Фибрилляция предсердий: антикоагулянтная терапия в таблицах и схемах

Напалков Дмитрий Александрович — доктор медицинских наук, профессор кафедры факультетской терапии № 1 ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Соколова Анастасия Андреевна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры факультетской терапии № 1 ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Жиленко Анна Владимировна — кандидат медицинских наук, заведующая лечебно-диагностическим отделением УКБ № 1 ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

^℘ — лекарственное средство не зарегистрировано в Российской Федерации

^♠ — торговое наименование лекарственного средства и/или фармацевтическая субстанция

АД — артериальное давление

АГ — артериальная гипертензия

АВК — антагонисты витамина К

АКТ — антикоагулянтная терапия

АСК — ацетилсалициловая кислота

ВЧК — внутричерепное кровоизлияние

ДААТ — двойная антиагрегантная терапия

ДАТТ — двойная антитромботическая терапия

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ИМ — инфаркт миокарда

КК — клиренс креатинина

МНО — международное нормализированное отношение

НМГ — низкомолекулярные гепарины

НФГ — нефракционированные гепарины

ОАК — оральные антикоагулянты

ОКС — острый коронарный синдром

ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения

ПОАК — прямые оральные антикоагулянты

РКИ — рандомизированное клиническое исследование

СД — сахарный диабет

СКФ — скорость клубочковой фильтрации

ТАТТ — тройная антитромботическая терапия

ТИА — транзиторная ишемическая атака

ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии

ТЭО — тромбоэмболические осложнения

ФП — фибрилляция предсердий

ХБП — хроническая болезнь почек

ХСН — хроническая сердечная недостаточность

ЧАВ — чрескожная аортальная вальвулопластика

ЧКВ — чрескожное коронарное вмешательство

ЧСС — частота сердечных сокращений

ЭКГ — электрокардиограмма

EHRA — Европейская ассоциация сердечного ритма (от англ. European Heart Rhythm Association)

ESC — Европейское общество кардиологов (от англ. European Society of Cardiology)

TTR — время нахождения в целевом диапазоне МНО (от англ. time in therapeutic range)

Лечение пациентов в настоящее время — очень непростая задача для врача, который хочет использовать в своей практике новейшие алгоритмы, схемы и рекомендации. Далеко не все клинические рекомендации быстро переводятся на русский язык, а полнотекстовые документы представлены зачастую на более чем сотне страниц, поэтому поиск ответа на имеющийся клинический вопрос может занимать очень много времени.

Авторский коллектив решил облегчить эту задачу и подготовить «микст» из удобных в работе алгоритмов, подходов, таблиц и схем, которые бы помогали клиницисту быстро принимать клиническое решение о назначении и выборе антикоагулянтной терапии при фибрилляции предсердий. В основу данного издания легли рекомендации Европейского общества кардиологов European Society of Cardiology — ESC 2020 г. и Европейской ассоциации сердечного ритма (European Heart Rhythm Association — EHRA) 2021 г. Надеемся, что наша книга станет настольным путеводителем по антикоагулянтной терапии для тех, кто желает лечить своих пациентов с фибрилляцией предсердий эффективно и безопасно.

Д.А. Напалков

Определение фибрилляции предсердий Фибрилляция предсердий (ФП) является суправентрикулярной тахиаритмией, характеризующейся нескоординированной электрической активностью предсердий и, как следствие, их неэффективным сокращением.

Электрокардиографические (ЭКГ) характеристики ФП:

В настоящее время ФП подразделяют на клиническую и субклиническую ФП. К клинической ФП относят симптомную или асимптомную ФП, зафиксированную на ЭКГ. Для постановки диагноза ФП должна быть зарегистрирована на 12-канальной ЭКГ, а длительность нарушения ритма сердца составлять более 30 с. Субклиническая ФП может диагностироваться у пациентов без симптомов, связанных с ФП, у которых клиническая ФП не была ранее выявлена (например, наличие эпизодов частого предсердного ритма по данным имплантируемых или внешних кардиомониторов).

Эпидемиология фибрилляции предсердий

На сегодняшний день фибрилляция предсердий встречается у 2–4% людей в популяции [1]. С учетом увеличения продолжительности жизни в ближайшее время ожидается прирост данного показателя примерно в 2,3 раза. Социально-экономическая значимость фибрилляции предсердий определяется в основном большим числом неблагоприятных исходов, связанных с данным заболеванием. В настоящее время установлено, что ФП является прогностически неблагоприятной аритмией (рис. 1).

Современная классификация фибрилляции предсердий

В настоящее время выделяют следующие подтипы ФП: впервые выявленная, пароксизмальная, персистирующая, длительно персистирующая и постоянная (рис. 2, 3). Данные формы ФП являются последовательными стадиями течения заболевания, что означает возможность перехода со временем одного варианта ФП в другой.

Больше не используют следующие термины: идиопатическая (у каждой ФП, как правило, есть причина), клапанная/неклапанная [наличие легкого и умеренного изменения клапанов сердца позволяет назначать прямые оральные антикоагулянты (ПОАК), поэтому термин «клапанная» ФП может вводить в заблуждение] и хроническая ФП.

Этиология фибрилляции предсердий

Среди этиологических факторов возникновения ФП можно выделить четыре основные группы:

ФП ассоциируется с различными ССЗ, которые создают субстрат для возникновения и сохранения/рецидивирования аритмии. К ним относят как функциональные расстройства, так и структурные заболевания сердца (рис. 4).

