Ревматоидный артрит : руководство для врачей

За последние годы арсенал ревматолога пополнился высокоэффективными препаратами из группы генно-инженерных биологических препаратов и синтетических таргетных базисных противовоспалительных препаратов — ингибиторов янус-киназ. Это позволяет контролировать активность ревматоидного артрита и подавлять прогрессирование деструкции мелких и крупных суставов у большинства больных, выполняя один из основных принципов ведения больных этим заболеванием — сохранение качества жизни пациентов. Для проведения адекватной контролируемой терапии клиницист оценивает на каждом этапе лечения активность заболевания, используя композитные индексы активности, которые учитывают клинические показатели (количество болезненных и воспаленных суставов), лабораторные показатели (СОЭ или СРБ) и оценку активности болезни по визуальной аналоговой шкале и врачом, и пациентом. Оценка пациентом различных проявлений болезни (боли, усталости, утомляемости, выраженности тревоги или депрессии и др.) имеет важное значение для понимания адекватности проводимой терапии. Одна из глав данной книги посвящена оценке параметров обследуемых пациентов.

Кроме того, при ревматоидном артрите имеются особые варианты болезни, которые нередко вызывают затруднения и в их диагностике, и в выборе терапевтической тактики. В данной монографии приводятся современные данные по диагностике заболевания и ведению больных ревматоидным артритом с синдромом Шегрена, синдромами Фелти и Стилла взрослых.

Совсем недавно экспертами Европейской антиревматической лиги был выделен трудноизлечимый вариант ревматоидного артрита. В издании приведены критерии данного варианта болезни, подробно разбираются все состояния, которые могут вызывать трудности проведения адекватной терапии, связанные как с неэффективностью многих лекарственных средств, так и с наличием сопутствующих заболеваний и/или синдромов, либо затрудняющих выбор препарата, либо имитирующих проявления активности ревматоидного артрита. Отдельно обсуждаются вопросы приверженности пациентов лечению.

^♠ — торговое название лекарственного средства и/или фармацевтическая субстанция

^℘ — лекарственное средство не зарегистрировано в Российской Федерации

АНФ — антинуклеарный фактор

АЦЦП — антитела к циклическому цитруллинированному пептиду

БПВП — базисные противовоспалительные препараты

БСВ — болезнь Стилла взрослых

БШ — болезнь Шегрена

ВАШ — визуальная аналоговая шкала

ВОЗ — Всемирная организация здравоохранения

ГИБП — генно-инженерные биологические препараты

ГК — глюкокортикоиды

ДИ — доверительный интервал

иJAK — ингибиторы янус-киназы

ИБЛ — интерстициальная болезнь легких

ИОП — исходы, оцениваемые пациентом

ксБПВП — классические синтетические базисные противовоспалительные препараты

КТ — компьютерная томография

ЛПЗ — лимфопролиферативные заболевания

МАТ — моноклональное антитело

МКЗУ — минимальное клинически значимое улучшение

НВА — низкая воспалительная активность

НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты

НЯ — нежелательные явления

ООАЗП — общая оценка активности заболевания пациентом

ОП — остеопороз

РА — ревматоидный артрит

РКИ — рандомизированные контролируемые исследования

РНК — рибонуклеиновая кислота

РФ — ревматоидный фактор

САМ — синдром активации макрофагов

СИЮА — системный идиопатический ювенильный артрит

СКВ — системная красная волчанка

СОЭ — скорость оседания эритроцитов

СРБ — С-реактивный белок

СРС — средняя разница средних

ССД — системная склеродермия

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

Т-БГЛ — Т-клеточный лейкоз из больших гранулированных лимфоцитов

тсБПВП — таргетные синтетические базисные противовоспалительные препараты

УЗИ — ультразвуковое исследование

ФНО — фактор некроза опухоли

ФС — синдром Фелти

ACR (American College of Rheumatology) — Американский колледж ревматологов

CDAI (Clinical Disease Activity Index) — клинический индекс активности заболевания

DAS28 (disease activity score) — индекс активности заболевания ревматоидным артритом

EULAR (European Alliance of Associations for Rheumatology) — Европейская антиревматическая лига

FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy — Fatigue) — шкала «Функциональная оценка терапии хронических заболеваний — усталость»

HAQ (Health Assessment Questionnaire) — анкета оценки здоровья

HBV (hepatit B virus) — вирус гепатита В

HCV (hepatit C virus) — вирус гепатита C

JAK — янус-киназа

Н.В. Чичасова

Основные принципы лечения РА сформулированы в соответствии с разработанной в настоящее время стратегией лечения РА [1], основной целью которого является достижение ремиссии (или низкой активности заболевания) у всех больных (лечение до достижения цели). Для достижения этой цели необходимо раннее назначение базисных противовоспалительных препаратов (БПВП). При раннем начале лечения (первые 3–6 мес) у большинства пациентов можно добиться ремиссии или течения РА с низкой активностью, что и является критерием эффективного лечения РА [2, 3]. Задержка с назначением БПВП приводит к уменьшению эффекта лечения. Именно поэтому вопрос о раннем выявлении больных с РА или с подозрением на развитие РА во многом зависит от знания врачами симптомов, помогающих выделить пациентов с симптомами, характерными для ранней стадии заболевания. Следует ясно представлять, что РА, как и другие хронические заболевания, проходит несколько стадий эволюции — доклиническую и клиническую (рис. 1-1, см. цв. вклейку).

Клиническая картина РА может дебютировать с развития артритов или с появления только болей в суставах (артралгий). Именно поэтому врач и при отсутствии артритов должен уметь заподозрить дебют РА и без промедления направить больного к ревматологу. В 2017 г. было опубликовано определение Европейской антиревматической лиги (The European Alliance of Associations for Rheumatology — EULAR) артралгий, подозрительных в отношении развития РА [4]; врач при сборе анамнеза выясняет пять параметров:

Два параметра выявляются при осмотре больного (это занимает менее 1 мин):

Чувствительность и специфичность этих критериев приведена в табл. 1-1.

Как следует из данных таблицы 1-1, выявление у пациента четырех параметров говорит о том, что в 93,6% случаев у больного дебют РА, а пяти параметров и более — о необходимости срочного направления больного к ревматологу для верификации диагноза РА.

Основные принципы стратегии ведения больных.

Первым принципом ведения больных РА является постоянный контакт больного и врача, что подразумевает необходимость вовлечения больного в процесс лечения. Больной должен понимать, что РА является хроническим заболеванием суставов, быть ориентирован в цели лечения, в необходимости длительного многолетнего лечения, знать сроки развития эффекта при использовании разных противовоспалительных препаратов, симптомы возможных нежелательных явлений (НЯ), понимать важность самоконтроля и регулярности визитов к врачу. Необходимость такого обучения пациента связана с повышением приверженности пациента терапии. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) [5] описала пять аспектов, связанных с приверженностью лечению, которые отражают социально-экономические факторы, факторы, связанные с системами здравоохранения и медицинским оснащением, факторы, связанные с сопутствующими заболеваниями, факторы, связанные с лечением, и факторы, связанные с логистическими аспектами. Термин «приверженность» обозначает степень, в которой поведение пациентов соответствует рекомендациям врача [5]. Таким образом, термин «приверженность» предполагает согласие или сотрудничество пациента с врачом по выполнению его рекомендаций. Проспективные исследования показали, что частота обострений РА достоверно чаще происходит у больных, не приверженных лечению [6]. В 6-месячном проспективном когортном исследовании оценивались факторы, влияющие на приверженность лечению у 180 больных РА. Треть больных получила первый БПВП, треть — второй БПВП и треть — генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) [7]. Авторы отметили, что приверженность лечению ГИБП выше, чем при использовании БПВП; что в целом приверженность лечению при РА далека от идеала (100% комплаентность); психологические, коммуникационные и логистические факторы влияют на приверженность лечению при РА в большей степени, чем социально-демографические или клинические факторы. С учетом этого весьма актуальным являются готовность медицинских работников улучшать коммуникацию с пациентом и регулярное проведение школ для больных РА.

Степень приверженности пациента лечению оценивается по специальной анкете, включающей 19 вопросов [8].

Пациенты отмечают ответ на каждый вопрос по шкале, где «Определенно не согласен» соответствует 1 баллу и «Определенно согласен» — 4 баллам. Чем ниже суммарный балл, тем ниже приверженность пациента лечению. Проведение многофакторного анализа показало, что наибольший вес для определения приверженности лечению имеют вопросы 2, 3, 5, 6 и 17, что дает возможность в целях экономии времени сократить анкету до пяти вопросов. Выявление низкой приверженности больного лечению определяет необходимость дополнительных бесед с больным о том, что это может улучшить прогноз для него и избежать обострений заболевания или задержек в достижении цели лечения [9].

Второй принцип касается основной задачи врача — ориентироваться на максимальное сохранение на длительный период функциональной способности больного, сохранение его трудоспособности, отношений в семье, социальной активности, что и определяет качество жизни больного. Добиться этого можно только при проведении контролируемого лечения больного с ориентацией на выраженность симптомов на каждом этапе терапии, что позволит предупредить деструкцию суставов и развитие необратимой потери функции суставов.

Третий и четвертый принципы определяют тактические аспекты ведения больных РА: стремление максимально подавить активность заболевания с измерением ее на каждом этапе лечения и своевременной коррекцией терапии. Внедрение в практику составных индексов оценки активности позволило объективизировать оценку активности РА. В настоящее время в РФ принято оценивать активность по индексу DAS28 (disease activity score), который вычисляется по формуле:

DAS28 = 0,56√ЧБС+0,28√ЧПС+0,70lnСОЭ+0,014ООСЗ_{пациентом}

(ЧБС — число болезненных суставов, ЧПС — число припухших суставов, ООСЗ — оценка общего состояния здоровья.)

Ремиссия по индексу DAS28 регистрируется при его значении менее 2,6 балла, низкая активность — при значении 2,6–3,2 балла, умеренная — при значении 3,2–5,1 балла и высокая — при значении более 5,1 балла. Снижение DAS28 на 1,2 балла по критериям EULAR соответствует хорошему ответу на лечение.

Однако индекс DAS28 имеет недостатки, что привело к разработке и внедрению других композитных индексов активности. В формуле DAS28 вес количества припухших суставов вдвое меньше, чем вес количества болезненных суставов, также имеют низкий вес острофазовые лабораторные показатели [С-реактивный белок (СРБ) или скорость оседания эритроцитов (СОЭ)]. Таким образом, пациент может достичь по оценке DAS28 низкой активности заболевания, но все еще иметь значительное количество опухших суставов. Анализ показал, что у 10% пациентов с DAS28 менее 2,6 было четыре опухших сустава и более, а у одного пациента было более 20 опухших суставов [10]. Даже при достижении более низкого значения DAS28 (<2,0) количество опухших суставов составляло два или три [10].

В настоящее время использование индекса DAS28 не может считаться приемлемым для определения ремиссии, поскольку количество припухших суставов при формальном достижении балла DAS28, соответствующего ремиссии, слишком высоко, чтобы соответствовать клинической ремиссии, определяющей отсутствие нарастания функциональной недостаточности и рентгенологически регистрируемого повреждения.

Совместный комитет Американского колледжа ревматологов [American College of Rheumatology (ACR)] и EULAR выбрал два варианта определения ремиссии [11]: 1. У пациента должно было быть: а) количество болезненных и опухших суставов ≤1; б) уровень СРБ ≤1 мг/дл; в) общая оценка активности артрита у пациента ≤1 (по шкале 0–10). 2. Должен быть был балл ≤3 по простому индексу активности заболевания (Simple Disease Activity Index — SDAI) [12].

Финальные 10 рекомендаций стратегии «Лечение до достижения цели» (Treat to target) основаны на клиническом опыте и мнении экспертов [1].

В комментариях к четвертой рекомендации указывается, что при недостижении цели терапии (ремиссии или низкой активности) за 3 мес, но при регистрации отчетливой тенденции к снижению активности не следует менять терапию (возможно увеличение дозы препарата, изменение пути введения препарата), рациональным является дождаться, когда необходимость смены терапии станет очевидной или отпадет.

Последняя рекомендация подчеркивает важность процесса обучения больных, что способствует активному участию больного в процессе лечения.

Безусловно, внедрение в практику принципов стратегии «Лечение до достижения цели» позволяет более объективно оценивать активность РА на этапах лечения и добиваться более успешных исходов заболевания, что подтверждено результатами систематического обзора литературы [14].

Наиболее важными аспектами внедрения стратегии лечения в РФ представляются:

Современные отечественные и зарубежные рекомендации по ведению больных РА в качестве главных принципов указывают на необходимость проводить лечение в соответствии со стратегией «Лечение до достижения цели».

Список литературы

Н.В. Чичасова

Несмотря на проведение контролируемого лечения в соответствии со стратегией «Лечение до достижения цели» и соблюдение современных рекомендаций по ведению больных РА, на наличие большого арсенала противовоспалительных препаратов, у значительной доли пациентов не удается полностью подавить клинические и лабораторные симптомы активности. Этих пациентов можно считать страдающими трудноизлечимым РА. Однако до последнего времени отсутствовала единая терминология и определение трудных для лечения больных. В литературе фигурируют и другие термины для определения невозможности добиться цели терапии, включая тяжелый, рефрактерный, устойчивый к множественным лекарственным средствам/лечению и сложный РА. Ни один из этих терминов не был сочтен охватывающим широкий спектр возможных клинических сценариев, которые могут иметь отношение к данной популяции пациентов. Поскольку термин «трудно поддающийся лечению» является широко распространенным в нескольких областях медицины, включая пульмонологию, психиатрию и кардиологию, эта терминология была окончательно предложена Руководящим комитетом группы экспертов, отвечающих за разработку рекомендаций EULAR по комплексному лечению трудно поддающегося лечению РА (difficult to treat — D2T).

В 2021 г. было опубликовано определение трудноизлечимого РА как первый шаг к разработке рекомендаций по ведению таких больных [1]. В состав группы экспертов входило 32 члена: 26 ревматологов, психолог, фармацевт, терапевт, два социальных работника, специалист органов здравоохранения. Предварительно был проведен онлайн-опрос среди ревматологов для определения характеристик трудноизлечимого РА. Опрос состоял из девяти вопросов, включая два общих вопроса: «Где вы работаете?», «Скольких пациентов с РА вы лечите?», а также четыре вопроса с множественным выбором и три открытых вопроса, касающихся определения РА D2T. Четыреста десять респондентов из 33 стран завершили опрос в период с июля 2017 по март 2018 г., 96% респондентов были европейцами. По результатам опроса были выделены для определения D2T три критерия: история неудачного лечения, характеристика проявлений активности и клиническое восприятие неудачного лечения. Все три критерия должны быть учтены при определении D2T РА.

Критерий 1. Лечение в соответствии с рекомендациями EULAR [2] и неудача терапии двумя ГИБП или более с различным механизмом действия или иJAK после неудачной терапии классическими синтетическими БПВП (ксБПВП) при отсутствии противопоказаний к последним.

Критерий 2. Один признак и более, указывающий на активное/прогрессирующее заболевание, из следующих:

Критерий 3. Ревматолог и/или пациент воспринимают заболевание как проблематичное. Этот критерий говорит о том, что только клинические сценарии, которые оцениваются как проблемные (например, явно неэффективное лечение), относятся к категории D2Т РА. Поскольку это определение применимо в основном к пациентам, у которых имеются проблемы с оценкой эффекта, было решено принять определение соответствующим образом: «Лечение признаков и/или симптомов воспринимается ревматологом и/или пациентом как проблематичное». Имеются некоторые опасения, что этот критерий может быть слишком субъективным, особенно при проведении клинических исследований. Однако, поскольку основное внимание в рекомендациях должно быть уделено клиническим последствиям, было решено включить этот критерий по единогласному соглашению всех членов группы экспертов.

Хорошо известно, что РА является заболеванием с чрезвычайно разнообразными вариантами течения, что подчас затрудняет точное соблюдение рекомендаций по ведению больных. Недостаточный эффект или отсутствие эффекта на фоне терапии ксБПВП может быть обусловлено как устойчивостью заболевания к лечению (больные-«неответчики»), так и непереносимостью ксБПВП. У ряда больных наличие сопутствующих заболеваний затрудняет лечение, например наличие хронических инфекционных заболеваний (хронический цистит, пиелонефрит, бронхит и пр.), рецидивирующие заболевания желудочно-кишечного тракта, хроническая обструктивная болезнь легких. С другой стороны, наличие у больного невоспалительных состояний (фибромиалгия, вторичный или сопутствующий остеоартрит) и психосоциальные факторы могут обусловливать наличие симптомов, в первую очередь боли, которые могут быть приняты за признаки активного РА, что приведет к оценке заболевания как трудноизлечимого. Кроме того, при невозможности достижения цели терапии следует учитывать приверженность пациентов лечению и регулярность приема лекарственных средств.

В настоящее время разрабатываются рекомендации по комплексному лечению РА D2T, направленные на охват всех воспалительных и невоспалительных факторов, лежащих в основе РА D2T. Они должны включать как фармакологические, так и немедикаментозные варианты лечения и будут дополнять существующие рекомендации РА. Первая публикация EULAR [4] по ведению больных с D2T РА, опубликованная в 2022 г., включает обсуждение диагностических и лечебных мероприятий при установлении этого варианта заболевания. Рабочая группа EULAR сформулировала два основных принципа для подтверждения оценки РА как D2T и ведения таких больных.

Сформулированы также 11 положений, которые следует учитывать при определении трудноизлечимого РА.

1. Если у пациента предполагается D2Т РА, в качестве первого шага следует рассмотреть возможность неправильного диагноза и/или наличия сопутствующего имитирующего заболевания.

Помимо оценки сопутствующих фибромиалгии, остеоартрита и/или наличия психологических состояний, несоблюдения режима приема препаратов, следует оценить возможность наличия таких сопутствующих заболеваний, как инфекции и злокачественные новообразования, которые могут способствовать состоянию D2T РА. Неправильный диагноз (т.е. имитация альтернативного заболевания) чаще может быть при серонегативном заболевании, но такая возможность должна быть учтена у всех пациентов с синдромом D2Т РА. Некоторые заболевания могут имитировать сохранение активности РА, такие как кристаллические артропатии, ревматическая полимиалгия, псориатический артрит, спондилоартрит, болезнь Стилла, системная красная волчанка (СКВ), синдром красной волчанки (RA-волчанка), идиопатические воспалительные миопатии, васкулит, ремиттирующий симметричный серонегативный синовит, реактивный артрит [например, парвовирус В19, краснуха, болезнь Уиппла, инфекции, вызванные вирусом гепатита В (hepatit B virus HBV) и вирусом гепатита С (hepatit C virus HCV)], паранеопластические синдромы, остеоартрит и фибромиалгия.

2. Когда клинически сложно (например, при ожирении или фибромиалгии) оценить наличие воспалительных изменений, ультразвуковое исследование (УЗИ), по-видимому, является наиболее приемлемым методом для выявления (или исключения) воспалительной активности при предположении о развитии D2T РА.

В общей популяции больных РА (где оценка активности с помощью составных индексов считается надежным методом) отмечены умеренные или сильные корреляции между суммарными баллами США и составными индексами на групповом уровне [5–7]. Это подтверждает, что УЗИ способно подтвердить «истинную» воспалительную активность и может иметь дополнительную ценность у пациентов с D2T, когда существуют сомнения в наличии воспаления. Однако в настоящий момент остается неясным, какое минимальное количество суставов должны быть оценены при УЗИ, что затрудняет оценку общего уровня активности в повседневной практике. Меньшую ценность в настоящее время для подтверждения активного воспаления имеют определение биомаркеров [таких как фибриноген, резистин, матриксная металлопротеаза 3-го типа, интерлейкина-6 (интерлейкин — ИЛ) и др.], использование магнитно-резонансной томографии.

3. Составные индексы активности и клинические проявления следует интерпретировать с осторожностью при наличии сопутствующих состояний, в частности при ожирении и фибромиалгии, поскольку в таких случаях возможно завышение индексов активности.

Хотя эксперты указывают, что завышение активности воспаления может быть связано с многочисленными сопутствующими заболеваниями, но существенные доказательства были получены только для ожирения и фибромиалгии [3, 7–10]. Другие сопутствующие заболевания (особенно те, которые протекают с повышением острофазовых показателей, например, инфекции, злокачественные новообразования или ревматическая полимиалгия) также могут привести к неправильной классификации воспалительной активности РА, хотя не было выявлено существенных доказательств, подтверждающих это. Кроме того, не было выявлено подтверждения влияния остеоартрита, подвывиха или вывихов суставов на клиническую оценку суставов [3]. Следует отметить, что при наличии деструкции сустава болезненность в нем может быть обусловлена разрушением, а не синовитом.

4. Приверженность лечению должна обсуждаться и оптимизироваться в рамках процесса совместного принятия решений по D2T.

По данным литературы, приверженность к лечению при РА колеблется от 30 до 80% [11–13]. В недавно проведенном проспективном наблюдательном многоцентровом (10 центров) 6-месячном исследовании [14] было установлено, что процент приверженности больных лечению ксБПВП, ГИБП и иJAK составляет 59%. Оценка проводилась по опроснику CQR (Compliance Quetionnare Rheumatology). Данный опросник был валидизирован в 2003 г. [15] в сравнении c электронным мониторированием медикаментов. Было установлено с использованием многомерного линейного регрессионного анализа, что общий взвешенный показатель CQR значительно и адекватно предсказывает соблюдение режима приема (р =0,001, r2 =0,46) и правильный режим дозирования (р =0,004, r2 =0,42). Дискриминантный анализ показал, что специфичность и чувствительность для определения хорошего соответствия требованиям назначения медикамента составили 95 и 62% соответственно. Прогностическая ценность для выявления неудовлетворительного соответствия требованиям приема препарата составила 86%, а для выявления хорошего приема соответствие требованиям — 83%. За 6-месячный период [14] была проанализирована приверженность больного лечению в зависимости от социально-демографических, клинических параметров, вида проводимой терапии, от психологических, коммуникационных и логистических факторов. Самой низкой оказалась приверженность пациента к лечению первым ксБПВП — 43,1%, приверженность ко второму ксБПВП составила 70,4% и к ГИБП/таргетным синтетическим БПВП (тсБПВП) — 64,4%. Из этих данных можно сделать определенные выводы. Низкая приверженность к впервые назначенному ксБПВП может объясняться непониманием больного риска ухудшения течения заболевания, его прогрессирования, развития деструкции структур сустава при «недолеченном» заболевании, а также недостаточностью информации о РА, его осложнениях и о цели лечения, что непременно должен сделать врач. Авторы сами отмечают, что степень приверженности в большей степени коррелировала с психологическими, коммуникационными и логистическими факторами, чем с социально-демографическими или клиническими.

5. После неудачи лечения вторым или последующим ГИБП/тсБПВП и особенно после неудачи лечения двумя ингибиторами фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α) следует рассмотреть лечение с помощью ГИБП с другим механизмом действия или с помощью тсБПВП.

