Рак молочной железы : руководство для врачей

Т.Г. Геворкян, Т.А. Фаттахов

Д.А. Рябчиков, М.О. Мандрина, Э.И. Галяутдинова

Лечение РМЖ имеет насыщенную многовековую историю, уходящую корнями в древние времена. Одной из самых ранних рукописей, посвященных данной теме, является папирус Эдвина Смита, датированный 1600 г. до н.э. Он назван в честь американского египтолога, который приобрел его у торговца Мустафы Ага в 1862 г. в Люксоре. Долгое время рукопись оставалась неопубликованной, и только в 1930 г. была переведена, а затем ее увидел свет [1, 2].

Она является первым медицинским трактатом, описывающим научный подход к лечению. В отличие от более старых произведений, в которых описываются различные магические ритуалы и колдовство как способ борьбы с болезнью, в трактате Смита представлены описания различных рудиментарных оперативных вмешательств, тем не менее их целью не являлось излечение, так как в то время это считалось невозможным [3].

Греческий врач Гален, живший в II в., считал, что причиной РМЖ является накопление черной желчи в крови [4]. Несмотря на несколько веков застоя в развитии медицины, когда хирургия считалась варварством, а исцеление считалось результатом веры и чуда, в медицине снова появляются великие имена. Арабский врач Альбукасис (Абу аль-Касим аз-Захрави), живший в X в. и почетно называемый отцом современной хирургии, был большим сторонником прижигания в хирургии. Подобной концепции в лечении придерживался и основатель французской хирургии Анри де Мондевиль в XIII в. В XIV в. Ги де Шолиак напишет свою знаковую работу в семи трактатах Chirurgia Magna, в которой несколько фрагментов будет посвящено лечению онкологических заболеваний, в частности удалению РМЖ. Все три врача также внесли огромный вклад в создание хирургических инструментов, в том числе для удаления опухолей молочной железы. А использование едких паст из цинка и мышьяка под влиянием работ Анри де Мондевиля и Ги де Шолиака еще надолго останется одним из главных методов лечения новообразований молочной железы [5–9].

Амбруаз Паре, французский хирург, родился в начале XVI в. в бедной семье. По настоянию родителей он стал цирюльником, а затем поступил в медицинскую школу в Париже, где обучался хирургическому делу. Работа хирургом во французской армии позволила ему набраться опыта и стать затем одним из самых знаменитых профессионалов своей эпохи. Ему принадлежит целый ряд новаторских для тех времен идей. Он первый предложил перевязку сосудов и их лигирование для остановки кровотечений. Он удалял маленькие образования молочной железы, добиваясь четких краев; большие, изъязвленные опухоли он лечил мазями, использовал серную кислоту для химического, а не горячего прижигания. Также он был первым, кто признал роль подмышечных лимфатических узлов в распространении РМЖ [10–15].

Для правильного наложения лигатур требовалось прекрасное знание анатомии этой области, и такое подробное анатомическое описание молочной железы было сделано бельгийским хирургом Андреасом Везалием. В своем труде De humani corporis fabrica libri septem («О строении человеческого тела») он систематизирует все знания по анатомии, накопленные за это время. Текст книги сопровождается 250 иллюстрациями художника Яна Стефана ван Калькара, благодаря достижениям в книгопечатании рисунки превосходят своей точностью все, что было раньше [16, 17].

В связи с отсутствием анестезии возникла большая потребность в создании инструментов, облегчающих удаление молочной железы. Таким инструментом был описанный в 1721 г. инструмент Джерарда Табора, использовавшийся для мастэктомии [7]. Непрерывно рассечь и удалить первичную опухоль вместе с частью молочной железы, сохранив при этом сосок и как можно больше кожи, предложил Жан Луи Пети, французский хирург и анатом XVIII в., первый президент Французской академии хирургии. Он также удалял клинически увеличенные подмышечные лимфатические узлы, грудную фасцию и часть грудной мышцы, если они были поражены опухолью. Подобного подхода придерживался немецкий профессор Лоренсиус Гейстер, чей учебник по хирургии был переведен на английский язык в 1748 г., но, в отличие от Пети, Гейстер удалял даже часть грудной клетки, если опухоль распространялась на нее [7, 18, 19].

В XIX в. настроения в хирургии меняются в сторону большего радикализма. В своей работе (1867) Чарльз Хьюитт Мур резко критиковал современников за недостаточный объем оперативных вмешательств, был противником малой хирургии в молочной железе, так как считал, что это приводит к рецидивам в области рубца и худшему течению болезни. Также Мур выступал за полную лимфаденэктомию, в том числе и неизмененных узлов, так как, по его мнению, они могли быть незримо поражены опухолью. По-видимому, именно подход Мура в дальнейшем оказал огромное влияние на Холстеда при создании им своего метода мастэктомии. Джозеф Листер, великий английский хирург, известный как создатель хирургической антисептики, был первым, кто разделил грудные мышцы для получения лучшего доступа к подмышечной впадине и выполнил тщательную подмышечную лимфодиссекцию [7, 20, 21].

Уильям Стюарт Холстед, американский хирург и одна из самых значимых фигур в развитии оперативного лечения РМЖ, поручил компании Goodyear Rubber разработать резиновые перчатки для защиты кожи во время операции, что в дальнейшем было введено в рутинную хирургическую практику. Уильям Холстед родился в 1852 г. в Нью-Йорке. Получил степень в Колумбийском колледже, затем учился за рубежом, в Европе. Европейские хирургические взгляды того времени оказали на него определенное влияние, особенно работы Кюстера, Фолькманна и Хайденхайна. Эрнст Георг Фердинанд Кюстер, немецкий хирург, предложил рутинное выполнение подмышечной лимфодиссекции, аргументируя это тем, что данное вмешательство практически полностью исключает возникновение рецидивов. Сам же Холстед затем отмечал, что у пациентов Кюстера, у которых не были удалены подмышечные лимфатические узлы, почти всегда возникали рецидивы, что подчеркивает значимость удаления лимфатических узлов для прогноза пациентов. Рихард фон Фолькманн был сторонником регулярного удаления большой грудной фасции, основываясь на том, что в 1875 г. он обнаружил опухолевые клетки в ней, даже при отсутствии поражения мышцы. Он был первым, кто удалил обе грудные мышцы по поводу распространенной опухоли и отметил улучшение результатов лечения у этих пациентов по сравнению с теми, у кого было менее распространенное заболевание, но мышцы не удалялись. Лотар Хайденхайн (1860–1940) также выступал за удаление всей большой грудной мышцы, если рак инфильтрировал часть фасции или ее саму [22–25].

Все эти концепции потом нашли отражение в работе Уильяма Холстеда. С Вилли Мейером независимо друг от друга и почти одновременно они предложили ту технику операции по поводу РМЖ, которая во всем мире стала известна как радикальная мастэктомия, опубликовав в 1894 г. свои труды. Свою работу Холстед опубликовал в отчетах больницы Джона Хопкинса, где описал первые 50 случаев применения своей методики, отметив лучшие результаты, чем любые ранее опубликованные данные. Классическая операция Холстеда включала удаление всей молочной железы, регионарных лимфатических сосудов и грудных мышц единым блоком.

Несмотря на большую схожесть методик Холстеда и Мейера, между ними существовали и определенные различия. Мейер первоначальным этапом выполнял подмышечную лимфодиссекцию, полагая, что это приведет к меньшему системному распространению опухолевых клеток. Холстед же рассекал подмышечную впадину только после отделения молочной железы и грудных мышц от грудной стенки, улучшая доступ к подмышечной вене и ее лимфатическим сосудам. Для закрытия дефекта Холстед обычно выполнял пластику кожным лоскутом по технике Тирше, в то время как Мейер всегда оставлял достаточное количество кожи для закрытия дефекта лоскутами. Операция Холстеда могла занимать около 4 ч за счет тщательного иссечения тканей скальпелем, а Мейер свое вмешательство выполнял тупым скальпелем, что увеличивало скорость операции в 2 раза. Уильям Льюис Родман, известный американский хирург и ученый, поддерживал метод Мейера. В своей работе (1908) он писал, что также придерживается начала оперативного вмешательства с подмышечной области, но не из-за снижения вероятности диссеминации процесса, а для того, чтобы определить целесообразность продолжения операции. У обеих методик были свои сторонники и критики, однако именно такой объем вмешательства был «золотым стандартом» хирургии молочной железы >70 лет [23, 26–28].

Большой вклад в установление технических и академических стандартов в лечении РМЖ внес выдающийся американский хирург XX в. Кушман Д. Хаагенсен из Нью-Йорка. В своем отчете 1977 г. он показал явное преимущество стандартной мастэктомии по сравнению с более консервативными вмешательствами в течение 10 лет, вел запись всех клинических исходов пациентов, а также предложил такие критерии неоперабельности для РМЖ, как отек кожи груди или руки, воспалительную форму рака, фиксацию опухоли грудной стенкой, подмышечные узлы >2,5 см и отдаленные метастазы [29].

В середине XX в. были предприняты попытки улучшения результатов радикальной мастэктомии за счет удаления внутренних маммарных лимфатических узлов и резекции грудной стенки. Данная методика получила название «расширенная радикальная мастэктомия» и была представлена в 1951 г. Джером Урбаном из Мемориальной больницы в Нью-Йорке [30–32].

Дальнейшее развитие в данном направлении привело к появлению суперрадикальных мастэктомий, при которых удалялись не только внутренние маммарные, но и надключичные и медиастинальные лимфатические узлы. Однако такой подход не показал своего преимущества в долгосрочной перспективе [33–35].

Однако усовершенствование лечения РМЖ не ограничивалось развитием хирургических техник. В 1895 г. Вильгельм Конрад Рентген открыл миру лучи, которые затем стали называться его именем. Через год после этого открытия Герман Гехт дал консолидирующее облучение двум больным РМЖ, а Эмиль Груббе был первым, кто облучил с терапевтической целью больную РМЖ. Открытие радия в 1898 г. Пьером и Марией Кюри пополнило терапевтические возможности внутритканевым облучением [7, 36, 37]. Американский врач Джордж Эдвард Пфалер посвятил свою профессиональную деятельность радиологии и был одним из первых, кто повлиял на развитие этой специальности. Он ввел послеоперационное облучение при РМЖ в качестве рутинного метода лечения и тем самым улучшил 5-летний период выживаемости у пациентов со II стадией [38]. Всемирно известный рентгенолог и онколог Франсуа Баклесс посвятил свою профессиональную деятельность радиодиагностике рака горла и верхних дыхательных путей, доброкачественных и злокачественных опухолей костей, но особенное внимание уделял диагностике и лечению РМЖ. Он предложил при лечении ранних стадий ЗНО молочной железы заменить мастэктомию локальной резекцией с последующим облучением регионарной области [39].

В начале 1930-х гг. доктор Д.Г. Пэти из больницы Миддлсекс в Лондоне представил операцию, которую сам назвал модифицированной радикальной. При выполнении данного хирургического вмешательства он не удалял большую грудную мышцу, считая, что ее удаление не улучшает результат мастэктомии и приводит к значительной кровопотере и косметической деформации. В последующем тенденция к уменьшению объема оперативного вмешательства только укрепляла свои позиции [37].

В 1948 г. профессор Р. МакВиртер опубликовал свой отчет о почти 2000 пациентах, прошедших простую мастэктомию (удаление молочной железы с фасцией большой грудной мышцы без удаления регионарных лимфатических узлов) и облучение. Данный подход позволил повысить показатель выживаемости в течение 5 лет до 62%. Радикальная мастэктомия на тот момент давала только от 35 до 45% [40].

В конце 1950-х гг. исследователи за счет накопленного многолетнего опыта пересмотрели свой взгляд на мастэктомию по Холстеду и активно сравнивали эту операцию с более консервативными процедурами. Одним из первых сторонников сохранения молочной железы был Джордж Крайл (младший) из Кливлендской клиники, который в 1971 г. сообщил о 57 пациентах с операбельным РМЖ I/II стадии, которым проводилось местное иссечение опухоли часто без подмышечной лимфодиссекции или последующего облучения. При данном подходе 5-летняя выживаемость этой категории больных была почти такой же, как более чем у 300 пациентов, перенесших простую или модифицированную радикальную мастэктомию с облучением или без него. Основываясь на полученных данных, он рекомендовал рандомизированное исследование, чтобы определить, является ли местное иссечение небольших периферических образований таким же эффективным методом лечения, как мастэктомия [41].

Клиника Мэйо провела ретроспективное исследование, проанализировав 12 641 операцию по поводу РМЖ, выполненную с 1910 по 1964 г. Полученные ими данные о роли поражения лимфатических узлов при РМЖ и их влиянии на выживаемость показали необходимость начала больших проспективных исследований [42].

Национальный проект хирургического адъювантного лечения рака молочной железы (the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project — NSABP) был инициирован в 1957 г. С 1971 по 1974 г. проводился протокол NSABP B-04 с участием 34 учреждений из США и Канады. В 1985 г. были опубликованы 10-летние результаты исследования, которые окончательно ставят точку в эпохе мастэктомии по Холстеду в пользу менее радикального оперативного лечения. Исследование NSABP B-06 было начато в 1976 г. и оценивало сохранение молочной железы при РМЖ I/II стадии. Полученные результаты исследования через 5 и 8 лет не показали различий в безрецидивной выживаемости (БРВ) между группами пациенток, которым была сделана мастэктомия, и группой, где выполнена секторальная резекция с облучением или без него [43, 44]. Затем было проведено еще несколько исследований, которые сравнивали органосохраняющие операции с последующим облучением с мастэктомиями. В 1990 г. Национальный институт рака признал органосохраняющую операцию предпочтительным методом лечения РМЖ I и II стадии [45]. В 90-е гг. XX в. биопсия сторожевого лимфатического узла (БСЛУ) стала основным направлением исследований при стадировании РМЖ. В 1997 г. Веронези применил лимфосцинтиграфию и биопсию под контролем ã-зонда у операбельных больных РМЖ с клинически отрицательными лимфатическими узлами, достоверно предсказав состояние подмышечных лимфатических узлов в 97% случаев [46]. В 2011 г. были представлены данные крупного метаанализа, посвященного исследованиям БСЛУ, результаты которого оценили его как эффективный и безопасный метод диагностики поражения лимфатических узлов. В качестве метки долгое время использовались различные красители. Однако невысокая точность исследований с мечеными красителями стала причиной поиска альтернативных путей. На данный момент наиболее популярными препаратами-метками для проведения биопсии являются коллоидные радиофармпрепараты (РФП), меченные ^99m Тс [47].

Рандомизированное контролируемое исследование (РКИ) фазы III NSABP B-32 проводилось в 80 центрах Канады и США в период с 1 мая 1999 г. по 29 февраля 2004 г. Женщинам с инвазивным РМЖ случайным образом назначали либо резекцию сторожевого лимфатического узла (СЛУ), либо подмышечную лимфодиссекцию, либо резекцию СЛУ и подмышечную лимфодиссекцию при положительных СЛУ. По данным этого исследования было выяснено, что результаты в разных группах не отличались между собой, а резекция СЛУ без подмышечной лимфодиссекции является эффективным и безопасным выбором для пациентов с отрицательными СЛУ [48].

В период с 1 апреля 2001 г. по 28 февраля 2010 г. проводилось также другое клиническое исследование, связанное с оценкой необходимости выполнения подмышечной лимфодиссекции. В многоцентровом рандомизированном исследовании III фазы IBCSG 23-01 все пациентки с микрометастазами в подмышечных лимфатических узлах без экстракапсулярной инвазии были поделены на две группы, которым делали подмышечную лимфодиссекцию и которым ее не делали. По данным конечных результатов испытания, 5-летняя БРВ не имела достоверного различия в обеих группах между собой, что говорит о том, что при микрометастазировании в подмышечные лимфатические узлы можно избежать оперативных вмешательств с высоким риском последующего снижения качества жизни пациента [49]. Однако последующее проведение лимфаденэктомии при pN1 все еще остается стандартом оказания медицинской помощи. Согласно данным РКИ III фазы AMAROS, у пациентов, страдающих РМЖ ранней стадии, у которых при биопсии СЛУ оказались положительными, имели сопоставимые 10-летние показатели БРВ и общей выживаемости (ОВ) независимо от того, была выполнена лучевая терапия (ЛТ) на зону подмышечных лимфатических узлов или их диссекция [50, 51].

В 1980-х гг. в США резко возрастает заболеваемость РМЖ у женщин, активно начинают развиваться стратегии по поиску профилактики данного заболевания, а также исследования, направленные на более глубокое понимание его молекулярно-генетического портрета. Со временем начинают выявляться категории женщин, имеющие повышенный риск развития РМЖ. К ним относятся женщины с отягощенным семейным анамнезом, имеющие различные опухолевые синдромы (Каудена, Баннаяна–Райли–Рувалькабы, Протея и т.д.), мутациями BRCA1/2 или PTEN, уже имеющие в анамнезе РМЖ или облучение грудной клетки. Целым рядом клинических исследований доказано, что профилактические мастэктомии снижают риск развития РМЖ на 85–100%, а к 2008 г. в США более трети женщин, относящихся к группе риска, прибегнули к данному типу операций, и данное вмешательство постепенно входит в рутинную практику хирурга-маммолога [52–55].

