияющим на гормональную функцию яичников больных, является недостаток инсулина. Известно, что инсулин взаимодействует с рецепторами инсулина и инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) в клетках теки, гранулезы и стромы яичников [23]. Инсулин стимулирует секрецию андрогенов в тека-клетках и строме яичников. Этот ответ значительно усиливается, когда клетки подвергаются одновременному воздействию ЛГ и инсулина [24]. При декомпенсации СД, в условиях длительной гипергликемии и хронического дефицита инсулина, нарушаются процессы стероидогенеза в яичниках, приводящие к хронической ановуляции [25].

Гормональная недостаточность яичников у больных СД 1-го типа обусловлена усилением опиоидного и дофаминергического торможения продукции ГнРГ гипоталамусом и повреждением механизма положительной обратной связи между яичниками и гипофизом [4]. Позитивная обратная связь между яичниками и гипофизом, формирующаяся в пубертатном возрасте, необходима для роста доминантного фолликула и овуляции. Отрицательная реакция на экзогенный эстрадиол у больных с аменореей свидетельствует о незавершенности процесса полового созревания. Введение эстрадиола, модулирующее предовуляторное повышение эстрогенов в крови здоровых женщин, не вызывает адекватного усиления секреции ЛГ гипофизом больных СД 1-го типа и аменореей.

Как уже отмечалось, нарушение импульсной секреции ГнРГ гипоталамусом у больных СД 1-го типа связано с усилением опиоидного торможения. Проба с налоксоном выявила сниженный ответ ЛГ у женщин с длительным СД 1-го типа. Кроме того, нарушению импульсной секреции ГнРГ способствует повышение тонуса дофаминергической системы гипоталамуса у женщин с СД 1-го типа. Конечные продукты гликирования могут участвовать в процессе подавления в гипоталамусе импульсной секреции ГнРГ в пубертатном периоде и, возможно, способствуют повреждению механизма положительной обратной связи между яичниками и гипофизом [26, 27].

В детском возрасте гипоталамо-гипофизарная-овариальная система находится в состоянии покоя, характеризуется низким уровнем гонадотропинов в крови. Созревание сетчатой зоны коры надпочечников приводит к усилению секреции андрогенов и определяет начало пубертатного периода [28]. Метаболический стресс, вызываемый СД 1-го типа, оказывает негативное действие на функцию надпочечников в детском и подростковом возрасте. Длительная декомпенсация СД с раннего детского возраста приводит к формированию синдрома Мориака, описанному впервые в 1930 г. Синдром Мориака относится к тяжелому осложнению СД 1-го типа, симптомами которого являются задержка физического и полового развития, гепатомегалия, первичная аменорея. Диагностика синдрома Мориака возможна, когда проявляются симптомы задержки физического и полового развития. У больных с синдромом Мориака имеется ожирение с преимущественным отложением жира на лице, в области груди, бедер, живота, плечевого пояса и над VII шейным позвонком. У больных выявляется выраженная гепатомегалия, часто с развитием жирового гепатоза. В настоящее время, благодаря использованию современных методов инсулинотерапии, частота встречаемости синдрома Мориака крайне низка. Однако при неудовлетворительной компенсации углеводного обмена стертые формы синдрома Мориака еще встречаются в клинической практике. Усиленное опиоидное торможение секреции ГнРГ гипоталамусом, повреждение механизма положительной обратной связи между яичниками и гипофизом препятствуют росту доминантного фолликула и овуляции. В менее выраженных случаях может наблюдаться умеренное отставание весо-ростовых показателей, позднее менархе (после 15 лет) и позднее становление овуляторного менструального цикла (после 17 лет) [4, 27].

У больных СД диагностируется нормогонадотропная недостаточность яичников. Содержание гонадотропинов (ФСГ и ЛГ) в крови обычно не выходит за пределы колебаний их базального уровня у здоровых женщин, овуляторный пик гонадотропинов отсутствует или снижен. Уровень прогестерона в крови на 20–23-й день цикла соответствует лютеиновой недостаточности или ановуляции [4].

Заболевание является возможной причиной овариальной недостаточности у женщин с СД 1-го типа. В крови больных при этом определяются антиовариальные аутоантитела [5]. СД 1-го типа может быть составной частью аутоиммунного полигландулярного синдрома, аутосомно-рецессивно наследуемого заболевания, включающего также гипопаратиреоз, первичную хроническую надпочечниковую недостаточность. Связь СД 1-го типа, аутоиммунного тиреоидита и аутоиммунного оофорита подтверждается многочисленными исследованиями. Повышенный уровень аутоантител к антигенам яичников у девушек с СД 1-го типа встречаются гораздо чаще, чем в группе здоровых сверстниц [6]. Однако частота выявления у женщин с СД 1-го типа повышенных значений антител к антигенам яичниковой ткани варьирует в широких пределах. Так, по данным М.Г. Толпыгиной и соавт. [5], антитела к антигенам яичников были обнаружены у 3,6 %, тогда как в других исследованиях [6] антитела к антигенам яичников были обнаружены у 14,1% больных СД 1-го типа. Взаимодействие КПГ и рецептора КПГ (РКПГ) приводит к активации транскрипционного ядерного фактора κB, что сопровождается развитием провоспалительного процесса, повреждением клеток и способствует развитию аутоиммунного воспаления в яичниках [16]. Разрушение значительной части фолликулярного аппарата яичников может привести к развитию гипергонадотропной аменореи.

Высокая вариабельность гликемии с частыми эпизодами гипогликемии способствует применению неадекватно больших доз инсулина. ППИИ (помповая инсулинотерапия) с круглосуточным мониторированием уровня глюкозы позволяет минимизировать вариабельность гликемии и поэтому является способом профилактики овариальной недостаточности у женщин с СД 1-го типа [7]. В ранее проведенных исследованиях было показано, что нарушения менструального цикла у больных СД 1-го типа связаны с введением относительно высоких доз инсулина. Высокие дозы экзогенного инсулина приводят к увеличению продукции андрогенов в тека-клетках, строме яичников и способствуют развитию овариальной гиперандрогенемии [29]. Увеличение объема яичников было выявлено у 25–75% больных СД 1-го типа, применявших инсулин в высоких дозах. У больных CД 1-го типа с большими размерами яичников наблюдалось также повышение уровня общего тестостерона, свободного тестостерона и эстрадиола в крови. Количество антральных фолликулов у больных с СД 1-го типа и овариальной недостаточностью было достоверно больше, чем у женщин с СД 1-го типа и полноценным овуляторным менструальным циклом [30]. Между числом антральных фолликулов и дозой вводимого инсулина имеется прямая зависимость. Эти изменения коррелируют с наличием микрососудистых диабетических осложнений и дозой вводимого инсулина [5]. Гиперандрогенемию при СД 1-го типа можно связать с повышенной чувствительностью яичников к ЛГ под влиянием экзогенного инсулина. Экзогенная гиперинсулинемия может играть важную роль в развитии гиперандрогенемии и вторичного поликистоза яичников, способствуя развитию овариальной недостаточности [29, 30].

По данным систематического обзора и метаанализа, проведенного H.F. Escobar-Morreale и соавт., распространенность синдрома поликистозных яичников (СПЯ) у женщин с СД 1-го типа составляла 24% (95% ДИ 15–34) [31]. Известно, что женщины с СПЯ имеют высокий риск развития СД 2-го типа и ГСД. Гиперинсулинемия усиливает синтез и секрецию андрогенов яичниками, действуя в качестве когонадотропина, о чем свидетельствует выявление СПЯ у женщин с гиперинсулинемическими состояниями, ассоциированными с портосистемным шунтированием, инсулиномой или выраженным ожирением [31, 32]. В проведенных исследованиях было показано, что уровень андрогенов у пациенток с СПЯ и СД 1-го типа аналогичен данным показателям у пациенток с СПЯ без СД, за исключением нормального содержания в сыворотке крови глобулина, связывающего половые гормоны, и менее выраженного увеличения уровня свободного тестостерона и/или индекса свободного андрогена [29, 31, 32]. Известно, что снижение секреции глобулина, связывающего половые гормоны, у пациентов с СПЯ является результатом комбинированного ингибирующего влияния уровней портального инсулина, провоспалительных медиаторов, в основном секретируемых жировой тканью печени, и избыточного количества циркулирующих андрогенов [31]. Как правило, для женщин с СД 1-го типа и СПЯ не характерен низкий уровень глобулина, связывающего половые гормоны, что обусловлено подкожным путем введения инсулина [29]. Подкожное введение инсулина приводит к гиперинсулинизму в системном кровообращении (для достижения нормального уровня содержания портального инсулина, необходимого для подавления синтеза глюкозы в печени). Соответственно, яичник и, возможно, надпочечники подвергаются воздействию чрезмерных концентраций инсулина и могут привести к избытку андрогена у предрасположенных женщин [31]. Однако гиперандрогенный фенотип у пациенток с СПЯ и СД 1-го типа представляется менее выраженным, чем у женщин без СД, несмотря на аналогичное повышение общего тестостерона. Авторы исследования объясняют данные клинические проявления гиперандрогенемии с нормальным уровнем глобулина, связывающего половые гормоны, адекватно уменьшающего количество биодоступного и свободного тестостерона [31].

Таким образом, в основе патогенеза овариальной недостаточности при СД 1-го типа может лежать как дефицит эндогенного инсулина, так и передозировка экзогенного инсулина. У большинства больных СД 1-го типа и гормональной недостаточностью яичников восстановить полноценный овуляторный цикл удается с помощью компенсации свойственных СД метаболических нарушений. Процесс восстановления репродуктивной функции на фоне интенсивной инсулинотерапии может занять длительное время: от нескольких месяцев до 1,5 лет [4].

Основными принципами лечения больных СД 2-го типа являются изменение образа жизни, коррекция пищевого поведения, применение дозированных физических нагрузок. При формировании рекомендаций по питанию должны учитываться возраст больной, физическая и социальная активность и сопутствующие заболевания. Всем больным с избыточной массой тела или ожирением рекомендуется ограничение калорийности рациона с целью снижения массы тела. Это обеспечивает положительный эффект в отношении гликемического контроля, состояния липидного спектра и АД, особенно в ранний период заболевания. При планировании беременности у женщин с СД 2-го типа необходимо добиться хорошего контроля гликемии. Препаратом первой линии для лечения СД 2-го типа является метформин. В случае необходимости больных следует заблаговременно (за 2–3 мес до предполагаемого зачатия) переводить на инсулинотерапию [33].

При стойкой компенсации СД типа и сохраняющейся овариальной недостаточности возможно использование гестагенов во вторую фазу менструального цикла. Предпочтение в выборе препарата следует отдавать гестагенам, обладающим метаболически нейтральным действием на показатели углеводного и липидного обмена, систему гемокоагуляции и фибринолиза. К ним относят микронизированный прогестерон, используемый парентерально (интравагинально), и дидрогестерон. По данным A. Schindler, дидрогестерон имеет высокое сродство к прогестероновым рецепторам, в отличие от прогестерона, имеющего связь с другими стероидными рецепторами. Применение дидрогестерона можно считать предпочтительным с точки зрения метаболической нейтральности. Анализ ряда работ показал, что применение высоких доз микронизированного прогестерона ассоциировано с увеличением риска нарушений углеводного обмена во время беременности. Однако на основании полученных данных сложно сделать однозначный вывод о значении микронизированного прогестерона как фактора развития ГСД. Это обусловлено как гетерогенностью критериев диагностики ГСД, популяции (включены женщины с двойнями), неоднородностью доз препарата, так и малым количеством исследований. Циклы индукции овуляции проводят под строгим контролем углеводного обмена и ультразвукового мониторинга. При отсутствии эффекта от медикаментозных методов восстановления овуляторного менструального цикла у больных с компенсированным СД и бесплодием используют экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО). Ведение этих женщин во время подготовки и проведения процедуры ЭКО осуществляется совместно репродуктологом и эндокринологом. Важным условием нормального развития беременности у больных СД является достижение хорошей компенсации СД на ранних сроках беременности и в прегравидарном периоде. Своевременный перевод на инсулинотерапию женщин с СД 2-го типа до или во время беременности является эффективным методом профилактики перинатальных осложнений [4, 34, 35].

Таким образом, женщин с СД следует информировать о повышенном риске осложнений течения беременности и о возможности неблагоприятных исходов для ее потомства. Персонализированная комплексная преконцепционная подготовка у таких пациенток должна включать нормализацию ИМТ, коррекцию гормональных, метаболических нарушений. Тщательный гликемический контроль на прегравидарном этапе и во время всей беременности необходим для нормального развития плода и профилактики развития диабетической эмбриопатии и фетопатии.

Список литературы

Сахарный диабет — одно из самых распространенных хронических заболеваний у женщин фертильного возраста. Учитывая негативное влияние гипергликемии на репродуктивное здоровье женщины, растущее число как женщин с СД, так и с бесплодием, вопрос применения экстракорпорального оплодотворения у женщин с СД представляется как никогда актуальным.

Негативное влияние СД 1-го типа на репродуктивную систему женщины общепризнано. За последние десятилетия в связи с внедрением в лечение СД новых технологий репродуктивные проблемы пациенток претерпели значительные изменения. До применения инсулинотерапии у женщин с СД 1-го типа отмечались выраженный гипогонадизм и низкий уровень фертильности, а также короткая продолжительность жизни. После введения в практику инсулинотерапии в 1923 г. показатели фертильности улучшились, но нередко сохранялись первичная и вторичная аменорея, выраженная задержка пубертатного периода [1].

По данным Е.В. Сибирской и соавт. [2], ановуляторный менструальный цикл выявляется у 63% пациенток с СД 1-го типа, а основными формами нарушения цикла являются олигоопсоменорея (29,7%) и гиперполименорея (26,1%) — в настоящее время классифицирующееся как аномальное маточное кровотечение. В исследовании М.А. Шалиной [3] нарушения менструального цикла выявлены у 42,7% женщин с СД 1-го типа. Согласно исследованию A. Deltsidou [4] у женщин с СД 1-го типа риск развития олигоменореи в 7,8 раз выше, чем у женщин без СД. Всего 11% женщин с СД 1-го типа не имеют какой-либо гинекологической патологии и указывают на своевременное начало менархе [5].

Нарушения репродуктивной функции могут происходить на разных уровнях гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы и быть связаны с дефицитом инсулина и гипергликемией при декомпенсации СД. В патогенезе развития нарушения функции яичников у женщин с СД 1-го типа играет роль ряд факторов, включая усиление дофаминергического и опиоидного контроля продукции ГнРГ гипоталамусом, повреждение механизма положительной обратной связи между яичниками и гипофизом, метаболический стресс, вызванный гипергликемией, а также недостаток собственного инсулина и введение высоких доз экзогенного инсулина и аутоиммунное поражение яичников [6–10]. В основе патогенеза овариальной недостаточности при СД 1-го типа может лежать как дефицит эндогенного инсулина, так и передозировка эндогенного инсулина. У большинства больных с СД 1-го типа и овариальной недостаточностью восстановить полноценный овуляторный цикл удается с помощью компенсации диабет-ассоциированных метаболических нарушений. На фоне интенсивной инсулинотерапии процесс восстановления репродуктивной функции может занять от нескольких месяцев до 1,5 лет.

По данным М.Г. Толпыгиной и соавт. [11], у 62,2% больных СД 1-го типа выявлена недостаточность функции яичников. В исследование было включено 112 женщин с СД 1-го типа и гормональной недостаточностью яичников и 68 женщин с СД 1-го типа и овуляторным менструальным циклом. В обеих группах продолжительность СД (11,6±0,6 и 11,8±0,9 года) и возраст дебюта СД (15,4±0,9 и 16,3±0,7 года) были сопоставимы. ИМТ в группах сравнения достоверно не отличался. Уровень HbA_1C в основной группе и группе сравнения достоверно различался и составил 8,3±0,2% и 7,5±0,1% соответственно. Выявлена зависимость овуляторной функции яичников от состояния углеводного обмена [11].

В исследовании О.Р. Григорян и соавт. [12] проведена оценка овариального резерва у 224 женщин с СД 1-го типа. В группу сравнения вошли 230 здоровых женщин. Не было выявлено различий по таким параметрам, как уровни ФСГ, ЛГ, эстрадиола, тестостерона, прогестерона, ингибина В и объем яичников. При анализе корреляционных связей между уровнем HbA_{1 C} и параметрами овариального резерва отмечена сильная отрицательная связь с уровнем антимюллерова гормона (r = –0,92, p <0,05) и с количеством антральных фолликулов (r = –0,76, p <0,05). При этом объем яичников, уровни ФСГ, ЛГ, ингибина В, эстрадиола и прогестерона достоверно не отличались. При анализе зависимости овариального резерва от сроков манифестации СД 1-го типа выявлено, что при манифестации заболевания до пубертата овариальный резерв (оцененный по уровню антимюллерова гормона) оказался ниже, чем у больных с манифестацией СД 1-го типа после пубертата. При анализе по подгруппам больных СД 1-го типа в зависимости от степени компенсации заболевания (уровня HbA_{1 C} ), связи между уровнем контроля СД и овариальным резервом выявить не удалось [12]. Полученные в работе данные согласуются с результатами эпидемиологического исследования, проведенного в Швеции, в котором на основании данных национального регистра был оценен показатель фертильности у пациенток с СД 1-го типа [13]. Самый низкий показатель фертильности, который рассчитывали как отношение наблюдаемого числа рожденных детей к ожидаемому (с 95% ДИ), выявлен у больных, у которых СД 1-го типа был выявлен до пубертата. E.M. Morariu и соавт. [14] не выявили значительных различий между женщинами с СД 1-го типа и здоровыми женщинами по возрасту наступления менархе, продолжительности цикла и уровню андрогенов. У пациенток с плохо компенсированным СД нерегулярные менструации были чаще, чем в контрольной группе. Кроме того, авторы также отмечают, что число беременностей и родов у пациенток с СД 1-го типа было меньше, чем у здоровых женщин.

Экстракорпоральное оплодотворение у женщин с сахарным диабетом 1-го типа

В течение 40 лет после рождения Луизы Браун в Великобритании с помощью ЭКО во всех станах мира развиваются и совершенствуются вспомогательные методы достижения беременности. ЭКО с переносом эмбриона в полость матки на сегодняшний день является наиболее эффективным методом преодоления бесплодия. На данный момент в развитых странах число детей, рожденных с помощью ЭКО, составляет от 1 до 3% общего числа родившихся [15]. Однако по-прежнему больные СД 1-го типа нечасто попадают в поле зрения врачей-гинекологов, занимающихся лечением бесплодия с применением вспомогательных репродуктивных технологий. Улучшение качества лечения СД 1-го типа, введение в практику интенсивной инсулинотерапии, ППИИ и адекватного контроля гликемии в последние два десятилетия оказали положительное действие на показатели фертильности у больных СД 1-го типа. Однако у части больных СД 1-го типа наблюдаются ановуляция, непроходимость маточных труб, мужской фактор бесплодия и другие причины бесплодия, требующие стимуляции овуляции и/или ЭКО.

В литературе описано использование ВРТ у больных СД 1-го типа [16–18]. Все авторы отмечают, что по основным показателям эффективности ЭКО у женщин с хорошей компенсацией СД (по данным HbA_1С ) достоверных отличий от здоровых женщин по количеству и качеству ооцитов, а также количеству перенесенных и криоконсервированных эмбрионов хорошего качества выявлено не было. Это же касалось частоты наступления клинической беременности [19]. В 2020 г. были опубликованы данные общенационального когортного исследования, основанного на датских реестрах здоровья, которое включило все случаи переноса эмбрионов в Дании с 2006 по декабрь 2017 г. В исследование вошли 187 женщин с СД 1-го типа, которым в общей сложности было перенесено 538 эмбрионов за период исследования 2006–2017 гг. [20–23]. Доля женщин с СД 1-го типа, которым производилось ЭКО и ЭКО/ИКСИ (интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида), была аналогичной (36,6% и 39,2% соответственно) и сопоставима с таковой у женщин без СД. Женщины с СД имели более высокий ИМТ, чем женщины без СД. Нормальную массу тела имели 53,3% пациенток с СД 1-го типа и 64,1% женщин без нарушений углеводного обмена. Беременность, наступившая в результате ЭКО, закончилась рождением живого ребенка у 26,4% женщин с СД 1-го типа, что соответствует аналогичному показателю среди здоровых женщин — 23,9% OШ 1,14 (95% ДИ 0,91–1,43). Исследование показало, что пациентки с СД 1-го типа имеют такие же шансы на успех, как и другие женщины, если достигается оптимальный метаболический контроль. Авторы отмечают, что качество данных национального регистра Дании, касающихся диагностики СД 1-го типа, было признано удовлетворительным для эпидемиологических исследований. Все вышесказанное делает группу пациенток с СД 1-го типа возможными участницами программ ВРТ.

В Научно-исследовательском институте акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта («НИИ АГиР им. Д.О. Отта») за 12 лет акушерами-гинекологами и эндокринологами осуществлялось совместное ведение 34 женщин с СД 1-го типа, беременность у которых наступила в результате ЭКО. У одной из пациенток ЭКО выполнялось дважды (с интервалом 3 года). Длительность течения СД составила от одного года до 24 лет. Осложнения СД имели 25 (74%) пациенток. Причины отсутствия беременности были различными: ановуляция в 15% случаев, наружный генитальный эндометриоз — в 24%, трубный фактор — в 33%, мужской фактор — у 16% бесплодных пар. Две пациентки имели хромосомные нарушения. Средний возраст пациенток с СД 1-го типа, обратившихся в отделения ВРТ, составил 33±6 года (от 27 до 44 лет). Длительность бесплодия составила от 3 до 15 лет. Перед направлением в отделение ВРТ 25 наших пациенток были переведены на ППИИ, 9 больных получали интенсивную инсулинотерапию в режиме множественных инъекций инсулина. Всем пациенткам был рекомендован частый контроль гликемии (6–8 раз в сутки). В последующем, в сроки 7–12 нед, еще 3 пациентки были переведены на ППИИ. За 3 мес до вступления в протокол ЭКО все пациентки имели близкий к физиологическому уровень HbA_{1 C} . Большей части пациенток (32 женщинам — 94%) была проведена контролируемая стимуляция суперовуляции рекомбинантным ФСГ в программе ЭКО и ЭКО/ИКСИ в протоколах с применением антагонистов ГнРГ, что позволяет обеспечить наибольший уровень безопасности в отношении развития синдрома гиперстимуляции яичников вследствие возможного применения агонистов ГнРГ в качестве триггера финального созревания ооцитов перед проведением трансвагинальной пункции фолликулов. Все пациентки находились под наблюдением эндокринолога, так как отмечались неизбежные колебания суточной потребности в инсулине в ходе стимуляции суперовуляции за счет дополнительной гормональной нагрузки. В одном из исследований [24] было показано, что применение микронизированного прогестерона не ассоциировано с повышением уровня гликемии в течение суток и уровня HbA_{1 C} . У больных СД 1-го типа, применявших внутрь дидрогестерон, отмечено повышение содержания глюкозы натощак и в меньшей степени постпрандиального ее уровня, что явилось основанием для увеличения суммарной дозы инсулина короткого и продленного действия [24].

В ранние сроки беременности все пациентки получали сохраняющую терапию в заданных режимах, включая эстрогены и гестагены. В случае многоплодной беременности дозы препаратов не увеличивались. С 12–14-й недели было начато постепенное снижение доз вводимых гормональных препаратов, с последующей их отменой при сроке беременности 16 нед. Всем беременным было проведено родоразрешение кесаревым сечением в условиях спинальной анестезии. В сроки 37–39 нед родоразрешено 25 (74%) беременных, в сроки 34–36 нед — 9 (26%), среди них четыре пациентки с дихориальной диамниотической двойней. Причиной досрочного родоразрешения послужило преждевременное излитие околоплодных вод у 7 (21%) пациенток, развитие родовой деятельности у пациентки с полным предлежанием плаценты, нарушение жизнедеятельности плода по данным кардиотокографии (снижение количества шевелений у плода) у одной пациентки. Массу тела выше 90-го перцентиля имели 6 (16%) новорожденных. На момент извлечения плода уровень глюкозы у матерей составил 6,6±1,0 ммоль/л (5,2–7,5 ммоль/л), у плодов — 3,1±0,5 ммоль/л (2,2–3,4 ммоль/л). Гипогликемия через час развилась у одного новорожденного [25].

Сложности на пути проведения экстракорпорального оплодотворения у женщин с сахарным диабетом 1-го типа

При подготовке к проведению лечения бесплодия у больных СД 1-го типа основной задачей является достижение целевых показателей компенсации основного заболевания, для чего используется интенсивная инсулинотерапия посредством множественных инъекций инсулина или ППИИ [26]. В многоцентровом исследовании DCCT [27] было показано, что интенсивная инсулинотерапия позволяет добиться более стойкой компенсации углеводного обмена и замедления прогрессирования микрососудистых осложнений СД. Несмотря на достигнутый прогресс в области диабетологии, беременность у женщин с СД ассоциирована с повышенной материнской и детской заболеваемостью [28, 29]. Доказано, что высокий уровень глюкозы крови и HbA_{1 C} во время беременности повышают риски осложнений беременности и родов как у матери, так и у ребенка, в особенности врожденных пороков развития (ВПР) [30]. У женщин с СД 1-го типа, планирующих беременность, риск неблагоприятных исходов снижается как минимум в 2 раза [31]. Планирование беременности при прегестационном СД позволяет снизить риск не только ВПР, но и перинатальной смертности и неонатальной заболеваемости, а также является экономически оправданным [32, 33]. В метаанализе, включающем 12 исследований и 3088 женщин с СД 1-го типа, было показано, что прегравидарная подготовка снижает риск ВПР плода (относительный риск, ОР, 0,25; 95% ДИ 0,16–0,37) и число новорожденных, нуждающихся в лечении (95% ДИ 14–24), а также риск перинатальной смертности (ОР 0,34; 95% ДИ 0,15–0,75) [33]. В исследовании ATLANTIC DIP сравнивались исходы беременности до и после введения программы консультирования женщин с СД 1-го типа в рамках планирования беременности в Великобритании. Данная программа включала обучение контролю СД, рекомендации по контрацепции, назначение фолиевой кислоты, обсуждение целевого уровня глюкозы крови, интенсификацию инсулинотерапии, предотвращение и лечение гипогликемий, отмену препаратов с потенциальным тератогенным эффектом, контроль АД и оценку осложнений СД. Количество женщин, планирующих беременность, после введения этой программы повысилось с 28 до 52%. Отмечался значимый рост числа женщин, достигших HbA_{1 C} <7% на первом пренатальном визите в клинику, улучшение показателей глюкозы крови на протяжении всей беременности, а также значимое уменьшение числа детей с макросомией. Кроме того, перинатальная смертность снизилась с 6,2 до 0,65% [34].

У женщин с СД 1-го типа, планирующих ЭКО, прегравидарная подготовка особенно важна. Есть данные, что гипергликемия способствует повышенному апоптозу клеток [35] и негативно влияет на развитие эмбриона [36, 37]. Вследствие этого можно ожидать снижения числа успешных попыток ЭКО при некомпенсированном СД. В приказе Минздрава России от 31 июля 2020 г. № 803н «О порядке использования репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их применению» указывается, что выполнение ЭКО является возможным при неэффективном лечении бесплодия в течение 12 мес при возрасте женщины до 35 лет или в течение 6 мес при возрасте 35 лет. Это особенно важно для пациенток с СД 1-го типа, у которых длительное течение заболевания нередко сопровождается развитием сосудистых осложнений. С учетом того, что длительность периода планирования беременности зависит от степени компенсации СД и в среднем составляет 6–12 мес, это требует от врача и пациентки реализации репродуктивных задач как можно раньше.

Другим важным аспектом является то, что часто результатом ЭКО становится многоплодная беременность, которая сама по себе является фактором риска неблагоприятных исходов. В приказе № 803н оговаривается допустимость переноса в полость матки не более двух эмбрионов; пациенткам с отягощенным акушерским анамнезом и патологией матки показан селективный перенос одного эмбриона. У больных СД 1-го типа важно исключить возможность развития многоплодной беременности, так как это может значительно повысить риски развития акушерских осложнений во время беременности и родов.

Влияние протоколов ЭКО на уровень гликемии пациенток с СД 1-го типа мало освещено в литературе. Есть данные, свидетельствующие о тенденции к гипергликемии в протоколах ЭКО у пациенток без изначальных нарушений углеводного обмена [38]. По нашим данным, суточная доза инсулина в протоколах ЭКО увеличивается на 15–25%. Отмечается увеличение болюсных доз инсулина в вечерние часы, что является характерным для пациенток с СД 1-го и 2-го типа, получающих препараты прогестерона [25]. Следует отметить, что при ведении протоколов ЭКО, у пациенток с СД 1-го типа все чаще используется применение сегментированных циклов, что позволяет исключить неизбежные изменения суточной потребности в инсулине в процессе стимуляции суперовуляции за счет дополнительной гормональной нагрузки и выполнить перенос эмбрионов на хорошей компенсации углеводного обмена.

Заболеваемость СД 2-го типа в мире неуклонно возрастает в связи с распространением ожирения, малоподвижного образа жизни и увеличением продолжительности жизни. В последние годы вследствие изменения образа жизни и пищевого поведения имеет место устойчивая тенденция к увеличению встречаемости избыточной массы тела и ожирения в молодом возрасте, что одновременно увеличивает число больных СД 2-го типа репродуктивного возраста, планирующих беременность [39, 40]. Другая тенденция последних десятилетий — неуклонное увеличение возраста матери на момент рождения первенца в популяции развитых стран. Эта тенденция прослеживается и в России. Так, средний возраст пациенток с СД 2-го типа и первичным бесплодием, по данным нашего исследования, обратившихся к репродуктологам, составил 36,4±6,2 года, ИМТ — 33,9±6,5 кг/м² [41].

Наследственная предрасположенность, возраст, избыток массы тела, его выраженность и распределение (по висцеральному типу), низкая двигательная активность, дислипидемия, АГ, синдром поликистозных яичников (СПЯ) относятся к факторам риска развития СД 2-го типа. Ожирение часто сочетается с гормональной недостаточностью яичников. Показано, что у 45% женщин с выраженным ожирением развиваются нарушения репродуктивной функции [42]. Частота бесплодия у женщин с ожирением составляет 33,6%, тогда как у женщин с ИМТ 18,5–25 кг/м² не превышает 18,6% [42, 43].

Избыточная масса тела и ожирение отмечаются у 22–65% женщин с СПЯ [43,44]. У значительной части больных (36–40%) с СПЯ имеется НТГ. У женщин с СПЯ в позднем репродуктивном периоде нередко развиваются СД 2-го типа, сердечно-сосудистые заболевания, гиперплазия эндометрия, рак эндометрия [11]. Метаанализ, проведенный R.S. Lergo [45], показал, что риск СД 2-го типа при СПЯ в 2,5–4 раза превышает риск развития СД 2-го типа при ожирении.

Таким образом, более позднее планирование беременности с одной стороны, и более раннее начало СД 2-го типа с другой стороны, создают предпосылки для возрастания числа женщин с СД 2-го типа, планирующих беременность.

Экстракорпоральное оплодотворение у женщин с сахарным диабетом 2-го типа

При отсутствии возможности спонтанного наступления беременности (трубный фактор, мужской фактор, эндометриоз) показано применение вспомогательных репродуктивных технологий. ИМТ до начала стимуляции суперовуляции не должен превышать 30 кг/м² . G.L. Peterson и соавт. [46] показали, что наиболее низкая результативность протоколов ЭКО и ЭКО/ИКСИ у пар, где ИМТ обоих супругов превышал 25 кг/м² . Повышенный ИМТ также приводит к повреждению пре- и постэмбриологических стадий развития ооцитов, снижению качества ооцитов и нарушению рецептивности эндометрия [47, 48]. Кроме того, у женщин с избыточной массой тела увеличивается риск таких осложнений беременности, как АГ, преэклампсия, повышается вероятность родоразрешения путем кесарева сечения в экстренном порядке [49–51].

Учитывая возраст больных СД 2-го типа, обычно превышающий 35 лет на момент вступления в протокол, при стандартной стимуляции суперовуляции препаратом выбора становятся гонадотропины, содержащие ЛГ. При достижении большого числа фолликулов (более 15) диаметра 16 мм и более необходимо использовать замену триггера финального созревания ооцитов и применять с этой целью агонист ГнРГ.

У пациенток с СПЯ и СД 2-го типа при проведении стимуляции суперовуляции необходимо применять те же принципы, что при лечении больных с высоким риском развития синдрома гиперстимуляции яичников. Из возможных схем стимуляции овуляции предпочтение должно отдаваться протоколам с применением антагонистов ГнРГ, используемых в качестве средства подавления преждевременных пиков ЛГ [52, 53].

У больных СД старше 38 лет повышен риск развитий хромосомных аберраций у плодов, полученных в результате ЭКО. У пациенток этой категории возможно применение технологии преимплантационной генетической диагностики эмбрионов, что с высокой вероятностью (99%) позволяет исключить хромосомную патологию плода после наступления беременности [54].

«Барьеры» на пути проведения ЭКО у женщин с сахарным диабетом 2-го типа

Негативное влияние гипергликемии на плод во время беременности давно доказано, как и риск развития у детей от матерей с СД сердечно-сосудистых осложнений в дальнейшем [55]. Риски осложнений беременностей с СД 2-го типа значительно превышают популяционные [56, 57]. По данным T.D. Clausen и соавт. высокий уровень HbA_{1 C} в начале беременности является независимым фактором риска перинатальной смерти и ВПР у плода [58]. В ирландском исследовании было показано, что снижение уровня гликированного гемоглобина в I триместре с 7,2 до 6,7% (p = 0,06) было ассоциировано со снижением числа экстренных родоразрешений путем кесарева сечения (28 против 16%, p = 0,04), а у женщин с уровнем гликированного гемоглобина менее 6,5% реже наблюдались самопроизвольные аборты по сравнению с теми, кто имел более высокий уровень HbA_{1 C} в начале беременности (2,6 против 17%; p = 0,0001) [59].

Большое влияние на течение беременности при СД 2-го типа для женщины и ребенка имеют возраст, ИМТ и сопутствующие заболевания матери, а также неблагополучная социально-экономическая ситуация. В исследовании H.R. Murphy и соавт. среди женщин с СД 2-го типа больший риск макросомии был ассоциирован с более низким социальным положением (ОР 0,71; 95% ДИ 0,53–0,95; р = 0,02) и ожирением у матери (ОР 1,07; 95% ДИ 1,00–1,14; р = 0,04) [60]. В канадском исследовании было показано, что у женщин с СД 2-го типа значимо чаще имела место сопутствующая патология или факторы риска неблагоприятного исхода беременности по сравнению с женщинами с СД 1-го типа и женщинами общей популяции (63,42; 53,3 и 31,69% соответственно; p <0,001) [61].

Мнения о влиянии ожирения на стимуляцию гонадотропинами и результаты программ ВРТ различны, однако все исследователи отмечают отрицательное влияние ожирения на течение беременности. В некоторых странах страховые компании не оплачивают протоколы ЭКО женщинам с ожирением [62]. Ряд авторов отмечает, что у женщин с ожирением в процессе стимуляции увеличивается доза гонадотропинов и число дней, необходимых для эффективной стимуляции [46, 62, 63]. При этом у женщин с ИМТ более 30 кг/м² доза гонадотропинов превышает дозу у женщин с нормальной массой тела и сниженным овариальным резервом. У пациенток с СД 2-го типа в нашем исследовании суммарная доза гонадотропинов составила от 1500 до 2200 МЕ. Суммарная доза гонадотропинов, затраченная на стимуляцию суперовуляции, у пациенток с СД 2-го типа, которым выполнялось ЭКО с применением собственных ооцитов, различалась и зависела от ИМТ. Суммарная доза затраченных на стимуляцию гонадотропинов была выше у пациенток с СД 2-го типа и ИМТ 18,5–24,9 кг/м² , чем в группе здоровых женщин с аналогичным ИМТ.

В ряде проспективных многоцентровых исследований, включавших от 16 000 до 57 889 беременных с избыточной массой тела (ИМТ 25–29,9 кг/м² ) и с ожирением (ИМТ 30–39,9 кг/м² ), было показано, что частота кесарева сечения составляет 20,7% у женщин с ИМТ в пределах референсных значений, увеличивается до 32,6% у женщин с ИМТ 30–35 кг/м² , до 36,9% — у женщин с ИМТ 35–40 кг/м² и до 47,4% — у женщин с ИМТ выше чем 40 кг/м² [50, 52]. В исследовании J.M. Crane [64] было показано, что частота развития преэклампсии у беременных с ожирением по сравнению с пациентками с ИМТ 18,5–25 кг/м² увеличивается в 4 раза (19,7 и 4,8% соответственно), кесарева сечения в 2,5 раза (60,6 и 25,0% соответственно), родов крупным плодом (масса новорожденного более 4000 г) в 3 раза (38,0 и 11,9% соответственно), родов гигантским плодом в 8 раз (16,9 и 2,1% соответственно), дистоции плечиков в родах — в 5 раз (7,1 и 1,4% соответственно). В нашем исследовании у пациенток с СД 2-го типа с беременностью, наступившей в результате ЭКО, частота родоразрешения путем кесарева сечения составила 69% в группе, получавшей прегравидарную подготовку, и 88% — в группе без прегравидарной подготовки. Вероятно, кроме ожирения свою роль сыграл старший возраст пациенток и отягощенный гинекологический анамнез (длительное бесплодие и применение вспомогательных репродуктивных технологий). Следует отметить, что у данной группы пациенток все многоплодные беременности закончились преждевременными родами при сроках 31–36 нед. Вероятно, следует более тщательно обсуждать с женщинами с избыточной массой тела и СД вопрос о возможных рисках и осложнениях многоплодной беременности. С целью предотвращения многоплодной беременности можно применять метод селективного переноса одного эмбриона на стадии бластоцисты.

Учитывая, что большинство факторов, влияющих на исходы беременностей с СД 2-го типа, являются модифицируемыми, очевидна необходимость прегравидарной подготовки. Планирование беременности при прегестационном диабете снижает риск ВПР у плода, перинатальной смерти и экономически оправдано [32, 33]. Женщины с СД 2-го типа реже планируют беременность, чем женщины с СД 1-го типа (20 и 31%; р = 0,0009), однако планирование беременности позволило добиться значимо лучшего гликемического контроля при СД 2-го типа как перед наступлением беременности (р = 0,0001), так и в первых двух триместрах беременности (р = 0,007 и р = 0,03) по сравнению с теми, кто беременность не планировал. Отмечалось статистически значимое снижение неблагоприятных исходов беременности (5,3 и 16,4%; р = 0,0008) и пороков развития у плода (4,5 и 12,3%; р = 0,009) при беременностях с СД 2-го типа после введения программы планирования [65]. Несмотря на то, что для сопоставимого числа женщин с СД 1-го и 2-го типа беременность была желанной, женщины с СД 2-го типа значимо реже обсуждали возможную беременность с врачом (53,7 и 32,0%, р <0,0001) [20]. На момент зачатия женщины с СД 2-го типа чаще принимали запрещенные во время беременности лекарственные препараты: статины (11,7 и 1,7%; р <0,0001), ингибиторы АПФ (7,3 и 1,5%; р = 0,0002), глитазоны (8,0 и 0,0%; р <0,0001) [60].

При планировании беременности у женщин с СД 2-го типа необходимо добиться хорошего контроля гликемии. Вторым важным условием является нормализация массы тела. Всем больным СД 2-го типа с избыточной массой тела или ожирением рекомендуется ограничение энергетической ценности (калорийности) рациона с целью снижения массы тела. Это обеспечивает положительный эффект в отношении гликемического контроля, липидов и артериального давления (АД), особенно в ранний период заболевания. Эффективность диетотерапии возрастает при одновременном применении физических нагрузок и обучающих программ. Регулярная физическая активность при СД 2-го типа улучшает компенсацию углеводного обмена, помогает снизить и поддержать массу тела, уменьшить инсулинорезистентность и степень ожирения, способствует снижению гипертриглицеридемии. Физические нагрузки подбираются индивидуально, с учетом возраста больной, осложнений СД, сопутствующих заболеваний. Из медикаментозных средств — препаратом первой линии для лечения СД 2-го типа является метформин. При невозможности достижения целевых показателей гликемии при планировании беременности необходимо применение инсулинотерапии [66].

Особенностью у беременных с СД 2-го типа является позднее обращение за медицинской помощью во время беременности и отсутствие необходимой прегравидарной подготовки, включающей коррекцию питания, массы тела, сахароснижающей терапии и лечения сопутствующей патологии. Те пациентки, которые нуждаются в лечении инсулином, должны пройти обучение навыкам инсулинотерапии и психологическую адаптацию. Средний срок первого обращения, по данным ряда исследователей [58, 67], составляет 13 нед беременности, планируют беременность только 5% женщин с СД 2-го типа. Полученные нами результаты согласуются с данными литературы. Среди женщин, обратившихся в отделения ВРТ, только 49% получали прегравидарную подготовку: диетотерапию, снижение веса, перевод на инсулинотерапию и тщательная коррекция гликемии, коррекция АГ. Без прегравидарной подготовки в протокол вступили 26 (51%) пациенток.

Исходы беременности у пациенток с СД 2-го типа часто осложняются не только из-за неудовлетворительного гликемического контроля, но и из-за наличия таких метаболических нарушений, как АГ, нарушения липидного обмена еще до беременности. Беременность, отягощенная СД 2-го типа, ожирением и АГ, характеризуется повышенной частотой развития гипертензивных нарушений и случаев преэклампсии [56, 64]. В исследовании Американского общества акушеров-гинекологов, включившем 16 тыс. пациенток с ожирением, показано значительное увеличение у них частоты преэклампсии (ОР 1,6 и 3,3) [68]. В исследовании P. Ovesen (369 347 пациенток с ожирением) показано увеличение частоты преэклампсии, которая имела прямую корреляцию с ИМТ (1,9; 3 и 4,4 соответственно) [69]. В нашей группе преэклампсии не было лишь у 17 (33,3%) пациенток. Следует отметить, что они не имели АГ до беременности и их ИМТ не превышал 35 кг/м² . Преэклампсия легкой степени тяжести имела место у 17 пациенток (33,3%), средней степени — у 10 (19,7%) пациенток, тяжелой степени — у 7 (13,7%) пациенток. В группе, получавшей прегравидарную подготовку, частота преэклампсии составила 55%, в группе, не получавшей прегравидарную подготовку, частота преэклампсии составила 74%.

Обучение навыкам самоконтроля и принципам инсулинотерапии на этапе планирования беременности достоверно увеличивает эффективность лечения и снижает частоту осложнений инсулинотерапии. Важным условием нормального развития беременности после ЭКО у больных СД 2-го типа является достижение хорошей компенсации СД на ранних сроках беременности. Тщательный гликемический контроль во время всей беременности необходим для нормального развития плода и профилактики развития диабетической эмбриопатии и фетопатии. Своевременный перевод на инсулинотерапию женщин с СД 2-го типа до или во время беременности, является эффективным методом профилактики перинатальных осложнений [70].

Результаты исследования M.D. Larsen и соавт. [20] подтверждают гипотезу, что такие фенотипические характеристики СД 2-го типа, как хроническое воспаление и инсулинорезистентность, могут увеличивать риск неблагоприятного исхода беременности на всех этапах от оплодотворения до рождения ребенка. В ряде исследований сообщается, что исходы беременности у женщин с СД 2-го типа аналогичны или хуже, чем исходы у женщин с СД 1-го типа [58, 71]. Осложнения, связанные с гипергликемией, усугубляются также наличием ожирения у пациенток с СД 2-го типа и чрезмерной прибавкой массы тела во время беременности. Другая серьезная проблема заключается в том, что женщины с СД 2-го типа получают большое количество препаратов вне беременности: пероральные глюкозоснижающие средства, аналоги глюкагоноподобного пептида-1, гипотензивные средства и препараты, снижающие уровень холестерина. Многие из этих средств являются потенциально тератогенными, и при планировании беременности наряду с контролем гликемии их прием необходимо отменить. При исследовании плацент от матерей с СД 2-го типа были описаны патологические изменения, включающие незрелость ворсинок, васкуляризацию, инфаркт плаценты и утолщение базальной мембраны трофобласта. Результаты гистологического исследования различаются в зависимости от типа СД у матери и могут быть связаны с метаболической дисфункцией организма женщины, такой как хроническое воспаление, инсулинорезистентность, гипергликемия, ожирение и АГ. Результаты настоящего исследования подтверждают гипотезу, что фенотипические характеристики СД 2-го типа (хроническое воспаление и инсулинорезистентность) могут увеличивать риск неблагоприятных исходов беременности на всех этапах, начиная с оплодотворения и до рождения ребенка [72].

Стратифицированный анализ показал, что у женщин с СД 2-го типа, которые были классифицированы как страдающие ожирением и с избыточной массой тела (ИМТ ≥25 кг/м² ), вероятность рождения живого ребенка была ниже. Эти данные свидетельствуют, что снижение эффективности ВРТ у женщин с СД 2-го типа обусловлено не только ожирением, но и СД как таковым.

Основными условиями к проведению ВРТ у больных с СД 1-го и 2-го типа являются: достижение физиологических показателей гликемии до протокола ЭКО и во время беременности, своевременная и адекватная оценка наличия микрососудистых и макрососудистых осложнений, достижение нормальной массы тела и контроль гипертензивных нарушений разрешенными при беременности препаратами. Использование современных методов лечения у женщин с СД 1-го типа, таких как ППИИ, применение аналогов инсулина ультракороткого действия, сенсоров мониторирования уровня глюкозы, делает метод вспомогательных репродуктивных технологий эффективным и безопасным и позволяет женщинам с бесплодием и СД успешно выносить беременность и родить здоровых детей.

Список литературы

Период гестации является крайне важным для действий, направленных на снижение частоты и тяжести акушерских и перинатальных осложнений у больных с различными типами СД. Своевременные и эффективные методы лечения нарушения углеводного обмена определяют не только исходы беременности, но и здоровье потомства на долгие годы. Исследования долгосрочного воздействия материнских нарушений метаболизма показали, что дети женщин с ГСД, а также с СД 2-го типа имеют большую частоту нарушений толерантности к глюкозе (НТГ), ожирению и сердечно-сосудистым заболеваниям [1–4].

Гестационный сахарный диабет — одно из наиболее частых нарушений углеводного обмена во время беременности, и его распространенность возрастает в рамках глобальной пандемии СД как в развитых, так и в развивающихся странах. В настоящее время ГСД осложняет течение более 20% беременностей в некоторых странах мира, а его распространенность составляет около 40% среди женщин с ожирением в европейских странах [5, 6].

Рациональное питание является одним из основных (базовых) методов лечения любой формы нарушения углеводного обмена во время беременности. Несмотря на большое количество исследований, оптимальный выбор вида диеты для беременных с СД продолжает оставаться областью дискуссий, требующей дополнительных клинических исследований, цель — минимизировать осложнения течения беременности и родов для матери и плода.

Рациональное питание во время беременности — это физиологически полноценное и сбалансированное употребление белков, жиров, углеводов, клетчатки и микронутриентов.

Углеводы — это макронутриент, который оказывает наибольшее влияние на реакцию глюкозы в крови. Употребление большого количества углеводов утром дает наиболее высокий показатель индекса MAGE (амплитуда колебания глюкозы) и индекс CV% (вариабельность), что указывает на высокую гликемическую изменчивость по сравнению с диетой с низким потреблением углеводов в утренние часы и более высоким содержанием углеводов вечером. Распределение углеводов в течение дня на несколько приемов пищи и «перекусов» необходимо для оптимального контроля уровня глюкозы в крови после приема пищи [7].

Обоснование ограничения углеводов в качестве нутритивной терапии при нарушениях углеводного обмена уходит корнями в доинсулиновую эру [8]. Отсутствие медикаментозных методов лечения в тот период побуждало к крайнему ограничению углеводов до 8–10% общего количества потребляемых калорий, которое могло продлить жизнь людям с СД 1-го типа. Впоследствии было обосновано, что ограничение углеводов до 30–40% суточного потребления калорий может уменьшить избыточный рост плода за счет снижения постпрандиальной гликемии [9]. Следует отметить, что ни один из вариантов диет, рассматриваемых в последние десятилетия, не был эффективнее диеты с ограничением употребления углеводов менее 40% суточного рациона.

В настоящее время большинство экспертов сходятся во мнении, что всем беременным женщинам рекомендуется в среднем 175 г медленно усваиваемых углеводов в сутки для обеспечения потребности плаценты, предотвращения развития кетоза у матери, а также для адекватного поступления глюкозы для развития мозга плода (33 г/сут) [10, 11].

В исследовании J.M. Yamamoto и соавт. [12] продемонстрировали, что изменение питания, по сравнению с обычным употреблением макронутриентов, включая ограничение медленно усваиваемых углеводов, приводило к снижению уровня глюкозы натощак на 0,22 ммоль/л, глюкозы после приема пищи на 0,44 ммоль/л и веса новорожденного на 171 г.

