Маммология : национальное руководство. Краткое издание

Одна из важнейших проблем здравоохранения большинства стран мирового сообщества - повышенное внимание к сохранению женского здоровья и, в частности, к проблемам ранней диагностики и профилактики онкологических заболеваний женщин. Особенно это касается женского населения репродуктивного возраста, которое является самым влиятельным фактором для позитивного изменения социальной и демографической политики стран.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и Международного агентства по изучению рака, на него приходится 25,1% всех случаев заболевания и 14,7% смертей. Ежегодно в мире регистрируется около 9 млн новых случаев онкологических заболеваний, причем около 2/3 смертей приходится на бедные и развивающиеся страны, в которых возможности профилактики, своевременной диагностики, эффективного лечения и реабилитации весьма ограничены.

Согласно прогнозу ВОЗ и Международного агентства по изучению рака, при сохранении существующих в настоящее время темпов роста к 2030 г. число ежегодно выявляемых злокачественных новообразований может превысить 21 млн, а смертность от рака составит примерно 13,2 млн случаев в год.

Относительно рака молочной железы (РМЖ), по данным ВОЗ и онкологической базы данных Globocan в 2018 г., в мире выявлено около 2,1 млн новых случаев РМЖ, что составляет 24,2% общего числа женщин, заболевших раком различной локализации. В 2018 г. рак стал причиной смерти около 627 тыс. женщин, что составляет 25% общей смертности от рака у женщин.

В России в 2017 г. сохранялась тенденция к росту заболеваемости и распространенности РМЖ. Так, в структуре онкологических заболеваний злокачественные заболевания женских репродуктивных органов составляли 38,5%, среди них РМЖ - 20,1%, что определяет его первое место среди опухолевых заболеваний. Прирост заболеваемости РМЖ за 10 лет составил 29,5%. В России с 2007 г. распространенность за 10 лет выросла на 43% с 318,9 до 456,6 больных на 100 000 населения. В 2018 г. летальность от РМЖ составила 3,2%. При этом 5-летняя выживаемость при I стадии рака достигает 95%, при Iv стадии - менее 30%.

Особую обеспокоенность вызывают угрожающие тенденции «омоложения» рака молочной железы - за 10 лет отмечается рост заболеваемости у женщин в возрасте 14-45 лет на 64%. Растет и число первично-множественных злокачественных новообразований, при этом риск у пациентов с выявленными новообразованиями в 1,3 раза выше.

В этой связи в большинстве стран мира в соответствии со стратегией противораковой борьбы, разработанной ВОЗ, для доклинического выявления скрыто протекающего РМЖ уже более 40 лет осуществляется маммографический скрининг на основе главных составляющих - доступность, простота, точность, экономичность.

Значительный охват женского населения скринингом РМЖ отмечен к 2018 г. во Франции (92,9%), Испании (92,3%), Австрии и Германии (90%), Бельгии (89,5%), Венгрии (86,9%), Финляндии - 89%, Швеции - 81%, ниже в США - 70%. Достигнуто снижение смертности с 25 до 50%, в среднем выявление рака in situ - в 20-35%. Самая низкая доля женщин, прошедших скрининг, в Турции (28,1%) и Румынии (13,5%). Наибольший показатель выявляемости РМЖ при скрининге в Великобритании - 8,2 на 1000 обследованных лиц, из них более 60% составил рак in situ (CIS) и инвазивный рак I стадии.

В США полагают, что для карциномы in situ применяемая терапия РМЖ избыточна, так как риск прогрессирования очень низок. Мы же полагаем, что своевременное выявление и лечение заболеваний даже доброкачественной природы являются профилактикой рака. И этому способствует проведение диспансеризации населения согласно приказу МЗ РФ № 124н от 2019 г.

В России за последние годы, благодаря внедрению маммографии, ранние формы рака к 2018 г. выявляли в 71,4%. РМЖ стадии in situ был диагностирован в 1033 случаях (1,5 случая на 100 впервые выявленных злокачественных новообразований молочной железы). Благодаря выявлению ранних стадий рака и своевременному лечению отмечались положительные тенденции в снижении одногодичной летальности на 40,6% за 10 лет - с 10,1 до 6,0%, 5-летняя выживаемость к 2018 г. составила 61%. Впервые стандартизованный показатель смертности к 2019 г. снизился на 18,4%.

При маммографии наряду с распознаванием рака выявляются и заболевания доброкачественной природы, часть из которых является предраковым состоянием, что определяет необходимость увеличения объема знаний по дифференциальной диагностике, оценке риска развития и прогноза течения онкологических заболеваний.

За последние годы произошли серьезные изменения во взглядах на необходимость более тесной междисциплинарной интеграции, значительно расширяющей наши возможности в уточненной диагностике, распознавании биологических особенностей РМЖ, влияющих на адекватность выбора лечебной тактики, прогноз риска рецидива и продолжительности жизни.

В этой связи важную роль играют новые направления развития медицинской науки, основанные на междисциплинарной интеграции. В частности, интеграция лучевых и молекулярно-биологических наук «omks» включает высокие технологии в области геномики, транскриптомики, протеомики и метаболомики, которые являются основой системной биологии и будущего медицины.

В частности, интеграция медицинской визуализации и достижений генетики породили новое направление научных исследований - радио-геномику. Радиогеномика - фенотип визуализации, компьютерное зрение - представляет междисциплинарную интеграцию визуальной радиологии и биологических систем, изучающих биомедицинские изображения, включающие фенотипические и генотипические параметры, отражающие молекулярную и генотипическую основу ткани, по которым можно предсказать риск и результаты лечения пациентов. Радиогеномика направлена на корреляцию фенотипов визуализации с основными молекулярно-генетическими особенностями опухоли.

Генетические особенности определяют и маммографическую плотность (МП), которая, согласно NCCN (2017), считается важным независимым фактором риска развития РМЖ. Многочисленные исследования ряда других факторов риска РМЖ: возраста, семейной предрасположенности, особенностей гистологического строения, влияния гормонов, менопаузы, питания, массы тела, роста, обменных процессов, алкоголя, расовой принадлежности, показали независимость фактора МП и связь его повышения с увеличением риска развития РМЖ в 3-6 раз. При этом повышенная МП достоверно ассоциируется с наличием не только злокачественных карцином in situ, инвазивного РМЖ, но и доброкачественных пролиферативных и непролифера-тивных заболеваний молочной железы. Для практической медицины важно учитывать степень выраженности МП для исключения интервального рака, сокращая сроки между раундами онкомаммоскрининга, а также своевременно лечить доброкачественные заболевания, сопровождающиеся высокой МП в целях профилактики РМЖ.

Связанные с современными аналитическими программными средствами количественные и качественные биомаркеры визуализации приносят беспрецедентное понимание сложной биологии опухоли и способствуют более глубокому пониманию развития и прогрессирования рака.

Эра прецизионной медицины оставляет позади традиционные «универсальные» подходы к лечению и стремится к использованию управляемых методов лечения, соответствующих генетическим, экологическим и жизненным факторам, отражающим уникальность каждого пациента. Системный биологический подход является междисциплинарным исследованием сложных биологических систем, соответствующих требованиям прецизионной медицины.

Прецизионная медицина позволяет осуществлять целенаправленную стратегию лечения и профилактики заболеваний для групп людей в соответствии с их генетическими особенностями, окружающей средой и образом жизни.

Таким образом, возможности современной науки значительно выросли за последние годы и открыли новые горизонты понимания механизмов развития болезней.

Вместе с тем, низкие темпы их внедрения являются препятствием скорейшему решению проблемы онкологических заболеваний в России. К настоящему времени недостаточны популяризация новых методов диагностики и лечения, отсутствие выездных форм работы, а также отсутствие онкологической настороженности, что приводит к несвоевременности обращения населения за медицинской помощью и низкой выявляемости новообразований на ранних стадиях. Недостаток подготовленных кадров для внедрения новых технологий, учебных баз, соответствующих современному уровню, несоблюдение порядков оказания медицинской помощи онкологическим больным, несогласованность работы трехуровневой системы медицинской помощи значительно снижают эффективность практической медицины по сравнению с ее возрастающими возможностями.

Для более эффективного решения проблемы необходимо совершенствование системы организации скрининга на основе цифровизации и информатизации в условиях экономической целесообразности. Это обеспечит улучшение диагностики предопухолевых и онкологических заболеваний на начальных стадиях, сокращение сроков и многоэтапности в обследовании больных, снижение частоты диагностических ошибок. Активное выявление факторов риска при диспансеризации для своевременной профилактики развития рака, оптимизация системы маршрутизации пациентов, укрепление материально-технической базы лечебного-профилактического учреждения (ЛПУ), систематизация учета и мониторинга онкологической заболеваемости и смертности будут залогом успешного решения национальной программы борьбы с онкологическими заболеваниями.

Актуальность темы

К 2018 г. РМЖ занимает первое место среди злокачественных опухолей у женщин почти во всех странах мира и остается главной причиной смерти более чем в 100 странах (в 154 из 185). Самая высокая заболеваемость РМЖ наблюдается в Австралии и Новой Зеландии (94,2/100 тыс. женщин), Западной Европе (92,6/100 тыс. женщин): Бельгии, Нидерландах, Франции, и в Северной Европе (90,1/100 тыс. женщин): Великобритании, Швеции, Финляндии и Дании. Самая низкая заболеваемость отмечается на юге Центральной Азии (25,9/100 тыс. женщин), в Центральной Азии (25,9/100 тыс. женщин), в Центральной и Восточной Африке (от 27,9 до 29,9/100 тыс. женщин). В этой связи в большинстве стран мира активно осуществляется маммографический скрининг уже более 40 лет. Достигнуто снижение см ертности с 25 до 50%.

Этиология и патогенез заболеваний молочной железы

К настоящему времени накоплен значительный опыт, свидетельствующий о непосредственном влиянии на возрастание риска развития рака факторов окружающей среды, внутренней предрасположенности женщины и развития доброкачественных заболеваний молочной железы.

Известно не менее 80 факторов, повышающих риск развития РМЖ. Их объединяют в следующие группы:

Признавая значимость перечисленных выше факторов риска РМЖ, с учетом патогенетической онкопрофилактики необходимо подчеркнуть роль доброкачественных заболеваний молочной железы. Самым распространенным из них является мастопатия (фиброзно-кистозная болезнь, дисплазия молочной железы), которая диагностируется у каждой четвертой женщины в возрасте до 30 лет, у 50-60% женщин в возрасте 30-50 лет и значительно реже - в менопаузе.

Наиболее склонны к формированию очагов рака in situ фибросклероз, склерозирующий аденоз, сопровождающиеся скоплением микрокальцинатов пылевидных с более крупными, с невысокой плотностью на единицу площади.

Согласно последним научным исследованиям, микрокальцина-ты в молочной железе отражают не простую дегенерацию клеток, а процесс эпителиально-мезенхимального перехода. Эпителиально-мезенхимальный переход - обратимый процесс эпигенетического перепрограммирования. Показано, что под влиянием пусковых механизмов, приводящих к гормональному дисбалансу, усиливающих кровоток, стимулирующий патологические процессы в микроокружении, эпителиальные клетки молочной железы приобретают характеристики мезенхимальных клеток, более подвижных, лабильных, имеющих склонность к переходу в злокачественные стволовые клетки. Это происходит за счет эпигенетического перепрограммирования.

Процесс эпителиально-мезенхимального перехода имитирует физиологическую минерализацию - образование костной ткани (остеогенез), что отражается в виде микрокальцинатов.

При повышенной маммографической плотности на фоне фибро-склероза и в процессе эпителиально-мезенхимального перехода активированы одинаковые проканцерогенные гены: стволовости (Wnt), воспаления (NF-k B), гипоксии, фиброза (EGF, FGF, PDGF, TGFβ).

Исследования показали, что микрокальцинаты в молочной железе являются отражением смены свойств эпителиальных клеток. В целях уточняющей диагностики склерозирующего аденоза для выявления локального скопления микрокальцинатов применяются рентгенологическая маммография, реже ультразвуковое исследование, допплерография, эластография.

Вместе с тем этих данных недостаточно. Результаты последних исследований заставляют более ответственно относиться не только к распознаванию кальцинатов, но и к обязательному получению клеточного и тканевого информативного материала о происходящих процессах в молочной железе. Для получения наибольшего объема тканей с целью повышения информативности, исключения пропуска рака in situ целесообразна вакуум-ассистированная биопсия под рентгенологическим, реже ультразвуковым контролем (при условии визуализации). При благоприятной морфологической картине необходима консервативная терапия препаратами, исключающими действие вредных факторов, провоцирующих эпителиально-мезенхимальный переход. Одним из таких препаратов является индолкарбинол (Индинол Форто^♠ ), который возвращает возможность патологического эпите-лиально-мезенхимального перехода к норме.

Повышенная маммографическая плотность в пострепродуктивном и менопаузальном периоде - фактор риска согласно NCCN (National Comprechensive Cancer Network) Version 1. 2017. Breast Cancer Risk Reduction. CNCCN.org. МП определяется по степени выраженности разных вариантов мастопатии. Наиболее неблагоприятны по ACR степени плотности C и D, при которых отмечается экспрессия - гиперактивация генов воспаления и пролиферации, сходная с изменениями при РМЖ, что требует адекватной своевременной терапии.

Связь МП с риском развития РМЖ показана в целой серии научных работ. Риск развития РМЖ, ассоциированного с МП, доказан в когортных исследованиях и исследовании случай-контроль в течение длительного периода времени. На МП влияет также целый ряд факторов, связанных с ростом, массой тела, диетой, возрастом, наследственностью, влиянием изменчивости гормонального фона и пр., опосредованно влияющих на риск РМЖ. Однако при корректном исключении воздействия этих факторов МП остается независимым фактором риска РМЖ, оказывающим наибольшее влияние, кроме возраста.

Оценка относительного риска крупных когортных исследований и исследований случай-контроль показала, что 8-15% случаев РМЖ встречается при МП >75% и 28-33% случаев при плотности >50%. Гистологический признак, наиболее ответственный за МП, - это стро-мальный фиброз. Связь между фиброзированием стромы и риском развития РМЖ биологически объяснима, так как доказана роль эпителиально-мезенхимального перехода в канцерогенезе. Необходимы дальнейшие исследования для определения влияния других факторов риска развития РМЖ, роли диетических, гормональных и наследственных факторов, влияющих на МП.

Несмотря на это, представляется нецелесообразным использовать критерии МП при отборе женщин для онкомаммоскрининга, так как РМЖ развивается у большого числа женщин, не имеющих высокую МП. Вместе с тем полученные новые знания о роли МП в канцерогенезе РМЖ целесообразно учитывать в определении интервала между скрининговыми исследованиями.

Другим важным моментом, диктующим необходимость учитывать МП, является то, что отличительной особенностью МП от большинства других факторов риска РМЖ является возможность изменить ее с помощью гормонального воздействия и диеты. Это свидетельствует о целесообразности продолжения более тщательных исследований для возможного использования этого фактора МП с целью профилактики развития РМЖ.

Молекулярно-генетические механизмы наследственной предрасположенности к раку молочной железы и генетические мутации

Известно, что рак - это результат необратимых изменений структуры генома, мутаций, приобретенных (вследствие воздействия внешних или внутренних факторов) или передаваемых по наследству (герминальных).

Знание молекулярно-генетических механизмов малигнизации имеет большое значение не только с научной, но и с практической точки зрения, так как позволяет разработать диагностические методы по выявлению мутантных форм того или иного гена, ответственных за опухолевую клеточную трансформацию, и таким образом с высокой долей вероятности прогнозировать развитие злокачественной опухоли. Кроме того, опираясь на эти знания, можно существенно повысить эффективность профилактики наследственных онкологических заболеваний, а также расширить перспективы по разработке новых противоопухолевых лекарственных средств направленного действия.

В результате многолетних усилий ученых были идентифицированы и клонированы гены, обусловливающие развитие семейного рака молочной железы, - BRCA1 (хромосома 17q21) и BRCA2 (хромосома 13q12) (Breast Cancer Associated genes). Было установлено, что мутации в этих генах, происходящие в герминальных (половых) клетках, детерминируют наследственную предрасположенность к развитию РМЖ и яичников, повышают риск развития этих заболеваний соответственно до 55-85 и 40%.

Показано, что в России частота мутаций в гене BRCA1 у пациенток с семейным РМЖ примерно на порядок выше, чем в гене BRCA2. Согласно статистике, мутации в гене BRCA1 обнаруживаются в 16% семей с двумя и более близкими родственниками, страдающими злокачественными опухолями молочной железы при отсутствии рака яичников. А мутации в гене BRCA1 встречаются приблизительно у 60% российских пациенток с семейными случаями РМЖ и яичников.

Клиническое течение РМЖ у женщин с генетическими аномалиями генов BRCA1 и BRCA2 отличается от такового в популяции в целом. У таких больных чаще развивается гормонально-независимый рак, склонный к рецидивам и имеющий худший прогноз. При этом, как мы уже отмечали, опухоль у них формируется, как правило, в молодом возрасте (возрастные пики выявления РМЖ у носителей мутаций BRCA1 - 35-39 лет, в группе носителей мутаций гена BRCA2 - 43-54 года), с высокой частотой развития рака в противоположной железе и высокой степенью злокачественности.

Вместе с тем среди больных РМЖ с отягощенным семейным анамнезом (наличие РМЖ у близких родственников) мутации гена BRCA1 встречались гораздо чаще. Варьируя в различных этнических группах, их частота составляла: 79% - у российских, 47% - у израильских, 29% - у итальянских и 20% - у американских женщин. При этом мутации BRCA1 отмечались в 1,5-2 раза чаще, чем мутации BRCA2, за исключением Исландии, где преобладали поломки гена BRCA2.

К настоящему времени имеется достаточно доказательств прогностической клинической значимости пониженной экспрессии белка BRCA1 у пациенток со спорадическим РМЖ. В частности, обнаружена общая корреляция между сниженной экспрессией BRCA1 и стадией заболевания, а также степенью злокачественности (клеточной дифференцировки) опухоли.

Есть все основания полагать, что главной причиной пониженной экспрессии генов и белков BRCA (вплоть до полной ее блокады) при спорадическом РМЖ является эпигенетическая модификация генов BRCA в виде их промоторного метилирования.

Приведенные факты приводят к выводу: в случае сниженного (по сравнению с нормой) уровня экспрессии гена/белка BRCA1 в организме создаются необходимые предпосылки для активации эстрогеновых рецепторов при очень низких концентрациях эстрадиола или даже в его отсутствие. Это означает, что как при нормальном содержании эстрогенов в крови, так и при их резком падении (что наблюдается в постменопаузальном периоде) на фоне мутации гена BRCA1 может происходить активация эстрогеновых рецепторов, вследствие чего индуцируется транскрипция целевых генов и генерируются длительные пролиферативные сигналы, вызывающие неконтролируемое клеточное деление.

С учетом роли генов и белков BRCA в канцерогенезе важно знать, что опухоли, развивающиеся на фоне мутации гена BRCA1, отличаются гормонально-независимым статусом и не экспрессируют эстрогеновые (ER), прогестероновые (PR) рецепторы, а также рецепторы HER2/neu. В то же время для них характерна выраженная экспрессия маркеров базального эпителия. Все вместе это определяет особую злокачественность таких опухолей.

Было сделано однозначное заключение о том, что ген BRCA1 определяет дифференцировку ER-негативных стволовых клеток в ER-позитивные эпителиальные клетки. Считается, что у здоровых женщин без мутаций генов BRCA1 и BRCA2 некоторый защитный эффект от возникновения РМЖ оказывают ранние (до 20 лет) первые роды. Риск заболеть РМЖ в возрасте до 40 лет в 5,3 раза выше у женщин, рожавших в возрасте старше 30 лет, чем у рожавших до 20 лет. Однако ранние роды не оказывают защитного действия у женщин, имеющих мутации BRCA1 и BRCA2. Рожавшие женщины - носительницы мутаций BRCA1 и BRCA2 - существенно чаще (в 1,7 раза) заболевают РМЖ в возрасте до 40 лет, чем не рожавшие. Каждая беременность у них ассоциируется с возрастанием риска заболеть РМЖ в возрасте до 40 лет.

За рубежом способами профилактики наследственного РМЖ являются хирургическое удаление яичников (оофорэктомия) и односторонняя или двусторонняя (подкожная или кожесохраняющая) мастэктомия. Эффективность подобных радикальных методов профилактики наследственного РМЖ в настоящее время всерьез обсуждается и изучается за рубежом и у нас в стране. При этом сторонники исследований получают ожидаемые высокие показатели снижения риска развития болезни - от 90 до 96%.

Профилактическая мастэктомия «здоровой» молочной железы может проводиться и в том случае, если женщина уже имеет диагноз РМЖ и получила соответствующее комплексное лечение. В таких случаях в «здоровой» молочной железе, удаленной профилактически, с высокой частотой находят предраковые изменения и преинвазивный рак: протоковая атипическая гиперплазия определяется в 39% случаев, дольковая атипическая гиперплазия - в 37%, протоковый рак in situ - в 15%, дольковый рак in situ - в 25%, инвазивный рак - в 1%. Органосохраняющие операции у больных РМЖ - носителей мутаций BRCA1, 2 - лишены смысла по причине высокой частоты местных рецидивов заболевания (40-50% в сравнении с 8,2% в целой популяции).

Таким образом, пациентка, у которой после обследования генетиком и подтверждения генетического диагноза дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), диагностическим методом обнаружен мутантный ген BRCA без радикальных хирургических способов лечения (травматичные и небезопасные как с физической, так и с психологической точки зрения), лишена возможности эффективно бороться с грозящей ей опасностью ракового заболевания.

Такую возможность женщинам, входящим в группу риска по наследственным формам РМЖ, дает лекарственный препарат Индинол Форто*. Его профиль безопасности и отсутствие противопоказаний позволяют проводить длительные курсы терапии данным препаратом. Восстановление опухоль-супрессорных функций гена/белка BRCA1, а также множественное блокирование других патогенетических механизмов канцерогенеза дают все основания надеяться на эффективное профилактическое действие препарата в отношении наследственного РМЖ.

У больных спорадическими формами РМЖ в большом проценте случаев наблюдается снижение или полное отсутствие экспрессии как самого белка BRCA1, так и его матричная рибонуклеиновая кислота (мРНК) в опухолевой ткани, применение препарата, повышающего экспрессию гена и белка BRCA1, восстанавливает его опухоль-супрессорные функции.

Основные причины, способствующие развитию заболеваний молочной железы, представленные совокупными материалами Ассоциации Здоровья, штат Квинсленд (QUEENSLAND Health, Австралия), Национального центра по изучению рака груди и яичников (NB-CC, Австралия), Национального Института здоровья и клинического прогресса (NICE, Великобритания):

Заболевания молочной железы, предшествующие раку Предопухолевые заболевания молочной железы

Развитию инвазивного рака всегда предшествуют доброкачественные заболевания молочной железы, однако лишь отдельные морфологические варианты имеют опухолевый потенциал.

Не повышают риск: непролиферативные заболевания.

Небольшое повышение риска (в 1,5-2 раза): пролиферативные заболевания без атипии.

Умеренное повышение риска (в 4-5 раз):

Высокий риск (в 8-10 раз)

Изучение и выявление факторов риска должно служить элементом профилактики заболевания.

Профилактика путем изменения образа жизни

Гормональная профилактика является перспективным методом с возможной модификацией образа жизни и характера питания.

По данным ВОЗ, гиподинамия вызывает примерно 10-16% всех случаев РМЖ во всех странах мира. Отдельными исследованиями показано, что регулярные физические нагрузки - 4 ч в неделю и более у девочек-подростков (плавание, гимнастика или танцы) значительно повышают вероятность появления ановуляторных циклов. Как установлено, такая физическая активность с подросткового возраста до менопаузы может снижать риск РМЖ на 40%.

Влияние на гормональный фон изменения питания представляет собой другую стратегию профилактики РМЖ с главными рекомендациями уменьшения употребления алкоголя и количества калорий (поддержание идеальной массы тела), ограничения употребления с пищей жиров (замена насыщенных жиров на мононенасыщенные), увеличения потребления фитоэстрогенов и клетчатки. Диетические волокна в кишечнике связывают эстрогены и способствуют их выведению.

Рекомендуется правильное планирование беременностей, особенно первой, грудное вскармливание не менее 6 мес.

У носителей наследственных мутаций генов BRCA1 и BRCA2 профилактическая двусторонняя мастэктомия снижает риск РМЖ более чем на 90%, а двусторонняя овариэктомия - на 50-70%.

Эпидемиологи пытаются использовать новые достижения в области молекулярной генетики для определения индивидуальной предрасположенности к РМЖ, а также лучшего выявления групп повышенного риска возникновения РМЖ и/или групп с низкой степенью риска на основе сбора генетической информации.