И если хирургическое лечение достигло своего предела развития к середине —концу XX в., то лекарственная терапия РМЖ только зарождалась. Еще с 1890-х гг. врачи наблюдали изменение опухолевой массы у женщин с РМЖ в пременопаузе во время менструального цикла. А в 1929 г. был открыт эстроген. В 1960-х гг. в ряде экспериментов было обнаружено, что для осуществления своей гормональной функции ему необходимо связывание с определенной молекулой, которая позже станет рецептором эстрогена. В 1970-х гг. было выяснено, что опухоль молочной железы растет в ответ на эстроген, что усилило поиск антиэстрогенных препаратов [56, 57]. В 1962 г. британская фармацевтическая компания AstraZeneca стала первой, кто синтезировал тамоксифен, селективный модулятор рецепторов эстрогенов (РЭ), в 1977 г. Food and Drug Administration одобрило его применение у женщин с гормоночувствительным РМЖ, и по настоящее время тамоксифен остается одним из ведущих препаратов для лечения данной патологии [59]. 1974 г. ознаменовался идентификацией белка, названного рецептором эпидермального фактора роста (EGFR — Epidermal Growth Factor Receptor ). Этот белок был первой открытой рецепторной тирозинкиназой.

В 1990-х гг. появились таксаны в качестве важных химиотерапевтических препаратов для лечения РМЖ, а в 1998 г. был одобрен пероральный химиотерапевтический препарат капецитабин [59].

В 1984 и 1986 гг. А. Ullrich и L. Coussens (Genentech, США) и Yamamoto и соавт. клонировали рецептор эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2 — Human Epidermal growth factor Receptor 2 ) или ген neu . В 1987 г. Сламон в своей работе выявил амплификацию онкогена neu при РМЖ и сообщил, что ее наличие коррелирует с неблагоприятным прогнозом у женщин с РМЖ. В 1989 г. Аксель Ульрих и его коллеги из Genentech показали, что моноклональные антитела к внеклеточному домену HER2 специфически ингибируют рост HER2-положительных клеток РМЖ. Гуманизированное специфическое антитело, полученное в 1992 г. из суспензионной культуры яичника китайского хомячка и получившее название трастузумаб (Герцептин^♠), блестяще выдержало все клинические испытания, и в 1998 г. было ускоренно одобрено Food and Drug Administration для лечения РМЖ, имеющего HER2-амплификацию [60–63].

В 2000 г. C.M. Perou и соавт. опубликовали работу, где описали выявление различных подтипов РМЖ с помощью микрочипов. А в 2001 г. T. Sørlie и соавт. выпустили статью о паттернах экспрессии генов РМЖ в зависимости от подтипа опухоли, а также разделили люминальный подтип на люминальный A и люминальный B. Таким образом, были открыты пять основных подтипов РМЖ, а также выявлены клинические особенности течения каждого из них. Но основной концептуальный прорыв произошел в подходах к лечению, так как разделения РМЖ на различные молекулярно-генетические подтипы послужило причиной появления разных терапевтических стратегий к одной и той же нозологии, что тем самым дало начало персонализированной терапии пациентов со ЗНО молочной железы [63, 64].

В 2002 г. был одобрен фулвестрант, разработанный компанией AstraZeneca, в качестве эндокринной терапии 2-й линии, а в 2005 г. — препарат производства Norvatis ингибитор ароматазы (ИА) летрозол [65, 66].

8 июня 2012 г. получает одобрение пертузумаб, разработанный Genentech для лечения HER2-положительного метастатического РМЖ (мРМЖ) на основе результатов клинического испытания III фазы CLEOPATRA. Пертузумаб имеет особенный механизм действия, так как, связываясь с HER2-рецептором, ингибирует его гомо- или гетеродимеризацию [67, 68].

В 2013 г. на основании исследования EMILIA вошел в клиническую практику таргетный препарат нового поколения под названием трастузумаб эмтанзин (T-DM1), представляющий собой конъюгацию двух противоопухолевых препаратов — трастузумаба и химиотерапевтического препарата эмтанзина, который, связываясь с микротрубочками, ингибирует деление клетки [69]. В мае 2019 г. одобрение Food and Drug Administration получает новый препарат алпелисиб, применяемый при метастатическом гормнозависимом РМЖ с мутацией PIK3CA [70]. В 2018 г. как лечебная опция для мРМЖ у женщин с BRCA1/2 -мутацией появляется олапариб, а в 2022 г. он получает одобрение в качестве адъювантной терапии у женщин с BRCA1/2 -мутацией HER2-негативным раком высокого риска. Таким образом, насыщенная история лечения РМЖ не стоит на месте, а продолжает развиваться, только наращивая свои темпы, давая шанс многим пациентам с данным заболеванием прожить долгую, высокого качества жизнь.

Молочная железа (glandula mammaria или mamma ) — парный орган, тип апокриновых желез кожи, по происхождению является видоизмененной потовой железой. По гистогенезу — это производное эктодермы, развивающееся из четвертой пары молочных точек. Оно проявляется у эмбриона уже на 2-м месяце жизни вдоль двух молочных линий. Дальнейшая форма и размеры молочных желез ассоциированы с половым развитием, а также индивидуальными особенностями.

Как правило, во взрослом периоде форма молочной железы определяется соотношением таких геометрических фигур, как конус и полусфера. В течение жизни ее форма может меняться за счет физиологических особенностей. Проекция груди увеличивается по мере роста. Обе груди растут неодинаково — это касается как объема, так и по времени. При внимательном осмотре чаще всего может наблюдаться незначительная асимметрия.

На самой выбухающей части груди расположен сосок (papilla mammae, mamilla ) с точечными отверстиями на вершине, которыми открываются наружу 10–15 выводных млечных протоков (ductus lactiferi ), среди которых функционируют от четырех до девяти млечных пор. При выполнении онкопластических операций этот факт необходимо учитывать: в случае пересечения хотя бы четырех протоков возникает недостаточность лактации. Непосредственно в период лактации протоки расширяются, образуя млечные пазухи, или синусы, в которых копится молоко. В нелактирующей груди большая часть железистой ткани находится в радиусе 20 мм вокруг сосково-ареолярного комплекса (САК), что необходимо также учитывать при планировании операции с целью сохранения достаточной лактации в будущем.

Сосок окружен пигментированной ареолой, диаметр которой может меняться в зависимости от сокращения радиально ориентированных волокон гладких мышц (от 15 до 60 мм). При их сокращении происходит максимальное выпячивание соска — эрекция. В целом эти две структуры образуют САК, располагающийся между IV и V ребром и несколько кнаружи от среднеключичной линии (Рис. 2-1).

Рядом с соском расположены несколько мелких выступов — дополнительные ареолярные железы, или бугорки Монтгомери (glandulae areolares ), благодаря которым происходит выделение пота, а также выделение секрета сальных желез (их количество варьирует в среднем до 12 штук). Это обеспечивает защитную функцию и функцию смазки во время кормления грудью. Во время беременности и лактации их количество и размер могут увеличиваться.

Двумя перпендикулярными линиями, проходящими через сосок, молочную железу можно разделить на четыре квадранта: верхненаружный, нижненаружный, нижневнутренний, верхневнутренний. Часть груди, располагающаяся под САК, называется центральной. Продолжение молочной железы в подмышечную впадину называют хвостом Спенса или подмышечным хвостом.

Если рассматривать молочную железу в профиль, то верхнему и нижнему квадранту соответствует верхний и нижний склон. Объем молочной железы, возвышающийся над плоскостью передней грудной стенки, называется ее конусом. В основании конуса — пятно молочной железы, представляющее собой проекцию холма груди на переднюю грудную стенку. Как правило, границы пятна молочной железы следующие:

Особое внимание следует уделить кожному покрову молочной железы. В целом кожа, покрывающая грудь, тонкая и подвижная, легко собирается в складки. В области соска и ареолы кожный покров особенно тонкий, поскольку здесь нет подкожно-жировой клетчатки, но очень поверхностно располагается субдермальное сплетение. С течением времени тургор ослабевает, кожа становится особенно дряблой в период старения или после многократной лактации. Качество кожи способно также меняться под воздействием гормонов, инсоляции, колебаний массы тела (как в большую, так и меньшую стороны) и пр. У рожавших женщин на коже возможно наличие растяжек — стрий.

Под тонкой кожей молочной железы находится тонкий слой подкожно-жировой клетчатки, далее идет паренхима, включающая жировую, железистую и стромальную ткань. В случае ряда факторов (например, беременность или возрастные особенности) соотношение жировой, железистой ткани и связочного аппарата может изменяться, что в свою очередь влияет на изменение внешнего облика железы.

Основная часть молочной железы — тело, которое состоит из 15–20 долей, является структурной единицей молочной железы. Доли располагаются радиально и разделены между собой соединительно-тканными перегородками. В свою очередь, доли подразделяются на дольки, которые имеют эфферентные протоки древовидной формы, заканчивающиеся терминальными дольково-протоковыми единицами.

Сзади молочная железа прикреплена к фасции, покрывающей большую грудную мышцу, наружную косую мышцу живота, большую часть прямой мышцы живота. Непосредственно саму молочную железу покрывает собственный футляр-капсула — поверхностная фасция, которая состоит из поверхностного и фасциального листков (фасция Скарпа). Кверху фасция переходит в поверхностную фасцию шеи, снизу — поверхностную фасцию живота. Утолщенные пучки фасции, идущие к ключице, образуют подвешивающую связку молочной железы (ligg. suspensoria mammaria ). Поверхностный листок — верхнее покрытие, тесно связанное с кожей, а фасциальный листок практически не отличается от дермального, так как подкожно-жировой слой незначителен (либо наблюдается его полное отсутствие под дермой). Глубокий слой поверхностной фасции четко идентифицируется при отделении от подлежащей мышечной ткани и отделен слоем рыхлой клетчатки (называемой ретромаммарной) от поверхностного листка глубокой фасции. Именно в этой клетчатке могут развиться ретромаммарные флегмоны, зачастую как осложнение гнойного мастита. Рыхлость клетчатки обеспечивает подвижность молочной железы по отношению к грудной стенке (Рис. 2-2).

Поверхностный листок глубокой фасции покрывает большую грудную мышцу, наружную косую мышцу живота, большую часть прямой мышцы живота, верхнюю часть передней зубчатой мышцы. Именно от глубокого листка поверхностной фасции отходят фиброзные тяжи, идущие через паренхиму железы в виде перегородок и фиксирующиеся к глубоким слоям дермы. Причем под дермальным слоем эти волокна многочисленны, с ячеистой структурой, в которой содержатся дольки железы, а в более глубоких слоях волокна расходятся веерообразно и сопровождают кровеносные и млечные протоки. Такой фасциальный каркас называется поддерживающей куперовской системой (связки Купера), и именно он в значительной степени обусловливает контур груди. Кроме того, поддерживающие куперовы связки способствуют прикреплению железы к глубокой мышечной фасции. Здесь количество волокон значительно меньше, поэтому фиксация не очень жесткая, а жировые дольки крупнее. В сумме это способствует подвижности груди при различных положениях тела.

С течением времени вследствие различных причин поддерживающие связки могут растягиваться и истончаться. В свою очередь, это может привести к изменению облика железы — чрезмерной подвижности, птозу, нависанию над складкой и пр.

Область сращения обеих листков поверхностной фасции с глубокой мышечной фасцией образует инфрамаммарную (субмаммарную) складку, проявляющуюся как изгиб кожи по нижней границе молочной железы. Она выполняет роль своеобразного фундамента, на котором держится молочная железа и опирается конструкция при маммопластике.

Рассматривая поддерживающую систему молочной железы, стоит также уделить особое внимание фиброзной септе (пластинке из плотной соединительной ткани), имеющей горизонтальное направление и начинающейся от поверхностной грудной фасции и идущей на уровне V ребра (септа Wuringer). Изгибаясь по латеральному и медиальному краям, септа прочно прикрепляется к грудине и проходит по латеральной поверхности края грудной мышцы. За счет такого прикрепления септа обеспечивает поддерживающую функцию, а также участвует в формировании контура подмышечной ямки. Кроме того, за счет такого расположения септа делит молочную железу на каудальную и краниальную части.

Соотношение между гормонозависимой железистой, соединительной и жировой тканями молочной железы зависит от физиологического состояния репродуктивной системы и, в свою очередь, определяет контур, форму и размеры молочной железы. Данные изменения являются гормонально обусловленным процессом. Безусловно, рост и развитие молочных желез происходит с момента рождения, продолжается в пубертатном периоде, но своей функциональной зрелости они достигают только во время беременности и лактации.

В свою очередь процесс лактации подразумевает три фазы:

В период детства и до начала пубертатного периода происходит очень незначительный рост молочных протоков в длину, который в целом практически не изменяет размеров молочной железы. Однако уже в пубертантный период рост молочных желез происходит за счет увеличения паренхимы, развития и разветвления молочных протоков, образования лактоцитов и числа долек.

Тем не менее именно во время беременности молочная железа становится полностью зрелой морфологически — в первую очередь, за счет развития альвеолярного отдела и роста железистой ткани. Происходит разрастание млечных протоков в длину и толщину, а также путем почкования. В конце разветвлений образуются новые альвеолярные структуры. Одновременно отмечается некоторое усиление кровоснабжения и микроциркуляции. Причем рост молочных протоков во время беременности обусловлен большим количеством эстрогена, соматотропного гормона, пролактина и кортизола, а развитие дольчато-альвеолярной системы происходит под воздействием прогестерона и плацентарного лактогена.

В увеличении размеров молочной железы во время беременности выделяют начальный 10-недельный период (быстрое увеличение размеров), затем скрытый, инволютивный 2–4-недельный этап, после которого развитие желез возобновляется и постепенно нарастает вплоть до начала лактации.

Примерно в это же время происходят изменения САК: начинается гиперпигментация, увеличивается диаметр ареол и соска, повышается его упругость, подвижность за счет изменения тонуса радиальных мышц.

Повышение содержания эстрогенов, прогестерона и других стероидных гормонов, а также повышение концентрации гликопротеидных и полипептидных гипофизарных и плацентарных гормонов способствует индукции генетических процессов, определяющих направление изменений функционирования клеток (однако процесс носит обратимый характер).

Оказалось, что решающую роль в процессе образования молока играют инсулин и гормон роста, обеспечивая запуск разрастания железистой ткани. На сам процесс деления наибольшее влияние оказывает кортизол, в то время как в фазе секреции преобладающими гормонами становятся пролактин и инсулин. Плацентарный лактоген и хорионический гонадотропин, по-видимому, играют моделирующую роль в этом процессе.

Практически сразу после родов происходит интенсивная секреция молока, масса молочных желез увеличивается еще больше, иногда до 3–5 кг. При этом секреторная активность в виде выработки молока обеспечивается не только за счет лактоцитов альвеол, но и миелоцитов, окружающих альвеолу, а также эпителия, выстилающего внутридольковые протоки. В протоках долей образуются молочные синусы из гладкомышечных волокон — полости для депонирования молока.

В целом механизм выделения молока условно можно разделить на две фазы. Во время первой раздражение соска и ареолы происходит за счет сосания ребенком. Происходит усиление кровотока, сфинктеры САК расслабляются, гладкая мускулатура сокращается, молоко передвигается навстречу сосательному усилию и разряжению давления. Ребенок легко высасывает молоко, которое накопилось в синусах и протоках в промежутках между кормлениями. Такое молоко содержит мало белка и жира.

Вторая фаза наступает через 1–4 мин от момента начала сосания, запускается гуморальное звено. Под воздействием нервных импульсов в задней доле гипофиза усиливается секреция окситоцина, который стимулирует внутриклеточную секрецию молока и сокращает миоэпителиальные клетки, проталкивая богатое заднее молоко из альвеол в протоки, что может приводить к ощущению покалывания и боли в груди. Только включение этого механизма, возникающего через несколько минут интенсивного сосания, обеспечивает выработку молока, богатого белком и жиром.

После окончания лактации в молочной железе начинаются инволютивные изменения: прекращаются пролиферативные и секреторные процессы, соединительная ткань замещается жировой. При этом степень выраженности инволютивных процессов у первородящих и повторнородящих различна. Так, у первородящих наблюдается наибольшая регрессия после окончания лактации. После вторых родов индуцируемые беременностью и кормлением изменения подвергаются меньшему, чем после первых родов, регрессу, а после третьих родов эти изменения приобретают устойчивый характер.

В целом возрастные инволютивные изменения в структуре молочных желез наступают после 40 лет и характеризуются замещением железистой ткани жировой. Непосредственно в постменопаузе железа почти лишена железистых структур и состоит из жировой ткани с нерезко выраженными фиброзированными соединительнотканными прослойками.

Привлечение сонографического метода в визуализации тканей молочной железы началось в США в 50-е гг. прошлого столетия. И если на начальном этапе такие исследования были малоинформативными и практически не использовались в клинической практике, то на сегодняшний день благодаря значительному технологическому усовершенствованию ультразвукового (УЗ) оборудования этот метод безоговорочно считается незаменимым при обследовании пациентов со злокачественным поражением молочных желез.

Максимально эффективное применение эхографии возможно при условии использования высококачественной аппаратуры экспертного класса и соблюдения стандартов УЗИ молочных желез и регионарных лимфатических узлов. При обследовании следует использовать линейный датчик с частотой от 5 до 12 МГц. Основным считается стандартное серошкальное исследование в В-режиме, которое при необходимости для решения задач дифференциальной диагностики дополняется доплерографией, компрессионной эластографией и эластографией сдвиговой волны.

УЗИ молочных желез выполняется в положении пациента лежа на спине с отведенными вверх руками. Поскольку молочная железа является парным органом, исследование должно проводиться с обеих сторон. Соблюдение определенного алгоритма перемещения датчика позволит избежать выпадения из поля зрения каких-либо отделов молочной железы. В зону исследования обязательно должны быть включены аксиллярная область и переходная субмаммарная складка, где могут быть расположены добавочные железистые дольки.

