Фармацевтическая технология. Изготовление лекарственных препаратов

Лекарственные средства (ЛС) - вещества или их комбинации, вступающие в контакт с организмом человека или животного, проникающие в органы, ткани организма человека или животного, применяемые для профилактики, диагностики (за исключением веществ или их комбинаций, не контактирующих с организмом человека или животного), лечения заболевания, реабилитации, для сохранения, предотвращения или прерывания беременности и полученные из крови, плазмы крови, из органов, тканей организма человека или животного, растений, минералов методами синтеза или с применением биологических технологий. К ЛС относятся фармацевтические субстанции и лекарственные препараты.

Фармацевтические субстанции - лекарственные средства в виде действующих веществ биологического, биотехнологического, минерального или химического происхождения, обладающие фармакологической активностью, предназначенные для производства, изготовления лекарственных препаратов и определяющие их эффективность.

Вспомогательные вещества - вещества неорганического или органического происхождения, используемые в процессе производства, изготовления лекарственных препаратов для придания им необходимых физико-химических свойств.

Лекарственные препараты - лекарственные средства в виде лекарственных форм, применяемые для профилактики, диагностики, лечения заболевания, реабилитации, для сохранения, предотвращения или прерывания беременности.

Лекарственная форма (ЛФ) - состояние лекарственного препарата, соответствующее способам его введения и применения и обеспечивающее достижение необходимого лечебного эффекта.

Наркотические лекарственные средства - лекарственные препараты и фармацевтические субстанции, содержащие наркотические средства и включенные в Перечень наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в Российской Федерации, в соответствии с законодательством Российской Федерации, международными договорами Российской Федерации, в том числе Единой конвенцией о наркотических средствах 1961 г.

Психотропные лекарственные средства - лекарственные препараты и фармацевтические субстанции, содержащие психотропные вещества и включенные в Перечень наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в Российской Федерации, в соответствии с законодательством Российской Федерации, международными договорами Российской Федерации, в том числе Конвенцией о психотропных веществах 1971 г.

Радиофармацевтические лекарственные средства - лекарственные средства, которые содержат в готовой для использования форме один радионуклид или несколько радионуклидов (радиоактивные изотопы).

Оригинальное лекарственное средство - лекарственное средство, содержащее впервые полученную фармацевтическую субстанцию или новую комбинацию фармацевтических субстанций, эффективность и безопасность которых подтверждены результатами доклинических исследований лекарственных средств и клинических исследований лекарственных препаратов.

Воспроизведенное лекарственное средство - лекарственное средство, содержащее такую же фармацевтическую субстанцию или комбинацию таких же фармацевтических субстанций в такой же лекарственной форме, что и оригинальное лекарственное средство, и поступившее в обращение после поступления в обращение оригинального лекарственного средства.

Лекарственное растительное сырье - свежие или высушенные растения либо их части, используемые для производства лекарственных средств организациями-производителями лекарственных средств или для изготовления лекарственных препаратов аптечными организациями, ветеринарными аптечными организациями, индивидуальными предпринимателями, имеющими лицензию на фармацевтическую деятельность.

Лекарственный растительный препарат - лекарственный препарат, произведенный или изготовленный из одного вида лекарственного растительного сырья или нескольких видов такого сырья и реализуемый в расфасованном виде во вторичной (потребительской) упаковке.

Международное непатентованное наименование лекарственного средства - наименование фармацевтической субстанции, рекомендованное Всемирной организацией здравоохранения.

Торговое наименование лекарственного средства - наименование лекарственного средства, присвоенное его разработчиком.

Общая фармакопейная статья - документ, утвержденный уполномоченным федеральным органом исполнительной власти и содержащий перечень показателей качества и/или методов контроля качества конкретной лекарственной формы, лекарственного растительного сырья, описания биологических, биохимических, микробиологических, физико-химических, физических, химических и других методов анализа лекарственного средства для медицинского применения, а также требования к используемым в целях проведения данного анализа реактивам, титрованным растворам, индикаторам.

Фармакопейная статья - документ, утвержденный уполномоченным федеральным органом исполнительной власти и содержащий перечень показателей качества и методов контроля качества лекарственного средства для медицинского применения.

Нормативная документация - документ, содержащий перечень определяемых по результатам соответствующих экспертиз показателей качества лекарственного средства для медицинского применения, методов контроля его качества и установленный его производителем.

Нормативный документ - документ, содержащий перечень определяемых по результатам соответствующих экспертиз показателей качества и/или методов контроля качества лекарственной формы, описания биологических, биохимических, микробиологических, физико-химических, физических, химических и других методов анализа лекарственных средств для ветеринарного применения, требования к используемым в целях проведения данного анализа реактивам, титрованным растворам, индикаторам и установленный его производителем.

Качество лекарственного средства - соответствие лекарственного средства требованиям фармакопейной статьи либо в случае ее отсутствия нормативной документации или нормативного документа.

Безопасность лекарственного средства - характеристика лекарственного средства, основанная на сравнительном анализе его эффективности и риска причинения вреда здоровью.

Эффективность лекарственного препарата - характеристика степени положительного влияния лекарственного препарата на течение, продолжительность заболевания или его предотвращение, реабилитацию, на сохранение, предотвращение или прерывание беременности.

Обращение лекарственных средств - разработка, доклинические исследования, клинические исследования, экспертиза, государственная регистрация, стандартизация и контроль качества, производство, изготовление, хранение, перевозка, ввоз в Российскую Федерацию, вывоз из Российской Федерации, реклама, отпуск, реализация, передача, применение, уничтожение лекарственных средств.

Производство лекарственных средств - деятельность по производству лекарственных средств организациями-производителями лекарственных средств на одной стадии, нескольких или всех стадиях технологического процесса, а также по хранению и реализации произведенных лекарственных средств.

Производитель лекарственных средств - организация, осуществляющая производство лекарственных средств в соответствии с требованиями настоящего Федерального закона.

Фармацевтическая деятельность - деятельность, включающая в себя оптовую торговлю лекарственными средствами, их хранение, перевозку и/или розничную торговлю лекарственными препаратами, их отпуск, хранение, перевозку, изготовление лекарственных препаратов.

Организация оптовой торговли лекарственными средствами - организация, осуществляющая оптовую торговлю лекарственными средствами, их хранение, перевозку в соответствии с требованиями настоящего Федерального закона.

Аптечная организация - организация, структурное подразделение медицинской организации, осуществляющие розничную торговлю лекарственными препаратами, хранение, перевозку, изготовление и отпуск лекарственных препаратов для медицинского применения в соответствии с требованиями настоящего Федерального закона.

Фальсифицированное лекарственное средство - лекарственное средство, сопровождаемое ложной информацией о его составе и/или производителе.

Недоброкачественное лекарственное средство - лекарственное средство, не соответствующее требованиям фармакопейной статьи либо в случае ее отсутствия требованиям нормативной документации или нормативного документа.

Контрафактное лекарственное средство - лекарственное средство, находящееся в обороте с нарушением гражданского законодательства.

Состав лекарственных препаратов определяется соответствующими прописями. Прописи подразделяются на стандартные и нестандартные.

Нормирование состава стандартных прописей

Стандартные прописи создаются после проверки органами Министерства здравоохранения эффективности лечебного действия лекарственных препаратов. Стандартные прописи подразделяются на официнальные и мануальные.

А. Официнальные - прописи, утвержденные Государственным фармакологическим комитетом и ФГК МЗ РФ, имеющие ФС, ФСП. Официнальные прописи - это составы таблеток, растворов, мазей, суппозиториев, выпускаемых в промышленности. Прописи установлены в Государственной фармакопее, в фармакопейных статьях предприятия-изготовителя, приказах МЗ РФ. Нормирование состава официнальной прописи осуществляется в соответствии с [8, 9], разрабатывается и утверждается в следующих видах:

— общая фармакопейная статья (ОФС);

— фармакопейная статья (ФС);

— фармакопейная статья на лекарственное средство (препарат) конкретного предприятия-производителя лекарственных средств (ФСП).

ОФС включает в себя перечень нормируемых показателей или методов испытания для конкретной лекарственной формы, описание физических, физико-химических, химических, биохимических, биологических, микробиологических методов анализа лекарственных средств, требования к используемым реактивам, титрованным растворам, индикаторам.

ФС разрабатывается на лекарственное средство (препарат) под международным непатентованным названием, если оно имеется (для монокомпонентных лекарственных средств) и содержит обязательный перечень показателей и методов контроля качества (с учетом его лекарственной формы), соответствующих положениям ведущих зарубежных фармакопей.

Фармакопейная статья на лекарственное средство (препарат) конкретного предприятия-производителя лекарственных средств содержит перечень показателей и методов контроля качества лекарственного средства производства конкретного предприятия и разрабатывается с учетом требований Государственной фармакопеи и [10].

Государственная фармакопея (Pharmacopea от греч. pharmacon - лекарство и poieo - делать) - сборник государственных стандартов качества лекарственных средств, имеющий законодательный характер [10].

Б. Мануальные прописи - тоже стандартные, многократно проверенные. Они широко применяются на практике, но описание их приведено не в фармакопее, а в специальных сборниках (мануалах). В мануальных прописях часто указано название или фамилия автора-разработчика. Например, капли Вотчала, микстура Павлова, капли Зеленина, линимент Вишневского. Множество мануальных прописей представлено в мануале «Рецептурные прописи лекарственных средств, известные под фамилиями авторов» (Министерство здравоохранения СССР, 1965).

Нормирование состава мануальных прописей установлено приказом Министерства здравоохранения СССР № 223 от 12 августа 1991 г. «Об утверждении сборника унифицированных лекарственных прописей». Сборник утвержден в целях повышения качества обеспечения населения лекарствами, сокращения малопроизводительного ручного труда в аптечных учреждениях и организации серийного производства часто повторяющихся прописей лекарственных средств в аптеках и на промышленных предприятиях [11].

Сборник содержит следующие разделы:

Всего в сборнике приведено более 1000 прописей, в том числе именных, указаны технология изготовления, показания, противопоказания, дозировка с учетом возраста пациента.