Выделены также защитные факторы психологического, социального и поведенческого характера, которые, формируя позитивные модели поведения, способствуют защите здоровья. К ним относят: оптимистичный взгляд на жизнь, активность, целеустремленность, эффективные стратегии преодоления трудностей, чувство контроля над жизненными ситуациями и проявление позитивных эмоций. Люди, успешно вписывающиеся в социальную среду, меньше болеют и дольше живут. При этом уровень межличностных взаимоотношений рассматривают в качестве основных.

В настоящее время разрабатываются программы первичной профилактики. Снижение смертности и повышение качества жизни женщин достигается ранней диагностикой заболеваний, в связи с чем особое значение приобретают вторичные меры профилактики (скрининг, массовые обследования).

Достоверность результатов диагностики зависит от знания вариантов возрастных и индивидуальных особенностей молочной железы.

Молочная железа развивается из полипотентных клеток базального слоя кожи плода. На 2-3-м месяце внутриутробной жизни в эпидермисе возникают очаги гиперплазии базальных клеток (молочные точки). Таких очагов формируется по 8 с каждой стороны. Они локализуются по молочным линиям, идущим симметрично от подмышечных впадин до паховых сгибов. В процессе эмбриогенеза все молочные точки, кроме четвертой пары, регрессируют. Из четвертой пары точек развиваются молочные железы. Иногда в какой-либо одной или нескольких молочных точках может продолжиться эволюция молочной железы, в результате чего формируется дополнительный порочно развитый орган (полимастия). Такой порок развития очень медленно увеличивается в объеме и иногда лишь в зрелом возрасте достигает 2-3 см, т.е. становится паль-паторно определяемым. Располагаясь под кожей, такой узел может служить источником ошибки, симулируя новообразование. Крайне редко в зоне такого узла может сформироваться сосок (политения).

При нормальном эмбриогенезе на 5-м месяце развития плода из двух сохранившихся молочных точек начинают пролиферировать эпителиальные тяжи, которые погружаются в подкожную жировую ткань. На 6-7-м месяце внутриутробной жизни в них появляются просветы и образуются трубчатые структуры, открывающиеся в формирующийся сосок.

У детей обоего пола молочные железы имеют одинаковое трубчатое строение. Они представляют собой небольшие округлые подкожные образования, состоящие из волокнистой фиброзной и жировой ткани, куда заключены железистые трубочки (протоки). Они идут в направлении соска, в основании которого сливаются, в синусы, через короткие выводные протоки, открывающиеся на поверхности соска. Протоки и синусы выстланы однослойным кубическим эпителием, и только наружная часть выводных протоков выстлана многослойным плоским эпителием.

Характерные особенности имеют молочные железы в период новорожденности. Материнские гормоны оказывают активизирующее влияние на молочные железы ребенка. Такое состояние обозначается как мастит новорожденных. Клинически он проявляется некоторым набуханием молочных желез, которое нередко сопровождается выделением секрета из соска. При микроскопическом исследовании видны изменения как эпителиального, так и соединительнотканного компонента. Протоки представляются слегка расширенными, а выстилающие их эпителиальные клетки демонстрируют признаки секреции. В просветах железистых трубочек определяется эозинофильный секрет. Строма молочной железы, непосредственно окружающая протоки, становится отечной и содержит повышенное количество клеточных элементов - лимфоцитов, плазматических клеток, макрофагов. Можно наблюдать повышенное количество кровеносных сосудов и их неравномерное кровенаполнение. Выявление мастита новорожденных может иметь практическое значение при судебно-медицинских экспертизах для решения вопросов определения возраста, времени смерти ребенка и т.д.

До пубертатного периода молочные железы мальчиков и девочек продолжают сохранять одинаковое строение. Лишь в возрасте 10-12 лет в молочных железах девочек в связи с дифференцировкой фолликулярного аппарата яичников начинается незначительное увеличение количества протоков за счет их почкования. Одновременно разрастается окружающая протоки соединительная ткань, которая составляет основную массу органа. В пубертатном периоде строма молочной железы отчетливо дифференцируется на ложевую и опорную «мантильную». Ложевая строма располагается непосредственно вокруг протоков и имеет характерное строение - тонковолокнистая, бледно окрашивается эозином, отечная, содержит много мукоидных веществ, богата клеточными элементами - фибробластами, лимфоцитами, плазматическими клетками, макрофагами. Опорная строма составляет основную часть соединительной ткани молочной железы и представлена грубыми коллагеновыми волокнами, хорошо прокрашивающимися эозином. Клеточных элементов в опорной строме содержится мало. В ней всегда имеется большее или меньшее количество жировых клеток, которые никогда не определяются в ложевой строме.

В период появления у девочек менструаций на концах разветвляющихся протоков развиваются конечные железистые элементы - альвеолы, из которых формируются дольки. В этот же период строма молочной железы еще более четко разделяется на ложевую и опорную. При этом ложевая строма локализуется исключительно вокруг и внутри долек. Дольки, появившиеся с наступлением менструаций, не исчезают на протяжении всего репродуктивного периода.

С периода установления менструации и вплоть до их прекращения женская молочная железа представляет собой дольчатую альвеолярно-трубчатую структуру с хорошо развитой и четко различимой ложевой и опорной стромой. Железистые структуры состоят из множества долек, каждая из которых построена из значительного количества конечных альвеолярных пузырьков, соединенных мелкими внутридольковыми протоками. Долька и мелкие терминальные вне- и внутридольковые протоки представляют собой морфофункци-ональную единицу молочной железы, обозначенную как терминальная дольково-протоковая единица. Последняя является секреторной частью молочной железы. Терминальная дольково-протоковая единица открывается в другую морфофункциональную единицу органа - систему крупных выводных протоков: субсегментарных, сегментарных и общих; устья последних открываются на поверхности соска. Расширения между сегментарными и общими протоками называются молочными синусами. Всего на поверхности соска открывается 25-30 протоков.

Деление молочной железы на две морфофункциональные единицы имеет вполне определенное практическое значение. Как следует из Международной гистологической классификации опухолей молочной железы, карциномы, развивающиеся из терминальной дольково-протоковой единицы и возникающие в крупных протоках, имеют различия в клиническом течении и, следовательно, требуют неодинаковых лечебных мероприятий.

Просветы альвеол долек, мелких и крупных протоков выстланы 1-2 слоями кубического эпителия. Между базальной мембраной и эпителием располагается слой веретенообразных миоэпителиальных клеток; их длинник располагается по периметру железы. Иногда среди них можно видеть единичные крупные круглые клетки со светлой или оптически пустой цитоплазмой. Единого мнения о происхождении этих клеток нет, однако наиболее популярна гипотеза, что эти клетки - предшественники зрелых миоэпителиальных клеточных элементов. Устья общих протоков выстланы многослойным плоским эпителием.

В репродуктивном периоде женская молочная железа является гормонально-зависимым органом, строение которого меняется в разные фазы менструального цикла. Такие циклические изменения касаются прежде всего долек молочной железы. В предменструальном периоде альвеолы долек увеличиваются в объеме, в них появляется просвет, соответственно увеличиваются размеры долек. Эпителий, выстилающий внутреннюю поверхность альвеол, может проявлять признаки секреции. Одновременно возникает отек внутридольковой стромы и повышается содержание в ней клеточных элементов (фибробластов с овальными светлыми ядрами, лимфоцитов, плазмоцитов). После менструации эпителий утрачивает признаки секреции и исчезает отек внутридольковой (ложевой) стромы. В последней уменьшается количество клеточных элементов.

Функциональная связь молочных желез с половой сферой особенно наглядно проявляется во время беременности и лактации. К 8-12 нед беременности начинается разрастание мелких протоков, на концах которых появляются множественные альвеолярные пузырьки, т.е. идет формирование многочисленных новых функционально активных элементов долек. В этот период альвеолы долек еще лишены просвета и выстланы мелким кубическим эпителием и миоэпители-альными клетками. Протоки имеют хорошо выраженный просвет и выстланы аналогичными клетками.

Процесс образования новых долек продолжается на протяжении всего периода беременности, и к моменту нормальных срочных родов молочная железа состоит из массы крупных долек, разделенных узкими прослойками соединительной ткани. Внутридольковая соединительная ткань и миоэпителиальные клетки утрачиваются, и альвеолы тесно прилежат друг к другу. Цитоплазма эпителиальных клеток увеличивается в объеме, становится светлой, эозинофильной. Ядра клеток смещаются к основанию, а в апикальных концах клеток эпителия можно видеть накопление жировых капель. В просветах альвеол и протоков скапливается гомогенная эозинофильная масса с каплями жира. Нередко в этой массе выявляется значительное количество клеточных элементов (лимфоцитов, макрофагов, спущенных эпителиальных клеток). Такая картина наблюдается не во всех дольках молочной железы - ряд долек в период лактации пребывает в неактивном спавшемся состоянии. Это свидетельствует о том, что секреция происходит не одновременно во всех дольках, а имеется физиологическое чередование их функции или существует некоторый резерв долек, не участвующих постоянно в лактации.

К 7 мес нормально протекающего вскармливания в дольках молочной железы возникают атрофические процессы. Дольки уменьшаются в размерах, объем альвеол тоже становится меньше, а их просветы спадаются, появляются миоэпителиальные клетки и внутридольковая соединительная ткань, разделяющая альвеолы. Соединительнотканные прослойки между дольками становятся шире.

После прекращения менструаций начинается следующий период морфофункциональной перестройки молочных желез. Постепенно исчезают альвеолы долек, эпителий которых подвергается атрофии. Соответственно угасанию функции яичников теряется разница в строении ложевой и опорной стромы. В опорной строме нарастают дистрофические изменения коллагеновых волокон (утолщение, слияние, неравномерное окрашивание) и увеличивается количество жировых клеток.

У пожилых женщин (через 10-15 лет после наступления климакса) альвеолярных элементов совсем мало. Железистые структуры представлены только протоками. Одни из них с суженными, иногда полностью спавшимися просветами, другие протоки, наоборот, растянуты, нередко кистозно растянуты. Такое кистевидное расширение протоков является возрастным физиологическим изменением, и его не следует путать с проявлениями фиброзно-кистозной болезни.

Приведенное описание морфофункциональных особенностей молочных желез носит схематический характер. В действительности даже внутри возрастных групп не всегда наблюдаются строго повторяющиеся картины строения. Варианты могут касаться количества и величины долек. Так, у женщин одного и того же возраста (например, 25-26 лет) можно наблюдать различное строение молочных желез: у одной - хорошее развитие желез с крупными многочисленными дольками, у другой - почти полное отсутствие таковых. Кроме того, в разных участках молочной железы дольки могут быть в разных морфофункциональных состояниях.

В нормальных молочных железах могут быть выявлены другие структуры, не укладывающиеся в описанную выше схему строения. Значительная часть из них не имеет клинического значения, а многие даже не имеют названия. Однако знать об их существовании необходимо, так как они могут симулировать болезненные процессы, и прежде всего фиброзно-кистозную болезнь.

Одна из таких находок состоит в том, что одна или несколько долек претерпевают изменения, подобные таковым при беременности. Долька при этом резко увеличивается в размерах; просветы альвеол расширяются. Внутридольковая соединительная ткань редуцируется. Клетки эпителиальной выстилки альвеол становятся крупными, с хорошо выраженной эозинофильной цитоплазмой. Вся остальная ткань молочной железы остается без изменений. Каких-либо эндогенных или экзогенных гормональных воздействий при этом установить не удается.

Другая структура, часто выявляемая в нормальной молочной железе, - это очаги превращения обычного «темного» эпителия молочной железы в крупные «светлые» клетки (эозинофильные, апокринизированные). Такой светлый эпителий обычно выявляется в преклимактерическом периоде и его можно обнаружить у 40% женщин пожилого возраста. Светлый эпителий чаще выстилает кистозно расширенные протоки, реже - мелкие протоки и альвеолы долек. Апокринизация эпителия характеризуется тем, что клетки, выстилающие железистые структуры, резко увеличиваются в объеме (в 4-5 раз по сравнению с обычными клетками). Форма эозинофильного эпителия обычно кубическая, иногда низкая цилиндрическая или полигональная. Ядра крупные, округлые, располагаются в основном по центру, иногда несколько смещены. Как правило, имеется 1-2 четко очерченных крупных ядрышка. Цитоплазма светлая, хорошо выраженная, содержит мелкие гранулы. В апикальных частях клеток можно видеть вздутия наподобие розеток.

В отдельных кистозно-расширенных протоках в ряде случаев можно наблюдать скопления макрофагов. Это крупные клетки, имеющие округлую, овальную, реже удлиненную форму. Цитоплазма их хорошо выражена и содержит эозинофильную зернистость и множество мелких вакуолей. Ядра макрофагов мелкие, мономорфные, с равномерным распределением хроматина.

Кисты, определяемые макроскопически, можно видеть в молочных железах у 10% женщин. Обычно в нормальных железах кисты единичные, и их диаметр не превышает 0,5 см. Наиболее часто кисты определяются в климактерическом и постклимактерическом периодах.

Микроскопически определяемые кистозные расширения протоков выявляются значительно чаще. Они обнаруживаются во всех возрастных группах, и частота их выявления достигает 70%.

В 25% нормальных молочных желез выявляются единичные очаговые лимфоцитарные инфильтраты, иногда с примесью малочисленных плазматических клеток. Обычно они локализуются вблизи эктазированных протоков. Иногда лимфоциты циркулярно охватывают мелкие протоки.

У части женщин в нормальных молочных железах определяется очаговая интраканаликулярная пролиферация эпителия. Последняя встречается в 12,9% нормальных молочных желез и наиболее часто выявляется у женщин в возрасте 41-85 лет. Обычно интраканаликулярные разрастания обнаруживаются в кистах и протоках (73%), реже в дольках (6,2%). Гистологическая форма разрастаний эпителия внутри железистых полостей может быть различной: многорядность эпителиальных клеток, псевдососочки, криброзные и солидные клеточные скопления.

В строме молочной железы всегда определяются нервные стволы. В поверхностных отделах железы нередко имеются тельца Фатера-Пачини, которые являются чувствительными нервными окончаниями и представлены правильными концентрическими слоями тонких фибриллярных пластин.

Кожа, покрывающая молочную железу, не имеет каких-либо отличий от кожи других анатомических зон. Лишь кожа ареолы и соска имеет характерное строение. На поверхности ареолы имеются 15-20 небольших бугорков (бугорки Монтгомери), которые образованы скоплениями сальных желез. Выводные протоки сальных желез открываются на поверхности бугорков самостоятельно без связи с волосяными фолликулами. Эпидермис соска и ареолы имеет повышенное содержание меланина. Кроме того, в базальном слое эпидермиса, как правило, содержатся в большем или меньшем количестве крупные клетки со светлой цитоплазмой и небольшим центрально расположенным ядром. Эти клетки располагаются одиночно, на расстоянии друг от друга. Существует мнение, что они могут быть источником болезни Педжета. Дерма ареолы и соска представлена плотной волокнистой фиброзной тканью, в которую включены гладкомышечные волокна.

Молочная железа в зрелом возрасте расположена между II и VI ребрами, краем грудины и передней подмышечной линией. Иногда ткань молочной железы выходит за пределы указанных границ и распространяется в виде тяжа в направлении подмышечной впадины (подмышечный отросток), реже - в подключичную область (подключичный отросток), а иногда - на грудную стенку ниже субмаммарной складки. В ряде случаев такие отростки не имеют заметной связи с молочной железой и представляются самостоятельными уплотнениями, которые обозначаются как добавочная долька молочной железы. Отростки и добавочные дольки могут служить источником возникновения гиперпластических процессов, доброкачественных и злокачественных новообразований. Последние иногда необходимо дифференцировать от метастазов первичной опухоли молочной железы в соответствующую регионарную зону.

Топографические зоны молочной железы определяются следующим образом. Молочная железа ориентируется в отношении подмышечной области и делится с помощью условных перпендикулярных горизонтальной и вертикальной линий, проходящих через сосок, на 4 квадранта:

Отдельно выделяют центральную зону, включающую ареолу и сосок.

Молочная железа отделена от фасции грудной мышцы, на которой она расположена, и от кожного покрова хорошо выраженным жировым слоем. Последний отсутствует лишь в ареолярной зоне. Однако граница между тканью молочной железы и окружающим ее слоем жировой клетчатки не всегда четко определяется. Иногда можно обнаружить дольки молочной железы вблизи грудной фасции, непосредственно под кожным покровом или в зоне ареолы.

Знание особенностей строения лимфатической системы молочной железы приобретает особое значение для понимания основных путей распространения карциномы и роли некоторых важных прогностических факторов.

Внутриорганные лимфатические сосуды состоят из двух сплетений - глубокого и поверхностного. Глубокое начинается в виде капилляров на уровне долек и начала мелких выводных протоков. Лимфатические капилляры следуют параллельно протокам и так же, как выводные протоки, сливаясь между собой, увеличиваются в диаметре. Лимфатические сосуды, идущие из глубины ткани молочной железы, открываются в околоареолярный лимфатический синус (коллектор). Между глубокими лимфатическими сосудами имеются немногочисленные поперечные анастомозы, через которые осуществляется внутриорганное метастазирование.

Поверхностное лимфатическое сплетение представляет собой густую сеть сосудов, расположенных в поверхностных слоях молочной железы. Поверхностное сплетение так же, как и глубокая лимфатическая сеть, открывается в околоареолярный коллектор. Таким образом, через околоареолярный коллектор проходит преобладающая часть лимфы, оттекающей от молочной железы. Из него лимфа по приводящим сосудам попадает в регионарные лимфатические узлы.

Необходимо отметить, что поверхностное лимфатическое сплетение и околоареолярный синус имеют множество анастомозов с лимфатической сетью кожи молочной железы. Строение лимфатической сосудистой сети молочной железы объясняет некоторые особенности клинического течения при различной локализации рака в молочной железе. В частности, связанные с кожей и локализующиеся в параареолярной зоне карциномы характеризуются высокой вероятностью метастазирования в регионарные лимфатические узлы, а такая локализация опухоли является неблагоприятным прогностическим признаком.

Существует несколько путей оттока лимфы от молочной железы. Основным путем оттока лимфы служит подмышечный, представленный несколькими лимфатическими сосудами, которые начинаются от околоареолярного коллектора, идут по наружному краю молочной железы и вступают в подмышечные лимфатические узлы. Число последних достигает в среднем 10-25 узлов, и они являются первым барьером на пути опухолевых клеток, которые с током лимфы центро-бежно распространяются от первичного очага.

Не менее важным путем оттока служит подключичный, по которому лимфа отводится преимущественно от верхних квадрантов молочной железы к подключичной группе лимфатических узлов непосредственно или же через лимфатические узлы, расположенные между большой и малой грудными мышцами (лимфатические узлы Роттера). Подключичные лимфатические узлы располагаются между медиальным краем малой грудной мышцы и ключицей.

Парастернальный путь представлен лимфатическими сосудами, исходящими из глубоких отделов внутренних квадрантов молочной железы и впадающими в парастернальные лимфатические узлы. Последние располагаются между межреберными мышцами и внутригрудной фасцией в первом-пятом межреберьях. Число таких узлов составляет в среднем 3-8 с каждой стороны. При блокаде основного (подмышечного) пути лимфа может быть направлена в парастер-нальные лимфатические узлы через анастомозы из любого квадранта молочной железы.

К числу дополнительных лимфатических узлов, принимающих лимфу от молочной железы, относятся следующие:

Существует система лимфатических сосудов, соединяющая подмышечную и подключичную группы лимфатических узлов с надключичной группой. На пути лимфатических сосудов от подмышечных и подключичных лимфатических узлов к надключичным лежит крупный надключичный узел, обычно первый поражаемый метастазом. Это так называемый «сигнальный» узел (узел Труазье). К числу редких путей оттока лимфы от молочной железы относятся медиастинальный, перекрестный (в направлении контралатеральных подмышечных лимфатических узлов и молочной железы) и эпигастральный. Эпигастральный путь в редких случаях может связывать нижние отделы молочной железы через сеть анастомозов с лимфатическими сосудами связок печени, по которым может проходить метастазирование в печень, по брюшине, в забрюшинные и паховые лимфатические узлы, в яичники.

Кровоснабжение молочной железы осуществляется ветвями внутренней грудной и подмышечной артерий. Вены молочной железы сопровождают артерии и широко анастомозируют с венами ближайших анатомических зон.

Неизмененные молочные железы в рентгенологическом и ультразвуковом изображении

Рентгенологическая картина отражает морфологическое строение молочной железы - сложного альвеолярно-трубчатого органа, состоящего из 15-24 долей и нескольких сотен долек. Конусовидные доли молочной железы, окруженные рыхлой соединительной тканью и небольшим количеством жировой клетчатки, состоят из множества долек, также отделенных друг от друга соединительной тканью. Молочная железа пронизана сетью млечных протоков. Каждая доля имеет свой выводной молочный проток (ductus lactiferus), направляющийся от верхушки доли к соску. Выводные молочные протоки открываются на верхушке соска в виде 8-14 выводных отверстий (pori lactiferi) диаметром 0,2-0,3 мм. Число молочных протоков превышает число молочных отверстий, так как некоторые протоки перед впадением в молочное отверстие сливаются между собой. В глубине молочной железы молочные протоки ветвятся, сначала дихотомически, а далее древовидно. Вся система выводных протоков молочных желез представлена в следующем виде:

Паренхима железы тесно связана с разветвлениями протоков анатомически и функционально, что имеет значение в условиях патологии и в хирургической практике. Ветвление основного протока варьирует, поэтому при развитии патологического процесса степень участия в нем той или иной ветви различна. Рентгенологическая картина млечных протоков индивидуальна, однако общие признаки позволяют проводить диагностику. Длина основного протока на рентгенологическом изображении варьирует от 0,5 до 5 см, его ширина - от 0,15 до 1,0 см. В зависимости от характера и места отхождения ветвей различают четыре типа ветвления протоков:

Кровоснабжение молочной железы осуществляется в основном внутренней грудной (a. mammaria interna, ветвь a. subclavia) и боковой грудной (a. thoracica lateralis, ветвь a. axillaris) артериями. Задняя поверхность железы снабжается кровью от проникающих в нее тонких ветвей межреберных артерий (rami aa. intercostales, от третьей до седьмой). Все артерии анастомозируют между собой и окружают железистые дольки и протоки артериальной сетью. Глубокие вены сопровождают артерии и вливаются в подмышечную и надключичную вены, во внутреннюю грудную и верхнюю полую вены. Поверхностные вены образуют подкожную сеть, связанную с подмышечной веной. На рентгенограммах хорошо видна венозная сеть. Асимметричное усиление венозного рисунка в виде увеличения количества веточек, расширения их калибра, появления извитости должно обращать на себя внимание, так как может быть признаком патологического процесса. Артерии, как правило, рентгенолог хорошо видит при наличии обызвествлений стенок.

Молочная железа подвержена циклическим изменениям, которые отражаются на рентгенограмме и при клиническом обследовании. Перед менструацией развивается пролиферация железистых элементов, ткани набухают, молочная железа становится рыхлой, отечной. После менструации эти явления регрессируют. Оптимальное время обследования - 1-я фаза менструального цикла с 5-6-го по 12-16-й день от начала менструации.

Состояние молочной железы, как правило, отражает возраст женщины и соответствующий гормональный фон, обусловливающий степень развития железистой ткани. В жизни женщины различают основные периоды:

В репродуктивном периоде молочные железы подвержены наибольшим изменениям и различаются по количеству железистой ткани, что характеризуют следующим образом:

На рентгенограммах различают:

Ширина теневой полоски кожи примерно одинакова и составляет 2 мм, увеличиваясь в области ареолы и соска. Премаммарное пространство представлено жировой тканью с соединительнотканными перегородками (связки Купера). Ширина жировой полосы зависит от возраста женщины и состояния железистой ткани: в молодом возрасте она не превышает 2 см, с нарастанием инволютивных изменений увеличивается, при полной инволюции жировая полоса сливается с остальной массой железы. На фоне жировой ткани видны тени вен. Артерии обычно видны при отложении солей кальция в их стенках. Количество вен и их диаметр, как правило, симметричны. В 20-25% случаев заметна асимметрия сосудистого рисунка; «гиперваскуляриза-ция» может быть одним из признаков гиперпластических процессов. За подкожным жировым слоем дифференцируется «тело» молочной железы в виде треугольника или полуовала - соединительнотканно-железистый комплекс с преобладанием соединительнотканных элементов с млечными протоками, сосудами и дольками, образующими неоднородность структуры, выраженную тенями разнообразного положения, величины и формы. Многообразие структурных типов неизмененных молочных желез определяет трудности дифференциальной диагностики. Систематизация различных вариантов рентгенологического изображения молочной железы помогает установить закономерности, отражающие постепенную смену структурных типов в течение жизни женщины, в зависимости от функциональной активности молочной железы: при высокой гормональной активности железистая ткань хорошо развита, при снижении гормонального фона железистой ткани - значительно меньше.

В период беременности и лактации молочные железы сильно изменяются, что делает бессмысленным (из-за плотного фона) и опасным (из-за дозовой нагрузки) их рентгенологическое обследование.