При сонографическом исследовании молочных желез оцениваются:

При выявлении образования указывается информация о его локализации, глубине расположения, размере, структуре, состоянии окружающих тканей (кожи, мышц).

На протяжении жизни молочная железа подвергается различным сложным физиологическим изменениям в зависимости от возраста и гормонального статуса. Соотношение структурных элементов и состояние протоковой системы сказываются на показателях эффективности сонографической методики. Именно поэтому у женщин репродуктивного возраста оптимально проведение эхографии на 5–12-й день менструального цикла, когда происходит резорбция физиологического секрета и протоки находятся в спавшемся состоянии, происходит тубулоацинозная инволюция, снижается васкуляризация соединительнотканных структур. Однако в случае необходимости исключения злокачественного процесса исследование проводится вне зависимости от фазы менструального цикла.

МРТ молочных желез — метод исследования ткани молочной железы, который за последнее десятилетие вошел в перечень стандартных методов наряду с маммографией и УЗИ молочных желез. МРТ занимает устойчивую позицию как в скрининговом алгоритме женщин высокого риска развития РМЖ, так и в диагностическом алгоритме обследования женщин с РМЖ.

МРТ молочных желез выполняется на магнитно-резонансных (МР) томографах мощностью ≥1,5 Т. Исследование проводится в положении лежа на животе с применением специальной поверхностной катушки (breast coil ), представляющей собой две отдельные, не сообщающиеся друг с другом чаши. МРТ молочной железы — мультипараметрический метод. Для нативного исследования используются стандартные импульсные последовательности с высоким пространственным разрешением и сочетанием режимов с подавлением и без подавления сигнала от жировой ткани (Т2-взвешенные и диффузионно-взвешенные изображения и т.д.). Основой любого протокола МРТ является динамическая Т1-взвешенная последовательность с контрастным усилением с последующим постпроцессингом, в результате которого формируются данные в виде динамических кривых, отображающих интенсивность и динамику кровоснабжения зоны интереса. Область исследования обязательно включает ареолярный и подмышечный отделы, ретромаммарную клетчатку с захватом передней стенки грудной клетки [42].

Выполнение МРТ молочных желез, так же как и любого другого исследования, у менструирующих женщин желательно проводить в первую фазу менструального цикла. При плановом обследовании необходимо соблюдение временного интервала 6 месяцев после хирургического вмешательства и 12 месяцев — после ЛТ. В условиях же онкологического учреждения, где время первичного обследования минимизировано, данные требования становятся условными и исследование выполняется как можно быстрее.

В отличие от маммографии и УЗИ, МРТ с контрастированием — это функциональный метод, в основе которого лежит оценка плотности и проницаемости кровеносных сосудов с помощью внутривенного контрастного вещества (хелата гадолиния). Увеличение сосудистой плотности и повышение проницаемости измененной сосудистой стенки способствуют быстрой экстравазации контрастного препарата в межклеточное пространство и возврату его в сосудистое русло. Динамическое контрастирования дает возможность определить зависимость интенсивности сигнала от времени, что позволяет не только визуализировать опухолевую ткань, но и провести дифференциальную диагностику между доброкачественным и злокачественным изменениями в ткани молочной железы. Таким образом, интерпретация полученного изображения основывается на морфологических и динамических показателях. Как и в классической рентгенологии, форма, контур, структура, расположение зоны интереса являются базовыми признаками, которые дают возможность выявить и провести дифференциальную диагностику. Согласно BI-RADS (Американский колледж радиологии, 2013), все визуализируемые участки контрастирования на МР-томограммах можно разделить на следующие группы:

Выделение в BI-RADS (2013) такого понятия, как nonmass, дало возможность рассматривать малоинтенсивные асимметричные зоны усиления интенсивности сигнала как признак патологической структуры, по патоморфологическому строению чаще всего соответствующее внутрипротоковому распространению злокачественного процесса (Рис. 3-27).

Показатели диффузионно-взвешенного изображения, полипроекционный анализ зоны интереса, возможность подавления сигнала от разных компонентов ткани (от жировой ткани, жидкости и т.д.), динамическое исследование являются дополнительными опциями, облегчающими интерпретацию (Рис. 3-28).

Классификация полученных результатов проводится, так же как и при маммографии и УЗИ, в соответствии с критериями BI-RADS — от 0 до 6.

В настоящее время развиваются два основных направления использования МРТ молочных желез: скрининговая МР-маммография женщин высокого риска [43–46], а также применение МРТ в диагностическом алгоритме в качестве дополнительного метода исследования.

Скрининг у женщин высокого риска развития РМЖ отличается от скрининга в общей популяции. Высокая частота случаев BRCA -ассоциированного РМЖ у женщин молодого, доскринингового возраста диктует необходимость более раннего обследования и подключения дополнительных методов исследования. Сегодня МРТ молочных желез, наряду с маммографией, входит в алгоритм ежегодного планового обследования с 35-летнего и даже более раннего возраста.

При подозрении или уже выявленном РМЖ МРТ играет важную роль в диагностическом алгоритме. Оценка распространенности опухоли — наиболее важная и сложная задача рентгенолога на этапе планирования лечения. В свете все большего распространения органосохраняющих операций необходимо точное определение объема поражения. Комплексная МР-маммография с динамическим контрастным усилением является информативной методикой в оценке местной распространенности опухолевого процесса, определении характера роста, исключения мультифокальности, мультицентричности, внутрипротокового распространения (in situ ) и билатерального поражения, оценке вовлечения мышцы [47–53]. Использование МРТ необходимо не у всех первичных пациентов, только если стандартные методы исследования не дают возможность ответить на поставленные вопросы. Наиболее эффективен данный метод в следующих случаях:

В связи с увеличением количества пациентов, получающих неоадъювантное лечение, возросла роль МРТ в оценке эффективности терапии. Используется МРТ только в случаях недостаточной информации, предоставляемой стандартными методами — маммографией и УЗИ. Например, при врастании опухоли в ткани грудной стенки, высокой рентгенологической плотности ткани, при определенных гистологических вариантах (дольковый рак). Важно отметить, что первый раунд МР-исследования необходимо проводить до начала терапии, в качестве отправной точки для дальнейшей сравнительной оценки. В случае выполнения первого МР-исследования на фоне уже начатого лечения высока вероятность недостоверности результата.

Проведение МРТ молочных желез для дифференциальной диагностики используется редко [55]. Однако не вызывает сомнения важное значение МРТ при подозрении на рецидив в области послеоперационного рубца, где выраженная структурная перестройка ткани, повышенная плотность ткани, начальные этапы кальцинации формирующихся олеогранулем могут визуально соответствовать как послеоперационным изменениям, так и росту опухолевой ткани. В данном случае МРТ может сыграть роль в определении дальнейшей тактики ведения пациента — наблюдения или проведения гистологической верификации.

При выявлении метастатического поражения лимфатических узлов или отдаленных метастазов гистологически верифицированного РМЖ стандартные методы исследования (маммография и УЗИ) иногда не дают возможность выявить первичную опухоль. В таких случаях МРТ с контрастированием как высокоэффективный метод должен включаться в алгоритм обследования [56].

У пациентов с имплантатами МРТ молочных желез используется не только для исключения опухолевого поражения, но и для оценки состояния эндопротеза. Выявление повреждения имплантата молочной железы с помощью УЗИ возможно, но чаще всего это уже явные, выраженные изменения. При минимальных начальных повреждениях капсулы диагностика сложна, также сложна дифференциальная диагностика разрыва капсулы и выраженной складчатости. Для выявления дефектов протезов, даже самых незначительных, МРТ является методом выбора (Рис. 3-29) [57].

Как и у любого метода, у МРТ молочных желез есть свой диагностический предел — фоновое контрастирование паренхимы ткани, которое осложняет диагностику малых образований и признаков внутрипротокового поражения. Уровень фонового контрастирования разный — от минимального до выраженного. Фоновое контрастирование не соотносится с типом рентгенологической плотности на маммограммах и обусловлено уровнем эстрогена. Высокий уровень фонового контрастирования ткани молочной железы повышает количество ложноотрицательных и ложноположительных результатов [58]. Фоновое паренхиматозное усиление в целом не снижает точность МРТ-диагностики в отличие от влияния рентгенологической плотности молочной железы на показатели информативности маммографии [59].

Существует определенная группа пациентов, которым проведение МРТ молочных железы противопоказано по ряду причин: расположение тела в сильном магнитном поле (наличие кардиоимплантируемых электронных устройств, металлических внутриглазных инородных тел, кохлеарных имплантатов, инфузионных помп, катетеров с металлическими компонентами, металлических осколков, таких как пули, клипсы аневризмы артерии и т.д.), связанные с использованием контрастного препарата (непереносимость контрастного препарата), расположение тела в относительно замкнутом пространстве (клаустрофобия, психические расстройства) [60].

Общепризнана значимость МРТ молочных желез в диагностике как инвазивного РМЖ, так и DCIS с чувствительностью до 96% и специфичностью до 92%. Диагностическая точность составляет 89,3%, положительная предсказательная ценность — 92,3% и отрицательная предсказательная ценность —78,1% [61, 62].

Широкое использование МРТ увеличивает количество выявленных случаев РМЖ у женщин с наследственной предрасположенностью. Согласно накопленному опыту, включение МРТ на этапе первичного обследования пациентов увеличивает количество мастэктомий. Однако вопрос о том, приводит ли это в конечном счете к снижению БРВ и смертности, остается предметом дискуссии [63].

В связи со сложностью строения ткани молочной железы, особенностями ее визуализации, гетерогенностью проявлений патологических процессов использование мультимодального диагностического подхода является наиболее эффективным. Сочетание рентгенологического, сонографического и МРТ-методов позволяет нивелировать их диагностические пределы и в конечном итоге повысить качество диагностики.

А.С. Крылов, А.Д. Рыжков

А.И. Пронин, А.С. Субботин, А.В. Парнас

В ходе комплексного обследования молочных желез могут быть выявлены различные проявления патологического процесса, в зависимости от типа которых рентгенолог принимает решение о необходимости проведения биопсии и, если она действительно показана, об оптимальном варианте ее выполнения. Морфологическую верификацию следует осуществлять пациентам при выявлении изменений категории BI-RADS 4/5. При непальпируемом образовании используется прицельная биопсия, то есть интервенционная манипуляция под контролем средств навигации (УЗИ, рентгенографии или МРТ).

Одним из первых в маммологии начал применяться метод ТАБ, позволяющий получить цитологическую верификацию. Эта методика получила широкое распространение за счет эффективности, простоты выполнения, безопасности, малой травматичности и низкой стоимости.

Точность ТАБ зависит от структуры и размера выявленного патологического изменения, использования средств визуализации при проведении манипуляции, от квалификации врачей, выполняющих процедуру биопсии и оценивающих клеточный материал [6]. Диагностическая точность ТАБ непальпируемых образований молочной железы под контролем УЗИ — 67,2–76,0% [7, 8].

Оценивая ТАБ, необходимо учитывать число некачественных препаратов, то есть тех, в которых нет эпителиальных клеток. Результативность цитологического метода биопсии в 23–28% случаев оказывается недостаточной из-за получения неинформативного материала [7–9].

Частота ложноотрицательных результатов при биопсии даже пальпируемых образований без использования средств визуализации может достигать 28–35%. Наиболее часто они встречаются при дольковом и папиллярном раке [10–12], при звездчатых структурах [13].

Количество ложноположительных ответов при ТАБ может достигать 16% [9, 14, 15]. При анализе цитограмм беременных и лактирующих женщин высока вероятность ложноположительного результата. У таких пациентов за счет гиперпластических процессов в молочной железе при исследовании пунктата, полученного путем ТАБ, иногда выносится ошибочное заключение о наличии клеток рака.

У пациентов с внутрипротоковым раком (DCIS) верифицировать диагноз с помощью цитологического метода удается лишь в 47% случаев. При этом морфологом из-за известной ограниченности метода выносится заключение «рак» без какого-либо определенного вывода об отсутствии или наличии инвазивного компонента опухоли [9].

В тех случаях, когда ТАБ оказывается малоинформативной, возникает необходимость получения достаточного количества материала для гистологической верификации диагноза во избежание выполнения неоправданных хирургических вмешательств. Особенно это касается случаев вторичного поражения молочной железы при других злокачественных процессах, встречающихся в 0,5–6,0% случаев [16].

Обобщив накопленный опыт использования ТАБ, можно констатировать, что этот вид биопсии не может быть рекомендован к широкому использованию в качестве надежного инструмента для верификации образований молочной железы из-за значительной доли неинформативных результатов и возможности получения ложных данных. Кроме того, в последнее десятилетие принципиально изменилась стратегия лечебной тактики больных РМЖ. Формирование ее невозможно без информации о рецепторном статусе, молекулярно-генетических особенностях опухоли и других характеристиках, что обеспечивается за счет изучения гистологического материала. Именно поэтому область применения ТАБ следует ограничить пункцией кистозных образований (рис. 4-2, а, б), подозрительных в отношении рецидива изменений в области послеоперационного рубца после мастэктомии, исключения метастатического поражения лимфатических узлов в регионарных зонах (рис. 4-2, в, г).

ТАБ проводится с помощью обычного шприца объемом 20 мл тонкой иглой с внешним диаметром 19–26 G (чаще 20 G). Возможно использование игл разных систем с различным типом острия, в том числе с зондом: иглы CHIBA, FRANSEEN, коаксиальные иглы и др. Для более удобного выполнения ТАБ существует шприцевая рукоятка Cameco (см. рис. 4-2, в). Устройство позволяет производить манипуляции одной рукой, создавая разрежение в шприце при минимальном усилии.

Положение пациента — лежа на спине с отведенной вверх рукой. Датчик и кожа области интереса обрабатываются антисептическим раствором. При УЗИ зона патологических изменений позиционируется таким образом, чтобы образование визуализировалось на мониторе в центральной его части. Местная анестезия не требуется. Прокол кожи производится, на 1 см отступив от проксимального конца датчика. Игла вводится строго параллельно по отношению к грудной клетке пациента и длинной оси датчика, точно по его середине. После прокола кожи датчик скользит параллельно игле по направлению к месту прокола, чтобы визуализировать иглу по всей длине. После отчетливой визуализации проникновения иглы в образование производят возвратные движения поршнем шприца, создавая тем самым в нем вакуум. Кроме того, иглой выполняются многократные быстрые поступательные движения в различных направлениях в пределах патологического участка. Затем поршень медленно отпускают и иглу извлекают из молочной железы. Место прокола обрабатывается антисептиком. Полученный материал с помощью того же шприца наносится на предметное стекло и направляется в цитологическую лабораторию.

Использование рентгенографической навигации при ТАБ на сегодняшний день признано нецелесообразным. Основными показаниями к ТАБ являются аспирация кист и пункция лимфатических узлов, подозрительных на метастатические, что вполне осуществимо в условиях УЗ-контроля.

Получение материала для гистологического исследования для верификации образований молочной железы производится за счет core-биопсии. Это малоинвазивная методика реализуется как с помощью навигационного контроля, так и без него. Осуществляется с помощью специальных пистолетных устройств различных систем. По типу пружинного механизма различают автоматические и полуавтоматические биопсийные устройства (рис. 4-3, а–г). Длина иглы выбирается в зависимости от глубины залегания образования. Диаметр для получения наиболее полного объема материала предпочтительно должен находиться в интервале 14–18 G (2,1–1,2 мм). Устройство для core-биопсии состоит из полой канюли с пункционной иглой внутри. В концевом отрезке иглы имеется выемка — апертура. В начале манипуляции игла проникает в образование, затем при выстреле канюля вырезает внутри апертуры образец ткани, который извлекается вместе с иглой.

С целью уменьшения травматичности, неизбежно возникающей при повторных введениях биопсийного устройства, разработана коаксиальная игла-троакар, имеющая соосную направляющую и остро заточенный конец. Сантиметровая градуировка помогает в определении глубины введения. Используются иглы разной длины — от 5 до 7 см, диаметром 14–20 G. Коаксиальная игла вводится под контролем средств визуализации (УЗИ, маммографии, МРТ), острие ее позиционируется перед образованием. Внутренний стилет коаксиального троакара удаляется и вводится устройство для биопсии. Выполняется забор патологической ткани. Игла для биопсии удаляется. Через коаксиальный троакар в зону биопсии устанавливается клипса-маркер для последующего динамического наблюдения либо для предоперационной разметки при необходимости хирургического вмешательства. Для этих целей разработаны специальные устройства, позволяющие имплантировать в область поражения внутритканевый маркер (см. рис. 4-3, д). Используются маркеры, произведенные из различных материалов и способные визуализироваться при маммографии, УЗИ и МРТ.

Осложнения при core-биопсии крайне редки. Кровотечение может встречаться в 3,7–4,2% случаев [17]. Также теоретически возможно повреждение грудной стенки, плевры или области перикарда [18].

Использование УЗ-навигации при core-биопсии значительно повышает эффективность диагностики даже в случае пальпируемого образования. Было показано, что чувствительность биопсии с использованием иглы 14 G с УЗ-контролем и без него составила соответственно 98 и 79% [19]. Частота ложноотрицательных результатов core-биопсии пальпируемых образований при УЗ-навигации — от 1,7 до 3,6% [20], но при размерах образования <1 см может достигать 7,2% [21]. Без сонографического наведения количество ложноотрицательных заключений удваивается — 13,3% [22–24].

Вероятность получения неинформативного материала при биопсии пистолетом равна 8% [25]. В большинстве случаев неудачи такой биопсии связаны с ее выполнением без использования средств навигации.