Увеличивающийся арсенал ГИБП и тсБПВП представляется достаточным для успешного подавления активности РА [16]. При необходимости переключение на другой препарат того же класса и с другим механизмом действия может быть достаточно эффективным [2, 3, 16]. Однако значительная доля пациентов с РА не отвечает по крайней мере на два ГИБП/тсБПВП с разными механизмами действия, что приводит к достижению критериев для РА D2Т [17–19]. В обычной практике преобладает метод проб и ошибок при смене препаратов, относящихся к базисным, в случаях сохранения признаков и/или симптомов, указывающих на активное заболевание [18]. В рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) были выявлены лишь ограниченные доказательства эффективности терапевтических стратегий у пациентов с РА, у которых по крайней мере два ГИБП/тсБПВП (в частности, с различными механизмами действия) потерпели неудачу [3].

После недостижения цели лечения по крайней мере при использовании двух ГИБП/тсБПВП были выявлены некоторые доказательства благоприятного эффекта лечения ГИБП/тсБПВП с другой мишенью. В девяти работах возможность добиться эффекта после неудачи нескольких ГИБП представлена для тофацитиниба [20, 21], тоцилизумаба [22], барицитиниба [23], филготиниба^℘ [24], ритуксимаба (после применения ингибиторов ФНО-α) [25], абатацепта [26], голимумаба [27], упадацитиниба [28]. Для голимумаба, тоцилизумаба 4 мг (внутривенно), тофацитиниба 5 мг и барицитиниба 2 мг было показано уменьшение эффективности по мере увеличения числа ранее неудачных ГИБП [21–23, 27], для упадацитиниба и филготиниба^℘ [24, 28] эта тенденция к снижению эффективности была менее очевидной. Эффективность абатацепта [26] и ритуксимаба [25] также численно снижалась с увеличением числа ранее неудачных ГИБП: для абатацепта показано уменьшение эффекта при неэффективности одного ингибитора ФНО-α против трех; на ритуксимабе клинический индекс активности (CDAI) при лечении после неудачи одного ингибитора ФНО-α через 12 мес снизился до 13,2, а при неудаче двух ингибиторов ФНО-α и более — до 18,3 (достоверность различий не приведена). Не для всех препаратов указана причина неудачи лечения предшествующими ГИБП (недостаточная эффективность, развитие НЯ или другие факторы), что затрудняет интерпретацию результатов и разработку четких рекомендаций по смене ГИБП/тсБПВП.

6. Если рассматривается третий или последующий ГИБП/тсБПВП, следует использовать максимальную дозу препаратов, которая была признана эффективной и безопасной в ходе клинических испытаний.

Тенденция увеличения эффекта в этих группах больных не была значимой для упадацитиниба и филготиниба^℘ [28, 29], а также для более высоких доз тоцилизумаба (внутривенно, 8 мг/кг) [24], барицитиниба (4 мг 1 раз в день) [30] и тофацитиниба (10 мг 2 раза в день, хотя тофацитиниб не зарегистрирован в такой дозе из соображений безопасности в большинстве стран, за исключением РФ и Турции) [21]. Следует также отметить, что барицитиниб в дозе 4 мг/сут не следует применять у пациентов старше 75 лет и со сниженным клиренсом креатинина (30–60 мл/мин).

7. Варианты лечения должны быть тщательно продуманы при наличии сопутствующих заболеваний, которые влияют на качество жизни больных либо самостоятельно, либо за счет ограничения использования вариантов лечения РА.

Специальных исследований по ведению пациентов с РА с ВИЧ-­инфекцией, желудочно-кишечными заболеваниями, латентным туберкулезом и злокачественными новообразованиями не проводилось; были выявлены лишь ограниченные данные для пациентов с РА с внесуставными проявлениями, а также сформулированы противопоказания к назначению ГИБП/тсБПВП при заболеваниях с выраженными стадиями печеночной или почечной недостаточности, психологическими расстройствами, осторожность использования при заболеваниях легких. Ограниченные данные представлены при вирусных гепатитах (HBV, HCV), сердечно-сосудистых заболеваниях (ССЗ), ожирении и при ведении больных до и во время беременности и кормления грудью. Сообщалось о более высокой частоте венозных тромбоэмболий у пациентов, использующих тсБПВП в высоких дозах и имеющих факторы риска развития венозных тромбоэмболий [30].

Рекомендации по безопасному применению DMARDs до и во время беременности и кормления грудью разработаны EULAR и ACR [31, 32].

Хотя ожирение само по себе не ограничивает выбор лекарств, эффективность лечения у пациентов с ожирением может отличаться [18, 33]. Так, внутривенное введение инфликсимаба может быть менее эффективным у пациентов с индексом массы тела выше 30 кг/м² по сравнению с пациентами с индексом массы тела ниже 30 кг/м² [34, 35]. Равнозначная эффективность при разном весе больных регистрировалась у подкожных форм ингибиторов ИЛ-6 и его рецепторов, абатацепта, барицитиниба.

С учетом того, что до 80% пациентов с РА имеют одно или несколько сопутствующих заболеваний [37], приводящих к сокращению продолжительности жизни [37], следует отнести коморбидность к значимым факторам, влияющим на формирование D2T. Наличие сопутствующих заболеваний может также повлиять на оценку активности заболевания, стать препятствием для оптимального контроля заболевания и привести к ухудшению связанного со здоровьем качества жизни (HRQoL) [38, 39]. Однако сопутствующие заболевания, связанные с РА, такие как ССЗ, остеопороз (ОП) и интерстициальная болезнь легких (ИБЛ), следует оптимально скринировать и лечить.

Группой экспертов предложено 11 рекомендаций по оценке и лечению коморбидных состояний при РА [40] (табл. 2-1), уровень доказательности и строгость рекомендаций определялись в соответствии с системой оценки и разработки оценок рекомендаций (GRADE) [41].

Самые низкие показатели строгости рекомендации и согласия экспертов касаются 10-й рекомендации. Действительно, и метотрексат, и лефлуномид в редких случаях способны вызывать поражение легких на ранних сроках лечения — пневмонит с гипоксимией. Это редкое НЯ развивается в первые 3–4 нед терапии. Клинические проявления обычно неспецифичны: лихорадка, озноб, недомогание, непродуктивный кашель, одышка, боль в груди, нарастающие за несколько дней. При КТ высокого разрешения картина типична для пневмонита [43]. Критериями этого НЯ являются [43]: клинически — связь клинической картины с гиперчувствительностью; рентгенологически: исчезновение инфильтратов после отмены метотрексата. исключение других причин: исключение инфекции или другой патологии легких; гистология: соответствие изменений непереносимости лекарственных средств (т.е. гиперчувствительный пневмонит или токсическая реакция на лекарство). Наличие трех-четырех критериев соответствуют диагнозу «пневмонит» как НЯ при лечении метотрексатом. Характерно острое начало, тахипноэ ≥28 дыханий в минуту, сатурация кислорода <90%, в анализе крови лейкоциты ≤15х10⁹ /л с эозинофилией или без нее, при функциональном тесте рестриктивные нарушения и снижение диффузионной способности [44]. Помимо отмены метотрексата, показано назначение средних доз ГК (15–20 мг/сут преднизолона). Такие же критерии и рекомендации касаются развития пневмонита при терапии лефлуномидом, преимущественно пневмонит как НЯ лечения лефлуномидом описан у лиц азиатских рас. За исключением пневмонита как НЯ, развивающегося по типу идиосинкразии, метотрексат не оказывает отрицательного влияния на ИБЛ при РА [45]. Метотрексат, по данным регистров, не увеличивает риск возникновения или усугубления интерстициального поражения легких при РА, более того, лечение метотрексатом ассоциируется с достоверным снижением риска развития интерстициального поражения легких при РА, и метаанализ, включивший 22 двойных слепых РКИ (8584 пациента), показал, что увеличение респираторных поражений при лекарственной терапии метотрексатом ассоциировалось с увеличением риска инфекций респираторного тракта, но не с неинфекционным поражением легких при РА [46].

Следует учитывать, что клинически значимые противопоказания к некоторым препаратам могут привести к ограничению вариантов лечения. Например, наличие дивертикулита ограничивает использование тоцилизумаба, тофацитиниба, а при рецидивирующей инфекции опоясывающим герпесом нежелательно использовать иJAK. Однако отсутствие достоверных клинических доказательств степени безопасности и эффективности терапии для пациентов с этими состояниями не позволило сформулировать конкретные рекомендации.

8. У пациентов с сопутствующей инфекцией HBV/HCV могут быть использованы ряд ГИБП/тсБПВП, сопутствующую противовирусную профилактику или лечение повреждения печени следует рассматривать в тесном сотрудничестве с гепатологом.

Ингибиторы ФНО-α, абатацепт и тоцилизумаб могут быть рассмотрены у пациентов с HBV [47, 48], ингибиторы ФНО-α — у пациентов с HCV [49, 50]. В любом случае должна проводиться профилактика активации вирусных гепатитов противовирусными препаратами.

После проведения скрининга на HBV, который должен включать исследование на HB-антиген, HB-core-антиген и HB-core-антитела, оценку вирусной нагрузки дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), следует оценить результаты скрининга (табл. 2-2), а на фоне лечения необходимо следить за Anti-HBD-core (общий), Anti-HBs-антиген, гепатит B ДНК (см. табл. 2-2).

*Примечание: АЛТ — аланинаминотрансфераза, АСТ — аспартатаминотрансфераза.

Следовательно, проведение терапии ГИБП возможно только при отрицательном тесте на HBS-антиген, при положительном тесте необходимо проведение противовирусной терапии до начала терапии ГИБП [51]. У HBV-неактивных носителей антивирусная профилактика ламивудином должна начаться до старта анти-ФНО и продолжаться 6–12 мес после их отмены. Мониторинг проводится клинически и лабораторно для профилактики реактивации HBV-инфекции и во время приема, и после отмены анти-ФНО-терапии.

Отсутствуют доказательства в пользу активации HBV-инфекции при лечении другими ГИБП/тсБПВП, но это не указывает на то, что эти препараты безопасны. В отдельных случаях при низком риске инфекции HBV возможно проведение противовирусной профилактики в виде сопутствующей терапии [52]. Лечение РА в любом случае должно проводиться совместно с гепатологом. Необходимо отметить, что сопутствующая профилактическая противовирусная терапия может иметь место только при гепатите В, при гепатите С необходимо противовирусное лечение.

Скрининг на гепатит С (HCV) включает исследование на антитела к HCV и оценку вирусной нагрузки HCV-РНК, интерпретация результатов представлена в табл. 2-3.

При носительстве вируса гепатита С, помимо ингибиторов ФНО-α, может использоваться ритуксимаб [47]. Среди ингибиторов ФНО-α наиболее безопасным считается этанерцепт.

9. В дополнение к фармакологическому лечению следует рассмотреть возможность присоединения немедикаментозных вмешательств (физические упражнения, психологические, образовательные мероприятия), направленных на возможность оптимизации лечения функциональной недостаточности, боли и усталости.

Широкий спектр клинических, психологических факторов может способствовать сохранению признаков и/или симптомов, напрямую не связанных с воспалением (например, функциональные ограничения, боль и усталость) [18, 53]. Индивидуально подобранные немедикаментозные вмешательства также являются важными компонентами лечения РА D2T.

Имеются данные о благотворном влиянии физических упражнений, образования больных, психологической помощи больным и мероприятий по внедрению самоконтроля болезни пациентом в отношении уменьшения боли, усталости, функциональной способности, хотя убедительных доказательств, что немедикаментозные вмешательства улучшают качество жизни больного, получено не было [54]. Польза физических упражнений при РА хорошо установлена [38]. В соответствии со статусом пациента может быть рекомендован широкий спектр физических нагрузок, например аэробные упражнения, динамические упражнения на водной основе, укрепление мышц или упражнения для рук [55–57]. Могут быть применены психологические вмешательства, в частности для уменьшения боли и усталости, например когнитивно-поведенческая терапия и вмешательства, направленные на управление стрессом [58–61].

10. Пациентам следует предлагать соответствующее обучение, чтобы иметь возможность информировать их о цели лечения и терапевтической тактике.

В соответствии со стратегией «Лечение до достижения цели» (Treat to target) определение целей лечения занимает центральное место в лечении РА. В текущих рекомендациях EULAR по лечению РА клиническая ремиссия или по крайней мере низкая активность заболевания являются идеальной целью для корректировки терапевтических стратегий [2]. В соответствии с рекомендациями по ведению больных по принципам современной стратегии лечения РА, если нет улучшения через 3 мес или если цель лечения не достигнута через 6 мес (рекомендация № 3), то следует менять терапию [62]. В реальной практике эти сроки достижения цели лечения могут быть нереалистичными (особенно для пациентов с D2Т, учитывая их историю болезни, накопленное повреждение суставов и другие факторы) [18] и привести к ненужным переключениям ксБПВП. В каждом конкретном случае следует оценивать индивидуальное течение заболевания. Если цель лечения не достигнута в определенные рекомендациями сроки, но имеется отчетливая тенденция к снижению активности РА, то можно проследить за активностью болезни далее, пока необходимость смены терапии не станет очевидной.

Несоответствие понимания заданной поставленной цели пациентом и врачом может негативно повлиять на исходы заболевания [18]. Именно поэтому цели и тактика лечения должны быть обсуждены с пациентом, что может привести к улучшению приверженности к лечению, комплаентности приема необходимых препаратов и сократить время до достижения цели терапии.

Необходимо использовать все возможные инструменты (школы, брошюры, веб-инструменты), которые повышают уровень знаний пациентов и уверенность в принятии решений о лечении [54, 63]. Такие инструменты можно было бы использовать в дополнение к предоставлению информации посредством обычных обсуждений. Поскольку представления о целях лечения и необходимой терапии могут меняться с течением времени, непрерывное обучение пациентов и обсуждение с ними текущих проблем остается важным.

11. Для оптимального вовлечения больного в процесс лечения следует рассмотреть возможность использования программ самоконтроля, психологической помощи, что увеличит способность пациента уверенно управлять своим заболеванием (для этого используется термин «самоэффективность»).

Самоэффективность определяет способность пациентов контролировать различные аспекты своего заболевания или управлять ими и играет важную роль в благополучии пациентов [64]. Убеждения в самоэффективности определяют, как люди думают, чувствуют и действуют, и являются важным аспектом самоуправления. Люди с низкой самоэффективностью быстро отказываются от своих целей, когда сталкиваются с трудностями, и подвергаются более высокому риску нарастания уровня боли, усталости, депрессии, беспокойства и стресса [64–66], а это может способствовать развитию состояния, которое определяется как трудноизлечимый РА [18, 67].

Напротив, сильно развитое чувство самоэффективности улучшает производительность и благополучие человека, способствует достижению сложных целей и поддерживает приверженность им [64]. Повышение самоэффективности может улучшить не только такие исходы заболевания, как психическое благополучие, но и многие аспекты поведения, изменить факторы образа жизни. Таким образом, повышение самоэффективности особенно важно при лечении трудноизлечимого РА, включая повышение приверженности лечению.

В оценке уровня самоэффективности в борьбе с болезнью наиболее надежным показателем признана шкала ASES (The Arthritis Self-Efficacy Scale) [68]. Хотя шкала ASES является слишком общей, считается, что ее можно использовать в начале лечения и при определении неоптимального уровня самоэффективности продумать дополнительные мероприятия общения с больным [69].

В 2021 г. EULAR [70] опубликовала рекомендации по самоконтролю пациентами РА в ходе терапии. Сформулированы ключевые аспекты самоконтроля пациентами в виде трех принципов.

Участие пациента в процессе лечения, понимание им цели лечения и самостоятельный контроль за эффективностью и переносимостью терапии служат возможности добиться лучших исходов заболевания и сокращения сроков достижения цели лечения. В идеале самостоятельное контролирование хода лечения должно поддерживаться медицинскими работниками, пациентскими и профессиональными организациями и семьей. Эффективное поддерживаемое самоуправление включает в себя способность контролировать свое состояние и приводить в действие когнитивные, поведенческие и эмоциональные реакции, необходимые для поддержания удовлетворительного качества жизни, что было показано при различных хронических заболеваниях [71–73].

Заключение. В целом мероприятия для определения трудноизлечимого РА в виде алгоритма представлены на рис. 2-1.

Термин «трудноизлечимый РА» введен в ревматологическую терминологию относительно недавно, он характеризует гетерогенную группу пациентов с РА, у которых персистируют признаки и симптомы заболевания [17, 66, 74]. В группу больных с трудноизлечимым РА включаются не только типичные случаи, характеризующиеся длительно сохраняющейся активностью и структурными повреждениями, когда ГИБП/тсБПВП оказались неэффективными (РА с множественной лекарственной устойчивостью, т.е. истинно рефрактерный РА). Имеется множество факторов, потенциально способствующих развитию трудноизлечимого заболевания. К этим факторам могут относиться наличие коморбидных состояний, низкая приверженность пациента лечению, наличие состояний, обусловливающих боль, утомляемость, не связанные с наличием воспаления, функциональные нарушения суставов, психологические проблемы. Именно поэтому определение трудноизлечимого РА подразумевает целостный подход к выявлению и оценке всех возможных вариантов развития трудноизлечимого РА и адаптации ведения таких больных с разработкой тактики медикаментозного и немедикаментозного лечения для каждого индивидуума. Врач должен предлагать пациенту индивидуально подобранные лечебные вмешательства как по выбору препарата с учетом сопутствующих заболеваний и состояний, так и по проведению немедикаментозных мероприятий для улучшения функциональной способности больного, приверженности лечению, уменьшения боли, усталости. Важным является и обучение больного для привлечения его к осознанному отношению к процессу лечения, пониманию цели лечения, привлечению его к самоконтролю за достаточностью и переносимостью терапии. Такой подход уменьшает вероятность как недостаточного, так и чрезмерного фармакологического лечения.

Список литературы

А.В. Торгашина

Болезнь Шегрена (БШ) — хроническое аутоиммунное заболевание, поражающее экзокринные железы с формированием воспалительных инфильтратов и развитием выраженной гипофункции желез в связи с их деструкцией. У третьей части пациентов развиваются системные внежелезистые проявления заболевания, такие как интерстициальное заболевание легких, поражение почек, нервной системы и, конечно, суставов [1].

БШ часто протекает в сочетании с другими аутоиммунными заболеваниями, такими как СКВ, системная склеродермия (ССД), полимиозит и РА. В таких случаях исторически синдром Шегрена принято считать вторичным. Определение «вторичный» исходно было в основном связано с временными рамками развития заболеваний. Так, в ряде исследований было показано, что БШ диагностировалась существенно позднее, чем РА [2]. При этом не принимается в расчет тот факт, что БШ длительное время может протекать субклинически и суставной синдром при РА быстрее заставит пациента обратиться за медицинской помощью, чем сухость. Кроме того, несвоевременность диагностики БШ можно объяснить ее сложностью.

Частота сочетаний БШ с СКВ варьирует от 9 до 19%, а распространенность БШ при РА, по некоторым данным, может достигать 55% [3]. Большой разброс частоты встречаемости БШ при аутоиммунных заболеваниях может быть обусловлен использованием различных диагностических критериев БШ.

За последние несколько десятилетий диагностические критерии БШ претерпевали изменения. В настоящее время одними из наиболее широко принятых и цитируемых критериев являются американо-европейские классификационные критерии консенсусной группы (AECG), которые были опубликованы в 2002 г. и представляли собой пересмотр исходных критериев Европейской исследовательской группы от 1996 г. [4]. В 2016 г. были разработаны и утверждены новые классификационные критерии ACR/EULAR [5].

Так называемый вторичный синдром Шегрена существенно менее изучен и часто исключается из клинических испытаний. Распространенность БШ среди пациентов с РА разных стран варьирует от 3 до 17% в зависимости от того, использовали авторы диагностические критерии БШ или постановка диагноза БШ основывалась только на клинических проявлениях сухого синдрома. Самые первые классификационные критерии БШ, сформулированные в 1965 г., позволяли верифицировать диагноз «“вторичный” синдром Шегрена» у пациентов с сухим кератоконъюнктивитом, ксеростомией, РА или другим заболеванием соединительной ткани [6]. Последние критерии «вторичного» синдрома Шегрена опубликованы в 2002 г. Европейской консенсусной группой. Примечательно, что, согласно этим критериям, ни антитела к Ro/La-антигенам, ни результаты гистологического исследования не являются обязательным условием для диагностики «вторичного» синдрома Шегрена, тогда как диагностика «первичного» синдрома Шегрена требует наличия указанных антител и соответствующих гистологических изменений [4]. Авторы классификационных критериев ACR 2012 г. выступали за отказ от терминов «“первичный” синдром Шегрена» и «“вторичный” синдром Шегрена» и предлагали использовать одни и те же критерии для всех пациентов с БШ, в том числе в сочетании с другими системными аутоиммунными заболеваниями. При этом пациенты с СКВ, РА, ССД при разработке критериев исключались из анализа, что определяет сомнения в их надежности для диагностики «вторичного» синдрома Шегрена [7]. Последние классификационные критерии ACR/EULAR 2016 г. при создании были полностью ориентированы на пациентов с «первичным» синдромом Шегрена, поскольку пациенты с «вторичным» синдромом Шегрена обычно не подходят для клинических испытаний и, соответственно, для них данные критерии неприменимы [5]. Позднее в популяционных исследованиях было показано, что критерии ACR/EULAR 2016 г. могут быть использованы и для классификации вторичного синдрома Шегрена (табл. 3-1) [8]. Вместе с тем критерии 2016 г. имеют ряд существенных недостатков. Во-первых, в них в качестве критерия входа используются симптомы сухого синдрома, которого на ранних стадиях и/или у молодых пациентов может не быть. Кроме того, данные критерии основаны на морфологической верификации БШ, что требует проведения морфометрии и определенной квалификации врача-гистолога. Большое значение в критериях 2016 г. имеет наличие aRo-антител у пациента. Если у пациентов с изолированной БШ aRo-антитела выявляются в 80% случаев, то у пациентов с РА в сочетании с БШ — только в 60%. Таким образом, при использовании этих критериев велика вероятность ошибочно пропустить диагноз БШ, особенно при сочетании с другими системными аутоиммунными заболеваниями.

Таким образом, для верификации БШ пациенты с РА должны пройти дополнительное инструментальное обследование для выявления железистого поражения, типичного для БШ (сиалограмма, определение саливации, биопсия малых слюнных желез, обследование глаз с использованием витальных красителей).

Сочетание БШ с различными аутоиммунными заболеваниями может рассматриваться в рамках полиаутоиммунитета или же в рамках overlap-синдрома. Полиаутоиммунный и множественный аутоиммунный синдром — это термины, используемые для описания наличия более чем одного аутоиммунного заболевания у одного и того же пациента. Полиаутоиммунитет характеризует сочетание несколько аутоиммунных заболеваний, одновременно возникших у пациента, в то время как множественный аутоиммунный синдром — трех и более [9].

Основное различие между полиаутоиммунными синдромами и overlap-синдромом заключается в том, что первый представляет собой наличие двух четко определенных аутоиммунных заболеваний или более, соответствующих утвержденным классификационным критериям, тогда как последний представляет собой частичное присутствие признаков и симптомов различных аутоиммунных заболеваний. При полиаутоиммунных состояниях существует отставание во временном интервале между первым и вторым аутоиммунным заболеванием. Подобная особенность характерна и для overlap-синдромов. Например, при смешанном заболевании соединительной ткани, классическом перекрестном синдроме, у 40% пациентов со временем развивается СКВ, ССД или РА, а у 60% больных заболевание так и будет протекать как смешанное заболевание соединительной ткани [10].

