Персонализированная эндокринология в клинических примерах

Е.А. Трошина, В.Э. Ванушко

По данным Всемирной организации здравоохранения, заболевания щитовидной железы занимают второе место после сахарного диабета (СД) в структуре всех эндокринных нарушений. В мире прирост числа тиреоидных заболеваний составляет 5% в год. В России у 20-40% населения имеются заболевания щитовидной железы, при этом 80% из них вызваны хроническим дефицитом йода в питании.

По последним данным Росстата РФ, средний показатель заболеваемости эндемическим и другими формами нетоксического зоба среди взрослого населения в период с 2009 по 2015 г. в РФ составил 931 на 100 тыс. населения и колебался от 903 (в 2010 г.) до 978 (в 2015 г.) на 100 тыс. человек. Показатель заболеваемости эндемическим и другими формами нетоксического зоба у взрослого населения в среднем составил 144 на 100 000 человек и колебался от 133 в 2014 г. до 154 в 2009 г. Заболеваемость детского населения в возрасте от 0 до 14 лет эндемическим и другими формами нетоксического зоба составила в среднем 44 на 100 000 населения - от 40 в 2013 г. до 48 в 2011 г. Заболеваемость подростков в возрасте 15-17 лет эндемическим и другими формами нетоксического зоба за тот же период времени составила в среднем 20 на 100 000 человек и колебалась от 17 в 2014 г. до 23 в 2009 г. Заболеваемость детей от 0 до 14 лет синдромом врожденной йодной недостаточности (кретинизмом) составила в среднем 1 на 100 000 населения.

¹ В рамках гранта РНФ № 17-75-30035 «Аутоиммунные эндокринопатии с полиорганными поражениями: геномные, постгеномные и метаболомные маркеры. Генетическое прогнозирование рисков, мониторинг, ранние предикторы, персонализированная коррекция и реабилитация».

Следует учитывать, что представленные цифры отражают данные официальной статистики. При проведении многолетних контрольно-эпидемиологических исследований йододефицитных заболеваний в России показано, что фактическая распространенность диффузного нетоксического зоба у школьников 8-10 лет превышает регистрируемую в 10 раз [Федеральное государственное бюджетное учреждение (ФГБУ) Национальный медицинский исследовательский центр (НМИЦ) Минздрава России, по поручению МЗ РФ, 2000-2014 гг.].

Несмотря на широкое распространение узловых заболеваний щитовидной железы в России, частота рака щитовидной железы значительно меньше. Так, при оперативных вмешательствах на щитовидной железе рак встречается в 4,5-15,8% случаев по данным отечественных авторов и в 7,3-23,4% случаев - по данным зарубежных авторов. Такой разброс показателей связан со спецификой различных хирургических клиник и, по-видимому, не отражает истинную частоту возникновения рака щитовидной железы, в том числе в составе синдромов множественных эндокринных неоплазий (МЭН).

Заболевания щитовидной железы находятся в центре внимания как эндокринологов, так и врачей других медицинских специальностей, причем не только в силу своей распространенности, но и потому, что они очень часто проявляются тяжелыми расстройствами многих органов и систем: центральной и периферической нервной, сердечно-сосудистой, пищеварительной, костно-мышечной, репродуктивной и др. Именно по этой причине зоб, сопровождающийся изменением продукции и метаболизма тиреоидных гормонов, не может рассматриваться лишь в качестве местной патологии. Раскрытие ведущих механизмов формирования и нарушений функций щитовидной железы и прогрессирования диффузных и узловых форм зоба, их ассоциации с аутоиммунными полиэндокринными поражениями, разработка новых методов диагностики, лечения, профилактики требуют использования комплексного междисциплинарного подхода, включающего применение достижений новейших методов молекулярной генетики, клеточной биологии, иммунологии, медицинской визуализации и целого ряда других фундаментальных и клинических дисциплин.

В настоящее время ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» координирует научные исследования в ведущих центрах России, посвященные вопросам патогенеза йододефицитных заболеваний, геномных и постгеномных механизмов развития функциональной автономии и полиморфизма зоба, прогнозирования ответа на лечение, осуществляет руководство апробациями и внедрением новейших методов диагностики опухолей щитовидной железы, в том числе микрокарцином и фолликулярных аденом. Инновационные методы диагностики, такие как высокоэффективная жидкостная хромато-масс-спектрометрия, иммуноцитохимическое исследование пунктатов узловых образований, молекулярно-генетическая диагностика, позволяющая провести анализ соматических мутаций в биопсийном материале и выявить молекулярные маркеры, определяющие злокачественность узлового образования, транслируются в практику отечественного здравоохранения и позволяют своевременно выявлять нарушения функции щитовидной железы, а также проводить дифференциальную диагностику заболеваний с неопределенным злокачественным потенциалом на дооперационном этапе. Все это имеет важнейшее значение для выявления среди пациентов с сугубо йододефицитными тиреопатиями лиц с опухолевой патологией щитовидной железы и, соответственно, определения дальнейшей тактики лечения. В главе также обсуждаются клинические случаи, иллюстрирующие сочетания полиморфных заболеваний, протекающих как с поражением органов эндокринной системы, так и других органов и систем. Этиология данных заболеваний различна и зачастую до конца не известна. Объединить данные заболевания в одну группу позволяет общность некоторых звеньев патогенеза (аутоиммунное воспаление) или наличие соответствующей генетической предрасположенности к развитию аутоиммунных полигландулярных синдромов.

Ниже приведен ряд клинических наблюдений, иллюстрирующих диагностику и лечение различных заболеваний щитовидной железы, в том числе ассоциированных с различными эндокринными и неэндокринными патологиями/состояниями.

Болезнь Грейвса и эндокринная офтальмопатия

Лечение болезни Грейвса-Базедова достаточно хорошо разработано, что отражено в различных алгоритмах и гайдлайнах, в том числе и Российской ассоциации эндокринологов, и может возникнуть вопрос: о какой персонализации лечения может идти речь при трех вариантах лечения болезни Грейвса (оперативном, консервативном, радиоактивным йодом) и, по сути, одном варианте заместительной терапии гипотиреоза, который развивается после радикального лечения [препараты тироксина (Т₄) или, под большим вопросом, в экспериментальном порядке комбинированная терапия Т₄ /трийодтиронином (Т₃)]? Разве у нас есть какие-то генетические маркеры, которые позволили бы нам выбирать строго индивидуализированное лечение?

Одним из самых тяжелых ассоциированных с болезнью Грейвса поражений является так называемая эндокринная офтальмопатия (ЭОП), даже в легкой форме существенно нарушающая качество жизни, а в тяжелой - несущая непосредственную угрозу зрению. Ниже представляем историю женщины с тяжелой офтальмопатией и непростой выбор персонализированной терапии в данном случае.

Декомпрессия орбиты в системе лечения осложненной эндокринной офтальмопатии

Н.Ю. Свириденко, Я.О. Груша, И.М. Беловалова, Д.М. Исмаилова

ЭОП является наиболее частой и нередко тяжелой аутоиммунной патологией, осложняющей течение болезни Грейвса. В большинстве случаев (60%) ЭОП протекает без серьезных поражений органа зрения, хотя даже минимальные косметические изменения порой тяжело переносятся больными. Но примерно у трети больных, преимущественно курильщиков, возможно, в силу поздней диагностики как болезни Грейвса, так и ЭОП, несвоевременного или некорректного лечения, ЭОП приобретает тяжелое течение, требующее хирургического вмешательства (40-45%), направленного на восстановление зрения и устранение косметических дефектов.

Важна командная работа с больными, поскольку лечение офтальмопатии требует максимально тщательного поддержания эутиреоза (нормального содержания тиреоидных гормонов). Помимо поддержания эутиреоза, важными в лечении ЭОП в дебюте являются уменьшение продолжительности и тяжести активной ЭОП, предупреждение развития фиброза, уменьшение частоты побочных эффектов и осложнений иммуносупрессивной терапии. Основными критериями персонализации лечения являются тяжесть и активность процесса в орбитах, при этом важно помнить, что средняя и тяжелая формы ЭОП могут наблюдаться и при неактивной болезни, и вряд ли иммуносупрессивная и лучевая терапия будут эффективны. Грозным осложнением ЭОП является оптическая невропатия, которая развивается примерно у 5% пациентов и включает прогрессирующую потерю зрения, нарушение цветоощущения, появление дефектов в поле зрения, отек диска зрительного нерва. Без лечения необратимая потеря зрительных функций происходит в 30% случаев. При выраженном экзофтальме, лагофтальме, отсутствии феномена Белла, офтальмоплегии, подвывихе глазного яблока может произойти изъязвление роговицы, формирование бельма. В таких случаях лечение активной ЭОП начинают с иммуносупрессивной терапии глюкокортикоидами. Высокие дозы метилпреднизолона (пульс-терапия) рекомендуются в качестве первой линии лечения. Если в течение 2-3 нед ситуация не улучшается, а процесс в орбитах продолжает прогрессировать, единственным методом сохранения зрения является срочная декомпрессия орбит.

Декомпрессионная хирургия используется для лечения ЭОП более 100 лет. Сначала она применялась только при тяжелых осложнениях, таких как оптическая невропатия, кератопатия, рефрактерных к консервативному лечению. В последние годы декомпрессия орбиты проводится в неактивной фазе для устранения косметических и функциональных дефектов. За весь период было предложено много методик декомпрессии в целях улучшения хирургических исходов, повышения косметичности, уменьшения восстановительного периода и рисков ятрогенных осложнений и, в частности, развития косоглазия. Исследования показали, что, за исключением редких случаев, где применялись индивидуальные подходы, выбор техники хирургической декомпрессии продолжал основываться на особенностях клинических проявлений, персональном опыте хирурга и существующих в стране алгоритмах лечения. В связи с этим уменьшение величины экзофтальма, частота осложнений, развитие побочных эффектов и удовлетворенность пациентов были в основных чертах предсказуемы, сравнимы и зависели от выбора техники.

По данным клинических и экспериментальных исследований, декомпрессия двух стенок орбиты приводит к уменьшению экзофтальма на 3-6 мм и более, в связи с чем она используется наиболее часто. Удаление ретробульбарной клетчатки приводит к уменьшению экзофтальма примерно на 2-3 мм. По данным А.Ф. Бровкиной, уменьшение экзофтальма после внутренней декомпрессии составляет в среднем 5,3 мм. При эндоназальной эндоскопической декомпрессии орбиты трансэтмоидальным доступом регресс экзофтальма составляет от 3,5 до 6 мм. Улучшение зрительных функций отмечается у 82% пациентов на следующее утро после декомпрессии орбиты. Наиболее частым осложнением декомпрессии орбиты являются диплопия и косоглазие - от 15 до 74%. Диплопия, развившаяся в начале ЭОП, связана с отеком и нарушением функции экстраокулярных мышц. Иммуносупрессивная и лучевая терапия позволяют уменьшить эти проявления. Диплопия, развившаяся в неактивной фазе, связана с фиброзом и жировой дегенерацией экстраокулярных мышц и ретро-бульбарной клетчатки или рубцовыми спайками на поверхности мышц и может быть устранена только хирургически. Диплопия может быть преходящей или стойкой, проявляться только вечером при значительной зрительной нагрузке и других провоцирующих факторах или возникать при отведении глаз в определенную сторону. Постоянная диплопия или диплопия, возникающая при чтении, значительно снижают работоспособность и качество жизни. Значительно реже после операции развиваются птоз и дистопия глазного яблока.

В литературе описаны и такие редкие осложнения, как ликворея, инфекция центральной нервной системы (ЦНС), повреждение глаза или зрительного нерва, церебральный вазоспазм, травматическая невринома, повреждение тройничного нерва, внутричерепное кровоизлияние. Современные алгоритмы подразумевают костную декомпрессию орбиты и далее последовательно устранение косоглазия и диплопии, коррекцию ретракции век, эстетические вмешательства на веках и лице.

Каждое хирургическое вмешательство должно быть проведено с учетом конкретных потребностей пациента и направлено не только на предупреждение слепоты и восстановление зрительных функций, но и на эстетическую реабилитацию.

Наибольшие трудности возникают при лечении пациентов с рефрактерной ЭОП, осложненной оптической невропатией с поражением роговицы и выраженной гипотропией.

Пациентка, 64 года, поступила в отделение терапевтической эндокринологии с жалобами на постоянное двоение, выпячивание обоих глаз, боли в глазах, покраснение глаз, снижение зрения и цветоощущения.

Впервые боли в глазах, ощущение распирания глазных яблок, двоение, слезотечение стали беспокоить с июня 2012 г. Выявлен тиреотоксикоз и назначена терапия тиреостатиками. Лечилась регулярно, курение отрицает. В сентябре 2012 г. проведена терапия глюкокортикоидами (дексаметазоном по 12 таблеток в сутки с постепенным снижением дозы) с незначительным эффектом в виде уменьшения двоения. Неоднократно выполнялись ретробульбарные инъекции глюкокортикоидов с незначительным положительным эффектом от проводимой терапии.

В октябре 2013 г. впервые проведена пульс-терапия метилпреднизолоном по 500 мг внутривенно № 3 и дексаметазоном перорально с кратковременным улучшением. Начиная с марта 2014 г. метилпреднизолон вводили по следующей схеме: 500 мг внутривенно № 3; 1000 мг внутривенно № 3; 500 мг № 9; 250 мг № 9; 125 мг № 9. Между инфузиями метилпреднизолона проводилась терапия преднизолоном внутрь. Пациентка отмечала кратковременное улучшение, уменьшение экзофтальма и двоения. Суммарная доза метилпреднизолона за все время лечения составила 15 170 мг [более 15 г (!), что на сегодня не является принятой дозировкой]. На фоне терапии округлилось лицо, увеличилась масса тела на 7 кг. Хотя пульс-терапия глюкокортикоидами лучше переносится пациентами по сравнению с терапией таблетированными глюкокортикоидами, при терапии высокими кумулятивными дозами глюкокортикоидов примерно у 0,8% пациентов было отмечено развитие острого поражения печени и летальной печеночной недостаточности. Безопасной является суммарная доза метилпреднизолона менее 8 г.

Комментируя ранее проводившееся лечение, нельзя не отметить, что ни терапия дексаметазоном (из-за узкого терапевтического диапазона), ни ретробульбарные инъекции дексаметазона не являются на сегодня с позиций доказательной медицины оптимальными методами лечения, и крайне огорчает их длительное использование, несмотря на прогрессирование процесса и возникшие побочные эффекты.

16.12.2014 проведена тиреоидэктомия по месту жительства, назначен левотироксин натрия в дозе 125 мкг. При гистологическом исследовании выявлена склерозирующая микрокарцинома фолликулярного строения. При сцинтиграфии щитовидной железы от 22.01.2015 - в ложе удаленной щитовидной железы выявлены участки слабофункционирующей ткани: справа 1,2×1 см, слева 0,8×0,8 см. При исследовании крови от 21.04.2015 на фоне приема 125 мкг левотироксина натрия - тиреотропный гормон (ТТГ) - 0,57 мМЕ/л (норма - 0,23- 4,2 мМЕ/л), свободный Т₄ - 20 пмоль/л (норма - 12-22 пмоль/л). Тиреоглобулин (ТГ) - менее 0,2 нг/мл. После оперативного лечения существенной динамики со стороны глаз не произошло. Следует отметить, что обнаружение микрокарциномы железы при тиреоидэктомии по поводу болезни Грейвса - хорошо известный феномен, и, хотя такая находка, по некоторым данным, встречается чаще, чем, например, при многоузловом зобе, существенного влияния на дальнейшую тактику лечения она не оказывает, но может являться дополнительным источником эмоциональной нагрузки на больного.

В апреле 2015 г. - усиление экзофтальма, боли в глазах. По месту жительства выявлена язва роговицы. Проведена тарзорафия на левом глазу.

18.05.2015 поступила в отделение терапевтической эндокринологии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии». На момент поступления принимала левотироксин натрия в дозе 125 мкг.

Объективный статус: рост - 164 см, масса тела - 73 кг, индекс массы тела (ИМТ) - 27,14 кг/м². Кожный покров нормальной влажности и тургора. Видимые слизистые оболочки чистые. Подкожная жировая клетчатка (ПЖК) развита избыточно, распределена преимущественно по абдоминальному типу. Лимфатические узлы безболезненные при пальпации, не увеличены. В области шеи - послеоперационный рубец. Щитовидная железа не пальпируется. Сердечно-сосудистая система: артериальное давление (АД) справа - 130/80 мм рт.ст., пульс ритмичный, 72 в минуту. Область сердца не изменена, сердечные тоны ясные, шумы не выслушиваются. Периферические артерии и вены не изменены. Органы дыхания: дыхание везикулярное, проводится во все отделы, хрипов нет, частота дыхательных движений - 18 в минуту. Органы пищеварения: живот мягкий, безболезненный, печень не увеличена, селезенка не пальпируется, стул регулярный. Мочевыделительная система: мочеиспускание свободное, безболезненное, симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Локальный статус: двусторонний выраженный экзофтальм, гиперпигментация и отек век, правый глаз - симптом креста, инъекция конъюнктивы, хемоз, ограничение подвижности глазного яблока при взгляде вверх и кнаружи. Левый глаз частично расшит после тарзорафии, лагофтальм, гипотропия, язва роговицы (рис. 2.1). Лабораторно-инструментальные данные: ТТГ - 1,26 мЕД/л, ТГ - 1,51 нг/мл, антитела к ТГ - 13 МЕ/мл, глюкоза - 5 ммоль/л.

Мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) орбит от 19.05.2015: выраженное утолщение экстраокулярных мышц, апикальный синдром. Отечные и фиброзные изменения ретробульбарной клетчатки. Выпрямление зрительных нервов (рис. 2.2). Ультразвуковое исследование (УЗИ) щитовидной железы от 18.05.2015: общий объем - 1,1 мл, размер правой доли - 1,0×1,0×1,4 см, размер левой доли - 0,9×0,8×1,3 см. Структура неоднородная, эхогенность пониженная; при цветовом допплеровском картировании - васкуляризация умеренно усилена. Регионарные лимфатические узлы диаметром до 0,6 см, нормальной структуры. Заключение: состояние после субтотальной резекции щитовидной железы. Эхоструктура культи щитовидной железы характерна для аутоиммунного поражения.

Был поставлен диагноз: «Первичный гипотиреоз в исходе субтотальной резекции щитовидной железы по поводу болезни Грейвса в стадии медикаментозной компенсации. ЭОП, тяжелой степени, активная фаза, оптическая невропатия, бинокулярное двоение, кератопатия. Склерозирующая микрокарцинома в ткани удаленной железы».

Следует отметить, что микрокарцинома является случайной находкой, после ее удаления не требуется супрессивная терапия левотироксином натрия, и факт ее обнаружения никак не меняет тактику ведения. Вследствие того что опухоль была склерозирующей микрокарциномой, в дальнейшем может понадобиться более пристальное наблюдение за состоянием лимфатических узлов и уровнем ТГ.

Учитывая отсутствие эффекта от консервативной терапии, наличие оптической невропатии, поражения роговицы, пациентка была переведена в ФГБНУ «НИИ глазных болезней» для декомпрессии орбит.

При поступлении в НИИ глазных болезней острота зрения правого глаза с наилучшей коррекцией составила 1,0, левого глаза - 0,2. Внутриглазное давление правого глаза - 18 мм рт.ст., левого глаза - 39 мм рт.ст., выраженный двусторонний отек век, экзофтальм с обеих сторон. На правом глазу - ортотропия, движения незначительно ограничены в верхних отведениях, ретракция верхнего и нижнего век, лагофтальма не было. Конъюнктива незначительно гиперемирована, отечна. На роговице - монетовидные стромальные помутнения, вероятно, последствие перенесенного аденовирусного конъюнктивита. На левом глазу глазная щель частично сомкнута в наружной половине за счет межпальпебральной спайки (результата тарзорафии). Глазное яблоко отклонено книзу на 25°, подвижность выше зорной линии отсутствует. Незначительный красный хемоз, в нижней трети роговицы - стромальные помутнения (исход язвы роговицы). В хрусталике - начальные кортикальные помутнения. Зрительный нерв с обеих сторон бледно-розовый, границы четкие.

9.06.2015 на левом глазу проведена костная декомпрессия трех стенок орбиты. Окно в наружной стенке было сформировано чрескожным доступом, внутренняя и часть нижней стенки - трансконъюнктивальным. Однако ввиду отсутствия подвижности глазного яблока в верхних отведениях и феномена Белла была выполнена временная частичная тарзорафия в целях профилактики рецидива язвы роговицы. При выписке из стационара острота зрения слева составила 0,4 н/к, экзофтальм уменьшился на 5 мм, улучшились показатели периметрии и цветовой чувствительности, было достигнуто снижение внутриглазного давления до нормальных значений на режиме. Данные МСКТ после операции приведены на рис. 2.3. Эффект операции оставался стабильным в течение 1,5 мес.

Через 1,5 мес после декомпрессии на левом глазу появились признаки реактивации орбитального воспаления с развитием отека век на фоне эутиреоидного состояния. Внутривенно было введено 250 мг метилпреднизолона № 3, достигнута положительная динамика. Через 2,5 мес после декомпрессии был проведен курс лучевой терапии, суммарная очаговая доза - 15 мЗт на каждую орбиту. После проведенного лечения достигнут выраженный положительный эффект.

Спустя 8 мес после облучения по месту жительства было проведено хирургическое лечение косоглазия левого глаза (рис. 2.4). Благодаря нормализации положения глаза появилась возможность снять тарзора-фические швы без риска рецидива язвы роговицы (рис. 2.5). Пациентке также по месту жительства была выполнена экстракция катаракты методом факоэмульсификации на обоих глазах, в результате чего острота зрения на правом глазу повысилась до 1,0, на левом глазу - до 0,9. Заднекапсулярная катаракта у пациентки явилась осложнением длительной терапии глюкокортикоидами, а также лучевой терапии. При взгляде прямо двоение отсутствовало. Внутриглазное давление оставалось в пределах нормальных значений на фоне применения антиглаукомных препаратов.

В течение 2 лет послеоперационного наблюдения новых эпизодов реактивации орбитального воспаления, признаков экспозиционной кератопатии или оптической невропатии отмечено не было. У пациентки на фоне заместительной терапии левотироксином натрия в дозе 125 мкг сохранялся стойкий эутиреоз.

Обсуждение

Поражение роговицы и оптическая невропатия являются наиболее опасными, угрожающими зрению осложнениями ЭОП, которые при отсутствии своевременного лечения могут привести к стойкому снижению зрительных функций. При отсутствии эффекта от иммуносупрессивной терапии костная декомпрессия орбиты является ключевым звеном в лечении и последующей реабилитации пациентов с ЭОП. Проведение этого вмешательства возможно как в активной, так и в неактивной стадии заболевания. Методики костной декомпрессии орбиты постоянно совершенствуются. Предпочтительными методиками являются комбинированные: медиальная + нижняя или сбалансированная (медиальная + латеральная).

Данный клинический случай представляет интерес в связи с тяжелым течением рефрактерной ЭОП, которая привела одновременно к развитию язвы роговицы и оптической невропатии. На этом примере продемонстрирована необходимость определенной последовательности различных видов лечения и, в частности, хирургических вмешательств, таких как иммуносупрессивное медикаментозное лечение, костная декомпрессия орбиты с тарзорафией, лучевая терапия в активной стадии заболевания и коррекция косоглазия в стадии фиброза. В данном случае поражение роговицы в активной фазе было обусловлено несколькими факторами, главную роль среди которых сыграли увеличение нижней прямой мышцы, вторичная рестрикция кверху и, как следствие, отсутствие феномена Белла, что при наличии лагофтальма привело к язве роговицы. В то же время резко увеличенные в объеме экстраокулярные мышцы, сдавливая зрительный нерв в вершине орбиты, привели к оптической невропатии.

Поскольку ЭОП была активной, первой линией лечения стала пульс-терапия. Однако ввиду ее недостаточной эффективности были выполнены костная декомпрессия орбиты для разгрузки ретробульбарной части орбиты и тарзорафия для защиты роговицы. Эта последовательность необычна тем, что операция на веках была выполнена в активной фазе, однако она носила экстренный характер в связи с развившейся язвой. В такой ситуации данная последовательность оправдана, и именно она позволила сохранить прозрачность оптической зоны роговицы до момента наступления стадии фиброза, когда возможно проведение операций на экстраокулярных мышцах.

Tаким образом, костная декомпрессия орбиты является основным этапом сложной, зачастую многоэтапной системы реабилитации пациентов с тяжелой рефрактерной ЭОП.

Список литературы

Болезнь Грейвса и беременность

Непростым является ведение женщин с болезнью Грейвса в период беременности. В том случае, если болезнь Грейвса выявлена до беременности, задачей врача является персонализация лечения с учетом репродуктивных планов женщины, и оптимальным в таком случае будет предохранение от беременности до достижения эутиреоидного статуса и исчезновения антител к рецептору ТТГ. Но жизнь порой усложняет наши схемы лечения, как в представленном ниже клиническом примере. Также нужно учитывать, что выявление болезни Грейвса у беременной не является показанием к прерыванию беременности, а требует адекватной и своевременной коррекции тиреотоксикоза под наблюдением эндокринолога. Ниже приведен соответствующий клинический случай.

Болезнь Грейвса и беременность. Случай из практики

М.В. Алташина, Е.А. Трошина, Н.Ю. Свириденко, Н.В. Латкина

Тиреотоксикоз - клинический синдром, обусловленный негативным влиянием стойкого избытка тиреоидных гормонов на организм. Основная причина тиреотоксикоза среди лиц молодого и среднего возраста - болезнь Грейвса.

В России в качестве первого метода лечения данного заболевания наиболее часто используют терапию тиреостатическими препаратами, при этом опыт отечественной эндокринологии и данные зарубежных авторов показывают, что примерно в 70% случаев лечение болезни Грейвса должно быть радикальным (оперативное лечение или радиоактивный йод).

Ниже представлены клиническое описание пациентки, 27 лет, с болезнью Грейвса, планировавшей беременность, неоправданно длительно находившейся на консервативной терапии, и лечение тиреотоксикоза у этой больной во время беременности и в послеродовом периоде.

Болезнь Грейвса - аутоиммунное заболевание, развивающееся вследствие выработки антител к рецептору ТТГ, которые стимулируют синтез гормонов щитовидной железы и развитие синдрома тиреотоксикоза. В период беременности ее следует отличать от гестационного тиреотоксикоза и гестационного физиологического гипертиреоза, которые развиваются на фоне повышения содержания хорионического гонадотропина, имеющего структурное сходство с ТТГ и обладающего сродством к его рецепторам. У 2-3% беременных в I триместре беременности на фоне высоких концентраций хорионического гонадотропина развивается так называемый гестационный гипертиреоз, который имеет транзиторный характер и обычно протекает легче, чем тиреотоксикоз, вызванный болезнью Грейвса, но в ряде случаев (1-2%) может потребовать проведения дифференциальной диагностики.

Болезнь Грейвса, развившаяся до беременности, является противопоказанием к ее планированию, так как несет большой риск ее прерывания и осложнений, и требует строгой контрацепции. Если беременность все же наступила, ее не прерывают и продолжают на фоне проведения тиреостатической терапии. Препаратом выбора в I триместре является пропилтиоурацил, поскольку прием тиамазола может быть ассоциирован с врожденными аномалиями, развивающимися в онтогенезе, наиболее важный период которого протекает с 5-й по 10-ю неделю беременности. В связи с этим на этот срок, по возможности, прием тиреостатических препаратов рекомендуется прекратить. В случае невозможности отмены доза тиреостатических препаратов не должна превышать 20 мг тиамазола или 200 мг пропилтиоурацила. В редких случаях прием пропилтиоурацила может приводить к тяжелым гепатотоксическим реакциям, поэтому рекомендуется перевод пациенток с пропилтиоурацила на тиамазол по окончании I триместра беременности.

Уровень свободного Т₄ и свободного Т₃ поддерживается на верхней границе или незначительно выше нормы, а уровень ТТГ - на нижней границе или ниже нормы. Схема «блокируй и замещай» противопоказана, поскольку тиреостатик при этом назначают в большей дозе, что несет риск формирования зоба и гипотиреоза у плода.

Пациентка С., 27 лет, считает себя больной с ноября 2007 г., когда впервые появились сердцебиение, одышка при ходьбе, увеличился размер шеи, произошло снижение массы тела на 10 кг без изменения образа жизни и питания. При обследовании по месту жительства в феврале 2008 г.: общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови, коагулограмма - в пределах нормы; в крови: ТТГ - менее 0,0001 мЕД/л (норма - 0,25-3,5 мЕД/л), свободный Т₄ - 50,6 пмоль/л (норма - 9-20 пмоль/л), свободный Т₃ - 17,5 пмоль/л (норма - 2,5-5,5 пмоль/л), антитела к тиреопероксидазе - 44,9 МЕ/мл (норма - 1,6-19 МЕ/мл); на электрокардиограмме (ЭКГ): ритм синусовый, частота сердечных сокращений (ЧСС) - 110 в минуту. По результатам УЗИ: объем щитовидной железы - 124,6 мл, структура неоднородная, эхогенность снижена, васкуляризация усилена.

Был диагностирован диффузный токсический зоб, назначен тиамазол (Тирозол^♠) по 30 мг/сут, обзидан по 60 мг/сут. На фоне лечения самочувствие пациентки улучшилось, исчезла одышка, частота пульса пришла в норму, стала увеличиваться масса тела.

По непонятной причине врач по месту жительства не предлагал радикальный метод лечения, несмотря на значительное увеличение железы; также не был исследован уровень антител к рецептору ТТГ.

В дальнейшем, в декабре 2008 г., назначена терапия по схеме «блокируй и замещай»: тиамазол (Тирозол^♠) по 30 мг/сут, левотироксин натрия (L-Тироксин^♠) по 50 мкг/сут; в августе доза тиамазола (Тирозола^♠) уменьшена до 5 мг/сут. Однако уже в сентябре развился рецидив тиреотоксикоза, в связи с чем доза тиамазола (Тирозола^♠) увеличена до 30 мг, левотироксин натрия (L-Тироксин^♠) отменен.

На протяжении всего времени лечения пациентка регулярно контролировала концентрации ТТГ, свободного Т₄ и свободного Т₃ в крови. Результаты представлены на рис. 2.6.

Концентрация свободного Т₃ на фоне приема тиреостатиков оставалась повышенной или на уровне верхней границе нормы; концентрация свободного Т₄ быстро пришла в норму. На графике не отображена динамика содержания ТТГ в связи с тем, что на протяжении всего периода лечения концентрация ТТГ в крови или не определялась, или приближалась к нулевым значениям. Таким образом, на фоне постоянного приема тиреостатических препаратов достичь полной компенсации тиреотоксикоза не удалось.

Несмотря на очевидные показания к оперативному лечению (большой объем железы, отсутствие стойкого эффекта от консервативной терапии), молодая женщина продолжала получать тиреостатическую терапию. Кроме того, пациентка не была предупреждена о нежелательности беременности.

В октябре 2009 г. выявлена беременность сроком 4 нед, в связи с чем тиамазол (Тирозол^♠) был заменен пропилтиоурацилом (Пропицилом^♠) в суточной дозе 200 мг.

В ноябре 2009 г. для обследования была госпитализирована в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии».

При осмотре: общее состояние удовлетворительное, конституция нормостеническая. Рост - 167 см, масса тела - 74 кг, ИМТ - 26,5 кг/м². Температура тела - 36,5 °C. Щитовидная железа увеличена в размерах, деформирует контур шеи, плотной консистенции, неоднородная, безболезненная при пальпации. Сердечные тоны приглушены, ритмичные, ЧСС - 90 в минуту, АД - 100/70 мм рт.ст. В легких дыхание везикулярное, проводится во все отделы, хрипов нет.

Живот при пальпации мягкий, безболезненный во всех отделах. Пациентка предъявляла жалобы на болезненное, учащенное мочеиспускание.

При обследовании: в общем анализе крови отмечалось повышение скорости оседания эритроцитов (60 мм/ч), в общем анализе мочи - лейкоцитоз до 500 в 1 мкл, в анализе мочи по Нечипоренко - повышение лейкоцитов до 35 000 в 1 мл; в биохимическом анализе крови, коагулограмме - показатели в пределах нормы. В анализе крови: TTГ - менее 0,0001 мЕД/л (норма - 0,25-3,5 мЕД/л), свободный T₄ - 12,1 пмоль/л (норма - 9-20 пмоль/л), свободный T₃ - 15,7 пмоль/л (норма - 2,5-5,5 пмоль/л), антитела к рецептору TTГ - 28 ЕД/л (норма - менее 1 ЕД/л). На ЭKГ: ритм синусовый, ЧСС - 110 в минуту. При УЗИ щитовидной железы: объем железы - 112,1 мл, структура диффузно неоднородная, определяются выраженная слоистость и дольчатость ткани, эхогенность снижена. При цветовом допплеровском картировании - значительно усиленная васкуляризация. При УЗИ органов малого таза: беременность 8 нед.

Следует отметить, что антитела к рецепторам TTГ потенциально могут вызывать транзиторный неонатальный тиреотоксикоз у плода и новорожденного. Женщинам, у которых болезнь Грейвса была диагностирована во время беременности, или тем, кто имел ее в анамнезе, уровень антител к рецепторам ТТГ необходимо определять уже в начале беременности, а при его повышении - еще и на 22-26-й неделе гестации.

Был поставлен диагноз: «Основное заболевание: диффузный токсический зоб (II степень по рекомендациям Всемирной организации здравоохранения). Тиреотоксикоз средней степени тяжести, в стадии субкомпенсации. Беременность 8 нед».

Продолжена тиреостатическая терапия пропилтиоурацилом (Пропицилом^♠) в дозе 100 мг/сут (50 мг утром, 50 мг вечером). В последующие месяцы проводился регулярный контроль за концентрацией свободного Т₄ в крови, на основании результатов корригировалась доза препарата (рис. 2.7). В декабре 2009 г. на сроке 12 нед беременности доза была уменьшена до 50 мг/сут; в январе 2010 г. (16 нед беременности) - до 25 мг; в мае, когда срок гестации составлял 32 нед, прием тиреостатика отменен. Уровень антител к рецептору ТТГ составлял на этот момент 25 ЕД/л (норма - менее 1 ЕД/л).

С увеличением срока гестации потребность в тиреостатиках снижается. Причиной является физиологическая иммуносупрессия, на фоне чего все аутоиммунные процессы ослабляются. Именно поэтому у большинства пациенток возможна полная отмена препаратов начиная с III триместра беременности. Однако после родов рецидив болезни Грейвса практически неизбежен.

В случае если компенсация тиреотоксикоза требует назначения больших доз (более 30 мг тиамазола или 450 мг пропилтиоурацила), пациентке может быть рекомендована тиреоидэктомия. Оптимальным временем проведения является II триместр. Назначение максимальных доз тиреостатиков недопустимо в связи с вероятностью развития тяжелого гипотиреоза у плода, кроме того, при беременности не применяется схема «блокируй и замещай». Другими показаниями к оперативному лечению являются тяжелые побочные реакции на тиреостатические препараты и низкая комплаентность женщины. Прием радиоактивного йода во время беременности противопоказан.

В июне 2010 г. - роды в срок, через естественные родовые пути, масса, длина тела ребенка - в пределах нормы. В течение 2 мес кормила грудью, тиреостатические препараты не принимала.

В августе 2010 г. развился рецидив тиреотоксикоза, появились жалобы на слабость, плаксивость, сердцебиение в покое до 120 в минуту, произошло дальнейшее увеличение размеров щитовидной железы. В гормональном анализе крови: ТТГ - менее 0,0001 мЕД/л (норма - 0,25-3,5 мЕД/л), свободный T₄ - 67,3 пмоль/л (норма - 9-20 пмоль/л), свободный T₃ - 18 пмоль/л (норма - 2,5-5,5 пмоль/л). Был возобновлен прием пропилтиоурацила (Пропицила^♠) в дозе 300 мг, на фоне чего симптомы тиреотоксикоза стали менее выраженными, однако сохранялись тахикардия и слабость. Ребенок переведен на искусственное вскармливание.

Следует отметить, что применение тиреостатиков в период грудного вскармливания основано на тех же принципах, что и при беременности. Грудное вскармливание безопасно при применении тиамазола до 20-30 мг/сут или пропилтиоурацила, максимальная допустимая доза которого составляет 200 мкг/сут. Tолько в некоторых случаях при тяжелом тиреотоксикозе и потребности в больших дозах грудное вскармливание должно быть прекращено, что и произошло в описываемой клинической ситуации.

В связи с неэффективностью тиреостатической терапии было рекомендовано хирургическое лечение болезни Грейвса. В феврале 2011 г. повторно госпитализирована в отделение ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» для хирургического лечения.

При осмотре: рост - 167 см, масса тела - 76 кг, ИМT - 27,2 кг/м². Щитовидная железа значительно увеличена в размерах, деформирует контур шеи, плотной консистенции (рис. 2.8, 2.9). В легких дыхание везикулярное, проводится во все отделы, хрипов нет. Сердечные тоны приглушены, ритмичные, ЧСС - 100 в минуту, АД - 110/80 мм рт.ст. Живот при пальпации мягкий, безболезненный во всех отделах.

При исследовании: в общем анализе крови, мочи, биохимическом анализе крови, коагулограмме - показатели в пределах нормы; TTГ - 0,001 мЕД/л (норма - 0,25-3,5 мЕД/л), свободный T₄ - 8,5 пмоль/л (норма - 9-20 пмоль/л), свободный T₃ - 8,9 пмоль/л (норма - 2,5-5,5 пмоль/л) [на фоне 300 мг пропилтиоурацила (Пропицила^♠)]. На ЭКГ: ритм синусовый, ЧСС - 120 в минуту. По результатам УЗИ: объем щитовидной железы - 192,4 мл. Структура диффузно неоднородная, пониженной эхогенности; в правой доле - гипоэхогенное образование без четких контуров, размерами 1,8×1,2×1,0 см. При цветовом допплеровском картировании - умеренно усиленная васкуляризация.

При компьютерной томографии (КT) органов шеи: размеры правой доли щитовидной железы - 10,5×5×4,3 см, нижний контур заходит на 0,5 см за верхний край яремной вырезки. Размер левой доли - 11×3,8×4,5 см, нижний контур заходит на 0,3 см за верхний край яремной вырезки. Tолщина перешейка - до 1,8 см. Tкань железы диффузно неоднородной структуры (плотность - 45-50 HU). Tрахея сужена на уровне тел позвонков С_V -С_VI, не смещена. Пищевод не сужен, не смещен (рис. 2.10, 2.11).

Была осмотрена офтальмологом, патологии не выявлено.

В связи с отсутствием стойкого эффекта от консервативного лечения тиреотоксикоза, большим объемом щитовидной железы пациентке было рекомендовано хирургическое лечение болезни Грейвса. В рамках предоперационной подготовки для нормализации уровня свободного T₃ был назначен пропилтиоурацил (Пропицил^♠) в дозе 600 мг/сут, на фоне чего лишь через 1 мес была достигнута компенсация тиреотоксикоза (рис. 2.12).

17.03.2011 выполнена экстрафасциальная тиреоидэктомия. Масса удаленной щитовидной железы составила 250 г (рис. 2.13).

В послеоперационном периоде отмечались незначительная охриплость голоса, неэффективность кашлевого толчка. Симптом Хвостека был отрицательным с обеих сторон. Содержание ионизированного кальция составляло 1,07 ммоль/л (норма - 1,03-1,29 ммоль/л). Швы сняты на 8-е сутки, выписана на 11-е сутки после операции в относительно удовлетворительном состоянии на фоне приема левотироксина натрия (Эутирокса^♠) в дозе 100 мкг/сут с последующим контролем уровня TTГ через 2 мес; кальция карбоната + колекальциферола (Кальций-Д₃ Никомед^♠) по 1 таблетке 2 раза в сутки; альфакальцидола (Этальфы^♠) по 1 мкг 2 раза в сутки. Рекомендована консультация лор-врача.

Обсуждение

Особенностью данного клинического наблюдения является неоправданно длительное консервативное лечение тиреостатиками болезни Грейвса у пациентки с исходно большим объемом щитовидной железы (124,6 мл), без тенденции к уменьшению ее размеров. За 1,5 года консервативной терапии достичь полной компенсации тиреотоксикоза не удалось (на протяжении всего периода лечения ТТГ оставался ниже нормы), при попытке снижения дозы тиреостатиков развился рецидив заболевания. Кроме того, женщину не информировали должным образом о необходимости контрацепции на время приема тиреостатических препаратов, в результате чего наступила беременность. Лишь вовремя проведенная замена тиамазола (Тирозола^♠) пропилтиоурацилом (Пропицилом^♠), коррекция дозы тиреостатика и строгий медицинский контроль с отменой препарата в III триместре обеспечили благополучный исход беременности.

Через 2 мес после родов, как и ожидалось, развился рецидив тиреотоксикоза, что потребовало длительного (в течение 7 мес) приема пропилтиоурацила (Пропицила^♠) в дозе 300 мг, затем 600 мг. Женщина была прооперирована, однако за счет больших размеров щитовидной железы (объем 250 мл) вмешательство сопровождалось техническими сложностями, которых можно было бы избежать, избрав хирургический метод лечения в качестве метода выбора.

Таким образом, учитывая достаточно частую встречаемость болезни Грейвса у молодых женщин, при выявлении заболевания, а особенно при планировании беременности необходимо предварительное обсуждение всех возможных вариантов лечения. При выборе консервативной терапии болезни Грейвса важны адекватная контрацепция и предупреждение пациентки об акушерских, перинатальных рисках в случае наступления беременности и о высокой вероятности рецидива заболевания после отмены тиреостатиков. Также при выборе терапии радиоактивным йодом-131 (¹³¹I) необходимо информировать женщину о необходимости предохранения от беременности в течение 6-12 мес.

Список литературы

Болезнь Грейвса и агранулоцитоз

Диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса-Базедова) представляет собой аутоиммунное заболевание, развивающееся вследствие выработки антител к рецептору ТТГ, клинически проявляющееся поражением щитовидной железы с развитием синдрома тиреотоксикоза в сочетании с экстратиреоидной патологией (ЭОП, претибиальной микседемой, акропатией). Распространенность диффузного токсического зоба в России составляет 0,1-0,2%. В связи с невысокой эффективностью консервативной терапии (около 30% ремиссии после проведенного 12-18-месячного курса лечения) в настоящее время в мире все чаще обращаются сразу к радикальному методу лечению, преимущественно к радиойодтерапии (РЙТ). Однако в России в большинстве случаев первым этапом терапии диффузного токсического зоба по-прежнему является лечение тиреостатиками с последующим решением вопроса о радикальном лечении.

Вместе с тем лечение тиреостатиками сопряжено с различными побочными эффектами - от крапивницы, повышения печеночных ферментов и артралгии до агранулоцитоза и васкулита. Среди них наиболее опасным считается агранулоцитоз - подавление костного мозга, приводящее к снижению уровня гранулоцитов менее 500/мкл. Он может возникнуть внезапно, чаще в течение первых 3 мес после начала терапии, и является редким осложнением, возникающим всего у 0,1-0,5% всех пациентов с диффузным токсическим зобом на тиреостатической терапии.

Согласно рекомендациям Российской ассоциации эндокринологов, перед началом тиреостатической терапии рекомендуется определение исходной развернутой гемограммы с подсчетом процентного содержания пяти типов лейкоцитов, а при развитии любых фебрильных состояний, а также при фарингите и ангине рекомендуется незамедлительно исследовать лейкоцитарную формулу. Рутинное исследование общего анализа крови на фоне терапии в настоящее время не рекомендуется, предполагается при этом, что любой эндокринолог обязан быть настороженным и предупреждать пациента о риске развития агранулоцитоза. К сожалению, редкость данной патологии снижает клиническую настороженность эндокринологов, что может приводить к развитию тяжелых, жизнеугрожающих осложнений.

Болезнь Грейвса, осложненная развитием агранулоцитоза

А.И. Сазонова

Пациентка Д., 49 лет, обратилась в июле 2016 г. При поступлении: тяжелое состояние, жалобы на выраженные сердцебиения, боли в горле, охриплость голоса, поперхивание, шелушение кожи. Была госпитализирована. Из анамнеза известно, что при обследовании по поводу тахикардии в мае 2016 г. у пациентки был выявлен диффузный токсический зоб: исходно ТТГ - 0,005 мЕД/л (норма - 0,4-4,0 мЕД/л), свободный Т₄ - 44,2 пмоль/л (норма - 9-22 пмоль/л), свободный Т₃ - 14,7 пмоль/л (норма - 2,6-5,7 пмоль/л), объем щитовидной железы по УЗИ - 22 мл, антитела к рецепторам ТТГ - 33 ЕД/л (норма - менее 1 ЕД/л). Назначена терапия: тиамазол (Тирозол^♠) в дозе 10 мг по 1 таблетке 3 раза в сутки. Общий анализ крови не сдавала, о рисках терапии предупреждена не была. Через месяц после начала приема препарата отметила повышение температуры тела, боли в горле, в течение 2 нед лечилась симптоматически без эффекта. По месту жительства после получения общего анализа крови был рекомендован прием преднизолона по 20 мг/сут - без эффекта.

При поступлении выявлена ангина с некротическим поражением стенок глотки и голосовых связок. В общем анализе крови: гемоглобин - 112 г/л (норма - 117-160 г/л), лейкоциты - 1,3×10⁹/л (норма - 4,5-11×10⁹/л), гранулоциты - не определяются, тромбоциты - 323×10⁹/л (норма - 150-400×10⁹/л), скорость оседания эритроцитов - 58 мм/ч. Был диагностирован индуцированный тиамазолом (Тирозолом^♠) агранулоцитоз. Тиамазол (Тирозол^♠) был отменен, проводилась массивная антибиотико- и противовоспалительная терапия, терапия стимуляторами лейкопоэза.

Спустя 4 нед после начала лечения была выписана с улучшением состояния для дальнейшего лечения щитовидной железы. При обращении к эндокринологу в сентябре: рост - 150 см, масса тела - 44 кг, ИМТ - 19,5 кг/м². При осмотре: тремор всего тела (симптом телеграфного столба), тахикардия (ЧСС - 130 в минуту), повышенная потливость. Глазные симптомы отрицательные, признаков ЭОП нет. При обследовании: ТТГ - менее 0,0025 мЕД/л (норма - 0,4-4,0 мЕД/л), свободный Т₃ - 40,3 пмоль/л (норма - 2,6-5,7 пмоль/л), свободный Т₄ - 63,2 пмоль/л (норма - 9-22 пмоль/л). По последнему общему анализу крови: лейкоциты - 4,8×10⁹/л (норма - 4,5-11×10⁹/л), нейтрофилы абс. - 0,86×10⁹/л (норма - 1,8-7,8×10⁹/л). Пациентке назначены препараты β-адреноблокаторов [бисопролол (Конкор^♠) по 2,5- 5,0 мг/сут], рекомендована консультация радиолога и эндокринного хирурга для решения вопроса о радикальном лечении. В целях подготовки пациентки и снижения свободных фракций тиреоидных гормонов проведено четыре сеанса плазмообмена, однако это сопровождалось улучшением лабораторных показателей лишь в день проведения процедуры, на следующий день они возвращались к исходному уровню. Также отмечались сложности в подборе дозы β-адреноблокаторов: при попытке увеличения дозы в целях урежения сердцебиения отмечалась артериальная гипотония до 70/40 мм рт.ст.

В связи с отказом от проведения РЙТ была госпитализирована для хирургического лечения. Проведена предоперационная подготовка: гидрокортизон (Солу-Кортеф^♠) по 50 мг 2 раза в сутки внутривенно капельно на 200 мл изотонического раствора натрия хлорида, пропранолол (Анаприлин^♠) по 40 мг 3 раза в сутки, йод + [калия йодид + глицерол] (Люголя раствор с глицерином^♠) по 1,5 мл 3 раза в сутки в течение 10 дней. Далее проведена экстрафасциальная тиреоидэктомия. После операции назначена заместительная терапия: левотироксин натрия (L-Тироксин^♠) по 75 мкг/сут, на фоне которой через 1,5 мес ТТГ - 0,46 мЕД/л (норма - 0,4-4,0 мЕД/л), свободный Т₄ - 14,8 пмоль/л (норма - 9-22 пмоль/л). В течение 2 нед после операции пациентка продолжала принимать β-адреноблокаторы с дальнейшей их отменой. На фоне отмены ЧСС в норме.

Обсуждение

Данный клинический случай еще раз иллюстрирует необходимость учитывать риск тяжелых осложнений на фоне назначения тиреостатиков. В связи с редкостью агранулоцитоза экономически нецелесообразно регулярно исследовать общий анализ крови абсолютно всем пациентам, получающим терапию. Однако снижение гранулоцитов в крови обычно происходит постепенно, поэтому, если пациент предупрежден о такой возможности и обращается при самых первых проявлениях фарингита или лихорадки, незамедлительная отмена тиреостатика позволяет не допускать жизнеугрожающих некротических ангин и не требует применения стимуляторов лейкопоэза. Также важно принимать во внимание, что при развитии агранулоцитоза не показано назначение преднизолона - это частая ошибка эндокринологов. В данной ситуации глюкокортикоиды несколько повышают уровень лейкоцитов с помощью усиления их выхода из депо, однако они неспособны активировать костный мозг, подавленный препаратом, поэтому это не решает проблему.

В настоящее время РЙТ является приоритетным методом лечения диффузного токсического зоба при непереносимости тиреостатиков, так как ее можно проводить на фоне тиреотоксикоза без предварительной подготовки. Однако в случаях, когда РЙТ противопоказана или пациент от нее отказывается, приходится прибегать к хирургическому лечению. Операция на фоне декомпенсированного тиреотоксикоза всегда опасна развитием тиреотоксического криза, который характеризуется очень высокой летальностью. Операции на щитовидной железе стали активно практиковаться с XIX в., при этом смертность от тиреотоксического криза интраоперационно была очень высока. Она стала снижаться лишь после 1923 г., когда Henry Plummer предложил использовать препараты йода для предоперационной подготовки больных. Механизмом действия больших доз йода в данном случае является блокада синтеза тиреоидных гормонов, а также уменьшение васкуляризации железы. Тиреостатики и РЙТ появились позже, в 1942-1943 гг., однако даже после их появления вплоть до 1960-х гг. пламмерунг вместе с седативными препаратами и кортином (вытяжка надпочечников крупного рогатого скота - предшественник современных глюкокортикоидов) являлся одной из рутинно применяемых методик для медикаментозной блокады щитовидной железы перед операцией по поводу диффузного токсического зоба. В настоящее время термин «пламмерунг» основательно подзабыт в связи с его редким применением. Основной проблемой при пламмерунге является то, что в случае неполного удаления щитовидной железы неизбежны «прорыв блокады» и развитие тиреотоксического криза, поэтому необходимым условием его проведения является тотальная тиреоидэктомия в установленные сроки.

Таким образом, в случае развития агранулоцитоза рекомендуется, помимо назначения стимуляторов лейкопоэза, незамедлительно отменить тиреостатик и направить пациента на терапию радиоактивным йодом или, если радиойод по каким-то причинам не показан, провести хирургическое лечение с предварительной подготовкой: β-адреноблокаторы в целях снижения ЧСС менее 80 в минуту (пропранолол по 80-240 мг ежедневно) + йод (пламмерунг) за 10-14 дней до операции: калия йодид по 50-250 мг 3 раза в сутки (1-5 капель спиртового раствора йода) или водного раствора йода [йод + [калия йодид + глицерол] (Люголя раствор с глицерином^♠)] по 0,1-0,3 мл (3-5 капель) 3 раза в сутки.

В представленном клиническом случае, несмотря на множество прогностически неблагоприятных факторов (позднюю диагностику агранулоцитоза, развитие некротической ангины, плохой ответ на плазмообмен и β-адреноблокаторы, отказ от РЙТ), тиреоидэктомия у пациентки прошла успешно и не осложнилась развитием тиреотоксического криза. Однако ведение таких пациентов всегда сопряжено с высоким риском и требует мультидисциплинарного подхода и большого внимания со стороны врачей.

Список литературы

Рак щитовидной железы

Современные клинические рекомендации как эндокринологических, так и онкологических ассоциаций содержат четкие алгоритмы диагностики и лечения высокодифференцированного рака щитовидной железы, следуя которым, можно добиться практически полного излечения пациента.

Дифференцированный рак щитовидной железы (папиллярный и фолликулярный) составляет приблизительно 90% всех злокачественных новообразований органа и около 1% всех злокачественных опухолей человека. Вероятность того, что узловое образование является раком щитовидной железы, не превышает 4,7-5,0%. Частота выявления новых случаев составляет от 500 до 10 000 в год. В России прирост заболеваемости раком щитовидной железы составляет 8000 новых случаев в год. Рак щитовидной железы по результатам УЗИ обнаруживается у 0,5-1,3% пациентов, а при тонкоигольной аспирационной биопсии с последующим гистологическим исследованием пунктата - у 3,7-28,4%. Таким образом, основным направлением диагностики и дальнейшего наблюдения пациентов с узловым зобом является исключение злокачественности узла. Современные подходы к лечению, основанные на супрессивной терапии, оперативном вмешательстве, РЙТ, позволили достигнуть уровня общей 10-летней выживаемости 90%. Первым этапом лечения выполняется оперативное удаление первичной опухоли в объеме тиреоидэктомии, которая дополняется лимфодиссекцией при наличии регионарных метастазов. На втором этапе пациентам из умеренной и высокой группы клинического риска (при неблагоприятном гистопатологическом варианте карциномы, выходе карциномы за пределы капсулы щитовидной железы, регионарных и/или отдаленных метастазах) показана терапия радиоактивным йодом. В целях подавления секреции ТТГ в послеоперационном периоде назначают терапию левотироксином натрия в высоких дозах, степень супрессии ТТГ и длительность последней зависит от риска развития осложнений.

Несмотря на высокую эффективность сочетанного подхода к лечению, в 20% случаев рака щитовидной железы развиваются рецидивы, что у трети больных с диагностированным рецидивом приводит к неблагоприятному прогнозу. Я.Д. Хэем и соавт. провели исследование, на основании которого было установлено, что если после адекватной операции возникают рецидивы, то большинство из них обнаруживаются на шее, обычно в регионарных лимфатических узлах, однако это не влияет на показатели летальности в группе больных низкого риска.

В современной эндокринологии весьма перспективными являются разработка персонализированных подходов и прогнозирования, диагностики и лечения радиойодрезистентных дифференцированных раков щитовидной железы на основе клинико-морфологических и молекулярно-генетических предикторов, персонализация диагностики и лечения - применение мультикиназных ингибиторов клеточных рецепторов.

Имеются данные, что в 5-15% случаев дифференцированного рака щитовидной железы возникают местные и/или отдаленные метастазы, резистентные к терапии радиоактивным йодом, что значительно ухудшает прогноз выживаемости (до 10%), увеличивает риск роста уже имеющихся и возникновения новых метастатических очагов.

Дифференцированный рак щитовидной железы следует считать радиойодрезистентным при наличии одного или нескольких из следующих признаков:

Медиана выживаемости больных с радиойодрезистентными метастазами дифференцированного рака щитовидной железы составляет 2,5-3,5 года. Представляем клинический случай пациентки с дифференцированным раком щитовидной железы и радиойодрезистентными метастазами.

Радиойодрезистентный дифференцированный рак щитовидной железы

М.Ю. Юкина, Е.А. Трошина, Н.М. Платонова, П.О. Румянцев, С.П. Мясоедов

Пациентка Д., 64 года, наблюдается в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» с 2013 г. по поводу высокодифференцированного папиллярного рака щитовидной железы. Из анамнеза известно, что впервые обратилась к эндокринологу по месту жительства в 2003 г. с жалобами на повышенную потливость, утомляемость. По данным УЗИ щитовидной железы, диагностирован многоузловой зоб, узлы от 1 до 3 см. На фоне эутиреоидного состояния назначена терапия левотироксином натрия с постепенным увеличением дозы с 25 до 100 мкг/сут. В течение 3 лет не обследовалась, у эндокринолога не наблюдалась.

В 2006 г. повторно обследована, по данным УЗИ, - отрицательная динамика, рекомендовано оперативное лечение. В медучреждении по месту жительства проведена гемиструмэктомия слева. Гистологическая картина: папиллярный рак щитовидной железы без инвазии в капсулу. Рекомендована тиреоидэктомия в условиях специализированного стационара. Назначена заместительная терапия левотироксином натрия в дозе 150 мкг/сут. Рентгенография органов грудной клетки - без особенностей.

В феврале 2007 г. в специализированном стационаре, по данным УЗИ щитовидной железы, в правой доле в нижнем полюсе выявлен узел размерами 28×26×24 мм, неоднородный, с усиленной периферической васкуляризацией, в верхнем полюсе - узел 10×8 мм, по задней поверхности - узел 12×10 мм. Выполнена тотальная тиреоидэктомия без осложнений. Гистологическая картина: инкапсулированный папиллярный рак сосочкового и фолликулярного строения с инвазией в собственную капсулу и прилежащую ткань щитовидной железы. Рекомендована РЙТ. Инициирована супрессивная терапия левотироксином натрия в дозе 200 мкг/сут. Рентгенография органов грудной клетки - без особенностей.

В сентябре 2007 г. проведен курс РЙТ (йод-131, активность 70 мКи). Накопление радиофармпрепарата в виде двух очагов в проекции ложа щитовидной железы и проекции перстневидного хряща суммарно 11% от счета всего тела. По данным УЗИ шеи, справа паравазально в нижней трети шеи - участок 19 мм, подозрительный на специфические изменения. Рекомендована повторная РЙТ.

В апреле 2008 г. проведен второй курс РЙТ (йод-131, активность 30 мКи): в проекции ложа щитовидной железы в виде слабоинтенсивного очага 1% счета всего тела. Учитывая специфические изменения по данным УЗИ шеи и отсутствие накопления радиофармпрепарата, рекомендовано оперативное лечение.

В декабре 2009 г. проведено удаление пре- и паратрахеальной клетчатки шеи справа. Гистологическая картина: 14 лимфатических узлов, в одном из которых метастаз папиллярного рака. В анализе крови: ТТГ - 0,41 мЕД/л, ТГ - 0,02 нг/мл, антитела к ТГ - 18,04 МЕ/мл. КТ органов грудной клетки: картина метастатического поражения паренхимы обоих легких, лимфатических узлов корня правого легкого и средостения. Рекомендована РЙТ.

В период 2010-2012 гг. проведено три курса РЙТ (активность 81, 108, 108 мКи соответственно), при проведении пятого курса РЙТ на фоне физиологического распределения очагов патологической гиперфиксации изотопа, в том числе в проекции шеи, легких и костных структурах, не выявлено. Впервые зарегистрирована йодрезистентность. В анализе крови: ТГ - 0,46 нг/мл, антитела к ТГ - 41,24 МЕ/мл. Однако в июле 2012 г. проведен шестой курс РЙТ (активность 108 мКи), и вновь гиперфиксации радиофармпрепарата не выявлено.

В целях верификации метастатического процесса выполнена КТ органов грудной клетки, брюшной полости и забрюшинного пространства в марте 2013 г. В легких выявлены: слева в S₁-S₂ - очаг 6 мм, в S₅ - очаги 5 и 4 мм, дифференцируется множество внутригрудных лимфатических узлов размером до 15 мм. В проекции левого надпочечника - образование размером 18 мм, плотностью от -7 до 7 HU. В анализе крови: ТТГ - 0,2 мЕД/л, антитела к ТГ - 366,7 МЕ/мл. Доза левотироксина натрия увеличена до 250 мкг/сут. Рекомендовано обследование в эндокринологическом стационаре.

В июле 2013 г. пациентка впервые госпитализирована в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии». Исключена гормональная активность объемных образований надпочечников. По данным УЗИ шеи, лимфатические узлы справа в нижней трети шеи и в надключичной области до 0,5-0,8 см, в бифуркации плечеголовного ствола - размерами 1,0×0,6×0,6 см, слева паратрахеально и в нижней трети шеи за сосудами, а также в надключичной области - до 0,4-1,0 см. Установлено прогрессирование дифференцированного рака щитовидной железы. В анализе крови: ТГ - 0,1 нг/мл, антитела к ТГ - 11,47 МЕ/мл. Рекомендовано рассмотрение вопроса о назначении пациентке ингибиторов тирозинкиназы (таргетной терапии).

В мае 2014 г. в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» инициирована таргетная терапия мультикиназным ингибитором. С 2014 по 2016 г. пациентка неоднократно обследовалась в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии»: по данным КТ шеи, органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза, МРТ головного мозга, на протяжении всего периода лечения отмечалась стабилизация основного заболевания, терапия продолжается в прежнем объеме. Эпизодически, учитывая данные гормонального анализа крови, проводилась коррекция дозы левотироксина натрия (супрессивной терапии).

По результатам сцинтиграфии от апреля 2016 г. данных об очаговом остеобластическом процессе в костях скелета не получено.

По данным КТ органов грудной клетки от октября 2016 г., обнаружены таргетные очаги (согласно системе RECIST 1.1): в S₄ правого легкого - очажок максимальным размером 13 мм (TL - 13 мм), Absolute change - -0,5 мм. Ответ: стабилизация - 3,7%. Ответ: не СR и не PD.

Нетаргетные очаги: слева в S₅-S₆ - очаг 6,9 мм, справа в S₈ - 6 мм, в S₅ - кальцинат 1,2 мм; медиастинальные лимфатические узлы: нижние паратрахеальные - до 14 мм, верхние паратрахеальные - до 7 мм; бронхопульмональные лимфатические узлы - до 13 мм, бифуркационные - до 13 мм (рис. 2.14, 2.15). Общий ответ: стабилизация.

Переносимость таргетного лечения относительно удовлетворительная. Из предполагаемых побочных эффектов препарата у пациентки зафиксированы периодически возникающие гнойничковые высыпания на коже головы, лица, туловища, усиливающиеся в жаркое время года, купирующиеся приемом антигистаминных препаратов, эпизодически беспокоит диарея (до лечения страдала запорами), специфическая терапия не назначалась. На фоне лечения мультикиназным ингибитором потребовалось усиление антигипертензивной терапии, по данным ЭКГ, фиксируется атриовентрикулярная блокада I степени, незначительно удлинился интервал P-Q.

Tаким образом, это клиническое наблюдение является примером необходимости придерживаться разработанных клинических рекомендаций по ведению пациентов с узловым зобом и дифференцированным раком щитовидной железы, определяющим в том числе и тактику персонализированного подхода к лечению таких больных. По данному клиническому случаю можно сделать следующие выводы.

Список литературы

Медуллярный рак щитовидной железы

Медуллярный рак - опухоль, образующаяся из парафолликулярных клеток (C-клеток) щитовидной железы, секретирующая кальцитонин, а также раково-эмбриональный антиген, гистаминазу, простагландины, серотонин и другие пептиды. Патогенетической основой является мутация RET-протоонкогена длинного плеча хромосомы 10. При спорадических формах она носит соматический характер, а при семейной форме и синдроме МЭН 2-го типа наследуется аутосомно-доминантно. Поскольку C-клетки являются нейроэктодермальными, медуллярный рак щитовидной железы часто имеет клинические и гистологические особенности нейроэндокринных опухолей (НЭО). Это наиболее агрессивное злокачественное новообразование среди дифференцированных карцином щитовидной железы, характеризуется склонностью к рецидивирующему течению, причем чаще развивается регионарный рецидив опухоли.

В литературе описаны единичные случаи медуллярного рака щитовидной железы с эктопической продукцией адренокортикотропного гормона (АКТГ). Редкость данной патологии и многогранность клинической картины обусловливают многочисленные диагностические ошибки, приводящие к неэффективному лечению. В связи с этим считаем целесообразным поделиться собственным опытом в этой области.

Адренокортикотропный гормонпродуцирующий медуллярный рак щитовидной железы. Клинический случай

Е.И. Марова, Л.Я. Рожинская, И.А. Воронкова, О.В. Ремизов, А.И. Завалишина, К.Ю. Слащук, М.И. Давыдов, В.Ж. Бржезовский, С.С. Герасимов, А.К. Чекини, Д.К. Стельмах, М.Б. Пак

АКТГ-эктопический синдром (ЭС) - тяжелое многосимптомное заболевание, обусловленное секрецией кортикотропин-рилизинг-гормона и/или АКТГ-эктопической НЭО, увеличением продукции гормонов корковым веществом надпочечников и развитием клинической картины гиперкортицизма. АКТГ-продуцирующие опухоли различной локализации происходят из группы клеток диффузной нэйроэндокринной системы.

Гиперпродукция АКТГ усиливает в основном функции пучковой и сетчатой зон коры надпочечников, а избыточная выработка глюкокортикоидов обусловливает патогенез основных симптомов болезни: диспластического ожирения, трофических изменений кожи, артериальной гипертензии (АГ), кардиомиопатии, нарушения углеводного обмена, вторичного иммунодефицита, вторичного гипогонадизма, системного остеопороза, нефролитиаза с вторичным пиелонефритом, энцефалопатии, эмоционально-психических расстройств. Локализации первичной опухоли, продуцирующей АКТГ, разнообразны. Чаще всего встречаются бронхолегочные карциноиды (25-40% всех случаев). Второе место, по данным различных авторов, принадлежит НЭО поджелудочной железы, мелкоклеточному раку легких, карциноидам тимуса. Более редкой локализацией НЭО с АКТГ-эктопической секрецией являются щитовидная железа (медуллярный рак), надпочечники (феохромоцитома) и опухоли желудочно-кишечного тракта различной локализации. Несмотря на современные методы диагностики, от 12 до 22% случаев АКТГ-ЭС остаются без выявленной локализации опухоли.

Клинический случай

Пациентка Ф., 40 лет, в апреле 2014 г. была направлена в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» с диагнозом «эндогенный гиперкортицизм». Из анамнеза: с 2008 г. отметила постепенную прибавку массы тела, около 10 кг, на фоне соблюдения диеты достичь снижения массы тела не удавалось. Перераспределение ПЖК - по кушингоидному типу (увеличение живота, похудение конечностей), появление багровых стрий диаметром до 2 см на боковых поверхностях живота, подмышечных впадинах, внутренних поверхностях бедер. В течение последнего года пациентка отметила избыточный рост волос на лице, появление угревой сыпи. Повышение АД максимально до 220/100 мм рт.ст., на фоне приема комбинированной гипотензивной терапии без существенного эффекта. В течение 4 мес отсутствовали менструации.

Также из анамнеза известно, что в течение 5 лет (с 2009 г.) пациентка страдала диффузным токсическим зобом с развитием ЭОП тяжелой степени, принимала тиреостатическую терапию [тиамазол (Мерказолил^♠) в дозе 25 мг]. Проводилась пульс-терапия метилпреднизолоном (Метипредом^♠) и циклофосфамидом (Циклофосфаном^♠). В 2010 г. по месту жительства было проведено удаление хемодектомы в левой надключичной области.

В ноябре 2013 г., по данным УЗИ, объем щитовидной железы составил 60,6 см³, в перешейке выявлено узловое образование диаметром до 2,4 см. Пункционная биопсия не проводилась.

При обследовании в отделении нейроэндокринологии и остеопатий был подтвержден эндогенный гиперкортицизм. Клиническая картина: диспластическое ожирение, трофические изменения кожи, широкие багровые стрии, матронизм, гирсутизм, гипокалиемия, миопатический синдром, резистентная к терапии АГ, аменорея (рис. 2.16).

Лабораторные данные: повышение уровня кортизола в крови утром - до 1434 нмоль/л (норма - 123,0-626,0 нмоль/л); кортизола вечером - до 1243 нмоль/л (норма - 46,0-272,0 нмоль/л); отсутствие подавления уровня кортизола при проведении ночного подавляющего теста с 1 мг дексаметазона - кортизол 1192 нмоль/л, высокая экскреция свободного кортизола в суточной моче - до 1466,8 нмоль/сут (норма - 60-413 нмоль/сут), повышение свободного кортизола в слюне вечером до 45,5 нмоль/л (норма - 0,5-9,4 нмоль/л); повышение уровня АКТГ утром -106,5 пг/мл (норма - 7-66 пг/мл); АКТГ вечером - 90,3 пг/мл (норма - 0-30 пг/мл); гипокалиемия до 2,5 ммоль/л.