Под структурными заболеваниями сердца понимают различные анатомические и патологические состояния приобретенного или врожденного характера, касающиеся миокарда, перикарда, клапанного аппарата и крупных сосудов сердца.

Патогенез фибрилляции предсердий

В патогенезе ФП необходимо выделить три ключевых звена (рис. 5):

В качестве источника патологического возбуждения чаще всего выступают зоны миокарда в устье легочных вен. В некоторых случаях, благодаря этому, удается разорвать цепь патогенеза при радиочастотной абляции данных участков.

Ремоделирование миокарда может происходить по различным причинам, как «внутренним» (например, гибель кардиомиоцитов в следствие ишемии), так и внешним (активация ренин-альдостерон-ангиотензиновой системы). В конечном итоге все эти процессы приводят к формированию участков замедленного проведения импульса, являющихся основой классической схемы re-entry-циклов.

Среди всех возможных исходов наиболее опасными с точки зрения летальности и сохранения качества жизни пациента являются тромбоэмболические осложнения (ТЭО): среди всех ишемических инсультов ФП лежит в основе более 20% от их числа без учета криптогенных инсультов, при которых причина остается не установленной. В среднем среди пациентов с ФП риск развития ишемического инсульта повышается примерно в 5 раз.

В основе механизма развития ТЭО при ФП лежит нарушение скоординированного сокращения предсердий и, следовательно, их насосной функции (рис. 6). В результате этого в полости предсердий формируются патологические турбулентные потоки крови, особенно выраженные в области ушка левого предсердия из-за его сложного анатомического строения. Турбулентные потоки повышают вероятность тромбообразования в полости предсердия. В дальнейшем сформировавшиеся тромбы и их фрагменты могут попадать в системный кровоток и приводить к эмболиям, в том числе и в центральной нервной системе (ЦНС).

Пациенты ФП в среднем имеют в 5 раз больший риск развития инсульта, чем пациенты без ФП, однако все зависит от индивидуального риска [3].

Оценка риска тромбоэмболических осложнений с помощью шкалы CHA₂ DS₂ -VASc и определение показаний к антикоагулянтной терапии

Для определения риска возникновения тромбоэмболических осложнений ТЭО, необходимо рассчитать риски ТЭО с помощью шкалы CHA₂ DS₂ -VASc (рис. 7, табл. 1).

Для оценки вероятности развития кровотечения как наиболее неблагоприятного последствия приема антикоагулянтов используют индивидуальную оценку геморрагического риска, однако в данном подходе нет калькулятора учета оценки риска в баллах, что затрудняет его практическую интерпретацию (табл. 2).

Наиболее распространенной шкалой для оценки риска геморрагических событий остается шкала HAS-BLED (табл. 3). При наличии по данной шкале 3 баллов и более пациента относят к группе высокого риска развития кровотечений на фоне антикоагулянтной терапии.

Примечание : АД — артериальное давление; КК — клиренс креатинина; СКФ — скорость клубочковой фильтрации; НПВС — нестероидные противовоспалительные препараты.

Примечание : 0–1 балл — низкий риск кровотечения (2,3–4,5% в год); 2–3 балла — умеренный риск кровотечения (7,1–11,5% в год); 4–5 баллов — высокий риск кровотечения (19,3–20,3% в год).

Следует отметить, что шкала HAS-BLED была разработана и валидизирована для лечения антагонистами витамина К. Однако ее использование в ключевых рандомизированных исследованиях с ПОАК в каком-то смысле утвердило ее практическую значимость.

В то же время в одной из публикаций 2018 г., основанной на базе Норвежского регистра более 20 тыс. пациентов с ФП, была разработана и валидизирована шкала оценки риска больших кровотечений у пациентов, получающих именно ПОАК [5]. Кратко она представлена в табл. 4.

Перенесенный геморрагический инсульт (назначение или возобновление не ранее 4–8 нед после события).

Все прямые оральные антикоагулянты, к настоящему времени изученные в клинических исследованиях, по эффективности, как минимум, не уступают антагонистам витамина К, обладая при этом лучшим профилем безопасности с низкой частотой внутричерепных кровотечений. На этом основании прямые оральные антикоагулянты (ПОАК) следует рассматривать как предпочтительные по отношению к антагонистам витамина К у большинства больных с фибрилляцией предсердий (класс рекомендаций — IIa, уровень доказательности — A). Кроме того, обладая более коротким периодом полувыведения, они, в отличие от варфарина, не требуют перевода на парентеральные антикоагулянты (нефракционированный или низкомолекулярные гепарины) для проведения инвазивных процедур — достаточно лишь кратковременной отмены. Учитывая это, пациентов, прежде не принимавших антикоагулянты, препаратами первого ряда следует считать ПОАК, а не варфарин. Основной доказательной базой на текущий момент являются результаты сравнения прямых оральных антикоагулянтов с варфарином: исследование RE-LY (дабигатран), ROCKET AF (ривароксабан), ARISTOTLE (апиксабан) и ENGAGE TIMI 48 (эдоксабан). Кратко результаты этих исследований [и ряда других рандомизированных клинических исследований (РКИ)] изложены в Приложении.

Прямых сравнений ПОАК между собой в рамках РКИ не проводилось и не планируется. Все рекомендации по преимуществу одного препарата по сравнению с другим основаны на научных работах, имеющих ограничения в интерпретации данных, либо на экспертных мнениях.