Качество диагностики напрямую зависит от опыта исполнителя и технической оснащенности. Отмечено, что при использовании в ходе процедуры УЗ-аппаратов с 3D-технологией происходит улучшение качества изображения и позиционирования иглы, приводящее к повышению чувствительности до 98%, специфичности до 100% и точности до 99% [26, 27].

Показаниями к core-биопсии под сонографическим контролем считаются патологические изменения категории BI-RADS 4/5, отчетливо визуализируемые при УЗИ, даже в тех случаях, если изначально они были выявлены при маммографии или МРТ. Это объясняется тем, что методика проста, не требует использования дорогостоящего оборудования, значительных временных затрат. Все отделы молочной железы, включая аксиллярную зону, доступны для проведения биопсии. Осуществляется в режиме реального времени и не сопровождается ионизирующим излучением [28]. При этом она не уступает по эффективности не только другим интервенционным методикам, но и открытой хирургической биопсии, что было подтверждено многочисленными исследованиями [26, 29].

Положение пациента при проведении core-биопсии с использованием УЗ-навигации — лежа на спине с отведенной ипсилатеральной рукой. Датчик и кожа области интереса обрабатываются антисептическим раствором. Участок патологических изменений позиционируется таким образом, чтобы образование визуализировалось на мониторе в центральной его части. Датчик необходимо удерживать в горизонтальной плоскости по отношению к грудной стенке. Поскольку молочная железа — мягкий подвижный орган, этого удается достичь путем умеренной компрессии датчиком. Производится местная анестезия кожи и мягких тканей. Отступив приблизительно 1 см от дистального конца датчика, параллельно грудной стенке вводится игла биопсийного устройства. Датчик скользит по направлению к области пункции, чтобы визуализировать иглу по всей длине. Игла позиционируется перед образованием, производится выстрел пружинного механизма (рис. 4-4, а–д). Полученный образец ткани вместе с иглой извлекается из молочной железы и помещается в раствор формальдегида (Формалина^♠ ). Обычно требуется получение не менее четырех образцов ткани.

Рекомендуется, особенно при планировании НАХТ, оставить в области поражения клипсу-маркер (рис. 4-5, а–в).

По завершении процедуры зона биопсии обрабатывается антисептическим раствором, накладывается фиксирующая повязка. Кроме того, необходимо приблизительно на 15 мин приложить лед и провести компрессию ткани молочной железы.

Core-биопсия узловых образований c использованием иглы 14 G под контролем рентгенографии ни в чем не уступает по эффективности. Точность ее составляет 93,4%, чувствительность — 92,3–97,0%, специфичность — 94,8–99,0% (при условии получения не менее трех образцов ткани) [29–30]. Использование этого вида навигации по сравнению с сонографической более трудоемко, требует специального оборудования, сопровождается неизбежной лучевой нагрузкой как для пациента, так и для персонала (рис. 4-6). Именно поэтому целесообразность ее выполнения обоснована только в том случае, если в ходе УЗИ образование не визуализируется.

Некоторые патологические процессы в молочной железе, в том числе РМЖ, могут проявляться только наличием кальцинатов. Рентгенолог, тщательно проанализировав их морфологические особенности и характер распределения, используя категорию оценки BI-RADS, определяет вероятность злокачественности и необходимость верификации. Поскольку приоритет в визуализации микрокальцинатов, бесспорно, принадлежит маммографическому исследованию, биопсия выполняется под рентгенологическим контролем.

Диагностическая точность core-биопсии зоны микрокальцинатов, в отличие от объемных образований, снижается, что можно объяснить гистологической гетерогенностью этого варианта патологических изменений [31]. Частота соответствий данным открытой биопсии для микрокальцинатов составляет 66–75%, тогда как для объемных образований — 84,0–92,5% [8, 32, 33]. При core-биопсии участка микрообызвествлений была отмечена статистически значимая высокая вероятность ложноотрицательного результата [34]. Согласно результатам исследований 20 медицинских центров США (Parker S., 1996), число ложноотрицательных результатов при наличии только микрокальцинатов в 4 раза выше, чем при объемных образованиях [35]. Повысить результативность биопсии можно за счет получения большего количества ткани, поэтому следует использовать устройства с размером иглы 14 G. Обязательным этапом в финале манипуляции, характеризующим успешность ее выполнения, является рентгенография полученных столбиков ткани для подтверждения наличия в них микрокальцинатов.

Манипуляция выполняется в положении пациентки сидя на специальном кресле с фиксирующимися колесами или лежа на специальном столе. Вначале анализируются маммографические снимки в двух проекциях для определения оптимального доступа к участку патологических изменений. Производится умеренная компрессия молочной железы специальной пластиной с окошком для биопсии, в центральной части которого при проведении поискового снимка в положении трубки 0° должна визуализироваться зона интереса. Следующий этап процедуры — стереоснимки с наклоном рентгеновской трубки +15° и –15° для определения параметров расположения образования. На экране монитора на каждом стереоснимке выбирают одну и ту же структуру в зоне интереса и с помощью специальной программы производится расчет координат по осям х -, y - и z -, передающихся на биопсийную приставку.

Если при расчете параметров введения иглы технически реализовать манипуляцию возможно (толщина молочной железы достаточна для выстрела иглы), то заряженный пистолет или коаксиальный троакар устанавливается через отверстие направляющей для иглы до упора. После обработки кожи раствором антисептика и местной анестезии в ткань молочной железы на рассчитанную глубину вводится игла. Выполняются два стерео-снимка. Если на обоих из них кончик иглы расположен перед образованием, то производится выстрел. Биопсийная игла с образцом полученной ткани извлекается из молочной железы. Процедура повторяется ≥4 раз. По завершении манипуляции производится рентгенография образцов (рис. 4-7, а–в). Коаксиальная игла удаляется из молочной железы, кожа обрабатывается антисептиком, на область биопсии накладывается фиксирующая повязка и прикладывается лед (на 15 мин).

В ряде случаев при рентгеновской маммографии выявляются патологические изменения, проявляющиеся структурной перестройкой ткани молочной железы или асимметрией ее плотности. Это может быть обусловлено наличием РМЖ, радиального рубца, посттравматического фиброза, воспалительных изменений и других состояний. При необходимости морфологического подтверждения выбор способа навигации основан на возможностях визуализации [36, 37]. Если патологический участок определяется при сонографии, core-биопсию предпочтительнее провести под УЗ-контролем как наименее трудоемким, эффективным и доступным способом навигации (рис. 4-8, а, б). В том случае, когда нарушение архитектоники визуализируется только при маммографии, биопсия должна быть реализована с помощью стереотаксического наведения.

Проведение core-биопсии не всегда позволяет четко интерпретировать истинную природу выявленных нарушений в структуре ткани. Чувствительность core-биопсии с иглой 14 G для идентификации подобных изменений не превышает 71,4–85,0% [8, 38, 39].

Снижение показателей информативности core-биопсии при патологических процессах, проявляющихся микрообызвествлениями и нарушениями архитектоники, может неудовлетворительным образом сказываться на диагностическом процессе. Время обследования затягивается, что влечет за собой развитие тревожных состояний у больных, возрастают экономические затраты, связанные с необходимостью проведения повторных биопсий. Именно поэтому морфологическую верификацию данных состояний предпочтительно осуществлять с помощью иной методики, обладающей в значительной степени превосходящими по информативности результатами. Такими возможностями характеризуется биопсия со вспомогательным вакуумом — минимальная инвазивная процедура получения образцов патологической ткани. Для выполнения этой манипуляции необходимо наличие специального оборудования — системы вакуумной биопсии с одноразовыми расходными материалами. Устройство зонда данного типа биопсии позволяет при однократном его введении получать больший объем тканей из смежных участков, что существенно повышает качество диагностики, практически не уступая секторальной резекции [40, 41]. Получение образца происходит за счет срезания ткани, подтянутой вакуумом к апертуре, вращающейся полой иглой (рис. 4-9, а). Далее образец в зависимости от типа биопсийного оборудования либо перемещается по канюле с помощью вакуумного устройства в специальную камеру, либо удаляется с иглой через коаксиальный зонд. В зоне интереса после выполнения процедуры устанавливается клипса-маркер, позволяющая осуществлять динамический контроль за участком патологических изменений.

Для биопсии со вспомогательным вакуумом используются различные системы c размерами игл от 7 до 14 G.

Процедура может сопровождаться минимальными осложнениями, встречающимися в 1% случаев. Из них 0,8% приходится на кровотечение и 0,2% — на вазовагальные реакции (тошнота, головокружение, потеря сознания) [42, 43]. Другие авторы сообщают о вероятности осложнений, связанных с кровотечением, в 3%; гематомой — в 1,7% случаев; вазовагальных реакций — в 6% случаев [44]. Было также отмечено, что риск кровотечения выше при осуществлении процедуры под УЗ-контролем и составляет 7%. Очевидно, это связано с отсутствием компрессии молочной железы, которая осуществляется при стереотаксическом наведении [45].

Показания к выполнению биопсии со вспомогательным вакуумом под контролем сонографии противоречивы. Данный способ получения ткани является самым дорогостоящим и трудоемким. Необходимость применения вакуумной биопсии может возникнуть при расхождении результатов core-биопсии с данными лучевых методов исследования (BI-RADS 4/5).

Методика проведения процедуры сходна с выполнением core-биопсии. Отличие состоит лишь в том, что апертура зонда устанавливается под образованием, чтобы дорсальное ослабление сигнала от иглы не затрудняло визуализацию зоны интереса.

Точность биопсии со вспомогательным вакуумом с применением УЗ-навигации составляет 93,0–97,3%, специфичность — 99% и чувствительность — 94,7–96,9% [7, 8, 13]. Приблизительно в 2,7% случаев возможны неудачи, вероятно, связанные с ошибкой в позиционировании иглы [29].

При необходимости выполнения интервенционного вмешательства под рентгенологическим контролем среди всех вариантов биопсии наиболее предпочтительной является вакуумная. Основными показаниями к стереотаксической навигации считаются микрокальцинаты и участки структурной перестройки категории BI-RADS 4/5, то есть именно те проявления патологического процесса, при которых показатели информативности биопсии со вспомогательным вакуумом значительно превосходят все существующие. Основное преимущество состоит в том, что конструкция зонда позволяет перемещать апертуру на 360°, получая тем самым достаточное количество прилежащих друг к другу образцов патологической ткани, вокруг центрально расположенной иглы.

Стереотаксическая биопсия проводится с использованием различного оборудования (см. рис. 4-9, б–г).

Использование стола для биопсии существенно расширяет возможности проведения манипуляции, обеспечивая доступ практически к любой зоне молочной железы, в том числе и к аксиллярной области. Имеющаяся функция латерального доступа позволяет выполнять биопсию при инволютивных или небольших молочных железах, при расположении образования близко к поверхности кожи, в околососковой зоне, в нижних квадрантах (см. рис. 4-9, д, е).

Началу интервенционного вмешательства предшествует анализ маммограмм в двух проекциях для определения доступа к участку патологических изменений. Производится умеренная компрессия молочной железы специальной рамкой с окошком для биопсии, в центре которого на поисковом снимке должна визуализироваться зона интереса. Далее за счет вращения рентгеновской трубки на +15° и –15° выполняются стереоснимки для расчета координат мишени. С помощью курсора на полученных изображениях отмечается одна и та же структура. Программа рассчитывает параметры расположения иглы, передающиеся на систему наведения, на которой предварительно закрепляется рукоятка биопсийного устройства. Кожа обрабатывается антисептиком, производится местная анестезия. Выполняется небольшой надрез кожи и подлежащей фасции, через который на заданную глубину вводится зонд. Выполняются стереоснимки для контроля положения зонда. При адекватном его расположении относительно зоны интереса производится выстрел. Положение зонда вновь контролируется выполнением стереоснимков. Апертура зонда должна располагаться напротив участка патологических изменений. При необходимости глубина корректируется. Производится забор образцов. Для точной морфологической оценки необходимо получить ≥12 образцов для исследования за два оборота зонда на 360° [46]. При завершении манипуляции вновь выполняются стереоснимки для оценки объема произведенного вмешательства. В ряде случаев следует прибегать к получению дополнительного материала. Если биопсия делается с целью морфологической верификации микрокальцинатов, на заключительном этапе должно быть произведено рентгенологическое исследование полученной ткани с целью подтверждения наличия микрокальцинатов (рис. 4-10, а–в, 4.11, а–д). Было показано, что при изучении образцов ткани без микрокальцинатов вероятность ложноотрицательного результата значительно выше, чем при исследовании образцов с присутствием микрокальцинатов (11 и 1% соответственно) [47]. В случаях, когда происходит полное удаление патологических изменений, в зоне биопсии устанавливается клипса-маркер. Молочная железа освобождается от компрессии. Кожа в области разреза обрабатывается антисептическим раствором, фиксируется клеящаяся повязка. Во избежание образования гематомы на грудную клетку наносится эластичный компрессионный бинт. К зоне биопсии прикладывается на 30 мин лед.

Точность биопсии под стереотаксическим контролем иглой 11 G для объемных образований составляет 96%, а для микрокальцинатов — 92–99% [8, 46, 48, 49]. Чувствительность метода при образованиях — 95–98%, специфичность — 84,3% [48]. Ложноотрицательные результаты при стереотаксической вакуумной биопсии иглой 11 G в среднем встречаются в 3,3% случаев. Из этого числа на долю объемного образования приходится 3%, а на изменения, проявляющиеся только скоплением микрокальцинатов, — 3,5% [50, 51].

Необходимость использования для навигации МР-контроля возникает в тех случаях, когда нужно верифицировать образования категории BI-RADS 4/5, определяемых только при МРТ, тогда как при использовании других модальностей (маммографии, УЗИ) каких-либо патологических изменений отмечено не было. Обязательным условием проведения биопсии является возможность отчетливой визуализации во внутривенную фазу контрастирования, которая обычно может составлять несколько минут.

Возможность выполнения биопсии может быть ограничена при небольших, при инволютивных молочных железах, а также за счет расположения образования в медиальных отделах молочной железы или в ее аксиллярном отростке. По этим причинам в 12% случаев проведение биопсии образований, определяемых только при МР-маммографии, под контролем МРТ неосуществимо [52, 53].

Инструменты для процедуры во избежание артефактов должны быть изготовлены из материалов, совместимых с МР-сигналом, например, из пластмассы, сплавов с высоким содержанием титана и никеля. Как правило, в условиях МР-навигации следует использовать вакуумную биопсию из-за значительного объема получаемого материала и его качественных характеристик. Как следствие, методика требует значительных экономических затрат, наличия специального оборудования.

Биопсия со вспомогательным вакуумом под МР-контролем признана эффективной, безопасной, малоинвазивной альтернативой секторальной резекции со срочным гистологическим исследованием для образований, отчетливо определяемых только при МРТ [54, 55]. Точность биопсии достигает 97–98% [18, 56]. Количество осложнений находится в интервале 1–5% [52, 57].

Обзор накопленных данных демонстрирует существенное преобладание доброкачественных изменений, выявленных при биопсии с использованием МР-навигации. Доля злокачественных заболеваний составляет около 25% [18]. Установлено, что выполнение биопсии очагов <5 мм неоправданно в связи с низкой вероятностью РМЖ (3%) [53, 58]. Было также отмечено, что у 6,9–13,0% пациентов биопсию приходилось отменять из-за того, что образование при повторном исследовании не визуализировалось [57].

Перед проведением манипуляции необходимо тщательно проанализировать результаты МР-маммографии. В обязательном порядке следует провести повторное прицельное рентгеносонографическое исследование, несмотря на то что при первичном обследовании при маммографии и УЗИ подозрительных участков выявлено не было. Точные представления о локализации, размерах и конфигурации образования, полученные в ходе МРТ, в ряде случаев позволяют выявить зону патологических изменений при УЗИ. И тогда предпочтительнее будет проведение core-биопсии под УЗ-навигацией, что значительно проще и дешевле.

Положение пациентки — лежа на животе. Молочная железа помещается в специальную катушку с возможностью доступа для биопсии с устройством для компрессии, оснащенным решеткой. На биопсийном оборудовании в области предполагаемого местонахождения образования устанавливается координационный маркер в качестве отправной точки расчета координат. Он должен обладать высокой интенсивностью сигнала в Т1-взвешенном изображении. Последовательно выполняются пре- и постконтрастная серии изображений. Определяется срез, где патологические изменения наиболее отчетливо визуализируются. Курсор располагают в зоне поражения и рассчитываются координаты осей x (горизонтальной) и y (вертикальной), принимая во внимание расположение координатного маркера и линий решетки. На мониторе отмечается расстояние от кожи до образования, и программой производится расчет глубины (ось z ). После установки координат на устройстве для биопсии кожа обрабатывается антисептиком, выполняется местная анестезия. В предполагаемом месте введения иглы производится надрез кожи скальпелем. На заданную глубину вводится коаксиальная игла, ее стилет замещается на совместимый с МР-сигналом мандрен. Выполняется серия Т1-взвешенных томограмм для контроля положения иглы. При необходимости производится коррекция ее расположения под контролем МРТ. Если троакар расположен в зоне поражения, через него вводится зонд для биопсии и производится забор ≥12 образцов патологической ткани (при размере иглы 11 G). Затем зонд заменяется на МР-совместимый мандрен и выполняется МРТ для подтверждения взятия материала их области интереса (желательно с контрастированием). При необходимости через коаксиальный троакар устанавливается локализационная метка. После удаления иглы на область биопсии накладывается давящая компрессионная повязка, прикладывается лед. Рекомендуется выполнение маммографии в двух проекциях для констатации положения метки в зоне вмешательства.

