Биофармация, или основы фармацевтической разработки, производства и обоснования дизайна лекарственных форм

БКС - биофармацевтическая классификационная система

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ГЛБ - гидрофильно-липофильный баланс

ГФ - Государственная фармакопея

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИК - инфракрасный спектр

МЗ - Министерство здравоохранения

МКЦ - микрокристаллическая целлюлоза

НД - нормативный документ

ПАВ - поверхностно-активные вещества

ПВП - поливинилпирролидон

ПЭГ - полиэтиленгликоль

ПЭО - полиэтиленоксид

РНК - рибонуклеиновая кислота

РФ - Российская Федерация

ФГАОУ ВО - федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования

FDA (Food and Drug Administration) - агентство Министерства здравоохранения и социальных служб США

ICH (International Conference of Harmonization) - Международная конференция по гармонизации

IPEC (International Pharmaceutical Excipients Council) - Международный совет производителей, распределителей и потребителей фармацевтических наполнителей

QbD (Quality by Design) - спланированное качество

В комплексе фармацевтических дисциплин биофармация занимает особое место благодаря не только новизне идей, но и, главным образом, в связи со значением для теории и практики современной фармации и медицины фактов, полученных в ходе биофармацевтического эксперимента, длящегося уже несколько десятилетий. За период своего существования биофармация обогатилась множеством открытий и заняла прочное место в системе современного лекарствоведения.

Знания, полученные за десятилетия биофармацевтических исследований, в настоящее время служат фундаментом для разработки и производства эффективных и безопасных лекарственных средств. Актуальность результатов изучения биологического значения фармацевтических факторов признана главными нормативными документами (НД) разных стран, о чем свидетельствует наполнение основного документа, содержащего рекомендации по проведению фармацевтической разработки, - ICH Q8 Pharmaceutical Development (Part I, II). Еще одним весомым примером может служить включение во все ведущие фармакопеи монографии и требования по оценке полиморфизма, кристалличности, формы и размеров частиц лекарственных субстанций.

За годы активной работы биофармация стала научной базой, ответственной за терапевтическую эффективность лекарств на этапе их разработки и производства за счет обоснования компонентов состава и использования оптимальных технологических процессов. Именно поэтому очень своевременным служит введение в учебный план подготовки студентов фармацевтических факультетов и вузов учебной дисциплины «Биофармация». Важно, что дисциплина включена в образовательный процесс на выпускном курсе, когда студенты уже имеют значительную базу знаний, полученных на разных кафедрах. Это позволит им увидеть в новом аспекте основополагающие вопросы специальности, поскольку биофармация интегрирует различные направления: фармакологию, фармакотерапию, фармацевтическую технологию, фармацевтическую химию, токсикологию, физику, формируя научное профессиональное мировоззрение учащихся.

Теоретический курс дисциплины представлен лекциями, для наполнения которых авторы настоящего пособия, сотрудники кафедры фармацевтической технологии ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет), предлагают следующий примерный план.

Нанообъекты: определение и характеристика, классификация. Инструменты изучения нанообъектов. Наноносители как средства доставки лекарственных средств: полимерные наноносители, липосомы, мицеллы, соединения-включения с циклодекстринами, дендримеры, дезок-сирибонуклеиновой кислоты (ДНК) наноструктуры, наносистемы с адресной доставкой лекарств. Проблемы безопасности нанолекарств.

Практический курс, в первую очередь, посвящен изучению влияния фармацевтических факторов на высвобождение лекарственного вещества из различных лекарственных форм. Учащиеся получают возможность самостоятельно работать на современном оборудовании, изучать основы математического аппарата для интерпретации результатов эксперимента. Контроль за знаниями в процессе обучения и завершающий совершается с использованием традиционных контрольно-измерительных материалов.

Таким образом, дисциплина «Биофармация» позволит более полно раскрыть значение лекарственной формы, ее ингредиентов и технологии получения в достижении терапевтической эффективности лекарственных препаратов, вооружая новыми знаниями, востребованными в настоящее время при профессиональной деятельности на всех этапах сферы обращения лекарств.

Введение в биофармацию

Биофармация как самостоятельное направление фармацевтической науки сложилась в начале 60-х гг. XX в. Одной из причин ее возникновения стали полученные в эксперименте на животных данные о значительном различии в биологической активности лекарственных препаратов в зависимости от применяемой лекарственной формы, ее технологии, состава вспомогательных веществ, их физико-химических характеристик.

Первый случай установленной в клинике терапевтической неэквивалентности лекарственных препаратов, содержащих одинаковые дозы одного и того же действующего вещества, но изготовленных разными предприятиями, произошел в одной из клиник США. При назначении таблеток бисгидрооксикумарина, широко используемого в то время антикоагулянта, приобретенного от двух различных фармацевтических фирм, неожиданно было обнаружено, что таблетки одной фирмы оказались в 2 раза активнее таблеток другой фирмы, несмотря на то что оба препарата содержали одинаковые дозы лекарственного вещества. При химическом анализе не было обнаружено никаких отклонений в содержании бисгидрооксикумарина в таблетках обеих фирм.

Подобный признак обнаружили также у многих антибиотиков (тетрациклинов, левомицетина, эритромицина), глюкокортикоидных гормонов, сульфаниламидов и др.

Для специалистов, занимающихся производством и анализом лекарственных препаратов, это явление было неожиданным. Все препараты соответствовали требованиям фармакопеи, и потому, согласно общепринятой концепции, должны были быть полностью равноценными. Для традиционной фармации терапевтической неэквивалентности лекарственных препаратов долгое время не находили объяснения, поскольку лекарственные формы рассматривали просто как механическую смесь лекарственного и вспомогательных веществ. При этом все вспомогательные вещества считали индифферентными, технологические условия производства лекарственных форм не принимали во внимание, не понимая связи их с эффективностью получаемого препарата.

Терапевтическая неэквивалентность лекарственных препаратов - лекарственные препараты, полностью отвечающие требованиям фармакопеи и другим НД, содержащие равные количества одного и того же лекарственного вещества в виде тождественных лекарственных форм, отличающихся технологией и составом вспомогательных веществ, дают разный терапевтический эффект.

С открытием биофармации стало понятно, что общепринятые показатели качества лекарственных форм (подлинность и количественное содержание лекарственного вещества, средняя масса, внешний вид, консистенция лекарственной формы) не отражают всех свойств лекарственных препаратов. Оказалось, что терапевтический эффект лекарственного препарата определяется не только фармакологической направленностью и дозой лекарственной субстанции. Выяснение причин терапевтической неэквивалентности лекарств привело к возникновению нового направления фармацевтической науки - биофармации, ставшей впоследствии фундаментальной методологией создания современных лекарственных средств, развития индустрии вспомогательных веществ и научных достижений в области создания современных лекарственных форм.

Объяснение феномену терапевтической неэквивалентности дало новое научное направление, ставшее впоследствии теоретической основой технологии лекарственных средств, - биофармация. Ее рождение относят к началу 1960-х гг., считая основоположниками американских ученых G. Levy и J. Wagner.

Таким образом, биофармация сформировалась как наука, изучающая биологическое действие лекарственных препаратов в зависимости от фармацевтических факторов: физико-химических свойств лекарственного вещества, вида лекарственной формы, состава вспомогательных веществ, технологии производства.

Начало биофармацевтических исследований

Отправной точкой формирования современных требований к эффективности и безопасности лекарственных препаратов стало требование Food and Drug Administration, агентства Министерства здравоохранения и социальных служб США (FDA) по непременному предоставлению фирмами-производителями данных изучения их токсичности. Это требование было сформулировано в 1938 г. после смертельных отравлений эликсиром сульфаниламида, причиной которых стало введение в его состав некачественных вспомогательных веществ. В то время предоставляемый отчет объемом не менее трех страниц составляли на основе результатов исследований токсичности на шести крысах: трех особях женского пола и трех - мужского. Вопрос о подтверждении эффективности лекарственных средств пока еще не стоял.

Еще одним из этапов на пути возникновения биофармации как научного направления стала талидомидовая трагедия, после которой в 1962 г. FDA потребовало у производителей наряду с отчетами по токсичности предоставлять результаты изучения эффективности лекарственного средства. Что примечательно, этот порядок распространялся не только на новые лекарственные препараты, но и на те, которые были выведены на рынок ранее, начиная с 1938 г. В FDA была создана комиссия экспертов для рассмотрения доказательств эффективности лекарственных препаратов, критерием которой стали данные абсорбции in vivo. В случае недостаточного обоснования эффективности лекарственного средства производителю предлагали провести дополнительные исследования. Более 1000 лекарственных препаратов, признанных неэффективными, были удалены с рынка!

Для дженериков, так же как и для новых, оригинальных лекарственных препаратов, с 1938 г. требовалось предоставление данных об исследовании токсичности. Однако это требование было нестрогим, по согласованию с FDA можно было начать продажи, не предоставляя результатов исследований. Считали, что все лекарственные препараты, содержащие один и тот же активный ингредиент, эффективны одинаково, а если и обнаружена их терапевтическая неэквивалентность, то виной всему - неоднородность дозирования. Так, в одном из исследований FDA было установлено, что доза дигоксина в таблетках одного из производителей варьировала от 10 до 156%! В 1970-х гг. FDA планировало даже публикацию рецептур для использования при производстве дженериков, полагая, что при одинаковых составах они будут биоэквивалентными.

Профессор Дж.Г. Вагнер (Wagner J.G., the University of Michigan) - один из отцов-основателей биофармации и фармакокинетики (рис. 1), автор трех монографий и более чем 300 рецензируемых научных статей, принесших ему широкую мировую известность. Его исследования привели к введению FDA стандартов биоэквивалентности.

В 1969 г. Д. Вагнер предложил оценивать величину площади под фармакокинетической кривой как показатель биоэквивалентности лекарственных препаратов, но его предложение было проигнорировано, поскольку проблема еще была не видна и не предполагали, что подобные исследования необходимы. Однако исследования дигоксина, проведенные впоследствии Д. Вагнером, показали несоответствие препаратов разных производителей. В результате стало ясно, что «биоэквивалентность», такой термин впервые был предложен американским ученым Г. Леви (рис. 2), - важный показатель качества лекарственных препаратов.

Доктор Г. Леви, профессор (Levy G., University at Buffalo, SUNY), - признанный лидер в области фармакокинетики и биофармации, исследования которого привели к важным открытиям в лекарственной терапии. Автор более 550 научных публикаций, член The Institute of Medicine of the National Academy of Sciences, обладатель почетных докторских степеней Uppsala University (1975), Philadelphia College of Pharmacy and Sciences (1979), Long Island University (1981) и the University of Illinois (1986). Впервые предложил термин «биоэквивалентность».

С открытием терапевтической неэквивалентности непатентованных лекарственных средств после 1962 г. для всех дженериков (появившихся на рынке с 1938 г.) потребовалось подтверждение их эффективности и эквивалентности установленному бренду. Естественно, не все компании-производители дженериков сразу согласились с необходимостью проведения дополнительных токсикологических и клинических исследований своей продукции, начались судебные разбирательства; внедрение в практику политики обязательной оценки абсорбции и эквивалентности лекарственных препаратов встречало сопротивление и непонимание.

Возникшая в 1960-х гг. необходимость законодательного оформления оценки биоэквивалентности была реализована лишь спустя 15 лет - 7 июля 1977 г. Излагаемые выше положения законодательно вступили в силу в США.

В России начало биофармацевтическому направлению было положено еще в период СССР. В 1970-х гг. в Академии медицинских наук СССР было создано отделение «Биофармация», председателем которого стала член-корреспондент Академии медицинских наук профессор Антонина Ивановна Тенцова (рис. 3). Она заведовала Центральным аптечным научно-исследовательским институтом (ныне Институт трансляционной медицины и биотехнологии Сеченовского Университета) и кафедрой технологии лекарственных форм и галеновых препаратов Первого Московского медицинского института имени И.М. Сеченова (ныне кафедра фармацевтической технологии Института фармации Сеченовского Университета). Научным советом президиума Академии медицинских наук СССР была разработана целевая программа биофармацевтических исследований, на базе Центрального аптечного научно-исследовательского института (ЦАНИИ) был открыт биофармацевтический центр.

А.И. Тенцова в 1975 г. первой избрана членом-корреспондентом Академии медицинских наук СССР отделения медико-биологических наук по специальности «Биофармация». А.И. Тенцова - директор Центрального аптечного научно-исследовательского института (1965-1985), возглавляла кафедру технологии лекарственных форм и галеновых препаратов (1973-1989) Первого Московского медицинского института имени И.М. Сеченова (ныне кафедра фармацевтической технологии ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова»).

Исследования в области биофармации проводили на базе лаборатории биофармации, созданной на базе Института фармации, которой в разное время руководили А.И. Тенцова и Г.С. Киселева. Начались работы по оценке биодоступности лекарственных средств с изучением их фармакокинетики (Г.С. Киселева, А.А. Литвин), позволившие впервые в Советском Союзе разработать биофармацевтический показатель качества твердых лекарственных форм «Растворение». В работах A. И. Тенцовой, Д.П. Сало, И.С. Ажгихина, П.Л. Сенова, Я.И. Хаджая, B. Я. Лебеденко впервые в России был представлен профессиональной общественности перечень установленных фармацевтических факторов, определяющих терапевтическую эквивалентность лекарственных препаратов.

В настоящее время отечественные ученые активно продолжают биофармацевтические исследования. Изучению фармацевтических факторов, влияния технологии и вспомогательных веществ на эффективность и безопасность, разработку дизайна и технологии современных лекарственных форм посвящены работы И.И. Краснюка, К.С. Алексеева, Р.И. Мустафина, И.П. Рудаковой, Е. Болдыревой, Т.П. Шахтшнейдер, Н.Б. Деминой и др., изучению фармакокинети-ки и биоэквивалентности лекарственных препаратов и разработке условий теста «Растворение» - работы В.Г. Кукеса, Г.В. Раменской, И.Е. Шохина, А.А. Литвина и др.

Биофармация зародилась как результат исследований эффективности и безопасности лекарственных препаратов с позиции интегрирования различных научных направлений: технологии, физики, фармакологии, медицины, биохимии и биологии. В настоящее время биофармацию определяют как науку, изучающую терапевтическую эффективность лекарственных препаратов в зависимости от физиологического статуса пациента, физико-химических характеристик фармацевтических субстанций, вида лекарственной формы и ее состава,

физиологии пути введения и многофакторного воздействия на активное вещество в процессе производства, хранения, транспортировки и применения лекарственного препарата. Эти фармацевтические факторы, определяющие биоэквивалентность, эффективность и безопасность лекарственных препаратов, были сформулированы в процессе биофармацевтических исследований и к настоящему времени стали фундаментом фармацевтической разработки.

Основным постулатом биофармации считают признание влияния фармацевтических факторов на биологические реакции организма, протекающие при приеме лекарственных средств. Но не только фармакологическая направленность и доза лекарственного вещества отвечают за лечебный эффект препаратов и возникающие побочные реакции. Лекарственный препарат всей совокупностью свойств (вид лекарственной формы, путь введения, состав, технологические условия производства и др.) действует на процессы в организме. Биофармация показала, что технологические процессы при получении лекарственной формы имеют биологическое значение.

В настоящее время доказано, что терапевтическая неэквивалентность лекарственных препаратов, имеющих одни и те же составы, но произведенные разными фирмами, - результат не «рекламного действия», а различной биодоступности, которая определяется переменными фармацевтическими факторами. Таким образом, биофармация представила новую систему взглядов и предложила новые методы исследования, она показала связь между клинической медициной и фармацией. При этом биофармация ни в коем случае не подменяет фармакологию: она не изучает фармакологический спектр действия лекарственных препаратов.

Если на первых этапах существования основной задачей биофармации было изучение изменений, процессов, факторов, влияющих на терапевтическую эффективность лекарственных препаратов в процессе их изготовления, то в настоящее время биофармация стала фундаментальной основой разработки составов и нашла свое развитие во всем мире, в США, Европе, Японии. Знания, полученные за десятилетия биофармацевтических исследований, в настоящее время служат фундаментом для разработки и производства эффективных и безопасных лекарственных средств. Актуальность результатов изучения биологического значения фармацевтических факторов признана международными документами, принятыми в странах с развитой фармацевтической индустрией. Важнейшими этапами создания современных лекарственных препаратов признаны этапы фармацевтической разработки и дальнейшее производство, именно на этих этапах закладывается их качество. Методические указания по фармацевтической разработке, принятые Международной конференцией по гармонизации технических требований к лекарственным средствам для человека (ICH Q8), отражающие этапы, наполнение, логику и требования создания лекарственных препаратов, наглядно демонстрируют значение биофармацевтических исследований. Согласно этому документу, одним из первых этапов фармацевтической разработки служит детальное изучение физико-химических и биологических свойств фармацевтических субстанций, а также научное обоснование выбора вспомогательных веществ, лекарственной формы и ее технологии. Таким образом, основные положения биофармации нашли свою реализацию в современной фармацевтике.

Биологическая доступность - то, на что влияют фармацевтические факторы, открытые биофармацией.

Терапевтическая эффективность лекарственного средства - понятие комплексное, обобщающее системный ответ организма на введение лекарственного препарата, включает как лечебное, так и побочное действие, устанавливается в ходе широких клинических испытаний. С открытием явления терапевтической неэквивалентности стало очевидным, что нельзя только на основании анализа товароведческого и количественного содержания действующего вещества получить полную информацию о терапевтической эффективности препарата. Для этого необходимо знать, как ведет себя лекарственное вещество в условиях организма, то есть знать его биологическую доступность.

Биологическая доступность определяется степенью, в которой лекарственное вещество всасывается в системный кровоток, и скоростью, с которой происходят всасывание и элиминация.

Понятие биологической доступности признано XVII ассамблеей Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в 1974 г.

