Папилломавирусная инфекция: теоретические и практические аспекты

^♠ - торговое наименование лекарственного средства

^p - лекарственное средство не зарегистрировано в Российской Федерации

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ВПЧ - вирус папилломы человека

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ПВИ - папилломавирусная инфекция

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РНК - рибонуклеиновая кислота

РШМ - рак шейки матки

ACOG (American College of Obstetricians and Gynecologists) - Американский колледж акушеров и гинекологов

ASCO (American Society of Clinical Oncology) - Американское общество клинической онкологии

CIN (Cervical Intraepithelial Neoplasia) - цервикальная интраэпителиальная неоплазия

LSIL (Low-grade Squamous Intraepithelial Lesion) - поражение эпителия низкой степени тяжести

VaIN (Vaginal Intraepithelial Neoplasia) - вагинальная интраэпителиальная неоплазия

VIN (Vulvar Intraepithelial Neoplasia) - вульварная интраэпителиальная неоплазия

Папилломавирусная инфекция (ПВИ) - одна из самых распространенных инфекций в современном мире, передается половым путем и является наиболее частой причиной рака шейки матки [1-3, 5].

Папилломавирусы - древняя группа вирусов. Предполагают, что появление множества типов папилломавирусов началось с появления волос и кожных желез у млекопитающих более 200 млн лет назад [1, 2, 8]. Сегодня видоспецифичные папилломавирусы можно встретить у большинства млекопитающих, птиц и у некоторых рептилий [9].

Вирус папилломы человека (ВПЧ) связан с клинически значимыми заболеваниями кожного покрова и слизистых оболочек, обладая так называемой мукозо- и кутанеотропностью, он также может проявлять двойной тропизм к эпителиальным тканям. У людей полностью секвенированы более 150 типов [10], частично секвенированы и выявлены еще 200 различных генотипов ВПЧ [11].

Вирус не ограничивается традиционной группой риска, и заболевания, ассоциированные с ВПЧ, распространены во всех слоях общества. Большинство из них являются доброкачественными, клинически бессимптомными и контролируются адаптивным иммунитетом хозяина. Однако папилломавирусы инициируют предраковые и раковые заболевания кожи, аногенитальной и оральной областей, являясь причиной смерти более чем в 200 000 случаев во всем мире [3-7].

Продолжительное инфицирование онкогенными типами ВПЧ может стать причиной развития рака шейки матки у женщин и аногенитального рака у представителей обоих полов. Это является проблемой, касающейся не только акушерства и гинекологии, но и других дисциплин.

От 70 до 80% сексуально активного населения инфицируются ВПЧ в течение жизни [11-13]. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ПВИ встречается во всех регионах земного шара. Ежегодно отмечается около 6 млн случаев инфицирования ВПЧ [14]. При инвазивном раке шейки матки в 95-100% случаев выявляется ВПЧ [15-17].

Числовое обозначение вируса связано с порядком его обнаружения.

Около 30 типов ВПЧ распространяются через половой контакт.

Более 60 типов ВПЧ могут поражать шейку матки и аногенитальную область.

Все типы делятся на две группы: ВПЧ низкого онкогенного риска (ВПЧ НР) и ВПЧ высокого онкогенного риска (ВПЧ ВР).

ВПЧ НР не вызывают рак шейки матки, однако они могут быть причиной генитальных бородавок или незначительных изменений эпителия шейки матки.

ВПЧ ВР, напротив, могут вызывать тяжелые поражения и рак шейки матки. Наибольшую озабоченность вызывают 13 типов ВПЧ высокого риска - типы 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 и 68.

Типы 16 и 18 являются наиболее опасными.

ВПЧ 16 типа является более чем в 50% случаев причиной раковых заболеваний шейки матки, на долю 18-го типа приходится еще на 10-15%, тогда как другие онкогенные типы могут быть причиной онкологических заболеваний менее чем в 5% случаев [12-15]. Генитальные бородавки в 90% случаев вызывают 6-й и 11-й типы [18].

В одном из исследований Американского национального онкологического института было выявлено, что у 10% женщин с персистенцией 16-го или 18-го типа ВПЧ в течение 3 лет развивалось предраковое заболевание шейки матки (CIN 3) по сравнению с 4% в группе женщин с любым другим типом ВПЧ, а у 20% - через 10 лет (по сравнению с 7% в вышеуказанной группе).

Рак шейки матки занимает 4-е место в мире среди всех видов злокачественных новообразований у женщин [16]. По данным ВОЗ (WHO position paper), опубликованным в мае 2017 г., за последние 5 лет ежегодно в мире регистрируется от 470 тыс. до 630 тыс. новых случаев онкологических заболеваний, связанных с ПВИ, среди которых 84% приходится на РШМ, и более половины из них закончились летальным исходом [14, 15]. В среднем заболеваемость РШМ колеблется от 1 до 50 случаев на 100 тыс. женщин, большинство из них выявляется среди женщин в возрасте старше 40 лет. При этом частота заболевания РШМ неодинакова в разных странах и составляет от 1 до 10 случаев в развитых странах Америки и Европейского Союза и от 10 до 100 на 100 тыс. женского населения в развивающихся странах Азии, Африки и Южной Америки [15].

По данным Международного агентства по изучению рака, за период 2006-2016 гг. общий прирост заболеваемости РШМ составляет 25,28% на 100 тыс. женского населения, среднегодовой прирост - 2,22%. Отмечено, что увеличивается показатель запущенности заболевания: удельный вес больных РШМ II-IV стадий составил 60-75%.

Пик инфицирования ВПЧ у женщин приходится на молодой возраст, достигая 20% у когорты 16-25 лет. Это подростки и молодые женщины - наиболее сексуально активная часть населения. Риск заражения с возрастом снижается, составляя 5% у женщин 45-55 лет. У мужчин, напротив, пик пораженности ПВИ приходится на чуть более старший возраст, чем среди женщин, остается постоянным или незначительно уменьшается по мере взросления [15]. Раннее начало половой жизни, частая смена полового партнера являются кофакторами инфицирования ВПЧ.

В большинстве работ о распространенности ПВИ в России отмечается высокая частота инфицированности ВПЧ высокого риска в различных группах женского населения. В Российской Федерации признаки ПВИ выявляются у 13-40% женщин общей популяции и у 44,9% пациенток, обследуемых на наличие заболеваний, передаваемых половым путем [16-20].

Ряд исследователей в России отмечают корреляцию между персистенцией определенных типов ВПЧ в генитальном тракте и наличием патологии анальной области [22, 23]. Результаты проведенного статистического исследования в США показали, что частота анального рака имеет тенденцию к росту и увеличивается ежегодно на 2-5%, особенно среди населения с факторами риска, в первую очередь с ВПЧ-ассоциированными поражениями генитальной области (CIN, VIN, VaIN) [21]. По данным ФГБУ «НМИЦ им. В.И. Кулакова» МЗ РФ отмечено, что пациентки с наличием дисплазии шейки матки подвержены риску развития AIN и анального рака [24]. Распространенность анальной ВПЧ-инфекции среди лиц с наличием анальных половых контактов является высокой в возрастных группах от 18 до 50 лет и составляет 50-60%. Интраанальные кондиломы встречались у 56% пациенток с CIN и у 42% без CIN.

Анальная ВПЧ-инфекция может самостоятельно элиминировать, но сексуальное поведение высокого риска может привести к развитию новых случаев инфицирования ВПЧ [25].

Среди здоровых женщин чаще встречается ВПЧ 16-го типа, в 1,5-2 раза реже выявляется ВПЧ 18-го типа. Суммарно на долю этих двух типов приходится 45% общего числа выявляемых типов ВПЧ.

В 70-80% случаев ВПЧ спонтанно регрессирует, в 20% случаев инфекция персистирует и возрастает риск развития таких ВПЧ-ассоциированных заболеваний, как цервикальная, вульвовагинальная, анальная интраэпителиальные неоплазии, рецидивирующий респираторный папилломатоз, рак ротовой полости и гортани, аногенитальные кондилломы.

Папилломавирусы человека включают пять эволюционных групп. ВПЧ именно альфа-групп поражают эпителий шейки матки и чаще всего являются причиной предраковых и раковых заболеваний шейки матки. Вирусы папилломы, входящие в бета-, гамма-, мю-и ню-группы, паразитируют в клетках кожи человека.

Контроль за развитием заболеваний, ассоциированных с ВПЧ, требует активности как врожденного, так и адаптивного иммунитета, но папилломавирус имеет ряд особенностей, позволяющих обходить иммунный барьер организма: нет виремии и цитолиза, репликационный цикл ограничен эпителием, имеется местное иммуносупрессивное воздействие вирусных белков.

ВПЧ представляет собой безоболочечный вирус, содержащий дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК), относящийся к семейству паповавирусов, с циркулярной двухцепочечной ДНК. Размер его составляет примерно 8 тыс. нуклеотидных пар, включает восемь или девять открытых рамок считывания (генов). Многочисленные виды вирусной рибонуклеиновой кислоты (РНК) транскрибируются только из одной цепи и представлены как множественные сращенные транскрипты [10].

ДНК вируса заключена в белковый капсид, образующий вирионы в форме икосаэдра диаметром 50-55 нм. Капсид ВПЧ не имеет липопротеиновой оболочки, и это обеспечивает значительную стабильность вируса и высокую устойчивость к неблагоприятным воздействиям внешней среды. В состав капсида вируса входят структурные белки (L1 - основной белок, L2 - минорный белок), играющие важную роль в процессе инфицирования клеток человека.

Вирус имеет область, содержащую ранние гены (обычно представлена 5-6 белками), область, содержащую два поздних гена, кодирующих капсидные белки, и некодируемую область, содержащую регуляторные элементы.

LCR - длинная некодируемая область, содержащая регуляторные элементы (Е), составляет около 70% генома и контролирует реализацию двух его основных функций: репродукцию вируса и трансформацию пораженных клеток.

На начальных стадиях инфекционного процесса вирус в клетках базального слоя эпителия существует в виде устойчивых эписом (без интеграции генома вируса в геном клетки-хозяина). Зараженная клетка может содержать от 10 до 200 эписом.

К неструктурным белкам ВПЧ относят регуляторные белки (Е1, Е2, Е4) и онкобелки (Е5, Е6, Е7).

Важную роль на этапе инфицирования играют белки Е1 и Е2, которые отвечают за процесс транскрипции, инициируют репликацию вируса и в конечном итоге - заключение в капсид (encapsulation) вирусного генома. Генетически модифицированные вирусы с неактивными генами белков Е1 и Е2 не могут эффективно поддерживать инфицирование клеток базальных слоев эпителия. При делении зараженных клеток базального слоя эпителия геном вируса передается в дочернюю клетку.

Белок Е2 регулирует активность промоторов ранних белков и экспрессию вирусных онкогенов (Е6 и Е7).

Белок E4 взаимодействует с белками цитоскелета, способствует вирусной сборке, активен в продуктивной стадии инфекции. Белок E5 обладает способностью влиять на рецепторы факторов роста. Онкобелки E6 и Е7 активируют опухолевый супрессор (р53) и непосредственно участвуют в злокачественной трансформации кератиноцитов.

Вирусные белки могут нарушать как врожденные пути обнаружения возбудителя, так и распознавание Т-клеток и последующее разрушение инфицированных тканей.

Международное агентство по изучению рака (IARC) выделило 3 группы ВПЧ высокого риска: группа 1 - высокого канцерогенного риска, группа 2A - вероятно канцерогенного риска, группа 2B - возможно канцерогенного риска.

После заражения ВПЧ влияет на пролиферацию клеток, усиливает ее и вызывает разрастание эпителия, что может в дальнейшем привести к появлению новообразований (продуктивная стадия). Время, проходящее от момента первичного инфицирования до стадии клинических проявлений, может варьировать и зависит от вирусной нагрузки - титра инфекционных частиц. Низкий титр, как правило, приводит к формированию латентной инфекции (носительству).

Усиление пролиферации инфицированных вирусом супрабазальных клеток цервикального эпителия сопровождается экспрессией вирусных онкогенов - белков Е6 и Е7. Активность генов, кодирующих эти белки, нарушает нормальное созревание эпителиоцитов: инфицированные клетки не вступают на путь терминальной дифференцировки, а остаются в S-фазе клеточного цикла, сохраняя способность к синтезу ДНК и делению.

Активность белков Е6 и Е7 способствует увеличению исходно небольшого числа инфицированных клеток, которые впоследствии начинают продуцировать новые вирусные частицы. Та же последовательность событий характерна для инфицированных кератиноцитов.

В настоящее время детально изучены механизмы, с помощью которых вирус папилломы нарушает выход эпителиальных клеток из клеточного цикла.

Для ВПЧ характерен бедный ферментный набор в сравнении с герпес-вирусами или вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Вирус не располагает собственными полимеразами, киназами или протеазами, которые могли бы служить мишенями для противовирусных препаратов, используемых при другой вирусной инфекции.

С течением времени вирус преимущественно элиминируется из организма самостоятельно, но у части женщин способен довольно долго персистировать в многослойном плоском эпителии. В 20-30% случаев при персистенции наблюдается прогрессирование ВПЧ-ассоциированных заболеваний [22].

Именно персистенция ВПЧ привлекает особое внимание исследователей. На сегодняшний день доказано, что длительная персистенция ВПЧ в тканях органов нижнего отдела половых путей провоцирует развитие предраковых и раковых процессов. Согласно данным C.M. Wheeler и соавт. (2006), длительная персистенция высокоонкогенных типов более 2 лет является наиболее опасным фактором прогрессии предрака шейки матки [15, 20].

Развитие патологического процесса, ассоциированного с ВПЧ, зависит от состояния иммунной системы человека. Хотя ответ антител на естественное инфицирование ВПЧ невелик, вирус вызывает клеточный иммунный ответ, особенно в ранней активной фазе и при персистирующей инфекции.

Данные ряда исследований свидетельствуют о существенных изменениях цитотоксической активности так называемых NK-клеток (натуральных киллеров) при заболеваниях вирусной этиологии. У женщин, инфицированных высокоонкогенными папилломавирусами, наблюдается прогрессирующее снижение цитотоксического индекса NK-клеток, коррелирующее со степенью изменений цервикального эпителия и максимально выраженное при раке шейки матки.

Еще более показательными являются изменения интерферонового статуса, характеризующиеся снижением способности к продукции α, β и γ-интерферонов.

Следует отметить, что оценка интерферонового статуса может служить не только дополнительным прогностическим критерием прогрессирования патологии шейки матки, но и основанием для назначения вспомогательной иммуноориентированной терапии, в частности с использованием генно-инженерных интерферонов и индукторов интерферонов [17].

Воспалительный ответ на внедрение инфекционного агента стимулирует врожденные и адаптивные эффекторные механизмы, которые помогают элиминации инфекции. Активация Toll-подобных рецепторов (TLR 1-9) с помощью связанных с патогенами молекулярных структур (PAMP) приводит в свою очередь к активации антигенпрезентирующих клеток через факторы транскрипции, особенно ядерный фактор kB (NF-kB - nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells). NF-kB - универсальный фактор транскрипции, контролирующий экспрессию генов иммунного ответа, апоптоза и клеточного цикла, возбуждает продукцию цитокинов и белков, которые стимулируют микробицидную активность разных клеток, особенно фагоцитов. Нарушение регуляции NF-kB вызывает воспаление, аутоиммунные заболевания, а также развитие вирусных инфекций и рака. NF-kB могут координировать сеть иммуносупрессорных генов, чьи продукты позволяют опухолевым клеткам уклоняться от адаптивного иммунитета [35].

Необходимо обратить внимание на пациенток с дисплазиями по данным цитологического исследования и отсутствием HPV в ПЦР. Эта группа женщин всегда должна настораживать специалистов в плане возникновения преинвазивного и инвазивного рака, так как отрицательные результаты определения папилломавируса даже высокочувствительными лабораторными методами не всегда свидетельствуют о его отсутствии в макроорганизме. Причинами указанного феномена могут быть погрешность в заборе материала, возникновение дисплазии, обусловленной редкими серотипами HPV, не идентифицирующимися в используемых тест-системах.

Все большее внимание в последние годы уделяется состоянию иммунной системы при различных формах онкологической патологии, а также разработке методов терапии, основанных на использовании надзорных функций иммунитета. К сожалению, следует признать, что эти исследования в большинстве случаев все еще остаются в экспериментальной стадии. И даже наиболее перспективные из них, например создание противоопухолевых вакцин на основе дендритных клеток, еще ожидают долгий путь внедрения в клиническую практику. Вместе с тем нельзя отрицать важную прогностическую ценность изучения некоторых параметров иммунной системы, имеющих отношение к противоопухолевому иммунитету. Среди них, конечно, в первую очередь следует упомянуть систему интерферонов и цитотоксических клеток. Понимание роли иммунорегуляции в персистенции ВПЧ-инфекции и трансформации клеток эпителия шейки матки до тяжелой дисплазии и рака шейки матки может помочь в разработке иммунотерапии при данных заболеваниях.

Важная роль в формировании иммунного ответа отводится IL18.