В заключении экспертов V Международного конгресса по гестационному сахарному диабету в 2005 г. были высказаны опасения по поводу более высокого потребления жиров и липидов плодом [13] при излишнем ограничении углеводов у матери. Изучение экспрессии генов в жировой ткани матерей, соблюдающих диету с низким содержанием углеводов и высоким содержанием жиров, продемонстрировало признаки более выраженной воспалительной реакции, характерной для пациентов с избыточной массой тела или ожирением [8]. Эти данные свидетельствуют, что соблюдение диеты с излишним ограничением углеводов ухудшает действие инсулина в жировой ткани через 6–7 нед в связи с липотоксичностью, обусловленной вынужденным избыточным потреблением жира. Полученные результаты позволили сделать вывод о возможности уменьшения воспаления за счет баланса использования адекватного количества полиненасыщенных жиров и медленно усваиваемых углеводов.

Появляется все больше свидетельств положительной роли режима питания с высоким потреблением цельнозерновых культур, фруктов, овощей, рыбы, а также низкого потребления обработанной животной и жирной пищи в профилактике и лечении гестационных осложнений у беременных с СД 2-го типа и ГСД, как правило, ассоциированных с ожирением. Показано, что применение средиземноморской диеты ассоциировано с более низкой частотой ГСД и улучшенной толерантностью к глюкозе у беременных с прегестационными формами СД [14, 15].

Важной составляющей лечебного питания беременных с нарушением углеводного обмена является использование клетчатки. Пищевые волокна увеличивают время переваривания пищи. Именно поэтому углеводы, содержащие клетчатку (например, большинство овощей, бобовые), имеют низкий гликемический индекс. Благодаря абсорбирующим свойствам клетчатка снижает постпрандиальную гликемию.

В метаанализе 2017 г. [16] было высказано предположение, что риск макросомии плода снижается за счет диеты с низким гликемическим индексом и более высоким содержанием клетчатки (по сравнению с питанием, включающим низкий ГИ, а также низкое содержание клетчатки) у беременных с ГСД. Эти результаты подтверждают, что потребление клетчатки в составе любого диетического состава медленно усваиваемых углеводов может влиять на исходы для матери с ГСД и ребенка.

Известно, что беременность влияет на состав и функции микробиоты кишечника. Как правило, в конце беременности количество протеобактерий и ацинетобактерий увеличивается, а обогащение бактерий снижается. Эти изменения способны модифицировать иммунную систему для облегчения метаболической и иммунологической адаптации. Патологические изменения состава и функционального потенциала микробиоты кишечника более выражены у беременных, страдающих ожирением, избыточной массой тела или СД [17–19].

Достаточное употребление клетчатки может оказывать пребиотический эффект, улучшать функциональное состояние микробиоты кишечника. Совершенствование методов диагностики видового состава и функционального состояния микробиоты, разработка персональных диетических рекомендаций могут быть эффективным резервом терапии осложнений беременности у женщин с ГСД [20].

Практически во всех руководствах по питанию принято рекомендовать 5–6 приемов пищи в сутки для беременных с СД 1-го или 2-го типа и ГСД и прием максимум 30 г углеводов на завтрак, так как инсулинорезистентность наиболее выражена в это время суток [21, 22].

На основания анализа методов лечения женщин с ГСД в различных странах, в том числе и европейских, в 2013 г. в Российской Федерации разработаны и утверждены клинические рекомендации по лечению беременных с впервые выявленным нарушением углеводного обмена. Диетические рекомендации должны быть нацелены на ограничение калорийности питания и снижение употребления легкоусвояемых углеводов с целью достижения и поддержания целевых уровней гликемии, адекватное обеспечение макро- и микронутриентов и прибавки в весе.

Рекомендуется диетотерапия с полным исключением легкоусвояемых углеводов и ограничением насыщенных жиров; равномерное распределение суточного объема пищи на 4–6 приемов. Завтрак должен содержать наименьшее количество углеводов (не более 30 г) (класс рекомендаций — I, уровень доказанности — A) [23].

Углеводы — это основной источник энергии, поэтому нельзя резко ограничивать их количество в рационе беременных с ГСД и прегестационными формами СД. Суточная калорийность не должна быть меньше 1800 ккал. Рекомендовано распределение содержания углеводов в течение дня: завтрак — 15–30 г, второй завтрак — 15–30 г, обед — 30–60 г, полдник — 15–45 г, ужин — 30–60 г, второй ужин — 10–15 г. Допустимо употреблять цельнозерновой хлеб, макароны твердых сортов, гречневую, перловую, овсяную крупы. Употреблять рис целесообразно бурый, нешлифованный. Не нужно совмещать употребление хлеба с приемом каши или картофеля. Количество разрешенных круп за один прием пищи составляет не более 6 столовых ложек. Картофель можно употреблять в небольших количествах, например, в супах и в сочетании с овощами с низким ГИ.

Если у беременной с ГСД и сопутствующим ожирением отмечается повышение глюкозы выше целевых значений после завтрака, можно перераспределить количество углеводов, снизив до 5% в первый завтрак и увеличить до 20% во второй завтрак. Например, завтрак может состоять из яичницы или омлета с помидорами, брокколи, одного куска цельнозернового хлеба с сыром и стакана чая. Другой вариант более белкового завтрака: творог — 100 г, питьевой йогурт без сахара — 200 мл, черника — 50 г, один кусок цельнозернового хлеба, нежирный сыр, морс.

Расчет суточной калорийности питания зависит от ИМТ до наступления беременности. При ИМТ 18–24,4 кг/м² суточная калорийность питания составляет 30 ккал/кг фактического веса, при ИМТ 25–29,9 кг/м² — 25 ккал/кг, при ИМТ ≥30 кг/м² — от 12 до 20 ккал/кг, но не менее 1800 ккал в сутки для профилактики кетоза. После расчета калорийности питания проводится распределение по нутриентам: доля углеводов с высоким содержанием пищевых волокон составляет 38–45% суточной калорийности пищи, белков — 20–25% (1,3 г/кг), жиров — до 30% (предпочтение отдается моно- и полиненасыщенным жирам). Продукты, содержащие углеводы, распределяются в течение дня на 3 основных приема пищи и 2–3 дополнительных.

Рекомендуется введение дополнительного приема углеводов (≈12–15 г) перед сном или в ночное время при появлении кетонурии или кетонемии [23].

Ожирением страдают 25–40% [24] молодых женщин во всем мире. Часто избыточный рост плода связан с ожирением у матери, а не только с нарушением углеводного обмена. Важен индивидуальный подход к лечению женщин с избыточной массой тела или ожирением. Предпочтительно употреблять в пищу отварные, запеченные или приготовленные на пару рыбу, морепродукты, постную говядину и ягнятину, птицу (предварительно сняв кожу), крольчатину; творог, яйца. Белки являются строительным материалом для организма ребенка. Конечно, важно принимать кисломолочные продукты, но необходимо снижать их жирность у пациенток, имеющих ожирение. Молоко и сливки целесообразно исключить при избыточной массе тела или при патологической прибавке в весе во время беременности. При нормальной массе тела можно ограничиться одним стаканом молока в день, кисломолочные продукты целесообразно употреблять в большем количестве (кефир, ряженка, простокваша, айран, тан), но не превышающим 200 мл за один прием пищи. Необходимо учитывать жирность любого белкового продукта.

Среди жиросодержащих продуктов должны преобладать жиры растительного происхождения, или «ненасыщенные» — они более полезны для организма. Оливковое масло характеризуется более благоприятным балансом двух жирных кислот омега-3 и омега-6. Необходимо ежедневно употреблять сырые растительные масла холодного отжима сортов «Виржин» и «Экстра Виржин». Например, 40 г оливкового масла «Виржин» или «Экстра Виржин» (1,5 столовой ложки), или 30 г (1 столовая ложка) льняного или масла грецких орехов, чтобы обеспечить организм полезными жирами. Продукты, содержащие жиры животного происхождения, нужно ограничить до 30% общего количества при нормальной массе тела и до 10% при ожирении. Необходимо исключить из рациона: майонез, сметану более 20% жирности, маргарин, копченые продукты, колбасы, жирное парное молоко, твердые желтые сыры, свинину, баранину, куриные окорочка, глазированные сырки, плавленый сыр, бекон, кремы, жареные продукты, кожу птицы.

Практически в каждом приеме пищи (правило тарелки) должны содержаться белки, углеводы, клетчатка. Основными источниками пищевых волокон являются овощи и фрукты. Количество овощей в сутки должно составлять не меньше 300–500 г, возможно употреблять до 800 г. Желательно 50% овощей съедать в сыром виде.

Овощи со средним и низким ГИ предпочтительны к употреблению. Овощи со средним ГИ: сырая свекла, морковь, фасоль, горох. Овощи с низким ГИ: любая капуста (брокколи, цветная, листовая), салаты, зелень, петрушка, щавель, мята, баклажаны, перец, редька, редис, спаржа, стручковая фасоль, шпинат, грибы. Гликемический индекс продукта несколько повышается при термической обработке.

Необходимо исключить фрукты с высоким ГИ: виноград, бананы, хурма, инжир, черешня.

Можно снизить ГИ при правильном сочетании продуктов:

Для некоторых женщин с СД изменение привычного питания во время беременности представляет собой серьезную проблему, с которой они не могут справиться, поэтому не соблюдают рекомендации. Особенно это характерно для женщин, у которых нарушение углеводного обмена возникло во время беременности (ГСД и манифестный СД). Эмоциональный компонент изменения пищевых привычек при ГСД имеет доминирующее влияние на приверженность к лечению. Согласно мнению экспертов, следует направлять беременных женщин с ГСД к эндокринологу, диетологу для обучения навыкам диетотерапии. Дополнительное диетическое консультирование в данном случае играет важную роль в оказании помощи беременным женщинам с СД в достижении и сохранении целевого уровня гликемии, оптимального набора веса, обеспечивая при этом поступление необходимых макро- и микронутриентов [24, 25].

В 2021 г. весь мир отметил 100-летие создания инсулина. Переоценить роль этого открытия сложно. Использование инсулина позволило не только продлить жизнь пациентам с СД, но и открыло возможности для реализации репродуктивной функции. До внедрения инсулина в практику в мире было зарегистрировано не более 100 беременностей у женщин с СД. На заре развития диабетологии отсутствие средств самоконтроля, недостаточно высокое качество инсулинов, отсутствие инсулинов продленного действия приводило к высокой детской и женской заболеваемости и смертности. Последующее снижение перинатальной смертности связано с разработкой и внедрением в практику современных препаратов инсулина и его аналогов, методов контроля и самоконтроля гликемии.

С годами пришло понимание, что при СД 1-го типа, характеризующемся абсолютной инсулиновой недостаточностью, только адекватная заместительная инсулинотерапия на этапе планирования беременности и всего периода гестации может предотвратить негативное влияние гипергликемии на здоровье матери и потомства [26–29].

Назначение инсулинотерапии пациенткам с СД 2-го типа в основном направлено на преодоление барьера инсулинорезистентности и компенсацию растущей потребности в инсулине во время беременности. Пероральные сахароснижающие средства не разрешены к применению в Российской Федерации во время беременности. При ГСД использование инсулина показано при отсутствии эффекта от проводимой диетотерапии и модификации образа жизни для достижения уровня целевой гликемии.

С целью профилактики акушерских и перинатальных осложнений у женщин с ГСД и СД 2-го типа принципиально важным является своевременная инициация инсулинотерапии. Рекомендуется назначение инсулинотерапии при невозможности достижения целевых показателей гликемии (два и более нецелевых значений при соблюдении рекомендаций по диетотерапии и физической активности) в течение 1–2 нед самоконтроля [30–32].

Результаты ряда экспериментальных работ позволяют предположить, что как хроническая, так и эпизодическая гипергликемия увеличивают секрецию гормона роста, а он реализует свое действие через стимуляцию инсулиноподобных факторов роста — соматомединов, которые усиливают поглощение глюкозы скелетной мышечной тканью плода и приводят к формированию макросомии. В работе K. Todorova (2007) доказано, что постпрандиальная гипергликемия во время беременности является предиктором развития одного из самых частых и серьезных осложнений беременности — преэклампсии (ПЭ). Повышение уровня HbA_{1 C} на 1% связано с повышенным риском развития ПЭ в 1,43 раза (ОР 1,43; 95% ДИ 1,11–12,7; p = 0,03). Комбинация гипергликемии и сосудистых осложнений СД значительно увеличивает риск развития ПЭ — OШ 1,17 с прогностическим значением 88,6% (p = 0,001) [25, 33, 34].

При назначении инсулинотерапии женщинам с ГСД и беременным с СД 2-го типа необходимо обучение технике инъекций инсулина. Возможно использование препаратов инсулина, разрешенных к применению во время беременности. Запрещается во время беременности использование биоподобных инсулиновых препаратов, не прошедших полную процедуру регистрации лекарственных средств и дорегистрационных клинических испытаний у беременных [35].

Для назначения инсулинотерапии беременную с ГСД необходимо направить к эндокринологу/терапевту/врачу общей практики. Схема инсулинотерапии и тип препарата инсулина подбираются индивидуально. Доза инсулина варьируется индивидуально из-за различной степени ожирения, этнических характеристик, степени гипергликемии и других демографических критериев.

Поскольку инсулинорезистентность у всех беременных выражена в разной степени, то и потребность в инсулине также у всех разная и дозы инсулина на старте колеблются от 0,4 до 2 ЕД/кг массы у женщин с СД 2-го типа и сопутствующим ожирением. Обычной практикой является старт инсулинотерапии с малых доз, с дальнейшей титрацией до достижения целевых показателей гликемии [36, 37].

В проекте федеральных клинических рекомендаций «Гестационный сахарный диабет. Диагностика, лечение, акушерская тактика, послеродовое наблюдение» (2020–2021) даны расширенные рекомендации по тактике инсулинотерапии при ГСД.

При повышении глюкозы в цельной капиллярной крови через час после начала приема пищи у женщин с ГСД или с СД 2-го типа, ранее получавших диетотерапию, необходима терапия болюсным инсулином. Стартовая доза ультракороткого/короткого инсулина: 4–6 ЕД перед основными приемами пищи. Инсулин ультракороткого действия вводится за 15–20 мин до еды, инсулин короткого действия за 20–30 мин до приема пищи, сопровождающегося постпрандиальной гипергликемией. Титрация дозы инсулина проводится каждые 3–4 дня с увеличением на 1–2 ЕД до достижения целевого значения постпрандиальной гликемии. С учетом нарастания инсулинорезистентности во второй половине беременности возможно введение ультракороткого инсулина за 20–30 мин до еды, короткого за 40–60 мин до еды.

При повышении гликемии натощак необходима терапия базальным инсулином (продленного действия). Стартовая доза базального инсулина 0,1 ЕД/кг массы тела у женщин с нормальной массой тела и 0,16–0,2 ЕД/кг у пациенток, имеющих избыточную массу тела или ожирение до беременности. Инсулин продленного действия вводится однократно перед сном в 22:00–24:00. Титрация дозы проводится каждые 2–3 дня с увеличением на 2 ЕД до достижения целевого значения гликемии натощак. При выявлении ГСД и назначении инсулинотерапии госпитализация в стационар не требуется при отсутствии акушерских осложнений.

При выявлении манифестного СД, для которого характерны значительные метаболические нарушения, инсулинотерапия проводится по тому же алгоритму, что и у женщин с прегестационными формами СД в условиях стационара.

При ведении беременных с СД 2-го типа следует учитывать ряд неблагоприятных факторов: позднее обращение за медицинской помощью во время беременности и отсутствие необходимой прегравидарной подготовки, включающей коррекцию питания, массы тела, сахароснижающей терапии и лечение сопутствующей патологии.

Во всем мире отмечается увеличение числа пациентов репродуктивного возраста с СД 2-го типа [38]. Начальной стадией нарушений углеводного обмена является нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) или нарушение гликемии натощак (НГН), которая классифицируется как преддиабет. В исследовании, проведенном в Северной Калифорнии [39], у 21 965 небеременных женщин в возрасте от 18 до 44 лет был выявлен преддиабет (уровень глюкозы в плазме натощак 5,6–6,9 ммоль/л или HbA_{1 C} 5,7–6,4%). Менее половины женщин после постановки диагноза проводили мониторирование глюкозы и получали медикаментозную профилактику СД 2-го типа. Только женщины с уровнем гликемии натощак 6,6–6,9 ммоль/л и индексом массы тела 30–34 кг/м² начали прием метформина (коэффициент внутригрупповой корреляции 0,8; p <0,01). Авторы исследования сделали вывод, что упускаются возможности профилактики СД 2-го типа [39].

Пациентки, которые имели до беременности диагноз НТГ или НГН, во время беременности должны проводить самоконтроль гликемии не реже 4 раз в сутки, соблюдать диету, так как прогрессирование инсулинорезистентности, обусловленное беременностью, может привести к необходимости назначения инсулина.

Пациентки, которые нуждаются в лечении инсулином, должны пройти обучение навыкам инсулинотерапии и психологическую адаптацию. При СД 2-го типа, по данным ряда авторов, 50–90% пациенток требуется перевод на инсулинотерапию на этапе планирования беременности. В основном это женщины, которые ранее получали пероральные сахароснижающие препараты. Позднее назначение инсулинотерапии повышает риск ранней потери беременности и может приводить к формированию пороков развития плода [40–44].

В 90-х годах ХХ в. с целью имитации физиологической секреции инсулина у больных СД 1-го типа была внедрена схема базис-болюсной инсулинотерапии. Схема была основана на использовании болюсных доз инсулина короткого действия и инсулина пролонгированного действия. Основной вклад в среднесуточный показатель гликемии вносит постпрандиальный уровень глюкозы (более 80%) и влияет на уровень HbA_{1 C} в 46% полученного результата [45, 46].

Улучшение свойств новых препаратов инсулина (аналогов инсулина ультракороткого действия) позволило сократить интервал введения инсулина перед едой, увеличить эффективность прандиального инсулина и уменьшить частоту гипогликемий перед следующим приемом пищи. Эффективность и безопасность применения аналогов инсулинов ультракороткого и пролонгированного действия во время беременности подтверждена рядом исследований [47–49].

В работе В.В. Потина и соавт. [50] подтверждено преимущество использования инсулина ультракороткого действия в достижении физиологических значений постпрандиальной гликемии по сравнению с группой женщин, использовавших инсулин короткого действия.

В течение последних 20 лет в практику лечения беременных с СД 1-го типа внедрено использование носимых дозаторов инсулина различных модификаций. Режим ППИИ максимально имитирует физиологическую секрецию инсулина и имеет ряд преимуществ перед режимом множественных инъекций инсулина. Однако, по мнению многих специалистов, этот метод должен использоваться для лечения женщин с СД 1-го типа во время беременности на базе специализированных центров, где не только накоплен опыт его применения, но и создана структура обучения пациентов на постоянной основе, служба круглосуточного консультирования.

Если на этапе зачатия состояние углеводного обмена у больных с СД 1-го типа компенсировано, то на раннем сроке беременности значимых изменений потребности в инсулине не происходит. Однако с 7–8-й по 12–13-ю неделю беременности в связи с увеличением утилизации глюкозы фетоплацентарным комплексом происходит снижение суточной потребности в инсулине на 5–20% [51–53]. Во второй половине беременности (наиболее значимо с 22–23-й недели гестации) происходит увеличение потребности в инсулине в среднем на 30% [54]. Максимальная потребность в инсулине отмечается на 31–35-й неделе беременности [51, 55].

На поздних сроках беременности (с 37–38-й недели), несмотря на увеличение глюконеогенеза и снижение потребления глюкозы организмом матери вследствие инсулинорезистентности, развиваются гипогликемические состояния, связанные с физиологическим снижением выработки плацентарных гормонов. Если происходит быстрое и значительное снижение суточной дозы инсулина больше, чем на 20–30% за 5–7 дней, это может быть признаком плацентарной недостаточности и фактором риска нарушения жизнедеятельности плода [56] и требует обсуждения дальнейшей тактики ведения больной.

В родах потребность в инсулине снижается в 2–2,5 раза, более выражена в случае оперативного родоразрешения. Во время латентной фазы родов потребность в инсулине остается стабильной, но во время активной фазы потребность в инсулине значительно снижается как у больных СД 1-го и 2-го типа, так и у женщин с ГСД.

Режимы введения инсулина отличаются при различных типах СД и зависят от способа родоразрешения. По мнению специалистов, роды, наступившие на фоне применения продленного инсулина и состоянии компенсации углеводного обмена, в большинстве случаев не требуют дополнительного введения болюсных доз инсулина. Во втором и третьем периоде родов может возникнуть необходимость внутривенного введения растворов глюкозы (при снижении уровня глюкозы менее 4,5 ммоль/л).

При ГСД инсулин в родах в плановом режиме не вводится, введение инсулина короткого или ультракороткого действия необходимо, если уровень гликемии в родах превышает целевые значения (более 7,0 ммоль/л).

Российский опыт ведения женщин с прегестационными формами СД основан на использовании подкожного введения болюсных доз инсулина для поддержания целевых значений гликемии. Внутривенное введение инсулина используется в случае гипергликемии более 11–13 ммоль/л для профилактики развития ДКА [35, 57–60].

При уровне гликемии ниже целевого диапазона (менее 4,5 ммоль/л) необходимо внутривенное введение 5% или 10% раствора Глюкозы^♠ под контролем уровня гликемии каждые 1–2 ч.

При программированных родах через естественные родовые пути в дневное время доза продленного инсулина накануне вечером уменьшается на 30–50%. Если родовая деятельность развивается на фоне эугликемии в вечерние часы, дозу вечернего продленного инсулина рекомендуется снизить на 50% и продолжить контроль гликемии для профилактики гипогликемических состояний.

Режим инсулинотерапии при плановом оперативном родоразрешении Необходимо снизить дозу продленного инсулина вечером накануне кесарева сечения на 30–50% (в зависимости от тенденции гликемии в предыдущие дни).

Если пациентка вводит инсулин продленного действия 2 раза в сутки, утром в день операции продленный инсулин не вводится.

Необходимо контролировать уровень гликемии в капиллярной крови (или в венозной плазме) за 1 ч до операции. При уровне гликемии в пределах 4,5–7,0 ммоль/л инсулин ультракороткого действия перед операцией не вводится. При гипергликемии перед операцией больше 8,0 ммоль/л необходимо ввести болюсную дозу инсулина ультракороткого действия (6–8 ЕД).

Режим инсулинотерапии при экстренном оперативном родоразрешении

При необходимости проведения экстренного родоразрешения нужно срочно определить уровень глюкозы в крови. При гликемии ниже 4,5 ммоль/л до операции начинают введение 5% (10%) раствора Глюкозы^♠ в объеме 500 мл в течение 6–12 ч. Контроль гликемии необходимо проводить каждые 1–2 ч в течение 12 ч.

При гипергликемии более 11–13 ммоль/л и необходимости проведения экстренного родоразрешения по состоянию матери (например, отслойка плаценты), необходимо начать внутривенное введение инсулина ультракороткого действия, используя инфузомат из расчета 0,13 ЕД/кг/ч под контролем гликемии каждый час. При снижении гликемии до 7,0 ммоль/л внутривенное введение инсулина целесообразно прекратить, предварительно перейдя на подкожное введение инсулина, и продолжить контроль гликемии [60].

В послеоперационном периоде необходимо продолжить контроль гликемии каждые 1–2 ч в течение 12 ч, далее 1 раз в 2–4 ч. При повышении гликемии выше 10 ммоль/л используют корректирующие дозы инсулина короткого или ультракороткого действия. Целесообразно использовать белковые смеси для профилактики гипогликемических состояний.

После родов у больных СД 2-го типа инсулин не вводится. Необходимо продолжить контроль гликемии не менее 4 раз в сутки. Если на фоне диетотерапии в течение 1–3 дней уровень гликемии превышает целевой уровень (натощак больше 6,0 ммоль/л и через 1,5–2 ч более 7,8 ммоль/л), больной необходимо возобновить инсулинотерапию в болюсном или базис-болюсном режиме на фоне лактации. После завершения грудного вскармливания возможен перевод на пероральные сахароснижающие препараты.

Своевременный перевод женщин с СД 2-го типа на инсулинотерапию, инициация инсулинотерапии у женщин с ГСД и коррекция режима инсулинотерапии у женщин с СД 1-го типа на этапе прегравидарной подготовки могут быть определяющим в исходах беременности у больных с СД.

На сегодняшний день получены доказательства, что женщины, ведущие физически активный образ жизни до и во время беременности, имеют значительно более низкий риск развития ГСД [61, 62]. Однако распространенность применения физических упражнений во время беременности во всем мире остается очень низкой [63].

Многие исследования продемонстрировали улучшение контроля уровня глюкозы в крови при адекватной физической активности у беременных с нарушениями углеводного обмена. Американская диабетическая ассоциация и Международная федерация гинекологов и акушеров (International Federation of Gynecology and Obstetrics — FIGO) предложили, чтобы физическая активность была первым выбором модификации образа жизни при лечении ГСД [64, 65].

В поддержку потенциальной роли физических упражнений в компенсации дефектов сигнального пути инсулина, ряд исследований подтвердил возможность снижения потребности в экзогенном инсулине и гликемическом контроле после периода регулярных упражнений во время беременности. На основании проведенного пилотного исследования было отмечено, что пациентки с ГСД достигли более низких уровней глюкозы в плазме натощак и через 1 ч после еды, выполняя 6-недельную программу ходьбы, которая включала 3–4 сеанса в неделю [66, 67].

Физические упражнения также могут снизить инсулинорезистентность за счет изменения профиля адипокинов человека, что является важным для беременных с метаболическим синдромом [68]. G. Racil и соавт. [69] подтвердили, что физические упражнения увеличивают уровень адипонектина в плазме и уменьшают индекс инсулинорезистентности, оцененный по индексу HOMA-IR (до и после физической активности, 4,4±0,7 и 3,1±0,4, соответственно p <0,05).

Еще в 2002 г. руководство по физической активности, выпущенное Американским колледжем акушеров и гинекологов (ACOG), предлагало беременным женщинам без осложнений течения беременности заниматься физическими упражнениями средней интенсивности не менее 150 мин в неделю [70]. В проекте федеральных клинических рекомендаций «Гестационный сахарный диабет. Диагностика, лечение, акушерская тактика, послеродовое наблюдение» (2020–2021) впервые даны рекомендации по физической активности с целью улучшения метаболического контроля и уменьшения частоты и тяжести акушерских и перинатальных осложнений.

Список литературы

Введение

Материнский прегестационный СД (1-го или 2-го типа) является фактором высочайшего риска формирования целого спектра ВПР плода. Известно, что эта проблема впервые привлекла внимание Тератологического общества в 1974 г. на 14-м ежегодном собрании в Ванкувере, Британской Колумбии, где с докладом «Этиологическая гетерогенность дефектов нервной трубки» перед обществом выступил Lewis B. Holmes, клинический генетик из Бостона, США [1].

Хотя успехи в лечении СД за столетие, прошедшее с момента открытия инсулина в 1920-х годах, снизили риск ВПР плода у беременных с СД, рост заболеваемости среди женщин детородного возраста указывает на то, что эта причина ВПР с каждым годом становится все более актуальнее.

До появления инсулина в начале 1920-х годов большинство пациентов с СД 1-го типа умирали в течение нескольких месяцев после начала болезни. Материнская смерть была обычным явлением при беременности на фоне СД, так как она увеличивает риск возникновения ДКА [2]. Связь ВПР плода при беременности на фоне СД не была признана до середины 1930-х годов. В 1936 г. Присцилла Уайт (Priscilla White), терапевт из США, пионер в лечении СД во время беременности и СД 1-го типа, а также один из основателей Диабетического центра Джослина, писала: «Врожденные дефекты (включая пороки сердца, атрезию желудочно-кишечного тракта, микроцефалию и ахондроплазию) находятся вне нашего терапевтического контроля и, как мы полагаем, связаны с заболеванием, имеющим генетическое происхождение» [3].

Примерно за последние 20 лет произошло значительное снижение риска ВПР плода на фоне беременности с СД. Это можно объяснить более строгим гликемическим контролем по рекомендации DCCT и Декларацией Сент-Винсента (St. Vincent Declaration, ВОЗ, 1990; DCCT Research Group, 1996). Так, произошло снижение количества фолатзависимых ВПР плодов при физиологической беременности на фоне широкого распространения мер по увеличению потребления фолиевой кислоты женщинами детородного возраста (MRC Vitamin Study Research Group, 1991; Hall and Solehdin, 1998).

Тем не менее только достижение компенсации и контроля СД не позволяют кардинально снизить частоту ВПР плода, как при физиологической беременности. Так, ВПР плода у женщин на фоне прегестационного СД формируется не столько из-за генетических причин, сколько из-за явления диабетической эмбриопатии на фоне гипергликемии.

ВПР плода при сахарном диабете 1-го и 2-го типа

Доказано, что материнский прегестационный СД как 1-го, так и 2-го типа является фактором риска формирования множественных ВПР плода, а также увеличивает шанс возникновения хромосомных аберраций, следствием которых являются пороки строения органов при эмбриогенезе. Так, в ходе экспериментальных работ было показано, что у модели крыс и мышей на фоне химически-индуцированного у них СД имеется генетическая предрасположенность к порокам развития плода, что может относиться к модифицированному фактору риска формирования данной патологии [4].

Известно, что рост частоты самопроизвольных абортов увеличивается при плохо контролируемом СД. Причинами выкидышей могут быть как пороки развития плода, так и аномалии развития плаценты, а также нарушение кровообращения в системе мать–плацента–плод вследствие эндокринопатии.

Частота и виды врожденных пороков развития плода при сахарном диабете 1-го и 2-го типа

Беременность у женщин на фоне СД связана с повышенным риском ВПР плода, акушерских осложнений и, как следствие, высокой неонатальной заболеваемости и смертностью. В исследовании группы ученых из Канады сообщается, что риск ВПР плода при беременности на фоне СД 1-го и 2-го типа была на 47% выше, чем при физиологической беременности [5]. В недавних исследованиях 2017 г. у женщин с СД частота ВПР плода выше в 2–5 раз по сравнению с беременными без СД. Показано, что ВПР плода способствуют трехкратному увеличению перинатальной смертности, наблюдаемой среди детей, рожденных женщинами с СД, по сравнению с аналогичными показателями в общей популяции [6]. Хотя основной механизм ассоциации прегестационного СД с врожденными аномалиями плода полностью не изучен, считается, что гипергликемия играет решающую роль.

ВПР плода, связанные с СД, могут поражать сразу несколько различных систем органов, таких как:

Практически все ВПР плода, как правило, закладываются до 7-й недели гестации. Все системы органов, на которые оказывает тератогенное влияние гипергликемии при СД, располагаются в упорядоченной последовательности развития. Так, срок, когда нарушается гликемический контроль со стороны матери, определяет, какие системы органов будут затронуты.

Доказано, что индивидуальный риск дефектов закрытия нервной трубки в условиях СД во время беременности определяются эпигенетическим разнообразием [9]. Связь между уровнем глюкозы в плазме крови матери и неблагоприятными исходами беременности является линейной — чем выше уровень гипергликемии, тем выше риск формирования ВПР плода и их тяжесть [10]. Имеют значение величина гипергликемического воздействия с точки зрения продолжительности и степени, а также время начала воздействия во время беременности. Раннее воздействие (до 8–10 нед гестации) во время органогенеза плода и развития плаценты (до 16 нед гестации) имеет более тяжелые и долговременные последствия, чем воздействие в более поздние сроки гестации.

«Аномальная метаболическая среда» матери, страдающей СД, сложным образом влияет на развивающиеся ткани, органы и системы плода, что в конечном итоге приводит к необратимым функциональным изменениям во взрослой жизни. Воздействие аномальной смеси метаболитов может изменить фенотипическое выражение новообразованных клеток, что, в свою очередь, будет определять либо постоянное, либо краткосрочное и долгосрочное воздействие на потомство. В зависимости от времени воздействия «аберрантной топливной смеси» («fuel-mediated teratogenesis», эмбрионально-плодовой) могут возникать разные эффекты.

Ранее не диагностированный СД на стадии зачатия и эмбриогенеза увеличивает риск развития осложнений, в частности, нарушенному органогенезу с высоким риском самопроизвольного аборта и ВПР плода [коды по МКБ-10: Q00–Q99 Врожденные аномалии (пороки развития), деформации и хромосомные нарушения].

Систематический обзор и метаанализ результатов 33 исследований показали, что, несмотря на более низкий уровень гликированного гемоглобина (HbA_{1 C} менее 6,5%) при планировании и на протяжении всей беременности, у женщин с СД 2-го типа выявлен более высокий риск перинатальной смертности при меньшем риске развития ДКА и кесарева сечения. Частота формирования основных ВПР, мертворождения и неонатальной смертности по сравнению с СД 1-го типа не имела достоверных отличий. Доказано, что гипергликемия значительно увеличивает риск осложнений беременности [11]. Риск, тяжесть и количество осложнений напрямую коррелируют с уровнем гипергликемии у матери и сроком беременности, при котором начинается воздействие повышенного уровня глюкозы в крови.

Молекулярные основы диабетического тератогенеза

Фундаментальные научные подходы к изучению диабетического тератогенеза появились примерно 50 лет назад. Американский международный эксперт по эндокринологии и диабету Норберт Фрейнкель (Norbert Freinkel) впервые ввел термин «питательно-опосредованный тератогенез», предполагающий, что трансплацентарная доставка энергетических компонентов, включая глюкозу и кетоновые тела, к плоду во время беременности на фоне СД является одним из ключевых звеньев в патологическом механизме, ответственным за формирование дефектов органогенеза, а также за другие нарушения развития плода на разных сроках гестации.

Существует четыре опосредованных СД пути формирования ВПР плода.

Так, первый путь непосредственно связан с метаболическим дисбалансом при СД матери. Доказано, что одной гипергликемии недостаточно для индукции пороков развития, так как должны быть дополнительные метаболические нарушения совместно с ДКА, которые способствуют диабетическому тератогенезу. Подобно тому, как материнская гипергликемия увеличивает доставку глюкозы к эмбриону, материнская гипогликемия, которая может возникать как при декомпенсированном СД, так и после введения неадекватной дозы инсулина, может ограничивать доступность глюкозы для эмбриона. Сниженная доступность «энергетического коктейля» для выработки АТФ на фоне метаболически активного эмбриона может нарушать процесс органогенеза.

Известен генетически-опосредованный второй путь , при котором нарушается экспрессия эмбриональных генов, контролирующих важные процессы развития. Время и степень плохого контроля СД относительно времени эмбрионального развития определяют, какие гены затронуты и какова степень их измененной экспрессии, что повышает риски формирования ВПР плода.

При третьем пути затрагивается оксидативный стресс, вызванный избыточным обменом глюкозы, ответственен за измененную экспрессию генетических структур эмбриона. Он вызывает дефект нервной трубки, так как за счет него ингибируется экспрессия гена Pax3 (Paired Box 3, 2q36.1 , ген, кодирующий белок), необходимого для ее закрытия. Ген Pax3 принадлежит к семейству генов Pax , играющих важную роль в формировании тканей и органов во время эмбрионального развития, а также поддерживает нормальную функцию определенных клеток после рождения.

Так, во время эмбрионального развития ген Pax3 активен в клетках, называемых клетками нервного гребня. Эти клетки мигрируют из развивающегося спинного мозга в определенные области эмбриона. Белок, полученный из гена Pax3 , направляет активность других генов, которые сигнализируют клеткам нервного гребня о формировании специализированных тканей или типов клеток, таких как нервная ткань и продуцирующие пигмент клетки, называемые меланоцитами. Экспрессия Pax3 имеет ограниченное тканеспецифическое распределение, что объясняет избирательность структурных аномалий, которые могут быть результатом оксидативного стресса.

Известно, что оксидативный стресс возникает в результате увеличения выработки супероксида в результате гипоксического стресса и повышенного окисления глюкозы, а также снижения выработки восстановленного глутатиона.

При четвертом пути недостаточное ингибирование апоптоза также может явиться причиной формирования мальформаций плода. Так, экспрессия многих эмбриональных генов может быть нарушена во время беременности при СД, и простое подавление экспрессии Pax3 ниже критического порога способствует дерепрессии p53-опосредованного апоптоза , что является причиной формирования дефектов нервной трубки (рис. 6-1).

Перед дифференцировкой ранние эмбриональные клетки являются пролиферативными (самообновляющимися), обладают потенциалом дифференцироваться на многие типы клеток (плюрипотентные), а топливный метаболизм преимущественно анаэробный (гликолитический). После терминальной дифференцировки клетки становятся непролиферативными (постмитотическими) и больше не могут дифференцироваться в другие типы клеток (фиксированный тип клеток), а метаболизм топлива является преимущественно аэробным (окислительным). Активация р53 во время дифференцировки способствует дифференцированному фенотипу. Pax3 может быть необходим для уравновешивания активности p53 путем сохранения характеристик недифференцированных клеток до стадии развития, на которой должна происходить терминальная дифференцировка. Помимо нейроэпителия и нервного гребня, в клетках-предшественниках других эмбриональных органов могут быть и другие регуляторы фенотипа недифференцированных клеток.

Функция гена р53 (tumor protein P53, опухолевый супрессор p53 ) обеспечивает генетическую стабильность, генетическую однородность соматических клеток, это транскрипционный фактор, регулирующий клеточный цикл. Ген p53 выполняет функцию супрессора образования злокачественных опухолей, соответственно ген TP53 (Tumor protein P53) является антионкогеном. Мутации гена TP53 обнаруживаются в клетках около 50% раковых опухолей. Его называют «стражем генома». Обеспечивая эти функции, р53 использует множество альтернативных стратегий. Он выполняет функцию надзора за целостностью отдельных структур, за своевременностью и адекватностью тех или иных процессов в клетке. Очевидно, что любые повреждения и отклонения должны либо исправляться, либо клетка должна прекратить существование, чтобы не дать генетически-измененное потомство. Под контролем р53 устанавливаются границы допустимых отклонений от оптимума, допустимые уровни экспозиции на внешние и внутренние стрессовые факторы. Таким образом, р53 может осуществлять профилактическую функцию, предупреждая повреждения от вредоносных воздействий. Клетка, попавшая в неблагоприятные условия и получившая повреждения, должна либо ускорить процессы репарации, либо лишиться способности к делению или даже погибнуть вследствие апоптоза. Судьба клетки определяется в зависимости от уровня и активности р53 , что, в свою очередь, зависит от характера и интенсивности воздействия, а также от тканеспецифической настройки механизмов, регулирующих активность р53 . За счет активности р53 происходит также тонкая адаптивная регуляция таких процессов, как соотношение между гликолитическим и аэробным метаболизмом, активность антиоксидантных систем, обеспечение более или менее экономного расходования ресурсов в зависимости от доступности питательных веществ.

Не существует единого пути диабетического тератогенеза, объясняющего пороки развития сердца, скелета, желудочно-кишечного тракта или мочеполовой системы. В многоцентровом исследовании был продемонстрирован микроматричный анализ эндотелиальных клеток, взятых из пупочной вены новорожденных от женщин с прегестационным СД, и наблюдали различия в экспрессии множества генов. Так, эндотелиальные клетки, выделенные из пупочной вены (HUVEC), полученные при родах у женщин с ГСД, и клетки, выделенные после родов при физиологическом течении беременности, были расширены in vitro до 5–6 пассажей. По сравнению со здоровыми эндотелиальными клетками, клетки при ГСД показали повышенную апоптозную активность. К тому же данное исследование продемонстрировало, что ГСД связан с изменениями в экспрессии микроРНК-101 (miR-101), которые влияют на выживаемость и ангиогенные способности HUVEC. Относительная экспрессия miR-101 (нормализованная к малой ядерной рибонуклеиновой кислоте 6-snU6-) выше в HUVEC при ГСД по сравнению с таковой в здоровых клетках при физиологической беременности [12].

Генетические и эпигенетические факторы, связанные с диабетической эмбриопатией

Известно, что генетическая предрасположенность к болезням реализуются двумя типами генетических факторов: детерминированными факторами и факторами восприимчивости. Детерминированные факторы определяют, разовьет ли человек данную черту по менделевской модели [13].

Однако факторы восприимчивости (в генах с неполной пенетрантностью) не являются причиной болезни, но могут повышать восприимчивость к ней. С особым акцентом на потенциальных генетических мишенях, связанных с врожденными дефектами сердца и нервной трубки, которые увеличиваются при беременности на фоне СД, различные генетические факторы (например, делеции, дупликации или мутации генов) были вовлечены в развитие пороков сердца и дефектов нервной трубки [14].

Так, множеством эпидемиологических исследований была продемонстрирована сильная корреляционная взаимосвязь между СД у будущей матери и повышенным риском формирования врожденных пороков сердца у плода в период внутриутробного развития. Установлено, что многие факторы, включая тип СД, сочетанные аспекты внешних влияний и потенциально определенные генетические предпосылки могут направлять формирование того или иного подтипа врожденного порока сердца. В частности, наличие СД 1-го или 2-го типа у матери может ассоциироваться с четко определенным пороком развития сердца ребенка. Например, у детей, рожденных от матерей с СД 1-го типа, наблюдалась более выраженная взаимосвязь с формированием пороков сердца и дефектов атриовентрикулярной перегородки. Наряду с этим родившиеся от матерей с СД 2-го типа имели наибольший риск обструктивных пороков развития левого желудочка.

При этом независимо от типа материнского СД у новорожденных отмечалось возрастание риска развития других врожденных пороков сердца, включая обструктивные пороки развития правого желудочкового тракта и дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородки, хотя и более низких уровней. Авторы указывают на важность срока гестации, во время которого плод подвергается влиянию гипергликемии на фоне СД у матери. Так, диагностированный СД у матери до зачатия и в течение I триместра беременности ассоциирован с диабетической эмбриопатией у плода, при которой наблюдаются морфофункциональные поражения сердца, крупных сосудов и нервной трубки. В случае развития ГСД у матери во второй половине беременности наблюдается возникновение макросомии плода и кардиомиопатии наряду с возрастанием частоты перинатальных осложнений и смерти.

В основе развития СД — аномальный гомеостаз, формирующий предпосылки возникновения общего метаболического синдрома. Однако, несмотря на множественность влияний, установлено, что гипергликемия является основным тератогеном вне зависимости от типа СД. Тератогенный эффект гипергликемии является дозозависимым. Тем не менее точная последовательность патогенетических влияний материнской гипергликемии на формирование врожденных пороков сердца у детей все еще неясна. Исследования базовых молекулярных механизмов, с помощью которых изменения уровня глюкозы в материнской крови определяют дефекты развития кардиоваскулярной системы плода, продолжают активно изучаться во всем мире. В настоящее время в данном вопросе главенствует мнение, что указанные влияния обусловлены взаимодействием генетических факторов и средовых влияний в процессе нарушения регуляции специфических эпигенетических процессов в сердце плода.

По данным S. Liu и соавт. (2015), имеющиеся факты указывают на следующие процессы и пути формирования врожденных пороков сердца у плода на фоне СД у матери [7]:

Избыточное количество глюкозы, транспортируемой к эмбриону, активно метаболизируется. Повышенный гликолитический поток стимулирует синтез глюкозамина-6-фосфата, который подавляет активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, что снижает синтез НАДФ и впоследствии уменьшает синтез восстановленного глутатиона. Также активное поступление глюкозы стимулирует диацилглицерол/протеинкиназный путь, который способен ингибировать синтез НАДФ•H и восстановленного глутатиона. Повышенный метаболизм глюкозы, в том числе аэробный, увеличивает потребление кислорода быстрее, чем он может быть доставлен, что стимулирует выработку супероксида. Повышенное производство супероксида увеличивает производство перекиси водорода, что из-за снижения доступности восстановленного глутатиона приводит к увеличению производства гидроксильного радикала, а не воды. Возникающий в результате окислительный стресс подавляет экспрессию критических регуляторных генов (таких как Pax3 ) и способствует дерепрессии регулятора клеточного цикла (например, p53 ), что приводит к апоптозу. Потеря критической массы клеток-предшественников органов, находящихся на стадии активного формирования, приводит к формированию врожденных пороков развития плода.

Кроме того, имеются работы, где продемонстрировано, как избыток глюкозы в крови матери приводит к избыточному окислительному фосфорилированию в митохондриях, что способствует накоплению активных форм кислорода, вызывая повреждение тканей и клеток плода. Так, изучение уровня экспрессии проапоптотических белков на мышиных моделях беременности с СД показало, что гипергликемия матери может инициировать аномальные сигнальные пути запрограммированной клеточной смерти (рис. 6-3) в развивающемся эмбрионе и привести к порокам развития или гибели плода. Подобные эффекты гипергликемии наблюдались у крыс с диабетом Коэна — в крысиной модели СД 2-го типа, индуцированного генетическими и экологическими факторами [13].

Гипергликемия у матери приводит к усилению окислительного стресса за счет производства активных форм кислорода, частично продуцируемых митохондриями. Эти формы кислорода вызывают повреждение мембраны, что, в свою очередь, активирует запрограммированную гибель клеток через проапоптотические белки. Повышенная регуляция проапоптотических белков приводит к эндоплазматическому стрессу и гибели клеток. Аномальный апоптоз вызывает пороки развития основных систем органов развивающегося плода.

Заключение

Таким образом, женщины с прегестационным СД относятся к группе высочайшего риска по возникновению ВПР плода. Достижение компенсации СД и физиологического нутриентного статуса у таких пациенток способствует благоприятному течению всех этапов беременности.

Введение

Проблема ранних репродуктивных потерь является одной из важнейших в современном акушерстве. Однако патогенетическим механизмам невынашивания беременности в отдельных группах высокого риска, в том числе у женщин с СД, посвящено небольшое число опубликованных работ. Невынашивание беременности ранних сроков чаще наблюдается у пациенток с тяжелым течением СД, при прегестационных типах СД и при наличии васкулопатий (классы от А/В до FRH по классификации White) [15, 16]. По данным Н.Г. Кошелевой и соавт. (2009), у пациенток с СД 1-го типа при HbA_{1 C} ниже 6% в I триместре беременности, то есть при компенсированном состоянии углеводного обмена, частота самопроизвольного аборта и неразвивающейся беременности все равно превышает общепопуляционный уровень и достигает 17,7% [17, 18].

СД прегестационных типов у матери является фактором, многократно увеличивающим риск развития ВПР у плода [19–21]. При ГСД риск развития ВПР плода и самопроизвольного аборта, как правило, сопоставим с общепопуляционным, поскольку органогенез плода обычно завершается еще до развития ГСД [19–21]. Достижения акушерской диабетологии на сегодняшний день позволили значительно снизить риск развития ВПР плода у пациенток с СД. Однако в связи с возрастанием распространенности СД в популяции эта проблема остается актуальной [22].

Структура невынашивания беременности ранних сроков включает самопроизвольный выкидыш, неразвивающуюся беременность и прерывание беременности по медицинским показаниям в связи с выявленными у плода ВПР, несовместимыми с жизнью.

Отношение шансов (ОШ) вероятности прерывания беременности раннего срока при СД любого типа составляет 3,23 (95% ДИ 1,64–6,36) и имеет прямую зависимость от увеличения уровня HbA_{1 C} [18]. В эпоху до внедрения современного подхода к ведению беременности у женщин с СД беременность заканчивалась самопроизвольным прерыванием до 20-й недели в 17–30% случаев [23].

Патогенетические предпосылки невынашивания беременности при сахарном диабете

На фоне гипергликемического состояния усиливаются процессы образования конечных продуктов окисления глюкозы (AGE), которые опосредованно через свои рецепторы (RAGE) стимулируют образование активных форм кислорода, что ведет к каскаду процессов оксидативного стресса и повреждению эндотелия [24]. Повреждение клеточных мембран и продукция эндотелием провоспалительных цитокинов (ФНОα, IL-6, IL-8, моноцитарный хемотаксический протеин-1), простагландинов, вазоконстрикторных пептидов (эндотелин-1, эндоглин, растворимая форма fms-подобной тирозинкиназы 1-го типа — sFLT-1), маркеров окисления оксида азота (пероксинитрит, асимметричный диметиларгинин, нитротирозин), фосфолипидов (малоновый диальдегид, 8-изопростан) ведет к эндотелиальной дисфункции и нарушению динамического равновесия между прооксидантной и антиоксидантной системами [25, 26]. Повреждающее действие свободных радикалов на клетки трофобласта может приводить к самопроизвольному прерыванию беременности раннего срока [27]. Сдвиг равновесия между про- и антиоксидантной системами ведет к нарушению процессов митотического деления и апоптоза.

Изменение экспрессии адипокинов (лептин, резистин, адипонектин, висфатин), которое наблюдается при ожирении и СД, также ведет к гиперэкспрессии провоспалительных цитокинов [28–30]. В системе гемостаза при СД наблюдается преобладание прокоагулянтного звена. Происходит изменение экспрессии кисспептинов и их рецептора, которые выступают в качестве проангиогенных регуляторов инвазии трофобласта [31]. Таким образом, комплекс регуляторных изменений, происходящих при СД, может вести к усилению процессов окислительного стресса, воспаления, гиперкоагуляции и нарушению плацентации (рис. 6-4).

Прегестационный СД у матери представляет собой фактор риска формирования множественных ВПР плода, а также увеличивает шанс возникновения хромосомных аберраций, следствием которых являются пороки строения органов при эмбриогенезе. В ходе экспериментальных работ с использованием моделей крыс и мышей было показано, что на фоне химически-индуцированного СД имеется генетическая предрасположенность к порокам развития плода [4].