Amador-Patarroyo et al. [11], проанализировав когорту из 410 пациентов с БШ, наблюдали проявления полиаутоиммунитета в 32,6% случаев. Наиболее частыми сопутствующими заболеваниями были аутоиммунный тиреоидит (21,5%), РА (8,3%), СКВ (7,6%) и воспалительное заболевание кишечника (0,7%). Множественный аутоиммунный синдром наблюдался у 8,5% пациентов. Аналогичные результаты были получены M.N. Lazarus et al. [12]. Следовательно, пациенты с БШ должны регулярно обследоваться на наличие других аутоиммунных заболеваний.

Доподлинно неизвестно, существует ли зависимость между длительностью течения РА и частотой развития сопутствующей БШ. По данным A. Young et al., у пациентов с РА исходная частота синдрома Шегрена (СШ) составляла 4%, а при длительности заболевания 10 лет — уже 12% [13]. По результатам других исследований частота развития СШ не имела никакой взаимосвязи с длительностью или активностью РА [14]. Только в 10% случаев сочетание РА и БШ впервые манифестирует с проявлений БШ [15, 16]. Однако при анализе подобных данных важно принимать во внимание длительное субклиническое течение БШ.

Патогенетические особенности ревматоидного артрита и болезни Шегрена

До сих пор некоторые исследователи считают БШ внесуставным проявлением РА, несмотря на то что различия в генетических и эпигенетических патогенетических факторах хорошо известны [17].

Генетические факторы патогенеза

Для поддержания определения «вторичности» БШ при РА использовались генетические различия между БШ и РА/БШ. Наследственный фактор имеет определяющее значение в развитии РА в 53–60% случаев [18]. Согласно некоторым данным, БШ при РА возникает на особом генетическом фоне (HLA DR4). Кроме того, у представителей европеоидной расы с БШ по сравнению с пациентами с сочетанием БШ и РА отмечалась более высокая распространенность HLA-B8, HLA-DR3 и HLA-Dw2. Было обнаружено, что аллель HLA-DRB1*04 определяет риск РА позитивного по антителам к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП), а HLADRB1*03 связан с позитивностью по анти-SSA, анти-SSB при БШ [19, 20]. Авторы делают вывод, что БШ в сочетании с РА имеет другой патогенез, чем БШ в сочетании с волчанкой или склеродермией [21]. При этом некоторые гены, участвующие в передаче сигналов интерферона I типа, такие как преобразователь сигнала и активатор транскрипции 4 (STAT4), играют важную роль в патогенезе как РА, так и БШ [22, 23]. В одном из исследований пациентам с сочетанием БШ и РА выполнялось секвенирование всего экзома, и были идентифицированы новые и редкие мутации, среди которых наиболее важными для развития полиаутоиммунитета считались те мутации, которые содержались в локусе LRP1/STAT6. Мутация LRP1/STAT6 вовлечена во внеклеточные и внутриклеточные противовоспалительные пути, которые играют ключевую роль в поддержании гомеостаза иммунной системы [24].

Эпигенетические факторы патогенеза

Наиболее изученная эпигенетическая особенность, встречающаяся как при РА, так и при БШ, — снижение метилирования ДНК в интерферон-индуцированных генах [25]. Кроме того, большое внимание исследователей привлекли микроРНК, эндогенные одноцепочечные некодирующие РНК, составляющие примерно 22 нуклеотида в длину, считающиеся регуляторами иммунитета. Было обнаружено участие сверхэкспрессии микроРНК 146a в патогенезе РА и БШ [26, 27].

Адаптивный иммунитет в патогенезе болезни Шегрена

Хорошо известно, что нарушение регуляции Т-клеток играет важную роль в патогенезе РА. Доказано также влияние CD4+ Т-лимфоцитов на развитие БШ, при которой избыточно активированные Т-лимфоциты облегчают активацию В-лимфоцитов [28].

Принято считать В-лимфоциты центральным звеном патогенеза БШ. При БШ избыточный уровень фактора активации В-лимфоцитов (BAFF) способствует аккумуляции аутореактивных В-лимфоцитов в пораженных органах [29]. Роль В-клеток при РА в основном ограничена продукцией аутоантител к цитруллинированным пептидам и РФ [30]. Было показано, что повышение концентрации BAFF коррелировало с уровнем РФ и АЦЦП и рентгенологической прогрессией РА [31].

Иммунологические особенности сочетания ревматоидного артрита и болезни Шегрена

РФ и антитела к цитруллинированному белку (АЦЦП) — серологические маркеры, входящие в классификационные критерии РА. До 75% пациентов с РА позитивны по РФ. Однако этот маркер обладает недостаточной специфичностью и может встречаться при других аутоиммунных заболеваниях, в частности, 60–70% пациентов c БШ также позитивны по РФ. Таким образом, определение РФ не позволяет дифференцировать пациентов с РА. АЦЦП — высокоспецифичный маркер РА. Наличие данных антител у здоровых доноров является прогностическим маркером РА и может наблюдаться за много лет до появления первых симптомов РА [32].

Позитивность по АЦЦП встречается примерно у 10% пациентов с БШ, в том числе у серонегативных по РФ и не имеющих артрита. Наблюдение в течение 5 лет АЦЦП-позитивных пациентов с БШ показало, что почти у половины из них развивается РА, особенно при повышении белков острой фазы [33]. По данным N. Iwamoto et al., АЦЦП выявлялись у 21% пациентов с БШ и артритом и ни у одного пациента без артрита [34]. Примечательно, что АЦЦП были обнаружены у 71% пациентов с сочетанием БШ и РА и только у 6% пациентов с изолированной БШ и суставным синдромом. Несмотря на наличие АЦЦП-антител, у большинства пациентов с БШ эрозивный процесс не формируется, однако примерно треть пациентов с БШ, имеющих АЦЦП, эволюционируют в истинный РА [33].

Анти-Ro- и анти-La-антитела — наиболее специфические для БШ серологические маркеры. Высокий титр данных антител наблюдается у 82% пациентов при изолированной БШ, тогда как при сочетании РА и БШ анти-Ro- и анти-La-антитела определяются существенно реже, только в 12–60% случаев [35].

АНФ — важный серологический маркер аутоиммунных заболеваний. При этом 20–30% здоровой популяции также имеют повышенный уровень АНФ [36].

Роль положительного результата АНФ в диагностике и лечении РА неясна. В существующей клинической практике анализ АНФ не используют в качестве скрининга. Распространенность АНФ в популяции пациентов с РА может доходить до 75%, однако высокие титры встречаются гораздо реже (около 47%) [37]. При этом наличие АНФ не во всех случаях определяет сопутствующий синдром Шегрена. Некоторым пациентам с РА и АНФ так и не удается диагностировать БШ согласно общепринятым критериям.

Интерес к определению уровней АНФ при РА связан в том числе с возможностью развития волчаночно-подобного синдрома у пациентов с РА, позитивных по АНФ на фоне терапии ингибиторами ФНО-α [38]. Кроме того, пациенты с РФ при наличии АНФ, по некоторым данным, хуже отвечают на терапию ингибиторами ФНО-α [39]. В работе Paknikar et al. было показано, что у пациентов, серопозитивных по АНФ, период времени между первыми проявлениями и полным соответствием критериям РА дольше, и соответственно дольше период времени до назначения первого БПВП. В качестве первого БПВП пациенты с РА и АНФ чаще получали гидроксихлорохин, чем метотрексат. Этот факт можно объяснить тем, что такие пациенты классифицировались как имеющие системное аутоиммунное заболевание, а гидроксихлорохин — общепринятый препарат первой линии при СКВ и БШ [40].

Суставной синдром при ревматоидном артрите и болезни Шегрена

Суставные проявления часто наблюдаются при изолированной БШ, их распространенность варьирует от 30 до 70%. Наиболее часто отмечаются артралгии, артриты развиваются только у 15–25% пациентов. Как правило, это acимметричный, нестойкий полиартрит, но в ряде случаев поражение суставов по клиническим проявлениям схоже с РА, однако отсутствие эрозивного поражения, суставной деструкции помогает дифференцировать генез суставного синдрома [41, 42].

Попытки определить особенности течения заболеваний у пациентов с изолированным РА и при сочетании РА и БШ не всегда приводят к однозначным результатам. По некоторым данным, сочетание РА и БШ приводит к подавлению деструктивного процесса в суставах, стиханию суставных проявлений и превалированию со временем у этих больных симптоматики БШ.

По мнению других исследователей, сочетание РА и БШ характеризуется более тяжелым поражением суставов, более высокой частотой экстраартикулярных проявлений, таких как анемия и поражение легких, а также высоким риском развития неходжкинских лимфом, чем у пациентов, страдающих только РА [43–45].

Здесь стоит отметить сложность в дифференцировке суставного синдрома у пациентов с БШ и РА. Хорошо известно, что у 1/3 пациентов с БШ отмечается синовит, клинически схожий с синовитом при РА. Особенностью течения БШ является отсутствие формирования эрозий даже в ходе длительного наблюдении, а также нормальные значения СРБ в большинстве случаев. У пациентов с БШ и суставными проявлениями чаще отмечается более высокий балл по шкале ESSDAI, а также значительное увеличение лимфатических узлов, что может быть признаком хронической активации B-клеток [46].

Поражение глаз при болезни Шегрена и ревматоидном артрите

РА часто сочетается как с истинной БШ, так и с отдельными симптомами, характерными для нее при отсутствии полного соответствия диагностическим критериям. У пациентов с РА могут наблюдаться признаки сухости глаз независимо от наличия БШ или другого сопутствующего заболевания. Было высказано предположение, что причиной сухости глаз у больных РА может быть местная патология, воздействующая на конъюнктиву, роговицу или состав и количество слезной жидкости, а не сочетание с БШ. По имеющимся данным, и при изолированном РА нередко поражается поверхность глазного яблока.

Наиболее частый вариант поражения глаз при РА, хотя не самый тяжелый, — сухой кератоконъюнктивит. Если распространенность синдрома сухого глаза при РА может составлять до 90%, то сочетание РА с истинной БШ наблюдается только у 11–31% пациентов [47]. При этом, по некоторым данным, существуют глубокие этиопатогенетические различия между сухим кератоконъюнктивитом при РА и при БШ. В одной из работ использование конфокальной микроскопии позволило исследовать структуру роговицы in vivo у пациентов с РА с сопутствующей БШ и без нее [48]. У пациентов обеих групп с РА центральная роговица и толщина стромы были значительно тоньше, чем у здоровой контрольной группы. Эти же изменения характерны для всех пациентов с системной склеродермией (ССК). Истончение роговицы может происходить за счет увеличения апоптотических и протеолитических процессов в ее строме. Кроме того, это истончение роговицы может быть результатом увеличения трения на поверхности эпителия и нарушения регулярности расположения клеток эпителия роговицы. У пациентов обеих групп отмечалась одинаковая плотность поверхностных и базальных эпителиальных клеток, а также передних и задних стромальных клеток при значительном повышении количества гиперрефлексивных стромальных клеток, находящихся на определенной стадии метаболической активации, индуцированной провоспалительными цитокинами, такими как ИЛ-1 и ИЛ-6, чем у пациентов в контрольной группе. По мнению J.M. Benitez del Castillo et al., эти кератоциты играют ключевую роль в воспалительном процессе, связанном с сухостью глаз [49]. Активированные кератоциты, по-видимому, способны продуцировать фактор роста нервов, тем самым внося соответствующий вклад в процессы активации и реорганизации нервных волокон суббазального сплетения. В обеих группах у больных РА нервные волокна имели повышенную извитость и большее количество утолщений по типу четок, что может быть признаком метаболической активации сплетения. Таким образом, при различных аутоиммунных вариантах сухого кератоконъюнктивита наблюдаются одни и те же виды воспалительных, нейродегенеративных и регенеративных изменений, отличающихся только лишь интенсивностью.

Еще один тяжелый вариант поражения глаз, встречающийся при РА как при наличии сопутствующей БШ, так и без нее, — язвенный кератит. Распространенность данного осложнения снизилась с активным использованием ГИБП и составляет около 3% [50].

Развитие язвенного кератита сопровождается болезненностью и покраснением глаз, слезотечением и нечеткостью зрения. По локализации язв выделяют периферический язвенный кератит и центральный язвенный кератит. Периферический язвенный кератит в 39% случаев развивается как осложнение склерита, является двусторонним в 40% случаев, часто ассоциируется с системным васкулитом [51, 52]. У трети пациентов кератит осложняет хирургические вмешательства на глазах, например по замене хрусталика. Продолжительность РА до развития кератита составляет в среднем 20 лет [53]. В таких случаях проводится усиление иммуносупрессивной терапии с использованием глюкокортикоидов и ГИБП. Центральный язвенный кератит может развиваться как при сочетании РА с БШ, так и при изолированном РА. Важно помнить о возможности развития герпетической и бактериальной инфекции как осложнений кератита, что существенно утяжеляет и без того плохой прогноз заболевания [54]. Воспаление в строме роговицы приводит к потере остроты зрения в течение нескольких дней. Риск развития перфорации достигает 60%, трансплантация роговицы часто осложняется реакцией отторжения, особенно при недостаточной иммуносупрессивной терапии РА.

Таким образом, поражение глаз при РФ, БШ и при сочетании этих заболеваний определяет тяжесть состояния и потребность в более интенсивной терапии.

Системные проявления ревматоидного артрита и болезни Шегрена

Первоначальные исследования клинического фенотипа пациентов с БШ и с сочетанием РА и БШ (РА/БШ) показали, что при БШ выше частота рецидивирующих паротитов, синдрома Рейно, пурпуры, лимфаденопатии, миозита и поражения почек [55]. В современных исследованиях частота развития лимфаденопатии, поражения почек и синдрома Рейно не отличалась между группами пациентов с БШ и РА/БШ, тогда как пурпура, паротиты по-прежнему чаще встречались при изолированной БШ, а вот ИБЛ — при сочетании РА и БШ [15].

В работе J. He et al. проанализированы особенности клинических проявлений при сочетании РА и БШ и при изолированных РА и БШ. У пациентов РА/БШ отмечалась более высокая частота развития гематологических изменений, лихорадки и пурпуры, чем при РА. По сравнению с изолированной БШ пациенты с РА/БШ были старше, отличались более высокой частотой анемии и поражения легких. Лихорадка, поражение кожи, лейкопения, тромбоцитопения, гипертиреоидизм чаще встречались при изолированной БШ, чем при сочетании РА и БШ [15]. При изолированном РА лейкопения и тромбоцитопения встречаются редко и связаны в основном с токсическим действием лекарственных препаратов. Частота аутоиммунных поражений печени при РА/БШ была выше, чем при РА, но ниже, чем при БШ. Частота поражения почек у РА/БШ выше, чем при РА. Интерстициальное заболевание легких у пациентов с РА/БШ отмечается чаще, чем при изолированных БШ или РА. Интересно, что среди вариантов интерстициального поражения легких при БШ чаще встречается неспецифическая интерстициальная пневмония, в то время как при РА — обыкновенная интерстициальная пневмония. При анализе группы пациентов с РА/БШ во всех случаях паттерн интерстициального поражения легких соответствовал неспецифической интерстициальной пневмонии, в связи с чем был сделан вывод, что при сочетании этих заболеваний интерстициальное поражение легких развивается именно в рамках системной активности БШ, а не РА [56]. Важно помнить, что обычная интерстициальная пневмония хуже отвечает на иммуносупрессивную терапию, может приобретать необратимое течение и характеризуется неблагоприятным прогнозом [57].

Представленные данные подтверждают, что сочетание РА и БШ характеризуется особым клиническим фенотипом, который требует несколько иных терапевтических подходов в связи с высокой частотой системных проявлений.

Лимфопролиферативные осложнения ревматоидного артрита и болезни Шегрена

Риск развития лимфопролиферативных заболеваний (ЛПЗ) при БШ повышен многократно [58]. В исследовании Smedby et al. были проанализированы данные более чем 12 тыс. пациентов с неходжкинскими лимфомами и их взаимосвязь с различными аутоиммунными заболеваниями [59]. Было обнаружено более чем 250-кратное увеличение риска неходжкинских лимфом околоушных слюнных желез и 1000-кратное увеличение риска развития лимфомы околоушной железы MALT-типа при БШ. Наблюдалась также высокая частота встречаемости В-крупноклеточных лимфом и нодальных лимфом. Важно, что на риск развития лимфом не влияла получаемая пациентом терапия БШ (ГК и иммуносупрессивные препараты, исследование было выполнено до начала активного использования анти-В-клеточной терапии при БШ). В то же время в этой работе не было обнаружено повышения риска неходжкинских лимфом у пациентов с РА. При этом в других исследованиях риск развития ЛПЗ у пациентов с РА повышен в 2,5–5,0 раз [60]. Очевидно, что оценки риска значительно различаются между исследованиями. При этом важно отметить, что в более ранних и небольших исследованиях оценка риска более высокая по сравнению с более крупными, популяционными исследованиями. Это может быть связано с точностью постановки диагноза и упущением сопутствующего СШ при РА, в большей степени определяющего риск развития В-клеточных лимфом.

Неудивительно, что и при сочетании РА с БШ частота лимфопролиферативных осложнений увеличена. Работы, где отдельно оценивались пациенты с БШ и РА и сочетанием этих заболеваний, единичны. Так, например, в исследовании M. Kauppi et al. проанализирован риск ЛПЗ по данным национального регистра Финляндии [61]. Стандартизированный коэффициент заболеваемости для неходжкинских лимфом составил 2,2 у пациентов с РА, 4,5 — у пациентов с синдромом Шегрена в сочетании с другими заболеваниями, в основном с РА, 8,7 — для изолированной БШ. По всей вероятности, В-клеточная гиперактивность, лежащая в основе патогенеза, определяет и увеличивает риск развития лимфопролиферации в группах пациентов с БШ.

Терапия ревматоидного артрита и болезни Шегрена

Концепция Treat to target (лечение до достижения цели), внедренная в клиническую практику с 2010 г., существенно изменила стандарты оказания помощи пациентам с РА и позволила улучшить прогноз заболевания. В этой программе большое внимание уделяется факторам, влияющим на эффективность лечения, таким как возраст, пол, продолжительность болезни, позитивность по РФ и АЦЦП, исходный уровень активности заболевания [62, 63]. Известны работы, в которых оценивается влияние сопутствующей БШ на выбор терапевтического подхода при РА. Так, в исследовании H. Zhang et al. было показано, что сочетание РА и БШ снижает вероятность достижения ремиссии или низкой активности РА в 20–30% случаев независимо от возраста, статуса РФ и АЦЦП и DAS28-СРБ при первом посещении [64]. При этом сочетание с БШ имело более существенное значение у пациентов с развернутой стадией РА по сравнению с пациентами с ранним РА. Использование индексов активности, включающих оценку СОЭ у пациентов с сочетанием РА и БШ, имеет большую погрешность в оценке активности РА, поскольку высокая СОЭ у таких пациентов в большей степени связана с активностью БШ и гипергаммаглобулинемией.

При увеличении количества иммуносупрессивных препаратов в ревматологической практике особое значение стала иметь оценка риска развития ЛПЗ на фоне их приема, и в научное обращение был введен термин «ятрогенное иммунодефицит-ассоциированное ЛПЗ». Крайне важным остается вопрос влияния как непосредственно активности заболевания, так и иммуносупрессивной терапии РА на риски развития лимфом и их исходы.

Метотрексат — БПВП первой линии для лечения РА. Эффективности метотрексата при БШ посвящено одно открытое исследование, в котором приняли участие 17 пациентов. По результатам данного исследования ни на железистые функции, ни на показатели воспалительной активности (СОЭ, IgG) при БШ терапия метотрексатом не влияла [65].

В 4-й редакции классификации ВОЗ отдельно выделено ятрогенное метотрексат-ассоциированное лимфопролиферативное расстройство (МАЛР) [66]. Наиболее часто это состояние развивается у пациентов с РА, получающих длительно низкие дозы метотрексата.

Патогенез метотрексат-ассоциированного лимфопролиферативного расстройства до конца не ясен, есть сообщения об ассоциации данного состояния с вирусом Эпштейна–Барр, что подтверждается высокой частотой обнаружения вируса Эпштейна–Барр при иммуногистохимическом исследовании и купированием ЛПЗ на фоне отмены метотрексата. Согласно данным крупных международных исследований ЛПЗ, развившиеся на фоне приема метотрексата, представлены в основном В-клеточными лимфомами, лимфомами Ходжкина, редко, до 8%, встречаются Т-клеточные ЛПЗ. Метотрексат-ассоциированные лимфопролиферативные расстройства могут быть как нодальные, так и экстранодальные с частым поражением околоушных и поднижнечелюстных слюнных желез. Продолжительность приема метотрексата до развития ЛПЗ широко варьирует и составляет в среднем около 4 лет [67, 68].

По некоторым данным, прием ГК и иммуносупрессивных препаратов также ассоциировался с некоторым повышением риска развития лимфом [59]. Однако в систематическом обзоре литературы не было выявлено значимой взаимосвязи приема метотрексата и азатиоприна с риском развития лимфопролиферации [69]. Вместе с тем существуют обоснованные опасения, что ингибиторы ФНО-α могут повышать риск неходжкинских лимфом при РА. Повышение риска лимфом было показано, например, в метаанализе, посвященном терапии ингибиторами ФНО-α, такими как инфликсимаб и адалимумаб. Однако включение в него разнородных исследований с короткими периодами наблюдения ограничивало интерпретацию полученных результатов [70]. При этом проспективное французское исследование, посвященное анализу риска лимфомы у пациентов, получающих терапию ингибиторами ФНО-α по поводу различных аутоиммунных заболеваний, показало повышенный риск лимфом в 2–3 раза по сравнению со здоровой популяцией. Однако при сравнении с пациентами с такими же аутоиммунными заболеваниями, но не получающими терапии ингибиторами ФНО-α, повышения риска развития лимфом уже не отмечалось. Это может определять большее значение конкретной нозологии, а не терапии ингибиторами ФНО для развития лимфопролиферативных осложнений [71]. В этом отношении представляют интерес данные объединенных шведских регистров с суммарным количеством больных РА более 70 тыс. [72]. Пациенты были разделены на две группы. Первая группа получала различные варианты ГИБП, вторая — только синтетические БПВП. Риск развития лимфом не отличался между группами и возрастал на 50% при сравнении каждой группы с общей популяцией. Риск лимфом не менялся в зависимости от пола, возраста или же длительности терапии ГИБП. Некоторое нарастание частоты развития лимфом в первые годы терапии ГИБП нивелировалось значительным снижением после 5 лет терапии. При сравнении пациентов, получающих инфликсимаб, адалимумаб или этанерцепт, риск ЛПЗ также существенно не менялся. Крайне низким он был у пациентов, получавших цертолизумаба пэгол или голимумаб, а минимальным — у больных, получавших терапию ритуксимабом. Ритуксимаб является одним из основных препаратов для лечения В-клеточных лимфом. Отсутствие нарастания риска лимфом на фоне его применения отмечено также при анализе общеевропейского регистра [73].