Известны два основных метода определения биодоступности. Первый метод - фармакодинамический, основан на измерении фармако-динамических или биохимических реакций на лекарственное вещество или его активные метаболиты. Этот метод сложен, зачастую носит разрушающий характер, поэтому определение биодоступности чаще проводят с помощью фармакокинетического метода.

Фармакокинетический метод основан на измерении концентрации лекарственного вещества или его метаболитов в биожидкости (плазме крови или выделившихся с мочой) во времени. На основании полученных данных строят графики, отражающие кинетику содержания лекарственного вещества или активного метаболита в биожидкости во времени, и с помощью фармакокинетических методов рассчитывают биодоступность.

Степень биологической доступности (СБД) препарата в общем случае определяется следующим уравнением:

СБД = (А/Б) ×100%,

где А - количество препарата, абсорбированного после его назначения в исследуемой лекарственной форме; Б - количество того же препарата, абсорбированного после его назначения в стандартной лекарственной форме.

При изучении биодоступности используют две лекарственные формы - стандартную, из которой лекарственное вещество хорошо всасывается, и исследуемую. Обе должны содержать одинаковую дозу одного и того же лекарственного вещества. Если в качестве стандартной формы при определении биодоступности применяют раствор для внутривенного введения, это дает наиболее четкие результаты, так как вся доза лекарственного вещества в этом случае поступает в большой круг кровообращения. Так определяют абсолютную биодоступность.

На практике чаще стандартом служит эффективная лекарственная форма для приема внутрь, из которой лекарственное вещество хорошо абсорбируется (например, раствор), при этом определяют относительную биодоступность.

Предварительно оценку биодоступности можно провести на животных. Однако полученные результаты должны коррелировать с результатами изучения эффективности лекарственного средства на волонтерах.

Окончательный вывод о биодоступности можно сделать после изучения на человеке, что осложнено рядом проблем, например, таких как необходимость соблюдения условий для корректного проведения исследований. Показатели биодоступности могут иметь большую вариабельность вследствие влияния физиологических факторов (таких как пол, возраст, наличие сопутствующих заболеваний, вид и количество принятой пищи, скорость метаболизма и др.). Именно поэтому требуется проведение большого количества испытаний по стандартным методикам, которые разработаны в настоящее время национальными службами здоровья ряда стран.

Таким образом, биодоступность определяют только in vivo, на лабораторных животных, а в ходе клинических испытаний - на людях, что требует решения этических вопросов. Эти исследования сложны и дороги, они обязательны при внедрении в практику лекарственных препаратов, но для массовой оценки лекарственных препаратов, серийного контроля в производственных условиях невозможны.

Согласно документам ВОЗ (серия технических отчетов ВОЗ, № 937, 2006, приложение 7), термин «биоэквивалентность» определяется следующим образом.

Два фармацевтических продукта биоэквиваленты, если они эквивалентны фармацевтически и параметры их биодоступности после введения в одинаковой молярной дозе сходны в такой степени, которая позволяет предполагать, что их эффективность будет одинаковой.

Термин «фармацевтическая эквивалентность» обозначает эквивалентность составов лекарственных препаратов. Фармацевтическая эквивалентность необязательно подразумевает терапевтическую вследствие того, что разница во вспомогательных веществах и/или в производственном процессе, а также другие различия могут обусловливать разную эффективность препарата.

В основе определения биоэквивалентности лежит определение уровня максимального значения фармакокинетической кривой (C_max ) в крови и площади под кривой (AUC). Эти характеристики используют наиболее часто, их считают удачными биомаркерами оценки безопасности и эффективности лекарственного средства.

Иными словами, в настоящее время критерием оценки биоэквивалентности лекарственных препаратов стала их биодоступность - биоэквивалентные лекарственные средства имеют одинаковую биодоступность.

В настоящее время изучение биоэквивалентности актуально не только для оригинальных, но и для воспроизведенных лекарств, терапевтическая эффективность которых может отличаться от таковой оригинальных препаратов. Причинами часто называют возможное отсутствие GMP при производстве дженериков. Однако важно помнить, что GMP регулируют в первую очередь культуру, условия производства и необходимость постоянного контроля за качеством всех этапов производственного процесса. В то же время ни GMP, ни ISO не указывают конкретных технологических параметров, обоснования выбора оборудования, способа технологической переработки, которые, как оказывается, активно формируют свойства получаемого продукта. Использование вспомогательных веществ, отличающихся качеством от вспомогательных веществ оригинального препарата, использование иных технологических условий (гранулирования, сушки, кристаллизации и других технологических операций) и оборудования при производстве лекарственной формы - возможные причины различной биоэквивалентности лекарственных препаратов. Известно, что неверно подобранный неумелым разработчиком состав вспомогательных веществ может привести к тому, что и растворимые лекарственные вещества не полностью переходят в раствор из лекарственной формы.

Установление соответствия воспроизведенного и оригинального лекарственного средства - одна из актуальных задач. С этой целью определяют биоэквивалентность воспроизведенных препаратов. Заключение о биоэквивалентности дженерика делают в результате сравнения биоэквивалентности воспроизведенного препарата и оригинального или хорошо изученного стандартного лекарственного средства.

Таким образом, изучение биоэквивалентности требует изучения условий всасывания, транспорта, распределения и выведения лекарственного вещества из организма. В настоящее время биодоступность и биоэквивалентность - основные требования к регистрации дженериков и оригинальных лекарственных препаратов.

Фармацевтические факторы влияют на терапевтическую эффективность лекарственного средства.

Изучение влияния фармацевтических факторов на стабильность, характер фармакокинетики и терапевтическую эффективность лекарственных препаратов считают одним из важнейших направлений биофармацевтических исследований.

Необходимо посмотреть, как выдержала биофармацевтическая концепция испытание временем, какое значение для технологии лекарственных препаратов приобрели фармацевтические факторы в настоящее время, в XXI в., сконцентрировать внимание на факторах, применяемых при разработке и производстве лекарственных средств.

В настоящее время выделяются следующие группы фармацевтических факторов:

Химическая модификация фармацевтической субстанции

Исследование влияния химической модификации препарата показало, что терапевтическая эффективность лекарственного средства, кинетика его высвобождения из лекарственной формы и параметры абсорбции, наконец, проявление побочного действия во многом обусловлены химической структурой лекарственной субстанции.

Использование разных модификаций лекарственного вещества приводит к различным результатам. Замена групп, атомов может стать причиной различий в эффективности и токсичности вещества. Например, противовирусный препарат рибавирин в качестве побочного действия вызывает гемолитическую анемию, в то время как вирамидин, формула которого отличается лишь одной функциональной группой (рис. 4), не накапливается в эритроцитах и не оказывает побочного действия.

Взаимосвязь структуры молекулы и длительности терапевтического эффекта наглядно прослеживается на примере препаратов инсулина (табл. 1).

Инсулин ультракороткого действия, максимум которого наблюдают через 2 ч после введения, получен перестановкой аминокислот лизина и пролина в положении 28-29.

Физико-химические характеристики фармацевтических субстанций

Растворимость. В настоящее время терапевтическую эффективность препаратов связывают с фармакокинетической кривой. Однако, прежде чем попасть в кровь, лекарственное вещество должно высвободиться из лекарственной формы, затем раствориться в биожидкости и абсорбироваться в кровеносное русло. Именно поэтому растворимость и абсорбцию считают в настоящее время важнейшими характеристиками лекарственных субстанций. Именно они заложены в основу биофармацевтической классификационной системы (БКС), предложенной FDA в 1995 г., согласно которой все субстанции делят на четыре класса. БКС приведена в табл. 2.

Для понимания значения и применения БКС необходимо разобраться в ее терминах и приведенных в ней оценках (низкая, высокая).

Следует различать понятия «растворимость вещества» и «биофармацевтическая растворимость», их сравнение приведено в табл. 3.

Проницаемость определяется степенью абсорбции фармацевтической субстанции. К высокопроницаемым относят вещества, степень абсорбции (биодоступности) которых у человека, определяемая методом материального баланса или в сравнении с введенной внутрисосуди-сто дозой, равна 85% или более (в США - 90%). Метод материального баланса основан на сравнении количества фармацевтической субстанции, поступившей в организм, с ее количеством, выведенным из организма в виде неизмененного вещества или его метаболитов всеми путями выведения.

БКС, предложенную FDA в конце ХХ в. в целях рекомендаций для промышленности по разработке теста «Растворение», позднее стали применять для прогнозирования биодоступности субстанции, обоснования процедуры биовейвера, а ее технологическое значение заключается в обосновании дизайна и технологии лекарственных форм.

Измельченность, или размеры частиц лекарственного вещества, имеет большое значение в технологии лекарственной формы, влияя на однородность дозирования, стабильность, растворимость, скорость и величину абсорбции и в результате - на терапевтическую эффективность и наличие побочных эффектов. В настоящее время известно, что чем меньше частицы, тем больше их растворимость и удельная поверхность. Так, использование микронизированных порошков субстанций позволяет уменьшить дозу лекарственного вещества при сохранении терапевтической эффективности. Однако в то же время может способствовать проявлению побочных эффектов за счет эффективного всасывания и увеличения пиковых концентраций в биожидкостях.

Время наступления эффекта может существенно сократиться при использовании микронизированных порошков, а количество всосавшегося вещества, наоборот, возрасти, в результате возрастает и биодоступность. Например, если для получения таблеток использован гризеофульвин с частицами размером 5 мкм и менее, то такой препарат в 2-3 раза эффективней обычного, имеющего частицы размером около 100 мкм.

Проявление побочных эффектов при использовании порошков разных размеров может быть и не связано с пиковыми концентрациями. Например, ульцерогенное действие ацетилсалициловой кислоты в крупных частицах выше, чем в микронизированных.

В ряде случаев измельчение веществ приводит к снижению стабильности. Вследствие усиления процессов гидролиза, окисления, действия пищеварительных соков и интенсификации химических реакций, которые протекают при взаимодействии лекарственных субстанций с компонентами пищи, микронизирование фармацевтических субстанций может привести к снижению их активности.

Влияние микронизации наглядно демонстрируют лекарственные формы глибенкламида - одного из самых популярных, изученных и надежных сахароснижающих лекарственных средств. Традиционные лекарственные формы глибенкламида вызывают медленное и постепенно нарастающее наступление сахароснижающего эффекта, связанное с низкой биодоступностью, которая в обычных таблетках по 5 мг составляет 29-69%. Биодоступность микронизированной формы приближается к 100%. Широко известный препарат манинил Берлин Хеми/АГ Менарини Групп содержит глибенкламид в микронизирован-ной форме, полное высвобождение действующего вещества происходит в течение 5 мин после растворения таблетки, а терапевтическая концентрация в крови достигается в течение 15-30 мин. Благодаря высокой биодоступности суточную дозу манинила можно уменьшить на 30-40% по сравнению с приемом обычных таблеток глибенкламида.

Дисперсность порошков, используемых в процессе производства лекарственных препаратов, имеет и технологическое значение. Интересно, что переход от субстанции с определенными размерами к субстанции с другими параметрами технологический процесс может потребовать существенной доработки. Это в условиях промышленного производства неудобно и невыгодно. Размеры частиц порошковых субстанций оказывают влияние на свойства полупродуктов и готовой лекарственной формы, выбор технологии и оборудования.

Все это свидетельствует о необходимости строгого контроля над размерами частиц порошкообразных субстанций, используемых для создания лекарственных форм, и введения регламентации этого показателя в НД.

В ОАО «Акрихин» на примере большого ряда препаратов получен практический материал, подтверждающий влияние формы и размеров кристаллов субстанций на параметры технологического процесса получения таблеточных масс и режимов их прессования. Например, для производства таблеток-ядер аминалона необходима только мелкокристаллическая субстанция, а кристаллы аминалона размером 500-1000 мкм дают непрочные, рыхлые таблетки. Таблеточную лекарственную форму карбамазепина хорошего качества методом грануляции в псевдоожиженном слое можно получить из микронизированной субстанции (до 20 мкм), а методом традиционной влажной грануляции - только из порошка, имеющего размер частиц от 50 до 300 мкм. Таблетки пиразинамида получают из субстанции, имеющей размер основной массы частиц от 100 до 300 мкм, если же используют мелкокристаллическую субстанцию (до 50 мкм), то лекарственная форма из нее не соответствует требованиям НД по тесту «Растворение», так как она имеет высокую прочность. Для получения таблеток ацикловира с высоким показателем по тесту «Растворение» нормируют размер частиц субстанции - не более 50 мкм (Емшанова С.В. и др.).

Полиморфизм. В настоящее время установлено, что большинство лекарственных веществ обладают полиморфизмом - способностью образовывать кристаллические структуры, идентичные в химическом аспекте, но отличающиеся по физическим свойствам: растворимости, удельной теплоемкости, температуре плавления и др. Самый известный пример - полиморфные модификации углерода - алмаз, графит и др. В настоящее время известно семь таких модификаций углерода, сравнение их структуры и физических свойств приведены на рис. 5.

Явление полиморфизма свойственно и лекарственным веществам. Более 70% лекарственных субстанций находятся в виде полиморфных модификаций, известны различные полиморфные модификации сали-цилатов, барбитуратов, антибиотиков, гормонов и других фармацевтических субстанций.

Полиморфные модификации веществ могут различаться пространственным расположением молекул, атомов и ионов в кристаллической решетке, строением структурных комплексов внутри молекул, степенью ассоциации молекул. Полиморфные модификации могут также быть обусловлены различными координационными числами, разной плотностью упаковки и формы кристаллов (гексагональная, кубическая, ромбическая и др.), величиной угла между единицами кристаллической решетки, вращением молекул или радикалов кристаллической решетки.

Полиморфные модификации способны переходить из одной в другую под действием различных факторов внешней среды: при нагревании, кристаллизации, сушке, измельчении они активизируются в присутствии влаги и т.д. Некоторые вещества, не полиморфные, в естественных условиях способны менять структуру под давлением. В процессе полиморфного перехода наблюдается изменение внутренней энергии. Так, поглощение энергии приводит к повышению энергии связей в структуре, что не может не влиять на изменение прочности связей.

Полиморфные модификации различаются по стабильности, в связи с этим различают метастабильные и стабильные модификации. Учеными показано, что зачастую лучшую растворимость, а значит, и более высокий эффект дают метастабильные модификации. Однако в силу своих свойств они под действием внешних условий или при хранении переходят в менее активные, но стабильные полиморфные модификации. Различия в растворимости и скорости растворения особенно важны, поскольку они напрямую связаны с абсорбцией. Например, растворимость метастабильной модификации витамина В₁₂ в воде составляет 1200 мг/л, а стабильной - 60 мг/л. Биодоступность и максимальная концентрация в крови при приеме метастабильной формы выше, а ее переход в стабильную модификацию возможен при повышенной температуре, поглощении влаги из воздуха, кристаллизации, что может стать одной из причин терапевтической неэквивалентности получаемых препаратов.

Полиморфизм фармацевтической субстанции может стать причиной потери качества лекарственной формы.

В результате перехода полиморфных модификаций возможен рост кристаллов в жидких и вязкопластичных лекарственных формах (суспензиях, мазях, кремах), что изменит точность дозирования и биологическую доступность препарата. Потеря ресуспендируемости вследствие образования твердых конгломератов частиц дисперсной фазы может привести к потере качества лекарственной формы. Выпадение кристаллов при переходе более растворимой формы в менее растворимую в процессе хранения может стать причиной неравномерного распределения лекарственного вещества в лекарственной форме.

Так, технология производства суппозиториев включает стадию плавления, которая может инициировать полиморфный переход. Да и сами суппозиторные основы могут иметь различные полиморфные модификации. Например, масло какао существует в четырех полиморфных формах, имеющих разную температуру плавления (18, 24, 28-30 и 34-35 °С), температуру застывания, удельный вес. При охлаждении расплавленного масла какао образуются кристаллы метастабильной α-формы с низкой температурой плавления, что делает такие суппозитории непригодными для применения.

Вследствие многостадийности технологического процесса получения таблеток эта лекарственная форма наиболее сложна в биофармацевтическом плане. Лекарственное вещество подвергается увлажнению, частично растворению, механической переработке и нагреванию, дегидратации и частично кристаллизации на этапе сушки гранул. При прессовании на таблеточном прессе оно испытывает механическое давление и воздействие повышенных температур. Вследствие много-компонентности состава вспомогательных веществ крайне актуальны вопросы взаимодействия и возможной несовместимости ингредиентов лекарственной формы в условиях получения и хранения. На каждом из этих этапов возможны полиморфные переходы.

Метастабильные модификации веществ часто легкорастворимы и более активны. Однако в процессе хранения в результате перехода в стабильную форму, растворимость которой ниже, могут образовываться осадки, нарушающие дозирование, а следовательно, приводящие к браку продукции.

Доказано, что от содержания той или иной полиморфной модификации фармацевтической субстанции в лекарственной форме зависят эффективность действия и стабильность. Различные полиморфные модификации одной и той же фармацевтической субстанции могут проявлять разную фармакологическую активность, что должно быть учтено при разработке технологии получения лекарственного препарата. Именно поэтому технологический процесс синтеза субстанции (который может заканчиваться стадией кристаллизации) и дальнейшей переработки ее в лекарственную форму должен быть обоснован с позиции знаний свойств полиморфных модификаций, их стабильности и биологической эффективности, условий взаимного перехода в технологическом процессе и хранения. Главным критерием должна быть не экономическая сторона разработки (стоимость вспомогательных веществ, оборудования и др.), а терапевтическая эффективность производимого лекарственного препарата.