При естественном угасании физиологических функций с возрастом наступают инволютивные изменения молочной железы по одному из двух типов: жировому (чаще) или фиброзному. На фоне жировой инволюции диагностика малых начальных изменений в молочной железе не представляет труда. Трактовка изменений на плотном фоне фиброзной инволюции сложнее, так как ее структура неоднородна за счет чередования фиброзных и жировых участков. При допплеросоно-графии молочной железы здоровых женщин в различных возрастных группах выявляют:

В среднем в неизмененных молочных железах диаметр артерий колеблется от 0,5 до 1,1 мм, максимальная скорость кровотока - от 0,08 до 0,12 м/с, объемный кровоток - от 0,01 до 0,014 л/мин. По литературным данным, в возрастной группе старше 50 лет частота встречаемости допплеровских кривых с низкими индексами сопротивления и ускорения увеличивается при склерозировании артерий, видимых на обзорных рентгенограммах. При беременности и лактации кровоснабжение молочных желез усиливается, что отражает увеличение общего количества сосудов в молочных железах; увеличение максимальных значений линейной скорости кровотока до 0,25 м/с и объемного кровотока до 0,03 л/мин.

В целом для всей «нормы» характерны:

Нормальные венозные допплеровские кривые характеризуются отсутствием систолодиастолических колебаний.

При беременности и лактации отмечают выраженную перфузию молочных желез как за счет роста общего количества артериальных сосудов, так и вследствие троекратного увеличения линейного и объемного кровотока.

При сочетании в молочной железе жировой и фиброзной ткани следует определять это состояние в зависимости от возраста женщины либо как фиброзно-жировой вариант инволюции (у женщин в возрасте старше 60 лет), либо как нарастание инволютивных изменений, когда еще сохраняется часть соединительнотканно-железистого комплекса (в более раннем возрасте).

В целом знание анатомии молочной железы в различные возрастные и функциональные периоды жизни женщины имеет большое значение для дифференциальной диагностики патологических и функцио нальных состояний.

Ведущее место в злокачественной патологии женщин занимает РМЖ. Раннее выявление злокачественного новообразования снижает смертность, но не снижает рост заболеваемости. В этой связи необходимо проводить мероприятия по предупреждению их развития. Профилактикой рака служат осуществление проверочных обследований и своевременное лечение заболеваний, предшествующих развитию рака.

В настоящее время на смену привычным традиционным методам диагностики и лечения пришли высокоэффективные ресурсосберегающие технологии. Они основаны на новых возможностях цифровой радиологии, молекулярной биологии, цитогенетических исследований, нанотехнологий и пр.

Развитие технологии интервенционной радиологии позволило одновременно осуществлять диагностику и лечение под контролем визуальных методов исследования, что способствует высокоточной дифференциальной диагностике и обеспечивает щадящее лечение, сохраняющее функции и высокое качество жизни пациентов.

Мультидисциплинарность проблемы маммологии была учтена при разработке системы обследования, где ведущую роль играют методы визуальной объективной лучевой диагностики, имеющие свои преимущества и ограничения при обследовании женщин различных возрастных групп со своими структурными особенностями молочной железы, определяющими разные проявления заболеваний злокачественной и доброкачественной природы.

Методы отбора в группу риска

По заключению комитета экспертов ВОЗ, тесты для массовых осмотров должны быть информативны до 80%, с низким процентом ложноотрицательных результатов, технически просты, пригодны для исследования большого числа людей, быстро выполнимы, безопасны и экономически эффективны.

К методам отбора в группу риска женщин в возрасте от 18 до 40 лет относят анкетирование, онкоэпидемиологическое тестирование, ультразвуковое исследование (УЗИ), самообследование, электрофизиологические методы - измерение электропроводимости тканей молочной железы, микроволновую маммографию (радиотермометрия), термографию и др. Однако в отношении реализации последних методик до настоящего времени нет доказательной базы - результатов метаанализа многоцентровых исследований, подтверждающих уровень достоверности, эффективности методик в отдаленном периоде, не определены организационные вопросы - специалист какого уровня и профиля должен проводить эти исследования, не определены нормативная база и регламентирующие документы, отражающие учетно-отчетные формы, структуры, контролирующие деятельность кабинетов, нет образовательных баз в силу невостребованности метода ни одной из специальностей врача.

К настоящему времени активно разрабатываются более эффективные бездозовые технологии скрининга - 3D-автоматизированное панорамное УЗИ, которое превосходит традиционное УЗИ по информативности и обладает значительно большими возможностями, позволяя, в отличие от радиотермометрии и электропроводимости тканей молочной железы, не только обозначить группу риска со значительным процентом ложноположительных и ложноотрицатель-ных заключений, но и дифференцировать природу выявленного заболевания.

Самообследование должно проводиться ежемесячно. Благодаря регулярному обследованию молочных желез не только уменьшается частота запущенных форм злокачественного новообразования, но и снижается смертность на 18,8%.

Приложение. информация для пациента

Самообследование молочных желез

Обследование лучше проводить в один и тот же день менструального цикла, так как в течение месяца происходят изменения размера и структуры груди. Самое подходящее время - на 5-6-й день от начала менструаций, а при наступлении менопаузы - в один и тот же день каждого календарного месяца. Проводите у себя обследование ежемесячно, но не чаще - иначе изменения могут всякий раз быть слишком незначительными, чтобы вы их заметили. Проводите обследование при хорошем освещении.

Приступая к самообследованию, постарайтесь успокоиться и расслабиться. Относитесь к этому как к обычной гигиенической процедуре. Помните, что большинство обнаруженных в молочной железе изменений являются доброкачественными.

Обследование состоит из 6 этапов, но при правильной и последовательной организации занимает немного времени.

Первый этап: осмотр белья

Незначительные выделения из соска могут оставаться незамеченными на его поверхности, но оставлять следы на бюстгальтере. Поэтому необходимо тщательно осмотреть лифчик: нет ли на нем следов выделения из соска в виде кровянистых, бурых, зеленоватых или желтоватых пятен, корок.

Второй этап: общий вид желез

Третий этап: состояние кожи

Эластична ли кожа, хорошо ли она собирается в складку?

Отмечаются ли изменения цвета, наличие покраснений всей поверхности или отдельных участков, сыпи, опрелости, изменений, напоминающих «лимонную корку». Проверьте, нет ли уплотнений, выбуханий, ямочек или бугорков, втянутости, изъязвлений и сморщенности кожи.

Не следует брать ткань молочной железы в складку между пальцами, так как из-за ее дольчатого строения может создаться ошибочное впечатление опухолевого уплотнения.

Четвертый этап: ощупывание в положении стоя

Этот этап удобно проводить в душевой комнате намыленными пальцами рук. Правой рукой исследуйте левую грудь, а левой - правую. Пальпация проводится подушечками, а не кончиками пальцев, четырьмя или тремя сомкнутыми пальцами, круговыми проникающими пружинящими движениями. Большой палец в пальпации не участвует. При больших размерах железы противоположная рука поддерживает ее.

Вначале проводится так называемое поверхностно-ознакомительное прощупывание, когда подушечки пальцев не проникают в толщу железы, что дает возможность выявить небольшие образования, расположенные непосредственно под кожей. Затем проводится глубокое прощупывание, когда подушечки пальцев последовательно постепенно достигают ребер. Пальпацию следует проводить от ключицы до нижнего края ребер и от грудины до подмышечной линии, включая подмышечную область, где возможно обнаружение увеличенных лимфатических узлов (рис. 2-1, в).

Пятый этап: ощупывание в положении лежа

Это наиболее важная часть самопроверки, потому что только так можно хорошо прощупать все ткани. При этом отмечают, каковы молочные железы на ощупь под пальцами, и запоминают эти ощущения.

Пальпацию проводят лежа на сравнительно твердой, плоской поверхности; можно подложить под обследуемую железу валик или жесткую подушку, руку вытянуть вдоль туловища или завести за голову (рис. 2-1, г).

Предлагается два метода пальпации

Шестой этап: обследование соска

При осмотре сосков необходимо определить, нет ли изменений их формы и цвета, не втянуты ли, не мокнут ли, нет ли изъязвлений или трещин. Необходимо прощупать сосок и подсосковую область, так как под соском может быть пропущена опухоль. Эта зона у женщин довольно чувствительна и у некоторых сопровождается неприятными ощущениями.

В заключение нужно осторожно взять сосок большим и указательным пальцами и надавить на него, отмечая при этом характер выделений из него или отсутствие их (рис. 2-1, ж).

Если вы полагаете, что с момента последнего осмотра произошли заметные изменения, вы должны незамедлительно обратиться к врачу. Разумеется, женщина никогда не должна пытаться сама себе ставить диагноз, а тем более назначать лечение. Даже злокачественную опухоль можно победить, начав лечение на раннем этапе. Не откладывайте «на потом» посещение врача, помните, что от этого может зависеть ваша жизнь.

Анкетирование

Анкетирование (онкоэпидемиологическое тестирование, сбор факторов риска) позволяет отобрать 38% женщин в группу риска и на 62% уменьшить количество пациентов, подлежащих дорогостоящему дообследованию. Женщин с факторами риска необходимо более тщательно обследовать с интервалом мониторинга через год. Наиболее значимые факторы риска: избыточная масса тела; первые роды после 30 лет; первая беременность после 30 лет, закончившаяся абортом; длительный менструальный период от менархе до менопаузы, острая психическая травма или постоянный хронический стресс; предшествующие травмы, операции на молочной железе; гинекологические заболевания; злокачественное новообразование любой локализации по материнской линии.

Клиническое обследование

Несмотря на большое количество современных объективных методов диагностики заболеваний молочной железы, на первом месте в комплексе остается клиническое обследование, состоящее из сбора анамнеза, факторов риска, осмотра, пальпации молочных желез и регионарных зон лимфооттока. Его осуществляет врач, определяющий по совокупности признаков дальнейшую программу обследования молочных желез. При осмотре необходимо обратить внимание на симметрию молочных желез, состояние сосково-ареолярного комплекса, наличие отека кожи, других кожных симптомов. При пальпации необходимо обратить внимание на наличие узловых образований, уплотнений, определить их подвижность, наличие инфильтрации окружающих тканей, размер и консистенцию лимфатических узлов. При выделениях из соска оценивают их характер и берут мазок на предметное стекло для последующего цитологического исследования.

Среди множества методов исследования молочной железы ведущее место занимает рентгенография, обладающая неоспоримым преимуществом выявлять все известные варианты проявлений непальпируемых форм рака и других заболеваний.

В ряде случаев в связи с тем, что молочная железа является мягкотканным органом, обладающим низкой естественной контрастностью, нередко используется искусственное контрастирование. Также рентгенологические методики широко применяются для прицельной пункционной биопсии с целью получения клеточного и тканевого материала для уточненной диагностики, внутритканевой маркировки непальпируемых образований перед операцией, чтобы избежать погрешностей при хирургическом лечении и последующем патоморфологическом исследовании.

Важными методиками лучевой диагностики молочной железы наряду с рентгенологическими являются неинвазивные и инвазивные ультразвуковые технологии. Отсутствие дозовой нагрузки делает их особенно актуальными для женщин молодого возраста, беременных и лактирующих женщин (рис. 3-1).

Вместе с тем следует помнить, что в силу физических особенностей до 30-40% всех вариантов непальпируемого рака традиционное УЗИ не выявляет (это рак в виде скопления микрокальцинатов размером от 50 до 400 микрон и локальной тяжистой перестройки структуры, не дающей дополнительной плотности), поэтому он не может использоваться как скрининговый.

Постоянно растущее число новых диагностических методов и их модификаций затрудняет выбор наиболее информативного из них и сочетания методов, обеспечивающих оптимальный диагностический эффект в кратчайший срок без ущерба для больной.

Лучевые методы исследования молочных желез:

Маммография

Среди названных методов вне конкуренции остается рентгеновская маммография.

Основные достоинства:

С помощью маммографии можно:

Недостатки маммографии:

Цифровая маммография обладает преимуществами, свойственными цифровым методам вообще, включая возможность обработки изображений в целях оптимизации его восприятия: позволяет проводить более точную и детальную диагностику за счет опций изменения уровня яркости и контрастности, инвертирования изображения, выделения и увеличения деталей в нужном участке, позволяет концентрировать внимание врача на мелких деталях и тончайших структурах, меняя их визуальные характеристики, передавать визуальную информацию на расстояния, быть в едином информационном пространстве с коллегами.

Широкий динамический диапазон, высокая чувствительность приемников излучения и специальное программное обеспечение позволяют увидеть на одном диагностическом снимке изображение почти всех тканей разной плотности. В последнее десятилетие развитие технического оснащения рентгенодиагностики идет в направлении внедрения цифровой техники, технологий единого информационного пространства, что требует замены аналоговых (пленочных) рентгеновских аппаратов на цифровые или использования цифровых рентгеновских комплексов для обработки рентгеновского изображения. Для этих целей разработаны отечественные специальные беспроводные детекторы СОЛО-МТЛ, заменяющие традиционную кассету с рентгеновской пленкой, не меняя конструктивных особенностей аппарата, позволяющие создавать полноценный цифровой комплекс на базе аналогового маммографа.

Цифровые рентгеновские системы коренным образом меняют организацию и структуру работы всей рентгенологической службы, делая управляемой систему онкомаммоскрининга, расширяя возможности проведения профилактических исследований молочной железы, повышая качество дифференциальной диагностики.

Пространственное разрешение цифровой маммографии 10 пар линий на мм отражает способность системы воспроизводить мельчайшие патологические изменения, в том числе микрокальциты от 50 до 100 микрон, что важно для ранней диагностики РМЖ.

По данным исследований, проводимых в Европе по массовому внедрению CR-комплексов, врач-рентгенолог может просматривать в 1,75 раза больше цифровых снимков за одно и то же время по сравнению с пленочными. Вместе с тем возможности врача не безграничны, и усталость врача требует коррекции структуры штатного расписания. Цифровая технология позволяет устранить ошибки при выборе условий экспонирования, что минимизирует дублирование снимков и экономит время. При пленочной рентгенографии повторные снимки составляют порядка 10-12%. Получение высокоинформативных изображений позволяет избежать проведения дорогостоящих методов - рентгеновской компьютерной томографии (РКТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) и пр. Отсутствие фотолабораторных процессов сокращает время работы рентгенолаборанта по получению цифровой информации, исключает вредное воздействие химических реактивов. Использование термографического принтера и термографической пленки, не чувствительной к дневному свету, дает возможность получать снимки высокого качества при свете. Электронное архивирование создает широкие возможности обработки и передачи цифровых изображений в подразделения своего и отдаленного ЛПУ. В целом оптимально организованный диагностический процесс на поликлиническом уровне повышает вероятность постановки диагноза «рак на ранней стадии», что экономит число койко-дней в стационаре.

Рентгенологический томосинтез

Рентгенологический томосинтез открывает новые возможности получения объемного цифрового изображения молочной железы.

Переход от аналогового изображения к цифровому дал новые инструменты для оценки маммограмм, но не решил проблему суперпозиции изображения слоев в различных плоскостях при получении двухмерного изображения трехмерного объекта.

Томосинтез молочной железы - метод трехмерной визуализации, позволяющий реконструировать слои изображения молочной железы, выполненные под разными углами при перемещении рентгеновской трубки по дуге над неподвижным детектором. Угловой диапазон трубки достигает 50° (20-60°), количество проекций составляет не более 25.

Преимущества томосинтеза:

При диагностике рака выявляет едва заметные «пылевидные» кальцинаты и перестройку тканей на их фоне, изменения в виде перестройки тканей за счет большей яркости и контрастности.

Эффективен мониторинг состояния имплантатов за счет корректной оценки степени выраженности капсулярной контрактуры.

При диагностике гелиом, введенных с целью эстетической коррекции, позволяет проследить миграцию геля.

При дуктографии более объемно в каждом срезе выделяется контрастированная сеть протоков с уточненной топической диагностикой изменений, исключая суперпозицию протоков, что важно для последующего хирургического лечения.

Контрастная двухэнергетическая спектральная маммография

С учетом низкой естественной контрастности молочной железы широко используется искусственное контрастирование. Contrast Enhanced Spectral Mammography (CESM) - технология, дополняющая маммографическое или ультразвуковое исследование за счет контрастного усиления в двухэнергетическом режиме. Методика CESM заключается в получении двух снимков в низкоэнергетическом (L) и высокоэнергетическом (H) режимах. Мягкий снимок выполняется при пиковом анодном напряжении, как при обычной маммографии, жесткий снимок - при высоком пиковом анодном напряжении (40 кВт) следом друг за другом после внутривенного введения пациенту йодсо-держащего контрастного вещества в течение 2-4 мин при неизменной компрессии молочной железы. Далее производится реконструкция изображений, чтобы интенсивность тени в каждой точке снимка была пропорциональна концентрации контраста в соответствующем участке железы. При интерпретации маммограмм выделяются участки, накапливающие контраст, тем самым при сравнении двух изображений в разных режимах выделяются активно кровоснабжаемые зоны, подозрительные на РМЖ.

Ограничения клинического использования CESM:

Ультразвуковое исследование

Достоинства УЗИ:

Показания к УЗИ как к дополнительному методу визуализации молочной железы:

Недостатки УЗИ:

Для оценки кровотока используется дуплексное и триплексное УЗИ, повышающее специфичность традиционного УЗИ в диагностике РМЖ с 83 до 95%, точность комплексной диагностики пальпируемых форм рака - с 93 до 98%, непальпируемого - с 62 до 75%.

Показания к допплерографии:

Трехмерные изображения

Трехмерные изображения дают дополнительную информацию о патологическом очаге, состоянии окружающих его тканей, более точно оценивают характер сосудистого рисунка. Реконструкция трехмерных УЗ-изображений используют те же программы, что РКТ и МРТ. Изображение в режиме максимальной и минимальной интенсивности различных проекций позволяет избирательно изучать различные по плотности и эхогенности структуры. Режим поверхностной реконструкции дает возможность оценить поверхность любого органа или патологического образования. Режим многосрезового сканирования позволяет с точностью до 1 мм локализовать патологический очаг, получать пространственную карту сосудистого дерева почти в реальном времени, трехмерные изображения как органа, так и его сосудов.

Новая современная технология автоматизированного панорамного ультразвукового сканирования (система ABVS, Siemens (ФРГ), система ABUS, GE (США)) представляет дополнительную информацию при плотном фоне, в том числе позволяет увидеть те варианты непальпируемого рака молочной железы (НРМЖ), которые ранее не выявлялись, - в виде локальной тяжистой перестройки структуры, использовать в работе средний медицинский персонал, стандартизовать процесс выполнения снимков и протоколирования заключений. Наибольший эффект она дает как дополнение к рентгеновской маммографии.

Возможность использования метода для скрининга дискутабельна, но перспективна при дальнейшем усовершенствовании методики и оборудования.

Соноэластография

Соноэластография (СЭГ) основана на способности ультразвуковой волны или ультразвукового луча по-разному отражаться от различных по своей эластичности структур. Новые ультразвуковые приборы и датчики, оснащенные программой СЭГ, работают в режиме реального времени и позволяют отображать в цветовой гамме различия в плотности или эластичности ткани. Термин «эластография», впервые предложенный Ophir и др., 1991, используется для обозначения методов дифференциации тканей по их жесткости путем механического воздействия на них и анализа деформаций, получаемых с помощью ультразвуковых диагностических сканеров. СЭГ (Elastography, Sonoelastography) - визуализация тканей и органов с отображением различия эластичности (или обратной ей характеристики - жесткости) нормальных и патологических тканей на основе оценки локальной деформации при дозированной компрессии или вибрации. Эластичность ткани оценивается по смещению и деформации структуры в ответ на нагрузку или же в результате анализа появляющихся при этом сдвиговых волн. Из-за неодинаковой эластичности ткани испытывают различную степень деформации. В результате сдавливания тканей, в зависимости от степени их эластичности, в получаемом изображении более эластичные (мягкие) ткани деформируются в более сильной степени, жесткие (плотные) - в меньшей степени.

Эластичность тканей оценивается с помощью качественных (изменения цветовой гаммы) и количественных (цифровых) показателей, в том числе с помощью коэффициента упругости (модуля Юнга). Используемые технологии эластографии различаются в зависимости от следующих особенностей: способа оценки жесткости биологических тканей.

Недостатки и особенности метода с ручной компрессией:

Динамическая эластография

Динамическая эластография сдвиговых волн, поперечных упругих волн, распространяющихся преимущественно в твердых телах.

В мягких биологических тканях они также могут возникать в силу особых резиноподобных свойств биологических тканей, обусловленных вязкостью. В жидкой однородной среде без вязкости сдвиговые волны возникать не могут. Смещение частиц среды и сопутствующая этому деформация среды происходят в поперечном направлении относительно направления распространения волны. Этим сдвиговые волны отличаются от продольных волн, излучаемых датчиками в традиционной ультразвуковой диагностике. Измерив скорость распространения сдвиговой волны, можно количественно характеризовать жесткость ткани по модулю Юнга, что является существенным преимуществом эластографии сдвиговых волн. Технология сдвиговых волн позволяет применять более низкочастотные датчики, что обеспечивает большую глубину получения эластографической информации.

Выделяют качественные и количественные диагностические критерии компрессионной СЭГ. Качественная оценка заключается в анализе распределения эластичности тканей молочной железы и определяется цветом, к количественным критериям относится коэффициент деформации (Strain Ratio), т.е. степень деформации (жесткости) образования молочной железы по сравнению с неизмененными окружающими тканями. В зависимости от степени плотности образования и инфильтрации окружающих тканей эластографические изображения делятся на несколько типов. Первые 3 типа эластограмм относятся к доброкачественным образованиям (рис. 3-13, а, б, см. цветную вклейку), 4-й и 5-й типы - к злокачественным (рис. 3-13, г, д, см. цветную вклейку). При первом типе образование равномерно окрашено в зеленый цвет, как и окружающие ткани. При 2-м типе имеет мозаичную структуру с более плотными участками синего цвета и эластичными участками зеленого цвета. Центральная часть образования 3-го типа картируется синим цветом, периферические отделы - зеленым. При 4-м типе образование более плотное и полностью картируется синим цветом. При 5-м типе образование и окружающие ткани окрашены в синий цвет. Также выделяют еще два типа изображения: трехслойный тип - характерный для жидкостьсодержащих структур, и мозаичный тип с участками зеленого и красного цвета (рис. 3-13, е, ж, см. цветную вклейку). Режим эластографии обладает возможностью не только получения изображений, несущих большое диагностическое значение, но и количественного анализа степени деформации тканей (Strain Ratio). Эта функция позволяет количественно измерить степень деформации по соотношению изменения плотности образования молочной железы и деформации жировой ткани. Значения коэффициента выше 4,3 характерны для злокачественной природы изменений, а ниже 4,3 - для доброкачественной природы. Эффективность технологии в дифференциальной диагностике внутрипротоковых новообразований зависит от их величины и дает информацию при размерах не менее 4-5 мм.

Методика радиальной протоковой эхографии

Методика позволила шире использовать возможности УЗИ, улучшить дифференциальную диагностику узловых образований молочной железы размером от 2 до 5 мм и выявить изменения в протоках в 23%, позволяет выявить разрастания в магистральных протоках.

Продольное радиальное расположение датчика при УЗ-исследовании позволяет получить изображение среза доли молочной железы, на котором визуализируются все анатомические структуры: сосок, ареола, система млечных протоков, связки Купера, передний и задний листки фасции, ткани передней грудной стенки. Важно отметить, что в срез попадает вся доля, что дает возможность оценить как глубину залегания образования в толще молочной железы, так и расстояние до него от соска. При описании положения датчика на молочной железе целесообразно использовать циферблат часов, это позволяет врачу точно указать локализацию образования в молочной железе. Данная методика снижает операторозависимость, минимизирует субъективность полученной информации.

Для радиальной протоковой эхографии используется ультразвуковой датчик длиной 60 и 92 мм с частотой 7,5-13 МГц и выше. На датчик устанавливается насадка с водным контейнером.

Преимущества методики. Наличие водной насадки на датчике позволяет добиться плотного контакта с кожей, не вызывая компрессии тканей молочной железы, спадения просвета млечных протоков, за счет чего они четче визуализируются по всей длине. Отсутствие сдавления тканей при исследовании сосковоареолярного комплекса позволяет рассмотреть структуру ретроареолярной зоны, труднодоступной при обычном УЗИ.

Автоматизированное панорамное ультразвуковое сканирование

Автоматизированное панорамное ультразвуковое сканирование (Система ACUSON S2000? ABVS3 фирмы Сименс) менее чем за 10 мин обеспечивает высокую скорость и точность воспроизведения результатов в автоматическом режиме и получает панорамные ультразвуковые объемные изображения молочных желез (siscap) для комплексного анализа, что сокращает риск расхождений результатов у различных операторов. Система отличается новаторской мобильной интегрированной конструкцией, специально разработанной для объемных ультразвуковых исследований молочных желез с апертурой 14 см. Благодаря полноразмерному объемному сканированию и воспроизводимости данных, система позволяет стандартизовать условия мониторинга. Высокая скорость сканирования (до 10 мин вместо традиционных 25 мин) повышает пропускную способность кабинета.