Обычно рекомендации включают множество подходов и предложений разного уровня значимости и доказанности. В данном разделе приведено только то, что попадает под классы I (обязательно делать) и III (ни в коем случае не делать) и обозначено литерами А (доказано в нескольких РКИ) или В (доказано минимум в одном РКИ). Все остальные позиции находятся в процессе уточнения, по-разному трактуются в рекомендациях различных обществ и быстро меняются с течением времени.

Что однозначно надо делать (ESC–2020)

NB! Вопрос о применении оральных антикоагулянтов у пациентов, имеющих 1 балл по шкале CHA₂ DS₂ -VASc (у мужчин) и 2 балла (у женщин), обсуждается в разделе «ПОАК у пациентов с фибрилляцией предсердий и одним дополнительным фактором риска развития инсульта», где приводится один из возможных алгоритмов принятия решения в данной клинической ситуации. В рекомендациях назначение оральных антикоагулянтов у данной группы пациентов имеет класс рекомендаций — IIa («следует рассмотреть») и уровень доказанности — В. При этом основывать решение предлагается с учетом индивидуальных характеристик пациента и его желания получать подобную терапию.

NB! При наличии сочетания ФП и гипертрофической кардиомиопатии даже при 0 баллов по шкале CHA₂ DS₂ -VASc антикоагулянтная терапия должна быть назначена. Преимущество отдается представителям класса ПОАК.

Что однозначно не надо делать (ESC–2020)

Применение ПОАК расширяется с каждым годом: все большему числу пациентов разрешается их применение даже в отсутствие официальных показаний в инструкции по применению.

Абсолютные и относительные показания и противопоказания для применения ПОАК за пределами инструкций и исследований: мнение экспертов EHRA (2021)

Критерии для снижения дозы ПОАК

Ключевые позиции Европейских рекомендаций 2020 г. по ведению пациентов, которым выполняется кардиоверсия, не меняются уже в течение нескольких лет (рис. 8).

До проведения катетерной аблации всем пациентам показан прием антикоагулянтов на протяжении минимум 3 нед либо проведение чреспищеводной эхокардиографии непосредственно перед процедурой для исключения образования тромбов в полостях сердца (IIа класс, уровень доказанности — С).

Терминология. Под двойной антитромботической терапией (ДАТТ) понимается добавление АСК или ингибитора P2Y12 к антагонисту витамина К или прямому оральному антикоагулянту. Под тройной антитромботической терапией (ТАТТ) подразумевают добавление АСК и ингибитора P2Y12 к АВК/ПОАК. Под двойной антиагрегантной терапией (ДААТ) следует понимать сочетание АСК и ингибитора P2Y12 (как правило, клопидогрела или тикагрелора у пациентов без ФП).

В текущем понимании ДАТТ является необходимой для профилактики тромбоза стента после острого коронарного синдрома (ОКС) или планового чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ), однако она неэффективна для профилактики ишемического инсульта и/или системных ТЭО при сопутствующей ФП. ПОАК, в свою очередь, являются препаратами выбора для профилактики инсультов и ТЭО при ФП, но их эффективность в качестве монотерапии в предотвращении развития новых коронарных событий не изучалась и не доказана. Таким образом, при развитии ОКС и/или выполнении ЧКВ на фоне ФП требуется проведение различных вариантов комбинированной терапии минимум в течение 12 мес после коронарного события/вмешательства. Исследования последних лет были направлены на сравнение, прежде всего, безопасности классической тройной терапии (АВК+АСК+клопидогрел) с новыми схемами (ПОАК+АСК+ингибитор P2Y12 или ПОАК+ингибитор Р2Y12), а также на изучение возможностей по сокращению сроков двойной и тройной антитромботической терапии.

Тактика при развитии ОКС у пациентов с предшествующей ФП. Если пациент с ФП получал один из ПОАК до развития ОКС, то при проведении ЧКВ рекомендуется временно прервать терапию ПОАК. Это обеспечивает безопасное начало антиагрегантной и периоперационной парентеральной антикоагулянтной терапии. В последующем прием ПОАК возобновляется в составе комбинированной терапии.

Аналогичным образом следует остановить прием ПОАК и пациентам, у которых диагностировали ОКС (рис. 10, 11).

Стратегия последующего ведения пациентов с ФП, перенесших ОКС и/или ЧКВ, основана на четырех рандомизированных клинических исследованиях, в которых традиционная ТАТТ (включавшая варфарин) сравнивалась с различной двойной антитромботической терапией: ингибитор P2Y12 (преимущественно — клопидогрел) + дабигатран 110 мг × 2 раза в сутки или 150 мг × 2 раза в сутки (REDUAL PCI), или ривароксабан 15 мг × 1 раз в сутки (PIONEER AF-PCI), или апиксабан 5 мг × 2 раза в сутки (AUGUSTUS), или эдоксабан 60 мг × 1 раз в сутки (ENTRUST-AF PCI).