Разработка нового лекарственного препарата - длительный и дорогостоящий процесс. Строгие требования к лекарственным средствам заставляют проводить всесторонние исследования активной молекулы, в том числе подвергая ее различным воздействиям на предмет возможности появления и идентификации полиморфа. С этой целью применяют высокоточные инструментальные методы: инфракрасную (ИК) спектроскопию, поляризационную микроскопию, рентгенографию, дифференциально-термический анализ, ядерную магнитно-резонансную спектроскопию.

Государственная фармакопея (ГФ) в монографии «Полиморфизм» требует обязательного проведения оценки полиморфизма фармацевтической субстанции в тех случаях, когда полиморфная модификация определяет терапевтическую эффективность и безопасность лекарственного препарата.

Псевдополиморфизм. Сольватация. Фармацевтические субстанции могут представлять собой молекулярные комплексы вещества и растворителя - сольваты, которые характеризуются определенным стехиометрическим соотношением молекул ингредиентов. Сольваты отличаются растворимостью от безводных форм. Так, сольваты кофеина, теофиллина растворяются гораздо медленнее безводных форм. И наоборот, известны сольватные формы, имеющие более высокую растворимость. Так, растворимость безводной формы ампициллина в воде при 37 °С на 20% превышает растворимость ампициллина тригидрата. Отмечены и различные скорости растворения - 50% ампициллина безводного растворяется за 7 мин, тригидрата - за 45. Результаты исследований in vivo подтверждают более высокую биодоступность ампициллина тригидрата.

Еще один пример сольватоморфизма демонстрирует противоастма-тический препарат сальбутамола гемисукцинат. Биодоступность саль-бутамола гемисукцината превосходит биодоступность сульфата в 6 раз, кроме этого, он проявляет пролонгированное действие. По данным рентгеноструктурного анализа, сальбутамола гемисукцинат имеет каркасную конформацию, благодаря которой он обладает способностью образовывать соединения включения (сольватоморфы) при кристаллизации из различных растворителей. Прочность сольватоморфов сальбутамола гемисукцината различна. Так, этилацетат образует наиболее прочный сольват, который разлагается при температуре 120 °С. При кристаллизации других сольватоморфов этилацетат вытесняет из них такие растворители, как этанол, метанол, изопропанол, диоксан. При кристаллизации из воды кристалломорфы не образуются. Различные формы субстанции отличаются по температуре плавления, растворимости в воде, ИК-спектрам, стабильности. Фармакологическая эффективность сольватоморфа сальбутамола гемисукцината с этанолом на 30% уступает эффективности несольватированной молекулы.

Обнаружено, что сольватоморфы фармакопейных субстанций и их несольватированные формы (аналогично полиморфным модификациям) могут также обладать различной растворимостью, скоростью растворения, биодоступностью. Вследствие различий физико-химических свойств кристаллических сольватоморфов явление псевдополиморфизма субстанций имеет определенное значение для обоснования технологии производства как самих субстанций, так и их переработки в лекарственные формы. Именно поэтому ГФ в монографии «Полиморфизм» регламентирует необходимость учета физико-химических свойств кристаллических сольватов при разработке процессов грануляции, сушки, прессования, измельчения, таблетирования и др.

Кристалличность. Традиционно говорят о существовании кристаллических или аморфных форм веществ. Однако идеальных кристаллов не бывает, в кристаллическом образце может находиться некоторое количество аморфного вещества. Именно поэтому целесообразно говорить о той или иной степени кристалличности вещества. Степень кристалличности - отношение массы кристаллической части порошка испытуемой субстанции к ее общей массе, выраженное в процентах или долях.

Кристаллическое состояние - устойчивое состояние твердого вещества, имеющего структуру кристаллической решетки с анизотропными свойствами, то есть физические и физико-химические свойства кристаллов различаются в зависимости от направления. Кристаллические вещества имеют постоянную температуру плавления.

Аморфные вещества характеризуются беспорядочным расположением молекул, не имеют постоянной температуры плавления и обладают лишь ближним порядком в расположении молекул, их физические свойства не зависят от направления, то есть они изотропны.

Эти важные свойства оказывают влияние на стабильность, биодоступность и технологические характеристики лекарственных средств.

Известно, что аморфные вещества показывают, как правило, более высокие параметры растворения (в 2-30 раз) и поэтому могут представлять интерес для создания препаратов с быстрой абсорбцией, а значит, быстрого действия. Например, инсулин аморфный всасывается быстро, кристаллический - медленнее, еще медленнее всасывается комплекс «цинк-инсулин кристаллический». Это открытие в XX в. стало основой получения препаратов инсулина разной длительности действия.

Проблема при использовании аморфных веществ заключается в их меньшей стабильности: они либо переходят в стабильные, менее эффективные формы, либо требуют стабилизации. В настоящее время эти вопросы решают с помощью современных технологических методов: получения твердых дисперсий, лиофильной сушки, различных вариантов кристаллизации.

Известны субстанции, которым свойственны сразу несколько различных форм, изменяющихся самопроизвольно. Так, DL-пантотенат кальция имеет пять полиморфных и пять сольватных форм. При сушке сольват переходит в аморфную модификацию, при хранении в закрытом контейнере при температуре выше 30 °С - в α-форму, при хранении на воздухе - в моногидрат.

В ГФ XIII включена монография «Кристалличность», которая регламентирует необходимость указывать степень кристалличности, размер частиц субстанции в фармакопейной статье или НД при производстве лекарственных препаратов. Для измерения степени кристалличности рекомендуются следующие методы.

Оптическая изомерия. Оптические изомеры, показывающие идентичное содержание вещества, могут самыми различными способами повести себя in vivo. Самым известным примером влияния оптической изомерии стала широко известная талидомидовая трагедия. Левовра-щающий изомер субстанции талидомида - активный транквилизатор, правовращающий, обладает тератогенным действием. Применение препарата беременными стало причиной появления на свет около 12 000 детей с врожденными уродствами.

В числе причин различных фармакологических эффектов оптических изомеров - стереоспецифичность рецепторов, ферментов и транспортных систем организма. В результате контакт молекулы лекарственного вещества с мишенью происходит не полный, не по всем точкам, появляются точки отталкивания. Разная скорость метаболизма изомеров приводит к различным концентрациям лекарственного вещества в плазме. Более того, принятые дополнительно лекарственные вещества способны повлиять на метаболизм одного из изомеров.

Так, L-изомер варфарина - в 5 раз более сильный антикоагулянт по сравнению с D-изомером. Противовоспалительные препараты избирательно тормозят метаболизм лишь L-варфарина и, следовательно, селективно повышают его концентрацию в плазме. Другим примером неравноценности оптических изомеров считают адреналин. При нанесении на поверхность изолированного сердца крысы изомеров адреналина в равных соотношениях соотношение (-)-изомера к его (+)-изомеру внутри сердца составляет уже 11:1.

Рибавирин (1, 1-β-D-рибофуранозил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид, виразол) - модифицированный нуклеозид, действующий в отношении широкого спектра вирусов, содержащих рибонуклеиновую кислоту (РНК) и ДНК (рис. 6). Обладает выраженным лечебным действием при гепатите С, лихорадке Ласса, а также при гриппе А- и В-типов.

Виразол оказался эффективен также и при респираторно-синти-циальной вирусной инфекции, бронхиолитах и пневмонии у детей первого года жизни, а также при лечении гепатита С, геморрагических лихорадок с почечным синдромом.

Однако рибавирин обладает серьезным побочным действием в отношении кроветворной системы пациентов - вызывает гемолитическую анемию, что вынуждает исследователей осуществлять поиск более безопасных терапевтических средств, обладающих меньшей системной токсичностью. В этом смысле перспективными представляются аналоги рибавирина (см. рис. 6, б, в) - левовирин и вирамидин. Левовирин - L-энантиомер рибавирина, который обладает подобной рибавирину иммуномодулирующей активностью, но не подвергается фосфорилированию киназами и поэтому не вызывает гемолиза. Вира-мидин - пролекарство рибавирина, трансформирующееся в активную форму в печени и не накапливающееся в эритроцитах.

Совершенно очевидно, что наличие изомеров фармацевтических субстанций нуждается в идентификации, детальном изучении их биологических свойств в целях скрининга наиболее эффективных и безопасных форм молекул. Важной задачей исследований в этой области считают определение влияния условий переработки субстанций на образование того или иного изомера, а в случае необходимости - разработку технологий их разделения.

Вспомогательные вещества

Вспомогательные вещества присутствуют почти в каждом препарате. Служа своеобразной матрицей активных веществ, постоянно контактируя с ними, вспомогательные вещества сами обладают определенными физико-химическими, а также биологическими свойствами, которые в различных условиях могут проявляться по-разному и во всех случаях применения так или иначе воздействуют на систему «лекарственное вещество-организм».

До открытия влияния вспомогательных веществ на эффективность лекарственных препаратов в них видели только индифферентные формообразователи, значение которых сводилось к приданию соответствующей лекарственной формы в целях удобства приема, транспортировки, хранения. Вспомогательные вещества вводили в состав лекарственных препаратов для создания лекарственной формы (например, основы для вязкопластичных форм), обеспечения необходимой дозировки (наполнители, разбавители), осуществления технологии производства лекарственной формы (скользящие), придания стабильности (консерванты) и, наконец, коррекции органолептических характеристик. Влияние вспомогательных веществ на эффективность лекарственного средства открыла биофармация, обосновав необходимость тщательного подбора вспомогательных ингредиентов. Оказалось, что они могут усиливать, снижать действие лекарственных веществ или изменять их характер под влиянием различных причин (комплексообразования, молекулярных реакций, интерференции и др.).

Как и ранее, в XXI в. вспомогательные вещества предназначены для формирования лекарственных форм и терапевтических систем, придания препаратам стабильности. Однако в свете биофармацевтической концепции вспомогательные вещества должны обеспечивать надлежащее фармакологическое действие и фармакокинетические параметры лекарственного препарата. Их используют также для коррекции вкуса, запаха лекарственных препаратов, что чрезвычайно важно в детской и гериатрической фармакотерапии.

За полвека в связи с интенсивным развитием химической, фармацевтической, биотехнологической и других наук и производства появился большой ассортимент новых веществ, которые нашли свое применение в пищевой, парфюмерно-косметической и фармацевтической промышленности. Многие из этих соединений используют как вспомогательные компоненты и в технологии лекарственных форм. Использование этих новых веществ становится возможным при условии соответствия основным требованиям, предъявляемым к их свойствам и функциям в лекарственных формах.

Требования к вспомогательным веществам. Несмотря на большой спектр используемых веществ, предназначенных для самых разнообразных целей при создании лекарственных форм, основные требования, предъявляемые к традиционным и новым вспомогательным веществам, едины. Вспомогательные вещества должны способствовать обеспечению требуемого терапевтического эффекта минимальной дозой лекарственного средства и не должны проявлять токсического и аллергизирующего действия на организм, взаимодействовать с лекарственными и другими вспомогательными компонентами, материалами упаковки, ухудшать органолептические свойства лекарственного препарата. Вспомогательные вещества обеспечивают заданную лекарственную форму, ее консистентные, прочностные и деградационные свойства; качество их должно быть стабильно и соответствовать НД. Кроме того, в связи с требованием микробиологической чистоты нестерильных лекарственных препаратов используемые для их производства вспомогательные вещества должны сами удовлетворять этим требованиям, быть легкостерилизуемыми.

Классификации вспомогательных веществ созданы на основании всестороннего учета их физико-химических и других свойств.

В зависимости от происхождения их делят:

В зависимости от назначения различают:

Формообразующие вещества используют при создании большинства лекарственных форм. К ним относят:

Назначение веществ этой группы - создание лекарственной формы, ее массы, объема, консистенции. Природа формообразующего вещества во многом определяет стабильность препарата и скорость высвобождения лекарственного средства.

Стабилизаторы вводят в лекарственные препараты в целях обеспечения длительности хранения.

С современных позиций стабильность рассматривают как комплексную проблему, включающую вопросы:

Именно поэтому в технологии готовых лекарственных форм используют:

Стабилизаторы химических веществ, как правило, используют для предотвращения гидролиза и торможения окислительно-восстановительных процессов. Особенно актуально их использование при создании жидких лекарственных препаратов, подвергаемых стерилизации, а также препаратов, содержащих масла, жиры и другие легко-окисляющиеся компоненты. Для угнетения гидролиза вводят кислоты (хлористо-водородную) или вещества щелочного характера (натрия гидрокарбонат), буферные системы, поверхностно-активные (ПАВ) и высокомолекулярные вещества. Для ингибирования окислительных процессов вводят антиоксиданты, которые по механизму действия могут реагировать со свободными радикалами (бутилоксианизол, ал-килгаллаты, токоферол), либо окисляться, в первую очередь, за счет низкого окислительно-восстановительного потенциала (производные сернистой кислоты, органические соединения серы, кислота аскорбиновая), либо быть антиоксидантными синергистами при незначительном собственном антиоксидантном действии или его отсутствии (этилендиаминтетрауксусная кислота).

Стабилизаторы дисперсных систем предназначены для повышения агрегативной устойчивости микрогетерогенных систем, которые могут быть представлены в виде таких лекарственных форм, как суспензии, эмульсии, мази, гели, аэрозоли и др. Для этих целей используют загустители и поверхностно-активные вещества.

Особый интерес в технологии лекарственных форм представляют ПАВ, которые позволяют:

Эффективность ПАВ оценивают величиной гидрофильно-липо-фильного баланса (ГЛБ), то есть баланса между гидрофильными и гидрофобными группами в молекуле. Число ГЛБ составляет от 0 до 40 и служит определяющим для обеспечения различных целей.

Часто в целях получения оптимальных размеров частиц микрогетерогенных систем, минимальной вязкости и максимальной устойчивости применяют несколько эмульгаторов с различным значением ГЛБ.

Консерванты используют в составах лекарственных форм, при употреблении которых требуется многократное вскрытие упаковок (сиропы, глазные капли, мази и др.). Механизмы действия консервантов на микроорганизмы различны. При взаимодействии с консервантом происходит либо гибель, либо торможение жизнедеятельности микробной клетки. В ведущих зарубежных фармакопеях зарегистрировано 23 консерванта, в то время как ассортимент отечественных консервантов ограничен: органические соединения (спирты, органические кислоты, эфирные масла, соли четвертичных аммониевых оснований, сложные эфиры парагидроксибензойной кислоты). При производстве офтальмологических лекарственных средств и стерильных препаратов, предназначенных для парентерального введения, чаще используют эфиры параоксибензойной кислоты, бензиловый спирт, натрий пиросернистокислый, четвертичные аммониевые основания, а для нестерильных - сорбиновую, бензойную кислоты, эфиры параокси-бензойной кислоты, четвертичные аммониевые основания, салициловую кислоту и др.

Антиоксиданты и консерванты вследствие высокой реакционной активности, а иногда и токсичности могут вызывать нежелательные побочные эффекты. Именно поэтому их вводят в малых дозах и стандартизуют в лекарственной форме количественно. Для максимального эффекта часто в лекарственный препарат вводят несколько антиокси-дантов или несколько консервантов с различными механизмами действия. При этом наблюдают явление синергизма, что, в свою очередь, позволяет уменьшить количество используемых вспомогательных веществ этих групп.

Пролонгаторы. Проблему пролонгирования в настоящее время в зависимости от вида лекарственной формы и свойств лекарственного средства решают многими способами. Среди них достаточно широко распространено использование вспомогательных веществ. В технологии жидких лекарственных форм чаще всего осуществляют повышение вязкости дисперсионной среды путем введения загустителей, таких как сахарный сироп, глицерин, высокомолекулярные соединения [желатин, поливинилпирролидон (ПВП), производные целлюлозы и др.]. В твердых лекарственных формах одним из путей пролонгирования служит использование технологических приемов, а следовательно, и вспомогательных веществ, обеспечивающих необходимую конструкцию лекарственной формы (каркасные таблетки, таблетки и гранулы с оболочками, микрокапсулирование и др.). С этой целью в лекарственные формы вводят материалы, используемые для создания матричных лекарственных форм, и классифицируют на гидрофобные (синтетические, липофильные), гидрофильные (формирующие гидрогели, растворимые), биодеградируемые.

Для получения инертных гидрофобных матриц применяют полимеры: этилцеллюлозу, аминометакриловые сополимеры, продукты на основе поливинилацетата. К липофильным пролонгаторам относят природные смолы и воски, например, карнаубский воск, стеариловый спирт, парафин, стеариновую кислоту, растительные масла, в том числе гидрогенизированные. Будучи введенными в таблетки в качестве гранулирующего материала, они способствуют созданию стандартной лекарственной формы, длительность высвобождения из которой может достигать 24 ч.

Наиболее широкое прикладное значение для создания гидрофильных матричных лекарственных форм в настоящее время имеют синтетические производные целлюлозы: гидроксипропилметилцеллюлоза (гипромелоза, ГПМЦ), гидроксиэтилцеллюлоза (ГЭЦ), гидроксипро-пилцеллюлоза (ГПЦ), натрий карбоксиметилцеллюлоза (NaКМЦ) и др.

Биодеградируемые материалы - L, D-полимолочная кислота (L, D-ПМК), полигликолевая кислота (ПГК). Их сополимеры и ряд других способны создавать депо, высвобождающее лекарственное вещество от нескольких суток до года.

Корригенты запаха и вкуса, кроме коррекции органолептических показателей лекарственного препарата, выполняют функцию индикаторов подлинности. Корригенты действуют на вкусовые и обонятельные рецепторы, меньше всего влияя на биодоступность препарата. Путем использования различных корригентов возможно создание кислого (лимонная, аскорбиновая кислоты), соленого (натрия хлорид) и сладкого вкуса. Традиционные, чаще других используемые корригенты - подсластители, они бывают природными и синтетическими. Основной корригент - сахар. Однако он не показан многим больным и, кроме того, снижает стабильность и задерживает всасывание ряда препаратов. В связи с этим используют фруктозу, многоатомные спирты (ксилит, сорбит, маннит), глицирризин и др. Первый синтетический подсластитель - сахарин, известен с 1879 г. В настоящее время ассортимент синтетических подсластителей весьма значителен. Среди них цикламаты, дипептиды и др. К сожалению, информация об их безопасности разноречива, некоторые запрещены в ряде стран. Многие из них имеют привкус и послевкусие, что ограничивает их применение.