Методически все исследование может проводить средний персонал, а изображение передавать на рабочую станцию врачу, который может в любое время осуществлять анализ изображения и протоколировать результаты.

Редактируемые стандартные формы протоколов позволяют формировать заключение по системе BI-RADS® (Brest Imaging-Reporting and Data System - система документирования и обработки данных маммографических изображений), утвержденной Американской коллегией радиологов (ACR), что значительно облегчает врачу решение вопроса отнесения той или иной визуальной «картинки» к группе заболеваний различной природы.

Рентгеновская компьютерная томография

РКТ может использоваться в отдельных случаях для визуализации ретромаммарного пространства и обнаружения метастазов в лимфатических узлах аксиллярных областей. Однако главное ее применение - распознавание отдаленных метастазов в легкие, печень, головной мозг и т.д.

Магнитно-резонансная томография

Возможности МРТ в диагностике заболеваний молочных желез обеспечивают высокий тканевый контраст, что позволяет выявлять различные заболевания, в том числе и непальпируемые.

Окончательная постановка диагноза с помощью МРТ МЖ остается сложной задачей в связи с необходимостью мультипараметрической оценки множества критериев в различных последовательностях (Т1/ Т2-взвешенные изображения, динамическое контрастное усиление, диффузионно-взвешенное исследование), характеризующих патологический очаг. Диагностическая информация каждой последовательности должна быть проанализирована индивидуально, сопоставлена друг с другом и обобщена для окончательной оценки. При соблюдении алгоритма исследования, применении стандартизированных критериев расшифровки МРТ МЖ дает высокую точность, чувствительность и специфичность. Однако не видны прямые признаки начального рака в виде скопления микрокальцинатов. Учитывая высокую стоимость оборудования, МРТ с контрастированием показана для дифферен-цировки грубых рубцовых изменений и олеогранулем (жировой некроз) от РМЖ, а также для оценки распространенности процесса, сопровождающегося усилением кровотока. МРТ с контрастированием чувствительнее маммографии при мультицентрическом раке, демонстрируя до 99% всех неопластических фокусов.

С учетом возможностей и ограничений разных методов исследования МЖ, наиболее эффективным зарекомендовал себя комплекс методов, состоящий из клинического исследования МЖ и регионарных зон лимфоотока, инвазивной и неинвазивной рентгеновской и ультразвуковой маммографии, УЗИ и патоморфологического исследования. Ведущей среди них является маммография, обладающая самым широким спектром возможностей.

Рентгенологическое исследование включает ряд методик и должно проводиться в первую фазу менструального цикла с тем, чтобы исключить гормональное влияние на МЖ. Оно производится на специальных рентгеновских установках, снабженных рентгеновской трубкой с молибденовым анодом, генерирующим мягкое характеристическое излучение, аналоговых с рентгеновской пленкой или цифровых с использованием специальных приемников излучения. Это обеспечивает, с одной стороны, высокий контраст и пространственное разрешение, позволяющие выявлять детали размером от 50 микрон, что важно для распознавания самых начальных проявлений рака, а с другой - минимальную лучевую нагрузку.

Рентгенография выполняется в двух проекциях - прямой (краниокаудальной) и косой с наклоном пучка излучения на 45° с целью получения максимальной информации о состоянии МЖ. При этом отображаются также ретромаммарное пространство и аксиллярный отросток железы. При необходимости последующих инвазивных вмешательств при непальпируемых образованиях производится снимок в боковой проекции для уточнения локализации.

Прицельная рентгенография

Прицельная рентгенография выполняется с целью оценки состояния отдельных участков опухолевого узла: его структуры, характера контуров и особенно визуализации мельчайших известковых включений, имеющих большое дифференциально-диагностическое значение. При непальпируемых образованиях наиболее информативна прицельная рентгенография с прямым увеличением изображения (при цифровой маммографии есть специальная опция - увеличение изображения).

Рентгенография мягких тканей подмышечных областей

Важным методом оценки степени распространенности процесса при РМЖ или при подозрении на рак является рентгенография мягких тканей подмышечных областей, которая оказывает значительную помощь не только в выявлении увеличенных лимфатических узлов, но и при дифференциальной диагностике (опыт комплексной диагностики показал преимущество ультразвукового метода исследования этой области).

Стационарозамещающие технологии интервенционной радиологии

Достигнутые позитивные сдвиги в статистических показателях во многом обязаны развитию стационарозамещающих технологий интервенционной радиологии, позволяющих осуществлять практически 100% диагностику и одновременно лечение в амбулаторных условиях под контролем лучевых методов исследования.

Молочная железа является мягкотканным органом, обладающим низкой естественной контрастностью, в связи с чем обзорная рентгенография обладает в ряде случаев ограниченными возможностями. Поэтому с целью дифференциальной диагностики ряда заболеваний молочной железы используют искусственное контрастирование (пневмокистография, дуктография и их модификации).

Пневмокистография

После пункции пальпируемого образования и аспирации содержимого в полость вводят воздух в объеме, равном количеству удаленной жидкости, а затем выполняют рентгенографию в двух взаимно перпендикулярных проекциях с целью оценки полноты опорожнения, особенностей архитектоники кисты, состояния внутренних стенок полости. УЗИ значительно облегчает решение этих задач без интервенционных вмешательств и без дозовой нагрузки. Необходимая для получения цитологического материала пункция может быть более достоверной при проведении под ультразвуковым, а не рентгенологическим контролем. УЗИ дает возможность гораздо шире сочетать диагностические манипуляции с лечебными, проводя одновременно склерозирование полости кист специальными склерозирующими составами типа озонокислородной смеси, позволяющими избежать хирургического лечения в 95% случаев.

Дуктография

Дуктография - искусственное контрастирование млечных протоков, может быть осуществлена только с помощью рентгенографии. Поскольку нередко единственным признаком внутрипротокового рака являются выделения из соска вне периода беременности и лактации, дуктография является основным методом диагностики внутрипротоковых изменений, позволяющим проводить не только дифференциальную диагностику, но и точно локализовать участок патологических изменений.

Абсолютным показанием к дуктографии являются выделения из соска кровянистого и серозного характера, относительным - любые случаи патологической секреции. Противопоказания: острый воспалительный процесс и случаи явного клинически определяемого рака в силу опасности миграции опухолевых клеток по системе протоков.

После массажа молочной железы с целью максимального удаления секрета в наружное отверстие протока вставляют «бужики», расширяющие его просвет. Затем через специальную канюлю, снабженную гибким шлангом, вводят контрастное вещество - 76% раствор уротраста^ρ или верографина^ρ , йогексол (Омнипак^♠ ) 240 йода/мл или йодиксанол (Визипак^♠ ) 270 йода/мл в количестве 0,3-0,5 мл и выполняют рентгенографию в двух взаимно перпендикулярных проекциях. Компрессия способствует более полному распределению контрастного вещества по системе протоков, что позволяет обходиться минимальным его количеством. Система гибкого шланга гарантирует отсутствие воздушных эмболов в протоках, которые затрудняют последующую интерпретацию дуктограмм.

Прицельная дуктография в ряде случаев дает возможность получить дополнительную информацию, особенно если выполняется с прямым увеличением изображения. В связи с тем что обычная дуктография не всегда позволяет оценить состояние внутренних стенок протоков, нами предложена методика двойного контрастирования с последовательным заполнением протоков сначала йодсодержащим препаратом, а затем после его удаления - воздухом. Методика обеспечивает выявление самых начальных пристеночных изменений в протоках и в полости внутрипротоковых кист.

Дуктография наряду с диагностическими возможностями обеспечивает еще и лечебное воздействие: в 40% случаев после нее прекращается патологическая секреция из соска за счет промывания системы протоков йодсодержащими препаратами.

Опубликованные в литературе данные о возможностях УЗИ в диагностике внутрипротоковых изменений получили подтверждение при технологии радиальной протоковой сонографии, когда датчик ставится радиально к соску.

С целью забора материала для цитологического и гистологического исследования, поиска непальпируемых образований на операционном столе и подтверждения их удаления выполняются инвазивные вмешательства под рентгенологическим и УЗ-контролем: тонкоигольная аспирационная биопсия (ТАБ), аспирационная биопсия системой «пистолет-игла» под рентгенологическим и ультразвуковым контролем (Core-биопсия), вакуумная аспирационная биопсия (ВАБ) под рентгенологическим и ультразвуковым контролем, внутритканевая маркировка непальпируемого образования перед операцией, рентгенография удаленного сектора молочной железы и разметка его для последующего патоморфологического исследования.

Невыполнение указанных методик, как правило, приводит к тактическим ошибкам, затрудняет поиск образования как на операционном столе, так и при последующем патоморфологическом исследовании удаленного препарата молочной железы, не обеспечивает надлежащей полноты хирургического вмешательства и может привести к тому, что новообразование останется неудаленным.

Получение информативного материала из опухоли до операции позволяет уточнить природу и молекулярный подтип патологического образования, существенно влияя на объем хирургического вмешательства и выбор оптимальной последовательности лечебных мероприятий: лучевой терапии, химиотерапии, хирургического лечения.

Результаты получения информативного материала при биопсии зависят от ряда факторов - пальпируемое или непальпируемое образование, вариант непальпируемого рака, плотность фона, вид оборудования, тип инструментария и опыт специалиста.

Толстоигольная аспирационная биопсия молочной железы

Благодаря использованию стереотаксических устройств с мини-компьютерами, повысилась эффективность толстоигольной аспирационной биопсии молочной железы под рентгенологическим и УЗ-контролем. Выполняют два прицельных снимка интересующего участка на одной кассете при направлении пучка излучения под углом 15° с противоположных сторон. Затем с помощью компьютерной обработки полученной информации выбирают длину иглы соответствующего калибра. Эта информация передается на стереотаксическое устройство для осуществления биопсии с помощью системы «пистолет-игла» с точностью попадания до 1 мм. Имеющаяся в игле нарезка «гильотинного типа» - выемка позволяет получить материал в достаточном объеме не только для цитологического, но и для гистологического исследования, а также для иммуногистохимических и молекулярно-биологических исследований, определения рецепторов гормонов и тканевых факторов прогноза.

Из клинических рекомендаций «Рак молочной железы», утвержденных МЗ РФ в 2018 г.

Трепанобиопсия выполняется с использованием автоматической или полуавтоматической системы с диаметром иглы 14-12 G либо вакуум-ассистированной системой с диаметром иглы 7-12 G. Количество полученных образцов определяется особенностями выявленных изменений (узел, участок перестройки или зона скопления микрокальцинатов). Число образцов ткани чаще от 2 до 5 столбиков. Заключительный патоморфологический диагноз устанавливается в соответствии с действующими классификациями ВОЗ и Международной классификацией стадий развития злокачественных опухолей (TNM) после изучения всех удаленных тканей. При назначении предоперационной системной терапии до начала лечения должно быть проведено полноценное клиническое стадирование; трепанобиопсию опухоли желательно выполнять, даже если на первом этапе планируется оперативное лечение.

Однако, несмотря на высокую точность попадания, получить информативный клеточный материал удается лишь в 75% случаев. Это связано с формой роста опухоли - при скоплении микрокальцинатов, локальной тяжистой перестройке структуры и внутрипротоковом раке получить такой материал весьма затруднительно.

Вакуумная аспирационная биопсия

Более надежный способ забора материала - ВАБ, позволяет получать несколько столбцов ткани наибольшего объема. Процедура довольно трудоемкая, требует анестезии, но вместе с тем настолько информативна, что может заменить секторальную резекцию в случае доброкачественного заболевания молочной железы. Она обеспечивает экономию средств и времени, сокращает сроки стационарного лечения и сравнительно малотравматична.

Прицельная пункция под контролем ультразвукового исследования

Большое распространение получила прицельная пункция под контролем УЗИ. Успех ее зависит от отчетливости отображения патологического образования в молочной железе:

Несмотря на высокую диагностическую эффективность пункции под ультразвуковым контролем, она не показана при невидимом под УЗИ локальном скоплении микрокальцинатов, локальной тяжистой перестройке структуры и раковом узле на фоне жировой инволюции.

Таким образом, выбор методики пункционной биопсии непальпируемых образований зависит от возможностей их УЗ-визуализации, наличия соответствующей аппаратуры и инструментария, а также от навыков работы специалиста с рентгеновской или ультразвуковой аппаратурой.

Для облегчения поиска непальпируемого образования на операционном столе предложена методика внутритканевой маркировки: под контролем либо стереотаксической рентгеновской маммографии, либо УЗИ. В зону интереса вводят специальную локализационную иглу с мандреном в виде крючка, который, цепляясь за ткани патологического участка, не смещается при последующих хирургических манипуляциях. Также маркировка патологического очага необходима для мониторинга в процессе лечения химиопрепаратами.

Чтобы убедиться в полноте хирургического вмешательства, производят рентгенографию удаленного сектора молочной железы, после чего при смещении тканей целесообразно дополнительно маркировать патологический участок иглой, смоченной метиленовым синим, нацеливая патоморфолога на исследование всей толщи интересующего участка.

Опыт показал, что субъективная оценка возможностей различных диагностических методов врачами приводит к диагностическим и тактическим ошибкам и не позволяет полностью реализовать достижения современной медицины. Во избежание этого разработаны стандартизованные программы обследования женщин с заболеваниями молочных желез с использованием минимума высокоэффективных диагностических методов в оптимальной последовательности.

Эти программы наиболее эффективно реализуются в условиях специализированного маммографического кабинета (центра), оснащенного специальной аппаратурой, где врач рентгенолог-мультимодальный специалист осуществляет основные этапы диагностики, нивелируя ограничения каждого из методов: клиническое исследование, рентгенодиагностику, включая ряд интервенционных процедур (прицельную пункционную биопсию под контролем рентгенографических стереотаксических компьютерных установок, дуктографию, пневмокистографию и прочие методики - склерозирования кист, внутритканевую маркировку непальпируемых образований локализационными инструментами и пр.), а также УЗ-неинвазивные и инвазивные технологии.

В составе такого кабинета (центра) должно быть ультразвуковое оборудование с опциями допплерографии, радиальной сонографии, СЭГ, 3-4-мерной реконструкцией изображения.

Использование комплекса методов в руках одного специалиста позволяет повысить эффективность диагностики, объективнее оценить результаты, полученные на каждом из этапов исследования, исключить дублирование методов, сократить время обследования, исключить хождение больных по многочисленным специалистам, максимально использовать возможности каждого из методов с целью уточненной дооперационной диагностики заболеваний молочных желез. Благодаря этому сочетание даже неспецифических признаков, полученных различными методами, нередко образует тот патогномоничный симптомокомплекс, который позволяет решить диагностическую задачу и повысить эффективность диагностики заболеваний молочной железы с клиническими проявлениями, а также с непальпируемыми формами болезни - до 97-98%. Работа кабинета осуществляется в тесном контакте с хирургами, онкологами, патоморфологами.

Рекомендации предназначены для онкологов, рентгенологов, врачей общей практики и других специалистов всех уровней оказания медицинской помощи населению РФ, занимающихся диспансеризацией и скрининговыми программами с целью выявления злокачественных новообразований молочной железы на ранних стадиях, содержат стандарты проведения и описания, формирования заключения и рекомендаций по организации профилактических исследований молочных желез у женщин (онкомаммоскрининга).

Ведущий метод в комплексе диагностических мероприятий при обнаружении РМЖ был разработан более 100 лет назад, когда первые рентгенограммы молочной железы были получены доктором Salomon в 1913 г., а клиническая маммограмма была описана доктором Warren в 1929 г. По мере совершенствования метода в середине 1950-х годов сделаны попытки провести скрининг РМЖ среди здоровых женщин, а скрининг 1960-х годов в США привел к снижению смертности (Shapiro, 1966). Авторами широкого применения метода стали доктор Cohen и соавт., создавшие концепцию массового рентгенологического обследования женщин с целью обнаружения ранних форм РМЖ. В 1958 г. были опубликованы предварительные положительные результаты скрининга, которые подтверждены многими международными исследованиями и являются общепризнанными при раннем обнаружении РМЖ.

Первым рандомизированным контролируемым исследованием по изучению эффективности маммографии принято считать проект HIP (Health Insurance Plan of Greater New York Trial, 1963-1969). 10-летний мониторинг показал снижение смертности на 29,3%. Этому способствовало выявление опухолей на более ранних стадиях развития, начиная с возрастной группы 40-49 лет. Через 10 лет от начала скрининга различия в показателях смертности от РМЖ между группой исследования и группой контроля были меньше у молодых женщин (23,5%) по сравнению с возрастной группой 50-59 лет - 31,1%.

Одной из серьезных проблем программ скрининга стали побочные эффекты скрининга. Стокгольмская программа 1980-х годов изучала снижение смертности от РМЖ в зависимости от возраста и проводила анализ ложноположительных результатов, стоимости мероприятий. При этом частота повторных вызовов, взятия биопсий, дублирование рентгеновских исследований составила 0,8%. 11% исследований требовали дополнительных диагностических процедур (УЗИ, прицельная маммография, биопсия). На 8 биопсий в возрастной группе 40-49 лет выявлялся один инвазивный и один неинвазивный РМЖ. Шведские исследования изучали влияние возраста, гистологического типа опухоли, степени злокачественности на показатели смертности. Было отмечено снижение смертности до 30% во всех возрастных группах, у женщин 40-49 лет 50% опухолей были высокой степени злокачественности (G3) при размере опухоли от 15 мм, у женщин старше 50 лет данные особенности отмечались при опухолях от 2 см и более.

Оценка экономической эффективности маммографии в США показала целесообразность сохранения клинического обследования (стоимость маммографии составляла 100 долл., а маммографического скрининга одной женщины - 1500 долл.). Анализ показателей активности охвата населения показал большой разброс широты по регионам.

Для обеспечения охвата населения в соответствии с Европейским стандартом ежедневно на одном маммографе должно выполняться 60 исследований, а число исследований за один год (210 рабочих дней) - 12 600 скрининговых маммографий.

По данным ВОЗ, в понятие «качественный маммографический скрининг» входит: наличие парка современного диагностического оборудования (комплексы для выполнения стереотаксической биопсии непальпируемых опухолей, высокочувствительные ультразвуковые аппараты); активное участие в скрининге женского населения (75% популяции); учет при скрининге только здоровых, не предъявляющих жалоб женщин; возраст обследуемых 40-69 лет; наличие канцеррегистра для учета показателей заболеваемости и смертности (Американское общество клинической онкологии, 2009).

В России маммография начала развиваться более 50 лет назад (Л.Д. Линденбратен, Н.И. Рожкова, Е.Г. Пинхосевич, Л.М. Бурдина). Прообразом онкомаммоскрининга в рамках диспансеризации в России послужил проект The Breast Cancer Detection Demonstration Project (BCDdP) Национального института рака (NCI, США) и Американского противоракового общества (ACS) 1973 г. В 2006 г. был издан приказ МЗ РФ № 154 «О порядке оказания медицинской помощи при заболеваниях молочной железы», регламентирующий деятельность разных типов маммографических кабинетов (Н.И. Рожкова).

Скрининг (от англ. screening - отбор, сортировка, просеивание) направлен на выявление заболеваний у клинически бессимптомных лиц в популяции с целью раннего доклинического выявления злокачественных опухолей. Цель обследования - распознавание РМЖ на ранних стадиях, что снижает частоту метастазирования, снижает смертность, увеличивает выживаемость и дает возможность проведения органосберегающего лечения, повышающего качество жизни женщины.

В России Президентом РФ утвержден Указ № 254 от 06 июня 2019 г. «О целях и стратегических задачах развития Российской Федерации на период до 2028 года», где в рамках национального проекта «Здравоохранение» обозначена национальная программа по борьбе со злокачественными заболеваниями.

Для достижения цели с 2013 г. активно осуществляется диспансеризация, которая решает проблемы онкомаммоскрининга. В процессе диспансеризации обследуется два потока женщин - без жалоб, что соответствует общепризнанному понятию «скрининговое обследование здоровых лиц», и женщин с жалобами, которые обозначаются как пришедшие по заболеванию.

Проведение проверочного обследования молочных желез в РФ осуществляется в рамках приказа МЗ РФ от 13.03.2019 г. № 124н «О порядке проведения диспансеризации определенных групп взрослого населения», согласно которому для женщин от 40 до 75 лет определены сроки проведения рентгеномаммографического исследования 2 молочных желез в «прямой» и «косой» проекциях 1 раз в 2 года.

В России активная диспансеризация с внедрением маммографического обследования женщин к 2019 г. доказала свою состоятельность снижением смертности на 18,4%, повышением выявляемости ранних форм РМЖ до 71,4%, что обеспечило расширение охвата женского населения маммографическим обследованием более 45% и привело к широкому использованию технологий органосберегающего лечения, увеличению продолжительности жизни пациенток.

Повышение эффективности диагностики доклинических форм РМЖ достигается за счет стандартизации условий проведения первичного обследования и дорожной карты пациентки от рентгеномам-мографического кабинета до онколога.

Скрининг - это двухэтапный процесс. Часть женщин получает результат с маммографической картиной без патологии, часть женщин приглашается на дообследование при подозрении на патологию.

Основными принципами организации маммографического скрининга являются:

Общие положения

Скрининг должен быть управляемым. Необходимо создание базы данных женщин по каждому региону с учетом возраста и дат прохождения скрининга с целью структуризации приглашения и отслеживания временных интервалов между раундами скрининга РМЖ. Ответственным за приглашение женщин на обследование следует назначать старшего медицинского регистратора. Приглашение на скрининг должно быть в виде письма (при возможности электронного), рассылка на первичный вызов возможна в автоматическом режиме. Расшифровка маммографических изображений осуществляется не позднее следующего дня с момента выполнения обследования. Повторный вызов на дообследование при подозрении на РМЖ должен быть не позднее 2-3 дней с помощью телефонного звонка и дублирован письмом. Информация об отсутствии патологических образований в молочных железах должна быть передана пациентке в виде заключения по почте.

При выявлении патологии пациентка направляется в специализированный кабинет 2-го уровня, оснащенный маммографом с биопсийной стереотаксической приставкой для уточненной диагностики с использованием инвазивных технологий и УЗИ-аппаратом для дообследования молочных желез с плотной структурой и регионарных лимфатических узлов. При патологии показана пункция или биопсия с последующим цитологическим, гистологическим (иммуногистохимическим) исследованием. Цитологическое исследование мазков-отпечатков пунктата (биоптата) образования молочных желез позволяет сократить сроки диагностики и продолжить комплексное обследование, не дожидаясь гистологического исследования, которое выполняется в течение 10-14 дней (приказ Минздрава России от 15.11.2012 № 915н (ред. от 05.02.2019) «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи населению по профилю "онкология"»). При сохраняющемся подозрении на рак следует провести повторную трепанобиопсию или направить пациентку на вакуумную аспирационную биопсию в кабинете ЛПУ 3-го уровня. Все данные должны быть переданы врачу-онкологу для дальнейшего дообследования и выработки тактики лечения со следующей информацией: ФИО пациента, дата рождения, номер амбулаторной карты, место проведения обследования, контакт врача-рентгенолога, заключение рентгеномаммографического исследования, дополнительно проведенных методов обследования и патолого-анатомического заключения.

Этапы скрининга

Проведение первого раунда маммографического скрининга

При необходимости: консультация специалиста референсного центра, использование технологий искусственного интеллекта. По результатам экспертов порядок действий следующий:

Руководитель региона определяет базу медицинской организации для создания референсного центра в зависимости от численности населения и материально-технического оснащения.

Референсный центр должен включать:

Кабинеты доврачебного контроля и организации скрининга

Перед проведением рентгеномаммографического обследования рентгенолаборанту необходимо обращать внимание на новообразования кожи, рубцовые изменения и пометить их рентгенонепроницаемыми маркерами, чтобы они были учтены врачом-рентгенологом.

Маршрутизация

В соответствии с принадлежностью пациентки к определенной группе медицинский персонал кабинета определяет дальнейший маршрут обследования пациенток:

Варианты организации проведения программ скрининга и маршрутизации пациента зависят от материально-технических и кадровых возможностей региона.

стандарты проведения маммографии. алгоритмы

С внедрением цифровой маммографии (МГ) (Full-field digital mammography - FFDM) возможности скрининга существенно увеличились. Цифровая МГ использует компьютерную и другую электронную технику. Благодаря высокой чувствительности цифровой МГ доля случаев выявленного рака составляет 7,8 на 1000 обследованных женщин, в то время как при аналоговой рентгеновской МГ существенно ниже - 5,5 на 1000 женщин.

Для целей онкомаммоскрининга и дообследования служат 4 типа маммографических кабинетов:

Типы маммографических кабинетов, предназначенных для скрининга и лучевой диагностики заболеваний молочной железы, табели технического оснащения,

Нормы нагрузки

Типы маммографических кабинетов

В зависимости от необходимого объема диагностических процедур маммографические кабинеты оснащаются соответствующим оборудованием и подразделяются на рентгеномаммографический кабинет общего назначения, специализированный маммографический кабинет для инвазивных вмешательств, рентгенооперационный блок, сонографический кабинет, сонооперационный блок.