Селективный забор крови из нижних каменистых синусов (дифференциальная диагностика АКТГ-зависимого эндогенного гиперкортицизма) не проводился в связи с тяжестью состояния пациентки, была выполнена периферическая проба с десмопрессином (АКТГ: -15 мин - 123,9 пг/мл; 0 мин - 96,8 пг/мл; 15 мин - 87,8 пг/мл; 30 мин - 90,5 пг/мл; 45 мин - 97,2 пг/мл; 60 мин - 94,1 пг/мл; 90 мин - 104 пг/мл) - проба отрицательная, что свидетельствует об отсутствии центрального генеза гиперкортицизма.

Для исключения иного генеза гиперкортицизма выполнен ряд исследований. УЗИ надпочечников - данных о наличии объемных образований не получено. По результатам МРТ головного мозга данных об аденоме гипофиза не получено. При МСКТ средостения и брюшной полости с контрастным усилением данных о наличии очага АКТГ-секреции не получено. Также не было выявлено новообразований по результатам эзофагогастродуоденоскопии и колоноскопии. При остеосцинтиграфии достоверных признаков вторичного очагового поражения костей нет.

Обнаружены при УЗИ щитовидной железы: в перешейке - узловое образование с микрокальцинатами, пониженной эхогенности, выраженным интранодулярным кровотоком диаметром до 3,2 см; узловое образование в левой доле диаметром до 2 см, с нечеткими контурами, пониженной эхогенности, неоднородной структуры; метастазы в паратрахеальные и надключичный лимфатический узел слева. Проведена пункционная биопсия обоих узловых образований щитовидной железы. В мазках обнаружены полиморфные клетки злокачественного новообразования неясного гистогенеза, вероятно, эпителиального происхождения, расположенные разрозненно, в виде пластов, трабекулярных и папиллярных структур. Результат смыва иглы на определение кальцитонина - более 1945 пг/мл. Маркеры опухолевого роста - раково-эмбриональный антиген более 1500 нг/мл (норма - 0,2-4,8 нг/мл). Функция щитовидной железы - эутиреоз на фоне приема 25 мг тиамазола (Тирозола^♠) в сутки, ЭОП в неактивной стадии. Таким образом, был поставлен диагноз: «АКТГ-продуцирующий медуллярный рак с метастазами и тяжелыми проявлениями гиперкортицизма».

По данным МРТ шеи, в перешейке и медиальных отделах левой доли щитовидной железы определяется опухоль размерами до 5,5×3,0 см, которая, сливаясь с увеличенными узлами, распространяется в верхнее средостение и врастает в левую плечеголовную вену, выполняя весь ее просвет; опухолевый тромб интенсивно накапливает контрастный препарат, в его структуре определяются сосуды. Распространяясь по левой плечеголовной вене, тромб выполняет просвет верхней полой вены. Опухолевый конгломерат в средостении тесно прилежит к левой полуокружности трахеи на протяжении 5,5 см от уровня 1-го кольца, без убедительных признаков прорастания. Опухоль тесно прилежит к плечеголовному стволу. В мягких тканях шеи и клетчатке средостения определяются увеличенные лимфатические узлы размером до 2,2 см.

Для оценки распространения опухоли выполнена МСКТ шеи и средостения, уточнена топика узловых образований: образование левой доли распространяется в переднее средостение на 5,5 см ниже грудины и прорастает в плечеголовную вену, выявлено метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов (лимфатических узлов нижней трети шеи, надключичных и подключичных областей, средостения).

Проводилась симптоматическая терапия для купирования клинических проявлений гиперкортицизма: многокомпонентная гипотензивная терапия, коррекция гипокалиемии, терапия блокаторами стероидогенеза (кетоконазолом) в дозе 400-600 мг/сут.

В условиях РОНЦ им. Н.Н. Блохина была проведена бронхоскопия для оценки распространенности опухолевого процесса и было выявлено, что просвет в верхней трети трахеи, начиная от нижнего края перстневидного хряща, на протяжении 2,5 см деформирован и сужен на 2/3 диаметра. Учитывая данные МСКТ (в перешейке щитовидной железы - образование до 5,5 см, переходящее в конгломерат, с распространением в переднее средостение на 5 см ниже уровня рукоятки грудины, прорастающее в левую плечеголовную вену, с формированием тромба в верхней полой вене; множественные увеличенные лимфатические узлы размером до 2 см), принято решение о госпитализации в РОНЦ им. Н.Н. Блохина и проведении хирургического вмешательства по поводу медуллярного рака щитовидной железы.

В РОНЦ была выполнена операция (26.06.2014): стернотомия, медиастинальная лимфодиссекция, удаление тромба из верхней полой вены с ее резекцией, протезирование верхней полой вены, тиреоидэктомия с резекцией мышечной стенки пищевода, фасциально-футлярное иссечение клетчатки шеи слева (рис. 2.17). Общая кровопотеря

Ранний послеоперационный период протекал без осложнений. Анализ крови, взятый на 7-е сутки после операции, показал снижение кальцитонина до 150 пг/мл и АКTГ до 26 пг/мл.

На 12-е сутки после операции было отмечено ухудшение состояния, появились жалобы на чувство нехватки воздуха. Переведена на искусственную вентиляцию легких. Нарастание дыхательной недостаточности, увеличение отека мягких тканей лица, шеи, акроцианоз, олигоанурия. Диагностирован массивный тромбоз легочной артерии. В целях лизиса тромба введен препарат алтеплаза (Актилизе^♠) в дозе 100 мг по схеме. В дальнейшем состояние больной оставалось крайне тяжелым, отмечено усугубление полиорганной недостаточности. Начаты реанимационные мероприятия в полном объеме - без эффекта. Констатирована смерть больной.

По данным морфологического исследования, в ткани удаленной щитовидной железы - картина медуллярного рака с центральными некрозами, напоминающими комедокарциному, псаммомными тельцами и сосудистой инвазией (рис. 2.18). Во всех лимфатических узлах, взятых на исследование, метастазы медуллярного рака щитовидной железы с полным замещением лимфоидной ткани.

При иммуногистохимическом исследовании в большей части клеток выявлена интенсивная экспрессия АКТГ и кальцитонина, слабая и умеренная - соматотропного гормона (СТГ). Индекс пролиферации Ki-67 - 22%. Экспрессии кортикотропин-рилизинг-гормона выявлено не было. Исследования рецепторного статуса: реакция с антителами к рецепторам соматостатина 2-го и 3-го подтипа не отмечена. Выявлена мембранная экспрессия рецепторов соматостатина 5-го подтипа (3 балла). Получена интенсивная цитоплазматическая реакция с антителами к рецепторам дофамина 2-го типа в большей части клеток (см. рис. 2.18). Таким образом, иммуногистохимическим методом было доказано, что медуллярный рак щитовидной железы, кроме кальцитонина, секретировал АКТГ. Этим и обусловлено развитие тяжелого гиперкортицизма, повлекшее прогрессирование множественных осложнений, ставших причиной смерти.

Обсуждение

Таким образом, данный клинический случай представляет интерес ввиду редкой встречаемости медуллярного рака щитовидной железы как источника АКТГ-эктопии. Среди различных вариантов эндогенного гиперкортицизма АКТГ-ЭС является одним из наиболее сложных как в диагностическом, так и лечебном плане. Среди пациентов с медуллярным раком щитовидной железы у 0,7% встречается АКТГ-ЭС. АКТГ-ЭС в связи с метастазами медуллярного рака щитовидной железы возникает в 2,2-8% случаев.

В описанном клиническом случае трудности диагностики были связаны с сочетанием нескольких эндокринных патологий: диффузного токсического зоба с ЭОП и медуллярного рака, который стал источником развития эндогенного гиперкортицизма. Учитывая, что по данным тонкоигольной биопсии заподозрено наличие медуллярного рака щитовидной железы с эктопической продукцией АКТГ, стоит отметить несвоевременное проведение пункционной биопсии узлового образования, выявленного на начальных этапах обследования, результаты которой могли повлиять на тактику лечения и прогноз у данной пациентки. Данный диагноз был подтвержден результатами морфологического и иммуногистохимического исследований.

Ввиду длительного течения эндогенного гиперкортицизма у пациентки развилось множество осложнений, в том числе и нарушения в свертывающей системе крови, усугубленные большим объемом хирургического вмешательства и массивной кровопотерей и послужившие причиной летального исхода. Через 2 нед после проведенного хирургического лечения у пациентки развилась массивная тромбоэмболия легочной артерии, ставшая причиной смерти.

Заключение

Медуллярный рак щитовидной железы является одним из самых злокачественных видов опухолей эндокринной системы.

Большая часть этих опухолей характеризуется агрессивным течением со склонностью к раннему метастазированию и рецидивированию. Единственным возможным радикальным методом лечения как при АКТГ-ЭС, так и при медуллярном раке щитовидной железы является своевременное хирургическое вмешательство.

Именно поэтому чрезвычайно важно определение базального и стимулированного (при необходимости) уровня кальцитонина при обнаружении узлов щитовидной железы, требующих выполнения пункционной биопсии. Кроме того, при подозрении на эндогенный гиперкортицизм у пациента с опухолевой патологией щитовидной железы необходимо своевременное проведение соответствующих диагностических исследований для исключения АКТГ-ЭС.

В настоящее время проводятся многочисленные клинические исследования, подтверждающие значимый противоопухолевый эффект терапии мультикиназными ингибиторами, направленной на лечение опухолей различного гистопатологического типа. Единственным зарегистрированным тирозинкиназным (мультикиназным) ингибитором для терапии медуллярного рака щитовидной железы, в том числе применяемым для купирования гиперкортицизма в рамках АКТГ-ЭС при данной патологии, является вандетаниб. В данном случае использование тирозинкиназных (мультикиназных) ингибиторов могло бы привести к стабилизации опухолевого процесса, возможно, даже к регрессу опухоли.

Список литературы

АУТОИММУННЫЕ ПОЛИГЛАНДУЛЯРНЫЕ СИНДРОМЫ

Аутоиммунные полигландулярные синдромы (АПС) представляют собой группу заболеваний, связанных с недостаточностью одновременно двух и более эндокринных желез вследствие их аутоиммунного поражения.

АПС взрослых - АПС 2, 3 и 4-го типа (согласно клинической классификации C. Betterle et al., 2002) - являются многофакторными заболеваниями с наследственной предрасположенностью, отличаются комбинацией входящих в них эндокринных и неэндокринных патологий аутоиммунного генеза. Манифестация происходит в возрасте 20-60 лет и наиболее часто приходится на 3-4-ю декаду жизни.

Некоторыми авторами выделяется латентная форма АПС взрослых, включающая одно основное аутоиммунное эндокринное заболевание в сочетании с субклиническими нарушениями функций других эндокринных желез и/или наличием аутоиммунных маркеров поражения органов-мишеней.

В качестве диагностического критерия поиска потенциальных и субклинических форм заболевания проводится генетическое исследование в группах риска развития манифестного заболевания (поиск на наличие полиморфизмов генов, предрасполагающих к развитию аутоиммунных заболеваний: HLAB8, DR3 и DR4, CTLA4, PTPN22 и др.), а также систематическое обследование на наличие антител, патогномоничных для эндокринных и неэндокринных заболеваний - компонентов АПС, определение остаточной функции органа-мишени.

Персонализация лечения - абсолютно необходимый компонент ведения таких пациентов с учетом полиорганных поражений и лекарственных взаимодействий, что проиллюстрировано в представленных ниже клинических примерах.

Развитие аутоиммунного полигландулярного синдрома взрослых и его латентные формы на примере однояйцевых близнецов

А.А. Ларина, Е.А. Трошина

АПС представлены большим спектром аутоиммунных заболеваний и подразделяются на более редкий тип, встречающийся в детском возрасте (АПС 1-го типа), и более распространенный тип взрослых, включающий надпочечниковую недостаточность (АПС 2-го типа) или без нее (АПС 3-го типа).

Манифестация АПС 1-го типа происходит в детском возрасте, тогда как развитие АПС 2-го типа приходится на третье и четвертое десятилетия. АПС 3-го типа представляет собой сочетание аутоиммунных заболеваний эндокринных желез, развивающихся у взрослых и характеризующихся отсутствием нарушения функции коры надпочечников. В клинической картине АПС 2-го и 3-го типа отсутствуют различия, за исключением наличия в первом случае надпочечниковой недостаточности. АПС 4-го типа является редким синдромом, характеризующимся хронической первичной надпочечниковой недостаточностью в сочетании с одной или несколькими второстепенными аутоиммунными патологиями, исключая основные составляющие АПС 1-го и 2-го типа. Чаще манифестация АПС взрослых происходит с развития одного из основных компонентов синдрома (хронической надпочечниковой недостаточности, болезни Грейвса, СД 1-го типа). В редких случаях развитие заболевания начинается с изолированного появления второстепенных признаков (витилиго, алопеции).

В отделении терапевтической эндокринологии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» находился на обследовании пациент Е., 50 лет, с диагнозом АПС 2-го типа. Пациент поступил для динамического наблюдения с жалобами на общую слабость, учащение приступов удушья на фоне обострения бронхиальной астмы.

Из анамнеза заболевания известно, что надпочечниковая недостаточность у него впервые была выявлена в возрасте 27 лет. Наблюдался по месту жительства, получал заместительную терапию глюкокортикоидами с положительным эффектом [гидрокортизон (Кортеф^♠) по 30 мг/сут].

С 48 лет диагностирован СД, манифестировавший на фоне нормальной массы тела, с гликемией до 20 ммоль/л, кетоацидозом, первично в стационаре проводилась инсулинотерапия [инсулин растворимый [человеческий генно-инженерный] (Инсуман Рапид ГТ^♠¤)]. Однако при выписке назначена терапия пероральными сахаропонижающими препаратами из группы бигуанидов (метформином), которую пациент не принимал, диету соблюдал.

В возрасте 49 лет госпитализирован в отделение терапевтической эндокринологии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» с клиническими признаками декомпенсации хронической надпочечниковой недостаточности. В отделении проводилось парентеральное введение глюко-кортикоидов (гидрокортизона по 100 мг/сут) с последующим переходом на прием препаратов внутрь и коррекцией заместительной гормональной терапии. Доза глюкокортикоидов уменьшена [гидрокортизон (Кортеф^♠) по 15 мг/сут утром], добавлены препараты минерало-кортикоидов [флудрокортизон (Кортинефф^♠) по 0,1 мг/сут]. Углеводный обмен на тот момент был компенсирован, что было расценено как реакция на декомпенсацию надпочечниковой недостаточности. Рекомендован дальнейший мониторинг уровня глюкозы в крови по месту жительства.

Дополнительно известно, что пациент страдает бронхиальной астмой с 20 лет, получает терапию β-адреномиметиками (сальбутамолом), аминофиллином (Эуфиллином^♠). Других эндокринных и неэндокринных заболеваний аутоиммунного генеза ранее выявлено не было.

При последней госпитализации в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» состояние удовлетворительное. ИМТ - 25 кг/м². Кожный покров и видимые слизистые оболочки обычной окраски и влажности, чистые. АД - 110/70 мм рт.ст. По данным лабораторных исследований, в общем анализе железодефицитной анемии не выявлено. В общем анализе мочи глюкозурии, кетонурии не обнаружено. В биохимическом анализе крови: глюкоза - 5,12 ммоль/л (норма - 3,1-6,1 ммоль/л), калий - 4 ммоль/л (норма - 3,5-5,1 ммоль/л), натрий - 130 ммоль/л (норма - 120-150 ммоль/л), хлор - 104 ммоль/л (норма - 98-107 ммоль/л), кальций общий - 2,16 ммоль/л (норма - 2,10-2,55 ммоль/л), кальций ионизированный - 1,06 ммоль/л (норма - 1,03-1,29 ммоль/л), глики-рованный гемоглобин - 5,9%. Данных о нарушении натриево-калиевого, а также кальциевого обмена не выявлено. Повышения уровня гликемии на фоне отсутствия сахаропонижающей терапии также не зафиксировано. По данным гормонального исследования: ТТГ - 2,89 мЕД/л (норма - 0,25-3,5 мЕД/л), дегидроэпиандростерон-сульфат - 1,1 мкмоль/л (норма - 2,41-12,2 мкмоль/л); суточный ритм АКТГ: утро - 38,2 пг/мл (норма - 7-66 пг/мл), вечер - 17 пг/мл (норма - 0-30 пг/мл).

При исследовании серологических маркеров аутоиммунных заболеваний выявлено повышение уровня антител к тканям щитовидной и поджелудочной желез; антитела к тиреопероксидазе - 96 МЕ/мл (норма - 0-60 МЕ/мл), антитела к ТГ - 63,9 МЕ/мл (норма - 0-100 МЕ/мл), антитела к глутаматдекарбоксилазе - 1,1 МЕ/мл (норма - 0-1 МЕ/мл), антитела к β-клеткам поджелудочной железы (антитела к островковым клеткам поджелудочной железы) - 2,36 МЕ/мл (норма - 0-15 МЕ/мл), антитела к тирозинфосфатазе (IA-2) - 400 МЕ/мл (норма - 0-15 МЕ/мл), антитела к париетальным клеткам желудка (РСА) - 1,45 МЕ/мл (норма - 0-10 МЕ/мл).

При генетическом исследовании выявлен генотип повышенного риска развития АПС 2-го типа HLA II класса DR3/DR4, а именно DRB1*301-DQA1*501-DQB1*201/DRB1*04-DQA1*201-DQB1*302.

По результатам проведенных исследований у пациента Е. не выявлено данных о клинических проявлениях СД, однако можно предположить постепенное развитие позднего аутоиммунного диабета взрослых, что требует пристального наблюдения за уровнем гликемии в будущем. Также имеется риск развития первичного гипотиреоза в исходе хронического аутоиммунного тиреоидита. Манифестация обоих заболеваний в значительной мере способна повлиять на степень компенсации хронической надпочечниковой недостаточности, что требует регулярного скрининга функционального состояния органов-мишеней - щитовидной и поджелудочной желез.

Данный пациент имеет однояйцевого брата-близнеца (пациента В., 50 лет), также страдающего хронической надпочечниковой недостаточностью и обследованного в отделении терапевтической эндокринологии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии».

Из анамнеза заболевания пациента В. известно о манифестации хронической надпочечниковой недостаточности в возрасте 25 лет. Получает заместительную терапию глюкокортикоидами [гидрокортизоном (Кортефом^♠) по 30 мг/сут - 2 таблетки утром и 1 таблетка вечером], на фоне чего надпочечниковая недостаточность компенсирована. Препараты минералокортикоидов ранее не принимал.

Бронхиальная астма диагностирована с 22 лет, получает аналогичную терапию β-адреномиметиками (сальбутамолом), аминофиллином (Эуфиллином^♠). Других эндокринных и неэндокринных заболеваний аутоиммунного генеза также ранее выявлено не было.

Наследственность по аутоиммунным эндокринным заболеваниям среди прямых родственников, помимо брата-близнеца, не отягощена.

По результатам лабораторных исследований в общем анализе крови данных о железодефицитной анемии не обнаружено, в общем анализе мочи глюкозурии и кетонурии не выявлено. В биохимическом анализе крови: глюкоза - 5,08 ммоль/л (норма - 3,1-6,1 ммоль/л), калий - 5,2 ммоль/л (норма - 3,5-5,1 ммоль/л), натрий - 122 ммоль/л (норма - 120-150 ммоль/л), хлор - 98 ммоль/л (норма - 98-107 ммоль/л), кальций общий - 2,5 ммоль/л (норма - 2,10-2,55 ммоль/л), кальций ионизированный - 1,13 ммоль/л (норма - 1,03-1,29 ммоль/л), гликированный гемоглобин - 5,6%. Данных о нарушении углеводного и кальциевого обмена не выявлено. Обнаружено незначительное повышение уровня калия, показатели натрия и хлора - на нижней границе нормы. Проведена коррекция заместительной терапии, добавлены препараты минералокортикоидов [флудрокортизон (Кортинефф^♠) по 0,1 мг/сут].

По данным гормональных исследований: ТТГ - 2,42 мЕД/л (норма - 0,25-3,5 мЕД/л), дегидроэпиандростерон-сульфат - 1,16 мкмоль/л (норма - 2,41-12,2 мкмоль/л), суточный ритм АКТГ: утро - 43,1 пг/мл (норма - 7,0-66 пг/мл), вечер - 24,3 пг/мл (норма - 0,0-30,0 пг/мл).

При исследовании серологических маркеров также выявлено повышение уровня антител к ткани поджелудочной железы, однако титр антител к ткани щитовидной железы оказался в пределах референсных значений. Антитела к тиреопероксидазе - 10,8 МЕ/мл (норма - 0-60 МЕ/мл), антитела к ТГ - 10 МЕ/мл (норма - 0-100 МЕ/мл), антитела к глутаматдекарбоксилазе - 1,16 МЕ/мл (норма - 0-1 МЕ/мл), антитела к островковым клеткам поджелудочной железы - 2 МЕ/мл (норма - 0-15 МЕ/мл), антитела к IA-2-24 МЕ/мл (норма - 0-15 МЕ/мл), антитела к РСА - 3,2 МЕ/мл (норма - 0-10 МЕ/мл).

По данным генетического исследования, пациент В. имеет аналогичный своему брату-близнецу генотип HLA II класса DR3/DR4 - DRB1*301-DQA1*501-DQB1*201/DRB1*04-DQA1*201-DQB1*302.

Наличие серологических маркеров у пациента В. также свидетельствует о возможности манифестации позднего аутоиммунного диабета взрослых в будущем, что требует регулярного мониторинга за состоянием углеводного обмена.

Наличие одновременно двух аутоиммунных эндокринных заболеваний и более в составе АПС часто снижает степень компенсации и увеличивает риск осложнений заболеваний.

Систематическое обследование на остаточную функцию органа-мишени путем проведения нагрузочных тестов позволяет выделить латентные формы заболевания, прогнозируя риск развития манифестных форм АПС взрослых. Большое внимание следует уделять скринингу ближайших родственников пациентов с АПС взрослых, формированию групп риска и прогнозированию степени риска развития заболевания в этих группах, повышению уровня информированности среди данного контингента пациентов.

В крупных зарубежных исследованиях подтверждено значимое увеличение частоты встречаемости гаплотипов HLA II класса DR3-DQ2/ DR4-DQ8 у пациентов с АПС 2-го типа, присутствие которых является независимым фактором риска развития хронической надпочечниковой недостаточности.

Список литературы

Диагностика и лечение аутоиммунного полигландулярного синдрома взрослых

А.А. Ларина, О.С. Шаповальянц, Н.В. Мазурина, Е.А. Трошина

АПС являются довольно редкой патологией и представляют собой аутоиммунное поражение нескольких эндокринных желез, характеризующееся полиорганной недостаточностью. По Российской классификации выделяют два типа АПС - 1-й и 2-й.

АПС 1-го типа представляет собой моногенное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, манифестирующее в детском возрасте и характеризующееся наличием клинической триады: хронического кандидоза кожи и слизистых оболочек, гипопаратиреоза и хронической надпочечниковой недостаточности.

АПС 2-го типа является многофакторным заболеванием с наследственной предрасположенностью [ассоциация с экспрессией генов HLA II класса (DR3/DR4), CTLA-4], манифестирует чаще в возрасте 30-40 лет с преобладанием женского пола (3-4:1). Данный синдром характеризуется наличием в 100% случаев хронической первичной надпочечниковой недостаточности в сочетании с аутоиммунным поражением щитовидной железы (хронический аутоиммунный тиреоидит, или болезнь Грейвса) - синдром Шмидта и/или в сочетании с СД 1- го типа - синдром Карпентера. Другими, более редкими компонентами данного синдрома являются гипергонадотропный гипогонадизм, витилиго, алопеция, целиакия, миастения, стеаторея, пернициозная анемия.

Однако в клинической практике часты случаи, когда в зрелом возрасте выявляется сочетание нескольких аутоиммунных заболеваний при отсутствии хронической надпочечниковой недостаточности. В Российской классификации такое сочетание аутоиммунных патологий не включено в понятие АПС.

В зарубежной классификации выделяют еще два типа АПС, манифестирующих во взрослом возрасте,- 3-й и 4-й, отличающиеся от АПС 2- го типа лишь по клинической симптоматике.

Впервые данная классификация АПС была представлена Neufeld и Blizzard в 1980 г., и в ней на основании клинических данных выделялось четыре типа АПС. Модифицированная C. Betterle в 2001 г. классификация используется по настоящее время.

АПС 3-го типа представляет собой синдром, при котором развивается аутоиммунное поражение щитовидной железы (хронический аутоиммунный тиреоидит/диффузный токсический зоб/ЭОП/идиопатическая микседема) в сочетании c одним или несколькими аутоиммунными заболеваниями, исключая нарушение функции коры надпочечников и гипопаратиреоз.

Согласно оригинальной классификации Neufeld и Blizzard (1980), дополненной C. Betterle и соавт., выделяют аутоиммунное заболевание щитовидной железы в сочетании:

Наконец, АПС 4-го типа включает хроническую первичную надпочечниковую недостаточность в сочетании с одной или несколькими второстепенными аутоиммунными патологиями (такими как гипогонадизм, атрофический гастрит, целиакия, пернициозная анемия, миастения, алопеция, витилиго), исключая основные составляющие АПС 1-го и 2-го типа (кандидоз, гипопаратиреоз, аутоиммунные заболевания щитовидной железы, СД 1-го типа).

В ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» проходил обследование пациент С., 29 лет, с жалобами на повышенную потливость, ощущение дрожи во всем теле, сердцебиение, общую слабость.

Из анамнеза жизни известно о наличии хронических заболеваний, а именно мочекаменной болезни, хронического пиелонефрита, желчнокаменной болезни и хронического калькулезного холецистита. Наследственность по эндокринным заболеваниям не отягощена.

Заболевание манифестировало в 12 лет с возникновения витилиго. Пациент отметил появление участков депигментации в паховой области. Ухудшение течения витилиго - на фоне стресса в возрасте 23 лет, когда произошло распространение участков депигментации по всему телу (рубцы от ожогов, порезов и травм на шее, лице, туловище и конечностях). В возрасте 22 лет диагностирован СД 1-го типа, который манифестировал типичной клинической картиной (в течение трех предшествующих месяцев отмечались снижение массы тела, полиурия, полидипсия, развитие кетоацидоза). Исследование антител к островковым клеткам поджелудочной железы, аутоантител к инсулину, глутаматдекарбоксилазе не проводилось. После постановки клинического диагноза назначена инсулинотерапия человеческими генно-инженерными инсулинами, с 2006 г. переведен на аналоги инсулина. На момент поступления получал новорапид по 8-10 ЕД перед основными приемами пищи, левемир по 10 ЕД утром и вечером, на фоне чего отмечалась компенсация заболевания. Уровень гликированного гемоглобина - 5,7%.

С 2006 г. у пациента появились жалобы на сердцебиение, выраженную потливость, ощущение дрожи во всем теле. В 2007 г. при обращении за медицинской помощью по месту жительства диагностирован диффузный токсический зоб, назначена тиреостатическая терапия: тиамазол (Тирозол^♠) в дозе 30 мг/сут с постепенным снижением дозы в течение года до 5 мг. Далее в течение 3 лет принимал тиамазол (Тирозол^♠) в дозе 5-10 мг с периодической самостоятельной отменой препарата, на фоне чего стойкой ремиссии не отмечалось.

При поступлении в ФГУ «НМИЦ эндокринологии» объективно при осмотре отмечалось удовлетворительное общее состояние. ИМТ - 21,8 кг/м². Участки депигментации на шее, лице, туловище и конечностях. Оволосение по мужскому типу. АД - 100/65 мм рт.ст., ЧСС - 90 в минуту. Щитовидная железа увеличена, плотноэластической консистенции, смещаема, безболезненна.

При обследовании, по данным лабораторных анализов, выявлена декомпенсация тиреотоксикоза [ТТГ - 0,002 мЕД/л (норма - 0,23- 3,4 мЕД/л), свободный Т₄ - 17,4 пмоль/л (норма - 10,0-23,2 пмоль/л), свободный Т₃ - 5,8 пмоль/л (норма - 2,5-5,5 пмоль/л)], в связи с чем доза тиамазола (Тирозола^♠) увеличена с 10 до 30 мг/сут. По данным УЗИ щитовидной железы: объем - 49,5 мл, узлов нет, эхографические признаки аутоиммунного поражения щитовидной железы.

Учитывая рецидивирующий характер патологии, длительность приема тиреостатиков (3 года) и бесперспективность дальнейшей консервативной терапии, больному показано оперативное лечение. В хирургическом отделении ФГУ «НМИЦ эндокринологии» выполнена экстрафасциальная тиреоидэктомия. Подобный объем операции исключает любую возможность рецидива тиреотоксикоза. Проведение операции в меньшем объеме несет высокий риск сохранения тиреотоксикоза или отдаленного его рецидива.

В первые сутки после оперативного лечения назначена заместительная терапия левотироксином натрия (Эутироксом^♠) по 125 мкг/сут (из расчета 1,6 мкг на 1 кг массы тела), что соответствует полной заместительной дозе. Одномоментное назначение тиреоидных гормонов в указанной дозе обусловлено длительно предшествующим тиреотоксикозом и адаптированностью сердечно-сосудистой системы к высокому уровню тиреоидных гормонов.

Также в связи с развитием послеоперационного гипопаратиреоза [снижение уровня кальция общего - 1,89 ммоль/л (норма-2,15-2,55 ммоль/л), кальция ионизированного - 0,93 ммоль/л (норма - 1,03-1,29 ммоль/л); симптомы Хвостека, Труссо отрицательные] назначена терапия препаратами кальция и активными метаболитами витамина D [кальция карбонат + колекальциферол (Кальций-Д₃ Никомед^♠) по 1 таблетке 3 раза в сутки; альфакальцидол (Этальфа^♠) по 0,75 мкг 2 раза в сутки]. Учитывая возможный транзиторный характер гипокальциемии, в дальнейшем пациенту рекомендовано постепенное снижение дозы препаратов кальция и витамина D под контролем уровня кальция общего и ионизированного.

При обследовании на наличие и выраженность осложнений СД выявлена диабетическая нефропатия на стадии протеинурии [белок в суточной моче - 0,20 г/сут (норма - 0,03-0,14 г/сут)]. Скорость клубоч-ковой фильтрации (СКФ) (по MDRD) - 110 мл/мин/1,73 м². При офтальмологическом осмотре выявлена непролиферативная стадия диабетической ретинопатии обоих глаз.

Учитывая небольшую длительность СД (7 лет), тщательный контроль за показателями уровня гликемии (гликированный гемоглобин - 5,7%), отсутствие артериальной гипертонии, несоответствие степени поражения глаз и степени поражения почек (непролиферативная ретинопатия обоих глаз и выраженная протеинурия), можно предположить наличие аутоиммунного компонента в поражении почек.

По месту жительства у пациента также диагностирован хронический аутоиммунный гепатит, при обследовании в ФГУ «НМИЦ эндокринологии» достоверных данных об этом не получено.

Учитывая наличие множественной аутоиммунной патологии, проведено дообследование на наличие других компонентов АПС. В целях оценки функции коры надпочечников проведено исследование экскреции свободного кортизола в суточной моче, снижения уровня кортизола не выявлено. При обследовании на наличие целиакии маркеры заболевания целиакии - антитела к глиадину и тканевой трансглутаминазе - не обнаружены.

Проведено молекулярно-генетическое исследование, у пациента выявлены гаплотипы - HLA II класса - DRB1*01, DRB1*0404, DQA1*0101, DQA1*0301, DQB1*0501, DQB1*0302. Присутствие гаплотипов DQA1*0301, DQB1*0302 и в особенности DRB1*0404 является предиктором развития аутоиммунной хронической надпочечниковой недостаточности независимо от наличия СД 1-го типа. В связи с этим пациенту рекомендовано ежегодное исследование уровня свободного кортизола в суточной моче.

При обследовании в 2009-2010 гг. по поводу бесплодия в спермограммах пациента выявлена астенотератозооспермия. При обследовании в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии»: тестостерон - 23,6 нмоль/л (норма - 11-33,5 нмоль/л), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) - 3,6 ЕД/л (норма - 1,6-9,7 ЕД/л), лютеинизирующий гормон (ЛГ) - 5,7 ЕД/л (норма - 2,5-11 ЕД/л). Консультирован урологом-андрологом, который, ввиду отсутствия возможности исключить развитие в дальнейшем первичного гипергонадотропного гипогонадизма в рамках АПС, рекомендовал использование вспомогательных репродуктивных технологий.

Таким образом, учитывая отсутствие хронической надпочечниковой недостаточности, был поставлен следующий клинический диагноз: «АПС 3-го типа, состояние после тиреоидэктомии по поводу болезни Грейвса. Первичный гипотиреоз, медикаментозная компенсация. Послеоперационный гипопаратиреоз. СД 1-го типа, тяжелого течения, компенсация. Диабетическая непролиферативная ретинопатия обоих глаз. Диабетическая нефропатия на стадии протеинурии. Витилиго. Первичное бесплодие. Мочекаменная болезнь, хронический пиелонефрит, ремиссия. Желчнокаменная болезнь - хронический калькулезный холецистит».

В приведенном клиническом случае описано развитие болезни Грейвса и СД 1-го типа в рамках АПС 3-го типа.

Редко, когда манифестация АПС происходит с одновременного развития двух аутоиммунных заболеваний и более, чаще при АПС наблюдается манифестация одного заболевания: хронической первичной надпочечниковой недостаточности (болезни Аддисона), хронического аутоиммунного тиреоидита Хашимото, болезни Грейвса или СД 1-го типа. По данным зарубежных исследований, клинические проявления диффузного токсического зоба и СД 1-го типа часто предшествуют манифестации надпочечниковой недостаточности в рамках развития АПС взрослых.

Подсчитано, что у пациентов, имеющих одно аутоиммунное заболевание, в 25% случаев в течение жизни происходит развитие второго. А у пациентов с болезнью Аддисона манифестация других аутоиммунных заболеваний происходит в 50% случаев. Установлено, однако, что при наличии изолированного хронического аутоиммунного тиреоидита последующее развитие клинической картины АПС происходит у пациентов только в 1% случаев.

В редких случаях развитие заболевания начинается с изолированного появления второстепенных признаков (таких как витилиго, пернициозная анемия, овариальная дисфункция, алопеция, хронический атрофический гастрит). В описанном клиническом случае развитие заболевания началось именно с витилиго. Этиология и патогенез витилиго (рис. 2.19) сложны и окончательно не установлены и чаще всего носят мультифакториальный характер.

Необходимо информировать пациентов о возможности присоединения в течение жизни других аутоиммунных заболеваний - компонентов АПС, в первую очередь, хронической надпочечниковой недостаточности. На доклиническом этапе, при наличии нормальных или пограничных показателей уровня свободного кортизола в суточной моче или утренней крови, возможно проведение нагрузочных тестов с синтетическим аналогом АКТГ-тетракозактидом (Синактеном депо^♠). Для своевременного выявления СД необходим регулярный контроль за уровнем гликемии и при необходимости проведение стандартного перорального теста толерантности к глюкозе. Для оценки функции щитовидной железы проводится исследование уровня ТТГ, при необходимости уровней свободных Т₄ и Т₃.

В целях верификации факторов риска развития тех или иных компонентов АПС возможно исследование серологических маркеров: аутоантител к тиреопероксидазе и рецептору ТТГ, островковым клеткам поджелудочной железы и глутаматдекарбоксилазе, антител к тканевой трансглутаминазе (anti-tTGIgA), глиадину.

Принимая во внимание желание пациента иметь детей, рекомендовано генетическое консультирование. Однако особое значение имеет генетическое консультирование семьи пациента и информирование о риске рождения больного ребенка при АПС 1-го типа, так как он имеет аутосомно-рецессивный тип наследования.

Терапия отдельных компонентов АПС не отличается от таковой при изолированном заболевании, однако необходимо учитывать некоторые особенности лечения. Суточная доза препаратов при терапии глюкокортикоидами обычно составляет не более 30 мг/сут; при терапии минералокортикоидами - от 50 мкг 3 раза в неделю до 200 мкг/сут.

При одновременном выявлении надпочечниковой недостаточности и первичного гипотиреоза в первую очередь назначают терапию минерало- и глюкокортикоидами, поскольку тиреоидные гормоны способны вызывать декомпенсацию хронической надпочечниковой недостаточности, усиливая метаболизм глюкокортикоидов в печени. С другой стороны, при декомпенсированной хронической надпочечниковой недостаточности может отмечаться компенсаторное транзиторное повышение ТТГ, не требующее начала терапии левотироксином натрия (L-Тироксином^♠). У пациентов с СД 1-го типа тенденция к учащению гипогликемических состояний, необходимость уменьшения доз инсулина на фоне прежней физической активности и привычного питания часто являются первыми признаками манифестации хронической надпочечниковой недостаточности. По мере компенсации глюкокортикоидной недостаточности потребность в инсулине у таких пациентов возрастает.

Таким образом, при наличии у пациентов одного аутоиммунного заболевания необходимо проведение комплексного обследования для исключения других проявлений АПС.

Данный клинический случай описывает пациента с АПС 3-го типа с манифестацией витилиго в раннем возрасте и последующим развитием СД 1-го типа и болезни Грейвса. Помимо этого, у пациента можно предположить аутоиммунную природу в развитии первичного бесплодия и прогрессирующем течении диабетической нефропатии.

Список литературы

Латентные формы аутоиммунного полигландулярного синдрома

В настоящее время наряду с манифестной формой заболевания выделяют неполную (латентную) форму АПС, которая подразделяется на субклиническую и потенциальную. Субклиническая форма представляет собой наличие одного аутоиммунного заболевания в сочетании с одним серологическим маркером других основных составляющих АПС, а также субклиническим нарушением функции второго органа-мишени. Потенциальная форма включает наличие одного аутоиммунного заболевания с аутоиммунными маркерами поражения других органов-мишеней, но без нарушения их функций.

Латентные формы данного заболевания встречаются гораздо чаще, чем клинически манифестировавшее заболевание [по данным Betterle C. et al. (2004), заболеваемость данными формами составляет 100 на 100 тыс. населения]. При этом заболеваемость манифестными формами АПС 2-го типа в популяции составляет 1,4-4,5 на 100 тыс. населения.

Необходимо помнить, что врач не только проводит лечение пациента, но и составляет план профилактических мероприятий при АПС. Примеры такого персонализированного планирования представлены ниже.

Латентные формы аутоиммунного полигландулярного синдрома взрослых

А.А. Ларина, Е.А. Трошина

В отделении терапии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» находилась на обследовании пациентка Б., 34 лет, поступившая с жалобами на выраженную общую слабость, снижение АД до 80/60 мм рт.ст., учащенное сердцебиение, гиперпигментацию кожного покрова, пристрастие к соленой пище. Наследственность пациентки по эндокринным заболеваниям не отягощена. В анамнезе отсутствовали контакты с больными туберкулезом, пациентка не переносила тяжелых инфекционных заболеваний и больших кровопотерь.

Жалобы на гиперпигментацию кожи лица впервые появились 5 лет назад. При обследовании уровни ТТГ, альдостерона, кортизола крови и свободного кортизола в суточной моче находились в пределах референсных значений. Исследование серологических маркеров аутоиммунных заболеваний эндокринных желез не проводилось. В дальнейшем не обследовалась. В течение последующих лет отмечала постепенное ухудшение состояния: сохранение гиперпигментации кожного покрова с усилением в весенне-летний период. В предшествующие полгода до госпитализации отметила резкое потемнение кожи по всему телу, сильные головные боли, резкую слабость, снижение АД. При повторном обследовании по месту жительства выявлено повышение уровня АКТГ крови до 214 нг/мл (норма - 7,9-66,0 нг/мл). Показатели кортизола крови и свободного кортизола в суточной моче, альдостерона, водно-электролитного обмена соответствовали норме. В дальнейшем отмечалось нарастание в динамике уровня АКТГ до 283 нг/мл (норма - 7,9-66,0 нг/мл). При МРТ головного мозга убедительных данных о микроаденоме гипофиза не получено. При УЗИ патологии надпочечников выявлено не было. Диагностирована хроническая железодефицитная анемия.

При госпитализации в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» - состояние средней степени тяжести. ИМТ - 24,4 кг/м². Кожный покров и видимые слизистые оболочки гиперпигментированы, желтушны.

АД - 80/60 мм рт.ст. По данным лабораторных исследований: кортизол в крови (утро) - 77,8 нмоль/л (норма - 123-626 нмоль/л), свободный кортизол в суточной моче - 48 нмоль/сут (норма - 60-413 нмоль/сут), АКТГ в крови (утро) - 1619 пг/мл (норма - 7-66 пг/мл), дегидроэпиандростерон-сульфат - 0,08 мкмоль/л (норма - 2,68-9,23 мкмоль/л).

В отделении проводилось парентеральное введение глюкокортикоидов [гидрокортизона (Солу-Кортефа^♠)] с последующим переходом на прием внутрь [преднизолон в дозе 7,5 мг/сут (5 мг утром и 2,5 мг вечером) в сочетании с кортизоном (Кортизона ацетатом^♠¤) в дозе 25 мг в обед]. К терапии добавлены минералокортикоиды [флудрокортизон (Кортинефф^♠) в начальной дозе 50 мкг с последующим увеличением до 100 мкг/сут]. На фоне данной терапии состояние пациентки стабилизировалось, исчезла общая слабость, нормализовались показатели АД.

Учитывая аутоиммунную природу развития первичной надпочечниковой недостаточности, проведено дообследование на наличие других аутоиммунных заболеваний. Выявлено повышение титра аутоантител к тиреопероксидазе - 557 МЕ/мл (норма - 0-60 МЕ/мл), аутоантител к ТГ - 250 МЕ/мл (норма - 0-115 МЕ/мл) и аутоантител к глутаматде-карбоксилазе - 1,5 МЕ/мл (норма - отрицательно). В связи с этим проведено исследование функции щитовидной железы и показателей углеводного обмена. Уровень глюкозы в крови натощак и по данным орального глюкозотолерантного теста находился в пределах референсных значений. Показатели ТТГ, свободного Т₄ и свободного Т₃ - в пределах нормы. Наличие серологических маркеров аутоиммунных заболеваний эндокринных желез свидетельствует о возможности манифестации первичного гипотиреоза и СД аутоиммунного генеза в будущем. Таким образом, у пациентки имеется потенциальная форма АПС 2-го типа, в связи с чем ей рекомендовано ежегодное обследование функции щитовидной железы и показателей углеводного обмена.

У пациентов с одним аутоиммунным заболеванием важно выявление факторов риска развития других компонентов АПС, так как манифестация компонентов АПС может протекать в более тяжелой форме, чем при изолированном варианте заболевания, уменьшая степень компенсации и увеличивая риск осложнений основного заболевания.

Определение латентных форм АПС взрослых осуществляется по наличию аутоантител к органам-мишеням и исследованию их остаточной функции. Патогномоничным для первичной надпочечниковой недостаточности является наличие аутоантител к 21-гидроксилазе и ткани коры надпочечников (встречающихся в 85-96% случаев), для аутоиммунного гипотиреоза - аутоантител к тиреопероксидазе; наличие антител к рецептору ТТГ характерно для болезни Грейвса, аутоантител к островковым клеткам поджелудочной железы и глутаматдекарбоксилазе - для СД 1-го типа; при наличии целиакии выявляются антитела к глиадину (тест более чувствителен), эндомизию (IgA и IgG) и тканевой трансглютаминазе (IgA) (тест более специфичен).

Также исследование аутоантител позволяет уменьшить гипердиагностику АПС (так, при декомпенсации хронической надпочечниковой недостаточности отмечается транзиторное повышение уровня ТТГ при отсутствии антител к тиреопероксидазе, что в клинической практике часто расценивается как проявление АПС).

На стадии выявления циркулирующих аутоантител возможны нарушения функции органов-мишеней. Систематическое обследование на предмет остаточной функции органа-мишени путем нагрузочных тестов позволяет выделить потенциальную и субклиническую формы заболевания, прогнозируя риск развития манифестных форм АПС взрослых. Прогнозированию развития АПС взрослых также способствует исследование локусов генов HLA-системы и CTLA-4 в группах риска развития АПС.

Раннее выявление и своевременное лечение компонентов АПС в некоторых случаях являются ключевыми, позволяя избежать тяжелых осложнений, и способствуют улучшению качества и продолжительности жизни больных.

Список литературы

Особенности течения аутоиммунного полигландулярного синдрома взрослых

Е.А. Трошина, Н.В. Молашенко, М.С. Чукалина (Михина), Е.М. Орлова, Л.С. Созаева, S.H. Eystein, L. Breivik

АПС - это первичное аутоиммунное поражение двух периферических эндокринных желез и более, приводящее к их недостаточности, часто сочетающееся с различными органоспецифическими неэндокринными заболеваниями. Пациенты с данной патологией нуждаются в пожизненной заместительной терапии и динамическом наблюдении эндокринологами и смежными специалистами для контроля за эффективностью лечения и выявления новых компонентов данного синдрома. В статье представлен клинический случай одного из вариантов течения АПС 1-го типа, затрагиваются вопросы преемственности детских и взрослых эндокринологов и смежных специалистов.

АПС 1-го типа чаще встречается в практике детского эндокринолога, так как в среднем пик манифестации данного заболевания - 12 лет. Для данной патологии характерна классическая триада Уайтекера: сочетание недостаточности паращитовидных желез и первичной надпочечниковой недостаточности с кожно-слизистым кандидозом. АПС 1-го типа - моногенное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, в основе которого лежит нарушение структуры гена аутоиммунного регулятора (AIRE). Белок «аутоиммунный регулятор», являющийся продуктом этого гена, относится к группе транскрипторных факторов и, предположительно, участвует в регуляции аутоиммунного ответа.

На сегодняшний день описано более 70 мутаций в гене AIRE. Наиболее частой в российской популяции, так же как и в финской, является мутация R257X в 6-м экзоне гена AIRE (замена цитозина тимином в положении 769, что приводит к замене аргинина стопкодоном), таким образом, образуется укороченный белок, не выполняющий нормальную функцию.

АПС 1-го типа с относительно высокой частотой встречается в финской популяции (1:25 000), среди иранских евреев (1:9000) и сардинцев (1:14 000), что связано с длительной генетической изолированностью данных народов, с одинаковой частотой встречается как у женщин, так и у мужчин.

Клинические проявления при АПС-1, сроки их появления и степень выраженности значительно варьируют. В большинстве случаев манифестация происходит со слизисто-кожного кандидоза, развивающегося в первые несколько лет жизни, при этом наблюдается поражение слизистых оболочек полости рта, половых органов, а также кожи, ногтевых валиков, ногтей. Кроме классической триады, среди эндокринных нарушений могут встречаться первичный гипогонадизм, первичный гипотиреоз в исходе аутоиммунного тиреоидита СД 1-го типа, а также ряд неэндокринных аутоиммунных заболеваний (табл. 2.1).

Стоит отметить, что существуют случаи манифестации заболевания не только компонентами классической триады, но более редкими проявлениями, такими как СД 1-го типа, дисплазия зубной эмали, синдром мальабсорбции.

В статье освещена важность преемственности детских и взрослых эндокринологов и других специалистов на примере пациента с АПС 1-го типа, манифестация заболевания которого произошла в возрасте 4 лет, а также тактические недостатки и ошибки в его ведении.

Пациент Х., 25 лет, житель Республики Ингушетия, обратился в отделение терапии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» с жалобами на периодическую выраженную слабость, головные боли, боли в области сердца, сопровождающиеся онемением губ и пальцев левой руки, жжение по ходу пищеварительного тракта при приеме горячей пищи. Данное обращение стало третьим. Из анамнеза известно, что с 4-летнего возраста пациента беспокоят изменения ногтевых пластинок (онихомикоз). В 13 лет развилась клиническая картина надпочечниковой недостаточности - появились рвота, сильная слабость, кратковременные потери сознания, задержка роста. С вышеуказанными жалобами пациент обратился к эндокринологу по месту жительства, был госпитализирован в стационар, в ходе обследования диагностирована первичная надпочечниковая недостаточность, начата заместительная терапия преднизолоном (1 таблетка, 5 мг/сут) и флудрокортизоном (Кортинеффом^♠) (1/2 таблетки, 0,05 мг/сут). На фоне лечения состояние пациента улучшилось. В 2004 г. пациенту в связи с ухудшением самочувствия (стали беспокоить рвота, слабость, головные боли, потемнение кожного покрова, выпадение волос) доза преднизолона была увеличена до 10 мг/сут, флудрокортизона (Кортинеффа^♠) - до 1 таблетки в сутки. В последующем пациент самостоятельно повысил дозу преднизолона до 6 таблеток в сутки. Обучение пациента по коррекции дозировок препаратов не проводилось.

В сентябре 2008 г., в возрасте 19 лет, впервые был госпитализирован в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» с жалобами на прибавку массы тела (7 кг за 3 мес), появление стрий синюшного цвета на коже живота, поясничной области, зудящие высыпания на коже груди и конечностей, деформацию ногтевых пластинок рук и ног, снижение зрения, отеки стоп, боли в позвоночнике. Результаты лабораторных и инструментальных исследований, консультации специалистов представлены в табл. 2.2. В ходе инструментальных исследований были выявлены осложнения неадекватной глюкокортикоидной терапии (гастропатия и остеопороз), доза преднизолона была снижена до 7,5 мг/сут (5 мг утром и 2,5 мг в обед), флудрокортизона (Кортинеффа^♠) - до 0,05 мг/сут. В связи с диагностированным стероидным остеопорозом (Z-критерии в L_I-L_IV -3,8) рекомендован прием комбинированных препаратов кальция и витамина D. Данных о гипопаратиреозе, гипогонадизме в ходе госпитализации не получено.

В 2011 г. пациент с группой ожирения повторно поступил в отделение терапии с жалобами на слабость, снижение зрения, выпадение волос; данные симптомы по месту жительства расценены как декомпенсация надпочечниковой недостаточности, доза преднизолона была увеличена до 20 мг. Данные клинического, биохимического и гормонального анализов крови, инструментальные и лабораторные исследования представлены в табл. 2.2. По результатам исследований, учитывая данные эзофагогастродуоденоскопии, отсутствие абсолютных показаний к увеличению дозы преднизолона по месту жительства, доза препарата была снижена до 15 мг/сут, рекомендовано постепенное снижение дозы в амбулаторных условиях до 5-10 мг, флудрокортизон (Кортинефф^♠) по 0,05 мг, в связи с положительной динамикой денситометрии рекомендован профилактический прием препаратов кальция.

В 2013 г. вновь планово госпитализирован в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии». На момент госпитализации пациент принимал преднизолон по 12,5 мг/сут однократно утром, флудрокортизон (Кортинефф^♠) по 0,05 мг/сут утром.

При осмотре: невысокий рост пациента (157 см), бледно-розовые стрии на боковых поверхностях живота, ногти на руках и ногах исчерчены, утолщены и деформированы (рис. 2.20), волосяной покров головы - диффузная алопеция (рис. 2.21). В ротовой полости отмечается гипоплазия зубной эмали (рис. 2.22). Язык обложен белым налетом. Пациент состоит в браке, воспитывает троих детей (все девочки).

Tаким образом, в ходе обследования на основании выполненного биохимического анализа, а именно нормальных показателей фосфорно-кальциевого обмена, вновь исключено наличие гипопаратиреоза (одного из классических компонентов АПС 1-го типа). По данным гормонального исследования, подтверждено отсутствие гипотиреоза (уровень TTГ - 1,6 мЕД/л) и гипогонадизма (уровень тестостерона - 25,7 нмоль/л). Данных о нарушении углеводного обмена также не получено, уровень глюкозы - в пределах референсных значений. Оценка адекватности дозы заместительной терапии минералокортикоидами проводилась по уровню активности ренина в плазме; учитывая его нормальные значения, доза флудрокортизона (Кортинеффа^♠) не менялась (0,05 мг/сут). Что же касается заместительной глюкокортикоидной терапии, пациенту ввиду большей физиологичности рекомендована замена преднизолона гидрокортизоном (Кортефом^♠) в эквивалентной дозе [12,5 мг преднизолона соответствует 50 мг гидрокортизона (Кортефа^♠) в сутки], а также, учитывая выраженную слабость в течение дня, изменена схема приема препарата: вместо однократного рекомендован троекратный прием гидрокортизона (Кортефа^♠) - 30 мг утром, 10 мг в обед, 10 мг вечером. В ходе обследования было впервые выполнено генетическое исследование, по результатам которого подтверждено наличие частой для российской популяции мутации R257X в гене AIRE в гетерозиготном состоянии. Для поиска второй мутации необходимо продолжить секвенирование других экзонов.

В последние годы в мире наряду с генетическим проводится исследование уровня антител к ω-интерферону, определение которого позволяет подтвердить диагноз АПС 1-го типа даже на доклинической стадии. В 2006 г. A. Meager опубликовал результаты исследований, в которых показано, что антитела к ω-интерферону являются высокоспецифичными для АПС 1-го типа и могут служить основным диагностическим маркером этого заболевания.

У пациента выявлено наличие высокого титра антител к ω- и α₂-интерферонам. Исследование проводилось в лаборатории Университета Бергена (prof. Eystein S.H. и Breivik L. Department of Clinical Science, University of Bergen). Учитывая наличие двух основных компонентов АПС 1-го типа (хронического кожно-слизистого кандидоза и первичной надпочечниковой недостаточности), высокий уровень антител к ω-и α₂-интерферонам, диагноз АПС 1-го типа не вызывает сомнения. Жалобы пациента на боли в области сердца носят реактивный характер, вероятнее всего, обусловлены патологией желудочно-кишечного тракта, а именно грибковым поражением пищевода. Пациенту назначена противогрибковая терапия (дифлюкан по 50 мг в течение 7 дней, затем по 150 мг 1 раз в неделю, а также нольпаза по 20 мг 1 раз в сутки). Всегда следует помнить о возможном влиянии вышеуказанных препаратов на биодоступность глюкокортикоидов при их одновременном использовании внутрь и учитывать возможное снижение биодоступности при подборе дозировки. Кроме того, ввиду выраженного поражения ногтевых пластин на руках и ногах пациенту рекомендована консультация миколога для решения вопроса об удалении измененных ногтевых пластинок. По результатам контрольной денситометрии на фоне редуцирования дозы глюкокортикоидных препаратов в течение нескольких лет, периодического приема комбинированного препарата кальция и витамина D отмечается выраженная положительная динамика по увеличению минеральной плотности кости (МПК) позвоночника и проксимального отдела бедренной кости, что требует дальнейшего проведения терапии препаратами кальция в сочетании с витамином D.

После комплексного обследования, на основании полученных данных окончательный клинический диагноз был сформулирован следующим образом.

Основной: «АПС 1-го типа: первичная хроническая надпочечниковая недостаточность, компенсация; кожно-слизистый кандидоз (кандидозный эзофагит, кандидоз ногтевых пластинок); дисплазия зубной эмали, диффузная алопеция. Стероидная остеопения».

Сопутствующие заболевания: «Эрозивный эзофагит I стадии. Поверхностный гастрит вне обострения. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки вне обострения. Осложненная катаракта обоих глаз. Миопия слабой степени. Сложный миопический астигматизм».

Обсуждение

Описанный клинический пример пациента Х. демонстрирует один из вариантов течения АПС 1-го типа. Известно, что продолжительность жизни в Финляндии пациентов с АПС 1-го типа в среднем около 40 лет за счет ранних смертей, но достигает и 60-70 лет. В других случаях, особенно при присоединении аутоиммунного поражения печени с развитием цирроза, апластической анемии, продолжительность жизни пациентов может не достигать 30 лет. Хотелось бы отметить, что у данного пациента все его жалобы расценивались как проявления декомпенсации хронической надпочечниковой недостаточности. Повышение дозировки глюкокортикоидных препаратов свыше заместительных доз привело к развитию стероидного остеопороза и гастропатии, а также, возможно, ухудшило течение системного микоза. К сожалению, пациент проживает в отдаленном регионе и постоянно у эндокринолога не наблюдается. В ходе последней госпитализации была выявлена декомпенсация кандидоза, что потребовало систематического приема противогрибковой терапии. При кандидозе у пациентов с АПС 1-го типа препаратами выбора являются флюконазол (предлагаются следующие схемы: по 50 мг 7 дней, затем 150 мг 1 раз в неделю в течение 2 мес, курс - 1-2 раза в год), местно при поражении ногтей - лоцерил (экзодерил), лак для ногтей, в качестве профилактики - полоскание ротовой полости раствором хлоргексидина 2 раза в день.

Гипогонадизм - достаточно частый компонент АПС 1-го типа, который является основной причиной бесплодия. У данного пациента отсутствуют клинические признаки гипогонадизма, как упоминалось выше, он состоит в браке и имеет троих детей, генетическое исследование у которых не проводилось, в настоящее время клинических симптомов АПС у девочек нет. Хотя АПС 1-го типа - моногенное заболевание, в литературе описаны и семейные случаи, так что при планировании семьи пациентам могут быть рекомендованы консультация генетика и исследование мутаций гена AIRE партнера для минимизации риска рождения в семье ребенка с такой тяжелой патологией. Косметические дефекты пациентов (алопеция, кандидоз ногтевых пластинок), безусловно, приводят к снижению самооценки и качества жизни, о чем в литературе появляется все больше данных. Нельзя забывать о высокой распространенности дисплазии зубной эмали, что требует длительного лечения и протезирования у ортодонтов.

Несмотря на то что манифестация АПС 1-го типа приходится, как правило, на ранний детский возраст, развитие различных компонентов данного синдрома возможно на протяжении всей жизни. Таким образом, пациенты с диагностированным АПС 1-го типа нуждаются в динамическом наблюдении у эндокринологов не только для подбора адекватной заместительной терапии, но и для раннего своевременного выявления новых компонентов, оценки необходимости привлечения смежных специалистов, что в конечном счете должно приводить к улучшению качества и продолжительности их жизни. Стоит отметить, что с возрастом могут развиваться и различные неаутоиммунные заболевания, однако зачастую все симптомы воспринимаются специалистами как декомпенсация надпочечниковой недостаточности, что в конечном счете приводит к неадекватному повышению доз глюкокортикоидных препаратов и присоединению осложнений после такой терапии. К сожалению, объективных лабораторных признаков медикаментозной компенсации надпочечниковой недостаточности не существует, однако настороженность должна быть не только в отношении недостаточной дозировки заместительной терапии, но и ее неадекватного завышения. На сегодняшний день в мире разрабатываются алгоритмы скрининга различных компонентов заболевания, включающие периодическое определение органоспецифических антител и динамическое наблюдение за пациентами с АПС 1-го типа. Безусловно, существует необходимость создания российского междисциплинарного консенсуса по ведению этой группы пациентов детского и взрослого возраста.

Список литературы

Сахарный диабет 1-го типа как дебют аутоиммунного полигландулярного синдрома

Хроническая надпочечниковая недостаточность аутоиммунного генеза встречается значительно чаще у пациентов с СД 1-го типа и аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы, чем в общей популяции.

Однако СД 1-го типа довольно часто предшествует развитию хронической надпочечниковой недостаточности. При этом манифестация болезни Аддисона у пациентов с СД 1-го типа может значительно влиять на компенсацию углеводного обмена, изменяя метаболизм глюкозы в организме. Первичный гипокортицизм приводит к снижению уровня глюконеогенеза, уменьшению потребности в инсулине и может быть причиной необъяснимых, часто повторяющихся тяжелых гипогликемий. При назначении терапии препаратами глюкокортикоидов потребность в инсулине у пациентов с СД 1-го типа значительно изменяется.

В клиническом случае описано развитие хронической надпочечниковой недостаточности у пациента с СД 1-го типа и первичным гипотиреозом в исходе аутоиммунного тиреоидита, сопровождавшееся возникновением гипогликемических состояний.

Аутоиммунный полигландулярный синдром 2-го типа. К вопросу о метаболическом контроле у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа в дебюте хронической надпочечниковой недостаточности

А.А. Ларина, Е.А. Трошина

АПС 2-го типа включает первичную хроническую надпочечниковую недостаточность аутоиммунной природы в сочетании с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы (первичным гипотиреозом в результате аутоиммунного тиреоидита или диффузным токсическим зобом) и/или СД 1-го типа.

Заболеваемость первичной надпочечниковой недостаточностью в общей популяции довольно низкая и составляет от 40-60 до 110 на 1 млн населения в год.

При этом распространенность надпочечниковой недостаточности аутоиммунного генеза по сравнению с таковой в общей популяции значительно возрастает у лиц с уже имеющимися аутоиммунными эндокринными заболеваниями, в том числе у пациентов, страдающих СД 1-го типа и аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы.

У лиц с СД 1-го типа встречаемость антител к ткани коры надпочечников или антител к 21-гидроксилазе (иммунологических маркеров - предикторов развития заболевания) составляет, по разным данным, 0,7-3%, тогда как у их родственников первой линии родства и в группе контроля - от 0 до 0,6%.

СД 1-го типа в рамках АПС 2-го типа у взрослых предшествует развитию хронической надпочечниковой недостаточности в 57-63% случаев, тогда как надпочечниковая недостаточность манифестирует первой лишь в 23-35% случаев.

При этом развитие первичного гипокортицизма является значительной проблемой для пациентов с СД 1-го типа. Ранняя диагностика первичной хронической надпочечниковой недостаточности у таких пациентов отсутствует. Диагностические критерии не стандартизированы, а оценка и интерпретация данных о степени компенсации заболевания остаются предметом дискуссий.

К факторам риска развития хронической надпочечниковой недостаточности у пациентов с СД 1-го типа относятся наличие в анамнезе других эндокринных и неэндокринных заболеваний аутоиммунного генеза, в особенности аутоиммунных заболеваний щитовидной железы, а также наличие родственников первой линии родства с аутоиммунными эндокринными заболеваниями.

Генетическое исследование также играет важную роль при прогнозировании развития хронической надпочечниковой недостаточности у пациентов с СД 1-го типа. Так, наличие определенных гаплотипов генов HLA II комплекса, в частности DR3-DQ2/DR4-DQ8 и в особенности DRB1*04 (0404), DQA1*03 (0301), DQB1*0302 (DR4-DQ8), является предиктором развития аутоиммунной надпочечниковой недостаточности.

Клиническая манифестация болезни Аддисона может происходить с развития адреналового криза, являющегося тяжелым жизнеугрожающим состоянием. Однако у пациентов с СД 1-го типа развитие хронической надпочечниковой недостаточности, помимо основных симптомов гипокортицизма, часто сопровождается появлением необъяснимых, с точки зрения пациентов, повторяющихся тяжелых гипогликемий, внезапным уменьшением потребности в инсулине.

Так, в зарубежной литературе описываются клинические случаи развития хронической надпочечниковой недостаточности у пациентов с сочетанием СД 1-го типа и первичного гипотиреоза в результате аутоиммунного тиреоидита, сопровождавшиеся повторяющимися тяжелыми гипогликемиями в течение нескольких месяцев, несмотря на снижение доз инсулина. Часто первичный гипокортицизм был диагностирован лишь при развитии адреналового криза.

В основе патогенеза развития гипогликемий лежит снижение уровня секреции кортизола, вследствие чего происходит снижение интенсивности процессов глюконеогенеза и уменьшение запасов гликогена в печени.

В зарубежное исследование, проводившееся в целях определения распространенности болезни Аддисона у пациентов с СД 1-го типа, страдавших повторяющимися, необъяснимыми гипогликемиями, было включено 95 человек. Из них надпочечниковая недостаточность при проведении теста с тетракозактидом (Синактеном депо^♠) выявлена у одного пациента. Таким образом, надпочечниковая недостаточность аутоиммунного генеза является относительно редкой, однако требующей пристального внимания причиной частых гипогликемий у пациентов с СД 1-го типа.

По мере компенсации надпочечниковой недостаточности экзогенными препаратами глюкокортикоидов потребность в инсулине у лиц с СД 1-го типа увеличивается, а режимы инсулинотерапии в течение дня могут изменяться. У таких пациентов с АПС 2-го типа отмечалось значимое увеличение потребности в инсулине в середине дня и в вечернее время по сравнению с пациентами с СД 1-го типа, но без надпочечниковой недостаточности.

В отделении терапии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» проходил обследование пациент В., 18 лет, с жалобами на слабость, утомляемость, потемнение кожного покрова, онемение больших пальцев стоп, колебания гликемии, эпизодические гипогликемии.

Наследственность отягощена по наличию диффузного токсического зоба у матери пациента.

Из анамнеза известно, что АПС манифестировал с развития СД 1-го типа в 1 год и 5 мес после перенесенной острой респираторной вирусной инфекции. В дебюте отмечались жажда, сухость во рту, снижение массы тела и повышение уровня гликемии до 28 ммоль/л. В связи с типичной клинической картиной в дебюте заболевания исследование уровня антител к ткани поджелудочной железы (аутоантител к инсулину, глутаматдекарбоксилазе) не проводилось. После постановки клинического диагноза назначена терапия препаратами человеческого генно-инженерного инсулина (протафаном и актрапидом).

В возрасте 13 лет переведен на аналог человеческого инсулина длительного действия - лантус, в возрасте 17 лет полностью переведен на терапию аналогами человеческого инсулина (лантус, хумалог).

Пациент находился на инсулинотерапии в режиме многократных инъекций, на время поступления получал лантус по 22 ЕД в 20:00, хумалог - по 8-16 ЕД перед основными приемами пищи. Регулярно проводил самоконтроль гликемии (по 4-5 раз в сутки), подсчет хлебных единиц. На фоне данного лечения отмечались колебания гликемии в течение дня от 4 до 15 ммоль/л. Гипогликемические состояния фиксировал 1 раз в 2 нед. Гипогликемических ком не переносил. Гликированный гемоглобин за 4 мес до госпитализации составлял 7,6%.

В возрасте 6 лет при обследовании по месту жительства диагностировано повышение уровня антител к ткани щитовидной железы, однако нарушения функции органа выявлено не было.

В 16 лет отметил появление жалоб на утомляемость, увеличение массы тела. При обследовании диагностировано повышение уровня ТТГ, поставлен диагноз первичного гипотиреоза в исходе хронического аутоиммунного тиреоидита, назначена терапия препаратами левотироксина натрия в дозе 100 мкг/сут, в последующем на фоне контроля за уровнем ТТГ доза препарата уменьшена до 50 мкг/сут, которую пациент получал во время обследования в стационаре.

Функция надпочечников, несмотря на наличие двух аутоиммунных заболеваний - компонентов АПС, исследована не была.

Через некоторое время после начала приема левотироксина натрия появились жалобы на потемнение кожного покрова до смугло-бронзового цвета, снижение массы тела, утомляемость, участившиеся эпизоды гипогликемии в течение дня. При обследовании по месту жительства выявлено снижение уровня кортизола крови до 3,56 мкг/дл (норма - 5-25 мкг/дл), свободного кортизола в суточной моче - до 80 мкг/сут (норма - 90-180 мкг/сут), повышение уровня АКТГ - более 1250 пг/мл (норма - менее 46 пг/мл). На основании данных обследования и клинической картины диагностирована первичная надпочечниковая недостаточность, назначена терапия препаратами полусинтетических глюкокортикоидов - преднизолоном по 5 мг утром, 2,5 мг вечером, минералокортикоиды не получал.

На фоне данной терапии отметил улучшение самочувствия, уменьшение количества гипогликемий. Однако эпизоды колебания гликемии от 2,9 до 16 ммоль/л сохранялись в течение дня.

При поступлении в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» объективно при осмотре: общее состояние удовлетворительное, ИМT - 17 кг/м², ПЖК развита слабо, оволосение по мужскому типу (рис. 2.24).

Кожный покров смуглый, гиперпигментация в области локтей, кожных складок и рубцов (рис. 2.25).

АД составляло 90/60 мм рт.ст. Щитовидная железа не увеличена, плотно-эластической консистенции, смещаемая, безболезненная при пальпации.

