Резистентность ВИЧ к антиретровирусной терапии

К классу нуклеозидных ингибиторов обратной транскрипции (НИОТ) относится самый первый антиретровирусный препарат зидовудин (ZDV, азидотимидин), одобренный в 1987 г. Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) для лечения ВИЧ-инфекции. Помимо него, в настоящий момент семь препаратов получили одобрение FDA на использование следующих препаратов: диданозин (ddI), ставудин (d4T), ламивудин (3TC), абакавир (ABC), тенофовир (TDF), эмтрицитабин (FTC) и тенофовира алафенамид (TAF). В России зарегистрирован также отечественный препарат фосфазид (ФАЗТ), являющийся монофосфанатом азидотимидина.

Препараты класса НИОТ являются аналогами природных нуклеозидов (ZDV, ddI, ставудин, 3TC, ABC, FTC, ФАЗТ) или нуклеотидов (TDF, TAF), но без гидроксильной группы, в результате чего при встраивании в синтезирующуюся цепь ДНК они прекращают ее репликацию из-за неспособности этого соединения образовывать фосфодиэфирную связь.

На сегодняшний день описано два основных механизма, объясняющих устойчивость ВИЧ-1 к НИОТ. Первый механизм заключается в возникновении дискриминирующих мутаций, которые позволяют обратной транскриптазе вируса различать терминаторы цепи дидезокси-НИОТ и собственные дезоксинуклеозидтрифосфаты и предотвращать встраивание НИОТ в синтезирующуюся цепь ДНК [1]. Классическими дискриминирующими мутациями являются M184V/I, K65R, 70E/G, L74V и Y115F.

Второй механизм резистентности связан с возникновением разблокирующих мутаций или мутаций аналога тимидина (Thymidine Analog Mutations), которые способствуют АТФ-опосредованному и пирофосфат-опосредованному «вырезанию» блокирующего аналога нуклеотида НИОТ из цепи ДНК посредством реакции пирофосфоролиза [2].

Выделяют Thymidine Analog Mutations I типа (M41L, L210W и T215Y), которые ассоциированы с более высокими уровнями фенотипической и клинической ЛУ, и Thymidine Analog Mutations II типа (D67N, K70R, T215F и K219Q/E) [3] (табл. 2-1).

Для возникновения ЛУ к большинству препаратов класса НИОТ достаточно одной точечной мутации.

Одним из важнейших компонентов схем АРТ является класс ненуклеозидных ингибиторов обратной транскрипции (ННИОТ), который включает в себя препараты I поколения: невирапин (NVP) и эфавиренз (EFV), и II поколения: этравирин (ETR), рилпивирин (RPV) доравирин (DOR) и отечественный препарат элсульфавирин (ESV).

Класс ННИОТ, как и НИОТ, воздействует на обратную транскрипцию ВИЧ и ингибирует ранние стадии жизненного цикла вируса. Однако механизм противовирусного действия заключается уже в соединении ННИОТ с определенным участком обратной транскриптазы, ННИОТ-связывающим карманом, где происходит связывание с нуклеозидами. В результате соединения участок перекрывается и фермент связывается с меньшим количеством нуклеозидов, что значительно снижает скорость репликации вируса.

Основной механизм устойчивости вируса к ННИОТ заключается в возникновении мутаций в аминокислотах, формирующих ННИОТ-связывающий карман и тем самым изменяющих его геометрию, что препятствует вхождению молекулы АРВ-препарата в него [3], к таким мутациям относятся L100I, Y181C, G190S/A и M230L.

Для мутации K103N характерен несколько иной механизм развития ЛУ. Она располагается рядом с «входом» в карман и создает водородную связь в обратной транскриптазе вируса, что способствует закрытию «входа» для молекулы АРВ-препарата [4] (табл. 2-2).

Препараты класса ННИОТ наиболее подвержены формированию мутаций резистентности, что в том числе объясняется длительным периодом их полувыведения, а это создает условия для субоптимальной концентрации препарата в крови и, как следствие, возникновения ЛУ.

ННИОТ I поколения имеют низкий генетический барьер к появлению мутаций резистентности из-за жесткой структуры молекулы; достаточно одной замены для возникновения ЛУ. Кроме того, мишенью для большинства ННИОТ I поколения является ННИОТ-связывающий карман, что является причиной широкой перекрестной резистентности вируса.

Напротив, ННИОТ II поколения имеют более гибкую конфигурацию молекулы, что позволяет им сохранять активность против большинства единичных точечных мутаций внутри ННИОТ-связывающего кармана.

Следует отметить существующую проблему интерпретации ЛУ ВИЧ-1 к отечественному препарату ESV, что связано с его отсутствием в алгоритме зарубежных баз данных для оценки прогностической ЛУ.

Препараты класса ингибиторов протеазы (ИП) были разработаны после внедрения в клиническую практику ингибиторов обратной транскриптазы. Они включают в себя ИП I поколения: атазанавир (ATV), индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир (SQV), фосампренавир, и II поколения: типранавир, дарунавир (DRV) и лопинавир.

Их механизм противовирусного действия заключается в специфическом связывании ИП с активным центром протеазы ВИЧ, которая должна «разрезать» полипротеин вируса Gag-Pol на отдельные функциональные белки, в результате чего фермент перестает работать и строительство новых вирусных частиц прекращается.

Мутации, возникающие в активном центре протеазы или вблизи него, вносят конформационные изменения в фермент; полость активного центра, связывающая белок-предшественник и АРВ-препарат, увеличивается, что снижает их сродство к ферменту [5, 6]. Такие мутации называются первичными, и их примерами являются D30N, G48V, I50L/V, V82A/F/T, I84V и L90M (табл. 2-3).

Первичные мутации снижают сродство протеазы не только к АРВ-препарату, но и к белку-предшественнику, в результате чего снижаются ферментативная активность и жизнеспособность вируса. Под селективным действием ИП в протеазе возникают дополнительные, вторичные мутации, удаленные от активного сайта, которые компенсируют потерю ферментативной активности, а также способствуют развитию ЛУ. Примерами таких мутаций являются L10I/V, L24I/F/M, K43T. Самостоятельно вторичные мутации ЛУ не вызывают.

У ИП низкий генетический барьер, особенно у препаратов I поколения; достаточно одной мутации для развития ЛУ к ним. Напротив, у ИП II поколения, особенно бустированных, один из самых высоких генетических барьеров к развитию ЛУ среди всех классов АРВ-препаратов; необходимо 7 мутаций или более для развития устойчивости. Препараты II поколения сохраняют свою противовирусную активность при наличии резистентности к препаратам I поколения.

Ингибиторы интегразы (ИИ) представляют собой новый класс препаратов для лечения ВИЧ-инфекции, которые ингибируют ранние этапы репликации вируса, предотвращая перенос цепей во время интеграции (встраивания) провирусной ДНК в геном клетки хозяина, в связи с чем они также носят название ингибиторов переноса цепи интегразы (Integrase Standart-Transfer Inhibitors).

Данный класс включает в себя препараты I поколения: ралтегравир (RAL), элвитегравир (EVG), и более новые препараты II поколения: биктегравир (BIC), долутегравир (DTG) и первый одобренный FDA препарат длительного действия против ВИЧ каботегравир^℘.

Выделяют несколько механизмов развития ЛУ к препаратам класса ИИ. Первый механизм связан с возникновением первичных (E138K/A, Y143C/R, Q148H/K/R/N) и вторичных мутаций (G140S, Q146P, S147G) в петле каталитического корового домена фермента интегразы ВИЧ. В результате этого происходят конформационные изменения в активном центре фермента, что, в свою очередь, приводит к снижению сродства интегразы к препаратам и сокращает длительность их пребывания в крови [7]. Данный механизм характерен для ИИ I поколения.

Второй механизм развития ЛУ связан с появлением мутаций, которые значительно повышают скорость диссоциации ИИ, что характерно также для ИИ II поколения. Примерами таких мутаций являются G118R, E138K и R263K [8, 9] (табл. 2-4).

ИИ I поколения имеют низкий генетический барьер резистентности, единичная точечная мутация может привести к возникновению ЛУ ВИЧ, имеют схожие профили ЛУ и соответственно обширную перекрестную резистентность. ИИ II поколения имеют один из самых высоких генетических барьеров к развитию ЛУ среди всех АВР-препаратов, поскольку они имеют гибкую структуру, что позволяет им изменять свою конформацию с активным центром мутантной интегразы ВИЧ-1 и продлевать длительность своего пребывания в крови [10]. ИИ II поколения характеризуются схожими профилями ЛУ и сохранением активности в отношении резистентных вариантов вируса к ИИ I поколения [11].

Препараты класса CCR5-антагонистов препятствуют проникновению внутрь клетки вируса иммунодефицита. На конкурентной основе они связываются с рецепторами клетки CCR5 и блокируют их для использования вирусным белком gp120. Таким образом, в случае эффективной работы CCR5-антагонистов размножение вируса предотвращается на самом раннем этапе репликации. В настоящее время единственным представителем данного класса является препарат маравирок (MVC) (Целзентри^♠ , Пфайзер, США), получивший одобрение на использование в США и Европе в 2007 г., а России в 2011 г.

Механизм возникновения лекарственной устойчивости ВИЧ-1 к препаратам этого класса обычно связан со сменой вирусного тропизма. Для проникновения в клетку вирус может использовать не только CCR5, но и другой корецептор CXCR4. Существует несколько вариантов вируса, которые могут размножаться в присутствии CCR5-антагонистов. Во-первых, это могут быть вирусные частицы, которые используют исключительно CXCR4-корецептор. Во-вторых, могут быть вирусы, которые способны использовать оба рецептора для проникновения в клетку. Такие вирусные варианты называют dual-тропными, то есть вирусы с двойной тропностью.

На ранних стадиях болезни большинство пациентов имеют вирус, использующий исключительно CCR5-корецептор для проникновения в клетку. С развитием болезни вирус все чаще меняет тропизм и начинает использовать CXCR4.

Появление CXCR4-тропных вариантов вируса является наиболее частой причиной вирусологического неуспеха при приеме CCR5-антагонистов. В ряде случаев CXCR4-тропные варианты могут присутствовать у пациента перед началом лечения в небольшом количестве и назначение CCR5-антагонистов будет способствовать быстрому увеличению их числа.

Значительно реже резистентность CCR5-тропного вируса может появиться в результате возникновения изменений в белке gp120. В этих случаях вирус, оставаясь CCR5-тропным, может использовать комплекс рецептора и CCR5-ингибитора для связывания и последующего проникновения в клетку. Однако, в отличие от возникновения резистентности к препаратам других классов, никакие определенные мутации, которые бы позволили идентифицировать резистентность к CCR5-антагонистам, не были обнаружены. Эффекты одних и тех же мутаций, связанных с устойчивостью у одного варианта вируса, могли быть совершенно иными для другого варианта.

В настоящее время в руководствах по оказанию медицинской помощи лицам, инфицированным ВИЧ, указано, что в случае принятия решения врачом о включении в схему АРТ препарата MVC, необходимо определить тропизм вируса. Назначение CCR5-антагониста возможно только в случае, если вирус является CCR5-тропным. Если же вирус имеет тропизм к CXCR4-корецептору либо имеет двойную тропность, MVC не может быть назначен.

Важно также отметить, что поскольку вирусный тропизм может измениться со временем, исследование рекомендуется проводить непосредственно перед предполагаемым включением препарата MVC в схему АРТ, но ни в коем случае не ранее чем за 6 мес до этого.

Многочисленные исследования показали, что анализ вирусного тропизма может быть выполнен как путем секвенирования РНК вируса, так и путем секвенирования провирусной ДНК. Это является важным аспектом, поскольку исследование тропизма должно осуществляться всегда перед назначением препарата. Поэтому в тех случаях, когда врач собирается изменить эффективную схему терапии и у пациента регистрируется недетектируемая вирусная нагрузка, анализ путем секвенирования провирусной ДНК является единственной возможностью определить тропизм вируса [12–15].

Литература

ЛУ ВИЧ-1 у пациентов без опыта приема АРВ-препаратов возникает в результате передачи им варианта вируса, который уже содержит мутации резистентности. В связи с этим такая устойчивость получила название передаваемой, или первичной.

Тестирование ЛУ ВИЧ-1 среди пациентов без опыта приема АРВ-препаратов в России проводят крайне редко, у менее чем 1% ВИЧ-инфицированных. Напротив, в странах с высоким уровнем дохода тестирование устойчивости ВИЧ-1 проводят для всех пациентов, начинающих АРТ. Целесообразным с клинической и экономической точек зрения является проведение теста на ЛУ у «наивных» пациентов в том случае, когда уровень первичной ЛУ составляет 10% и более.

Согласно современным оценкам распространенность первичной ЛУ в мире варьирует от 4 до 24% [1]. Распространенность первичной ЛУ в США составляет 12–24%, в Европе — не более 10% [2].