При дообследовании в целях концентрации кадровых, материальных, экономических ресурсов, рационального использования оборудования, нивелирования ограничений различных технологий, повышения эффективности диагностики, снижения временных затрат врача и пациента, для получения окончательного результата обследования в течение одного дня все исследования целесообразно выполнять руками одного мультимодального высококвалифицированного специалиста, владеющего широким спектром методов лучевой диагностики, включая инвазивные, что повышает точность диагностики непальпируемых образований с 75 до 98%.

Маммографические кабинеты функционально разделяются на несколько типов:

Правила организации деятельности кабинета рентгеновского маммографического кабинета общего назначения

Протокол по результатам проведенного рентгенологического исследования содержит:

Заключение по результатам рентгенологического исследования формируется по международной системе BIRADS (с вероятностным диагнозом по нозологической принадлежности согласно коду МКБ-10) с указанием степени маммографической плотности по системе ACR, а также с рекомендациями конкретного метода дополнительного обследования для уточненной диагностики, и при необходимости - выписки с указанием фамилии, имени, отчества врача-рентгенолога, выдавшего заключение, контактного телефона, адреса электронной почты (при наличии).

К протоколу рентгенологического исследования прилагаются диагностические аналоговые изображения (рентгеномаммограммы) или цифровые изображения на цифровых носителях (CD и DVD, магнитно-оптические диски).

К функциям кабинета относятся:

Архив является составной частью рентгеновского кабинета или отделения. Ответственность за учет, хранение и выдачу материалов архива осуществляет лицо, руководящее деятельностью структурного подразделения, в составе которого создан архив.

Хранению в архиве подлежат цифровые изображения, сохраненные на электронных носителях (жесткие диски, магнитные ленты, CD и DVD, магнитно-оптические диски и др.).

Приложение 1 к проекту Правил проведения рентгенологических исследований, утвержденных приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от « __ » ________ 2020 г. № __

Рекомендуемые штатные нормативы кабинета рентгеновского маммографического общего назначения

Правила организации деятельности специализированного маммографического кабинета для инвазивных вмешательств

Настоящие Правила устанавливают порядок организации деятельности кабинета специализированного рентгеновского маммографического (далее - кабинет). Целью создания специализированного маммографического кабинета является выполнение диагностических и/ или лечебных методик интервенционной радиологии для получения клеточного и тканевого диагностического материала для проведения морфологической, цитологической, гистологической и иммуногисто-химической (ИГХ) дооперационной дифференциальной диагностики с хирургическим вмешательством под рентгенологическим контролем.

В кабинете осуществляется проведение неинвазивных и инвазив-ных исследований молочных желез, таких как:

Протокол по результатам рентгенологического исследования содержит:

Заключение по результатам рентгенологического исследования формируется по международной системе BIRADS (с вероятностным диагнозом по нозологической принадлежности согласно коду МКБ-10) с указанием степени маммографической плотности по системе ACR, а также с рекомендациями конкретного метода дополнительного обследования для уточненной диагностики, и при необходимости - выписки с указанием фамилии, имени, отчества врача-рентгенолога, выдавшего заключение, контактного телефона, адреса электронной почты (при наличии).

К протоколу рентгенологического исследования прилагаются диагностические аналоговые изображения (рентгеномаммограммы) или цифровые изображения на цифровых носителях (CD и DVD, магнитно-оптические диски).

К функциям кабинета относятся:

Архив является составной частью рентгеновского кабинета или отделения.

Ответственность за учет, хранение и выдачу материалов архива осуществляет лицо, руководящее деятельностью структурного подразделения, в составе которого создан архив.

Хранению в архиве подлежат цифровые изображения, сохраненные на электронных носителях (жесткие диски, магнитные ленты, CD и DVD, магнитно-оптические диски и др.).

Приложение 2 к проекту Правил проведения рентгенологических исследований, утвержденных приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от « _ » _________ 2021 г. № ___

Примерный перечень оборудования и медицинского инструментария для оснащения рентгеновского маммографического кабинета общего назначения

Приложение 3 к проекту Правил проведения рентгенологических исследований, утвержденных приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от « _ » _________ 2021 г. № ___

Примерный перечень оборудования и медицинского инструментария для оснащения специализированного рентгеновского маммографического кабинета для инвазивных вмешательств

Приложение 4 к проекту Правил проведения рентгенологических исследований, утвержденных приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от « _ » _________ 2021 г. № ___

Рекомендуемые штатные нормативы кабинета специализированного рентгеновского маммографического

Приложение 13 к проекту Правил проведения рентгенологических исследований, утвержденных приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от « _ » _________ 2021 г. № ___

Правила организации деятельности рентгеносонооперационного блока рентгеновского маммографического кабинета

В кабинете осуществляется проведение неинвазивных и инвазив-ных исследований молочных желез:

После анализа собранных результатов обследования составляется протокол рентгенологического исследования (далее - протокол) на бланке медицинской организации в печатном виде (заполняется разборчиво от руки), заверяется личной подписью врача-рентгенолога, проводившего анализ результатов рентгенологического исследования.

Протокол по результатам рентгенологического исследования содержит:

Заключение по результатам рентгенологического исследования формируется по международной системе BIRADS (с вероятностным диагнозом по нозологической принадлежности по коду МКБ-10) с указанием степени маммографической плотности по системе ACR, а также с рекомендациями конкретного метода дополнительного обследования для уточненной диагностики, и при необходимости - выписки с указанием фамилии, имени, отчества врача-рентгенолога, выдавшего заключение, контактного телефона, адреса электронной почты (при наличии).

К протоколу рентгенологического исследования прилагаются диагностические аналоговые изображения (рентгеномаммограммы) или цифровые изображения на цифровых носителях (CD и DVD, магнитно-оптические диски).

К функциям кабинета относятся:

Архив является составной частью рентгеновского кабинета или отделения.

Ответственность за учет, хранение и выдачу материалов архива осуществляет лицо, руководящее деятельностью структурного подразделения, в составе которого создан архив.

Хранению в архиве подлежат цифровые изображения, сохраненные на электронных носителях (жесткие диски, магнитные ленты, CD и DVD, магнитно-оптические диски и др.).

Приложение 5 к проекту Правил проведения рентгенологических исследований, утвержденных приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от « __ » ________ 2021 г. № ___

Примерный перечень оборудования и медицинского инструментария для оснащения рентгеносонооперационного блока рентгеномаммографического кабинета

Приложение 6

к проекту Правил проведения рентгенологических исследований, утвержденных приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от « __ » ________ 2021 г. № ___

Рекомендуемые штатные нормативы рентгеносонооперационного блока рентгеновского маммографического кабинета

ПРАВИЛА ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ПЕРЕДВИЖНОГО МАММОГРАФИЧЕСКОГО КОМПЛЕКСА

Проведение проверочных (профилактических) неинвазивных маммографических исследований прикрепленного населения:

После анализа собранных результатов обследования составляется протокол рентгенологического исследования (далее - протокол), который оформляется на бланке медицинской организации в печатном виде (заполняется разборчиво от руки), заверяется личной подписью врача-рентгенолога, проводившего анализ результатов рентгенологического исследования.

Протокол по результатам рентгенологического исследования содержит:

Заключение по результатам рентгенологического исследования формируется по международной системе BIRADS (с вероятностным диагнозом по нозологической принадлежности по коду МКБ-10) с указанием степени маммографической плотности по системе ACR, а также с рекомендациями конкретного метода дополнительного обследования для уточненной диагностики, и при необходимости - выписки с указанием фамилии, имени, отчества врача-рентгенолога, выдавшего заключение, контактного телефона, адреса электронной почты (при наличии).

К протоколу рентгенологического исследования прилагаются диагностические аналоговые изображения (рентгеномаммограммы) или цифровые изображения на цифровых носителях (CD и DVD, магнитно-оптические диски).

В зависимости от формы работы (рентгенографию молочных желез осуществляет рентгенолаборант без врача) в функции кабинета входят:

Архив является составной частью работы передвижного маммографического комплекса.

Ответственность за учет, хранение и выдачу материалов архива осуществляет лицо, руководящее деятельностью структурного подразделения, в составе которого создан архив.

Хранению в архиве подлежат цифровые изображения, сохраненные на электронных носителях (жесткие диски, магнитные ленты, CD и DVD, магнитно-оптические диски и др.).

Приложение 7 к проекту Правил проведения рентгенологических исследований, утвержденных приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от « __ » _________ 2021 г. № ___

Рекомендуемые штатные нормативы кабинета передвижного маммографического комплекса

Приложение 8 к проекту Правил проведения рентгенологических исследований, утвержденных приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от « __ » _________ 2021 г. № ___

Примерный перечень оборудования и медицинского инструментария для оснащения передвижного маммографического комплекса

Протокол рентгенологического исследования молочных желез

Правила организации деятельности отделения ультразвуковой диагностики

Рекомендуемые штатные нормативы отделения не распространяются на медицинские организации частной системы здравоохранения.

Для районов с низкой плотностью населения и ограниченной транспортной доступностью медицинских организаций количество должностей врача ультразвуковой диагностики отделения устанавливается исходя из меньшей численности населения.

Для организаций и территорий, подлежащих обслуживанию Федеральным медико-биологическим агентством, количество должностей врача ультразвуковой диагностики отделения устанавливается вне зависимости от численности прикрепленного населения.

Порядок организации деятельности сонооперационного блока

Сонооперационный блок создается в составе стационарно-поликлинических и больничных лечебно-профилактических учреждений (включая городские поликлиники или поликлинические отделения городских, центральных городских и центральных районных больниц), и в специализированных отделениях стационарно-поликлинических и больничных лечебно-профилактических учреждений (многопрофильных больниц), располагающих реанимационной службой.

Целью создания сонооперационного блока является выполнение диагностических и/или лечебных методик интервенционной радиологии.

Основными задачами сонооперационного блока являются:

В сонооперационном блоке осуществляются следующие медицинские услуги:

Для проведения необходимого комплекса ультразвукового обследования женщин в сонооперационном блоке должны быть соответствующее оборудование (приложение 9), предоперационная комната, сонооперационная комната и кабинет врача.

Штатная численность медицинского и прочего персонала соно-операционного блока утверждается руководителем лечебно-профилактического учреждения, в составе которого он создан, и определяется в зависимости от выполняемого объема работы и потребности в конкретных видах медицинских услуг применительно к действующим штатным нормативам. Предпочтительны специалисты мультимодального профиля, владеющие комплексом лучевых неинвазивных и инвазивных технологий, для повышения эффективности диагностики, сокращения сроков обследования и экономии материальных и кадровых ресурсов.

Приложение 9 к проекту Правил проведения ультразвуковых исследований, утвержденных приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от « __ » _________ 2021 г. № ___

Примерный перечень оборудования и медицинского инструментария для оснащения сонооперационного блока

Протокол ультразвукового исследования

Методики обследования молочных желез в кабинете ультразвуковой диагностики

Кабинет ультразвуковой диагностики заболеваний молочной железы целесообразно организовывать вблизи рентгеномаммографического кабинета, чтобы получить полную информацию о состоянии молочных желез при любой плотности, обеспечить высокое качество диагностики, сокращение сроков обследования за счет исключения дублирования многих процедур, экономию финансовых и кадровых ресурсов. Этот кабинет рекомендуется оснащать ультразвуковым аппаратом с датчиком 7,5-15,0 мГц.

В данный кабинет направляют пациенток для уточнения диагностики неинвазивными способами, такими как:

По результатам обследования врач составляет заключение по международной системе BIRADS c указанием вероятностного диагноза и необходимого метода последующего дообследования при необходимости. По показаниям пациентку направляют в рентгеноили сонооперационный блок для уточнения диагноза либо к онкологу или гинекологу для проведения терапии, соответствующей выявленной патологии.

Примерные расчетные нормы времени врача на проведение инвазивных и неинвазивных рентгенологических и ультразвуковых исследований молочной железы

Штатное расписание целесообразно строить следующим образом: на один цифровой маммограф необходимо минимум два врача-рентгенолога в одну смену, два АРМ врача-маммолога (это с учетом инвазивных процедур). Если рассматривать весь комплекс исследований молочной железы, то на один УЗ-аппарат - один врач в одну смену общего приема + один врач на инвазивные методики/биопсию в одну смену.

Положения о медицинском персонале маммографических кабинетов

Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 02.08.1991 № 132 «О совершенствовании службы лучевой диагностики», приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 02.02.2006 № 154 «О порядке оказания медицинской помощи при обследовании молочных желез»

Положение о враче-рентгенологе рентгеномаммографического кабинета

Положение о враче кабинета ультразвуковых исследований молочной железы

Положение о рентгенолаборанте рентгеномаммографического кабинета

Положение о медицинской сестре рентгенооперационного блока маммографического кабинета (специализированного рентгеномаммографического кабинета)

Положение о медицинской сестре кабинета ультразвуковых исследований молочной железы

При осуществлении инвазивных манипуляций обязана поддерживать в кабинете режим чистой перевязочной или операционной, подготовку стерильного инструмента, материалов, халатов, а также необходимого набора препаратов, больного к инвазивной манипуляции и ассистировать врачу при ее проведении.

Международная система описания, рекомендаций и стандартов маммографического скрининга BI-RADS (Breast Imaging Reporting And Data System)

ACR BI-RADS® - это инструмент, разработанный для стандартизации отчетности, уменьшения путаницы в интерпретациях визуализации молочных желез и рекомендаций по маршрутизации, а также для облегчения мониторинга результатов. Посредством медицинского аудита и мониторинга результатов BI-RADS® позволяет структурировать данные для рецензирования и обеспечения качества оказания диагностических процедур.

Ультразвуковые, рентгенологические и МРТ-характеристики различных патологических процессов отличаются, что определяет необходимость адаптировать шкалу BI-RADS для оценки изображений различного типа. Однако при этом сохраняются общие принципы разделения изображений на классические категории. Основными целями исследования являются постановка нозологического диагноза (фиброаденома, киста, рак и т.д.), четкое определение характера выявленных изменений, определение метода дообследования и дальнейшей тактики в виде динамического наблюдения с различными временными интервалами, с решением вопросов назначения лечебной тактики. Применение шкалы обеспечивает преемственность оптимальных лечебно-диагностических мероприятий в случае динамического наблюдения больных у разных специалистов, в разных ЛПУ или в разных странах, позволяет снизить степень субъективизма в исследованиях (American College of Radiology, 2009).

Для стандартизации описания полученной визуальной медицинской информации при маммографии, УЗИ и МРТ молочных желез при скрининге РМЖ у бессимптомных женщин и при дообследовании женщин с клиническими симптомами патологических состояний молочных желез c 2013 г. используется 5-я редакция Международной классификации BI-RADS, которая с 1992 г. предложена в США и ряде стран Европы.

Так, для оценки изображений молочной железы используют следующие категории.

Категория BI-RADS 0 - проведенное исследование недостаточно информативно и требует дополнительного обследования.

Категория BI-RADS 1 (норма) - вариант возрастной нормы, патологические образования не выявлены.

Категория BI-RADS 2 (доброкачественные изменения) - данные о патологических образованиях, диффузных доброкачественных изменениях.

Категория BI-RADS 3 (вероятно доброкачественное образование) - доброкачественные изменения с вероятностью наличия РМЖ не выше 2%.

Категория BI-RADS 4 (подозрение на злокачественное образование) - выявленные изменения подозрительны на злокачественное образование в разной степени вероятности (от 2 до 95%.)

Категория BI-RADS 4А - обозначает низкую вероятность злокачественного образования (2-8%).

Категория BI-RADS 4В - средняя вероятность злокачественности (9-49%).

Категория 4С - высокая вероятность злокачественности (50-95%).

Категория BI-RADS 5 (крайне высокая вероятность злокачественности - более 95%) - образование имеет типичные признаки РМЖ.

Категория BI-RADS 6 - гистологически подтвержденное злокачественное заболевание.

Нормативные документы, регламентирующие деятельность по обследованию молочных желез

Стандарты Министерства здравоохранения Российской Федерации

Требования к оборудованию и качеству проводимого маммографического исследования

Качество маммографического изображения определяется следующими факторами: соблюдением стандартов маммографического исследования; подготовкой и квалификацией рентгенолаборанта; маммографическим оборудованием; технологией получения изображения.

Критерии PGMI Британской скрининговой системы - это стандарт, гарантирующий качественное маммографическое исследование. Основные требования критериев - это полная визуализация паренхимы молочной железы и хорошее качество изображения.

Маммограммы разделяют на четыре категории согласно их качеству:

Критериям качества изображения PGMI соответствуют

Специфические критерии для косых (медиолатеральных) проекций

Критерии качества для прямых проекций (CC)

Критерии качества для косых проекций (MLO)

стандарты качества

Недостатки в отображении компрессии так же, как двигательные искажения и артефакты, превращают превосходное маммографическое изображение в неудовлетворительное:

Для маммографического скрининга используются как аналоговые, так и цифровые маммографы. Целесообразно использовать цифровые маммографы с целью формирования единой электронной базы данных, либо использовать новейшие технологии оцифровки маммографа (специальный беспроводной переносной цифровой детектор типа кассеты с запоминающим люминофором СОЛО - ДМ-МТ Компании МТЛ Медицинские технологии, Россия) или оцифровывать аналоговые маммограммы.

Перед проведением обследования рентгенолаборант должен убедиться в исправности маммографического аппарата. Согласно рекомендациям Canadian Mammography Quality Guidelines, параметрами определения качества работы маммографического аппарата являются его еженедельное тестирование на специальных фантомах, имитирующих среднюю толщину ткани молочной железы, проверка экспозиции обеспечения правильной оптической плотности, тест на отсутствие артефактов. 1 раз в месяц для оценки качества изображения должен использоваться фантом с мелкими объектами, 1 раз в полгода профилактический осмотр сервисной службой маммографического аппарата и всех используемых объектов.

работа рентгенолаборанта

Штатное расписание кабинета должно быть укомплектовано рентгенолаборантами, имеющими сертификат специалиста-рентгенола-боранта, специализацию по технике проведения маммографического исследования (тематическое усовершенствование).

Главная цель рентгенолаборанта - получение высокоинформативной маммограммы в условиях низкой дозовой нагрузки. Для этого необходимо соблюдать:

Перед началом съемки изменения на коже: невусы и рубцы - должны быть маркированы рентгенонепроницаемым материалом. О выделениях из соска при проведении маммографии необходимо сообщить врачу.

работа врача-рентгенолога

Врач-рентгенолог маммографического кабинета общего назначения должен:

Врач-рентгенолог имеет право не давать заключения из-за низкого качества маммограмм. Снимки должны быть сделаны повторно, что фиксируется в журнале с указанием причины.

методологические аспекты интерпретации маммограмм

Анализ изображений молочной железы, структура которой индивидуальна, требует большого опыта (просмотра не менее 5000 исследований в год) и высокой степени зрительной концентрации, в связи с чем рабочее помещение должно быть затемнено без ярких источников света, на окнах обязательно наличие жалюзи или штор.

Для анализа аналоговых маммограмм необходим специальный просмотровый негатоскоп с равномерным ярким освещением за счет встроенных параллельных рядов ламп, с системой диафрагмирования по ширине, высоте и с лупой. Важно для исключения бликов от рентгеновской пленки на негатоскоп крепить ее глянцевой стороной. Для удобства ориентации помнить, что маммограмма левой молочной железы должна быть в левой руке, а правой - в правой руке. При повторном обследовании целесообразно изучать предыдущие маммограммы с целью повышения выявляемости самых начальных проявлений РМЖ, а также для снижения числа повторных вызовов при стабильной картине доброкачественных образований. Желательно работать на оборудовании в цифровом формате.

Цифровая маммография обладает рядом преимуществ: полезными опциями изменения контрастности, яркости, инверсии, увеличения изображения (что нивелирует некоторые ограничения в разрешении), измерения очага, сиюминутного получения архивного снимка, возможности хранить маммограммы в электронном банке, передавать изображение на расстояния. Анализ маммограмм осуществляется на рабочей станции, которая оснащена двумя монохромными мониторами с высоким разрешением (не менее 5 Мп) и глубиной цвета не менее 12 бит на пиксель, а также одним обычным графическим монитором.

стандартизация описания маммограмм и

рекомендации

Маммограммы в стандартных проекциях: правая и левая молочные железы в косой или медиалатеральной (MLO) проекции и в прямой или краниокаудальной (СС) проекциях - располагаются зеркально и симметрично соответственно рис. 5-1.

Приступая к описанию, врач указывает цель маммографического обследования: проверочная (скрининговая) у женщин без жалоб или диагностическая маммография у женщин с жалобами. Анализ рентгенограмм начинается с оценки качества изображений молочных желез. При неудовлетворительном качестве врач назначает повторное исследование. При удовлетворительном качестве врач приступает к оценке паренхимы молочных желез.

После:

Согласно Международной классификации по системе BI-RADS (Breast Imaging-Reporting and Data System), обследуемые разграничиваются на группы с целью назначения рекомендаций. Система BI-RADS применяется в равной степени как в скрининговой, так и в диагностической маммографии. Наряду с группировкой патологии по системе BI-RADS, целесообразно давать нозологическую принадлежность изменений, вероятностную диагностику, дающую большую определенность в природе выявленных изменений и в выборе методов последующего дообследования. Терминологически корректное описание маммограмм по системе BI-RADS (отечественного аналога СОРС-МС) включает в себя группу наиболее значимых изменений с их характеристиками. К данным изменениям относятся такие понятия, как:

Заключение по системе BI-RADS (СОРС-МС) включает в себя 7 градаций: категория 0 - при неполных данных необходимость использования дополнительных уточняющих методов обследования (снимки в дополнительных проекциях, прицельные снимки с или без увеличения, УЗ-маммографию, МР-маммографию, а также сравнение с данными предыдущих исследований). В категориях с 1-й по 6-ю дается окончательная оценка выявленных изменений. В соответствии с Актом стандартов качества маммографии (MQSA - Mammography Quality Standards Act) для исследования обеих молочных желез должна быть поставлена единая категория BI-RADS с уточнением категории для каждой из желез. Окончательная категория BI-RADS должна быть поставлена на основании изменений, вызывающих наибольшее беспокойство.

ограничения скрининговой маммографии

Ограничения скрининговой маммографии приводят к интервальному раку, рентгенонегативному раку, ложноположительным и ложноотрицательным заключениям в силу ряда следующих причин:

радиационная безопасность при обследовании молочной железы

В процессе рентгеномаммографических исследований пациентки подвергаются облучению рентгеновским излучением. Рентгеновской маммографии подвергаются женщины любого возраста с жалобами и все женщины старше 40 лет, что требует тщательного контроля и максимального снижения дозовых нагрузок, так как даже сравнительно малые дозы надфонового облучения могут привести к негативным последствиям (ухудшение состояния здоровья, прогрессирование имеющихся заболеваний, в отдаленные сроки появление или развитие опухолей и т.п.).

Контроль доз производится с помощью эффективных доз (Е), которые могут быть установлены в каждом случае, как:

Е = 2,5 q (мк3в) при 25 кв, где q - экспозиция (мАс) при выполнении маммограммы; мк3в - микрозиверт, единица измерения эффективной дозы.

Средняя эффективная доза на одну рентгенограмму - 0,15 м3в. Средняя эффективная доза при РКТ молочных желез - 0,4-0,5 м3в.

При использовании рентгеномаммографических аппаратов с определенной маммографической пленкой следует корректировать чувствительность встроенной камеры рентгеноэкспонометра.

При выполнении рентгеномаммографических исследований рекомендуется не превышать следующие величины эффективных доз:

В процессе проведения рентгеномаммографического исследования необходимо соблюдение мер, обеспечивающих радиационную безопасность:

Эффективная доза при рентгенологическом томосинтезе в автоматическом режиме исследования сопоставима с цифровой маммографией при малой и средней толщине компримированной МЖ 4-5 см при исследовании на фантоме. При толщине более 7 см эффективная доза увеличивается от 20 до 39%. У большинства пациенток толщина компримированной железы находится в диапазоне от 4,5 до 7,0 см, что определяет эффективную дозу при рентгенологическом томосин-тезе не больше чем при стандартной маммографии, а при толщине железы 4-5 см даже незначительно меньше. Многократные стандартизованные исследования показали, что в среднем значение ЭЭД при маммографии варьирует от 0,15 мкЗв до 1,0 мЗв на один снимок, что эквивалентно дозе, полученной от естественного радиационного фона за 3 мес.

Только соблюдение мер безопасности и правильный выбор уровня чувствительности рентгеноэкспонометра предотвратят переоблучение пациентов при рентгеновской маммографии.

компьютеризация радиологических исследований на базе современных медицинских информационных систем

Общие замечания. В области рентгеновской маммологии цифровые и телекоммуникационные технологии показывают значительное преимущество перед традиционными. Современная медицинская диагностическая аппаратура, как правило, выпускается уже снабженной устройствами цифрового управления, ввода-вывода данных и предварительного их анализа.

