ТОКСИКОЛОГИЯ ПУЛЬМОНОТОКСИКАНТОВ

Пульмонотоксичность − это свойство химических веществ вызывать преимущественно структурно-функциональные нарушения в органах дыхательной системы.

Химические соединения, к которым порог чувствительности органов дыхательной системы существенно ниже, чем других органов и тканей, а проявления интоксикации характеризуются, в первую очередь, структурно-функциональными нарушениями органов дыхания, относят к веществам пульмонотоксического действия или пульмонотоксикантам.

Для военной токсикологии важно изучение пульмонотоксикантов, которые могут быть использованы в ходе ведения боевых действий, а также поступать в окружающую среду вследствие разрушения химически опасных объектов обычными видами оружия. Среди таких веществ рассматривают, прежде всего, отравляющие вещества удушающего действия (фосген (COCl₂), дифосген, трифосген, хлор (Cl₂), фосгеноксим и др.). Своё название отравляющие вещества удушающего действия получили из-за формирования у поражённых при тяжёлых отравлениях острой дыхательной недостаточности на фоне выраженного повреждения лёгких. Началом применения отравляющих веществ удушающего действия в период военных действий считают 22 апреля 1915 г., когда хлор был использован немецкими войсками у Ипра против союзных войск.

Картина поражения отравляющими веществами удушающего действия описана в бессмертном произведении Э.М. Ремарка «На западном фронте без перемен», 1929 г.:

«…​ газ, г-а-а-з, г-а-аз, передай дальше. Я рывком достаю коробку противогаза. Глухие хлопки химических снарядов смешиваются с грохотом разрывов. Между разрывами слышно гудение набатного колокола; гонги и металлические трещотки возвещают далеко вокруг: «Газ, газ, газ!». Раз-другой. Я протираю запотевшие от дыхания очки противогаза. Мы лежим вчетвером в тягостном, напряженном ожидании и стараемся дышать как можно реже. В эти первые минуты решается вопрос жизни и смерти: герметична ли маска? Я помню страшные картины в лазарете: отравленные газом, которые еще несколько долгих дней умирают от удушья и рвоты, по кусочкам отхаркивая перегоревшие легкие».

«…​ многих уносит внезапная химическая атака. Они даже не успевают сообразить, что их ожидает. Один из блиндажей полон трупов с посиневшими лицами и черными губами. В одной из воронок новобранцы слишком рано сняли противогазы; они не знали, что у земли газ держится особенно долго; увидав наверху людей без противогазов, они тоже сняли свои маски и успели глотнуть достаточно газа, чтобы сжечь себе легкие. Сейчас их состояние безнадежно, они умирают медленной, мучительной смертью от кровохарканья и приступов удушья».

Существуют различные принципы классификации пульмонотоксикантов. В первую очередь выделяют истинные пульмонотоксиканты, которые поступают в организм ингаляционно и взаимодействуют с компонентами аэрогематического барьера, что приводит к нарушению его функции и структуры (фосген, хлор, перфторизобутилен и др.). Помимо этого существуют химические вещества, обладающие пульмонотоксическим действием. Данные соединения могут поступать в организм как ингаляционно, так и через другие барьеры (перкутанно, алиментарно и др.), при этом поражение компонентов аэрогематического барьера не является ведущим в патогенезе интоксикации (иприты, ряд солей тяжелых металлов, наркотические соединения и др.)

Пульмонотоксиканты классифицируют в зависимости от их химической структуры. Так, выделяют галогены (хлор, фтор и др.), ангидриды кислот (диоксид азота (NO₂), оксиды серы и др.), галогенпроизводные угольной кислоты (фосген, дифосген), галогенпроизводные непредельных углеводородов (перфторизобутилен) и др. (таблица 1).

В зависимости от степени водорастворимости пульмонотоксиканты подразделяют на гидрофильные (хлор, хлороводород (HCl), диоксид азота и др.) и липофильные (фосген, перфторизобутилен, метилизоцианат и др.). Важно отметить, что гидрофильные пульмонтоксиканты оказывают выраженное раздражающее действие на слизистые оболочки глаз и верхних дыхательных путей, в то время как контакт с липофильными пульмонотоксикантами практически бессимптомен.

По длительности скрытого периода интоксикации пульмонотоксиканты могут быть подразделены на вещества быстрого действия, для которых скрытый период практически отсутствует (хлор, диоксид азота) и замедленного действия, для которых скрытый период может длиться от нескольких часов до нескольких суток (фосген, перфторизобутилен).

Классификация пульмонотоксикантов по механизму токсического действия приведена в таблице 2.

Пульмонотоксиканты, обладающие ацилирующим^[1] действием взаимодействуют с –OH-, –NH₂-, –SH-группами макромолекул компонентов аэрогематического барьера, что приводит к активации провоспалительных реакции в тканях лёгких. Сущность алкилирующего^[2] действия токсиканта на субстрат заключается в формировании нарушений структуры нуклеиновых кислот и дальнейшей гибели клеточных компонентов аэрогематического барьера. Пульмонотоксиканты, активирующие реакции свободно-радикального окисления в тканях лёгких оказывают прямое повреждающее действие на компоненты АГБ. В конечном итоге, все вышеописанные механизмы приводят к нарушению целостности АГБ, выходу жидкости из системы легочной микроциркуляции в интерстиций и альвеолярное пространство и манифестации отёка лёгких.

Поступление пульмонотоксикантов в окружающую среду может быть нецеленаправленным и целенаправленным. В первом случае пульмонотоксиканты представляют собой аварийно-опасные химические вещества, которые высвобождаются вследствие аварийных ситуаций на химически опасных объектах и продукты горения различных полимерных материалов в чрезвычайных ситуациях, сопровождающихся пожарами. Целенаправленное поступление пульмонотоксикантов в окружающую среду может происходить при совершении террористических актов, а также при их применении в ходе ведения боевых действий псевдогосударственными образованиями. Помимо этого вещества раздражающего действия, применяемые силовыми структурами в качестве химических средств борьбы с беспорядками^[3], обладают пульмонотоксическим действием.

Поступление пульмонотоксикантов в окружающую среду происходит при пожарах в результате горения синтетических полимерных материалов. Спектр химических соединений, образующихся в результате их горения, не всегда определен, тем не менее, можно выделить следующие группы токсичных веществ: общеядовитого (монооксид углерода, цианистый водород и др.), пульмонотоксического (хлороводород, фтороводород и др.), цитотоксического (полихлорированные дибензо-n-оксины и дибензофураны) и раздражающего (акролеин, формальдегид, ацетальдегид) действия. Выход пульмонотоксикантов в атмосферу пожара при горении зависит от состава материала, подвергшегося термической деструкции, содержания кислорода в очаге и температуры горения. Наиболее токсичные пульмонотоксиканты образуются при термодеструкции полимерных материалов, содержащих в своём составе галогены (поливинилхлорид, полихлорпирен, политетрафторэтилен и др.). Например, при термическом разложении поливинилхлорида при температурах более 180 °С происходит реакция дегидрохлорирования с высвобождением в окружающую среду большого количества хлороводорода, а присутствие кислорода ускоряет процесс его термической деструкции.

Объёмы химического производства в развитых странах мира ежегодно увеличиваются. В настоящее время в промышленном производстве используют химические соединения, обладающие токсичностью близкой к токсичности боевых отравляющих веществ. Например, ежегодное производство дихлорангидрида угольной кислоты (фосгена), как исходного продукта для химического синтеза красителей, пестицидов, поликарбонатов и др. составляет около 5 млн. м³/год. По предварительным оценкам в России насчитывают около 20 тыс. объектов, на которых производят или используют высокотоксичные соединения, причём, около 35 % таких объектов обладают запасами хлора. Аварии, сопровождающиеся выбросом хлора, считают самыми частыми на ХОО, а количество пострадавших в таких чрезвычайных ситуациях составляет около 30 % от всех пострадавших в химических техногенных авариях.

Крупнейшая техногенная катастрофа современности с выбросом пульмонотоксикантов произошла в результате аварии на химическом заводе, принадлежащем американской химическо-промышленной корпорации Union Carbide, в индийском городе Бхопал 3 декабря 1984 г. Вследствие неисправности резервуара для хранения метилизоцианата произошёл выброс 42 тонн данного токсиканта. В этой аварии пострадало около 600 тыс. человек, из них по разным сообщениям 18-30 тыс. человек погибло.

