Лямблиоз : руководство для врачей

^♠ — торговое наименование лекарственного средства и/или фармацевтическая субстанция

^℘ — лекарственное средство не зарегистрировано в Российской Федерации

⊗ — лекарственное средство в Российской Федерации аннулировано, т.е. исключено из официального Реестра лекарственных средств

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

ИФА — иммуноферментный анализ

ПЦР — метод полимеразной цепной реакции

СО — слизистая оболочка

Определение: лямблиоз — кишечная инвазия с преимущественным поражением тонкой кишки, вызываемая у человека одноклеточным паразитом, лямблией кишечной Lamblia intestinalis (синонимы: Giardia intestinalis , Giardia duodenalis , Giardia lamblia ). Согласно определению Всемирной организации здравоохранения (1988), под лямблиозом подразумевается любой случай инвазии лямблиями — как клинически явный, так и бессимптомный.

Коды по МКБ-10: код по МКБ: кишечные инфекции (A00–A09); другие протозойные кишечные болезни (A07); жиардиаз (лямблиоз, A07.1). Под диагнозом «лямблиоз» Всемирная организация здравоохранения подразумевает: 1) любой случай инвазии лямблиями (бессимптомный или с клиническими проявлениями); 2) лямблиоз с клиническими проявлениями, который сопровождается диареей, болями в животе или любым дискомфортом желудочно-кишечного тракта, которые проходят после специфического лечения.

Этиология. Возбудителем лямблиоза является кишечное жгутиковое простейшее — Lamblia intestinalis . В зарубежной литературе применяют термины Giardia lamblia , Giardia intestinalis и Giardia duodenalis .

Giardia duodenalis первым обнаружил в своем диарейном стуле и описал Антон Ван Левенгук в 1681 г. Сохранился оригинал его письма Роберту Хуку (Robert Hooke), датированный 4 ноября 1681 г., который сейчас хранится в архиве, посвященном Левенгуку, в Королевском научном обществе Лондона (Book L1 in the Leeuwenhoek archive of the Royal Society of London). Каких-либо подробных описаний тогда произведено не было. Лишь спустя почти 200 лет, в 1859 г., этот микроорганизм был заново увиден и описан в мельчайших деталях профессором патологической анатомии Харьковского императорского университета Вилемом Душаном Лямблем (Vilem Dusan Lambl), который думал, что организм принадлежит к роду Cercomonas , и предложил название Cercomonas Intestinalis .

В 1879 г. Грасси (Grassi) обнаружил у грызуна паразит, сейчас известный как вид лямблии, и назвал его Dimorphus Muris , по-видимому не зная о сделанном ранее описании Лямбля. В 1882 и 1883 гг. Иоганн Кюнстлер (Johann Kunstler) описал организм, живущий у головастиков (возможно, Giardia agilis ), и назвал его Giardia — это было первое использование жиардии как названия рода простейших. Род был выбран в честь профессора Альфреда Матье Жиар (Alfred Mathieu Giard) в Париже. Рафаэль Бланшар (Raphaël Blanchard) в 1888 г. предложил название Lamblia intestinalis в честь Лямбля. Стайлс (Stiles) сменил его в 1902 г. на Giardia duodenalis , а в 1915 г. — на Giardia lamblia . В том же году Кофоид и Кристьянсен (Kofoid and Christiansen) пишут: «Родовое название Lamblia (Blanchard, 1888) может уступить дорогу Giardia (Kunstler, 1882) на основании приоритета…» Эпитет был дан intestinalis, а Giardia enterica стали использовать в 1920 г. В 1922 г. Симон (Simon), используя морфологические критерии различий между Giardia lamblia и Giardia muris , принял название Giardia lamblia для родов, обитающих у человека. Филис (Filice) в 1922 г. внес дополнительные изменения в описании рода, когда опубликовал подробное морфологическое описание рода Giardia , и предложил использовать три названия на основе морфологических особенностей средней части паразита: Giardia agilis , Giardia duodenalis и Giardia muris . Все названия паразитов человека Giardia duodenalis , Giardia lamblia и Giardia intestinalis используются в текущее время, несмотря на возможность путаницы, которую это создает. Официально ВОЗ не признавала возбудитель до 1981 г. Даже после того, как Теодор Нэш и его коллеги выполнили постулаты Роберта Коха на добровольцах в 1987 г., роль Giardia в заболевании людей продолжала обсуждаться. В начале XXI в. открыт проект по изучению генетической структуры лямблий и других простейших The Giardia Genome Resource. Изолят лямблий (Giardia WB) был первым из дипломонад, для кого описана своя последовательность генома. К настоящему моменту идентифицирована локализация генома, структура и положение некоторых генов, цитоскелета (подробно изучен alpha-giardin — уникальный ген цитоскелета лямблий), типы РНК, типированы географические изоляты, есть сведения о микропозициях при транскрипции генов, последовательности некоторых процессов. Максимально полная информация получена по особенностям и определению структуры, веса, эпитопов протеинов лямблий. Присвоен индивидуальный идентификационный номер геному лямблии, по которому ведется работа в плане его детальной расшифровки.Классификация лямблий до конца не сформирована. Кроме L. intestinalis , выделяют также L. muris и L. agilis и др., а среди L. intestinalis выявлено несколько подвидов (табл. 1).

Внедрение в практику молекулярно-генетических методов исследования позволило идентифицировать 8 основных генетических групп L. intestinalis (A–H). Лямблиоз человека связан с подтипами А и В, внутри которых также имеются внутригрупповые различия (АI–АIII, ВIII–ВIV). Эти же подтипы могут поражать собак, кошек, обезьян, кроликов, овец, бобров. Подтипы C и D найдены у собак, подтипы Е — у парнокопытных, F — у кошек, G — у грызунов, H — у морских млекопитающих. Возможна передача разных типов как от человека животным, так и от животных человеку.

Исследования совокупности генов G. intestinalis показали, что весь геном паразита очень компактен. Около 40% генов идентифицированы как дублированные (VSPs — Variant-specific Surface Proteins). Подтип В имеет большую степень генетического разнообразия, чем А. Кроме того, на всех континентах наблюдается расширение разнообразия гаплотипов популяции лямблий. Даже в пределах одного типа Giardia показывает высокую степень аллельной гетерозиготности. Относительная доля типа А к типу B изменяется во времени и пространстве, со склонностью к доминированию типа B в эндемичных условиях. Хотя полногеномное секвенирование показало, что A- и B-генотипы черезвычайно различны, попытки связать генотип лямблий с патогенностью или клинической картиной заболевания пока не увенчались успехом. Так, в одних исследованиях с диареей ассоциировали тип А, а в других — тип В. Отчасти это связано с тем, что неизвестна патогенность различающихся в этих штаммах факторов (giardin , глутаматдегидрогеназы, триозофосфатизомераз и малой субъединицы гена — 18S рРНК) отчасти с наличием смешанных генотипов в естественных возбудителях, что демонстрирует мультилокусное генотипирование. В настоящее время расширяется база лабораторных штаммов Giardia и проводится изучение генома клинических штаммов для идентификации штамм-специфических коррелятов заболевания. Исследования в области биологии Giardia , транскриптомные и протеомические подходы направлены на выявление новых признаков патогенности естественных штаммов, поражающих человека. Так, например, для уклонения от иммунитета хозяина Giardia имеет набор богатых цистеином белков от 20 до 200 кДа, которые плотно покрывают поверхность трофозоитов (так называемые вариантные поверхностные белки). Разнообразие этих белков связывают с патогенностью Giardia ; изучается влияние на клиническую картину лямблиоза таких маркеров, как вариант поверхностного белка VSP и катепсинов.

Достижения в области транскриптомики и протеомики позволили выявить генетическое разнообразие Giardia и новые признаки вирулентности при инфицировании людей. Разнообразие вариабельного поверхностного протеина различных генетических подтипов лямблий приводит к феномену иммунного «уклонения» и высокой скорости повторного заражения лямблиозом в эндемичных районах. Дальнейшие исследования направлены на выявление штамм-специфических характеристик заболевания.

Характеристика лямблий. Зоологическая характеристика

Лямблии характеризуются наличием органелл движения, ядрами одного типа, размножением только бесполым путем, отсутствием образования спор. Размножение происходит путем продольного деления клетки на две дочерние. При этом ядро делится путем митоза. Делятся надвое базальные и парабазальные тельца, жгутик же переходит к одной из дочерних клеток, а у другой образуется заново. Как для жгутиконосцев для лямблий характерны следующие морфофизиологические особенности: а) органеллами движения им служат жгутики — выросты цитоплазмы; б) имеется пелликула, или панцирь, поэтому форма их тела постоянная; в) по способу питания они гетеротрофы, паразиты.

Как дипломонады лямблии имеют удвоенное строение и напоминают неразделенную до конца клетку. Это паразиты с несколькими жгутиками и опорным стержнем — аксостилем (рис. 1).

Жизненный цикл лямблий

Жизненный цикл лямблий включает существование паразита в виде вегетативной стадии — трофозоидов и стадии цист . После проглатывания цист они свободно минуют желудок, а в верхнем отделе тонкой кишки высвобождаются подвижные формы трофозоитов, способные к дальнейшему существованию, размножению и расселению там. При определенных условиях часть трофозоитов теряет свою характерную форму, округляется, покрывается оболочкой, вновь образуя покоящуюся стадию цисты (рис. 2).

Цикл заканчивается, когда зрелые цисты попадают с фекалиями во внешнюю среду, уже способные заражать другого хозяина.

Морфология (размеры, форма) лямблий

Трофозоит, ответственный за разнообразие проявлений инфекции, довольно крупный — 12–18 мкм в длину и 8–10 мкм в ширину, подвижный одноклеточный организм грушевидной формы, содержащий 2 ядра и 4 пары жгутов: передние, боковые, центральные и хвостовые. Передний конец тела широкий, закругленный, задний (хвостовой) — заостренный. По средней линии тела лямблии проходят две опорные нити-аксостили, которые делят клетку на две симметричные, одинаковые по строению половины. Цитоплазма прозрачна. Спинная поверхность и хвостовой конец лямблии покрыты одинарной цитоплазматической мембраной.

У лямблий отсутствуют митохондрии, аппарат Гольджи, имеется эндоплазматический ретикулум, где в клетке наиболее интенсивно происходит процесс синтеза веществ. Тело трофозоита покрыто одинарной цитоплазматической мембраной, под которой на дорзальной поверхности обнаруживаются многочисленные вакуолеподобные образования — пиноцитарные (пищеварительные) вакуоли. Вентральная поверхность лямблии приспособлена для прикрепления к ворсинкам щеточной каймы тонкой кишки и несет ряд специальных органоидов: присасывательный диск, желоб хвостовой части тела, в котором заключены центральные жгуты, и т.д. Особенности строения аппарата центральных жгутов связаны с функционированием его как «насоса», откачивающего жидкость из-под купола присасывательного диска. Ультраструктура жгутика, по данным электронной микроскопии, довольно сложная. Жгутик состоит из наружной части (бича) и базальной части (кинетосома, находится в эктоплазме клетки). Сначала жгутик покрыт трехслойной мембраной, а внутри его располагаются 11 фибрилл. В центре жгутика располагаются 2 центральные фибриллы, а по периферии — 9 фибрилл, каждая из которых состоит из двух спаянных микротрубочек. Центральные фибриллы выполняют опорную функцию, а периферические — локомоторную. Кинетосома цилиндрической формы, покрыта мембраной. В кинетосоме имеется особая аксиальная гранула, к которой прикрепляются центральные фибриллы жгутика. Движение жгутика обычно винтообразное, и тело клетки как бы ввинчивается в толщу жидкости, в которой они обитают.

В отличие от вентральной, дорзальная поверхность лямблии выпукла и шероховата. По краям клетки однослойная цитоплазматическая мембрана уплощается, образуя тонкую полоску с булавовидными выростами, также обеспечивающими прикрепление трофозоита. У основания хвостовой части тела, на уровне выхода боковых жгутов, различаются одно или два четких отверстия, как правило, не у свободно плавающей, а у прикрепившейся к ворсинкам лямблии. Именно в этом состоянии у лямблии отверстия способны функционировать, будучи связанными с аппаратом откачивающего «насоса».

Цисты лямблий овальной формы размерами 10–14 мкм в длину и 6–10 мкм в ширину. Незрелые цисты двуядерные, зрелые — четырехъядерные. Оболочка цисты отчетливо выражена и большей частью отстает от протоплазмы, что является характерным отличием от цист других кишечных простейших. В световом микроскопе под отчетливо выраженной оболочкой цисты различают 2 или 4 ядра и сложно свернутый жгутиковый аппарат лямблий (рис. 3).

Лямблии обладают весьма надежным механизмом закрепления на щеточной кайме тонкой кишки: захват микроворсинок отогнутыми краями присасывательного диска и «приклеивание» к поверхности микроворсинок с помощью микровыростов краевой складки (полоски) цитоплазматической мембраны (не присасываются!). Описанные механизмы позволяют лямблии как противостоять моторной функции кишечника, так и, удерживаясь на субстрате, осуществлять процессы питания и деления (рис. 4, 5).

Устойчивость в организме хозяина и во внешней среде

Вегетативные особи лямблий — трофозоиды удерживаются на СО двенадцатиперстной кишки, где питаются эндоосмотически, только растворенными пищевыми веществами. Именно поэтому жизнедеятельность лямблий в тонкой кишке существенно зависит от состояния пищеварительной системы хозяина. Из-за высокой интенсивности пристеночного пищеварения у детей лямблиоз у них встречается чаще, чем у взрослых. У взрослых благоприятствуют развитию лямблиоза заболевания желудочно-кишечного тракта, связанные с повышением уровня пристеночного пищеварения, а также удаление части желудка и снижение кислотности желудочного сока, нарушение микробиоценоза кишечника.

Концентрированная желчь оказывает губительное действие на лямблии; возможность паразитирования лямблий в желчных путях, желчном пузыре отрицается большинством исследователей. Между тем желчь в низких концентрациях стимулирует развитие и размножение лямблий. Стимулируют рост лямблий обильная углеводная пища, недостаток в пище белка. Тормозят — голодание, преимущественно белковая диета, повышенная кислотность желудочного сока, низкий уровень пристеночного пищеварения, особенно у больных с целиакией.

Размножаются лямблии в местах наибольшего их скопления путем парного деления. Процесс деления занимает 15–20 мин, что способствует интенсивному заселению кишечника простейшими. Трофозоиты часто меняют места прикрепления к ворсинкам или переходят в свободное состояние. При интенсивной инвазии могут проникать в ткани ворсинок. Периодически открепляющиеся от СО трофозоиты инцистируются или дегенерируют. Экспериментальными исследованиями на собаках установлено, что через 10–15 дней после заражения основная масса трофозоитов локализуется в тощей кишке и изредка — в двенадцатиперстной. В дальнейшем популяция лямблий перемещается из проксимальных в средние или в средние и дистальные отделы тонкой кишки. Образование цист (инцистирование) в первые 10–15 дней происходит в тощей кишке, редко — в двенадцатиперстной, а в более поздние сроки — в среднем и дистальных отделах тонкой кишки. Это зависит от численности популяции лямблий, выраженности патологических сдвигов в месте паразитирования и давности инвазионного процесса. Во внешнюю среду выделяются с фекалиями в основном цисты. Трофозоиты можно обнаружить лишь в жидких фекалиях не более чем у 5% инвазированных лямблиями лиц. Цистовыделение при лямблиозе носит прерывистый характер.

Вегетативные формы быстро погибают во внешней среде (в течение 30–60 мин). Цисты же лямблий весьма устойчивы, особенно при температуре +2–+6 °С и относительной влажности воздуха 80–100%.

В песчаной почве цисты сохраняют жизнеспособность в течение 9–12 сут, в черноземе — 9–75 сут, в проточной воде — в течение 35–86 сут (при температуре от +4 до +20 °С), в сточных водах — до 120 дней. В связи с этим наиболее благоприятными для распространения лямблиоза являются регионы с умеренным и прохладным климатом и наличием большого числа водоемов с затрудненным водообменом в пределах акватории. Обычные стандартные концентрации хлора, используемые для обеззараживания водопроводной воды, не оказывают на цисты губительного воздействия, в водопроводной воде лямблии сохраняются до трех месяцев. Только фильтрованная водопроводная вода свободна от цист лямблий. Кипячение и замораживание (до –13 °С и ниже) приводят к их гибели.

В увлажненном кале цисты сохраняются до трех недель, во влажных условиях, на различных поверхностях — до 20 дней, в молочных продуктах — до 112 дней, на инфицированном белье, полотенцах — от 6 ч до 2 сут. При комнатной температуре цисты лямблий сохраняют жизнеспособность в течение 4–5 дней, на солнце — до 9 дней, в тени — до 70 дней. При высыхании происходит незамедлительная гибель цист. В кишечнике мух цисты могут выживать от 30 ч до нескольких суток, в кишечнике тараканов — до 8 сут.

Цисты лямблий отличаются высокой кислотоустойчивостью, устойчивостью к щелочам и дезинфицирующим средствам. 5% водный раствор хлорамина не оказывает на них губительного действия, однако при дозе активного хлора 30 мг/л через 3 ч погибает 62% цист лямблий. В то же время водные растворы лизола^℘ и нафтализола^℘ в 5% концентрации убивают цисты в фекалиях через 30 мин, 2% раствор лизола^℘ — в течение 1 ч. Пищевой уксус (9% уксусная кислота), даже разведенный пополам с водой, убивает их в течение 5–10 мин.