В России в разные периоды времени и на разных территориях было проведено много исследований по оценке первичной ЛУ ВИЧ-1, однако в большинстве случаев выборки содержали небольшое количество пациентов (менее 50). Наиболее крупные исследования были проведены на выборке из 1560 ВИЧ-инфицированных пациентов из 9 федеральных округов России с первыми положительными результатами иммунного блоттинга в 1998–2017 гг. (уровень ЛУ составил 11,1%) [3]; 297 образцов от «наивных» пациентов из 6 субъектов РФ с постановкой диагноза в 2005–2007 гг. (уровень ЛУ составил 1,9%) [4]; на 114 образцах от «наивных» пациентов из Приволжского ФО с постановкой диагноза в 2008–2014 гг. (уровень ЛУ составил 1,5%) [5]; на выборке из 660 наивных пациентов из 7 федеральных округов РФ с постановкой диагноза в 2005–2015 гг. (уровень ЛУ составил 4,8%) [6]; на выборке из 111 наивных пациентов из Санкт-Петербурга с постановкой диагноза в 1998–2011 гг. (уровень ЛУ составил 0%) [7].

Однако результаты исследований нельзя сравнивать, поскольку оценка устойчивости в них проводилась с применением разных подходов. Так, первые два подхода: оценка мутаций из списков Surveillance Drug Resistance Mutations в рамках надзора за передаваемой ЛУ и анализ ЛУ вируса к определенным АРВ-препаратам (Pretreatment Drug Resistance) в рамках надзора за ЛУ среди пациентов, начинающих АРТ первой линии, — используют для оценки ЛУ на популяционном уровне (надзорные исследования). А третий подход заключается в оценке ЛУ ко всем АРВ-препаратам для каждого пациента отдельно, то есть это оценка уже на индивидуальном уровне для клинических целей.

В данном разделе будут описаны результаты только последнего, клинического подхода.

Так, распространенность ЛУ среди пациентов без опыта терапии составляет 11% хотя бы к одному АРВ-препарату [3]. Чаще всего резистентность установлена к препаратам класса ННИОТ (8,5%). У 7% снижена чувствительность вируса к RPV, что объясняется наличием в геноме таких вирусов мутации E138A, полиморфной для суб-субтипа А6. У 3 и 2,5% пациентов установлена ЛУ к NVP и EFV соответственно. А к препаратам ННИОТ II поколения — ETR и ESV; выявленный профиль ЛУ указывает на снижение чувствительности вируса к ним у 1,1 и 1,7% пациентов соответственно [8].

Значительно реже ЛУ встречается к другим классам препаратов. Так, распространенность ЛУ к НИОТ составляет 1,9%, чаще всего к ZDV и d4T (1,2%). ЛУ к ИП определяется у 1,8% нелеченых пациентов. Однако ко всем препаратам распространенность ЛУ не превышает 0,5%. Исключение составляет только NFV, к которому установлена ЛУ у 1,7% пациентов. Реже всего ЛУ у пациентов без опыта АРТ определена ко всем препаратам класса ИИ лишь в 0,5% случаев [9].

Таким образом, в России ЛУ среди пациентов без опыта АРТ распространена редко. Однако отмечается тенденция к росту ЛУ к препаратам классов ИП и НИОТ (рис. 3-1).

Полиморфными мутациями ЛУ ВИЧ называют мутации, циркулирующие в популяции ВИЧ-инфицированных людей с частотой выше 1% при отсутствии антиретровирусной терапии [10].

Полиморфные мутации часто являются субтип-специфическими, широко встречаясь в одном определенном субтипе и одновременно крайне редко в других.

Иногда при изучении полиморфных мутаций у слабо изученных субтипов ВИЧ этот порог понижают до 0,5%. В некоторых работах мутации ЛУ ВИЧ, встречающиеся чрезвычайно часто (более чем в 20% случаев), исследователи называют высокополиморфными.

Оценку частоты встречаемости полиморфных мутаций нельзя использовать при проведении исследований по надзору за ЛУ ВИЧ, поскольку они могут привести к ложным, завышенным уровням передаваемой лекарственной устойчивости. Однако следует учитывать, что неполиморфные мутации могут стать полиморфными в тех случаях, когда исследуемая выборка будет содержать большую часть пациентов без опыта приема АРТ, изначально инфицированных лекарственно-устойчивыми вариантами ВИЧ. Такая ситуация может сложиться в тех регионах, где АРВ-препараты используются уже длительное время [11].

Несмотря на то что надзор за полиморфными мутациями ЛУ ВИЧ не осуществляется, некоторые из них оказывают влияние на восприимчивость вируса к АРВ-препаратам и имеют клиническое значение.

Поскольку перечень полиморфных мутаций весьма обширен и различается для разных субтипов, ниже описаны наиболее значимые полиморфные мутации ЛУ ВИЧ, встречающиеся у суб-субтипа А6, который является превалирующим генетическим вариантом вируса на территории Российской Федерации.

Мутация V77I в протеазе

Высокополиморфная мутация V77I в протеазе у пациентов, инфицированных ВИЧ суб-субтипа А6, без опыта приема АРВ-препаратов встречается с частотой 38%. Общая распространенность данной мутации среди «наивных» пациентов в России составляет 33%.

Структурное исследование in silico показало, что протеазы ВИЧ-1, содержащие замену V77I, влияют на размер полости активного центра белка и ее аффинность связывания с нелфинавиром [12].

Считается, что мутация V77I связана с незначительной устойчивостью к более старым ИП, а именно к индинавиру, SQV и нелфинавиру [13]. Согласно исследованиям, мутация V77I также встречается у пациентов с вирусологическим неуспехом на терапии, содержащей ATV [14].

Мутация A62V в обратной транскриптазе

Мутация A62V является высокополиморфной для суб-субтипа А6, встречаясь у 48% таких вирусов. Более того, ее можно отнести к характеристическим мутациям (мутациям, которые являются полиморфными только для определенных субтипов), поскольку у других субтипов она встречается крайне редко.

Мутация A62V является дополнительной, таким образом самостоятельно она не вызывает ЛУ, однако способствует ее развитию. Если A62V встречается вместе с основной мутацией ЛУ Q151M и другими дополнительными мутациями V75I, F77L и F116Y, резистентность вируса увеличивается. Самостоятельно мутация Q151M вызывает резистентность высокого уровня к ZDV, d4T, ddI и ABC и резистентность низкого уровня к 3TC, FTC и TDF. А в сочетании с двумя дополнительными мутациями или более лекарственная устойчивость к 3TC, FTC и TDF повышается до среднего уровня [15].

Мутация E138A в обратной транскриптазе

Полиморфная мутация E138A в обратной транскриптазе встречается с частотой 8% у пациентов, инфицированных ВИЧ суб-субтипа А6. Среди других генетических вариантов ВИЧ-1 данная мутация наиболее часто выявляется у вирусов субтипов С (6%) и F (5%) [16].

Мутация E138A также может появляться при приеме препаратов ETR и RPV. Она снижает восприимчивость к ETR в 2 раза [17, 18] и RPV [19]. Согласно инструкции к RPV, присутствие E138A до начала терапии может снижать противовирусную активность к препарату. В то же время у пациентов с вирусологической супрессией, подвергшихся упрощению терапии и назначению схемы RPV + TDF + FTC (RPV/TDF/FTC), присутствие мутации E138A в провирусной ДНК ВИЧ перед изменением схемы у 4 пациентов не привело к росту вирусной нагрузки [20]. В другой работе на 11 пациентах было показано, что присутствующая на старте АРТ мутация E138A не повлияла на эффективность первой линии терапии, содержащей RPV, и все пациенты достигли полного подавления вирусной нагрузки [21].

Мутация L74I в интегразе

Мутация L74I в интегразе является высокополиморфной и характеристической для суб-субтипа А6, встречаясь с частотой 95% среди нелеченых пациентов, инфицированных этим генетическим вариантом. Было показано, что вирусы с мутацией L74I распространялись в результате так называемого «эффекта основателя» среди потребителей инъекционных наркотиков на территории бывшего СССР на ранней стадии эпидемии ВИЧ-инфекции в 1998 г. [22].

В клиническом исследовании FLAIR по применению инъекционных препаратов длительного действия каботегравира℘ и RPV среди пациентов без опыта АРТ у 3 из них был установлен вирусологический неуспех. Все эти пациенты были из России и имели вирусы субтипа А и мутацию L74I [23].

Аналогичный результат был показан также в исследовании ATLAS, в котором у двоих участников с опытом приема АРТ из России с вирусом субтипа А и мутацией L74I был установлен вирусологический неуспех терапии, содержащей каботегравир^℘ и RPV [24].

А в исследовании по оценке вероятности развития данной мутации был показан более низкий генетический барьер к ее появлению для вирусов суб-субтипа А6, чем для вирусов субтипа B, что может ускорить развитие ЛУ к препаратам класса ИИ для А6-вирусов [22].

Согласно оценкам, до 20% пациентов сталкиваются с вирусологическим неуспехом терапии в течение первого года применения АРТ [25]. В 70–80% случаев причиной вирусологической неэффективности терапии является ЛУ ВИЧ-1 к применяемым АРВ-препаратам [2]. Таким образом, около 15% пациентов сталкиваются с вирусологическим неуспехом терапии по причине развития ЛУ только в первый год ее применения. ЛУ у пациентов с опытом терапии возникает под воздействием селективного давления АРВ-препаратов в недостаточной концентрации, как правило, при умеренной приверженности пациентов терапии.

В России исследования по оценке ЛУ среди пациентов с вирусологической неэффективностью АРТ проводят редко, а меняют схемы терапии в таких случаях эмпирическим путем.

Согласно оценке ЛУ ВИЧ-1, среди ВИЧ-инфицированных с установленной вирусологической неэффективностью из России с датой забора крови в период 2013–2021 гг. устойчивость хотя бы к одному АРВ-препарату была определена у 82,4% пациентов [26].

Наиболее часто ЛУ ВИЧ-1 у пациентов с неуспехом терапии обнаружена к препаратам класса НИОТ в 74% случаев. Среди данного класса самая высокая распространенность ЛУ ВИЧ-1 установлена к ABC (73%), FTC (72%) и 3TC (72%) (рис. 3-2). Более того, к FTC и 3TC ЛУ преимущественно высокого уровня, и это свидетельствует о том, что противовирусная активность препарата у таких пациентов отсутствует. Однако более чем у 50% таких пациентов сохранена чувствительность к ZDV (84%), ФАЗТ (84%), TDF (67%), ставудину (63%).

Чаще всего ЛУ отмечается у пациентов с неэффективной терапией при приеме 3TC, ABC, ddI и FTC. А при отсутствии опыта приема препаратов, ЛУ возникает к ABC, ddI и FTC, что является следствием широкой перекрестной ЛУ ВИЧ-1.

Резистентность вируса к ННИОТ обнаруживается у 67,3% пациентов. Чаще всего ЛУ высокого уровня определялась к EFV (63,4%) и NVP (64,0%). Большое количество пациентов с неэффективностью терапии восприимчивы к ETR (58,5%).

Высокая частота возникновения ЛУ установлена у пациентов как при приеме препаратов класса ННИОТ, так и при отсутствии приема. Наиболее высокие уровни ЛУ отмечаются при приеме NVP, RPV, EFV и ETR. Также высокая распространенность ЛУ была установлена ко всем препаратам и при отсутствии их приема.

Препараты класса НИОТ и ННИОТ являются основой схем АРТ длительное время, что обусловливает их широкое применение. Вместе с тем низкий генетический барьер к развитию ЛУ препаратов этих классов, а также широкая перекрестная ЛУ являются причинами высокой устойчивости к ним и тенденции к дальнейшему повышению резистентности (рис. 3-3).

Распространенность ЛУ ВИЧ-1 к препаратам класса ИП самая низкая и установлена у 9,6% пациентов. Чаще всего ЛУ определяется к нелфинавиру (8,2%) и ATV (6,6%). У большей части пациентов с неэффективной терапией чувствительность ко всем препаратам сохранена, что объясняется высоким барьером к развитию резистентности ИП, бустированных ритонавиром.

Устойчивость возникала чаще всего к тем препаратам, которые пациенты принимали. Чаще всего устойчивость отмечалась при приеме препаратов фосампренавир и ATV. Резистентность вируса при отсутствии приема была на низком уровне и не превышала 10%.

Распространенность ЛУ к ИП с течением времени остается на низком уровне.

Устойчивость к ИИ установлена у 12,1% пациентов с неуспехом применяемой терапии. Наиболее часто ЛУ обнаружена к каботегравиру℘, EVG и RAL в 12% случаев. Таким образом, для большинства пациентов с неэффективной терапией все препараты класса ИИ являются потенциально эффективными, что связано с пока еще ограниченным использованием этого класса и высоким генетическим барьером к развитию ЛУ вируса, особенно препаратов II поколения.

ЛУ часто развивается при приеме RAL. Резистентность при отсутствии приема возникала редко. Наиболее высокие уровни отмечались к каботегравиру^℘ и EVG — у 12% пациентов.

Резистентность к ИИ изменялась нелинейно, отмечены пики в 2015 и 2019 гг.