Соответственно возникает необходимость в возможности их использования на всех уровнях оказания медицинской помощи. Это и интеграция систем, и создание архивов информации, их систематизация, хранение, дополнительная обработка в диагностических, научных и иных целях, привязка массивов данных к конкретным пациентам, обмен данными «по запросу» как внутри, так и между различными ЛПУ для проведения удаленных консультаций и консилиумов, получение дополнительных данных о пациенте, организация обучения в рамках программ по повышению квалификации специалистов и обмена опытом, научная работа и др.

Эти задачи решаются в рамках создаваемых компьютеризованных медицинских информационных систем, объединяющих все данные о пациенте в единую электронную запись (EMR, electronic medical record - электронная медицинская запись).

Для этих целей разработан один из основополагающих стандартов медицинской информатики - HL7 (Health Level 7), стандарт обмена, управления и интеграции электронной медицинской информации.

Основные медицинские стандарты обмена, управления и интеграции электронной медицинской информации

HL7, Health Level 7 («Седьмой уровень») - стандарт обмена, управления и интеграции электронной медицинской информации, уровень 7 аналогичен высшему уровню коммуникационной модели открытых систем (OSI) и поддерживает выполнение таких задач, как:

DICOM (англ. Digital Imaging and Communications in Medicine) - Индустриальный стандарт создания, хранения, передачи и визуализации медицинских изображений и документов обследованных пациентов. DICOM опирается на разработанную ISO референсную модель взаимодействия открытых систем OSI-RM и поддерживается основными производителями медицинского оборудования и медицинского ПО. Стандарт DICOM, разрабатываемый Национальной ассоциацией производителей электронного оборудования (National Electrical Manufacturers Association, NEMA), позволяет создавать, хранить, передавать и печатать отдельные кадры изображения, серии кадров, информацию о пациенте, исследовании, оборудовании, учреждениях, медицинском персонале, производящем обследование. DICOM Network Protocol (Сетевой DICOM-протокол) использует TCP/IP для передачи медицинской информации от медицинского оборудования в систему PACS (Picture Archiving and Communication System) и для связи между PACS-системами. Протокол трехуровневый - нижний, сразу над TCP - DUL (DICOM Upper Layer); над ним - сервисы: DIMSE (DICOM Message protocol) и ACSE (Association Control protocol - standard OSI protocol); и выше DICOM Application Interface. Над ними расположено приложение - Medical Imaging Application. Этот стандарт позволяет производить интеграцию медицинского оборудования от разных производителей, включая DICOM-серверы, DICOM-сканеры, DICOM-принтеры, автоматизированные рабочие места (АРМ) в единую радиологическую/клиническую информационную систему - RIS (Radiology Information System) и HIS (Hospital Information System). ВАЖНО, что стандарты, основанные на спецификациях DICOM 2 и DICOM 3, НЕ СОВМЕСТИМЫ между собой.

PACS (англ. Picture Archiving and Communication System) - Системы передачи и архивации изображений, предполагают архивирование на DICOM-серверах, где объемный архив доступен для поиска и просмотра интересующей информации по DICOM-сети. Обеспечение в PACS-системе функций интеграции и взаимодействия с медицинским радиологическим оборудованием (рентгеном, компьютерной томографией (КТ), МРТ, DICOM-станциями обработки и DICOM-принтерами) основано на сетевом TCP/IP-протоколе DICOM. Последний позволяет объединять в PACS-систему медицинские DICOM-комплексы, DICOM-серверы, DICOM-станции и DICOM-принтеры, функционирующие под управлением различных операционных систем (открытость). При этом, как правило, устанавливаются доверительные отношения между территориально-распределенными PACS-системами и/или клиентами через VPN-соединение (либо другим образом) с образованием сети, функционирующей с использованием указанного выше протокола (DICOM).

PACS интегрирует самые различные подсистемы, как, например, КТ, УЗИ, позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) и МРТ. Все эти данные должны быть взаимоувязаны и привязаны к конкретному пациенту, с указанием дополнительной служебной информации.

Также они должны быть интегрированы с системой радиологической информации, больничной информации и др. (это обычно связывается с рабочим процессом PACS). Как правило, системы включают веб-интерфейсы для использования в Интернете и/или других сетях или подсетях, при этом коммуникация обычно осуществляется через VPN и SSL. Программное обеспечение клиента может использовать ActiveX, JavaScript и/или Java-апплеты. Система PACS должна обеспечить единую точку доступа для изображений и связанных с ними данных. Она должна поддерживать все цифровые методы во всех отделах и в масштабах всего предприятия (организации). Однако исторически сложилось так, что на практике некоторые исследования первоначально проводятся и хранятся локально, и только по прошествии некоторого времени они смогут быть доступными через общую базу данных.

FFDM. Аналогичный подход находит применение и в цифровой маммографии (FFDM - Full Field Digital Mammography), где изображения имеют, как правило, большой размер и требуют дополнительной обработки. Высокие темпы развития исследований и разработок FFDM в США привели к распространению интеграции цифровой маммографии и PACS. Системы PACS должны также обеспечить взаимодействие с существующими информационными системами больницы: больничной информационной системой (Hospital Information System - HIS), радиологической информационной системой (Radiology Information System - RIS) и др. При этом должен обеспечиваться чейнинг - при последовательном обследовании результаты поступают сначала как «входные» и потом как «выходные».

Системы CAD и технологии искусственного интеллекта в маммографии

Эти системы реализуют алгоритмы (как правило, адаптивные) обработки и анализа изображений. Так, в практике врача-лучевого диагноста при маммографии система автоматизированной компьютерной диагностики CAD (SmartCAD) может выявить дополнительно 23-45% наличия патологических участков на ранней стадии, указав врачу на «проблемные» области.

Компьютерное распознавание проблемных областей повышает точность анализа потенциально опасных участков, которые в ряде случаев не могут быть идентифицированы «на глаз». CAD-обработка снимка позволяет выводить его на экран в наиболее оптимальной для радиолога форме, сводя к минимуму число пропущенных проблемных участков.

Программно-аппаратный комплекс на основе CAD выполняет следующие основные функции:

Решение основывается на различии статистических параметров здоровых тканей по сравнению с тканью опухоли, отражающейся на рентгенограмме. Опухоль статистически и структурно имеет меньшую вариабельность. Эта система является своего рода электронным ассистентом, повышая точность анализа снимка рентгенологом.

Более современные технологии повышения возможностей врача при онкомаммоскрининге основываются на одном из способов реализации технологий искусственного интеллекта, основанного на нейросетях. Искусственный интеллект (ИИ; англ. artificial intelligence, AI) - свойство интеллектуальных систем выполнять творческие функции, которые традиционно считаются прерогативой человека. Искусственные нейронные сети используются в качестве клинических систем принятия решений для медицинской диагностики.

История искусственного интеллекта как нового научного направления начинается в середине XX в., так как зародился фундамент математической теории вычислений, теории алгоритмов и были созданы первые компьютеры. В 1950 г. один из пионеров в области вычислительной техники, английский ученый Алан Тьюринг пишет статью под названием «Может ли машина мыслить?», в которой описывает процедуру, с помощью которой можно будет определить момент, когда машина сравняется в плане разумности с человеком, получившую название «тест Тьюринга». Джон Маккарти в 1956 г. обратился к изучению методов построения алгоритмов, способных самостоятельно обучаться. «Интеллект - способность системы создавать программы в ходе самообучения для решения задач определенного класса сложности на основе восприятия своей среды, интерпретации собранных структурированных или неструктурированных данных и обоснования знаний, полученных из этих данных».

В медицине ряд задач, которые потенциально могут выполняться искусственным интеллектом и начинают разрабатываться, включают компьютерную интерпретацию медицинских изображений, помогают сканировать цифровые изображения для типичных проявлений и для выделения отклонений, не замеченных врачом, в виде ранних признаков опухоли.

История развития искусственного интеллекта в СССР и России начинается с Коллежского советника Семена Николаевича Корсакова (1787-1853), который ставил задачу усиления возможностей разума посредством разработки научных методов и устройств, перекликающуюся с современной концепцией искусственного интеллекта как усилителя естественного. В 1832 г. С.Н. Корсаков опубликовал описание пяти «интеллектуальных машин» для частичной механизации умственной деятельности в задачах поиска, сравнения и классификации. В конструкции своих машин Корсаков впервые в истории информатики применил перфорированные карты, игравшие у него своего рода роль баз знаний, а сами машины по существу являлись предтечами экспертных систем.

В СССР работы в области искусственного интеллекта начались в 1960-х гг. В Московском университете и Академии наук был выполнен ряд пионерских исследований под руководством В. Пушкина и Д.А. Поспелова. Только в конце 1970-х в СССР начинают говорить о научном мультидисциплинарном направлении (медицина, биология, математика и компьютерные науки) «искусственный интеллект» как о разделе информационных технологий. С 2020 г. ведется активная разработка подобных программ в помощь врачу при проведении массового онкомаммоскрининга. «Искусственный интеллект» в диагностике представляет научное направление по решению задач моделирования аналитических процессов, являющихся частью интеллектуальной деятельности врача. Любой алгоритм «искусственного интеллекта» функционирует под контролем медицинских работников в качестве системы поддержки принятия врачебных решений. Применение «искусственного интеллекта» направлено на повышение эффективности системы здравоохранения и производительности труда персонала, снижение рисков и ошибок, стандартизацию представления результатов диагностических исследований.

Для повышения эффективности и рационального использования современных технологий при конкретных, наиболее типичных клинических ситуациях целесообразно выполнение определенного алгоритма обследования.

Наибольший эффект достигается при комплексном использовании клинического, рентгенологического методов исследования, дополненных при необходимости широким спектром методик УЗИ, МРТ, РКТ, ПЭТ, но с преобладанием возможностей каждого из них в зависимости от конкретной клинической ситуации, а также патоморфологических и иммуногистохимических методик исследования.

Во избежание ошибочной интерпретации обследование следует проводить в I фазу менструального цикла с 5-го по 12-й день от начала менструаций, начиная с клинического исследования, определяющего дальнейшую программу, затем с рентгенологических методик обследования, дополненных УЗИ при неясном диагнозе, реже МРТ, КТ, ПЭТ.

При отягощенной онкологической наследственности, а также при обнаружении рака для выбора адекватной лечебной тактики необходимо проводить МРТ МЖ и направлять на ДНК-исследование крови на мутации генов BRCA1, 2, CHEK2.

На заключительном этапе по показаниям осуществляются цитологическое, гистологическое и иммуногистохимическое исследования биоптата.

В зависимости от полученных результатов на том или ином этапе исследования применяется наиболее информативная методика согласно описанным ниже алгоритмам.

При синдроме пальпируемого узлового образования в МЖ рекомендуется:

При получении жидкости по показаниям по результатам цитограммы производится пневмокистография (введение озоно-кислородной смеси) для склерозирования кисты под УЗ-контролем.

При наличии пристеночных разрастаний в полости кисты - прицельная биопсия солидного компонента.

Показаниями к хирургическому лечению кист являются наличие геморрагического аспирата, атипии и пролиферации клеток, пристеночных разрастаний в полости кисты.

При отсутствии перечисленных данных показано консервативное лечение путем склерозирования кисты, обеспечивающего облитерацию полости более 90% случаев, с последующим динамическим наблюдением через 6 мес.

При отсутствии жидкости:

При обнаружении РМЖ

Диагностика. Первичное обследование должно быть проведено до всех видов лечебных воздействий.

Перечень исследований для определения распространенности опухолевого заболевания:

Патоморфологический диагноз устанавливается с помощью биопсии и должен быть получен до всех видов лечебных воздействий. Заключительный патоморфологический диагноз устанавливается в соответствии с действующими классификациями ВОЗ и TNM после изучения всех удаленных тканей. При назначении предоперационной системной терапии до начала лечения должно быть проведено полноценное клиническое стадирование.

Патоморфологическое исследование с описанием гистологического варианта, степени дифференцировки, состояния краев резекции и определение РЭ/РП, HER2 и Ki67 следует проводить в биоптате и в удаленной опухолевой ткани.

Определение в опухоли уровня экспрессии РЭ и РП является обязательным; предпочтение отдается иммуногистохимическому методу. Результат определения рецепторного статуса должен включать данные о процентном содержании клеток, положительных по РЭ и РП и интенсивности окрашивания. Одновременно ИГХ-методом должен быть определен уровень экспрессии HER2 и Ki67, которые также учитываются при планировании терапии. Пороговым значением при определении Рп считается 20%; значение Ki67 следует оценивать исходя из опыта локальной патоморфологической лаборатории: например, если медиана значений Ki67 при гормонально-зависимом РМЖ составляет в данной лаборатории 20%, то значение этого показателя, равное <10%, следует расценивать как низкое, а ≥30% - как высокое. При спорном результате ИГХ-анализа HER2 следует провести определение амплификации гена HER2 методом in situ гибридизации (FISH или CISH).

Перечень исследований для определения соматического статуса пациентки:

Дополнительные исследования определяет врач-онколог с учетом выявленной соматической патологии и особенностей диагностической картины.

При синдроме диффузных изменений в МЖ рекомендуется:

При синдроме оставшейся МЖ после радикальной мастэктомии рекомендуется:

По показаниям - рентгенография костей, где обнаружены очаги накопления радиофармпрепарата.

При синдроме патологической секреции из соска рекомендуется:

При втянутом соске схема обследования не отличается от традиционного обследования, включающего клиническое исследование, маммографию и УЗИ, предпочтение 3D-УЗИ, радиальной сонографии. При необходимости - МРТ с контрастированием. Следует более тщательно изучать околососковую зону для уточнения природы изменений, вызывающих втяжение соска. При изменениях кожных покровов соска показано взятие соскоба для цитологического исследования.

При синдроме узлового образования в подмышечной области (в Зоргиевской зоне) рекомендуется:

При синдроме отечной МЖ рекомендуется:

При синдроме увеличения МЖ у мужчин рекомендуют клинико-рентгеносонографический комплекс, по показаниям - биопсия.

При синдроме оперированной МЖ по поводу доброкачественных заболеваний рекомендуется:

При синдроме непальпируемого образования в МЖ рекомендуется технология диагностического процесса, которая состоит из 3 этапов: предоперационного, интраоперационного и послеоперационного.

Предоперационный этап - рентгенография МЖ в прямой и боковой проекциях для точной локализации выявленного образования; дальнейшая тактика зависит от проявлений непальпируемого образования и его визуализации либо под УЗИ (узел), либо под рентгенологическим контролем (участок локальной тяжистой перестройки структуры, участок скопления микрокальцинатов).

При рентгенологическом выявлении непальпируемого узла рекомендуется:

При рентгенологическом выявлении локального скопления микрокальцинатов или локальной тяжистой перестройки структуры, не видимых при УЗИ.

Приложение

Алгоритм диагностики заболеваний МЖ в России в настоящее время регламентирован несколькими приказами (рис. 6-1). Основополагающий приказ, регламентирующий деятельность маммографических кабинетов, - приказ МЗ РФ от 2006 г. № 154 «О порядке оказания медицинской помощи при заболеваниях молочной железы» и одноименные методические рекомендации 2006 г. Для гинекологов: приказ МЗ РФ от 2012 г. № 572 «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю "акушерство и гинекология" (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)», для онкологов: приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 15 ноября 2012 г. № 915н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи населению по профилю "онкология"», регламентирующий проведение диспансеризации, приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 13 марта 2019 г. № 124н «Порядок проведения диспансеризации определенных групп взрослого населения».

Согласно этим документам, скрининг доброкачественных или онкологических заболеваний делегирован женским консультациям и смотровым кабинетам первичной медико-санитарной помощи.

Морфологическая диагностика опухолей МЖ включает в себя цитологический, гистологический и молекулярно-генетический методы и состоит из трех этапов: предоперационная, интраоперационная и послеоперационная диагностика.

Задачами предоперационной диагностики являются определение гистогенеза образования, степени дифференцировки, уточнение степени распространенности опухолевого процесса, изучение фоновых изменений, выявление некоторых предиктивных и прогностических факторов.

Тонкоигольная биопсия МЖ - самый частый тонкоигольный биоптат во всем мире.

Для создания комплексного стандартизованного подхода к цитологическому заключению при патологии МЖ разработана Yokohama System, основанная на анализе клинических данных, УЗИ, ТАБ, ROSE-диагностике.

Цитологическое заключение в сочетании с клиническими данными и визуальными методами обследования - «тройной тест», который дает высокие положительные и отрицательные прогностические значения и обеспечивает основу для принятия тактических решений.

Преимущества тонкоигольной биопсии заключаются в том, что этот минимально инвазивный метод, представляющий минимальный физический и психологический дискомфорт для пациентов, позволяет проводить быструю оценку на месте (ROSE) с предварительным заключением, что значительно снижает беспокойство пациентов. ТАБ является высокоспецифичным и чувствительным тестом диагностики доброкачественных и злокачественных поражений, когда его проводят опытные специалисты лучевой диагностики и цитопатологи.

Метод экономически эффективен, позволяет получить материал для ИЦХ и молекулярно-генетических исследований.

Yokohama System имеет 5-уровневую систему классификации.

Категория 1. Недостаточный/неадекватный материал (С1)

Риск наличия злокачественных новообразований составляет 2,64,8%.

Термин «недостаточный/неадекватный» используется для малоклеточных и плохо приготовленных препаратов, что не позволяет установить цитоморфологический диагноз.

Для адекватной диагностики необходимо как минимум 7 скоплений по меньшей мере из 20 эпителиальных клеток в каждом.

Клинические ситуации, при которых мазок может быть адекватным при отсутствии эпителиальных клеток, при корреляции с клиническими и визуальными методами исследования: содержимое кисты (белковый фон +/- гистиоциты), а также жировой некроз, липома, рубец.

Факторы, влияющие на получение неадекватного материала: мелкие, фиброзные и трудно визуализирующиеся при УЗИ или маммографии поражения, непальпируемые образования, некроз, инфаркт, воспаление.

В цитологическом ответе указывается причина неадекватности материала.

Необходимо повторить ТАБ под ультразвуковым или рентгенологическим контролем.

Категория 2. Доброкачественные поражения (С2) Риск развития злокачественных новообразований составляет 1,42,3%.

К таким поражениям относят острый мастит или абсцесс МЖ, жировой некроз, кисты, фиброзно-кистозные изменения, нормальную ткань МЖ, эпителиальную гиперплазию, фиброаденому, внутрипротоковую папиллому, лактационные изменения, аденоз или склерозирующий аденоз.

В большинстве случаев хирургическое вмешательство не применяется.

Отрицательная динамика при клиническом наблюдении через 6-12 мес считается достаточной для подтверждения первоначального диагноза.

Категория 3. Атипия, вероятно, доброкачественная (С3)

Риск развития злокачественных новообразований составляет 13-15,7%.

«Атипия» при исследовании тонкоигольного аспирационного биоптата определяется как присутствие цитологических признаков, характерных для доброкачественных процессов, с добавлением некоторых редких признаков доброкачественных образований, сходных со злокачественными.

Признаки атипии: диффузное расположение эпителиальных клеток, увеличение и полиморфизм ядер, высокая клеточность, некрозы, комплекс архитектурных черт, предполагающих наличие микропапиллярной или крибриформной пролиферации.

Изменения, попадающие в эту категорию: фиброаденома с гипер-клеточностью эпителия или стромы, высокодифференцированная филлоидная опухоль, внутрипротоковая папиллома с эпителиальной гиперплазией, фиброзно-кистозные изменения с эпителиальной гиперплазией, включая радиальный рубец.

Спектр пролиферативных поражений: столбчатоклеточные изменения, плоская эпителиальная атипия, простая эпителиальная гиперплазия, склерозирующий аденоз; дольковая неоплазия, часто ассоциированная с высокой клеточностью; обширный некроз или наличие муцина; аденомиоэпителиома; веретеноклеточные поражения.

Если визуальные или клинические признаки сомнительные или подозрительные, рекомендуется толстоигольная трепанобиопсия - CNB; если CNB невозможна (не информативна), рекомендуется ВАБ, позволяющая взять достаточный объем материала, реже - простая эксцизионная биопсия.

Если визуальные и клинические признаки не подозрительны в отношении атипии, повторный осмотр пациентки через 3-6 мес с или без ТАБ.

Категория 4. Подозрение, вероятно, in situ или инвазивный рак (С4) Риск развития злокачественных новообразований составляет 84,697,1%.

Определяется как присутствие некоторых цитоморфологических признаков, обычно присущих злокачественным поражениям, но с недостаточными количественными или качественными проявлениями злокачественности, чтобы сделать окончательное заключение о злокачественном характере процесса.

Тип предполагаемого злокачественного новообразования должен быть указан, если это возможно.

Высокодифференцированная протоковая карцинома in situ (LGDCIS) (С4)

Цитологическая дифференциальная диагностика между пролиферативными поражениями и LGDCIS характеризуется перекрытием диагностических критериев.

LGDCIS обычно представлена кальцинатами, редко как клинически пальпируемое образование и практически не диагностируется при ТАБ.

Рекомендовано в случаях подозрения на LGDCIS по цитологическим критериям сформулировать диагноз «подозрение на злокачественность, возможно LGDCIS», чтобы избежать ложнопозитивного диагноза «рак».

Рекомендованы CNB (толстоигольная трепанобиопсия), вакуумная аспирационная биопсия, реже - эксцизионная биопсия.

Низкодифференцированная протоковая карцинома in situ (HGDCIS) характеризуется высокой клеточностью, атипией эпителиальных клеток, некрозами.

Если предполагают HGDCIS по цитологическим критериям, необходимо сформулировать заключение «подозрение на злокачественность, возможно, карцинома с HGDCIS компонентом».

Многие из этих случаев принимаются за злокачественный процесс, поэтому необходима корреляция с визуальными методами обследования.

Категория 5. Злокачественные поражения (С5) Риск развития злокачественных новообразований составляет 99,0100%.

Позитивное предиктивное значение ТАБ должно составлять 100% при соблюдении специфических цитологических критериев для диагностики карциномы и других образований (табл. 7-1).

Ложнопозитивное значение очень низкое, как правило, связано с ошибочной оценкой пролиферативных заболеваний МЖ, включая интрадуктальную папиллому и фиброаденому.

Ни один из критериев - высокая клеточность, выраженная дисперсия клеток или ядерная атипия, обнаруженные индивидуально, не являются диагностическими для инвазивной карциномы, так как эти признаки, взятые по отдельности, могут встречаться в пролиферативных образованиях и интрадуктальных пролифератах.

Одним из положительных факторов в Yokohama System Breast FNAB является возможность срочной морфологической диагностики патологии МЖ (ROSE-диагностика).

ROSE-исследование снижает неадекватность материала, увеличивает точность диагностики, помогает принять решение о необходимости CNB, экономически эффективно.

Причины цитологической гиподиагностики: небольшое количество материала, высокая дифференцировка опухоли (тубулярный, маститоподобная форма долькового рака МЖ), выраженные дистрофические изменения клеток, некротические процессы, неопытность врача-цитолога, плохое качество препарата.

Причины цитологической гипердиагностики: выраженная пролиферация клеточных элементов, реактивные изменения эпителия, выраженные дистрофические изменения клеток, пролиферация эндотелия и гистиоцитов с образованием железистоподобных структур, отсутствие клинических данных (лучевая терапия, лечение мерказолилом, прием антибиотиков и т.д.), объективные диагностические проблемы.

В 2019 г. ВОЗ опубликовала новую морфологическую классификацию опухолей и опухолеподобных процессов МЖ (табл. 7-2).

Одним из самых сложных для интерпретации диагнозов при морфологической верификации опухолей МЖ является дифференциальный диагноз между внутрипротоковой папилломой и папиллярной карциномой, особенно при интерпретации трепанобиоптатов (табл. 7-3).

Современное использование ИГХ-методов добавляет в эту таблицу исследование пролиферативной активности (Ki67), более высокой при папиллярной карциноме, и обнаружение миоэпителиальных клеток (calponin, p63, CD10, актин), характерных для внутрипротоковых папиллом и отсутствующих в папиллярном раке.

Склерозирующий аденоз

Пролиферация желез сочетается с атрофией эпителиальных клеток и лобулярным склерозом. Иногда склеротические процессы преобладают, и складывается впечатление об инвазивном росте рака, что может привести к гипердиагностике рака, особенно при трепано-биопсии. В склерозирующем аденозе сохраняются и гиперплазируются миоэпителиальные клетки. Иногда протоки кистозно расширены, имеются внутрипротоковые папилломы. Возможен в 2% наблюдений периневральный рост.

Склерозирующий аденоз - частая причина ложноположительных заключений о раке как при тонкоигольной, так и core-биопсии: в 60% ошибочно диагностируется DCIS, в 15% - инвазивный рак без признаков специфичности, в 10% - тубулярный рак. Нередко правильный диагноз можно поставить только после полного удаления опухолевого узла.

Филлоидная опухоль разделяется на 3 категории: доброкачественная, с низким потенциалом злокачественности (пограничная), высокозлокачественная (табл. 7-4).