Нормирование состава нестандартных прописей

Помимо стандартных, используются нестандартные (индивидуальные) прописи - рецепты, назначаемые врачом определенному пациенту. Они называются врачебными, или магистральными (formulae magistrates, от лат. magistr - мастер).

Согласно приказу МЗ РФ [12], все лекарственные препараты выписываются на специальном бланке, называемом - рецепт.

Рецепт (от лат. recipere - брать, принимать; receptum - отглагольное существительное «взятое») - письменное предписание врача об изготовлении лекарственного препарата или об отпуске готового препарата с указанием способа применения (медицинское значение рецепта). Рецепт является указанием об изготовлении определенного лекарственного препарата. Помимо медицинского и технологического значений, рецепт имеет хозяйственное и юридическое значение. Лица, выписывающие рецепты и готовящие по ним лекарственные препараты, несут юридическую ответственность.

Нормирование состава нестандартных прописей состоит в установлении правил и норм оформления и выдачи рецепта приказом [12]. Приказом установлено: медицинские работники выписывают рецепты на лекарственные препараты за своей подписью и с указанием своей должности. Назначение и выписывание лекарственных препаратов осуществляются медицинским работником по международному непатентованному наименованию, а при его отсутствии - группировочному наименованию. В случае отсутствия международного непатентованного наименования и группировочного наименования лекарственного препарата, лекарственный препарат назначается и выписывается медицинским работником по торговому наименованию.

Врачи при наличии соответствующих показаний обязаны выдать больным рецепты, заверенные своей подписью и личной печатью. Рецепты должны выписываться (с учетом оплаты лекарственного препарата и характера действия, входящих в их состав лекарственных веществ) на бланках, отпечатанных типографским способом, по формам, утвержденным настоящим приказом. Рецепты выписываются четко и разборчиво чернилами или шариковой ручкой с обязательным заполнением всех предусмотренных в бланке граф. Исправления в рецепте не допускаются.

Структура рецепта

Рецепт состоит из следующих разделов и граф.

Правило 1

Если в рецепте прописаны наркотические, психотропные и сильнодействующие вещества, то сначала указывают наркотические средства (НС), затем психотропные, затем сильнодействующие, а затем все остальные.

Если в рецепте прописаны НС, ПВ в смеси с другими ингредиентами, то запрещается отпускать их вне состава изготовленного лекарственного препарата.

Для обозначения лекарственной формы должны использоваться только принятые сокращения (табл. 2-2).

Виды рецептов

Рецепты на лекарственные препараты выписываются на рецептурных бланках по формам № 148-1/у-88, № 148-1/у-04 (л), № 148-1/у-06 (л), № 107-1/у и № 107/у-НП.

Наркотические и психотропные лекарственные препараты списка II Перечня выписываются на специальном рецептурном бланке по форме, утвержденной приказом [13].

Особенности бланка рецепта на наркотическое средство (рис. 2-1)

Рецептурные бланки - защищенная полиграфическая продукция уровня «В», изготавливаемая на бумаге розового цвета размером 10x15 см, должны иметь серию и номер. Рецептурный бланк является документом строгой отчетности и должен храниться в специальных помещениях, сейфах или в специально изготовленных шкафах, обитых оцинкованным железом, с надежным внутренним или навесным замком.

Помещения, сейфы, шкафы, в которых хранятся рецептурные бланки, должны быть закрыты на замки и после окончания работы опечатаны печатью уполномоченной организации (медицинской организации) или опломбированы.

Правила оформления формы № 107/у-НП «Специальный рецептурный бланк на наркотическое средство и психотропное вещество»

Особенности бланка рецепта № 148-1/у-88 (рис. 2-2)

Рецептурный бланк формы № 148-1/у-88 предназначен для выписывания:

Рецептурные бланки форм № 148-1/у-04(л), № 148-1/у-06(л) предназначены для выписывания лекарственных препаратов гражданам, имеющим право на бесплатное получение лекарственных препаратов или получение лекарственных препаратов со скидкой.

На рецептурном бланке формы № 148-1/у-04(л) и формы № 148-1/у-06(л) внизу имеется линия отрыва, разделяющая рецептурный бланк и корешок.

Корешок от рецепта, выписанного на указанном рецептурном бланке, выдается пациенту (лицу, его представляющему) в аптечной организации, на корешке делается отметка о наименовании лекарственного препарата, дозировке, количестве, способе применения, и он остается у пациента (лица, его представляющего).

Рецептурный бланк формы № 107-1/у предназначен для выписывания:

Хранение

В этих случаях на рецептах производится надпись «По специальному назначению», отдельно скрепленная подписью медицинского работника и печатью медицинской организации «Для рецептов».

Правила выписывания рецептов на бланке формы № 148-1/у-04(л) и № 148-1/у-06(л)

Наркотические средства и психотропные вещества списка II для амбулаторного лечения граждан, имеющих право на получение лекарственных средств бесплатно и со скидкой, выписываются на специальном рецептурном бланке на наркотическое средство и психотропное вещество, к которому дополнительно выписываются рецепты на рецептурном бланке формы № 148-1/у-04(л) или формы № 148-1/у-06(л).

Психотропные вещества списка III, иные лекарственные средства, подлежащие предметно-количественному учету, анаболические стероиды, предназначенные для амбулаторного лечения граждан, имеющих право на получение лекарственных средств бесплатно и со скидкой, выписываются на рецептурном бланке № 148-1/у-88, к которому дополнительно выписываются рецепты на рецептурном бланке формы № 148-1/у-04(л) или формы № 148-1/у-06(л).

Все остальные лекарственные средства, не включенные в перечень лекарственных средств, отпускаемых без рецепта врача, выписывают на рецептурных бланках формы № 107/у.

Примечание 1. Перечень ЛС, подлежащих предметно-количественному учету в аптечных учреждениях (организациях), организациях оптовой торговли лекарственными средствами, лечебно-профилактических медицинских организаций и частнопрактикующими врачами.

Предметно-количественному учету подлежат:

Примечание 2. Рецепты на лекарственные средства с пометкой «statim» (немедленно) обслуживаются в срок, не превышающий 1 рабочий день с момента обращения заболевшего человека в аптечное учреждение (организацию).

Рецепты на лекарственные средства с пометкой «cito» (срочно) обслуживаются в срок, не превышающий 2 рабочих дня с момента обращения в аптечное учреждение (организацию).

Рецепты на лекарственные средства, входящие в минимальный ассортимент лекарственных средств, обслуживаются в срок, не превышающий 5 рабочих дней с момента обращения в аптечное учреждение.

Рецепты на лекарственные средства, включенные в Перечень лекарственных средств, отпускаемых по рецептам врача (фельдшера), и не вошедшие в минимальный ассортимент лекарственных средств, обслуживаются в срок, не превышающий 10 рабочих дней с момента обращения в аптечное учреждение (организацию). Рецепты на лекарственные средства, назначаемые по решению врачебной комиссии, утвержденной главным врачом лечебно-профилактической медицинской организации, обслуживаются в срок, не превышающий 15 рабочих дней с момента обращения в аптечное учреждение. Изменения в законе «О наркотических средствах и психотропных веществах» предусматривают, в частности, продление срока действия рецепта на такие препараты с 5 до 30 дней. В соответствии с приказом, назначение и выписывание наркотических и психотропных лекарственных препаратов пациентам может производиться как по решению врачебной комиссии, так и самостоятельно лечащим врачом - участковым терапевтом, участковым педиатром, врачом-специалистом (в случае, если такой порядок утвержден руководством данного медицинского учреждения). Лечащему врачу также предоставлено право выписки кодеинсодержащих лекарственных препаратов больным с затяжными и хроническими заболеваниями на курс до двух месяцев.

Нормирование совместимости лекарственных средств. Совместимость лекарственных средств является основным требованием, определяющим правильность выписанного рецепта.

Несовместимость лекарственных средств - ослабление, потеря или извращение лечебного эффекта лекарственных средств или усиление их побочного или токсического действия. Различают фармацевтическую и фармакологическую несовместимость.

Фармацевтической несовместимостью называют такое сочетание ингредиентов, при котором в результате взаимодействия лекарственных веществ между собой или со вспомогательными веществами существенно изменяются их физические и химические свойства и терапевтическое действие.

Изменения, происходящие при совместном применении лекарственных средств, относят к фармакологической несовместимости и рассматривают в курсе фармакологии.

Несовместимость по характеру процессов, ее вызывающих, делят на следующие группы (схема 2-1).

Юридические аспекты проблемы фармацевтической несовместимости

Приказом МЗ [12] «рецепт…​ содержащий несовместимые лекарственные вещества, считается недействительным…​».

Согласно приказу министра здравоохранения [12], провизор обязан проверить совместимость ингредиентов в лекарственной форме.

Приказ Минздрава [16] предусматривает «тщательный просмотр поступающих в аптеку рецептов и требований лечебно-профилактических медицинских организаций в целях проверки совместимости веществ, входящих в состав лекарственного средства». Этим приказом введено принципиально новое правило изготовления инъекционных растворов. Изготовление растворов для инъекций не может проводиться при отсутствии данных о составе, режиме стерилизации и химической совместимости входящих в них лекарственных веществ.

При поступлении в аптеку неправильно выписанного рецепта с него снимается копия в двух экземплярах. Подлинник рецепта погашается аптекой отметкой «рецепт недействителен» и возвращается пациенту.

Один экземпляр копии немедленно направляется главному врачу лечебного учреждения, откуда поступил рецепт, или руководителю местного органа здравоохранения - в случае выдачи рецепта средним медицинским персоналом или частнопрактикующим врачом.

Второй экземпляр копии хранится в аптеке отдельно от прочих документов в течение 1 года.

Право на занятие медицинской и фармацевтической деятельностью

Право на изготовление лекарственных препаратов ограничивается Федеральным законом Российской Федерации [17]. Пункт 2 приказа [18] гласит: «Право на занятие медицинской и фармацевтической деятельностью в Российской Федерации имеют лица, получившие высшее или среднее медицинское и фармацевтическое образование в Российской Федерации, имеющие диплом и специальное звание, а также сертификат специалиста и лицензию на осуществление медицинской или фармацевтической деятельности».