Для коррекции запаха используют природные вещества из растительного сырья (эфирные масла, концентраты фруктовых соков), синтетические вещества, идентичные природным (ментол, ванилин, цитраль), синтетические, не идентичные природным (этилванилин). В зависимости от назначения лекарственной формы используют корригенты запаха разного характера. Цветочный запах придают препаратам для наружного, фруктовый - для внутреннего применения. В препараты для носа добавляют такие корригенты, как масло мятное, хвойное, герани, апельсиновое и др. Спрос на корригенты запаха и вкуса в современной фармацевтической технологии растет. Так, промышленность США выпускает около 5000 наименований этих веществ.

В целях коррекции органолептических характеристик применяют не только вещества, способные замаскировать вкус и запах. Еще одним, химическим методом коррекции служит комплексообразование молекул субстанций с молекулами агента, блокирующего нежелательный вкус. К таким агентам относят ионообменные смолы, служащие полимерами с ионизированными функциональными группами.

Красители до недавнего времени использовали только для придания внешнего вида фармацевтической продукции. В настоящее время функции этой группы вспомогательных веществ расширены. Это связано с тем, что общий объем фармацевтической продукции значительно возрос, в результате возникла необходимость простого и экономичного способа маркировки препаратов с разной дозой и длительностью действия. В мире (без учета стран СНГ) сейчас окрашивают почти 100% желатиновых капсул, большую часть драже и около 50% таблеток. В качестве красителей используют:

Вещества, улучшающие растворимость фармацевтических субстанций. Одним из путей повышения биодоступности и терапевтической эффективности лекарственных препаратов, содержащих труднорастворимые вещества, служит повышение их растворимости в лекарственной форме.

Повышения растворимости достигают несколькими способами, среди них такие технологические приемы, как:

Использование смеси растворителей (сорастворения) основано на том, что такая смесь зачастую обладает большей растворяющей способностью, чем индивидуальный растворитель. В фармацевтической технологии комплексные растворители применяют в производстве жидких лекарственных форм и аэрозолей, комплексные экстрагенты - при получении экстракционных фитопрепаратов высокой степени очистки. Сорастворителями при этом могут служить глицерин, полиэтиленгликоль (ПЭГ), бензиловый спирт, бензилбензоат и др. В последнее время часто для повышения биодоступности лекарственных препаратов используют солюбилизацию нерастворимых или труднорастворимых субстанций с помощью ПАВ. Это обеспечивает быстрое растворение и всасывание лекарственного средства.

Под термином «солюбилизация» понимают самопроизвольное проникание низкомолекулярного вещества внутрь мицелл ПАВ или макромолеку-лярных клубков полимера.

Для солюбилизации концентрация ПАВ в лекарственном препарате должна быть больше критической концентрации мицеллообразования, но не слишком высокой, так как это может привести к нежелательному действию на организм. Примечательно, что в результате солюбилизации водные растворы могут растворять значительные количества нерастворимых в воде масел, углеводородов, олеофильных твердых веществ. Иногда при этом происходит повышение стабильности лекарственного средства за счет исключения контакта его молекулы с активными агентами (например, кислородом) в результате ее изоляции внутри мицеллы ПАВ (рис. 7). В отечественной практике для солюбилизации используют чаще всего полиэтиленоксиды (ПЭО) и твины. В настоящее время в мире разработаны и производят лекарственные препараты, содержащие солюбилизированные растворы эфирных масел, жирорастворимых витаминов, гормонов, иммуностимуляторов.

Улучшить фармакотерапевтические характеристики лекарственных средств, повысив параметры их растворимости, можно в результате комплексообразования с вспомогательным веществом. Классическим примером подобного подхода служит растворение йода в растворе калия йодида с образованием водорастворимого комплекса калия перйодида в технологии раствора Люголя. В медицинской практике в настоящее время широко используют и другие препараты йода, представляющие комплекс этого вещества с носителем, таким, например, как поливиниловый спирт, ПВП. Преимущество йодополимеров в том, что теряется раздражающее действие, а бактерицидное - сохраняется длительное время.

Большой интерес вызывают вспомогательные вещества, способные образовывать соединения-включения за счет особой структуры собственной молекулы. К числу таких веществ относят циклодекстрины, представляющие собой циклические олигосахариды, состоящие из различного числа звеньев глюкозы (обычно от шести до восьми). Форма молекулы обусловливает особое расположение функциональных групп, диаметр полости внутри молекулы - 4,7-8,3 Å, глубина - 7,9-8,0 Å. Это наглядно продемонстрировано на рис. 8 и в табл. 4.

Одно из наиболее интересных свойств циклодекстринов - их способность к образованию сложных соединений с молекулами веществ, совместимыми с кольцом носителя. Технологически это осуществляют несколькими способами: микроизмельчением, высушиванием раствора циклодекстрина и лекарственного вещества после длительного перемешивания при нагревании, совместной кристаллизацией и др. Включение молекулы лекарственного средства в молекулу циклодекстрина служит, по сути, молекулярной инкапсуляцией. В результате достигают:

Повысить скорость растворения труднорастворимого лекарственного средства позволяет также введение этого лекарственного средства в лекарственную форму в молекулярно-дисперсном состоянии. Этого достигают использованием в технологии готовой формы твердых дисперсных систем. Они представляют собой двухили многокомпонентные системы, включающие лекарственное вещество и носитель, которые содержат высокодиспергированную твердую фазу лекарственного вещества или его твердые растворы в матрице носителя с возможным частичным образованием комплексов переменного состава с материалом носителя. Носителями служат чаще всего водорастворимые полимеры, такие как поливинилпирролидон. Когда твердая дисперсная система попадает в водную среду, носитель растворяется и лекарственное вещество высвобождается в коллоидной/молекулярной форме с высокой площадью поверхности. В результате увеличивается скорость растворения плохо растворимой в воде субстанции и, вполне возможно, ее биодоступность.

Применение твердых дисперсий для увеличения скорости растворения и абсорбции было впервые продемонстрировано в 1961 г. K. Sekiguchi и N. Obi.

Влияние вспомогательных веществ на эффективность лекарственных препаратов. Такие обычно применяемые вспомогательные вещества, как желатин, крахмалы, ПЭО, производные целлюлозы, неионоактив-ные ПАВ, способны вступать в реакции взаимодействия (в частности, комплексообразования) с лекарственными веществами самой различной природы, образуя соединения, которые характеризуются иными, чем исходные вещества, свойствами. Например, при назначении амфетамина в виде таблеток, драже, гранул, суспензий, сиропов, включающих в качестве вспомогательного вещества карбоксиметилцеллюлозу, препарат практически не всасывается и не дает соответствующий фар-макотерапевтический эффект. Аналогичное явление присутствует при использовании в качестве вспомогательного вещества (склеивающего, скользящего, загустителя) ПЭО-4000. Многим лекарственным веществам, в частности фенобарбиталу, ПЭО-4000 обеспечивает лишь весьма слабую способность к растворению и всасыванию.

В 60-е гг. XX в. при изучении роли вспомогательных веществ рядом исследователей было убедительно показано, что гидрофобные скользящие вещества (стеараты кальция, магния, стеариновая кислота, тальк), широко применяемые в технологии твердых лекарственных форм, негативно влияют на биодоступность. Установлено, что введение 2% стеарата магния в рецептуру капсул хлорамфеникола снижало скорость растворения антибиотика, а при введении 7,5% практически не происходило растворения лекарственного вещества. Кроме того, эти вспомогательные вещества небезопасны. Именно поэтому фармакопеями их содержание в лекарственной форме ограничено до 1-3%.

Ранее скользящие вещества - стеараты и тальк - вводили внутрь таблеточной массы, что требовало их значительного количества для обеспечения технологической задачи придания ей антиадгезивных свойств. Затем скользящими веществами стали опудривать гранулят, что позволяло снизить их количество, но приводило к образованию гидрофобной пленки на гранулах, затрудняющей смачивание. В настоящее время современные таблеточные прессы снабжают дополнительными устройствами для опудривания пуансонов, что решает проблему налипания таблеточной массы на рабочие части таблетпресса, в результате необходимое количество скользящего вещества сокращается на порядок - до 0,1%.

Известны и примеры благоприятного влияния вспомогательных веществ на качество лекарственных препаратов. Так, ПАВ и вещества, обладающие поверхностной активностью, чаще всего увеличивают скорость растворения фармацевтических субстанций из лекарственных форм.

Для обоснования рецептуры лекарственной формы необходимо изучить возможное взаимодействие вспомогательных веществ и субстанции. Так, например, многие вспомогательные вещества разлагают ацетилсалициловую кислоту с выделением салициловой кислоты, которая оказывает сильное раздражающее действие на слизистую оболочку желудка.

Лекарственные препараты разных производителей, содержащие одно и то же лекарственное вещество, могут отличаться по эффективности, качеству и наличию побочных эффектов. Причиной терапевтической неэквивалентности могут служить не только различия свойств лекарственных субстанций, но и разный состав вспомогательных веществ и даже различия в свойствах последних. Многопрофильное влияние вспомогательных ингредиентов может быть обусловлено, например, их физико-химическими характеристиками. Ведь, как и лекарственные субстанции, они могут существовать в различных формах (полиморфы, сольваты, формы, отличаемые степенью кристалличности), что прослеживается на примере известных вспомогательных ингредиентов: лактозы, сорбитола, глюкозы, сахарозы, стеарата магния, фосфата кальция, маннитола и др.

Вспомогательные вещества способны как усилить, так и снизить эффективность лекарственных препаратов, обеспечить местное или общее действие лекарственного средства, изменить скорость наступления эффекта (ускорить или пролонгировать действие), обеспечить направленность транспорта или регулируемое высвобождение лекарственных веществ. Именно поэтому одним из основных требований к вспомогательным веществам считают обеспечение необходимого терапевтического действия.

Современные требования к вспомогательным веществам учитывают их биологическую роль. Наряду с тем что вспомогательные вещества должны обеспечивать образование, технологию и стабильность лекарственной формы, они должны быть совместимыми с другими компонентами рецептуры (в том числе и с фармацевтической субстанцией, материалом первичной упаковки) и не взаимодействовать с ними.

Современные биофармацевтические аспекты применения вспомогательных ингредиентов обосновали необходимость применения только фармакопейного качества. В частности, это касается норм микробиологической чистоты и содержания примесей, которые в некоторых случаях способны вызывать токсическое, в том числе и аллергизирующее, действие на организм человека.

С биофармацевтической точки зрения применение любого вспомогательного вещества - индивидуальный случай. Требуется проведение информационно-аналитических и экспериментальных исследований по выяснению его влияния не только на технологические свойства лекарственного препарата, но и на профиль его эффективности и безопасности.

Изучение биологического значения вспомогательных веществ лекарственных форм послужило толчком к развитию гигантской мировой индустрии фармацевтических ингредиентов с конкретными биофармацевтическими заданиями: дезинтегрантов, супердезинтегрантов - для локализации высвобождения в нужном отделе желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), пролонгирования, создания депо на месяц, год. Следует отметить не только богатую номенклатуру, но и то, что производители выпускают один вид вспомогательного вещества линейками, в которых марки отличаются размерами частиц, насыпной плотностью, сыпучестью, что позволяет выбирать продукт, обеспечивающий однородность смешивания, а следовательно, дозирования.

Уделяют внимание морфологии частиц и их размерам, каждый продукт сопровождается электронными фотографиями в помощь технологу, производителю как практический показатель входного контроля порошковых субстанций, который регламентируется не фармакопеей, но профессиональной деятельностью. Так, оказалось, что изучение роли вспомогательных веществ - одно из наиболее плодотворных направлений биофармацевтических исследований.

Лекарственная форма как фармацевтический фактор, определяющий биодоступность лекарственного препарата

Для прикладной и теоретической фармации важным вопросом служит современная трактовка лекарственной формы. Ранее эффективность препарата связывали только с наличием в нем действующего ингредиента и его дозой. С развитием аналитических методов контроля лекарственных средств, особенно в биологических жидкостях, получены данные, указывающие на зависимость скорости всасывания лекарственных веществ, их концентрации в биожидкостях, характера распределения в тканях и органах, а также биотрансформации от вида лекарственной формы и пути ее введения. Это влияние настолько существенно, что биофармация подчеркивает необходимость его определения в каждом конкретном случае.

Лекарственная форма - внешний вид и консистенция лекарственного препарата, соответствующие способу введения и обеспечивающие достижение необходимого лечебного действия.

Следует особо подчеркнуть, что само понимание лекарственной формы в биофармации претерпело коренные изменения. Существовавшее до открытия биофармации представление о ней носило в значительной мере формальный характер. Лекарственную форму рассматривали в основном с точки зрения ее соответствия чисто технологическим требованиям, то есть как более или менее удобную для применения и обладающую соответствующими свойствами: массой, размером, консистенцией, видом поверхности. Такое обедненное представление не соответствует реальному значению и не раскрывает ее внутреннего смысла.

Биофармация утверждает: лекарственная форма всей совокупностью свойств (а не только активным веществом) воздействует на патологический процесс в организме и может считаться важной структурной единицей фармакотерапии. Это, по существу, означает качественно новую трактовку лекарственной формы, а следовательно, и новый подход к ее оценке.

Нужно отметить, что номенклатура основных лекарственных форм сформировалась к середине XX в., в настоящее время она расширяется в основном из-за увеличения количества разновидностей, которые различаются именно биофармацевтическими свойствами. Так, если в ГФ XI включена монография на таблетки, то в действующем издании ГФ описаны не просто таблетки, а таблетки:

Длительность высвобождения фармацевтической субстанции из таблеток может варьировать от считаных минут до нескольких месяцев (в случае имплантационных).

В настоящее время научное обоснование лекарственной формы, ее состава и дизайна стало обязательным элементом фармацевтической разработки. Согласно документу ICH Q8 Pharmaceutical Development, отправной точкой при создании лекарственного средства должна служить не база имеющегося технологического оборудования, как это часто бывает, а необходимый фармакокинетический профиль создаваемого препарата, который в первую очередь должен отвечать потребностям пациентов и обеспечивать желаемое действие. Он, в свою очередь, определяется соответствующими рецептурами, лекарственной формой и ее технологией. Именно поэтому ассортимент современных лекарственных форм, их видов и разновидностей, разнообразные свойства по справедливости можно отнести к достижениям биофармации. Ведь именно биофармацевтические исследования послужили толчком для создания современных лекарственных форм и технологий их получения.

Для создания лекарственных препаратов с желаемым профилем высвобождения в состав одной лекарственной формы могут быть включены разные по характеру высвобождения продукты, обеспечивающие по отдельности фрагменты фармакокинетических заданий. При совместном присутствии за счет наложения эффектов формируется общий фармакокинетический профиль лекарственного препарата.

Для этих целей применяют различные методы, в том числе и технологию получения микроносителей лекарственных средств, которая позволяет варьировать в широких пределах характеристики лекарственных препаратов, полученных на их основе. Управление кинетикой высвобождения осуществляют модификацией составов микросфер и их структуры. Они могут содержать различное количество полимера и лекарственного вещества, могут быть изготовлены из различных полимеров или полимеров с различными соотношениями мономеров, которые и определяют скорость эрозии и высвобождения. Внутренние и наружные слои микроносителей могут быть созданы различными материалами. В состав микроносителей включают модификаторы высвобождения - вещества, ускоряющие его или замедляющие. Различная структура, мембранного типа и матричного, также влияет на профиль высвобождения. Таким образом, большое количество варьируемых факторов позволяет осуществлять достаточно точное контролирование параметров высвобождения.

Важным моментом для создания лекарственных форм с модифицированными параметрами высвобождения считают выбор носителя с необходимыми характеристиками, в первую очередь принимают во внимание поведение носителя в организме. Номенклатура вспомогательных веществ для этих целей включает разные классы соединений, главным образом полимерного или липофильного характера (воски). В зависимости от планируемого профиля продукта используют растворимые, нерастворимые, биодеградируемые или с рН-зависимой растворимостью.

Возможности модификации высвобождения лекарственных препаратов в капсулах не уступают таковым таблетированных лекарственных форм. Капсулированные препараты способны обеспечить как быстрое, так и замедленное, фазное или пролонгированное высвобождение лекарственного средства.

Высвобождение из обычной желатиновой капсулы происходит в течение 10-20 мин после нарушения ее целостности. Это значит, что и биодоступность лекарственного вещества в меньшей мере зависит от технологических факторов (например, по сравнению с таблетками), особенно если наполнителем капсулы служит раствор фармацевтической субстанции. При необходимости абсорбцию и биодоступность лекарственных веществ в капсулах можно повысить, включая в рецептуру солюбилизаторы и промоторы всасывания.

Твердые капсулы, изначально предназначенные для наполнения порошкообразными продуктами, с появлением технологий микроносителей имеют несомненные преимущества перед таблетированными формами в создании лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением: наполнение капсул осуществляется в более щадящих технологических режимах, чем прессование таблетки.

Большие возможности дает комбинирование форм лекарственного вещества, помещенного в капсулу. Современные капсулонаполняющие машины позволяют загружать одновременно в лекарственную форму совершенно разные по свойствам продукты: раствор и капсулу меньших размеров или порошок и таблетку и т.д. В результате разные формы (раствор, порошок, миниатюрная капсула), обеспечивая свойственный им профиль высвобождения, вносят свой вклад в формирование общего профиля лекарственного препарата.