При обследовании по совокупности жалоб пациента, данных объективного осмотра и лабораторных показателей выявлена декомпенсация надпочечниковой недостаточности. Уровень АКTГ составлял 204,7 пг/мл (норма - 7-66 пг/мл), активность ренина в плазме - 36,1 нг/мл/ч (норма - 0,5-1,9 нг/мл/ч), калий - 4,8 ммоль/л (норма - 3,6-5,3 ммоль/л), натрий - 138 ммоль/л (норма - 136-145 ммоль/л), хлор - 95 ммоль/л (норма - 96-108 ммоль/л), глюкоза - 13,8 ммоль/л (норма - 3,1-6,4 ммоль/л).

На фоне терапии левотироксином натрия (L-Тироксином^♠) в дозе 50 мкг/сут показатели ТТГ - 0,39 мЕД/л (норма - 0,43-4,2 мЕД/л), антитела к тиреопероксидазе - более 1000 МЕ/мл (норма - 0-60 МЕ/мл), антитела к ТГ - 312,4 МЕ/мл (норма - 0-115 МЕ/мл). По данным УЗИ щитовидной железы выявлены эхографические признаки аутоиммунного поражения щитовидной железы.

В биохимическом анализе крови показатели уровня кальция находились в пределах нормы, ранее гипокальциемия также не определялась, уровень ПТГ 24,3 пг/мл (норма - 15-65 пг/мл) - в пределах нормы. Данных о гипопаратиреозе не установлено, антител к глиадину и тканевой трансглутаминазе не выявлено. При исследовании уровня антител к ткани поджелудочной железы отмечался положительный уровень антител к инсулину 88 МЕ/мл, наличие других видов антител к ткани поджелудочной железы не установлено. При осмотре пациента данных о кандидозе кожи и слизистых оболочек не обнаружено.

По месту жительства у пациента диагностированы гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь с эзофагитом, хронический гастродуоденит. В ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» при эзофагогастродуоденоскопии подтверждено наличие данных заболеваний в стадии обострения. Также выявлено повышение уровня антител к париетальным клеткам желудка - 100 МЕ/мл (норма - менее 10 МЕ/мл), что свидетельствует о наличии гастроинтестинальной патологии аутоиммунного генеза и риске развития железодефицитной и пернициозной анемии.

При молекулярно-генетическом исследования выявлены гаплотипы HLA II класса DRB1*04, DRB1*17, DQA1*0301, DQA1*0501, DQB1*0201, DQB1*0302, являющиеся предикторами развития как СД 1-го типа, так и хронической надпочечниковой недостаточности аутоиммунного ге-неза. Также выявлен полиморфизм Т/Т гена PTPN22 и полиморфизм А/А гена CTLA4.

Данных о наличии диабетической ретинопатии, нефропатии и полиневропатии не получено. Кардиологом выявлена кардиоваскулярная форма диабетической автономной полиневропатии.

В стационаре проведена коррекция заместительной гормональной терапии надпочечниковой недостаточности. Увеличена суточная доза глюкокортикоидов, а также в утренние и дневные часы проведена замена полусинтетических препаратов глюкокортикоидов кортизоном (Кортизона ацетатом^♠¤) в дозе 25 мг утром и после обеда. В связи с жалобами на утреннюю слабость оставлен преднизолон по 2,5 мг в вечернее время. К терапии добавлены препараты минералокортикоидов - флудрокортизон (Кортинефф^♠) в дозе 0,1 мг по 1/2 таблетки в сутки.

На фоне данного лечения отмечалась положительная динамика клинических показателей, в том числе нормализация АД, улучшение общего самочувствия и уменьшение слабости.

Доза левотироксина натрия (L-Тироксина^♠) уменьшена до 37,5 мкг/сут. В отделении проводилась коррекция инсулинотерапии: увеличена доза аналога инсулина длительного действия, проводился подбор дозы инсулина ультракороткого действия. Однако, учитывая вариабельность уровня гликемии в течение суток в сочетании с постоянным приемом глюкокортикоидов, требовался контроль гликемии путем непрерывного мониторирования. В последующем на базе отделения программного обучения и лечения ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» в целях оптимизации показателей гликемии пациент переведен на постоянную подкожную инфузию инсулина в базисно-болюсном режиме с помощью индивидуального носимого дозатора с положительной динамикой и стабилизацией суточного профиля.

На основании комбинации эндокринных заболеваний аутоиммунного генеза, характерных для АПС 2-го типа, а также генетического исследования, несмотря на несколько нетипичную картину манифестации заболевания, поставлен следующий клинический диагноз: «АПС 2-го типа: хроническая первичная надпочечниковая недостаточность, медикаментозная субкомпенсация. СД 1-го типа. Первичный гипотиреоз в исходе хронического аутоиммунного тиреоидита, медикаментозная субкомпенсация. Диабетическая автономная полиневропатия, кардиоваскулярная форма. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь с эзофагитом, обострение. Хронический гастродуоденит, обострение».

Таким образом, недиагностированная надпочечниковая недостаточность может быть причиной тяжелых повторяющихся гипогликемий у пациентов с СД 1-го типа, а прием глюкокортикоидов требует коррекции и более тщательного подбора доз инсулина. Необходима высокая настороженность на наличие скрытой хронической надпочечниковой недостаточности у пациентов с СД 1-го типа, в особенности в сочетании с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы.

Список литературы

Е.А. Трошина, Н.В. Мазурина, Е.В. Ершова, О.В. Логвинова

Ожирение является гетерогенным хроническим системным заболеванием, требующим длительного лечения, и одним из пяти основных факторов риска смертности. За последние 30 лет число людей, страдающих ожирением, во всем мире, в том числе в России, возросло более чем вдвое. Tакие заболевания, как СД 2-го типа, АГ, неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), остеоартрозы, ряд онкологических заболеваний, с одной стороны, являются следствием ожирения, с другой - ожирение само по себе отягощает течение и лечение данных патологий. На лечение ожирения и ассоциированных с ним заболеваний приходится до 70% общих затрат на здравоохранение.

Гетерогенность ожирения требует персонализации подхода к лечению. Важнейшими задачами, наряду со снижением массы тела, являются профилактика развития и прогрессирования заболеваний, ассоциированных с ожирением, коррекция уже имеющихся метаболических нарушений. Именно поэтому при определении тактики лечения должны учитываться не только степень ожирения, но и возраст пациента, его психологические особенности, спектр имеющихся коморбидных и сопутствующих заболеваний, репродуктивная функция, семейный анамнез. Успешным может считаться лечение, если оно приводит к улучшению состояния здоровья пациента в целом.

Многочисленные клинические исследования показали, что снижение массы тела на 5-10% исходной существенно улучшает прогноз для пациента, уменьшая риск развития СД и сердечно-сосудистых заболеваний. Более сложной задачей как для врача, так и для пациента является удержание достигнутого результата и предотвращение рецидивов набора массы тела.

Необходимость в более интенсивном снижении массы тела возникает у пациентов с ИМТ выше 40 кг/м², имеющих тяжелые заболевания, течение и прогноз которых напрямую зависят от ожирения. На фоне традиционной терапии не более 10% больных морбидным ожирением могут достичь желаемого результата лечения. Результаты длительного наблюдения за большими когортами пациентов показывают, что, несмотря на применение различных программ снижения массы тела, не только не происходит снижения, но отмечается ее увеличение. Эта форма заболевания, как правило, резистентна к лечению и требует радикальных вмешательств - бариатрических операций.

Бариатрическая операция не является гарантией устойчивого снижения массы тела и избавления от осложнений морбидного ожирения. Для контроля массы тела, предупреждения дефицита макро- и микронутриентов, гиповитаминозов и адекватного мониторинга сопутствующих заболеваний необходимо активное наблюдение пациентов после бариатрических операций. Пациенты, перенесшие бариатрические вмешательства, должны пожизненно находиться под наблюдением полипрофессиональной команды специалистов, имеющих опыт лечения ожирения и последствий бариатрических операций.

Клинические примеры, приведенные в данном разделе, посвящены различным аспектам лечения ожирения, в том числе и особенностям ведения пациентов, перенесших бариатрические операции.

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ НАБЛЮДЕНИЯ ПАЦИЕНТА С ОЖИРЕНИЕМ И НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПЕЧЕНИ

К.А. Комшилова, Е.А. Трошина

В связи с ростом распространенности среди населения ожирения, метаболического синдрома, СД 2-го типа проблема диагностики и лечения НАЖБП приобретает все большую значимость. Сложность верификации диагноза, поиск достоверных и высокоинформативных маркеров заболевания, новых методов диагностики, отсутствие общепринятых алгоритмов лечения делают актуальным изучение НАЖБП. Современное клиническое значение НАЖБП определяется ее ролью раннего маркера глубоких нарушений липидного и углеводного обмена, развивающихся у больных с ожирением, особенно абдоминальным, метаболическим синдромом, гиперлипидемией и СД 2-го типа.

Учитывая значимость данной проблемы, представляем клинический случай наблюдения и лечения больного ожирением и НАЖБП, ассоциированных с характерным комплексом метаболических нарушений.

НАЖБП - хроническое заболевание, основным признаком которого является накопление жира в гепатоцитах, не связанное со злоупотреблением алкоголем и объединяющее различные клинико-морфологические изменения в печени, такие как стеатоз, неалкогольный стеатогепатит и фиброз, с возможным исходом в цирроз. НАЖБП тесно ассоциирована с ожирением, особенно абдоминальным, метаболическим синдромом и различными кардиометаболическими маркерами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и СД 2-го типа, что, естественно, отражается на заболеваемости, прогнозе и продолжительности жизни больных ожирением. НАЖБП, особенно на стадии стеатоза, характеризуется относительно доброкачественным и медленно прогрессирующим течением, однако неалкогольный стеатогепатит при отсутствии своевременного лечения может прогрессировать и приводить к развитию цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. По данным исследований, ожирение, гипертриглицеридемия и инсулинорезистентность являются наиболее значимыми факторами, способствующими развитию НАЖБП и ее прогрессированию. При ожирении распространенность различных клинических форм НАЖБП значительно выше, чем в общей популяции, и колеблется от 75 до 93%.

В связи с высокой распространенностью ожирения, СД 2-го типа, кардиоваскулярных заболеваний и их осложнений особую актуальность в настоящее время приобретают вопросы лечения НАЖБП. В настоящее время не разработано строгих алгоритмов лечения пациентов с НАЖБП. Терапия НАЖБП должна быть направлена в первую очередь на факторы, способствующие ее развитию и прогрессированию, а также коррекцию ассоциированных с ней кардиометаболических нарушений. Учитывая, что ключевым механизмом в развитии НАЖБП и ее осложнений при висцеральном ожирении является инсулинорезистентность, обосновано применение фармакологических средств, оказывающих положительное воздействие на чувствительность тканей к инсулину - инсулиносенситайзеров. Наиболее изученным из этих препаратов является метформин. Данные некоторых зарубежных и отечественных исследований свидетельствуют о положительном влиянии метформина на течение НАЖБП. Метформин не только напрямую воздействует на инсулинорезистентность, но и дает целый ряд благоприятных метаболических эффектов, оказывая выраженное антиатерогенное, кардиопротективное и провоспалительное действие. Влияние метформина на гистологическую картину печени, по данным литературы, неоднозначно. Некоторые исследования показали, что на фоне лечения метформином у больных НАЖБП уменьшается выраженность стеатоза, воспаления и, по некоторым данным, фиброза печени. Согласно результатам метаанализа, проведенного G. Vernon и соавт., метформин не оказывает существенного влияния на гистологическую картину в печени и не рекомендуется в качестве специфической гепатотропной терапии у взрослых пациентов с неалкогольным стеатогепатитом. По рекомендациям Американской ассоциации по изучению болезней печени, терапия метформином снижает инсулинорезистентность и уровень трансаминаз, но не оказывает существенного влияния на улучшение гистологической картины в печени, и в связи с этим не рекомендована для лечения НАЖБП. Таким образом, использование метформина для лечения неалкогольного стеатогепатита в настоящее время рассматривается в качестве экспериментального. Однако улучшение углеводного обмена у пациентов с НАЖБП является крайне важным компонентом в комплексном лечении данной категории больных, поскольку имеет превентивное значение в отношении развития СД 2-го типа и его осложнений. Более того, в литературе доказано применение метформина для профилактики развития СД 2-го типа у лиц высокого риска, в связи с чем использование метформина у лиц с ожирением и НАЖБП обосновано в целях коррекции имеющихся нарушений углеводного обмена.

Клинический случай

Больной С., 38 лет, с группой ожирения, поступил в отделение терапии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» в связи с прогрессирующим нарастанием массы тела.

Жалобы - на прогрессирующую прибавку массы тела.

Из анамнеза заболевания: избыточная масса тела с 18-летнего возраста, в настоящее время максимальная - 105 кг. Периодически пациенту давались общие рекомендации по питанию, которые практически им не выполнялись либо соблюдались короткие промежутки времени и не давали эффекта. В течение последних лет несколько раз фиксировались повышенные значения АД с максимальным увеличением до 160/90 мм рт.ст. Пациент ведет малоподвижный образ жизни. Питание нерегулярное, с частыми перекусами. Нарушений пищевого поведения не выявлено. Алкоголь употребляет редко (не чаще 1 раза в месяц в умеренных количествах).

Наследственность отягощена по ожирению со стороны отца и матери.

Данные клинического обследования: рост - 177 см, масса тела - 105 кг, окружность талии - 114 см, ИМТ - 33,5 кг/м². ПЖК развита избыточно, распределена преимущественно по абдоминальному типу. АД - 160/100 мм рт.ст.; ЧСС - 92 в минуту. Периферических отеков нет, имеются мелкие розовые стрии в области внутренних поверхностей плеч, бедер, на животе. При пальпации - печень не увеличена.

Результаты гормонального исследования: по результатам проведенного исследования был исключен гипотиреоз: уровень ТТГ в сыворотке крови - в пределах референсных значений (3,24 мкЕД/мл). Учитывая наличие ожирения, стрий на теле, АГ, в целях исключения эндогенного гиперкортицизма проведен подавляющий тест с дексаметазоном, который оказался положительным: кортизол на фоне приема 1 мг дексаметазона - 31,4 нмоль/л. Уровень тестостерона и пролактина (ПРЛ) - в норме.

Показатели липидного и углеводного обмена: в биохимическом анализе крови выявлены повышение общего холестерина до 5,92 ммоль/л и холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) до 4,08 ммоль/л, снижение холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) до 0,72 ммоль/л и гипертриглицеридемия (уровень триглицеридов - 3,97 ммоль/л). Впервые было выявлено повышение уровня глюкозы плазмы натощак до 6,8 ммоль/л, в связи с чем проведено повторное исследование уровня глюкозы, который составил 6,3 ммоль/л. По результатам перорального глюкозотолерантного теста диагностирована нарушенная толерантность к глюкозе (уровень глюкозы плазмы натощак через 2 ч после приема 75 г водного раствора глюкозы - 9,8 ммоль/л). Инсулин в сыворотке крови натощак - 40,5 ЕД/л (норма - 2,3-26,4 ЕД/л). Рассчитан косвенный показатель инсулинорезистентности - индекс НОМА-IR [по формуле: глюкоза натощак (ммоль/л) × инсулин натощак (ЕД/л) / 22,5) = 12,24, что свидетельствовало о выраженной инсулинорезистентности].

Выявлено повышение печеночных трансаминаз: АЛТ - до 137,5 ЕД/л (2,5 нормы), АСТ - до 71,4 ЕД/л (2,1 нормы) и γ-глутамил-транспептидазы - до 120,8 ЕД/л (2 нормы). Анализы на маркеры гепатитов В и С отрицательные.

Результаты инструментального исследования: ЭКГ - ритм синусовый, ЧСС - 90 в минуту, признаки гипертрофии левого желудочка. АД во время нахождения в стационаре колебалось от 130/70 до 160/100 мм рт.ст. При УЗИ печени выявлена гепатомегалия [правая доля - 14 см (норма - до 12 см), левая доля - 7,8 см (норма - до 6 см)], структура однородная, эхогенность равномерно повышена, звукопроводимость снижена, без дополнительных объемных образований, внутрипеченочные протоки не расширены, холедох не расширен, воротная вена не расширена, желчный пузырь перегнут, стенки не утолщены, конкрементов нет. Заключение: эхографические признаки гепатомегалии, стеатоза печени.

Учитывая наличие жирового гепатоза по данным УЗИ, выраженность синдрома цитолиза, заподозрен неалкогольный стеатогепатит, в связи с чем проведена консультация гепатолога. В целях диагностики НАЖБП, ее стадии и выраженности стеатогепатита пациенту проведена чрескожная пункционная биопсия печени под ультразвуковым контролем.

Пункционная биопсия печени является в настоящее время «золотым стандартом» диагностики НАЖБП, поскольку позволяет объективно диагностировать форму НАЖБП, оценить степень активности неалкогольного стеатогепатита, стадию фиброза и прогнозировать течение заболевания. Визуальные методы диагностики НАЖБП, такие как УЗИ, КТ или МРТ печени, обладают определенной диагностической информативностью в качественном определении стеатоза, однако ни один из этих методов не позволяет достоверно определить стадию процесса, выявить стеатогепатит и определить степень его активности. По данным исследований, практическая значимость диагностики до проведения биопсии с использованием неинвазивных методов составляет всего 50%. Биопсия печени сопровождается относительно малым риском развития осложнений (0,06-0,32%) и проводится в амбулаторных условиях.

Заключение гепатобиопсии (комплексная оценка морфологических изменений в печени при НАЖБП включала оценку выраженности стеатоза, внутридольковой воспалительной инфильтрации, баллонной дистрофии гепатоцитов и фиброзных изменений): распространенная крупнокапельная жировая дистрофия гепатоцитов (до 33%); портальные тракты расширены за счет фиброза и умеренно выраженной воспалительной инфильтрации, частично разрушающей пограничную пластинку; в дольках - слабовыраженная инфильтрация; индекс гистологической активности по шкале Knodell - 8 баллов; индекс гистологической активности по шкале Brunt - стеатоз до 33%, баллонная дистрофия гепатоцитов минимальная, воспаление - умеренно выраженное, фиброз - слабовыраженный; индекс фиброза по Knodell - 1 балл, Ishak - 1 балл. Таким образом, данные изменения соответствуют неалкогольному стеатогепатиту умеренной степени активности (рис. 3.1).

На основании данных клинических, лабораторных, инструментальных и гистологических исследований пациенту поставлен клинический диагноз: «Экзогенно-конституциональное ожирение I степени (ИМT - 33,5 кг/м²). Нарушенная толерантность к глюкозе. АГ II степени, риск III, дислипидемия 2b. Неалкогольный стеатогепатит умеренной степени активности».

Лечение. Поскольку ожирение является наиболее значимым фактором, способствующим развитию НАЖБП, в первую очередь терапевтические мероприятия были направлены на снижение массы тела. Доказано, что снижение массы тела и особенно массы висцерального жира оказывает благоприятное воздействие на большинство метаболических нарушений, ассоциированных с ожирением. Основу лечения пациентов с ожирением и НАЖБП составляют немедикаментозные методы: сбалансированное антиатерогенное питание с ограничением жиров до 25-30% суточной калорийности, гипокалорийное (с умеренным дефицитом калорийности суточного рациона - 500-600 ккал) - на этапе снижения массы тела и эукалорийное - на этапе его поддержания, а также увеличение физической активности. Физическая активность также является обязательной составляющей лечения. По данным исследований, при сочетании физических нагрузок с рациональным питанием наиболее значимо улучшаются показатели биохимических данных и гистологических изменений при НАЖБП.

Проанализирован дневник питания пациента, заполненный в течение 7 дней. Подсчет калорийности потребляемой пищи показал, что исходная калорийность суточного рациона составляет 3500-4500 ккал, в отдельные дни превышает 4500 ккал, доля жиров составляет 45-50% суточной калорийности. Пациент прошел мотивационное обучение по структурированной программе для больных ожирением. Было разработано индивидуальное дробное антиатерогенное питание с исключением легкоусвояемых углеводов, с постепенным (не более 500 ккал) снижением калорийности в индивидуальном режиме. В течение 4 мес была достигнута целевая калорийность рациона 2800 ккал с содержанием жира 30% суточной калорийности. Пациент постоянно вел дневник питания. В течение первых 3 мес каждые 2 нед проводились беседы по питанию и анализ дневника питания. Также пациент расширил уровень физической активности - ежедневно занимался на беговой дорожке по 30-40 мин.

Большое значение в лечении больных с ожирением и НАЖБП придается коррекции ассоциированных с ними метаболических нарушений, являющихся факторами риска сердечно-сосудистых осложнений и СД 2-го типа.

Учитывая повышение АД у пациента, начата антигипертензивная терапия периндоприлом по 4 мг и индапамидом по 1,25 мг/сут под динамическим контролем за уровнем АД и пульса.

В целях коррекции впервые выявленных нарушений липидного обмена пациенту рекомендована гиполипидемическая диета с последующим динамическим контролем показателей липидного спектра крови и решением вопроса о необходимости назначения гиполипидемических препаратов.

В целях коррекции выявленных нарушений углеводного обмена (нарушенной толерантности к глюкозе, инсулинорезистентности) и профилактики развития СД 2-го типа была назначена терапия препаратами метформина, воздействующими на чувствительность периферических тканей к инсулину, с постепенной титрацией дозы с 500 до 2000 мг/сут.

При назначении метформина часто существуют опасения, связанные с повышением уровней печеночных трансаминаз на фоне лечения, однако в исследованиях показано отсутствие влияние метформина на их уровень, более того, трансаминазы нормализуются более чем у 50% пациентов, получающих метформин в течение года. При значимом повышении трансаминаз (более 2-2,5 норм) дополнительно можно назначать терапию препаратами урсодезоксихолевой кислоты.

Учитывая выраженное повышение аминотрансфераз печени у данного пациента, свидетельствующее о синдроме цитолиза на фоне неалкогольного стеатогепатита, временно была назначена терапия препаратами урсодезоксихолевой кислоты, обладающими противовоспалительным, антиоксидантным, антиапоптотическим и антифибротическим действием, в суточной дозе 1000 мг/сут под контролем уровня аминотрансфераз через 4 нед.

Динамический контроль. За первый месяц лечения масса тела снизилась на 4 кг, уменьшилась окружность талии на 3 см, стабилизировалось АД в пределах целевых значений (130-120/85 мм рт.ст.). Через 1 мес проведен повторный биохимический анализ крови, по данным которого отмечалось выраженное снижение уровней печеночных трансаминаз: АСТ - 52,0 ЕД/л, АЛТ - 38,0 ЕД/л, γ-глутамил-транспептидазы - 90 ЕД/л.

Через 6 мес масса тела снизилась на 18 кг. Уровень общего холестерина - 5 ммоль/л, холестерина ЛПВП - 0,9 ммоль/л, холестерина ЛПНП - 3,2 ммоль/л, триглицеридов - 1,9 ммоль/л. Исследованы показатели углеводного обмена на фоне отмены метформина на 7 дней: уровень глюкозы плазмы крови натощак - 5,2 ммоль/л, на фоне 120 мин орального глюкозотолерантного теста - 7,0 ммоль/л. АСТ - 32,0 ЕД/л, АЛТ - 48,0 ЕД/л, γ-глутамилтранспептидаза - 40 ЕД/л.

Заключение

Приведенный клинический случай отражает характерный спектр ассоциированных с ожирением и НАЖБП метаболических осложнений (нарушенная толерантность к глюкозе, АГ, дислипидемия), что объективно указывает на важность ранней диагностики НАЖБП у больных ожирением и проведения терапевтических мероприятий, направленных на предотвращение прогрессирования заболевания и, таким образом, развития нарушений углеводного и липидного обмена. Клинический пример наглядно демонстрирует, что комбинированная терапия, включающая модификацию образа жизни и прием метформина, у пациентов с ожирением и НАЖБП является безопасной и эффективной, приводит к значимому снижению массы тела и позволяет воздействовать на важнейшие звенья патогенеза НАЖБП - инсулинорезистентность и висцеральное ожирение, а также способствует значимому улучшению параметров липидного, углеводного обмена и уровня трансаминаз.

Список литературы

МОРБИДНОЕ ОЖИРЕНИЕ: ВОЗМОЖНОСТИ КОНСЕРВАТИВНОЙ ТЕРАПИИ

Е.В. Ершова, Е.А. Трошина, О.С. Федорова, С.А. Бутрова

Считается, что никакой другой болезнью люди не страдают так часто, как ожирением. На самом деле распространенность ожирения и связанного с ним СД 2-го типа приобретает характер эпидемии. Однако ни для кого не секрет, что эффективность консервативных мероприятий по снижению массы тела низкая, особенно у пациентов с выраженными морбидными формами, тем более при наличии сопряженных с ожирением заболеваний. Однако из каждого правила есть исключение, которое в данном конкретном случае подтверждает основную мысль: «Усердие и труд все перетрут». Представляем клинический случай успешного похудения пациента с выраженным ожирением.

Введение

По опубликованным в 2009 г. сведениям Всемирной организации здравоохранения (International Obesity Task Force, Collated data), около 2,1 млрд человек на планете имеют избыточную массу тела или ожирение. В России, по данным Минздравсоцразвития, свыше 60% взрослого населения страдают от избыточной массы тела, около 26% имеют ожирение. У 6-8% взрослых людей ожирение принимает тяжелые (морбидные) формы, когда ИМТ превышает 40 кг/м². По данным, представленным на Европейской конференции Всемирной организации здравоохранения по ожирению в 2006 г., каждый пятый взрослый житель и каждый седьмой подросток страдает морбидным ожирением. По статистике IASO (2000), в Российской популяции в возрастной группе 19-55 лет избыточная масса тела встречается у 27,4% женщин и 30,7% мужчин, ожирение - у 21,6% женщин и у 10,3% мужчин, морбидное ожирение - у 2-4% взрослого населения.

Высокую медико-социальную значимость проблемы ожирения определяет не только его распространенность, но и высокая частота сопутствующих заболеваний (СД 2-го типа, АГ, дислипидемии, неалкогольного стеатоза печени, некоторых видов злокачественных опухолей, синдрома обструктивного ночного апноэ, желчнокаменной болезни, поражений опорно-двигательного аппарата, нарушений менструального цикла, эректильной дисфункции). Установлено, что при морбидном ожирении смертность в возрастной группе 35-45 лет в 6 раз, а в возрастной группе 25-30 лет - в 12 раз превышает таковую у их сверстников с нормальной массой тела.

Масштабы эпидемии приняла и распространенность СД 2-го типа, который напрямую ассоциируется с ожирением: около 90% больных СД 2-го типа имеют избыточную массу тела или ожирение. Ожирение является важнейшим среди основных факторов риска развития СД 2-го типа. По оценкам экспертов Всемирной организации здравоохранения, в настоящее время в мире насчитывается 285 млн больных СД, в России на 01.01.2010 зарегистрировано 3 121 318 больных, из них 2 823 524 - больные СД 2-го типа.

По данным the Diabetes Prevention Trial and the Finnish Prevention Study, более 95% пациентов не могут достичь и потом удержать клинически значимого снижения массы тела. При морбидном ожирении эффективность консервативной терапии составляет всего 5-10%. Для остальных больных эффективным методом лечения морбидного ожирения является хирургический.

Хирургическое лечение показано при морбидном ожирении и неэффективности ранее проводимых консервативных мероприятий при наличии следующих критериев:

Большинство пациентов, страдающих сверхожирением (ИМТ более 50 кг/м²), при наличии у них факторов высокого хирургического и анестезиологического риска нуждаются в предоперационной подготовке в целях снижения массы тела, коррекции вентиляционных, гемодинамических и метаболических нарушений. Решение этих вопросов входит в задачу консервативного лечения.

Как известно, риск развития сопутствующих ожирению заболеваний повышается по мере увеличения ИМТ и ассоциируется преимущественно с абдоминально-висцеральным типом ожирения, который является независимым от степени ожирения фактором риска развития СД 2-го типа и сердечно-сосудистых заболеваний. Именно поэтому центральное место в комплексном лечении ожирения, в том числе морбидного, должны занимать мероприятия, направленные на уменьшение массы абдоминально-висцерального жира и связанных с ним факторов риска.

В основе лечения ожирения лежит изменение стереотипа питания в сочетании с увеличением физической активности. Однако далеко не всем пациентам удается изменить годами сложившиеся, прочно укоренившиеся привычки в питании и образе жизни, достичь положительных результатов лечения. Этим и продиктована необходимость включения фармакопрепаратов в комплексное лечение ожирения. В настоящее время препаратом выбора в лечении больных морбидным ожирением является орлистат (Ксеникал^♠, фирма Hoffmann-La Roche Ltd, Швейцария) - препарат периферического действия, оказывающий терапевтическое воздействие в пределах желудочно-кишечного тракта и не дающий системных эффектов. Орлистат является ингибитором желудочно-кишечных липаз: ковалентно связываясь с активным центром фермента и инактивируя его, он препятствует расщеплению и последующему всасыванию около 30% жиров, поступающих с пищей. Одновременно орлистат снижает концентрацию свободных жирных кислот и моноглицеридов в просвете кишечника, что снижает растворимость и последующее всасывание холестерина, способствуя снижению гиперхолестеринемии.

В качестве примера эффективного лечения пациента с морбидным ожирением приводим клиническое наблюдение.

Пациент Д., 39 лет, с группой ожирения, поступил в отделение терапии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» с жалобами на избыточную массу тела, одышку в покое и при физической нагрузке, храп во сне, беспокойный сон, дневную сонливость, распространенные гнойничковые высыпания на коже, учащенное мочеиспускание, жажду, периодически сухость во рту, отеки ног и передней брюшной стенки, снижение работоспособности.

Из анамнеза: родился с массой тела 5,7 кг. Масса тела нарастала постепенно. Минимальная масса тела после 18 лет - 130 кг, максимальная - 270 кг. Аппетит повышен, гиперфагической реакции на стресс не отмечает. Анализ дневника питания показал высокую суточную калорийность (до 4000 ккал) с содержанием жиров до 70%, прием пищи 1 раз в сутки - преимущественно вечером. Физические нагрузки минимальные. После перенесенной острой респираторной вирусной инфекции с трахеитом отметил быстропрогрессирующее нарастание массы тела (30 кг за 2-3 мес), усугубление одышки, усиление отеков ног и передней брюшной стенки. Кроме того, пациент отмечает эпизодическое повышение АД с 18 лет (показатели не помнит, не обследовался, терапии не получал).

При осмотре: рост - 1,8 м, масса тела - 270 кг, ИМТ - 83,3 кг/м², гинекомастия, ярко-розовые стрии на боковых поверхностях живота, гиперпигментация и сухость кожных складок (в области локтевых и межфаланговых суставов), распространенный фурункулез кожи, невус размером 5×8 см под правым локтевым суставом, признаки недостаточности кровообращения (одышка в покое, частота дыхательных движений - 22 в минуту, выраженный отек передней брюшной стенки, ног и мошонки), акроцианоз. При поступлении: АД - 230/130 мм рт.ст., ЧСС - 92 в минуту.

На ЭКГ - низкий, не нарастающий вольтаж зубцов R в V₁-V₄ отведениях, что может быть обусловлено конституциональными особенностями и расширением полостей сердца. На рентгенограмме грудной клетки - эмфизема легких, корни расширены, особенно правый, легочная гипертензия, умеренные застойные явления, сердце с увеличенным левым желудочком, немного увеличенным правым желудочком, аорта расширена. Учитывая выраженное ожирение пациента, выполнение эхокардиографии технически было невозможно.

В ходе обследования выявлено неоднократное повышение гликемии натощак до 9-10 ммоль/л, уровень гликированного гемоглобина - 9,2%, на основании чего был диагностирован впервые выявленный СД. Данных о наличии диабетической ретино- и нефропатии не получено. В сыворотке крови был выявлен высокий уровень иммунореактивного инсулина (ИРИ) - 40,5 ЕД/л (при норме 2,3-26,4 ЕД/л) и С-пептида - 7,6 нг/мл (1,1-4,4), индекс HOMA - 15,3 (в норме - менее 2,77), индекс Caro - 0,21 (в норме - более 0,33), что свидетельствовало о выраженной инсулинорезистентности.

На фоне постепенного уменьшения калорийности питания, исключения легкоусвояемых углеводов, алкоголя и ограничения жиров достигнуты целевые показатели гликемии (натощак - 5,5-6,2 ммоль/л, в течение суток - до 6,7 ммоль/л), что сопровождалось исчезновением жажды и сухости во рту, постепенным заживлением гнойничковых высыпаний.

В биохимическом анализе крови - гиперурикемия до 536 мкмоль/л (при норме 202-420 мкмоль/л), что потребовало назначения диеты с ограничением продуктов, богатых пуриновыми основаниями.

Для лечения хронической сердечной недостаточности проведена внутривенная терапия фуросемидом (Лазиксом^♠) в дозе 60 мг/сут, в дальнейшем фуросемидом в дозе 40-80 мг/сут в сочетании с эноксапарином натрия (Клексаном^♠) по 0,8 мг/сут и эпросартаном (Теветеном^♠) по 300 мг/сут. На фоне мочегонной терапии, а также за счет внесения корректив в рацион питания за время пребывания пациента в стационаре (15 дней) отмечена отчетливая положительная динамика в виде снижения массы тела на 30 кг (преимущественно в результате положительного диуреза), значительного уменьшения отечности передней брюшной стенки, мошонки, нижних конечностей, исчезновения одышки в покое, снижения АД до 115-145/80-100 мм рт.ст. и улучшения качества ночного сна.

В гормональных анализах крови - повышение уровня АКТГ с нарушением ритма его суточной секреции: 70,9 пг/мл в 8:00 (при норме 7-66 пг/мл) и 70,7 пг/мл в 23:00 (при норме 0-30 пг/мл) при нормальном уровне кортизола в крови (346 нмоль/л в 8:00 и 193 нмоль/л в 23:00). Для исключения синдрома гиперкортицизма был определен уровень свободного кортизола в суточной моче (в пределах нормы). Кортизол на фоне ночного подавляющего теста с 1 мг дексаметазона снизился до 105 нмоль/л, то есть на 70% исходного уровня, что позволило исключить гиперкортицизм. При этом уровень свободного кортизола в слюне был повышен до 37,6 нмоль/л в 8:00 (при норме 6,8-25,9 нмоль/л) и до 53,2 нмоль/л в 23:00 (при норме 0,6-3,3 нмоль/л).

С одной стороны, наличие четкой взаимосвязи между уровнем кортизола крови и ожирением не подтверждается. В то же время ряд исследований демонстрирует положительную корреляцию уровня кортизола и степени ожирения.

В связи с изменениями на боковой рентгенограмме черепа (частично гипоплазированное турецкое седло, частичное эндоселлярное обызвествление в передней трети, выраженное повышение внутричерепного давления, расширение костных диплоических каналов) выполнена МСКТ головного мозга с контрастным усилением и выявлена микроаденома гипофиза размером 3,6×4,1 мм. Однако, учитывая тяжесть состояния пациента, дальнейшая верификация диагноза в виде селективного забора крови из нижних каменистых синусов представлялась нецелесообразной.

Выраженное ожирение с детства, наличие гиперпигментации и невуса большого размера стали основанием для исключения генетической мутации как причины ожирения.

Из известных на сегодняшний день моногенных форм ожирения большинство связано с нарушениями лептин-меланокортинового пути регуляции массы тела. Соответственно, мутации генов, нарушающие синтез любого из компонентов лептин-меланокортинового пути, могут приводить к развитию стойкого морбидного ожирения на фоне полифагии. Морбидное ожирение, прогрессирующее с раннего детства, - наиболее общий признак всех моногенных форм, подтверждающий центральную роль этих генов в регуляции массы тела. У человека описаны мутации генов лептина (LEP, 7q31.3), рецептора лептина (LEPR, 1p31-p32), проопиомеланокортина (РОМС, 2p23.3), рецепторов меланокортинов 3-го и 4-го типа (МС3R и МС4R, 18q22).

Как известно, лептин является первым из открытых гормонов, который участвует в регуляции массы тела у человека. Из группы меланокортинов лучше других изучен α-меланоцитстимулирующий гормон. Это фрагмент более крупной молекулы проопиомеланокортина, вырабатываемого в передней доле гипофиза, который также является предшественником АКТГ. Меланоцитстимулирующий гормон участвует в регуляции пигментации кожи, действуя через рецепторы меланокортинов, при стимуляции МС3R и МС4R происходит подавление потребления пищи. Значение МС4R для регуляции массы тела было показано в исследованиях на трансгенных мышах, у которых этот рецептор не синтезируется и развивается ожирение с инсулинорезистентностью.

Однако у данного пациента мутаций генов MC3R и MC4R выявлено не было, а высокий уровень лептина (86,0 нг/мл при норме у мужчин 0,5-15,0 нг/мл) исключал мутацию гена лептина. Таким образом, были исключены моногенные формы ожирения, связанные с мутацией генов лептина (LEP, 7q31.3) и рецепторов меланокортинов 3-го и 4-го типа (МС3R и МС4R, 18q22).

Таким образом, на основании жалоб больного, данных анамнеза, осмотра и лабораторно-инструментального исследования был поставлен диагноз: «Морбидное ожирение. Впервые выявленный СД 2-го типа, декомпенсация. Артериальная гипертония III степени, III степени, риск IV. Дилатационная кардиомиопатия. Недостаточность кровообращения III функционального класса. Микроаденома гипофиза, гормонально-неактивная».

Пациенту было рекомендовано соблюдать принципы рационального сбалансированного питания с ограничением калорийности суточного рациона до 2900 ккал/сут, уменьшением потребления жиров до 80 г/сут, исключением легкоусвояемых углеводов, алкоголя и продуктов, богатых пуриновыми основаниями; орлистат по 120 мг с приемом пищи, содержащей жиры, но не более 3 раза в сутки; эпросартан по 300 мг/сут; фуросемид по 40 мг утром натощак.

В связи с выраженной дыхательной недостаточностью назначение пациенту метформина представлялось нецелесообразным.

Через 3 мес на фоне соблюдения вышеперечисленных рекомендаций и постоянного амбулаторного наблюдения (контроль массы тела, диуреза, гликемии, АД, ЧСС и дневника питания) отмечена выраженная положительная динамика. Масса тела пациента уменьшилась на 62 кг (на 23% исходной массы тела) и составила 208 кг, ИМТ - 66 кг/м². Этот результат был достигнут благодаря положительному диурезу на фоне мочегонной терапии и уменьшению калорийности питания от 4000 ккал/сут исходно до 2900 ккал/сут. Снижение массы тела сопровождалось выраженным улучшением общего самочувствия, исчезновением одышки в покое, повышением толерантности к физическим нагрузкам, отчетливым уменьшением отеков ног и исчезновением отека передней брюшной стенки и мошонки, элиминацией гнойничковых высыпаний на коже, улучшением качества ночного сна, уменьшением дневной сонливости, исчезновением жажды и сухости во рту, снижением АД до 130-150/80-90 мм рт.ст.

Через 6 мес снижение массы тела на 80 кг (рис. 3.2) сопровождалось нормализацией гликемии натощак и постпрандиально, показателей липидного спектра крови, снижением гликированного гемоглобина с 9,2% (исходно) до 6,4% (на 2,8%) и мочевой кислоты до 514 мкмоль/л.

Таким образом, проведенное первым этапом консервативное лечение морбидного ожирения привело к значительному снижению массы тела пациента, что способствовало компенсации сопутствующих ему заболеваний (артериальной гипертонии, впервые выявленного СД 2-го типа, сердечной недостаточности), уменьшению общехирургического и анестезиологического риска и сделало возможным проведение второго этапа лечения - оперативного.

Данный клинический случай представляет интерес в связи с тем, что лечение морбидного ожирения зачастую представляет собой сложную для курации проблему из-за большого избытка жировой массы, наличия, как правило, в анамнезе многочисленных попыток по снижению массы тела (эффективность которых снижается от случая к случаю), а также наличия патогенетически связанных с ожирением заболеваний (СД 2-го типа, артериальной гипертонии), каждое из которых затрудняет потерю массы тела. В то же время успешное снижение массы тела у пациента с выраженным ожирением еще раз подтверждает, что четкое выполнение врачебных рекомендаций по питанию, расширению физической активности и приему соответствующей терапии гарантированно позволяет каждому пациенту добиться удовлетворительных результатов.

Список литературы

КОМПЛЕКСНАЯ ТЕРАПИЯ ОЖИРЕНИЯ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПРЕПАРАТА ЛИРАГЛУТИД В СУТОЧНОЙ ДОЗЕ 3,0 МГ

О.В. Логвинова, Н.В. Мазурина, Е.А. Трошина, К.А. Комшилова

В основе терапии ожирения любой степени лежат коррекция рациона питания, модификация физической активности пациента и поведенческая терапия. Однако вышеперечисленных методов не всегда достаточно для изменения стереотипа питания, коррекции имеющихся нарушений в пищевом поведении, достижения клинически значимого снижения массы тела и удержания полученного результата. Все это диктует необходимость применения фармакотерапии ожирения. К сожалению, в настоящее время выбор препаратов для терапии данного заболевания невелик, кроме того, имеющиеся у пациента сопутствующие заболевания могут являться противопоказаниями к назначению конкретного препарата и ограничивать выбор медикаментозной терапии. В 2016 г. в Российской Федерации был зарегистрирован новый препарат для лечения ожирения - лираглутид в суточной дозе 3,0 мг. Ниже приводится клиническое наблюдение пациента с ожирением, получавшего терапию данным препаратом.

Ожирение - одно из самых распространенных метаболических заболеваний в мире [1]. Задачами, на которые направлена фармакотерапия ожирения, являются достижение клинически значимого снижения массы тела (не менее 5% исходной массы тела), коррекция сопутствующих метаболических нарушений, повышение приверженности больных терапии, а также, учитывая хронический характер течения ожирения, предотвращение рецидивов заболевания. В Российской Федерации в настоящее время зарегистрировано 3 препарата для лечения ожирения: ингибитор желудочно-кишечных липаз орлистат, ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина сибутрамин и агонист рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 типа (ГПП-1) лираглутид в дозе 3 мг.

Лираглутид на 97% гомологичен аминокислотной последовательности эндогенного человеческого ГПП-1, который является физиологическим регулятором аппетита и потребления пищи. В отличие от эндогенного ГПП-1, период полураспада которого составляет 1-2 мин, лираглутид устойчив к воздействию ферментов, вызывающих деградацию ГПП-1: его период полувыведения после подкожной инъекции равен 13 ч, что позволяет использовать препарат 1 раз в сутки. В ряде исследований продемонстрировано, что у человека ГПП-1 модулирует работу нейронных путей, участвующих в энергетическом гомеостазе, таким образом, являясь не только инкретином, но и нейропептидом [2, 3]. В исследованиях на животных ГПП-1 напрямую стимулировал ПОМК/КАРТ-нейроны и косвенно через ГАМК-зависимую сигнализацию ингибировал активность нейронов, экспрессирующих нейропептид Y и агутиподобный белок. Эти данные могут свидетельствовать о том, что рецепторы ГПП-1 на ПОМК/ КАРТ-нейронах имеют значение для снижения массы тела, индуцируемого лираглутидом [4].

Путем иммуногистохимического анализа О. Farr и соавт. идентифицировали рецепторы ГПП-1 в ядрах гипоталамуса, продолговатом мозге, области самого заднего поля ромбовидной ямки и теменной коры головного мозга человека. Задняя теменная кора получает информацию от трех сенсорных систем, которые играют роль в определении положения тела и объектов в пространстве: зрительной, слуховой и соматосенсорной, и может быть активирована с помощью важных или очень желаемых стимулов, например, таких как вкусная пища. При проведении функциональной магнитно-резонансной томографии и последующем анализе результатов у пациентов, получающих лечение агонистом рецепторов ГПП-1 лираглутидом, отмечено снижение активации теменной коры в ответ на изображения наиболее привлекательной пищи [5]. Кроме того, лираглутид регулирует аппетит путем замедления опорожнения желудка, таким образом усиливая чувство его наполнения. На фоне терапии лираглутидом уменьшение массы тела происходит преимущественно за счет снижения массы жировой ткани, что достигается благодаря уменьшению потребления пищи. При этом лираглутид не увеличивает 24-часовой расход энергии [4]. Также лираглутид в суточной дозе 3,0 мг способствует улучшению показателей углеводного обмена (ранее лираглутид в суточной дозе 1,2 и 1,8 мг (препарат Виктоза) был зарегистрирован в 2009 г. в Европе для лечения СД 2 типа), что достигается путем стимуляции секреции инсулина и снижения повышенной секреции глюкагона глюкозозависимым образом [6].

В долгосрочных клинических исследованиях применение 3,0 мг лираглутида в сутки у пациентов с избыточной массой тела или ожирением в сочетании с низкокалорийной диетой и усиленной физической активностью приводило к значительному снижению массы тела [7, 8]. Так, по данным Xavier Pi-Sunyer и соавт., в 56-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 3731 пациента с ожирением или избыточной массой тела в сочетании с дислипидемией и/или артериальной гипертонией без СД 2 типа, на 56-й неделе среднее снижение массы тела в группе, получающей лираглутид 3 мг, составило 8,4±7,3 кг, в группе плацебо - 2,8±6,5 кг. В общей сложности 63,2% пациентов в группе лираглутида 3 мг по сравнению с 27,1% в группе плацебо потеряли более 5% исходной массы тела, 33,1% против 10,6% - более 10% исходной массы тела, 14,4% против 3,5% - более 15% исходной массы тела [9]. Далее представлено клиническое наблюдение пациента с первичным ожирением, получавшего терапию лираглутидом в суточной дозе 3,0 мг.

Пациент М., 44 лет, обратился в клинико-диагностическое отделение ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» с жалобами на избыточную массу тела, повышенный аппетит, тягу к углеводам во второй половине дня и ночные часы.

Из анамнеза известно, что увеличение массы тела отметил около 10 лет назад, оно имело постепенный прогрессирующий характер. Минимальная масса тела с 18-летнего возраста - 75 кг, максимальная - на данный момент - 109 кг. В анамнезе были попытки снижения веса путем соблюдения низкокалорийных диет с положительным эффектом - минус 10 кг за 6 месяцев, однако далее пациент прекращал соблюдать ограничения по калорийности и количеству жиров в рационе, в связи с чем удерживать достигнутый результат не удавалось. Впоследствии имел место обратный набор веса на фоне восстановления привычного рациона и режима питания. Два года назад эндокринологом по месту жительства был назначен сибутрамин^♠¤ в дозе 10 мг в сутки, на фоне приема которого в течение первого месяца отмечено снижение массы тела на 2,5 кг, однако при визите к эндокринологу через 1 мес от начала терапии дважды при повторном измерении было зарегистрировано повышение артериального давления (АД) до значений 145/95 мм рт. ст., в связи с чем препарат был отменен. Из наследственного анамнеза известно, что у матери и бабушки имелось ожирение, у отца - гипертоническая болезнь. На момент консультации пациент не принимал никаких лекарственных препаратов и биологически активных добавок.

При опросе выяснено, что физическая активность снижена, режим питания: 3 основных приема пищи и 1-2 дополнительных в вечернее время, преимущественно состоящих из быстро усваиваемых углеводов. Последний прием пищи - в 23-24 ч; пищевые пристрастия - сладости, сладкие газированные напитки. Суточная калорийность рациона - 3200 ккал.

При осмотре пациент повышенного питания, ПЖК распределена преимущественно по абдоминальному типу. На коже живота бледно-розовые стрии. Рост - 176 см, масса тела - 109 кг, ИМТ - 35,27 кг/м², что соответствовало ожирению 2-й степени. Окружность талии была равна 104 см, что подтверждало наличие висцерального ожирения. АД 130/80 мм рт. ст., пульс ритмичный с частотой 80 ударов в минуту, при аускультации тоны сердца приглушены, ритмичны, патологические шумы не выслушиваются. При аускультации легких - дыхание везикулярное. Щитовидная железа расположена в типичном месте, при пальпации не увеличена, безболезненная, плотной консистенции, однородной структуры, пальпаторно узловые образования не определялись.

По данным лабораторного обследования: в общем анализе крови клинически значимых изменений не было, в биохимическом анализе крови: уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), мочевины, креатинина, общего билирубина, натрия, калия и общего кальция - в пределах референсного диапазона. Нарушений углеводного обмена в ходе обследования не выявлено: уровень глюкозы венозной плазмы натощаксоставлял 5,54 ммоль/л (норма - 3,1-6,1 ммоль/л), гликированного гемоглобина - 5,4% (норма - 4,8-6,0%), уровень глюкозы на 120-й минуте перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ) с 75 г безводной глюкозы - 7,0 ммоль/л. Отмечалось незначительное повышение уровня общего холестерина до 5,35 ммоль/л (норма - 3,3-5,2 ммоль/л), при этом остальные показатели липидного профиля находились в пределах референсного диапазона: уровень холестерина ЛПНП - 2,91 ммоль/л (норма - 1,1-3,0 ммоль/л), холестерина ЛПВП - 0,91 ммоль/л (норма - 0,9-2,6 ммоль/л), триглицеридов - 0,71 ммоль/л (норма - 0,1-1,7 ммоль/л). Впервые выявлено повышение уровня мочевой кислоты до 485,2 мкмоль/л (норма - 202-416 мкмоль/л). По данным гормонального исследования крови нарушений выявлено не было: уровень инсулина натощак составлял 20,88 мкЕ/мл (норма - 2,3-26,4 мкЕ/мл), ТТГ - 0,5 мМЕ/л (норма - 0,25-3,5 мМЕ/л), свободного Т4 - 16,0 пмоль/л (норма - 9-20 пмоль/л), кортизола крови утром в ходе ночного подавляющего теста с 1,0 мг дексаметазона - 28,0 нмоль/л (отрезная точка - 50 нмоль/л). Таким образом, гипотиреоз и эндогенный гиперкортицизм как возможные причины вторичного ожирения были исключены. Уровень общего тестостерона находился на нижней границе референсного диапазона и составлял 12,5 нмоль/л (норма - 11-33,5 нмоль/л).

При УЗИ органов брюшной полости выявлены эхографические признаки неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), при УЗИ щитовидной железы патологических изменений выявлено не было.

Ранее у пациента не отмечалось тяжелой депрессии или суицидального поведения. Учитывая планируемую фармакотерапию ожирения, проведено анкетирование по валидизированным опросникам для оценки типа пищевого поведения (ПП) [опросник «Типы нарушения пищевого поведения» (DEBQ)] и выявления скрытых депрессий (шкала депрессии Бека). Оценка ПП показала наличие эмоциогенного типа нарушения ПП, при котором стимулом к приему пищи становится не голод, а эмоциональный дискомфорт [10]. По данным опросника для выявления скрытых депрессий был получен суммарный балл 15, что соответствует легкой депрессии или субдепрессии.

Выявленные у пациента метаболические нарушения (дислипидемия, гиперурикемия, низконормальный уровень тестостерона) были расценены как вторичные по отношению к ожирению. В этой связи было решено в качестве основной задачи лечения выбрать именно снижение массы тела.

На этапе подбора фармакотерапии важно исключить противопоказания к планируемому для использования препарату. Так, в данной ситуации назначение сибутрамина не рассматривалось в связи с проявлением побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы в ходе его предшествующего использования. В ходе обследования были исключены возможные стандартные (согласно инструкции) противопоказания к назначению лираглутида 3,0 мг. Также необходимо отметить, что на момент обследования и подбора лечения пациент не получал других препаратов для коррекции массы тела. Все вышеперечисленное позволило выбрать лираглутид 3,0 мг в качестве терапии ожирения у данного пациента в сочетании с комплексом немедикаментозных мероприятий: ведение дневника питания, уменьшение суточной калорийности рациона до 2000 ккал с ограничением продуктов, богатых пуринами, уменьшением доли жиров до 30% суточной калорийности, интенсификация физической активности с прохождением ежедневно не менее 10 тысяч шагов, а также двухразовые аэробные тренировки длительностью не менее 40 мин.

Инъекции препарата осуществлялись пациентом в утренние часы самостоятельно подкожно. Техника инъекций была проконтролирована и являлась верной. Терапия была начата согласно инструкции препарата с дозы 0,6 мг в сутки с последующей эскалацией на 0,6 мг еженедельно. На дозировке 1,8 мг пациент отмечал тошноту по утрам (без рвоты), она была слабовыраженной и транзиторной (в течение нескольких дней), отмена препарата не требовалась. Побочных эффектов, таких как аллергические реакции, реакции в месте введения препарата, гипогликемические состояния, нарушения со стороны ЖКТ, тахикардия и каких-либо других нежелательных реакций на фоне терапии лираглутидом у данного пациента отмечено не было.

Через 12 нед терапии лираглутидом в суточной дозе 3,0 мг было проведено контрольное обследование. Было отмечено снижение массы тела со 109 до 97 кг (-12 кг, или 11% от исходной массы тела), таким образом, ИМТ составлял 31,39 кг/м², что соответствовало снижению степени ожирения до первой. Окружность талии уменьшилась до 93 см и, согласно классификации ВОЗ 1997 года, соответствовала нормальным значениям. АД при двукратном контроле - 125/80 мм рт. ст., пульс ритмичный с частотой 76 ударов в минуту.

По данным лабораторного обследования, уровень АСТ, АЛТ, общего билирубина, мочевины, креатинина находился в пределах референсного диапазона. На фоне достигнутого снижения массы тела нормализовался уровень общего холестерина до референсных значений - 4,9 ммоль/л (норма - 3,3-5,2 ммоль/л), клинически значимых изменений остальных показателей липидного спектра не отмечалось. Уровень мочевой кислоты достиг нормальных значений - 398 мкмоль/л (норма - 202-416 мкмоль/л). Наблюдалось снижение уровня инсулина натощак до 9,0 мкЕ/мл (норма - 2,3-26,4 мкЕ/мл) и повышение уровня общего тестостерона до 17,4 нмоль/л (норма - 11-33,5 нмоль/л).

При повторном анкетировании пациента по итогам опросника «Типы нарушения пищевого поведения» (DEBQ) нарушения ПП отсутствовали, по шкале депрессии Бека суммарный балл снизился до 11.

Согласно инструкции по применению препарата, использование лираглутида в качестве фармакотерапии ожирения необходимо прекратить, если после 12 нед применения в дозе 3,0 мг в сутки потеря в массе тела составила менее 5% от исходного значения. Снижение массы тела у представленного пациента составило 11%, что свидетельствовало об эффективности терапии и клинической значимости достигнутого эффекта, кроме того, отмечалась положительная динамика показателей липидного, углеводного, пуринового обмена и показателей гормонального анализа крови. Учитывая хорошую переносимость препарата и необходимость дальнейшего снижения массы тела (ИМТ составлял 31,9 кг/м², что соответствовало ожирению 1-й степени), было решено продолжить терапию лираглутидом в суточной дозе 3,0 мг еще на 3 мес.

Данный клинический случай иллюстрирует не только возможность, но и необходимость применения фармакотерапии ожирения, которая способствует как снижению массы тела, так и закреплению надлежащих пищевых привычек и более толерантной реакции на количественные и качественные ограничения в рационе. У пациентов молодого и среднего возраста снижение массы тела, достигаемое при назначении фармакотерапии, как правило, является достаточным для нормализации показателей липидного, углеводного и пуринового обмена, что позволяет избежать назначения целого ряда препаратов. Длительность лечения ожирения лираглутидом 3,0 мг при необходимости может пролонгироваться до 3 лет, что позволяет не только закрепить полученный результат, но и снижает риск развития СД2 у пациентов, имеющих нарушения углеводного обмена.

Список литературы

МОНИТОРИНГ И РЕАБИЛИТАЦИЯ ПАЦИЕНТОВ ПОСЛЕ БАРИАТРИЧЕСКИХ ОПЕРАЦИЙ

На сегодняшний день при морбидном ожирении наиболее эффективными и надежными являются хирургические методы лечения. Различают рестриктивные операции, направленные на уменьшение объема желудка (наиболее распространенной является продольная резекция желудка), и более сложные, включающие шунтирующий компонент [гастрошунтирование (ГШ) и билиопанкреатическое шунтирование (БПШ)], при которых наряду с резекцией желудка выполняется реконструкция тонкой кишки, приводящая к мальабсорбции.

Бариатрические операции используются при неэффективности консервативной терапии ожирения, в первую очередь, морбидного и/или осложненного сопряженными с ним заболеваниями. БПШ представляет собой комбинированную бариатрическую операцию, сочетающую рестриктивный и шунтирующий компоненты: она подразумевает продольную резекцию желудка и реконструкцию тонкой кишки, при которой из пассажа пищи исключаются большая часть желудка, двенадцатиперстная и практически вся тощая кишка за счет формирования трех петель - билиопанкреатической, алиментарной и общей. БПШ обеспечивает наиболее выраженный и стабильный долгосрочный результат, а также эффективно воздействует на течение сопутствующих ожирению метаболических нарушений и заболеваний, в первую очередь, СД 2-го типа и атерогенной дислипидемии, что определяет его основные преимущества. Однако БПШ характеризуется большой сложностью и риском развития нежелательных последствий, связанных с прогнозируемым синдромом мальабсорбции жиров, сложных углеводов, белков, витаминов и микроэлементов за счет позднего включения в пищеварение желчи и ферментов поджелудочной железы.

При БПШ из пищеварения практически полностью выключаются двенадцатиперстная, вся тощая и часть подвздошной кишки. БПШ приводит к наиболее выраженному и стабильному эффекту, способствуя потере до 80% избыточной массы тела. Однако, учитывая шунтирование двенадцатиперстной и проксимального отдела тощей кишки, из пищеварения выключаются те участки желудочно-кишечного тракта, где в основном происходит абсорбция кальция и витамина D. Именно поэтому ожидаемое развитие дефицита микро- и макронутриентов, приводящего к белковой и электролитной недостаточности, анемии, недостатку витаминов А, D, Е, группы В и др., вторичному гиперпаратиреозу (ВГПТ) и остеопорозу, требует активного поиска и компенсации этих состояний еще на дооперационном этапе. Для предупреждения нежелательных явлений, обусловленных мальабсорбцией, и предотвращения потери мышечной массы на фоне снижения массы тела после БПШ назначают обязательную пожизненную заместительную терапию минералами, витаминами и микроэлементами под строгим пожизненным лабораторным и медицинским контролем над прооперированными пациентами в установленные сроки наблюдения.

Изменения углеводного обмена после шунтирующих бариатрических операций во многом связаны c изменением продукции инкретинов - биологически активных веществ, вырабатывающихся в тонкой кишке в ответ на поступление пищи. Постпрандиальные гипогликемии, возникающие после бариатрических вмешательств, в большинстве случаев являются следствием позднего демпинг-синдрома. Патогенез данного состояния, как полагают, связан с развитием реактивной гиперинсулинемии, обусловленной инкретиновым эффектом.

Основные инкретины, глюкозозависимый инсулинотропный полипептид и ГПП-1, выделяются эндокринными клетками слизистой оболочки кишечника (глюкозозависимый инсулинотропный полипептид - К-клетками проксимального отдела тонкой кишки, преимущественно двенадцатиперстной кишки, а ГПП-1 - L-клетками дистальных отделов тонкой кишки, локализованных в основном в подвздошной кишке) в ответ на поступление пищи и в физиологических условиях обеспечивают 50-70% постпрандиального повышения уровня инсулина.

Помимо стимуляции глюкозозависимого выброса инсулина, ГПП-1 угнетает секрецию глюкагона, а также обладает дополнительными физиологическими свойствами, эффекты которых реализуются через специфические рецепторы в поджелудочной железе, почках, сердце, желудке, легких, кишечнике, гипофизе, клетках эндотелия и ЦНС. Связывание ГПП-1 с этими рецепторами запускает систему аденилат-циклазы, что способствует повышению уровня циклического аденозинмонофосфата, инициируя активизацию сигнальных путей в различных типах клеток. Так, влияние ГПП-1 на пищевое поведение обусловлено активацией рецепторов блуждающих эфферентных нервных волокон кишечника, передающих сигнал о насыщении в мозг, способствуя тем самым снижению аппетита. Аналогичным образом ГПП-1 замедляет опорожнение желудка.

Быстрое поступление углеводов в тонкую кишку после шунтирующих вмешательств значительно повышает плазменный уровень инкретинов (в первую очередь, ГПП-1), вызывая выраженную гиперинсулинемию и снижение гликемии, что провоцирует появление вазомоторных симптомов, таких как повышенная потливость, профузный пот, приливы, головокружение, сердцебиение, а иногда и нарушение сознания.

Демпинг-синдром в первый послеоперационный год встречается у 25-76% пациентов, подвергшихся шунтирующим вмешательствам (в первую очередь, ГШ), при этом у 5-10% из них клинические симптомы имеют крайнюю степень выраженности. При этом стоит отметить, что у большинства пациентов постпрандиальные реактивные гипогликемии могут быть эффективно устранены с помощью диетотерапии (дробное питание с минимальным потреблением простых сахаров, а также увеличение потребления клетчатки). Такая модификация рациона, подразумевающая почти полное отсутствие высококалорийных продуктов, помогает нивелировать демпинг-синдром и способствует формированию правильных пищевых привычек, позволяя достичь более значительного снижения массы тела. Пациентам, у которых диетические меры оказались недостаточно эффективными, может быть рекомендована медикаментозная терапия акарбозой, соматостатином или диазоксидом.

Таким образом, метаболические и эндокринные нарушения, которые могут развиться после бариатрических операций, достаточно многообразны и требуют индивидуальной коррекции.

Развитие остеомаляции после билиопанкреатического шунтирования

Е.А. Трошина, Н.В. Мазурина, Н.А. Огнева, Ю.И. Яшков

Описания случаев развития остеомаляции после бариатрических операций достаточно регулярно публикуются в медицинских научных журналах с 1985 г. Так, например, в текстовой базе данных медицинских и биологических публикаций PubMed можно обнаружить 25 статей, посвященных этой проблеме. Причем временные промежутки от даты оперативного вмешательства до момента обследования пациентов варьируют от 8 нед до 30 лет.

Остеомаляция (размягчение костей) - патология костной ткани, возникающая в результате нарушения процессов кальцификации и оссификации органического матрикса кости, приводящая к потере твердости и деформациям скелета. Основным механизмом развития остеомаляции является дефицит витамина D (или его метаболитов) или дефицит неорганического фосфора. Причины остеомаляции различны, постановка диагноза на начальной стадии и поиск причины заболевания иногда могут вызывать затруднения, поэтому до сих пор нередки случаи тяжелой инвалидизации пациентов из-за несвоевременной диагностики данного состояния.

Ниже приведен пример остеомаляции, развившейся на фоне синдрома мальабсорбции после БПШ. В данном случае диагноз был поставлен только через 6 лет от начала заболевания.

Описание клинического случая

В феврале 2011 г. в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» обратилась пациентка П. (рис. 3.3), 42 года, с жалобами на невозможность самостоятельного передвижения из-за сильных болей в позвоночнике и области тазобедренных суставов, усиливающихся при движении, ходьбе, на судороги в ногах.

Из анамнеза: с детства страдала ожирением. В 18 лет масса тела составляла 100 кг. Пыталась снизить массу тела с помощью диеты с положительным эффектом, однако длительно удерживать результат не удавалось. Масса тела прогрессивно увеличивалась и к 2004 г. (34 года) составляла 197 кг, беспокоили боли в суставах, АГ (подъемы АД до 200/100 мм рт.ст.). В 2004 г. была выявлена нарушенная толерантность к глюкозе, был назначен метформин. Обратилась к бариатрическому хирургу, было рекомендовано оперативное лечение. В качестве первого этапа лечения (02.04.2004) был установлен внутрижелудочный баллон, на фоне чего за 4 мес похудела на 9 кг. Вторым этапом (11.08.2004) было проведено БПШ, после которого масса тела снизилась в течение года на 60 кг (до 137 кг). В 2006 г. для усиления эффекта проведенного шунтирования проведена дополнительная транспозиция тонкой кишки, после чего за несколько месяцев масса тела снизилась еще на 15 кг (до 115 кг). Также в 2006 г. перенесла абдоминопластику, а в 2009 г. - феморопластику.

В 2006 г. впервые стали беспокоить боли в тазобедренных суставах (больше - слева). В 2007 г. появилась утиная походка. С 2009 г. присоединились выраженные боли (особенно в вертикальном положении) в позвоночнике, руках и, как следствие, ограничение подвижности. С 2010 г. - деформация позвоночника (появление горба), снижение роста на 20 см за год, выраженное ограничение подвижности (передвигается с ходунками).

После БПШ непрерывно принимала поливитаминно-минеральные комплексы, препараты, содержащие витамины А и Е, комбинированные препараты, содержащие профилактические дозы кальция и витамина D (от 2 до 6 таблеток в сутки), также 1 раз в год проводила курс лечения препаратами витамина В₁₂ и В₁ внутримышечно. Пищевые привычки после БПШ не поменялись. Потребление белка недостаточное, молочные продукты употребляла несколько раз в неделю.

При осмотре пациентки в отделении: состояние относительно удовлетворительное, рост - 153 см, масса тела - 91 кг, ИМT - 38,9 кг/м², окружность талии - 112 см, окружность бедер - 122 см. ПЖК развита избыточно, распределена равномерно. Отмечается деформация скелета: выраженный кифоз грудного отдела позвоночника, выраженное ограничение подвижности (больная передвигается на ходунках), гипотрофия спинных и ягодичных мышц, проксимальных отделов конечностей. При пальпации остистых отростков позвонков - резкая болезненность, наиболее выраженная на уровне Th_v-L_II.

Результаты лабораторного исследования: при биохимическом исследовании крови - повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ) до 962,7 ЕД/л (норма - 5-240 ЕД/л), небольшое снижение фосфора [фосфор - 0,8 ммоль/л (норма - 0,87-1,45 ммоль/л)] и низкий уровень кальция [кальций общий - 1,96 ммоль/л (норма - 2,15-2,55 ммоль/л), кальций ионизированный - 0,97 ммоль/л (норма - 1,03-1,29 ммоль/л)]. Другие показатели (общий белок, креатинин, мочевина, сывороточное железо) не изменены. СКФ - в пределах нормы. Экскреция кальция с мочой снижена до 1,8 ммоль/сут (норма - 2,5-8,0 ммоль/сут).

Уровень ПTГ в сыворотке значительно повышен - 477,5 пг/мл (норма - 9,4-81,6 пг/мл). Выявлен дефицит витамина D: 25(OH)D - 4 нг/мл (норма - 30-80 нг/мл). Пациентка предоставила результаты анализов крови, которые проводились в период с 2004 по 2011 г. Уровень ПTГ определялся неоднократно и во всех случаях был значительно повышен (более 200 пг/мл). Tем не менее коррекция терапии не проводилась.

В норме в двенадцатиперстной кишке может всасываться не менее 80% поступающего с пищей кальция (витамин D-зависимый активный транспорт). При отсутствии двенадцатиперстной кишки и проксимального отдела тощей кишки в оставшихся отделах тонкой кишки кальций может всасываться «парацеллюлярным путем», что является менее эффективным механизмом (усваивается лишь 20% кальция, поступающего с пищей). Одним из защитных механизмов, направленных на поддержание нормокальциемии в условиях сниженной абсорбции кальция, является увеличение ПTГ, что приводит к увеличению мобилизации кальция из костей.

Рентгенография тазобедренных суставов (рис. 3.4): выраженный остеопороз, остеоартроз, начальное вколачивание шеек бедренных костей, перестройка структуры с разрежением костной плотности в зоне малых вертелов и нижней трети межвертельных гребней (больше справа), не исключены остеонекротические проявления. Рентгенография позвоночника не проводилась вследствие ограничения подвижности больной и невозможности принять необходимое положение.

Данные рентгеновской остеоденситометрии (рис. 3.5, 3.6): выраженный остеопороз в поясничном отделе позвоночника (Z-критерий L₂-L₄ -4,3) и проксимальном отделе бедренной кости (Z-критерий total -4,4).

При УЗИ околощитовидных желез (ОЩЖ) в местах их типичного расположения патологических объемных образований не выявлено.

Tаким образом, у данной пациентки после БПШ на фоне синдрома мальабсорбции и хронического дефицита витамина D развился ВГПT, который не был диагностирован в течение нескольких лет, что привело к тяжелой остеомаляции с вколоченными переломами шеек обеих бедренных костей и компрессионными переломами позвонков и в итоге к инвалидизации больной.