Макроскопическое описание отражает параметры, необходимые для стадирования заболевания, а также позволяющие получить максимальную информацию об объекте исследования и патологическом процессе с указанием размеров как иссеченных тканей, так и неопластических процессов и удаленность их от краев резекции.

В зависимости от объема хирургического вмешательства объект исследования может быть представлен биопсийными столбиками или кусочками ткани, удаленной опухолью, сектором или фрагментом железы, всей молочной железой, содержать кожный лоскут, сосково-ареолярный комплекс, участки скелетной мышцы. Описание опухоли включает количество и локализацию узлов или участков уплотнения в анатомических областях молочной железы (квадрант, граница квадрантов, центральная зона, подсосковая зона, сосок), размеры в трех измерениях, расстояние между узлами при наличии мультифокального или мультицентрического роста, четкость границ, контуры, консистенцию, цвет, наличие вторичных изменений (некроз, кровоизлияние). При наличии нескольких опухолевых узлов, имеющих параметры, характерные для рака (нечеткие границы, звездчатая форма, плотная консистенция, неблестящая поверхность разреза преимущественно серого цвета), необходимо исследование участков ткани железы между узлами для оценки степени распространенности опухоли (внутриорганное распространение или истинная множественность поражения).

Размеры первичной опухоли молочной железы определяют параметр рТ (Tumour) для рTNM-стадирования. При наличии видимого или пальпируемого опухолевого узла измеряются три размера, при мультифокальном (в пределах одного квадранта молочной железы) или мультицентрическом (в разных квадрантах молочной железы) росте для стадирования берутся размеры большего новообразования. Вовлечение в опухолевый процесс кожи и/или грудной стенки также учитывается при определении стадии рака. Если невозможно определить размеры опухоли макроскопически, параметр Т оценивается микроскопически. Выделяют:

Если радикальная операция проведена после противоопухолевой НА-терапии, важным является обнаружение резидуальной опухоли, тотальное ее исследование с картированием кусочков ткани, взятых для гистологического исследования. При установлении металлической клипсы в зону роста опухоли до НА-терапии важным является обнаружение этой метки (рис. 5-2) и тотальное исследование близлежащих тканей.

Расстояние опухоли до краев резекции удаленного органа отражает радикальность хирургического вмешательства. При оценке краев резекции необходимо использовать гистологический краситель (рис. 5-3), возможно использование нескольких красителей различных цветов для маркировки разных краев резекции. Наличие красителя на опухоли при микроскопическом исследовании свидетельствует о нерадикальном удалении новообразования.

Оценка регионарного лимфоколлектора может включать исследование сторожевых лимфатических узлов (не менее трех), как правило, при срочном гистологическом исследовании, а также аксиллярных лимфатических узлов подмышечной клетчатки, удаленных в едином блоке с молочной железой или отдельным сегментом. Важно не только количество лимфатических узлов с метастатическим поражением, являющимся параметром стадирования, но и объем поражения, определяемый в том числе и микроскопически [изолированные опухолевые клетки <0,02 см, микрометастаз 0,02–0,20 см, макрометастаз >0,2 см (субтотальный, тотальный), конгломерат из двух лимфатических узлов и более, наличие эмболов и экстранодального распространения]. В редких случаях встречается интрамаммарный лимфатический узел, который тоже может содержать опухолевые клетки. Парастернальные лимфатические узлы удаляются редко, обычно при локализации опухоли во внутренних квадрантах.

Классификация статуса лимфатических узлов после гистологического исследования (рN) включает следующие параметры:

При оценке отдаленных метастазов pM0 не является допустимой категорией. Все случаи должны быть оценены как cM0 или cM1. Однако, если cM1 впоследствии подтверждается микроскопически, используется pM1. Категории для отдаленных метастазов — клинические и патологические (сM0, сM1, рM1).

Срочное исследование проводится интраоперационно для определения чистоты краев резекции удаленного участка (сектора) молочной железы при органосохраняющих операциях, включая подсосковую зону для сохранения сосково-ареолярного комплекса, в целях оценки наличия или отсутствия метастатического поражения сторожевых лимфатических узлов, в некоторых случаях — для верификации гистогенеза новообразования при невозможности установить наличие злокачественного роста с помощью биопсии.

Микроскопическое описание материала при РМЖ включает:

Гистологические подтипы эпителиальных поражений

Гистологические подтипы эпителиальных поражений и опухолей разделены на несколько групп [1]:

Варианты РМЖ делят на опухоли со специ-фическим гистологическим типом, при котором визуализируется >90% определенных структур (лобулярных, муцинозных, тубулярных и др.) и неспецифическим типом (No Special Type), к которому относятся опухоли без специфических особенностей, включая опухоли со смешанным строением.

В соответствии с классификацией ВОЗ 2019 г. выделяют следующие гистологические варианты неоплазий и карцином молочной железы.

Может включать варианты: онкоцитарный, богатый липидами, богатый гликогеном, себациозный, а также смешанные варианты инфильтративного протокового рака и специфического подтипа.

Термин «инвазивная карцинома молочной железы неспецифического типа» (Invasive carcinoma of no Special Type — NST) относится к большой и разнородной группе инвазивных карцином, которые морфологически не могут быть классифицированы как какой-либо из особых гистологических типов. Смешанные инвазивные карциномы молочной железы NST и специальные подтипы могут сочетать как инвазивные карциномы молочной железы NST, так и структуры специфического подтипа, составляющие >10% опухоли. Характеристика некоторых часто или редко встречающихся карцином молочной железы отражена в табл. 5-2 [1].

Степень злокачественности (grade)

Степень злокачественности опухоли является важным прогностически значимым фактором и оценивается по инвазивному компоненту рака. Для этого используется Ноттингемская система оценок (Nottingham grading system), являющаяся модифицированной схемой Elston&Ellis (1991) и Scarff-Bloom-Richardson (1998) [2, 3]. Она основывается на полуколичественной оценке трех морфологических характеристик рака, таких как структурная атипия с процентной оценкой тубулярных и железистых структур, ядерного полиморфизма и количества митотических фигур, как показатель пролиферативной активности опухоли (табл. 5-3, 5-4; рис. 5-4).

Количество митозов отражает пролиферативную активность опухоли и является наиболее значимым прогностическим компонентом гистологической градации.

По рекомендациям ВОЗ, степень злокачественности определяется во всех гистологических вариантах инвазивных карцином. Однако определение G в инвазивном дольковом раке является предметом споров, так как в дольковой карциноме не формируются тубулярные и железистые структуры, кроме тубулярно-лобулярного варианта, клетки однотипные, с незначительной ядерной атипией, за исключением плеоморфного варианта, а также низкой митотической активностью. Классический вариант инвазивного долькового рака относится к G2 [4]. Некоторые авторы считают, что оценка G неприменима к медуллярным карциномам, которые гистологически являются high grade, в то время как клинически low grade — при отсутствии метастазов в лимфатических узлах [5], а также неприменим к метапластическим карциномам [6].

DCIS представляет собой неинвазивную пролиферацию неопластических эпителиальных клеток, ограниченных протоково-дольковой системой молочной железы. Макроскопически рак in situ плохо визуализируется, при обширном поражении можно видеть зону уплотнения с зернистой неоднородной поверхностью. Необходимо отмечать наличие карциномы in situ , при выраженном преобладании данного компонента в опухоли (>25%) следует указать его размеры. Считается, что карциномы с преобладанием внутрипротокового компонента гораздо чаще бывают первично-множественными, а наличие структур рака in situ в окружающей ткани повышает риск рецидива.

Микроскопически структуры рака in situ могут иметь разную архитектонику и формировать папиллярные, микропапиллярные, солидные, криброзные структуры, структуры типа clinging, структуры с наличием комедонекрозов. Градация внутрипротоковой карциномы основана на ядерной атипии и наличии некроза (табл. 5-5).

Для дифференциальной диагностики протокового рака in situ и протоковой гиперплазии можно провести ИГХ-исследование с панелью антител, содержащей р63 или р40, СК5/6 (другие высокомолекулярные кератины), SMMS1, Calponin, ER, PR, HER2 (при раке может наблюдаться гиперэкспрессия HER2). При сомнительной ИГХ-реакции для постановки диагноза «протоковый рак in situ » необходимо использовать следующие критерии: полное вовлечение двух протоков и более или суммарное поражение площади 2 мм и более.

Микроинвазия — распространение опухолевых клеток через базальную мембрану в прилежащие ткани на глубину ≤1 мм в наибольшем измерении. Измерение микроинвазивного компонента производится от стенки протока, критерий — 1 мм (T1mi). Опухоли больше 1 мм и меньше 2 мм должны быть округлены до 2 мм. При наличии множественных фокусов оценку проводят по наибольшему измерению; использование суммы размеров отдельных фокусов для оценки категории T недопустимо, но наличие множественных фокусов микроинвазии должно быть отмечено. При подозрении на микроинвазивный рост необходимо проводить ИГХ-исследование, однако следует помнить, что в последующих серийных срезах участок, подозрительный на микроинвазию, может отсутствовать, так как блок может быть срезан. Для выявления микроинвазии используют маркеры базальных клеток (р63 или р40, СК5/6 или СК5/14, SMMS1 или Calponin), отсутствие которых в сочетании с экспрессией низкомолекулярных кератинов (СК8/18, СК7), а также возможной экспрессией ER, PR, HER2 будет свидетельствовать о наличии инвазивного (микроинвазивного) роста (рис. 5-5).

Перитуморальная ангиолимфатическая инвазия является важным прогностическим фактором, определяющим риск возникновения прогрессирования: как местного рецидива, так и метастазирования, и добавлена в критерии Санкт-Галлена для назначения адъювантного лечения пациентов с операбельным РМЖ. При гистологическом исследовании опухолевые эмболы обычно не соответствуют контурам просвета, в котором они расположены (рис. 5-6, а). В сомнительных случаях можно использовать ИГХ-маркеры, специфичные для лимфатического эндотелия, например D2-40, позволяющий различать инвазию в лимфатических сосудах, а CD34 — в кровеносных сосудах. Интратуморальная лимфоваскулярная инвазия наблюдается чаще, чем перитуморальная, обусловливая наличие метастатической болезни. Раковые эмболы в лимфатических сосудах, в том числе в коже, иногда бывают единственной гистологической находкой рака при отечно-инфильтративной форме опухоли.

Периневральный рост рака характеризуется наличием опухолевых комплексов в толще миелиновой оболочки нерва. При интраневральной инвазии отмечается наличие раковых клеток непосредственно внутри нервного волокна. Данные виды поражений нередко сочетаются друг с другом (см. рис. 5-6, б). Интраневральная инвазия отражает высокую биологическую агрессивность опухоли, так как свидетельствует о наличии в клетках протеолитических ферментов, способных растворять не только базальные мембраны, но и плотные миелиновые оболочки нервов. Чаще такие опухоли низкодифференцированные, прогноз таких карцином неблагоприятный.

TILs отвечают за формирование адаптивного иммунного ответа на рост опухоли и являются важным прогностическим фактором для HER2-позитивного и тройного негативного РМЖ. Роль при люминальном РМЖ остается неясной. Определение TIL при РМЖ становится все более актуальным вопросом в свете новых возможностей иммунотерапии на поздних стадиях РМЖ. Уровень стромальных TIL ≥40–60% коррелирует с хорошим ответом на НАХТ, с увеличением частоты патологической полной ремиссии (pCR) при всех молекулярных подтипах РМЖ, с повышением общей выживаемости у больных диссеминированным HER2-положительным и трижды негативным местно-распространенным РМЖ.

Стромальные TILs локализованы в строме между клетками рака и не контактируют с ними непосредственно. Интратуморальные TILs имеют межклеточный контакт без промежуточной стромы и непосредственно взаимодействуют с клетками рака. У стромальных TILs предиктивная и прогностическая ценность лучше. Они более воспроизводимы между исследованиями (рис. 5-7). Интратуморальные TILs труднее для оценки и не дают дополнительной прогностической информации по сравнению со стромальными TIL.

TILs оцениваются в стромальном компоненте опухоли: в строме учитывается процент площади, занимаемой мононуклеарными воспалительными клетками, от общей внутриопухолевой области стромы, а не количество стромальных клеток. В оценку включаются все мононуклеарные клетки (лимфоциты, плазматические клетки). Гранулоциты и другие полиморфноядерные лейкоциты в оценку не включаются.

В популяции лимфоцитов в основном входят CD⁸⁺ -цитотоксические Т-клетки и CD⁴⁺ -хелперные Т-клетки, за которыми следуют регуляторные Т-клетки и различные популяции В-клеток. С хорошим прогнозом коррелирует высокий уровень субпопуляции TILs, включая CD^{8 +} -цитотоксические Т-лимфоциты, Th1 Th17 CD⁴⁺ -Т-лимфоциты, натуральные киллеры, дендритные клетки; с плохим прогнозом — Т-регуляторные клетки, включая CD⁴⁺ CD₂ ⁵⁺ FOXP³⁺ , Th2 CD⁴⁺ Т-клетки, миелоидные супрессорные клетки, М₂ -макрофаги и нейтрофилы.

Для дифференциальной диагностики РМЖ c опухолями другого гистогенеза целесообразно использовать широкую панель антител, обладающих разной чувствительностью и специфичностью, включающую маркеры, характерные для большинства или отдельных подтипов карцином молочной железы: CK7, CK8/18, GATA3, Mammaglobin, GCDFP15, SOX-10, ER, PR, HER2, AR и др.

Суррогатные молекулярно-биологические подтипы РМЖ были выделены с помощью иммуногистохимического типирования опухолевых клеток. Они отличаются различным характером течения, по-разному поддаются ХТ и имеют неодинаковый прогноз. Молекулярно-биологическая классификация РМЖ, разработанная на основе иммуногистохимического определения четырех маркеров, была одобрена экспертами Санкт-Галленской конференции в 2011 г. и уточнена в 2013 г. и последующие годы (табл. 5-6). Маркеры ER, PR, HER2 и Кi67 оцениваются для решения вопроса о целесообразности назначения гормональной терапии и ХТ.

В карциномах молочной железы с содержанием гормональных рецепторов, превышающих 1%, наблюдается выраженный клинический эффект в ответ на эндокринотерапию. Учитывая значительное влияние гормональных препаратов на снижение смертности от РМЖ, а также их относительно низкую токсичность, было установлено пограничное значение между отрицательным и положительным результатом иммуногистохимического исследования экспрессии ER на уровне ≥1%. Иммуногистохимическая оценка PR представляет собой дополнительную ценную клиническую информацию, независимую от ER-статуса, особенно у пациенток в постменопаузе. Для предиктивной ценности уровень экспрессии PR, так же как и ER, составляет ≥1% [7].

Для интерпретации результатов иммуногистохимического исследования рецепторного статуса опухоли молочной железы рекомендуется использовать шкалу D.C. Allred (1999) (рис. 5-8) с применением формулы:

PS + IS = TS (Х балл),

где PS (proportion score) — доля окрашенных клеток, %; IS (intensity score) — интенсивность окрашенных клеток, оценка в «+» ; TS (total score) — Х баллов (TS = 0–2 — негативный результат, TS ≥3 — позитивный результат).

Белок Her2 принадлежит к семейству EGFR, состоящему из четырех трансмембранных тирозинкиназных рецепторов: HER1 (EGFR/ErbB1), HER2 (ErbB2/neu), HER3 (ErbB3) и HER4 (ErbB4). Ген рецептора эпидермального фактора роста человека 2-го типа ERBB2 (HER2) локализован в 17 хромосоме и амплифицируется приблизительно в 15–20% РМЖ [8]. В опухолях с гиперэкспрессией данного гликопротеина ведущим механизмом, ответственным за увеличение количества белка, является амплификация его гена. Амплификация гена четко коррелирует с экспрессией белка. Существует взаимосвязь между HER2-статусом и клиническими исходами. HER2-позитивный РМЖ в большинстве случаев хорошо поддается таргетной анти-HER2-терапии, поэтому выделение группы пациентов — кандидатов для данного вида лечения является важной диагностической задачей.

При РМЖ HER2-статус оценивается только в инвазивном компоненте опухоли. Рак in situ оценке не подлежит (структуры внутрипротоковой карциномы часто отличаются резко выраженной положительной реакцией). Интерпретацию результатов проводят по рекомендациям ASCO и Колледжа американских патологов (2013). Результаты иммуногистохимической реакции оценивают с помощью балльной шкалы оценки: 0, 1+, 2+, 3+ (табл. 5-7).

Результат ИГХ 2+ является неопределенным и требует выявления амплификации гена HER2 методами гибридизации in situ .

Цитогенетический анализ для оценки HER2-статуса пациента с использованием методов in situ hybridization — FISH или его аналогов (хромогенная гибридизация in situ , гибридизация in situ с осаждением серебром) позволяет выявить наличие или отсутствие специфических ДНК-последовательностей в хромосомах (табл. 5-8).

FISH применяется для выявления амплификации гена HER2 с использованием ДНК-зондов, меченных флуорохромами с использованием флуоресцентного микроскопа.

Хромогенная гибридизация in situ — альтернативный нефлуоресцентный метод, при котором выявление гибридизованных ДНК-зондов происходит с помощью иммунопероксидазной реакции. Позволяет выявлять амплификацию гена HER2 с учетом морфологической картины ткани под обычным световым микроскопом.

Гибридизация in situ с осаждением серебром является разновидностью метода хромогенной гибридизации in situ — полностью автоматизированный метод, при котором для выявления гена HER2 используется серебряная метка, гибридизация в ткани осуществляется с осаждением серебром (silverenchanced in situ hybridization ).