Стадийность развития и выделения обеспечивает высокую выживаемость лямблий как во внешней среде, так и в организме человека и животных. В тонкой кишке (основное место проживания лямблий) их жизнедеятельность зависит от состояния пристеночного пищеварения хозяина, поэтому у детей лямблиоз выявляется чаще. Периодически открепляющиеся от СО трофозоиты инцистируются или дегенерируют. Во внешнюю среду выделяются с фекалиями в основном цисты, выделение происходит прерывисто. Вегетативные формы быстро погибают во внешней среде, но цисты лямблий весьма устойчивы.

Эпидемиология. Распространенность

По оценке научной группы ВОЗ (2011), лямблиоз отнесен к числу паразитарных болезней, имеющих наибольшее значение для общественного здравоохранения. Лямблиоз распространен во всем мире, однако данные о широких эпидемиологических исследованиях отсутствуют. Оценка распространенности проводится по заболеваемости; в большинстве стран, в том числе России, случаи лямблиоза (жиардиаза) подлежат обязательной регистрации и статистическому учету, в то же время в США, например, в 6 штатах такой учет не проводится. В настоящее время во всем мире приблизительно 280 млн случаев энтерита, вызванного Giardia, регистрируются ежегодно, причем около 200 млн из них регистрируются в Азии, Африке и Латинской Америке. Более высокий уровень инфицирования наблюдается в развивающихся странах и среди детей. У детей, по данным ВОЗ, в развивающихся странах Giardia spp. является одним из главных возбудителей кишечных инфекций. Распространенность лямблиоза среди детей младше 10 лет составляет 15–20%. Результаты эпидемиологических исследований по распространенности лямблиоза очень вариабельны и зависят от возраста, территории и экономических условий проживания обследуемого населения, сезона года, качества воды, а также от применяемых диагностических методов и наличия регистрации случаев инфицирования.

Лямблии, являясь одной из наиболее распространенных паразитарных инвазий в настоящее время, занимают 3-е место по распространенности среди паразитозов и гельминтозов после энтеробиоза и аскаридоза. Обзор, проведенный в 2007 г., показал, что с 1950-х гг. в мире произошло по меньшей мере 134 вспышки лямблиозов, в основном из-за загрязненной питьевой воды. Примерно 17 тыс. и 15 тыс. зарегистрированных случаев энтерита Giardia произошли в США в 2011 и 2012 гг. соответственно. Большинство случаев произошли у детей в возрасте от 1 до 4 лет, возможно, из-за повышенного контакта с загрязнителями или отсутствия иммунитета. Часто болели также дети в возрасте от 5 до 9 и взрослые от 45 до 49 лет; их заболеваемость, как правило, не была связана со вспышками. Однако это число занижено, и, по оценкам, 1,2 млн случаев заболевания ежегодно возникают в США. Лямблиозом в 1,7 раза чаще болеют мужчины. Ни этническая принадлежность, ни сезонные колебания, ни городские и сельские условия в США не имеют значительной связи с заболеванием. В Великобритании частота лямблиоза составляет 15,2 на 100 тыс. населения у детей 1–4 лет и 5,2 на 100 тыс. старше 9 лет; в Нидерландах — 69,9 на 100 тыс., в Швеции — 14,04 на 100 тыс., в Бельгии — 11,18 на 100 тыс., в Болгарии — 29,54 на 100 тыс., в Эстонии — 19,18 на 100 тыс., в Канаде — 16,3 на 100 тыс., в Новой Зеландии — 44,1 на 100 тыс. Следует учитывать, что в северных странах (Германии, Финляндии, Норвегии, Швеции) на каждый зафиксированный случай лямблиоза приходится от 254 до 867 незарегистрированных случаев (рис. 6).

Согласно данным, опубликованным в Государственном докладе «О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2020 г.», показатели заболеваемости за последний год составили 13,06 на 100 тыс. населения (рис. 7), среднемноголетние показатели (СМП) — 43,8 на 100 тыс. населения. По сравнению с 2019 г. эти показатели снизились в 1,8 раза. Удельный вес заболеваемости детей до 17 лет лямблиозом составляет 73% от всех случаев, показатель заболеваемости данной возрастной группы в 2020 г. составил 46,14 на 100 тыс., что на 41,65% ниже уровня 2019 г. и в 4,4 раза ниже 2011 г. Максимальная заболеваемость лямблиозом приходится на детей в возрасте от 3 до 6 лет (59,50 на 100 тыс. возрастной группы), у детей до 1 года зарегистрировано 210 случаев 13,66 на 100 тыс. населения (табл. 2).

Заболеваемость лямблиозом на территории Российской Федерации распределяется неравномерно — от 0,1 до 167,16 на 100 тыс. населения при среднем показателе по стране 13,06 на 100 тыс. населения. Превышение среднероссийского показателя наблюдается в 27 территориях.

Источник инфекции

Большинство исследователей считают, что источником инвазии являются только люди — больные и носители Lamblia intestinalis . Наиболее опасен как источник заражения больной в период стихания диареи, так как именно в это время начинают выделяться цисты. Паразитоносители представляют особую угрозу в качестве источников инвазии, так как они не получают лечения. Число выделяемых с фекалиями жизнеспособных цист может достигать 23 млн в 1 г, а в среднем оно составляет 1,8 млн в 1 г. В опытах на добровольцах установлено, что попадание в пищеварительный тракт человека от 1 до 10 цист лямблий может приводить к развитию инвазии у 10–30% людей. Заражающая доза составляет порядка 10–100 цист. Выделение цист происходит волнообразно, прерывисто. Периоды выделения чередуются с периодами затихания процесса, при этом продолжительность пауз между выделением цист составляет от 1 до 17 дней. При однократном заражении инвазия длится в среднем 6 мес.

В зависимости от распространения цист лямблий выделяют 3 типа людей: первые имеют значительную интенсивность выделения цист с небольшим количеством непродолжительных пауз (1–2 дня); они являются наиболее эффективными источниками инвазии. В среднем количество в препарате стула не менее 2 в поле зрения, а часто 10 и более. У вторых продолжительность пауз — 5–6 дней, а число цист в препарате не превышает 3–5 в поле зрения; третьи имеют среднюю интенсивность инвазии — менее 0,7 цист в поле зрения, продолжительность пауз — 10–12 дней, периоды выделения цист короткие — 1–2 дня. Помимо человека, Lamblia intestinalis может быть обнаружена у различных млекопитающих: собак, кошек, овец, крупного рогатого скота, медведей, барсуков и т.д., а также птиц и рептилий; цисты лямблий выявляли в содержимом кишечника и на поверхности тела бытовых насекомых (мух и тараканов). Некоторые из этих животных являются резервуаром инфекции для человека. Паразитирующие на грызунах (мыши, крысы) лямблии для человека не патогенны. Насекомые (мухи, тараканы, мучные хрущаки, навозные жуки) также могут только способствовать распространению цист лямблий.

Наблюдается значительная обсемененностъ объектов внешней среды жизнеспособными цистами лямблий: в воде открытых водоемов — от 4 до 30 цист в 1 м³ ; в воде рекреационных зон — 2–10 цист в 1 м³ ; в неочищенной сточной воде — 359–1091 циста на 1 л; в сточной воде, прошедшей полную биологическую очистку на малогабаритных очистных сооружениях типа компактных установок заводского изготовления перед сбросом в открытые водоемы, — 10–35 цист в 1 л; в 1 кг осадка бытовых сточных вод — 2016–3322 цисты. Почва дошкольных детских учреждений в неканализованных населенных пунктах в 11–22% случаев обсеменена цистами лямблий, в 1 кг ее содержится от 14 до 112 цист лямблий. Выявляется значительная загрязненность цистами лямблий предметов в дошкольных детских учреждениях. Так, в смывах с дверных ручек игровых комнат и туалетов цисты лямблий обнаруживаются в 6% случаев, в смывах с рук у детей — в 3%, в смывах с горшков — в 2%, в смывах с игрушек — в 0,2%. Выявляется обнаружение цист лямблий в смывах с рук работников пищеблоков, овощеводческих хозяйств. Кипячение воды приводит к быстрой гибели цист, при +55 °С цисты погибают уже через 5 мин. Замораживание цист до –13 °С снижает их жизнеспособность. Высушивание цист лямблий на воздухе в течение суток приводит к их полной гибели. Цисты лямблий устойчивы к ультрафиолетовому облучению и к действию хлора. Концентрации хлора, рекомендуемые для бактериального обеззараживания воды, оказываются неэффективными по отношению к цистам лямблий. С целью мониторинга за объектами внешней среды в РФ проводились санитарные паразитологические исследования воды централизованного водоснабжения и воды плавательных бассейнов; цисты лямблий были обнаружены в воде централизованного водоснабжения в 0,02% проб (2019 г. — 0,04%, 2011 г. — 0,07%), в воде плавательных бассейнов — 0,004% (в 2019 г. — 0,02%, 2011 г. — 0,02%). Обнаружение цист лямблий в воде централизованного питьевого водоснабжения, плавательных бассейнов, аквапарков определяет риски заражения.

Механизм передачи лямблиоза — фекально-оральный. Факторы передачи — вода, пищевые продукты, почва, руки, предметы обихода, контаминированные цистами лямблий; механическим переносчиком цист лямблий могут быть мухи.

Пути передачи — контактный, пищевой, водный.

Контактно-бытовой путь наибольшее значение имеет в детских учреждениях. В качестве факторов передачи важную роль играют полы, ковры, игрушки, туалеты. Наиболее активным фактором передачи являются руки детей и персонала. Во дворах и дошкольных учреждениях источником инфицирования часто являются песочницы, которые загрязняются фекалиями кошек и собак, возможно заражение через белье, игрушки, посуду. В детских учреждениях чаще всего основным фактором передачи лямблиоза служат грязные руки детей и, возможно, персонала, объекты и предметы бытовой обстановки, контаминированные цистами паразита (дверные ручки, горшки, игрушки и др.).

Весьма опасны в плане инфицирования вредные привычки — сосание пальцев, обгрызание ногтей, однако основным путем передачи инфекции является водный.

Водный путь. Описано большое число вспышек лямблиоза, связанных с водным путем распространения. Известны случаи заражения лямблиями через водопроводную воду, воду открытых водоемов, бассейнов.

Водные вспышки могут возникать при попадании в питьевую воду поверхностного стока с почвы, экскрементов животных, неочищенных сточных вод при авариях на очистных сооружениях. Во время водных вспышек заражается большое количество людей всех возрастов, у 30% инвазированных лямблиоз протекает манифестно. В сельской местности фактором передачи лямблиоза может быть почва, удобряемая необезвреженными фекалиями и загрязняемая экскрементами человека и животных.

Пищевой путь . Пищевые продукты могут служить фактором передачи лямблиоза при попадании на готовую продукцию цист лямблий с рук работников пищевых предприятий, пищеблоков при несоблюдении ими санитарно-гигиенического режима; при употреблении немытых свежих овощей, фруктов, столовой зелени, загрязненных фекалиями инвазированного лямблиями человека или животного; загрязнении продуктов мухами и другими бытовыми насекомыми. Есть в литературе и указания на возможность интранатального (во время прорезывания и рождения головки) и полового пути инфицирования (у мужчин-гомосексуалистов).

Восприимчивость людей к заражению различна. Устойчивость к инфицированию обусловлена хорошей барьерной функцией СО тонкой кишки, высокой активностью клеточного иммунитета, нормальной перистальтикой кишечника и хорошим желчеотделением, высокой кислотностью желудочного сока и др. Устойчивы к лямблиозу пациенты с целиакией, имеющие низкую интенсивность пристеночного пищеварения.

Инвазии предшествует снижение резистентности СО тонкой кишки, нарушение ее защитных свойств вследствие нарушения микробиоценоза, повреждения эпителия ксенобиотиками, консервантами, красителями, некоторыми вкусовыми добавками, входящими в состав низкокачественных пищевых продуктов и др., заболевания желудка, сопровождающиеся ахлоргидрией, состояния после резекции желудка или холецистэктомии, запоры и др. Свойственная организму детей высокая интенсивность пристеночного пищеварения является одной из причин их большей пораженности по сравнению со взрослыми.

В эпидемиологии лямблиоза существенную роль играют такие предрасполагающие факторы, как: белковое голодание, наркомания, употребление большого количества сахарозы. Относительно высокий риск инвазирования имеют лица, не имеющие навыков личной гигиены. Высокий риск заражения среди умственно отсталых и психически больных людей, гомосексуалистов и среди профессиональных групп риска (работники детских дошкольных учреждений, ассенизационной и ирригационной служб, работники зверопитомников, зоопарков и т.п.).

Сезонность лямблиоза на территории Центральной части Российской Федерации наиболее выражена в весенние месяцы — апрель, май, а также летом, наименьшее число случаев регистрируется в ноябре–декабре.

Иммунитет после перенесенного лямблиоза ненапряженный и нестойкий.

При лямблиозе развивается клеточный и гуморальный иммунитет, который сохраняется в течение двух месяцев после излечения, иногда дольше. У лиц с гипогаммаглобулинемией, дефицитом иммуноглобулина А лямблиоз имеет упорное, персистирующее течение.

Летальность. Описаны смертельные случаи при лямблиозе. Так, в Новой Зеландии за десятилетний период зафиксировано два смертельных случая от острого лямблиоза среди детей в связи с поздним обращением к врачу.

Классификация. Рабочий протокол диагностики и лечения лямблиоза у детей включает классификацию В.П. Новиковой, Е.А. Осмаловской, М.К. Бехтеревой (2011–2013 гг.), учитывающую как клинические, так и морфофункциональные и эпидемиологические аспекты:

Выделение степеней тяжести в настоящее время невозможно в связи с отсутствием четких критериев.

В практической деятельности нередко используют другие классификации, составленные с учетом наличия или отсутствия клинических проявлений заболевания, а также локализации патологического процесса. Наиболее часто используют классификацию Н.П. Шабалова и Ю.И. Староверова (1998), согласно которой лямблиоз по клинической картине классифицируют следующим образом: 1) лямблиоз без клинических проявлений (скрытый); 2) лямблиоз с клиническими проявлениями (манифестный): кишечная форма — функциональные расстройства кишечника (дуоденит, энтерит, дуоденогастральный рефлюкс, гастроэнтерит); билиарнопанкреатическая форма — дискинезии желчевыводящих путей, в том числе и по панкреатическому типу, панкреатит; форма с внекишечными проявлениями — нейроциркуляторная дисфункция, астеноневротический синдром, аллергические проявления; смешанная форма. Наиболее часто встречаются различные варианты кишечной формы лямблиоза (дискинезии двенадцатиперстной кишки, острый и хронический дуоденит, острый энтерит, острый и хронический энтероколит) и лямблиоз с клиническими проявлениями преимущественно со стороны желудка (функциональные, главным образом секреторные расстройства, хронический гастрит). Популярный прежде диагноз «лямблионосительство», присутствовавший в более ранней классификации А.Л. Ланды и В.К. Илинича (1973), сегодня используется нечасто. Данная классификация предусматривала: 1) лямблионосительство; 2) лямблиоз как основное заболевание: кишечная, гепатобилиарная, желудочная, панкреатическая, сердечно-сосудистая и нервная формы; 3) лямблиоз как сопутствующее заболевание. В последние годы предлагаются различные рабочие классификации лямблиоза, основанные на локализации процесса и характере клинических проявлений. Различаются лямблиозный дуоденит, лямблиозный энтерит, смешанная форма лямблиоза (сочетание дуоденита и энтерита) и бессимптомное лямблионосительство, при котором клинические проявления отсутствуют. Несомненно, классификации, предусматривающие выделение преимущественной локализации процесса, удобны для клинициста тем, что с их помощью легче определять характер комплексного (а не только этиологического) лечения. Предлагаются классификации с очень подробным делением на клинические варианты течения (кишечная, желудочная, гепатобилиарная, печеночная, отечная, астеноневротическая, токсико-аллергическая, анемическая и т. п.). Накопленные знания о морфофункциональных различиях первичного и повторного лямблиоза позволяют также отразить эти варианты в классификации. Ни одна из этих классификаций не отражает взгляд ВОЗ на лямблиоз как на инфекционное заболевание.

Методика построения диагноза. Диагноз рекомендуется формулировать согласно всем положениям в классификации с установлением даты выявления паразита.

Примеры формулировки диагноза

Сопутствующее заболевание: Лямблиоз острый, типичная интестинальная форма, острый период (цисты в кале от 9.11.2012), неосложненный.

Приведенная в монографии классификация ставит своей целью облегчить совместное ведение ребенка врачами, которым чаще всего приходится диагностировать и лечить лямблиоз: педиатру, гастроэнтерологу и инфекционисту. Внедрение новой классификации облегчит составление стандартов и протоколов диагностики и лечения лямблиоза у детей.