Сертификат специалиста выдается на основании послевузовского профессионального образования (аспирантура, ординатура), или дополнительного образования (повышение квалификации, специализация), или проверочного испытания, проводимого комиссиями профессиональных медицинских и фармацевтических ассоциаций, по теории и практике избранной специальности, вопросам законодательства в области охраны здоровья граждан.

Лица, не имеющие законченного высшего медицинского или фармацевтического образования, могут быть допущены к занятию медицинской или фармацевтической деятельностью в должностях работников со средним медицинским образованием в порядке, устанавливаемом федеральным органом исполнительной власти в области здравоохранения.

В случае, когда врач-специалист (провизор) имеет перерыв в работе по специальности более 5 лет либо изменяет профиль специальности, требующей специальной подготовки и квалификации, он назначается на должность врача-стажера (провизора-стажера) на период прохождения в установленном порядке профессиональной переподготовки с целью получения специальных знаний, умений и навыков, необходимых для самостоятельной работы в должности врача-специалиста (провизора), и получения сертификата по соответствующей специальности.

В этот период времени он может исполнять должностные обязанности, предусмотренные квалификационной характеристикой врача-специалиста (врача-специалиста учреждения Госсанэпидслужбы, провизора), только под руководством врача-специалиста (врача-специалиста учреждения Госсанэпидслужбы, провизора), имеющего сертификат специалиста по соответствующей специальности, отвечая наравне с ним за свои действия.

Лица, незаконно занимающиеся медицинской и фармацевтической деятельностью, несут уголовную ответственность в соответствии с законодательством Российской Федерации.

До 1 января 2016 г. право на осуществление медицинской деятельности в Российской Федерации имеют лица, получившие медицинское образование и имеющие сертификат специалиста. Сертификаты специалиста, выданные медицинским работникам до 1 января 2016 г., действуют до истечения указанного в них срока.

С 1 января 2016 г. вступает в силу ст. 69 ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации», в соответствии с которой сертификат специалиста заменяется на свидетельство об аккредитации медицинского работника.

Сертификат специалиста - это документ единого образца, подтверждающий соответствие подготовки специалиста согласно государственным образовательным стандартам по избранной специальности. Сертификат специалиста свидетельствует о достижении его обладателем определенного уровня теоретических знаний, практических навыков и умений, достаточных для самостоятельной медицинской и фармацевтической деятельности по избранной специальности согласно требованиям, предъявляемым к подготовке специалистов.

Сертификат специалиста выдают государственные и муниципальные медицинские (фармацевтические) образовательные и научно-исследовательские учреждения, осуществляющие послевузовскую или дополнительную подготовку. Сертификат специалиста действует на всей территории Российской Федерации и подтверждается каждые 5 лет после соответствующей подготовки в государственной или муниципальной системах дополнительного профессионального образования по результатам квалификационного экзамена. Специалист может иметь сертификаты по нескольким специальностям.

Квалификационный экзамен, проводимый для получения сертификата специалиста, имеет целью определить готовность специалиста к самостоятельной медицинской и фармацевтической деятельности. К квалификационному экзамену допускаются лица, прошедшие полный курс обучения в соответствии с программой послевузовского профессионального образования (аспирантура, ординатура, интернатура), дополнительного профессионального образования (повышение квалификации в объеме не менее 144 ч очной части) или профессиональной переподготовки в объеме свыше 500 ч.

Экзамен включает в себя три части: тестовый контроль, определение практических навыков специалиста и заключительное собеседование. Каждый экзаменуемый получает из тестовой программы по специальности 100 вопросов по всем разделам специальности. На тестовый экзамен отводится 2 ч. Тестовый экзамен засчитывается, если соискатель правильно ответил не менее чем на 70% тестовых заданий.

Оценка практических навыков специалиста проводится по результатам послевузовского, дополнительного профессионального образования или на основании личного отчета экзаменуемого, заверенного непосредственным руководителем, отражающего умения и практические навыки. На заключительном собеседовании оцениваются профессиональное мышление специалиста, его умение решать профессиональные задачи (диагностические, тактические, организационные), анализировать имеющуюся информацию и принимать по ней соответствующее решение.

С 1 января 2017 г. претенденты на должность провизора обязаны будут иметь свидетельство об аккредитации специалиста, получаемое после прохождения процедуры определения готовности специалиста к оказанию конкретных видов фармацевтической деятельности в соответствии с утвержденными едиными стандартами оказания фармацевтической помощи. Это означает, что наряду с возможностью для фармацевтического работника непрерывно на протяжении всей своей деятельности расширять количество допусков в зависимости от его конкретных навыков вводятся и серьезные ограничения. Если провизор обучен нескольким видам фармацевтической деятельности по своему профилю, он по закону уже не имеет права в ходе деятельности применять методы сверх этого списка. Сначала ему потребуется пройти дополнительное обучение и расширить свой лист допуска. Аналогичная система имеет место за рубежом. Сначала специалист получает базовые знания по изготовлению простых препаратов (мазей, порошков) и допуск-аккредитацию на их выполнение. Затем требуется повышение квалификации на изготовление более сложных препаратов (растворов, растворов для инъекций и т.д) с последующим экзаменом и его документальным подтверждением.

Приказом МЗ РФ [19] установлена номенклатура специальностей специалистов с высшим и послевузовским фармацевтическим образованием в сфере здравоохранения Российской Федерации. Для работы специалистом в аптечной организации необходимо окончить вуз по основной специальности «фармация»:

Приказом МЗ РФ [20] законодательно установлены квалификационные характеристики должностей работников в сфере здравоохранения (фармации).

Провизор

Должностные обязанности. Осуществляет прием рецептов, требований медицинских организаций, отпуск лекарственных средств и изделий медицинского назначения в соответствии с действующими правилами, хранение лекарственных средств и изделий медицинского назначения в соответствии с их физико-химическими свойствами и установленными правилами хранения. Изготавливает лекарственные средства. Проводит контроль качества поступающих и изготовленных в фармацевтической организации лекарственных средств, применяя все виды внутриаптечного контроля и фармацевтического анализа. Информирует врачей и население о наличии и применении лекарственных средств и изделий медицинского назначения, проводит санитарно-просветительную работу по вопросам их применения среди населения. Участвует в оформлении заявки на получение, прием и распределение лекарственных средств и изделий медицинского назначения.

Должен знать: Конституцию Российской Федерации; законы и иные нормативные правовые акты Российской Федерации по вопросам фармации; фармацевтическое дело; организацию и экономику аптечной службы; нормативные и методические документы по технологии изготовления, контролю качества лекарственных средств, фармацевтическому порядку, санитарному режиму; маркетинг лекарственных средств и изделий медицинского назначения; методы получения и обработки научно-технической информации; основы функционирования бюджетно-страховой медицины и добровольного медицинского страхования; медицинскую этику; психологию профессионального общения; основы трудового законодательства; правила внутреннего трудового распорядка; правила по охране труда и пожарной безопасности.

Требования к квалификации. Высшее профессиональное образование по специальности «фармация», послевузовское и/или дополнительное профессиональное образование и сертификат специалиста по специальности «фармацевтическая технология», «фармацевтическая химия и фармакогнозия» без предъявления требований к стажу работы.

Старший провизор - высшее профессиональное образование по специальности «фармация», послевузовское и/или дополнительное профессиональное образование и сертификат специалиста по специальности «фармацевтическая технология», «фармацевтическая химия и фармакогнозия», стаж работы по направлению профессиональной деятельности не менее 5 лет.

Целевые виды деятельности провизора-технолога. Провизор-технолог обязан осуществлять проверку рецептов в отношении правильности написания и оформления, совместимости ингредиентов, разовых и суточных доз лекарственных средств списков А и Б. Провизор-технолог также руководит работой фармацевтов при изготовлении лекарственных препаратов и внутриаптечных заготовок, контролирует выполнение всех технологических требований. Он контролирует соблюдение санитарного режима в производственных помещениях, исправность и точность всех весоизмерительных приборов.

Обязанности провизора-технолога. Провизор-технолог должен:

Ответственность провизора (фармацевта) технолога - специалисты, занятые изготовлением рецептурных лекарственных препаратов или БАД должны иметь соответствующую профессиональную подготовку и обязаны постоянно расширять свои знания в этой области, принимая участие в семинарах и/или изучая соответствующую литературу. Провизор должен хорошо знать нормативные документы, нормирующие порядок изготовления рецептурных нестерильных и стерильных лекарственных препаратов, расчеты, используемые при изготовлении рецептурных лекарственных препаратов и другие, действующие на федеральном или региональном уровне правила или законы. Провизор несет ответственность за качество всех препаратов, изготовленных на основе рецептурных прописей; использование или отбраковку всех субстанций, вспомогательных материалов, тары для лекарственных средств, укупорочных материалов и маркировку; выполнение и проверку всех записей, относящихся к приготовлению прописи, чтобы гарантировать отсутствие ошибок; обеспечение надлежащей эксплуатации, чистоты и применение всего оборудования, используемого при изготовлении лекарственных средств; соблюдение того, что только персонал, имеющий соответствующее разрешение (аккредитацию), может изготавливать и даже находиться в непосредственной близости от операций по изготовлению данного лекарственного средства; гарантию того, что лекарственное средство и/или компоненты лекарственных средств разрешены для применения в РФ. Провизор должен гарантировать, что персонал, занятый изготовлением, одет в чистую одежду, соответствующую типу выполняемой операции, например, халаты, перчатки, маски, обувь или другую санитарную одежду, необходимую для зашиты от контакта и предотвращения возможного загрязнения лекарственного препарата. При изготовлении лекарственного средства провизор должен обеспечить выполнение процедур, предотвращающих загрязнение других лекарственных средств (например, пенициллинами) [5].

Обучение персонала. Обучение и повышение квалификации персонала фармацевтических учреждений осуществляется в соответствии с порядком, установленным приказом МЗ РФ [18]. Весь персонал, вовлеченный в процесс изготовления, оценки качества, упаковки и маркировки изготовленных препаратов, должен быть соответствующим образом подготовлен, в зависимости от категории изготовляемого средства. Все обучение должно сопровождаться соответствующими стандартными операционными процедурами (СОП) и документацией. Все фармацевты и весь персонал, вовлеченный в изготовление рецептурных лекарственных средств, должны быть хорошо обучены и принимать участие в действующих, имеющих отношение к данной проблематике, обучающих программах. В обязанности провизора (фармацевта) входит прохождение обучающих программ и ее продолжение. Стандарты, установленные законодательством, требуют, чтобы все сотрудники были в достаточной мере обучены своим производственным функциям, и чтобы весь процесс их подготовки был надлежащим образом документирован [5].