Таким образом, риск лимфом при БШ наиболее высокий среди всех ревматических заболеваний и достигает 1000-кратного увеличения, в то же время при изолированном РА он повышен не так значительно. Если при изолированном РА терапия ингибиторами ФНО-α его увеличивает несущественно, есть большой риск, что при сочетании РА с БШ, имеющей иной патогенез, связанный с В-клеточной гиперактивностью, назначение ингибиторов ФНО-α будет потенцировать развитие лимфопролиферации. Кроме того, традиционное для терапии РА сочетание метотрексата и ингибиторов ФНО-α, даже купирующее активность РА, не сдерживает прогрессию БШ и не препятствует развитию лимфопролиферативных осложнений. На фоне приема метотрексата и ингибиторов ФНО-α мы неоднократно наблюдали развитие лимфом у пациентов с РА и БШ. Существует также риск трансформации относительно доброкачественно протекающей MALT-лимфомы маргинальной зоны в B-крупноклеточную лимфому, имеющую существенно более неблагоприятный прогноз [74].

Развитие у пациентов с сочетанием РА с БШ стойкого увеличения больших слюнных желез, лимфаденопатии, спленомегалии, нейтропении, моноклональной секреции требует тщательного дообследования для исключения ЛПЗ. Стоит отметить, что при БШ с РА несколько чаще поражаются поднижнечелюстные железы, тогда как при изолированной БШ — околоушные. Проведение пункционных биопсий не позволяет достоверно исключить развитие лимфомы слюнных желез и не рекомендуется у таких пациентов [75].

Таким образом, наличие сопутствующей БШ при РА вносит дополнительные риски неблагоприятного течения заболевания с высокой частотой развития тяжелого поражения глаз, системных проявлений и лимфопролиферативных осложнений. Общепринятая в течение многих лет «вторичность» БШ в таких случаях ведет к недооценке этих рисков. В последние годы понятие «вторичный синдром Шегрена» подвергается критике ученых. Внесение в номенклатуру диагноза формулировки «РА в сочетании с БШ» подчеркивает равные позиции этих заболеваний и необходимость учитывать БШ при назначении терапии. Учитывая патогенетическую обоснованность анти-В-клеточной терапии при БШ и ее высокую эффективность при РА, при сочетании данных заболеваний своевременное назначение анти-В-клеточной терапии не только замедлит прогрессирование дисфункции желез, но и позволит избежать развития тяжелых системных и лимфопролиферативных осложнений.

Список литературы

Н.В. Чичасова

Болезнь Стилла у взрослых — редкое системное аутовоспалительное заболевание, характеризующееся артритом, фебрильной лихорадкой, кожной сыпью и повышенным уровнем ферритина. Причина этого сложного расстройства, которое обычно поражает молодых людей, остается неизвестной [1].

Синдром Стилла был впервые описан педиатром Георгом Ф. Стиллом в 1897 г. как новое заболевание, отличающееся от других форм ювенильного артрита [2]. Лондонский врач Е. Байуотерс впервые ввел термин «болезнь Стилла взрослых» (БСВ) в медицинскую литературу в 1971 г., описав это состояние у небольшой группы из 14 пациентов в возрасте от 17 до 35 лет [3]. Причина, лежащая в основе номенклатуры этого заболевания, заключается в том, что БСВ схожа с определенными симптомами при болезни Стилла у детей, которая в настоящее время называется системным ювенильным идиопатическим артритом (СЮИА). На основе анализа экспрессии генов существует мнение, что детский и взрослый варианты синдрома Стилла — единое нозологическое образование [4]. По последним оценкам, заболеваемость БСВ составляет от 0,16 до 0,4 на 100 000 человек [4].

Одной из наиболее интересных текущих дискуссий в иммунологии является недавно обозначенная концепция «перекреста между аутовоспалением и аутоиммунитетом из-за патогенного вовлечения обоих звеньев иммунной системы» [5]. В середине 2000-х гг. была сформулирована гипотеза о двух основных патогенетических механизмах, лежащих в основе иммуноопосредованного воспаления, и была предложена новая классификация иммунологических заболеваний, в которой заболевания разделены на основании отличий аутоиммунитета от аутовоспаления [5, 6]. Термин «аутоиммунитет» использовался для обозначения адаптивного иммунитета и определялся как аберрантные реакции дендритных клеток, В-клеток и Т-клеток в первичных и вторичных лимфоидных органах, приводящие к нарушению толерантности и развитию иммунной реактивности к нативным антигенам (в большинстве случаев с аутоантителами). Термин «аутовоспаление» использовался для обозначения врожденного иммунитета и определялся как нарушенная активация макрофагов и нейтрофилов в ответ на сигнал опасности, приводящий к повреждению тканей. Эти категории представляют собой континуум, который позволил уточнить новую классификацию иммуноопосредованных воспалительных заболеваний в последующие годы [5, 6].

Диагноз «аутоиммунное заболевание» часто подтверждается наличием аутоантител или аутоантигенспецифических Т-клеток и В-клеток. Напротив, не существует специфического биомаркера для системных аутовоспалительных расстройств. Определение в основном основывается на сходстве с моногенными, наследственными синдромами при периодической лихорадке. Аутовоспалительные заболевания имеют несколько ключевых клинико-лабораторных особенностей, включая интенсивное воспаление с периодической лихорадкой, воспаление тканей в зависимости от заболевания, увеличение количества лейкоцитов и нейтрофилов, повышенные СОЭ и уровень СРБ, патогенную функцию инфламмасомы и терапевтический ответ на блокаду ИЛ-1β [7, 8]. Помимо моногенных семейных синдромов, болезнь Крона была первым классифицированным несемейным полигенным аутовоспалительным расстройством [9]. Несколько лет спустя болезнь Стилла детей и взрослых была описана как еще одно несемейное аутовоспалительное расстройство и стала одним из наиболее характерных полигенных системных аутовоспалительных расстройств (рис. 4.1, см. цв. вклейку) [1, 10].

Патогенез БСВ тщательно изучается. В различных этнических группах описана связь между носительством широкого спектра генетических маркеров и риском БСВ, включая молекулы главного комплекса гистосовместимости: HLABw35, B17, B18, B35, DR2, DR4, DQ1, DRw6, DRB1, DQB1, а также генов ИЛ-18, сывороточного амилоидного белка А1, макрофагального ингибиторного фактора, хотя значение этих связей требует дальнейшего изучения [11]. Исследуется роль нового генетического маркера — семейства LIR (leukocyte immunoglobulin-like receptor) — лейкоцитарных иммуноглобулиноподобных ингибиторных и активаторных рецепторов, относящихся к HLA класса I [12]. Увеличение концентрации растворимой формы активного LILRA3 (SNP rs103294) в кровяном русле ассоциируется с клинической и лабораторной активностью БСВ [13].

В основе развития аутовоспаления лежит возникновение провоспалительного каскада [14, 15]. Клетки миелоидного ряда (моноциты/макрофаги, нейтрофилы, дендритные клетки, клетки естественные киллеры и др.), экспрессируя PPRs (pattern recognition receptors, паттернраспознающие рецепторы) — TLRs (Toll-like receptors, толл-подобные рецепторы), NLRs (Nodlike-receptors, Nod-подобные рецепторы), CLEC5A/DAP12 (C-type lectin domain family 5 member A/DNAX activation protein 12) и др., — активируются в ответ на патогенные стимулы (сигналы опасности), которые определяются как PAMPs (pathogen-associated olecular patterns, патоген-ассоциированные молекулярные паттерны) и DAMPs (damage-associated molecular pattern, молекулярные паттерны, ассоциированные с повреждениями) [16–18]. Особое значение в инициации БСВ придают TLRs-зависимой сигнализации NLRP3 (NOD-, LRR- and pyrin domain-containing protein 3) инфламмасомы. Этот процесс заключается в активации каспазы-1, участвующей в расщеплении про-ИЛ-1β и про-ИЛ-18 в биоактивные, зрелые молекулы [16].

Этот этап, по-видимому, является центральным в патогенезе БСВ и приводит к интенсивной активации врожденных иммунных клеток и перепроизводству нескольких провоспалительных цитокинов, включая ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-17, ИЛ-18 и ФНО-α [19, 20].

ИЛ-1 и ИЛ-18 индуцируют свой собственный синтез за счет механизмов аутоамплификации и синтез других провоспалительных цитокинов — ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-17, интерферонов типа I, хемокинов, низкомолекулярных медиаторов воспаления (оксида азота и простагландинов) [21]. Данные провоспалительные агенты способствуют экспрессии молекул адгезии на лейкоцитах и эндотелиальных клетках; стимулируют гранулоцитопоэз; вызывают деструктивные и катаболические тканевые эффекты; индуцируют лихорадку; участвуют в развитии общеконституциональных симптомов, ноцицептивной и нейропатической боли, потери аппетита, депрессии, усталости, нарушения сна и др. [21, 22]. Активация макрофагов приводит к избыточному образованию ферритина, который не только выполняет роль внутриклеточного депо железа, но и влияет на воспалительные реакции [23].

Клинические и лабораторные проявления болезни Стилла взрослых

У большинства пациентов (45–80%) начало заболевания отмечается в возрасте от 16 до 35 лет [24–27]. Имеется два возрастных пика дебюта БСВ: первый приходится на возрастную группу от 16 до 25 лет, второй — от 36 до 46 лет [28]. Задержка с постановкой диагноза — распространенное явление, учитывая неспецифические симптомы и недостаточную осведомленность о БСВ врачей общей практики, средний возраст к моменту установления диагноза БСВ колеблется от 33 до 45 лет [29].

Наиболее частыми клиническими симптомами БСВ являются фебрильная лихорадка ≥39 °С, макулопапулезная сыпь и артралгии/артриты.

Лихорадка — наиболее частый симптом БСВ, регистрируемый у 46% из 100% пациентов, и обычно предшествует другим проявлениям. Лихорадка, как правило, носит гектический характер, возникает ежедневно и иногда достигает максимума два раза в день и проходит в течение нескольких часов (интермиттирующая), хотя отмечен ремиттирующий и постоянный типы. В большинстве случаев лихорадка рецидивирует со «светлыми» промежутками в несколько дней, в 20% случаев переходит в хроническую форму [30]. Диагноз БСВ часто ставится после исключения других заболеваний (инфекция, онкология) при обследовании пациента с лихорадкой неизвестного происхождения [31].

Сыпь , как правило, макулярная или макулопапулезная (лососевого цвета) (рис. 4-2, см. цв. вклейку), без зуда, не стойкая, отмечается у 50–90% больных [32], нередко возникает в ночные часы на пике лихорадки, поэтому может протекать незаметно для пациента, его родственников или медицинского персонала. Необходимо при подозрении на БСВ, но отсутствии жалоб на сыпь, предложить пациенту (или его родственникам, медикам) осмотр кожи в ночные часы на высоте лихорадки. Типичная локализация сыпи — спина, грудь, проксимальные отделы рук, редко обнаруживается на ладонях и подошвах [33]. У части больных отмечается и уртикарная сыпь [25, 34].

Проявления со стороны опорно-двигательного аппарата

Поражение суставов является кардинальным симптомом, который наблюдается у 70–100% пациентов, часто развивается полиартрит (полиартралгии) с поражением мелких суставов, так же как и при РА. Наиболее часто поражаемыми суставами являются коленные, лучезапястные, голеностопные, локтевые и проксимальные межфаланговые суставы [25, 27–29, 35, 36]. Возможно асимметричное поражение. Крайне редко развивается поражение дистальных межфаланговых и плечевых суставов. Деструкция суставов отмечается у 1/3 больных, чаще в лучезапястных суставах вплоть до анкилоза. Чаще (у 75% больных) в мелких суставах отмечается сужение суставной щели [25, 27]. Выраженность суставного синдрома обычно слабая или умеренная, может носить рецидивирующий характер. Миалгии отмечались у 13–95% пациентов и часто развивались на фоне повышения температуры тела [32].

Часто заболевание начинается с болей в горле и лихорадки, затем могут присоединяться различные суставные и внесуставные проявления (лимфаденопатия, гепато- или спленомегалия и др.), что имитирует развитие инфекционного заболевания и ведет к назначению антибактериальной терапии, дополнительным необоснованным обследованиям и задержке с установкой диагноза БСВ. В таблице 4-1 представлена частота различных проявлений БСВ, зарегистрированных в наиболее обширных группах больных, а также в нашей группе больных БСВ (n =32).

Сообщают и о других клинических проявлениях при БСВ: потеря веса (11,5–66,1%), интерстициальная пневмония (1–15%), миокардит (14%), энцефалопатия (8,8%), астения (35,3%) [40].

Лабораторные показатели. Типичны нейтрофильный лейкоцитоз (>10х10⁹ /л) со сдвигом лейкоцитарной формулы влево, обычно с нарастанием процентного содержания палочкоядерных нейтрофилов (10–20%), возможно до метамиелоцитов и миелоцитов. В нашей группе больных максимальный лейкоцитоз составил 46х10⁹ /л. Как правило, регистрируется очень высокая СОЭ (до 80 мм/час по Панченкову и более 100 мм/час по Westgren), повышение СРБ, повышенный уровень печеночных ферментов и заметно повышенный уровень ферритина в отсутствие РФ и антинуклеарных антител (табл. 4-2).

Диагностика БСВ. Диагностика БСВ в значительной степени зависит от квалификации врача и его осведомленности об основных проявлениях БСВ. Даже при типичной картине (лихорадка, артралгии/артрит, сыпь, нейтрофильный лейкоцитоз) следует исключить другие состояния, когда возможен такой комплекс симптомов, в первую очередь инфекции и малигнизацию. В предложенном E. Bilgin et al. алгоритме диагностического поиска при лихорадке неясного происхождения выделение больных с БСВ основывалось на результатах лабораторных исследований — повышение ферритина сыворотки и нейтрофильный лейкоцитоз [47]. С этой же целью (выделение больных БСВ среди пациентов с лихорадкой неясного генеза) J.C. Crispin et al. предложили шкалу с балльной оценкой пяти симптомов (табл. 4-3): артрит, фарингит, типичная для синдрома Стилла сыпь, нейтрофильный лейкоцитоз и спленомегалия; диагноз БСВ подтверждается при наборе 30 баллов [48].

*Примечание: М — среднее значение; НД — нет данных.

*Примечание: НД — нет данных.

Неспецифические клинические особенности CCВ представляют диагностическую проблему, было разработано несколько критериев для идентификации таких пациентов (табл. 4-4). Критерии классификации M. Yamaguchi [49] и B. Fautrel [39] являются наиболее широко используемыми критериями для БСВ.

*Примечание: ПМЯ — полиморфноядерные лейкоциты.

Чувствительности критериев (96,2%) M. Yamaguchi препятствует большое количество клинических состояний, которые следует исключить, а диагностические критерии B. Fautrel требуют измерения уровня гликозилированного ферритина, который может быть недоступен во многих медицинских учреждениях, но этот показатель увеличивает специфичность критериев. Гиперферритинемия часто выявляется при БСВ (см. табл. 4-2) и может служить показателем активности заболевания. Однако ферритин имеет низкую ценность при использовании для диагностики БСВ при отсутствии характерных клинических признаков, независимо от выявленного уровня [50, 51]. Повышенный уровень ферритина отмечен и при других заболеваниях, таких как инфекционные заболевания, заболевания печени и почек, а также злокачественные новообразования, что может усложнить процесс дифференциальной диагностики. Некоторые исследования предполагают использование ферритина в качестве прогностического фактора перехода заболевания в хроническую форму. Потенциально более полезным биомаркером может быть гликозилированный ферритин, который обладает сравнительно более высокой чувствительностью и специфичностью. У здоровых взрослых людей 50–80% ферритина гликозилируется. Снижение процента гликозилирования ферритина может наблюдаться при различных воспалительных заболеваниях, злокачественных новообразованиях, инфекциях или заболеваниях печени, но редко составляет менее 20%. Уровни гликозилированного ферритина ниже 20% были описаны у пациентов с БСВ и гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом. В ходе ретроспективного многоцентрового исследования оценено соответствие уровней ферритина и гликозилированного ферритина с окончательным диагнозом БСВ (при использовании критериев Yamaguchi M.). Было обнаружено, что чувствительность и специфичность теста на гликозилированный ферритин в диагностике БСВ составляют 80 и 66% соответственно при тестировании отдельно ферритина и гликозилированного ферритина и 43 и 93% соответственно при уровне ферритина, превышающем нормальное значение более чем в 5 раз [50].

Сложность диагностики БСВ заключается в схожести его инициальных симптомов с симптомами других заболеваний, таких как инфекции, злокачественные новообразования и другие воспалительные состояния. Бактериальная инфекция и лихорадка неясного генеза — наиболее распространенные ошибочные диагнозы, далее по частоте следует аллергия, включая лекарственную сыпь, и аутоиммунные заболевания (СКВ, РА) [25, 29, 31, 34, 52, 53]. Кроме того, одновременное наличие всех клинических и лабораторных признаков БСВ практически не встречается, что приводит к отсрочке постановки диагноза на недели и месяцы, особенно при рецидивирующем течении БСВ.

Все известные клинические и лабораторные признаки БСВ могут не выявляться одновременно; таким образом, диагностика может быть отложена на несколько недель или месяцев, особенно у пациентов с полициклическим течением заболевания [26, 27].

Осложнения БСВ. Так же как при ювенильном хроническом артрите, осложнения развиваются при неадекватном лечении БСВ [54].

Синдром активации макрофагов (САМ) является одним из наиболее серьезных и потенциально опасных для жизни осложнений среди пациентов с БСВ, распространенность колеблется от 10 до 15% [56], при котором уровень смертности колеблется от 20 до 42% [54, 55]. САМ представляет собой острую системную воспалительную реакцию, вызванную синдромом высвобождения цитокинов; его развитие связано со значительным снижением выживаемости у пациентов с БСВ (p <0,000 1) [55, 57, 58]. В ретроспективном стационарном исследовании общая выживаемость была значительно ниже у пациентов с САМ, чем у пациентов без САМ (67% против 100%; р <0,001) [59]. САМ также известен как гемофагоцитарный синдром и считается формой вторичного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза [56].

В 2016 г. EULAR, ACR и Международная организация исследований в области детской ревматологии предложили классификационные критерии САМ при СИЮА [59]: лихорадящий пациент с достоверным или подозреваемым СИЮА классифицируется как имеющий САМ при наличии следующих критериев: ферритин >684 нг/л + два из следующих параметров: число тромбоцитов ≤181×10⁹ /л, АСТ >48 ед./л, триглицериды >156 мг/дл, фибриноген ≤360 мг/дл.

Для определения, могут ли критерии САМ, осложняющего СИЮА, быть использованы для выявления САМ у пациентов с БСВ, Y. Tada et al. было проведено исследование на основании ретроспективного анализа проявлений болезни у 76 пациентов БСВ [60]. Оценив лабораторные данные пациентов БСВ, соответствующих критериям M. Yamaguchi, с САМ и без него, была проанализирована ценность индивидуальных составляющих элементов САМ и их совокупности в критериях 2016 г. и дополнительных лабораторных показателей у пациентов БСВ с САМ (n =16) и без него (n =60). Классификационные критерии САМ при СИЮА имели общую чувствительность 100%, специфичность 70%, положительную прогностическую ценность 47,1% и отрицательную прогностическую ценность 100% для разделения пациентов БСВ с САМ и без него на основе лабораторных данных. Среди индивидуальных критериев чувствительность уровня триглицеридов (46,7%) и специфичность уровня ферритина (15,0%) для САМ при БСВ были особенно низкими (табл. 4-5).

*Примечание: ППЦ — положительная прогностическая ценность; ОПЦ — отрицательная прогностическая ценность, АСТ — аспартатаминотрансфераза.

Чувствительность и специфичность для классификации САМ у пациентов с БСВ увеличились до 100 и 93% соответственно за счет исключения из критериев уровня триглицеридов и изменения значений четырех критериев САМ 2016 г. для СИЮА. Таким образом, модифицированные критерии САМ при БСВ включают ферритин >2810 мг/мл и любые два из следующих: тромбоциты ≤137×10⁹ /л, АСТ >95 ед./л и фибриноген ≤365 мг/дл. Данное исследование имеет свои ограничения — ретроспективный анализ, ограниченный контингент больных. Для окончательной разработки критериев САМ при БСВ необходимо проведение многоцентровых проспективных исследований.

Другие осложнения БСВ, развивающиеся более чем у 10% пациентов, включали множественные рецидивы, миокардит, перикардиальный выпот, тампонаду сердца, сердечно-легочный шок, молниеносный гепатит, полиорганную недостаточность, деформации суставов и острый респираторный дистресс-синдром [40].

Вторичный амилоидоз — весьма редкое осложнение БСВ, по данным литературы, его распространенность составляет 0,88% [95% доверительный интервал (ДИ) 0,49–1,12], как правило, при длительной задержке с диагнозом в среднем на 16,75±5,80 года [61]. Поражение почек было наиболее распространенным проявлением вторичного амилоидоза (протеинурия, отеки, почечная недостаточность) [62].

БСВ может осложняться двумя серьезными нарушениями свертываемости крови, главным образом в острой фазе заболевания. Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС-синдром) возникает с частотой 1–5% [24, 34, 62–66]. Этот диагноз следует заподозрить при сочетании тромботических явлений и кровоизлияний в кожу или слизистые оболочки, а иногда и при поражении внутренних органов, таком как молниеносный гепатит, сердечная или дыхательная недостаточность или инсульт. В анализах гемостаза выявляют потребление тромбоцитов и факторов свертывания крови, увеличенное тромбопластиновое время и высокий уровень D-димера.

Другим редким, но довольно серьезным нарушением свертываемости крови является тромботическая микроангиопатия. Ее следует подозревать при необъяснимой полиорганной недостаточности или инсульте, связанных с множественными мелкими тромбами, приводящими к ишемии тканей и механической гемолитической анемии [64, 67]. Острое нарушение зрения (затуманенное зрение), связанное с ретинопатией, часто является первым симптомом [67]. Лабораторно определяется тромбоцитопения, анемия и шистоциты (фрагментированные красные кровяные тельца), что специфично для этой тромботической микроангиопатии. Визуализация органов может выявить множественные инфаркты. Тромботическая микроангиопатия в основном описывалась во время нарастания симптомов БСВ, связанного с интенсивным воспалением или сопутствующей инфекцией микроорганизмами, продуцирующими токсин Шига (шигеллы) [67].

Легочная артериальная гипертензия — крайне редкое, но очень тяжелое проявление БСВ [68–76]. Легочная артериальная гипертензия при БСВ, как и при других заболеваниях соединительной ткани, как полагают, связана, по крайней мере частично, с иммунными изменениями эндотелия с перепроизводством ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-18 и TNF [68, 69, 71, 72, 77]. Легочная артериальная гипертензия может возникать и в дебюте БСВ, и позже, чаще у женщин. Диагноз должен быть заподозрен при необъяснимой и часто быстро прогрессирующей одышке [46, 68, 70]. При электрокардиографии могут быть выявлены признаки гипертрофии правого предсердия; эхокардиографически отмечается систолическое давление в легочной артерии более 35 мм рт.ст. и дисфункция левого желудочка.