Особую угрозу эффективности АРТ представляют собой варианты ВИЧ с резистентностью одновременно к нескольким классам АРВ-препаратов (мультирезистентностью), что значительно ограничивает выбор эффективных схем в будущем. Резистентность одновременно к нескольким классам АРВ-препаратов установлена у 66% пациентов с вирусологической неэффективностью АРТ. Чаще всего встречается резистентность одновременно к двум классам препаратов НИОТ + ННИОТ (45,8%), это связано с тем, что наиболее активно применялась схема терапии, содержащая два НИОТ и один ННИОТ. Мультирезистентность к двум классам отмечалась у 5,1% пациентов к НИОТ + ИИ и у 4% к ИП + НИОТ. Мультирезистентность к трем классам обнаружена у 5,1% пациентов к НИОТ + ННИОТ + ИИ и у 4,8% к ИП + НИОТ + ННИОТ. А мультирезистентность одновременно к четырем классам препаратов ИП + НИОТ + ННИОТ + ИИ устанавливается редко, лишь у 1,1% пациентов.

В последние годы в странах с высоким уровнем дохода отмечается снижение распространения приобретенной ЛУ, что связано с оптимизацией лечения, исключением ННИОТ-содержащих схем с низким генетическим барьером к развитию ЛУ и с проведением теста на ЛУ ВИЧ перед назначением лечения [2].

Литература

В настоящее время назначение АРТ показано всем больным ВИЧ-инфекцией вне зависимости от наличия или отсутствия клинических проявлений заболевания, количества CD4⁺-лимфоцитов и уровня вирусной нагрузки. Чем раньше будет назначена АРТ, тем больше вероятность восстановления иммунной системы и снижения риска прогрессирования вторичных и сопутствующих заболеваний [1, 2, 3].

В исследованиях START и TEMPRANO оценивали оптимальное время для начала АРТ [4, 5]. В обоих исследованиях было показано, что начало АРТ при количестве CD4^{^-Т-лимфоцитов >500 клеток/мкл существенно снижало заболеваемость и смертность среди ВИЧ-инфицированных по сравнению с больными с ВИЧ-инфекцией, которые были рандомизированы в группу отложенного начала АРТ (до снижения количества CD4-клеток). Как правило, существует прямая корреляционная связь между восстановлением количества CD4^}-лимфоцитов и их числом перед началом АРТ, поэтому при их исходном количестве <350 клеток/мкл показано незамедлительное начало АРТ [1–3].

В большинстве существующих рекомендаций по антиретровирусной терапии у больных ВИЧ-инфекцией специалисты выделяют схемы первого, второго и т.д. ряда (линии) и схемы резерва (схемы спасения) [3].

Под схемами первого ряда понимают схемы, назначаемые пациентам, которые ранее не получали АРТ или у которых АРТ возобновляется после перерыва (причем ранее получаемая схема оставалась эффективной до момента ее прерывания). Также к схемам первого ряда относят схемы, измененные вследствие развития побочных эффектов, при сохранении их вирусологической эффективности.

Под схемами второго ряда подразумевают режимы АРТ, применяемые в случае вирусологической неэффективности схем первого ряда. Этим они отличаются от схем, которые назначают особым категориям больных или при непереносимости ранее получаемой схемы. Соответственно, схемы третьего ряда назначают при неэффективности схем второго ряда.

Схемы резерва (схемы спасения) — нестандартные схемы, которые применяют при неэффективности схем второго и ряда последующих. Обычно они включают препараты разных групп, подбор которых осуществляется индивидуально, исходя из анализа результатов исследования резистентности возбудителя и ранее проводимой терапии.

Среди схем АРТ первой линии выделяют предпочтительные, альтернативные схемы и режимы для особых категорий больных [2, 3].

В качестве предпочтительных и альтернативных используют схемы с доказанной вирусологической эффективностью, безопасностью и хорошей переносимостью.

Предпочтительные — схемы, оптимальные по совокупности параметров: эффективность, безопасность (наименьшая вероятность развития угрожающих жизни побочных эффектов), переносимость (наименьшая частота развития побочных эффектов), удобство приема, экономичность, в том числе для отдельных групп пациентов.

Альтернативные — схемы, уступающие предпочтительным по какому-либо параметру, или менее изученные.

Приемлемые — схемы, эффективность которых менее изучена, или нежелательные явления выражены в большей степени по сравнению с предпочтительными или альтернативными схемами. Эти схемы могут быть назначены при невозможности применения предпочтительных или альтернативных схем (в том числе на временной основе), так как их назначение все же лучше, чем полное отсутствие АРТ.При выборе схемы лечения для конкретного пациента с позиции «общественного здравоохранения» рекомендуется сначала рассматривать возможность назначения пациенту наиболее экономичной из предпочтительных для него схем. Если имеются данные, свидетельствующие о том, что альтернативная схема будет для данного пациента более эффективной, безопасной или переносимой (то есть пациент относится к одной из особых групп), назначают альтернативную схему. Альтернативные схемы назначают также пациентам, у которых развилась непереносимость предпочтительной схемы. Приемлемые схемы могут применяться только при невозможности (например, из-за непереносимости) назначения предпочтительных и альтернативных схем.

В рекомендациях по АРТ специалистов США и Евросоюза указано, что да начала терапии всем пациентам следует провести тест на резистентность ВИЧ к АРВ-препаратам и на основании его результатов составить оптимальный режим лечения [1, 2]. Поскольку в Российской Федерации в реальной клинической практике данная рекомендация неосуществима, российские специалисты выделяют категории пациентов, которым в приоритетном порядке показано исследование на резистентность к АРВ-препаратам перед началом АРТ [3]:

Генетический барьер лекарственной устойчивости — это характеристика препарата или класса препарата, суммарно отражающая степень легкости возникновения устойчивости к нему. В узком смысле этого термина генетический барьер означает число мутаций, необходимых вирусу для того, чтобы приобрести резистентность к данному препарату [6].

Проведение исследования на резистентность не должно быть причиной задержки назначения АРТ пациентам с показаниями для неотложного ее назначения: беременным, больным с ВИЧ-инфекцией на стадии II, стадии IV (фаза прогрессирования), стадии V, а также пациентам с количеством CD4⁺ -лимфоцитов <350 клеток/мкл [3].

Большинству пациентов, впервые начинающих АРТ, как правило, рекомендуют трехкомпонентную схему, включающую 2 препарата из группы нуклеозидных/нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ (НИОТ — TDF + FTC, TDF + 3TC, TAF + FTC, АВС + 3TC, ZDV + 3TC, 3TC + ФАЗТ) (табл. 6-1) в сочетании с ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ (ННИОТ — DOR, EFV, ESV, RPV) или с ингибитором интегразы ВИЧ [ИИ — BIC, DTG, EVG + кобицистат (Cobi), RAL] или с ингибитором протеазы ВИЧ [ATV, бустированный ритонавиром (ATV/r), DRV, бустированный ритонавиром (DRV/r), лопинавир + ритонавир (LPV/r)]. При выборе препаратов предпочтение отдают комбинированным формам, включающим 2 или 3 препарата в одной таблетке с кратностью приема 1 раз в сутки. Следует отметить, что препарат TAF в Российской Федерации зарегистрирован только в составе комбинированных препаратов [биктeгравир + тенофовира алафенамид + FTC (BIC/TAF/FTC) и Cobi + TAF + EVG + FTC] [1, 2, 3].

Примечание: () &mdash; применять можно; (/–) — применять с осторожностью (существуют ограничения); (–) — применять не следует.

¹ Усиление токсичности ddI; ² возможно усиление анемии; ³ риск лактат-аацидоза; ⁴ при отсутствии нарушений функций печени; ⁵ с учетом использования рибавирина в дозе более 13,6 мг/кг ABC может применяться без ограничений; ⁶ побочная реакция часто возникает как следствие проксимальной тубулопатии; ⁷ нужна коррекция дозы; ⁸ возможно развитие липоатрофии; н/д — нет данных [7, с изменениями].

В настоящее время в качестве третьего препарата в составе схемы АРТ рекомендуют препараты второго поколения: ННИОТ (DOR или ESV) или ИИ (BIC или DTG), обладающие хорошим генетическим барьером к развитию мутаций резистентности (табл. 6-2) [3].

Примечание. *Для особых групп пациентов альтернативные препараты и схемы могут быть предпочтительными.

**В России зарегистрирован для лечения ВИЧ-инфекции только в виде комбинированных препаратов Cobi + TAF + EVG + FTC и BIC + TAF + FTC.

Первым исследованием схемы АРТ, включавшей отечественный препарат ФАЗТ, проведенным в соответствии с правилами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice, GCP), было испытание комбинации трех ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ [7, 8].

Цель данного исследования — оценка безопасности и эффективности тройной комбинированной терапии с использованием NVP, ddI и фосфазида (ФАЗТ) с двукратным приемом в сутки у больных с ВИЧ-инфекцией, ранее не получавших лечения антиретровирусными препаратами с количеством CD4⁺ -Т-лимфоцитов более 100 клеток в 1 мкл.

В исследование были включены 20 мужчин и 5 женщин. Средний возраст пациентов составил 27 лет.

Мониторинг терапии осуществлялся на 0, 4, 8, 12, 16 и 24-й неделе лечения и включал определение количества РНК ВИЧ в плазме; количества и процентного содержания CD4⁺ и CD8⁺ -Т-лимфоцитов в 1 мкл крови, соотношения СD4/8; анализ периферической крови; биохимический анализ крови.

Терапевтическая схема состояла из NVP — 200 мг (1 таблетка) в день per os в течение 14 дней, далее 200 мг 2 раза в день; ddI — 200 мг (2 таблетки) 2 раза в день per os (при массе больного менее 60 кг — 125 мг 2 раза в день) и ФАЗТ — 400 мг (2 таблетки) 2 раза в день per os .

Пациентам, не ответившим на лечение после 24 нед терапии, дополнительно методом секвенирования был проведен анализ мутаций генов обратной транскриптазы ВИЧ.

До начала лечения среднее количество CD4⁺ -лимфоцитов было равно 404 клетки/мкл (медиана — 390), а средний уровень РНК ВИЧ — 4,9 log₁₀ копий/мл (медиана — 4,49).

В процессе лечения ни у одного пациента не было отмечено клинических симптомов прогрессирования ВИЧ-инфекции.

Через 4 нед лечения медиана содержания РНК ВИЧ уменьшилась на 1,89 log₁₀ (с 4,49 до 2,60 log₁₀ ) и сохранялась в течение всего периода наблюдения (24 нед) на уровне 2,60 log₁₀ . У 58% больных спустя 4 нед лечения уровень РНК ВИЧ снизился менее уровня определения тест-системой (менее 400 копий/мл). Спустя 16 нед терапии процентное содержание пациентов с количеством РНК ВИЧ менее 400 копий в 1 мл было максимальным (72%), а через 24 нед составило 64%. 6 пациентов, у которых спустя 24 нед лечения регистрировали либо повышение уровня РНК ВИЧ до исходного уровня, либо отсутствие дальнейшего снижения уровня РНК ВИЧ, сопровождающееся снижением числа CD4⁺ -лимфоцитов, были расценены как не ответившие на лечение.

Проведенный у данных пациентов генотипический анализ мутаций генов обратной транскриптазы ВИЧ показал, что во всех случаях имели место мутации, обусловливающие развитие резистентности к NVP. С наибольшей частотой регистрировали мутацию в кодоне G190 A/S. У 3 пациентов, кроме того, выявляли множественные мутации, обусловливающие резистентность к ФАЗТ, чаще всего в кодонах T215 Y/F и K70R.

Ни в одном случае не обнаружено мутаций, вызывающих резистентность ВИЧ к ddI.

5 из 6 пациентов, не ответивших на лечение, имели исходный уровень РНК ВИЧ более 30 000 копий в 1 мл [7, 8].Целью следующего исследования было сравнение эффективности и безопасности схем АРТ, включавших TDF или ФАЗТ, у больных ВИЧ-инфекцией, ранее не получавших лечения [9].

Под нашим наблюдением находились 85 взрослых больных ВИЧ-инфекцией, ранее не получавших АРТ. Исследование было нерандомизированным сравнительным, группы пациентов сопоставимы по основным показателям. Группу 1 составили 60 больных, которым впервые была назначена схема АРТ, включавшая комбинацию TDF + FTC + EFV. Во вторую группу включены 25 пациентов, получавших ФАЗТ + 3TC + EFV. До начала терапии РНК ВИЧ была равна 4,8 lg копий/мл (группа 1) и 4,56 lg копий/мл (группа 2); медиана количества CD4⁺ -лимфоцитов составляла 349 и 355 клеток/мкл соответственно. Модифицированная популяция пациентов, получивших лечение (MITT — modifiedintent-to-treat), включала в анализ больных, завершивших 24 нед лечения и выбывших из исследования в связи с развитием нежелательных явлений, связанных с терапией, которых приравнивали к неудаче лечения. В анализ не включали больных, выбывших из-за причин, непосредственно не связанных с АРТ. Таким образом, в MITT-анализ был включен 51 больной 1-й группы и 24 пациента 2-й группы. Также применяли ОТ-анализ (on-treatment-анализ), при котором учитывали только пациентов, завершивших лечение через 24 нед.