Согласно рекомендациям ASCO и Колледжа американских патологов (2018) по оценке HER2 методом in situ hybridization (ISH) , выделяют пять групп [8].

Гибридизация in situ позволяет выявить пациентов с РМЖ, в отношении которых таргетная терапия будет наиболее эффективной.

Пролиферация РМЖ является важным параметром, который следует учитывать при оценке агрессивности заболевания и, следовательно, при назначении ХТ. Вследствие отсутствия консенсуса в отношении методологических способов оценки и пороговых значений, а также плохой воспроизводимости между патологами, параметр Ki-67 является наиболее субъективным показателем при определении суррогатного молекулярного подтипа РМЖ (рис. 5-9). Цифровая микроскопия как способ визуализации и подсчета уровня Ki-67 пока не используется для широкого применения в рутинной практике.

Маркер пролиферативной активности Ki-67 относится к прогностическим факторам, ответственным за опухолевую дифференцировку клетки, определяется в ядре клеток во всех фазах клеточного цикла, кроме G0. Низкая экспрессия Ki-67 характерна для клеток в G1-фазе и ранней S-фазе, максимальная экспрессия — в М-фазе, достигая максимума во время метафазы митоза.

На сегодняшний день оценка статуса экспрессии Ki-67 используется для диагностики иммунофенотипов РМЖ и коррелирует с такими показателями, как степень злокачественности, ER и HER2. Повышенная экспрессия Кi67 свидетельствует о плохом прогнозе течения заболевания, при этом в большинстве случаев высокий индекс Кi-67 ассоциирован с лучшим ответом опухоли на стандартную ХТ.

Иммуногистохимическое исследование экспрессии Ki-67 следует обязательно проводить по операционному материалу, даже если перед началом лечения было выполнено ИГХ биопсийного материала, так как уровень Ki-67 может значительно отличаться в биопсийном и операционном материале, особенно в случаях гетерогенного окрашивания опухоли, с чем могут быть связаны неудовлетворительные результаты неоадъювантной терапии. Об уровнях порогового значения постоянно ведутся активные дискуссии. Несмотря на то что в последних рекомендациях ASCO установлено пороговое значение в 20%, в классификации ВОЗ 2019 г. отмечается, что пороговое значение 14–15% было предложено для разграничения случаев, которые, вероятно, коррелируют с более агрессивным молекулярным люминальным В-подтипом при индексе пролиферации Ki-67 ≥14–15% по сравнению с менее агрессивным люминальным А-подтипом при индексе пролиферации Ki-67 <14–15%. На конференции в Санкт-Галлене в 2015 г. рекомендовано уровень Ki-67 20–29% относить к неопределенному, не позволяющему достоверно оценить агрессивность опухоли и считать высокой пролиферативную активность при Ki-67 >30%. Для трижды негативных карцином предложено пороговое значение Ki-67 — 10% при делении по подгруппам с разным прогнозом и ответом на ХТ (B. Keam, Корея, 2011).

Экспрессия AR, выявляемая при иммуногистохимическом исследовании, связана с лучшей безрецидивной и общей выживаемостью у пациентов с ранней стадией РМЖ. Высокие значения AR наблюдаются в 95–98% люминальных карцином и приблизительно в 20–30% тройным негативным РМЖ. Однако данные о статусе AR как о предикторе ответа на гормональную/андроген-таргетную терапию в настоящее время несколько ограничены и находятся в стадии изучения, поэтому стандартное тестирование AR в настоящее время не проводится.

Возросшие возможности морфологической диагностики РМЖ позволяют получить новые данные, характеризующие биологические свойства опухоли, которые можно использовать для оценки прогноза заболевания и выбора лекарственной терапии. В табл. 5-10 представлены маркеры, выявляющие точки приложения для некоторых видов лекарственной терапии.

Фундаментальные достижения иммунологии за последние десятилетия привели к созданию и быстрому внедрению в клиническую практику принципиально новых подходов и методов терапии — иммунотерапии онкологических заболеваний препаратами на основе антител, прицельно действующих на компоненты иммунной системы и представляющие собой точки иммунного контроля, в норме отвечающие за регулирование работы иммунной системы, что увеличивает ее естественную способность распознавать и уничтожать опухолевые клетки.

Тройной негативный РМЖ встречается чаще у пациенток молодого возраста, в большинстве случаев имеет агрессивное течение с ограниченными возможностями фармакотерапии, связанными с отсутствием точек приложения для гормональных и таргетных препаратов и, как следствие, неблагоприятным прогнозом. Это обстоятельство диктует необходимость дальнейшего изучения биологических свойств РМЖ, в частности тех, что позволяют опухоли избегать иммунный надзор со стороны организма, приводя к прогрессированию заболевания, и которые в дальнейшем можно будет использовать в качестве потенциальной мишени для борьбы с опухолью посредством иммунотерапии. Одним из таких маркеров является PD-L1, экспрессия которого является одним из механизмов «обмана» опухолевыми клетками иммунной системы [9].

PD-L1 и PD-L2 — два лиганда рецептора PD1: белка программированной клеточной смерти (CD279), являющегося мембранным белком надсемейства иммуноглобулинов, отвечающих за клеточную дифференцировку иммунных клеток, и экспрессирующегося как рецептор ингибиторного типа на поверхности активированных иммунных клеток, участвуя в норме в механизмах формирования аутотолерантности. PD-L1 и PD-L2 экспрессируются в основном на антигенпрезентирующих клетках иммунной системы, но также и на опухолевых клетках. Первый лиганд белка программируемой смерти клеток (PD-L1) также известен как кластер дифференциации 274 (CD274) или B7-гомолог 1 (B7-H1) — он блокирует избыточную активацию эффекторных Т-лимфоцитов путем взаимодействия с рецептором PD-1. Установлено, что повышение экспрессии белка PD-L1 позволяет клеткам рака избежать иммунного ответа организма. Высокая экспрессия PD-L1 связана с высокой агрессивностью опухолей и ростом риска летального исхода. Взаимодействие PD-1/PD-L1 приводит к уменьшению пролиферации клеток, несущих PD-1, снижению выработки ими цитокинов и цитолитической активности, индуцирует апоптоз (программированную смерть) Т-лимфоцитов, что способствует иммунному «утомлению» — функцио-нальной инактивации или истощению Т-клеток, а вследствие этого — подавлению антиопухолевой иммунной реакции и уничтожения опухолевых клеток. Использование ингибиторов PD-L1 приводит к тому, что у пациентов с PD-L1-позитивными опухолями развивается лучший ответ на терапию, чем у PD-L1-негативных [10]. Поэтому назначение анти-PD-L1-терапии обязательно требует тестирования пациенток с тройным негативным РМЖ. При определении статуса PD-L1 для решения вопроса об иммунотерапии ТН РМЖ используются тесты Ventana PD-L1 (SP142) и DAKO PD-L1 (22С3).

Образцы опухоли при использовании теста Ventana PD-L1 (SP142) оценивают по окрашиванию инфильтрирующих опухоль иммунных клеток. Инфильтрирующие опухоль иммунные клетки — это иммунные клетки, присутствующие в интратуморальной и прилегающей перитуморальной строме. В это понятие включены лимфоциты, макрофаги, дендритные клетки и полиморфноядерные лейкоциты. Инфильтрирующие опухоль иммунные клетки оценивают как долю области опухоли, которую занимают иммунные клетки с окрашиванием PD-L1 любой интенсивности (рис. 5-10). Наличие у пациентов экспрессии PD-L1 ≥1% на иммунокомпетентных клетках, инфильтрирующих ткань опухоли, ассоциирована с увеличением бессобытийной и общей выживаемости, а также частоты объективного ответа на иммунную терапию.

При использовании реактива DAKO PD-L1 (22С3) определяют CPS: количество окрашенных PD-L1 клеток (опухолевых и лимфоидных) по отношению к общему количеству жизнеспособных опухолевых клеток, умноженное на 100 (%). Для назначения иммунотерапии необходимым значением является CPS ≥10.

Наличие мутации гена PIK3CA является предиктором ответа на таргетную терапию ингибитором PI3K у пациентов с распространенным или метастатическим РМЖ (IIIB–IV стадии), имеющих положительный статус гормональных рецепторов и отрицательный статус HER2, и связано с прогрессированием заболевания во время или после проведения режимов эндокринной терапии. Развитие резистентности к эндокринотерапии, являющейся одной из основных видов лечения HR+ (гормональный рецептор), обусловлено взаимодействием множества молекулярных каскадов, вовлеченных в процессы роста и развития опухоли. Так, нарушение регуляции сигнального каскада PI3K-Akt-mTOR наблюдается в 70% случаев и более РМЖ. Одной из причин патологической активации сигнального пути PI3K-Akt-mTOR является мутация гена PIK3CA (каталитическая субъединица фосфатидилинозит-4,5-бисфосфат-3-киназы á), кодирующего субъединицу p110a PI3K [11]. Соматические мутации в гене PIK3CA участвуют в патогенезе нескольких видов рака, включая РМЖ. Мутации PIK3CA , обычно возникающие в экзоне 9, который кодирует спиральный домен, и экзоне 20, который кодирует домен киназы, ассоциированы с эффективностью применения селективных к á-изоформам ингибиторов PI3K при эндокринно-резистентном, PIK3CA -мутантном распространенном HR+ РМЖ.

TRK (Tropomyosin Receptor Kinase ) — сокращенное обозначение тропомиозиновой рецепторной киназы — белка, который находится в клеточной мембране и выполняет различные функции, в том числе помогает клетке избегать апоптоза. Существуют три наиболее распространенных типа этого рецептора: TrkA, TrkB и TrkC. Их, соответственно, кодируют гены NTRK : NTRK1 , NTRK2 и NTRK3 .

Опухоль с мутацией TRK развивается, когда гены NTRK сливаются с другими неродственными генами, вырабатывая измененный TRK-белок. Измененный белок, или гибридный белок TRK, становится активным или сверхэкспрессированным, вызывая сигнальный каскад. Эти гибридные белки TRK действуют как онкогенные драйверы, способствуя росту и выживанию клеток, что приводит к развитию рака с мутацией TRK независимо от места локации опухоли в организме. Рак с мутацией TRK не привязан к определенным типам тканей и может возникнуть в любой точке [12]. Перестройки NTRK чаще всего встречаются в редких опухолях, в том числе секреторной карциноме молочной железы, аналоге секреторной карциномы слюнной железы.

Существуют антитела, способные изолированно выявить экспрессию TrkA, TrkB или TrkC, а также антитела ко всем трем белкам (pan-TRK). Наиболее часто используемый и хорошо изученный клон — EPR 17341 (Abcam and Roche/Ventana), который связывается с C-концом белков TrkA, TrkB и TrkC, поэтому подходит для выявления любых онкогенных результатов слияния NTRK.

Один из методов диагностики транслокаций NTRK — это метод ИГХ, который позволяет диагностировать экспрессию TRK с помощью pan-TRK моноклональных антител [EPR 17341 (Abcam and Roche/Ventana)], однако положительные результаты ИГХ в ряде случаев следует подтверждать молекулярно-генетической диагностикой или секвенированием, так как гиперэкспрессия белков TRK дикого типа также может быть расценена как положительный результат.

Перестройки NTRK стали очередной терапевтической мишенью для таргетной терапии с применением энтректиниба^℘ (ингибитора TrkA/B/C и ROS1), способной обеспечить частоту объективного ответа более чем в 60% случаев у пациентов с местнораспространенными и метастатическими опухолями с транслокацией NTRK [13].

РМЖ является гетерогенным заболеванием, включающим интертуморальную (межопухолевую) гетерогенность, заключающуюся в различиях между опухолями одного происхождения у разных пациентов, и интратуморальную (внутриопухолевую) гетерогенность и дискордантность, которые характеризуются наличием различных морфологических и биологических характеристик отдельных групп клеток как в пределах первичной опухоли, так и рецидивных и метастатических очагах. Основные виды гетерогенности отражены в табл. 5-11.

Гетерогенность менее выражена для ER, более выражена для PR, Ki-67 и HER2.

Оценка гетерогенности заключается в сравнении биологического подтипа первичной и рецидивной опухоли, молекулярно-биологический статус трактуется как кордантный при совпадении рецепторного и HER2-статуса и дискордантный — при различиях в статусе ER, PR и HER2. Исследования последних лет показали высокий уровень дискордантности между первичной и рецидивной опухолями (25–30%). При этом уровень дискордантности по статусу ER составляет 12–33%, по статусу PR — 24–41%, по статусу HER2 — 9–15%. Потеря гормонопозитивного статуса приводит к худшим показателям выживаемости, а выявление гормонопозитивного статуса рецидива при первичной гормононегативной карциноме значимо увеличивает не только пострецидивную выживаемость, но и общую выживаемость. «Потеря» HER2-позитивного статуса рецидивной опухоли приводит к существенному сокращению выживаемости после развития рецидива [16].

Генетическая гетерогенность рака связана с неоднородностью по генным мутациям, различным структурным и количественным хромосомным нарушениям, наблюдаемым в различных молекулярных подтипах РМЖ (табл. 5-12) [14].

Наиболее часто мутируют гены PIK3CA (43%), TP53 (15,2%), MAP3KI (9,3%).

До середины 1960-х гг. морфологическое исследование опухоли при РМЖ проводилось в целях определения ее гистологического строения и состояния регионарных лимфатических узлов. Внедрение неоадъювантного метода в качестве нового подхода при местнораспространенном РМЖ привело к расширению перечня изучаемых гистологических характеристик опухоли, появлению иммуногистохимических показателей и молекулярно-биологических маркеров, а также к обязательному изучению лечебного патоморфоза как показателя чувствительности опухоли к проведенному лечению и важнейшего фактора при планировании адъювантного лечения.

Лечебный патоморфоз — это типовые и стойкие изменения клинических и морфологических проявлений опухоли под воздействием лечения [17].

Различные подходы к классификации лечебного патоморфоза в зависимости от степени морфологических изменений были предприняты как отечественными, так и зарубежными авторами. В России основные положения изложены в работах Г.А. Лавниковой (1972), Е.Ф. Лушникова (1977), Н.А. Краевского (1977). В Великобритании патологоанатомы используют классификацию I.D. Miller и S. Payne (1999), а во Франции конкурируют классификации В. Chevallier (1993) и D.M. Sataloff (1995). Также известны работы S. Akashi-Tanaka и соавт. (1996), A.H. Honkoop и соавт. (1998), H.M. Kuerer и соавт. (1998), I.C. Smith и соавт. (2000).

Отечественные патологи >40 лет при оценке лечебного патоморфоза использовали схему Г.А. Лавниковой (1973, 1976), основанную на гистологических параметрах ответа опухоли после облучения и включающую четыре степени повреждения опухолевой ткани вплоть до ее полного исчезновения после лечебного воздействия [18]. Согласно данной схеме, к IV степени повреждения относят полное исчезновение паренхиматозных элементов опухоли. В этом случае в препаратах иногда могут определяться лишь следы бывшей опухоли в виде гранулем вокруг роговых масс (при плоскоклеточном раке), очагов некроза, лишенных клеточных элементов, или «озер» слизи (при слизеобразующих опухолях). При III степени структура опухоли резко нарушена за счет фиброзного замещения, обширного некроза или круглоклеточной инфильтрации, выраженных в разных опухолях в неодинаковой степени; на этом фоне определяют остатки опухоли в виде разрозненных групп паренхиматозных клеток, обычно с резкими дистрофическими изменениями. К II степени относят облученные опухоли, в которых, несмотря на сохранение основной массы паренхимы, отчетливо видны очаги регрессивных изменений различного характера при наличии выраженных дистрофических изменений в клетках. При I степени повреждения заметных изменений в общей структуре опухоли отметить не удается, имеются лишь несвойственные данному новообразованию полиморфизм и дистрофия клеток, а также подавление митозов [17].

Связь патоморфоза с отдаленными результатами показана во многих исследованиях, в том числе прослеживается при использовании схемы Лавниковой, которая в течении долгого времени применялась и для оценки степени выраженности изменений после лекарственной и таргетной НА-терапии. Полная регрессия опухоли (IV степень по Лавниковой Г.И.) сопровождалась максимальными показателями общей выживаемости: 3-, 5-, 10- и 15-летняя выживаемость у пациенток этой группы составила 100, 92,3; 83,1 и 83,1% соответственно. Напротив, при слабовыраженном патоморфозе общей выживаемости на аналогичных сроках достигала 57,8; 42,3; 28,7 и 28,7% соответственно. Аналогичная тенденция прослеживалась и в отношении безрецидивной выживаемости: при полном патоморфозе показатели 3-, 5- и 10-летней выживаемости составили 85,6; 76,1 и 76,1%, при слабом — 42,9; 33,7 и 28,7%. Различия в показателях между полной регрессией опухоли и слабым, а также умеренным патоморфозом были статистически значимы. Медиана общей выживаемости при отсутствии опухоли в препарате не определялась, при слабом патоморфозе она достигала всего 44,9 мес [18].

Выраженность ответа опухоли молочной железы на НА-терапию и сегодня является ключевым фактором для оценки прогноза заболевания. В клинических рекомендациях ESMO для определения выраженности лечебного эффекта первичного РМЖ приводится система RCB, позволяющая распределять изменения от полного патоморфологического ответа (pCR) до выраженной остаточной опухоли. Такая система оценки лечебного эффекта является наиболее объективной и воспроизводимой [19].