Варианты течения болезни Стилла взрослых

У пациентов с БСВ наблюдаются три основных варианта течения заболевания: моноциклический, полициклический и хронический суставной (см. табл. 4-3). Моноциклический вариант характеризуется единственным системным эпизодом, полностью разрешающимся в течение нескольких месяцев (21,1–64,3% больных); полициклический (также называемый рецидивирующий) вариант — одна или несколько вспышек заболевания с полными ремиссиями между ними, ремиссии могут длиться до двух лет (9,3–50,0% больных), хронический вариант обычно проявляется длительным полиартритом (без системных проявлений) (11,9–55,6% больных) [40].

Возможно разделение больных БСВ на две подгруппы — с преобладанием системных клинических симптомов, таких как лихорадка и кожная сыпь, и с преобладающим поражением суставов, более похожим на классические признаки РА [80]. H. Ichida et al. описали две подгруппы пациентов с БСВ: подтип, не связанный с РА, который характеризуется тяжелым системным воспалением, и РА-подобный подтип, характеризующийся хроническим, иногда эрозивным, артритом [43]. Примерно у 50–70% пациентов развивается хроническая полициклическая форма заболевания или хронический полиартрит, который со временем может привести к деструкции суставов [31, 78, 79]. Colina et al. отметили, что сохранение высоких уровней ферритина после активного лечения может быть предиктором хронического суставного варианта с прогрессированием повреждения [34]. Кроме того, данные крупного многоцентрового исследования показали, что отсроченный диагноз является важным фактором, связанным с развитием хронического заболевания. Было обнаружено, что рецидивирующий или хронический суставной варианты чаще встречаются, когда диагноз был поставлен более чем через 6 мес от дебюта болезни [34, 79].

Лечение болезни Стилла взрослых

Терапевтическая тактика при БСВ различна при разных вариантах течения болезни, которые можно оценить только при длительном наблюдении больных. Чаще всего клиницист ориентируется на выраженность клинических проявлений болезни, то есть на активность заболевания и семиотику проявлений (наличие или отсутствие системности). Предложенный алгоритм ведения больных БСВ учитывает именно эти параметры на первом этапе лечения (рис. 4-3, см. цв. вклейку) [81]. К препаратам первой линии относятся нестероидные и стероидные противовоспалительные препараты и ксБПВП, второй линии — ГИБП из класса ингибиторов ИЛ-1, третьей и четвертой линии — ГИБП с другим механизмом действия и иJAK.

Нестероидные и стероидные противовоспалительные препараты. У пациентов БСВ с низкой активностью и ограниченным суставным поражением можно достичь ремиссии с помощью нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и низких доз ГК без дальнейшего рецидивирования. В нашей когорте больных (n =32), клиническая характеристика которых представлена в табл. 4-6, лечение начиналось с назначения НПВП, что позволяло либо снизить температуру тела до субфебрильной (19 пациентов), либо купировать лихорадку (13 пациентов). В большинстве случаев больные БСВ переносят даже фебрильную лихорадку относительно легко, поэтому мы предпочитали не назначать ГК, пока не оценена выраженность эффекта при использовании ксБПВП. В литературе есть данные, что более 80% пациентов с БСВ не достигают ремиссии при использовании НПВП (т.е. 20% больных все же достигают ремиссии) [15, 20, 33], что позволяет рассматривать НПВП как симптоматическое средство, а лечение БСВ нужно проводить с использованием ксБПВП. Как видно из таблицы 4-6, наши больные большей частью имели системные проявления (гепато- и спленомегалия, лимфаденопатия), поэтому параллельно с назначением НПВП во всех случаях назначались и ксБПВП, целью терапии мы ставили подавление активности заболевания и предотвращение хронизации БСВ.

*Примечание: АСТ — аспартатаминотрансфераза, АЛТ — аланинаминотрансфераза, М — среднее значение, SD — стандартное отклонение.

Преднизолон, дексаметазон и метилпреднизолон (системная терапия ГК) — наиболее часто, по данным литературы, назначаемые средства [81], их использование приводит к ремиссии примерно у 65% пациентов и демонстрирует большую эффективность в устранении системных симптомов (в отличие от суставных симптомов) [24]. Хотя рядом авторов предлагалось в дебюте лечения БСВ использовать высокие дозы ГК — 0,5–1,0 мг/кг веса [82, 83], в большинстве случаев используются низкие дозы ГК, высокие дозы оправданы при развитии осложнений БСВ. Безусловно, применение высоких доз ГК у нелеченых больных позволяет быстрее достичь клинической ремиссии, чем на низких дозах ГК. В исследовании P. Ruscitti et al. [84] при ретроспективном анализе данных отмечено достоверно более частое достижение ремиссии через 6 мес терапии высокими дозами ГК у 38 больных БСВ (0,8–1,0 мг/кг в сутки преднизолона) по сравнению с лечением низкими дозами ГК 35 больных БСВ (0,2–0,3 мг/кг в сутки преднизолона) — в 64,8 и в 22,85% случаев соответственно (p <0,001). Кроме того, авторы отмечают и более частое моноциклическое течение при назначении в дебюте терапии высоких доз ГК — в 44,73% случаев против 8,57% при использовании низких доз ГК (p <0,001) при наблюдении больных в течение 12 мес. Авторы не отметили серьезных осложнений терапии в относительно короткий период наблюдения. Поскольку исследование было ретроспективным, интерпретировать эти данные надо с известной осторожностью, что отмечают и сами авторы. Назначение высоких доз ГК при низкой активности артикулярного варианта может быть сопряжено с развитием НЯ, что продемонстрировано в клиническом случае из собственной практики.

Клинический случай. У пациентки Д. в 26-летнем возрасте возникли боли в горле, сопровождавшиеся повышением температуры тела до 38,5 °С, артралгии, слабая розеолезная сыпь, в анализах крови отмечался лейкоцитоз 13 ×10⁹/л, ускоренная СОЭ — 36 мм/ч. Принимала с жаропонижающей и обезболивающей целью 0,5–1,0 г ацетилсалициловой кислоты (Аспирина ^♠) в сутки с хорошим эффектом (временная нормализация температуры тела и исчезновение артралгий). Было заподозрено онкологическое заболевание, начат онкопоиск. Через 7 дней все проявления болезни исчезли. Обследование было прекращено. Через 4 года вновь появились боли в горле, повышение температуры тела до 39,0 °С, артралгии, розеолезная сыпь, в анализах крови лейкоцитоз 27×10⁹/л, 18% палочкоядерных нейтрофилов, СОЭ 48 мм/ч, СРБ 17 мг/дл при нормальных биохимических показателях и отрицательных РФ, АНФ и АЦЦП. Вновь принимала 0,5 г ацетилсалициловой кислоты (Аспирина^♠) в сутки, что приводило к нормализации температуры тела на сутки (переносила лихорадку удовлетворительно). Гепатомегалии, спленомегалии, лимфаденопатии не выявлено. Больная была проконсультирована ревматологом, установлен диагноз БСВ, назначено внутривенно метилпреднизолон 500, 500, 250 мг в течение 3 дней, затем 40 мг метилпреднизолона сутки per os. Через 5 дней после начала терапии высокими дозами ГК вновь отмечен подъем температуры до 38,7°, появление крапивницы — распространенная по всему телу сыпь с зудом (рис. 4-4, см. цв. вклейку).

Было рекомендовано быстрое снижение дозы ГК до отмены, после купирования крапивницы — повторная консультация с целью назначения метотрексата. Явления крапивницы исчезли через 6 дней. Клинических или лабораторных признаков БСВ не выявлялось, в связи с чем больная отказалась от лечения. Прослежена в течение 7 лет без рецидива БСВ. В данном случае назначение высоких доз ГК больной с отсутствием клинически активных артритов (имели место артралгии), признаков вовлечения внутренних органов и систем представляется совершенно необоснованным и приведшим к развитию тяжелой кожной нежелательной реакции.

Классические синтетические БПВП. Пациенты с полициклическим системным артритом или хроническим артритом относительно трудно поддаются лечению и могут потребовать дальнейшего лечения ксБПВП и/или биологическими препаратами [33]. Большинство пациентов с БСВ (в том числе и больные нашей группы) получали лечение по крайней мере одним ксБПВП, причем наиболее часто используемым препаратом был метотрексат. Обзор литературы показывает, что метотрексат эффективен для контроля заболеваний и при системном, и при хроническом суставном варианте БСВ, особенно у 40–70% стероидозависимых пациентов [24]. В нашей группе больных метотрексат был назначен 23 пациентам и показал высокую эффективность в дозах 15–25 мг/нед: купирование лихорадки у всех больных, реальное уменьшение активности суставного поражения и выраженности системных проявлений отмечалось в те же сроки, что и при лечении РА — через 2–3 мес от начала терапии, в эти же сроки начинали нормализоваться и лабораторные показатели. Применение метотрексата у пациентов БСВ с вовлечением печени не является противопоказанным, но необходим постоянный мониторинг уровня трансаминаз [85, 86]. Больные (n =9), которые наблюдались нами в 80-е гг. прошлого столетия, получали другие ксБПВП — четверым был назначен хлорбутин в дозе 10 мг/сут, что привело к полному купированию клинико-лабораторных проявлений БСВ в течение 4–8 мес, в трех случаях доза препарата, начиная с 4-го месяца терапии, варьировала в зависимости от числа лейкоцитов. Пятерым пациентам проводилась терапия азатиоприном в дозе 100–150 мг/сут с хорошей переносимостью, но с развитием эффекта (достижение ремиссии) только у двух пациентов, в трех случаях азатиоприн был заменен на метотрексат (15 и 20 мг/нед), что привело к ремиссии. Другие авторы также сообщают об эффективности при БСВ других ксБПВП, таких как циклоспорин А, азатиоприн, лефлуномид и гидроксихлорохин, которые могут применяться у пациентов с БСВ, но метотрексат по-прежнему является предпочтительным препаратом в качестве эффективного стероидосберегающего лечения первой линии [87].

ГИБП и таргетные синтетические БПВП. Резистентность к ГК и тсБПВП определяет рефрактерный вариант БСВ, при котором в основном отмечается полициклическое или хроническое течение заболевания. В таких случаях следующим шагом в лечении БСВ является назначение ГИБП [40].

Ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α)

Ингибиторы ФНО-α были первыми биологическими агентами, используемыми при БСВ [88].

В 2001 г. инфликсимаб впервые был применен у трех пациентов с хроническим и активным БСВ, не ответивших на терапию ГК и метотрексатом, и показал длительную эффективность (до 50 нед) при лечении рецидива рефрактерного БСВ [89]. Значительное улучшение клинических проявлений и нормализация лабораторных показателей наблюдались у всех шести больных БСВ с высокой активностью заболевания после лечения инфликсимабом [90]. В обсервационном исследовании с участием 20 пациентов с БСВ 10 пациентов получали инфликсимаб, пять — этанерцепт и пять — оба препарата. При лечении инфликсимабом четыре пациента достигли полной ремиссии, девять достигли частичной ремиссии, при лечении этанерцептом частичного ответа достигли семь из 10 пациентов, и только один пациент достиг полной ремиссии [91]. В открытом исследовании 12 пациентов с БСВ с активным артритом, рефрактерным к ксБПВП, получали этанерцепт с уменьшением выраженности артритов и отсутствием побочных эффектов [92]. Безопасность и эффективность адалимумаба при БСВ остаются неопределенными, поскольку имеются лишь отдельные описания случаев.

В отличие от признанной эффективности ингибиторов ФНО-α при РА и спондилоартритах, продемонстрированной в многочисленных исследованиях и в результатах многолетней клинической практики, эффективность ингибиторов ФНО-α при БСВ является спорной. Вероятно, их следует назначать только пациентам с хроническим суставным вариантом болезни [88] и на развернутой стадии для подавления прогрессирования деструкции [89–92].

Ингибиторы интерлейкина-1 бета (ИЛ-1α)

Поскольку роль ИЛ-1β в патогенезе БСВ показана в многочисленных исследованиях, ингибирование ИЛ-1β уже стало установленной целью в лечении БСВ [93]. К настоящему времени большинство сообщений касаются эффективности и переносимости двух биологических препаратов, нацеленных на ИЛ-1 (анакинра и канакинумаб).

Анакинра лицензирована для подкожного применения при СИЮА, периодической лихорадке, РА и БСВ (только Европейским агентством по лекарственным средствам). Анакинра, рекомбинантный гуманизированный антагонист рецептора ИЛ-1, является препаратом, часто назначаемым при БСВ, эффективность его выше при системном варианте заболевания, чем при суставном варианте. Быстрое улучшение системных проявлений БСВ после приема анакинры было хорошо продемонстрировано в недавнем крупном наблюдательном ретроспективном многоцентровом исследовании с участием 140 пациентов из 18 центров Италии [94]. Средняя продолжительность заболевания составила 50,3±81,67 мес, и большинство участников (n = 111) получали анакинру в качестве биологического средства первой линии. Предыдущим лечением были НПВП, ГК или ксБПВП (табл. 4-7).

Анакинра 127 пациентам из 140 (90,7%) назначалась подкожно в дозе 100 мг в день; более высокие или более низкие дозы были назначены в 13 из 140 случаев (9,3%). У четырех пациентов с высокоактивной системной формой заболевания использовалась более высокая доза анакинры: у трех пациентов (2,1%) начальная доза анакинры составила 200 мг/сут, а один пациент (1,5%) получал 150 мг/сут. Ввиду проблем с переносимостью девяти пациентам были назначены более низкие, нетрадиционные дозы, т.е. 50 мг в день (один случай) или 100 мг через день (восемь случаев).

Результаты показали значительное улучшение клинических и серологических показателей заболевания уже через 3 мес лечения (табл. 4-8), а среднее значение индекса активности (DAS28) через 3 мес соответствовало ремиссии. Первичная и вторичная неэффективность в течение 12 мес лечения отмечены у 15 из 140 и 11 из 140 пациентов соответственно. Различий в клиническом или серологическом ответе на лечение в зависимости от возраста, пола или характера заболевания (системное или хроническое суставное) не выявлено.

Наиболее частыми НЯ были инъекционные реакции (у 59,5%), диффузная уртикарная сыпь (25,5%), инфекции (12,7%), лейкопения (2,1%), тромбоцитопения (4,2%).

При развитии САМ более медленная абсорбция анакинры при подкожном введении является серьезным недостатком, предпочтительнее использовать внутривенное введение препарата. Сообщается о лечении 18 больных БСВ с САМ внутривенной формой анакинры с хорошим эффектом, что позволяет рекомендовать внутривенную форму анакинры в качестве препарата первой линии из ГИБП при САМ [95].

Канакинумаб — полностью человеческие высокоспецифичные моноклональные антитела (МАТ) к ИЛ-1β человека [96], не взаимодействуют с другими представителями семейства ИЛ-1, включая ИЛ-1α и рецепторный антагонист (Ра) ИЛ-1. По данным фармакокинетических и фармакодинамических исследований, объем распределения и клиренс канакинумаба не зависят от возраста больных с коррекцией на массу тела [97]. Для лечения болезни Стилла детей (вес более 7,5 кг) и взрослых рекомендуемая доза канакинумаба составляет 4 мг/кг (максимальная доза — 300 мг) 1 раз в 4 или 8 нед.

*Примечание: DAS (disease activity score) — индекс активности болезни, М — среднее значение, SD — стандартное отклонение.

По данным систематического обзора [98], полный ответ (исчезновение всех клинических проявлений, включая лихорадку, кожную сыпь, артралгии/артрит, лимфаденопатию, гепатоспленомегалию, лейкоцитоз, лабораторные нарушения) имел место у 68,7% пациентов; частичный эффект — у 16,2% пациентов; у 15,1% пациентов улучшение отсутствовало или имело место развитие нежелательных лекарственных реакций. В большинстве исследований отмечено положительное влияние терапии канакинумабом на лейкоцитоз (у 73,8% пациентов), снижение СОЭ (у 88,9%), уровня ферритина (у 87,9%) и СРБ (у 95,4%). Особенно большое значение может иметь стероидосберегающий эффект (отмена или снижение дозы ГК) канакинумаба, который имел место у 65,6% пациентов.

Для оценки эффективности и переносимости канакинумаба было проведено рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы II CONSIDER (Canakinumab for Treatment of Adult-Onset Still’s Disease to Achieve Reduction of Arthritic Manifestation) [99], двойной слепой период продолжался 12 нед, и еще 12 нед была открытая фаза, все больные с отсутствием эффекта на фоне плацебо переводились на лечение канакинумабом. Из рандомизированных 36 пациентов с БСВ, соответствующих критериям Jamaguchi, 19 пациентам был назначен канакинумаб и 17 пациентов получали плацебо. Первичный результат определялся как доля пациентов с клинически значимым уменьшением суставных проявлений, оцениваемым по изменению индекса активности заболевания (ΔDAS28-СОЭ>1,2) на 12 нед. У 12 пациентов в группе канакинумаба и семи пациентов в группе плацебо отмечено снижение DAS28-СОЭ более чем на 1,2 балла к 12-й неделе, что соответствует хорошему эффекту по критериям EULAR (у 66,7% больных и у 41,2% больных соответственно). На 12-й неделе 77,8% пациентов, получающих канакинумаб, сообщили об отсутствии у них в течение 7 дней лихорадки (против 64,7% больных на плацебо). Достоверного различия снижения средней величины DAS28-СОЭ за 12 нед терапии канакинумабом по сравнению с плацебо, так же как и частоты ответа по критериям ACR, не отмечено. Из 12 ответчиков по критериям EULAR на канакинумабе к 12-й неделе 10 пациентов оставались ответчиками до 24-й недели и два — до 20-й недели. У четырех пациентов сохранялась ремиссия DAS28-СОЭ (<2,6), в то время как у остальных трех пациентов активность заболевания была низкой (<3,2) в течение всего открытого периода.

В течение первого 12-недельного периода этого исследования у двух пациентов на канакинумабе наблюдались серьезные НЯ (повышение активности печеночных ферментов и пателлофеморальный болевой синдром, приведшие к госпитализации). Еще семь серьезных НЯ наблюдались во втором периоде исследования (между 12-й и 24-й неделями): у двух пациентов на канакинумабе — тромбоз глубоких вен и гипотония, и еще пять у одного пациента, получавшего плацебо, — перелом в V пястно-фаланговом суставе и удаление спицы в этом суставе, перелом кисти, боли в верхней части живота и острый холецистит. Хотя исследование было краткосрочным (24 нед) и первичная конечная точка не достигла статистической значимости, лечение пациентов с БСВ и активным поражением суставов канакинумабом привело к улучшению нескольких показателей. Профиль безопасности был аналогичен тому, о котором сообщалось для СИЮА, и никаких неожиданных проблем с безопасностью не наблюдалось. Эти данные подтверждают эффективность лечения пациентов с БСВ канакинумабом в дозе 4 мг/кг массы тела каждые 4 нед [11]. В рамках исследования CONSIDER было показано, что на фоне лечения канакинумабом (в отличие от группы плацебо) у пациентов, ответивших на терапию, уже через 4 нед наблюдалось статистически значимое снижение концентрации кальпротектина, S100A12, ИЛ-6 и ИЛ-18 в отсутствие динамики хемокинов (CXCL10 и CXCL13) и рCD163, несмотря на их высокий базальный уровень [100]. Эти данные свидетельствуют о влиянии терапии канакинумабом на ведущие (ИЛ-18/ИЛ-6 зависимые) механизмы патогенеза БСВ.

Следует отметить, что в исследовании CONSIDER более половины (56,5%) пациентов ранее получали другой ингибитор ИЛ-1 — анакинру, которая до недавнего времени чаще всего назначалась при рефрактерной форме БСВ и САМ. Имеются важные фармакологические отличия анакинры и канакинумаба, заключающиеся в периоде полувыведения препаратов: 4–6 ч у анакинры и 26 дней — у канакинумаба, что возможно, позволяет добиться эффекта на канакинумабе при неэффективности в анамнезе анакинры. Таким образом, эффективность терапии канакинумабом при БСВ позволяет преодолеть резистентность к терапии ГК, ксБПВП, ингибиторами ФНО-α, ИЛ-6 или анакинрой и ассоциируется с высокой частотой ремиссии, позволяет оптимизировать дозу ГК.

Эффективность канакинумаба показана и в открытых исследованиях. Так, в исследовании Lascari et al. [101] у 39 больных с суставной формой БСВ полная ремиссия зарегистрирована у 68% больных и частичная ремиссия — у 16% за 12 мес терапии. Ряд авторов сообщают о развитии полной ремиссии у больных с системной формой БСВ [102, 103].

Ингибиторы рецепторов интерлейкина-6 (ИЛ-6)

Тоцилизумаб представляет собой гуманизированное антитело к рецепторам ИЛ-6.

Iwamoto et al. впервые применили тоцилизумаб у пациентов с рефрактерным БСВ в 2002 г. с развитием клинико-лабораторного эффекта [104]. Во многих сообщениях представлены данные об эффективности тоцилизумаба при лечении как системных, так и хронических суставных форм БСВ (табл. 4-9) [105–114].

*Примечание: ТОЦ — тоцилизумаб; ПЛ — плацебо; ПЗ — преднизолон, DAS (disease activity score) — индекс активности болезни.

По данным недавнего обзора литературы, лечение ингибитором рецепторов ИЛ-6 тоцилизумабом 124 больных БСВ привело к развитию эффекта у 76,07%, в том числе и у больных, ранее получавших ксБПВП и ГИБП с другим механизмом действия (ингибиторы ФНО-α), но в некоторых случаях было отмечено развитие САМ на фоне терапии [115].

Имеется сообщение о применении сарилумаба, другого ингибитора рецепторов ИЛ-6, при БСВ: отмечено улучшение клинических проявлений у 25-летнего мужчины с возможностью отмены ГК при кортизонозависимости [116].

Ритуксимаб

Роль В-клеток при БСВ еще предстоит определить. Возможно, что лечение, нацеленное на В-клетки, может ингибировать высвобождение провоспалительных цитокинов, опосредованное Т-клетками. Ритуксимаб, химерное МАТ против CD20, может ингибировать активацию Т-клеток и выработку провоспалительных цитокинов [117]. Лишь в единичных сообщениях о случаях применения ритуксимаба при БСВ была показана потенциальная эффективность ритуксимаба у рефрактерных пациентов [118–120].

Абатацепт

Абатацепт представляет собой полностью человеческий рекомбинантный белок CTLA4 Ig, который блокирует костимуляцию активации Т-клеток, потенциальная патогенетическая роль которых показана для БСВ. Кроме того, абатацепт снижает выработку провоспалительных цитокинов, включая интерферон-c и ИЛ-17 [121]. Описаны случаи успешного применения абатацепта при лечении рефрактерного БСВ с неэффективностью ксБПВП, анакинры и адалимумаба [122, 123].