Через 12 нед лечения у 81,5 и 79,2% больных обеих групп уровень РНК ВИЧ был менее 400 копий/мл, а после 24 нед — у 74,5%, у 87,5% — менее 50 копий/мл соответственно (MITT-анализ, p >0,05). При использовании ОТ-анализа через 24 нед лечения доля больных с уровнем РНК ВИЧ менее 50 копий/мл составляла 80,9 и 87,5% соответственно. У 22 больных 1-й группы и у 5 больных 2-й группы до начала лечения уровень РНК ВИЧ превышал 100 000 копий/мл. Через 24 нед терапии (MITT-анализ) уровень РНК ВИЧ менее 50 копий/мл регистрировали у 14 (63,6%) и 5 (100%) пациентов соответственно (p >0,05). Прирост количества CD4⁺ -лимфоцитов по медиане через 12 нед терапии составил 122 и 94 клетки/мкл, а спустя 24 нед — 143 и 135 клеток/мкл соответственно.

Таким образом, оба терапевтических режима продемонстрировали сопоставимую вирусологическую и иммунологическую эффективность в течение первых 24 нед лечения [9].

Первым исследованием, в котором было проведено прямое сравнение двух схем АРТ в виде STR (Single-Tablet Regimen), включавших ННИОТ, было исследование Single-Tablet Regimen [10, 11]. В исследовании Single-Tablet Regimen впервые была проведена сравнительная оценка эффективности, безопасности и переносимости схем RPV/TDF/FTC и TDF + FTC + EFV. Это было многоцентровое, международное рандомизированное открытое исследование фазы IIIb длительностью 96 нед. Первичной конечной точкой исследования была вирусологическая эффективность, то есть доля пациентов, у которых через 48 нед лечения вирусная нагрузка была менее 50 копий/мл. Вторичные конечные точки исследования — безопасность и эффективность двух комбинаций препаратов в режиме одной таблетки в день.

В исследования включали пациентов, ранее не принимавших АРТ, с уровнем РНК ВИЧ-1 >2500 копий/мл. У всех пациентов была сохранена чувствительность ВИЧ к EFV, RPV, FTC и TDF. Пациенты были стратифицированы по исходному уровню РНК ВИЧ (≤ или >100 000 копий/мл). В группу больных, получавших RPV/TDF/FTC STR, были рандомизированы 394 пациента, а в группу TDF + FTC + EFVSTR — 392. По исходным характеристикам пациенты обеих групп практически не различались (табл. 6-3).

Спустя 48 нед терапии у 85% больных, получавших в составе схемы АРТ RPV, и у 79%, получавших EFV, уровень РНК ВИЧ был менее 50 копий/мл, а после 96 нед лечения — у 77,9 и 72,4% соответственно (р =0,076). Анализ эффективности схемы АРТ в зависимости от исходных значений РНК ВИЧ показал, что через 48 нед доля пациентов с уровнем РНК ВИЧ <50 копий/мл при исходном содержании РНК <100 000 копий/мл составила 89 (RPV/TDF/FTC) и 82% (TDF + FTC + EFV), а через 96 нед — 79 и 71% соответственно (р =0,046). При уровне РНК ВИЧ >100 000 копий/мл до лечения были получены сходные результаты — 80 и 82% (через 48 нед), 76 и 75% (через 96 нед соответственно).

Приверженность пациентов лечению оказывала существенное влияние на эффективность терапии. Так, при приверженности АРТ >95% у 88–90% больных обеих групп через 48 нед лечения был достигнут неопределяемый уровень РНК ВИЧ. В то же время при уровне приверженности <95% вирусологическая эффективность терапии была достигнута у 75% больных, получавших RPV/TDF/FTC, и у 66% — TDF + FTC + EFV.

Частота вирусологической неэффективности через 48 нед терапии у больных группы RPV/TDF/FTC составила 8%, а 6% случаев были расценены как пропущенные данные. У пациентов, получавших лечение по схеме TDF + FTC + EFV, соответствующие показатели составили 6 и 13% соответственно. В подгруппе больных с очень высоким исходным уровнем РНК-ВИЧ (≥500 000 копий/мл) частота вирусологической неудачи была максимальной и составила 25% в группе RPV/TDF/FTC против 16% — в группе TDF + FTC + EFV. Также у больных с очень высоким исходным уровнем РНК ВИЧ, получавших RPV/TDF/FTC, через 48 нед лечения доля пациентов с неопределяемым уровнем вирусной нагрузки (<50 копий/мл) составила 72% по сравнению с 80% среди больных, получавших TDF + FTC + EFV.

Появление мутаций резистентности ВИЧ при неудаче терапии через 48 нед лечения регистрировали у 17 больных (4%), получавших RPV/TDF/FTC, и у 3 (1%) — TDF + FTC + EFV (табл. 6-4). За период с 48 по 96-ю неделю число пациентов, имевших мутации резистентности, увеличилось на 4 и 1 больного соответственно. Наиболее часто обнаруживали мутации резистентности к ННИОТ (у 16 и 3 больных через 48 нед соответственно) и FTC (мутация M184V/I у 15 и 1 больного соответственно). Необходимо отметить, что при исходно низком уровне репликации РНК ВИЧ (<100 000 копий/мл) частота возникновения мутаций резистентности существенно не различалась у больных обеих групп (2 и 1%). В то же время у больных с исходной вирусной нагрузкой 100–500 тыс. копий/мл и тем более, с исходным уровнем РНК ВИЧ >500 000 копий/мл частота мутаций резистентности была существенно выше среди больных, получавших RPV/TDF/FTC (см. табл. 6-4) [10, 11].

В 2017 г. в Российской Федерации был зарегистрирован препарат ESV — новый ННИОТ ВИЧ II поколения [12].

Целью данного исследования была оценка эффективности и безопасности отечественной схемы АРТ, включающей ФАЗТ, 3TC и ESV, у больных ВИЧ-инфекцией, ранее не получавших терапии.

До начала лечения методом генотипирования было изучено наличие мутаций резистентности к исследуемым препаратам. У 9 пациентов обнаружена полиморфная мутация E138A, одиночная (в 7 случаях) или в сопровождении мутации A62V (в 2 случаях). Данная мутация ассоциирована с незначительным снижением чувствительности вируса к ETR и RPV. У 2 пациентов выявлена основная мутация V106I к ESV. У 2 пациентов обнаружены одиночные дополнительные неполиморфные мутации A98G и V108I, ассоциированные со снижением восприимчивости ко всем препаратам класса ННИОТ. Только у одного пациента был выявлен следующий профиль мутаций в обратной транскриптазе ВИЧ-1: K70Q + M184V + V106I + E138Q, который может привести к значительной ЛУ к препаратам класса НИОТ: ABC, FTC, 3TC и TDF и к незначительной ЛУ к препаратам класса ННИОТ: DOR, EFV, ETR, NVP и RPV. Пациенты хотя бы c одной основной мутацией, снижающей чувствительность по крайней мере к одному назначаемому препарату, были исключены из дальнейшего исследования [13].

Таким образом, в исследование были включены 98 пациентов с ВИЧ-инфекцией, ранее не получавших АРТ и не имевших мутаций резистентности к исследуемым препаратам (73,5% мужчины). Возраст пациентов — от 22 до 70 лет (медиана возраста — 35 лет). До начала терапии медиана количества CD4⁺ -лимфоцитов составляла 449 клеток/мкл, иммунорегуляторный индекс (соотношение CD4/CD8-лимфоцитов) был равен 0,458. Медиана РНК ВИЧ — 15 286 копий/мл [14].

Через 4 нед после начала АРТ уровень РНК ВИЧ <50 копий/мл был у 45,9% больных, а через 12 нед — у 80%. Неопределяемый уровень РНК ВИЧ через 24, 48 и 60 нед достигнут у 95,4; 100 и 95,3% пациентов соответственно. Прирост медианы количества CD4⁺ -лимфоцитов составил 62, 173 и 190 клеток/мкл соответственно через 24, 48 и 60 нед исследования (рис. 6-1). Зарегистрировано увеличение медианы иммунорегуляторного индекса до 0,828 к 60-й неделе АРТ. Через 24, 48 и 60 нед лечения у 92; 97,4 и 98,5% пациентов соответственно был отмечен высокий уровень приверженности АРТ. Под высоким уровнем приверженности, как правило, понимают прием пациентами 95–100% назначенных доз препаратов.

Ни у одного пациента схема ФАЗТ + 3TC + ESV не была изменена из-за неэффективности лечения. Только у 4 пациентов через 24–36 нед АРТ схема была изменена частично (у 2 пациентов) или полностью из-за развития нежелательных явлений, которые, возможно, были связаны с получаемой терапией, при этом во всех случаях эффективность лечения сохранялась. Таким образом, определение мутаций резистентности до начала АРТ позволяет выбрать оптимальный (вирусологически эффективный) режим лечения для конкретного пациента в рамках существующих рекомендаций [14].

DOR — ННИОТ II поколения относят к препаратам с хорошим генетическим барьером. Так, в двух крупных исследованиях DRIVE FORWARD и DRIVE-AHEAD (n =747) у ранее не получавших лечения пациентов среди пациентов из групп терапии DOR через 4 года наблюдения неэффективность лечения была отмечена у 11,1% пациентов, тогда как мутации резистентности к DOR были выявлены только у 1,6% больных [15].

Возникшие в связи с приемом DOR мутации резистентности в обратной транскриптазе ВИЧ включали одну или несколько следующих: V75I, A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R и Y318Y/F.

Таким образом, схемы на основе ННИОТ (которые включают DOR, ESV, EFV или RPV + 2НИОТ) могут быть рекомендованы значительной части пациентов, хотя препараты EFV и RPV имеют низкий барьер резистентности. Возникновение резистентности во время вирусологической неудачи также было зарегистрировано к DOR и ESV. Препараты EFV и ESV имеют минимальное фармакокинетическое взаимодействие с рифампицином, что обусловливает возможность их назначения больным сочетанной инфекцией (ВИЧ-инфекция + туберкулез). При исходно высоком уровне РНК ВИЧ комбинация EFV с АВС + 3TC может быть недостаточно эффективной. Среди препаратов данного класса наиболее высокая частота побочных эффектов, связанных с центральной нервной системой (ЦНС), зарегистрирована при применении EFV. В качестве режима терапии в одной таблетке зарегистрированы комбинации TDF + FTC + EFV, ламивудин + TDF + EFV, TDF + ESV + FTC и DOR + 3TC + TDF. Сочетание RPV/TDF/FTC имеет меньше побочных эффектов, чем TDF + FTC + EFV, доступно в виде таблеток одного из самых маленьких размеров среди режима терапии в одной таблетке и имеет благоприятное влияние на обмен липидов. Однако RPV/TDF/FTC имеет более низкую вирусологическую эффективность у пациентов с исходным уровнем РНК ВИЧ >100 000 копий/мл и числом CD4 <200 клеток/мкл. ESV и DOR обладают лучшей переносимостью со стороны ЦНС по сравнению с EFV, а DOR — еще и более благоприятным влиянием на профиль липидов крови, чем DRV/r и EFV. DOR также имеет меньше потенциальных лекарственных взаимодействий, чем EFV или RPV, и, в отличие от RPV, вирусологическая эффективность DOR не снижается у пациентов с высоким уровнем РНК ВИЧ и низким количеством CD4⁺ -лимфоцитов. Использование в схемах АРТ DOR не было связано с увеличением массы тела, в отличие от EFV или DRV/r [15].

Первый опыт использования схемы АРТ, включавшей 2НИОТ (в том числе отечественный препарат ФАЗТ) и ИП, усиленный ритонавиром, был получен в 2001–2002 гг. сотрудниками Федерального НМЦ ПБ СПИД Роспотребнадзора и Московского областного центра ПБ СПИД. Нами проведено исследование, целью которого была оценка эффективности и безопасности комбинированной антиретровирусной терапии, включавшей 2НИОТ (ФАЗТ и ddI) и усиленный ингибитор протеазы ВИЧ (SQV + ритонавир), у ВИЧ-инфицированных больных, ранее не получавших АРТ [7, 16].

В исследование были включены 25 инфицированных ВИЧ жителей Московской области (22 мужчины и 3 женщины). 24 нед исследования завершили 19 пациентов, 6 больных выбыли из исследования в связи с отказом от дальнейшего лечения (все эти пациенты использовали внутривенное введение психоактивных веществ). Средний возраст пациентов составил 23,1±5,7 года, 24 из 25 больных были моложе 30 лет.

Режим АРТ включал: SQV (Фортоваза^{♠ ⊗} ) — 1600 мг 1 раз в день + ритонавир — 100 мг 1 раз в день per os (вместе с SQV) + ddI — 200 мг 2 раза в день per os (при массе больного менее 60 кг — 125 мг 2 раза в день) + ФАЗТ — 400 мг 2 раза в день per os .

Мониторинг терапии осуществляли до начала лечения и через 4, 12 и 24 нед лечения.

Спустя 12 нед лечения у 56,5% больных уровень РНК ВИЧ снизился менее уровня определения тест-системой (менее 400 копий/мл), а через 24 нед — у 63% (p <0,001). Если учитывать только пациентов, завершивших 24 нед АРТ (19 больных), то вирусологическая эффективность данной схемы АРТ составила 84%.