IL18 - провоспалительный цитокин, стимулирует продукцию IFNγ, TNFα, IL1, IL2, молекул адгезии и факторов апоптоза, увеличивает пролиферативную активность Т-лимфоцитов, повышает литическую активность НК-клеток. IL18 участвует в формировании клеточного и гуморального, врожденного и приобретенного иммунного ответов. IL18 - один из основных иммунорегуляторных цитокинов, индуцирующий продукцию IFNγ, что обусловливает его важное значение как фактора противоинфекционной и противоопухолевой защиты организма.

Клинико-морфологическая классификация ВПЧ-ассоциированных поражений нижнего отдела половых органов представлена следующим образом [29-30].

Вестибулярный папилломатоз или мелкие папилломовидные образования преддверия влагалища следует рассматривать как собирательное понятие, включающее в большинстве случаев плоскоклеточные микропапилломы (псевдокондиломы), не имеющие признаков ПВИ, и реже мелкие экзофитные кондиломы (см. Приложение).

Папилломавирусная инфекция половых органов - полиморфная многоочаговая патология кожи и слизистых оболочек нижнего отдела половых путей.

Клиническая картина заболеваний, ассоциированных с ней, зависит от типа вируса и состояния иммунной системы человека.

Согласно Международной классификации болезней 10-го пересмотра, ряд заболеваний и патологических состояний можно отнести к заболеваниям, ассоциированным с ПВИ:

A63. Другие болезни, передающиеся преимущественно половым путем, не классифицированные в других рубриках: A63.0. Аногенитальные (венерические) бородавки

B97. Вирусные агенты как возбудители болезней, классифицированных в других рубриках: B97.7. Папилломавирусы как причина болезней, классифицированных в других рубриках

C51. Злокачественное новообразование вульвы

C52. Злокачественное новообразование влагалища

C53. Злокачественное новообразование шейки матки

D06. Карцинома in situ шейки матки: D06.0. Внутренней части, D06.1. Наружной части, D06.7. Других частей шейки матки, D06.9. Шейки матки неуточненной части

N87. Дисплазия шейки матки: N87.0. Слабовыраженная дисплазия шейки матки, N87.1. Умеренная дисплазия шейки матки, N87.2. Резко выраженная дисплазия шейки матки, N87.9. Дисплазия шейки матки неуточненная

N89. Другие невоспалительные болезни влагалища: N89.0. Слабовыраженная дисплазия влагалища, N89.1. Умеренная дисплазия влагалища, N89.2. Резко выраженная дисплазия влагалища, не классифицированная в других рубриках, N89.3. Дисплазия влагалища неуточненная

N90. Другие невоспалительные болезни вульвы и промежности: N90.0. Слабовыраженная дисплазия вульвы, N90.1. Умеренная дисплазия вульвы, N90.2. Резко выраженная дисплазия вульвы, не классифицированная в других рубриках, N90.3. Дисплазия вульвы неуточненная.

Течение ПВИ может быть транзиторным, латентным или персистирующим [9].

В 70-80% наблюдений течение ПВИ может быть транзиторным, и в этом случае наблюдается спонтанная элиминация вируса. Такой благоприятный исход возможен у молодых женщин с нормальным состоянием иммунной системы [12].

Латентные формы папилломавирусной инфекции (бессимптомное вирусоносительство) выявляют при обследовании здоровых женщин или пациенток, обратившихся по поводу другого заболевания. Латентное течение характеризуется отсутствием клинических и морфологических изменений при обнаружении ДНК вируса. В этой ситуации требуются наблюдение и постоянный контроль за состоянием эпителия шейки матки, влагалища и вульвы [13].

Персистенция высокоонкогенных типов ВПЧ, в первую очередь 16 и 18, может приводить к предраковым и ряду онкологических заболеваний:

Основными клиническими проявлениями ПВИ являются генитальные, анальные и оральные бородавки, а также CIN, VIN, влагалищная интраэпителиальная неоплазия (VaIN), анальная интраэпителиальная неоплазия, плоскоклеточный рак, цервикальные аденокарциномы, кроме того, орофарингеальные раковые образования [32, 34].

ВПЧ 6-го и 11-го типов, являясь причиной аногенитальных бородавок, вызывают также рецидивирующий респираторный папилломатоз - редкое состояние, при котором папилломы растут в дыхательных путях.

Бородавки (condyloma acuminata) могут быть плоскими, папулезными или остроконечными, появляются на слизистой оболочке или эпителии. Поражения могут составлять от нескольких миллиметров до 1-2 сантиметров в диаметре, возможны множественные сливные формы. Заболевание часто протекает бессимптомно, но иногда может сопровождаться зудом или дискомфортом в области поражения (рис. Приложение).

Интраэпителиальная неоплазия, и/или преинвазивная карцинома (CIN, влагалищная интраэпителиальная неоплазия, VIN, анальная интраэпителиальная неоплазия, carcinoma in situ) не имеет никаких характерных симптомов. Эти поражения часто протекают бессимптомно, но иногда могут проявляться кровянистыми выделениями из половых путей. Рак шейки матки также может быть бессимптомным или проявляется кровотечением, болью, дискомфортом в области наружных половых органов и/или влагалища, перианальной области.

Субклинические формы обычно бессимптомны, в редких случаях наблюдают зуд, жжение, бели.

Плоская кондилома является одним из проявлений ПВИ, указывает на хроническую инфекцию и наличие вируса в течение длительного времени. Особенностью плоской кондиломы является то, что вирус размножается в глубоких слоях эпителия.

Плоскую кондилому довольно трудно идентифицировать. В отличие от остроконечных кондилом пораженные участки не возвышаются над поверхностью эпителия, не имеют характерного цвета и часто небольшие по размеру. Плоская кондилома может сопровождаться симптомами в виде зуда, жжения, гиперемии. Это обусловлено глубоким поражением эпителия и представляет опасность из-за позднего обнаружения и несвоевременного лечения.

Плоские кондиломы шейки матки могут прогрессировать до тяжелых поражений и рака шейки матки.

При простом визуальном обследовании такую кондилому выяснить крайне сложно, поэтому используют дополнительные методы - расширенную кольпоскопию. На уксусной пробе пораженный участок может иметь ацетобелость разной степени выраженности - от тонкого АБЭ до плотного с грубой мозаикой и пунктацией. Для подтверждения этиологии необходимо провести биопсию кондилом.

Малые формы характеризуются небольшой выраженностью цитопатического действия ВПЧ (наличием единичных койлоцитов) на фоне различных изменений многослойного плоского и метапластического эпителия, включая гипер- и паракератоз, гиперплазию базального слоя, акантоз, цервицит. Предполагают, что малые формы ПВИ - одна из стадий развития или регресса плоской кондиломы [10, 11].

В результате комплексного применения диагностических методов - цитологического исследования, ВПЧ-типирования, кольпоскопии - эффективность диагностики ПВИ может быть достаточно высокой.

Клинико-визуальный метод является первичным методом диагностики заболеваний, ассоциированных с ПВИ. С помощью визуального осмотра определяют локализацию очагов поражения и клинические проявления.

Визуальная оценка проводится без применения кольпоскопа, возможно применение одной из проб: с применением 3% раствора уксусной кислоты или раствора Люголя.

Диагностика построена на том, что патологический эпителий после обработки уксусной кислотой проявляется белой зоной с четкими границами (ацето-белый участок), хорошо определяемой невооруженным глазом, - положительный визуальный тест.

В рамках визуального теста возможно проведение пробы с раствором Люголя, но учитывая, что диагностические характеристики данной пробы хуже, предпочтение отдается именно уксусной пробе.

Основное преимущество данного метода - простота в проведении и быстрое получение результатов. Может быть применен при отсутствии дополнительных методов исследования.

Однако метод имеет низкую специфичность и прямую зависимость от индивидуальных качеств медицинского персонала.

Кроме визуального осмотра, существует широкий спектр методов диагностики ВПЧ-ассоциированных заболеваний:

Цитологическое исследование - основной метод выявления диспластических процессов и РШМ. Включает определенные правила забора материала, фиксации, окраски, оценки и формулировки заключения; требует лабораторного обеспечения и высокого уровня подготовки персонала - специалистов-цитологов.

Метод дает возможность оценить состояние эпителия, выявить воспалительный процесс, определить реакцию клеток на различные повреждающие факторы.

Метод оценивает определенные цитоморфологические критерии, на основании которых делается заключение о наличии или отсутствии, а также степени тяжести поражения эпителия.

Основной цитологический признак ПВИ - наличие в мазке клеток с койлоцитозом и дискератозом. Обнаружение в мазке клеток с дискариозом предполагает наличие CIN. Койлоциты образуются в тканях в результате цитоплазматического эффекта ВПЧ и представляют собой клетки многослойного плоского эпителия промежуточного типа с увеличенными ядрами и обширной околоядерной зоной просветления за счет дегенеративных изменений и некроза разрушенных цитоплазматических органелл.

В настоящее время насчитывается до 80 признаков атипичной клетки, но при этом только около 10 из них могут считаться постоянными.

Достоинствами цитологического метода являются простота, безопасность получения материала, возможность исследования патологического очага в динамике, возможность диагностики злокачественного процесса в начальной стадии, оценка состояния клеток в различном жизненном состоянии, экономичность.

Недостатком цитологического метода исследования является невозможность установления признаков инфильтративного роста в связи с отсутствием в цитологическом материале тканевого субстрата.

Цитологический скрининг считается умеренно чувствительным (60%) и высокоспецифичным. Ложноположительный результат может варьировать от 10 до 15%.

Улучшить чувствительность метода возможно, применив жидкостную цитологию (LBC), так как улучшается качество образцов по сравнению с традиционным цитологическим исследованием (РАР-тест).

Заключение по результату цитологического исследования дается на основании разработанной в 1989 г. Терминологической системы Бетесда (табл. 1).

Согласно Терминологической системе Бетесда, начальным компонентом интерпретации цервикальных мазков является оценка адекватности образца, так как его качество влияет на чувствительность цитологического метода. Терминологическая система Бетесда (2001) предполагает две категории образцов: «удовлетворительный» и «неудовлетворительный».

Молекулярно-генетические методы определения ВПЧ

Генотипирование вируса с определением вирусной нагрузки. Для идентификации и типирования ВПЧ целесообразно использовать ПЦР с типо- и видоспецифическими праймерами для количественной оценки риска малигнизации - тест Digene Capture, ПЦР-real-time. Данные методы позволяют определить критическую концентрацию вируса (вирусную нагрузку), которая напрямую связана с риском озлокачествления процесса. При показателях уровня ДНК ВПЧ выше 5000 геномов вероятность развития рака шейки матки высока. Методы позволяют обнаружить всю группу онкогенных типов ВПЧ.

Рекомендации ВОЗ по применению ВПЧ-теста:

К преимуществам ВПЧ-теста относятся:

ВПЧ-тестирование позволяет прогнозировать дальнейшее развитие персистирующей ПВИ.

В 2015 г. Американским обществом по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) ВПЧ-тест был одобрен как первичный этап программы по скринингу РШМ всем женщинам с 25-летнего возраста.

Отмечено, что совместное ВПЧ-тестирование и цитологическое исследование повышает чувствительность диагностики РШМ до 93,6% (Anttila A., Kotaniemi-Talonen L., Leinonen M. et al., 2010), а сочетание жидкостной цитологии с ВПЧ-тестом повышает чувствительность с 53,3% до 96,7% (Castle P.E., Stoler M.H., Wright T.C. et al., 2011).

В январе 2015 г. SGO ASCCP рекомендовали первичный ВПЧ-скрининг в качестве эффективной альтернативы существующим скрининговым подходам.

Иммуноморфологические методы исследования - современные методы, позволяющие определить тяжесть патологического процесса путем диагностики экспрессии определенных маркеров (мРНК-генов, регулирующих пролиферацию и клеточный цикл (КI67(MKI 67), р16 (CDKN2A) и др.)).

В генезе опухолевого процесса большую роль играют онкобелки ВПЧ - Е6 и Е7, которые разрушают сигнал, предупреждающий генетические повреждения, инактивируют клеточный надзор, тем самым блокируя элиминацию клеток с начальными генетическими повреждениями, связанными с развитием неоплазии.

Активность онкобелка Е7 приводит к накоплению в делящихся клетках белка-маркера p16INK4a. При нормальной пролиферации и созревании эпителия p16INK4a экспрессируется на очень низком уровне и не выявляется иммунохимическими методами.

Вторым маркером, отражающим высокую про-лиферативную активность клеток, является антиген Ki-67, который экспрессируется в ядрах клеток, находящихся в различных фазах митотического цикла.

Выявление данных белков-маркеров в образцах жидкостной цитологии и/или в тканевых образцах шейки матки выявление патологических очагов интраэпителиальной неоплазии и/или в тканевых образцах патологически измененной ткани позволяет избежать избыточной инвазивной диагностики и излишне агрессивного лечения пациенток с ВПЧ-ассоциированными поражениями гениталий (рис. 3, 5, 6. Приложение).

Расширенная кольпоскопия - диагностический метод, позволяющий осмотреть под увеличением и ярким освещением, благодаря кольпоскопу, шейку матки, стенки влагалища и вульву. Дополнительно применяются пробы с 3 или 5% уксусной кислотой и проба Шиллера.

Под воздействием уксусной пробы клетки неороговевающего плоского эпителия временно теряют влагу. В этом случае появляется возможность выявить патологические зоны, покрытые клетками с высоким соотношением объема ядра к цитоплазме, что имеет место при HSIL (но не только при них), поскольку крупные ядра иначе преломляют свет.

Таким образом, чем тяжелее патологические изменения в эпителии, тем сильнее бледность этого участка. Этот феномен обозначают как ацетобелый эпителий (Подзолкова Н.М., Роговская С.И., Фадеев И.Е., Ардус Ф.С. Папилломавирусная инфекция: что нового? №05. 2011. http://con-med.ru/magazines/gynecology/gynecology-05-2011/).

Кроме ацетобелого эпителия, возможными кольпоскопическими признаками папилломавирусной инфекции являются мозаика, пунктация, йодпозитивный рисунок. Следует отметить, что специфических кольпоскопических признаков ПВИ не существует. Вышеперечисленные изменения эпителия являются косвенными признаками.

МЕЖДУНАРОДНАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ КОЛЬПОСКОПИЧЕСКИХ ТЕРМИНОВ

На сегодняшний день применяется Международная классификация кольпоскопических терминов, одобренная на 14-м Всемирном конгрессе IFCPC (Рио-де-Жанейро, 2011).

Общая оценка

Нормальные кольпоскопические картины

Ненормальные кольпоскопические картины

Подозрение на инвазию

Другие варианты кольпоскопической картины

Классификация определяет изменения эпителия шейки матки в соотвествии с современными знаниями.

Морфологический метод применяется у пациенток с патологическими результатами цитологического исследования. Метод заключается во взятии тканевых образцов с пораженных участков шейки матки, вульвы, влагалища. Биопсия шейки матки - прижизненное взятие небольшого объема ткани влагалищной части шейки матки для микроскопического исследования с целью морфологической верификации предполагаемого клинического диагноза. Проведение данной манипуляции возможно под контролем кольпоскопа. Кольпоскопически направленная биопсия повышает точность диагностики CIN на 25% [15, 59].

Биопсия шейки матки - прижизненное взятие небольшого объема ткани влагалищной части шейки матки для микроскопического исследования с целью морфологической верификации предполагаемого клинического диагноза.

Показаниями к биопсии служат патологические результаты цитологического исследования (LSIL, HSIL); выраженные кольпоскопические признаки (независимо от данных ВПЧ-типирования); слабовыраженные кольпоскопические признаки в сочетании с высокоонкогенными типами ВПЧ.

Ревизия (выскабливание) цервикального канала рекомендуется в следующих случаях:

Морфологическое исследование имеет большое значение для определения рациональной тактики ведения пациентки и прогноза заболевания [8]. После аномального цитологического теста и ВПЧ-типирования прицельная биопсия является основным средством идентификации CIN.

Это дает возможность применить лечебные мероприятия в целях предотвращения развития рака шейки матки и определить соответствующее последующее наблюдение.

На сегодняшний день используется несколько морфологических классификаций заболеваний шейки матки (табл. 2).

Успех цитологического скрининга рака шейки матки зависит от его организации. Единых рекомендаций по скринингу на сегодняшний день нет. До настоящего времени не решен вопрос о стартовом возрасте женщин, подлежащих скринингу, и периодичности его проведения. Интервал между скринингом колеблется от 1 года до 5 лет, возраст женщин в группах, рекомендуемых для скрининга РШМ, начинается с 20-21 года и продолжается до 65 лет.

Ведущие мировые организации по профилактике и борьбе с раком шейки матки рекомендуют использовать тестирование на ДНК ВПЧ, цитологию и расширенную кольпоскопию для скрининга РШМ.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

Клинические проявления ПВИ дифференцируют от других кожных заболеваний: широких кондилом при сифилисе, плоскоклеточных кондилом, псориаза, контагиозного моллюска и др., небольшие кондиломы у входа во влагалище - от разрастаний гимена, воспалительных и дистрофических изменений вульвы.

При возникшей необходимости может быть показана консультация смежных специалистов: дерматовенеролога, онкогинеколога, иммунолога.

РОЛЬ ТЕСТИРОВАНИЯ ВИРУСА ПАПИЛЛОМЫ ЧЕЛОВЕКА У ВИЧ-ПОЗИТИВНЫХ ЖЕНЩИН

Особенности диагностики ВПЧ имеются у ВИЧ-позитивных женщин. Накопленные данные свидетельствуют о том, что ВПЧ является кофактором в инфицировании ВИЧ как среди мужчин, так и женщин. Данные систематического обзора и анализа 2012 и 2013 гг. показали, что общий риск инфицирования ВИЧ удваивается у женщин с ВПЧ высокого риска [27, 35].

Для ВИЧ-серопозитивных женщин ВПЧ-тест в целях обнаружения высокоонкогенных типов не рекомендован.

ВИЧ-серопозитивных женщин следует направлять на кольпоскопию, если результаты РАР-теста интерпретируются как атипические клетки плоского эпителия неопределенной значимости (ASCUS), признаки атипии плоского эпителия, не исключающие поражения эпителия высокой степени тяжести или атипичные железистые клетки, поражения эпителия низкой степени тяжести (Low-grade Squamous Intraepithelial Lesion - LSIL) или внутриэпителиальные поражения высокого риска (HSIL).

ВПЧ-тестирование может быть использовано у ВИЧ-серонегативных женщин с цитологическим диагнозом атипических клеток плоского эпителия неопределенной значимости [36].

Существует целый ряд факторов риска, которые существенно увеличивают опасность инфицирования ВПЧ:

Роль факторов риска немаловажна в развитии такого ВПЧ-ассоциированного заболевания, как рак шейки матки. В ряде исследований подтверждено, что курение, являясь кофактором ПВИ, влияет на заболеваемость и распространенность ВПЧ-инфекции и связанных с ней CIN (цервикальной интраэпителиальной неоплазии) и carcinoma in situ. Курение оказывает как прямой канцерогенный эффект, так и опосредованно влияет на системный и местный иммунитет, имеет связь с неблагоприятными психосоциальными факторами, выполняя эпидемиологическую роль в канцерогенезе цервикального рака [18].

Наличие в анамнезе инфекций, передаваемых половым путем, является еще одним кофактором ВПЧ. Такие заболевания, как трихомониаз, хламидиоз и связанное с ними хроническое воспаление шейки матки, по данным ряда авторов, признаются факторами риска CIN различной степени тяжести [19, 20]. Следует отметить, что сочетание ПВИ с другими заболеваниями, передаваемыми половым путем, оказывает существенное влияние на клинические проявления, особенности течения, прогноз и устойчивость к проводимой терапии.

Поскольку наличие в анамнезе инфекций, передаваемых половым путем, является одним из кофакторов ПВИ, важной профилактической мерой является выявление сопутствующих генитальных инфекций и дисбиоза влагалища.

Самой простой, но действенной мерой их профилактики является последовательное и правильное использование мужских латексных презервативов. Именно с этим связано снижение на 72% риска заражения ВПЧ, в том числе и высокоонкогенными типами, передаваемыми половым путем, среди женщин. Исследования подтверждают, что использование презервативов может снизить риск заболевания, связанного с ВПЧ, включая бородавки, рак шейки матки и CIN у женщин [38-40].

Основной профилактической мерой инфицирования ВПЧ и развития заболеваний, ассоциированных с ним, в том числе рака шейки матки, является вакцинация - активная первичная профилактика ПВИ.

ВОЗ рекомендует включить плановую вакцинацию против ПВИ в национальные программы иммунизации - уровень доказательности IА [2, 13]. По данным ВОЗ на март 2017 г., вакцинация против ВПЧ была включена в национальные программы иммунизации для девочек в 74 странах мира и в 11 странах и для девочек, и для мальчиков [14].

В России сертифицированы и применяются 2 вакцины - двухвалентная и четырехвалентная (табл. 4).

По данным позиционной статьи ВОЗ, при 3-дозовой схеме введения имеющиеся вакцины против ВПЧ обеспечивают некоторую перекрестную защиту. А именно: обе вакцины индуцируют формирование нейтрализующих антител (серопозитивность >50%) в отношении ВПЧ 31, 33, 45 и 52-го типов. Однако клиническое значение и продолжительность такой перекрестной защиты не установлены и не учитываются в показаниях к вакцинации [15].

Безопасность и приемлемость вакцин обусловлена отсутствием вирусного генома в вакцинах (рекомбинантные). Наиболее частые побочные эффекты - местные реакции (боль и отечность в области инъекции, гиперемия и др.).

Перед утверждением вакцины подвергаются строгим клиническим исследованиям, тщательно анализируются все данные, связанные с безопасностью и эффективностью вакцины. Несколько десятков тысяч женщин разного возраста, получивших вакцину против ВПЧ, были обследованы и длительно наблюдались в рамках контролируемых исследований. Серьезных осложнений, связанных с вакцинацией, на сегодняшний день не зарегистрировано.

Существует две схемы вакцинации.

23 мая 2014 г. ВОЗ на основании данных иммуно-бриджинга было принято и опубликовано решение о 2-дозовой схеме вакцинации против ВПЧ девочек 9-14 лет. Аналогичное решение было принято и Минздравом России.

Двухдозовая схема вакцинации с интервалом между дозами не менее 6 мес рекомендована для девочек младше 15 лет (а также для девочек 15 лет и старше на время введения 2-й дозы). Если по каким-то причинам интервал между 1 и 2 дозой составляет менее 5 мес, то 3-я доза вакцины должна быть введена как минимум через 6 мес после 1-й дозы.

Двухдозовый режим вакцинации рекомендован для обеих вакцин против ВПЧ: 2-валентной и 4-валентной.

Трехдозовая схема вакцинации (0,1-2, 6 мес) рекомендована для девочек старше 15 лет, а также для иммунокомпрометированных пациентов, включая ВИЧ-инфицированных.

ВПЧ-вакцинация широко применяется во многих странах мира. Ее первые результаты были оценены в Австралии, Новой Зеландии, США, Швеции, Германии, Бельгии. Было отмечено практически 60% снижение частоты аногенитальных кондилом в популяции. Австралия была первой страной, в которой плановая вакцинация против ВПЧ 6/11/16/18-го типов четырехвалентной вакциной (Гардасилом^♠) была включена в 2007 г. в национальную программу иммунизации, финансируемую государством. В результате в 2009-2010 гг. были получены данные о снижении частоты генитальных кондилом, а в 2011-2012 гг. - о снижении частоты предраковых поражений генитального тракта. Итоги первых трех лет действия вакцинации против ВПЧ в популяции девушек до 18 лет продемонстрировали снижение частоты цервикальной интраэпителиальной неоплазии II-III степени на 38% [4]. В 2013 г. была начата вакцинация против ВПЧ мальчиков, к 2022 г. ожидается снижение предраковых поражений в мужской популяции и заболеваемости РШМ в женской.

Учитывая высокую распространенность ВПЧ-ассоциированных заболеваний у представителей обоих полов, ведущие мировые медицинские организации, такие как консультативный комитет по практике иммунизации (Advisory Committee on Immunization Practices - ACIP); австралийская техническая консультативная группа по иммунизации (Australian Technical Advisory Group on Immunisation - ATAGI), поддерживают гендерно-нейтральный подход к вакцинации против ВПЧ. На сегодняшний день в 18 странах мира проводится массовая вакцинация мальчиков.

Главной целью вакцинации является профилактика вирусной инфекции как фактора, ассоциированного с онкотрансформацией и риском развития рака шейки матки, влагалища и вульвы, анального рака, аногенитальных кондилом и др.

Основной целью лечения пациентов с ПВИ является удаление пораженных тканей с использованием различных деструктивных методов - аблятивных и эксцизионных [14].

Выбор метода и тактики лечения зависит от результатов обследования, характера и локализации очагов проявления ПВИ, иммунного статуса, сопутствующей соматической патологии, наличия урогенитальных инфекций.

Особенности ВПЧ, влияние кофакторов (ИППП, бактериальный вагиноз и др.) на развитие ПВИ требуют включения в схемы лечения антибактериальных, противовоспалительных препаратов как системных, так и топических форм.

В настоящее время единого стандарта лечения пациентов с ПВИ не существует.

Основное лечение ВПЧ-ассоциированных заболеваний представлено хирургическими и деструктивными методиками.

Хирургический метод - ножевая конизация шейки матки рассматривается как один из методов органосохраняющего лечения при CIN.

Деструктивные методики достаточно эффективны, вместе с тем иногда они могут вызывать нарушение анатомо-функциональной целостности шейки матки, поэтому должны проводиться хорошо подготовленными специалистами [10].

Физиохирургические методы деструкции могут быть эксцизионными и аблятивными.

ЭКСЦИЗИОННЫЕ МЕТОДЫ

Петлевая эксцизия шейки матки - LEEP - Loop Electrosurgical Excision Procedure (петлевая электро-хирургическая эксцизия) или LLETZ - Large Loop Electrosurgical Excision of the Transformation Zone (электрохирургическая петлевая эксцизия зоны трансформации) представляет собой иссечение патологически измененной ткани шейки матки с захватом части цервикального канала специальными петлями-электродами. Глубина эксцизионного захвата тканей может быть различной, определяется эмпирически и зависит от предполагаемой глубины поражения. Чаще всего используют электрохирургическую петлевую эксцизию зоны трансформации (LLETZ), глубина которой составляет от 7 до 10 мм.

Европейскими стандартами ведения CIN [European Quality Standards for the Treatment of Cervical Intraepithelial Neoplasia (CIN)] отмечено, что петлевая эксцизия является предпочтительным методом лечения патологии шейки матки, так как кроме лечебного эффекта появляется возможность адекватной гистологической оценки удаленной ткани.

Американским обществом кольпоскопии и цервикальной патологии (American Society for Colposcopy and Cervical Pathology - ASCCP) предложены критерии повышенного риска, являющиеся показанием к LLETZ-конизации шейки даже при CIN1:

АБЛЯТИВНЫЕ МЕТОДЫ

Результатом воздействия аблятивных методик является разрушение пораженного участка эпителия шейки матки, к ним относят СО2 лазеровапоризацию, электрорадиоволновую и аргоноплазменную абляцию, криодеструкцию. Криодеструкция применяется только для CIN [3, 24].

Недостаток этих методов - отсутствие материала для гистологического исследования.

Показания к применению аблативных методов [25]:

Позитивный результат ВПЧ-теста, даже при наличии нормальной цитологии, часто свидетельствует о неудаче эксцизии [12, 27, 41, 43]. Рецидив или неизлеченность после хирургического вмешательства наблюдается у 3-14% пациенток вследствие персистенции ПВИ или неполного иссечения патологического участка [24, 27, 41].

Конечная элиминация инфекционного агента из организма является результатом деятельности факторов иммунитета, а недостаточность иммунного ответа ведет к персистенции ПВИ и рецидивированию патологического процесса. Этот факт может служить рекомендательным для применения комбинированных схем лечения с использованием иммуномодулирующих препаратов. В ряде исследований показана целесообразность применения иммуномодуляторов в лечении ВПЧ-ассоциированных заболеваний. Участие иммунных механизмов в развитии ПВИ, проявляющейся вторичным иммунодефицитом, может служить обоснованием для использования в терапии ВПЧ-ассоциированных заболеваний [29, 30, 48, 49].

При ВПЧ-ассоциированных заболеваниях, как и при других хронических заболеваниях с длительной персистенцией вирусов, могут развиться иммунодефицитные состояния, обусловленные недостаточностью разных звеньев иммунной системы [5, 8].

Применение иммуномодулирующих препаратов подавляет репликацию вируса, усиливает защитные механизмы иммунной системы, особенно у пациентов с ее нарушениями.

Воспалительный ответ на внедрение инфекционного агента стимулирует врожденные и адаптивные эффекторные механизмы, помогающие элиминации инфекции, инициируется с помощью чувствительных к патогену молекулярных паттернов, включая Toll-подобные рецепторы-1-9. Эти Toll-подобные рецепторы определяют специфический бактериальный или вирусный компонент и активируют антигенопределяющие клетки через фактор транскрипции (NF-kB).

Исследования, посвященные изучению молекулярных механизмов инфицирования, персистенции и размножения ВПЧ в эпителиальных клетках человека, обосновали применение дополнительной иммунотерапии при инфицировании половых органов ВПЧ с клинической манифестацией [6, 15, 20].

Иммуномодулирующие препараты (системного и локального действия) при ПВИ половых органов могут применяться как в монотерапии, так и в сочетании с деструктивными методами лечения.

Применяют интерфероны и их индукторы, синтетические иммуномодуляторы, иммуноглобулины.

Наиболее обоснованным представляется применение иммуномодуляторов с противовирусным и антипролиферативным действием.

В настоящее время придается большое значение изучению ускорения элиминации высокоонкогенных типов ВПЧ при их персистенции, разрабатываются наиболее эффективные, малотравматичные и безопасные методы лечения ВПЧ-ассоциированных заболеваний.

Применяемые методы лечения ПВИ в настоящее время нельзя признать вполне удовлетворительными, в связи с чем тактика ведения пациентов неоднозначна и балансирует между наблюдением и агрессивным деструктивным лечением.

По поводу типичных экзофитных кондилом мнение большинства исследователей однозначно складывается в пользу комбинированной терапии [8]. Наиболее перспективным считается комплексный комбинированный метод терапии, когда локальное удаление очага поражения проводится на фоне системного противовирусного лечения.

Определенный интерес представляет Аллокин-альфа^♠ - противовирусное и иммуномодулирующее средство природного происхождения, действующим веществом которого является цитокиноподобный пептид аллоферон-1 [9]. При подкожном введении препарат индуцирует синтез эндогенных интерферонов и активирует системы естественных клеток-киллеров. Эффективен относительно инфекций, вызванных вирусами гриппа А и В, гепатита В, герпеса, папилломы человека [10].

На основе аллоферона была разработана инъекционная лекарственная форма, которая выпускается под названием Аллокин-альфа^♠ [3]. Аллокин-альфа^♠ - противовирусное средство, олигопептид, по фармакологическому действию близок к интерферону-альфа, но обладает отличным от него механизмом действия, а именно является как индуктором синтеза эндогенных интерферонов, так и активатором системы естественных клеток-киллеров [4]. При подкожном введении препарат индуцирует синтез эндогенных интерферонов и активирует системы естественных клеток-киллеров. Эффективен в отношении инфекций, вызванных вирусами гриппа А и В, гепатита В, герпеса, папилломы человека [10].

Повышение концентрации интерферона отмечается через 2 ч после введения препарата и сохраняется на высоком уровне (в 2-2,5 раза выше обычного фонового) на протяжении 6-8 ч со снижением до исходных значений к концу суток. Повышенная функциональная активность естественных клеток-киллеров наблюдается в течение 7 дней после введения препарата. Аллокин-альфа^♠ является селективным специфическим стимулятором функциональной активности естественных киллеров, что связано с непосредственным усилением цитотоксической активности этих клеток, а не с увеличением их количества.

Терапевтическое действие аллоферона направлено на усиление распознавания вирусных антигенов иммунокомпетентными клетками и уничтожение очагов вирусной инфекции. Наряду с антивирусной активностью препарат обладает противоопухолевым действием, что было впервые обнаружено в опытах на животных с трансплантированными опухолями [5].

Стандартный курс лечения ПВИ: подкожные инъекции препарата в дозе 1 мг через день. Всего на курс 6 инъекций.

Полисахариды побегов Solanum tuberosum (Панавир^♠) - оригинальный российский противовирусный препарат растительного происхождения, основное действующее вещество - гексозный гликозид, дает иммуномодулирующий и противовирусный эффекты.

Особенность механизма действия полисахаридов побегов Solanum tuberosum (Панавира^♠) в том, что препарат действует на всех этапах жизненного цикла вируса, начиная от этапа адгезии, подавляет пенетрацию, препятствует раскрытию вирусного капсида, влияет на транскрипцию ДНК. Синтетические нуклеозиды, входящие в состав препарата, нарушают репликацию вирусной ДНК и синтез капсидных белков, в результате чего нарушается сборка вирусных частиц.

Кроме иммуномодулирующего и противовирусного эффекта полисахаридов побегов Solanum tuberosum (Панавир^♠), препарат обладает выраженным противовоспалительным и регенеративным действием и может быть применен при лечении заболеваний, ассоциированных с ВПЧ, в комбинации с деструктивными методиками. Форма выпуска препарата Панавир^♠: раствор для внутривенных инъекций, ректальные суппозитории, влагалищные суппозитории, гель для наружного применения. При местном применении Панавира^♠ отмечается выраженный противовоспалительный эффект, Панавир^♠ в виде геля, помимо общих эффектов, обладает антисептическим действием и способствует быстрой регенерации тканей.

Схема применения препарата Панавир^♠ в составе комплексной или монотерапии: внутривенно 5 мл 0,004% раствора, 3 инъекции с интервалом 48 ч, 2 последующие с интервалом 72 ч, на курс 5 инъекций; суппозитории рекомендовано применять ежедневно в течение 10 дней. Панавир^♠ - гель для регенерации после деструкции применяют местно дважды в день.

Ряд авторов показали высокую эффективность комбинированных схем лечения ВПЧ-ассоциированных заболеваний с включением Панавира^♠ (от 78,6 до 92,3%) [67, 68].

По данным GCP-исследований, инозин пранобекс (Изопринозин^♠, Гроприносин^♠) - один из иммуномодуляторов, который зарегистрирован во многих странах Европы. Относится к группе иммуностимулирующих средств и представляет собой синтетическое комплексное производное пурина, обладающее двойным действием: неспецифическим противовирусным действием и иммуностимулирующей активностью [1]. В ассоциированной ВОЗ Международной анатомо-терапевтическо-химической классификации лекарственных препаратов (АТХ) инозин пранобекс зарегистрирован в группе антивирусных препаратов для системного использования (J05AX05) [2]. Молекулярный механизм действия инозина пранобекса (Изопринозин^♠) связан с усилением подавленными вирусами синтеза матричной РНК лимфоцитов, что сопровождается подавлением биосинтеза вирусной РНК и трансляции вирусных белков. Кроме этого, он оказывает прямое противовирусное действие, угнетая синтез вирусов путем встраивания инозин-оротовой кислоты в полирибосомы пораженной вирусом клетки и нарушая присоединение адениловой кислоты к вирусной матричной РНК. Инозин пранобекс (Изопринозин^♠) восстанавливает функции лимфоцитов в условиях иммунодепрессии, стимулирует экспрессию мембранных рецепторов на поверхности Т-хелперов. Инозин пранобекс оказывает стимулирующее влияние на активность цитотоксических Т-лимфоцитов и естественных киллеров, функции Т-хелперов и Т-супрессоров, повышает продукцию IgG, интерферона-гамма, интерлейкинов-2, -1, снижает образование провоспалительных цитокинов интерлейкинов-4, -10, потенцирует хемотакcиc нeйтpoфилoв, моноцитов и макрофагов, а также повышает продукцию лимфоцитами, обладающими противовирусными свойствами, интерферона-альфа, интерферона-гамма [2]. Препарат является одним из наиболее изученных системных иммуномодуляторов, включен в Европейское руководство по лечению бородавок и кондилом [3], а также в Российский протокол ведения пациенток с ПВИ [4]. Изопринозин^♠ способствует подавлению репликации ВПЧ в эпителиальных клетках и выведению вируса из организма. В медицинской практике применяется с 1973 г., и на сегодняшний день его эффективность доказана во многих клинических исследованиях - как в моно-, так и в составе комплексной терапии ПВИ, в частности при ПВИ, рецидивирующих остроконечных кондиломах, дисплазии шейки матки, ассоциированной с ВПЧ [1, 5-7]. Важно отметить, что в зависимости от клинической формы ПВИ, инозин пранобекс (Изопринозин^♠), согласно инструкции по медицинскому применению, имеет различные режимы дозирования. При персистенции взрослым с ПВИ препарат назначают по 2 таблетки 3 раза в сутки, детям - по 1/2 таблетки на 5 кг массы тела в сутки в 3-4 приема в течение 14-28 дней в виде монотерапии. При рецидивирующих остроконечных кондиломах: взрослым препарат назначают по 2 таблетки 3 раза в сутки, детям - по 1/2 таблетки на 5 кг массы тела в 3-4 приема в сутки в качестве монотерапии или в комбинации с хирургическим лечением в течение 14-28 дней, далее с троекратным повторением указанного курса с интервалом 1 мес. При дисплазии шейки матки, ассоциированной с ВПЧ, назначают по 2 таблетки 3 раза в сутки в течение 10 дней, далее проводят 2-3 аналогичных курса с интервалом 10-14 дней [1].

Об эффективности применения препарата как в моно-, так и в составе комбинированной терапии у пациенток с ПВИ свидетельствуют многочисленные клинические исследования. По данным А.Г. Кедровой и соавт., установлено, что при применении Изопринозина^♠ у женщин с поражениями шейки матки элиминация ВПЧ составила 98% [8], а в комбинации с деструктивным лечением при соблюдении полного курса терапии снижает риск рецидивов и малигнизации в 3 раза [7].

Применение Изопринозина^♠ у пациенток с LSIL (n = 64), которым проводилось деструктивное лечение, привело к снижению частоты рецидивов. По прошествии 6 мес после проведенного лечения в группе пациенток, принимавших его дополнительно, частота рецидивов составила 9,4%, а в группе, где применялась только деструкция, составила 28,1%. Таким образом, авторы сделали вывод, что при терапии Изопринозином^♠ значительно снижается риск развития рецидивов ПВИ и ассоциированной с ней патологии [9].

Представляет интерес исследование А.Г. Кедровой (2014). В данное исследование включили 128 женщин с наличием ВПЧ 16-го и/или 18-го типа и LSIL. Пациенток разделили на три группы: 1-я получала Изопринозин^♠ по 2 таблетки 3 раза в сутки в течение 28 дней, 2-я - 14 дней, а 3-я (контрольная группа) препарат не получала. Проводилось контрольное наблюдение через 6 мес после проведенного лечения. Было установлено, что после 28-дневного курса вирус не обнаруживался у 93,7% пациенток, после 14-дневного - у 78,0%, в группе контроля - у 43,6% пациенток. Таким образом, в исследовании были продемонстрированы не только необходимость проведения противовирусной терапии, но и соблюдение длительности курса, доказано преимущество 28-дневного курса над 14-дневным [38]. Данная необходимость продиктована тем, что среднее время самоэлиминации вируса при хорошей работе иммунной системы достигается в среднем за 368-384 дня. Следует отметить, что в клинической практике приверженность женщин с ПВИ к медикаментозному лечению в 20-30% наблюдений остается неудовлетворительной и в подавляющем большинстве случаев проблема заключается в отсутствии эффективной коммуникации «врач-пациент». В исследовании А.Г. Кедровой и соавт. (2014) отмечено, что эффективность инозина пранобекса зависит от длительности курса и что 28-дневный режим позволяет достигать элиминации вируса у 72,4% больных в течение 6 мес.

Заслуживает внимание исследование Т.Ю. Пестриковой и соавт., которая в 2015 г. продемонстрировала эффективность Изопринозина^♠ при CIN разной степени тяжести. В данной публикации описано лечение пациенток как в случае LSIL, так и при поражении эпителия высокой степени тяжести. Было продемонстрировано, что терапия Изопринозином^♠ по 2 таблетки 3 раза в сутки 3 курсами по 10 дней (с интервалом 10-14 дней) эффективна при CIN I с LSIL в 96,23% случаев, а при CIN II-III - в 75% случаев [10].

Проведенное сравнительное исследование С.А. Гаспарян и соавт. в поиске оптимизации лечения ВПЧ-ассоциированных начальных поражений шейки матки с использованием однократного 28-дневного курса Изопринозина^♠ с троекратным курсом лечения по 14 дней показало преимущество длительного курса терапии [11]. В исследовании приняли участие 64 пациентки в возрасте 20-40 лет, инфицированные ВПЧ высокого канцерогенного типа и имеющие цитологические признаки ПВИ или LSIL и/ или кольпоскопические изменения эпителия, соответствующие низкоатипическим. Больные были разделены на три группы в зависимости от тактики ведения: 1-я группа (n = 26) получала Изопринозин^♠ троекратным курсом по 14 дней с 10-дневным интервалом; 2-я группа (n = 20) - 28 дней; 3-я группа (n = 18), контрольная, не получала какого-либо лечения. Оценка эффективности лечения проводилась через 6 мес путем ПЦР-диагностики, цитологического исследования и кольпоскопии применения Изопринозина^♠ выявила высокую эффективность, при этом наилучшие результаты достигнуты при его применении троекратным курсом по 14 дней с 10-дневным интервалом. Это объясняется тем, что наиболее опасной с точки зрения прогрессирования дисплазии является персистенция ВПЧ, при которой вирус встраивается в геном эпителиальной клетки. Противовирусное действие при этом должно продолжаться несколько месяцев, чтобы захватить несколько циклов полного обновления эпителия. Именно поэтому для консервативной терапии ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки предлагается длительное многокурсовое лечение - 2-3 10-дневных курса с интервалом 10-14 дней [10].