Гипергликемия во время беременности, а также кетоз и эпизоды тяжелой гипогликемии оказывают тератогенное действие. В основе процессов тератогенеза — изменение метаболизма мио-инозитола, арахидоновой кислоты, простагландинов и фолатов, а также процессы оксидативного стресса [18, 32, 33]. На фоне гипергликемии снижается экспрессия генов переносчиков глюкозы (GLUT1, GLUT2 и GLUT3), что ведет к снижению переноса глюкозы к эмбриону по градиенту концентрации и к усилению апоптоза, которое во время эмбриогенеза приводит к развитию ВПР и увеличивает частоту самопроизвольных выкидышей у женщин с СД [34, 35]. На фоне СД трансплацентарная доставка к плоду энергетических компонентов, включая глюкозу и кетоновые тела, является одним из ключевых звеньев в патологическом механизме, ответственным за формирование дефектов органогенеза, а также за другие нарушения развития плода на разных сроках гестации [36].

В исследовании группы ученых из Канады (Agha М.М. et al., 2016) сообщается, что ВПР у новорожденных от матерей с СД 1-го или 2-го типа встречаются на 47% чаще, чем при физиологической беременности [5]. В работе 2017 г. у женщин с СД частота ВПР плода оказалась выше в 2–5 раз по сравнению с беременными без СД. ВПР плода способствуют троекратному увеличению перинатальной смертности среди детей, рожденных женщинами с СД, по сравнению с аналогичными показателями в общей популяции [6]. Хотя основной механизм связи прегестационного СД с врожденными аномалиями плода полностью не изучен, считается, что гипергликемия играет решающую роль.

Индивидуальный риск дефектов закрытия нервной трубки в условиях СД во время беременности определяется эпигенетическим разнообразием [9]. Связь между уровнем глюкозы в плазме крови матери и неблагоприятными исходами беременности является линейной: чем больше продолжительность и выраженность гипергликемического воздействия, тем выше риск формирования ВПР плода и их тяжесть [10]. Раннее воздействие гипергликемии (до 8–10 нед гестации) во время органогенеза плода и развития плаценты (до 16 нед гестации) имеет более тяжелые и долговременные последствия, чем воздействие в более поздние сроки гестации.

История изучения вопроса ранних репродуктивных потерь при сахарном диабете

Одно из первых исследований, посвященных вопросу невынашивания беременности при СД, являвшееся частью проекта DIEP (Diabetes in Early Pregnancy Project, 1980–1985 гг.), не выявило прямой связи между наличием СД и ранними репродуктивными потерями [23] или между гликемией при СД и развитием ВПР у плода [37]. Большинство пациенток в данном исследовании имели хорошую степень компенсации углеводного обмена, чем может быть объяснено отсутствие достоверных различий в риске развития ВПР [23]. У пациенток с нормогликемией частота невынашивания беременности не зависела от гликемических показателей, но при плохой компенсации состояния углеводного обмена наблюдалась близкая к линейной взаимосвязь между уровнем HbA_{1 C} и частотой самопроизвольного аборта [23]. Более поздняя публикация M.F. Greene (1999) сообщает об аналогичных результатах: у пациенток с компенсированным состоянием углеводного обмена наблюдались сопоставимые с общей популяцией риски ранних репродуктивных потерь и ВПР плода, и их частота у женщин с СД резко возрастала с увеличением уровня HbA_{1 C} в I триместре, особенно при уровне HbA_{1 C} более 9% (рис. 6-5, табл. 6-1, 6-2) [38].

Примечание : HbA_1C — доля гликированного гемоглобина A_1C от общего гемоглобина в процентах; SD — стандартное отклонение.

Примечание : HbA_1C — доля гликированного гемоглобина от общего гемоглобина; SD — стандартное отклонение; ВПР — врожденные пороки развития.

С введением программ подготовки к беременности для женщин с СД с 1983 г. начали появляться данные о снижении частоты серьезных ВПР у пациенток, проходивших прегравидарную подготовку, до 2% [38].

Т.Cundy и соавт. (2007) при анализе структуры репродуктивных потерь у женщин с прегестационными типами СД на основании выборки 1200 пациенток установили, что при сопоставимой частоте при СД 1-го и 2-го типа (2,6 и 3,7% соответственно) структура невынашивания беременности различна (см. рис. 6-2). Если при СД 1-го типа превалирующей причиной репродуктивных потерь являлись ВПР, которые вели к прерыванию беременности раннего срока, то потери при СД 2-го типа преимущественно происходили во II и III триместре и были связаны с мертворождением, асфиксией новорожденного или развитием хориоамнионита (рис. 6-6, 6-7) [39].

По данным Р. Gutaj и соавт. (2013), наиболее важными предикторами самопроизвольного аборта у женщин с прегестационными типами СД выступают возраст матери более 27 лет и HbA_{1 C} более 6,7% при ранних сроках беременности (ОШ 1,10; 95% ДИ 1,02–1,18 и ОШ 1,28; 95% ДИ 1,026–1,61 соответственно) [40].

Ранее считалось, что гипогликемические эпизоды у матери не связаны с развитием эмбриопатии или неблагоприятных исходов для плода [41, 42], но позднее сформировалось представление, что гипогликемия также оказывает неблагоприятное влияние на течение беременности. L.G. Jovanovic и соавт. (2005) на основании выборки 389 пациенток с СД и 429 с физиологическим течением беременности (исследование DIEP) проанализировали влияние гипо- и гипергликемических состояний при ранних сроках беременности на перинатальные исходы [43]. По их данным, причиной репродуктивных потерь могут быть краткосрочные изменения гликемического профиля, о которых невозможно судить по уровню HbA_{1 C} , и даже кратковременная гипогликемия может быть причиной невынашивания беременности [43].

По данным Н.С. Zisser и соавт. (2010), гипергликемия у матери на этапе планирования и в I триместре беременности повышает риски самопроизвольного аборта и ВПР. Большинство беременностей являются незапланированными и наступают на фоне недостаточной компенсации углеводного обмена. Попытка быстро скорректировать уровни гликемии в такой ситуации повышает вероятность развития гипогликемических состояний, а патологическая вариабельность гликемии может стать фактором риска развития эмбриопатий [42, 44].

Для оценки возможных рисков развития осложнений гестационного процесса в зависимости от уровня гликемии Н.С. Zisser и соавт. (2010) разработана математическая модель, основанная на результатах непрерывного мониторирования гликемии в течение 71 ч при прегестационном СД и ГСД [42]. В основе данной модели — представление зависимости риска развития перинатальных осложнений от уровня гликемии матери с помощью математического преобразования в виде параболической функции с условно принятым нулевом риском при среднем уровне гликемии 4,0 ммоль/л. Если при физиологическом течении беременности риск развития осложнений со стороны плода составлял 0,91 (при среднем уровне гликемии 4,5±0,1 ммоль/л), то при ГСД — 3,12 (средний уровень гликемии — 5,7±1,5 ммоль/л), при СД 2-го типа — 7,85 (средний уровень гликемии — 7,5±2,3 ммоль/л), а при СД 1-го типа — 16,92 (средний уровень гликемии — 10,4±3,0 ммоль/л) [42].

Прегравидарная подготовка у пациенток с сахарным диабетом

Идея, что основным условием благополучного течения беременности и родов у пациенток с СД является достижение физиологических значений гликемии на прегравидарном этапе и в течение всего гестационного процесса, была высказана еще в 1960-х годах академиком В.Г. Барановым [18]. Тем не менее, несмотря на использование современных методов контроля и коррекции гликемии, исходы беременности на фоне СД еще не соответствуют таковым у здоровых женщин [45].

Прегравидарная подготовка при прегестационных типах СД требует мультидисциплинарного подхода и должна начинаться за 3–6 мес до планируемого зачатия (табл. 6-3). Целями прегравидарной подготовки являются, в первую очередь, достижение физиологических значений гликемии и коррекция свойственных СД метаболических нарушений. Доля запланированных беременностей с эффективно проведенной прегравидарной подготовкой остается низкой. Согласно результатам проведенного в Великобритании исследования H.R. Murphy и соавт. (2017), доля пациенток с прегестационными типами СД, которым удалось достичь целевых значений HbA_1C менее 6,5% на ранних сроках беременности, сильно различалась при сравнении данных разных медицинских учреждений и составила 14,3% для СД 1-го типа (медиана, IQR 7,7–22,2%) и 37,0% для СД 2-го типа (медиана, IQR 27,3–46,2%) [46].

Примечание : ДАД — диастолическое артериальное давление; ИМТ — индекс массы тела; ППИИ — постоянная подкожная инфузия инсулина; САД — систолическое артериальное давление; СД — сахарный диабет; HbA_1C — гликированный гемоглобин.

По данным центра «Сахарный диабет и беременность» НИИ АГиР им. Д.О. Отта, средний срок первого обращения в центр при наступлении незапланированной беременности составляет 8,4±1,2 нед, а частота планирования беременности при СД не превышает 12–18% [47].

Обязательный элемент прегравидарной профилактики репродуктивных потерь, связанных с развитием ВПР плода, — дотация фолатов, которая должна начинаться за 3 мес до планируемого зачатия и продолжаться не менее чем до 12 нед беременности [48]. Возможно использование препаратов как фолиевой кислоты, так и метаболически активного метафолина [49].

Нарушение углеводного обмена ведет к увеличению уровней лептина и ФНОα, повышению чувствительности клеток трофобласта к pH среды и количеству 5-метилтетрагидрофолата, а также к росту влияния протон-связывающего транспортера фолатов, что служит причиной нарушения усвоения фолатов синцитиотрофобластом. Данные нарушения могут быть связаны с развитием метаболического синдрома и СД 2-го типа у детей в дальнейшей жизни [48, 50].

Согласно рекомендациям ВОЗ, на прегравидарном этапе с целью снижения риска формирования ВПР плода необходима дотация не менее 400 мкг фолиевой кислоты в сутки [51]. Данных о том, является ли эта доза достаточной для пациенток с прегестационными типами СД, на настоящий момент недостаточно, и, например, согласно рекомендациям NICE, рекомендуемая суточная доза фолиевой кислоты составляет 5 мг до 12 нед беременности [52]. Опасения относительно приема высоких доз фолиевой кислоты связаны с возможным усугублением дефицита витамина B₁₂ и повышением вероятности развития неоплазии в будущем, а также с развитием расстройств аутического спектра у детей [53].

Согласно данным метаанализов (2008, 2019), частота самопроизвольного аборта увеличивается при ожирении или избытке массы тела, которые зачастую сопровождают СД 2-го типа [54–56]. При синдроме поликистозных яичников частота ранних репродуктивных потерь также возрастает на фоне инсулинорезистентности и ожирения, а при прегравидарном достижении физиологических показателей массы тела риск самопроизвольного аборта значительно снижается [57].

Хроническая АГ на прегравидарном этапе, согласно данным проспективных когортных исследований, ассоциирована с ранними репродуктивными потерями [56, 58]. Пациенткам с прегестационными типами СД при обращении с целью планирования беременности должно быть проведено измерение и даны рекомендации по самоконтролю АД. Подбор гипотензивных препаратов, не имеющих тератогенного действия, должен быть проведен до зачатия, чтобы достичь оптимального контроля АД. Могут быть использованы метилдопа, нифедипин, метопролол. Более подробно подход к диагностике и коррекции АГ изложен в разделе 7.2.

Диагностика инфекционно-воспалительных заболеваний и дисбиоза нижних отделов урогенитального тракта включает микроскопическое исследование влагалищных мазков, pH-метрию, определение ДНК возбудителей ИППП. Лечение ИППП, неспецифических воспалительных заболеваний и бактериального вагиноза должно быть проведено в рамках прегравидарной подготовки.

Заболевания щитовидной железы также связаны с увеличением риска репродуктивных потерь, поэтому еще на прегравидарном этапе необходима оценка уровня тиреотропного гормона и антител к тиреоидной пероксидазе.

В случае привычного выкидыша основными препаратами для его профилактики являются гестагены: дидрогестерон или препараты прогестерона, — применение которых должно быть начато со второй фазы предполагаемого фертильного цикла. Привычный выкидыш в анамнезе требует дообследования, включающего определение содержания в крови антител к кардиолипину, к β₂ -гликопротеину, волчаночного антикоагулянта, при высоком риске ВТЭО — молекулярно-генетическое определение полиморфизмов, предрасполагающих к высокому риску тромбофилии (мутации Лейдена [G1691A] в гене фактора V, полиморфизма G20210A в гене протромбина), уровня протеина C, протеина S.

Ведение беременности

Мероприятия по коррекции гликемии, начатые на прегравидарном этапе, должны продолжаться в течение всей беременности. То же относится к диагностике и коррекции АГ и терапии сопутствующих заболеваний.

В I триместре беременности во время скринингового исследования могут быть выявлены грубые дефекты развития плода. Так как наличие прегестационного СД у матери связано с высоким риском самопроизвольного прерывания беременности, данной группе пациенток показано проведение ультразвукового мониторирования признаков угрозы прерывания беременности [21, 59].

В случае привычного выкидыша терапия гестагенами, если не была начата на прегравидарном этапе, должна быть инициирована при первом визите во время беременности и продолжена до 20 нед беременности.

Заключение

Ввиду малого количества и гетерогенности работ, посвященных вопросу ранних репродуктивных потерь у пациенток с СД, данная проблема требует дальнейшего изучения. Даже в условиях оптимального гликемического контроля невынашивание беременности при прегестационных типах СД наблюдается чаще, чем в общей популяции. На настоящем этапе доказана необходимость рациональной прегравидарной подготовки, включающей оценку и коррекцию гликемии, начиная с прегравидарного этапа, постоянный гликемический контроль, обучение пациенток рациональной профилактике эпизодов гипер- и гипогликемии, коррекцию массы тела, диагностику и лечение микрососудистых осложнений СД и сопутствующих заболеваний, а также профилактическую дотацию фолатов и микро- и макронутриентов (см. табл. 6-3). В отношении вопроса оптимальной дозы фолиевой кислоты у женщин с прегестационными типами СД требуются дальнейшие исследования для сопоставления пользы и риска применения различных доз.

Список литературы

Эпидемиология

Преждевременные роды (ПР) — одно из акушерских осложнений, риск развития которых значимо повышается при наличии СД у матери [1–11]. Независимо от региональных особенностей, при прегестационных типах СД и ГСД на инсулинотерапии преждевременные роды случаются в 2–4 раза чаще [2, 5–8, 12]. Частота ПР при СД 1-го типа составляет 20–30%, при СД 2-го типа 19–40% (табл. 7-1) [2, 5–7]. При развитии ГСД относительный риск (ОР) преждевременных родов увеличивается в 1,42 раза (ОР 1,42; 95% ДИ 1,15–1,77), но остается ниже, чем у пациенток с прегестационными типами СД [9].

Примечание : ГСД — гестационный сахарный диабет, (д) — диетотерапия, (и) — инсулинотерапия; СД — сахарный диабет.

Отличительной особенностью преждевременных родов у пациенток с манифестными формами СД является более высокая частота индуцированных и более низкая частота спонтанных преждевременных родов (26–36%) по сравнению с долей ПР у женщин без нарушений углеводного обмена (80–86% ПР) [12–14]. При СД 1-го и 2-го типа увеличение доли индуцированных ПР преимущественно связано с необходимостью прерывания беременности оперативным путем. Тяжелая преэклампсия и дистресс плода являются превалирующими показаниями (34–45%) для досрочного родоразрешения у женщин с манифестными формами СД [10, 12]. При ГСД риск спонтанных ПР выше, чем в общей популяции, но значимо ниже, чем при прегестационных типах [9].

Факторы риска преждевременных родов при сахарном диабете

На риск развития преждевременных родов влияет ряд значимых факторов как со стороны матери, так и плода. Многочисленные исследования показали, что при СД степень компенсации углеводного обмена является наиболее значимым предиктором ПР [1, 6, 9, 15, 16]. По данным О. Kovilam и соавт. (2002), при СД 1-го типа прирост HbA_{1 C} на 1% ведет к увеличению риска спонтанных ПР на 37% [17]. Было показано, что существует прямая взаимосвязь между уровнем HbA_{1 C} и риском преждевременного прерывания беременности: при HbA_{1 C} менее 6,5% частота невынашивания — 17,7%, при диапазоне HbA_{1 C} 6,5–8,0% — 33%, при HbA_{1 C} более 8,0% — достигает 57–60% [18]. J.F. Ludvigsson и соавт. (2019) на данных популяционной когорты 2474 пациенток с СД 1-го типа продемонстрировали схожее увеличение частоты ПР: от 13,2% при прегравидарном уровне HbA_{1 C} менее 6,5%, до 37,5% при HbA_{1 C} более 9,1% [13]. По данным другого популяционного исследования H.R. Murphy и соавт. (2017), достижение целевых значений HbA_{1 C} менее 6,5% к 24-м неделям гестации значимо снижает риск ПР при прегестационных типах СД: при СД 1-го типа (n = 1563) — с 48,0 до 30,4%, при СД 2-го типа (n = 1386) — с 35,7 до 21,6% [6]. Согласно F.F. Lauszus и соавт. (2006), превышение порога HbA_{1 C} 7,7% при сроке гестации 8 нед резко увеличивает риск преждевременного прерывания беременности до 40% среди пациенток с СД 1-го типа [15]. Таким образом, поддержание эугликемии у женщин с СД на этапе планирования и во время беременности снижает риск развития ПР.

По результатам исследования HAPO, уровень гликемии после нагрузки при проведении орального глюкозотолерантного теста с 75 г глюкозы ассоциирован с увеличением риска ПР: ОШ развития ПР при превышении референсных значений через 1 ч составляет 1,18 (95% ДИ 1,12–1,25), через 2 ч — 1,16 (95% ДИ 1,10–1,23) [1].

Кроме качества гликемического контроля, при СД к детерминантам ПР со стороны матери относятся микрососудистые осложнения, АГ, ожирение, инфекционные факторы и возраст матери более 35 лет, со стороны плода: его макросомия, диабетическая фетопатия, ВПР, многоводие. Характеристика данных факторов и их вклад в реализацию ПР представлены в табл. 7-2 и 7-3.

Примечание : ДИ — доверительный интервал; ОШ — отношение шансов; СД — сахарный диабет.

Примечание : ВПР — врожденные пороки развития; СД — сахарный диабет.

Диагностика Диагностический алгоритм при ПР на фоне СД не отличается от стандартного [24]. Характерные жалобы на спастические боли внизу живота и боли в области поясницы, нерегулярные маточные сокращения, выделения из влагалища слизистого или кровянистого характера не являются патогномоничными.

При подозрении на ПР проводится осмотр шейки матки в зеркалах для оценки состояния цервикального канала, наличия выделений и возможного пролабирования плодного пузыря. При сроках от 24⁺⁰ до 33⁺⁶ нед рекомендовано использовать тесты, основанные на определении фосфорилированного протеина-1, связывающего инсулиноподобный фактор роста, в отделяемом цервикального канала, а для диагностики преждевременного излития околоплодных вод — тесты, основанные на определении плацентарного альфа-микроглобулина-1 или протеина-1, связывающего инсулиноподобный фактор роста, в отделяемом влагалища. Культуральное исследование отделяемого цервикального канала необходимо для дальнейшего рационального выбора антибиотикотерапии или антибиотикопрофилактики, в частности, при разрыве плодных оболочек [24].

Следующий этап диагностики — трансвагинальная УЗ-цервикометрия. Длина шейки матки менее 25 мм является диагностическим критерием истмико-цервикальной недостаточности. Только после исключения предлежания плаценты (по данным эхографии) и разрыва или пролабирования плодных оболочек (по данным осмотра в зеркалах) возможно проведение влагалищного исследования. Для оценки состояния плода проводится аускультация его сердцебиения и КТГ.

На наличие инфекционно-воспалительных осложнений могут указывать повышение уровня С-реактивного белка и лейкоцитоз по данным клинического анализа крови, но стоит учитывать, что лейкоцитоз может возникать вследствие профилактики респираторного дистресс-синдрома плода (РДС) с использованием глюкокортикоидов. Особенно важным является исключение инфекционного фактора при планируемой хирургической коррекции истмико-цервикальной недостаточности. Наличие внутриамниотической инфекции повышает риск неэффективности цервикального серкляжа и развития перинатальных осложнений, поэтому является противопоказанием к его проведению.

Респираторный дистресс-синдром новорожденного

По сравнению с общей популяцией для новорожденных от матерей с СД характерен более высокий риск развития РДС при тех же гестационных сроках [7, 25, 26]. Риск развития РДС выше у новорожденных от матерей с более выраженными нарушениями углеводного обмена, которым во время беременности требовалась инсулинотерапия [7, 25].

При выраженных нарушениях углеводного обмена легкие плода могут оставаться морфофункционально незрелыми даже после достижения срока 34 нед [25–28]. С помощью моделирования СД на крысах и кроликах показано, что гипергликемия ведет к уменьшению количества альвеолоцитов II типа в легких плода [29], снижению синтеза фосфатидилхолина [30] и экспрессии белков сурфактанта [31]. Наиболее выраженные различия в составе сурфактанта при сравнении легких плодов от матерей с СД и без него наблюдаются при сроке от 36 до 37⁺⁶ нед гестации [32].

Гипергликемия матери ведет к гипергликемии у плода, вследствие которой у него развивается гиперинсулинемия. Анаболическое действие инсулина ведет к гипертрофии миокарда, особенно выраженной в области межжелудочковой перегородки. Развивается обструкция выносящего тракта левого желудочка, которую усугубляет незрелость легких, что приводит к снижению сердечного выброса и развитию застойной сердечной недостаточности у новорожденного [27, 33].

Основной метод профилактики РДС новорожденного — антенатальное применение глюкокортикоидов, которые способствуют созреванию сурфактантной системы легких плода [27, 34, 35]. Экзогенные глюкокортикоиды имеют ряд системных эффектов: они угнетают гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось [36], уровень адренокортикотропного гормона (АКТГ) у плода снижается и восстанавливается только через неделю, в пуповинной крови повышается уровень экзогенно введенного глюкокортикоида, а концентрация кортизола снижается [37]. Со стороны сердечно-сосудистой системы плода в ответ на введение глюкокортикоидов увеличивается сократимость миокарда и сердечный выброс, повышается АД [36].

После применения глюкокортикоидов концентрация глюкозы в пуповинной крови плода повышается (до 3,47 ммоль/л против 3,11 ммоль/л в группе контроля), как и концентрация C-пептида (2,85 мкг/л против 1,19 мкг/л в группе контроля) [37], вследствие этого увеличивается риск фетальной гиперинсулинемии и неонатальной гипогликемии. Риск неонатальной гипогликемии значительно повышается, если в течение 24 ч до родов у матери была гипергликемия, в том числе в ответ на введение глюкокортикоидов [38]. У недоношенных новорожденных ввиду высокой энергетической потребности, несовершенства глюконеогенеза и малых запасов гликогена и жиров риск развития неонатальной гипогликемии выше [39]. В популяциях повышенного риска, к которым относятся недоношенные новорожденные и дети матерей с СД, вероятность развития неонатальной гипогликемии может достигать 30–60% [39].

Вопрос сроков беременности, при которых целесообразно применение глюкокортикоидов с целью профилактики РДС новорожденного, остается открытым (табл. 7-4). С учетом морфофункциональной незрелости легких плода при наличии СД у матери использование глюкокортикоидов может оставаться актуальным до 36 нед, а возможно, до момента родоразрешения [24, 27, 34, 35]. Пролонгирование профилактики РДС до срока 35⁺⁶ нед при СД у матери рекомендовано и в национальных клинических рекомендациях [24].

*При угрожающих или начавшихся преждевременных родах, при преждевременном разрыве плодных оболочек.

**При вероятном родоразрешении в течение 7 дней.

Примечание : ACOG — Американский колледж акушеров и гинекологов (American College of Obstetricians and Gynecologists); DGGG — Немецкое общество гинекологии и акушерства (German Society for Gynecology and Obstetrics); NICE — Национальный институт здравоохранения и совершенствования медицинской помощи Великобритании (National Institute for Health and Care Excellence); OEGGG — Австрийское общество акушерства и гинекологии (Austrian Society for Gynecology and Obstetrics); RCOG — Королевский колледж акушеров и гинекологов (Royal College of Obstetricians and Gynaecologists); SGGG — Общество гинекологии и акушерства Швеции (Swiss Society for Gynecology and Obstetrics); SOGC — Общество акушеров и гинекологов Канады (Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada).

По результатам исследования ALPS (Antenatal Late Preterm Steroid), применение глюкокортикоидов при сроках от 34 до 36⁺⁶ нед у 2827 пациенток оказалось эффективным для профилактики развития дыхательных расстройств у новорожденных из групп высокого риска, в том числе при СД у матери: частота развития РДС снизилась с 14,5 до 11,6% [47].

В связи с тем, что применение экзогенных глюкокортикоидов связано с развитием гипергликемии у матери, антенатальная профилактика РДС новорожденного должна проводиться совместно с эндокринологом с целью своевременной коррекции доз инсулинотерапии. Более тщательный мониторинг гликемии и увеличение доз инсулина необходимы в течение пяти дней после проведения курса глюкокортикоидов [10, 44]. Оральный глюкозотолерантный тест также не следует проводить в течение трех дней после профилактики РДС плода [44].

Терапия угрожающих преждевременных родов

Гестагены являются основными препаратами в профилактике угрожающих ПР [48], но их метаболические эффекты поднимают вопрос об их возможном влиянии на уровень гликемии и риск развития ГСД. Существуют указания на связь между использованием 17-оксипрогестерона и увеличением риска развития ГСД [49]. Некоторые исследования демонстрируют, что риск ГСД не повышается при применении микронизированного биоидентичного прогестерона во II триместре [49, 50]. Однако, принимая во внимание изолированное сродство дидрогестерона к рецепторам прогестерона, применение данного гестагена можно считать предпочтительным. В рандомизированном исследовании W. Areeruk и соавт. не получено данных о нарушении углеводного обмена у беременных на дидрогестероне. O. Pustotina и соавт. в своей работе также не указывают на наличие ГСД у женщин, получавших дидрогестерон с целью терапии. В работе М.А. Зайцевой установлено, что у пациенток, получавших лечение при угрожающем выкидыше микронизированным прогестероном, повышалось содержание глюкозы в плазме крови относительно исходных показателей. В то же время таких изменений у пациенток, получавших дидрогестерон, не отмечено. При проведении перорального глюкозотолерантного теста с 75 г Глюкозы^♠ наибольшие показатели гликемии были у беременных, получавших лечение микронизированным прогестероном, которые достоверно отличались от показателей у пациенток, получавших дидрогестерон. Такая же тенденция определялась и при оценке индекса ИР (HOMA-IR).

Немногочисленность исследований, посвященных оценке риска развития ГСД у женщин, получавших микронизированный прогестерон или дидрогестерон, несомненно, демонстрирует то, что требуются дальнейшие рандомизированные и популяционные исследования, посвященные данному вопросу.

В терапии угрожающих ПР при сроках 24⁺⁰ –33⁺⁶ нед используются токолитические препараты: β-адреномиметики, антагонисты кальциевых каналов и блокаторы окситоциновых рецепторов (атозибан). Данные препараты, несмотря на различные механизмы действия, имеют схожую эффективность в отношении пролонгирования беременности [51]. При СД у матери стоит обратить внимание на такое побочное действие β-адреномиметиков, как развитие гипергликемии, и отдать предпочтение препаратам без нежелательных метаболических эффектов: блокаторам кальциевых каналов или антагонистам окситоциновых рецепторов (табл. 7-5) [11].

*При сахарном диабете не рекомендовано использование β-адреномиметиков в связи с риском развития гипергликемии.

Примечание : АД — артериальное давление; ЧСС — частота сердечных сокращений.

Во время проведения манипуляций, направленных на пролонгирование беременности: цервикального серкляжа и установки разгружающего акушерского пессария, — при СД необходимо иметь в виду повышенный риск развития инфекционных осложнений [2]. При применении серкляжа при СД у беременной целесообразно проведение антибиотикопрофилактики [2].

Сроки родоразрешения

Пациенткам с сосудистыми осложнениями (васкулопатией, нефропатией) прегестационных типов СД, с плохим гликемическим контролем или с мертворождением в анамнезе, согласно рекомендациям ряда национальных сообществ, показано родоразрешение при сроке 36⁺⁰ до 38⁺⁶ нед, иногда раньше [10, 11]. ACOG (2018) оставляет допустимыми индуцированные преждевременные роды при ГСД в случае неудачи коррекции гликемии даже в условиях стационара или при развитии дистресса плода при сроке от 34⁺⁰ до 36⁺⁶ нед [52]. При удовлетворительном контроле гликемии рекомендуются роды при доношенном сроке (табл. 7-6) [10, 52].

Примечание : ГСД — гестационный сахарный диабет; ПГСД — прегестационный сахарный диабет; ACOG — Американский колледж акушеров и гинекологов (American College of Obstetricians and Gynecologists); DGGG — Немецкое общество гинекологии и акушерства (German Society for Gynecology and Obstetrics); NICE — Национальный институт здравоохранения и совершенствования медицинской помощи Великобритании (National Institute for Health and Care Excellence); SOGC — Общество акушеров и гинекологов Канады (Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada).

Профилактика преждевременных родов

Первичная профилактика ПР у женщин с СД должна начинаться с этапа прегравидарной подготовки и коррекции модифицируемых факторов риска: достижения целевых значений гликемии, при необходимости — снижения массы тела, подбора гипотензивной терапии, лечения сопутствующей урогенитальной инфекции. Вторичная профилактика подразумевает своевременную диагностику и инициацию терапии угрожающих ПР.

Перспективы научных исследований

Изменение локального и системного действия биохимических, иммунных и инфекционно-воспалительных факторов при СД вносит свой вклад в патогенез преждевременных родов, но его детальные аспекты еще не описаны. Вопросы этиологии и патогенеза преждевременных родов требуют дальнейшего изучения. В отношении сроков применения антенатальных глюкокортикоидов также нет общемирового консенсуса, поэтому необходимы проспективные когортные исследования с рандомизацией для оценки целесообразности пролонгирования профилактики РДС плода в отдельных группах риска.

Заключение

Преждевременные роды при СД часто заканчивается рождением крупного к гестационному сроку плода с массо-ростовыми показателями, соответствующими доношенному сроку. Тем не менее такие новорожденные являются морфофункционально незрелыми и подвержены высокому риску развития перинатальных осложнений. Тактика ведения ПР у беременных с СД должна быть индивидуальной, поскольку зависит от гестационного срока, стадии течения ПР, наличия осложнений СД и беременности, а также от состояния матери и плода.

Введение

Гипертонические нарушения осложняют 5–10% беременностей и остаются важнейшей причиной заболеваемости и смертности женщин, плода и новорожденных [53]. Материнские риски включают отслойку плаценты, нарушение мозгового кровообращения, полиорганную недостаточность (ПОН) и синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС). Плацентарная недостаточность, развивающаяся у данной группы пациенток, ассоциирована с высоким риском задержки роста плода (ЗРП), преждевременных родов и антенатальной гибели плода [54]. Среди женщин, чья беременность протекает на фоне СД, распространенность гипертензивных расстройств может достигать до 40% [55]. Повышенное АД нередко наблюдается при СД 1-го типа, но особенно часто встречается при СД 2-го типа [56]. Характерной особенностью пациентов с СД является маскированность гипертензии и недостаточное снижение АД в ночные часы. Снижение АД и его контроль на уровне целевых значений оказывает благоприятное влияние в отношении основных макро- и микрососудистых осложнений СД [57]. Доказано, что на фоне антигипертензивной терапии существенно уменьшается частота развития терминальной почечной недостаточности, ретинопатии и альбуминурии [53]. Беременные, коморбидные по СД и АГ, относятся к пациентам высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска, в соответствии с которым определяется стратегия антигипертензивного лечения. Другой особенностью течения АГ у данной группы пациентов является непредсказуемость и стремительное прогрессирование АГ с переходом в преэклампсию и эклампсию. Женщины, у которых имелась АГ во время беременности, имеют повышенный риск развития гипертензивных расстройств во время следующих беременностей [55].

Классификация гипертензивных нарушений у беременных с сахарным диабетом

АГ при беременности диагностируется на основании выявления повышенных значений САД ≥140 мм рт.ст. и/или ДАД ≥90 мм рт.ст. (табл. 7-7) [58].

Примечание : АГ — артериальная гипертензия; АД — артериальное давление; ДАД — диастолическое артериальное давление; САД — систолическое артериальное давление. Если уровни САД и ДАД пациента попадают в разные категории, то диагностируется более высокая степень АГ. Изолированная систолическая АГ также может подразделяться на степени в соответствии с уровнем повышения САД.

Согласно данным the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD), нормальным считают АД <130/85, высоким нормальным — 130–139/85–89 мм рт.ст. [56]. Однако, учитывая высокий риск сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с сопутствующим СД (риск ССО-4, очень высокий), рекомендованы следующие индивидуальные целевые значения АД:

АГ при беременности включает [58]:

Патогенез

Повышенные метаболические потребности матери и плода влекут за собой изменения в сердечно-сосудистой системе во время беременности. Они включают увеличение общего объема крови и сердечного выброса (СВ), а также снижение системного сосудистого сопротивления и АД [53]. Объем плазмы достигает до 40% исходного уровня на 24-й неделе беременности. Закономерно в норме происходит увеличение CВ на 30–50%. При физиологически протекающей беременности во избежание повышения АД происходит активное расширение сосудов, которое достигается за счет действия местных медиаторов, таких как простациклин и оксид азота [53]. У пациенток с СД эти процессы могут быть нарушены вследствие наличия у них исходных васкуло- и ангиопатий. Патофизиологические факторы, участвующие в развитии гипертензивных расстройств у женщин с СД, включают эндотелиальную дисфункцию, нарушение максимальной сосудорасширяющей способности, повышенную активацию компонентов ренин-ангиотензиновой системы, сердечную перегрузку и преобладание антиангиогенных компонентов [59]. С другой стороны, сопряженные с СД инсулинорезистентность, субклиническое воспаление и нарушение микроциркуляции, вызывают значительные изменения в плаценте и лежат в основе развития плацентарной недостаточности и последующей преэклампсии [60].

В связи с тем, что развитие АГ и ПЭ при СД ассоциировано с недостаточной перфузией плаценты, снижение системного уровня АД не приводит к обратному развитию основного патологического процесса [59]. Несмотря на то, что антигипертензивная терапия снижает риски тяжелой ПЭ у пациенток с АГ, не было получено данных о том, что применение антигипертензивной терапии обеспечивает обратное развитие ПЭ [61]. Поскольку ПЭ у данной группы пациенток может развиться внезапно, профилактика осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с быстрым и значимым повышением уровня АД, является важной целью терапевтического лечения и определяет выбор антигипертензивного препарата.

Диагностика артериальной гипертензии

На первом этапе выполняют общетерапевтические исследования, обязательные для каждой пациентки. Во время первого визита при беременности следует оценить следующие параметры [55, 58]:

В последующем АД необходимо регистрировать при каждом визите пациента. Беременным следует рекомендовать также самоконтроль уровня АД в домашних условиях.

При нарастании экскреции альбумина с мочой у женщин с установленной АГ, микроальбуминурией или ДН необходимо проводить анализ на суточную потерю белка при каждом посещении [58].

Измерение артериального давления у беременных с сахарным диабетом

1. Клиническое измерение АД по методу Короткова. Правила: измерение АД в состоянии покоя (после ≥5 мин отдыха) в положении сидя с опорой спины и лежа, манжетка на уровне сердца (нижний край на 2 см выше локтевого сгиба). В зависимости от обхвата плеча пациента следует использовать обычную (22–32 см) или широкую (33–42 см) манжету. Для пациенток с ожирением рекомендовано использовать только широкую манжетку. Нагнетание воздуха в манжетку быстро до уровня, превышающего исчезновение тонов Короткова примерно на 20 мм рт.ст. Скорость снижения давления в манжетке — не более 2 мм рт.ст./с. Измерения не менее 2 раз с интервалом не менее 1 мин на каждой руке. При разнице САД на двух руках более 10 мм рт.ст. следует ориентироваться на результаты измерения на руке с более высокими значениями АД. Оценивают среднее значение всех измерений [57]. Диагностировать АГ во время беременности следует на основании среднего значения по крайней мере двух значений АД в результате измерений, проведенных на одной руке через 15 мин [58].

Ручной аускультативный метод является «золотым стандартом» для измерения АД при беременности, поскольку автоматические устройства нередко занижают показатели. При изменении АД беременной женщине следует использовать только валидированные устройства [53].

2. Суточное мониторирование АД. При выявлении повышенного уровня АД у беременной целесообразно проведение суточного мониторирования АД (СМАД) для подтверждения диагноза АГ. Показатели СМАД у беременных обладают большой предикторной значимостью при анализе риска развития протеинурии, преждевременных родов, а также для прогнозирования массы тела новорожденного и общих исходов беременности. Суточное мониторирование является предпочтительным методом измерения АД у беременных с СД и позволяет избежать гипердиагностики при АГ «белого халата» [53, 56].

В дополнение к основным проводятся следующие исследования.

Оценка протеинурии

Диагностика преэклампсии

Для стратификации риска развития преэклампсии при сроке беременности 11–14 нед беременной выполняется измерение роста, массы тела, АД, допплеровское УЗИ маточных артерий с определением пульсационного индекса, забор образцов крови для определения материнских сывороточных маркеров: связанного с беременностью плазменного протеина А (РАРР-А), свободной бета-субъединицы хорионического гонадотропина (св. β-ед. ХГЧ), плацентарного фактора роста (PlGF). На основании данных показателей рассчитывается индивидуальный риск рождения ребенка с хромосомными аномалиями, задержкой роста плода, а также риск развития преэклампсии [64].

В дальнейшем диагностика преэклампсии проводится на основании клинического состояния пациента, уровня АД, протеинурии и данных лабораторных исследований (представлены в табл. 7-8).

Примечание : АЛТ — аланинаминотрансфераза; АСТ — аспартатаминотрансфераза; АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время; ДВС — диссеминированное внутрисосудистое свертывание; ЛДГ — лактатдегидрогеназа; МНО — международное нормализованное отношение; ПТИ — протромбиновый индекс.

Гликемический контроль и гипертензивные расстройства во время беременности

Развитие преэклампсии связано с недостаточной коррекцией углеводного обмена как на ранних, так и на поздних сроках беременности. Более четкий гликемический контроль до и во время беременности может снизить риск развития АГ и последующего развития ПЭ у данной группы пациенток [55].

Уровень материнских и перинатальных рисков беременности для женщин с ранее существовавшим СД увеличивается при уровне HbA_1C выше 48 ммоль/л (6,5%) [66]. По данным большинства ассоциаций рекомендуемый целевой уровень HbA_1C до беременности и на всем ее протяжении ниже 42 ммоль/л (6,0%), по данным Центра беременных с диабетом в Копенгагене рекомендуется целевой уровень HbA_1C ниже 40 ммоль/л (5,8%) [58].

Диабетическая нефропатия и гипертензивные расстройства во время беременности

Распространенность ДН у беременных с СД составляет 3–15% [58]. ДН оказывает влияние на исход беременности посредством двух механизмов:

Клинически значимое ухудшение функции почек матери во время беременности может произойти, если уровень креатинина сыворотки выше 176 мкмоль/л на момент зачатия. Распространенность преэклампсии при СД 1-го типа составляет 6–10% у женщин с нормальной экскрецией альбумина, но увеличивается до 42% у женщин с микроальбуминурией и до 64% у женщин с ДН [59]. Важно рассматривать повышение АД у данных пациенток как признак развития манифестации преэклампсии.

Скрининг на микроальбуминурию должен проводиться у всех женщин с СД 1-го и 2-го типа до зачатия и на ранних сроках беременности для выявления микроальбуминурии или ДН [59]. Для диагностики используют две разовые пробы мочи для оценки соотношения альбумин/креатинин или их оценка в суточной моче [58].

У женщин с нарушением функции почек следует рассматривать более низкий порог для начала антигипертензивной терапии, а также регулярный мониторинг уровня экскреции альбумина. Женщины с микроальбуминурией или ДН до беременности должны стремиться к целевому уровню экскреции альбумина с мочой 300 мг/сут, чему может способствовать правильно подобранная гипотензивная терапия.

Исход беременности может быть относительно благоприятным у женщин с умеренным повышением креатинина сыворотки (ниже 124 мкмоль/л), с протеинурией менее 1 г/сут и с нормальным АД на ранних сроках беременности, когда проводится адекватная антигипертензивная терапия. У этих женщин обычно не наблюдается ухудшения функции почек во время беременности [60]. Напротив, креатинин сыворотки выше 176 мкмоль/л (2,0 мг/дл), тяжелая АГ или протеинурия нефротического диапазона (выше 3 г/сут) и/или предшествующее сердечно-сосудистое заболевание связаны с высоким риском неблагоприятного исхода для матери и плода [60]. Кроме того, у женщин с уровнем креатинина сыворотки выше 176 мкмоль/л на ранних сроках беременности описано ухудшение функции почек матери до почечной недостаточности [58].

Следует обратить внимание, что при проведении магнезиальной терапии у данной группы пациенток необходимо контролировать уровень магния в сыворотке крови. При наличии ХБП следует уменьшать суточную дозу магния сульфата в 2–4 раза в соответствии со снижением СКФ для предупреждения гипермагниемии [58].

Диабетическая ретинопатия и гипертензивные расстройства во время беременности

АГ во время беременности связана с прогрессирующим ухудшением диабетической ретинопатии. Соответствующее антигипертензивное лечение, направленное на достижение целевых значений АД, оказывает протективный эффект на глазное дно во время беременности у женщин с СД. Однако внезапное резкое снижение АД может привести к прогрессированию ретинопатии, поэтому титрацию препаратов следует проводить поэтапно. У беременных с сопутствующим СД и АГ важно проводить скрининг диабетической ретинопатии и консультирование у окулиста как минимум дважды за беременность, а в отдельных случаях — чаще, на основе индивидуальной оценки состояния [58].

Лечение артериальной гипертензии

Особенностью течения беременности на фоне СД является склонность к более высоким цифрам АД даже у женщин с нормальными показателями исходного АД и экскреции альбумина с мочой [56].

По данным различных центров целевыми значениями АД на фоне терапии АГ у данной группы пациентов (при условии хорошей переносимости) являются 135/85 мм рт.ст. [66]. Однако, учитывая непредсказуемость и стремительное прогрессирование АГ с переходом в преэклампсию и эклампсию у данной группы пациентов, оправдано применение более активной стратегии. При таком подходе целевые значения АД — 130/80 мм рт.ст. [67]. Следует обращать внимание на поддержание достигнутого контроля АД, поскольку вариабельность АД ассоциируется с увеличением риска развития преэклампсии. В то же время при лечении АГ важно избегать гипотензии, поскольку ауторегуляция плацентарного кровотока ограничена и агрессивное снижение АД может, таким образом, вызвать гипоксию плода.

1. Немедикаментозное лечение. Немедикаментозное лечение АГ во время беременности играет ограниченную роль, поскольку рандомизированные исследования изменения образа жизни показали минимальное влияние на исход беременности [67]. С другой стороны, модификация образа жизни при СД играет важнейшую роль в снижении риска сердечно-сосудистых заболеваний (уровень доказательности IA) [56].

2. Медикаментозное лечение. Целью антигипертензивной терапии во время беременности является, с одной стороны, уменьшение риска со стороны матери, а с другой — безопасность для плода. Выбор гипотензивного препарата, способа его введения и дозы зависит от срока беременности, уровней АД и сопутствующей патологии. Основные препараты для лечения АГ у беременных представлены в табл. 7-9. При выборе антигипертензивной терапии необходимо помнить о возможности развития выраженной постуральной гипотензии, характерной для пациентов с СД вследствие автономной невропатии [56]. Начинать лечение рекомендуется при офисном АД >140/90 мм рт.ст.

*Использование данных препаратов возможно при наличии определенных показаний, когда польза для матери превышает риск для плода.

Важно отметить, что иАПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), прямые ингибиторы ренина (ПИР) строго противопоказаны при беременности [58]. Препаратом первой линии терапии при гипертензивных расстройствах у беременных с СД является метилдопа [53, 55]. При его недостаточной эффективности могут назначаться блокаторы кальциевых каналов (нифедипин) и селективные β-адреноблокаторы (метопролол) [53, 55, 58].

При умеренной АГ (АД 140–159/90–109 мм рт.ст.) в клинических исследованиях было установлено положительное влияние проводимой антигипертензивной терапии на течение беременности и ее исходы [60]. Показано, что на фоне антигипертензивной терапии существенно уменьшается частота развития терминальной почечной недостаточности, ретинопатии и альбуминурии у пациенток с СД, также лечение умеренной АГ предупреждает формирование тяжелой АГ.

При тяжелой АГ (АД 160/110 мм рт.ст. и выше) основной целью проводимой антигипертензивной терапии является предотвращение, в первую очередь, цереброваскулярных осложнений у матери. Клинически наиболее значимо повышение САД до 160 мм рт.ст. и выше из-за опасности развития геморрагического инсульта. Антигипертензивная терапия в этой ситуации должна начинаться немедленно. Показаны госпитализация пациентки, мониторинг состояния беременной и плода, в том числе с помощью лабораторных и инструментальных методов исследования [66].

АГ у беременной во всех случаях способствует развитию различных осложнений у матери и плода. Однако наибольшую опасность представляют ПЭ (независимо от уровня АД) и тяжелая АГ (АД ≥160/110 мм рт.ст.). В этих случаях вероятность отслойки плаценты, быстрого прогрессирования АГ с поражением органов-мишеней, развития инсульта у матери, преждевременных родов либо замедления роста плода резко возрастает. В связи с этим принципы ведения пациенток с умеренной и тяжелой АГ кардинально различаются [60].

Антигипертензивное лечение при ПЭ необходимо проводить под постоянным наблюдением за состоянием плода, так как снижение плацентарного кровотока способствует прогрессированию у него функциональных нарушений. У женщин с умеренной ПЭ до 34 нед беременности может быть использована медикаментозная терапия, которая проводится в условиях стационара, сопровождается тщательным наблюдением за состоянием матери и плода и завершается подготовкой к родам и их проведением. Такая тактика при благоприятном течении заболевания в отдельных случаях помогает продлить беременность на 2 нед. Обследование проводится ежедневно с оценкой общего самочувствия женщины, объективного статуса, данных лабораторных исследований, а также с обязательным контролем состояния плода. Контроль уровня АД в течение дня осуществляется неоднократно. При выявлении признаков ухудшения состояния матери или плода показано немедленное родоразрешение.

При развитии ПЭ на фоне хронической АГ применяются те же принципы, что и при ПЭ без предшествующей АГ. Однако у пациенток с хронической АГ в случае присоединения ПЭ вероятность развития тяжелой АГ выше в сравнении с беременными, не имевшими исходно повышенного уровня АД. При этой форме АГ чаще применяется комбинированная антигипертензивная терапия (с применением комбинаций из двух, трех препаратов) [55].

При первых признаках ПЭ пациентка должна быть немедленно госпитализирована и дополнительно обследована для уточнения состояния плода, анализа лабораторных показателей крови и мочи (см. табл. 7-8) с целью определения тяжести заболевания.

Целесообразность выделения умеренно выраженной и тяжелой ПЭ определяется дифференцированной тактикой ведения:

При установлении диагноза «преэклампсия» необходимо начать инфузию магния сульфата для профилактики развития эклампсии в стартовой дозе 4 г (16 мл 25% раствора) внутривенно медленно в течение 10–15 мин, с последующим переходом на поддерживающую инфузию 1 г в час (4 мл/ч 25% раствора магния сульфата) [58, 69].

Профилактика

Низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (81–162 мг) широко используются у небеременных женщин с СД для снижения частоты сердечно-сосудистых событий [53]. Низкие дозы ацетилсалициловой кислоты, назначаемые с 12 нед гестации, могут снизить распространенность преэклампсии у женщин с высоким риском [70]. Использование низких доз ацетилсалициловой кислоты во время I триместра не является рутинным и должно основываться на индивидуальной оценке риска и пользы. Если женщина уже принимает низкие дозы ацетилсалициловой кислоты перед беременностью из-за повышенного риска сердечно-сосудистых событий, может быть обсужден вопрос о целесообразности использования данного препарата во время органогенеза. Рекомендовано назначение ацетилсалициловой кислоты в дозе 150 мг на ночь с 12 до 36 нед гестации [55].

Перспективы научных исследований

Необходимы рандомизированные контролируемые исследования, определяющие цель лечения АД у беременных с СД и АГ, с особым вниманием к пациентам с хронической гипертензией, микроальбуминурией или ДН. Также необходимы испытания, оценивающие эффективность и безопасность различных типов гипотензивных препаратов (например, метилдопы и блокаторов кальция) во время беременности у женщин с СД. Отдельным направлением является поиск различных биомаркеров, обладающих высокой предиктивной способностью в отношении ПЭ.

В одном из предыдущих исследований нами была установлена предиктивная значимость растворимой формы эндоглина (sENG) для выявления повышенного риска ПЭ у пациенток с СД в I триместре беременности, до начала ее клинических проявлений. Способ включает определение содержания эндоглина (ENG) в сыворотке периферической крови женщин с СД в 11–14 нед беременности. При значении ENG равном или более 274 нг/мл беременная относится к группе высокого риска по развитию ПЭ [71]. Также в процессе разработки находится способ, включающий определение содержания 8-изопростана (8-iso-PGF2α) в сыворотке периферической крови женщин с СД в 11–14 нед беременности, который также позволит определить риск развития преэклампсии у женщин с СД до развития клинических проявлений [72].

Клинический пример № 1

Беременная В., 31 год. Повторнородящая, на учете в женской консультации с 10 нед беременности. В предыдущую беременность развился ГСД, корригируемый диетой. Роды в срок, без особенностей. ИМТ — 23,6 кг/м² , соматический анамнез не отягощен. При проведении динамического наблюдения и обследования: уровень АД с 32-й недели беременности 138/78–145/85 мм рт.ст., белок в моче отсутствовал, отеков не было, данные ПГТТ: 5,4–7,7–5,2, прибавка массы тела за всю беременность — 16 кг, другие клинические, лабораторные и ультразвуковые данные без патологических изменений. Отношение sFlt1/PIGF — 28. Пациентке назначена метилдопа 250 мг 2 раза в сутки до момента родоразрешения, на фоне гипотензивной терапии достигнуты целевые значения АД (130/70 мм рт.ст.). Роды произошли в срок без осложнений. Родился мальчик с массой тела 3350 г, 51 см, 8/9 баллов по шкале Апгар. Выписаны из роддома на 5-е сутки с ребенком в удовлетворительном состоянии домой.

Клинический пример № 2

Беременная Л., 23 года. Первобеременная. По поводу настоящей беременности наблюдалась в женской консультации с 8 нед. Стаж СД 1-го типа 11 лет, имеется ДН, ХБП С2А2 стадии. Беременность планированная, уровень HbA_{1 C} — 6,2%, ИМТ — 20,4 кг/м² , пациентка находится на ППИ. Отношение sFlt1/PIGF — 46, у пациентки повышенный риск развития ПЭ, цифра АД в пределах нормы. На сроке 38 5/7 нед во время приема при двукратном измерении АД — 148/88 и 152/92 мм рт.ст., протеинурия в разовой порции мочи составила — 0,61 г. Установлен диагноз: умеренная преэклампсия. Госпитализирована в родильный дом, где диагноз подтвержден. На фоне проводимой терапии умеренной преэклампсии (магнезиальная терапия по схеме) состояние беременной стабильное, АД — 126/ 72 и 128/68 мм рт.ст. Креатинин сыворотки — 122 мкмоль/л, соотношение альбумин: креатинин 8 мг/моль. По данным допплерометрии — нарушений в маточно-плацентарном кровотоке не обнаружено, КТГ — нормальный тип кривой. Спустя 2 сут у пациентки развилась спонтанная родовая деятельность. Роды в 39 нед, без осложнений. Родился мальчик 3600 г, 53 см, 7–8 баллов по шкале Апгар. В послеродовом периоде АД в пределах референсных значений. Выписаны из роддома на 7-е сутки с ребенком в удовлетворительном состоянии домой.

Клинический пример № 3

Беременная Д., 34 лет. Повторнородящая, предстоят третьи роды. На учете в женской консультации с 11 нед беременности. Две предыдущие беременности были осложнены преэклампсией умеренной степени, развившейся на поздних сроках беременности. Соматический анамнез отягощен, СД 2-го типа с 2014 г. на инсулинотерапии, ИМТ — 30,4 кг/м² . По поводу настоящей беременности наблюдалась в женской консультации с 9-й недели беременности. Отношение sFlt1/PIGF — 85. Уровень эндоглина в 14 нед — 786 нг/мл, данную пациентку можно отнести к группе высокого риска развития ПЭ. С 28-й недели беременности отмечает повышенное АД с повышением до 148/86 мм рт.ст. В женской консультации назначена метилдопа 250 мг 3 раза в сутки в комбинации с нифедипином в дозе 20 мг утром и вечером, уровень АД стабилизировался. С 36-й недели беременности, несмотря на проводимую гипотензивную терапию, отмечается повышение АД до 160–166/90–92 мм рт.ст., появление протеинурии 4,0 г/л с тенденцией к нарастанию, наличие выраженных головных болей в затылочной области, экстренно госпитализирована в родильный дом, где установлен диагноз тяжелой преэклампсии. После предварительной интенсивной терапии в условиях ОРИТ (магнезиальная, гипотензивная) и стабилизации состояния в течение 2 ч — родоразрешена путем кесарева сечения, операция без осложнений — родился мальчик 3900 г, 55 см, 7–8 баллов по шкале Апгар. После операции проводилась интенсивная терапия, выписана в удовлетворительном состоянии с ребенком на 10-е сутки.

Практические аспекты ведения пациенток с артериальной гипертензией и сахарным диабетом

Рекомендации по наблюдению и лечению гипертензивных расстройств у беременных с СД представлены в табл. 7-10 (см. цв. вклейку), табл. 7-11, и на рис. 7-1.

Примечание : АД — артериальное давление; КТГ — кардиотокография; ПЭ — преэклампсия; УЗИ — ультразвуковое исследование.

Патогенез

В патогенезе хронической плацентарной недостаточности задействованы материнские, плацентарные и фетальные факторы. На фоне гипергликемии у матери развивается эндотелиальная дисфункция, нарушается инвазия трофобласта в спиральные маточные артерии и их ремоделирование в сосуды низкого сопротивления [73, 74]. Нарушение формирования виллезного дерева, патологическая незрелость, диссоциированное созревание ворсин, фибриноидный некроз, особенно выраженные при прегестационных типах СД, ведут к снижению маточно-плацентарной перфузии, поэтому СД оказывает влияние на все компоненты комплекса мать–плацента–плод [73–76]. Длительность заболевания СД и наличие микроваскулярных осложнений СД являются независимыми факторами риска развития хронической плацентарной недостаточности. Среди особенностей плацентарной морфологии при ГСД описаны патологическая незрелость, хорангиоз, тромбоз плацентарных сосудов, инфаркты, фибриноидный некроз [76, 77]. Однако стоит отметить, что данные разных авторов о морфологии плаценты при различных типах СД не совпадают [73]. При СД меняется локальная плацентарная экспрессия медиаторов воспаления, про- и антиангиогенных факторов, факторов роста, беременность проходит на фоне активации процессов окислительного стресса [76, 78–82]. Эти процессы могут являться как следствием нарушения плацентарной перфузии, так и ее причиной, но и в том, и в другом случае они вовлечены в патогенез развития хронической плацентарной недостаточности и задержки роста плода на фоне СД у матери. Детальное описание морфофункционального состояния плацентарного комплекса при различных типах СД представлено в других разделах данной монографии.

Плацента обеспечивает перенос питательных веществ путем диффузии или с помощью различных транспортеров. Доступность питательных веществ для плода является самым важным регулятором его внутриутробного роста [60]. Наиболее характерным для СД нарушением роста плода является его макросомия, но частота развития задержки роста плода и родов маловесным к сроку плодом также повышается по сравнению с общей популяцией [83, 84].

Критерии диагностики

Определение «задержки роста плода» (ЗРП) как состояния, при котором плод не достиг генетически заложенного потенциала роста, в настоящее время широко входит в клиническую практику [85]. Размеры плода менее 10-го перцентиля не могут считаться изолированным критерием ЗРП, поскольку рост плода — это динамический процесс, и однократно выполненной ультразвуковой фетометрии недостаточно для его оценки и прогнозирования неблагоприятного перинатального исхода [85, 86]. Критерии диагностики ЗРП, предложенные международным консенсусом на основе дельфийского протокола (табл. 7-12), лучше остальных позволяют прогнозировать развитие неблагоприятных перинатальных исходов [85, 87]. Рекомендуется выделять два фенотипа ЗРП: ранний (манифестация до 32 нед) и поздний (при сроке 32 нед или позднее), — различающиеся по прогнозу, тактике ведения, а также рекомендуемых сроках и показаниях к родоразрешению [85, 87]. Использовавшееся ранее разделение ЗРП на «симметричную» и «асимметричную» формы не дает дополнительной информации относительно дальнейшего прогноза. Для новорожденных с ЗРП характерен высокий риск перинатальной смерти, развития неврологических нарушений, а во взрослом возрасте — сердечно-сосудистых заболеваний, СД и ожирения [81, 88, 89].

Примечание : АП — артерия пуповины; МА — маточные артерии; ОЖ — окружность живота; ПА — пупочные артерии; ПИ — пульсационный индекс; ПМП — предполагаемая масса плода; ЦПО — цереброплацентарное отношение.

Плод с предполагаемой массой или окружностью живота менее 10-го перцентиля, но не подверженный повышенному риску неблагоприятного перинатального исхода, является «малым к гестационному сроку», или «маловесным для гестационного возраста» (МГВ). Таким образом, для дифференциальной диагностики ЗРП и МГВ в случае предполагаемой массы плода менее 10-го и более 3-го перцентиля необходимо проведение допплерометрии кровотока в системе мать–плацента–плод, оценки количества околоплодных вод и темпов роста плода в динамике. Однако стоит помнить о разночтениях в терминологии ЗРП и МГВ: например, ACOG (2019) предлагает использовать термин «задержка роста плода» в антенатальном периоде, а «малый к гестационному сроку» — уже в отношении новорожденных [90]. FIGO (2021) рекомендует использовать критерий массы плода менее 10-го перцентиля для диагноза МГВ, который служит отправной точкой для дальнейшего обследования и мониторинга с целью своевременного выявления ЗРП [91].

ЗРП осложняет до 5–12% беременностей в зависимости от используемых критериев диагностики и анализируемых сроков [92–94], но в популяции женщин с СД ее распространенность может доходить до 25% [83]. Для беременности на фоне СД у матери не разработано специфических критериев оценки риска ЗРП. Тип СД и наличие микрососудистых осложнений, особенно ДН, являются предикторами развития плацентарных нарушений и ЗРП.

С целью ранней диагностики ЗРП беременных с прегестационным СД, а также при выявлении ГСД, как группу высокого риска рекомендуется направлять на ультразвуковую допплерометрию кровотока в системе мать–плацента–плод во время скрининговых исследований при сроках 18⁺⁰ –20⁺⁶ и 28–30⁺⁰ нед.

Тактика ведения и родоразрешения

Основным вопросом во время ведения беременности с ЗРП является определение оптимального срока родоразрешения и проведение возможных мер по профилактике РДС и перинатальной гибели плода.

Для МГВ плода рекомендуется мониторинг допплерометрии кровотока в системе мать–плацента–плод и темпов роста с кратностью раз в 1–2 нед [91]. ЗРП требует более частой (1–2 раза в неделю [91]) и тщательной оценки состояния пода для своевременного выявления показаний к родоразрешению.

Крупнейшим рандомизированным исследованием, посвященным срокам родоразрешения при ЗРП, является исследование TRUFFLE (the Trial of Randomized Umbilical and Fetal Flow in Europe) [95, 96]. На его результатах основаны рекомендации по использованию компьютеризированной КТГ и допплерометрии кровотока в венозном протоке для определения тактики ведения и родоразрешения беременных с ЗРП при разных сроках гестации. В отсутствие показаний к родоразрешению (табл. 7-13, 7-14) при ЗРП рекомендуется мультидисциплинарное ведение беременности и тщательный мониторинг состояния плода: оценка КТГ и допплерометрии кровотока в ПА, СМА и ВП с кратностью каждые 2–3 дня [85]. Предпочтительным является использование компьютеризированной КТГ с анализом STV. STV (кратковременная вариабельность, англ. short-term variation) представляет собой показатель разности между средними пульсовыми интервалами, зарегистрированными в течение предыдущего и последующего промежутка, равного 1/16 мин [85, 97].

Примечание: при сроке 24⁺⁰ –25⁺⁶ нед подразумевается индивидуализированная тактика ведения. STV — кратковременная вариабельность.

Примечание : ВП — венозный проток; ОЖ — окружность живота плода; ПА — пупочная артерия; ПИ — пульсационный индекс; ПМП — предполагаемая масса плода; STV — кратковременная вариабельность.

По данным Кокрановского обзора 2017 г., при беременности высокого риска, в том числе при СД у матери, использование допплерометрии кровотока в пупочной артерии для определения тактики ведения беременности позволяет улучшить перинатальные исходы [98]. Необходимая кратность исследования и специфические пороговые значения остаются предметом дискуссии.

СД у матери [1, 84, 99] и ЗРП [100, 101] являются самостоятельными факторами риска как спонтанных, так и индуцированных преждевременных родов. Когда развитие плода происходит в условиях хронической плацентарной недостаточности, в течение всего антенатального периода существует вероятность декомпенсации его состояния, которая может потребовать немедленного родоразрешения. На основании данного риска пациенткам с ЗРП при сроках до 34⁺⁰ нед показана профилактика РДС новорожденного однократным курсом глюкокортикоидов. Относительно сроков проведения профилактики РДС при ЗРП нет общемирового консенсуса: руководства профессиональных сообществ различных стран указывают сроки 34⁺⁰ нед (SOGC, 2013 [102], DGGG, 2017 [103]), 35⁺⁶ нед (RCOG, 2013 [104]) или 36⁺⁶ нед (ACOG, 2019 [90]). По данным отечественных клинических рекомендаций, при наличии СД у матери показано пролонгирование проведения антенатального курса глюкокортикоидов до срока 35⁺⁶ нед [24].

В отсутствие экстренных показаний выбор оптимального срока и метода родоразрешения при ЗРП на фоне СД у матери зависит от клинической ситуации. Руководство ACOG (2019) по ведению беременности при ЗРП указывает на необходимость более раннего родоразрешения при наличии коморбидной патологии или факторов риска со стороны матери (например, при СД) — при сроке до 37⁺⁶ нед [90]. При компенсированном состоянии плода, нормальных показателях допплерометрии кровотока в системе мать–плацента–плод и отсутствии тяжелой коморбидной патологии допустимы выжидательная тактика с тщательным мониторингом состояния плода каждые 2–3 дня и родоразрешение при сроке 38–39 нед гестации.

Профилактика

Профилактика ЗРП у женщин с прегестационными типами СД должна начинаться с прегравидарной подготовки, достижения целевых значений гликемии и HbA_1C менее 6,5%. Во время беременности необходим тщательный мониторинг гликемии с индивидуальным подбором доз и режима инсулинотерапии, поскольку как хроническая гипергликемия, так и эпизоды гипогликемии приводят к плацентарной дисфункции и развитию ЗРП. С целью профилактики хронической плацентарной недостаточности и ЗРП беременным с СД рекомендуется прием низких доз (100–150 мг) ацетилсалициловой кислоты на ночь со срока 12 нед (ранее 16 нед) до 36 нед гестации [91, 105, 106].

Данные об эффективности низкомолекулярных гепаринов для профилактики ЗРП противоречивы, и, согласно рекомендациям FIGO, их применение оправдано только у пациенток с аномальными показателями гемостазиограммы или ангиогенных факторов на фоне профилактических доз ацетилсалициловой кислоты [91].

Хроническая АГ и ожирение, часто сопровождающие СД 2-го типа, являются независимыми факторами риска ЗРП [107, 108], влияние которых можно нивелировать подбором рациональной гипотензивной терапии и снижением массы тела до беременности.

Низкая прибавка массы тела при беременности также является фактором риска ЗРП или МГВ, и целевая прибавка зависит от исходного ИМТ: 12,5–18,0 кг при ИМТ <18,5 кг/м² ; 11,5–16,0 кг при ИМТ 18,5–24,9 кг/м² ; 7,0–11,5 кг при ИМТ 25,0–29,0 кг/м² ; 5,0–9,0 кг при ИМТ >30,0 кг/м² [91].

Не связанными с гликемическим статусом факторами риска ЗРП являются возраст матери более 35 лет [109, 110], употребление никотина или наркотических веществ [109, 110], перенесенные матерью в антенатальном периоде инфекции (ЦМВИ, токсоплазмоз, краснуха, ветряная оспа, малярия, лихорадка Зика) [112–115], антифосфолипидный синдром [116]. Отказ от курения, нормализация массы тела, прегравидарная вакцинация от краснухи и ветряной оспы являются доступными способами профилактики части случаев ЗРП.

Перспективы научных исследований

Проблема ЗРП у отдельных групп высокого риска, в том числе у пациенток с СД, требует дальнейшего изучения аспектов патогенеза и оценки эффективности диагностики и используемых методов мониторинга с целью улучшения перинатальных исходов. С учетом того, что при СД, особенно при прегестационных типах, частым нарушением роста плода является макросомия, для популяции пациенток с СД могут быть разработаны перцентильные шкалы оценки темпов роста плода для персонифицированной диагностики ЗРП. Целесообразность такого подхода остается дискутабельной. Перспективным направлением является поиск ранних биохимических маркеров плацентарной дисфункции и развития ЗРП, которые, кроме вклада в профилактику и мониторинг ЗРП, могут прояснить механизмы формирования этого осложнения беременности. Используемые методы фармакологической профилактики требуют дополнительной оценки эффективности и профиля безопасности, а препаратов для терапии и профилактики неблагоприятных перинатальных исходов на сегодняшний день еще не разработаны.

Заключение

Пациентки с СД являются группой высокого риска ЗРП. Ранняя диагностика ЗРП нацелена на улучшение перинатальных исходов с помощью регулярного антенатального мониторинга состояния плода и выбора оптимальных сроков родоразрешения в индивидуальном порядке. К методам первичной профилактики ЗРП с доказанной эффективностью относится модификация образа жизни, в том числе отказ от курения, нормализация массы тела, достижение и поддержание целевых значений гликемии. В качестве антенатальной фармакологической профилактики ЗРП могут быть использованы низкие дозы ацетилсалициловой кислоты с инициацией приема до 16 нед гестации. Ввиду отсутствия этиологической и патогенетической терапии ЗРП, у пациенток группы риска по развитию ЗРП должны применяться профилактические меры на прегравидарном этапе и при ранних сроках гестации.

Введение

Известно, что вероятность возникновения ВТЭО нарастает со сроком гестации, достигая максимума в первую неделю послеродового периода и постепенно возвращаясь к обычному уровню через 6–12 нед. Так, в первые дни после родов риск развития ВТЭО выше в 15–35 раз по сравнению небеременными женщинами [53, 117, 118]. Приблизительно 80% тромбоэмболических осложнений во время беременности являются венозными и составляют 0,5–2,0 на 1000 беременных. ВТЭО остаются одной из лидирующих непосредственных причин материнской смертности. Они также ассоциированы с инвалидизацией, повышенным риском повторных тромбоэмболических эпизодов и снижением качества жизни, что требует своевременного выявления групп риска данной патологии и назначения профилактического лечения [119]. К венозным тромбоэмболиям относят тромбоз глубоких вен, тромбоз поверхностных вен, тромбоэмболию легочной артерии [53]. Однако при рациональной профилактике большая часть из них предотвратима [120].

Патогенез

Беременность характеризуется рядом физиологических изменений в системе гемостаза. С одной стороны, происходит увеличение содержания и активности коагуляционных факторов и адгезии тромбоцитов, с другой — снижение активности прокоагулянтной системы и процессов фибринолиза [121]. Это приводит к гиперкоагуляции и повышенному риску тромбоэмболических событий [122]. В генезе ВТЭО послеродового периода важную роль играет механическая травматизация крупных венозных сосудов малого таза, что на фоне физиологических изменений показателей гемостаза в сторону гиперкоагуляции и ограничения двигательного режима после родов может приводить к массивным тромбоэмболическим нарушениям [117, 120].

Состояние гипергликемии, сопряженное с оксидативным стрессом, способствует образованию AGE, которые, взаимодействуя с RAGE, стимулируют образование активных форм кислорода [123]. Дальнейшее высвобождение провоспалительных цитокинов (ФНОα, IL-6, IL-8), простагландинов и медиаторов (эндотелин-1, асимметричный диметиларгинин) ведет к формированию эндотелиальной дисфункции, гиперреактивности тромбоцитов и увеличению транскрипции коагуляционных факторов (ингибитора активатора плазминогена-1, тканевого фактора, фактора свертывания крови VIII — антигемофильного глобулина, протромбина, фибриногена) в сочетании со снижением фибринолитических факторов (тканевого активатора плазмоногена) [124]. Разрушенный гликокаликсный слой эндотелиальной стенки, в свою очередь, стимулирует запуск каскада свертывания. Гипергликемия также усиливает гликирование белков, участвующих в фибринолизе, смещая их активность в сторону прокоагулянтного состояния [125]. Не менее важным фактором, определяющим риск ВТЭО при беременности, осложненной СД, является гиперреактивность тромбоцитов. Дисфункция тромбоцитов при СД включает дефекты адгезии, активации и агрегации — все фазы тромбоцитарного тромбоза. Гипергликемия нарушает тромбоцитарный гомеостаз кальция, приводит к изменениям цитоскелета и повышенной секреции проагрегантных факторов. В дополнение к этому при СД 1-го и 2-го типа наблюдается повышение количества гликопротеидов (Ib и IIb/IIIa) и Р-селектина, усиленная работа сигнального пути P2Y12, которые являются ключевыми элементами высокого риска атеротромбоза [126]. Именно поэтому у пациентов с СД ВТЭО встречаются несколько чаще, чем в популяции без нарушений углеводного обмена (ОР 1,36; 95% ДИ 1,11–1,68) [127].

По данным некоторых исследователей прегестационный СД является значимым фактором риска развития ВТЭО во время беременности. N. Bleau и соавт. (2014) установили, что наличие СД 1-го типа ассоциировано с повышенным риском ВТЭО у беременных (ОШ 1,71; 95% ДИ 1,14–2,58) [128]. В работе K. Son и соавт. (2015) была подтверждена еще большая связь ВТЭО с прегестационным СД у беременных, у этих пациенток риск тромбоэмболий был выше в 3,3 раза по сравнению с беременными без СД [129]. Однако в другом исследовании было показано, что СД является фактором риска только для ВТЭО, возникших в процессе гестации, а на послеродовые тромбоэмболические осложнения нарушение углеводного обмена не оказывает влияния [130]. ГСД не связан с развитием ВТЭО в послеродовом периоде [130, 131].

Факторы риска

Всем женщинам оценка факторов риска ВТЭО должна быть проведена на ранних сроках беременности, повторно — во время любой госпитализации в период гестации, интранатально и в раннем послеродовом периоде [118].

Наиболее важный индивидуальный фактор риска ВТЭО во время беременности — наличие тромбоза в анамнезе. Выявление факторов риска на раннем сроке беременности необходимо для определения групп высокого риска и выбора правильной стратегии дальнейшего ведения пациента [53].

Прегестационный СД (1-го и 2-го типов) и, в меньшей степени, ГСД, сопровождаемые длительнотекущей гипергликемией, субклиническим хроническим воспалением и эндотелиальной дисфункцией, сопряжены с повышенным риском развития ВТЭО [132]. В соответствии с российскими клиническими рекомендациями (2021) и данными RCOG (2015), наличие у беременной СД 1-го типа оценивается в 2 балла, что уже является умеренным риском развития ВТЭО, а наличие СД 1-го типа с ДН оценивается в 3 балла риска ВТЭО и, согласно рекомендациям, такие пациенты имеют нуждаются в проведении тромбопрофилактики начиная с ранних сроков [118, 133]. Наличие макро- и микрососудистых осложнений, включая ДН или протеинурию, увеличивают как относительный, так и абсолютный риск развития ВТЭО [134]. Помимо СД, на повышение риска ВТЭО могут влиять другие значимые факторы (старший возраст, ожирение, хроническая АГ), характерные для пациенток с СД 2-го типа [126]. Акушерские осложнения, включающие преэклампсию, оперативное родоразрешение, преждевременные роды также встречаются в этой группе пациенток чаще, чем при физиологически протекающей беременности и значимо увеличивают риски ВТЭО [135]. В противовес этому существуют работы, показывающие, что наличие изолированного СД у беременных не является независимым фактором риска ВТЭО [132, 136].

Таким образом, повышенное внимание в отношении ВТЭО у женщин с СД и стратификация риска необходимы для назначения своевременной профилактики тромбоэмболии у этих пациенток в перинатальном периоде.

Оценка риска ВТЭО во время беременности проводится акушером-гинекологом на всех этапах: при подготовке к беременности, на ранних сроках, перед родоразрешением и в послеродовом периоде (возможно привлечение гематолога и сосудистого хирурга):

Основные факторы риска ВТЭО представлены в табл. 7-15.

Примечание : ВРТ — вспомогательные репродуктивные технологии; ВТЭО — венозные тромбоэмболические осложнения; ИМТ — индекс массы тела; СГЯ — синдром гиперстимуляции яичников; ЭКО — экстракорпоральное оплодотворение.

Диагностика

Сбора анамнеза : выявление факторов риска, перечисленных в предыдущей главе.

Физикальное обследование : необходимо выявить наличие геморрагического синдрома: подкожных гематом, петехиальной сыпи, повышенной кровоточивости в местах инъекций и/или других повреждений. Осмотреть пациента на наличие варикозно расширенных вен нижних конечностей.

Лабораторные исследования : оценка показателей системы гемостаза (табл. 7-16).

Инструментальная диагностика:

Антикоагулянтная терапия при беременности и в родах

Использование антикоагулянтной терапии у женщин во время беременности требует тщательного наблюдения за женщиной и плодом. Большинству женщин, которым требуется антикоагулянтная терапия до беременности, необходимо продолжить эту терапию во время беременности и в послеродовой период [53].

Антикоагулянты включают низкомолекулярный гепарин (НМГ), нефракционированный гепарин (НФГ) и варфарин. Предпочтительными антикоагулянтами при беременности являются НМГ [120]. Гепарины не проникают через плаценту и считаются безопасными для применения при беременности. Во время беременности НФГ и НМГ имеют более короткий период полураспада и более низкие пиковые концентрации в плазме, что обычно требует более высоких доз и более частого введения для поддержания эффективных концентраций (табл. 7-17, 7-18). Из-за большей безопасности и простоты применения НМГ рекомендуется вместо НФГ для профилактики и лечения ВТЭО во время и после беременности [120].

Потенциальные краткосрочные и долгосрочные преимущества НМГ включают меньшее количество эпизодов кровотечений, более предсказуемый терапевтический ответ, меньший риск гепарин-индуцированной тромбоцитопении, более длительный период полувыведения и меньшую потерю минеральной плотности костей [118].

Относительные недостатки НМГ, связанные с его более длительным период полураспада, невозможностью быстро оценить текущий эффект с помощью стандартной лаборатории исследования (активированное частичное тромбопластиновое время) и невозможность фармакологически обратить его действие, что является важным фактором нейроаксиальной анестезии и риска послеродовых кровотечений [118].

* Доза может быть разделена на две.

** Если клиренс креатинина менее 30 мл/мин, следует применять более низкие дозы эноксапарина и далтепарина.

*** При дефиците антитромбина могут потребоваться более высокие дозы НМГ (скорректированные по массе тела: 75 или 100% терапевтической дозы) исходя из уровней анти-Ха-активности.

Варфарин, антагонист витамина К, обычно используемый для длительной антикоагулянтной терапии вне беременности, связан с потенциально негативным воздействием на плод, особенно при его применении в I триместре [120].

Если пациентка принимала варфарин до беременности, рекомендуется его отменить и предложить в качестве альтернативы НМГ. В отдельных ситуациях (протезированные клапаны сердца) по согласованию с кардиологом допустимо применение варфарина в условиях информированного согласия пациентки в соответствии с инструкцией к препарату. Принимать антагонисты витамина К во время беременности не рекомендуется, однако их можно назначить после родов. Целевое МНО при этом составляет 2,5 (2,0–3,0) [140].

Пероральные прямые ингибиторы тромбина (дабигатран) и ингибиторы анти-Ха (ривароксабан, апиксабан, эдоксабан) следует избегать при беременности и в период лактации, поскольку в настоящее время недостаточно данных для оценки безопасности и эффективности данной группы препаратов во время беременности как для женщины, так и для плода [118].

Контроль эффективности и безопасности антикоагулянтной терапии следует оценивать при помощи:

Противопоказания к применению антикоагулянтов во время беременности

Прием антикоагулянтов противопоказан при следующих состояниях:

При наличии факторов риска ВТЭО и противопоказаниях к применению антикоагулянтов в обязательном порядке проводится нефармакологическая (механическая) тромбопрофилактика. В качестве нефармакологической тромбопрофилактики используется эластическая компрессия нижних конечностей (только чулки) у пациенток, имеющих умеренные или высокие факторы риска ВТЭО. Перемежающая компрессия нижних конечностей используется у неподвижных пациенток (интраоперационно, проведение искусственной вентиляции легких и т.д.). Не рекомендуется применение нефармакологической тромбопрофилактики у пациенток без факторов риска ВТЭО [137].

Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений в связи с беременностью и родами

Для профилактики ВТЭО во время беременности следует использовать профилактические или более высокие (промежуточные) дозы НМГ или НФГ, средством выбора являются НМГ.

У всех беременных решение о целесообразности профилактики ВТЭО антикоагулянтами до родов должно приниматься с учетом индивидуальной оценки риска (табл. 7-19). При тромбофилиях с высоким риском ВТЭО (по крайней мере с дефицитом антитромбина) целесообразна профилактика как до родов, так и после них. В остальных случаях можно ограничиться клиническим наблюдением или введением обычных профилактических доз НМГ или НФГ до родов с продолжением профилактики антикоагулянтами после родов. Показано раннее восстановление подвижности. В остальных случаях в период госпитализации возможно применение профилактических доз гепарина, механических способов (эластичные чулки, перемежающаяся пневматическая компрессия нижних конечностей) или их сочетания. В ряде случаев при высоком риске ВТЭО целесообразно продлить профилактику вплоть до 4–6 нед после родов [137].

Примечание : НМГ — низкомолекулярный гепарин.

Перспективы научных исследований

В настоящее время необходимо проведение дальнейших исследований с большим объемом выборки, оценкой влияния смешанных факторов риска на систему гемостаза и их стратификацией у беременных с СД; оценить вклад, нарушений системы гемостаза в «большие акушерские синдромы». Необходимо выявление новых валидных биомаркеров, обладающих высокой предиктивной способностью в отношении возможных тромботических событий у пациенток с высоким риском ВТЭ. Необходимы также исследования, оценивающие эффективность и безопасность различных типов антикоагулянтной терапии на когорте беременных с сопутствующим СД.

Перспективными в этом отношении является оценка тромбодинамики и тромбокинетики при различных типах СД. Это глобальные тесты системы гемостаза, которые с одинаково высокой чувствительностью позволяет выявлять ранние нарушения системы свертывания крови — как гипо-, так и гиперкоагуляцию. Другим вектором развития является исследование системы фибринолиза TAFI (активируемый тромбином ингибитор фибринолиза). TAFI активируется тромбином и ослабляет фибринолитический ответ, образуя важную молекулярную связь между свертыванием и фибринолизом. Поскольку различные исследования продемонстрировали роль TAFI при тромботических нарушениях, его оценка у беременных с СД может показать высокую предиктивную значимость в отношении ВТЭ в этой группе.

Клинический пример № 1

Первобеременная М., 24 года. По поводу настоящей беременности наблюдалась в женской консультации с 9 нед. Рост — 172 см, масса тела до наступления беременности — 65 кг, ИМТ — 22,0 кг/м² . Стаж СД 1-го типа — 6 лет, имеется ДН, ХБП С2А2 стадии, препролиферативная ретинопатия. Беременность не планированная, уровень HbA_1C — 7,2%, пациентка находится на множественных инъекциях инсулина (МИИ). Семейный анамнез без особенностей. Уровень АД в пределах нормы. По данным коагулограммы — гиперфибриногенемия — 6,7 г/л. Учитывая СД 1-го типа с нефропатией, пациентке назначен НМГ с 28-й недели беременности с целью профилактики ВТЭО (эноксапарин 40 мг/сут). С 39-й недели отмечает эпизоды повышения АД до 155/96 мм рт.ст., белок в разовой порции мочи — 0,4 г/л. Госпитализирована в НИИ АГиР им. Д.О. Отта, где установлен диагноз «умеренная преэклампсия». На фоне проводимой терапии умеренной преэклампсии состояние беременной стабильное, АД — 128/68 мм рт.ст. С учетом наличия умеренной ПЭ у беременной с СД 1-го типа и доношенного срока решено начать подготовку к родам при помощи антигестагенов (мифепристон) двукратно с интервалом 24 ч. Через 12 ч у пациентки развилась родовая деятельность, роды проходили без осложнений. Родился мальчик 3750 г, 52 см, 8/9 баллов по шкале Апгар. В послеродовом периоде уровень АД в пределах референсных значений. С учетом наличия СД 1-го типа с нефропатией и преэклампсии пациентке рекомендовано продолжить прием эноксапарина в дозе 40 мг/сут в течение 6 нед после родов. Выписана из роддома на 7-е сутки с ребенком в удовлетворительном состоянии домой.

Клинический пример № 2

Беременная М., 40 лет. Повторнородящая, на учете в женской консультации с 9 нед беременности. Прегестационный ИМТ — 27,6 кг/м² . Страдает СД 2-го типа в течение последних 3 лет. При данной беременности, учитывая неудовлетворительные показатели гликемии на фоне диеты и физической активности, переведена на базис-болюсную инсулинотерапию. Уровень HbA_{1 C} в I триместре — 6,5%. При проведении динамического наблюдения и обследования: уровень АД в пределах нормы, белок в моче отсутствовал, отеков не было. Гестационная прибавка массы тела за время беременности — 18 кг. Другие клинические, лабораторные и ультразвуковые данные без патологических изменений. С учетом наличия СД 2-го типа пациентке показана перемежающаяся пневматическая компрессия нижних конечностей. На сроке 38 4/7 нед пациентка самостоятельно вступила в роды. Спустя 4 ч от начала регулярной родовой деятельности по данным КТГ отмечаются глубокие вариабельные децелерации, лактат крови из предлежащей части плода — 5,2 ммоль/л. С учетом дистресса плода и отсутствия условий для родоразрешения через естественные родовые пути, пациентка родоразрешена путем кесарева сечения в экстренном порядке. Родился мальчик массой 3550 г, 51 см, 7/8 баллов по шкале Апгар. С учетом экстренного оперативного родоразрешения пациентке показан прием НМГ (эноксапарин 40 мг/сут ежедневно) в течение 10 дней для профилактики ВТЭ. Выписана из роддома на 7-е сутки с ребенком в удовлетворительном состоянии домой.

Практические аспекты профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у беременных с СД представлены в табл. 7-20 (см. цв. вклейку).

Список литературы

Наиболее частым осложнением беременности, отягощенной СД, является макросомия плода (масса тела при рождении более 4000 г или масса его структур более 90 перцентилей для данного гестационного срока) [7]. Важно подчеркнуть, что признаки макросомии плода в первую очередь нужно оценивать именно по перцентильным шкалам при проведении УЗИ. Это позволит своевременно определить стратегию ведения данной женщины в дальнейшем.

При СД 1-го типа частота выявляемой при проведении УЗИ макросомии плода составляет 49–63% [1]. Интересно, что при этом только 25–33% детей рождаются с массой тела более 4000 г [8]. При СД 2-го типа частота макросомии новорожденных аналогична [9]. При ГСД частота развития данного осложнения несколько ниже и зависит от выраженности метаболических нарушений и, опосредованно, от типа коррекции углеводного обмена (диета до 15%, инсулин до 35%) [10].

Существуют убедительные доказательства показывающие, что материнская гипергликемия обусловливает избыточный рост плода [11]. В исследованиях, оценивающих связь между наличием ГСД согласно старым критериям (ВОЗ, 1999) и макросомии, ОР развития данной патологии составил 1,81 (95% ДИ 1,47–2,22) [12]. При анализе новых критериев диагностики ГСД (Международная ассоциация групп по изучению диабета и беременности, англ. International Association of the Diabetes and Pregnancy Study Groups — IADPSG; ВОЗ, 2013), ОШ развития макросомии плода составило 1,73 (95% ДИ 1,28–2,35) [13]. В наиболее крупном популяционном исследовании (HAPO), посвященном проблеме ГСД, установлена прямая зависимость между уровнем глюкозы венозной плазмы при проведении перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ) и рождением ребенка с массой тела более 90-го перцентиля [14].

В современной практике существует ряд методов антенатальной оценки предполагаемой массы плода (ПМП): учет антропометрических и анамнестических факторов, клинический. Тем не менее многие из них ассоциированы с большой погрешностью и не позволяют точно оценить размеры плода. Даже такой «золотой стандарт» для определения ПМП, как УЗИ, сопряжен с большой погрешностью и относительно невысоким уровнем чувствительности и специфичности. Так, в исследовании S.P. Chauhan и соавт. (2005) погрешность измерения ПМП при проведении УЗИ у женщин с подозрением на фетальную макросомию составила от 15 до 79% [15]. В другом систематическом обзоре, посвященном оценке точности ПМП при проведении УЗИ у крупных плодов, показано, что предсказательная ценность и аккуратность данного метода невысокие, а окружность живота более 360 мм по данным УЗИ имеет низкую прогностическую ценность [16]. Это подтверждено в исследовании C.M. Scifres и соавт. (2015), посвященному проблеме диагностики макросомии плода (по данным УЗИ) и риску родоразрешения кесаревым сечением. При ожидаемой частоте 43%, только 22% детей родилось с признаками макросомии [17]. В связи с этим знание точной массы плода является краеугольным камнем для определения тактики родоразрешения пациенток с СД [18].

Известно, что макросомия плода связана с повышенным риском родового травматизма как со стороны матери (глубокие разрывы промежности, гипотоническое кровотечение, осложненное течение послеродового периода), так и плода (дистоция плечиков, травмы плечевого сплетения плода, смещение шейного отдела позвоночника вследствие избыточных тракций в родах, неврологическая патология) [3]. Дистоция плечиков плода — одно из наиболее грозных осложнений для любого акушера.

Установлено, что существует прямая корреляционная связь между увеличением массы и частотой дистоция плечиков плода. E.A. Overland и соавт. (2012) на норвежской популяции показал прямую корреляционную связь между массой плода и риском дистоции плечиков: 3500–3999 (OШ 3,2), 4000–4499 (OШ 17,2), 4500–4999 (OШ 60,3), более 5000 г (OШ 176,52) [4]. Помимо макросомии, установлено, что наличие СД у матери является независимым фактором развития дистоции плечиков плода c отношением шансов 2,23 (2,0–2,48) [19]. Это связано с развитием диабетической фетопатии. В условиях гипергликемии происходит рост инсулинчувствительной жировой ткани. Накопление жировой ткани у плода происходит неравномерно, преимущественно в верхней половине туловища. Большая масса в совокупности с изолированным отложением жира в области плеч приводит к риску возникновения дистоции плечиков плода.

В случае макросомии частота дистоции плечиков плода у матери с СД составляет 8,4–16,7%, по сравнению с 1,4% у пациенток без нарушений углеводного обмена [19]. Если масса тела при рождении превышает 4500 г, частота дистоции плечиков составляет 20–50% при СД, и 9,2–24% при его отсутствии соответственно [20]. С другой стороны, существуют данные, что большинство новорожденных, рожденных более 4500 г, не имели данного осложнения, а 48% случаев дистоции плечиков произошло даже при массе менее 4000 г [21]. Впервые это было продемонстрировано в исследовании D.B. Acker и соавт. (1985), которые установили пятикратный риск дистоции плечиков у женщин с СД даже при массе тела менее 4000 г [22].

В крупном популяционном исследовании T.S. Nesbitt и соавт. (1998) при анализе 6238 случаев дистоции плечиков плода установлено, что СД до 10 раз увеличивает риск развития данного осложнения при увеличении массы плода и наличии индукции родов OШ (1,7–10,1) [19]. Авторами отмечено, что дети от матерей с СД даже с меньшей массой (3750–4000 г) имеют сопоставимый риск развития дистоции плечиков в родах по сравнению с более крупными плодами (4250–4500 г) без СД (табл. 8-1). О. Langer и соавт. (1991) на основании анализа около 75 979 естественных родов (включая 1589 женщин с СД) показал 10-кратное увеличение риска развития дистоции плечиков плода у рожениц с СД (3,2% против 0,3% в популяции) [23]. B.M. Casey и соавт. (1997) установили трехкратный риск развития дистоции плечиков у новорожденных от матерей с ГСД по сравнению с общей популяцией [24].

Примечание : ГСД — гестационный сахарный диабет; СД — сахарный диабет.

Сахарный диабет у матери является важным фактором и развития паралича плечевого сплетения. Риск развития паралича прямо пропорционален риску дистоции плечиков. J.L. Ecker и соавт. (1997) изучил факторы риска развития паралича плечевого сплетения на основании анализа 77 616 родов. 3526 (4,5%) беременных имели ГСД [25]. Результаты показали, что ГСД (OШ 3,19; 95% ДИ 1,62–6,27) и крупные размеры плода при вагинальных родах (OШ 9,56–17,9) являются независимыми факторами риска дистоции плечиков в родах и развития паралича плечевого сплетения. Несколько позднее D.R. Bryant и соавт. (1998) показали, что частота развития данного осложнения пропорционально возрастает с увеличением массы плода тела: 0,8% (3500–3999 г); 3,3% (4000–4499 г); 8% (4500–4999 г); >20% при массе более 5000 г [26].

Еще одним фактором риска развития пареза плечевого сплетения являются акушерские родоразрешающие операции. В исследовании L.B. Kolderup и соавт. (1997) установлено, что применение родоразрешающих операций при макросомии плода повышает риск развития паралича плечевого сплетения в 6,7 раза: акушерские щипцы — в 3,8 (95% ДИ 3,5–5,9), вакуум-экстрактор — в 2,9 (95% ДИ 1,1–8,0) [27]. Согласно исследованию A.R. Bjørstad и соавт., макросомия плода приводит к увеличению частоты осложнений родов через естественные родовые пути и акушерских операций: вакуум-экстракции плода (OШ 1,7), наложения выходных щипцов (OШ 1,4), дистоции плечиков плода (OШ 6,8), переломов ключицы плода (OШ 3,4) и травмы плечевого сплетения (OШ 5,6) [28]. Таким образом, выбор оптимального срока и метода родоразрешения при макросомии плода может позволить уменьшить риск дистоции плечиков плода у женщин с СД.

Сахарный диабет ассоциирован с высоким риском мертворождения [29]. Внутриутробная гибель плода при наличии СД у матери обусловлена развитием метаболического ацидоза и фетальной гипоксемии вследствие неконтролируемого уровня гликемии. Наиболее часто антенатальная гибель плода при СД происходит в середине III триместра либо после 40 нед беременности [29]. В первом случае данная закономерность может быть обусловлена нарастанием процессов инсулинорезистентности и гиперинсулинемией, что приводит к повышению уровня лактата и углекислого газа в крови плода. Другой причиной фетальной гипоксии может послужить наличие васкулопатий и гипертензивных нарушений, наиболее часто встречающихся при СД 1-го и 2-го ти­па [30].

Связь между повышенной гликемией и антенатальной гибелью плода известна достаточно давно и была продемонстрирована J.B. O’Sullivan в 1966 г. [31]. В данном исследовании авторами установлен 4-кратный риск гибели плода при наличии СД у матери по сравнению с женщинами без нарушений углеводного обмена. D.J. Pettitt и соавт. (1980) показали, что 236/1000 смертей случаются при наличии ГСД, а 59–125/1000 при прегестационных типах СД [32]. К. Karlsson и соавт. (1972) проанализировали связь между уровнем гликемического контроля и перинатальной смертностью: при уровне гликемии менее 6 ммоль/л частота смертности составляла 3,8%; при 6–8 ммоль/л — 16%; более 8 ммоль/л — 24% [33].

У женщин с прегестационными типами СД риск перинатальной смертности увеличивается независимо от этиологии СД. В популяционном исследовании, проведенном в Великобритании, выявлено, что перинатальная смертность у 3808 женщин с СД 1-го и 2-го типа была выше на 31,7–32,2%, мертворождение 25,8–29,2%, а неонатальная смертность на 9,6–9,5% по сравнению с женщинами без СД [34]. P.W. Tennant и соавт. (2014) обнаружили, что наличие прегестационных типов СД также связано с 4-кратно возрастающим отношением шансов риска смерти плода — OШ 4,56 (3,42–6,07) [35]. В этом же исследовании показано, что основными факторами риска антенатальной гибели плода являются: плохая коррекция углеводного обмена, диабетическая нефропатия, курение и низкий социально-экономический уровень [35]. В систематическом обзоре и метаанализе М. Balsells и соавт. (2009), включившем 33 исследования с 7966 беременными с СД 1-го и 2-го типа, подтверждено, что оба заболевания ассоциированы с более высоким риском перинатальной смертности [9] (табл. 8-2).

Примечание : ДИ — доверительный интервал; СД — сахарный диабет.

При наличии макросомии риск мертворождения у плодов с СД увеличивается пропорционально возрастанию массы. При этом наибольшему риску подвергаются плоды с массой более 4500 г — OШ 6,1 [3, 36] (табл. 8-3).

Если прегестационные типы СД играют решающую роль в повышении риска мертворождения, то ГСД выступает менее значимым и более противоречивым фактором. В рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ) C.A. Crowther и соавт. (2005) зарегистрировано 5 случаев мертворождения [37]. В исследовании Langdon и соавт. случаев мертворождения не выявлено [38].

В одном из наиболее крупных популяционных исследований M.G. Rosenstein и соавт. (2012) проанализировали перинатальную смертность как у женщин с ГСД (n = 193 028), так и без СД (общая выборка 4 190 953 родов) [39]. В работе установлено, что риск мертворождения постоянно увеличивается со сроком гестации у женщин как с ГСД, так и без него, и достигает максимума при сроке 42 нед. Риск неонатальной и младенческой смерти имел форму U-образной кривой и был самым высоким при сроке менее 36 нед, уменьшался при сроке 39–40 нед в обеих группах, и вновь возрастал после 41-й недели беременности (табл. 8.4). Общий риск мертворождения с 36-й по 42-ю неделю был выше у беременных с ГСД по сравнению с женщинами без СД — 1,34 (95% ДИ 1,2–1,5). В то же время стоит отметить, что риск мертворождения и неонатальной смертности постепенно снижался к 40–41-й неделе беременности (см. табл. 8-4).

Примечание : данные риски рассчитывались по отношению к контрольной группе без нарушений углеводного обмена.

ДИ — доверительный интервал.

Аналогично, как и при прегестационных типах СД, большая масса плода при ГСД ассоциируется с повышенным риском внутриутробной гибели плода. Исследование Х. Zhang и соавт. показало, что при массе тела плодов от 4500 до 5000 г у матерей с ГСД риск антенатальной гибели повышается в 2,7 раз (95% ДИ 2,2–3,4), а при массе более 5000 г — в 13 раз (95% ДИ 9,8–17,7) [40].

Сроки родоразрешения

Общепринятые рекомендации по стратегии родоразрешения беременных с прегестационными типами СД в настоящее время отсутствуют. Срок родоразрешения женщин с СД зависит от нескольких компромиссов и учета следующих факторов риска:

При принятии решения о сроках родоразрешения необходимо учитывать ряд материнских и плодовых факторов:

Существуют минимальные различия между действующими национальными клиническими рекомендациями. Несмотря на различия, многие ассоциации акушеров-гинекологов согласны со следующим:

Основные положения международных клинических рекомендаций по родоразрешению беременных с различными типами СД отображены в табл. 8-5.

Примечание : ГСД — гестационный сахарный диабет; ПМП — предполагаемая масса плода; СД — сахарный диабет.

Несмотря на наличие общих рекомендаций, всегда необходим индивидуальный подход в каждом случае. Наиболее значимыми факторами, определяющими результат, являются: состояние и уровень компенсации углеводного обмена, микрососудистые осложнения СД, акушерский анамнез, предполагаемая масса и темп роста плода, обученность персонала и доступность ресурсов здравоохранения.

Способ родоразрешения при сахарном диабете

Индукция родов или выжидательная тактика?

С учетом высокого риска макросомии индукция родов может явиться условным методом профилактики перинатальных осложнений, ассоциированных с большой массой плода. С другой стороны, проблемными вопросами, связанными с индукцией родов, остаются риски увеличения частоты кесарева сечения [51, 52], дистресса плода из-за гиперстимуляции матки, хориоамнионита и РДС новорожденного при родоразрешении до 39 нед беременности [53]. Эти риски могут быть более значимыми при беременности, осложненной СД. Это связано с большой массой тела при рождении ребенка и ожирением матери, которые могут повысить риск кесарева сечения при индукции родов. Кроме этого риск РДС новорожденного при индукции родов до 39 нед может быть выше у матерей с нарушениями углеводного обмена, особенно при плохой компенсации углеводного обмена [54]. Дополнительно при выборе целесообразности индукции родов у женщин с СД необходимо учитывать не только тип углеводных нарушений, но и другие не менее значимые ко-факторы: степень зрелости шейки матки, применение эпидуральной анестезии в родах и т.д.

Тем не менее существует ряд исследований, подтверждающих безопасность выполнения индукции родов. В популяционном исследовании S.J. Stock и соавт. (1 271 549 беременных) установлено, что индукция родов при доношенном сроке (более 37 нед) достоверно снижает перинатальную смертность и материнские осложнения [55]. В систематическом обзоре и метаанализе S. Wood и соавт. (2013), состоящем из 37 исследований, показано, что индукция родов при доношенном сроке достоверно снижает число кесаревых сечений и не увеличивает частоту акушерских осложнений, таких как оперативное влагалищное родоразрешение, послеродовые кровотечения, гипоксия плода [55]. Анализ РКИ, сравнивающий исходы индукции родов при доношенном сроке против выжидательной тактики в группах высокого и низкого риска перинатальных осложнений, показал преимущества индукции родов в виде снижения риска антенатальной гибели плода (ОР 0,50 [0,25–0,99]), и дезадаптации новорожденного (относительный риск 0,86 [0,79–0,94]) без увеличения частоты кесарева сечения [57]. Это было подтверждено и другими авторами [58].