В настоящее время в международных рекомендациях в качестве схемы АРТ на основе ИП присутствует режим, не зарегистрированный на территории Российской Федерации (август 2022 г.) и включающий в 1 таблетке DRV + Cobi + FTC + TAF [1, 2]. В рекомендациях ННОИ (Национальная ассоциация специалистов по инфекционным болезням имени академика В.И. Покровского) Российской Федерации в составе альтернативных режимов указаны схемы АРТ, содержащие ИП (ATV/r, DRV/r, LPV/r или не усиленный ритонавиром ATV) [3]. Необходимо отметить, что препараты ATV/r, ATV и DRV/r по сравнению с ИП более ранней генерации (фосампренавир, бустированный ритонавиром, LPV/r, SQV, бустированный ритонавиром), значительно меньше оказывают влияние на метаболические процессы. На сегодняшний день усиленные ИП обладают максимально высоким генетическим барьером (особенно DRV/r), и при неэффективности режима АРТ устойчивость вируса к препаратам этого класса развивается исключительно редко.

Открытое исследование III фазы ARTEMIS было посвящено изучению возможности применения DRV/r в качестве компонента схемы АРТ первой линии, то есть у больных, не получавших ранее антиретровирусной терапии [17].

Первичной целью исследования было сравнение эффективности (доля пациентов с уровнем РНК ВИЧ <50 копий/мл) схем АРТ, включавшей DRV/r или LPV/r, которое проводили, используя как ОТ-анализ (анализ пациентов, выполнивших условия протокола и завершивших исследование), так и ITT-анализ (intention-to-treat-анализ) (анализ, учитывающий всех включенных пациентов, то есть всех больных, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата. Пациенты, выбывшие из исследования, приравнивались к неудаче лечения). Вторичными целями исследования были: оценка долгосрочной (в течение 192 нед) безопасности, переносимости, а также устойчивости вирусологического ответа; сравнение иммунологического ответа; качество жизни; оценка фармакокинетики.

В исследование включены 689 больных ВИЧ-инфекцией, ранее не получавших лечения, в возрасте 18 лет и старше с минимальной вирусной нагрузкой (РНК ВИЧ-1) 5000 копий/мл. 343 пациентам 1-й группы был назначен DRV/r 800/100 мг 1 раз в сутки, а больным 2-й и 3-й групп (346 пациентов) — LPV/r в дозе 800/200 мг 1 раз в сутки и 400/100 мг 2 раза в сутки. Все пациенты получали комбинированный препарат TDF + FTC.

Средний возраст пациентов составил 35 лет, 70% из них были мужчины. Средняя продолжительность ВИЧ-инфекции составила 2,5 года. До начала лечения средний уровень РНК ВИЧ был равен 4,85 log₁₀ копий/мл, а медиана количества CD4-лимфоцитов — 225 клеток/мкл.

После завершения 48 нед лечения у 84% больных 1-й группы и 78% — 2-й и 3-й групп (результаты пациентов, получавших LPV/r, были суммированы) уровень РНК ВИЧ был <50 копий/мл. Медиана прироста количества CD4-лимфоцитов у пациентов 1-й и 2–3-й групп существенно не различалась (137 и 141 клетка/мкл) [9]. Через 96 нед лечения схема АРТ, включавшая DRV/r, была эффективнее схемы, содержащей LPV/r, поскольку доля пациентов с уровнем вирусной нагрузки в плазме <50 копий/мл была выше в группе DRV/r (79 по сравнению с 71%; ITT-анализ, разница 8,3%; 95% доверительный интервал 1,8–14,7%; p =0,012).

Пациенты с исходно высокой вирусной нагрузкой (≥100 000 копий/мл) через 96 нед лучше отвечали на лечение DRV/r, чем LPV/r (76 и 63% больных имели РНК ВИЧ <50 копий/мл соответственно, p <0,05).

Через 192 нед терапии у 68,8% больных, получавших DRV/r, по сравнению с 57,2% пациентов, леченных LPV/r, уровень РНК ВИЧ был <50 копий/мл (р =0,002; ITT-анализ).

Через 96–192 нед терапии иммунологический ответ был сопоставим у пациентов, получавших обе схемы АРТ. Прирост медианы количества CD4-лимфоцитов у больных, получавших DRV/r, составил 171–258 клеток, а у больных, получавших LPV/r, — 188–263 клетки.

Кроме того, через 96 нед терапии среди больных, имевших исходное число CD4-лимфоцитов <200 клеток/мкл и получавших DRV/r, доля пациентов с уровнем РНК ВИЧ <50 копий/мл составила 79%, тогда как в группе больных, получавших LPV/r — 65% (p =0,009). У пациентов с исходным количеством CD4-лимфоцитов более 200 клеток/мкл различий в вирусологическом ответе между группами не было.

У 40 больных (12%), получавших DRV/r, и у 59 пациентов, леченных LPV/r (17%, p =0,0437), была отмечена вирусологическая неудача терапии. Ни у одного из пациентов не были выявлены первичные мутации к ИП (у всех пациентов сохранялась чувствительность ко всем ИП).

У пациентов с высоким уровнем приверженности (прием более 95% доз препаратов) вирусологическая эффективность терапии (доля больных с РНК ВИЧ <50 копий/мл) не зависела от схемы лечения (94% — схема DRV/r и 92% — LPV/r). В то же время среди больных с неполной приверженностью (<95%) вирусологический ответ у больных, получавших DRV/r, составил 90%, тогда как у пациентов, леченных LPV/r, только 77%. Через 96 нед различия, выявленные спустя 48 нед АРТ, сохранялись (76 и 53% соответственно, p <0,001).

Обнаруженная высокая вирусологическая эффективность схемы АРТ, включавшей DRV/r, вне зависимости от уровня приверженности пациентов лечению, вероятно, была обусловлена улучшенной фармакокинетикой препарата DRV с однократным приемом в сутки (800 мг) в сочетании со 100 мг ритонавира.

Под нашим наблюдением были 68 больных ВИЧ-инфекцией, ранее не получавших АРТ, которым была назначена схема лечения, включавшая ингибитор протеазы ВИЧ, «усиленный» ритонавиром. В соответствии со схемой АРТ все больные были разделены на две группы. Первую группу составили 32 пациента, которым был назначен препарат DRV (600 мг 2 раза в сутки) в сочетании с ритонавиром (100 мг 2 раза в сутки). Вторая группа была составлена из 36 больных, получавших комбинированный препарат LPV/r. По исходным показателям группы пациентов были сопоставимы [18].

Спустя 4 нед лечения уже у 50–55% больных уровень РНК ВИЧ снизился менее 400 копий/мл. Через 24 нед АРТ доля пациентов с неопределяемой вирусной нагрузкой была несколько больше среди больных 1-й группы (76 и 65,6% соответственно; p <0,05), что, возможно, связано с меньшей долей пациентов с высоким уровнем РНК ВИЧ в данной группе больных до начала лечения. Иммунологическая эффективность терапии также была несколько выше у пациентов 1-й группы. После 24 нед лечения прирост медианы количества CD4-лимфоцитов у больных 1-й группы составил 92 клетки/мкл, тогда как у больных 2-й группы только 64 клетки/мкл (р <0,05).

Таким образом, ряду пациентов (в определенных клинических ситуациях) можно рекомендовать назначение схемы АРТ на основе ИП. Поскольку в большинстве случаев ИП применяются в сочетании с ритонавиром (комбинации ИП с Cobi в РФ не зарегистрированы), они существенно влияют на метаболические процессы и имеют высокую частоту лекарственных взаимодействий по сравнению с другими классами АРВ-препаратов. Пациентам, которым необходимо срочно начать АРТ до того, как будут получены результаты теста на резистентность, бустированный DRV может быть подходящим выбором, потому что уровень передающейся резистентности к ИП низкий, а усиленный ритонавиром DRV имеет высокий барьер для вируса. Усиленный ATV, как и усиленный DRV, относительно мало влияет на метаболические процессы по сравнению со схемами, включающими более старые усиленные ИП (фосампренавир, бустированный ритонавиром; индинавир, бустированный ритонавиром; LPV/r; SQV, бустированный ритонавиром). Вместе с тем в рандомизированном клиническом исследовании в группе пациентов, получавших ATV/r; чаще регистрировали отмену препарата в связи с побочными эффектами (гипербилирубинемия) по сравнению с пациентами групп DRV/r или RAL [19].

В исследовании ACTG A5257 1809 больных ВИЧ-инфекцией, ранее не получавших АРТ, были рандомизированы (1:1:1) в три группы. 1-ю группу составили пациенты, получавшие RAL, 2-ю — DRV/r, 3-ю — ATV/r. Пациенты всех групп также получали два препарата из группы НИОТ (TDF + FTC) [19].

Оценка вирусологической эффективности через 96 и 144 нед исследования показала сопоставимые результаты во всех трех группах больных. При использовании ITT-анализа (без учета изменения схемы АРТ из-за развития нежелательных явлений) доля пациентов с неопределяемым уровнем РНК ВИЧ (<50 копий/мл) составила у больных 1-й группы — 94 и 94%; 2-й — 89 и 90%; 3-й — 88 и 90% соответственно. Применение анализа ITT (Snapshot, изменение схемы АРТ приравнивали к неудаче терапии) показало большую вирусологическую эффективность схемы, содержавшей RAL. Через 96 и 144 нед доля больных с уровнем РНК ВИЧ <50 копий/мл у пациентов 1-й группы составила 80 и 76%; 2-й — 73 и 71%, 3-й — 63 и 62% соответственно.

Иммунологическая эффективность всех трех схем АРТ существенно не различалась. Прирост среднего количества CD4⁺ -лимфоцитов через 144 нед лечения по сравнению с исходным количеством составил 288 (RAL), 256 (DRV/r) и 284 клетки/мкл (ATV/r).

У 295 из 1809 больных была отмечена вирусологическая неэффективность схемы АРТ: в 1,5% случаев у пациентов, получавших ATV/r (мутация M184V — у 5 пациентов, к ИИ — у 1, T69D/T215AIT — у 2 и K70N + M184V — у 1); в 3% — у получавших RAL (мутация M184V — у 7 пациентов, к ИИ + M184V — у 7, к ИИ + M184V + K65R — у 3 и у 1 — изолированно к ИИ); менее чем в 1% случаев — в группе DRV/r (у 3 пациентов — мутация M184V и у 1 — мутация к ИИ).

Таким образом, прямое сравнение эффективности схем АРТ, включавших усиленные ИП (ATV/r или DRV/r) или ингибитор интегразы I поколения (RAL), показало сопоставимую вирусологическую и иммунологическую эффективность всех режимов в течение 144 нед терапии с некоторым преобладанием доли пациентов с неопределяемым уровнем РНК ВИЧ среди больных группы RAL. Вместе с тем при вирусологической неэффективности лечения мутации резистентности вируса в группах пациентов, получавших ИП, регистрировали в 2–3 раза реже, чем у среди больных группы RAL. Ни у одного из пациентов не обнаружены мутации резистентности к ИП, что свидетельствует о высоком генетическом барьере современных препаратов этой группы [19].

Схемы АРТ, включающие ИИ II поколения (DTG и BIC), имеют более высокий барьер для резистентности и содержат меньше таблеток, чем схемы, содержащие ИИ I поколения (EVG или RAL). В трех крупных рандомизированных исследованиях более 1000 пациентов получали трехкомпонентную АРТ на основе DTG + 2НИОТ [20–23]. В группах сравнения пациенты получали 2НИОТ + EFV, RAL или DRV/r соответственно. Через 96 нед терапии неопределяемый уровень РНК ВИЧ (менее 50 копий/мл) отмечался у 80–81% больных, получавших DTG, тогда как в группах сравнения доля таких пациентов была либо существенно меньше — 72 (EFV; p <0,05) и 68% (DRV/r; p <0,05), либо сопоставима с основной группой — 76% (RAL). Вирусологическую неэффективность схем лечения, определенную протоколом исследования, регистрировали от 1–2 (Flamingo) до 5–7 (Spring) и 9–8% (Single) соответственно. Вместе с тем мутации резистентности к DTG и DRV/r выявлены не были, а к EFV и RAL определены у 1% пациентов (по 6 пациентов в каждой группе соответственно).

Эффективность и безопасность препарата BIC (ингибитора ИИ II поколения) вполне соответствовали показателям DTG, что было продемонстрировано в течение 144 нед в двух рандомизированных двойных слепых клинических исследованиях III фазы у взрослых пациентов, ранее не получавших лечения. В исследовании 1489 препарат BIC в составе схемы с фиксированной комбинацией (BIC/TAF/FTC) сравнивали с другой комбинацией (АВС + 3TC + DTG, n =629), а в исследовании 1490 схему BIC/TAF/FTC сравнивали с DTG в сочетании с TAF + FTC (n =645) [24, 25]. Пациентам, завершившим 144 нед (слепая фаза исследования), была предоставлена возможность принять участие в открытом дополнительном исследовании препарата BIC/TAF/FTC продолжительностью 96 нед. Основным конечным критерием оценки в исследованиях 1489 и 1490 был уровень РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл на 48-й неделе, согласно алгоритму Snapshot от FDA США, с установленным порогом не меньшей эффективности на уровне 12%.