К числу важнейших свойств фармацевтических субстанций, определяющих их поведение в организме, относят растворимость. Лекарственные вещества характеризуются разными параметрами растворимости - от легкорастворимых до практически нерастворимых. Обычно растворимые субстанции быстрее высвобождаются из лекарственной формы, легче диффундируют к месту всасывания, быстрее проявляют лечебное действие. Однако использование легкорастворимых веществ в традиционных лекарственных формах зачастую сопряжено с эффектом достижения пиковой концентрации, при которой проявляются нежелательные побочные эффекты. Эта проблема побудила исследователей к созданию концепции и разработке технологий получения лекарственных форм с пролонгированным высвобождением.

Нерастворимые и плохо растворимые лекарственные вещества, наоборот, часто характеризуются недостаточной биодоступностью. Такие вещества в настоящее время служат объектами технологических исследований, целью которых стало повышение растворимости лекарственных веществ. В целях повышения биодоступности к настоящему времени разработаны и считаются перспективными различные технологии, позволяющие включать лекарственные вещества в липосомы, твердые дисперсные системы, соединения-включения, полимерные и другие мицеллы и т.д.

При этом пациент по-прежнему получает лекарственный препарат в традиционной лекарственной форме - принимает таблетку или ему делают инъекцию, но что содержится внутри лекарственной формы, знают только разработчик и производитель. Исследования в области создания лекарственных форм с заданными фармакокинетическими характеристиками привели к изобретению множества различных типов микро- и наноносителей фармацевтических субстанций, которые стали называть системами доставки лекарств. Первые упоминания о наноразмерных системах доставки лекарств относятся к середине XX в., в настоящее время их активно разрабатывают и изучают.

В XXI в. наступило время главной оценки достижений этого научного направления: препараты на основе систем доставки лекарств применяют в клинической практике для лечения таких тяжелых заболеваний, как комбинированный иммунодефицит (Adagen, Enzon Pharmaceuticals, Inc., USA), различные формы онкологических заболеваний (Oncaspar Enzon Pharmaceuticals, Inc., DaunoXome Gilead Sciences, Inc., Myocet Zeneus/Cephalon, Inc., Megace Elan Corporation, Ireland, Par Pharmaceuticals), грибковые инфекции (AmBisome Gilead Sciences, Inc., Abelcet Enzon Pharmaceuticals, Inc., Amphotec InterMune).

Научные данные свидетельствует о том, что более 80% всех исследований относятся к созданию лекарственных препаратов на основе липосом и полимерных наночастиц. Доля других систем доставки лекарств невелика, но количество их видов достигает 400.

Лекарственная форма, ранее рассматриваемая только как форма, в которой пациент принимает лекарственное вещество, в настоящее время уже по определению обязана обеспечивать терапевтическую эффективность.

Согласно современным представлениям, научное обоснование лекарственной формы в целях получения эффективного лекарственного препарата должно базироваться на интеграции знаний современных видов лекарственных форм и технологий их производства, параметрах биологической доступности активной субстанции, наконец, на соответствии терапевтическому действию и пути введения.

Путь введения

С открытием биофармации путь введения лекарственного препарата как фармацевтический фактор, влияющий на терапевтическую эффективность, в технологии резко актуализировался. Обращает на себя внимание то, что именно с этого вопроса начинаются лекции, доклады и сообщения, посвященные технологии лекарственных форм. Разработку лекарственных препаратов начинают с подробного изучения физиологических условий пути введения, последствиями невнимания к которым служат развитие побочных эффектов и даже полная потеря активности фармацевтических ингредиентов. Знание физиологии пути введения позволяет исключить некорректное воздействие на организм со стороны эндогенно поступивших лекарственных веществ и сформулировать требования к создаваемому препарату таким образом, чтобы обеспечить его эффективность и безопасность.

В качестве примера авторы приводят физиологию пути введения лекарственных средств через рот (рис. 9). Различное время пребывания в разных участках ЖКТ, разный химический состав биологических жидкостей, наличие моторики, которую невозможно контролировать, существование спазмированных в случае патологии сфинктеров стали побудительной причиной создания желудочно-резистентных (для лабильных в желудочном соке субстанций), гастроретентивных (для длительного нахождения лекарственного вещества в желудке), пролонгированных и ородиспергируемых лекарственных форм.

Точно так же физиологические факторы глазного, наружного, инъекционного и других путей введения стали учитывать при создании лекарственных форм.

Фармацевтическая технология

Фармацевтическая технология во многом обусловливает качество препарата, в том числе и его терапевтическую эффективность. В то же время именно в производственных процессах сосредоточены всевозможные явления, которые приводят к возникновению терапевтически неадекватных препаратов.

Самая распространенная лекарственная форма - таблетки. При их изготовлении применяют различные технологические приемы, вспомогательные вещества и аппараты, которые могут вызывать изменение биологической активности препарата. Распространенной стадией технологического процесса служит влажная грануляция с последующей сушкой, при которой наблюдают изменения поверхностных и дезинтегрирующих свойств таблеток: дисперсности, прочности, растворения. При влажной грануляции часто присутствуют деструктивные процессы типа гидролиза, окисления, изомерии. Так, при таблетировании ацетилсалициловой кислоты при использовании влажной грануляции происходит ее разложение с выделением салициловой кислоты. Влажная грануляция приводит к деструкции алкалоидов раувольфии, многих антибиотиков, часто происходит цементация таблеток (анальгин, амидопирин).

Величина давления, создаваемого при изготовлении таблеток, определяет не только физико-химические свойства последних, например прочность, но и способность их распадаться и высвобождать лекарственные вещества.

Для каждого препарата технология получения лекарственной формы должна быть научно обоснованной и четко соблюдаемой производителем.

Способность лекарственного вещества оказывать лечебное действие может значительно изменяться в зависимости от применения его в виде той или иной лекарственной формы. При использовании различного исходного сырья, вспомогательных веществ, технологических операций, оборудования могут быть получены препараты, содержащие одинаковое количество действующего вещества, но имеющие разную скорость и полноту всасывания, то есть препараты окажутся терапевтически неэквивалентными. Для получения стандартных лекарственных препаратов с оптимальной терапевтической эффективностью, эквивалентных по силе лечебного действия, необходимо изучать и учитывать влияние рассмотренных фармацевтических факторов и стандартизовать лекарственные препараты по показателю, дающему представление о его биофармацевтических свойствах.

Сложность определения биодоступности побудила исследователей искать более простые и доступные способы оценки биофармацевтических характеристик лекарственных форм.

Принимая во внимание, что действие лекарственного вещества начинается после достижения терапевтического уровня его концентрации в биожидкости, то есть после его высвобождения из лекарственной формы, растворения in vivo и всасывания, основными характеристиками фармацевтических субстанций считают растворимость в физиологических условиях и абсорбцию, или иначе - способность проникать через биологические мембраны. Учеными показано решающее значение этих этапов, на основании которых можно прогнозировать биодоступность.

Как уже было сказано выше, важнейшим достижением биофармации и критерием оценки качества лекарственных препаратов стала практика изучения фармакокинетики субстанции и определения ее биодоступности. Однако разнообразие открытых фармацевтических факторов, влияющих на эффективность и безопасность лекарственного препарата, в том числе открытие роли вспомогательных веществ, лекарственной формы, технологии ее получения, сделали непригодным определение биодоступности для посерийной оценки лекарственных препаратов. Для этой цели необходим доступный, стандартный тест, проводимый in vitro, результаты которого коррелировали бы с итогами изучения фармакокинетики in vivo.

Таким тестом стал тест «Растворение», позволяющий определять в лабораторных условиях скорость и полноту растворения фармацевтической субстанции из лекарственной формы. Тест «Растворение» в настоящее время считают обязательным показателем качества, введенным в НД на твердые формы для приема внутрь, такие как таблетки и капсулы, широко применяют для посерийной оценки лекарственных препаратов на предприятиях, оценки эквивалентности дженериков. Он стал одним из важнейших инструментов фармацевтической разработки. По результатам теста не только оценивают качество каждой партии таблеток и капсул, но и в настоящее время опираются на данные о высвобождении активного компонента при разработке новых составов. Соответствие изучаемого лекарственного препарата требованиям по растворению гарантирует стабильность качества при незначительных изменениях технологической схемы, смене производственной площадки, изменении масштабов производства. В настоящее время данные теста «Растворение» - неотъемлемая часть спецификации каждой партии твердой лекарственной формы для приема внутрь, их рассматривают как гарантию ее эквивалентности.

Впервые тест «Растворение» введен в XVIII издание фармакопеи США (1970) в частные монографии на семь препаратов и в национальный формуляр - на пять препаратов. С этого времени в США, а затем и в мире работы по изучению скорости растворения интенсивно развивались, в 1978 г. этот тест введен в Европейскую фармакопею, в 1980 г. - в Британскую , в 1982 г. - Японскую. В нашей стране в 1985 г. утверждена временная фармакопейная статья «Растворение», которая включена в общую статью «Таблетки» ГФ XI издания. В настоящее время ГФ рекомендует для проведения теста три аппарата.

Согласно общим требованиям, рекомендуют тестирование твердых лекарственных форм для приема внутрь (в том числе кишечнораствори-мых и с модифицированным высвобождением), за исключением таблеток для приготовления растворов, быстрорастворимых и содержащих радиоактивные фармацевтические субстанции.

Аппараты и методики для проведения теста «Растворение» для твердых дозированных лекарственных форм

Аппарат I - «вращающаяся корзинка». Состоит из термостатируемой бани, сосуда (-ов) для растворения, изготовленного из боросиликатного стекла или другого прозрачного инертного материала, с полусферическим дном (номинальная вместимость сосуда для растворения - 1000 мл), двигателя с регулятором скорости и перемешивающего устройства, которое состоит из металлической оси и цилиндрической корзинки, выполненной из металлической проволочной сетки (рис. 10, 11). При исследовании металлическая ось соединяется с двигателем и приводится во вращение со строго нормируемой скоростью - 50, 75, 100, 200 об/мин; если нет указания в частной статье, то скорость вращения корзинки обычно составляет 100 об/мин.

Проведение испытания. В корзинку помещают тестируемую лекарственную форму, опускают корзинку в колбу со средой растворения, предварительно нагретой до температуры 37,0±0,5 °С, и приводят во вращение. Через заданные промежутки времени отбирают пробу среды и после ее фильтрования определяют количество растворившегося лекарственного вещества.

При проведении опыта следует учитывать малоактивный гидродинамический режим, образование мертвой зоны перемешивания под корзинкой. В связи с этим рекомендуют отбор проб в объеме среды между ее поверхностью и верхней частью съемного элемента корзинки (или лопасти мешалки). При этом расстояние до стенок сосуда должно составлять не менее 1 см. После каждого отбора пробы объем среды растворения должен быть возмещен равным объемом растворителя.

Для того чтобы среда растворения не испарялась, сосуды должны закрываться крышками с центральным отверстием для оси корзинки, а также с отверстиями для термометра и отбора проб. Для поддержания температуры внутри сосуда во время испытания 37,0±0,5 °С аппарат оснащен водяной баней с постоянным объемом термостатируемой жидкости.

Аппарат II - «лопастная мешалка». Состоит из тех же частей, что и «вращающаяся корзинка», но отличается конфигурацией перемешивающего устройства.

Вместо металлической корзинки в аппарате предусмотрено использование лопастной мешалки, представляющей собой единый элемент с металлическим вертикальным валом, который в работе присоединяется к тору. Внешний вид мешалки представлен на рис. 12. Расстояние от дна сосуда до нижней части лопасти составляет 25±2 мм. Металлическая мешалка и металлический стержень могут быть покрыты инертным материалом.

Проведение испытания. При использовании аппарата «лопастная мешалка» тестируемую лекарственную форму помещают непосредственно в сосуд со средой растворения до начала вращения мешалки. Для предотвращения всплывания таблеток и капсул на поверхность среды растворения используют грузило в виде проволоки из инертного материала или стеклянной спирали, удерживающее таблетку (капсулу) на дне сосуда. При испытаниях необходимо следить, чтобы лекарственная форма не прилипала к стенке сосуда, что может серьезно повлиять на результаты. Наиболее часто используемая скорость вращения мешалки составляет 50 об/мин.

Аппарат II в настоящее время считают аппаратом выбора, его широко используют как для обычных лекарственных форм, так и для кишеч-норастворимых и пролонгированных лекарственных форм. Выпускают приборы с автоматизированным режимом работы, что важно для дежурных исследований.

Аппарат III - «проточная ячейка» (рис. 13). Состоит:

Проведение исследования. С помощью специального держателя одну или несколько испытуемых лекарственных форм помещают в ячейку. Насосом с указанной стандартной скоростью непрерывным потоком пропускают нагретую до 37±0,5 °С среду растворения через кювету. На выходе из ячейки раствор фильтруется через инертный фильтр, не адсорбирующий действующее вещество из раствора, и подается в сосуды для сбора проб, а затем - на анализ содержания растворившейся субстанции. Схема работы аппарата и виды ячеек показаны на рис. 14.

Стандартные диаметры ячеек составляют 12,0 и 22,6 мм. Размер ячейки, характеристики фильтрующей системы, скорость потока среды растворения должны быть указаны в НД.

Аппараты I и II из-за применения фиксированного объема среды имеют ограничение в применении для тестирования плохо растворимых лекарственных субстанций. Смена среды во время испытания пролонгированных или кишечнорастворимых форм также представляет определенные затруднения.

В аппарате III эти недостатки учтены, его рекомендуют для испытаний лекарственных форм малорастворимых веществ с контролируемым высвобождением, а также микрокапсул, имплантов, суппозиториев, мягких желатиновых капсул. Для разных лекарственных форм предложены разные типы ячеек (рис. 15).

В настоящее время на практике применяют два режима работы аппарата III: в открытой и закрытой системе (рис. 16). При работе в открытой системе происходят постоянная смена среды растворения и отбор проб через определенные промежутки времени или же собирается весь элюат, в котором определяют содержание растворившейся субстанции. Полученную величину делят на время испытания, получая, таким образом, усредненную скорость высвобождения.

При работе в закрытой системе фиксированный объем среды циркулирует в системе. В результате концентрация субстанции в среде постоянно растет, что позволяет тестировать лекарственные формы с низкой дозировкой активной субстанции.

Среда растворения должна быть физиологической для приближения к условиям in vivo. ΓФ ХIII допускает использование в качестве среды воды очищенной, 0,1 М раствор хлористо-водородной кислоты, буферные растворы с рН 6,8-7,5 (допустимое отклонение значений рН - ±0,05), а также другие растворы, указанные в НД. Объем среды в аппаратах I и II составляет от 500 до 1000 мл, ионная сила буферов должна соответствовать фармакопейным составам. Использование сред с более высоким значением рН должно быть обоснованно. В любом случае величина рН не должна превышать 8,0. Использование водно-спиртовой среды считают нежелательным. Температура среды растворения должна контролироваться на протяжении всего исследования и составлять 37±0,5 °С.

Перед использованием среду растворения следует деаэрировать. Среду растворения нагревают приблизительно до 41 °С, осторожно перемешивая, и сразу же фильтруют под вакуумом через фильтр с порами не более 0,45 мкм, энергично перемешивая. После фильтрования продолжают воздействие вакуумом в течение 5 мин.

Для деаэрирования можно использовать любой другой валидиро-ванный метод удаления газов.

Отбор проб и нормирование результатов теста «Растворение»

В зависимости от скорости растворения лекарственных веществ в ΓФ все лекарственные препараты разделяются на три группы.

Тестирование лекарственных форм группы I проводят по общим методикам. Если нет других указаний в НД, отбирают одну пробу через 45 мин после начала испытания.

Испытание проводят на шести единицах, или шести объединенных образцах, твердой дозированной лекарственной формы. Количество растворившегося лекарственного вещества при скорости вращения корзинки 100 об/мин или скорости вращения лопастной мешалки 50 об/мин должно составлять не менее 70% (Q) +5% заявленного содержания.

Испытание кишечнорастворимых твердых лекарственных форм (группа II) проводят в две стадии: кислотную и щелочную. На кислотной стадии, которая длится 2 ч, в качестве среды используют 0,1 Н раствор хлористо-водородной кислоты. На щелочной стадии значение рН среды растворения должно составлять 6,8±0,05.

Согласно методике 1, к 0,1 Н раствору хлористо-водород-ной кислоты добавляют по 250 мл 0,2 М раствора натрия фосфата (Nа₃ РО₄ ×12Н₂ О), температура которого составляет 37±0,5 °С, и доводят рН среды растворения до 6,8±0,05 с помощью 2 М раствора кислоты хлористо-водородной или 2 М раствора натрия гидроксида.

Согласно методике 2, среды заменяют: из сосуда для растворения удаляют 0,1 Н раствор хлористо-водородной кислоты и помещают в него 0,2 М раствор натрия фосфата (Na₃ PO₄ ×12H₂ O), имеющего рН 6,8±0,05 и температуру 37±0,5 °С. Использование водных растворов с добавлением ферментов должно быть обосновано. Длительность щелочной стадии, как правило, составляет 45 мин.

Для препаратов группы II в нормах должны быть указаны два отдельных временных интервала: для кислотной стадии и щелочной. Количество перешедшего в среду растворения лекарственного вещества должно составлять на I стадии испытания не более 10%, на II - не менее Q +5% заявленного содержания лекарственного вещества.

Для препаратов группы III должно быть указано не менее трех временных интервалов.

При анализе лекарственных форм группы III, с замедленным или пролонгированным высвобождением, целесообразно использование сред с меняющимся значением рН (1,0-1,5; 4,0-4,5; 6,0-6,5; 7,0-7,5), без ферментов. Если лекарственная форма предназначена для приема 1 раз в сутки, то рекомендуют проведение теста в течение 12 ч, при двукратном приеме - в течение 8 ч. При этом нормы указывают на 1, 2, 4, 6 и 8 ч. Количество перешедшего в среду растворения лекарственного вещества в последней пробе должно составлять не менее 75-80% заявленного содержания. Допустимое отклонение норм в контрольных точках, как правило, составляет 15-20%; для точек 1 и 2 ч, которые считаются основными, разброс данных может достигать 10-15%. Пределы отклонений устанавливают на основе фактических данных, полученных при испытании стандартных лекарственных препаратов.