Клиническая картина

Большинство людей, инфицированных лямблиями, не имеют клинических симптомов. Предполагается, что развитие болезни связано с вирулентностью инфицирующего штамма(ов) Giardia , трофологического статуса, иммунитета и генетики пациента, коинфицированием энтеропатогенами, составом и функцией микробиоты резидента, иммунной модуляцией Giardia , однако доказательных исследований по этой проблеме недостаточно. Схематично варианты развития клинической ситуации при инвазии лямблиями представлены на рис. 8. Как следует из рисунка, лямблии могут оказывать протективный эффект против диареи, а могут сами вызывать ее.

При всем многообразии клинических симптомов в клинической картине при манифестном лямблиозе можно выделить несколько ясно очерченных синдромов: синдром интоксикации и вегетативных нарушений; синдромы поражения того или иного отдела желудочно-кишечного тракта; кожный синдром; токсико-аллергический синдром; синдром мальабсорбции.

. image::img8.png[image]

Синдром интоксикации и вегетативных нарушений

Типична для лямблиоза различной степени выраженности интоксикация, особой чертой которой является угнетенное, депрессивное состояние пациента. Не случайно Д.Ф. Лямбль называл открытый им микроорганизм «паразитом тоски и печали». Возможны также повышенная утомляемость, недомогание, раздражительность, плаксивость, нарушение сна, головные боли, головокружение, боли в области сердца, субфебрилитет. При обследовании выявляются специфические нарушения вегетативного баланса в виде снижения автономной функции сердечной деятельности, повышения энергодефицитности вегетативного обеспечения, гипосимпатикотонии и гиперпарасимпатикотонии. В некоторых случаях эти симптомы являются преобладающими, а симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта выражены умеренно или слабо. Пациенты с подобным течением заболевания обычно длительно безуспешно лечатся по поводу вегетососудистой дистонии; им широко проводится обследование с целью выявления очагов хронической инфекции и санация этих очагов, что не ликвидирует симптомы, а иногда их даже усиливает (рис. 8).

По нашему мнению, у всех пациентов с астеновегетативным синдромом следует проводить целенаправленный и упорный поиск глистно-паразитарной инвазии.

Синдромы поражения желудочно-кишечного тракта

Основными синдромами поражения желудочно-кишечного тракта являются болевой и диспепсический синдромы. Установлено, что лямблиоз играет существенную роль в генезе синдрома рецидивирующих болей в животе, критериями которого являются: не менее трех эпизодов болей в течение трех месяцев или более у детей 4–16 лет; локализация боли в эпигастрии или околопупочной области; боль прерывает нормальную активность ребенка.

Болевой синдром при лямблиозе неспецифичен. В зависимости от вовлечения в патологический процесс тех или иных отделов желудочно-кишечного тракта могут наблюдаться самые разнообразные боли.

Для дуоденита более характерен болевой синдром, характеризующийся выраженными приступообразными болями в пилородуоденальной области. У детей старшего возраста боли часто сильные, принимающие язвенноподобный характер. Для энтерита характерны колющие боли, диффузные, чаще умеренные, локализующиеся возле пупка. Энтероколит , развивающийся на фоне длительного персистирования лямблий и присоединения дисбактериоза с колонизацией кишечника условно-патогенной флорой, может проявляться режущими или схваткообразными болями, купирующимися дефекацией. Болевой синдром может проявляться редкими острыми приступами, симулирующими острый аппендицит, а также проявляться симптомами дискинезии желчевыводящих путей, холецистита и холангита. В механизме развития таких болей, по-видимому, главную роль играют отраженные нервно-рефлекторные воздействия (висцеро-висцеральные рефлексы).

Выраженность и характер диспепсического синдрома также разнообразны. Наиболее постоянным симптомом является тошнота; часто ей сопутствуют снижение аппетита, отрыжка, горечь во рту, нередко — рвота. Наблюдается также метеоризм, флатуленция, разнообразные нарушения стула. Это могут быть эпизоды частого жидкого стула, неустойчивый стул (чередование запоров и поносов), кашицеобразные каловые массы с примесью слизи, могут быть частые зловонные пенистые испражнения. Расстройства стула иногда выражены очень умеренно, наблюдаются не у всех больных (частота диареи — 50–75%, по данным разных авторов), в целом ряде случаев наблюдаются только запоры.

При объективном обследовании часто отмечается налет на языке, галитоз (неприятный запах изо рта), при пальпации определяется болезненностью в пилородуоденальной зоне, болезненность и урчание по ходу кишечника, выявляются положительные пузырные и/или панкреатические симптомы; нередко — умеренная гепатомегалия.

Кожный синдром. В педиатрической литературе описываются многочисленные симптомы, характерные для лямблиоза: бледность кожных покровов, особенно кожи лица (при высоких цифрах гемоглобина) и носа («мраморная белизна» кожи носа); неравномерная окраска кожи в сочетании с ее слабожелтушным оттенком, или буровато-желтушная окраска кожи шеи, боковых поверхностей живота, подмышечных складок, или серый и серо-желтушный оттенок кожи (при стойких запорах); пигментация пупка и белой линии живота; фолликулярный точечный кератоз, клинически проявляющийся фолликулярными припухлостями на фоне нарастающей общей сухости кожи и создающий впечатление «гусиной кожи» с преимущественной локализацией на разгибательной поверхности рук, ног, боковых поверхностях живота и т.д.; изменение кожи ладоней и подошв: вначале окраска кожи ладоней и подошв приобретает кирпично-красный цвет, затем оранжевый, появляются сухость кожи, шелушение, прежде всего, на кончиках пальцев, а потом — на всей ладони; изменения кожи шеи проявляются мельчайшей папулезной сыпью, в виде прерывистых цепочек, слегка пигментированных, что создает впечатление «волнистой» пигментации кожи шеи; поражение красной каймы губ от легкой сухости и шелушения до выраженного воспаления с трещинами, заедами, шелушением вокруг рта; изменения волос — они истончаются, рост их замедляется, окраска становится разноцветной.

Данные симптомы связаны с токсическим действием продуктов жизнедеятельности лямблий на кожу, в то же время могут наблюдаться еще и аллергические поражения кожи разнообразного характера.

Токсико-аллергический синдром проявляется непрерывно рецидивирующим атопическим дерматитом, сопровождающимся в ряде случаев выраженным кожным зудом, упорным блефаритом, наличием эозинофильных легочных инфильтратов, приступами бронхиальной астмы, эозинофилией. Кроме эозинофилии, в клиническом анализе крови может быть лейкоцитоз, лимфоцитоз, несколько увеличенная скорость оседания эритроцитов, нерезко выраженная анемия. Описаны случаи очень высоких показателей эозинофилии, достигающих степени лейкемоидной реакции эозинофильного типа.

У детей с лямблиозом чаще, чем у неинвазированных, возникают острые аллергические состояния, такие как крапивница, отек Квинке; могут быть их сочетания. У некоторых больных возможно поражение суставов. Острые аллергические реакции при лямблиозе с трудом поддаются медикаментозной терапии. Гастроэнтерологические симптомы при крапивнице и отеке Квинке у детей с лямблиозом появляются значительно позже и выражены нерезко, что приводит к несвоевременной диагностике. В большинстве случаев при лямблиозном заражении возникают псевдоаллергические (анафилактоидные) реакции (рис. 9 - 12).

Рекомендуется тщательное обследование на лямблиоз всех пациентов с кожным и токсикоаллергическим синдромом.

Нарушение питания как следствие мальабсорбции

При всех формах лямблиоза может наблюдаться нарушение обменных процессов, проявляющееся в появлении симптомов полигиповитаминозов и дефицита минералов, анемии гипохромного типа, снижении массы тела, отставании в физическом развитии. Описана также отечная форма лямблиоза кишечника с резким исхуданием, общей слабостью, анемией, уменьшением уровня белка и явлениями поливитаминной недостаточности. Эту форму следует дифференцировать от заболеваний почек, сердца и алиментарной дистрофии.

Клиника лямблиоза в различные периоды болезни

Период клинической инкубации составляет от 1 до 4 нед, чаще всего 2 нед, однако во время вспышек он может сокращаться до 5–10 дней. Клинические симптомы в этот период отсутствуют.

Период острых клинических проявлений у детей обычно сопровождается выраженными симптомами, однако он может и отсутствовать, особенно у взрослых. Этот период характеризуется диареей, тошнотой, анорексией, резкими болями в верхней и средней части живота, вздутием кишечника, может быть краснухо- или кореподобная сыпь. Очень характерным признаком острой фазы лямблиоза является непереносимость лактозы. Обезвоживание для острой лямблиозной инфекции не характерно. Заболевание протекает на фоне нормальной или субфебрильной температуры тела и напоминает клинику острой кишечной инфекции. Длительность процесса составляет не более 5–7 дней, после чего чаще всего наступает период хронизации с кратковременными эпизодами жидкого стула, вздутия кишечника и наличием вышеописанных синдромов в различных сочетаниях. Лямблиоз также может протекать субклинически или бессимптомно. Бессимптомный или скрытый лямблиоз встречается чаще, чем клинически выраженные формы, и может переходить в последние. Затяжное рецидивирующее течение, встречающееся чаще всего у больных с иммунодефицитом или нарушением устойчивости слизистой кишечника специфической или неспецифической природы, возможно даже при благоприятных санитарно-гигиенических условиях среды пребывания человека при заражении высокопатогенными возбудителями.

Период реконвалесценции наступает при повышении защитных реакций организма, всех звеньев иммунитета, правильном питании, достаточном отдыхе и т.д., когда ухудшаются условия для размножения лямблий и происходит определенное «самоочищение» организма, уменьшается клиническая симптоматика заболевания.

Лямблиоз в разных возрастных группах

Отмечаются существенные различия тяжести патологических изменений при лямблиозе в разных возрастных группах. В периоде новорожденности и у детей 1-го года жизни преобладают изменения стула. При этом они касаются не столько его частоты, сколько качества, отмечается вздутие живота, плохое отхождение газов. После постановки газоотводной трубки стул имеет брызжущий и пенистый характер, кислый запах. В испражнениях отмечается много слизи, окрашенной в зеленый цвет, «белые комочки» коллоидных солей желчных кислот. Вокруг ануса и на ягодицах легко возникают опрелости — отек и покраснение кожи из-за раздражения кислым стулом. Ребенок становится беспокойным, сучит ножками, приступами раздраженно кричит днем и ночью. Колики усиливаются во время или после кормления. В дальнейшем — склонности к запорам или чередования запоров и поносов с брызжущим, пенистым зловонным стулом. Часто, несмотря на наличие энтеральных расстройств, беспокойство и колики, затяжное течение лямблиозного процесса, дети первых месяцев жизни дают хорошие прибавки массы тела, а показатели нервно-психического развития соответствуют норме. Весьма характерным для лямблиоза признаком являются различные проявления аллергодерматита от легких аллергических сыпей до экземы. В бактериологическом анализе кала обнаруживается избыточный рост гнилостной флоры, в связи с чем эти пациенты упорно лечатся от дисбактериоза.

У детей раннего возраста острая форма лямблиоза чаще проявляется клинической картиной пищевого отравления или острого энтерита, протекающего с выраженной интоксикацией — рвотой и высокой лихорадкой. Иногда при этом может полностью отсутствовать аппетит, ребенок теряет массу тела и обезвоживается. В таких случаях чаще всего ставят диагноз «острая кишечная инфекция», но в посевах кала патогенных микроорганизмов не обнаруживают. В жидком стуле находят большое количество вегетативных форм и цист лямблий.

У пациентов раннего возраста часто отмечается бледность кожных покровов, синева под глазами, подкожно-жировая клетчатка дряблая, язык обложен белым налетом, в кишечнике избыточное количество газов. Определяется болезненность по ходу тонкой кишки при пальпации живота, точную локализацию боли определить обычно трудно. Наблюдается снижение аппетита или появляется избирательный аппетит, плохая переносимость резких запахов и транспорта. У таких детей периодически появляется тошнота и рвота, разжиженный стул или запор.

У детей школьного возраста на первое место выходят жалобы на боли в животе, тошноту, ощущение дискомфорта, проявляеющееся капризами или агрессивностью. При длительном течении лямблиоза изменяется и внешний вид ребенка, кожа приобретает грязноватый оттенок, под глазами можно видеть темные полукружья, у подростков отмечается появление или усиление юношеской угревой сыпи. Язык обычно обложен налетом, у части детей на языке образуются глубокие складки, похожие на трещины, изо рта исходит неприятный запах.

При длительном течении лямблиоза у детей выявляются функциональные и органические изменения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и билиарнопанкреатической системы в виде дискинетических расстройств желчевыделительной системы, функциональные расстройства желудка, реактивного панкреатита, хронического гастродуоденита и хронической патологии билиарной системы. Результаты ультразвукового исследования органов брюшной полости у детей с лямблиозной инфекцией также свидетельствуют о патологии билиарнопанкреатической системы, которая выражена в виде гипотонуса желчного пузыря и гипертонуса сфинктера желчного пузыря, явлений холестаза и реактивных изменений в поджелудочной железе. Со стороны сердечно-сосудистой системы наиболее часто при лямблиозе встречается симптом экстрасистолической аритмии (возможно, рефлекторная, за счет вздутия в дуодено-гастральной зоне), развитие юношеской гипертонии.

У взрослых наиболее часто отмечаются боли в правом подреберье, усиливающиеся при приеме жирной пищи, горечь или сухость во рту, тошнота, неустойчивый стул, боли в эпигастральной области, реже беспокоят боли вокруг пупка, снижение аппетита, головные боли и головокружение. У большинства больных язык обложен желтоватым налетом, отмечается болезненность при пальпации в точке проекции желчного пузыря, эпигастральной области.

Во всех возрастных группах на фоне лямблиоза вне зависимости от тяжести и остроты процесса часто отмечаются такие аллергические реакции, как аллергодерматит, экзема, крапивница, бронхообструктивные синдромы (в том числе бронхиальная астма). При этом длительно проводимая стандартная десенсибилизирующая терапия не дает хорошего эффекта, в то время как назначенное противолямблиозное лечение после проведенного обследования и диагностики лямблиоза приводит к уменьшению аллергических реакций вплоть до полного их исчезновения.

Появление симптомов аллергии после завершения курса противолямблиозного лечения может свидетельствовать о неполной эрадикации лямблий или о повторном заражении.

Лямблиоз — наиболее распространенная в мире протозойная инвазия. Лямблии, являясь одной из наиболее распространенных паразитарных инвазий в настоящее время, занимают 3-е место по распространенности среди паразитозов и гельминтозов после энтеробиоза и аскаридоза. Лямблиоз характерен для Азии, Африки, Латинской Америки, но и занимает 3-е место среди кишечных инфекций в странах Европейской торгово-экономической зоны после кампилобактериоза и сальмонеллеза. Лямблиоз занимает 2-е место после сальмонеллеза среди кишечных инфекций, выявленных у европейцев, вернувшихся из различных туристических поездок, в то же время большинство людей, инфицированных лямблиями, не имеют клинических симптомов. Значимой роли в структуре смертности лямблиоз не играет; в мире описаны единичные случаи. Прогноз для жизни и здоровья при лямблиозе благоприятный; у лиц с иммунодефицитами, с сопутствующей хронической патологией инвазия может принять затяжное или хроническое течение с упорной диареей, приводящей к мальабсорбции и нарушению питания. Небольшое экспериментальное исследование, проведенное Rendtorff R.C. в 1954 г. среди взрослых, зараженных лямблиями, показало, что развитие инфекции было дозозависимым и выделение самоограничивалось у 85% людей, но у 15% людей развилось хроническое выделение. Средняя продолжительность инфекции в спонтанно излеченных случаях составила почти 3 нед.

Подробнее эпидемиологические особенности этого паразитоза см. на стр. 19–22.

Предрасполагающие к лямблиозу факторы:

Группы риска в отношении заражения лямблиозом:

Основные факторы риска заражения лямблиозом:

Диагностика лямблиоза

Ведущее значение в установлении диагноза принадлежит лабораторному паразитологическому исследованию.

Обязательному исследованию на лямблиоз подлежат следующие контингенты:

Показаниями к обследованию на лямблиоз являются:

Для первичной диагностики лямблиоза используют паразитологические и наиболее точные молекулярно-иммунологические методы.

Паразитологические методы выявляют вегетативные или цистные формы лямблий по морфологической идентификации при исследовании желчи или фекалий. В дуоденальном содержимом (желательно порция «А») при условии немедленного исследования после забора обнаруживают подвижные вегетативные формы лямблий. Исследование секрета двенадцатиперстной кишки, полученного с помощью трехканального зонда в условиях вакуума, более эффективно для обнаружения паразита, чем микроскопия дуоденального содержимого, полученного с помощью обычных зондов. Поскольку вегетативные формы простейших чувствительны к воздействию химических веществ, пробы следует собирать в чистую сухую посуду. Даже незначительные остатки хлорсодержащих препаратов вызывают гибель вегетативных форм простейших, что может помешать диагностике. Ввиду трудоемкости и низкой информативности метод исследования дуоденального содержимого в последнее время для диагностики лямблиоза используется редко. Исследование фекалий проводят в соответствии с МУК 4.2.735-99 «Паразитологические методы лабораторной диагностики гельминтозов и протозоозов». Для выявления лямблий в фекалиях применяют копрологические исследования. Вегетативные формы лямблий обнаруживаются крайне редко, в основном в разжиженных свежевыделенных фекалиях. Пробы фекалий исследуются разными способами: метод нативного мазка (для обнаружения цист и трофозоитов), исследование мазка, окрашенного раствором йода + [калия йодида + глицерола] (Люголя^♠ ); наиболее информативны методы механического или формалин-эфирного обогащения с последующей микроскопией (при которых трофозоиты погибают). Копрологическая диагностика лямблий трудна и может давать ложноотрицательные результаты.