Согласно анализу сводных данных пациентов, ранее не получавших лечение, на 48-й неделе эффективность составила 91% для препарата BIC/TAF/FTC (объединенные данные двух исследований, n =634) по сравнению с 93% (АВС + 3TC + DTG, n =315) в исследовании 1489 [95% доверительный интервал: –2,1 (от –5,9 до 1,6)] и 93% (TAF + FTC + DTG, n =325) в исследовании 1490 [95% доверительный интервал: –1,9 (от –5,6 до 1,8)]. В обоих исследованиях для всех участников эффективность определялась на уровне ≥98% (М=Е), учитывали только пациентов, завершивших исследование, на каждом визите исследования после 48-й недели, вплоть до 240-й недели. На 240-й неделе эффективность M=F (пациентов, выбывших из исследования по любой причине, приравнивали к неэффективности терапии) составила 66,2% в исследовании 1489 и 68,1% в исследовании 1490. Из 634 больных, изначально получавших BIC/TAF/FTC, 240 нед исследования завершили 432 пациента (68,1%).

В итоговую популяцию для анализа резистентности вошли участники с подтвержденным уровнем РНК ВИЧ-1 >200 копий/мл или >200 копий/мл на последнем визите при отсутствии повторной супрессии РНК ВИЧ-1 до <50 копий/мл на фоне применения исследуемого препарата. Анализировали только пациентов, первоначально рандомизированных в группу применения препарата BIC/TAF/FTC. Таким образом, критериям обследования на резистентность соответствовали 9 пациентов. Оценка резистентности ни в одном случае не выявила устойчивости вируса как к препаратам группы НИОТ (FTC и TAF), так и к BIC.

Целью следующего исследования была оценка распространенности ранее существующей мутации M184V/I среди участников клинических испытаний, имевших неопределяемый уровень РНК ВИЧ, а также влияние данной мутации на вирусологический ответ после перехода на схему BIC/TAF/FTC [26].

Наличие мутации M184V/I оценивали по ранее проведенным исследованиям стандартным методом генотипирования и/или по результатам базового генотипирования провирусной ДНК.

2034 участника 6 клинических исследований перешли на BIC/TAF/FTC, а у 1825 из этих пациентов были доступны результаты исходного генотипирования. У 182 (10%) больных была выявлена мутация M184V/I. При последнем визите на фоне АРТ у 98% (179/182) пациентов, имевших мутацию M184V/I, и у 99% (2012/2034) всех участников, получавших BIC/TAF/FTC, уровень РНК ВИЧ-1 был <50 копий/мл.

Авторы исследования заключили, что вне зависимости от наличия или отсутствия на исходном уровне мутации M184V/I переключение пациентов на схему BIC/TAF/FTC продемонстрировало длительную эффективность в поддержании вирусной супрессии [26].

В исследованиях GEMINI-1 и GEMINI-2 проведено сравнение эффективности традиционного трехкомпонентного АРТ (DTG + TDF + FTC) и двухкомпонентного режимов (DTG + 3TC). Все препараты принимали 1 раз в день. В оба идентичных исследования суммарно включены 1433 взрослых больных ВИЧ-инфекцией, не получавших ранее АРТ. Критериями включения были: уровень РНК ВИЧ-1 в плазме во время скрининга от 1000 до 500 000 копий/мл; отсутствие главных мутаций резистентности в гене обратной транскриптазы и протеазы ВИЧ; отсутствие вирусного гепатита B или необходимости лечения вирусного гепатита C [27].

По результатам объединенного анализа через 144 нед исследования схема АРТ, включавшая два препарата (DTG + 3TC), была не менее эффективна по сравнению с трехкомпонентным режимом (DTG + TDF + FTC). Через 3 года терапии критериям вирусологической неудачи, согласно протоколу исследования, соответствовали 12 пациентов группы DTG + 3TC и 9 — группы DTG + TDF + FTC. При этом ни у одного пациента не было выявлено мутаций резистентности ВИЧ к ИИ и/или НИОТ, возникших во время лечения. Только у 1 пациента из группы DTG + 3TC, не имевшего определенных протоколом критериев вирусологической неудачи и не соблюдавшего режим терапии, были обнаружены мутации M184V (на 132-й неделе) и R263R/K (на 144-й неделе), наличие которой свидетельствовало о снижении чувствительности вируса к DTG в 1,8 раза. В связи с неэффективностью лечения после 144-й недели пациент был выведен из исследования. Ему была назначена комбинация DTG и DRV + Cobi, в результате чего достигнута вирусологическая эффективность.

Коллегами из ФБУН ГНЦ ВБ «Вектор» Роспотребнадзора проведен анализ резистентности к ИИ (RAL и DTG) 134 образцов ВИЧ-1, поступивших в 2019–2022 гг. от пациентов Новосибирской области, имевших вирусологическую неудачу на фоне приема АРТ [28]. Среди полученных образцов преобладали субтипы ВИЧ-1 CRF63_02A — 79,9%, и А6 — 19,4%, а доля субтипа B составила только 0,7%. 49 из 134 пациентов (36,6%) в схеме АРТ получали RAL, а 26 (19,4%) — DTG. Остальные 59 (44%) ИИ не принимали.

У 2 из 59 больных, не принимавших ИИ, были обнаружены вирусы с мутациями с высокой резистентностью к RAL (Y143S — у одного и Y143C, T97A — у второго пациента), что, вероятно, свидетельствовало о первичной резистентности ВИЧ-1 к RAL.

У 24 из 49 пациентов (49%), принимавших RAL, обнаружена высокая резистентность ВИЧ к данному препарату, которая была обусловлена мутациями Y143A/C/R (17 случаев), N155H (4 случая), сочетанием Y143H/R и N155H (2 случая). У данных пациентов наличие мутаций резистентности к RAL (ИИ II поколения) не привело к развитию резистентности ВИЧ к DTG (ИИ II поколения). Вместе с тем у одного больного обнаружено сочетание мутаций G140A, Q148R, G163K и L74I, которое обусловило высокую резистентность вируса не только к RAL, но и ко всем другим ИИ.

Из 26 пациентов, принимавших DTG, у 5 больных (19,2%) выявлены мутации резистентности к ИИ. У 2 пациентов обнаружена мутация Y143H/R, приведшая к резистентности высокого уровня к RAL и незначительной — к DTG. У одного больного выявлен комплекс мутаций (E92Q, S147G, N155H), обусловивший развитие резистентности среднего уровня к DTG. Только у 2 (7,7%) пациентов имела место высокая резистентность ВИЧ как к DTG, так и другим ИИ (обусловлена сочетанием мутаций G140A, S147G, Q148R, L74I в одном случае и E138K, G140A, S147G, Q148K, L74I — в другом).

Авторы исследования заключили, что неэффективность терапии в 49% случаев была связана с развитием хотя бы одной основной мутации резистентности ВИЧ к RAL. При вирусологической неэффективности схемы АРТ, включавшей ИИ II поколения (DTG), у 11,5% больных имело место развитие устойчивости ВИЧ среднего и высокого уровня, обусловленное появлением 3–4 основных мутаций резистентности к DTG.

Таким образом, результаты исследований показали, что схемы на основе BIC не уступают включающим DTG, а резистентность вируса, возникающую при лечении, регистрировали очень редко при использовании схем тройной терапии. Кроме того, передача вируса, резистентного к BIC и DTG, встречается крайне редко. Учитывая эффективность и хорошую переносимость, а также высокий барьер резистентности схем, содержащих BIC и DTG, эти режимы могут быть рекомендованы пациентам, которым планируют начать АРТ до получения результатов теста на резистентность (например, при быстром начале АРТ после постановки диагноза).

Применение двухкомпонентного режима АРТ, включающего ИИ II поколения (DTG + 3TC), в качестве стартовой схемы лечения может быть реализовано только при проведении теста на резистентность до начала терапии (отсутствие главных мутаций резистентности к НИОТ, ННИОТ и ИП), при исходном уровне РНК ВИЧ <500 000 копий/мл и отсутствии гепатита В. Поскольку в Российской Федерации в рутинной практике до начала лечения тест на резистентность ВИЧ не проводят, применение двухкомпонентного режима АРТ, как правило, рекомендуют для упрощения схемы лечения после достижения неопределяемого уровня РНК ВИЧ.

При неэффективности или потере эффективности ранее проводимой АРТ рекомендуется проведение теста на определение резистентности ВИЧ к антиретровирусным препаратам. Если проведение этого исследования невозможно, рекомендуется смена всех трех препаратов [1–3].

Если в составе схемы АРТ первого ряда пациент получал 2НИОТ (ABC + 3TC или TDF + FTC либо 3TC), то при вирусологической неэффективности лечения наиболее часто отмечают развитие мутации резистентности M184V (устойчивость вируса к FTC и 3TC). В таком случае сохраняется чувствительность вируса к ABC, ddI, ставудину, а к ZDV, ФАЗТ и TDF даже повышается. В качестве 2НИОТ второго ряда можно использовать сочетания ABC + ZDV или ФАЗТ, TDF + ZDV или ФАЗТ, ABC или TDF + ddI, ZDV или ФАЗТ + ddI. При сочетании TDF и ddI (суточная доза ddI — 0,25 г вне зависимости от массы тела) возможен недостаточный иммунологический ответ при полном подавлении репликации ВИЧ. При использовании в составе схемы АРТ второго ряда препаратов TDF, ZDV или ФАЗТ желательно не отменять 3TC, поскольку при сохранении мутации M184V чувствительность вируса к этим препаратам возрастает [3].

Если пациент в составе стартового режима АРТ получал АВС +3TC и при неэффективности лечения возникли мутации резистентности M184V + L74V (устойчивость вируса к АВС, ddI, 3TC, FTC), то в схемах второго ряда терапии (кроме комбинаций TDF + 3TC и ФАЗТ + 3TC) можно применять комбинации TDF + ZDV, TDF + ФАЗТ.

При использовании в составе схем второго ряда сочетания TDF + FTC или 3TC и развитии неэффективности терапии вследствие возникновения мутаций K65R + M184V (резистентность вируса к TDF, ставудину, ddI, 3TC, FTC) чувствительность вируса сохраняется только к ZDV и ФАЗТ. В таком случае схема АРТ второго ряда может включать 2НИОТ (ZDV или ФАЗТ + 3TC) + 1ИП/ритонавир ± 1ННИОТ [3].

Если пациент в составе стартового режима АРТ получал ZDV или ФАЗТ + 3TC, и при неэффективности лечения возникли мутации резистентности M184V + ТАМ (мутации резистентности к тимидиновым аналогам), то выбор НИОТ второго ряда зависит от сочетания ТАМ-мутаций. При возникновении мутаций ТАМ-2 (D67N/G, K70K/R, K219H/Q) чувствительность вируса сохранена к TDF, ABC, которые можно сочетать с ddI. При развитии мутаций ТАМ-1 (M41M/L, L210L/W, T215T/N/S/Y) имеет место резистентность вируса ко всем препаратам класса НИОТ, поэтому схема АРТ второго ряда может содержать ННИОТ + DTG, или ИП/ритонавир + DTG (или RAL), или ННИОТ + ИП/ритонавир + ИИ.

Для оптимального выбора препаратов в схеме АРТ второго, третьего и последующих рядов целесообразно провести тест на определение резистентности ВИЧ к антиретровирусным препаратам. Новая схема АРТ может включать два полностью активных препарата, если хотя бы один из них обладает высоким барьером резистентности, например ИИ II поколения DTG или усиленный ингибитор протеазы DRV/r. ИИ BIC, который доступен только в комбинированной таблетке с TAF + FTC, также обладает высоким барьером резистентности. Если один из этих препаратов полностью активен, их можно комбинировать с двумя НИОТ, если хотя бы один из них также полностью активен. В качестве альтернативы, если и ИИ II поколения, и усиленный ИП полностью активны, их можно использовать в комбинации, и они будут высокоэффективны у пациентов с вирусологической неудачей без НИОТ. Если отсутствует возможность включить в схему АРТ полностью активный препарат с высоким барьером резистентности, следует включить в схему лечения три полностью активных препарата.

При невозможности проведения теста на резистентность выбор 3-го препарата в схеме АРТ возможен эмпирически на основании знаний о предшествующих режимах терапии. Рекомендации по выбору третьего препарата в схеме АРТ второго ряда представлены в табл. 6-5 [3, с изменениями].

Препараты группы ИП используются в схемах второго и последующих рядов только в бустированном виде. Все они, кроме ATV/r, применяются не менее 2 раз в сутки. Существуют данные, что DRV/r в режиме 800/100 мг также может применяться однократно у пациентов, ранее получавших терапию и не имеющих мутаций, вызывающих резистентность к DRV.

Не следует добавлять один эффективный АРВ-препарат к схеме с вирусологической неудачей, поскольку это редко приводит к полному подавлению репликации ВИЧ, вследствие чего, вероятно, появляется развитие резистентности ко всем препаратам текущей схемы лечения.

Согласно рекомендациям специалистов США, тактика ведения пациентов может зависеть от уровня виремии [1].

При РНК ВИЧ >20–50 и <200 копий/мл схема АРТ обычно не требует изменения, поскольку риск возникновения резистентности низкий. При этом необходимо контролировать уровень РНК ВИЧ не реже одного раза в 3 мес, чтобы при необходимости своевременно изменить схему АРТ.

При уровнях РНК ВИЧ ≥200 и <1000 копий/мл лекарственная устойчивость развивается часто, особенно когда уровни РНК ВИЧ >500 копий/мл. Следует попытаться провести тестирование на резистентность, особенно у пациентов с уровнем РНК ВИЧ >500 копий/мл. Подходы к ведению должны быть такими же, как и для пациентов с РНК ВИЧ >1000 копий/мл (как описано ниже). Если тестирование на резистентность невозможно провести из-за низкого уровня РНК ВИЧ, решение о замене АРВ-препаратов следует принимать эмпирически или рассмотреть возможность проведения генотипического тестирования провирусной ДНК. Необходимо учитывать, что эти анализы могут пропустить некоторые или все ранее существовавшие мутации лекарственной устойчивости, поэтому результаты этого теста следует интерпретировать с осторожностью.

При РНК ВИЧ ≥1000 копий/мл и отсутствии мутаций лекарственной устойчивости, идентифицированных с использованием текущих или предыдущих результатов теста на генотипическую устойчивость. Эта ситуация, как правило, обусловлена субоптимальным уровнем приверженности терапии. Необходимо оценить уровень приверженности, выявить и устранить основную причину (причины) неполной приверженности и, если возможно, упростить режим (например, уменьшить количество таблеток, упростить требования к пище или частоту приема препаратов), выявить нежелательные явления и возможные лекарственные взаимодействия.

Если текущая схема хорошо переносится, нет значительных лекарственных взаимодействий или лекарственных взаимодействий с пищей, целесообразно продолжить лечение по прежней схеме. При плохой переносимости АРВ-препаратов или при наличии существенных лекарственных взаимодействия либо взаимодействий с пищей следует изменить схему лечения на не менее эффективную, но с лучшей переносимостью.

Через 2–4 нед после возобновления АРТ по прежней схеме или начала лечения с использованием нового режима АРТ следует повторить тестирование на уровень РНК ВИЧ. Если уровень РНК ВИЧ сохраняется >500 копий/мл, следует провести генотипическое тестирование для выявления штамма вируса, резистентного к лекарственным препаратам.

При уровне РНК ВИЧ >1000 копий/мл и наличии лекарственной устойчивости. Режим АРТ следует изменить как можно скорее, чтобы избежать прогрессирующего накопления мутаций резистентности. Вирусологический ответ на новые и полностью активные схемы выше у пациентов с более низкими уровнями РНК ВИЧ и/или более высоким количеством CD4⁺ -лимфоцитов. Основная цель изменения режима терапии — снижение уровня РНК ВИЧ <20–50 копий/мл. У пациентов с вирусологической неудачей крайне важно обеспечить постоянную поддержку приверженности до и после изменения режима АРТ.

При смене схемы АРТ у пациента с сочетанной инфекцией вирусом гепатита В/ВИЧ при выборе нового режима терапии следует продолжать прием АРВ-препаратов, активных в отношении вируса гепатита В. Прекращение приема этих препаратов может привести к реактивации вируса гепатита В и серьезному поражению печени.

Для отдельных пациентов, длительно получавших различные схемы АРТ и имеющих широкую лекарственную устойчивость, полное подавление репликации ВИЧ может быть недостижимо. В таких случаях целесообразно продолжить АРТ с выбором режима с минимальной токсичностью для сохранения количества CD4 и замедления клинического прогрессирования ВИЧ-инфекции. Также следует рассмотреть вопрос о включении пациента в клиническое испытание исследуемых препаратов с иным механизмом действия или спектром мутаций резистентности [1–3].

Прекращение или краткосрочное прерывание АРТ может привести к быстрому увеличению уровня РНК ВИЧ, снижению количества CD4⁺ -лимфоцитов и повышению риска клинического прогрессирования ВИЧ-инфекции, поэтому при вирусологической неудаче подобная стратегия неприемлема.

Появление симптомов нарушений со стороны ЦНС на фоне вирусологически эффективной АРТ (неопределяемый уровень РНК ВИЧ в плазме) может свидетельствовать о ее поражении непосредственно ВИЧ. У пациентов, как правило, выявляют подострую неврологическую симптоматику, нейрокогнитивные нарушения, изменения на МРТ и аномальные результаты анализа спинномозговой жидкости (СМЖ) с характерным лимфоцитарным плеоцитозом. Определение содержания РНК ВИЧ в СМЖ показывает более высокие (или определяемые) концентрации в ликворе, чем в плазме. В большинстве случаев обнаруживают наличие мутаций резистентности вируса в СМЖ. Тестирование лекарственной устойчивости ВИЧ в СМЖ может быть использовано для изменения схемы лечения в соответствии с принципами, изложенными выше, с учетом степени проникновения АРВ-препаратов через гематоэнцефалический барьер [29].

При появлении симптоматики со стороны ЦНС (особенно при количестве CD4⁺ -лимфоцитов <200 клеток/мкл) необходимо исключить вторичные заболевания, при которых также может кратковременно возрастать содержание РНК ВИЧ в ликворе. Возможно случайное обнаружение бессимптомного временного повышения уровня РНК ВИЧ в СМЖ, похожее на вирусологическую вспышку. При таких ситуациях обычно изменение схемы АРТ не требуется [1].

При неэффективности схемы АРТ первой линии, включавшей ННИОТ I поколения (EFV и NVP), в качестве схем второй линии возможно использование препаратов из группы ННИОТ II поколения (DOR или ETR).

Ниже представлены результаты многоцентрового открытого несравнительного исследования (DRIVE-BEYOND) комбинации DOR + 3TC + TDF в 1 таблетке с приемом один раз в день у ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов с первичной резистентностью к ННИОТ (наличие одиночной мутации к ННИОТ, включающей K103N, Y181C или G190A) [30].

Всего были включены в исследование 10 пациентов, из них 8 завершили ислледование через 48 нед исследования, а 7 — через 96 нед. Исходное среднее количество CD4⁺ -лимфоцитов составляло 407,5 клеток/мкл, а среднее значение РНК ВИЧ-1 в плазме составляло 17 281 копий/мл. У 8 участников была выявлена мутация K103N и у 2 — G190A. Приверженность лечению у пациентов составила ≥90%. Все 8 участников, завершившие наблюдение на неделе 48, и все 7 участники, завершившие наблюдение на неделе 96, достигли РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл. Среднее увеличение по сравнению с исходным уровнем CD4⁺ -Т-клеток составило 153 клетки/мм³ на неделе 96.

Один участник с исходной мутацией G190A прекратил прием DOR + 3TC + TDF до 36-й недели по причине низкой приверженности: этот участник не принимал препарат в течение 16 дней до визита на 24-й неделе, в результате у него наблюдалось увеличение вирусной нагрузки с РНК ВИЧ-1 5393 копий/мл на 24-й неделе после ранее достигнутой вирусной супрессии. После возобновления лечения уровень РНК ВИЧ-1 составил 55 копий/мл. Никаких дополнительных мутаций устойчивости к лекарственным средствам не было выявлено. Участники, выбывшие из наблюдения на 16-й и 48-й неделе, также имели уровень РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл при своих предшествующих визитах. Авторы отмечают, что полученные в исследовании результаты антиретровирусной эффективности DOR подтверждают выводы, полученные in vitro , о том, что DOR активен против ВИЧ-1 с мутациями K103N и G190A.

Сотрудниками Московского областного центра по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями проведен анализ переключения 12 больных ВИЧ-инфекцией с текущего режима АРТ на комбинацию DOR + 3TC + TDF + DTG [31]. В большинстве случаев причиной переключения на новую схему АРТ были вирусологическая неудача или продолжающаяся остаточная виремия (50–200 копий/мл) либо упрощение схемы АРТ, подобранной в соответствии с анализом на резистентность, для повышения приверженности. Перед переключением на режим DOR + 3TC + TDF + DTG у пациентов были обнаружены мутации резистентности к препаратам групп НИОТ и ННИОТ (к DOR и DTG мутаций резистентности выявлено не было). Через 1 мес после переключения у 8 из 12 пациентов, а через 6 мес — у 8 из 9 пациентов, данные которых по РНК ВИЧ-1 были доступны, достигнут неопределяемый уровень РНК ВИЧ. Авторы заключают, что режим DOR + 3TC + TDF + DTG может быть возможной опцией выбора как для пациентов с вирусологической неудачей и мутациями резистентности, так и для пациентов с остаточной виремией, которым требуется сократить ежедневное количество таблеток и повысить приверженность пациентов лечению.

В настоящее время препарат ETR рекомендуют назначать в составе схем АРТ у больных с неэффективностью предшествующей схемы лечения, содержащей ННИОТ I поколения (NVP и EFV).

Рекомендации по применению препарата ETR были даны на основании результатов исследований DUET 1 и 2 — многоцентровых рандомизированных исследований с двойным слепым контролем, проведенных в рамках III фазы клинических испытаний для оценки эффективности, безопасности и переносимости этравирина в составе схемы АРТ [32, 33]. Поскольку исследования DUET 1 и 2 имели одинаковый дизайн и критерии включения и исключения, а различались только по географическому распределению стран-участников, эти исследования составили дуэт, а их результаты в дальнейшем были объединены. В исследования DUET было включено 1203 взрослых больных ВИЧ-инфекцией, ранее получавших лечение без вирусологического эффекта (РНК ВИЧ >5000 копий/мл) на фоне АРТ (не менее 8 нед), при наличии подтвержденной генотипической резистентности вируса к ННИОТ (>1 мутации резистентности) и ИП ВИЧ (>3 первичных мутаций резистентности).

Средняя продолжительность ВИЧ-инфекции была 14 лет. На момент включения в исследование уровень РНК ВИЧ в среднем был равен 4,8 lоg копий/мл. Среднее количество CD4⁺ -лимфоцитов составляло 99–109 клеток/мкл. Медиана количества ранее использовавшихся АРВ препаратов — 12–13. Исходно у 70% пациентов выявляли ≥2 мутаций к ННИОТ и у 97% ≥3 первичных мутаций к ИП.

Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 в группы, получавшие ETR 200 мг или плацебо 2 раза в день. На основании исследования резистентности ВИЧ методом генотипирования у всех пациентов была оптимизирована базовая часть схемы АРТ [оптимизированная базовая терапия (ОБТ)]. Больные также получали DRV, усиленный ритонавиром (DRV/r), и 1 препарат из группы НИОТ. Некоторым пациентам дополнительно к схеме АРТ назначали препарат энфувиртид. Длительность исследования составила 96 нед.

Через 48 нед лечения доля больных с уровнем РНК ВИЧ <50 копий/мл была достоверно выше в группе пациентов, получавших ETR (60 и 39% — в группе плацебо соответственно; p <0,0001). Высокая эффективность ETR сохранялась и спустя 96 нед терапии (57 и 36% соответственно; p <0,0001). Более того, при использовании в схеме АРТ препарата ETR уже через 12 нед лечения у 50% больных вирусная нагрузка достигла неопределяемого уровня, тогда как в группе плацебо — существенно позже (через 32 нед; p <0,0001) [32, 33].

Помимо вирусологической эффективности, исследование продемонстрировало достоверно более высокую иммунологическую эффективность схемы, содержавшей ETR. Так, прирост среднего количества CD4⁺ -лимфоцитов у больных, получавших ETR, через 48 и 96 нед лечения был равен 98 и 128 клеток/мкл, в то время как у пациентов из группы плацебо — 73 и 86 клеток/мкл соответственно (p <0,0001).

Эффективность ETR не зависела от того, какой из ННИОТ (EFV или NVP) пациенты получали ранее. Через 24 нед терапии доля больных с РНК ВИЧ <50 копий/мл среди пациентов, леченных ETR, составила 58 (EFV) и 59% (NVP), а среди больных из группы плацебо — 37 и 42% соответственно. При наличии мутации K103N, обеспечивающей устойчивость вируса к EFV и NVP, через 24 нед лечения ETR у 69,5% больных был достигнут неопределяемый уровень вирусной нагрузки (при отсутствии этой мутации — у 58,7%). Мутация Y181C является одной из наиболее частых мутаций резистентности к EFV и NVP. При отсутствии других мутаций резистентности (кроме Y181C) или наличии не более 1 дополнительной мутации полного подавления репликации РНК ВИЧ (<50 копий/мл) удавалось достичь у 53–64% больных. Только у 13% больных имело место сочетание мутации Y181C с двумя мутациями резистентности ВИЧ к препаратам из группы ННИОТ и более, что приводило к существенному снижению эффективности лечения [32, 33].

Поскольку при использовании ИП метаболические нарушения выражены в большей степени (по сравнению с ННИОТ и ИИ), в отечественных рекомендациях схемы АРТ на основе ИП относят к альтернативным режимам АРТ первой линии. Вместе с тем для этого класса АРВ-препаратов характерен высокий генетический барьер к развитию мутаций резистентности вируса, в связи с чем во второй линии терапии использование этих препаратов может иметь существенное значение [3]. К ИП развитие первичных мутаций резистентности ВИЧ регистрируют исключительно редко, поэтому при неэффективности режимов АРТ первой линии на основе ННИОТ или ИИ применение во второй линии схем АРТ, включающих ИП (даже при отсутствии результатов тестирования на резистентность), в абсолютном большинстве случаев будет эффективным.