Обобщенные сведения о некоторых аварийных ситуациях с выбросом пульмонотоксикантов на химически опасных объектах представлены в таблице 3.

К одному из вариантов целенаправленного поступления веществ, обладающих пульмонотоксическим действием, в окружающую среду также относят использование правоохранительными органами химических средств борьбы с беспорядками («полицейские газы»^[4]). Несмотря на то, что «полицейские газы» относят к веществам нелетального действия, в определённых условиях (высокие концентрации, длительная экспозиция) они могут обладать выраженным пульмонотоксическим действием.

Пульмонотоксиканты могут поступать в окружающую среду при их использовании с террористическими целями. На примере Сирийской Арабской Республики в период с 2013 по 2017 гг. были неоднократно продемонстрированы террористические сценарии с применением пульмонотоксикантов:

Таким образом, в современном мире существуют реальные угрозы поражения людей пульмонотоксикантами, что определяет актуальность изучения данной проблемы.

Дыхание – это совокупность процессов, обеспечивающих поступление в организм кислорода, использование его для окисления органических веществ и удаления из организма углекислого газа. Поступление в организм кислорода и выведение из него во внешнюю среду углекислого газа обеспечивается органами дыхательной системы. Различают дыхательные пути и собственно орган дыхания – легкие. В функциональном отношении дыхательные пути подразделяют на верхние и нижние. Функция верхних дыхательных путей (проводящая зона) заключается в проведении, увлажнении, согревании и механической очистки вдыхаемого воздуха. Верхние дыхательные пути включают в себя наружный нос, полость носа, носоглотку, ротоглотку, гортань, трахею и бронхиальное дерево, с дихотомическим делением до терминальных бронхиол (до генерации 16 порядка^[5]). Терминальные бронхиолы заканчивают воздухоносный отдел дыхательной системы. Они переходят в дыхательные бронхиолы, которые дают начало альвеолярным ходам, которые заканчиваются скоплениями альвеол – альвеолярными мешочками (генерации 17-23 порядка). Дыхательные бронхиолы, альвеолярные ходы и альвеолярные мешочки образуют ацинус^[6] — структурно-функциональную единицу легкого, в которой происходит газообмен (рисунок 1).

Альвеолы выстланы изнутри однослойным эпителием, состоящим в основном из альвеолоцитов 1 и 2 типов. Альвеолоциты 1 типа – это уплощённые клетки энтодермального происхождения с множеством пузырьков и везикул в цитоплазме, на поверхности которых расположены цитоплазматические выросты (толщина – 0,2-0,4 мкм). Их основная функция – обеспечение газообмена через цитоплазму посредством простой диффузии. Между альвеолоцитами присутствуют плотные запирательные межклеточные контакты, которые обеспечивают непрерывность альвеолярного пласта и его относительную лабильность во время акта дыхания. В альвеоцитах 1 типа происходит синтез ряда биохимически активных субстанций, в том числе и провоспалительных медиаторов (интерлейкин-6, интерлейкин-1β, фактор некроза опухолей-α и др.).

На апикальной поверхности альвеолоцитов 1 типа присутствует селективный водный канал (аквапорин-5 (AQP₅)^[7]), участвующий в трансцеллюлярном перемещении воды из интерстиция в альвеолярное пространство. Этим поддерживается увлажнение поверхности эпителия альвеол и выведение жидкости из организма посредством перспирации. Аквапорин-5 состоит из шести полипептидных цепей, которые пронизывают плазматическую мембрану альвеолоцита, формируют селективную пору для транспорта только молекул воды. Водородные связи, формируемые компонентами аминокислотных остатков канала с молекулами воды, обеспечивают оптимальную структурную ориентацию диполей в пространстве канала. В результате этого молекулы воды выстраиваются в ряд в виде линейной последовательности и перемещаются вдоль поры «по одному». Пропускная способность AQP₅ составляет около 3×10⁹ молекул воды в секунду.

Другой тип водного канала на поверхности альвеолоцита 1 типа, опосредующий трансцеллюлярное перемещение жидкости из альвеолярного пространства в интерстиций – амилорид-чувствительные эпителиальные натриевые каналы (ENaC - epithelial sodium channel). Функция ENaC заключается в перемещении жидкости из альвеолярного пространства через альвеолоцит 1 типа в интерстиций за счёт движущей силы осмотического градиента.

Альвеолоциты 2 типа – однорядные кубические клетки высокой степени дифференцировки, апикальная поверхность которых покрыта микроворсинками, содержащие в цитоплазме характерные осмиофильные пластинчатые тельца (около 150 в одной клетке)^[8]. Эти клетки синтезируют основные компоненты лёгочного сурфактанта.

Сурфактант – это липопротеидный комплекс, покрывающий поверхность альвеолярного эпителия и располагающийся на границе раздела фаз «воздух-жидкость». Лёгочный сурфактант представлен комплексом липогликопротеидов (80-90 % – липиды; 8-10 % – белки, 2-4 % – углеводы). Липиды сурфактанта на 75 % представлены фосфатидилхолинами, из них 60-65 % приходится на насыщенный дипальмитоилфосфатидилхолин (ДПФХ), в состав которого входят два остатка пальмитиновой кислоты, при этом полярная часть ДПФХ находится в «жидкой фазе» (гипофаза), а гидрофобные остатки пальмитиновой кислоты в «воздушной фазе» (апофаза) (рисунок 2). Помимо этого в состав сурфактанта входят фосфолипиды (фосфатидилглицерол, фосфатидилинозитол, фосфатидилэтаноламин и др.), нейтральные липиды (холистерол и др.), белки (SP-A, SP-B и др.) и миелиноподобные структуры (резервный сурфактант). Высвобождение в альвеолярное пространство всех основных компонентов лёгочного сурфактанта из альвеолоцитов 2 типа происходит одновременно по мерокриновому типу секреции. Основная функция сурфактанта, как поверхностно-активного вещества, обеспечивает снижение поверхностного натяжения и предотвращение спадения альвеол.

На поверхности альвеолоцитов находится граница раздела двух фаз: «воздух-жидкость». При этом молекулы жидкости, контактирующие с молекулами воздушной фазы, обладают избыточной потенциальной энергией (сила поверхностного натяжения). Для того, что бы избавиться от этого энергетического дисбаланса, система стремится к уменьшению площади поверхности соприкосновения с воздушной фазой, уменьшая радиус альвеол, что непременно ведёт к процессам ателектазирования в лёгких. Для противодействия этому явлению путём снижения поверхностного натяжения (с 72 до 20-25 мН/м), на границе раздела двух фаз присутствует поверхностно-активное вещество – лёгочный сурфактант. Кроме того, сурфактант выполняет функции врождённого и адаптивного иммунитета, препятствует транссудации жидкости из капилляров в альвеолярное пространство.

Помимо синтеза сурфактанта, альвеолоциты 2 типа стимулируют генерацию и пролиферацию альвеолоцитов 1 типа.

Другие клеточные элементы альвеол представлены щёточными клетками (5 % от общего числа), альвеолярными макрофагами и клетками Клара, которые выполняют защитные функции.

Клеточные компоненты расположены на базальной мембране. В области так называемого «тонкого края», базальная мембрана сливается и становится общей для альвеолоцитов и эндотелиоцитов – здесь происходит газообмен. В области «толстого края» находится практически вся альвеолярная интерстициальная соединительная ткань, где происходит обмен жидкости. Эндотелиоциты выстилают полость лёгочных капилляров, расположенных в толще стенок альвеолы, формируя сплошную фенестрированную выстилку. В эндотелиоцитах легочных капиллярах экспрессируется аквапорин-1 (AQP₁), опосредующий трансцеллюлярное перемещение воды из полости капилляра в интерстиций. Основные функции эндотелиоцитов состоят в осуществлении газообмена, секреции и адсорбции биологически активных веществ.

Интерстиций в лёгких представлен коллагеном, эластином, глюкозаминогликаном и фибронектином (в процентном соотношении 60, 30, 1 и 0,5 % от всей массы интерстиция). В интерстиции присутствуют лимфатические сосуды, через которые происходит отток жидкости в бронхолегочные, нижние и верхние трахеобронхиальные лимфатические узлы, лимфа от которых оттекает в грудной проток, далее в левый венозный узел.

Вышеописанные компоненты формируют барьер между альвеолярным воздухом и полостью лёгочного капилляра – аэрогематический барьер, который представляет собой гистологическую структуру, толщиной около 5-7 мкм, общей площадью около 60-70 м², через которую происходит обмен газами между газовой смесью альвеол и кровью лёгочных капилляров. Схема строения аэрогематического барьера и электронная микрофотография участка паренхимы лёгких, приведены на рисунках 3 и 4.

При изучении механизмов действия пульмонотоксикантов, в качестве наиболее важных аспектов физиологии дыхательной системы, следует рассматривать вопросы, связанные с диффузией газов и транспортом жидкости через аэрогематический барьер.

Обмен газов между альвеолярным воздухом и венозной кровью лёгочных капилляров осуществляется посредством их молекулярной диффузии^[9] через аэрогематический барьер (рисунок 5). Молекулярную диффузию описывают первым законом Фика, согласно которому масса вещества, диффундирующая через поверхность мембраны пропорциональна градиенту концентрации этого вещества по обе стороны мембраны. Удельный поток вещества, переносимого молекулярной диффузией через единицу поверхности в единицу времени описывают формулой 1. Для практического применения целесообразно определять плотность потока диффундируемого вещества (формула 2).

Движущая сила, способствующая перемещению газа через аэрогематический барьер – градиент его концентрации по обе стороны мембраны. Коэффициент молекулярной диффузии зависит от свойств распределяемого газа, свойств среды, через которую он диффундирует, температуры и давления. Таким образом, из формулы 2 видно, что плотность потока распределяемого вещества нарастает при увеличении градиента его концентрации по обе стороны мембраны и коэффициента молекулярной диффузии, а также снижении толщины преодолеваемой мембраны. Перемещение газов из лёгочных капилляров в альвеолярный воздух, а также из крови в ткани и обратно, подчинено тем же закономерностям.

Пример. Рассчитать плотность потока кислорода через аэрогематический барьер, если известно, что коэффициент молекулярной диффузии кислорода (D) в билипидном слое составляет 1,3×10^-11м²/с, толщина АГБ – 5×10^-6м, концентрация кислорода во вдыхаемом воздухе – 8 моль/м³, концентрация кислорода в крови легочных капилляров – 3,2 моль/м³.

С учётом того, что площадь аэрогематического барьера составляет около 70 м², количество кислорода транспортируемого через АГБ за одну минуту при обычной физической нагрузке составляет около 0,05 моль, что соответствует 1,22 л/мин^[10]. В физиологических условиях данный показатель у взрослого мужчины в покое составляет 1,5-3 л/мин.

В физиологических условиях происходит постоянное поступление жидкости из просвета капилляров в интерстиций и альвеолярное пространство для осуществления нормального газообмена, функционирования лёгочных защитных механизмов, регуляции содержания воды в лёгких в ответ на их повреждение. Жидкость, содержащуюся в лёгких, называют внесосудистой водой лёгких (в норме составляет около 3-7 мл/кг). Баланс внесосудистой жидкости лёгких описан законом Старлинга (формула 3).

Градиент гидростатического давления (Р₁-Р₂) обуславливает движение жидкости из капилляра в интерстиций, а градиент онкотического давления (О₁-О₂) противостоит ему, обеспечивая перемещение жидкости в противоположном направлении. В физиологических условиях градиент гидростатического давления превышает градиент онкотического давления, что обуславливает постоянное поступление жидкости в интерстициальное пространство. Жидкость в интерстициальное пространство проникает парацеллюлярно через поры между эндотелиоцитами посредством конвекции и диффузии, а также трансцеллюлярно через AQP₁. Белки попадают в интерстиций посредством везикулярного транспорта через цитоплазму эндотелиоцитов. Парацеллюлярному переходу жидкости в альвеолярное пространство препятствуют плотные запирательные контакты, расположенные между альвеолоцитами. Тем не менее, жидкость проникает в альвеолярное пространство трансцеллюлярно через AQP₅.

Транспорт воды из альвеолярного пространства в интерстиций происходит за счёт движущей силы осмотического градиента, создаваемой Na⁺/K⁺–АТФазой, локализованной в базолатеральной части мембраны альвеолоцитов 1 типа. Энергия гидролиза АТФ обеспечивает перенос данным транспортёром 3 ионов Na⁺ из альвеолоцита в обмен на 2 иона К⁺, переносимого из интерстиция. В результате этого в альвеолоците возникает осмотический градиент, движущая сила которого обеспечивает трансцеллюлярный транспорт ионов Na⁺ и Cl^–, и как следствие этого, пассивный транспорт молекул воды через плазматическую мембрану по ENaC, расположенным в апикальной части плазматической мембраны альвеолоцитов 1 типа. Данный процесс называют клиренсом альвеолярной жидкости. Резорбция этой жидкости из интерстиции происходит за счёт дренажной функции лимфатической системы, которая может при определённых обстоятельствах увеличиваться до 10 раз (рисунок 6).

Таким образом, основные факторы, обеспечивающие движение жидкости в лёгких: разница градиентов гидростатического и онкотического давления в лёгочных капиллярах; проницаемость аэрогематического барьера; проходимость и абсорбционная ёмкость лимфатических сосудов; состояние сурфактанта лёгких, т.е. способность к регулированию степени поверхностного натяжения выстилающей альвеолы плёнки.

Большинство гидрофильных пульмонотоксикантов (за исключением аммиака), взаимодействуют с водой слизистых оболочек глаз и дыхательных путей, диссоциируют до кислот, которые изменяют рН окружающей среды, что приводит к развитию местной воспалительной реакции и активации рецепторов нервных окончаний чувствительных ветвей нервов (n. vagus, n. trigeminus, n. glossopharyngeus), расположенных в месте аппликации. Например, непосредственно после ингаляционного воздействия хлора возникает выраженное ощущение жжения в глазах, слезотечение, кашель, практически всех пострадавших беспокоит одышка, затруднение дыхания, сухой кашель, ощущение дискомфорта в груди, часто наблюдают головокружение и тошноту.

Ингаляционное поступление липофильных пульмонотоксикантов не сопровождается раздражающим действием. Тем не менее, возможно развитие першения в горле и кашля при интоксикации фосгеном и перфторизобутиленом в концентрациях в десятки раз превышающие средние летальные^[13].

В таблице 4 систематизированы данные Национального института охраны труда (NIOSH (National Institute for Occupational Safety and Health) США) о концентрациях пульмонотоксикантов, вызывающих различные формы токсического процесса. Концентрации пульмонотоксикантов, вызывающих раздражение слизистых оболочек глаз в виде конъюнктивита, нарушения носового дыхания в виде отёка слизистых оболочек верхних дыхательных путей, были определены в экспериментах на добровольцах. Указанная в таблице пороговая концентрация – это максимальная концентрация вещества в воздухе, которая не оказывает побочных эффектов на здоровье при повторном ежедневном воздействии. Концентрации пульмонотоксикантов, приводящие к развитию химического легочного отёка (острого), а также значения LC₅₀ для человека рассчитаны в результате обследования пострадавших, подвергшихся воздействию данными веществами и/или экстраполяции экспериментальных данных, полученных на лабораторных животных (таблица 4).

Степень опасности пульмонотоксикантов определяют в зависимости от значения мгновенно-опасной концентрации вещества. Мгновенно-опасная концентрация вещества – это величина, которая показывает, при какой концентрации кратковременное воздействие вредного вещества на человека, не использующего средств защиты органов дыхания, может привести к смерти или к необратимому ухудшению здоровья (сразу или с задержкой по времени). По значению мгновенно-опасной концентраций наиболее токсичные пульмонотоксиканты можно расположить в убывающем ряду: перфторизобутилен (0,3 ppm), фосген (2 ppm), хлор (10 ppm), диоксид азота (20 ppm), хлороводород (50 ppm).

По мере развития патологического процесса при отравлении пульмонотоксикантами (переход из интерстициальной в альвеолярную фазу отёка) формируются основные проявления интоксикации.

Кожные покровы приобретают синюшный цвет, может возникать цианоз видимых слизистых оболочек. Пострадавшие предъявляют жалобы на чувство сдавления в грудной клетке, першение в горле и кашель с выделением жидкой серозной мокроты. Появляется экспираторная одышка. Отмечают увеличение частоты дыхания (до 35 в мин) и несоответствие между частотой дыхательных движений и пульсом^[15]. При перкуссии определяют нарастающие признаки эмфиземы лёгких: притупленно-тимпанический перкуторный звук, ограниченная подвижность лёгочных краёв, уменьшение площади абсолютной тупости сердца, ослабление везикулярного дыхания. При аускультации выслушивают звучные мелкопузырчатые хрипы, количество которых со временем увеличивается, дыхание жёсткое, ослабленное. В дальнейшем появляются средне- и крупнопузырчатые хрипы, иногда дыхание становится клокочущим.

На высоте периода основных проявлений интоксикации кашель становится непрерывным, выделяется большое количество жидкой пенистой мокроты розового цвета, иногда с примесью крови. Пострадавшие принимают специфическую позу, при которой в акте дыхания участвует вся вспомогательная мускулатура. Дыхание клокочущее, звучные хрипы слышны на расстоянии. Границы сердца не определяются, тоны сердца глухие.

В качестве основных причин гибели пострадавших в данном периоде рассматривают центральное угнетение дыхания и кровообращения на фоне развившейся гипоксии и респираторного ацидоза. При патологоанатомическом исследовании отмечают увеличение лёгких в размере, обширные участки кровоизлияний на поверхности лёгких, плевра гладкая и блестящая, границы между долями лёгких сглажены. Из трахеи и на разрезе лёгких отделяется обильное количество пенистого экссудата розового цвета.

Если пострадавшие выживают, то начинается период исхода интоксикации. Уменьшаются цианоз, одышка и количество отделяемой мокроты, сокращается количество и распространенность влажных хрипов. В этом периоде часто присоединяется вторичная инфекция (стафилококковая и/или стрептококковая), сопровождающаяся вторичными гнойными трахеобронхитами и пневмониями, что ухудшает прогноз у таких пострадавших.

Важный аспект оказания помощи пострадавшим, подвергшимся отравлению пульмонотоксикантами, заключается в активном наблюдении и диагностике ранних признаков поражения. Важным значением в диагностике поражения дыхательной системы при интоксикации пульмонотоксикантами обладают лабораторные и инструментальные методы исследования.

Лабораторные методы диагностики включают в себя проведение общего анализа крови и определение газового состава артериальной крови. В общем анализе крови у пострадавших, подвергшихся воздействию пульмонотоксикантов, уже в интерстициальной фазе формирования химического легочного отёка (острого), наблюдают признаки «гемоконцентрации»: увеличение содержания гемоглобина (более 180 г/л у мужчин и более 150 г/л у женщин), эритроцитов (более 5×10¹²/л у мужчин и более 4,7×10¹²/л у женщин) и тромбоцитов (более 320×10⁹/л); нарастание гематокрита (более 48 % у мужчин и более 46 % у женщин). Данные изменения связаны с перераспределением жидкой части плазмы крови из системного кровотока в интерстиций и альвеолярное пространство. Помимо этого отмечают признаки развивающейся воспалительной реакции: увеличение содержания лейкоцитов (более 13×10⁹/л), нарастание нейтрофилов (более 85 %) (таблица 5).

В газовом составе артериальной крови по мере манифестации химического легочного отёка (острого) отмечают признаки нарастающего респираторного ацидоза, сопровождающегося выраженной артериальной гипоксемией. В качестве интегрального показателя артериальной гипоксемии оценивают индекс оксигенации (ИО)^[16]. В норме ИО составляет 390-500. Выделяют три степени нарушения оксигенации: легкая – ИО менее 300, среднетяжёлая – ИО в диапазоне от 100 до 300, тяжёлая – ИО менее 100^[17] (таблица 6).

Инструментальная диагностика поражения пульмонотоксикантами предусматривает, в первую очередь, оценку показателей витальных функций. В медицинских документах пострадавших, подвергшихся отравлению фосгеном и перфторизобутиленом, было выявлено, что по мере манифестации отёка происходит увеличение частоты дыхания (более 30 в мин), нарастает тахикардия (более 80 в мин), сопровождающаяся снижением артериального давления (90 и 50 мм рт.ст. и менее) и температуры тела (менее 36,1 °С). При аускультации определяют жёсткое дыхание, появление сначала мелкокалиберных, затем крупнокалиберных влажных хрипов во всех полях лёгких. В ряде случаев в фазу интерстициального отека при смене положения тела через некоторое время можно выявить изменения аускультативной картины за счет гипостатического перераспределения кровообращения.

При проведении рентгенологического исследования органов грудной полости отмечают размытие и увеличение корней лёгких и центральных сосудов, появление множественных теней преимущественно в верхних лёгочных полях, в дальнейшем двустороннюю диффузную инфильтрацию (рисунок 9).

Важно отметить, что ранняя диагностика поражения лёгких после воздействия пульмонотоксикантов, особенно в скрытый период интоксикации, крайне важна при оказании медицинской помощи пострадавшим.

Фосген (дихлорангидрид угольной кислоты) – соединение, широко используемое в химической промышленности. Общемировое производство фосгена превышает 5 млн. м³/год. Например, в 2015 году в мире было синтезировано около 8,5 млн. м³ фосгена. Основным производителем и потребителем фосгена на сегодняшний день считают Китай (36,6 % от всего произведённого фосгена в мире), Европу (30,67 %) и Северную Америку (19,83 %). Около 75 % всего производимого фосгена используют при синтезе изоцианатов, которые широко применяют в системах реактивного литья под давлением, для синтеза термопластичных смол, высокоэффективных термопластичных эластомеров, эластичных пенополиуретанов, клеев, герметиков и др. Фосген транспортируют в железнодорожных и автомобильных цистернах, контейнерах и баллонах, которые служат временным его хранилищем. Обычно фосген хранят в сжиженном состоянии при температуре окружающей среды под давлением собственных паров 6-18 кгс/см² в наземных цилиндрических горизонтальных резервуарах. Максимальные объемы хранения составляют 52 тонны. Известны чрезвычайные ситуации на промышленных объектах, сопровождавшихся выбросом фосгена в окружающую среду с поражением людей (г. Цицикар, Китай, 2008 г., г. Ле-Пон-де-Кле, Франция, 2012 г., г. Уилмингтон, США, 2014 г. и др.).

Таким образом, сохраняется риск возникновения аварийных ситуаций техногенного характера на химически опасных объектах, использующих фосген, сопровождающихся поступлением его в окружающую среду с формированием не стойкого, смертельного очага химического поражения замедленного действия.

Физико-химические свойства^[18]. В обычных условиях фосген – бесцветный газ (молекулярная масса – 98,9, плотность – 4,2 г/л, температура кипения – 8,3 °С, давление пара – 1216 мм рт.ст. (1,6 атм)^[19]) с запахом гнилых яблок или прелого сена. При комнатной температуре фосген – стабильное соединение, при нагревании более 250 °С разлагается на молекулярный хлор и монооксид углерода, при температуре более 500 °С – полностью разрушается. Фосген отличается высокой летучестью (давление пара – 1,6 атм). Газообразный фосген в 2,5 раза тяжелее воздуха. Хорошо растворяется в органических растворителях и некоторых отравляющих веществах (иприт). Гидролизуется фосген до соляной и угольной кислот (период полураспада составляет 0,026 с). Скорость гидролиза увеличивается в щелочных растворах, на чём основано их применение для проведения дегазации. При высокой влажности воздуха облако фосгена за счёт частичного гидролиза может приобретать беловатый цвет.

Токсичность. Фосген относят к I классу опасности. Максимальная концентрация фосгена в воздухе, которая не оказывает побочных эффектов на здоровье, при повторном ежедневном воздействии составляет – 0,1 ppm (0,405 мг/м³). Мгновенно-опасная концентрация фосгена составляет – 2 ppm (8,1 мг/м³). Концентрация, при которой ощущается запах фосгена во вдыхаемом воздухе, составляет 3 ppm (12,15 мг/м³). Поражение лёгких у пострадавших, подвергшихся воздействию фосгена, наблюдали при его концентрации во вдыхаемом воздухе более 50 ppm (0,2 г/м³). Смертельная токсодоза (LCt₅₀) фосгена при ингаляции человека^[20] составляет около 750 ppm×мин (3,1 г×мин/м³).

Токсикокинетика. Фосген поступает в организм исключительно ингаляционным путём. Будучи липофильным газом, он проникает в глубокие отделы лёгких. Гидролиз фосгена в воде слизистых оболочек приводит к проявлению его слабо раздражающего действия на глаза и верхние дыхательные пути. Продукты гидролиза фосгена (соляная кислота, вода и диоксид углерода) удаляются из дыхательных путей с выдыхаемым воздухом и с ретроградным током слизи, обусловленным ритмичным сокращением ресничек мерцательного эпителия дыхательных путей.

Токсикодинамика. Попадая в альвеолы, фосген взаимодействует с –SH-, –NH₂- и –OH-группами макромолекул АГБ, оказывая на них ацилирующее действие (рисунок 10).

Глубина, на которую может проникнуть фосген, составляет около 6 мкм (толщина АГБ около 5-7 мкм). Таким образом, он может оказывать воздействие на все компоненты аэрогематического барьера (сурфактант, альвеолоциты или эндотелиоциты), тем не менее, первичная мишень фосгена на сегодняшний день окончательно не установлена. Изменение структуры и функции макромолекул компонентов АГБ приводит к образованию АФК, угнетению системы антиоксидантной защиты клеток и генерации провоспалительных медиаторов (интерлейкин-8, эндотелеин-1, NO-синтетаза, фосфолипаза А₂, лейкотриены и др.) и дальнейшей активации провоспалительного каскада, сопровождающегося увеличением выхода жидкости из системного кровотока в интерстиций. Другой механизм пульмонотоксического действия фосгена обусловлен его нейрогенным действием. Фосген гидролизуется в нижних дыхательных путях до соляной кислоты, которая оказывает раздражающее действие на окончания чувствительных волокон n. vagus. Афферентная импульсация с блуждающего нерва активирует симпатические центры в ЦНС, что приводит к увеличению выброса катехоламинов в системный кровоток, увеличению сосудистого сопротивления и нарастанию гидростатического давления, в том числе и в системе легочной микроциркуляции. Нарастание гидростатического давления приводит к ещё большему выходу жидкости в интерстиций. В качестве дополнительного механизма токсического действия фосгена рассматривают прямое и/или опосредованное нарушение целостности плотных контактов между альвеолоцитами, сопровождающееся нарушением интеграции альвеолярной выстилки и нарушением целостности АГБ (рисунок 11).

Все вышеперечисленные патологические каскады в конечном итоге приводят к нарастанию гидростатического давления в легочных сосудах, увеличению проницаемости АГБ, выходу жидкости в интерстиций и альвеолярное пространство и манифестации токсического отёка лёгких (рисунок 12).

Клинические проявления интоксикации. В типичной клинической картине интоксикации фосгеном выделяют четыре основных периода: контакта, скрытый, основных проявлений, отдалённых осложнений (таблица 7).

Фторсодержащие полимеры (фторопласты) нашли широкое применение в электронике, медицинской и химической промышленности за счёт их особых свойств: термостабильность, инертность в химическом и физиологическом отношении, высокая устойчивость в водных и органических растворителях, высокая диэлектрическая постоянная.

Фторсодержащие полимеры сами по себе малотоксичны, однако, при их термическом разложении образуются высокотоксичные соединения. Например, при пиролизе политетрафторэтилена при температуре более 600 °С образуются тетрафторэтилен (C₂F₄), гексафторэтилен (C₃F₆), перфторизобутилен (C₄F₈) и др. Перфторизобутиленом, в первую очередь, обусловлена токсичность продуктов пиролиза политетрафторэтилена для человека.

Непосредственное ингаляционное воздействие «химически чистого» ПФИБ может произойти в результате аварийных ситуаций на объектах по синтезу фторопластов. Наибольшую опасность для населения представляет воздействие продуктов пиролиза политетрафторэтилена, содержащих перфторизобутилен, которые могут образоваться вследствие аварий с возгораниями на объектах фторполимерной индустрии, объектах по переработке и утилизации данной продукции.

Физико-химические свойства. Перфторизобутилен CF₃)₂C=CF₂) – высокотоксичный, бесцветный, гидрофобный газ без запаха (молекулярная масса – 200,03, плотность – 1,592 г/м³, температура кипения – 7 °С, температура плавления – минус 130 °С, давление пара – 1740 мм рт.ст (2,3 атм. Обладает высокой электрофильностью^[21] (индекс электрофильности фтора – 3,86), которая обусловлена сильным электрон-притягивающим эффектом атомов фтора в трифторметильных группах и коньюгированных р-электронах фтора и двойной связью в винильной группе. За счёт высокой электрофильности ПФИБ реагирует практически со всеми известными нуклеофилами^[22]. ПФИБ не адсорбируется активированным углем, поэтому применение фильтрующего противогаза в очаге химического поражения неэффективно.

Токсичность. ПФИБ относят к I классу опасности. Перфторизобутилен – хроноконцентрационный яд, так как его токсичность хорошо вписывается в правило Габера (LCt₅₀ ПФИБ – постоянная величина при экспозиции 0,25-10 мин). Максимальная концентрация ПФИБ в воздухе, которая не оказывает побочных эффектов на здоровье при повторном ежедневном воздействии, составляет 0,01-0,03 ppm (0,08-0,25 мг/м³). Мгновенно-опасная концентрация данного токсиканта в воздухе – 0,3 ppm (2,46 мг/м³). Расчётное значение LC₅₀ для человека при кратковременном воздействии составляет 1-10 ppm (8,2-82 мг/м³).

Токсикокинетика. Перфторизобутилен поступает в организм исключительно ингаляционным путём. Будучи гидрофобным газом, он быстро проникает в глубокие отделы дыхательных путей, вплоть до АГБ. Системно ПФИБ не проникает. Данные о повреждающем действии ПФИБ на ткани вне респираторного отдела дыхательных путей отсутствуют. ПФИБ, разрушается в водной среде (жидкости слизистых оболочек дыхательных путей) с образованием фтороводорода, который превращается в плавиковую кислоту (что приводит к локальным изменениям рН и денатурации макромолекул). В неизменённом виде ПФИБ экскретируется с выдыхаемым воздухом, продукты гидролиза - посредством ретроградного тока слизи, обусловленного ритмичным сокращением ресничек мерцательного эпителия дыхательных путей.

Токсикодинамика. Интенсификацию воспалительной реакции в компонентах АГБ рассматривают в качестве основного патогенетического механизма действия токсиканта, однако, окончательный генез ПФИБ-обусловленного поражения лёгких на сегодняшний день не установлен. ПФИБ оказывает ацилирующее действие, вступая в реакции нуклеофильного присоединения и замещения с макромолекулами компонентов аэрогематического барьера, содержащими –NH₂-, –OH- и –SH-группы (рисунок 13).

Изменение химического состава и пространственной конформации соответствующих макромолекул приводит к запуску каскада событий, приводящих к увеличению проницаемости АГБ, выходу жидкости, белков, макромолекул и лейкоцитов из системного кровотока в интерстиций и альвеолярное пространство и развитию токсического отёка лёгких (рисунок 14).

Одним из ведущих патогенетических механизмов может быть развитие гипервоспалительной реакции. Интоксикация ПФИБ приводит к увеличению содержания провоспалительных медиаторов (фактор некроза опухолей-α, интерлейкин-1β, интерлейкин-8 и др.) в плазме крови уже через 2-4 ч после воздействия. Одним из источников поступления провоспалительных медиаторов в ткани лёгких могут быть продукты взаимодействия ПФИБ и компонентов сурфактанта. Тем не менее, в экспериментальных исследованиях выявлено, что воздействие ПФИБ на дипальмитоилфосфатидилхолин (основной фосфолипид сурфактанта) не приводит к непосредственному образованию провоспалительных медиаторов (лизофосфатидилхолины^[23], арахидоновая кислота и др.). Другими источниками провоспалительных агентов могут быть специфические белки сурфактанта или специализированные тубулиновые миелиноподобные структуры. Окончательно не установлено, какой компонент АГБ (сурфактант, альвеолоциты или эндотелиоциты) служит первичной мишенью токсического действия этого вещества. На сегодняшний день, в качестве первичной точки приложения ПФИБ рассматривают альвеолоциты 1 типа.

Клинические проявления интоксикации. Ингаляционное воздействие ПФИБ в средних летальных концентрациях приводит к нарушению структуры и функции дыхательной системы вплоть до развития химического легочного отёка (острого).

Период контакта с токсикантом бессимптомен. Тем не менее, возможно возникновение раздражения слизистых оболочек глаз и верхних дыхательных путей при воздействии ПФИБ в очень высоких концентрациях (в 10 раз превышающих средние летальные), что связано с воздействием плавиковой кислоты, образующейся вследствие гидролиза ПФИБ в жидкости слизистых оболочек. Скрытый период интоксикации протекает бессимптомно, может длиться от 1 до 48 ч (в зависимости от концентрации токсиканта и экспозиции), чем короче скрытый период, тем более неблагоприятен исход. Тем не менее, во время скрытого периода уже начинает развиваться патологический процесс. Период основных проявлений интоксикации протекает типично для отравления пульмонотоксикантами, обладающими ацилирующим действием (фосгеном). В случае выживания пострадавшего происходит восстановление структуры и функции дыхательной системы. Данные о развитии отдалённых нарушений в постинтоксикационном периоде отсутствуют.

В качестве примера проявления интоксикации ПФИБ можно привести инцидент, который произошёл в американской компании DuPoint в 1976 г.

Пять человек вследствие нарушения техники безопасности на производстве подверглись острому ингаляционному воздействию перфторизобутилена. Период контакта составил менее 1 мин (пострадавшие успели сделать не более 5-10 вдохов в заражённой атмосфере). В момент контакта раздражающего действия вещества пострадавшие не отмечали. После, у всех развился кашель, затруднение дыхания, боль и чувство сдавления за грудиной. Через 6-8 ч симптомы усилились. Через 24 ч у всех пострадавших развилась острая дыхательная недостаточность. Один из отравленных умер. При посмертном исследовании отмечали признаки характерные для отёка лёгких: выраженное кровенаполнение лёгких, увеличение легочного коэффициента, отделение пенистой жидкости при разрезе тканей лёгкого. Остальные отравленные в удовлетворительном состоянии были выписаны через 14 сут. Спустя два года после интоксикации у выживших пострадавших никаких последствий интоксикации не выявлено (John B., 1996).

В настоящее время хлор как отравляющее вещество не рассматривают, однако существуют данные о неоднократном применении хлора террористическими организациями в ходе боевых действий в Сирийской Арабской Республике^[24].

Хлор широко используют в химической промышленности (синтез поливинилхлорида, производство хлорорганических инсектицидов, обеззараживание воды и др.) и его ежегодное производство постоянно растет. Полученный хлор хранят в специальных ёмкостях («танках») или закачивают в стальные баллоны высокого давления. В России около 35 % всех ХОО используют хлор в качестве исходного продукта для синтеза. Из общего числа химических аварий в России около 12 % связаны с утечкой хлора, а количество пострадавших в таких чрезвычайных ситуациях составляет более 30 % от всех пострадавших в химических техногенных авариях.

Бытовые отравления хлором составляют приблизительно четверть среди причин поражения этим токсикантом. Чаще всего подобные отравления возникают при взаимодействии бытовых хлорсодержащих отбеливающих или бактерицидных средств сo щелочью с последующим высвобождением газообразного хлора. По данным Национального центра контроля заболеваний США в 2019 г. тяжелые поражения хлором в быту отмечены в 16 % случаев среди всех отравлений.

Физико-химические свойства. Хлор – газ (молекулярная масса – 70, плотность – 3,21 г/л, температура кипения – минус 34,5 °С, давление пара – 5168 мм рт.ст. (6,8 атм)) жёлто-зелёного цвета с резким удушающим запахом и сладковатым, «металлическим» вкусом. При температуре ниже минус 34 °С конденсируется в жёлто-зелёную жидкость. При увеличении давления более 0,8 МПа, хлор становится жидким уже при комнатной температуре.

Химически хлор очень активен, проявляет свойства сильного окислителя. При растворении в воде диспропорционирует, образуя хлорноватистую (а при нагревании хлорноватую) и соляную кислоты (рисунок 15). При его попадании в окружающую среду возникает зона не стойкого химического заражения. Распространяясь в зараженной атмосфере, затекает в ямы и укрытия. Хорошо адсорбируется активированным углем. Нейтрализуют хлор водным раствором гипосульфита.

Токсичность. Хлор относят ко II классу опасности. Максимальная концентрация хлора в воздухе, которая не оказывает побочных эффектов на здоровье, при повторном ежедневном воздействии составляет – 1 ppm (2,9 мг/м³). Мгновенно-опасная концентрация хлора (вызывает поражение) составляет – 10 ppm (28,6 мг/м³). Концентрация, при которой ощущается запах хлора во вдыхаемом воздухе, составляет 3,5 ppm (10,1 мг/м³). Признаки поражения лёгких у людей, подвергшихся воздействию хлора, появляются при его концентрации во вдыхаемом воздухе более 1200 ppm (3,4 г/м³). Средняя летальная токсодоза при ингаляции (LCt₅₀) хлора для человека составляет 1200-6000 ppm×мин (3,4-17,2 г×мин/м³).

Токсикокинетика. Газообразный хлор, поступает в организм ингаляционным путём. Будучи гидрофильным газом, хлор взаимодействует с жидкостью слизистых оболочек ВДП, что приводит к образованию хлорноватистой и соляной кислот. В системный кровоток ни хлор, ни образовавшиеся кислоты не проникают. Экскреция хлорноватистой и соляной кислоты осуществляется за счёт ретроградного тока слизи, обусловленного ритмичным движением ресничек мерцательного эпителия дыхательных путей.

Токсикодинамика. Образовавшиеся соляная и хлорноватистая кислоты, приводят к изменению pH и денатурации макромолекул АГБ. Хлорноватистая кислота и непосредственно молекула хлора могут проникать в толщу аэрогематического барьера и запускать каскад воспалительных реакций, сопровождающихся высвобождением цитокинов (интерлейкин-1β, интерлейкин-6, интерлейкин-10, интерферон-γ и др.). В дальнейшем, поступившие в зону повреждения нейтрофилы, высвобождают оксид азота, который, взаимодействуя с хлорноватистой кислотой, что приводит к образованию высокоактивного пероксинитрита. Сам по себе хлор, поступивший в толщу АГБ, может выступить в качестве свободного радикала и способен стимулировать образование гипогалоидов и других свободных радикалов. Таким образом, как молекула хлора, так и хлорноватистая кислота непосредственно стимулируют воспалительную реакцию в тканях легких, что приводит к нарушению целостности АГБ и выходу жидкой части плазмы крови в альвеолярное пространство и манифестации отёка (рисунок 16).

При ингаляции хлора в высокой концентрации (более 15000 ppm×мин (42,9 г×мин/м³)) массивное образование кислот приводит к возникновению ожога легких (рисунок 17, 18).

Клинические проявления интоксикации. Проявления интоксикации хлором включают четыре основных периода: контакта, скрытый, непосредственного отёка и осложнений. Основная особенность отравления хлором состоит в выраженном раздражающем действии в момент аппликации. В течение скрытого периода симптоматика раздражения глаз, кожи, верхних дыхательных путей, токсических трахеита и бронхита сохраняются, в то время как патогенетические пути определяют формирование интерстициальной и альвеолярной фазы отёка лёгких. Смерть наступает от острой дыхательной недостаточности.

Считается, что в большинстве случаев нетяжелые отравления хлором проходят бесследно, хотя восстановление функции легких может занять несколько месяцев. Из последствий, наблюдаемых после острых тяжёлых отравлений хлором, наиболее частыми являются бронхиальная астма, бронхоэктазии, легочной фиброз, хроническая обструктивная болезнь легких и др.

Отравления хлороводородом на сегодняшний день актуальны при воздействии на пострадавших продуктов пиролиза хлорсодержащих полимерных материалов на пожарах. Так, например, при нагревании поливинилхлорида более 180 °С образуются хлороводород (рисунок 19), монооксид углерода, бензол, стирол, толуол и др.

Водный раствор хлороводорода широко используют для получения хлоридов, травления металлов, очистки поверхности сосудов, скважин от карбонатов, обработки руд, при производстве каучуков и др. Аварийные ситуации на ХОО, использующих хлороводород, могут приводить к формированию не стойкого очага химического поражения.

Физико-химические свойства. Хлороводород – бесцветный, термически устойчивый газ (молекулярная масса – 36,4, плотность – 1,5 г/л, температура кипения – минус 85,1 °С, давление пара – 30780 мм рт.ст (40,5 атм)) с резким запахом. Хорошо растворяется в воде (до 500 объёмов газа на один объём воды) с образованием соляной кислоты.

Токсичность. Хлороводород относят ко II классу опасности. Максимальная концентрация хлороводорода в воздухе, которая не оказывает побочных эффектов на здоровье, при повторном ежедневном воздействии составляет 5 ppm (7,5 мг/м³). Раздражение слизистой оболочки глаз и верхних дыхательных путей происходит при его концентрации во вдыхаемом воздухе 50-100 ppm (0,74-1,5 г/м³). Минимальная концентрация хлороводорода, приводящая к поражению органов дыхания составляет 50 ppm (0,74 г/м³). Признаки поражения лёгких у человека возникают при вдыхании токсиканта в концентрации более 6000 ppm (8,9 г/м³) (экспозиция 1 мин), LC₅₀ для человека составляет 500-1300 ppm (0,7-1,9 г/м³) (при экспозиции 30 мин).

Токсикокинетика. Хлороводород поступает в организм ингаляционным путём. В случае высоких концентраций токсиканта в окружающей среде возможно местное раздражающее действие на открытые участки кожных покровов. Хлороводород, взаимодействуя с водой слизистых оболочек дыхательных путей, диссоциирует до иона гидроксония (Н₃О⁺) и иона хлора (Cl^-) (рисунок 20). Продукты диссоциации приводят к локальному изменению рН, чем обусловлено выраженное раздражающее действие на слизистые оболочки ВДП. Системно ни хлороводород, ни его продукты диссоциации не проникают, а выделяются из дыхательных путей с ретроградным током слизи.

Токсикодинамика. Образовавшийся в результате диссоциации хлороводорода ион гидроксония приводит к резкому изменению pH и денатурации макромолекул альвеолоцитов с выраженным прижигающим эффектом. Ион хлора обладает отрицательным зарядом, таким образом, он не может самостоятельно проникнуть через АГБ. Вследствие этого повреждающее действие хлороводорода на АГБ, в первую очередь, связано с локальным изменением pH и денатурацией макромолекул альвеолоцитов, что приводит к развитию коагуляционного некроза. В дальнейшем запускается воспалительная реакция, направленная на лизирование пораженных альвеолоцитов. Увеличение содержания провоспалительных агентов и непосредственное повреждение альвеолоцитов приводит к нарушению функции аэрогематического барьера, выходу жидкости и становлению токсического отека легких (рисунок 21).

Клинические проявления интоксикации. Проявления интоксикации хлороводорода схожи с таковыми при отравлении хлором (в эквивалентных токсодозах), основное отличие заключается в менее выраженном раздражающем действии.

Поступление диоксида азота в окружающую среду происходит при работе тепловых электростанций и современных энергетических установок на базе поршневых и газотурбинных двигателей внутреннего сгорания. При этом из антропогенных источников в атмосферу ежегодно поступает более 53 млн. тонн диоксида азота. Для военной токсикологии важно, что оксиды азота входят в состав взрывных и пороховых газов, а также их используют в качестве окислителей в двухкомпонентных ракетных топливах. Таким образом, при стрельбе в замкнутых помещениях, в аварийных ситуациях на объектах с боеприпасами, возможно формирование очагов химического поражения диоксидом азота. Кроме того, диоксид азота высвобождается в окружающую среду при горении азотсодержащих полимерных материалов (полиамиды, полиуретан, нитроцеллюлоза и др.), например, на пожарах.

Физико-химические свойства. Диоксид азота – газ (молекулярная масса – 46,1, плотность – 2,05 г/л, температура кипения – 21,1 °С, давление пара – 720 мм рт.ст (0,9 атм)) бурого цвета. При растворении диоксида азота в воде происходит реакция диспропорционирования с образованием азотной и азотистой кислот (рисунок 22).

Токсичность. Диоксид азота относят к III классу опасности. Максимальная концентрация NO₂ в воздухе, которая не оказывает побочных эффектов на здоровье, при повторном ежедневном воздействии составляет 3 ppm (5,6 мг/м³). Раздражение слизистых оболочек глаз и верхних дыхательных путей происходит при его концентрации во внешней среде 10-20 ppm (19-38 мг/м³). Минимальная концентрация диоксида азота, приводящая к поражению дыхательной системы, составляет 20 ppm (38 мг/м³). Признаки поражения лёгких у человека возникают при вдыхании диоксида азота в концентрации более 100 ppm (188 мг/м³) (при экспозиции 5 мин). LCt₅₀ для человека составляет 10440 ppm×мин (19,6 г×мин/м³).

Токсикокинетика. Диоксид азота поступает в организм ингаляционным путём, взаимодействует с водой слизистых оболочек, что приводит к образованию азотной и азотистой кислот (Рисунок 22). Помимо этого непосредственно сам диоксид азота способен проникать вплоть до АГБ. Системно ни диоксид азота, ни образующиеся кислоты не проникают. Продукты гидролиза диоксида азота экскретируются из дыхательных путей за счёт ретроградного тока слизи.

Токсикодинамика. У диоксида азота на внешней энергетической орбитали присутствует один неспаренный электрон, что обуславливает его свойства, как мощного окислителя, и даёт возможность этому соединению реагировать с биомолекулами, особенно с ненасыщенными жирными кислотами в составе фосфолипидов. Таким образом, токсическое действие диоксида азота обусловлено, во-первых, инициацией перекисного окисления ненасыщенных жирных кислот в липидах; во-вторых, окислением низкомолекулярных внутриклеточных восстанавливающих агентов – восстановленного глутатиона, α-токоферола, аскорбиновой кислоты и др., составляющих основу системы антиоксидантной защиты клеток. Такое действие приводит к увеличению содержания активных форм кислорода в клетке, которые инициируют каскад реакций свободно-радикального окисления в тканях лёгких и тем самым поддерживают уже начавшиеся процессы перекисного окисления липидов. Сочетанное воздействие приведённых факторов приводит к повреждению мембран альвеолоцитов, выходу жидкости в интерстиций и альвеолярное пространство с формирование отёка.

Клинические проявления интоксикации. Особенность отравления диоксидом азота, также как и хлороводородом, заключается в топической неселективности его действия: появление химических ожогов кожи, конъюнктивы глаз и слизистых оболочек верхних дыхательных путей. Такие отравления всегда сопровождаются тяжёлым общим состоянием пострадавших. Увеличивается вероятность присоединения вторичной бактериальной инфекции, чаще и быстрее возникает острая дыхательная недостаточность, что резко ухудшает прогноз заболевания.

Проявления интоксикации диоксидом азота можно проиллюстрировать клиническим примером.

На металлургическом комбинате, в котором используют азотную кислоту для травления титановых плит, произошла авария, в результате которой 126 человек подверглись массовому отравлению. Концентрация диоксида азота была измерена только через 6 ч после аварии и составила 2,9 ppm (5,4 мг/м³). Первыми признаками острой ингаляционной интоксикации у пострадавших были нарушения со стороны дыхательной системы: сухой надсадный кашель, чувство першения и боли в горле, жжения за грудиной, одышка, затруднение дыхания, отхождение мокроты с примесью крови. Пострадавшие предъявляли жалобы на жжение и резь в глазах, слезотечение, отёк век, зуд кожи рук и лица, кислый вкус во рту. При объективном осмотре у пострадавших выявляли гиперемию зева и слизистой носа, отёчность слизистой верхних дыхательных путей. При аускультации выслушивали сухие хрипы. После скрытого периода у 98 пострадавших был поставлен диагноз острого ингаляционного отравления.

В случае выживания таких пострадавших после острой ингаляционной интоксикации диоксидом азота возможно развитие отдалённых нарушений структуры и функции дыхательной системы.

Паракват был впервые синтезирован в 1882 г., однако его гербицидные свойства были обнаружены лишь в 1955 г., после чего он нашёл широкое применение в качестве неселективного гербицида^[25]. Применение параквата в сельском хозяйстве разрешено более чем в 130 странах (Китай, Тайвань, Италия, Япония, Великобритания, США и др.). В России паракват не используют. Применяют паракват в виде крупнодисперсного аэрозоля (диаметр частиц 300-600 мкм). Основная причина отравления людей паракватом – его пероральное поступление с целью суицида (93 % случаев), в 7 % с лучаев – бытовые отравления. Наибольшую частоту отравления данным пестицидом регистрируют в развивающихся странах, так, за период 1999-2009 гг. удельный вес отравлений паракватом среди интоксикаций гербицидами составил в Республике Фиджи – 55 %, Венесуэле – 73 %, в Мексике – 78 %.

Физико-химические свойства. Паракват – кристаллическое вещество белого цвета, без запаха (молекулярная масса – 257,16, плотность – 1,25 г/см³, температура плавления – 175-180 °С, разлагается при температуре более 300 °С с образованием хлороводорода и оксидов азота). Хорошо растворяется в воде (растворимость – 620 г/л) и спиртах. В почве паракват быстро разрушается с образованием малотоксичных продуктов, поэтому даже при интенсивном использовании токсиканта не отмечено его накопления в окружающей среде.

Токсичность. Паракват относят к IV классу опасности. Максимальная концентрация параквата в воздухе, которая не оказывает побочных эффектов на здоровье, при повторном ежедневном воздействии составляет 0,05 мг/м³. Средняя летальная доза токсиканта для крыс при пероральном введении составляет 220-250 мг/кг, при подкожном – 27-32 мг/кг. Средняя смертельная доза для человека составляет приблизительно 3-5 г/чел.

Токсикокинетика. Паракват, находящийся на различных поверхностях при температуре 20 °С испаряется незначительно, однако опасная концентрация частиц в воздухе может быть быстро достигнута при его распылении, особенно в порошкообразном состоянии. Основной путь поступления в организм – пероральный, с заражённой водой и пищей. Ингаляционное поступление параквата маловероятно, что связано с большим размером частиц аэрозоля, которые не могут проникнуть через АГБ. После поступления токсикант всасывается из тонкого кишечника (не более 20 % от поступившего яда). Паракват распределяется по всем тканям организма, накапливается в мышцах, что определяет его длительное нахождение в течение нескольких недель после отравления в плазме крови и моче. Легкие активно накапливают паракват посредством механизма захвата биогенных аминов. Полуэффективное время распределения в плазме крови – 5 ч, период полувыведения из организма – 84 ч. Метаболиты выводятся из организма почками с мочой (80-90 % выводится через 6 ч). Невсосавшийся в желудочно-кишечном тракте токсикант выводится с калом.

Токсикодинамика. В механизме токсического действия параквата ведущую роль играет образование в результате его биотрансформации активных промежуточных продуктов, инициирующих в клетках процессы свободно-радикального окисления. Избыточное образование свободных радикалов способствует активации процесса перекисного окисления фосфолипидов мембран и гибели клеток, формирующих аэрогематический барьер. Наиболее чувствительны к действию параквата и его метаболитов альвеолоциты 1 типа.

Поражение легких при интоксикации паракватом протекает в две фазы. Деструктивная фаза развивается в течение 1-3 сут после воздействия, происходит гибель и десквамация альвеолоцитов 1 и 2 типов, что приводит к нарушению целостности АГБ, выходу жидкости в интерстиций и альвеолярное пространство и развитию отёка.

В пролиферативной фазе (с 3 сут после воздействия), альвеолярные макрофаги и нейтрофилы, активированные паракватом и его метаболитами, усиливают пролиферацию фибробластов, способствуют их фиксации на базальной мембране, что приводит к окклюзии альвеолярных мешочков. В дальнейшем стенки альвеол разрушаются и, в конечном итоге, происходит замещение интерстиция соединительной тканью с развитием легочного фиброза (рисунок 23).

Клинические проявления интоксикации. В момент вдыхания больших концентраций аэрозоля параквата возникает кашель, боль в горле, головная боль, возможно возникновение носовых кровотечений. При попадании параквата на слизистые оболочки глаз и кожные покровы возникает гиперемия, ощущение жжения, боль. Пероральное поступление способствует появлению острой боли в горле, боли в животе, тошноты, рвоты, диареи. Данное раздражающее действие обусловлено щелочными свойствами токсиканта. В первые несколько часов после приема внутрь выявляют изъязвления на губах, в полости рта и желудочно-кишечном тракте.

После скрытого периода, который длится в течение 2-5 сут, возникает период основных проявлений интоксикации (таблица 8).

Первые исследования последствий отравлений пульмонотоксикантами в ходе Первой мировой войны были описаны в отчете медицинского управления армии США в 1919 г. и в исследовании Gilchrist H.L., 1933 г. Было высказано мнение о том, что острое поражение легких токсичными газами может приводить к развитию хронических заболеваний дыхательной системы в отдаленном периоде интоксикации. Представления о развитии стойких легочных изменений вследствие острого отравления пульмонотоксикантами постоянно пополнялись. R. Berghoff в 1926 г. проанализировал отчеты более чем 2000 клинических случаев отравлений солдат химическим оружием в Первой мировой войне и сделал вывод о том, что у половины пострадавших в течение четырех месяцев после отравления, выявляли признаки хронического бронхита и эмфиземы легких. Однако автор не связывал развитие данных патологических изменений с предшествующей деструкцией легочной ткани. Позже было высказано мнение о том, что острое отравление пульмонотоксикантами, обладающими выраженным раздражающим действием (хлор, аммиак, диоксид азота), инициирует необратимое повреждение лёгочной ткани.

Результаты исследований того времени были ограничены отсутствием технической возможности точной и объективной диагностики заболеваний лёгких, трудностями дифференцировки патологических эффектов токсических газов с другими сопутствующими заболеваниями, низкой разрешающей способностью рентгенологических аппаратов и оборудования по оценке функций лёгких.

Основное концептуальное направление в отношении вероятности развития стойких легочных изменений было сформулировано позже – развитие хронических неспецифических заболеваний легких (ХНЗЛ) отмечают у пострадавших только при острой интоксикации пульмонотоксикантами тяжелой степени.

На основании современных представлений о хронических заболеваниях легких можно определить наиболее часто встречаемые их нозологические формы, возникающих в результате острого отравления пульмонотоксикантами (таблица 9).

На сегодняшний день на основании принятой в России МКБ-10 морфологические изменения, лежащие в основе данных нозологических форм, входят в рубрику болезней органов дыхания, вызванных внешними агентами: J68.4. Химические респираторные состояния, вызванные химическими веществами, газами, дымами и парами.

Одним из основных патогенетических механизмов формирования последствий отравления пульмонотоксикантами следует считать их прооксидантное действие, сопровождающееся накоплением свободных радикалов и инициацией реакций перекисного окисления липидов биологических мембран. Общие механизмы развития ХНЗЛ приведены на рисунке 26.

Клиническая картина ХНЗЛ у пострадавших в периоде развития последствий острых отравлений пульмонотоксикантами, зависит от конкретной нозологической формы, однако характеризуется общими чертами. Основными клиническими проявлениями служат прогрессирующая одышка, сопровождающаяся сухим, малопродуктивным кашлем, умеренными болями или дискомфортом в груди, а так же прогрессированием конституциональных нарушений: повышенная утомляемость, слабость, снижение массы тела и, в некоторых случаях, субфебрильной лихорадкой интермиттирующего характера.

Нарушения функции внешнего дыхания у пациентов с ХНЗЛ формируются по обструктивному, рестриктивному или же по смешанному типу. При инструментальной оценке отмечают снижение объёма форсированного выдоха за первую минуту и индекса Тиффно. Регистрируют прирост общей ёмкости легких за счет остаточного объёма лёгких, при этом их жизненная ёмкость уменьшается. О развитии поздних постингаляционных легочных осложнений свидетельствует снижение пиковой скорости выдоха при выполнении пикфлуометрии, характеризующее превалирование обструктивного компонента в расстройстве внешнего дыхания. На развитие выраженного фиброза лёгких у пострадавших указывают признаки легочной гипертензии и «легочного сердца».

Исходя из представлений о механизмах развития ХНЗЛ, существенная роль принадлежит фармакологическим препаратам блокирующим процессы свободно-радикального окисления, инициированные как самими токсикантами, так и каскадом вторичных провоспалительных реакций.

Согласно данных экспериментальных исследований в остром периоде отравления пульмонотоксикантами целесообразно назначение комплекса антиоксидантов и препаратов сурфактанта для снижения риска развития ХНЗЛ. На основании анализа эффективности применения прямых антиоксидантов на экспериментальных моделях отравления различными пульмонотоксикантами целесообразно рассматривать комплексное применение этилметилгидроксипиридина сукцината (мексидола) с акцептором свободных радикалов (ацетилцистеин, димеркаптопропансульфонат натрия (унитиол), мелатонин, тиосульфат натрия). Механизм антиоксидантного действия данных препаратов связаны с ингибированием реакции Фентона и Осипова, повышением экспрессии генов, кодирующих компоненты системы антиоксидантной защиты, прямой инактивацией активных форм кислорода, предотвращением образования пероксонитрита и др.

Применение антиоксидантов совместно с рекомендованной парентеральной терапией может способствовать минимизации деструкции легочной ткани, снижению последующих воспалительных изменений и как следствие этого предотвращает развитие необратимых структурно-функциональных нарушений в легких.