Сравнение эффективности и безопасности двойной (ДАТТ) и тройной (ТАТТ) антитромботической терапии у пациентов с ФП и ОКС/ЧКВ

Ограничения проводившихся исследований по ФП и ОКС/ЧКВ

Ключевые подходы по выбору оральных антикоагулянтов и их доз у пациентов с ФП и ОКС/ЧКВ (ESC–2020)

Факторы, повышающие риск тромботических событий у пациентов с ФП и ОКС/ЧКВ (ESC–2020)

Факторы, повышающие риск кровотечений у пациентов с ФП и ОКС/ЧКВ (ESC–2020)

Подходы к снижению риска кровотечений у пациентов с ФП и ОКС/ЧКВ (ESC–2020)

Стратегия ведения пациентов с ФП, у которых развивается ишемический инсульт (ИИ)/транзиторная ишемическая атака (ТИА), состоит из двух частей. Первая — это тактика врача в острый период развития очаговых неврологических нарушений, имеющая свои особенности, если пациент получает терапию ПОАК (рис. 12). Вторая — возобновление или первичное назначение ПОАК после перенесенного инсульта/ТИА.

Тактика назначения (возобновления) оральных антикоагулянтов после острой фазы ишемического инсульта

Проспективных исследований, изучавших эффективную и безопасную стратегию старта или возобновления терапии ПОАК после перенесенного ишемического инсульта/ТИА до настоящего времени, нет. Однако существует экспертное мнение известного немецкого невролога Ханса-Кристофа Динера, вошедшее по умолчанию в Европейские рекомендации, которое помогает врачу принять решение о времени начала/возобновления антикоагулянтной терапии в зависимости от выраженности неврологического дефицита — так называемое «правило Динера» (рис. 13).

Ранее ТИА «с очагом повреждения головного мозга при нейровизуализации» приравнивалось к ОНМК с малым неврологическим дефицитом. Этот вопрос в данный момент обсуждается неврологическим сообществом.

Тактика при вторичной профилактике инсульта у пациентов с ФП

Пациентам с развитием внутричерепного кровоизлияния (ВЧК) на фоне приема ПОАК для ограничения распространения гематомы следует немедленно прекратить терапию ПОАК, как можно скорее нормализовать цифры АД и по возможности скорректировать показатели коагулограммы (например, при терапии дабигатраном возможно использование его нейтрализующего агента — идаруцизумаба).

Спонтанное ВЧК является противопоказанием к возобновлению антикоагулянтной терапии, пока возможная его причина (неконтролируемая артериальная гипертензия, аневризма или артериовенозная мальформация, тройная антитромботическая терапия) не будет полностью устранена. Решение о возобновлении/инициации АКТ после ВЧК также рекомендуется принимать на мультидисциплинарном консилиуме с обязательным участием невролога, кардиолога, врача компьютерной диагностики и нейрохирурга.

Терапия ПОАК может быть возобновлена/начата после перенесенного геморрагического инсульта через 2–4 нед (в более ранних рекомендациях — через 4–8 нед) с учетом индивидуального ожидаемого риска возникновения кардиоэмболического инсульта и риска развития повторного ВЧК (рис. 14).

В целом, на любом из ПОАК внутримозговые кровоизлияния и жизнеугрожающие кровотечения возникают достоверно реже, чем на варфарине. Даже если такое кровотечение и случается, то его исходы гораздо лучше при применении ПОАК в сравнении с АВК (рис. 15, 16).

Эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта. Пациенты с верифицированной язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, особенно имеющие в анамнезе язвенные кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, изначально имеют более высокий риск развития геморрагических осложнений. Антикоагулянты сами по себе не обладают ульцерогенным действием, однако они могут спровоцировать кровотечение из имеющегося язвенного дефекта или эрозий.

Желудочно-кишечное кровотечения (ЖКК) на фоне приема антикоагулянтов практически никогда не бывают летальными, поэтому выбор препарата основывается, в первую очередь, на необходимости профилактики инсульта. Высокий риск ЖКК не является поводом для отказа от антикоагулянтной терапии.

Стратегия по тактике ведения пациентов с ФП, у которых кровотечение произошло на антикоагулянтной терапии (ESC–2020)

Примерно 1/4 от общего числа пациентов с ФП, находящихся на антикоагулянтной терапии, требуется ее временная отмена в связи с необходимостью проведения плановых хирургических вмешательств.

Несмотря на наличие алгоритмов отмены и возобновления антикоагулянтной терапии эксперты рекомендуют также взвешивать индивидуальные факторы риска пациентов (возраст, риск инсульта, риск кровотечения, недавно произошедшее (менее 3 мес назад) сердечно-сосудистое событие, коморбидная патология (например, ХБП), сопутствующий прием препаратов (ацетилсалициловая кислота, нестероидные противовоспалительные средства) и собственно хирургических вмешательств (риск кровотечения при проведении вмешательства, возможные последствия кровотечения, планируемая анестезиологическая поддержка) для решения вопроса о последнем приеме ПОАК перед вмешательством и быстроте его возобновления впоследствии (табл. 5).

Процедуры с минимальным риском кровотечений и процедуры, при которых возникающие кровотечения легко поддаются контролю, не требуют прерывания антикоагулянтной терапии. Эти вмешательства могут быть выполнены через 12–24 ч после последнего приема ПОАК, а спустя 6–8 ч прием ПОАК может быть возобновлен (возможен пропуск одной дозы ПОАК со схемой приема 2 раза в сутки). После обеспечения стабильного гемостаза и получения инструкции о возможных мерах в случае возобновления кровотечения пациент может покинуть медицинское учреждение.

Для определения тактики ведения перед хирургическими процедурами с низким и высоким риском кровотечений, помимо непосредственно риска кровотечений, при той или иной процедуре следует оценивать фильтрационную функцию почек. Так, перед процедурами с низким риском кровотечений при нормальной функции почек [клиренс креатинина (КК) ≥80 мл/мин] рекомендуется принять последнюю дозу любого ПОАК за 24 ч до предстоящей плановой операции.