Производство и изготовление лекарственных средств

Производство лекарственных средств (препаратов) - серийное получение лекарственных средств в соответствии с правилами организации производства и контроля качества лекарственных средств, утвержденными федеральным органом контроля качества лекарственных средств (GMP) по ГОСТу Р [22].

Приказ [23] устанавливает требования к организации производства и контроля качества лекарственных средств для медицинского и ветеринарного применения. Правила, установленные в приказе, распространяются на все виды лекарственных средств и устанавливают общие требования к организации их производства и контроля качества, а также специальные требования к организации производства отдельных видов лекарственных средств. Настоящие Правила не распространяются на вопросы охраны труда персонала, занятого в производстве, на обеспечение промышленной безопасности, пожарной безопасности, взрывобезопасности, химической безопасности, санитарно-гигиенической безопасности и иной безопасности при производстве лекарственных средств, а также не затрагивают вопросы охраны окружающей среды. Принятие необходимых мер в указанных случаях является непосредственной обязанностью производителя в соответствии с нормативными правовыми актами Российской Федерации.

Производство ЛС осуществляется на основе соответствующих лицензий предприятиями-производителями лекарственных средств (схема 2-2), а изготовление - аптеками с рецептурно-производственным отделом.

Лицензия на производство лекарственных средств

На основании приказа [24] данная функция отнесена к функциям Департамента химико-технологического комплекса и биоинженерных технологий.

Положение о лицензировании производства лекарственных средств утверждено постановлением Правительства Российской Федерации [25]. Лицензия на производство лекарственных средств выдается предприятию-производителю лекарственных средств федеральным органом исполнительной власти, в компетенцию которого входит лицензирование производства лекарственных средств. Лицензия выдается на срок не менее чем 5 лет. Лицензия на производство лекарственных средств содержит:

Изготовление лекарственных препаратов

Изготовление лекарственных препаратов - комплекс технических, технологических и организационных мероприятий, включающий получение лекарственных препаратов, проверку их качества, подготовку персонала и рабочего места, само изготовление лекарственного препарата в соответствии с требованиями нормативных документов, фасовку и упаковку, проверку качества и отпуск препарата:

Изготовление лекарственных препаратов проводится из лекарственных средств, зарегистрированных в Российской Федерации. При этом аптечное учреждение должно иметь лицензию на фармацевтическую деятельность, выданную в установленном порядке органом исполнительной власти субъекта Российской Федерации, на основании заключения территориального органа контроля качества лекарственных средств о соответствии условий изготовления лекарственных средств в аптечном учреждении требованиям федерального закона.

При изготовлении лекарственных препаратов аптечные организации в своей работе должны руководствоваться определенными требованиями, установленными государственными стандартами, санитарными, противопожарными правилами и другими нормативными документами (далее - стандарты), правилами охраны труда и техники безопасности.

В соответствии с ОСТ [10], по характеру деятельности аптечные организации подразделяется на 3 вида:

Примечание. Приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации (Минздрав России) от 9 января 2014 г. № 1н г. Москва приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 4 марта 2003 г. № 80 «Об утверждении Отраслевого стандарта «Правила отпуска (реализации) лекарственных средств в аптечных организациях. Основные положения» утратил силу.

Аптечные организации могут осуществлять следующие функции.

Примечание. В соответствии с проектом «Технического регламента на лекарственные средства», перечень товаров, разрешенных к отпуску из аптечных организаций, расширен следующей формулировкой: «Аптечные организации вне зависимости от типа аптечного объекта могут также осуществлять реализацию медицинских изделий, дезинфицирующих средств, предметов личной гигиены, оптики, натуральных и искусственных минеральных вод, лечебного, детского и диетического питания, биологически активных добавок к пище, косметической и парфюмерной продукции, других товаров, связанных со здоровьем и его поддержанием, а также оказывать связанные со здоровьем и его поддержанием услуги, не требующие наличия лицензии на медицинскую деятельность. Кроме того, аптечные организации по заказу потребителя могут осуществлять доставку лекарственных препаратов на дом или в иное, указанное потребителем место».

Включает следующие составные части:

Нормирование процесса изготовления лекарственных препаратов в части санитарного режима и условий асептики

Основные требования и нормативы установлены в приказе МЗ РФ [26].

Приказ включает инструкцию по санитарному режиму аптечной организации. Настоящая инструкция содержит основные требования, предъявляемые к санитарному режиму аптечного производства и личной гигиене работников аптек. Действие инструкции распространяется на все аптеки независимо от их формы собственности и ведомственной подчиненности, находящиеся на территории Российской Федерации. Инструкция содержит 10 разделов и 11 приложений.

Правила

Приложения:

Нормирование процесса изготовления лекарственных препаратов в части условий приемки, хранения лекарственных средств, препаратов и изделий медицинской техники

Основные положения и требования установлены в приказах МЗ РФ [27-29].

Приказы устанавливают требования к помещениям для хранения лекарственных средств для медицинского применения, регламентируют условия хранения указанных лекарственных средств и распространяются на производителей лекарственных средств, организации оптовой торговли лекарственными средствами, аптечные организации, медицинские и иные организации, осуществляющие деятельность при обращении лекарственных средств, индивидуальных предпринимателей, имеющих лицензию на фармацевтическую деятельность или лицензию на медицинскую.

Правила хранения лекарственных средств содержат следующие разделы:

Нормирование процесса изготовления лекарственных препаратов в части правил работы с сильнодействующими, ядовитыми наркотическими лекарственными средствами

Согласно законодательству, организации, участвующие в обороте наркотических и сильнодействующих веществ, могут вести свою деятельность только на основании соответствующей лицензии. Порядок получения лицензии установлен приказом МЗ РФ [30].

Приказ МЗ РФ [31] предусматривает мероприятия по технической укрепленности и определяет основные принципы создания многорубежных систем охранно-пожарной сигнализации для защиты помещений (специальных хранилищ) с наркотическими средствами, внесенными в списки, издаваемые Постоянным комитетом по контролю наркотиков. Кроме того, приказ определяет мероприятия по надлежащему учету и хранению наркотических лекарственных средств и содержит 11 приложений:

Нормирование процесса изготовления лекарственных препаратов в части выполнения правил изготовления, упаковки и оформления

В частности, нормирование условий изготовления жидких лекарственных форм установлено в приказе МЗ РФ [32].

Настоящая инструкция содержит основные методы и правила изготовления в аптеках жидких лекарственных форм для внутреннего и наружного применения, качество которых должно соответствовать требованиям, регламентированным действующей Государственной фармакопеей (ГФ), нормативными документами, приказами и инструкциями Министерства здравоохранения Российской Федерации. Действие инструкции распространяется на все аптеки, находящиеся на территории России, независимо от форм собственности и ведомственной принадлежности.

Инструкция содержит следующие разделы.

Нормирование процесса изготовления лекарственных препаратов в части показателей и порядка контроля качества изготовленных лекарственных препаратов с постадийным контролем

Контроль качества готового продукта включает систему мероприятий по обеспечению нормативными документами, реактивами и приборами, обучение персонала, проведение физико-химического анализа, регистрацию результатов, проверку и самоконтроль.

Приказ МЗ РФ [33] устанавливает инструкцию «По контролю качества лекарственных средств, изготавливаемых в аптечных организациях (Аптеках)».

Настоящая инструкция предусматривает мероприятия, обеспечивающие изготовление в аптеках лекарственных препаратов, качество которых соответствует требованиям, регламентированным ГФ, действующими нормативными документами Минздрава России.

Действие инструкции распространяется на все аптеки (в том числе гомеопатические), находящиеся на территории России, независимо от организационно-правовых форм и ведомственной принадлежности.

В инструкции имеются следующие разделы:

Качественному анализу подвергаются обязательно: вода очищенная, вода для инъекций ежедневно на отсутствие хлоридов, сульфатов и солей кальция.

Вода для изготовления стерильных растворов: на отсутствие хлоридов, сульфатов, солей кальция, восстанавливающих веществ, солей аммония и углерода диоксида по ГФ XI.

Все лекарственные средства, концентраты и полуфабрикаты, поступающие из помещений хранения в ассистентскую. Концентраты, полуфабрикаты и жидкие лекарственные средства в бюреточной установке и в штангласах с пипетками проверяются при заполнении. Каждая серия лекарственных препаратов промышленного производства, расфасованная в аптеке, и внутриаптечная заготовка.

Качественному анализу подвергаются выборочно: лекарственный препарат у каждого фармацевта в течение рабочего дня (не менее 10% общего количества). Особое внимание уделяется лекарственным препаратам для детей, глазным лекарственным формам, а также препаратам, содержащим НС и ПВ и вещества списка А.

Качественному и количественному анализу (полный химический контроль) подвергаются обязательно:

Качественному и количественному анализу (полный химический контроль) подвергаются выборочно:

Стерилизация термическая - технологический процесс умерщвления всех микроорганизмов, включая споры, за счет их разрушения при высокой температуре. Термическую стерилизацию разделяют на два класса:

А. Воздушная стерилизация

Эффективность воздушной стерилизации зависит от температуры и времени ее проведения. Равномерность прогрева объектов зависит от степени их теплопроводности и правильности расположения внутри стерилизационной камеры для обеспечения свободной циркуляции горячего воздуха. Стерилизуемые объекты должны быть расфасованы в соответствующую тару, плотно укупорены и свободно размещены в стерилизаторах. В связи с тем что воздух обладает невысокой теплопроводностью, прогрев стерилизуемых объектов происходит довольно медленно, поэтому загрузка должна производиться в ненагретые стерилизаторы или когда температура внутри них не превышает 60 °C.

Воздушная стерилизация осуществляется горячим воздухом в воздушных стерилизаторах при температуре 180-200 °C. В аптеках используют шкаф сушильный стерилизационный марки ШСС-250, стерилизатор сухожаровой СС-200, а также воздушные стерилизаторы ШСС-500, ШСС-1000П, ШСС-500П и ШСС-100П (проходного типа).