Система RCB — это искусственный критерий, определяемый с помощью математической модели, предложенной W. Symmans и соавт. [20] в 2007 г. и позволяющей предсказывать безрецидивную выживаемость на основании измерения остаточной опухоли (двухмерные показатели с учетом возможной асимметрии опухоли), клеточности опухоли (по классификации Miller–Payne), наличия рака in situ , а также числа и размера пораженных лимфатических узлов (рис. 5-11).

В результате проведенного исследования авторами была предложена формула:

RCB = 1,4(finvdprim)0,17 + [4(1 – 0,75LN)d]0,1

dprim = â d1d2,

где d1, d2 — микроскопические размеры ложа опухоли; finv = [1 – (%CIS/100)] × (%CA/100) — выраженность инвазивного компонента, рассчитанная на основании процента карциномы in situ (CIS) и инвазивного рака (CA) в опухоли; LN — число лимфатических узлов с метастазами; dmet — наибольший диаметр метастаза в лимфатическом узле.

Результатом вычислений является класс остаточной опухоли (остаточная опухолевая нагрузка) с показателями 0, I, II и III, каждая из которых соответствует низкому, промежуточному и высокому риску развития отдаленных метастазов:

Онлайн-калькулятор для расчета критерия RCB представлен на сайте www.mdanderson.org/breastcancer_RCB.

Полный морфологический регресс означает отсутствие опухоли и ее элементов в молочной железе и лимфатических узлах. В терминологии 8-го издания AJCC и Союза по международному контролю рака pCR определяют как ypT0/isypN0 или ypT0ypN0.

Д.А. Рябчиков, Н.Н. Тупицын, Н.В. Чантурия

Изучение иммунного статуса РМЖ длится уже много лет, начиная с первых исследований O.S. Moore и F.W. Foote, описавших в середине прошедшего столетия инфильтрацию медуллярной карциномы TILs и предположивших их позитивное прогностическое значение [1]. С тех пор изучение иммунного статуса РМЖ ведется по трем основным направлениям. Это анализ субпопуляционного состава TILs, их точек приложения [молекул генов гистосовместимости (Human Leucocyte Antigens — HLA) HLA I и HLA II], а также разных иммуномодуляторов (цитокинов, интерферонов и фактора некроза опухоли), участвующих в активации и регулировании активности противоопухолевого иммунитета [2].

По данным литературы, среди TILs 80–90% составляют зрелые лимфоциты CD3+. В пуле противоопухолевой защиты доля Т-киллеров CD8+ достигает 50–70%, доля Т-хелперов CD4+ составляет 20–40%, NK-клеток CD3+CD56+ — 1–5%, Foxp3(+)-регуляторных лимфоцитов — до 5%. Составляющие TILs коррелируют со стадией, степенью злокачественности и молекулярным подтипом РМЖ и имеют прогностическое значение [3–11].

Результаты крупных рандомизированных исследований BIG 2-98, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2197, ECOG 1199, FINHER, GeparQuattro, GeparSixto trial свидетельствуют о позитивной роли инфильтрации опухоли лимфоцитами у больных операбельным РМЖ, получающих адъювантное системное лечение, и пациентов с МРРМЖ, получающих неоадъювантную лекарственную терапию. Повышение уровня TILs на 10% снижает частоту рецидивов и смертности от РМЖ. Показано, что при высокодифференцированном люминальном HER2-негативном РМЖ чаще встречается перитуморальная инфильтрация Foxp3(+)-клетками, коррелирующая с высокой ОВ и БРВ больных [7, 8, 12–15].

По данным литературы, экспрессия маркеров HLA в РМЖ снижена в 40–60% случаев. При этом уменьшение экспрессии HLA-I коррелирует с такими негативными параметрами, как большие размеры опухоли, метастазы в лимфатических узлах, раковой эмболией в лимфатических и кровеносных сосудах и низкой выживаемостью больных [16, 17]. Исследование группы De Kruijf показало негативное прогностическое значение косупрессии T-киллеров CD8+, HLA-I и блокады активности NK-клеток молекулами HLA-E и HLA-G у больных РМЖ I–III стадии [18]. Исследование G. Da Silva и соавт. подтвердило корреляцию экспрессии HLA-I (HLA-Ia), HLA-II (HLA-DQ, HLA-DR), HLA-E и HLA-G с размерами опухоли, поражением регионарных лимфатических узлов и степенью анаплазии опухоли [19]. В крупных низкодифференцированных опухолях отмечено существенное снижение экспрессии HLA-I и HLA-II и увеличение экспрессии HLA-E и HLA-G.

Последующее изучение клеточных и молекулярных иммунных механизмов даст возможность оптимизировать лечение РМЖ.

А.В. Петровский

С момента первого описания операции на молочной железе более 3000 лет назад анатомические и хирургические методы в области хирургии груди претерпели огромное количество изменений. Хирургические вмешательства на молочной железе дают представление об истории медицины и, кроме того, о тесной взаимосвязи хирургических и консервативных методов лечения, которые должны проводиться для наиболее эффективного лечения пациентов.

Самые ранние сообщения о РМЖ найдены в египетском папирусе Эдвина Смита. Эти документы, вероятно, созданные между 3000 и 1500 г. до н.э., были названы в честь археолога-коллекционера, который купил и перевел документы в 1862 г. В то время как другие папирусы того времени описывают лечение болезней с помощью магии, папирус Эдвина Смита является старейшим из известных хирургических документов. В нем зафиксировано 48 случаев травматических повреждений и опухолей. Опухоли молочной железы, как правило, лечили простым прижиганием, однако в случае 45, озаглавленном «Инструкции относительно опухолей молочной железы», не рекомендовалось лечение болезни, поскольку считалось, что излечения не существует [1].

В классический греческий период Гиппократ (460 — около 370 до н.э.), один из основоположников медицины, выдвинул «гуморальную теорию медицины». Эта теория постулировала, что тело состоит из четырех жидкостей: крови, слизи, желтой желчи и черной желчи. Он считал, что здоровье поддерживается сбалансированными уровнями этих жидкостей, а сдвиг в этом равновесии проявляется болезненными состояниями. В своих работах он описал опухоль молочной железы, проявляющуюся кровянистыми выделениями из сосков, и полагал, что это связано с избытком черной желчи в организме [2].

Мысль Гиппократа доминировала в медицинской среде на протяжении трех столетий греко-римского периода (с 150 г. до н.э. по 500 г. н.э.). Римлянин Аврелий Цельс (25 г. до н.э. — около 50 г. н.э.) написал трактат De Medicina в 30 г. н.э., в котором описал фиксированную неравномерную опухоль женской груди с извитыми венами и изъязвлениями [3]. Он признал, что лечение любого заболевания после раннего развития рака имеет высокий уровень рецидивов, и рекомендовал воздержаться от хирургических процедур при распространенном РМЖ. Леонидис, хирург, выступивший против учения Гиппократа, был, пожалуй, первым хирургом-маммологом. Он выступал за чередование разреза и прижигания с полным удалением опухоли в I в. [4].

Греческий врач и философ Гален, родившийся в современной Турции в 129 г. н.э. является одним из самых влиятельных и важных ученых-медиков древности. Он провел многочисленные вскрытия животных и признал их сходство с людьми. Посещая Крит, Коринф, Кипр и Александрию, Гален смог расширить свои знания об анатомии человека и принципах хирургии. Он отличил венозную кровь от артериальной, понял, что мозг управляет телом через нервы, и даже разделил сенсорные и моторные нейроны в своих вскрытиях. Он был опытным хирургом, оказывавшим помощь гладиаторам в Римской империи. Гален внимательно изучал гуморальную теорию Гиппократа и уделял особое внимание предполагаемым канцерогенным эффектам черной желчи. Подобно Аврелию Цельсу, он описывал РМЖ как опухоль со вздутыми венами, которую сравнивал с крабом. Действительно, karkinos , этимологическая основа слова «карцинома», по-гречески означает «краб». Гален предложил удалять опухоль целиком, включая ее крабовидные выступы. Предупреждая о возможном кровотечении во время операции, Гален описал терапевтические эффекты, связанные с высвобождением черной желчи из организма [5].

Между падением Римской империи и началом Ренессанса гуморальная теория Галена пронизывала большую часть медицинской мысли. В течение этого периода лечение опухолей молочной железы оставалось относительно неизменным. Разес из Персии, один из великих арабских врачей, рекомендовал иссечение и прижигание только в том случае, если опухоль можно было удалить полностью, в противном случае избегая хирургического вмешательства, в то время как в трудах Павла Эгинского (625–690) и Лафранка Миланского (род. 1250) рекомендовалось иссечение и прижигание в любом случае. В Средние века медицинская мысль была несколько задушена по всей Европе, поскольку монахам было запрещено изучать медицину и хирургию после Реймского (1131) и Турского соборов (1163) соответственно.

В эпоху Возрождения произошел стремительный рост инноваций в инженерии, навигации и медицине. Печатный станок позволил быстро распространять информацию, а новые научные открытия исходили из университетов и учебных центров по всей Европе. Прошло почти 1500 лет после анатомических исследований Галена на животных, прежде чем был опубликован учебник по анатомии человека. Первый всеобъемлющий учебник по анатомии человека, De Humani Corporis Fabrica Libri Septem , был опубликован Андреасом Везалиусом в 1543 г. С этими новыми знаниями в онкологии молочной железы не произошло большого развития, поскольку Везалий поддерживал статус-кво и рекомендовал удаление. Он выступал против прижигания кровоточащих сосудов, вместо этого выбирая лигатуры для поддержания гемостаза.

Амбруаз Паре (1510–1590) из Парижа стал известным хирургом благодаря своему опыту лечения раненых солдат. Твердо практикующий научный метод, Паре выступал за более дифференцированный подход к хирургии груди. Поверхностные опухолевые образования можно было иссекать, в то время как более запущенные раковые опухоли сдавливали свинцовыми пластинами, чтобы уменьшить приток крови. Возможно, он был первым, кто заметил отек подмышечных «желез» при запущенном раке груди. Испанский врач Майкл Серветус (1509–1553) также учился в Париже и был первым, кто выступал за удаление подмышечных узлов, а также части грудных мышц при удалении опухолей молочной железы. Идеи Паре и Серветуса предшествовали знаменательной статье доктора Уильяма С. Холстеда более чем на 300 лет.

В 1500-х гг. несколько немецких хирургов внесли большой вклад в развитие хирургии. Уильям Фабри (1560–1634), отец немецкой хирургии, изобрел инструмент (рис. 6-1) для сжатия и фиксации основания груди во время мастэктомии [7]. Это позволило быстро удалить грудь, как это было необходимо до разработки анестетиков. Иоганн Шульц (р. 1595) описал использование тяжелых лигатур для получения передней тракции, что также позволяло быстро рассечь ткани молочной железы. Несмотря на эти исследования, в реальности было выполнено всего несколько мастэктомий из-за нехватки квалифицированных хирургов и чрезмерного обезображивания, а также осложнений и смертности, связанных с самой процедурой.

В XVIII в. открытия в медицине и хирургии развивались медленно. Однако основной вклад в исследование лимфатических узлов в этот период приписывают Питеру Камперу (1722 г.р.) и Паоло Масканьи (1752 г.р.), которые описали парастернальные и межпекторальные лимфатические узлы соответственно. Анри Ле Дран (1685 г.р.) писал, что рак начинается как локальное заболевание, но затем распространяется через лимфу, что приводит к неблагоприятному прогнозу [8]. Коллега Ле Драна — Жан Пети (род. 1674) рекомендовал удаление молочной железы, грудных мышц и подмышечных лимфатических узлов при лечении РМЖ [9]. Однако без реконструктивных возможностей грудная стенка часто оставалась обезображенной, с большой зияющей раной. Эти процедуры также выполнялись без соответствующей асептики, поэтому смертность по-прежнему оставалась непомерно высокой.

XIX в. резко изменил область хирургии. В 1804 г. японский хирург Сейшу Ханаока (рис. 6-2) провел первую в мире операцию под общим наркозом — мастэктомию. Он неустанно работал над созданием анестезирующего зелья (названного «Цусенсан»), узнав об успехах древнекитайского врача Хуа То [11]. В западном мире Уильям Мортон продемонстрировал использование эфира для анестезии в 1846 г., а Джозеф Листер описал антисептическую технику в 1867 г. В XIX в. также наблюдалось растущее распространение статистического анализа результатов хирургических операций, а не публикаций, описывающих методы без отдаленных результатов.

Однако, несмотря на эти нововведения, путаница в онкологической хирургии молочной железы продолжалась. Сэр Джеймс Педжет (1814 г.р.), описавший болезнь Педжета молочной железы, опубликовал статистику, показывающую 10% смертность 235 пациентов, перенесших мастэктомию, а у остальных — рецидив рака в течение 8 лет наблюдения [12]. Чарльз Мур (род. в 1821 г.) опубликовал получившую широкое признание работу « О влиянии неадекватной операции на теорию рака » в 1867 г., в которой утверждалось, что широкая резекция рака необходима, поскольку более поздние стадии были вызваны распространением от первичной опухоли [13]. В 1844 г. Жан-Жак-Жозеф Леруа д’Этиоль проанализировал результаты лечения 1192 пациента и обнаружил, что мастэктомия скорее вредна, чем полезна. Немецкие хирурги Фолькманн, Бильрот, Кустер и Хайденхайн выступали за несколько иные подходы к мастэктомии: некоторые выступали за удаление всей молочной железы независимо от стадии, другие рекомендовали местное иссечение при раннем раке, некоторые выступали за удаление всей подмышечной клетчатки, включая жир, а некоторые выступали за удаление грудных мышц. В целом, несмотря на большое разнообразие мнений, уровень медицинской помощи был низким.

В США хирургия груди в XIX в. также характеризовалась тем, что отдельные хирурги отстаивали свои особые методы. Джозеф Панкост описал резекцию единым блоком с яркими иллюстрациями в 1844 г. (рис. 6-3). Сэмюэл Д. Гросс описал консервативную резекцию с подмышечной диссекцией только в том случае, когда явно были поражены лимфатические узлы [15]. Его сын, Сэмюэл В. Гросс, которому удалось оперировать в соответствии с асептическими методами, описанными Листером в 1867 г., выступал за операцию с радикальным удалением молочной железы, кожи, парамаммарного жира, грудной фасции и содержимого подмышечной впадины [16]. Напротив, Д. Хайес Агнью разделял пессимизм, преобладавший среди некоторых хирургов того времени, полагая, что немногие виды рака можно действительно вылечить одной только операцией [17].

В 1894 г. Уильям С. Холстед (рис. 6-4) опубликовал знаменательную статью « Результаты операций по лечению рака молочной железы, проведенных в больнице Джонса Хопкинса с июня 1889 г. по январь 1894 г. ». Он рекомендовал резекцию единым блоком всех подозрительных тканей, включая большую грудную мышцу, которая стала известна как радикальная мастэктомия по Холстеду [18]. Эту идею Холстед продолжал развивать на протяжении всей своей карьеры и позже выступал за удаление фасций прямой мышцы живота, передней зубчатой мышцы, подлопаточной мышцы, широчайшей мышцы спины [19, 20]. Очевидно, он не был первым, кто описал широкое искоренение. Однако его публикации носили научный характер, с очень четким описанием процедуры для каждого пациента (рис. 6-5) и соответствующего результата. Холстед продемонстрировал частоту местных рецидивов всего в 7% случаев, что не было недостижимо ранее. Кроме того, он неустанно работал над распространением своей техники среди хирургов-маммологов того времени, в том числе стажеров в его программе резидентуры, первой хирургической резидентуры в США. Всего через 10 дней после того как Холстед опубликовал свою знаменательную статью, Вилли Майер из Нью-Йорка опубликовал статью, описывающую почти идентичную процедуру, но он добавил удаление малой грудной мышцы в дополнение к удалению большой грудной мышцы [22]. Таким образом, операция Холстеда–Майера стала стандартной на протяжении практически 70 лет.

После широкого признания радикальной мастэктомии Холстеда некоторые известные хирурги, например Джером Урбан и Оуэн Вангенстин, выступали за дальнейшие резекции, включающие внутренние грудные и надключичные лимфатические узлы, — суперрадикальную мастэктомию [23, 24]. Однако результаты более обширных операций не показали увеличения выживаемости, и со временем большинству хирургов стало ясно, что консервативное лечение, а не дальнейшие хирургические достижения имеют наибольшие перспективы в лечении РМЖ.

Открытие Рентгеном в 1895 г. рентгеновских лучей изменило ландшафт медицины и привело к переходу лечения РМЖ в XX в. от чисто хирургического к комбинированному, используемому и сегодня. Первоначальная работа с рентгеновскими лучами была чревата повреждением кожи и поверхностных тканей из-за лучевой токсичности [25]. Тем не менее в 1902 г. русский физик С. Гольдберг успешно применил радиацию для лечения рака, а в следующем году в онкологическом госпитале в Лондоне было создано первое отделение ЛТ. К началу XX в. ЛТ стала набирать обороты в качестве варианта лечения больных РМЖ, признанных неоперабельными, а также пациентов с рецидивирующим заболеванием, несмотря на радикальную мастэктомию. Однако последствия длительного радиационного облучения с местной токсичностью и развитие новых опухолей препятствовали первоначальному широкому использованию ЛТ для лечения РМЖ. В последующие десятилетия непрерывное развитие ЛТ привело к возможности использования более высоких доз облучения с лучшей разметкой ложа удаленной опухоли.