Клинический диагноз: «Ожирение II степени (ИМТ - 38,9 кг/м²). Синдром мальабсорбции после БПШ в 2004 г. Дефицит витамина D. ВГПТ. Остеомаляция. Вколоченные переломы шеек обеих бедренных костей, компрессионные переломы тел позвонков Th_V-L_II».

Исследования, посвященные оценке МПК после бариатрических операций, демонстрируют, что практически у всех пациентов наблюдается снижение этого показателя. Интересно, что снижение денситометрических показателей наблюдается и после гастроограничительных операций, таких как продольная резекция желудка. В определенной степени этот эффект может объясняться влиянием снижения общей массы тела на поглощение тканями рентгеновских лучей. Однако не стоит недооценивать риск развития остеопороза у пациентов, перенесших бариатрические операции. При долгосрочном наблюдении значимых различий в частоте и степени дефицита микронутриентов после ГШТ и продольной резекции практически нет.

С учетом результатов обследования была проведена коррекция терапии, назначены альфакальцидол в дозе 3 мкг/сут, колекальциферол по 10 000 МЕ в сутки, 2000 мг алиментарного кальция. Больной было рекомендовано питание, богатое белком (не менее 1-1,5 г/кг массы тела), а также ношение корсета для предотвращения дальнейшей деформации скелета.

На фоне проводимого лечения, пересмотра пищевого рациона и ношения корсета была отмечена выраженная положительная динамика: отметила улучшение самочувствия, исчезновение судорог в ногах, уменьшение болевого синдрома. В биохимическом анализе крови через 2 нед от начала терапии зафиксирована нормокальциемия [кальций общий - 2,3 ммоль/л, кальций ионизированный - 1,1 ммоль/л и нормофосфатемия (фосфор - 1,1 ммоль/л)]. При определении уровня 25(OH)D через 1 мес от начала терапии - показатель в пределах нормы (50 нг/дл). Уровень ПТГ постепенно снижался (до 401 и 320 пг/мл через 2 и 5 мес терапии соответственно). После достижения стойкой нормокальциемии и нормализации уровня ПТГ рассматривается перспектива назначения препаратов для лечения остеопороза.

Несмотря на то что дефицит кальция и витамина D занимает первое место по частоте среди всех метаболических нарушений, возникающих после бариатрических операций, на сегодняшний день нет четких рекомендаций по их коррекции. Клинические рекомендации по ведению бариатрических пациентов (The Endocrine Society, 2010) предлагают назначение препаратов кальция и витамина D квалифицированным специалистом под контролем уровней кальция, фосфора, 25(OH)D и ПТГ. Очевидно, что этим пациентам потребуются гораздо более высокие дозы препаратов. Клинические рекомендации Американской ассоциации клинических эндокринологов, Общества по лечению ожирения и Американской ассоциации бариатрической и метаболической хирургии подчеркивают, что потребность в витамине D может варьировать в диапазоне от 50 000 МЕ 1 раз в неделю до 50 000 МЕ в сутки, в ряде случаев может возникнуть необходимость в назначении альфа-кальцидола.

Ряд клинических исследований продемонстрировал, что еженедельное назначение витамина D в болюсной дозе 50 000 МЕ далеко не всегда позволяет достичь оптимального результата. Суточная потребность в витамине D у пациентов, перенесших бариатрические операции, по-видимому, варьирует от 7000 до 50 000 МЕ/сут в сутки. Учитывая столь широкий диапазон результатов исследований и рекомендаций, можно говорить об индивидуальном подборе терапии препаратами витамина D и кальция.

Таким образом, вышеописанный клинический случай демонстрирует, насколько драматичными могут быть последствия дефицита кальция и витамина D, приведшие в итоге к инвалидизации пациентки 42 лет. Именно поэтому всем больным, страдающим морбидным ожирением, планирующим и перенесшим бариатрические операции, необходим тщательный мониторинг состояния костного метаболизма для предупреждения развития подобной патологии.

Список литературы

Вторичный гиперпаратиреоз с развитием тяжелого остеопороза как осложнение билиопанкреатического шунтирования

Е.В. Ершова, Е.А. Трошина

Данное клиническое наблюдение диктует необходимость остановиться на основных моментах индивидуальной подготовки, проведения, последующей реабилитации и динамического наблюдения после бариатрических операций, обсуждение которых позволит избежать развития тяжелейших осложнений, связанных с мальабсорбцией и превращающих пациента с ожирением в глубокого инвалида.

Пациентка Ф., 50 лет, с группой ожирения, поступила в отделение терапии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» в марте 2015 г. с жалобами на выраженную общую и мышечную слабость, учащенное сердцебиение с перебоями в работе сердца, одышку при принятии горизонтального положения, отечность лица и его округление, выраженные отеки ног, живота, грудных желез, которые ограничивают объем движения; интенсивные боли в крупных суставах, спине, преимущественно в поясничном отделе позвоночника; уменьшение роста на 10-12 см от максимального; искривление позвоночника в грудном отделе.

Из анамнеза: ожирение - с детства. На фоне максимальной массы тела 140 кг в возрасте 43 лет (2007) проводилась терапия сибутрамином в течение 2-3 мес с хорошим эффектом, далее - установка внутрижелудочного баллона на 9 мес. На фоне проведенных мероприятий масса тела снизилась на 30 кг (до 110 кг). Далее в возрасте 44 лет (2008) проведено БПШ, после которого похудела за 2-3 года на 30-35 кг (минимальная масса тела после БПШ составила 77 кг). Однако в послеоперационном периоде (с 44 до 46 лет) необходимую заместительную терапию препаратами кальция, витамина D, железа, поливитаминами и другими микро- и макронутриентами принимала нерегулярно, послеоперационный лабораторный контроль не проводился из-за отсутствия соответствующих рекомендаций (рис. 3.7).

В 47 лет (2011), то есть через 3 года после БПШ, при денситометрии выявлен остеопороз, рекомендовано лечение препаратами кальция и витамином D на период 3 мес. В дальнейшем прием препаратов оставался нерегулярным, лабораторный контроль не проводился, уровень ПTГ не определялся.

Отеки ног при отсутствии заболеваний сердца и почек отметила с 48 лет (2012), уровень общего белка и альбумина не контролировался. В дальнейшем отеки постепенно нарастали вплоть до грудных желез, шеи и лица к 2014 г. Выраженное снижение общего белка выявлено в 2014 г., однако соответствующего лечения не проводилось.

В возрасте 49 лет (2013) после минимальной травмы выявлены множественные переломы семи ребер со смещением, однако лечение остеопороза не проводилось.

Кроме того, в том же году при УЗИ случайно выявлено объемное образование левого надпочечника, по данным КT - размером 14-17 мм; дообследование на его гормональную активность не проводилось.

Впервые консультирована эндокринологом в мае 2014 г. (50 лет). При обследовании: свободный кортизол в суточной моче повышен до 427 мкг/сут (норма - 50-190 мкг/сут); ночной подавляющий тест с дексаметазоном: отсутствие адекватного подавления кортизола - 126 нмоль/л (норма - 138-550 нмоль/л), в дальнейшем кортизол в суточной моче - 208,5 мкг/сут (норма - до 190 мкг/сут), АКТГ - менее 5 пг/мл; уровень альдостерона и метанефринов - в норме.

В возрасте 51 года (2015) при остеоденситометрии МПК повторно диагностирован остеопороз (табл. 3.1), ПТГ - 705 пг/мл (норма - 12-65 пг/мл), 25(ОН)D - 3 нг/мл (дефицит).

Направлена в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» с подозрением на эндогенный гиперкортицизм. Данные осмотра при поступлении: пациентка передвигается на инвалидной коляске (рис. 3.8). Общее состояние средней тяжести. Выраженный кифоз и сколиоз грудного отдела позвоночника. Кожный покров бледный, истонченный, сухой. При надавливании на кожу ног, рук, живота, груди, скул остаются глубокие ямки. Рост - 153 см, масса тела - 84 кг. Сердечнососудистая система: АД слева - 130/100 мм рт. ст., частота пульса - 106 в минуту, аускультация сердца - тоны сердца приглушены, неритмичны, выслушиваются экстрасистолы до 8-12 в минуту, патологические шумы не выслушиваются. Органы дыхания: аускультация легких - дыхание жесткое, проводится во все отделы, хрипы не выслушиваются. Частота дыхательных движений - 18 в минуту. Органы пищеварения: живот увеличен в объеме преимущественно за счет отека передней брюшной стенки. Истончение кожи брюшной стенки, стрий нет. Cтул - ежедневно. Мочевыделительная система: мочеиспускание - в памперс. Молочные железы пастозные, при надавливании остается след. Костно-мышечная система: резко выраженная деформация позвоночника, множественные переломы ребер со смещением (согласно медицинской документации). Локальный статус: язвенный дефект на левой голени в стадии эпителизации. Щитовидная железа не увеличена, мягкоэластической консистенции, узлов нет. Клинических данных о нарушении функции нет. Результаты лабораторно-инструментального исследования представлены в табл. 3.2, 3.3.

При рентгенологическом исследовании выявлены консолидированные переломы задних отрезков ряда ребер слева. При УЗИ ОЩЖ выявлены эхопризнаки гиперплазии правой верхней ОЩЖ (размером 1,0×0,8×0,4 см), нельзя исключить гиперплазию левой нижней ОЩЖ (размером 0,5×0,5×0,3 см).

На момент поступления (рис. 3.8) тяжесть состояния пациентки была обусловлена выраженным отечным синдромом, возникшим в исходе мальабсорбтивной БПШ от 2008 г. по поводу морбидного ожирения, нерегулярным приемом заместительной терапии препаратами кальция, витаминов и др., а также тяжелым остеопорозом с множественными переломами ребер и выраженным болевым синдромом.

На фоне внутривенной инфузии альбумина и фуросемида (Лазикса^♠) наблюдалась выраженная положительная динамика клинически и лабораторно: отмечен значительный прирост общего белка и альбумина до 60 и 39 г/л соответственно, положительный диурез, снижение массы тела на 27 кг (от 84 исходно до 57 кг) за счет усиления диуреза на фоне терапии петлевыми диуретиками, у пациентки появилась возможность преодолевать самостоятельно с помощью трости расстояние 3-4 м (рис. 3.9). В связи с улучшением общесоматического состояния на фоне проведенной терапии и уменьшения выраженности отечного синдрома, нарушающего всасывание пероральных препаратов, пациентке инициирована терапия по восполнению дефицита кальция, витаминов А, D, Е, группы В, железа, фолиевой кислоты, пищеварительных ферментов, белка.

Выявленная анемия имела, вероятно, смешанный характер: была вследствие мальабсорбтивного синдрома после перенесенного БПШ и, возможно, относилась к анемиям хронических заболеваний.

В связи с выраженным остеопорозом, гипокальциемией, выраженным дефицитом витамина D в отделении инициирована терапия препаратами кальция карбоната (2000 мг/сут), колекальциферолом (800 МЕ) и альфакальцидолом (2 мкг/сут). На этом фоне в биохимическом анализе крови отмечена положительная динамика (см. табл. 3.2) - прирост общего и ионизированного кальция (до 2,13 и 1,11 ммоль/л соответственно). В дальнейшем рекомендована длительная терапия бисфосфонатами.

Кроме рассмотренных выше нарушений, в связи с наличием у пациентки объемного образования левого надпочечника при отсутствии типичных клинических признаков гиперкортицизма было выявлено (см. табл. 3.3) неоднократное повышение уровня кортизола в вечерней слюне (до 25 и 39 нмоль/л), свободного кортизола в суточной моче (до 980 и 1560 нмоль/сут), отсутствие адекватного подавления кортизола на фоне НПT с 1 мг дексаметазона, что в совокупности могло свидетельствовать в пользу эндогенного гиперкортицизма. Нормальный уровень АКTГ (23 пг/мл утром и 1 пг/мл вечером) при сохранном суточном ритме, подавление кортизола на фоне большой дексаметазоновой пробы с 8 мг дексаметазона (на 64%), а также выявленные двусторонние образования надпочечников не позволяли исключить АКTГ-зависимый гиперкортицизм. Проведение МРT гипофиза было технически невыполнимо из-за невозможности необходимой укладки пациентки. Нормальная КT-картина аденогипофиза у пациентки, к сожалению, не позволяла исключить наличие патологических объемных образований гипофиза.

Tаким образом, на основании клинической картины и лабораторно-инструментальной диагностики пациентке был поставлен клинический диагноз: «Код по Международной классификации болезней 10-го пересмотра - E24.0 Болезнь Иценко-Кушинга гипофизарного происхождения. Синдром эндогенного гиперкортицизма. АКTГ-зависимый гиперкортицизм гипофизарного происхождения? Микроаденома гипофиза? Объемные образования обоих надпочечников. Системный остеопороз смешанного генеза, тяжелого течения, с множественными переломами ребер со смещением. Синдром мальабсорбции в исходе БПШ (2008). Отечный синдром в исходе гипоальбуминемии, регрессия. ВГПТ в результате дефицита витамина D. Мочекаменная болезнь. Анемия смешанного генеза».

Но, учитывая отсутствие типичных клинических признаков гиперкортицизма, выраженный синдром мальабсорбции, отечный синдром в исходе гипоальбуминемии, пациентке было рекомендовано повторное обследование на предмет дифференциальной диагностики в рамках синдрома гиперкортицизма после купирования вышеуказанных состояний, связанных с мальабсорбцией и затрудняющих интерпретацию полученных данных лабораторно-инструментальных исследований.

Через 6 мес пациентка поступила в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» повторно. У пациентки при отсутствии манифестации типичных клинических признаков гиперкортицизма на фоне купирования мальабсорбтивного синдрома и улучшения общесоматического состояния при обследовании выявлены следующие лабораторные изменения (табл. 3.4).

Таким образом, практически нормальный уровень кортизола в вечерней слюне, практически адекватное подавление кортизола на фоне НПТ с 1 мг дексаметазона, нормальный уровень кортизола в суточной моче, нормальный уровень АКТГ и кортизола при сохранном суточном ритме свидетельствовали об отсутствии эндогенного гиперкортицизма. Выявленные лабораторные изменения на пике мальабсорбтивного синдрома, развившегося после БПШ из-за отсутствия соответствующей заместительной терапии минералами, микроэлементами, витаминами и др., нормализовавшиеся после купирования мальабсорбции, свидетельствовали о развитии у пациентки «псевдо-Кушинга», который может проявляться также при ожирении, депрессии, стрессах. Именно поэтому приведенный клинический случай еще раз подтверждает, что диагностика гиперкортицизма при тяжелых сопутствующих заболеваниях и состояниях целесообразна только после их купирования или улучшения течения.

В отношении фосфорно-кальциевого обмена на фоне восполнения дефицита витаминов, железа, белка и инициированной терапии препаратами кальция карбоната (2000 мг/сут), колекальциферола (800 МЕ), альфакальцидола (2 мкг/сут) и из группы бисфосфонатов (ибандроновая кислота) отмечены нормализация общего и ионизированного кальция, незначительное уменьшение уровня ЩФ и ПTГ, незначительное повышение 25(OH)D крови, при УЗИ паращитовидных желез - признаки сохраняющейся гиперплазии правой верхней ОЩЖ. В связи с сохранением уровня 25(OH)D в зоне дефицита к проводимой терапии добавлен нативный витамин D - колекальциферол (Аква-детрим^♠, Вигантол^♠) в дозе, рекомендуемой для пациентов с синдромом мальабсорбции, в том числе после бариатрических вмешательств, до 10 000 МЕ/сут. Пациентке рекомендовано дальнейшее динамическое наблюдение.

В июне 2016 г. пациентка вновь поступила в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» для динамического наблюдения и коррекции терапии. Отмечалось уменьшение роста на 7 см по сравнению с мартом 2015 г. за счет усугубления выраженности кифоза грудного отдела позвоночника: рост - 146 см; масса тела - 76,5 кг. Однако появилась возможность передвигаться самостоятельно с помощью трости. Отеков нет. В остальном - без особенностей (рис. 3.10).

Лабораторное исследование (табл. 3.5) продемонстрировало восполнение дефицита белка, железа, кальция, снижение уровня ПТГ на фоне проводимой терапии витаминами, железом, белковыми смесями, препаратами кальция карбоната, колекальциферола, альфакальцидола и бисфосфонатами (с апреля 2015 г. до июня 2016 г. пациентке проведено пять инъекций ибандроновой кислоты).

Нормальный уровень кортизола в суточной моче (113,95 нмоль/сут при норме 60-413 нмоль/сут) подтверждал отсутствие эндогенного гиперкортицизма. По данным денситометрии выявлена положительная динамика в отношении МПК (см. табл. 3.1). Учитывая снижение роста, выполнена рентгенография позвоночника - свежих переломов не выявлено. В целях дальнейшего лечения ВГПT и остеопороза продолжена терапия препаратами кальция карбоната (2000 мг/сут), колекальциферола (10 000 МЕ/сут), альфакальцидола (2 мкг/сут) и бисфосфонатами (внутривенно введено 5 мг зoлeдpoнoвoй кислоты). Рекомендовано динамическое наблюдение.

В июне 2017 г. пациентка вновь поступает в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» для оценки эффективности проводимой терапии (рис. 3.11). За прошедший год новых жалоб нет, улучшилось общее самочувствие, уменьшились мышечная слабость и боли в костях, пациентка в росте не уменьшилась (146 см). Результаты лабораторного исследования, представленные в табл. 3.5, отражают практически адекватное восполнение белка и кальция [уровень 25(OH)D не определен по техническим причинам и рекомендован к определению в ближайшее время] и необходимость возобновления терапии препаратами железа. Выявлено также существенное повышение МПК (см. табл. 3.1). Полученные результаты динамического обследования позволили рекомендовать пациентке продолжение проводимой терапии препаратами кальция карбоната (2000 мг/сут), колекальциферола (10 000 МЕ/сут), альфакальцидола (2 мкг/сут) и бисфосфонатами (золедроновой кислотой 1 раз в год).

Обсуждение и выводы

Из клинической практики известно, что у пациентов с морбидным ожирением часто наблюдается дефицит витамина D, что приводит в ряде случаев к развитию ВГПT. После же бариатрических операций, в первую очередь шунтирующих, частота развития дефицита витамина D и кальция (в силу развития ожидаемой мальабсорбции) и, соответственно, ВГПT существенно повышается. Это вкупе с частым дефицитом белка существенно повышает риск переломов в данной когорте больных. Поскольку эти вопросы достаточно широко освещаются на эндокринологических и бариатрических конгрессах и в специализированных изданиях, вызывает удивление, почему тогда такие клинические примеры имеют место быть…​

Итак, на обсуждение вынесен ряд вопросов.

Пока на эти вопросы нет ответов, остается напомнить, что бариатрические операции должны проводиться в центрах высокого качества, где существует команда эндокринологов, бариатрических хирургов и других специалистов, определяющих показания и противопоказания к той или иной операции, накоплен опыт выполнения сложных операций, есть возможность пожизненного мониторинга прооперированных пациентов в установленные сроки наблюдения с обязательным контролем назначенной заместительной терапии.

Список литературы

Развитие гипогликемических состояний после билиопанкреатического шунтирования по поводу морбидного ожирения. Клинический случай

Н.В. Мазурина, Н.А. Огнева, Ю.И. Яшков, Е.А. Трошина, T.А. Мельниченко

Гипогликемии, развивающиеся после бариатрических вмешательств, в ряде случаев нельзя объяснить только развитием демпинг-синдрома. Описаны многочисленные случаи развития незидиобластоза у пациентов, перенесших гастрошунтирование. Установление характера гипогликемий (в первую очередь, исключение органических причин) - одна из главных задач клинициста. В данной статье приводится описание постпрандиальных гипогликемических состояний функционального характера у пациента, перенесшего БПШ по поводу морбидного ожирения.

Описание клинического случая

В мае 2012 г. в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» обратился пациент З. (рис. 3.12), 31 год, с жалобами на эпизоды резкой слабости после приема пищи, сопровождающиеся дрожью в руках, учащением ЧСС, профузным потоотделением.

Из анамнеза: с детства страдал ожирением. В 18 лет масса тела составляла 110 кг. Неоднократно предпринимал попытки снизить массу тела с помощью диеты, увеличения физической активности с положительным эффектом, однако длительно удерживать достигнутый результат не удавалось. Масса тела прогрессивно увеличивалась и к 2006 г. (25 лет) составляла 147 кг, ИМТ - 44,3 кг/м² (см. рис. 3.12), стали беспокоить боли в суставах, одышка. В октябре 2006 г. было проведено БПШ, на фоне чего за 8 мес пациент похудел до 80 кг и удерживает эту массу тела по настоящее время.

С момента проведения БПШ пациент регулярно принимал препараты кальция и витамина D и осуществлял контроль за биохимическими показателями. Режим питания нерегулярный (от 2 до 8 приемов пищи в день), рацион с недостаточным потреблением белка, чрезмерным употреблением легкоусвояемых углеводов при почти полном отсутствии продуктов, богатых клетчаткой. Алкоголь употребляет умеренно, страдает никотиновой зависимостью. Образ жизни в целом малоподвижный, однако за последние 2 мес в связи с изменением характера работы физическая активность значительно возросла.

В течение последнего года на фоне смены работы (хронический стресс, нерегулярное питание, нарушение режима сна) стали беспокоить эпизоды слабости, возникающие после еды, сопровождающиеся дрожью в руках, учащением ЧСС, профузным потоотделением. Для купирования подобных состояний стал использовать сок, кока-колу, конфеты, на фоне приема которых состояние улучшалось, однако далее симптомы возобновлялись, что побуждало пациента вновь употреблять легкоусвояемые углеводы. В течение последних 2 мес стал испытывать страх потери сознания при вождении автомобиля, что стало причиной обращения к врачу.

В апреле 2012 г. обратился в поликлинику по месту жительства, где было выявлено снижение гликемии натощак до 2,9 ммоль/л. Была проведена МРТ головного мозга - патологии не выявлено.

При осмотре: состояние удовлетворительное, рост - 182 см, масса тела - 82 кг, ИМТ - 24,7 кг/м², окружность талии - 94 см, окружность бедер - 92 см. ПЖК развита умеренно, распределена равномерно. Кожный покров обычной окраски, множественные тонкие бледные стрии на коже живота, бедер, внутренней поверхности плеч. На передней брюшной стенке - значительный кожно-жировой «фартук». Опорно-двигательный аппарат - без видимых изменений. Неврологических симптомов нет.

При обследовании: биохимический и клинический анализы крови - без особенностей. При проведении трехчасового орального глюкозотолерантного теста с 75 г глюкозы (табл. 3.6) отмечалось повышение (пик - на 30-й минуте) уровня инсулина (ИРИ), ГПП-1, а также подавление уровня глюкагона, что способствовало снижению уровня гликемии к 120-й минуте проведения теста до 2,7 ммоль/л. Снижение уровня глюкозы в крови сопровождалось характерной, преимущественно адренергической клинической симптоматикой.

У пациентов, подвергшихся ГШ, определяется значительно более высокий постпрандиальный уровень ГПП-1 по сравнению с контрольной группой здоровых лиц. В ряде исследований у больных с нейроглюкопеническими симптомами уровень ГПП-1, инсулина и С-пептида был значительно выше.

Однако исследование Sun H. Kim не выявило взаимосвязи выраженности гипогликемических симптомов с уровнем инсулина. В данной работе были исследованы плазменные уровни глюкозы и инсулина в ходе орального глюкозотолерантного теста в двух группах пациентов, перенесших ГШ - с симптомами гипогликемии в анамнезе и без таковых, и в трех контрольных группах больных с избыточной массой тела и ожирением, различающихся по степени чувствительности к инсулину. Пиковые значения инсулина в хирургических группах действительно были выше, нежели в группах контроля, однако максимальные и минимальные показатели глюкозы и инсулина не различались в обеих группах перенесших ГШ, при этом у трети фиксировалась гликемия ≤2,7 ммоль/л без каких-либо клинических проявлений.

Бессимптомные гипогликемии также были диагностированы и другими исследователями. A. Goldfine и соавт. выявили бессимптомные постпрандиальные гипогликемии (глюкоза - ниже 3,3 ммоль/л) в 33% случаев после ГШ, а Vidal и соавт. - в 12,5% случаев (за гипогликемию в этом исследовании принимали значения менее 2,7 ммоль/л). Интересно, что бессимптомные гипогликемии (менее 3,0 ммоль/л) в ходе орального глюкозотолерантного теста также были отмечены примерно у 3-4% пациентов, подвергшихся бандажированию желудка, процедуре, не меняющей анатомию желудочно-кишечного тракта.

Таким образом, помимо гиперсекреции ГПП-1 и ИРИ, в генезе тяжелых гипогликемических состояний, вероятно, играют роль и другие причины: изменение секреции глюкагона, а также ряд внепанкреатических факторов, таких как грелин, лептин, пептид YY, висфатин и т.д. Возможно, увеличение в послеоперационном периоде уровня пептида YY потенцирует действие ГПП-1, усиливая инкретиновый эффект, а наличие отрицательной обратной связи между уровнем инсулина и грелина и снижение последнего после шунтирующих процедур (из-за удаления грелинпродуцирующего дна желудка) могут также способствовать формированию гипогликемий.

Учитывая уровень гликемии натощак (3,1 ммоль/л при обследовании в стационаре и 2,9 ммоль/л по месту жительства), была проведена проба с голоданием (табл. 3.7) для исключения органического гиперинсулинизма.

1-е сутки: С-пептид - 1,3 нг/мл (норма - 1,1-4,4 нг/мл), ИРИ - 3,3 ЕД/л (норма - 2,3-26,4 ЕД/л).

3-и сутки: С-пептид - 0,4 нг/мл, ИРИ - 0,5 ЕД/л.

Первое сообщение о развитии органического гиперинсулинизма у бариатрических пациентов было опубликовано в 2005 г. и принадлежало исследователям из клиники Мэйо. Группа ученых, возглавляемая G. Service, описала развитие постпрандиальных нейроглюкопенических симптомов (нарушение сознания, обмороки, судороги) у шести пациентов с TШ в анамнезе. После дообследования всем шести пациентам потребовалось хирургическое лечение - резекция поджелудочной железы. Гистологическое исследование выявило островково-клеточную гипертрофию и гиперплазию, характерную для незидиобластоза, у пяти больных, у одного пациента была верифицирована инсулинома (впрочем, у данного пациента гипогликемии дебютировали до бариатрического лечения).

Спустя несколько месяцев M. Patti и коллеги также описали трех пациентов с похожей клинической симптоматикой, манифестировавшей после ГШ, резистентных к медикаментозной терапии. Одному из больных была выполнена реоперация (восстановление нормального пассажа по желудочно-кишечному тракту) с положительным эффектом, остальные подвергнуты резекции поджелудочной железы с последующей гистологической верификацией незидиобластоза.

Уже через 2 года после первого сообщения о серьезных гипогликемиях после бариатрических процедур число лиц с аналогичной патологией достигло 37 и продолжало расти, причем большинству больных потребовалось проведение хирургических вмешательств на поджелудочной железе.

В основе явлений, приводящих к развитию тяжелых постбариатрических гипогликемий, резистентных к дието- и фармакотерапии, предполагают дисбаланс между гиперсекрецией ГПП-1, ИРИ и улучшенной чувствительностью к инсулину.

В ходе пробы не отмечалось снижения гликемии менее 2,5 ммоль/л, также не возникало клинических проявлений гипогликемии. Уровень ИРИ и С-пептида после голодания снизился по сравнению с исходным, что позволило исключить органический гиперинсулинизм как причину гипогликемических явлений.

Проведенное УЗИ органов брюшной полости не выявило патологических объемных образований. Учитывая перенесенное БПШ, был исследован фосфорно-кальциевый обмен, патологических отклонений выявлено не было, рекомендовано продолжить лекарственную терапию в прежнем объеме.

Таким образом, клиническая картина пациента З. была представлена функциональной постпрандиальной гипогликемией, обусловленной шунтирующим вмешательством на желудочно-кишечном тракте. Гиперинсулинемия и, как следствие, снижение уровня постпрандиального уровня глюкозы - результат повышения уровня инкретинов (в первую очередь ГПП-1) из-за быстрого и массивного поступления в подвздошную кишку простых углеводов, стимулирующих L-клетки тонкой кишки, а также снижения уровня глюкагона. Ситуация усугублялась приемом легкоусвояемых углеводов.

Имеющиеся жалобы, а также данные проведенного обследования были расценены как функциональная гипогликемия в рамках позднего демпинг-синдрома, манифестировавшая в отдаленном периоде после шунтирующей операции на фоне регулярного потребления большого количества простых углеводов. Клинический диагноз: «Функциональная гипогликемия (демпинг-синдром) после БПШ по поводу морбидного ожирения в 2006 г.».

Пациенту было рекомендовано рациональное дробное питание не менее 5-6 раз в сутки, снижение потребления сладких и молочных блюд, а также увеличение потребления белка и клетчатки. На фоне изменения питания была отмечена выраженная положительная динамика: улучшение самочувствия, исчезновение гипогликемических состояний.

В представленном клиническом случае у пациента З. гипогликемические состояния носили функциональный характер, обусловленный изменением рациона питания в сторону преобладания потребления легкоусвояемых углеводов, и были успешно купированы с помощью диетических ограничений. Именно поэтому всем больным, подвергшимся бариатрическим операциям, необходим тщательный мониторинг состояния углеводного обмена для предупреждения и своевременной диагностики гипогликемических явлений, значительно снижающих качество жизни больных, а в ряде случаев представляющих серьезную угрозу.

Список литературы

Л.Я. Рожинская, Е.И. Марова, Е.О. Мамедова

Клиническая нейроэндокринология - раздел эндокринологии, изучающий, с одной стороны, заболевания гипоталамо-гипофизарной системы и, прежде всего, гормонально-активные опухоли гипофиза, с другой - НЭО других органов и систем, вырабатывающие различные гормоны, как свойственные тем или иным органам, так и вследствие эктопической продукции.

Опухоли гипофиза составляют до 25% всех опухолей головного мозга. Наиболее часто встречаются аденомы - доброкачественные опухоли из клеток аденогипофиза. Однако нередко аденомы гипофиза имеют местный инвазивный рост и могут инфильтрировать соседние структуры, а также приводить к серьезным осложнениям из-за метаболических эффектов избыточной продукции гормонов этими опухолями. К гормонально-активным аденомам гипофиза относятся пролактиномы, кортикотропиномы, соматотропиномы, тиреотропиномы и др.

Tакже выделяют спорадические и семейные формы аденом гипофиза. Последние составляют около 5% всех случаев аденом гипофиза. Стремительное развитие молекулярной биологии, расширение спектра генетических исследований в ряде случаев позволяют своевременно выявить ряд малосимптомных компонентов наследственных синдромов, выбрать правильную тактику лечения и предсказать развитие заболевания у родственников пациентов. На рис. 4.1 представлены варианты наследственных синдромов, компонентом которых, в частности, являются аденомы гипофиза.

НЭО - гетерогенная группа различных по локализации, характеру роста и клинической симптоматике опухолей, происходящих из нейроэндокринных клеток и, соответственно, имеющих сходные цитологические характеристики. С современных позиций, в организме существует диффузная нейроэндокринная система, клетки которой должны отвечать следующим критериям: могут продуцировать нейротрансмиттеры, нейромодуляторы или нейропептиды; имеют большое количество секреторных гранул, из которых экзоцитозом выделяются гормоны в ответ на внешние стимулы; не имеют аксонов и синапсов. Эти опухоли могут происходить из островковых клеток поджелудочной железы, нейроэндокринных клеток, диффузно локализующихся по всему дыхательному и желудочно-кишечному тракту. Указанные новообразования, прежде всего, попадают в поле зрения онкологов и частично эндокринологов. Опухоли мозговой ткани надпочечников, гипофиза, из парафолликулярных клеток щитовидной железы и ОЩЖ имеют сходные морфофункциональные характеристики, однако рассматриваются отдельно и являются предметом изучения преимущественно эндокринологами. В табл. 4.1 представлена классификация НЭО в зависимости от эмбриогенеза.

Как гормонально-активные аденомы гипофиза, так и НЭО относят к группе редких заболеваний, они поздно диагностируются, значительно сокращают продолжительность жизни без адекватного и своевременного лечения. Почти каждый случай указанных новообразований является примером трудной диагностики, персонифицированного выбора лечения и тактики ведения пациента.

В настоящей главе представлены трудные для диагностики и лечения случаи аденом гипофиза и АКTГ-продуцирующих опухолей легких, аппендикса и надпочечника, а также примеры эндокринных опухолей в рамках наследственных синдромов.

АДРЕНОКОРТИКОТРОПНЫЙ ГОРМОНЗАВИСИМЫЙ ЭНДОГЕННЫЙ ГИПЕРКОРТИЦИЗМ

Ж.Е. Белая

Ниже представлены клинические примеры, иллюстрирующие сложности дифференциальной диагностики АКТГ-зависимого эндогенного гиперкортицизма.

Пациенты З., 18 лет, и П., 21 год, поступили в отделение нейроэндокринологии и остеопатий ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» одновременно с яркой клинической картиной эндогенного гиперкортицизма (рис. 4.2), прогрессирующее развитие которой оба пациента наблюдали в течение 2 лет.

Оба жаловались на увеличение массы тела, изменение внешности, повышение АД, общую слабость и слабость в мышцах и выраженный болевой синдром в спине, из-за которого пациент З. не мог сидеть, стоять или самостоятельно передвигаться. Пациент П. связывал свое заболевание с черепно-мозговой травмой, которая произошла вследствие автомобильной аварии. Пациент З. свое состояние ни с чем связать не мог.

Результаты обследования пациентов З. и П. на момент поступления сведены в табл. 4.2.

Таким образом, у пациентов с клинически и лабораторно подтвержденным АКТГ-зависимым эндогенным гиперкортицизмом не было визуализации аденомы на МРТ, выявлена отрицательная большая проба с дексаметазоном, что стало показанием к селективному забору крови из нижних каменистых синусов на фоне стимуляции десмопрессином. Результаты забора крови у обоих пациентов сведены в табл. 4.3.

Как видно из таблицы, у пациента З. градиент уровня АКTГ центр/периферия в базальных условиях составил 5,1, а на фоне стимуляции десмопрессином - 23, что с уверенностью позволило установить гиперкортицизм центрального генеза (отрезные точки - более 2,0 по базальным данным и более 3,0 в условиях стимуляции при чувствительности метода - 96% и специфичности - 98%). У пациента П. градиент уровня АКTГ центр/периферия оказался соответственно 1,53 и 1,2, что послужило основанием для поиска опухоли, продуцирующей АКTГ.

Пациенту З. был поставлен диагноз: «Болезнь Иценко-Кушинга без визуализации аденомы на МРT, стероидный остеопороз, тяжелая форма, с множественными компрессионными переломами тел позвонков. Симптоматическая АГ».

Была проведена трансназальная аденомэктомия, при гистологическом исследовании верифицирована базофильная кортикотропинома, экспрессирующая АКTГ и кортикотропин-рилизинг-гормон. После операции развилась транзиторная надпочечниковая недостаточность. При наблюдении в течение 7 лет сохраняются ремиссия гиперкортицизма и регрессия всех его симптомов: нормализация ИМT (20 кг/м²), АД, не было выявлено новых переломов, изменилась внешность молодого человека (рис. 4.3).

Пациенту П. была проведена МСКT в целях выявления новообразования. В V сегменте правого легкого обнаружено образование 8,5×14,1 мм.

Пациенту П. был поставлен диагноз: «АКTГ-эктопированный синдром, обусловленный новообразованием в V сегменте правого легкого. Стероидный остеопороз, тяжелая форма, с множественными компрессионными переломами тел позвонков. Симптоматическая АГ».

Была проведена резекция правого легкого. Бронхиальный карциноид был подтвержден при гистологическом исследовании. Опухоль экспрессировала АКTГ, кортикотропин-рилизинг-гормон, ПРЛ, СTГ, рецептор к соматостатину 5-го подтипа. В течение 9-12 мес после операции наблюдалась ремиссия заболевания со снижением массы тела на 5 кг, нормализацией АД и лабораторных показателей, а также внешности пациента (рис. 4.4).

Однако через 2 года наблюдался рецидив заболевания, подтвержденный клинически и лабораторно, что на первом этапе проявилось клинически явным (сопровождалось выраженным болевым синдромом) компрессионным переломом VIII грудного позвонка наряду с 1, 2 и 3 позвоночными переломами, описанными ранее. Рост пациента П. снизился с 175 до 168 см. Пациент был повторно обследован в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии», подтвержден рецидив опухоли правого легкого без отдаленных метастазов. Пациент повторно оперирован, развилась ремиссия гиперкортицизма с признаками вторичной надпочечниковой недостаточности, уровень АКTГ снизился с 136 до 5 пг/мл. Продолжает принимать гидрокортизон в суточной дозе 25 мг.

Данные клинические случаи иллюстрируют возможности селективного забора крови из нижних каменистых синусов на фоне стимуляции десмопрессином для дифференциальной диагностики АКТГ-зависимого эндогенного гиперкортицизма у пациентов без визуализации аденомы на МРТ. При сопоставимой клинической картине и отсутствии визуализации аденомы на МРТ селективный забор крови является единственным надежным методом для выявления болезни Иценко-Кушинга или АКТГ-ЭС среди пациентов с АКТГ-зависимым эндогенным гиперкортицизмом, что позволяет правильно выбрать метод лечения пациента и достичь ремиссии тяжелого заболевания.

АКТT-ЭС - редкое заболевание (заболеваемость - от 0,7 до 3 новых случаев на 1 млн населения в год, распространенность - до 55 на 1 млн, на его долю в структуре эндогенного гиперкортицизма, по данным разных авторов, приходится от 12 до 20% случаев. Наиболее частая локализация опухолей: карциноидные опухоли бронхов (36-46%), что иллюстрировано предыдущим клиническим случаем, овсяноклеточный рак легких (18-20%), медуллярный рак щитовидной железы (3-7%), тимус. Гораздо реже встречаются опухоли поджелудочной железы, околоушной железы, яичников, матки, предстательной железы, толстой кишки и др. Циклический синдром Кушинга - еще более редкая патология, которая характеризуется неоднократными эпизодами повышения уровня кортизола, чередующимися с периодами нормальной его секреции. Распространенность этого заболевания еще не изучена. Для того чтобы достоверно поставить диагноз циклического синдрома Кушинга, должны быть лабораторно зафиксированы три пика и два спада секреции кортизола. Среди причин циклического синдрома Кушинга в 54% - кортикотропинома, в 26% - новообразование с эктопической гиперсекрецией АКТT и примерно в 11% - опухоль надпочечников, в 9% случаев первичный очаг установить не удается.

СЛОЖНОСТИ ДИАГНОСТИКИ АДРЕНОКОРТИКОТРОПНОГО ГОРМОН-ЭКТОПИЧЕСКОГО СИНДРОМА, ЦИКЛИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ С НЕЙРОЭНДОКРИННОЙ ОПУХОЛЬЮ ЧЕРВЕОБРАЗНОГО ОТРОСТКА

И.А. Воронкова, С.Д. Арапова, Е.И. Марова, Н.С. Кузнецов, Ю.T. Лейтес, Л.Я. Рожинская

Приведен крайне редкий клинический случай АКТT-ЭС с циклическим течением и локализацией НЭО в аппендиксе.

Пациентка М., 24 года, поступила в отделение нейроэндокринологии и остеопатий ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» с подозрением на болезнь Иценко-Кушинга. При поступлении предъявляла жалобы на угревую сыпь на лице, слабость, сердцебиение, боли в позвоночнике. В возрасте 19 лет во время беременности на сроке 5-6 нед впервые отметила повышение АД и резкую прибавку массы тела (10 кг), появились полосы растяжения красного цвета на животе и бедрах (стрии), нечистота кожи. По месту жительства был выявлен повышенный уровень гликемии (до 20 ммоль/л - начата инсулинотерапия), низкий уровень калия (1,94 ммоль/л). На сроке 20 нед беременности в связи с ухудшением состояния (нарастание клинической картины гиперкортицизма) и внутриутробной задержкой развития плода по медицинским показаниям было проведено прерывание беременности, после чего была переведена в эндокринологическое отделение по месту жительства для уточнения диагноза. По результатам проведенного обследования по месту жительства диагностирована болезнь Иценко-Кушинга (высокий уровень кортизола в 23:00 - 1500 нмоль/л и АКТГ - 29 пг/мл, малая проба с дексаметазоном отрицательная), однако при проведении МРТ головного мозга данных об аденоме гипофиза получено не было. Для снижения секреции кортизола был назначен блокатор стероидогенеза (кетоконазол по 400 мг/сут), на фоне приема которого через 2 мес наступила ремиссия гиперкортицизма и нормализовалась гликемия, в связи с чем кетоконазол и инсулинотерапия были отменены. Далее в течение 3 лет сохранялась ремиссия гиперкортицизма. Однако на фоне психоэмоционального перенапряжения через 3 года от первого эпизода вновь появились симптомы гиперкортицизма, но уже с клинической картиной как гиперкортицизма, так и карциноидного синдрома (повышение уровня кортизола, АКТГ, изменение внешности, прибавка массы тела, приливы жара к лицу, обильное мочеиспускание в ночное время, нарушение сна, чувство страха по ночам, слабость). Был возобновлен прием блокаторов стероидогенеза с ремиссией заболевания через 3 мес от начала лечения, в связи с чем препараты были вновь отменены и пациентка направлена в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» для уточнения диагноза. При первой госпитализации в отделении нейроэндокринологии и остеопатий ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» была диагностирована клинико-гормональная ремиссия гиперкортицизма (отсутствие матронизма, бледные стрии на животе и бедрах, нормальный уровень кортизола и АКТГ в плазме крови в 23:00, нормальный уровень кортизола в слюне в 23:00, свободного кортизола в суточной моче, положительная малая проба с дексаметазоном). При МРТ головного мозга данных о наличии аденомы гипофиза не получено. На рентгенограмме грудного отдела позвоночника и при денситометрии был выявлен умеренный остеопороз со снижением высоты тел Th_Х-Th_ХII. С диагнозом «ремиссия болезни Иценко-Кушинга циклического течения» выписана из стационара с рекомендациями контрольного исследования уровня кортизола и АКТГ в крови. Однако через 2 нед после выписки из стационара пациентка вновь была госпитализирована в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» с ухудшением состояния и выраженной клинической и гормональной картиной гиперкортицизма [АКТГ: 8:00 - 229 пг/мл (норма - 7-66 пг/мл), 23:00 - 210 пг/мл (норма - 0-30 пг/мл); кортизол: 8:00 - 1590 нмоль/л (норма - 123-626 нмоль/л), 23:00 - 1207 нмоль/л (норма - 46-270 нмоль/л); уровень свободного кортизола в слюне и моче превышал референсные значения (23:00 - 1026 нмоль/л (норма - 0,5-9,4 нмоль/л) и 1700 нмоль/сут (норма - 60-413 нмоль/сут) соответственно; малая и большая пробы с дексаметазоном были отрицательными]. На основании проведенного обследования, данных анамнеза (несколько пиков клинических проявлений гиперкортицизма), гормональных исследований за период наблюдения [уровень АКТГ менялся от 34,0 до 299,0 пг/мл, кортизола в сыворотке - от 457,0 до 1590,0 нмоль/л, содержание свободного кортизола в моче колебалось от 94,0 до 1700 нмоль/сут, кортизола в слюне (23:00) - от 0,8 до 1026 нмоль/л], отрицательных результатов малой и большой пробы с дексаметазоном, а также учитывая отсутствие патологии по данным МРТ гипофиза с контрастированием, у пациентки был заподозрен АКТГ-ЭС циклического течения. Длина циклов гиперкортицизма была различна и варьировала от 2 до 11 мес с промежутками нормальной секреции кортизола от 2 нед до 3 лет. Диагноз АКТГ-ЭС был подтвержден в ходе селективного забора крови из нижних каменистых синусов со стимуляцией десмопрессином на основании градиента менее 2 (в ходе пробы градиент центр/периферия как до, так и после стимуляции не превысил 2), что характерно для АКТГ-ЭС.

После подтверждения АКТГ-ЭС был проведен поиск источника НЭО с помощью следующих методов: УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства, УЗИ органов малого таза, УЗИ щитовидной железы, эзофагогастродуоденоскопии, КТ органов грудной клетки с болюсным контрастированием. На основании вышеперечисленных исследований локализацию НЭО выявить не удалось. Но при выполнении колоноскопии обращало на себя внимание увеличенное, вывернутое в просвет слепой кишки устье червеобразного отростка. Была взята биопсия подозрительного участка, но гистологическая картина данного материала была без особенностей (поверхностные фрагменты слизистой оболочки толстой кишки с отеком стромы и очаговой лимфоцитарной инфильтрацией), и только при МСКТ органов брюшной полости с контрастированием было выявлено бластоматозное образование в илеоцекальном углу с бугристыми контурами, размером 2,5×2,5×4,7 см (плотность до контрастирования - 54 НU), интенсивно накапливающее контрастное вещество в артериальной фазе (120 НU). Также выделялись два лимфатических узла, накапливающих контрастное вещество (паракавальный размерами 6,7×11,6 мм и каво-аортальный размерами 6,9×13,0 мм) на уровне L_III.

Таким образом, после длительного поиска источника НЭО был поставлен диагноз: «АКТГ-ЭС циклического течения, образование толстой кишки в области илеоцекального угла» - и рекомендовано оперативное лечение. Были выполнены правосторонняя гемиколэктомия с опухолью, лимфаденэктомия по ходу брыжеечных сосудов. При гистологическом исследовании удаленных тканей (слепая кишка с аппендиксом, восходящий отдел толстой кишки и брыжейка) поставлен диагноз: «Высокодифференцированная НЭО червеобразного отростка, G2 (Всемирная организация здравоохранения, 2010) (ВД НЭО ЧО, G2), прорастающая во все слои аппендикса, врастающая в жировую ткань брыжейки, с наличием множества опухолевых элементов в просветах лимфатических сосудов брыжейки». Опухоль прорастала по подслизистому слою до начальных отделов слепой кишки. В лимфатических узлах брыжейки были обнаружены метастазы аналогичного строения.

Иммуногистохимическое исследование НЭО аппендикса показало, что данное новообразование не только интенсивно экспрессирует маркер нейроэндокринной дифференцировки хромогранин А, но и имеет очаговую экспрессию АКТГ, СТГ, ПРЛ и высокий индекс метки пролиферации Кi-67, равный 18,7%.

На рис. 4.5 представлены результаты гистологического и иммуногистохимических исследований.

В послеоперационном периоде развились клинические признаки надпочечниковой недостаточности, подтвержденные лабораторно, что потребовало заместительной терапии (гидрокортизоном по 30 мг/сут). В течение 7 лет после операции при ежегодном обследовании сохранялась ремиссия гиперкортицизма и не было признаков опухолевого роста. Маркеры НЭО - в норме. Через 2 года отменен гидрокортизон (Кортеф^♠), через 3 года после операции пациентка родила здорового ребенка.

На рис. 4.6 представлена динамика внешнего вида пациентки и уровня кортизола во время заболевания.

Таким образом, мы наблюдали женщину с циклическим синдромом Кушинга, причиной которого была НЭО редкой локализации - в червеобразном отростке, с инвазивным ростом, высоким индексом Кi-67 и полигормональной продукцией по данным иммуногистохимии. Наше наблюдение показывает, что течение гиперкортицизма может быть циклично и локализация очага гиперсекреции АКTГ весьма вариабельна.

Список литературы

АДРЕНОКОРТИКОТРОПНЫЙ ГОРМОН-ЭКТОПИЧЕСКИЙ СИНДРОМ, ВЫЗВАННЫЙ КОРТИКО-МЕДУЛЛЯРНОЙ ОПУХОЛЬЮ НАДПОЧЕЧНИКА

Е.И. Марова, Н.С. Кузнецов, Л.Я. Рожинская, О.В. Ремизов, Н.В. Латкина, О.В. Тихонова, Л.Е. Кац, И.А. Воронкова, А.М. Лапшина, T.С. Колесникова

Ниже представлен клинический пример, иллюстрирующий редкое сочетание - смешанно-клеточная опухоль: АКТT-продуцирующая феохромоцитома и аденома коры и трудности диагностики этой опухоли как причины АКТT-зависимого гиперкортицизма.

В отделение нейроэндокринологии и остеопатий ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» в 2014 г. обратилась пациентка, 61 год, с жалобами на общую и мышечную слабость, отеки конечностей, головную боль, изменение внешности, снижение массы тела, дрожь во всем теле. С 2004 г. появилась умеренная артериальная гипертония, в 2009 г. - мышечная слабость, в сентябре 2013 г. перенесла гипертонический криз с дрожью во всем теле, сердцебиением. Была назначена гипотензивная терапия с удовлетворительным эффектом. С 2013 г. отметила изменение внешности (округление черт лица, появление румянца на щеках, руки и ноги похудели, стала более смуглой). При обследовании по месту жительства поставлен диагноз синдрома Иценко-Кушинга. Отмечались повышение уровня АКТГ (утром - 189 пг/мл, вечером - 211 пг/мл) и кортизола (утром - 962 нмоль/л, вечером - 1256 нмоль/л) с нарушением ритма их секреции, гипокалиемия (2,42 ммоль/л). Выявлен СД, и назначена инсулинотерапия. При МРТ головного мозга в декабре 2013 г. убедительных данных о новообразовании гипофиза не получено. Впервые обследована в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» в феврале 2014 г. При осмотре: рост - 161 см, масса тела - 56 кг, ИМТ - 21,6 кг/м². Общее состояние средней тяжести, отмечаются округлость лица, матронизм, истончение и гиперпигментация кожного покрова, множественные петехии и синяки, выраженная мышечная слабость. ПЖК развита слабо, стрий нет. АД - 130/80 мм рт.ст. (на фоне гипотензивной терапии), ЧСС - 90 в минуту. Выявлено повышение уровня кортизола в сыворотке и нарушение ритма его секреции: утром - 848 нмоль/л, вечером - 357 нмоль/л. Нарушения ритма секреции АКТГ выявлено не было: уровень АКТГ утром - 33,91 пг/мл, вечером - 28 пг/мл. Экскреция свободного кортизола с мочой оказалась нормальной (96 нмоль/сут). Содержание кортизола в слюне вечером повышено до 14,7 нмоль/л. Уровень калия в крови на момент поступления - 2,45 ммоль/л; назначены препараты калия и калийсберегающие диуретики. Учитывая быстрое развитие симптоматики, гипокалиемию, матронизм, гиперпигментацию кожного покрова, следовало предположить диагноз АКТГ-ЭС. Однако на фоне большой дексаметазоновой пробы произошло снижение содержания кортизола на 80% (161 нмоль/л против исходного уровня 848 нмоль/л). При МРТ головного мозга данных о наличии аденомы гипофиза не получено, выявлена диффузная неоднородность структуры аденогипофиза. Для точной верификации диагноза был проведен селективный забор крови из нижних каменистых синусов. Отмечено повышение градиента уровня АКТГ между центром и периферией на 3-й минуте после стимуляции десмопрессином до 4,1, хотя в базальных точках градиент был низким.

Тем не менее было предположено, что положительная большая дексаметазоновая проба и результаты селективного забора из нижних каменистых синусов указывают на центральный генез гиперкортицизма. Было принято решение о трансназальной аденомэктомии. Гистологический анализ гипофизарной ткани после нейрохирургического вмешательства выявил в двух фрагментах выраженную гиперплазию базофильных и оксифильных клеток и в третьем - элементы нейрогипофиза. Аденома не обнаружена. При иммуногистохимическом исследовании обнаружены экспрессия рецепторов соматостатина 2-го и 5-го подтипа в 70-80% цитоплазмы и мембраны гиперплазированных клеток гипофиза, слабоположительная реакция на АКТГ, отрицательная реакция на кортикотропин-рилизинг-гормон.

Послеоперационный период - без клинического улучшения; нарастали слабость и гипокалиемия, уровень АКТГ и кортизола в крови возрос в несколько раз (АКТГ утро/вечер - 290,4/226,4 пг/мл; кортизол утро/вечер - более 1750/1750 нмоль/л). Развился транзиторный несахарный диабет, назначен десмопрессин в дозе 0,05 мг вечером с положительным эффектом. Анализ на биомаркеры нейроэндокринных опухолей выявил высокий уровень хромогранина А - 285,3 нг/мл (норма - до 108 нг/мл). Содержание других биологических маркеров НЭО оставалось в пределах референсных значений. Эзофагогастродуодено- и колоноскопия, МСКТ грудной клетки объемного образования не выявили. При МСКТ брюшной полости и забрюшинного пространства (выполненной до нейрохирургического вмешательства) были обнаружены два овоидных образования левого надпочечника с четкими и ровными контурами; одно - размером 1,8×2,3×2,5 см и плотностью 19 НU, второе - 2,0×2,3×2,5 см и плотностью 3 НU, которые в связи с результатами большой дексаметазоновой пробы и селективного забора крови из нижних каменистых синусов были расценены как вторичные аденомы при болезни Иценко-Кушинга (рис. 4.7).

Учитывая тяжесть состояния больной и трудности выявления источника эктопической опухоли, планировалась двусторонняя адреналэктомия. Однако до этого необходимо было исключить достаточно редкий вариант АКTГ-ЭС - АКTГ-секретирующую феохромоцитому. При анализе суточной мочи обнаружено повышение уровня норметанефрина до 640 мкг/сут (норма - 35-445 мкг/сут) и метанефрина до 1552 мкг/сут (норма - 25-312 мкг/сут), что позволило предположить феохромоцитому левого надпочечника с эктопической секрецией АКTГ. После предоперационной подготовки α₁-адреноблокаторами (доксазозином по 8 мг/сут) и β-адреноблокаторами (бисопрололом по 10 мг утром и 7,5 мг вечером) в отделении хирургии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» были выполнены люмботомия слева и адреналэктомия с опухолью. В ходе операции из левого надпочечника удален конгломерат ткани с узлом и жировой клетчаткой общим размером 14×5×2,5 см. К надпочечнику прилегало два узла диаметром по 2,5 см каждый, ярко-желтого и серого цвета. Морфологическое исследование показало, что, помимо диффузно-узловой гиперплазии, в ткани надпочечника присутствует смешанно-клеточная опухоль - феохромоцитома/аденома коры надпочечников. Tкань феохромоцитомы альвеолярного строения состояла из полиморфных веретенообразных и полигональных клеток, экспрессирующих хромогранин А, синаптофизин и АКTГ; экспрессии кортикотропин-рилизинг-гормона выявлено не было. Индекс маркера пролиферации Ki-67 составил 2,5%. Во втором компоненте смешанной опухоли - аденоме коры надпочечника преобладали эозинофильные клетки (рис. 4.8).

В послеоперационном периоде отмечены значительное снижение уровня АКТГ (до 30,19 пг/мл) и нормализация уровня кортизола. Тем не менее, исходя из клинических данных (тошнота по утрам, эпизоды снижения АД), был назначен гидрокортизон в минимальной дозе (5 мг). Состояние пациентки значительно улучшилось: исчезли признаки несахарного диабета (десмопрессин был отменен), пропало чувство мышечной слабости, нормализовались уровень калия, гликемия; сахаропонижающая терапия была полностью отменена. Через 3 мес после адреналэктомии, сразу после отмены заместительной терапии, развилась надпочечниковая недостаточность. Уровень АКТГ в крови утром - 30 пг/мл, но содержание кортизола в крови утром - 20 нмоль/л, а свободного кортизола в моче - 18 мкг/сут. Заместительная терапия (гидрокортизоном по 15 мг) была возобновлена. При контрольном обследовании через 1 и 3 года после адреналэктомии данных о рецидиве заболевания нет; сохраняются нормальное АД, хорошее самочувствие, низконормальные показатели АКТГ и кортизола.

Особенностью данного клинического случая является трудность диагностики, возникшая в результате изначального подозрения на болезнь Иценко-Кушинга из-за полученной положительной большой дексаметазоновой пробы и результатов селективного забора из нижних каменистых синусов. Несмотря на почти 100% чувствительность и специфичность метода селективного забора из нижних каменистых синусов, результат оказался ложноположительным, что выяснилось после трансназальной аденомэктомии (по результатам гистологии не подтвердилось наличие аденомы, обнаружен лишь гиперплазированный гипофиз), также обращает на себя внимание слабоположительная реакция на АКТГ по методу иммуногистохимии.

Остается неясным генез развития гиперплазированного гипофиза. Однако на основании данных ряда работ можно предположить влияние избыточного количества катехоламинов на кортикотрофы гипофиза через α- и β-адренорецепторы, которые подразумевают возможность влияния катехоламинов на секрецию АКТГ. Под действием избытка катехоламинов могут развиваться гиперплазия гипофиза и повышение секреции АКТГ, что ведет к надпочечниковой гиперплазии или аденоматозу, в том числе к формированию кортикальной части кортико-медуллярной опухоли. Нельзя исключить и паракринное взаимодействие феохромоцитомы и коры надпочечника, ведущее к образованию диффузно-узловой гиперплазии коры надпочечников и повышению выработки кортизола. Описано несколько случаев феохромоцитомы и смешанно-клеточной кортико-медуллярной опухоли, ассоциированной с пре-Кушинг синдромом, хотя повышения АКТГ в крови ни в одном из случаев зарегистрировано не было. Обнаруженная у данной пациентки кортико-медуллярная смешанная опухоль является достаточно редкой патологией, в мире имеется меньше 20 сообщений о клинических случаях на эту тему.

С клинической точки зрения, кроме повышенных значений метанефринов и норметанефринов в суточной моче в 2-3 раза, зарегистрированных при обследовании в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии», в анамнезе пациентки отсутствуют классические проявления феохромоцитомы: гипертонический криз зафиксирован однократно и далее была подобрана гипотензивная терапия, удовлетворительно контролировавшая АД; присутствующая у пациентки дрожь по всему телу и повышенная потливость были расценены как часть проявлений карциноидного синдрома при АКТГ-ЭС.

Таким образом, вариант гиперкортицизма в сочетании с опухолью надпочечника при отсутствии подавления АКТГ требует тщательного и углубленного исследования. Нераспознанный редкий источник АКТГ-ЭС - феохромоцитома может повлечь за собой серьезные осложнения, в том числе в интраоперационном периоде в виде развития неуправляемой гемодинамики. Выявление повышенной экскреции метанефринов и норметанефринов требует длительной предоперационной подготовки - адренергической блокады α-адреноблокаторами, что позволит предотвратить интраоперационные гипертонические кризы. Несмотря на редкость АКТГ-эктопированного синдрома, вызванного феохромоцитомой, возможно, следует у всех пациентов с гиперкортицизмом (и АКТГ-зависимым, и АКТГ-независимым) в сочетании с опухолью надпочечника осуществлять исследование активности катехоламинов (определение продуктов их метилирования - норметанефринов и метанефринов в суточной моче).

Список литературы

СИНДРОМ МНОЖЕСТВЕННЫХ ЭНДОКРИННЫХ НЕОПЛАЗИЙ 1-ГО ТИПА

Н.Г. Мокрышева, Е.О. Мамедова, Е.А. Пигарова, Ю.А. Березкина, А.В. Воронцов, В.Н. Азизян, А.Ю. Григорьев, Т.Р. Алексеева, М.А. Кутин, А.В. Кочатков, Л.Я. Рожинская

Ниже представлен клинический пример, иллюстрирующий последовательное выявление эндокринных опухолей в рамках синдрома МЭН 1-го типа, манифестировавшего клинической картиной акромегалии и гиперпролактинемического гипогонадизма.

В отделении нейроэндокринологии и остеопатий ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» с ноября 2011 г. наблюдается пациентка К., 1985 года рождения.

Из анамнеза известно, что с 2004 г. (с 19 лет) молодая женщина стала отмечать постепенное изменение внешности (огрубение черт лица, увеличение носа, нижней челюсти, языка, кистей и стоп). С 2008 г. (в 23 года) присоединились головные боли, сопровождавшиеся рвотой, учащенным сердцебиением, дезориентацией в пространстве и времени, амнезией. С апреля 2010 г. возникли нарушения менструального цикла по типу олигоменореи, а затем аменореи. При обследовании по месту жительства в июне 2010 г. выявлено: ПРЛ - 127 000 мЕД/л (норма - 90-540 мЕД/л), гормон роста (СТГ) - 30 нг/мл (норма - 0,1-6,9 нг/мл), инсулиноподобный фактор роста (ИФР) 1-го типа - 1040 нг/мл (норма - 88-250 нг/мл). Была направлена в НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко, где по данным МРT головного мозга выявлено гигантское объемное образование (38×35×37 мм) в проекции передней черепной ямки (предположительно, глиома хиазмы), компримирующее передние рога боковых желудочков и III желудочек (рис. 4.9).

Указанное образование привело к развитию окклюзионной гидроцефалии, которая являлась причиной тяжелого состояния на момент поступления и требовала срочного проведения шунтирующей операции. Учитывая высокий хирургический риск, связанный с большими размерами образования и вовлечением в его структуру крупных сосудов головного мозга (комплекс передних мозговых артерий и передней соединительной артерии не приподнят и полностью обращен в опухоль), а также признаками бескапсульного роста (нечеткий контур), опухоль была признана нерезектабельной и в качестве метода лечения предложена радиохирургия. Одновременно с выявлением глиомы хиазмы была отмечена гиперплазия аденогипофиза с гипоинтенсивным участком в режиме T₁ (предположительно, эндоселлярная микроаденома гипофиза). Учитывая клинико-лабораторные признаки акромегалии и гиперпролактинемии, аденома расценена как смешанная СTГ/ПРЛ-секретирующая. В связи с тяжелым состоянием и высоким операционным риском для лечения выбрана длительная медикаментозная терапия агонистами дофамина (каберголином по 2,5 мг/нед) и аналогом соматостатина (октреотидом длительного действия по 20 мг внутримышечно 1 раз в 28 дней).

В НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко проведена шунтирующая операция - вентрикуло-перитонеостомия (шунт среднего давления) с соединением боковых желудочков мозга. В результате операции регрессировала окклюзионная гидроцефалия, прекратились мучительные головные боли, состояние больной значительно улучшилось. В октябре-ноябре 2010 г. проведен курс стереотаксической радиохирургии на линейном ускорителе NOVALIS (суммарная очаговая доза - 54 Гр). При контрольном исследовании через 8 мес размеры объемного образования остались прежними, отмечались увеличение кистозного компонента и периферический отек мозговой ткани. При компьютерной периметрии впервые был выявлен хиазмальный синдром, не отмечавшийся ранее.

С августа 2010 г. начата терапия аналогами соматостатина длительного действия, однако после первой инъекции октреотида длительного действия в дозе 20 мг внутримышечно развился приступ судорог с потерей сознания и амнезией. Приступы повторялись 3-4 раза в неделю, становясь реже по мере прекращения действия препарата. Состояние расценено как симптоматическая эпилепсия на фоне объемного образования головного мозга и назначена противосудорожная (вальпроевая кислота пролонгированного действия по 2000 мг/сут) и противоотечная (дексаметазон по 8 мг/сут внутримышечно) терапия, что через некоторое время привело к развитию ятрогенного гиперкортицизма. При попытке отменить или снизить дозу дексаметазона приступы учащались. Через несколько месяцев было установлено, что вышеописанные приступы сопровождались гипогликемией до 2,3 ммоль/л и купировались внутривенным введением глюкозы. Пациентке приходилось постоянно употреблять быстроусвояемые углеводы в больших количествах, что привело к увеличению массы тела на 30 кг. Несмотря на получаемую противосудорожную терапию, приступы продолжались, и в мае 2011 г. пациентка самостоятельно отказалась от продолжения лечения аналогами соматостатина длительного действия.

В ноябре 2011 г. (в 26 лет) пациентка впервые госпитализирована в отделение нейроэндокринологии и остеопатий ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» для поиска причин гипогликемий и коррекции лечения акромегалии. По данным проведенного обследования подтверждено наличие органического гиперинсулинизма: ИРИ - 35,5 мкЕД/мл (норма - 2,3-26,4 мкЕД/мл), глюкоза - 2,5 ммоль/л (норма - 3,1-6,1 ммоль/л), ИРИ/глюкоза - 0,8 мг% (норма - менее 0,4 мг%). По данным визуализирующих методов исследования (УЗИ, спиральной КТ, а также МСКТ, проведенной в ФГБУ «Институт хирургии им. А.В. Вишневского»), обнаружены множественные опухоли поджелудочной железы размером от 60 до 5 мм, расположенные в головке, теле и хвосте органа, а также метастаз VI сегмента печени диаметром 70 мм (рис. 4.10). Легочные поля - без очаговых инфильтративных изменений.

Выявление у молодой женщины второй эндокринной опухоли дало основание предположить наличие синдрома МЭН 1-го типа. Был проведен диагностический поиск для выявления первичного гиперпаратиреоза (ПГПТ) как самого распространенного компонента данного синдрома. При дообследовании установлено: ПТГ - 138,3 пг/мл (норма - 15-65 пг/мл), нормокальциемия [кальций общий - 2,46 ммоль/л (норма - 2,10-2,55 ммоль/л), кальций ионизированный - 1,24 ммоль/л (норма - 1,03-1,29 ммоль/л)] и нормокальциурия [кальций в суточной моче - 6,08 ммоль/сут (норма - 2,5-8,0 ммоль/сут)]. При УЗИ ОЩЖ данных об аденоме или гиперплазии не получено. Также были выявлены дефицит витамина D [25(OH)D - 8,9 нг/мл (норма - более 20 нг/мл)] и выраженное снижение МПК в поясничном отделе позвоночника (L_I-L_IV, Z-критерий - -3,5 SD) на фоне высоких показателей костного обмена [остеокальцин - 90,2 нг/мл (норма - 11- 43 нг/мл), β-cross-laps - 1,16 нг/мл (норма - 0,01-0,69 нг/мл]. Таким образом, возник вопрос о дифференциальной диагностике между нормокальциемическим вариантом ПГПТ и ВГПТ на фоне дефицита витамина D, в связи с чем был рекомендован прием препаратов активных метаболитов витамина D (альфакальцидола по 1 мкг/сут).

При молекулярно-генетическом исследовании выявлена гетерозиготная нонсенс-мутация р.К224X в гене MEN1, что подтверждало наличие синдрома МЭН 1-го типа.

При консультации в Институте хирургии им. А.В. Вишневского принято решение об оперативном лечении. В предоперационном периоде, учитывая высокий риск развития шунт-инфекции/дисфункции шунта при абдоминальной операции, предварительно в НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко были проведены его ревизия и перевод вентрикуло-перитонеального конца шунта в вентрикуло-атриальный.

В январе 2012 г. госпитализирована в отделение абдоминальной хирургии № 1 Института хирургии им. А.В. Вишневского, где проведено оперативное вмешательство в объеме панкреатодуоденэктомии, резекции тощей кишки, спленэктомии, холецистэктомии, а также криодеструкции метастаза VI сегмента печени. Реконструктивный этап состоял из последовательного создания гепатикоеюноанастомоза, дуоденоеюноанастомоза («конец в бок») на петле тонкой кишки, выделенной по Ру.

При гистологическом исследовании в головке, теле и хвосте поджелудочной железы выявлены множественные опухолевые узлы, построенные из мономорфных клеток с округлыми или овальными светлыми ядрами, образующими трабекулярные, альвеолярные и солидные структуры, среди которых встречаются фиброзные трабекулы, участки оссификации, кровоизлияния; каждый опухолевый узел отграничен от ткани поджелудочной железы тонкой фиброзной капсулой; в подслизистом слое тощей кишки содержится эктопированная ткань поджелудочной железы. При иммуногистохимическом исследовании подтверждена нейроэндокринная природа множественных опухолей поджелудочной железы: клетки опухоли экспрессируют синаптофизин и соматостатин. Индекс Ki-67 составил 3%.

В послеоперационном периоде была назначена заместительная терапия препаратами человеческих генно-инженерных инсулинов короткой и средней продолжительности действия, а также ферментными препаратами.

При контрольном исследовании в марте 2013 г. в Институте хирургии им. А.В. Вишневского местного рецидива НЭО поджелудочной железы не выявлено; размеры метастаза опухоли в правой доле печени уменьшились на 17% после криодеструкции. Впервые обнаружены множественные метастазы в легких (в IV и V сегментах правого легкого диаметром 15 и 8 мм соответственно; в базальных отделах правого легкого - диаметром 7-8 мм), на костальной плевре справа (8 мм). Была назначена противоопухолевая терапия препаратом ингибитора m-TOR киназы - эверолимусом по 10 мг/сут.

В октябре 2013 г. при повторном обследовании в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» отмечались выраженная положительная динамика общего состояния, регрессия имевшейся тяжелой энцефалопатии, тенденция к нормализации массы тела (похудела на 20 кг), регресс акромегалоидных черт. На фоне лечения аналогами соматостатина, возобновленного после удаления НЭО поджелудочной железы (октреотид длительного действия по 20 мг внутримышечно 1 раз в 28 дней), отмечена нормализация уровня СТГ [0,22 нг/мл (норма - 0,06-6,88 нг/мл)] и ИФР-1 [88,6 (норма - 88-250)]. На фоне приема каберголина по 2,5 мг/нед отмечено значительное снижение по сравнению с исходными показателями уровня ПРЛ [6227 мЕД/л (норма - 90-540 мЕД/л)] и биоактивного ПРЛ [3954 мЕД/л (норма - 64-395 мЕД/л)]. Тем не менее в связи с отсутствием нормализации уровня ПРЛ сохранялись гипогонадотропный гипогонадизм и вторичная аменорея (снижение ЛГ - 1,0 ед., ФСГ - менее 0,66 ед., эстрадиол - 178 пмоль/л). По данным МРТ головного мозга, объемное образование в области дна III желудочка после проведенного лечения несколько уменьшилось в размерах, сохранялось компримирование хиазмальной цистерны (тем не менее при компьютерной периметрии хиазмальный синдром не подтвержден) и базальных отделов лобных долей. Что касается структуры аденогипофиза, то отмечалась его умеренная гиперплазия и диффузная неоднородность. Четких данных о наличии аденомы не получено, что было расценено как положительная динамика по сравнению с данными 2010 г.

По данным МСКТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства, по сравнению с мартом 2013 г. - без динамики. На фоне противоопухолевой терапии эверолимусом по 10 мг/сут при МСКТ органов грудной клетки отмечена положительная динамика в виде уменьшения размеров очага в IV сегменте средней доли правого легкого с 15 до 2 мм; исчезновение очагов в нижнем отделе средней доли правого легкого и на плевре. Выявлены умеренно повышенные уровни маркеров НЭО: серотонина в крови [309,3 нг/мл (норма - 30-200 нг/мл)] и 5-оксииндолуксусной кислоты в суточной моче [162 мкмоль/сут (норма - до 53 мкмоль/сут)], при нормальном уровне хромогранина А в плазме [11,2 ЕД/л (норма - 2-18 ЕД/л)].

Несмотря на прием активных метаболитов витамина D, уровень ПТГ и кальция не изменился [ПТГ - 162 пг/мл (норма - 15-65 пг/мл), кальций общий - 2,55 ммоль/л (норма - 2,10-2,55 ммоль/л), кальций ионизированный - 1,20 ммоль/л (норма - 1,03-1,29 ммоль/л)], что позволило поставить диагноз нормокальциемического варианта ПГПТ. Наблюдалась нормализация маркеров костного метаболизма [остеокальцин - 27,6 нг/мл (норма - 11-43 нг/мл), β-cross-laps - 0,381 нг/мл (норма - 0,01-0,69 нг/мл)] и положительная динамика МПК в области поясничных позвонков (L_I-L_IV - -2,7 по Z-критерию). Учитывая малосимптомное течение заболевания, отсутствие топических данных об аденоме/гиперплазии ОЩЖ при УЗИ, высокий риск рецидива ПГПТ при синдроме МЭН 1-го типа при субтотальной паратиреоидэктомии, с одной стороны, а также низкое качество жизни при возможном развитии стойкого гипопаратиреоза после тотальной паратиреоидэктомии, с другой стороны, было принято решение о динамическом наблюдении.

Также за время госпитализации была выявлена декомпенсация СД вследствие панкреатэктомии (гликированный гемоглобин - 7,8% при целевом уровне менее 7%), по поводу чего проводилась коррекция получаемой интенсифицированной инсулинотерапии.

При выписке рекомендовано: продолжить терапию аналогами соматостатина длительного действия в прежней дозе; учитывая неполную ремиссию гиперпролактинемии, дозу каберголина увеличить до 3 мг/нед; наблюдение у онколога с коррекцией противоопухолевой терапии.

В представленном клиническом наблюдении у женщины с генетически подтвержденным диагнозом синдрома МЭН 1-го типа имеются все три классических компонента синдрома: смешанная СТГ/ПРЛ-секретирующая аденома гипофиза (полная ремиссия акромегалии и отсутствие ремиссии гиперпролактинемии на фоне комбинированного лучевого и медикаментозного лечения), множественные НЭО поджелудочной железы (состояние после хирургического лечения) и ПГПТ, нормокальциемический вариант. Неклассическим компонентом является неэндокринная гигантская внутримозговая опухоль средней черепной ямки с распространением в переднюю черепную ямку (предположительно, глиома хиазмы).

Примечательны некоторые нетипичные для синдрома МЭН 1-го типа особенности. По данным МРТ головного мозга, нет четкой визуализации микроаденомы гипофиза при явно агрессивном течении заболевания, тогда как для МЭН 1-го типа более типично наличие макроаденомы гипофиза с инвазивным ростом. Нормализация уровня ИФР-1 на фоне применения аналога соматостатина длительного действия (октреотида) была достигнута только после хирургического лечения по поводу инсулиномы. Нормализация ПРЛ не достигнута, хотя отмечается значимое снижение уровня ПРЛ со 127 000 до 6227 мЕД/л, в связи с чем доза агониста дофамина каберголина была увеличена до 3 мг/нед (при максимально допустимой дозе 4,5 мг/нед).

При анализе литературы по данному вопросу нам также не удалось найти источники с указанием на выявление глиомы хиазмы в рамках МЭН 1-го типа. Диагноз глиомы хиазмы был поставлен предположительно, на основании данных МРТ, поскольку биопсия образования по вышеуказанным причинам не проводилась.

Обращает на себя внимание, что эпизоды гипогликемии проявились после назначения аналога соматостатина длительного действия (октреотида), и по мере прекращения его действия отмечалось урежение вышеописанных приступов с потерей сознания. Это объясняется наличием соматостатиновых рецепторов не только в ЦНС, но и в желудочно-кишечном тракте, в том числе в островках Лангерганса поджелудочной железы. Таким образом, аналоги соматостатина подавляют синтез и секрецию не только СТГ, но и гормонов эндокринной части поджелудочной железы, в том числе инсулина и глюкагона. У больных с инсулиномами на фоне лечения октреотидом может отмечаться увеличение выраженности и продолжительности гипогликемии, что связано с более выраженным подавляющим влиянием препарата на секрецию СТГ и глюкагона, чем на секрецию инсулина, а также меньшей длительностью ингибирующего воздействия на секрецию инсулина.

В целях дифференциальной диагностики гиперпаратиреоза была проведена проба с назначением аналогов витамина D. Учитывая сохранение повышенного уровня ПТГ и верхненормальные показатели кальция в крови, был поставлен диагноз нормокальциемического варианта ПГПТ, что согласуется с данными о том, что ПГПТ является самым распространенным компонентом синдрома МЭН 1-го типа. Остеопенический синдром у пациентки имеет смешанный генез (вследствие гипогонадотропного гипогонадизма на фоне гиперпролактинемии, гиперпаратиреоза, применения больших доз глюкокортикоидов в анамнезе), однако, учитывая молодой возраст и положительную динамику лечения приведших к его развитию состояний (прежде всего, гиперпролактинемии), специфическая антиостеопоротическая терапия не назначалась.

Следует остановиться и на необходимости хирургического лечения функционирующих нейроэндокринных неоплазий поджелудочной железы, несмотря на отдаленные метастазы. Удаление и/или деструкция большей части опухолевой ткани является единственным шансом для пациента на стабилизацию состояния. Прогноз в данном случае определяется наличием метастазов НЭО поджелудочной железы в печени и легких, а также наличием гигантской опухоли передней черепной ямки. Следует отметить, что на фоне противоопухолевого химиотерапевтического лечения и лучевой терапии достигнута стабилизация процессов.

Список литературы

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ СЕМЕЙНОЙ АКРОМЕГАЛИИ В РАМКАХ СЕМЕЙНЫХ ИЗОЛИРОВАННЫХ АДЕНОМ ГИПОФИЗА

Т.С. Тарасова, Е.А. Пигарова, Л.К. Дзеранова, А.Н. Тюльпаков, И.И. Дедов

Ниже представлены наблюдения четырех пациентов с аденомами гипофиза различного типа секреции из двух семей с мутациями в гене AIP.

В первой семье пациентка Х., 1998 года рождения, с наследственностью по сахарному диабету по отцовской линии в 13-летнем возрасте обратилась к эндокринологу по месту жительства с жалобами на выраженные головные боли, головокружение, быстрое увеличение роста по сравнению со сверстниками. Рекомендованы стационарное обследование и лечение, которые не были проведены. В 16 лет консультирована эндокринологом ФГБУ «НМИЦ эндокринологии». На приеме предъявляла жалобы на сохраняющиеся интенсивные головные боли, головокружение. При осмотре отмечалось наличие акромегалоидных черт лица. При госпитализации в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» в 2015 г. рост составил 197 см. Выявлено повышение уровня СТГ до 21,6 нг/мл (норма - 0,2-15,9 нг/мл), ИФР-1 - до 805,1 нг/мл (норма - 193-731 нг/мл), ПРЛ общего - до 966,4 мЕД/л (норма - 109-557 мЕД/л). В ходе орального глюкозотолерантного теста не наблюдалось подавления уровня СТГ в сыворотке крови менее 1 нг/мл. При МРТ головного мозга обнаружено объемное образование гипофиза размерами 13×19×17 мм. Проведено транссфеноидальное удаление эндосупраселлярной аденомы гипофиза. В послеоперационном периоде лабораторно подтверждена ремиссия основного заболевания, развились несахарный диабет и гипотиреоз, которые потребовали назначения десмопрессина и левотироксина натрия соответственно. При госпитализации в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» в 2016 г. лабораторно подтверждена эффективность оперативного лечения в виде сохраняющейся ремиссии основного заболевания, снижение уровня СТГ в ходе орального глюкозотолерантного теста до 0,246 нг/мл (норма - менее 1 нг/мл). При МРТ головного мозга выявлены послеоперационные изменения селлярной области, картина пустого турецкого седла. Коррекции заместительной терапии несахарного диабета и вторичного гипотиреоза не потребовалось. При дополнительном опросе стало известно, что отец пациентки, 1963 года рождения, кроме нарушения углеводного обмена, имел акромегалоидные черты лица, высокий рост (210 см). Для исключения семейной формы аденом гипофиза проведено молекулярно-генетическое исследование с выявлением гетерозиготной мутации с.649С>Т р.Q217X в гене AIP. В связи с этим отец пациентки был также госпитализирован в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» в 2016 г.

На момент поступления он предъявлял жалобы на головные боли, повышение АД до 150/90 мм рт.ст., повышенную потливость, боли в тазобедренных суставах и снижение либидо. За время cтационарного обследования лабораторно подтверждена гиперпролактинемия: повышение ПРЛ общего до 23 760 мЕД/л (норма - 53-400 мЕД/л); ИФР-1 - 300,8 нг/мл (норма - 87-328 нг/мл), снижение СТГ в ходе орального глюкозотолерантного теста менее 1 нг/мл. По данным МРТ головного мозга - картина эндо-, супра-, пара-, инфраселлярной аденомы гипофиза размерами 25×30×28 мм. Рекомендовано хирургическое лечение, от которого он воздержался, в качестве альтернативы начата медикаментозная терапия каберголином с коррекцией дозы до нормализации уровня ПРЛ. Раннее развитие проявлений гипофизарного гигантизма у дочери, подробный сбор семейного анамнеза с учетом наследственности по сахарному диабету позволили заподозрить семейную форму аденом гипофиза и подтвердить наличие идентичной мутации в гене AIP по данным молекулярно-генетического исследования.

Во второй семье пациент Ч., 1956 года рождения, с 30 лет отмечал постепенное изменение внешности в виде укрупнения черт лица, увеличения конечностей в размере, до 46 лет не обследовался у эндокринолога и регулярной медикаментозной терапии не получал. В возрасте 46 лет поставлен диагноз СД 2-го типа, уровень глюкозы в крови в дебюте - 13 ммоль/л, начата инсулинотерапия. В этот же период в связи с изменениями внешности обследовался у эндокринолога по месту жительства, лабораторно подтвержден диагноз активной стадии акромегалии (СТГ и ИФР-1 - выше референсных значений). При МРТ головного мозга получены данные о наличии аденомы гипофиза с интра-, супра-, инфра- и параселлярным ростом. Оперативное лечение (транскраниальная аденомэктомия) проведено только в 2008 г., в возрасте 60 лет. В послеоперационном периоде развился гипотиреоз, в связи с чем начата заместительная терапия левотироксином натрия. Спустя 3 года, в 2011 г., при амбулаторном обследовании клинико-лабораторной ремиссии акромегалии не подтверждено, начата терапия октреотидом длительного действия по 10-20 мг внутримышечно 1 раз в 28 дней. В 2013 г. при МРТ головного мозга описывается картина объемного образования турецкого седла с интра-, супра-, инфра- и параселлярным ростом. В 2014 г. в стационаре по месту жительства лабораторно сохранялось повышение СТГ до 55,8 нг/мл (норма -до 2 нг/мл), ИФР-1 - до 668 нг/мл (норма - 81-225 нг/мл). По данным МРТ головного мозга - аденома гипофиза с отрицательной динамикой роста, размерами 36×30×39 мм.

В 2015 г. при госпитализации в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» рост пациента составил 161 см. По данным лабораторного исследования, сохранялось повышение СТГ до 80 нг/мл (норма - до 2 нг/мл), ИФР-1 - до 497,5 нг/мл (норма - 81-225 нг/мл). По данным МРТ головного мозга - картина аденомы гипофиза с прорастанием в основную пазуху, занимающей почти весь ее объем. Выполнено частичное транссфеноидальное удаление опухоли, в послеоперационном периоде признаков несахарного диабета и надпочечниковой недостаточности не отмечалось. Обращало на себя внимание улучшение общего состояния, однако уровень СТГ оставался повышенным - до 53 нг/мл (при норме до 2 нг/мл). Продолжена консервативная терапии препаратами октреотида длительного действия по 40 мг внутримышечно 1 раз в 28 дней.

При госпитализации в целях динамического наблюдения в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» в 2016 г. подтверждена активность основного заболевания, спустя 2 нед после введения аналогов соматостатина лабораторно отмечается значительное повышение СТГ - до 17,0 нг/мл (норма - 0,4-10,0 нг/мл), ИФР-1 - до 418,2 нг/мл (норма - 81-225 нг/мл). При МРТ головного мозга описываются картина объемного образования селлярной области справа с максимальными размерами 13×18×16 мм, нерезкая отрицательная динамика в виде увеличения остаточной ткани по сравнению с 2015 г. Рекомендованы продолжение медикаментозной терапии длительно действующими препаратами октреотида в максимальной дозе с присоединением каберголина по 0,5 мг/нед, а также проведение лучевой терапии.

В связи с агрессивным течением акромегалии, отсутствием положительного эффекта на фоне приема медикаментозной терапии, рецидивированием после оперативного лечения, наличием сопутствующего СД 2-го типа, несмотря на отсутствие дебюта заболевания в молодом возрасте, был проведен дополнительный сбор семейного анамнеза, который позволил предположить семейную форму аденом гипофиза. При проведении молекулярно-генетического исследования у данного пациента была выявлена гетерозиготная мутация С.811 С>Т: р R271W в экзоне 6-го гена AIP, что стало показанием к госпитализации сына пациента, 1987 года рождения, имеющего при детальном осмотре акромегалоидные черты внешности. Его рост при госпитализации в 2016 г. в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» составил 197 см. При лабораторном исследовании установлена активная стадия акромегалии, зафиксировано повышение СТГ до 2,7 нг/мл (норма - до 2,0 нг/мл), ИФР-1 - до 567,2 нг/мл (норма - 60-307 нг/мл), отсутствие снижения СТГ в ходе орального глюкозотолерантного теста менее 1 нг/мл. При МРТ головного мозга визуализировалась эндоселлярная аденома гипофиза размерами 5×19×15 мм. Выполнено транссфеноидальное удаление аденомы, в послеоперационном периоде - лабораторная ремиссия основного заболевания, нормализация СТГ (0,2 нг/мл при норме до 2 нг/мл), отсутствие повышения СТГ в ходе орального глюкозотолерантного теста более 1 нг/мл (норма - до 0,2 нг/мл); данных о несахарном диабете и надпочечниковой недостаточности не выявлено. При динамическом наблюдении через 6 мес уровень СТГ и ИФР-1 остается в пределах референсных значений. Было проведено молекулярно-генетическое исследование, подтверждена мутация в гене AIP, выявленная у отца.

Семейные изолированные аденомы гипофиза (Familial Isolated Pituitary Adenomas - FIPA) характеризуются наличием аденом гипофиза у двух членов и более одной семьи при отсутствии других синдромов, ассоциированных с опухолями. Мутации в гене AIP могут быть найдены в 15-25% семей с FIPA и в 40-50% семей с акромегалией в рамках гомогенных FIPA семей. Приведенные выше клинические наблюдения показывают превалирование мужского пола (75%) среди пациентов из семей FIPA. Отмечается важность сбора семейного анамнеза для определения групп пациентов, которым показано молекулярно-генетическое исследование, в том числе выявления мутаций в гене AIP. На данном примере у двух родственников пациентов, обратившихся в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» по поводу акромегалии, выявлены гормонально-активные опухоли гипофиза, подтверждена генетическая природа заболеваний и проведено адекватное лечение.

Список литературы

ТИРЕОТРОПНАЯ ГОРМОНСЕКРЕТИРУЮЩАЯ АДЕНОМА ГИПОФИЗА У ПАЦИЕНТА С ГИПОПИТУИТАРИЗМОМ: СЛОЖНОСТИ ДИАГНОСТИКИ

Е.Г. Пржиялковская

Пациент У., 31 год, впервые поступил в отделение нейроэндокринологии и остеопатий ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» в ноябре 2016 г. с жалобами на головные боли в затылочной области, снижение зрения, общую слабость, быструю утомляемость. Из анамнеза известно, что считает себя больным с 16 лет, когда стал отмечать вышеуказанные жалобы. В течение последних 2 лет появились жалобы на снижение половой функции. За медицинской помощью не обращался. Впервые обследован летом 2016 г. по месту жительства. При МРТ головного мозга выявлено объемное образование хиазмально-селлярной области (макроаденома гипофиза). В гормональном анализе крови обнаружено повышение ТТГ до 8,17 мЕД/л, снижение ЛГ до 0,381 мМЕ/мл и тестостерона до 0,22 нмоль/л, остальные показатели - в пределах нормальных значений: свободный Т₄ - 16,01 пмоль/л, кортизол в крови утром - 142 нмоль/л, АКТГ утром - 22,1 пг/мл, СТГ - 0,230 нг/мл, ПРЛ - 520 мЕД/л. При УЗИ щитовидной железы патологии не выявлено. Пациент был осмотрен окулистом - заподозрена частичная атрофия зрительных нервов обоих глаз. Поставлен диагноз: «Макроаденома гипофиза, впервые выявленная. Субклинический гипотиреоз. Гипогонадизм. Частичная атрофия зрительных нервов обоих глаз. Астеноневротический синдром. Вегетососудистая дистония. Миопия слабой степени обоих глаз. Ангиопатия сосудов сетчатки обоих глаз. Искривление перегородки носа». Рекомендовано нейрохирургическое лечение в Федеральном центре.

При поступлении: рост и масса тела пациента составили 174 см и 70 кг соответственно. АД и пульс соответствовали норме - 110/80 мм рт.ст., 74 в минуту. Клинических признаков акромегалии, гиперкортицизма, нарушения функции щитовидной железы выявлено не было. Наружные половые органы сформированы правильно, по мужскому типу. В ходе обследования у пациента подтверждена гормонально-неактивная макроаденома гипофиза с развитием частичного гипопитуитаризма. По данным МРТ, образование имело размеры 37×34×37 мм (без существенной динамики по сравнению с предыдущим исследованием), распространялось в пазуху основной кости (инфраселлярно), в кавернозные синусы (параселлярно), деформировало хиазму (супраселлярно). При контрастном усилении образование интенсивно и неоднородно накапливало контрастный препарат, ткань гипофиза не дифференцировалась. В ходе офтальмологического осмотра данных о хиазмальном синдроме не получено. По данным гормонального исследования у пациента подтвержден вторичный гипогонадизм (уровень тестостерона - 0,17 нмоль/л при норме 11-33,5 нмоль/л). Впервые выявлена вторичная надпочечниковая недостаточность: диагноз поставлен на основании низконормального уровня кортизола в крови - 127,6 нмоль/л (норма - 123-626 нмоль/л) и суточной экскреции кортизола с мочой - 75,42 нмоль/сут (норма - 60-413 нмоль/сут). Учитывая низкую информативность анализа уровня ТТГ для диагностики вторичного гипотиреоза (этот показатель может быть снижен, в норме или несколько повышен), исследовался только уровень свободного Т₄, его концентрация составила 17,04 пмоль/л, что соответствовало нормальным показателям (норма - 9-20 пмоль/л). Оценка соматотропной функции гипофиза проводилась по уровню ИФР-1, его концентрация оказалась низконормальной - 83,9 нг/мл (норма - 60-280 нг/мл). Стимуляционных проб для верификации недостаточности гормона роста не проводилось. В связи с наличием гипогонадизма для оценки состояния МПК пациенту проведена рентгеновская денситометрия, в ходе которой выявлено снижение МПК до уровня остеопороза в поясничном отделе позвоночника (в L_I-L_IV - до -3,1 SD по Z-критерию) и до уровня остеопении в проксимальном отделе бедренной кости (Total hip - до -2,0 SD, neck - до -1,7 SD по Z-критерию). Показатели клинического и биохимического анализов крови, общего анализа мочи, ЭКГ - без особенностей. Поставлен диагноз: «Основное заболевание: гормонально-неактивная макроаденома гипофиза с инфра-, супра- и параселлярным распространением без нарушений зрительных функций. Осложнения основного заболевания: гипогонадотропный гипогонадизм. Вторичная надпочечниковая недостаточность. Остеопенический синдром на фоне гипогонадизма. Сопутствующие заболевания: миопия слабой степени обоих глаз. Ангиопатия сосудов сетчатки обоих глаз. Искривление перегородки носа». Учитывая молодой возраст, большие размеры аденомы гипофиза, компрессию хиазмы и развитие гипопитуитаризма, оптимальным методом лечения выбрана транссфеноидальная аденомэктомия. По техническим причинам нейрохирургическое вмешательство было перенесено на 2017 г. В отделении пациенту была назначена терапия глюкокортикоидами [гидрокортизоном (Кортефом^♠) по 10 мг утром и 5 мг в 16:00], на фоне которой состояние пациента несколько улучшилось (уменьшились слабость, утомляемость). От терапии половыми стероидами принято решение воздержаться до удаления опухоли в связи с возможным риском стимуляции роста аденомы гипофиза. При выписке рекомендован прием препаратов кальция и витамина D для профилактики переломов.

В марте 2017 г. пациент повторно госпитализирован в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» для транссфеноидальной аденомэктомии. В рамках предоперационной подготовки у пациента повторно исследован гормональный профиль. Результаты вновь подтвердили вторичный гипогонадизм [тестостерон - 0,17 нмоль/л (норма - 11-33,5 нмоль/л), ЛГ - 0,216 ЕД/л (норма - 2,5-11 ЕД/л), ФСГ - 1,96 ЕД/л (норма - 1,6-9,7 ЕД/л)], вторичную надпочечниковую недостаточность [кортизол в крови утром до приема гидрокортизона (Кортефа^♠) - 117,8 нмоль/л, АКТГ утром - 33,26 пг/мл (норма - 7-46 пг/мл)]. Кроме того, впервые было выявлено снижение уровня СТГ до 0,05 нг/мл (норма - 0,02-1,23 нг/мл) и ИФР-1 - до 41,75 нг/мл. Учитывая наличие множественной гипофизарной недостаточности (вторичного гипокортицизма, вторичного гипогонадизма) и низкого уровня ИФР-1, пациенту был установлен СТГ-дефицит (подтверждающих стимуляционных тестов не требуется). При контроле за уровнем ПРЛ выявлено незначительное его повышение до 621 мЕД/л (норма - 60-510 мЕД/л), что, вероятно, обусловлено сдавлением ножки гипофиза и нарушением транспорта дофамина. При анализе полученных данных лечащего врача насторожило парадоксальное сохранение тиреотропной функции гипофиза (высоконормальный свободный Т₄ - 19,21 пмоль/л) у пациента со всеми другими видами гипофизарной недостаточности вследствие макроаденомы гипофиза больших размеров. В связи с этим был исследован весь профиль тиреоидных гормонов: ТТГ - 5,704 мЕД/л (норма - 0,25-3,5 мЕД/л), свободный Т₃ - 6,23 пмоль/л (норма - 2,5-5,5 пмоль/л), свободный Т₄ - 20,34 пмоль/л. Таким образом, было получено несоответствие повышения уровней периферических тиреоидных гормонов и отсутствия подавления уровня ТТГ, что указывает на наличие центрального тиреотоксикоза в отличие от первичного тиреотоксикоза, при котором уровень ТТГ благодаря действию отрицательной обратной связи должен быть низким. Выявленный центральный тиреотоксикоз требовал проведения дифференциальной диагностики двух форм этой патологии: ТТГ-секретирующей аденомы гипофиза и синдрома резистентности к тиреоидным гормонам, при котором наблюдают сходные лабораторные изменения. В первую очередь была исключена сопутствующая первичная патология щитовидной железы: антитела к рецептору ТТГ составили 0,804 ЕД/л (норма - 0,804-1,75 ЕД/л). В пользу ТТГ-секретирующей аденомы гипофиза у данного пациента свидетельствовали высокие уровни биохимических показателей тканевого гипертиреоза: повышение концентрации секс-стероидсвязывающего глобулина до 76,58 нмоль/л (норма - 14,5-65,4 нмоль/л) и маркеров костного метаболизма - остеокальцина до 46,35 нг/мл (норма - 14-42 нг/мл) и С-концевого телопептида коллагена 1-го типа - до 1,45 нг/мл (норма - 0,01-0,7 нг/мл). Пациенту проведена диагностическая проба с октреотидом короткого действия (100 мкг подкожно 3 раза в сутки в течение 3 дней), в ходе которой нормализовался уровень тиреоидных гормонов: свободный Т₄ - 17,38 пмоль/л, свободный Т₃ - 3,68 пмоль/л, ТТГ - 0,276 мЕД/л. Следует отметить, что у данного пациента отсутствовали какие-либо специфические клинические признаки тиреотоксикоза (тахикардия, тремор, снижение массы тела), остеопороз имел смешанный генез (гипогонадизм, СТГ-дефицит). При боковой рентгенографии позвоночника компрессионных переломов не выявлено. Проведен прицельный поиск других осложнений ТТГ-секретирующей аденомы гипофиза. При УЗИ объем щитовидной железы составил 10,7 мл, эхоструктура неоднородная, узлов нет. В клиническом и биохимическом анализах крови были выявлены признаки железодефицитной анемии: гемоглобин - 118 г/л (норма - 132-172 г/л), железо - 8,3 мкмоль/л (норма - 10,6-31,3 мкмоль/л). Таким образом, пациенту поставлен диагноз: «Основное заболевание: ТТГ-продуцирующая супра-, пара- и инфраселлярная макроаденома гипофиза без нарушений зрительных функций. Осложнения основного заболевания: Вторичная надпочечниковая недостаточность, медикаментозная компенсация. Гипогонадотропный гипогонадизм, СТГ-дефицит. Снижение МПК, преимущественно в поясничном отделе позвоночника (до -3,1 SD по Z-критерию), смешанного генеза. Сопутствующие заболевания: миопия слабой степени обоих глаз. Ангиопатия сосудов сетчатки обоих глаз. Искривление перегородки носа. Железодефицитная анемия легкой степени». К сформулированным выше показаниям для нейрохирургического лечения добавлена гормональная (ТТГ-секретирующая) активность аденомы гипофиза.

В рамках предоперационной подготовки, кроме терапии препаратами железа, пациент продолжил получать октреотид короткого действия по 100 мг 3 раза в сутки подкожно. Лечение переносил хорошо, диспепсических явлений не было. На фоне терапии отметил значительное улучшение самочувствия - исчезновение мышечных болей в верхних конечностях, которые беспокоили пациента уже около 10 лет, уменьшение общей слабости. После завершения подготовки проведена трансназальная транссфеноидальная аденомэктомия. В ходе операции опухоль имела частично мягкую, частично хрящевидную консистенцию, прорастала в левый и правый кавернозный синус, распространялась на площадку основной кости. С помощью аспирата и опухолевых кусачек под контролем 30° оптики аденома удалена полностью. При гистологическом исследовании удаленной опухолевой ткани подтверждена аденома гипофиза, состоящая преимущественно из хромофобных клеток, с обширными очагами кровоизлияний, периваскулярного гиалиноза и участками фиброза, с положительной иммуноэкспрессией ТТГ в опухолевых клетках. В раннем послеоперационном периоде признаков несахарного диабета, ликвореи, декомпенсации надпочечниковой недостаточности не выявлено. На 10-е сутки после операции взяты контрольные гормональные анализы крови (свободный Т₄ - 13,74 пмоль/л, свободный Т₃ - 3,14 пмоль/л, ТТГ - 0,693 мЕД/л), подтвердившие ремиссию заболевания в раннем послеоперационном периоде. Пациент выписан с рекомендациями повторной госпитализации через 6 мес для динамического контроля, оценки эффективности проведенного нейрохирургического лечения и решения вопроса о назначении препаратов тестостерона, гормона роста при необходимости, при условии достижения ремиссии основного заболевания и отсутствия противопоказаний.

Описанный клинический случай демонстрирует трудности в интерпретации лабораторных изменений тиреоидных гормонов и ТТГ, особенно у пациентов с макроаденомами гипофиза. Рутинно уровень ТТГ не должен исследоваться для исключения вторичного гипотиреоза, достаточным является анализ крови на свободный Т₄. С другой стороны, при подозрении на ТТГ-секретирующую аденому гипофиза иногда требуется исследование не только свободного Т₄ и ТТГ, но и свободного Т₃, так как у ряда пациентов с тиреотропиномами наблюдается изолированное повышение уровня свободного Т₃ при нормальных показателях свободного Т₄ и ТТГ. Поскольку чаще всего яркие клинические проявления тиреотоксикоза при ТТГ-секретирующих аденомах гипофиза отсутствуют, необходимо исследовать весь профиль тиреоидных гормонов у пациентов с неспецифическими жалобами, при исключении гормональной активности аденомы гипофиза, особенно макроаденомы. Отсутствие подавления ТТГ в сочетании с повышенным уровнем тиреоидных гормонов (свободным Т₃ и/или свободным Т₄) исключает первичную патологию щитовидной железы и требует дифференциальной диагностики между тиреотропиномами и синдромом резистентности к тиреоидным гормонам. Большая часть пациентов с ТТГ-секретирующими опухолями чувствительны к терапии аналогами соматостатина, при этом методом выбора в лечении остается транс-сфеноидальная аденомэктомия.

Список литературы

Н.М. Платонова, Д.Г. Бельцевич, Н.Ю. Романова

Диагностика и лечение гормонпродуцирующих опухолей надпочечников являются одной из актуальных проблем современной эндокринологии. В клинической картине преобладает быстрое развитие необратимых поражений органов-мишеней и возникновение тяжелых инвалидизирующих осложнений, приводящих без лечения к 35-50% смертности в течение 5 лет. Патогенез и специфические клинические признаки обусловлены гиперпродукцией тех или иных гормонов тканью опухоли.

Tак, при избыточном выделении глюкокортикоидов развивается синдром Иценко-Кушинга, выработка опухолью минералокортикоидов лежит в основе первичного гиперальдостеронизма (ПГА). Нередко наблюдается картина смешанного гиперкортицизма, когда новообразование продуцирует несколько гормонов, различных по своему биологическому действию на организм. Феохромоцитома - опухоль из хромаффинных клеток мозгового слоя надпочечников, секретирующая катехоламины. Вненадпочечниковые опухоли параганглиев классифицированы как вненадпочечниковые параганглиомы.

Одним из тяжелых системных проявлений гиперпродукции гормонов опухолями является АГ. По данным Всемирной организации здравоохранения, от осложнений, ассоциированных с АГ, ежегодно умирают до 1,1 млн человек. Гипертонии эндокринного генеза наиболее часто приобретают злокачественный характер течения и резистентны к медикаментозной терапии.

При феохромоцитоме АГ имеет чаще кризовый (пароксизмальный) характер (42-87% случаев), но может быть постоянной (10-50%) либо смешанной (15-35%) - с постоянно повышенным уровнем АД и развитием кризов на его фоне. При этом АГ сочетается с другими признаками избытка катехоламинов: вегетативными нарушениями (повышенной потливостью, бледностью кожного покрова, полиурией), мышечной дрожью, гипергликемией, нарушением сердечного ритма и др. Классической триадой катехоламинового криза (с чувствительностью 91% и специфичностью 94%) считается повышение АД в сочетании с профузным потоотделением, учащенным сердцебиением и головной болью.

Феохромоцитома/параганглиома может ассоциироваться с наследственными синдромами: множественной эндокринной неоплазией 2-го типа, болезнью фон Хиппеля-Линдау, нейрофиброматозом 1-го типа, семейными параганглиомами, вызванными герминальной мутацией гена, кодирующего сукцинатдегидрогеназу (SDH) субъединиц В, С и D, и другими, более редкими мутациями. Учитывая тяжелые заболевания, ассоциируемые с этими синдромами, у пациентов из группы риска необходимо проводить генетическое тестирование. Выявление герминальной мутации оказывает значительное влияние на алгоритм обследования, лечения и наблюдения пациентов с феохромоцитомой.

Приблизительно у 45% пациентов феохромоцитома не проявляется клиническими симптомами. Диагноз устанавливается исследованием свободных плазменных или фракционированных мочевых уровней метанефрина и норметанефрина. В редких случаях феохромоцитома продуцирует большое количество дофамина. Приблизительно 15% вненадпочечниковых и 5% надпочечниковых феохромоцитом являются злокачественными. Риск злокачественного потенциала значительно увеличивается при мутации в гене SDH-B. При КТ или МРТ опухоль визуализируется в 95% случаев.

Заподозрить ПГА в 40% случаев заставляет гипокалиемия у пациентов с АГ (спонтанная или возникающая после приема диуретиков). Течение АГ постоянное и резистентное к терапии.

У 16% пациентов с ПГА диагностируют кардио- и цереброваскулярные сопутствующие заболевания. Таким образом, скрининг на выявление ПГА целесообразен у пациентов с резистентной АГ, гипокалиемией, АГ и с отягощенным семейным анамнезом по манифестации гипертензии или острого нарушения мозгового кровообращения/острой ишемии миокарда в молодом возрасте, а также у пациентов с АГ и инциденталомой надпочечника.

ПГА может быть спорадическим или генетически обусловленным заболеванием. Ранее считалось, что большинство случаев спорадического ПГА составляет продуцирующая альдостерон надпочечниковая аденома (альдостерома). Однако, согласно результатам последних исследований, наиболее распространена двусторонняя гиперплазия. При этой форме спорадического (идиопатического) ПГА требуется терапия антагонистами альдостерона, а не адреналэктомия. Для дифференциальной диагностики этих форм следует провести сравнительный селективный забор крови (ССВЗК) из надпочечниковых вен. Очень редко ПГА может быть следствием адренокортикального рака или односторонней гиперплазии надпочечников.

ПГА диагностируется на основании исследования альдостерона, активности ренина в плазме (или прямой концентрации ренина) и значения альдостеронренинового соотношения (АРС). При АРС более 30 (нг/дл÷нг/мл в час) с сопутствующим альдостероном более 20 нг/дл чувствительность в отношении ПГА составляет 90%, а специфичность - 91%. После определения диагностически значимого уровня АРС проводится подтверждающий тест с изотоническим раствором натрия хлорида.

В реальности около 6% населения имеют доброкачественные гормонально-неактивные опухоли надпочечников, которые могут быть выявлены случайно при инструментальном исследовании (инциденталомы). У такого пациента удаление надпочечника с опухолью, естественно, не приведет к нормализации АД. Именно поэтому, прежде чем применять дорогостоящие визуализирующие методы исследования для оценки структуры надпочечников, необходимо доказать факт гиперпродукции их гормонов (катехоламинов, альдостерона, глюкокортикоидов).

Синдром гиперкортицизма (Кушинга) заставляет предполагать сочетание АГ с ожирением центрального типа (лицо и туловище; конечности худые), яркими и широкими стриями на туловище, гиперандрогенией у женщин и гипогонадизмом у мужчин, СД, остеопороз.

АГ может быть одним из клинических симптомов врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН), около 5% случаев которой являются следствием дефицита 11-β-гидроксилазы вследствие мутаций гена CYP11B, локализованного на хромосоме 8 (8q21-q22). Этот фермент ответственен за преобразование дезоксикортикостерона в кортикостерон (предшественник альдостерона) и 11-дезоксикортизола в кортизол. До 2/3 пациентов имеют низкорениновую АГ с низким уровнем альдостерона вследствие накопления 11-дезоксикортизола и дезоксикортикостерона. Поскольку уровень АКТГ повышен, соответственно, повышаются уровни 17-OH-прогестерона и андростендиона, увеличивается секреция андрогенов, что приводит к пренатальной вирилизации и псевдогермафродитизму у девочек. Для мальчиков характерно раннее начало пубертата. У этих пациентов глюкокортикоидная терапия обычно корректирует АГ.

ВДКН вследствие дефицита 21-гидроксилазы обусловлена мутацией в гене CYP21 (CYP21A2, CYP21B), находящемся в HLA-комплексе на коротком плече хромосомы 6 (6р21.3). Клиническая картина дефицита 21-гидроксилазы складывается из двух основных составляющих: надпочечниковой недостаточности, возникающей вследствие дефицита синтеза кортизола и альдостерона, и гиперандрогении, возникающей из-за избыточной продукции незаблокированных половых стероидов. В зависимости от степени сохранности активности фермента 21-гидроксилазы выделяют две классические формы ВДКН: сольтеряющую и вирильную.

Успех лечения и прогноз у этих пациентов напрямую зависят от своевременной постановки диагноза, правильного выбора диагностических методов исследования.

Внедрение метода персонифицированного подхода диагностики и лечения пациента с АГ эндокринного генеза при болезнях надпочечников позволяет добиться выздоровления у большего числа пациентов, снижения риска внезапной сердечной смертности, а также значительно снизить финансовые затраты на их лечение, предотвратить неоправданные хирургические вмешательства.

Алгоритмы диагностики обсуждаемых заболеваний изложены в федеральных клинических рекомендациях.

СИНДРОМ ФОН ХИППЕЛЯ-ЛИНДАУ: СЛУЧАЙ ИЗ ПРАКТИКИ

Е.В. Ершова, М.Ю. Юкина, Е.А. Трошина, Д.Г. Бельцевич, Э.З. Мустафаева

Несмотря на наличие федеральных клинических рекомендаций, феохромоцитома - опухоль крайне гетерогенная в проявлениях и остается сложной в диагностике. Феохромоцитома/параганглиома может ассоциироваться с наследственными синдромами, вызванными герминальной мутацией гена, кодирующего сукцинатдегидрогеназу (SDH) субъединиц В, C и D. Синдром фон Хиппеля-Линдау относится к достаточно редким, так называемым орфанным заболеваниям, выявляется приблизительно у 1 из 36 000 человек и отличается большим полиморфизмом и различной локализацией возникающих опухолей (развитием гемангиобластом сетчатки и ЦНС, множественных опухолей, в том числе нейроэндокринных). По причине большой вариабельности новообразований пациенты, имеющие данное заболевание, нуждаются в совместной курации специалистов в области офтальмологии, неврологии, онкологии, урологии, гастроэнтерологии, эндокринологии. Именно поэтому врачу-клиницисту крайне важно четкое понимание патогенеза заболевания, знание наиболее частых клинических проявлений, поскольку это позволяет выбрать оптимальное время начала скрининга пациентов с синдромом фон Хиппеля-Линдау на наличие различных опухолей и их соответствующего лечения, что существенно может улучшить продолжительность и качество жизни.

Представляем клинический случай - пример типичнейшего невнимания врачей, наблюдавших пациента, к типичным клиническим проявлениям болезни. Статья эта опубликована в журнале «Ожирение и метаболизм» (2011), где можно с ней детально ознакомиться.

Введение

В 1895 г. Ю. фон Хиппель впервые описал пациента с ретинальной ангиомой, в 1926 г. А. Линдау - пациента с ретинальной ангиомой и гемангиоматозом ЦНС, а год спустя - их ассоциацию с почечными и панкреатическими кистами. Синдром фон Хиппеля-Линдау выявляется приблизительно у 1 из 36 000 человек и вызван мутацией в хромосоме 3 (3p25/26), которая кодирует ген подавления роста опухоли фон Хиппеля-Линдау.

Синдром фон Хиппеля-Линдау характеризуется развитием гемангиобластом сетчатки глаза (45-60%) и ЦНС (44-72%), билатеральной и мультифокальной дифференцированной карциномы (40-70%) и поликистоза почек (45%), феохромоцитомы (7-26%), кист (75%) и нейроэндокринных опухолей (17%) поджелудочной железы, папиллярной цистаденомы придатка яичка у мужчин и широкой связки у женщин (26%), опухоли эндолимфатического мешочка (10%).

Клиническая классификация, основанная на корреляциях фенотипа и генотипа, делит заболевание на два типа: тип 1 характеризуется полным фенотипическим проявлением (поражение сетчатки, кисты или опухоли ЦНС, панкреатические, почечные и селезеночные кисты, солидные панкреатические опухоли, реже аденокарциномы, карциномы почек, цистаденомы эпидидимуса и опухоль эндолимфатического мешочка), но без феохромоцитомы. Тип 2, протекающий с феохромоцитомой, подразделен на подтипы: 2A - с низким риском рака почки, 2B - с высоким риском рака почки, 2C - представлен только феохромоцитомой.

Герминальные мутации при синдроме фон Хиппеля-Линдау наследуются по аутосомно-доминантному типу. У 90% носителей мутации выявляется одно или больше клинических проявлений синдрома к 60-летнему возрасту. На долгосрочный прогноз и смертность обычно влияют такие осложнения, как гемангиобластомы сетчатки глаза и ЦНС, карцинома почки на поздних стадиях.

Понимание патогенеза заболевания важно в выборе оптимального времени начала скрининга пациентов с синдромом фон Хиппеля-Линдау на наличие различных опухолей и их соответствующего лечения.

Феохромоцитома может быть первым проявлением синдрома фон Хиппеля-Линдау. Феохромоцитомы фон Хиппеля-Линдау надпочечников обычно двусторонние, вненадпочечниковые феохромоцитомы встречаются в 30% случаев, имеют исключительно норадренергический фенотип, отражающий преобладающий синтез и секрецию норадреналина. Приблизительно в 50% случаев опухоли являются двусторонними. Около 80% феохромоцитом, как правило, бессимптомные, и обнаруживаются при визуализирующих исследованиях. Злокачественные феохромоцитомы (то есть наличие хромаффинной ткани в местах, где такая ткань не должна присутствовать: легких, печени, кости, лимфатических узлах) редко встречается при синдроме фон Хиппеля-Линдау. Выявление феохромоцитомы у пациентов с синдромом фон Хиппеля-Линдау особенно важно, учитывая высокую вероятность хирургических вмешательств по поводу других опухолей (гемангиобластом ЦНС и др.). Невыявленная феохромоцитома при хирургических и других вмешательствах может привести к опасным для жизни гипертоническим кризам.

Около 35-75% пациентов с синдромом фон Хиппеля-Линдау имеют доброкачественные кисты и муцинозные аденомы поджелудочной железы, по данным КТ, у 17% пациентов выявляются панкреатические НЭО, диагностируемые в среднем с 35 лет. Гормонально-активные НЭО встречаются редко. Панкреатические кисты (чаще всего бессимптомные) встречаются с 15-летнего возраста. В зависимости от размера и местоположения клинические симптомы могут быть вызваны обструкцией желчных путей и/или ферментной недостаточностью. Лечение в этих случаях - установка желчного стента и/или назначение ферментных препаратов.

Клинический случай

Пациент Ж., 34 года, поступил в ФГУ «ЭНЦ росмедтехнологий» с жалобами на отсутствие зрения на левом глазу и ухудшение - на правом, повышение АД до 140/90 мм рт.ст.

Из анамнеза известно, что в возрасте 17 лет у пациента случайно выявлено повышение АД до 160/90 мм рт.ст., обследования по этому поводу не проводилось, гипотензивных препаратов не получал.

Стоит напомнить, что артериальная гипертония в молодом возрасте должна явиться поводом для дообследования, подразумевающего в том числе исключение ее эндокринного генеза.

В возрасте 23 лет при УЗИ почек в связи с подозрением на пиелонефрит случайно были обнаружены объемные образования обоих надпочечников. Однако их обнаружение осталось пациенту неизвестно (!), и никакого дальнейшего обследования по этому поводу предпринято не было.

Удивительно, что факт обнаружения инциденталом обоих надпочечников не явился поводом для уточнения их гормональной активности, хотя в клинических рекомендациях об этом написано давным-давно.

Спустя год отметил ухудшение зрения на левом глазу, при обследовании в институте глазных болезней им. Гельмгольца был выявлен ангиоматоз сетчатки ОU и заподозрен синдром фон Хиппеля-Линдау. Однако необходимого обследования и наблюдения, учитывая наследственный характер заболевания, его возможные полиорганные проявления и инвалидизирующие осложнения, по месту жительства не проводилось. В течение 10 (!) лет после обнаружения опухолей надпочечников и гемангиоматоза сетчатки пациент не получал каких-либо врачебных рекомендаций, не обследовался и не лечился, за исключением нескольких сеансов лазерной фотокоагуляции сетчатки в институте глазных болезней им. Гельмгольца, куда пациент обращался за медицинской помощью самостоятельно.

Отсутствие клинического обследования при уже выявленном гемангиоматозе сетчатки (при уже обозначенном подозрении на синдром фон Хиппеля-Линдау) и отсутствие соответствующего лечения в течение 10 лет - факт необъяснимый.

В возрасте 33 лет в связи с повышением АД до 160/100 мм рт.ст. был назначен лизиноприл, однако положительного эффекта не наблюдалось. При дальнейшем обследовании [впервые спустя 11 (!) лет после обнаружения объемных образований обоих надпочечников] на УЗИ и КТ надпочечников вновь были выявлены объемные образования максимальным диаметром 3,8 см справа и 6,3 см слева. В крови отмечено изолированное, почти 10-кратное повышение уровня норметанефрина (1975,3 пг/мл при норме до 200 пг/мл) при уровне метанефрина в пределах нормы. Таким образом, диагностированы феохромоцитомы обоих надпочечников. Назначена терапия α-адреноблокаторами (доксазозином по 3 мг/сут) и отмечено снижение АД до 120-140/80-90 мм рт.ст.

В дальнейшем при КТ головного мозга было выявлено кистозное образование продолговатого мозга размерами 1,6×;2,3 см.

Из анамнеза удалось выяснить, что у матери пациента была отслойка сетчатки, умерла она в возрасте 47 лет от карциноида поджелудочной железы; дядя пациента (по материнской линии) умер в возрасте 50 лет от рака почки; тетя (по материнской линии) умерла в возрасте 48 лет от острого нарушения мозгового кровообращения.

При поступлении: рост - 1,83 м, масса тела - 90 кг, ИМТ - 26,8 кг/м². Кожный покров обычного цвета, ПЖК развита умеренно и равномерно. АД - 140/90 мм рт.ст.

Учитывая наличие клинических составляющих синдрома фон Хиппеля-Линдау (отягощенный по злокачественным опухолям семейный анамнез, наличие ангиоматоза сетчатки, феохромоцитом обоих надпочечников, объемного образования продолговатого мозга), в целях генетической верификации заболевания методом полимеразной цепной реакции и последующего прямого секвенирования был проведен анализ нуклеотидной последовательности экзонов 1-3 и примыкающих участков интронов гена фон Хиппеля-Линдау. Выявлена гетерозиготная мутация R167Q, подтверждающая наличие синдрома фон Хиппеля-Линдау, который представляет собой системное заболевание, проявляющееся множественным опухолевым ростом, наследуемое по аутосомно-доминантному типу с высокой пенетрантностью.

При исследовании суточного анализа мочи на метилированные производные катехоламинов выявлен характерный для синдрома фон Хиппеля-Линдау преимущественно норадреналиновый тип секреции (норметанефрины - 9522 мкг/сут при норме 35-445 мкг/сут, метанефрины - 708 мкг/сут при норме 25-312 мкг/сут).

При УЗИ органов брюшной полости и почек очаговой патологии не выявлено.

При офтальмологическом осмотре выявлено: левый глаз - слепота, правый глаз - ангиоматозный узел с подходящим к нему крупным сосудом, в связи с чем пациенту были проведены сеансы лазерной фотокоагуляции.

При МРТ головного мозга с контрастированием обнаружены объемное образование краниовертебрального перехода, очаговое изменение правого полушария мозжечка (микроаденома), магнитно-резонансные признаки ангиоматоза, отслойки сетчатки левого глаза. Пациент был консультирован в НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко: оперативное лечение по поводу образования краниовертебрального перехода не показано, противопоказаний к оперативному лечению феохромоцитом нет.

При обследовании в биохимическом анализе крови обращало на себя внимание повышение уровня общего холестерина до 6,2 мкмоль/л (норма - 3,3-5,2 мкмоль/л), холестерина ЛПНП - до 4,7 ммоль/л (норма - 1,1-3,0 ммоль/л), уровня гликемии натощак (однократно) - до 7,5 ммоль/л (норма - 3,3-6,1 ммоль/л). При проведении орального глюкозотолерантного теста отмечено повышение уровня гликемии натощак до 6,9 ммоль/л (норма - 3,3-6,1 ммоль/л), через 2 ч после нагрузки - до 9,1 ммоль/л (норма - до 7,8 ммоль/л).

Таким образом, на основании клинической картины, результатов генетического исследования, гормонального и биохимических анализов, а также данных различных визуализирующих методов был поставлен клинический диагноз: «Синдром фон Хиппеля-Линдау, тип 2В. Ангиоматоз сетчатки правого глаза, отслойка сетчатки левого глаза. Феохромоцитомы обоих надпочечников. Симптоматическая АГ. Объемное образование продолговатого мозга. Избыточная масса тела. Нарушенная толерантность к глюкозе. Дислипидемия IIa».

В плане предоперационной подготовки пациент получал доксазозин в дозе 12 мг/сут, на этом фоне гемодинамика была стабильной, АД - в пределах 110-120/70-80 мм рт.ст.

07.10.2009 в хирургическом отделении пациенту была выполнена двусторонняя лапароскопическая адреналэктомия. Гистологическое заключение: феохромоцитома обоих надпочечников, имеющая солидное и солидно-альвеолярное строение, с диффузным типом роста, выраженными явлениями ангиоматоза с протрузией опухолевых структур в просветы тонкостенных сосудов, очагами миелолипоматоза и инфильтрации эозинофильными лейкоцитами, а также участками фиброза стромы. Опухоль прорастает в корковый слой, клетки ее в отдельных участках перемешаны с клетками коркового слоя надпочечников. Отмечаются периневральный рост опухоли, признаки расстройства кровообращения. Очаги некроза и фигуры митоза опухолевых клеток не обнаружены. Опухолевые клетки экспрессируют хромогранин А, реакция с антителами к ингибину-α отрицательная. Корковый слой в месте расположения опухоли атрофирован.

В послеоперационном периоде отмечена нормализация АД на уровне 110-120/70-80 мм рт.ст., в биохимическом анализе крови - колебания гликемии натощак и в течение дня от 4,0 до 5,7 ммоль/л. При контрольном исследовании метилированных производных катехоламинов уровень метанефрина и норметанефрина - в пределах референсных значений, что свидетельствовало о радикальности проведенной операции. В целях компенсации надпочечниковой недостаточности рекомендован прием глюко- и минералокортикоидов.

Таким образом, после удаления феохромоцитом была отмечена нормализация показателей углеводного обмена (гликемии натощак и постпрандиальной), что свидетельствует о вторичности этих изменений на фоне выраженной гиперкатехоламинемии. Динамики со стороны показателей липидного спектра крови выявлено не было.

Пациент был выписан в удовлетворительном состоянии, с рекомендациями периодического контроля метилированных производных катехоламинов, наблюдения у офтальмолога, ежегодного проведения КT брюшной полости, МРT головы и позвоночного канала, обязательного проведения у близких родственников генетического исследования гена фон Хиппеля-Линдау в целях поиска гетерозиготной мутации R167Q. В случае обнаружения у родственников мутации гена фон Хиппеля-Линдау показан скрининг в целях раннего выявления синдромальных проявлений. Время и степень поражения органов определяют выбор времени и методов наблюдения за такими пациентами (табл. 5.1).

Tаким образом, приведенное клиническое наблюдение еще раз подтверждает необходимость тщательного динамического наблюдения за пациентами с синдромом фон Хиппеля-Линдау, учитывая аутосомно-доминантный тип наследования, важность генетического исследования у их родственников для поиска мутации гена фон Хиппеля-Линдау, принимая во внимание высокую пенетрантность аномального гена, тщательное неоднократное обследование членов семьи - носителей мутации гена фон Хиппеля-Линдау.

В завершение данного клинического примера хочется добавить, что выявление артериальной гипертонии в молодом возрасте при тщательно собранном семейном анамнезе должно было явиться поводом для исключения ее гормонального генеза, а после выявления двусторонних феохромоцитом с изолированным норметанефриновым типом секреции - позволило бы избежать потери зрения.

Список литературы

ФЕОХРОМОЦИТОМА ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ

А.И. Сазонова, Р.М. Есаян, О.И. Колегаева

Феохромоцитома при беременности считается редкостью, однако если диагноз поставлен неправильно и опухоль не распознана, гиперкатехоламинемия может явиться причиной перинатальной смертности и серьезных осложнений для организма матери.

Беременность - это состояние, которое маскирует типичные проявления феохромоцитомы и создает большие трудности для ее своевременной диагностики и лечения.

Феохромоцитома - это редкая НЭО, продуцирующая катехоламины и приводящая к развитию вторичной АГ. Заболевание встречается в 0,2% случаев, может поражать пациентов любого пола и возраста. Особый интерес представляют диагностика и лечение феохромоцитомы во время беременности, так как это казуистически редкое явление. Всего в литературе описано чуть больше 200 случаев феохромоцитомы во время беременности, что составляет приблизительно 0,002%.

Обычно пациенты с феохромоцитомой имеют классическую клиническую картину, связанную с действием избытка катехоламинов: приступообразное повышение АД, сердцебиения, головную боль, повышенную потливость. Однако при беременности нередки случаи, когда феохромоцитома протекает бессимптомно до самых родов. Если феохромоцитома не диагностирована своевременно, во время беременности существует множество факторов, способных спровоцировать катехоламиновый криз, таких как повышение внутрибрюшного давления, шевеления плода, сокращение матки, родовая деятельность при естественных родах, разрез передней брюшной стенки при кесаревом сечении, а также любой метод анестезии.

На поздних сроках клиническая картина заболевания может ничем не отличаться от преэклампсии - осложнения второй половины беременности, которое также проявляется в первую очередь АГ. Однако если при преэклампсии оптимальным методом лечения неконтролируемой гипертензии и протеинурии является ускоренное родоразрешение, то при феохромоцитоме подобная тактика может быть фатальной, так как роды могут спровоцировать катехоламиновый криз.

Основная опасность для матери заключается в возможности развития в родах неконтролируемой гемодинамики, кардиогенного шока, отека легких или других потенциально летальных осложнений. Кроме того, развитие катехоламинового криза может быть летальным и для плода. Несмотря на то что катехоламины проникают в кровь плода в концентрации менее 10% материнской и не оказывают прямого воздействия на ребенка, во время криза у матери резкое прекращение кровотока в плаценте может привести к острой гипоксии и последующей внутриутробной гибели плода.

Именно поэтому при кризовом течении гипертензии при беременности крайне важно быть клинически настороженными в плане возможности феохромоцитомы как ее причины.

Диагностика феохромоцитомы проводится с помощью определения свободных метанефринов в плазме либо фракционированных метанефринов в суточной моче, далее проводится топическая диагностика с помощью МРТ, желательно в II-III триместре беременности.

При выявлении феохромоцитомы на любом сроке необходимо незамедлительно начать терапию препаратами α-адреноблокаторов (доксазозином) для купирования симптомов заболевания и подготовки к последующему хирургическому лечению. Хирургический метод лечения является основным способом лечения этого заболевания, однако выбор срока лечения при беременности остается дискутабельным вопросом. При выявлении феохромоцитомы на ранних сроках лапароскопическую адреналэктомию большинство исследователей рекомендуют проводить в II триместре. Если же заболевание диагностировано после 24 нед, то адреналэктомию рекомендуется выполнить после родов.

В качестве иллюстрации этого редкого при беременности заболевания ниже представлены два ранее неопубликованных клинических наблюдения, демонстрирующих разнообразие клинических проявлений заболевания при выявлении его на разных сроках гестации, а также обсуждаются вопросы безопасности лечения до и после родоразрешения.

Клинический случай 1

Пациентка Л., 36 лет, первобеременная. Обратилась на 27-й неделе в связи с повышением АД максимально до 180/100 мм рт.ст., повышение АД кризовое, приступы купировались самостоятельно после рвоты. До беременности подобных приступов повышения АД не выявлялось.

При плановом УЗИ плода в III триместре врач функциональной диагностики обратил внимание на наличие объемного образования в проекции правого надпочечника размером около 3,5 см. В связи с наличием кризового течения АГ и объемного образования надпочечника пациентка была направлена на консультацию к эндокринологу.

При дообследовании: анализ суточной мочи на метанефрин - 346 мкг/сут (норма - 25-312 мкг/сут), норметанефрин - 3086,7 мкг/сут (норма - 35-445 мкг/сут). На основании полученных результатов была диагностирована феохромоцитома правого надпочечника.

В связи с тем что на момент постановки диагноза у пациентки начался III триместр беременности, было решено отложить оперативное лечение до послеродового периода, а до его проведения провести консервативную терапию препаратами α-адреноблокаторов. Начата терапия доксазозином с 1 мг/сут, в дальнейшем дозу постепенно увеличивали под контролем АД до 10 мг/сут. При суточном мониторировании АД в динамике эпизодов повышения АД на подобранной дозе в течение суток не было. По УЗИ развитие плода проходило соответственно сроку гестации, нарушения фетоплацентарного кровотока не было.

На 38-й неделе беременности пациентка была родоразрешена путем кесарева сечения. В связи с продолжением приема доксазозина и отсутствием убедительных данных о безопасности приема препарата при грудном вскармливании после родов лактация была медикаментозно подавлена.

Пациентка консультирована эндокринным хирургом, запланировано оперативное лечение - лапароскопическая адреналэктомия справа, которая была проведена спустя 3 мес после родов. После операции терапия доксазозином отменена, состояние удовлетворительное, приступов повышения АД не было.

Клинический случай 2

Пациентка С., 29 лет, первобеременная. Наблюдалась у акушера-гинеколога и терапевта с 34-35-й недели по поводу повышения АД до 140/90 мм рт.ст. Ранее повышения АД не отмечала. Был назначен допегит по 1/2 таблетки 4 раза в сутки, при приеме которого наблюдала целевые среднесуточные показатели АД, однако несколько раз отмечала эпизоды внезапного повышения АД максимально до 200/110 мм рт.ст. с последующей быстрой нормализацией на фоне приема коринфара в дозе 10 мг (1 таблетка). На 36-37-й неделе, несмотря на проводимую терапию, приступы повышения АД стали учащаться, отмечались частые перепады АД в пределах 120/80-180/100 мм рт.ст. На 37-й неделе была госпитализирована в стационар, где после очередного эпизода повышения АД до 175/100 мм рт.ст. произошла потеря сознания с непроизвольным мочеиспусканием. На следующий день у пациентки появились кровянистые выделения из половых путей, в связи с чем она была экстренно родоразрешена путем кесарева сечения. Кровопотеря в родах - 1300 мл.

В раннем послеоперационном периоде у пациентки были отмечены эпизоды падения АД до 70/40 мм рт.ст. при попытках активизации, гиповолемия, которые в течение 3 дней требовали инфузионной терапии в условиях реанимационного отделения.

При УЗИ после родов впервые было обращено внимание на наличие объемного образования в проекции правой доли печени (вероятно, исходящее из правого надпочечника) размером до 10 см. Проведена МСКТ брюшной полости и забрюшинного пространства (рис. 5.1): правый надпочечник увеличен в размерах до 6,7×;7,7×;7,8 см, представлен неоднородным мягкотканным образованием округлой формы, с четкими контурами, плотностью в нативной фазе 30 HU. Образование оттесняет задне-базальные отделы правой доли печени, а также каудально смещает правую почку, между органами и образованием на всем протяжении прослеживается тонкая полоска жировой ткани. При контрастировании в артериальной фазе накопление в области образования неравномерное, с наличием зон яркого накопления по периферии до 142 HU. В паренхиматозной фазе накопление препарата равномерное (до 80-105 HU), с центрально расположенными участками, не накапливающими препарат (28-35 HU).

По данным анализа суточной мочи на метанефрины: метанефрин - 573 мкг/сут (норма - 74-297 мкг/сут), норметанефрин - 681 мкг/сут (норма - 105-354 мкг/сут).

Несмотря на невысокие показатели метанефринов, в связи с характерной клинической картиной и наличием объемного образования в надпочечнике высокой плотности была подтверждена феохромоцитома правого надпочечника. Была медикаментозно подавлена лактация. Назначен доксазозин (Кардура^♠) в стартовой дозе 1 мг/сут с дальнейшим постепенным повышением до 4 мг/сут. Через 2 нед пациентке была проведена открытая адреналэктомия. После операции терапия отменена, состояние удовлетворительное, колебаний АД не выявлялось.

Обсуждение

Как видно из представленных клинических случаев, феохромоцитома при беременности протекает весьма гетерогенно. Клиническая картина заболевания не зависит от уровня метанефринов или объема опухоли, и поэтому феохромоцитома крайне сложно поддается диагностике. Кроме того, необходимо также помнить, что некоторые лекарственные препараты, применяемые при беременности, такие как, например, метоклопрамид (церукал), могут провоцировать катехоламиновые кризы у пациенток с ранее недиагностированной феохромоцитомой.

В первом случае заболевание было выявлено и эффективно пролечено до родов заблаговременно, что определило благополучное течение родов. Однако медикаментозное лечение во время беременности всегда сопряжено с определенными рисками. Основной вопрос при лечении феохромоцитомы α-адреноблокаторами - о безопасности их для плода. Согласно Управлению по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, доксазозин относится к классу С. Данные исследований на лабораторных животных показывают отсутствие значимого побочного действия на плод. Однако, согласно одному исследованию у людей, было показано, что концентрация доксазозина в пуповинной крови составляла 80% материнской концентрации, то есть плод подвергался воздействию терапевтических доз доксазозина. В литературе описаны случаи применения доксазозина в максимальной дозе 8-10 мг, что не сопровождалось негативным влиянием на плод. В данном клиническом случае продолжается наблюдение за ребенком, к настоящему времени никаких признаков влияния на ребенка самой феохромоцитомы или ее лечения выявлено не было.

Второй случай протекал более тяжело и с точки зрения прогноза мог закончиться летально во время родов. Неконтролируемая гемодинамика с развитием после гипертонического криза гиповолемии и гипотензии, трудно поддающейся терапии, является прогностически неблагоприятным фактором. Именно поэтому крайне важной является ранняя диагностика феохромоцитомы при первых проявлениях кризового течения гипертензии. Однако для этого должна быть клиническая настороженность в отношении этого редкого заболевания, чему и посвящены данные клинические случаи.

В завершение данных клинических примеров хочется подчеркнуть, что на втором примере выявление артериальной гипертонии в молодом возрасте, особенно во время беременности, при тщательно собранном семейном анамнезе должно было явиться поводом для исключения ее гормонального генеза. Лабораторная диагностика феохромоцитомы при беременности ничем не отличается от обычных ситуаций. Для топического исследования предпочтительно выполнение МРТ и УЗИ в связи с отсутствием лучевой нагрузки.

Выявление феохромоцитомы при беременности ставит несколько серьезнейших вопросов перед акушерами, хирургами и неонатологами. После накопления определенного опыта стало очевидно, что основными факторами, влияющими на решение вопроса о сохранении ребенка, являются своевременность постановки диагноза и адекватность адренергической блокады, которая должна быть назначена в самые ранние сроки беременности.

В связи с возможностью проведения адекватной α-адренергической блокады необходимость одномоментного вмешательства при сочетании феохромоцитомы и беременности в последние годы подвержена серьезному пересмотру. Проблема одномоментного вмешательства у беременных рассматривается относительно стабильности гемодинамических показателей после выполнения кесарева сечения. Наличие феохромоцитомы в настоящий момент, по мнению большинства исследователей, является абсолютным показанием к кесареву сечению, так как этот способ родоразрешения сопровождается наименьшими перепадами АД и более низкой материнской смертностью. Все больше публикуется работ по ведению пациентов с феохромоцитомой на фоне адренергической блокады через срочные роды.

Список литературы

ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРАЛЬДОСТЕРОНИЗМ

Н.М. Платонова, Е.А. Трошина, И.И. Ситкин, Д.Г. Бельцевич, Н.В. Молашенко, Г.С. Колесникова, А.А. Мамыкина, Н.Ю. Романова

Диагностика и лечение ПГА достаточно хорошо разработаны в клинических рекомендациях, в том числе и Российской ассоциации эндокринологов. Тем не менее наибольшие сложности возникают при дифференциальной диагностике различных форм гиперальдостеронизма для выбора лечения. Важным аспектом в выборе персонализированного лечения при ПГА является определение латерализации источника гиперпродукции альдостерона. На сегодняшний день только ССВЗК из надпочечниковых вен позволяет дифференцировать различные нозологические формы ПГА. Ниже представлены два ранее неопубликованных клинических наблюдения и непростой выбор персонализированной терапии в каждом случае.

Введение

ПГА является одной из распространенных причин АГ. В настоящее время ПГА может выявляться в 10-15% всех случаев АГ. ПГА имеет большое патологическое значение как из-за своей распространенности, так и в связи с более высокой частотой сердечно-сосудистых поражений и смертности в сравнении с рандомизированными по возрасту и полу пациентами с аналогичной степенью повышения АД при эссенциальной АГ. Возможность улучшения качества жизни при адекватном лечении повышает значение своевременной диагностики.

Успех лечения и продолжительность жизни у этих пациентов напрямую зависят от правильного выбора диагностических методов исследования и тактики лечения. Диагностика синдрома гиперальдостеронизма - многоэтапный процесс, включающий определение АРС, проведение высокоспецифичного функционального теста, верифицирующего автономную продукцию альдостерона [функциональные тесты с изотоническим раствором натрия хлорида, тест с флудрокортизоном и каптоприлом (Капотеном^♠)], визуализирующие методы. Однако традиционные визуализирующие методы не позволяют надежно выявлять микроаденомы или достоверно отличать гормонально-неактивные опухоли от альдостеронпродуцирующих аденом, что делает ССВЗК из вен надпочечников наиболее точным методом дифференциальной диагностики различных нозологических форм ПГА.

Важность дифференциальной диагностики обусловлена тем, что хирургическое лечение целесообразно лишь при одностороннем варианте ПГА, в то время как при идиопатическом гиперальдостеронизме оперативное лечение не является методом выбора. Убедительно доказано влияние снижения уровня альдостерона на эффективность контроля за АД, уменьшение сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений.

Клинический случай 1

Пациентка В., 56 лет, более 20 лет страдает АГ с максимальным повышением АД до 200/100 мм рт.ст. на фоне комбинированной антигипертензивной терапии (ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, β-адреноблокаторами, диуретиками). При комплексном обследовании в ходе очередной госпитализации по поводу АГ у пациентки при КТ с контрастным усилением в левом надпочечнике выявлено образование с ровными, четкими контурами, размерами 17×;10×;33 мм, плотностью -4-10 HU, достаточно однородной структуры. В правом надпочечнике - округлое образование размерами 10×;11 мм, плотностью -4-8 HU. Пациентка была направлена в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» для исключения эндокринного генеза АГ. При поступлении обращали на себя внимание резистентная АГ, наличие абдоминального ожирения и нарушения толерантности к глюкозе. Амбулаторно уровень калия не контролировался. Однако, согласно клиническим рекомендациям, при применении петлевых диуретиков необходим контроль за уровнем калия. По данным биохимического анализа крови выявлено снижение калия до 2,3 ммоль/л (норма - 3,5-5,1 ммоль/л). Учитывая наличие объемного образования и стойкой АГ, у пациентки была исключена феохромоцитома (метанефрин - 17 мкг/сут при норме 25-312 мкг/сут, норметанефрин-283 мкг/сут при норме 35-445 мкг/сут). Учитывая наличие ожирения и нарушения толерантности к глюкозе, проведено исключение эндогенного гиперкортицизма. Для этого проведен ночной подавляющий тест с 1 мг дексаметазона, по результатам которого выявлено подавление, уровень кортизола после пробы - 25 нмоль/л (норма - до 50 нмоль/л).

Исходя из клинических рекомендаций по диагностике ПГА, для подтверждения диагноза проведено определение АРС, предварительно пациентка была переведена на препараты, не влияющие на уровень АРС (верапамил по 120 мг и доксазозин по 2 мг). По результатам гормонального анализа выявлено повышение АРС до 1115 пмоль/л/нг/мл/ч (норма - до 750). Учитывая положительное АРС, до дифференциальной диагностики форм ПГА рекомендовано проведение одного из четырех подтверждающих тестов [теста с изотоническим раствором натрия хлорида, теста с каптоприлом (Капотеном^♠), теста с флудрокортизоном, теста с пероральной натриевой нагрузкой]. Был выбран тест с изотоническим раствором натрия хлорида, учитывая его чувствительность и специфичность (90 и 96% соответственно). По результатам теста, с предварительной коррекцией уровня калия, констатировано отсутствие адекватного снижения постинфузионного уровня альдостерона - 50 нг/дл (норма - менее 5 нг/дл). Пациентке было рекомендовано хирургическое лечение и получено ее согласие. Для уточнения латерализации гиперпродукции альдостерона пациентке рекомендовано проведение селективного забора из надпочечниковых вен на фоне эндогенной стимуляции АКTГ в ранние утренние часы.

В России используется нестимулированный забор крови, то есть забор крови на фоне эндогенной стимуляции АКTГ в ранние утренние часы, ввиду отсутствия препаратов АКTГ.

ССВЗК должен выполняться в утренние часы после ночного лежачего положения. Этот подход помогает избежать колебаний концентрации альдостерона у больных с ангиотензинзависимыми вариантами ПГА. Помимо этого, используется утренний высокий уровень эндогенного кортикотропина, который оказывает стимулирующее влияние на продукцию альдостерона при всех вариантах ПГА. Применение АКТГ-стимулированной методики позволяет минимизировать стресс-индуцированные колебания уровня альдостерона, увеличить градиент кортизола между надпочечниковой и нижней полой венами, а также максимально увеличить уровень альдостерона из альдостеронпродуцирующих аденом и избежать несекреторной фазы.

Надпочечниковые вены катетеризируют через бедренную вену. Положение наконечника катетера проверяется аккуратным введением минимального количества неионизируемого контраста. Селективный забор крови слева типично проводится в точке соединения нижней диафрагмальной и левой надпочечниковой вен. Затруднения в катетеризации правой надпочечниковой вены связаны с тем, что она очень короткая и впадает в нижнюю полую вену (НПВ) под острым углом.

Методика проведения ССВЗК предполагает двухэтапность. На первом этапе оценивают селективность катетеризации по градиенту кортизола между центральными венами надпочечника и образцом периферической крови (кубитальная или НПВ). Коэффициент селективности, то есть соотношение концентрации кортизола между надпочечниковыми венами и НПВ, составляет не менее чем 3:1.

Различие между уровнем кортизола и, как следствие, альдостерона с обеих сторон должно корректироваться в соответствии с эффектом разведения их концентрации за счет нижней диафрагмальной вены слева и/или турбулентного тока крови в НПВ справа. В таких случаях применяется термин «уровень альдостерона, корректированный по уровню кортизола» или «кортизол-корректированный альдостерон». Как правило, уровень кортизола в левой надпочечниковой вене ниже в 1,8 раза, чем в центральной вене надпочечника справа, что и является коэффициентом разведения.

При получении достоверного коэффициента селективности на втором этапе определяют градиент латерализации, то есть отношение концентрации альдостерона на доминантной стороне (стороне с преобладающей продукцией альдостерона) к недоминантной стороне с обязательным учетом эффекта разведения слева:

КАП (д) / кортизол (д) к КАП (н) / кортизол (н),

где КАП - концентрация альдостерона в плазме; д - доминантная сторона; н - недоминантная сторона.

В нашей клинике используется следующая методика расчета коэффициента латерализации.

Градиент латерализации более двух указывает на одностороннюю продукцию альдостерона, в то время как результат менее двух свидетельствует о двустороннем поражении надпочечников.

Результаты исследования представлены в табл. 5.2.

Коэффициент селективности: слева - 2,4, справа - 3,0. Латерализующий градиент справа - 5, что на фоне эндогенной стимуляции АКTГ свидетельствует об односторонней форме заболевания.

Пациентке рекомендовано проведение правосторонней адреналэктомии. После оперативного вмешательства был оценен уровень альдостерона, который составил 350 пмоль/л (норма - 70-980 пмоль/л). Tакже было отмечено снижение среднесуточного АД до 135/80 мм рт.ст., что говорит об успешности проведенного оперативного вмешательства.

По результатам гистологического исследования выявлена светло-клеточная аденома правого надпочечника.

Клинический случай 2

Пациентка И., 60 лет, с длительным анамнезом АГ (более 30 лет), постоянно принимает комбинации антигипертензивных препаратов (лозартан, лерканидипин, бисопролол). Tакже у пациентки диагностирована гипокалиемия, отмечено снижение калия до 2,2 ммоль/л, назначены препараты калия. По результатам гормонального исследования выявлено повышение альдостерона до 269 пг/мл и снижение активности ренина в плазме до 0,14 нг/мл в час. Учитывая наличие повышенного альдостерона, низкой активности ренина в плазме и гипокалиемии, целесообразно проведение оценки АРС без проведения подтверждающих тестов.

Согласно клиническим рекомендациям, проведена оценка АРС с предварительной заменой антигипертензивной терапии препаратами, не влияющими на уровень АРС. По результатам гормонального исследования выявлено повышение АРС до 1918 пмоль/л/нг/мл/ч (норма - до 750). Для исключения адренокортикального рака проведено КT надпочечников: в области медиальной ножки левого надпочечника - образование размерами 1,7×;1,9 мм, плотностью -1 HU, утолщение латеральной ножки правого надпочечника до 10 мм.

Учитывая возраст и желание пациентки подвергнуться оперативному вмешательству, был проведен ССВЗК на фоне эндогенной стимуляции АКTГ в ранние утренние часы (табл. 5.3).

Коэффициент селективности: слева - 3,1, справа - 11. Латерализующий градиент - 1,5, что на фоне эндогенной стимуляции АКTГ свидетельствует о двусторонней форме заболевания.

Пациентке назначена терапия антагонистами минералокортикоидных рецепторов с положительным эффектом в виде стабилизации АД в пределах 120-130/90-100 мм рт.ст.

Обсуждение

Как видно из представленных клинических случаев, ПГА может достаточно долго протекать только с симптомами повышенного АД и без правильной диагностики повышает частоту сердечно-сосудистых поражений и нарушений углеводного обмена за счет гипокалиемии, часто протекающей бессимптомно.

В первом случае было выявлено объемное образование надпочечника и была проведена диагностика для исключения гормональной активности. При отсутствии ССВЗК, основываясь только на результатах КТ, мог бы быть прооперирован надпочечник с большим образованием, учитывая, что по результатам ССВЗК гиперпродукция альдостерона была выявлена из меньшего образования. Таким образом, при отсутствии ССВЗК адреналэктомия могла бы быть выполнена необоснованно.

Во втором случае у пациентки с длительным анамнезом АГ и гипокалиемии было принято решение о диагностике формы ПГА с применением ССВЗК. Была доказана двусторонняя гиперпродукция альдостерона, что позволило предотвратить хирургическое вмешательство. Необходимо понимать, что даже у части больных с альдостеромами выявляются необратимые изменения органов-мишеней, как правило, в этой ситуации риск оперативного лечения достаточно высок, в то же время операция не приведет к отказу от медикаментозной терапии.

Пациентке была назначена медикаментозная терапия антагонистами минералокортикоидных рецепторов. Необходимо отметить, что у больных с ПГА практически всегда существует возможность достижения целевых значений АД и нормокалиемии медикаментозными средствами.

На сегодняшний день ССВЗК является «золотым стандартом» в дифференциальной диагностике форм ПГА. При отсутствии селективного забора крови оперативное вмешательство может быть необоснованно выполнено в тех случаях, когда данные КТ не совпадают с результатами ССВЗК. Также без селективного забора крови оперативное вмешательство может быть не выполнено у пациентов с двусторонним поражением по данным КТ.

Как видно из представленных случаев, традиционные визуализирующие методы не позволяют надежно выявлять микроаденомы или достоверно отличать гормонально-неактивные опухоли от альдостеронпродуцирующих аденом, что делает ССВЗК из вен надпочечников наиболее точным методом дифференциальной диагностики различных нозологических форм ПГА у пациентов, планирующих хирургическое лечение. Важность дифференциальной диагностики обусловлена тем, что хирургическое лечение целесообразно лишь при одностороннем варианте ПГА. При идиопатическом гиперальдостеронизме или гормонально-неактивной опухоли надпочечника, ошибочно принятой за источник продукции альдостерона, оперативное лечение не является методом выбора.

Список литературы

ВРОЖДЕННАЯ ДИСФУНКЦИЯ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ

А.И. Сазонова, Р.М. Есаян, Е.А. Трошина, Н.В. Молашенко, И.С. Яровая, Н.Ю. Калинченко

С 2006 г. в РФ внедрен скрининг пациентов на адреногенитальный синдром, который позволяет диагностировать это заболевание с неонатального периода. В 2016 г. в РФ впервые появились клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов по ведению ВДКН у пациентов во взрослом возрасте, благодаря которым упрощается лечение данной категории пациентов.

При своевременной диагностике заболевания не возникает проблем с самоопределением пола во взрослом возрасте, однако встречаются сложности при ведении пациентов в результате незнания особенностей коррекции заместительной терапии в этом возрасте, описанные в первом клиническом случае. Статья «Ведение взрослых пациентов с сольтеряющей формой врожденной дисфункции коры надпочечников» опубликована в журнале «Проблемы эндокринологии» (2011. - Т. 57. - № 4. - С. 25-27), где можно с ней детально ознакомиться.

Для клиницистов будут также представлять интерес казуистические случаи, когда диагностика ВДКН не была проведена в детстве, а откладывалась до взрослого возраста. Как протекает в таком случае заболевание, с какими сложностями сталкиваются как врачи, так и пациенты, описано в случаях 2 и 3, которые представлены впервые.

Введение

ВДКН (адреногенитальный синдром, врожденная гиперплазия коры надпочечников) - это группа аутосомно-рецессивных заболеваний, характеризующихся дефектом одного из ферментов или транспортных белков, принимающих участие в синтезе кортизола в коре надпочечников. Наиболее частая форма ВДКН, встречающаяся более чем в 90% случаев, обусловлена дефицитом фермента 21-гидроксилазы. В свою очередь, ВДКН вследствие дефицита 21-гидроксилазы подразделяется на неклассическую и классическую (вирильную и сольтеряющую) формы. Заболеваемость классической ВДКН невысока и в России составляет 1 на 9500 населения, поэтому в обычной практике эндокринологам редко приходится сталкиваться с этим заболеванием.

Первый документированный случай ВДКН датируется 1865 г., когда итальянский анатом Де Крекчио описал пациента с мужским фенотипом и женским строением внутренних половых органов. До 1940- 1950-х гг. заболевание носило название «адреногенитальный синдром». В 1950-х гг. были описаны основные формы ВДКН и впервые предложено лечение с помощью глюкокортикоидов.

Клиническая картина дефицита 21-гидроксилазы складывается из двух основных составляющих: надпочечниковой недостаточности, возникающей вследствие дефицита синтеза кортизола и альдостерона, и гиперандрогении, возникающей из-за избыточной продукции незаблокированных андрогенов. Дефицит кортизола при отсутствии лечения проявляется мышечной слабостью, утомляемостью, потемнением кожного покрова. Дефицит альдостерона при сольтеряющей форме приводит к развитию сольтеряющих кризов, обусловленных снижением реабсорбции натрия в канальцах почек, снижением объема циркулирующей крови, АД, развитием выраженного обезвоживания. Признаки гиперандрогении у женщин обычно ярко выражены и при отсутствии лечения проявляются вирилизацией наружных половых органов, аменореей, выраженной алопецией и гирсутизмом. У мужчин признаки надпочечниковой гиперандрогении проявляются в меньшей степени, к ним можно отнести акне и бесплодие. Также обращает внимание низкий конечный рост у лиц обоего пола.

Поскольку ВДКН является генетическим заболеванием и проявляется с раннего детского возраста, диагностикой ВДКН обычно занимаются педиатры. С 2006 г. в РФ внедрен скрининг пациентов на адрено-генитальный синдром, который позволяет диагностировать это заболевание с неонатального периода. Именно поэтому к взрослому возрасту у большинства пациентов уже поставлен диагноз и подобрана плановая терапия препаратами глюкокортикоидов (и минералокортикоидов при сольтеряющей форме). В 2016 г. в РФ впервые появились клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов по ведению ВДКН у пациентов во взрослом возрасте, благодаря которым упрощается лечение данной категории пациентов.

Как и полвека назад, лечение классических форм ВДКН сводится к постоянному применению глюкокортикоидов и минералокортикоидов (в случае сольтеряющей формы) для предотвращения адреналовых кризов и нормализации повышенного уровня предшественников андрогенов. В отличие от первичной надпочечниковой недостаточности, где прием глюкокортикоидов осуществляется в физиологических дозах, при ВДКН для подавления продукции предшественников андрогенов необходимо добиваться подавления продукции АКТГ, что достигается лишь путем назначения повышенных доз глюкокортикоидов. Однако даже прием супрафизиологических доз глюкокортикоидов не гарантирует успешного достижения компенсации заболевания. Причиной этого может быть несоответствие существующих режимов глюкокортикоидной терапии физиологическому ритму секреции кортизола, а также низкая комплаентность пациентов.

В педиатрической практике одной из наиболее важных целей лечения ВДКН является достижение нормального конечного роста, что диктует необходимость выбора короткодействующих глюкокортикоидных препаратов. При лечении взрослых пациентов такой необходимости нет, поэтому перед врачом встает вопрос о выборе препарата глюкокортикоида и режиме его дозирования. Длительно действующие глюкокортикоиды более предпочтительны для улучшения комплаентности, так как их можно применять всего 1-2 раза в сутки. В последние годы в мире появляются и инновационные методы лечения ВДКН, такие как глюкокортикоидные препараты с контролируемым высвобождением (Chronocort^®), которые позволяют более точно имитировать суточный ритм секреции кортизола.

Для оценки эффективности глюкокортикоидной терапии в настоящее время наиболее часто в мире используются три показателя: 17-оксипрогестерон, тестостерон и андростендион. Считается нецелесообразным полное подавление уровня 17-оксипрогестерона, так как при этом возникают побочные эффекты глюкокортикоидной терапии. Согласно клиническим рекомендациям Российской ассоциации эндокринологов, у мужчин целевые значения 17-оксипрогестерона - 9-30 нмоль/л (норма - 3-10 нг/мл), а у женщин репродуктивного возраста - более низкие целевые значения - 6-16 нмоль/л (норма - 2-5 нг/мл) в сочетании с нормальными уровнями андрогенов и отсутствием клинических признаков декомпенсации заболевания или гиперкортицизма. В отдельных случаях [например, при планировании беременности или в случае наличия TART (Testicular Adrenal Rest Tumors) у мужчин] выбираются индивидуальные целевые показатели.

При необходимости применения минералокортикоидной терапии в случае сольтеряющей формы заболевания обычно используется флудрокортизон в дозе, поддерживающей уровень активности ренина в плазме на верхней границе нормы или слегка повышенным (до 2 раз). Для взрослых среднетерапевтическая доза препарата составляет 50-150 мкг/сут в 1-2 приема. Следует помнить, что с возрастом снижается выраженность сольтеряющих эпизодов и появляется тенденция к повышению АД, что требует постепенного снижения дозы минералокортикоидов и систематического контроля за уровнем АД.

Клинический случай 1

Пациентка А., 23 года, поступила с жалобами на эпизоды резкой слабости, тошноты на фоне психоэмоциональной нагрузки, отсутствие менструаций в течение 2 лет. Из анамнеза известно, что сольтеряющая форма ВДКН диагностирована на первом году жизни. Наблюдалась по месту жительства. Начата терапия преднизолоном и флудрокортизоном (Кортинеффом^♠). В 3,5 года проведена феминизирующая пластика наружных половых органов. Менструация - с 12 лет. До 20 лет получала преднизолон и флудрокортизон (Кортинефф^♠), затем по месту жительства была переведена на гидрокортизон (Кортеф^♠) по 20 мг утром и 10 мг вечером, флудрокортизон (Кортинефф^♠) по 0,05 мг утром, которые принимала по настоящее время. На этом фоне отмечала эпизоды тошноты, рвоты, резкой слабости, которые купировались приемом большого (до 5 л) количества соленой воды или внутримышечным введением гидрокортизона. В последние 2 года развилась аменорея. Наследственность по данному заболеванию не отягощена. Объективно при поступлении: рост - 150 см, масса тела - 72 кг, ИМТ - 32 кг/м². В отделении получены следующие результаты лабораторных исследований: 17-оксипрогестерон - 295 нмоль/л (норма - 0,3-2,4 нмоль/л), тестостерон - 40,7 нмоль/л (норма - 0,1-2,7 нмоль/л), активность ренина в плазме - 11,2 нг/мл в час (норма - 0,5-6,5 нг/мл в час). При ДНК-диагностике (дезоксирибонуклеиновая кислота) обнаружена гомозиготная мутация I2spl в определяемых позициях гена CYP21 гидроксилазы. В биохимическом анализе крови показатели - в пределах нормативных значений (в том числе показатели калия, натрия). При УЗИ надпочечников патологии не выявлено. В связи с длительной аменореей, связанной с декомпенсацией ВДКН, проведено УЗИ малого таза - данных о гиперплазии эндометрия не получено, объем яичников: правого - 3,7 мл, левого - 2,9 мл, без дополнительных образований. Пациентка консультирована гинекологом - выявлено резкое сужение входа во влагалище, рекомендовано проведение интроитопластики после компенсации ВДКН. Для исключения нарушений фосфорно-кальциевого обмена и плотности костной ткани проведена денситометрия, по результатам которой снижения костной плотности в поясничном отделе позвоночника и проксимальном отделе бедренной кости не выявлено. При исследовании маркеров костного метаболизма показатели остеокальцина и β-cross-laps - в пределах нормы, однако выявлено снижение 25(OH)D до 9,9 нг/мл (норма - 15-80 нг/мл), показатели фосфорно-кальциевого обмена - без изменений.

В связи с декомпенсацией заболевания была изменена схема заместительной терапии: назначен преднизолон в дозе 12,5 мг (1 таблетка после завтрака, 1,5 таблетки в 23:00), на фоне чего у пациентки прекратились приступы слабости и тошноты. В связи с нормальными показателями ренина, электролитов в крови доза флудрокортизона (Кортинеффа^♠) не менялась. В связи с изменениями показателей костного метаболизма к терапии добавлен альфакальцидол (Этальфа^♠) в дозе 0,5 мкг/сут. В дальнейшем доза преднизолона снижена до 7,5 мг/сут (1/2 таблетки утром, 1 таблетка в 23:00). После коррекции терапии получены следующие данные: тестостерон - 0,1 нмоль/л (норма - 0,1-2,7 нмоль/л), 17-ОН-прогестерон - 1,2 нг/мл (норма - 0,2-1,2 нг/мл), проведена интроитопластика. Через 2 мес после достижения нормальных показателей 17-OH-прогестерона самостоятельно восстановился менструальный цикл.

Обсуждение

Представленный клинический случай примечателен прежде всего тем, что в детстве пациентка получала глюкокортикоиды средней продолжительности действия, что повлияло на ее конечный рост, который оказался меньше предполагаемого с учетом роста родителей. В отличие от взрослых, когда возможно использование как препаратов короткого [гидрокортизон (Кортеф^♠)], так и длительного [преднизолон, дексаметазон, метилпреднизолон (Метипред^♠)] действия, в детском возрасте рекомендуется вести пациентов только на глюкокортикоидных препаратах короткого действия, так как зоны роста открыты.

Однако в возрасте 20 лет пациентка была переведена на терапию глюкокортикоидами короткой продолжительности действия - гидрокортизоном (Кортефом^♠). Вместе с тем необходимость троекратного приема гидрокортизона (Кортефа^♠) часто является неудобной для пациента, что приводит к низкой комплаентности и неудовлетворительной компенсации заболевания. Попытки использования двукратного приема гидрокортизона (Кортефа^♠), что наблюдалось в случае данной пациентки, также не приводят к успеху, так как продолжительность действия препарата недостаточна для поддержания адекватного уровня кортизола и подавления АКТГ в течение суток. Именно поэтому после закрытия зон роста перевод пациента на препараты средней и длительной продолжительности действия становится более оптимальным вариантом с точки зрения комплаентности пациента. Следует помнить, что у женщин репродуктивного возраста, не использующих контрацептивы, прием дексаметазона менее предпочтителен, так как в случае незапланированной беременности он не инактивируется плацентарной 11β-гидроксистероиддегидрогеназой II типа.

Что касается режима приема препарата, мы применяли бóьшие дозы преднизолона на ночь в целях подавления утреннего выброса АКТГ. Однако ряд врачей практикуют назначение максимальных доз в утреннее время в целях имитировать нормальный циркадный ритм секреции кортизола. На сегодняшний день в мире не проводилось рандомизированных сравнительных исследований по применению различных режимов приема глюкокортикоидов.

Доза минералокортикоидов в представленном случае не менялась, так как показатели активности ренина в плазме не превышали двух норм. Следует отметить, что в настоящее время для оценки адекватности минералокортикоидной терапии ряд врачей используют показатели электролитов. Однако активность ренина в плазме является более чувствительным показателем и позволяет раньше скорректировать терапию. Недостаточная доза флудрокортизона (Кортинеффа^♠) может приводить к эпизодам сольтеряющих кризов и в ряде случаев ошибочно расцениваться как недостаточность дозы глюкокортикоидных препаратов. Необоснованное повышение дозы глюкокортикоидов ведет к возникновению ятрогенного гиперкортицизма и ассоциированных с ним осложнений.

Также обращает на себя внимание тот факт, что у пациентки выявлено снижение уровня витамина D. Хроническая глюкокортикоидная терапия является известным фактором риска развития остеопороза. По данным исследований, в молодом возрасте снижение костной плотности при ВДКН выявляется крайне редко, однако в более старшей группе наличие остеопении не является редкой находкой, особенно у пациентов, длительно получающих супрафизиологические дозы глюкокортикоидов. Именно поэтому ранняя профилактика остеопороза у пациентов с ВДКН представляется целесообразной. Оценка отдаленных последствий длительной глюкокортикоидной терапии открывает горизонты для дальнейших исследований в этой области.

Клинический случай 2

Пациент М., 49 лет, обратился по поводу вторичного бесплодия для проведения экстракорпорального оплодотворения.

При обследовании обращало на себя внимание снижение уровня гонадотропинов и повышение уровня прогестерона: ЛГ - 0,07 мМЕ/л (норма - 1,14-8,75 мМЕ/л), ФСГ - 0,05 мМЕ/л (норма - 0,95-11,95 мМЕ/л), прогестерон - 16,87 нг/мл (норма - 0,3-2,2 нг/мл), тестостерон общий - 4,7 нг/мл (норма - 1,66-8,11 нг/мл). Пальпаторно и далее по данным УЗИ тестикул выявлены двусторонние объемные образования размерами слева 3,3×;4,3 см, справа 2,8×;3,0 см, плотные, смещаемые, безболезненные. Проведена биопсия образований, цитологически опухоли состоят из клеток Лейдига. Урологом предложено оперативное лечение по удалению образований и декомпрессии ткани яичек. При МСКТ надпочечников выявлены двусторонние объемные образования округлой формы, с четкими, ровными контурами, однородной структуры, размерами слева 5,8×;6,7 см, справа 3,8×;2,2 см, высокой нативной плотности - 35-42 HU. Пациенту также была предложена консультация хирурга для проведения оперативного лечения.

В связи с нестандартной картиной сочетания сниженных уровней гонадотропинов, высокого прогестерона и объемных образований в яичках и надпочечниках пациент был направлен к эндокринологу для уточнения диагноза.

При осмотре: фенотип мужской, обращает на себя внимание низкий конечный рост, мужские половые органы сформированы правильно, по мужскому типу. Рост - 159 см, масса тела - 82 кг, ИМТ - 32 кг/м². Наследственность: два старших брата и сестра погибли в раннем детском возрасте (до 1 года) по неясной причине (со слов, отмечались вялость, потемнение кожного покрова). Два младших брата и родители здоровы. С раннего детства отмечал повышенную тягу к соленой пище, в возрасте 1 года и 1,5 лет было два приступа слабости, вялости, обезвоживания, напоминающих клинические проявления у погибших старших сибсов. Далее было отмечено преждевременное половое развитие, появление полового оволосения с 6-7 лет. В связи с этим однократно обследован у детского эндокринолога, точный диагноз не поставлен. До 11 лет опережал сверстников по росту, в возрасте 11 лет отметил завершение роста. Репродуктивная функция: есть сын от первого брака (на момент рождения пациенту было 19 лет). В настоящее время беспокоят периодические приступы слабости, вторичное бесплодие в течение 1,5 лет.

Проведено дообследование: 17-OH-прогестерон - 198,8 нг/мл (норма - менее 2 нг/мл), активность ренина в плазме - 34,5 нг/мл в час (норма - 2,8-39,9 нг/мл в час). При генетическом анализе на наличие мутаций в гене CYP21 обнаружена гомозиготная мутация I2spl. Таким образом, был подтвержден диагноз «ВДКН, вирильная форма».

Назначено лечение дексаметазоном в дозе 0,5 мг по 2 таблетки вечером. Спустя 2 мес приема отмечена компенсация ВДКН: 17-OH-прогестерон - 2,4 нг/мл (целевые значения при ВДКН - 2-10 нг/мл), тестостерон - 2,98 нмоль/л (норма - 12-30 нмоль/л), андростендион - 0,669 нмоль/л (норма - 0,3-3,3 нмоль/л). Рекомендовано продолжить терапию в течение 6 мес, далее провести контроль за уровнем ЛГ, ФСГ и УЗИ тестикул для решения вопроса о необходимости дополнительного лечения в целях восстановления репродуктивной функции.

Клинический случай 3

Пациент П., 22 года, обратился с жалобами на боли в поясничной области справа, неправильное строение наружных половых органов.

Из анамнеза известно, что с рождения было отмечено неправильное строение наружных половых органов, однако дополнительного обследования не проводилось, и пациент был зарегистрирован в мужском поле. В 10 лет при обследовании урологом подтверждено наличие крипторхизма, промежностной формы гипоспадии, однако дальнейшего обследования и лечения не проводилось. В 2010 г., в возрасте 21 года, пациент самостоятельно обратился к урологу по месту жительства по поводу затрудненного мочеиспускания, отсутствия яичек. При УЗИ яичек в мошонке, малом тазу и паховых каналах не определялось. При МСКТ брюшной полости и забрюшинного пространства выявлено объемное образование правого надпочечника (около 6 см), а также несколько образований левого надпочечника меньшего размера, в области малого таза - признаки гипоплазированной матки. Был направлен к эндокринологу для уточнения диагноза.

При осмотре: фенотип мужской (рис. 5.3), рост - 159 см, масса тела - 85 кг, ИМТ - 33,62 кг/м². Наружные половые органы вирилизиpoвaны: гипертрофия клитора до 5 см, большие половые губы мoшoнкooбpaзнo сращены, вход во влагалище представлен урогенитальным синусом.

По данным обследования: 17-OH-прогестерон - 363,7 нмоль/л (норма - менее 6 нмоль/л), тестостерон - 49 нмоль/л (норма для женщин - 0,6-2,6 нмоль/л, для мужчин - 12-30 нмоль/л). При МСКТ выявлены гипоплазированная матка и кистозно измененные яичники, а также наличие объемных образований обоих надпочечников: справа - образование округлой формы, с четкими, ровными контурами, однородной структуры, размерами 4,6×;4,7×;6,2 см; слева - четыре образования размерами 1,2×;1,5, 1,5×;1,6, 2,0×;2,8 и 2,2×;3,0 см. Указанные образования неоднородно накапливали контрастное вещество в артериальной фазе, и их плотность соответствует 19-40 HU, в венозной - 19-83 HU. При кариотипировании установлен женский кариотип 46, ХХ. При генетическом анализе на наличие мутаций в гене CYP21 обнаружена гомозиготная мутация I2spl. Была диагностирована вирильная форма ВДКН.

Пациент был консультирован психиатром, проведена сексолого-психиатрическая экспертиза, по результатам которой было подтверждено, что пациент осознает себя в мужском поле и желает его сохранить. Именно поэтому для дальнейшей адаптации в мужском поле был намечен план дальнейшей терапии. В целях заместительной терапии был назначен дексаметазон в дозе 0,5 мг/сут, а также подобрана терапия тестостероном (смесью эфиров) (Сустаноном-250^♠) в дозе 1 мл 1 раз в 3 нед. В дальнейшем рекомендовано провести гистерэктомию и пластику наружных половых органов.

Обсуждение

Как видно из второго клинического наблюдения, диагностировать ВДКН у мужчин в позднем возрасте достаточно трудно. Встретить недиагностированную тяжелую сольтеряющую форму в практике взрослого эндокринолога практически невозможно: при отсутствии своевременной диагностики такие пациенты обычно погибают в раннем детском возрасте от острой надпочечниковой недостаточности. Однако при вирильной форме надпочечниковая недостаточность обычно слабовыражена, взрослых пациентов не беспокоит и не является поводом для обращения к эндокринологу. Кризы острой надпочечниковой недостаточности, которые иногда бывают и при вирильной форме, проявляются лишь в детстве, так как с возрастом чувствительность минералокортикоидных рецепторов улучшается. Гиперандрогения также не имеет у мужчин специфичных проявлений. Именно поэтому часто заподозрить ВДКН у мужчин можно лишь по косвенным признакам, а именно при обращении по вопросам фертильности.

Нарушение фертильности у мужчин с ВДКН может возникать по двум механизмам. Прежде всего, неконтролируемая секреция надпочечниковых андрогенов приводит к увеличению ароматизации их в эстрогены, которые по механизму обратной связи ингибируют выработку гонадотропинов гипофизом. При этом формируется обратимый гипогонадотропный гипогонадизм, который может регрессировать на фоне глюкокортикоидной терапии.

Вторым механизмом, приводящим к нарушению фертильности, является развитие образований в яичках из остаточной надпочечниковой ткани (TART). Считается, что эти «опухоли» возникают из эктопически расположенной ткани надпочечников, которая все больше разрастается при длительной декомпенсации ВДКН и сдавливает ткань яичка. Наиболее сложна дифференциальная диагностика TART от лейдигиом, что приводит к необходимости проведения биопсий и даже необоснованных орхиэктомий. Основными признаками для дифференциальной диагностики являются преимущественно двустороннее поражение и быстрый ответ на назначение адекватных доз глюкокортикоидов, тогда как гистологически эти два образования различить практически невозможно.

Правильная постановка диагноза и подбор адекватной глюкокортикоидной терапии в таких случаях очень важны, так как позволяют во многих случаях восстановить фертильность без хирургического лечения. Стоит только помнить, что после подбора терапии резко снижается уровень надпочечникового тестостерона, поэтому до восстановления собственной тестикулярной секреции тестостерона пациенты испытывают симптомы гипогонадизма.

Если же заболевание не было диагностировано в детском возрасте у пациентов с генетическим женским полом, то эти ситуации представляют еще большие трудности для лечения. Высокая степень вирилизации может приводить к тому, что таких лиц ошибочно воспитывают в мужском поле, как это проиллюстрировано в третьем клиническом случае. Постановка диагноза в сознательном возрасте, несомненно, наносит глубокую психологическую травму пациенту. При подборе адекватной терапии глюкокортикоидами у таких лиц, так же как и у 46, XY мужчин, снижается выработка тестостерона в надпочечниках, на фоне чего признаки вирилизации постепенно уходят, может восстановиться менструальный цикл. Именно поэтому больные, желающие сохранить мужской пол, должны дополнительно, помимо глюкокортикоидной терапии, получать и заместительную терапию препаратами тестостерона, что снижает комплаентность пациентов к лечению. Кроме того, такие пациенты нуждаются в многоэтапной пластике половых органов, заключающейся в экстирпации матки и дальнейшей фаллопластике и протезировании яичек. Все 46, ХХ пациенты с ВДКН, сохраняющие мужской пол, будут бесплодны.

Список литературы

Е.Л. Соркина, А.Н. Тюльпаков

Липодистрофии представляют собой гетерогенную группу редких заболеваний, характеризующихся полной или частичной потерей ПЖК. Липодистрофии различаются по степени потери жировой ткани (генерализованные или парциальные), а также по этиологии (наследственные или приобретенные).

Для наследственных липодистрофий, в том числе семейных парциальных липодистрофий (СПЛ), также известных как синдром Даннигана-Кобберлинга, характерно развитие метаболических нарушений: СД с выраженной инсулинорезистентностью, дислипидемии, стеатоза печени, АГ, синдрома поликистозных яичников. СПЛ, как правило, наследуются аутосомно-доминантно и характеризуются потерей ПЖК преимущественно на конечностях и ягодицах в сочетании с перераспределением избыточного количества ПЖК по кушингоидному типу в подростковом возрасте, а также гипертрофией скелетной мускулатуры. Во взрослом возрасте у пациентов с СПЛ высок риск ишемической болезни сердца и кардиомиопатии.

Среди СПЛ наиболее часто встречается тип 2 - ламинопатии, развивающиеся вследствие мутации в гене LMNA. Однако за последние 18 лет (с момента первого описания в 1999 г.) описано 10 семей с СПЛ типа 3, обусловленной гетерозиготными мутациями в гене PPARG. Для СПЛ типа 3 характерны более мягкое клиническое течение и меньшая выраженность патологического перераспределения ПЖК при сохраняющихся проявлениях метаболического синдрома.

¹ В рамках гранта РНФ №17-75-30035 «Аутоиммунные эндокринопатии с полиорганными поражениями: геномные, постгеномные и метаболомные маркеры. Генетическое прогнозирование рисков, мониторинг, ранние предикторы, персонализированная коррекция и реабилитация».

Приобретенная генерализованная липодистрофия, также известная как синдром Лоуренса, характеризуется постепенным исчезновением ПЖК с детского или подросткового возраста (описаны редкие случаи дебюта и в более позднем возрасте). Согласно существующим описаниям, приобретенная генерализованная липодистрофия чаще встречается у женщин, чем у мужчин (в соотношении 3:1), и характеризуется полной потерей ПЖК, за исключением в некоторых случаях лица и шеи. Выделяют приобретенную генерализованную липодистрофию с панникулитом (около 25% описанных случаев), ассоциированную с аутоиммунными заболеваниями (около 25%) и идиопатическую (около 50%). Описано сочетание приобретенной генерализованной липодистрофии со многими аутоиммунными заболеваниями, такими как системная красная волчанка, ювенильный дерматомиозит, аутоиммунный гепатит, аутоиммунный АПС 2-го типа, что свидетельствует о том, что приобретенная генерализованная липодистрофия может сама являться аутоиммунным заболеванием, но патогенетические основы этого состояния еще не изучены.

СЕМЕЙНАЯ ПАРЦИАЛЬНАЯ ЛИПОДИСТРОФИЯ (СИНДРОМ DUNNIGAN) ВСЛЕДСТВИЕ МУТАЦИИ В ГЕНЕ LMNA

Е.Л. Соркина, М.Ф. Калашникова, Г.А. Мельниченко, А.Н. Тюльпаков

Пациентка, 20 лет, обратилась к эндокринологу по поводу стойкой декомпенсации СД - гликемии до 20-35 ммоль/л, не снижающейся на фоне введения инсулина (до 200 ЕД/сут), с жалобами на постоянное чувство голода, периодическое повышение АД до 150/100 мм рт.ст., увеличение размеров кистей и стоп, боли и тяжесть в правом подреберье, онемение пальцев рук и ног.

При осмотре:

Семейный анамнез (рис. 6.3): бабушка и тетя со стороны отца имели подобные изменения внешности (мускулистую фигуру, перераспределение ПЖК), у тети - СД, первичное бесплодие; у четырех двоюродных сестер со стороны отца - сходные изменения внешности и нарушения менструального цикла.

С детства наблюдался повышенный аппетит, с 15 лет начались изменения внешности: изменение фигуры и лица (толстая шея), чрезмерное развитие мускулатуры, особенно на конечностях, избыточная масса тела (масса тела - 74 кг, рост - 163 см, ИМТ - 28 кг/м²). С 17 лет появился acanthosis nigricans (потемнела кожа в области подмышечных впадин, паховых складок и других кожных складок - на руках, шее, ногах).

Дебют СД - в 18 лет на фоне избыточной массы тела (масса тела - 85 кг, ИМТ - 30 кг/м²). При обследовании: С-пептид - 2514 пмоль/л (норма - 300-1324 пмоль/л), антитела к инсулину - 4,2 ммоль/л (норма - до 5 ммоль/л), антитела к глутаматдекарбоксилазе (декарбоксилазе глутаминовой кислоты) β-клеток поджелудочной железы отрицательные. С 18 лет получала различную традиционную сахаропонижающую терапию: инсулинотерапию (максимальная суточная доза инсулина - до 200 ЕД/сут), препараты сульфонилмочевины, метформина, ингибиторов дипептидилпептидазы-4 - без выраженного положительного эффекта (гликемия натощак - не менее 10 ммоль/л, в течение дня до 35 ммоль/л). При скрининге поздних осложнений СД: в 19 лет впервые выявлена диабетическая периферическая полиневропатия, дистальный тип, сенсорная форма; с 20 лет - диабетическая нефропатия на стадии микроальбуминурии. При офтальмоскопии глазного дна признаков ретинопатии нет, наблюдается липидная экссудация по ходу сосудов.

С 18 до 20 лет отмечала усиленный линейный рост (на 10 см), увеличение в размерах кистей и стоп (с 37-го до 39-го размера). При обследовании гормон роста составил 0,5 мМЕ/л (норма - 0,16-13 мМЕ/л), при МРТ гипофиза очагово-патологических изменений не выявлено. В 18 лет исследован кариотип - 46, ХХ.

В возрасте 19 лет проведена малая дексаметазоновая проба: эндогенный гиперкортицизм исключен.

С 20 лет отмечает периодическое повышение АД максимально до 150/100 мм рт.ст. По результатам эхокардиографии - гипертрофия миокарда левого желудочка. С этого же возраста диагностирован неалкогольный стеатогепатит.

Результаты лабораторных исследований в клинике:

Таким образом, клинически был поставлен диагноз «семейная парциальная липодистрофия, синдром Даннигана», подтвержденный секвенированием гена LMNA: была выявлена гетерозиготная транзиция c.1444С>T в экзоне 8, что приводило к замене кодона аргинина (CGG) триптофаном (TGG) в положении 482 (p.R482W) (рис. 6.4).

Эта же мутация была выявлена у отца пациентки. Интересно, что у отца не было никаких клинических признаков заболевания, и на момент обследования (50 лет) его ничего не беспокоило, но по результатам биохимического анализа крови было выявлено повышение концентрации глюкозы в крови натощак до уровня нарушения гликемии натощак, а также повышенный уровень триглицеридов и общего холестерина.

В возрасте 20 лет, после семи сеансов плазмафереза и курса гепатопротективной терапии, впервые был назначен пиоглитазон в максимальной суточной дозе (45 мг/сут) с выраженным положительным эффектом: нормализовались показатели гликемии, уменьшились выраженность acanthosis nigricans и перераспределение ПЖК, пациентка похудела на 5 кг, на 3 см уменьшилась окружность талии, также снизились до нормы уровни АЛТ, АСТ. В дальнейшем пациентка длительно получала комбинированную сахаропонижающую терапию [препараты тиазолидиндионов в максимальной суточной дозе (росиглитазон по 8 мг/сут или пиоглитазон по 45 мг/сут), вилдаглиптин по 50 мг 2 раза в сутки, метформин по 2700 мг/сут] и гиполипидемическую терапию (фенофибрат по 145 мг/сут + симвастатин по 40 мг/сут). В качестве антигипертензивной и нефропротективной терапии был назначен препарат из группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента эналаприл в дозе 2,5 мг/сут. В возрасте 24 лет в связи с планированием беременности все таблетированные препараты были отменены и женщина была переведена на интенсифицированную инсулинотерапию аналогами инсулина. На фоне соблюдения строгой диеты с ограничением жиров животного происхождения и легкоусвояемых углеводов во время беременности удавалось поддерживать уровень гликированного гемоглобина до 6%.

РАЗВИТИЕ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА В МОЛОДОМ ВОЗРАСТЕ КАК ПРОЯВЛЕНИЕ СЕМЕЙНОЙ ПАРЦИАЛЬНОЙ ЛИПОДИСТРОФИИ 3-ГО ТИПА (ДЕФЕКТ ГЕНА PPARG)

Е.Л. Соркина, М.Ф. Калашникова, Н.В. Лиходей, Е.О. Кокшарова, Д.В. Устюжанин, А.Ю. Майоров, М.В. Шестакова, А.Н. Тюльпаков

Пациентка А. наблюдалась эндокринологом с 2012 г. (с возраста 25 лет) по поводу синдрома поликистозных яичников с инсулинорезистентностью, нарушения менструального цикла по типу олигоменореи, отсутствия беременности в течение 2 лет половой жизни без предохранения.

При осмотре обращают на себя внимание:

Из анамнеза известно, что пациентка с детства страдает мочекаменной болезнью (микролиты правой почки), раннее развитие - нормальное. Менархе - с 13 лет, менструальный цикл нерегулярный: менструации по 5-6 дней через 30-90 дней, болезненные. В 23 года по поводу ановуляторной олигоменореи принимала оральный контрацептив (комбинированный препарат этинилэстрадиола и дроспиренона) в течение 6 мес, после чего появились множественные ксантомы на ягодицах, спине, плечах, впервые были выявлены дислипидемия и гепатоспленомегалия. В возрасте 25 лет с жалобами на периодические боли в правом подреберье находилась на обследовании в гастроэнтерологическом отделении, где были диагностированы неалкогольный стеатогепатит, хронический холецистит, полип желчного пузыря, проведен курс гепатопротекторной и желчегонной терапии препаратом урсодезоксихолевой кислоты с улучшением. При обследовании выявлены гиперинсулинемия (инсулин - 20 мкЕД/мл при норме до 17 мкЕД/мл) и инсулинорезистентность (глюкоза в плазме натощак - 4,9 ммоль/л, расчетный индекс НОМА - 4,4 при норме до 2,7), дислипидемия (триглицериды - 10,35 ммоль/л, общий холестерин - 7 ммоль/л, холестерин липопротеидов очень низкой плотности - 2,07 ммоль/л), гиперурикемия (мочевая кислота - 450,9 мкмоль/л при норме до 416,5 мкмоль/л). С 2013 г. (26 лет) - повышение АД максимально до 180/100 мм рт.ст. и ЧСС - до 100-110 в минуту. При эхокардиографии - расширение полости левого предсердия; клапаны интактны, легкая подклапанная регургитация; ложная хорда левого желудочка. При УЗИ органов брюшной полости - умеренное увеличение печени (левая доля - 86 мм, правая доля - 168 мм) и диффузные изменения по типу жирового гепатоза, значительное увеличение селезенки (162×56 мм). При УЗИ органов малого таза - мультифолликулярные яичники (39×31×24 мм), признаки хронической ановуляции.

При магнитно-резонансной спектроскопии печени в двух объемах в VI и VII сегментах левой доли процентное содержание жировой ткани составило 38 и 56% соответственно (норма - до 6,5%), что позволяет верифицировать у пациентки наличие жирового гепатоза (рис. 6.7).

В 2015 г. был впервые проведен оральный глюкозотолерантный тест: глюкоза в плазме натощак - 4,6 ммоль/л (норма - 4,1-5,9 ммоль/л), через 2 ч после приема 75 г глюкозы - 11,0 ммоль/л, что соответствует нарушенной толерантности к глюкозе. Гиперкортицизм исключен с помощью исследования суточной экскреции свободного кортизола с мочой. При проведении гиперинсулинемического эугликемического клэмп-теста в 2015 г.: М-индекс - 3,56 мг/кг в минуту, что соответствует умеренно выраженной инсулинорезистентности (норма - более 6, слабая - 4-6, выраженная - менее 2). При гормональном исследовании: лептин - 5,3 нг/мл (норма - 1,1-27,6 нг/мл), ТТГ - 1,4 мЕД/л (норма - 0,4-4,0 мЕД/л), прогестерон - 1,0 нмоль/л (норма - 10,6-89,1 нмоль/л), тестостерон - 2,9 нмоль/л (норма - 0,5-2,6 нмоль/л), андростендион - 22,1 нмоль/л (норма - 1,0-11,5 нмоль/л), дегидро-эпиандростерон-сульфат - 15,1 мкмоль/л (норма - 1,0-11,7 мкмоль/л), эстрадиол - 175 пмоль/л (норма - 77-277 пмоль/л), ПРЛ - 196 мкЕ/мл (норма - 40-670 мкЕ/мл), интактный ПТГ - 1,7 пмоль/л (норма - 1,3-6,8 пмоль/л).

Семейный анамнез представлен на рис. 6.8.

У отца пациентки А., 56 лет, СД с 54 лет (на инсулинотерапии, компенсация удовлетворительная), артериальная гипертония, ишемическая болезнь сердца - стенокардия напряжения, ревматоидный артрит с 30 лет, подагра, расширение варикозных вен прямой кишки.

У двоюродной сестры отца, 54 года, - дислипидемия с преимущественным повышением уровня триглицеридов (максимально до 26 ммоль/л), ишемическая болезнь сердца - стабильная стенокардия напряжения, III функциональный класс.

Перенесла два острых инфаркта миокарда - в 2009 и 2012 гг.

Атеросклероз аорты, аортальный стеноз атеросклеротического генеза, гемодинамически незначимый. Гипертрофия левого желудочка. Панкреонекроз с 2007 г. СД (гликемия натощак - 7,3 ммоль/л) c 2014 г., гиперурикемия.

Учитывая характерное перераспределение ПЖК по типу парциальной липодистрофии, наличие acanthosis nigricans, синдрома поликистозных яичников, гиперандрогении, инсулинорезистентности и нарушенную толерантность к глюкозе, АГ и дислипидемию с преимущественным повышением уровня триглицеридов в молодом возрасте, а также семейный анамнез, у пациентки А. был заподозрен диагноз семейной парциальной липодистрофии.

Молекулярно-генетические исследования

Геномную ДНК выделяли из периферических лейкоцитов с использованием стандартных методов. У пробанда молекулярно-генетический анализ проводился методом высокопроизводительного параллельного секвенирования (платформа Ion Torrent) с использованием панели Custom Ion Ampliseq, включавшей праймеры для мультиплексной амплификации следующих генов: ZMPSTE24, LMNA, BSCL2, PLIN1, PTRF, LMNB2, POLD1, AKT2, CIDEC, PIK3CA, PPARG, PSMB8, CAV1, PPP1R3A и AGPAT2. Биоинформатическая обработка данных секвенирования проводилась с использованием пакета программ ANNOVAR (http://annovar.openbioinformatics.org/). Молекулярно-генетический анализ фрагмента гена PPARG у родственников пробанда проводился методом секвенирования по Сэнгеру на автоматическом секвенаторе ABI Genetic Analyzer 3130 (Applied Biosystems, США). В качестве референсной последовательности кодирующей области PPARG использовали ссылку Genbank (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez) под номером NM_015869.4. Обозначение мутаций проводили в соответствии с рекомендациями J.T. den Dunnen и S.E. Antonarakis. От всех обследованных членов семьи было получено письменное информированное согласие на проведение генетического исследования.

У пробанда в гене PPARG была выявлена гетерозиготная транзиция «аденин-гуанин» в позиции 635 (c.635G>A), приводящая к замене аргинина глутамином в позиции 212 (p.R212Q). Аналогичная мутация была также выявлена у отца пациентки и его двоюродной сестры, при этом у двух здоровых родственников (матери и брата пациентки) в данном фрагменте гена PPARG была обнаружена последовательность дикого типа. Замена p.R212Q ранее не описана. При анализе патогенности аминокислотной замены с помощью предикторов пакета программ ANNOVAR мутация p.R212Q была аннотирована как патогенная. Аргинин в позиции 212 находится в консервативной области рецептора-ДНК-связывающем домене.Данный аминокислотный остаток является высококонсервативным и присутствует у всех позвоночных.

Проводимое лечение

Показано соблюдение гипокалорийной диеты со строгим ограничением жиров животного происхождения, легкоусвояемых углеводов, с достаточным содержанием пищевых волокон. Также пациентке показаны регулярные физические нагрузки, как аэробные, так и анаэробные. С мая 2012 г. был назначен метформин в суточной дозе 1000 мг с положительным эффектом: уменьшилась выраженность инсулинорезистентности: индекс НОМА-IR составил 3,5 по сравнению с 4,4 в 2012 г. Уровень гликированного гемоглобина в настоящее время на фоне проводимой терапии - 4,8%. Показано продолжение приема метформина. Единственным доступным средством патогенетической терапии СД, развивающегося как следствие СПЛ, являются тиазолидиндионы (агонисты рецепторов γ-PPAR). В случае прогрессирования нарушения углеводного обмена у пациентки А. до СД, тиазолидиндионы в сочетании с метформином будут сахаропонижающей терапией выбора.

При обследовании в 2015 г., через 2 года после начала постоянного приема фенофибрата, было выявлено существенное улучшение показателей липидного обмена по сравнению с 2012 г.: общий холестерин - 4,36 ммоль/л (по сравнению с 7,00 ммоль/л), триглицериды - 4,43 ммоль/л (по сравнению с 10,35 ммоль/л), холестерин ЛПНП - 2,66 ммоль/л (норма - 2,6-4,2 ммоль/л), холестерин ЛПВП - 0,81 ммоль/л (норма - 0,7-2,3 ммоль/л). В настоящее время проводятся международные клинические исследования нового класса гиполипидемических препаратов, селективно снижающих уровень триглицеридов, показавших свою эффективность у пациентов с семейной хиломикронемией и потенциально эффективных при СПЛ, - ингибиторов apoC-III.

На фоне проводимого лечения периодически отмечается тенденция к умеренному повышению АЛТ - 64 ЕД/л (норма - 5-49 ЕД/л), АСТ - 42 ЕД/л (норма - 0-34 ЕД/л), рекомендовано продолжить курсы гепатопротекторной терапии и фенофибрата под контролем уровня печеночных трансаминаз.

Отмечается нормализация показателей азотистого обмена (мочевая кислота - 307 мкмоль/л при норме до 350 мкмоль/л), ремиссия мочекаменной болезни.

Пациентка принимала различные антигипертензивные препараты, однако наилучший эффект (поддержание АД на уровне 120/80 мм рт.ст. и ЧСС менее 90 в минуту) достигается при приеме бисопролола по 2,5 мг/сут. При приеме антигипертензивных препаратов из других групп, даже в малых дозах, АД снижается избыточно, а ЧСС сохраняется повышенной.

Заключение

Сравнение полученных нами результатов с описанными в литературе случаями позволяет предположить, что клиническая картина заболевания у данной пациентки А. и двух ее родственников укладывается в концепцию СПЛ 3-го типа и может быть обусловлена выявленной нами новой мутацией в гене PPARG.

ПРОГРЕССИРУЮЩАЯ ГЕНЕРАЛИЗОВАННАЯ ЛИПОДИСТРОФИЯ КАК МАНИФЕСТАЦИЯ АУТОИММУННОГО ПОЛИГЛАНДУЛЯРНОГО СИНДРОМА 1-ГО ТИПА

Е.Л. Соркина, Е.Б. Фролова, Д.С. Русинова, С.В. Полякова, Е.А. Рославцева, Е.В. Васильев, В.М. Петров, А.Н. Тюльпаков

Ребенок, мальчик, от неродственного брака, родился в срок после нормально протекавшей беременности, масса тела при рождении - 3,47 кг, рост - 56 см. В возрасте 15 мес впервые был госпитализирован по поводу кишечной инфекции (диарея, рвота, лихорадка), успешно вылеченной нифуроксазидом. С этого времени мама отметила прогрессирующее исчезновение ПЖК, наиболее заметное на бедрах и ягодицах. В 2 года развился артрит левого коленного сустава и была обнаружена смешанная вирусная инфекция (цитомегаловирус, вирус Эпстайна-Барр). В возрасте 4 лет у пациента были диагностированы аутоиммунный гепатит (с быстрым прогрессированием до цирроза печени, класс С по Чайлду-Пью), гепатоспленомегалия и портальная гипертензия, а затем кандидоз ротовой полости. Уровень ИРИ натощак был повышен (40 мМЕ/л). Иммуносупрессивная терапия преднизолоном (1 мг/кг в сутки) способствовала нормализации функции печени (уровень АЛТ снизился с 176 до 36 МЕ/л, АСТ - с 465 до 28 МЕ/л), и впоследствии доза была снижена до 10 мг/сут. Одновременно была начата комбинированная терапия кальцием по 1250 мг/сут и витамином D по 200 МЕ/сут для профилактики остеопороза.

После 1 года терапии глюкокортикоидами признаки липодистрофии сохранялись: ПЖК в области бедер и ягодиц отсутствовала (толщина складок ПЖК: трицепс - 5 мм, предплечье - 5 мм, передняя поверхность бедра - 5 мм, задняя поверхность голени - 5 мм, ягодицы - 5 мм; все ниже 5-го перцентиля), наблюдалась выраженность венозного рисунка подкожных вен (рис. 6.9, a, б), сохранялась гиперинсулинемия, и концентрация лептина была ниже определяемого уровня (табл. 6.1).

В возрасте 4,5 лет рост пациента был 105 см (-0,5 SD), масса тела - 15 кг (-1,9 SD ИМТ). В результате секвенирования 15 генов-кандидатов, ассоциированных с развитием наследственной липодистрофии (ZMPSTE24, LMNA, BSCL2, PLIN1, PTRF, LMNB2, POLD1, AKT2, CIDEC, PIK3CA, PPARG, PSMB8, CAV1, PPP1R3A, AGPAT2), с использованием панели Ion Ampliseq и полупроводникового секвенирования нового поколения (Ion Torrent) мутаций выявлено не было. Уровень комплементов С3 и С4 был нормальным. В возрасте 4,5 лет у ребенка развились симптомы криза надпочечниковой недостаточности: постоянная выраженная слабость, тошнота и рвота, гипотензия и резкое снижение массы тела. Изменения цвета кожного покрова не наблюдалось. В биохимическом анализе крови определялась гипонатриемия, а также повышенный уровень ренина и АКТГ (см. табл. 6.1). Была диагностирована надпочечниковая недостаточность, и к терапии были добавлены преднизолон по 0,075 мг/сут и гидрокортизон по 5 мг вечером. Тогда был заподозрен АПС-1, что было подтверждено с помощью секвенирования по Сэнгеру методом полимеразной цепной реакции в реальном времени - была выявлена гомозиготная мутация c.769C_T p.R257X гена AIRE (рис. 6.9, в, г).

Заключение

Известно, что приобретенные липодистрофии могут быть ассоциированы с аутоиммунными заболеваниями, однако развитие липодистрофии как первого клинического проявления АПС-1 ранее не было описано. Практически полная потеря ПЖК у пациента 3 (за исключением области лица и интраабдоминального жира), метаболические нарушения, отсутствие связи с аутоиммунным нефритом и нормальный уровень С3-нефритического фактора наряду с отсутствием мутаций в генах, ассоциированных с развитием наследственных липодистрофий, позволяют классифицировать данный случай как приобретенную генерализованную липодистрофию, ассоциированную с АПС-1.

Резюме

Диагностика различных форм липодистрофий представляет определенные трудности и основывается на данных осмотра, оценки состава тела (с помощью методов антропометрии, денситометрии и МРТ) и наличия метаболических осложнений, но не существует единых критериев клинической диагностики. Таким образом, единственным надежным методом подтверждения клинического диагноза той или иной формы наследственной липодистрофии становится генетическое исследование, но и оно в 50% случаев не дает результата. При подозрении на приобретенную форму липодистрофии проводится исследование сывороточного комплемента и антител в зависимости от фонового аутоиммунного заболевания.

В результате Международного консенсуса по диагностике и лечению синдромов липодистрофий от 2016 г. пациентам с синдромом липодистрофии рекомендовано проводить ежегодный скрининг на СД, дислипидемию, заболевания печени, почек и сердца. Диета является необходимой основой лечения и профилактики метаболических осложнений при липодистрофиях. Терапия рекомбинантным человеческим лептином эффективна для лечения метаболических осложнений при генерализованной липодистрофии и низком уровне лептина, а также у некоторых пациентов с парциальной липодистрофией. Для симптоматического лечения метаболических осложнений также можно применять другие препараты, например, метформин для лечения СД, статины и фибраты для лечения дислипидемии. Женщинам с липодистрофией противопоказан прием оральных препаратов эстрогенов.

В лечении пациентов с синдромами липодистрофий большую роль играет соблюдение строгой антиатерогенной диеты: ограничение потребления жира менее 30% в сутки или составление рациона с учетом того, что 60-70% калорий в день должно приходиться на сложные углеводы и мононенасыщенные жирные кислоты. Также всем пациентам показаны регулярные физические нагрузки, причем по результатам некоторых небольших клинических исследований силовые упражнения могут быть более эффективными, чем аэробные, поэтому их необходимо сочетать.

Этиотропное лечение липодистрофий на сегодняшний день невозможно в связи с отсутствием необходимых методов генной инженерии. В 2013 г. Управление США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов одобрило применение человеческого рекомбинантного лептина для лечения генерализованных липодистрофий, однако вопрос о безопасности и эффективности терапии рекомбинантным лептином при СПЛ остается открытым: клинические исследования еще не завершены. Рекомбинантный человеческий лептин показал высокую эффективность в отношении коррекции метаболических нарушений при липодистрофиях за счет трех основных механизмов действия:

Для лечения СД при липодистрофиях необходимо мощное воздействие на выраженную инсулинорезистентность. Приема метформина, как правило, оказывается недостаточно, даже в сочетании с другими таблетированными сахаропонижающими препаратами (например, производными сульфонилмочевины) и инсулином. В некоторых случаях целесообразно использовать высококонцентрированный инсулин, например, 500 ЕД/мл. Единственным доступным на сегодняшний день средством патогенетической терапии диабета при парциальных липодистрофиях являются тиазолидиндионы, стимулирующие ядерные γ-рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом (γ-PPAR), в частности, пиоглитазон или росиглитазон.

В качестве симптоматической гиполипидемической терапии используются препараты ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А-редуктазы и фибраты. При развитии крайне тяжелой гипертриглицеридемии для профилактики панкреатита или лечения болезненных ксантом показано проведение сеансов плазмафереза.

Некоторым пациентам, страдающим от недостатков своей внешности, показаны психотерапевтическая помощь и косметические хирургические вмешательства, например, аутотрансплантация жировой ткани, особенно пациентам с приобретенной парциальной липодистрофией.

Список публикаций авторов

Список литературы

М.Ю. Юкина, Е.А. Трошина, Н.С. Кузнецов, Н.Ф. Нуралиева

Инсулинома - это наиболее распространенная функционирующая опухоль поджелудочной железы, формирующаяся из β-клеток островков Лангерганса. В 10% случаев инсулинома может быть злокачественной. Как известно, основным проявлением инсулиномы является гипогликемический синдром - симптомокомплекс, развивающийся вследствие дисбаланса в системе поддержания уровня глюкозы в крови с развитием гипогликемии, купируемой введением глюкозы. К сожалению, диагностика и дифференциальная диагностика гипогликемического синдрома могут вызывать определенные трудности. Очень распространена ситуация, когда пациенты с различной степенью выраженности нейрогликопенических симптомов (от заторможенности и снижения концентрации внимания до агрессивного поведения и делириозного состояния) длительное время (годами!) наблюдаются у врачей первичного звена, неврологов и психиатров с различными диагнозами и получают патогенетически необоснованное лечение. За это время происходит прогрессирование изменений вплоть до развития пирамидальных расстройств, изменения личности и деменции. Кроме того, своевременно недиагностированная злокачественная инсулинома, безусловно, имеет наихудший прогноз относительно выживаемости и смертности. Представляем историю молодой пациентки со злокачественной инсулиномой. Данный клинический случай опубликован в журнале «Проблемы эндокринологии», где с ним можно детально ознакомиться, а здесь расскажем об основных сложностях на этапах лабораторной и визуализирующей диагностики злокачественной инсулиномы.

ЗЛОКАЧЕСТВЕННАЯ ИНСУЛИНОМА

Е.А. Трошина, М.Ю. Юкина, А.В. Егоров, И.А. Васильев, А.А. Кривко, А.T. Васильева

Гипогликемический синдром характеризуется признаками активации симпатической нервной системы или дисфункции ЦНС, которые обусловлены патологически низким уровнем глюкозы в плазме, имеющим множество потенциальных причин. Гипогликемией принято считать снижение концентрации глюкозы в крови ниже 2,2-2,5 ммоль/л, при этом уровень гликемии не всегда коррелирует с выраженностью клинической симптоматики. Существует несколько причин гипогликемии.

Одной из причин эндогенного гиперинсулинизма является инсулинома - инсулинпродуцирующая опухоль, происходящая из β-клеток островков Лангерганса, обусловливающая развитие тощакового гипогликемического синдрома. В опухолевых клетках нарушена регуляция секреции инсулина: секреция не подавляется при снижении уровня глюкозы в крови. В 85-90% случаев опухоль солитарная и доброкачественная, только в 10-15% случаев опухоли множественные и крайне редко (в 1% случаев) опухоли расположены вне поджелудочной железы (ворота селезенки, печень, стенка двенадцатиперстной кишки). В 20-25% случаев инсулиномы встречаются в рамках синдрома МЭН 1-го типа.

Заболеваемость инсулиномой составляет приблизительно 12 на 1 млн человек в год, чаще всего опухоль диагностируется в возрасте от 25 до 55 лет.

Диагностика инсулиномы основывается на выявлении классической и патогномоничной для нее триады Уиппла.

Клиническая картина включает:

«Золотым стандартом» на первом этапе диагностики и подтверждения эндогенного гиперинсулинизма является проба с голоданием. Проба проводится в течение 72 ч и считается положительной при развитии триады Уиппла.

Вторым этапом в диагностике инсулиномы является топическая диагностика. Выбор алгоритма топической диагностики во многом зависит от стоимости и чувствительности метода, диагностических возможностей лечебного учреждения и экспертного уровня специалистов (табл. 7.1).

Лечение в большинстве случаев хирургическое: энуклеация опухоли, дистальная резекция поджелудочной железы и крайне редко применяют гастропанкреатодуоденальную резекцию.

Консервативная терапия проводится в случае нерезектабельной опухоли и при ее метастазах, а также при отказе пациента от оперативного лечения и включает:

Пятилетняя выживаемость среди радикально прооперированных пациентов составляет около 90%, при обнаружении метастазов - 20%.

В эндокринной части поджелудочной железы могут локализоваться не только инсулинпродуцирующие опухоли, но и другие НЭО, продуцирующие гастрин, глюкагон, вазоактивный интестинальный пептид, соматостатин и др. (табл. 7.2).

Диагностика НЭО не должна ограничиваться только поисками опухоли и ее метастазов. Крайне важным является вопрос: «Является ли опухоль частью синдрома МЭН 1-го типа или самостоятельным заболеванием?» Приблизительно в 5% случаев инсулинома сочетается с опухолевыми процессами других органов в рамках синдрома множественной эндокринной неоплазии 1-го типа (МЭН-1, или синдром Вермера). Заболеваемость синдромом составляет 2-3 на 100 000 населения. Синдром МЭН-1 обусловлен мутацией гена МЭН-1 в перицентрической области хромосомы 11 (11q13) и наследуется по аутосомно-доминантному типу.

Компонентами синдрома МЭН-1 являются опухоли или гиперплазия паращитовидных желез, островково-клеточные опухоли (инсулинома, глюкагонома, гастринома, випома и др.), опухоли гипофиза (пролактинома, соматостатинома, кортикотропинома и др.). Параметры лабораторных исследований при МЭН-1 суммированы в табл. 7.3.

Перед врачами, занимающимися проблемами диагностики и лечения НЭО, стоят три последовательно решаемые задачи:

Клинический случай

Пациентка Л., 22 года, находилась на обследовании в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» с 31.10.2007 по 26.11.2007 с жалобами на эпизоды потери сознания, сопровождающиеся судорогами, до 1-4 раз в сутки, предвестниками которых являются головокружение, помутнение зрения, повышенная потливость.

С апреля 2007 г. впервые стала отмечать головокружение, слабость. С июня 2007 г. появились эпизоды потери сознания с судорогами. При обследовании по месту жительства выявлена тенденция к гипогликемии (1,8 ммоль/л), С-пептид - 8,0 нг/мл (норма - 0,5-3,2 нг/мл). ИРИ не исследовали, адекватную пробу с голоданием не проводили. По данным КТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства нельзя исключить множественные очаговые поражения печени размером до 25 мм, объемное поражение поджелудочной железы в области головки. По данным КТ головного мозга - без клинически значимой патологии. Выполнена биопсия образования правой доли печени - данных об онкопатологии не найдено. Для дальнейшего обследования больная направлена в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии».

Из перенесенных заболеваний: детские инфекции, сотрясение головного мозга, острый фолликулярный тонзиллит, хронический гипертрофический зернистый рефлюкс - гастрит, пилорит, бульбит. Хронический ишемический очаговый колит, баугинит.

Наследственность отягощена по гипертонической болезни, раку легких, сахарному диабету 2-го типа.

При осмотре: кожный покров обычного цвета, ПЖК развита избыточно, распределена равномерно. Рост - 158 см, масса тела - 64,4 кг, ИМТ - 25,7 кг/м². По другим органам и системам - без особенностей.

Данные лабораторных исследований и диагностических тестов. В гемограмме - повышенная скорость оседания эритроцитов (36 мм/ч), нейтрофилия (69,3%). В биохимическом анализе крови: АЛТ - 43,6 Ед/л (норма - 4-41 Ед/л). В коагулограмме - гиперфибриногенемия. В общем анализе мочи отклонений не выявлено.

Гликемический профиль: 8.30 - 3,2 ммоль/л, 12.00 - 3,4 ммоль/л, 13.20 - 2,9 ммоль/л, 17.30 - 4,6 ммоль/л, 21.00 - не определяется (внутривенно введен раствор глюкозы), 0.00 - 3,6 ммоль/л, 3.00 - 2,4 ммоль/л, 6.00 - 3,1 ммоль/л, 8.30 - не определяется.

Проба с голоданием:

Повторная проба с голоданием (рис. 7.1, 7.2):

При УЗИ органов брюшной полости: эхографические признаки множественных гипоэхогенных образований правой доли печени без четких контуров, диаметром 1,1-2,4 см, хронического панкреатита.