Стерилизатор воздушный ГП-320 (рис. 3-20) предназначен для стерилизации изделий медицинского назначения путем воздействия горячим воздухом заданной температуры в течение заданного времени. Стерилизатор состоит из корпуса, теплонагревающих элементов, вентилятора и термореле. Высокий уровень автоматики, оптимальная принудительная циркуляция горячего воздуха в камере, качественная термоизоляция из базальтового волокна гарантируют устойчивость в работе и безопасность для персонала.

Преимущество воздушной стерилизации - простота технологических операций и обслуживания используемого оборудования. Недостатки - высокие температура и продолжительность стерилизации вследствие низкой теплопроводности воздуха.

Правило 1

Растворы нельзя стерилизовать в воздушных стерилизаторах, так как из-за плохой теплопроводности воздух, имеющий температуру 100-120 °C, не обеспечивает быстрый прогрев растворов до нужной температуры.

Пример 1

Раствор натрия хлорида (объем 200 мл), помещенный в стерилизатор с температурой 120 °C, через 1 ч прогревается всего лишь до 60 °C.

Правило 2

Вязкие жидкости не могут быть надежно простерилизованы паром. Поэтому воздушной стерилизации подлежат масла, вазелин, воск, ланолин. Для надежной стерилизации вещества предварительно расфасовывают по 500 г в стерильные штангласы для мазевых основ (см. табл. 3-6).

Правило 3

Воздушной стерилизации подлежат стеклянные флаконы и бутылки, установленные вниз горлышком на поддоны или в биксы. Изделия из стекла, металла, силиконовой резины, фарфора, установки для стерилизации фильтрованием с фильтрами и приемники фильтрата стерилизуют при 180 °C в течение 60 мин. Мелкие стеклянные и металлические предметы (воронки, пипетки и др.) помещают в стерилизаторы в специальных биксах.

Термостабильные порошки предварительно должны быть упакованы в коробки, конверты или биксы. Предельная масса упаковки не должна превышать 500 г. С целью равномерного прогрева толщина слоя порошков должна быть не более 6-7 см.

Примечание. Аптечную посуду после снижения температуры в стерилизаторе до 60-70 °C вынимают и тотчас закрывают стерильными пробками. Контроль воздушной стерилизации осуществляют с помощью индикаторной бумаги (на основе термоиндикаторной краски № 6), которая изменяет цвет при 160 °C, или используют химические термотесты: сахароза, тиомочевина (температура плавления 180 °C); гидрохинон (температура плавления 170 °C).

Б. Стерилизация водяным паром под давлением

Преимущество метода - быстрый и равномерный прогрев всего объема стерилизуемой камеры, так как плотность и теплопроводность пара равны таковым показателям для воды. Поэтому продолжительность и температура стерилизации водяным паром ниже, чем нагретым воздухом.

Паровая стерилизация насыщенным паром проводится в двух режимах:

Стерилизацию паром при температуре 132+2 °C рекомендуют для растворов термостабильных лекарственных веществ.

Контроль температурного режима паровой стерилизации осуществляют максимальным термометром со шкалой на 210 °C или термопарами. В качестве химического термотеста используют смесь бензойной кислоты с фуксином (10:1), температура плавления - 121 °C.

Стерилизацию паром под давлением проводят в паровых стерилизаторах различной конструкции (рис. 3-21, 3-22).

По форме паровые стерилизаторы (автоклавы) делятся на цилиндрические (круговые, буква К в обозначении) и прямоугольные (буква П). Цилиндрические могут располагаться горизонтально и вертикально (буква Г и В соответственно).

Пример обозначения стерилизаторов:

Цифры обозначают диаметр стерилизационной камеры.

Стерилизатор паровой ВК-75 состоит из 3 цилиндров. Первый (наружный) цилиндр называется кожухом. Он предохраняет паровой котел стерилизатора от возможных механических повреждений, а обслуживающий персонал от ожогов.

Второй (средний) цилиндр - главная часть стерилизатора, называемая водопаровой камерой. Она изготовляется из высококачественной стали и предназначена для получения пара из воды.

Третий (внутренний) цилиндр называется стерилизационной камерой. Ее назначение - вмещать стерилизуемый материал. В верхней части стерилизационной камеры расположены отверстия для прохождения в нее пара. Кроме того, они служат сепаратором, отделяя пар от капель воды, чтобы стерилизуемый материал не увлажнялся (пар захватывает частички воды). Крышка с резиновой прокладкой и центральным затвором служит для того, чтобы наглухо закрывать водопаровую камеру. Через эту же крышку загружают стерилизуемый материал. Пар в стерилизационную камеру поступает из водопаровой камеры, имеющей внутри электронагревательный элемент. Водопаровая камера заполняется водой очищенной через воронку. За наполнением следят по водомерному стеклу.

Стерилизаторы снабжены электроконтактным манометром, мановакуумметром, водоструйным эжектором, насосом и предохранительным клапаном. Электроконтактный манометр обеспечивает автоматическое поддержание заданного давления.

Мановакуумметр служит для контроля давления в стерилизационной камере. С помощью водоструйного эжектора достигаются быстрый отсос пара после каждой стерилизации, создание вакуума в стерилизационной камере и сушка стерилизуемых материалов, что особенно важно при стерилизации бумаги, ваты и др. Предохранительный клапан служит для предохранения стерилизатора от чрезмерного повышения давления пара в нем.

Наиболее удобны настольные паровые стерилизаторы (рис. 3-23), в которых автоматически поддерживаются заданное давление и температура, а также предусмотрена возможность просушивания вспомогательного материала после стерилизации (вата, фильтровальная бумага, марля и т.п.). Для удаления воздуха из камеры, быстрой сушки материала после стерилизации имеется встроенный вакуум-насос.

Стерилизатор имеет жидкокристаллический дисплей с сенсорной клавиатурой, позволяющий выбирать различные программы:

В. Контроль эффективности термических методов стерилизации

Контроль эффективности термических методов стерилизации осуществляют с помощью:

В качестве химического теста используют вещества, изменяющие свой цвет или физическое состояние при определенных параметрах стерилизации: это кислота бензойная (температура плавления 122-124,5 °C), сахароза (180 °C), динитрофенилгидразин (195 °C), расфасованные в ампулы из нейтрального стекла.

В настоящее время наиболее широко применяются индикаторные полоски. Их размещают в середине упаковки или контейнера с инструментом (материалом). Контролируют проникновение стерилянта и достижение в упаковке достаточной экспозиции действующих факторов стерилизации. При достижении заданных режимов стерилизации полоски изменяют цвет красителя с белого на черный, который сравнивается с эталонной шкалой. Для документализации полоски наклеивают в журнал стерилизации.

Секторный индикатор дает возможность диагностировать отклонения от необходимого режима в работе стерилизационного оборудования, последовательно реагируя на все критические параметры цикла (температура, продолжительность).

Бактериологический контроль качества стерилизации осуществляют с помощью стерилизации объекта, обсемененного тест-микроорганизмами (культуры спорообразующих микроорганизмов типа Bacillus subtilis, Bacillus mesenterius, Bacillus stearothermophilus и др.), нанесенные на стерилизуемый материал (рис. 3-24). Уникальность биологических индикаторов - в подтверждении реального факта гибели микробных спор в камере стерилизатора. Индикаторы представляют собой пластиковые флаконы, которые содержат легко ломающуюся стеклянную запаянную ампулу с питательной средой и полоску с дозированным количеством спор тест-культуры. После стерилизации индикаторы устанавливают в термостат и по окончании 48 ч просматривают на отсутствие роста микроорганизмов.

Микробные клетки и споры можно рассматривать как нерастворимые образования с очень малым (1-2 мкм) размером частиц. Подобно другим включениям, они могут быть отделены от жидкости фильтрованием сквозь мелкопористые фильтры. Этот метод стерилизации включен в ГФ XI для стерилизации термолабильных растворов. Такими фильтрами могут быть перегородки из неглазурованного фарфора (керамики), асбеста, стекла, пленок, пропитанных коллодием, и другого пористого материала.

По конструкции стерилизующие фильтры подразделяют на 2 вида:

Глубинные фильтры редко используются для стерилизации. Они построены из беспорядочно ориентированных волокон или частиц (например, стекловолокно, фарфор, асбест), спрессованных с целью создания длинных извилистых каналов. Микроорганизмы или частицы застревают в объеме фильтрующего материала. Стерилизующие глубинные фильтры изготавливают из пористого стекла (фильтры Шотта), керамики (свечи Шамберлена), фарфора (фильтры Беркефельда), полимеров (лавсан, капрон, фторопласт).

Для предварительной фильтрации, которая необходима для очистки растворов от крупных механических частиц, применяют бумажно-асбестовые фильтры в виде пластин. В качестве фильтродержателя используют фильтр Сальникова, который представляет собой металлическую раму, зажатую между двумя сферическими дисками.

Микрофильтрация (МФ) - технологический процесс разделения систем «жидкость - твердые частицы» через мембранный фильтр с целью получения фильтрата, очищенного от коллоидных или взвешенных микрочастиц размером 0,05-10 мкм, а также микроорганизмов.

В фармацевтической промышленности мембранная микрофильтрация является неотъемлемым этапом технологий переработки на стадиях осветления и стерилизации жидких лекарственных форм.

Мембранные микрофильтры широко применяют в процессах получения стерильной воды, офтальмологических растворов, диагностических реагентов, инфузионных и инъекционных форм, антибиотиков, культуральных сред, препаратов крови, биологических жидкостей.

Мембранные фильтры - тонкие (100-210 мкм) микропористые пластинки, изготовленные из различных пластмасс, характеризующиеся строго постоянным размером пор и ситовым механизмом задержания микроорганизмов.

Промышленность выпускает фильтры со стандартными порами от 0,11 до 10 мк. Мембранные фильтры с размером пор 0,22 мк или меньше используются для стерилизации.

В зависимости от площади фильтрующей поверхности мембранные фильтры разделяют на два класса: плоские пластины (рис. 3-25) и фильтроэлементы, изготовленные из мембран, свернутых в гофрированную поверхность. Обычно фильтро-элементы запаивают в фильтрующие блоки (свечи).