Гиперплазия эпителия протоков

Гиперплазия эпителия протоков характеризуется пролиферацией с увеличением клеточности протокового эпителия, увеличением количества протокоподобных структур и их диаметра.

Атипическая гиперплазия эпителия протоков диагностируется при появлении атипии эпителия протоков (укрупнение эпителия, полиморфизм, появление ядрышек, митозов, колумнарных клеток, структурных нарушений вплоть до появления некрозов). Однако не присутствуют все критерии, позволяющие диагностировать карциному in situ. В отечественной литературе традиционно выделяются три степени дисплазии эпителия протоков: легкая (I степень), средняя (II степень), тяжелая (III степень). Тяжелая дисплазия эпителия протоков соответствует атипической гиперплазии. Обычная гиперплазия эпителия протоков несколько увеличивает риск рака - в 1,5-2 раза. Атипическая гиперплазия увеличивает риск рака в 3-5 раз. Риск выше среди молодых женщин с отягощенным семейным анамнезом.

Атипическая лобулярная гиперплазия соответствует тяжелой дисплазии эпителия долек. Некоторые авторы вводят количественные критерии: при поражении менее 50-75% долек следует диагностировать не карциному in situ lobularae, а атипическую лобулярную гиперплазию. Вряд ли могут использоваться для диагностики только количественные критерии. При атипической лобулярной гиперплазии в не измененных по диаметру ацинусах отмечается выраженная пролиферация эпителия, практически обтурирующая просвет дольки. Клетки одноморфные с округлыми и овальными ядрами, бедные внутриклеточным муцином, образуют комплексы, при ИГХ может отсутствовать экспрессия катенина и E-кадгерина.

Неинвазивный рак молочной железы

Частота неинвазивного рака колеблется от 1 до 10%. Частота вну-тридолькового рака составляет 1-6% всех РМЖ и 30-50% неинвазивных раков. Мультицентричность при внутридольковом раке самая высокая - 60-85%. Билатеральное поражение колеблется от 30 до 67%, чаще бывает в 30-40%. Через 15 лет после диагноза «внутри-дольковый рак» в той же МЖ развивается рак в 17,4-22%, в противоположной - в 9,7-23%.

Внутрипротоковый рак - разнообразная группа опухолей по гистологическому строению и степени дифференцировки. Различают угревидный, криброзный, солидный, папиллярный с поражением мелких протоков, кистозный гиперсекреторный, стелющийся, нейроэндокринный, перстневидноклеточный, коллоидный, плоскоклеточный, апокриновый, комбинированный.

Внутрипротоковый рак разнороден и по степени дифференцировки: выделяют высоко- (22,5%), умеренно- (36,5%), низкодифференцированный (25%), и в 15% встречается комбинация степеней дифференцировки.

Внутридольковый рак обнаруживается реже, чем внутрипротоковый рак, и характеризуется скоплением опухолевых клеток в ацинусах и внутридольковых протоках. Выделяются следующие основные варианты внутридолькового рака: классический, с однослойной выстилкой, педжетоидный, мелкоклеточный, плеоморфный, перстневидноклеточный, светлоклеточный, тип с миоидной дифференцировкой и смешанноклеточный тип.

Разнородность внутриэпителиального рака по гистологическим формам и степени дифференцировки во многом объясняет различные результаты лечения больных с одним диагнозом «карцинома in situ».

Инвазивный рак молочной железы

Самую большую группу РМЖ представляют инвазивный рак без признаков специфичности, инвазивный дольковый рак и их комбинации. Необходимо подчеркнуть, что в 30,5% рак имеет комбинированное строение, что подтверждает теорию о происхождении рака из так называемой протоково-дольковой единицы с последующей дифференцировкой как в сторону протокового, так и долькового рака.

Инвазивный рак без признаков специфичности - наиболее многочисленная группа РМЖ. В эту группу входят опухоли, ранее описываемые как аденокарциномы, солидные раки, скирры. Создается впечатление, что выделение такой формы также является шагом назад, если бы при этом не была подчеркнута необходимость учета степени злокачественности в зависимости от ряда структурных и клеточных характеристик.

Определение степени злокачественности - простая, нетрудоемкая процедура.

Степень злокачественности инвазивного протокового рака без признаков специфичности градируется по модифицированной схеме P. Scarff, H. Bloom и W. Richardson (Nottingham system).

Сумма баллов составляет степень злокачественности:

Инвазивный дольковый рак (ИДР) встречается в 3,5-20% всех РМЖ, в 5% - в комбинации с инвазивным раком без признаков специфичности. Для этой формы рака характерна высокая частота первичной множественности (55,5% - при ИДР и 43% - при комбинированных формах): у 5-10% больных диагностируется двусторонний рак, у 20% - несколько узлов в одной МЖ, у 17% выявляются микроочаги рака и у 14% - очаги внутриэпителиального рака.

Классический ИДР представлен цепочками сравнительно мелких одноморфных клеток, расположенных в малоклеточной фиброзной строме, характерны наличие клеток педжетоидного типа и инфильтративный рост без признаков деструкции с обрастанием предсуществующих структур. На последний признак необходимо ориентироваться в центре, а не по периферии опухолевого узла. Выделено несколько вариантов ИДР: классический, альвеолярный, солидный, тубулярный, перстневидноклеточный, плеоморфный, маститоподобный и ИДР на фоне фиброаденомы. При этом солидный вариант необходимо дифференцировать от злокачественной лимфомы, тубулярный - от тубулярного рака, а маститоподобный трудно отличается от хронического воспаления.

Слизеобразующий рак МЖ характеризуется вне- и внутриклеточной продукцией слизи и представляет разнородную группу опухолей: неинвазивный и инвазивный коллоидный рак, комбинированный коллоидный рак и перстневидноклеточный рак.

Папиллярный РМЖ в зависимости от калибра пораженного протока, наличия или отсутствия инвазии имеет следующие варианты: внутрипротоковый папиллярный рак, внутрикистозный папиллярный рак, папиллярный рак с участками ограниченной инвазии, инвазивный, микропапиллярный рак.

Микропапиллярная карцинома состоит из мелких кластеров опухолевых клеток, окруженных «пустым» пространством, что имитирует лимфоваскулярную инвазию. Отсутствует фиброваскулярная ножка в опухолевых комплексах. Возможны апокринизация клеток и образование микрокист. Опухолевые клетки кубоидальной формы с нежной зернистой или плотной эозинофильной цитоплазмой. Ядерная атипия выражена ярко или умеренно, митозов много. Большинство опухолей рецептороположительные, перитуморальная лимфоваскулярная инвазия визуализируется в 50-70% микропапиллярных карцином.

Тубулярный РМЖ характеризуется сравнительно небольшими размерами опухолевого узла (средний размер 1,3 см), опухолей размером более 2 см практически не бывает. При микроскопическом исследовании картина напоминает склерозирующий аденоз, на фоне которого появляются угловатые тубулярные структуры с широким просветом. По своим цитологическим признакам клетки похожи на нормальный эпителий.

Медуллярный РМЖ не является синонимом рака со слабым развитием стромы. Это особая форма рака, для которой характерно образование опухолевого узла, макроскопически напоминающего фиброаденому. Несмотря на наличие выраженных признаков атипии клеток, высокую митотическую активность, клиническое течение благоприятно.

Метапластический РМЖ можно разделить на три группы: плоскоклеточный рак, рак с частичной плоскоклеточной метаплазией и метапластический рак с гетерологичными элементами.

Апокринизация встречается в 8% всех РМЖ, но об апокриновом раке можно говорить лишь в 2% наблюдений, когда не менее 75% опухоли представлено клетками с хорошо выраженной эозинофильной цитоплазмой.

Редкой формой РМЖ является рак МЖ с нейроэндокринной дифференцировкой, имеющий характерную для нейроэндокринных опухолей морфологическую картину и благоприятный прогноз при высокой и умеренной степени дифференцировки.

Рак Педжета МЖ - известная форма рака МЖ, нами выделено 5 вариантов рака Педжета: первый вариант с поражением соска и крупных протоков (необходимо дифференцировать от поверхностно распространяющейся меланомы). Второй вариант отличается от первого наличием инвазивного роста в дерму соска. При третьем варианте имеются очаги инвазии из внутрипротокового компонента. Четвертый вариант характеризуется началом инвазии как в соске, так и из протоков. Пятый вариант рака Педжета сопровождается формированием узла типичного инвазивного протокового рака.

Особые формы РМЖ - рак разного размера, с различным характером лечения, но, несмотря на разнородность по многим параметрам, в основном имеет благоприятное клиническое течение. Исключение составляют метапластический рак с гетерологичными элементами, микрососочковая карцинома и воспалительный рак МЖ - рак любой гистологической структуры с наличием раковых эмболов в лимфатических сосудах дермы, при котором у 80% больных в ближайшее время после лечения выявляются отдаленные метастазы.

Иммуногистохимические исследования при опухолях молочной железы применяются в основном для определения рецепторно-го статуса опухоли и НЕR2/пеи-статуса, а также пролиферативной активности. В Sant-Gallen принята молекулярная классификация рака молочной железы (табл. 7-5).

Оценка HER2/neu (C-erbB-2) проводится по общепринятой 4-балльной системе.

При оценке HER2/neu 0 или + экспрессия считается отсутствующей, +++ - положительной, а при ++ - необходим следующий этап для определения амплификации гена: проведение in situ гибридизации (FISH, CISH).

Для индивидуализации плана лечения разрабатывается молекулярное тестирование. В настоящее время существует Mamma-Print с изучением 70 генов, 76-генное тестирование: 60 генов изучается в эстрогенположительных опухолях и 16 в эстрогенотрицательных.

Имеется 97-генное тестирование (Genomic Grade Index) с учетом степени злокачествености и рецепторного статуса.

Oncotype DX тест изучает 21 ген, Breast Cancer Index - 7 генов.

Молекулярное тестирование и традиционные клинико-морфологические факторы в совокупности способствуют оптимизации лечения.

Интраоперационная морфологическая диагностика при опухолях молочной железы

Цель интраоперационной диагностики - адекватное выполнение хирургического вмешательства.

При срочном интраоперационном исследовании опухолей МЖ достоверность гистологического исследования - 100%, цитологического - 98,2%.

Противопоказания к срочному интраоперационному морфологическому исследованию: внутрипротоковый и внутридольковый рак (карцинома in situ). Внутрипротоковую папиллому лучше исследовать цитологически.

Большое значение при РМЖ придается исследованию сигнального лимфатического узла. Ошибка рутинного срочного интраоперационного гистологического исследования сигнального лимфатического узла достигает 25%. На наш взгляд, альтернативным методом является цитологическое исследование лимфатического узла, разрезанного как «книжка», с послойным взятием отпечатков.

Многолетний опыт срочного интраоперационного цитологического исследования лимфатических узлов показывает его высокую эффективность - 92%, а использование срочного иммуноцитохимического исследования с флюоресцентными антителами Ber-Ep 4 повышает надежность.

Важнейшей задачей интраоперационного исследования является контроль абластичности краев резекции.

При раке МЖ цитологически исследован 1661 край резекции от 754 больных.

У 2,5% больных в крае резекции обнаружены опухолевые клетки.

Достоверность исследования составила 98,8%. Ложноотрицатель-ные цитологические заключения обнаружены у 1,2% больных.

Цитологическое исследование сигнальных лимфатических узлов и краев резекции контролируется плановым гистологическим исследованием.

Общеклинические методы анализа

Причиной различной патологии МЖ может быть нарушение гормонального баланса таких систем, как гипофиз-надпочечники, гипофизщитовидная железа или нарушение метаболизма в системе половых гормонов. Это обусловливает необходимость проведения гормональных исследований с консультацией эндокринолога при обнаружении патологии.

Методы исследования гормонов и их метаболитов основаны на радиоиммунологическом (РИА), иммуноферментном анализе (ИФА) или иммунофлюоресцентных вариантах детекции комплексов антиген-антитело, где в качестве антигенов выступают гормоны или их метаболиты.

При подозрении на злокачественную опухоль рекомендуется с диагностической целью выполнить общий анализ крови, включающий лейкоцитарную формулу, общий анализ мочи, биохимический анализ крови с определением показателей функции печени, почек, уровня ЩФ, электролитов, кальция, глюкозы.

Оценка функции яичников чрезвычайно важна для определения менопаузы.

Ключевыми гормонами для оценки сохранности функции яичников считаются фолликулостимулирующий гормон - ФСГ, лютеинизирующий гормон - ЛГ, эстрадиол и его метаболиты.

Нормальные показатели для ряда гормонов и их метаболитов, связанных с патологией молочной

Показатели нормы для ряда гормонов и их метаболитов, связанных с патологией МЖ, могут колебаться по ряду причин, в том числе зависеть от конкретных наборов разных фирм-производителей (табл. 8-1).

Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ, Follicle stimulating hormone, fSh) - гормон, вырабатываемый передней долей гипофиза; регулирует деятельность половых желез (один из гонадотропных гормонов).

Лютеинизирующий гормон (ЛГ, LH) - один из гонадотропных гормонов передней доли гипофиза, стимулирующий у женщин синтез эстрогенов, регулирующий секрецию прогестерона и формирование желтого тела.

Метод исследования - РИА. У женщин репродуктивного возраста (с 12-13 лет и до наступления климактерического периода) анализ производится на 6-7-й день менструального цикла (табл. 8-2).

Из-за большой вариабельности концентрации ФСГ и ЛГ большое диагностическое значение имеет соотношение ФСГ к ЛГ, определяющее деятельность репродуктивной функции. В норме эта величина составляет 1,5-2, т.е. концентрация ФСГ в 1,5-2 раза выше ЛГ. В постменопаузе это соотношение резко увеличивается и является критерием снижения функции яичников.

Эстрадиол (Е2) неконъюгированный - производное холестерола, непосредственные предшественники его - тестостерон и андростендион. В 98% эстрадиол циркулирует в связанном с белком (ССГ) состоянии (табл. 8-3, 8-4).

2-ОН- и 16-ОН-метаболиты эстрадиола в моче

Соотношение этих метаболитов в моче отражает метаболизм эстрогенов в тканях и может являться фактором риска развития РМЖ, а также быть показателем эффективности лечения доброкачественных заболеваний МЖ препаратами, влияющими на обмен эстрогенов (Индинол Форто^♠ и др.) (табл. 8-5).

Метод определения

Молекулярные маркеры при раке молочной железы

Основанием для внедрения молекулярно-генетических методов в онкологию является современная концепция патогенеза злокачественных новообразований, которая для РМЖ включает ряд последовательных стадий, затрагивающих такие фундаментальные свойства клеток, как контроль пролиферации, апоптоз, дифференцировка и др.

Cтадийность процесса канцерогенеза можно представить в виде следующего ряда:

В основе наблюдаемых изменений могут лежать различные молекулярные процессы, суммированные в табл. 8-6.

Соматические изменения генетического материала в процессе опухолевой прогрессии, не передаваемые по наследству, можно классифицировать как по молекулярному механизму - мутации: делеции, амплификации, транслокации, однонуклеотидный полиморфизм, гиперметилирование, изменение активности экспрессии генов, изменение профиля экспрессии мРНК и т.д., так и по их функциональному значению - на активирующие и инактивирующие. В табл. 8-7 приведены некоторые примеры активирующих и инактивирующих изменений генома в опухолях МЖ.

Различный характер генетических изменений требует использования специализированных методов анализа.

Для определения генетических изменений структуры гена используют методы прямого сиквенса, секвенирования следующего поколения, т.е. определения последовательности нуклеотидов в ДНК гена, а также методы, основанные на изменении конформации ДНК, зависящие от изменения ее последовательности, - SSCP или гетероду-плекса. Используются также различные варианты полимеразной цепной реакции (ПЦР) - так называемые сайт-специфические ПЦР.

Разнообразие методических подходов (фрагментарный анализ, полноэкзомное секвенирование, аллель-специфическая ПЦР, метил-специфическая ПЦР, ПЦР в реальном времени, гибридизационные методы, иммуногистохимические методы и др.) и биологических мишеней, таких как ДНК, матричная РНК, микро-РНК, белки и др., позволяет использовать молекулярно-генетический анализ на всех этапах от постановки диагноза до выбора терапии, прогноза заболевания, мониторинга эффективности лечения, даже у больных с IV стадией заболевания.

Таким образом, молекулярно-биологические методы могут быть использованы в онкомаммологии для достижения следующих целей:

Малоинвазивный скрининг и диагностика остаточных проявлений рака молочной железы методами лабораторной диагностики

Первое описание обнаружения неопластических клеток в клинических образцах с помощью методов молекулярной генетики было в 1991 г. Sidransky и др. Позже для диагностики РМЖ в качестве мишеней предложено исследовать мутации гена р53, гиперметилирование промоторов генов р16 и 14-3-3 σ. в плазме или сыворотке крови. Определение мРНК маммаглобина в циркулирующей крови отличается высокой специфичностью в отношении ранних стадий РМЖ. Также методы секвенирования NGS для анализа циркулирующей ДНК в периферический крови на ранних стадиях РМЖ использовали для оценки остаточной опухоли и мониторинга рецидивирования. Описано обнаружение циркулирующих опухолевых клеток с помощью методов проточной цитофлуорометрии или специализированных чипов. Показана корреляция уровня циркулирующей опухолевой ДНК или наличие циркулирующих опухолевых клеток с более плохим прогнозом.

Много усилий направлено на исследование специфических антигенных маркеров в периферической крови для эффективной диагностики. Относительно новым методом является исследование маркера MUC1 (маркер СА 27.29 или Truquant BR), показавшего высокую специфичность по отношению к РМЖ для мониторинга рецидивов, что отличает его от традиционных СА 15-3, СА 72-4, ТПА. Однако низкая чувствительность маркера неадекватна для скрининговой диагностики.

Диагностика наследственного рака молочной железы и других ассоциированных синдромов

Cемейный анамнез ряда онкологических заболеваний свидетельствует о существовании наследственных мутаций, повышающих риск развития рака не только у носителей мутации, но и у их ближайших родственников (родителей, братьев/сестер, детей) или родственников второй линии.

Наследственные формы рака обычно характеризуются генетическими мутациями, в значительной степени повышающими вероятность развития заболевания (высокопенетрантный фенотип), вертикальным характером наследования (от матери или отца к потомкам), а также ассоциированы с развитием других опухолей. Рак, как правило, развивается в молодом возрасте и наследуется по аутосомно-доминантному механизму (т.е. проявляется вне зависимости от того, в одной копии гена есть мутация или в двух (гомо/гетерозиготное состояние).

Семейный рак не является синонимом наследственного. В частности, хотя для семейного рака характерна большая распространенность внутри поколений одной семьи по сравнению с общей популяцией, тем не менее, характер наследования, а также возраст начала заболевания могут отличаться от поколения к поколению. Семейные формы рака могут быть следствием генетических мутаций с низкой/ умеренной пенетрантностью, взаимодействия генетических факторов с элементами окружающей среды или комбинацией этих факторов, что значительно затрудняет поиск генетических мишеней для формирования групп риска. Ниже представлены основные анамнестические критерии наследственного/семейного РМЖ.

Онкологическое заболевание в анамнезе в сочетании с одним из следующих клинических состояний:

Высокопенетрантные генетические мутации и синдромы при наследственном/семейном раке молочной железы

Мутации генов BRCA1 и BRCA2 (синдром РМЖ - рак яичников)

Распространенность наследственного РМЖ, сопровождающегося мутацией BRCA1 и BRCA2, составляет 5-10% общей заболеваемости РМЖ. «Классический» наследственный РМЖ часто сопровождается высоким риском рака яичников (РЯ). В случае сочетания РМЖ и РЯ у одного человека вероятность генетической мутации BRCA1/2 у носителя заболевания составляет до 10-15%. Подобное явление носит название наследственного «синдрома рака молочной железы - рака яичников».

Гены BRCA1 и BRCA2 кодируют белки, участвующие в процессах репарации ДНК, контроле клеточного цикла и поддержании стабильности генома, а также блокируют эстроген-зависимую пролиферацию эпителия МЖ. Наличие мутации приводит к изменению структуры кодируемого белка и нарушению его функции. Мутации генов BRCA1 и BRCA2 наблюдаются в 20-25% случаев наследственного РМЖ и в 5-10% общей популяции больных РМЖ. Наследование мутации носит аутосомно-доминантный характер.

В общей популяции риск развития РМЖ в течение жизни составляет 12%, а РЯ - 1,4%, эти цифры могут варьировать в зависимости от анализируемой территории. Средние кумулятивные риски для носителей мутаций в гене BRCA1 при достижении 70 лет и составляют 57-65% для РМЖ и 39-40% для РЯ; для носителей мутации в гене BRCA2 - 45-49% для РМЖ и 11-18% для РЯ. При отягощенном семейном онкологическом анамнезе риск возрастает еще больше: для носителей мутаций гена BRCA1 до 87% для РМЖ и до 44% для РЯ; для носителей мутации гена BRCA2 до 84% для РМЖ и 27% для РЯ.

У здоровых женщин частота мутаций генов BRCA1 и BRCA2 составляет не более 0,1%. Наиболее распространенными в восточноевропейской популяции являются мутации 5382insC, 185delAG и 4153delA гена BRCA1, их распространенность составляет до 90% всех мутаций гена BRCA1.

Согласно исследованиям, в Российской Федерации наиболее распространены следующие мутации: 185delAG, 4153delA, 5382insC, 3819delGTAAA, 3875delGTCT, 300T>G(Cys61 Gly), 2080delA для гена BRCA1 и 6174delT, 695insT, S1099X, 1528del4 и 9318del4 для BRCA2.

Положительный результат исследования может иметь значение не только для пациента, но и для его родственников: как мужчины, так и женщины - носители мутаций генов BRCA1 и BRCA2 с вероятностью 50% могут передать эту мутацию своим детям.

Мутации генов TP53 (синдром Ли-Фраумени) и PTEN (синдром Коудена)

Мутации этих генов P53 и PTEN ассоциированы с плейотропными опухолевыми синдромами, одним из проявлений которых служит РМЖ. Наследственные мутации TP53 (миссенс-мутации или мутации, приводящие к укорочению белка) характерны для синдрома Ли-Фраумени. TP53 является опухолевым супрессором и кодирует белок, непосредственно связывающий ДНК и играющий важнейшую роль в контроле клеточного цикла и апоптоза. Мутации TP53 у больных РМЖ встречаются в 1% случаев. Синдром Ли-Фраумени является высоко пенетрантным раковым синдромом, ассоциированным с повышенным риском онкологических заболеваний в течение жизни, развивающихся в основном в молодом возрасте. При синдроме Ли-Фраумени часто развиваются саркомы мягких тканей, остеосар-комы, РМЖ в пременопаузе, острый лейкоз, адренокортикальный рак, опухоли мозга. У носителей мутации PT53 в 67-83% развивается НЕR2-позитивный РМЖ. Хотя роль мутации TP53 как фактора риска РМЖ в настоящее время не вызывает сомнений, отсутствуют данные по оценке кумулятивного риска развития заболевания у носителей в течение жизни.

Наследственные мутации гена PTEN связаны с целым спектром синдромов, таких как синдром Коудена (опухолевый синдром гамартомы PTEN), синдром Баньяна-Райли-Рувалкаба, болезнь Лермитта-Дуклоса, синдром Протея и спектр расстройств аутизма с макроцефалией.

Синдром Коудена наследуется по аутосомно-доминантному механизму и связан с врожденной мутацией PTEN. Множественные гамартомы часто бывают основным проявлением синдрома. Абсолютный

риск РМЖ в течение жизни у женщин с синдромом Коудена оценивается, по различным данным, от 50 до 85%, а средний возраст начала заболевания составляет от 38 до 50 лет.

Мутации других генов, ассоциированные с раком молочной железы (синдром Пейтца-Егерса, синдром Линча) ) (табл. 8-8)

Существуют серьезные доказательства связи делеций генов

PALB2, CHEK2, ATM, CDH1, NBN, приводящих к укорочению белков, участвующих в процессах репарации разрывов ДНК, с повышенным риском РМЖ. Среди этих генов наибольший риск связан с мутациями PALB2. Данный ген относится к группе генов анемии Фанкони и функционирует совместно с BRCA2. Риск РМЖ у носителей мутации c.1592delT по различным оценкам в 4-6 раз выше по сравнению с общей популяцией, даже при отсутствии мутаций BRCA2. Риск носит кумулятивный характер, составляя к 50 годам до 14 и до 35% в 70 лет (до 58% при наличии семейного анамнеза РМЖ).

Наиболее распространенными и описанными вариантами мутаций гена CHEK2 в северно-европейской популяции являются 1100delC, IVS2+1G>A и 470T>C (Ile157Thr). Кумулятивный риск РМЖ в течение жизни у носительниц данных мутаций (в первую очередь 1100delC) составляет в среднем от 28 до 37%.

Наследственные мутации гена CDH1 ассоциированы с повышенным риском (до 53% по сравнению с общей популяцией) развития долькового РМЖ.