В ретроспективном исследовании A.L. Levy и соавт. (2002) на большой выборке (n = 108487) показано, что частота кесарева сечения при индукции родов у женщин с СД была несколько ниже по сравнению с пациентками, которые не подверглись данному вмешательству (OШ 0,77; 95% ДИ 0,5–0,89) [59]. В дополнение к этому данные из Кокрановской библиотеки также показали незначительные преимущества индукции родов у женщин с СД [60, 61]. В исследовании В. Niu и соавт. (2014) показано, что родоразрешение женщин с ГСД на диете (GDMA1) в 38–39 нед беременности снижает частоту перинатальной смертности без увеличения риска кесарева сечения [62]. В одной из последних работ N. Melamed и соавт. (2016) продемонстрировал более низкую частоту кесарева сечения у женщин с ГСД, которым провели индукцию родов в 38–39 нед [63].

В систематическом обзоре ряда когортных исследований C.T. Witkop и соавт. (2009) выявили снижение частоты макросомии и дистоции плечиков плода в группе женщин с ГСД и индукцией родов в 38–39 нед против выжидательной тактики до 41-й недели (с 10 до 1,4%) [64]. Тем не менее небольшой объем и гетерогенность выборки не позволили сформулировать окончательное заключение относительно преимущества активной тактики (индукция родов) по сравнению с выжидательной.

Учитывая неоднозначность полученных данных, в 2014 г. инициировано рандомизированное мультицентровое исследование (GINEXMAL) [65]. Основной целью данного исследования было ответить на два вопроса: приводит ли индукция родов у женщин с ГСД к повышению частоты кесарева сечения и снижает ли она частоту макросомии плода? В основе дизайна работы лежало сравнение акушерских показателей у женщин с ГСД, которым выполнили индукцию родов в 38–39 нед, против выжидательной тактики до 41-й недели с последующей, при необходимости, индукцией родов. Основными результатами, полученными авторами исследования, явились:

Тактика для прегестационных типов СД не может быть отнесена к ГСД. В исследовании S.L. Kjos и соавт. (1993) рандомизировали 187 беременных с ГСД на инсулинотерапии и 13 с СД 2-го типа при родоразрешении в 38 нед против выжидательной тактики. Вмешательство было связано с более низкой частотой макросомии новорожденных (10% против 23%; р = 0,02) и тенденцией к уменьшению частоты дистоции плечиков плода (0% против 3%) [66]. Аналогичное исследование, проведенное в Израиле, показало, что индукция родов в 38–39 нед беременности снизила частоту дистоции плечиков плода (1,4% против 10,2%; р <0,05) [67]. Ожидаемого снижения риска перинатальной смертности в данной работе не выявлено.

Кесарево сечение

Родовой акт у женщин с СД сильно не отличается от такового у лиц без СД. Принципиальным отличием является режим инсулинотерапии и более тщательное наблюдение за функциональным состоянием плода. Рекомендуются антибактериальная терапия в полном объеме принимая во внимание более высокий риск гнойно-септических осложнений (особенно у женщин с прегестационными типами СД).

СД ассоциирован с целым рядом патологических состояний (патологическая прибавка массы тела, избыточный рост плода, преэклампсия), которые могут выступать независимыми факторами родоразрешения путем кесарева сечения при данной патологии. Риск родоразрешения путем кесарева сечения при прегестационных типах СД выше, чем при ГСД (табл. 8-6). Однако истинный вклад СД в показания к операции оценить сложно.

Примечание : ГСД — гестационный сахарный диабет.

По данным различных авторов основными показаниями к операции при СД являются: наличие рубца на матке после предыдущего кесарева сечения, преэклампсия, предлежание плаценты, дистресс плода в родах, неудавшаяся попытка индукции родов. В представленной таблице нет случаев упоминания СД как определяющего фактора родоразрешения пациенток путем кесарева сечения, однако частота родоразрешения оперативным путем при наличии СЖ была достоверно выше, чем в популяции. Тем не менее в крупных исследованиях, использующих мультивариативный анализ, роль СД как независимого фактора кесарева сечения была подтверждена [5, 17, 59, 68]. По нашим данным, в случае наличия СД с длительным стажем и генерализованными сосудистыми осложнениями родоразрешение путем кесарева сечения является оптимальным [10]. Предполагаемая масса плода больше 4250 г с ультразвуковыми признаками диабетической фетопатии также является показанием к кесареву сечению в связи с высоким риском родового травматизма.

В пятилетнем популяционном исследовании D.S. Feig и соавт. (2006) установлено, что женщины с прегестационными типами СД имеют более высокий риск индукции родов, затрудненных родов, дистоции плечиков плода и кесарева сечения по сравнению с пациентками без нарушения углеводного обмена [68]. При этом у женщин с СД 1-го типа частота кесарева сечения в 2–4 раза выше по сравнению с общепопуляционной и достигает 45–73% [69–71]. В метаанализе М. Balsells и соавт. (2009) пациентки с СД 2-го типа имели более низкую частоту кесарева сечения, чем женщины с СД 1-го типа (0,80; 95% ДИ 0,59–0,94) без достоверных различий в других исходах [9]. В исследовании случай-контроль G. Miailhe и соавт. (2013), оценивающем риск кесарева сечения у 479 пациенток с СД 1-го типа, показано, что при уровне HbA_1C более 6,4% частота экстренных кесаревых сечений увеличивается в несколько раз (чувствительность — 70,6%, специфичность — 66,7%) [72].

Интересным представляется исследование C.D. Naylor и соавт. (1996), в котором оценивалась частота кесарева сечения у женщин с ГСД. Авторами показаны несколько парадоксальные вещи: беременные, которые получали терапию (диета, инсулин) ГСД, имели двукратный риск быть родоразрешенными путем кесарева сечения (OШ 2,1), по сравнению с женщинами, у которых не был диагностирован ГСД свое­временно (OШ 1,6). Объяснением данного результата может являться страх акушеров перед очевидным диагнозом и сложностями, с которыми можно столкнуться при родоразрешении [5].

В 2002 г. D.L. Conway и соавт. изучили эффективность кесарева сечения как метода снижения риска дистоции плечиков и последующего развития паралича плечевого сплетения у беременных с макросомией плода (>4250 г) и ГСД [73]. Установлено двукратное снижение частоты дистоции плечиков у рожениц с ГСД при кесаревом сечении по сравнению с естественными родами (1,1% против 2,4%). Тем не менее, по данным S.K. Doumouchtsis и соавт. (2002), частота дистоции плечиков даже после кесарева сечения при макросомии плода встречается в 1–4% случаев [74]. Это подтверждает не только эффективность оперативной тактики при макросомии плода и ГСД как способа профилактики дистоции плечиков в родах, но и подчеркивают важный факт, что даже при проведении кесарева сечения может возникать дистоция плечиков плода. Особенно это характерно для гигантских плодов.

До сих пор остается сложным вопрос о пороговом значении массы тела плода как фактора необходимости оперативного родоразрешения при макросомии и СД. Так, зарубежные авторы придерживаются различных мнений (табл. 8-7).

Имеется ряд исследований, посвященных оценке эффективности выполнения кесарева сечения в плане превентивной меры профилактики дистоции плечиков. Из табл. 8.8 видно, что для предотвращения одного случая дистоции плечиков в родах при ГСД необходимо выполнение порядка 200–400 кесаревых сечений. Установлено, что для предотвращения одного случая дистоции плечиков необходимо выполнить 588 кесаревых сечений при ПМП 4500 г, и 962 — при ПМП 4000 г [76]. В случае наличия СД у женщины необходимо выполнить 443 кесарева сечения для предотвращения одного случая дистоции плечиков.

Примечание: ГСД — гестационный сахарный диабет; СД — сахарный диабет.

К наиболее важным другим факторам, определяющим перинатальные исходы, относятся: ожирение, наличие рубца на матке, компенсация углеводного обмена, доступность квалифицированной помощи.

Ожирение является одним из наиболее значимых факторов, определяющих акушерскую тактику родоразрешения. S. Alberico и соавт. показали, что ожирение, как и СД, являются значимым фактором развития макросомии плода OШ 1,7 (95% ДИ 1,4–2,2) [77]. В исследовании М. Persson и соавт. установлено, что наличие ожирения у беременных с СД 1-го типа усугубляет акушерские исходы: повышает частоту развития преэклампсии, макросомии и мертворождения [78]. D. Simmons и соавт. проанализировали данные относительно различных типов СД, наличия ожирения и патологической прибавки массы тела. Показано, что СД и ожирение являются независимыми факторами риска развития макросомии плода в 4,5 раза; гипертензивных расстройств — в 10,6–14,1 раза; преэклампсии — в 3,9 раза; кесарева сечения — в 2,5–4,8 раза [79]. Ожирение также служит независимым фактором риска пороков развития плода, мертворождения и неонатальной смерти. Во время родоразрешения ожирение ассоциировано со слабостью родовой деятельности, более высокой частотой кесарева сечения, неудачными попытками индукции родов [80].

Известно, что состояние углеводного обмена и продолжительность заболевания СД играют важную роль на исходы беременности. Из этого следует, что компенсированный СД — важный фактор нормального исхода беременности. По общепризнанному мнению считается, что уровень плазменной глюкозы менее 5,6 ммоль/л ассоциирован с меньшим риском гибели плода (3,8‰) по сравнению с уровнем 5,6–8,3 ммоль/л (16‰) и более 8,3 ммоль/л (24‰) [29]. Кроме этого уровень гликемии более 6 ммоль/л натощак достоверно ассоциирован с увеличением частоты макросомии плода.

Рубец на матке не является противопоказанием к родам через естественные родовые пути у женщин с СД. Решение о попытке родов через естественные родовые пути у беременных с СД должно приниматься совместно с учетом индивидуального подхода.

В большом американском ретроспективном исследовании (n = 25079) показано, что ГСД не является негативным фактором для родов через ЕРП (30% против 26% без СД). Гораздо большее значение имеет наличие макросомии плода (18% против 13%) [81]. Существует недостаточность данных относительно успешности влагалищных родов после кесарева сечения у женщин с СД. В анализе наблюдательных исследований, проведенных в 19 центрах США, установлено, что частота естественных родов у женщин с ГСД и рубцом на матке составила около 60%, а материнские и неонатальные осложнения были редкими. В случае прегестационных типов СД относительно небольшое количество данных не позволяет сделать окончательные выводы по данному вопросу [82].

Несмотря на значительный прогресс в области акушерской диабетологии, до сих пор остается неопределенность в вопросе тактики ведения и родоразрешения женщин с различными типами СД. Основной проблемой является немногочисленность доказательных исследований и метаанализов, посвященных данному вопросу. Решение о времени и способе родоразрешения беременных с СД должно приниматься индивидуально и взвешенно с учетом срока беременности, клинических и ультразвуковых данных предполагаемой массы плода, уровнем компенсации углеводного обмена, акушерского анамнеза, паритета родов и состояния мягких родовых путей. Немаловажным является и согласие пациентки на тактику родоразрешения.

В проанализированных исследованиях показано, что индукция родов при СД у матери при «почти доношенном сроке» (38–39 нед) снижает частоту макросомии новорожденных и, что более важно, не увеличивает частоту кесарева сечения. Однако подход к индукции родов должен быть максимально индивидуальным, учитывать особенности состояния родовых путей, мотивации женщины.

Особенностями родоразрешения как при прегестационных формах СД, так и при ГСД является более высокая частота кесарева сечения. Это обусловлено не только клиническими причинами, но и невозможностью с достоверным результатом предсказать мертворождение и дистоцию плечиков плода. Таким образом, страх акушера перед сложной клинической ситуацией также может способствовать повышению частоты кесарева сечения у женщин с СД.

При достигнутой коррекции углеводного обмена и отсутствии осложнений беременности срок родоразрешения не должен быть менее 39 нед. Показана выжидательная тактика с периодическим контролем функционального состояния плода. Выжидательная тактика помогает улучшить биологическую готовность к родам, что в дальнейшем будет благоприятно влиять на спонтанное развитие родовой деятельности. Это поможет избежать осложнений, ассоциированных с индукцией родов. При компенсированном ГСД, требующим только диеты, таким сроком может являться 40 нед 6 дней. При наличии «хорошо контролируемого» ГСД на инсулинотерапии оптимальным сроком родоразрешения является 39 0/7–39 6/7 нед [44].

Напротив, при «плохо контролируемом» СД эксперты сходятся во мнении о необходимости более раннего родоразрешения женщин в 38–39 нед [33, 68]. Значимыми факторами, которые нужно учитывать, являются степень нарушения углеводного обмена и наличие осложнений как со стороны матери, так и плода. Очевидно, что при наличии осложнений беременности (преэклампсия, плацентарная недостаточность, задержка роста плода) у женщин с более тяжелыми формами СД тактика должна быть пересмотрена в пользу кесарева сечения. Однако рекомендации, основанные на доказательной базе, касающиеся степеней нарушения углеводного обмена при СД и сроках родоразрешения, отсутствуют [84].

Акушерская тактика при ПМП 4000–4500 г и признаков макросомии плода остается противоречивой. Наблюдательные исследования показывают, что при проведении планового кесарева сечения риск перинатальных осложнений снижается. Однако в связи с недостатком информации данные выводы не всегда убедительны. Тем не менее представляется необходимым консультирование женщин и предложение им кесарева сечения при наличии СД и предполагаемой массе плода более 4500 г, особенно если это сочетается с ультразвуковыми признаками диабетической фетопатии [85]. Дальнейшие перспективные РКИ необходимы для того, чтобы получить дополнительные достоверные данные об оптимальных сроках и способах родоразрешения женщин с различными типами СД.

В 2021 г. на основании крупного проведенного анализа факторов риска основных акушерских осложнений разработаны наглядная шкала и таблицы оценки риска развития данных осложнений, позволяющие оптимизировать алгоритм, тактику ведения беременности и родоразрешения у пациенток с различными типами СД (табл. 8-9, 8-10, см. цв. вклейку). Эти практические модели можно с легкостью использовать в родовспомогательном учреждении любого уровня. Вместе с тем полученные данные позволили создать оптимальную стратегию родоразрешения беременных с различными типами СД (табл. 8-11, см. цв. вклейку).

Список литературы

В настояние время ведение беременности у пациенток с нарушениями углеводного обмена продолжает представлять собой сложную задачу для практического врача. Использование современных методов ультразвукового мониторирования и ультразвуковых сканеров с высокой разрешающей способностью позволяет адекватно оценить функциональное состояние плода, своевременно выявить характерные нарушения его роста и развития, а также исследовать кровоток в сосудах фетоплацентарного комплекса [1, 2].

Диабетическая фетопатия и эмбриопатия — фенотип плода и новорожденного у матерей с прегестационным СД и ГСД, который также характерен для пациенток с ожирением и метаболическим синдромом. Диабетическая фетопатия — это патологическое состояние плода, возникающее с 12-й недели беременности, характеризующееся полисистемными поражениями, метаболическими нарушениями, эндокринными дисфункциями, наличием асимметричной макросомии, функциональным поражением сердечно-сосудистой системы, кардиомегалией, гипертрофической кардиомио­патией плода (ГКМП), имеющее внешние и висцеральные признаки [3–6].

Известно, что плод реагирует на избыток материнской глюкозы гиперинсулинемией — мощным фактором роста (Pedersen E., 1952) и активацией липогенеза [7]. Однако патологические влияния на плод не ограничиваются только избытком материнской глюкозы. Нарушения роста и развития плода являются следствием избыточного внутриутробного «питательного контакта», повышенного уровня аминокислот, свободных жирных кислот, триглицеридов, кетоновых тел некоторых других нутриентов. Этот феномен описан Норбертом Фрейнкелем (1980) как «питательно-опосре­дованный тератогенез» [7–9]. Постнатальный диагноз диабетической фетопатии в МКБ-10 Р70 — это преходящие нарушения углеводного обмена, специфичные для плода и новорожденного. Р70 включает несколько уточняющих диагнозов (подрубрик МКБ), важнейшими из которых для постановки диагноза диабетической фетопатии являются: Р70.0 — синдром новорожденного от матери с ГСД и Р70.1 — синдром новорожденного от матери, страдающей диабетом, P70.3 — ятрогенная неонатальная гипогликемия, P70.4 — другие неонатальные гипогликемии, P70.8 — другие преходящие нарушения углеводного обмена у плода и новорожденного, P70.9 — преходящее нарушение углеводного обмена у плода и новорожденного неуточненное. Клинические признаки данной патологии плода и новорожденного разнообразны: макросомия, гипогликемия, кардиомиопатия, кардиомегалия, гепатоспленомегалия, гиперплазия поджелудочной железы и коры надпочечников, гипербилирубинемия, электролитные нарушения, полицитемия и ряд других нарушений. Большинство из этих состояний развиваются антенатально и имеют значение при выборе акушерской тактики, и их своевременная диагностика важна для решения вопроса o сроках и методах родоразрешения.

Основные этапы и методы ультразвукового мониторинга состояния плода при СД у матери приведены в табл. 9-1.

Примечание : ВПР — врожденные пороки развития; КТГ — кардиотокография; УЗИ — ультразвуковое исследование; ХГЧ — хорионический гонадотропин человека; STV — кратковременная вариабельность.

В I триместре в первую очередь проводится диагностика развивающейся маточной беременности и регистрация сердечной деятельности плода при КТР более 3–5 мм. Установление срока беременности — это главный вопрос, решаемый в I триместре беременности. Установление или уточнение срока беременности наиболее достоверно при рутинной фетометрии до 13-й недели беременности. При этом проводится измерение КТР и определение соответствия его менструальному сроку беременности. Эти данные в дальнейшем должны стать отправной точкой при оценке темпов роста плода во II и III триместре беременности и диагностике макросомии. У 30–40% беременных с прегестационным СД отмечается ранняя задержка роста плода [10, 11]. Она регистрируется, если показатели ультразвуковой биометрии плода в I триместре беременности отстают от установленного срока гестации на 6 и более дней [10, 11]. Обнаружение данных ультразвуковых признаков у плода свидетельствует о повышенном риске формирования у него аномалий и задержки развития и может зависеть от степени компенсации СД перед наступлением беременности и в период органогенеза.

ВПР при беременности, осложненной прегестационным СД, встречаются в 3–4 раза чаще [12–14]. Риск развития ВПР плода и самопроизвольного прерывания беременности при ГСД, как правило такой же, как и в общей популяции и не связан с декомпенсацией СД, так как ГСД чаще развивается после завершения органогенеза плода [12–14]. Учитывая высокий риск самопроизвольного прерывания беременности у пациенток с прегестационным СД, достигающий 30–60% в зависимости от уровня HbA_1C на момент зачатия, целесообразны ультразвуковое мониторирование признаков угрозы прерывания беременности и динамическая цервикометрия [14, 15].

Частота ВПР плода у матерей с прегестационным СД значительно выше в сравнении с популяционными значениями. Формирование диабетической эмбриопатии происходит при окончании бластогенеза и органогенеза между 3-й и 7-й неделей гестации и непосредственно связано с декомпенсацией СД и уровнем материнской гликемии [11, 14, 16].

Прегастационный СД ассоциируется с широким спектром аномалий практически в любом органе плода. Согласно имеющейся литературе, женщины с прегестационным СД имеют в 2–9 раз более высокий риск рождения детей с врожденными дефектами — 2,7–18,6% по сравнению со здоровой популяцией, имеющей распространенность врожденных дефектов 2–3%. Частота анэнцефалии при прегестационном СД у матери выше популяционной в 3 раза и составляет 0,57% всех беременностей, осложненных СД.

Хотя любой врожденный дефект у плода может быть связан с СД, но наибольшее количество аномалий наблюдается в сердечно-сосудистой, центральной нервной и опорно-двигательной системах [2, 15, 16]. Редкая аномалия, почти исключительно связанная с СД, — синдром каудальной регрессии. Этот синдром состоит из спектра врожденных аномалий нижней части позвоночника и бедер, связан с анальными дефектами, дефектами мочеполовой системы, дефектами нижних конечностей, сиреномелией (рис. 9-1), укорочением бедренной кости, агенезией крестца и является одним из немногих синдромов, при которых наличие СД у матери всегда следует рассматривать как причину, даже если оно и не подтверждено. Синдром каудальной регрессии очень редкий порок развития плода, но уникально ассоциированный с СД у матери, частота его достигает 0,2–0,5% и в 200–600 раз превышает популяционный риск этой аномалии [15–17].

Ряд грубых дефектов развития плода могут быть выявлены уже в I триместре беременности при первом скрининговом исследовании плода в 11–13 6/7 нед. Это в первую очередь пороки развития ЦНС, встречающиеся как при ПГСД и ГСД, включающие анэнцефалию, дефекты невральной трубки, голопрозэнцефалии синдром черепной регрессии, Дефекты невральной трубки также встречаются чаще: в 19 случаях на 1000 беременностей, осложненных СД. В общей популяции дефекты невральной трубки встречаются с частотой 1–2 на 1000 беременностей [2, 14–16]. Большая часть пороков развития ЦНС может быть диагностирована к концу I или началу II триместра с очень высокой степенью точности [18, 19]. Тщательное исследование мозга плода в I триместре беременности в сагиттальной и аксиальной плоскостях сканирования позволяет выявить значительное количество аномалий ЦНС. Диагностика открытой расщелины позвоночника (spina bifida ) в I триместре беременности возможна при оценке интракраниального пространства, которое измеряется в среднесагиттальном срезе и представляет собой IV желудочек мозга. Получение этого эхографического среза необходимо для измерения ТВП и оценки носовых костей плода в 11–13 6/7 нед беременности. Размеры его в норме составляют от 1,5 мм при КТР 45 мм до 2,5 мм при КТР 84 мм. Интракраниальное пространство при наличии у плода открытой расщелины позвоночника уменьшается.

При исследовании анатомии плода при первом скрининге можно оценить форму и целостность мозгового черепа, структуру и симметричность сосудистых сплетений, заднюю черепную ямку на предмет облитерации, отсутствия или ситуаций, связанных с утечкой спинномозговой жидкости, а также диагностики патологии мозжечка, что открывает возможности и в диагностике синдрома Денди–Уокера, кисты кармана Блэйка, гипоплазии мозжечка. Также важным эхографическим симптомом является уменьшение бипариетального размера головы плода ниже 5-го процентиля. Однако полная визуализация пороков развития ЦНС лучше всего достигается к 18–22-й неделе беременности.

Кроме того, могут быть выявлены и некоторые другие часто встречающиеся врожденные аномалии плода: скелетные дисплазии и деформации, отсутствие конечностей, лицевые аномалии, диафрагмальные грыжи, дефекты передней брюшной стенки и ряд других пороков. Применение объемных технологий эхографической визуализации при 3D/4D трансвагинальном сканировании позволяет исследовать внешний контур плода, лицевые структуры, сердце и органы брюшной полости, тем самым исключив большую группу инвалидизирующих пороков. Такие эхографические симптомы, как увеличение угла между верхней и нижней челюстью, изменение или неровность линии профиля лица плода, симптом «усов», увеличение префронтального и преназального пространства в I триместре беременности могут свидетельствовать о наличии как хромосомной патологии плода, так и расщелин лица.

Проведение трансвагинальной эхокардиографии и обязательной визуализации 4-камерного ультразвукового скана и крупных сосудов сердца плода позволяет идентифицировать большинство летальных и клинически значимых грубых врожденных пороков сердца.

СД при беременности не повышает риск анеуплоидии у плода [2, 14–16]. Однако комбинированный пренатальный скрининг (УЗИ, определение концентрации РАРР-А и свободного β-ХГЧ в сыворотке крови беременной) в сроки 11–13 нед 6 дней остается обязательным этапом обследования при беременности, осложненной СД. Определение толщины воротникового пространства (ТВП) играет важную роль в скрининге трисомии 21, увеличение этого показателя по сравнению с нормативными значениями позволяет выявлять значительную часть плодов, у которых повышен риск других хромосомных нарушений, аномалий развития сердца и его основных артерий, а также широкого спектра генных синдромов. Кроме того, клиническое значение имеют визуализация костей носа плода, регистрация патологической формы кривых скоростей кровотока в венозном протоке и трикуспидальной регургитации, а также обнаружение других маркеров хромосомной патологии и пороков развития плода, таких как омфалоцеле, мегацистис, единственная артерия пуповины и др. [14–16].

Кроме того, имеются данные о возможности использования результатов рутинного комбинированного скрининга I триместра для определения риска рождения плода с макросомией (масса тела при рождении >90-го процентиля для гестационного возраста). Известно, что ТВП, уровень β-ХГЧ и ассоциированного с беременностью плазменного белка А (англ. pregnancy-associated plasma protein-A — PAPP-A) не зависят от уровня гликемии и продолжительности прегестационного СД. Однако увеличение ТВП и повышенный уровень материнского сывороточного β-hCG, и PAPP-A наблюдается при ожирении у матери, у многорожавших беременных, при наличии макросомии в анамнезе и используется некоторыми авторами как прогноз ГСД. Ряд исследований демонстрирует связь между массой тела при рождении и материнским PAPP-A и β-ХГЧ; ТВП и КТР плода [21, 22]. Модель, включающая эти параметры, дополненные характеристиками матери (рост, масса тела, расовая принадлежность, курение при беременности, наличие АГ и СД) и данными предшествующего акушерского анамнеза, позволяет оценить риск развития макросомии у плода (https://www.fetalmedicine.org/research/assess/macrosomia) [23].

Синтез β-ХГЧ связан с пролиферацией трофобластов и способствует развитию и росту спиральных артерий. PAPP-A обладает протеолитическими свойствами и расщепляет ИФР-1-связывающие протеины, тем самым повышая биодоступность инсулиноподобных факторов роста, которые играют ключевую роль в значительном росте плаценты и избыточной передаче нутриентов плоду. Использование 2D- и 3D-ультразвуковой биометрии в I триместре беременности выявляет увеличение объема, площади базальной зоны и среднего диаметра хориона. Эти параметры в I триместре беременности тесно связаны с размером плода и также могут служить маркерами макросомии [24–26].

Основным этапом антенатального ультразвукового мониторинга во II триместре беременности является второе скрининговое исследование. Оптимальный срок выполнения второго скрининга — 18–22 нед беременности. При этом исследовании проводится расширенная биометрия плода: бипариетальный размер головы (БПР), ЛЗР (лобно-затылочный размер), окружность головы (ОГ) и живота (ОЖ), длина бедра (ДБ) и длинных трубчатых костей, стопы, размеры внутримозговых структур, длины носовых костей и толщины шейной складки плода. Данные фетометрии позволяют оценить темпы роста плода. Проводится тщательное изучение анатомии плода. Основным акцентом исследования является обнаружение маркеров хромосомной патологии и пороков развития плода. При прегестационном СД, помимо описанных выше дефектов развития ЦНС и скелетно-мышечных дисплазий, чаще, чем в общей популяции, встречаются дефекты лица (в 1,5 раза), желудочно-кишечного тракта (в 3 раза), мочевыводящих путей (в 5 раз) и дефекты сердечно-сосудистой системы (в 3–5 раз) [2, 15–16]. Среди наиболее значимых находятся дисгенезии почек, обструктивные поражения мочевыводящих путей и кистозные поражения почек. До 50% всех ВПР плода при беременности, осложненной прегестационным СД, — это пороки развития сердечно-сосудистой системы: в среднем в 27 случаях на 1000 при СД у матери в сравнении с 8 на 1000 в общей популяции [2, 15–16].

Во многих исследованиях показано, что более 50% пренатальной смертности и заболеваемости при прегестационном СД или ГСД связано с врожденными аномалиями развития сердца. Это, как правило, септальные дефекты, транспозиции магистральных сосудов сердца и коарктации аорты.

Врожденные пороки сердца плода при СД у матери распределяются со следующей частотой: до 30% — это дефекты межжелудочковой перегородки, а 23% — аномалии конотрункуса. Среди аномалий конотрункуса около половины (49%) — это транспозиции магистральных сосудов сердца плода, до 25% — тетрада Фалло. Реже в 2,6–3,7% общего числа сердечных аномалий встречаются дефекты межпредсердной перегородки, двойной выход из правого желудочка, висцеральные гетеротаксии [27].

Все эти факты, указывающие на повышенную вероятность развития врожденных пороков сердца, подтверждают несомненную целесообразность дополнительного экспертного эхокардиографического исследования при беременности, осложненной СД. Своевременная антенатальная диагностика врожденных пороков сердца улучшает пренатальный исход. Это позволяет правильно консультировать родителей и помогает им лучше подготовиться к лечению и наблюдению будущего ребенка. Диагностика врожденных пороков сердца сложна и требует дополнительной подготовки. Именно пороки сердца плода наиболее часто не диагностируются при УЗИ [28, 29]. Известно, что частота выявления врожденных пороков сердца колеблется от 35 до 86% [30].

При оценке состояния сердца плода целесообразно использование ультразвуковых сканеров экспертного класса. Использование специального рабочего режима сканера «Fetal Heart» с единственной акустической фокусной зоной и узким сектором изображения, а также высокочастотных датчиков может увеличить вероятность обнаружения мелких дефектов. В соответствии с рекомендацией Международного общества ультразвука в акушерстве и гинекологии (англ. International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology — ISUOG) УЗИ сердца плода должно включать следующие параметры [29].

Макросомия плода

Следствием гипергликемии у матери является компенсаторная гиперинсулинемия у плода. Гиперпродукция инсулина приводит к увеличению инсулинчувствительных тканей у плода: увеличению подкожного жира и размеров некоторых внутренних органов (сердца, печени, селезенки, поджелудочной железы, надпочечников). Патологический процесс характеризуется макросомическим ростом плода, увеличением большинства его органов, кроме головного мозга [3–5, 31]. Под термином «макросомия плода» подразумевается увеличение массы тела новорожденного более 4000 г при доношенной беременности или увеличение биометрических показателей более 90-го процентиля для гестационного срока. Частота макросомии у плода составляет 6–12% из общего количества родов. Различают симметричную или конституциональную макросомию, с симметричным увеличением всех биометрических показателей, и асимметричную форму, с преимущественным увеличением размера живота плода. Существует ряд факторов, способствующих развитию макросомии, — это этнические, наследственные, социально-экономические, паритет, возраст матери, срок беременности более 40 нед, рост матери более 170 см и некоторые другие. До 70% всех случаев макросомии — это конституциональная форма. До 20% формируется при прегравидарном ожирении и метаболическом синдроме у матери при доказанном отсутствии гипергликемии. В 5–10% случаев макросомия плода наблюдается при доказанной гипергликемии и связана с СД у матери и, как правило, асимметричная. Частота макросомии составляет: 10% — ≥4000 г, 1,5% — ≥4500 г, 0,1% — ≥5000 г. Риск перинатальных потерь значимо возрастает с увеличением массы плода — в 2,7 раза при массе более 4500 г и в 13 раз при массе плода более 5000 г [6, 32, 33].

Частота макросомии при беременности, осложненной СД, по данным разных авторов, колеблется от 5,3 до 45%. В 50–60% диагноз макросомии и диабетической фетопатии ставится со значительным опозданием [6, 32, 33]. Именно поэтому при СД у матери целесообразен активный ультразвуковой скрининг, направленный на выявление этого осложнения в III триместре беременности. При антенатальной эхографии отправной точкой в диагностике макросомии плода является 90-й перцентиль биометрических показателей для срока гестации. В России наиболее широко используется таблицы ультразвуковой фетометрии под редакцией М.В. Медведева [34]. Макросомический рост плода описывается как пропорциональный, если все показатели ультразвуковой фетометрии в равной степени превышают нормативные. Это, как правило, генетически детерминированный, не связанный с уровнем материнской гликемии рост плода. Увеличенный рост живота плода с относительно нормальными размерами ОГ определяется при диабетической макросомии. Степень диспропорциональности роста плода оценивается при вычислении соотношения голова/туловище и снижением отношения БПР/ДЖ, ОГ/ДЖ, ДБ/ДЖ ниже популяционных значений. Наиболее информативным в отношении прогноза развития макросомии является расчет отношения БПР/ДЖ и ОГ/ДЖ. Развитие макросомии у плода может быть заподозрено уже с 22–24-й недели беременности и выявлено при УЗИ в 27–28 нед [1, 2, 6, 14–16, 31, 34]. Для своевременной диагностики диабетической фетопатии, помимо УЗИ в стандартные сроки, необходимы дополнительные исследования в III триместре беременности. Помимо рутинной фетометрии, включающей измерения БПР, ОГ, ОЖ и ДБ, для уточнения размеров плода можно использовать расширенную фетометрию: измерение окружности грудной клетки (ОГК), размеров сердца и почек плода, длины его длинных трубчатых костей [35]. Следует отметить, что динамическая фетометрия проводится не для коррекции срока беременности, а для оценки характера и темпов роста плода. При оценке степени макросомического роста плода следует ориентироваться на процентильные значения биометрических показателей, характерных для данного срока гестации, предпочтительно определенного до 13-й недели данной беременности при проведении первого скрининга.

Особое значение в выборе оптимального способа и времени родоразрешения имеет пренатальное определение предполагаемой массы тела плода. Возможности ее определения значительно расширились с внедрением в клиническую практику ультразвуковых сканеров с высокой разрешающей способностью, что и позволяет достаточно точно определять размеры тела плода. ОЖ является наиболее важным параметром для оценки массы плода, характеризующим его мягкие ткани. Когда окружность живота плода превышает 90-й процентиль, макросомия обнаруживается примерно у 80% новорожденных [28, 29]. Различными авторами используется более 100 формул для оценки предполагаемой массы тела плода, в то же время не существует единого мнения об их диагностической ценности [3, 16, 23]. Считается, что величина средней ошибки не должна превышать 10% предполагаемой массы плода или быть не более ±250 г [3, 16]. Неточность определения предполагаемой массы тела плода при СД у матери прежде всего связана c его диспропорциональным ростом и сопровождается более выраженными ошибками при увеличении массы более 4000 г [3, 16, 23, 31, 36]. Считается, что для определения предполагаемой массы тела плода (ПМП) при СД матери необходимо использовать уравнения, включающие более двух его размеров, с обязательным использованием параметра ОЖ [3, 16]. Большинство специалистов ультразвуковой диагностики для определения массы тела плода используют измерения ОГ, БПР, ОЖ и ДБ в различных комбинациях. Измерение массы плода с помощью этих параметров в 8% случаев бывает неточным и ошибочным, в некоторых случаях ошибка доходит до 900–1000 г. При предполагаемой массе тела плода более 4500 г возрастает частота ошибки ее определения до 13% [2, 5, 15, 36, 37].

Иногда это связано с тем, что стандарты сканирования различаются в разных учреждениях и даже в одном и том же учреждении у отдельных исследователей. В данном случае самым важным этапом биометрии является корректное измерение ОЖ в стандартной плоскости сканирования. Для этого используется максимально округлое поперечное сечение живота плода, при котором визуализируются позвоночник, желудок и пупочная вена на уровне портального синуса. ОЖ измеряется с использованием эллипс-курсора по наружной поверхности кожи и вычисляется по формуле [38]:

ОЖ = π · (ПЗРЖ + ПРЖ)/2 = 1,57 · (ПЗРЖ + ПРЖ).

В работах некоторых отечественных и зарубежных авторов показана эффективность формул, дополненных измерением диаметра плечевого пояса, грудной клетки (ДГ), сердца (ДС) и объема почек (ОП) плода. По данным зарубежных исследований, для определения массы крупного плода чаще используются формулы F. Hadlock, E. Merz, A. Ferrero, M. Shepard [37, 38]. Ниже представлены формулы для определения предполагаемой массы тела плода, наиболее обсуждаемые в отечественной и зарубежной литературе.

Log₁₀ ПМП = 1,335 – 0,0034 · ОЖ · ДБ + 0,0316 · БПР + 0,0457 · ОЖ + 0,1623 · ДБ.

ПМП = –3200,40479 + 157,07186 · ОЖ + 15.90391 · БПР2.

Log₁₀ (ПМП) = 0,77125 + 0,13244 · ОЖ – 0,12996 · ДБ – 1,73588 · ОЖ² /1000 + 3,09212 · ДБ · ОЖ/1000 + 2,18984 · ДБ/ОЖ.

Log₁₀ (ПМП) = –1,7492 + 0,166 · БПР + 0,046 · ОЖ – 2,646 · ОЖДБ/1000.

ПМП = 46,1 · БПР + 8,31 · ОЖ + 69,5 · ОП – 4331,94.

ПМП = 186,6хСДГ² – 3490,3 · СДГ + 43,9 · СДЖ² – 717,8 · СДЖ + 615,0 · СДС + 243,8 · ДБ + 17849.

Ультразвуковое исследование подкожного жира плода

Известная трудность в оценке массы плода побудила исследователей искать дополнительные биометрические маркеры, чтобы повысить точность диагностики макросомии и диабетической фетопатии. После 28-й недели беременности у плода появляется возможность самостоятельно синтезировать триглицериды и формировать подкожную жировую клетчатку [9, 23]. При диабетической макросомии подкожный жир откладывается преимущественно на голове и туловище плода. В норме жировая ткань составляет 12–14% массы новорожденного, но при СД у матери увеличивается до 50%. До 80% жировой ткани новорожденного составляет подкожный жир. Одутловатое, лунообразное лицо, заплывшие глаза, увеличение щек плода, определяющее его внешний вид при диабетической фетопатии, можно визуализировать при трехмерной реконструкции лица плода (рис. 9-2). Увеличение подкожного жирового слоя у плода в теменной области головки, в области шеи и живота, выявленное при УЗИ, может являться критерием диагностики диабетической фетопатии.

При УЗИ в таких случаях визуализируется утолщение подкожной зоны до 5 мм и более с типичным двойным контуром вокруг черепа, живота и даже всего тела плода [14, 39–42] (рис. 9-3 - 9-6).

Толщина подкожного слоя вокруг живота плода 9,2 ммТолщину подкожного жирового слоя определяют в области теменных костей в стандартном срезе головки плода в проекции теменных бугров на уровне измерения БПР. Курсоры для измерения расстояния устанавливаются от наружного края кожи до наружного края теменной кости черепа плода (рис. 9-7).

Ультразвуковая оценка подкожного жира вокруг живота плода проводится в традиционном срезе для измерения окружности живота по передней или боковой поверхности, на 2–3 см латеральнее пупочного кольца, и включает кожу плода и подкожную клетчатку. Курсоры для измерения расстояния устанавливаются от наружного края кожи до внутреннего края передней брюшной стенки (рис. 9-8). Границами нормальных значений толщины абдоминальной ПЖК плода являются 3,5 мм до 30-й недели, 4,5 мм до 33-й недели и 5,5 мм до 36-й недели беременности. Сочетанное использование двух маркеров макросомии — увеличения размеров живота плода более 90-го процентиля и утолщения слоя абдоминального подкожного жира — демонстрирует высокую чувствительность [14, 40].

Также можно выявить второй контур и произвести измерение толщины мягких тканей плода и окружностей бедра и плеча на средине расстояния от диафизов костей (рис. 9-9).

Получила распространение методика измерения подкожного жира в лопаточной области в сагиттальном срезе тела плода, перпендикулярно кости. Одним из дополнительных параметров оценки мягких тканей для оценки массы плода является объем конечностей — измерение фракционного объема конечностей производится с помощью 3D- и мультипланарной реконструкции [39].

Известен и ряд дополнительных ультразвуковых параметров, оценка которых также характеризует состояние жировой ткани плода. Измерение расстояния «щека к щеке» во фронтальном сечении лица плода на уровне верхней челюсти. При физиологической беременности увеличивается с 20-й по 40-ю неделю с 25 до 79 мм [45]. Измерение «буккального индекса» — соотношения размера «щека к щеке» и БПР головки плода и буккального коэффициента — расстояния от наружного угла губ до наружной поверхности щеки [48]. Сонографическая оценка толщины подкожного жира, визуализация второго контура мягких тканей в лицевой области, а также измерение буккальных параметров может дополнить оценку жировой ткани при макросомии плода (рис. 9-10, 9-11). Однако большинство из вышеперечисленных тестов, имеющих ряд ограничений визуализации в III триместре беременности и особенно при доношенном сроке, не выдержали испытания временем и не получили широкого клинического распространения [43–46].

Висцеральные признаки диабетической фетопатии

На протяжении почти семи десятилетий гипотеза, предложенная Педерсеном, согласно которой повышенный уровень глюкозы в крови матери приводит к гипергликемии и гиперинсулинемии у плода, является наиболее часто упоминаемым объяснением патогенеза макросомии плода при беременности, осложненной СД [1, 42]. В результате анаболических эффектов инсулина, ИФР-1 и лептина происходит избыточный рост мягких тканей плода и его внутренних органов, что подтверждается как в экспериментальных моделях, так и в клинических исследованиях [4, 9, 10].

Воздействие на инсулинчувствительные рецепторы кардиомиоцитов приводит к развитию ГКМП. Морфологически это выражается в увеличении размеров кардиомиоцитов и формировании межклеточного фиброза, гиперплазии и гипертрофии кардиомиоцитов и фибробластов. Среди новорожденных от матерей с СД до 3–6% имеют врожденную патологию сердца. В этой структуре более 40% патологий не имеют клинического значения. В то же время 6–12% новорожденных имеют клинически значимую кардиомиопатию и до 5% — обструктивную кардиомиопатию. До 17% новорожденных с кардиомиопатией имеют гидроперикард. Клинические проявления у новорожденных, как правило, исчезают к первому месяцу жизни, а патоморфологические — регрессируют в течение 6–12 мес [3, 4, 9, 47, 48]. В абсолютном большинстве случаев диабетическая ГКМП диагностируется после рождения, преимущественно асимметричная гипертрофия миокарда левого желудочка и/или межжелудочковой перегородки. Проведение динамической эхокардиографии при беременности, осложненной СД, позволяет выявить увеличение размеров сердца плода и утолщение миокарда. При УЗИ определяется увеличение кардиоторакального индекса более 25% и/или утолщение межжелудочковой перегородки, стенок желудочков сердца плода. Увеличение толщины межжелудочковой перегородки более 4,5 мм ассоциируется с развитием ГКМП у плода и коррелирует с материнской гликемией [45, 47, 49, 51]. Не существует стандартизированной методики диагностики диабетической кардиомиопатии у плода. Однако большинство авторов склоняется к использованию стандартов неонатальных УЗИ сердца. Чтобы использовать осевую плоскость для измерений толщины межжелудочковой перегородки при ультразвуковом сканировании они производятся в 4-камерном срезе сердца плода, с расположением межжелудочковой перегородки горизонтально. Измерения могут быть проведены в В- и М-режиме при максимальном наполнении желудочков в конце фазы диастолы (рис. 9-12, 9-13).

Целесообразно оптимизировать измерения с помощью адекватного увеличения (примерно половина экрана) и минимального давления ультразвукового датчика. Измерения производятся в верхнем отделе мышечной части межжелудочковой перегородки. Гипертрофия межжелудочковой перегородки (МЖП) у плодов от матерей с СД является предиктором диабетической фетопатии и макросомии и коррелирует с материнской гликемией. На 37–41-й неделе беременности при макросомии плода толщина МЖП составляет 5,8±2,3 мм. При неосложненной беременности и нормальной массе плода толщина МЖП — 4,4±1,4 мм. Максимальное увеличение размеров МЖП наблюдается в 32–34 нед [50–58]. Для прогноза постнатальных кардиоваскулярных рисков возможна сонографическая оценка толщины эпикардиального жира у плода. Эпикардиальная жировая ткань идентифицируется как гипоэхогенный слой между висцеральным перикардом и миокардом плода (рис. 9-14, см. цв. вклейку).

Цветовое допплеровское картирование используется для дифференцирования эпикардиального жира и перикардиальной жидкости [52, 53]. При оценке функционального состояния сердца плода отмечается снижение сократимости межжелудочковой перегородки, диастолическая дисфункция левого желудочка, увеличение ударного и минутного объема сердца, нарушения сердечного ритма даже в отсутствие гипертрофии миокарда [51, 54–56].

При отсутствии единообразия в подходах к антенатальной диагностике диабетической фетопатии и макросомии и в попытке ее улучшить, считается наиболее перспективным сочетанное использование нескольких наиболее информативных ультразвуковых параметров. А именно, комбинацию из трех маркеров макросомии, включающую толщину подкожного жира, ширину межжелудочковой перегородки и процентильную оценку окружности живота плода [55, 57, 58]. Иногда целесообразно предусмотреть проведение нескольких повторных измерений данных параметров, по возможности несколькими исследователями. В НИИ АГиР им. Д.О. Отта для УЗИ плода в III триместре беременности, осложненной СД, используется специализированный протокол с обязательной оценкой данных параметров.

В некоторых случаях диабетическая фетопатия сопровождается значимым увеличением висцеральных органов плода: гепатомегалией (рис. 9-15), спленомегалией (рис. 9-16), нефромегалией, гиперплазией коры надпочечников плода, увеличение поджелудочной железы плода [59, 60].

Методика УЗИ поджелудочной железы плода как способ прогнозирования гипогликемических состояний новорожденного при СД у матери была предложена С.Н. Лысенко и соавт. (2015). Измерение максимального переднезаднего размера поджелудочной железы производится в поперечном сечении живота плода на уровне желудка и внутрибрюшного отдела вены пуповины. Увеличение этого размера более 1,55 см является маркером гипогликемии новорожденного. Конечно, такая ультразвуковая морфометрия требует специальной подготовки исследователя, достаточного количества времени и наличия ультразвукового сканера экспертного класса и вряд ли может быть введена в рутинную практику повсеместно [59, 60].

Оценка количества околоплодных вод

Типичным клинически значимым симптомом при беременности, осложненной СД, является многоводие. Оно возникает в результате осмотического диуреза плода в ответ на материнскую гипергликемию. Многоводие наблюдается в 20–30% случаев и более выражено при макросомии и хронической декомпенсации СД. Ультразвуковой маркер многоводия — величина амниотического индекса более 20 см [61, 62]. Сочетание макросомии и выраженного многоводия многими авторами считается неблагоприятным прогностическим признаком в оценке состояния плода при нарушении углеводного обмена у матери [63].

Ультразвуковое исследование плаценты и пуповины

Гипергликемия приводит к морфологическим изменениям в плаценте. Имеет место утолщение стенок сосудов, склеротическое поражение спиральных артерий и фокальные некрозы синцитиотрофобласта. Факторы роста (ИФР) и матриксные протеиназы стимулируют обширную продукцию внеклеточного матрикса и приводят к утолщению базальной мембраны, деформации эритроцитов и повышению внутриплацентарной вязкости крови. Это приводит к увеличению ветвления и площади поверхности капилляров, расширению и застойности сосудов, отечности ворсинчатой стромы, дефектам созревания ворсинчатого дерева, отложению внутри- и вневорсинчатого фибриноида и гликогена. Плацента увеличивается в размерах за счет пролиферации цитотрофобласта, отека и фиброза стромы ворсин, разветвления и увеличения их общей поверхности [4, 64]. При ультразвуковой плацентографии определяется диффузное утолщение плаценты, расширение межворсинчатых пространств, кальциноз (рис. 9-17).

Снижение объема межворсинчатого пространства и количества мелких плацентарных сосудов приводит к снижению кровотока в фетоплацентарном комплексе, к плацентарной недостаточности и хронической гипоксии плода. Важно отметить, что стимулирующее действие факторов роста относится ко всей фетоплацентарной системе, так как большое количество рецепторов инсулина и ИФР-1 обнаруживаются в плаценте и вартоновом студне, в слизистой соединительной ткани, окружающей сосуды пуповин (рис. 9-18). Макросомический рост плода сопровождается увеличением окружности и площади пупочных сосудов и площади вартонова студня [65–67].

Задержка роста плода

Рост плода — результат взаимодействий между генетическим потенциалом и влиянием внутриутробных и материнских факторов. Причины ЗРП плода обычно классифицируются как материнские, фетальные или плацентарные, но чаще эти факторы накладываются друг на друга. Ограничение внутриутробного роста (плод малый к гестационному сроку) диагностируется, когда показатели ультразвуковой биометрии (ОЖ и масса плода) ниже 10-го процентиля и более 3-го процентиля для срока гестации и нет нарушений кровообращения при ультразвуковой допплерометрии. ЗРП подразумевает патологическое ограничение роста, ответственное за низкую массу плода — менее 3-го процентиля. При ультразвуковой биометрии выявляется снижение ОЖ и предполагаемой массы плода ниже 3-го процентиля для срока гестации, которое сочетается с патологическими показателями кровотока при ультразвуковой допплерометрии [68]. Различают раннюю и позднюю формы ЗРП, критерии диагностики которых представлены в международных и отечественных практических рекомендациях (https://www.isuog.org, https://roag-portal.ru/recommendations_obstetrics).

Динамическая ультразвуковая биометрия дает дополнительную информацию о характере роста плода. Оптимальные интервалы между сканированиями не определены и скорее должны основываться на индивидуальном клиническом подходе. Однако предполагается, что повторные измерения следует проводить с интервалом не менее 2 нед, чтобы уменьшить вероятность ложноположительного диагноза. Термин «плод, малый для гестационного возраста» не всегда подразумевает патологическое состояние. Примерно 70% плодов конституционально малы, то есть они маленькие, но здоровые. Остальные — это плоды с ЗРП, которые имеют высокий риск перинатальных осложнений и требуют более интенсивного наблюдения. Давний и плохо контролируемый прегестационный СД представляет собой широкий спектр клинических состояний, в основном связанных с диабетической васкулопатией. Поскольку плацента является органом, состоящим почти полностью из сосудов, материнская васкулопатия может быть связана с плацентарной дисфункцией и последующим ограничением роста плода. Существуют также данные, что длительная декомпенсация углеводного обмена у матери во время первых двух триместров беременности может также привести к истощению β-клеток поджелудочной железы плода, к гипоинсулинемии и к развитию задержки роста плода (ЗРП) [68]. Однако, по данным многих авторов, развитие плацентарной недостаточности и задержки роста плода в большей степени ассоциировано с наличием сосудистых осложнений СД у матери [68]. ЗРП наблюдается в 15–21% случаев при диабетической нефропатии и в 18% — при ретинопатии, в сравнении с 3–10% в общей популяции [69]. ЗРП в 5% случаев сопровождается маловодием, а при эхографии снижением амниотического индекса менее 10 см. Оценка количества амниотической жидкости является рутинной частью ультразвукового сканирования во время беременности. Хотя олигогидрамнион ассоциирован с ЗРП и перинатальной смертностью, его прогностическая ценность для индивидуального риска исхода остается низкой [68, 69]. Таким образом, измерение АИ не должно использоваться в качестве единственного метода мониторинга ЗРП.