В 1937 г. Джеффри Кейнс из Лондона продемонстрировал, что ЛТ и мастэктомия имеют похожие результаты при лечении рака груди, но радиотерапия не приобрела популярность, и радикальная мастэктомия оставалась стандартом лечения до 1940-х гг. Однако в 1948 г. Пэйти и Дайсон из больницы Миддлсекс в Лондоне предложили модифицированную радикальную мастэктомию, не затрагивающую грудные мышцы [26]. В том же году МакРайтер в Эдинбурге представил простую мастэктомию в сочетании с ЛТ. Эти два метода были изучены впоследствии и показали, что пациенты, перенесшие простую радикальную или модифицированную радикальную мастэктомию с ЛТ или без нее, имели поразительно сходные результаты. Это привело к рождению органосохраняющего лечения РМЖ.

К 1970-м гг. достижения в области биологии опухоли подтвердили концепцию возможности проведения операции с сохранением молочной железы. Кроме того, все более широкое использование маммографии позволило выявлять заболевания на более ранних стадиях и расширять возможности для изучения новых методов лечения. Миланские исследования Умберто Веронези не продемонстрировали различий в 5-летней выживаемости между радикальной резекцией с ЛТ по сравнению с радикальной мастэктомией [27]. Подобные результаты были получены в исследовании Фишера NSABP B-04: была доказана эквивалентная 5-летняя выживаемость при сравнении лампэктомии с мастэктомией [28]. Эти исследования возвестили об отходе парадигмы от калечащих операций, которые ранее считались необходимыми для борьбы против РМЖ. Действительно, в настоящее время лампэктомия и ЛТ стали стандартом лечения РМЖ I/II стадии, в то время как мастэктомия проводится пациенткам с более распространенным опухолевым процессом, инфильтративно-отечным РМЖ, а также при рецидивах заболевания после органосохраняющих операций [29].

В настоящее время лечение РМЖ, кроме хирургического компонента, включает широкий спектр методов визуализации, ХТ, таргетную, гормональную, иммунотерапию, а также высокоточную ЛТ. То, что считалось неизлечимым еще 150 лет назад, сегодня имеет варианты лечения для пациентов на каждой стадии заболевания. Хотя РМЖ по-прежнему занимает первое место среди часто диагностируемых видов рака у женщин в России с числом заболевших почти 74 000 в 2019 г., показатели смертности продолжают ежегодно снижаться с общей регрессией на 21% с 2009 по 2019 г. [30].

Улучшение результатов выживаемости отражает повышенное внимание к качеству жизни. В то время как контроль над заболеванием остается основной целью лечения РМЖ, улучшение эстетических результатов за счет реконструкции положительно влияет на жизнь пациентов после удаления опухоли [31].

Из этого возникла концепция онкопластической хирургии молочной железы. Неудивительно, что появились новые хирургические техники, которые в сочетании с ранее описанными методами и неоадъювантными/адъювантными методами лечения позволяют индивидуально адаптировать лечение к потребностям каждого пациента.

Хотя Freeman B.S. впервые описал подкожную, или кожесохраняющую, мастэктомию при доброкачественных заболеваниях молочной железы в 1962 г. [32], только в 1991 г. Toth B.A. и Lappert P. использовали мастэктомию с сохранением кожи для лечения РМЖ [33]. Операция заключается в удалении всей ткани молочной железы и САК в виде эллиптического разреза с дополнительным удалением кожи, покрывающей опухоль, если она расположена поверхностно. Оставшуюся кожу груди сохраняют, чтобы облегчить реконструкцию груди. Если показаны биопсия сторожевого лимфатического узла или подмышечная диссекция, их можно выполнить через тот же разрез после удаления молочной железы. При таком подходе часть остаточной ткани молочной железы может остаться на кожных лоскутах, особенно если они оставлены толщиной более 5 мм [34]. Несмотря на то что проведенные исследования поддерживают утверждения о том, что технически почти невозможно удалить всю ткань молочной железы с помощью любой техники подкожной мастэктомии [35, 36], появляется все больше данных о том, что локорегионарный рецидив больше связан с биологией опухоли, чем с хирургической техникой [37, 38]. Метаанализ, опубликованный в 2010 г., сравнивающий подкожную мастэктомию с традиционной мастэктомией, не показал различий в местных рецидивах между двумя процедурами [39], а последовательный большой ретроспективный обзор 1810 пациентов, проведенный в онкологическом центре MD Anderson, не показал существенной разницы между двумя процедурами в местных, регионарных или системных рецидивах при медиане наблюдения 53 мес [40]. Таким образом, мастэктомия с сохранением кожи онкологически безопасна и позволяет улучшить эстетические результаты при правильном планировании реконструкции.

САК является важной частью естественной груди, и его потеря во время тотальной или кожесохраняющей мастэктомии связана с неблагоприятными психологическими последствиями, связанными с ухудшением образа тела и ощущением неполноценности [41]. Существует несколько методов реконструкции САК, однако они по-прежнему приводят к возможной потере проекции соска и трудностям с созданием естественной пигментации ареолы и текстуры поверхности, несмотря на превосходное мастерство татуировки.

Именно поэтому мастэктомия с сохранением сосков была разработана для удаления всей ткани молочной железы с полным или частичным сохранением кожи и САК. Преимущество этой процедуры заключается в ее наилучших косметических результатах, что делает ее идеальной процедурой для пациентов, которых привлекает возможность практически неизменного внешнего вида груди после реконструкции, за исключением небольшого рубца. Однако для обеспечения онкологической безопасности у пациентов, получающих лечение по поводу существующего заболевания, определение четких показаний к данному виду хирургического вмешательства имеет первостепенное значение. Противопоказаниями к мастэктомии с сохранением сосков обычно являются опухоль, прорастающая в кожу и/или САК, патологические выделения из соска, болезнь Педжета молочной железы, активное курение, ожирение (индекс массы тела >30 кг/м²) и большая грудь с птозом III степени из-за повышенного риска асимметрии или некроза сосков из-за плохого кровоснабжения (в этом случае можно рассмотреть возможность свободной пересадки САК) [42].

B.Gerber и соавт. в исследовании онкологической безопасности мастэктомии с сохранением сосков продемонстрировали сходную частоту локорегионарных рецидивов по сравнению с модифицированной радикальной мастэктомией или мастэктомией с сохранением кожи после 10-летнего периода наблюдения [43].

РМЖ был распространен в человеческом обществе, по крайней мере, со времен Древнего Египта, и лечение этого заболевания является постоянно развивающейся областью медицины, которые отражают великие достижения на протяжении всей истории. Хирургическое лечение РМЖ превратилось из радикальной процедуры, оставляющей пациентов с тяжелыми последствиями, в элегантную операцию, которая деликатно уравновешивает онкологическую безопасность с реконструктивными принципами. Текущие тенденции в лечении РМЖ включают мультимодальный подход, основанный на доказательной практике, хотя хирургическое удаление опухолей молочной железы, вероятно, останется первостепенно значимым аспектом лечения в течение многих лет.

А.А. Бессонов, Д.А. Денчик

Образ женской груди во все времена и во всех культурах, начиная со времен палеолита, являлся неотъемлемым элементом женского облика и олицетворением женственности как таковой, символом фертильности и благополучия. И сегодня восприятие груди остается ключевым элементом как социальной, так и сексуальной самоидентификации. Потеря груди в результате калечащего хирургического лечения РМЖ и по сей день остается одним из основных страхов в сознании пациентов.

Одной из наиболее значимых вех в развитии хирургического лечения РМЖ стал парадигмальный сдвиг в 70–80-е гг. XX в., основанный на результатах проспективных рандомизированных исследований Б. Фишера в США и У. Веронези в Италии. Исследования NSBP-B06 и Milan I позволили получить долгосрочные данные о безопасности органосохраняющих операций (ламп- и квадрантэктомии).

Исследование Milan I [1], разработанное и проведенное У. Веронези, который являлся министром здравоохранения Италии, на момент инициации вызвало резкую реакцию со стороны консервативной онкологической общественности, однако целью своей имело получение достоверных данных, позволяющих легитимизировать уже сформировавшуюся прогрессивную практику выполнения органосохраняющих операций. 701 пациентка с диагнозом РМЖ была рандомизирована на выполнение радикальной мастэктомии в модификации Холстеда или квадрантэктомии с лимфаденэктомией и последующей стандартной дистанционной ЛТ. Таким образом, была закреплена и роль ЛТ как средства локального контроля. Первые результаты, опубликованные в 1981 г., не показали различий в ОВ. Отсутствие различий отмечено и при 20-летнем периоде наблюдения. Однако частота локального рецидива (а в действительности нового ипсилатерального рака) была ожидаемо выше в группе пациентов, прошедших органосохраняющее лечение.

Параллельно с этим в 1976 г. началась рандомизация пациентов в рамках исследования NSABP B-06 [2]. В рамках протокола исследования выполнялась радикальная мастэктомия в модификации Маддена или лампэктомия со стандартной лимфаденэктомией и послеоперационной ЛТ. В результате наблюдения за результатами лечения было установлено, что общая выживаемость в двух группах не различалась.

Сохранение молочной железы стало не только допустимым вариантом, но и стандартом лечения.

Вместе с тем отмеченная в работе У. Веронези (2002) более высокая частота ипсилатерального рака оставляла сомнения в душе хирургов, порождая представление о том, что мастэктомия является более радикальной операцией. Вышеизложенное утверждение о том, что ипсилатералные опухоли при органосохраняющей операции являлись новыми раками, подтверждается и тем, что ипсилатеральный рецидив, пики которого находятся в пределах 2 лет от момента хирургического лечения, ассоциирован со значимым снижением ОВ, чего в исследованиях У. Веронези и Б. Фишера как раз не наблюдалось.

В 2017 г. Danish Breast Cancer Cooperative Group опубликовала результаты наблюдательного ретроспективного когортного исследования, куда была включена 58 331 пациентка: 27 143 — в группе мастэктомии, 26 958 — в группе органосохраняющего лечения [3]. После поправки по характеристикам пациентов и типу системного лечения оказалось, что органосохраняющее лечение обладает значительными преимуществами [относительный риск (ОР) 1,8 при органосохраняющей операции против ОР 1,22 при мастэктомии]. В результате авторы сделали достаточно обтекаемый вывод о том, что пациенты, которым назначается органосохраняющее лечение, имеют лучшие показатели ОВ. Авторы также предположили, что причиной этих различий все же являются ошибки выборки, то есть пациенты, которым выполняется органосохраняющая операция, заведомо обладают более благоприятными характеристиками.

В 2018 г. на конференции ESMO был представлен результат ретроспективного одноцентрового исследования с участием 3468 женщин, получивших лечение в период с 1990 по 2010 г. Целью исследования являлась оценка показателя ОВ при различных биологических подтипах РМЖ в зависимости от проведенного хирургического лечения (органосохраняющая операция или мастэктомия). В этом исследовании впервые было продемонстрировано преимущество органосохраняющей операции при I–IIa стадии РМЖ при всех биологических подтипах. Причем наибольшая дельта в показателе 5-летней ОВ была отмечена при люминальном В РМЖ: 94,8% при органосохраняющей операции против 82,3% при мастэктомии [4].

В 2019 г. ретроспективный анализ 7565 случаев лечения РМЖ в период с 1998 по 2014 г., проведенный в клинике Мюнхена, показал преимущество органосохраняющей операции не только в аспекте ОВ (10-летняя ОВ 85,3% в группе органосохраняющего лечения против 79,3% в группе мастэктомии) (p <0,001), но и в аспекте локального контроля. После применения поправки по возрасту, характеристикам опухоли и системному лечению при мультивариантном анализе органосохраняющая операция + ЛТ оказались вариантом, сопряженным с лучшим качеством локального контроля [5]. Ретроспективный анализ с применением Национального регистра онкологических заболеваний (National Cancer Database) позволил провести сравнение результатов лечения 144 263 пациенток после органосохраняющих операций pT1–2, pN0, cM0 и 87 379 пациенток после мастэктомии (2006–2014). Показатели семилетней ОВ убедительно свидетельствовали о преимуществах органосохраняющих операций 90% ОВ в группе органосохраняющего лечения против 85,2% в группе мастэктомии (p <0,001) [6].

Несмотря на достаточно убедительные данные о безопасности и даже большей эффективности органосохраняющего лечения, по-прежнему приходится встречаться с мнением о том, что более агрессивные биологические подтипы РМЖ ассоциированы с большей частотой локального рецидива. Это утверждение базируется на результатах большого количества работ, в частности на ретроспективном анализе когорты пациентов из нескольких клиник в США, получивших лечение в период с 1998 по 2007 г. В исследовании, опубликованном в 2016 г. в журнале Breast cancer research and treatment [7], были проанализированы результаты лечения 2223 пациенток. Вполне ожидаемо, что частота локальных рецидивов была наиболее высокой среди пациентов с ТН и HER2-позитивным РМЖ, более молодых пациенток и при поражении лимфатических узлов. Однако сами авторы указывают, что принадлежность к так называемым агрессивным биологическим подтипам ассоциирована с большим риском локального рецидива вне зависимости от объема хирургического вмешательства.

В 2012 г. 15 исследований были включены в большой метаанализ: 7174 пациентки после органосохраняющих операций, 5418 пациенток после мастэктомии. Сравнение качества локального контроля позволило четко определить, что биологический подтип не может являться основой для выбора хирургического вмешательства, так как является предиктором локального рецидива с примерно одинаковой частотой как при органосохраняющей операции, так и при мастэктомии [8].

Основным предметом опасений хирургов при проведении органосохраняющего лечения является локальный рецидив. Локальный рецидив — не только прогностически неблагоприятное событие, но и признак хирургической неудачи в глазах пациентов. Локорегионарный рецидив (ЛРР) оказывает значительное негативное влияние на долгосрочные результаты лечения, снижая шансы 15-летней выживаемости без прогрессирования (ВБП) практически на 40%.

Факторы риска локального рецидива хорошо известны: молодой возраст, большой размер опухоли, высокая гистологическая степень злокачественности, распространенный внутрипротоковый компонент, отсутствие экспрессии ER, отсутствие ГТ при ER-позитивном РМЖ, обширное поражение регионарных лимфатических узлов (N2), лимфоваскулярная инвазия и наличие опухолевых эмболов в сосудах, неадекватные дозы при проведении адъювантной ЛТ. Из прогностических факторов молодой возраст заслуживает особого внимания при обсуждении операций по сохранению молочной железы. Согласно нескольким РКИ, молодой возраст (<40 лет) сам по себе ассоциирован со значительным увеличением частоты местных рецидивов после органосохраняющих операций при лечении РМЖ. По мнению ряда авторов, это может быть связано с более высокой частотой наличия внутрипротокового компонента и более высокой частотой скрытой мультифокальности и мультицентричности, что приводит к большой частоте позитивного края резекции и, соответственно, более высокой частоте местных рецидивов.

Однако выбор объемов хирургического вмешательства у молодых пациенток должен базироваться не на страхе локального рецидива, а на данных клинических исследований, включая такие как Young Women’s Breast Cancer Study. Это мультицентровое проспективное когортное исследование проводилось в 12 клиниках США. В рамках этого исследования проводилось изучение медицинских и психосоциальных аспектов жизни пациенток с РМЖ моложе 40 лет на момент постановки диагноза [9]. 1302 женщины моложе 40 лет, подвергшиеся различным хирургическим вмешательствам в рамках лечения РМЖ, заполняли валидированный опросник Breast Q и оценивали свою удовлетворенность эстетическим результатом, психосоциальное благополучие, качество интимной жизни и т.д. Результаты исследования убедительно показали, что женщины, подвергшиеся органосохраняющим операциям, удовлетворены качеством жизни во всех аспектах больше, чем женщины, подвергшиеся одно- или двусторонней мастэктомии с реконструкцией.

Сходная работа, направленная на оценку субъективной составляющей результатов лечения, была опубликована в 2022 г. [10]: 647 пациенток предоставили информацию о различных аспектах качества жизни после проведения органосохраняющей операции либо мастэктомии с реконструкцией. Несмотря на высокую удовлетворенность эстетическим результатом реконструктивной хирургии, было отмечено значительное преимущество в области психосоциального и сексуального благополучия у женщин после органосохраняющего лечения.

Несмотря на сохраняющийся страх локального рецидива после органосохраняющей операции, в действительности локальный рецидив является все более и более редким явлением в клинической практике. Частота локальных рецидивов в общей структуре рецидивов в период с 1990 по 2010 г. снизилась с 30 до 15%. В более поздних клинических исследованиях по результатам метаанализа 2013 г. частота локальных рецидивов составила <10% [11]. В 2017 г. был представлен анализ частоты ЛРР в исследованиях EORTC 10994/BIG1-00 [12]. В анализ были включены результаты лечения 1856 пациенток клинической стадии II–III, получавших лечение в период с 2001 по 2007 г. Около 45% пациентов относились к категории cN0, 55% — к категории cN+. В анализе фигурировали пациенты со всеми биологическими подтипами РМЖ [позитивный по рецепторам эстрогенов (ЭР+) — 42%, HER2-положительный — 23% (получали терапию трастузумабом — 7%), ТН РМЖ — 14%, нет данных — 21%]. Частота pCR (ypT0-Tis, ypN0) составила 19%. При среднем периоде наблюдения 4,4 года частота ЛРР составила всего 4,9%!

Причинами такого изменения являются совершенствование диагностики и внедрение скрининговых программ, совершенствование системного лечения и ЛТ.

В 2006 г. прошла первая консенсусная конференция по органосохраняющему лечению [13]. В результате обсуждения экспертная панель пришла к общему пониманию принципиальных моментов лечения, которые были закреплены в публикации. На основании протоколов консенсусной конференции предложен следующий перечень показаний/противопоказаний к проведению органосохраняющих операций.

Показания:

Абсолютные противопоказания:

Относительные противопоказания:

Органосохраняющее лечение может быть проведено в следующих случаях: