Периоперационная коррекция кровопотери : руководство для врачей

Авторы

Голубцов Владислав Викторович — доктор медицинских наук, профессор кафедры анестезиологии, реаниматологии и трансфузиологии ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России, руководитель центра трансфузиологии ГБУЗ «Краевая клиническая больница № 2» Минздрава Краснодарского края

Рагимов Алигейдар Алекперович — доктор медицинских наук, профессор кафедры анестезиологии и реаниматологии ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Соавторы

Боровкова Наталья Валерьевна — доктор медицинских наук, заведующая научной лабораторией трансплантации клеток и иммунотипирования ГБУЗ «Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В. Склифосовского» Департамента здравоохранения г. Москвы

Валетова Валерия Вячеславовна — доктор медицинских наук, профессор кафедры анестезиологии и неотложной медицины ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России

Хватов Валерий Борисович — доктор медицинских наук, профессор, научный консультант лаборатории трансфузиологии, консервирования тканей и искусственного питания ГБУЗ «Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В. Склифосовского» Департамента здравоохранения г. Москвы, заслуженный деятель науки РФ

Крутова Виктория Александровна — доктор медицинских наук, проректор по лечебной работе и последипломному обучению, профессор кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России, главный врач клиники ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России, главный внештатный специалист по акушерству, гинекологии и репродуктивному здоровью женщин Минздрава России в Южном федеральном округе, главный внештатный специалист по медицинскому и фармацевтическому образованию Минздрава Краснодарского края

^♠ — торговое название лекарственного средства и/или фармацевтическая субстанция

^℘ — лекарственное средство не зарегистрировано в Российской Федерации

^⊗ — лекарственное средство аннулировано в Российской Федерации

АВК — антагонисты витамина К

АД — артериальное давление

АКК — ε-аминокапроновая кислота

АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время

ВЭМ — вязкоэластические методы

ГЭК — гидроксиэтилкрахмал

ДВС — диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

ИВЛ — искусственная вентиляция легких

КД — кислородный долг

КПК — концентрат протромбинового комплекса

МКП — менеджмент крови пациента

МНО — международное нормализованное отношение

НМГ — низкомолекулярный гепарин

НФГ — нефракционированный гепарин

ОВП — острая волемическая перегрузка

ОРИТ — отделение реанимации и интенсивной терапии

ОЦК — объем циркулирующей крови

ПЖ — препараты железа

ПОАК — прямые пероральные антикоагулянты

ПТВ — протромбиновое время

ПТО — посттрансфузионные осложнения

ПТР — посттрансфузионные реакции

РКИ — рандомизированное контролируемое исследование

СВ — сердечный выброс

СЗП — свежезамороженная плазма

СТОПЛ — связанное с трансфузией острое повреждение легких

ТЭГ — лабораторные испытания гемостаза

ЦВД — центральное венозное давление

ЧМТ — черепно-мозговая травма

CRASH-2 (сorticosteroid randomization after significant head injury) — клиническая рандомизация антифибринолитической терапии при значительном кровотечении

DDAVP (desmopressin, sold under the trade name DDAVP) — десмопрессин

GRADE — система классификации, оценки, разработки и экспертизы рекомендаций (от англ. grading)

HLA (human leukocyte antigen) — лейкоцитарный антиген человека

TRALI (transfusion related acute lung injury) — связанное с переливанием острое повреждение легких

TXA (tranexamic acid) — 4-аминометилциклогексан-1-карбоновая кислота

Данное издание включает большое количество независимых исследований. Часть из них вошли в систематизированные обзоры, часть — представлены оригинальными статьями. Это и крупные авторитетные гайдлайны, и небольшие, но интересные публикации. Некоторые утверждения авторов могут показаться читателю сомнительными, но это частные суждения, систематизированные в настоящей книге. Они призывают читателя к диалогу и, надеемся, подтолкнут к самостоятельному изучению рассматриваемых вопросов. Вместе с тем в части, описывающей ключевые рекомендации, мы использовали лишь те из них, которые в полной мере соответствуют принципам доказательной медицины. Мы позволим себе вкратце напомнить основные принципы построения технологии сбора и анализа данных.

Обобщенная технология сбора, анализа и интерпретации научной информации называется доказательной медициной. Иначе говоря, доказательная медицина — это практика использования лучших клинических исследований для выбора лечения как групп пациентов, так и конкретного больного. Это интеграция наиболее авторитетных научных доказательств в клиническую практику.

Создание эффективных и безопасных методов диагностики, лечения или профилактики начинается с проведения клинических исследований. На основе последних создаются устойчивые рекомендации для широкого клинического применения.

Для понимания этих процессов следует рассматривать любые клинические исследования с позиций их ценности [рандомизация, большая выборка наблюдений, четкость определения клинических событий (частота кровотечений, потребность в использовании компонентов крови, смерть и пр.) и ограничений (отбор пациентов с четко определенными показаниями и противопоказаниями, приверженность к лечению, продолжительность исследования и т.п.)].

Использование принципов доказательной медицины предполагает сочетание индивидуального клинического опыта и оптимальных доказательств, полученных путем систематизированного анализа клинических исследований. Рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) продолжаются в среднем 4–5 лет и могут иметь большое и пролонгированное значение для практики.

Не все клинические исследования обладают одинаковой доказательностью. Доказательность клинических исследований в порядке убывания достоверности следующая:

Обычно результаты исследований обобщаются в описательных обзорах, что позволяет объективно систематизировать результаты и определить ценность исследования.

Систематизированный обзор — это практически научное исследование, материалом для которого являются результаты клинических исследований. Его цель — взвешенное и беспристрастное изучение результатов ранее выполненных исследований. Основным требованием является анализ всех качественных оригинальных исследований, посвященных определенной проблеме. Количественная оценка суммарного эффекта, установленного на основании результатов всех изученных исследований, проводится с помощью метаанализа.

Метаанализ — это статистический метод, позволяющий объединить результаты независимых исследований, которые, по мнению исследователя, могут быть объединены. Чаще всего его используют для оценки клинической эффективности исследуемых методик, для чего объединяют результаты двух и более РКИ. Надо сказать, что точность и информативность оценки зависит как от размера включенных исследований, так и от качества систематизированного обзора. Хороший метаанализ предполагает изучение всех исследований, посвященных соответствующей проблеме.

Достоинства метаанализа: четкая картина благодаря систематизированному обобщению исследований; отсутствие ошибок, возникающих при описательных обзорах; точность в результате большого числа обследованных больных; прозрачность исследования.

Как относиться к результатам метаанализа:

Результаты клинических исследований и заключение метаанализа, сделанного на их основе, обычно используются при написании клинических руководств (рекомендаций).

Клинические руководства (рекомендации) — это систематически разрабатываемые положения, помогающие практическому врачу и пациенту принять правильное решение относительно заботы о здоровье в специфических клинических условиях.

Цели клинических рекомендаций:

Недостатки клинических руководств заключаются в том, что они могут: основываться на мнении экспертов, а не на доказательствах; ограничивать выбор медицинской помощи, способствуя достижению среднего, а не лучшего уровня медицинской практики; сдерживать внедрение новых технологий диагностики и лечения.Критериями качества клинических руководств являются:

От клинических рекомендаций следует отличать стандарты медицинской помощи, которые разрабатываются на основе клинических рекомендаций и утверждаются Министерством здравоохранения РФ. Они содержат объемы медицинской помощи (перечень мероприятий, их кратность, частота). Эти стандарты предназначены организаторам и экономистам здравоохранения для управления объемами медицинской помощи и расчета тарифов (стоимость законченного случая).

Создание достоверных и ценных рекомендаций в сфере здравоохранения — сложный процесс. Суждения о фактических данных и источники доказательств могут варьировать от небольших отчетов до хорошо спланированных больших РКИ.

Для решения этой проблемы в 2000 г. появилась система классификации, оценки, разработки и экспертизы рекомендаций (GRADE). Все началось как сотрудничество методологов, разработчиков руководств, специалистов по биостатистике, клиницистов, ученых в области общественного здравоохранения и других заинтересованных участников, которые разработали и внедрили общий, прозрачный и разумный подход к оценке качества доказательств (также известной как уверенность в доказательствах или доверие к оценке эффекта) и усилению рекомендаций в области здравоохранения.

Подход GRADE отделяет рекомендации, следующие от оценки доказательств как сильных или слабых. Рекомендации использовать или не использовать опцию (например, вмешательство) должны основываться на компромиссах между желаемыми последствиями следования рекомендациям, с одной стороны, и нежелательными последствиями с другой. Если желательные последствия перевешивают нежелательные последствия, лица, принимающие решения, порекомендуют вариант, и наоборот. Неопределенность, связанная с компромиссом между желательными и нежелательными последствиями, будет определять силу рекомендаций. Кроме того, они предоставляют лицам, принимающим решения (например, клиницистам или руководителям здравоохранения), руководство по использованию этих рекомендаций в клинической практике. Для достижения простоты подход GRADE классифицирует качество доказательств как высокий, средний, низкий и очень низкий (табл. 1).

Для оценки уровней достоверности доказательств среди методов профилактики, лечения, медицинской реабилитации используется шкала Гайатта (табл. 2).

Ради удобства восприятия и использования мы структурировали ключевые рекомендации по трем этапам периоперационного периода, указав при этом степень достоверности данных рекомендаций, консолидированных на основе существующих международных протоколов.

Руководство предназначено для широкой аудитории врачей-специалистов, участвующих в командной работе хирургического стационара. Дает общие представления о патофизиологии кровопотери, систематизирует клинические сценарии от хронической до сверхмассивной острой кровопотери, дает представление о современной тактике лечения и менеджменте крови пациента (МКП) в периоперационном периоде.

Ведение пациентов любого хирургического профиля — сложная работа, требующая многокомпонентной терапии в мультидициплинарной команде специалистов. Периоперационное кровотечение — одна из составляющих этой работы, главные задачи которой — снижение объемов теряемой крови и, как следствие, количества трансфузий, оптимизация ресурсов, но самое главное — улучшение результатов лечения, снижение числа осложнений и, конечно, предотвращение летальных случаев. Терапия периоперационного периода — это очень динамично меняющаяся область медицины, и поиск наиболее эффективной стратегии лечения является предметом многочисленных научных работ, посвященных различным областям хирургии, каждая из которых имеет свои специфические особенности. К примеру, зададимся вопросом: уместно ли сравнивать тактику периоперационной терапии при кровотечении у пациента с онкопатологией и у пациентки в период родов; пациента с кардиохирургическим вмешательством и пострадавшего с политравмой? Даже традиционно не рассматриваемые как потенциально опасные операции в области ЛОР-органов или рутинные лапароскопические вмешательства могут стать причиной тяжелой кровопотери и гибели пациента. Так есть ли разница в лечении этих пациентов? И да и нет. Правильнее всего было бы сказать, что есть общие основополагающие физиологические реакции организма и некоторые базовые принципы терапии, выполнение которых, разумеется за некоторыми исключениями, обязательно у пациента в периоперационном периоде. Однако существуют и принципиальные отличия, недоучет которых отбрасывает все современные достижения медицины на пару веков назад. Знание этих отличий весьма специфично и обычно является приоритетом специалистов, работающих в узких областях. Вместе с тем попытка некоторым образом систематизировать и представить их в одной книге представляется увлекательным и трудновыполнимым экспериментом.

Собственно говоря, а почему встает вопрос о периоперационном периоде? Зачем усложнять, казалось бы, простой факт: кровотечение произошло — все силы на борьбу с кровотечением! Здесь необходимо еще раз напомнить, что одна из наших целей — это предотвращение или уменьшение объема кровопотери, а стало быть, работа в этом направлении начинается еще до операции и заканчивается далеко не сразу после ее завершения. Как все процессы, растянутые во времени, лечение и профилактика кровопотери существенно отличаются на разных этапах, и здесь особенно важны соблюдение комплексного подхода и выбор оптимальной схемы.

Конечно, далеко не последнюю роль играют природа и характер кровотечения, темп кровопотери, исходный фон пациента, врожденные и приобретенные заболевания (например, связанные с агрегатным состоянием крови или анемией) и многое другое. Совершенно очевидно, что подобные различия в состоянии неизменно повлекут различия в терапии.

Итак, мы постепенно приходим к заключению, что даже похожие клинические состояния могут значимо различаться ввиду условий, в которых они развились; характер и фон кровотечения имеют большее клиническое значение, чем привязка к областям медицины (кардиохирургическое, акушерское или травматологическое кровотечение); общие правила и приемы должны обязательно соблюдаться всеми участниками в каждом клиническом эпизоде; и, наконец, лучший способ лечения — это профилактика (принцип, совершенно уместный в практике периоперационного периода).

В этой книге мы постараемся ответить на вопросы о том, как снизить потребности в использовании донорской крови, повысить эффективность нашего лечения и оптимизировать ресурсы, а также обобщить существующие рекомендации по следующим разделам:

Переливание крови по сей день широко распространено в клинической практике. Приблизительно 1,5 млн пациентов получают переливание компонентов крови в РФ ежегодно.

Несмотря на значительные усилия по обеспечению безопасности переливаний крови, они сопряжены со значительными рисками. По оценкам системы оценок рисков переливания крови, риск смерти, связанной с переливанием крови, составляет 1 случай на 5,6 млн выданных компонентов крови, а риск серьезных осложнений, связанных с переливанием, составляет 63,5 на 1 млн выданных компонентов крови. Примечательно, что частота случаев, когда вред пациенту может быть вызван задержкой переливания, составляет 4,5 случая на 1 млн выданных доз гемокомпонентов, а риск серьезного заболевания, связанного с переливанием, — 61,9.

Оценки, проводимые в разных странах, показали, что наиболее частыми причинами, ведущими к развитию осложнений, становятся не трудности диагностики, не дефицит финансирования или использование крови длительных сроков хранения, а ошибочные решения медицинского персонала. Так, были названы наиболее частые проявления человеческого фактора:

В последние годы благодаря международным протоколам, внедрению принципов МКП, фармакологических и инструментальных ассистентов количество переливаний крови снижается в большинстве развитых экономически стран. Так, за последние 15 лет количество переливаний эритроцитов в Англии сократилось примерно на 25%. Доля эритроцитов, использованных у хирургических больных, снизилась за последние 10 лет на 10–12%, но пропорционально выросло общее число переливаемых эритроцитов. Использование в акушерстве и гинекологии остается стабильным — на уровне 6% всех родов. Напротив, использование тромбоцитов и СЗП увеличивается. Национальный аудит переливания крови в 2014 г. показал, что трансфузия эритроцитов используется у 27–35% хирургических больных, а чрезмерное использование компонентов крови составляет около 20% всех переливаний.

Постоянно возникает потребность в поиске новых альтернатив трансфузиям, в сокращении неоправданного использования компонентов крови, также есть стремление проводить периоперационную терапию, основываясь на достоверных данных. Первостепенная задача данной постоянно меняющейся области медицины — обеспечить медицинский персонал клинически значимой и наиболее актуальной информацией о диагнозе и соответствующих методах лечения пациентов с периоперационным кровотечением. Именно поэтому международные и локальные медицинские сообщества активно поддерживают разработку клинических рекомендаций, созданных на основании достоверных результатов многочисленных исследований, с целью стандартизации лечения и повышения его эффективности.

Поистине огромное количество работ, посвященных ведению пациентов в периоперационном периоде, неоднократно организовывались в клинические рекомендации, как на уровне стран, так и глобально. Так, в 2013 г. Европейским обществом анестезиологов были разработаны рекомендации по терапии тяжелого периоперационного кровотечения, главными целями которых являлись актуальный обзор и объединение имеющихся данных. Спустя 4 года этот гайдлайн был обновлен и остается действующим директивным документом во всем мире, хотя, справедливости ради, — не является монополистом. В новой версии собрана информация, помогающая врачу выбрать более безопасные и менее затратные стратегии терапии тяжелых периоперационных кровотечений. Концепция основана на трех базовых принципах — подготовка, планирование, действия.

ПОДГОТОВКА: при помощи предоперационной диагностики можно оценить потенциальный риск развития кровотечения, в частности диагностировать анемию и выделить время для ее лечения.

ПЛАНИРОВАНИЕ: можно подготовиться к любому интраоперационному кровотечению, если проводить гемостатическое вмешательство, определив заранее триггеры трансфузии; учитывать ограничения стандартных коагулометрических тестов; корректировать подходы терапии в зависимости от результатов тестов, проведенных у постели больного, и прочих исследований. Если заранее известно о существовании риска развития кровотечения и разработан план лечения, то необходимо принять меры по нивелированию этого риска.

Когда подготовительные мероприятия выполнены, следует осуществить ДЕЙСТВИЯ для борьбы с кровотечением. Следует признать, что чаще всего клиницист занимается именно этим процессом, упуская функциональные ресурсы подготовки и планирования.

Другая концепция, активно пропагандируемая ВОЗ и рядом международных профессиональных сообществ это менеджмент крови пациента, — МКП — является ориентированной на пациента стандартной технологией, в которой используются различные методы уменьшения, устранения или оптимизации трансфузии аллогенных компонентов крови для улучшения исходов лечения и затрат здравоохранения. Это мультидисциплинарная технология кровесбережения, применяемая на всех этапах оказания медицинской помощи и основанная на своевременном использовании доказательных медицинских и хирургических подходов к поддержанию концентрации гемоглобина, оптимизации гемостаза и минимизации кровопотери.

МКП был известен в РФ под названием «кровосберегающая технология» и активно развивался последние два десятилетия. Следует признать: эта методика имела ряд отличий от МКП, который мы знаем сегодня. Основной акцент делался на профилактику дооперационных нарушений свертываемости крови и интраоперационную тактику восполнения кровопотери, включая cell salvage, инфузионную и гемокомпонентную терапию, местный и системный гемостаз и другие мероприятия. Это было важно, так как страна начинала программу модернизации здравоохранения, расширялись возможности хирургии и анестезиологии, начиналась эра более обширной и высокотехнологичной медицинской помощи.

Вместе с тем использование донорской крови не только не сократилось, но и стало еще больше. Попытка разобраться в причинах этого противоречия привела к началу внедрения основных элементов МКП, что уже дало свои результаты в ряде отечественных клиник. Но по-настоящему выдающихся успехов МКП удалось добиться в клиниках Западной Австралии, которые показали клинические результаты в виде снижения внутрибольничной смертности на 28%, койко-дней — на 15%, инфекционных осложнений — на 21% и серьезных тромбозов — на 31%, на 41% снизилось использование компонентов крови, что в совокупности привело к экономии затрат до 100 млн долларов (за 6 лет), при этом экономия на закупках препаратов крови составила 18,5 млн долларов.

Система МКП также состоит из трех основных компонентов: оптимизация количества эритроцитов пациента, минимизация кровопотери и кровотечения, оптимизация физиологических резервов организма. При этом все мероприятия структурированы в соответствии с этапом периоперационного периода.

I компонент. Оптимизация количества эритроцитов пациента.

II компонент. Минимизация кровопотери и кровотечения.

III компонент. Оптимизация физиологических резервов организма при анемии.

Однако с практической точки зрения и для удобства изложения мы изменим представление материала в соответствии с очередностью оказания медицинской помощи — до операции, в ходе ее выполнения и в раннем послеоперационном периоде, применив все вышеперечисленные ключевые рекомендации.

В.В. Голубцов, А.А. Рагимов

Приступая к описанию этой главы, мы оттолкнемся от алгоритма мероприятий, свойственных на данном этапе оказания медицинской помощи. Во-первых, данный протокол предполагает все компоненты МКП (табл. 1-1), во-вторых — характеризует те процессы, которые свойственны дооперационной подготовке, то есть планирование хирургического вмешательства и трансфузиологического обеспечения, подготовку к операции и действий по профилактике кровотечения в операционной. В-третьих, таблица показывает основные шаги выполнения алгоритма в целом (включая дооперационную коррекцию гомеостаза: агрегатного состояния крови, анемии и т.п.), а более подробное описание представлено в соответствующем разделе книги.

Итак, в соответствии с вышепредставленными алгоритмами перед операцией нам предстоит разобраться с возможными сценариями различных анемических состояний и, если позволяет время, провести корректировку, не прибегая к использованию донорской крови.

Анемия — патологическое состояние, характеризующееся уменьшением концентрации гемоглобина и, в подавляющем большинстве случаев, числа эритроцитов в единице объема крови.

Анемия возникает во все периоды жизни человека не только при различных заболеваниях, но и при некоторых физиологических состояниях, например при беременности, в период усиленного роста, лактации.

Важное социальное значение имеет проблема анемий у детей раннего возраста, так как анемия в этом возрасте может привести к нарушениям физического развития и обмена железа. Развитие анемии может быть связано с пубертатным и климактерическим периодом, гормональными нарушениями, характером питания, заболеваниями пищеварительного тракта, печени, почек, нарушением всасывания, аутоиммунными состояниями, оперативным вмешательством и другими факторами.

Нередко анемия является самостоятельным или сопутствующим симптомом многих внутренних заболеваний, инфекционных и онкологических болезней.

Общими симптомами для всех форм анемий, проявляющихся гипоксией, являются бледность кожного покрова и слизистых оболочек, одышка, сердцебиение, а также жалобы на головокружение, головные боли, шум в ушах, неприятные ощущения в области сердца, резкую общую слабость и быструю утомляемость.

В легких случаях малокровия общие симптомы могут отсутствовать, так как компенсаторные механизмы (усиление эритропоэза, активация функций сердечно-сосудистой и дыхательной систем) обеспечивают физиологическую потребность тканей в кислороде.

При тяжелых формах анемии в крови могут появляться патологические формы эритроцитов. Иногда анемия является симптомом трудно диагностируемого заболевания, которое длительное время не выявляется. В ряде случаев анемия усугубляет течение основного заболевания. При длительной анемии возможны нарушения функций различных паренхиматозных органов, развивающиеся в результате дистрофических процессов, обусловленных хронической гипоксией. Однако чаще всего изменения функций различных органов и систем представляют собой признаки основного заболевания, симптомом которого является анемия.

Во всех случаях анемии необходимо полное морфологическое исследование крови с определением количества ретикулоцитов, тромбоцитов, лейкоцитов и лейкограммы.

В случаях, когда на основании результатов клинических и лабораторных исследований нельзя установить диагноз, необходимо провести морфологическое исследование пунктата костного мозга, которое позволяет судить о функциональном состоянии кроветворной системы и установить диагноз.

Для уточнения характера анемии необходимы исследования мочи и крови, определение скорости оседания эритроцитов, содержания свободного гемоглобина в сыворотке крови, количества билирубина в крови, концентрации уробилиногена и желчных пигментов в моче, серологические исследования для определения содержания антиэритроцитарных факторов (антител), сывороточного железа, железосвязывающей способности плазмы (ЖССП) и другие исследования.

Обязательные лабораторные исследования для проведения дифференциального диагноза при анемии: количество эритроцитов; цветовой показатель или среднее содержание гемоглобина в эритроците; количество ретикулоцитов; количество лейкоцитов с подсчетом лейкоцитарной формулы; количество тромбоцитов; содержание железа в сыворотке и общая ЖССП.

Дополнительные исследования: содержание гаптоглобина в сыворотке; лактатдегидрогеназа; содержание ферритина в сыворотке; количество сидеробластов в костном мозге; запасы железа с помощью десфералового теста; антиэритроцитарные антитела; активность ферментов в эритроцитах; в ряде случаев прибегают к исследованию костного мозга. Это позволяет понять природу анемии (дефицит железа, гемолиз или другие причины).

В ситуации, когда развитие анемии носит сугубо постгеморрагический характер (догоспитальная, интра- и послеоперационная кровопотеря), диагностика причины не вызывает затруднений. Однако лечение сводится в основном к гемокомпонентной терапии, что имеет свои особенности, как тактические, так и методические.

Периоперационная анемия повышает риск кардиальных осложнений, пневмонии и послеоперационного делирия. Связь между анемией и высокими показателями осложнений и летальности хорошо прослеживается у пациентов после операции на сердце. Недавние исследования показали, что эта связь также применима к внесердечным операциям; летальные исходы среди кардиохирургических пациентов с анемией по сравнению с остальными встречаются в 42 раза чаще. Существует некая допустимая послеоперационная анемия среди пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, но снижение послеоперационного гемоглобина <70 г/л (и каждые последующие 10 г/л снижения) повышает смертность в 1,5 раза. Оценка распространенности анемии у хирургических больных колеблется в широких пределах, от 5 до 76%.

Хронические анемии

Анемия — это симптом заболевания, который клинически манифестирует в виде снижения количества эритроцитов. Подтвердить наличие анемии с помощью какого-либо одного лабораторного теста нельзя. Показатель гематокрита может оставаться прежним, несмотря на острую кровопотерю, тогда как снижение гематокрита может быть обусловлено увеличением объема циркулирующей плазмы, а не анемией.

У взрослых термин «анемия» означает снижение концентрации гемоглобина <115 г/л и/или гематокрита <36% для женщин и <125 г/л (40%) для мужчин. Снижение гематокрита более чем на 1% каждые 24 ч можно объяснить острой кровопотерей, внутрисосудистым гемолизом или неадекватной инфузионной терапией.

Существует большое разнообразие форм анемии и вызывающих их причин; наиболее частыми причинами хронической анемии являются дефицит железа, хронические заболевания, талассемия и острая кровопотеря.

Наиболее часто встречающиеся анемические синдромы дооперационного периода

Нарушения структуры эритроцитов:

Нарушения метаболизма эритроцитов:

Нарушения структуры гемоглобина, приводящие к нарушениям эритропоэза:

Нарушения структуры гемоглобина, приводящие к гемолизу:

Гемоглобины с повышенным сродством к кислороду:

Гемоглобины с пониженным сродством к кислороду:

Экзогенная анемия, развившаяся вследствие:

Нарушения структуры эритроцитов

Кислород, необходимый тканям для аэробного метаболизма, доставляется в ткани циркулирующими в крови зрелыми эритроцитами. Популяция эритроцитов постоянно обновляется за счет эритроидного ростка костного мозга; этот процесс контролируется гуморальными факторами и клеточными факторами роста.

Эритропоэз тщательно регулируется. Рецепторы кислорода в почках регистрируют даже малые изменения концентрации доступного периферическим тканям кислорода и путем выделения эритропоэтина регулируют скорость эритропоэза таким образом, чтобы обеспечивать потребности тканей.

Зрелые эритроциты в покое принимают форму двояковогнутого диска диметром около 8 мкм, толщиной 2 мкм и объемом 90 фл. Они не имеют ядра и митохондрий, 33% их содержимого представлено гемоглобином. Их потребности в энергии обеспечиваются главным образом за счет метаболизма глюкозы, энергия необходима им для поддержания гемоглобина в растворимом восстановленном состоянии, что достигается за счет производства необходимого количества 2,3-дифосфоглицерата и аденозиндифосфата для обеспечения деятельности их мембраны. Ввиду отсутствия ядра и способности к метаболизму белка срок жизни эритроцитов ограничен и составляет 100–120 сут. Уникальное строение зрелого эритроцита обусловливает его исключительную гибкость и способность беспрепятственно проходить через сосуды микроциркуляторного русла.

Рассмотрим наиболее часто встречающуюся патологию эритроцитарного звена, обусловливающую потребность в дооперационной коррекции.

Наследственные синдромы: сфероцитоз, эллипсоцитоз, акантоцитоз

Эти заболевания обусловлены нарушением строения мембранных белков, что определяет развитие пожизненной гемолитической анемии.

Причиной их является дефицит каркасных мембранных белков. Такие клетки очень хрупки, продолжительность их жизни меньше, чем нормальных. При акантоцитозе происходит накопление холестерола или сфингомиелина на поверхности эритроцитов. Макрофаги и клетки ретикулоэндотелиальной системы удаляют такие эритроциты из кровотока, что ведет к развитию гемолитической анемии.

В большинстве случаев эти заболевания наследуются по аутосомно-доминантному типу, но клинически значимые проявления отмечаются лишь в гомозиготной форме. Диагноз преимущественно устанавливается случайно.

Частота встречаемости сфероцитоза и эллипсоцитоза составляет 1 на 5000 индивидов. В регионах, эндемичных по малярии, — чаще (3 случая на 100 индивидов). Еще реже встречается акантоцитоз. Распространенность этого заболевания колеблется в разных регионах, но в среднем встречается у 0,02% населения.

Клинические проявления

Рекомендации по ведению

Операционный риск у этих пациентов обусловлен главным образом наличием у них анемии и ее тяжестью при условии, что процесс гемолиза находится в устойчивом состоянии (однако при присоединении сопутствующей инфекции процесс может усиливаться).

Болезнь Маркьяфавы–Микели

Болезнь Маркьяфавы–Микели, или пароксизмальная ночная гемоглобинурия, — приобретенная гемолитическая анемия, обусловленная дефектом мембраны эритроцита, вследствие чего повышается его чувствительность к комплементу. В основе этого заболевания может лежать несколько различных мутаций, но все они приводят к нарушениям структуры или уменьшению количества гликозилфосфатидилгликана. Встречаемость этого заболевания — 1 случай на 500 тыс. человек.

Клинические проявления

Рекомендации по ведению

Лечение симптоматическое, поскольку специфической терапии не существует. Основным методом терапии являются трансфузии отмытых (не менее 5 раз) или лейкоредуцированных эритроцитов, которые, как правило, хорошо переносятся больными в течение длительного времени и не вызывают изосенсибилизации.

Объем и частота трансфузий зависят от состояния больного, степени выраженности анемии и ответа на проводимую гемотрансфузионную терапию. У больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией при частых переливаниях могут вырабатываться антиэритроцитарные и антилейкоцитарные антитела. В этих случаях эритроцитарную массу подбирают, используя пробу Кумбса, и отмывают многократно изотоническим раствором натрия хлорида.

В ряде случаев сопровождается развитием гиперкоагуляции, что требует соответствующей терапии. Антикоагулянты показаны после оперативного вмешательства, однако длительно их вводить не следует.

Гипоплазия костного мозга и тромбозы, особенно у молодых больных, служат показаниями к трансплантации совместимого по HLA (human leukocyte antigen — лейкоцитарный антиген человека) костного мозга от родного брата или сестры (если таковые имеются) уже на ранней стадии заболевания. Для уничтожения патологического клона клеток достаточно обычной подготовительной химиотерапии.

Эффективность спленэктомии не установлена, а сама операция плохо переносится больными.

Нарушения метаболизма эритроцитов

Несмотря на отсутствие ядра и ограниченную продолжительность жизни (120 сут), эритроциты способны к некоторой метаболической активности, необходимой для выполнения их функции по транспорту кислорода.

Стабильность мембраны эритроцита и растворимость внутриклеточного гемоглобина обеспечиваются за счет метаболизма глюкозы по четырем механизмам, встречающимся у разных популяций с различной частотой (от 0,4 до 30%).

Дефекты анаэробного пути (Эмбдена–Мейергофа) приводят к повышению ригидности эритроцита и уменьшению продолжительности его жизни, что проявляется развитием гемолитической анемии. Степень гемолиза непредсказуема и значительно варьирует.

Фосфоглюконатный путь противодействует окислителям и предотвращает денатурацию глобина. Отсутствие одного из двух ключевых ферментов — глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы или глутатионредуктазы — приводит к повреждению мембраны эритроцита и гемолизу.

Мутация генома, кодирующего фермент метгемоглобинредуктазу, приводит к неспособности последнего противодействовать окислению гемоглобина в метгемоглобин. Выделяют два типа дефицита метгемоглобинредуктазы, но лишь при II типе недостаточности развивается выраженная клиническая картина (хроническая гипоксия с задержкой психического развития у детей).

Дефект пути Люберинга–Рапопорта приводит к уменьшению образования 2,3-дифосфоглицерата, что проявляется увеличением сродства гемоглобина к кислороду.

Рекомендации по ведению

Периоперационный риск в наибольшей степени обусловлен наличием и степенью тяжести анемии. Следует избегать назначения препаратов, которые способны индивидуально вызвать гемолитический криз (обычно они известны из анамнеза пациента), также в дооперационном периоде следует обратить особое внимание на наличие каких-либо очагов инфекции. В ряде случаев помогает спленэктомия.

Следует избегать использования препаратов — возможных окислителей. Исследования in vitro показывают, что кодеин, мидазолам, пропофол, фентанил и кетамин безопасны, но от использования изофлурана, севофлурана и диазепама лучше воздержаться, так как они понижают деятельность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (во всяком случае in vitro ). Аналогичным образом на данный фермент могут повлиять метилтиониния хлорид (Метиленовый синий^♠ ), ксикаин^℘ , прилокаин и серебра нитрат. Гипотермия, ацидоз, гипергликемия и инфекция также могут усилить гемолиз.

Нарушения структуры гемоглобина, приводящие к гемолизу

Наличие в эритроцитах людей аномальных или патологических гемоглобинов определяет состояния, обозначаемые как гемоглобинопатии. Это наследственные аномалии кроветворения, при которых молекулы патологических гемоглобинов имеют измененную структуру, поэтому подобные заболевания относятся к группе так называемых молекулярных болезней.

Появление аномальных гемоглобинов объясняется мутационной теорией, передача потомкам аномального гена осуществляется по законам наследственности. У гетерозиготных особей (Аа) заболевание отсутствует или обнаруживаются субклинические признаки, у гомозиготных (от брака гетерозиготных особей) наблюдается развитие тяжелых анемий гемолитического типа. В настоящее время известно >200 аномальных гемоглобинов: B (S), С, D, Е, G, J, I, К, L, M, N, О, Р, Q и др., а также возможные их комбинации (SC, SD и др.). Наследственные дефекты структуры гемоглобина могут оказывать влияние на его дыхательные функции. Большая часть дефектов заключаются в замене одной аминокислоты в α- или β-глобиновых цепях. Некоторые мешают движению молекул гемоглобина, повышая или снижая их сродство к кислороду, другие либо меняют валентность железа гема со II до III, либо изменяют растворимость молекулы гемоглобина. Hb S (серповидноклеточная болезнь) — это пример замены одной-единственной аминокислоты, которая приводит к снижению растворимости гемоглобина и вызывает его осаждение.

Серповидноклеточная анемия

Серповидноклеточная анемия — это состояние, вызываемое заменой валина на глутаминовую кислоту в β-субъединице глобина. В деоксигенированном состоянии такой гемоглобин S меняет свою конформацию, обнажая гидрофобную часть молекулы. В случае выраженной деоксигенации, когда большая часть гемоглобина в эритроцитах меняет свою конформацию, происходит агрегация гидрофобных участков гемоглобина между собой, что приводит к нарушению деятельности мембраны эритроцита, ее окислительному повреждению, нарушению ее способности к деформации и уменьшению продолжительности жизни эритроцита.

При гетерозиготном носительстве признака содержание гемоглобина S равняется 20–45%, при гомозиготном — 60–90%. Гетерозиготная форма аномалии протекает бессимптомно или сопровождается легкой гемолитической анемией. У гомозиготных особей уже с первых месяцев жизни развивается тяжелая форма серповидноклеточной анемии — серповидноклеточная болезнь (Hb SS). Она манифестирует на первых годах жизни в виде тяжелой гемолитической анемии и поражения спинного мозга, селезенки, почек и центральной нервной системы, в основе которого лежит окклюзия кровеносных сосудов.

Встречается серповидноклеточная анемия в основном в районах, эндемичных по малярии (9–22% — в Индии, около 2% всего населения Африки), однако в связи с миграцией выходцев этих регионов она широко распространилась и в Европе (1 случай на 2415 человек), особенно во Франции.

Клинические проявления

Эпизодически у пациентов развиваются болезненные кризы — болят кости и суставы; провоцировать их развитие могут какие-либо сопутствующие заболевания, но это условие не является обязательным.

Тяжесть заболевания и скорость его прогрессирования значительно варьируют. Поражение внутренних органов может развиваться уже в раннем детстве с развитием повторных инфарктов селезенки; нарушается концентрационная способность почек с последующим прогрессированием до хронической почечной недостаточности (обычно в 20–30 лет). Описаны случаи абдоминальных кризов, обусловленных тромбозом капилляров брыжейки, и острого грудного синдрома — состояния, характеризующегося болью в груди, одышкой, гипоксемией и лихорадкой.

На фоне инфекций частым осложнением является развитие гемолитических и апластических кризов.

Ведущие причины заболеваемости и смертности — неврологические (ишемические инсульты, которые случаются уже в подростковом возрасте, и геморрагические — у взрослых), а также легочные осложнения.

Рекомендации по ведению

Наличие у пациента серповидно измененных эритроцитов не способствует периоперационному увеличению осложнений или смертности.

Факторы риска включают возраст, частоту госпитализаций или трансфузий по поводу гемолитических кризов. Сами же кризы — снижение сатурации гемоглобина кислородом, повышение уровня креатинина, нарушения сердечной деятельности, поражение центральной нервной системы. Ухудшает прогноз наличие сопутствующих инфекций.

Уровень риска зависит также от вида хирургического вмешательства: небольшие вмешательства, такие как устранение паховой грыжи или операции на конечностях, сопровождаются наименьшим риском; абдоминальные хирургические вмешательства, например холецистэктомия, сопровождаются умеренным риском; внутричерепные и внутригрудные оперативные вмешательства сопровождаются высоким риском.

У большинства людей с серповидноклеточной анемией наблюдаются интенсивные болевые эпизоды, известные как сосудисто-окклюзионные кризы. Частота, тяжесть и продолжительность этих эпизодов варьируют. Они лечатся симптоматически анальгетиками. Для устранения боли часто необходим прием опиоидов через регулярные промежутки времени до исчезновения болевых проявлений. При легких формах пациенты могут ограничиться приемом нестероидных противовоспалительных средств (например, диклофенака или напроксена). При более серьезных кризах требуется внутривенное введение опиатов (как вариант — контролируемая пациентом аналгезия). Но следует помнить, что некоторые больные могут быть толерантны к опиоидам.

При проведении оперативных вмешательств с низким риском развития осложнений нужда в гемотрансфузиях возникает очень редко, при проведении вмешательств с умеренным и высоким риском требуется лишь скорригировать имеющуюся анемию до целевого значения гематокрита 30%.

При развитии гемолитического и апластического криза гемотрансфузия носит неотложный характер и преследует цель устранить гипоксию. Ряд пациентов нуждаются в постоянных трансфузиях, которые, соответственно, служат для поддержания уровня Hb S не выше 35%. Для снижения уровня Hb S <35% рекомендуются простые или обменные гемотрансфузии. В последнем случае количество крови, эквивалентное переливаемой, эксфузируется у пациента. Такой способ позволяет избежать нежелательного увеличения вязкости крови. Для большинства пациентов уровень гемоглобина 80–100 г/л является вполне приемлемым.

Вид анестезии не оказывает значительного влияния на риск осложнений, связанных с наличием у пациента серповидноклеточной болезни. Теоретически риск таких осложнений можно снизить, предотвращая дегидратацию пациента, развитие ацидоза и гипотермии во время анестезии. Один из наиболее применимых методов как в интра-, так и в послеоперационном периоде — регионарное обезболивание.

Поражение легких является следствием хронического воспаления и так называемого острого болевого синдрома грудной клетки (acute chest syndrome) — похожего на пневмонию осложнения, характеризующегося появлением новых очагов инфильтрации, распространяющихся по меньшей мере на один сегмент легкого, в сочетании с одним из следующих симптомов: боль в груди, лихорадка >38,5 °C, тахипноэ, одышка и кашель. Лечение этого кризиса похоже на лечение сосудисто-окклюзионного кризиса с добавлением антибиотиков (обычно хинолонов или макролидов). Такое состояние развивается обычно на 2–3-й день после оперативного вмешательства. Пациентам обычно требуются кислород и адекватное обезболивание; часто возникает необходимость в гемотрансфузиях. Ингаляции оксида азота для уменьшения легочной гипертензии и улучшения оксигенации крови представляются перспективным методом, однако в настоящее время он не является широко доступным. При дальнейшем прогрессировании данного синдрома, проявляющемся увеличением потребности в кислороде, рекомендуется сделать простое или обменное переливание крови.

Для лечения серповидноклеточной анемии применяется гидроксикарбамид. Он уменьшает число и тяжесть приступов, увеличивает продолжительность жизни больного.

Эффективным методом лечения серповидноклеточной анемии у детей признана пересадка костного мозга.

Гемоглобин-β-талассемия

Талассемии представляют собой группу гемоглобинопатий, в основе которых лежит снижение синтеза полипептидных цепей, входящих в структуру нормального гемоглобина А. Талассемия — это анемия с нарушенным соотношением Нb А и Hb F по биохимическим показателям; при этом возможны частичная недостаточность определенной цепи или ее полное отсутствие при преобладании другой цепи. Так, при нарушении синтеза β-цепи будут преобладать α-цепи, и наоборот. β-Талассемия обусловлена снижением продукции β-цепей гемоглобина. Неповрежденные α-цепи избыточно накапливаются в клетках эритропоэза, что ведет к повреждению мембраны и разрушению как клеток эритроидного ряда в костном мозге, так и эритроцитов в периферической крови; развиваются неэффективный эритропоэз и гемолиз с гипохромией эритроцитов, ибо содержание гемоглобина в эритроцитах недостаточно.

Глобиновые цепи собираются на цитоплазматических рибосомах под контролем двух тесно связанных между собой кластеров генов хромосом 11 и 16. Целая молекула глобина представляет собой тетрамер, состоящий из двух α-глобиновых и двух не-α-глобиновых цепей. У взрослых 96–97% гемоглобина образовано двумя α-глобиновыми и двумя β-глобиновыми цепями (гемоглобин A), небольшая же часть общего гемоглобина представлена гемоглобином F и гемоглобином A2.

Наследственный дефект процессов синтеза глобиновых цепей — талассемия — одна из главных причин развития микроцитарной анемии у взрослых и детей. Для этого заболевания характерно четкое географическое распределение: β-талассемия превалирует в Африке и Средиземноморье, α-талассемия и гемоглобин E распространены преимущественно в Юго-Восточной Азии.

Клинические проявления

В зависимости от тяжести течения выделяют следующие формы.

Тяжесть талассемии — определяющий фактор развития органной дисфункции и анестезиологического риска. В наиболее легких формах главной особенностью пациентов является хроническая компенсированная анемия. В более тяжелых случаях анемия выражена сильнее, среди дополнительных особенностей могут присутствовать эндокринная патология, симптомы, связанные с гиперплазией костного мозга (выпуклые лобные бугры, массивная верхняя челюсть, остеопороз) и экстрамедуллярным гемопоэзом (гепатомегалия). Вследствие гемолитической анемии могут развиваться спленомегалия, нарушения дыхания, застойная сердечная недостаточность и задержка умственного развития.

Рекомендации по ведению

При тяжелых формах талассемии потребность в переливаниях эритроцитарных препаратов крови возникает уже с первых месяцев жизни и сохраняется пожизненно. Необходимо поддерживать уровень гемоглобина не менее 95–100 г/л. Учитывая множественность гемотрансфузий, обязательно переливать кровь по индивидуальному подбору и после лейкоредукции. Трансфузия крови позволяет предотвратить развитие многих из вышеописанных нарушений, однако перегрузка железом приводит к развитию цирроза печени, сердечной недостаточности и др., что обусловливает необходимость хелатной терапии.

Важной частью лечения является выведение избытка железа из организма с помощью препаратов из группы хелатов [дефероксамина (Десферала^{♠ ⊗} )]. В настоящее время принято лечение подкожными многочасовыми инъекциями, наиболее удобно применение специальных аппаратов — помп, которые прикрепляются к одежде. Из фиксированного в помпе шприца дефероксамин (Десферал^{♠ ⊗} ) за несколько часов постепенно вводится подкожно пациенту. В идеале больные тяжелой формой талассемии должны получать такое лечение на протяжении всей жизни по 5 дней в неделю.

Спленэктомия проводится только при очень больших размерах селезенки, а также когда имеют место явные признаки ее патологического действия на другие показатели крови (так называемый гиперспленизм).

Восстановление после лапароскопической спленэктомии происходит очень быстро, однако высочайший риск развития сепсиса после спленэктомии у детей заставляет по возможности отложить оперативное вмешательство до достижения 5 лет, оптимальным считается возраст 8–10 лет. В случае хорошей эффективности трансфузионной и хелатной терапии спленэктомии можно избежать.

Трансплантация костного мозга — единственный метод радикального лечения талассемии. Пересадка костного мозга с целью лечения талассемии впервые была выполнена в 1982 г., в настоящее время трансплантация костного мозга — метод выбора для лечения детей, имеющих HLA-идентичных братьев или сестер.

Нестабильный гемоглобин

Нестабильным гемоглобин делают изменения структуры, которые приводят к снижению его растворимости или делают его более восприимчивым к действию окислителей. Известно >100 различных видов нестабильного гемоглобина, большинство из них никак не проявляют себя клинически.

Дополнительный оксидативный стресс (например, инфекционные заболевания или употребление в пищу оксидантов) усиливает гемолиз.

Рекомендации по ведению

Особенности анестезиологического обеспечения обусловлены главным образом выраженностью гемолиза у конкретного пациента (требуются гемотрансфузии), также следует избегать применения окислителей (иначе могут развиться тяжелая анемия и гемоглобин-индуцированное поражение почек).

При повторных эпизодах гемолиза либо при наличии хронической анемии показана спленэктомия. Спленэктомия способствует уменьшению выраженности клинических проявлений заболевания или совсем их устраняет.

Существует мнение, что частое проявление гемолитических кризов в ночное время обусловлено накоплением в организме углекислоты и продуктов метаболизма. Именно поэтому во время анестезии следует особенно тщательно избегать эпизодов гипоксемии, гипоперфузии и гиперкарбии. Ввиду высокого риска тромбозов крайне важна достаточная волемическая нагрузка. В качестве средства для анестезии теоретическое преимущество имеет пропофол.

Нарушения структуры гемоглобина, приводящие к нарушениям эритропоэза: макроцитарная/мегалобластная анемия

Мегалобластные анемии — большая группа приобретенных и наследственных заболеваний, связанных с нарушением синтеза дезоксирибонуклеиновой кислоты и рибонуклеиновой кислоты. Частота этой формы анемии при обращении к гематологу составляет 9–10% всех анемий. Частота мегалобластных анемий увеличивается с возрастом: у молодых лиц — 0,1%, у пожилых — до 1%, после 75 лет — почти у 4%. У этих пациентов имеется макроцитарная анемия, а в их костном мозге можно обнаружить мегалобласты.

Наиболее частый пример — нарушения созревания клеток эритроидного ряда, которые могут возникать вследствие дефицита фолиевой кислоты и витамина B₁₂ , в результате действия химиотерапевтических препаратов либо в предлейкемическом состоянии.

Фолиево- и витамин B₁₂ -дефицитные анемии

Дефицит фолиевой кислоты и витамина B₁₂ — главные причины макроцитарной анемии у взрослых. Оба витамина необходимы для синтеза дезоксирибонуклеиновой кислоты, при их недостаточном поступлении в первую очередь страдают ткани с высоким уровнем метаболизма.

Выраженность дефицита этих витаминов в различных регионах значительно варьирует. В развитых странах частой причиной дефицита фолиевой кислоты является алкоголизм как из-за связанного с ним нарушения питания, так и ввиду влияния алкоголя на метаболизм фолиевой кислоты. В развивающихся странах, где преобладает тропический и субтропический климат, более высокая распространенность дефицита витамина B₁₂ обусловлена мальабсорбцией.

Клинические проявления

Уровень гемоглобина может снижаться до 80 г/л, средний объем эритроцитов составляет 110–140 фл, повышается уровень лактатдегидрогеназы и билирубина.

При дефиците витамина B₁₂ из-за дегенерации боковых и задних столбов спинного мозга развивается двусторонняя периферическая невропатия. Она проявляется симметричными парестезиями с потерей проприоцептивной и вибрационной чувствительности, особенно в нижних конечностях. Походка у пациентов становится шаткой, отмечается снижение глубоких сухожильных рефлексов. Могут наблюдаться нарушения памяти и снижение интеллекта.

Дефицит фолиевой кислоты и витамина B₁₂ должен быть устранен путем парентерального их введения; в случаях, когда причиной дефицита является мальабсорбция, этот путь введения становится предпочтительным.

Рекомендации по ведению

Особенности анестезиологического пособия при наличии у пациента мегалобластной витамин B₁₂ -дефицитной анемии продиктованы необходимостью поддерживать доставку оксигенированной артериальной крови к периферическим тканям.

Наличие неврологических клинических проявлений ограничивает применение регионарных анестезиологических методик и блокад периферических нервов.

Возможность применения динитрогена оксида (Азота закиси^♠ ) сомнительна, так как она снижает активность метионинсинтетазы за счет окисления атома кобальта в составе витамина B₁₂ . Даже несмотря на небольшую продолжительность воздействия во время наркоза, динитрогена оксид (Азота закись^♠ ) может спровоцировать мегалобластные изменения в костном мозге.

В экстренных ситуациях, например при неотложном хирургическом вмешательстве либо при развитии угрожающей жизни анемии, показана гемотрансфузия, которая должна сочетаться с каким-либо препаратом витамина B12.

Конституциональная анемия (анемия Фанкони)

Анемия Фанкони — это аутосомно-рецессивное нарушение, которое проявляется тяжелой панцитопенией обычно в первые 20 лет жизни, часто переходит в острую лейкемию. Частота встречаемости гена конституциональной анемии на Западе составляет приблизительно 1 на 200 человек, среди белого населения Южной Африки — до 1 на 80 человек. Когда действие этого гена проявляется полностью (1 случай на 100 тыс. живых новорожденных), происходит прогрессирующее нарушение деятельности костного мозга, развиваются множественные физические дефекты, хромосомные нарушения, имеется предрасположенность к раку.

Клинические проявления

В тяжелых клинических случаях отмечается резкая депрессия кроветворения с заменой кроветворных участков костного мозга (эритроидных, миелоидных и мегакариоцитарных) жировой тканью. В легких случаях, типичных для данного заболевания, физических дефектов у пациентов может и не быть.

Рекомендации по ведению

Частые гемотрансфузии чреваты развитием гемосидероза, вызывают депрессию собственного эритропоэза и изосенсибилизацию организма. Однако в ряде случаев пренебречь гемотрансфузией нельзя. Обычно к таким случаям относят выраженную анемию, сопровождающуюся признаками гипоксии и гемодинамическими нарушениями.

Частота и дозы гемотрансфузии подбираются индивидуально. Важно, чтобы уровень гемоглобина оставался не ниже 90 г/л. В случае необходимости использования тромбоцитов или гранулоцитов требуется HLA-типирование.

Нарушения структуры гемоглобина, приводящие к нарушениям эритропоэза: микроцитарная анемия

К нарушениям образования гемоглобина приводят: выраженный дефицит железа, наследственные дефекты синтеза цепей гемоглобина, талассемии; они проявляются развитием микроцитарной гипохромной анемии вследствие неэффективного гемопоэза.

По некоторым данным, среди лиц пожилого возраста, не получающих медицинской помощи, анемия (содержание гемоглобина <110–120 г/л) встречается у 1,1–5,0% мужчин и 1,5–16,0% женщин; по данным исследований, в которых половые различия не учитывались, частота анемии составляет 4,0–4,4%.

Железодефицитная анемия

Дефицит железа в питании может быть причиной развития железодефицитной анемии лишь у детей раннего возраста. У взрослых развитие железодефицитной анемии свидетельствует об истощении запасов железа вследствие хронической кровопотери, наиболее часто — из ЖКТ либо из половых путей (менструальные кровотечения у женщин). Роженицы также подвержены развитию железодефицитной анемии вследствие увеличения общей массы эритроцитов во время гестации и увеличения потребности в железе (потребности плода). Симптомы железодефицитной анемии определяются фактической концентрацией гемоглобина.

Клинические проявления

Диагноз железодефицитной анемии подтверждает отсутствие железа в пунктате костного мозга. Более простым и не менее надежным способом верификации диагноза железодефицитной анемии является определение сывороточной концентрации ферритина (при железодефицитной анемии определяется его снижение).

Рекомендации по ведению

В клинической практике лекарственные препараты железа (ПЖ) применяют внутрь или парентерально. Путь введения препарата у больных с железодефицитной анемией определяется конкретной клинической ситуацией.

Основные принципы лечения ПЖ для приема внутрь:

Для адекватного прироста показателей гемоглобина у больных необходимо назначать от 100 до 300 мг Fe²⁺ или 40–80 мг Fe³⁺ в сутки.

Причины неэффективности терапии ПЖ для приема внутрь:

Показаниями для применения ПЖ парентерально могут быть следующие клинические ситуации:

Преимущества энтеральной формы трехвалентного железа:

На примере такой терапевтической схемы следует отметить, что лечение больных с железодефицитной анемией имеет свои особенности в зависимости от конкретной клинической ситуации с учетом многих факторов, в том числе характера основного заболевания и сопутствующей патологии, возраста больных, выраженности анемического синдрома, дефицита железа, переносимости ПЖ и многого другого.

Гемоглобины с повышенным сродством к кислороду: гемоглобины Чизпика, Кейптаун, Кемси, Кретейл

Мутации, которые приводят к повышению сродства гемоглобина к кислороду, вызывают сдвиг кривой диссоциации оксигемоглобина влево и приводят к снижению показателя P50 (напряжение кислорода в крови, при котором гемоглобин насыщается кислородом на 50%).

Известно множество мутаций, которые повышают аффинитет гемоглобина к кислороду, а также мутаций, обусловливающих нарушение связывания 2,3-дифосфоглицерата. Все эти виды гемоглобина легче связывают кислород и удерживают его при более низких значениях PO₂ . Соответственно, в ткани они высвобождают меньшее количество кислорода при нормальных значениях капиллярного PO₂ , и в легочные капилляры поступает хорошо оксигенированная кровь.

Судить о частоте встречаемости весьма сложно, так как эти мутации чаще определяются даже не в отдельных этносах, а в семьях.

Клиническое течение

При нормальном гематокрите развивается умеренная гипоксия периферических тканей, которая обусловливает повышение уровня эритропоэтина и развитие полицитемии.

Пациенты с умеренно выраженным эритроцитозом не нуждаются в специальном лечении. У пациентов с высоким гематокритом (>55–60%) вследствие высокой вязкости крови доставка кислорода к периферическим тканям страдает в еще большей степени; до оперативного вмешательства им необходимо провести гемодилюцию.

Даже умеренная операционная кровопотеря может привести к критическому снижению доставки кислорода к периферическим тканям при таких значениях гематокрита, которые вполне безопасны для пациентов с нормальным гемоглобином.

Рекомендации по ведению

Гемоглобины с пониженным сродством к кислороду: метгемоглобинемии

Метгемоглобин образуется, когда двухвалентное железо (Fe²⁺ ) в составе гемоглобина окисляется до трехвалентного (Fe³⁺ ), то есть нормальный гемоглобин связывает кислород, один электрон частично переходит от атома железа к молекуле кислорода. При деоксигенации электрон обычно возвращается к атому железа; если этого не происходит, то формируется метгемоглобин.

Метгемоглобинемия может быть наследственной. Значительное накопление в эритроцитах окисленного коричневого метгемоглобина наблюдается при:

Наследственную метгемоглобинемию, когда-то считавшуюся однородным заболеванием, вызывают по меньшей мере 10 разных мутаций в трех различных локусах: 2 мутации гена α-цепи глобина, 3 мутации гена β-цепи глобина и по меньшей мере 5 мутаций гена никотинамидадениндинуклеотид-дегидрогеназы.

Наследственная ферментопеническая метгемоглобинемия наследуется по аутосомно-рецессивному типу с частотой гетерозиготного носительства около 1% населения Земли. Среди некоторых народов частота гетерозиготного носительства дефицита MtHb-R гораздо более высокая, в частности среди якутов — 7%.

В норме в эритроците содержится < 1% метгемоглобина, что обеспечивается деятельностью ферментной системы, включающей никотинамидадениндинуклеотид-дегидратазу, антидиуретический гормон и эритроцитарный цитохром b3.

Клиническое течение

Кривая диссоциации оксиметгемоглобина значительно сдвинута вправо, поэтому метгемоглобин доставляет в ткани очень небольшое количество кислорода, что сопряжено с развитием гипоксии.

Если доля метгемоглобина не превышает 30% общего количества гемоглобина, то доставка кислорода к тканям страдает незначительно. Если доля метгемоглобина составляет 30–50%, у пациента появляются симптомы гипоксии, а при превышении доли 50% развивается гипоксическая кома, за которой может последовать смерть.

Рекомендации по ведению

Следует избегать применения веществ-окислителей (нитритов, лидокаина и производных бензола и др.).

При проведении анестезии у пациентов с мутациями, сопровождающимися образованием метгемоглобина, у пациентов с высоким риском развития тяжелой метгемоглобинемии (содержание метгемоглобина > 30%) следует контролировать pH крови и уровень метгемоглобина.

Приобретенная метгемоглобинемия проходит самостоятельно после прекращения контакта с вызвавшим ее веществом. Однако содержание метгемоглобина порядка 30–40% опасно для жизни и требует введения метилтиониния хлорида (Метиленового синего^♠ ) (в дозе 1–2 мг/кг в течение 3–5 мин). Это лечение, как правило, эффективно, однако иногда его требуется повторить через 30 мин.

Метилтиониния хлорид (Метиленовый синий^♠ ) действует через никотинамидадениндинуклеотидфосфат-редуктазную систему и, соответственно, требует наличия активной глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, при дефиците которой может потребоваться обменная гемотрансфузия. В легких случаях лечение не требуется, необходимо лишь определить вещество-окислитель и его источник.

Лекарственное и радиационное поражение костного мозга с развитием анемии

Побочным эффектом химиотерапии является поражение костного мозга, развивающаяся вследствие этого анемия бывает, как правило, умеренной, за исключением случаев применения больших доз препаратов, которые могут вызывать развитие панцитопении. Лекарственное поражение костного мозга обратимо, после отмены химиотерапии обычно наступает полное выздоровление.

Мощное ионизирующее излучение также может обусловливать развитие анемии вследствие поражения костного мозга, тяжесть развивающейся анемии обычно определяется характером излучения, его дозой и продолжительностью воздействия. Длительное воздействие слабого внешнего излучения или употребление внутрь радиоактивных изотопов также может спровоцировать развитие апластической анемии, однако тяжесть развивающейся в данном случае анемии более сложно прогнозировать.

Тяжелую, часто необратимую апластическую анемию способны вызывать многие лекарственные препараты. Некоторые из них, например хлорамфеникол (Левомицетин^♠ ), вызывают тяжелую необратимую апластическую анемию уже после приема нескольких доз препарата, однако большинство препаратов, таких как фенилбутазон, пропилтиоурацил и трициклические антидепрессанты, вызывают постепенное, медленное развитие обратимой панцитопении, которая регрессирует после отмены препарата.

Классы лекарственных препаратов, вызывающих повреждение костного мозга

Инфекционные и онкологические поражения костного мозга с развитием анемии

Поражение костного мозга может быть следствием как непосредственного его инфицирования (например, милиарный туберкулез), так и иммуносупрессии. Апластическая анемия развивается при вирусных гепатитах, инфицировании вирусом Эпстайна–Барр, вирусом иммунодефицита человека и краснухой. Парвовирусная инфекция может вызвать острую обратимую аплазию у пациентов с наследственными гемолитическими анемиями (серповидноклеточной анемией, наследственным сфероцитозом и т.д.), а также у носителей вируса иммунодефицита человека. Хотя в большинстве случаев анемия регрессирует спонтанно, иногда — особенно это характерно для вирусных гепатитов — может развиваться фатальная апластическая анемия.

При лейкемии анемия развивается вследствие того, что в костном мозге уменьшается число предшественников эритроцитов вследствие извращения эритроидного пути созревания клеток и вследствие вытеснения предшественников из костного мозга клетками белого ростка. Со́лидные опухоли, например рак легкого или предстательной железы, могут метастазировать в костный мозг, аналогичным образом обусловливая развитие гипопролиферативной анемии. Вытеснение клеток красного кровяного ростка из костного мозга происходит и при клональной экспансии других составляющих костного мозга, например при миелодиспластических и миелопролиферативных заболеваниях. Напротив, клональная экспансия эритроидных клеток в костном мозге — эритроцитоз — вызывает заболевание, известное как истинная полицитемия (болезнь Вакеза).

Рекомендации по ведению

При наличии показаний необходимы гемотрансфузия и трансфузия тромбоцитов. Наличие и степень выраженности иммунных нарушений могут повлиять на выбор антибиотиков.

Анемия хронических заболеваний

Анемия хронических заболеваний — малокровие, сопровождающее хронические инфекции, воспалительные заболевания и неопластические процессы, для которых характерно снижение продукции эритроцитов в костном мозге при сохраненных запасах железа в депо. Нарушается процесс выхода железа из макрофагов, то есть железо депонируется в ретикулоэндотелиальной системе, а не в предшественниках эритроцитов. У лиц пожилого и старческого возраста встречается в 30–50% случаев, а у пациентов с различными системными заболеваниями соединительной ткани — до 50%.

В развитии заболевания участвуют следующие факторы:

Клинические проявления

Преобладает картина основного заболевания. На начальной стадии болезни анемия обычно носит нормохромный характер с последующим развитием гипохромной микроцитарной формы (по мере прогрессирования заболевания).

Анемия, как правило, умеренная — 70–110 г/л. Нередко отмечаются: повышенная скорость оседания эритроцитов, диспротеинемия, повышение С-реактивного белка, гаптоглобина, церулоплазмина, ферритина. Снижается уровень общей железосвязывающей способности.

Рекомендации по ведению

Положительный эффект отмечается при использовании глюкокортикоидов. Для коррекции анемии следует применять эпоэтин бета (Эритропоэтин человека рекомбинантный^♠ ) в дозе 100–150 МЕ/кг. Использование ПЖ противопоказано.

Анемия вследствие хронической геморрагии

Хроническая потеря крови обычно недооценивается клиницистами, зачастую диагностируется с опозданием, в ряде случаев в связи с поздним обращением пациентов за медицинской помощью. Постановка диагноза обычно не вызывает затруднений, если речь идет о дисменорее, видимых кровотечениях (например, при геморроидальном кровотечении) или кровоточивости, обусловленной семейными заболеваниями свертывающей системы. Иная ситуация при кровотечениях ЖКТ. Условно их можно разделить на кровотечения верхних и нижних отделов.

Кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта

Острое кровотечение из верхних отделов ЖКТ — довольно частое явление, которое ежегодно составляет >300 тыс. госпитализаций в Соединенных Штатах. Несмотря на передовые диагностические методы и тенденции к раннему эндоскопическому вмешательству, смертность от острого кровотечения из верхних отделов ЖКТ колеблется от 6 до 10%, и эти цифры остаются неизменными за последние 50 лет. 80% всех острых желудочно-кишечных кровотечений протекают спонтанно, и эндоскопия более чем в 90% случаев гарантирует гемостаз, но все-таки риск повторного кровотечения остается в пределах 20%.

Наиболее частая причина кровотечения из верхних отделов ЖКТ — язвенная болезнь. Ее частота ежегодно составляет 8% всех острых кровотечений. Другие наиболее частые причины — варикозно расширенные вены пищевода и желудка, синдром Мэллори–Вейсс, неопластические процессы, желудочные эрозии, эзофагит и пр.

Клинические проявления

Проявления сводятся к выделению кровянистого стула (кровавого характера или по типу кофейной гущи) и мелене.

Рекомендации по ведению

Задачи терапии при кровотечении из ЖКТ сводятся к следующему алгоритму.

Защита дыхательных путей:

Стабилизация гемодинамики:

Установка желудочного зонда. Клинико-лабораторный мониторинг:

Эндоскопическое обследование и лечение

Клинический осмотр в первую очередь должен ориентироваться на оценку гемодинамической нестабильности, основных витальных функций и характер кровотечения. Если имеет место массивное кровотечение, интубация трахеи и искусственная вентиляция легких (ИВЛ) могут быть жизненно необходимы, так как, помимо контроля функции внешнего дыхания, они облегчают эндоскопическую оценку кровотечения. Безотлагательность реанимационных мероприятий зависит от различных клинических факторов, отмеченных при клиническом осмотре. Попытка определить количество потерянной крови, исходя из количества крови, выделившейся из прямой кишки, может быть полезной для уточнения объема мер интенсивной терапии. Кровотечение из ЖКТ обычно не связано с болью в животе, и такая жалоба должна настораживать для исключения инфаркта или перфорации кишечника. Боль в груди может свидетельствовать о развитии инфаркта миокарда или расслаивающей аневризмы.

В первую очередь обеспечивается проходимость дыхательных путей. Ранняя интубация позволяет гарантированно обеспечить проходимость, что позволяет провести весь комплекс интенсивной терапии, и в частности активное желудочное промывание. Промывание через желудочный зонд используется для удаления крови, сгустков и т.д., тем самым снижая риск аспирации. Промывание необходимо, чтобы установить диагноз (кровотечение из верхних или из нижних отделов ЖКТ), либо для того, чтобы определять продолжающееся кровотечение.

Консервированные донорские эритроциты необходимы для поддержания гематокрита > 24%. Коагулопатия и тромбоцитопения должны быть корригированы в течение ближайших часов.

Дальнейшие оценка и лечение

Как только начальный дефицит жидкости был скорригирован, потребность в дальнейшей инфузионной терапии определяется на основании контроля основных жизненных функций и оценки продолжающегося или возобновляющего кровотечения. Повторное появление жидкой крови из прямой кишки свидетельствует о продолжающемся кровотечении. После остановки кровотечения стул становится сформированным и преобразуется из красного или алого в более темный. Этот процесс может продолжаться до 2 нед после того, как кровотечение прекратилось.

У пациентов без выделения свежей крови или мелены установка назогастрального зонда может помочь в диагностировании кровотечения из верхних отделов ЖКТ. Далее использование назогастрального зонда сводится к лаважу и контролю продолжающегося кровотечения. Фактически в экспериментальной модели желудочный лаваж с холодным физиологическим раствором продлил время кровотечения и увеличил время образования сгустка по сравнению с лечением без желудочного лаважа.

Терапия, направленная на предотвращение повторного язвенного кровотечения

Полученные in vitro результаты доказывают, что кислота играет важную роль в нарушениях местного гемостаза и препятствует формированию полноценного сгустка.

Формирование тромбоцитарного тромба также зависит от воздействия кислотной среды. Снижение pH связано с отсроченным формированием тромба.

Антагонисты H₂ -рецепторов могут незначительно уменьшать частоту оперативных вмешательств и смерти, но не улучшают результатов при продолжающемся кровотечении из верхних отделов ЖКТ.

Ингибиторы протонной помпы также могут быть использованы для предотвращения повторного кровотечения из верхних отделов ЖКТ. Омепразол значительно уменьшает частоту развития кровотечений у пациентов, но не в случае с кровоточащей пептической язвой.

Сортировка

Из-за большого количества пациентов, поступающих ежегодно в лечебные учреждения с желудочно-кишечным кровотечением, важным шагом для оптимизации лечебных мероприятий и рационального использования ресурсов больницы является точная сортировка. В частности, срочного решения требует вопрос, нуждается ли пациент в экстренном оперативном вмешательстве, переводе в реанимационное отделение или он может быть госпитализирован в хирургическое отделение для дальнейшего наблюдения и предоперационной подготовки.

Критериями для перевода больного в реанимационное отделение являются клиническое проявление шока и потребность в ИВЛ, а также наличие рвоты с кровью, мелены, присутствие активного кровотечения, определяемого инструментальными методами диагностики. Эндоскопические исследования дают наиболее полную картину, позволяют поставить диагноз точно и быстро.

Этиология

Сбора анамнеза и получения клинико-лабораторных результатов обычно бывает достаточно, чтобы точно установить причину кровотечения. Наличие жалоб на хронические боли в мезогастрии позволяет предположить пептическую язву. Курение и длительное использование нестероидных противовоспалительных препаратов увеличивают риск развития дуоденальной язвы. Алкоголизм повышает вероятность формирования варикозно расширенных вен пищевода. Анамнестические данные о рвоте могут свидетельствовать о синдроме Мэллори–Вейсс. Данные о выполненных ранее операциях или перенесенных заболеваниях также могут оказаться полезными.

Кровотечение из нижних отделов желудочно-кишечного тракта

Острыми кровотечениями из нижних отделов кишечника называются кровотечения, происходящие ниже связки Трейтца.

Дифференциальная диагностика кровотечения из верхних и нижних отделов ЖКТ часто бывает затруднена. Так, у 80% всех пациентов с массивным желудочно-кишечным кровотечением из верхних отделов пассаж неизмененной алой крови достигает прямой кишки. Около 11% пациентов с источником кровотечения в желудке и двенадцатиперстной кишке имеют клинические проявления исключительно в виде мелены. Таким образом, приблизительно в 20% всех случаев очевидных кишечных кровотечений из нижних отделов (выделение крови из прямой кишки) источник находится в верхних отделах. Это является следствием быстрой кровопотери (500–1000 мл).

Основные причины кишечных кровотечений из нижних отделов ЖКТ:

Частота кровотечений из нижних отделов ЖКТ колеблется от 20,5 до 27 случаев на 100 тыс. взрослого населения в год. Напротив, ежегодная встречаемость кровотечений из верхних отделов находится в диапазоне от 100 до 200 случаев на 100 тыс. Чаще страдают этим состоянием мужчины, а риск нижних кишечных кровотечений возрос в 200 раз с начала ХХ в.

Клинические проявления

Клинические проявления могут колебаться от умеренного ректального кровотечения, не представляющего угрозы для жизни, до массивного кровотечения и шока, требующих срочной стабилизации витальных функций организма. Развитие массивного, угрожающего жизни кровотечения требует немедленного хирургического вмешательства. В подобной ситуации даже отсутствие полного обследования и подготовки пациента не может быть сдерживающим фактором. Речь идет о выполнении операции по жизненным показаниям.

Приблизительно половина пациентов имеют существенное снижение гемоглобина и гемодинамические нарушения, 9% — сердечно-сосудистую недостаточность, 10% — обморок и 30% — ортостатические нарушения.

По сравнению с пациентами с кишечным кровотечением пациенты с желудочно-кишечным кровотечением из верхних отделов существенно реже имеют клинические проявления шока (19% против 35% больных) и гораздо реже требуют переливаний крови (36% против 64%). Причина банальна — поздняя диагностика и, как следствие, большая запущенность клинической ситуации.

Сбор анамнеза и объективный осмотр — основные методы оценки пациента с низким кишечным кровотечением. Минимальный набор начальных лабораторных критериев включает полный анализ крови, концентрацию электролитов сыворотки, концентрацию азота мочевины крови, концентрацию креатинина и состояние системы коагуляции. Начальное определение гемоглобина и гематокрита может отразить динамику уменьшения объема циркулирующей крови (ОЦК) и концентрации эритроцитов, но истинные значения этих тестов определятся лишь спустя 24–48 ч. При кровотечении из верхних отделов ЖКТ абсорбция белков крови в нижних отделах кишечника может увеличить концентрацию азота мочевины крови. Для пациентов в возрасте старше 50 лет обязательна электрокардиограмма. Для пациентов моложе 50 лет решение о выполнении электрокардиографии должно быть принято индивидуально, с учетом факторов риска пациента (коронарной недостаточности, жалоб на боли в груди, экстрасистолии).

Анамнез должен объяснить природу и продолжительность кровотечения, включая цвет и частоту стула. Важно выяснение характера прошлых эпизодов кровотечения, травм, перенесенных ранее абдоминальных операций, наличия язвенной болезни, синдрома раздраженной кишки, радиоактивного облучения, органной дисфункции, недавней колоноскопии, приема нестероидных противовоспалительных средств и антикоагулянтов. Необходим сбор аллергологического анамнеза.

Не менее значим мониторинг витальных функций. Если имеет место уменьшение артериального давления (АД) больше чем на 10 мм рт.ст. или увеличение частоты сердечных сокращений больше чем на 10 в минуту, пациент, вероятно, имел острую потерю крови (>800 мл), то есть приблизительно 15% ОЦК (у взрослого). Более значительная гипотония указывает на острую потерю крови в объеме >1500 мл (30% ОЦК). Должны быть выполнены осмотр живота, пальцевое ректальное исследование, а также дана оценка соматическому состоянию больного. Оценку тяжести состояния и прогноз летальности наглядно позволяет произвести шкала APACHE.

Рекомендации по ведению (диагностика)

Колоноскопия. Ранее рассматривалась как процедура, не имеющая никакой ценности в лечении низкого кишечного кровотечения, а ныне это важный метод для диагностики и лечения. Колоноскоп может указать локализацию участка кровотечения для хирурга, если хирургическое вмешательство становится необходимостью. Определенные терапевтические вмешательства также могут быть выполнены с использованием колоноскопии.

После начальной стабилизации пациента колоноскопия должна быть выполнена в течение первых 24 ч. Для подготовки кишечника к операции используют 4–15 л сбалансированного электролитного раствора, которые нужно ввести не быстрее чем за 2–7 ч. С такой стратегией подготовки диагностический успех от колоноскопии достигается в 74% случаев. Подготовка кишечника к операции и колоноскопии становится безопасной и хорошо переносится больным. Потенциальных осложнений, включая перегрузку жидкостью и сердечную недостаточность, также не отмечается. Подготовка кишечника к операции неадекватна только в 6% случаев.

Ангиография. Использование ангиографии для идентификации источника острого нижнего кишечного кровотечения позволяет добиться чувствительности 47%, специфичность метода — 100%. Однако выполнение ангиографии может быть связано с осложнениями — 9,3%. Осложнения включают гематому, тромбоз артерии, реакции на контрастное вещество, вызванную контрастом нефропатию, ишемические нарушения. Обнаружение кровотечения при помощи ангиографии становится возможным при скорости кровопотери 0,5 мл/мин или больше. Идентификация венозного кровотечения при артериографии маловероятна.

Для определения кровотечения достоверность ангиографии составляет 27–77%. Если артериография выполнена на фоне активного кровотечения или гемодинамической нестабильности, достоверность исследования составляет 67–72%.

Эзофагогастродуоденоскопия. Верхняя эндоскопия используется нечасто, но возможность ее применения должна всегда рассматриваться при оценке пациентов с низким кишечным кровотечением. Хотя доказано, что 11% пациентов с обильным выделением крови из прямой кишки на самом деле имели источник кровотечения в желудке или двенадцатиперстной кишке.

Ирригоскопия имеет низкую диагностическую ценность.

Рекомендации по ведению (лечение)

Начальная стабилизация пациента должна быть достигнута прежде, чем будут выполнены все диагностические тесты. Наблюдение в отделении интенсивной терапии является обязательным для пациентов с нестабильными жизненными функциями. Наличие сердечной, респираторной, печеночной, почечной или неврологической дисфункции, низкая концентрация альбумина сыворотки, удлиненное протромбиновое время (ПТВ), повышение уровня билирубина сыворотки — общие особенности пациентов с более высоким риском неблагоприятного исхода.

Склеротерапия. После идентификации источника низкого кишечного кровотечения для достижения гемостаза может быть выполнена эндоваскулярная терапия. Подходы включают внутриартериальную инъекцию вазопрессина или селективную эмболизацию, что ведет к приблизительно равному успеху — 70%.

Хирургия. Показанием к оперативному вмешательству служат гемодинамическая нестабильность, потребность в переливании больше четырех доз крови за 24 ч или 10 доз в целом и продолжающееся кровотечение. Некоторые авторы рекомендуют ждать третьего эпизода кровотечения. Большинство авторов сходятся на мысли, что колэктомия является последним средством в лечении низкого кишечного кровотечения.

Факторы риска для повторного кровотечения, операции и смерти

Хотя у >80% пациентов с острым кровотечением ЖКТ удается добиться стойкого гемостаза, следует выделять группы риска, угрожаемые в плане повторного эпизода кровотечения. Именно эта группа пациентов требует срочного перевода в реанимационное отделение, определенных «агрессивных» терапевтических усилий и значительно дольше остается в поле зрения реаниматологов. Основные критерии для выделения группы риска представлены в табл. 1-2.

Смертность при кишечном кровотечении из нижних отделов невелика (<5%). Лучшие результаты лечения достигаются, если было выполнено раннее хирургическое вмешательство. Хотя начальный диагноз при выделении крови из прямой кишки сложен, начальный процесс сортировки является крайне важным для последующего ведения пациента. В большинстве случаев кровотечение останавливается спонтанно. В остальных случаях требуется комбинация эндоскопических, ангиографических и хирургических методов лечения.

Ключевые рекомендации предоперационного периода

Оценка состояния свертывания крови

Итак, выполнение следующих постулатов — планирование, подготовка и действия — потребует от нас определения риска кровотечения, что при соответствующей подготовке и четком планировании объема и хода операции должно привести к минимизации интраоперационной кровопотери.

Традиционно вопрос диагностики решается использованием комплекса клинико-лабораторных тестов и инструментальных исследований. Последние имеют огромное значение, но все же подробно не рассматриваются в нашем руководстве, хотя, конечно, невозможно умолчать о необходимости использования лучевых, эндоскопических, радиоизотопных методов, безусловно, с соблюдением принципа их назначения в соответствии с показаниями.

Применительно к рискам кровоточивости и операционного кровотечения не менее важным оказалось всего лишь тщательное выяснение истории жизни и болезни нашего пациента. Зачастую семейный анамнез или эпизоды спонтанных кровотечений в прошлом могут предсказать нам возможные проблемы в будущем.

Анкетный опрос пациента — один из обязательных компонентов предоперационной подготовки. В этот структурированный опрос следует включить информацию о случаях кровотечений у самого пациента, семейном анамнезе кровотечений, а также о лекарственных препаратах, а иногда и биологически активных добавках, принимаемых пациентом. Такие стандартизованные анкеты предпочтительнее рутинного использования стандартных скрининговых коагулометрических тестов, таких как время свертывания крови, международное нормализованное отношение (МНО), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), подсчет тромбоцитов, и однозначно дешевле.

Акцентированный опрос пациента — это важнейший метод оценки риска развития кровотечения. Физикальный осмотр также обязателен, он позволяет выявить признаки кровотечения, патологии гемостаза или заболеваний, которые могут вызывать нарушения в системе гемостаза (например, кожных петехий, синяков от инъекций и пр.). Более того, проведение стандартных лабораторных тестов в основном не рекомендовано для пациентов, у которых в анамнезе нет случаев кровотечений или нарушений свертываемости крови.

Важно заранее знать, какие коморбидные заболевания есть у пациента. Так, нарушения функции почек — независимые факторы риска развития периоперационного кровотечения. Прогностические признаки повышенного риска развития кровотечения после операции также включают предоперационную тромбоцитопению, сниженную агрегацию тромбоцитов, ингибирование тромбоцитов перед операцией более чем на 20%, сниженную концентрацию фибриногена. Перед шунтирующими операциями особое значение придается таким критериям, как сниженный индекс массы тела, сахарный диабет, нарушение функции левого желудочка, сниженное образование тромбина, повышенная концентрация гемоглобина.

Тем не менее зададимся вопросом: какие исследования оценки системы свертывания крови наиболее информативны в дооперационном периоде?

Вискоэластические исследования применяются для быстрой диагностики кровотечения и обладают наибольшей ценностью в интраоперационном периоде. Хорошо известная клиницистам тромбоэластография прочно вошла в рутинную практику, по сути мало чем отличаясь от ротационной методики. Однако в стандарты оснащения реанимационных отделений сегодня входят именно лабораторные испытания гемостаза с помощью ТЭГ.

Разумеется, не следует проводить такое исследование всем без исключения пациентам до операции, однако у пациентов с такими заболеваниями, как болезнь Виллебранда, дефицит фактора XIII и гемофилия А с дисфибриногенемией, или у пациентов, получающих предоперационную антикоагулянтную терапию, — обязательно. Кроме того, данный метод может быть использован для подтверждения результатов стандартных лабораторных тестов. Некоторые рекомендации вообще исключают использование последних в предоперационном периоде. При этом считается, что проведение стандартных лабораторных тестов в основном нецелесообразно у пациентов, у которых в анамнезе нет случаев кровотечений или нарушений свертываемости крови, причем речь идет даже о нейрохирургических пациентах, которые традиционно считаются группой риска геморрагических инцидентов.

Определение количества и функции тромбоцитов важно для периоперационной коррекции гемостаза. Проводить предоперационное тестирование функции тромбоцитов следует только в случаях, когда имеются кровотечения в анамнезе, доказано заболевание, приведшее к снижению их функции, или прием антитромбоцитарных препаратов.

Время кровотечения может зависеть от многих факторов, его нельзя использовать для стратификации степени риска кровотечения.

Напротив, определение концентрации фибриногена в плазме до и после операции и кровопотери после кардиохирургических операций может быть полезным. Это утверждение особенно справедливо для выявления группы риска возникновения кровотечения в послеоперационном периоде.

Отдельными работами показано, что увеличенное МНО не является показателем риска развития кровотечения, а следовательно, инвазивные вмешательства могут быть безопасно проведены у пациентов с увеличенным МНО, например при заболеваниях печени. Вместе с тем было показано, что при ортотопической трансплантации печени повышенное МНО у реципиента перед операцией связано с увеличением потребности в донорских и аутологичных эритроцитах. Повышение МНО на 1 единицу приводило к увеличению прогнозируемого количества доз переливаемых эритроцитов на 36%. Тем не менее в настоящее время недостаточно данных для того, чтобы рекомендовать рутинное определение МНО перед операцией с целью прогнозирования кровотечения. Например, для травматологических пациентов определение МНО у постели больного не может применяться для диагностики наличия или отсутствия острой травматической коагулопатии ни в ходе их госпитализации, ни в ходе проведения реанимационных мероприятий.

Важно иметь четкое понимание «интервенционных алгоритмов», то есть утвержденных схем или клинических рекомендаций оказания медицинской помощи, где предварительно определенные триггеры являются указателем к определенным действиям. В случае с коррекцией гемостаза при периоперационном кровотечении, а также его профилактике еще в дооперационном периоде методы вискоэластического исследования свертывания крови зарекомендовали себя лучше всего для проведения индивидуализированной терапии состояния. Если по каким-то причинам проведение этих исследований невозможно, выбор остается за операционной бригадой, однако локальный протокол «интервенционных алгоритмов» в таких случаях также должен быть основан на результатах стандартных коагулометрических тестов и клинической оценке.

Доказано, что проведение трансфузионной терапии под контролем вискоэластических тестов позволяет уменьшить объемы трансфузий эритроцитсодержащих компонентов, тромбоцитов и СЗП. Таким образом, вискоэластические методы экономичнее и эффективнее стандартных лабораторных тестов.

Систематический обзор литературы, оценивавшей активность тромбоцитов «в прикроватном тесте», показал: при черепно-мозговой травме (ЧМТ), осложнившейся травматической коагулопатией, при планировании аортокоронарного шунтирования мультимодальный мониторинг оценки функции тромбоцитов позволяет выявить пациентов с риском кровотечения и может использоваться для мониторинга проведения трансфузионной терапии.

Кроме того, включение тестирования функций тромбоцитов в протокол трансфузионной терапии приводит к уменьшению кровопотери и потребности в трансфузиях. Однако эти результаты требуют дополнительных исследований.

Генетическое тестирование пациентов с подозрением на нарушение функции тромбоцитов — редкая задача для клинициста, так как у большинства пациентов с генетическими нарушениями функции тромбоцитов наблюдается нормальное количество тромбоцитов и слабо выраженные симптомы кровоточивости. Таким образом, генетический анализ причин нарушений функции тромбоцитов в рутинной практике не применяется.

Предоперационная диагностика и коррекция анемии

Анемии периоперационного периода всегда сопряжены с повышенным риском осложнений. Однако не меньшее значение имеет прогностическая ценность ее выявления, поскольку доказана тесная связь тяжести анемии с необходимостью переливать компоненты крови. Учитывая, что порядка 2 млрд человек в мире имеют анемические состояния, а от 25 до 50% всех госпитализируемых пациентов нуждаются в коррекции анемии, можно утверждать, что проблема носит не только медицинский, но и социально-экономический характер.

Учитывая вышеописанный масштаб вопроса, возникает желание проводить тотальную проверку всех госпитализируемых пациентов на анемию, что в большинстве случаев и происходит, так как редкий клиницист не выполнит общий анализ крови у своего пациента. Однако, если известно о предстоящем плановом оперативном вмешательстве, рекомендуется проводить диагностику анемии за 3–8 нед до операции, верифицировать ее причину (дефицит железа, почечная недостаточность, воспалительный процесс) и, конечно, начать лечение. В настоящее время по данной проблеме достигнут консенсус, и она подтверждается практическими рекомендациями.

Внедрение концепции МКП оказалось эффективной мерой, которая позволила снизить частоту предоперационной анемии, а также частоту трансфузий. Одним из ключевых инструментов МКП является дооперационное лечение дефицита железа при помощи ПЖ. При этом если до предполагаемого вмешательства остается <4 нед, то предпочтение следует отдавать внутривенному введению ПЖ, а не их пероральному приему. Во многих исследованиях было показано, что пероральный прием ПЖ в предоперационном периоде способствует повышению концентрации гемоглобина и уменьшению потребности в периоперационных трансфузиях. Но ключевым фактором при дилемме выбора должен оставаться фактор времени.

Общий вывод большинства исследователей сводится к тому, что у пациентов с железодефицитной анемией в предоперационном периоде в случае внутривенного введения ПЖ перед операцией наблюдается более эффективное по сравнению с пероральным приемом повышение концентрации гемоглобина.

В ряде случаев хорошие результаты для стимуляции эритропоэза достигаются комбинацией ПЖ и эпоэтина бета (Эритропоэтина^♠ ). Рядом работ было убедительно доказано, что такая практика уменьшает необходимость в трансфузиях аутологичных эритроцитсодержащих компонентов. Причем это касается даже кратковременного применения эритропоэтина перед операцией. Справедливости ради следует признать, что наилучшие из опубликованных данных были получены в ортопедии, хотя нет оснований полагать, что у других пациентов метод не будет работать.

Поистине колоссальное исследование с включением 50 тыс. пациентов показало, что предоперационное введение эпоэтина бета (Эритропоэтина^♠ ) более рентабельно, чем использование донорских компонентов.

Отмена антитромботических препаратов

Отмена различных препаратов, влияющих на агрегатное состояние крови, рассматривается в соответствующих руководствах и рекомендациях как специфичный раздел, характерный для конкретной категории пациентов. Поскольку задачи этого руководства — определение общих принципов профилактики и лечения кровопотери у хирургических больных, мы попытаемся дать общие представления по данному вопросу.

Сегодня количество людей, принимающих антитромботические препараты, велико как никогда ранее. Этот момент необходимо учитывать, так как с завидным постоянством подобные пациенты поступают для выполнения плановых операций большей или меньшей сложности. Естественно, такие пациенты являются для нас группой геморрагического риска, и неизменно встает вопрос об отмене антитромботических препаратов перед операцией. Но при этом надо учитывать, что основной риск тромбообразования никуда не исчезает. Таким образом, необходимость реверсии необходимо сопоставлять с протромботическим состоянием человека.

После отмены антитромботического агента у пациента возникает риск тромбоза из-за отсутствия медикаментозной антикоагуляции, острофазовой реакции организма, возникающей после травмы и, возможно, протромботических эффектов отмены. Именно поэтому соответствующую тромбопрофилактику следует начинать как можно скорее после операции.

Отмена витамин-К-зависимых пероральных антикоагулянтов

Производные кумарина — антикоагулянты непрямого действия — ингибиторы синтеза факторов свертывания крови, зависимых от витамина К, или антагонисты витамина К (АВК), до сих пор широко используются, несмотря на растущее использование прямых пероральных антикоагулянтов (ПОАК). Варфарин является наиболее часто используемым АВК в мире, а кумарины имеют аналогичный эффект, но более короткий (аценокумарол) или более длительный (фенпрокумон^℘ ) период полувыведения. Наиболее часто АВК применяют для профилактики инсульта у пациентов с мерцательной аритмией. Другие показания включают профилактику тромбоза у пациентов с предшествующей венозной или артериальной тромбоэмболией или с механическими клапанами сердца. Существует три терапевтических варианта отмены действия АВК, таких как варфарин: витамин К, концентрат протромбинового комплекса (КПК), СЗП.

Биохимическая реверсия АВК может быть быстро достигнута введением КПК. Все современные рекомендации по применению варфарина рекомендуют быстрое восстановление нормального МНО, хотя доказательства того, что у пациентов с внутричерепной гематомой это снижает ее увеличение или улучшает клинический исход, — немногочисленны и ограничены отдельными сериями наблюдений, при которых наблюдалось улучшение при быстром введении КПК.

Для немедленной отмены АВК отсутствующие факторы свертывания — II, IX и X, а также КПК. Однако в прошлом наблюдалась значительная вариабельность содержания фактора свертывания VII в различных препаратах, а трехфакторный КПК содержал очень мало фактора свертывания VII. Современные составы КПК содержат значительное количество фактора свертывания VII и могут полностью обратить действие АВК при инфузии. К сожалению, в некоторых странах доступен только трехфакторный КПК, который обеспечивает плохую коррекцию МНО, и поэтому он не рекомендуется, если доступен четырехфакторный КПК. Поскольку период полувыведения фактора свертывания VII составляет всего около 6 ч, важно, чтобы фитоменадион (витамин К^℘ ) вводился вместе с КПК для стимуляции физиологического образования витамин-К-зависимых факторов свертывания по истечении этого времени.

Альтернативой КПК, со значительными оговорками, является СЗП, которая содержит отсутствующие факторы свертывания, разбавленные среди всех других компонентов плазмы. Однако требуются большие объемы СЗП, реверсия АВК не всегда достигается, и существуют значимые риски TACO и острого повреждения легких, связанного с переливанием (TRALI) [736]. Недавний систематический обзор и метаанализ 19 исследований показали, что КПК обеспечивает более быстрое и полное замещение факторов свертывания, а тромбоэмболические осложнения наблюдаются реже, чем при использовании СЗП.

Четырехфакторный КПК вводят внутривенно в дозе 25–50 ЕД/кг, и существуют доступные алгоритмы для расчета наиболее подходящей дозы на основе массы тела и уровня МНО. Рекомендуется ступенчатая дозировка, например: 25 ЕД/кг, если МНО составляет 2–4,0, 35 ЕД/кг, если МНО составляет 4–6,0, и 50 ЕД/кг, если МНО >6,0.

Витамин К^℘ также следует вводить внутривенно. После реверсии важно регулярно проверять МНО в течение следующей недели, так как ряду пациентов может потребоваться дополнительный прием витамина К^℘ .

Разумеется, у этого клинического приема есть свои осложнения. Редким и непредсказуемым, но важным побочным эффектом внутривенного введения витамина К является анафилактическая реакция, в некоторых случаях приводящая к остановке сердца, с частотой три случая на 100 000 доз. Передозировка чревата развитием протромботического состояния, которое может привести к дальнейшему тромбозу. Сообщалось о более высокой частоте тромбоэмболических осложнений у пациентов с травмами при использовании трехфакторной КПК по сравнению с четырехфакторной КПК. Таким образом, у пациентов, получивших КПК, тромбопрофилактика целесообразна как можно раньше после остановки выполнения операции.

Прямые пероральные антикоагулянты — ингибиторы фактора Ха

Ривароксабан является перорально активным производным оксазолидина и первым доступным пероральным антикоагулянтом — прямым ингибитором фактора Ха. Его эффективность не уступает эноксапарину^℘ в сочетании с АВК, но частота кровотечений ниже у принимающих ривароксабан.

Апиксабан схож по своему действию с ривароксабаном. Эпизоды повышенной кровоточивости или кровотечения при приеме апиксабана ниже, чем при использовании стандартной терапии (эноксапарин^℘ подкожно, затем варфарин). Но при комбинации с антитромбоцитарной терапией наблюдается увеличение количества случаев больших кровотечений и внутричерепных кровоизлияний с летальными исходами.

Эдоксабан^℘ — третий пероральный антикоагулянт, ингибитор фактора Xa. Доказано, что использование больших доз эдоксабана^℘ предпочтительнее, чем применение варфарина, и, напротив, малые дозы эдоксабана^℘ менее предпочтительны, чем варфарин. Частота больших кровотечений в год составила 3,43% для принимавших варфарин, 2,75% — для принимавших эдоксабан^℘ в большой дозе (p <0,001) и 1,62% — для принимавших малую дозу эдоксабана^℘ (p <0,001).

Таким образом, с одной стороны, совершенно очевидны резоны назначения препаратов этой группы, а с другой — все они в большей или меньшей степени несут потенциальную угрозу кровотечения в период операции.

Прямые пероральные антикоагулянты — прямые ингибиторы тромбина

В последние годы ПОАК одобрены для лечения и профилактики венозной тромбоэмболии, профилактики инсульта, при фибрилляции предсердий и остром коронарном синдроме. Эти антикоагулянты действуют главным образом как прямые ингибиторы фактора Ха (апиксабан, эдоксабан^℘ , ривароксабан) или как ингибитор тромбина (дабигатран^℘ ). На эти препараты приходится большинство назначений ПОАК во многих странах, и есть ограниченный, но растущий клинический опыт лечения пациентов с травмами одним из этих препаратов. Обнадеживает то, что большинство исследований показали, что пациенты, принимающие ПОАК, не страдают от чрезмерного общего или внутримозгового кровотечения или более высокой смертности. Однако следует подчеркнуть, что в большинстве этих исследований участвовали пациенты пожилого возраста, перенесшие небольшую тупую травму. Кроме того, было проведено сравнение с пациентами, принимающими АВК, у которых также наблюдалась более высокая смертность после травмы, чем у пациентов, не получавших антикоагулянты. В одном исследовании, в котором описывалась стандартная популяция с травмами, в каждой группе наблюдалась одинаковая смертность у пациентов, получавших дабигатран^℘ и АВК (13,9%), что было выше, чем у пациентов, принимавших ацетилсалициловую кислоту (Аспирин^♠ ) или клопидогрел (6–8%) в контрольных группах.

Концентрация ПОАК в плазме — наиболее важный фактор, определяющий необходимость активной отмены лечения. Было показано, что повышение уровня ПОАК в плазме влияет на лабораторные тесты на вязкоупругую коагуляцию и вызывает увеличение объема кровотечения. Таким образом, ранняя оценка как лабораторных тестов на коагуляцию, так и прямых измерений уровней ПОАК имеет решающее значение для пациентов с травмами, получающих или подозреваемых в получении ПОАК. Важно хорошо осознавать, что любой поступающий пациент может получать антикоагулянтную терапию, что особенно важно в отношении пациентов, поступающих без сознания.

Измерение с использованием трех общедоступных лабораторных тестов — ПТВ, антифактора Ха и тромбинового времени — позволяет оценить, принимает ли пациент антикоагулянты, и если да, то с помощью какого агента — АВК, ингибитора фактора Xa или ингибитора тромбина соответственно. Тесты вязкоупругой коагуляции также могут быть полезны, поскольку наряду с увеличением концентрации ПОАК в плазме увеличивается время свертывания и время реакции. Однако, если у пациента коагулопатия, вызванная травмой, будет невозможно провести различие между эффектами предшествующего лечения и травмы.

При обнаружении активности антифактора Ха можно начать лечение КПК (в дозе 25–50 ЕД/кг). Рекомендованная начальная доза — 25 ЕД/кг. Учитывая возможный тромботический потенциал продуктов КПК, повторные дозы вводятся с осторожностью. Кроме того, используется введение транексамовой кислоты (tranexamic acid — TXA) в дозе 15 мг/кг (или 1 г) — показано пациентам с травмами.

При угрожающем жизни кровотечении и антифактор-IIa-активности, вызванной дабигатраном^℘ , следует начать лечение идаруцизумабом (в дозе 5 г внутривенно). Поскольку эффект антидота кратковременный, могут потребоваться повторные дозы. После введения идаруцизумаба также важно повторить все тесты на коагуляцию (лабораторные и вязкоупругие) в течение 5–10 мин, поскольку на эти тесты влияет дабигатран^℘ . Следовательно, только после нейтрализации дабигатрана^℘ они могут показать лежащую в основе травма-индуцированную коагулопатию, обычно присутствующую у пациентов после серьезной травмы.

Антиагреганты

Имеются противоречивые данные о влиянии антиагрегантов на травматическое кровотечение. У пациентов, получавших антитромботическую терапию, госпитализированных по поводу любого кровотечения в отделение неотложной помощи, а также у пациентов с общей травмой без ЧМТ не наблюдалось значительного увеличения риска смертности. У пожилых пациентов (≥65 лет) с тяжелой травмой и предтравматическим введением антикоагулянтов и антиагрегантов в группе получавших только варфарин был значительно более высокий риск кровотечения. Однако в других исследованиях применение антиагрегантов до травмы или операции было связано с массивным кровотечением и переливанием крови. Предшествующее использование антиагрегантов также было фактором риска развития осложнений при тупой травме грудной клетки. Важно, что у пациентов от 60 до 80 лет, принимавших клопидогрел, наблюдались более высокие смертность, продолжительность пребывания в стационаре и частота осложнений. Ацетилсалициловая кислота (Аспирин^♠ ) доказанно связана с повышенной потребностью в послеоперационном переливании крови и более высокой смертностью от всех причин в течение первого года после операции.

Терапия по инверсии антиагрегантов включает переливания тромбоцитов rFVIIa, TXA и десмопрессин (DDAVP). У здоровых добровольцев rFVIIa отменял ингибирующие эффекты ацетилсалициловой кислоты (Аспирина^♠ ) и клопидогрела. Эффективная доза была ниже, чем доза, применяемая у пациентов с гемофилией. Интересно: было показано, что TXA частично улучшает функцию тромбоцитов как у пациентов, получавших двойную антитромбоцитарную терапию, так и у пациентов, не принимавших ацетилсалициловую кислоту (Аспирин^♠ ).

DDAVP (1-деамино-8-D-аргинин-вазопрессин) высвобождает эндотелиальный фактор фон Виллебранда и фактор VIII, усиливает адгезию тромбоцитов и рост агрегатов тромбоцитов на субэндотелии артерий человека и является препаратом первого выбора при лечении кровотечений у пациентов с болезнью фон Виллебранда (расстройство, которое встречается примерно у одного из 100 пациентов). Это также полезно в периоперационном периоде у пациентов с легкими наследственными дефектами тромбоцитов.

Ключевые рекомендации

Рекомендуемая литература

В.В. Голубцов, А.А. Рагимов, В.А. Крутова Как известно, лучшее средство лечения — это профилактика. Европейское общество анестезиологов в гайдлайне 2017 г. дает рекомендацию (1С) по предоперационному выявлению анемии (за 4–8 нед до предполагаемого вмешательства) у пациентов с риском кровотечения. Эта рекомендация, по сути, эмпирическая. Нет доказательств, указывающих, что оценка анемии у пациента воздействует на исход или обосновывает оптимальные сроки операции. Однако эти меры уже доказали свою эффективность у больных с анемией, они ценны для оценки пациента перед плановой операцией, так как появляется возможность лечения анемии перед вмешательством, а период 4–8 нед достаточен для получения полноценного эффекта от лечения без использования компонентов донорской крови. Другая эмпирическая рекомендация — установить причину анемии (1C) и лечить ее до операции, о чем говорилось выше.

Однако, несмотря на профилактические меры, во время операции неизменно теряется кровь, а главная задача хирурга, анестезиолога и трансфузиолога — свести эту потерю к минимуму. В табл. 2-1 представлен алгоритм мероприятий, направленных на уменьшение объема теряемой крови и борьбу с развившимся кровотечением.

Операционная кровопотеря является основной моделью, на которой обычно рассматривается тактика инфузионно-трансфузионной терапии. Она не равнозначна острой массивной кровопотере, возникающей при неотложных состояниях, в военно-полевой хирургии, когда пострадавший поступает в стационар в состоянии тяжелой гиповолемии с выраженными нарушениями гомеостаза. Она значительно отличается от хронической кровопотери, почти всегда присутствующей после обширных и травматичных вмешательств. В подобных ситуациях возникают другие требования к тактике лечения, зависящие не только от продолжительности кровотечения и величины кровопотери, но и от времени с момента травмы, эффективности компенсаторных механизмов защиты организма и тяжести геморрагического шока.

Массивная потеря крови обычно определяется как:

Причины развития анемии:

Лечение острой кровопотери включает:

Важной особенностью неотложных состояний является учет фактора времени, в этих условиях первостепенное значение имеют скорость и гарантированность осуществления хирургического гемостаза.

Принципы ведения больных с массивной кровопотерей

Решение о выполнении гемотрансфузии перед оперативным вмешательством должно быть основано на комбинации следующих факторов: дооперационный уровень гемоглобина, наличие сопутствующей патологии, величина предполагаемой или случившейся кровопотери. Нет единого мнения о назначении гемотрансфузии, основанном лишь на уровне гемоглобина. В большинстве случаев все участники дискуссии соглашаются, что гемотрансфузия обязательна при снижении Hb <60 г/л и индивидуальна в диапазоне 60–100 г/л. Однако на сегодняшний день немало приверженцев старого подхода — соблюдения «правила 10/30». В работе D.R. Spahn и соавт. представлены результаты семи самостоятельных исследований, включивших в общей сложности 5566 пациентов с анемией 70–80 г/л. Сравнив ограничительную и либеральную тактику трансфузионной терапии, исследователи пришли к единодушному мнению о безопасности использования в качестве триггера начала трансфузии: уровень гемоглобина — 70 г/л. Напротив, переливание крови при уровне гемоглобина >80 г/л не дало никаких преимуществ.

Для операций, сопровождаемых предполагаемой потерей крови 15% или меньше, как правило, не возникает потребности в гемотрансфузии. Потеря до 30% может быть компенсирована исключительно кристаллоидами. При потере >30–40% ОЦК главной задачей является обеспечение достаточного транспорта кислорода, что достигается сочетанным использованием коллоидов и кристаллоидов. Компоненты крови также должны применяться, но целью терапии является улучшение тканевой перфузии, а не изолированное повышение гемоглобина. В случае массивного переливания (потеря >50% ОЦК в течение 24 ч) трансфузионная терапия должна включать эритроцитарную взвесь, СЗП и тромбоконцентрат в отношении 1:1:1 (в дозах).

Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями требуют особого внимания и подхода. Так, лица, страдающие стенозом коронарных артерий (от 75% просвета), подвержены риску развития ишемии миокарда при развитии анемии (от 70 г/л). Для таких больных разумным выбором триггера для гемотрансфузии послужит уровень гематокрита 28–30%.

Если операция выполняется в условиях хронической анемии, следует учесть ряд ятрогенных факторов, способных препятствовать нормальному транспорту кислорода. В первую очередь к таковым относятся препараты, снижающие СВ, а также вызванный ИВЛ дыхательный алкалоз, снижение температуры тела, сдвиг кривой оксидиссоциации влево и пр.

Наконец, не следует забывать о вирусбезопасности любой трансфузионной терапии. Несмотря на постоянно совершенствующиеся диагностические системы, меры по карантинизации, вирус-инактивации, ведение единой донорской базы, проблема гемотрансмиссивного инфицирования не исчезает. Так, проведенный в трех работах метаанализ, систематизировав результаты лечения 6264, 7593 и 9813 пациентов соответственно, выявил, что ограничение трансфузий (триггер для начала трансфузии — Hb 70 г/л) приводит к уменьшению числа посттрансфузионных инфицирований, что, по мнению авторов, может способствовать уменьшению заболеваемости в целом.

Современные рекомендации для пациентов с сепсисом и септическим шоком показывают отсутствие преимуществ агрессивной трансфузионной терапии. Рекомендуемым порогом для начала гемотрансфузии у этих больных признается уровень гемоглобина 70 г/л. Аналогичная тенденция замечена и для онкологических пациентов: так, проведенные исследования показали меньшую летальность у пациентов, при лечении которых прибегали к ограничительной трансфузионной тактике.

Инфузионная терапия

Основой лечения массивной кровопотери является инфузионная терапия. В ургентной ситуации ее начинают с массивного введения комбинации коллоидных и кристаллоидных растворов.

Преимущества: кристаллоидные растворы дешево стоят и обычно всегда имеются в наличии, коллоидные растворы более эффективно восстанавливают ОЦК.

Недостатки: большая доля кристаллоидных растворов быстро покидает сосудистое русло, поэтому объем вводимых растворов должен быть в несколько раз больше предполагаемого объема кровопотери. Коллоидные растворы значительно дороже кристаллоидных. Наиболее стабильными носителями внутрисосудистого объема являются синтетические кровезаменители [производные гидроксиэтилкрахмала (ГЭК) и сукцинированного желатина]. Эритроцитарная масса или взвесь, трансфузии криоконсервированных эритроцитов или свежеконсервированной крови — обязательные компоненты при восполнении массивной кровопотери.

Предельно допустимая операционная гемодилюция основана на адаптационных механизмах защиты организма, обеспечивающих увеличение работы сердца и повышение экстракции кислорода тканями из крови. При создании нормоволемии, в условиях которой показатель гематокрита может существенно снижаться, степень предельно допустимой гемодилюции, развитие которой потребует гемотрансфузии, следующая: Ht — 0,25 л/л, Hb — 75 г/л.

В настоящее время доказано, что от трансфузии можно благополучно отказаться при гемоглобине >70 г/л, если пациент активно не кровоточит, а состояние нормоволемии достигнуто.

Критерии эффективности инфузионно-трансфузионной терапии:

Данные критерии позволяют оценить восстановление перфузии жизненно важных органов и принять решение, но нужно особо подчеркнуть, что скрытая кровопотеря может происходить в присутствии стабильных витальных признаков!

Наиболее эффективными препаратами для борьбы с кровопотерей и ее последствиями являются:

Устранение гипотермии

Гипотермия нарушает свертываемость крови (вследствие секвестрации тромбоцитов и деформации эритроцитов, а также смещения температуры крови от температурного оптимума ферментов — факторов свертывания) и кислотно-осно́вное состояние, а также угнетает функцию миокарда, смещает кривую диссоциации оксигемоглобина влево, угнетает метаболизм лактата, цитрата и некоторых анестетиков. Перед переливанием все растворы необходимо подогреть. Другие методы профилактики и лечения гипотермии: применение одеял с форсированной подачей теплого воздуха, подогрев дыхательной смеси.

Критические уровни показателей крови (по Lundsgaard–Наnsen)

Кровезамещение I уровня (до 10% ОЦК) осуществляют кристаллоидным раствором, количество которого рассчитывается в соотношении 3:1 к величине предполагаемой кровопотери, поскольку 2/3 введенного раствора диффундирует в ткани.

Кровезамещение II уровня (до 20% ОЦК): используется комбинация коллоидов и кристаллоидов, хотя у пожилых людей не исключается возникновение необходимости введения эритроцитов.

Кровезамещение III уровня (до 40% ОЦК) предусматривает введение эритроцитов, которыми возмещается до 50% потерянного глобулярного объема, а также введение альбумина.

IV уровень кровезамещения предназначен для коррекции массивной кровопотери. При этом до критического уровня снижаются показатели гематокрита, белка, коллоидно-осмотического давления и рассчитанное количество факторов свертываемости крови. Для предупреждения расстройств коагуляции осуществляется плазмотрансфузия.

При кровопотере 100% ОЦК (V уровень) компонентная терапия утрачивает свое значение, так как становится затруднительно адекватно корригировать потери белка, факторов свертываемости крови и тромбоцитов. Наиболее рациональным становится переход на этом этапе на свежеконсервированную кровь с кристаллоидами.

Терапия компонентами крови

Эритроциты

Показанием к переливанию эритроцитов при острой анемии вследствие массивной кровопотери является потеря 25–30% ОЦК, сопровождаемая снижением уровня гемоглобина <70–80 г/л и гематокрита <25% и возникновением циркуляторных нарушений (приказ № 363 Минздрава РФ от 25.11.2002).

Основные проблемы при переливании эритроцитарной массы заключаются в потере ее лечебных свойств с увеличением срока хранения и микроциркуляторных нарушениях, обусловленных наличием микроагрегатов (Smith T. et al., 2009). К таковым относятся:

В процессе хранения снижается способность эритроцитов деформироваться и отдавать кислород на периферии, обусловленная продолжающимися метаболическими процессами в консервированной крови, снижением уровня 2,3-дифосфоглицерата и аденозинтрифосфата. К 21-му дню хранения (при заготовке на стандартном растворе цитрата натрия) уровень 2,3-дифосфоглицерата и аденозинтрифосфата настолько снижен, что в заготовленном продукте наступает гемолиз. При использовании модифицированных консервантов, содержащих фосфатный буфер, аденин и прочие ингредиенты, срок хранения может увеличиваться (36–52 дня в зависимости от производителя).

Свежезамороженная плазма

Под СЗП понимается донорская плазма, в течение 4–6 ч после эксфузии крови отделенная от эритроцитов методами центрифугирования или афереза и помещенная в низкотемпературный холодильник. В СЗП в оптимальном соотношении сохраняются лабильные (V и VIII) и стабильные (I, II, VII, IX) факторы свертывания.

Если из плазмы в процессе фракционирования удалить криопреципитат, то оставшаяся часть плазмы является супернатантной фракцией плазмы (криосупернатант).

После отделения из плазмы воды концентрация в ней общего белка, плазменных факторов свертывания, в частности IX, существенно возрастает. Такая плазма называется «плазма нативная концентрированная».

Требования к СЗП включают обязательную карантинизацию и контроль стандарта качества (Smith T. et al., 2009):

Показания к трансфузии СЗП:

СЗП противопоказана для увеличения плазменного объема или концентрации альбумина (Жибурт Е.Б., 2008).

Переливание криопреципитата

Показания:

Для гемостаза необходимо поддерживать уровень фактора VIII до 50% во время операций и до 30% в послеоперационном периоде. Одна единица фактора VIII соответствует 1 мл СЗП. Криопреципитат, полученный из одной дозы крови, должен содержать как минимум 100 ЕД фактора VIII.

Расчет потребности в переливании криопреципитата производится следующим образом.

Масса тела (кг) × 70 мл/кг = объем крови (мл).

Объем крови (мл) × (1,0 — гематокрит) = объем плазмы (мл).

Объем плазмы (мл) × (необходимый уровень фактора VIII — имеющийся уровень фактора VIII) = необходимое количество фактора VIII для переливания (ЕД).

Необходимое количество фактора VIII (ЕД): 100 ЕД = количество доз криопреципитата, нужное для разовой трансфузии.

Стандартная доза у взрослых — 10–15 ЕД.

Время полужизни перелитого фактора VIII в циркуляции реципиента составляет 8–12 ч, поэтому, как правило, необходимы повторные переливания криопреципитата для поддержания терапевтического уровня.

В целом количество переливаемого криопреципитата зависит от тяжести гемофилии А и выраженности кровотечения. Гемофилия расценивается как тяжелая при уровне фактора VIII <1%, средней тяжести — при уровне в пределах 1–5%, легкая — при уровне 6–30%.

Терапевтический эффект переливаний криопреципитата зависит от степени распределения фактора между внутрисосудистым и внесосудистым пространствами. В среднем 1/4 часть перелитого фактора VIII, содержащегося в криопреципитате, переходит во внесосудистое пространство в процессе терапии.

Длительность терапии переливаниями криопреципитата зависит от тяжести и локализации кровотечения, клинического ответа пациента. При больших хирургических операциях или экстракции зубов необходимо поддерживать уровень фактора VIII не менее 30% в течение 10–14 дней.

Если в силу каких-либо обстоятельств нет возможности определить уровень фактора VIII у реципиента, то опосредованно можно судить об адекватности терапии по АЧТВ. Если оно в пределах нормы (30–40 с), то фактор VIII обычно >10%.

Одна доза криопреципитата содержит в среднем 250 мг фибриногена. Однако большие дозы криопреципитата могут вызвать гиперфибриногенемию, чреватую тромботическими осложнениями и повышенной седиментацией эритроцитов.

Руководящие принципы терапии компонентами крови, рекомендованные АSA (Американским обществом анестезиологов), заключаются в следующем:

Требования:

Побочные действия:

Переливание тромбоцитного концентрата

Переливание тромбоцитного концентрата стало в последние годы обязательным условием программной терапии опухолей системы крови, апластической анемии, проведения трансплантации костного мозга. Под «защитой» переливаний тромбоцитного концентрата проводятся курсы интенсивной химиотерапии с заранее планируемым периодом длительного агранулоцитоза и тромбоцитопении, выполняются полостные операции (лапаротомия, спленэктомия), невозможные ранее.

Характеристика тромбоцитного концентрата. Стандартная тромбоцитарная взвесь, приготовленная из одной дозы консервированной крови объемом 450 мл, содержит не менее 55×10⁹ л^–1 тромбоцитов. Такое количество считается одной единицей тромбоцитного концентрата, переливание которой должно увеличивать количество тромбоцитов в циркуляции реципиента с площадью поверхности тела 1,8 м² примерно на 5–10×10⁹ л^–1 при отсутствии у него признаков кровотечения. Возможно получение тромбоконцентрата путем выделения клеток на автоматическом сепараторе. Такой метод позволяет одномоментно заготовить до 12 доз от одного донора.

Для взрослых реципиентов необходимое терапевтическое количество тромбоцитов должно составлять 300–500×10⁹ л^–1 . Такое количество тромбоцитов может быть получено путем переливания одному реципиенту 6–10 доз концентрата тромбоцитов.

Применение на этапе фракционирования специальных лейкофильтров для цельной консервированной крови или прикроватных лейкофильтров, применяемых непосредственно у постели больного, существенно снижает число посттрансфузионных осложнений (ПТО).

Причинами тромбоцитопении и обусловленной ею кровоточивости могут быть:

Показания к переливанию тромбоцитного концентрата:

Противопоказания к переливанию тромбоцитного концентрата:

Конкретные показания к назначению тромбоцитного концентрата устанавливаются лечащим врачом на основании анализа клинической картины и причин тромбоцитопении, степени ее выраженности и локализации кровотечения, объема и тяжести предстоящей операции.

Мероприятия по ограничению переливания крови

Фармакологические агенты

На сегодняшний день широко применяются три препарата, которые играют роль в периоперационном сохранении крови и сдерживают чрезмерную активацию фибринолиза. ε-Аминокапроновая кислота (АКК) тормозит фибринолиз путем угнетения ингибиторов плазминогена и в меньшей степени благодаря деятельности антиплазмина. TXA оказывает подобное действие, но эффект при этом примерно в 10 раз мощнее. Эти препараты классифицируются как аналоги лизина. Апротинин является белком крупного рогатого скота, который ингибирует протеазы серина, что приводит к затуханию воспалительных реакций, фибринолизу и образованию тромбина.

Апротинин и аналоги лизина имеют различные точки приложения, но в конечном счете тормозят фибринолиз, ограничивая действие плазмина.

Апротинин показан в высоких дозах для снижения числа пациентов, нуждающихся в переливании крови, для снижения общей кровопотери, а также ограничения повторных вмешательств для пациентов с высокой степенью риска.

Низкие дозы апротинина необходимы для уменьшения числа пациентов, нуждающихся в переливании крови и снижении объемов кровопотери. Однако следует учитывать, что существует риск развития почечной дисфункции.

АКК и TXA показаны для снижения объема кровопотери во время и после операций. Эти препараты обладают чуть менее мощным гемостатическим эффектом, и профиль их безопасности не так хорошо изучен по сравнению с апротинином.

Независимые РКИ демонстрируют целесообразность антифибринолитической терапии для уменьшения периоперационной кровопотери. Есть несколько исследований, суммирующих первичную эффективность антифибринолитической терапии в отношении снижения объемов переливания крови во время операций. Что еще более важно, эти работы сообщают о крайне редких осложнениях (инсульте, инфаркте миокарда, острой почечной недостаточности). Нет также данных об увеличении периоперационной смертности вследствие использования антифибринолитиков.

Эпоэтин бета (Эритропоэтин ^♠ ). Рекомбинантный эритропоэтин человека был разработан в середине 1980-х гг. и ныне существует в нескольких коммерческих формах. Эпоэтин бета (Эритропоэтин^♠ ) представляет собой эндогенный гликопротеин, который стимулирует производство эритроцитов в ответ на гипоксию и анемию. Эндогенный эритропоэтин образуется в почках, и его производство значительно уменьшается у больных с нарушенной почечной функцией. Эпоэтин бета (Эритропоэтин^♠ ) в сочетании с пероральной формой железа показан для лечения анемии при почечной недостаточности, связанной с гемодиализом, химиотерапией или вирусом иммунодефицита человека, а также в некоторых ситуациях в предоперационном периоде для уменьшения объемов переливания крови.

Эпоэтин бета (Эритропоэтин человека рекомбинантный^♠ ) восстанавливает количество эритроцитов у пациентов, перенесших аутозаготовку крови до операции (2А). Имеющиеся данные свидетельствуют о приемлемом профиле безопасности. Использование эпоэтина бета (Эритропоэтина человека рекомбинантного^♠ ) является разумной альтернативой для лечения анемии у пациентов с низким уровнем риска (гемоглобин <130 г/л) до проведения хирургического вмешательства. Рационально применение в сочетании с терапией ПЖ за несколько дней до операции (особенно у пациентов, которые подвержены риску послеоперационной анемии и депрессии выработки эндогенного эритропоэтина).

Поскольку для достижения терапевтической концентрации препарата в крови требуется 4–6 дней, необходимо назначать эпоэтин бета (Эритропоэтин человека рекомбинантный^♠ ) за несколько суток до операции. Однако высокая стоимость такой терапии делает подобный прием не всегда возможным.

Кокрейновский обзор периоперационного применения эпоэтина бета (Эритропоэтина^♠ ) у пациентов с колоректальным раком сообщает об отсутствии значительного эффекта у части пациентов, получивших аллогенную трансфузию крови. Метаанализ, изучавший эритропоэтинстимулирующие препараты в большой популяции онкологических больных, показал, что эти препараты могут снижать необходимость в трансфузии эритроцитов при отсутствии изменений выживаемости. Однако в этом контексте эритропоэтинстимулирующие препараты рекомендуется назначать только в соответствии с инструкцией (то есть начинать лечение, если концентрация гемоглобина <110 г/л, и прекращать лечение, когда концентрация гемоглобина повышается до 120–130 г/л), так как использование не по инструкции (при концентрации гемоглобина выше) связано со снижением выживаемости среди онкологических пациентов.

Эритропоэзстимулирующие средства могут повышать риск тромботических осложнений, поэтому должна проводиться профилактика тромбоза глубоких вен.

DDAVP (Десмопрессина ацетат ^♠). Является препаратом, утвержденным для заместительной терапии у больных с гипофункцией гипофиза. Он освобождает эндогенный фактор VIII, фактор Виллебранда и тканевой активатор плазминогена из эндотелия сосудов.

Эндогенные запасы предшественников фактора VIII, высвобожденные DDAVP, нелегко заменить, и их запас восполняется в течение примерно 2 нед. Многочисленные исследования анализируют эффективность DDAVP для послеоперационной кровопотери. Итог — применение профилактических доз DDAVP не уменьшает кровотечение после хирургических манипуляций, этот препарат не показан для интраоперационной профилактики кровотечений.

Тем не менее наблюдения и проспективные рандомизированные исследования говорят о том, что некоторые подгруппы пациентов могут использовать этот препарат не по прямому назначению. DDAVP (Десмопрессина ацетат^♠ ) может быть применен до операции у некоторых больных с приобретенными или унаследованными дефектами первичного гемостаза, качественными дефектами тромбоцитов (например, PFA-100) или для некоторых пациентов с очевидной дисфункцией тромбоцитов (например, уремической дисфункцией тромбоцитов, болезнью Виллебранда).

Использование рекомбинантного концентрата фактора VIIa

Обычно применяется при кровотечениях, которые не отвечают на обычные гемостатические мероприятия. Существуют доказательства того, что одним из важных компонентов послеоперационного гемостаза является активация внешнего пути образования тромбина и фибрина, связанная с фактором VII. Таким образом, неудивительно, что, когда рекомбинантный активированный фактор VII (r-FVIIa) стал доступен на коммерческой основе, его начали широко применять во время и после хирургических операций.

Выгода от этого препарата при опасных для жизни кровотечениях представляется весьма существенной.

Однако часть исследователей указывают на повышенную склонность к тромботическим осложнениям у больных высокого риска на фоне такой терапии. Эти проблемы находят отражение в отчете FDA (Food and Drug Administration — Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США), предупреждающем о чрезмерной тромботической активности препарата.

Тем не менее препарат может быть с оговорками рекомендован при тяжелых некупируемых кровотечениях.

Актуальным остается направление современной трансфузиологии, посвященное использованию аутологичной крови. Основные принципы и правила сформулированы в руководстве А.А. Рагимова «Аутодонорство и аутогемотрансфузии» (2011), где приведены клинические показания и противопоказания для пациентов различного хирургического профиля. Представлены различные методы заготовки аутокрови и ее компонентов, интраоперационные методы кровесбережения — гемодилюция и реинфузия крови. Однако о части этих методик уместно напомнить и на страницах настоящего издания.

Острая нормоволемическая и гиперволемическая гемодилюция

Этот метод предполагает заготовку одной-двух доз аутокрови непосредственно перед операцией и используется в различных областях хирургии, в том числе в ортопедической хирургии и общей хирургии. В кардиохирургии, как правило, 1–2 единицы аутологичной крови запасают непосредственно перед подключением аппарата искусственного кровообращения. Замещение проводится кристаллоидными растворами или ГЭК и альбумином (в случае острой гиперволемической гемодилюции).

С целью сохранения крови методика является вполне обоснованной, но польза от ее применения не всегда однозначна. Она может быть использована в качестве одной из составляющих многостороннего подхода к кровесохранению, но крайне редко применяется изолированно.

У нестабильных пациентов, неподходящих кандидатов для этой методики, может развиться острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия или кардиогенный шок. Другие типичные критерии исключения применимы для пациентов со значительной предоперационной анемией, сепсисом или доказанной бактериемией. Относительным противопоказанием может стать низкая фракция выброса (<30% от нормы).

Выгоды от использования этого метода — сокращение потребности в аллогенной трансфузии гемокомпонентов и минимальный риск передачи гемотрансмиссивных инфекций, а также отсутствие иммуносерологических реакций, индуцированных трансфузией аллогенных эритроцитов.

Рандомизированное исследование, оценившее влияние этого метода у пациентов, перенесших резекцию печени, показало статистически значимое снижение частоты переливания донорской крови (10 против 36%, р <0,05) у больных с острой нормоволемической гемодилюцией.

Существует риск, что по каким-либо причинам проведение заготовки аутокрови закончится ситуацией, когда реинфузия станет невозможной. Это является серьезной ятрогенией и чревато необходимостью дополнительных переливаний донорских гемокомпонентов, что существенно ограничивает распространенность методики, так как встречается отнюдь не редко (1 из 30 случаев). Кроме того, наиболее нуждающиеся в кровесохраняющих мероприятиях пациенты в наименьшей степени нуждаются в острой нормоволемической гемодилюции, как правило, в связи с предоперационной анемией. Для общей хирургии острая нормоволемическая гемодилюция может быть эффективным и рентабельным мероприятием, но для кардиохирургии рекомендации в пользу острой нормоволемической гемодилюции проработаны хуже, особенно в случае массивной кровопотери. Таким образом, острая нормоволемическая гемодилюция может быть вредна и не может выступать в качестве единственного средства кровесохранения.

Аутологичная обогащенная тромбоцитами плазма может превосходить цельную аутологичную кровь в снижении трансфузии аллогенных препаратов крови. Farouk и соавт. (2003) провели рандомизированные исследования по сравнению использования обогащенной тромбоцитами плазмы с острой нормоволемической гемодилюцией у пациентов, перенесших операцию на открытом сердце. Обогащенная тромбоцитами плазма вызывает значительное снижение трансфузии препаратов крови по сравнению с острой нормоволемической гемодилюцией.

Сохранение эритроцитов

Интраоперационное сохранение эритроцитов с использованием аппаратов типа «Сэлл сэйвер» (Сell saver) является важной частью сохранения крови. Начиная с середины 1970-х гг. имеющиеся в продаже «Сэлл сэйверы» стали доступны для широкого использования при операциях с высоким риском кровопотери. При их использовании почти не встречаются побочные реакции, не увеличивается число инфекционных осложнений и риск гемолиза или жировой эмболии, уменьшается число циркулирующих маркеров системного воспаления в связи с их удалением. Однако использование аппаратной реинфузии может привести к критической потере факторов свертывания и тромбоцитов, в результате чего имеется опасность развития геморрагического диатеза. Это подтверждается многомерным анализом, показавшим взаимосвязь аппаратной реинфузии с кровотечениями и/или гемотрансфузиями.

Оперативные вмешательства, выполняемые непосредственно в зоне злокачественных новообразований, наличие признаков инфицирования тканей, тонкокишечного содержимого — относительные противопоказания к методу. Абсолютное противопоказание — наличие толстокишечного содержимого в ране.

Тканевые клеи

Препараты типа фибринового клея с добавлением или без добавления тромбина крупного рогатого скота широко используются в сложных операциях на аорте, особенно в Европе. Герметики, применяемые для оказания помощи в некоторых ситуациях (например, при разрушении стенки левого желудочка или расслоении аорты), способствуют кровесохранению, но их применение может быть связано с осложнениями. Разрушение стенки левого желудочка после инфаркта миокарда или во время операции на митральном клапане является причиной высокой смертности. Для пломбирования участков разрыва используют фибриновые герметики в сочетании с перикардом или синтетическим покрытием. Однако далеко не все фибриновые клеи обеспечивают механическую прочность для поддержки гемостаза. Существует целая масса гемостатических агентов для использования во время операций. Однако нет практически никаких доказательств в поддержку применения этих средств для кровесбережения в повседневной практике.

Тромбин крупного рогатого скота является широко используемым гемостатическим агентом. Он вызывает выраженный иммунологический ответ, особенно у детей, и в большинстве случаев приводит в конечном счете к худшим клиническим результатам без особых преимуществ в отношении кровесбережения. Антитела к бычьему тромбину могут вызывать проблемы, если их выработка происходит повторно вскоре после первоначального воздействия. Использование бычьего тромбина не может быть рекомендовано из-за возможных вредных иммунологических реакций, которые могут возникнуть при его применении. Кроме того, некоторые из этих гемостатических средств содержат апротинин, особенно те, которые производятся в Европе. Использование апротинина связано с потенциальным риском сенсибилизации пациентов на этот препарат и последующих реакций на него, особенно в течение 6 мес после первоначального введения, влечет за собой 5% случаев реакций гиперчувствительности, чаще всего по типу анафилаксии. В связи с вышеперечисленным, прежде чем использовать апротинин с кровесохраняющей целью, необходимо провести тщательный сбор анамнеза.

Необходимость широкого использования этих препаратов при оперативных вмешательствах высокого риска не является доказанной.

Ключевые рекомендации интраоперационного периода

Оценка состояния свертывания крови

Известно, что операционный период может потребовать срочных мер, в том числе экстренного выполнения различных лабораторных тестов. Насколько это утверждение справедливо по отношению к оценке состояния системы гемостаза, какие именно тесты окажутся востребованными, есть ли временные рамки выполнения тех или иных исследований? Для начала уместно вспомнить, что пациент может находиться в состоянии нарушенной волемии, в условиях кровопотери, под действием различных медикаментов, включая средства инфузионной терапии, в ряде случаев антикоагулянты, и пр. Вполне возможна ситуация с гипотермией. Эти и другие факторы, безусловно, скажутся на и без того чувствительной системе агрегатного состояния крови.

Пожалуй, определение концентрации фибриногена обладает диагностической ценностью в случаях массивной кровопотери, при этом выступая в качестве триггера (0,8–1 г/л), что позволяет начать осмысленное введение концентрата фибриногена или криопреципитата. Другой важной составляющей является использование теста по определению концентрации фибриногена непосредственно перед отключением от аппарата искусственного кровообращения и для назначения любой терапии системы гемостаза.

Иные стандартные лабораторные тесты зачастую не дают никакой полезной информации во время операции и слабо коррелируют между собой. В экстренных ситуациях применение некоторых тестов нецелесообразно ввиду длительности их выполнения. Но абсолютным исключением из правил в интраоперационном периоде является применение методов вискоэластического анализа.

При помощи метаанализа данных было показано, что мониторинг свертывающей и противосвертывающей системы в операционном периоде ассоциируется с уменьшением потребности в компонентах крови. Было показано, что применение алгоритма лечения кровотечения на основе тромбоэластометрии уменьшало потребность в трансфузиях аллогенных компонентов крови у пациентов с ожогами, потребовавшими хирургического вмешательства. Однако следует с осторожностью выбирать триггер для трансфузий.

В целом ценность вискоэластических тестов по сравнению со стандартными лабораторными методами оказалась выше, помимо прочего обладая высокой прогностической ценностью. Так, у пациентов с травматическим повреждением головного мозга гипокоагуляция, определенная при помощи TЭГ, ассоциировалась со смертностью, а гиперкоагуляция — с выживаемостью.

Роль оценки показателей ТЭГ для проведения терапии нарушений гемостаза после кардиохирургических вмешательств подтверждена многочисленными клиническими исследованиями. Рядом работ в области кардиохирургии доказано: проведение трансфузионной терапии под контролем ТЭГ приводит к сокращению потребности в аллогенных трансфузиях.

Доказано, что у пациентов с коагулопатией или массивным кровотечением применение алгоритмов терапии под контролем показателей вискоэластических тестов значительно увеличивает выживаемость. Было установлено, что существенное преимущество при использовании вискоэластических методов — это уменьшение потребности в трансфузиях, что, безусловно, является фактором, влияющим на летальность.

Завершая обзор самых востребованных диагностических тестов операционного периода, следует упомянуть, что в кардиохирургии при применении аппарата искусственного кровообращения может быть эффективно совместное использование вискоэластических методов исследования гемостаза и методов оценки функции тромбоцитов. Рутинное определение числа тромбоцитов, вероятно, заинтересует нас лишь при существенной кровопотере или исходном дефиците.

Интраоперационная диагностика и коррекция анемии

Анемия никогда напрямую не ассоциируется с агрегатным состоянием крови, а использование эритроцитов, конечно, не считается методом коррекции системы гемостаза, но анемия ассоциируется с увеличением продолжительности кровотечения. Объяснение этого практического наблюдения, видимо, кроется в изменении реологических свойств крови и влиянии эритроцитов на взаимодействие активированных тромбоцитов с поврежденным эндотелием. Степень выраженности анемии и влияние низкого гематокрита на показатели вискоэластических тестов в некоторой степени остаются неясными, но показано, что вискоэластические приборы не способны отразить влияние сосудистого эндотелия на процесс гемостаза.

В исследовании Leahy и соавт. описывается периоперационное применение концепции МКП в специализированном медицинском центре, которая включала в себя: оптимизацию эритропоэза, минимизацию кровопотери и кровотечения и коррекцию анемии при помощи внутривенного введения ПЖ. После внедрения концепции МКП среднее количество доз эритроцитсодержащих компонентов крови, перелитых одному пациенту, уменьшилось на 26% по сравнению с аналогичными показателями до ее применения.

В другое ретроспективное исследование были включены пациенты, которым выполнялись операции на коленном или тазобедренном суставе либо операции на спинном мозге. В данном случае концепция МКП включала в себя лечение предоперационной анемии, уменьшение интраоперационной кровопотери при помощи хирургических, анестезиологических и фармакологических методов и снижение порогового значения для трансфузии эритроцитов до концентрации гемоглобина крови 80 г/л или менее. Терапию пациентам с анемией проводили ежедневно в течение 4 нед до операции при помощи внутривенного введения железа карбоксимальтозата, эпоэтина бета (Эритропоэтина^♠ ), витамина B₁₂ и фолиевой кислоты. По сравнению с результатами до введения МКП наблюдалось значительное уменьшение частоты трансфузий для всех трех видов операций, а у пациентов, оперированных на коленном или тазобедренном суставе, значительно уменьшилась частота развития анемии непосредственно перед операцией. Следует также отметить, что улучшенная техника хирургического вмешательства играет значительную роль в уменьшении интраоперационной кровопотери.

Поддержание микроциркуляции

Нарушения микроциркуляции при кровопотере являются следствием нарушенного кровоснабжения органов и тканей. Существенное снижение гемоглобина усугубляет этот процесс. Вместе с тем даже субнормальное содержание гемоглобина способно обеспечить достаточный транспорт кислорода кровью, особенно во время анестезии и ИВЛ. Именно поэтому на интраоперационном этапе при заполнении внутрисосудистого объема предпочтительнее использовать солевые и коллоидные заменители плазмы. Трансфузия эритроцитов требуется только в случае, если содержание гемоглобина снижается до таких значений, когда общая потребность организма в питательных веществах и кислороде не может быть удовлетворена, то есть обычно <70 г/л.

Идея создания единой схемы интраоперационной тактики, в том числе инфузионной программы, весьма утопична, так как в различных областях медицины и хирургии потребность в инфузионной терапии и других средствах может сильно отличаться.

Для оценки влияния периоперационной инфузионной терапии на исход лечения пациента необходимо, чтобы ее результаты рассматривались в разрезе более общей стратегии периоперационной терапии. Однако с практической точки зрения и для удобства изложения попробуем выделить некоторые укрупненные группы, сходные по своему тактическому исполнению.

Итак, улучшить результаты лечения, уменьшить смертность и риск развития органной недостаточности после операции можно при помощи адекватной терапии, целью которой является поддержание перфузии тканей путем проведения мониторинга гемодинамики и терапевтических вмешательств.

Первостепенной задачей вышеуказанной терапии является волемическая нагрузка или устранение гиповолемии, что способствует нормализации СВ и тканевой оксигенации. Одно из ключевых условий — своевременность восполнения, так как тяжесть клеточных повреждений напрямую зависит от продолжительности гипоперфузии тканей.

Стабилизация сердечной преднагрузки в ходе хирургического вмешательства должна быть своевременной и включать в себя как средства инфузионно-трансфузионной терапии, так и вазоактивные препараты. Однако при неконтролируемом кровотечении рекомендуется уменьшить объем сердечной преднагрузки и/или рассмотреть возможность применения пермиссивной гипотензии.

Другой актуальной рекомендацией является предупреждение гиперволемии, вызванной введением кристаллоидных или коллоидных растворов в объемах, превышающих интерстициальное пространство в спокойном состоянии, выше уровня оптимальной сердечной преднагрузки. Надо понимать, что избыточная инфузия может быть так же опасна, как и недостаточная, а в ряде случаев сопряжена с риском летальных осложнений.

В настоящее время наиболее широко применяемым и наиболее хорошо изученным методом оценки сердечной преднагрузки является чреспищеводная эхокардиография. Тем не менее измерение центрального венозного давления (ЦВД) остается самым распространенным методом, используемым в клинической практике для контроля ОЦК. Парадокс заключается в том, что связь между ЦВД и ОЦК отсутствует.

Рядом работ показано, что для прогноза ответа на инфузионную терапию у пациентов, которым проводится ИВЛ, и с нормальным сердечным ритмом лучше использовать такие динамические параметры, как изменчивость ударного объема и изменчивость пульсового давления. В качестве простой и действенной альтернативы могут быть использованы тест с пробной внутривенной нагрузкой жидкостью и тест с пассивным подъемом ног пациента, однако его практическое применение в условиях продолжающейся операции представляется сомнительным.

В случаях массивных кровотечений предпочтительно использовать динамическую оценку ответа на инфузионную терапию и неинвазивное измерение СВ, тогда как определения ЦВД окклюзии легочной артерии для контроля инфузионной терапии следует избегать.

Использование коллоидных и кристаллоидных растворов

Помня о наличии в организме человека нескольких жидкостных пространств, или компартментов, использовать те или иные виды растворов нужно, основываясь на тех эффектах, которых мы хотим достичь. Так, компенсацию потерь внеклеточной жидкости следует проводить при помощи введения изотонических кристаллоидных растворов своевременно и согласно разработанным протоколам, а для стабилизации гемодинамики лучше подойдут изоонкотические коллоидные растворы. При этом очевидно, что возможны осложнения от применения как первых, так и вторых. Однако лучший способ избежать данного ожидаемого эффекта — следовать рекомендованным терапевтическим дозам и использовать среды по показаниям. Например, инфузия коллоидных растворов пациентам с массивными кровотечениями может усугублять коагулопатию разведения, поскольку они оказывают влияние на процессы полимеризации фибрина и агрегации тромбоцитов; применение солевых растворов чаще сопряжено с риском тканевых отеков при меньшем волемическом эффекте. И тем не менее, несмотря на все возможные осложнения, еще никто не отказался от инфузии в интраоперационном периоде.

Пожалуй, следует еще раз отметить, что сегодня следует придерживаться правила использовать только сбалансированные растворы кристаллоидов, а для коллоидных растворов ограничиться крахмалами II–III поколения, раствором модифицированного желатина или человеческого альбумина.

Постоянный мониторинг концентрации гемоглобина крови можно использовать в качестве основного показателя для интраоперационного ведения пациента. Во время острого кровотечения пациенты бывают менее толерантны к анемии, поскольку могут быть нарушены компенсаторные механизмы. Однако неизвестно, существует ли зависимость между минимальной допустимой концентрацией гемоглобина и ОЦК. Широкое признание в мировой практике получила ограничительная и рестриктивная стратегия переливания крови, но все же большинство рекомендаций сводится к поддержанию концентрации гемоглобина крови от 70 до 90 г/л при активном кровотечении.

Данные о пациентах, перенесших оперативное вмешательство или находившихся в отделении интенсивной терапии, показали, что рестриктивная стратегия трансфузий (концентрацию гемоглобина поддерживали в диапазоне от 70 до 80 г/л) оказалась столь же эффективной и хорошо переносимой, как и либеральная стратегия трансфузий (гемоглобин от 90 до 110 г/л). Однако есть категории пациентов, у которых показатели следует удерживать выше (старики, кардиологические пациенты).

В критических ситуациях, как, например, геморрагический шок, обычно используют гипероксическую ИВЛ, поскольку при тяжелой артериальной гипоксемии может затрудняться транспорт кислорода, и такой режим необходим для достижения физиологического артериального парциального давления кислорода. Однако побочные эффекты гипероксической вентиляции имеют серьезное влияние и могут ухудшить исходы за счет генерализованной вазоконстрикции.

По этой причине обобщенный опыт в рекомендациях Европейского общества анестезиологов от 2017 г. сформулирован в виде рекомендации: поддерживать содержание кислорода в дыхательной смеси на достаточно высоком уровне, чтобы исключить артериальную гипоксемию у пациентов с кровотечением, но при этом оно не должно приводить к избыточной гипероксии [парциальное давление кислорода PaO₂ >26,7 кПа (200 мм рт.ст.)].

Мониторинг перфузии тканей также является непременным инструментом в арсенале врача-анестезиолога. Динамическая оценка подразумевает повторные измерения концентрации гемоглобина, лактата сыворотки и дефицита буферных оснований крови, чтобы мониторировать тканевую перфузию, оксигенацию тканей и величину кровопотери при остром кровотечении, а также косвенно судить о развитии геморрагического шока. Дополнительно измеряются СВ и динамические показатели волемического статуса — изменчивость ударного объема и пульсового давления, разница РСО₂ в центральной венозной и артериальной крови (PCO₂ gap) и насыщение гемоглобина кислородом в центральной венозной крови.

В ряде случаев, хотя далеко не всегда, может использоваться нормоволемическая гемодилюция. Методика выполняется в условиях операционной, когда пациент уже находится в состоянии анестезии, или прямо перед индукцией. Следует с осторожностью проводить острую нормоволемическую гемодилюцию у пациентов с наследственной или приобретенной коагулопатией, в целом же метод лишен серьезных недостатков. Впрочем, существенных плюсов он также лишен, так как довольно времязатратен, а главное — зачастую заготовленная кровь оказывается не востребована в ходе операции. Использование во время операции аппаратной реинфузии аутологичной крови ставит окончательную точку в вопросе применения нормоволемической гемодилюции.

Трансфузии компонентов крови

Несмотря на все происходящие в медицине инновации, стремительное развитие высокотехнологичной помощи, совершенствование инструментария, фармацевтических и диагностических средств, переливание крови по-прежнему спасает человеческие жизни. Вместе с тем использование компонентов донорской крови имеет ощутимые риски неблагоприятных событий.

Все реакции, инциденты, потенциально опасные ситуации, ошибки, отступления от стандартных операционных процедур и несчастные случаи, связанные со сдачей и переливанием крови, относятся к неблагоприятным событиям. Анализ этих инцидентов и выявление системных проблем могут способствовать введению мер по повышению качества, безопасности, эффективности и рентабельности крови и ее компонентов, а также оптимизации процессов донации и переливания.

Гемонадзор был учрежден в середине 90-х гг. прошлого века в качестве меры по борьбе с распространением гемотрансмиссивных инфекций. С тех пор программы гемонадзора привлекли внимание к важности многих ранее не учитывавшихся и потенциально предотвратимых неблагоприятных событий, включая переливание ненадлежащих компонентов и бактериальное загрязнение крови, острое посттрансфузионное повреждение легких и др. Внедрение этих изменений в области переливания крови и совершенствование всех этапов работы в службе крови и в клинической практике привели к повышению уровня безопасности пациентов.

В последнее время сфера охвата гемонадзора расширилась и включает в себя неблагоприятные события, касающиеся как доноров, так и пациентов.

Гемонадзор представляет собой набор надзорных процедур, охватывающий трансфузионную цепочку от сдачи до переливания крови (в том числе последующее наблюдение за реципиентом). Он включает в себя мониторинг, представление отчетности, расследование и анализ неблагоприятных событий, связанных с донацией, обработкой и переливанием крови, а также меры по предотвращению их возникновения или повторения. Как пример — интеграция гемонадзора в систему контроля качества в гемотрансфузионной цепочке.

Цель гемонадзора заключается в неуклонном повышении безопасности доноров и пациентов посредством корректирующих и предупредительных мер при тесном сотрудничестве с системой МКП. МКП — это мультидисциплинарная и ориентированная на пациента методика кровесбережения, опирающаяся на применение доказательных медицинских и хирургических подходов, направленных на поддержание гемоглобина, оптимизацию гемостаза и минимизацию кровопотери.

Поскольку задачей применения МКП является улучшение итога медицинского вмешательства для здоровья пациента, можно сказать, что обе системы взаимно интегрированы и дополняют друг друга.

По своей сути система гемонадзора аналогична любому непрерывному циклу мероприятий по повышению качества и включает в себя инструменты, аналогичные инструментам «бережливого производства», активно внедряемым в российское здравоохранение. В качестве системы, улучшающей существующие процессы, гемонадзор должен быть внедрен на каждом этапе трансфузионной цепочки и в каждой организации, отвечающей за ту или иную составляющую системы.

Внедрение системы гемонадзора создает максимальные выгоды для всех участников процесса. Так, для доноров крови это выражается повышением безопасности благодаря снижению частоты возникновения и тяжести осложнений, а в целом — укрепляет доверие к процессу сдачи крови.

Повышение количества повторных донаций, постоянное повышение качества услуг и продукции, выявление недостатков и слабых мест на раннем этапе, укрепление доверия общества к службе крови — вот преимущества, получаемые службой крови (в частности, станциями переливания крови СПК, крупными отделениями переливания крови ОПК).

Клинические подразделения в учреждениях здравоохранения (такие, как ОПК, трансфузионные кабинеты, другие клинические подразделения) получают за счет внедрения гемонадзора снижение количества ошибок, упорядочение представления отчетности, развитие навыков и углубление знаний в области комплексного управления качеством, сокращение числа неблагоприятных событий и улучшение результатов медицинской помощи, снижение числа жалоб и исков против медицинских учреждений при общем повышении престижа того или иного конкретного учреждения в глазах общества.

В конечном счете в выигрыше оказываются пациенты, так как снижается риск причинения вреда здоровью в связи с трансфузионными осложнениями. Для медицинских работников имеет значение выявление и сокращение факторов риска, связанных с переливанием крови, выявление непредотвратимых осложнений и определение их количества, появление обратной связи, ведущей к совершенствованию практики. Кроме того, выявляются тенденции, касающиеся неблагоприятных событий и побочных реакций, с определением их основных причин, что позволяет определять направления для последующих исследований с последующей разработкой мер корректировки.

Наконец, региональные и национальные органы здравоохранения, регулирующие ведомства и учреждения здравоохранения достигают следующих результатов: выявление возникающих патогенов на раннем этапе и осуществление мер по снижению соответствующих рисков; выявление и снижение рисков, не связанных с инфицированием; выявление тенденций, касающихся неблагоприятных событий, и возможность принять своевременные корректирующие меры; повышение качества ухода и улучшение контроля за безвозмездным донорством крови; укрепление доверия доноров и пациентов к системе здравоохранения. Различными национальными системами гемонадзора был разработан ряд отчетов. По их материалам можно сделать следующие общие заключения:

Следует также выделить основные принципы, направленные на уменьшение количества случаев ПТО. К ним относятся: инактивация патогенов в СЗП и в концентратах тромбоцитов; многоуровневая проверка донорской крови в лаборатории; предупреждение бактериальной контаминации продуктов крови; использование лейкодеплеции компонентов крови.

Длительность хранения компонентов крови и их эффективность при переливании — традиционно рассматриваемый вопрос. Есть много литературных данных о возможной связи между продолжительностью хранения эритроцитов и неблагоприятными клиническими исходами. Надо сказать, что опубликованные данные противоречивы. Однако Европейское общество анестезиологов (2017) с высоким уровнем доказательности (1A) рекомендует проводить трансфузии эритроцитсодержащих компонентов в порядке очередности по принципу «первыми поступили — первыми были использованы», чтобы минимизировать потери эритроцитов вследствие хранения. Других рекомендаций от этой уважаемой организации в данном гайдлайне не поступало. Но примечательно освещение трех обширных многоцентровых проспективных исследований, в которых не обнаружено существенного влияния продолжительного хранения эритроцитов на развитие серьезных осложнений или на смертность у пациентов, относящихся к группе высокого риска. Между данными группами пациентов не была обнаружена разница ни по основному исходу (90-дневная смертность), ни по одному из вторичных исходов (тяжелые осложнения, длительность пребывания в стационаре). Не наблюдалось различий между группами в изменениях по шкале оценки полиорганной недостаточности (Multiple Organ Dysfunction Score), а также в смертности на 7-й и 28-й день после операции. В данных работах не была произведена оценка вреда трансфузий эритроцитов, которые хранились в течение очень длительного времени (до 42 дней). Однако в них было показано, что при трансфузии «свежих» эритроцитов не наблюдалось никаких клинически значимых улучшений результатов лечения.

Кровесбережение

Cell salvage, или аппаратная реинфузия отмытых эритроцитов, — технология кровесбережения, используемая в интраоперационном, реже в послеоперационном периоде. Задача метода — уменьшение потребности или полный отказ от использования аллогенных эритроцитов при больших операциях практически во всех областях хирургии. Нерешенным остается вопрос о применении реинфузии во время абдоминальных или торакальных травм. Контаминация операционного поля, например при операциях на кишечнике, при проникающих ранениях брюшной полости или при инфицированных ранах, считалась противопоказанием к применению интраоперационной реинфузии. Однако данные литературы и наш личный опыт свидетельствуют, что после проведения лапаротомии при абдоминальной травме не было различий в частоте инфицирования у пациентов, которым проводили трансфузии аллогенных компонентов крови, и пациентов, которым проводили реинфузии.

У пациентов с онкологическими заболеваниями существует риск попадания опухолевых клеток при реинфузии, реинфузия в перинатальном периоде теоретически может быть опасна из-за рисков развития эмболии околоплодными водами и аллоиммунизации матери. Однако в каждом случае решение об использовании метода принимается индивидуально, и при соответствующей «страховке» (использование лейкоцитарных фильтров, общее соблюдение принципов абластики, использование увеличенных объемов отмывания эритроцитов), как правило, серьезных осложнений удается избежать. Но выгоды, напротив, очевидны: применение технологии интраоперационной реинфузии способствует уменьшению потребности в трансфузиях аллогенных эритроцитсодержащих компонентов крови без очевидного риска уменьшения долгосрочной выживаемости, обусловленной онкологическими перспективами, анафилактические реакции крайне редки, а проблема несовместимости по системе ABО практически незначительна, поскольку антигены ABО при рождении сформированы еще не полностью.

Таким образом, кровесбережение должно применяться при больших операциях в кардиохирургии и ортопедии, при проведении операций на органах ЖКТ и в онкологии при определенных условиях (предварительная эвакуация содержимого из брюшной полости, дополнительная отмывка клеток и назначение антибиотиков широкого спектра действия, забор крови производится вдали от опухоли, применяются фильтры для лейкодеплеции).

Трансфузии плазмы, криопреципитата и концентратов тромбоцитов

Рандомизированные клинические исследования показали, что тромбоцитам нельзя позволить падать ниже критической нормы 50×10⁹ в 1 л. Проводить трансфузии концентратов тромбоцитов следует при кровотечениях, связанных с предшествующей терапией антитромбоцитарными препаратами, или при тромбоцитопении <50×10⁹ в 1 л. Более высокая норма, 100×10⁹ в 1 л, рекомендована для пациентов с политравмой, повреждением нервной системы и другими критическими состояниями. Эмпирическое переливание тромбоцитов может требоваться, когда функция тромбоцита патологически изменена, как пример — после экстрапульмонального кровообращения.

Результат подсчета тромбоцитов 50×10⁹ в 1 л должен ожидаться, когда приблизительно два объема крови были заменены плазменно-обедненными красными клетками (например, в ходе cell salvage), но индивидуальная чувствительность вариабельна.

В настоящее время роль крови для коррекции коагуляционных растройств является незначительной. При этих обстоятельствах недостаток факторов коагуляции — главная причина коагулопатии.

Среди факторов свертывания фибриноген страдает одним из первых. Сначала падает его критическая норма (на 1 л потерянной крови — 1 г фибриногена). Потеря крови 150% сопровождается уменьшениями в других нестойких факторах коагуляции, а после потери двух ОЦК на 25% сокращается количество плазменных прокоагулянтов. Увеличение АЧТВ и ПТВ в 1,5 раза коррелирует с увеличенным риском клинической коагулопатии и требует коррекции.

ТЭГ должны проводиться часто, а лаборатория — располагаться непосредственно в операционном блоке.

Хотя возмещение потери крови не рекомендуется проводить донорской плазмой, следует учесть, что трансфузия СЗП является обязательным компонентом терапии после потери 20% ОЦК (или 1 доза СЗП на каждые 5 доз эритроцитов). При этом общая доза должна быть достаточно большая, чтобы компенсировать дефицит факторов коагуляции. Впрочем, не рекомендуется проводить трансфузии плазмы для коррекции слабо или умеренно повышенного МНО перед хирургическими манипуляциями и проводить бессистемные трансфузии плазмы для лечения периоперационных кровотечений.

СЗП в большом объеме купирует гипофибриногенемию и большинство факторов свертывания, однако для этого требуется большая трансфузионная нагрузка. Если нормы фибриногена остаются критически низкими (1 г/л и ниже), следует использовать криопреципитат. В зависимости от клинической картины, типа кровотечения, типа дефицита факторов и доступных ресурсов могут использоваться концентраты факторов свертывания, криопреципитат или большие объемы плазмы.

Руководящие принципы антикоагулянтной терапии Британского комитета стандартов в гематологии рекомендуют КПК как альтернативу СЗП, в этом случае отбор фракций предотвращает передозировку СЗП. Впрочем, для лечения острых состояний — острого массивного кровотечения — необходимо как можно раньше применять протокол, основанный на соотношении «эритроциты–плазма–концентраты тромбоцитов», а в последующем как можно скорее осуществить целенаправленную терапию. Иными словами, следует применять концентраты факторов свертывания для первичного лечения приобретенного дефицита факторов, поскольку они являются высокоэффективными, а их инфекционная опасность минимальна.

Рекомендации по терапии нарушений свертывания

Устранение сопутствующих факторов, ухудшающих состояние гемостаза, требует соблюдения ряда правил:

Назначение селективных препаратов

Рекомендуемая литература

В.Б. Хватов, А.А. Рагимов, В.В. Валетова, Н.В. Боровкова

Во все времена существования человечества лечение кровопотери оставалось и остается важнейшей проблемой. Некомпенсированная кровопотеря занимает второе место в структуре смертности людей в возрасте от 5 до 44 лет, уступая только ЧМТ. В общей структуре смертности на долю острой кровопотери приходится 10%. Вот почему эффективное лечение острой кровопотери остается одним из важнейших направлений медицины.

С проблемой компенсации острой кровопотери могут столкнуться врачи практически любой специальности, поэтому крайне важно иметь четкое представление о патогенезе кровопотери, основных принципах ее диагностики и лечения.

Величина кровопотери зависит от многих факторов: характера и объема оперативного вмешательства, особенностей системы коагуляции пациента, локализации и тяжести повреждений, продолжительности кровотечения (табл. 3-1). В экстренной хирургии кровопотеря чаще всего сопровождается травмой, но она может возникать и при ряде заболеваний, таких как, например, язвенная болезнь или аневризма брюшной аорты.

Не всегда кровотечение сопровождается четкими клиническими признаками. На клиническую картину влияют алкогольная или наркотическая интоксикация, переохлаждение, прием ряда лекарств (β-адреноблокаторов, седативных препаратов), что неоспоримо затрудняет диагностику. Принято считать, что при кровопотере >40% ОЦК развивается классическая развернутая картина шока:

Следует помнить, что на момент поступления в стационар нарушения системной гемодинамики (артериальная гипотензия и тахикардия) могут быть обусловлены не только кровопотерей, но и высокими адаптивными возможностями, позволяющими поддержать нормальные или субнормальные АД и частоту сердечного ритма в течение некоторого времени даже при больших объемах кровопотери. Традиционный признак кровотечения — острая анемия со снижением гематокрита — развивается при аутокомпенсации гиповолемии, когда в сосудистое русло в ответ на потерю крови перемещается интерстициальная жидкость. При высоком темпе кровотечения механизм аутодилюции запаздывает. Показатели красной крови могут соответствовать нормальным или субнормальным значениям. На уровень гематокрита также влияют инфузия и гемотрансфузия. При оценке объема и тяжести кровопотери однократное или повторное исследование гематокрита не рекомендуют использовать в качестве базового критерия из-за низкой чувствительности метода. Необходимо помнить, что продолжающееся кровотечение представляет непосредственную угрозу жизни больного, поэтому предпочтительнее считать шок геморрагическим, если другая его причина не установлена.

Не вызывает сомнений, что успешное лечение кровопотери невозможно без остановки кровотечения, для чего необходимо найти его источник. Проще всего обнаружить источник наружного кровотечения, сложнее разобраться с источником внутреннего кровотечения. Известно пять локализаций потенциально опасных для жизни кровотечений, которые требуют специфических методов диагностики и хирургического лечения (табл. 3-2). В экстренной хирургии чаще всего проблемы вызывает диагностика внутрибрюшного кровотечения. Ведущие клинические синдромы экстренной медицины — шок и боль — значительно ограничивают возможности локализовать источник кровотечения из-за тяжести состояния пациента и дефицита времени, когда действия персонала фактически проходят в режиме реанимационных мероприятий.

Несмотря на трудности диагностики, тяжесть состояния и дефицит времени, все пациенты нуждаются в минимальном обследовании, необходимом для адекватной компенсации острой кровопотери. Оно включает:

Определение

Понятие кровопотери значительно шире, чем обозначение утраченного объема крови. Под кровопотерей понимают универсальные адаптационные и патологические реакции, возникающие в ответ на кровотечение.

Классификация

Тяжесть состояния пациента определяется не только объемом кровопотери, но и ее скоростью, а также индивидуальными компенсаторными возможностями организма. В связи с этим современные классификации кровопотери базируются на определении утраченного объема крови и патофизиологических изменений организма.

В мировой практике используют классификацию Американской коллегии хирургов, опирающуюся на клинические проявления кровопотери и степень гиповолемии (табл. 3-3).

Базируясь на клинической картине и объеме кровопотери, выделяют 4 класса кровотечений. Данная классификация весьма приблизительна, но позволяет хирургу предположить объем кровопотери при поступлении пациента. Одна из ее модификаций, основанная на степени тяжести гиповолемии, предполагает определенную клиническую картину (табл. 3-4).

В России в экстренной хирургии широко распространена классификация кровопотери, предложенная П.Г. Брюсовым (табл. 3-5). В ней учитываются количественные и качественные характеристики кровопотери, что позволяет оценить тяжесть кровопотери, опираясь на утраченный объем крови.

Патогенез

Ключевые факторы любой критической ситуации — ишемия и перестройка клеточного метаболизма. При острой кровопотере пусковыми факторами становятся боль и острая гиповолемия, но серьезным нарушениям клеточного обмена предшествует цепь компенсаторных реакций. Нейрогуморальная реакция на кровотечение включает симпатическую активацию и выброс антидиуретического гормона. Катехоламины увеличивают силу и частоту сердечных сокращений (положительный инотропный и дромотропный эффект), вызывают генерализованный спазм сосудов и уменьшают объем сосудистого русла. Антидиуретический гормон обеспечивает задержку жидкости и ее перераспределение между интерстициальным пространством и сосудистым сектором, тем самым увеличивая ОЦК и уменьшая степень гиповолемии. Все это в совокупности приводит к временной компенсации гиповолемии и стабилизации состояния у части пациентов. В ответ на стресс активизируется высвобождение энергообразующих субстратов в печени. На этом этапе спонтанный гемостаз или временная остановка кровотечения (действия медицинского персонала) и быстрая коррекция ОЦК могут прервать каскад, и гемодинамика больного останется стабильной, несмотря на утраченный объем крови (рис. 3-1, кривая А).

При истощении компенсаторных резервов резко снижается доставка кислорода к тканям. Клеточный обмен перестраивается на анаэробный тип метаболизма, что резко снижает выработку энергии, приводит к гибернации, некрозу и/или апоптозу. В этот период, несмотря на вовлечение в кровоток жидкости из интерстициального и внеклеточного сектора, усугубляется гиповолемия и затрудняется капиллярный кровоток. При ишемии клеток высвобождаются медиаторы воспаления и недоокисленные продукты обмена, которые вследствие прямого токсического действия на миокард снижают СВ, усугубляют вазоконстрикцию. Шок становится необратимым, когда истощаются резервы сосудистого русла (см. рис. 3-1, кривая D). Ситуацию завершает летальная триада — ацидоз, коагулопатия, гипотермия. При вазодилатации неинтенсивная терапия, как правило, неэффективна (инфузия в высоком темпе, введение больших доз катехоламинов). На догоспитальном этапе при продолжающемся кровотечении больные умирают вследствие критического снижения СВ и острой сердечной недостаточности. Основная причина смерти в стационаре — изменения клеточного обмена и сосудистого тонуса даже при восполненном ОЦК.

Геморрагический шок можно описать как соотношение гипоперфузии тканей и доставки кислорода во времени (см. рис. 3-1). Очевидно, что существует промежуток времени, когда происходит перестройка метаболизма и развиваются необратимые изменения. Именно на этом этапе приобретают огромное значение хирургические и нехирургические методы интенсивной терапии. Выздоровление больного невозможно, если не остановить кровотечение. Нехирургические методы интенсивной терапии (инфузионно-трансфузионная терапия, симпатомиметическая поддержка и др.) на фоне временной остановки кровотечения позволяют стабилизировать состояние и подготовить пациента к операции (см. рис. 3-1, кривая В). Эти заключения легли в основу концепции «золотого часа» при травме. При благоприятном течении процесса (см. рис. 3-1, кривая В) патофизиологические изменения обратимы. При истощении собственных резервов (см. рис. 3-1, кривая С) в послеоперационном периоде развивается полиорганная дисфункция, и больной умирает спустя несколько дней или недель после кровотечения.

Головной мозг и сердце считаются наименее защищенными от ишемии органами. Достаточно редко встречается первичное ишемическое поражение легких, потому что клетки легочной ткани имеют непосредственный доступ к кислороду; вторичное поражение легких вызывают медиаторы воспаления. Более чувствительны к первичной ишемии клетки кишечника и печени, которые под действием вышеупомянутых факторов отекают, вследствие чего капиллярный кровоток затрудняется вплоть до полного его прекращения. Этот синдром может развиваться даже при восстановленном ОЦК и нормальной гемодинамике, если в кровотоке находится большое количество медиаторов воспаления. Дисфункция печени нарушает обмен метаболических субстратов, в первую очередь глюкозы, и синтез факторов свертывания. Ишемия тонкой кишки приводит к транслокации бактерий из просвета в кровоток с последующей генерализацией процесса, вплоть до развернутой клинической картины сепсиса. При ишемии почек сначала снижается их фильтрационная способность, а затем развивается острый тубулярный некроз с характерной клинической картиной острой почечной недостаточности. Кожа, мышцы и кости могут выдерживать достаточно длительные периоды гипоперфузии до появления клинических признаков необратимого ишемического поражения. Мышечная ткань обеспечивает основное количество лактата и других продуктов анаэробного метаболизма в крови при гипоперфузии.

С одной стороны, системный воспалительный ответ необходим для восстановления органов и тканей после шока. С другой стороны, существует определенная зависимость между концентрацией медиаторов воспаления, особенностями иммунного ответа и течением послеоперационного периода у пациентов с острой кровопотерей.

Особые изменения реакции системы микроциркуляции в ответ на интенсивную терапию и связанные с ней последствия объединяются в два синдрома — реперфузионный и синдром невосстановленного кровотока (так называемый no-reflow syndrome).

Реперфузионный синдром формируется при свободнорадикальном поражении органов и тканей недоокисленными продуктами метаболизма при восстановлении кровотока. Он проявляется резистентной к проводимой терапии гипотензией и низким сосудистым тонусом, а также рядом органоспецифических нарушений, например аритмиями и возобновлением болевого синдрома при инфаркте миокарда. Развитию реперфузии всегда предшествует период ишемии тканей и гипоксии клеток, когда формируется кислородный долг (КД) (см. ниже) — суммарная разница между потребленным и доставленным кислородом, если транспорт последнего превышает критический уровень. В течение первых 5 мин аноксии резко снижается уровень аденозинтрифосфата в митохондриях, несмотря на активацию гликолиза. При гипоксии этот период несколько увеличивается. Следующий этап поражения клетки при аноксии продолжается около 10 мин. Снижение концентрации аденозинтрифосфата запускает поражающий каскад: повышается концентрация ионов кальция в цитоплазме, что, в свою очередь, вызывает активацию кальций-зависимых протеаз и фосфорилаз, разрушение мембраны, набухание митохондрий, разрыв лизосом и высвобождение протеолитических ферментов. Если в этот момент возобновляется поступление кислорода к клетке, то процесс становится более выраженным. В последующие 15 мин аноксии происходит гидролиз фосфолипидов митохондрий и нарушается митохондриальная мембрана, разобщается окислительное фосфорилирование, что еще более угнетает нарушенное клеточное дыхание. Затем приблизительно на 30 мин функции митохондрий частично восстанавливаются за счет пока неизвестных клеточных механизмов. Через 90–120 мин от начала аноксии митохондрии необратимо поражаются, и происходит гибель клетки. Эффекты ишемического поражения тканей не ограничиваются внутриклеточным пространством. При ишемии активизируется процесс хемотаксиса нейтрофилов, которые блокируют капиллярную сеть в зоне поражения. Нейтрофилы вносят свой вклад в реперфузионное поражение, выбрасывая в кровоток свободные радикалы и ряд активных субстанций, поражающих эндотелий. При восстановлении кровотока и реоксигенации тканей также наблюдают повышение концентрации ионов кальция в цитоплазме клетки, выброс простагландинов, тромбоксанов, лейкотриенов с образованием свободных радикалов кислорода и ряда цитотоксических агентов. Таким образом, ишемия, реперфузия и свободнорадикальное поражение внутренних органов — взаимосвязанные процессы, и трудно сказать, какой процесс вносит наибольший вклад в смерть клетки.

Синдром невосстановленного кровотока — это устойчивая гипоперфузия тканей после восстановления кровотока по приводящим сосудам. Патогенез синдрома невосстановленного кровотока изучен недостаточно, но не вызывает сомнений, что он сопряжен с ишемией тканей и клеточной гипоксией. Принято считать, что он обусловлен накоплением ионов кальция в гладких мышцах, что проявляется высоким тонусом артериол и приводит к эндотелиальной дисфункции, отеку перикапиллярных тканей, микроэмболиям и воспалительному ответу. Как и реперфузия, синдром невосстановленного кровотока неспецифичен, но больше всего он исследован при поражении или манипуляциях на коронарных сосудах. Оба синдрома — реперфузионный и невосстановленного кровотока — приводят к полиорганной дисфункции.

Таким образом, ишемия — важнейший, решающий аспект патофизиологии кровопотери. Вот почему интенсивная терапия кровопотери должна опираться на показатели кислородного баланса. В экстренной хирургии кислородный баланс и тканевый обмен чаще всего оценивают косвенными методами — по изменениям кислотно-осно́вного состояния смешанной венозной крови и уровню метаболитов (лактата, пирувата). Этой информации недостаточно, так как она не позволяет оценить базовые показатели кислородного баланса — транспорт и потребление, коэффициент использования кислорода.

Определение показателей кислородного баланса предполагает мониторинг центральной гемодинамики, в первую очередь СВ. Однако этот вид мониторинга предоставляет другие возможности, необходимые для выбора тактики интенсивной терапии, например определение общего периферического сосудистого сопротивления, содержание свободной жидкости в легких и др. В настоящее время в экстренной хирургии наряду с эталонным термодилюционным методом используют новые, мини-инвазивные методы определения СВ (PiCCO, PULSION Medical Systems AG; Vigileo FloTrac, Edwards LifeScience Laboratories), транспищеводную эхокардиографию. Каждый из этих методов обеспечивает достаточно точное определение показателей центральной гемодинамики: по сравнению с термодилюционным методом точность измерений составляет 0,8–0,92.

В процессе дыхания кислород проникает через альвеолярную мембрану в кровь, быстро образует обратимую связь с гемоглобином в эритроците. Затем захвативший кислород эритроцит перемещается по току крови к органам и тканям, там соединение «гемоглобин–кислород» разрушается до исходных продуктов, и кислород по градиенту концентрации направляется внутрь клетки к митохондриям, где потребляется около 90% молекулярного кислорода. Диффузию газов из альвеолярного воздуха в кровь и из крови в ткани описывает закон Фика: «Диффузия кислорода прямо пропорциональна проницаемости мембран, площади диффузии и градиенту давления и обратно пропорциональна толщине мембраны». В легких таким барьером становится альвеоло-артериальная мембрана. Парциальное давление кислорода в альвеолярном газе составляет около 100 мм рт.ст., а в легочных капиллярах — около 90 мм рт.ст. В периферических тканях барьером служит стенка капилляра, и диффузионный градиент значительно увеличивается, так как РаО₂ на входе в капилляр приблизительно равно 90 мм рт.ст., а у митохондрий оно составляет <1 мм рт.ст. Попадая в легочный капилляр, кислород быстро связывается с гемоглобином. Способность гемоглобина удерживать кислород увеличивается вместе с его насыщением (рис. 3-2).

Транспорт (доставка) кислорода (ТO₂ ) — это скорость поступления кислорода к тканям, которая зависит от СВ и содержания кислорода в артериальной крови:

ТO₂ = СВ × СартO₂ ,

где СартО₂ — содержание кислорода в крови. Его можно определить по хорошо известному уравнению:

СартO₂ = 1,34 × Hb × SaO₂ + 0,003 × PaO₂ .

В уравнении учитываются связанная с гемоглобином фракция кислорода и растворенный в плазме кислород. В норме при исследовании кислородтранспортной функции крови на уровне моря транспорт составляет приблизительно 1 л/мин при величине СВ 5 л/мин и уровне гемоглобина 150 г/л. Соотношение связанного гемоглобина к растворенному составляет около 21 мл на 100 мл к 0,3 мл на 100 мл. При отсутствии гемоглобина обеспечить нормальное потребление кислорода (около 250 мл/мин) можно, только повысив СВ до 80 л/мин и более. При уровне потребления кислорода (ПO₂ ) >90% дальнейшее повышение концентрации в дыхательной смеси и альвеолярном газе не увеличивает транспорт кислорода, избыток кислорода растворяется в плазме.

ПO₂ определяют как произведение СВ и артериовенозной разницы по кислороду (СaO₂ – СvO₂ ):

ПO₂ = СВ × (СaО₂ – СvO₂ ).

В норме потребление кислорода составляет около 250 мл/мин при СВ 5 л/мин. Учитывая различия в росте и массе тела пациентов, унифицировать показатели позволяют индекс — частное от абсолютной величины показателей (транспорта или потребления кислорода) и площадь поверхности тела. В норме ТO₂ составляет 500–800 мл/мин на 1 м², ПO₂ — 110–160 мл/мин на 1 м².

Важно также соотношение потребления и транспорта кислорода, которое называют коэффициентом экстракции кислорода (КЭО₂ ):

КЭО₂ = (ПO₂ /ТO₂ ) × 100 (%).

Это соотношение показывает напряжение компенсаторных механизмов и в норме составляет около 22–32%. При индексе транспорта кислорода >320 мл/мин на 1 м² этот коэффициент может увеличиваться в несколько раз вследствие повышенной экстракции кислорода тканями. Ишемию и высокую экстракцию кислорода отражают сниженное парциальное давление и насыщение кислородом гемоглобина венозной крови. Коэффициент экстракции кислорода для различных органов значительно отличается. Для сердца он составляет 23,9%, для головного мозга — 47,9%, для почек — 15,9%, для печени — 20,9%. Чем более чувствителен к гипоксии орган, тем выше регионарный коэффициент экстракции кислорода.

При индексе транспорта кислорода >300–320 мл/мин на 1 м² величина индекса потребления кислорода не имеет прямой зависимости от него и регулируется за счет коэффициента использования кислорода (см. рис. 3-2).

При снижении индекса транспорта кислорода менее этой величины проявляется прямая зависимость потребления кислорода от его транспорта, что отражает резкое ухудшение тканевой перфузии и перестройку клеточного обмена на анаэробный тип. Как правило, смещение показателей на опасный участок кривой зависимости происходит при шоке любой этиологии и массивной некомпенсированной кровопотере, поэтому тактика компенсации кровопотери зависит от состояния кислородного баланса и в первую очередь направлена на поддержание и повышение доставки кислорода к периферическим органам и тканям.

КД — один из важнейших физиологических параметров, непосредственно влияющих на выживаемость больных, развитие осложнений. Несмотря на многочисленные публикации, по-прежнему трудно вычислить его непосредственно у кровати больного. КД определяют как количество накапливающейся разницы потребления кислорода между требуемым и реальным потреблением при снижении доставки кислорода ниже критического уровня. Таким образом, накапливающийся КД — это показатель, напрямую связанный с выживанием больных в любом критическом состоянии, в том числе обусловленном кровопотерей. Исследования в экстренной хирургии показали, что при КД <4100 мл/м² вероятность летального исхода невысока. Летальность увеличивается с 50 до 95%, когда КД увеличивается до 4900 и 5800 мл/м² соответственно. Таким образом, считается наиболее целесообразным исследовать именно КД, а не абсолютные величины транспорта и потребления, потому что он непосредственно связан с риском полиорганной дисфункции и летального исхода. Существуют данные о связи между КД, степенью реперфузионного повреждения и иммунных расстройств.

Таким образом, восполнение кровопотери подразумевает повышение транспорта кислорода соответственно имеющемуся потреблению. Это означает, что необходимо воздействовать на все составляющие, которые определяют газотранспортную функцию, включая преднагрузку и уровень гемоглобина.

При ишемии клеток активируется анаэробный механизм образования энергии, при котором в избытке образуются пируват и лактат, а продукция энергоемких субстратов (аденозинтрифосфата) значительно падает. Чтобы компенсировать расход субстратов для выработки энергии, повышается образование глюкозы из гликогена. Так формируется биохимическая триада клеточной энергетической недостаточности — гипергликемия, гиперпируватемия и гиперлактатемия. Пируват крови (норма — 0,03–0,1 ммоль/л) — наиболее чувствительный индикатор клеточной гипоксии. В клинической практике уровень пирувата определяется нечасто из-за технических трудностей, поэтому чаще ориентируются на уровень лактата — более стабильного и проще определяемого метаболита.

Концентрация лактата в крови (в норме <2 ммоль/л) может повышаться вследствие ряда причин. Выделяют два типа гиперлактатемии в зависимости от соотношения лактат/пируват (норма — 17–30 ммоль/л). При I типе гиперлактатемии нет выраженных нарушений кислотно-осно́вного состояния, соотношение лактат/пируват в норме. Этот тип гиперлактатемии развивается при активной утилизации глюкозы, например при физической нагрузке, гипервентиляции, при тяжелой анемии, введении инсулина. При IIA типе гиперлактатемии наблюдаются выраженный ацидоз и высокое соотношение лактат/пируват. Этот тип гиперлактатемии развивается при любых состояниях с неадекватной доставкой кислорода к тканям — при кровотечении, сердечной недостаточности, острой гипоксии. При IIБ типе гиперлактатемии ацидоз может быть умеренным, но соотношение лактат/пируват повышено. Этот тип гиперлактатемии выявляют при уремии, инфекционных заболеваниях, поражении печени, сахарном диабете.

Определить причину гиперлактатемии позволяет также лактат-глюкозный индекс:

Лактат-глюкозный индекс (%) = (Lacven – Lacart)/[2 × (Glucoseart – Glucoseven)].

В норме лактат-глюкозный индекс характеризуется образованием лактата из глюкозы и варьирует от 1 до 10%. Высокие значения лактат-глюкозного индекас свидетельствуют об избыточном образовании лактата, что возможно только в условиях ишемии клетки. Мониторинг концентрации лактата обязателен у пациентов в состоянии шока (уровень доказательности 1В). Помимо лактата, неблагоприятное воздействие на многие параметры гомеостаза, включая процессы оксигенации, оказывают изменения кислотно-осно́вного состояния крови. Метаболический ацидоз как следствие сниженной перфузии тканей отмечают у многих поступающих в операционную больных с абдоминальной травмой и продолжающимся кровотечением. Увеличенное содержание ионов водорода угнетает метаболические реакции и нормальный трансмембранный перенос ионов. Ацидоз приводит к изменению физико-химических свойств клеточных мембран и повышению проницаемости эндотелия сосудов, способствуя накоплению жидкости в интерстициальном пространстве и дополнительной блокаде микроциркуляторного русла. Хорошо известно, что метаболический ацидоз сопровождается угнетением сократимости миокарда, несмотря на гиперкатехоламинемию как универсальный регулятор стресса и усиливающий сократимость фактор. В условиях метаболического ацидоза возникает также дилатация артериол, повышается тонус вен и снижается их податливость, что в совокупности с повышением эндотелиальной проницаемости увеличивает риск отека тканей даже при незначительной перегрузке объемом. При лечении пострадавших с кровопотерей рекомендуют мониторировать показатели кислотно-осно́вного состояния, наиболее чувствительным из которых считают дефицит оснований (уровень доказательности 1С). Установлено, что исходный дефицит оснований может служить независимым прогностическим признаком летального исхода и развития осложнений при травме и массивной кровопотере. Для коррекции метаболического ацидоза у пациентов с острой кровопотерей часто используют буферные (ощелачивающие) средства (натрия гидрокарбонат, трометамол).

В настоящее время пересмотрены показания к использованию буферных растворов при острой кровопотере, что обусловлено выявленными негативными последствиями бесконтрольного или либерального назначения ощелачивающих сред.

Натрия гидрокарбонат действует быстро, но сначала повышает рН только во внеклеточном пространстве, тогда как во внутриклеточном его действие значительно ограничено или не выражено. Было установлено, что после введения натрия гидрокарбоната большая его часть превращается в СО₂ и создает дополнительную нагрузку на легкие, что требует больших объемов вентиляции. Часть СО₂ поступает внутрь клетки и усугубляет внутриклеточный ацидоз. Бесконтрольное или необоснованное введение натрия гидрокарбоната также сопровождается гипернатриемией и повышает осмолярность внеклеточной жидкости, что, в свою очередь, провоцирует клеточную дегидратацию и угнетает функции клеток. Известно также, что натрия гидрокарбонат снижает сократительную способность миокарда, ухудшает микроциркуляцию тканей и органов, включая головной мозг, затрудняет высвобождение кислорода в микроциркуляторном русле. Вот почему показания для натрия гидрокарбоната в настоящее время сужены — его назначают при тяжелом метаболическом ацидозе (рН артериальной крови <7,2 и дефицит оснований <10 ммоль/л), когда ИВЛ и инфузионно-трансфузионная терапия не компенсируют кислотно-осно́вные изменения. Первоначальная доза натрия гидрокарбоната составляет не более 100–200 мл 4,2% раствора (50–100 мЭкв HCO^3– ). Повторные введения натрия гидрокарбоната допускаются только после исследования кислотно-осно́вного состояния крови (рН, HCO^3– , дефицит оснований).

Трометамол (трисамин^℘ ) — органическое основание, неионизированная часть которого проникает через клеточную мембрану и ощелачивает внутриклеточную среду. Трометамол изменяет трансмембранное соотношение электролитов и повышает концентрацию калия во внеклеточном пространстве. Выведение препарата через почки ограничивает его использование у пациентов с нарушенными ренальными функциями, олиго- или анурией. К побочным действиям относят нарушения обмена калия, гипогликемию, гипотензию и гемолиз при быстром введении препарата. Скорость введения препарата — до 250 мл/ч у взрослых, максимальная доза — до 1,5 г/кг в сутки.

Гипотермия — чрезвычайно опасное состояние, отягощающее течение интраоперационного периода и негативно влияющее на результаты лечения пострадавших с острой кровопотерей. Она может развиться при переохлаждении на догоспитальном этапе и во время хирургического вмешательства. Гипотермию вызывают средства анестезии, непосредственно влияющие на центральную регуляцию температуры. Хорошо известно, что в течение первых 40 мин общей анестезии центральная температура тела снижается приблизительно на 10 °С и стабилизируется через 1–2 ч после начала хирургического вмешательства, если потери тепла были минимальными. Интраоперационное охлаждение также обусловлено наружными потерями тепла. До 60% интраоперационных потерь тепла связаны с согреванием воздуха и предметов в операционной. Около 25% потерь тепла вызывает испарение с поверхности кожи, раневой поверхности и дыхательных путей. Особое значение имеют потери тепла с обширных операционных ран, например при длительных операциях на органах брюшной и грудной полости. До 15% потерь тепла во время операции связано с согреванием непосредственно прилегающих к телу холодных поверхностей (операционного стола, например), введением холодных растворов и трансфузионных сред, орошением раны холодными растворами, а также обдувом холодным воздухом.

Гипотермия резко снижает перфузию тканей, способствует прогрессированию ацидоза и нарушениям коагуляции, снижает метаболизм лекарственных препаратов, в том числе средств анестезии, способствует увеличению объема кровопотери и повышает потребность в компонентах крови, увеличивает летальность. Важно помнить, что при снижении температуры на 1 °С активность любой ферментативной системы уменьшается на 10%, в том числе инактивируются фибринолиз и вся система коагуляции. Учитывая вышеизложенное, согревание, предотвращение интраоперационных потерь тепла и поддержание нормотермии имеют большое значение при травмах живота. Во время операции настоятельно рекомендуют контролировать центральную и периферическую температуру тела. Градиент между центральной и периферической температурой указывает на состояние периферической тканевой перфузии. В норме он составляет не более 0,5–1 °С, при шоке и массивной кровопотере может увеличиться до 2 °С и более. Элементарные меры по предотвращению гипотермии и согреванию пострадавших с травмами живота включают изоляцию кожи, повышение температуры воздуха в помещении, форсированное согревание тела, инфузию теплых растворов и компонентов крови, а в тяжелых случаях — экстракорпоральное согревание крови. Хорошо известно, что инфузия 1 л кристаллоидных растворов или 500 мл охлажденной донорской крови снижает температуру тела приблизительно на 0,25 °С. Цель всех мероприятий — добиться нормотермии и предотвратить интраоперационное охлаждение пациента (уровень доказательности 1С).

Большое значение при кровопотере имеют расстройства коагуляции. Компенсаторные механизмы (вазоконстрикция, ухудшение микроциркуляции) способствуют сладжированию и развитию микротромбозов, что, в свою очередь, редуцирует периферический кровоток. Вследствие инфузионно-трансфузионной терапии, проводимой при кровопотере, у пациентов могут развиться дилюционная коагулопатия и синдром массивной гемотрансфузии.

Дилюционная коагулопатия — наиболее частое проявление нарушений свертывающей системы, характерный признак — кровоточивость слизистых оболочек, раневых поверхностей и мест пункций, что не всегда позволяет отличить ее от коагулопатии потребления. Она манифестирует после введения больших объемов инфузионных сред и обусловлена резким снижением концентрации факторов и компонентов системы гемостаза, в первую очередь фибриногена и тромбоцитов. Было установлено, что при обменном переливании крови, когда эвакуируется кровь в объеме собственного ОЦК, в кровотоке остается около 37% исходно имевшихся факторов свертывающей и противосвертывающей систем. Этого количества достаточно, чтобы обеспечить гемостаз. При обменном переливании двух и трех ОЦК количество факторов свертывания снижается до 15 и 5% соответственно. Уровень тромбоцитов редко снижается <100 000×10⁹ при замещении крови в объеме 1,5 ОЦК. При снижении активности факторов свертывания крови до 30% отмечают удлинение ПТВ и АЧТВ. Разведение факторов свертывания до 30% исходной концентрации может сопровождаться увеличением ПТВ и АЧТВ. Было установлено, что тромбоциты и факторы свертывания не снижаются до критического уровня, пока объем инфузионной терапии не составит более двух ОЦК. Исключение составляет фибриноген, запасы которого истощаются при меньших объемах инфузии.

Еще одно опасное состояние в экстренной хирургии — синдром массивной трансфузии, когда в течение 24 ч больному переливают компоненты донорской крови в объеме 0,7–1,2 ОЦК. При травмах этот объем может быть использован за более короткое время. Чаще всего массивная гемотрансфузия встречается при повреждениях сосудов шеи, грудной клетки, аорты, живота, а также при полном или частичном отрыве конечностей. Вследствие массивной гемотрансфузии значительно увеличивается риск гемолиза, острого повреждения легких, чаще развиваются инфекционные осложнения. Массивные гемотрансфузии сильно нарушают гомеостаз, вызывая ацидоз, цитратную интоксикацию и гиперкалиемию, нарушается высвобождение кислорода в тканях вследствие сдвига кривой диссоциации оксигемоглобина, поэтому не рекомендуется использование компонентов крови в профилактических целях. Уменьшить риск ПТО при массивной гемотрансфузии позволяют тщательное совмещение крови, своевременное связывание цитрата препаратами кальция, тщательный мониторинг и коррекция уровня калия.

Гипоперфузия тканей, утрата факторов системы гемостаза с вытекающей кровью и их активное потребление приводят к синдрому ДВС — наиболее опасному нарушению коагуляции в экстренной и плановой хирургии. Частота развития ДВС в экстренной хирургии не так высока, как принято считать, и составляет 10–11%, что значительно ниже, чем при онкологических или гематологических заболеваниях. Развитие ДВС зависит от локализации и объема травмы, тяжести шока, особенностей интенсивной терапии, в том числе приводящих к активации плазменных компонентов системы гемостаза. При ДВС гемокоагуляционный каскад запускают клеточные активаторы гемостаза, попадающие в кровоток из поврежденных тканей и клеток эндотелия. Нарушения коагуляции усугубляются гипоперфузией тканей, тяжелыми расстройствами микроциркуляции и гомеостаза. Несоответствие между коагуляцией и фибринолизом определяется дефектами в системе антитромбина, тканевого ингибитора свертывания и протеина С. При продолжающемся потреблении факторов свертывания, утрате фибриногена и тромбоцитов ДВС манифестирует клинически как коагулопатия потребления. Недостаток компонентов фибринолитической системы приводит к неконтролируемому свертыванию, формированию неполноценного сгустка, депонированию фибрина в микроциркуляторном русле, его блокаде и развитию синдрома полиорганной дисфункции. При гипотермии, помимо указанных факторов, большое значение имеет дисфункция тромбоцитов: снижается продукция тромбоксана В₂ , что нарушает агрегацию тромбоцитов. Клинические и лабораторные проявления ДВС при гипотермии, как правило, развиваются после согревания пациента.

Диагностика системного ДВС-синдрома базируется на клинических признаках (продолжающемся кровотечении и неконтролируемом свертывании крови) и лабораторных тестах. Лабораторные признаки ДВС включают тромбоцитопению, гипофибриногенемию, снижение протромбина, факторов свертывания V, VIII и XIII, повышение содержания продуктов деградации фибрина, определение фибрина-мономера и уровня D-димеров. Оценить эффективность терапии и прогнозировать дальнейшее развитие событий позволяет повторное лабораторное обследование системы плазменного и клеточного гемостаза — уровня антитромбинов, D-димеров, растворимых фибрин-мономерных комплексов, количества и активности тромбоцитов. Продукты деградации фибрина или D-димеров часто повышены при остром ДВС, но не считаются специфичными диагностическими признаками. D-димеры — конечный продукт действия плазмина на фибрин и могут выявляться при других клинических ситуациях, связанных с активацией свертывания. Неспецифичны также тромбоцитный фактор 4 и β-тромбоглобулин, которые повышаются при внутрисосудистом свертывании различного генеза. Большее значение при остром ДВС имеет активность антитромбина III и антигена тканевого активатора плазминогена. Так, активный тромбин образует нестойкие комплексы с антитромбином III и снижает его функциональную активность при ДВС. Таким образом, лабораторная диагностика ДВС в экстренной хирургии — сложный процесс, требующий нескольких повторных исследований.

Современная тактика лечения ДВС при продолжающемся кровотечении включает поиск источника и быструю остановку кровотечения, поддержание и восстановление гомеостаза и нормальной деятельности органов и их систем, направленное действие на систему гемостаза. Быстрое распознавание расстройств коагуляции и раннее начало терапии увеличивают шансы пациента выжить. Продолжающийся ДВС-синдром в первую очередь характеризуется потреблением тромбоцитов, а при массивной кровопотере к этому присоединяется и острая анемия, поэтому возможна трансфузия тромбоцит- и эритроцитсодержащих трансфузионных сред. Лечение направлено прежде всего на стабилизацию состояния больного, а не на нормализацию показателей коагулограммы и анализа крови, поэтому гемотрансфузию следует проводить с осторожностью, так как она усиливает образование фибрина.

Более 30 лет гепарин натрия использовали в качестве основного средства при лечении ДВС, несмотря на недоказанную эффективность. По сравнению с нефракционированными гепаринами (НФГ) низкомолекулярные гепарины (НМГ) уменьшают кровотечение, но не увеличивают выживаемость. В последние годы при продолжающемся кровотечении чаще используют естественные антикоагулянты — Антитромбин^♠ , протеин С^℘ или тканевый ингибитор свертывания, они более безопасны и не усиливают кровотечение по сравнению с гепарином натрия, а также повышают выживаемость.

В случае развития ДВС и дилюционной коагулопатии трансфузионную компонентную терапию, как правило, начинают при первых признаках кровоточивости, до появления неконтролируемого кровотечения. Показания к началу интенсивной компонентной терапии при продолжающемся остром кровотечении:

При лечении необходимо учитывать тяжесть и объем поражения, продолжительность шокового состояния, ответ на проводимую терапию и риск осложнений (внутричерепного кровоизлияния). Контролировать свертывание крови позволяют своевременная интенсивная терапия, хирургическая остановка кровотечения. Недопустимо вводить тромбоцитную массу для профилактики кровотечения. Крайне необходимо ограничить трансфузию донорских эритроцитов, так как их функциональная активность снижена, они вызывают выброс цитокинов и могут запустить коагулопатию. Дополнительные возможности предоставляет использование рекомбинантного фактора VIIа, хотя он не предназначен непосредственно для лечения ДВС-синдрома.

В последние годы вновь появились данные об эффективности использования антифибринолитических средств у пациентов с травмой, осложнившейся массивной кровопотерей. Была доказана эффективность TXA, аминокапроновой кислоты и апротинина. TXA — синтетический аналог естественного ингибитора плазмина и плазминогена, значительно превышает по эффективности и силе воздействия аминокапроновую кислоту. Ее рекомендуют вводить в дозе 10–15 мг/кг болюсно с последующей инфузией в дозе 1–5 мг/кг в час после того, как удастся контролировать кровотечение. Аминокапроновую кислоту рекомендуют использовать в дозе 150 мг/кг болюсно с последующей инфузией по 15 мг/кг в час. Апротинин как мощный антиплазминовый агент назначают в дозе 500 000 ЕД/ч внутривенно, доза может быть увеличена до 2 000 000 ЕД при лечении гиперфибринолизиса. Риск тромбообразования при использовании антифибринолитических агентов не подтвердился при многотысячных исследованиях.

Таким образом, ключевыми моментами патогенеза кровопотери следует считать:

Концепция интенсивной терапии кровопотери. Критерии эффективности

Важнейшая цель современной интенсивной терапии — поддержать аэробный метаболизм тканей, обеспечив соответствующий потреблению транспорт кислорода. Эта концепция основана на понятии кислородного баланса, включающего транспорт и потребление кислорода. Такой подход требует пересмотра задач, стоящих перед врачом, методов их решения, дополнительных критериев эффективности терапии. Современную концепцию компенсации кровопотери можно представить в виде схемы (рис. 3-3). Безусловно, компенсировать острую кровопотерю невозможно, если продолжается кровотечение, поэтому наиболее ранняя остановка кровотечения — обязательное условие успешного лечения пациентов с острой кровопотерей. Из представленных на схеме по меньшей мере три направления компенсации решаются с помощью инфузионно-трансфузионной терапии: обеспечение транспорта, компенсация нарушений гомеостаза и коррекция коагуляционных нарушений.

Чтобы обеспечить и поддержать доставку кислорода на должном уровне, необходимы адекватный СВ, достаточный объем жидкости в кровеносном русле (нормоволемия), адекватное количество переносчиков кислорода (эритроцитов) и поступление кислорода через легкие (состав дыхательной смеси, индивидуальный подбор параметров вентиляции), восстановление микроциркуляции (нормализация сосудистого тонуса). Снизить потребление кислорода и улучшить соотношение между его транспортом и потреблением позволяет перевод больного на ИВЛ до появления признаков декомпенсированной дыхательной недостаточности. Необходимо также воздействовать на обратимые изменения гомеостаза, которые развиваются при острой кровопотере: метаболический ацидоз, электролитные нарушения, гипергликемию, гиперлактатемию и другие маркеры ишемии клетки. Компенсация коагуляционных нарушений предусматривает восполнение утраченных плазменных факторов гемостаза и клеточных элементов (тромбоцитов). Следовательно, ранние критерии эффективности лечения должны включать по меньшей мере три группы факторов:

Дефицит объема циркулирующей крови и глобулярного объема крови

Приступая к интенсивной терапии острой кровопотери, необходимо определить предполагаемый объем кровопотери — дефицит ОЦК и объема крови. Первое предположение о дефиците ОЦК, как правило, базируется на клинических признаках — шоковом индексе Альговера–Брубера, ЦВД (табл. 3-6), локализации и предполагаемом объеме поражений (табл. 3-7).

Более точно определить дефицит ОЦК позволяют лабораторные методы:

Способ 1 (по Moore):

Вместо гематокрита можно использовать гемоглобин или объем крови (ГО). При этом Ht_{должный} составляет 42%, ОЦК_{должный} — 70 мл/кг для мужчин и 60 мл/кг для женщин, Hb_{должный} — 130 г/л, ГО_{должный} — 24 мл/кг.

Способ 2 (метод Филлипса):

где Ht₁ — исходный гематокрит; Ht₂ — гематокрит после струйного введения 300 мл декстрана.

Способ 3 (по объему эритроцитов):

Можно предположить объем кровопотери, опираясь на относительную плотность крови и гематокрит (см. табл. 3-7). Кроме того, до начала инфузионно-трансфузионной терапии для определения объема кровопотери можно использовать номограмму Genkins. Невосполненный объем крови определяют, опуская перпендикуляр из точки пересечения линий гематокрита (график) и массы тела больного (ордината) к оси абсцисс (рис. 3-4).

Компенсация объема циркулирующей крови

В настоящее время при компенсации утраченного ОЦК и восстановлении нормоволемии используют две группы инфузионных сред — кристаллоидные и коллоидные растворы.

Первое документированное использование солевых растворов для лечения холеры относится к 1834 г., когда в журнале Lancet T. Latta опубликовал работу о лечении холеры внутривенным вливанием растворов соды. Позже, в 1869 г., были опубликованы результаты первых экспериментальных исследований И.Р. Тарханова (Россия) и A. Conheim (Германия) по внутривенному использованию растворов поваренной соли у обескровленных лягушек. 10 июля 1881 г. считают датой первого применения инфузионной терапии: в этот день Landerer успешно провел вливание больному изотонического раствора натрия хлорида. Большую роль в развитии инфузионной терапии и появлении коллоидных растворов сыграли военные конфликты ХХ в. Так, во время Великой Отечественной войны фронтовые медики использовали, помимо изотонического раствора натрия хлорида, несколько эквилибрированных (уравновешенных) солевых растворов: Раствор Рингера–Локка^℘ , АМ-4 Бабинского^℘ , смесь Тирода^℘ , нормозаль^℘ и тутофузин^℘ , кровезамещающий раствор ЦОЛИПК № 3^℘ и инфузин ЦОЛИПК^℘ . В настоящее время спектр кристаллоидных инфузионных сред значительно шире. Невысокая стоимость препаратов и более простая технология изготовления, чем у коллоидов, на длительное время сделала кристаллоидные растворы препаратами выбора, в том числе при лечении кровопотери. Кристаллоидные растворы подразделяют на две группы: нормотонические [0,9% раствор натрия хлорида, натрия хлорида раствор сложный (калия хлорид + кальция хлорид + натрия хлорид) (Раствор Рингера^♠ ) и натрия лактата раствор сложный (калия хлорид + кальция хлорид + натрия хлорид + натрия лактат) (Рингер лактат^♠ ), калия хлорид + натрия гидрокарбонат + натрия хлорид (Трисоль^♠ ), калия хлорид + натрия ацетат + натрия хлорид (Ацесоль^♠ ), натрия ацетат + натрия хлорид (Дисоль^♠ ), калия хлорид + магния хлорид + натрия хлорид + натрия фумарат (Мафусол^♠ ) и др.] и гипертонические (7,2% или 7,5% раствор натрия хлорида). Преимущества кристаллоидных растворов хорошо известны. Они непосредственно после введения повышают СВ, хорошо восполняют внесосудистый объем жидкости. Недостатки инфузионной терапии кристаллоидами также хорошо изучены:

При больших объемах инфузионной терапии особое значение приобретают состав и стабилизаторы кристаллоидных растворов, что отразилось в современной концепции сбалансированной инфузии. Сбалансированные кристаллоидные растворы содержат оптимальные (наиболее приближенные к составу плазмы) набор и концентрацию электролитов, что исключает нежелательные изменения электролитов плазмы и развитие гиперхлоремического ацидоза. Современные стабилизаторы — малат и ацетат — утилизируются в любой мышечной ткани, а потребление кислорода при инфузии ниже в 1,5–2 раза по сравнению с использованием лактата. Основное назначение гипертонического раствора натрия хлорида — быстро увеличить ОЦК за счет интерстициальной жидкости и тем самым обеспечить быструю стабилизацию гемодинамики. К дополнительным положительным факторам применения гипертонического раствора следует отнести блокаду активации лейкоцитов и угнетение системного воспалительного ответа, что значительно снижает частоту гнойно-септических осложнений. Отрицательные последствия использования гипертонического солевого раствора — гипернатриемия и гиперосмолярный синдром — ограничивают его использование.

Низкий волемический коэффициент и отрицательные последствия инфузий солевых растворов при острой кровопотере и травматическом шоке стимулировали поиск и разработку более эффективных растворов — коллоидов. К преимуществам коллоидов относят:

В настоящее время группу коллоидов объединяют коллоиды естественного и искусственного происхождения.

Первым из коллоидов, использованных для компенсации смертельной кровопотери, был желатин (Hogan J., 1915). Эффективность препарата оценили как невысокую, в связи с чем в последующие годы активно разрабатывали коллоидные среды на основе других белков животного происхождения: коллоидный инфузин ЦОЛИПК (на основе казеина), лечебную сыворотку по рецепту Н.Г. Беленького, растворы БК-8, КС-120 (на основе белков крови крупного рогатого скота), которые часто провоцировали побочные реакции и осложнения, из-за чего в последующем использование препаратов было прекращено. В настоящее время из синтетических коллоидов на основе белков животного происхождения используют только препараты желатина.

Желатин — это денатурированный белок, получаемый из коллагенсодержащих тканей крупного рогатого скота посредством ступенчатой тепловой и химической обработки. Выделяют три группы современных препаратов на основе желатина — оксиполижелатины, сукцинилированный модифицированный желатин и препараты на основе желатина, приготовленного из мочевины. Технология не исключает возможности вирусного и прионного инфицирования, за исключением модифицированных желатинов. Продолжительность действия сукцинилированного желатина составляет 3–4 ч, объем замещения — 50–70%. В отличие от других производных желатина, сукцинилированный желатин не влияет на коагуляцию, не нарушает функции почек, изоонкотичен и изоосмотичен, не накапливается в ретикулоэндотелиальной системе, не повышает уровень провоспалительных веществ, крайне редко вызывает анафилактические реакции. Учитывая особенности фармакодинамики, взрослому за сутки можно ввести до 200 мл/кг модифицированного желатина.

В 1940-х гг. появилась новая группа коллоидов — синтетические препараты. Первым из них был синтезирован перистон — производное поливинилпирролидона (1940, Германия). Несмотря на высокий волемический коэффициент (до 190%), к концу 1950-х гг. использование препарата было практически прекращено из-за выраженного побочного действия на коагуляцию. В 1944 г. был синтезирован первый декстран (Gronwall A., Ingelman B., Швеция), позже известный под названием макродекс^℘ , а в 1954 г. появился отечественный препарат декстран [Полиглюкин^♠ (ЦОЛИПК)], препараты которого несколько десятилетий были препаратами выбора при лечении шока и острой кровопотери.

Декстран — полимер глюкозы, который продуцируется бактериями Leuconostoc mesenteroides на содержащих сахарозу средах. Препарат для инфузий представляет собой гидролизат нативного декстрана с определенной средней молекулярной массой. Большее распространение получили среднемолекулярные декстраны (средняя молекулярная масса около 70 кДа). Популярность декстранов в 1950–1970-х гг. во всем мире объясняется самым высоким волемическим коэффициентом — до 145–170%. Продолжительность действия наиболее популярного декстрана в нашей стране — декстрана (средняя молекулярная масса — 50 000–70 000 Да) (Полиглюкина^♠ ) сопоставима с другими коллоидами (4–6 ч). Недостатки декстранов хорошо изучены:

Максимальная суточная доза декстрана (средняя молекулярная масса — 50 000–70 000 Да) (Полиглюкина^♠ ) для взрослых составляет 20 мл/кг.

Параллельно с коллоидами на основе белков и синтетических материалов разрабатывали коллоиды растительного происхождения. Первым из них была создана кровезамещающая жидкость на основе 6,5% раствора гуммиарабика (Bayliss W., 1914–1915), который оказался токсичным и дальнейшего распространения не получил. В 1941 г. F.W. Hartman, V. Schelling и H. Harkins предложили использовать растворы пектина. Препараты показали высокую эффективность и высокий риск побочного действия вследствие кумуляции. В конце 1940-х гг. Л.Г. Богомолова, В.И. Шарков, З.А. Чаплыгина и И.И. Корольков предложили гидропектин из яблок, который также не получил широкого клинического применения. М.Н. Лившиц (1932–1933) предложил оригинальный углеводно-коллоидный раствор на основе винограда, который в связи с токсичностью, побочными эффектами также не получил широкого распространения. С 1940-х гг. предпринимались попытки использовать амилопектин^℘ . Похожие разработки проводились и в СССР (раствор АП^℘ , разработанный из картофельного крахмала А.Н. Лепорским и А.В. Макаревичем). Несмотря на высокую эффективность и хорошие результаты экспериментальных исследований, препарат в клинической практике не использовали, растворы амилопектина^℘ не применяли в течение нескольких десятилетий и в практической медицине. Появление нового высокоэффективного препарата амилопектина^℘ в середине 1960-х гг. значительно потеснило декстраны, с 1990-х гг. ГЭК практически вытеснили их из клинической практики.

Источник для производства ГЭК — зерна кукурузы восковой спелости и картофель. ГЭК получают частичным кислотным гидролизом природного крахмала до молекул заданных размеров. Именно гидроксиэтилирование препятствует быстрому расщеплению крахмала, повышает способность удерживать воду и повышать коллоидно-осмотическое давление плазмы, на чем основан плазмозамещающий эффект препаратов. На обмен и свойства ГЭК влияют молекулярная масса, степень замещения и локализация гидроксиэтиловых групп. Обычно в препарате ГЭК 200/0,5 около 30% глюкозных ядер содержат монозамещения, 6% — двойные замещения и 1% — полизамещенные. Чаще всего в препаратах гидроксиэтиловые группы занимают положение С2:С3:С6 в соотношении 5:1:1. Высокомолекулярные фракции ГЭК в крови расщепляются сывороточной амилазой до низкомолекулярных, когда общая молекулярная масса постепенно снижается до 70 кДа. У крахмала 200/0,5 этот процесс занимает около 4 ч.

Преимущества современных ГЭК известны:

Хорошая контролируемость и предсказуемость действия сделала их препаратами выбора при лечении острой кровопотери. В современной клинической практике чаще всего используют ГЭК 200/0,5 и 130/0,4 или 130/0,42 (пента- и тетракрахмалы соответственно).

6% раствор ГЭК 200/0,5 оказывает приблизительно 100% объемзамещающий эффект, продолжительность которого составляет около 4 ч, он постепенно снижается и полностью исчезает через 8 ч. Препараты используют при всех видах гиповолемии, для гемодилюции. Максимальная рекомендованная доза составляет 33 мл/кг в сутки.

10% раствор ГЭК 200/0,5 гиперонкотичен, волемический коэффициент его достаточно высок — около 150%. Эффективное действие продолжается около 4 ч, а общая продолжительность может достигать 10 ч. Показание для применения препарата — выраженная гиповолемия, в том числе обусловленная кровопотерей. Вследствие гиперонкотичности препарат можно использовать при гипоальбуминемии и интерстициальном отеке. Максимальная рекомендуемая доза невелика — всего 20 мл/кг.

6% раствор ГЭК 130/0,4 (0,42): волемический коэффициент около 100%, продолжительность эффективного объема замещения не более 4 ч, а общая продолжительность пребывания в кровотоке после однократной инфузии составляет 6–8 ч. По сравнению с пентакрахмалами тетракрахмалы:

В настоящее время появилась новая группа инфузионных сред — комбинированные препараты на основе коллоида [ГЭК или декстрана (средняя молекулярная масса — 64 000–76 000 Да) (Декстрана 70)] и 7,2% раствора натрия хлорида. По результатам исследований, волемический коэффициент препаратов может составлять 450–700%, что позволяет использовать их в небольшом объеме (так называемая малообъемная реанимация). Препараты предназначены для первоначальной терапии острой гиповолемии. Они быстро увеличивают внутрисосудистый объем за счет интерстициальной жидкости (основное действие гипертонического солевого раствора) и стабилизируют гемодинамику, но вызывают гипернатриемию. Продолжительность волемического эффекта зависит от коллоида, входящего в состав инфузионной среды. В последующем пациенты нуждаются в адекватной инфузионной терапии, контроле и коррекции электролитных расстройств, в противном случае значительно повышается риск полиорганной недостаточности и летального исхода. Несмотря на возлагаемые надежды, при рандомизированном исследовании этих препаратов при геморрагическом шоке не удалось повысить выживаемость больных. После соотнесения риска осложнений и пользы от препаратов исследование было досрочно прекращено.

Существуют различные рекомендации по восполнению кровопотери, базирующиеся на ее объеме (табл. 3-8). Соотношение сред и их выбор в большей степени зависят от этапа операции, на котором проводят инфузию. Так, до остановки кровотечения нерационально использовать эритроцитсодержащие среды и СЗП, если нет прямых показаний к их назначению: острой анемии (<70 г/л), признаков коагулопатии потребления. Поддерживать гемодинамику и периферический кровоток на этом этапе лучше с помощью коллоидных препаратов, вводя их в соотношении 1:1 или 2:1 с кристаллоидами. С увеличением объема кровопотери это соотношение должно увеличиваться в пользу коллоидов. После гемостаза необходимо компенсировать утраченный объем крови (эритроцитсодержащие среды) и факторы свертывания (СЗП). При кровопотере <1 л пациенты не нуждаются в трансфузии, исключая случаи исходных анемий (<70 г/л), гипоальбуминемии и гипокоагуляции.

Вопрос использования эритроцитсодержащих сред при острой кровопотере только кажется простым. Так, зачастую происходит подмена целей, когда гемотрансфузия направлена не на восстановление оксигенации тканей, а на повышение уровня гемоглобина. Само по себе снижение гемоглобина не считается абсолютным показанием к началу гемотрансфузии, оно должно сочетаться с признаками неадекватной оксигенации тканей, резистентной к проводимому восполнению ОЦК инфузионными средами, — метаболическим ацидозом, низким выбросом и явными признаками тканевой ишемии. Современный подход к трансфузии эритроцитов предполагает, что эритроцитсодержащие среды показаны:

Во всех случаях оксигенация дыхательной смеси и объемная инфузионная терапия с высокой скоростью обязательно должны предшествовать гемотрансфузии. Большое значение имеет выбор способа компенсации утраченных эритроцитов. Было установлено, что при кровопотере >40% ОЦК аутогемотрансфузия обладает преимуществами: снижается частота воспалительных и гнойно-септических осложнений, полиорганной дисфункции, быстрее стабилизируются регионарная гемодинамика и тканевый метаболизм в послеоперационном периоде. Интраоперационная аппаратная реинфузия крови (см. соответствующий раздел) не исключает трансфузию донорской крови, особенно у пациентов с исходно большим дефицитом объема.

Рекомендуемая литература

В.В. Голубцов, А.А. Рагимов

Клиническая оценка послеоперационной кровопотери затрудняется влиянием предшествующей анестезии, а также проведением лечебных мероприятий в отделении интенсивной терапии, связанных с особенностями основной патологии и произведенного оперативного вмешательства. Вместе с тем значительная потеря крови возможна и после основного хирургического этапа. С целью уменьшения «дренажной кровопотери» и недопущения возникновения рецидива послеоперационного кровотечения используется следующий алгоритм (табл. 4-1).

Оценка кровопотери по дренажам не всегда позволяет полностью контролировать ее объем. Часть крови может задерживаться в полостях организма, проходимость дренажей может нарушаться в результате образования в них сгустков крови, сдавления или перегиба. В этой связи в первые часы послеоперационного периода контролируют показатели гематокрита и свертывающей системы крови, параметры гемодинамики и газового состава артериальной крови. Выполняют инструментальные диагностические исследования.

Значимой считается потеря по дренажам >70 мл/м² геморрагической жидкости с гематокритом, близким по значению к гематокриту крови, в течение 2–4 ч в отсутствие выраженных нарушений свертывающей системы крови или при наличии признаков гиперкоагуляции. Это является показанием к повторному оперативному вмешательству с целью хирургического гемостаза.

При подозрении на кровотечение в брюшную полость или забрюшинное пространство выполняют ультразвуковое исследование.

У больных, имеющих в анамнезе язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, а также у пациентов с высоким риском развития стрессорных язв при исключении других источников кровотечения устанавливают назогастральный зонд и оценивают цвет стула.

Восполнение послеоперационной кровопотери производят в соответствии с принципами, изложенными в предыдущем разделе.

Поскольку хирургическое кровотечение обычно сопровождается вторичными нарушениями гемостаза, в первые часы при наличии признаков кровотечения проводят консервативную гемостатическую терапию:

За исключением профузного кровотечения, дифференциальная диагностика между хирургической причиной кровотечения и нарушениями гемостаза нередко представляет очень сложную задачу. В этих случаях важно не допустить потери больших объемов крови.

Следствием массивной кровопотери и гемотрансфузии являются ДВС-синдром, синдром системной воспалительной реакции и синдром полиорганной недостаточности.

Если кровотечение продолжается после проведения консервативных мероприятий, вопрос решается в пользу повторного оперативного вмешательства.

Причины развития анемии:

Анемия до поступления и операции. Что касается дооперационной (хронической) анемии, она достаточно подробно рассмотрена выше. Принципиальным можно назвать лишь стремление к преимущественно бескровному ведению таких пациентов, поскольку гемотрансфузионная терапия не является методом выбора в лечении хронической анемии. Исключение составляют пациенты с постгеморрагической анемией, сформировавшейся в дооперационном периоде, и пациенты с критическим снижением уровня гемоглобина, когда возникает не устранимая иными методами гемическая гипоксия.

Продолжающаяся (или возникающая в стационаре) кровопотеря. Потенциальными источниками кровопотери могут стать любые органы и ткани, но наиболее трудно диагностируемые — это кровотечения в ЖКТ и забрюшинном пространстве.

Гемодилюция и секвестрация жидкости. На всем протяжении периоперационного периода пациента неизменно сопровождает инфузионная терапия. Плазмаэспандеры в сочетании с кристаллоидными кровезаменителями обеспечивают стабильность ОЦК и гидратацию интерстициального пространства соответственно. Однако чрезмерная увлеченность вливаниями чревата развитием как патологической гемодилюции, так и отеков.

Адекватная инфузионная терапия должна учитывать состояние системы гемостаза, соблюдать дозировку и необходимое соотношение сред, соответствовать физиологическим и патологическим потерям и быть сбалансированной.

Пример схемы восполнения кровопотери

I степень. Потеря крови — до 25% ОЦК.

Кристаллоиды — до 200–250% объема кровопотери или

ГЭК: кристаллоиды — 1:2.

II степень. Потеря крови — 25–50% ОЦК (до 2500 мл).

ГЭК: кристаллоиды — 1:2 (или Д: кристаллоиды — 1:1,5–2; или Ж: кристаллоиды — 1:1–1,5). СЗП — 10 мл/кг (или Д: кристаллоиды — 1:1,5–2; или Ж: кристаллоиды — 1:1–1,5).

III степень. Потеря крови — 50–75% ОЦК (до 3750 мл).

ГЭК: кристаллоиды — 1:2 (или Д: кристаллоиды — 1:1,5–2; или Ж: кристаллоиды — 1:1–1,5). СЗП — 20 мл/кг.

IV степень. Потеря крови — до 100% ОЦК (до 5000 мл).

ГЭК: кристаллоиды — 1:2 (или Ж: кристаллоиды — 1:1–1,5). Эритроциты СЗП — 1:3. Эритроциты — 2 дозы.

V степень. Потеря крови >150% ОЦК (>7500 мл).

СЗП: кристаллоиды / гемодинамические гемокорректоры. Донорские эритроциты, реинфузия аутокрови. Альбумин 10%, криопреципитат и тромбоцитарная масса.

Ж — желатины, ГЭК — производные ГЭК, Д — декстраны (использование их нежелательно, а в ряде стран полностью исключено из практики).

Вместе с тем инфузия должна быть достаточной и выполнять свое предназначение — стабилизировать гомеостаз. Усредненное соотношение компонентов крови и кровезаменителей приводится многочисленными схемами, которые, впрочем, не имеют принципиальных противоречий.

Сепсис, сниженный эритропоэз в костном мозге и функциональный дефицит железа (табл. 4-2) — возможные и довольно частые причины послеоперационной анемии.

Таким образом, понятно, что взаимосвязь между анемией, ранее имевшейся у пациента и развившейся в результате настоящего заболевания (травмы, операции), а также рядом других состояний, таких как сепсис, авитаминоз или генетически детерминированная анемия, существенно теснее, чем обычно принято считать. Железодефицитная анемия присутствует у 35% больных при поступлении. Как минимум половина этих пациентов нуждается в коррекции. Части из них показана предоперационная трансфузия эритроцитов, если нет доказательств сенсибилизации пациента, с послеоперационным лечением (часто на постгоспитальном этапе) конкретного вида анемии. Но у большинства желательно патогенетическое устранение дефицита железа (1С). Многие, но не все исследования сообщают, что предоперационный прием пероральных ПЖ эффективно повышает концентрацию гемоглобина и снижает периоперативную трансфузию. Хотя перороральные ПЖ подходят для большей части пациентов, для некоторых следует рассматривать внутривенные формы железа, например для пациентов с непереносимостью пероральных форм. Внутривенное железо может обеспечить большее повышение концентрации гемоглобина, чем пероральное железо, и оно хорошо переносится пациентами.

Частый забор крови для лабораторных исследований. Замечено, что к третьему дню пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) изменение концентрации гемоглобина (табл. 4-3) обратно пропорционально тяжести болезни (по АРАСНЕ II).

Из представленных данных видно, что анемия у больных с сепсисом, безусловно, лидировала, однако она нарастала и у остальных больных.

Причина оказалась в заборе крови для лабораторных исследований. Анализ литературы показал, что аналогичным образом проблема выглядит повсеместно (табл. 4-4).

Этот факт невозможно оставить без внимания — необходимо как можно скорее изменить отношение медицинского персонала к забору анализов крови: количество тестов крови в хирургическом ОРИТ может быть снижено по крайней мере на 50% без неблагоприятного влияния на состояние пациента.

Анализ историй болезни пациентов, находившихся в ОРИТ и получивших гемотрансфузию, показал, что в различных клиниках разных стран проблема избыточного переливания крови по-прежнему остается актуальной (табл. 4-5).

Подводя итог этого раздела, уместно задаться вопросом: «Каков минимально допустимый уровень гемоглобина?» Разумеется, однозначного ответа на этот вопрос нет. У большинства больных доставка кислорода адекватна при концентрации гемоглобина 70 г/л и при величине гематокрита 18–25%.

Показания для гемотрансфузии изменяются в зависимости от патологии. Так, наиболее высок порог для переливания у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями или сепсисом (90 г/л). Очевидно, что единого, универсального значения для всех пациентов нет и быть не может, так как единым для всех остается правило: недостаток кислорода (гемоглобина) в крови компенсируется увеличением потока крови через ткани, что выражается известной формулой:

DO₂ = CtaO₂ × Q,

где Q — СВ, а CtaO₂ — содержание в крови кислорода.

В свою очередь, CtaO₂ рассчитывается по формуле:

CtaO₂ = 0,03 × РО₂ + 1,34 × Нb × SO₂ ,

где РО₂ — парциальное давление кислорода, Нb — гемоглобин, SO₂ — сатурация гемоглобина кислородом.

Принимая во внимание то, что компенсаторные возможности сердечно-сосудистой системы у всех пациентов разные, ограничение гемотрансфузии может пагубно сказаться на ряде больных. Надо сказать, что запас прочности у системы крови достаточно высок: остановка сердца обычно не происходит, пока гематокрит не достигает 10%.

Традиционное проведение гемотрансфузии для поддержания уровня гемоглобина >100 г/л (согласно «правилу 10/30», то есть поддержание уровня гемоглобина >10 г/дл, гематокрита >30%) научно не обосновано. Кроме случаев, оговоренных выше, пациенты с нарушениями сердечно-сосудистой системы (сепсис, кардиальная патология, пожилые лица) нуждаются в поддержании уровня гемоглобина не менее 90–100 г/л.

Доступные современные данные показывают, что у всех остальных пациентов от трансфузии можно благополучно отказаться, пока уровень гемоглобина остается >70 г/л (без продолжающегося кровотечения). Эта политика не только безопасна, но и более предпочтительна. Решение о гемотрансфузии должно базироваться на ожидании индивидуальной физиологической выгоды, а не на приверженности произвольному числовому порогу.

В 1995–2001 гг. Canadian Critical Care Trials Group было проведено сравнение двух стратегий гемотрансфузии. Мультицентровое проспективное рандомизированное клиническое исследование, оценивающее влияние на смертность и заболеваемость у больных в критическом состоянии двух стратегий гемотрансфузии: либеральной (поддержание гемоглобина на уровне 100–120 г/л) и ограничительной (поддержание гемоглобина на уровне 70–90 г/л) (табл. 4-6).

При отсутствии существенных различий как по срокам пребывания в палате интенсивной терапии, так и по клиническим признакам, например количеству дней вентиляции, получалось, что переливать кровь ничуть не выгоднее, чем не переливать, во всяком случае при указанных показателях гемоглобина (около 85 г/л). Однако тяжесть синдрома полиорганной недостаточности и госпитальная смертность оказались выше при использовании либеральной стратегии.

Принципиальных различий в переливании крови интра- и послеоперационного периода нет. Однако следует придерживаться ряда правил:

При выявлении анемии необходимо установить ее причину:

Ключевые рекомендации послеоперационного периода

Оценка состояния свертывания крови

Тромботические, как и геморрагические инциденты — возможные послеоперационные осложнения. Этот непреложный факт требует ряда профилактических мер, одной из которых является мониторинг состояния гемостаза.

Сегодня нет убедительных данных, связывающих низкую концентрацию фибриногена плазмы (о чем мы уже говорили в предыдущей главе) и кровотечение в послеоперационном периоде. Как нет и точного прогноза послеоперационной кровопотери при использовании показателей вискоэластических тестов. Но не следует забывать, что часть послеоперационных кровотечений случается в силу хирургических проблем, а другая — как результат нарушений гемостаза. В первом случае основной результат зависит от скорости распознания причины и ее устранения, что лишний раз доказывает целесообразность многопрофильной командной работы. Но вторая проблема решается консервативным путем, при этом фактор времени также является ключевым условием. Важнейшим инструментом в решении этого вопроса выступает применение вискоэластических методов диагностики.

Как и в интраоперационном периоде, выполнение ТЭГ не предотвращает кровотечение, не позволяет абсолютно точно говорить о вероятности его развития и даже не дает исчерпывающих прогнозов, но благодаря применению вискоэластических методов снижается объем теряемой крови, уменьшается потребность в трансфузиях аллогенных компонентов крови после операции, регрессирует смертность.

Таким образом, вискоэластические методы экономичнее и эффективнее стандартных лабораторных тестов (особенно для кардиохирургических и травматологических пациентов).

Послеоперационная диагностика и коррекция анемии

Не следует забывать, что не всякая железодефицитная анемия является постгеморрагической, но всякая постгеморрагическая анемия является железодефицитной. Мы полагаем, что пациентам с анемией, возникшей вследствие хирургического вмешательства, следует непременно назначать внутривенно ПЖ. Исключение могут составить кардиохирургические и ортопедические пациенты, а также лица, оперированные по поводу колоректального рака. Возможно, у этих групп во время операции происходит изменение метаболизма железа, что объясняет неэффективность назначения ПЖ после операции.

Напротив, у пациентов ортопедического, общехирургического, акушерско-гинекологического профиля частота трансфузий была значительно меньше в группе, получавшей ПЖ. Во многих исследованиях было отмечено, что уменьшение потребности в трансфузиях было более заметным у пациентов с анемией по сравнению с пациентами, у которых анемии не было. К тому же было показано, что внутривенное введение железо-сахарозного комплекса и железа карбоксимальтозата не требовало дополнительных расходов.

В настоящее время мало данных, позволяющих предположить, что внутривенное введение железа может быть предпочтительным методом лечения анемии после операции. В РКИ показано, что нормальной концентрации гемоглобина чаще удавалось достичь при внутривенном введении ПЖ, чем при их пероральном приеме. В другом РКИ концентрация ферритина в сыворотке при выписке из медицинского учреждения была выше у тех пациентов, которым вводили ПЖ внутривенно, по сравнению с теми, кто получал их перорально.

Иммунные и неиммунные осложнения, связанные с гемотрансфузией

Несмотря на то что трансфузия компонентов донорской крови в большинстве случаев хорошо переносится, на всех этапах переливания сохраняются риски человеческих ошибок. Основные ошибки в 67,6% случаев связаны с неверной идентификацией пациента, в 32,1% — с неправильным определением группы крови и в 0,4% случаев — с неправильной маркировкой образцов крови.

По данным ежегодного отчета осложнений после переливания компонентов крови за 2016 г., смертность пациентов составляет примерно 1 на 100 тыс. произведенных компонентов крови, причем смертность из-за ошибки персонала составляет 1 из 250 тыс. человек и риск серьезных ПТО — 1 из 20 тыс. человек.

В большинстве случаев это были острые трансфузионные реакции, включавшие в себя анафилактическую реакцию / гиперчувствительность и фебрильные негемолитические посттрансфузионные реакции (ПТР). В настоящее время острые трансфузионные реакции являются основной причиной серьезных осложнений трансфузий компонентов крови. Для трансфузий эритроцитсодержащих компонентов характерны фебрильные реакции; для трансфузий вирус-инактивированной плазмы — аллергические реакции; при трансфузиях концентратов тромбоцитов возможны оба типа осложнений. Гемолитические фебрильные ПТР типичны для трансфузий эритроцитсодержащих компонентов крови, к антигенам которых у реципиента присутствуют аллогенные антитела.

Человеческий фактор продолжает оставаться основной проблемой при трансфузиях. Правильная идентификация пациента и соблюдение основных процедур — основополагающие условия для проведения эффективной и безопасной терапии.

Наиболее распространенная причина гемолитических фебрильных ПТР — это несовместимость по системе ABO, возникающая в результате нарушений процедуры трансфузии, и все они обусловлены клиническими ошибками.

Острые реакции, связанные с переливаниями крови и/или ее компонентов, могут развиться во время проведения биологической пробы, в период гемотрансфузии и в посттрансфузионный период.

Симптомы и признаки ПТР могут быть различной степени тяжести. К основным симптомам относятся:

Если у пациента развиваются новые симптомы во время переливания, то переливание компонентов крови нужно прекратить, но сохранить венозный доступ. Если у пациента развиваются симптомы, угрожающие жизни, после переливания компонентов крови целесообразно установление центрального венозного доступа. Провести мониторинг давления, пульса, частоты дыхания, сатурации кислорода, цвета мочи (при необходимости катетеризировать мочевой пузырь). Идентификационные данные должны быть проведены между пациентом и идентификационным номером донора, группой крови и пробой на совместимость компонента крови. Провести визуальный осмотр компонента крови и оценить тяжесть и симптомы ПТР у пациента.

Обеспечение безопасности основных этапов при проведении гемотрансфузии

До трансфузии:

Перед гемотрансфузией у реципиента берется кровь из вены (3–5 мл) без антикоагулянта, пробирка маркируется: Ф.И.О. больного, возраст, номер истории болезни, отделение, номер палаты, группа и резус-принадлежность, дата взятия. Определяется пригодность компонента на основании осмотра контейнера (сохранность герметичности упаковки, длительность срока хранения, маркировка пакета), макроскопическая оценка содержимого (отсутствие сгустков, хлопьев, признаков гемолиза). Пробы начинают с повторного определения групп крови реципиента и донорского компонента. Далее проводятся холодовая и тепловая пробы. Холодовая проба может проводиться на плоскости, агглютинацией в геле. Существует несколько способов постановки тепловой пробы: в растворе 10% желатина, в растворе 33% декстрана (Полиглюкина^♠ ), в НАГТ (непрямой антиглобулиновый тест), в том числе методом агглютинации в геле. Последний считается наиболее чувствительным методом.

Во время трансфузии:

Правила проведения биологической пробы: однократно переливается 10 мл гемотрансфузионной среды со скоростью 2–3 мл/мин (40–60 капель), затем переливание прекращают и в течение 3 мин наблюдают за пациентом, определяют частоту сердечных сокращений, АД. Эту процедуру повторяют дважды.

Во время гемотрансфузии за больным устанавливается наблюдение со стороны врача или среднего персонала с целью своевременного выявления клинических проявлений ПТР или ПТО.

После трансфузии:

Записи о трансфузии осуществляют в истории болезни (протокол гемотрансфузии) и в журналах проведенных гемотрансфузий.

Один из наиболее эффективных способов уменьшения количества осложнений, связанных с трансфузиями, — это введение ограничительной стратегии, подразумевающей трансфузию только тех компонентов, которые показаны (эритроциты, плазма или тромбоциты), и только в тех случаях, когда это действительно необходимо.

В этой связи надо принять факт, что, помимо директивных документов, регламентирующих деятельность службы крови и клинических рекомендаций, регулирующих оказание медицинской помощи, клиническим подразделениям следует внедрить стандартные операционные процедуры, разработанные под конкретное лечебное учреждение. Не меньшее значение для безопасности пациентов имеет обучение персонала правилам использования компонентов крови, раннему распознаванию реакций, возникающих при трансфузиях компонентов крови, и быстрому реагированию на них.

Считается, что более безопасно привлекать к донорству мужчин, особенно для получения содержащих плазму компонентов. Логика такого плана понятна — предотвратить развитие острого посттрансфузионного повреждения легких, но практическая реализация представляется сомнительной.

Другой, казалось бы, очевидный прием по снижению потребления донорской крови*—* использование аллогенных компонентов крови — согласно данным доказательной медицины приводит к увеличению частоты внутрибольничных инфекций.

И наконец, еще одно благое намерение*—* привлекать доноров-родственников, рассчитывая на их бескорыстие и приверженность здоровому образу жизни. De facto все компоненты, полученные от таких доноров, должны быть облучены, даже если пациент иммунокомпетентен. В противном случае риск ПТО возрастает.

В двух крупных метаанализах проведена оценка влияния пороговых значений гемоглобина (не ниже 70 г/л при ограничительной стратегии и не ниже 90 г/л при либеральной) на трансфузию эритроцитов и на исход лечения. В эти два исследования суммарно были включены 50 самостоятельных работ, в которые вошло >16 тыс. наблюдений. Полученные результаты показали, что ограничительная трансфузионная стратегия хорошо переносится в большинстве клинических ситуаций и приводит к уменьшению количества пациентов, которым выполнялись трансфузии, а также к уменьшению количества доз переливаемых эритроцитов. У пациентов с кровотечениями из верхнего отдела ЖКТ ограничительная стратегия трансфузий способствовала более высокой результативности терапии по сравнению с либеральной стратегией. У пациентов с септическим шоком внедрение ограничительной стратегии трансфузий не повысило результативность терапии, однако способствовало существенному уменьшению объема переливаемых аллогенных эритроцитов и количества связанных с трансфузиями осложнений. У кардиохирургических пациентов в послеоперационном периоде ограничительная стратегия не имела преимуществ перед либеральной стратегией в отношении послеоперационных осложнений и, более того, привела к увеличению 90-дневной летальности. Среди онкохирургических пациентов было показано, что при применении ограничительной стратегии наблюдалось большее количество серьезных осложнений в послеоперационном периоде. Таким образом, делать окончательное заключение для всех групп пациентов пока еще преждевременно.

Лечение посттрансфузионных реакций

Первоначальное лечение ПТР не зависит от классификации, оно должно быть направлено на купирование симптомов и/или клинических признаков. Лечение тяжелых реакций следует проводить незамедлительно, не ожидая результатов исследований ПТР.

Подход с установлением типа ПТР на основании определенной симптоматики имеет определенные сложности. Например, лихорадка может сопровождать многие ПТР: бактериальный шок, возникающий при контаминации компонентов крови, фебрильные негемолитические реакции, острые гемолитические реакции и др. Однако совокупность других признаков позволит дифференцировать эти осложнения. При фебрильных негемолитических реакциях могут быть озноб, тошнота/рвота, но не будет таких признаков, как при острых гемолитических реакциях (прогрессирующая гипотония, вплоть до шока, изменения цвета мочи, развитие полиорганной недостаточности и ДВС). Острый бактериальный посттрансфузионный шок, как правило, связан с температурой прироста >2 °С, что может быть отличием от других реакций, сопровождающихся лихорадкой, которые, как правило, имеют меньшую температуру прироста. У пациента при ПТО, обусловленном бактериальной контаминацией компонента крови, развивается клиника системного воспалительного ответа, в том числе лихорадка, озноб, гиперемия, тошнота и рвота, одышка, тахикардия и гипотония. Симптоматика, как и при острых гемолитических реакциях, может прогрессировать до шока, ДВС и полиорганной недостаточности. Однако, как правило, гемолитические реакции будут характеризоваться наличием признаков гемолиза: гемоглобинемии и гемоглобинурии. Важно помнить, что бактериальный шок может возникнуть у больного с сепсисом и не являться причиной бактериальной контаминации компонента крови. Необходимо передать остатки компонентов крови в бактериологическую лабораторию.

Лихорадка может сопровождать угрожающие жизни ПТО, такие как связанное с трансфузией острое повреждение легких (СТОПЛ) и анафилактические реакции, но в клинической картине этих осложнений преобладающими признаками являются нарушения, связанные с дыханием, или аллергические признаки и симптомы соответственно, а не лихорадка. Для купирования лихорадки используются антипиретики (парацетамол и др.).

Подобно лихорадке, одышка связана со многими ПТО. Дифференциальный диагноз одышки является обширным и может часто осложнять основную патологию пациента, например кардиальную или легочную патологию. ПТО с одышкой как основным симптомом: СТОПЛ, острая волемическая перегрузка (ОВП) и анафилактические реакции. Одышка может возникать также при фебрильных негемолитических реакциях и бактериальных реакциях. Одышка может быть от легкой до тяжелой, угрожающей жизни пациента. При оценке пациента с острой одышкой во время или вскоре после переливания сложно различить СТОПЛ, ОВП и анафилактические реакции, потому что причиной одышки при всех этих ПТО может быть гипоксия. Дифференциальными отличиями ОВП от СТОПЛ и анафилактической реакции являются гипертензия и гиперволемия (повышенное ЦВД, можно увидеть набухание яремных вен), отсутствие лихорадки. При ОВП и анафилаксии могут быть хрипы и стридор, но для анафилаксии, в отличие от ОВП, характерна гипотония. Развитие ОВП часто возникает у пациентов с факторами риска: болезни сердца, почек, пожилой возраст, инфаркт миокарда. Эффективность диуретиков может служить диагностическим критерием, чтобы отличить ОВП от других причин одышки.

Сыпь и другие кожные симптомы

Кожные симптомы наиболее часто связаны с аллергической реакцией. Когда у пациента отмечаются изменения кожи или появляется другая кожная симптоматика, врач должен убедиться, что это не первые симптомы более серьезного ПТО. Изменения кожи могут возникнуть при острой гемолитической реакции, ДВС, бактериальном сепсисе и анафилактической реакции.

Крапивница или сыпь может быть локализованной или распространенной. Наиболее часто она связана с зудом, гиперемией, эритемой или другими, чаще респираторными, симптомами (сухим кашлем, одышкой). Зуд часто сопровождается развитием крапивницы и может быть единственным проявлением аллергической реакции. Распространенный отек, особенно если появляются отек глаз, рта, покалывание кожи, может являться началом более тяжелого проявления анафилаксии, ангионевротического отека гортани, бронхоспазма, анафилактического шока.

Гипотония является угрожающим жизни симптомом ПТО и требует неотложной медицинской помощи. Чаще гипотония возникает при ПТО, проявляющемся шоком, в том числе остром гемолитическом осложнении, анафилактическом осложнении, бактериальном шоке, возникающем при контаминации компонентов крови, связанным с трансфузией острым отеком легких. Изолированная гипотензия как диагноз исключения возникает чаще всего при переливании тромбоцитов и вскоре после трансфузии. Считается, что эти реакции опосредованы брадикинином. Больные, получающие ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, более склонны к этому неблагоприятному осложнению.

Несмотря на сложности, использование подхода на основе симптомов является эффективным средством для определения типа ПТР. В то время как диапазон симптомов и клинических признаков при ПТР обширный, преобладающие симптомы или клинические признаки могут сузить дифференциальную диагностику ПТР. Дальше лабораторные и диагностические исследования помогут подтвердить тип ПТР и в дальнейшем позволят правильно лечить и проводить профилактику ПТР при необходимости лечения больного компонентами и препаратами крови.

Тяжелые реакции

Если предполагаемое ПТО является тяжелым и опасным для жизни, следует немедленно вызвать врача-реаниматолога.

Тяжелая одышка без шока. Необходимо рассмотреть СТОПЛ или ОВП, хотя одышка может быть признаком аллергических реакций, а иногда возникает как необъяснимое осложнение трансфузии и может быть изолированной. Необходимо обеспечить доставку кислорода, а при показаниях — перевод больного на ИВЛ. Первоначальное исследование должно включать рентген грудной клетки и насыщение кислородом. Далее следует провести дифференцировку типа ПТР и лечение (см. лечение при развитии СТОПЛ и других ПТР, проявляющихся одышкой).

Если у пациента выраженная одышка с хрипами или без, необходимо обеспечить доставку кислорода через маску. Если хрипы присутствуют без обструкции верхних дыхательных путей, можно рассмотреть использование ингаляционного распыления аэрозоля с агонистами β₂ -адренорецепторов короткого действия (сальбутамолом). Далее провести дифференцировку типа ПТР и лечение (см. лечение при развитии анафилактоидной реакции, СТОПЛ и других ПТР, проявляющихся одышкой).

Тяжелая гипотония, связанная с одышкой , хрипом или стридором, наводит на мысль об анафилаксии с обструкцией дыхательных путей, особенно если при обследовании выявляются локализованный или генерализованный отек (лица, гортани и др.) и/или крапивница. Это требует немедленного вмешательства: необходимо обеспечить проходимость дыхательных путей, иногда вплоть до ИВЛ, и как можно более быстрое введение эпинефрина (Адреналина^♠ ) внутримышечно. В критических ситуациях эпинефрин (Адреналин^♠ ) следует вводить через центральный венозный доступ, возможен эндотрахеальный путь введения — только врачом-реаниматологом или врачом палаты интенсивной терапии под контролем монитора (электрокардиограммы, АД, пульсоксиметра). Эти манипуляции требуют перевода больного в реанимационное отделение.

Тяжелая гипотензия без клинических признаков анафилаксии и ОВП. Необходимо рассмотреть несовместимость по системе ABO или бактериальное загрязнение. Оба эти осложнения требуют поддерживающей терапии с введением жидкости, возможного введения препаратов для инотропной, почечной и/или респираторной поддержки, а также введения компонентов крови для лечения ДВС с кровотечением. Изолированная гипотензия может возникать при анафилаксии, и тяжелая гипотония может возникать при СТОПЛ. В последнем случае в клинической картине обычно доминирует одышка.

Если у пациента, получающего переливание компонентов крови при кровопотере, развивается гипотония, требуется тщательная клиническая оценка риска гемотрансфузии. Если гипотония вызвана кровотечением, продолжение переливания может спасти жизнь пациенту. Напротив, если компонент крови считается наиболее вероятной причиной гипотонии, переливание необходимо остановить или переключиться на альтернативный препарат (кровезаменители) и начать соответствующее расследование.

Умеренные реакции. В случае реакций, которые считаются умеренными, необходимо остановить гемотрансфузию. Дифференциальный диагноз и исследования аналогичны таковым при тяжелой острой ПТР.

Умеренная лихорадка

Симптомы и признаки определяются как температура ≥39 °C либо повышение ≥2 °C от исходных и/или клинические симптомы, такие как озноб, судороги, миалгия, тошнота или рвота. Бактериальное загрязнение или гемолитическая реакция маловероятны, если реакция является временной и пациент быстро восстанавливается после симптоматического лечения. Эти осложнения следует рассмотреть, если симптоматическое лечение не помогло устранить лихорадку, возникшую на переливание компонентов крови. Лечение реакции, возникающей вследствие бактериальной контаминации компонентов крови и гемолитической реакции: см. соответствующие разделы методического пособия.

Умеренные аллергические симптомы

Это могут быть такие симптомы, как анафилаксия и одышка, но недостаточно тяжелые, чтобы быть опасными для жизни. Лечение антигистаминными препаратами, при одышке — использование кислородной терапии и ингаляционного распыления аэрозоля с агонистами β₂ -адренорецепторов короткого действия (сальбутамола) может быть достаточно эффективным для купирования умеренных аллергических реакций.

Легкие реакции

Они определяются как отсутствие опасных для жизни симптомов или незначительное изменение клинических признаков, например изолированная лихорадка ≥38 °C, или повышение температуры тела на 1–2 °C от исходного уровня, и/или зуд или сыпь, но без других признаков. Если реакция легкой степени тяжести, например изолированный рост температуры без ознобов, тяжелых проявлений или других изменений в состоянии реципиента, врач-трансфузиолог должен оценить состояние больного, назначить лечение для купирования лихорадки (парацетамол или другие жаропонижающие препараты). В случае реакций с кожными проявлениями, такими как зуд или сыпь, без каких-либо других признаков используются антигистаминные средства. В каждом случае должна быть проведена оценка рисков применения для продолжения лечения больного компонентами крови. Больные с аллергическими реакциями на компоненты крови должны быть проконсультированы врачом-аллергологом. Для предотвращения в последующем возможных реакций, связанных с переливанием крови, можно провести премедикацию с антигистаминными препаратами и глюкокортикоидами. Переливание может быть возобновлено под пристальным наблюдением врача, скорость введения должна быть медленной.

Необходимо помнить, что появление любых реакций, у которых есть очевидное альтернативное объяснение симптомов/признаков, во время гемотрансфузии может быть обусловлено основной патологией или сопряженным лечением (одновременное с гемотрансфузией введение других лекарственных препаратов, выполнение манипуляций и др.).

Лечение гемолитической посттрансфузионной реакции или осложнения

Лечение гемолитической ПТР и осложнения зависит от клинической тяжести реакции. Тяжесть гемолитической реакции зависит от интенсивности гемолиза. Степень разрушения эритроцитов зависит от объема перелитых эритроцитов, от уровня содержания антител (величины титра антител) у реципиента, принадлежности антител к классу и субклассу иммуноглобулинов, от уровня компонентов комплемента в крови у реципиента и способности антител фиксировать комплемент и др. Некоторые антитела вызывают разрушение несовместимых эритроцитов в течение нескольких часов или даже минут, другие снижают продолжительность жизни клеток всего на несколько дней, а третьи заметно не влияют на срок жизни эритроцитов. Наиболее тяжелые ПТО обусловлены антителами к антигенам эритроцитов АВО, Резус и Кидд. Антитела системы АВО чаще являются иммуноглобулинами М, которые вызывают внутрисосудистый гемолиз. Антитела системы Резус и Кидд относятся к иммуноглобулинам G, чаще субклассов G1 и G3. Данные субклассы стимулируют адгезию, фагоцитоз и лизис эритроцитов моноцитами, чаще вызывают внесосудистый гемолиз.

Терапия гемолитической ПТР и осложнения включает лечение:

Ликвидация гипотензии и обеспечение адекватного кровоснабжения почек является главной задачей лечения этого осложнения, так как если удастся предотвратить шок и правильно провести лечение, то можно избежать развития полиорганной недостаточности. Лечение гипотензии проводят низкими дозами допамина (Допмина^♠ ) (<5 мкг/кг в минуту), такие дозы увеличивают СВ и расширяют сосуды почек, более высокие дозы не рекомендуются, так как вызывают сужение кровеносных сосудов почек за счет прессорных эффектов допамина.

Использование глюкокортикоидных препаратов для лечения ПТО связано не только с противошоковым и противовоспалительным эффектом этих препаратов, но и, в большей степени, с их иммуносупрессивным и цитотоксическим действием (препятствуют взаимодействию антител с антигенами). Длительность и доза глюкокортикоидов (преднизолона, метилпреднизолона, дексаметазона) подбирается индивидуально в зависимости от тяжести клинических проявлений.

Адекватность почечной перфузии контролируют по почасовому диурезу (при шоке должен быть установлен мочевой катетер). Скорость выведения мочи должна быть >100 мл/ч в первые сутки лечения после ПТО. Этого можно достичь, используя метод форсированного диуреза: в качестве растворов для внутривенного введения используется изотонический раствор натрия хлорида либо другой солевой раствор, и назначаются диуретики для стимуляции диуреза (фуросемид в дозе 40–80 мг для взрослого либо 1–2 мг/кг для ребенка). Важно не допускать гипергидратации больного. Можно повторить назначение фуросемида, при этом гидратация должна быть адекватной. Если в течение нескольких часов в ответ на введенную жидкость диурез продолжает оставаться неадекватным, то возможно, что у больного развился острый тубулярный некроз. Методику форсированного диуреза прекращают и используют другие методы лечения острой почечной недостаточности (гемодиализ, гемодиафильтрацию).

Плазмаферез направлен на удаление из циркуляции крови реципиента иммунных комплексов, продуктов разрушенных клеток, свободного гемоглобина, продуктов деградации фибрина. Объем удаленной плазмы должен составлять не менее 1–1,5 ОЦК реципиента с параллельным введением донорской СЗП.

Лечение ДВС-синдрома осуществляется с использованием компонентов донорской крови: СЗП и нативной плазмы, криопреципитата, в некоторых случаях может понадобиться назначение концентрата тромбоцитов. Контролируют лечение ДВС-синдрома с помощью анализа коагулограммы, ориентируясь на референтные значения к наборам реагентов, используемых в лечебно-профилактическом учреждении.

Меры профилактики гемолитического ПТО.

Врач, назначающий трансфузию компонентов донорской крови, должен оценить все риски, связанные с гемотрансфузией, и сравнить их с ожидаемым терапевтическим эффектом. Персонал, участвующий в назначении и проведении гемотрансфузий, должен уметь диагностировать трансфузионную реакцию или осложнение, чтобы в случае ее возникновения немедленно принять меры для купирования и лечения возможного ПТО.

Лечение при развитии анафилактической и анафилактоидной реакции

Меры профилактики аллергических реакций:

Лечение при развитии фебрильной негемолитической реакции

Лейкодеплеция из компонентов крови предотвращает большинство фебрильных реакций. В дозе эритроцитов, предназначенной для трансфузии, не должно содержаться >5×10⁸ лейкоцитов. Методы удаления лейкоцитов из гемотрансфузионной среды: отмывание, фильтрация, удаление лейкоцитов снятием лейкотромбоцитарного слоя после центрифугирования.

Лечение связанного с трансфузией острого повреждения легких

Данный вид осложнения надо дифференцировать от циркуляторной посттрансфузионной перегрузки объемом и кардиологического отека легких. Отличительными параметрами СТОПЛ являются: отсутствие повышенного АД и повышенного ЦВД, нет признаков ишемии миокарда на электрокардиограмме, нет повышения маркеров ишемии миокарда — креатинкиназы и тропонина.

Специфического лечения СТОПЛ не существует.

Нецелесообразно использовать диуретики, так как отек не связан с переполнением ОЦК. Назначение диуретиков может вызвать гипотензию, снижение сердечного ритма, понижение легочного капиллярного давления.

Меры профилактики СТОПЛ: отвод доноров от донации крови или отдельных ее компонентов, вызвавших СТОПЛ.

Лечение трансфузионно обусловленной болезни «трансплантат против хозяина»

Меры профилактики болезни «трансплантат против хозяина»:

Ключевые рекомендации

Поскольку на сегодняшний день альтернатив переливанию крови нет, лучший способ избежать гемотрансфузии — снизить потери и, соответственно, потребность в крови, для чего применяются меры профилактики:

Рекомендуемая литература

В.В. Голубцов, А.А. Рагимов

Сердечно-сосудистая хирургия

I. Антитромбоцитарная терапия

Ацетилсалициловая кислота (Аспирин ^♠)

Продолжение приема ацетилсалициловой кислоты (Аспирина^♠ ) вплоть до начала операции может обладать рядом преимуществ: она ослабляет окислительные и воспалительные реакции и хорошо переносится пациентами. Другой положительный эффект — уменьшение ишемического повреждения тканей сердца в ходе операции. Специальное исследование выявило, что среди пациентов, которые принимали ацетилсалициловую кислоту (Аспирин^♠ ) вплоть до операции аортокоронарного шунтирования, и аналогичной группы пациентов, которые прекратили прием ацетилсалициловой кислоты (Аспирина^♠ ) за 5 дней до операции, не было существенных различий по величине кровопотери в периоперационном периоде. Не наблюдалось также различий в выживаемости и в частоте рецидивов сердечно-сосудистых заболеваний в течение 4 лет наблюдения. Но выживаемость без стенокардии была значительно выше в группе, которая принимала ацетилсалициловую кислоту (Аспирин^♠ ) до момента операции.

Клопидогрел

Установлено, что применение клопидогрела в течение 5–7 дней приводило к увеличению риска кровотечения, трансфузий компонентов крови и частоты повторных операций, не уменьшая при этом количества случаев инфаркта миокарда в послеоперационном периоде. Кроме того, наблюдалась более высокая смертность среди пациентов, которые продолжали прием клопидогрела вплоть до операции.

Впрочем, такая терапия может применяться для пациентов с высоким риском тромбоза стентов. Так, в одном мультицентровом наблюдательном исследовании сообщалось, что прекращение антитромбоцитарной терапии приводило к существенному росту неблагоприятных сердечно-сосудистых инцидентов и летальных исходов, при этом существенного уменьшения случаев кровотечений не наблюдалось. Известно, что продолжение антитромбоцитарной терапии [ацетилсалициловой кислотой (Аспирин^♠ ), клопидогрелом] вплоть до выполнения сердечно-сосудистых операций приводило к увеличению кровопотери, риск повторных эксплоративных вмешательств в связи с кровотечениями был низок.

Однако надо понимать, что кардиохирургические операции обладают наиболее высоким риском как кровотечений, так и тромбозов. Следовательно, в других областях хирургии заключения не столь категоричны.

II. Антифибринолитическая терапия

Апротинин, транексамовая кислота и ε-аминокапроновая кислота

Для оценки безопасности применения апротинина в сравнении с другими антифибринолитическими препаратами проведен метаанализ 106 РКИ и 11 наблюдательных исследований (общее число пациентов — 43 270). Анализ по большей части оказался малорезультативным, хотя авторы отметили, что у пациентов, получавших апротинин, смертность была выше, чаще развивалась почечная недостаточность, чем у пациентов, которые принимали другие препараты или не принимали никаких антифибринолитических препаратов. Авторы полагают, что вопрос о безопасности апротинина в кардиохирургии остается открытым и перед его назначением лечащим врачам необходимо оценить соотношение пользы и рисков его применения. Результаты терапии 33 тыс. пациентов свидетельствуют, что смертность может быть повышена при применении апротинина у пациентов, относящихся к группам низкого и среднего риска, по сравнению с применением TXA и АКК.

TXA является антифибринолитическим средством, снижающим послеоперационную кровопотерю и частоту трансфузий эритроцитов и реторакотомий при операциях искусственного кровообращения. Руководства по кардиохирургии рекомендуют рутинное использование TXA при операциях у взрослых. Однако единого мнения о режиме дозирования TXA нет. Так, в 64 РКИ и 18 обсервационных исследованиях общей численностью почти 50 тыс. пациентов были выявлены 73 различные схемы приема TXA с общей дозой от 5,5 мг/кг до 20 г. Максимальный эффект TXA для снижения послеоперационной кровопотери составил 40% (95% доверительный интервал, от 34 до 47%), а EC₅₀ составил 5,6 мг/л (95% достоверный интервал, от 0,7 до 11 мг/л). Значения воздействия при низкодозовых режимах приближались к 80% эффективной концентрации, тогда как при высокодозовых режимах они превышали 90% эффективной концентрации. Предсказанная кумулятивная кровопотеря до 48 ч после операции различалась всего на 58 мл между двумя режимами, а абсолютная разница в скорости переливания эритроцитов составила 2%. По сравнению с отсутствием TXA схемы с низкими и высокими дозами увеличивали риск судорог в 1,2 и 2 раза соответственно. Однако увеличение абсолютного риска было клинически значимым только в контексте длительной операции на открытом сердце.

Низкие дозы TXA, по-видимому, являются подходящим режимом для уменьшения исходов кровотечения при шунтирующих операциях. Хотя это заключение следует интерпретировать с осторожностью.

Было показано, что и АКК, и TXA помогают уменьшить кровопотерю в послеоперационном периоде. Однако при применении АКК значительно возрастал риск повреждения почек и почечной недостаточности, а при применении TXA — риск развития судорог.

При проведении кардиохирургических вмешательств у детей преимущества применения TXA не так очевидны, как у взрослых. Большой метаанализ показал лишь незначительное уменьшение количества трансфузий у пациентов, получавших TXA.

Не во всех исследованиях были получены доказательства преимущества использования TXA. В проспективном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании были сформированы 3 группы: 1-я группа, получавшая TXA; 2-я группа, получавшая малые дозы апротинина; и контрольная группа, получавшая изотонический раствор натрия хлорида. Неудивительно, что объем отделяемого из торакального дренажа и количество трансфузий эритроцитов и концентрата тромбоцитов были значимо меньше в первых двух группах. Вместе с тем уменьшение количества трансфузий СЗП наблюдалось только в группе, получавшей апротинин. Авторы исследования пришли к выводу, что применение малых доз апротинина более эффективно уменьшает величину кровопотери, чем TXA.

Напротив, высокие дозы TXA достоверно снизили потребность в гемотрансфузиях, объем кровопотери, а по некоторым данным и количество повторных операций, тогда как между малыми и средними дозами различий получено не было ни в величине кровопотери, ни в выраженности фибринолиза, оцениваемого по концентрации D-димера и показателям ТЭГ.

Местное применение TXA также возможно, оно приводит к значительному уменьшению кровопотери и сокращению количества трансфузий эритроцитов. На потребление других компонентов эффект не распространяется [214]. Логично предположить, что комбинированное применение TXA внутривенным и местным введением по сравнению с только внутривенным введением может дать положительный эффект. Действительно, такие работы проводились, и было доказано, что в группе, в которой проводилась комбинированная терапия, наблюдалось значительное уменьшение кровопотери через 3, 6 и 12 ч после операции. Впрочем, этот вопрос, по признанию самих же авторов, требует дополнительных исследований.

III. Заместительная терапия факторами свертывания

Концентрат антитромбина

Предоперационная инфузия антитромбина до достижения плазменной активности 120% способствует уменьшению гепаринорезистентности, не оказывая побочных эффектов и предотвращая уменьшение активности антитромбина в плазме в послеоперационном периоде [201]. В обзоре, в котором сравнили эффективность антитромбина и СЗП при лечении пациентов с резистентностью к гепарину, установлено, что при применении антитромбина риски развития TRALI ниже, а эффективность выше, и его требуется вводить в более низких дозах. Однако достоверных доказательств мало, а отказаться от использования СЗП в пользу назначения антитромбина (АТ) на сегодняшний день пока не удалось.

Концентрат фибриногена

Между концентрацией фибриногена и развитием кровотечения в послеоперационном периоде существует взаимосвязь. Предоперационное определение концентрации фибриногена является слабым предиктором кровотечения после операции. Для уменьшения количества случаев нецелесообразных вмешательств может быть использована пороговая концентрация фибриногена плазмы — 2,5 г/л. Однако большинство исследований заключает, что рекомендации по надлежащей терапии еще окончательно не сформированы.

Гепарин натрия (Гепарин^♠) – протамина сульфат (Протамин^♠)

Было показано, что пациентам, которым выполняли плановые операции на клапанах сердца, при подборе доз гепарина натрия (Гепарина^♠ ) и протамина сульфата (Протамина^♠ ) более эффективно использовать оценку состояния гемостаза методами, проводимыми непосредственно у постели больного, чем с использованием стандартного подхода, основанного на определении активированного времени свертывания. Так, частота тяжелых кровотечений была ощутимо меньше. Обнаружено, что уменьшить кровопотерю в послеоперационном периоде можно путем измерения протамина на основании двух независимых титрований протамина сульфата (Протамина^♠ ) – гепарина натрия (Гепарина^♠ ), первое из которых проводится сразу после отключения от аппарата искусственного кровообращения, а второе — через 5 мин после введения первой дозы протамина сульфата (Протамина^♠ ) .

Десмопрессин

В недавно проведенном двойном слепом РКИ (n =102) оценили влияние DDAVP на объемы кровопотери в послеоперационном периоде и на процесс агрегации тромбоцитов: в группе лечения получали DDAVP в дозе 0,3 мкг/кг, а в контрольной группе — 0,9% раствор натрия хлорида. В ходе операции у пациентов, получающих DDAVP, отмечено значительное уменьшение объема кровопотери в 6-часовом послеоперационном периоде. Использование DDAVP приводит к уменьшению частоты трансфузий СЗП, однако практически не влияет на агрегацию тромбоцитов и частоту трансфузий эритроцитсодержащих компонентов или концентратов тромбоцитов.

Концентрат фактора XIII

Применение концентрата фактора XIII не влияло ни на количество случаев, когда можно было отказаться от трансфузий, ни на потребность в трансфузиях, ни на количество повторных хирургических вмешательств.

Концентрат фибриногена

Концентрат фибриногена более эффективен для уменьшения интенсивности кровотечения, чем трансфузии СЗП и концентрат тромбоцитов. Исследования среди пациентов со сложными сердечно-сосудистыми операциями показали, что после введения концентрата фибриногена под контролем FIBTEM интенсивность интраоперационного кровотечения уменьшается. Коагулопатия разведения — актуальное бремя для пациентов после аппарата искусственного кровообращения, когда на фоне низкой плазменной концентрации фибриногена развивается кровотечение. Для коррекции этого состояния используется как концентрат фибриногена, так и криопреципитат. Оба препарата хорошо переносятся пациентами и могут эффективно применяться для предупреждения и лечения кровотечения в течение 48 ч после операции. Примечательно, что ряд исследователей считает сопоставимой эффективность концентрата фибриногена и криопреципитата. В крупном ретроспективном когортном нерандомизированном исследовании применение концентрата фибриногена при сложных кардиохирургических вмешательствах не оказало положительного эффекта ни на объемы кровопотери, ни на частоту трансфузий, хотя при этом не отмечено и рисков развития осложнений. Авторы предположили, что такие результаты могли получиться из-за малой дозы и позднего введения концентрата фибриногена. Они рекомендовали провести дальнейшие РКИ, посвященные этой проблеме.

Концентраты протромбинового комплекса

Болюсное введение КПК способствует уменьшению кровопотери и количества трансфузий эритроцитов и значительному уменьшению потребности в трансфузиях СЗП и концентратов тромбоцитов в послеоперационном периоде. Между этими двумя препаратами не обнаружено существенных различий между эффектами от КПК и фактора rFVIIa ни в отношении числа случаев серьезных осложнений, ни в отношении смертности пациентов. У получавших rFVIIa пациентов наблюдалась несколько бо́льшая потребность в трансфузиях концентратов тромбоцитов.

rFVIIа

Известно, что rFVIIa может эффективно применяться для уменьшения периоперационного кровотечения, но в то же время существует риск развития тяжелых осложнений и летального исхода вследствие его применения.

Плюсы терапии rFVIIa очевидны: уменьшение объема кровопотери и отделяемого из торакального дренажа, а также уменьшение потребности в трансфузиях и эффективная профилактическая терапия. Минусы столь же очевиды, сколь и фатальны — частые почечные и неврологические осложнения. В обсервационном исследовании по методу «случай–контроль» было проведено сравнение группы пациентов, получавших rFVIIa (n =144) во время операции или в послеоперационном периоде, и пациентов в аналогичной контрольной группе (n =359). Среди получавших rFVIIa смертность в стационаре составила 40%, в контрольной группе — 18%.

Фактор IX

В ретроспективном исследовании установлено, что у пациентов, получавших периоперационно фактор IX, наблюдалось существенное уменьшение количества отделяемого по дренажам из грудной полости, однако на трансфузии компонентов крови применение фактора IX не оказало влияния.

Аллогенные компоненты крови (свежезамороженная плазма, концентрат тромбоцитов и криопреципитат)

Интраоперационное применение обогащенной тромбоцитами аутологичной плазмы оказывает гемостатический эффект. Ряд исследований показал, что в группе пациентов, которым переливали такой компонент, количество трансфузий аллогенных эритроцитов и частота развития осложнений были значительно меньше, чем в контрольной группе. Однако эффективность применения обогащенной тромбоцитами аутологичной плазмы не является абсолютно доказанной.

Что касается применения криопреципитата, его использование приводит к увеличению плазменной концентрации фибриногена и прочности фибринового сгустка при операциях на аорте у пациентов с глубокой гипотермией и циркуляторным шоком.

Традиционное использование СЗП не обладает достаточной эффективностью и не уменьшает 30-дневную смертность в кардиохирургии.

Количество трансфузий СЗП, концентратов тромбоцитов и эритроцитсодержащих компонентов крови можно уменьшить, если лечение основано на показателях ТЭГ/РОТЭМ. К сожалению, в настоящее время слишком мало доказательств эффективности применения алгоритмов вмешательства, основанных на определении показателей ТЭГ/РОТЭМ, но есть работы, доказывающие, что потребность в трансфузиях можно уменьшить за счет внедрения методов тестирования у постели больного в предоперационном и интраоперационном периоде (с помощью метода мультиканальной импедансной агрегометрии, ТЭГ, РОТЭМ). Выявлено значительное уменьшение количества трансфузий компонентов крови в интервенционных группах по сравнению с контрольной группой. Авторы также отметили, что положительный эффект был больше у тех пациентов, которые получали антагонисты аденозиндифосфат-рецепторов в течение 5 дней до операции.

Фибриновый герметик (фибриновый клей)

Сравнение гемостатической эффективности фибринового клея, состоящего из тромбина и фибриногена, с традиционными методами местного гемостаза у пациентов, которым выполнялись кардиохирургические вмешательства, показало, что использование клея снижает количество трансфузий компонентов крови, однако не было обнаружено различий между группами в величине кровопотери ни во время операции, ни в послеоперационном периоде.

Ключевые рекомендации

Акушерство и гинекология

Акушерские кровотечения

Лечение анемии в послеродовом периоде

Анемия развивается почти в 29% случаев в III триместре беременности. Кровотечение в периродовом периоде является основным фактором риска развития тяжелой анемии в послеродовом периоде, при этом трансфузии в периродовом периоде могут затруднить родоразрешение.

Периродовые кровотечения требуют принятия срочных мер, так как именно запоздалая диагностика, а следовательно, и лечение являются основными причинами материнской смертности от кровотечений. Очень важно, чтобы проблема периродового кровотечения решалась многопрофильной бригадой специалистов, осведомленных о рисках и обученных осуществлять раннее распознавание периродовых кровотечений.

В случае периродовых кровотечений следует придерживаться протокола, включающего терапию утеротониками, хирургические и/или эндоваскулярные вмешательства и терапию прокоагулянтами. Те же протоколы позволяют рано начинать использовать компоненты крови. Субоптимальный гематокрит в острой фазе акушерского кровотечения приводит к органной дисфункции.

Хотя не было окончательного решения по определению пороговых значений концентрации гемоглобина для начала гемотрансфузии, рекомендованы пороговая концентрация гемоглобина 80 г/л в качестве триггера и поддержание концентраций гемоглобина в диапазоне от 70 до 80 г/л. Однако следует признать: количество гемотрансфузий в последнее время значительно возросло.

Концентрация гемоглобина коррелирует с баллами, полученными при оценке по шкале физической утомляемости качества жизни, связанного со здоровьем, у женщин в течение первой недели после родов. Тем не менее трансфузии у пациенток с низкой концентрацией гемоглобина без клинических признаков анемии мало влияют на физическую утомляемость. В таких случаях рекомендовано применение ограничительной стратегии (пороговое значение гемоглобина — 70 г/л), что, по-видимому, хорошо переносится и оправданно, кроме случаев острой кровопотери.

Кровесбережение (cell salvage)

Кровесбережение с реинфузией (cell salvage) хорошо переносится при акушерских кровотечениях при условии, что принимаются меры для предотвращения резус-изоиммунизации. Использование периоперационного кровесбережения с реинфузией отмытых эритроцитов при кесаревом сечении может способствовать уменьшению потребности в гомологичных трансфузиях в послеоперационном периоде и сокращению длительности пребывания пациенток в стационаре. При акушерских кровотечениях рутинное применение данного протокола позволяет собрать аутологичную кровь у пациенток, а затем вернуть отмытые эритроциты. Затраты на терапию акушерских кровотечений при применении метода реинфузии могут быть снижены, поскольку уменьшается потребность в трансфузиях аллогенных эритроцитов.

Внутривенные препараты железа

Для поддержания требуемой концентрации гемоглобина и снижения количества переливаемых компонентов крови требуется некая альтернатива трансфузии. Для пациенток с умеренной анемией (концентрация гемоглобина <95 г/л) и тяжелой анемией (концентрация гемоглобина <85 г/л) благоприятный эффект оказывает внутривенное введение ПЖ, позволяющее быстрее достичь восстановления концентрации гемоглобина до требуемых значений, чем при пероральном приеме железа. Внутривенное введение ПЖ способствует снижению синдрома усталости на 4, 8 и 12-й неделе после родов.

Кровотечение в периродовом периоде: мониторинг и терапия свертывания крови

Измерение концентрации фибриногена

Плазменная концентрация фибриногена уменьшается по мере увеличения объема кровопотери, поэтому данный показатель может использоваться в качестве маркера нарушений системы гемостаза. Концентрацию фибриногена плазмы <2 г/л у рожениц следует рассматривать как фактор риска периродового кровотечения. Однако неизвестно, могут ли низкая концентрация фибриногена или уменьшенная прочность фибринового сгустка способствовать прогрессии периродового кровотечения или они отражают тяжесть кровотечения и требуемые для его лечения усилия. Определение концентрации фибриногена на момент развития родов имеет небольшое прогностическое значение, а после состоявшегося кровотечения — огромное.

Такие функциональные показатели фибриногена, как FIBTEM MCFи FIBTEM A5, в равной степени ассоциируются с осложнениями и необходимостью трансфузий при периродовых кровотечениях. Концентрации фибриногена коррелируют с установленной кровопотерей, с величиной максимальной амплитуды в тесте каолин-ТЭГ, а также с показателями FIBTEM MCF и с FIBTEM A5.

Количество тромбоцитов

Уменьшение количества тромбоцитов в динамике или их количество <100 на 10⁹ /л на момент начала родов, особенно в сочетании с плазменной концентрацией фибриногена <2,9 г/л, указывают на высокий риск периродового кровотечения и трансфузий компонентов крови. Большая кровопотеря всегда вызывает существенную тромбоцитопению и требует назначения тромбоцитарного концентрата.

Активированное частичное тромбопластиновое время и протромбиновое время

Дородовое определение маркеров внешнего и внутреннего пути свертывания является слабым предиктором развития периродового кровотечения. Однако интранатально имеет большую прогностическую ценность: как АЧТВ, так и ПТВ значимо коррелируют с ожидаемой кровопотерей при периродовом кровотечении.

Методы вискоэластического исследования гемостаза

Вискоэластические исследования позволяют получить результаты уже через 5–15 мин и выявить акушерскую коагулопатию, являются более быстрыми по сравнению со стандартными лабораторными тестами. ТЭГ и РОТЕМ представляют собой равноценный тест, позволяющий количественно определить параметры фибринового сгустка. При массивных акушерских кровотечениях максимальная прочность сгустка (MCF) значительно снижена.

Максимальная амплитуда, определенная методом ТЭГ с каолином, коррелирует с ожидаемой кровопотерей и концентрацией фибриногена. Когда кровопотеря достигает 2000 мл, то на ТЭГ наблюдаются уменьшение максимальной амплитуды, замедление скорости образования сгустка (удлинение показателя R) и пониженная фибринолитическая активность (30%).

При помощи тромбоэластометрии можно диагностировать нарушения всех известных звеньев гемостаза — от коагуляции до фибринолиза, что позволяет быстро начать терапию TXA концентратом фибриногена, КПК, СЗП и концентратами тромбоцитов.

Гиперфибринолиз

При периродовом кровотечении может повышаться содержание продуктов деградации фибрина (D-димера), однако имеется мало доказательств наличия гиперфибринолиза при тяжелых периродовых кровотечениях по сравнению с нетяжелыми периродовыми кровотечениями. Вспоминая вышеупомянутое — ТЭГ достаточно эффективно показывает активность фибринолитического звена.

Гемостатическая терапия акушерских кровотечений

Трансфузии СЗП, концентратов тромбоцитов и криопреципитата могут рассматриваться как маркеры тяжести кровотечения и требуемых для трансфузий объемов эритроцитсодержащих компонентов крови. Цель использования всех продуктов — поддержать выработку тромбина и фибриногена путем замены факторов. Делается это как можно скорее, зачастую даже без получения результатов подтверждающих лабораторных тестов.

Свежезамороженная плазма, криопреципитат и тромбоциты

Алгоритм терапии акушерских кровотечений включает в себя трансфузии СЗП при МНО >1,5, трансфузии концентратов тромбоцитов при количестве тромбоцитов <25×10⁹ в 1 л, трансфузии криопреципитата при концентрации фибриногена <0,8–1 г/л. По-видимому, риск развития TRALI повышен у тех пациенток, у которых во время беременности наблюдались гипертонические расстройства и которым потребовались гемотрансфузии после родов.

Так же как и в случае с другими продуктами, обоснование использования СЗП основано на ее использовании у тяжелых больных в неотложных ситуациях — при массивной кровопотере. Было разработано большое количество протоколов, некоторые из них используют фиксированное соотношение 1:1 между эритроцитами и СЗП, другие рекомендуют добавление пула тромбоцитов, также в пропорции 1:1:1. Современные руководства рекомендуют поддерживать количество тромбоцитов >50×10⁹ л⁻¹ во время активного кровотечения. Это означает, что инфузию следует начинать, как только количество достигнет 75×10⁹ л⁻¹ . Количество тромбоцитов <75×10⁹ л⁻¹ очень редко встречается во время беременности (за исключением случаев отслойки плаценты, эмболизации околоплодными водами, тяжелой преэклампсии или иммунной тромбопении). Следовательно, стратегия экстренного введения компонентов в соотношении 1:1:1, по-видимому, оправдана не во всех случаях.

Донорская плазма имеет содержание фибриногена 2 г/л. Эта концентрация приводит к снижению уровня фибриногена и концентрации фактора VIII и фактора Виллебранда после введения и, как следствие, создает эффект разведения. Таким образом, большинство женщин будут получать продукты с низким содержанием фибриногена — возможно, ниже, чем их собственный уровень фибриногена.

Современные руководства не делают различий в отношении этиологии акушерского кровотечения; большинство патологических состояний, которые могут осложниться кровотечением (отслойка плаценты, эмболизация околоплодными водами, разрыв матки), требуют эмпирических мер по использованию, так как ожидается значительная кровопотеря. Напротив, в случае атонии матки или разрыва шейки не ожидается ранних изменений гемостаза, и поэтому эмпирическое использование плазмы в этих случаях считаем неоправданным. Введение СЗП в заранее определенных соотношениях можно считать полезным при травмах родовых путей.

Использование СЗП под контролем АЧТВ/ПТВ имеет серьезные недостатки, так как, если мы будем ждать достижения триггерного соотношения, когда коэффициент АЧТВ/ПТВ достигает 1,6, вероятно, будет слишком поздно начинать инфузию плазмы.

В отношении инфузии СЗП, основанной на FIBTEM A5, был опубликован алгоритм (измерение функционального фибриногена через 5 мин) при массивном кровотечении (>2500 мл). Алгоритм рекомендует немедленное введение концентрата фибриногена в случае FIBTEM A5 <7 мм, что соответствует очень низкому уровню фибриногена в плазме у беременной женщины. Эта практика является альтернативой экстренной трансфузии СЗП и тромбоцитов. Если кровотечение не купировано, рекомендуется рассмотреть возможность введения фибриногена, определив FIBTEM A5 <12 мм. С помощью этого протокола заметно снижается использование всех компонентов крови, уменьшается количество осложнений, связанных с переливанием крови.

Производить заместительную терапию фибриногеном следует лишь при периродовом кровотечении, протекающем с гипофибриногенемией. Плазменная концентрация фибриногена у беременных, как правило, повышена (приблизительно 5 г/л), тем не менее в настоящее время неизвестно, можно ли использовать в акушерстве триггер для коррекции пороговых значений фибриногена >1,5–2 г/л. Функциональные свойства фибриногена могут нарушаться в результате дилюции, локального или диссеминированного потребления. При наличии акушерского кровотечения лечащему врачу следует определить его причину и предположить наличие нарушений в системе гемостаза. Средняя доза для введения составляет от 2 до 4 г фибриногена. В ретроспективном исследовании было показано, что концентрат фибриногена так же эффективен для терапии гипофибриногенемии, как и криопреципитат, но концентрат фибриногена, по-видимому, обладает более быстрым действием.

В РКИ, в которое были включены пациентки с послеродовыми кровотечениями и средней прогнозируемой кровопотерей 1500 мл и нормальной концентрацией фибриногена в плазме, не выявлено преимуществ проведения ранней предупредительной терапии 2 г концентрата фибриногена по сравнению с плацебо. Улучшить исход лечения пациентов можно при помощи заместительной терапии препаратами фибриногена под контролем FIBTEM. При применении концентрата фибриногена в акушерстве не сообщалось о случаях развития неблагоприятных побочных реакций.

В ряде стран криопреципитат используют для поддержания уровня фибриногена >1–1,5 г/л в тех случаях, когда введение концентрата фибриногена оказывается недостаточным. Однако использование именно концентрата фибриногена является эффективным и безопасным назначением. Доза криопреципитата может увеличить уровень фибриногена в плазме на 0,5 г/л, хотя это зависит от потребления последнего. В любом случае доза также зависит от уровня фибриногена в плазме, которого мы намереваемся достичь.

В дополнение к фибриногену криопреципитат содержит высокую концентрацию фактора VIII, фактора Виллебранда и фактора XIII. Концентрат фибриногена используется для коррекции гипофибриногенемии во время акушерской кровопотери.

Для повышения уровня фибриногена на 1 г/л требуется примерно 60 мг/кг криопреципитата, хотя в случае дополнительного потребления или разбавления полученные эффекты могут быть ниже.

Метаанализ, опубликованный в 2012 г., с включением шести рандомизированных клинических исследований, в которых не участвовали акушерские пациентки, показал, что введение криопреципитата уменьшает объем кровотечения и потребность в переливаниях, но не смертность.

Концентрат протромбинового комплекса

КПК содержит факторы свертывания крови II, VII, IX и X и в некоторых случаях используется при акушерских кровотечениях off-label.

КПК может быть связан с тромботическими осложнениями у беременных и небеременных пациенток, поэтому его применение должно быть хорошо обосновано (соотношение риска и пользы) и всегда проводиться после консультации с гематологом.

В настоящее время исследования использования КПК и фибриногена в акушерстве все еще не потеряли своей актуальности.

Транексамовая кислота

Введение TXA имеет высокую степень рекомендации (1B) и поддерживается рядом международных научных обществ. Было показано, что применение TXA уменьшает количество кровотечений и потребность в переливании крови при неакушерском массивном кровотечении. Его применение в акушерстве до настоящего времени дискутабельно, хотя он все чаще используется в повседневной практике, учитывая благоприятные результаты, полученные при серьезных операциях и родовых травмах.

На сегодняшний день существуют лишь небольшие исследования, подтверждающие использование TXA в акушерстве. Исследование WOMAN — это проспективное двойное слепое многоцентровое исследование, целью которого было изучение использования TXA на ранних стадиях массивной акушерской кровопотери. В исследовании участвовали 20 тыс. женщин. Основная цель исследования — оценить показатели смертности и частоты гистерэктомии: варьируют ли они в зависимости от того, используется TXA или нет. Это исследование поможет прояснить полезность TXA в отношении прогрессирования кровотечения.

Во время беременности фибринолитическая активность снижена. Нарушенный фибринолиз ассоциируется с осложнениями, например отслоением плаценты с дородовым кровотечением. Предотвратить развитие подобных осложнений можно при помощи антифибринолитической терапии, проводимой профилактически перед влагалищными родами, перед кесаревым сечением или при развитии послеродового кровотечения. В недавно проведенном РКИ было показано, что введение TXA перед кесаревым сечением позволяет уменьшить кровопотерю в периоперационном периоде. Применение TXA при периродовом кровотечении способствует уменьшению объема кровопотери, продолжительности кровотечения и, возможно, уменьшает потребность в трансфузиях. В недавно проведенном метаанализе установлено, что только в небольшом количестве исследований у пациенток, получавших TXA, наблюдались неблагоприятные побочные реакции, включая тромбоэмболии и судороги; побочные эффекты со стороны ЖКТ также чаще встречались у принимавших TXA, чем у принимавших плацебо.

Фактор rFVIIa

В течение ряда лет существует большой интерес к использованию рекомбинантного фактора VII для лечения угрожающих жизни акушерских кровотечений. Одно из таких показаний off-label — предотвращение необходимости гистерэктомии, что, впрочем, идет вразрез с рекомендациями производителя.

Королевский колледж акушеров и гинекологов Великобритании рекомендует использовать рекомбинантный фактор VII при условии, что показатели свертываемости крови должны быть нормализованы: уровень фибриногена в плазме >1 г/л и количество тромбоцитов >20×10⁹ л⁻¹ .

Фактор rFVIIa может рассматриваться как препарат второй линии в гемостатической терапии наряду с такими методами, как маточная тампонада, наложение компрессионных швов на матку, лигирование сосудов малого таза, интервенционная радиология. В клинических наблюдениях и ретроспективных исследованиях авторы высказываются за применение rFVIIa по незарегистрированным показаниям при тяжелых акушерских кровотечениях. В РКИ было показано, что при послеродовом кровотечении введение rFVIIa в дозе 60 мкг/кг способствовало уменьшению потребности в проведении интервенционной терапии второй линии, но при этом приводило к увеличению риска тромбоэмболии у каждой из 20 пациенток. Кокрейновский обзор связал использование фактора VII с возникновением артериальных и венозных тромботических явлений и рекомендует ограничить его использование контролируемыми клиническими испытаниями.

Ключевые моменты и рекомендации

Травма и нейрохирургия

Гемоглобин

Анализы гемоглобина (Hb) или гематокрита (Hct) являются частью основного диагностического обследования пациентов с травмами. Предположение о том, что первоначальный тест на Hb/Hct для обнаружения массивного кровотечения связан с низкой чувствительностью, было опровергнуто. Оба теста тесно коррелируют с развитием геморрагического шока.

Исходно низкий уровень гемоглобина является одним из прогностических критериев для массивной трансфузии с использованием шкалы Tash и Vandrome. Доказано, что начальный Hct при травме более тесно связан с потребностью в переливании крови, чем другие параметры и является надежным параметром для определения кровопотери, а динамичное снижение Hct может отражать продолжающееся кровотечение.

Holstein и соавт. показали, что уровень гемоглобина <80 г/л у пациентов с травмой таза был связан с повышенной смертностью. Острая анемия может играть неблагоприятную роль в процессе свертывания крови, поскольку низкий уровень гематокрита может уменьшить активность тромбоцитов, потенциально негативно влияя на их активацию. В недавнем исследовании была продемонстрирована сильная корреляция между уровнями фибриногена и Hb.

Эритроциты

Доставка кислорода к тканям напрямую связана с концентрацией гемоглобина; поэтому можно ожидать, что снижение гемоглобина повысит риск тканевой гипоксии. Однако при острой нормоволемической анемии возникают компенсаторные реакции, включающие макро- и микроциркуляторные изменения кровотока и рекрутирования капилляров, поэтому последствия низкого гемоглобина с точки зрения оксигенации тканей трудно предсказать на основании параметров макроциркуляторной гемодинамики и уровня гемоглобина. Это было продемонстрировано у пациентов с геморрагическим шоком, у которых переливание эритроцитов могло улучшить микроциркуляцию и оксигенацию тканей независимо от макроциркуляции и уровня гемоглобина.

Эритроциты являются переносчиками кислорода и модуляторами сосудистого тонуса и микроциркуляции. Эритроциты играют фундаментальную роль в согласовании снабжения микрососудов кислородом с местной потребностью тканей в кислороде. Кроме того, эритроциты могут способствовать гемостазу, влияя на биохимическую и функциональную реакцию активированных тромбоцитов и поддерживая образование тромбина.

Влияние уровня Hct на свертывание крови полностью не выяснено. Резкое снижение уровня Hct приводит к увеличению времени кровотечения с восстановлением при повторной трансфузии. Это может быть связано с присутствием на поверхности мембран эритроцитов фермента эластазы, который может активировать фактор свертывания крови IX. Исследования, в которых оценивались пороговые значения гемоглобина для переливания крови у пациентов с травмой, неизменно обнаруживали, что рестриктивные стратегии переливания крови (пороговые значения гемоглобина от 70 до 90 г/л) так же безопасны, как и либеральные стратегии (пороговые значения ≥90 г/л), или даже более безопасны, за исключением пациентов с острым коронарным синдромом.

В исследовании Transfusion Requirements in Critical Care Canadian Critical Care Trials Group была проанализирована группа пациентов с травмами. Ограничительный режим переливания крови (триггерный уровень гемоглобина <70,0 г/л) привел к меньшему количеству трансфузий по сравнению с либеральным режимом трансфузии (триггерный уровень гемоглобина <100 г/л) и оказался безопасным. Однако не наблюдалось статистически значимого преимущества в отношении полиорганной недостаточности или посттравматических инфекций. Нельзя исключать, что количество перелитых единиц эритроцитов просто отражает тяжесть травмы, тем не менее во многих исследованиях было показано, что переливание эритроцитов связано с повышенной смертностью, повреждением легких, повышенным уровнем инфицирования и почечной недостаточностью у пациентов с травмой.

Высказывались опасения по поводу безопасности ограничительных трансфузионных стратегий у пациентов с ЧМТ. В двух систематических обзорах, опубликованных в 2012 г., подчеркивалось отсутствие научных данных высокого уровня для специфического триггера гемотрансфузии при тяжелой ЧМТ. Ретроспективный обзор данных, собранных у 1158 пациентов с Hb >100 г/л и баллом по шкале ШКГ ≤8 при отсутствии геморрагического шока, показал, что переливание эритроцитарной массы было связано с худшими исходами (28-дневная выживаемость, выживаемость без острого респираторного дистресс-синдрома, 6-месячный неврологический исход).

Эпоэтин бета (Эритропоэтин ^♠ )

Рассмотрим альтернативные методы повышения гемоглобина. Эритропоэтический ответ притуплен у пациентов с травмой, поэтому введение эпоэтина бета (Эритропоэтина^♠ ) кажется привлекательным вариантом. В первом проспективном рандомизированном исследовании у пациентов ОРИТ (n =1302, 48% пациентов с травмами) было выявлено значительное снижение процента трансфузий эритроцитов — с 60,4 до 50,5% (p <0,001) и снижение среднего количества единиц эритроцитов, перелитых из двух до одного (p <0,001). В подгруппе пациентов с травмами 28-дневная смертность также была снижена. В последующем проспективном рандомизированном исследовании у пациентов ОРИТ (n =1460, 54% пациентов с травмами) значительного снижения трансфузий эритроцитов не наблюдалось, но тромботические осложнения были выше у пациентов, получавших эпоэтин бета (Эритропоэтин^♠ ). Однако это различие наблюдалось исключительно у пациентов без профилактики гепарином натрия (Гепарином^♠ ).

В большинстве исследований по ЧМТ эпоэтин бета (Эритропоэтин^♠ ) не уменьшал количество пациентов с тяжелой неврологической дисфункцией, частоту переливания эритроцитов, а также не увеличивал частоту тромбоза глубоких вен нижних конечностей. Интересно, что лечение эпоэтином бета (Эритропоэтином^♠ ) пациентов в критическом состоянии с травмой привело к существенному снижению смертности, что было опубликовано в недавнем метаанализе.

Препараты железа

Метаболизм железа также изменяется после травмы, при этом железо не полностью доступно для кроветворения. Ни метаболизм железа, ни его доступность полностью не изучены после травматического повреждения, и дело осложняется тем, что некоторые белки, такие как ферритин, активируются после травмы как часть острофазового ответа. Таким образом, внутривенное введение железа может представлять собой еще один привлекательный вариант стимулирования кроветворения и компенсации потерь. Действительно, исследования, оценивающие эффект внутривенного введения железа с или без сопутствующего назначения эпоэтина альфа, показали снижение трансфузий эритроцитов, послеоперационных инфекций, продолжительности пребывания в больнице и смертности у пациентов со скелетной травмой. В то время как внутривенное введение железа кажется многообещающим, пероральное введение железа в значительной степени неэффективно у этой категории пациентов. Однако недавнее многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование в периоперационном периоде перелома шейки бедра не показало, что железа карбоксимальтозат с эпоэтином бета (Эритропоэтином^♠ ) или без него вызывает снижение трансфузии эритроцитов, несмотря на значительное повышение уровня гемоглобина при выписке и через 60 дней после выписки. В рандомизированном плацебо-контролируемом слепом исследовании у пациентов с анемией в интенсивной терапии раннее внутривенное введение низких доз железа карбоксимальтозата по сравнению с плацебо не приводило к значительному снижению потребности в переливании эритроцитов во время пребывания в стационаре. У пациентов, получавших внутривенно ПЖ, концентрация гемоглобина в больнице была значительно выше.

Местные кровоостанавливающие мероприятия

В настоящее время доступен широкий спектр местных кровоостанавливающих средств для использования в качестве дополнения к традиционным хирургическим методам для контроля кровотечения. Эти местные средства могут быть особенно полезны, когда доступ к месту кровотечения затруднен. Местные гемостатические средства включают продукты на основе коллагена, желатина или целлюлозы, фибрин и синтетические клеи или адгезивы, которые можно использовать как при наружном, так и при внутреннем кровотечении, в то время как кровоостанавливающие средства на основе полисахаридов и неорганические гемостатики по-прежнему в основном используются и одобрены для наружного кровотечения.

При использовании местных гемостатических средств следует учитывать несколько факторов, таких как тип хирургической процедуры, стоимость, тяжесть кровотечения, статус коагуляции и специфические характеристики каждого средства. Некоторых из этих агентов следует избегать при аутотрансфузии, и необходимо учитывать несколько других противопоказаний. Способность каждого агента контролировать кровотечение первоначально изучалась на животных, но постепенно накапливается все больше клинического опыта применения местных гемостатиков на людях.

Мониторинг коагуляции

Стандартный мониторинг коагуляции включает раннее и повторное определение ПТВ, количества тромбоцитов и уровня фибриногена по Клаусу. ПТВ измеряет активность внешнего пути свертывания крови (факторы II, VII и X), что приводит к увеличению значения ПТВ, тогда как когда любой из этих факторов снижен. Традиционно тестирование ПТВ и МНО применяется для всех пациентов, кроме тех, кто лечился АВК.

Поскольку для травматической коагулопатии характерно удлинение ПТВ, было показано, что значения ПТВ при поступлении коррелируют со степенью шока и позволяют прогнозировать клинический исход при наличии травматического кровотечения.

Peltan и соавт., например, обнаружили, что острая коагулопатия поражала 50% пациентов с травматическим кровотечением, определяемым как отношение ПТВ/МНО >1,2, и у 21% пациентов, если травматическая коагулопатия определялась как МНО >1,5. В последнем случае прослеживалась значительная связь со смертностью от разных причин (геморрагического шока, венозной тромбоэмболии и полиорганной недостаточности). В результате ПТВ/МНО используется для оценки тяжести травматической коагулопатии и необходимости переливания крови.

David и соавт. предполагают, что значение МНО, равное 1,5, может быть использовано для старта введения СЗП или КПК.

В недавнем систематическом Кокрейновском обзоре Hunt и соавт. не нашли доказательств точности ТЭГ и обнаружили очень мало доказательств в поддержку точности РОТЕМ, поэтому не смогли дать какие-либо рекомендации по использованию этих методов. В другом систематическом обзоре Da Luz и соавт. пришли к выводу, что в обсервационных исследованиях имелись лишь ограниченные данные, подтверждающие использование вязкоэластических методов (ВЭМ) для диагностики ранней травматической коагулопатии. Хотя эти тесты могут быть использованы для прогнозирования переливания продуктов крови, смертность и другие важные исходы для пациентов могут быть не затронуты.

Соответствие между результатами ВЭМ и стандартных тестов на коагуляцию также остается предметом дискуссий. Некоторые исследования обнаруживают приемлемое соответствие между результатами, в то время как ряд других исследований показывают значительные расхождения даже между различными ВЭМ.

Если ожидается дисфункция тромбоцитов, в дополнение к ВЭМ следует использовать функциональные тесты определения тромбоцитов, например импедансную агрегатометрию цельной крови.

В конце концов, новые устройства для измерения концентрации фибриногена могут стать новым средством для оценки травматической коагулопатии. Несколько мониторов находятся в разработке и могут составить конкуренцию ВЭМ в ближайшем будущем.

Растущее использование антикоагулянтов, и в частности так называемых ПОАК (независимых от витамина К), представляет растущую проблему в условиях травматического кровотечения, поскольку эти препараты могут существенно осложнить степень и динамику кровотечения. Ретроспективно ранее существовавшие нарушения свертывания крови, как врожденные, так и приобретенные, например из-за приема антикоагулянтов, были связаны с повышенной смертностью у пациентов с травмой головы и без нее (43% против 17%). В то время как антикоагулянты и антитромбоцитарные агенты могут быть оценены с помощью измерений МНО и анализов функции тромбоцитов, на сегодняшний день не существует общедоступной и проверенной (быстрой) системы тестирования для любого из ПОАК, которая связана со значимой чувствительностью и специфичностью. Стандартное определение МНО удлиняется у пациентов, получающих антикоагулянты. Если время и количество самой последней дозы дабигатрана^℘ неизвестны, нормальные значения тромбинового времени, экаринового времени свертывания крови и разбавленного тромбинового времени предполагают отсутствие дабигатрана^℘ в клинически значимых концентрациях.

Нормальный стандартный тест на анти-Ха может также исключить прием (или эффективность) анти-Ха-агента (ривароксабана, апиксабана, эдоксабана^℘ , бетриксабана^℘ ). Если эти тесты затягиваются, следует провести разведенное тромбиновое время или специфический тест на анти-Ха. Хромогенные тесты на активность анти-фактора Ха можно использовать для оценки концентрации ингибиторов фактора Ха в плазме (апиксабана, эдоксабана^℘ , ривароксабана), но они требуют калибровки с помощью реагентов, специфичных для вещества.

Мониторинг функции тромбоцитов

Травматические повреждения связаны с дисфункцией тромбоцитов. К сожалению, ни агрегатограмма, ни стандартная ВЭМ достоверно не отражают функциональное состояние тромбоцитов. Агрегометрия светопропускания, считающаяся «золотым стандартом» оценки функции тромбоцитов, неадекватна при острых состояниях. Доступны несколько устройств оценки функции тромбоцитов, такие как анализатор функции тромбоцитов (PFA-100®), импедансная агрегометрия с несколькими электродами цельной крови, анализ реактивности тромбоцитов (например, VerifyNow®), сосудорасширяющий фосфопротеин. Различные тесты этих анализаторов охватывают различные аспекты функции тромбоцитов и, следовательно, не являются взаимозаменяемыми при оценке реактивности тромбоцитов. Тем не менее эти устройства могут быть полезны для выявления фармакологически индуцированного ингибирования тромбоцитов у пациентов с травмами, у которых неизвестен предшествующий прием антитромбоцитарных средств, например у пациентов без сознания или со спутанным сознанием, а также у пациентов с неясной приверженностью к лечению.

Полезность анализа функции тромбоцитов для прогнозирования исхода или стратификации пациентов с травмами с более высоким риском кровотечения, которым впоследствии может помочь переливание, до конца не ясна. Роль различных устройств для оценки функции тромбоцитов в проведении гемостатической терапии не установлена, а данные противоречивы. Отсутствие согласованности между исследованиями, приведенными выше, указывает на то, что существует острая необходимость в будущих проспективных исследованиях, которые изучают потенциальную пользу мониторинга функции тромбоцитов у пациентов с травмами, и их использование можно рекомендовать только в качестве дополнения к стандартному лабораторному мониторингу.

Волемическая стратегия

Общепризнано, что во время начальной фазы геморрагического травматического шока стратегия ограничения объема должна поддерживаться растворами кристаллоидов. Основная причина этого заключается в том, что все коллоидные растворы могут изменять гемостаз. Однако, если кровотечение является чрезмерным, а кристаллоиды в сочетании с вазопрессорами неспособны поддерживать базовую тканевую перфузию, инфузии коллоидов представляют собой еще один, хотя и спорный вариант восстановления перфузии.

По крайней мере на начальном этапе лечения и в рамках стратегии восполнения ограниченного объема рекомендуется введение кристаллоидов. Опубликованные к настоящему времени данные показывают, что сбалансированные кристаллоидные растворы предпочтительнее 0,9% раствора натрия хлорида, особенно при введении в больших количествах. У пациентов с ЧМТ следует избегать применения гипотонических растворов, кристаллоидов и коллоидов. Если малообъемная реанимация не может восстановить целевое АД, несмотря на дополнительное применение норэпинефрина (Норадреналина^♠ ), или если необходима экстенсивная реанимация на внутрибольничном этапе лечения первичной травмы, это может быть достигнуто с помощью сбалансированного введения больших объемов кристаллоидов или их комбинации с коллоидами. Сбалансированные кристаллоидные растворы большого объема не связаны независимо с полиорганной недостаточностью.

Напротив, ретроспективное исследование показало, что реанимация с использованием не менее 1 л кристаллоидов на единицу эритроцитов, по-видимому, связана со снижением общей смертности. Однако в настоящее время неясно, следует ли использовать коллоиды, если кристаллоиды не восстанавливают целевое АД. Гипертонические солевые растворы не имеют преимуществ перед другими, менее дорогими кристаллоидами. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что гипертонические солевые растворы безопасны, но не улучшают ни выживаемость, ни неврологический исход после ЧМТ.

Антифибринолитические агенты

TXA представляет собой синтетический аналог лизина, который является конкурентным ингибитором плазминогена. TXA распределяется во всех тканях, а период полувыведения из плазмы составляет 120 мин. Клиническая рандомизация антифибринолитической терапии при значительном кровотечении (CRASH-2) оценивала влияние раннего введения короткого курса TXA на смертность, сосудистые окклюзионные события и введение переливания продуктов крови пациентам с травмами, у которых было кровотечение или риск значительного кровотечения. В исследовании состояли 20 211 взрослых пациентов с травмами, значительным кровотечением. Пациенты были рандомизированы для получения либо TXA (нагрузочная доза — 1 г в течение 10 мин с последующей инфузией 1 г в течение 8 ч), либо соответствующего плацебо в течение 8 ч после травмы. Смертность от всех причин была снижена с помощью TXA на 1,5%; риск смерти от кровотечения снизился на 0,8%, а количество смертей от кровотечения — на треть, в основном за счет предотвращения гибели в течение первых 24 ч.

Риск тромбоза после использования аналогов лизина TXA и АКК был серьезной теоретической проблемой; однако CRASH-2 (клиническая рандомизация антифибринолитической терапии при значительном кровотечении) показала, что частота тромбоэмболий не изменилась, в то время как артериальные тромбозы, особенно инфаркт миокарда, были ниже при использовании TXA. Использование TXA для предотвращения или лечения кровотечения было изучено примерно у 1 млн пациентов без увеличения частоты тромбоза.

Нежелательных явлений при использовании TXA при CRASH-2 не было описано, хотя у пациентов, перенесших операцию на сердце, получавших значительно более высокие дозы TXA, чем рекомендовано здесь, была описана повышенная частота судорог. Это может отражать роль фибринолитических молекул как нейротрансмиттеров.

Незапланированный подгрупповой анализ данных CRASH-2 показал, что раннее начало лечения (≤1 ч после травмы) значительно снижает риск смерти от кровотечения (на 2,5%). Лечение, проводимое от 1 до 3 ч, также снижало риск смерти от кровотечения на 1,3%. Лечение, назначенное через 3 ч, повышало риск смерти от кровотечения на 1,3%; поэтому рекомендуется вводить TXA в течение 3 ч после травмы. А. Гайе-Агерон и др. показали, что польза TXA была более заметной, когда ее вводили как можно раньше после травмы, и ее эффективность снижалась на 10% каждые 15 мин с момента травмы.

Чтобы обеспечить раннее введение TXA, необходимо спланировать введение TXA на догоспитальном этапе. Рассмотрев эффективность догоспитальной TXA, исследователи показали, что она снижает 24-часовую и 30-дневную смертность и частоту тромбоэмболических событий, хотя авторы и пришли к выводу, что необходимо дальнейшее изучение.

Если TXA ограничивается протоколами массивных трансфузий или используется только у пациентов, клинически оцененных как пациенты высокого риска, то, по оценкам, только 40% потенциальной популяции, которая получит пользу от этого лечения, получат лечение. Таким образом, TXA следует назначать всем пациентам с травмой и значительным кровотечением. Таким образом, TXA следует включать в каждый институциональный «протокол лечения травм», а не в протоколы «массивной кровопотери» или «большого кровотечения». Недавно было показано, что польза от введения TXA на месте происшествия не зависит от тяжести травмы. Рекомендуем как можно скорее вводить TXA, не дожидаясь результатов ТЭГ или других тестов.

Экономическая эффективность TXA у пациентов с травматическим повреждением была рассчитана в трех странах: это Танзания как страна с низким уровнем дохода, Индия как страна со средним уровнем дохода и Великобритания как страна с высоким уровнем дохода. Стоимость введения TXA 1000 пациентов составила 17 483 долларов США в Танзании, 19 550 долларов — в Индии и 30 830 долларов — в Великобритании. Предполагаемая дополнительная стоимость введения TXA на каждый дополнительный год жизни составила 48, 66 и 64 доллара в Танзании, Индии и Великобритании соответственно.

АКК также является синтетическим аналогом лизина, активность которого в 10 раз слабее, чем у TXA. Его вводят в нагрузочной дозе 150 мг/кг с последующей непрерывной инфузией 15 мг/кг в час. Начальный период полувыведения составляет 60–75 мин, поэтому препарат следует вводить путем непрерывной инфузии для поддержания его терапевтического уровня до тех пор, пока риск кровотечения не уменьшится. Этот агент является потенциальной альтернативой TXA, если TXA недоступен. Из соображений безопасности использование апротинина не рекомендуется у пациентов с кровоточащей травмой теперь, когда было показано, что TXA эффективна и безопасна.

Поддержка коагуляции

Хотя было описано несколько общих патофизиологических механизмов, которые приводят к связанной с травмой коагулопатии, важно быстро определить тип и степень нарушений у отдельного пациента. Успех раннего целенаправленного управления коагуляцией — в снижении трансфузий и улучшении исходов.

Начальная коагуляционная реанимация

Нынешняя концепция реанимации пациентов с массивным кровотечением с немедленной поддержкой коагуляции была введена в 2005 г. В соответствии с протоколом рекомендовалось немедленное введение компонентов коагуляции в соотношении 1:1:1 для эритроцитов, плазмы и тромбоцитов до тех пор, пока не будут доступны лабораторные данные, необходимые для корректировки терапии. В последующие годы наилучшая начальная стратегия поддержки коагуляции стала предметом споров и были предложены две разные стратегии. Основываясь на результатах 37 исследований, Восточная ассоциация хирургии травм рекомендует переливание равных количеств эритроцитов, плазмы и тромбоцитов на ранней эмпирической фазе реанимации. Тем не менее другие авторы, в основном в Европе, решительно поддерживают использование концентрата фактора свертывания крови в качестве первой линии начальной коагуляционной реанимации у пациентов со значительным кровотечением. Несколько европейских исследований попытались сравнить эти две стратегии; однако на сегодняшний день нет надежных данных и нельзя сделать окончательный вывод. Небольшое одноцентровое РКИ «Обратное исследование коагулопатии, вызванной травмой, с использованием концентратов фактора свертывания крови или свежезамороженной плазмы», в котором сравнивали реанимацию на основе плазмы и концентрата фактора, недавно было прекращено досрочно после того, как промежуточный анализ выявил потенциальный вред для пациентов, рандомизированных в группу «плазменная рука».

Начальная реанимация обычно определяется как период между поступлением в отделение неотложной помощи и получением результатов мониторинга коагуляции (скрининг коагуляции, уровень фибриногена и/или ВЭМ и количество тромбоцитов). Однако в последние годы исследования были сосредоточены на потенциальном преимуществе поддержки коагуляции уже на догоспитальном этапе либо путем переливания СЗП, либо назначением фибриногена.

Многие авторы согласны с тем, что раннее и агрессивное переливание плазмы снижает смертность. Проспективное многоцентровое исследование, включавшее большую популяцию пациентов, перенесших массивное переливание крови, показало, что высокие соотношения СЗП/эритроциты и тромбоциты/эритроциты связаны с улучшением выживаемости, даже если учитывать зависимость от времени. Однако оптимальное соотношение СЗП/эритроциты и тромбоциты/эритроциты оставалось спорным. Исследование Pragmatic, Randomized Optimal Platelet and Plasma Ratios — рандомизированное клиническое исследование с участием 680 пациентов с травмами — сообщило, что не было различий в общей выживаемости между ранним введением плазмы, тромбоцитов и эритроцитов в соотношении 1:1:1 (СЗП/тромбоциты/эритроциты) по сравнению с 1:1:2. Однако у большего числа пациентов в группе 1:1:1 был достигнут «анатомический» гемостаз, и меньшее число пациентов продолжало терять кровь в первые сутки. Раннее использование тромбоцитов и высокий уровень использования СЗП в группе 1:1:1 не были связаны со значительным увеличением частоты осложнений.

Осложнения, связанные с лечением СЗП, включают перегрузку кровообращения, связанную с переливанием крови, несовместимость группы крови по системе ABO, передачу инфекционных заболеваний (включая прионные заболевания) и легкие аллергические реакции. TRALI представляет собой тяжелый побочный эффект, связанный с присутствием лейкоцитарных антител в перелитой плазме. Риск TRALI был значительно снижен за счет отказа от использования плазмы женщин с беременностью в анамнезе. Передача инфекционных заболеваний может быть сведена к минимуму за счет использования вирус-инактивированной плазмы.

Дальнейшие разногласия касаются использования плазмы для коррекции сниженного уровня фибриногена, связанного с геморрагическим шоком. Гемостаз критически зависит от фибриногена как субстрата для образования сгустка и лиганда для агрегации тромбоцитов. Фибриноген является единственным фактором свертывания крови, который чаще и раньше поражается при коагулопатии, вызванной травмой. Многие пациенты с кровоточащей травмой и коагулопатией, вызванной травмой, имеют истощение фибриногена ниже уровней, рекомендованных в настоящее время для терапевтического приема. Отдельные исследования продемонстрировали, что уровни фибриногена <1,5 г/л обнаруживаются у 73% пациентов с госпитализацией с уровнем гемоглобина <100 г/л и у 63% пациентов с избытком оснований ниже шести.

Хотя плазма содержит все факторы свертывания, введение плазмы пациентам с кровотечением не приводит к последовательной коррекции каких-либо показателей функции сгустка и может снижать уровень фибриногена, но не может способствовать значительному повышению коагуляции.

Низкий уровень фибриногена связан с более высокой внутрибольничной смертностью. Напротив, выживаемость улучшается при введении фибриногена.

Концентрат фибриногена широко используется в Европе для быстрого восстановления уровня фибриногена. Для самой начальной поддержки коагуляции в ожидании результатов ТЭГ или лабораторных тестов было предложено ввести 2 г фибриногена, чтобы имитировать ожидаемое соотношение 1:1, соответствующее первым четырем единицам эритроцитов, и потенциально скорректировать гипофибриногенемию, если она уже есть. Экспериментальные данные показывают, что введение фибриногена не подавляет синтез эндогенного фибриногена.

Лечение на основе свежезамороженной плазмы

Плазма (размороженная СЗП) уже много лет используется во всем мире в качестве источника факторов свертывания крови, физиологических антикоагулянтов и других гемостатических факторов. СЗП содержит >70% нормального уровня всех факторов свертывания крови. Доклинические исследования показали защитное и регенеративное действие плазмы на вызванное кровотечением разрушение гликокаликса и повреждение эндотелия. Ретроспективные исследования и исследование Pragmatic, Randomized Optimal Platelet and Plasma Ratios показали, что раннее переливание плазмы в сбалансированном соотношении от 1:1 до 1:2 связано с более низкой смертностью у пациентов с критическим кровотечением, хотя оптимальное соотношение еще не установлено.

Однако переливание плазмы сопряжено с риском, и у пациентов без значительного кровотечения риск синдрома полиорганной недостаточности, острого респираторного дистресс-синдрома и инфекций может превышать потенциальную пользу. Более того, недавнее ретроспективное исследование подтвердило, что переливание СЗП является независимым фактором риска повышения смертности или ухудшения исходов по всему спектру хирургических профилей риска, включая ЧМТ.

СЗП содержит переменное количество фибриногена и связано со значительным риском аллергических реакций и TRALI. Плазма, инактивированная патогенами, имеет более стандартизированное содержание фибриногена и сводит к минимуму риск TRALI и экзогенной инфекции по сравнению с СЗП.

Замороженные продукты плазмы необходимо разморозить при подготовке к переливанию, и этот трудоемкий процесс может задержать переливание плазмы. Было показано, что использование легко переливаемой размороженной жидкой плазмы позволяет получить более высокое соотношение плазма/эритроциты в течение первого часа после переливания, что потенциально повышает ее эффективность в предотвращении коагулопатии. Однако жидкая плазма доступна только в нескольких крупных травматологических центрах. При относительной нехватке плазмы IV (АВ) и для переливания плазмы реанимационным пациентам с неизвестной группой крови было предложено использование плазмы типа II(А). Предварительные данные показали, что переливание несовместимой плазмы группы А пациентам с группами крови В и АВ в рамках протокола массивных переливаний, по-видимому, не связано со значительным увеличением заболеваемости или смертности.

Рядом протоколов рекомендуется использовать СЗП, если применяется стратегия коагуляции на основе плазмы и есть признаки дефицита фактора свертывания, о чем свидетельствует ПТВ и/или АЧТВ в 1,5 раза выше по сравнению с нормальным контролем. Увеличение времени свертывания крови или времени реакции при использовании ВЭМ также может рассматриваться как показание для введения СЗП.

Концентрат факторов свертывания крови

Травматическая коагулопатия характеризуется повышенной фибринолитической активностью и низкой концентрацией фибриногена. Помимо раннего введения TXA, ключевое значение имеет также раннее введение фибриногена, в идеале с учетом концентрации фибриногена <1,5 г/л или вязкоупругих признаков функционального дефицита фибриногена. Экзогенные источники фибриногена включают СЗП, криопреципитат и концентрат фибриногена. Поскольку концентрация фибриногена в СЗП очень изменчива и часто относительно низка, введение может дополнительно снизить уровень фибриногена in vivo , а введение СЗП также связано с неблагоприятными исходами. Именно поэтому в большинстве травматологических центров для лечения низкого уровня фибриногена вводят криопреципитат или концентрат фибриногена. Индивидуальная стратегия нацелена на конкретные потребности каждого отдельного пациента на основе стандартных лабораторных параметров свертывания крови и/или вязкоупругих признаков дефицита функционального фактора свертывания крови.

Тяжесть травмы часто обратно коррелирует с низким уровнем фибриногена при поступлении в больницу. Ряд авторов описали средний уровень фибриногена у пациентов с травмой и коагулопатией от 0,9 до 1,5 г/л.

Концентрации фибриногена различаются в разных препаратах СЗП, колеблются от 1,0 до 3,0 г/л, чаще всего приблизительно 2 г/л для неинактивированной патогенами СЗП и <2 г/л для инактивированной патогенами СЗП. При такой низкой концентрации фибриногена введение СЗП не приведет к быстрому повышению уровня фибриногена у пациента с кровоточащей травмой; действительно, концентрация фибриногена значительно снизилась после переливания 4 единиц СЗП пациентам с травмами.

Кроме того, использование СЗП было связано с повышенной полиорганной недостаточностью и TRALI у пациентов с травмами. Наконец, переливание СЗП неизбежно приводит к снижению концентрации гемоглобина, это может вызвать переливание эритроцитов, что еще больше снижает коагуляционный потенциал крови, усугубляя травматическую коагулопатию. Именно поэтому многие травматологи предпочитают криопреципитат или концентрат фибриногена для лечения низкого уровня фибриногена.

Концентрат протромбинового комплекса Эффективность КПК была продемонстрирована в виде уменьшения образования гематом у пациентов с ЧМТ. Кроме того, доказано, что назначение КПК предпочтительнее СЗП для быстрого устранения дефицита факторов коагуляции.

Важно избегать чрезмерно либерального использования КПК у пациентов с травмами, потому что его введение приводит к увеличению тромбинового потенциала в течение нескольких дней, что не отражается стандартными лабораторными тестами и может подвергнуть пациента с травмой повышенному риску отсроченных тромботических осложнений. Таким образом, риск тромботических осложнений в результате такого лечения следует сопоставлять с необходимостью быстрой и эффективной коррекции коагулопатии.

Хотя частота тромботических осложнений такая же, как у пациентов, получавших СЗП, данных о безопасности использования КПК у пациентов с травмами мало, за исключением экстренной отмены предварительного лечения антикоагулянтами.

Сообщалось о более высокой частоте тромбоэмболических событий у пациентов с травмами при использовании трехфакторной КПК по сравнению с четырехфакторной КПК. По мнению некоторых экспертов, активированный КПК может быть связан с более высоким риском тромбоза по сравнению с неактивированным КПК из-за присутствия активированного фактора IX, поскольку тромбогенный триггер, связанный с инфузией КПК, возникает на уровне активации фактора X. Таким образом, у пациентов, получивших КПК, целесообразно применение тромбопрофилактических мер как можно раньше после остановки кровотечения.

Фактор свертывания крови XIII , ранее известный как «фактор, стабилизирующий фибрин», представляет собой трансглутаминазу, циркулирующую в тетрамерной форме, состоящую из двух субъединиц А и двух субъединиц В. Субъединица А фактора XIII активируется тромбином до фактора XIIIa, а фактор XIIIa катализирует перекрестное связывание фибрина. Сильные поперечные связи фибрина предотвращают фибринолиз, а активность фактора XIII, по-видимому, является важным независимым модулятором плотности сгустка.

В нейрохирургических условиях послеоперационный уровень фактора XIII <60% оказался независимым фактором риска послеоперационного внутричерепного кровотечения. У пациентов, перенесших операцию на сердце, низкий уровень фактора XIII также был связан с повышенной послеоперационной кровопотерей.

Специфических РКИ, оценивающих уровни фактора XIII и/или заместительную терапию фактором XIII у пациентов с травмами, не проводилось. Однако приобретенные низкие уровни фактора XIII были обнаружены у пациентов с тяжелой травмой и коагулопатией. В настоящее время, однако, не определены необходимость и определенный оптимальный уровень заместительной терапии фактором XIII у пациентов с тяжелыми травмами. В обновленных рекомендациях по ведению тяжелых периоперационных кровотечений предлагается введение концентрата фактора XIII при наличии кровотечения и уровне фактора XIII <30%.

Использование концентрата фактора XIII приводит к значительному снижению потребности в переливании крови и улучшению клинических результатов, включая сокращение продолжительности пребывания в отделении интенсивной терапии, снижению синдрома полиорганной недостаточности и госпитальной смертности.

Концентрат фибриногена и криопреципитат

Фибриноген является конечным компонентом каскада коагуляции, лигандом для агрегации тромбоцитов и, следовательно, ключом к эффективной коагуляции. Гипофибриногенемия является частым компонентом коагулопатии, связанной с массивным кровотечением. Снижение фибриногена ниже критического уровня (менее 0,8 г/л) связано с повышенной смертностью.

Запасов фибриногена вне плазмы нет, а значит, резкое падение уровня фибриногена не может быть быстро компенсировано. Большинством международных рекомендаций признается обоснованность назначения фибриногена пациентам с травматическим кровотечением, когда уровень фибриногена падает <1,5 г/л. Необходимую дозу фибриногена можно рассчитать по результатам тромбоэластометрического мониторинга по простой формуле. Введение фибриногена в дозе 0,5 г пациенту с массой тела 80 кг может изменить на ТЭГ (A10 MCF) отклонение на 1 мм, что может способствовать быстрому и предсказуемому повышению уровня концентрата фибриногена в плазме до целевого уровня.

Метод Клауса является «золотым стандартом» лабораторного анализа; однако в присутствии искусственных коллоидов, таких как ГЭК, этот метод может дать завышенную оценку фактической концентрации фибриногена. На измерение функционального фибриногена с помощью вискозиметра также влияют уровни Hct и фактора XIII.

Три вопроса остаются без ответа в отношении использования дополнительного фибриногена. Во-первых, неясно, снижает ли использование, особенно раннее применение, фибриногена смертность. Раннее обсервационное исследование показало, что заместительная терапия фибриногеном может улучшить выживаемость при травмах, связанных с боевыми действиями. В гражданских условиях использование заместительной терапии фибриногеном под контролем ТЭГ уменьшало использование аллогенных продуктов крови. Данные открытого одноцентрового исследования, в котором изучалось использование концентратов факторов по сравнению с СЗП, показали, что раннее использование фибриногена было более эффективным, чем раннее использование СЗП.

Напротив, ретроспективный анализ тех, кто получил криопреципитат, по сравнению с теми, кто его не получал, не показал улучшения исхода, хотя криопреципитат вводили только пациентам с фибриногеном <1,0 г/л, и в этой группе не было отмечено улучшения клинического исхода. Другое ретроспективное исследование показало, что криопреципитат может увеличить выживаемость у пациентов с серьезными травмами, которым требуется массивное переливание. Однако, как показывает практика, криопреципитат часто вводят с большой задержкой. В одном исследовании среднее время от поступления в приемное отделение до назначения криопреципитата составило 2,8 ч (1,7–4,5), а в другом криопреципитат также вводили с опозданием, лишь после первых 6 единиц крови.

До сих пор нет достаточно мощных проспективных клинических испытаний, чтобы продемонстрировать соотношение риска и пользы, связанное с введением дополнительного фибриногена из других источников для лечения пациентов с травмой и кровотечением.

Во-вторых, влияние добавок фибриногена на частоту посттравматических тромбоэмболий никогда систематически не изучалось. Ожидается, что посттравматические уровни фибриногена будут повышаться как часть реакции острой фазы после обширных операций и травм даже без интраоперационного введения фибриногена. Интересно, что интраоперационное введение концентрата фибриногена у пациентов с травмами или у пациентов, перенесших операцию на сердце, приводило к более высоким интра- и ранним послеоперационным уровням фибриногена, но уровни фибриногена были одинаковыми на 1–7-й послеоперационные дни у пациентов с интраоперационным введением фибриногена и без него.

Наконец, ни одно исследование на сегодняшний день не дало адекватного ответа на вопрос, демонстрируют ли криопреципитат и концентраты фибриногена сходные профили эффективности и безопасности; следовательно, нет достаточных доказательств, чтобы поддержать твердое утверждение о том, какая из двух стратегий лучше или может ли комбинированное использование обеих стратегий быть полезным.

Тромбоциты

Хотя тромбоциты играют ключевую роль в гемостазе после травмы, порог и время переливания тромбоцитов у пациентов с травмой являются спорными. При начальной острой кровопотере костный мозг и селезенка в различной степени выделяют в кровоток тромбоциты, поэтому их уменьшение в периферической крови отсрочено. В результате количество тромбоцитов некоторое время находится в пределах нормы (от 150×10⁹ в 1 л до 400×10⁹ в 1 л) при ранней травматической коагулопатии. На примере одного конкретного исследования попробуем проследить динамику: при поступлении количество тромбоцитов <150× 10⁹ в 1 л было зарегистрировано только у 4–18% пациентов с травмой. Количество тромбоцитов заметно снизилось через 2 ч после госпитализации. Однако после начала терапии снижение тромбоцитов почти прекратилось — всего 1×10⁹ л/ч в течение следующих 22 ч. При резком снижении количества тромбоцитов от нормы до 50×10⁹ в 1 л можно предполагать, что примерно 2 объема крови были заменены жидкостью или компонентами эритроцитов.

Тем не менее количество тромбоцитов при поступлении может быть предиктором исхода. Низкое или динамично уменьшающееся количество тромбоцитов также является предиктором более высокой смертности у пациентов с травмами, а более низкое, чем обычно, количество тромбоцитов предсказывает прогрессирование внутримозговых гематом, необходимость нейрохирургического вмешательства и даже смертность после ЧМТ.

В то же время переливание тромбоцитов для увеличения их количества имеет противоречивые эффекты. Профилактическое введение тромбоцитов у пациентов с массивным кровотечением из-за разрыва аневризмы брюшной аорты повышало выживаемость с 30 до 45% при количестве тромбоцитов >50×10⁹ в 1 л. В настоящее нет устойчивых научных данных, подтверждающих определенный порог количества тромбоцитов для трансфузии тромбоцитов у пациентов с тяжелой травмой с кровотечением.

Было показано, что умеренное или даже незначительное снижение агрегации тромбоцитов тесно связано со смертностью. Однако переливание тромбоцитов не улучшало дисфункцию тромбоцитов у пациентов с общей травмой или ЧМТ. Повторные измерения после трансфузии тромбоцитов показали, что у пациентов, не ответивших на трансфузию, была тенденция к более высокой смертности по сравнению с пациентами с повышенной функцией тромбоцитов после трансфузии.

Примечательно, что тромбоциты могут ослаблять фибринолиз, предоставляя дополнительный источник ингибитора активатора плазминогена-1, что может быть полезно во время раннего лечения травматической коагулопатии. Поскольку дисфункция тромбоцитов может наблюдаться после травмы, даже до того как было введено значительное количество жидкости или продуктов крови, и продолжается в течение периода реанимации, существует потенциальная роль раннего переливания тромбоцитов в лечении травматической коагулопатии.

Доза от 4 до 8 единиц пулированных тромбоцитов или аферезная доза, полученная от одного донора, обычно достаточна для обеспечения гемостаза у пациентов с тромбоцитопеническим кровотечением и должна увеличить количество тромбоцитов на 30–50×10⁹ в 1 л. Однако обычная скорость восстановления периферической крови, составляющая 60–70%, может быть ниже при состояниях, связанных с повышенным потреблением тромбоцитов.

Кальций

Острая гипокальциемия является частым осложнением массивной трансфузии, а низкий уровень ионизированного кальция при поступлении связан с повышенной смертностью. У пациентов, получающих переливание крови, гипокальциемия возникает в результате хелатирования цитратного сывороточного Ca²⁺ . Каждая единица компонентов крови (эритроцитов или СЗП) содержит примерно 3 г цитрата, используемого в качестве консерванта и антикоагулянта. Обычно печень метаболизирует и выводит цитрат за считанные минуты. Однако у пациентов с геморрагическим шоком, которым требуется массивное переливание крови, функция печени часто нарушается из-за гипоперфузии. Гипокальциемия у пациентов в критическом состоянии, требующих массивных трансфузий, опасна, поскольку Ca²⁺ играет решающую роль в нормальной коагуляции. Ca²⁺ является кофактором активации факторов II, VII, IX и X наряду с протеином С и протеином S каскада коагуляции, а также способствует адгезии тромбоцитов в месте повреждения сосуда.

Ретроспективное исследование пациентов, получивших массивное переливание крови, у которых развилась гипокальциемия (Ca²⁺ <1,12), показало, что тяжелая гипокальциемия (Ca²⁺ <0,90) была связана со значительно более высоким АЧТВ, более высоким уровнем лактата в крови, более низким числом тромбоцитов и более низким pH. Эти пациенты получали больше гемотрансфузий, а смертность у них была значительно выше.

Для коррекции гипокальциемии кальция хлорид предпочтительнее кальция глюконата, поскольку 10% кальция хлорид содержит 270 мг элементарного кальция на 10 мл, тогда как 10% кальция глюконат содержит 90 мг элементарного кальция на 10 мл. Кальция хлорид также может быть предпочтительнее кальция глюконата при нарушении функции печени, поскольку снижение метаболизма цитрата приводит к более пролонгированному высвобождению ионизированного кальция.

Рекомбинантный активированный фактор свертывания крови VII

rFVIIa действует на эндогенную систему свертывания крови, но зависит от достаточного количества тромбоцитов и фибриногена для поддержания эффективной активности. После травмы pH и температура тела должны быть восстановлены как можно скорее, поскольку даже небольшое снижение pH и температуры приводит к замедлению кинетики ферментов свертывания крови. Это имеет особое значение, так как образование тромбина обычно является нормальным у пациентов после серьезной травмы. Выраженный ацидоз, стойкая гипотония и тромбоцитопения — предикторы неэффективного ответа при использовании rFVIIa. Исследования показывают, что введение rFVIIa пациентам с рН крови <6,9 вообще не имеет смысла. Последующие исследования показали, что pH <7,1 до введения rFVIIa был независимо связан с повышенной 28-дневной смертностью.

Применение rFVIIa следует рассматривать только в том случае, когда лечение с помощью комбинации хирургических подходов, передового опыта использования продуктов крови, антифибринолитиков и коррекции тяжелого ацидоза, тяжелой гипотермии и гипокальциемии не позволяет контролировать кровотечение. Целевые показатели такой терапии должны приближаться к следующим: Hct >24%, тромбоциты >50×10⁹ в 1 л, фибриноген >1,5–2,0 г/л.

Известно большое количество тематических исследований, сообщающих о том, что использование rFVIIa эффективно при лечении кровотечения после травмы. Было показано, что пациентам с тупой травмой, которым был назначен rFVIIa, требовалось меньше массивных трансфузий. Однако существуют две серьезные причины задуматься об обоснованности его назначения. Эффективность rFVIIa за пределами его лицензированных показаний не доказана — таким образом, миф о том, что препарат эффективен при любых кровотечениях, можно считать развенчанным. Вторая причина — многочисленные данные об увеличении частоты артериальных тромбозов у пациентов, получавших rFVIIa. Следовательно, rFVIIa следует использовать только по лицензированным показаниям и с соблюдением вышеуказанных условий.

Было показано, что у пациентов с изолированной травмой головы и травматическим внутричерепным кровоизлиянием использование rFVIIa не оказывает положительного влияния на результаты лечения и даже оказывает вредное воздействие. Текущие данные не поддерживают использование каких-либо кровоостанавливающих препаратов, включая rFVIIa, для снижения смертности или инвалидности у пациентов с ЧМТ и связанной с ней внутричерепной гематомой.

Ключевые рекомендации

Рекомендуемая литература

В.В. Голубцов, А.А. Рагимов

Ради удобства восприятия и использования мы структурировали представленные в таблице рекомендации по трем этапам периоперационного периода, указав при этом степень достоверности данных рекомендаций, консолидированных на основе существующих международных протоколов.

Доказательная сила рекомендаций оценивается в соответствии с их классом и уровнем доказательств (табл. 6-1).

Класс I. Доказательства и/или общее согласие, что данные методы диагностики/лечения — благоприятные, полезные и эффективные.

Класс II. Доказательства противоречивы и/или существуют противоположные мнения относительно полезности/эффективности лечения.

Класс II-а. Большинство доказательств/мнений в пользу полезности/эффективности.

Класс II-б. Полезность/эффективность не имеют достаточных доказательств / определенного мнения.

Класс III. Доказательства и/или общее согласие свидетельствуют о том, что лечение не является полезным/эффективным и в некоторых случаях может быть вредным.

Уровни доказательств.

Уровень А. Доказательства основаны на данных многих рандомизированных клинических исследований или метаанализов.

Уровень Б. Доказательства основаны на данных одного рандомизированного клинического исследования или многих нерандомизированных исследований.

Уровень С. Согласованные мнения экспертов и/или немногочисленные исследования, ретроспективные исследования, регистры.

Самый высокий уровень рекомендаций — IА.

В отдельных областях медицины существуют самостоятельные алгоритмы терапии, учитывающие специфику, характерную для пациентов.

Сердечно-сосудистая хирургия

Хирургия в гинекологии (кроме акушерских кровотечений)

Акушерские кровотечения

Ортопедическая хирургия и нейрохирургия

Хирургия в педиатрии

Висцеральная хирургия и трансплантология

Острые кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта

Коагулопатия и заболевания почек

Рекомендуемая литература