Интересен опыт клинического применения препарата Гроприносина^♠ в комплексной терапии 72 женщин репродуктивного возраста с ВПЧ высокого риска и гистологически подтвержденными цервикальными LSIL. Пациентки были распределены в 2 группы в зависимости от проводимой терапии. В 1-ю группу вошли 36 женщин, которым проводилась комплексная терапия (лазерная деструкция шейки матки + Гроприносин^♠). Препарат назначали за 10-14 дней до деструкции в дозе 1000 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней и через 10-14 дней после нее. Во 2-ю группу вошли 36 пациенток, которым проводилась только лазерная деструкция шейки матки.

Пациентки обеих групп были сравнимы по возрасту, репродуктивному анамнезу, характеру менструального цикла и наличию ВПЧ-ассоциированной патологии шейки матки (LSIL). Лазерную деструкцию проводили на 5-9-й день менструального цикла, при условии полной кольпоскопической визуализации зоны трансформации и отсутствия расхождения между результатами проведенных обследований. Согласно полученным данным у пациенток 1-й группы, которым проводилась комплексная терапия с применением препарата Гроприносин^♠, отмечалась более быстрая и качественная эпителизация шейки матки по сравнению с пациентками 2-й группы (44±3,2 и 49±2,3 дня соответственно).

Отсутствие ВПЧ по данным ПЦР-контроля и клиническое излечение по данным цитологического и кольпоскопического исследований через 6 мес наблюдения отмечались у 91,7% пациенток 1-й группы и 77,8% - 2-й. Следует также отметить, что при комплексной схеме лечения рецидивов ПВИ не было, в то время как при монодеструкции рецидивы отмечались у 19,4% пациенток.

Таким образом, накопленный опыт применения и доказательная база эффективности инозина пранобекса (Изопринозин^♠, Гроприносин^♠[1]) в лечении ПВИ, особенно при длительном применении в терапевтических дозах свидетельствуют о их значимой роли в терапии ПВИ.

Азоксимера бромид (Полиоксидоний^♠) - высокомолекулярный иммуномодулятор комплексного действия, обладающий выраженным детоксицирующим, антиоксидантным и противовоспалительным действием. Препарат воздействует на все звенья иммунитета, а при местном использовании нормализует факторы врожденного иммунитета слизистой оболочки влагалища. В одном из исследований проведен сравнительный анализ результатов комплексной терапии у 60 пациенток с цервикальными неоплазиями, ассоциированными с ВПЧ. Установлено, что использование локальной иммуномодулирующей терапии Полиоксидонием^♠ перед проведением деструктивных методов лечения улучшает состояние параметров местного иммунитета, способствует нормализации микробиоценоза влагалища и элиминации ВПЧ, повышает эффективность проводимой терапии, способствует уменьшению рецидивирования процесса. У 1/3 пациенток удается достичь регрессирования неопластического процесса без деструктивного лечения. Локальное применение суппозиториев Полиоксидония^♠ в 85% случаев приводит к нормализации местного иммунитета, что снижает рецидивирование, ускоряет эпителизацию после деструкции и способствует элиминации ВПЧ [66].

Препарат предназначен для ректального и интравагинального введения по 1 свече 1 раз в сутки. Способ и режим дозирования определяются врачом в зависимости от диагноза, остроты и тяжести процесса. Препарат можно применять ежедневно, через день или 2 раза в неделю. По 1 суппозиторию 12 мг 1 раз в сутки ежедневно в течение 3 дней, затем через день курсом 10-20 суппозиториев.

При необходимости курс лечения повторяют через 3-4 мес.

Биологически активное вещество индол-3-карбинол, входящий в состав препаратов Индинол форто^♠ и Промисан^♠, завоевал заслуженную популярность у практикующих врачей и их пациентов не только в России, но и в Европе и США. В экспериментальных, клинических и широкомасштабных эпидемиологических исследованиях противоопухолевая активность препарата показана в отношении огромного числа опухолевых и предопухолевых заболеваний органов женской репродуктивной системы. Исследование, проведенное Л.И. Мальцевой и соавт. (2017), показало, что применение препарата Промисана^♠ в лечении пациенток с дисплазией шейки матки и ПВИ способствовало элиминации ВПЧ и клинико-лабораторному выздоравлению [67].

Перспективным направлением патогенетической иммунотерапии является топическая цитокинотерапия. Одним из представителей этой группы препаратов является Суперлимф^♠.

Суперлимф^♠ - иммуномодулятор, обладающий противовирусным и противомикробным действием. Представляет собой комплекс природных противомикробных пептидов и цитокинов, с активностью фактора, угнетающего миграцию макрофагов (МИФ), интерлейкина-1 (ИЛ-1), интерлейкина-6 (ИЛ-6), фактора некроза опухоли (ФНО), трансформирующего фактора роста (ТФР), секретируемых лейкоцитами периферической крови свиньи. Стимулирует функциональную активность клеток фагоцитарного ряда (моноцитов и нейтрофилов): активирует фагоцитоз, выработку цитокинов (ИЛ-1, ФНО), индуцирует противоопухолевую цитотоксичность макрофагов, способствует гибели внутриклеточных паразитов, регулирует миграцию клеток в очаг воспаления, увеличивает активность естественных киллеров.

Препарат обладает антиоксидантной активностью, снижает развитие воспалительных реакций, стимулирует регенерацию и эпителизацию раневых дефектов.

Одним из показаний назначения препарата Суперлимф^♠ являются ВПЧ-ассоциированные заболевания, в том числе хронический цервицит, аногенитальные кондиломы.

Представлен в форме свечей, содержащих 25 мкг активной субстанции.

Применяют по 1 суппозиторию 1 раз в сутки вагинально или ректально в зависимости от локализации и пола пациента, при необходимости возможно чередовать способы введения. Длительность курса лечения 10 дней.

Включение препарата Суперлимф^♠ в лечебный процесс в составе комбинированных схем (деструкция + иммуномодулирующие препараты) приводит к снижению числа нежелательных явлений и рецидивов [69].

Диагностика и лечение заболеваний, ассоциированных с ПВИ, привлекают внимание врачей различных специальностей в связи с резким ростом инфицированности населения ВПЧ, значительной его контагиозностью и способностью вызывать злокачественную патологию.

Согласно данным ВОЗ, папилломавирусная инфекция является одной из самых распространенных инфекций, передаваемых половым путем, во всем мире и значимой проблемой общественного здравоохранения.

Современные методы диагностики преследуют цель раннего выявления заболеваний, ассоциированных с ВПЧ, что имеет большое значение для постановки клинического диагноза и позволяет провести эффективное своевременное лечение.

Существующие диагностические алгоритмы позволяют врачу с максимальной эффективностью проводить диагностику в зависимости от состояния пациента и результатов предыдущих обследований.

Специфических методов лечения ПВИ в мире пока не разработано. Отсутствует единый международный протокол ведения пациентов, за исключением протокола для ВПЧ-ассоциированных поражений шейки матки. Существуют нормативно закрепленные диагностические алгоритмы, которые позволяют врачу с максимальной эффективностью провести диагностику в зависимости от состояния пациента и результатов предыдущих обследований.

По данным многих исследований, в настоящее время для лечения CIN предпочтительно проведение эксцизии или конизации шейки матки, так как именно эти методы дают возможность не только удаления патологического очага, но и получения его гистопатологической оценки.

Безусловно, ключевым направлением профилактики предрака и рака шейки матки является вакцинация против ВПЧ. Показана высокая эффективность вакцин в отношении профилактики аногенитальных кондилом, цервикальных неоплазий и, следовательно, рака шейки матки. Вакцинацию особенно эффективно проводить до начала половой жизни. Однако сегодня уже доказано, что и у взрослых пациентов, которые уже инфицированы ВПЧ, вакцинацию можно рассматривать как профилактику предраковых заболеваний.

Необходимо учитывать, что важным моментом профилактики заболеваний, ассоциированных с ПВИ, в том числе предраковых заболеваний и рака шейки матки, является изменение образа жизни, а именно - отказ от вредных привычек, культура сексуальных отношений.

Учитывая особенности развития ПВИ, определенное внимание уделяется применению современных препаратов, обладающих выраженным сочетанным иммуномодулирующим и неспецифическим противовирусным действием, что позволяет повысить эффективность лечения ВПЧ-ассоциированных заболеваний. Усиливая защитные механизмы иммунной системы и подавляя репликацию вируса, вышеуказанные препараты препятствуют персистенции ВПЧ и рецидивированию заболеваний, обусловленных ПВИ.

Целью применения данных препаратов являются профилактика рецидивов заболевания, персистенции ВПЧ, а также уменьшение вероятности реинфекции ПВИ.

Залогом успешного лечения заболеваний, ассоциированных с ВПЧ, является раннее выявление патологического процесса, базирующееся на своевременном скрининге и рациональном подходе к ведению пациентов с применением научно обоснованных современных методов диагностики.