Повышает эффективность исследования соблюдение ряда особых приемов:

При отрицательном первом анализе проводят не менее 3 исследований кала в непоследовательные дни (с интервалом в 2–3 дня). Поскольку отрицательные периоды в выделении лямблий могут колебаться от 2–3 сут до 2–3 нед, при серьезном подозрении на лямблиоз рекомендуют проводить протозоологическое исследование кала в течение 4–5 нед с интервалом в одну неделю.

Причиной диагностических ошибок может быть:

Непостоянное выделение цист с калом требует не только неоднократного исследования фекалий, но и использования других методов лабораторного исследования.

Предлагается улучшать результаты микроскопии новой методикой — энтеротестом на лямблиоз: проглатывается капсула с нейлоновой нитью внутри, в кишечнике капсула растворяется и лямблии прилипают к нити. Далее в течение 2 ч нить выходит с каловыми массами и подвергается микроскопическому исследованию. Эта авторская методика не включена в рекомендации по диагностике и лечению лямблиоза; чувствительность и специфичность ее не изучена. Также не включены в рекомендации методы диагностики по Фоллю и популярное сегодня иммуногистохимическое исследование на антигены лямблий в стуле.

Более высоким диагностическим потенциалом обладает метод обнаружения антигенов лямблий в кале и биоптатах методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). Преимуществом ПЦР являются высокие специфичность и чувствительность (метод позволяет диагностировать лямблиоз даже в «немые» промежутки), возможность определения отдельных генов возбудителя для оценки его патогенности, отсутствие жестких требований к забору и хранению материала. Чувствительность метода — 92–98%.

Золотым стандартом за рубежом считается прямой иммунофлуоресцентный тест, основанный на связывании специфических флуоресцирующих моноклональных антител к Giardia (рис. 16).

Метод иммунохроматографии рекомендован для диагностики лямблиоза Федеральной службой по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека РФ 26 ноября 2013 г. Чувствительность метода — 100% и специфичность — 95,2%, что быстро позволяет получить достоверный результат.

Диагностика лямблиоза возможна и при использовании антител к цельным трофозоитам или моноспецифических антител к антигенам лямблий, выявляющих лямблии в кале и в «немые» промежутки; антиген исчезает из фекалий через 2 нед после эрадикации. Метод иммуноферментного анализа (ИФА) является чувствительным и специфическим и полезным для скрининга большого количества образцов в течение короткого периода времени; он утвержден Всемирной организацией здравоохранения в качестве точного теста для обнаружения лямблий и может использоваться для анализа образцов не только кала, но и дуоденальных биоптатов и слюны. Апробированы многочисленные тест-системы, которые разрешены к применению для диагностики лямблиоза.

Серологические методы диагностики являются косвенными методами лабораторной диагностики лямблиоза, поэтому могут использоваться только как дополнительные диагностические методы.

Исследуется сыворотка венозной крови (забранной натощак) в соответствии с МУК 3.2.1173-02 «Серологические методы лабораторной диагностики паразитарных заболеваний» и инструкцией используемой диагностической тест-системы. Специфические IgM и IgG к антигенам лямблий обнаруживают в сыворотке крови с 10–14-го дня заболевания. Выявление IgM свидетельствует об остром заболевании лямблиозом, после санации они быстро исчезают. IgG сохраняются до 2 мес после полной элиминации паразита. Уровень IgM и IgG зависит от особенностей иммунной системы хозяина, интенсивности инвазии, формы течения заболевания и ряда других факторов. Очень часто антитела к лямблиям не обнаруживаются у детей с лимфатико-гипопластическим диатезом или при упорном, рецидивирующем лямблиозе, что свидетельствует о снижении гуморального иммунитета и является плохим прогностическим признаком. В то же время положительные результаты серологических проб на лямблиоз обнаруживаются при инвазии другими простейшими (кишечная амеба, бластоцисты), что не исключает наличия перекрестных ложноположительных реакций. Таким образом, диагностирование лямблиоза и назначение специфического лечения только на основании положительной серологической реакции, без исследования проб фекалий нельзя считать оправданным.

Многочисленные исследования посвящены сравнительной характеристике используемых методов. Считается, что каждый из них не дает 100% информации. Все они наряду с клиническими данными взаимно дополняют друг друга и должны использоваться комплексно.

Патогенез

Патогенез лямблиоза является многофакторным и включает в себя множество механизмов, а также иммунных и неимунных процессов в слизистой оболочке (СО) кишечника. Входными воротами инфекции являются верхние отделы тонкой кишки, на одном квадратном сантиметре которой может находиться до 1 млн лямблий. Трофозоиты прилипают к эпителиальным клеткам и размножаются, но, как правило, не проникают в слизистую оболочку кишечника и не вызывают изъязвлений СО. Размножение простейших в кишечнике человека в таких огромных количествах не может быть безразличным для организма, поскольку лямблии конкурируют с организмом хозяина за питательные вещества. Так, например, Giardia не хватает основных ферментов, необходимых для синтеза холестерина, поэтому они должны приобретать необходимые вещества из просвета кишки. Происходит это с помощью вакуолей, располагающихся на дорзальной поверхности, в то время как клейкий вентральный диск прилеплен к эпителиальным клеткам, а жгутики координированными движениями направляют поток богатой нутриентами жидкой среды к вакуолям. Поглощение лямблиями углеводов, витаминов А и В₁₂ , железа и цинка может приводить к клинически выраженной мальабсорбции.

Особое внимание исследователей привлекает поглощение лямблиями аргинина, поскольку этот процесс усиливает активность паразита и наносит существенный ущерб хозяину. Stadelmann и его коллеги показали, что изолят Giardia , экспрессирующий аргининдезаминазу, быстро истощает аргинин, что в результате нарушает клеточный цикл эпителиальной клетки. Так как и Giardia с помощью дегидролазного пути, и эпителиальные клетки используют аргинин для роста, этот механизм может объяснить, почему в условиях дефицита аргинина, таких как тяжелая белковая недостаточность, при инфекции Giardia чаще наблюдается укорочение ворсинок. Кроме того, при дефиците аргинина в эпителиальных клетках снижается уровень оксида азота, что может изменить клеточные иммунные реакции.

Особенности обмена аргинина хозяина могут играть существенную роль в устойчивости к инфекции Giardia . Например, клеточный захват аргинина происходит через катионный транспортер, а экспрессия катионного транспортера увеличивается в некоторых типах клеток в присутствии АРО-Е 4/4 аллелотипа. Показано, что APO-E 4/4 аллелотип обеспечивает защиту от диареи у детей и инфекции Cryptosporidium у мышей, а также может ассоциироваться с лучшими когнитивными функциями у детей с лямблиозом.

Предполагается, что симптомы заболевания при лямблиозе являются следствием повреждения ткани хозяина, вызванного непосредственным контактом паразита с ворсинками кишечника. В течение своей жизни Giardia многократно прикрепляются и открепляются от эпителиальных монослоев стенки кишечника, вызывая механическое повреждение, а также за счет цистеиновых протеаз приводят к деградации белков апикального соединения, таких как комплекс-блокатор плотного соединения малой зоны-1, окклюдин, F-актин, актинин, E-кадгерин, клаудин-4. Разрушение плотных соединительных белков лежит в основе нарушения целостности кишечного барьера и парацеллюлярной бактериальной транслокации.

В ряде работ показано, что инвазия Giardia изменяет кишечную микробиоту хозяина на структурном и композиционном уровнях.

Проведенное нами изучение пристеночной микробиоты методом масс-спектрометрии микробных маркеров выявило у детей при лямблиозе снижение, по сравнению с нормой, количества таких микроорганизмов, как Streptococcus sp. (249 кл/г×10⁵ и 72,4±16,1 кл/г×10⁵ ,р <0,05), Clostridium propionicum (288 кл/г×10⁵ и 62,6±8,6 кл/г×10⁵ , р <0,05), Rhodococcus (423 кл/г×10⁵ и 150,8±7,3 кл/г×10⁵ , р <0,05), Actinomadura (110 кл/г×10⁵ и 11,2±2,3 кл/г×10⁵ , р <0,05), Enterococcus (290 кл/г×10⁵ и 76,6±9,8 кл/г×10⁵ , р <0,05), Streptococcus/Ruminococcus (640 кл/г×10⁵ и 76,6±18,6 кл/г×10⁵ , р <0,05) и увеличение, по сравнению с нормой, количества таких микроорганизмов, как Eubacterium lentum (68 кл/г×10⁵ и 510,8±45,7 кл/г×10⁵ , р <0,05 ), Bacillus cereus (23 кл/г×10⁵ и 176,4±11,2 кл/г×10⁵ , р <0,05),Lactococcus (262 кл/г×10⁵ и 935±55,5 кл/г×10⁵ , р <0,05), Streptomyces (62 кл/г×10⁵ и 191,6±14 кл/г×10⁵ , р <0,05), Clostridium ramosum (2000 кл/г×10⁵ и 7083±343 кл/г×10⁵ , р <0,05), Campylobacter mucosalis (99 кл/г×10⁵ и 1020,8±228 кл/г×10⁵ , р <0,05), семейство Enterobacteriaceae (0 кл/г×10⁵ и 325±25 кл/г×10⁵ ), Staphlococcus (120 кл/г×10⁵ и 287,2±14,6 кл/г×10⁵ , р <0,05), Helicobacter pylori, h18 (14 кл/г×10⁵ и 54,2±4,0 кл/г×10⁵ , р <0,05), вирусы семейства Herpes (59 кл/г×10⁵ и 610,2±29,7 кл/г×10⁵ , р <0,05), цитомегаловирус (166 кл/г×10⁵ и 1242,8±277,8 кл/г×10⁵ , р <0,05), микроскопические грибы, ситостерол (384 кл/г×10⁵ и 1822±99 кл/г×10⁵ , р <0,05), Butyrivibrio/Cl. Fimetarum (0 кл/г×10⁵ и 598,8±103,9 кл/г×10⁵ , р <0,05), Propionibacterium jensenii (0 кл/г×10⁵ и 1401,8±226,9 кл/г×10⁵ , р <0,05). Особенностью микрофлоры щеточной каймы при лямблиозе явилось отсутствие значимых изменений в содержании бифидобактерий и лактобацилл при значительном повышении титра условно-патогенных бактерий, вирусов и грибов.

Механизм дисбиотических изменений связывают с тем, что Giardia в результате своей жизнедеятельности нарушает внутрипросветный биохимизм: микроаэрофильные трофозоиты за счет конечных продуктов гликолиза и метаболизма пирувата-ацетата, этанола, аланина, двуокиси углерода и водорода изменяют местное напряжение кислорода, увеличивают концентрации липидов в просвете кишки и в кале за счет выделяющих новых липидов и влияния на биологическую доступность желчных кислот, а также экскретируют орнитин и аммоний через аргинин-дегидролазный путь.

Такие изменения внутрипросветного биохимизма, разрушение IL-8 и снижение синтеза оксида азота приводят к избыточному росту факультативных аэробов и строгих аэробов (Moraxellaceae , Betaproteobacteria, Rhodocyclaceae , Comomonadaceae, Acinetobacter spp.,Zoogloea , Dechloromonas spp.,Rhodocyclaecae и др.), которые изменяют окислительно-воспалительный потенциал и индуцируют воспалительные изменения СО. Одновременно лямблиоз-опосредованное воспаление в кишечнике приводит к снижению разнообразия и численности облигатных анаэробов, таких как Firmicutes (например, Lactobacillaceae , Eryipelotichaeae , Ruminococcus и клостридии ). Увеличивается уровень провоспалительных цитокинов интерферона-γ, фактора некроза опухоли α и миелопероксидазы.

Влияние Giardia -опосредованного изменения в просвете кишки может также изменить восприимчивость к другим микроорганизмам и совместно инфицировать энтеропатогенами, которые в настоящее время признаны более распространенными, чем моноинфекции у детей из бедных стран.

В некоторых популяциях вплоть до 75% от инфекций Giardia включают ко-энтеропатогены, чаще всего холерный вибрион и ротавирус, в других — норовирус и энтеропатогенную кишечную палочку .

Случаи сопутствующих инфекций с Tropheryma whipplei также описаны. Тем не менее коинфекция Giardia с энтеротоксигенными кишечной палочкой, Campylobacter, Cryptosporidium и энтероинвазивной кишечной палочкой не демонстрирует повышенного риска диареи, что свидетельствует о специфичности Giardia к ко-патогенным взаимодействиям.

Доказаны симбиотический характер взаимоотношений лямблий с грибами рода Candida , которые выделяют витамины группы В, необходимые для жизнедеятельности лямблий, и симбиотические отношения с Helicobacter pylori , заселяющими двенадцатиперстную кишку при метаплазии желудочного эпителия.

При ПЦР-обследовании (детекция гена H. pylori ure C и определение cag- статуса: cagA, cagC, cagH, cagЕ ) биоптатов из постбульбарного отдела двенадцатиперстной кишки детей с гастродуоденитом, ассоциированным с лямблиозом, и пациентов того же возраста с гастродуоденитом без лямблиоза нами выявлено, что при лямблиозе у детей достоверно реже присутствовал ген cagН (группа № 1 — 60%, группа № 2 — 91%, р <0,05), ген cagА встречался одинаково часто в обеих группах (группа № 1 — 90%, группа № 2 — 77,2%, р >0,05), cagC , cagE также выявлялись без достоверных различий (группа № 1 — 20%, группа № 2 — 9,1% и группа № 1 — 70%, группа № 2 — 41%, р >0,05). Таким образом, нами выявлено, что у детей с хроническим гастродуоденитом на фоне лямблиоза характерно инфицирование СО двенадцатиперстной кишки менее агрессивными генотипами H. pylori по сравнению с детьми, страдающими только гастродуоденитом.

Обьяснение механизма патогенного действия лямблий на организм хозяина через кишечную микробиоту чрезвычайно важно, поскольку известно, что Giardia не производит энтеротоксин и его колонизация не вызывает типичную для кишечных инфекций устойчивую воспалительную реакцию. Giardia -индуцированные повреждения эпителия (как прямые, так и косвенные) включают апоптоз эпителиоцитов, снижение пролиферации, нарушение целостности барьера, Т-клеточно-опосредованные нарушения эпителиальных клеток, потерю микроворсинок и укорочение ворсинок, уменьшение соотношения ворсинка/крипта.

Вследствие этих патологических изменений нарушается также синтез ферментов, играющих существенную роль в окончательном расщеплении углеводов до моносахаридов. Понижается активность ферментов (инвертазы, лактазы, амилазы, фосфатаз, энтеропептидаз и др.), снижается всасываемость жиров, углеводов, белков и витаминов, особенно жирорастворимых, изменяется обмен фолиевой кислоты, рибофлавина, тиамина и цианокобаламина, падает концентрация в сыворотке крови аскорбиновой кислоты, витамина А и каротина. По нашим данным, активность лактазы, глицил-L-лейциндипептидазы и аминопептидазы М в биоптатах слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки у детей с лямблиозом почти в 2 раза ниже, чем у детей с хроническим гастродуоденитом.

Низкая активность пищеварительных ферментов в сочетании с изменением метаболизма, воспалением и микробной транслокацией является одной из причин мальабсорбции при лямблиозе, что является причиной нарушения роста и умственного развития.

В настоящее время enteropathogen-ассоциированные дефициты роста у детей из эндемичных регионов, связанные с дефицитом питательных веществ, воспалением кишечника микробной и паразитарной этиологии, кишечной дисфункцией, а также повышенной кишечной проницаемостью, называют экологической энтеропатией. Предполагаемый патогенез экологической энтеропатии при лямблиозе представлен на рис. 17.

Экологическая энтеропатия приводит к развитию синдрома хронической усталости у 5% лиц с лямблиозом, особенно затяжным. Синдром хронической усталости (или внутренней интоксикации) связан с повреждением практически всех органов и систем организма. Особой чертой лямблиозной интоксикации является угнетенное, депрессивное состояние пациента. У детей дошкольного возраста мы наблюдали специфические нарушения вегетативного баланса в виде снижения автономной функции сердечной деятельности, повышения энергодефицитности вегетативного обеспечения, гипосимпатикотонии и гиперпарасимпатикотонии, которые могут служить одним из косвенных маркеров наличия лямблиоза у детей дошкольного возраста.

Нейрогуморальные нарушения, обусловленные интоксикацией продуктами распада и жизнедеятельности простейших, а также патологические висцеро-висцеральные связи, возникающие в ответ на механическое раздражение стенок кишечника лямблиями, приводят к дискинетическим нарушениям двенадцатиперстной кишки, которые передаются на желчные пути, вызывают холестаз. Сами лямблии не могут быть причиной тяжелых нарушений печени, холецистохолангитов (обусловленная ими рефлекторная дискинезия желчевыводящих путей способствует лишь наслоению вторичной бактериальной инфекции), поскольку лямблии не могут существовать в желчевыводящих путях (желчь их убивает).