Ингибиторы Янус-киназ

Ингибиторы JAK — эффективная терапевтическая стратегия при лечении воспалительных заболеваний, таких как РА, СКВ и СпА [124]. Ингибиторы JAK препятствуют действию ИЛ-6, ИЛ-10, IFN-c, IFN-a и GM-CSF, которые сильно вовлечены в патогенез БСВ.

Тофацитиниб

В 2019 г. тофацитиниб, панингибитор JAK, впервые был применен у 14 пациентов с рефрактерным БСВ. Семь пациентов с БСВ достигли полной ремиссии с уменьшением сопутствующих ГК, шесть пациентов достигли частичной ремиссии, а у одного произошел рецидив при снижении дозы преднизолона [125]. Это позволяет предположить, что тофацитиниб может быть альтернативой при лечении БСВ, особенно у пациентов с суставной формой.

Барицитиниб

Впервые в 2019 г. сообщено об эффективности барицитиниба, селективного иJAK 1-го и 2-го типа, у пациента со стероидозависимой рефрактерной БСВ [126]: 43-летняя женщина с БСВ с 2010 г. лечилась ксБПВП в сочетании с ГК, но при снижении дозы преднизолона до 20 мг/сут отмечен рецидив заболевания, с 2013 г. получала анакинру с хорошим эффектом и отменой ГК, и вновь с развитием рецидива, назначением ГК 1 мг/кг веса и активацией при попытке снижения дозы ГК. Был назначен в 2014 г. инфликсимаб. Однако у больной через неделю после одной инфузии развилась реакция гиперчувствительности, далее назначались тоцилизумаб и абатацепт без явного эффекта. В 2017 г. была назначена комбинация барицитиниба 4 мг/сут и анакинры, через 1 мес стала возможна отмена ГК без нарастания активности БСВ, через 9 мес терапии достигнута полная ремиссия с отсутствием клинических симптомов и нормализацией лабораторных показателей с последующим постепенным уменьшением дозы анакинры.

Первые сообщения об успешном применении иJAK свидетельствуют, что препараты данного класса могут быть эффективны при БСВ, т.к. ингибируют ИЛ-6 и интерферон-ã, которые участвуют в патогенезе БСВ. Определение места иJAK требует дальнейших клинических испытаний.

Заключение. БСВ является довольно редким заболеванием, дебютирующим с симптомов, которые могут имитировать инфекционные или онкологические заболевания. Недостаточная информированность врачей первичного звена о клинико-лабораторных проявлениях БСВ нередко приводит к задержке постановки диагноза, что снижает и эффективность проводимой терапии. При ранней диагностике БСВ и раннем назначении адекватной терапии ксБПВП (предпочтительнее метотрексат), как правило, отмечается моноциклический вариант болезни и вариант с двумя-тремя рецидивами без хронизации процесса и развития осложнений БСВ. У наших больных, прослеженных проспективно до 7 лет, развития САМ не наблюдалось ни в одном случае. Данные литературы свидетельствуют, что осложнения БСВ обычно отмечаются при длительной задержке диагностики и назначения противоревматических препаратов. Представляется, что неверно считать ГК препаратами первой линии, которые нужно обязательно назначать. При хорошем симптоматическом ответе на НПВП можно избежать назначения стероидных средств. Высокие дозы ГК показаны только при хроническом высокоактивном течении заболевания и при развитии САМ. В настоящее время имеется довольно большой арсенал лекарственных средств для лечения БСВ, который постоянно пополняется.

Список литературы

В.Р. Городецкий

Введение

В 1924 г. в больнице Джона Хопкинса американский врач Август Фелти описал пять пациентов, которые имели хронический артрит, спленомегалию и выраженную лейкопению [1]. Эпоним «синдром Фелти» (ФС) впервые использовали в 1932 г. Ханрахан и Миллер [2]. Классической триадой ФС является комбинация серопозитивного РА, нейтропении и спленомегалии [3]. Хотя спленомегалия служит типичным симптомом ФС, она не является абсолютным диагностическим требованием для постановки этого диагноза [4, 5]. В ряде исследований было продемонстрировано, что размер селезенки не коррелирует с нейтропенией и что пациенты без спленомегалии не отличаются от пациентов с полной триадой [6–8]. Стойкое необъяснимое снижение абсолютного количества нейтрофилов ниже 1,5–2,0×10⁹ /л является обязательным критерием для того, чтобы предположить ФС у пациента с серопозитивным РА. ФС — это клинический диагноз, и не существует специфических диагностических тестов для его подтверждения; поэтому ФС, по сути, является диагнозом исключения. Исследования, посвященные ФС, следует рассматривать с оговоркой, что почти все они проводились без проведения специальных молекулярных исследований, позволяющих выявить Т-клеточный лейкоз из больших гранулированных лимфоцитов (Т-БГЛ), лимфопролиферативную опухоль, которая нередко ассоциирована с РА и имеет клиническую картину, симулирующую ФС (см. раздел «Диагностика и дифференциальная диагностика»).

Эпидемиология

Примерно у 1–3% пациентов с РА развивается ФС [9]. Однако с развитием фармакотерапии РА частота ФС значительно снизилась [10]. Средний возраст пациентов составляет 60 лет, соотношение женщин и мужчин 1,5:1,0 [4].

Патогенез

Существуют убедительные доказательства того, что генотип HLA-DRB1*04 является фактором риска развития ФС [11]. Это может объяснять, почему пациенты с ФС более часто имеют семейную историю РА, чем пациенты с РА без ФС [8]. Точные патофизиологические механизмы, приводящие к развитию нейтропении и спленомегалии при ФС, неизвестны. Считается, что основной причиной нейтропении являются дефекты выживания нейтрофилов [4, 12]. В патогенез нейтропении могут быть вовлечены циркулирующие иммунные комплексы [13] и ряд аутоантител, которые выявлялись в сыворотке крови пациентов с ФС более часто или в более высоких титрах по сравнению с пациентами с серопозитивным РА без ФС, а именно к гистонам H3, H4 и H2A, деиминированным пептидиларгининдеиминазой 4-го типа [14]; к глюкозо-6-фосфат-изомеразе [15]; к эукариотическому фактору элонгации 1А-1 [16].

Аутоантитела против гранулоцитарного колониестимулирующего фактора были обнаружены у 73% пациентов с ФС [17]. Однако, учитывая, что костный мозг при ФС в большинстве случаев имеет нормальную клеточность или миелоидную гиперплазию с увеличением количества незрелых нейтрофилов и снижением числа зрелых форм [4], патогенетическое значение антител к гранулоцитарному колониестимулирующему фактору в развитии нейтропении у пациентов с ФС представляется маловероятным.

Несмотря на то что гранулоциты выявляются в периартериолярных лимфоидных муфтах селезенки даже в случаях с тяжелой гранулоцитопенией [18], секвестрация и деструкция нейтрофилов в селезенке, как возможный патогенетический механизм нейтропении, ставится некоторыми авторами под сомнение [4].

Генез спленомегалии у пациентов с ФС не установлен. Гистоло­ги­че­ское исследование ткани селезенки неспецифично. В красной пульпе видны расширенные синусоиды и селезеночные тяжи, повышенное количество макрофагов и плазматических клеток. Фолликулы белой пульпы обычно гиперплазированы [19–21]. У некоторых пациентов с ФС увеличение селезенки, возможно, связано с портальной гипертензией, возникающей в результате узелковой регенеративной гиперплазии печени [22].

Клинические проявления

В табл. 5-1, на основании совокупности литературных данных, приведены клинические проявления и их частота в ФС [6–8, 19, 23].

ФС обычно развивается в среднем через 10–15 лет после манифестации РА [7, 24], но в редких случаях нейтропения и спленомегалия могут предшествовать артриту [25–28].

Эрозивный артрит при ФС обычно тяжелый, но это скорее связано с длительностью РА до начала нейтропении и спленомегалии [9]. В когорте из 25 пациентов с ФС и медианой длительности РА, составляющей 7 лет до развития нейтропении и/или спленомегалии, эрозивный артрит был выявлен у 77% пациентов [29]. Интересно, что активный синовит реже наблюдается у пациентов с РА, у которых развилась нейтропения, по сравнению с пациентами с нормальным уровнем нейтрофилов [8]. Однако тяжелые внесуставные проявления и высокие титры РФ более часто ассоциируется с ФС, чем с РА без ФС [7, 24]. Описаны немногочисленные серонегативные по РФ случаи ФС, однако титр антител к циклическому цитруллинированному пептиду у этих пациентов был высоким [29, 30].

Нейтропения, по определению, является облигатным критерием для диагноза ФС и может проявляться в виде повышенной частоты и тяжести бактериальных инфекций. Интересно, что у некоторых пациентов с ФС, несмотря на тяжелую нейтропению вплоть до агранулоцитоза, может не отмечаться инфекционных осложнений в течение длительного периода времени. Спленомегалия присутствует более чем у 90% пациентов с ФС, но размер селезенки не коррелирует с уровнем нейтрофилов [6, 7, 23].

Диагностика и дифференциальная диагностика

ФС необходимо подозревать у пациента с РА и необъяснимой нейтропенией вне зависимости от размеров селезенки. Существует широкий спектр патологий у пациентов с РА, которые могут имитировать ФС.

В первую очередь следует исключить нейтропению, вызванную лекарственной терапией (лекарственно-индуцированная нейтропения). Для этого необходима отмена препарата, который может вызывать нейтропению. Метотрексат, ритуксимаб, лефлуномид, тоцилизумаб, циклофосфамид, азатиоприн, сульфасалазин, антагонисты ФНО-α, противомалярийные препараты, анальгетики и НПВП наиболее часто являются причиной лекарственной нейтропении у пациентов с РА [21]. Важно помнить, что, в отличие от других препаратов, нейтропения, вызванная ритуксимабом, возникает в среднем через 4,5 мес (диапазон 3,0–6,5 мес) после последней инфузии ритуксимаба [31]. Среднее время полного восстановления числа нейтрофилов составляет 9 дней (диапазон 9–24 дня) [32]. Если через месяц после отмены препарата, который, по предположению врача, является причиной нейтропении, уровень нейтрофилов не восстановился, тогда требуется обследование у гематолога для исключения ряда патологий, вызывающих нейтропению.

Наиболее частой патологией, которая симулирует ФС, является Т-БГЛ. Т-БГЛ характеризуется экспансией больших гранулированных лимфоцитов и в большинстве случаев имеет индолентное клиническое течение. Характерными признаками Т-БГЛ служит повышение абсолютного количества больших гранулированных лимфоцитов в крови выше 2×10⁹ /л, цитопения (чаще всего нейтропения) и спленомегалия. Особенностью Т-БГЛ является ассоциация с аутоиммунными заболеваниями, и в первую очередь с РА. РА диагностируют у 17–28% пациентов с Т-БГЛ [33, 34]. С другой стороны, моноклональная перестройка генов Т-клеточных рецепторов, которая может указывать на наличие Т-БГЛ, встречается у 3,6% пациентов с РА [35].

Недавние исследования показали, что у 49% пациентов с Т-БГЛ нет увеличения абсолютного количества лимфоцитов в крови, а в 36% случаев количество больших гранулированных лимфоцитов в крови не превышает 1×10⁹ /л [34]. Такие случаи представляют особый диагностический вызов, так как у пациентов с РА клинические проявления Т-БГЛ, такие как нейтропения и спленомегалия, могут быть ошибочно расценены в рамках ФС.

В клинической практике дифференциальный диагноз между Т-БГЛ, ассоциированным с РА, и ФС основывается на увеличении абсолютного количества больших гранулированных лимфоцитов в крови выше 2×10⁹ /л, наличии моноклональной перестройки генов Т-клеточных рецепторов, а также на выявлении мутаций в гене сигнального трансдуктора и активатора транскрипции 3-го типа (STAT3 ). Любой из вышеперечисленных признаков указывает у пациента с нейтропенией и РА на наличие Т-БГЛ [3, 4, 29, 36]. Кроме того, иммунофенотипические характеристики цитотоксических CD3+/CD8+-Т-лимфоцитов, такие как экспрессия антигена CD57 и аберрантная (сниженная или отсутствующая) экспрессия CD5, более характерны для Т-БГЛ, чем для ФС [29]. В то же время из-за экспансии поликлональных цитотоксических Т-лимфоцитов у пациентов с РА используемые в настоящее время критерии поражения костного мозга при Т-БГЛ не являются достаточно специфичными для достоверного разграничения Т-БГЛ и ФС [4, 29].

Помимо Т-БГЛ, ряд лимфопролиферативных опухолей, таких как волосатоклеточный лейкоз, лимфома селезенки из клеток маргинальной зоны и гепатоспленическая лимфома, входят в круг дифференциального диагноза ФС. Кроме того, необходимо помнить, что апластическая анемия, миелодиспластические синдромы или острый лейкоз иногда могут манифестировать с нейтропении.

Лечение

В ранних исследованиях пятилетней выживаемости смертность при ФС составляла от 25 до 36% [8, 37], однако современные данные о прогнозе при ФС отсутствуют. Целью лечения ФС является нормализация количества нейтрофилов для предотвращения рецидивирующих бактериальных инфекций и сепсиса, который является основной причиной смерти пациентов с ФС. Стратегия лечения ФС не имеет доказательной базы из-за отсутствия контролируемых исследований. Метотрексат считается терапией первой линии для лечения ФС на основании сообщений о случаях и сериях случаев. Схема и дозы метотрексата, используемые при терапии ФС, такие же, как и при лечении РА (до 25 мг 1 раз в неделю). Эффект необходимо оценивать обычно в течение 1–2 мес.

Обзор литературы поддерживает использование ритуксимаба в качестве терапии второй линии [38–44]. Устойчивое увеличение абсолютного числа нейтрофилов наблюдалось у 62,5% пациентов с ФС в течение 3 мес после первого цикла лечения RTX [43]. Оптимальный график и дозы ритуксимаба для лечения ФС окончательно не установлены, но обычно назначают два внутривенных введения ритуксимаба в дозе 1000 мг каждое на 1-й и 15-й дни. У некоторых пациентов после лечения наблюдался рецидив нейтропении, что может требовать повторного проведения лечения ритуксимабом.

Имеются очень ограниченные данные об эффективности лефлуномида при ФС [45]. Ингибиторы ФНО-α (адалимумаб, этанерцепт и инфликсимаб) неэффективны при ФС [43]. Спленэктомия позволяет восстановить нормальное количество нейтрофилов у 80% пациентов с ФС [12]. Однако показания к спленэктомии в настоящее время ограничены из-за наличия эффективной терапии и увеличенного риска сепсиса после спленэктомии. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор может быть использован для лечения больных ФС с угрожающими жизни инфекциями. Результаты лечения ГК у пациентов с ФС различны. ГК могут обеспечить быстрое увеличение числа нейтрофилов в крови, стимулируя высвобождение зрелых нейтрофилов из костного мозга и мобилизуя их из маргинального в циркулирующий пул, что создает эффект увеличения их абсолютного числа. Однако для достижения реального клинического эффекта могут потребоваться высокие дозы и длительное применение ГК, что повышает риск инфекции у пациентов с ФС.

Заключение

Хотя с момента первого описания ФС прошло почти 100 лет, во многих аспектах эта патология остается загадкой. Патогенетические механизмы, лежащие в основе нейтропении и увеличения селезенки у этих пациентов, плохо изучены. Диагноз ФС требует междисциплинарного взаимодействия ревматологов и гематологов. Оптимальное лечение этого редкого заболевания еще не разработано, хотя применение ритуксимаба в первой линии терапии ФС представляется многообещающим.

Список литературы

А.Е. Каратеев

РА — хроническое прогрессирующее заболевание, оказывающее серьезное негативное влияние на здоровье и непосредственно угрожающее жизни. Постоянная боль, утомляемость, психоэмоциональные проблемы и нарастающее нарушение функции опорно-двигательного аппарата, связанные с хроническим деструктивным артритом и системной воспалительной реакцией, определяют тяжелые страдания и значительное снижение качества жизни пациентов с этим заболеванием [1–3]. По данным метаанализа 31 исследования, качество жизни больных РА (оценка по SF-36) более низкое, чем у больных артериальной гипертензией, сахарным диабетом 2-го типа, хронической сердечной недостаточностью, перенесших инфаркт миокарда и страдающих депрессией [4].

Современная патогенетическая терапия РА основана на использовании широкого спектра препаратов, подавляющих аутоиммунное воспаление, — синтетических БПВП (сБПВП), среди которых важнейшую роль играет метотрексат; ГИБП — ингибиторов ФНО-α, СD80/СD86 (костимуляции Т-лимфоцитов), CD20 и ИЛ-6, а также тсБПВП — иJAK. Активное применение БПВП и постоянный контроль течения заболевания в соответствии с современной концепцией Treat to target обеспечивает достижение главной терапевтической цели — ремиссии или низкой воспалительной активности (НВА) у большинства пациентов [1–3].

Большая серия клинических исследований и опыт реальной клинической работы подтверждают успехи современной ревматологии в лечении РА. Так, по данным I. Scott et al. [5], в ходе программы TITRATE в течение 10 лет наблюдавших 571 пациента в двух клинических исследованиях и 1693 пациентов в реальной клинической практике, ремиссия или ремиссия/НВА РА по DAS28-СОЭ (<2,6 и <3,2 соответственно) на момент осмотров отмечалась в 35–74% случаев. Латиноамериканское исследование GLADAR — наблюдение когорты из 498 пациентов с ранним РА — показало развитие ремиссии/НВА по DAS28-СОЭ через 1 год у 9,3 и 32,5%, через 2 года — у 24,3 и 38,9% соответственно [6]. Греческие ученые, наблюдавшие когорту из 1317 больных РА, получавших сБПВП, ГИБП или иJAK, отметили достижение ремиссии/НВА по DAS28-СОЭ у 57% [7].

Регулярный контроль и переключение на новые препараты при недостаточной эффективности предшествующего назначения повышают результативность лечения. Это демонстрирует, в частности, исследование S. Zhao et al. [8], включавшее 22 934 пациентов с РА, которым были назначены ГИБП или иJAK. В последующем 10 823 больных были переведены на БПВП второй линии, 5056 — третьей, 2128 — четвертой, 767 — пятой и 292 — шестой. После первого назначения ГИБП или иJAK достижение ремиссии/НВА по DAS28-СОЭ было зафиксировано у 17 и 29% пациентов, препарата второй линии — 13 и 23%, после третьего-шестого переключения — у 8–13% и 17–22%. Пациенты продолжали лечение БПВП первой линии в среднем 2,6 года, БПВП второй-шестой линии — от 1,0 до 1,4 года.

Стойкая ремиссия/НВА останавливает или существенно замедляет прогрессирование РА, предотвращает потерю трудоспособности, снижает необходимость ортопедических операций (прежде всего эндопротезирования крупных суставов) и способствует увеличению продолжительности жизни пациентов. Однако появление инновационных патогенетических препаратов для лечения РА позволяет ставить и более амбициозные задачи. Именно поэтому сегодня мы можем говорить о восстановлении у больных РА физической и социальной активности, работоспособности, общего хорошего самочувствия, приближенных к состоянию здоровья представителей современной популяции, не страдающих хроническими заболеваниями [9].

Влияние эффективной базисной терапии на качество жизни больных ревматоидным артритом

В качестве одного из главных показателей успеха проводимой базисной терапии следует рассматривать удовлетворенность пациента своим состоянием и результатами лечения. Возможность достижения этого результата демонстрирует работа T. Fujiwara et al. [10], которые в период с 2017 по 2020 г. наблюдали японскую когорту FRANK, включавшую 2235 больных РА. Активное лечение РА (72% больных принимали метотрексат, 31% получали ГИБП или тсБПВП, 40% — ГК) позволило добиться ремиссии или НВА по DAS28 у 81% пациентов. При этом медиана EQ-5D составила 0,8 [0,03–1,00]. Согласно данным опроса пациентов, «очень довольны» и «удовлетворены» такими параметрами, как стоимость, эффективность лечения, повседневная деятельность и общая удовлетворенность лечением, были 49, 72, 58 и 66% участников исследования.

Достижение ремиссии или НВА при РА определяет существенное повышение качества жизни. Примером этого может служить исследование M. Haridoss et al. [11], выполнивших метаанализ 37 клинических работ (n =31 983), в которых определялся показатель EQ-5D у больных РА. Полученные результаты демонстрировали практически линейную зависимость между активностью болезни и показателем качества жизни: у пациентов с ремиссией (по DAS28) среднее значение EQ-5D составило 0,78 (95% ДИ 0,65–0,90), достигших НВА — 0,73 (95% ДИ 0,65–0,80), с сохраняющейся умеренной или высокой активностью РА — 0,53 (95% ДИ 0,32– 0,74) и 0,47 (95% ДИ 0,32–0,62) соответственно.

Еще одним примером значительного улучшения качества жизни больных РА на фоне эффективной терапии БПВП может быть исследование T. Jørgensen et al., представляющее шведский регистр SSATG [12]. В этой работе изучалось изменение показателя EQ-5D у 554 больных РА на фоне лечения различными ГИБП. Через 6 мес наблюдения было отмечено значимое улучшение показателя EQ-5D, дельта которого составила от 0,11 на фоне лечения ритуксимабом или инфликсимабом до 0,42 при использовании тоцилизумаба. Ремиссия или НВА по DAS28 в данном исследовании в среднем отмечалась у 53% больных РА. Большой интерес представляет работа B. Combe et al. [13] — наблюдение когорты из 521 пациента с исходно ранним РА в течение 10 лет. Ремиссия среди этих пациентов, 92,1% из которых получали сБПВП, а 33,4% — ГИБП, была достигнута у 52,4%. При этом показатель SF-36 (ментальное здоровье) за 10 лет в среднем возрос с 40,2 до 46,7; SF-36 (физическое здоровье) — с 36,7 до 44,6. Число пациентов с уровнем анкеты оценки здоровья [Health Assessment Questionnaire (HAQ)] <0,5 (что соответствует хорошему функциональному состоянию) достигало 54,5%.

Однако ведение пациента с РА — непростая задача, и добиться существенного улучшения качества жизни при этом заболевании непросто. Патогенез РА носит сложный комплексный характер, его основные симптомы проявляются в результате действия сложных, еще не полностью исследованных механизмов аутоиммунитета, нарушения регуляции воспаления, репаративных и нейрофизиологических процессов, глубоких психосоциальных проблем. В ряде случаев даже самые новые патогенетические средства и их комбинации не позволяют добиться терапевтического успеха [14–16]. Отсутствие четких представлений о ведущих патогенетических механизмах болезни определяет эмпирический подход к назначению БПВП, при этом нам до сих пор не известны четкие предикторы клинического ответа на ГИБП и иJAK. В результате возникла глобальная проблема рефрактерного к лечению РА (difficult to treat, D2T): примерно у 20% больных этим заболеванием последовательное применение двух и более ГИБП с разным механизмом действия и/или иJAK не позволяет достичь ремиссии или НВА [16, 17].