Ультразвуковая допплерометрия

У беременных с СД наблюдается повышенная частота сосудистых нарушений, АГ и преэклампсии. Риски преэклампсии у беременных с СД могут быть рассчитаны на основании материнских факторов в сочетании с данными допплерометрии кровотока (ПИ) в маточных артериях и/или сывороточных биомаркеров (плацентарный фактор роста и РАРР-А) в 11–14 нед беременности. Комбинированный скрининг по материнским факторам может предсказать до 90% ранних преэклампсий, учитывает данные анамнеза, национальные факторы, паритет, данные допплерометрии кровотока в маточных артериях (пульсационный индекс — ПИ), среднее АД беременной и сывороточные плацентарный фактор роста и PAPP-A. На основе этих рисков беременные делятся на группы с высоким, средним и низким риском. Пациентки, стратифицированые в группу высокого риска, нуждаются в тщательном наблюдении после 24 нед, а беременные из группы среднего риска — в переоценке рисков при дополнительных исследованиях в 30–35 нед (https://www.fetalmedicine.org/research/assess/preeclampsia/first-trimester).

Беременность при СД требует не только надлежащей оценки темпов роста плода, но и исследования дополнительного риска развития ацидемии у плода. Фетальная ацидемия, вызванная повышением уровня глюкозы в крови плода, является общепризнанной причиной его внезапной внутриутробной гибели. Гипергликемия влияет на плод во многих отношениях, но она также изменяет соотношение тромбоксана/простациклина в сосудах пуповины и в плаценте, увеличивает фетальный гематокрит и приводит к развитию полицитемии. Известно, что плацентарная недостаточность успешно контролируется при помощи допплеровского исследования в таких сосудах, как артерия пуповины и средняя мозговая артерия плода. Однако данные допплеровские критерии не работают при процессах, связанных с чрезмерным ростом мягких тканей плода, и увеличении диаметра фетальных сосудов при метаболических нарушениях, обусловленных материнской гипергликемией [2, 14, 70]. Этот факт побудил исследователей к поиску дополнительных допплерографических маркеров оценки гемодинамики плодов с макросомией.

Печень плода играет важную метаболическую роль во внутриутробной жизни. Увеличение размеров печени плода при СД у матери приводит непосредственно к увеличению диаметра его брюшной полости. Эти процессы напрямую связаны с кровотоком в пупочной вене [70]. Перфузия печени плода — это сложная система, включающая несколько сосудов: вену пуповины, венозный проток, воротную вену и печеночную артерию [70–74]. В настоящее время допплеровские исследования в этих сосудах считаются информативными в оценке гемодинамики плодов с макросомическим ростом, но они требуют определенной степени подготовки и для получения оптимального результата на регулярной основе необходимо надлежащее соблюдение методики. Печеночный кровоток формируется из вены пуповины (70%), воротной вены (20%) и печеночной артерии (10%). Печень является четвертым преимущественным органом-мишенью, помимо мозга, сердца и надпочечников, который страдает при гиповолемических и гипоксемических состояниях [71]. В физиологических условиях 80% пупочной венозной крови у плода человека распределяется в печени. Остальное шунтируется через венозный проток [72]. Гипоксия вызывает выброс катехоламинов, которые расширяют венозный проток и отводят больше крови к сердцу за счет печени. Печень вырабатывает аденозин, который действует непосредственно на печеночную артерию, вызывая ее расширение. При исследовании венозного кровотока у плода должен соблюдаться ряд условий. Исследование венозного кровообращения следует проводить в период покоя плода, в срединно-сагиттальном срезе туловища плода. Печеночная артерия визуализируется в аксиальном или сагиттальном срезе брюшной полости плода и вблизи венозного протока. Используется ЦДК для визуализации пупочной вены, венозного протока и печеночных артерий в брюшной полости плода и небольшой пробный объем допплерометрии 1,0 мм, чтобы избежать наложения импульсов от соседних сосудов. Угол инсонации должен быть меньше 30°. Фильтр должен быть установлен на низкой частоте. Скорость развертки должна быть невысокой для оценки КСК. Так, у пациенток с прегестационном СД при допплерометрии венозном протоке отмечается повышение ПИ, который ассоциирован с уровнем HbA1. При макросомическом росте плода скорость кровотока в вене пуповины и ее поперечное сечение увеличиваются, повышается также портокавальная перфузия печени (выраженная систолической скоростью крови в венозном протоке). У макросомных плодов признаки увеличения поперечного сечения и кровотока в пуповине также наблюдаются и на артериальной стороне, но при этом усиления кровотока в печеночной артерии не происходит, то есть буферный ответ в печени плода отсутствует. Кровоток в печени плода ассоциирован с макросомическим ростом и размерами плода, с уровнем глюкозы в крови в I триместре беременности, осложненной прегестационным СД [70–75].

Ультразвуковая допплерометрия позволяет в режиме реального времени оценивать плацентарное и фетальное кровообращение и широко используется при мониторинге беременности высокого риска. Ультразвуковая допплерография непосредственно отражает нарушение маточно-плацентарного и фетоплацентарного кровообращения, которое в случае СД связано с материнской васкулопатией [75–77]. При оценке плодово-плацентарного и плодового кровотока у беременных с СД особый клинический интерес представляет исследования кровотока в артериях пуповины и средней мозговой артерии (СМА) плода. Повышение сосудистого сопротивления в артерии пуповины определяется обычно при ЗРП и гипретензионном синдроме, васкулопатии, нефропатии и протеинурии, а также выявляются патологические значения показателей кровотока в маточных артериях [77–79]. В нормальных условиях во второй половине беременности артерии пуповины и маточные артерии являются сосудами с низким сопротивлением. В случаях плацентарной дисфункции в обоих сосудов могут наблюдаться признаки повышения сопротивления току крови. Эти изменения проявляются при допплерографии в виде увеличения пульсационного индекса (ПИ), наличия диастолической выемки в маточных артериях и увеличения ПИ в пупочных артериях. Дальнейшее повышение сопротивления в пупочных артериях может вызвать серьезные критические гемодинамические нарушения, которые могут проявляться как отсутствие конечного диастолического кровотока и обратном диастолическом кровотоке. Мозговой кровоток плода характеризует цереброплацентарное отношение — отношение ИП в средней мозговой артерии к ИП в артерии пуповины, которое оценивает тяжесть повышенной церебральной перфузии и является предиктором неблагоприятных перинатальных исходов. Снижение цереброплацентарного отношения при СД у матери не зависит от типа или начала заболевания и опосредуется, главным образом, сопротивлением кровотоку в артерии пуповины при снижении плацентарной перфузии, при ЗРП, васкулопатии и гипертензии [77–79].

Антенатальная кардиотокография

Высокой информативностью в оценке состояния плода при СД у матери обладает антенатальная КТГ. Первостепенное значение в оценке состояния плода при КТГ имеет период его активности. C 28-й недели физиологической беременности у плода начинается становление цикла «активность–покой», который формируется полностью к 35-й неделе. КТГ на регулярной основе мониторинг проводится с 30–32-й недели беременности. Более раннее использование КТГ не обеспечивает достоверных результатов обследования. Важно, чтобы за время выполнения КТГ была зафиксирована большая часть периода активности плода, сопровождаемого его движениями. С учетом спокойного состояния плода необходимая общая продолжительность записи может составлять 40–60 мин. Запись осуществляют в удобном для беременной положении (на спине, на левом боку или сидя). Положение пациентки бок/полубок позволит исключить развитие синдрома нижней полой вены. Помимо общих правил проведения КТГ, учитывающих пульс и температуру тела матери, влияние лекарственных препаратов и акушерской ситуации, при СД у матери следует учитывать и другие [80]. Для исключения влияния гликемии матери не следует проводить КТГ натощак и сразу после еды. Оптимально проводить КТГ-мониторинг через 1–1,5 ч после еды и после своевременной инъекции инсулина. При СД у матери, когда ухудшение состояния плода нарастает постепенно, необходим динамический КТГ-мониторинг с частотой один раз в 1–2 нед. В группе беременных с прегестационным СД или СД высокого риска (при гемодинамических нарушениях, АГ, васкулопатии, нефропатии, ЗРП) КТГ-мониторинг рекомендуется проводить 2–3 раза в неделю, а в особо тяжелых случаях ежедневно. При анализе кардиотокограмм проводится оценка основных параметров: сердечного ритма плода (ЧСС в пределах 110–160 уд./мин), его двигательной активности, наличие акцелераций сердечного ритма (2 и более на 15 уд./мин за 20 мин наблюдения), вариабельности базального ритма (6–25 уд./мин), наличие децелераций — снижения ЧСС плода продолжительностью более 60 с с амплитудой не менее 10 уд./мин. Обязательна фиксация двигательной активность плода самостоятельно самой беременной и/или специальным датчиком кардиомонитора. При антенатальной КТГ наиболее неблагоприятными признаками, указывающими на нарушения функционального состояния и развитие метаболического ацидоза у плода, являются: снижение вариабельности базального ритма, тяжелые вариабельные децелерации со снижением ЧСС более 40 уд./мин и продолжительностью более 60 с и неполным возвращением ЧСС до исходного уровня, стойкая брадикардия и пролонгированные децелерации [80–82]. Под влиянием хронической гипоксии происходит постепенное угнетение двигательной активности плода и нарушение развития ЦНС. Биофизическими последствиями этих процессов являются снижение общей двигательной активности, количества дыхательных движений плода, реактивности и вариабельности сердечного ритма плода. Кроме того, происходит нарушение становление цикла активность–покой и снижение продолжительности спокойной фазы у плода [80, 82]. При СД у матери чаще всего наблюдается снижение двигательной активности плода, отсутствие или снижение ниже 15 уд./мин акцелераций сердечного ритма, снижение вариабельности базального ритма менее 5 уд./мин. Данные изменение КТГ, сопровождающиеся снижением актуальной рН пуповинной крови, как правило, наблюдаются при осложненном течении СД у матери, при васкулопатии, нефропатии, гипертензии и декомпенсации СД [83].

Имеются данные об использовании компьютерного анализа КТГ плода при СД у матери [81]. Для повышения точности оценки кривых КТГ может быть проведена компьютерная оценка критериев Доуса–Редмана, включающая оценку кратковременной вариабельности (3 мс и более), признаков синусоидального ритма, наличие одного и более эпизодов высокой вариабельности, отсутствие значительных и продолжительных децелераций, наличие акцелераций и/или движений плода, отсутствие неправильного положения базальной линии, нормальная базальная ЧСС [81]. Важным синтетическим показателем, расчет которого доступен лишь автоматизированным системам, является STV (англ. short-term variation) — показатель разности между средними пульсовыми интервалами, зарегистрированными в течение предыдущего и последующего промежутка, равного 1/16 мин. Его введение продиктовано желанием заменить показатель амплитуды мгновенных осцилляций, точный расчет которого был бы крайне труден ввиду большого количества мгновенных осцилляций, регистрируемых в ходе исследования. В норме STV составляет 5–10 мс. Так, отмечается снижение акцелераций, амплитуды и продолжительности высокой вариабельности и кратковременной вариабельности сердечного ритма плода при СД у матери. В то же время снижение кратковременной вариабельности при СД не всегда коррелирует со снижением рН и рСО₂ пуповинной крови, в отличие от высокой корреляции аналогичных показателей, полученных в общей популяции и при ЗРП [81–83].

Использование современных методов эхографии плода при СД у матери позволяет решить рутинные акушерские вопросы, такие как своевременная диагностика и определение срока беременности, оценка темпов роста плода и точное определение предполагаемой массы тела плода, а также предоставляет возможность выявить ВПР плода, своевременно диагностировать макросомию и диабетическую фетопатию, плацентарную недостаточность и гипоксию плода, а также стратифицировать группы риска среди беременных с нарушениями углеводного обмена, требующие особого динамического контроля.

Список литературы

Послеродовый период у женщин с СД сопряжен со множеством осложнений, которые обусловлены как непосредственно метаболическими нарушениями, так и особенностями течения гестационного процесса у данных пациенток [1–3]. Наиболее опасными из них являются послеродовые кровотечения, гнойно-септические и тромбоэмболические осложнения. Частота их возникновения при СД значительно увеличивается. Это связано с изменениями во многих системах организма при нарушениях углеводного обмена — гемостаза, иммунной, сократительной способности миометрия [4, 5]. Именно поэтому родильницам с СД необходимы дополнительные меры профилактики подобных осложнений, а также их своевременное выявление и комплексное лечение.

Послеродовые кровотечения

Кровотечения в послеродовом периоде являются лидирующей причиной материнской смертности во всем мире [6]. Частота послеродовых кровотечений составляет примерно 5% общего числа родов [7]. В России к этому осложнению относят кровопотерю более 10% ОЦК, или свыше 500 мл во время родов через естественные родовые пути и свыше 1000 мл при кесаревом сечении. Массивной считается кровопотеря, превышающая 30% ОЦК [8]. Однако определения других национальных сообществ акушеров-гинекологов имеют свои отличительные черты. Так, согласно новой классификации Американской коллегии акушеров-гинекологов, послеродовому кровотечению соответствует кровопотеря более 1000 мл, а Королевская коллегия акушеров-гинекологов считает послеродовым кровотечением кровопотерю от 500 мл [6, 9]. Тем не менее, даже несмотря на разные подходы международных профессиональных ассоциаций, главным признаком рассматриваемого жизнеугрожающего состояния является гемодинамическая нестабильность организма женщины.

Гемостаз в месте плацентации происходит вследствие контракции и ретракции волокон миометрия и процессов тромбообразования в сосудах. При нарушении этих механизмов возможно развитие кровотечения [10]. Генез послеродового кровотечения у пациенток с СД может быть связан с любым из этих процессов. Известно, что беременность на фоне любого типа СД ассоциирована со множеством перинатальных осложнений, среди которых важную роль в повышенном риске послеродовых кровотечений играют макросомия плода, дистоция плечиков, дистресс плода и связанные с ними оперативные методы влагалищного родоразрешения, многоводие, повышенный родовой травматизм матери и высокая частота выполнения операции кесарево сечение как в плановом порядке, так и в экстренном [1, 2, 11].

Причины ранних послеродовых кровотечений у пациенток с СД соответствуют классическому правилу «четырех Т» (тонус, ткань, травма, тромбин) [8]. Крупный плод, дистоция плечиков, многоводие, часто встречающиеся у беременных с СД, способствуют перерастяжению матки и впоследствии нарушению процессов ее сокращения [4]. Атония матки является наиболее распространенной причиной кровотечений в послеродовом периоде. Рождение плода с массой тела более 4 кг повышает шанс возникновения послеродового кровотечения в 2 раза (ОШ 2,1; 95% ДИ 1,9–2,2) [12], а при сочетании макросомии плода с СД у матери вероятность клинически значимой кровопотери увеличивается в 6 раз [13]. Также для женщин с СД характерен высокий риск родового травматизма, что объясняется не только крупными размерами плода, наличием диабетической фетопатии, но и нередкой необходимостью проведения влагалищных родоразрешающих операций в связи с дистрессом плода в родах [14]. Любые оперативные вмешательства в родах повышают риск развития кровотечения как из-за возможности травм родовых путей, так и из-за нарушения сократительной способности матки [15].

При оценке факторов риска, представленных в ведущих руководствах, СД не относится к тем, которые влияют на вероятность возникновения послеродового кровотечения [6, 8, 9]. Однако в систематическом обзоре и метаанализе H. Ende и соавт. (2021) установлено, что помимо традиционных факторов, используемых в стратификации риска кровотечений, дополнительными факторами являются СД, АГ и этническая принадлежность [16]. В ряде исследований продемонстрировано, что СД значительно влияет на частоту развития кровотечений в послеродовом периоде. Так, наличие ГСД увеличивает риск развития послеродовых кровотечений почти в 5 раз (ОР 4,85; 95% ДИ 2,3–10,3), СД 2-го типа — в 6 раз [4, 17]. В недавней работе было показано, что в группах низкого риска по развитию кровотечений шанс возникновения этого осложнения в послеродовом периоде увеличивается более чем в 2 раза при наличии у матери прегестационного СД (ОШ 2,2; 95% ДИ 1,1–1,4), при развитии ГСД подобной связи выявлено не было [7].

Современные руководства выделяют следующие классификации послеродовых кровотечений [8]:

Профилактика послеродовых кровотечений [6, 8, 9]:

Лечебные мероприятия при раннем послеродовом кровотечении (проводятся в комплексе c диагностическими и организационными одновременно) [6, 8, 9]:

При неэффективности проводимой терапии, клинических проявлениях шока — продолжение лечебных мероприятий в условии развернутой операционной:

Венозные тромбоэмболические осложнения в послеродовом периоде

Особое внимание в послеродовом периоде необходимо уделять профилактике ВТЭО, к которым относятся тромбоз глубоких вен, тромбоз поверхностных вен и тромбоэмболия легочной артерии. ВТЭО остаются одной из лидирующих непосредственных причин материнской смертности. Однако при рациональной профилактике большая часть из них предотвратима [19, 20]. Более подробная информация представлена в разделе 7.4.

Послеродовые гнойно-септические осложнения

Наличие СД у матери ассоциировано с высоким риском гнойно-воспалительных и септических осложнений в послеродовом периоде. В настоящее время инфекционные заболевания занимают одно из первых мест в структуре материнской смертности [1, 21]. Так, в Российской Федерации в 2018 г. отмечен рост показателей материнской смертности от сепсиса во время родов и в послеродовом периоде, на его долю пришлось 7,5% общего числа случаев материнской смертности. Даже несмотря на активное использование антимикробных препаратов широкого спектра действия в акушерской практике, тенденции к снижению этих осложнений на данный момент не наблюдается [22].

Послеродовые гнойно-воспалительные заболевания — патологические состояния, преимущественно бактериальной этиологии, связанные непосредственно с беременностью или родами, наблюдаемые у женщин от момента выделения последа до 42 дня послеродового периода [23].

Любой тип СД у женщины значительно повышает вероятность развития инфекционных осложнений в послеродовом периоде и отягощает их течение по ряду причин [23, 24]. Состояние гипергликемии способствует нарушению функционирования иммунной системы, воздействуя на ее различные составляющие. У больных с СД угнетается функция нейтрофилов (нарушаются процессы хемотаксиса, фагоцитоза), наблюдается дефицит гуморального звена иммунитета (снижение ответа Т-лимфоцитов, недостаточность факторов системы комплемента), антиоксидантной системы. Помимо этого среда с высоким содержанием глюкозы является благоприятной для большинства микроорганизмов. Таким образом, у пациенток с СД восприимчивость организма к инфекциям значительно выше по сравнению с родильницами без патологий углеводного обмена [25]. Наиболее распространенными гнойно-воспалительными заболеваниями у женщин с СД являются раневые инфекции мягких тканей родовых путей, хирургической акушерской раны (передней брюшной стенки и промежности) и послеродовый эндометрит. Случаи акушерского сепсиса в послеродовом периоде также более распространены среди пациенток с СД. Своевременная диагностика и лечение СД во время беременности и в послеродовом периоде, поддержание гликемии на уровне целевых значений являются профилактическими мерами гнойно-воспалительных заболеваний у пациенток [26, 27]. Необходимо отметить, что развитию этих серьезных осложнений способствует не только состояние гипергликемии у данной категории больных, но и другие факторы, отягощающие их состояние: соматические (ожирение у женщин с ГСД и СД 2-го типа), акушерские (высокая частота оперативного родоразрешения (вагинальное/абдоминальное), патологическая кровопотеря в родах, травмы мягких тканей родовых путей) [21, 23, 24].

Инфекционные заболевания в послеродовом периоде полиэтиологичны. Чаще всего причиной гнойно-септических осложнений является условно-патогенная микрофлора — аэробные и анаэробные микроорганизмы:

Послеродовый эндометрит

Послеродовый эндометрит — инфекционное воспаление эндометрия, возникающее в послеродовом периоде. В данный воспалительный процесс обычно вовлекается и миометрий, поэтому более правильным является термин «метроэндометрит» [21, 23]. Наличие СД вследствие иммуносупрессии увеличивает риск развития послеродового эндометрита и раневой инфекции в 4–5 раз после кесарева сечения, выполненного как в экстренном порядке, так и в плановом [23].

Инфицирование полости матки происходит восходящим путем во время родов либо через раневую поверхность в послеродовом периоде.

Диагноз послеродового эндометрита ставится при наличии не менее двух симптомов в послеродовом периоде [21]:

Также возможно появление умеренного кровотечения из половых путей и таких симптомов, как озноб, головная боль, общая слабость.

Послеродовый эндометрит протекает в трех основных клинических формах:

В настоящее время послеродовый эндометрит реже протекает в классической форме, преобладают стертые, абортивные и атипические клинические варианты [21].

Метроэндометрит может возникать как после родов через естественные родовые пути, так и после кесарева сечения. В последнем случае эндометрит отличается особенно тяжелым течением с ярко выраженными признаками интоксикации, парезом кишечника и снижением параметров суточного диуреза [28]. Несвоевременная постановка диагноза и начало лечения данного осложнения могут привести к развитию акушерского перитонита или сепсиса. Профилактикой эндометрита при оперативном абдоминальном родоразрешении, помимо введения антибиотиков за 30–60 мин до кожного разреза и обработки передней брюшной стенки, является обработка влагалища раствором антисептика непосредственно перед кесаревым сечением [29].

Помимо характерной клинической картины в диагностике послеродового метроэндометрита важное место занимает бактериологическое исследование отделяемого из цервикального канала с определением чувствительности микроорганизмов к антибиотикам (перед началом антибактериальной терапии). Из инструментальных методов наиболее информативным является гистероскопия, однако ее проведение возможно только со вторых суток послеродового периода [21].

В основе комплексного лечения эндометрита у пациенток с СД лежат хирургическая санация очага инфекции (вакуум-аспирация, выскабливание содержимого полости матки), назначение антибактериальной терапии, контроль и поддержание целевых значений гликемии, сбалансированная инфузионная и дезинтоксикационная терапия [28].

С момента постановки диагноза необходимо начать эмпирическую антибактериальную терапию, в соответствии с российскими клиническими рекомендациями для этой цели рекомендовано использовать следующие схемы [21]:

При тяжелой инфекции рекомендованы альтернативные препараты с еще более широким спектром действия:

В крупном систематическом обзоре при сравнении различных схем антибактериальных препаратов в лечении раневых инфекций и эндометрита в послеродовом периоде сочетание клиндамицина с гентамицином было более эффективным, чем терапия цефалоспоринами, пенициллинами, фторхинолонами и монобактами [30]. Всемирная организация здравоохранения также рекомендует комбинацию клиндамицина с гентамицином для лечения послеродового эндометрита [23].

По результатам микробиологического исследования и определения чувствительности возбудителя к препаратам эмпирическая терапия сменяется этиотропной. Антибактериальная терапия считается эффективной, если основные симптомы заболевания исчезают в течение 48–72 ч от начала лечения. При ранней диагностике, комплексном лечении послеродового эндометрита прогноз в основном благоприятный [21].

Раневая инфекция

Раневая инфекция хирургической акушерской раны, инфицирование ран промежности и мягких родовых путей нередко осложняют течение послеродового периода у женщин с нарушениями углеводного обмена. Состояния гипергликемии снижает способность организма к адекватному иммунному ответу и усиливает вирулентность микроорганизмов. Именно поэтому распространенность раневой инфекции передней брюшной стенки после операции кесарево сечение у женщин с прегестационными типами СД выше в 2,5 раза (ОШ 2,5; 95% ДИ 1,1–5,5) по сравнению с пациентками без СД [31]. ГСД также является фактором риска развития раневой инфекции послеоперационной раны, увеличивая шанс возникновения этого осложнения на 30% [32]. Повышенная травматизация мягких тканей при родоразрешении, часто имеющееся ожирение у данных пациенток провоцируют осложненное заживление ран промежности и родовых путей.

Для раневой инфекции характерно развитие воспалительного процесса в окружающих рану живых тканях за счет активного проникновения в них микроорганизмов из раны. Раневая инфекция развивается на 3–8-е сутки послеродового периода, для нее характерны болевой синдром в области раны, гипертермия, гиперемия, отек мягких тканей, возможно появление серозного или гнойного отделяемого из раны при надавливании на ее края. В тяжелых случаях раневая инфекция будет сопровождаться симптомами общей интоксикации (лихорадка, слабость) [28].

Принципы лечения раневых инфекций у женщин с СД в послеродовом периоде соответствуют общим правилам лечения гнойных ран и зависят от стадии раневого процесса. В основе — очищение раны от некротических тканей, обеспечение беспрепятственного оттока раневого отделяемого, дренирование раны и ее регулярная обработка растворами антисептиков. При утяжелении процесса необходимо назначение антибактериальной терапии с учетом чувствительности возбудителя (эмпирические схемы одинаковы для раневой инфекции и эндометрита). Для полноценного заживления раны необходима коррекции гликемии с возможным переходом на инсулинотерапию тем, кто не использовал его ранее. Прогноз при грамотном лечении благоприятный [21, 28].

Лактация и контроль уровня гликемии в послеродовом периоде

В послеродовом периоде происходит резкое повышение чувствительности к инсулину, в это время у родильниц с СД высок риск развития гипогликемических состояний. С другой стороны, декомпенсация СД в послеродовом периоде может способствовать возникновению инфекционных и метаболических осложнений. Именно поэтому контроль гликемии и ее коррекция после родоразрешения необходимы всем пациенткам с нарушением углеводного обмена [28].

Для родильниц с прегестационными типами СД в раннем послеродовом периоде рекомендован контроль гликемии каждые 2–4 ч с целевым уровнем глюкозы венозной плазмы натощак 6,0–8,5 ммоль/л. Углеводный коэффициент для них не превышает 1 ЕД инсулина на 10–12 г углеводов. Для родильниц с СД 2-го типа при достижении целевых значений гликемии коррекцией диеты возможна отмена инсулинотерапии [33].

Несмотря на частые трудности с лактацией, связанные с нарушением нейрогуморальной регуляции у женщин с СД, важно поддерживать и поощрять грудное вскармливание среди данных пациенток [1]. Во время лактации потребность в инсулине может снижаться на 30–50% за счет увеличения скорости утилизации глюкозы и усиления процессов липолиза для производства молока [33]. Так как лактация сопровождается значительным расходом глюкозы, то у кормящих матерей возможны эпизоды гипогликемии, особенно в течение 1 ч после грудного вскармливания. Для того, чтобы предотвратить это состояние, пациенткам с СД на период грудного вскармливания рекомендовано увеличить энергетическую ценность дневного рациона в среднем на 2093,4 кДж (500 ккал) по сравнению с таковой до беременности. Также непосредственно перед кормлением следует употребить в пищу небольшое количество легкоусвояемых углеводов [1, 34]. Существуют предположения, что грудное вскармливание играет важную роль в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний в отдаленном будущем у женщин с нарушением углеводного обмена [35].

У всех родильниц с ГСД в послеродовом периоде отменяются инсулинотерапия и диета. В течение первых двух суток после родов необходимо измерять уровень глюкозы венозной плазмы натощак с целью уточнения наличия возможного нарушения углеводного обмена. При нормальном уровне глюкозы венозной плазмы натощак (˂7 ммоль/л) женщинам с ГСД в анамнезе через 4–12 нед после родов проводится ПГТТ [11, 40]. Примерно у трети пациенток, перенесших ГСД, в ходе скрининга в послеродовом периоде диагностируется нарушение углеводного обмена. У женщин с ГСД в анамнезе риск развития СД 2-го типа в течение жизни в 7 раз выше по сравнению с теми, у кого ГСД не было. Примерно у 5% таких пациенток СД 2-го типа развивается в течение 6 мес после родов, у 10% — в течение 1–2 лет после рождения ребенка [2, 36]. Для профилактики развития СД 2-го типа в будущем родильницам рекомендована модификация образа жизни, направленная на снижение массы тела (расширение физической активности, коррекция питания) [11, 40].

Грудное вскармливание у пациенток после ГСД способствует снижению уровня глюкозы венозной плазмы натощак по сравнению с пациентками, которые отказались от лактации [35]. Многие работы показывают, что грудное вскармливание снижает риск развития СД 2-го типа в будущем не только у женщины, но и у ребенка [36, 37]. Лактация также способствует более быстрому снижению массы тела у женщин после родов и ассоциирована с меньшей прибавкой массы тела в будущем [34].

Таким образом, контроль уровня гликемии, его поддержание на целевом уровне необходимы в послеродовом периоде у пациенток с различными типами СД. Этого можно добиться комплексным подходом, используя терапию инсулином, поощряя грудное вскармливание, корректируя питание и физическую активность родильницы. Данные меры могут не только уменьшить частоту послеродовых метаболических и инфекционных осложнений, но также и повлиять на развитие нарушений углеводного обмена и сердечно-сосудистых заболеваний в будущем как у матери, так и у ребенка.

Клинический случай № 1

Пациентка с продолжительностью СД 1-го типа 15 лет при сроке беременности 24/25 нед госпитализирована в дородовое отделение в связи с обострением хронического пиелонефрита. Проведен курс антибактериальной терапии цефалоспорином III поколения (цефотаксим), на фоне чего отмечена положительная динамика. Женщина выписана в удовлетворительном состоянии под наблюдение врача женской консультации. При сроке беременности 39 2/7 нед пациентка самостоятельно вступила в роды, которые протекали в умеренном темпе. При раскрытии шейки матки до 6 см по данным КТГ зарегистрирована стойкая вариабельная децелерация тяжелой степени, в связи с чем было принято решение об экстренном родоразрешении пациентки путем кесарева сечения. Родился живой доношенный мальчик массой 3650 г, длиной 52 см, в состоянии умеренной асфиксии, с оценкой по шкале Апгар 6/7. В послеоперационном периоде в качестве антибактериальной терапии применялся препарат из группы ингибиторзащищенных пенициллинов (амоксициллин/клавуланат). Однако на 3-и сутки после операции на фоне проводимой терапии состояние родильницы ухудшилось: появились выраженные признаки интоксикации — повышение температуры тела до 38,5 °С с ознобом, слабостью, головной болью, болезненность при пальпации матки, по данным УЗИ органов малого таза — полость матки расширена до 25 мм, большое количество неоднородного содержимого. В результате бактериологического исследования лохий идентифицированы следующие микроорганизмы: Enterobacter spp. 10⁸ , Escherichia colI 10³ . После определения чувствительности микрофлоры к антибиотикам назначена этиотропная терапия цефалоспорином III поколения (цефтриаксон) в комбинации с метронидазолом. После смены антибактериальных препаратов состояние пациентки улучшилось, через 2 дня по данным УЗИ — полость матки и количество содержимого значительно уменьшились. По результатам гистологического исследования последа: выраженные явления лимфо-лейкоцитарного децидуита и плацентита.

Клинический случай № 2

Пациентка с избыточной массой тела в установленные сроки не выполнила пероральный глюкозотолерантный тест. ГСД был диагностирован у нее поздно, при сроке гестации 30/31 нед (2 точка при ПГТТ — 10,6 ммоль/л). Целевые показатели гликемии не достигались коррекцией диеты и модификацией образа жизни, в связи с чем женщина до родоразрешения получала инъекционную терапию инсулином. В посеве из цервикального канала на 35-й неделе беременности были выявлены Proteus spp. При сроке гестации 39–40 нед проведена индукция родов путем амниотомии. Родился живой доношенный мальчик, массой 4150 г, длиной 54 см. Роды осложнились разрывом промежности I степени. Травма ушита отдельными швами в асептических условиях. На 3-и сутки послеродового периода в области ушитого разрыва промежности появились отек, гиперемия, выраженная болезненность при пальпации, чувство распирания в зоне швов, серозное отделяемое из раны, повышение температуры тела до 38,0 °C. Диагностировано развитие раневой инфекции. Произведено снятие швов, санация раны гипертоническим раствором, местно — рана выполнялась салфетками с бетадином, системно — проводилась антибактериальная терапия цефалоспорином III поколения (цефтриаксон). На 3–4-е сутки от начала лечения отмечена положительная динамика состояния родильницы. Отек, гиперемия раны уменьшились, прекратилось отделяемое, снизилась выраженность болевого синдрома и признаков общей интоксикации (температура тела 37,1 °C).

Консультирование по вопросам выбора надежного и безопасного метода контрацепции у женщин с экстрагенитальной патологией является непростой задачей. Предупреждение незапланированной беременности — важная часть стратегии ведения больных СД, фертильность у которых сопоставима с таковой здоровых женщин. С одной стороны, у пациенток данной группы существуют относительные или абсолютные противопоказания к беременности, и необходим высоконадежный способ предохранения, с другой — хронические заболевания накладывают ограничения на использование тех или иных методов, особенно высокоэффективных гормональных. В то же время гормональные контрацептивы обладают рядом лечебных и профилактических эффектов, что особенно актуально в данной группе больных, имеющих высокие риски пролиферативных и онкологических гормонозависимых заболеваний.

Современные методы контрацепции классифицируются следующим образом.

Для оценки безопасности любого метода контрацепции экспертами ВОЗ разработана и неоднократно пересмотрена (5-я редакция, 2015 г.) классификационная система критериев приемлемости , в соответствии с которой любое состояние или заболевание может быть отнесено к одной из четырех категорий (табл. 10-3), определяющих возможность использования метода [38]. Национальные медицинские критерии приемлемости методов контрацепции в Российской Федерации опубликованы в 2012 г. [39].

При выборе для контрацепции метода хирургической стерилизации экспертами ВОЗ предложены критерии допустимости проведения стерилизации, которые приведены в табл. 10-4 [38, 39].

Согласно рекомендациям экспертов ВОЗ, при сочетании у одной и той же пациентки нескольких состояний, относящихся к разным категориям приемлемости, не всегда их можно или нужно суммировать. Для правильной ориентировки следует придерживаться следующей тактики [40]: например, наличие двух состояний категории 2 считается равной категории 3; наличие состояний из группы 3 в сочетании с состоянием из группы 2 или 3 переводит ситуацию в категорию 4 (абсолютное противопоказание).

Критерии приемлемости методов контрацепции по категориям в зависимости от формы и особенностей течение СД приведены в табл. 10-5 [33, 38, 39].

*Критерии допустимости проведения стерилизации, определенные экспертами ВОЗ, представлены в табл. 10-2.

Примечание : БМ — барьерные методы контрацепции; ДМПА — депо-форма медроксипрогестерона ацетата; имплантат — этоногестрел-содержащий имплантат; К — влагалищная рилизинг-система НоваРинг^♠ ; КОК — комбинированные оральные контрацептивы; ЛНГ-ВМС — левоноргестрел-высвобождающая внутриматочная рилизинг-система; ЛНГЭ — левоноргестрел для экстренной контрацепции; нд — нет данных; СД — сахарный диабет; Пл — трансдермальная рилизинг-система Евра^♠ ; ППК — пероральные прогестагенные контрацептивы; ХС — хирургическая стерилизация; Cu-ВМС — медьсодержащее внутриматочное средство.

Послеродовый период характеризуется восстановлением функции органов и систем после перенесенной беременности и родов. Исследования последних лет показали, что оптимальный интервал между родами для матери и ребенка составляет от 3 до 5 лет. Уменьшение промежутка времени между родами может стать причиной увеличения материнской заболеваемости и смертности, а также ухудшения перинатальных исходов. Контрацепция в послеродовом периоде очень важна. Популяционные исследования в странах Европы и Азии показали, что большинство женщин возобновляют половую жизнь на 6-й неделе после родов, причем независимо от способа родоразрешения и факта кормления грудью. Восстановление менструальной функции у лактирующих женщин происходит в среднем через 6 мес, а у некормящих — в течение 4–6 нед после родов [41]. Хотя первые менструальные циклы нередко являются ановуляторными, примерно в 40–78% случаев овуляция предшествует первой менструации. Главным фактором, влияющим на время возобновления овуляции, является грудное вскармливание и его характеристики. Установлено, что у некормящих женщин овуляция может восстановиться уже на 27-й день послеродового периода. Именно поэтому применение контрацепции обосновано сразу после возобновления половой жизни в послеродовом периоде. В то же время проведенные в середине XX в. крупномасштабные исследования по изучению фертильности (World Fertility Surveys, WFS), распространенности применения контрацептивов (Contraceptive Prevalence Studies, CPS) и репродуктивного здоровья (Reproductive Health Surveys, RHS) [42] показали, что у женщин в послеродовом периоде выявляется один из самых высоких показателей «неудовлетворенной потребности» в контрацепции. Несмотря на то, что 98% женщин не хотят иметь детей в ближайшие 5 лет после родов, только 40% из них пользуются тем или иным методом контрацепции. В результате этого от 10,3 до 28,0% женщин в первый год после родов обращаются в медицинские учреждения для прерывания беременности [43].

Консультирование по вопросам послеродовой контрацепции целесообразно провести еще во время беременности, чтобы у женщины было достаточно времени для подбора оптимального метода, особенно если выбор сделан в пользу раннего введения ВМС или добровольной стерилизации, выполнение которой возможно во время кесарева сечения.

Если консультирование не было проведено до родов, оптимальным является период, когда родильница находится в послеродовом отделении. Нередко после выписки из родильного дома женщина в течение длительного времени не посещает врача в связи с необходимостью заботы о ребенке, что приводит к тому, что контрацепция не используется, и резко повышается риск наступления нежелательной беременности.

При проведении консультирования необходимо настроить пациентку на грудное вскармливание, рассказать о его преимуществах для ребенка и матери, а также акцентировать внимание на методе лактационной аменореи, имеющем неоспоримые преимущества в первые 6 мес после родов. Далее следует рассмотреть все возможные методы контрацепции в послеродовом периоде, объяснить их эффективность, преимущества и недостатки.

Факторы, которые необходимо учитывать при выборе контрацепции после родов : влияние на лактацию и на развитие ребенка, время действия и эффективность метода, мотивация женщины к использованию метода, вероятность развития побочных реакций и осложнений, возраст женщины, течение беременности, родов, раннего послеродового периода, репродуктивный анамнез, сопутствующая экстрагенитальная патология.

Основные требования к методу контрацепции в период лактации:

С учетом перечисленных требований в период грудного вскармливания контрацептивным способом выбора является метод лактационной аменореи , который основан на временной потере способности к зачатию во время грудного вскармливания. Механизм действия метода лактационной аменореи обусловлен подавлением овуляции. Контрацептивный эффект лактации основан на способности пролактина блокировать нормальную ритмичную секрецию ГнРГ, что нарушает импульсную секрецию гонадотропинов и, таким образом, подавляет фолликулогенез. Гормональным триггером для начала лактации после родов является снижение уровня плацентарного прогестерона в крови. Секреция молока начинается на 3–4-й день после родов, после того как половые гормоны, продуцируемые во время беременности плацентой, элиминируются из материнского организма. Количество продуцируемого молока коррелирует с частотой грудных кормлений. Раздражение соска во время кормления быстро повышает секрецию пролактина в 10–20 раз по сравнению с базальным уровнем, причем эта величина тесно коррелирует с интенсивностью и длительностью кормления. Еще одним преимуществом грудного вскармливания для родильниц является его влияние на процесс инволюции матки и возможностью регулировать фертильность после родов самым физиологическим способом. Эффективность метода лактационной аменореи — 1–2 беременности на 100 женщин/лет, то есть 98% [38, 39, 41].

Однако метод обеспечивает предохранение от беременности при соблюдении одновременно следующих условий:

Следует помнить, что возобновление менструаций и введение прикорма, независимо друг от друга увеличивают вероятность восстановления овуляторных циклов и тем самым снижают эффективность метода лактационной аменореи. Считается, что в среднем через 6 нед после введения прикорма овуляция возобновляется.

Метод лактационной аменореи противопоказан во всех случаях, когда противопоказана лактация: при ВИЧ-инфекции у матери, приеме некоторых лекарственных препаратов, тяжелой соматической патологии.

При отсутствии условий, обеспечивающих максимальную контрацептивную эффективность метода лактационной аменореи, используются другие негормональные и гормональные методы.

Примечание : ВТЭО — венозные тромбоэмболические осложнения; ДМПА — депо-форма медроксипрогестерона ацетата; к — кормящие; К — влагалищная рилизинг-система НоваРинг^♠ ; КОК — комбинированные оральные контрацептивы; ЛНГ-ВМС — левоноргестрел-высвобождающая внутриматочная рилизинг-система; нк — некормящие; Пл — трансдермальная рилизинг-система Евра^♠ ; ППК — пероральные прогестагенные контрацептивы; Cu-ВМС — медьсодержащее внутриматочное средство.

В настоящее время можно считать доказанным, что применение КГК у женщин с ГСД в анамнезе не повышает риск развития СД 2-го типа в последующем [3, 33, 45]. В то же время у больных СД 1-го и 2-го типа, достигших целей гликемического контроля, без выраженных сосудистых осложнений, возможно применение низко- и микродозированных КГК, которые не вызывают увеличения инсулинопотребности, не оказывают заметного влияния на показатели липидного обмена и гемостаза, функцию почек и состояние глазного дна. Тем не менее гипертриглицеридемия и дислипидемия, повышение активности плазменного компонента гемостаза, высокий уровень HbA_1C (более 7%), наличие диабетической нефропатии в стадии постоянной протеинурии, пролиферативной ретинопатии или автономной невропатии являются противопоказаниями к применению КОК. У таких больных могут использоваться только прогестагенсодержащие пероральные препараты (Чарозетта^♠ , Лактинет^♠ ), а у рожавших женщин данной категории возможно применение ВМС [33, 38, 39].

В большей степени негативные влияния обусловлены эстрогенным компонентом КГК, в частности, этинилэстрадиолом, который может вызвать нарушение толерантности к глюкозе, оказывая антагонистическое действие в отношении инсулина, способствовать активации коагуляционного звена системы гемостаза, что проявляется усиленным риском развития тромбозов и тромбоэмболий. Синтетические прогестагены, имеющие высокую андрогенную активность (норгестрел, левоноргестрел), повышают уровень атерогенных фракций липопротеинов и холестерина, значение индекса атерогенности, хотя этот эффект может нивелироваться повышением уровня протективных липопротеинов высокой плотности, вызываемым ЭЭ. Комбинированные контрацептивы, содержащие гестагены с минимальной андрогенностью (гестоден, норгестимат, дезогестрел), не оказывают отрицательного воздействия на показатели липидного спектра, так как не снижают антиатерогенные эффекты эстрогенов. Препараты, в состав которых входят гестагены, обладающие антиандрогенной активностью (диеногест, дроспиренон, хлормадинона ацетат), имеют наиболее нейтральный метаболический профиль. Таким образом, для больных СД необходим выбор препаратов с менее выраженным действием на гемостаз (низкая доза эстрогенов) и липидный спектр крови (гестагены с низкой андрогенностью или антиандрогенным эффектом) [45].

КОК, содержащие идентичный натуральному эстроген (17β-эстрадиол или эстрадиола валерат), являются относительно новыми контрацептивными средствами, и на сегодняшний день убедительные эпидемиологические исследования, касающиеся их долговременных эффектов на риски сердечно-сосудистых осложнений, отсутствуют. Теоретические предпосылки, указывающие на возможность снижения рисков по сравнению с этинилэстрадиол-содержащими препаратами, требуют уточнения и в настоящее время не влияют на критерии приемлемости КГК, однако могут стать обоснованием для предпочтения этих препаратов у больных СД [33, 38].

При назначении комбинированных контрацептивов больным СД необходимо оценить наличие у женщины факторов риска тромбофилии : возраст старше 40 лет, первые недели послеродового периода, курение в возрасте старше 35 лет, выраженное ожирение, АГ, осложнения течения беременности в анамнезе: тяжелый гестоз, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, тромбозы при беременности, после родов, после аборта, антифосфолипидный синдром, синдром привычной потери плода в анамнезе, необычная локализация тромбозов (мезентериальный, почечный, портальный), тромбоз при малых операциях, инфаркты, инсульты, тромбозы у родственников до 50 лет [38, 39, 43].

В Российской Федерации проведение медицинской стерилизации регламентируется статьей 54 раздела VI Закона «Об основах охраны здоровья граждан в РФ»: «Медицинская стерилизация как специальное вмешательство с целью лишения человека способности к воспроизводству потомства или как метод контрацепции может быть проведена только по письменному заявлению гражданина не моложе тридцати пяти лет или имеющего не менее двух детей, а при наличии медицинских показаний и согласии гражданина — независимо от возраста и наличия детей». Медицинские показания для хирургической стерилизации определены приказом Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 18.03.2009 № 121н «Об утверждении перечня медицинских показаний для медицинской стерилизации».

В настоящее время практически нет заболеваний, при которых стерилизация была бы абсолютно противопоказана, хотя при некоторых состояниях или обстоятельствах могут требоваться определенные условия. Хирургическая стерилизация у больных СД представляет собой высокоэффективный метод контрацепции, однако само хирургическое вмешательство даже в отсутствие сосудистых осложнений чревато более высоким риском послеоперационных инфекционных осложнений, связанных с замедленным заживлением операционной раны. В связи с этим в случае применения данного метода контрацепции рекомендовано назначение профилактических курсов антибактериальной терапии. Критерии допустимости проведения стерилизации, определенные экспертами ВОЗ, приведены в табл. 10-2.

Несмотря на низкую эффективность при типичном применении, контрацепция при СД традиционно в рутинной клинической практике ограничивается использованием барьерных методов и спермицидных средств. С другой стороны, при наличии заболеваний, накладывающих ограничения на применение эффективных методов контрацепции, и отсутствии повышенного риска для здоровья при наступлении беременности, при приверженности женщины к способу, а также при позитивном отношении к наступлению незапланированной беременности они могут являться методом выбора.

Список литературы

Плацентарный транспорт веществ в условиях сахарного диабета

Плацента обеспечивает рост и развитие плода посредством обмена широкого спектра веществ с организмом матери. Маточно-плацентарный и фетоплацентарный кровоток выполняют важную функцию — доставляют и удаляют продукты обмена веществ. Плацентарный барьер представлен мембраной микроворсинок синцитиотрофобласта, который напрямую контактирует с материнской кровью в межворсинчатом пространстве [1]. Данное строение плаценты увеличивает поверхность обмена в 7 раз. Примерно 5–10% поверхности синцитиотрофобласта состоит из эпителиальных пластинок, а 90% занимают микроворсинки. Существуют специальные участки, через которые различные метаболиты транспортируются к плоду. В области этих участков синцитио­трофобласт очень тонкий, в нем отсутствуют органеллы цитоплазмы, базальные пластинки трофобласта, а эндотелий фетоплацентарных сосудов представляет собой единый комплекс. Такое строение позволяет уменьшить толщину диффузионной поверхности между материнским и плодовым кровообращением [1].

Инвазия цитотрофобласта в децидуальную оболочку и спиральные маточные артерии приводит к ремоделированию последних в сосуды низкого сопротивления. Ввиду отсутствия иннервации сосудов в фетоплацентарном комплексе их тонус зависит от продукции местных сосудистотропных сигнальных молекул (эйкозаноиды, эндотелин-1) и оксида азота (NO). Любое нарушение этого процесса ведет к ограниченному притоку материнской крови в межворсинчатое пространство [1].

У млекопитающих определяющим фактором внутриутробного роста плода является трансплацентарный транспорт веществ, который обеспечивается диффузией и многочисленными системами различных транспортеров [2]. На поверхности плаценты находятся белки-переносчики для глюкозы, лактата, аминокислот и жирных кислот. Перенос этих веществ зависит от градиента концентрации между кровотоком матери и плода. Помимо этого плацента активно участвует в хранении и дальнейшем высвобождении различных веществ в плазму плода. Данные процессы зависят от уникального расположения переносчиков на обеих поверхностях мембраны трофобласта. Установлено, что плацента является потребителем большого количества питательных веществ, тем самым создавая трансплацентарный градиент концентраций для глюкозы, аминокислот, жирных кислот и липидов. Эти запасы в дальнейшем создают уникальную метаболическую среду в плазме плода [3].

Трансплацентарный перенос веществ определяется различными параметрами, такими как градиент концентрации между матерью и плодом, скорость кровотока, общая поверхность обмена и толщина мембран. Наиболее значимыми механизмами, определяющими перенос глюкозы, является градиент концентрации между матерью и плодом, а также скорость кровотока [4]. Увеличение трансплацентарного транспорта веществ в течение всего периода гестации происходит из-за роста плаценты. Рост плаценты и ее развитие (размер, морфология, количество переносчиков) регулируются такими встроенными генами, как комплекс Igf2-H [5]. Активность этих генов различается в зависимости от их количества. Избыточное наличие аллелей отцовского гена Igf2 в сравнении с материнским, приводит к увеличению в размерах плаценты и плода. Активность генов также подвергается эпигенетическому программированию в зависимости от влияния окружающей среды на их экспрессию. Например, метилирование ДНК приводит к ограничению активности Igf2 , что опосредует меньшую в размерах плаценту и синдром задержки развития плода. Взаимодействие между плацентой и плодом, при котором определенные субстраты транспортируются непосредственно к плоду, а затем преобразуются в продукты как плодового, так и плацентарного метаболизма, также обеспечивает уникальную среду со специфическими путями обмена [6].