Полимерные микропористые мембраны являются тонкими до 210 мкм полимерными пленками, имеющими на микроскопическом уровне вид капиллярного, сетчатого или губчатого каркаса, отдельные элементы которого представляют собой неразрывное целое, а порами являются просветы между звеньями этого высокопористого каркаса (рис. 3-26). Исключение составляют ядерные (трековые) мембраны, полученные путем облучения тонких (10-20 мкм) полимерных пленок частицами высокой энергии и их последующей физико-химической обработкой.

Полимерные мембранные фильтры имеют разброс размеров пор в гораздо более узком интервале, чем глубинные, что позволяет достигать требуемой эффективности разделения, в том числе частиц размерами, аналогичными размерам бактерий (<0,2 мкм). Другим важным достоинством мембранных фильтров является возможность многократного использования неразрушающего метода контроля их качества.

Для стерилизующей фильтрации малых объемов растворов используются специальные насадки-фильтродержатели. Подключив насадку к вакуум-насосу и к стерильному флакону получают стерильный раствор требуемого состава. Операции проводят в условиях ламинарного бокса (рис. 3-27).

Для фильтрации больших объемов жидкостей используются фильтро-элементы (рис. 3-28) с различной поверхностью фильтрации.

Фильтроэлементы имеют общепринятую в мировой практике конструкцию в виде цилиндра, состоящего из фильтрующего пакета, содержащего гофрированную мембрану в один или два слоя, расположенную между двумя слоями нетканого полипропиленового или лавсанового полотна. Укладка мембраны М-образным профилем (рис. 3-29) исключает эффект «мертвой» площади, недоступной для потока.

Прочностные характеристики, химическая стойкость мембраны и ее смачиваемость определяется именно свойствами материала, из которого она изготовлена. Основными современными материалами для изготовления стерилизующих мембран являются: нейлон, фторопласт, полисульфон, эфиры целлюлозы. Каждый из них имеет свои преимущества. По химической стойкости материалами-лидерами являются фторопласт, а также нейлон и полисульфон. Мембраны из эфиров целлюлозы менее прочны и нестойки к промывкам таким доступным, дешевым и эффективным регенерирующим средством, как раствор щелочи.

Наилучшие результаты прочности показывают патроны, собранные по технологии термопластической сварки, а ни в коем случае не склеивания. Фильтропатрон скреплен по краям термосваркой, помещен между двумя перфорированными опорными корпусами из полипропилена и герметизирован по торцам расплавом полипропилена. Фильтропакет должен выдерживать гарантированно минимум 10-кратную стерилизацию в автоклаве, а еще лучше - текучим паром.

Стерилизация ультрафиолетовой радиацией применяется для обеззараживания воздуха, воды и предметов помещения. УФ-радиация - невидимая коротковолновая часть солнечного света с длиной волны меньше 300 нм. Предполагают, что она вызывает фотохимическое нарушение ферментных систем микробной клетки, действует на ее протоплазму с образованием ядовитых органических пероксидов, а также приводит к фотодимеризации тиаминов. Наибольшей стерилизующей способностью обладают лучи с длиной волны 254-257 нм. В качестве источников ультрафиолетовой радиации в аптеках применяют специальные лампы БУВ (бактерицидная ультрафиолетовая) - БУВ-21, БУВ-30, БУВ-60 и др. (цифра обозначает мощность в ваттах). В фармации применяют прямые и рециркуляционные воздухоочистители, которые обеспечивают быструю и эффективную очистку воздуха за счет механической фильтрации его через фильтр из ультратонких волокон и обеззараживания ультрафиолетовой радиацией.

Ультрафиолетовое облучение также проводится в передаточных шлюзах, в которых сырье и материалы передаются в ассистентскую-асептическую.

Принцип стерилизующего эффекта этих излучений основан на способности вызывать такие изменения в живых клетках при определенных дозах поглощенной энергии, которые неизбежно приводят их к гибели за счет нарушения метаболических процессов. Чувствительность микроорганизмов к ионизирующему излучению зависит от многих факторов: наличия влаги, температуры и др.

Радиоактивная стерилизация является высокоэффективной для крупных производств.

В фармации применяется два метода химической стерилизации: растворами и газами (рис. 3-30).

А. Химический метод стерилизации растворами

Приказом МЗ РФ [26] установлен единственный метод химической стерилизации 6% раствором пероксида водорода (табл. 3-11). Метод применяется для стерилизации термонестабильных полимеров и изделий на их основе.

Б. Химический метод стерилизации газами

Химический метод стерилизации газами применяется для стерилизации изделий медицинской техники, зубных боров и инструмента. Для стерилизации газами используют: оксиды этилена и пропилена, оксиды пропиллактона, полиэтиленоксиды, смесь этиленоксида с углерода диоксидом или метилом бромистым и др.

Химический стерилизатор позволяет стерилизовать любые изделия, чувствительные к высокой температуре: пластики, имплантаты, медицинскую оптику, включая эндоскопическую аппаратуру, дорогостоящий инструментарий.

Современные химические стерилизаторы характеризуются следующими техническими особенностями:

Контрольные вопросы

Ситуационные задачи

Тесты к главе 3

Выберите все правильные ответы.

Ответы к тестам

Этот фактор является решающим при назначении лекарственного препарата врачом и выборе лекарственной формы безрецептурного отпуска при консультации провизором. Например, в фармации применяют дротаверина гидрохлорид в виде таблеток и инъекционных растворов. В том случае, когда требуется мгновенное действие лекарственного вещества, - более рационально использовать дротаверина гидрохлорид в виде раствора для инъекций. Наоборот, применение дротаверина, используемого при лечении мигрени, целесообразно в виде таблеток. Таким образом, правильный выбор лекарственной формы - необходимое условие обеспечения оптимального действия лекарственного вещества.

Вспомогательные вещества не только определяют вид и характеристики лекарственной формы, но и определяют интенсивность высвобождения лекарственных средств из соответствующей лекарственной формы, а также динамику поступления ЛС в организм заболевшего человека.

Пример влияния вспомогательных веществ (ПАВ) на эффективность лекарственных форм (суппозитории стрептомицина сульфата) представлен ниже (рис. 4-10).

Стрептомицина сульфат ограниченно всасывается при ректальном введении суппозиториев, изготовленных на масле какао не более 10 мкг/мл сыворотки крови (см. рис. 4-10, кривая 1).

Добавление поверхностно-активных веществ (наилучший эффект обеспечивает твин-80 (кривая 5)) позволяет создать в крови кроликов терапевтические концентрации антибиотика (выше 50 мкг/мл) и в течение 4 ч обеспечить противотуберкулезное действие.

Особое значение для научного понимания роли вспомогательных веществ имеет изучение их взаимодействия с лекарственными веществами и другими компонентами лекарственного препарата: образование водородных связей, соединения-включения, ван-дер-ваальсовы силы, ковалентные связи (свободнорадикальные взаимодействия, реакции, связанные с переносом элементарных частиц). Однако независимо от природы связи в преобладающем большинстве случаев конечным результатом в системе «лекарственное вещество - вспомогательное вещество» являются реакции комплексообразования и адсорбции. Это может быть обнаружено только с помощью специальных исследований. Образующиеся комплексы могут быть весьма прочными или, наоборот, легко распадаться, характеризоваться высокой поверхностной активностью, могут усиливать или ослаблять основную фармакологическую реакцию лекарственного вещества.

Другим наглядным примером служит использование твина-80 в качестве растворителя неполярных (нерастворимых в воде) веществ, например бета-каротина. Сплавление последнего с твином приводит к получению препарата, который может растворяться в воде, т.е. удается растворить в воде практически нерастворимые вещества в достаточно высоких концентрациях.

Таким образом, правильный выбор вспомогательных веществ позволяет снизить концентрацию лекарственного вещества при сохранении терапевтического эффекта.

Обычно химическая природа фармацевтических субстанций, так же как и лекарственная форма, регламентируется прописью рецепта, где врач указывает лекарственное вещество (соль, кислоту и т.д.).

Провизор-технолог в своей практической деятельности обязательно должен анализировать влияние химической формы вещества (соль, кислота, основание, количество гетероциклов, эфирные связи, комплексные соединения и т.д.) на возможность взаимодействия лекарственных и вспомогательных веществ, а также с факторами окружающей среды.

Например, соли всегда лучше растворяются в полярных растворителях; более устойчивы при хранении, чем основания. Вещества с большим количеством ненасыщенных двойных связей легко окисляются кислородом воздуха. Таким образом, при изготовлении лекарственных препаратов обязательно учитывают химическую природу лекарственного вещества, ее влияние на совместимость и стабильность.

Вопросам измельчения в фармацевтической технологии придается особое значение. Известно, что с уменьшением размера частиц резко увеличивается поверхностная энергия измельчаемого лекарственного вещества. При тонком измельчении лекарственные вещества лучше растворяются, быстрее и полнее участвуют в химических реакциях и т.д. Измельчение может существенным образом влиять на терапевтическую активность лекарственных веществ, вследствие изменения процессов их всасывания. Это происходит при растворении лекарственных веществ, скорость которого прямо пропорциональна площади поверхности и обратно пропорциональна величине частиц вещества. Например, при уменьшении размера частиц кислоты ацетилсалициловой до микронизированных увеличивалось приблизительно в 2 раза ее анальгетическое, жаропонижающее и противовоспалительное действие.

Одновременно провизор-технолог должен учитывать, что чрезмерное измельчение приводит к разрушению и снижению стабильности ЛВ. В частности, измельчение ацетилсалициловой кислоты до размера частиц менее 1 мкм приводит к росту содержания салициловой кислоты выше пределов, допустимых в фармакопее. Кроме того, порошки чрезмерно измельченных субстанций утрачивают свойство сыпучести, что недопустимо по требованиям ГФ.

Интенсивность технологических процессов при производстве лекарственных препаратов может существенно влиять на эффективность и стабильность, изменяя их в лучшую или худшую сторону. Особенно важными в этом отношении являются стадии растворения и фильтрования, плавления, смешивания и другие, при которых происходят изменение агрегатного состояния лекарственного и вспомогательного веществ, интенсификация и рост числа контактов между ними. Даже кажущаяся на первый взгляд маловажной такая операция, как порядок смешивания растворов, может определять эффективность и безопасность лекарственного препарата. Например, добавление водных растворов к спиртовым настойкам, а не наоборот, как принято в фармации, приводит к выпадению осадков лекарственных веществ, нарушая однородность дозирования.

Важную роль в эффективности медикаментозного лечения играют удобство приема, внешний вид лекарственной формы, органолептические свойства, называемые в литературе субмодальными факторами.

В девяностые годы XX в. в США проводилось исследование, в котором все больные получали лактозное плацебо различной формы, массы и цвета. Несмотря на то что все таблетки не содержали лекарственного вещества, больные статистически достоверно указали на наличие положительного эффекта таблеток треугольной формы, большого размера, синего цвета, с глянцевой и однородной поверхностью. Этот пример наглядно показывает, что изготовленные в аптеке препараты должны быть аккуратно оформлены, иметь красивый внешний вид, да и сам провизор, их отпустивший, должен быть элегантно одет, иметь коротко остриженные ногти, минимум косметики и улыбку на лице.

Таким образом, при разработке состава и технологии любого лекарственного препарата особое внимание следует уделять фармацевтическим факторам, от которых, в значительной степени зависят их эффективность, безопасность и стабильность при хранении.

Контрольные вопросы

Ситуационные задачи

Тесты к главе 4

Выберите все правильные ответы.

Ответы к тестам

Крахмал (Amylum) - смесь полисахаридов, состоящих из полимеров D-глюкозы 80-90% и 20-10% воды. Крахмал состоит из двух фракций - амилозы (линейные цепи β-глюкозы, соединенные α-1,4-гликозидными связями) и амилопектина (линейные а-1,4-цепи с ветвлением по а-1,6-связи) (рис. 5-1).

Гелеобразование крахмалов определяется содержанием амилопектина. Чем выше содержание амилопектина, тем более вязким является гель; чем больше в крахмале амилозы, тем менее вязким становится гель и менее выражена зависимость вязкости от температуры.

Цепи амилозы имеют тенденцию сворачиваться в спирали (рис. 5-2). Это обстоятельство способствует образованию соединений включения жиров и ароматизаторов в структуру полисахаридов (рис. 5-3).

Свойства крахмала (набухаемость, растворимость, вязкость раствора) определяются, прежде всего, источником, из которого он выделен.

В частности вязкость 5% геля картофельного крахмала в 2 раза выше рисового.

Крахмал используют практически во всех лекарственных формах, в том числе:

Альгинаты (Alginata) - полисахариды водорослей, состоящие из связанных 1,4-остатков D-маннуроновой кислоты (рис. 5-4, 5-5).

В фармации применяют альгинат натрия медицинский - аморфный порошок, без запаха; медленно растворим в воде с образованием мутных коллоидных растворов; практически нерастворим в 95% спирте, эфире, хлороформе.

Альгинаты двухвалентных и поливалентных металлов (меди, алюминия, цинка, железа, стронция, свинца, меди, бария) не растворяются в воде. Катионы тяжелых металлов имеют большее сродство к альгиновой кислоте. Поэтому вытесняют из альгината натрия катионы натрия и связываются с альгиновой кислотой. Это свойство определяет применение альгинатов в медицине в качестве детоксикантов и радиопротекторов при выведении из организма солей тяжелых металлов.

Альгинат натрия широко используется в качестве вспомогательных веществ. Растворимые соли образуют вязкие растворы. Поэтому альгинаты применяют в качестве загустителей, стабилизаторов и связующих в производстве лекарственных препаратов (эмульсии, мази). Благодаря способности альгинатов набухать в воде их используют как разрыхлители в составе таблеток, что позволяет увеличить их распадаемость и растворимость.

Агар-агар (Agaroidum) - полисахарид, выделяемый из морских водорослей, преимущественно состоящий из сложных эфиров сульфатов кальция, натрия галактопиранозы (рис. 5-6) и 3,6-сополимеров ангидрогалактозы (рис. 5-7). В отличие от большинства полимеров, характерным свойством агара является способность образовывать плотные термообратимые гели, способные к разжижению при высокой температуре и восстановлению плотности при охлаждении.

Агар-агар нерастворим в холодной воде, но полностью растворяется только при температуре от 95 до 100 °C. Горячий раствор прозрачный и ограниченно вязкий. При охлаждении до 35-40 °C он становится чистым и крепким гелем, который является термообратимым. При нагревании до 85-95 °C он опять становится жидким раствором, снова превращающимся в гель при 35-40 °C. По сравнению с другими желирующими (такими, как каррагенан, пектин, желатин), агар имеет наилучшие показатели густоты и гелификации, которые независимы от рН, концентрации сахара и наличия катионов калия и кальция. Агар-агар в 0,1% концентрации обладает стабилизирующими, разрыхляющими и скользящими свойствами в составе таблетируемых материалов. В смеси с глицеролом (Глицерин^♠) в 1,5% концентрации может быть использован в качестве мазевой основы. Агар обладает и корригирующим эффектом, смягчая неприятный вкус лекарственных веществ.

Пектин (Pectinum) - природный полимер, состоящий из остатков D-галактуроновой кислоты, соединенных через а-1,4-гликозидную связь в полимерную цепочку. Пектин содержится в большом количестве в ягодах, фруктах, клубнях и стеблях растений. Он локализован в первичной клеточной стенке всех высших растений.

В порошке пектина в малом количестве присутствуют остатки нейтральных моносахаридов L-арабинозы, D-галактозы, D-ксилозы и фруктоза (рис. 5-8), которые присоединены к пектиновым молекулам в виде боковых цепей, а в главную цепь включается рамноза, являющаяся узлом изгиба молекулы пектина (рис. 5-9).

В зависимости от количества замещенных карбоксильных групп пектин может обладать различной степенью этерификации. Если более 50% карбоксильных групп содержат остатки метилового спирта, то это высокоэтерифицированные пектины, если степень этерификации ниже 50% - низкоэтерифицированные. Они имеют разные механизмы желирования: первые образуют гели в присутствии сахара и кислоты, при этом содержание сухих веществ в среде должно быть не менее 50%, а рН 2,8-3,4. При одинаковых условиях и высоких температурах высокоэтерифицированные пектины желируют быстрее, чем низкоэтерифицированные.

Низкоэтерифицированные пектины образуют гели независимо от содержания сахара и кислотности среды. Для желирования необходимо присутствие двухвалентных катионов металлов, например кальция или магния, которые участвуют в реакции связывания молекул низкоэтерифицированного пектина с образованием вязкого геля. Концентрация необходимых для образования геля ионов металлов зависит от содержания сухих веществ, используемого сахара, значения рН продукта.

В зависимости от состава для каждого пектина характерна определенная температура желирования, выше которой гель не образуется. Пектины со степенью этерификации выше 72% могут желировать при 90 °C, в то время как температура желирования пектина со степенью этерификации 50-60% - около 60 °C. Это свойство является основой для выбора пектинов в фармацевтической и пищевой промышленности.

В фармации пектин используется в качестве основы жевательных таблеток, загустителя мазей, сиропов.

Целлюлоза (от лат. cellula - клетка) - один из самых распространенных природных полимеров полисахаридной природы; главная составная часть клеточных стенок растений, обусловливающая механическую прочность и эластичность растительных тканей. Макромолекулы целлюлозы построены из элементарных звеньев D-глюкозы, соединенных β-1,4-гликозидными связями в линейные неразветвленные цепи (рис. 5-10).

Средняя степень полимеризации целлюлозы (число гликозидных остатков) изменяется в широких пределах - от нескольких сотен (для целлюлозы вискозного волокна она составляет 300-500), до 10-14 тыс. (для целлюлозы хлопкового волокна и лубяных волокон).

Целлюлоза имеет сложную надмолекулярную структуру. Первичный элемент - микрофибрилла, состоящая из нескольких сотен макромолекул и имеющая форму спирали (толщина 35-100, длина 500-600 нм и выше). Микрофибриллы объединяются в более крупные образования (300-1500), по-разному ориентированные в различных слоях клеточной стенки. Фибриллы «цементируются» матриксом, состоящим из других полимерных материалов углеводной природы (гемицеллюлозы, пектина) и белка (экстенсина).

Неполным гидролизом целлюлозы, осуществляемым таким образом, чтобы деструкция происходила только в малоупорядоченных участках структуры, получают микрокристаллическую «порошковую» целлюлозу - белоснежный легкосыпучий порошок. Микрокристаллическую целлюлозу используют в качестве наполнителя при изготовлении лекарственных препаратов, вспомогательных материалов для фильтрования, изделий медицинского назначения и как сорбент в аналитической и препаративной хроматографии.

Вследствие наличия в элементарных звеньях макромолекулы гидроксильных групп (рис. 5-11) целлюлоза легко этерифицируется и алкилируется; эти реакции широко используются в промышленности для получения простых и сложных эфиров целлюлозы.

Коллаген (Collagenum) является основным белком соединительной ткани; состоит из макромолекул, имеющих трехспиральную структуру (рис. 5-12). Главным источником коллагена служит кожа крупного рогатого скота, в которой содержится его до 95%. Коллаген получают путем щелочно-солевой обработки спилка.

В организме коллагены выполняют разнообразные биологические функции. Коллаген играет важнейшую роль в пластической (структурной) функции, входя в состав соединительных тканей, обеспечивая их прочность и эластичность.

Обогащение питания усвояемым коллагеном считается одним из самых современных и эффективных средств избавления от целлюлита. Практически все современные маски для лица основаны на коллагеновых гелях.

Коллаген применяют для покрытия ран в виде пленок с фурацилином^♠, кислотой борной, маслом облепиховым, метилурацилом^♠, а также в виде глазных пленок с антибиотиками. Применяются губки гемостатические и с различными лекарственными веществами. Коллаген обеспечивает оптимальную активность лекарственных веществ, что связано с глубоким проникновением и продолжительным контактом лекарственных веществ, включенных в коллагеновую основу, с тканями организма.

Совокупность биологических свойств коллагена (отсутствие токсичности, полная резорбция в организме, стимуляция репаративных процессов) и его технологические свойства создают возможность широкого использования его в технологии лекарственных форм.

Желатин (Gelatina) представляет собой продукт неполного гидролиза коллагена, содержащегося в коже, соединительных тканях и костях животных. Желатин состоит из аминокислот, большинство которых - незаменимые (рис. 5-13).

Желатин представляет собой ВМС белковой природы. Желатин разбухает в холодной воде, поглощая от 5 до 10 объемов воды. При 50-60 °C цепи желатина расходятся с образованием маловязкого раствора. При охлаждении образуется гель. Механизм гелеобразования представлен на рис. 5-14.

По качеству различают желатин:

Желатин является активным эмульгатором и стабилизатором. Эмульсии получаются густыми, плотными. Однако они быстро подвержены микробной контаминации. Поэтому для эмульгирования применяют сухой гидролизат желатина - желатозу.

Желатин благодаря высоким гелеобразующим свойствам используют для изготовления мазей, суппозиториев, желатиновых капсул. Применяется в составе косметических губок.

Бентониты (Bentonitum) - природный неорганический полимер. Встречаются в виде минералов кристаллической структуры с размерами частиц менее 0,01 мм. Имеют сложный состав и представляют собой алюмогидросиликаты с общей формулой: AL₂ O₃ х SiO₂ х nH₂ O. Внешний вид бентонитов представлен на рис. 5-15.

Промышленностью выпускаются бентониты для следующих целей:

В составе бентонитов содержится 90% оксидов алюминия, кремния, магния, железа, до 10% катионов K⁺ , Na⁺ , Са⁺⁺ , Mg⁺⁺ . Бентониты могут вступать в ионообменные реакции. Это позволяет регулировать их физико-химические свойства и получать модифицированные бентониты (триэтаноламиновая или натриевая соли).

Бентониты активно взаимодействуют с водой. Вследствие образования гидратной оболочки частицы бентонитов способны прочно удерживать воду и набухать в ней, значительно увеличиваясь в объеме. Наибольшей набухаемостью обладают натриевые соли бентонитов (семнадцатикратное увеличение объема при увлажнении). Увеличение объема и ионообменные реакции бентонитов используются для очистки растворов. Молекулы бентонитов при набухании захватывают примеси, коагулируют посторонние белки, освобождая растворы от опалесценции.

Бентониты биологически безвредны. Индифферентность бентонитов к лекарственным веществам, способность к набуханию и гелеобразованию позволяют использовать их при производстве многих лекарственных форм: мазей, таблеток, порошков для внутреннего и наружного применения, пилюль, гранул. Со способностью бентонитов повышать вязкость (особенно натриевых форм) связана возможность использовать их в концентрации 3-5% для стабилизации суспензий. Бентониты обеспечивают лекарственным препаратам вязкость, дисперсность, высокие адсорбционные свойства, легкую отдачу лекарственных веществ и стабильность.

Аэросил^♠ (Aerosilum) - коллоидный кремния диоксид. Аэросил^♠ представляет собой очень легкий, белый, высокодисперсный, микронизированный, с большой удельной поверхностью порошок, обладающий выраженными адсорбционными свойствами. В воде Аэросил^♠ в концентрации 1-4% образует студнеобразные системы с глицеролом (Глицерин^♠ ), маслом вазелиновым.

Аэросил^♠ широко применяется в качестве скользящих вспомогательных веществ, для улучшения сыпучести порошковой смеси. Введение Аэросила^♠ может улучшать процессы покрытия таблеток оболочкой, уменьшая время сушки, улучшая механическую прочность оболочки, предотвращая налипание таблеток при покрытии, стабилизирует устойчивость суспензии (рис. 5-16). Таблетки, покрытые оболочкой, растворимой в кишечнике, содержащей 0,3% аэросила^♠ , имеют лучший внешний вид в сравнении с контролем (см. рис. 5-16). Аэросил^♠ также улучшает твердость и скорость распадаемости таблеток, растворения активного вещества. Улучшая реологические свойства смешанных порошков, Аэросил^♠ минимизирует отклонения в массе отдельных таблеток, так как существенно улучшает сыпучесть таблеточных масс. Увеличение сыпучести порошков объясняется шарообразной структурой мельчайших частиц а аэросила^♠ (рис. 5-17).

Аэросил^♠ широко применяют для стабилизации суспензий с различной дисперсионной средой. Аэросил^♠ способствует лучшей фиксации суспензий на коже, усиливая терапевтический эффект. Загущающую способность Аэросила^♠ используют при получении гелей для мазевых основ. Введение до 1% Аэросила^♠ улучшает сыпучесть порошков и снижает их гигроскопичность.

Адсорбционные свойства используют с целью стабилизации сухих экстрактов (уменьшается их гигроскопичность). Добавление Аэросила^♠ к пилюлям значительно повышает их устойчивость к высыханию в процессе хранения. Аэросил^♠ усиливает вязкость суппозиторной массы, придает ей гомогенный характер, обеспечивает равномерное распределение лекарственных веществ, позволяет вводить жидкие и гигроскопичные вещества.

Тальк (Talcum) - природный минерал, сложного химического состава: магния оксид (MgO) 37,7%, двуокись кремния (SiO₂ ) 63,5%, вода (Н₂ О) 4,8%, примеси окиси алюминия (Аl₂ O₃ ), окиси никеля (NiO).

Тальк обладает пластинчатой формой частиц (рис. 5-18). Благодаря этому тальк обладает свойством снижать трение частиц друг о друга и о технологический инструмент.

В аптечной технологии тальк используется для создания присыпок и при получении ароматных вод и других лекарственных форм.

Применение талька в фармацевтическом производстве позволяет добиться таких свойств конечного продукта, как:

Основное использование талька в фармации:

Метилцеллюлоза

Метилцеллюлоза [С₆ Н₇ O₂ (ОН)_3-х (ОСН₃ )_х ]n - сложный метиловый эфир целлюлозы. Наибольшее техническое значение имеет водорастворимая МЦ (степень замещения g = 140-200, содержание групп - OСН₃ 23,5-33%). Водные растворы МЦ обладают высокой сорбционной, эмульгирующей и смачивающей способностью. В технологии лекарственных форм применяют 0,5-1% водные растворы МЦ в качестве загустителей, для гидрофилизации гидрофобных основ мазей и линиментов; в качестве эмульгатора и стабилизатора при изготовлении суспензий и эмульсий, а так же как пролонгирующий компонент для глазных капель. 3-8% водные растворы, иногда с добавлением глицерола (Глицерин^♠), образуют глицерогели, которые применяют как невысыхающие основы для мазей.

Карбоксиметилцеллюлоза - сложный эфир целлюлозы общей формулы [С₆ Н₇ O₂ (0Н)_3-х (OCH₂ COOH)_x ]n. Наибольшее практическое значение имеет натриевая соль КМЦ: [C₆ H₇ O₂ (OH)_3-x (OCH₂ COONa)_x ]n.

Натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы (Na-КМЦ) в различных концентрациях (0,5-1-2%) применяют в качестве пролонгатора действия лекарственных веществ в глазных каплях и инфекционных растворах, стабилизаторов и формообразователей в эмульсиях и мазях (4-6%). Гели Na-КМЦ в отличие от гелей МЦ совместимы со многими консервантами. Na-КМЦ применяется в качестве связующего и порофора в технологии изготовления таблеток.

Помимо МЦ и Na-КМЦ, в технологии готовых лекарственных средств используют оксипропилметилцеллюлозу и ацетилцеллюлозу и другие производные этого природного полимера.

Крахмалы могут быть модифицированы несколькими способами с целью изменения их технологических и физико-химических свойств.

При нагревании с кислотой или в результате ферментативного гидролиза длинные цепи крахмала разрушаются на более простые молекулы с образованием низкомолекулярных декстринов, растворимых в воде (декстрин, полидекстрин и мальтодекстрин). Декстрины могут быть поперечно сшиты, так, что цепи образуют петлю. Циклодекстрины - вещества, используемые в качестве солюбилизаторов гормонов и жирорастворимых витаминов.

Крахмалы - преглютеинезируют (предварительно клейстеризуют) путем высокотемпературной экструзии для получения препарата мгновенной клейстеризации. Известен окисленный крахмал, полученный в реакции с натрием гипохлоритом, отличающийся образованием прозрачных и маловязких растворов. Введение карбоксиметильной группы делает крахмал менее склонным к разрушению при высокой температуре и бактериями. Карбоксиметилированный крахмал (рис. 5-19) также называется крахмала гликолятом.

Карбоксиметильные группы увеличивают смачиваемость и растворимость крахмала, поэтому его часто используют в качестве дезинтегранта таблетированных лекарственных форм.

Введение более длинных углеродистых цепей (карбоксиэтильной или карбоксипропильной) уменьшает тенденцию крахмала к повторной кристаллизации. Это обстоятельство важно для увеличения срока стойкости фармацевтических гелей.

Крахмалы могут быть этерифицированы уксусной кислотой. Ацетилированный крахмал является отличным пленкообразователем.

Поливинол (Polyvinolum) - полимер винилацетата. Поливинол (поливиниловый спирт ПВС) относится к синтетическим полимерам алифатического ряда, содержащим гидроксильные группы (рис. 5-20). Поливинолы различают по молекулярной массе: олигомеры (4000-10000); низкомолекулярные (10000-45 000); среднемолекулярные (45 000-150000); высокомолекулярные (150000-500000).

В технологии изготовления лекарственных форм 1,4-2,5 растворы ПВС применяют в качестве эмульгатора, загустителя и стабилизатора суспензий; связующего компонента для таблетирования; 10% раствор - в качестве мазевых основ и глазных пленок.

Поливинилпирролидон^♠ (Polyvinylpyrrolidonum) представляет собой полимер N-винилпирролидона. Поливинилпирролидон^♠ (ПВП) получают полимеризацией мономера - винилпирролидона (рис. 5-21). Наиболее часто применяется ПВП, имеющий молекулярную массу 12 600-35 000. Он растворим в воде, спиртах, глицероле (Глицерин^♠), легко образует комплексы с лекарственными соединениями (витаминами, антибиотиками, йодом).