Фармакопейные условия и нормы теста «Растворение» для лекарственных препаратов групп I-III обобщены в табл. 5.

В НД на конкретную твердую дозированную лекарственную форму регламентируются:

Тестирование аппарата. Воспроизводимость теста крайне актуальна. Обеспечивается стандартностью аппарата, валидированной аналитической методикой, эквивалентностью физических и автоматических процедур.

Для получения достоверных результатов особое внимание уделяют стандартности аппарата, точные параметры которого указаны в фармакопейных статьях, регламентирующих материал, геометрические параметры колбы, корзинки, характер перемешивания, стабильность температуры и др.

Аппараты обязательно подлежат калибровке не менее 2 раз в год, и, помимо этого, после любой значительной замены фрагментов оборудования, перестановки и технического обслуживания. При замене корзинки лопастью и наоборот необходима также перекалибровка.

Стандартность аппарата оценивают путем определения всех параметров: размеров перемешивающего устройства, сосудов, лопастей, корзинок, барабанов; скорости вращения, величины отклонения оси мешалки от вертикальной оси и другого, ее центрирования и характеристики колебаний (для цилиндра). Поскольку условия проведения опыта играют огромную роль в получении правильных результатов, тестируют:

Весь механический инструментарий, используемый для квалификации прибора, в целях обеспечения надежности должен быть сертифицирован, а результаты механической калибровки должны быть задокументированы.

Аппараты и методики для проведения теста «Растворение» для мягких лекарственных форм

ГФ не предусматривает требований по высвобождению лекарственного вещества из мягких лекарственных форм, но на этапах разработки для оценки влияния фармацевтических факторов (вспомогательных веществ, основы и др.) проводят сравнительное изучение профилей высвобождения. Как правило, для этого используют диализ через полупроницаемую мембрану.

Диализ по Крувчинскому. Прибор для диализа состоит из наружного стеклянного сосуда - химического стакана вместимостью 500 мл и внутреннего сосуда без дна - диализной трубки (рис. 17). В качестве диализной полупроницаемой мембраны используют нелакированную целлофановую пленку общей площадью контакта 20 см² .

Точную навеску мази (около 2 г) с помощью шпателя наносят равномерным слоем на целлофановую пленку, которую затем неподвижно закрепляют на конце диализной трубки резинкой-обхваткой.

Диализную трубку вносят в химический стакан с диализной средой (25 мл воды и буферного раствора) и погружают на глубину не более 2 мм.

Диффузия лекарственных веществ через целлофановую мембрану происходит при температуре 32±0,5 °С в термостате (перед испытанием термостат включают в электросеть и устанавливают на заданную температуру) в течение 5-6 ч. Пробы диализата берут через 30, 60, 90, 120 и 180 мин по 5 мл пипеткой с обязательным восполнением диализной среды. В отобранных пробах определяют количество перешедшего в раствор лекарственного вещества и после соответствующих расчетов строят графическую зависимость количества лекарственного вещества, перешедшего в раствор (процент дозы в пробе), от времени.

В фармакопее США 35 рекомендуется использовать для этой цели стандартный аппарат V «мешалка над диском». Аппарат V представляет собой модифицированный аппарат II «лопастная мешалка», отличающийся тем, что анализируемый образец помещают в устройство, которое называют экстракционной ячейкой, под полупроницаемую мембрану.

В колбу наливают диализную среду и термостатируют при температуре 32±0,5 °С. Экстракционную ячейку устанавливают на дно колбы со средой растворения, включают мешалку.

Пробы среды, содержащие лекарственное вещество, перешедшее через мембрану из образца, отбирают через определенные интервалы времени и анализируют. Устройство рабочей части аппарата показано на рис. 18.

В 2005 г. Международной конференцией по гармонизации (International Conference of Harmonization - ICH) технических требований к регистрации лекарственных средств для человека был создан документ ICH Q8 Pharmaceutical Development («Фармацевтическая разработка»), который содержит понятие жизненного цикла лекарственного средства и алгоритм его разработки.

Фармацевтическая разработка - это комплексные экспериментальные исследования, направленные на научное обоснование состава лекарственного препарата в данной лекарственной форме, производственного процесса и его контроля в целях обеспечения необходимых функциональных характеристик, а также выбора упаковочных материалов. Эти исследования следует осуществлять в течение жизненного цикла продукции в целях создания качественного препарата, его регистрации и обеспечения надлежащего качества при серийном производстве.

Структура ICH представлена на рис. 19.

Этапы фармацевтической разработки

В фармацевтической разработке можно выделить несколько этапов.

Первый этап фармацевтической разработки направлен на изучение физико-химических свойств фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ для определения критических характеристик исходных материалов, которые могут повлиять на качество продуктов. Изучают физико-химические и технологические свойства материалов, в частности, такие как гранулометрический состав, содержание влаги, полиморфизм и др. Для контроля над свойствами субстанций применяют различные методы исследований. Результаты такого изучения используют при разработке спецификаций входного контроля, а также для выбора поставщиков субстанций.

На этапе разработки рецептуры и технологии производства лекарственной формы определяют совместимость субстанций и вспомогательных веществ, критические параметры полупродуктов и технологического процесса, а также отклонения от этих параметров, в пределах которых качество готового продукта, включая его стабильность, будет считаться приемлемым. Контроль за такими ключевыми параметрами позволяет создать препарат, постоянно соответствующий своим спецификациям, минимизировать претензии регуляторов, а также способствовать переходу от серийного производства к непрерывному.

По результатам устанавливают критические точки и допуски для по-стадийного контроля, а также спецификации готового продукта. В настоящее время предъявляют более строгие требования к спецификациям оригинальных и воспроизведенных лекарственных препаратов. Все это требует от изготовителя глубокого понимания характеристик производства активных фармацевтических ингредиентов, вспомогательных веществ и готовых лекарственных препаратов, а также взаимодействия между характеристиками, способными сказаться на безопасности и эффективности конечного продукта.

Сведения и знания, получаемые по результатам исследования фармацевтической разработки и производственного опыта, обеспечивают научное понимание, способствующее созданию проектируемого поля, спецификаций и производственных контролей.

Под проектируемым полем понимают некоторое оптимальное сочетание диапазона показателей качества входных материалов и технологических условий, позволяющих на постоянной основе получать лекарственные препараты требуемого качества.

В этой связи фармацевтическая отрасль стала применять подход спланированного качества (Quality by Design - QbD).

Концепция спланированного качества. ICH Q8 (качество путем разработки, спланированное качество). Целью этого подхода считают создание устойчивых процессов производства, обеспечивающих получение пациентами стабильного целевого продукта (лекарственного препарата) за счет создания проектируемого поля, задающего допустимую область вариабельности, в пределах которой влияние вариаций характеристик входных материалов на конечный результат производства незначимый.

Вспомогательные вещества служат основным компонентом лекарственных препаратов. Общепризнано, что вариабельность характеристик этих материалов может влиять на технологическую обрабатываемость, производство и функциональные характеристики продукции. Помимо этого, для понимания и контроля за качеством лекарственного средства с позиции высвобождения лекарственного вещества необходимо учитывать гетерогенность физиологических условий различных путей введения лекарственного средства и их влияние на функциональные характеристики вспомогательных веществ.

Вариабельность процесса - зависимость выхода от производственного процесса в размерных или других измеряемых характеристиках.

Для обоснования своей безопасности и эффективности готовая лекарственная форма должна соответствовать ряду критериев, то есть своей спецификации. Отступление от этих критериев свидетельствует о вариабельности готовой лекарственной формы. Если вариабельность превышает определенный порог (например, по содержанию действующих веществ или скорости его высвобождения), то может снизиться эффективность или безопасность лекарственного препарата. Вариация трудно поддается контролю, поскольку для всего характерно случайное распределение.

Подход QbD нацелен на контроль за вариабельностью с помощью:

Параметры, вариабельность которых способна снизить качество, являются высококритичными.

Источники вариабельности лекарственного препарата применительно к его фармацевтической разработке:

Как видно, указанные источники вариабельности входят в перечень фармацевтических факторов, определяющих терапевтическую эффективность лекарственных препаратов.

Понимание причин вариабельности лекарственного препарата и возникновения брака необходимо для предотвращения его в будущем и обеспечения бесперебойного непрерывного фармацевтического производства. Именно поэтому для контроля за результатом важно располагать фундаментальным пониманием всех характеристик входящих материалов и осуществлять их контроль.

Для того чтобы понять, какое влияние оказывают активные фармацевтические субстанции и вспомогательные вещества на качество готовых лекарственных форм, необходимо установить связь между свойствами исходных материалов и показателем качества конечного продукта. Это требует знаний о молекулярных, структурных свойствах веществ, используемых в процессе производства, их фазовых переходов и продуктов, получаемых по результатам производства.

Так, изменение критичного для растворения показателя может не только привести к производственным или регуляторным затруднениям, но и сильно повлиять на биодоступность лекарственного вещества.

Несмотря на то что активная фармацевтическая субстанция служит основным компонентом, обеспечивающим терапевтический эффект лекарственного препарата, вспомогательные вещества могут играть важную роль в протекании процессов, предшествующих его абсорбции, и быть причиной неэффективности лекарственного препарата при недостаточном высвобождении и растворении лекарственного вещества. А поскольку вспомогательные вещества могут составлять до 90% всей массы лекарственной формы, их влияние на показатели качества может быть статистически значимым. Влияние вспомогательных веществ in vitrо и in vivо на растворимость и высвобождение, а также растворение лекарственной формы может во многом определять биодоступность и биоэквивалентность.

Разнообразие вспомогательных веществ и большой диапазон возможного их содержания осложняют анализ их вариабельности.

Использование различных видов вспомогательных веществ с одинаковыми функциональными характеристиками также может вызывать затруднения, поскольку многообразие свойств материалов может сказаться на функциональных свойствах лекарственных препаратов.

Знание и контроль за вариабельностью вспомогательных веществ при фармацевтической разработке позволяют создать стабильные процессы производства готовых лекарственных форм.

Под функциональными свойствами лекарственного препарата (formulation performance) следует понимать те свойства готовой лекарственной формы, которые обеспечивают прицельное и своевременное высвобождение нужного количества лекарственного вещества и последующую его абсорбцию для достижения оптимального профиля его безопасности и эффективности.

Таким образом, formulation performance считают синонимом термина «биофармацевтические характеристики» лекарственного препарата.

Вариабельность вспомогательных веществ

Вариабельность вспомогательных веществ существует либо изначально, либо может привноситься извне во время их производства. Основные причины вариабельности вспомогательных веществ:

Виды вариабельности:

Большинство вспомогательных веществ - природные (растительного, животного происхождения), полусинтетические, синтетические соединения, продукты биотехнологии. Это объясняется их широким использованием не только в фармацевтической промышленности, но и в пищевой, косметической, химической и других отраслях. Вследствие различного (например, природного или полусинтетического) происхождения им присуща неизбежная вариабельность, обусловленная колебаниями естественных условий: природных, региональных, сезонных. Вспомогательные вещества, используемые в производстве лекарственных препаратов, получают с применением различных технологий. Они обладают различными физико-химическими свойствами.

Источник сырья для вспомогательных веществ - основной фактор вариабельности их свойств. Например, микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ) можно получать из древесины разных пород или хлопка. Анализ древесной МКЦ разных производителей показал значительную вариабельность химической и кристаллической структуры, а также размеров частиц. Так, различие в содержании лигнина может привести к разной скорости растворения, что было подтверждено экспериментально на таблетках преднизона, произведенных с использованием МКЦ, полученной из разных источников.

Вспомогательные вещества широко используют в фармацевтической, химической и пищевой промышленности. Как правило, изготовители готовых лекарственных препаратов используют нескольких поставщиков вспомогательных веществ, соответствующих рыночным стандартам. Это может сказаться на вариабельности вспомогательных веществ и связано либо с вариабельностью природных источников, либо с разными процессами производства.

Например, установлена высокая вариабельность твердофазных свойств безводной лактозы (по таким показателям, как сыпучесть, удельная площадь поверхности, предельная прочность) между разными поставщиками, способная повлиять на функциональные характеристики и стабильность лекарственной формы в зависимости от используемого количества и взаимодействия с другими компонентами препарата. Другим примером вариабельности между двумя поставщиками служат различия в характеристической вязкости, средней молекулярной массе, среднем размере частиц и скорости поглощения воды гидроксипропил-метилцеллюлозой.

Отмечена также вариабельность между сериями одного и того же вспомогательного вещества одного изготовителя. Установлено значительное влияние различных серий карбопола-943 одного и того же поставщика на скорость высвобождения гидрохлортиазида in vitro. Даже небольшие изменения производственных параметров вспомогательных веществ могут сказаться на функциональных свойствах лекарственного препарата. Фармакопейные спецификации/частные фармакопейные статьи на отдельные вспомогательные вещества содержат четкие требования к их подлинности, однако не содержат в полной мере требований к их функциональным характеристикам, поскольку в значительной мере зависят от конкретной создаваемой лекарственной формы.

Например, если гипромеллозу используют в качестве связующего вещества, важными функциональными свойствами служат ее вязкость и степень замещения. Если гипромеллозу используют в качестве модификатора высвобождения, необходимо дополнительно контролировать распределение по размеру частиц и сыпучесть.

В таких отраслях, как пищевая, косметическая и химическая, требования к качеству вспомогательных веществ минимальные, но они недостаточны для фармацевтического производства, где необходимо учитывать их вариабельность свойств. Важно обеспечивать присутствие необходимых характеристик в пределах заданных диапазонов в каждой серии рассматриваемого вспомогательного вещества и учитывать, что вариабельность показателей может сохраниться даже при соответствии спецификации фармакопейной статьи.

При составлении стандартов качества необходимо учитывать роль вспомогательных веществ применительно к конкретной лекарственной форме, анализируя каждую его функцию и возможность взаимодействия с другими компонентами лекарственного препарата.

Биофармацевтические аспекты вспомогательных веществ, их роль в обеспечении биодоступности

Выбор вспомогательных веществ, их количество, способ и последовательность введения при изготовлении готовой лекарственной формы играют важную роль не только для обеспечения биодоступности фармацевтической субстанции, но и для стабильности лекарственного препарата, а также его технологических характеристик. Во многих случаях вспомогательные вещества составляют большую часть лекарственных форм, принимаемых внутрь. Однако их роль также велика и при других путях введения. Они не являются инертными веществами, как считали ранее, а оказывают самостоятельное влияние на организм человека. Следовательно, выбору вспомогательных веществ уделяют большое влияние при разработке лекарственных препаратов. Особого внимания требует выбор вспомогательных веществ при разработке детских лекарственных форм, и поскольку не все вспомогательные вещества являются безопасными для детей, это также необходимо учитывать в процессе создания лекарственных препаратов для пожилых людей.

С регуляторной точки зрения выбор вспомогательных веществ также важен, поскольку определяет возможность признания лекарственного препарата воспроизведенным, определяет необходимость дополнительных контрольных процедур, например обязательного определения его содержания (если вспомогательное вещество является новым, или имеет животное происхождение, или др.).

Комплексное взаимодействие между условиями растворения in vitro (такие как состав, температура среды растворения, характеристики размешивания) и физиологическими факторами растворения и абсорбции in vivo, а также функциональными характеристиками вспомогательных веществ может сказаться на биодоступности лекарственных веществ.

Вспомогательные вещества, находящиеся в среде желудочного или кишечного сока, могут изменять окружающие условия. В свою очередь, среда ЖКТ способна воздействовать на функциональные характеристики вспомогательных веществ с последующим влиянием на абсорбцию лекарственного вещества, что еще больше может увеличивать вариабельность функциональных характеристик готовой лекарственной формы.

Принимая во внимание необходимость изучения влияния фармацевтических вспомогательных веществ на свойства готовых лекарственных препаратов, в 90-е гг. ХХ в. создан Международный совет производителей, распределителей и потребителей фармацевтических наполнителей (International Pharmaceutical Excipients Council - IPEC).

Федерация IPEC - глобальная организация, которая продвигает качество фармацевтических наполнителей. Представляет пять существующих региональных международных советов по фармацевтическим наполнителям: IPEC Americas, IPEC Europe, IPEC Japan, IPEC China и IPEC India - и обеспечивает гармонизированное мнение, способствующее наилучшему использованию эксципиентов (вспомогательных веществ) в лекарственных средствах.

В настоящее время известно о способности вспомогательных веществ обеспечивать биоэквивалентность или препятствовать требуемой биодоступности. В последние годы особое внимание вызывают новые рецептуры, повышающие растворимость лекарственных веществ в воде. Они содержат вспомогательные вещества, влияющие на растворимость, проникающую способность и метаболизм лекарственного вещества. Например, для повышения растворимости малорастворимых лекарственных веществ в состав лекарственных форм в некоторых случаях включают солюбилизаторы. Однако имеются сведения о том, что эти вещества могут снижать абсорбцию вследствие образования комплексов.

Вспомогательные вещества могут влиять на межклеточные контакты, белки-переносчики и активность ферментов, время нахождения в желудке и транзита по тонкой кишке, целостность слизистой оболочки, физиологическое значение рН и моторику ЖКТ.

Вспомогательные вещества в рецептурах дженериков. Согласно рекомендациям ВОЗ, в составе воспроизведенного лекарственного препарата допускается использование вспомогательных веществ, даже если именно таких веществ нет в оригинальном препарате, но только в том случае, если эти вспомогательные вещества используют в составе аналогичных лекарственных препаратов, зарегистрированных в государствах - членах ICH и содержащих такую же активную фармацевтическую субстанцию.