Транспорт глюкозы. Система переносчиков семейства GLUT

Питание плода практически полностью зависит от глюкозы матери, поступающей к нему через плаценту. Продукция собственной глюкозы у плода в ранние сроки беременности находится на минимальном уровне, так как его собственный глюконеогенез еще недостаточно развит. Градиент концентрации глюкозы между матерью и плодом наиболее выражен в I триместре беременности. Количество глюкозы, потребляемой им, составляет 38–43 ммоль/л, в то время как у женщины концентрация ее существенно выше — 100 ммоль/л [7]. Эти значения повышаются при наличии гиперинсулинизма у плода вследствие хронической гипергликемии при СД у матери [8].

Установлено, что ключевым фактором нарушения развития плода во время беременности, отягощенной СД, является избыточный трансплацентарный перенос глюкозы [6]. В большинстве случаев трансплацентарный перенос глюкозы в направлении от матери к плоду происходит благодаря снижению градиента концентрации посредством белка переносчика 1-го типа (GLUT1). Белок переносчик 8-го типа (GLUT8) также повсеместно определяется в плаценте в течение всей беременности, но при СД его экспрессия снижена. Соответственно, роль данного транспортера в утилизации глюкозы является менее значимой. Кроме того, в плаценте обнаружены высокоаффинный GLUT3 и инсулинозависимые белки GLUT4 и GLUT12 [9]. Их вклад в транспорт глюкозы от матери к плоду незначителен. Большую роль данные медиаторы играют при обратном транспорте глюкозы от плода в плаценту и при захвате ее в клетки, окружающие плацентарный эндотелий. Захват и перенос глюкозы в плаценту происходят за счет H⁺ ,K⁺ -АТФазы, расположенной на обеих поверхностях базальной мембраны синцитиотрофобласта [10].

В основном транспорт глюкозы от матери к плоду осуществляется посредством GLUT1. GLUT1 расположен как на базальной мембране обеих поверхностей синцитиотрофобласта, так и на эндотелиоцитах и клетках амниона. Такое расположение обеспечивает возможность регулирования двустороннего переноса глюкозы от матери к плоду. Транспортная система имеет высокую емкость насыщения при уровне глюкозы более 20 ммоль/л. Эта система предназначена для быстрого транспорта глюкозы из материнского в плодовый кровоток. GLUT1, расположенный на трофобласте, регулируется окружающим уровнем глюкозы, при этом его активность повышается при гипогликемии и снижается при гипергликемии. Снижение функциональности GLUT1 на поверхности трофобласта объясняется снижением транскрипции GLUT1 и увеличением его трансляции [11]. Исследования показали, что уменьшение содержания GLUT1 на поверхности этих клеток изменяет захват глюкозы только при ее концентрации около 15 ммоль/л [12]. Помимо глюкозы, кетоновые тела и инсулин также оказывают не меньшее влияние на активность GLUT1.

Транспортер глюкозы GLUT3 расположен в сосудах фетоплацентарного комплекса. В экспериментальном исследовании на овцах показано, что захват глюкозы переносчиком GLUT3 составляет 40% всего захвата к концу беременности [13]. GLUT3 имеет большее сродство с глюкозой, чем GLUT1. Локализуясь на мембране и поверхности синцитиотрофобласта, данный мессенджер активно регулирует транспорт глюкозы от матери к плоду и обратно. Другие переносчики глюкозы семейства GLUT2 и GLUT4 в основном локализуются в строме плаценты. Показано, что вышеуказанные транспортеры способны захватывать глюкозу из плодового кровотока в эндотелиальные клетки, где в дальнейшем она хранится в виде гликогена [11]. Таким образом, избыточные отложения гликогена, экспрессируемые в плаценте при СД у матери, могут быть результатом повышенного захвата глюкозы из фетоплацентарного кровотока [14]. Инсулин плода, влияя на GLUT4 и GLUT2, также стимулирует захват глюкозы эндотелиальными клетками. Количество аккумулированного плацентарного и фетального гликогена может уменьшаться в случае острой необходимости в его использовании плодом (при затяжных родах, гипоксии). В таком случае лактат выступает в качестве резервного продукта обмена у плода [15].

Исследования in vitro показали, что изменения концентрации переносчиков глюкозы соотносится с их пропускной способностью [16]. При СД 1-го типа наблюдается повышенная экспрессия GLUT1 на базальной мембране, по сравнению с поверхностью микроворсинок синцитиотрофобласта [3]. При ГСД таких особенностей не установлено [17]. Отличительных особенностей экспрессии в плаценте других транспортеров глюкозы (GLUT3, GLUT4) при СД у матери не выявлено [18]. Что касается активности данных мессенджеров, то при СД 1-го типа снижается активность GLUT1, но повышается GLUT3 [13]. Это помогает поддерживать нормальный гомеостаз у плода в неблагоприятных условиях.

При наличии ГСД экспрессия переносчиков глюкозы различается в зависимости от степени компенсации углеводного обмена. У женщин, получавших диетотерапию, содержание транспортеров в плаценте не изменяется, тогда как при применении инсулинотерапии оно повышается [19]. Опытным путем установлено, что пограничный уровень гликемии, определяющий нарушения экспрессии GLUT1, составляет 8 ммоль/л. В основе данных изменений лежит не только уровень гликемии, но и ультраструктурные изменения плаценты: увеличенная поверхность синцитиотрофобласта и утолщение базальной мембраны [19].

Несмотря на большое количество исследований, данных об особенностях регуляции плацентарных переносчиков глюкозы при различных типах СД все еще недостаточно [20].

Транспорт аминокислот

Среди материнских белков плазмы только IgG и альбумин способны пройти трансплацентарный барьер в неизменном количестве. Материнские аминокислоты являются основным источником азота для фетоплацентарных тканей. Содержание большинства аминокислот в плаценте превышает их концентрации в материнском и плодовом кровотоке, так как она сама синтезирует аминокислоты. Это объясняет повышенное содержание аминокислот в синцитиотрофобласте [20]. Высокий уровень аминокислот обычно ассоциирован с синтезом белка и характерен для быстрорастущих тканей.

Проникновение аминокислот в клетку происходит за счет систем транспортеров. Для нейтральных, положительно и отрицательно заряженных аминокислот существуют свои классы данных систем [21]. Материнские и плодовые плазматические мембраны включают общие и специальные системы транспорта аминокислот. В настоящее время нет четкой информации о пространственном расположении переносчиков аминокислот на микроворсинках и базальной мембране синцитиотрофобласта. Кроме того, еще не изучены транспорт и транспортные системы на клетках и вне трофобласта. Известно, что эндотелий обеспечивает не только транспорт аминокислот от матери к плоду, но и в обратном направлении [22].

По мере увеличения срока беременности, для плода возрастает потребность в синтезе белка. Адекватный азотный баланс у плода поддерживается путем увеличения трансплацентарного переноса аминокислот. Этому усиленному транспорту способствуют увеличение перфузии плаценты, поверхности обмена веществ мембран трофобласта, концентрации транспортеров на трофобласте и разность потенциалов его мембран [21]. Из-за доминирующего эффекта активного транспорта аминокислот, небольшие различия в степени маточного и пуповинного кровотока никак не влияют на захват и транспорт аминокислот через плаценту. Некоторые транспортные системы аминокислот усиливают свою активность с увеличением срока беременности [23]. Изменения концентрации переносчиков аминокислот и их транспортная способность регулируются на местном уровне. Например, активность плацентарных транспортеров и связанный с ней перенос аминокислот снижается у беременных крыс, питание которых составляет низкобелковая диета. Это способствует снижению темпов роста плода. Аналогичные данные были получены в эксперименте на овцах, где воздействие неблагоприятных факторов нарушало систему переносчиков аминокислот и содержание последних в крови плода [24].

Смещению вектора транспорта аминокислот от матери к плоду способствует увеличение транспортной активности как базальной мембраны, так и мембраны микроворсинок.Аминокислоты концентрируются во внутриклеточной матрице трофобласта с помощью Na⁺ /K⁺ -аденозинтрифосфатазы и Н⁺ -зависимых белков-транспортеров на материнской поверхности мембран микроворсинок, а затем переносятся в плазму плода. Плазменное содержание данных веществ составляет от 1,0 до 5,0 мкмоль/л. Активность этого транспортного процесса снижается в условиях гипоксии и гипогликемии. В исследованиях in vivo показано, что многие аминокислоты непосредственно переносятся через плаценту в соответствии с градиентом концентрации, в то время как исследования in vitro дают противоположные результаты: при инкубации первичных ворсинок трофобласта низкие концентрации аминокислот способствуют повышению их транспортной активности [25]. Белковые молекулы размером с альбумин или гамма-глобулин проходят через плацентарный барьер путем пиноцитоза, активность которого повышается по мере увеличения гестационного возраста. Как показало экспериментальное исследование, поступление этих белков не имеет большой энергетической ценности для плода [14]. Общее суммарное поглощение аминокислот у плода может составлять до 30–40% потребности в углероде и 100% для обеспечения азотом [26].

В литературе имеется несколько работ, свидетельствующих, что способность поддерживать нормальный уровень некоторых аминокислот в плазме плода нарушается при беременности, осложненной СД [6]. Однако отсутствуют четкие данные об особенностях плазменного содержания аминокислот при различных типах СД. У беременных грызунов, являющихся экспериментальными моделями СД 1-го типа с различной степенью тяжести (на фоне введения стрептозотоцина), содержание большинства аминокислот у плода снижено [27]. Это также относится к небелковым аминокислотам, таким как таурин и гамма-аминобитуровая кислота, регулирующая синтез фетального инсулина [28]. Интересно, что система транспортеров аланина снижена у беременных с СД, имеющих макросомию плода [29].

При беременности на фоне ГСД содержание некоторых аминокислот (метионин, изолейцин, лейцин, фенилаланин, аланин, пролин) повышено в плодовом, но не изменено в материнском кровотоке [20]. Установлено, что экспрессия аминокислот и их переносчиков хорошо визуализируется на плазматической мембране сосудов синцитиотрофобласта. С другой стороны, имеются данные, подтверждающие низкий уровень некоторых аминокислот в плазме плода при ГСД на инсулинотерапии [30]. Интересно, что даже короткие периоды метаболических нарушений на раннем сроке беременности при данном типе СД могут влиять на рост плаценты и ее транспортную функцию в течение всей оставшейся беременности [31]. Таким образом, различные экспериментальные модели зачастую противоречат друг другу, и не существует единого мнения о влиянии СД на плацентарные переносчики аминокислот и их содержание в крови плода.

Транспорт нуклеозидов

Нуклеозиды, такие как аденозин и тимидин, быстро захватываются клетками. Их транспорт осуществляется путем облегченной диффузии. Этот процесс имеет широкую специфичность, в особенности для пуриновых и пиримидиновых оснований. В плаценте человека транспортеры для нуклеозидов расположены на мембране синцитиотрофобласта. В отличие от тканей почки и кишечника, в плаценте натрий-независимая транспортная система. Переносчики аденозина также располагаются на эндотелии плацентарных сосудов и пуповины. На настоящий момент нет данных, могут ли нуклеозиды матери перейти в кровоток плода [32]. В исследованиях перфузии тимидина и аденозина концентрация данных веществ была существенно снижена [33]. Предполагается, что нуклеозиды, в особенности аденозин, могут регулировать тонус сосудов плаценты.

При СД регуляция работы переносчиков, расположенных на эндотелии сосудов пуповины, снижена [33]. Изменения захвата нуклеозидов при ГСД в эндотелиальных клетках сосудов пуповины являются результатом нарушений местной регуляции сосудов, что обусловливает изменение аденозин-L-аргинин-NO пути.

Транспорт липидов и жирных кислот

При рождении около 12–15% массы тела новорожденного составляет жир. Источником этого жира является материнский, который проникал к плоду через плаценту в течение всего периода гестации. Остальная часть липидов синтезируется в печени плода и других тканях. Между матерью и плодом существует градиент концентрации для большинства жирных кислот. Свободные жирные кислоты проходят через плаценту либо за счет простой диффузии, либо за счет связи с белками-переносчиками, расположенными на мембране микроворсинок. В цитоплазме синцитиотрофобласта свободные жирные кислоты связываются со специальными белками. Эти белки играют роль переносчиков жирных кислот, что позволяет им высвобождаться в плодовый кровоток. Параллельно происходит этерификация свободных жирных кислот в триглицериды. В дальнейшем это позволит хранить триглицериды в форме липидных капель, окруженных белками, таких как адипофилин и перилипин. Эти белки являются необходимым условием для появления внутриклеточных липаз.

Дополнительными источниками липидов плода служат липопротеиновые триглицериды, фосфолипиды и холестерин. Липопротеины связываются со своими рецепторами, которые расположены на всей поверхности синцитиотрофобласта. Связывание липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и высокой плотности (ЛПВП) с их рецепторами (ЛПОНП-связывающий белок и главный ЛПВП-связывающий белок SR-BI) происходит за счет липаз, которые, в свою очередь, имеют функцию «моста», и способствуют высвобождению жирных кислот из триглицеридов и фосфолипидов. SR-BI не только связывает ЛПВП, но также является медиатором селективного захвата сложных эфиров холестерина. ЛПНП, связываясь со своим рецептором, проникают в цитоплазму синцитиотрофобласта путем эндоцитоза. В цитоплазме сложные эфиры холестерина хранятся в жирных каплях. Часть этих эфиров метаболизируется в предшественники стероидных гормонов плаценты. Механизм дальнейшего транспорта из синцитиотрофобласта в плодовый кровоток неизвестен, но существует предположение, что в этот процесс вовлечены высвобождающие транспортеры ABC и SR-BI. Так же как и триглицериды, фосфолипиды гидролизируются в их составные части преимущественно за счет эндотелиальных липаз, которые находятся на мембране синцитиотрофобласта. Однако возможности плаценты в хранении веществ ограничены, что приводит к увеличенному потоку липидов в кровообращение плода в условиях повышенного содержания липидов матери. Такое состояние возникает при СД.

СД ассоциирован с известными нарушениями количества и состава липидов матери. В результате увеличения высвобождения свободных жирных кислот из жировой ткани, при СД 1-го типа и ГСД у беременных в плазме повышается концентрация свободных жирных кислот и триглицеридов [34]. Повышение уровня липидов в крови матери приводит к увеличению градиента концентрации, усиленному транспорту и накоплению их в плаценте.

Имеется несколько типов белков, связывающих свободные жирные кислоты (англ. fatty-acid-binding proteins — FABP). Как считается, эти белки способствуют переносу жирных кислот сквозь вне- и внутриклеточные мембраны. Некоторые FABP предположительно обеспечивают транспорт липофильных молекул от внешней клеточной мембраны к внутриклеточным рецепторам. Синтез данных белков происходит в различных тканях, но основную роль играют печень (печеночный тип FABP) и сердце (сердечный тип FABP). Печеночный тип FABP предпочтительно связывается с омега-3 жирными кислотами, такими как альфа-линолевая кислота, эйкозапентаеновая и докозагексаеновая, в то время как сердечный тип FABP преимущественно связывается с омега-6 жирными кислотами — линолевой, арахидоновой.

В родах у здоровых женщин концентрации холестерина, триглицеридов, всех жирных кислот и жирорастворимых витаминов выше в материнской крови, чем в пуповинной [34]. Однако содержание некоторых насыщенных жирных кислот и арахидоновой кислоты выше в пуповинной крови плода. В плаценте арахидоновая кислота преимущественно метаболизируется в триглицериды и меньше в фосфолипиды. Транспорт и распределение липидов, полученных из арахидоновой кислоты, нарушаются при беременности в условиях СД 1-го типа [35]. В плаценте повышается содержание линолевой кислоты, а соотношение подклассов омега-3 снижается. Таким образом, часть арахидоновой кислоты, хранящаяся в плаценте, при СД может быть получена из линолевой кислоты посредством реакций десатурации и элонгации, которые происходят в плаценте. Высвобождение арахидоновой кислоты, докозагексаеновой из клеточных фосфолипидов является этапом, ограничивающим продукцию липидных медиаторов воспаления. Этот процесс включает работу одной или нескольких фосфолипаз, таких как фосфолипаза А2 (PLA2). Экспрессия секреторных PLA2G2 и G5 регулируется плацентой у женщин с ГСД, имеющих новорожденных с признаками макросомии. Этот механизм приводит к увеличению перехода арахидоновой кислоты в эйкозаноиды в 3–6 раз у женщин с СД. Помимо этого в два раза увеличивается перенос эйкозаноидов в противоположном направлении у женщин с СД 1-го типа (рис. 11-1). Также при СД 1-го типа нарушается синтез эйкозаноидов плацентой, что приводит к уменьшению количества простациклина I2 и увеличению тромбоксана А2. Данное смещение цепочки превращений эйкозаноидов является фактором повышенной вазоконстрикции сосудов плаценты у беременных с СД. Помимо этого концентрация плацентарных продуктов гидролиза фосфолипазы А2, таких как докозагексаеновая кислота, имеет положительную корреляцию с массой плаценты. Эти данные означают, что качественные и количественные изменения липидного состава в плаценте ассоциированы с ростом плода при беременности в условиях СД.

При ГСД у матери имеются неизмененные уровни арахидоновой кислоты и докозагексаеновой, а у плода концентрации этих жирных кислот ниже по сравнению со здоровыми женщинами [36]. Установлено, что ГСД незначительно влияет на изменение уровня материнского холестерина, но при этом приводит к гипертриглицеридемии матери и плода, особенно во фракциях ЛПОНП и ЛПВП.

Особенности метаболизма у плода при сахарном диабете

Основными питательными веществами для плода являются глюкоза и аминокислоты. Глюкоза, включая продукт ее метаболизма лактат, представляет собой основной энергетический субстрат для плода участвующий в поддержании основного обмена, хранении запасов энергии, необходимой для синтеза белков и роста. Аминокислоты обеспечивают как структурную основу синтеза белка, так и являются окислительным субстратом в продукции энергии при недостатке глюкозы. Жирные кислоты используются плодом как структурные компоненты мембран, а также для роста жировой ткани. У человека окисление жирных кислот начинается сразу после рождения. Данный процесс у плода возникает первично в отличие от окисления глюкозы. Гормональная регуляция утилизации метаболических субстратов и воздействие на плод инсулина и ИФР имеют вторичное значение в обеспечении нутритивных субстратов.

При снижении уровня гликемии у плода количество ее использования снижается прямо пропорционально [37]. В условиях короткого промежутка времени потребление плодом кислорода остается на уровне близком к нормальному, что обеспечивается за счет активного реципрокного окисления других субстратов, таких как гликоген, лактат, аминокислоты, жирные кислоты и кетоновые тела. При более длительном периоде отсутствия достаточного поступления глюкозы (>2 нед) потребление плодом кислорода снижается на 25–30%. Снижение степени оксигенации плода с продолжительным дефицитом питательных веществ отражает зависимость сниженного уровня синтеза белков и метаболитов, необходимых для роста плода. С другой стороны, чрезмерная доставка питательных веществ к плоду при СД у матери приводит к уменьшению окисления аминокислот. Уровень транспорта глюкозы к плоду, как и количество ее захвата плодом, напрямую зависят от гликемии матери [38]. Темп роста, отложение гликогена, жирообразование также зависят от количества поступившей к плоду глюкозы и степени ее захвата. Не удивительно, что плод от матери, страдающей СД, имеет больше печеночного, мышечного гликогена и жира, чем от матерей с нормальным уровнем гликемии. Процессы накопления глюкозы в матке и плаценте напрямую регулируются уровнем гликемии у плода [39]. Относительно высокая концентрация фетальной глюкозы снижает степень ее трансплацентарного переноса в пользу потребления ее плацентой. В то же время относительное снижение концентрации глюкозы у плода будет ограничивать потребление глюкозы плацентой и повысит транспорт глюкозы к плоду.

Содержание глюкозы в плазме плода несколько снижено по сравнению с показателями у матери. Это увеличивает градиент концентрации, обеспечивая устойчивый поток глюкозы для растущего плода. В основе поддержания адекватного трансплацентарного переноса глюкозы к плоду лежат несколько физиологических механизмов. Во-первых, усиленный клеточный метаболизм и рост тканей головного мозга, требующих адекватный уровень гликемии. Во-вторых, нарастание секреции фетального инсулина вследствие увеличения количества панкреатических островков и β-клеток поджелудочной железы. В-третьих, усиленный рост инсулинчувствительных тканей (скелетная мускулатура, сердечная и жировая ткань). Зависимость трансплацентарного транспорта глюкозы и потребление ее тканью матки и плаценты была показана в исследованиях на беременных овцах, которых вводили в состояние хронической гипогликемии. В данном эксперименте увеличивался глюконеогенез у плода, что поддерживало потребление глюкозы на необходимом уровне [40]. Таким образом, продукция глюкозы плодом может компенсировать ее недостаток при гипогликемии матери.

Существует ряд факторов, которые могут повлиять на трансплацентарный транспорт глюкозы: площадь плацентарной поверхности, недостаточность барьера между кровотоком матери и плода, изменения скорости маточного и плодового кровотока, дисбаланс потребления глюкозы плацентой. Влияние изменения толщины плаценты на транспорт глюкозы еще до конца не изучено, но обнаружена прямая зависимость между градиентом концентрации глюкозы в артериальной крови матери и плода, и утолщением фетоплацентарной мембраны [39].

Скорость поглощения глюкозы органами плода зависит от уровня гликемии. До сих пор неизвестно, в какой степени базальная концентрация инсулина влияет на поглощение глюкозы отдельными тканями и органами у плода. Фетальная гипергликемия стимулирует повышенную выработку инсулина плодом. В отличие от резкого увеличения концентрации фетального инсулина, способствующего увеличению скорости утилизации глюкозы и снижению ее концентрации в плазме, внезапное снижение содержания данного гормона (при инфузии соматостатина) не влияет на концентрацию глюкозы в организме плода или скорость ее использования [41]. Возможно, снижение концентрации инсулина способствует глюконеогенезу плода, что ограничивает перенос глюкозы к плоду из плаценты, тем самым предотвращая увеличение концентрации глюкозы в плазме плода. Тем не менее в эксперименте хроническая гипоинсулинемия у плода (при панкреатектомии или инъекциях стрептозотоцина) приводит к увеличению уровня гликемии у плода [42]. При гипогликемии в результате компенсаторного повышения глюконеогенеза плода и относительного увеличения концентрации глюкозы происходит снижение степени переноса глюкозы через плаценту и синтеза фетального инсулина. Это подтверждает соматотропный эффект инсулина.

GLUT1, являясь основным транспортером глюкозы из плазмы, экспрессируется во всех тканях плода. GLUT4 встречается в сердце, жировой ткани и скелетных мышцах. В эксперименте на беременных овцах концентрация GLUT1 повышается в условиях гипогликемии и гипоинсулинемии в скелетных мышцах и жировой ткани, при этом остается неизменной в нервной ткани. Напротив, гипергликемия снижает концентрацию GLUT1 в большинстве тканей. Активность GLUT4 регулируется уровнем гликемии в скелетной, мышечной и жировой тканях плода. В ответ на гипергликемию его концентрация изначально повышается, а затем снижается до нормального уровня [43]. Резкое повышение содержания инсулина приводит к увеличению потребления глюкозы скелетной и сердечной мышечной тканью плода, в то время как ее плазменное содержание снижается. Также гиперинсулинемия у плода влияет на увеличение концентрации как GLUT1, так и GLUT4 [42]. Различные исследования тканей, гестационного возраста, уровней гликемии и инсулинемии показывают значительную изменчивость концентраций транспортеров глюкозы во время беременности [44].

Внутриутробная секреция инсулина и инсулиноподобных факторов роста (IGF1s)

У плодов овец во второй половине беременности глюкозостимулированная секреция инсулина увеличивается более чем в пять раз [45]. Предполагается, что тоже самое происходит и у плодов человека. Такие результаты были получены в ходе исследований in vitro островков поджелудочной железы человеческого эмбриона и недоношенных новорожденных [46]. Секрецию инсулина плода можно охарактеризовать по продолжительности и структуре изменений концентрации глюкозы в плазме плода. Эксперименты на плодах овец показали, что устойчивая гипергликемия фактически снижает базальную и стимулированную глюкозой секрецию инсулина [47]. Помимо этого снижается чувствительность к аминокислотам (аргинин). Подобные результаты были обнаружены и у эмбрионов овец, которые получали курс болюсного введения глюкозы [48]. Таким образом, основной причиной повышенной секреции инсулина плода является изменение величины концентрации глюкозы в условиях волнообразной гипергликемии.

Жирные кислоты также стимулируют секрецию инсулина у плода. Их концентрация увеличивается у беременных с СД и у плодов на позднем сроке гестации [49]. Острая, хроническая гипогликемия, а также снижение концентрации аминокислот в плазме крови снижают секрецию инсулина плодом [40]. Механизмы данного эффекта неизвестны, но полагают, что глюкоза напрямую воздействует на ген инсулина. Интересно, что у плодов овец на позднем сроке беременности индуцированная инфузией инсулина гипогликемия приводит к повышению содержания инсулина в крови плода, но уменьшает глюкозостимулированную секрецию инсулина [49].

Резкие изменения концентрации ИФР-1 в плазме плода практически никак не влияют на обмен глюкозы [47]. Однако действие глюкозы реализуется на уровне транскрипции гена, путем регулирования выработки ИФР-1 и ИФР-2 [50]. Инсулин также независимо способствует синтезу ИФР-1. Эти данные показывают, что транспорт глюкозы в клетку и ее концентрация воздействуют на продукцию ИФР-1 у плода. В свою очередь, увеличение концентрации ИФР-1 и инсулина в плазме может ингибировать диссимиляцию белка. Таким образом, инсулин и ИФР-1 опосредованно повышают способность глюкозы стимулировать синтез аминокислот и рост плода. У плодов овец резкое увеличение концентрации инсулина запускает внутриклеточный каскад митогензависимых белков, что может оказывать прямое воздействие на синтез белка, рост и деление клеток. Внезапное увеличение концентрации инсулина у плодов овец усиливает утилизацию аминокислот. Данные эффекты кратковременны, поскольку постоянное поступление инсулина в плазму плода незначительно увеличивает рост тканей. В дополнение к этому инсулин оказывает положительное действие на продукцию и хранение липидов в жировой ткани.

Метаболизм аминокислот у плода

У плода скорость окисления аминокислот происходит на высоком уровне. Это подтверждается при следующих наблюдениях: аминокислоты поглощаются плодом в избытке, имеется высокая степень продукции мочевины у плода, поглощение меченных углеродом аминокислот стимулирует продукцию и выделение меченого диоксида углерода [29]. Количество образованной мочевины у плодов овец на 25% зависит от поглощенного азота из аминокислот. Эта величина также может составлять до 2% общего захвата углерода плодом, и 6% содержания аминокислот. Уровень роста мочевины у плода превышает неонатальные и взрослые показатели, что указывает на относительно быстрый обмен и окисление белков [51].

Скорость поступления из пуповинной крови нескольких незаменимых аминокислот намного меньше скорости их использования, что подчеркивает необходимость повышенной продукции аминокислот у плода. Скорость синтеза белка также довольно высокая. В экспериментальном исследовании сравнили интенсивность синтеза фракционного белка и фракционный рост у плодов овец с использованием двух индикаторов — ^l4 C-лейцина и ¹⁴ C-лизина — на разных сроках беременности [52]. Более высокая скорость синтеза белка отмечена в середине беременности, что пропорционально более высокой скорости метаболизма и утилизации глюкозы на этом этапе гестации. Таким образом, синтез белка относительно количества потребляемого кислорода является довольно постоянным с середины беременности до момента родов. Снижение скорости синтеза белка в течение беременности также связано с изменением массы тела. Например, масса скелетных мышц нарастает быстрее, чем других органов при позднем сроке беременности. Содержание многих анаболических и эндокринно-паракринных факторов, таких как инсулин, гипофизарный и плацентарный гормон роста, плацентарный лактоген, ИФР, увеличивается на поздних сроках беременности. Параллельно происходит активный синтез белков и изменяется плотность их рецепторов, которые взаимодействуют и регулируют действие различных факторов роста. Эти процессы модулируют их прямые эффекты на деление и рост клеток.

Скелетные мышцы плодов овец поглощают заменимые и незаменимые аминокислоты из кровообращения, что отражает относительно высокую скорость синтеза белка. В условиях гиперинсулинемии увеличение потребления большинства аминокислот происходит за счет увеличения мышечной мускулатуры, что проявляется снижением скорости протеолиза по сравнению со скоростью синтеза белка. Синтез белка сильнее регулируется содержанием аминокислот в плазме, чем инсулином. Утилизация глюкозы также увеличивает белковый баланс у плода. В то же время инсулин и ИФР-1 также способны эффективно стимулировать прирост азота во время беременности [53].

Метаболизм липидов у плода

Перенос липидов зависит от транспортной способности плаценты. Наиболее высокая степень трансплацентарного транспорта наблюдается в гемохориальной плаценте человека [54]. Бурый жир является единым для всех видов млекопитающих. Он необходим для постнатального термогенеза. Многие липиды у плода качественно отличаются от тех, которые находятся в матке и плаценте. Это подразумевает активный плацентарный метаболизм отдельных липидных веществ. Более сложные пути метаболизма представляют из себя липопротеидную диссоциацию, вызванную активностью липопротеидной липазы плаценты, поглощением триглицеридов и их метаболизмом (включая метаболические пути окисления, удлинение цепи, синтез и взаимо­связи) и высвобождением в плазме плода в виде свободных жирных кислот или липопротеинов. Степень поглощения свободных жирных кислот плацентой и их трансфер в кровоток плода возрастают в течение беременности в ответ на усиление активности липопротеиновой липазы плаценты, которая, в свою очередь, стимулируется глюкозой и инсулином. Помимо этого при беременности, отягощенной СД, увеличивается экспрессия плацентарного белка-переносчика жирной кислоты [32]. Все эти изменения способствуют большему переносу липидов через плаценту и в результате приводят к макросомии плода при ГСД. Схема поглощения липидов плацентой, их метаболизма, транспорта и метаболического взаимодействия с плодом показана на рис. 11-1.

Свободные жирные кислоты и концентрация липидов в материнской плазме отражаются на развитии жировой ткани плода. Более «крупный» плод развивается у беременных, у которых повышено плазменное содержание жирных кислот и других липидов. Особенно это касается женщин с ГСД. У человека артериовенозная разница концентраций жирных кислот в пуповинной крови показывает, что поток неэтерифицированных жирных кислот в кровоток плода восполняет потребность плода на поздних сроках беременности. Другие работы показывают, что до 50% потребностей плода в жирных кислотах восполняется путем трансплацентарного переноса. По-видимому, существует прямая зависимость между проницаемостью плаценты для липидов, особенно жирных кислот и ожирением плода [54].

Повышение концентрации инсулина в плазме способствует активации трансплацентарного транспорта жирных кислот и липидов путем увеличения утилизации жирных кислот у плода. Увеличение использования жирных кислот тканями плода снижает их концентрацию в плазме по сравнению с таковой в материнском кровотоке, тем самым увеличивая градиент концентрации. Концентрация жирных кислот венозной крови матери непосредственно связана с концентрациями свободных жирных кислот в артерии и вене пуповины. В плацентах морских свинок in vitro уменьшение концентрации жирных кислот со стороны плода по сравнению с материнской стороной косвенно увеличивает перенос жирных кислот через плаценту [35].

Заключение

При беременности в условиях СД плацента и плод подвергаются множеству метаболических изменений. Степень этих изменений зависит не только от уровня гликемии матери, но и плода. Другими важными альтернирующими факторами выступают фетальная гиперинсулинемия и нарушения в работе транспортеров различных веществ. В основном структурные изменения происходят в плодовой части плаценты. Это проявляется утолщением базальной мембраны, снижением количества микроворсинок синцитиотрофобласта, нарушением активности различных белков-переносчиков и, как следствие, изменением каскада всех метаболических реакций.

При наличии СД увеличенный трансплацентарный перенос глюкозы является результатом гипергликемии и большим градиентом концентрации между материнским и плодовым кровотоком. Еще одним механизмом активного переноса глюкозы к плоду может являться дисбаланс синтеза и активности основных переносчиков глюкозы — GLUT 1, 3, 4, 12. Компенсаторное снижение фетоплацентарного кровотока может противодействовать избыточному поступлению глюкозы к плоду. Дополнительным механизмом защиты плода от гипергликемии может являться накопление гликогена плацентой. В ответ на гипергликемию закономерно возрастает синтез фетального инсулина. Патологическая гиперинсулиемия оказывает соматотропный эффект, что приводит к избыточному росту плода.

Установлено, что одним из наиболее значимых факторов регуляции метаболизма глюкозы в системе мать–плацента–плод являются белки переносчики семейства GLUT. Парадоксально, но работ, посвященных особенностям экспрессии данных мессенджеров при различных типах СД, немного, а представленные данные разрозненны. На основании полученных результатов показано, что при СД 1-го типа экспрессия и активность GLUT1 снижается, а GLUT3 повышается. По-видимому, это обусловлено приспособительными реакциями для поддержания нормального гомеостаза плода путем переноса избытка глюкозы от плода к плаценте. При ГСД отличительных особенностей экспрессии данных белков не установлено, но обращает на себя внимание, что у женщин с более выраженными нарушениями углеводного обмена (получавших инсулинотерапию), отмечаются аналогичные закономерности, как и при СД 1-го типа.

При анализе содержания различных аминокислот в плазме плода показано, что при СД 1-го типа и ГСД на инсулинотерапии основной пул аминокислот снижается. При ГСД на диетотерапии наоборот происходит повышение содержания различных аминокислот у плода. Оценка транспортной активности белков-переносчиков аминокислот затруднена из-за малого числа работ.

Трансплацентарный перенос и обмен различных липидов при СД до конца не изучен. Описаны изменения в захвате жирных кислот, их метаболизме, но отсутствуют такие данные относительно триглицеридов, фосфолипидов и холестерина. Показано, что транспорт и распределение липидов, полученных из арахидоновой кислоты, нарушаются при беременности в условиях СД 1-го типа [29]. В плаценте накапливается линоленовая кислота, которая является одним из основных источников синтеза арахидоновой кислоты. В дополнение к этому происходит дисбаланс синтеза других эйкозаноидов в сторону повышения тромбоксана и снижения простациклина. Вышеуказанные нарушения приводят к вазоконстрикции и более частому формированию преэклампсии у беременных с СД. Установлено, что ГСД влияет на изменение уровня материнского холестерина, приводит к гипертриглицеридемии матери и плода, особенно в фракциях ЛПОНП и ЛПВП. В отличие от плаценты, уровни арахидоновой и докозагексаеновой кислоты в плазме плода от матерей с СД ниже, чем при нормальной беременности.

Как известно, СД является «метаболическим заболеванием», определяющим неблагоприятное формирования плода и развитие перинатальных осложнений. Исходя из этого, крайне интересным представлялось оценить степень изменения метаболической активности различных питательных веществ в системе мать–плацента–плод именно при СД. На основании представленного литературного обзора установлено, что у женщин с различными типами СД имеются нарушения в фетоплацентарном комплексе, обусловливающие не только дисморфогенез плаценты, но и вызывающие различные изменения в организме плода. Более глубокое понимание данных процессов в дальнейшем позволит не только уточнить фундаментальные основы этих процессов, но и способствовать возможной предикции и профилактике перинатальных осложнений, ассоциированных с СД.

Введение

Сахарный диабет является одним из наиболее неблагоприятных заболеваний, оказывающих влияние на течение и исходы беременности [55]. Установлено, что беременные с различными типами СД относятся к группе высокого риска развития акушерских и перинатальных осложнений, ведущими из которых являются синдром задержки роста плода (ЗРП), макросомия, дистоция плечиков плода и преэклампсия (ПЭ) [56]. Распространенность ПЭ у беременных с СД составляет от 8 до 20%, в зависимости от типа нарушений углеводного обмена (СД 1-го или 2-го типа, ГСД) и других значимых факторов (ДН, ожирение, хроническая АГ) [57]. Как и сам СД, так и ассоциированная с ним ПЭ, оказывают повреждающее действие на плаценту, формируя в ней различные морфофункциональные нарушения.

Плацента человека — важный орган, отвечающий за обмен питательных веществ, элиминацию продуктов метаболизма, газообмен между матерью и плодом, синтез гормонов и других биологически активных веществ [58]. Сосудистая сеть плаценты состоит из материнской и плодовой части, границу между которыми представляет синцитиотрофобласт, определяющий обмен газов и нутриентов.

Прегестационные типы СД ассоциированы с нарушением ремоделирования спиральных маточных артерий, что в дальнейшем станет важным фактором развития ПЭ [59]. С одной стороны, это связано с наличием прегестационных васкулопатий, с другой — с состоянием хронической гипоксии, обусловленной длительной ишемизацией плаценты [59]. Наличие гипоксии еще больше усугубляет окислительный стресс, приводящий к повреждению белков, липидов и ультраструктур плацентарного комплекса [60].

Длительное течение гипергликемии стимулирует формирование адаптационных структурно-функциональных механизмов в плаценте. Плаценты беременных, страдающих прегестационными типами СД, подвержены воздействию гипергликемической среды уже на ранних этапах формирования плаценты — в первую волну инвазии трофобласта, вследствие чего наблюдаются ее структурные изменения. Напротив, при ГСД, когда состояние гипергликемии развивается во вторую половину беременности, чаще встречаются функциональные нарушения [61].

Ключевым фактором нарушения развития плода во время беременности, развивающейся на фоне гипергликемии при СД, является избыточный трансплацентарный перенос глюкозы [6]. Основную роль в этом процессе играет белок-переносчик 1-го типа (GLUTI), который осуществляет перенос глюкозы от матери к плоду благодаря снижению градиента концентрации [62]. Установлено, что при СД 1-го типа наблюдается повышенная экспрессия GLUT1 на базальной мембране по сравнению с поверхностью микроворсинок синцитиотрофобласта [63]. При наличии ГСД экспрессия переносчиков глюкозы различается в зависимости от степени компенсации углеводного обмена: у женщин, получавших диетотерапию, содержание транспортеров в плаценте не изменяется, тогда как при применении инсулинотерапии оно повышается [64]. Разница в продолжительности воздействия гипергликемии, наличие прегравидарной подготовки и вид инсулинотерапии могут влиять на степень изменений сосудистой сети плаценты. В основном структурные изменения происходят в ворсинах плаценты. Это проявляется утолщением базальной мембраны их сосудов, снижением количества микроворсинок синцитиотрофобласта, нарушением активности различных белков-переносчиков и, как следствие, изменением каскада всех метаболических реакций [65].

Основная проблема для патолога при исследовании плацент от матерей с СД — сложность дифференцировки изменений, характерных именно для гипергликемических состояний. Это связано с частым наличием других, сопряженных с СД, осложнений во время беременности: гестационная АГ, преэклампсия, хроническая плацентарная недостаточность. Степень патоморфологических изменений в плаценте зависит не только от типа СД, но и от выраженности углеводных нарушений во время беременности. Именно поэтому строение плаценты при «мягких» типах гипергликемии (например, при ГСД) может не отличаться от нормы.

В недавнем систематическом обзоре J. Huynh и соавт. [66] было выявлено, что наиболее частыми нарушениями в плаценте при прегестационных типах СД и ГСД являются патологическая незрелость ворсин и повышенные показатели ангиогенеза, а именно увеличение общей площади поверхности капилляров в терминальных ворсинах. Установлено, что вышеперечисленные изменения независимо связаны с неблагоприятными исходами беременности, такими как макросомия, ЗРП, мертворождение [66].

Плацента отражает метаболическую среду как материи, так и плода, являясь ценным индикатором метаболических нарушений. Понимание связи между структурно-функциональными характеристиками плаценты и клиническим течением СД во время беременности позволит уточнить алгоритм рационального ведения неонатального периода у данной группы пациентов [67].

В 2019–2021 гг. проведено ретроспективное одноцентровое когортное исследование на базе НИИ АГиР им. Д.О. Отта. Всего проанализированы результаты морфологического исследования 3300 плацент. Подгруппы сравнения формировались на основании типа СД, метода его коррекции и с учетом режимов инсулинотерапии: ППИИ, МИИ, дие­тотерапия.

Морфологические исследования проведены в лаборатории морфологии НИИ АГиР им Д.О. Отта. Исследуемые плаценты взвешивали, оценивали их размеры — два диаметра и толщину, котиледонное строение, наличие дефектов. Определяли место прикрепления пуповины, внешние характеристики плодовых оболочек.

При макроскопической оценке плацент исследуемых групп было установлено, что масса плацент во всех группах СД превышала таковую в группе контроля. Максимальная масса 665,5 г (95% ДИ 626,8–704,2) и размеры наблюдалась у пациенток с СД 1-го типа на ПИИ. Размеры плацент (большой и малый диаметр, толщина) от женщин с нарушениями углеводного обмена также были закономерно больше по сравнению с данными показателями группы контроля (табл. 11-1). Наименьшая масса и размеры плацент определялись в группе беременных с ПЭ (р <0,05).

Примечание : МПИИ — множественные подкожные инфузии инсулина; ППИИ — постоянные подкожные инфузии инсулина.

Наличие хронической плацентарной недостаточности было характерно для всех групп СД и ПЭ, в отличие от группы контроля (р <0,0001). Плацентарная недостаточность в 39,6% случаев встречалась в IV группе (СД 2-го типа на диете), в 37,2% в группе СД 1-го типа на МИИ, в этих же группах чаще встречалась патологическая незрелость ворсин (14,2 и 19,5% соответственно). В целом, патологическая незрелость ворсин была характерна для всех групп СД (9,5–19,5%, р <0,0001). Преобладание промежуточных незрелых ворсин было более характерно для СД 1-го типа на МИИ (13,3%, р = 0,036) (рис. 11-2, см. цв. вклейку). Наиболее часто при СД определялась диссоциированная форма хронической плацентарной недостаточности (16,3–26,1%) (рис. 11-3, см. цв. вклейку).

Менее характерным являлось преобладание склерозированных ворсин (0,4–3,3%) и преждевременное созревание ворсин (0,4–5,0%). В группе ПЭ преждевременное созревание ворсин встречалось чаще (7,7%, р <0,0001). В группе контроля 93% плацент соответствовали своему гестационному сроку (см. табл. 11-1).

Инволютивно-дистрофические изменения в плаценте различной степени выраженности представлены как среди прегестационных типов СД, так и при ГСД. Низкая степень инволютивно-дистрофических изменений чаще встречалась в группе IV (СД 2-го типа на инсулинотерапии) — 61,2%, умеренная степень — в группе I (СД 1-го типа на МИИ) 65% и группе ПЭ (46,2%), высокая — во II и III группах (8,3 и 8,4% соответственно).

Фиброз стромы стволовых ворсин был наиболее характерен для групп СД 1-го типа и ПЭ. Достоверно чаще выраженный фиброз стромы стволовых ворсин наблюдался в группе ПЭ (5,1%, р = 0,001), умеренный — в группах СД 1-го типа на ППИИ — 48,3% и ПЭ — 35,9% (р <0,0001).

Кальциноз последа, в свою очередь, чаще определялся среди групп СД 2-го типа и ГСД. Низкая степень кальциноза последа встречалась во всех исследуемых группах СД и ПЭ, чаще всего в группе ГСД на диете (13,7%, р = 0,003), умеренная — 22,1% в III группе (СД 2-го типа на диете), не было выявлено различий в частоте встречаемости высокой степени кальциноза в исследуемых группах по сравнению с контролем (р = 0,51).

Циркуляторные нарушения в последе характеризовались спазмом и облитерацией стволовых артерий, сочетающиеся с гиперваскуляризацией капилляров терминальных ворсин, которые чаще наблюдались у женщин с СД и были более выражены при ГСД (77%). Циркуляторные нарушения низкой и умеренной степени выраженности чаще встречались среди прегестационных типов СД: низкая степень в группе II (39,5%) и IV (43,3%), умеренная — в группе I (51,7%), высокая достоверно чаще встречалась в группе ПЭ (17,9%, р = 0,003). Во II и III группах отмечалась большая частота псевдоинфарктов в плацентах (8,1 и 7,4% соответственно) однако различия не были статистически значимыми (р = 0,059).

Во II (СД 1-го типа на МИИ) и III группах (СД 2-го типа на диете) достоверно чаще чем в других группах обнаруживалась высокая степень отложения фибриноида в межворсинчатом пространстве (16,6 и 18,9% случаев соответственно), в то время как отложение фибриноида в субхориальном пространстве было более характерно для групп III (СД 2-го типа на диете) и V (ГСД на диете) — 38,9 и 40,4% соответственно (рис. 11-4, см. цв. вклейку).

Компенсаторно-приспособительные реакции в плацентах при СД характеризовались увеличением синцитиальных узлов, пролиферацией синцитиотрофобласта, сужением межворсинчатого пространства, гиперплазией и полнокровием терминальных ворсин. При этом наиболее высокая степень компенсаторно-приспособительные реакций была характерна для СД 1-го типа на МИИ (13,7%), умеренная — для СД 1-го ти­па на ППИИ (70%) а низкая встречалась в 58,2% случаев в IV группе (СД 2-го типа на инсулинотерапии) (рис. 11-5, 11-6, см. цв. вклейку).

При гистологической оценке воспалительных процессов в последах установлено, что воспалительные изменения были характерны для всех типов СД (18,3–36,7%) по сравнению с контролем (р <0,0001), однако наиболее часто встречались в группах СД 2-го типа на инсулине (33,7%) и ГСД на инсулине (36,8%), р <0,0001.

При оценке плацентарной недостаточности острые нарушения кровообращения чаще выявлялись среди пациенток из группы ГСД на диете (V группа) — 11,6% случаев. В то же время плацентарная недостаточность компенсированная (23,1%) и субкомпенсированная (17,9%) была наиболее характерна для ПЭ (р <0,0001) (рис. 11-7, см. цв. вклейку). Декомпенсированная плацентарная недостаточность была зафиксирована в 2 случаях в V группе, различия не достигли статистической значимости (р = 0,96).

Данное исследование продемонстрировало, что массометрические показатели плацент и детей, рожденных от матерей с различными типами СД, достоверно превышают аналогичные показатели в контрольной группе, что соответствует данным других работ [68].

Патогномоничными изменениями структурных характеристик плацент при наличии СД любого типа являются: наличие хронической плацентарной недостаточности, гиперваскуляризация (хориоангиоз) и патологическая незрелость ворсин по типу диссоциированного созревания [66, 69]. Гиперваскуляризация ворсин является ответом на хроническую гипоксемию в условиях гипергликемии [70]. Другими особенностями строения плаценты при СД является наличие различной степени выраженности компенсаторно-приспособительных реакций: увеличенная поверхность синцитиотрофобласта, избыточное формирование синцитиальных узлов и увеличение диаметра сосудов, что обусловливает общее увеличение плацентарной эндотелиальной поверхности [71]. Кроме того, метаболические нарушения при СД влияют на развитие плаценты, о чем свидетельствует патологическая незрелость ворсин, выявляемая как при прегестационных типах СД [69, 72], так и при ГСД [73, 74]. При этом патологическая незрелость плаценты при нормогликемии составляет 14%, а наличие прегестационного СД почти вдвое увеличивает риск задержки ее созревания [74]. Патологическая незрелость ворсинчатого дерева может служить связующим звеном между СД у матери и повышенным риском внутриутробной смерти плода [75].

Несмотря на обнаруженные структурные сходства плацент при СД 1-го или 2-го типа и ГСД, различная патофизиология этих трех диабетических состояний может по-разному влиять на функцию плаценты. Течение беременности при СД 1-го типа имеет свои особенности: вместе с ростом фетоплацентарного комплекса идет снижение уровня гликемии, вплоть до эпизодов гипогликемии [70]. При микроскопическом исследовании плаценты отмечается преобладание незрелых ворсин с сохранением центральных сосудов и бедной дифференцировкой синцитиального слоя, в то же время снижается количество терминальных ворсин и увеличивается число промежуточных ворсин относительно данного гестационного срока [73]. В стволовых ворсинах и ворсинах промежуточного типа отмечается повышенное количество мезенхимальных стромальных клеток, отек стромы с очагами отложения фибриноида, большое количество синцитиальных узелков. Характерно преобладание умеренной и высокой степени фиброза стволовых ворсин. В утолщенной базальной пластинке выявляются крупноочаговые скопления фибриноида и мононуклеарная инфильтрация [70]. Циркуляторные нарушения различной степени также характерны для СД 1-го типа, растущие сосуды являются неполноценными, что проявляется эндотелиальной и васкулярной дисфункцией: в артериальном русле стволовых и якорных ворсин выявляется пролиферация эндотелия, с частичной или полной облитерацией просвета и формированием сосудистых анастомозов [77]. Ангиогенез, определяемый как процесс образования новых кровеносных сосудов из уже существующих, необходим для нормального роста плода и развития плаценты в условиях гипоксии. Как правило, различают две фазы ангиогенеза: ветвящийся ангиогенез с образованием петлевых капилляров и неразветвленный ангиогенез с образованием удлиненных капилляров [78]. T.M. Mayhew и соавт. [79] сообщили об усилении неразветвленного ангиогенеза без изменения диаметра или формы капилляров в поперечном сечении среди плацент СД 1-го типа, несмотря на адекватные уровни HbA_1C в течение беременности. В другом исследовании М. Jirkovska и соавт. [80] наблюдали усиление ангиогенеза, увеличенную площадь поверхности капилляров в терминальных ворсинах плаценты, пораженных материнским СД 1-го типа, с хорошим гликемическим контролем.