Примечание : ИКД — имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор; ЛЖ — левый желудочек; РХПГ — ретроградная холангиопанкреатография; ТЭО — тромбоэмболические осложнения; ЭФИ — электрофизиологическое исследование.

При снижении фильтрационной способности почек время прекращения приема ПОАК перед оперативным лечением увеличивается в зависимости от степени ее снижения и конкретного препарата (в соответствии с его почечным клиренсом) — табл. 6.

Примечание : НМГ — низкомолекулярный гепарин; НФГ — нефракционированный гепарин.

Тактика ведения пациентов на антикоагулянтной терапии зависит от срочности предстоящей операции: немедленная, срочная или отложенная.

Немедленные операции должны быть выполнены в течение нескольких минут после принятия решения о необходимости оперативного лечения и не могут быть отложены, поэтому в отношении дабигатрана целесообразно использовать существующий антидот — идарацизумаб, особенно при планировании процедур с умеренным и высоким риском кровотечений. Если специфические антидоты недоступны, следует рассмотреть использование концентрата протромбинового комплекса (PCC) и активированного концентрата протромбинового комплекса (aPCC), хотя доказательств эффективности и безопасности такого подхода недостаточно. Также при недоступности специфических антидотов предпочтительно проводить вмешательство под общей, а не спинальной анестезией для снижения риска образования эпидуральной гематомы.

Срочные операции должны быть проведены в течение часов после принятия решения. В таких случаях для снижения риска кровотечений оперативное лечение должно быть по возможности отложено до истечения 12–24 ч после последнего приема ПОАК. Также можно дождаться и использовать результаты коагулограммы [протромбиновое время (ПВ), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), антитела к фактору Xa, разведенное ТВ/экариновое время и др.]. Нормальное значение АЧТВ при приеме дабигатрана и нормальное ПВ при приеме ривароксабана могут исключить наличие высоких плазменных концентраций соответствующих препаратов.

Отложенные операции могут быть выполнены в течение нескольких дней после принятия решения о необходимости хирургического лечения. В этом случае тактика отмены ПОАК аналогична тактике при плановых оперативных вмешательствах.

Таким образом, в настоящее время при периоперационном ведении пациентов предпочтение отдается кратковременному прерыванию АКТ с как можно более быстрым ее возобновлением после инвазивного лечения. Проведение терапии «моста» с переходом с ПОАК на НМГ/НФГ не рекомендуется.

В настоящее время существуют две стратегические позиции по использованию ПОАК у пациентов с ФП и поражением клапанного аппарата сердца: категорический запрет на применение этой группы препаратов при механических клапанах (класс рекомендаций — III, уровень доказанности — В) и нежелательное использование ПОАК при умеренно выраженном или тяжелом митральном стенозе (класс рекомендаций — III, уровень доказанности — С).

Пациенты с фибрилляцией предсердий (ФП) и хронической болезнью почек (ХБП) имеют повышенный риск как ТЭО, так и больших кровотечений, что осложняет подбор и проведение АКТ в данной когорте больных. Все представители ПОАК в той или иной степени элиминируются через почки: дабигатран в большей степени — на 80%, ривароксабан, апиксабан и эдоксабан в меньшей степени — на 35, 27 и 50% соответственно. Поэтому при назначении ПОАК обязательно следует проводить предварительную оценку функции почек (рис. 17). Диагностика и определение стадии ХБП проводится согласно критериям KDIGO (табл. 7, 8). При этом при СКФ <60 мл/мин на 1,73 м² , сохраняющейся 3 мес и более, ХБП диагностируется даже в отсутствие каких-либо маркеров повреждения почек. При нормальной или незначительно сниженной СКФ (60 ≤ СКФ < 90 мл/мин на 1,73 м² ) для диагностики ХБП дополнительно необходимо наличие признаков повреждения почек.

*При сопутствующем высоком риске кровотечений.

**При наличии двух критериев из трех: возраст от 80 лет, масса тела ≤60 кг, креатинин плазмы >1,5 мг/дл (133 мкмоль/л и выше).

***При наличии любого из критериев: клиренс креатинина 30–50 мл/мин; масса тела 60 кг и меньше; прием Дронедарона^℘ , циклоспорина, эритромицина или кетоконазола

Примечание : СКФ — скорость клубочковой фильтрации; ХБП — хроническая болезнь почек.

Примечание : СКФ — скорость клубочковой фильтрации; ХБП — хроническая болезнь почек.

Антикоагулянтная терапия ПОАК у пациентов с ФП и ХБП при клиренсе креатинина 15–29 мл/мин. Данных РКИ по использованию ПОАК у пациентов с КК <30 мл/мин нет, так как, как уже упоминалось выше, данное условие было критерием исключения во всех РКИ, кроме исследования ARISTOTLE (а число пациентов с КК 25–29 мл/мин было относительно небольшим). Тем не менее, ривароксабан и апиксабан, но не дабигатран, в Европе одобрены к применению у пациентов с тяжелой ХБП (4 стадии, КК 15–29 мл/мин) в сниженных дозах (15 мг × 1 раз в сутки и 2,5 мг × 2 раза в сутки соответственно). В США, в отличие от Европейских стран, также допускается использование дабигатрана при тяжелой ХБП (КК 15–29 мл/мин) в дозе 75 мг × 2 раза в сутки. Данное разрешение основано на результатах фармакокинетических исследований, РКИ в данной когорте больных не проводились.