На биодоступность могут влиять даже изменение содержания вспомогательных веществ или добавление нового вспомогательного вещества в воспроизведенный лекарственный препарат. Например, добавление натрия лаурилсульфата в воспроизведенный лекарственный препарат алендроновой кислоты (алендроновая кислота относится к бисфосфонатам, содержащим азот, и служит синтетическим аналогом пирофосфата, главного вещества кости) приводило к 5-6-кратному повышению ее биодоступности и, следовательно, биоНЕэквивалентности.

Вспомогательные вещества способны влиять на проникающую способность, а значит, и абсорбцию лекарственных веществ в зависимости от их свойств. Например, твин-80 за счет ингибирования Р-гликопротеина повышает биодоступность субстратов этого переносчика, но не других действующих веществ.

Таким образом, при разработке необходимо опираться на технологический опыт, чтобы понять условия использования различных вспомогательных веществ в составе лекарственного препарата, учитывая биофармацевтические и фармакокинетические особенности лекарственного вещества.

При подборке состава твердой лекарственной формы необходимо учитывать физиологические условия пути введения. Например, такие свойства содержимого ЖКТ, как рН, ионная сила, температура, вязкость, концентрация солей желчных кислот, моторика ЖКТ, влияют на высвобождение действующих веществ. Опорожнение желудка влияет на фармакокинетические характеристики действующих и вспомогательных веществ, а также готовой лекарственной формы.

Вспомогательные вещества при разработке твердых лекарственных форм

Твердые лекарственные формы занимают одну из лидирующих позиций среди лекарственных форм. Однако в их составах используют большое количество различных вспомогательных веществ, выполняющих технологические, биофармацевтические, маркетинговые и другие функции. В результате того что фармацевтические субстанции и вспомогательные вещества находятся в твердом состоянии и подвергаются в процессе производства лекарственной формы различным технологическим воздействиям (механическому, температурному и др.), именно в твердых лекарственных формах вопросы обеспечения биодоступности стоят особенно остро. Именно поэтому на примере твердых лекарственных форм, в первую очередь таблеток, авторы рассматривают более подробно вопросы влияния фармацевтических факторов на эффективность и безопасность лекарственных препаратов.

В зависимости от технологии производства, способа применения таблеток, физико-химических свойств действующих веществ, их дозировки, скорости и характера высвобождения применяют различные вспомогательные вещества в соответствии с их назначением (табл. 6).

Наполнители используют для обеспечения необходимой массы таблетки, если в состав входит малое количество действующего вещества (или веществ). К этой группе относят глюкозу (декстрозу), крахмал, кальция гидрофосфат, кальция карбонат, лактозы моногидрат, магния карбонат, сорбит (сорбитол), МКЦ, маннит (маннитол) и др. Если дозировка активной фармацевтической субстанции низкая, наполнители могут составлять до 90% массы лекарственной формы для обеспечения хорошей технологической обработки препарата во время производства. Несмотря на простоту их роли, они могут оказывать влияние на функциональные характеристики готовой лекарственной формы. Для растворения твердых лекарственных форм критично распределение по размерам частиц и пор, а также площади поверхности наполнителей. Физико-химические свойства наполнителей - существенные показатели, влияющие на вариабельность характеристик лекарственной формы. Однако их влияние обычно опосредуется через другие компоненты.

Лактоза, или молочный сахар, - традиционный и часто используемый наполнитель в рецептурах таблеток. Представляет собой дис-ахарид, молекула которого состоит из остатка D-глюкозы и остатка галактозы, связанных β-гликозидной связью. Лактозу получают при свертывании из сыворотки коровьего молока, используя сычужный фермент телят. Теоретически лактоза может представлять угрозу с точки зрения передачи трансмиссивных губчатых энцефалопатий, также известных как прионные болезни, - группы нейродегенеративных заболеваний людей и животных c образованием губчатой энцефалопатии, которая принадлежит к медленным инфекциям и характеризуется поражением ЦНС, мышечной, лимфатической и других систем с летальным исходом. Однако, если молоко получено от здоровых животных, такая лактоза не представляет риска. Именно поэтому необходимо располагать документами, подтверждающими безопасность лактозы для фармацевтических целей.

Лактозу используют в качестве растворимого наполнителя, обладающего связующими свойствами. В зависимости от стереохимических свойств глюкозы лактоза представляет собой комбинацию α- и β-лактозы, обладающих разными физическими свойствами и гидратацией, что обусловливает вариабельность ее твердофазных свойств. Технологические примеси в лактозе придают способность катализировать гидролиз некоторых лекарственных веществ, влияя на их стабильность.

В связи c присутствием двух аномеров (α и β) образуются разные кристаллические профили, обладающие разной растворимостью: α-изомер кристаллизуется в виде моногидрата в разных формах при низких температурах (<93 °С), кристаллы безводной β-лактозы с примесью α-лактозы образуются при высоких температурах.

Такие структурные различия приводят к получению препаратов, требующих различных усилий по прессованию. Кроме того, изомеры также различаются по своей растворимости. Моногидраты α- и β-лактозы быстрее распадаются, чем безводная лактоза, а повышение усилия прессования, как известно, повышает время распадаемости.

Быстрая распадаемость объясняется повышенной порозностью таблеток на основе лактозы, что обеспечивает более быстрое проникновение воды в таблетку.

Фармакопея не нормирует распределение лактозы по размеру частиц (дисперсности). На рынке субстанций представлено большое количество марок лактозы с различной дисперсностью. Повышение размера частиц лактозы в случае прямого прессования вначале улучшает показатели прессования, но затем начинает критически повышать сыпучесть таблеточной смеси и приводит к образованию более хрупких таблеток в связи со снижением сцепляемости частиц между собой.

В случае влажного гранулирования уменьшение размера частиц приводит к получению более порозных гранул вследствие повышенной сопротивляемости мелких частиц к уплотнению.

Однако ультрамикроскопические частицы могут при влажном гранулировании формировать плотные непорозные частицы, занимая пространство в образующихся порах. Узкий диапазон дисперсности, например в пределах 40-75, 212-250 мкм, позволяет получить гранулы с высокой порозностью (что важно для проникновения воды между частицами) в связи с отсутствием мелкодисперсных частиц, занимающих свободное пространство между частицами.

Лактоза способна сильно повышать растворение малорастворимых лекарственных веществ, поскольку растворимый наполнитель улучшает смачиваемость порошка и таблетки. Например, повышение дисперсности лактозы в индометацине приводило к увеличению скорости их растворения. Быстрое растворение лактозы приводило к образованию открытых структур, обеспечивающих деагломерацию частиц индомета-цина. Включение до 50% лактозы в состав растворимого хлорамфеникола не влияло на его растворимость. Повышение содержания до 80% замедляло растворение хлорамфеникола, поскольку растворенный наполнитель пролонгировал высвобождение активной фармацевтической субстанции.

Связующие вещества используют в производстве твердых лекарственных форм для обеспечения достаточной механической прочности гранул и таблеток. В сухом виде связующие вещества добавляют по завершении стадии гранулирования или при прямом прессовании для содействия сжатию и образованию твердых таблеток. Во влажном виде их используют при влажной грануляции для обеспечения образования гранул, обладающих хорошей сыпучестью. В качестве связующих веществ широко используют крахмальный клейстер, желатин, сахарозу, натрия альгинат, гели альгиновой кислоты, природные камеди, макрогол, производные целлюлозы, повидон, повидон-винилацетат (коповидон) и др.

Целлюлоза - полисахарид, состоящий из цепочек молекул β-D-глюкозы, соединенных β-1,4-гликозидными связями, образующий микроволокна в растительных клетках. Связываясь друг с другом, микроволокна образуют крупные кристаллические структуры с вкраплениями аморфной массы. МКЦ получают при гидролитической деполимеризации целлюлозы в целях выделения кристаллических структур. Для ее получения обычно используют древесину. На фармацевтическом рынке находятся разные марки МКЦ, отличающиеся по размеру частиц и дисперсности, содержанию влаги и насыпной плотности. МКЦ используют в качестве связующего вещества и наполнителя в таблеточном производстве, она способна проявлять также дезинтегрирующие и смазывающие свойства.

Связующие свойства объясняют способностью деформироваться при приложении силы. Частицы МКЦ сближаются и образуют водородные связи, что обеспечивает сильное сцепление. Критичными характеристиками для МКЦ считают содержание влаги, размер частиц, насыпную плотность, удельную площадь поверхности, степень полимеризации и кристаллизации. Степень полимеризации МКЦ влияет на характеристики таблеток.

Например, высокополимеризованная МКЦ представляет собой мелкодисперсный порошок с гладкой поверхностью. Эти свойства оказывают влияние на сыпучесть таблеточной массы и прочность таблеток. Таблетки, содержащие МКЦ со степенью полимеризации 244 и 299, были в 2 раза прочнее, чем те, которые производили на основе МКЦ со степенью полимеризации 199. Примеси МКЦ могут снижать стабильность лекарственных веществ.

В зависимости от происхождения исходной целлюлозы (природная либо технически обработанная) МКЦ имеет структуру полиморфной модификации целлюлозы первого или второго типа, обозначаемых римскими символами I или II, различающихся морфологически. Для микрокристаллитов целлюлозы I характерна иглоподобная форма. Микрокристаллиты целлюлозы II отличаются гранулоподобной формой и меньшими размерами.

Порошковые свойства полиморфов сильно варьируют, различаясь по способности к набуханию в 2 раза. Более высокое набухание МКЦ II приводит к более быстрой распадаемости за счет поглощения воды. Степень кристаллизации/аморфности обладает таким же влиянием. Аморфность способствует проникновению воды, влияя на растворение таблетки. Дополнительная стадия измельчения для снижения кристаллизации способствует проникновению воды. Снижение кристаллической фракции МКЦ с 65 до 12% сильно повышает скорость растворения парацетамола. Следовательно, степень кристаллизации/аморфности МКЦ служит критичным показателем материала, который необходимо учитывать с точки зрения растворения.

Свойства частиц МКЦ влияют на прочность и растворение таблеток. Снижение размера частиц МКЦ повышает сцепляемость, давая более прочные таблетки после их прессования. Например, снижение размера до 32 мкм статистически значимо повышает время распадаемости таблеток отанабанта (IV класс по БКС), содержащих также лактозу и магния стеарат. Порозность МКЦ также влияет на распадаемость и растворение. Например, при 15% порозности МКЦ проникновение воды достигается за 19 с, при 5% - за 148 с.

Если МКЦ вводят в твердые лекарственные формы в качестве связующего вещества или наполнителя, ее массовая доля обычно составляет 20-90% таблетки. Высокое содержание МКЦ может сильно повышать прочность таблетки, препятствуя распадаемости и растворению. По этой причине при использовании МКЦ в качестве связующего вещества рекомендуют добавлять дезинтегранты. Будучи полимером, МКЦ склонна набухать в водных растворах. При высоком ее содержании увеличенный вязкий слой, обусловленный набуханием, будет влиять на высвобождение лекарственного вещества.

Изменение температуры среды растворения влияет на функциональные характеристики МКЦ. Повышение температуры среды растворения с 20 до 37 °С приводило к более быстрому набуханию, хотя полной распадаемости до конца эксперимента не наблюдалось.

Вещества, способствующие скольжению (лубриканты/глиданты), препятствуют прилипанию к пресс-инструменту, оказывают смазывающее действие, улучшают сыпучесть таблетируемых смесей. К ним относят крахмал, тальк, аэросил (кремния диоксид коллоидный), каолин, обезжиренный молочный порошок, макрогол, полисорбат, стеариновую кислоту и ее кальциевую и магниевую соли, полисорбат-80, натрия ла-урилсульфат и др. Гидрофобные скользящие замедляют скорость рас-падаемости таблетки и растворения действующего вещества. Именно поэтому не рекомендуют превышать содержание полисорбата-80, стеариновой кислоты, кальция и магния стеарата более чем на 1%, талька - на 3%, аэросила - на 10% массы таблетки.

Лубриканты используют в производстве твердых лекарственных форм для повышения технологических характеристик полупродуктов и таблеток. Трение и сцепляемость частиц создают барьер для сыпучести порошка, влияя на однородность содержания, прессование, прочность таблеток и тем самым на функциональные характеристики препарата. Лубриканты улучшают сыпучесть порошков/гранул за счет адгезии к поверхности таблеточной матрицы или частиц и снижения трения/ сцепляемости между поверхностями или границами разделения материалов.

Наиболее часто используемые лубриканты - магний, кальция стеараты, тальк, воски, натрия лаурилсульфат.

Магния стеарат - смесь магниевых солей стеариновой и пальмитиновой кислот, его получают в результате реакции обмена органических и неорганических солей.

Смазывающий эффект обусловлен адгезией полярной части молекулы к гранулам или порошкам, тогда как липофильная часть ориентирована в противоположную сторону от поверхности частиц. Способность магния стеарата гидрофобизировать поверхность частиц и таблеток приводит к снижению смачивания и проникновения воды, что может ухудшить растворение в связи с увеличением гидрофобности.

Смазывающее действие и растворение имеют обратную зависимость. Чрезмерное связывание снижает скорость растворения. Согласно Американской фармакопее, содержание ионизированного магния в порошке магния стеарата не должно превышать 4-5%, минимальное содержание стеариновой кислоты должно составлять 40%. Суммарная массовая доля стеариновой (С₁₈ ) и пальмитиновой (С₁₆ ) кислот должна превышать 90%. Соотношение С₁₈ и С₁₆ не нормируется. В зависимости от процесса производства и влажности образуются четыре гидратные формы: безводный, моно-, ди- и тригидрат, что влияет на кристаллические свойства магния стеарата и его функциональные характеристики.

Разная степень гидратации магния стеарата приводит к образованию частиц разной формы: плоской округлой - для дигидрата и игольчатой - для моно- и тригидрата. Различие в формах обусловлено углом изгиба углеводородной цепи при добавлении молекулы воды. Разные кристаллические формы влияют на функциональные характеристики магния стеарата как вспомогательного вещества. Моногидратная форма позволяет получать таблетки с меньшей вариабельностью. Дигидратная форма обладает более хорошими смазывающимися свойствами в силу тарелкообразной формы частиц. При приложении касательных усилий частицы такой формы легко сдвигаются, что приводит нередко к чрезмерному смазыванию.

Площадь поверхности и размер частиц определяют функциональные характеристики магния стеарата. Увеличение площади поверхности лубриканта за счет уменьшения размера частиц приводит к повышенной адгезии и образованию тонкого однородного слоя на поверхности частиц. Уменьшение площади поверхности приводит к повышению покрытия поверхности частицами лубриканта. Более крупные частицы менее склонны к сильной адгезии к поверхности частиц, что приводит к менее однородному покрытию. Во всех случаях затрудняется доступ воды к такому слою. Высокое покрытие поверхности частиц лубрикантом во время смешивания снижает прилипание частиц друг к другу, снижая прочность таблеток.

В связи со своей гидрофобностью необходимо контролировать добавление магния стеарата в твердые лекарственные формы, поскольку может ухудшиться высвобождение действующих веществ. Количество и время перемешивания магния стеарата с материалом считают критичными переменными для растворения. Повышение содержания и длительное перемешивание снижают скорость растворения лекарственной формы. При разработке лекарственных препаратов обычно используют диапазон 0,25-1%. При этом чем выше массовая доля магния стеарата, тем хуже растворение.

Дезинтегранты (разрыхлители) включают в состав таблеток в целях обеспечения их распадаемости. К ним относят набухающие разрыхлители: поперечно-сшитый повидон, альгиновую кислоту и ее натриевую и калиевую соли, крахмал (в том числе химически модифицированный), метилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу (кармеллозу натрия), кроскармеллозу, кросповидон, мальтозу, МКЦ; газообразующие разрыхлители - твердые органические кислоты в сочетании с карбонатами или гидрокарбонатами и смачивающие - ПАВ.

Распадаемость особенно важна для таблеток с немедленным высвобождением, если требуется быстрое начало действия. Известно несколько механизмов распадаемости твердых лекарственных форм:

Введение небольшого количества дезинтегрантов, обеспечивающих распадаемость в течение нескольких минут, повышает скорость растворения твердых лекарственных форм.

Наиболее распространенные дезинтегранты - крахмалы и модифицированные крахмалы. Самые известные - перекрестно связанные полимеры: карбоксиметилкрахмал, кроскармеллоза и кросповидон.

Карбоксиметилкрахмал натрия. Крахмал - полисахарид, состоящий из амилозы и амилопектина; для фармацевтического применения получают из нескольких растений: кукурузы, картофеля, риса, пшеницы.

Модификацию крахмала осуществляют для улучшения его функциональных характеристик в качестве дезинтегранта.

Натриевую соль карбоксиметилового эфира крахмала (натрия глико-лят крахмала) получают из крахмала с помощью двух реакций модификации: замещения - для повышения гидрофильности и перекрестного связывания - для снижения растворимости и образования геля при контакте с водой.

Свойства натрия гликолят крахмала как дезинтегранта обусловлены быстрым набуханием за счет абсорбции большого количества воды. Коммерческие продукты натрия гликолят крахмала представлены несколькими классами в зависимости от дисперсности, содержания натрия хлорида и рН.

Американская фармакопея нормирует содержание натрия в натрия гликолят крахмале, которое должно находиться в пределах от 2,8 до 4,2%.

Степень замещения натрия гликолят крахмала служит важной характеристикой, поскольку она увеличивает скорость распадаемости по мере повышения. Оптимальная степень замещения натрия крахмал гликолята - 0,28-0,29. Повышение степени замещения может приводить к адсорбции слабоосновных действующих веществ на поверхности вещества.