МСКТ-исследование брюшной полости и забрюшинного пространства: гиперплазия вилочковой железы с явлениями фиброза. В хвосте поджелудочной железы, вплотную к воротам селезенки, определяется образование размером 9-10 мм. Печень не увеличена, структура неоднородная, с наличием множественных очагов различной формы и величины, наибольший размер - 2,66×2,75 см.

По результатам УЗИ щитовидной железы и ОЩЖ патологических образований не выявлено. При эндоскопическом УЗИ выявлены неспецифические очаговые изменения паренхимы поджелудочной железы. Регионарная лимфаденопатия. Образование ворот селезенки может соответствовать как добавочной дольке селезенки, так и лимфатическим узлам.

С диагнозом: «Органический гиперинсулинизм, гипогликемический синдром. Инсулинпродуцирующая опухоль хвоста поджелудочной железы. Множественные метастазы в печень?» - переведена в хирургическое отделение ММА им. И.М. Сеченова. 10.12.2007 выполнены дистальная резекция поджелудочной железы, лимфаденэктомия, биопсия метастазов печени, спленэктомия. При ревизии: асцита нет, в обеих долях печени определяются множественные метастазы от 0,5 до 3 см в диаметре. В дистальном отделе хвоста поджелудочной железы имеется опухолевое образование плотной (каменистой) консистенции, прилежащее непосредственно к воротам селезенки. В головке и теле железы пальпаторно опухоль не обнаруживается. Отмечаются увеличенные лимфатические узлы по ходу печеночно-двенадцатиперстной связки, общей печеночной артерии, а также ретродуоденальный узел размерами 0,5×0,8 см (рис. 7.3).

При интраоперационном УЗИ: диффузная неоднородность ткани поджелудочной железы, в дистальном отделе поджелудочной железы определяется солидное образование размерами 0,9×1,2 см, прилежащее к ткани селезенки. В обеих долях печени - множественные метастазы. Надпочечники не изменены. Парааортальные лимфатические узлы не увеличены.

Гистологическое исследование: злокачественная инсулинома с инвазией в ткань поджелудочной железы, метастазами в лимфатических узлах и печени.

Иммуногистохимическое исследование: клетки опухоли дают положительную реакцию с маркерами нейроэндокринной дифференцировки - хромогранином А, синаптофизином и CD56, а также интенсивную реакцию с инсулином. В лимфатических узлах при иммуногистохимическом исследовании с синаптофизином, хромогранином А и инсулином, кроме видимых светооптически, выявляются множественные микрометастазы, преимущественно расположенные под капсулой. Имеется также выраженная положительная реакция клеток опухоли с маркерами экзокринной дифференцировки - цитокератином 19 и эпителиальным мембранным антигеном, а также с муцином 1-го типа. Индекс пролиферации опухолевых клеток Ki-67 равен 18-21%. С другими исследованными гормонами [U1] (глюкагоном, соматостатином, гастрином, панкреатическим полипептидом, АКТГ, адренокортикотропным гормоном, серотонином и кальцитонином) - реакция отрицательная. Определение статуса рецепторов к соматостатину 2-го и 5-го типа: рецепторы к соматостатину 2-го типа практически отсутствуют, рецепторы к соматостатину 5-го типа - умеренно выраженная экспрессия. Заключение: иммунофенотип опухоли соответствует злокачественной (высокой степени злокачественности) инсулинпродуцирующей экзо-, эндокринной карциноме.

Послеоперационный период осложнился абсцессом левого поддиафрагмального пространства, который был дренирован под контролем УЗИ. В послеоперационном периоде 4 раза возникали умеренные приступы гипогликемии со снижением уровня глюкозы в крови до 2 ммоль/л [преимущественно до первой инъекции октреотида (Октреотида-депо^♠)]. В остальном - без особенностей. Швы сняты, рана зажила первичным натяжением. 19.12.2007, 23.01.2008 и 21.02.2008 пациентке сделаны инъекции октреотида (Октреотида-депо^♠) по 30 мг. Также проведены три курса химиотерапии по схеме: арабинопирано-зилметил нитрозомочевина (Араноза^♠) по 1 г в 1-й и 2-й дни, капецитабин (Кселода^♠) по 2 г/м² в сутки (1 г/м² 2 раза в сутки) в 1-14-й дни, перерыв 1 нед. Осложнений не было. В лабораторных анализах: ПТГ - 2,8 пмоль/л (норма - 1,3-6,8 пмоль/л); С-пептид - 923 пмоль/л (норма - 298-1324 пмоль/л); инсулин - 19 мкМЕ/мл (норма - 6-27 мкМЕ/мл); ИФР-1 -118 нг/мл (норма - 87-238 нг/мл)

Контрольные обследования в динамике

При контрольном обследовании 28.04.2008 сделана четвертая инъекция 30 мг октреотида (Октреотида-депо^♠).

20.06.2008 - по данным КТ отмечается положительная динамика (уменьшение метастазов печени в размерах). Приступов гипогликемии не было. Лечение проводилось только октреотидом (Октреотидом-депо^♠). Было рекомендовано проведение 4, 5, 6-го курса химиотерапии: арабинопиранозилметил нитрозомочевина (Араноза^♠) по 1 г в 1-й и 2-й дни, капецитабин (Кселода^♠) по 2 г/м² в сутки (1 г/м² 2 раза в сутки) в 1-14-й дни, перерыв 1 нед. Октреотид (Октреотид-депо^♠) по 30 мг каждые 28 дней.

21.10.2008 - состояние больной удовлетворительное, жалобы на общую слабость. По данным КТ - уменьшение размеров метастазов. Пациентке проведены 4-й и 5-й курсы химиотерапии, биотерапия октреотидом (Октреотидом-депо^♠). Рекомендовано проведение 6, 7, 8-го курса химиотерапии: арабинопиранозилметил нитрозомочевина (Араноза^♠) по 1 г в 1-й и 2-й дни, капецитабин (Кселода^♠) по 2 г/м² в сутки (1 г/м² 2 раза в сутки) в 1-14-й дни, перерыв 1 нед. Октреотид (Октреотид-депо^♠) по 30 мг каждые 28 дней. Контрольное обследование - в марте 2009 г.

Таким образом, в описанном наблюдении мы столкнулись с агрессивными клиническими симптомами инсулинпродуцирующей опухоли поджелудочной железы, трудностями в лабораторной и визуализирующей диагностике.

Таким образом, гипогликемический синдром, в частности злокачественная инсулинома, оказывает существенное влияние на физический и психологический статус пациентов, представляет сложности в диагностике, дифференциальной диагностике и лечении, является актуальной проблемой современной медицины и диктует необходимость проведения исследований, направленных на усовершенствование своевременной диагностики и разработку новых терапевтических мер.

Список литературы

Инсулинома может являться компонентом синдрома множественной эндокринной неоплазии 1-го типа приблизительно в 5% случаев. Генетическая детерминанта предполагает множественное (мультифокальное, диссеминированное, первично-множественное) поражение поджелудочной железы. Известно, что визуализация инсулиномы - достаточно трудная задача. Даже при использовании нескольких топических методов успешность диагностики составляет не более 75%. При мультифокальном поражении всегда остается риск диагностировать на дооперационном этапе не все опухоли. Более того, опухоли в ткани железы развиваются не синхронно и могут выявляться при динамическом наблюдении у нерадикально прооперированных ранее пациентов на фоне обширного спаечного процесса в области остаточной ткани поджелудочной железы. Таким образом, перед клиницистами встает вопрос: какой метод лечения рекомендовать пациенту с синдромом МЭН-1? С одной стороны, понимание того, что оперативное вмешательство на поджелудочной железе имеет крайне высокий риск осложнений, а у пациента с синдромом МЭН-1 в большинстве случаев множественный характер поражения, может склонять в сторону консервативного (медикаментозного) метода лечения, особенно когда пациент пожилого возраста, имеет тяжелые сопутствующие и психоневрологические осложнения. Для таких пациентов коррекция послеоперационного СД (инсулинотерапия) будет крайне сложной задачей. С другой стороны, в опытных руках специалистов экспертного уровня адекватно проведенное оперативное лечение, в том числе тотальная панкреатэктомия, может полностью избавить пациента от инсулинпродуцирующей опухоли. Лечение послеоперационного СД менее затратное, чем, например, лечение аналогами соматостатина пролонгированного действия.

Представляем клинический случай молодой пациентки с синдромом МЭН-1, тяжелой гипогликемией и множественным поражением поджелудочной железы. Полностью ознакомиться с публикацией можно в журнале «Анналы хирургической гепатологии», в нашей книге мы опишем выбор персонализированного лечения для больной.

РОБОТ-АССИСТИРОВАННАЯ ДУОДЕНОПАНКРЕАТЭКТОМИЯ ПО ПОВОДУ МНОЖЕСТВЕННЫХ ИНСУЛИНОМ И ГАСТРИНОМ С СИНДРОМАМИ ГИПОГЛИКЕМИИ И ЗОЛЛИНГЕРА-ЭЛЛИСОНА У БОЛЬНОЙ С МНОЖЕСТВЕННОЙ ЭНДОКРИННОЙ НЕОПЛАЗИЕЙ 1-ГО ТИПА

А.Г. Кригер, Е.А. Трошина, Н.М. Платонова, М.Ю. Юкина, Г.Г. Кармазановский, Д.С. Горин, Д.В. Калинин, А.Р. Калдаров, Р.С. Дугарова, А.Н. Лебедева, В.С. Демидова

Синдром МЭН-1 является наследственным заболеванием, передаваемым по аутосомно-доминантному типу. Органами-мишенями для опухолевого поражения при синдроме МЭН-1 являются ОЩЖ, гипофиз, поджелудочная железа, реже надпочечники, щитовидная железа, двенадцатиперстная кишка, яичники, бронхи, тимус. Выраженность клинических проявлений болезни определяется степенью гормональной активности опухолей. Наиболее часто у больных МЭН-1 развивается синдром органического гиперинсулинизма, обусловленный инсулиномой поджелудочной железы, или синдром Золлингера-Эллисона при наличии гастриномы двенадцатиперстной кишки или поджелудочной железы. Синхронная гормональная активность опухолей встречается редко, а сочетание указанных синдромов является казуистикой. Приводим описание клинического случая синдромов органического гиперинсулинизма и Золлингера-Эллисона у больной с МЭН-1.

Больная Ж., 42 года, госпитализирована в ФГБУ «Институт хирургии им. А.В. Вишневского» 22.11.2016 с жалобами на слабость, эпизоды потери сознания и головокружения, дезориентации в пространстве и времени после сна, судороги, ухудшение памяти и внимания.

Считает себя больной с 2007 г., когда появились эпизоды потери сознания, однако обследование не проводилось. В это же время была диагностирована язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки. Во время госпитализации в 2014 г. по поводу обострения язвенной болезни зафиксирована гипогликемия до 2,8 ммоль/л, однако попыток установить причину гипогликемического состояния не предпринималось. В декабре 2015 г. перенесла удаление нижней доли левого легкого по поводу карциноида (T₁N₀M₀). В апреле 2016 г. была госпитализирована в центральную районную больницу по месту жительства в состоянии гипогликемической комы с уровнем глюкозы в крови 1,4 ммоль/л. После введения раствора глюкозы состояние улучшилось, выписана домой. Больная постоянно принимала блокаторы протонного насоса, на фоне отмены закономерно возникало обострение язвенной болезни двенадцатиперстной кишки. При очередном коматозном состоянии на фоне гипогликемии в июне 2016 г. госпитализирована в эндокринологическое отделение по месту жительства, где при МРТ головного мозга заподозрена микроаденома гипофиза, а при УЗИ выявлены аденомы обеих паращитовидных желез и опухоль головки поджелудочной железы. На основании обследования у больной заподозрены синдром МЭН-1, органический гиперинсулинизм. Больная была направлена в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии», где находилась с 02.11.2016 по 10.11.2016. При обследовании в анализе крови по окончании пробы с голоданием (глюкоза - 1,82 ммоль/л, инсулин - 10,23 мкЕ/мл, С-пептид - 2,16 нг/мл) подтверждено наличие автономной секреции инсулина на фоне гипогликемического синдрома. По данным УЗИ органов брюшной полости, в поджелудочной железе на границе хвоста и тела определяется жидкостное образование размерами 0,7×0,5×0,5 см, в головке - образование пониженной эхогенности, размером 0,7 см. Описание магнитно-резонансных снимков, выполненных по месту жительства: в хвосте поджелудочной железы визуализируется участок измененного магнитно-резонансного сигнала размером до 17 мм, в головке - аналогичный участок размером 8 мм, также зоны измененного магнитно-резонансного сигнала без четких контуров определяются в стенках выходного отдела желудка. На снимках МСКТ органов брюшной полости в поджелудочной железе визуализируются НЭО (Grade II?): в головке - 20×14 мм, в хвосте - 19×14 мм, также создается впечатление о наличии в хвосте гиперконтрастного участка размером 5 мм. Кроме того, определяются множественные гиперконтрастные образования экстраорганно по контуру головки поджелудочной железы, в стенке и экстраорганно по ходу двенадцатиперстной кишки, в стенке выходного отдела желудка размером до 11 мм. В анализе крови: гастрин - 1559 мЕД/мл (норма - 13-115 мЕД/мл). Рекомендовано оперативное лечение в условиях высокоспециализированного хирургического стационара. Для уменьшения частоты и выраженности гипогликемии пациентке проводились инъекции октреотида по 0,2 мг 3 раза в сутки, разъяснена необходимость дробного и учащенного питания с высоким содержанием простых и сложных углеводов, в том числе в ночное время суток. Однако сохранялось снижение уровня гликемии до 2,8 ммоль/л, наиболее часто в ночное время. При исследовании фосфорно-кальциевого обмена: кальций общий - 2,43 ммоль/л, кальций ионизированный - 1,28 ммоль/л, фосфор - 0,8 ммоль/л, ПТГ повышен до 290 пг/мл. При УЗИ ОЩЖ подтверждено наличие аденомы правой нижней ОЩЖ размерами 1,9×1,5×1,0 см и левой верхней ОЩЖ размерами 2,2×0,7×0,6 см. СКФ - 110 мл/мин/1,73 м². Рекомендовано решение вопроса о тактике лечения ПГПТ после хирургического лечения инсулиномы поджелудочной железы. При описании дисков МСКТ органов брюшной полости подтверждено наличие объемного образования левого надпочечника размерами 14×8 мм, плотностью -12 HU, накапливающее в артериальной фазе контрастный препарат до 10 HU. На фоне 1 мг дексаметазона в 23:00 кортизол адекватно снизился до 22,69 нмоль/л, суточные ритмы АКТГ и кортизола сохранены, показатели - в пределах референсных значений (27,17/10,22 пг/мл и 287,1/147,6 нмоль/л соответственно), уровень экскреции кортизола в вечерней слюне - в пределах референсных значений (3,95 нмоль/л), уровень калия - в пределах нормальных значений. Данных об эндогенном гиперкортицизме не получено, уровень суточной экскреции метанефринов - в пределах референсных значений, подтверждено отсутствие гормональной активности образования надпочечника. Рекомендовано динамическое наблюдение. Выполнено описание магнитно-резонансных снимков головного мозга - подтверждено наличие микроаденомы гипофиза размером 7 мм. По результатам лабораторного исследования также подтверждено отсутствие гормональной активности аденомы гипофиза. Рекомендовано динамическое наблюдение. По данным УЗИ щитовидной железы - без патологии (V - 9,8 мл). В анализе крови уровень ТТГ в пределах нормальных значений - 1,3 мМЕ/л. Для подтверждения синдрома МЭН-1 выполнен генетический анализ крови, и методом полимеразной цепной реакции (прямое секвенирование) в гене MEN1 выявлена гетерозиготная мутация с.1413G>A p.W471X. Рекомендовано генетическое исследование у членов семьи первой степени родства (у пациентки двое детей). Больная направлена в Институт хирургии им. А.В. Вишневского для оперативного лечения инсулин- и гастринпродуцирующих опухолей поджелудочной железы, двенадцатиперстной кишки и желудка.

При поступлении в институт 14.11.2016: состояние больной тяжелое, требовалось постоянное внутривенное введение раствора глюкозы в ночное время, без чего больная не просыпалась. Вне гипогликемического состояния сознание ясное. Кожный покров бледно-розовый. Температура тела - 36,5°C. Дыхание везикулярное, проводилось во все отделы легких, хрипы не выслушивались. АД - 120/70 мм рт.ст. Тахикардии нет. Живот симметрично участвовал в акте дыхания всеми отделами, при пальпации мягкий, безболезненный. Опухолевых образований не пальпировалось. Физиологические отправления в норме.

Больная оперирована робот-ассистированным способом 23.11.2016. При диагностическом лапароскопическом осмотре органов брюшной полости метастатического поражения брюшины не выявлено. Выполнена холецистэктомия. Выделены элементы гепатодуоденальной связки, ветви чревного ствола, удалены лимфатические узлы печеночно-двенадцатиперстной связки и вдоль общей печеночной артерии. Клипированы и пересечены желудочно-двенадцатиперстная артерия и общий печеночный проток, диаметр последнего составлял 3 мм. Создан туннель под перешейком поджелудочной железы до ее нижнего края. Пересечены желудочно-ободочная и желудочно-селезеночная связки с мобилизацией большой кривизны и фундального отдела желудка, верхнего полюса селезенки. Рассечена париетальная брюшина по верхнему краю поджелудочной железы, частично выделена и превентивно клипирована селезеночная артерия на уровне ее проксимальной трети. Опухоли в поджелудочной железе не визуализированы. Выполнено лапароскопическое УЗИ, при котором подтверждено наличие опухолей в головке и хвосте поджелудочной железы. Рассечена брюшина по нижнему краю железы, завершена туннелизация под перешейком поджелудочной железы. Мобилизованы антральный отдел желудка и частично луковица двенадцатиперстной кишки, жировая клетчатка с над- и подпривратниковыми лимфатическими узлами смещена в сторону удаляемого комплекса. Желудок на уровне угла пересечен аппаратом endoGIA. Верхняя брыжеечная вена циркулярно выделена из клетчатки; клипирован и пересечен ствол Генле. Обнажена верхняя брыжеечная артерия, по ее правому контуру пересечена связка крючковидного отростка с удалением лимфатических узлов вдоль проксимального отдела верхней брыжеечной артерии и клипированием нижней поджелудочно-двенадцатиперстной артерии. Двенадцатиперстная кишка и головка поджелудочной железы мобилизованы по Кохеру с удалением фасции Герота и обнажением нижней полой и устья левой почечной вен. Тощая кишка переведена слева направо через сформированное окно под верхними брыжеечными сосудами, пересечена на уровне первой сосудистой аркады аппаратом endoGIA. Поджелудочная железа на уровне перешейка смещена вверх и кпереди, завершено выделение чревного ствола, произведено удаление лимфатических узлов вокруг чревного ствола и обнажение места отхождения селезеночной артерии. Последняя дважды клипирована и пересечена, затем выделена селезеночная вена на протяжении 1 см от устья и также пересечена. Тело и хвост поджелудочной железы после пересечения селезеночно-ободочной связки мобилизованы в комплексе с парапанкреатической клетчаткой, лимфатическими узлами вдоль селезеночной артерии и ворот селезенки, фасцией Герота и селезенкой. Комплекс мобилизованных и удаленных органов перемещен в левое поддиафрагмальное пространство. Последовательно сформированы интракорпоральные гепатикоеюноанастомоз обвивным швом нитью 5/0 и гастроеюноанастомоз с использованием аппаратного (endoGIA) шва. Комплекс органов (рис. 7.4) удален из брюшной полости через разрез длиной 7 см по месту стояния левого роботического порта. Подпеченочное пространство и ложе селезенки дренированы. Длительность операции составила 420 мин, объем кровопотери - 300 мл. К моменту завершения операции уровень глюкозы в крови составил 5,8 ммоль/л без введения глюкозы.

Первые 2 сут после операции больная находилась в отделении реанимации, затем переведена в хирургическое отделение, определены пищевой рацион и дозировка инсулина с учетом возникшего СД. Послеоперационный период протекал без осложнений. Дренажи из брюшной полости удалены на 1-е и 3-и сутки после операции, кожные швы сняты на 7-й день, центральный венозный катетер удален на 8-й день после операции. При контрольной КТ (рис. 7.5) лимфатических узлов с метастатическим поражением и патологической гипертрофии слизистого слоя культи желудка не выявлено.

Больная выписана под наблюдение эндокринолога, онколога и диетолога по месту жительства на 13-е сутки после операции.

Материал, представленный для морфологического исследования:

Слизистая оболочка желудка с усиленной складчатостью, слизистая оболочка двенадцатиперстной кишки в области большого сосочка двенадцатиперстной кишки обычного вида.

В толще стенки двенадцатиперстной кишки (подслизистая основа) - пять желтоватых образований диаметром от 4 до 8 мм, расположенных как выше, так и ниже большого сосочка двенадцатиперстной кишки. Слизистая оболочка двенадцатиперстной кишки и тощей кишки поперечно-складчатая, с очаговыми кровоизлияниями, старыми рубцовыми изменениями на уровне луковицы двенадцатиперстной кишки.

На разрезе в толще центральной части головки поджелудочной железы - желтовато-белесоватое опухолевидное образование размером 17×13×15 мм, прилежащее к интрапанкреатической части холедоха; в крючковидном отростке аналогичное образование размером 7×5 мм; в толще и по контуру хвоста поджелудочной железы располагаются две опухоли диаметром 7 и 25 мм с тем же внешним видом.

Селезенка темно-вишневая, на разрезе без соскоба.

Гистологическому исследованию подвергнуто 63 среза. Микроописание:

В головке, крючковидном отростке и теле поджелудочной железы три опухоли размером 17, 7 и 2 мм, состоящие из клеток с гиперхромными ядрами, формирующими ацинарные и трабекулярные структуры, местами разделенные между собой широкими прослойками фиброзной, частично гиалинизированной стромы. Опухоль бóльшего размера - с множественными участками аутолиза. Рост опухолей в пределах ткани поджелудочной железы. Количество митозов в опухолях размером 17 и 7 мм - до одного на 10 репрезентативных полей зрения при увеличении ×400; в опухоли размером 2 мм митозов не обнаружено.

В области хвоста поджелудочной железы четыре опухоли размером 17, 7, 2 и 1 мм, по морфологической картине аналогичные образованиям, обнаруженным в двенадцатиперстной кишке. Митозы в количестве 1 на 10 репрезентативных полей зрения при 400-кратном увеличении обнаружены в одной опухоли бóльшего размера, в других опухолях митозов не выявлено. Опухоли не инвазируют парапанкреатическую клетчатку.

В девяти из 33 исследованных лимфатических узлов обнаружены метастазы опухоли аналогичного строения с опухолями в стенке двенадцатиперстной кишки.

Ткань селезенки - с гиперплазией красной пульпы, опухолевого роста не обнаружено.

При иммуногистохимическом исследовании (рис. 7.6): пять опухолей двенадцатиперстной кишки, три из них являлись высокодифференцированными, две - умеренно дифференцированными, при этом четыре опухоли были гастринпродуцирующими, одна - нефункционирующей. В поджелудочной железе имелось семь высокодифференцированных опухолей, из них пять нефункционирующих, две - инсулинпродуцирующих. Из девяти лимфатических узлов подтверждено наличие метастазов гастриномы в двух узлах и метастазов нефункционирующих опухолей в семи узлах.

Таким образом, у больной удалено 12 опухолей, семь из которых являлись гормонпродуцирующими, источником метастазирования явились гастриномы и нефункционирующие опухоли.

При электронной микроскопии (рис. 7.7) - в гастриномах большое количество округлых гранул, размером 150-200 нм, c эксцентрически расположенной электронно-плотной сердцевиной. В цитоплазме клеток имелись свободные рибосомы и полисомы, гранулярная цитоплазматическая сеть была представлена отдельными короткими профилями, митохондрии крупные, с нарушенной ориентацией крист. В инсулиномах цитоплазма клеток умеренно плотная, содержала многочисленные специфические гранулы инсулина в среднем 300±50 нм в диаметре. Электронно-плотные гранулы имели округлую форму, были окружены пограничной мембраной, что соответствовало незрелым гранулам, содержащим проинсулин.

Обсуждение

Синдром МЭН-1 описал P. Wermer в 1954 г. При этом заболевании инсулиномы встречаются у 23-29%, гастриномы - у 40% больных. Синхронное возникновение синдромов гипогликемии и Золлингера-Эллисона встречается крайне редко. При литературном поиске нам удалось обнаружить описание восьми случаев такого варианта течения синдрома МЭН-1.

Первый случай сочетания инсулин- и гастринпродуцирующих опухолей описали S. Murakami и соавт. в 1995 г. Авторы сообщали о пациенте 55 лет с аденомой гипофиза, гиперпаратиреозом, гастриномой, инсулиномой головки поджелудочной железы и постбульбарными дуоденальными язвами. Первым этапом больному выполнили резекцию паращитовидных желез. Спустя 1 мес была проведена тотальная гастрэктомия по поводу язвы желудка. Попыток удаления гастринпродуцирующей опухоли не предпринималось, инсулинома в головке поджелудочной железы также не была удалена. В послеоперационном периоде для купирования гипогликемии проводилось постоянное внутривенное введение раствора глюкозы. Смерть больного наступила через 3 мес после операции.

В последующем были описаны двое больных с синдромом МЭН-1, у которых проявления гипогликемии и язвенной болезни двенадцатиперстной кишки развились с интервалом 3 и 4 мес. Имеется наблюдение больной, 67 лет, у которой было сочетание нерезектабельной аденокарциномы поджелудочной железы, инсулином тела и хвоста поджелудочной железы и топически неверифицированной гастриномы. Больная прожила 7 лет. При посмертном гистологическом и иммуногистохимическом исследованиях подтверждено наличие протоковой аденокарциномы, инсулиномы и гастриномы в поджелудочной железе. Единственным случаем явилось описание больной, 18 лет, с синдромами гипогликемии и Золлингера-Эллисона, у которой была удалена НЭО головки поджелудочной железы диаметром 15 мм, продуцировавшая как гастрин, так и инсулин.

Описанная пациентка, исходя из анамнеза и косвенных, но объективных проявлений болезни, страдала клиническим синдромом МЭН-1, который был диагностирован лишь к исходу 9-го года болезни. Наличие множественных опухолей двенадцатиперстной кишки и поджелудочной железы с метастатическим поражением регионарных лимфатических узлов исключало возможность выполнения органосохраняющей операции. Радикальное хирургическое одномоментное лечение инсулином и гастрином, выполненное робот-ассистированным методом, в литературе ранее не описано. Множественность поражения эндокринных органов и наличие метастатического поражения лимфатических узлов не позволяют давать оптимистический прогноз заболевания. Больная нуждается в постоянном наблюдении у эндокринолога и онколога.

Список литературы

Для диагностики инсулиномы в первую очередь проводится лабораторное подтверждение гиперинсулинемической гипогликемии и затем инициируется проведение визуализирующих исследований в целях определения точной локализации опухоли. Однако в клинической практике распространена ситуация, когда пациенты с лабораторно подтвержденным органическим гиперинсулинизмом не могут быть прооперированы из-за отсутствия топического диагноза. Такие больные имеют высокий риск развития гипогликемической комы и осложнений хронической гипогликемии (поражения ЦНС и ожирения). Топическая диагностика инсулиномы является актуальной проблемой современной медицины. Основными проблемами топической диагностики инсулиномы являются низкий уровень выявляемости опухоли (около 75%), более чем в половине случаев противоречивые данные о локализации инсулиномы в поджелудочной железе при применении разных методов визуализации, отсутствие единого алгоритма диагностики. В результате пациенту проводится множество различных визуализирующих исследований, в том числе инвазивных, ассоциированных с риском различных осложнений, большой стоимостью и длительностью обследования, а также обладающих лучевой нагрузкой. Алгоритм визуализирующей диагностики в большинстве случаев основывается на индивидуальном опыте специалиста, проводящего эти исследования. В таких случаях требуется применение дополнительных методов визуализирующей диагностики. Нижеописанный клинический случай представляет внедрение в клиническую практику нового метода визуализирующей диагностики инсулиномы, способного синхронизировать изображения, полученные с помощью различных методов. Полная версия данного клинического наблюдения опубликована в журнале Consilium Medicum.

ПЕРВЫЙ ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ УЛЬТРАЗВУКОВОГО ИССЛЕДОВАНИЯ С ТЕХНОЛОГИЕЙ МУЛЬТИМОДАЛЬНОЙ ВИЗУАЛИЗАЦИИ ДЛЯ ДИАГНОСТИКИ ИНСУЛИНОМЫ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

М.Ю. Юкина, Т.В. Солдатова, Е.А. Трошина, Н.С. Кузнецов, Н.В. Латкина, Л.И. Абдулова, Н.Ф. Нуралиева, А.В. Воронцов, В.П. Владимирова, Н.С. Измайлова

Инсулинома - это инсулинпродуцирующая опухоль поджелудочной железы. Гиперпродукция инсулина (органический гиперинсулинизм) и дискоординация его секреции приводят к гипогликемическому синдрому - крайне опасному для жизни состоянию вследствие высокого риска гипогликемической комы и летального исхода. В 10% случаев диагностируется злокачественная инсулинома.

Визуализация инсулиномы - наиболее сложный этап диагностического поиска после лабораторного подтверждения наличия опухоли. Основными задачами инструментальной диагностики являются точное определение локализации опухоли, особенностей анатомического расположения (в частности, по отношению к вирсунгову протоку), стадии онкологического процесса, а также состояния остальной ткани поджелудочной железы. Полноценная топическая диагностика позволяет оценить операбельность инсулиномы, выбрать оптимальный объем и доступ оперативного вмешательства.

Ввиду небольших размеров (как правило, менее 2 см) с помощью существующих в настоящее время неинвазивных инструментальных методов исследования (УЗИ, КТ, МРТ) опухоль выявляется только в 75% случаев. Почти в 50% случаев полученные данные противоречат друг другу, в том числе и вследствие некоторой субъективной оценки специалистов визуализирующей диагностики. Особенно часто возникают вопросы относительно локализации опухоли в анатомических областях поджелудочной железы, граничащих друг с другом (например, головка и тело или тело и хвост поджелудочной железы). При этом с помощью инвазивных методов (например, ангиографии с селективной артериальной стимуляцией кальцием с печеночным венозным забором на инсулин), сопряженных с риском различных осложнений, лучевой нагрузкой, большой стоимостью и длительностью исследования, далеко не всегда удается выявить опухоль. Современные методы радионуклидной диагностики: однофотонная эмиссионная КТ, совмещенная с рентгеновской КТ с аналогом ГПП-1, а также позитронно-эмиссионная томография с аналогами соматостатина - продемонстрировали гораздо большую чувствительность, в том числе для уточнения предоперационной локализации маленьких (от 7 мм) и эктопических инсулином.

В ряде стран в последние годы получила широкое распространение технология Fusion («слияние»), которая позволяет синхронизировать изображения, полученные при УЗИ в реальном времени, с данными других диагностических модальностей: КТ, МРТ или позитронно-эмиссионной томографии. Данная методика применяется в ходе абдоминального УЗИ (без контрастирования и с контрастированием), а также при эндоскопическом УЗИ. Специальная интеллектуальная программа выводит на экран срезы, полученные с помощью КТ, МРТ или позитронно-эмиссионной томографии, с последующей топографической синхронизацией с изображением УЗИ. Изменение положения ультразвукового датчика автоматически выводит на экран соответствующий томографический срез. При этом изображения могут располагаться в параллельном режиме, а также одно поверх другого.

Преимуществами метода являются уточнение локализации опухоли, возможность получения дополнительной информации при объединении данных разных диагностических модальностей, неинвазивность, отсутствие ионизирующего облучения, небольшая стоимость. Синхронизация изображений занимает не более минуты и существенно не увеличивает длительность обследования. Кроме того, специальная функция обеспечивает минимизацию отличий между изображениями, полученными во время вдоха и выдоха пациента.

Опубликованы результаты исследований, изучающих возможности применения метода мультимодальной визуализации в клинической практике. В частности, синхронизация изображений, полученных при МРТ, с данными УЗИ в реальном времени успешно применялась в диагностике рака молочной железы и сторожевого лимфатического узла. Сообщалось о применении данной методики (УЗИ в комбинации с КТ и МРТ) при хирургическом лечении и инвазивных процедурах: интраоперационно в целях поиска внутричерепных опухолей и сосудистой патологии, при внутрисуставных инъекциях у пациентов с сакроилеитом, а также при радиочастотной абляции почечноклеточного рака, пункционной биопсии печени и предстательной железы. Практически во всех случаях комбинация изображений имела большую чувствительность по сравнению с каждым методом в отдельности.

Технология синхронизации изображений также может применяться в диагностике патологии поджелудочной железы. В частности, данная методика позволяет лучше оценить так называемую слепую зону (хвост) поджелудочной железы, которая практически в 25% случаев не визуализируется при конвенциональном УЗИ. Кроме того, в зарубежной литературе представлены первые результаты диагностики объемных образований поджелудочной железы с применением метода совмещения изображений, полученных при эндоскопическом УЗИ и КТ.

В России методика синхронизации изображений, полученных с помощью разных диагностических модальностей, еще не нашла широкого применения в клинической практике. Использование данного метода в эндокринологии и в частности в диагностике инсулиномы поджелудочной железы еще не описано. В единственном исследовании, которое мы нашли в литературе по данной проблеме, изучаются возможности применения методики Fusion при диагностике рака предстательной железы на небольшой когорте пациентов.

В представленном клиническом случае мы впервые применили технологию мультимодальной визуализации в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» для топической диагностики инсулиномы.

Пациентка Н., 38 лет, 28.02.2017 поступила в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» с жалобами на эпизоды онемения конечностей, двоения в глазах, дезориентации, головокружения, иногда потери сознания, преимущественно в вечерние часы, на фоне снижения гликемии минимально до 1,2 ммоль/л, купируемые приемом сладкой пищи, с частотой приступов от ежедневных до 1 раз в 3 мес; прибавку массы тела.

Из анамнеза известно, что впервые эпизод потери сознания возник в июне 2015 г. (через 2 мес после третьих родов), скорой медицинской помощью зафиксирована гликемия 1,2 ммоль/л. Далее такие состояния повторялись с частотой 1-2 раза в день в течение нескольких недель. В сентябре 2015 г. обследована в стационаре по месту жительства. В анализе крови: гликированный гемоглобин - 3,3% (норма - 4.4-6,1%), инсулин стимулированный - 57 мкЕД/мл (норма - 20-160 мкЕД/мл). Проба с голоданием не проводилась (!), на основании пищевого дневника и гликемического профиля диагностирована гипогликемия алиментарного генеза, рекомендовано уменьшение в рационе простых углеводов, частое дробное питание. На фоне коррекции питания приступы возобновлялись 3-4 раза в месяц, однако с осени 2016 г. стали беспокоить почти ежедневно.

В связи с этим в январе 2017 г. обратилась амбулаторно в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии». В ходе исследований: АКТГ - 44 пг/мл (норма - 0-46 пг/мл), инсулин - 14 мкМЕ/мл (норма - 6-27 мкМЕ/мл), С-пептид - 2,46 нг/мл (норма - 0,79-4,19 нг/мл), глюкоза в плазме - 5,0 ммоль/л (норма - 3,1-6,1 ммоль/л), гликированный гемоглобин - 4,7% (норма - 4.5-6,1%); по данным МСКТ брюшной полости и забрюшинного пространства, в дистальной части хвоста по задневерхней поверхности отмечаются зона повышенной васкуляризации размером 6,5×7,3 мм, умеренное увеличение лимфатических узлов по ходу брыжейки тонкой кишки. Рекомендовано дополнительное обследование в условиях стационара.

При поступлении в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии»: масса тела - 73 кг, рост - 158 см, ИМТ - 29,2 кг/м², АД - 120/80 мм рт.ст. Язык географический. Стул - до 3 раз утром, оформленный. По другим органам и системам - без особенностей.

Проводилась 72-часовая проба с голоданием. В начале пробы гликемия по глюкометру - 6 ммоль/л. Проба завершилась через 51 ч 40 мин на фоне глюкозы в капиллярной крови 2,6 ммоль/л и плазме крови 1,5 ммоль/л, когда речь пациентки стала несвязной, появилась заторможенность, предъявляла жалобы на двоение в глазах и общую выраженную слабость. По результатам гормонального исследования по окончании пробы подтвержден органический гиперинсулинизм: инсулин - 8,43 мкЕ/мл, С-пептид - 1,55 нг/мл, антитела к инсулину не повышены (8,2 ЕД/л). Назначено частое питание с чередованием быстроусвояемых и сложных углеводов, эпизодов гипогликемии за период стационарного лечения не повторялось. Необходимо отметить, что гипогликемия у пациентки стала отмечаться уже через 38 ч 40 мин от начала пробы (гликемия по глюкометру - до 2,2 ммоль/л), однако не сопровождалась симптомами нейрогликопении.

В целях дополнительной визуализирующей диагностики инсулинпродуцирующей опухоли выполнены МСКТ и МРТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства, УЗИ поджелудочной железы.

По данным МСКТ (рис. 7.8), в дистальной части паренхимы хвоста в артериальной фазе контрастирования определяется гиперваскулярное образование размерами 17×17 мм. Образование умеренно неоднородное, плотностью в артериальной фазе 147 HU. Плотность неизмененной паренхимы в артериальной, венозной и отсроченной фазах составляет 107, 83, 66 HU соответственно. Парапанкреатические лимфатические узлы не увеличены. По другим органам - без клинически значимых особенностей. Необходимо отметить, что МСКТ в январе 2017 г. и в ходе госпитализации выполнялась разными специалистами, что не давало возможности в целом оценить динамику роста опухоли.

При МРТ (рис. 7.9, 7.10) в хвосте поджелудочной железы выявлено овальное образование размерами 14×13 мм, умеренно гиперинтенсивное на Т₂-взвешенных и диффузионно-взвешенных изображениях, умеренно гипоинтенсивное на Т₁-взвешенных изображениях, с коэффициентом диффузии около 2000×10^-6 мм²/с. По другим органам - без клинически значимых особенностей.

При абдоминальном УЗИ поджелудочной железы в дистальной части хвоста выявлено гипоэхогенное образование диаметром до 1,2 см. С помощью технологии мультимодальной визуализации S-Fusion подтверждена идентичная локализация опухоли как по данным УЗИ, так и по данным МРТ (рис. 7.11).

Учитывая наличие новообразования поджелудочной железы, в рамках исключения синдрома МЭН-1 проведено гормональное исследование, по результатам которого уровень ПТГ (43,5 при норме 15-65 пг/мл), ПРЛ (510 при норме 90-540 Мед/л) - в пределах референсных значений. По данным МРТ головного мозга - изменений структуры гипофиза не выявлено. Согласно результатам исследования, наличие МЭН-1 у пациентки крайне маловероятно.

Больная консультирована кардиологом: значимой кардиальной патологии нет, риск оперативного вмешательства умеренный, по модели NSQIP риск кардиальных осложнений - 0,04%.

Таким образом, на основании клинической картины, гормонального и биохимического анализов, а также данных различных визуализирующих методов поставлен диагноз: «Органический гиперинсулинизм, гипогликемический синдром. Инсулинома хвоста поджелудочной железы». Рекомендовано оперативное лечение, противопоказаний по данным дополнительного обследования не выявлено.

17.04.2017 в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» под эндотрахеальным наркозом проведены люмбофренолапаротомия слева, дистальная резекция хвоста поджелудочной железы. Продолжительность оперативного вмешательства - 195 мин. Под общим обезболиванием, после соответствующей укладки больной и обработки операционного поля, проведена люмботомия слева. При доступе - пневмоторакс. Проведена мобилизация большой кривизны желудка на всем протяжении. При ревизии - хвост поджелудочной железы расположен в воротах селезенки, в толще хвоста определяется опухоль плотной консистенции, 1,5 см в диаметре. При интраоперационном УЗИ в указанной зоне определяется гипоэхогенное образование 1,5 см в диаметре, с четкими контурами, опухоль интимно прилегает к селезеночной вене. Других патологических образований в поджелудочной железе не выявлено. В этих условиях решено произвести резекцию хвоста поджелудочной железы с опухолью с сохранением селезенки. Проведена мобилизация хвоста поджелудочной железы. Выполнена дистальная резекция хвоста поджелудочной железы с опухолью с использованием ультразвукового скальпеля. Дренирование брюшной полости тремя дренажами: два - к культе поджелудочной железы, один - в левой плевральной полости. Проведено послойное ушивание раны, выполнен внутрикожный шов.

По данным морфологического исследования послеоперационного материала поджелудочной железы: макропрепарат - фрагмент серой дольчатой ткани в капсуле размерами 4,2×3,0×1,5 см. На разрезе ткань серая, дольчатая, с кровоизлияниями, разделена диффузными белесыми прослойками толщиной до 0,2 см. Узловые образования не определяются. Микроскопическое описание: фрагмент ткани поджелудочной железы, в центре которого расположена инкапсулированная опухоль размером 1,2 см в наибольшем измерении, имеющая альвеолярное строение с хорошо выраженной соединительнотканной стромой. В крае резекции опухолевого роста не обнаружено. Митотическая активность составляет менее двух митозов в 10 полях зрения с объективом 40/0,65.

В целях верификации диагноза на материале парафинового блока, приготовленного при стандартных условиях фиксации и проводки, проведено дополнительное иммуногистохимическое исследование опухоли поджелудочной железы с диагностическими антителами: Ki-67, синап-тофизину, хромогранину А и к соматостатиновым рецепторам типа 2. В клетках опухоли выявлена диффузная экспрессия синаптофизина, хромогранина А, индекс Ki-67 - менее 2%; экспрессия SSTR2 - не определяется. Заключение: иммуноморфологические признаки опухоли соответствуют НЭО G1, T_1а N_x M_x (AJCC 2010, ENETS).

Послеоперационный период протекал без осложнений. Гликемия в течение суток - 5-6 ммоль/л. Послеоперационные раны - закрытие первичным натяжением. Дренаж удален 12.05.2017, швы сняты.

Таким образом, новый метод визуализации с помощью технологии Fusion значительно расширяет возможности диагностики инсулиномы поджелудочной железы. В настоящее время получены первые результаты по применению данной методики в клинической практике. Мы предполагаем, что применение технологии мультимодальной визуализации Fusion позволит значительно повысить точность определения локализации инсулиномы, исключить субъективную оценку специалиста визуализирующей диагностики и выбрать оптимальный метод лечения.

Список литературы

Н.Г. Мокрышева, Е.А. Добрева, С.С. Мирная, Ю.А. Крупинова

Незаслуженно мало внимания уделялось в прежнее время нарушениям фосфорно-кальциевого обмена и осложнениям, сопровождающим их. Представленные ниже клинические случаи иллюстрируют только часть патологий, маркером которых являются изменения показателей кальция, фосфора и гормонов, регулирующих их метаболизм. Патогенез заболеваний многообразен, что обусловливает различные тактики лечения - от консервативного малообременительного до экстренного хирургического вмешательства различного объема. Клинические проявления также очень разнообразны - от неспецифических жалоб на фоне субклинического течения до тяжелых костных и висцеральных нарушений.

Важная роль кальция в обеспечении функционирования организма обусловливает высокую чувствительность к концентрации ионов кальция в сыворотке крови, и приведение к действию компенсаторных механизмов происходит уже при ее изменении на 1%. После открытия в 1993 г. кальцийчувствительному рецептору была отведена ключевая роль в поддержании уровня кальция в организме.

Концентрация фосфора контролируется менее жестко, чем концентрация кальция. Движение фосфора через клеточную мембрану пассивное и определяется в основном током кальция. Этот микроэлемент играет ключевую роль в передаче энергии внутри клетки, модификации работы ферментов и является важным компонентом клеточных мембран.

Депо кальция и фосфора представлено костной тканью, которая играет важную роль в поддержании постоянной концентрации этих элементов в крови.

Наиболее часто встречаемыми патологиями фосфорно-кальциевого обмена являются ПГПТ, ВГПТ на фоне дефицита или недостаточности витамина D, снижения функций почек или мальабсорбции. Также необходимо помнить о таких более редких патологиях, как остеомаляция, наследственные синдромы (МЭН-1, МЭН-2А, МЭН-4, синдром гиперпаратиреоза с опухолью челюсти, семейная гипокальциурическая гиперкальциемия 1, 2, 3-го типа) и др.

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ ТЯЖЕЛОГО ТЕЧЕНИЯ ПЕРВИЧНОГО ГИПЕРПАРАТИРЕОЗА У ПАЦИЕНТКИ МОЛОДОГО ВОЗРАСТА

С.С. Мирная, Н.Г. Мокрышева, Л.Я. Рожинская

В последнее время благодаря рутинному измерению уровня кальция в крови представление о распространенности и клинической картине ПГПТ существенно изменилось.

По степени выраженности клинических проявлений выделяют манифестную и мягкую формы ПГПТ. По зарубежным данным, в настоящее время мягкая форма составляет до 80% всех случаев ПГПТ. По данным ФГБУ «НМИЦ эндокринологии», частота мягкой формы заболевания в России не превышает 28% среди всех случаев ПГПТ, но она постоянно увеличивается в результате улучшения диагностики.

Классический ПГПТ сопровождается симптомами гиперкальциемии (такими как общая слабость, утомляемость, полиурия, тошнота, запор, эмоциональная лабильность) и сопряжен с множеством различных нарушений, включая нефролитиаз, остеопению и остеопороз вплоть до развития тяжелых костных потерь с переломами, специфические нейромышечные нарушения (мышечную слабость, боли в мышцах и суставах), осложнения гиперкальциемии (острый панкреатит, язвенные поражения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта) и др.

Ранее считалось, что одним из наиболее частых поражений костной системы при гиперпаратиреозе является генерализованный фиброзно-кистозный остеит, который наблюдали более чем у 50% больных. В последние годы в связи с более ранней диагностикой заболевания эти поражения костной ткани выявляют реже (10-15%). Патология почек обусловлена прямым влиянием ПТГ и гиперкальциемии и проявляется от широко известного рецидивирующего нефролитиаза до снижения концентрационной и фильтрационной функций почек. По зарубежным данным, нефролитиаз встречается у 15-20% больных ПГПТ.

Снижение фильтрационной функции почек, как предполагается, связано с прямым действием ПТГ на почки, но нельзя исключить значение гиперкальциемии и гиперкальциурии на фоне более тяжелого течения заболевания, и сопровождается худшим прогнозом, высоким риском смерти. По данным зарубежной литературы, снижение СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м² обнаруживается примерно у 17% пациентов с ПГПТ. По данным ФГБУ «Эндокринологический научный центр», до 18% пациентов имеют уровень СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м².

Ниже представлен клинический случай крайне тяжелого течения ПГПТ у пациентки молодого возраста с поражением скелета и висцеральными осложнениями.

Клинический случай

Пациентка Д., 35 лет, поступила в тяжелом состоянии в отделение нейроэндокринологии и остеопатий ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» с жалобами на выраженную общую и мышечную слабость, отсутствие возможности самостоятельного передвижения, постоянную боль в костях, суставах, множественные переломы костей, уменьшение в росте, отеки нижних конечностей.

При сборе анамнеза выяснилось, что первый перелом (костей предплечья) произошел 11 лет назад при падении с высоты собственного роста. В дальнейшем неоднократно происходили периферические, плохо консолидирующиеся переломы. Постепенно происходила деформация грудной клетки, периферических костей, изменялись пропорции туловища. За время болезни пациентка уменьшилась в росте на 18-19 см.

При обследовании выявлялось повышение уровня кальция в плазме, что на тот момент оставалось без внимания врачей.

В 2003 г. произошло падение, следствием которого явился перелом шейки бедра слева, с этого времени передвигалась на костылях. Через несколько месяцев в результате остро развившейся слабости в ногах и последующего падения полностью утратила способность самостоятельно передвигаться. При рентгенографическом исследовании костей нижних конечностей были выявлены переломы шеек обеих бедренных костей со смещением отломков с левой стороны. Пациентка предпринимала неоднократные попытки выяснить причину своего состояния. С этой целью была перевезена в Москву, где в течение 6 лет обследовалась в различных медицинских учреждениях в амбулаторном и стационарном режиме. Низкая информированность врачей различных специальностей о ПГПТ привела к тому, что диагноз длительно не был определен, несмотря на яркие клинические проявления заболевания.

В октябре 2009 г. пациентка обратилась в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии», где была выявлена гиперкальциемия [повышение уровня общего кальция в плазме до 3,06 ммоль/л (норма - 2,15-2,55 ммоль/л), ионизированного кальция - до 1,44 ммоль/л (норма - 1,03-1,29 ммоль/л)], повышение уровня ЩФ до 2590 ЕД/л (норма - 0-240 ЕД/л) и уровня ПТГ в 25 раз (1635 пг/мл при норме 15-65 пг/мл). На основании этого диагностирован ПГПТ, и пациентка госпитализирована для обследования и подготовки к хирургическому лечению.

При осмотре: выраженная деформация костей скелета (рис. 8.1), нарушение пропорций тела, снижение мышечной массы, снижение тонуса мышц и тургора кожи.

При УЗИ щитовидной железы и области ОЩЖ было обнаружено образование левой нижней ОЩЖ размерами 2,8×2,5×1,7 см, наличие которого подтверждено при МСКТ грудной клетки. При денситометрии скелета были выявлены признаки тяжелого генерализованного остеопороза (с максимальным снижением МПК до -6,0 SD по Z-критерию в области L_II-L_IV и до -5,4 SD по Z-критерию в области большого вертела левой бедренной кости) с характерной для гиперпаратиреоидной остеодистрофии потерей костной плотности в области лучевой кости (до -3,9 SD по Z-критерию в средней трети). При рентгенографии выявлен резко выраженный «пегий» остеопороз с наличием множественных кист и субпериостальной резорбции в костях черепа, таза, тазобедренных и коленных суставов, в кистях - резорбция ногтевой фаланги II пальца справа, частичная резорбция ногтевой фаланги III пальца справа, II пальца слева, суставных поверхностей межфаланговых суставов (рис. 8.2). Отмечались деформация и структурная перестройка ребер. При эндоскопическом исследовании верхних отделов желудочно-кишечного тракта выявлены множественные язвенные дефекты слизистой оболочки: эрозивный гастрит антрального отдела желудка с признаками обострения, язва антрального отдела желудка, две язвы двенадцатиперстной кишки. При этом обращала на себя внимание скудность клинической картины: боли в эпигастральной области были умеренными, возникали периодически. При УЗИ забрюшинного пространства были выявлены признаки двустороннего нефролитиаза (в правой почке в верхней и средней трети - конкременты диаметром 0,5-0,7 см; в левой почке в верхней и средней трети - конкременты диаметром 0,5 см, чашечно-лоханочная система не расширена). При исследовании суточной мочи отмечалось снижение экскреции как кальция (1,62 ммоль/сут), так и креатинина (2145 мкмоль/сут), при этом кальциево-креатининовое соотношение составляло 0,755 (норма - 0,1-0,8). Одновременно обращал на себя внимание неизменно низкий уровень креатинина в плазме (30-35 мкмоль/л). Это, вероятнее всего, было обусловлено значительным уменьшением у пациентки мышечной массы в связи с длительным периодом иммобилизации. Оценка фильтрационной функции почек по формуле Кокрофта-Голта продемонстрировала нормальную СКФ (143 мл/мин/1,73 м²). По данным пробы Реберга, СКФ составила 41,5 мл/мин/1,73 м², что соответствовало 3-й стадии ХБП.

В ходе подготовки к хирургическому лечению выявлено наличие артериальной гипертонии I стадии, I степени, умеренного риска, на ЭКГ - синусовый ритм с ЧСС 90 в минуту. Выполнено холтеровское мониторирование ЭКГ, в течение суток зарегистрирован синусовый ритм со средней ЧСС 99 в минуту; преходящая атриовентрикулярная блокада I степени в течение суток (PQ - 220-240 мс), один эпизод атриовентрикулярной блокады II степени Мобитц I (макс. PQ - 270 мс) без выпадения желудочкового комплекса. Учитывая наличие обострения хронического обструктивного бронхита (и невозможность назначения β-адреноблокаторов), в целях снижения АД и урежения ЧСС проводилась терапия блокаторами кальциевых каналов (верапамилом по 120 мг/сут).

Пациентка осмотрена неврологом; из-за переломов костей таза и бедренных костей оценить мышечную силу нижних конечностей не удалось, ротация бедер нарушена, стопами двигала хорошо, сгибала ноги в коленных суставах с трудом и не полностью. В руках парезов нет. Расстройство болевой чувствительности справа по проводниковому типу до уровня пупка, слева - до средней трети бедра. Могла самостоятельно сесть в постели с помощью рук. Тазовые функции контролировала. Таким образом, нельзя было исключить компрессионные переломы позвонков с развитием компрессии спинного мозга на грудном уровне.

Пациентка с тяжелыми проявлениями ПГПТ оставалась без лечения длительное время, что привело к развитию множества осложнений заболевания: множественных переломов, нефролитиаза, нарушению функции почек, поражению сердечно-сосудистой системы.

В ходе предоперационной подготовки коротким курсом назначен кальцитонин (Миакальцик^♠ спрей) по 200 МЕ/сут с положительным эффектом: пациентка отметила уменьшение болевого синдрома в костях, по данным биохимического анализа крови выявлено уменьшение гиперкальциемии [снижение уровня общего кальция плазмы - до 2,72 ммоль/л (норма - 2,15-2,55 ммоль/л), ионизированного кальция - до 1,35 ммоль/л (норма - 1,03-1,29 ммоль/л)].

17.12.2009 проведено хирургическое лечение, в ходе операции за нижним сегментом левой доли щитовидной железы определялось образование размерами 3,0×2,0×2,0 см, было проведено его удаление. На разрезе - образование ОЩЖ аденоматозного вида. Уровень ПТГ до оперативного вмешательства - 1722,0 пг/мл, через 15 мин после удаления аденомы - 132,3 пг/мл, в первые сутки после операции - 24,7 пг/мл.

При гистологическом исследовании - картина опухоли ОЩЖ солидно-альвеолярного строения, с очаговым увеличением в размере и полиморфизмом опухолевых клеток, окруженная тонкой фиброзной капсулой, к которой прилежат небольшое количество структур ОЩЖ и фрагмент лимфатического узла. Отмечаются очаги некроза (аутолиза?) опухолевых клеток. Признаков инвазивного роста опухоли в исследованном материале не обнаружено.

После операции состояние больной стало быстро улучшаться. Уменьшились боли в костях и суставах, а также мышечная слабость. Через 6 мес после операции пациентка не получала препараты активных метаболитов витамина D, уровень ПТГ составил 195,2 пг/мл (норма - 15-65 пг/мл), уровень общего кальция в норме, ионизированного - 0,97 ммоль/л (норма - 1,03-1,29 ммоль/л) на фоне приема препаратов кальция (кальция карбоната) в дозе 1000 мг/сут. Отмечено уменьшение суточной экскреции кальция. Снизились, но оставались выше нормальных значений показатели маркеров костного метаболизма: С-телопептид - 1,63 нг/мл (норма - 0,01-0,69, до операции - 2,29 нг/мл), остеокальцин - 160,6 нг/мл (норма - 11-43, до операции - 300 нг/мл), ЩФ - 433,7 ЕД/л (норма - 0-240, до операции - 2590 ЕД/л). По данным пробы Реберга отмечена положительная динамика СКФ до 53 мл/мин/1,73 м² (рис. 8.3). Отмечена прибавка массы тела до 67 (+7) кг. По данным денситометрии обнаружен выраженный прирост МПК до 26,4% в области лучевой кости. Состояние пациентки было расценено как ВГПТ на фоне послеоперационной гипокальциемии в исходе синдрома «голодных костей» и недостатка витамина D [уровень 25(OH)D в крови - 16,6 нг/мл, норма - 11-43 нг/мл].

В результате коррекции терапии активными метаболитами витамина D, препаратами кальция и коррекции питания в дальнейшем удалось добиться нормализации уровня ПТГ и кальциемии.

Данный клинический случай является одним из немногих примеров крайне тяжелого течения манифестной формы ПГПТ. В наше время заболевание в большинстве случаев выявляется на более ранней стадии, что связано с улучшением информированности врачей и широкой доступностью лабораторных и инструментальных методов диагностики.

Оценка функций почек у пациентов с такими тяжелыми костными поражениями имеет огромное значение, поскольку в послеоперационном периоде для лечения синдрома «голодных костей» часто требуется назначение заместительной терапии препаратами активных метаболитов витамина D. Относительными противопоказаниями к назначению альфакальцидола являются хроническая почечная недостаточность и наличие нефролитиаза в анамнезе, что часто встречается у лиц с ПГПТ. Также описано такое возможное побочное действие препарата, как нарушение функций почек, что диктует необходимость крайне осторожного его применения у пациентов с уже имеющимся или потенциально возможным развитием ХБП.

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ: ТРУДНОСТИ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ МЕЖДУ ПЕРВИЧНОЙ И ВТОРИЧНОЙ ФОРМАМИ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗА

Н.Г. Мокрышева, А.К. Еремкина, С.С. Мирная, Е.В. Ковалева

Гиперпаратиреоз - эндокринное заболевание, характеризующееся избыточной продукцией ПТГ в главных клетках ОЩЖ. В зависимости от причины возникновения этого заболевания выделяют ПГПТ, ВГПТ и третичный гиперпаратиреоз. При ВГПТ уменьшение количества кальций- и витамин D-чувствительных рецепторов приводит к нарушению фосфорно-кальциевого обмена и развитию гиперплазии ОЩЖ. Лечение ВГПТ витамином D показало свою эффективность не только в нормализации клинико-лабораторных показателей, но и в обратном развитии изменений в ОЩЖ. В данной статье представлен разбор клинического случая пациентки с диагнозом ВГПТ на фоне дефицита витамина D, объемным образованием ОЩЖ (более 1 см в диаметре), с положительной динамикой уровня ПТГ, а также полной редукцией образования ОЩЖ на фоне длительной пероральной терапии активными метаболитами витамина D.

Гиперпаратиреоз - клинический синдром, возникающий вследствие гиперпродукции ПТГ в результате первичного поражения ОЩЖ либо на фоне нарушения фосфорно-кальциевого обмена и костного метаболизма различного генеза. ПГПТ возникает в результате автономной продукции ПТГ опухолью ОЩЖ и сопровождается повышением уровня кальция в сыворотке крови. ВГПТ является результатом компенсаторного повышения продукции ПТГ в ответ на снижение уровня кальция в сыворотке крови. Третичный гиперпаратиреоз возникает в результате автономного избыточного выделения ПТГ при прогрессировании ВГПТ.

Наиболее частыми причинами ВГПТ являются хроническая болезнь почек (ХБП), дефицит витамина D или нарушение его метаболизма, синдром мальабсорбции при патологии желудочно-кишечного тракта. Дефицит витамина D, по данным Российских клинических рекомендаций, определяется как концентрация 25(OH)D менее 20 нг/мл (5 нмоль/л), недостаточность - от 20 до 30 нг/мл (50-75 нмоль/л), адекватный уровень - 30-100 нг/мл (75-150 нмоль/л).

Патогенез ВГПТ - сложный и многофакторный процесс. Ведущими факторами, приводящими к развитию ВГПТ, являются дефицит витамина D и кальцитриола, снижение активности кальцийчувствительных (СaSR) и витамин D-чувствительных рецепторов в ОЩЖ, резистентность костной ткани к кальциемическому эффекту ПТГ, фактору роста фибробластов-23 и др.

При ВГПТ, в случае длительного некомпенсированного течения, развивается гиперплазия клеток ОЩЖ. Первоначально наблюдается диффузный, поликлональный рост клеток (диффузная гиперплазия). При длительной гиперстимуляции происходит активация моноклонального роста быстропролиферирующих клеток (узловая, нодулярная гиперплазия). Отдельные группы клеток ОЩЖ пролиферируют более активно, формируя небольшие узелковые образования, которые продолжают увеличиваться в объеме и в последующем инкапсулируются. Данные узелковые образования формируются из более плотных, чем при диффузной гиперплазии, сгруппированных клеток с крупными ядрами и большим количеством секреторных гранул. Диффузная гиперплазия прогрессирует в узловую через стадию диффузной гиперплазии с ранними узловыми изменениями, характеризующейся формированием мелких узелков без фиброзной ткани. Считается, что узловая гиперплазия является результатом прогрессирования диффузной гиперплазии и характеризуется более агрессивной пролиферацией клеток, сходной с аденоматозными изменениями при ПГПТ.

Развитие гиперплазии не только приводит к увеличению объема ОЩЖ, но также меняет свойства железы, ведущие к нарушению нормальной продукции и секреции ПТГ. Уже при диффузной гиперплазии при ВГПТ отмечено статистически значимое уменьшение плотности кальций- и витамин D-чувствительных рецепторов по сравнению со здоровой тканью.

Кальцийчувствительный рецептор, открытый в 1993 г. в лаборатории Brown and Hebert, представляет собой поверхностный рецептор белковой природы, состоящий из 1078 аминокислот и относящийся к суперсемейству G-белков сопряженных рецепторов. Поверхностный домен кальцийчувствительных рецепторов ответственен за взаимодействие с ионами кальция в сыворотке крови, что приводит к активации рецептора. Витамин D-чувствительный рецептор является членом семейства стероидных (ядерных) рецепторов. В ОЩЖ активация кальцитриолом витамин D-чувствительных рецепторов приводит к снижению синтеза ПТГ и опосредованно - к снижению его секреции. С другой стороны, активация витамин D-чувствительных рецепторов на главных клетках ОЩЖ повышает экспрессию кальцийчувствительных рецепторов через повышение транскрипции гена кальцийчувствительных рецепторов.

Узловая пролиферация ассоциируется с более значимым снижением экспрессии этих рецепторов и снижением чувствительности к ингибирующему действию кальция и кальцитриола на секрецию ПТГ. Вследствие низкой экспрессии кальцийчувствительных рецепторов в ОЩЖ снижается способность внеклеточного кальция к подавлению секреции ПТГ и увеличивается синтез гормона. Снижение количества и чувствительности витамин D-чувствительных рецепторов приводит к подавлению супрессивного эффекта кальцитриола на синтез и секрецию ПТГ, что сопровождается развитием гиперсекреции ПТГ и уменьшением количества кальцийчувствительных рецепторов. Патогенез формирования диффузной и узелковой гиперплазии ОЩЖ при ВГПТ представлен на рис. 8.4.

Важное место в развитии гиперпластических процессов в клетках ОЩЖ в настоящее время отводится увеличению экспрессии в паратиреоидной ткани трансформирующего фактора роста-α и его рецепторов, а также рецепторов эпидермального фактора роста.

В связи с развитием гиперплазии ОЩЖ при ВГПТ мы часто сталкиваемся с ошибочной диагностикой ПГПТ, так как четких топических различий аденома и гиперплазия ОЩЖ не имеют, а большие размеры выявляемых образований часто расцениваются врачами как признак аденомы. В исследовании А.М. Артемовой и соавт. было показано, что у трех из 80 обследуемых с ВГПТ на фоне ХБП по данным эхографии выявлено значительное преобладание в размерах одной или двух ОЩЖ над остальными, при этом наибольший размер был более 2 см. Таким образом, постановка диагноза ПГПТ не должна основываться только на выявлении повышенного содержания ПТГ в сочетании с признаками объемного образования ОЩЖ. Диагностическими критериями ПГПТ в первую очередь должны быть лабораторные показатели - гиперкальциемия в сочетании с повышением ПТГ. При этом гиперкальциемия должна быть подтверждена более чем 1 раз, прежде чем больному будет назначено расширенное обследование. Следует помнить, что повышенный уровень общего кальция может быть следствием гемоконцентрации, например, при гиперальбуминемии, и сопровождаться при этом нормальным уровнем ионизированного кальция.

Для дифференциальной диагностики между первичной и вторичной формами гиперпаратиреоза проводится пробное лечение препаратами нативной или активной формы витамина D. При ВГПТ это лечение приводит к нормализации уровня ПТГ на фоне восполнения недостатка кальция в крови и моче. ПГПТ не будет характеризоваться значительными изменениями ПТГ, но существует риск развития или прогрессирования гиперкальциемии.

В целях лечения ВГПТ применяется терапия нативным витамином D и/или его активными метаболитами. Дозы зависят от тяжести заболевания, риска возникновения побочных эффектов и подбираются индивидуально. Возможно использование различных режимов введения: постоянного (ежедневного) и интермиттирующего (большие дозы препарата дискретно). Интермиттирующий режим, в свою очередь, может осуществляться как пероральными формами, так и препаратами для внутривенного введения. Целями терапии являются достижение нормокальциемии и нормофосфатемии, нормализация или оптимизация при ХБП уровня ПТГ, а также снижение пролиферации клеток ОЩЖ. В работе M. Fukagawa и соавт. было показано, что назначение активных метаболитов витамина D в интермиттирующем режиме (по 4 мкг кальцитриола 2 раза в неделю) приводит к уменьшению объема ОЩЖ на 40% исходного уровня до начала лечения. Исследование проводилось у пациентов с ВГПТ вследствие ХБП-5, находящихся на гемодиализе, в течение 12 нед. Через 12 нед терапии зафиксировано значимое снижение уровня ПТГ (с 108,0±13,8 до 44,1±8,3 пмоль/л) и объема ОЩЖ (с 0,87±0,32 до 0,51±0,23 см³). Эти данные подтверждают, что применение активных метаболитов витамина D у пациентов с ВГПТ может приводить не только к снижению уровня ПТГ, но и к регрессу гиперплазии ОЩЖ. При этом необходимо учитывать, что увеличение объема железы более 0,5 см³ (более 1 см в диаметре) в ряде случаев может быть сопряжено с резистентностью к лечению, так как в большинстве случаев уже имеется узелковая (нодулярная) гиперплазия ОЩЖ с меньшим количеством экспрессируемых витамин D-чувствительных рецепторов.

В клинической практике встречаются случаи, когда дифференциальная диагностика между ПГПТ и ВГПТ вызывает немалые трудности. Представляем клинический случай пациентки с диагнозом ВГПТ на фоне дефицита витамина D, объемным образованием правой нижней ОЩЖ (более 1 см в диаметре), с положительной динамикой уровня ПТГ, а также полной редукцией образования ОЩЖ на фоне длительной пероральной терапии активными метаболитами витамина D.

Больная С., 67 лет, в 2004 г. обратилась к врачу с жалобами на жажду, учащенное мочеиспускание, боли в спине, выраженную слабость. Из анамнеза: наличие мочекаменной болезни, длительно существующей язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, хронического панкреатита. При дообследовании зафиксировано однократное повышение ПТГ до 277 пг/мл (норма - 15-65 пг/мл), общего кальция - до 3,17 ммоль/л (норма - 2,15-2,55 ммоль/л). По результатам инструментального исследования выявлены ультразвуковые признаки образования правой нижней ОЩЖ размерами 1,9×1,5×1,5 см, пониженной эхогенности; остеопороз в шейке бедра со снижением МПК до -2,5 SD по Т-критерию по данным рентгеновской денситометрии, микронефролитиаз (гиперэхогенные включения диаметром 2-4 мм, с акустическими тенями) по данным УЗИ почек. Эндокринологом по месту жительства заподозрены ПГПТ костно-висцеральной формы, остеопороз смешанного генеза (гиперпаратиреоидный, постменопаузальный). Была назначена терапия этидроновой кислотой (Ксидифоном^♠) 20% по 50 мл, два курса. Для решения вопроса о дальнейшей тактике ведения рекомендована консультация хирурга-эндокринолога.