Антикоагулянтная терапия ПОАК при КК <15 мл/мин и у пациентов на гемодиализе. Приблизительно один из восьми пациентов, находящихся на гемодиализе, страдает ФП. ФП ассоциируется с повышенной смертностью пациентов, получающих заместительную почечную терапию диализом. Эффективность и безопасность ПОАК при терминальных стадиях ХБП не изучены и являются предметом продолжающихся исследований. В Европейских рекомендациях по ФП 2020 г. ни один из представителей класса ПОАК не рекомендован при КК <15 мл/мин. Ввиду отсутствия данных РКИ как в отношении ПОАК, так и в отношении варфарина, принятие решения о необходимости проведения антикоагулянтной терапии пациентам с тяжелой ХБП должно проводиться на мультидисциплинарном консилиуме.

Заболевания печени (преимущественно цирроз) на далеко зашедших стадиях могут повышать риск кровотечения у пациентов с ФП. Кроме того, существенным образом может меняться метаболизм ПОАК, и препараты могут кумулировать в организме.Первичная оценка риска у пациентов с ФП и хроническими заболеваниями печени должна включать следующее (табл. 9, 10):

В случае выявления высокого риска кровотечения принимается решение об отказе от антикоагулянтной терапии или о поиске альтернативных стратегий профилактики инсульта (окклюдер ушка левого предсердия).

При наличии низкого или умеренного риска кровотечений необходимо сделать следующее:

Таким образом, при циррозе на стадии С назначение ПОАК запрещено, на стадии В нельзя применять ривароксабан, а остальные ПОАК — с осторожностью (в уменьшенных дозах, а также под тщательным контролем общего анализа крови, печеночных ферментов, показателей коагулограммы).

В рандомизированные клинические исследования, проводившиеся с применением ПОАК, включались пациенты 75 лет и старше (они составляли 31–43% от общей популяции исследования). Эффективность снижения риска инсульта у очень пожилых пациентов была сопоставима с таковой в общей популяции пациентов с ФП, при этом абсолютный риск инсульта снижался даже в большей степени на фоне применения ПОАК, чем на варфарине. Риск внутримозговых кровоизлияний в данной возрастной группе также был достоверно ниже на фоне приема ПОАК, и лишь на стандартной дозе дабигатрана риск внечерепных кровотечений был выше, чем на варфарине (следует отметить, что, согласно инструкции, у пациентов в возрасте 80 лет и старше дабигатран должен назначаться в сниженной дозе — 110 мг × 2 раза в сутки). При приеме апиксабана и эдоксабана в возрастной группе 75 лет и старше число больших кровотечений оказалось меньше, чем на варфарине.

В целом, по эффективности и безопасности ПОАК превосходят АВК у пациентов с ФП в возрасте 75 лет и старше, и поэтому их следует считать приоритетными при выборе антикоагулянтной терапии в данной когорте больных.

Единственным РКИ, в котором изучалась уязвимая группа пожилых пациентов, у которых было по ряду причин невозможно назначить стандартную антикоагулянтную терапию, оказалось исследование ELDERCARE-AF. Пациентам назначалась либо доза эдоксабана, в 2 раза ниже минимальной (15 мг × 1 раз в сутки), либо плацебо. Ограничением исследования было включение в него только пациентов из Японии. При этом было отмечено достоверное снижение на 4,4% в год абсолютного риска ишемического инсульта на эдоксабане при недостоверном увеличении абсолютного риска большого кровотечения на 1,5% [8].

В рекомендациях EHRA 2021 г. указывается на то, что высокий риск падений имеется у пациентов, падавших ранее, жалующихся на слабость в ногах, головокружение и шаткость походки, страдающих когнитивными нарушениями, ортостатической гипотензией или выраженным артритом, а также принимающих психотропные средства.

Для балльной оценки вероятности падений рекомендуется использовать шкалу, предложенную A. Tiedemann и соавт. [9]. При наличии любого из перечисленного пациенту присваивается 1 балл:

Оценка вероятности падения в течение года : 0–1 баллов — 7%, 2–3 балла — 13%, 4–5 баллов — 27%, 6 баллов и более — 49%.

Риск падений сам по себе не является противопоказанием к назначению антикоагулянтной терапии. Однако у таких пациентов необходимо устранять модифицируемые факторы риска кровотечений и использовать иные меры предосторожности.

Пациенты с уровнем тромбоцитов ниже 100 тыс. не включались в исследования RE-LY (с дабигатраном) и ENGAGE AF-TIMI 48 (с эдоксабаном), с уровнем ниже 90 тыс. — в исследование ROCKET-AF (с ривароксабаном). В исследовании ARISTOTLE (с апиксабаном) тромбоцитопения не упоминалась среди критериев исключения. Современные подходы к ведению пациентов с ФП и тромбоцитопенией представлены на рис. 18.

Наблюдательные исследования показали, что у пациентов с ФП и тромбоцитопенией, получающих терапию ПОАК, отмечается сопоставимая частота инсультов и меньшая частота больших кровотечений по сравнению с пациентами на варфарине.