Перекрестные сшивки за счет фосфатных групп приводят к образованию больших промежутков между молекулами натрия гликолят крахмала, способствуя проникновению воды, набуханию и снижению гелеобразования. Оптимальная степень перекрестных сшивок натрия крахмал гликолята - 33-35%.

Размер частиц влияет на дезинтегрирующие свойства натрия гликолят крахмала. Крупные частицы более эффективны. В экспериментах примерно троекратное увеличение размера частиц натрия крахмал гликолята приводило к пропорциональному снижению времени распадаемости. Дальнейшее увеличение распадаемости не приводит к улучшению дезинтеграции. Возможно косвенное влияние размера частиц на растворение за счет влияния на вязкость раствора. По мере снижения размера частиц при взаимодействии с водой образуются более вязкие слои, что создает барьер для диффузии активных фармацевтических веществ и может привести к замедлению его абсорбции.

В составе лекарственных форм содержание натрия гликолят крахмала обычно колеблется в пределах 2-8% по массовой доле. По мере повышения содержания натрия гликолят крахмала увеличивается скорость распадаемости, что продемонстрировано на времени распадаемости таблеток парацетамола с увеличением содержания в таблетках натрия гликолят крахмала от 0,25 до 4%. Дальнейшее повышение содержания натрия гликолят крахмала вызывает увеличение времени растворения независимо от растворимости активной фармацевтической субстанции в связи с образованием вязкого слоя, препятствующего проникновению воды в толщу лекарственной формы.

На функциональные характеристики натрия гликолят крахмала влияет рН среды. Натрия гликолят крахмал гидратируется по мере взаимодействия анионных карбоксильных групп с водой. При низком значении рН он приобретает нейтральную форму и взаимодействие с водой уменьшается.

В имитации желудочного сока (0,1 N соляная кислота, pH - 1,0) отмечают двукратное снижение степени набухания и захвата воды натрия гликолят крахмала по сравнению со значениями для кишечной среды (фосфатный буфер; рН - 6,8). Прессование натрия гликолят крахмала вместе со спиронолактоном, наполнителем и лубрикантом не приводило к таким различиям по степени сорбции воды в двух разных средах, что может быть обусловлено кристаллизацией полимера и снижением доступа воды к плотно спрессованным частицам.

Корригенты органолептических характеристик включают корри-генты вкуса, ароматизаторы и красители, текстурирующие вещества. Их используют для улучшения внешнего вида таблеток и придания им необходимого вкуса и запаха, маркировки дозы, а также идентификации препарата. Они обычно не влияют на биодоступность, однако их деградация (изменение цвета или вкуса) может свидетельствовать о воздействии неблагоприятных окружающих условий на лекарственный препарат, которые могли привести к потере функциональных свойств, снижению содержания действующего вещества или образованию небезопасных примесей.

Необходимо учитывать, что корригенты могут взаимодействовать с активными фармацевтическими субстанциями, снижая их стабильность (например, ароматизатор этилванилин способствует деградации неомицина), изменять скорость его растворения (например, бриллиантовый синий Е133 способен влиять на скорость растворения таблеток фенобарбитала), а также с другими компонентами лекарственных форм (например, эритрозин способен изменять физические свойства желатина, изменяя скорость растворения желатиновых капсул).

Таким образом, вспомогательные вещества служат основным компонентом твердых лекарственных форм, их используют для различных целей, как технологических, так и биофармацевтических. Вариабельность характеристик вспомогательных веществ вносит вклад в изменение характеристик готовой лекарственной формы и определяется изменчивостью сырья, из которого получают вспомогательные вещества. Накопленные данные о вариабельности вспомогательных веществ еще недостаточны, поэтому требуется научный экспериментальный подход к их выбору и обеспечению качества.

В настоящее время в комплексе фармацевтических дисциплин биофармация занимает особое место благодаря не только новизне идей, но и, главным образом, в связи со значением (для теории и практики современной фармации и медицины) фактов, полученных в ходе биофармацевтического эксперимента. За период своего существования биофармация обогатилась множеством открытий и заняла прочное место в системе современного лекарствоведения.

Как показано, значение биофармации не ограничивается исключительно новыми знаниями, полученными в результате биофармацевтических исследований. В настоящее время можно выделить следующие основные направления биофармацевтических исследований:

Биофармация стала научной базой, ответственной за терапевтическую эффективность лекарств на этапе их разработки и производства, за счет обоснования компонентов состава и использования оптимальных технологических процессов. Промышленное производство лекарственных препаратов, подразумевающее многоэтапную технологическую обработку исходных материалов в процессе получения лекарственной формы, заставило рассматривать их как продукты сложных технологических процессов. Биофармация, базируясь на точных экспериментальных данных, смогла объяснить влияние технологических операций и процессов на терапевтическую эффективность лекарственных препаратов и обосновать медицинскую значимость технологических (биофармацевтических) факторов.

Биофармация стала фундаментом для разработки и производства качественных и безопасных лекарственных средств. Системный подход к их разработке и производству, который основан на надежных научных данных, полученных в результате биофармацевтических исследований, заложен в основу документов, открывающих методологию современного фармацевтического производства, таких как «Принципы спланированного качества» (QbD) и методическое руководство Q8 «Фармацевтическая разработка», принятых ICH.

Приведенный перечень направлений исследований и применения биофармацевтических знаний, скорее всего, далеко не исчерпывает всей области интересов биофармации, но показывает актуальность, плодотворность и перспективы этого научного направления.

Лабораторная работа 1

Изучение влияния наполнителей и дезинтегрантов на технологические показатели качества таблеток

Необходимое оборудование: весы, смесители, таблеточный пресс, тестер распадаемости, тестеры оценки прочности таблеток на раздавливание и истирание.

Задания.

Выполнение лабораторной работы.

Лабораторная работа 2

Изучение высвобождения ибупрофена из таблеток различного типа

Необходимое оборудование: весы, смесители, гранулятор, сушильный шкаф, таблеточный пресс, аппарат «вращающаяся корзинка», спектрофотометр, лабораторная посуда.

Задания.

Выполнение лабораторной работы.

Рекомендуют отбирать пробы через определенные промежутки времени. Для образцов 1 и 2 - через 15, 30 и 45 мин. Для образца 3 - через 30 мин, 1, 2 и 3 ч.

Отбираемые пробы объемом 5 мл отфильтровать через бумажный фильтр в пробирки, разбавить (при необходимости) средой растворения и определить оптическую плотность на спектрофотометре при λ = 264±2. По калибровочному графику (рис. 2-1) определить содержание лекарственного вещества в отобранной пробе.

Количество высвободившегося из лекарственной формы ибупрофе-на гидрохлорида рассчитать по формуле:

B = C × V × 100% × V_{разведение} /(m × V_пробы ),

где В - количество высвободившегося лекарственного вещества в данный момент времени, %; С - концентрация лекарственного вещества, найденная по калибровочному графику, мг/мл; V - объем среды высвобождения, равный 800 мл; m - содержание лекарственного вещества в лекарственной форме, мг.

Оформить полученные результаты в виде табл. 2-3.

Лабораторная работа 3

Изучение влияния типа основы на технологические и биофармацевтические характеристики суппозиториев

Необходимое оборудование: весы, лабораторная посуда, водяная баня, суппозиторные формы, холодильник, тестеры времени полной деформации и распадаемости суппозиториев, диализные трубки, стаканы и мембраны для диализа, спектрофотометр, термостат.

Задания.

Выполнение лабораторной работы.

Время полной деформации. Для определения времени полной деформации суппозиториев, согласно ГФ, используют приборы 1 и 2.

Прибор 1 (рис. 3-1) состоит из стеклянной трубки с плоским дном с внутренним диаметром 15,5 мм и длиной около 140 мм. Трубка закрывается съемной пластмассовой крышкой с отверстием диаметром 5,2 мм. Прибор содержит стержень диаметром 5 мм, который расширяется книзу до диаметра 12 мм. К нижней, плоской стороне стержня крепится металлическая игла длиной 2 мм и диаметром 1 мм. Вес всего стержня - 30±0,4 г. На верхней части стержня имеется свободно скользящее маркировочное кольцо. Когда стержень, введенный в стеклянную трубку, достигает дна, маркировочное кольцо поднимается на уровень верхнего края пластмассовой крышки. Помещают стеклянную трубку, которая содержит 10 мл воды, на водяную баню с температурой 37,0±0,5 °С.

Стеклянную трубку устанавливают вертикально и погружают ее на глубину не менее 7 см ниже поверхности, но так, чтобы она не касалась дна водяной бани. В трубку заостренным концом вниз помещают суппозиторий, затем вводят стержень со свободно скользящей крышкой до тех пор, пока металлическая игла не коснется плоского конца суппозитория. Трубку закрывают крышкой. Отсчет времени начинают с этого момента. Регистрируют время, необходимое для достижения стержнем дна стеклянной трубки, и время подъема маркировочного кольца до верхнего края пластмассовой крышки.

Прибор 2 (рис. 3-2) состоит из термостатируемой емкости (А), в которую вставлены внутренняя трубка (В) и неподвижный ограничитель. Дно трубки должно быть закрыто ограничителем. Прибор снабжен термометром. Имеется два вида вставок:

Во внутреннюю трубку (В) отмеривают 5 мл воды с температурой 37±0,5 °С, помещают суппозиторий заостренным концом вниз и вводят вставку (Г1 или Г2). Отсчет времени начинают с этого момента. Полное размягчение или растворение суппозитория считают законченным, когда нижний край стеклянного стержня с ободком (Г1) или стального стержня (Г2) достигнет суженной части внутренней стеклянной трубки.

Распадаемость. Распадаемость суппозиториев определяют в соответствии с ГФ. Тест позволяет определить способность ректальных или вагинальных суппозиториев размягчаться или распадаться (рис. 3-3).

Определение проводят следующим образом. В каждом из трех стеклянных цилиндров закрепляют специальное приспособление, состоящее из двух перфорированных металлических дисков, расстояние между которыми составляет 30 мм. Суппозиторий помещают между дисками. Стеклянные цилиндры находятся в общем термостатируемом сосуде объемом не менее 12 л, заполненном водой с температурой 37±1 °С. Специальное приспособление позволяет переворачивать погруженные в воду цилиндры на 180° каждые 10 мин.

Считают, что образцы распались, если:

На диализные пленки наносят и равномерно распределяют 1 г образца суппозитория или один суппозиторий массой 1,25 г. Пленку с навеской закрепляют на диализной трубке, которую помещают в стакан с диализной средой объемом 25 мл. Основание трубки не должно быть погружено в жидкость более чем на 2 мм. Стакан с трубкой термостатируют при постоянной температуре 37±0,5 °С.

Через промежутки времени, указанные в табл. 3-4, отбирают пробы объемом по 5 мл с обязательным восполнением среды растворения. Отбираемые пробы фильтруют через бумажный фильтр в мерные колбы или пробирки, разбавляют соответствующей средой растворения до метки и определяют оптическую плотность на спектрофотометре в кюветах с толщиной слоя 1 см при λ = 315±2 нм. По калибровочному графику (рис. 3-4) определяют содержание лекарственного вещества в отобранной пробе.

Количество высвободившегося папаверина гидрохлорида из лекарственной формы рассчитывают по формуле:

B = C × V_среды × V_{разведения} /(m × V_пробы ),

где В - количество высвободившегося лекарственного вещества в данный момент времени, %; С - концентрация лекарственного вещества, найденная по калибровочному графику, г/мл; V_пробы - объем среды высвобождения; m - содержание лекарственного вещества в навеске суппозитория, г.

Оформить полученные результаты в виде таблицы (см. табл. 3-4).

Лабораторная работа 4

Изучение влияния типа вязкопластичной лекарственной формы на высвобождение лекарственных веществ

Необходимое оборудование: весы, лабораторная посуда, трехвальцо-вая мазетерка, смесители, диализные трубки, стаканы и мембраны для диализа, спектрофотометр, термостат.

Задания.

Выполнение лабораторной работы.

Диализ через полупроницаемую мембрану. На диализные пленки наносят и равномерно распределяют 2 г образца мягкой лекарственной формы. Пленку с навеской закрепляют на диализной трубке, которую помещают в стакан с 25 мл диализной среды. Основание трубки не должно быть погружено в жидкость более чем на 2 мм. Стакан с трубкой термостатируют при постоянной температуре 32±0,5 °С. Время отбора проб приведено в табл. 4.6, объем проб - 5 мл, объем среды восполняют средой растворения.

Мешалка над диском. Навеску образца мягкой лекарственной формы массой 1 г ровным слоем распределяют по экстракционной ячейке. Пленку закрепляют на экстракционной ячейке, которую помещают на дно стакана тестера растворения, заполненного раствором фосфатного буфера (рН - 7,5).

Через промежутки времени (см. табл. 4-6) отбирают пробы по 5 мл с обязательным восполнением среды растворения. Отбираемые пробы фильтруют через бумажный фильтр в мерные колбы или пробирки, при необходимости разбавляют средой растворения до метки и определяют оптическую плотность на спектрофотометре при λ = 377±2 нм. По калибровочному графику (рис. 4-1) определяют содержание лекарственного вещества в отобранной пробе.

Количество высвободившегося из лекарственной формы фурацилина рассчитывают по формуле:

B = C × V_среды × V_{разведения} /(m × V_пробы ),

где В - количество высвободившегося лекарственного вещества в данный момент времени, %; С - концентрация лекарственного вещества, найденная по калибровочному графику, г/мл; V_среды - объем среды высвобождения, равный 25 или 500 мл; m - содержание лекарственного вещества в навеске, г.

Оформить полученные результаты в виде таблицы (см. табл. 4-6).

Лабораторная работа 5

Сравнительное изучение биофармацевтических характеристик таблеток, выпускаемых различными производителями

Необходимое оборудование: лабораторная посуда, тестер растворения таблеток «вращающаяся корзинка», спектрофотометр.

Задания.

Выполнение лабораторной работы.

В качестве образцов следует использовать таблетки заводского производства двух производителей.

Рекомендуют отбирать пробы объемом 5 мл через определенные промежутки времени. Отбираемые пробы отфильтровать через бумажный фильтр в мерные колбы или пробирки, разбавить средой растворения до метки и определить оптическую плотность на спектрофотометре при λ = 353±2 нм. По калибровочному графику определить содержание лекарственного вещества в отобранной пробе. Количество высвободившегося дротаверина гидрохлорида из лекарственной формы рассчитать по формуле:

B = C × V × 100% × V_{разведение} /(m × V_пробы ),

где В - количество высвободившегося лекарственного вещества в данный момент времени, %; С - концентрация лекарственного вещества, найденная по калибровочному графику, %; V - объем среды высвобождения, равный 500 мл; m - содержание лекарственного вещества в лекарственной форме, г.

Оформить полученные результаты в виде (табл. 5-2).

1nc₀ - 1nc = Kt (1),

где c₀ - исходное количество вещества в таблетке, г, мг; c - количество вещества, оставшееся в таблетке за время растворения, мин, ч; К - константа скорости растворения, мин^-1 , ч^-1 ; t - время растворения, мин, ч.

По результатам проведенного эксперимента константу скорости растворения можно определить графически или рассчитать. Ниже приведен пример расчетного способа определения константы скорости растворения с использованием вышеприведенного уравнения. Учитывая, что c = c₀ - c_t , где c_t - количество вещества, перешедшее в раствор за время t, можно уравнение 1 записать следующим образом:

1nc₀ - 1n(с₀ - c₁ ) = Kt (2)

или

1n × [c₀ /(c₀ - c₁ )] = Kt (3).

Для удобства расчетов уравнение 3 выразим в десятичных логарифмах:

Из уравнения 4 можно найти выражение константы скорости растворения К:

По константе скорости растворения (К) можно рассчитать период полурастворения (50%) лекарственного вещества, а из лекарственной формы на основании формулы 5:

Эти параметры используют для сравнения двух профилей растворения, из которых один необходимо рассматривать в качестве стандартного лекарственного средства.

Коэффициент различия (f₁ ) отражает процент ошибки между двумя кривыми по всем точкам времени, его рассчитывают по формуле:

где n - число моментов времени; R_t и T_t - процент растворившегося вещества из стандартного и испытуемого лекарственного средства в момент времени t.

Коэффициент различия равен нулю, если профили испытуемого и стандартного лекарственного средства идентичны. По мере увеличения несходства между двумя профилями растворения значение коэффициента различия возрастает. Профили растворения считают эквивалентными, если значение f₁ находится в пределах от 0 до 15.

Коэффициент подобия (f₂ ) - величина, представляющая собой логарифмическое преобразование значения суммы квадратов ошибок, рассчитанных по разности между испытуемым (Т_t ) и стандартным (R_t ) лекарственным средством во всех точках времени. Коэффициент подобия рассчитывают по формуле:

Значения коэффициента подобия находятся в интервале от 0 до 100. По мере увеличения несходства кривых профилей растворения значение коэффициента подобия приближается к нулю. Если его значение равняется 100, то испытуемый и стандартный профили идентичны.

Профили растворения считают эквивалентными, если значение f₂ находится в пределах от 50 до 100.

Пример задачи и ее решения. Оценить эквивалентность профилей растворения модельных таблеток различных производителей. В табл. 5-3 приведены значения высвобождения действующего вещества из лекарственной формы (%).

В целях оценки подобия полученных профилей растворения были рассчитаны факторы различия и подобия (табл. 5-4).

Фактор различия (f₁ ) равен 4,32 и укладывается в допустимые пределы, фактор подобия (f₂ ) равен 43,82. Это меньше 50, что указывает на неэквивалентность профилей растворения модельных таблеток данных производителей.

Оформление протокола проводят в соответствии со всеми пунктами лабораторной работы.

Введение в биофармацию

Основные понятия фармакокинетики. Биодоступность

Фармацевтические факторы