В январе 2007 г. на фоне сохраняющихся жалоб на выраженную жажду, полиурию, никтурию, боли в спине, сильную слабость, повышенное потоотделение, боли в костях и суставах для оценки динамики на фоне консервативного лечения бисфосфонатами пациентка госпитализирована в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии». По результатам обследования подтверждено наличие гиперпаратиреоза (ПТГ - 184,6 пг/мл) с нормокальциемией [кальций общий - 2,39 ммоль/л, кальций ионизированный - 1,03 ммоль/л (норма - 1,03-1,29 ммоль/л)] и нормофосфатемией [фосфор - 0,95 ммоль/л (норма - 0,87-1,45 ммоль/л)] в сочетании со сниженной экскрецией кальция в суточной моче [1,12 ммоль/сут (норма - 2,5-8,0 ммоль/сут)]. Маркеры костного метаболизма находились в пределах референсных значений [остеокальцин - 16,6 нг/мл (норма - 15,0-46,0 нг/мл), β-cross-laps - 0,2 нг/мл (норма - 0,01-0,6 нг/мл), ЩФ - 237 ЕД/л (норма - 0-270 ЕД/л)]. В целях топической диагностики выполнено УЗИ ОЩЖ - эхографические признаки объемного образования правой нижней ОЩЖ размерами 1,9×1,5×1,5 см. При сцинтиграфии с ⁹⁹Tc выявлен очаг патологической гиперфиксации радиофармпрепарата правой нижней ОЩЖ. Для оценки динамики костных нарушений на фоне консервативного лечения бисфосфонатами (этидроновой кислотой) выполнена остеоденситометрия трех отделов скелета: в проксимальном отделе бедренной кости отмечалось наличие положительной динамики по сравнению с исследованием в 2004 г. (neck - -0,9 SD; total - 0,0 SD по Т-критерию), в поясничном отделе позвоночника снижения костной массы выявлено не было (L_I-L_IV - -0,5 SD), однако обнаружен остеопороз в лучевой кости, ранее не обследованной (radius 33% - -2,8 SD, total - -1,6 SD). При анализе степени выраженности висцеральных нарушений подтверждено наличие язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, хронического панкреатита, при этом нарушений почек выявлено не было: креатинин - 71 мкмоль/л (СКФ по EPI - 75,19 мл/мин/1,73 м²), указания на нефрокальциноз и нефролитиаз по данным УЗИ и КТ почек отсутствуют.

Таким образом, диагноз ПГПТ в процессе госпитализации был отвергнут и диагностирован ВГПТ. В целях его подтверждения начато лечение препаратами активных метаболитов витамина D - альфакальцидолом по 1 мкг/сут под контролем показателей биохимического анализа крови (кальций общий и ионизированный, фосфор, ЩФ, креатинин с расчетом СКФ 1 раз в месяц). Лечение бисфосфонатами (этидроновой кислотой), инициированное эндокринологом по месту жительства, было прекращено.

При динамическом контроле, через 6 мес от начала приема альфакальцидола, отмечено улучшение общего состояния, проявляющееся в уменьшении интенсивности болей в костях и суставах, проявлений инсипидарного синдрома. При лабораторном контроле определялась нормализация уровней ПТГ (16,5 пг/мл), уровень общего кальция был повышен до 2,59 ммоль/л (кальций ионизированный - 1,18 ммоль/л), сохранялась нормофосфатемия (фосфор - 1,2 ммоль/л), восстановился нормальный уровень экскреции кальция (кальций в суточной моче - 7,77 ммоль/сут), креатинин - 75 мкмоль/л (СКФ - 69,88 мл/мин/1,73 м²). Показатели костного обмена - в референсном диапазоне (остеокальцин - 13,7 нг/мл, β-cross-laps - 0,02 нг/мл, ЩФ - 212 ЕД/л). По данным УЗИ ОЩЖ отмечалась небольшая положительная динамика размеров образования - 1,7×1,4×1,3 мм. При денситометрии в целом динамики не было в проксимальном отделе бедренной кости (neck - -0,7 SD; total - 0,4 SD), в поясничном отделе позвоночника (L_I-L_IV - -0,4 SD) и в лучевой кости (radius 33% - -2,7 SD, total - -2,0 SD).

Учитывая эффективность применения активных метаболитов витамина D (клиническую и лабораторную) - достижение нормального содержания ПТГ, подтвержден диагноз ВГПТ на фоне дефицита витамина D и рекомендовано продолжить терапию альфакальцидолом по 1 мкг/сут.

До 2008 г. сохранялась компенсация основного заболевания (ПТГ - 42,3 пг/мл). В июле 2009 г. пациентка дважды перенесла тяжелую пневмонию и в связи с тяжестью состояния самостоятельно прекратила прием препаратов активных метаболитов витамина D (не принимала в течение 6 мес). При отмене препарата вновь развился гиперпаратиреоз на фоне гипокальциурии - повышение ПТГ до 165,1 пг/мл при сохранении нормокальциемии (кальций общий - 2,29 ммоль/л, кальций ионизированный - 1,01 ммоль/л), нормофосфатемии (фосфор - 0,8 ммоль/л). При обращении к эндокринологу эпизод был расценен как компенсаторная реакция организма на сниженное поступление кальция на фоне дефицита витамина D и рекомендовано возобновление терапии альфакальцидолом в прежней дозировке - по 1 мкг/сут, к терапии были добавлены препараты кальция (кальция карбонат в дозе 1500 мг/сут).

В период с 2011 по 2015 г. амбулаторно продолжала наблюдаться в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии». Уровень ПТГ (24-47,8-33,4 пг/мл), а также показатели фосфорно-кальциевого обмена находились в пределах референсных значений, нормализовался уровень кальция в суточной моче (3,46-4,33 ммоль/сут) (табл. 8.1). При УЗИ была выявлена существенная положительная динамика с ежегодным уменьшением размера образования до полного отсутствия его визуализации на УЗИ ОЩЖ в 2015 г. (табл. 8.2). С помощью рентгеновской двухэнергетической абсорбциометрии зафиксирована положительная динамика с приростом МПК в дистальном отделе лучевой кости (двухэнергетическая абсорбциометрия в 2015 г.: radius total - -1,4 SD, radius 33% - -2,0 SD), в поясничном отделе позвоночника - до +0,6 SD по Т-критерию и в проксимальном отделе бедренной кости - до +0,2 во всем бедре и -1,2 SD по Т-критерию в шейке бедра; данных об остеопорозе не обнаружено.

В настоящий момент пациентка продолжает наблюдаться в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии», активной клинической симптоматики не наблюдается, терапия продолжается в прежнем объеме.

Заключение

Таким образом, данный клинический случай демонстрирует, прежде всего, необходимость неоднократного подтверждения гиперкальциемии с исключением всех возможных вторичных причин ее развития до постановки диагноза ПГПТ.

Неверная постановка диагноза может привести к применению необоснованного хирургического вмешательства и возникновению послеоперационного рецидива гиперпаратиреоза при отсутствии патогенетического лечения.

В данном случае своевременное (пусть и отсроченное) грамотное дообследование и лечение позволили не только предотвратить применение неверной тактики, но и добиться регресса имевшейся гиперплазии ОЩЖ.

За годы наблюдений на фоне терапии активными метаболитами витамина D изменялся размер образования - уменьшение на 2-3 мм в год (по данным УЗИ ОЩЖ от 2012 г.). Нормализация уровня ПТГ, а также регрессия образования ОЩЖ связаны с восполнением дефицита витамина D, что, вероятнее всего, привело к восстановлению количества и чувствительности кальций- и витамин D-чувствительных рецепторов, активации ингибирующего влияния кальцитриола на синтез и секрецию ПТГ, восстановлению нормального уровня кальция в крови и подавлению им выработки ПТГ. Несмотря на большие размеры образования (около 2 см на момент выявления), сочетание с мочекаменной и язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, в данном клиническом случае речь шла не об истинной аденоме ОЩЖ, а о гиперплазии на фоне хронической гиперстимуляции продукции ПТГ.

Список литературы

СЛУЧАЙ ТЯЖЕЛОГО СЕМЕЙНОГО ДЕФИЦИТА ВИТАМИНА D

Е.А. Пигарова, З.Н. Абдульвапова, А.А. Петрушкина, Л.Я. Рожинская

Ряд заболеваний, связанных с развитием синдрома гипокальциемии, при различных патофизиологических причинах может протекать со сходными биохимическими нарушениями. В некоторых случаях единственным биохимическим параметром, позволяющим дифференцировать нозологические формы, является определение уровней метаболитов витамина D в крови, поэтому крайне важно своевременное проведение этих измерений.

Также следует учитывать генетические аспекты метаболизма витамина D, особенно в случаях семейного характера проявлений, а также вклад социальных факторов в развитие дефицита витамина D.

Ниже описаны два пациента, брат и сестра, у которых симптомы персистирующего дефицита витамина D уводили диагностический поиск в сторону редких наследственных синдромов.

Клинические случаи

У сестры в возрасте 14 лет при обследовании в связи с появлением жалоб на боли в коленных суставах выявлено повышение ПТГ до 996 пг/мл (норма - 15-65 пг/мл), значительное повышение активности ЩФ - до 4623 ЕД/л (норма - 10-150 ЕД/л), а также маркеров костной резорбции (C-концевой телопептид - 2,27 нг/мл при норме 0,01-0,7 нг/мл) и костеобразования (остеокальцин - 63,2 нг/мл при норме 14-46 нг/мл), при этом наблюдались низконормальный уровень общего кальция и фосфора в сыворотке крови и низкая фракция ионизированного кальция (кальций общий - 2,06-2,2 ммоль/л, кальций ионизированный - 0,69-0,97 ммоль/л, фосфор - 0,69-0,89 ммоль/л); в анализе суточной мочи отмечены гипокальциурия и гипофосфатурия (кальций - 0,7-0,9 мг/кг в сутки, фосфор - 6,8-9,7 мг/кг в сутки). Учитывая данные рентгенографии (варусная деформация коленных суставов), а также признаки селективной почечной резистентности к ПТГ (гипофосфатурия и низконормальная кальциемия при повышенном ПТГ), состояние было расценено как псевдогипопаратиреоз (рис. 8.5). Пациентка была консультирована медицинским генетиком, который по клиническим и лабораторным показателям подтвердил этот диагноз, однако генетическое исследование проведено не было. Диагноз этого редкого генетического заболевания предполагает пожизненный прием высоких доз альфакальцидола или кальцитриола.

Годом позже был обследован брат, с детства предъявляющий жалобы на артралгии, оссалгии, головные боли, головокружение. У него обнаружено повышение ПТГ до 440 пг/мл, ЩФ - до 968-1259 ЕД/л; изменения биохимических показателей обмена кальция и фосфора в сыворотке крови и моче также были аналогичны таковым у сестры (кальций общий-2,09-2,33 ммоль/л, кальций ионизированный - 0,81-0,9 ммоль/л, фосфор - 1,29-1,47 ммоль/л, суточная экскреция кальция с мочой составляла 0,38-0,71 мг/кг в сутки, фосфора - 7,7-9,8 мг/кг в сутки); кроме того, была выявлена остеопения по данным денситометрии поясничного отдела позвоночника (Z-критерий L_I-L_IV - 1,6).

В это же время на фоне приема альфакальцидола и препарата оссеингидроксиапатитного соединения (Остеогенона^♠) у сестры было отмечено улучшение в виде снижения ПТГ (170 пг/мл), снижения ЩФ до 1400 ЕД/л, нормальных уровней кальция общего (2,25 ммоль/л) и фосфора (0,9 ммоль/л) в сыворотке крови.

В связи с положительным эффектом от заместительной терапии 1α-гидроксилированными метаболитами витамина D у сестры и семейным характером биохимических изменений диагноз был изменен на псевдо-витамин D-дефицитный рахит (дефицит 1α-гидроксилазы), доза альфакальцидола и Остеогенона^♠ была увеличена. При обследовании сестры через 2 года наблюдалась положительная динамика (снижение ПТГ до 58 пг/мл, ЩФ - до 402 ЕД/л; кальций общий - 2,39 ммоль/л, кальций ионизированный - 1,00 ммоль/л, фосфор - 1,14 ммоль/л).

Впоследствии по социально-экономическим причинам пациентами был самостоятельно прекращен прием альфакальцидола. Через 2 года прекращения приема препарата в возрасте 22 и 23 лет (сестра и брат соответственно) пациенты были обследованы в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» (табл. 8.3). Уровень ПТГ, ЩФ, кальция общего и кальция ионизированного у обоих пациентов сохранялся в пределах референсныx значений, однако также сохранялась на прежнем уровне активность маркеров костного метаболизма (остеокальцин - 69,9 нг/мл у сестры и 55,0 нг/мл у брата, С-концевой телопептид - 1,2 нг/мл и 0,81 нг/мл соответственно); у сестры выявлена начальная остеопения в проксимальном отделе бедренной кости (Z-критерий - 1,2), а также гиперфосфатурия (212 ммоль/сут при норме 13-42 ммоль/сут).

Выявлены крайне низкие концентрации 25(OH)D - 5,5 нг/мл у сестры и 6,8 нг/мл у брата, что соответствовало тяжелому дефициту витамина D (согласно клиническим рекомендациям Российской ассоциации эндокринологов по диагностике, лечению и профилактике дефицита витамина D, адекватным считается уровень более 30 нг/мл, уровень менее 10 нг/мл относится к диапазону выраженного дефицита). В целяx коррекции уровня витамина D пациентам была назначена насыщающая доза колекальциферола с переходом на поддерживающую дозу (50 000 ЕД еженедельно в течение 8 нед, далее по 6000 ЕД еженедельно).

Обсуждение

При псевдогипопаратиреозе (селективной форме резистентности к ПТГ) специфическая резистентность проксимальных канальцев нефронов к ПТГ определяет возможности терапии этого состояния: костная ткань не обладает резистентностью к ПТГ и потому подвержена его резорбтивному действию, а за счет ненарушенных процессов реабсорбции кальция в дистальных канальцах поддерживается низкая кальциурия. В связи с низким риском превышения нормальных уровней кальциурии для нормализации уровня ПТГ допустима терапия кальцитриолом.

Сходные с псевдогипопаратиреозом биохимические изменения могут наблюдаться при дефиците витамина D, и некоторые авторы предполагают, что псевдогипопаратиреоз типа 2, для которого свойственны меньшая выраженность почечной резистентности и ненаследственный характер проявлений, является проявлением дефицита витамина D, а не самостоятельной клинической формой.

Псевдовитамин D-дефицитный рахит биохимически характеризуется гипокальциемией и ВГПТ; единственным отклонением, отличающим это состояние от дефицита витамина D, является нормальный или повышенный уровень 25(OH)D, сопровождающийся низким уровнем кальцитриола.

Еще одно заболевание, сходное по биохимическим проявлениям с дефицитом витамина D, - наследственный витамин D-резистентный рахит, редкое наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с мутацией рецептора витамина D и нарушенным ответом органов на кальцитриол. Для этого заболевания характерны гипокальциемия, гипофосфатемия и ВГПТ, однако уровень кальцитриола бывает повышенным.

При уточнении семейного анамнеза выяснилось, что у пациентов, проживающих в регионе с низкой инсоляцией (г. Мурманск), ближайшие предки принадлежали к национальностям, для которых характерно проживание в регионах с большим количеством солнечных дней в году (со стороны отца - бабушка индуска, со стороны матери - дедушка чеченец), что, возможно, и обусловливает персистирующий дефицит витамина D. Известно, что у людей с более темным цветом кожи при равных условиях воздействия солнечного излучения продукция витамина D ниже, чем у светлокожих, несмотря на одинаковую по сравнению с людьми с белой кожей способность к усвоению препаратов витамина D и идентичный ответ на повышенные дозы ультрафиолетового излучения.

Накоплено достаточно данных, указывающих на вклад генетических факторов в регуляцию уровня циркулирующего витамина D. Метаанализы полногеномных исследований подтверждают связь уровней 25(OH)D в сыворотке крови с полиморфизмами генов витамин D-связывающего белка, CYP24A1 (фермента, инактивирующего 1α,25(OH)₂ - витамин D), DHCR7 (редуктазы, катализирующей превращение 7-дегидрохолестерина в холестерин в коже) (рис. 8.6); вариации в генах CYP24A1 и CYP2R1 (микросомальной 25-гидроксилазы печени) также могут влиять на эффективность терапии витамином D в рандомизированных клинических исследованиях.

Описан ряд генетически обусловленных случаев наследственного дефицита витамина D, связанных с мутациями гена CYP2R1, кодирующим основной фермент, который осуществляет 25-гидроксилирование у человека. Первой была описана мутация L99P у двух братьев из нигерийской семьи с симптомами дефицита витамина D, включающими скелетные нарушения, гипокальциемию и гипофосфатемию, а также аномально низкими уровнями 25(OH)D в крови и положительным ответом на терапию препаратами витамина D₂; эта же мутация затем была описана Levine и соавт. еще в двух из десяти семей, в которых имелся рахит более чем у одного члена семьи, а также обнаружена в гетерозиготной форме при скрининге 50 нигерийцев, что может указывать на возможный эффект основателя. В эксперименте эта мутация делает фермент полностью неактивным в отношении витамина D₃, однако сохраняется остаточная активность в отношении витамина D₂. Две другие мутации CYP2R1 (367+1, G→A; 768, iT) описаны в семье из Саудовской Аравии у сибсов с манифестным рахитом, низкой кальциемией, высоким уровнем ЩФ, ВГПТ и низким уровнем 25(OH)D с наблюдаемым улучшением симптомов и лабораторных показателей при терапии высокими дозами витамина D. Авторы предполагают, что проведение молекулярного анализа CYP2R1 следует обсуждать у пациентов с ранними проявлениями хронического дефицита 25(OH)D, имеющими семейный характер, так как гомо- и гетерозиготные мутации этого гена, возможно, могут представлять собой новую форму витамин D-зависимого рахита (ВДЗР).

Заключение

Дефицит витамина D широко распространен в общей популяции, особенно в весенне-зимний период. Вклад в широкую распространенность дефицита в том числе может вносить географическое расположение большей части Российской Федерации севернее 35-й параллели северной широты. При своевременном выявлении дефицита витамина D коррекция его уровня насыщающей дозой колекальциферола с последующим переходом на поддерживающие дозы является эффективной и безопасной.

Представленный семейный случай демонстрирует важность определения уровня 25(OH)D при дифференциальной диагностике различных видов гиперпаратиреоза и нарушений фосфорно-кальциевого обмена.

Список литературы

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ РАЗВИТИЯ БЕРЕМЕННОСТИ НА ФОНЕ АКТИВНОГО ТЕЧЕНИЯ ПЕРВИЧНОГО ГИПЕРПАРАТИРЕОЗА

Н.Г. Мокрышева, Л.Я. Рожинская, Н.С. Кузнецов, Е.М. Шифман, Р.М. Есаян, Н.Е. Кан, Е.Н. Дудинская, О.Н. Ткачева, Н.А. Таллер

Введение

До середины 1970-х гг. ПГПТ рассматривали как одно из редких нарушений фосфорно-кальциевого обмена, сопровождающихся специфическими симптомами: поражением почек (с развитием нефролитиаза) и костей (с возникновением гиперпаратиреоидной остеодистрофии). К настоящему времени, после введения методики определения уровня кальция в крови в стандартное биохимическое исследование, его истинная распространенность значительно превосходит предполагаемую ранее, занимая третье место среди патологий эндокринной системы. Это обусловлено более ранним выявлением малосимптомных форм заболевания, имеющих стертую симптоматику и не сопровождающихся высокой гиперкальциемией. Ранее у 50% больных наблюдали генерализованную фиброзно-кистозную остеодистрофию, выявляемую в последние годы значимо реже. На данный момент на фоне ПГПТ наиболее распространен диффузный остеопороз, а бурые (гигантоклеточные) опухоли, которые локализуются в трубчатых и плоских костях, обнаруживают только у 4-5% пациентов с ПГПТ. Висцеральные нарушения на фоне ПГПТ: нефролитиаз, нефрокальциноз, поражение слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта, патология сердечно-сосудистой системы - являются следствием патологического действия гиперкальциемии, служащей основным биохимическим маркером заболевания. Гиперкальциемия приводит к развитию многочисленных неспецифических симптомов, таких как проявления системного характера (общая и мышечная слабость, дегидратация), нарушения функций почек (полиурия, полидипсия, изостенурия, снижение клубочковой фильтрации), расстройства функции желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, анорексия, запор), нарушения функции сердечно-сосудистой системы (гипертензия, нарушение ритма и проводимости), нарушения деятельности ЦНС (снижение концентрации внимания, депрессия, психозы). Обнаружение вышеописанных симптомов часто вводит в заблуждение специалистов других специальностей и способствует формированию неправильного диагностического поиска и концепции ведения таких пациентов.

Одним из таких примеров служит сочетание ПГПТ и беременности, ведение которой в условиях гиперкальциемии может привести к тяжелым нарушениям как со стороны матери, так и со стороны плода. Частота диагностики ПГПТ в популяции женщин детородного возраста, по различным оценкам, составляет примерно восемь новых случаев на 100 000 населения в год. Распространенность у беременных, по разным данным, составляет от 0,15 до 1,4%. Крайне редкими и уникальными, но заслуживающими наибольшего внимания являются случаи ведения беременности и родов на фоне поздно диагностированного манифестного ПГПТ.

Пациентка И., 28 лет. Первые неспецифические симптомы заболевания и боли в костях отмечались с 2006 г.

Из анамнеза известно, что во время первой беременности возникло нарушение походки, усилились костные боли, беспокоила выраженная мышечная слабость, костные разрастания в области верхней челюсти слева, расцененные как онкологическое образование. Беременность разрешилась срочными родами, масса плода при рождении - 3300 г. Со слов больной, новорожденный был клинически здоров, судорог в послеродовом периоде не наблюдалось. Уровень кальция не определялся.

В послеродовом периоде в онкологическом центре по месту жительства пациентке проведено хирургическое удаление образования верхней челюсти, гистологическое заключение неизвестно. В 2007 г. повторно обследовалась по месту жительства по поводу множественных костных разрастаний и возникновения многочисленных малотравматичных переломов пальцев рук, ребер, костей таза. Состояние было расценено как системное заболевание скелета, фиброзная дисплазия. Показатели фосфорно-кальциевого обмена не контролировались, однако получала терапию препаратами кальция, что привело к ухудшению состояния. К 2010 г. наблюдалось уменьшение массы тела пациентки на 30 кг, развитие полиурии, полидипсии.

Вторая беременность наступила самопроизвольно в 2010 г. В I и II триместре беременности возникала угроза прерывания. В III триместре на фоне угрозы преждевременных родов появились отеки нижних конечностей, боли в суставах. В анализах крови - тяжелая гиперкальциемия (общий кальций - 3,53 ммоль/л), гипофосфатемия (фосфор - 0,58 ммоль/л), общий белок - 63,1 г/л, повышение уровня ПТГ до 1515,0 пг/мл (норма -15-65 пг/мл). В связи с высоким риском перинатальной, тяжелой экстрагенитальной патологии, развитием преэклампсии средней степени направлена в ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения РФ. На 37-й неделе родоразрешена путем кесарева сечения. Родился живой доношенный мальчик массой 2917 г, длиной 51 см, оценка по системе Апгар - 8/9.

На 9-й день после операции пациентка И. госпитализирована в отделение нейроэндокринологии и остеопатий ФБГУ «НМИЦ эндокринологии».

При поступлении пациентка предъявляла жалобы на общую слабость, боли в костях, суставах, мышечную слабость, нарушение походки, жажду. Общее состояние пациентки расценено как средней тяжести. При осмотре обращали на себя внимание килевидная грудная клетка, деформация ребер, костей таза; искривление оси позвоночника, булавовидные вздутия трубчатых костей, ограничение движения в суставах, хромота по типу утиной походки (рис. 8.7). Рост - 150 см, масса тела - 46 кг, ИМТ - 20 кг/м². Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон.

При лабораторных исследованиях выявлено: ПТГ - 1515 пг/мл (норма - 15-65 пг/мл), остеокальцин - 300 нг/мл (норма - 11-43 нг/мл), β-cross-laps - 2,46 нг/мл (норма - 0,01-0,69 нг/мл), ЩФ - 2879,9 ЕД/л (норма - 0-270 ЕД/л), кальций ионизированный - 1,57 ммоль/л (норма - 1,03-1,29 ммоль/л), кальций общий - 3,37 ммоль/л (норма - 2,15-2,55) ммоль/л, фосфор - 0,70 ммоль/л (норма - 0,87-1,45 ммоль/л), креатинин - 43 мкмоль/л (норма - 62-106 мкмоль/л), СКФ по пробе Реберга - 130 мл/мин/1,73 м². Наблюдалась выраженная гиперкальциурия (более 10 ммоль/сут).

При дообследовании на рентгенограммах диагностированы типичные признаки гиперпаратиреоидной остеодистрофии - субпериостальная резорбция пальцев кисти и стоп (рис. 8.8), многочисленные переломы пальцев; компрессия позвонков Th_VIII -Th_X, L_II-L_IV, начальная компрессия L_V. Определялись нефрокальциноз и микролитиаз почек. По результатам рентгеноденситометрии скелета определялся выраженный остеопороз в поясничном отделе позвоночника, проксимальном отделе бедренной кости с преимущественным, характерным для ПГПТ поражением дистального отдела предплечья: Z-критерий L_II-L_IV - -3,1 SD, в проксимальном отделе бедренной кости Z-критерий - 3,9 SD, Radius 33% Z - 7,4 SD.

По данным УЗИ в местах типичного расположения ОЩЖ патологические объемные образования не визуализировались. По данным радионуклидного исследования ОЩЖ с ^99мТс-МИБИ в переднем средостении определялся гиперинтенсивный очаг аккумуляции радиофармпрепарата. Кроме того, определялись участки аномального накопления в черепе: по верхнелатеральному краю левой орбиты, нижнелатеральному краю правой орбиты, то есть в области кистозных изменений костей черепа, что является характерным для тяжелой гиперпаратиреоидной остеодистрофии. По результатам КТ с контрастированием Оптипреем-350 позади рукоятки грудины, в ложе вилочковой железы визуализирована паратирома размерами 8,1×22,5×33,1 мм (рис. 8.9).

В связи с выраженной гиперкальциемией и в рамках подготовки к хирургическому лечению проводилась инфузионная терапия изотоническим раствором натрия хлорида, антибактериальная терапия для купирования инфекции мочевыводящих путей с положительным эффектом.

26.10.2010 проведено торакоскопическое удаление эктопированного образования ОЩЖ, располагающегося вблизи дуги аорты, размерами 4,5×2,0×3,0 см, в капсуле. На разрезе образование представлено тканью дольчатого строения, с участками белесоватого, коричневого и темно-багрового цвета. По результатам гистологического исследования диагностированы аденома ОЩЖ из главных светлых клеток, фрагмент ткани тимуса. Базальный уровень ПТГ - 1262 пг/мл, через 15 мин после удаления аденомы ОЩЖ - 102,2 пг/мл, что расценено как радикально выполненное хирургическое лечение. Послеоперационный период протекал без осложнений, рана зажила первичным натяжением.

Через 3 дня после операции, несмотря на терапию препаратами кальция (2000 мг/сут) и активными метаболитами витамина D (2 мкг/сут), развились признаки послеоперационной гипокальциемии вследствие синдрома«голодных костей»: кальций ионизированный - 0,98 ммоль/л (норма - 1,03-1,29 ммоль/л), кальций общий - 2,0 ммоль/л (норма - 2,15-2,55 ммоль/л). Купирование гипокальциемии достигнуто парентеральным введением препаратов кальция: кальция глюконата 80 мл на 150 мл 0,9% раствора натрия хлорида ежедневно, приема активного метаболита витамина D (альфакальцидола) в дозе 3 мкг/сут. Выписана из стационара с рекомендациями по приему препаратов кальция 2000 мг и витамина D 3 мкг/сут с регулярным контролем показателей фосфорно-кальциевого обмена.

Через 3 меc после операции по месту жительства в результате падения с высоты своего роста больная получила малотравматичный перелом левой бедренной кости в области средней трети. В течение 60 сут находилась на скелетном вытяжении, после чего 22.03.2011 была наложена тазобедренная гипсовая повязка.

Повторная госпитализация в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» для динамического обследования - через 6 мес после операции. Отмечалось значительное улучшение самочувствия, отсутствие болей, увеличение массы тела на 10 кг за 6 мес, уменьшение общей и мышечной слабости, регресс имевшихся костных разрастаний.

Показатели при лабораторных и инструментальных исследованиях на фоне терапии препаратами кальция и активными метаболитами витамина D: ПТГ - 23,7 пг/мл (норма - 15-65 пг/мл), остеокальцин - 171,0 нг/мл (норма - 11-43 нг/мл), β-cross-laps - 1,19 нг/мл (норма - 0,01-0,69 нг/мл), 25(OH)D - 67,2 нг/мл (норма - 15-80 нг/мл), ЩФ - 543,9 ЕД/л (норма - 0-270 ЕД/л), кальций ионизированный - 1,14 ммоль/л (норма - 1,03-1,29 ммоль/л), кальций общий - 2,50 ммоль/л (норма - 2,15-2,55 ммоль/л), креатинин - 63 мкмоль/л (норма - 62-106 мкмоль/л). По данным рентгеноденситометрии скелета сохранялся остеопороз в области лучевой кости: Radius 33% Z - -4,1 SD с выраженной положительной динамикой +125%. В проксимальном отделе бедренной кости (Z - -1,5 SD) также отмечена положительная динамика. Несмотря на значимое повышение МПК во всех отделах скелета, у пациентки сохранялся высокий риск переломов, обусловленный фиброзно-кистозной гиперпаратиреоидной остеодистрофией. Проведена коррекция терапии: 2 мкг альфакальцидола и 1500 мг кальция.

Отдельно стоит остановиться на состоянии младенца. В раннем неонатальном периоде на фоне послеродовой гипокальциемии его состояние резко ухудшилось, характеризовалось развитием неврологической симптоматики: синдромом гипервозбудимости, тремором конечностей, мышечной гипотонией, высокими сухожильными рефлексами с расширенной зоной. При УЗИ головного мозга патологии не выявлено. По результатам исследования: кальций общий - 1,4 ммоль/л (норма - 1,90-2,60 ммоль/л), фосфор - 3,84 ммоль/л (норма - 1,3-2,6 ммоль/л). На фоне проводимого лечения препаратами кальция и магния состояние младенца стабилизировалось, и он был выписан.

На 16-й день жизни на фоне нормальной температуры тела при кормлении стали возникать частые судороги. В тяжелом состоянии ребенок госпитализирован в детскую клиническую больницу№ 9 г. Москвы. При поступлении наблюдался повышенный судорожный статус: частое моргание век обоих глаз, рефлексы орального автоматизма, голова повернута влево, парез взора вверх и вправо. На фоне гипертонуса сгибателей конечностей появились клонические судороги рук (левой-правой), позже - ног (левой-правой). Кисти плотно сжаты в кулаки. Тахипноэ, тахикардия. Выраженная мраморность кожного покрова, цианоз периоральный и периорбитальный, акроцианоз. Продолжительность приступа - 1 мин. Повторение судорог - через 10-15 мин. Вне приступа кожа бледно-розовая, с легким периоральным и периорбитальным цианозом, акроцианозом, мелкопластинчатым шелушением. Дыхание и сердечная деятельность удовлетворительные. В неврологическом статусе - двигательная расторможенность, тенденция к запрокидыванию головы назад, периодически альтернирующее сходящееся косоглазие. Сухожильная гиперрефлексия с расширением зон. Рефлексы новорожденного живые. Очаговой и менингеальной симптоматики нет.

По данным нейросонографии выявлены эхокардиографические признаки ишемии головного мозга. В биохимическом анализе крови при поступлении кальций общий - 1,29 ммоль/л, кальций ионизированный - 0,7 ммоль/л. Судороги были расценены как следствие неонатальной гипокальциемии, развившейся в результате подавления развития и функциональной активности ОЩЖ на фоне ПГПТ у матери. Проводилась терапия внутривенными препаратами кальция и магния с достижением нормокальциемии: общий кальций - 2,34 ммоль/л (норма - 2,1-2,55 ммоль/л), ионизированный кальций - 1,2 ммоль/л (норма - 1,03-1,29 ммоль/л). Судороги более не возникали. Состояние ребенка улучшилось в виде повышения аппетита, редких срыгиваний, набора массы тела (+1,2 кг), исчезла неврологическая симптоматика. Тем не менее сохранялись сухожильная гиперрефлексия, более выраженная слева, гипертонус сгибателей ног и рук. Ребенок выписан из стационара на 33-й день жизни.

Заключение

ПГПТ у беременных является состоянием, ассоциированным с крайне высокой частотой как самопроизвольных прерываний беременности, так и высокой младенческой смертностью. Без лечения в 20-30% случаев это состояние может привести к гибели плода или новорожденного. Основная проблема при ПГПТ во время беременности - внутриутробная гиперкальциемия, обусловленная прохождением ионов кальция через плаценту от матери к плоду. Стойкая материнская гиперкальциемия подавляет развитие ОЩЖ плода, кроме того, вероятно, сама может оказывать токсическое действие. Этим может быть обусловлена высокая вероятность остановки развития беременности и абортов, но механизмы развития этих осложнений до сих пор остаются неизвестными.

Таким образом, состояние детей, рожденных от матерей, страдающих ПГПТ, особенно его тяжелой формой, требует тщательного длительного наблюдения и коррекции для предотвращения развития синдрома гипокальциемии на фоне гиперпаратиреоза.

Список литературы

ОШИБОЧНЫЙ ДИАГНОЗ ГИГАНТОКЛЕТОЧНОЙ ОПУХОЛИ КОСТИ У ПАЦИЕНТА С ГИПЕРПАРАТИРЕОИДНОЙ ОСТЕОДИСТРОФИЕЙ

С.С. Мирная, И.Н. Волощук, Н.Г. Мокрышева, Л.Я. Рожинская

Одним из наиболее частых поражений костной системы при ПГПТ является генерализованный фиброзно-кистозный остеит. Однако в настоящее время при ПГПТ чаще всего фиксируют диффузное поражение костной ткани, которое бывает трудно отличить от возрастного или постменопаузального остеопороза. Считается, что более частое выявление остеопороза связано с более ранней диагностикой поражения костей, когда процессы, характерные для фиброзно-кистозного остита, сформировались еще не полностью.

В большинстве случаев у больных ПГПТ происходят изменения в костях позвоночника, характеризующиеся различной степенью остеопороза - от незначительной минеральной плотности позвонков до характерного «рыбьего» позвонка, иногда с переломами тел позвонков. В длинных трубчатых костях и костях черепа при рентгенографии обнаруживаются кисты и просветления, как при гигантоклеточных опухолях. Кисты также находят в костях запястья, ребрах, костях таза. Просветления на рентгенограммах имеют сетчатую структуру и характерный вид пчелиных сот. Обнаруженные вышеуказанные образования нередко ошибочно принимают за остеокластобластомы и проводят радикальное и инвалидизирующее оперативное лечение.

Представляем клинический случай ПГПТ тяжелого течения с несвоевременной диагностикой и ошибочной трактовкой изменений в костях, повлекшей неоправданную резекцию локтевого сустава.

Больной С., 27 лет, в 2004 г. обратился к врачу по поводу травмы правого локтевого сустава, предъявлял жалобы на мышечную слабость, умеренные боли в костях. При проведенном обследовании обнаружена трещина в костях, формирующих сустав, а также выявлена мелкоклеточная деструкция с фрагментацией коркового слоя костей, что было расценено как остокластобластома. Пациент госпитализирован в отделение хирургии и прооперирован: проведена резекция правого локтевого сустава с установкой эндопротеза. При гистологическом исследовании по месту жительства был поставлен диагноз остеобластокластомы.

С января 2006 г. стали беспокоить боли в стопах с дальнейшим прогрессированием и распространением в проксимальном направлении. Проводилось лечение нестероидными противовоспалительными препаратами с непродолжительным положительным эффектом. Отмечались изменение походки по типу утиной, килевидная деформация грудной клетки. При обследовании рентгенографически выявлен диффузный остеопороз, при УЗИ почек визуализировались конкременты в правой почке. Был заподозрен ПГПТ. Больной поступил в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» в ноябре 2006 г. с жалобами на боли в костях, мышечную слабость, боли в суставах. Уровень ПТГ в крови - 3148 пг/мл (норма - 15-65 пг/мл). В биохимическом анализе крови отмечались гиперкальциемия, гипофосфатемия, повышение уровня креатинина и активности ЩФ. В анализе суточной моче отмечалась гиперкальциурия. По данным денситометрии выявлен выраженный распространенный остеопороз. На рентгенограммах костей таза определяются кистовидные просветления на фоне диффузного остеопороза, субпериостальная резорбция в медиальных отделах шеек бедренных костей. При эзофагогастродуоденоскопии выявлены признаки катарального эзофагита, очагового гастрита, эрозивного бульбита.

По данным УЗИ щитовидной железы и ОЩЖ и МСКТ грудной клетки выявлена аденома левой нижней ОЩЖ размерами 2,6×2,3×2,3 см. При УЗИ почек отмечались эхографические признаки мочекаменной болезни, удвоение левой почки.

При гистологическом исследовании архивных гистологических препаратов костей, удаленных при операции в 2004 г., выявлены признаки резорбции костных балок многочисленными остеокластами, очаги фиброза, кровоизлияния, что соответствует морфологии паратиреоидной остеодистрофии (рис. 8.10).

Таким образом, было подтверждено наличие у больного ПГПТ костно-висцеральной формы, тяжелого течения, с наличием генерализованной тяжелой гиперпаратиреоидной остеодистрофии, нефролитиаза, ХБП III стадии и поражения желудочно-кишечного тракта (катаральный эзофагит, очаговый гастрит, эрозивный бульбит). Больного дополнительно обследовали в целях исключении наличия у него синдромов МЭН и определения объема оперативного вмешательства. Данных о наличии объемного образования гипофиза, щитовидной железы, надпочечников, органов брюшной полости не было получено. Проведено хирургическое лечение - удалена увеличенная левая нижняя ОЩЖ. Гистологическое заключение: аденома паращитовидной железы из главных клеток.

На 7-е сутки после операции уровень ПТГ снизился до 449 пг/мл. В послеоперационном периоде концентрация ионизированного кальция в крови снизилась до 0,85 ммоль/л (норма - 1,03-1,29 ммоль/л), по поводу чего проводилась терапия препаратами кальция и активными метаболитами витамина D.

После проведенного лечения состояние больного улучшилось, уменьшились признаки почечной недостаточности, боли в костях, мышечная слабость. Нормализовался уровень кальция в крови. Через 12 мес после операции ПТГ - 245 пг/мл, уровень общего и ионизированного кальция - в пределах нормальных значений. Пациент отмечал значительное улучшение самочувствия, прибавка массы тела составила более 10 кг. Восстановление костной ткани на фоне больших доз кальция и активных метаболитов витамина D привело к повышению МПК на 52% в поясничном отделе позвоночника, на 96% - в области проксимального отдела бедра, на 79% - в области лучевой кости. Повышение содержания ПТГ в крови было расценено как ВГПТ на фоне имеющейся у пациента сниженной функции почек [СКФ - 57 мл/мин (норма - 90-150 мл/мин)] и синдрома «голодных костей» (гипокальциурия, нормокальциемия). К концу второго года отмечена нормализация ПТГ в результате полного восполнения дефицита кальция.

Таким образом, трактовка изменений в костной ткани без учета клинико-лабораторных данных привела к неоправданному оперативному вмешательству и поздней диагностике ПГПТ с развитием нефролитиаза и снижения почечной функции. Дифференциальная диагностика гигантоклеточной опухоли должна проводиться с обязательным учетом клинических и лабораторных данных, в том числе показателей обмена кальция.

Список литературы

ВТОРИЧНЫЙ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК III-IV СТАДИИ У ПАЦИЕНТА С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-ГО ТИПА

Л.В. Егшатян, Н.Г. Мокрышева

Актуальность

На сегодняшний день наблюдается активный рост заболеваемости СД, особенно СД 2-го типа и ХБП, которые часто сопутствуют друг другу [1-4]. По данным Национального института СД, болезней пищеварительной системы и почек (США) (National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Disease), у пациентов с СД в 12 раз чаще встречается терминальная стадия ХБП, чем среди пациентов без диабета (133 и 11 на 100 000 населения соответственно) [5]. Сочетание ХБП и СД является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, которые являются основной причиной смерти в этой группе пациентов [1-4, 6]. На сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность влияют также минерально-костные нарушения при ХБП. Уменьшение количества действующих нефронов вызывает каскад осложнений, включая дефицит витамина D, гиперфосфатемию, изменение чувствительности и функции кальцийчувствительного рецептора и рецептора витамина D ОЩЖ, снижение абсорбции кальция из желудочно-кишечного тракта, увеличение синтеза ПТГ и гипертрофию с гиперплазией клеток ОЩЖ. Минерально-костные нарушения также включают нарушения костного метаболизма, минерализации, объема и эктопическую (патологическую) кальцификацию сосудов и других мягких тканей [7].

Безусловно, на начальных стадиях ХБП основным патогенетическим звеном минерально-костных нарушений является снижение концентрации кальцитриола. По нашим данным, у большинства (84,7%) пациентов на ранних стадиях ХБП (I-III стадии) уровень 25(OH)D соответствует дефициту или недостаточности витамина D [8]. В связи с этим целесообразно ввести в рекомендации мониторирование уровня 25(OH)D уже на ранних стадиях ХБП ввиду важности выявления его дефицита как триггера ВГПТ. При прогрессировании ВГПТ и отсутствии положительного эффекта от терапии колекальциферолом необходимо рассмотреть терапию активными метаболитами витамина D. По данным метаанализа, при отсутствии передозировки препаратами витамина D, гиперфосфатемии и гиперкальциемии, которые влияют на жесткость артериальной стенки и сосудистую кальцификацию, кальцитриол не является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний [9]. В силу минимального влияния на уровень кальция и фосфора рекомендуется использовать селективный агонист рецепторов витамина D (парикальцитол), который дает плейотропный эффект кальцитриола. Применение парикальцитола ассоциировано также с ингибированием синтеза ренина (уменьшение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и, как следствие, замедление прогрессирования нефропатии), снижением протеинурии, активности хронического системного воспаления и атеросклероза, что является важным положительным действием, особенно у пациентов с СД.

Клинический случай

В марте 2015 г. обратился на консультацию пациент К., 1958 года рождения, с СД 2-го типа.

На момент обращения пациент жаловался на сухость во рту, жажду, общую слабость, судороги в икроножных мышцах, боли в костях и суставах, повышение АД до 164/93 мм рт.ст.

Из анамнеза известно, что у пациента избыточная масса тела с 1990 г. (32 года). В 2004 г., в возрасте 46 лет, обратился к эндокринологу по месту жительства с жалобами на сухость во рту, частое мочеиспускание. После проведенного обследования диагностирован СД 2-го типа и рекомендована терапия пероральными сахаропонижающими препаратами, которые регулярно принимал в течение 5-6 мес, далее самостоятельно отменил. Рекомендации по диетотерапии не соблюдал, гликемию не контролировал, за медицинской помощью не обращался до ухудшения самочувствия в 2009 г. При обследовании выявлены повышение АД, дислипидемия, уровень гликированного гемоглобина - 8,6%, скорость экскреции альбумина - 173 мг/сут. Со слов пациента, была подобрана комплексная терапия с положительной динамикой (медицинская документация отсутствует). При обследовании в 2013 г.: уровень гликированного гемоглобина - 7,9%, общего холестерина - 8,44 ммоль/л, скорость экскреции альбумина - 92 мг/сут, СКФ - 53 мл/мин/1,73 м². В 2014 г. СКФ - 39 мл/мин/1,73 м².

В 2014 г. появились жалобы на судороги в икроножных мышцах, периодически принимал препараты кальция с положительной динамикой. Впервые уровень кальция крови был исследован в мае 2014 г., выявлена гипокальциемия (общий кальций - 2,01 ммоль/л). После дообследования диагностирован гиперпаратиреоз [иммунореактивный паратиреоидный гормон (иПТГ) - 203 пг/мл], в связи с чем был направлен на консультацию в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии».

При обращении проведены лабораторно-инструментальные исследования.

При лабораторном исследовании:

По результатам двухэнергетической рентгеновской денситометрии (по Т-критерию): снижение МПК в поясничном отделе позвоночника (L_I-L_IV) до -2,1 SD, в проксимальном отделе бедренной кости (Total hip) - до -1,9 SD, в шейке бедренной кости (neck) - до -2,0 SD, в лучевой кости (Radius 33%) - до -2,4 SD.

Офтальмолог: диабетическая непролиферативная ретинопатия обоих глаз.

Эхокардиография: фракция выброса - 63%, склероз и кальциноз аортального клапана с формированием его умеренного стеноза. Склероз митрального клапана (створок, кольца), кальциноз хорд митрального клапана. Гипертрофия миокарда левого желудочка. Глобальная систолическая и диастолическая функции в норме.

Ультразвуковое дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий: начальные проявления атеросклеротического поражения сонных артерий в виде утолщения комплекса «интима-медиа» без гемодинамически выраженного стеноза.

Необходимо отметить, что у пациентов с уровнем альбумина в крови менее 40 или более 45 г/л требуется коррекция общего уровня кальция на содержание альбумина. В условиях дефицита альбумина происходит смещение равновесия в сторону ионизированного кальция, и по общему кальцию можно недооценить функциональную гиперкальциемию, и наоборот. Таких погрешностей можно избежать путем непосредственного определения ионизированного кальция, однако для его определения необходимо специальное оборудование - анализатор с использованием ионоселективных электродов.

У пациентов с ХБП С3а-5D и признаками минерально-костных нарушений и/или факторами риска остеопороза (в данном клиническом случае возраст, наличие СД) в рекомендациях KDIGO от 2017 г. предлагается исследовать МПК при оценке риска переломов для решения вопроса о целесообразности проведения лечения (2Б) [12].

Поставлен клинический диагноз: «Минерально-костные нарушения при ХБП С4 А2 в исходе диабетической нефропатии: ВГПТ, гипокальциемия, гиперфосфатемия, дефицит витамина D, сниженная МПК смешанного генеза (ХБП, гиперпаратиреоидная) до -2,4 SD по Т-критерию в лучевой кости, внескелетная кальцификация. СД 2-го типа (цель гликированного гемоглобина - менее 7%). Диабетическая микроангиопатия: непролиферативная ретинопатия, нефропатия ХБП С4 А2. Диабетическая макроангиопатия: гемодинамически незначимый атеросклероз брахиоцефальных артерий. Экзогенно-конституциональное ожирение I степени. АГ II степени, высокий риск сердечно-сосудистых осложнений. Дислипидемия IIb».

У пациентов с ХБП стадий 3-5D повышенная ломкость костной ткани обусловлена как снижением минеральной плотности, так и нарушением микроархитектоники костной ткани (в том числе и при нормальной, и при повышенной минеральной плотности). Учитывая эти особенности и патофизиологические различия, использование термина «остеопороз» оправдано только на ранних стадиях ХБП, далее снижение минеральной плотности следует трактовать как минерально-костные нарушения при ХБП со сниженной МПК.

На основании проведенного обследования рекомендованы диетотерапия и медикаментозная терапия, направленные:

Первым этапом коррекции сниженной МПК является нормализация показателей фосфорно-кальциевого обмена. Высокий уровень ПТГ является причиной повышения процессов костного ремоделирования. При этом снижаются плотность кости, толщина кортикального слоя и нарушается ее структурная интеграция, что частично объясняет потерю МПК уже начиная с ХБП С2. В потере плотности костной ткани дефицит кальцитриола также играет немаловажную роль, поскольку рецепторы витамина D костных клеток нуждаются в активации для оптимального функционирования остеобластов и формирования костной ткани.

В течение первого месяца наблюдения контролировались показатели гликемии и АД по дневнику самоконтроля (была увеличена доза инсулина, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента). Через 1 мес на фоне проводимой терапии отмечались:

У пациентов с ХБП С3а-5 в рекомендациях KDIGO (2017) предлагается дефицит и недостаточность витамина D корректировать как в общей популяции (2С). У этой когорты пациентов предлагается не использовать регулярно кальцитриол и аналоги витамина D (2С), а их использование оставлять резервным для коррекции гиперпаратиреоза тяжелого и прогрессивного течения (Not Graded).

Через 3 мес на фоне проводимой терапии при лабораторном исследовании:

Несмотря на улучшение углеводного, липидного обмена, функций почек, нормализацию АД, концентрации витамина D, кальциемии и фосфатемии у пациента сохраняется высокий риск сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Данный риск обусловлен сочетанием ХБП, СД и ВГПТ. Поскольку наблюдается прогрессирование ВГПТ и отсутствие положительного эффекта от терапии колекальциферолом, необходимо рассмотреть терапию аналогами витамина D.

В силу минимального влияния на уровень кальция и фосфора в крови, а также выраженного эффекта на снижение синтеза ПТГ рекомендуется использовать селективный агонист рецепторов витамина D (парикальцитол), который обладает плейотропным действием кальцитриола. Меньший кальциемический и фосфатемический потенциал парикальцитола против кальцитриола проявляется в различии кишечной абсорбции (не активирует рецепторы витамина D в кишечнике).

На основании проведенного обследования рекомендована терапия, направленная на:

Учитывая данные эхокардиографии (признаки кальциноза аортального клапана и хорд митрального клапана), в целях неувеличения уровня кальция в крови препарат кальция был отменен.

Преимущество парикальцитола по сравнению с кальцитриолом связано также с еще более высоким кальцитриол-неклассическим потенциалом: ингибированием синтеза ренина, уменьшением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и, как следствие, замедлением прогрессирования нефропатии, снижением протеинурии, а также ингибированием пролиферации сосудистых гладкомышечных клеток и выраженности атеросклероза.

Титрация дозы парикальцитола осуществлялась ежемесячно в зависимости от показателей кальция, фосфора и иПТГ в крови. К 6-му месяцу наблюдения (3 мес приема парикальцитола) недельная доза парикальцитола составила 15 мкг.

В течение 6 мес комплексного лечения отмечалась положительная динамика:

Результаты многоцентрового двойного слепого рандомизированного исследования влияния парикальцитола на выраженность альбуминурии у больных СД 2-го типа (VITAL study) продемонстрировали, что парикальцитол может стать эффективным дополнительным нефропротективным препаратом у больных с альбуминурией, в том числе у пациентов, резистентных к ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента. Продемонстрировано достоверное и дозозависимое уменьшение альбуминурии. Рекомендованы продолжение терапии и динамическое наблюдение.

Через 1 год (апрель 2016) на фоне комплексного подхода:

Таким образом, через 1 год на фоне комплексной терапии достигнута положительная динамика по всем показателям. В целом динамика и уровень нормализации лабораторных показателей фосфорно-кальциевого обмена зависят от формы гиперплазии клеток ОЩЖ (диффузная, диффузно-узловая или узловая). Ранняя диагностика и коррекция дефицита витамина D, ВГПТ предотвращают формирование узловой гиперплазии ОЩЖ, влияя на отдаленные цели - нарушение костного метаболизма, минерализации, объема и сердечно-сосудистую заболеваемость.

Динамическое наблюдение в 2017 г. не выявило никаких выраженных изменений. Альбумин/креатинин в утренней порции мочи оставался в пределах нормы - 6-19 мг/г, СКФ - 44-46 мл/мин/1,73 м², гликированный гемоглобин - в пределах индивидуальных целевых значений.

Наблюдались эпизоды гиперкалиемии, в связи с чем доза ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента была уменьшена. Однако показатели АД оставались в целевом диапазоне.

Отсутствие отрицательной динамики со стороны показателей АД при уменьшении суточной дозы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента связано с улучшением метаболического и минерального обмена, восполнением дефицита витамина D, также свой положительный вклад внес селективный аналог витамина D. В исследовании VITAL study продемонстрировано снижение системного АД даже у пациентов на диете с высоким содержанием соли при назначении парикальцитола.

Фосфорно-кальциевый обмен: кальций общий - 2,32-2,4 ммоль/л, фосфор - 1,6-1,5 ммоль/л, альбумин - 42 г/л, ЩФ - 195-176 МЕ/л, иПТГ - 54-59 пг/мл, 25(OH)D - 26,2 нг/мл.

Учитывая нормальный уровень иПТГ [референсные значения иПТГ при ХБП С3, согласно рекомендациям KDOQI (2003), - 35-70 пг/мл], недостаточность витамина D, нормальный уровень кальция в крови, незначительную гиперфосфатемию, а также данные эхокардиографии (кальциноз аортального клапана и хорд митрального клапана), рекомендованы:

По результатам контрольной двухэнергетической рентгеновской денситометрии (по Т-критерию): МПК в L_I-L_IV - -1,2 SD, в total hip - -0,8 SD, в neck - -1,2 SD, в radius 33% - -1,6 SD.

На фоне нормализации показателей углеводного и фосфорно-кальциевого обмена за 2 года наблюдения выявлено улучшение костного метаболизма (снижение уровня ЩФ до нормальных значений, улучшение минеральной плотности по данным денситометрии).

Таким образом, данный клинический случай показывает, что уже на преддиализных стадиях ХБП восполнение дефицита витамина D не в состоянии компенсировать ВГПТ и повлиять на его прогрессию. В связи с этим целесообразно ввести в рекомендации мониторирование уровня 25(OH)D уже на ранних стадиях ХБП ввиду важности выявления его дефицита как триггера ВГПТ.

При прогрессировании ВГПТ препаратом выбора являются активные метаболиты и аналоги витамина D. При выборе предпочтение желательно отдавать препаратам, обладающим меньшим кальциемическим (при отсутствии выраженной гипокальциемии) и фосфатемическим действием и более выраженным действием ингибирования синтеза ПТГ (без супрессии ПТГ!).

Положительный кальцитриол-классический (коррекция минерально-костных нарушений при ХБП) и доказанный кальцитриол-неклассический потенциал (замедление прогрессирования нефропатии, процессов склероза в интерстиции, благоприятное влияние на уровень ренина) делают парикальцитол перспективным нефропротективным препаратом, особенно у пациентов с СД и минерально-костными нарушениями при ХБП.

Список литературы

ВТОРИЧНЫЙ И ТРЕТИЧНЫЙ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК

Л.В. Егшатян, Н.Г. Мокрышева, Л.Я. Рожинская

Актуальность

ХБП на сегодняшний день рассматривается как общемедицинская, а не только нефрологическая проблема. Заместительная почечная терапия диализом и трансплантация почки считаются взаимно дополняющими методами лечения терминальной стадии ХБП. При ХБП уменьшение количества действующих нефронов вызывает каскад осложнений, включая дефицит витамина D, гиперфосфатемию, изменение функции кальцийчувствительного рецептора ОЩЖ, снижение абсорбции кальция из желудочно-кишечного тракта, увеличение синтеза ПТГ и гипертрофию с гиперплазией клеток ОЩЖ. Гиперплазия включает клеточную трансформацию ОЩЖ с агрессивным ростом и ограничением экспрессии рецепторов к витамину D и кальцийчувствительных рецепторов.

У большинства пациентов при своевременном начале терапии ВГПТ удается контролировать диетическими ограничениями по содержанию фосфора и фармакотерапией (фосфатснижающие препараты, пероральные или парентеральные препараты витамина D, кальцимиметики). Однако, несмотря на достигнутые успехи в консервативном лечении и наличие четко разработанных критериев его назначения и мониторинга, остается когорта пациентов, резистентных к указанной терапии. У этих пациентов, даже после успешной трансплантации почки, не происходит нормализации минерально-костных нарушений и наблюдается персистенция гиперпаратиреоза с развитием третичного гиперпаратиреоза с гиперкальциемией и гипофосфатемией. Как было продемонстрировано в крупном обсервационном ретроспективном исследовании, после успешной трансплантации почки в течение первого года у 18% пациентов (у 108 из 607) был диагностирован повышенный уровень ПТГ, а у 8% (47) - гиперпаратиреоз сочетался с гиперкальциемией. Эффективным методом лечения резистентного к медикаментозной терапии вторичного и третичного гиперпаратиреоза является паратиреоидэктомия.

Клинический случай

В 2009 г. обратился на консультацию пациент М., 1966 года рождения, с ХБП V стадии, находящийся на заместительной почечной терапии (программном гемодиализе).

На момент обращения пациент жаловался на мышечную слабость, боли в костях и суставах, скованность всего тела при движении, кожный зуд.

Из анамнеза известно, что в 1976 г. диагностирована периодическая болезнь, в 1988 г. - амилоидоз почек (по данным биопсии). В 2006 г. была диагностирована V стадия ХБП и начата заместительная почечная терапия программным гемодиализом.

Вышеперечисленные жалобы стали беспокоить с 2008 г., при обследовании диагностированы минеральные и костные нарушения при ХБП, ВГПТ с уровнем иПТГ 634 пг/мл. С этого времени нерегулярно получал активные метаболиты витамина D (альфакальцидол по 4 мкг в неделю).

В 2008 г. была проведена аллотрансплантация трупной почки с острым отторжением.

С 2009 г. наблюдалась тенденция к повышению уровня фосфорно-кальциевого произведения.

При обращении проведены лабораторно-инструментальные исследования.

При УЗИ ОЩЖ выявлены признаки гиперплазии четырех ОЩЖ: правой верхней (объем - 1,08 мм³), правой нижней (объем - 0,04 мм³), левой верхней (объем - 0,3 мм³), левой нижней (диаметр - 0,6 см).

При рентгенограмме кистей - признаки обызвествления стенок сосудов III степени и активной резорбции ногтевых фаланг.

При денситометрии (по Z-критерию): снижение МПК в поясничном отделе позвоночника (L_I-L_IV) до -1,1 SD, в проксимальном отделе бедренной кости (total hip) - до -2,2 SD, в шейке бедренной кости (neck) - до -2,0 SD, в лучевой кости (radius 33%) - до -4,0 SD.

При лабораторном исследовании: кальций общий - 2,53 ммоль/л, фосфор - 2,1 ммоль/л, альбумин - 42 г/л, фосфорно-кальциевое произведение - 5,31 ммоль²/л², иПТГ - 816,1 пг/мл, ЩФ - 496 МЕ/л, остеокальцин - более 300 нг/мл, СТх - 3,1 нг/мл, 25(OH)D - 7,9 нг/мл, ТТГ - 2,1 мЕД/л, гемоглобин - 90-105 г/л (на фоне терапии эритропоэтином).

Поставлен клинический диагноз: «Минерально-костные нарушения при ХБП V стадии в исходе амилоидоза почек (программный гемодиализ с 2006 г., состояние после трансплантации почки и острого отторжения трансплантата от 2008 г.): ВГПТ с гиперплазией четырех ОЩЖ, гиперфосфатемия, дефицит витамина D, сниженная МПК смешанного генеза (ХБП, гиперпаратиреоидная) до -4,0 SD по Z-критерию в лучевой кости, субпериостальная резорбция концевых фаланг кистей, внескелетная кальцификация».

Необходимо отметить, что у пациентов с ХБП 3-5D стадии повышенная ломкость костной ткани обусловлена как снижением минеральной плотности, так и нарушением микроархитектоники кости (в том числе и при нормальной, и при повышенной минеральной плотности). Учитывая эти особенности и патофизиологические различия, использование термина «остеопороз» оправдано только на ранних стадиях ХБП, далее снижение минеральной плотности следует трактовать как минерально-костные нарушения при ХБП со сниженной минеральной плотностью костной ткани.

На основании обследования была рекомендована терапия, направленная на:

Ежемесячно контролировали уровень иПТГ, сывороточного кальция, альбумина и фосфора. За период наблюдения:

В течение 6 мес комплексного лечения отмечалась положительная динамика:

Таким образом, достигнута положительная динамика на фоне комплексной терапии. В целом динамика и уровень снижения лабораторных показателей зависят от формы гиперплазии клеток ОЩЖ (диффузная, диффузно-узловая или узловая). При формировании узловой гиперплазии появляется некая резистентность к медикаментозной терапии. По нашим и литературным данным известно, что препараты витамина D и цинакалцет^ρ снижают активность и подавляют пролиферацию клеток ОЩЖ, уменьшая гиперплазию и объем желез при отсутствии узловой трансформации. По данным литературы, на узловую гиперплазию указывают такие суррогатные критерии, как максимальный размер (более 1 см в диаметре) или объем железы (более 0,5 см³) по данным УЗИ.

Данный клинический случай показывает, что ОЩЖ, которые исходно имели объем менее 1 мм³, подверглись регрессу и при контрольном исследовании не выявлялись, а железа с объемом более 1 мм³, наоборот, увеличилась.

27.05.2010 проведена аллотрансплантация трупной почки. Функция трансплантата была первичной, индукционная иммуносупрессивная терапия включала введение базиликсимаба в дозе 40 мг, базисная - ингибитор кальцинейрина (такролимус в начальной дозе 0,13-0,18 мг/кг в сутки, далее под контролем концентрации препарата в плазме), препарат группы микофенолатов (1,0-1,5 г/сут), преднизолон (30 мг/сут с последующим снижением дозы до поддерживающей - 5-10 мг/сут).

После нормализации фосфорно-кальциевого обмена на фоне консервативной терапии связь с пациентом была потеряна. Повторно обратился уже после трансплантации почки в августе 2010 г. Со слов, цинакалцет^ρ был отменен сразу после трансплантации, из препаратов, влияющих на фосфорно-кальциевый обмен, получал альфакальцидол по 4 мкг в неделю.

При лабораторном исследовании (11.08.2010): креатинин - 69 мкмоль/л (СКФ - 98 мл/мин/1,73 м²), кальций общий - 3,4 ммоль/л, альбумин - 39 г/л, фосфор - 0,98 ммоль/л, иПТГ - 815 пг/мл, ЩФ - 416 МЕ/мл, 25(OH)D - 22,7 нг/мл.

При УЗИ ОЩЖ визуализировалась только правая верхняя ОЩЖ, которая увеличилась в объеме до 2,1 мм³.

Поставлен клинический диагноз: «Минерально-костные нарушения при ХБП Т1 в исходе амилоидоза почек (программный гемодиализ с 2006 по 2010 г., состояние после трансплантации почки и острого отторжения трансплантата от 2008 г., состояние после трансплантаций почки от 27.05.2010 г., функция удовлетворительная): третичный персистирующий гиперпаратиреоз с гиперплазией правой верхней ОЩЖ, гиперкальциемия, недостаточность витамина D, остеопороз смешанного генеза (ХБП, гиперпаратиреоидный, стероидный) с потерей МПК до -3,4 SD по Z-критерию в лучевой кости».

Как было сказано выше, успешная трансплантация почки не всегда приводит к нормализации минерально-костных нарушений. У части реципиентов наблюдаются персистенция гиперпаратиреоза или развитие третичного гиперпаратиреоза с гиперкальциемией и гипофосфатемией, частой причиной которого является формирование узловой гиперплазии ОЩЖ. И, безусловно, учитывая объем правой верхней ОЩЖ, необходимо было проведение паратиреоидэктомии с ее удалением до трансплантации почки. До настоящего времени нет четких рекомендаций по ведению пациентов с третичным гиперпаратиреозом после трансплантации почки, однако, как при любом гиперпаратиреозе, показанием к активной терапевтической тактике является стойкая гиперкальциемия.

Были рекомендованы:

На фоне терапии:

Необходимо отметить, что при сохранной функции трансплантата целевой уровень ПТГ соответствует норме в общей популяции. Главной целью лечения цинакалцетом^ρ является достижение нормализации показателей фосфорно-кальциевого обмена. Снижение концентрации ПТГ коррелирует с концентрацией цинакалцета^ρ.

Однако из-за формирования узловой гиперплазии клеток ОЩЖ и снижения количества и чувствительности кальцийчувствительных рецепторов и рецепторов витамина D ОЩЖ становится резистентной к медикаментозной терапии. При резистентности ОЩЖ паратиреоидэктомия является методом выбора.

11.10.2010 проведена паратиреоидэктомия с удалением правой верхней ОЩЖ.

Для оценки радикальности хирургического вмешательства проводится мониторинг уровня иПТГ во время операции. Данная процедура обычно проводится при лечении ПГПТ, однако, учитывая сходство первичного и третичного гиперпаратиреоза, возможно его использование и при гиперпаратиреозе после трансплантации почки.

После удаления гиперплазированной ОЩЖ (если других гиперплазированных ОЩЖ у пациента нет) уровень иПТГ в крови начинает быстро снижаться.

Если через 10-15 мин после удаления уровень иПТГ снизился в 2 раза или более (по сравнению с максимальным уровнем, зарегистрированным до операции), вероятность наличия у пациента второй гиперфункционирующей ОЩЖ является крайне низкой. Получив данные о быстром снижении уровня иПТГ в крови, хирург может закончить операцию и не проводить ревизию всех ОЩЖ.

Через 15 мин после паратиреоидэктомии было зафиксировано более чем 50% снижение уровня иПТГ, что говорит об адекватной резекции ОЩЖ.

При гистологическом исследовании ОЩЖ - узловая гиперплазия главных клеток.

После паратиреоидэктомии происходит активное восстановление костной ткани с развитием синдрома «голодных костей», при котором наблюдаются повышение уровня ЩФ относительно исходного уровня и выраженная гипокальциемия. Развитие гипокальциемии бывает особенно выраженным у пациентов с тяжелой ренальной гиперпаратиреоидной остеодистрофией.

У пациента послеоперационный период протекал с явлениями выраженной гипокальциемии (клинически и лабораторно), в связи с чем получал большие дозы препаратов кальция карбоната (4 г/сут) и активные метаболиты витамина D (3 мкг/сут) с постепенным уменьшением дозы до полной отмены (в марте 2011 г.) под контролем уровня кальция, иПТГ и ЩФ в крови.

В литературе обсуждается функциональное состояние почечного трансплантата у реципиентов после паратиреоидэктомии. По некоторым данным, наблюдается увеличение уровня сывороточного креатинина, по другим - хирургическое вмешательство не влияет на увеличение уровня креатинина и ухудшение функции.

У данного пациента функция трансплантата была стабильной и удовлетворительной, выраженных сдвигов в уровне креатинина выявлено не было.

При лабораторном исследовании (06.04.2011): креатинин - 71 мкмоль/л, кальций общий - 2,21 ммоль/л, альбумин - 43 г/л, фосфор - 1,1 ммоль/л, ЩФ - 131 МЕ/мл, иПТГ - 34 пг/мл, 25(OH)D - 27,3 нг/мл.

При денситометрии (по Z-критерию) снижение МПК в L_I-L_IV - до -1,0 SD, в Total hip - до -2,2 SD, в neck - до -2,0 SD, в Radius 33% - до -3,2 SD.

Поставлен клинический диагноз: «Минерально-костные нарушения при ХБП Т1 в исходе амилоидоза почек (программный гемодиализ 2006-2010 гг., состояние после трансплантации почки и острого отторжения трансплантата от 2008 г., состояние после трансплантаций почки от 27.05.2010, функция удовлетворительная): состояние после удаления правой верхней ОЩЖ по поводу персистирующего третичного гиперпаратиреоза, недостаточность витамина D, остеопороз смешанного генеза (ХБП, гиперпаратиреоидный, стероидный) с потерей МПК до -3,2 SD по Z-критерию в лучевой кости».

Согласно клиническим рекомендациям по минерально-костным нарушениям при ХБП, при сохранной функции трансплантата желательно начать лечение остеопороза в течение первых 12 мес после трансплантации почки. Терапию осуществляют, как в общей популяции, в зависимости от стадии ХБП.

Следовательно, были начаты коррекция недостаточности витамина D и антиостеопоротическая терапия (таблетированный препарат из группы бисфосфонатов - алендронат). За период наблюдения показатели фосфорно-кальциевого обмена (по показателям крови и суточной мочи), функция трансплантата были в пределах нормы.

При денситометрии в 2012, 2013, 2014 гг. наблюдалась положительная динамика. По данным денситометрии 2014 г., отсутствовало снижение МПК в поясничной области позвоночника, шейке и проксимальном отделе бедренной кости; снижение МПК было только в лучевой кости на уровне начальной остеопении. В связи с этим было принято решение устроить «лекарственные каникулы» с оценкой МПК через 1 год.

Пациент получал только колекальциферол по 10 000 МЕ в неделю. При обращении в июле 2016 г. выявлено повышение уровня иПТГ до 71 пг/мл, недостаточность витамина D (21,4 нг/мл) при нормальных значениях кальция, фосфора крови и мочи, сывороточный креатинин - 98 мкмоль/л.

При денситометрии (по Z-критерию) снижения МПК в L_I-L_IV не выявлено, в Total hip - до -1,8 SD, в neck - до -1,7 SD, в Radius 33% - до -1,6 SD.