Следует учесть, что даже в случае существенного снижения активности РА (по динамике «стандартных» индексов DAS28, CDAI, SDAI) у многих больных сохраняются неприятные симптомы, которые вызывают беспокойство и снижают качество жизни. Как показывают клинические исследования, примерно у 50% пациентов с РА, достигших ремиссии или НВА по DAS-28 на фоне терапии БПВП, отмечается наличие остаточной (резидуальной) боли на уровне более 10 мм по 100-мм визуальной аналоговой шкале (ВАШ). При этом сохранение симптомов РА значительно реже отмечается у больных, достигших ремиссии по CDAI, SDAI и в особенности по критериям ACR/EULAR (Boolean), чем по DAS28 [13–15]. Аналогично у многих пациентов, достигших ремиссии/НВА, остаются нарушения функции (HAQ >0,5), а также усталость и общее плохое самочувствие [18, 19]. Хорошей иллюстрацией данного положения может служить работа I. Navarro-Millαn et al. [20], которые оценивали состояние больных РА, используя данные регистра CORRONA (США). Среди 28 230 пациентов, входящих в данный регистр, ремиссия по критериям ACR/EULAR (число болезненных суставов, число припухших суставов), общая оценка состояния здоровья пациента (по 10-см ВАШ ≤1 и СРБ ≤1 мг/дл) наблюдалась лишь у 8% пациентов. Среди них число лиц с выраженностью боли ≥2 см по ВАШ составило 14%, усталости ≥2 см по ВАШ — 27%.

Проблема нестойкого и недостаточно полного ответа на БПВП остается, несмотря на применение самых современных лекарств. Это демонстрирует, в частности, исследование L. Carpenter et al. [21], которые провели метаанализ 41 работы (n =18 046), оценивающей результаты длительной терапии (≥60 мес) раннего РА в когортах до 2002 г., т.е. до начала широкого применения ГИБП, и после 2002 г. («эра ГИБП»). Было показано, что активность по DAS-28 и физический компонент SF-36 в когортах больных РА эпохи ГИБП достоверно ниже: средняя разница средних (СРС) составила 0,86 (95% ДИ 0,34–1,37) и 0,76 (95% ДИ 0,25–1,27) по сравнению с когортами больных предшествующих лет. Однако выраженность основных симптомов РА в группах больных, проходивших лечение до и после 2002 г., не различалась: СРС для боли составила 0,24 (95% ДИ -0,25–0,74), для утомляемости — 0,38 (95% ДИ -0,11–0,88), для нарушения функции — 0,34 (95% ДИ -0,15–0,84), для психического компонента SF-36 — 0,08 (95% ДИ 0,41–0,58).

Именно поэтому оценка результатов лечения РА должна основываться не только на определении динамики показателей активности, но и на субъективном мнении пациента в отношении наиболее частых и тягостных симптомов заболевания. Этот параметр описывается термином «исходы, оцениваемые самим пациентом», или ИОП (в англоязычной литературе — patient reported outcomes, PRO). К ним относятся боль, нарушение функции, слабость (утомляемость), нарушение сна, депрессия и тревога, а также интегральный показатель самочувствия — общая оценка активности заболевания пациентом (PtGA, ООАЗП) [22, 23]. Необходимо отметить, что определение параметров ИОП проводилось далеко не во всех исследованиях ГИБП и иJAK. Так, L. Kilic et al. [24] оценили использование ИОП в ходе 250 РКИ при РА, опубликованных до января 2015 г. Было показано, что нарушение функции оценивалось в 68%, ООАЗП — в 49,2%, боль — в 40%, качество жизни — в 18,4%, усталость — в 14,4% работ. Однако в последние годы динамика ИОП стала обязательным компонентом изучения всех новых исследований ГИБП и иJAK. Более того, сегодня их анализ, в частности ООАЗП (<20 по 100-мм ВАШ), предлагается как центральный компонент оценки эффективности терапии РА [25].

Еще одним аспектом, который определяет необходимость применения ИОП как важного инструмента оценки эффективности лечения РА, — нередкое расхождение в определении результатов терапии с точки зрения врача и пациента. Так, J. Smolen et al. [26] в статье, посвященной этому вопросу, пишут: «Важно, что пациенты в первую очередь концентрируются на боли и скованности, когда оценивают активность РА, а врачи фокусируются на воспаленных суставах и СРБ или СОЭ».

Связь клинических проявлений ревматоидного артрита с иммунным воспалением

Значение ИОП как принципиального элемента оценки состояния больных РА определяется тем, что клинические проявления этого заболевания — хроническая боль, усталость, нарушение функции скелетно-мышечной системы и психоэмоциональные нарушения, — непосредственно связаны с основным иммунопатологическим процессом. Деструкция высокодифференцированных клеток (хондроцитов, остеоцитов, тендоцитов и др.) и структурированного межклеточного матрикса, возникающая под влиянием аутоантител, иммунных комплексов и медиаторов воспаления, вызывает появления пула алгогенов (брадикинина, серотонина, гистамина и др.), а также так называемого молекулярного паттерна повреждения (DAMP), содержащего белки темпового шока, продукты распада ДНК и протеинов, свободные жирные кислоты, ионы К^{^ и Са^2} и др. Формирующийся в процессе аутоиммунного повреждения «воспалительный суп» вызывает активацию и сенситизацию периферических ноцицепторов, вызывая ощущение боли, а также усиливают местную воспалительную реакцию, привлекая (хемотаксис) новые моноциты, нейтрофилы и цитотоксические Т-лимфоциты. Эти клетки синтезируют медиаторы воспаления (ПГЕ2, ЛТВ4, ФРН, SP, брадикинин и др.), цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, инфликсимаб-ã и др.) и хемокины (CXCL8, CCL2-5, CCL11, CXCL10 и др.), вызывающие нарастающую сенситизацию болевых рецепторов, что вызывает периферическую гипералгезию и кратное повышение болевой афферентации [27].

Провоспалительные цитокины выступают здесь в роли ведущего триггерного фактора. Так, ИЛ-6 (его плазменная концентрация значительно повышается при системном иммунном процессе) после взаимодействия с клеточным рецептором ИЛ-6R, гликопротеином g150 и активации внутриклеточного сигнального пути JAK/STAT запускает экспрессию генов, отвечающих за синтез медиаторов воспаления — компонентов ЦОГ-2, матриксной ПГЕ2 синтетазы и металлопротеиназ. При этом ИЛ-6 реализует свое влияние на ноцицептивную систему на уровне не только периферических болевых рецепторов, но и вышележащих отделов нервной системы. Его провоспалительный стимул транслируется через гематоэнцефалический барьер путем взаимодействия с эндотелием сосудов и нейроглией [28, 29].

Ключевую позицию в развитии клинических проявлений РА играет феномен центральной сенситизации. Стойкая и продолжительная болевая афферентация приводит к накоплению в периневральном пространстве ионов (K^{^ , Са^2} ) и нейромедиаторов, что активирует ряд потенциал- и лигандзависимых клеточных рецепторов (TRPV1, NMDA, P2X3 и др.). Это, в свою очередь, приводит к открытию связанных с лигандами трансмембранных ионных каналов и снижению мембранного потенциала нейронов. Это определяет значительное уменьшение потенциала действия последних и снижение болевого порога. Ноципластические процессы поддерживает реакция нейроглии (астроциты, шванновские клетки, микроглия), где под влиянием длительного афферентного возбуждения нейронов ноцицептивной системы развивается асептическое нейрональное воспаление, сопровождающееся гиперпродукцией цитокинов, медиаторов и нейротрофинов. Центральная сенситизация становится причиной развития гипералгезии и аллодинии, а также стойкой активации центров мозга, связанных с эмоциональными переживаниями и поведенческими реакциями путем взаимодействия с серотонинергической и адренергической системами [27–29].

В настоящее время стало известно, что значительную роль в формировании центральной сенситизации играет системное повышение концентрации цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-1, ФНО-α), способных прямо (путем так называемого транс-сигналинга) и опосредованно воздействовать на нейроглию и болевые нейроны. Важно отметить, что гиперпродукция цитокинов оказывает влияние на соматосенсорную и нейроэндокринную систему. Возникающие при этом нарушения в серотонинергической системе и оси «гипоталамус–гипофиз–надпочечники» (дисбаланс синтеза мелатонина, кортикотропин-рилизинг-фактора, тиреотропин-рилизинг-фактора и адренокортикотропного гормона), обусловливают появление таких симптомов РА, как депрессия, тревожность, утомляемость и инсомния [27–30].

По результатам метаанализа 72 исследований (n =13 189) у пациентов с РА депрессия по критериям PHQ-9 отмечается у 38,8%, по опроснику HADS >8 у 34,2%, >11 у 14,2%, большое депрессивное расстройство — у 16,8% [31]. Необходимо обратить внимание на ассоциацию между уровнем системной воспалительной активности и психоэмоциональными нарушениями при РА. Этот факт подтверждает метаанализ 107 клинических работ, в которых концентрация цитокинов и СРБ оценивалась у 5163 больных депрессией и 5083 здоровых лиц. Так, концентрация ИЛ-6 была достоверно выше у страдавших депрессией: g =0,61; 95% ДИ 0,39–0,82 (p <0,000 1). Сходный результат был зафиксирован в отношении ФНО-α, ИЛ-1а и ИЛ-1b, а также СРБ [32]. При этом препараты, подавляющие активность ИЛ-6, демонстрировали достоверную эффективность в отношении снижения симптомов депрессии, что было показано в метаанализе 18 исследований (n =10 743), в которых изучалась эффективность ингибиторов ИЛ-6, ФНО-α, ИЛ-12/23, CD20, ЦОГ-2, BLãS и p38/MAPK14. Результат был наиболее показателен для ингибиторов ИЛ-6: стандартизированное различие средних (СРС) составило 0,8 (95% ДИ 072–1,41). При этом ингибиторы ФНО-α такой эффект не демонстрировали: СРС для этих препаратов составила 0,30 (95% ДИ 0,08–0,67) [33].

Усталость является весьма характерным проявлением иммуновоспалительного заболевания, во многом определяющим общее плохое самочувствие и значительное снижение качества жизни. Причиной усталости является системное воспаление, которое сопровождается психоэмоциональными и нейроэндокринными нарушениями, инсомния, снижение уровня кортизола и гормонов щитовидной железы, а также биомеханические нарушения и саркопения. Усталость и повышенная утомляемость отмечаются примерно у 75% больных РА [34].

Исходы, оцениваемые самим пациентом в исследованиях и рутинной практике

Таким образом, современная медицинская наука постулирует значимость учета в научной и клинической работе исходов, оцениваемых самим пациентом. Для их анализа необходимо применять стандартные, валидированные опросники. Так, при оценке динамики боли следует использовать ВАШ или числовую рейтинговую шкалу, которые доказали удобство и репрезентативность. Нередко для оценки болевых ощущений применяется Короткий опросник боли (BPI), представляющий набор шкал, в которых предлагается определить выраженность боли в настоящий момент, а также выраженность средней, наиболее сильной и наиболее слабой боли за последнюю неделю, динамику снижения боли в процентах по мнению пациента и ряд других показателей. Использование BPI дает более развернутую структуру болевых ощущений у конкретного пациента и в целом лучше отражает их изменение в процессе лечения, чем просто оценка боли по ВАШ [35].

Для оценки депрессии и тревоги наиболее часто применяется госпитальная шкала депрессии и тревоги (HADS) [36]. Анализ утомляемости опирается на такие инструменты, как шкалы «Функциональная оценка терапии хронических заболеваний — усталость» (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy — Fatigue — FACIT-F), краткий опросник усталости (BFI), шкала тяжести усталости (FSS). В ряде случаев допускается использование наиболее простых методов, таких как числовая рейтинговая шкала оценки усталости и ВАШ усталости [37].

Основным инструментом определения функциональных нарушений является анкета для оценки состояния здоровья — индекс инвалидности (HAQ-DI). Состояние качества жизни исследуют при помощи опросников SF-36 и EuroQol-5D [38].

Принципиальное значение имеет самооценка больным своего состояния — глобальная оценка активности (PtGA) и общая оценка состояния здоровья. В ряде работ низкий уровень глобальной оценки активности больным приравнивается к объективно низкому уровню активности болезни [39].

В качестве показателя эффективности терапии РА, основанного на ее оценке с точки зрения пациента, предлагается также использовать индекс PASS (patient acceptable symptom state, «состояния симптомов, приемлемого для пациента»). Как было показано в масштабном исследовании J. Gwinnutt et al. [40], представляющем 12-месячное наблюдение за когортой 1127 больных РА, показатель PASS четко отражал динамику основных клинических проявлений болезни и коррелировал с показателями DAS28 и HAQ.

По мнению P. Taylor [41], ИОП могут быть действенным инструментом для дистанционного (телемедицинского) контроля состояния пациентов и результатов проведения базисной терапии; использование этих показателей хорошо зарекомендовало себя в период пандемии COVID-19.

Влияние различных генно-инженерных биологических препаратов на исходы, оцениваемые самим пациентом

Как было отмечено выше, в настоящее время в распоряжении ревматолога имеется широкий спектр патогенетических препаратов для лечения РА. Поскольку одной из главных задач лечения этого заболевания является улучшение качества жизни пациентов, важно знать, насколько тот или иной препарат влияет на основные клинические проявления патологического процесса, относящиеся к ИОП. С этой целью нами был проведен обзор исследований эффективности ГИБП и иJAK при РА, в которых оценивалась динамика данных параметров. Рассматривались 10 основных представителей группы ГИБП — пять ингибиторов ФНО-α (этанерцепт, инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб, цертолизумаба пэгол), ингибитор СD80/СD86 (костимуляции Т-лимфоцитов) абатацепт, ингибитор CD20 рецепторов ритуксимаб, ингибиторы ИЛ-6 тоцилизумаб, сарилумаб и олокизумаб. Источником информации служила электронная библиотека PubMed, в которой был проведен поиск англоязычных публикаций по следующим ключевым словам: etanercept, infliximab, adalimumab, golimumab, certolizumab, abatacept, rituximab, tocilizumab, sarilumab, olokizumab, rheumatoid arthritis, pain, function, fatigue, patient global assessment. Рассматривались следующие ИОП: ООАЗП (PtGA), выраженность боли (по ВАШ), нарушения функции (HAQ) и усталость (по шкалам FACIT-F, FAS или ВАШ).

Ряд оцениваемых препаратов в последние годы применялись в качестве активного контроля для более новых ГИБП и иJAK. Однако для изучения влияния ГИБП на ИОП мы выбирали те работы, которые использовались в качестве доказательства собственной эффективности этих лекарств и в которых они сравнивались с плацебо и/или сБПВП.

Инфликсимаб

Инфликсимаб был первым из ГИБП, который начал использоваться в нашей стране для лечения РА. В целом он зарекомендовал себя как эффективное патогенетическое средство, применение которого позволяет успешно контролировать активность и прогрессирование РА [42]. Однако данные по его эффективности в отношении ИОП ограниченны. Мы рассмотрели 187 публикаций и один метаанализ, в которых упоминалось влияние инфликсимаба на основные симптомы РА. В двух из этих работ проводилось сравнение эффективности инфликсимаба в комбинации с метотрексатом в отношении динамики функциональных нарушений (HAQ) и качества жизни (SF-36). Было показано, что применение инфликсимаба в дозе 3 мг/кг 1 раз в 8 нед при наблюдении до 54 нед обеспечивает статистически более значимое улучшение по индексу HAQ в сравнении с плацебо, однако это отличие относительно невелико (примерно 10–15%). Например, в исследовании ATTRACT динамика HAQ в группе инфликсимаб + метотрексат составила 0,4 (22,2%), метотрексат + плацебо — 0,1 (5,8%) [43]. В исследовании ASPIRE число больных, достигших минимального клинически значимого улучшения (МКЗУ) по HAQ, составило в группе инфликсимаба + метотрексат 76%, в группе метотрексата — 65% [44]. Четких данных по эффективности инфликсимаба в отношении боли, усталости и ООАЗП в доступных публикациях найти не удалось.

Этанерцепт

Этанерцепт, в отличие от других ингибиторов ФНО-α, представляет собой не МАТ, а растворимый рецептор данного цитокина [45]. Мы рассмотрели 43 статьи, представляющие исследования эффективности этанерцепта при РА. В пяти публикациях были представлены оригинальные работы, в которых изучалось влияние этого препарата на ИОП. M. Weinblatt et al. [46] провели сравнение этанерцепта + метотрексата и метотрексата + плацебо у 89 больных РА. Через 24 нед в группе этанерцепта отмечалась достоверно лучшая динамика ИОП, чем в группе плацебо: так, выраженность ООАЗП снизилась (ВАШ) с 6,0 до 2,0 и с 6,0 до 4,0 (р =0,003), боли (ВАШ) — с 5,0 до 1,8 и с 5,6 до 4,4 (р =0,001), HAQ — с 1,5 до 0,8 и с 1,5 до 1,1 (p <0,001) соответственно. В работе L. Moreland et al. [47] оценивалась эффективность этанерцепта в дозе 10 и 25 мг 2 раза в неделю или плацебо (n =234). Динамика ИОП была существенно выше в группах активной терапии: ООАЗП изменилась на 31, 46 и 3%; выраженность боли — на 39, 53 и 22%; HAQ — на 39, 39 и 2% (во всех случаях р <0,05).

Весьма показательным здесь является исследование COMET — 52-недельное сравнение этанерцепта + метотрексат и метотрексата (n =528), в котором был представлен анализ динамики основных ИОП. Так, снижение боли (ВАШ) составило 41,9 и 31,4 (p <0,001), HAQ — 1,02 и 0,72 (p <0,001), усталости (ВАШ) — 29,6 и 19,7 (p <0,001), EQ-5D — 0,34 и 0,29 (р =0,011); число пациентов с HAQ ≤ 0,5 составило 55 и 39% (p <0,001) соответственно [48].

В 2-летнем исследовании TEMPO (n =688) проводилось сравнение этанерцепта 25 мг 2 раза в неделю + метотрексат, монотерапии этанерцептом и метотрексатом. Результат был статистически достоверно лучше в группе комбинированной терапии, при этом результат монотерапии этанерцептом и метотрексатом достоверно не отличался: так, через 2 года уровень ООАЗП (ВАШ) составлял 2,8; 3,8 и 4,0, боли (ВАШ) — 24,8; 33,9 и 36,4, HAQ — 0,7; 1,0 и 1,1 [49].

В РКИ APPEAL проводилось сравнение действия этанерцепта 50 мг/нед + метотрексат и БПВП (преимущественно лефлуномида) + метотрексат (n =300). Через 16 нед число пациентов с уровнем HAQ ≤ 0,5 составило в группе этанерцепта 51,8%, в контрольной группе — 39,0% (р =0,048), число пациентов в минимальном клинически значимом улучшении (МКЗУ) FACIT-F составило 28 и 10,4% (р =0,001). В группе этанерцепта также отмечалось достоверно более значимое уменьшение уровня тревоги и депрессии (HADS), ментального и физического компонентов SF-36 [50].

Адалимумаб

Адалимумаб — один из наиболее широко используемых ГИБП в мире. Имеется ряд исследований, в которых изучался лечебный потенциал адалимумаба при РА в отношении контроля ИОП. Так, среди 36 публикаций, в которых представлены описания исследований адалимумаба при РА, как минимум три содержат подробное представление динамики ИОП. Наиболее масштабным из них является 2-летнее РКИ PREMIER (n =799). Согласно плану исследования, были сформированы три группы пациентов, получавших комбинацию адалимумаба 40 мг/2 нед + метотрексат, монотерапию адалимумабом и метотрексатом. Начиная с 12-й недели и до конца периода наблюдения отмечалось статистически достоверное преимущество комбинированной терапии адалимумабом + метотрексат в сравнении с монотерапией метотрексатом в отношении динамики ИОП, при этом эффект монотерапии адалимумабом не отличался от действия метотрексата. Так, к 104-й неделе значение ООАЗП (ВАШ) снизилось с 66,8 до 9,4, с 67,8 до 19,8 и с 63,0 до 12,9, уровня боли (ВАШ) — с 62,5 до 9,6, с 64,6 до 19,6 и с 59,6 до 12,5, HAQ — с 1,5 до 0,3, с 1,6 до 0,6 и с 1,5 до 0,5, FACIT-F — с 28,4 до 43,0, с 26,2 до 40,8 и с 29,0 до 42,5 соответственно [51].

В 52-недельном РКИ Е. Keystone et al. [52] 619 больных РА получали адалимумаб 40 мг/2 нед + метотрексат, адалимумаб 20 мг/нед + метотрексат или метотрексат + плацебо. К концу периода наблюдения динамика ООАЗП (ВАШ) составила 27,2; 24,7 и 11,4, боли (ВАШ) — 28,2; 27,9, 12,6, HAQ — 0,56; 0,6 и 0,24 соответственно (отличие статистически достоверно). Аналогичные результаты были показаны в РКИ ARMADA — сравнение адалимумаба в дозе 80, 40 и 20 мг/2 нед с плацебо у 271 пациента с РА, принимавшего метотрексат [53].

Метаанализ трех РКИ (n =1526), проведенный S. Yount et al. [54], показал, что применение адалимумаба 40 мг/2 нед + метотрексат имеет статистически достоверное преимущество по динамике усталости в сравнении с метотрексатом + плацебо — в среднем на 3–7 баллов по FACIT-F.

Цертолизумаба пэгол

Цертолизумаба пэгол — Fab — фрагмент МАТ (IgG) к ФНО-α, соединенный с полиэтиленгликолем [55]. Среди 70 публикаций, посвященных исследованиям цертолизумаба пэгола при РА, специальная оценка динамики ИОП проводилась в трех РКИ. В ходе РКИ FAST4WARD (n =220) оценивалась монотерапия цертолизумаба пэголом 400 мг/нед и плацебо у больных с неэффективностью предшествующей терапии БПВП. Через 24 нед динамика ООАЗП (ВАШ) составила 0,7 и 0,0, боли (ВАШ) — 20,6 и 1,7, HAQ — 0,36 и 0,13 соответственно (во всех случаях p <0,001). МКЗУ усталости (оценивалось с помощью опросника FAS) было достигнуто у 46% в группе цертолизумаба пэгола и 17% плацебо (p <0,001) [56]. В исследовании RAPID1 проводилось сравнение цертолизумаба пэгола 400 мг + метотрексат, цертолизумаба пэгола 200 мг + метотрексат (через 2 нед) и метотрексата + плацебо (n =982). Через 52 нед МКЗУ по ООАЗП было достигнуто у 54,8; 51,5 и 11,1%, по боли — у 54,2; 51,8 и 14,1%, по усталости (FAS) — у 48,6; 48,9 и 12,6%, по HAQ — у 50,4; 46,9 и 12,6% (по всем параметрам p <0,001) [57]. Аналогичные результаты в отношении ИОП были получены в близком по плану исследованию RAPID2 (n =619): по всем параметрам активная терапия позволяла достичь МКЗУ более чем у 50%, плацебо — лишь около 10%. При использовании цертолизумаба пэгола также было достоверное отличие в улучшении физического и ментального компонентов SF-36. Важно отметить, что существенное и статистически достоверное отличие от плацебо было отмечено уже через 7 дней после первого введения цертолизумаба пэгола [58].