Формируются также функциональные нарушения со стороны желудка, поджелудочной железы, сердечно-сосудистой и нервной систем.

Участие Lamblia intestinalis в генезе аллергических заболеваний может быть обусловлено как повреждением кишечной стенки и усилением ее проницаемости для антигенов, так и гиперпродукцией IgE и эозинофилией — ответом организма на внедрение паразита.

Предполагается, что первичная инвазия лямблиями сопровождается возникновением иммунного воспаления по типу реакции гиперчувствительности замедленного типа и характеризуется способностью к самовоспроизведению под влиянием многих факторов при условии латентной персистенции паразита. Выраженные аллергические проявления могут быть связаны также с непосредственным влиянием продуктов метаболизма лямблий. Считается, что у 69% больных с аллергодерматозом обнаруживаются лямблии.

В последнее время, после вспышки лямблиоза в Бергене (Норвегия), были описаны случаи синдрома раздраженного кишечника с диареей и функциональной диспепсии у инфицированного населения. Патогенез синдрома раздраженного кишечника при лямблиозе связывают с висцеральной гиперчувствительностью, дизрегуляцией центральной нервной системы, нарушениями моторики ЖКТ, а также дисбиозом и транслокацией бактерий.

Экспериментальные данные установили, что инвазия Giardia типов А или В может привести к висцеральной гиперчувствительности в тощей кишке, а также в прямой кишке через 50 дней после эпизода инфицирования с последующей эрадикацией возбудителя. Постинфекционная гиперчувствительность тощей кишки была связана с атрофией ворсинок, гиперплазией крипт и увеличением инфильтрации слизистых оболочек интраэпителиальными лимфоцитами и тучными клетками. Ректальная гиперчувствительность не сопровождалась подобными морфологическими явлениями. Во время острой стадии инфекции Giardia способствовала парацеллюлярной транслокации бактерий, связанной с деградацией межклеточных белков, в том числе окклюдина и клаудина-4, и индуцировала экспрессию протоонкогена c-FOS , маркера ноцицептивной сигнализации, вовлеченного в патогенез синдрома раздраженного кишечника, в нейронах спинного мозга и являющегося ядерным фактором транскрипции генов, участвующих в адаптивном ответе на болевые стимулы. Колонизация слизистой тонкой кишки лямблиями сопровождается иммунным ответом, патогенез которого сложен и до конца не изучен. Часто выявляются избыточные механизмы иммунологического контроля, в том числе гиперпродукция хемокинов (CCL2, CCL20, CXCL1, CXCL2 и CXCL3) эпителиальными клетками, ИЛ-6 дендритными и, возможно, тучными клетками, фактора некроза опухоли α, дефенсинов, активированных металлопротеиназой 7 (Mmp7), и оксида азота, генерируемого из синтазы оксида азота (1) NOS1 или NOS2. Данные из отдельных вспышек и экспериментальных моделей демонстрируют смешанный иммунный ответ, включающий продукцию антител и Т-клеточные реакции Th1-типа.

Клинические наблюдения указывают на то, что гуморальные реакции имеют решающее значение для антипротозойного иммунитета. Так, лямблиоз чаще встречается при гипогаммаглобулинемии и общем вариабельном иммунодефиците, чем у лиц с дефицитом Т-клеточного иммунитета. Снижение уровня секреторного IgA ассоциируется с повышенным риском инвазии. Неполноценный ответ IgA наблюдается у детей с персистирующей инфекцией Giardia и в экспериментальных моделях. Специфические к антигенам лямблий антитела обнаруживаются также в сыворотках крови инвазированных людей и животных. В настоящее время изучено и охарактеризовано уже более 20 белков лямблий, часть из которых является иммунодоминантными антигенами лямблий. Особенностью иммунного ответа при лямблиозе является его слабая специфичность, обусловленная гетерогенностью паразитарных антигенов.

Кроме облегчения эрадикации паразита, вторичный иммунный ответ хозяина на Giardia может способствовать патологическим изменениям слизистой оболочки тонкой кишки при лямблиозе. 8 ⁺ Т-клетки могут способствовать укорочению ворсинок и микроворсинок и появлению дисахаридазной недостаточности после перенесенной инвазии. Особенности иммунного ответа имеются у детей в странах с низкими доходами, имеющих хронически протекающую экологическую энтеропатию. Для них типично увеличение ИЛ-4, ИЛ-5, белка хемоаттрактанта моноцитов — 1 (МСР-1), и ИФН-γ, и снижение уровня ИЛ-8. Экспериментальные данные также показывают увеличение средних уровней IL-6, фактора некроза опухоли α, IL-17 и интерферона-γ при лямблиозе и сопутствующем дисбиозе кишечника.

Предполагается, что иммунный ответ зависит от генетических различий штаммов и особенностей хозяина. Так, например, катепсин-продуцирующие штаммы Giardia способны расщеплять IL-8 и ослаблять хемотаксис нейтрофилов к воспалительным раздражителям. Ингибирование катепсина может предотвращать Giardia -индуцированную деградацию белка виллина, потенциально связывая этот фактор вирулентности.

Более быстрое очищение от Giardia в клинике и эксперименте наблюдалось при преобладании у хозяина IL-17A-продуцирующих CD4 ⁺ Т-клеток. Интересно, что, хотя грудное молоко может содержать высокий уровень антилямблиозных антител, корреляции уровня заболеваемости в зависимости от вида вскармливания не найдено.

Несмотря на разнообразие генотипов лямблий, практически все виды могут вызывать сдвиг соотношения Th₁ /Th₂ клеток в направлении, благоприятном для их выживания. «Молекулярная мимикрия» (когда молекулярная структура белков паразита воспроизводит структуру ряда иммунорегуляторных белков хозяина), снижение синтеза протективных иммуноглобулинов вследствие нарушения всасывания белков, использование цитокинов хозяина в качестве ростовых факторов — все эти механизмы противодействуют иммунной системе человека, истощают систему иммунной защиты слизистых оболочек , позволяют паразитам выживать и процветать в организме хозяина и приводить к хронизации процессов в желудочно-кишечном тракте.

Выяснение механизма иммуно-защитных реакций, в отличие от тех, которые могут непосредственно способствовать энтеропатии у детей, помогает вести разработку вакцины. В настоящее время единственная лицензированная вакцина, GiardiaVax, предназначена для использования только у собак и имеет умеренную эффективность. Тем не менее проводятся и другие разработки, направленные на создание вакцины для людей.

Несмотря на длительный период изучения лямблиоза, в патогенезе этого заболевания есть по крайней мере два неясных и даже парадоксальных момента. Первый касается патогенеза диареи при инвазии Giardia . Хорошо известно, что заражение добровольцев приводит к диарее, купируемой лечением. Giardia также считается причиной диареи путешественников из неэндемичных в эндемичные страны, прежде всего в Азию. Однако ряд исследований показали, что инвазия Giardia не сопровождается диареей и даже связана с уменьшением вероятности острой диареи у детей.

Недавнее мультицентровое исследование, проведенное за период с ноября 2009 г. по февраль 2014 г., показало, что Giardia был обнаружен у 2/3 детей до двух лет, однако инвазия не была однозначно связана с диареей. В другой работе показано, что Giardia не является независимым фактором риска развития диареи у детей, обращающихся в клиники после поездки в страны Африки, Латинской Америки и Южной Азии, несмотря на то что Giardia был одним из наиболее часто обнаруживаемых возбудителей в 10,1% испражнений. Многочисленные работы свидетельствуют о высокой распространенности недиарейных Giardia -инфекций, а также о защитном эффекте этих паразитов от диареи, вызванной другими возбудителями. Предполагают, что защитный эффект может быть связан с иммунизацией при предшествующей инвазии, дефицитом железа, способностью Giardia широко модулировать иммунные ответы на другие патогены или даже непосредственно связывать энтеротоксины. На сегодняшний день четких ответов на этот вопрос нет.

Вторая проблема касается причинно-следственных связей между паразитом Giardia и его последствиями для роста и развития детей. Низкорослость при лямблиозе была зарегистрирована в Бразилии, Колумбии, Эквадоре, Руанде, Малайзии и Индии, и также низкий вес к возрасту и рост к возрасту у бразильских детей со стойкими симптомами; также было отмечено нарушение когнитивных функций у детей до семи лет. Связывают это с развитием экологической энтеропатии, патогенез которой описан выше. В то же время другие равноценные исследования не показали существенного влияния Giardia на исход развития или состояние питания детей.

Таким образом, Giardia остается загадочным паразитом с потенциальным влиянием на здоровье и развитие детей в эндемических условиях и странах с ограниченными ресурсами, где инфекция является почти универсальной. Вариабельные клинические и экспериментальные данные свидетельствуют о том, что лямблии могут не соответствовать традиционным представлениям о «симбиотических» или «патогенных возбудителях» и в разных условиях (разные штаммы, разные внутрипросветная экология и иммунитет хозяина) могут способствовать состоянию защиты либо болезни. Такое понимание неизвестных сегодня механизмов может привести к улучшению лечения хронического лямблиоза, улучшению трофологического статуса детей, а также определения свойств организма, которые могут быть эксплуатируемыми для укрепления здоровья человека.

Патоморфология лямблиоза

Морфологическая картина СО тонкой кишки при лямблиозе у детей варьирует от полного отсутствия каких-либо гистологических аномалий до субатрофических и атрофических изменений с укорочением ворсинок и изменением соотношения ворсинка/крипта.

Максимальные эндоскопические и гистологические изменения при лямблиозе отмечаются в постбульбарном отделе двенадцатиперстной кишки. К эндоскопическим маркерам лямблиоза некоторые авторы относят наличие белесых «выбуханий» слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки полусферической формы и диаметром 0,2–0,5 см, так называемый симптом «манной крупы». Морфологически эти полусферические выбухания были верифицированы как зоны очагового отека, плотно инфильтрированные эозинофильными лейкоцитами.

При остром течении лямблиоза отмечают выраженный отек стромы ворсинок, расплавление базальной мембраны, дистрофические изменения эпителиального покрова крипт, активизацию митотического деления энтероцитов, обнаруживают участки разрушенного гликокаликса. При 10–12-дневном течении процесса в строме ворсинок и подслизистом слое слизистой оболочки обнаруживается обильный инфильтрат продуктивного характера с большим содержанием гистиоцитов, плазматических клеток, эозинофилов. По данным В.Л. Пайкова, при острой инвазии наиболее часто выявляется дуоденит без атрофии. Через два и более месяца после заражения в местах локализации лямблий наблюдаются отечность, умеренная или выраженная воспалительная реакция, дегенеративные, атрофические или моторные изменения. На поверхности щеточной каймы ворсинок обнаруживаются С-образные борозды. Р.М. Калачева и А.С. Надеждин (2005) описали ряд морфологических вероятных признаков, косвенно свидетельствующих в пользу наличия жиардий в слизистой двенадцатиперстной кишки, а именно: 1) наличие между ворсинками попарно расположенных «голых» светлых ядер с крупными темными ядрышками; 2) наличие оксифильного «мусора» на щеточной кайме эпителия ворсинок; 3) обнаружение в устьях бокаловидных клеток окрашенных гематоксилин-эозином мелких объектов, не дающих реакции на слизь; 4) наличие участков десквамации эпителия ворсинок с одновременным преобладанием в инфильтрате эозинофилов и тучных клеток. Указывается на частое прямое обнаружение трофозоидов лямблий в биопсийном дуоденальном препарате, хотя большинство морфологов не считают это типичной находкой. Считается, что первичная инвазия лямблиями в отличие от повторного инфицирования этим паразитом сопровождается развитием в слизистой оболочке отчетливой воспалительной реакции.

Хроническая инфекция Giardia связана с изменением кишечной архитектоники и развитием хронического лимфоцитарного воспаления в эксперименте и у людей. При морфометрическом исследовании выявляют уменьшение около 50% поверхности ворсинок без значимых изменений морфологии крипт, повышается количество CD3+ внутриэпителиальных лимфоцитов. Т-клеточные реакции обусловливают уменьшение площади поверхности ворсинок у пациентов с хроническим лямблиозом и развитие апоптоза. В ряде случаев картина может быть схожа с целиакией.

Некоторые исследователи сообщают, что морфологическая картина слизистой оболочки кишечника зависит от различий Giardia в зависимости от времени и места проведения исследования. Описаны также штамм-зависимые изменения морфологии слизистой оболочки при остром лямблиозе у экспериментальных моделей и у человека.

В качестве дифференциального диагноза с целиакией предложены иммуногистохимические исследования нейроэндокринных дифферонов [энтероэндокринных клеток, синтезирующих нейропептиды и хромогранины, в частности хромогранин А (CgA), грелин и серотонин], уровень которых при лямблиозе не изменен, а при целиакии существенно повышен.

При морфометрическом исследовании биоптатов двенадцатиперстной кишки в группах с первичным и особенно с повторным лямблиозом достоверно чаще по сравнению с группой пациентов без лямблиоза или лямблиоза в анамнезе обнаруживалось снижение как общей толщины слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки, так и высоты отдельно взятых ворсин. При повторном лямблиозе достоверно чаще по сравнению с группой пациентов без лямблиоза или лямблиоза в анамнезе обнаруживалось также снижение ширины ворсинок, глубины и ширины крипт, снижение высоты энтероцитов ворсинок. Полученные данные не только подтверждают влияние лямблий на морфологическое состояние двенадцатиперстной кишки, но и свидетельствуют о регрессии патологических изменений на фоне успешной терапии. Тем не менее полного восстановления слизистой оболочки не наблюдается: после перенесенного лямблиоза в анамнезе по сравнению с группой без лямблиоза также отмечалось снижение общей ширины слизистой оболочки и отдельных ворсин, а также их ширины, глубины и ширины крипт, снижение высоты энтероцитов крипт и ворсинок.

По сравнению с первичным лямблиозом при повторной инвазии чаще снижены общая толщина слизистой оболочки и ворсинок, их ширина, снижена глубина крипт, что свидетельствует о нарастании морфологических изменений в слизистой дуоденума при повторном лямблиозе.

Уменьшение соотношения ворсинка/крипта некоторые исследователи связывают не только с синдромом мальабсорбции, но и с висцеральной гиперчувствительностью, лежащей в основе постинфекционного синдрома раздраженного кишечника. Также есть попытки связать синдром раздраженного кишечника с уровнем лимфоплазмоцитарной инфильтрации и количеством тучных клеток в СО тонкой кишки в течение инвазии и даже после эрадикации Giardia .

Морфологическая картина СО двенадцатиперстной кишки представлена на рис. 18 - 21. Изображения любезно предоставлены канд. мед. наук, доц. кафедры патологической анатомии СПБГПМУ Е.Ю. Калининой.

На сегодняшний день рекомендации Минздрава России РФ по лечению лямблиоза, протоколы и стандарты оказания помощи при лямблиозе отсутствуют. Для общей информации в списке документов приводятся протоколы и стандарты по лечению лямблиоза, принятые в Республике Казахстан. В данном издании мы приводим модифицированный нами Рабочий протокол диагностики и лечения лямблиоза у детей, принятый на XX конгрессе детских гастроэнтерологов России и стран СНГ 19–21 марта 2013 г., поскольку в прежнем виде он не может быть использован в связи с изменениями в регистрации ряда препаратов и официальных инструкциях к ним (табл. 3).

Стандарт лечения

Выбор метода лечения лямблиоза зависит от клинической картины, формы заболевания, наличия осложнений.

Лечение синдрома гастроэнтерита с обезвоживанием

Рекомендуется назначение оральной регидратации с использованием пероральных солевых составов для регидратации с целью восстановления водно-электролитного баланса (с учетом возраста детей и массы тела). Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств — 1). Комментарии: показано назначение пероральных солевых составов для регидратации со сниженной осмолярностью (225–245 мосмоль/л) до момента полного купирования синдрома дегидратации. Рекомендуется проведение инфузионной терапии (при неэффективности оральной регидратации) с целью регидратации, дезинтоксикации и коррекции водно-электролитного баланса с использованием растворов для внутривенного введения: растворы электролитов, электролиты в комбинации с углеводами, углеводы — пациентам с острым лямблиозом с синдромом гастроэнтерита и обезвоживанием (с учетом возраста детей и показаний). Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств — 1). Комментарии: парентеральное введение жидкости проводят исходя из расчета физиологической потребности, текущих патологических потерь и имеющегося дефицита жидкости.

Рекомендуется назначение адсорбирующих кишечных препаратов с цитомукопротективным действием с целью проведения патогенетической терапии пациентам с острым лямблиозом с синдромом гастроэнтерита. Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств — 3). Комментарии: назначаются детям до момента купирования диареи. Рекомендуется назначение других адсорбирующих кишечных препаратов на основе смектита диоктаэдрического в возрастных дозировках. Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств — 2). Комментарии: назначаются детям до момента купирования диареи. Не показано использование препаратов, снижающих моторику желудочно-кишечного тракта, замедляющих пассаж содержимого кишечника, уменьшающих выделение жидкости и электролитов с фекалиями. Рекомендуется назначение противодиарейных микроорганизмов с доказанной эффективностью с целью проведения патогенетической терапии пациентам с острым лямблиозом с синдромом гастроэнтерита (с учетом возраста детей и показаний). Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств — 2). Комментарии: противодиарейные микроорганизмы назначаются в соответствии с инструкцией, возрастом, штаммовым составом препарата. Клиническая эффективность доказана для Bifidobacterium animalis subsp. Lactis , Lactobacillus acidophilus , S. boulardii , Lactobacillus GG, Lactobacillus reuteri . Противодиарейные микроорганизмы рекомендуется назначать в соответствии с инструкцией по применению как в острую фазу болезни, так и фазу реконвалесценции.