Делеторные мутации гена ATM (атаксия-телеангиэктазия), приводящие к укорочению соответствующего белка, также носят кумулятивный характер повышения риска РМЖ в течение жизни, достигая 60% в возрасте 80 лет.

Наиболее распространенной мутацией гена NBN в западноевропейской популяции является c.657del5, данная мутация повышает риск РМЖ в 2-2,5 раза.

Мутации STK11 описаны при синдроме Пейтца-Егерса.

Синдром наследуется по аутосомно-доминантному механизму и характеризуется повышенным риском развития полипов желудочно-кишечного тракта, злокачественных опухолей желудочно-кишечного тракта, РМЖ и неэпителиальных опухолей яичников. Риск развития РМЖ у женщин-носительниц мутации STK11 в возрасте до 40 лет составляет 8%, до 50 - 13%, до 60 - 31% и до 70 - 45%.

Существует также ряд других генов, мутации в которых также ассоциированы с повышенным риском РМЖ, хотя и в меньшей степени. Примером могут быть мутации генов MRE11A и RAD50, кодирующих белки репарации ДНК, мутации связаны с повышенным риском РЯ, и в настоящее время их связь с риском РМЖ не является доказанной. Есть данные о связи мутаций генов FANCC, FANCM, RECQL и XRCC2 с повышенным риском РМЖ.

Также мутации одного из четырех генов, участвующих в репарации ДНК (MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2), а также EPCAM ассоциированы с синдромом Линча. Данный синдром в основном связан с риском развития колоректального рака (синдром Линча-1), но у женщин также повышен риск рака эндометрия, яичников (до 60 и 24% соответственно) и в меньшей степени РМЖ (развитие экстракишечных опухолей при наличии характерных для синдрома Линча генетических изменений носит название «синдром Линча-2»).

Таким образом, согласно современным представлениям о наследственной природе РМЖ определен спектр мутаций генов, ассоциированных с повышенным риском развития РМЖ и других онкологических заболеваний как у носителя мутации, так и у его ближайших родственников (табл. 8-8). В наибольшей степени повышают риск РМЖ и, следовательно, требуют особого внимания клиницистов мутации в генах BRCA1, BRCA2, CHEK2, PTEN, ATM, TP53, CDH1, PALB2 и STK11.

Роль полногеномного/полноэкзомного секвенирования для определения риска рака молочной железы

Полногеномное секвенирование с использованием технологий NGS обеспечивает возможность одновременного полноценного анализа большого количества генов, не ограничиваясь поиском мутаций в наиболее распространенных «горячих точках». Внедрение этих технологий для анализа наследственных форм рака требует от врача умения интерпретации данных для своевременной коррекции клинических подходов к этим заболеваниям, методам мониторинга и лечения пациентов, попавших в группу повышенного риска.

Показано полногеномное секвенирование с целью поиска мутаций в одном конкретном гене при наследственном онкологическом заболевании в анамнезе. Целью исследования должен стать поиск клинически значимой мутации, влияющей на тактику ведения пациента. Использование мультигенных панелей будет наиболее эффективным в тех случаях, если они включают несколько генов, мутации которых характеризуют развитие одного или нескольких наследственных синдромов. К примеру, для выявления наследственного РМЖ мультигенная панель должна как минимум включать в себя гены BRCA1, BRCA2, CHEK2, PTEN, ATM, TP53, CDH1, PALB2 и STK11. Использование мультигенных панелей также может быть рекомендовано пациентам с семейным анамнезом РМЖ при неинформативных результатах стандартного исследования.

При этом следует учитывать ряд обстоятельств. Прежде всего коммерчески доступные панели могут значительно отличаться друг от друга по количеству маркеров риска (генов, включенных в панель), длительности анализа и уровню покрытия (объему получаемой информации). Также в некоторых случаях секвенирование следующего поколения может пропустить мутации, детектируемые с использованием традиционных методов. В-третьих, увеличение числа маркеров и количества мишеней в исследуемых генах может усложнить интерпретацию результата, в особенности в отношении клинических рекомендаций. Последние должны разрабатываться только с учетом генов, мутации в которых способны изменить тактику ведения пациента.

¹ Риск РМЖ, в 2-4 раза превышающий значения в общей популяции, считается средним; если риск повышен в 4 раза и более, то он считается высоким.

² Абсолютный риск - риск при отсутствии других причин смерти.

В табл. 8-9 приводятся наиболее часто цитируемые базы данных, содержащих информацию о мутациях, связанных с риском развития злокачественных новообразований, включая РМЖ.

Оценка степени распространенности опухоли

Для выявления метастазов опухоли в лимфатические узлы при РМЖ молекулярно-генетические методы на 35% более информативны, чем различные варианты гисто- и иммуногистохимических исследований. Целесообразно использовать анализ мРНК таких маркеров, как цитокератин-19, цитокератин-20, теломераза, маммаглобин. Обнаружение мРНК цитокератина (или другого перечисленного выше маркера) в образце лимфатических узлов доказывает наличие метастазов. Диагностическая эффективность метода - более 98%, количественная оценка уровня экспрессии мРНК цитокератина-19 дает возможность дифференциальной диагностики единичных опухолевых клеток, микро- и макрометастазов в ткани лимфатического узла. Применение в анализе одноэтапной амплификации нуклеиновых кислот (OSNA - one step nucleic acid amplification) вместо классической ПЦР в реальном времени позволяет использовать методику интраоперационно.

Оценка риска прогрессирования рака молочной железы и выбор тактики терапии

Внедрение маммографии повысило долю выявления ранних стадий РМЖ, что определяет благоприятный прогноз заболевания и менее радикальную тактику терапии. Однако классические клинико-морфологические характеристики опухоли как маркеры стадирования рака недостаточны для определения природы опухоли, что делает необходимым поиск внутренних, биологических маркеров фенотипи-рования.

Молекулярный фенотип опухоли

Впервые понятие «люминального» и «базального» фенотипа РМЖ прозвучало в 1982 г., когда в ткани опухоли была описана экспрессия различных групп цитокератинов, соответствующих базальному и люминальному эпителию МЖ. Значительно более детальный анализ фенотипов РМЖ стал возможен с появлением технологий полноэкспрессионного исследования опухоли на микроматрицах. В 2000 г. С. Perrou на основе полнотранскриптомного анализа экспрессионного профиля нормального эпителия МЖ, ткани фиброаденомы и РМЖ продемонстрировал существование пяти различных фенотипов РМЖ: люминального/эстроген-позитивного фенотипов А и В, c-erbB2(HER2/neu) - позитивного фенотипа, базального и так называемого нормального (normal-like) фенотипа. Многочисленные исследования подтвердили существование основных «классических» молекулярных подтипов РМЖ, которые легли в основу современной молекулярной классификации.

Важнейшей клинической задачей является точность определения фенотипа, определяющего выбор персонифицированной терапии. Для этих целей реализованы несколько подходов. В частности, полнотранскриптомный многопараметрический анализ экспрессионного профиля на микрочипах, положивший начало молекулярному фенотипированию РМЖ. Вместе с тем он является излишне трудоемким и часто избыточным, нередко осложняющим интерпретацию результатов. Другой адаптированный к клинической практике и считающийся стандартом патоморфологической оценки иммуногистохимический анализ маркеров фенотипирования не всегда обеспечивает достаточную прецизионность для обоснованного выбора терапии. В настоящее время для оптимизации задачи молекулярного фенотипирования опухоли и определения прогноза РМЖ разработано несколько алгоритмов, в основе которых лежит анализ экспрессии генов.

Прогностические модели выбора терапии рака молочной железы

Молекулярные прогностические модели для определения риска отдаленного метастазирования и прогноза эффективности планируемой химиотерапии разработаны на основе определения профиля экспрессии генов в ткани опухоли с использованием метода ПЦР в реальном времени или технологии микрочипов. Наиболее распространенными панелями, получившими международное признание клиницистов, являются платформы Oncotype DX (Genomic Health, США) и MammaPrint (Agendia, Нидерланды).

Oncotype DX

Oncotype DX представляет собой панель для определения уровня экспрессии гена 21 в ткани опухоли с целью прогноза эффективности адъювантной химиотерапии с использованием антрациклиновых схем, а также оценки риска отдаленного метастазирования в течение 10 лет у больных ранним РМЖ, получавших гормонотерапию (тамоксифен, ингибиторы ароматазы). Прогностическая платформа была разработана компанией Genomic Health Inc. (США). Пациенты, получающие адъювантную гормонотерапию, для правильной интерпретации результатов теста должны соответствовать следующим критериям:

Однако такие клинические руководства, как ASCO (American Society of Clinical Oncology, США), NCCN (National Comprehensive Cancer Network, США), ESMO (European Society of Clinical Oncology), и панель экспертов St. Gallen рекомендуют использовать панель в первую очередь при отсутствии метастазов в регионарные лимфатические узлы (NCCN допускает наличие микрометастазов до 0,2 мм).

Риск отдаленных метастазов в течение 10 лет (RS^® , recurrence score) и прогнозируемая эффективность химиотерапии оцениваются по шкале от 1 до 100 баллов, разделенной на три отрезка, характеризующих степень риска: низкий риск (1-17 баллов), умеренный (18-30 баллов) и высокий (>30 баллов). При низком риске достаточно проведение адъювантной гормонотерапии в монорежиме, при высоком - необходимо дополнительное назначение цитостатической терапии.

Mammaprint - диагностический тест для оценки риска отдаленного метастазирования у больных РМЖ стадии. Тест разработан в Институте рака (Амстердам, Нидерланды). В отличие от Oncotype DX, данная панель не оценивает потенциальную эффективность химио терапии.

Тест основан на анализе уровня экспрессии 70 генов, участвующих в процессах контроля клеточного цикла, пролиферации, инвазии, метастазирования, ангиогенеза и трансляции сигналов с использованием технологии микрочипов. По результатам оценки экспрессионного профиля опухоли пациент определяется либо в группу высокого, либо низкого риска отдаленного метастазирования в течение 10 лет.

Эксперты ESMO и St. Gallen рекомендуют использование Mammaprint для прогноза риска отдаленного прогрессирования РМЖ только I-II стадии заболевания, без метастазов в регионарные лимфатические узлы.

Другие модели

Prosigna (PAM50) - новый прогностический тест, созданный на основе панели, включающей анализ экспрессии 50 генов для определения молекулярного фенотипа опухоли и прогноза рецидивирования при РЭ + ранних стадиях РМЖ. Материалом для анализа служит парафинизированная ткань опухоли.

В настоящее время также имеются российские аналоги экспрессионных профилей для оценки как фенотипической принадлежности опухоли, так и для определения риска рецидивирования при эстроген-позитивном РМЖ I-II стадии (разработчик ООО «Гамматехнология» http://globalindexbc.com/, Россия, совместно с ЗАО «ДНК Технология»). Панель разработана на основе анализа уровня экспрессии 24 генов методом РВ-ПЦР. Метод зарегистрирован в РФ - РУ 2019/8152 от 27.02.2019 г. Его отличает высокая диагностическая эффективность - до 90% и, как следствие, узкая «серая зона», т.е. минимизируется число «неопределенных» заключений о «среднем риске рецидивирования», затрудняющих адекватный выбор тактики лечения.

В табл. 8-10 представлена сравнительная характеристика некоторых прогностических панелей для больных РМЖ.

Мониторинг процесса лечения

Мониторинг эффективности проводимой терапии играет огромную роль в формировании персонифицированного лечения больного по оптимальному соотношению польза/риск для конкретного пациента. Для этих целей исследуется плазма или сыворотка крови.

В качестве генетических маркеров используются те же показатели (мутации), что и для диагностики. Обнаружение в периферической крови циркулирующих опухолевых клеток или мутантных форм ДНК, характерных для первичной опухоли (после проведенного лечения или в процессе мониторинга терапии), свидетельствует о наступлении рецидива. Применение этих тестов позволяет обнаружить рецидив на 6-8 мес раньше их клинических проявлений, своевременно скорректировать проводимую терапию.

Для мониторинга опухолевого процесса также эффективны традиционные антигенные онкомаркеры периферической крови, получаемые методами ИФА или РИА.

В отличие от генетических маркеров, схема применения которых находится в стадии становления, для антигенных маркеров при РМЖ применяется, как правило, следующий алгоритм.

Нормы для онкомаркеров, которые целесообразно исследовать при РМЖ, представлены ниже (табл. 8-11).

Раково-эмбриональный антиген (РЭА, карциноэмбриональный антиген, Carcinoembryonic antigen, CEA)

Этот показатель повышен, по данным разных авторов, у 50-60% больных РМЖ.

СА 15-3 (углеводный антиген 15-3, СА 15-3)

Повышенный уровень колеблется у 30-60% первичных больных РМЖ. Важен для динамического наблюдения больных РМЖ.

Референсные значения для метода ИФА: для здоровых небеременных женщин 0-26,9 Ед/мл.

CA 72-4 (углеводный антиген 72-4, CA 72-4)

Повышен более чем у 30% больных РМЖ.

Референсные значения для метода ИФА: <6,9 Ед/мл. ТПА (TPA, тканевый полипептидный антиген цитокератинов 8,18,19)

Повышен у 60% при метастатических формах рака и важен для доклинического выявления рецидивов и метастазов.

Референсные значения для метода ИФА: <55 Ед/л.

CA 27.29 (тест Truquant BR, определяет белок MUC1 в сыворотке крови). Нормальные значения теста - менее 40 Ед/мл. Метод РИА. Один из немногих лабораторных тестов, имеющих высокую специфичность при РМЖ.

Циркулирующие опухолевые клетки в диагностике и мониторинге эффективности терапии при раке молочной железы

Обнаружение циркулирующих опухолевых клеток (ЦОК) в периферической крови больных РМЖ имеет большое прогностическое значение. Детекция ЦОК, как и определение уровня онкомаркеров, в большей степени актуальна для прогноза и контроля терапии при метастатическом РМЖ.

Детекция ЦОК основана на обнаружении клеток, несущих поверхностные антигенные маркеры эпителиальной ткани в циркулирующей крови. Согласно результатам исследований, детекция ЦОК (не менее 5 клеток/7,5 мл крови) является независимым негативным фактором прогноза общей выживаемости и эффективности терапии у больных РМЖ с отдаленными метастазами. Опыт показал, что анализ онкомаркеров сыворотки крови для мониторинга эффективности терапии недостаточно точный, особенно в начале лечения. Снижение количества ЦОК в периферической крови является гораздо более чувствительным индексом. Отсутствие отрицательной динамики может свидетельствовать о неэффективности выбранной схемы химиотерапии. Кроме того, ЦОК могут использоваться для определения фенотипа и чувствительности опухоли к терапии. Согласно ряду исследований, определение экспрессии HER2/neu в ЦОК при HER2/neu-негативном фенотипе опухоли может быть показанием для проведения таргетной терапии.

Оценка эффективности терапии и уровня метаболизма лекарственных средств

Множественная лекарственная резистентность

Проблема лекарственной резистентности или устойчивости опухоли к действию цитотоксических агентов крайне актуальна для больных метастатическим РМЖ после неоднократного проведения химиотерапии с использованием комбинированных схем.

Эффективность действия лекарственного препарата на клетку опухоли зависит от многих факторов:

Наиболее изученным механизмом лекарственной резистентности является механизм, связанный с выведением лекарственных средств из клетки путем активации мембранных транспортных белков семейства аденозинтрифосфат, связывающей кассеты (АСК), в основном Р-гликопротеина (MDR1), белков множественной лекарственной резистентности 1 и 2 (MRP1, MRP2) и белка резистентности РМЖ (BCRP). Эти белки были обнаружены также в клетках нормального эпителия МЖ, где их функции были связаны с выведением из клетки ксенобиотиков и токсинов. Последствием активации белков системы АСК является снижение внутриклеточной концентрации некоторых лекарственных веществ (в частности, доксорубицина) ниже порогового уровня цитостатического действия. Этот механизм считается наиболее распространенной причиной развития множественной лекарственной резистентности. В табл. 8-12 представлен список хими-отерапевтических лекарственных средств, являющихся субстратом для белков системы АСК.

Другими возможными механизмами лекарственной резистентности может быть изменение конформации микротрубочек веретена деления. Бета-единица тубулина служит сайтом связывания для паклитаксела, подавляющего полимеризацию микротрубочек, что останавливает деление клетки и активирует апоптоз. Гиперэкспрессия тубулина типа 1 приводит к резистентности к действию паклитаксела, а гиперэкспрессия тубулинов типа 1-4 связана с резистентностью к доцетакселу. С другой стороны, в ряде исследований продемонстрировано, что снижение скорости полимеризации тубулина связано с развитием резистентности к таксанам. Описаны другие механизмы и факторы, способствующие развитию лекарственной резистентности.

Дополнительную информацию может дать анализ следующих генов.

Это далеко не полный список молекулярных маркеров оценки чувствительности опухоли к лекарственной терапии. Следует отметить, что в настоящее время разрабатывается целый спектр новых методов оценки эффективности лекарственной терапии, которые находятся на стадии валидации.

Оценка системного метаболизма лекарственных средств (эффективность эндокринотерапии)

Эндокринотерапия является неотъемлемой частью комбинированного лечения эстроген-позитивного фенотипа РМЖ. В клинической практике отличаются подходы к назначению эндокринотерапии для женщин в пременопаузе и постменопаузе, особую категорию составляют женщины в пременопаузе, у которых аменорея развилась на фоне цитостатической химиотерапии. В этом случае уровень эстрогена может превышать пороговые значения постменопаузы. С целью контроля аменореи необходим мониторинг уровня циркулирующих ФСГ (фолликулостимулирующий гормон), ЛГ (лютеинизирующий гормон) и эстрадиола. Референсные значения для этих гормонов составляют 25,8-134,8 мМЕ/мл, 7,7-59 мМЕ/мл и 0-54,7 пг/мл соответственно.

Эффективность эндокринотерапии также может зависеть от активности метаболизации лекарственного препарата. Тамоксифен является пролекарством, метаболизирующимся в печени до активных метаболитов. В метаболизме тамоксифена принимают участие большое количество ферментов системы цитохрома Р450: CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6, CYP3A4 и CYP3A5. Метаболитами с наибольшей клинической активностью считаются 4-гидрокситамоксифен и 4-гидрокси-N-десметил тамоксифен (эндоксифен). Аффинитет этих двух метаболитов к рецепторам эстрогена как минимум в 100 раз выше по сравнению с тамоксифеном, но эндоксифен считается основным метаболитом, так как его концентрация в плазме в несколько раз выше по сравнению с 4-гидрокситамоксифеном. Образование эндоксифена происходит путем конверсии неактивного первичного метаболита N-десметил тамоксифена ферментами CYP2D6. Чувствительность к тамоксифену может носить индивидуальный характер, что во многом связано с индивидуальной метаболической активностью CYP2D6.

Система цитохрома Р450 (CYP) представляет собой большую и гетерогенную группу ферментов метаболизма липидов, гормонов, токсинов и лекарственных препаратов. CYP-гены отличаются значительным полиморфизмом, в силу чего скорость метаболизма кодируемых белков может варьировать от полного отсутствия до экстремально высокой. CYP2D6 принимает участие в метаболизме большинства лекарственных препаратов, включая антидепрессанты, антипсихотические лекарственные средства, анальгетики, β-адреноблокаторы и др. Вследствие выраженного полиморфизма гена CYP2D6 описано более 100 аллельных вариантов кодируемого белка, отличающихся различной метаболической активностью. Определение аллельных вариантов CYP2D6 дает возможность оценки индивидуального метаболического фенотипа пациента. Материалом для исследования является цельная кровь. В табл. 8-13 представлены различные аллельные варианты CYP2D6 с описанием их метаболической активности.

Определенную роль в выборе и контроле эффективности гормонотерапии играет не только оценка индивидуальной активности выявленных аллелей, но и анализ сочетанного генотипа аллелей, характеризующихся различной метаболической активностью. В табл. 8-14 указан метаболический фенотип пациента при сочетании аллелей с различной метаболической активностью, а также возможное влияние фенотипа на изменения клинических рекомендаций.

Тем не менее настоящие клинические исследования неубедительны в отношении влияния данных полиморфизмов на выживаемость больных при использовании антиэстрогенного препарата тамоксифена. В этой связи международные протоколы с осторожностью относятся к анализу полиморфизмов аллелей CYP2D6 для определения эффективности терапии тамоксифеном.

Таким образом, внедрение молекулярно-генетических методов исследования в онкологии, использующих современные достижения молекулярной биологии, несомненно, позволит повысить эффективность диагностики и мониторинга, а также получать новую информацию для повышения эффективности противоопухолевой терапии.

Биогенетические маркеры в дифференциальной диагностике гиперпролиферативных процессов молочной железы

В настоящее время все больше востребованы молекулярно-генетические методы исследования, однако их возможности в диагностике онкологических заболеваний еще недостаточно используются для дифференциальной диагностики.

Сложности интерпретации полученной визуальной информации о состоянии МЖ на ранних этапах развития рака связаны с неспецифичностью рентгенологических проявлений многообразных форм непальпируемого рака, что серьезно затрудняет дифференциальную диагностику.

В связи с этим клинико-лучевое исследование позволяет поставить диагноз при непальпируемых образованиях и выбрать адекватную лечебную тактику от 81 до 96%.

Молекулярно-генетические маркеры пролиферации и апоптоза повышают точность оценки биологической характеристики тканей и определения природы заболевания до начала лечения.

Одним из наиболее перспективных маркеров РМЖ является маммаглобин, экспрессия которого определяется в основном в эпителиальных клетках МЖ. При этом мРНК маммаглобина в 10 раз интенсивнее экспрессируется при злокачественных новообразованиях, чем при доброкачественных процессах. HER2/neu является рецептором эпидермального фактора роста, играющим важную роль в патогенезе некоторых агрессивных типов РМЖ, являющимся важным биомаркером для последующего назначения таргетной терапии. Рецептор-связывающий белок-7 фактора роста (ген GRB7), как и HER2/neu, гиперэкспрессируется при РМЖ. По результатам проведенных исследований выявлены критерии, позволяющие в сложных диагностических случаях при неоднозначной рентгеносонографической картине патологического очага использовать молекулярно-генетические маркеры в ткани МЖ для оценки природы заболевания.

Так, при раке отмечаются:

Злокачественные образования экспрессируют рецепторы эстрогена и прогестерона (в 66,7 и 63,7% соответственно). Не обнаружено достоверных отличий в уровне экспрессии генов рецепторов эстрогена и рецепторов прогестерона в тканях фиброаденомы и рака. При сравнении групп - нормальная ткань и рак - уровень экспрессии ESR и PRG в ткани РМЖ достоверно выше, чем в неизмененной ткани, но при сравнении с фиброаденомой и раком достоверных отличий не получено.

При раке в 14,5% случаев отмечается гиперэкспрессия HER2/neu (3+). Амплификация гена c-erbB2 наблюдается в 15,8% наблюдений рака.

Экспрессия мРНК-маммаглобина в злокачественной опухоли выше, чем при фиброаденоме или нормальной ткани МЖ.

Уровень экспрессии гена межклеточного взаимодействия ММР1 достоверно повышается в ряду «нормальная ткань-фиброаденома-рак» (3,91; 19,78 и 250,24 отн.ед. соответственно).

Таким образом, пролиферативная активность в эпителиальных клетках фиброаденом и при простой протоковой гиперплазии выше, чем в морфологически неизмененной ткани МЖ. Причем в фиброаденоме процессы пролиферации выражены больше, чем при простой протоковой гиперплазии. При оценке апоптоза выявлена обратная зависимость: при фиброаденоме среди трех групп его показатель был самый низкий.

Циклин Dl может являться маркером повышенной пролиферативной активности в эпителии фиброаденом и протоковой гиперплазии, экспрессия которого отсутствует в неизмененной ткани.

Индекс баланса пролифертивной и апоптотической активности эпителиальных клеток уменьшается в неизмененной ткани и увеличивается при фиброаденоме и простой протоковой гиперплазии.

Оценка уровней экспрессии генов при патологических состояниях МЖ по сравнению с морфологически неизменной тканью показывает следующее.

При фиброаденомах:

При раке:

При раке по сравнению с фиброаденомой:

Повышение активности этих генов, участвующих в процессах клеточной пролиферации и адгезии, вероятно, отражает особые изменения, характеризующие эти процессы в ткани МЖ, содержащей микрокальцинаты. Наблюдаемые изменения могут лежать в основе процессов начальных нарушений микроокружения клеток в ткани МЖ, что в последующем приводит к эпителиально-мезенхимальному переходу и формированию микрокальцинатов.

В целом комплексная оценка уровней экспрессии генов, показателей соотношения пролиферативной активности и апоптоза в сочетании с выявлением экспрессии циклина D1 могут быть включены в алгоритм предоперационного клинико-лучевого исследования при непальпируемых патологических образованиях МЖ для выявления выраженных нарушений регуляции клеточного цикла. Это будет способствовать раннему выявлению потенциальных предраковых состояний, возможности проводить своевременную профилактику РМЖ путем консервативного лечения, выбора оптимального объема хирургического лечения или возможного динамического наблюдения.