Особенностью СД 2-го типа является его сочетание с сопутствующими нарушениями липидного обмена, АГ и хроническим вялотекущим воспалением. Эти факторы, в свою очередь, проявляются преобладанием воспалительных и циркуляторных изменений в последах [81]. Нами установлено, что для плацент при СД 2-го типа характерна низкая степень компенсаторно-приспособительных реакций, сочетающаяся с воспалительными изменениями. Гистологическое строение плацент характеризуется патологической незрелостью ворсин и диссоциированным их созреванием. По нашим данным при СД 2-го типа отмечается преждевременное созревание ворсин плаценты, фиброзирование их соединительнотканной стромы, хориальный эпителий в большей степени однослойный и представлен в основном синцитиотрофобластом [70]. Для сосудистого русла ворсин также характерна гиперваскуляризация, отек интимы сосудов и утолщение их базальной мембраны. В исследовании С.С. Beauharnais и соавт. [82] сообщалось, что плаценты беременных с СД 2-го типа имели значительное увеличение плацентарных инфарктов по сравнению с СД 1-го типа. Более того, было обнаружено, что эта разница уменьшилась после контроля гипертонии [82]. J. Huynh и соавт. [72] обнаружили, что женщины с СД 2-го типа или ГСД имеют общие морфологические нарушения плаценты, связанные с маточно-плацентарной мальперфузией, признаки которой включают инфаркты плаценты, ускоренное созревание ворсинок и увеличение сосудистых изменений, таких как децидуальная васкулопатия.

Продолжительность нахождения в условиях гипергликемии также может влиять на выраженность морфофункциональных нарушений плаценты. Метаболические нарушения при ГСД могут обнаруживаться только на поздних сроках беременности, потенциально предполагая меньшее количество тяжелых поражений плаценты [71]. M.V. Rudge и соавт. [83] выявили большее количество гистопатологических поражений у женщин с прегестационным СД по сравнению с ГСД и сообщили, что большинство из них уже присутствовали до 37 нед гестации. Морфологические изменения плаценты при ГСД характеризуются незрелостью ворсинчатого дерева с неравномерно выраженным отеком стромы ворсин и персистенцией ворсин промежуточного незрелого типа [70, 71, 73]. В ворсинах выявляются значительная гиперплазия, дегенеративные изменения цитотрофобласта и гиперваскуляризация ворсин всех уровней [70]. В других исследованиях сообщалось об увеличении содержания фибриноида в субхориальном пространстве и утолщении базальной мембраны синцитиотрофобласта у женщин с ГСД по сравнению с прегестационным СД [84, 85]. Для ГСД также характерно ремоделирование преимущественно микроциркуляторного русла ворсин с появлением избыточных разветвлений микрососудов и пролиферации эндотелиальных клеток [70]. Наличие воспалительных изменений и степень выраженности кальциноза последов при ГСД в нашем исследовании была сопоставима с таковыми изменениями при СД 2-го типа.

Недостаточный гликемический контроль до зачатия и в I триместре беременности связан с рядом неблагоприятных исходов у матери (гестационная АГ, преэклампсия, кесарево сечение, гипогликемия), а также с многочисленными неблагоприятными исходами для плода, включая мертворождение, ЗРП, макросомию и синдром респираторного дистресса [86]. Интересно, что коррекция гипергликемии не всегда может предотвратить развитие аномалий плаценты, поскольку ее гистопатологические изменения сохраняются даже при беременностях с хорошо контролируемым СД [66]. По данным I.M. Calderon и соавт. [87] при «мягких» степенях нарушений углеводного обмена не выявлено значительных различий в отношении размеров и количества терминальных ворсин плаценты по отношению к этим показателям в контрольной группе. Однако степень васкуляризации ворсин положительно коррелирует с показателями гликемии [87]. При недостаточном контроле ГСД, в плаценте определяются отек стромы ворсин, массивные фибриноидные отложения в синцитиотрофобласте, гиперплазия цитотрофобласта [84]. По данным другого нашего исследования, в плацентах от матерей с ГСД, которым назначалась диетотерапия, было характерно нарушение созревания виллезного дерева с преобладанием диссоциированных ворсин, гиперплазия промежуточных зрелых ворсин с увеличением синцитиальных узлов, пролиферация синцитиотрофобласта, полнокровие сосудов и капилляров терминальных ворсин [88]. Для ГСД на инсулинотерапии было характерно несоответствие строения плацент с преобладанием промежуточного типа ворсин, склероз и фиброз стромы стволовых ворсин, спазм и облитерация стволовых артерий, сужение и массивное отложение фибриноида в межворсинчатом пространстве и более частые признаки субкомпенсированной плацентарной недостаточности [88]. Очевидно, эти изменения зависят от степени компенсации углеводного обмена во время беременности у данных женщин.

При преэклампсии гистологические изменения паренхимы плаценты формируются в результате ишемии, вызванной, недостаточностью перфузии материнских сосудов (например, децидуальной артериопатией, отслойкой и инфарктом) [56]. Инфаркты плаценты возникают в результате окклюзии спиральных артерий, ущемления ворсин плаценты из-за увеличения перивиллярного или межворсинчатого отложения фибрина и васкулопатии плода [89]. M.T. Vinnars и соавт. [90] сообщили, что инфаркты, поражающие более 5% плаценты, могут наблюдаться у 39% пациенток с тяжелой преэклампсией. В нашем исследовании при макроскопическом морфометрическом исследовании плаценты при ПЭ имели более низкие средние значения массы и площади поверхности плаценты, чем от пациенток с СД и группой контроля. Для ПЭ наиболее характерно преждевременное созревание ворсин, в которых обнаруживаются многочисленные артериосклеротические кровеносные сосуды с эндотелиальной дегенерацией, проявляющейся прогрессирующим фиброзом стромы, периваскулитом стволовых ворсин и последующей облитерацией их просвета [91, 92]. Отложение фибриноида в межворсинчатом и субхориальном пространствах также наблюдаются в плацентах при ПЭ. Для плацент при ПЭ характерна хроническая плацентарная недостаточность различной степени выраженности. Наблюдается уменьшение диаметра артерий ворсин и частичная их закупорка, в результате чего сами ворсины имеют меньшую площадь и диаметр, что указывает на их гипоплазию [93]. Многочисленные бессосудистые ТВО окружают артериосклеротические стволовые ворсины, что, возможно, отражает нарушение организации сосудов [90, 91].

Сильными сторонами данного исследования является анализ большой выборки плацент от пациенток с различными типами СД и способами его коррекции. В исследовании также оценивалась патология плацент при преэклампсии и нормально протекающих беременностях. Ограничения настоящего исследования включают возможное негативное влияние смешанных факторов (ожирение, хроническая АГ, и другая сопутствующая соматическая патология) на морфофункциональное строение плаценты.

Таким образом, проведенное нами исследование позволило выявить отличительные особенности морфологического строения плацент при различных типах СД. Нами показано, что для всех типов СД строение плацент характеризуется увеличением массо-метрических показателей, более высокой частотой хронической плацентарной недостаточности по типу диссоциированного созревания, инволютивно-дистрофических и циркуляторных нарушений различной степени выраженности по сравнению с плацентами женщин без нарушений углеводного обмена. При этом для плацент от женщин с СД 1-го типа характерно преобладание промежуточных ворсин, фиброз стромы стволовых ворсин. Частота псевдоинфарктов в плаценте и содержание фибриноида в межворсинчатом пространстве были сопоставимы с таковой при СД 2-го типа. Для группы СД 2-го типа наиболее характерны воспалительные изменения и умеренная степень кальциноза плаценты, в то время как для ГСД характерны более «мягкие» изменения. Для плацент при ПЭ характерно преждевременное созревание ворсин и отложение фибриноида в межворсинчатом и субхориальном пространствах.

Список литературы

Новорожденные дети, матери которых больны СД, составляют группу высокого риска развития патологических состояний в период постнатальной адаптации, что определяет не только высокую заболеваемость и летальность, но и частоту неврологических нарушений и соматических заболеваний в последующие годы жизни.

Клиническим признаком неблагоприятного влияния СД матери на плод является наличие у новорожденного симптомокомплекса так называемой диабетической фетопатии , сущность которой состоит в сочетании усиленного роста массы тела и некоторых органов (печени, сердца, селезенки) с отставанием развития функциональных систем и расстройством гомеостаза. Дети не только выглядят ожиревшими и пастозными, но и имеют характерный кушингоидный тип и диспропорцию телосложения. При длинном туловище нижние конечности кажутся короткими, а головка (особенно ее мозговая часть) — маленькой. Чаще всего отчетливые признаки диабетической фетопатии наблюдаются у недоношенных детей, так как преждевременное прерывание беременности, как правило, связано с тяжестью заболевания матери и неблагоприятным влиянием на плод его осложнений. У детей женщин, имеющих осложнение беременности хронической плацентарной недостаточностью, макросомия нередко отсутствует. Масса тела может соответствовать гестационному возрасту или отставать от положенной к данному сроку. Однако остальные внешние признаки диабетической фетопатии, как правило, сохраняются. Частота диабетической фетопатии зависит от типа, степени компенсации СД и осложнений беременности. В последнее десятилетие число детей с диабетической фетопатией, родившихся в НИИ АГиР им. Д.О. Отта, составляет при СД 1-го типа 64,9%, при СД 2-го типа — 32,1% и 17,2% при ГСД матери.

В МКБ-10 диагноз диабетической фетопатии обозначается как синдром новорожденного от матери, страдающей сахарным диабетом. Он включен в XVI класс — отдельные состояния, возникающие в перинатальном периоде, в рубрику Р70 — преходящие нарушения углеводного обмена, специфичные для плода и новорожденного. По данным зарубежных авторов, частота макросомии у детей от матерей с СД колеблется от 11,7 до 45% [24, 29].

Несоответствие массы тела длине новорожденного чаще наблюдается у недоношенных детей, 39% которых при наличии у матери СД 1-го типа имеют задержку внутриутробного развития. Чем больше срок беременности, тем выше частота рождения со значительным избытком массы для данной длины тела, тогда как при других типах СД число детей с избытком массы для данной длины существенно возрастает к 35–36-м неделям.

Согласно гипотезе Ю. Педерсена [4], макросомия плода связана с гипертрофией β-клеток его поджелудочной железы и гиперинсулинизмом, возникающим в ответ на постоянное избыточное поступление глюкозы. Гиперинсулинизм и гипергликемия ведут к повышенному образованию в жировой ткани лептина, который способствует росту и увеличению массы тела [32]. Усилению липогенеза у плода могут способствовать не только глюкоза, но и вещества, накапливающиеся в организме матери при развитии у нее ДКА: кетоновые тела, свободные жирные кислоты, которые, проникая через плаценту к плоду, существенно влияют на его метаболизм. Полагают, что макросомия, обнаруживаемая у новорожденных при СД матери, связана с усилением продукции у плода соматотропного гормона в ответ на колебания уровня глюкозы с периодами гипогликемии. Соматотропный гормон, увеличивая клеточную пролиферацию различных органов, способствует увеличению числа жировых клеток у плода и новорожденного, предрасполагая к развитию ожирения.

Результаты экспериментальных исследований показали, что при умеренной гипергликемии у плода усиливается секреция гормона роста, действующего на клетки преимущественно через стимуляцию инсулиноподобных факторов роста — соматомединов. Они относятся к пептидам — гомологам проинсулина, обладают митогенным и инсулиноподобным влиянием на ткани плода. На клеточных мембранах выявляются с 15-й недели беременности рецепторы к соматомединам, подобные рецепторам к инсулину. Соматомедины могут усиливать рост скелета, а в жировой ткани, в сердечной и скелетной мышцах стимулируют транспорт, поглощение глюкозы и ее дальнейший метаболизм. Выделение и активность соматомединов существенно возрастают при увеличении поступления к плоду питательных веществ (глюкозы, аминокислот и т.д.). Плацентарный лактоген также усиливает секрецию соматомединов тканями плода. Показано, что он может не только взаимодействовать со специфическими рецепторами к гормону роста и пролактину, но и оказывать стимулирующее влияние как на рост и анаболические процессы в тканях плода, так и на рост β-клеток поджелудочной железы и секрецию инсулина [1].

Материнские инсулиноподобные факторы роста ИФР-1 и ИФР-2 стимулируют захват глюкозы и аминокислот в трофобласте, повышают плацентарную секрецию гормонов, включая ХГЧ, прогестерон и пролактин, причем последние обратно индуцируют материнскую инсулинорезистентность и тем самым способствуют повышенной отдаче глюкозы плоду [27]. В то же время пролактин, секретируемый в пупочную вену, стимулирует продукцию факторов роста у плода [21]. Таким образом, нарушение углеводного обмена у женщины с СД уже на ранних сроках беременности ведет к гиперинсулинизму, активации инсулиноподобных факторов роста и усилению секреции анаболических гормонов, что способствует развитию макросомии плода.

Заболеваемость и смертность новорожденных определяются тяжестью СД матери и его компенсацией еще на этапе планирования семьи. Особую роль играют профилактика и лечение преэклампсии и плацентарной недостаточности, при наличии которых частота рождения недоношенных детей достигает 26–30% [25]. По нашим данным, число недоношенных детей от матерей с СД 1-го типа составляет 17%, при СД 2-го типа — 5,4%, при ГСД — 5%. Недоношенные дети имеют особенно высокий риск осложненного течения неонатальной адаптации при наличии у матери ожирения и высоких показателей гликированного гемоглобина [13].

Врожденные пороки развития. Частота ВПР у детей от матерей с СД в 3–4 раза выше, чем в популяции. Несовместимые с жизнью или требующие хирургического вмешательства ВПР у детей от матерей с плохой компенсацией СД составляют 6–12%, тогда как при отсутствии у матери СД всего 2–3,8% [33]. Чаще всего имеют место дефекты нервной трубки (анэнцефалия, гидроцефалия, синдром каудальной дисплазии, расщелина позвоночника), пороки сердца (транспозиция магистральных артерий, дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородок), аномалии почек (агенезия, поликистоз, удвоение мочеточников), обратное расположение органов [8, 30]. Результаты экспериментальных исследований показали, что основной причиной тератогенеза является нарушение тканеспецифической экспрессии генов, связанное с метаболизмом глюкозы (гипергликемия) и окислительным стрессом [19, 28]. Показано, что окислительный стресс, возникающий при адаптации к беременности больных СД, существенно нарушает экспрессию гена Pax3 , участвующего в процессах развития нервной трубки, и гена р53 , активирующего процессы апоптоза, следствием чего являются пороки развития [12, 28]. По нашим данным, частота структурных изменений (кисты сосудистых сплетений, асимметрия боковых желудочков мозга, расширение ликворных пространств) у новорожденных от матерей с ГСД составляет 18,4%, при СД 1-го и 2-го типа — 20,5 и 10,5% соответственно. Поддержание в I триместре беременности уровня глюкозы натощак менее 5,8 ммоль/л, а постпрандиального уровня менее 9,1 ммоль/л профилактирует пороки развития у плодов при прегестационном СД [34].

Гипертрофическая кардиомиопатия. ГКМП входит в симптомокомплекс диабетической фетопатии и в 10% случаев ведет к тяжелым нарушениям кровообращения. Патоморфологические исследования выявили не только диффузную гипертрофию миокарда, но и нарушение архитектоники межжелудочковой перегородки, выражающееся в дезорганизации мышечных волокон и трабекул. Отмечено также увеличение размеров ядер и саркоплазмы кардиомиоцитов, а в ряде случаев субэндокардиальный некроз и интерстициальный отек. По нашим данным, частота ГКМП составляет 20% у детей больных матерей при СД 1-го типа, 11,6% при СД 2-го типа и 8,3% при ГСД.

В патогенезе развития ГКМП основное значение придают гиперинсулинизму плода, при котором в сердечной мышце стимулируются гликогенез, липогенез и синтез белка. Считают, что формирование ГКМП может быть также связано с развитием у плода гиперкортицизма вследствие активации контринсулярных гормонов и с возрастанием уровня эндогенных катехоламинов. Большую роль играет активация соматомединов, особенно в период с 13-й по 26-ю неделю беременности. Утолщение межжелудочковой перегородки ведет к обструкции выходного тракта левого желудочка, что в сочетании с нарушением кинетики аортального и митрального клапанов существенно затрудняет отток крови. Повышенное давление на выходе из желудочка способствует уменьшению ударного объема левого желудочка и сердечного выброса. Кроме того, гипертрофия миокарда делает левый желудочек ригидным, что создает условия для возникновения сердечной недостаточности. Повышение давления в правом предсердии ведет к шунтированию крови справа налево через овальное окно, а далее к гипертрофии левого желудочка и развитию застойной недостаточности кровообращения [9]. ГКМП считается транзиторным состоянием и, как правило, к возрасту 6 мес наступает нормализация размеров сердца.

Степень компенсации СД у беременной определяет глубину расстройств гормонального статуса новорожденного.

При диабетической фетопатии инсулярный аппарат новорожденного не только функционирует более активно, но и обладает повышенной реактивностью на действие такого физиологического раздражителя, как возрастание уровня глюкозы в крови. Отмечено значительное увеличение у новорожденных числа и чувствительности инсулиновых рецепторов. Все это способствует более высокому содержанию С-пептида и иммунореактивного инсулина в пуповинной крови у детей больных матерей, особенно у недоношенных, по сравнению с таковым у здоровых новорожденных. Показано, что у новорожденных более низкая, чем у взрослых, способность печени метаболизировать инсулин, в связи с чем у них низкое соотношение С-пептида и инсулина. В первые дни после рождения уровень иммунореактивного инсулина и С-пептида, как и в норме, снижается, но при декомпенсации СД у матери это снижение происходит более медленно.

В поддержании гомеостаза глюкозы в первые часы и дни жизни новорожденного существенную роль играет глюкагон — гормон, секретируемый α-клетками поджелудочной железы. Глюкагон в гепатоцитах стимулирует гликогенолиз, ингибирует синтез гликогена, стимулирует протеолиз и делает возможным использование аминокислот для целей глюконеогенеза. В жировой ткани глюкагон стимулирует липолиз, что ведет к притоку жирных кислот в печень, в которой глюкагон активирует процессы окисления и продукцию кетоновых тел. В норме в первые 2 ч после рождения отмечается увеличение в 3–4 раза концентрации гормона в крови в результате чего отношение инсулин/глюкагон резко уменьшается сразу после рождения. При диабетической фетопатии отмечено уменьшение секреции глюкагона α-клетками поджелудочной железы . После рождения коэффициент инсулин/глюкагон изменяется медленно, причем динамика уровня глюкагона тесно связана с изменением содержания в крови катехоламинов, которое, в свою очередь, зависит от тяжести заболевания матери и способа родоразрешения. У новорожденных, извлеченных при помощи кесарева сечения при декомпенсации СД, уровень глюкагона в крови резко снижается после рождения.

При высоком синтезе инсулина поджелудочной железой у плода подавляется синтез СТГ , обладающего контринсулярным действием и тормозящим поглощение глюкозы клетками. Именно поэтому у новорожденных от больных матерей отсутствует важное анаболическое влияние СТГ на белковый обмен и регуляцию в тканях синтеза соматомединов, определяющих нормальный рост и развитие.

Особый интерес привлекает состояние гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы у новорожденных детей больных матерей, поскольку ряд внешних признаков (кушингоидный вид) указывает на возможность гиперкортицизма. Известно, что АКТГ не только влияет на водно-солевой обмен, но и на процессы окислительного фосфорилирования, белковый, углеводный, жировой обмены, усиливает синтез стероидов и катехоламинов. Глюкокортикоидные гормоны коры надпочечников также оказывают многостороннее действие на метаболические процессы, особенно в период ранней неонатальной адаптации. Установлено, что у детей матерей с СД по сравнению с детьми здоровых матерей имеется более высокое содержание 11-оксикортикостероидов в крови, особенно при плохой компенсации заболевания во время беременности, что свидетельствует о выраженном гиперкортицизме. При этом отмечена и более высокая экскреция 17-оксипрогестерона и 17-кетостероидов почками. При одинаковой тяжести заболевания матерей более высокий уровень гормонов был выявлен у новорожденных, родившихся через естественные родовые пути, причем не наблюдается его снижение с 1-го к 3-му дню, как это происходит у здоровых детей. Уровень и динамика глюкокортикоидных гормонов в крови и особенность их экскреции почками свидетельствуют, что при заболевании матерей СД возникает не только напряжение функции коры надпочечников плода, но имеется и более продолжительное функционирование фетальной зоны коры после рождения.

У новорожденных матерей с СД отмечена более высокая продукция АКТГ. Данные, касающиеся содержания минералокортикоидов, в литературе отсутствуют, однако склонность к отекам и более низким, чем в норме, показателям АД у детей при плохо компенсированном СД у матери дают основание полагать, что минералокортикоидная функция коры надпочечников у них изменена. Что касается синтеза мозговым веществом надпочечников катехоламинов (адреналина и норадреналина) у новорожденных больных матерей, имеется указание на высокое содержание в крови норадреналина, что коррелирует с тяжестью СД матери и их массой тела.

Дисбаланс гормонов у плода и новорожденного, лежащий в основе диабетической фетопатии, оказывает существенное влияние на все виды обмена веществ.

Углеводный обмен

Глюкоза в организме новорожденного является важным энергетическим материалом. Установлено, что содержание глюкозы в крови ребенка при рождении составляет около 70–80% показателя матери. Уже через 2–3 ч уровень гликемии значительно снижается. Хотя через 4–6 ч после рождения он начинает повышаться, но даже у здоровых доношенных детей отличается неустойчивостью и значительными индивидуальными колебаниями (от 1,65 до 6,6 ммоль/л). К концу первой недели уровень глюкозы в крови натощак у доношенного ребенка стабилизируется между 3,3–3,85 ммоль/л, то есть приближается к показателям взрослого человека. Степень снижения уровня глюкозы в крови в первые часы и дни жизни ребенка зависит от его массы тела, режима и способа вскармливания, состояния терморегуляции, наличия респираторных расстройств, а также во многом определяется наличием или отсутствием гипоксии в перинатальном периоде. Принято считать, что о гипогликемии можно говорить в тех случаях, когда в первые 48 ч жизни уровень глюкозы в крови менее 2,2 ммоль/л у доношенных и меньше 1,65 ммоль/л у недоношенных детей, а в последующие дни жизни — меньше 2,6 ммоль/л. Однако даже при низком уровне глюкозы в крови не у всех детей развиваются клинические проявления, которые принято диагностировать как «симптоматическая гипогликемия»: цианоз, тремор, расстройство дыхания, судороги.

У детей, матери которых больны СД, уровень гликемии в крови при рождении колеблется в широких пределах, что зависит от ее уровня в крови матери. Однако уже к концу первого часа жизни наблюдается гипогликемия . Исследования, проведенные в НИИ АГиР им. Д.О. Отта, показали, что выраженное снижение уровня сахара в крови в первые 1–2 ч после рождения и склонность к стойкой гипогликемии, нередко симптоматической, имеется у детей, матери которых страдали тяжелым СД, недостаточно компенсированным во время беременности. Так, снижение уровня глюкозы в крови более чем на 50% исходного при рождении, наблюдалось при наличии выраженной макросомии (>95‰) у 58% детей, матери которых страдали СД 1-го типа. При СД 2-го типа у матери снижение уровня глюкозы в крови у большинства новорожденных (79%) даже при наличии выраженной макросомии не превышало 25% исходного фона при рождении. Чем менее зрелым является ребенок к моменту рождения, тем более низкий уровень гликемии наблюдается в первые 2 ч жизни, но у большинства детей симптоматическая гипогликемия отсутствует.

Липидный обмен

Состояние липидного обмена у новорожденных детей больных СД матерей, так же как и углеводного обмена, тесно связано с изменением гормонального статуса и, в первую очередь, с соотношением уровня инсулина и глюкагона, а также контринсулярных липолитических гормонов гипофиза (АКТГ) и надпочечников (адреналин).

В связи с резким уменьшением углеводных резервов в первые часы после рождения (увеличение уровня катехоламинов, родовой и холодовой стресс) в организме здорового ребенка резко возрастает катаболизм жиров, являющихся источником энергии, образующейся при расщеплении нейтральных жиров и последующем окислении жирных кислот.

Казалось бы, дети больных СД матерей, имея большие запасы жира, в период значительного снижения концентрации глюкозы в крови должны быстро переходить на окисление свободных жирных кислот для обеспечения своих энергетических затрат. Однако если при рождении их уровень почти не отличается от такового у детей здоровых матерей или даже несколько выше, то в последующем повышение содержания в крови свободных жирных кислот и кетоновых тел начинается позднее, идет медленнее и выражено в значительно меньшей степени. Это свидетельствует о том, что использование липидов в энергетических целях у детей больных СД матерей ниже, чем у детей здоровых матерей, что ведет к катаболизму собственных белков.

Особое значение в обеспечении адаптивных реакций имеет состояние фосфолипидного обмена. Уникальное химическое строение фосфолипидов (ФЛ), разнообразие жирнокислотного состава и связей в бислое клеточных мембран определяют структурно-функциональные свойства последних и, следовательно, течение многочисленных ферментативных реакций. Установлено, что у здоровых новорожденных фосфолипидный спектр эритроцитов соответствует таковому у их матерей и отличается высоким содержанием фосфатидилхолина (ФХ) и сфингомиелина. При заболевании матери СД 1-го типа у новорожденного оказывается значительно повышенным процесс катаболизма ФЛ, о чем свидетельствует увеличение содержания лизофосфатидилхолина (ЛФХ), уменьшение соотношения ФХ/ЛФХ и снижение уровня сфингомиелина. При этом резко возрастает активность липидзависимых ферментов, в частности, АТФаз. Степень изменений ФЛ спектра эритроцитов коррелирует с тяжестью клинических симптомов диабетической фетопатии, особенно со стороны ЦНС и сердечно-сосудистой системы.

Белковый обмен

Для жизнедеятельности и роста плода и новорожденного требуется адекватная доставка пластического материала — белка и способность его утилизировать. О состоянии белкового обмена у ребенка в первые дни жизни судят по содержанию в крови общего азота и его фракций (мочевина, мочевая кислота, креатинин, аминокислоты), а также по выделению азотсодержащих продуктов с мочой. У новорожденных больных матерей концентрация свободных аминокислот и сывороточных белков ниже, чем у здоровых новорожденных. В первые дни жизни у них наблюдается повышенное использование собственных белков в энергетических целях и торможение синтеза новых белков, с чем связано медленное восстановление первоначальной массы тела.

В процессе адаптации к новым условиям окружающей среды в организме ребенка возникают изменения многих показателей гомеостаза в связи с перестройкой обменных процессов. Особое влияние на направленность и течение метаболизма оказывает состояние водного баланса. У детей матерей с СД повышена доля внутриклеточной воды (вода паренхиматозных органов, мышечных клеток, костного мозга, эритроцитов), а доля внеклеточной воды (интерстициальная жидкость, плазма крови, цереброспинальная жидкость, вода пищевых соков, сухожилий, фасций, костей) напротив снижена. С первых минут жизни начинается перераспределение жидкости между плазмой и интерстициальным пространством, что определяет у них высокий гематокрит, общую пастозность и полиурию. Для перемещения жидкости после рождения имеет значение содержание белков плазмы и электролитный состав. У новорожденных больных матерей при наличии широкого диапазона колебаний осмолярной концентрации крови выявлены более высокие средние значения, чем у детей здоровых матерей, что способствует нарушению водно-солевого гомеостаза.

Концентрация ионов натрия в плазме у новорожденных больных матерей высокая с первого дня жизни и продолжает нарастать до 154 ммоль/л к 3-му дню. В то же время концентрация ионов калия к этому времени, наоборот, снижается с 4,6 до 3,9 ммоль/л. Большинство исследователей подчеркивают выраженность гипокалиемии у новорожденных больных матерей, особенно у значительно недоношенных с признаками диабетической фетопатии.

Хлор является важнейшим анионом внеклеточной жидкости и вместе с катионом натрия обеспечивает постоянство осмотического давления. Его концентрация у большинства детей больных СД матерей мало изменена и колеблется в тех же пределах, что и в норме — от 96 до 108 ммоль/л. Однако в случае плохо компенсированного СД матери у ребенка может наблюдаться снижение содержания хлоридов.

Содержание кальция в сыворотке крови коррелирует с гестационным возрастом ребенка, но оно тем ниже нормы, чем больше степень выраженности у него диабетической фетопатии. Большинство исследователей отмечает гипокальциемию у новорожденных больных матерей и полагает, что этот факт может играть существенную роль в генезе неврологических расстройств (вплоть до судорог), столь часто наблюдающихся у этих детей. Принято считать, что о гипокальциемии следует говорить при уровне ионизированного кальция менее 0,87 ммоль/л. Максимальное снижение уровня кальция наблюдается через 24 ч после рождения ребенка. При тщательном мониторном контроле содержания кальция в сыворотке крови гипокальциемия выявляется у 15–30% детей больных матерей. Гипомагниемия определяется при содержании магния в сыворотке крови ниже 0,6 ммоль/л и обычно сочетается с гипокальциемией. У большинства детей отсутствуют клинические симптомы гипокальциемии и гипомагниемии, но иногда наблюдается тремор конечностей. Наряду с гипокальциемией у новорожденных больных матерей может выявляться гипофосфатемия — уровень неорганического фосфора ˂1,3 ммоль/л, а при плохой компенсации СД гиперфосфатемия >2,8 ммоль/л.

В поддержании изотонии плазмы большое значение имеют белки , благодаря которым сохраняется коллоидно-осмотическое или онкотическое давление и удерживается в плазме определенное количество воды. Исследования, выполненные в НИИ АГиР им. Д.О. Отта, показали, что для детей больных матерей характерна гипопротеинемия, которая наиболее отчетливо выражена при рождении у менее зрелых с признаками диабетической фетопатии, а также у новорожденных, извлеченных с помощью кесарева сечения. Содержание белка в норме к 3-му дню жизни имеет тенденцию к повышению, а у детей больных матерей, напротив, снижается. Только к 7-му дню жизни уровень белка сравнивается с таковым у здоровых детей [1]. При сниженной концентрации общего белка в плазме содержание глобулина и его основной фракции — трансферрина — у детей больных матерей выше нормы в результате усиленного эритропоэза. У 15–30% детей выявляется полицитемия, которую связывают с перенесенной хронической гипоксией и повышенным уровнем кетоновых тел, которые стимулируют эритропоэз у плода [15]. Она может явиться причиной тромбозов и ишемических поражений мозга, а также способствовать развитию гипербилирубинемии .

Эритроциты детей больных СД матерей отличаются высоким содержанием фетального гемоглобина, обладающего высоким сродством к кислороду. Это неблагоприятно сказывается на состоянии перенесших при рождении острое кислородное голодание, поскольку оно чаще отягощается ацидозом, в условиях которого диссоциация фетального оксигемоглобина протекает медленно и нарушается тканевое дыхание. Кроме того, при гипергликемии у матери происходит процесс гликирования гемоглобина плода, что также способствует тканевой гипоксии. Высокая степень окислительной модификации белков у новорожденных детей больных матерей изменяет функциональные свойства эритроцитов и ведет к расстройству микроциркуляции, нарушению доставки кислорода тканям.

Динамика кислотно-основного состояния (КОС) в первые часы и дни жизни является одним из показателей степени нормализации гомеостаза. Показано, что при отсутствии у матери сосудистых осложнений СД и хорошей компенсации, показатели КОС не выходят за пределы, характерные для детей здоровых матерей. Однако нормализация КОС у детей, перенесших асфиксию, идет более медленно даже при соответствующем лечении, что отрицательно сказывается на течении обменных процессов.

Наличие неврологической симптоматики является характерной особенностью детей, имеющих признаки диабетической фетопатии. М.В. Федорова и соавт. [5] отметили их частоту в первые дни жизни у 88% детей от матерей с СД 1-го типа, у 64% при СД 2-го типа и у 39% при ГСД. По нашим данным, частота церебральной ишемии у новорожденных составляет 16,4% при СД 1-го типа, 9,8% при СД 2-го типа и 5,9% при ГСД [1]. В генезе неврологических расстройств существенную роль играют врожденные структурно-функциональные нарушения центральной и периферической нервной системы в результате воспаления и окислительного стресса, связанных как с неблагоприятным влиянием СД матери, недоношенностью, так и с перенесенной хронической гипоксией или асфиксией при рождении.

Асфиксия и родовая травма у детей больных СД женщин в 4–5 раз наблюдаются чаще, чем в общей популяции. Факторами риска развития асфиксии плода в родах являются плохой контроль СД в III триместре беременности и прогрессирование сосудистых осложнений. Рождение в асфиксии чаще наблюдается среди недоношенных детей, а также при наличии у матери преэклампсии и гипергликемии в родах. Родовые травмы у детей с макросомией — переломы ключиц, парезы плечевых сплетений, повреждения шейного отдела позвоночника, предопределяющие возможность ишемических поражений спинного мозга и стволовых отделов головного мозга. Своевременная диагностика и адекватная терапия способствуют благоприятному исходу.

Наиболее частой патологией является синдром дыхательных расстройств (СДР), который, по данным литературы, наблюдается у 18–46% новорожденных [18], а в НИИ АГиР им. Д.О. Отта — у 12% недоношенных детей при СД 1-го типа у матери, но у 23,8% при ГСД. Причины развития острой дыхательной недостаточности у новорожденных больных СД матерей можно суммировать следующим образом:

Следует подчеркнуть, что вклад каждого из перечисленных факторов в развитие дыхательных расстройств у ребенка больной матери определяется характером, временем и длительностью вызванных СД метаболических и гемодинамических нарушений в ее организме во время беременности. Преждевременное рождение большинства детей больных СД 1-го типа матерей с помощью кесарева сечения также способствует развитию заболевания. Интранатальная и постнатальная гипоксия, охлаждение, гипогликемия, гипероксия могут являться дополнительными факторами, усугубляющими патологический процесс в мозге, легких и сердечно-сосудистой системе. Особенность течения СДР у новорожденных больных СД женщин состоит в раннем появлении приступов апноэ и быстром развитии гемодинамических расстройств.

Недостаточная компенсация СД отражается как на морфофункциональном развитии сердца и сосудистой системы большого и малого круга кровообращения, так и на формировании центральных механизмов регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы плода. При наличии у ребенка диабетической фетопатии посмертно обнаруживаются выраженные изменения сосудов легких, мозга, почек, кожи, поджелудочной железы, характеризующиеся наличием плазморрагий, отека и отложения ШИК-позитивного вещества в стенках артериол, венул и на базальных мембранах капилляров, а также пролиферации эндотелия и перителия. Одновременно отмечаются расстройства микроциркуляции, обусловленные изменением функциональных свойств тромбоцитов, эритроцитов и других элементов крови вследствие усиления процессов перекисного окисления липидов и активности мембраносвязанных ферментов. Гипергликемия и гиперинсулинизм, нарушение обменных процессов вызывают расстройство метаболизма кардиомиоцитов, что в сочетании с поражением мелких артерий миокарда ухудшает их функцию и ведет к развитию сердечно-сосудистой недостаточности. Для диабетической фетопатии характерны высокие вплоть до 2-й недели жизни значения САД в легочной артерии и длительное функционирование фетальных коммуникаций, что существенно затрудняет процесс постнатальной адаптации.

Сопоставление показателей внутрисосудистой циркуляции и функции почек в критический период неонатальной адаптации дает основание считать, что у детей больных СД матерей поддержание гомеостаза осуществляется с большим напряжением. Даже у доношенных детей почка функционирует в режиме усиленного разведения, характерного для почки недоношенных новорожденных. В условиях одинакового жидкостного режима почки детей больных матерей выводят 45–56% жидкости и экскретируют большое количество натрия. Авторы, изучая состояние осмогомеостаза и адаптацию новорожденных, пришли к выводу, что у детей, матери которых больны СД, «критическими» являются 3-и и 7-е сутки жизни, что необходимо учитывать при проведении интенсивной терапии [1].

Инфузионная терапия в первые три дня жизни у детей больных СД матерей отражается на показателях внутрисосудистой циркуляции и функции почек. У них более выражено нарастание ОЦК, гидремии, гипопротеинемии и отмечается снижение осмолярной концентрации плазмы крови по сравнению с данными детей, не получавших инфузионную терапию, причем наиболее выражены эти изменения у недоношенных детей.

Основные принципы выхаживания детей больных СД матерей: строгое поддержание оптимальных условий окружающей среды, адекватная оксигенотерапия, профилактика гипогликемии, применение антиоксидантов, рациональное вскармливание, коррекция нарушений гомеостаза, лечение патологии ЦНС и нарушений деятельности других функциональных систем. Наряду с клиническим наблюдением необходимо контролировать следующие показатели:

Для контроля состояния ребенка, имевшего при рождении оценку по шкале Апгар ниже 7 баллов, важно использовать мониторный контроль частоты сердцебиения, дыхания, АД, температуры тела, напряжения кислорода и углекислого газа в тканях, насыщения гемоглобина кислородом.

С целью профилактики гипогликемии всем детям через 15–20 мин после рождения проводится промывание желудка 0,9% раствором натрия хлорида. При отсутствии сосательного рефлекса или слабом рефлексе в желудок вводится постоянный зонд. Введение 5–7,5% раствора Глюкозы^♠ внутрь проводится из расчета 30 мл/кг в сутки.

Раствор Глюкозы^♠ ребенок начинает получать из рожка или с помощью перфузора со скоростью 10–15 мл/ч, причем первые 20–30 мл Глюкозы^♠ следует ввести в первые 2 ч жизни. Если через 1–2 ч после рождения гликемия составляет 1,65–2,2 ммоль/л, следует продолжать введение Глюкозы^♠ оральным путем. Кроме того, необходимо начать кормление сцеженным женским молоком или смесью 10–15 мл (в зависимости от состояния ребенка и его массы тела). Однако сахар в крови следует вновь определить через 2 ч и, если уровень по-прежнему не превышает 1,65 ммоль/л, начать внутривенное введение Глюкозы^♠ , несмотря на отсутствие клинических симптомов гипогликемии. В случае снижения уровня сахара в крови ниже 1,65 ммоль/л уже к концу 1–2-го часа жизни также следует начать внутривенное введение 10% раствора Глюкозы^♠ . Использование струйного введения Глюкозы^♠ более высокой концентрации нецелесообразно, так как может вызвать резкое увеличение выброса инсулина с последующей еще более выраженной гипогликемией.

Лечение гипогликемии, гипокальциемии, гипомагниемии и других патологических состояний у детей от матерей с СД осуществляют согласно протоколам, утвержденным Российской ассоциацией специалистов перинатальной медицины. Особое внимание следует обращать на вскармливание новорожденных матерей с СД, поскольку от его адекватности зависит не только физическое и нервно-психическое развитие ребенка первого года жизни, но и его здоровье в последующие годы.

Преимущества естественного вскармливания неоспоримы, но у больных СД, как правило, имеется недостаточная лактация. Это определяет высокую частоту смешанного и искусственного вскармливания и ставит проблему его правильной коррекции, исходя из индивидуальных особенностей ребенка, степени его недоношенности и наличия сопутствующих диабетической фетопатии заболеваний.

Глубокие нарушения на молекулярном, клеточном и тканевом уровнях в единой системе мать–плацента–плод у больных СД женщин определяют не только заболеваемость детей в перинатальном периоде, но лежат в основе программирования патологии в последующие годы жизни [2]. У новорожденных от матерей с СД установлены изменения экспрессии генов, вовлеченных в регуляцию развития мозговых структур, воспаления и иммунной сигнализации, углеводного, липидного гомеостаза и окислительного стресса [7, 23]. Эпигенетические изменения под воздействием неблагоприятных факторов окружающей среды определяют последствия перинатальных мозговых повреждений.

Отмечена высокая частота нарушений тонкой моторики, внимания и гиперактивность у детей больных СД матерей, особенно при СД 1-го типа [6, 17, 26]. Подчеркивается, что при недостаточном контроле гликемии у потомства в большей степени выражены нарушения речевого и интеллектуального развития [31]. Так, когнитивное развитие в возрасте 17–28 лет у потомства тем ниже, чем выше были уровни гликемии у их матерей во время беременности, осложненной СД [16]. Показано, что при гипергликемии у плода нарушается экспрессия генов рецепторов к инсулину и инсулиноподобному фактору роста в таких структурах, как гиппокамп и мозжечок, что лежит в основе программирования нарушений дальнейшего функционального развития этих структур [22]. Следует отметить, что способность к восстановлению и развитию нарушенных функций у потомства снижена в связи с подавленной в коре и гиппокампе экспрессией гена мозгового фактора роста нервов (BDNF) [29], участвующего в процессах дифференциации и миграции нейронов коры головного мозга, в формировании синаптических связей и нейронных сетей, в подавлении апоптоза и восстановлении функций поврежденных гипоксией нейронов. Результаты наших исследований показали, что его уровень в крови при рождении детей от матерей с СД в 2 раза ниже нормы. Именно поэтому первая неделя жизни ребенка больной СД матери — критический период для начала и эффективности медикаментозной терапии, направленной на подавление оксидативного стресса и системного воспаления. В результате многочисленных экспериментальных исследований определены специфические механизмы восстановления и развития поврежденных мозговых структур новорожденных при использовании пентоксифиллина, Эритропоэтина^♠ и Кортексина^♠ («Герофарм», Санкт-Петербург), обладающих антиоксидантной, антивоспалительной и антиапоптотической активностью, что обеспечивает нейромодулирующий и нейропротекторный эффект [3, 20, 31].

Наряду с заболеваниями нервной системы у потомства больных СД матерей высока частота сердечно-сосудистой патологии [10], ожирения, метаболического синдрома, СД 2-го типа. Исследования показали, что в возрасте 5 лет нарушен метаболизм глюкозы и имеется резистентность к инсулину у детей от матерей с СД 1-го типа и от матерей, у которых ГСД сочетался с ожирением [31]. При наличии макросомии в 2 раза выше риск развития метаболического синдрома в возрасте 6–11 лет (ожирение, нарушение толерантности к глюкозе, гипертензия) [11]. Частота СД 1-го типа и ювенильного СД среди потомства больных СД составляет около 1% [14]. Наши проспективные исследования также показали, что в возрасте 4–6 лет заболеваемость детей больных СД матерей остается высокой: 70% имеют нарушение функций желудочно-кишечного тракта, 35% — аллергию, 35% — ожирение, 13% — болезни сердечно-сосудистой и 15% — нервной системы.

Установлены основные механизмы, формирующие патологию, — это оксидативный стресс, эпигенетическая регуляция, глюкокортикоидный эффект, а также участие нейроактивных стероидов, соматолактогенов и ИФР-1. При этом в каждом механизме представлена роль гормона мелатонина как ключевого звена, недостаток которого ведет к программированию неблагоприятных последствий. Материнский эпифизарный мелатонин играет особую роль в формировании циркадных ритмов часовых (clock) генов, участвующих в регуляции метаболических процессов и жизнедеятельности функциональных систем плода. Известно, что у больных СД отсутствует циркадный ритм продукции мелатонина, в результате чего нарушено становление ритмической активности генов супрахиазматических ядер и продукции в эпифизе плода мелатонина — ключевого регулятора углеводного и жирового обмена, что предрасполагает к развитию ожирения. Формирование циркадного ритма эпифизарного мелатонина в норме продолжается ускоренными темпами после рождения, а материнское влияние на этот процесс осуществляется через грудное молоко, состав компонентов которого подвержен циркадным изменениям. Циркадный ритм содержащегося в грудном молоке мелатонина активирует clock-гены в тканях желудочно-кишечного тракта и далее через адренергическую систему способствует формированию циркадной продукции эпифизарного мелатонина. Мелатонин улучшает проницаемость кишечного барьера, определяет доминирование бифидобактерий, координирует свойственную самой микробиоте ритмическую активность и влияет на развитие мозга ребенка через ось кишка–мозг (gut-brain axis).

Этот эффект усилен влиянием олигосахаридов грудного молока, которые синтезируются в молочной железе, воздействуют на процесс формирования микрофлоры кишечника, активно участвующей в синтезе и метаболизме мелатонина. Обеспечивая преобладание бифидобактерий, олигосахариды снижают риск развития ожирения. Установлено, что в молозиве, переходном и зрелом грудном молоке женщин с ожирением, пре- и ГСД содержание лептина и адипонектина значительно выше, чем у здоровых. Многочисленные исследования показали: чем выше уровень лептина в молоке в первый месяц кормления ребенка, тем меньше прибавка массы тела в первые 6 мес жизни, а масса тела ребенка в 18 мес и в два года соответствует нормальным показателям. Более высокие концентрации адипонектина в молоке ассоциировались с более низкой прибавкой массы тела и нормальным ростом. Таким образом, исключительно грудное вскармливание позволяет избежать избыточной прибавки массы тела в первые месяцы жизни и развития в последующем ожирения. При этом в многочисленных исследованиях подчеркивается необходимость соблюдения режима кормления, индивидуального ухода и освещения (даже в палате интенсивной терапии) для ускорения развития циркадного ритма продукции эпифизарного мелатонина. Показано, что в результате частого прикладывания к груди происходит эпигенетическая модификация экспрессии в гипоталамусе нейропептидов, регулирующих пищевое поведение: увеличивается продукция орексигенных (нейропептид — NPY) и снижается анорексигенного проопиомеланокортина (POMC), что ведет к перекармливанию, избыточной прибавке массы тела уже в первые месяцы жизни и программированию нарушения пищевого поведения в последующие годы. Экспериментальные исследования показали, что при перекорме в раннем детстве увеличивается число и объем адипоцитов, что запускает развитие висцерального ожирения.

Следует подчеркнуть, что у перечисленной выше группы матерей, как правило, снижена лактация и большинство из них вынуждены докармливать ребенка молочными смесями, в которых отсутствует мелатонин, а уровень белка в большинстве из них почти в 2 раза превышает его содержание в материнском молоке. Поступающие в избытке аминокислоты стимулируют выброс инсулина и увеличивают продукцию ИФР-1, что способствует еще большему скачку роста. Учитывая патофизиологический механизм программирования и развития ожирения, детям этих матерей необходимо использовать смесь не только с уровнем белка, близким к таковому в женском молоке, но и обогащенную альфа-лактальбумином с высоким содержанием незаменимых аминокислот — триптофана и цистеина, что значительно увеличивает антиоксидантные свойства смеси, обеспечивает в плазме такой же уровень триптофана, как у вскармливаемых грудным молоком детей, способствует продукции мелатонина, оптимизации состава кишечной микрофлоры и метаболических процессов. Этому условию в настоящее время соответствует только смесь компании Нестле «NAN optipro», в которой отсутствует казеингликомакропептид, содержатся все эссенциальные аминокислоты и высокий уровень триптофана. Добавление в смесь олигосахаридов 2-фукозиллактозы (2-PL) и лактоN-неотетраозы (LNnT), структурно идентичных содержащимся в молоке, значительно приблизило ее к «золотому стандарту» — грудному молоку. Клинические исследования новой смеси «NAN supreme» подтвердили безопасность, хорошую переносимость и все характерные для олигосахаридов грудного молока эффекты, включая физическое развитие ребенка на первом году жизни. Именно поэтому есть основание считать смесь лечебной для доношенных новорожденных, предрасположенных к ожирению.

Чрезвычайно актуальной является проблема вскармливания недоношенных детей от матерей с пре- и гестационным СД. Естественно, что только уникальный состав материнского молока, адаптированный к каждому этапу онтогенетического развития ребенка, позволяет достичь нормальной скорости роста недоношенного ребенка. Однако у больных СД матерей начало второй стадии лактогенеза, как правило, отсрочено на 72–96 ч и клиническое состояние ребенка в большинстве случаев также не позволяет осуществить прикладывание к груди в первые сутки. Именно поэтому возникает необходимость использования специализированных заменителей грудного молока. Наш опыт вскармливания недоношенных детей с диабетической фетопатией смесью «Пре НАН stage 0» (Нестле) показал хорошее усвоение вводимого энтеральным путем сывороточного частично гидролизованного белка. Содержание в смеси арахидоновой и докозогексаеновой кислот оптимизирует функциональное развитие нервной системы, что имеет особое значение для детей больных СД матерей. Наличие карнитина, инозитола, пантотеновой кислоты, витаминов A, D, E усиливает антиоксидантный потенциал смеси, столь необходимый для адаптации и развития ребенка в первые дни жизни. С переходом на грудное вскармливание по мере становления лактации у больных СД матерей адаптация детей завершается уже к 5–7-му дню жизни, и через 2–3 нед необходимо в качестве докорма при смешанном вскармливании использовать «NAN supreme».

Таким образом, многочисленные экспериментальные и клинические исследования последнего десятилетия позволили с новых позиций приблизиться к пониманию механизма «программирования» заболеваний потомства и их профилактики, которая должна начинаться при СД матери еще до рождения ребенка и активно продолжаться в первые недели жизни путем индивидуального подхода к вскармливанию, лечению и уходу за ним. После выписки из роддома он должен находиться под наблюдением педиатра, генетика, эндокринолога, невропатолога, ортопеда, кардиолога, аллерголога.

Список литературы