Антипротозойное лечение

Рекомендуется при любом варианте лямблиоза назначение антипротозойной терапии. Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств — 1). Комментарии: назначаются антипротозойные препараты в соответствии с распределением на стартовую, альтернативную и терапию резерва (табл. 4).

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств — 3).

*Преимущество при сочетанной глистно-паразитарной инвазии.

**Если не применялся в составе стартовой терапии.

Диетотерапия

Рекомендуется диетотерапия с учетом характера поражений желудочно-кишечного тракта, у больных с острым лямблиозом с синдромом гастроэнтерита назначается вариант диеты с механическим и химическим щажением. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 5). Комментарии: диетотерапия способствует ускорению репаративных процессов в пораженных органах пищеварительной системы у больных гастроинтестинальным сальмонеллезом. У детей раннего возраста рекомендовано сохранение естественного вскармливания, у детей на искусственном вскармливании при средней степени тяжести болезни рекомендовано использование безлактозных/низколактозных заменителей грудного молока, кисломолочных смесей, при тяжелой степени тяжести и выраженном синдроме мальабсорбции — смесей на основе гидролиза белка, не содержащих лактозу (при наличии лактазной недостаточности). У детей старше 2 лет рекомендовано назначение диеты с механическим и химическим щажением. При других формах лямблиоза назначается диета, препятствующая росту лямблий в тонкой кишке (см. приложение 3).

Лечение пациентов с диагнозом «лямблиоз» при отсутствии факторов риска осуществляется в амбулаторных условиях, при остром лямблиозе с синдромом гастроэнтерита при наличии сопутствующих заболеваний/инфекций или факторов риска, а также по эпидемиологическим показаниям — в условиях стационара, при развитии угрожающих жизни осложнений — в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). Госпитализация выявленных больных (больных с подозрением на острые кишечные инфекции — далее ОКИ) и носителей возбудителей ОКИ осуществляется по клиническим и эпидемиологическим показаниям. Госпитализации подлежат больные с тяжелыми и среднетяжелыми формами сопутствующих лямблиозу ОКИ у детей в возрасте до 2 лет и у детей с отягощенным преморбидным фоном, больные всех возрастов с наличием тяжелых сопутствующих заболеваний, больные затяжными формами болезни, больные ОКИ различными формами при невозможности соблюдения противоэпидемического режима по месту жительства (выявления больного), больные ОКИ из числа декретированного контингента, больные ОКИ различных возрастов, находящиеся в учреждениях закрытого типа. Показания к выписке пациента из медицинской организации: купирование синдрома дегидратации, нормализация температуры и характера стула.

Особенности диагностики и лечения отдельных форм лямблиоза

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств — 5).

Подострый или хронический лямблиоз

Дополнительная диагностика

Дополнительное лечение

Форма с билиарными дисфункциями

Дополнительная диагностика

Дополнительное лечение

Лечение билиарных дисфункций.

После антипротозойного лечения также: гепатопротекторы: фосфолипиды (Эссенциале форте Н^♠ ), расторопши пятнистой плодов экстракт (Легалон^♠ ), расторопши пятнистой плодов экстракт (Карсил^♠ ), расторопша, Гепатофальк планта^{♠ ⊗} и др.

Вариант с интоксикационно-аллергическими и кожными проявлениями

Дополнительное обследование

Определение содержания в сыворотке крови антител к различным аллергенам.

Дополнительный контроль

Нормализация или улучшение состояния кожных покровов.

Дополнительное лечение

Вариант с астеноневротическим синдромом

Дополнительное обследование

Дополнительное лечение

Назначения невропатолога и других специалистов.

Атипичные формы: лямблионосительство или лямблиоз со стертыми клиническими проявлениями

Дополнительное обследование

Лечение

Антипротозойные препараты

Группа нитроимидазолов

Нитроимидазолы — синтетические антимикробные препараты с высокой активностью в отношении анаэробных бактерий и возбудителей протозойных инфекций. Первый препарат группы — метронидазол — был разрешен для медицинского применения в 1960 г. В последующем были созданы тинидазол, орнидазол, секнидазол и др.

Нитроимидазолы оказывают избирательный бактерицидный эффект в отношении тех микроорганизмов, ферментные системы которых способны восстанавливать нитрогруппу. Активные восстановленные формы препаратов нарушают репликацию ДНК и синтез белка в микробной клетке, ингибируют тканевое дыхание. Нитроимидазолы активны в отношении большинства анаэробов — как грамотрицательных, так и грамположительных: бактероидов (включая B. fragilis ), клостридий (включая C. difficile ), Fusobacterium spp., Eubacterium spp., Peptostreptococcus spp., P. niger , G. vaginalis . Устойчивым является P. acnes . К нитроимидазолам чувствительны простейшие (T. vaginalis , E. histolytica , G. lamblia , L. intestinalis , E. coli , Leishmania spp.), а также H. pylori .

При приеме внутрь нитроимидазолы хорошо всасываются, биодоступность составляет более 80% и не зависит от пищи. Нитроимидазолы распределяются во многих тканях и биологических жидкостях, хорошо проходят через гематоэнцефалитный барьер (создавая высокие концентрации в спинномозговой жидкости и в ткани мозга) и плацентарный барьер, проникают в грудное молоко, активно секретируются со слюной и желудочным соком. Нитроимидазолы метаболизируются в печени с образованием активных и неактивных метаболитов. Медленно выводятся из организма: с мочой — 60–80% принятой дозы, примерно 20% в неизмененном виде, с калом — до 15%. При повторных введениях возможна кумуляция. При почечной недостаточности период полувыведения нитроимидазолов не изменяется.

Метронидазол — противомикробное и противопротозойное средство. Производное нитроимидазола.

Препарат горький на вкус, хорошо всасывается при пероральном введении.

Максимальная концентрация препарата создается в крови через 3 ч. Биодоступность составляет 100%, период полувыведения из плазмы — 8–10 ч. Около 10% препарата связывается с белками плазмы. Выводится почками, а также с желчью и калом, при этом 15–58% вещества экскретируется в неизменном виде, а остальная часть — в форме метаболитов. При назначении больших доз они могут окрашивать мочу в темный красноватый цвет. Метронидазол остается препаратом выбора при лечении анаэробных инфекций, как паразитарных, так и бактериальных, с момента его разработки в 1959 г. В отличие от большинства других противомикробных препаратов, он обладает плейотропным способом действия и вступает в реакцию с большим количеством молекул. Показатели резистентности среди патогенов, обработанных метронидазолом, остаются низкими до сегодняшнего дня. Тем не менее резистентность метронидазола все же встречается, и для лечения некоторых патогенов, особенно Helicobacter pylori , метронидазол стал почти бесполезным в некоторых частях мира.

Для лечения лямблиоза во всем мире в настоящее время метронидазол является терапией первого выбора.

Для лечения лямблиоза используют метронидазол в таблетках по 250 и 500 мг. Взрослым — по 500 мг 2 раза в сутки в течение 5–7 дней. Детям до 1 года — по 125 мг/сут, 2–4 лет — по 250 мг/сут, 5–8 лет — по 375 мг/сут, старше 8 лет — по 500 мг/сут (в 2 приема) или по 15 мг/кг в сутки в 3 приема. Курс лечения — 5 дней.

Инструкция: https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_25683.htm.

Исследования эффективности и безопасности

С момента создания препарата проведены многочисленные плацебоконтролированные рандомизированные исследования эффективности и безопасности препарата. В 2010 г. метаанализ публикаций по эффективности метронидазола в лечении лямблиоза был проведен S.-Mohammadi S. с соавт., в работе оценивались результаты 8 рандомизированных клинических испытаний, в которых участвовали 900 человек. Метронидазол использовался в дозе 250 мг 3 раза в день у взрослых и из расчета 15 мг/кг в день у детей трехкратно в течение 5–7 дней. Данное исследование выявило, что эффективность метронидазола составляет 97% [44]. Ряд более современных метаанализов показывают аналогичные данные [32, 34]. Многолетние исследования установили, что частота побочных явлений при лечении лямблиоза метронидазолом составляет от 15 до 30%. Часто развиваются тошнота, рвота, анорексия, болезненность в области живота, металлический привкус во рту. Реже наблюдаются головные боли, головокружение, онемение конечностей, боли в суставах, мышцах, уртикарная сыпь, зуд и гиперемия кожи, возможно развитие стоматитов, гингивитов, циститов. Редким осложнением является развитие периферической нейропатии и судорог. Прием метронидазола может спровоцировать развитие тетурамоподобных реакций у лиц, употребляющих алкоголь.

Тинидазол имеет структурное сходство с метронидазолом. Являясь высоколипофильным препаратом, проникает внутрь клеток возбудителей, где восстанавливается нитроредуктазой, угнетает синтез и повреждает структуру ДНК. Абсорбция — высокая, биодоступность — около 100%. Плохо связывается с белками плазмы крови и поэтому присутствует в крови на 88% в свободном состоянии, обеспечивающем высокую активность. Период полувыведения (Т1/2) — 12–14 ч. Выпускается в таблетках по 500 мг. При лямблиозе взрослым назначают по 2 г однократно; детям — 50–75 мг/кг массы тела (не более 2 г).Согласно официальной инструкции в Государственном реестре лекарственных средств, не рекомендуется детям до 12 лет.

Инструкция: https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_3144.htm.

Исследования эффективности и безопасности

Ордоньес-Мена Дж. М. и соавт. отобрали все рандомизированные контролируемые исследования (далее — РКИ), включенные в систематические обзоры и экспертные обзоры всех методов лечения лямблиоза, опубликованные до 2016 г., и провели оценку эффективности и побочных эффектов. Было оценено 50 опубликованных систематических обзоров, проанализированы данные по 6714 пациентам, 18 методам лечения и 42 сравнениям лечения. Тинидазол ассоциировался с более эффективным антилямблиозным эффектом, чем метронидазол [относительный риск 1,23, 95%, доверительный интервал (далее — ДИ) 1,12–1,35] и албендазол (Албендазол^♠ ) (относительный риск 1,35, 95% ДИ 1,21–1,50). Было показано, что тинидазол переносится несколько лучше, чем метронидазол, но имеет сходные с ним побочные эффекты; возможно небольшое и обратимое увеличение концентрации печеночных ферментов и билирубина в крови, а также преходящая лейкопения и нейтропения; у некоторых больных лямблиозом после лечения наблюдается незначительное увеличение числа эозинофилов по сравнению с исходным. Принимая во внимание клиническую эффективность, побочные эффекты и количество доказательств, был сделан вывод, что однократная доза тинидазола является лучшим доступным методом лечения лямблиоза как при явном, так и бессимптомном течении инвазии у детей и взрослых [37]. Метаанализ семи РКИ, в которых приняли участие 1046 детей на Кубе, также признал тинидазол наиболее эффективным противолямблиозным средством [24].

Орнидазол — сходный с метронидазолом препарат. После перорального применения препарат хорошо абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность препарата достигает 90%. Связь с белками плазмы — 13%. Пик концентрации активного вещества в плазме крови (ТCmax) отмечается спустя 3 ч после приема препарата. 85% препарата выделяется в течение первых 5 сут после приема (63% — с мочой и 22% — с фекалиями, 4% выводится с почками в неизмененном состоянии).

Выпускается в таблетках по 500 мг. При лямблиозе назначают взрослым и детям с массой тела более 35 кг — внутрь, по 1,5 г (3 таблетки) однократно вечером; детям с массой тела 20–35 кг — 40 мг/кг один раз в сутки. Продолжительность лечения — 1–2 дня. Препарат не рекомендуется детям до 3 лет и при массе тела до 20 кг.

Инструкция https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_32699.htm.

Исследования эффективности и безопасности

Турецкими авторами проведено исследование 175 детей с верифицированным лямблиозом в возрасте от 2 до 15 лет. Лечение орнидазолом было значительно более эффективным, чем лечение метронидазолом. Ни у кого из пациентов не было выявлено серьезных побочных эффектов, клинические симптомы исчезли у всех.

В целом же побочные эффекты встречаются примерно у 15% пациентов: отмечают нейротоксичность, проявляющуюся головокружениями, миалгиями, иногда развиваются тошнота и рвота [39].

Секнидазол — также противомикробное и противопротозойное средство, синтетическое производное нитроимидазола. После приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ, биодоступность составляет 80%. Метаболизируется в печени. Максимальная концентрация после однократного приема внутрь 2 г достигается через 4 ч. Медленно выводится из организма, в основном с мочой: около 50% принятой дозы экскретируется за 120 ч. Выделяется с грудным молоком, проникает через ГЭБ и плацентарный барьер. Секнидазол выпускается в микрогранулах для приготовления р-ра для приема внутрь, в 1 саше — 500 мг. Назначают однократно взрослым 2 г, детям — 30 мг/кг.

Инструкция: https://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_2700.htm.

Исследования эффективности и безопасности

Винай Пасупулети и соавт. в 2013 г. провели всесторонний поиск литературы в PubMed-Medline, Scopus, Web of Science и Кокрейновской библиотеке для РКИ, оценивающей эффективность 5-NI по сравнению с контролем (плацебо или активное лечение) при лямблиозе. Было включено 30 РКИ (n = 3930). Показано, что частоты ответа на метронидазол, тинидазол и секнидазол были сходными (относительный риск 1,05, 95%, ДИ 1,01–1,09, p = 0,01; относительный риск 1,32 95%, ДИ 1,10–1,59, p = 0,003 и относительный риск 1,18 95%, ДИ 0,93–1,449, p = 0,18 соответственно). Также авторы отметили, что исследования, изучающие эффективность 5-нитроимидазолов в лечении лямблиоза, очень гетерогенны. Не найдено ни одного исследования, в котором эффективность секнидазола сравнивалась с плацебо. Это не позволяет авторам рекомендовать этот препарат для лечения [40]. Побочные действия: нарушение пищеварения, тошнота, боль в области желудка, металлический привкус во рту, глоссит, стоматит, лейкопения, крапивница; редко — головокружение, нарушение координации движений, атаксия, парестезия, полинейропатия. Как для большинства 5-нитроимидазолов, противопоказанием к применению являются заболевания нервной системы, патологические изменения формулы крови, беременность, кормление грудью.

Препараты группы бензимидазолов

Бензимидазолы применяются в медицинской практике для лечения заболеваний, обусловленных грибами, бактериями, простейшими и другими возбудителями. У этих веществ обнаружено противовирусное, антигельминтное и антибактериальное действие, в том числе против штаммов Mycobacterium tuberculosis и Helicobacter pylori . Среди бензимидазолов найдены также антидиабетические и противоопухолевые препараты. Столь широкий спектр биологического действия производных бензимидазола объясняется их высокой основностью, способностью координироваться с белковыми субстратами, структурным подобием с пуриновыми нуклеотидами. Соединения этой группы обладают весьма специфическим антипаразитарным действием и безопаснее для человека, чем традиционно применяемые нитроимидазолы. Для лечения лямблиоза рекомендованы бензимидазолы албендазол (Албендазол^♠ ) и мебендазол. Оба препарата относительно нерастворимы в воде и большинстве органических растворителей и плохо абсорбируются из желудочно-кишечного тракта, если их не вводить с пищей с высоким содержанием жиров. Абсорбция пероральных албендазола (Албендазола^♠ ) и мебендазола в кишечнике человека составляет около 1–5%. Предполагается, что эти препараты действуют непосредственно на люминальных паразитов в желудочно-кишечном тракте и после первого прохождения через стенку кишечника и печень их метаболиты становятся активными против паразитов во внутренних органах и тканях. Рост in vitro Giardia spp. оказался очень чувствительным к албендазолу (Албендазолу^♠ ) и мебендазолу, активность которых в 30–50 раз выше, чем у метронидазола, хинакрина^℘ или тинидазола. Бензимидазолы обычно хорошо переносятся; к побочным эффектам, о которых сообщалось, относятся тошнота, рвота, диарея и боль в животе.

Албендазол (Албендазол^♠).