Голимумаб

Голимумаб — полностью человеческое МАТ к ФНО-α. В системе PubMed представлены 75 публикаций, в которых обсуждается эффективность голимумаба при РА. В четырех оригинальных масштабных работах представлены данные о влиянии этого препарата на ИОП. В ходе исследования GO-FORWARD (n =449) пациенты с РА получали голимумаб 100 мг/4 нед + метотрексат, голимумаб 50 мг/4 нед + метотрексат, голимумаб 100 мг/4 нед + плацебо и метотрексат + плацебо. Было показано, что снижение функциональных нарушений (HAQ-DI) оказалось достоверно выше в группах, получавших комбинированную терапию, в сравнении с монотерапией голимумабом и метотрексатом: –0,38; –0,38; –0,25; –0,13 соответственно [59]. Данные о динамике других ИОП в этой работе представлены не были.

Зато этот вопрос был весьма подробно представлен в другом, более позднем исследовании голимумаба — GO-AFTER. В ходе этого РКИ оценивалась эффективность голимумаба в дозе 100 и 50 мг/4 нед + метотрексат в сравнении с метотрексат + плацебо у 461 пациента с РА, ранее имевшего неэффективность или непереносимость других ингибиторов ФНО-α. Комбинация голимумаб + метотрексат работала существенно лучше, чем только метотрексат: так, через 24 нед динамика ООАЗП составила 35,6; 34,3 и 4,5%, боли — 37,2; 27,1 и 6,1%, HAQ-DI — 14,3; 13,3 и 0%, FACIT-F — 6,5 и 3 балла. По всем параметрам отличие было статистически значимым [60].

В РКИ GO-BEFORE (n =637) сравнивался эффект голимумаба 100 мг/4 нед + метотрексат, голимумаба 50 мг/4 нед + метотрексат, голимумаба 100 мг/4 нед + плацебо и метотрексат + плацебо у метотрексата-наивных пациентов с ранним РА. Полученные результаты были близки данным GO-AFTER. Так, динамика ООАЗП (ВАШ) через 24 нед составила 51,6; 49,6; 34,7 и 36,7%, боли (ВАШ) — 51,6; 52,2; 38,3 и 44,4%, HAQ — 48,6; 43,7; 31,1 и 36,9% соответственно. Комбинация голимумаба и метотрексата была достоверно эффективнее, чем монотерапия метотрексатом, при этом результат использования монотерапии голимумабом и метотрексатом достоверно не различался [61].

Статистически достоверное преимущество голимумаба + метотрексат в сравнении с монотерапией метотрексатом в отношении динамики HAQ также было продемонстрировано в РКИ GO-FORTH (n =261) [62].

Абатацепт

Абатацепт занимает особое место среди ГИБП, не ингибирующих ФНО-α. Этот препарат хорошо работает при высокой позитивности РА по РФ и АЦЦП, а также реже вызывает кардиоваскулярные и инфекционные осложнения. В библиотеке PubMed имеется 115 публикаций, в которых представлены данные по исследованиям абатацепта при РА. Точные данные по влиянию абатацепта на ИОП имеются в пяти работах.

В РКИ AIM было проведено сравнение эффективности абатацепта 10 мг/кг/4 нед + метотрексат и метотрексата + плацебо у 625 пациентов с РА. Через 12 мес комбинированная терапия показала более значимую динамику ИОП: так, ООАЗП (ВАШ) снизилась на 35,8 и 24,2, боль (ВАШ) — на 35,8 и 23,2, HAQ — на 0,68 и 0,50 соответственно (отличия статистически достоверны) [63].

В исследовании ASSURE сравнивалась эффективность абатацепта и плацебо на фоне продолжающейся терапии БПВП у 1231 пациента с РА. Через 12 мес по параметрам ИОП абатацепт демонстрировал статистически значимое преимущество: снижение ООАЗП (ВАШ) составило 27,2 и 17,4, боли (ВАШ) — 26,3 и 16,4, HAQ — 0,46 и 0,25 [64].

Большой интерес представляет РКИ АTTEST — прямое сравнение абатацепта и ингибитора ФНО-α инфликсимаба. В ходе этой работы 431 больной РА получал абатацепт + метотрексат, инфликсимаб + метотрексат и метотрексат + плацебо в течение 6 мес. Эффект абатацепта и инфликсимаба не различался и достоверно превосходил плацебо: клинически значимое улучшение HAQ было отмечено у 61,5; 58,8 и 40,9% соответственно [65]. Близкие данные по динамике HAQ были получены в РКИ ATTAIN (n =317), в ходе которого сравнивалась эффективность абатацепта + сБПВП и плацебо + сБПВП у пациентов с РА, не имевших хорошего ответа или имевших непереносимость ингибиторов ФНО-α [66].

В открытом исследовании ARRIVE, участниками которого стали 1046 пациентов с РА, имевших недостаточный ответ на ингибиторах ФНО-α и переключенных на абатацепт, через 6 мес клинически значимое улучшение HAQ отмечалось у 47% пациентов [67].

Ритуксимаб

Ингибитор CD20 ритуксимаб — один из наиболее популярных ГИБП для лечения РА в России, обладающий длительным периодом действия (≥6 мес). Мы рассмотрели 162 публикации, посвященные исследованиям эффективности ритуксимаба при РА. В четырех работах была четко представлена динамика отдельных показателей ИОП при использовании этого препарата.

В РКИ REFLEX сравнивалась эффективность ритуксимаба + метотрексат и метотрексата + плацебо у 517 пациентов с РА, не имевших хорошего ответа на ингибиторы ФНО-α. Через 6 мес на фоне комбинированной терапии ритуксимабом + метотрексат отмечалось статистически более значимое улучшение показателей ИОП: снижение ООАЗП (ВАШ) на 26,0 и 5,3, боли (ВАШ) — на 23,4 и 2,5, HAQ — на 0,4 и 0,1 [68]. В исследовании DANCER оценивались результаты применения ритуксимаба в дозе 1000 мг, 2000 мг (на курс) и плацебо у 465 больных РА, получавших сБПВП. Было показано, что динамика HAQ и FACIT-F через 24 нед была статистически достоверно выше у лиц, получавших ритуксимаб в обеих дозах, в сравнении с плацебо: 0,49; 0,43 и 0,16 и 28, 20 и 4% соответственно [69]. Близкие данные были получены к 24-й неделе наблюдения в РКИ SERENE, в ходе которого 512 пациентов с РА получали ритуксимаб 2000 мг, ритуксимаб 1000 мг или плацебо в комбинации с метотрексатом [70].

Недавно были опубликованы данные РКИ AMARA, в ходе которого ритуксимаб в комбинации с лефлуномидом сравнивался с лефлуномидом + плацебо. Через 6 мес было отмечено преимущество ритуксимаба в отношении физической и ментальной составляющей SF-36, но не динамики HAQ — 0,16 и 0,16 и FACIT-F — 12,3 и 5,26 (р =0,11) [71].

Тоцилизумаб

ИЛ-6 — основная мишень тоцилизумаба, играет ключевую роль в развитии иммунного воспаления, хронической боли, усталости и психоэмоциональных нарушений при РА, т.е. отвечает за развитие основных симптомов заболевания. Соответственно, блокада мембранного рецептора ИЛ-6 (мИЛ6р) или связывание растворимого рецептора ИЛ-6 (рИЛ6р) в сыворотке крови оказывают выраженное и быстрое противовоспалительное и аналгетическое действие [72]. Это было показано в нескольких клинических испытаниях тоцилизумаба, представленных в библиотеке PubMed.

Из 63 публикаций, в которых описаны исследования тоцилизумаба при РА, были выбраны семь, представляющие влияние этого препарата на ИОП.

Так, в РКИ TOWARD 1220 пациентов с РА получали тоцилизумаб 8 мг/кг 4 нед или плацебо в комбинации с сБПВП. Через 24 нед эффект терапии в отношении ИОП был выше в группе тоцилизумаба в сравнении с плацебо: динамика HAQ составила 0,5 и 0,2, FACIT-F — 8,0 и 3,6 (p <0,001 в обоих сравнениях). Аналогично отмечалась статистически достоверная разница в динамике физического и ментального компонентов SF-36 [73]. О динамике боли в этой публикации не сообщалось. Более полная информация о влиянии на ИОП представлена в РКИ OPTION: сравнении тоцилизумаба 8 или 4 мг/кг + метотрексат с метотрексатом + плацебо у 623 больных РА. Через 24 нед отмечалось статистически достоверное отличие по динамике ООАЗП (ВАШ): 32,7; 28,8 и 17,8, боли (ВАШ) — 41,6; 38,3 и 32,7 и HAQ — 0,55; 0,52 и 0,34, FACIT-F — 8,5; 8,0 и 4,0, а также физическому и ментальному компонентам SF-36 [74]. Еще более значимое отличие по уменьшению функциональных нарушений при использовании комбинации тоцилизумаба 8 мг/кг и метотрексата и тоцилизумаба 4 мг/кг в сравнении с метотрексатом было показано в РКИ RADIATE (n =499), в котором принимали участие пациенты с РА, не имевшие ответа на ингибиторы ФНО-α. Через 24 нед наблюдения динамика HAQ составила 0,39; 0,31 и 0,05 [75].

Одно из главных преимуществ тоцилизумаба — быстрое снижение интенсивности наиболее тягостных симптомов РА — было продемонстрировано в РКИ ROSE. В этой работе 619 пациентов с РА получали тоцилизумаб 8 мг/кг + сБПВП или сБПВП + плацебо. Через 24 нед динамика FACIT-F составила 8,43 и 5,89 (о других ИОП на этом сроке наблюдения не сообщалось). Однако наиболее интересная часть данной работы (с точки зрения настоящего обзора) касается сравнения эффекта тоцилизумаба и плацебо через 7 дней после первого введения. Тоцилизумаб был статистически достоверно эффективнее в отношении ООАЗП (ВАШ): -16,2 и +0,8, а также боли (ВАШ): динамика -12,2 и +1,4, но не HAQ: — 0,5 и -0,7 [76].

РКИ AMBITION (n =673) привлекает внимание как сравнение эффективности монотерапии тоцилизумабом и метотрексатом. Через 24 нед тоцилизумаб демонстрировал преимущество в отношении активности РА: ответ по ACR20, ACR50 и ACR70 был достоверно выше при использовании ГИБП в сравнении с метотрексатом. Однако динамика ИОП была не столь велика: так, снижение ООАЗП (ВАШ) составило 34,5 и 30,7, боли — 31,9 и 29,8 (в обоих случаях отличие недостоверно), HAQ — 0,7 и 0,5 (p <0,05) [77]. Близкие данные были получены в РКИ SAMURAI (n =306) [78] и SATORI (n =125) [79] — сравнении монотерапии тоцилизумабом c сБПВП и метотрексатом. Через 52 нед МКЗУ HAQ было отмечено у 68 и 40% в первом РКИ и 67 и 34% пациентов во втором РКИ соответственно (p <0,001).

Сарилумаб

Сарилумаб — полностью человеческое МАТ, фармакологическое действие которого связано с блокадой рИЛ6р и мИЛ6р [80]. Исследования, в которых оценивалась эффективность сарилумаба при РА, представлены в 23 публикациях библиотеки PubMed. Пять из них являются РКИ, в которых на большом клиническом материале описывается влияние сарилумаба на ИОП.

В ходе РКИ MOBILITY 1197 пациентов с РА получали сарилумаб 200 мг/2 нед, 150 мг/2 нед или плацебо в комбинации с метотрексатом. Через 24 нед на фоне применения сарилумаба в обеих дозах динамика показателей ИОП была статистически достоверно выше, чем в контрольной группе: ООАЗП (ВАШ) 32,9; 28,3 и 15,7, боли (ВАШ) — 31,8; 28,5 и 15,4, HAQ — 0,6; 0,6 и 0,3 соответственно [81]. Аналогичные данные были получены в РКИ TARGET — сравнении эффекта сарилумаба 200 мг/2 нед, 150 мг/2 нед или плацебо у 546 пациентов с РА, получавших различные сБПВП. Согласно полученным результатам, через 24 нед динамика ИОП была статистически достоверно выше у получавших сарилумаб в обеих дозах, чем у получавших плацебо: ООАЗП (ВАШ) 31,3; 29,6 и 19,8, боли (ВАШ) — 33,7; 31,9 и 21,3, HAQ — 0,6; 0,5 и 0,3 соответственно [82]. Примерно такой же результат был показан в ходе 52-недельного РКИ KAKEHASI — сравнении эффекта сарилумаба 200 мг/2 нед, 150 мг/2 нед или плацебо в комбинации с метотрексатом у 243 пациентов с РА [83].

Большой интерес представляет РКИ MONARCH — прямое сравнение монотерапии сарилумабом 200 мг/2 нед и монотерапии ингибитором ФНО-α адалимумабом у 369 пациентов с РА. Через 24 нед сарилумаб демонстрировал преимущество в отношении динамики таких ИОП, как ООАЗП (ВАШ) — 33,3 и 24,8, боль (ВАШ) — 36,2 и 27,4, HAQ — 0,61 и 0,43 (по всем сравнениям р <0,001), но не FACIT-F — 10,2 и 8,4 (р =0,06). Сарилумаб был статистически достоверно эффективнее в отношении физического, но не ментального компонентов SF-36 [84].

Важные данные были показаны в РКИ HARUKA — сравнении монотерапии сарилумабом 200 мг/2 нед и комбинации сарилумаба 150 мг/2 нед или 200 мг/2 нед и сБПВП (не метотрексат) у 61 пациента с РА. Через 24 нед динамика ИОП на фоне монотерапии сарилумабом не уступала эффекту комбинированной терапии: ООАЗП (ВАШ) 32,7; 34,8 и 29,9, боль (ВАШ) — 35,8; 37,5 и 37,2, HAQ — 0,4; 0,3 и 0,5 соответственно [85].

Олокизумаб

Олокизумаб — новый представитель группы ингибиторов ИЛ-6, гуманизированное МАТ (IgG4), которое непосредственно связывает данный цитокин в плазме крови [86]. Эффективность олокизумаба подтверждена РКИ CREDO-1, в ходе которого проводилось сравнение комбинации олокизумаба 64 мг/2 нед + метотрексат, олокизумаба 64 мг/4 нед + метотрексат и метотрексата + плацебо у больных РА с предшествующей неэффективностью метотрексата (n =428). Через 24 нед олокизумаб при использовании каждые 2 и 4 нед обеспечивал статистически более значимое улучшение по параметрам ИОП в сравнении с плацебо. Так, динамика ООАЗП (ВАШ) составила 32,1; 36,3 и 19,4, боли (ВАШ) — 34,5; 37,1 и 21,4, HAQ — 0,55; 0,65 и 0,28, FACIT-F — 8,5; 10,6 и 3,7 соответственно. Столь же значимо было отличие по физической и ментальной составляющим SF-36. Важно отметить, что статистически значимое улучшение параметров ИОП отмечалось уже через 2 нед после первой инъекции олокизумаба в сравнении с плацебо: динамика ООАЗП (ВАШ) составила 9,3; 10,5 и 5,6, боли (ВАШ) — 12,1; 14,3 и 5,7, HAQ — 0,2; 0,2 и 0,12 соответственно [87].

Сравнение эффекта различных генно-инженерных биологических препаратов

Согласно представленным данным, все представители ГИБП, используемые для лечения РА, существенно снижают выраженность наиболее тягостных проявлений этого заболевания. Динамика основных показателей, относящихся к ИОП, оценивалась для всех препаратов этой группы, за исключением инфликсимаба, данные по которому в определенной степени ограниченны (рис. 6-1 - 6-4).

Эффективность ГИБП в отношении боли, нарушения функции и утомляемости показана в серии метаанализов [88–90]. Согласно этим работам, ГИБП в значительной степени (примерно на 50–60%) снижают выраженность ООАЗП и боли и в меньшей степени влияют на функциональное состояние и усталость (снижение на 25–30% от исходного уровня).

Следует учесть, что во всех РКИ, оценивающих действие ГИБП на ИОП, допускалось применение симптоматических обезболивающих средств (в основном НПВП), а 40–50% пациентов также принимали ГК.

По данным РКИ, практически все ГИБП существенно лучше работают в комбинации с метотрексатом; в качестве монотерапии их эффект в отношении основных симптомов РА при оценке через 24–52 нед примерно соответствует результатам монотерапии метотрексатом. Правда, монотерапия тоцилизумабом более эффективна в сравнении с монотерапией метотрексатом в отношении снижения активности РА (в частности, ответа по ACR20, ACR50 и ACR70), однако не имеет преимуществ в отношении динамики ООАЗП и боли (РКИ AMBITION).

По данным J. Jansen et al. [88], которые провели метаанализ 17 РКИ адалимумаба, цертолизумаба пэгола, этанерцепта, голимумаба, инфликсимаба, абатацепта, анакинры и тоцилизумаба с непрямым сравнением влияния этих препаратов на показатели ИОП, монотерапия тоцилизумабом была более эффективна, чем монотерапия ингибиторами ФНО-α. Так, различие между тоцилизумабом и ингибиторами ФНО-α в динамике ООАЗП в среднем составило 10,3 (95% ДИ 0,8–20,4), боли — 11,1 мм (95% ДИ 0,1–21,3) ВАШ. В отношении динамики HAQ существенных различий между ГИБП отмечено не было.

Преимущество ингибиторов ИЛ-6 в плане улучшения ООАЗП и боли в сравнении с ингибиторами ФНО-α было подтверждено прямым сравнением сарилумаба и адалимумаба (РКИ MONARCH). Следует также отметить быстрый эффект ингибиторов ИЛ-6 — для тоцилизумаба и олокизумаба клинически значимое улучшение основных показателей ИОП отмечалось уже через 1–2 нед после первого введения препаратов.

Влияние ингибиторов янус-киназ на исходы, оцениваемые самим пациентом при ревматоидном артрите

Особый интерес в плане контроля основных симптомов РА (оцениваемых как ИОП) представляет использование тсБПВП — иJAK, блокирующих внутриклеточный сигнальный путь JAK_1–3 /STAT_1–6 и препятствующих развитию провоспалительного действия целой группы цитокинов. Ингибиторы JAK предупреждают цитокин-опосредованную экспрессию генов, ответственных за синтез медиаторов и клеточных рецепторов, играющих ключевую роль в развитии боли, центральной сенситизации и формировании психоэмоциональных нарушений. Именно поэтому тсБПВП демонстрируют хороший и быстрый эффект в отношении таких PROs, как интенсивность боли, утомляемость и функциональная способность [91, 92].

Так, неселективный иJAK тофацитиниб, который стал первым препаратом данной группы, используемым для лечения РА, продемонстрировал хороший терапевтический потенциал в отношении ИОП в ходе серии РКИ — ORAL Scan, ORAL Sync, ORAL Standard, ORAL Step. В этих исследованиях тофацитиниб использовался у пациентов с РА с предшествовавшей неэффективностью сБПВП или ингибиторов ФНО-α. Так, в среднем уменьшение интенсивности боли в группах тофацитиниба составило от 21,7 до 27,2 мм ВАШ, в группе плацебо — от 7,7 до 10,5 мм ВАШ (p <0,001) [93].

По данным метаанализа 12 РКИ, при РА тофацитиниб 10 мг/сут в качестве монотерапии был более эффективен, чем адалимумаб 40 мг/нед. В среднем снижение интенсивности боли через 12 нед при использовании тофацитиниба варьировало от 46 до 54%, адалимумаба — от 30 до 32% (рис. 6.5). Аналогичный результат отмечался в отношении функциональных нарушений: динамика индекса HAQ-DI составила при использовании тофацитиниба 10 мг/сут от 35 до 60%, адалимумаба — 24% [93].

Суммарный анализ данных трех РКИ (ORAL Scan, ORAL Standart и ORAL Sync), использование тофацитиниба в комбинации с сБПВП при РА обеспечивало МКЗУ функции (HAQ-DI) у 66,8%, а утомляемости (FACIT-F) — у 55,5% больных [94].

Следует отметить, что симптоматическое действие иJAK развивается очень быстро. По данным двух РКИ, при РА через 2 нед применения тофацитиниба в качестве монотерапии и в комбинации с сБПВП интенсивность боли снизилась на 12 и 17 мм ВАШ, плацебо — 7,5 и 8,0 мм ВАШ [95].

Другие иJAK — барицитиниб и упадацитиниб — демонстрируют сходный с тофацитинибом терапевтический потенциал в отношении контроля основных симптомов РА [96, 97]. При этом действие всех трех представителей этой лекарственной группы выше в сравнении с ингибитором ФНО-α адалимумабом. Это показывает непрямое сопоставление результатов серии исследований — ORAL-STANDART (тофацитиниб + метотрексат vs плацебо + метотрексат vs адалимумаб + метотрексат, n =348), RA BEAM (барицитиниб + метотрексат vs плацебо + метотрексат vs адалимумаб + метотрексат, n =1307) и SELECT COMPARE (упадацитиниб + метотрексат vs плацебо + метотрексат vs адалимумаб + метотрексат, n =1629) [98–100]. Снижение интенсивности боли при использовании иJAK в комбинации с метотрексатом достоверно превосходило действие метотрексата (группа плацебо) и комбинации адалимумаба и метотрексата (рис. <6-6). Аналогичный результат был отмечен в отношении динамики функциональных нарушений (HAQ) и усталости (FACIT-F).

Заключение

ИОП следует считать важнейшим элементом оценки результата лечения РА, поскольку параметры, входящие в этот показатель (ООАЗП, боль, нарушение функции, усталость), отражают наиболее тягостные проявления этого заболевания, вызывающие страдания и значительное снижение качества жизни пациента. Определение ИОП столь же необходимо, как и расчет стандартных индексов активности; эти показатели не заменяют, но дополняют друг друга, давая более целостную картину влияния болезни на здоровье человека.

Современная патогенетическая терапия РА, основанная на применении комбинации ГИБП или иJAK и сБПВП, позволяет добиться принципиальной цели лечения — максимально полного восстановления хорошего самочувствия, физической и психической активности пациентов. Своевременно начатая активная базисная терапия эффективно снижает выраженность ООАЗП, интенсивность боли, функциональные нарушения и усталость. Следует учесть, что высокий результат лечения достигается далеко не во всех случаях: так же как ремиссия и НВА, значительное снижение ИОП отмечается примерно у половины пациентов. Именно поэтому индивидуальный подбор терапии РА с использованием ГИБП и иJAK должен основываться на комплексной оценке ответа на лечение — как на динамике индексов активности, так и ИОП.

Все современные базисные препараты для лечения РА оценивались с точки зрения влияния на ИОП и показали в целом хороший результат. В то же время прямых сравнений различных БПВП (включая ГИБП и иJAK) в отношении воздействия на ИОП относительно немного. Тем не менее на основании прямых и косвенных сравнений можно говорить о том, что среди ГИБП ингибиторы ИЛ-6 имеют определенные преимущества в отношении более быстрого и значимого уменьшения симптомов РА, чем другие представители данной группы. Ингибиторы JAK также демонстрируют выраженную эффективность в отношении ИОП, по всей видимости, превосходя ГИБП по более быстрому и высокому аналгетическому потенциалу.

Хорошее обезболивающее действие ингибиторов ИЛ-6 и JAK позволяет рассматривать эти препараты как средство выбора у пациентов с хронической болью, особенно ассоциированной с элементами центральной сенситизации и психоэмоциональными нарушениями.

Список литературы