В одном из небольших проспективных исследований на сниженных дозах дабигатрана (110 мг × 2 раза в сутки), ривароксабана (15 мг × 1 раз в сутки) и апиксабана (2,5 мг × 2 раза в сутки) у пациентов с ФП и умеренной тромбоцитопенией (50–100 тыс.) частота инсультов и кровотечений была аналогична таковой у пациентов с ФП без тромбоцитопении, получающих стандартные дозы ПОАК [10].

Прямые оральные антикоагулянты у пациентов с избыточной массой тела

В исследовании RE-LY не было выявлено различий в частоте инсультов и системных эмболий у пациентов с весом более и менее 100 кг, получавших дабигатран и варфарин. Тем не менее, у пациентов с ИМТ >40 кг/м² было отмечено низкое содержание дабигатрана в плазме. Точно так же, в исследовании ARISTOTLE в подгруппе пациентов с весом более 120 кг или индексом массы тела (ИМТ) >40 кг/м² была продемонстрирована одинаковая эффективность антикоагулянтной терапии (апиксабан vs варфарин), что и в исследуемой популяции в целом. Не было выявлено различий по частоте инсультов и системных эмболий также и у пациентов с ИМТ >35 кг/м² в исследовании ROCKET-AF (ривароксабан vs варфарин) и с ИМТ >40 кг/м² в исследовании ENGAGE AF-TIMI 48 (эдоксабан vs варфарин).

Число больших кровотечений было одинаковым у пациентов с ФП и ожирением и без ожирения в группах дабигатран vs варфарин, ривароксабан vs варфарин и эдоксабан vs варфарин. У пациентов в исследовании ARISTOTLE, принимавших апиксабан или варфарин, было отмечено несколько большее число больших кровотечений у пациентов с ИМТ >30 кг/м² по сравнению с пациентами, имевшими меньший ИМТ (аналогичные данные были получены при разделении пациентов на 120 кг и выше и менее 120 кг).

Таким образом, принято считать, что у пациентов с ИМТ <40 кг/м² все ПОАК сохраняют свои фармакокинетические свойства, однако при морбидном ожирении таких данных и, как следствие, такой уверенности, нет. При ИМТ свыше 50 кг/м² эксперты считают возможным использование ПОАК только при определении концентрации препаратов в плазме или перевод пациентов на прием АВК под контролем МНО (рис. 19).

Прямые оральные антикоагулянты у пациентов с дефицитом массы тела

В соответствии с имеющимися рекомендациями и инструкциями по применению ПОАК сниженный вес у пациента с ФП может быть поводом для назначения редуцированной дозы некоторых препаратов. Так, при весе менее 60 кг и наличии еще одного фактора (возраст более 80 лет или повышение уровня креатинина свыше 133 мкмоль/л или 1,5 мг/дл) доза апиксабана должна быть снижена до 2,5 мг × 2 раза в сутки. Точно так же при весе менее 60 кг необходимо назначение редуцированной дозы эдоксабана — 30 мг × 1 раз в сутки. При этом применение как апиксабана, так и эдоксабана продемонстрировала аналогичные эффективность и безопасность в сравнении с варфарином в этой подгруппе пациентов. В связи с этим апиксабан и эдоксабан могут рассматриваться в качестве приоритетных ПОАК у пациентов с дефицитом массы тела.

Дефицит массы тела не требует коррекции дозировок дабигатрана и ривароксабана. Наблюдательные исследования показали, что низкий ИМТ является дополнительным фактором риска кровотечений на дабигатране, и была отмечена тенденция к большему числу кровотечений, по данным одного метаанализа, при использовании стандартной дозы дабигатрана (150 мг × 2 раза в сутки) у пациентов со сниженной массой тела [11, 12]. Ривароксабан показал аналогичную эффективность и безопасность в субанализе исследования ROCKET-AF у пациентов с массой тела менее и более 70 кг, однако никаких анализов в подгруппе пациентов с массой тела менее 60 или 50 кг, получающих стандартную дозу ривароксабана, не проводилось. Тем не менее, по данным наблюдательных исследований, безопасность ривароксабана сохранялась у пациентов с низкой (<60 кг) и очень низкой (<50 кг) массой тела [11, 13].

Таким образом, для контроля лечения ПОАК у пациентов с дефицитом массы тела можно дополнительно рекомендовать измерение концентрации данных препаратов в плазме (см. рис. 19).

В большинстве РКИ у пациентов с ФП наличие онкологического процесса было критерием исключения, поэтому больших доказательств эффективности и безопасности ФП у данных пациентов нет. Недавно проведенный метаанализ пяти исследований (post-hoc анализ ROCKET-AF, AROSTOTLE, ENGAGE AF-TIMI 48 и двух ретроспективных популяционных когортных исследований) показал, что применение у пациентов с ФП и онкологией ПОАК, в сравнении с варфарином, приводит к меньшему числу инсультов, венозных тромбоэмболических осложнений, тенденции к меньшему числу ишемических инсультов и инфарктов миокарда, а также к значимо меньшей сердечно-сосудистой и общей смертности [14]. Кроме того, на ПОАК была выявлена тенденция к меньшему числу больших кровотечений и достоверно меньшее число внутричерепных кровоизлияний и желудочно-кишечных кровотечений. Число клинически значимых больших и небольших кровотечений было сопоставимым в группах ПОАК и варфарина.

В большом регистре применения антикоагулянтов у пациентов с ФП, имеющих онкологию и без нее, было продемонстрировано сопоставимое число тромбоэмболических событий и кровотечений у пациентов обоих групп, но было отмечено, что у тех, кто принимает ПОАК, число этих событий меньше [15]. Необходимо также учитывать возможность межлекарственных взаимодействий ряда химиотерапевтических препаратов с ПОАК.

Таким образом, ПОАК могут применяться у пациентов с ФП и онкологическими заболеваниями, однако в каждом случае решение о назначении препарата должно приниматься на консилиуме врачей (рис. 20). При планировании химиотерапии или лучевой терапии временная редукция дозы ПОАК или даже временное прекращение приема ПОАК требует обсуждения. В этом случае должны приниматься во внимание уровень гемоглобина, число тромбоцитов, показатели функции печени и почек, а также возможные признаки состоявшегося или продолжающегося кровотечения из опухоли. Всем пациентам с ФП и онкологией, которым назначаются антикоагулянты, должны на постоянной основе назначаться ингибиторы протонной помпы или блокаторы H₂ -гистаминовых рецепторов.

Назначение антикоагулянтов при одном дополнительном факторе риска инсульта у мужчин и женщин долгое время — повод для дискуссий. В современных рекомендациях предлагается принимать данное решение с учетом «индивидуальных характеристик и пожеланий» пациента, что является очень обтекаемой и не вполне ясной формулировкой. В одной из публикаций 2019 г. [16] предлагается конкретный алгоритмический подход к решению о назначении таким пациентам антикоагулянтной терапии, который приведен в настоящем издании (рис. 21). Данная схема — не фрагмент официальных рекомендаций.

Межлекарственные взаимодействия ПОАК

Большинство пациентов, принимающих антикоагулянты, также одновременно используют препараты, необходимые для лечения основных и сопутствующих заболеваний. Для того, чтобы избегать снижения или увеличения концентрации ПОАК в плазме и, следовательно, ослабления их эффективности или уменьшения их безопасности, необходимо помнить о потенциальной возможности межлекарственных взаимодействий. Изученные потенциальные взаимодействия, совершенно необязательно выливающиеся в клинические эффекты, между ПОАК и другими лекарственными средствами представлены в табл. 11.

*Аналоги пурина: (меркаптопурин, тиогуанин, пентостатин^℘ , кладрибин, клофарабин, флударабин).

**Аналоги пиримидина (фторурацил, капецитабин, цитарабин, гемцитабин, азацитидин, децитабин).

Примечание: белый — риск межлекарственного взаимодействия отсутствует; желтый — требуется осторожность, особенно в случае полипрагмазии или при наличии ≥2 факторов риска кровотечения, выделенных желтым цветом; зеленый — рекомендуется снизить дозу (дабигатран или эдоксабан) в соответствии с инструкцией, постарайтесь избегать одновременного назначения (в противном случае необходим тщательный контроль); синий — противопоказан из-за снижения уровня ПОАК в плазме крови; голубой — требуется осторожность, особенно в случае полипрагмазии или при наличии ≥2 факторов, выделенных голубым цветом, из-за снижения уровня ПОАК в плазме крови; красный — противопоказан/нежелателен из-за повышенного уровня ПОАК в плазме крови.

Прямые оральные антикоагулянты: можно ли делить или измельчать таблетки?

Разделение таблеток традиционно используется в фармацевтической практике для подбора необходимой дозы препарата, если лекарственная форма с требуемой дозой недоступна.

Наличие на таблетированных формах ряда препаратов поперечной бороздки («риска») расценивается как одобрение подобной практики и нередко свидетельствует о том, что препарат подвергался дополнительным исследованиям in vitro. Тем не менее, процедура разделения таблеток не стандартизирована, и ее точность значительно варьирует в зависимости от целого ряда факторов, в том числе от характеристик препарата, размеров и формы таблетки, а также способностей и навыков разделяющего ее лица. Из табл. 12 можно узнать, какие действия (деление, измельчение) можно проводить с отдельными представителями класса ПОАК.

Прямые оральные антикоагулянты: что делать при случайном пропуске или приеме двойной дозы?

Тактика продолжения терапии ПОАК при различных вариантах нарушения режима дозирования (EHRA–2018, [17])

Врачебный контроль за лечением прямыми оральными антикоагулянтами

Клинический алгоритм ведения пациента, получающего терапию ПОАК (EHRA–2018, адаптировано из [17])

План отслеживания клинической эффективности и безопасности терапии ПОАК (EHRA–2018, [17])

1 — в

2 — а

3 — в

4 — б

5 — б

6 — в

7 — б

8 — б

9 — а

10 — в

Примечание: АВК — антагонисты витамина K; АКТ — антикоагулянтная терапия; АПИ — апиксабан; АСК — ацетилсалициловая кислота; ВАР — варфарин; ДАБИ — дабигатран; ДАТТ — двойная антитромбоцитарная терапия; ЖКК — желудочно-кишечное кровотечение; НЯ — нежелательное явление; ОКС — острый коронарный синдром; ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения; РИВА — ривароксабан; РЧА — радиочастотная абляция; СС — сердечно-сосудистая; ТАТТ — тройная антитромбоцитарная терапия; ТИА — транзиторная ишемическая атака; ТЭ — тромбоэмболия; ТЭО — тромбоэмболическое осложнение; ФП — фибрилляция предсердий; ЧКВ — чрескожное вмешательство; ЭДОКСА — эдоксабан; ISTH — классификация Международного общества тромбоза и гемостаза; TIMI — классификация Thrombolysis In Myocardial Infarction.