Албендазол (Албендазол^♠ ), метил [5-(пропилтио)-1H-бензимидазол-2-ил] карбамат, представляет собой антипаразитарный агент широкого спектра действия, впервые представленный в 1975 г. для лечения печеночных сосальщиков, ленточных червей, нематод легких и желудочно-кишечного тракта у овец и крупного рогатого скота. Впоследствии он был одобрен для использования у людей в 1982 г. Албендазол (Албендазол^♠ ) является перспективным препаратом для лечения лямблиоза, особенно при его сочетании с гельминтозами. Албендазол (Албендазол^♠ ) и его метаболиты проникают в разные участки трофозоитов лямблий. Албендазол (Албендазол^♠ ) повреждает цитоскелетные элементы вентрального диска G. duodenalis , что приводит к потере его способности прилипать к ворсинкам кишечника и получать питательные вещества. Среди 5 метаболитов албендазола (Албендазола^♠ ), обнаруживаемых в моче человека, основным метаболитом, ответственным за глистогонную активность, является сульфоксид албендазола. Албендазола сульфоксид на 70% связывается с белками плазмы и широко распределяется в различных органах. Он определяется в моче, желчи, печени, центральной нервной системы, стенках кист. Незначительная часть препарата выводится желчью. Стандартная дозировка албендазола (Албендазола^♠ ) при лечении лямблиоза у детей старшего возраста и взрослых составляет 400 мг в сутки в течение 5 дней, доза у детей составляет 15 мг/кг массы в сутки в течение 5–7 дней.

Албендазол эффективен при лечении резистентных к метронидазолу штаммов лямблий. Албендазол (Албендазол^♠ ) 400 мг для взрослых и 10 мг/кг для детей, разовая доза в течение 5 дней, показывает эффективность 83–96%, тогда как более короткая продолжительность менее эффективна. Под торговой маркой Немозол^♠ выпускаются таблетки для приема внутрь (400 мг), жевательные таблетки (400 мг) и Немозол^♠ суспензия для приема внутрь, 100 мг/5 мл.

Первый отечественный препарат албендазола — Албендазол-Алиум. Лекарственная форма — таблетки, покрытые пленочной оболочкой; каждая содержит: действующее вещество: албендазол — 400 мг; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, тип 101, карбоксиметилкрахмал натрия (натрия крахмала гликолят), крахмал кукурузный, повидон К30, натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный (аэросил), кроскармеллоза натрия, магния стеарат; вспомогательные вещества для оболочки: гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), макрогол 6000 (полиэтиленгликоль 6000), титана диоксид. После приема внутрь препарат плохо адсорбируется в желудочно-кишечном тракте, в неизменном виде не определяется в плазме крови. Биодоступность при приеме внутрь низкая. Прием жирной пищи повышает всасывание и максимальную концентрацию в 5 раз. Метаболизм Албендазол быстро превращается в печени в первичный метаболит — албендазола сульфоксид, который также обладает антигельминтной активностью. Распределение Максимальная концентрация в плазме крови албендазола сульфоксида достигается через 2−5 ч после приема. На 70% метаболит связан с белками плазмы и полностью распространяется по организму: обнаруживается в моче, желчи, печени, в стенке и жидкости цист гельминтов, спинномозговой жидкости.

Выведение Албендазола сульфоксид в печени превращается в албендазола сульфон (вторичный метаболит) и другие окисленные продукты. Период полувыведения албендазола сульфоксида — 8−12 чж. Выводится с мочой в виде различных метаболитов. Выведение через почки албендазола и албендазола сульфоксида незначительное. У пациентов с нарушением функции почек клиренс не меняется. У пациентов с поражением печени биодоступность повышается, максимальная концентрация албендазола сульфоксида в плазме крови увеличивается в 2 раза, а период полувыведения удлиняется. Албендазол индуцирует цитохром CYP1А2 в клетках печени человека; ускоряет метаболизм многих лекарственных препаратов. Показания к применению Нематодозы: аскаридоз, возбудитель — круглый гельминт Ascaris lumbricoidesl ; трихоцефалез (власоглав), возбудитель — круглый гельминт Trichocephalus trichiurus ; энтеробиоз (острицы), возбудитель — круглый гельминт Enterobius vermicularis ; анкилостомидозы (кривоголовки), возбудители — Ancylostoma duodenale и Necator americanus ; трихинеллез, возбудитель — Trichinella spiralis ; токсокароз, возбудитель — Toxocara canis ; лямблиоз, возбудитель — Giardia intestinalis ; строгилоидоз (кишечная угрица), возбудитель — круглый гельминт Strongiloides strcoralis , а также смешанные инвазии; тканевые цестодозы: нейроцистицеркоз, возбудитель — Cysticercus cellulosus , личиночная стадия ленточного паразита свиного цепня; гидатидозный эхинококкоз печени, легких брюшины, вызванный личиночной формой собачьего ленточного червя (Echinococcus granulosus ), также препарат применяется в качестве вспомогательного средства при хирургическом лечении альвеолярного эхинококкоза, возбудитель — Echinococcus multilocularis . Противопоказания Повышенная чувствительность к албендазолу, другим компонентам препарата, другим производным бензимидазола; дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция; патология сетчатки глаза; детский возраст до 3 лет (для данной лекарственной формы); беременность, период грудного вскармливания. С осторожностью препарат Албендазол-Алиум применяют при нарушениях функции печени (необходимо до и во время лечения регулярно контролировать функции печени), угнетении костномозгового кроветворения, циррозе печени. Препарат Албендазол-Алиум противопоказан к применению в период беременности и грудного вскармливания.

Способ применения и дозы Препарат принимают внутрь, во время или после приема пищи. Специальной подготовки и диеты не требуется. Дозу препарата устанавливают индивидуально, в зависимости от вида инвазии, массы тела пациента. Максимальная суточная доза — 800 мг. У детей следует по возможности избегать применения высоких доз албендазола в течение длительного времени. При нематодозах (в том числе аскаридозе, трихоцефалезе, некаторозе) албендазол назначают пациентам с массой тела 60 кг и более по 400 мг в сутки однократно; пациентам с массой тела менее 60 кг — по 15 мг/кг массы тела однократно или в 2 приема. При энтеробиозе взрослые и дети старше 3 лет принимают препарат в дозе 400 мг однократно. Через 14 дней следует повторить курс лечения в той же дозе и в том же режиме. При стронгилоидозе, анкилостомидозе взрослые и дети старше 3 лет принимают препарат в дозе 400 мг однократно в течение 3 дней. Через неделю рекомендуется провести повторный цикл лечения в тех же дозах. При трихинеллезе препарат принимают в дозе 400 мг 2 раза в день в течение 10−14 дней. При тяжелой инвазии и органных поражениях (миокардит, пневмонит, менингоэнцефалит) назначаются также глюкокортикостероидные и симптоматические средства. При токсокарозе взрослые и дети старше 14 лет и с массой тела более 60 кг препарат принимают по 400 мг 2 раза в день в течение 10 дней, с массой тела менее 60 кг — 200 мг. Требуется проведение повторных курсов лечения с интервалом в 2 нед/1 мес. В процессе лечения необходим контроль периферической крови (1 раз в 5−7 дней) и аминотрансфераз в эти же сроки. При нейроцистицеркозе и гидатидозном эхинококкозе пациентам с массой тела 60 кг и более принимать 400 мг 2 раза в сутки, с массой тела менее 60 кг — из расчета 15 мг/кг массы тела в день в 2 приема; максимальная суточная доза — 800 мг. Курс лечения при нейроцистицеркозе — 28−30 дней (за 2 дня до приема препарата и в первую неделю приема принимают глюкокортикостероидные препараты), при эхинококкозе — 3 цикла по 28 дней с 14-дневным перерывом между циклами. При лямблиозе: 400 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней. Детям с массой тела менее 10 кг — 200 мг 1 раз в сутки однократно в течение 5 дней. При смешанных инвазиях препарат принимают по 400 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней. При необходимости курс лечения можно повторить через 1 мес. Перед применением препарата необходимы клинический анализ крови и биохимическое исследование крови. Лечение проводится при нормальных лабораторных показателях. В процессе лечения каждые 5−7 дней проводится исследование крови и аминотрансфераз. При снижении лейкоцитов менее 3,0×10⁹ и 2-кратном повышении активности аминотрансфераз необходимо приостановить лечение до нормализации показателей. Терапию препаратом можно возобновить после того, как лабораторные показатели вернутся к уровню, который был до начала проведения терапии, тем не менее во время терапии лабораторные исследования следует проводить регулярно. Назначение гепатопротекторов в ходе лечения и в случаях токсических проявлений малоэффективно, необходима отмена препарата. Лечение албендазолом альвеолярного эхинококкоза является дополнительным средством. Дозы и режим назначения препарата такие же, как и при гидатидозном эхинококкозе. Продолжительность и курс лечения определяются состоянием пациента и переносимостью препарата. Форма выпуска Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 400 мг. Срок годности 3 года. Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте. Отпускают по рецепту. Инструкция: Албендазол-Алиум — инструкция по медицинскому применению препарата, дозы, побочное действие, отзывы о препарате Албендазол-Алиум: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 400 мг — Энциклопедия лекарств РЛС (rlsnet.ru). На правах рекламы

Инструкция: https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_24865.htm.

Исследования эффективности и безопасности

Одно из ранних исследований клинического применения албендазола (Албендазола^♠ ) (200–500 мг в день в течение 3 дней для взрослых и 100 мг в день в течение 3 дней для детей) у пациентов с лямблиозом показало хорошие результаты. Более того, у детей, инфицированных G. duodenalis, лечение одной дозой албендазола (Албендазола^♠ ) (600–800 мг) вызывало 62,1–74,6% излеченности, тогда как многократные дозы албендазола (Албендазола^♠ ) (400 мг в день в течение 3 или 5 дней) давали более высокие эффекты — 81,0–94,8%. В настоящее время рекомендуемая доза албендазола (Албендазола^♠ ) при лямблиозе составляет 400 мг в сутки в течение 5 дней для взрослых или 10 мг/кг в сутки в течение 5 дней для детей. Синергетические эффекты были получены при комбинированном применении албендазола (Албендазола^♠ ) и метронидазола, а также албендазола (Албендазола^♠ ) и секнидазола при лечении пациентов, у которых традиционные методы лечения оказались неэффективными. Однако использование субоптимальных доз албендазола (Албендазола^♠ ) может объяснить рост распространенности лямблиоза в некоторых регионах и развитие лекарственной устойчивости [21].

В 2010 г. метаанализ публикаций по эффективности метронидазола и албендазола (Албендазола^♠ ) в лечении лямблиоза был проведен S.-Mohammadi S. с соавт., в работе оценивались результаты 8 рандомизированных клинических испытаний, в которых участвовали 900 человек. Албендазол (Албендазол^♠ ) использовался однократно в дозе 400 мг/сут в течение 5 сут, а метронидазол — в дозе 250 мг 3 раза в день у взрослых и из расчета 15 мг/кг в день у детей трехкратно в течение 5–7 дней.

Данное исследование выявило, что албендазол (Албендазол^♠ ) и метронидазол обладают одинаковой эффективностью при лечении лямблиоза, албендазол (Албендазол^♠ ) обладает более низким риском развития побочных эффектов при его приеме в сравнении с метронидазолом, и, кроме того, высокая противогельминтная активность препарата позволяет успешно использовать его в случаях смешанных инвазий [44].

Мебендазол-метиловый эфир ^℘ (5-бензоил-1н-бензимидазол-2-ил) карбаминовой кислоты. По механизму действия схож с албендазолом (Албендазолом^♠ ). Антигельминтное лекарственное средство широкого спектра действия, наиболее эффективен в отношении Enterobius vermicularis , Trichuris trichiura , Ascaris lumbricoides, Ancylostoma duodenale , Necator americanus , Strongyloides stercoralis , Taenia solium , Echinococcus granulosus , Echinococcus multilocularis , Trichinella spiralis , Trichinella nativa , Trichinella nelsoni . Вызывая необратимое нарушение утилизации глюкозы, истощает запасы гликогена в тканях гельминтов, препятствует синтезу клеточного тубулина, а также тормозит синтез АТФ.

Официальная инструкция в РЛС не включает препарат в список антипаразитарных средств.

Инструкция: https://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_279.htm.

Исследования эффективности и безопасности

О терапевтическом эффекте (40%) мебендазола (200 мг в день в течение 3 дней) против инфекции G. lamblia у человека впервые сообщили Hutchison et al. в 1975 г. Позже была использована более высокая доза мебендазола (600 мг в день в течение 3 или 5 дней), и 38 из 40 пациентов (26 были в возрасте до 12 лет) были вылечены (95%). Мебендазол (600 мг в день в течение 5 дней) не был эффективен для лечения лямблиоза у взрослых пациентов. Об эффективности мебендазола сообщалось в другом исследовании; 21 (91,3%) из 23 пациентов, получавших мебендазол (600 мг в день в течение 5 дней), вылечились, тогда как 18 (85,7%) из 21 пациента, получавших метронидазол (600 мг в день в течение 5 дней), избавились от инфекции. В целом же, по данным РКИ, эффективность мебендазола сильно различается (14–95%) как при приеме однократной дозы, так и при дозировке 200 мг три раза в сутки до 7 дней. Вероятно, что взрослым пациентам может потребоваться более высокая доза мебендазола [21].

Нитрофураны

Нитрофураны являются вторым после сульфаниламидов классом синтетических антибактериальных препаратов, предложенных для широкого медицинского применения. Они уступают по клинической эффективности большинству антибиотиков и имеют значение главным образом при лечении острых неосложненных форм инфекции. Нитрофураны характеризуются достаточно широким спектром действия и в высоких концентрациях in vitro активны в отношении многих грамотрицательных (E. coli , K. pneumoniae и др.) и грамположительных бактерий, некоторых анаэробов, грибов рода Candida . Малочувствительны энтерококки. Устойчивы P. aeruginosa , большинство штаммов протея, серрации, провиденции, ацинетобактера. Кроме того, фуразолидон и нифурател активны в отношении некоторых простейших (лямблии, трихомонады).

Являясь акцепторами кислорода, нитрофураны нарушают процесс клеточного дыхания бактерий, ингибируют биосинтез нуклеиновых кислот. В зависимости от концентрации оказывают бактериостатический или бактерицидный эффект. Нитрофураны нарушают процессы клеточного дыхания микроорганизмов, подавляют цикл трикарбоновых кислот (цикл Кребса), а также угнетают иные биохимические процессы микроорганизмов, в результате чего происходит разрушение их оболочки или цитоплазматической мембраны. В результате действия нитрофуранов микроорганизмы выделяют меньше токсинов, в связи с чем улучшение общего состояния пациента возможно еще до выраженного подавления роста микрофлоры. В отличие от многих других противомикробных лекарственных средств они не только не угнетают, а даже активируют иммунную систему организма (повышают титр комплемента и способность лейкоцитов фагоцитировать микроорганизмы). Хорошо абсорбируются при пероральном введении. Быстро и интенсивно метаболизируются в основном в печени с образованием фармакологически неактивного метаболита (аминопроизводное). Выводятся в основном почками (65%), небольшие количества обнаруживаются в фекалиях, где достигаются терапевтические концентрации в отношении возбудителей кишечных инфекций. К нитрофуранам редко развивается лекарственная резистентность микроорганизмов.

Нифурател.

Нифурател — производное 5-нитрофурана. В химической формуле нифуратела имеется тиоэфирная группа, благодаря которой существенно расширяется спектр противомикробного и противопротозойного действия препарата и не вырабатывается устойчивости к нему. Механизм действия нифуратела заключается в блокировании ряда энзимных цепочек и ингибировании синтеза белка в рибосомах на самых ранних этапах трансляции (в отличие от других антибактериальных средств, действующих на белковый синтез). Эта особенность его механизма действия препятствует появлению устойчивых штаммов микроорганизмов и развитию перекрестной резистентности к антибиотикам. Биодоступность препарата превышает 95%, терапевтическая концентрация поддерживается в течение 8–10 ч. Период полувыведения препарата достаточно велик, что позволяет применять препарат два раза в день. При приеме внутрь быстро абсорбируется из ЖКТ. Проникает через ГЭБ и ГПБ, выделяется с грудным молоком. Метаболизируется в печени и мышечной ткани. Полностью выводится из организма почками (30–50% в неизмененном виде), оказывая сильное антибактериальное действие в мочевыводящем тракте.

Выпускается в таблетках по 200 мг. Для лечения лямблиоза взрослым назначается по 2 табл. (400 мг) 2–3 раза в день в течение 7 дней. Детям старше 3 лет и с массой тела более 20 кг: рекомендуемая разовая доза — по 15 мг/кг 2 раза в день в течение 7 дней. Нифурател малотоксичен, не имеет тератогенного и канцерогенного эффекта, что позволяет применять его для лечения детей и беременных. В качестве побочных эффектов в редких случаях может отмечаться ощущение дискомфорта в желудочно-кишечном тракте и редко — аллергические высыпания. Частота побочных эффектов не превышает 2%.

Несмотря на присутствие публикаций, в которых нифурател применяли у детей с 2-месячного возраста, современная официальная инструкция не рекомендует препарат детям до 3 лет и при массе менее 20 кг.

Инструкция: https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_99881.htm.

Исследования эффективности и безопасности

Рандомизированных клинических исследований по оценке эффективности и безопасности нифуратела не обнаружено. Отечественными исследователями оценено воздействие на микробиоценоз кишечника препарата нифурател у 38 детей с лямблиозной инвазией на основании результатов паразитологического (обнаружение цист лямблий), иммунологического (выявление антигена и секреторного IgA) и микробиологического методов исследования проб фекалий.

Результаты исследования показали высокую клиническую и паразитологическую эффективность препарата: антиген лямблий не определяется уже после 4-го дня, а цисты лямблий в пробах фекалий не обнаруживаются с 3-го дня терапии. Выявлено, что нифурател оказывает санирующий эффект в отношении представителей условно-патогенной микрофлоры и не подавляет облигатную флору кишечника. Эффективность при лечении лямблиоза составила 96–98% [6].

Фуразолидон.

Фуразолидон — желтый или зеленовато-желтый порошок слабо горького вкуса. Это пролекарство, которое высвобождает повреждающие интермедиаты при восстановлении его нитрогруппы. Активен в отношении грамположительных и грамотрицательных микробов, Trichomonas spp., Giardia lamblia . Наиболее чувствительны к фуразолидону Shigella dysenteria spp., Shigella flexneri spp., Shigella boydii spp., Shigella sonnei spp., Salmonella typhi , Salmonella paratyphi . Фуразолидон выпускается в таблетках по 50 мг. Взрослым назначают по 100 мг 4 раза в день, детям от 3 лет — в дозе 10 мг/кг массы тела в сутки (суточную дозу распределяют на 3–4 приема). Курс — 7 дней. Побочные явления — тошнота, рвота, аллергические реакции в виде кожных поражений. Препарат противопоказан при дефиците глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы и новорожденным из-за риска гемолитической анемии.

Инструкция: https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_1133.htm.

Исследования эффективности и безопасности

Фуразолидон показал высокую эффективность в исследованиях терапии первой линии, хотя с 1980-х гг. не было сообщений о рандомизированных контролируемых исследованиях.

Quiros-Buelna E. провел рандомизированное исследование для сравнения эффективности и безопасности фуразолидона и метронидазола в жидкой суспензии для лечения лямблиоза в 1986 г. В исследование было включено 100 детей. Дозы рассчитывались на основе массы тела, и лечение длилось 10 дней. Клинический диагноз лямблиоза подтверждался наличием цист лямблии в кале. Статистически значимых различий в эффективности лечения не обнаружено. За исключением одного случая крапивницы, который произошел у пациента, получавшего метронидазол, оба препарата хорошо переносились. В этом исследовании фуразолидон и метронидазол были одинаково безопасны и эффективны при лечении детей с лямблиозом [41].

Аминогликозиды

Аминогликозиды (аминогликозидные аминоциклитолы) — группа природных и полусинтетических антибиотиков, сходных по химическому строению, спектру противомикробной активности, фармакокинетическим свойствам и спектру побочных эффектов. Общее название «аминогликозиды» соединения этой группы получили в связи с наличием в молекуле аминосахаридов, соединенных гликозидной связью с агликоновым фрагментом — гексозой (аминоциклитолом). Гексоза представлена стрептидином (стрептомицин) либо 2-дезокси-D-стрептамином (остальные аминогликозиды). Количество остатков аминосахаров у различных аминогликозидов разное. Механизм действия антибиотиков-аминогликозидов связан с необратимым угнетением синтеза белка на уровне рибосом у чувствительных к ним микроорганизмов. В отличие от других ингибиторов синтеза белка аминогликозиды оказывают не бактериостатическое, а бактерицидное действие. Аминогликозиды проникают в клетки бактерий путем пассивной диффузии через поры наружной мембраны и путем активного транспорта. Транспорт аминогликозидов через цитоплазматическую мембрану зависит от переноса электронов в дыхательной цепи, этот этап поступления их в клетку, так называемый энергозависимый этап I, является лимитирующим.

Таким образом, аминогликозиды — бактерицидные антибиотики широкого спектра действия с преимущественной эффективностью в отношении аэробной грамотрицательной флоры. Несмотря на то что аминогликозиды имеют бóльшую токсичность по сравнению с другими антибиотиками, они не потеряли своего значения и применяются для лечения тяжелых инфекций. Для лечения лямблиоза используется единственный пероральный аминогликозид — паромомицин.

Паромомицин.

Паромомицин был обнаружен в 1950-х гг. среди вторичных метаболитов различных Streptomyces , тогда известных как Streptomyces krestomuceticus , теперь известных как Streptomyces rimosus . Он стал использоваться в медицине с 1960 г.

Медикамент плохо всасывается. Любые препятствия или факторы, нарушающие моторику ЖКТ, могут увеличить абсорбцию препарата из пищеварительного тракта. Кроме того, любое структурное повреждение, такое как поражения или язвы, будет иметь тенденцию к увеличению абсорбции лекарства. Паромомицин используется для лечения ряда паразитарных инфекций, включая амебиаз, лямблиоз, лейшманиоз и инвазию ленточных червей. Паромицин является препаратом первой линии при лечении амебиаза или лямблиоза во время беременности. В других случаях это, как правило, вариант лечения второй линии. Для лечения лямблиоза используют пероральные таблетки. Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения, наиболее безопасные и эффективные лекарства, необходимые в системе здравоохранения [Всемирная организация здравоохранения (2019). Примерный перечень Всемирной организации здравоохранения основных лекарственных средств: 21-й перечень, 2019. Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl:10665/325771.WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO]. Рекомендуемая дозировка: дети и взрослые — 25–35 мг/кг в сутки в 3 приема в течение 5–10 сут.

В справочнике РЛС отсутствует.

Инструкция: https://medum.ru/paromomicin.

Исследования эффективности и безопасности.

Хотя это единственный препарат против лямблий, который считается полностью безопасным на ранних сроках беременности, о клинических исследованиях эффективности лечения сообщалось мало. Эффективность аминогликозида паромомицина против G. lamblia впервые была изучена в 1989 г. Результаты оценки эффективности препарата сильно варьируют в разных исследованиях, и в одном случае никакого влияния паромомицина на G. lamblia не наблюдалось вообще. В контролируемом исследовании, проведенном в 2004 г. на Кубе с участием 256 детей, получавших препарат в дозе 35 мг/кг в течение 7 дней, эффективность составила 92% по сравнению с 80% для метронидазола [36]. В то же время небольшая серия случаев в 1962 г. с применением 15 мг/кг в сутки в течение 5 дней показала эффективность только 40% [19]. Общие побочные эффекты при приеме внутрь включают потерю аппетита, тошноту, рвоту, изжогу, боль в животе и диарею. Длительный прием паромомицина увеличивает риск бактериальной или грибковой инфекции.

Хинакрин ^℘

В некоторых странах он известен под генерическим названием мекаприн^℘ . Синтетический препарат, проявляющий активность в отношении многих простейших [лямблии (G. lamblia ), малярийные плазмодии, амебы (E. histolytica ), лейшмании, трихомонады] и ленточных гельминтов. Точный механизм его действия на лямблии неизвестен, но в настоящее время считается одним из наиболее эффективных средств для лечения лямблиоза, используется как альтернатива нитроимидазолам. Еще одно достоинство препарата — низкая стоимость. При приеме внутрь хорошо всасывается и распределяется. Прочно удерживается в тканях. Избирательно накапливается в печени. Концентрация внутри лейкоцитов в 6 раз выше, чем в плазме. Медленно выводится, преимущественно через почки. Т1/2 — 5 дней. Формы выпуска: таблетки по 0,05 и 0,1 г. Взрослым назначают внутрь — 0,1 г каждые 8 ч после еды в течение 5 дней. Повторный курс возможен через 2 нед. Детям внутрь — 6 мг/кг в сутки (не более 0,3 г) в 3 приема после еды в течение 5 дней. В настоящее время за рубежом хинакрин^℘ используется только в качестве терапевтического средства второй линии в сочетании с метронидазолом или албендазолом (Албендазолом^♠ ).

В справочнике РЛС лямблиоз не включен в показания к назначению хинакрина^℘ .

Инструкция: https://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_695.htm.

Исследования эффективности и безопасности

Согласно данным зарубежных исследователей, эффективность хинакринапри лямблиозе у взрослых достигает 90%, у детей несколько ниже.

Об этом пишет группа ученых [34]. Однако два исследования с участием детей, получавших лечение в течение 5 дней, показали 100% эффективность. В то же время хинакрин^℘ имеет значительное число потенциально серьезных побочных эффектов. В исследовании, сообщающем об эффективности 77%, большинство неудач лечения у маленьких детей объяснялось сильной рвотой [22]. В исследовании, проведенном на Кубе, сообщалось о 84% эффективности, тошнота, рвота, изменение цвета кожи и головная боль встречались значительно чаще, чем в группе метронидазола [17]. Изменение цвета кожи на желтый — распространенный, но безвредный и самоограничивающийся побочный эффект, в то время как нервно-психические расстройства, варьирующиеся от беспокойства, кошмаров и бессонницы до судорог и психозов, являются редкими, но опасными осложнениями [46].

Нитазоксанид ^℘

Препарат не зарегистрирован в России.

Нитазоксанид^℘ — антипаразитарный и антивирусный препарат широкого спектра действия, используется для лечения различных глистных, протозойных и вирусных инфекций. Показан для лечения инфекции Cryptosporidium parvum и Giardia lamblia у иммунокомпетентных пациентов, для лечения гриппа. Нитазоксанид^℘ имеет in vitro противопаразитарную активность и эффективность клинического лечения инфекций, вызванных другими простейшими и гельминтами (например, Entamoeba histolytica , Hymenolepis nana , Ascaris lumbricoides , Cyclospora cayetanensis ). Имеются сведения о том, что нитазоксанид^℘ обладает эффективностью в лечении ряда вирусных инфекций. Взрослым назначают таблетки 500 мг каждые 12 ч × 3 дня. Детям 1–3 лет: 5 мл (100 мг) суспензии каждые 12 ч × 3 дня; 4–11 лет: 10 мл (200 мг) суспензии каждые 12 ч × 3 дня. Детям старше 12 лет: таблетки 500 мг каждые 12 ч × 3 дня.

Инструкция: https://medum.ru/nitazoksanid.

Исследования эффективности и безопасности

В общей сложности 110 детей с диареей, вызванной Giardia lamblia , были рандомизированы для лечения либо трехдневным курсом нитазоксанида^℘ (100 мг два раза в день, возрастной диапазон — 2–3 года; 200 мг два раза в день, возрастной диапазон — 4–11 лет), либо 5-дневным курсом метронидазола (125 мг 2 раза в день, возраст — 2–5 лет; 250 мг 2 раза в день, возраст — 6–11 лет). Диарея исчезла у 47 детей из 55 (85%) в группе лечения нитазоксанидом^℘ до контрольного визита на 7-й день, по сравнению с 44 из 55 (80%) в группе метронидазола. В большинстве случаев диарея проходила в течение 4 дней. Авторы заключили, что 3-дневный курс суспензии нитазоксанида^℘ так же эффективен, как и стандартный 5-дневный курс суспензии метронидазола при лечении лямблиоза у детей [38]. В целом в разных исследованиях эффективность составляла от 44 до 91% [34]. Препарат обычно хорошо переносится. Легкие преходящие побочные эффекты: боль в животе, головная боль, головокружение, расстройства желудка, рвота, обесцвеченная моча, чрезмерное мочеиспускание, кожная сыпь, зуд, лихорадка, гриппоподобный синдром.

В табл. 5 - 7 приведены противолямблиозные препараты с доказанной эффективностью, применяемые для курсового и однократного приема.

Препарат должен обладать не только высокой противолямблиозной активностью, но и хорошей переносимостью и быть безопасным, обладать минимумом побочных эффектов.

В табл. 7 приведены побочные действия противолямблиозных препаратов.

На сегодняшний день рекомендации Минздрава России по лечению лямблиоза, протоколы и стандарты оказания помощи при лямблиозе отсутствуют, а Рабочий протокол диагностики и лечения лямблиоза у детей, принятый на XX конгрессе детских гастроэнтерологов России и стран СНГ 19–21 марта 2013 г., требует пересмотра в связи с изменениями в регистрации ряда препаратов и официальных инструкциях к ним.

Поскольку не существует эффективной и безопасной вакцины для профилактики лямблиоза, химиотерапия синтетическими препаратами во всем мире сейчас считается лучшим выбором для лечения [45].

Если в зарубежных публикациях лечение лямблиоза, за небольшим исключением, состоит в назначении только антипаразитарных средств, то в отечественных учебно-методических пособиях для врачей пропагандируется этапное и комплексное лечение. На первом этапе (2–4 нед) рекомендуется элиминация биологически активных веществ, детоксикация; устранение холестаза, моторно-эвакуаторных нарушений пищеварительного тракта; гепатопротекторные воздействия; улучшение механизмов иммунной защиты организма. Второй этап включает антипаразитарную терапию, препараты для предотвращения запуска аллергических реакций, мембранстабилизирующую терапию, детоксикацию. Третий этап (4–8–10 нед) проводится для создания условий, ингибирующих размножение лямблий в кишечнике, коррекции микробиоценоза, повышения имунной защиты, восстановления функции печени, поджелудочной железы.

Для решения этих задач рекомендуется использование значительного количества препаратов разного механизма действия.

Однако ни одного рандомизированного клинического исследования, посвященного эффективности этапного лечения, нами не найдено.

Таким образом, с точки зрения медицины, основанной на доказательствах, этапное лечение не может быть рекомендовано.

Имеются исследования с разным уровнем доказательности, посвященные более высокой эффективности лечения при сочетании антипаразитарных средств с пробиотиками.

В недавнем обзоре (Dashti N., Zarebavani M. Probiotics in the management of Giardia duodenalis : an update on po-tential mechanisms and outcomes // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2021 Sep. Vol. 394, N 9. P. 1869–1878. doi: 10.1007/s00210-021-02124-z. Epub 2021 Jul 29) на основе доклинических и клинических исследований были обсуждены преимущества пробиотиков при лямблиозе и их потенциальные молекулярные механизмы. Было показано, что использование пробиотиков (например, Lactobacillus и Saccharomyces ) может сократить время желудочно-кишечных симптомов и устранить повреждения слизистой оболочки тонкой кишки за счет увеличения антиоксидантной способности, подавления продуктов окисления и регулирования системных и иммунных ответов слизистых оболочек. Кроме того, они могут снизить долю нагрузки, вызванной G. duodenalis , за счет прямого воздействия на паразита. Они могут разрушать клеточную архитектуру паразитов и подавлять пролиферацию и рост трофозоитов за счет выработки некоторых факторов с антигиардиальными свойствами.

Имеются также исследования, демонстрирующие положительное влияние на клинические симптомы при сочетании противолямблиозной терапии с энтеросорбентами.

Необходимы дальнейшие исследования, чтобы найти подходящие пробиотики и энтеросорбенты для профилактики и лечения лямблиоза, особенно у детей. Актуальность таких исследований связана также с возрастающей устойчивостью лямблий к антипаразитарным препаратам.

Недавний обзор продемонстрировал, что устойчивость наблюдается у лямблий при лечении любыми антипротозойными препаратами [33].

Описана множественность фенотипов устойчивости с дифференцированной экспрессией генов из-за эпигенетических и посттрансляционных модификаций, играющих значительно большую роль, чем обмен мутационных оснований в ДНК паразита. Стандартизованные алгоритмы тестирования резистентности отсутствуют, клинические доказательства эффективности терапии второй линии отсутствуют. Большинство зарубежных исследователей в случае неэффективности нитроимидазолов первой линии предлагают стратегию комбинированной терапии в различных комбинациях, несмотря на ограниченные доказательства и отсутствие стандартных диагностических тестов на определение чувствительности G. duodenalis . Отечественными авторами разработан метод тиол-дисульфидного теста, который позволяет подбирать эффективный препарат индивидуально каждому больному (персонифицированная терапия), однако исследования с высоким уровнем доказательности на сегодня отсутствуют. Необходимы достаточно мощные клинические и диагностические исследования, чтобы преодолеть как отсутствие доказательств относительно терапии второй линии, так и пренебрежение диагностикой устойчивости к противомикробным препаратам.

В последние годы исследования показали, что использование большинства синтетических препаратов связано с наличием у них побочных эффектов, включающих тошноту, головную боль, головокружение и металлический привкус во рту, пожелтение кожи и повышение уровня ферментов печени; использование двух препаратов одновременно усиливает токсичность лечения [32]. Поэтому в последние годы ведется поиск и открытие новых альтернативных препаратов против лямблий с высокой эффективностью, а также минимальной токсичностью.

Недавний обзор эффективности лекарственных трав, включающий 28 исследований in vitro (70,0%), 7 in vivo (17,5%), 2 in vitro / in vivo (5,0%) и 3 клинических испытания (7,5%), проведенных до 2020 г., показал, что наиболее широко используемые лекарственные растения против инфекции Giardia принадлежат к семейству Lamiaceae (30,0%), за которым следуют сложноцветные (13,5%), Apiaceae (10,5%).

Чаще всего в исследованиях использовались надземные части (45,0%), за которыми следовали листья (27,4%) и семена (7,5%). Водный экстракт (30,0%), эфирное масло (25,4%), гидроалхолий и метанол (10,5%) считались желаемыми подходами к экстракции трав соответственно. Этот обзор показал, что средства против лямблий на растительной основе очень многообещающие в качестве альтернативного и дополнительного лечения лямблиоза, поскольку обладают низкой токсичностью [14]. Однако необходимы дополнительные исследования, чтобы уточнить эффективность и безопасность фитотерапии в рандомизированных клинических исследованиях.

Доказана эффективность ряда антипротозойных средств в качестве монотерапии. Этапное и комплексное лечение, методы преодоления резистентности, а также альтернативная фитотерапия требуют оценки эффективности в рандомизированных клинических исследованиях.