Определенные трудности возникают, если пациент уже получал ИП и лечение было неэффективным. При исследовании резистентности вируса крайне редко выявляют мутации устойчивости ВИЧ к ИП, однако появление таких мутаций вполне возможно. В таких случаях на основании результатов теста формируют оптимальную схему терапии. Если тест на резистентность недоступен, в схему АРТ следует включить ИП II поколения DRV/r, имеющий максимальный генетический барьер к развитию мутаций резистентности и иной спектр мутаций, чем другие ИП (ATV/r, фосампренавир, бустированный ритонавиром, индинавир, бустированный ритонавиром, LPV/r, нелфинавир, SQV, бустированный ритонавиром) [3].

В исследования в POWER 1 и POWER 2 включали больных ВИЧ-инфекцией, получавших не менее 3 мес АРТ, состоящую из ≥2НИОТ, ≥1ННИОТ и ≥1ИП [34]. При этом уровень РНК ВИЧ в плазме крови был >1000 копий/мл и обнаруживали ≥1 мутации резистентности ВИЧ к ИП. На основании результатов тестов на резистентность была оптимизирована базовая терапия (ОБТ) и пациенты были рандомизированы на две группы. Больные группы 1 в схеме АРТ получали DRV/r, а группы 2 — контрольный ИП: 84% лопинавир или SQV, остальные — ампренавир, ATV или индинавир. Исходные клинико-демографические характеристики не имели существенных различий между группами. 31% больных имели ≥3 ИП мутаций ВИЧ. У 63% обнаруживали мутации ВИЧ ко всем имеющимся на рынке ИП, у 17% сохранялась чувствительность к одному ИП и у 20% — к двум ИП и более.

Через 48 нед лечения у 61% пациентов, получавших DRV/r, по сравнению с 15% пациентов группы контроля наблюдали снижение уровня РНК ВИЧ на 1 log₁₀ копий/мл или более по сравнению с исходными значениями (p <0,0001). При этом доля пациентов с РНК ВИЧ <50 копий/мл составила 45% в группе DRV/r и только 10% в группе контроля (р <0,0001).

В общей сложности у 46% пациентов, получавших DRV/r, и 81% пациентов, получавших контрольный ИП, во время исследования ни разу не регистрировали уровень РНК ВИЧ <50 копий/мл.

Среднее увеличение количества CD4⁺ -лимфоцитов по сравнению с исходным числом через 48 нед АРТ составило 102 клетки/мкл в группе DRV/r и 19 клеток/мкл — в группе сравнения (p <0,0001).

Авторы исследования сделали вывод, что включение в схему АРТ нового ИП (DRV/r) позволит расширить возможности лечения пациентов с неэффективностью предшествующих режимов терапии и наличием лекарственной устойчивости ВИЧ [34].

Целью исследований BENCHMRK-1 и 2 (отличались лишь географическим распределением центров, принимавших участие в исследовании) было сравнение эффективности и безопасности схемы АРТ, включающей RAL в сочетании с ОБТ, со схемой, содержащей ОБТ и плацебо. ОБТ была подобрана на основании изучения резистентности ВИЧ к антиретровирусным препаратам [35, 36].

В исследование включали пациентов, у которых была установлена резистентность ВИЧ (методы гено- или фенотипирования) к 1 препарату из каждого класса антиретровирусных средств (ИП, НИОТ и ННИОТ) или более, при этом уровень РНК ВИЧ-1 был более 1000 копий/мл.

В исследование включены 703 больных ВИЧ-инфекцией: 466 больных получали RAL + ОБТ (группа 1) и 237 — плацебо + ОБТ (2-я группа). Необходимо отметить, что медиана продолжительности АРТ у пациентов обеих групп составила 10 лет, среднее количество CD4⁺ -лимфоцитов — 119 и 123 клетки/мкл. Более чем у 90% больных был установлен диагноз СПИДа. У 15–28% больных (в зависимости от метода определения резистентности ВИЧ) вирус был устойчив ко всем антиретровирусным препаратам, кроме RAL.

Через 96 нед от начала терапии уровень РНК менее 50 копий/мл был зарегистрирован у 57% больных группы RAL и у 26% — группы плацебо (ITT-анализ, p <0,001), а менее 400 копий/мл — у 62% и 28% соответственно (p <0,001). Увеличение количества CD4⁺ -лимфоцитов по сравнению с исходными значениями составило 123 и 49 клеток/мкл соответственно (p <0,001) [35, 36].

Исходно высокий уровень РНК ВИЧ-1 (>100 000 копий/мл) или низкое количество CD4⁺ -лимфоцитов (<50 клеток/мкл) либо отсутствие в составе ОБТ препаратов, к которым была сохранена чувствительность вируса, ассоциировались с пониженной вирусологической эффективностью терапии в обеих исследуемых группах. При этом у больных, получавших RAL, лечение было более эффективно. Через 96 нед лечения максимальная эффективность схемы АРТ (у 79% больных РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл) была отмечена у пациентов, получавших RAL, а в составе ОБТ — препараты DRV/r и энфувиртид (раньше пациенты эти препараты не получали).

Увеличение продолжительности наблюдения за пациентами до 156 нед подтвердило преимущество RAL. У 50% больных уровень РНК ВИЧ-1 сохранялся менее 50 копий/мл (группа плацебо — 22%; p <0,001), а прирост количества CD4⁺ -лимфоцитов составил 164 и 63 клетки/мкл (p <0,001) [35]. Была проведена оценка эффективности терапии RAL через 156 нед лечения в зависимости от наличия раннего вирусологического ответа, который регистрировали с 16 по 48-ю неделю терапии (уровень РНК ВИЧ-1 определяли 5 раз). У 199 больных был достигнут полный ранний вирусологический ответ — при всех определениях РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл; у 111 пациентов — частичный ранний вирусологический ответ — РНК ВИЧ-1 <400 копий/мл (при всех исследованиях), но >50 копий/мл 1 или несколько раз; у 63 ранний вирусологический ответ получен не был — РНК ВИЧ-1 >400 копий/мл (периодически, но не в двух исследованиях подряд или более). 89 больных были исключены из анализа, поскольку прервали двойное слепое исследование ранее 48 нед. У пациентов с полным ранним вирусологическим ответом через 156 нед лечения вирусологическая эффективность была выше 87 и 71% соответственно (р =0,009). Кроме того, у больных с частичным ранним вирусологическим ответом по сравнению с группой с полным ранним вирусологическим ответом время до потери вирусологического ответа было короче (TLOVR ≥400 копий/мл, p <0,001). Прирост количества CD4⁺ -лимфоцитов через 156 нед терапии составил 216, 226 и 118 клеток/мкл соответственно. Проведенный авторами многофакторный анализ показал, что только быстрое снижение РНК ВИЧ до неопределяемого уровня (<50 копий/мл через 2–12 нед терапии) ассоциировалось с достижением полного раннего вирусологического ответа (p <0,001) [35].

Несомненный интерес представляют результаты исследования VIKING-3, целью которого была оценка противовирусной активности и безопасности схемы АРТ на основе DTG у ВИЧ-1 инфицированных взрослых пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию и имевших вирусологическую неэффективность лечения, связанную с наличием устойчивости вируса к ИИ I поколения (RAL и EVG + Cobi) [37].

В исследование были включены 183 пациента, медиана исходного количества CD4⁺ -лимфоцитов составляла 140 клеток/мкл, медиана продолжительности предшествующей АРТ — 14 лет. Помимо резистентности ВИЧ к RAL и EVG + Cobi у пациентов до начала лечения устойчивость к ≥3 НИОТ (у 73% участников), к ≥2 ННИОТ (59%). У 70% участников регистрировали ≥2 главных мутаций к ИП, у 62% участников имелся смешанный CCR5/CXCR4 или CXCR4-тропный вирус.

В течение первых 7 дней пациентам к текущему неэффективному режиму АРТ добавляли DTG в двойной дозе (50 мг 2 раза в сутки). Начиная с 8-го дня оптимизировали базовую терапию (ОБТ) АРТ.

На 8-й день в исследовании VIKING-3 у 82% (151/183) пациентов, получавших функциональную монотерапию DTG, было отмечено снижение количества РНК ВИЧ-1 на >1 log₁₀ или до уровня <50 копий/мл.

Через 24 и 48 нед исследования (DTG + ОБТ) у 69 (126/183) и 63% (116/183) пациентов соответственно было достигнут неопределяемый уровень РНК ВИЧ-1 (<50 копий/мл). Вирусологический ответ через 48 нед лечения зависел от исходных мутаций резистентности к ИИ. Так, при отсутствии мутации Q148 частота вирусологического ответа составила 71%, при наличии мутации Q148 + ≤1 вторичная мутация — у 56% пациентов и у 29% пациентов с Q148 + ≥2 вторичных мутаций. Основными вторичными мутациями были G140A/C/S, L74I и E138A/K/T [37].

Таким образом, применение ИИ II поколения (DTG) в сочетании с ОБТ было эффективным у 2/3 пациентов, испытавших вирусологическую неэффективность режимов АРТ, содержащих ИИ I поколения. Необходимо отметить, что таким пациентам DTG следует назначать в дозе 50 мг 2 раза в сутки.При выборе новой схемы АРТ для пациента с вирусологической неудачей решающее значение для прогнозирования вирусологической эффективности имеет наличие в новом режиме терапии по крайней мере двух полностью активных АРВ-препаратов (если хотя бы один из них обладает высоким барьером резистентности). Полностью активный препарат — это препарат, который, как ожидается, будет обладать бескомпромиссной активностью после рассмотрения анамнеза АРТ пациента, текущих и предыдущих результатов теста на резистентность, а также при наличии АРВ-препарата с иным спектром мутаций резистентности (по сравнению с препаратом, который пациент получал ранее) или препарата с новым механизмом действия. Несмотря на довольно высокий генетический барьер развития резистентности у ИИ II поколения (BIC и DTG), к этим препаратам также возможно появление комплекса мутаций, приводящих к устойчивости вируса [28, 38–41]. Поэтому при подтвержденной неэффективности схемы АРТ следует провести анализ возможных причин неудачи. Чаще всего она связана с нарушением приверженности пациента к приему препаратов, в связи с чем сначала следует исключить причины, не связанные с устойчивостью вируса к принимаемым препаратам.

Литература

На протяжении последних 10 лет рекомендации по лечению ВИЧ-инфекции и связанных с ней заболеваний, помимо указаний на целесообразность использования мультипрофессионального подхода к формированию приверженности, содержали конкретные методики консультирования, то есть в определенной степени отвечали на вопрос, как можно формировать желательное поведение в отношении приема АРТ [1, 2].

Для уточнения контекста использования термина «приверженность» в отечественной научно-практической литературе нами был проведен контент-анализ тезисов участников конгрессов по инфекционным болезням, опубликованных в 2017–2022 гг. ^[1] Объем исследования составил 2657 единиц анализа. Исследование показало, что при наличии положительной тенденции употребления термина «приверженность» применительно не только к лечению, но и к диспансерному наблюдению при ВИЧ-инфекции был обнаружен дефицит объективных предпосылок для реализации современных технологий формирования приверженности. В течение 5 лет проведения данного исследования в анализируемых материалах отмечается преобладание оценки приверженности как готового результата при дефиците описания стратегий и технологий ее формирования [3, 4]. Другими словами, прослеживается тенденция задавать и отвечать на вопрос «что такое приверженность», но не «как этого достичь».

Сопоставление результатов исследований различных аспектов приверженности с алгоритмами и навыками ее формирования в реальной клинической практике на основе анализа материалов, опубликованных в приложениях к «Журналу инфектологии» 2018–2021 гг., показало наличие дефицита пациент-центрированных технологий формирования приверженности, что осложняет выполнение задач по привлечению и удержанию пациентов в системе медицинской помощи.

Довести до сведения пациента необходимые данные относительно профилактики, диспансерного наблюдения и лечения заболевания возможно в процессе общения по вопросам поддержания здоровья. Чаще всего происходит информирование пациента — наиболее привычная коммуникация, которая экономит ресурсы специалиста. Однако эта технология имеет ряд существенных ограничений, к пониманию которых можно приблизиться, задав себе вопросы: «Всегда ли люди поступают так, как им говорят?» или «Существует ли прямая зависимость между информацией и поведением?»

Здравый смысл подсказывает, что такая зависимость вряд ли будет наблюдаться в реальной жизни. Однако опыт многолетних опросов специалистов во время проведения обучения показывает, что доля утвердительных ответов на вопрос о наличии прямой зависимости между информацией и поведением из года в год остается высокой. Также приходится констатировать, что специалисты приравнивают информирование к консультированию, хотя это два способа коммуникации, отличающиеся не только формой, но и эффективностью в отношении возможности влиять на поведение [8, 9].

В настоящее время все предложенные методы оценки приверженности можно разделить на: