avatar

Антенатальная помощь беременным с экстрагенитальными заболеваниями

Антенатальная помощь беременным с экстрагенитальными заболеваниями [Электронный ресурс] / Ю. Э. Доброхотова, Е. И. Боровкова. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2020.

В книге изложены современные представления о диагностике и тактике ведения беременных с различными соматическими заболеваниями. Материал представлен в виде алгоритмов и таблиц.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

♠ - торговое название лекарственного средства и/или фармацевтическая субстанция

ρ - лекарственное средство не зарегистрировано в Российской Федерации

¤ - лекарственное средство в Российской Федерации аннулировано, или срок его регистрации истек

АГС - адреногенитальный синдром

АД - артериальное давление

АЛТ - аланинаминотрансфераза

АПФ - ангиотензин-превращающий фермент

АСИТ - аллерген-специфическая иммунотерапия

АСТ - аспартатаминотрансфераза

АТ - антитело

АФС - антифосфолипидный синдром

БВ - бактериальный вагиноз

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

ВМС - внутриматочная спираль

ВО - ветряная оспа

ВПГ - вирус простого герпеса

ВТЭО - венозные тромбоэмболические осложнения

ГБП - гемолитическая болезнь плода

ГКС - глюкокортикостероиды

ГТТ - глюкозотолерантный тест

ГУС - гемолитико-уремический синдром

ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ЖДА - железодефицитная анемия

ЖКБ - желчнокаменная болезнь

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ЗРП - задержка роста плода

ИМП - инфекции мочевыводящих путей

ИМТ - индекс массы тела

КАК - клинический анализ крови

КОК - комбинированные оральные контрацептивы

КС - кесарево сечение

КТ - компьютерная томография

КТГ - кардиотокография

МРТ - магнитно-резонансная томография

НМГ - низкомолекулярные гепарины

НПВС - нестероидные противовоспалительные средства

ОЦК - объем циркулирующей крови

ОШ - отношение шансов

РДС - респираторный дистресс-синдром

РНК - рибонуклеиновая кислота

СД - сахарный диабет

СЗП - свежезамороженная плазма

СКВ - системная красная волчанка

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

СМА - средняя мозговая артерия

ТТГ - тиреотропный гормон

ТТП - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура

УЗИ - ультразвуковое исследование

ХБП - хроническая болезнь почек

ЦМВ - цитомегаловирус

ЦНС - центральная нервная система

ЩЖ - щитовидная железа

ЭКГ - электрокардиография

ЭКО - экстракорпоральное оплодотворение

ЭхоКГ - эхокардиография

HBV - вирус гепатита B

HCV - вирус гепатита C

MCH - среднее содержание гемоглобина в эритроците

MCHC - средняя концентрация гемоглобина в эритроците

MCV - средний корпускулярный объем эритроцита

Глава 1. Гематологические и сосудистые заболевания

1.1. Анемический синдром

Согласно определению Всемирной организации здравоохранения, под анемией в период беременности подразумевается снижение уровня гемоглобина ниже 110 г/л, а в послеродовом периоде ≤100 г/л.

По определению Британского комитета по стандартизации и гематологическим гайдлайнам, диагноз анемии у беременных правомочен при снижении уровня гемоглобина ≤110 г/л в I и III триместрах, ≤105 г/л во II триместре и ≤100 г/л после родов.

Дефицит железа является самой распространенной причиной снижения концентрации гемоглобина и диагностируется у 30-40% беременных.

Физиологическое снижение концентрации гемоглобина связано с формированием физиологической гемодилюции. К норме после физиологических родов концентрация гемоглобина и гематокрита возвращается через 3 мес.

Для обеспечения всех потребностей физиологически протекающей беременности и родов требуется около 1 г железа. Прежде всего оно тратится на обеспечение эритропоэза у матери и плода, на формирование плаценты и на поддержание уровня ферритина.

Классификация анемий

  1. По цветовому показателю (ЦП):

    • нормохромная анемия (ЦП - 0,9-1): гемолитические, апластические, анемии хронических заболеваний;

    • гипохромная анемия (ЦП <0,85): железодефицитные, сидероахристические, талассемия, анемии хронических заболеваний;

    • гиперхромная анемия (ЦП >1,1): В12 - и фолиеводефицитные анемии.

  2. По патогенезу развития:

    • постгеморрагические анемии (острая, хроническая);

    • анемии в результате нарушения продукции эритроцитов (железо-дефицитные, мегалобластные, сидеробластические, анемии хронических заболеваний, апластические анемии);

    • анемии, обусловленные повышенным разрушением эритроцитов (гемолитические).

  3. По морфологическому варианту анемического синдрома (табл. 1).

pic 0001
Таблица 1. Классификация анемий по морфологическому варианту

Примечание. MCV - средний корпускулярный объем эритроцита, MCH - среднее содержание гемоглобина в эритроците, MCHC - средняя концентрация гемоглобина в эритроците.

Классификация манифестного дефицита железа по степени тяжести представлена в табл. 2.

pic 0002
Таблица 2. Степень тяжести анемии

Персистирующая или рефрактерная анемия - это стойкое снижение уровня гемоглобина до 85 г/л и ниже на фоне применения препаратов железа и фолиевой кислоты.

Алгоритм диагностического поиска в зависимости от типа анемии представлен на рис. 1-3.

Микроцитарная гипохромная анемия (железодефицитная анемия)

Факторами риска развития железодефицитной анемии (ЖДА) во время беременности являются:

  • существующая ранее анемия;

  • многоплодная беременность;

pic 0003
Рис. 1. Микроцитарная гипохромная анемия
pic 0004
Рис. 2. Нормоцитарная (нормохромная) анемия
pic 0005
Рис. 3. Макроцитарная анемия

  • высокий паритет (более 3 родов);

  • интергенетический интервал менее одного года;

  • кровотечения в анамнезе;

  • юный возраст (до 18 лет);

  • принадлежность к «свидетелям Иеговы».

Дефицит железа у матери является фактором риска его развития и у новорожденного, который проявится развитием анемии в течение первых 3 мес жизни. Большинство авторов рекомендуют дополнительный профилактический прием препаратов железа во время беременности. Однако превышение физиологических норм потребления железа может привести к развитию полицитемии, ухудшить плацентарный кровоток и способствует формированию задержки роста плода (ЗРП).

Потребность в дополнительном применении железа составляет около 27 мг/сут, что возможно получить за счет поливитаминов и диеты.

Симптомы ЖДА во время беременности:

  • утомляемость;

  • одышка;

  • тахипноэ;

  • головная боль;

  • сонливость;

  • слабость.

Лучшим индикатором ЖДА является уровень ферритина в сыворотке крови. В норме отмечается повышение его уровня на 50% к 32-й неделе беременности.

Профилактика ЖДА в группах риска

  1. Применение во время беременности и лактации препаратов железа (30-50 мг/день).

  2. При обильных менструациях - препараты железа с первого дня цикла в течение 7-10 дней 1 раз в 3 или 6 мес.

  3. Рациональное питание с употреблением продуктов животного происхождения.

Принципы терапии ЖДА

  1. Выявить и устранить причину возникновения ЖДА.

  2. Полноценная диета препятствует прогрессированию дефицита железа, но не устраняет его.

  3. Назначение препаратов железа: 100-200 мг элементарного железа в сутки. Увеличение разовой дозы ≥150 мг и суточной ≥450 мг приводит к снижению всасывания железа с 30 до 5%.

  4. Терапия является адекватной, если к 3-й неделе лечения уровень гемоглобина повышается до середины между исходным уровнем гемоглобина и желаемым. После достижения лечебного эффекта - поддерживающая терапия с использованием 100 мг элементарного железа в сутки.

  5. Общая продолжительность терапии составляет 3-6 мес.

Пациентки с ЖДА должны получать 100-200 мг элементарного железа в сутки. Для женщин со сниженным уровнем ферритина, но нормальном показателем гемоглобина, суточная доза железа составляет 65 мг.

Тестирование для оценки эффективности лечения проводят через 3-8 нед. После нормализации показателей крови применение препаратов железа продолжается в профилактических дозах (50% лечебной) в течение минимум 3 мес на фоне беременности или 6 нед после родов.

В табл. 3 представлены препараты железа, используемые для перо-рального применения.

pic 0006
Таблица 3. Пероральные препараты железа

Парентеральные препараты железа назначаются в случае непереносимости пероральных препаратов, необходимости быстрого восполнения запасов железа, при заболеваниях желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (неспецифический язвенный колит, болезнь Крона), нарушении всасывания железа, хроническом гемодиализе. Начинают терапию с пробной дозы препарата (1/2 ампулы). Суммарную дозу рассчитывают по формуле: [15 - уровень гемоглобина (г/л) / 10] × масса тела (кг) × 3 (табл. 4).

pic 0008
Таблица 4. Парентеральные препараты железа

В табл. 5 приведены схемы применения парентеральных препаратов железа.

pic 0010
Таблица 5

В случае снижения уровня гемоглобина ниже 70 г/л показано проведение переливания эритроцитарной массы, но следует учитывать, что данная процедура значительно повышает вероятность развития преждевременных родов.

При показателях гемоглобина менее 95 г/л ожидаемо повышение риска развития послеродового кровотечения. В связи с этим пациенткам проводят продленную инфузию окситоцина в течение 2-4 ч в дозе 10 ЕД вместо однократного болюсного введения препарата.

При тяжелой анемии или развитии рефрактерной анемии дополнительно используют препараты эритропоэтина: эпоэтин альфа (от 1000 до 10 000 МЕ внутривенно и подкожно), эпоэтин бета (500-4000 МЕ внутривенно и подкожно), метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета (метоксиполиэтиленгликоль) (50-1000 мкг/1 мл во флаконах, по 50-600 мкг/0,6 мл в шприц-тюбиках). Применение эритропоэтинов противопоказано при индивидуальной непереносимости, сроке беременности до 20 нед, неконтролируемой артериальной гипертензии, пациенткам, которые в течение предшествующего месяца перенесли инфаркт миокарда или инсульт, с нестабильной стенокардией или тромбоцитозом (≥500×10/л).

МЕГАЛОБЛАСТНЫЕ АНЕМИИ

Мегалобластные анемии - это группа наследственных и приобретенных анемий, обусловленных нарушением синтеза дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и рибонуклеиновой кислоты (РНК) и характеризующихся наличием в костном мозге мегалобластического эритропоэза. В периферической крови выявляются макро- (диаметром ≥8 мкм) и мегалоциты (диаметром ≥12 мкм). Причины развития макроцитарной анемии представлены в табл. 6.

pic 0011
Таблица 6

Суммарная частота мегалобластных анемий у беременных составляет 0,2-5% и наиболее часто связана именно с дефицитом фолиевой кислоты. «Золотым стандартом» ее диагностики является проведение трепанобиопсии с оценкой типа кроветворения в костном мозге. Однако данная процедура не всегда возможна и может быть заменена определением концентрации в сыворотке крови витамина В12 и уровня фолиевой кислоты в эритроцитах.

Во время беременности развитие мегалобластной анемии чаще всего ассоциировано с низким социальным уровнем пациентки и диетическими ограничениями. Фолиевая кислота необходима для нормального формирования плаценты, роста плода и тканей материнского организма. Для профилактики дефицита фолатов рекомендовано их дополнительное потребление в дозе от 200 до 400 мкг/сут вне беременности, от 300 до 600 мкг/сут на фоне беременности и 260-600 мкг/сут на фоне лактации. Клинические и лабораторные проявления мегалобластных анемий развиваются через 17-19 нед от начала формирования дефицита фолатов.

Если беременная не принимает никаких поливитаминов, в 30% случаев разовьется субклинический дефицит фолатов и в 10% - макроцитарная анемия. Необходимо учитывать, что у женщин с ЖДА может быть сочетанный дефицит и фолиевой кислоты, и витамина В12.

Недостаточное поступление в организм фолатов во время беременности ассоциировано с риском развития у плода пороков нервной трубки, дефектов твердого нёба и верхней губы, задержки роста, а для беременной - с привычным невынашиванием и преждевременными родами.

Высокие дозы фолатов (5 мг/сут и более) рекомендованы только при наличии отягощенного анамнеза (рождение ребенка с дефектом нервной трубки), пациенткам с мальабсорбцией, болезнью Крона, при многоплодной беременности, тяжелом течении раннего токсикоза, при выраженных ограничениях в питании или применении ряда лекарственных средств (противоэпилептические, азатиоприн, сульфасалазин). В других ситуациях высокие дозы фолатов не рекомендованы, так как способствуют развитию инсулинорезистентности, гестационного сахарного диабета (СД) и макросомии у плода.

Основные принципы профилактики и лечения фолиеводефицитной анемии:

  • диета с высоким содержанием фолатов (сырые овощи и фрукты, мясо, молоко);

  • профилактическое назначение фолиевой кислоты в дозе 400- 500 мкг/сут за 3 мес до наступления беременности;

  • лечебное назначение фолиевой кислоты при макроцитарной анемии в дозе 5 мг/сут в течение 3-4 мес.

В12 -дефицитная (пернициозная) анемия (болезнь Аддисона-Бирмера)

В12 -дефицитная анемия - крайне редкое состояние у беременных, которое ассоциировано с риском привычного невынашивания беременности, врожденными пороками нервной трубки у плода и преждевременными родами. Заболевание более характерно для пациентов пожилого возраста.

Причиной развития анемии является нарушение поступления в организм витамина В12 , уменьшение выработки внутреннего фактора Касла (гастрэктомия, атрофический гастрит, аутоиммунный процесс) или снижение всасывания комплекса цианкобаламина в тонкой кишке.

Клиническая картина В12 -дефицитной анемии

  1. В 50-70% развивается анемический синдром.

  2. В 40-50% - желудочно-кишечный синдром [глоссит (жжение языка, «ошпаренный язык», потеря вкуса, «лаковый язык»), диспептические явления].

  3. В 20-30% - неврологический синдром [симметричные парестезии в нижних или верхних конечностях, фуникулярный миелоз (нарушение чувствительности и походки, нарушение мочеиспускания, зрения)].

В связи с формированием макроцитоза значительно сокращается продолжительность жизни эритроцитов (до 25-75 дней), увеличивается скорость их внутриклеточного и отчасти внутрисосудистого гемолиза. Данная ситуация приводит к развитию умеренной гипербилируби-немии (за счет преимущественно непрямого билирубина). Дефицит витамина В12 может сопровождаться относительной лейкопенией (3-1,5×109 /л) со сдвигом лейкоцитарной формулы вправо, тромбо-цитопенией и ретикулоцитопенией. Поэтому В12 -дефицитную анемию необходимо дифференцировать с апластической анемией.

Лечение В12 -дефицитной анемии

  1. Диета (субпродукты, яйца, говядина, рыба, сыр).

  2. Длительная терапия с последующей пожизненной профилактикой рецидивов: оксикобаламинρ и цианокобаламин подкожно или внутримышечно 200-400 мкг 1 раз в сутки 4-5 нед. При наличии фуникулярного миелоза суточная доза цианокобаламина составляет 1000 мкг.

  3. Показателем эффективности проводимой терапии является ретикулоцитарный взрыв (до 200-300?) через 6-8 дней и улучшение самочувствия спустя 5-8 дней.

  4. Профилактическое лечение - пожизненное ежемесячное введение 200-400 мкг витамина В12.

РЕФРАКТЕРНАЯ АНЕМИЯ

Это стойкое снижение уровня гемоглобина, несмотря на использование препаратов железа и фолиевой кислоты. Для уточнения причин развития рефрактерной анемии необходимо исключать:

  • хроническую болезнь почек (ХБП), нефротический синдром, хронический пиелонефрит;

  • хронические заболевания кишечника (колит, мальабсорбцию, болезнь Кона);

  • гипотиреоз;

  • гемоглобинопатии;

  • апластическую анемию, миелопролиферативные заболевания, сфероцитоз;

  • аутоиммунную гемолитическую анемию на фоне системной красной волчанки (СКВ);

  • малярию.

Объем обследования включает:

  • клинический анализ крови (КАК), ферритин сыворотки, концентрацию фолиевой кислоты в эритроцитах и витамин В12 в сыворотке;

  • общий анализ мочи, оценку скорости клубочковой фильтрации (СКФ);

  • оценку функции печени (биохимический анализ крови);

  • исследование крови на сфероцитоз, малярию, фрагментацию эритроцитов;

  • тиреотропный гормон (ТТГ);

  • антифосфолипидные антитела (АТ) и волчаночный антикоагулянт;

  • маркеры целиакии: IgA и IgG, АТ к глиадину.

В табл. 7 обобщена информация по тактике ведения пациенток с анемическим синдромом.

pic 0013
Таблица 7. Сопровождение пациенток с анемическим синдромом

На рис. 4 представлен алгоритм действий при выявлении у пациенток анемического синдрома.

pic 0014
Рис. 4. Алгоритм ведения пациенток с анемическим синдромом. MCV - средний корпускулярный объем эритроцита; Hb - гемоглобин

Список литературы

  1. Achebe M.M., Gafter-Gvili A. How I treat anemia in pregnancy: iron, cobalamin, and folate // Blood. 2017. Vol. 129. P. 940-949.

  2. Al R.A., Unlubilgin E., Kandemir O. et al. Intravenous versus oral iron for treatment of anemia in pregnancy: a randomized trial // Obstet. Gynecol. 2005. Vol. 106. P. 1335-1340.

  3. American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG Practice Bulletin N. 95: anemia in pregnancy // Obstet. Gynecol. 2008. Vol. 112. P. 201-207. Reaffirmed 2017.

  4. Auerbach M., Ballard H., Glaspy J. Clinical update: intravenous iron for anaemia // Lancet. 2007. Vol. 369. P. 1502-1504.

  5. Avni T., Bieber A., Grossman A. et al. The safety of intravenous iron preparations: systematic review and meta-analysis // Mayo Clin. Proc. 2015. Vol. 90. P. 12-23.

  6. Bayoumeu F., Subiran-Buisset C., Baka N.E. et al. Iron therapy in iron deficiency anemia in pregnancy: intravenous route versus oral route // Am. J. Obstet. Gynecol. 2002. Vol. 186. P. 518-522.

  7. Bencaiova G., von Mandach U., Zimmermann R. Iron prophylaxis in pregnancy: intravenous route versus oral route // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2009. Vol. 144. P. 135-139.

  8. Bernstein I.M., Ziegler W., Badger G.J. Plasma volume expansion in early pregnancy // Obstet. Gynecol. 2001. Vol. 97. P. 669-672.

  9. Bhandal N., Russell R. Intravenous versus oral iron therapy for postpartum anaemia // BJOG. 2006. Vol. 113. P. 1248-1252.

  10. Brabin B.J., Hakimi M., Pelletier D. An analysis of anemia and pregnancy-related maternal mortality // J. Nutr. 2001. Vol. 131. P. 604S-614S.

  11. Breymann C., Gliga F., Bejenariu C., Strizhova N. Comparative efficacy and safety of intravenous ferric carboxymaltose in the treatment of postpartum iron deficiency anemia // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2008. Vol. 101. P. 67-73.

  12. Breymann C., Milman N., Mezzacasa A. et al. Ferric carboxymaltose vs. oral iron in the treatment of pregnant women with iron deficiency anemia: an international, open-label, randomized controlled trial (FER-ASAP) // J. Perinat. Med. 2016. Vol. 45. N. 4. P. 443-453.

  13. Camaschella C. Iron-deficiency anemia // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 372. P. 1832-1843.

  14. Carles G., Tobal N., Raynal P. et al. Doppler assessment of the fetal cerebral hemodynamic response to moderate or severe maternal anemia // Am. J. Obstet. Gynecol. 2003. Vol. 188. P. 794-799.

  15. Cheschier N.; ACOG Committee on Practice Bulletins-Obstetrics. ACOG practice bulletin. Neural tube defects. Number 44, July 2003. (Replaces committee opinion number 252, March 2001) // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2003. Vol. 83. P. 123-133.

  16. Christian P., Murray-Kolb L.E., Khatry S.K. et al. Prenatal micronutrient supplementation and intellectual and motor function in early school-aged children in Nepal // JAMA. 2010. Vol. 304. P. 2716-2723.

  17. Christoph P., Schuller C., Studer H. et al. Intravenous iron treatment in pregnancy: comparison of high-dose ferric carboxymaltose vs. iron sucrose // J. Perinat. Med. 2012. Vol. 40. P. 469-474.

  18. Congdon E.L., Westerlund A., Algarin C.R. et al. Iron deficiency in infancy is associated with altered neural correlates of recognition memory at 10 years // J. Pediatr. 2012. Vol. 160. P. 1027-1033.

  19. De Haas S., Ghossein-Doha C., van Kuijk S.M. et al. Physiological adaptation of maternal plasma volume during pregnancy: a systematic review and meta-analysis // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2017. Vol. 49. P. 177-187.

  20. Drukker L., Hants Y., Farkash R. et al. Iron deficiency anemia at admission for labor and delivery is associated with an increased risk for Cesarean section and adverse maternal and neonatal outcomes // Transfusion. 2015. Vol. 55. P. 2799-2806.

  21. Froessler B., Collingwood J., Hodyl N.A., Dekker G. Intravenous ferric carboxymaltose for anaemia in pregnancy // BMC Pregnancy and Childbirth. 2014. Vol. 14. P. 115.

  22. Guidelines for Prenatal Care, 8th ed., American Academy of Pediatrics and the American College of Obstetricians and Gynecologists, Elk Grove Village, IL and Washington DC 2017.

  23. Haram K., Nilsen S.T., Ulvik R.J. Iron supplementation in pregnancy - evidence and controversies // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2001. Vol. 80. P. 683-688.

  24. Henry D.H., Dahl N.V., Auerbach M. et al. Intravenous ferric gluconate significantly improves response to epoetin alfa versus oral iron or no iron in anemic patients with cancer receiving chemotherapy // Oncologist. 2007. Vol. 12. P. 231-242.

  25. Hershko C., Camaschella C. How I treat unexplained refractory iron deficiency anemia // Blood. 2014. Vol. 123. P. 326-333.

  26. https://ods.od.nih.gov/factsheets/Folate-HealthProfessional/ (Accessed on October 03, 2017).

  27. Iannotti L.L., Tielsch J.M., Black M.M., Black R.E. Iron supplementation in early childhood: health benefits and risks // Am. J. Clin. Nutr. 2006. Vol. 84. P. 1261-1276.

  28. Institute of Medicine. Iron deficiency anemia: Recommended guidelines for the prevention, detection, and management among US children and women of childbearing age. https://www.nap.edu/catalog/2251/iron-deficiency-anemia-recommended-guidelines-for-the-prevention-detection-and (Accessed on November 22, 2017).

  29. Khalafallah A., Dennis A., Bates J. et al. A prospective randomized, controlled trial of intravenous versus oral iron for moderate iron deficiency anaemia of pregnancy // J. Intern. Med. 2010. Vol. 268. P. 286-295.

  30. Maternal physiology. In: Williams Obstetrics, 24th ed.; Cunningham F.G., Leveno K.J., Bloom S.L. et al. (eds), McGraw-Hill Education, 2014. 55 p.

  31. McCann J.C., Ames B.N. An overview of evidence for a causal relation between iron deficiency during development and deficits in cognitive or behavioral function // Am. J. Clin. Nutr. 2007. Vol. 85. P. 931-945.

  32. Onken J.E., Bregman D.B., Harrington R.A. et al. A multicenter, randomized, active-controlled study to investigate the efficacy and safety of intravenous ferric carboxymaltose in patients with iron deficiency anemia // Transfusion. 2014. Vol. 54. P. 306-315.

  33. Reveiz L., Gyte G.M., Cuervo L.G., Casasbuenas A. Treatments for iron-deficiency anaemia in pregnancy // Cochrane Database Syst. Rev. 2011. CD003094.

  34. Sifakis S., Pharmakides G. Anemia in pregnancy // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2000. Vol. 900. P. 125-136.

  35. Stephansson O., Dickman P.W., Johansson A., Cnattingius S. Maternal hemoglobin concentration during pregnancy and risk of stillbirth // JAMA. 2000. Vol. 284. P. 2611-2617.

  36. Stoffel N.U., Cercamondi C.I., Brittenham G. et al. Iron absorption from oral iron supplements given on consecutive versus alternate days and as single morning doses versus twice-daily split dosing in iron-depleted women: two open-label, randomised controlled trials // Lancet Haematol. 2017. Vol. 4. P. e524-e533.

  37. Van Wyck D.B., Martens M.G., Seid M.H. et al. Intravenous ferric carboxymaltose compared with oral iron in the treatment of postpartum anemia: a randomized controlled trial // Obstet Gynecol. 2007. Vol. 110. P. 267-278.

  38. Wong L., Smith S., Gilstrop M. et al. Safety and efficacy of rapid (1.000 mg in 1 hr) intravenous iron dextran for treatment of maternal iron deficient anemia of pregnancy // Am. J. Hematol. 2016. Vol. 91. P. 590-593.

  39. World Health Organization. Iron deficiency anaemia: Assessment, prevention, and control. A guide for programme managers. http://www.who.int/nutrition/ publications/en/ida_assessment_prevention_control.pdf.

  40. Wysowski D.K., Swartz L., Borders-Hemphill B.V. et al. Use of parenteral iron products and serious anaphylactic-type reactions // Am. J. Hematol. 2010. Vol. 85. P. 650-654.

1.2. Наследственные тромбофилии

Наследственная тромбофилия - это состояние, предрасполагающее к развитию венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО), таких как тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии.

К наследственным тромбофилиям относятся мутация V фактора (мутация Лейдена), дефицит антитромбина III, протеина C и S и мутация протромбина G20210А. Их суммарная распространенность в европейской популяции не превышает 15% (табл. 8).

pic 0015
Таблица 8. Наследственные тромбофилии, увеличивающие риск венозных тромбоэмболических осложнений

Другие полиморфизмы генов, в том числе регулирующие фолатный цикл, значительно не повышают риска развития ВТЭО. Однако гомозиготное носительство мутаций связанных с метаболизмом гомоцистеина (дефицит цистатион β-синтетазы и метилентетрагидрофолат редуктазы), приводящее к гипергомоцистеинемии, ассоциировано с риском и артериальных, и венозных тромбозов.

Физиологическая беременность всегда сопровождается развитием гиперкоагуляции и 10-кратным увеличением риска тромботических осложнений. ВТЭО осложняют 1 из 1000 беременностей, при этом у 20-50% пациенток выявляются наследственные тромбофилии. Риск тромботических осложнений значительно повышен в III триместре и после родов. В настоящее время отсутствуют данные о влиянии наследственных тромбофилий на риск развития артериальных тромбозов и связанных с ними инфарктом миокарда и инсультом.

На рис. 5>, <<pic6,6 изображены этапы реализации наружного и внутреннего путей гемостаза.

С точки зрения акушерских осложнений наследственные тромбофилии ассоциированы с привычным невынашиванием беременности, ранним развитием преэклампсии (до 34 нед беременности), задержкой роста и антенатальной гибелью плода, а также преждевременной отслойкой плаценты. Гомозиготное носительство мутации метилентетрагидрофолат редуктазы повышает риск развития преэклампсии, гестационной гипертензии, ЗРП и преждевременной отслойки и инфарктов плаценты, однако данный риск легко устраним путем назначения лечебных доз фолиевой кислоты на протяжении всего периода беременности.

pic 0016
pic 0017
Рис. 6. Механизм антикоагулянтной активности. АТ - антитромбин

ДЕФИЦИТ АНТИТРОМБИНА (АНТИТРОМБИНА III)

Антитромбин является ингибитором протеаз и синтезируется в печени. При его активации происходит подавление тромбина и факторов IXa, Xa, XIa, XIIa. Уровень антитромбина значительно снижается на фоне терапии гепарином, при развитии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС), заболеваниях печени и нефро-тическом синдроме.

В настоящее время описано 2 типа дефицита антитромбина.

  1. Тип 1 - количественное снижение продукции нормального антитромбина с параллельным снижением его активности.

  2. Тип 2 - образование аномального по структуре антитромбина в результате мутации в гене SERPINC1.

    • Тип 2RS (reactive site) - в результате мутации повреждается реактивный центр фермента, что приводит к полной утрате способности ингибировать тромбин и фактор Ха.

    • Тип 2HBS (heparin binding site) - при мутации повреждается способность антитромбина связывать и активироваться гликозаминогликанами, что приводит к утрате возможности подавлять активность тромбина и фактора Ха, но только при введении гепарина.

    • Тип 2РЕ (pleiotropic) - представляет собой множество различных мелких мутаций, приводящих к снижению уровня и активности антитромбина в крови. Риск ВТЭО значительно выше при первом типе дефицита антитромбина, а наличие гомозиготного носительства мутаций типа 1 и 2RS несовместимы с жизнью. Гетерозиготные мутации типа 2RS и 2РЕ практически не повышают риск развития ВТЭО, а гомозиготные мутации совместимы с жизнью.

ДЕФИЦИТ ПРОТЕИНА С

Протеин С - это витамин K-зависимый гликопротеин, синтезируемый в печени. Его активация происходит под действием тромбина, связанного с тромбомодулином на эндотелии сосудов. Активированный протеин С инактивирует кофакторы VIII и Vа и подавляет тромбиновый каскад.

Снижение концентрации протеина С отмечается на фоне дефицита витамина K, ДВС-синдрома, при заболеваниях печени и использовании варфарина. Беременность и уровень эстрогенов не влияют на концентрацию протеина С в сыворотке.

Распространенность наследственной тромбофилии, связанной с дефицитом протеина С, в популяции не превышает 0,3%, а у пациентов с тромботическими состояниями составляет 3%. Однако индивидуальный риск развития ВТЭО при наличии дефицита протеина С возрастает в 10-15 раз.

ДЕФИЦИТ ПРОТЕИНА S

Протеин S - это витамин K-зависимый гликопротеин, который синтезируется в печени и мегакариоцитах и является неферментным кофактором для протеина С в процессе инактивации им факторов VIIIa и Va. Кроме того, протеин S выполняет роль независимого антикоагулянта за счет активации ингибитора пути тканевого фактора. Продукция протеина S значительно ниже у женщин, прогрессивно снижается на фоне беременности, ДВС-синдрома, при заболеваниях печени, дефиците витамина K и применении варфарина.

Распространенность дефицита S в популяции не установлена. Имеются некоторые данные о двукратном увеличении риска развития ВТЭО на фоне его дефицита.

Дефицит продукции протеина S подразделяется на 3 типа: ?1-й тип - снижение количества и активности протеина S;

  • 2-й тип - снижение активности при нормальной продукции протеина S;

  • 3-й тип - характеризуется нормальным общим, но сниженным уровнем свободного протеина S.

МУТАЦИЯ ФАКТОРА V (МУТАЦИЯ ЛЕЙДЕНА)

Мутация Лейдена является наиболее распространенной наследственной тромбофилией, ее частота в европейской популяции достигает 2-15% и выявляется в 20-50% случаев первичного эпизода ВТЭО.

Фактор V является кофактором для цепи реакций тромбина, он активируется после расщепления факторами Ха или тромбином, а инактивируется протеином С.

При гетерозиготном носительстве мутации Лейдена риск тромботических осложнений возрастает в 3-8 раз, при гомозиготном носитель-стве - в 80 раз.

МУТАЦИЯ ПРОТРОМБИНА G20210A

Единичная замена нуклеотидов с гуанина на аденин в позиции 20210 в 3-нетранслируемой области гена протромбина приводит к умеренному повышению риска ВТЭО. Распространенность данной мутации составляет около 2%, а среди пациентов с тромботическими состояниями она выявляется в 6% случаев. При гетерозиготном носительстве риск ВТЭО возрастает в 3 раза.

Мутация сопровождается увеличением плазменной концентрации протромбина на 30%, однако механизм, посредством которого это реализуется, пока неизвестен.

СКРИНИНГ НА ВРОЖДЕННЫЕ ТРОМБОФИЛИИ

Решение вопроса о проведении специфического обследования встает только при наличии у женщины данных о перенесенном венозном тромбозе. Прежде всего необходимо установить, был ли тромбоз спровоцирован (тяжелая травма, операция, ожог) или возник без провокации. В случае отсутствия факторов, которые могли привести к ожидаемым ВТЭО, проведение тестов на выявление маркеров генетических тромбофилий обязательно. Также если ВТЭО были спровоцированы применением КОК или перелетом, рекомендовано исключение дефицита антитромбина, протеина С и S. В обязательном порядке должны быть обследованы на тромбофилии пациенты с первичным эпизодом венозных тромбозов или в случае наличия тромбозов у их родственников первой линии в возрасте до 50 лет.

Ретроспективное исследование, включившее 72 000 беременных, перенесших ВТЭО, доказало, что вероятность его развития составляет 1:2,8 при 1-м типе дефицита антитромбина, 1:42 при 2-м типе дефицита антитромбина, 1:113 при дефиците протеина С и 1:437 при наличии мутации Лейдена.

АССОЦИИРОВАННЫЙ С БЕРЕМЕННОСТЬЮ РИСК ВЕНОЗНЫХ ТРОМБОЗОВ

В ряде случаев бывает сложно принять решение о целесообразности применения антикоагулянтов с профилактической целью. В связи с этим были разработаны факторы риска, которые, наравне с информацией о наличии наследственных тромбофилий, позволяют дифференцированно подходить к ведению беременных (табл. 9).

pic 0018
Таблица 9. Факторы риска венозных тромбоэмболических осложнений

Примечание. ВТЭО - венозные тромбоэмболические осложнения; КОК - комбинированные оральные контрацептивы.

Приобретенные ВТЭО развиваются на фоне АФС. Клинические проявления АФС:

  • венозные и/или артериальные тромбозы;

  • привычное невынашивание беременности до 10 нед, 1 потеря беременности после 10 нед или преждевременные роды до 35 нед на фоне тяжелой преэклампсии и ЗРП.

Лабораторные проявления АФС:

  • двукратное (интервал 12 нед) выявление волчаночного антикоагулянта или антикардиолипиновых АТ и/или АТ к р2 -гликопротеину 1.

Для стратификации риска развития ВТЭО условно выделено подразделение пациенток на группы высокого, умеренного и низкого риска (рис. 7).

pic 0020
Рис. 7. Стратификация риска венозных тромбоэмболических осложнений у пациенток с наследственными тромбофилиями. ВТЭО - венозные тромбоэмболические осложнения; НМГ - низкомолекулярные гепарины

Высокий риск развития венозных тромбозов (≥1:40):

  • лица с установленным дефицитом антитромбина вне зависимости от наличия в анамнезе тромботических состояний;

  • пациентки с гомозиготным носительством мутации фактора V Лейдена, гомозиготным носительством мутации гена протромбина и гетерозиготным носительством двойной мутации (Лейдена и протромбина);

  • пациентки получающие длительную профилактическую антикоа-гулянтную терапию.

Все женщины из группы высокого риска по развитию тромбозов должны получать терапию низкомолекулярными гепаринами на протяжении всей беременности и в послеродовом периоде, а также использовать компрессионный трикотаж. В случае применения варфарина рекомендовано перейти на низкомолекулярные гепарины (НМГ) с момента установления факта беременности. Уровень тромбоцитов необходимо оценить до и через 1 нед после начала терапии НМГ.

Умеренный риск развития венозных тромбозов (1:40-1:200):

  • гетерозиготные носительницы мутации фактора V Лейдена и протромбина, дефицит протеина С и S;

  • в анамнезе эпизод венозных тромбозов;

  • наличие дефицита протеина С и комбинированных тромбофилий.

Пациенткам с момента наступления беременности необходимо начать терапию НМГ, а также рекомендовать обязательное ношение компрессионного трикотажа.

Низкий риск развития венозных тромбозов (1:200-1:400):

  • отсутствие в анамнезе тромбозов, но есть информация о носительстве наследственных тромбофилий (гетерозиготны по дефициту протеина S, мутации V Лейдена, мутации протромбина G20210A).

Пациенткам во время беременности не показана рутинная антикоагулянтная терапия, но после родов проводится до 6 нед. Использование компрессионного трикотажа рекомендовано на протяжении всей беременности и после родов.

В зависимости от типа наследственной тромбофилии и возраста пациентки определен риск развития ВТЭО во время беременности и после родов (табл. 10):

  • дефицит антитромбина (<90%): 0,2% (возраст <35 лет), 0,3% (возраст ≥35 лет);

  • дефицит антитромбина (<60%): 6,1% (возраст <35 лет), 9,0% (возраст ≥35 лет);

  • гомозиготы по мутации фактора V Лейдена: 2,2% (возраст <35 лет), 3,4% (возраст ≥35 лет);

  • гетерозиготные мутации фактора V Лейдена и протромбина G20210A: 5,5% (возраст <35 лет), 8,2% (возраст ≥35 лет).

Распространенность и значимость наследственных тромбофилий в развитии венозных тромбоэмболических осложнений

pic 0021

Примечание. ВТЭО - венозные тромбоэмболические осложнения.

Беременные, у которых в анамнезе был эпизод спровоцированного венозного тромбоза, но отсутствуют наследственные тромбофилии, также не нуждаются в применении антикоагулянтов.

Введение НМГ необходимо прекратить минимум за 12 ч до проведения эпидуральной или спинальной аналгезии и не возобновлять как минимум в течение 2-3 ч после удаления спинального катетера. Продолжение применения НМГ допустимо через 12 ч после родов в профилактических дозах в течение не менее 6 нед (до 10 нед). В послеродовом периоде возможен переход на варфарин.

Грудное вскармливание разрешено на фоне применения НМГ и варфарина. Применение КОК противопоказано, с целью контрацепции могут быть рекомендованы прогестеронсодержащие имплантаты, таблетированные гестагены и внутриматочная спираль (ВМС) с лево-норгестрелом.

В табл. 11, 12 и 13 представлены балльная оценка и характеристика факторов риска развития ВТО.

Балльная оценка факторов риска венозных тромбоэмболических осложнений

pic 0022
pic 0023

Примечание. ВТЭО - венозные тромбоэмболические осложнения.

На рис. 8-10 представлены алгоритмы анте- и постнатального сопровождения пациенток из группы риска по развитию ВТЭО.

pic 0024
Таблица 12. Риск венозных тромбоэмболических осложнений на фоне беременности

Примечание. ВТЭО - венозные тромбоэмболические осложнения, НМГ - низкомолекулярные гепарины, ИМТ - индекс массы тела.

pic 0026
Рис. 8. Антенатальное сопровождение пациенток из группы риска. ВТЭО - венозные тромбоэмболические осложнения; НМГ - низкомолекулярные гепарины; КОК - комбинированные оральные контрацептивы
pic 0027
Рис. 9. Постнатальное сопровождение пациенток из группы риска. ВТЭО - венозные тромбоэмболические осложнения; НМГ - низкомолекулярные гепарины; ИМТ - индекс массы тела
pic 0028
Таблица 13. Риски венозных тромбоэмболических осложнений в послеродовом периоде

Примечание. ВТЭО - венозные тромбоэмболические осложнения, НМГ - низкомолекулярные гепарины, ИМТ - индекс массы тела.

pic 0030
Рис. 10. Алгоритм ведения пациенток. ВТЭО - венозные тромбоэмболические осложнения; НМГ - низкомолекулярные гепарины; КОК - комбинированные оральные контрацептивы

В табл. 14 приведены дозы препаратов НМГ для проведения профилактики ВТЭО в антенатальном и послеродовом периодах.

Дозы низкомолекулярных гепаринов

pic 0031
pic 0032
Таблица 15. Нормативные показатели факторов вне и во время беременности

Примечание. ИАП - ингибитор активации плазминогена.

pic 0034
Рис. 11. Примеры клинических ситуаций. НМГ - низкомолекулярные гепарины; КОК - комбинированные оральные контрацептивы; ИМТ - индекс массы тела

Список литературы

  1. Abheiden C., Van Hoorn M.E., Hague W.M. et al. Does low-molecular-weight heparin influence fetal growth or uterine and umbilical arterial Doppler in women with a history of early-onset uteroplacental insufficiency and an inheritable thrombophilia? Secondary randomised controlled trial results // BJOG. 2016. Vol. 123. P. 797-805.

  2. Abou-Nassar K., Kovacs M.J., Kahn S.R. et al. The effect of dalteparin on coagulation activation during pregnancy in women with thrombophilia. A randomized trial // Thromb. Haemost. 2007. Vol. 98. P. 163-171.

  3. Alfirevic Z., Roberts D., Martlew V. How strong is the association between maternal thrombophilia and adverse pregnancy outcome? A systematic review // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2002. Vol. 101. P. 6-14.

  4. American College of Obstetricians and Gynecologists Women’s Health Care Physicians. ACOG Practice Bulletin No. 138: Inherited thrombophilias in pregnancy // Obstet. Gynecol. 2013. Vol. 122. P. 706-717. Reaffirmed 2017.

  5. Badawy A.M., Khiary M., Sherif L.S. et al. Low-molecular weight heparin in patients with recurrent early miscarriages of unknown aetiology // J. Obstet. Gynaecol. 2008. Vol. 28. P. 280-284.

  6. Basaran A., Deren 0., Buyukasik Y., Basaran M. Free protein s reference ranges in gravidas without hereditary and acquired thrombophilia // Indian J. Hematol. Blood Transfus. 2015. Vol. 31. P. 286-291.

  7. Bates S.M., Greer I.A., Middeldorp S. et al. VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed.: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines // Chest. 2012. Vol. 141. P. e691S-e736S.

  8. Bonaa K.H., Njolstad I., Ueland P.M. et al. Homocysteine lowering and cardiovascular events after acute myocardial infarction // N. Engl. J. Med. 2006. Vol. 354. P. 1578-1588.

  9. Bouvier S., Cochery-Nouvellon E., Lavigne-Lissalde G. et al. Comparative incidence of pregnancy outcomes in thrombophilia-positive women from the NOH-APS observational study // Blood. 2014. Vol. 123. P. 414-421.

  10. Clark P., Walker I.D., Govan L. et al. The GOAL study: a prospective examination of the impact of factor V Leiden and ABO(H) blood groups on haemorrhagic and thrombotic pregnancy outcomes // Br. J. Haematol. 2008. Vol. 140. P. 236-240.

  11. De Vries J.I., van Pampus M.G., Hague W.M. et al. Low-molecular-weight heparin added to aspirin in the prevention of recurrent early-onset pre-eclampsia in women with inheritable thrombophilia: the FRUIT-RCT // J. Thromb. Haemost. 2012. Vol. 10. P. 64-72.

  12. D’Elia A.V., Driul L., Giacomello R. et al. Frequency of factor V, prothrombin and methylenetetrahydrofolate reductase gene variants in preeclampsia // Gynecol. Obstet. Invest. 2002. Vol. 53. P. 84-87.

  13. Den Heijer M., Lewington S., Clarke R. Homocysteine, MTHFR and risk of venous thrombosis: a meta-analysis of published epidemiological studies // J. Thromb. Haemost. 2005. Vol. 3. P. 292-299.

  14. Den Heier M., Willems H.P., Blom H.J. et al. Homocysteine lowering by B vitamins and the secondary prevention of deep vein thrombosis and pulmonary embolism: A randomized, placebo-controlled, double-blind tria // Blood. 2007. Vol. 109. P. 139-144.

  15. Dizon-Townson D., Miller C., Sibai B., et al. The relationship of the factor V Leiden mutation and pregnancy outcomes for mother and fetus. Obstet Gynecol. 2005. Vol. 106. P. 517.

  16. Domagala T.B., Adamek L., Nizankowska E. et al. Mutations C677T and A1298C of the 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase gene and fasting plasma homocysteine levels are not associated with the increased risk of venous thromboembolic disease // Blood Coagul. Fibrinolysis. 2002. Vol. 13. P. 423-431.

  17. Dudding T., Heron J., Thakkinstian A. et al. Factor V Leiden is associated with pre-eclampsia but not with fetal growth restriction: a genetic association study and meta-analysis // J. Thromb. Haemost. 2008. Vol. 6. P. 1869-1875.

  18. Facco F., You W., Grobman W. Genetic thrombophilias and intrauterine growth restriction: a meta-analysis // Obstet. Gynecol. 2009. Vol. 113. P. 1206-1216.

  19. Folkeringa N., Brouwer J.L., Korteweg F.J. et al. High risk of pregnancy-related venous thromboembolism in women with multiple thrombophilic defects // Br. J. Haematol. 2007. Vol. 138. P. 110-116.

  20. Gerhardt A., Scharf R.E., Beckmann M.W. et al. Prothrombin and factor V mutations in women with a history of thrombosis during pregnancy and the puerperium // N. Engl. J. Med. 2000. Vol. 342. P. 374-380.

  21. Gerhardt A., Scharf R.E., Greer I.A., Zotz R.B. Hereditary risk factors of thrombophilia and probability of venous thromboembolism during pregnancy and the puerperium // Blood. 2016. Vol. 128. N. 19. P. 2343-2349.

  22. Gibson C.S., MacLennan A.H., Hague W.M. et al. Associations between inherited thrombophilias, gestational age, and cerebral palsy // Am. J. Obstet. Gynecol. 2005. Vol. 193. P. 1437.

  23. Gibson C.S., MacLennan A.H., Janssen N.G., et al. Associations between fetal inherited thrombophilia and adverse pregnancy outcomes // Am. J. Obstet. Gynecol. 2006. Vol. 194. P. 947.e1.

  24. Greer I.A. The challenge of thrombophilia in maternal-fetal medicine // N. Engl. J. Med. 2000. Vol. 342. P. 424-425.

  25. Haemostasis and Thrombosis Task Force, British Committee for Standards in Haematology. Investigation and management of heritable thrombophilia // Br. J. Haematol. 2001. Vol. 114. P. 512-528.

  26. Heit J.A., Kobbervig C.E., James A.H. et al. Trends in the incidence of venous thromboembolism during pregnancy or postpartum: a 30-year population-based study // Ann. Intern. Med. 2005. Vol. 143. P. 697-706.

  27. Heyl P.S., Sappenfield W.M., Burch D. et al. Pregnancy-related deaths due to pulmonary embolism: findings from two state-based mortality reviews // Matern. Child Health. J. 2013. Vol. 17. P. 1230-1235.

  28. Jacobsen A.F., Dahm A., Bergrem A. et al. Risk of venous thrombosis in pregnancy among carriers of the factor V Leiden and the prothrombin gene G20210A polymorphisms // J. Thromb. Haemost. 2010. Vol. 8. P. 2443-2449.

  29. James A.; Committee on Practice Bulletins - Obstetrics. Practice bulletin no. 123: thromboembolism in pregnancy // Obstet. Gynecol. 2011. Vol. 118. P. 718-729. Reaffirmed 2017.

  30. Kaandorp S.P., van Mens T.E., Middeldorp S. et al. Time to conception and time to live birth in women with unexplained recurrent miscarriage // Hum. Reprod. 2014. Vol. 29. P. 1146-1152.

  31. Kahn S.R., Platt R., McNamara H. et al. Inherited thrombophilia and preeclampsia within a multicenter cohort: the Montreal Preeclampsia Study // Am. J. Obstet. Gynecol. 2009. Vol. 200. P. 151.e1.

  32. Kjellberg U., van Rooijen M., Bremme K., Hellgren M. Factor V Leiden mutation and pregnancy-related complications // Am. J. Obstet. Gynecol. 2010. Vol. 203. P. 469.e1.

  33. Kocher O., Cirovic C., Malynn E. et al. Obstetric complications in patients with hereditary thrombophilia identified using the LCx microparticle enzyme immunoassay: a controlled study of 5.000 patients // Am. J. Clin. Pathol. 2007. Vol. 127. P. 68-75.

  34. Kosmas I.P., Tatsioni A., Ioannidis J.P. Association of Leiden mutation in factor V gene with hypertension in pregnancy and pre-eclampsia: a meta-analysis // J. Hypertens. 2003. Vol. 21. P. 1221-1228.

  35. Lijfering W.M., Mulder R., ten Kate M.K. et al. Clinical relevance of decreased free protein S levels: results from a retrospective family cohort study involving 1143 relatives // Blood. 2009. Vol. 113. P. 1225-1230.

  36. Lin J., August P. Genetic thrombophilias and preeclampsia: a meta-analysis // Obstet. Gynecol. 2005. Vol. 105. P. 182-192.

  37. Lonn E., Yusuf S., Arnold M.J. et al. Homocysteine lowering with folic acid and B vitamins in vascular disease // N. Engl. J. Med. 2006. Vol. 354. P. 1567-1577.

  38. Marik P.E., Plante L.A. Venous thromboembolic disease and pregnancy // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 359. P. 2025-2033.

  39. McColl M.D., Ellison J., Reid F. et al. Prothrombin 20210 G - A, MTHFR C677T mutations in women with venous thromboembolism associated with pregnancy // BJOG. 2000. Vol. 107. P. 565-569.

  40. Morrison E.R., Miedzybrodzka Z.H., Campbell D.M. et al. Prothrombotic genotypes are not associated with pre-eclampsia and gestational hypertension: results from a large population-based study and systematic review // Thromb. Haemost. 2002. Vol. 87. P. 779-785.

  41. Murphy R.P., Donoghue C., Nallen R.J. et al. Prospective evaluation of the risk conferred by factor V Leiden and thermolabile methylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms in pregnancy // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2000. Vol. 20. P. 266-270.

  42. Nurk E., Tell G.S., Refsum H. et al. Associations between maternal methylenetet-rahydrofolate reductase polymorphisms and adverse outcomes of pregnancy: the Hordaland Homocysteine Study // Am. J. Med. 2004. Vol. 117. P. 26-31.

  43. Paidas M.J., Ku D.H., Lee M.J. et al. Protein Z., protein S levels are lower in patients with thrombophilia and subsequent pregnancy complications // J. Thromb. Haemost. 2005. Vol. 3. P. 497-501.

  44. Pintao M.C., Ribeiro D.D., Bezemer I.D. et al. Protein S levels and the risk of venous thrombosis: results from the MEGA case-control study // Blood. 2013. Vol. 122. P. 3210-3220.

  45. Ray J.G., Shmorgun D., Chan W.S. Common C677T polymorphism of the methylenetetrahydrofolate reductase gene and the risk of venous thromboembolism: metaanalysis of 31 studies // Pathophysiol. Haemost. Thromb. 2002. Vol. 32. P. 51-58.

  46. Ren A., Wang J. Methylenetetrahydrofolate reductase C677T polymorphism and the risk of unexplained recurrent pregnancy loss: a meta-analysis // Fertil. Steril. 2006. Vol. 86. P. 1716-1722.

  47. Rey E., Kahn S.R., David M., Shrier I. Thrombophilic disorders and fetal loss: a meta-analysis // Lancet. 2003. Vol. 361. P. 901-908.

  48. Robertson L., Wu O., Langhorne P. et al. Thrombophilia in pregnancy: a systematic review // Br. J. Haematol. 2006. Vol. 132. P. 171-196.

  49. Rodger M.A., Betancourt M.T., Clark P. et al. The association of factor V leiden and prothrombin gene mutation and placenta-mediated pregnancy complications: a systematic review and meta-analysis of prospective cohort studies // PLoS Med. 2010. Vol. 7. e1000292.

  50. Rodger M.A., Hague W.M., Kingdom J. et al. Antepartum dalteparin versus no antepartum dalteparin for the prevention of pregnancy complications in pregnant women with thrombophilia (TIPPS): a multinational open-label randomised trial // Lancet. 2014. Vol. 384. P. 1673-1683.

  51. Roque H., Paidas M.J., Funai E.F. et al. Maternal thrombophilias are not associated with early pregnancy loss // Thromb. Haemost. 2004. Vol. 91. P. 290-295.

1.3. Тромбоцитемия (тромбоцитоз)

Тромбоцитемия (тромбоцитоз) - это состояние, при котором уровень тромбоцитов превышает 450×109 /л. В норме количество тромбоцитов составляет 150-400×109 /л.

В большинстве случаев тромбоцитемия не связана с какими-либо заболеваниями и является эссенциальной (табл. 16). Также выделяют понятие физиологической тромбоцитемии, характерной для послеродового периода, когда уровень тромбоцитов повышается в ответ на кровопотерю.

pic 0035

Консультация гематолога необходима при уровне тромбоцитов выше 600×109 /л.

Эссенциальная тромбоцитемия

Эссенциальная тромбоцитемия относится к группе миелопролиферативных заболеваний, характеризующихся чрезмерным образованием в костном мозге клеток крови, с преобладанием тромбоцитов.

Причины развития заболевания не установлены. В настоящее время доказано носительство мутаций в генах JAK2, CALR , MPL .

Диагноз ставится при условии исключения вторичного тромбоцитоза и при выявлении в КАК более 450×109 /л тромбоцитов с анизоцитозом.

Во время беременности впервые тромбоцитемия выявляется крайне редко, а суммарная распространенность заболевания составляет 1-2,5 новых случая на 100 000 человек в год.

Чрезмерное образование тромбоцитов приводит к нарушению их нормального функционирования и повышению риска тромбозов, является самостоятельной причиной привычного невынашивания беременности, ЗРП, тяжелой преэклампсии.

Ведение беременных с эссенциальной тромбоцитемией

Частота живорождений на фоне эссенциальной тромбоцитемии составляет 60-65%! Без проведения специфической терапии частота развития акушерских осложнений достигает 50-60%. На всем протяжении беременности пациентки должны получать терапию низкими дозами ацетилсалициловой кислоты (Аспирина♠ ) и быть информированы о возможных рисках тромботических осложнений, как артериальных, так и венозных.

Стандартная терапия с применением гидроксикарбамида с целью циторедукции не разрешена во время беременности в связи с ее потенциальным тератогенным эффектом. В случае если пациентка получала терапию гидроксикарбамидом до беременности, лечение должно быть прекращено за 3-6 мес до зачатия.

Факторами, повышающими вероятность развития тромбозов у беременных с эссенциальной тромбоцитемией, являются:

  • наличие мутации JAK2 V617F;

  • ожирение;

  • курение;

  • артериальная гипертензия;

  • длительная иммобилизация.

Дополнительными факторами риска развития тромботических осложнений является наличие в анамнезе:

  • артериальных или венозных тромбозов;

  • кровотечения, связанного с тромбоцитемией;

  • акушерских осложнений (привычное невынашивание беременности, ЗРП, внутриутробная гибель плода или мертворождение, тяжелая преэклампсия, отслойка плаценты, тяжелое послеродовое кровотечение);

  • увеличение уровня тромбоцитов до 1500×109 /л.

Суммарный риск развития материнских и плодовых осложнений представлен в табл. 17.

pic 0036
Таблица 17. Частота акушерских осложнений у пациенток с нелеченой эссенциальной тромбоцитемией

Ведение беременных с эссенциальной тромбоцитемией (рис. 12 и 13)

Главной задачей является профилактика тромбозов. Основные этапы оказания помощи пациенткам во время беременности следующие.

  • Консультация гематолога.

  • Прекращение курения.

  • Низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (Аспирина♠ ) (75150 мг) на протяжении всей беременности и в течение 6 нед после родов.

  • Использование компрессионного трикотажа на протяжении всей беременности и 6 нед после родов.

  • Возможно совместное применение низких доз ацетилсалициловой кислоты (Аспирина♠ ) и низкомолекулярных гепаринов.

  • При наличии у пациентки в анамнезе ВТЭО - применение низкомолекулярных гепаринов на протяжении всего периода беременности и в течение 6 нед после родов.

pic 0037
pic 0038
Рис. 13. Сопровождение пациенток с тромбоцитемией, впервые выявленной во время беременности

  • Циторедуктивная терапия гидроксикарбамидом не рекомендована на фоне беременности. Другие миелосупрессивные лекарственные средства (препараты гидроксимочевины, анагрелид) противопоказаны во время беременности.

  • В случае необходимости проведения терапии может быть назначен интерферон альфа (как метод выбора).

  • После родов должна проводиться профилактика кровотечения путем своевременного введения окситоцина в продленном режиме в течение 3-4 ч.

  • Возможно применение мизопростола и карбопростолаρ для профилактики кровотечения.

  • Применение транексамовой кислоты противопоказано.

  • Грудное кормление разрешено. В случае назначения в послеродовом периоде цитотоксической терапии кормление грудью прекращают.

  • Применение КОК противопоказано.

Список литературы

  1. Altintas A., Karahan Z., Pasa S. et al. Pulmonary hypertension in patients with essential thrombocythemia and reactive thrombocytosis // Leuk. Lymphoma. 2007. Vol. 48. P. 1981-1987.

  2. Arber D.A., Orazi A., Hasserjian R. et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia // Blood. 2016. Vol. 127. P. 2391-2405.

  3. Beressi A.H., Tefferi A., Silverstein M.N. et al. Outcome analysis of 34 pregnancies in women with essential thrombocythemia // Arch. Intern. Med. 1995. Vol. 155. P. 1217-1222.

  4. Escoffre-Barbe M., Amiot L., Beaucournu P. et al. Spontaneous megakaryocytic colony formation does not discriminate between essential thrombocythemia and polycythemia vera // Am. J. Hematol. 2006. Vol. 81. P. 554-556.

  5. Fu R., Zhang L., Yang R. Paediatric essential thrombocythaemia: clinical and molecular features, diagnosis and treatment // Br. J. Haematol. 2013. Vol. 163. P. 295-302.

  6. Gangat N., Wolanskyj A.P., Schwager S.M. et al. Estrogen-based hormone therapy and thrombosis risk in women with essential thrombocythemia // Cancer. 2006. Vol. 106. P. 2406-2411.

  7. Giona F., Teofili L., Capodimonti S. et al. CALR mutations in patients with essential thrombocythemia diagnosed in childhood and adolescence // Blood. 2014. Vol. 123. P. 3677-3679.

  8. Girodon F., Bonicelli G., Schaeffer C. et al. Significant increase in the apparent incidence of essential thrombocythemia related to new WHO diagnostic criteria: a population-based study // Haematologica. 2009. Vol. 94. P. 865-869.

  9. Griesshammer M., Bangerter M., van Vliet H.H., Michiels J.J. Aspirin in essential thrombocythemia: status quo and quo vadis // Semin. Thromb. Hemost. 1997. Vol. 23. P. 371-377.

  10. Griesshammer M., Heimpel H., Pearson T.C. Essential thrombocythemia and pregnancy // Leuk. Lymphoma. 1996. Vol. 22 (Suppl. 1). P. 57-63.

  11. Hultcrantz M., Wilkes S.R., Kristinsson S.Y. et al. Risk and Cause of Death in Patients Diagnosed With Myeloproliferative Neoplasms in Sweden Between 1973 and 2005: A Population-Based Study // J. Clin. Oncol. 2015. Vol. 33. P. 2288-2295.

  12. Moulard O., Mehta J., Fryzek J. et al. Epidemiology of myelofibrosis, essential thrombocythemia, and polycythemia vera in the European Union // Eur. J. Haematol. 2014. Vol. 92. P. 289-297.

  13. Pagliaro P., Arrigoni L., Muggiasca M.L. et al. Primary thrombocythemia and pregnancy: treatment and outcome in fifteen cases // Am. J. Hematol. 1996. Vol. 53. P. 6-10.

  14. Passamonti F., Randi M.L., Rumi E. et al. Increased risk of pregnancy complications in patients with essential thrombocythemia carrying the JAK2 (617V>F) mutation // Blood. 2007. Vol. 110. P. 485-489.

  15. Roaldsnes C., Holst R., Frederiksen H., Ghanima W. Myeloproliferative neoplasms: trends in incidence, prevalence and survival in Norway // Eur. J. Haematol. 2017. Vol. 98. P. 85-93.

  16. Ruggeri M., Rodeghiero F., Tosetto A. et al. Postsurgery outcomes in patients with polycythemia vera and essential thrombocythemia: a retrospective survey // Blood. 2008. Vol. 111. P. 666-671.

  17. Rumi E., Cazzola M. Diagnosis, risk stratification, and response evaluation in classical myeloproliferative neoplasms // Blood. 2017. Vol. 129. P. 680-692.

  18. Rumi E., Harutyunyan A.S., Pietra D. et al. CALR exon 9 mutations are somati-cally acquired events in familial cases of essential thrombocythemia or primary myelofibrosis // Blood. 2014. Vol. 123. P. 2416-2419.

  19. Rumi E., Passamonti F., Della Porta M.G. et al. Familial chronic myeloprolifera-tive disorders: clinical phenotype and evidence of disease anticipation // J. Clin. Oncol. 2007. Vol. 25. P. 5630-5635.

  20. Srour S.A., Devesa S.S., Morton L.M. et al. Incidence and patient survival of myeloproliferative neoplasms and myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms in the United States, 2001-12 // Br. J. Haematol. 2016. Vol. 174. P. 382-396.

  21. Tefferi A., Fonseca R., Pereira D.L., Hoagland H.C. A long-term retrospective study of young women with essential thrombocythemia // Mayo Clin. Proc. 2001. Vol. 76. P. 22-28.

1.4. Тромбоцитопения

Тромбоцитопения - это состояние, сопровождающееся уменьшением количества тромбоцитов ниже 150×109 /л. Продолжительность жизни клеток при этом не меняется и составляет 8-9 дней.

При физиологическом течении беременности, к III триместру в результате гемодилюции уровень тромбоцитов снижается на 10% исходного.

Частота тромбоцитопений у беременных составляет 5-10% и является самым распространенным гематологическим состоянием (после анемии), которое выявляется во время гестациии.

Наиболее частыми причинами снижения уровня тромбоцитов у беременных являются гестационная тромбоцитопения (75%), вторичная тромбоцитопения на фоне преэклампсии и эклампсии (15%), иммунная тромбоцитопения (6%) и симптоматические состояния (на фоне СКВ, АФС, миелопролиферативных неоплазий, ДВС). Кроме того, причинами тромбоцитопении могут быть дефицит фолиевой кислоты и витамина В12 , гемолитико-уремический синдром (ГУС), инфекция, вызываемая вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и применение ряда лекарственных средств [ампициллин, пенициллин, ацетилсалициловая кислота (Аспирин♠ ), парацетамол, индометацин, вальпроевая кислота, карбамазепин, метилдопа, гепарин, ранитидин, циклоспорин, циметидин, фуросемид].

В табл. 18 представлены наиболее частые причины развития тромбоцитопении во время беременности.

pic 0039
Таблица 18. Причины тромбоцитопении у беременных

Существует такое понятие, как «псевдотромбоцитопения». Это состояние, связанное с использованием в качестве антикоагулянта в пробирке среды EDTA (этилендиаминтетраацетиловая кислота), на фоне которой происходит оседание тромбоцитов, и автоматические анализаторы не могут их идентифицировать. Для исключения погрешностей в получении лабораторных заключений необходимо использовать пробирки с цитратом натрия или гепарином.

По степени выраженности тромбоцитопения классифицируется на:

  • легкую - количество тромбоцитов 100-150×109 /л;

  • умеренную - количество тромбоцитов 50-100×109 /л;

  • тяжелую (выраженную) - количество тромбоцитов менее 50×109 /л.

ГЕСТАЦИОННАЯ ТРОМБОЦИТОПЕНИЯ

Гестационная тромбоцитопения, или связанная с беременностью тромбоцитопения, - это доброкачественное заболевание, которое не требует проведения дополнительных лечебных мероприятий. Это наиболее частая причина развития тромбоцитопении во время гестации и не ассоциируется с риском развития акушерских осложнений. Распространенность гестационной тромбоцитопении составляет 5-7% и наиболее часто выявляется на поздних сроках беременности. Причины развития гестационной тромбоцитопении не установлены, но считается, что она развивается в результате формирования физиологической гемодилюции. Наличие тромбоцитопении до наступления беременности или ее выявление в I триместре позволяют практически исключить диагноз гестационной тромбоцитопении.

Общие характеристики гестационной тромбоцитопении:

  • развивается на поздних сроках беременности или перед родами;

  • умеренное снижение уровня тромбоцитов в пределах 100-150×109 /л;

  • не повышен риск развития кровотечений;

  • нет других изменений в КАК;

  • не вызывает развития фетальной и неонатальной тромбоцитопении.

При снижении уровня тромбоцитов <80×109 /л необходимо исключать другие причины данного состояния.

Ведение беременности при наличии гестационной тромбоцитопении не отличается от общепринятых стандартов. Выбор метода родоразрешения определяется только акушерскими показаниями. При уровне тромбоцитов >100×109 /л нет противопоказаний для проведения эпидуральной или спинальной аналгезии, при уровне менее 70×109 /л - противопоказана пункция субарахноидального пространства, при уровне менее 100×109 /л - противопоказана катетеризация эпидурального пространства.

После родов уровень тромбоцитов возвращается к норме через 4-12 нед. КАК рекомендовано повторить через 6-8 нед после родов.

Неонатальная тромбоцитопения никогда не развивается в связи с гестационной тромбоцитопенией, но, согласно международным протоколам, новорожденный должен быть обследован для исключения тромбоцитопении.

ИММУННАЯ ТРОМБОЦИТОПЕНИЯ (ИММУННАЯ ТРОМБОЦИТОПЕНИЧЕСКАЯ ПУРПУРА)

Иммунная тромбоцитопения - это аутоиммунное заболевание, при котором в организме женщины образуются АТ к гликопротеину плазматической мембраны тромбоцитов (чаще к GPIIb/IIa и Ib/IX), приводящие к их разрушению. Тромбоциты с АТ на своей поверхности распознаются и разрушаются клетками ретикулоэндотелиальной системы, преимущественно в селезенке.

Иммунная тромбоцитопения встречается примерно в 100 раз реже, чем гестационная тромбоцитопения, составляя 1-3 случая на 10 000 беременностей, или 3-5% всех тромбоцитопений. Иммунная тромбоцитопения может развиваться в любом триместре беременности, а также вторично на фоне бактериальных инфекций, СКВ и АФС. Клинически течение иммунной тромбоцитопении обычно бессимптомно или сопровождается развитием незначительных петехиальных кровоизлияний.

В каждом четвертом случае (около 5%) в связи с трансплацентарным проникновением антитромбоцитарных IgG у плода развивается тромбоцитопения, внутримозговые кровоизлияния, а у новорожденных диагностируется пурпура и экхимозы (подкожные кровоизлияния диаметром более 3 мм).

Диагноз иммунной тромбоцитопении - это диагноз исключения. Прежде всего необходимо установить первичный или вторичный характер заболевания и провести специфические обследования (табл. 19).

pic 0040
Таблица 19. Объем обследования при подозрении на иммунную тромбоцитопению

Примечание. ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота, РНК - рибонуклеиновая кислота, ВИЧ - вирус иммунодефицита человека.

Во время беременности оценивать уровень тромбоцитов необходимо 1 раз в 4 нед до 28 нед, далее 2 раза в месяц до 36 нед и далее каждую неделю до родов.

При стабильном уровне тромбоцитов и отсутствии клинических проявлений заболевания показаний для проведения лечения во время беременности нет.

Показанием для проведения терапии в I и II триместрах являются:

  • кровотечение;

  • тромбоцитопения <20-30×109 /л;

  • необходимость проведения инвазивных процедур (амниоцентез, кордоцентез).

Терапия во время беременности не отличается от таковой вне беременности. Препаратами первой линии являются кортикостероиды и иммуноглобулин. Выбор препарата зависит от предполагаемой длительности лечения. Если необходим длительный курс лечения, предпочтение отдается иммуноглобулинотерапии.

Стартовое лечение начинают с преднизолона по 10-20 мг однократно в день (максимально 40 мг/сут). Необходимо использовать минимально эффективную дозу препарата, корректируя ее в зависимости от показателей уровня тромбоцитов. Только 10% введенной дозы проникает к плоду, в связи с чем данный препарат является безопасным. Первичный ответ при пероральном применении преднизолона развивается через 3-7 дней, а максимальный эффект наступает через 2-3 нед. У 80% пациенток в течение 3-6 нед отмечается повышение уровня тромбоцитов.

Терапия иммуноглобулином целесообразна при снижении уровня тромбоцитов до 10×109 /л, в комбинации с кортикостероидами при уровне тромбоцитов 10-30×109 /л или в случае развития у пациентки кровотечения или приближающихся родов при тромбоцитопении 10-30×109 /л.

При введении иммуноглобулина в дозе 1 г/кг (инфузия каждые 2 дня) отмечается увеличение уровня тромбоцитов через 24 ч.

Также возможно использование антирезусного иммуноглобулина в высокой дозе даже у резус-положительных женщин с иммунной тромбоцитопенией, резистентной к стандартным схемам лечения. Введение препарата в дозе 50-75 мг/кг во II и III триместрах сопровождается значительным увеличением уровня тромбоцитов через 24-48 ч (уровень доказательности IIb).

Препаратом второй линии является азатиоприн, который может быть назначен только гематологом. Проведение спленэктомии во время беременности возможно, но после 20 нед беременности технически сложно, поэтому не является стандартной процедурой.

Если во время беременности пациентка получала терапию кортикостероидами, то с началом родовой деятельности проводится внутривенная инфузия гидрокортизона по 100 мг каждые 6-8 ч. После родов риск кровотечения обычно не повышен, однако необходимо избегать применения нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), особенно диклофенака.

Уровень тромбоцитов 50×109 /л и выше безопасен для естественных родов и для КС, но эпидуральную и спинальную аналгезию возможно проводить только при их уровне >70×109 /л (для пункции субарахноидального пространства) и >100×109 /л (для катетеризации эпидурального пространства). С точки зрения исключения рисков развития внутримозговых кровоизлияний у плода в процессе естественных родов при снижении уровня тромбоцитов <50×109 /л рекомендовано элективное КС.

Новорожденные должны быть обследованы для исключения неонатальной тромбоцитопении, сразу после родов им вводится витамин K с целью профилактики кровоизлияний. В 10% случаев у них диагностируется неонатальная тромбоцитопения, в 0-1,5% - внутримозговые кровоизлияния. Метод родоразрешения определяется только акушерскими показаниями. В случае наличия у женщины рисков развития послеродовых тромбоэмболических осложнений (генетические тром-бофилии, АФС, СКВ) при уровне тромбоцитов >50×109 /л возможно применение низких доз ацетилсалициловой кислоты (Аспирина♠ ) и низкомолекулярных гепаринов.

ТРОМБОТИЧЕСКАЯ ТРОМБОЦИТОПЕНИЧЕСКАЯ ПУРПУРА

ТТП - это острое, угрожающее жизни заболевание, клинический синдром, который характеризуется тромбоцитопенией, микроангиопатической гемолитической анемией, микроваскулярным тромбозом концевых артериол и капилляров, множественной дисфункцией органов.

Морфологически ТТП определяется как уплотнение сосудистой стенки с набуханием или отделением эндотелиальных клеток от базальной мембраны и отложением гиалиновых депозитов в субэндотелиальном пространстве, с образованием внутрисосудистых тромбоцитарных тромбов и окклюзией сосудов. Развиваются тромбоцитопения потребления и микроангиопатическая гемолитическая анемия в связи с сужением просвета сосудов.

Основу болезни составляет резкое повышение агрегации тромбоцитов с образованием тромбоцитарных (или гиалиновых) тромбов, состоящих из тромбоцитов и фактора Виллебранда. В первую очередь поражаются головной мозг, почки и сердце. Было установлено, что у больных имеется дефект металлопротеиназы ADAMTS-13 (A Disintegrin And Metalloproteinase with ThromboSpondin type 1 modif 13), на фоне чего нарушается расщепление мультимеров фактора Виллебранда и увеличивается агрегация тромбоцитов.

Классической пентатой признаков ТТП являются:

  1. тромбоцитопения;

  2. микроангиопатическая гемолитическая анемия;

  3. неврологические нарушения (нарушение сознания);

  4. поражение почек (микрогематурия, протеинурия, повышение уровня креатинина);

  5. лихорадка.

Абдоминальный синдром (тошнота, рвота, боль в эпигастрии) развивается у 35-69% пациентов.

Для своевременной диагностики заболевания необходимо:

  1. во всех случаях впервые выявленного неиммунного гемолиза исключать микроангиопатическую гемолитическую анемию путем подсчета шистоцитов (фрагменты разрушенных эритроцитов в виде полумесяца, треугольника и шлема);

  2. в каждом случае выявления тромбоцитопении исключать ТТП. Выделяют 2 формы ТТП: наследственная (синдром Апшо-Шульмана, дебют в неонатальном периоде, связан с дефицитом ADAMTS13) и приобретенная. В ряде случаев триггером выступает беременность, инфекции, хирургические вмешательства и травмы.

Впервые во время беременности выявляется от 5 до 30% случаев ТТП. ТТП может развиваться в любом сроке беременности, но преимущественно во II триместре (55,5%) (табл. 20).

pic 0042
Таблица 20. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гемолитико-уремический синдром и связанные с ними синдромы

Примечание. ГУС - гемолитико-уремический синдром, ТТП - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, СКВ - системная красная волчанка.

ТТП развивается в связи с аутоиммунным или наследственным снижением активности ADAMTS13 - протеазы, необходимой для функционирования фактора Виллебранда.

Тромбоцитопения развивается в любом сроке беременности, чаще всего достигает цифр 50-60×109 /л и всегда сопровождается незначительными неврологическими симптомами. Лабораторно выявленное снижение активности ADAMTS13 <5-10% подтверждает диагноз ТТП. Риск развития кровотечений в такой ситуации высок, а частота прерывания беременности достигает 50%.

При постановке диагноза встает вопрос о проведении плазмафереза в объеме 40-60 мл/кг массы тела в сутки и переливание свежезамороженной плазмы (СЗП) до 25-30 мл/кг в сутки.

Переливание тромбоцитарной массы противопоказано! Для профилактики ВТЭО могут быть использованы низкомолекулярные гепарины, также эффективна терапия иммуноглобулином и экулизумабом (иммунодепрессант).

КОМПЛЕМЕНТ-ИНДУЦИРОВАННАЯ ТРОМБОЦИТОПЕНИЧЕСКАЯ МИКРОАНГИОПАТИЯ

Связана с чрезмерной экспрессией на эндотелии сосудов комплемента и объединена в понятие «гемолитико-уремический синдром» (ГУС). ГУС определяется триадой признаков: тромбоцитопения, микроангио-патическая гемолитическая анемия и острая почечная недостаточность.

Клинические проявления малоотличимы от ТТП. Выделена отдельная форма ГУС, связанного с беременностью. ГУС, спровоцированный выработкой Шигатоксина, продуцируемого клебсиеллой и кишечной палочкой, называется типичным ГУС.

Нарушения в системе комплемента выявлены у 86% пациентов с клинической картиной ГУС (мутация факторов комплемента Н, фактора комплемента I, С3-компонента комплемента, мембраноста-билизирующего белка). После родов развивается 79% ГУС. Характерно тяжелое поражение почек, потребность в гемодиализе составляет до 81%. В 62% случаев после первого эпизода болезни развивается терминальная стадия почечной недостаточности.

Диагноз ГУС основывается на следующих признаках:

  • не связан с болезнью;

  • отсутствует критерий Шига-токсин-ассоциированного ГУС (культура кала и полимеразная цепная реакция для Шига-токсинпродуцирующих микроорганизмов, серология на АТ к липополисахаридам);

  • отсутствует критерий ТТП (активность ADAMTS13 более 10% в сыворотке).

Беременность у пациенток с патологией системы комплемента осложняется антенатальной гибелью плода (5%) и преэклампсией (8%). Проведение плазмафереза эффективно в 70% случаев. Возможно применение экулизумаба.

Клиническая манифестация заболевания очень схожа с HELLP-синдромом. Отличительной особенностью являются развитие гемолитической анемии, тромбоцитопении и повышение уровня креатинина. Антикомплементная терапия с применением экулизумаба эффективна и проводится гематологом. Показаний для экстренного родоразрешения нет. Начать терапию необходимо незамедлительно в связи с выраженным поражением почечных клубочков и других органов, богатых микроциркуляцией.

К состояниям, не связанным с беременностью, но сопровождающимся вторичной тромбоцитопенией относятся: СКВ, гепарин-индуцированная тромбоцитопения, рак, инфекция (ВИЧ, гепатит С, Helicobacter pylori) , заболевания печени, спленомегалия, дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты.

В табл. 21 представлены сравнительные данные по частоте и клиническим проявлениям различных тромбоцитопений.

pic 0044
Таблица 21. Сравнительная характеристика клинических проявлений заболеваний, сопровождающихся тромбоцитопенией

Примечание. АД - артериальное давление; AJIT - аланинаминотрансфераза; ACT - аспартатаминотрансфераза; ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание; СЗП - свежезамороженная плазма; ТТП - тромботическая тром-боцитопеническая пурпура, ЧСС - частота сердечных сокращений.

В табл. 22 представлены критерии диагностики различных типов тромбоцитопении.

На рис. 14-16 представлены алгоритмы ведения пациенток с тромбоцитопенией.

pic 0046
Таблица 22. Критерии диагностики причин тромбоцитопении у беременных
pic 0047
Рис. 14. Алгоритм ведения беременных с тромбоцитопенией. АФС - антифосфолипидный синдром; ВИЧ - вирус иммунодефицита человека; СКВ - системная красная волчанка; КАК - клинический анализ крови
pic 0048
Рис. 15. Алгоритм ведения беременных с иммунной тромбоцитопенией. АФС - анти-фосфолипидный синдром; СКВ - системная красная волчанка; НПВС - нестероидные противовоспалительные средства
pic 0049
Рис. 16. Алгоритм сопровождения пациенток с тромбоцитопенией после 20 нед беременности. АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время; ПВ - протромбированное время; МНО - международное нормализованное отношение; АД - артериальное давление; ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание

Список литературы

  1. American College of Obstetricians and Gynecologists, Task Force on Hypertension in Pregnancy. Hypertension in pregnancy. Report of the American College of Obstetricians and Gynecologists' Task Force on Hypertension in Pregnancy // Obstet. Gynecol. 2013. Vol. 122. P. 1122-1131.

  2. American College of Obstetricians and Gynecologists' Committee on Practice Bulletins - Obstetrics. Practice Bulletin No. 166: Thrombocytopenia in Pregnancy // Obstet. Gynecol. 2016. Vol. 128. P. e43-e53.

  3. Bernstein J., Hua B., Kahana M. et al. Neuraxial Anesthesia in Parturients with Low Platelet Counts // Anesth. Analg. 2016. Vol. 123. P. 165-167.

  4. Boehlen F., Hohlfeld P., Extermann P. et al. Platelet count at term pregnancy: a reappraisal of the threshold // Obstet. Gynecol. 2000. Vol. 95. P. 29-33.

  5. Chakravarty E.F., Murray E.R., Kelman A., Farmer P. Pregnancy outcomes after maternal exposure to rituximab // Blood. 2011. Vol. 117. P. 1499-1506.

  6. DeSesso J.M., Williams A.L., Ahuja A. et al. The placenta, transfer of immuno-globulins, and safety assessment of biopharmaceuticals in pregnancy // Crit. Rev. Toxicol. 2012. Vol. 42. P. 185-210.

  7. Fakhouri F., Roumenina L., Provot F. et al. Pregnancy-associated hemolytic ure-mic syndrome revisited in the era of complement gene mutations // J. Am. Soc. Nephrol. 2010. Vol. 21. P. 859-867.

  8. Fujimura K., Harada Y., Fujimoto T. et al. Nationwide study of idiopathic thrombocytopenic purpura in pregnant women and the clinical influence on neonates // Int. J. Hematol. 2002. Vol. 75. P. 426-433.

  9. Fujimura Y., Matsumoto M., Kokame K. et al. Pregnancy-induced thrombocytopenia and TTP, and the risk of fetal death, in Upshaw-Schulman syndrome: a series of 15 pregnancies in 9 genotyped patients // Br. J. Haematol. 2009. Vol. 144. P. 742-754.

  10. George J.N., Nester C.M., Mcintosh J.J. Syndromes of thrombotic microangiopa-thy associated with pregnancy // Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2015. Vol. 2015. P. 644-648.

  11. Gernsheimer T., James A.H., Stasi R. How I treat thrombocytopenia in pregnancy // Blood. 2013. Vol. 121. P. 38-47.

  12. Goodier C.G., Lu J.T., Hebbar L. et al. Neuraxial Anesthesia in Parturients with Thrombocytopenia: A Multisite Retrospective Cohort Study // Anesth. Analg. 2015. Vol. 121. P. 988-991.

  13. http://www.hematology.org/Clinicians/Guidelines-Quality/Quick-Ref/530.aspx.

  14. https://www.hematology.org/Clinicians/Guidelines-Quality/Quick-Ref/526.aspx.

  15. Jiang Y., Mcintosh J.J., Reese J.A. et al. Pregnancy outcomes following recovery from acquired thrombotic thrombocytopenic purpura // Blood. 2014. Vol. 123. P. 1674-1680.

  16. Kong Z., Qin P., Xiao S. et al. A novel recombinant human thrombopoietin therapy for the management of immune thrombocytopenia in pregnancy // Blood. 2017. Vol. 130. P. 1097-1103.

  17. Koyama S., Tomimatsu T., Kanagawa T. et al. Reliable predictors of neonatal immune thrombocytopenia in pregnant women with idiopathic thrombocytopenic purpura // Am. J. Hematol. 2012. Vol. 87. P. 15-21.

  18. Mannucci P.M., Canciani M.T., Forza I. et al. Changes in health and disease of the metalloprotease that cleaves von Willebrand factor // Blood. 2001. Vol. 98. P. 2730-2735.

  19. Marti-Carvajal A.J., Pena-Marti G.E., Comunian-Carrasco G. Medical treatments for idiopathic thrombocytopenic purpura during pregnancy // Cochrane Database Syst. Rev. 2009. Vol. 4. CD007722.

  20. Martin J.N. Jr, Bailey A.P., Rehberg J.F. et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura in 166 pregnancies: 1955-2006 // Am. J. Obstet. Gynecol. 2008. Vol. 199. P. 98-104.

  21. McMinn J.R., George J.N. Evaluation of women with clinically suspected throm-botic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome during pregnancy // J. Clin. Apher. 2001. Vol. 16. P. 202-209.

  22. Moatti-Cohen M., Garrec C., Wolf M. et al. Unexpected frequency of Upshaw-Schulman syndrome in pregnancy-onset thrombotic thrombocytopenic purpura // Blood. 2012. Vol. 119. P. 5888-5897.

  23. Myers B. Diagnosis and management of maternal thrombocytopenia in pregnancy // Br. J. Haematol. 2012. Vol. 158. P. 3-15.

  24. Neunert C., Lim W., Crowther M. et al. The American Society of Hematology 2011 evidence-based practice guideline for immune thrombocytopenia // Blood. 2011. Vol. 117. P. 4190-4207.

  25. Palmeira P., Quinello C., Silveira-Lessa A.L. et al. IgG placental transfer in healthy and pathological pregnancies // Clin. Dev. Immunol. 2012. Vol. 2012. P. 985646.

  26. Parnas M., Sheiner E., Shoham-Vardi I. et al. Moderate to severe thrombocyto-penia during pregnancy // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2006. Vol. 128. P. 163-168.

  27. Provan D., Stasi R., Newland A.C. et al. International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia // Blood. 2010. Vol. 115. P. 168-186.

  28. Reese J.A., Peck J.D., McIntosh J.J. et al. Platelet counts in women with normal pregnancies: A systematic review // Am. J. Hematol. 2017. Vol. 92. P. 1224-1232.

  29. Rodeghiero F., Stasi R., Gernsheimer T. et al. Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group // Blood. 2009. Vol. 113. P. 2386-2393.

  30. Sainio S., Kekomaki R., Riikonen S., Teramo K. Maternal thrombocytopenia at term: a population-based study // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2000. Vol. 79. P. 744-749.

  31. Scully M., Thomas M., Underwood M. et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura and pregnancy: presentation, management, and subsequent pregnancy outcomes // Blood. 2014. Vol. 124. P. 211-219.

  32. Sun D., Shehata N., Ye X.Y. et al. Corticosteroids compared with intravenous immunoglobulin for the treatment of immune thrombocytopenia in pregnancy // Blood. 2016. Vol. 128. P. 1329-1335.

  33. Terrell D.R., Beebe L.A., Vesely S.K. et al. The incidence of immune thrombocytopenic purpura in children and adults: A critical review of published reports // Am. J. Hematol. 2010. Vol. 85. P. 174-180.

  34. Van Runnard Heimel P.J., Schobben A.F., Huisjes A.J. et al. The transplacental passage of prednisolone in pregnancies complicated by early-onset HELLP syndrome // Placenta. 2005. Vol. 26. P. 842-845.

  35. Van Veen J.J., Nokes T.J., Makris M. The risk of spinal haematoma following neuraxial anaesthesia or lumbar puncture in thrombocytopenic individuals // Br. J. Haematol. 2010. Vol. 148. P. 15-25.

  36. Webert K.E., Mittal R., Sigouin C. et al. A retrospective 11-year analysis of obstetric patients with idiopathic thrombocytopenic purpura // Blood. 2003. Vol. 102. P. 4306-4311.

  37. www.ouhsc.edu/platelets (Accessed on March 01, 2011).

1.5. Гемофилия

Среди наследственных заболеваний, проявляющихся кровотечением, наиболее распространенными являются:

  • болезнь Виллебранда;

  • гемофилия А (дефицит VIII фактора);

  • гемофилия В (дефицит IX фактора);

  • дефицит фактора XI (дефицит сериновых протеаз), закодированных на 4-й хромосоме, распространен у евреев ашкеназы.

Гемофилия - наследственное заболевание системы гемостаза, характеризующееся снижением или нарушением синтеза VIII или IX факторов свертывания крови. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, сцеплено с Х-хромосомой. Этим определяется, что болеют гемофилией лица мужского пола, а передают патологичный ген - женщины.

Гемофилия А встречается с частотой 1 к 5000 случаев, гемофилия В - 1 к 30 000. Риск передачи потомству составляет 50% (для мальчиков), у девочек в 50% формируется носительство. У женщин - носительниц генов гемофилии А или В в сыворотке крови снижен уровень факторов свертывания (VIII или IX), что может быть причиной развития кровотечений.

Характерным проявлением геморрагического синдрома является гематомный тип кровотечения и развитие гемартрозов.

Клинические симптомы гемофилии зависят от количества циркулирующих факторов свертывания и чаще всего проявляются повторяющимися спонтанными кровотечениями в суставные сумки (особенно коленные), внутримышечными и внутриорганными кровоизлияниями.

При ЭКО супружеской пары с носительством гемофилии рекомендовано проведение преимплантационной диагностики для выбора здорового эмбриона для подсадки. В случае зачатия плода мужского пола и выявления у него носительства гена тромбофилии вопрос о прерывании беременности может обсуждаться.

При естественном зачатии для уточнения пола и прогноза для будущего ребенка в сроки 9-10 нед проводится неинвазивный пренатальный тест, в 10-11 нед - биопсия ворсин хориона и после 15 нед - амниоцентез. Любые инвазивные процедуры пациенткам целесообразно проводить на фоне инфузии транексамовой кислоты или преципитата факторов свертывания.

При гемофилии в коагулограмме определяется изолированное удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, снижение активности фактора VIII ниже 50% и отсутствие нарушения со стороны содержания антигена VWF, VWF:RCo и мультимеров фактора Виллебранда.

Во время беременности в норме повышается продукция факторов Виллебранда и VIII, особенно в III триместре, а уровень фактора IX не меняется. В 28-ю и 34-ю недели уровни факторов должны быть оценены для выбора метода родоразрешения. При количестве факторов свертывания менее 50 МЕ/дл проводится профилактическое введение криопреципитата, при уровне выше 50 МЕ/дл возможно проведение региональной аналгезии.

Вопрос о выборе наилучшего способа родоразрешения в настоящее время обсуждается. Безусловно, плановое КС позволяет снизить риск развития внутричерепных кровоизлияний у плода, однако проводится только по акушерским показаниям. Расширены показания только для пациенток с тазовым предлежанием плода. В родах противопоказано наложение акушерских щипцов и вакуум-экстракции плода.

Если уровень факторов свертывания ниже 50 МЕ/дл (факторы VIII, IX, vWF) или ниже 70 МЕ/дл (для фактора XI), во время родов или КС показано проведение профилактического введения концентрата факторов. У родильниц постепенно снижается уровень фактора VIII, что может привести к позднему послеродовому кровотечению. В связи с этим дополнительное обследование с определением факторов свертывания проводится на 3-и сутки после естественных родов и на 5-е сутки после операции КС.

При необходимости могут быть использованы рекомбинантные факторы свертывания, концентрат факторов свертывания, транексамовая кислота или десмопрессин. Десмопрессин - это синтетический аналог антидиуретического гормона (вазопрессина), используемый для повышения уровня факторов VIII и vWF, но не для IX фактора.

Всем новорожденным от матерей с гемофилией вводится профилактическая доза витамина K перорально, а у мальчиков определяется уровень факторов свертывания. Следует избегать любых инвазивных диагностических процедур у новорожденного до установления точного диагноза. Проведение циркумцизии у новорожденных мальчиков следует отложить до исключения диагноза гемофилии. По показаниям проводится нейросонография и магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга для исключения внутримозговых кровоизлияний. Новорожденные девочки от матерей - носительниц гена гемофилии не относятся к группе риска по развитию кровотечений, но при клинической его манифестации показано проведение оценки уровня плазменных факторов свертывания (рис. 17).

pic 0050
Рис. 17. Алгоритм ведения пациенток с носительством гена гемофилии

Список литературы

  1. Andersson N.G., Auerswald G., Barnes C. et al. Intracranial haemorrhage in children and adolescents with severe haemophilia A or B - the impact of prophylactic treatment // Br. J. Haematol. 2017. Vol. 179. P. 298-307.

  2. Antonarakis S.E., Rossiter J.P., Young M., et al. Factor VIII gene inversions in severe hemophilia A: results of an international consortium study // Blood. 1995. Vol. 86. P. 2206-2212.

  3. Antonarakis S.E., Waber P.G., Kittur S.D. et al. Hemophilia A. Detection of molecular defects and of carriers by DNA analysis // N. Engl. J. Med. 1985. Vol. 313. P. 842-848.

  4. Bagnall R.D., Waseem N., Green P.M., Giannelli F. Recurrent inversion breaking intron 1 of the factor VIII gene is a frequent cause of severe hemophilia A // Blood. 2002. Vol. 99. P. 168-174.

  5. Berntorp E., Shapiro A.D. Modern haemophilia care // Lancet. 2012. Vol. 379. P. 1447-1456.

  6. Castaman G., Mancuso M.E., Giacomelli S.H. et al. Molecular and phenotypic determinants of the response to desmopressin in adult patients with mild hemophilia A // J. Thromb. Haemost. 2009. Vol. 7. P. 1824-1831.

  7. Chalmers E., Williams M., Brennand J. et al. Guideline on the management of haemophilia in the fetus and neonate // Br. J. Haematol. 2011. Vol. 154. P. 208-215.

  8. George L.A. Hemophilia gene therapy comes of age // Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2017. Vol. 2017. P. 587-594.

  9. Gouw S.C., van den Berg H.M., Oldenburg J. et al. F8 gene mutation type and inhibitor development in patients with severe hemophilia A: systematic review and meta-analysis // Blood. 2012. Vol. 119. P. 2922-2934.

  10. http://www.genetests.org/search/tests.php?search=hemophilia&submit=Search&; start=0 (Accessed on August 29, 2014).

  11. https://www.hemophilia.org/Researchers-Healthcare-Providers/Medical-and-Scientific-Advisory-Council-MASAC/All-MASAC-Recommendations/ Guidelines-for-Perinatal-Management-of-Women-with-Bleeding-Disorders-and-Carriers-of-Hemophilia-A-and-B (Accessed on September 22, 2014).

  12. https://www.hemophilia.org/sites/default/flles/document/flles/PlayingItSafe.pdf (Accessed on September 06, 2016).

  13. Hudecova I., Jiang P., Davies J. et al. Noninvasive detection of F8 int22h-related inversions and sequence variants in maternal plasma of hemophilia carriers // Blood. 2017. Vol. 130. P. 340-347.

  14. James A.H., Hoots K. The optimal mode of delivery for the haemophilia carrier expecting an affected infant is caesarean delivery // Haemophilia. 2010. Vol. 16. P. 420-424.

  15. Jenkins P.V., Collins P.W., Goldman E. et al. Analysis of intron 22 inversions of the factor VIII gene in severe hemophilia A: implications for genetic counseling // Blood. 1994. Vol. 84. P. 2197-2201.

  16. Kadir R.A., Davies J., Winikoff R. et al. Pregnancy complications and obstetric care in women with inherited bleeding disorders // Haemophilia. 2013. Vol. 19. Suppl. 4. P. 1-10.

  17. Klein H.G., Aledort L.M., Bouma B.N. et al. A co-operative study for the detection of the carrier state of classic hemophilia // N. Engl. J. Med. 1977. Vol. 296. P. 959-962.

  18. Lakich D., Kazazian H.H. Jr., Antonarakis S.E., Gitschier J. Inversions disrupting the factor VIII gene are a common cause of severe haemophilia A // Nat. Genet. 1993. Vol. 5. P. 236-241.

  19. Ljung R. The optimal mode of delivery for the haemophilia carrier expecting an affected infant is vaginal delivery // Haemophilia. 2010. Vol. 16. P. 415-419.

  20. Manco-Johnson M.J., Soucie J.M., Gill J.C.; Joint Outcomes Committee of the Universal Data Collection, US Hemophilia Treatment Center Network. Prophylaxis usage, bleeding rates, and joint outcomes of hemophilia, 1999 to 2010: a surveillance project // Blood. 2017. Vol. 129. P. 2368-2375.

  21. Negrier C., Shapiro A., Berntorp E. et al. Surgical evaluation of a recombinant factor VIII prepared using a plasma/albumin-free method: efficacy and safety of Advate in previously treated patients // Thromb. Haemost. 2008. Vol. 100. P. 217-223.

  22. Peyvandi F., Garagiola I., Young G. The past and future of haemophilia: diagnosis, treatments, and its complications // Lancet. 2016. Vol. 388. P. 187-197.

  23. Ross C., Goldenberg N.A., Hund D., Manco-Johnson M.J. Athletic participation in severe hemophilia: bleeding and joint outcomes in children on prophylaxis // Pediatrics. 2009. Vol. 124. P. 1267-1272.

  24. Schaub R.G. Recent advances in the development of coagulation factors and pro-coagulants for the treatment of hemophilia // Biochem. Pharmacol. 2011. Vol. 82. P. 91-98.

  25. Towner D., Castro M.A., Eby-Wilkens E., Gilbert W.M. Effect of mode of delivery in nulliparous women on neonatal intracranial injury // N. Engl. J. Med. 1999. Vol. 341. P. 1709-1714.

  26. Tsui N.B., Kadir R.A., Chan K.C. et al. Noninvasive prenatal diagnosis of hemophilia by microfluidics digital PCR analysis of maternal plasma DNA // Blood. 2011. Vol. 117. P. 3684-3691.

  27. Verma S.P., Dutta T.K., Mahadevan S. et al. A randomized study of very low-dose factor VIII prophylaxis in severe haemophilia - A success story from a resource limited country // Haemophilia. 2016. Vol. 22. P. 342-348.

  28. Wittmeier K., Mulder K. Enhancing lifestyle for individuals with haemophilia through physical activity and exercise: the role of physiotherapy // Haemophilia. 2007. Vol. 13. Suppl. 2. P. 31-37.

  29. Young G. New challenges in hemophilia: long-term outcomes and complications // Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2012. Vol. 2012. P. 362-368.

1.6. Болезнь Виллебранда

Болезнь Виллебранда встречается с частотой 1-1,3% и связана с наследственным дефицитом фактора Виллебранда. В результате формируется комбинированный тромбоцитарный и плазменный дефект звеньев гемостаза, проявляющийся увеличением времени кровотечения и подслизистыми петехиальными кровоизлияниями.

Фактор Виллебранда представляет собой крупный мультимерный гликопротеин плазмы, который постоянно синтезируется клетками эндотелия (в тельцах Вайбеля-Паладе), мегакариоцитами (α-гранулы тромбоцитов) и субэндотелиальной соединительной тканью.

В табл. 23 представлена современная классификация болезни.

pic 0051

Примечание. vWF - фактор Виллебранда.

1-й тип болезни - классический, характеризуется количественным дефицитом фактора Виллебранда. Встречается с частотой до 85%, уровень фактора в крови составляет 15-50 МЕ/дл.

2-й тип - качественный дефицит, встречается в 15% случаев.

3-й тип связан с выраженным количественным дефицитом продукции фактора и практически полным его отсутствием в сыворотке крови.

Типы 1 и 2 наследуются по аутосомно-доминантному варианту, риск их передачи составляет 50%. Тип 3 передается по аутосомно-рецессивному типу, и его манифестация возможна только при гомозиготном состоянии и часто наблюдается у детей от кровнородственных браков.

Критериями диагноза болезни Виллебранда являются:

  • анамнез: 2 геморрагических эпизода, требующих терапии, или 3 геморрагических эпизода при одной и той же локализации;

  • отягощенная наследственность (повышенная кровоточивость у родственников первой линии);

  • лабораторные данные: снижение уровня vWF <50%.

О болезни Виллебранда следует подумать при наличии у пациентов в анамнезе рецидивирующих носовых кровотечений, кровотечений после удаления зубов или оперативных вмешательств, послеродового кровотечения, апоплексии яичников с внутрибрюшным кровотечением и рецидивирующих меноррагий.

Диагностика заболевания основывается на клинических данных, результатах лабораторных исследований системы гемостаза и генеалогических сведениях, указывающих на аутосомно-доминантное или рецессивное наследование.

Методами рутинной диагностики заболевания (первичный этап) являются:

  1. КАК с подсчетом количества тромбоцитов;

  2. скорость агрегации тромбоцитов;

  3. активированное частичное тромбопластиновое время;

  4. протромбин и протромбиновое время;

  5. группа крови и резус фактор [при О (I) группе крови чаще встречается дефицит фактора Виллебранда].

Специфический лабораторный скрининг проводится в специализированных центрах по лечению коагулопатий и включает:

  1. определение vWF:Ag - антигена фактора Виллебранда;

  2. VvWF:Rco - ристоцетин-кофакторная активность фактора Вил-лебранда;

  3. FVIII:C - прокоагулянтная активность фактора VIII;

  4. C-реактивный белок по показаниям (для исключения воспаления).

Для более четкой верификации диагноза и определения типа болезни проводятся тесты:

  1. соотношение показателей vWF:Rco/vWF:Ag;

  2. RIPA в двух концентрациях - агрегация тромбоцитов, индуцированная ристоцетином;

  3. vWF:СВ - коллагенсвязывающая активность;

  4. vWF:FVIIIB - фактор Виллебранда - фактор VIII связывающий тест;

  5. мультимерный анализ (исследование мультимеров фактора Вил-лебранда).

В табл. 24 представлены специфические лабораторные признаки типов болезни Виллебранда.

pic 0052
Таблица 24. Основные характеристики различных типов болезни Виллебранда

Дифференциальный диагноз болезни Виллебранда у взрослых проводится с изоагрегационными тромбоцитопатиями, тромбастенией Гланцмана, гемофилией А, тромбоцитопенией и редкими коагулопатиями (дефицит факторов VII, XI, XIII, XII).

На фоне беременности в большинстве случаев происходит увеличение продукции фактора Виллебранда (при типах 1 и 2). Тем ни менее необходимо проводить оценку его концентрации в I триместре, в 28-ю и 34-ю недели и перед проведением любых инвазивных процедур. При типе 3 уровень продукции фактора практически не меняется. При снижении концентрации фактора ниже 50 МЕ/дл показано введение преципитата факторов свертывания. При 2-м типе заболевания дополнительно необходимо контролировать уровень тромбоцитов в 28-ю и 34-ю недели беременности.

Лечение кровотечений при болезни виллебранда

В зависимости от типа болезни Виллебранда можно выбрать разные терапевтические подходы (табл. 25).

pic 0054
Таблица 25. Препараты выбора в терапии болезни Виллебранда

Десмопрессин (Десмопрессина ацетат♠ ) - синтетический аналог вазопрессина (антидиуретического гормона) - повышает концентрацию vWF и активность FVIII у здоровых лиц, у больных с легкой или умеренной формой болезни Виллебранда и у больных с легкой формой гемофилии А. DDAVP вызывает высвобождение vWF и FVIII из эндотелиальных клеток. Показаниями к его назначению являются легкие формы типов 1 и 2, кроме типа 2В. Повторное введение DDAVP в течение 48 ч вызывает истощение запасов vWF и может привести к тахифилаксии (снижению ответа на лечение) и отсутствию адекватного ответа при последующем назначении десмопрессина.

Абсолютным противопоказанием к назначению DDAVP является беременность. Однако некоторые гематологи используют данное средство. Десмопрессин вводится медленно внутривенно капельно в дозе 0,3 мкг/кг, в 50 мл изотонического раствора натрия хлорида в течение 30 мин. Инъекции повторяют через 12-24 ч, однако после 3-4 введений лечебный эффект снижается. Повторное лечение проводят через 7-10 дней.

АНТИФИБРИНОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Аминокапроновая и транексамовая кислоты предотвращают лизис образовавшихся сгустков, связываясь с активными участками плазминогена. Антифибринолитические средства применяют для купирования кровотечений со слизистых полости рта, носовых кровотечений, кровотечений после удаления зубов и меноррагий.

ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ КОНЦЕНТРАТАМИ VWF/FVIII

Для лечения и профилактики при болезни Виллебранда могут использоваться вирус-инактивированные концентраты vWF/FVIII, которые содержат большое количество vWF с распределением муль-тимеров, максимально приближенных к таковому нормальной плазмы крови.

Дозу концентратов факторов плазматического фактора VIII + фактора Виллебранда необходимо рассчитывать на основании активности vWF:RCo, которая должна быть указана в инструкции производителя. При введении дозы 50 МЕ/кг следует ожидать увеличения vWF:RCo в диапазоне 75-100%.

Концентраты vWF/FVIII показаны при болезни типа 3, типа 2B, а также всем пациентам с типом 1 и 2, у которых отсутствует ответ или имеются противопоказания к назначению DDAVP.

В I и II триместрах беременности концентрация vWF повышается незначительно, что увеличивает риск самопроизвольного аборта (до 20%) со значительной кровопотерей. При тяжелых формах (тип 1, тип 2, тип 3) активность vWF во время беременности возрастает недостаточно. При необходимости гемостатической терапии при этих типах следует использовать концентраты фактора vWF. Доза концентрата определяется в зависимости от уровня фактора VIII, определенного в 28-30 нед беременности.

Выбор сроков и методов родоразрешения проводится по акушерским показаниям. В большинстве случаев беременность и роды у пациенток с болезнью Виллебранда протекают без осложнений и даже оказывают благоприятное воздействие на клиническое течение заболевания.

Проведение эпидуральной анестезии возможно при FVIII:C не менее 40%, а КС допустимо при FVIII:C не менее 50%.

У родильниц с болезнью Виллебранда (особенно с типом 2) повышен риск раннего и позднего послеродового кровотечения, поскольку концентрация vWF резко снижается сразу после родов.

После родов концентрацию vWF у всех женщин необходимо определять в течение 2-3 нед. Значительное снижение концентрации vWF вскоре после родоразрешения может служить показанием к применению DDAVP.

Ниже обобщены рекомендации по ведению женщин с болезнью Виллебранда во время беременности и родов.

  1. Ведение беременности осуществляется совместно с гематологом.

  2. В I и III триместрах необходимо определять базовую активность фактора VIII и vWF.

  3. КС не рекомендовано в связи с риском кровотечения. В случае выполнения операции значение FVIII:C должно быть ≥50%.

  4. Эпидуральная анестезия возможна при vWF:RCo более 40%.

  5. Следует избегать применения вакуум-экстракции плода.

  6. Новорожденным должна быть проведена нейросонография для исключения внутримозговых кровоизлияний.

  7. В послеродовом периоде необходимо проводить профилактику раннего и позднего послеродового кровотечения.

  8. Через несколько дней после родов необходимо определить концентрацию vWF и активность FVIII.

Поскольку болезнь Виллебранда в большинстве случаев наследуется по аутосомно-доминантному типу, заболевание могут наследовать дети обоих полов. Тем не менее антенатальную диагностику не проводят, так как риск развития кровотечений у новорожденных невелик.

Список литературы

  1. Abshire T., Cox-Gill J., Kempton C.L. et al. Prophylaxis escalation in severe von Willebrand disease: a prospective study from the von Willebrand Disease Prophylaxis Network // J. Thromb. Haemost. 2015. Vol. 13. P. 1585-1589.

  2. Amesse L.S., Pfaff-Amesse T., Leonardi R. et al. Oral contraceptives and DDAVP nasal spray: patterns of use in managing vWD-associated menorrhagia: a single-institution study // J. Pediatr. Hematol. Oncol. 2005. Vol. 27. P. 357-363.

  3. Berntorp E., Windyga J.; European Wilate Study Group. Treatment and prevention of acute bleedings in von Willebrand disease - efficacy and safety of Wilate, a new generation von Willebrand factor/factor VIII concentrate // Haemophilia. 2009. Vol. 15. P. 122-130.

  4. Castaman G., Tosetto A., Rodeghiero F. Pregnancy and delivery in women with von Willebrand’s disease and different von Willebrand factor mutations // Haematologica. 2010. Vol. 95. P. 963-969.

  5. Conti M., Mari D., Conti E. et al. Pregnancy in women with different types of von Willebrand disease // Obstet. Gynecol. 1986. Vol. 68. P. 282-285.

  6. Depret-Mosser S., Marey A., Parquet-Gernez A. et al. [Willebrand’s disease and pregnancy. Fifteen cases] // J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod. (Paris). 1996. Vol. 25. P. 405-410.

  7. Gill J.C., Castaman G., Windyga J. et al. Hemostatic efficacy, safety, and phar-macokinetics of a recombinant von Willebrand factor in severe von Willebrand disease // Blood. 2015. Vol. 126. P. 2038-2046.

  8. Halimeh S., Krumpel A., Rott H. et al. Long-term secondary prophylaxis in children, adolescents and young adults with von Willebrand disease. Results of a cohort study // Thromb. Haemost. 2011. Vol. 105. P. 597-604.

  9. Harrison R.L., McKee P.A. Estrogen stimulates von Willebrand factor production by cultured endothelial cells // Blood. 1984. Vol. 63. P. 657-664.

  10. Holm E., Abshire T.C., Bowen J. et al. Changes in bleeding patterns in von Willebrand disease after institution of long-term replacement therapy: results from the von Willebrand Disease Prophylaxis Network // Blood Coagul. Fibrinolysis. 2015. Vol. 26. P. 383-388.

  11. Huq F.Y., Al-Haderi M., Kadir R.A. The outcome of endometrial ablation in women with inherited bleeding disorders // Haemophilia. 2012. Vol. 18. P. 413-420.

  12. Ito M., Yoshimura K., Toyoda N., Wada H. Pregnancy and delivery in patients with von Willebrand’s disease // J. Obstet. Gynaecol. Res. 1997. Vol. 23. P. 37-43.

  13. Kadir R.A., Lee C.A., Sabin C.A. et al. Pregnancy in women with von Willebrand’s disease or factor XI deficiency // Br. J. Obstet. Gynaecol. 1998. Vol. 105. P. 314- 321.

  14. Kaunitz A.M., Meredith S., Inki P. et al. Levonorgestrel-releasing intrauterine system and endometrial ablation in heavy menstrual bleeding: a systematic review and meta-analysis // Obstet. Gynecol. 2009. Vol. 113. P. 1104-1116.

  15. Kouides P.A., Byams V.R., Philipp C.S. et al. Multisite management study of menorrhagia with abnormal laboratory haemostasis: a prospective crossover study of intranasal desmopressin and oral tranexamic acid // Br. J. Haematol. 2009. Vol. 145. P. 212-220.

  16. Mannucci P.M. How I treat patients with von Willebrand disease // Blood. 2001. Vol. 97. P. 1915-1919.

  17. Mason J.A., Robertson J.D., McCosker J. et al. Assessment and validation of a defined fluid restriction protocol in the use of subcutaneous desmopressin for children with inherited bleeding disorders // Haemophilia. 2016. Vol. 22. P. 700-705.

  18. Mullaart R.A., Van Dongen P., Gabreels F.J., van Oostrom C. Fetal periventricular hemorrhage in von Willebrand’s disease: short review and first case presentation // Am. J. Perinatol. 1991. Vol. 8. P. 190-192.

  19. Pacheco L.D., Costantine M.M., Saade G.R. et al. von Willebrand disease and pregnancy: a practical approach for the diagnosis and treatment // Am. J. Obstet. Gynecol. 2010. Vol. 203. P. 194-200.

  20. Rick M.E., Williams S.B., Sacher R.A., McKeown L.P. Thrombocytopenia associated with pregnancy in a patient with type IIB von Willebrand’s disease // Blood. 1987. Vol. 69. P. 786-789.

  21. Sharma R., Stein D. Hyponatremia after desmopressin (DDAVP) use in pediat-ric patients with bleeding disorders undergoing surgeries // J. Pediatr. Hematol. Oncol. 2014. Vol. 36. P. e371-e375.

  22. The National Heart, Lung, and Blood Institute. The Evaluation and Management of Von Willebrand Disease, National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health, Bethesda, 2007. Available at www.nhlbi.nih.gov/guidelines/ vwd.

  23. Walker I.D., Walker J.J., Colvin B.T. et al. Investigation and management of haemorrhagic disorders in pregnancy. Haemostasis and Thrombosis Task Force // J. Clin. Pathol. 1994. Vol. 47. P. 100-108.

  24. Windyga J., von Depka-Prondzinski M.; European Wilate® Study Group. Efficacy and safety of a new generation von Willebrand factor/factor VIII concentrate (Wilate® ) in the management of perioperative haemostasis in von Willebrand disease patients undergoing surgery // Thromb. Haemost. 2011. Vol. 105. P. 1072-1079.

  25. Witmer C.M., Elden L., Butler R.B. et al. Incidence of bleeding complications in pediatric patients with type 1 von Willebrand disease undergoing adenotonsillar procedures // J. Pediatr. 2009. Vol. 155. P. 68-72.

1.7. Гемоглобинопатии

Гемоглобинопатии могут быть подразделены на 2 типа: связанные с нарушением синтеза цепей глобина (талассемия) и наличием аномального гемоглобина (гемоглобин С, S, Е). В норме гемоглобин взрослого человека (HbA) содержит две α- и две β-цепи глобина (рис. 18).

pic 0056
Рис. 18. Строение гемоглобина

Талассемии - это наиболее распространенная в популяции форма наследственной аутосомно-рецессивной патологии, в основе которой лежит нарушение синтеза одной из цепей глобина. Выделяют α-и β-талассемии. Заболевание характеризуется развитием гемолитической анемии, спленомегалией и инфекционными осложнениями.

Ежегодно рождается более 70 тыс. детей с талассемией, и около 100 млн человек являются бессимптомными носителями заболевания.

В норме на обеих 16 хромосомах локализованы гены, кодирующие продукцию двух активных α-цепей глобина (2 от матери и 2 от отца). Образование нормальных β-цепей закодировано на двух генах в 11-й хромосоме. Таким образом, информация о структуре синтезируемых цепей закодирована на 4 генах. Талассемия - это нарушение, возникшее как минимум в одном гене, приводящее к количественному нарушению продукции цепей глобина. Происходит нарушение синтеза одной или двух цепей глобина, приводящее к снижению концентрации гемоглобина в эритроцитах и развитию внутриклеточной гемолитической анемии. Дефект в продукции α-цепей приводит к α-талассемии, дефект в продукции β-цепей - к β-талассемии.

По степени выраженности выделяют малую (минор), большую (майор) и промежуточную (интермедиа) талассемию. По данным КАК выявление микроцитарной анемии (MCV ≤80 фл и/или MCH ≤27 пг) с повышением количества эритроцитов и без дефицита железа чаще всего предполагает наличие талассемии α или β минор. Основными принципами терапии большой талассемии являются адекватные гемотрансфузии, трансплантация аллогенных гемопоэтических клеток, спленэктомия и предотвращение токсического действия железа [применение дефероксамина (Десферала♠ )].

Течение беременности у пациенток с талассемией чаще осложняется развитием преэклампсии и преждевременных родов. Также повышен риск развития пороков нервной трубки у плода, поэтому профилактический прием фолиевой кислоты в дозе 5 мг/сут рекомендован в течение I триместра. В связи с избыточным количеством железа в организме повышается риск развития кардиомиопатии у беременной и ЗРП. Кроме того, у беременных на фоне талассемии майор может впервые манифестировать СД, гипотиреоз и гипопаратиреоз в связи с отложением депозитов железа в тканях и нарушением их функции.

α-ТАЛАССЕМИЯ

В случае дефекта продукции одной или двух α-цепей глобина клиническое течение заболевания обычно малосимптомно. Развивается легкая микроцитарная гипохромная анемия, MCV <80 фл (табл. 26). При дефекте 3 генов развивается умеренная или выраженная талассемия, но у плода редко развивается гемолитическая анемия, и внутриутробное переливание эритроцитов не проводится.

pic 0057
Таблица 26. Клинические и гематологические особенности α-талассемий

Примечание. КАК - клинический анализ крови; Hb - гемоглобин; MCV - средний корпускулярный объем эритроцита.

Дефект всех 4 генов, кодирующих продукцию α-цепей глобина (гомозиготная α-талассемия), приводит к прекращению образования α-цепей и тяжелой форме гемолитической анемии у матери с поражением сердечной мышцы гемосидерином, а при гомозиготной α-талассемии у плода - к развитию его неиммунной водянки (синдром водянки плода с гемоглобином Барта), антенатальной гибели во II-III триместрах или после рождения. Предупредить данный исход возможно только путем проведения внутриутробных переливаний отмытых эритроцитов.

β-ТАЛАССЕМИЯ

Нарушение продукции одной или нескольких β-цепей глобина приводит к развитию β-талассемии. Дефект в образовании одной цепи обычно проявляется легкой гемолитической анемией со снижением гемоглобина в пределах 90 г/л. При гомозиготной форме полностью прекращается образование β-цепей глобина и развивается талассемия майор. Если оба родителя гетерозиготны по β-талассемии, то в 1 из 2 случаев родится ребенок с гетерозиготным носительством β-талассемии, в 1 из 4 - с гомозиготной β-талассемией майор и в 1 из 4 - с нормальным составом цепей глобина.

Гомозиготное состояние всегда сопровождается развитием тяжелых форм гемолитической анемии, ЗРП, гепатоспленомегалией и токсическим действием избытка железа (гемосидероз сердечной мышцы, печени). Без проведения терапии продолжительность жизни составляет 5-10 лет (табл. 27 и 28).

pic 0058
Таблица 27. Клинические и гематологические особенности β-талассемий
pic 0060
Таблица 28. Структура гемоглобина при различных вариантах гемоглобинопатий

Прегравидарное обследование

Женщины с β-талассемией майор и интермедиа должны быть обследованы до наступления беременности с целью определения уровня железа в крови. Если пациентки получали препараты, выводящие железо из организма (деферазирокс, деферипронρ ), то их использование должно быть прекращено за 3 мес до зачатия. Необходима консультация кардиолога для исключения вторичной кардиомиопатии, связанной с гемосидерозом сердечной мышцы. С этой целью проводится эхокардиография (ЭхоКГ), электрокардиография (ЭКГ) и МРТ.

На прегравидарном этапе необходимо исключать специфические для талассемии осложнения: СД, гипотиреоз, дефицит витамина D, остеопению и чрезмерное отложение депозитов железа в печени (метод диагностики - фиброскан или МРТ).

Если у пациентки была выполнена спленэктомия, то на этапе подготовки к беременности необходимо провести вакцинацию против пневмококка (ревакцинация каждые 5 лет), менингококка (конъюгированная вакцина), гемофильной палочки и гепатита В. Всем пациенткам со спленэктомией рекомендован профилактический ежедневный прием антибиотиков пенициллиновой группы (эритромицин - при наличии аллергии к пенициллинам).

За 3 мес до зачатия и на протяжении всего периода гестации показано назначение высоких доз фолиевой кислоты (5 мг).

Вопрос о целесообразности инвазивной диагностики для выявления талассемии у плода решается индивидуально в зависимости от варианта заболевания в паре.

Беременность у пациенток с β-талассемией майор наступает достаточно редко. Основным методом терапии таких пациенток являются постоянные переливания эритромассы и использование препаратов, выводящих железо из организма. В случае наступления беременности по показаниям проводятся повторные трансфузии эритромассы для поддержания уровня гемоглобина в пределах 100 г/л, дефероксамин (Десферал♠ ) может быть использован после 20 нед, но в меньших дозах, необходимо назначать высокие дозы фолиевой кислоты (5 мг) на протяжении всей беременности. Контроль за показателями периферической крови осуществляется каждые 2-3 нед.

У пациенток с β-талассемией интермедиа при развитии анемии с уровнем гемоглобина выше 80 г/л после 36 нед беременности переливание эритромассы не проводится в связи с повышением риска преждевременных родов. При уровне гемоглобина ниже 80 г/л показано проведение трансфузии 1-2 доз эритроцитов.

У пациенток со спленэктомией и тромбоцитозом выше 600×109 /л показано проведение тромбопрофилактики с использованием НМГ или ацетилсалициловой кислоты (Аспирина♠ ), а также ношение компрессионного трикотажа.

В связи с тем что пациентки с талассемией имеют многочисленные переливания крови в анамнезе, вероятность развития у них сенсибилизации к различным антигенам эритроцитов очень высока. В связи с этим на фоне беременности должен быть проведен расширенный анализ крови на АТ к антигенам эритроцитов, а также УЗИ-мониторинг для исключения развития гидропса плода и ЗРП.

Пациенткам с β-талассемией майор с момента начала родовой деятельности и в течение 24 ч необходимо внутривенное введение 2 г дефероксаминаρ.

Талассемия не является показанием для оперативного родоразрешения. После естественных родов тромбопрофилактика НМГ проводится 10 дней, а после КС - в течение 6 нед.

Терапия дефероксамином должна быть начата незамедлительно после родов. На фоне препарата разрешено грудное вскармливание. В будущем у пациенток нет противопоказаний к применению КОК, гестагенов или ВМС с левоноргестрелом (рис. 19).

ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ

Гемолитические анемии - это большая группа анемий, обусловленных повышенным разрушением эритроцитов.

Классификация гемолитических анемий

  1. Наследственные гемолитические анемии (аутосомно-доминантный тип), связанные с нарушением: структуры эритроцитов (микросфероцитоз Минковского-Шаффара, эллиптоцитоз, стоматоцитоз); активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, пируваткиназы и структуры или синтеза гемоглобина (серповидноклеточная анемия, талассемии).

  2. Приобретенные гемолитические анемии: иммунные (аллоиммунные, аутоиммунные), ГУС, ТТП, обусловленные инфекцией (малярия, токсоплазмоз, клостридии), связанные с воздействием физических (термические), химических факторов (уксусная кислота), медикаментов, ядов; пароксизмальная ночная гемоглобинурия (Маркиафавы-Микели), маршевая анемия.

Клиническая картина гемолитической анемии

  1. Анемический синдром.

  2. Гемолитический синдром (иктеричность кожи и видимых слизистых оболочек, потемнение мочи, спленомегалия, холелитиаз, язвы на голенях).

  3. Фенотипические признаки: «башенный» череп, высокое «готическое» нёбо.

На рис. 20 и 21 представлены алгоритмы ведения пациенток с гемоглобинопатиями.

pic 0061
Рис. 19. Антенатальное сопровождение пациенток с талассемией
pic 0062
Рис. 20. Алгоритм обследования пациенток - носительниц гемоглобинопатий. MCH - среднее содержание гемоглобина в эритроците; Hb - гемоглобин; MCV - средний корпускулярный объем эритроцита; НИПТ - неинвазивный пренатальный тест
pic 0063
Рис. 21. Дифференциальная диагностика наследственных гемолитических анемий.

Hb - гемоглобин

Лабораторная и инструментальная диагностика

Клинический анализ крови

  • Нормохромная анемия, возможна гипохромная анемия (степень выраженности зависит от остроты процесса).

  • Ретикулоцитоз до 300-600 промилле.

  • При гемолитическом кризе - лейкоцитоз со сдвигом формулы влево с появлением нормоцитов в периферической крови.

  • Анизоцитоз, пойкилоцитоз, полихромазия, тельца Жолли, кольца Кебота.

  • Наличие стоматоцитов, овалоцитов, мишеневидных, серповидно-клеточных, микросфероцитов.

В клиническом анализе мочи отмечается повышенный уровень уробилина, а при внутрисосудистом гемолизе - гемосидерин и свободный гемоглобин.

Биохимический анализ крови: повышен уровень свободного билирубина и лактатдегидрогеназы.

Миелограмма: увеличение количества миелокариоцитов, гиперплазия эритроидного ростка, ускорение созревания нормобластов, увеличение количества митозов. Основным методом терапии является спленэктомия и отмена провоцирующего агента

Серповидноклеточная анемия

Серповидноклеточная анемия - врожденное заболевание, характеризующееся нарушением структуры глобина и синтезом патологического HbS. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. При гетерозиготном варианте возможно бессимптомное течение заболевания с развитием только микрогематурии и инфекций мочевыводящих путей (ИМП). При гомозиготном варианте уровень гемоглобина обычно составляет 60-80 г/л, периодически развиваются болевые атаки, связанные с микротромбозами (вазоокклюзионный синдром). Манифестация болезни происходит с острого болевого синдрома, преимущественно локализованного в грудной или брюшной полости, легочной гипертензии, болезни почек, язвенных поражений голеней, лейкоцитозом, повышением печеночных ферментов, тахипноэ и инсультом.

Развиваются вазоокклюзионные расстройства с рецидивирующими болевыми атаками в костях, грудной клетке, в области живота. Продолжительность криза - 4-5 дней. Принципами терапии являются профилактика и лечение вазоокклюзионных кризов, инфекционных осложнений, адекватной инфузионной терапии. Не назначают препараты железа.

Частота вазоокклюзионных кризов на фоне беременности достигает 50% и требует назначения антибактериальных и обезболивающих средств. Также повышен риск развития:

  • синдрома системного воспалительного ответа [отношение шансов (ОШ) 12,6];

  • пневмонии (ОШ 9,8);

  • сепсиса (ОШ 6,7);

  • бессимптомной бактериурии (ОШ 6,8);

  • церебральных венозных тромбозов (ОШ 4,9);

  • тромбоза глубоких вен (ОШ 2,5);

  • инфекции мочеполовой системы (ОШ 2,3);

  • ЗРП (ОШ 2,2);

  • эклампсии (ОШ 3,2);

  • гестационной гипертензии и преэклампсии (ОШ 1,2);

  • преждевременных родов (ОШ 1,4);

  • послеродовых инфекционных осложнений (ОШ 1,4);

  • послеродового кровотечения (ОШ 1,7);

  • разрывов мягких тканей в родах (ОШ 1,6).

Прегравидарная подготовка женщин с серповидноклеточной анемией

  1. Мониторирование АД.

  2. Оценка состояния глазного дна, исключение серповидноклеточной ретинопатии.

  3. Биохимический анализ крови, суточная протеинурия для исключения серповидноклеточной нефропатии.

  4. Оценка уровня гемоглобина, гематокрита, ферритина. Не рекомендовано применение поливитаминов, содержащих железо.

  5. Культуральное исследование мочи, так как повышен риск развития бессимптомной бактериурии.

  6. Оценка дыхательной функции (пульсооксиметрия), так как повышен риск легочной эмболии, бронхообструктивных заболеваний.

  7. Исключение гепатита С и В.

  8. ЭхоКГ с целью исключения легочной гипертензии.

  9. Исключение аллоиммунизации к эритроцитам.

  10. Обследование полового партнера на носительство гемоглобинопатий.

  11. Вакцинация: поливалентная пневмококковая вакцина, вакцина от гемофильной палочки типа В и менингококка. Беременность разрешена через 4 нед после вакцинации живыми вакцинами.

  12. Прием фолиевой кислоты 5 мг/сут за 3 мес до зачатия и на протяжении всей беременности.

  13. Прекращение использования препаратов гидроксимочевины за 3 мес до наступления беременности. Наступление беременности на фоне применения гидроксикарбамида не является показанием для ее прерывания. В связи с повышенным риском развития пороков позвоночника в 16 нед скрининговое УЗИ плода.

  14. Применение дефероксамина должно быть прекращено с момента наступления беременности.

  15. Профилактическая антибиотикотерапия с применением пенициллинов может быть продолжена с момента наступления беременности (на фоне гипоспленизма повышен риск инфекционных осложнений).

  16. При болевом синдроме безопасно применение парацетамола (Ацетаминофена♠¤ ). Использование НПВС после 30 нед не рекомендовано в связи с вероятностью преждевременного закрытия артериального протока у плода.

Ведение беременности осуществляют совместно с гематологом и смежными специалистами (рис. 22). Фолиевую кислоту 5 мг/сут назначают на протяжении всей беременности, а микродозы ацетилсалициловой кислоты (Аспирина♠ ) - с 12 нед. В случае развития раннего токсикоза и рвоты необходимо избегать дегидратации и гемоконцентрации, что увеличивает риск развития болевых кризов. Дегидратация, гипоксия, ацидоз, инфекция и переохлаждение могут провоцировать острый болевой синдром. При его развитии в сроки до 30 нед возможно применение НПВС.

В 16, 20, 24, 28, 32, 36 и 38 нед проводят мультидисциплинарный консилиум для определения тактики ведения пациентки. В 20, 24, 28, 32 и 36 нед - обязательно УЗИ плода для исключения признаков гемолитической болезни и задержки его роста.

Ежемесячно проводят оценку уровня гемоглобина, биохимических показателей крови, культуральное исследование мочи. При персистировании бессимптомной бактериурии - проведение супрессивной терапии до родов и в течение 2 нед послеродового периода [фосфоми-цин (Фосфомицина трометамол♠ ) 3 г каждые 10 дней].

Профилактику резус-сенсибилизации проводят согласно стандартам.

Профилактические переливания эритроцитарной массы проводят каждые 3-4 нед для поддержания гемоглобина в пределах 90-120 г/л и количества гемоглобина S 35-40%.

Серповидноклеточная анемия не является самостоятельным показанием для оперативного родоразрешения. При отсутствии акушерских показаний роды проводят в 38-40 нед.

В послеродовом периоде обязательно проведение продленной антибактериальной профилактики (5-7 дней), поддержание адекватной оксигенации (сатурация кислорода более 95%) и профилактики дегидратации.

pic 0064
Рис. 22. Сопровождение пациенток с серповидноклеточной анемией. ВТЭО - венозные тромбоэмболические осложнения; НМГ - низкомолекулярные гепарины; КТГ - кар-диотокография; НПВС - нестероидные противовоспалительные средства; КОК - комбинированные оральные контрацептивы; ВМС - внутриматочная спираль

При оперативном родоразрешении пациенток с ВТЭО в анамнезе с профилактической целью назначают НМГ до 6 нед после родов.

Грудное вскармливание не противопоказано. Но если после родов пациентке назначена гидроксимочевина - кормление грудью не разрешается.

Список литературы

  1. Ahmed S., Saleem M., Modell В., Petrou M. Screening extended families for genetic hemoglobin disorders in Pakistan // N. Engl. J. Med. 2002. Vol. 347. P. 1162-1168.

  2. Al Jama F.E., Gasem T., Burshaid S. et al. Pregnancy outcome in patients with homozygous sickle cell disease in a university hospital, Eastern Saudi Arabia // Arch. Gynecol. Obstet. 2009. Vol. 280. P. 793-797.

  3. Al Kahtani M.A., AlQahtani M., Alshebaily M.M. et al. Morbidity and pregnancy outcomes associated with sickle cell anemia among Saudi women // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2012. Vol. 119. P. 224-226.

  4. Askie L.M., Duley L., Henderson-Smart D.J. et al. Antiplatelet agents for prevention of pre-eclampsia: a meta-analysis of individual patient data // Lancet. 2007. Vol. 369. P. 1791-1798.

  5. Asnani M.R., McCaw-Binns A.M., Reid M.E. Excess risk of maternal death from sickle cell disease in Jamaica: 1998-2007 // PLoS One. 2011. Vol. 6. P. e26281.

  6. Austin H., Key N.S., Benson J.M. et al. Sickle cell trait and the risk of venous thromboembolism among blacks // Blood. 2007. Vol. 110. P. 908-912.

  7. Barrett A.N., McDonnell T.C., Chan K.C., Chitty L.S. Digital PCR analysis of maternal plasma for noninvasive detection of sickle cell anemia // Clin. Chem. 2012. Vol. 58. P. 1026-1032.

  8. Benirschke K., Kaufmann P., Baergen R. Pathology of the Human Placenta. 5th ed. Springer, 2006. 592 p.

  9. Boafor T.K., Olayemi E., Galadanci N. et al. Pregnancy outcomes in women with sickle-cell disease in low and high income countries: a systematic review and meta- analysis // BJOG. 2016. Vol. 123. P. 691-698.

  10. Buckner T.W., Key N.S. Venous thrombosis in blacks // Circulation. 2012. Vol. 125. P. 837-839.

  11. Cao A., Saba L., Galanello R., Rosatelli M.C. Molecular diagnosis and carrier screening for beta thalassemia // JAMA. 1997. Vol. 278. P. 1273-1277.

  12. Chou S.T., Jackson T., Vege S. et al. High prevalence of red blood cell alloim-munization in sickle cell disease despite transfusion from Rh-matched minority donors // Blood. 2013. Vol. 122. P. 1062-1071.

  13. Colah R., Surve R., Nadkarni A. et al. Prenatal diagnosis of sickle syndromes in India: dilemmas in counselling // Prenat. Diagn. 2005. Vol. 25. P. 345-349.

  14. Committee on Genetics. Committee Opinion No. 691: Carrier Screening for Genetic Conditions // Obstet. Gynecol. 2017. Vol. 129. P. e41-e55.

  15. De Montalembert M., Deneux-Tharaux C. Pregnancy in sickle cell disease is at very high risk // Blood. 2015. Vol. 125. P. 3216.

  16. De Montalembert M., Guilloud-Bataille M., Ducros A. et al. Implications of prenatal diagnosis of sickle cell disease // Genet. Couns. 1996. Vol. 7. P. 9-15.

  17. Goldsmith J.C., Bonham V.L., Joiner C.H. et al. Framing the research agenda for sickle cell trait: building on the current understanding of clinical events and their potential implications // Am. J. Hematol. 2012. Vol. 87. P. 340-346.

  18. Grossetti E., Carles G., El Guindi W. et al. Selective prophylactic transfusion in sickle cell disease // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2009. Vol. 88. P. 1090-1094.

  19. Hassell K. Pregnancy and sickle cell disease // Hematol. Oncol. Clin. North Am. 2005. Vol. 19. P. 903-916.

  20. Ho S.S., Chong S.S., Koay E.S. et al. Noninvasive prenatal exclusion of haemoglobin Bart’s using foetal DNA from maternal plasma // Prenat. Diagn. 2010. Vol. 30. P. 65-73.

  21. Howard J., Oteng-Ntim E. The obstetric management of sickle cell disease // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2012. Vol. 26. P. 25-36.

  22. http://www.nhlbi.nih.gov/health-pro/guidelines/current/management-sickle-cell-disease.htm (Accessed on September 30, 2014).

  23. Jans S.M., de Jonge A., Lagro-Janssen A.L. Maternal and perinatal outcomes amongst haemoglobinopathy carriers: a systematic review // Int. J. Clin. Pract. 2010. Vol. 64. P. 1688-1698.

  24. Kaufmann J.O., Demirel-Gungor G., Selles A. et al. Feasibility of nonselective testing for hemoglobinopathies in early pregnancy in The Netherlands // Prenat. Diagn. 2011. Vol. 31. P. 1259-1263.

  25. Kuliev A., Pakhalchuk T., Verlinsky O., Rechitsky S. Preimplantation genetic diagnosis for hemoglobinopathies // Hemoglobin. 2011. Vol. 35. P. 547-555.

  26. Kuliev A., Rechitsky S., Verlinsky O. et al. Preimplantation diagnosis and HLA typing for haemoglobin disorders // Reprod. Biomed. Online. 2005. Vol. 11. P. 362-370.

  27. Lafferty J.D., Barth D.S., Sheridan B.L. et al. Prevalence of thalassemia in patients with microcytosis referred for hemoglobinopathy investigation in Ontario: a prospective cohort study // Am. J. Clin. Pathol. 2007. Vol. 127. P. 192-196.

  28. Leung K.Y., Cheong K.B., Lee C.P. et al. Ultrasonographic prediction of homo-zygous alpha0-thalassemia using placental thickness, fetal cardiothoracic ratio and middle cerebral artery Doppler: alone or in combination? // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2010. Vol. 35. P. 149-154.

  29. Li X., Zhou Q., Zhang M. et al. Sonographic markers of fetal α-thalassemia major // J. Ultrasound Med. 2015. Vol. 34. P. 197-206.

  30. Li Y., Di Naro E., Vitucci A. et al. Detection of paternally inherited fetal point mutations for beta-thalassemia using size-fractionated cell-free DNA in maternal plasma // JAMA. 2005. Vol. 293. P. 843-849.

  31. Lorey F.W., Arnopp J., Cunningham G.C. Distribution of hemoglobinopathy variants by ethnicity in a multiethnic state // Genet. Epidemiol. 1996. Vol. 13. P. 501-512.

  32. Marti-Carvajal A.J., Pena-Marti G.E., Comunian-Carrasco G., Marti-Pena A.J. Interventions for treating painful sickle cell crisis during pregnancy // Cochrane Database Syst. Rev. 2009. Vol. 1. CD006786.

  33. Modell B., Darlison M. Global epidemiology of haemoglobin disorders and derived service indicators // Bull. World Health Organ. 2008. Vol. 86. P. 480-487.

  34. Morris R.K., Riley R.D., Doug M. et al. Diagnostic accuracy of spot urinary protein and albumin to creatinine ratios for detection of significant proteinuria or adverse pregnancy outcome in patients with suspected pre-eclampsia: systematic review and meta-analysis // BMJ. 2012. Vol. 345. P. e4342.

  35. Ngo C., Kayem G., Habibi A. et al. Pregnancy in sickle cell disease: maternal and fetal outcomes in a population receiving prophylactic partial exchange transfusions // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2010. Vol. 152. P. 138-142.

  36. NHLBI. Evidence-Based Management of Sickle Cell Disease: Expert Panel Report, 2014. 24 p. http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines (Accessed on August 11, 2014).

  37. Ojodu J., Hulihan M.M., Pope S.N. et al. Incidence of sickle cell trait - United States, 2010 // Morb. Mortal. Wkly Rep. 2014. Vol. 63. P. 1155-1158.

  38. Oteng-Ntim E., Ayensah B., Knight M., Howard J. Pregnancy outcome in patients with sickle cell disease in the UK - a national cohort study comparing sickle cell anaemia (HbSS) with HbSC disease // Br. J. Haematol. 2015. Vol. 169. P. 129-137.

  39. Oteng-Ntim E., Meeks D., Seed P.T. et al. Adverse maternal and perinatal outcomes in pregnant women with sickle cell disease: systematic review and meta- analysis // Blood. 2015. Vol. 125. P. 3316-3325.

  40. Pham B.N., Peyrard T., Juszczak G. et al. Analysis of RhCE variants among 806 individuals in France: considerations for transfusion safety, with emphasis on patients with sickle cell disease // Transfusion. 2011. Vol. 51. P. 1249-1260.

  41. Phylipsen M., Yamsri S., Treffers E.E. et al. Non-invasive prenatal diagnosis of beta-thalassemia and sickle-cell disease using pyrophosphorolysis-activated polymerization and melting curve analysis // Prenat. Diagn. 2012. Vol. 32. P. 578-587.

  42. Piel F.B., Patil A.P., Howes R.E. et al. Global epidemiology of sickle haemoglobin in neonates: a contemporary geostatistical model-based map and population estimates // Lancet. 2013. Vol. 381. P. 142-151.

  43. Pintova S., Cohen H.W., Billett H.H. Sickle cell trait: is there an increased VTE risk in pregnancy and the postpartum? // PLoS One. 2013. Vol. 8. P. e64141.

  44. Rahimy M.C., Gangbo A., Adjou R. et al. Effect of active prenatal management on pregnancy outcome in sickle cell disease in an African setting // Blood. 2000. Vol. 96. P. 1685-1689.

  45. Rajab K.E., Issa A.A., Mohammed A.M., Ajami A.A. Sickle cell disease and pregnancy in Bahrain // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2006. Vol. 93. P. 171-175.

  46. Rathod K.B., Jaiswal K.N., Shrivastava A.C., Shrikhande A.V. Study of placenta in sickle cell disorders // Indian J. Pathol. Microbiol. 2007. Vol. 50. P. 698-701.

  47. Rees D.C., Olujohungbe A.D., Parker N.E. et al. Guidelines for the management of the acute painful crisis in sickle cell disease // Br. J. Haematol. 2003. Vol. 120. P. 744-752.

  48. Reid M.E., Halter Hipsky C., Hue-Roye K., Hoppe C. Genomic analyses of RH alleles to improve transfusion therapy in patients with sickle cell disease // Blood Cells Mol. Dis. 2014. Vol. 52. P. 195-202.

  49. Rogers D.T., Molokie R. Sickle cell disease in pregnancy // Obstet. Gynecol. Clin. North Am. 2010. Vol. 37. P. 223-237.

  50. Rowley P.T., Loader S., Sutera C.J. et al. Prenatal screening for hemoglobin-opathies. III. Applicability of the health belief model // Am. J. Hum. Genet. 1991. Vol. 48. P. 452-459.

  51. Ryan K., Bain B.J., Worthington D. et al. Significant haemoglobinopathies: guidelines for screening and diagnosis // Br. J. Haematol. 2010. Vol. 149. P. 35-49.

  52. Santana D.S., Cecatti J.G., Parpinelli M.A. et al. Severe maternal morbidity due to abortion prospectively identified in a surveillance network in Brazil // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2012. Vol. 119. P. 44-48.

  53. Serjeant G.R., Hambleton I., Thame M. Fecundity and pregnancy outcome in a cohort with sickle cell-haemoglobin C disease followed from birth // BJOG. 2005. Vol. 112. P. 1308-1314.

  54. Serjeant G.R., Loy L.L., Crowther M. et al. Outcome of pregnancy in homozygous sickle cell disease // Obstet. Gynecol. 2004. Vol. 103. P. 1278-1285.

  55. Sirichotiyakul S., Maneerat J., Sa-nguansermsri T. et al. Sensitivity and specificity of mean corpuscular volume testing for screening for alpha-thalassemia-1 and beta-thalassemia traits // J. Obstet. Gynaecol. Res. 2005. Vol. 31. P. 198-201.

  56. Sun P.M., Wilburn W., Raynor B.D., Jamieson D. Sickle cell disease in pregnancy: twenty years of experience at Grady Memorial Hospital, Atlanta, Georgia // Am. J. Obstet. Gynecol. 2001. Vol. 184. P. 1127-1130.

  57. Vichinsky E.P. Changing patterns of thalassemia worldwide // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2005. Vol. 1054. P. 18-24.

  58. Villers M.S., Jamison M.G., De Castro L.M., James A.H. Morbidity associated with sickle cell disease in pregnancy // Am. J. Obstet. Gynecol. 2008. Vol. 199. P. 125.e1-125.e5.

  59. Wang X., Seaman C., Paik M. et al. Experience with 500 prenatal diagnoses of sickle cell diseases: the effect of gestational age on affected pregnancy outcome // Prenat. Diagn. 1994. Vol. 14. P. 851-857.

  60. Winder A.D., Johnson S., Murphy J., Ehsanipoor R.M. Epidural analgesia for treatment of a sickle cell crisis during pregnancy // Obstet. Gynecol. 2011. Vol. 118. P. 495-497.

  61. Yawn B.P., Buchanan G.R., Afenyi-Annan A.N. et al. Management of sickle cell disease: summary of the 2014 evidence-based report by expert panel members // JAMA. 2014. Vol. 312. P. 1033-1048.

  62. Zafari M., Kosaryan M., Gill P. et al. Non-invasive prenatal diagnosis of β-thalassemia by detection of the cell-free fetal DNA in maternal circulation: a systematic review and meta-analysis // Ann. Hematol. 2016. Vol. 95. P. 1341-1350.

1.8. Антиэритроцитарная аллоиммунизация

Аллоиммунизация - это образование в материнском организме АТ к антигенам плодовых эритроцитов [преимущественно к резус-антигену (D), реже к антигенам Duffy и KeIl] или тромбоцитам. Изосерологическая несовместимость (изоиммунизация) - это образование в крови матери АТ в ответ на проникновение плодовых антигенов, несовместимых либо по системе АВ0, либо по резус-фактору. Изоиммунизация по системе АВ0 развивается в том случае, если мать имеет 0 (I) группу крови, а плод - А (II) или В (III) группу. АТ к А- и В-антигенам всегда присутствуют в организме человека с первой группой крови, поэтому предварительной сенсибилизации для их образования не требуется.

По данным статистики, резус-несовместимость встречается в 9-13% всех браков. После первой беременности резус-положительным плодом сенсибилизируется 10% резус-отрицательных женщин. При этом рождение резус-положительного плода с отличной от материнской группой крови снижает риск развития иммунизации на 50-60%.

С 38-го дня беременности на циркулирующих эритроцитах плода появляется резус-антиген, но вероятность сенсибилизации в ранние сроки не превышает 5%. Помимо резус-антигена, на эритроцитах экспрессируется большое количество антигенных структур, ряд из которых обладает сильной иммуногенностью (табл. 29).

pic 0065
Таблица 29. Антигенные структуры эритроцита

Примечание. Легкое течение гемолитической болезни плода и новорожденного: трансфузионная постнатальная терапия. Умеренное течение гемолитической болезни плода и новорожденного: показано проведение заменного переливания крови. Тяжелое течение гемолитической болезни плода и новорожденного: гидропс плода, требуется внутриутробное переливание отмытых эритроцитов.

Наиболее часто выявляются анти-D, анти-c и анти-Kell АТ. Реже аллоиммунизация развивается к эритроцитарным антигенам Е, Fy, jk, C и Се. Контакт с антигенными структурами запускает образование АТ, относящихся к 4 классам IgG, но только 1 и 3 вызывают развитие тяжелых форм гемолитической болезни плода и новорожденного. IgG2 и IgG4 не играют значимой роли в развитии гемолитической болезни плода (ГБП). Клинически значимая сенсибилизация развивается примерно у 1% женщин.

Система резус содержит 48 антигенов, наиболее часто встречающимися являются D, d, C, c, E, e и G. Кроме того, возможны различные вариации антигенов. Например, у резус-негативной женщины (подразумевается отсутствие антигена D) могут образовываться АТ к другим структурным антигенам системы резус, например анти-С, -с, -Е или -е. В связи с тем что у пациентки нет анти-D - ей будет проведена профилактическая иммунизация, но она не предупредит развитие аллоимму-низации к малым антигенным структурам эритроцитов плода.

Примерно 40% резус-положительных пациентов гомозиготны по резус-фактору, остальные 60% - гетерозиготны. В ряде случаев ген, кодирующий резус-фактор, может присутствовать в хромосоме, но не считываться. В такой ситуации пациенты относятся к серологически «слабым Rh-положительным фенотипам». Слабый D-фенотип может быть 1, 2 и 3 типов и не сопровождается развитием аллоиммунизации (нет показаний к введению антирезусного иммуноглобулина). Именно у таких людей возможно ошибочно определить резус-отрицательный характер крови.

В идеале беременные с резус-отрицательной кровью должны быть обследованы до 10-11 нед. В случае выявления любых антиэритроцитарных АТ необходимо консультирование в перинатальном центре.

Материнские АТ к резус-фактору, проникая через плаценту, оседают на резус-положительных эритроцитах плода, в результате чего происходит их разрушение макрофагами селезенки и печени плода, что приводит к развитию анемии. Преобладает внесосудистый (внутриклеточный) гемолиз. В тяжелых случаях возможно присоединение и внутрисосудистого гемолиза.

При развитии анти-Ке11-аллоиммунизации запускается не только внутриклеточный гемолиз, но и происходит подавление эритропоэза в костном мозге плода. Сложность заключается в том, что титр анти-К-антител не отражает степень тяжести болезни и риска развития тяжелых форм ГБП. После родов гемолиз продолжается до момента исчезновения из кровотока материнских АТ (максимальная длительность циркуляции АТ - 12 нед). Гипербилирубинемия у плода не имеет большого значения, так как выведение избытков билирубина осуществляется с участием материнского организма. После родов гипербилирубинемия новорожденного является причиной развития ядерной желтухи с поражением структур головного мозга.

Lewis -аллоиммунизация не ассоциирована с развитием гемолитической болезни плода и новорожденного. Эта система включает Le(a), Le(b) и не является истинными антигенными структурами эритроцитов. Данные антигены экспрессируются другими тканями и циркулируют в связанном с эритроцитами состоянии.

Kell -аллоиммунизация встречается у 9% людей кавказской национальности и является причиной 10% тяжелых форм ГБП. Развитие анти-K-сенсибилизации чаще всего происходит при переливании компонентов крови без учета Kell-статуса. Частота анти-Ке11-аллоиммунизации составляет 0,1-0,2%.

Duffy - антиген Fy(a) и Fy(b) - может присутствовать в различных вариантах: Fy(a+b+), Fy(a-b-), Fy(a+b-) или Fy(a-b+), но только АТ анти-Fy(a) ассоциированы с ГБП.

MNS -система содержит антигены M, N, S, s и U. Умеренное или легкое течение ГБП возможно при аллоиммунизации к антигенам S, s и U.

P -система содержит антигены P1 и P2, которые встречаются у 79 и 21% кавказцев соответственно. При наличии у женщины анти-P1+P+P(k) АТ значительно повышен риск ГБП и привычного невынашивания беременности.

Уровень анти-D АТ ниже 4 МЕ/мл (титр 1:4) не свидетельствует о риске развития ГБП. При уровне 4-15 МЕ/мл риск умеренно повышен, а при уровне АТ более 15 МЕ/мл - значительно повышен.

Анти-с АТ относятся к АТ системы резус, но риск развития ГБП значительно ниже, чем при наличии анти-D-сенсибилизации. При уровне АТ до 7,5 МЕ/мл необходимо продолжить наблюдение. При уровне АТ 7,5-20 МЕ/мл риск ГБП повышен умеренно, проводится оценка скоростей кровотока в средней мозговой артерии (СМА). При уровне АТ выше 20 МЕ/мл риск ГБП повышен значительно и пациентка должна быть направлена в перинатальный медицинский центр для принятия решения о проведении кордоцентеза и внутриутробного переливания отмытых эритроцитов.

Анти-Е АТ свидетельствуют о риске развития гемолитической анемии у плода только при их титре выше 1:32.

Диагностика резус-сенсибилизации основывается на определении в крови матери резус-антител с помощью реакции Кумбса с применением антиглобулиновой сыворотки. Резус-сенсибилизация определяется при титре АТ 1:4 и более, а значимым риском для плода является определение АТ в титре 1:16 и более. При неинвазивном пренатальном тесте возможно определение Kell, Rh©, Rh(c) и Rh(E) статуса плода.

Частота развития фето-материнской трансфузии возрастает по мере увеличения срока беременности, максимальна в родах и чаще всего связана с кровотечением (до 80%) (табл. 30). От момента первого контакта до образования АТ проходит от 5 до 15 нед. У пациенток с ВИЧ-инфекцией данный процесс протекает значительно медленнее, а на фоне синдрома приобретенного иммунодефицита аллоиммунизация не развивается.

pic 0069

УЗИ проводят с 20-й недели беременности каждые 4 нед до 32 нед, далее каждые 2 нед. При подозрении на ГБП УЗИ и допплерометрия должны выполняться в стационаре каждые 1-3 дня.

Косвенными ультразвуковыми признаками ГБП являются:

  • увеличение толщины плаценты на 0,5-1 см от нормы;

  • гепатоспленомегалия;

  • увеличение окружности живота;

  • многоводие;

  • асцит, кардиомегалия, перикардиальный выпот, гидроторакс;

  • повышенная эхогенность кишечника;

  • «двойной контур» головки плода;

  • патологическое положение плода - «поза Будды»;

  • расширение вены пуповины более 10 мм.

При подозрении на развитие ГБП проводят допплерометрическое исследование кровотока в СМА. Чувствительность метода составляет 87%, специфичность - 98%. Метод информативен с 18 нед беременности, после 35 нед его прогностическая значимость снижается.

Допплерометрическое исследование скоростей кровотока в СМА - это метод неинвазивной диагностики, отражающий степень выраженности централизации кровообращения и тяжести анемии у плода. Увеличение максимальной скорости кровотока ≥1,5 МоМ для срока беременности свидетельствует о развитии у плода гипердинамического типа кровообращения, характерного для тяжелой анемии. Согласно разработанным стандартам, при нахождении показателей максимальной скорости кровотока в СМА в зоне «С» шкалы Мари показано проведение повторного исследования через 2 нед. В случае стабильной ситуации и отсутствия ухудшения показателей допплерометрии беременность пролонгируется до 38 нед, с 36 нед - еженедельная оценка кардиотокографии (КТГ) и допплерометрии. При нахождении показателей кровотока в зоне «В» шкалы Мари показано проведение повторного исследования через 7 дней. При стабильном состоянии беременность пролонгируется до 38 нед, с 36 нед 1 раз в 3 дней проводится КТГ и допплерометрия.

В случае нахождения показателей максимальной скорости кровотока в СМА в зоне «А» шкалы Мари показано проведение незамедлительных мероприятий, объем которых определяется сроком беременности. До 33-35 нед беременности проводят кордоцентез и внутриутробное переливание отмытых эритроцитов донора [О (I) группы Rh(-)] и профилактика респираторного дистресс-синдрома (РДС) плода (рис. 23).

pic 0070
Рис. 23. Шкала Мари. КТГ - кардиотокография; СМА - средняя мозговая артерия; МоМ - универсальное среднее значение величин (англ. multiple of median - кратное медианы)

Ведение беременных с резус-отрицательной кровью

  1. При постановке на учет определение группы крови, Rh и титра АТ.

  2. До 32 нед определять титр антирезусных антител ежемесячно, с 32-й по 35-ю неделю - 2 раза в месяц, с 35-й недели - 1 раз в неделю (если не проводилось профилактическое введение антирезусного иммуноглобулина).

  3. При отсутствии антирезусных антител в 28 нед профилактически ввести анти-D-иммуноглобулин в дозе 300 мкг (1500 МЕ) внутримышечно, с повтором введения при рождении резус-положительного ребенка в первые 72 ч после родов (или в течение 10 сут после родов) в дозе 300 мкг (1500 МЕ) внутримышечно.

  4. При выявлении антирезусных антител в титре 1:4-1:8 необходимо повторное определение титра АТ через 14 дней. При двукратном нарастании титра АТ или их изначальном количестве 1:16 и выше показано проведение допплерометрии с оценкой скоростей кровотока в СМА.

Профилактическое введение 300 мкг антирезусного иммуноглобулина позволяет инактивировать в материнском кровотоке порядка 30 мл плодовых эритроцитов. После введения стандартной дозы препарата титр анти-D-антител сохраняется в пределах 1:4 в течение 95-180 дней. Поэтому после проведения профилактики не проводят оценку наличия/отсутствия титра анти-D-антител у беременной.

В случае развития акушерских осложнений или любых инвазивных манипуляций проводят досрочную профилактику сенсибилизации (табл. 31).

pic 0071
Таблица 31. Антенатальная профилактика резус-сенсибилизации

Если на фоне беременности кровянистые выделения сохраняются дольше 6 нед, показано повторное введение профилактической дозы антирезусного иммуноглобулина. В идеале необходимо провести тест Клейхауэра-Бетке для точного определения объема фето-материнской трансфузии. Но если такой возможности нет - вводят 500 МЕ анти-D-иммуноглобулина.

Тест Клейхауэра-Бетке основан на определении фетального гемоглобина (HbF) в материнском кровотоке. Проведение его показано при подозрении на фетоматеринскую трансфузию. Мазок материнской крови фиксируют и инкубируют в кислотном буфере, после чего гемоглобин взрослого вымывается из эритроцитов, а HbF устойчив к вымыванию. После окрашивания мазка клетки с HbF выглядят темными, материнские эритроциты - прозрачными, наличие клеток плода в количестве более 4? свидетельствует о значимой фето-материнской трансфузии и является основанием для введения большей дозы анти-резусного иммуноглобулина для нейтрализации всех плодовых эритроцитов, попавших в материнский кровоток.

Для оценки эффективности проведенной профилактики через 6-12 мес после родов необходимо повторно оценить наличие и уровень титра антиэритроцитарных АТ. При их отсутствии можно судить об эффективном проведении профилактики.

На рис. 24-26 представлены алгоритмы ведения пациенток с резус-отрицательной кровью и в случае выявления антиэритроцитарных антител.

pic 0072
Рис. 24. Алгоритм ведения пациенток с резус-отрицательной кровью. НИПТ - расшифровать; ГБП - гемолитическая болезнь плода; СМА - средняя мозговая артерия; УЗИ - ультразвуковое исследование
pic 0073
Рис. 25. Тактика ведения беременной при выявлении не-резус-аллоиммунизации. АГ - антиген; AT - антитело; ГБП - гемолитическая болезнь плода; CMA - средняя мозговая артерия
pic 0074
Рис. 26. Ведение пациенток с резус-отрицательной кровью. AT - антитело; КБ - тест Клейхауэр-Бетке отрицательный/положительный

Список литературы

  1. ACOG Practice Bulletin No. 192: Management of Alloimmunization During Pregnancy // Obstet. Gynecol. 2018. Vol. 131. P. e82-e90.

  2. Adeniji A.A., Fuller I., Dale T., Lindow S.W. Should we continue screening rhesus D positive women for the development of atypical antibodies in late pregnancy? // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. 2007. Vol. 20. P. 59-61.

  3. Andersen A.S., Praetorius L., Jorgensen H.L. et al. Prognostic value of screening for irregular antibodies late in pregnancy in rhesus positive women // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2002. Vol. 81. P. 407-411.

  4. Avent N.D., Reid M.E. The Rh blood group system: a review // Blood. 2000. Vol. 95. P. 375-387.

  5. Bakhtary S., Gikas A., Glader B., Andrews J. Anti-Mur as the most likely cause of mild hemolytic disease of the newborn // Transfusion. 2016. Vol. 56. P. 1182-1184.

  6. Bhutani V.K., Zipursky A., Blencowe H. et al. Neonatal hyperbilirubinemia and Rhesus disease of the newborn: incidence and impairment estimates for 2010 at regional and global levels // Pediatr. Res. 2013. Vol. 74. Suppl. 1. P. 86-100.

  7. Boctor F.N., Ali N.M., Mohandas K., Uehlinger J. Absence of D-alloimmunization in AIDS patients receiving D-mismatched RBCs // Transfusion. 2003. Vol. 43. P. 173-176.

  8. Cheng D., Hao Y. Comparative evaluation of the microcolumn gel card test and the conventional tube test for measurement of titres of immunoglobulin G antibodies to blood group A and blood group B // J. Int. Med. Res. 2011. Vol. 39. P. 934-943.

  9. Cid J., Lozano M., Fernandez-Aviles F. et al. Anti-D alloimmunization after D-mismatched allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in patients with hematologic diseases // Transfusion. 2006. Vol. 46. P. 169-173.

  10. Daniels G., Hadley A., Green C.A. Causes of fetal anemia in hemolytic disease due to anti-K // Transfusion. 2003. Vol. 43. P. 115-116.

  11. Drabik-Clary K., Reddy V.V., Benjamin W.H., Boctor F.N. Severe hemolytic disease of the newborn in a group B African-American infant delivered by a group O mother // Ann. Clin. Lab. Sci. 2006. Vol. 36. P. 205-207.

  12. Finck R., Lui-Deguzman C., Teng S.M. et al. Comparison of a gel microcolumn assay with the conventional tube test for red blood cell alloantibody titration // Transfusion. 2013. Vol. 53. P. 811-815.

  13. Finning K., Martin P., Summers J., Daniels G. Fetal genotyping for the K (Kell) and Rh C, c, and E blood groups on cell-free fetal DNA in maternal plasma // Transfusion. 2007. Vol. 47. P. 2126-2133.

  14. Garratty G. Do we need to be more concerned about weak D antigens? // Transfusion. 2005. Vol. 45. P. 1547-1551.

  15. Geaghan S.M. Diagnostic laboratory technologies for the fetus and neonate with isoimmunization // Semin. Perinatol. 2011. Vol. 35. P. 148-154.

  16. Gutensohn K., Muller S.P., Thomann K. et al. Diagnostic accuracy of noninvasive polymerase chain reaction testing for the determination of fetal rhesus C, c and E status in early pregnancy // BJOG. 2010. Vol. 117. P. 722-729.

  17. Hackney D.N., Knudtson E.J., Rossi K.Q. et al. Management of pregnancies complicated by anti-c isoimmunization // Obstet. Gynecol. 2004. Vol. 103. P. 24-30.

  18. Hadley A.G. Laboratory assays for predicting the severity of haemolytic disease of the fetus and newborn // Transpl. Immunol. 2002. Vol. 10. P. 191-198.

  19. http://www.perinatology.com/calculators/MCA.htm (Accessed on October 14, 2014).

  20. Hughes L.H., Rossi K.Q., Krugh D.W., O>Shaughnessy R.W. Management of pregnancies complicated by anti-Fy(a) alloimmunization // Transfusion. 2007. Vol. 47. P. 1858-1861.

  21. Judd W.J. Guidelines for prenatal and perinatal immuno-hematology. Maryland : AABB, 2005. 31 p.

  22. Judd W.J. When should tests for unexpected antibodies be done during pregnancy? // Transfusion. 2011. Vol. 51. P. 1366-1368.

  23. Koelewijn J.M., Vrijkotte T.G., de Haas M. et al. Risk factors for the presence of non-rhesus D red blood cell antibodies in pregnancy // BJOG. 2009. Vol. 116. P. 655-664.

  24. Koelewijn J.M., Vrijkotte T.G., van der Schoot C.E. et al. Effect of screening for red cell antibodies, other than anti-D, to detect hemolytic disease of the fetus and newborn: a population study in the Netherlands // Transfusion. 2008. Vol. 48. P. 941-952.

  25. Kudva G.C., Branson K.D., Grossman B.J. RhD alloimmunization without apparent exposure to RhD antigen // Am. J. Hematol. 2006. Vol. 81. P. 218.

  26. Kumpel B.M. On the immunologic basis of Rh immune globulin (anti-D) prophylaxis // Transfusion. 2006. Vol. 46. P. 1652-1656.

  27. Kumpel B.M. On the mechanism of tolerance to the Rh D antigen mediated by passive anti-D (Rh D prophylaxis) // Immunol. Lett. 2002. Vol. 82. P. 67-73.

  28. Lappen J.R., Stark S., Gibson K.S. et al. Intravenous drug use is associated with alloimmunization in pregnancy // Am. J. Obstet. Gynecol. 2016. Vol. 215. P. 344.e1-344.e6.

  29. Li Y., Finning K., Daniels G. et al. Noninvasive genotyping fetal Kell blood group (KEL1) using cell-free fetal DNA in maternal plasma by MALDI-TOF mass spectrometry // Prenat. Diagn. 2008. Vol. 28. P. 203-208.

  30. Mari G. Middle cerebral artery peak systolic velocity: is it the standard of care for the diagnosis of fetal anemia? // J. Ultrasound. Med. 2005. Vol. 24. P. 697-702.

  31. Mari G., Deter R.L., Carpenter R.L. et al. Noninvasive diagnosis by Doppler ultrasonography of fetal anemia due to maternal red-cell alloimmunization. Collaborative Group for Doppler Assessment of the Blood Velocity in Anemic Fetuses // N. Engl. J. Med. 2000. Vol. 342. P. 9-14.

  32. Markham K.B., Scrape S.R., Prasad M. et al. Hemolytic Disease of the Fetus and Newborn due to Intravenous Drug Use // AJP Rep. 2016. Vol. 6. P. e129-e132.

  33. Moise K.J. Fetal anemia due to non-Rhesus-D red-cell alloimmunization // Semin. Fetal Neonatal. Med. 2008. Vol. 13. P. 207-214.

  34. Moise K.J. Jr., Argoti P.S. Management and prevention of red cell alloimmu-nization in pregnancy: a systematic review // Obstet. Gynecol. 2012. Vol. 120. P. 1132-1139.

  35. Moise K.J. Jr. The usefulness of middle cerebral artery Doppler assessment in the treatment of the fetus at risk for anemia // Am. J. Obstet. Gynecol. 2008. Vol. 198. P. 161.e1-161.e4.

  36. Novaretti M.C., Jens E., Pagliarini T. et al. Comparison of conventional tube test with diamed gel microcolumn assay for anti-D titration // Clin. Lab. Haematol. 2003. Vol. 25. P. 311-315.

  37. Oepkes D., Seaward P.G., Vandenbussche F.P. et al. Doppler ultrasonography versus amniocentesis to predict fetal anemia // N. Engl. J. Med. 2006. Vol. 355. P. 156-164.

  38. Perinatal infections. In: Guidelines for Perinatal Care, 7th ed. American Academy of Pediatrics and the American College of Obstetricians and Gynecologists (Ed), AAP, ACOG, Elk Grove Village, IL; Washington, DC, 2012.

  39. Reid M.E., Toy P.T.C.Y. Erythrocyte blood groups in transfusion. In: Hematology of Infancy and Childhood, 5th ed, Nathan DG, Orkin SH (Eds), WB Saunders, Philadelphia, 1998. 1761 p.

  40. Rimon E., Peltz R., Gamzu R. et al. Management of Kell isoimmunization - evaluation of a Doppler-guided approach // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2006. Vol. 28. P. 814-820.

  41. Sandler S.G., Flegel W.A., WesthoffC.M. et al. It’s time to phase in RHD genotyp-ing for patients with a serologic weak D phenotype. College of American Pathologists Transfusion Medicine Resource Committee Work Group // Transfusion. 2015. Vol. 55. P. 680-689.

  42. Sandler S.G., Li W., Langeberg A., Landy H.J. New laboratory procedures and Rh blood type changes in a pregnant woman // Obstet. Gynecol. 2012. Vol. 119. P. 426-428.

  43. Seeho S.K., Burton G., Leigh D. et al. The role of preimplantation genetic diagnosis in the management of severe rhesus alloimmunization: first unaffected pregnancy: case report // Hum. Reprod. 2005. Vol. 20. P. 697-701.

  44. Singleton B.K., Green C.A., Avent N.D. et al. The presence of an RHD pseudo-gene containing a 37 base pair duplication and a nonsense mutation in africans with the Rh D-negative blood group phenotype // Blood. 2000. Vol. 95. P. 12-18.

  45. Stroustrup A., Plafkin C., Savitz D.A. Impact of physician awareness on diagnosis of fetomaternal hemorrhage // Neonatology. 2014. Vol. 105. P. 250-255.

  46. Thakur M.K., Marwaha N., Kumar P. et al. Comparison of gel test and conventional tube test for antibody detection and titration in D-negative pregnant women: study from a tertiary-care hospital in North India // Immunohematology. 2010. Vol. 26. P. 174-177.

  47. Van den Akker E.S., Klumper F.J., Brand A. et al. Kell alloimmunization in pregnancy: associated with fetal thrombocytopenia? // Vox Sang 2008. Vol. 95. P. 66-69.

  48. Van Dongen H., Klumper F.J., Sikkel E. et al. Non-invasive tests to predict fetal anemia in Kell-alloimmunized pregnancies // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2005. Vol. 25. P. 341-345.

  49. Van Wamelen D.J., Klumper F.J., de Haas M. et al. Obstetric history and antibody titer in estimating severity of Kell alloimmunization in pregnancy // Obstet. Gynecol. 2007. Vol. 109. P. 1093-1098.

  50. Wikman A., Edner A., Gryfelt G. et al. Fetal hemolytic anemia and intrauterine death caused by anti-M immunization // Transfusion. 2007. Vol. 47. P. 911-917.

  51. Wu K.H., Chang J.G., Lin M. et al. Hydrops fetalis caused by anti-Mur in first pregnancy - a case report // Transfus. Med. 2002. Vol. 12. P. 325-327.

  52. Ziprin J.H., Payne E., Hamidi L. et al. ABO incompatibility due to immuno-globulin G anti-B antibodies presenting with severe fetal anaemia // Transfus. Med. 2005. Vol. 15. P. 57-60.

  53. Zipursky A., Paul V.K. The global burden of Rh disease // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal. Ed. 2011. Vol. 96. P. F84-F85.

1.9. Венозные тромбоэмболии

Частота венозных тромбоэмболий во время беременности составляет 1-2 случая на 1000 женщин. Эмболия легочной артерии встречается с частотой до 1,3 случая на 10 000 родов и входит в пятерку основных причин материнской смертности. До 55% случаев венозных тромбо-эмболий развиваются после естественных родов, самый высокий риск приходится на первые 12 нед после родов (суммарный риск увеличен на 60%).

Факторами риска венозных тромбоэмболий являются:

  • курение;

  • возраст старше 35 лет;

  • ожирение;

  • более 3 родов в анамнезе;

  • тромбоэмболии в анамнезе: 10-11% увеличение риска повторных тромбозов на фоне беременности и после родов;

  • наследственные тромбофилии - 20-50% всех случаев тромбоэмболий (дефицит антитромбина, протеина С и S, мутация фактора Лейдена и протромбина G20210A);

  • приобретенная тромбофилия (персистирующий волчаночный антикоагулянт, АТ к кардиолипину и гликопротеину-1);

  • медицинские сопутствующие состояния (заболевания сердца и легких, СКВ, онкологические заболевания, хронический колит, нефротический синдром, серповидноклеточная анемия);

  • акушерские состояния (многоплодие, ЭКО, преэклампсия, КС, слабость родовой деятельности, послеродовое кровотечение с кровопотерей более 1000 мл);

  • потенциирующие факторы (инвазивные процедуры во время беременности, дегидратация, синдром гиперстимуляции яичников, иммобилизация более 3 дней, длительные перелеты более 4 ч, применение антибактериальных препаратов в связи с системными инфекционными заболеваниями).

На рис. 27 представлен алгоритм проведения антенатальной профилактики венозных тромбоэмболий.

pic 0075
Рис. 27. Антенатальная профилактика венозных тромбоэмболий. ВТЭО - венозные тромбоэмболические осложнения; НМГ - низкомолекулярные гепарины; СКВ - системная красная волчанка; СГЯ - синдром гиперстимуляции яичников

При наличии 3 факторов и более из описанных выше показано проведение профилактики с использованием НМГ на протяжении всей беременности и в течение 6 нед после родов. При наличии 2 факторов риска (кроме наследственных тромбофилий) профилактику НМГ проводят только после родов в течение 10 дней.

Женщины, тромбоз у которых развился вне связи с применением КОК, должны пройти обследование на наследственные тромбофилии до наступления беременности. Если эпизод тромбоза развился на фоне применения КОК или на фоне предыдущей беременности, НМГ должны быть назначены на фоне данной беременности как можно раньше (табл. 32).

pic 0076
Таблица 32. Доза низкомолекулярных гепаринов для антенатальной и постнатальной профилактики венозных тромбоэмболических осложнений

ЦЕРЕБРАЛЬНЫЕ НАРУШЕНИЯ

Ряд изменений, происходящих на фоне физиологической беременности, являются факторами, предрасполагающими к развитию инсультов.

Все цереброваскулярные заболевания во время беременности могут быть подразделены на 2 группы: тромбоз/ишемия (включая артериальные и венозные инфаркты) и кровоизлияния (включая внутримозговые и субарахноидальные гематомы).

Инсульт диагностируется в 11-34 случав на 100 000 родов (вне беременности - 10,7 случая на 100 000 женщин репродуктивного возраста). Около 10% инсультов случаются в антенатальном периоде, 40% - в родах и 50% - в послеродовом периоде (риск сохраняется на протяжении 6 нед после родов).

Факторами риска развития инсульта являются КС, гестационная гипертензия, послеродовые инфекционные осложнения, многоплодная беременность. Некоторые состояния могут проявляться симптомами, схожими с инсультом, но таковыми не являются: преэклампсия, эклампсия, послеродовая церебральная ангиопатия, трофобластическая болезнь, тромбоэмболия околоплодными водами.

Факторы риска инсульта во время беременности идентичны факторам вне беременности. К ним относятся: гипертензия, курение, сосудистые заболевания, гиперлипидемия, тромбофилия, инфекции, морбидное ожирение, возраст старше 35 лет, мигрени с аурой и серповидноклеточная анемия (табл. 33).

pic 0077
Таблица 33. Причины инсульта во время беременности

Основными причинами инсульта во время беременности являются:

  • геморрагический инсульт в связи с разрывом аневризмы, артерио-венозные мальформации и преэклампсия/эклампсия;

  • ишемический инфаркт на фоне тромбоза венозного синуса, преэклампсия/эклампсия и тромбоэмболии в связи с клапанными пороками сердца.

Клинические проявления инсульта во время беременности не отличаются от таковых вне беременности. Изменение гемодинамики, факторов свертывания крови, гемоконцентрация и развитие эндотелиальной дисфункции, характерной для типичных акушерских осложнений, являются важными факторами для возникновения инсульта.

Ожидаем повышенный риск развития инсульта у пациенток с ТТП и гемолитико-уремическим синдромом (см. соответствующий раздел). Данные состояния опасны внезапным поражением множества органов и систем в связи с поражением системы микроциркуляции, гемолитической анемией и тромбоцитопенией (табл. 34).

pic 0078
Таблица 34. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гемолитико-уремический синдром и связанные с ними синдромы

Классической пентатой признаков ТТП являются:

  1. тромбоцитопения;

  2. микроангиопатическая гемолитическая анемия;

  3. неврологические нарушения (нарушение сознания);

  4. поражение почек (микрогематурия, протеинурия, повышение уровня креатинина);

  5. лихорадка.

Абдоминальный синдром (тошнота, рвота боль, в эпигастрии) развивается у 35-69% пациентов.

ГУС определяется триадой признаков: тромбоцитопения, микроангиопатическая гемолитическая анемия и острая почечная недостаточность. Клинические проявления малоотличимы от ТТП. Характерно тяжелое поражение почек, потребность в гемодиализе составляет до 81%.

Диагноз ГУС основывается на следующих признаках:

  • не связан с болезнью;

  • отсутствует критерий Шига-токсин-ассоциированного ГУС;

  • отсутствует критерий ТТП (активность ADAMTS13 более 10% в сыворотке).

Терапия ТТП: плазмаферез в объеме 40-60 мл/кг массы тела в сутки. При невозможности - проводят переливание большого количества СЗП, до 25-30 мл/кг в сутки.

Послеродовая ангиопатия является обратимым транзиторным состоянием, связанным с преходящей вазоконстрикцией и характеризующимся появлением сдавливающих опоясывающих головных болей, расстройством зрения, гемиплегией, дизартрией, снижением периферической чувствительности, атаксией, потерей сознания и энцефалопатией.

Беременность - это состояние, для которого характерна гиперкоагуляция, увеличение резистентности к протеину С, снижение активности протеина S, увеличение уровня фибриногена, факторов свертывания II, VII, VIII, X, XII, Виллебранда и увеличения активности ингибиторов фибринолиза. В связи с этим риск любых тромботических и тромбоэмболических состояний повышается по мере увеличения срока гестации и сохраняется в послеродовом периоде.

Диагностика церебральных поражений основывается на проведении МРТ головного мозга, что безопасно и даже более информативно у беременных в диагностике малых размеров повреждений и свежих инфарктов. Йодсодержащие и гадолиниевые контрасты не используют во время беременности. Малые размеры субарахноидальных кровоизлияний могут быть пропущены при компьютерной томографии (КТ) и МРТ, поэтому люм-бальную пункцию также можно проводить для верификации диагноза.

Доза облучения при КТ головного мозга, ангиографии сосудов головного мозга и рентгене органов грудной полости составляет 50, 10 и 1 мрад соответственно. Этот уровень безопасен для плода и не повышает риска пороков развития, задержки роста или прерывания беременности. Допустимой является доза до 5000 мрад.

Для пациенток с ТТП с момента постановки диагноза показано незамедлительно провести плазмаферез. При развитии ГУС проводят антикомплементарную терапию для предотвращения поражения почек.

Послеродовая ангиопатия: нет доказательств эффективности проведения какой-либо терапии. Данное состояние самоизлечивается.

Острый ишемический инсульт: внутривенно гепарин, или оральные антикоагулянты, или ацетилсалициловая кислота (Аспирин♠ ). Алтеплаза (рекомбинантный активатор тканевого плазминогена) является препаратом выбора при остром ишемическом инсульте. Он не проникает трансплацентарно и относится к категории С по классификации Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Терапия должна быть начата как можно быстрее - в течение 3-4,5 ч от момента инсульта.

Тромболитическая терапия, проводимая на фоне беременности, может увеличивать риск кровотечений, отслойки плаценты и преждевременных родов.

Ацетилсалициловая кислота (Аспирин♠ ), клопидогрел и комбинация ацетилсалициловой кислоты и пролонгированного дипиридамола (aspirin-extended-release dipyridamole) могут применяться при инсульте. Аспирин♠ в дозе 60-81 мг/сут безопасен. Клопидогрел (категория B) и комбинация aspirin-extended-release dipyridamole (категория D) не используются длительно, так как отсутствуют данные об их безопасности при беременности.

При тромбозе церебральных вен и синусов - антикоагулянтная терапия с внутривенным введением гепарина или подкожным введением НМГ. Терапию НМГ проводят с назначением лечебной дозы в течение 6 мес после родов.

Внутримозговые кровоизлияния - субарахноидальные и/или внутримозговые кровоизлияния на фоне беременности чаще всего связаны с разрывом аневризмы или сосудистыми мальформациями, однако также возможны и на фоне тяжелой преэклампсии. Разрыв аневризмы чаще всего происходит в III триместре беременности (55%), в I триместре - только 6%, во II - 31%, после родов - 8%. Показано проведение экстренного КС с последующей антикоагулянтной терапией.

Антикоагулянты во время беременности

  • Варфарин - потенциальный тератоген, поэтому не должен применяться между 6-й и 9-й неделями беременности.

  • Гепарин не проникает через плаценту и не обладает тератогенным эффектом. При использовании дольше 6 мес необходим контроль костной плотности, так как ускоряет деминерализацию костной ткани.

  • НМГ не проникают через плаценту и могут использоваться на протяжении всего периода беременности.

При инсульте в сроке до 24 нед требуется принятие решения о возможности пролонгирования беременности. Для сохранения ткани головного мозга необходимо удалить тромб (аспирация), нормализовать уровень материнского АД и показателей гемостаза.

Инсульт в сроках 24-32 нед является показанием для проведения профилактики РДС плода. Если есть возможность, беременность должна быть пролонгирована до срока 34 нед. Для пациенток с диагностированным ишемическим инсультом или тромбозом венозного синуса должны быть назначены нефракционированный гепарин, НМГ или ацетилсалициловая кислота (Аспирин♠ ).

После 36 нед НМГ могут быть заменены на нефракционированный гепарин до проведения индукции родов в 39 нед, а после родов - вновь назначен НМГ. Применение ацетилсалициловой кислоты (Аспирина♠ ) прекращается за 1-2 нед до родов (или до индукции родов или КС).

Грудное вскармливание: при проведении контрастных исследований грудное вскармливание должно быть прервано на 24 ч, так как йод и гадолиний проникают в молоко. На фоне терапии нефракционированным гепарином, НМГ и варфарином кормление грудью разрешено.

Список литературы

  1. Activase® (Alteplase). Full prescribing information. www.gene.com/download/ pdf/activase_prescribing.pdf (Accessed on February 02, 2016).

  2. Albers G.W., Amarenco P., Easton J.D. et al. Antithrombotic and thrombolytic therapy for ischemic stroke: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th ed.) // Chest. 2008. Vol. 133. P. 630S-669S.

  3. Bakhru A., Atlas R.O. A case of postpartum cerebral angiitis and review of the literature // Arch. Gynecol. Obstet. 2011. Vol. 283. P. 663-668.

  4. Bateman B.T., Schumacher H.C., Bushnell C.D. et al. Intracerebral hemorrhage in pregnancy: frequency, risk factors, and outcome // Neurology. 2006. Vol. 67. P. 424-429.

  5. Broderick J.P. Should intravenous thrombolysis be considered the first option in pregnant women? // Stroke. 2013. Vol. 44. P. 866-867.

  6. Bushnell C., McCullough L.D., Awad I.A. et al. Guidelines for the prevention of stroke in women: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association // Stroke. 2014. Vol. 45. P. 1545-1588.

  7. Cantu-Brito C., Arauz A., Aburto Y. et al. Cerebrovascular complications during pregnancy and postpartum: clinical and prognosis observations in 240 Hispanic women // Eur. J. Neurol. 2011. Vol. 18. P. 819-825.

  8. Coppage K.H., Hinton A.C., Moldenhauer J. et al. Maternal and perinatal outcome in women with a history of stroke // Am. J. Obstet. Gynecol. 2004. Vol. 190. P. 1331-1334.

  9. Dashti S.R., Spalding A.C., Yao T.L. Multimodality treatment of a ruptured grade IV posterior fossa arteriovenous malformation in a patient pregnant with twins: case report // J. Neurointerv. Surg. 2012. Vol. 4. P. e21.

  10. Davie C.A., O’Brien P. Stroke and pregnancy // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2008. Vol. 79. P. 240-245.

  11. De Keyser J., Gdovinova Z., Uyttenboogaart M. et al. Intravenous alteplase for stroke: beyond the guidelines and in particular clinical situations // Stroke. 2007. Vol. 38. P. 2612-2618.

  12. Demaerschalk B.M., Kleindorfer D.O., Adeoye O.M. et al. Scientific Rationale for the Inclusion and Exclusion Criteria for Intravenous Alteplase in Acute Ischemic Stroke: A Statement for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association // Stroke. 2016. Vol. 47. P. 581-641.

  13. Demchuk A.M. Yes, intravenous thrombolysis should be administered in pregnancy when other clinical and imaging factors are favorable // Stroke. 2013. Vol. 44. P. 864-865.

  14. Duley L., Henderson-Smart D., Knight M., King J. Antiplatelet drugs for prevention of pre-eclampsia and its consequences: systematic review // BMJ. 2001. Vol. 322. P. 329-333.

  15. Feske S.K. Stroke in pregnancy // Semin. Neurol. 2007. Vol. 27. P. 442-452.

  16. Fletcher J.J., Kramer A.H., Bleck T.P., Solenski N.J. Overlapping features of eclampsia and postpartum angiopathy // Neurocrit. Care. 2009. Vol. 11. P. 199-209.

  17. Fugate J.E., Ameriso S.F., Ortiz G. et al. Variable presentations of postpartum angiopathy // Stroke. 2012. Vol. 43. P. 670-676.

  18. Fugate J.E., Wijdicks E.F., Parisi J.E. et al. Fulminant postpartum cerebral vasoconstriction syndrome // Arch. Neurol. 2012. Vol. 69. P. 111-117.

  19. Gross B.A., Du R. Hemorrhage from arteriovenous malformations during pregnancy // Neurosurgery. 2012. Vol. 71. P. 349-355.

  20. James A.H., Bushnell C.D., Jamison M.G., Myers E.R. Incidence and risk factors for stroke in pregnancy and the puerperium // Obstet. Gynecol. 2005. Vol. 106. P. 509-516.

  21. Jauch E.C., Saver J.L., Adams H.P. Jr, et al. Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association // Stroke. 2013. Vol. 44. P. 870-947.

  22. Jeng J.S., Tang S.C., Yip P.K. Incidence and etiologies of stroke during pregnancy and puerperium as evidenced in Taiwanese women // Cerebrovasc. Dis. 2004. Vol. 18. P. 290-295.

  23. Jermakowicz W.J., Tomycz L.D., Ghiassi M., Singer R.J. Use of endovascular embolization to treat a ruptured arteriovenous malformation in a pregnant woman: a case report // J. Med. Case Rep. 2012. Vol. 6. P. 113.

  24. Kamel H., Navi B.B., Sriram N. et al. Risk of a thrombotic event after the 6-week postpartum period // N. Engl. J. Med. 2014. Vol. 370. P. 1307-1315.

  25. Kearon C., Akl E.A., Comerota A.J. et al. Antithrombotic therapy for VTE disease: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines // Chest. 2012. Vol. 141. P. e419S-e494S.

  26. Kernan W.N., Ovbiagele B., Black H.R. et al. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association // Stroke. 2014. Vol. 45. P. 2160-2236.

  27. Kupferminc M.J., Yair D., Bornstein N.M. et al. Transient focal neurological deficits during pregnancy in carriers of inherited thrombophilia // Stroke. 2000. Vol. 31. P. 892-895.

  28. Lamy C., Hamon J.B., Coste J., Mas J.L. Ischemic stroke in young women: risk of recurrence during subsequent pregnancies. French Study Group on Stroke in Pregnancy // Neurology. 2000. Vol. 55. P. 269-274.

  29. Lansberg M.G., O’Donnell M.J., Khatri P. et al. Antithrombotic and throm-bolytic therapy for ischemic stroke: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed.: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines // Chest. 2012. Vol. 141. P. e601S-e636S.

  30. Lanska D.J., Kryscio R.J. Risk factors for peripartum and postpartum stroke and intracranial venous thrombosis // Stroke. 2000. Vol. 31. P. 1274-1282.

  31. Lefiert L.R., Clancy C.R., Bateman B.T. et al. Treatment patterns and short-term outcomes in ischemic stroke in pregnancy or postpartum period // Am. J. Obstet. Gynecol. 2016. Vol. 214. P. 723.e1-723.e11.

  32. Leonhardt G., Gaul C., Nietsch H.H. et al. Thrombolytic therapy in pregnancy // J. Thromb. Thrombolysis. 2006. Vol. 21. P. 271-276.

  33. Liang C.C., Chang S.D., Lai S.L. et al. Stroke complicating pregnancy and the puerperium // Eur. J. Neurol. 2006. Vol. 13. P. 1256-1260.

  34. Liu X.J., Wang S., Zhao Y.L. et al. Risk of cerebral arteriovenous malformation rupture during pregnancy and puerperium // Neurology. 2014. Vol. 82. P. 1798-1803.

  35. Marshman L.A., Aspoas A.R., Rai M.S., Chawda S.J. The implications of ISAT and ISUIA for the management of cerebral aneurysms during pregnancy // Neurosurg. Rev. 2007. Vol. 30. P. 177-180.

  36. Martin J.N. Jr., Thigpen B.D., Moore R.C. et al. Stroke and severe preeclampsia and eclampsia: a paradigm shift focusing on systolic blood pressure // Obstet. Gynecol. 2005. Vol. 105. P. 246-254.

  37. Meyers P.M., Halbach V.V., Malek A.M. et al. Endovascular treatment of cerebral artery aneurysms during pregnancy: report of three cases // AJNR Am. J. Neuroradiol. 2000. Vol. 21. P. 1306-1311.

  38. Murugappan A., Coplin W.M., Al-Sadat A.N. et al. Thrombolytic therapy of acute ischemic stroke during pregnancy // Neurology. 2006. Vol. 66. P. 768-770.

  39. Piotin M., de Souza Filho C.B., Kothimbakam R., Moret J. Endovascular treatment of acutely ruptured intracranial aneurysms in pregnancy // Am. J. Obstet. Gynecol. 2001. Vol. 185. P. 1261-1262.

  40. Porras J.L., Yang W., Philadelphia E. et al. Hemorrhage Risk of Brain Arteriovenous Malformations During Pregnancy and Puerperium in a North American Cohort // Stroke. 2017. Vol. 48. P. 1507-1513.

  41. Pumar J.M., Pardo M.I., Carreira J.M. et al. Endovascular treatment of an acutely ruptured intracranial aneurysm in pregnancy: report of eight cases // Emerg. Radiol. 2010. Vol. 17. P. 205-207.

  42. Qaiser R., Black P. Neurosurgery in pregnancy // Semin. Neurol. 2007. Vol. 27. P. 476-481.

  43. Remi J., Pfefferkorn T., Fesl G. et al. Uncomplicated pregnancy and delivery after previous severe postpartum cerebral angiopathy // Case Rep. Neurol. 2011. Vol. 3. P. 252-257.

  44. Ros H.S., Lichtenstein P., Bellocco R. et al. Pulmonary embolism and stroke in relation to pregnancy: how can high-risk women be identified? // Am. J. Obstet. Gynecol. 2002. Vol. 186. P. 198-203.

  45. Salonen Ros H., Lichtenstein P., Bellocco R. et al. Increased risks of circulatory diseases in late pregnancy and puerperium // Epidemiology. 2001. Vol. 12. P. 456-460.

  46. Saposnik G., Barinagarrementeria F., Brown R.D. Jr. et al. Diagnosis and management of cerebral venous thrombosis: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association // Stroke. 2011. Vol. 42. P. 1158-1192.

  47. Scott C.A., Bewley S., Rudd A. et al. Incidence, risk factors, management, and outcomes of stroke in pregnancy // Obstet. Gynecol. 2012. Vol. 120. P. 318-324.

  48. Selim M.H., Molina C.A. The use of tissue plasminogen-activator in pregnancy: a taboo treatment or a time to think out of the box // Stroke. 2013. Vol. 44. P. 868-869.

  49. Sibai B.M., Coppage K.H. Diagnosis and management of women with stroke during pregnancy/postpartum // Clin. Perinatol. 2004. Vol. 31. P. 853-868.

  50. Singhal A.B. Postpartum angiopathy with reversible posterior leukoencephalopa-thy // Arch. Neurol. 2004. Vol. 61. P. 411-416.

  51. Singhal A.B., Bernstein R.A. Postpartum angiopathy and other cerebral vasocon-striction syndromes // Neurocrit. Care. 2005. Vol. 3. P. 91-97.

  52. Skidmore F.M., Williams L.S., Fradkin K.D. et al. Presentation, etiology, and outcome of stroke in pregnancy and puerperium // J. Stroke. Cerebrovasc. Dis. 2001. Vol. 10. P. 1-10.

  53. Soriano D., Carp H., Seidman D.S. et al. Management and outcome of pregnancy in women with thrombophylic disorders and past cerebrovascular events // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2002. Vol. 81. P. 204-207.

  54. Tarnaris A., Haliasos N., Watkins L.D. Endovascular treatment of ruptured intra-cranial aneurysms during pregnancy: is this the best way forward? Case report and review of the literature // Clin. Neurol. Neurosurg. 2012. Vol. 114. P. 703-706.

  55. Tiel Groenestege A.T., Rinkel G.J., van der Bom J.G. et al. The risk of aneurysmal subarachnoid hemorrhage during pregnancy, delivery, and the puerperium in the Utrecht population: case-crossover study and standardized incidence ratio estimation // Stroke. 2009. Vol. 40. P. 1148-1151.

  56. Treadwell S.D., Thanvi B., Robinson T.G. Stroke in pregnancy and the puerperium // Postgrad. Med. J. 2008. Vol. 84. P. 238-245.

  57. Turrentine M.A., Braems G., Ramirez M.M. Use of thrombolytics for the treatment of thromboembolic disease during pregnancy // Obstet. Gynecol. Surv. 1995. Vol. 50. P. 534-541.

  58. Wabnitz A., Bushnell C. Migraine, cardiovascular disease, and stroke during pregnancy: systematic review of the literature // Cephalalgia. 2015. Vol. 35. P. 132-139.

  59. Witlin A.G., Friedman S.A., Egerman R.S. et al. Cerebrovascular disorders complicating pregnancy - beyond eclampsia // Am. J. Obstet. Gynecol. 1997. Vol. 176. P. 1139-1148.

1.10. Наследственная геморрагическая телеангиоэктазия

Наследственная геморрагическая телеангиоэктазия, или синдром Ослера-Вебера-Рандю, - это заболевание, наследуемое по аутосомно-доминантному типу и встречающееся с частотой 1 на 5000- 8000 человек вне зависимости от этнической и половой принадлежности. Классифицирована на 3 типа в зависимости от локализации на хромосомах (1-й тип - на 9-й хромосоме, 2-й тип - на 12-й хромосоме, 3-й тип - на 5-й хромосоме). Только при 2-м типе развивается легочная гипертензия.

В основе заболевания лежит неполноценность сосудистого эндотелия и формирование артериовенозных мальформаций, в результате чего на различных участках кожи и слизистых оболочек губ, рта и внутренних органах образуются множественные кровоточащие ангиомы и телеангиоэктазии.

В основе заболевания лежит недостаточность капиллярного русла с наличием прямых коммуникаций между артериолами и венулами.

Небольшие телеангиоэктазии располагаются подкожно или в подслизистом слое, сопровождаясь повышенной кровоточивостью при легкой травме.

Основными клиническими проявлениями являются повторяющиеся носовые кровотечения, наличие телеангиоэктазий преимущественно на слизистых губ и ротовой полости, на подушечках пальцев, а также анемия.

Наследственная геморрагическая телеангиоэктазия может возникать впервые, но в последующем ее унаследуют 50% потомства.

Первые клинические проявления болезни развиваются вскоре после рождения и могут прогрессировать по мере увеличения возраста пациентки. Первым манифестирует носовое кровотечение, в пубертатном возрасте - артериовенозные мальформации в легких, в 20-летнем возрасте - подслизистые кровоизлияния, после 50 лет - желудочно-кишечные телеангиоэктазии. До 70% пациентов имеют те или иные проявления заболевания к 16 годам и 90% - к 40 годам.

Анемия развивается в результате хронических клинически незначимых кровотечений из слизистых ЖКТ. Крайне редко развивается профузное кровотечение, требующее проведения эндоскопической абляции, резекции, антибактериальной, гормональной и гемостатической терапии.

Формирование крупных артериовенозных мальформаций встречается редко, но чаще всего локализуется в печени, головном мозге и легких, являясь причиной массивных кровотечений и смерти.

Сосудистые мальформации в печени встречаются в 30%, в головном мозге - в 10%, в легких - в 48%, в ЖКТ - в 11-40%.

Критериями диагностики наследственной геморрагической телеангиоэктазии являются:

  • носовые кровотечения: спонтанные и повторяющиеся;

  • телеангиоэктазии с локализацией на губах, языке, полости рта и носа;

  • висцеральные артериовенозные мальформации: легочные, церебральные, в ЖКТ, печени, селезенки, мочевом пузыре, бронхах, влагалище;

  • семейный анамнез заболевания у родственников первой линии.

При наличии 3 из перечисленных критериев диагноз считается подтвержденным. Если имеются 2 критерия - диагноз предположительный, менее 2 критериев - диагноз маловероятен.

Во время беременности риски развития осложнений повышены у пациенток с наличием артериовенозных мальформаций в легких и головном мозге в связи с их элонгацией, а также с увеличением объема циркулирующей крови (ОЦК) и сердечного выброса. В идеале на этапе планирования беременности решается вопрос о проведении абляции крупных мальформаций, что позволяет предупредить развитие кровотечений и эмболий во время беременности (рис. 28).

pic 0080
Рис. 28. Алгоритм ведения пациенток с наследственной геморрагической телеангиоэктазией. ЖДА - железодефицитная анемия; МРТ - магнитно-резонансная томография; ЖКТ - желудочно-кишечный тракт; КТ - компьютерная томография; НМГ-низкомолекулярные гепарины; КОК-комбинированные оральные контрацептивы

Если до момента наступления беременности пациентки не были обследованы, рекомендовано проведение КТ органов грудной полости с экранированием живота, но только после 12 нед. Более безопасным и достаточно информативным является проведение МРТ.

Во II триместре беременности может быть выполнена окклюзия сосудистых мальформаций для предотвращения риска кровотечений. МРТ должно быть выполнено для исключения мальформаций спинного мозга и для решения вопроса о возможности проведения спинальной аналгезии.

С осторожностью и только по витальным показаниям назначают НМГ и ацетилсалициловую кислоту (Аспирин♠ ). На фоне беременности применяют препараты железа для коррекции ЖДА. В родах рекомендовано избегать приема Вальсальвы (попытка выдоха при закрытом рте и носовых ходах), в родах проводят антибиотикопрофилактику.

Список литературы

  1. Abdalla S.A., Letarte M. Hereditary haemorrhagic telangiectasia: current views on genetics and mechanisms of disease // J. Med. Genet. 2006. Vol. 43. P. 97-110.

  2. Bayrak-Toydemir P., McDonald J., Akarsu N. et al. A fourth locus for hereditary hemorrhagic telangiectasia maps to chromosome 7 // Am. J. Med. Genet. A 2006. Vol. 140. P. 2155-2162.

  3. Bharatha A., Faughnan M.E., Kim H. et al. Brain arteriovenous malformation multiplicity predicts the diagnosis of hereditary hemorrhagic telangiectasia: quantitative assessment // Stroke. 2012. Vol. 43. P. 72-78.

  4. Boother E.J., Brownlow S., Tighe H.C. et al. Cerebral Abscess Associated With Odontogenic Bacteremias, Hypoxemia, and Iron Loading in Immunocompetent Patients With Right-to-Left Shunting Through Pulmonary Arteriovenous Malformations // Clin. Infect. Dis. 2017. Vol. 65. P. 595-603.

  5. Bossler A.D., Richards J., George C. et al. Novel mutations in ENG and ACVRL1 identified in a series of 200 individuals undergoing clinical genetic testing for hereditary hemorrhagic telangiectasia (HHT): correlation of genotype with phenotype // Hum. Mutat. 2006. Vol. 27. P. 667-675.

  6. Bourdeau A., Cymerman U., Paquet M.E. et al. Endoglin expression is reduced in normal vessels but still detectable in arteriovenous malformations of patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia type 1 // Am. J. Pathol. 2000. Vol. 156. P. 911-923.

  7. Brinjikji W., Iyer V.N., Yamaki V. et al. Neurovascular Manifestations of Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia: A Consecutive Series of 376 Patients during 15 Years // AJNR Am. J. Neuroradiol. 2016. Vol. 37. P. 1479-1486.

  8. Buonamico P., Suppressa P., Lenato G.M. et al. Liver involvement in a large cohort of patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia: echo-color-Doppler vs mul-tislice computed tomography study // J. Hepatol. 2008. Vol. 48. P. 811-820.

  9. Buscarini E., Leandro G., Conte D. et al. Natural history and outcome of hepatic vascular malformations in a large cohort of patients with hereditary hemorrhagic teleangiectasia // Dig. Dis. Sci. 2011. Vol. 56. P. 2166-2178.

  10. Buscarini E., Plauchu H., Garcia Tsao G. et al. Liver involvement in hereditary hemorrhagic telangiectasia: consensus recommendations // Liver. Int. 2006. Vol. 26. P. 1040-1046.

  11. Cole S.G., Begbie M.E., Wallace G.M., Shovlin C.L. A new locus for hereditary haemorrhagic telangiectasia (HHT3) maps to chromosome 5 // J. Med. Genet. 2005. Vol. 42. P. 577-582.

  12. Cottin V., Plauchu H., Bayle J.Y. et al. Pulmonary arteriovenous malformations in patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2004. Vol. 169. P. 994-1000.

  13. Dakeishi M., Shioya T., Wada Y. et al. Genetic epidemiology of hereditary hemor-rhagic telangiectasia in a local community in the northern part of Japan // Hum. Mutat. 2002. Vol. 19. P. 140-148.

  14. DeLeve L.D., Valla D.C., Garcia-Tsao G., American Association for the Study Liver Diseases. Vascular disorders of the liver // Hepatology. 2009. Vol. 49. P. 1729-1764.

  15. Devlin H.L., Hosman A.E., Shovlin C.L. Antiplatelet and anticoagulant agents in hereditary hemorrhagic telangiectasia // N. Engl. J. Med. 2013. Vol. 368. P. 876-878.

  16. Donaldson J.W., McKeever T.M., Hall I.P. et al. The UK prevalence of hereditary haemorrhagic telangiectasia and its association with sex, socioeconomic status and region of residence: a population-based study // Thorax. 2014. Vol. 69. P. 161-167.

  17. Dupuis-Girod S., Bailly S., Plauchu H. Hereditary hemorrhagic telangiectasia: from molecular biology to patient care // J. Thromb. Haemost. 2010. Vol. 8. P. 1447-1456.

  18. Elphick A., Shovlin C.L. Relationships between epistaxis, migraines, and triggers in hereditary hemorrhagic telangiectasia // Laryngoscope. 2014. Vol. 124. P. 1521-1528.

  19. European Association for the Study of the Liver. Electronic address: easloffice@ easloffice.eu. EASL Clinical Practice Guidelines: Vascular diseases of the liver // J. Hepatol. 2016. Vol. 64. P. 179-202.

  20. Fogerty R.L., Greenwald J.L., McDermott S. et al. Case 7-2017. A 73-Year-Old Man with Confusion and Recurrent Epistaxis // N. Engl. J. Med. 2017. Vol. 376. P. 972-980.

  21. Gallitelli M., Pasculli G., Fiore T. et al. Emergencies in hereditary haemorrhagic telangiectasia // QJM. 2006. Vol. 99. P. 15-22.

  22. Garcia-Tsao G., Korzenik J.R., Young L. et al. Liver disease in patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia // N. Engl. J. Med. 2000. Vol. 343. P. 931-936.

  23. Gefen A.M., White A.J. Asymptomatic pulmonary arteriovenous malformations in children with hereditary hemorrhagic telangiectasia // Pediatr. Pulmonol. 2017. Vol. 52. P. 1194-1197.

  24. Giordano P., Lenato G.M., Suppressa P. et al. Hereditary hemorrhagic telan-giectasia: arteriovenous malformations in children // J. Pediatr. 2013. Vol. 163. P. 179-186.

  25. Girerd B., Montani D., Coulet F. et al. Clinical outcomes of pulmonary arterial hypertension in patients carrying an ACVRL1 (ALK1) mutation // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010. Vol. 181. P. 851-861.

  26. Gkatzis K., Thalgott J., Dos-Santos-Luis D. et al. Interaction Between ALK1 Signaling and Connexin 40 in the Development of Arteriovenous Malformations // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2016. Vol. 36. P. 707-717.

  27. Govani F.S., Giess A., Mollet I.G. et al. Directional next-generation RNA sequencing and examination of premature termination codon mutations in endo-glin/hereditary haemorrhagic telangiectasia // Mol. Syndromol. 2013. Vol. 4. P. 184-196.

  28. Govani F.S., Shovlin C.L. Hereditary haemorrhagic telangiectasia: a clinical and scientific review // Eur. J. Hum. Genet. 2009. Vol. 17. P. 860-871.

  29. Hernandez F., Huether R., Carter L. et al. Mutations in RASA1 and GDF2 identified in patients with clinical features of hereditary hemorrhagic telangiectasia // Hum. Genome Var. 2015. Vol. 2. P. 15040.

  30. Hoag J.B., Terry P., Mitchell S. et al. An epistaxis severity score for hereditary hemorrhagic telangiectasia // Laryngoscope. 2010. Vol. 120. P. 838-843.

  31. http://arup.utah.edu/database/HHT/ (Accessed on August 29, 2012).

  32. Kjeldsen A.D., Kjeldsen J. Gastrointestinal bleeding in patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia // Am. J. Gastroenterol. 2000. Vol. 95. P. 415-418.

  33. Kjeldsen A.D., Moller T.R., Brusgaard K. et al. Clinical symptoms according to genotype amongst patients with hereditary haemorrhagic telangiectasia // J. Intern. Med. 2005. Vol. 258. P. 349-355.

  34. Krings T., Ozanne A., Chng S.M. et al. Neurovascular phenotypes in hereditary haemorrhagic telangiectasia patients according to age. Review of 50 consecutive patients aged 1 day-60 years // Neuroradiology. 2005. Vol. 47. P. 711-720.

  35. Lacout A., Pelage J.P., Lesur G. et al. Pancreatic involvement in hereditary hemor-rhagic telangiectasia: assessment with multidetector helical CT // Radiology. 2010. Vol. 254. P. 479-484.

  36. Latino G.A., Al-Saleh S., Alharbi N. et al. Prevalence of pulmonary arteriovenous malformations in children versus adults with hereditary hemorrhagic telangiectasia // J. Pediatr .2013. Vol. 163. P. 282-284.

  37. Lesca G., Olivieri C., Burnichon N. et al. Genotype-phenotype correlations in hereditary hemorrhagic telangiectasia: data from the French-Italian HHT network // Genet. Med. 2007. Vol. 9. P. 14-22.

  38. Letteboer T.G., Benzinou M., Merrick C.B. et al. Genetic variation in the functional ENG allele inherited from the non-affected parent associates with presence of pulmonary arteriovenous malformation in hereditary hemorrhagic telangiectasia 1 (HHT1) and may influence expression of PTPN14 // Front. Genet. 2015. Vol. 6. P. 67.

  39. Letteboer T.G., Mager J.J., Snijder R.J. et al. Genotype-phenotype relationship in hereditary haemorrhagic telangiectasia // J. Med. Genet. 2006. Vol. 43. P. 371-377.

  40. Maher C.O., Piepgras D.G., Brown R.D. Jr. et al. Cerebrovascular manifestations in 321 cases of hereditary hemorrhagic telangiectasia // Stroke. 2001. Vol. 32. P. 877-882.

  41. McDonald J.E., Miller F.J., Hallam S.E. et al. Clinical manifestations in a large hereditary hemorrhagic telangiectasia (HHT) type 2 kindred // Am. J. Med. Genet. 2000. Vol. 93. P. 320-327.

  42. Pasculli G., Quaranta D., Lenato G.M. et al. Capillaroscopy of the dorsal skin of the hands in hereditary hemorrhagic telangiectasia // QJM. 2005. Vol. 98. P. 757-763.

  43. Post M.C., Letteboer T.G., Mager J.J. et al. A pulmonary right-to-left shunt in patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia is associated with an increased prevalence of migraine // Chest. 2005. Vol. 128. P. 2485-2489.

  44. Sabba C., Pasculli G., Lenato G.M. et al. Hereditary hemorrhagic telangiectasia: clinical features in ENG and ALK1 mutation carriers // J. Thromb. Haemost. 2007. Vol. 5. P. 1149-1157.

  45. Sabba C., Pasculli G., Suppressa P. et al. Life expectancy in patients with hereditary haemorrhagic telangiectasia // QJM. 2006. Vol. 99. P. 327-334.

  46. Sadick H., Riedel F., Naim R. et al. Patients with hereditary hemorrhagic tel-angiectasia have increased plasma levels of vascular endothelial growth factor and transforming growth factor-beta1 as well as high ALK1 tissue expression // Haematologica. 2005. Vol. 90. P. 818-828.

  47. Shovlin C., Bamford K., Wray D. Post-NICE 2008: Antibiotic prophylaxis prior to dental procedures for patients with pulmonary arteriovenous malformations (PAVMs) and hereditary haemorrhagic telangiectasia // Br. Dent. J. 2008. Vol. 205. P. 531-533.

  48. Shovlin C.L. Hereditary haemorrhagic telangiectasia: pathophysiology, diagnosis and treatment // Blood Rev. 2010. Vol. 24. P. 203-219.

  49. Shovlin C.L., Awan I., Cahilog Z. et al. Reported cardiac phenotypes in hereditary hemorrhagic telangiectasia emphasize burdens from arrhythmias, anemia and its treatments, but suggest reduced rates of myocardial infarction // Int. J. Cardiol. 2016. Vol. 215. P. 179-185.

  50. Shovlin C.L., Jackson J.E., Bamford K.B. et al. Primary determinants of ischaemic stroke/brain abscess risks are independent of severity of pulmonary arteriovenous malformations in hereditary haemorrhagic telangiectasia // Thorax. 2008. Vol. 63. P. 259-266.

  51. Shovlin C.L., Sodhi V., McCarthy A. et al. Estimates of maternal risks of pregnancy for women with hereditary haemorrhagic telangiectasia (Osler-Weber-Rendu syndrome): suggested approach for obstetric services // BJOG. 2008. Vol. 115. P. 1108-1115.

  52. Silva B.M., Hosman A.E., Devlin H.L., Shovlin C.L. Lifestyle and dietary influences on nosebleed severity in hereditary hemorrhagic telangiectasia // Laryngoscope. 2013. Vol. 123. P. 1092-1099.

  53. Stephan M.J., Nesbit G.M., Behrens M.L. et al. Endovascular treatment of spinal arteriovenous fistula in a young child with hereditary hemorrhagic telangiectasia. Case report // J. Neurosurg. 2005. Vol. 103. P. 462-465.

  54. Van Gent M.W., Post M.C., Snijder R.J. et al. Real prevalence of pulmonary right-to-left shunt according to genotype in patients with hereditary hemorrhagic telan-giectasia: a transthoracic contrast echocardiography study // Chest. 2010. Vol. 138. P. 833-839.

  55. Vorselaars V.M., Velthuis S., Snijder R.J. et al. Pulmonary hypertension in hereditary haemorrhagic telangiectasia // World J. Cardiol. 2015. Vol. 7. P. 230-237.

  56. Wallace G.M., Shovlin C.L. A hereditary haemorrhagic telangiectasia family with pulmonary involvement is unlinked to the known HHT genes, endoglin and ALK-1 // Thorax. 2000. Vol. 55. P. 685-690.

  57. Wooderchak-Donahue W.L., McDonald J., O’Fallon B. et al. BMP9 mutations cause a vascular-anomaly syndrome with phenotypic overlap with hereditary hem-orrhagic telangiectasia // Am. J. Hum. Genet. 2013. Vol. 93. P. 530-537.

1.11. Пурпура Геноха-Шенлейна

Пурпура Геноха-Шенлейна (геморрагический васкулит, ревматическая пурпура, аллергическая пурпура, геморрагический капилляроваскулит) - это системный васкулит, развитие которого связано с преимущественным поражением сосудов микроциркуляторного русла кожи, суставов, ЖКТ и почек.

Системный васкулит, инициированный IgA, поражает систему микроциркуляторного русла в любом возрасте, но преимущественно манифестация происходит у детей до 10 лет, пик заболеваемости приходится на возраст 2-5 лет. Относится к наиболее распространенным васкулитам с преимущественной заболеваемостью мужчин (2:1).

Триггером заболевания является любая вирусная инфекция, а его реактивация может происходить после применения лекарственных средств или при переохлаждении. В результате иммунного ответа происходит активация В-лимфоцитов, продукция ими IgA, который оседает в эндотелиальных клетках мелких сосудов и почечном мезангиуме.

Клинические проявления. Спектр клинических проявлений может варьировать от минимальных петехий до тяжелых желудочно-кишечных, почечных, неврологических и суставных болезней.

Классические проявления и критерии диагностики включают следующие.

  • Появление умеренно распространенной, возвышающейся над поверхностью кожи геморрагической сыпи, чаще всего локализованной на голенях. Высыпания начинаются с эритематозных макул и папул, которые не сопровождаются зудом и шелушением.

  • Артралгия преимущественно коленных, локтевых и лучезапястных суставов (75%). Артралгия не мигрирует, не приводит к деструкции суставов и обычно предшествует появлению сыпи.

  • Абдоминальные симптомы, включающие колющие боли в области пупка, тошноту, рвоту, диарею и желудочно-кишечные кровотечения, встречаются в 75%. В 5% случаев развиваются тяжелые осложнения в виде кишечной непроходимости, ишемии и некроза тканей кишечника.

  • Гематурия и протеинурия в связи с развитием гломерулонефрита встречаются в 25-50% случаев. Почки оказываются вовлеченными в процесс в 65% у взрослых и в каждом 3-м случае у детей.

При гистологическом исследовании сыпи подтверждается отложение в тканях IgA. У детей болезнь обычно разрешается самостоятельно через 4-6 нед.

Прогноз. Прогноз благоприятный для детей, если у них не развивается нефрит. При развитии гломерулонефрита в 10-20% случаев формируется хроническая почечная недостаточность. Терминальная стадия хронической почечной недостаточности развивается только в 1% случаев и после 20-летнего периода течения болезни.

Заболевание не часто встречается у взрослых и очень редко у беременных. Во время беременности диагноз поставить сложно, обычно помогает анамнез пациентки. Заболевание может манифестировать с головной боли, повышения температуры, болей в суставах кистей рук, дискомфорте в поясничной области и умеренными болями в животе.

Биопсия кожи может быть проведена для диагностики болезни в любом сроке беременности. В сыворотке крови у пациенток отмечается повышенный уровень IgA. Дифференциальный диагноз необходимо проводить с преэклампсией, нефротическим синдромом и другими причинами острого живота (аппендицит). При отсутствии почечной недостаточности прогноз для течения беременности благоприятный. Однако при развитии любых осложнений, связанных с вовлечением почек (преэклампсия, эклампсия, гестационная гипертензия), прогноз ухудшается.

Ведение беременных (рис. 29). Целью ведения беременности у пациенток с геморрагическим васкулитом является купирование симптомов заболевания и предупреждение развития ХБП. Для этого применяется мультидисциплинарный подход, включающий консультации акушера-гинеколога, терапевта, ревматолога и гастроэнтеролога. Необходимо уведомить пациентку о минимальном риске данного заболевания для плода и новорожденного, так как IgA не проникают через плаценту.

Пациенткам с пурпурой Геноха-Шенлейна применение НПВС противопоказано, но низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (Аспирина♠ ) с целью профилактики преэклампсии могут использоваться с 12-й недели беременности. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, эффективные в случае развития ХБП, должны быть отменены до наступления беременности. Кортикостероиды (курсами по 4 нед, преднизолон) могут использоваться для купирования сыпи, абдоминальных болей и артралгий. В ряде случаев применяются терапия иммуносупрессорами (азатиоприн и циклофосфамид) и плазмаферез, но назначение синтетических химерных моноклональных АТ (ритуксимаб) не рекомендовано.

pic 0081
Рис. 29. Алгоритм ведения пациенток с геморрагическим васкулитом. Ig - иммуноглобулин; АПФ - ангиотензин-превращающий фермент; ХБП - хроническая болезнь почек; НПВС - нестероидные противовоспалительные средства

На фоне рецидива заболевания еженедельно проводят контроль общего анализа мочи (для исключения протеинурии и гематурии), после стихания процесса - не реже 1 раза в месяц. Если кортикостероиды применялись в течение нескольких недель до родов, то в родах показано болюсное введение 100 мг гидрокортизона внутримышечно каждые 6-8 ч.

Список литературы

  1. Audemard-Verger A., Terrier B., Dechartres A. et al. Characteristics and Management of IgA Vasculitis (Henoch-Schonlein) in Adults: Data From 260 Patients Included in a French Multicenter Retrospective Survey // Arthritis Rheumatol. 2017. Vol. 69. P. 1862-1870.

  2. Bayram C., Demircin G., Erdogan O. et al. Prevalence of MEFV gene mutations and their clinical correlations in Turkish children with Henoch-Schonlein pur- pura // Acta Paediatr. 2011. Vol. 100. P. 745-749.

  3. Bonetto C., Trotta F., Felicetti P. et al. Vasculitis as an adverse event following immunization - Systematic literature review // Vaccine. 2016. Vol. 34. P. 6641-6651.

  4. Calvo-Rio V., Loricera J., Mata C. et al. Henoch-Schonlein purpura in northern Spain: clinical spectrum of the disease in 417 patients from a single center // Medicine (Baltimore). 2014. Vol. 93. P. 106-113.

  5. Chalhoub N.E., Kaw D., Nagaraja V. A Man With a Nonblanchable Purpuric Rash // JAMA. 2017. Vol. 317. P. 2329-1330.

  6. Chan H., Tang Y.L., Lv X.H. et al. Risk Factors Associated with Renal Involvement in Childhood Henoch-Schonlein Purpura: A Meta-Analysis // PLoS One. 2016. Vol. 11. P. e0167346.

  7. Dillon M.J. Henoch-Schonlein purpura: recent advances // Clin. Exp. Rheumatol. 2007. Vol. 25. P. S66-S68.

  8. Dolezalova P., Telekesova P., Nemcova D., Hoza J. Incidence of vasculitis in children in the Czech Republic: 2-year prospective epidemiology survey // J. Rheumatol. 2004. Vol. 31. P. 2295-2299.

  9. Gardner-Medwin J.M., Dolezalova P., Cummins C., Southwood T.R. Incidence of Henoch-Schonlein purpura, Kawasaki disease, and rare vasculitides in children of different ethnic origins // Lancet. 2002. Vol. 360. P. 1197-1202.

  10. Ghrahani R., Ledika M.A., Sapartini G., Setiabudiawan B. Age of onset as a risk factor of renal involvement in Henoch-Schonlein purpura // Asia Pac. Allergy. 2014. Vol. 4. P. 42-47.

  11. Gupta V., Aggarwal A., Gupta R. et al. Differences between adult and pediatric onset Henoch-Schonlein purpura from North India // Int. J. Rheum. Dis. 2018. Vol. 21. P. 292-298.

  12. Ha TS, Lee JS. Scrotal involvement in childhood Henoch-Schonlein purpura // Acta Paediatr. 2007. Vol. 96. P. 552-555.

  13. Hocevar A., Rotar Z., Ostrovrsnik J. et al. Incidence of IgA vasculitis in the adult Slovenian population // Br. J. Dermatol. 2014. Vol. 171. P. 524-527.

  14. Jauhola O., Ronkainen J., Koskimies O. et al. Clinical course of extrarenal symptoms in Henoch-Schonlein purpura: a 6-month prospective study // Arch. Dis. Child. 2010. Vol. 95. P. 871-876.

  15. Jennette J.C., Falk R.J., Bacon P.A. et al. 2012 revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides // Arthritis Rheum. 2013. Vol. 65. P. 1-11.

  16. Jiang J., Duan W., Shang X. et al. Inducible nitric oxide synthase gene polymorphisms are associated with a risk of nephritis in Henoch-Schonlein purpura children // Eur. J. Pediatr. 2017. Vol. 176. P. 1035-1045.

  17. Johnson E.F., Lehman J.S., Wetter D.A. et al. Henoch-Schonlein purpura and systemic disease in children: retrospective study of clinical findings, histopathology and direct immunofluorescence in 34 paediatric patients // Br. J. Dermatol. 2015. Vol. 172. P. 1358-1363.

  18. Kang Y., Park J.S., Ha Y.J. et al. Differences in clinical manifestations and outcomes between adult and child patients with Henoch-Schonlein purpura // J. Korean Med. Sci. 2014. Vol. 29. P. 198-203.

  19. Kawakami T., Watabe H., Mizoguchi M., Soma Y. Elevated serum IgA anticardio-lipin antibody levels in adult Henoch-Schonlein purpura // Br. J. Dermatol. 2006. Vol. 155. P. 983-987.

  20. Lau K.K., Suzuki H., Novak J., Wyatt R.J. Pathogenesis of Henoch-Schonlein purpura nephritis // Pediatr. Nephrol. 2010. Vol. 25. P. 19-26.

  21. Lin Q., Min Y., Li Y. et al. Henoch-Schonlein purpura with hypocomplemenemia // Pediatr. Nephrol. 2012. Vol. 27. P. 801-806.

  22. Lopez-Mejias R., Genre F., Perez B.S. et al. Association of HLA-B*41:02 with Henoch-Schonlein Purpura (IgA Vasculitis) in Spanish individuals irrespective of the HLA-DRB1 status // Arthritis Res. Ther. 2015. Vol. 17. P. 102.

  23. McCarthy H.J., Tizard E.J. Clinical practice: Diagnosis and management of Henoch-Schonlein purpura // Eur. J. Pediatr. 2010. Vol. 169. P. 643-650.

  24. Ozen S., Pistorio A., Iusan S.M. et al. EULAR/PRINTO/PRES criteria for Henoch-Schonlein purpura, childhood polyarteritis nodosa, childhood Wegener granulomatosis and childhood Takayasu arteritis: Ankara 2008. Part II: Final classification criteria // Ann. Rheum. Dis. 2010. Vol. 69. P. 798-806.

  25. Parker L., Shahar-Nissan K., Ashkenazi-Hoffnung L. et al. Acute hemorrhagic edema of infancy: the experience of a large tertiary pediatric center in Israel // World J. Pediatr. 2017. Vol. 13. P. 341-345.

  26. Peru H., Soylemezoglu O., Bakkaloglu S.A. et al. Henoch Schonlein pur-pura in childhood: clinical analysis of 254 cases over a 3-year period // Clin. Rheumatol. 2008. Vol. 27. P. 1087-1092.

  27. Piram M., Mahr A. Epidemiology of immunoglobulin A vasculitis (Henoch-Schonlein): current state of knowledge // Curr. Opin. Rheumatol. 2013. Vol. 25. P. 171-178.

  28. Piram M., Maldini C., Biscardi S. et al. Incidence of IgA vasculitis in children estimated by four-source capture-recapture analysis: a population-based study // Rheumatology (Oxford). 2017. Vol. 56. P. 1358-1366.

  29. Poterucha T.J., Wetter D.A., Gibson L.E. et al. Histopathology and correlates of systemic disease in adult Henoch-Schonlein purpura: a retrospective study of microscopic and clinical findings in 68 patients at Mayo Clinic // J. Am. Acad. Dermatol. 2013. Vol. 68. P. 420-424.

  30. Rigante D., Castellazzi L., Bosco A., Esposito S. Is there a crossroad between infections, genetics, and Henoch-Schonlein purpura? // Autoimmun. Rev. 2013. Vol. 12. P. 1016-1021.

  31. Stefek B., Beck M., Ioffreda M. et al. Henoch-Schonlein Purpura with Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome // J. Pediatr. 2015. Vol. 167. P. 1152-1154.

  32. Trapani S., Micheli A., Grisolia F. et al. Henoch Schonlein purpura in childhood: epidemiological and clinical analysis of 150 cases over a 5-year period and review of literature // Semin. Arthritis Rheum. 2005. Vol. 35. P. 143-153.

  33. Trnka P. Henoch-Schonlein purpura in children // J. Paediatr. Child Health. 2013. Vol. 49. P. 995-1003.

  34. Watanabe T., Sato Y. Renal involvement and hypocomplementemia in a patient with acute hemorrhagic edema of infancy // Pediatr. Nephrol. 2007. Vol. 22. P. 1979-1981.

  35. Woerner A., Rudin C., Bonetto C. et al. IgA vasculitis (Henoch-Schonlein): Case definition andguidelines for data collection, analysis, and presentation of immunisation safety data // Vaccine. 2017. Vol. 35. P. 1559-1566.

  36. Yang Y.H., Hung C.F., Hsu C.R. et al. A nationwide survey on epidemio-logical characteristics of childhood Henoch-Schonlein purpura in Taiwan // Rheumatology (Oxford). 2005. Vol. 44. P. 618-622.

  37. Yang Y.H., Yu H.H., Chiang B.L. The diagnosis and classification of Henoch-Schonlein purpura: an updated review // Autoimmun. Rev. 2014. Vol. 13. P. 355-358.

  38. Yu J.E., Mancini A.J., Miller M.L. Intussusception in an infant with acute hemorrhagic edema of infancy // Pediatr. Dermatol. 2007. Vol. 24. P. 61-64.

1.12. Синдром Германски-Пудлака

Синдром Германски-Пудлака - это аутосомно-рецессивное мультисистемное генетическое заболевание, характеризующееся альбинизмом, геморрагическим диатезом и нарушением зрения.

Встречается с частотой 1 на 500 000-1 000 000 случаев. Ген, кодирующий заболевание, локализован на 10-й хромосоме.

Клинически синдром имеет картину частичного или тотального альбинизма и псевдогемофилии (геморрагический диатез на фоне нормальных показателей свертывающей системы и тромбоцитопении). В костном мозге обнаруживают патологические пигментные макрофаги, содержащие цироидопептид.

Кровоточивость обусловлена дисфункцией тромбоцитов и диагностируется в 15% случаев. Дисфункция связана со снижением экспрессии на тромбоцитах количества рецепторов к серотонину, аденозинтрифосфорной кислоте, аденозиндифосфорной кислоте, кальцию, что обусловливает их функциональную неполноценность.

Цироидопептид накапливается не только в костном мозге, но и в лизосомах других органов и тканей, приводя к развитию обструктивного легочного фиброза (50%), хронического колита по типу болезни Крона (15%) и поражению почек. 50% пациентов с легочным фиброзом в среднем погибают в возрасте до 50 лет.

Женщины с данным синдромом зачастую страдают обильными менструальными кровотечениями и легкостью появления синяков, поэтому необходимо исключать сочетанный дефицит фактора Виллебранда.

Ведение беременности должно быть мультидисциплинарным, включая консультации акушера-гинеколога, гематолога, терапевта, гастроэнтеролога и анестезиолога.

Применение всех НПВС, включая ацетилсалициловую кислоту (Аспирин♠ ) и индометацин, категорически запрещено в связи с их антиагрегантным эффектом. Однако применение микродоз ацетилсалициловой кислоты (Аспирина♠ ) допустимо.

Было сообщено о нескольких случаях сочетания синдрома с формированием остеопороза, в связи с этим рекомендован дополнительный прием препаратов кальция и витамина D.

Проведение региональной анестезии противопоказано. В родах для облегчения болей может быть использован фентанил. В случае операции КС проводят эндотрахеальный наркоз.

В послеродовом периоде высок риск развития кровотечений. В связи с этим сразу после пересечения пуповины вводят десмопрессин (синтетический аналог антидиуретического гормона вазопрессина) в стандартной дозе 0,3 мкг/кг в 50 мл изотонического раствора натрия хлорида внутривенно в течение 20 мин. Также эффективно совместное использование десмопрессина и транексамовой кислоты. В ряде случаев необходимо переливание тромбоцитарной массы.

Для профилактики кровотечения в третьем периоде и после родов проводится инфузия окситоцином в течение 4-6 ч после родов (20 ЕД) (рис. 30).

pic 0082
Рис. 30. Алгоритм ведения пациенток с синдромом Германски-Пудлака. АПФ - ангио-тензин-превращающий фермент; НПВС - нестероидные противовоспалительные средства; КТГ - кардиотокография; НМГ - низкомолекулярные гепарины; СКФ - скорость клубочковой фильтрации; УЗИ - ультразвуковое исследование; ГТТ - глюкозотолерантный тест

Список литературы

  1. Ammann S., Schulz A., Krageloh-Mann I. et al. Mutations in AP3D1 associated with immunodeficiency and seizures define a new type of Hermansky-Pudlak syndrome // Blood. 2016. Vol. 127. P. 997-1006.

  2. De Boer M., van Leeuwen K., Geissler J. et al. Hermansky-Pudlak syndrome type 2: Aberrant pre-mRNA splicing and mislocalization of granule proteins in neutrophils // Hum. Mutat. 2017. Vol. 38. P. 1402-1411.

  3. El-Chemaly S., Young L.R. Hermansky-Pudlak Syndrome // Clin. Chest. Med. 2016. Vol. 37. P. 505-511.

  4. Erzin Y., Cosgun S., Dobrucali A. et al. Complicated granulomatous colitis in a patient with Hermansky-Pudlak syndrome, successfully treated with infliximab // Acta Gastroenterol. Belg. 2006. Vol. 69. P. 213-216.

  5. Felipez L.M., Gokhale R., Guandalini S. Hermansky-Pudlak syndrome: severe colitis and good response to infliximab // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2010. Vol. 51. P. 665-667.

  6. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1287/ (Accessed on November 14, 2017).

  7. Huizing M., Helip-Wooley A., Westbroek W. et al. Disorders of lysosome-related organelle biogenesis: clinical and molecular genetics // Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 2008. Vol. 9. P. 359-386.

  8. Jardon J., Izquierdo N.J., Renta J.Y. et al. Ocular Findings in Patients with the Hermansky-Pudlak Syndrome (Types 1 and 3) // Ophthalmic. Genet. 2016. Vol. 37. P. 89-94.

  9. Lederer D.J., Kawut S.M., Sonett J.R. et al. Successful bilateral lung transplantation for pulmonary fibrosis associated with the Hermansky-Pudlak syndrome // J. Heart Lung Transplant. 2005. Vol. 24. P. 1697-1699.

  10. Loredana Asztalos M., Schafernak K.T., Gray J. et al. Hermansky-Pudlak syndrome: Report of two patients with updated genetic classification and management recommendations // Pediatr. Dermatol. 2017. Vol. 34. P. 638-646.

  11. Salvaggio H.L., Graeber K.E., Clarke L.E. et al. Mucocutaneous granulomatous disease in a patient with Hermansky-Pudlak syndrome // JAMA Dermatol. 2014. Vol. 150. P. 1083-1087.

  12. Seward S.L. Jr., Gahl W.A. Hermansky-Pudlak syndrome: health care throughout life // Pediatrics. 2013. Vol. 132. P. 153-160.

  13. Vicary G.W., Vergne Y., Santiago-Cornier A. et al. Pulmonary Fibrosis in Hermansky-Pudlak Syndrome // Ann. Am. Thorac. Soc. 2016. Vol. 13. P. 1839-1846.

  14. Weitz N., Patel V., Tlougan B. et al. Metastatic cutaneous involvement of granulomatous colitis in Hermansky-Pudlak syndrome // Pediatr. Dermatol. 2013. Vol. 30. P. e278-e280.

  15. Yoshiyama S., Miki C., Araki T. et al. Complicated granulomatous colitis in a Japanese patient with Hermansky-Pudlak syndrome, successfully treated with infliximab // Clin. J. Gastroenterol. 2009. Vol. 2. P. 51-54.

1.13. Наследственный сфероцитоз

Наследственный сфероцитоз (болезнь Минковского-Шоффара) - это наиболее распространенная причина гемолитической анемии в европейской популяции. Частота его составляет 1 случай на 20005000 человек и характерна для всех этнических групп.

Это наследственное заболевание, передаваемое по аутосомно-доми-нантному принципу в 75%, в 15-20% возможен рецессивный тип наследования. Описаны случаи развития болезни de novo.

Патогенетической основой заболевания является дестабилизация мембран эритроцитов, приводящая к снижению продолжительности их жизни со 120 до нескольких дней. Клинические проявления разнятся от бессимптомного течения до тяжелой гемолитической анемии и желтухи. Классическая триада клинических проявлений включает гемолитическую анемию, желтуху и спленомегалию. Наследственный сфероцитоз по течению классифицируется на легкий, умеренный и тяжелый.

Легкое течение (20-30%):

  • нормальный уровень гемоглобина, незначительный ретикулоцитоз, желтуха и спленомегалия отсутствуют или выражены незначительно. Данная форма протекает бессимптомно и может быть впервые диагностирована во время беременности.

Умеренное течение (60-75%):

  • анемия, высокий ретикулоцитоз и повышенный уровень сывороточного билирубина за счет непрямой фракции. Чаще диагностируется в подростковом возрасте.

Тяжелое течение (5%):

  • признаки гемолиза, хроническая анемия, желтуха, спленомегалия, наличие переливаний эритроцитарной массы в анамнезе;

  • в связи с нагрузкой на печень и увеличенное количество билирубина отмечается раннее образование камней в желчном пузыре.

Диагностические критерии

  1. КАК: сфероцитоз эритроцитов, ретикулоцитоз с наличием или отсутствием анемии.

  2. Уменьшение показателя MCV и увеличение концентрации гемоглобина в эритроците (показатель MCHC).

Дифференциальная диагностика проводится с серповидноклеточной анемией, β-талассемией, дефицитом витамина B12 , фолиевой кислоты и железа.

Для постановки диагноза достаточно описанных клинических симптомов и наличия семейного анамнеза заболевания. В сложных случаях диагноз подтверждается тестом криогемолиза и тестом связывания с иозин-5-малеимидом (ЕМА).

Всем пациенткам назначают фолиевую кисоту в дозе 5 мг/сут, прием которой продолжается на протяжении всей беременности.

Если до беременности была проведена спленэктомия, то с момента наступления беременности решается вопрос о профилактическом применении пенициллинов для предотвращения развития пневмококковой инфекции. Если женщина была вакцинирована до спленэктомии, то назначение пенициллинотерапии не всегда оправданно. Сохраняется серьезный риск инфицирования парвовирусом, он вызывает временный блок эритропоэза, что может привести к значительному снижению уровня гемоглобина, вплоть до 20-30 г/л.

После спленэктомии часто отмечается тромбоцитоз до 1000×109 /л, но эта ситуация не ассоциирована с увеличением риска тромбообразования и не требует назначения лекарственных средств. Пациенткам рекомендовано ношение компрессионного трикотажа и низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (Аспирина♠ ) с 12 нед. После родов в течение 6 нед целесообразно назначение НМГ для профилактики ВТЭО.

Есть несколько сообщений о проведении спленэктомии пациенткам в первой половине беременности. В связи с повышенным риском ВТЭО на фоне постспленэктомического тромбоцитоза пациенткам рекомендовано использовать компрессионный трикотаж и низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (Аспирина♠ ). До и после операции, а также после родов назначают НМГ в течение 6 нед. Материнские и плодовые исходы лучше у пациенток с перенесенной спленэктомией (рис. 31-32).

pic 0083
Рис. 31. Ведение пациенток с впервые выявленным заболеванием
pic 0084
Рис. 32. Ведение пациенток с установленным диагнозом наследственного сфероцитоза

Список литературы

  1. An X., Mohandas N. Disorders of red cell membrane // Br. J. Haematol. 2008. Vol. 141. P. 367-375.

  2. Andolfo I., Russo R., Gambale A., Iolascon A. New insights on hereditary erythro- cyte membrane defects // Haematologica. 2016. Vol. 101. P. 1284-1294.

  3. Bianchi P., Fermo E., Vercellati C. et al. Diagnostic power of laboratory tests for hereditary spherocytosis: a comparison study in 150 patients grouped according to molecular and clinical characteristics // Haematologica. 2012. Vol. 97. P. 516-523.

  4. Bogardus H., Schulz V.P., Maksimova Y. et al. Severe nondominant hereditary spherocytosis due to uniparental isodisomy at the SPTA1 locus // Haematologica. 2014. Vol. 99. P. e168-e170.

  5. Bolton-Maggs P.H., Langer J.C., Iolascon A. et al. Guidelines for the diagnosis and management of hereditary spherocytosis - 2011 update // Br. J. Haematol. 2012. Vol. 156. P. 37-49.

  6. Bustos S.P., Reithmeier R.A. Structure and stability of hereditary spherocytosis mutants of the cytosolic domain of the erythrocyte anion exchanger 1 protein // Biochemistry. 2006. Vol. 45. P. 1026-1034.

  7. Chang Y.H., Shaw C.F., Jian S.H. et al. Compound mutations in human anion exchanger 1 are associated with complete distal renal tubular acidosis and hereditary spherocytosis // Kidney Int. 2009. Vol. 76. P. 774-783.

  8. Cheli E., Roze J., Garrot T. et al. Usefulness of the EMA flow cytometric test in the diagnosis of hereditary spherocytosis post-transfusion // Br. J. Haematol. 2017. Vol. 178. P. 180.

  9. Christensen R.D., Agarwal A.M., Nussenzveig R.H. et al. Evaluating eosin-5-maleimide binding as a diagnostic test for hereditary spherocytosis in newborn infants // J. Perinatol. 2015. Vol. 35. P. 357-361.

  10. Christensen R.D., Henry E. Hereditary spherocytosis in neonates with hyperbilirubinemia // Pediatrics. 2010. Vol. 125. P. 120-125.

  11. Christensen R.D., Yaish H.M., Gallagher P.G. A pediatrician>s practical guide to diagnosing and treating hereditary spherocytosis in neonates // Pediatrics. 2015. Vol. 135. P. 1107-1114.

  12. Chu C., Woods N., Sawasdee N. et al. Band 3 Edmonton I, a novel mutant of the anion exchanger 1 causing spherocytosis and distal renal tubular acidosis // Biochem. J. 2010. Vol. 426. P. 379-388.

  13. Ciepiela O., Kotula I., Gorska E. et al. Delay in the measurement of eosin-5'-maleimide (EMA) binding does not affect the test result for the diagnosis of hereditary spherocytosis // Clin. Chem. Lab. Med. 2013. Vol. 51. P. 817-823.

  14. Crisp R.L., Solari L., Gammella D. et al. Use of capillary blood to diagnose hereditary spherocytosis // Pediatr. Blood Cancer. 2012. Vol. 59. P. 1299-1301.

  15. Crisp R.L., Solari L., Vota D. et al. A prospective study to assess the predictive value for hereditary spherocytosis using five laboratory tests (cryohemolysis test, eosin-5'-maleimide flow cytometry, osmotic fragility test, autohemolysis test, and SDS-PAGE) on 50 hereditary spherocytosis families in Argentina // Ann. Hematol. 2011. Vol. 90. P. 625-634.

  16. Das A., Bansal D., Ahluwalia J. et al. Risk factors for thromboembolism and pulmonary artery hypertension following splenectomy in children with hereditary spherocytosis // Pediatr. Blood Cancer. 2014. Vol. 61. P. 29-33.

  17. Das A., Bansal D., Das R. et al. Hereditary spherocytosis in children: profile and post-splenectomy outcome // Indian Pediatr. 2014. Vol. 51. P. 139-141.

  18. Davidsen C., Larsen T.H., Gerdts E., Lonnebakken M.T. Giant right ventricular outflow tract thrombus in hereditary spherocytosis: a case report // Thromb. J. 2016. Vol. 14. P. 9.

  19. El Nabouch M., Rakotoharinandrasana I., Ndayikeza A. et al. Infantile pyknocyto-sis, a rare cause of hemolytic anemia in newborns: report of two cases in twin girls and literature overview // Clin. Case Rep. 2015. Vol. 3. P. 535-538.

  20. Englum B.R., Rothman J., Leonard S. et al. Hematologic outcomes after total splenectomy and partial splenectomy for congenital hemolytic anemia // J. Pediatr. Surg. 2016. Vol. 51. P. 122-127.

  21. Gallagher P.G. Hematologically important mutations: ankyrin variants in hereditary spherocytosis // Blood Cells Mol. Dis. 2005. Vol. 35. P. 345-347.

  22. Gallagher P.G., Ferreira J.D., Costa F.F. et al. A recurrent frameshift mutation of the ankyrin gene associated with severe hereditary spherocytosis // Br. J. Haematol. 2000. Vol. 111. P. 1190-1193.

  23. Heruth D.P., Hawkins T., Logsdon D.P. et al. Mutation in erythroid specific transcription factor KLF1 causes Hereditary Spherocytosis in the Nan hemolytic anemia mouse model // Genomics. 2010. Vol. 96. P. 303-307.

  24. King M.J., Garc.on L., Hoyer J.D. et al. ICSH guidelines for the laboratory diagnosis of nonimmune hereditary red cell membrane disorders // Int. J. Lab. Hematol. 2015. Vol. 37. P. 304-325.

  25. Maciag M., Plochocka D., Adamowicz-Salach A., Burzynska B. Novel beta-spectrin mutations in hereditary spherocytosis associated with decreased levels of mRNA // Br. J. Haematol. 2009. Vol. 146. P. 326-332.

  26. Mariani M., Barcellini W., Vercellati C. et al. Clinical and hematologic features of 300 patients affected by hereditary spherocytosis grouped according to the type of the membrane protein defect // Haematologica. 2008. Vol. 93. P. 1310-1317.

  27. Mohandas N., Gallagher P.G. Red cell membrane: past, present, and future // Blood. 2008. Vol. 112. P. 3939-3948.

  28. Narla J., Mohandas N. Red cell membrane disorders // Int. J. Lab. Hematol. 2017. Vol. 39. Suppl. 1. P. 47-52.

  29. Oliveira M.C., Fernandes R.A., Rodrigues C.L. et al. Clinical course of 63 children with hereditary spherocytosis: a retrospective study // Rev. Bras. Hematol. Hemoter. 2012. Vol. 34. P. 9-13.

  30. Perrotta S., Gallagher P.G., Mohandas N. Hereditary spherocytosis // Lancet. 2008. Vol. 372. P. 1411-1426.

  31. Pincez T., Guitton C., Gauthier F. et al. Long-term follow-up of subtotal splenectomy for hereditary spherocytosis: a single-center study // Blood. 2016. Vol. 127. P. 1616-1618.

  32. Pugi J., Carcao M., Drury L.J., Langer J.C. Results after laparoscopic partial splenectomy for children with hereditary spherocytosis: Are outcomes influenced by genetic mutation? // J. Pediatr. Surg. 2018. Vol. 53 (5). P. 973-975.

  33. Rabhi S., Benjelloune H., Meziane M. et al. Hereditary spherocytosis with leg ulcers healing after splenectomy // South. Med. J. 2011. Vol. 104. P. 150-152.

  34. Rice H.E., Englum B.R., Rothman J. et al. Clinical outcomes of splenectomy in children: report of the splenectomy in congenital hemolytic anemia registry // Am. J. Hematol. 2015. Vol. 90. P. 187-192.

  35. Rosman C.W.K., Broens P.M.A., Trzpis M., Tamminga R.Y.J. A long-term follow-up study of subtotal splenectomy in children with hereditary spherocytosis // Pediatr. Blood Cancer. 2017. Vol. 64.

  36. Ruparel R.K., Bogert J.N., Moir C.R. et al. Synchronous splenectomy during cholecystectomy for hereditary spherocytosis: is it really necessary? // J. Pediatr. Surg. 2014. Vol. 49. P. 433-435.

  37. Safeukui I., Buffet P.A., Deplaine G. et al. Quantitative assessment of sensing and sequestration of spherocytic erythrocytes by the human spleen // Blood. 2012. Vol. 120. P. 424-430.

  38. Salomao M., Chen K., Villalobos J. et al. Hereditary spherocytosis and hereditary elliptocytosis: aberrant protein sorting during erythroblast enucleation // Blood. 2010. Vol. 116. P. 267-269.

  39. Smith J., Rahilly M., Davidson K. Extramedullary haematopoiesis secondary to hereditary spherocytosis // Br. J. Haematol. 2011. Vol. 154. P. 543.

  40. Toye A.M., Williamson R.C., Khanfar M. et al. Band 3 Courcouronnes (Ser667Phe): a trafficking mutant differentially rescued by wild-type band 3 and glycophorin A // Blood. 2008. Vol. 111. P. 5380-5389.

  41. Van den Akker E., Satchwell T.J., Pellegrin S. et al. Investigating the key membrane protein changes during in vitro erythropoiesis of protein 4.2 (-) cells (mutations Chartres 1 and 2) // Haematologica. 2010. Vol. 95. P. 1278-1286.

  42. Van Zwieten R., van Oirschot B.A., Veldthuis M. et al. Partial pyruvate kinase deficiency aggravates the phenotypic expression of band 3 deficiency in a family with hereditary spherocytosis // Am. J. Hematol. 2015. Vol. 90. P. E35-E39.

  43. Vasilescu C., Stanciulea O., Tudor S. Laparoscopic versus robotic subtotal splenec-tomy in hereditary spherocytosis. Potential advantages and limits of an expensive approach // Surg. Endosc. 2012. Vol. 26. P. 2802-2809.

1.14. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура

ТТП и ГУС - это разные проявления одного и того же заболевания, в основе которого лежит наследственное или приобретенное снижение активности ADAMTS13 - протеазы, необходимой для функционирования фактора Виллебранда. Данное состояние является достаточно редким, но относится к жизнеугрожающим. Без проведения специфической терапии смертность достигает 90%. До 31% случаев первичной манифестации заболевания происходит на фоне беременности или после родов.

Помимо наследственного варианта (более редкого), приобретенный дефицит ADAMTS13 связан с развитием аутоиммунного процесса и выявляется на фоне АФС, СКВ и системной склеродермии.

Классической пентатой ТТП являются:

  1. тромбоцитопения;

  2. микроангиопатическая гемолитическая анемия;

  3. неврологические нарушения (нарушение сознания);

  4. поражение почек (микрогематурия, протеинурия, повышение уровня креатинина);

  5. лихорадка.

Постановка диагноза зачастую затруднена, так как во время беременности требует дифференциального диагноза с преэклампсией и HELLP-синдромом. Родоразрешение не влияет на прогноз болезни.

Для постановки диагноза прежде всего необходимо сочетание тромбоцитопении и признаков микроангиопатической гемолитической анемии (анемия, фрагменты разрушенных эритроцитов, шистоциты).

Плазмаферез может проводиться курсами на протяжении всей беременности. В ряде случаев эффективно применение кортикостероидов. Переливание тромбоцитарной массы противопоказано! Для профилактики ВТЭО могут быть использованы низкомолекулярные гепарины, также эффективна терапия иммуноглобулином и экулизумабом (иммунодепрессант).

В послеродовом периоде необходимо продолжить профилактическое введение СЗП каждые 2 нед в течение 6 нед. Грудное вскармливание разрешено, а назначение КОК противопоказано (рис. 33)!

pic 0085
Рис. 33. Тактика ведения пациенток с тромботической тромбоцитопенической пурпурой

Список литературы

  1. Barbot J., Costa E., Guerra M. et al. Ten years of prophylactic treatment with fresh-frozen plasma in a child with chronic relapsing thrombotic thrombocytope-nic purpura as a result of a congenital deficiency of von Willebrand factor-cleaving protease // Br. J. Haematol. 2001. Vol. 113. P. 649-651.

  2. Bennett M., Chubar Y., Gavish I. et al. Experiences in a family with the Upshaw-Schulman syndrome over a 44-year period // Clin. Appl. Thromb. Hemost. 2014. Vol. 20. P. 296-303.

  3. De Meyer S.F., Savchenko A.S., Haas M.S. et al. Protective anti-inflammatory effect of ADAMTS13 on myocardial ischemia/reperfusion injury in mice // Blood. 2012. Vol. 120. P. 5217-5223.

  4. Epperla N., Hemauer K., Friedman K.D. et al. Congenital thrombotic thrombocy-topenic purpura related to a novel mutation in ADAMTS13 gene and management during pregnancy // Am. J. Hematol. 2016. Vol. 91. P. 644-646.

  5. Fuchs W.E., George J.N., Dotin L.N., Sears D.A. Thrombotic thrombocytope-nic purpura. Occurrence two years apart during late pregnancy in two sisters // JAMA. 1976. Vol. 235. P. 2126-2127.

  6. Fujimura Y., Matsumoto M., Isonishi A. et al. Natural history of Upshaw-Schulman syndrome based on ADAMTS13 gene analysis in Japan // J. Thromb. 1 day-60 years // Neuroradiology. 2005. Vol. 47. P. 711-720.

  7. Gandhi C., Motto D.G., Jensen M. et al. ADAMTS13 deficiency exacerbates VWF-dependent acute myocardial ischemia/reperfusion injury in mice // Blood. 2012. Vol. 120. P. 5224-5230.

  8. George J.N. Congenital thrombotic thrombocytopenic purpura: Lessons for recognition and management of rare syndromes // Pediatr. Blood Cancer. 2008. Vol. 50. P. 947-948.

  9. http://www.ttpregistry.net/html/home.

  10. Jiang Y., McIntosh J.J., Reese J.A. et al. Pregnancy outcomes following recovery from acquired thrombotic thrombocytopenic purpura // Blood. 2014. Vol. 123. P. 1674-1680.

  11. Levy G.G., Nichols W.C., Lian E.C. et al. Mutations in a member of the ADAMTS gene family cause thrombotic thrombocytopenic purpura // Nature. 2001. Vol. 413. P. 488-494.

  12. Lotta L.A., Wu H.M., Mackie I.J. et al. Residual plasmatic activity of ADAMTS13 is correlated with phenotype severity in congenital thrombotic thrombocytopenic purpura // Blood. 2012. Vol. 120. P. 440-448.

  13. Mise K., Ubara Y., Matsumoto M. et al. Long term follow up of congenital throm-botic thrombocytopenic purpura (Upshaw-Schulman syndrome) on hemodialysis for 19 years: a case report // BMC Nephrol. 2013. Vol. 14. P. 156.

  14. Moatti-Cohen M., Garrec C., Wolf M. et al. Unexpected frequency of Upshaw-Schulman syndrome in pregnancy-onset thrombotic thrombocytopenic purpura // Blood. 2012. Vol. 119. P. 5888-5897.

  15. Plaimauer B., Kremer Hovinga J.A., Juno C. et al. Recombinant ADAMTS13 normalizes von Willebrand factor-cleaving activity in plasma of acquired TTP patients by overriding inhibitory antibodies // J. Thromb. Haemost. 2011. Vol. 9. P. 936-944.

  16. Plaimauer B., Scheiflinger F. Expression and characterization of recombinant human ADAMTS-13 // Semin. Hematol. 2004. Vol. 41. P. 24-33.

  17. Raval J.S., Padmanabhan A., Kremer Hovinga J.A., Kiss J.E. Development of a clinically significant ADAMTS13 inhibitor in a patient with hereditary thrombotic thrombocytopenic purpura // Am. J. Hematol. 2015. Vol. 90. P. E22.

  18. Scully M., Knobl P., Kentouche K. et al. Recombinant ADAMTS-13: first-inhuman pharmacokinetics and safety in congenital thrombotic thrombocytopenic purpura // Blood. 2017. Vol. 130. P. 2055-2063.

  19. Scully M., Thomas M., Underwood M. et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura and pregnancy: presentation, management, and subsequent pregnancy outcomes // Blood. 2014. Vol. 124. P. 211-219.

  20. Von Krogh A.S., Quist-Paulsen P., Waage A. et al. High prevalence of hereditary thrombotic thrombocytopenic purpura in central Norway: from clinical observation to evidence // J. Thromb. Haemost. 2016. Vol. 14. P. 73-82.

Глава 2. Инфекционные заболевания во время беременности

2.1. Бактериальный вагиноз

Бактериальный вагиноз (БВ) - одно из наиболее распространенных состояний, поражающих половые органы, встречающееся с частотой до 60% и являющееся причиной обильных выделений из половых путей. В 6-35% случаев у беременных может протекать бессимптомно.

Это не воспалительный процесс, в основе которого лежит чрезмерное разрастание условно-патогенных микроорганизмов с преобладанием анаэробов на фоне подавления нормальной микрофлоры.

В норме соотношение аэробных и анаэробный микроорганизмов во влагалище составляет от 1:2 до 1:5. При БВ - 1:100-1:1000 и уровень влагалищного рН превышает 4,5, достигая 7.

На фоне БВ чрезмерно разрастаются популяции Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealiticum, Mobiluncus spesies, Gardnerella vaginalis, Bacteroides и Prevotella. БВ не относится к заболеваниям, передающимся половым путем, в связи с чем обследование и лечение полового партнера не требуются.

Акушерские осложнения при БВ:

  • поздний самопроизвольный выкидыш (риск возрастает в 5 раз);

  • преждевременный разрыв плодных оболочек;

  • преждевременные роды;

  • гипотрофия новорожденного;

  • послеродовый эндометрит.

Терапия должна быть проведена до 17 нед для нивелирования риска позднего выкидыша и преждевременных родов. Проведение терапии после 20 нед не показало снижения частоты поздних выкидышей, преждевременного разрыва плодных оболочек и преждевременных родов. Препаратом первого выбора является клиндамицин (перорально или вагинально), второго выбора - метронидазол.

БВ может рецидивировать через 3-4 мес после окончания лечения, что требует проведения повторного курса терапии. В группах высокого риска и частого рецидивирования БВ рекомендовано проведение курса профилактического применения клиндамицина: клиндамицин крем во влагалище 1 введение 5-7 дней в 16 нед, повторный курс в 22-24 нед 5-7 дней.

Для женщин не из группы риска и даже при бессимптомном течении БВ постановка диагноза в любом сроке беременности является показанием для незамедлительного лечения. Обычно назначается клиндамицин вагинально на 7 дней или перорально по 300 мг 2 раза в сутки 5 дней.

Послеродовый эндометрит у пациенток с БВ может развиться в 2-5% случаев после естественных родов и в 10-15% случаев после КС. Даже при обнаружении БВ после 36 нед лечение проводить обязательно для снижения риска развития осложнений. Контроль излеченности поводят через 4-6 нед.

Часто при БВ обнаруживаются Ureaplasma spp. и Mycoplasma hominis, которые также ассоциированы с риском послеродовых инфекционных осложнений и требуют проведения терапии. Возможно инфицирование плода, наиболее часто встречающееся при длительном безводном промежутке (рис. 34).

pic 0086

Список литературы

  1. ACOG Practice Bulletin No. 195: Prevention of Infection After Gynecologic Procedures // Obstet. Gynecol. 2018. Vol. 131. P. e172-e189.

  2. Bohbot J.M., Vicaut E., Fagnen D., Brauman M. Treatment of bacterial vaginosis: a multicenter, double-blind, double-dummy, randomised phase III study comparing secnidazole and metronidazole // Infect. Dis. Obstet. Gynecol. 2010. Vol. 2010.

  3. Brocklehurst P., Gordon A., Heatley E., Milan S.J. Antibiotics for treating bacterial vaginosis in pregnancy // Cochrane Database Syst. Rev. 2013. CD000262.

  4. Committee on Practice Bulletins - Obstetrics, The American College of Obstetricians and Gynecologists. Practice bulletin no. 130: prediction and prevention of preterm birth // Obstet. Gynecol. 2012. Vol. 120. P. 964-973. Reaffirmed 2018.

  5. Eschenbach D.A. Bacterial vaginosis: emphasis on upper genital tract complications // Obstet. Gynecol. Clin. North Am. 1989. Vol. 16. P. 593-610.

  6. European (International Union against Sexually Transmitted Infections [IUSTI]/ World Health Organization [WHO]) guideline on the management of vaginal discharge, 2011. http://journals.sagepub.com/doi/pdf/10.1258/ijsa.2011.011012 (Accessed on June 15, 2017).

  7. Falagas M., Betsi G.I., Athanasiou S. Probiotics for the treatment of women with bacterial vaginosis // Clin. Microbiol. Infect. 2007. Vol. 13. P. 657-664.

  8. Hillier S.L., Nyirjesy P., Waldbaum A.S. et al. Secnidazole Treatment of Bacterial Vaginosis: A Randomized Controlled Trial // Obstet. Gynecol. 2017. Vol. 130. P. 379-386.

  9. Klebanoff M.A., Hauth J.C., MacPherson C.A. et al. Time course of the regression of asymptomatic bacterial vaginosis in pregnancy with and without treatment // Am. J. Obstet. Gynecol. 2004. Vol. 190. P. 363-370.

  10. Klebanoff M.A., Hillier S.L., Nugent R.P. et al. Is bacterial vaginosis a stronger risk factor for preterm birth when it is diagnosed earlier in gestation? // Am. J. Obstet. Gynecol. 2005. Vol. 192. P. 470-477.

  11. Koumans E.H., Markowitz L.E., Hogan V.; CDC BV Working Group. Indications for therapy and treatment recommendations for bacterial vaginosis in nonpreg-nant and pregnant women: a synthesis of data // Clin. Infect. Dis. 2002. Vol. 35. P. S152-S172.

  12. LactMed. https://toxnet.nlm.nih.gov/newtoxnet/lactmed.htm (Accessed on June 15, 2017).

  13. Lamont R.F., Duncan S.L., Mandal D., Bassett P. Intravaginal clindamycin to reduce preterm birth in women with abnormal genital tract flora // Obstet. Gynecol. 2003. Vol. 101. P. 516-522.

  14. Lamont R.F., Nhan-Chang C.L., Sobel J.D. et al. Treatment of abnormal vaginal flora in early pregnancy with clindamycin for the prevention of spontaneous pre-term birth: a systematic review and metaanalysis // Am. J. Obstet. Gynecol. 2011. Vol. 205. P. 177-190.

  15. Leitich H., Bodner-Adler B., Brunbauer M. et al. Bacterial vaginosis as a risk factor for preterm delivery: a meta-analysis // Am. J. Obstet. Gynecol. 2003. Vol. 189. P. 139-147.

  16. Leitich H., Brunbauer M., Bodner-Adler B. et al. Antibiotic treatment of bacterial vaginosis in pregnancy: a meta-analysis // Am. J. Obstet. Gynecol. 2003. Vol. 188. P. 752-758.

  17. Leitich H., Kiss H. Asymptomatic bacterial vaginosis and intermediate flora as risk factors for adverse pregnancy outcome // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2007. Vol. 21. P. 375-390.

  18. Macones G.A., Parry S., Elkousy M. et al. A polymorphism in the promoter region of TNF and bacterial vaginosis: preliminary evidence of gene-environment interaction in the etiology of spontaneous preterm birth // Am. J. Obstet. Gynecol. 2004. Vol. 190. P. 1504-1508.

  19. Myer L., Denny L., Telerant R. et al. Bacterial vaginosis and susceptibility to HIV infection in South African women: A nested case-control study // J. Infect. Dis. 2005. Vol. 192. P. 1372-1380.

  20. Nunez J.T., Gomez G. Low-dose secnidazole in the treatment of bacterial vaginosis // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2005. Vol. 88. P. 281-285.

  21. Odendaal H.J., Popov I., Schoeman J. et al. Preterm labour - is bacterial vaginosis involved? // S. Afr. Med. J. 2002. Vol. 92. P. 231-234.

  22. Oduyebo O.O., Anorlu R.I., Ogunsola F.T. The effects of antimicrobial therapy on bacterial vaginosis in non-pregnant women // Cochrane Database Syst. Rev. 2009. CD006055.

  23. Okun N., Gronau K.A., Hannah M.E. Antibiotics for bacterial vaginosis or Trichomonas vaginalis in pregnancy: A systematic review // Obstet. Gynecol. 2005. Vol. 105. P. 857-868.

  24. Schoeman J., Steyn P.S., Odendaal H.J., Grove D. Bacterial vaginosis diagnosed at the first antenatal visit better predicts preterm labour than diagnosis later in pregnancy // J. Obstet. Gynaecol. 2005. Vol. 25. P. 751-753.

  25. Schwebke J.R., Desmond R. A randomized trial of metronidazole in asymptomatic bacterial vaginosis to prevent the acquisition of sexually transmitted diseases // Am. J. Obstet. Gynecol. 2007. Vol. 196. P. 517.e1-517.e6.

  26. Schwebke J.R., Marrazzo J., Beelen A.P., Sobel J.D. A Phase 3, Multicenter, Randomized, Double-Blind, Vehicle-Controlled Study Evaluating the Safety and Efficacy of Metronidazole Vaginal Gel 1.3% in the Treatment of Bacterial Vaginosis // Sex. Transm. Dis. 2015. Vol. 42. P. 376-381.

  27. Schwebke J.R., Morgan F.G. Jr, Koltun W., Nyirjesy P. A phase-3, double-blind, placebo-controlled study of the effectiveness and safety of single oral doses of secnidazole 2 g for the treatment of women with bacterial vaginosis // Am. J. Obstet. Gynecol. 2017. Vol. 217. P. 678.e1-678.e9.

  28. Secnidasole oral granules. US Food and Drug Administration (FDA) approved product information. Revised September 2017. US National Library of Medicine. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/209363s000lbl.pdf (Accessed on September 19, 2017).

  29. Senok A.C., Verstraelen H., Temmerman M., Botta G.A. Probiotics for the treatment of bacterial vaginosis // Cochrane Database Syst. Rev. 2009. CD006289.

  30. Thinkhamrop J., Hofmeyr G.J., Adetoro O. et al. Antibiotic prophylaxis during the second and third trimester to reduce adverse pregnancy outcomes and morbidity // Cochrane Database Syst. Rev. 2015. CD002250.

  31. Tinidazole (Tindamax) - a new option for treatment of bacterial vaginosis // Med. Lett. Drugs. Ther. 2007. Vol. 49. P. 73-74.

  32. U.S. Preventive Services Task Force. Screening for bacterial vaginosis in pregnancy to prevent preterm delivery: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement // Ann. Intern. Med. 2008. Vol. 148. P. 214-219.

  33. Ugwumadu A., Manyonda I., Reid F., Hay P. Effect of early oral clindamycin on late miscarriage and preterm delivery in asymptomatic women with abnormal vaginal flora and bacterial vaginosis: a randomised controlled trial // Lancet. 2003. Vol. 361. P. 983-988.

  34. UK national guideline for the management of bacterial vaginosis, 2012. https://www.bashh.org/documents/4413.pdf (Accessed on June 15, 2017).

  35. US Food and Drug Administration. MedWatch safety alerts for human medical products. https://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/ SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ (Accessed on November 13, 2017).

  36. Van Schalkwyk J., Yudin M.H.; Infectious Disease Committee. Vulvovaginitis: screening for and management of trichomoniasis, vulvovaginal candidiasis, and bacterial vaginosis // J. Obstet. Gynaecol. Can. 2015. Vol. 37. P. 266-274.

  37. Verstraelen H., Verhelst R., Roelens K., Temmerman M. Antiseptics and disinfectants for the treatment of bacterial vaginosis: a systematic review // BMC Infect. Dis. 2012. Vol. 12. P. 148-158.

  38. Workowski K.A., Bolan G.A., Centers for Disease Control and Prevention. Sexually transmitted diseases treatment guidelines, 2015 // MMWR Recomm. Rep. 2015. Vol. 64. P. 1-137.

  39. Yudin M.H., Money D.M., Infectious Diseases Committee. Screening and management of bacterial vaginosis in pregnancy // J. Obstet. Gynaecol. Can. 2008.Vol. 30. P. 702-708.

2.2. Варицелла-зостер-инфекция

Ветряная оспа (ВО) - это острое вирусное заболевание с воздушно-капельным путем передачи. Клинически характеризуется лихорадочным состоянием, появлением папуловезикулезной сыпи и высокой контагиозностью. Источником инфекции является больной человек, представляющий эпидемическую опасность с конца инкубационного периода и до слущивания корочек.

Порядка 90% населения имеет стойкий иммунитет к ВО за счет перенесенного в детстве заболевания или вакцинации. Возможна реактивация вируса в виде опоясывающего герпеса (герпес зостер).

От 5 до 7% женщин серонегативны, во время беременности ВО развивается в 0,1-0,5% случаев - у 3 из 1000 беременных. Инкубационный период составляет от 1 до 3 нед, пациент является заразным за 48 ч до появления сыпи и в течение 5 дней с момента ее появления. Передача инфекции происходит воздушно-капельным или контактным путем.

ВО у беременных осложняется пневмонией в 20% случаев, которая быстро приводит к дыхательной недостаточности и вторичным бактериальным осложнениям. Смертность от пневмонии среди беременных достигает 45% в случае запоздалого начала терапии. При лечении ацикловиром смертность снижается до 10-11%.

Вирус варицелла-зостер является причиной двух клинически несходных заболеваний: ВО, возникающей преимущественно в детском возрасте, и опоясывающего герпеса (опоясывающего лишая), клинические проявления которого наблюдаются, как правило, у людей зрелого возраста. ВО является первичной инфекцией, а опоясывающий герпес - это результат активизации латентного вируса варицелла-зостер.

Клиническая картина. В течении ВО выделяют инкубационный, продромальный период, периоды высыпаний и образования корочек. Инкубационный период для больных в возрасте старше 30 лет составляет 11-21 день, до 30 лет - 13-17 дней. Продромальный период появляется за 1-2 сут до начала высыпания.

Образовавшаяся сыпь имеет вид розовых пятен величиной 2-4 мм, которые в течение нескольких часов превращаются в папулы, часть которых становится везикулами. Везикулы однокамерные, окружены венчиком гиперемии. Через 1-3 дня они подсыхают, образуя поверхностные корочки темно-красного или коричневого цвета, которые отпадают на 2-3-й неделе. Поскольку высыпания появляются повторно, сыпь имеет полиморфный характер, то есть на ограниченном участке можно увидеть одновременно пятна, папулы, везикулы и корочки.

Одновременно с кожными высыпаниями на слизистых оболочках появляется энантема. Это пузырьки, которые быстро мацерируются, превращаясь в язвочку с желтовато-серым дном, окруженную красным ободком. Чаще энантема ограничивается 1-3 элементами. Заживает энантема в течение 1-2 дней.

Лихорадочный период длится от 2 до 10 дней.

Опоясывающий герпес - это заболевание с нейродермальным тропизмом, характеризующееся односторонней неврологической болью по ходу корешков пораженных спинномозговых и черепных нервов, сопровождающееся появлением везикулярной сыпи. Чаще всего поражаются грудные спинномозговые узлы и корешки тройничного нерва. При вовлечении в процесс симпатических и парасимпатических узлов возникает дисфункция ЖКТ, задержка мочеиспускания, трофические нарушения.

В случае заболевания ВО возможно трансплацентарное проникновение вируса и инфицирование плода. При заболевании матери в ранние сроки беременности риск инфицирования плода составляет 2%, а у 5% новорожденных отмечается фетальный ветряночный синдром. Фетальный ветряночный синдром включает поражение кожи (шрамы, отсутствие кожи), аномалии скелета (односторонняя гипоплазия верхних и нижних конечностей, гипоплазия грудной клетки, рудиментарные пальцы, косолапость), пороки развития центральной нервной системы (ЦНС) (микроцефалия, анофтальмия, анизокория, атрофия зрительного нерва, катаракта и хориоретинит), ЗРП и мышечную гипоплазию. В случае если инфицирование беременной произошло менее чем за 10 сут до родов, у плода может развиться неонатальная ВО с осложнениями в виде развития энцефалита, гепатита, пневмонии с летальностью до 21%. В отличие от ВО, при заболевании опоясывающим герпесом осложнений со стороны плода не наблюдается, так как у матери имеются специфические защитные АТ IgG.

Диагностика. Диагноз ВО устанавливают по клинической картине. Кроме того, можно исследовать содержимое везикул методом полимеразной цепной реакции на ДНК вируса варицелла-зостер. Серологическую диагностику проводят путем определения специфических IgG- и IgM-антител. IgM появляются на 4-8-й день от начала болезни и сохраняются до 3 мес. В дальнейшем появляются IgG, которые определяются в крови пожизненно.

В случае подтверждения вирусного заболевания на ранних сроках беременности в 22-24 нед беременности проводят УЗИ для выявления пороков развития плода.

Лечение. В связи с тем что вирус ВО относится к семейству герпесвирусов, патогенетически обоснованной является терапия с применением ацикловира в тех же дозах, что и при инфицировании вирусом простого герпеса (ВПГ). В тяжелых случаях при пневмонии назначают ацикловир по 10 мг/кг каждые 8 ч внутривенно в течение 10 дней.

Введение специфического иммуноглобулина против вируса варицелла-зостер (варицелонρ , варитектρ ) во время беременности проводят с целью пассивной иммунизации и для профилактики таких тяжелых осложнений ВО, как ветряночная пневмония. В случае контакта беременной с больным ВО в первые 72 ч эффективно ввести профилактическую дозу иммуноглобулина: внутримышечно варицелонρ из расчета 0,2-0,4 мл/кг или внутривенно варитектаρ 1-2 мл/кг. Эффективность своевременно введенного иммуноглобулина составляет 48%.

В случае если заболевание ВО диагностировано в конце беременности или в начале 1-го периода родов, показано проведение токолиза в течение 2-4 сут для предотвращения развития неонатальной ветрянки новорожденного. Если токолиз провести не удалось, то сразу же после рождения ребенку вводят иммуноглобулин против вируса варицелла-зостер или начинают терапию ацикловиром в дозе 5 мг/кг каждые 8 ч внутривенно в течение 5-7 дней. Рекомендуется обязательное грудное вскармливание этих новорожденных, так как с материнским молоком передаются защитные АТ.

Синдром фетальной ВО включает кожные рубцы, поражение глаз (микроофтальмия, хориоретинит, катаракта), гипоплазию конечностей, поражения нервной системы (микроцефалия, атрофия коры, дисфункция ректального и уретрального сфинктеров, сложности в обучении).

Диагностика данных состояний возможна внутриутробно, но не ранее 5 нед после заболевания. Наиболее информативными являются УЗИ и МРТ плода, позволяющие выявить гипоплазию конечностей, микроцефалию, гидроцефалию, внутримозговые кальцикаты, многоводие и ЗРП. Описаны случаи внутриутробной гибели плода и преждевременных родов на фоне первичной ВО.

Инфицирование матери за 4 нед до родов приводит к рождению плода с признаками заболевания или с его манифестацией в первые 5 дней после рождения (20-60%).

Неонатальная ВО развивается в результате инфицирования новорожденного при контакте с заболевшей матерью или другими больными и манифестирует после 7 дней от рождения. Внутривенная терапия иммуноглобулином и ацикловиром эффективна.

В прегравидарном периоде рекомендовано вакцинировать серонегативных пациенток. После вакцинации рекомендовано воздержаться от беременности в течение 3 мес и не контактировать с другими беременными.

Высоким риском инфицирования являются проживание с заболевшим в одном доме/квартире, личный контакт с заболевшим в течение более 5 мин, нахождение с заболевшим в одной комнате более 15 мин (рис. 35-39).

  1. Данные анамнеза о перенесенной в дестве ветряной оспе или вакцинации.

  2. Подробная инфомация о наличии контакта с заболевшим ветряной оспой.

  3. Незамедлительное обследование на наличие антител к ветряной оспе. Более 85% пациенток серопозитивны. Обнаружение IgM свидетельствует о первичной инфекции.

  4. При отсутствии иммунитета и контакте до 2θ нед - незамедлительное введение иммуноглобулина (возможно до 10 дней от контакта).

  5. После введения иммуноглобулина пациентка наблюдается в течение 8-28 дней в связи с сохраняющимся потенциальным риском манифестации болезни.

  6. Повторное введение иммуноглобулина возможно, если произошел повторный контакт через 3 и более недель от первого введения иммуноглобулина

Ведение пациенток при контакте с больным ветряной оспой

pic 0087
Рис. 36. Сопровождение беременных с подтвержденным контактом с больным ветряной оспой. ВИЧ - вирус иммунодефицита человека; ВУИ - внутриутробная инфекция
pic 0088
Рис. 37. Сопровождение пациенток с развитием заболевания во время беременности. ВИЧ - вирус иммунодефицита человека
pic 0089
Рис. 38. Ведение пациенток с ветряной оспой, диагностированной до 20 нед беременности
pic 0090
Рис. 39. Ведение пациенток с ветряной оспой, диагностированной после 20 нед беременности

Список литературы

  1. Alanen A., Kahala K., Vahlberg T. et al. Seroprevalence, incidence of prenatal infections and reliability of maternal history of varicella zoster virus, cytomegalovirus, herpes simplex virus and parvovirus B19 infection in South-Western Finland // BJOG. 2005. Vol. 112. P. 50-56.

  2. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). FDA approval of an extended period for administering VariZIG for postexposure prophylaxis of varicella // MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep. 2012. Vol. 61. P. 212.

  3. Chaves S.S., Gargiullo P., Zhang J.X. et al. Loss of vaccine-induced immunity to varicella over time // N. Engl. J. Med. 2007. Vol. 356. P. 1121-1129.

  4. Cohen A., Moschopoulos P., Stiehm R.E., Koren G. Congenital varicella syndrome: the evidence for secondary prevention with varicella-zoster immune globulin // CMAJ. 2011. Vol. 183. P. 204-208.

  5. Coonrod D.V., Jack B.W., Boggess K.A. et al. The clinical content of preconception care: immunizations as part of preconception care // Am. J. Obstet. Gynecol. 2008. Vol. 199. P. S290-S295.

  6. Enright A.M., Prober C.G. Herpesviridae infections in newborns: varicella zoster virus, herpes simplex virus, and cytomegalovirus // Pediatr. Clin. North Am. 2004. Vol. 51. P. 889-908.

  7. Harger J.H., Ernest J.M., Thurnau G.R. et al. Risk factors and outcome of varicella-zoster virus pneumonia in pregnant women // J. Infect. Dis. 2002. Vol. 185. P. 422-427.

  8. Heininger U., Seward J.F. Varicella // Lancet. 2006. Vol. 368. P. 1365-1376.

  9. Khandaker G., Marshall H., Peadon E. et al. Congenital and neonatal varicella: impact of the national varicella vaccination programme in Australia // Arch. Dis. Child. 2011. Vol. 96. P. 453-456.

  10. Koren G. Congenital varicella syndrome in the third trimester // Lancet. 2005. Vol. 366. P. 1591-1592.

  11. Lamont R.F., Sobel J.D., Carrington D. et al. Varicella-zoster virus (chickenpox) infection in pregnancy // BJOG. 2011. Vol. 118. P. 1155-1162.

  12. Marin M., Guris D., Chaves S.S. et al. Prevention of varicella: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) // MMWR Recomm. Rep. 2007. Vol. 56. P. 1-40.

  13. Marin M., Watson T.L., Chaves S.S. et al. Varicella among adults: data from an active surveillance project, 1995-2005 // J. Infect. Dis. 2008. Vol. 197. Suppl. 2. P. S94-S100.

  14. Pahud B.A., Glaser C.A., Dekker C.L. et al. Varicella zoster disease of the central nervous system: epidemiological, clinical, and laboratory features 10 years after the introduction of the varicella vaccine // J. Infect. Dis. 2011. Vol. 203. P. 316-323.

  15. Plans P., Costa J., Espunes J. et al. Prevalence of varicella-zoster antibodies in pregnant women in Catalonia (Spain). Rationale for varicella vaccination of women of childbearing age // BJOG. 2007. Vol. 114. P. 1122-1127.

  16. Troughton J.A., Crealey G., Crawford V., Coyle P.V. Management of varicella contacts in pregnancy: VZIG or vaccination? // J. Clin. Virol. 2009. Vol. 46. P. 345-348.

  17. Updated Recommendations for Use of VariZIG - United States, 2013 // MMWR. 2013. Vol. 62. N. 28. P. 574-576. http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/ mm6228a4.htm?s_cid=mm6228a4_e (Accessed on July 18, 2013).

  18. VariZIG for prophylaxis after exposure to varicella // Med. Lett. Drugs. Ther. 2006. Vol. 48. P. 69-70.

  19. Watson B., Civen R., Reynolds M. et al. Validity of self-reported varicella disease history in pregnant women attending prenatal clinics // Public. Health Rep. 2007. Vol. 122. P. 499-506.

  20. Zhang H.J., Patenaude V., Abenhaim H.A. Maternal outcomes in pregnancies affected by varicella zoster virus infections: population-based study on 7.7 million pregnancy admissions // J. Obstet. Gynaecol. Res. 2015. Vol. 41. P. 62-68.

2.3. Цитомегаловирусная инфекция

Цитомегаловирус (ЦМВ) - представитель семейства герпесвирусов, вызывающий широко распространенную в популяции, латентно протекающую инфекцию. Около 40-80% населения серопозитивны к ЦМВ в результате перенесенного контакта. У взрослых серонегативных людей заболевание может возникнуть только в случае иммунодефицита (ВИЧ, химиотерапия, кортикостероиды более 3 мес). После первичного контакта вирус циомегалии сохраняется в организме пожизненно. Во время беременности возможна его реактивация в 2-2,5% случаев. При первичном инфицировании во время беременности риск внутриутробной инфекции составляет 30-40%, но в большинстве случаев протекает бессимптомно. Только в 20-25% случаев внутриутробной инфекции заболевание реализуется у новорожденного постнатально.

При вторичной инфекции в период беременности (реактивация латентно-персистирующей ЦМВ-инфекции или инфицирование новым штаммом вируса серопозитивной женщины) риск инфицирования плода не превышает 2-4%.

В группу риска по ЦМВ-инфицированию включены:

  • женщины из социально неблагоприятной среды (только 50-60% серопозитивны);

  • женщины из развивающихся стран;

  • женщины в возрасте 25-30 лет;

  • многорожавшие пациентки;

  • женщины с детьми до 3 лет, посещающими детский сад. Наличие у матери АТ к ЦМВ не исключает риск реактивации и репликации вируса.

Клиническая картина. Симптомы ЦМВ-инфекции неспецифичны и включают усталость, слабость, увеличение лимфатических узлов, диарею, катаральные явления, болезненные изъязвления на слизистых, одышку, мышечные и суставные боли, субфебрильную лихорадку. Симптомы могут сохраняться на протяжении нескольких недель.

У лиц с ослабленным иммунитетом ЦМВ-инфекция может протекать тяжело, вызывая развитие гепатита, миокардита, энцефалита.

Как и при других герпесвирусных инфекциях, после перенесенного активного заболевания вирус не элиминируется, а персистирует в лимфатических узлах. Вследствие угнетения иммунной системы происходит частая реактивация вируса, сопровождающаяся появлением в крови специфических IgM. Вирус может выявляться во всех жидкостях организма.

Врожденная ЦМВ-инфекция встречается с частотой 0,3-0,6% и связана с инфицированием в любом триместре беременности. Наиболее тяжелые случаи с поражением ЦНС развиваются при заражении беременной в период зачатия, в I или в начале II триместра. Инфицирование в первой половине беременности ассоциируется с развитием ЗРП, микроцефалии и кальцификатов в головном мозге плода. Инфицирование в более поздние сроки ассоциировано с кожными поражениями, пневмонией, гепатитом, пурпурой и тромбоцитопенией. При заболевании в период зачатия риск инфицирования эмбриона составляет 0,2-2%. Инфицирование плода может произойти трансплацентарно и контактно (интранатально, постнатально).

Не абсолютными, но возможными ультразвуковыми признаками реализации внутриутробной инфекции у плода являются:

  • перивентрикулярная кальцификация;

  • вентрикуломегалия;

  • микроцефалия;

  • гиперэхогенный кишечник;

  • ЗРП;

  • гепатоспленомегалия;

  • полимикрогирия;

  • гипоплазия мозжечка;

  • псевдокисты перивентрикулярные или примыкающие к затылочной или височной долям;

  • перивентрикулярная гиперэхогенность;

  • увеличение большой цистерны;

  • многоводие;

  • асцит или плевральный выпот;

  • гидропс плода;

  • утолщение плаценты.

У 10% новорожденных с врожденной ЦМВ-инфекцией проявляются симптомы заболевания (желтуха, гепатоспленомегалия, кожная сыпь, микроцефалия, маловесность, хориоретинит, гемолитическая анемия, тромбоцитопения), еще у 10% - на момент рождения никаких признаков болезни нет, но в последующие 5 лет могут развиться нейросенсорная глухота, нарушение зрения, координаций движения, аутизм, эпилепсия. Первичная ЦМВ-инфекция является самостоятельной причиной антенатальной гибели плода.

Проявления симптомной врожденной ЦМВ-инфекции:

  • петехиальная сыпь - 54-76%;

  • желтуха при рождении - 38-67%;

  • гепатоспленомегалия - 39-60%;

  • гипотрофия - 36-53%;

  • микроцефалия - 36-53%;

  • сенсорное снижение слуха - 34%;

  • сонливость и/или гипотония - 27%;

  • слабое сосание - 19%;

  • хориоретинит - 11-14%;

  • судороги - 4-11%;

  • гемолитическая анемия - 11%;

  • пневмония - 8%.

При МРТ головного мозга у 70% новорожденных с клиническими проявлениями врожденной ЦМВ-инфекции выявляется:

  • перивентрикулярная кальцификация - 34-70%;

  • васкулопатия - 27-68%;

  • поражение белого вещества головного мозга - 22-57%;

  • вентрикуломегалия - 10-53%;

  • мальформация коры головного мозга (полимикрогирия, пахигирия, лиссэнцефалия) - 10-38%;

  • перивентрикулярная лейкомаляция и кистозные аномалии - 11%.

Диагностика первичной ЦМВ-инфекции затруднена в связи с тем, что до 90% ее протекает бессимптомно. Обнаружение специфических IgM или их конверсии в IgG у изначально серонегативных пациенток свидетельствует об инфекции. При этом титр АТ не имеет значения. При обнаружении IgG должна быть подтверждена их низкая авидность. Определение только IgM не имеет смысла, так как АТ появляются и в случае реактивации латентной инфекции, и при повторном контакте. Диагноз вторичной ЦМВ-инфекции основан на подтверждении значительного увеличения титра IgG высокой авидности.

Диагноз внутриутробной инфекции может быть подтвержден при амниоцентезе (исследование амниотической жидкости) после 21 нед беременности.

Новорожденные подлежат наблюдению в случае подтверждения у матери первичной ЦМВ-инфекции. Плаценту направляют на гистологическое и вирусологическое исследование. У новорожденных проводят забор крови (не из умбиликальных сосудов) для определения титра IgM.

ЦМВ проникает в грудное молоко, но преимущества от грудного вскармливания многократно превышают риски инфицирования для плода. Отказ от грудного вскармливания оправдан только в группе глубоко недоношенных плодов, когда их иммунная система не в состоянии справиться с возбудителем.

Лечение

ЦМВ-инфекции во время беременности проводят только у иммуноскомпрометированных пациенток или при развитии симптомного течения инфекции (пневмония). Ацикловир 10-15 мг внутривенно капельно 3 раза в день 10 дней, иммуноглобулин 25 мл внутривенно капельно. Иммуноглобулин человека антицитомегаловирусный (Цитотект♠ ) - 2 мл/кг каждые 2 дня, минимум 6 доз, для профилактики - 1 мл/кг. Фоскарнет натрия - противовирусный препарат, 40 мг/кг внутривенно каждые 8 ч 14-21 день. Цидофовирρ - 5 мг/кг внутривенно капельно на 100 мл изотонического раствора натрия хлорида 1 раз в 2 нед 2 раза. Профилактика первичной ЦМВ-инфекции включает (рис. 40-41):

  • соблюдение личной гигиены, мытье рук в течение 15-20 с (особенно после контакта с биологическими жидкостями);

  • избегать поцелуев в губы или щеки детей до 6 лет;

  • использовать раздельные столовые приборы, не допивать и не доедать за детьми. Использовать личную зубную щетку;

  • мыть все предметы и игрушки, которые контактируют со слюной или с мочой ребенка.

pic 0091
Рис. 40. Скрининг на цитомегаловирусную инфекцию. ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота; ЦМВ - цитомегаловирус; ПЦР - полимеразная цепная реакция; Ig - иммуноглобулин
pic 0092
Рис. 41. Ведение пациенток с цитомегаловирусной инфекцией. ДНК - дезоксирибону-клеиновая кислота; ЦМВ - цитомегаловирус; ПЦР - полимеразная цепная реакция; Ig - иммуноглобулин; ВУИ - внутриутробные инфекции

Список литературы

  1. American College of Obstetricians and Gynecologists. Practice bulletin no. 151: Cytomegalovirus, parvovirus B19, varicella zoster, and toxoplasmosis in pregnancy // Obstet. Gynecol. 2015. Vol. 125. P. 1510-1525. Reaffirmed 2017.

  2. Barbosa N.G., Yamamoto A.Y., Duarte G. et al. Cytomegalovirus Shedding in Seropositive Pregnant Women From a High-Seroprevalence Population: The Brazilian Cytomegalovirus Hearing and Maternal Secondary Infection Study // Clin. Infect. Dis. 2018. Vol. 67. P. 743-750.

  3. Bilavsky E., Yarden-Bilavsky H., Waisman Y., Marcus N. Bilateral primary spontaneous pneumothorax: buffalo chest // Pediatr. Emerg. Care. 2009. Vol. 25. P. 33-34.

  4. Cahill A.G., Odibo A.O., Stamilio D.M., Macones G.A. Screening and treating for primary cytomegalovirus infection in pregnancy: where do we stand? A decision-analytic and economic analysis // Am. J. Obstet. Gynecol. 2009. Vol. 201. P. 466.e1-466.e7.

  5. Center for Disease Control. Knowledge and Practices of Obstetricians and Gynecologists Regarding Cytomegalovirus Infection During Pregnancy - United States, 2007. https://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm5703a2.htm (Accessed on October 21, 2016).

  6. Davis N.L., King C.C., Kourtis A.P. Cytomegalovirus infection in pregnancy // Birth. Defects. Res. 2017. Vol. 109. P. 336-346.

  7. Ellington S.R., Clarke K.E., Kourtis A.P. Cytomegalovirus Infection in Human Immunodeficiency Virus (HIV)-Exposed and HIV-infected Infants: A Systematic Review // J. Infect. Dis. 2016. Vol. 213. P. 891-900.

  8. Enders G., Daiminger A., Bader U. et al. Intrauterine transmission and clinical outcome of 248 pregnancies with primary cytomegalovirus infection in relation to gestational age // J. Clin. Virol. 2011. Vol. 52. P. 244-246.

  9. Enders G., Daiminger A., Bader U. et al. The value of CMV IgG avidity and immunoblot for timing the onset of primary CMV infection in pregnancy // J. Clin. Virol. 2013. Vol. 56. P. 102-107.

  10. Enders M., Daiminger A., Exler S. et al. Prenatal diagnosis of congenital cytomegalovirus infection in 115 cases: a 5 years> single center experience // Prenat. Diagn. 2017. Vol. 37. P. 389-398.

  11. Frederick T., Homans J., Spencer L. et al. The effect of prenatal highly active anti-retroviral therapy on the transmission of congenital and perinatal/early postnatal cytomegalovirus among HIV-infected and HIV-exposed infants // Clin. Infect. Dis. 2012. Vol. 55. P. 877-884.

  12. Gabrielli L., Bonasoni M.P., Lazzarotto T. et al. Histological findings in foetuses congenitally infected by cytomegalovirus // J. Clin. Virol. 2009. Vol. 46. Suppl. 4. P. S16-S21.

  13. Guibert G., Warszawski J., Le Chenadec J. et al. Decreased risk of congenital cytomegalovirus infection in children born to HIV-1-infected mothers in the era of highly active antiretroviral therapy // Clin. Infect. Dis. 2009. Vol. 48. P. 1516-1525.

  14. Hyde T.B., Schmid D.S., Cannon M.J. Cytomegalovirus seroconversion rates and risk factors: implications for congenital CMV // Rev. Med. Virol. 2010. Vol. 20. P. 311-326.

  15. Jacquemard F., Yamamoto M., Costa J.M. et al. Maternal administration of valaciclovir in symptomatic intrauterine cytomegalovirus infection // BJOG. 2007. Vol. 114. P. 1113-1121.

  16. Kanengisser-Pines B., Hazan Y., Pines G., Appelman Z. High cytomegalovirus IgG avidity is a reliable indicator of past infection in patients with positive IgM detected during the first trimester of pregnancy // J. Perinat. Med. 2009. Vol. 37. P. 15-18.

  17. Lazzarotto T., Guerra B., Gabrielli L. et al. Update on the prevention, diagnosis and management of cytomegalovirus infection during pregnancy // Clin. Microbiol. Infect. 2011. Vol. 17. P. 1285-1293.

  18. Leruez-Ville M., Ghout I., Bussieres L. et al. In utero treatment of congenital cytomegalovirus infection with valacyclovir in a multicenter, open-label, phase II study // Am. J. Obstet. Gynecol. 2016. Vol. 215. P. 462.e1-462.e10.

  19. Leruez-Ville M., Sellier Y., Salomon L.J. et al. Prediction of fetal infection in cases with cytomegalovirus immunoglobulin M in the first trimester of pregnancy: a retrospective cohort // Clin. Infect. Dis. 2013. Vol. 56. P. 1428-1435.

  20. Leruez-Ville M., Stirnemann J., Sellier Y. et al. Feasibility of predicting the outcome of fetal infection with cytomegalovirus at the time of prenatal diagnosis // Am. J. Obstet. Gynecol. 2016. Vol. 215. P. 342.e1-342.e9.

  21. Leyder M., Vorsselmans A., Done E. et al. Primary maternal cytomegalovirus infections: accuracy of fetal ultrasound for predicting sequelae in offspring // Am. J. Obstet. Gynecol. 2016. Vol. 215. P. 638.e1-638.e8.

  22. Lipitz S., Hoffmann C., Feldman B. et al. Value of prenatal ultrasound and magnetic resonance imaging in assessment of congenital primary cytomegalovirus infection // Ultrasound Obstet Gynecol. 2010. Vol. 36. P. 709-717.

  23. Manicklal S., Emery V.C., Lazzarotto T. et al. The «silent» global burden of congenital cytomegalovirus // Clin. Microbiol. Rev. 2013. Vol. 26. P. 86-102.

  24. Manicklal S., van Niekerk A.M., Kroon S.M. et al. Birth prevalence of congenital cytomegalovirus among infants of HIV-infected women on prenatal antiretroviral prophylaxis in South Africa // Clin. Infect. Dis. 2014. Vol. 58. P. 1467-1472.

  25. Moore C.A., Staples J.E., Dobyns W.B. et al. Characterizing the Pattern of Anomalies in Congenital Zika Syndrome for Pediatric Clinicians // JAMA Pediatr. 2017. Vol. 171. P. 288-295.

  26. Mussi-Pinhata M.M., Yamamoto A.Y., Aragon D.C. et al. Seroconversion for Cytomegalovirus Infection During Pregnancy and Fetal Infection in a Highly Seropositive Population: «The BraCHS Study" // J. Infect. Dis. 2018. Vol. 218. P. 1200-1204.

  27. Mussi-Pinhata M.M., Yamamoto A.Y., Moura Brito R.M. et al. Birth prevalence and natural history of congenital cytomegalovirus infection in a highly seroimmune population // Clin Infect Dis 2009. Vol. 49. P. 522-528.

  28. Mwaanza N., Chilukutu L., Tembo J. et al. High rates of congenital cytomega-lovirus infection linked with maternal HIV infection among neonatal admissions at a large referral center in sub-Saharan Africa // Clin. Infect. Dis. 2014. Vol. 58. P. 728-735.

  29. Nigro G., Adler S.P., La Torre R. et al. Passive immunization during pregnancy for congenital cytomegalovirus infection // N. Engl. J. Med. 2005. Vol. 353. P. 1350-1362.

  30. Nigro G., Adler S.P., Parruti G. et al. Immunoglobulin therapy of fetal cytomegalovirus infection occurring in the first half of pregnancy - a case-control study of the outcome in children // J. Infect. Dis. 2012. Vol. 205. P. 215-227.

  31. Pereira L., Petitt M., Fong A. et al. Intrauterine growth restriction caused by underlying congenital cytomegalovirus infection // J. Infect. Dis. 2014. Vol. 209. P. 1573-1584.

  32. Picone O., Grangeot-Keros L., Senat M. et al. Cytomegalovirus non-primary infection during pregnancy. Can serology help with diagnosis? // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. 2017. Vol. 30. P. 224-227.

  33. Picone O., Teissier N., Cordier A.G. et al. Detailed in utero ultrasound description of 30 cases of congenital cytomegalovirus infection // Prenat. Diagn. 2014. Vol. 34. P. 518-524.

  34. Picone O., Vauloup-Fellous C., Cordier A.G. et al. A series of 238 cytomegalo-virus primary infections during pregnancy: description and outcome // Prenat. Diagn. 2013. Vol. 33. P. 751-758.

  35. Prince H.E., Lape-Nixon M. Role of cytomegalovirus (CMV) IgG avidity testing in diagnosing primary CMV infection during pregnancy // Clin. Vaccine Immunol. 2014. Vol. 21. P. 1377-1384.

  36. Revello M.G., Furione M., Zavattoni M. et al. Human cytomegalovirus (HCMV) DNAemia in the mother at amniocentesis as a risk factor for iatrogenic HCMV infection of the fetus // J. Infect. Dis. 2008. Vol. 197. P. 593-596.

  37. Revello M.G., Genini E., Gorini G. et al. Comparative evaluation of eight commercial human cytomegalovirus IgG avidity assays // J. Clin. Virol. 2010. Vol. 48. P. 255-259.

  38. Revello M.G., Lazzarotto T., Guerra B. et al. A randomized trial of hyperimmune globulin to prevent congenital cytomegalovirus // N. Engl. J. Med. 2014. Vol. 370. P. 1316-1326.

  39. Revello M.G., Tibaldi C., Masuelli G. et al. Prevention of Primary Cytomegalovirus Infection in Pregnancy // EBioMedicine. 2015. Vol. 2. P. 1205-1210.

  40. Revello M.G., Zavattoni M., Furione M. et al. Preconceptional primary human cytomegalovirus infection and risk of congenital infection // J. Infect. Dis. 2006. Vol. 193. P. 783-787.

  41. Rodrigues S., Goncalves D., Taipa R., Rodrigues Mdo C. Nonprimary Cytomegalovirus Fetal Infection // Rev. Bras. Ginecol. Obstet. 2016. Vol. 38. P. 196-200.

  42. Ross S.A., Novak Z., Pati S. et al. Mixed infection and strain diversity in congenital cytomegalovirus infection // J. Infect. Dis. 2011. Vol. 204. P. 1003-1007.

  43. Simonazzi G., Guerra B., Bonasoni P. et al. Fetal cerebral periventricular halo at midgestation: an ultrasound finding suggestive of fetal cytomegalovirus infection // Am. J. Obstet. Gynecol. 2010. Vol. 202. P. 599.e1-599.e5.

  44. Society for Maternal-Fetal Medicine (SMFM), Hughes B.L., Gyamfi-Bannerman C. Diagnosis and antenatal management of congenital cytomegalovirus infection // Am. J. Obstet. Gynecol. 2016. Vol. 214. P. B5-B11.

  45. Tanimura K., Tairaku S., Morioka I. et al. Universal Screening With Use of Immunoglobulin G Avidity for Congenital Cytomegalovirus Infection // Clin. Infect. Dis. 2017. Vol. 65. P. 1652-1658.

  46. Townsend C.L., Forsgren M., Ahlfors K. et al. Long-term outcomes of congenital cytomegalovirus infection in Sweden and the United Kingdom // Clin. Infect. Dis. 2013. Vol. 56. P. 1232-1239.

  47. Visentin S., Manara R., Milanese L. et al. Early primary cytomegalovirus infection in pregnancy: maternal hyperimmunoglobulin therapy improves outcomes among infants at 1 year of age // Clin. Infect. Dis. 2012. Vol. 55. P. 497-503.

  48. Walker S.P., Palma-Dias R., Wood E.M. et al. Cytomegalovirus in pregnancy: to screen or not to screen // BMC Pregnancy Childbirth. 2013. Vol. 13. P. 96.

  49. Wang C., Zhang X., Bialek S., Cannon M.J. Attribution of congenital cytomega-lovirus infection to primary versus non-primary maternal infection // Clin. Infect. Dis. 2011. Vol. 52. P. e11-e13.

2.4. Генитальный герпес

Герпесвирусные инфекции - это группа инфекционных заболеваний, вызываемых представителями семейства Herpesviridae.

Свыше 90% пациенток инфицировано ВПГ, и только 20% из них имеют те или иные клинические проявления инфекции. Обладая нейротропностью, ВПГ поражает кожу и слизистые оболочки, ЦНС (менингиты, энцефалиты), глаза (конъюнктивиты, кератиты).

Инфицирование плода может происходить внутриутробно (1 случай на 15 000-60 000 новорожденных) или интранатально. Риск внутриутробной инфекции возрастает при первичном инфицировании в III триместре и за 6 нед до родов. При первичном эпизоде риск внутриутробной инфекции - 50%, при рецидиве - 4%. Из них антенатально - 3%, интранатально - 92%, постнатально - 5%.

Внутриматочное инфицирование плода возможно только при первичном эпизоде герпетической инфекции у матери и встречается в 1 случае на 250 000 родов. Для него характерно поражение плаценты: инфаркт, кальцифицирующий фунизит (воспаление соединительной ткани пуповины), плазмоклеточный децидуит, лимфоплазмоцитарный виллит. Развиваются водянка плода, гидроцефалия, поражение кожи, глаз и слизистых оболочек.

Классификация. Выделяют первичный генитальный герпес и рецидивирующий генитальный герпес. По характеру клинического течения рецидивирующего генитального герпеса выделяют манифестную, атипичную, абортивную и субклиническую фазы.

Попадая в организм человека, вирус пожизненно персистирует в нем, периодически вызывая рецидивы различной тяжести. Паравертебральные сенсорные ганглии становятся тем местом, в котором ВПГ и ЦМВ находятся в латентном состоянии. Генитальный герпес вызывают два серотипа ВПГ: ВПГ-1 и ВПГ-2. Геномы ВПГ-1 и ВПГ-2 приблизительно на 50% гомологичны. ВПГ способен к латентному существованию с последующей реактивацией, которая может служить причиной повторяющихся рецидивов болезни или бессимптомного выделения вируса. Следует отметить, что у 3/4 всех пациенток с генитальным герпесом заболевание протекает без симптомов или нетипично, но в то же время выделение вируса происходит.

Клиническая картина

Первичный генитальный герпес. Инфицирование у взрослых обычно происходит в результате половых контактов. Типичная клиническая картина заболевания характеризуется образованием на слизистых оболочках половых органов и прилежащих участках кожи сгруппированных везикулярных элементов на эритематозном фоне. Субъективно появление высыпаний сопровождается болью внизу живота, зудом, повышением температуры тела, отечностью половых губ и регионарным лимфаденитом.

При осмотре вульвы, влагалища и шейки матки обнаруживаются элементы высыпаний: везикулы, пустулы, эрозии, эпителизирующиеся под коркой или без нее. Продолжительность острого периода при первичном генитальном герпесе может достигать 3-5 нед. В 10-15% случаев при первичной инфекции возможно развитие синдрома острой задержки мочи и в 25% - асептического менингита. Редко встречаются случаи крестцовой радикулопатии и диссеминированной герпетической инфекции.

Симптоматика разрешается через 2-3 нед с момента появления клинических признаков инфекции. Бессимптомное слущивание эпителия, поврежденного вирусом, наблюдается в течение последующих 2 нед.

Рецидивирующая инфекция. Тяжесть и продолжительность клинических проявлений менее выражены, длительность слущивания поврежденного эпителия составляет 4-7 дней. Рецидивирующий генитальный герпес не является результатом экзогенного инфицирования, а возникает вследствие реактивации эндогенной инфекции, то есть независимо от полового контакта. У 50% больных наблюдаются зуд, боль, дизурия и болезненность лимфатических узлов.

К атипично протекающему рецидивирующему генитальному герпесу относятся отечная и зудящая формы. Очаг поражения может быть представлен глубокими рецидивирующими трещинами слизистой оболочки вульвы. Трещины эпителизируются в течение 4-7 дней.

Абортивная форма генитального герпеса чаще развивается у пациентов, получавших ранее противовирусное лечение и вакцинотерапию. Очаг поражения может проявляться в виде зудящего пятна или папулы, разрешающихся за 1-3 дня. К абортивным формам относят эритематозную, папулезную и пруриго-невротическую.

При первичном эпизоде генитального герпеса у матери риск передачи вируса плоду составляет 50%, при рецидиве - 4%. Инфицирование плода может произойти антенатально (5%), интранатально (90%) и постнатально (5%). Клинические формы неонатального герпеса представлены локальной формой с поражением кожи и слизистых оболочек (глаза, ротовая полость), локальной формой с поражением ЦНС (энцефалит) с летальностью до 50% и диссеминированной формой (гепатит, энцефалит, пневмония) с летальностью до 90%.

Диагностика:

  • молекулярно-генетическая диагностика (полимеразная цепная реакция);

  • выявление АТ ВПГ;

Неонатальный герпес. Клинически может быть представлен локализованной, диссеминированной формой и энцефалитом. Локализованная инфекция является наиболее распространенным вариантом и характеризуется поражением кожи, слизистых и глаз, смертность не превышает 2%.

Энцефалит может манифестировать через 10-30 дней после родов и в 70% случаев проявляется только неврологическими симптомами. Смертность составляет 6%. Диссеминированная форма является наиболее тяжелой, смертность достигает 30%.

У каждого 4-го новорожденного поражены печень, легкие, надпочечники, ЦНС, кожа, глаза и слизистые рта. ЦНС поражается в 65-70% случаях. В 20% нет кожных высыпаний.

Лечение:

  • Ацикловир по 200 мг внутрь 5 раз или по 400 мг 3 раза в сутки 5 дней или до достижения клинического разрешения. При тяжелом или диссеминированном характере течения возможно проведение внутривенной терапии ацикловиром.

Назначение ацикловира возможно с I триместра, препарат не повышает риск возникновения врожденных аномалий у плода.

При рецидиве генитального герпеса более чем за 6-8 нед до родов возможны влагалищные роды. Если промежуток меньше - сохраняется риск интранатального инфицирования.

При наличии у беременной симптомов генитального герпеса накануне или во время родов показано оперативное родоразрешение путем КС. Однако при герпетическом поражении и безводном промежутке более 4 ч оперативное родоразрешение не предупреждает заражение новорожденного.

Назначение беременным с рецидивирующим генитальным герпесом супрессивной терапии ацикловиром (400 г каждые 12 ч или по 200 мг 4 раза в сутки) за 4 нед до предполагаемого срока родов может предотвратить обострение и, таким образом, позволить провести родоразрешение через естественные родовые пути (рис. 42).

pic 0093
Рис. 42. Первичная герпетическая инфекция во время беременности. ПЦР - полимеразная цепная реакция

Список литературы

  1. ACOG Committee on Practice Bulletins. ACOG Practice Bulletin. Clinical management guidelines for obstetrician-gynecologists. No. 82 June 2007. Management of herpes in pregnancy // Obstet. Gynecol. 2007. Vol. 109. P. 1489-1498. Reaffirmed 2018.

  2. Agyemang E., Le Q.A., Warren T. et al. Performance of Commercial Enzyme-Linked Immunoassays for Diagnosis of Herpes Simplex Virus-1 and Herpes Simplex Virus-2 Infection in a Clinical Setting // Sex. Transm. Dis. 2017. Vol. 44. P. 763.

  3. Bernstein D.I., Bellamy A.R., Hook E.W. 3rd, et al. Epidemiology, clinical presentation, and anti response to primary infection with herpes simplex virus type 1 and type 2 in young women // Clin. Infect. Dis. 2013. Vol. 56. P. 344-351.

  4. Brown Z.A., Wald A., Morrow R.A. et al. Effect of serologic status and cesarean delivery on transmission rates of herpes simplex virus from mother to infant // JAMA. 2003. Vol. 289. P. 203-209.

  5. Caviness A.C., Demmler G.J., Selwyn B.J. Clinical and laboratory features of neonatal herpes simplex virus infection: a case-control study // Pediatr. Infect. Dis. J. 2008. Vol. 27. P. 425-430.

  6. Cleary K.L., Pare E., Stamilio D., Macones G.A. Type-specific screening for asymptomatic herpes infection in pregnancy: a decision analysis // BJOG. 2005. Vol. 112. P. 731-736.

  7. Corey L., Wald A., Patel R. et al. Once-daily valacyclovir to reduce the risk of transmission of genital herpes // N. Engl. J. Med. 2004. Vol. 350. P. 11-20.

  8. Delaney S., Gardella C., Daruthayan C. et al. A prospective cohort study of partner testing for herpes simplex virus and sexual behavior during pregnancy // J. Infect. Dis. 2012. Vol. 206. P. 486-494.

  9. Gardella C., Krantz E., Daruthayan C. et al. The acceptance of HSV-testing partners of HSV-2 seronegative pregnant women. Sex. Transm. Dis. 2009. Vol. 36. P. 211-215.

  10. Hollier L.M., Wendel G.D. Third trimester antiviral prophylaxis for preventing maternal genital herpes simplex virus (HSV) recurrences and neonatal infection // Cochrane Database Syst. Rev. 2008. Vol. 1. CD004946.

  11. http://www.cdc.gov/std/treatment/2010/ (Accessed on February 28, 2013).

  12. Johnston C., Magaret A., Selke S. et al. Herpes simplex virus viremia during primary genital infection // J. Infect. Dis. 2008. Vol. 198. P. 31-34.

  13. Kimberlin D.W., Baley J., Committee on infectious diseases, Committee on fetus and newborn. Guidance on management of asymptomatic neonates born to women with active genital herpes lesions // Pediatrics. 2013. Vol. 131. P. e635-e646.

  14. Kropp R.Y., Wong T., Cormier L. et al. Neonatal herpes simplex virus infections in Canada: results of a 3-year national prospective study // Pediatrics. 2006. Vol. 117. P. 1955-1962.

  15. LactMed. Acyclovir. http://toxnet.nlm.nih.gov/cgi-bin/sis/search/f?./ temp/~aVoLKr:1 (Accessed on March 01, 2013).

  16. LactMed. Valacyclovir. http://toxnet.nlm.nih.gov/cgi-bin/sis/search/f?./ temp/~aVoLKr:2 (Accessed on March 01, 2013).

  17. Major C.A., Towers C.V., Lewis D.F., Garite T.J. Expectant management of preterm premature rupture of membranes complicated by active recurrent genital herpes // Am. J. Obstet. Gynecol. 2003. Vol. 188. P. 1551-1554.

  18. Manuck T.A., Rice M.M., Bailit J.L. et al. Preterm neonatal morbidity and mortality by gestational age: a contemporary cohort // Am. J. Obstet. Gynecol. 2016. Vol. 215. P. 103.e1-103.e14.

  19. McQuillan G., Kruszon-Moran D., Flagg E.W., Paulose-Ram R. Prevalence of Herpes Simplex Virus Type 1 and Type 2 in Persons Aged 14-49: United States, 2015-2016 // NCHS Data Brief 2018. Vol. 304. P. 1-8.

  20. Morris S.R., Bauer H.M., Samuel M.C. et al. Neonatal herpes morbidity and mortality in California, 1995-2003 // Sex. Transm. Dis. 2008. Vol. 35. P. 14-18.

  21. Patton M.E., Bernstein K., Liu G. et al. Seroprevalence of Herpes Simplex Virus Types 1 and 2 Among Pregnant Women and Sexually Active, Nonpregnant Women in the United States // Clin. Infect. Dis. 2018. Vol. 67. P. 1535-1542.

  22. Pinninti S.G., Angara R., Feja K.N. et al. Neonatal herpes disease following maternal antenatal antiviral suppressive therapy: a multicenter case series // J. Pediatr. 2012. Vol. 161. P. 134-138.

  23. Pinninti S.G., Kimberlin D.W. Maternal and neonatal herpes simplex virus infections // Am. J. Perinatol. 2013. Vol. 30. P. 113-119.

  24. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Management of Genital Herpes in Pregnancy, October 2014. https://www.rcog.org.uk/globalassets/documents/ guidelines/management-genital-herpes.pdf (Accessed on May 23, 2016).

  25. Thung S.F., Grobman W.A. The cost-effectiveness of routine antenatal screening for maternal herpes simplex virus-1 and -2 antibodies // Am. J. Obstet. Gynecol. 2005. Vol. 192. P. 483-488.

  26. Tronstein E., Johnston C., Huang M.L. et al. Genital shedding of herpes simplex virus among symptomatic and asymptomatic persons with HSV-2 infection // JAMA. 2011. Vol. 305. P. 1441-1449.

  27. US Preventive Services Task Force, Bibbins-Domingo K, Grossman DC, et al. Serologic Screening for Genital Herpes Infection: US Preventive Services Task Force Recommendation Statement // JAMA. 2016. Vol. 316. P. 2525-2530.

  28. Wald A., Zeh J., Selke S. et al. Reactivation of genital herpes simplex virus type 2 infection in asymptomatic seropositive persons // N. Engl. J. Med. 2000. Vol. 342. P. 844-850.

  29. Watts D.H., Brown Z.A., Money D. et al. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of acyclovir in late pregnancy for the reduction of herpes simplex virus shedding and cesarean delivery // Am. J. Obstet. Gynecol. 2003. Vol. 188. P. 836-843.

  30. Westhoff G.L., Little S.E., Caughey A.B. Herpes simplex virus and pregnancy: a review of the management of antenatal and peripartum herpes infections // Obstet. Gynecol. Surv. 2011. Vol. 66. P. 629-638.

  31. Workowski K.A., Bolan G.A., Centers for Disease Control and Prevention. Sexually transmitted diseases treatment guidelines, 2015 // MMWR Recomm. Rep. 2015. Vol. 64. P. 1-137.

2.5. Стрептококк группы В

Стрептококки группы В приобретают клиническое значение только во время беременности, так как способны вызывать инфицирование плода и новорожденного. Долгое время считалось, что данные бактерии - простая сапрофитная флора, однако позже было доказано, что стрептококки группы В являются наиболее частыми возбудителями серьезных инфекций у новорожденных.

Эпидемиология. Стрептококки группы В - представители нормальной флоры кишечника у 20-30% людей, и примерно у 30% беременных они обнаруживаются во влагалище. Принципиальное значение данный микроорганизм приобретает только во время беременности, так как при отсутствии проведения санирующей терапии до 2% детей инфицируются и заболевают различными формами стрептококковой инфекции.

Этиология. Стрептококки группы В (Streptococcus agalactiae) принадлежат к роду Streptococcus, семейству Streptococcaceae и представляют собой грамположительные диплококки.

Контаминация половых органов стрептококком группы В выявлена у 20% беременных. При этом инфекция у новорожденного в первые 7 дней жизни развивается с частотой 0,5 на 1000 живорожденных.

Для профилактики инфицирования в родах проводят курс антибио-тикотерапии, эффективный только в группах высокого риска:

  • стрептококковая инфекция у предыдущего ребенка;

  • преждевременные роды;

  • длительность безводного промежутка более 18 ч;

  • гипертермия в родах (температура выше 38 °С);

  • наличие β-гемолитического стрептококка в моче или во влагалище, вне зависимости от титра, выявленного во время беременности.

Примерно у 15% беременных выявляется хотя бы один из перечисленных выше факторов риска.

Патогенез. Стрептококки группы В являются условно-патогенной флорой, обитающей в кишечнике человека. В связи с близостью расположения стрептококки могут колонизировать слизистые влагалища, но воспалительных изменений не вызывают. При обнаружении стрептококков в моче можно говорить о массивной колонизации, которая значительно повышает риск реализации внутриутробной инфекции плода.

Инфицирование плода происходит при прохождении его через родовые пути матери, кроме того, возможно антенатальное заражение при восходящем распространении возбудителя.

В патогенезе развития стрептококковой инфекции у плода и новорожденного имеет значение массивность колонизации Streptococcus agalactiae. При отсутствии проведения лечебных и профилактических мероприятий заболеваемость новорожденных достигает 2%.

Клиническая картина. Стрептококки группы В не представляют значимой опасности для здоровья женщины. Однако в связи с колонизацией ими влагалища и мочевыделительного тракта эти бактерии часто участвуют в развитии ИМП и дисбактериоза влагалищного биотопа.

Абсолютным и доказанным является риск интранатального инфицирования плода, которое происходит в 80-90% случаев. Выделяют 2 формы неонатальных и перинатальных инфекций: раннюю (при интранатальном инфицировании, развивается в первые 24-48 ч) и позднюю инфекцию (является результатом нозокомиальной инфекции и проявляется через 8-10 дней после родов). Наиболее опасной является ранняя инфекция в связи с более острым характером ее течения.

Диагностика. Всем беременным в сроке 35-37 нед необходимо проводить культуральное исследование из влагалища и кишечника на определение стрептококка группы В с использованием селективных сред.

Материал для посева на стрептококк группы В должен забираться из нижней трети влагалища и прямой кишки, что увеличивает частоту выявления колонизации с 22 до 27%. Проведение тестирования до 35 нед беременности нецелесообразно, так как статус пациентки к родам может измениться. В идеале проводить тестирование за 5 нед до родов, в промежутке 35-37 нед беременности.

При подозрении на инфицирование новорожденного проводят быстрые тесты на определение стрептококков группы В (микроскопия желудочного секрета и мазки из носоглотки) и культуральное исследование на селективной среде (материалом для посева служит желудочный сок, кровь, спинномозговая жидкость, моча, эндобронхиальный аспират).

В случае если пациентка вступает в роды или отмечается дородовое излитие околоплодных вод, а данных о проведенном обследовании на стрептококковую инфекцию нет, рекомендовано придерживаться следующего алгоритма действий (рис. 43).

Интранатальная антибиотикопрофилактика эффективна и снижает на 80% частоту инфицирования пода и развития неонатальной инфекции.

pic 0094
Рис. 43. Тактика ведения пациентки в случае развития преждевременных родов

Выявление антенатальной бессимптомной бактериурии, вызванной стрептококком группы В, требует проведения незамедлительного лечения с целью снижения риска развития пиелонефрита. Интранатально этим пациенткам также проводится курс антибиотикотерапии в связи с более высоким риском развития инфицирования плода (рис. 44).

Для пациенток, роды у которых планируются путем операции КС, нет необходимости в проведении антибиотикотерапии, так как риск для плода исключен. Проводится стандартная антибиотикопрофилактика перед операцией.

pic 0095
Рис. 44. Тактика ведения при обнаружении стрептококка группы В во время беременности

Лечение. При обнаружении у беременных стрептококка группы В показано проведение профилактического лечения для исключения риска интранатального инфицирования плода.

Рекомендуемая схема терапии

Пенициллин G натриевая соль 5 млн ЕД внутривенно однократно, далее по 2,5 млн ЕД внутривенно каждые 4 ч до родоразрешения.

Альтернативная схема: ампициллин 2 г внутривенно однократно, далее по 1 г внутривенно каждые 4 ч или по 2 г внутривенно каждые 6 ч.

В случае наличия аллергических реакций на пенициллины возможно применение:

  • цефалоспоринов (цефазолин - 2 г внутривенно однократно, далее 1 г внутривенно каждые 6 ч), или

  • клиндамицина - 900 мг внутривенно каждые 8 ч до родов, или

  • эритромицина - 500 мг внутривенно каждые 6 ч до родов, или

  • ванкомицина - 1 г внутривенно каждые 12 ч до родов.

Список литературы

  1. American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Obstetric Practice. ACOG Committee Opinion No. 485: Prevention of early-onset group B streptococcal disease in newborns // Obstet. Gynecol. 2011. Vol. 117. P. 1019-1027.

  2. Anderson B.L., Simhan H.N., Simons K.M., Wiesenfeld H.C. Untreated asymptomatic group B streptococcal bacteriuria early in pregnancy and chorioamnionitis at delivery // Am. J. Obstet. Gynecol. 2007. Vol. 196. P. 524.e1-524.e5.

  3. Aungst M., King J., Steele A., Gordon M. Low colony counts of asymptomatic group B streptococcus bacteriuria: a survey of practice patterns // Am. J. Perinatol. 2004. Vol. 21. P. 403-407.

  4. Cape A., Tuomala R.E., Taylor C., Puopolo K.M. Peripartum bacteremia in the era of group B streptococcus prophylaxis // Obstet. Gynecol. 2013. Vol. 121. P. 812-818.

  5. Edwards M.S., Nizet V., Baker C.J. Group B Streptococcal Infections. In: Infectious Diseases of the Fetus and Newborn Infant, 7th ed. / Remington J.S., Klein J.O., Wilson C.B. et al (eds). Elsevier Saunders, Philadelphia, 2011. 419 p.

  6. Hill J.B., Sheffield J.S., McIntire D.D., Wendel G.D. Jr. Acute pyelonephritis in pregnancy // Obstet. Gynecol. 2005. Vol. 105. P. 18-23.

  7. Hitti J., Tarczy-Hornoch P., Murphy J. et al. Amniotic fluid infection, cytokines, and adverse outcome among infants at 34 weeks' gestation or less // Obstet. Gynecol. 2001. Vol. 98. P. 1080-1088.

  8. Kankuri E., Kurki T., Carlson P., Hiilesmaa V. Incidence, treatment and outcome of peripartum sepsis // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2003. Vol. 82. P. 730-735.

  9. Nicolle L.E., Bradley S., Colgan R. et al. Infectious Diseases Society of America guidelines for the diagnosis and treatment of asymptomatic bacteriuria in adults // Clin. Infect. Dis. 2005. Vol. 40. P. 643-654.

  10. Palys E.E., Li J., Gaut P.L., Hardy W.D. Tricuspid valve endocarditis with Group B Streptococcus after an elective abortion: the need for new data // Infect. Dis. Obstet. Gynecol. 2006. Vol. 2006. P. 43253.

  11. Phares C.R., Lynfield R., Farley M.M. et al. Epidemiology of invasive group B streptococcal disease in the United States, 1999-2005 // JAMA. 2008. Vol. 299. P. 2056-2065.

  12. Schrag S.J., Zywicki S., Farley M.M. et al. Group B streptococcal disease in the era of intrapartum antibiotic prophylaxis // N. Engl. J. Med. 2000. Vol. 342. P. 15-20.

  13. Smaill F.M., Vazquez J.C. Antibiotics for asymptomatic bacteriuria in pregnancy // Cochrane Database Syst. Rev. 2015. Vol. 8. CD000490.

  14. Valkenburg-van den Berg A.W., Sprij A.J., Dekker F.W. et al. Association between colonization with Group B Streptococcus and preterm delivery: a systematic review // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2009. Vol. 88. P. 958-967.

  15. Verani J.R., McGee L., Schrag S.J., Division of Bacterial Diseases, National Center for Immunization and Respiratory Diseases, Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Prevention of perinatal group B streptococcal disease—​revised guidelines from CDC, 2010 // MMWR Recomm. Rep. 2010. Vol. 59. P. 1-36.

  16. Zaleznik D.F., Rench M.A., Hillier S. et al. Invasive disease due to group B Streptococcus in pregnant women and neonates from diverse population groups // Clin. Infect. Dis. 2000. Vol. 30. P. 276-281.

2.6. Вирусный гепатит В

Это вирусная инфекция, передающаяся половым и гематогенным путем и протекающая с преимущественным поражением печени и полиморфизмом клинических проявлений.

Эпидемиология. У беременных общая частота регистрируемых вирусных поражений печени составляет 1 на 1000 человек. При этом гепатит В выявляется у 1-2% женщин, а из 1000 беременностей регистрируется 1-2 случая острого гепатита В и от 5 до 15 случаев хронического гепатита В.

Этиология. Вирус гепатита В - это ДНК-содержащий вирус из семейства гепаднавирусов, экспрессирующий на своей поверхности 4 антигена - поверхностный (HBsAg), сердцевидный (HBcAg), антиген инфекционности (HBeAg) и HвxAg - протеин, отвечающий за репликацию.

Источником инфекции являются больные острым и хроническим гепатитом, а также вирусоносители. Передается вирус парентерально, при половых контактах, трансплацентарно, интранатально и постнатально при грудном вскармливании через материнское молоко.

Патогенез. Из входных ворот вирус гепатита В гематогенным путем попадает в печень, где происходит репликация вируса. Вирус гепатита В не обладает прямым цитопатическим действием на гепатоциты, поражение печени происходит иммуноопосредованно. В печени развиваются некробиотические и воспалительные изменения с синдромом цитолиза. Механизмы персистирования и хронизации связаны с неадекватным иммунным ответом на фоне высокой вирусной репликации или мутацией вируса.

При прогрессировании гепатита В возможно развитие токсической печеночной дистрофии, массивного некроза печени с острой печеночной недостаточностью. Другим вариантом прогрессирования гепатита В является развитие фиброза печени с дальнейшей эволюцией в цирроз и первичную гепатоцеллюлярную карциному.

Классификация

По характеру течения:

  1. Острый циклический (самолитирующийся) гепатит В. Формы: субклиническая (инаппарантная), безжелтушная, желтушная с преобладанием холестаза или цитолиза.

  2. Острый ациклический прогрессирующий гепатит В. Формы: молниеносный, злокачественный.

  3. Хронический гепатит В.

Фазы: репликативная и интегративная.

По тяжести течения выделяют легкие, средней тяжести и тяжелые формы гепатита В.

Инкубационный период в среднем составляет 90 дней (от 6 нед до 6 мес). Заражение происходит преимущественно через инъекции или при контакте с биологическими жидкостями (половым путем), клиническая манифестация болезни присутствует у 50% пациентов. В 1% случаев развивается фульминантная форма с развитием печеночной недостаточности и смерти. При хроническом течении смертность от гепатоцеллюлярной карциномы и цирроза достигает 20%.

Клинические симптомы включают снижение аппетита, слабость, тошноту, рвоту, дискомфорт в эпигастрии, лихорадку, желтуху, возможно потемнение мочи и серый оттенок каловых масс.

Примерно в 10-20% случаев у серопозитивных беременных произойдет трансплацентарная трансмиссия вируса к плоду. А при наличии положительных и HBsAg, и HBеAg вертикальная трансмиссия произойдет в 90%.

При развитии острого гепатита в I триместре риск внутриутробного инфицирования плода не превышает 10%, а при заражении в III триместре - достигает 90%. При отсутствии иммунопрофилактики более 90% новорожденных становятся хроническими носителями вируса гепатита В к 6-му месяцу жизни.

Клиническая картина. Инкубационный период составляет от 6 нед до 6 мес, после чего развивается острый вирусный гепатит или бессимптомное течение заболевания.

При остром течении болезнь проявляется лихорадкой, общей слабостью, анорексией, рвотой, болью в правом подреберье и эпигастральной области, гепатомегалией и желтухой. Моча приобретает темный оттенок (цвет пива) вследствие гипербилирубинемии, а кал становится светлым (ахоличным). При развитии печеночной недостаточности могут наблюдаться симптомы печеночной энцефалопатии и печеночной комы. Смертность от острого гепатита В составляет 1%. Однако 85% заболевших имеют хороший прогноз с достижением полной ремиссии заболевания и приобретением пожизненного иммунитета.

Развитие острого гепатита В во время беременности может протекать в виде фульминантных форм, молниеносно и крайне тяжело, однако в большинстве случаев не отличается от такового вне беременности.

При трансформации заболевания в хроническую форму и развитии цирроза развивается характерная клиническая картина в виде желтухи, асцита, появления сосудистых звездочек на коже и эритемы ладоней. Смертность от хронического гепатита В и его последствий составляет 25-30%. Однако у иммунокомпетентных лиц может произойти обратное развитие болезни в результате серореверсии HBeAg (в 40% случаев), и активный цирроз может стать неактивным (в 30% случаев). В этой связи в целом прогноз хронического гепатита В зависит от стадии болезни и фазы репликации вируса. При хроническом гепатите HBsAg+/HBeAg- без цирроза смертность минимальна и составляет 1%, при развитии цирроза и HBsAg+/HBeAg+ смертность достигает 30%.

Носители гепатита В обычно не имеют каких-либо клинических симптомов заболевания. Однако они являются основным резервуаром и распространителями инфекции.

Хронический гепатит В может быть хроническим персистирующим и хроническим активным. Большинство пациенток с персистирующим гепатитом не имеют клинической симптоматики, в связи с чем не требуют проведения специфического лечения. У женщин с активной формой хронического гепатита клиническая симптоматика может колебаться от бессимптомного течения до развития печеночной недостаточности. Первым, угрожающим в отношении развития острой печеночной недостаточности симптомом часто бывает прогрессирующая гипербилиру-бинемия при одновременном уменьшении активности АЛТ.

При беременности пациенткам с различными формами гепатита В необходимо ограничить показания к проведению инвазивных процедур и снизить продолжительность безводного промежутка.

Инфицирование плода в подавляющем большинстве случаев происходит интранатально (85-90%) в результате контакта с кровью матери или с инфицированными влагалищными выделениями. В 10-20% случаев реализуется вертикальный (трансплацентарный) путь распространения вируса. При этом риск трансплацентарного инфицирования выше в III триместре. В постнатальном периоде инфицирование происходит контактно-бытовым путем и через грудное молоко.

Тяжесть заболевания у новорожденных определяется сроком беременности, при котором произошло первичное инфицирование матери. Если инфицирование произошло в I или II триместре беременности, риск инфицирования плода не превышает 10%. В случае если острая фаза заболевания пришлась на III триместр беременности, риск вертикальной передачи достигает 70%. В случае развития беременности у женщины с HBs-носительством риск заражения плода достигает 40%, а при активной персистенции вируса (HbeAg) возрастает до 90%.

Не отмечено увеличения частоты пороков развития плода, самопроизвольных выкидышей и антенатальной гибели плода при гепатите В у матери, однако частота преждевременных родов увеличивается втрое (табл. 35-36).

pic 0096
Таблица 35. Клиническое значение тестов на гепатит В

Примечание. HBV - вирус гепатита B; АТ - антитело; ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

pic 0097

Серологическая диагностика основана на выявлении различных антигенов и АТ к вирусу гепатита В (табл. 37).

pic 0098
Таблица 37. Серологическая диагностика гепатита В

Примечание. HBV - вирус гепатита B; ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

Лечение. При развитии острого гепатита В во время беременности терапия состоит из поддерживающего лечения (диета, коррекция водно-электролитного баланса). При развитии коагулопатии переливают СЗП и криопреципитат.

Вакцинации подлежат все новорожденные, родившиеся от матерей - носительниц вируса гепатита B (HBV), а также от женщин, не обследованных на гепатит В во время беременности. Новорожденным показано введение протективного иммуноглобулин человека против гепатита В (Неогепатект♠ ) в первые 12 ч жизни. Эффективность введения достигает 85-95% в предотвращении неонатальной HBV-инфекции. Не следует избегать грудного вскармливания, хотя выявление HBsAg в молоке инфицированных женщин составляет около 50%.

Профилактика. Основным методом профилактики неонатального вирусного гепатита является троекратное обследование беременных на наличие HBsAg. При риске инфицирования серонегативных женщин во время беременности показана троекратная вакцинация от HBV реком-бинантной вакциной. Всем новорожденным от HBs-позитивных матерей в течение первых 12 ч жизни проводят иммунопрофилактику иммуноглобулином «Гепатект» и вакцинацию против гепатита В (10 мкл в первые 12 ч, затем в 1 мес и в 6 мес после родов, внутримышечно).

Для профилактики гепатита В у серонегативной беременной после контакта применяют иммуноглобулин человека против гепатита В, 0,05-0,07 мл/кг. Препарат вводят дважды: первый раз в течение 7 сут после контакта, второй - через 25-30 сут.

Мероприятия по снижению вероятности вертикальной передачи вируса плоду

  • Вероятность инфицирования путем амниоцентеза очень низка. Однако риск сохраняется. При необходимости проведения амниоцентеза надо избегать трансплацентарного прохождения иглы.

  • Способ родоразрешения не влияет на вероятность вертикального распространения вируса. КС проводят только по акушерским показаниям.

  • В родах не проводят инвазивные исследования у плода.

  • Новорожденный подлежит незамедлительной вакцинации совместно с введением специфического иммуноглобулина 200 МЕ внутримышечно. Эти мероприятия снижают реализацию вертикального заражения на 90%. Новорожденные подлежат повторной вакцинации в 1, 2 и 12 мес жизни.

  • При высокой вирусной нагрузке (количество вирусной ДНК в крови более 0,2×109 /мл) терапия ламивудином может снизить риск инфицирования плода.

Показанием для введения новорожденному специфического иммуноглобулина являются:

  • положительные HBsAg и HBeAg;

  • положительный HBsAg и отрицательный HBeAg; анти-HBe отрицательный;

  • HBsAg положительный и е-маркер не определяются;

  • HBsAg положительный и уровень ДНК вируса гепатита В 1×106 МЕ/мл или острый гепатит развился на фоне беременности;

  • HBsAg положительный и масса новорожденного менее 1500 г. Обычной дозой иммуноглобулина против гепатита В является 200 МЕ внутримышечно, введенное в интервале 12-24 ч от рождения.

Вакцинация проводится в первые сутки, через 1 мес, через 2 мес и через 12 мес.

Грудное вскармливание не увеличивает риска инфицирования плода.

Если мать анти-HBe-позитивна или HBeAg-негативна, у новорожденного практически нет риска инфицирования. Дети подлежат вакцинации после рождения, но им не вводится специфический иммуноглобулин.

Список литературы

  1. American Academy of Pediatrics. Hepatitis B. In: Red Book: 2015 Report of the Committee on Infectious Diseases, 30th ed. / Kimberlin D.W., Brady M.T., Jackson M.A., Long S.S. (eds). American Academy of Pediatrics, Elk Grove Village, IL, 2015. 400 p.

  2. Benaboud S., Pruvost A., Coffie P.A. et al. Concentrations of tenofovir and emtric-itabine in breast milk of HIV-1-infected women in Abidjan, Cote d>Ivoire, in the ANRS 12109 TEmAA Study, Step 2 // Antimicrob. Agents. Chemother. 2011. Vol. 55. P. 1315-1317.

  3. Brown R.S. Jr., McMahon B.J., Lok A.S. et al. Antiviral therapy in chronic hepatitis B viral infection during pregnancy: A systematic review and meta-analysis // Hepatology. 2016. Vol. 63. P. 284-306.

  4. Chang M.S., Gavini S., Andrade P.C., McNabb-Baltar J. Caesarean section to prevent transmission of hepatitis B: a meta-analysis // Can. J. Gastroenterol. Hepatol. 2014. Vol. 28. P. 439-444.

  5. Chen H.L., Lee C.N., Chang C.H. et al. Efficacy of maternal tenofovir disoproxil fumarate in interrupting mother-to-infant transmission of hepatitis B virus // Hepatology. 2015. Vol. 62. P. 375-386.

  6. Chen H.L., Lin L.H., Hu F.C. et al. Effects of maternal screening and universal immunization to prevent mother-to-infant transmission of HBV // Gastroenterology. 2012. Vol. 142. P. 773-781.

  7. Chen L.Z., Zhou W.Q., Zhao S.S. et al. A nested case-control study of maternal-neonatal transmission of hepatitis B virus in a Chinese population // World J. Gastroenterol. 2011. Vol. 17. P. 3640-3644.

  8. Connell L.E., Salihu H.M., Salemi J.L. et al. Maternal hepatitis B and hepatitis C carrier status and perinatal outcomes // Liver. Int. 2011. Vol. 31. P. 1163-1170.

  9. Ehrhardt S., Xie C., Guo N. et al. Breastfeeding while taking lamivudine or tenofovir disoproxil fumarate: a review of the evidence // Clin. Infect. Dis. 2015. Vol. 60. P. 275-278.

  10. Ganne-Carrie N., Causse X., Zarski J.P. et al. Efficacy and safety results of tenofovir DF (TDF) treatment from the first trimester in HBV pregnant women in real- life clinical practice // Hepatology. 2013. Vol. 58. Suppl. 1. P. 664A-665A.

  11. Gibb D.M., Kizito H., Russell E.C. et al. Pregnancy and infant outcomes among HIV-infected women taking long-term ART with and without tenofovir in the DART trial // PLoS Med. 2012. Vol. 9. P. e1001217.

  12. Giles M., Visvanathan K., Lewin S. et al. Clinical and virological predictors of hepatic flares in pregnant women with chronic hepatitis B // Gut. 2015. Vol. 64. P. 1810-1815.

  13. Gouraud A., Millaret A., Bernard N. et al. Tenofovir exposure through breast feeding: Serum concentrations in neonates and clinical follow-up // Fundam. Clin. Pharmacol. 2012. Vol. 26. Suppl. 1. P. 9

  14. Han G.R., Cao M.K., Zhao W. et al. A prospective and open-label study for the efficacy and safety of telbivudine in pregnancy for the prevention of perinatal transmission of hepatitis B virus infection // J. Hepatol. 2011. Vol. 55. P. 1215-1221.

  15. Hill H.A., Elam-Evans L.D., Yankey D. et al. Vaccination Coverage Among Children Aged 19-35 Months - United States, 2016 // MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep. 2017. Vol. 66. P. 1171-1177.

  16. Jourdain G., Ngo-Giang-Huong N., Harrison L. et al. Tenofovir versus Placebo to Prevent Perinatal Transmission of Hepatitis B // N. Engl. J. Med. 2018. Vol. 378. P. 911-923.

  17. Kubo A., Shlager L., Marks A.R. et al. Prevention of vertical transmission of hepatitis B: an observational study // Ann. Intern. Med. 2014. Vol. 160. P. 828-835.

  18. Lobstein S., Faber R., Tillmann H.L. Prevalence of hepatitis B among pregnant women and its impact on pregnancy and newborn complications at a tertiary hospital in the eastern part of Germany // Digestion. 2011. Vol. 83. P. 76-82.

  19. Lopez M., Coll O. Chronic viral infections and invasive procedures: risk of vertical transmission and current recommendations // Fetal. Diagn. Ther. 2010. Vol. 28. P. 1-8.

  20. National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine. A national strategy for the elimination of hepatitis B and C. Washington, DC. The National Academies Press, 2017.

  21. Nguyen V., Tan P.K., Greenup A.J. et al. Anti-viral therapy for prevention of perinatal HBV transmission: extending therapy beyond birth does not protect against post-partum flare // Aliment. Pharmacol. Ther. 2014. Vol. 39. P. 1225-1234.

  22. Pan C.Q., Duan Z., Dai E. et al. Tenofovir to Prevent Hepatitis B Transmission in Mothers with High Viral Load // N. Engl. J. Med. 2016. Vol. 374. P. 2324-2334.

  23. Pan C.Q., Duan Z.P., Dai E. et al. Tenofovir disoproxil fumarate (TDF) reduces perinatal transmission of hepatitis B virus in highly viremic mothers: A multi-center, prospective, randomized and controlled study. Presented at the AASLD Liver Meeting 2015. San Francisco, 2015.

  24. Pan C.Q., Han G.R., Jiang H.X. et al. Telbivudine prevents vertical transmission from HBeAg-positive women with chronic hepatitis B // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2012. Vol. 10. P. 520-526.

  25. Pan C.Q., Mi L.J., Bunchorntavakul C. et al. Tenofovir disoproxil fumarate for prevention of vertical transmission of hepatitis B virus infection by highly viremic pregnant women: a case series // Dig. Dis. Sci. 2012. Vol. 57. P. 2423-2429.

  26. Reddick K.L., Jhaveri R., Gandhi M. et al. Pregnancy outcomes associated with viral hepatitis // J. Viral. Hepat. 2011. Vol. 18. P. e394-e398.

  27. Schillie S., Vellozzi C., Reingold A. et al. Prevention of Hepatitis B Virus Infection in the United States: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices // MMWR Recomm. Rep. 2018. Vol. 67. P. 1-31.

  28. Schillie S., Walker T., Veselsky S. et al. Outcomes of infants born to women infected with hepatitis B // Pediatrics. 2015. Vol. 135. P. e1141-e1147.

  29. Siberry G.K., Jacobson D.L., Kalkwarf H.J. et al. Lower Newborn Bone Mineral Content Associated With Maternal Use of Tenofovir Disoproxil Fumarate During Pregnancy // Clin. Infect. Dis. 2015. Vol. 61. P. 996-1003.

  30. Siberry G.K., Williams P.L., Mendez H. et al. Safety of tenofovir use during pregnancy: early growth outcomes in HIV-exposed uninfected infants // AIDS. 2012. Vol. 26. P. 1151-1159.

  31. Society for Maternal-Fetal Medicine (SMFM), Dionne-Odom J, Tita AT, Silverman NS. #38: Hepatitis B in pregnancy screening, treatment, and prevention of vertical transmission // Am. J. Obstet. Gynecol. 2016. Vol. 214. P. 6-14.

  32. Terrault N.A., Lok A.S.F., McMahon B.J. et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance // Hepatology. 2018. Vol. 67. P. 1560-1599.

  33. Tran T.T. Hepatitis B in Pregnancy // Clin. Infect. Dis. 2016. Vol. 62. Suppl. 4. P. S314-S317.

  34. Visvanathan K., Dusheiko G., Giles M. et al. Managing HBV in pregnancy. Prevention, prophylaxis, treatment and follow-up: position paper produced by Australian, UK and New Zealand key opinion leaders // Gut. 2016. Vol. 65. P. 340-350.

  35. Waitt C., Olagunju A., Nakalema S. et al. Plasma and breast milk pharmacokinetics of emtricitabine, tenofovir and lamivudine using dried blood and breast milk spots in nursing African mother-infant pairs // J. Antimicrob. Chemother. 2018. Vol. 73. P. 1013-1019.

  36. Wang L., Kourtis A.P., Ellington S. et al. Safety of tenofovir during pregnancy for the mother and fetus: a systematic review // Clin. Infect. Dis. 2013. Vol. 57. P. 1773-1781.

  37. Wen W.H., Chang M.H., Zhao L.L. et al. Mother-to-infant transmission of hepatitis B virus infection: significance of maternal viral load and strategies for intervention // J. Hepatol. 2013. Vol. 59. P. 24-30.

  38. Wiseman E., Fraser M.A., Holden S. et al. Perinatal transmission of hepatitis B virus: an Australian experience // Med. J. Aust. 2009. Vol. 190. P. 489-492.

  39. World Health Organization. Immunization, Vaccines and Biologicals: Data, statistics and graphics. http://www.who.int/immunization/monitoring_surveillance/ data/en/ (Accessed on March 19, 2018).

  40. Yi W., Pan C.Q., Hao J. et al. Risk of vertical transmission of hepatitis B after amniocentesis in HBs antigen-positive mothers // J. Hepatol. 2014. Vol. 60. P. 523-529.

  41. Zou H., Chen Y., Duan Z. et al. Virologic factors associated with failure to passive-active immunoprophylaxis in infants born to HBsAg-positive mothers // J. Viral. Hepat. 2012. Vol. 19. P. e18-e25.

2.7. Вирусный гепатит С

Гепатит С (гепатит ни А, ни В) - это вирусная антропонозная инфекция с преимущественным поражением печени, склонная к длительному хроническому малосимптомному течению, с исходом в цирроз печени и первичную гепатоцеллюлярную карциному. Возбудитель гепатита С - это РНК-содержащий вирус из семейства Flaviviridae.

Распространенность гепатита С в мире составляет 1%, в России - от 1,2 до 4,8%. В группах высокого риска (внутривенное применение наркотиков) распространенность достигает 70-90%.

Путем передачи вируса является парентеральный и вертикальный от матери к плоду. Контактно-бытовой и половой пути вируса редки. Половые партнеры инфицированных вирусом гепатита C (HCV) редко заражаются даже при длительном контакте. Риски заражения при уколах иглами составляют менее 3-10%. Поэтому основным путем инфицирования детей остается вертикальный.

Источником и резервуаром вируса является больной человек в фазе острой или хронической инфекции. Вероятность передачи вируса половым путем составляет 0,002%. От момента заражения до серокон-версии обычно проходит 8-9 нед. Острая инфекция протекает бессимптомно в 60-70% случаев, могут присутствовать легкая тошнота, снижение аппетита, боли в эпигастрии и иктеричность.

Факторами риска вертикального заражения плода являются высокая вирусная нагрузка, виремия во время беременности, сочетанная ВИЧ-инфекция, беременность плодом женского пола. Инфицирование плода обычно не развивается при уровне вирусной нагрузки менее 104 копий/мл. Из всех зараженных детей в 1/3 до 1/2 случаев инфицирование происходит антенатально внутриматочно, в остальных случаях - в родах. Проведение амниоцентеза существенно не повышает риск инфицирования плода. Однако при его проведении необходимо избегать трансплацентарного введения иглы.

Роды путем операции КС и отказ от грудного вскармливания не оказывают существенного влияния на частоту инфицирования у пациенток без коинфекции ВИЧ. В случае наличия и ВИЧ, и вируса гепатита С КС значительно снижает риск инфицирования плода.

Спонтанная эрадикация вируса происходит у детей в течение первых 3 лет жизни в 7-27%. В большинстве случаев дети остаются позитивными на РНК HCV на протяжении жизни без риска развития тяжелых поражений печени (риск заболевания менее 2%).

После заражения вирус гематогенно попадает в печень, где происходит его репликация. Доказано прямое цитопатическое действие вируса. В связи со слабой иммуногенностью антителообразование при гепатите С несовершенно, что препятствует эффективной нейтрализации вируса.

По течению выделяют острую и хроническую формы гепатита С. Хроническая форма подразделяется на субклиническую (латентную) и манифестную (фаза репликации) фазы.

Инкубационный период острой инфекции продолжается от 2 до 27 нед, составляя в среднем 7-8 нед. Заболевание делится на три фазы - острую, латентную и фазу реактивации. Острая фаза в 80% случаев протекает без клинических проявлений и приблизительно в 60-85% случаев переходит в хроническую форму гепатита с риском развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы.

В большинстве случаев острая фаза остается нераспознанной. Желтуха развивается только у 20% больных. Другие симптомы слабо выражены и неспецифичны. В 10% случаев возможно развитие тран-зиторной инфекции с элиминацией вируса, при которой пациент не приобретает иммунитет и остается подверженным реинфекции.

Острый гепатит С, как латентный, так и клинически манифестный, в 30% случаев может закончиться выздоровлением с полной элиминацией вируса. Однако в большинстве случаев он сменяется латентной фазой с многолетним персистированием вируса. Фаза реактивации соответствует началу клинически манифестной стадии гепатита С с последующим развитием хронического гепатита, цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. В этот период отчетлива выражена виремия с высоким содержанием в крови РНК HCV и анти-HCV.

Цирроз развивается у 20-30% хронических носителей в течение 10-20 лет. Гепатоцеллюлярная карцинома возникает у 0,4-2,5% пациентов с хронической формой HCV-инфекции, особенно у больных с циррозом. Для гепатита С характерны внепеченочные признаки: артралгия, болезнь Рейно, криоглобулинемия, гломерулонефрит, тиреоидит, тромбоцитопеническая пурпура.

Беременность не оказывает отрицательного влияния на течение вирусного гепатита С. У большинства женщин инфекция протекает бессимптомно, и примерно у 10% отмечается повышение уровня трансаминаз. По некоторым данным, HCV-инфекция не коррелирует с повышенной частотой неблагоприятных осложнений и исходов беременности и родов.

Риск внутриутробного заражения гепатитом С не зависит от времени заражения матери и составляет приблизительно 5% (достигает 15% при одновременном наличии ВИЧ). Возможна антенатальная и интрана-тальная передача вируса. Нет единого мнения об оптимальном способе родоразрешения беременных с HCV-инфекцией. Преждевременный разрыв плодного пузыря и длительный безводный промежуток увеличивают риск передачи инфекции.

Диагностика. «Золотым стандартом» диагностики является определение вирусной РНК в крови методом полимеразной цепной реакции. Анти-HCV АТ появляются в крови спустя 6 мес от инфицирования. После этого 85% пациентов становятся хроническими носителями вируса, у 20% разовьется цирроз печени и у 1-4% - гепатоцеллюлярная карцинома.

Анти-HCV IgG определяется при скрининговых исследованиях, для подтверждения сероконверсии и мониторинга при лечении интерферонами. Только 60-70% анти-HCV-позитивных пациентов являются HCV-РНК положительными. Обнаружение HCV в крови подтверждает вирусемию, свидетельствующую о продолжающейся активной репликации вируса.

Лечение. При подтверждении репликативной активности лечение вне беременности проводят интерфероном альфа, ингибирующим внедрение вируса в гепатоциты. В случае если через 3 мес от начала лечения интерфероном сохраняется репликация вируса, к терапии добавляют рибавирин.

Во время беременности проводится только симптоматическая терапия. Грудное кормление разрешено.

Список литературы

  1. AASLD-IDSA. Recommendations for testing, managing, and treating hepatitis C. www.hcvguidelines.org (Accessed on September 21, 2017).

  2. Azzari C., Moriondo M., Indolfi G. et al. Higher risk of hepatitis C virus perinatal transmission from drug user mothers is mediated by peripheral blood mononuclear cell infection // J. Med. Virol. 2008. Vol 80. P. 65-71.

  3. Benova L., Mohamoud Y.A., Calvert C., Abu-Raddad L.J. Vertical transmission of hepatitis C virus: systematic review and meta-analysis // Clin. Infect. Dis. 2014. Vol. 59. P. 765-773.

  4. Bortolotti F., Iorio R., Resti M. et al. An epidemiological survey of hepatitis C virus infection in Italian children in the decade 1990-1999 // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr 2001. Vol. 32. P. 562-566.

  5. Bortolotti F., Iorio R., Resti M. et al. Epidemiological profile of 806 Italian children with hepatitis C virus infection over a 15-year period // J. Hepatol. 2007. Vol. 46. P. 783-790.

  6. Ceci O., Margiotta M., Marello F. et al. Vertical transmission of hepatitis C virus in a cohort of 2,447 HIV-seronegative pregnant women: a 24-month prospective study // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2001. Vol. 33. P. 570-575.

  7. Cottrell E.B., Chou R., Wasson N. et al. Reducing risk for mother-to-infant transmission of hepatitis C virus: A systematic review for the U.S. Preventive Services Task Force // Ann. Intern. Med. 2012. Vol. 158. P. 109-113.

  8. Dal Molin G., D’Agaro P., Ansaldi F. et al. Mother-to-infant transmission of hepatitis C virus: rate of infection and assessment of viral load and IgM anti-HCV as risk factors // J. Med. Virol. 2002. Vol. 67. P. 137-142.

  9. England K., Pembrey L., Tovo P.A. et al. Excluding hepatitis C virus (HCV) infection by serology in young infants of HCV-infected mothers // Acta Paediatr. 2005. Vol. 94. P. 444-450.

  10. European Paediatric Hepatitis C Virus Network. A significant sex - but not elective cesarean section - effect on mother-to-child transmission of hepatitis C virus infection // J. Infect. Dis. 2005. Vol. 192. P. 1872-1879.

  11. European Paediatric Hepatitis C Virus Network. Three broad modalities in the natural history of vertically acquired hepatitis C virus infection // Clin. Infect. Dis. 2005. Vol. 41. P. 45-51.

  12. European Paediatric Hepatitis C Virus Network.. Effects of mode of delivery and infant feeding on the risk of mother-to-child transmission of hepatitis C virus. European Paediatric Hepatitis C Virus Network // BJOG. 2001. Vol. 108. P. 371-377.

  13. Gagnon A., Davies G., Wilson R.D.; Genetics Committee. Prenatal invasive procedures in women with hepatitis B, hepatitis C, and/or human immunodeficiency virus infections // J. Obstet. Gynaecol. Can. 2014. Vol. 36. P. 648-653.

  14. Garcia-Tejedor A., Maiques-Montesinos V., Diago-Almela V.J. et al. Risk factors for vertical transmission of hepatitis C virus: a single center experience with 710 HCV-infected mothers // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2015. Vol. 194. P. 173-177.

  15. Ghamar Chehreh M.E., Tabatabaei S.V., Khazanehdari S., Alavian S.M. Effect of cesarean section on the risk of perinatal transmission of hepatitis C virus from HCV-RNA+/HIV-mothers: a meta-analysis // Arch. Gynecol. Obstet. 2011. Vol. 283. P. 255-260.

  16. Gibb D.M., Goodall R.L., Dunn D.T. et al. Mother-to-child transmission of hepatitis C virus: evidence for preventable peripartum transmission // Lancet. 2000. Vol. 356. P. 904-907.

  17. Healy C.M., Cafferkey M.T., Conroy A, et al. Outcome of infants born to hepatitis C infected women // Ir. J. Med. Sci. 2001. Vol. 170. P. 103-106.

  18. Jack B.W., Atrash H., Coonrod D.V. et al. The clinical content of preconception care: an overview and preparation of this supplement // Am. J. Obstet. Gynecol. 2008. Vol. 199. P. S266-S279.

  19. Ly K.N., Jiles R.B., Teshale E.H. et al. Hepatitis C Virus Infection Among Reproductive-Aged Women and Children in the United States, 2006 to 2014 // Ann. Intern. Med. 2017. Vol. 166. P. 775-782.

  20. Mast E.E., Hwang L.Y., Seto D.S. et al. Risk factors for perinatal transmission of hepatitis C virus (HCV) and the natural history of HCV infection acquired in infancy // J. Infect. Dis. 2005. Vol. 192. P. 1880-1889.

  21. McIntyre P.G., Tosh K., McGuire W. Caesarean section versus vaginal delivery for preventing mother to infant hepatitis C virus transmission // Cochrane Database Syst. Rev. 2006. Vol. 4. CD005546.

  22. Mohan P., Colvin C., Glymph C. et al. Clinical spectrum and histopathologic features of chronic hepatitis C infection in children // J. Pediatr. 2007. Vol. 150. P. 168-174.

  23. Mok J., Pembrey L., Tovo P.A. et al. When does mother to child transmission of hepatitis C virus occur? // Arch. Dis. Child Feta.l Neonatal. Ed. 2005. Vol. 90. P. F156-F160.

  24. Ngo-Giang-Huong N., Jourdain G., Sirirungsi W. et al. Human immunodeficiency virus-hepatitis C virus co-infection in pregnant women and perinatal transmission to infants in Thailand // Int. J. Infect. Dis. 2010. Vol. 14. P. e602-e607.

  25. Okamoto M., Nagata I., Murakami J. et al. Prospective reevaluation of risk factors in mother-to-child transmission of hepatitis C virus: high virus load, vaginal delivery, and negative anti-NS4 anti // J. Infect. Dis. 2000. Vol. 182. P. 1511-1514.

  26. Pfaender S., Heyden J., Friesland M. et al. Inactivation of hepatitis C virus infectivity by human breast milk // J. Infect. Dis. 2013. Vol. 208. P. 1943-1952.

  27. Polywka S., Pembrey L., Tovo P.A., Newell M.L. Accuracy of HCV-RNA PCR tests for diagnosis or exclusion of vertically acquired HCV infection // J. Med. Virol. 2006. Vol. 78. P. 305-310.

  28. Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C. Joint panel from the American Association of the Study of Liver Diseases and the Infectious Diseases Society of America. http://www.hcvguidelines.org/ (Accessed on May 24, 2018).

  29. Resti M., Azzari C., Galli L. et al. Maternal drug use is a preeminent risk factor for mother-to-child hepatitis C virus transmission: results from a multicenter study of 1372 mother-infant pairs // J. Infect. Dis. 2002. Vol. 185. P. 567-572.

  30. Resti M., Azzari C., Moriondo M. et al. Injection drug use facilitates hepatitis C virus infection of peripheral blood mononuclear cells // Clin. Infect. Dis. 2002. Vol. 35. P. 236-239.

  31. Ruiz-Extremera A., Munoz-Gamez J.A., Salmeron-Ruiz M.A. et al. Genetic variation in interleukin 28B with respect to vertical transmission of hepatitis C virus and spontaneous clearance in HCV-infected children // Hepatology. 2011. Vol. 53. P. 1830-1838.

  32. Saez A., Losa M., Lo Iacono O. et al. Diagnostic and prognostic value of viro-logic tests in vertical transmission of hepatitis C virus infection: results of a large prospective study in pregnant women // Hepatogastroenterology. 2004. Vol. 51. P. 1104-1108.

  33. Slowik M.K., Jhaveri R. Hepatitis B and C viruses in infants and young children // Semin. Pediatr. Infect. Dis. 2005. Vol. 16. P. 296-305.

  34. Society for Maternal-Fetal Medicine (SMFM). Electronic address: pubs@smfm. org, Hughes B.L., Page C.M., Kuller J.A. Hepatitis C in pregnancy: screening, treatment, and management // Am. J. Obstet. Gynecol. 2017. Vol. 217. P. B2-B7.

  35. Syriopoulou V., Nikolopoulou G., Daikos G.L. et al. Mother to child transmission of hepatitis C virus: rate of infection and risk factors // Scand. J. Infect. Dis. 2005. Vol. 37. P. 350-353.

  36. Tovo P.A., Pembrey L.J., Newell M.L. Persistence rate and progression of vertically acquired hepatitis C infection. European Paediatric Hepatitis C Virus Infection // J. Infect. Dis. 2000. Vol. 181. P. 419-424.

  37. Williams R. Global challenges in liver disease // Hepatology. 2006. Vol. 44. P. 521.

  38. Yeung L.T., King S.M., Roberts E.A. Mother-to-infant transmission of hepatitis C virus // Hepatology. 2001. Vol. 34. P. 223-229.

2.8. Вирус свиного гриппа H1N1

Беременные во II, III триместрах, а также пациентки в послеродовом периоде составляют группу высокого риска развития осложнений при заражении вирусом свиного гриппа.

Вероятность заражения после контакта с вирусом во время беременности в 4 раза выше, чем вне беременности. На фоне свиного гриппа показатели перинатальной смертности в 5 раз выше, мертворождение встречается в 4 раза чаще, очень ранние преждевременные роды (64%) - в 5 раз и неонатальная гибель плода - в 6 раз чаще, чем в популяции. 44% новорожденных имеют низкую массу при рождении и 70% нуждаются в проведении интенсивных мероприятий. Материнская смертность составляет 6% от всех заболевших пациенток.

Терапия. Своевременное назначение противовирусных препаратов для беременных и родильниц является принципиально важным моментом. Идеально - в течение 48 ч от появления симптомов болезни.

Беременные, терапия которым была начата позже 48 ч, в 4 раза чаще нуждаются в проведении интенсивной терапии.

Для диагностики свиного гриппа используют тест полимеразной цепной реакции и быстрый тест. Результат быстрого теста бывает готов через 15 мин, но дает 40% ложноположительных ответов. В связи с этим принимать решение о начале терапии только на основании результата быстрого теста не рекомендовано. При наличии клинических проявлений гриппа терапия начинается ингибитором нейраминидазы осельтамивиром (75 мг/сут) или занамивиром (10 мг/сут - 2 таблетки по 5 мг единовременно). При тяжелом течении болезни предпочтителен осельтамивир.

Антибактериальные препараты назначают только при наличии признаков присоединившейся бактериальной инфекции дыхательных путей и легких.

В тяжелых случаях встает вопрос о досрочном родоразрешении, преимущественно путем операции КС. Операцию проводят только после стабилизации состояния пациентки. Перед операцией проводят профилактику РДС плода. Использование кортикостероидов не ухудшает состояния беременной и не влияет на тяжесть течения гриппа.

Потенциальными осложнениями свиного гриппа являются ДВС-синдром, вирусный и невирусный энцефалит, тромбоэмболия, когнитивные и психологические последствия после выздоровления. Кормление грудью разрешено даже на фоне противовирусной терапии. Единственным эффективным методом профилактики является своевременная вакцинация женщин.

Список литературы

  1. ACOG Committee Opinion No. 732: Influenza Vaccination During Pregnancy // Obstet. Gynecol. 2018. Vol. 131. P. e109-e114.

  2. ACOG Committee Opinion No. 753: Assessment and Treatment of Pregnant Women With Suspected or Confirmed Influenza // Obstet. Gynecol. 2018. Vol. 132. P. e169-e173.

  3. Bratton K.N., Wardle M.T., Orenstein W.A., Omer S.B. Maternal influenza immunization and birth outcomes of stillbirth and spontaneous abortion: a systematic review and meta-analysis // Clin. Infect. Dis. 2015. Vol. 60. P. e11-e19.

  4. Cox S., Posner S.F., McPheeters M. et al. Hospitalizations with respiratory illness among pregnant women during influenza season // Obstet. Gynecol. 2006. Vol. 107. P. 1315-1322.

  5. Demicheli V., Jefferson T., Al-Ansary L.A. et al. Vaccines for preventing influenza in healthy adults // Cochrane Database Syst. Rev. 2014. Vol. 3. CD001269.

  6. Ding H., Black C.L., Ball S. et al. Influenza Vaccination Coverage Among Pregnant Women - United States, 2016-17 Influenza Season // MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep. 2017. Vol. 66. P. 1016-1022.

  7. Donahue J.G., Kieke B.A., King J.P. et al. Association of spontaneous abortion with receipt of inactivated influenza vaccine containing H1N1pdm09 in 2010-11 and 2011-12 // Vaccine. 2017. Vol. 35. P. 5314-5322.

  8. Grohskopf L.A., Sokolow L.Z., Broder K.R. et al. Prevention and Control of Seasonal Influenza with Vaccines: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices-United States, 2018-19 Influenza Season // MMWR Recomm. Rep. 2018. Vol. 67. P. 1-20.

  9. Haberg S.E., Trogstad L., Gunnes N. et al. Risk of fetal death after pandemic influenza virus infection or vaccination // N. Engl. J. Med. 2013. Vol. 368. P. 333-340.

  10. http://immunizationforwomen.org/downloads/Toolkits/Flu/Flu-vaccine-Physicians-Script-2013.pdf (Accessed on April 05, 2016).

  11. Hviid A., Svanstrom H., Molgaard-Nielsen D., Lambach P. Association Between Pandemic Influenza A(H1N1) Vaccination in Pregnancy and Early Childhood Morbidity in Offspring // JAMA Pediatr. 2017. Vol. 171. P. 239-248.

  12. Kahn K.E., Black C.L., Ding H. et al. Influenza and Tdap Vaccination Coverage Among Pregnant Women - United States, April 2018 // MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep. 2018. Vol. 67. P. 1055-1059.

  13. Legge A., Dodds L., MacDonald N.E. et al. Rates and determinants of seasonal influenza vaccination in pregnancy and association with neonatal outcomes // CMAJ. 2014. Vol. 186. P. E157-E164.

  14. Ludvigsson J.F., Strom P., Lundholm C. et al. Risk for Congenital Malformation With H1N1 Influenza Vaccine: A Cohort Study With Sibling Analysis // Ann. Intern. Med. 2016. Vol. 165. P. 848-855.

  15. Meijer W.J., van Noortwijk A.G., Bruinse H.W., Wensing A.M. Influenza virus infection in pregnancy: a review // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2015. Vol. 94. P. 797-819.

  16. Mertz D., Kim T.H., Johnstone J. et al. Populations at risk for severe or complicated influenza illness: systematic review and meta-analysis // BMJ. 2013. Vol. 347. P. f5061.

  17. Nunes M.C., Cutland C.L., Jones S. et al. Duration of Infant Protection Against Influenza Illness Conferred by Maternal Immunization: Secondary Analysis of a Randomized Clinical Trial // JAMA Pediatr. 2016. Vol. 170. P. 840-847.

  18. Nunes M.C., Cutland C.L., Jones S. et al. Efficacy of Maternal Influenza Vaccination Against All-Cause Lower Respiratory Tract Infection Hospitalizations in Young Infants: Results From a Randomized Controlled Trial // Clin. Infect. Dis. 2017. Vol. 65. P. 1066-1071.

  19. Ohfuji S., Deguchi M., Tachibana D. et al. Protective Effect of Maternal Influenza Vaccination on Influenza in Their Infants: A Prospective Cohort Study // J. Infect. Dis. 2018. Vol. 217. P. 878-886.

  20. Regan A.K., de Klerk N., Moore H.C. et al. Effect ofMaternal Influenza Vaccination on Hospitalization for Respiratory Infections in Newborns: A Retrospective Cohort Study // Pediatr. Infect. Dis. J. 2016. Vol. 35. P. 1097-1103.

  21. Regan A.K., Moore H.C., de Klerk N. et al. Seasonal Trivalent Influenza Vaccination During Pregnancy and the Incidence of Stillbirth: Population-Based Retrospective Cohort Study // Clin. Infect. Dis. 2016. Vol. 62. P. 1221-1227.

  22. Shakib J.H., Korgenski K., Presson A.P. et al. Influenza in Infants Born to Women Vaccinated During Pregnancy // Pediatrics. 2016. Vol. 137.

  23. Sperling R.S., Riley L.E., Immunization and Emerging Infections Expert Work Group. Influenza Vaccination, Pregnancy Safety, and Risk of Early Pregnancy Loss // Obstet. Gynecol. 2018. Vol. 131. P. 799-802.

  24. Tapia M.D., Sow S.O., Tamboura B. et al. Maternal immunisation with trivalent inactivated influenza vaccine for prevention of influenza in infants in Mali: a prospective, active-controlled, observer-blind, randomised phase 4 trial // Lancet Infect. Dis. 2016. Vol. 16. P. 1026-1035.

  25. Thompson M.G., Kwong J.C., Regan A.K. et al. Influenza Vaccine Effectiveness in Preventing Influenza-associated Hospitalizations During Pregnancy: A Multi-country Retrospective Test Negative Design Study, 2010-2016 // Clin. Infect. Dis. 2018.

  26. Thompson M.G., Li D.K., Shifflett P. et al. Effectiveness of seasonal trivalent influenza vaccine for preventing influenza virus illness among pregnant women: a population-based case-control study during the 2010-2011 and 2011-2012 influenza seasons // Clin. Infect. Dis. 2014. Vol. 58. P. 449-457.

  27. Zerbo O., Qian Y., Yoshida C. et al. Association Between Influenza Infection and Vaccination During Pregnancy and Risk of Autism Spectrum Disorder // JAMA Pediatr. 2017. Vol. 171. P. e163609.

2.9. Листериоз

Листериоз является редким заболеванием с фекально-оральным путем передачи, не угрожающим жизни взрослого человека, но сопровождающимся 20-30% перинатальной смертности. Частота листериоза у беременных составляет 12 на 100 000 женщин.

Listeria monocytogenes очень распространена в окружающей среде, ее можно выделить из почвы, пыли, воды, сырого мяса, рыбы, фекалий животных и человека. Возбудитель сохраняется в окружающей среде при температуре ниже 4 °С. Предотвратить заражение возможно за счет соблюдения гигиены и качественной обработки продуктов питания.

Сопутствующими заболеваниями, увеличивающими риск инфицирования листериозом, являются ВИЧ-инфекция, СД и применение иммуносупрессантов (химиотерапия, кортикостероиды).

После заражения инкубационный период составляет от 24 ч до 70 дней. Возбудитель относится к внутриклеточным бактериям, в связи с чем легко проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры.

Клинические проявления заболевания включают лихорадку, гриппо-подобные симптомы, головную боль, боли в горле, конъюнктивит, боль в животе и спине, тошноту и диарею.

Диагноз ставится по результатам положительного культурального исследования с выявлением грамположительной бактерии из крови (посев и мазок с окрашиванием по Граму), спинномозговой жидкости, амниотической жидкости или ткани плаценты. Выделения из влагалища и фекалии зараженной пациентки не являются достоверным материалом, так как возможно носительство листериоза. Выявление бактерий из этих точек не служит показанием для проведения терапии.

Листериоз должен быть заподозрен всегда, если у беременной присутствуют симптомы лихорадки с гастроэнтеральными проявлениями. «Золотым стандартом» диагностики является культуральное исследование крови.

Частота внутриутробного инфицирования и заболевания детей составляет 86 на 100 000 живорожденных. Листериоз, развившийся во II и III триместрах беременности, в 40-50% случаях приводит к антенатальной гибели плода. Чаще всего внутриутробное инфицирование сопровождается мекониальным окрашиванием околоплодных вод и преждевременными родами до 34 нед.

Инфицирование в поздние сроки гестации сопровождается развитием у плода септицемии с полиорганным поражением или антенатальной гибелью. Постнатальная смертность составляет от 3 до 50%. Перинатальный листериоз в течение первых 7 дней жизни часто ассоциирован с преждевременными родами и фульминантным течением болезни. Поздняя манифестация болезни (от 7 дней до 6 нед после рождения) чаще всего проявляется менингитом. Неонатальная инфекция может сопровождаться синдромом дыхательных расстройств, кожной сыпью, лихорадкой, желтухой, а в тяжелых случаях сепсисом, пневмонией и менингитом. При ранней манифестации листериоза (на 1-2-й день жизни) у ребенка чаще всего присутствуют признаки генерализованной инфекции. При поздней манифестации (через 1-2 нед от рождения) преобладают симптомы менингита.

Терапия. Если заболевание диагностировано во время беременности, проведение внутривенной антибактериальной терапии позволяет предотвратить преждевременные роды и внутриутробное инфицирование плода. Пенициллин, ампициллин и амоксициллин являются препаратами первого выбора. Эритромицин не должен быть использован в связи с его низкой концентрацией в амниотической жидкости. Однако высоко эффективно сочетание амоксициллина с эритромицином. Принципиально важно выдерживать дозы и длительность лечения. Длительность терапии должна быть не менее 2 нед, а в ряде случаев продолжается 3-4 нед или до родов (рис. 45).

pic 0100
Рис. 45. Тактика ведения беременных с листериозом

Список литературы

  1. Angelo K.M., Jackson K.A., Wong K.K. et al. Assessment of the Incubation Period for Invasive Listeriosis // Clin. Infect. Dis. 2016. Vol. 63. P. 1487-1489.

  2. Antal E.A., Dietrichs E., Loberg E.M. et al. Brain stem encephalitis in listeriosis // Scand. J. Infect. Dis. 2005. Vol. 37. P. 190-194.

  3. Armstrong R.W., Fung P.C. Brainstem encephalitis (rhombencephalitis) due to Listeria monocytogenes: case report and review // Clin. Infect. Dis. 1993. Vol. 16. P. 689-702.

  4. Bille J. Listeria and Erysipelothrix. In: Manual of Clinical Microbiology, 9th ed. Washington, DC : ASM Press, 2007. 474 p.

  5. Brouwer M.C., van de Beek D., Heckenberg S.G. et al. Community-acquired Listeria monocytogenes meningitis in adults // Clin. Infect. Dis. 2006. Vol. 43. P. 1233-1238.

  6. Charlier C., Fevre C., Travier L. et al. Listeria monocytogenes-associated biliary tract infections: a study of 12 consecutive cases and review // Medicine (Baltimore). 2014. Vol. 93. P. e105.

  7. Charlier C., Leclercq A., Cazenave B. et al. Listeria monocytogenes-associated joint and bone infections: a study of 43 consecutive cases // Clin. Infect. Dis. 2012. Vol. 54. P. 240-248.

  8. Charlier C., Perrodeau Ё., Leclercq A. et al. Clinical features and prognostic factors of listeriosis: the MONALISA national prospective cohort study // Lancet Infect. Dis. 2017. Vol. 17. P. 510-519.

  9. Charlier C., Poiree S., Delavaud C. et al. Imaging of Human Neurolisteriosis: A Prospective Study of 71 Cases // Clin. Infect. Dis. 2018. Vol. 67. P. 14191426.

  10. Eckburg P.B., Montoya J.G., Vosti K.L. Brain abscess due to Listeria monocy-togenes: five cases and a review of the literature // Medicine (Baltimore). 2001. Vol. 80. P. 223-235.

  11. Elinav H., Hershko-Klement A., Valinsky L. et al. Pregnancy-associated listeriosis: clinical characteristics and geospatial analysis of a 10-year period in Israel // Clin. Infect. Dis. 2014. Vol. 59. P. 953-961.

  12. Godshall C.E., Suh G., Lorber B. Cutaneous listeriosis // J. Clin. Microbiol. 2013. Vol. 51. P. 3591-3596.

  13. Gottlieb S.L., Newbern E.C., Griffin P.M. et al. Multistate outbreak of Listeriosis linked to turkey deli meat and subsequent changes in US regulatory policy // Clin. Infect. Dis. 2006. Vol. 42. P. 29-36.

  14. Kessler S.L., Dajani A.S. Listeria meningitis in infants and children // Pediatr. Infect. Dis. J. 1990. Vol. 9. P. 61-63.

  15. Lamont R.F., Sobel J., Mazaki-Tovi S. et al. Listeriosis in human pregnancy: a systematic review // J. Perinat. Med. 2011. Vol. 39. P. 227-236.

  16. Le Monnier A., Abachin E., Beretti J.L. et al. Diagnosis of Listeria monocytogenes meningoencephalitis by real-time PCR for the hly gene // J. Clin. Microbiol. 201. Vol. 49. P. 3917-3923.

  17. Leber A.L., Everhart K., Balada-Llasat J.M. et al. Multicenter Evaluation of BioFire FilmArray Meningitis/Encephalitis Panel for Detection of Bacteria, Viruses, and Yeast in Cerebrospinal Fluid Specimens // J. Clin. Microbiol. 2016. Vol. 54. P. 2251-2261.

  18. Lorber B. Listeria monocytogenes. In: Principles and Practice of Infectious Diseases, 7th ed. / Mandell G.L., Bennett J.E., Dolin R. (eds). Philadelphia: Churchill Livingstone, 2010. 2707 p.

  19. MacDonald P.D., Whitwam R.E., Boggs J.D. et al. Outbreak of listeriosis among Mexican immigrants as a result of consumption of illicitly produced Mexican-style cheese // Clin. Infect. Dis. 2005. Vol. 40. P. 677-682.

  20. Mora J., White M., Dunkel I.J. Listeriosis in pediatric oncology patients // Cancer. 1998. Vol. 83. P. 817-820.

  21. Moragas M., Martinez-Yelamos S., Majos C. et al. Rhombencephalitis: a series of 97 patients // Medicine (Baltimore). 2011. Vol. 90. P. 256-261.

  22. Morgand M., Leclercq A., Maury M.M. et al. Listeria monocytogenes-associ-ated respiratory infections: a study of 38 consecutive cases // Clin. Microbiol. Infect. 2018. Vol. 24. P. 1339.e1.

  23. Mylonakis E., Paliou M., Hohmann E.L. et al. Listeriosis during pregnancy: a case series and review of 222 cases // Medicine (Baltimore). 2002. Vol. 81. P. 260-269.

  24. Olsen S.J., Patrick M., Hunter S.B. et al. Multistate outbreak of Listeria mono-cytogenes infection linked to delicatessen turkey meat // Clin. Infect. Dis. 2005. Vol. 40. P. 962-967.

  25. Protopsaltis J., Kokkoris S., Brestas P.S. et al. Neurolisteriosis mimicking herpes simplex encephalitis in an immunocompromized patient // Scand. J. Infect. Dis. 2006. Vol. 38. P. 825-828.

  26. Roberts D.J. December 2013, personal communication.

  27. Scallan E., Hoekstra R.M., Angulo F.J. et al. Foodborne illness acquired in the United States-major pathogens // Emerg. Infect. Dis. 2011. Vol. 17. P. 7-15.

  28. Schlech W.F. 3rd, Schlech W.F. 4th, Haldane H. et al. Does sporadic Listeria gastroenteritis exist? A 2-year population-based survey in Nova Scotia, Canada // Clin. Infect. Dis. 2005. Vol. 41. P. 778-784.

  29. Sendi P., Marti E., Frohlicher S. et al. Necrotizing fasciitis due to Listeria monocytogenes // Clin. Infect. Dis. 2009. Vol. 48. P. 138-139.

  30. Wadhwa Desai R., Smith M.A. Pregnancy-related listeriosis // Birth. Defects Res. 2017. Vol. 109. P. 324-335.

2.10. Туберкулез

Туберкулез остается важной и глобальной проблемой. Заболевание вызывается Mycobacterium tuberculosis (99%), africanum (0,5%) и bovis (0,4%). Частота заболевания составляет 1 на 24 000 или 4,2 на 100 000 беременных. До 75% беременных с туберкулезом имеют латентное течение инфекции без ее клинических проявлений.

Клиническая картина. Период беременности не ассоциирован с повышенным риском развития болезни. Однако ряд специфичных симптомов туберкулеза могут быть приняты за физиологические признаки беременности: усталость, упадок сил, снижение массы тела и аппетита, повышение температуры тела и ночная потливость. В 50% случаев у беременных туберкулез проявляется внепульмональными симптомами: увеличением лимфатических узлов, гепато- и спленомегалией, поражением ЦНС, глаз и кишечника. Классическая симптоматика заболевания манифестирует кашлем, кровохарканьем, снижением массы тела, ночной потливостью и выраженной слабостью. Боли в грудной клетке, лимфаденопатия и узловая эритема также специфичны для туберкулеза.

Влияние на течение беременности. На фоне туберкулеза, особенно при запоздалой его диагностике, повышен риск развития преэклампсии, преждевременных родов, острой дыхательной недостаточности и перинатальной смертности. Внепульмональный туберкулез, особенно при поражении костей, ЦНС и брюшной полости, ассоциирован с ЗРП.

У новорожденных туберкулез может проявиться на 2-3-й неделе жизни в виде дыхательных расстройств, лихорадки, плохого аппетита, потери веса и гепатоспленомегалии.

Диагностика. Основным методом диагностики является рентгенологическое исследование органов грудной клетки с экранированием живота. Обязательно проводят исследование мокроты с окрашиванием по Цилю-Нильсену для выявления микобактерий и культуральное исследование материала. Для выявления внепульмональных очагов туберкулеза может быть проведено МРТ.

Врачебная тактика. Сопровождение пациенток с туберкулезом во время беременности не отличается от общепринятых стандартов вне беременности. Необходим мультидисциплинарный подход с обязательным вовлечением пульмонолога, фтизиатра, акушера-гинеколога и инфекциониста. Обычно проводится однократная госпитализация для полного обследования и начала курса терапии. Препаратами выбора являются рифампицин, изониазид, пиразинамид и/или этамбутол.

Изониазид используется как в случае острого течения болезни, так и для профилактики рецидивов. Он безопасен во время беременности. В связи с возможной нейротоксичностью необходимо совместно назначать пиридоксин (25-50 мг/сут) всем беременным, кормящим и новорожденным (5-10 мг/сут). Изониазид и рифампицин являются антагонистами витамина K, в связи с чем дополнительно назначается витамин K в дозе 10 мг/сут с 36 нед беременности до родов с целью снижения риска развития послеродовых кровотечений. Изониазид может оказывать гепатотоксическое действие, поэтому необходимо ежемесячно контролировать уровень печеночных трансаминаз. При повышении его в 3 раза от нормы препарат необходимо заменить.

Этамбутол может вызывать развитие ретробульбарного неврита (в 1% случаев), поэтому 1 раз в месяц необходимо оценивать остроту и четкость зрения.

Пиразинамид является препаратом выбора в случае активного туберкулеза, но только после 12 нед беременности.

Стрептомицин не должен быть использован во время беременности в связи с ототоксичностью и риском развития вестибулярных аномалий у плода.

При выявлении заболевания необходимо провести обследование всех членов семьи. В связи с риском ЗРП ультразвуковую фетометрию и оценку индекса околоплодных вод дополнительно проводят в сроки 28, 32 и 36 нед.

Туберкулез не является самостоятельным показанием для досрочного или оперативного родоразрешения, за исключением тяжелого течения болезни с развитием дыхательной недостаточности.

Новорожденный может быть заражен в результате контакта с больной матерью или инфицированными членами семьи. В случае если беременная получала терапию в течение 3 мес до родов и результат культурального исследования мокроты у нее отрицательный, новорожденному проводят вакцинацию вакциной для профилактики туберкулеза [Вакциной туберкулезной (БЦЖ)♠ ] (Bacille-Calmette-Guerin) с последующим туберкулиновым кожным тестом в 6, 12 и 24 мес жизни. Контакт с матерью разрешен.

Если беременная имеет стерильный результат мокроты, но длительность терапии была менее 3 мес до родов, новорожденному назначается профилактическая терапия изониазидом с пиридоксином в дополнение к Вакцине туберкулезной (БЦЖ)♠ .

Если терапия не была проведена или имеется положительный результат посева мокроты, новорожденный должен быть изолирован от матери до тех пор, пока в ее мокроте выявляются микобактерии. Обычно требуется не более 14 дней изоляции.

Практически все противотуберкулезные препараты в незначительных количествах выделяются с грудным молоком, но грудное вскармливание не противопоказано (табл. 38, рис. 46).

pic 0101
Таблица 38. Препараты, используемые в терапии туберкулеза

Примечание. АЛТ - аланинаминотрансфераза; АСТ - аспартатаминотрансфераза.

pic 0103
Рис. 46. Ведение пациенток с туберкулезом. ВИЧ - вирус иммунодефицита человека; ХБП - хроническая болезнь почек; БЦЖ - вакцина против туберкулеза

Список литературы

  1. American Academy of Pediatrics. Red Book: 2018 Report of the Committee on Infectious Diseases, 31st ed. / Kimberlin D.W., Brady M.T., Jackson M.A., Long S.S. (eds); American Academy of Pediatrics, Itasca, IL. 2018.

  2. Boggess K.A., Myers E.R., Hamilton C.D. Antepartum or postpartum iso-niazid treatment of latent tuberculosis infection // Obstet. Gynecol. 2000. Vol. 96. P. 757-762.

  3. Bothamley G. Drug treatment for tuberculosis during pregnancy: safety considerations // Drug. Saf. 2001. Vol. 24. P. 553-565.

  4. Briggs G.G., Freeman R.K., Yaffe S.J. Drugs in pregnancy and lactation: A reference guide to fetal and neonatal risk, 7th ed. Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkins, 2005.

  5. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Recommendations for use of an isoniazid-rifapentine regimen with direct observation to treat latent Mycobacterium tuberculosis infection // MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep. 2011. Vol. 60. P. 1650-1653.

  6. Columbia Basin College Library. Micromedex: Isoniazid - Adverse effects. http://www.micromedexsolutions.com (Accessed on October 05, 2016).

  7. Cruz C.A., Caughey A.B., Jasmer R. Postpartum follow-up of a positive purified protein derivative (PPD) among an indigent population // Am. J. Obstet. Gynecol. 2005. Vol. 192. P. 1455-1457.

  8. El-Messidi A., Czuzoj-Shulman N., Spence A.R., Abenhaim H.A. Medical and obstetric outcomes among pregnant women with tuberculosis: a population-based study of 7.8 million births // Am. J. Obstet. Gynecol. 2016. Vol. 215. P. 797.e1-797.e6.

  9. Enarson D.A., Rieder H.L., Arnodottir T., Trebucq A. Management of tuberculosis: A guide for low income countries, 5th ed., International Union Against Tuberculosis and Lung Disease. Paris, 2000.

  10. Jonnalagadda S., Lohman Payne B., Brown E. et al. Latent tuberculosis detection by interferon γ release assay during pregnancy predicts active tuberculosis and mortality in human immunodeficiency virus type 1-infected women and their children // J. Infect. Dis. 2010. Vol. 202. P. 1826-1835.

  11. Knight M., Kurinczuk J.J., Nelson-Piercy C. et al. Tuberculosis in pregnancy in the UK // BJOG. 2009. Vol. 116. P. 584-588.

  12. Kothari A., Mahadevan N., Girling J. Tuberculosis and pregnancy - Results of a study in a high prevalence area in London // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2006. Vol. 126. P. 48-55.

  13. Lighter-Fisher J., Surette A.M. Performance of an interferon-gamma release assay to diagnose latent tuberculosis infection during pregnancy // Obstet. Gynecol. 2012. Vol. 119. P. 1088-1095.

  14. Llewelyn M., Cropley I., Wilkinson R.J., Davidson R.N. Tuberculosis diagnosed during pregnancy: a prospective study from London // Thorax. 2000. Vol. 55. P. 129-132.

  15. Marks S.M., Mase S.R., Morris S.B. Systematic Review, Meta-analysis, and Cost-effectiveness of Treatment of Latent Tuberculosis to Reduce Progression to Multidrug-Resistant Tuberculosis // Clin. Infect. Dis. 2017. Vol. 64. P. 1670-1677.

  16. Mazurek G.H., Jereb J., Lobue P. et al. Guidelines for using the QuantiFERON-TB Gold test for detecting Mycobacterium tuberculosis infection, United States // MMWR Recomm. Rep. 2005. Vol. 54. P. 49-55.

  17. Menzies D., Adjobimey M., Ruslami R. et al. Four Months of Rifampin or Nine Months of Isoniazid for Latent Tuberculosis in Adults // N. Engl. J. Med. 2018. Vol. 379. P. 440-453.

  18. Nahid P., Dorman S.E., Alipanah N. et al. Official American Thoracic Society/ Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Diseases Society of America Clinical Practice Guidelines: Treatment of Drug-Susceptible Tuberculosis // Clin. Infect. Dis. 2016. Vol. 63. P. e147-e195.

  19. Ormerod P. Tuberculosis in pregnancy and the puerperium // Thorax. 2001. Vol. 56. P. 494-499.

  20. Salazar-Austin N., Hoffmann J., Cohn S. et al. Poor Obstetric and Infant Outcomes in Human Immunodeficiency Virus-Infected Pregnant Women With Tuberculosis in South Africa: The Tshepiso Study // Clin. Infect. Dis. 2018. Vol. 66. P. 921-929.

  21. Sobhy S., Babiker Z., Zamora J. et al. Maternal and perinatal mortality and morbidity associated with tuberculosis during pregnancy and the postpartum period: a systematic review and meta-analysis // BJOG. 2017. Vol. 124. P. 727-733.

  22. Starke J.R. Tuberculosis in childhood and pregnancy. In: Tuberculosis: Current concepts and treatment, 2nd ed. / Friedman L.N. (ed.). Boca Raton, FL : CRC Press, 2000.

  23. Sugarman J., Colvin C., Moran A.C., Oxlade O. Tuberculosis in pregnancy: an estimate of the global burden of disease// Lancet Glob. Health. 2014. Vol. 2. P. e710-e716.

  24. Targeted tuberculin testing and treatment of latent tuberculosis infection. American Thoracic Society// MMWR Recomm. Rep. 2000. Vol. 49. P. 1-51.

  25. US Food and DrugAdministration. http://www.fda.gov/medwatch/SAFETY/2004/ aug_PI/Rifadin_PI.pdf (Accessed on April 03, 2009).

  26. Worjoloh A., Kato-Maeda M., Osmond D. et al. Interferon gamma release assay compared with the tuberculin skin test for latent tuberculosis detection in pregnancy// Obstet. Gynecol. 2011. Vol. 118. P. 1363-1370.

  27. World Health Organization. Guidelines for treatment of drug-susceptible tuberculosis and patient care, 2017 update. http://apps.who.int/iris/bitstre am/10665/255052/1/9789241550000-eng.pdf?ua=1 (Accessed on June 08, 2017).

  28. World Health Organization. Guidelines fortreatment oftuberculosis,4th edition.WHO, Geneva 2010. http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/44165/1/9789241547833_ eng.pdf?ua=1&ua=1 (Accessed on October 05, 2016).

  29. Zenner D., Kruijshaar M.E., Andrews N., Abubakar I. Risk of tuberculosis in pregnancy: a national, primary care-based cohort and self-controlled case series study// Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2012. Vol. 185. P. 779-784.

2.11. Пневмония

Частота заболевания пневмонией составляет 0,2-8,5 на 1000 родов, в среднем 1 случай на 660 родов. В настоящее время частота пневмонии возрастает, что связано с увеличением распространенности СД, ВИЧ и заболеваний сердца у беременных. В зависимости от этиологического агента течение болезни может быть разным. Наиболее тяжело протекает вирусная пневмония.

Материнская смертность от пневмонии в развитых странах составляет 0-4%. Заболевание ассоциировано с повышением частоты преждевременных родов, ЗРП и дистресса плода. Показатели неонатальной смертности составляют 2-12% и в большинстве случаев обусловлены преждевременными родами.

К факторам риска развития пневмонии во время беременности относятся:

  • срок гестации (24-31-я неделя);

  • анемия беременных;

  • бронхиальная астма;

  • курение;

  • ожирение.

Физиологические изменения, происходящие на фоне беременности, могут повышать вероятность развития пневмонии. К ним относятся следующие.

  1. Анатомические изменения:

    • увеличение межреберного угла и поперечного диаметра грудной полости на 2 см;

    • увеличение высоты стояния диафрагмы на 4 см.

  2. Физиологические изменения:

    • уменьшение дыхательного объема легких;

    • снижение функциональной остаточной емкости легких после 20 нед на 10-20%.

  3. Гормональные изменения:

    • прогестерон стимулирует дыхательный центр в ЦНС, увеличивая дыхательный объем и минутную вентиляцию легких;

    • прогестерон, хорионический гонадотропин, α-фетопротеин и кортизол подавляют клеточный иммунитет.

Диагностика. Наиболее частыми проявлениями пневмонии являются лихорадка, кашель и одышка. Диагноз в большинстве случаев ставят по данным рентгенологического исследования органов грудной полости.

В 50-60% случаев этиологическая причина пневмонии остается неустановленной. Наиболее частыми возбудителями болезни являются Strept. pneumonia (17%), Haemophilus influenza (6%), Mycoplasma pneumonia (3%), Staph. aureus (1%), Legionella spp. (1%) и Influenza A virus (1%).

Бактериальная пневмония

Бактериальная пневмония - наиболее распространенная форма заболевания, проявляется кашлем (90%), мокротой (66%), одышкой (66%) и болью в грудной полости (50%). Постановка диагноза требует проведения полного клинико-лабораторного обследования, включая культуральное исследование мокроты и крови, КАК, оценку сатурации крови, рентгенологического исследования органов грудной полости, проводимого с экранированием живота.

Препаратами первого выбора в терапии пневмонии являются β-лактамные антибиотики (пенициллин, ампициллин, амоксициллин) и макролиды (эритромицин, кларитромицин). Большинство грамотрицательных возбудителей чувствительны к цефалоспоринам, при анаэробной инфекции (например, Bacteroides spp.) предпочтителен амоксициллин + клавулановая кислота (Амоксиклав♠ ). В случае развития пневмоцистной пневмонии (на фоне ВИЧ-инфекции) препаратом выбора является ко-тримоксазол или пентамидин.

Вирусная пневмония

Наиболее часто вирусная пневмония является осложнением вируса гриппа А или вируса варицелла-зостер (0,7 на 1000 беременных). После кожных проявлений ВО, через 5-7 дней могут появиться признаки вирусной пневмонии (одышка, кашель, обильная мокрота). Введение иммуноглобулина (варицелонρ , варитектρ ) в течение 72-96 ч после контакта с больным ВО может предотвратить инфицирование беременной. Терапия ацикловиром (перорально или внутривенно) эффективна при пневмонии, вызванной вирусом варицелла-зостер.

Грибковая пневмония

Грибковая пневмония чаще всего развивается на фоне выраженного иммунодефицита. Histoplasmosis, Blastomycosis, Cryptococci, Coccidiodomycosis чувствительны к терапии амфотерицином B. Флуконазол и итраконазол не рекомендованы во время беременности в связи с потенциальным тератогенным действием (рис. 47).

pic 0104
Рис. 47. Алгоритм ведения беременных с пневмонией. ВИЧ - вирус иммунодефицита человека; РДС - респираторный дистресс-синдром

Список литературы

  1. Andersen J.T., Petersen M., Jimenez-Solem E. et al. Clarithromycin in early pregnancy and the risk of miscarriage and malformation: a register based nationwide cohort study // PLoS One. 2013. Vol. 8. P. e53327.

  2. Banhidy F., Acs N., Puho E.H., Czeizel A.E. Maternal acute respiratory infectious diseases during pregnancy and birth outcomes // Eur. J. Epidemiol. 2008. Vol. 23. P. 29-35.

  3. Bar-Oz B., Moretti M.E., Boskovic R. et al. The safety of quinolones - a meta-analysis of pregnancy outcomes // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2009. Vol. 143. P. 75-78.

  4. Bauer M.E., Bateman B.T., Bauer S.T. et al. Maternal sepsis mortality and morbidity during hospitalization for delivery: temporal trends and independent associations for severe sepsis // Anesth. Analg. 2013. Vol. 117. P. 944-950.

  5. Briggs G.G., Freeman R.K., Yaffe S.J. Drugs in Pregnancy and Lactaton, 9th ed. Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkins, 2011.

  6. Chen Y.H., Keller J., Wang I.T. et al. Pneumonia and pregnancy outcomes: a nationwide population-based study // Am. J. Obstet. Gynecol. 2012. Vol. 207. P. 288.e1-288.e7.

  7. Chow A.W., Benninger M.S., Brook I. et al. IDSA clinical practice guideline for acute bacterial rhinosinusitis in children and adults // Clin. Infect. Dis. 2012. Vol. 54. P. e72-e112.

  8. Dennis A.T., Solnordal C.B. Acute pulmonary oedema in pregnant women // Anaesthesia. 2012. Vol. 67. P. 646-659.

  9. Doxycycline.www.reprotox.org (Accessed on September 20, 2012).

  10. Engels E.A., Terrin N., Barza M., Lau J. Meta-analysis of diagnostic tests for acute sinusitis // J. Clin. Epidemiol. 2000. Vol. 53. P. 852-862.

  11. Feldkamp M.L., Meyer R.E., Krikov S., Botto L.D. Acetaminophen use in pregnancy and risk of birth defects: findings from the National Birth Defects Prevention Study // Obstet. Gynecol. 2010. Vol. 115. P. 109-115.

  12. Figueiro-Filho E.A., Oliveira M.L., Pompilio M.A. et al. Obstetric, clinical, and perinatal implications of H1N1 viral infection during pregnancy // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2012. Vol. 116. P. 214-218.

  13. Fokkens W., Lund V., Mullol J., European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps Group. EP3OS 2007: European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps 2007. A summary for otorhinolaryngologists // Rhinology. 2007. Vol. 45. P. 97-101.

  14. Gillman L.M., Kirkpatrick A.W. Portable bedside ultrasound: the visual stethoscope of the 21st century // Scand. J. Trauma Resusc. Emerg. Med. 2012. Vol. 20. P. 18.

  15. Gonzales R., Bartlett J.G., Besser R.E. et al. Principles of appropriate antibiotic use for treatment of uncomplicated acute bronchitis: background // Ann. Intern. Med. 2001. Vol. 134. P. 521-529.

  16. Groen R.S., Bae J.Y., Lim K.J. Fear of the unknown: ionizing radiation exposure during pregnancy // Am. J. Obstet. Gynecol. 2012. Vol. 206. P. 456-462.

  17. Harris A.M., Hicks L.A., Qaseem A., High Value Care Task Force ofthe American College of Physicians and for the Centers for Disease Control and Prevention. Appropriate Antibiotic Use for Acute Respiratory Tract Infection in Adults: Advice for High-Value Care From the American College of Physicians and the Centers for Disease Control and Prevention // Ann. Intern. Med. 2016. Vol. 164. P. 425-434.

  18. Hause A.M., Avadhanula V., Maccato M.L. et al. A Cross-sectional Surveillance Study of the Frequency and Etiology of Acute Respiratory Illness Among Pregnant Women // J. Infect. Dis. 2018. Vol. 218. P. 528-535.

  19. http:www.reprotox.com (Accessed on January 29, 2013).

  20. Incaudo G.A. Diagnosis and treatment of allergic rhinitis and sinusitis during pregnancy and lactation // Clin. Rev. Allergy Immunol. 2004. Vol. 27. P. 159-177.

  21. Jamieson D.J., Honein M.A., Rasmussen S.A. et al. H1N1 2009 influenza virus infection during pregnancy in the USA // Lancet. 2009. Vol. 374. P. 451-458.

  22. Khan S., Niederman M.S. Pneumonia in the pregnant patient. In: Pulmonary Problems in Pregnancy / Rosene-Montela K., Bourjeily G. (eds). New York: Humana Press, 2009. 177e96 p.

  23. Lim W.S., Macfarlane J.T., Colthorpe C.L. Pneumonia and pregnancy // Thorax. 2001. Vol. 56. P. 398-405.

  24. Lim W.S., Macfarlane J.T., Colthorpe C.L. Treatment of community-acquired lower respiratory tract infections during pregnancy // Am. J. Respir. Med. 2003. Vol. 2. P. 221-233.

  25. Maxwell C., McGeer A., Young Tai K.F. et al. Management guidelines for obstetric patients and neonates born to mothers with suspected or probable severe acute respiratory syndrome (SARS) // J. Obstet. Gynaecol. Can. 2009. Vol. 31. P. 358-364.

  26. Menendez C., Romagosa C., Ismail M.R. et al. An autopsy study of maternal mortality in Mozambique: the contribution of infectious diseases // PLoS Med. 2008. Vol. 5. P. e44.

  27. Payne D.C., Iblan I., Alqasrawi S. et al. Stillbirth during infection with Middle East respiratory syndrome coronavirus // J. Infect. Dis. 2014. Vol. 209. P. 1870-1872.

  28. Ramsey P.S., Ramin K.D. Pneumonia in pregnancy // Obstet. Gynecol. Clin. North Am. 2001. Vol. 28. P. 553-569.

  29. Rosenfeld R.M., Piccirillo J.F., Chandrasekhar S.S. et al. Clinical practice guideline (update): adult sinusitis // Otolaryngol. Head Neck. Surg. 2015. Vol. 152. P. S1-S39.

  30. Ruiter-Ligeti J., Vincent S., Czuzoj-Shulman N., Abenhaim H.A. Risk Factors, Incidence, and Morbidity Associated With Obstetric Clostridium difficile Infection // Obstet. Gynecol. 2018. Vol. 131. P. 387-391.

  31. Sheffield J.S., Cunningham F.G. Community-acquired pneumonia in pregnancy // Obstet. Gynecol. 2009. Vol. 114. P. 915-922.

  32. Sorri M., Hartikainen-Sorri A.L., Karja J. Rhinitis during pregnancy // Rhinology. 1980. Vol. 18. P. 83-86.

  33. Testa A., Soldati G., Copetti R. et al. Early recognition of the 2009 pandemic influenza A (H1N1) pneumonia by chest ultrasound // Crit. Care. 2012. Vol. 16. P. R30.

  34. Tsung J.W., Kessler D.O., Shah V.P. Prospective application of clinician-performed lung ultrasonography during the 2009 H1N1 influenza A pandemic: distinguishing viral from bacterial pneumonia // Crit. Ultrasound. J. 2012. Vol. 4. P. 16.

  35. Volpicelli G., Elbarbary M., Blaivas M. et al. International evidence-based recommendations for point-of-care lung ultrasound // Intensive Care Med. 2012. Vol. 38. P. 577-591.

  36. Waller D.K., Hashmi S.S., Hoyt A.T. et al. Maternal report of fever from cold or flu during early pregnancy and the risk for noncardiac birth defects, National Birth Defects Prevention Study, 1997-2011 // Birth. Defects Res. 2018. Vol. 110. P. 342-351.

  37. Wenzel R.P., Fowler A.A. 3rd. Clinical practice. Acute bronchitis // N. Engl. J. Med. 2006. Vol. 355. P. 2125-2130.

  38. Yost N.P., Bloom S.L., Richey S.D. et al. An appraisal of treatment guidelines for antepartum community-acquired pneumonia // Am. J. Obstet. Gynecol. 2000. Vol. 183. P. 131-135.

2.12. Инфекции мочевыводящих путей

ИМП могут протекать бессимптомно или с клиническими проявлениями. Их частота составляет 8%. ИМП могут манифестировать как:

  • бессимптомная бактериурия (2-5%);

  • острый цистит (1%);

  • острый пиелонефрит (2%, риск повторения в эту же беременность - 23%).

Среди возбудителей ИМП у беременных преобладает Escherichia coli (80%). В 10-15% высеваются грамотрицательные микроорганизмы (Klebsiella spp., Enterobacter spp.) и в 5-10% - грамположительные микроорганизмы (S. saprophyticus, Streptococcus gr. B).

Диагностика

Бессимптомная бактериурия - это персистирующая бактериальная колонизация мочевыводящих путей без клинических проявлений инфекции. Критериями диагноза бессимптомной бактериурии являются:

  1. бактериурия ≥105 КОЕ/мл;

  2. принадлежность микроорганизмов к одному виду;

  3. две пробы с интервалом более 24 ч (3-7 дней);

  4. отсутствие клинических признаков инфекции;

  5. пиурия +/-.

Острый цистит во время беременности встречается в 1-3% случаев и преимущественно в I триместре. Для острого цистита характерно наличие клинической симптоматики (дизурия, частые императивные позывы, боль над лобком, терминальная гематурия). Общие симптомы: недомогание, слабость, субфебрилитет.

Критериями диагноза, помимо клинической картины, являются:

  1. пиурия: ≥10 лейкоцитов в 1 мкл нецентрифугированной мочи;

  2. бактериурия: ≥102 КОЕ/мл (для колиформных микроорганизмов) и ≥105 КОЕ/мл (для других уропатогенов).

Острый (гестационный) пиелонефрит. Пиелонефрит - неспецифический инфекционно-воспалительный процесс с преимущественным поражением тубуло-интерстициальной ткани, чашечно-лоханочной системы и канальцев почек с последующим вовлечением в патологический процесс клубочков и сосудов, то есть паренхимы почки.

Критериями диагностики пиелонефрита являются:

  1. клиническая симптоматика (лихорадка, озноб, тошнота, рвота, боли в поясничной области, дизурия);

  2. пиурия: ≥10 лейкоцитов в 1 мкл нецентрифугированной мочи;

  3. бактериурия: ≥104 КОЕ/мл.

При остром пиелонефрите в 75% случаев поражается правая почка. Терапия инфекций нижних отделов мочевыводящих путей. В I и во II триместрах оптимально использовать защищенные пенициллины и цефалоспорины II поколения [цефаклор, цефуроксим (Цефуроксима аксетил♠ )], в III триместре - цефалоспорины III и IV поколения (цефотаксим, цефтазидим, цефтибутен, цефепим).

При неэффективности первого курса проводят второй курс лечения с использованием других препаратов. Если после второго курса отмечается значимый рост в моче микроорганизмов, необходимо исключить мочекаменную болезнь, СД и другие заболевания мочевыводящих путей с дальнейшим проведением супрессивной терапии [фосфомицин (Фосфомицина трометамол♠ ) 3 г каждые 10 дней или нитрофурантоин 50-100 мг 1 раз в сутки]. Супрессивную терапию проводят до родов и в течение 2 нед послеродового периода. Если пациентка не может длительное время получать антибактериальную терапию, показано проведение культурального исследования мочи как минимум 1 раз в месяц.

Хороший эффект достигается при комбинированном применении антибактериальных средств с растительными препаратами. Потенциируя действие антибиотиков фитопрепараты ускоряют выздоровление и снижают риск развития рецидивов. Предпочтение следует отдавать проверенным средствам, например таким как BNO 1045 (Кане-фрон Н♠) (золототысячник, любисток и розмарин). Препарат назначается по 2 таблетки 3 раза в день, эффективная профилактика достигается при длительном применении - не менее 3-4 месяцев. Она может проводиться непрерывно вплоть до родоразрешения или прерывистыми курсами с перерывом в 2-3 недели (рис. 48).

pic 0105
Рис. 48. Антибактериальная терапия инфекций мочевыводящих путей

Ведение пациенток с острым пиелонефритом. В стационарных условиях начинается парентеральная антибактериальная терапия. При отсутствии улучшения через 48-72 ч необходимо исключать осложненные ИМП, обструкцию мочеточника или резистентность микроорганизмов к антибиотикам. Длительность терапии должна быть не менее 10 дней (5 дней парентерально, далее перорально) (рис. 49).

pic 0106
Рис. 49. Антибактериальная терапия при остром пиелонефрите

Для лечения острого пиелонефрита в послеродовом периоде препаратом выбора является амоксициллин + клавулановая кислота внутривенно по 1,2 г 3 раза в сутки, далее внутрь по 625 мг 3 раза в сутки. Альтернативные препараты: гентамицин внутривенно, внутримышечно по 160 мг однократно, или тикарциллин + клавулановая кислота внутривенно по 3,2 г 3 раза в сутки, или имипенем + циластатин (Тиенам♠ ) внутримышечно по 500 мг 2 раза в сутки, или цефтазидим внутривенно или внутримышечно по 1-2 г 2-3 раза в сутки. Лечение острого пиелонефрита составляет не менее 10 дней, а критериями излеченности являются отсутствие клинической симптоматики и 3-кратное отрицательное бактериологическое исследование мочи через 7 дней после отмены антибиотиков.

Для снижения риска обострений в схему терапии целесообразно добавить растительный уросептик на основе золототысячника, любистока и розмарина (Канефрон Н♠ ). Препарат назначается по 2 таблетки 3 раза в день длительными курсами (табл. 39).

pic 0107
Таблица 39. Дифференциально-диагностические характеристики гнойного пиелонефрита

При развитии отека паренхимы и сохранении пассажа мочи

  • Преднизолон 60 мг (при снижении АД ≤90/60 мм рт.ст. - 80-90 мг) внутривенно + 400 мл S.NaCL 0,9%).

  • KСl 4% 30 мл внутривенно + 400 мл S.NaCL 0,9%.

  • S.NaCL 0,9% 400 мл + аскорбиновая кислота 5% 6 мл ± 400 мл натрия хлорида раствора сложного [калия хлорида + кальция хлорида + натрия хлорида] (Раствора Рингера♠ ).

  • Диклофенак (Диклофенак натрия♠ ) 3 мл внутримышечно 2-3 раза в сутки.

Общий объем терапии - 1200 мл/сут.

Список литературы

  1. Никольская И.Г. и др. Инфекции мочевыводящих путей при беременности. Эффективная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии. 2014, № 35. С. 34-48.

  2. Сандакова Е.А., Скрябина В.В., Бычкова Н.В. Междисциплинарный подход при ведении беременных с заболеваниями почек. Данные клинических наблюдений. Акушерство и гинекология. 2018. № 6. С. 113-118.

  3. Ailes E.C., Gilboa S.M., Gill S.K. et al. Association between antibiotic use among pregnant women with urinary tract infections in the first trimester and birth defects, National Birth Defects Prevention Study 1997 to 2011 // Birth. Defects Res. A. Clin. Mol. Teratol. 2016. Vol. 106. P. 940-949.

  4. Albright C.M., Ali T.N., Lopes V. et al. Lactic acid measurement to identify risk of morbidity from sepsis in pregnancy // Am. J. Perinatol. 2015. Vol. 32. P. 481-486.

  5. Alvarez J.R., Fechner A.J., Williams S.F. et al. Asymptomatic bacteriuria in pre-gestational diabetic pregnancies and the role of group B streptococcus // Am. J. Perinatol. 2010. Vol. 27. P. 231-234.

  6. American Academy of Pediatrics Committee on Fetus and Newborn and Amercian College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Obstetric Practice. Guidelines for Perinatal Care, 8th ed. / Kilpatrick S.J., Papile L. (eds). 2017.

  7. Archabald K.L., Friedman A., Raker C.A., Anderson B.L. Impact of trimester on morbidity of acute pyelonephritis in pregnancy // Am. J. Obstet. Gynecol. 2009. Vol. 201. P. 406.e1.

  8. Aslan D., Aslan G., Yamazhan M. et al. Voiding symptoms in pregnancy: an assessment with international prostate symptom score // Gynecol. Obstet. Invest. 2003. Vol. 55. P. 46-49.

  9. Crider K.S., Cleves M.A., Reefhuis J. et al. Antibacterial medication use during pregnancy and risk of birth defects: National Birth Defects Prevention Study // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 2009. Vol. 163. P. 978-985.

  10. Delzell J.E. Jr., Lefevre M.L. Urinary tract infections during pregnancy // Am. Fam. Physician. 2000. Vol. 61. P. 713-721.

  11. Gilstrap L.C. 3rd, Ramin S.M. Urinary tract infections during pregnancy // Obstet. Gynecol. Clin. North Am. 2001. Vol. 28. P. 581-591.

  12. Gomi H., Goto Y., Laopaiboon M. et al. Routine blood cultures in the management of pyelonephritis in pregnancy for improving outcomes // Cochrane Database Syst. Rev. 2015. CD009216.

  13. Gupta K., Hooton T.M., Naber K.G. et al. International clinical practice guidelines for the treatment of acute uncomplicated cystitis and pyelonephritis in women: A 2010 update by the Infectious Diseases Society of America and the European Society for Microbiology and Infectious Diseases // Clin. Infect. Dis. 2011. Vol. 52. P. e103.

  14. Hill J.B., Sheffield J.S., McIntire D.D, Wendel GD Jr. Acute pyelonephritis in pregnancy // Obstet. Gynecol. 2005. Vol. 105. P. 18-23.

  15. Ho P.L., Yip K.S., Chow K.H. et al. Antimicrobial resistance among uropathogens that cause acute uncomplicated cystitis in women in Hong Kong: a prospective mul-ticenter study in 2006 to 2008 // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2010. Vol. 66. P. 87.

  16. Hooton T.M., Roberts P.L., Cox M.E., Stapleton A.E. Voided midstream urine culture and acute cystitis in premenopausal women // N. Engl. J. Med. 2013. Vol. 369. P. 1883-1891.

  17. Kahlmeter G. Prevalence and antimicrobial susceptibility of pathogens in uncomplicated cystitis in Europe. The ECO.SENS study // Int. J. Antimicrob. Agents. 2003. Vol. 22. Suppl. 2. P. 49-52.

  18. Kahlmeter G., ECO.SENS. An international survey of the antimicrobial susceptibility of pathogens from uncomplicated urinary tract infections: the ECO.SENS Project // J. Antimicrob. Chemother. 2003. Vol. 51. P. 69-76.

  19. Kazemier B.M., Koningstein F.N., Schneeberger C. et al. Maternal and neonatal consequences of treated and untreated asymptomatic bacteriuria in pregnancy: a prospective cohort study with an embedded randomised controlled trial // Lancet Infect. Dis. 2015. Vol. 15. P. 1324-1333.

  20. Keating G.M. Fosfomycin trometamol: a review of its use as a single-dose oral treatment for patients with acute lower urinary tract infections and pregnant women with asymptomatic bacteriuria // Drugs. 2013. Vol. 73. P. 1951-1966.

  21. Le J., Briggs G.G., McKeown A., Bustillo G. Urinary tract infections during pregnancy // Ann Pharmacother. 2004. Vol. 38. P. 1692-1701.

  22. Lifshitz E., Kramer L. Outpatient urine culture: does collection technique matter? // Arch. Intern. Med. 2000. Vol. 160. P. 2537-2540.

  23. Lin K., Fajardo K., U.S. Preventive Services Task Force. Screening for asymptomatic bacteriuria in adults: evidence for the U.S. Preventive Services Task Force reaffirmation recommendation statement // Ann. Intern. Med. 2008. Vol. 149. P. W20-W24.

  24. Lutters M., Vogt-Ferrier N.B. Antibiotic duration for treating uncomplicated, symptomatic lower urinary tract infections in elderly women // Cochrane Database Syst. Rev. 2008. CD001535.

  25. McNair R.D., MacDonald S.R., Dooley S.L., Peterson L.R. Evaluation of the centrifuged and Gram-stained smear, urinalysis, and reagent strip testing to detect asymptomatic bacteriuria in obstetric patients // Am. J. Obstet. Gynecol. 2000. Vol. 182. P. 1076-1079.

  26. Millar L., DeBuque L., Leialoha C. et al. Rapid enzymatic urine screening test to detect bacteriuria in pregnancy // Obstet. Gynecol. 2000. Vol. 95. P. 601-604.

  27. Millar L.K., DeBuque L., Wing D.A. Uterine contraction frequency during treatment of pyelonephritis in pregnancy and subsequent risk of preterm birth // J. Perinat. Med. 2003. Vol. 31. P. 41-46.

  28. Minassian C., Thomas S.L., Williams D.J. et al. Acute maternal infection and risk of pre-eclampsia: a population-based case-control study // PLoS One. 2013. Vol. 8. P. e73047.

  29. Moore A., Doull M., Grad R. et al. Recommendations on screening for asymptomatic bacteriuria in pregnancy // CMAJ. 2018. Vol. 190. P. E823.

  30. Naber K.G., Schito G., Botto H. et al. Surveillance study in Europe and Brazil on clinical aspects and Antimicrobial Resistance Epidemiology in Females with Cystitis (ARESC): implications for empiric therapy // Eur. Urol. 2008. Vol. 54. P. 1164-1175.

  31. Nicolle L.E. Management of asymptomatic bacteriuria in pregnant women // Lancet Infect. Dis. 2015. Vol. 15. P. 1252-1254.

  32. Nicolle L.E., Gupta K., Bradley S.F. et al. Clinical Practice Guideline for the Management of Asymptomatic Bacteriuria: 2019 Update by the Infectious Diseases Society of Americaa // Clin. Infect. Dis. 2019. Vol. 68. P. e83.

  33. Pathak A., Chandran S.P., Mahadik K. et al. Frequency and factors associated with carriage of multi-drug resistant commensal Escherichia coli among women attending antenatal clinics in central India // BMC Infect. Dis. 2013. Vol. 13. P. 199.

  34. Rodriguez-Bano J., Alcala J.C., Cisneros J.M. et al. Community infections caused by extended-spectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli // Arch. Intern. Med. 2008. Vol. 168. P. 1897-1902.

  35. Schito G.C., Naber K.G., Botto H. et al. The ARESC study: an international survey on the antimicrobial resistance of pathogens involved in uncomplicated urinary tract infections // Int. J. Antimicrob. Agents. 2009. Vol. 34. P. 407-413.

  36. Schnarr J., Smaill F. Asymptomatic bacteriuria and symptomatic urinary tract infections in pregnancy // Eur. J. Clin. Invest. 2008. Vol. 38. Suppl. 2. P. 50-57.

  37. Schneeberger C., van den Heuvel E.R., Erwich J.J. et al. Contamination rates of three urine-sampling methods to assess bacteriuria in pregnant women // Obstet. Gynecol. 2013. Vol. 121. P. 299-305.

  38. Sekikubo M., Hedman K., Mirembe F., Brauner A. Antibiotic Overconsumption in Pregnant Women With Urinary Tract Symptoms in Uganda // Clin. Infect. Dis. 2017. Vol. 65. P. 544-550.

  39. Shelton S.D., Boggess K.A., Kirvan K. et al. Urinary interleukin-8 with asymptomatic bacteriuria in pregnancy // Obstet .Gynecol. 2001. Vol. 97. P. 583-586.

  40. Smaill F.M., Vazquez J.C. Antibiotics for asymptomatic bacteriuria in pregnancy // Cochrane Database Syst. Rev. 2015. CD000490.

  41. Sobel J.D. and Kaye D. Urinary tract infections. In: Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and practice of infectious diseases, 7, Mandell G.L., Bennett J.E., and Dolin R. (eds). Philadelphia : Elsevier, 2010. Vol. 1. 957 p.

  42. Thurman A.R., Steed L.L., Hulsey T., Soper D.E. Bacteriuria in pregnant women with sickle cell trait // Am. J. Obstet. Gynecol. 2006. Vol. 194. P. 1366-1370.

  43. Vazquez J.C., Abalos E. Treatments for symptomatic urinary tract infections during pregnancy // Cochrane Database Syst. Rev. 2011. CD002256.

  44. Widmer M., Lopez I., Gulmezoglu A.M. et al. Duration of treatment for asymptomatic bacteriuria during pregnancy. Cochrane Database Syst. Rev. 2015. CD000491.

  45. Wing D.A., Fassett M.J., Getahun D. Acute pyelonephritis in pregnancy: an 18-year retrospective analysis // Am. J. Obstet. Gynecol. 2014. Vol. 210. P. 219.e1-219.e6.

  46. Wing D.A., Park A.S, Debuque L., Millar L.K. Limited clinical utility of blood and urine cultures in the treatment of acute pyelonephritis during pregnancy // Am. J. Obstet. Gynecol. 2000. Vol. 182. P. 1437-1440.

  47. Zhanel G.G., Hisanaga T.L., Laing N.M. et al. Antibiotic resistance in Escherichia coli outpatient urinary isolates: final results from the North American Urinary Tract Infection Collaborative Alliance (NAUTICA) // Int. J. Antimicrob. Agents. 2006. Vol. 27. P. 468-475.

2.13. Парвовирусная инфекция

Парвовирус В19 вызывает самостоятельно купирующееся системное заболевание, называемое инфекционной эритемой или пятой болезнью, которым чаще болеют дети. При первичном инфицировании беременных возможно внутриутробное поражение плода с развитием водянки и антенатальной гибелью.

Иммунитет к парвовирусной инфекции имеется у 60-70% взрослых. Передается инфекция воздушно-капельным путем. При инфекции во время беременности до 50% случаев вирус распространяется трансплацентарно.

Возбудителем инфекции является ДНК-содержащий парвовирус В19, принадлежащий к семейству Parvoviridae и обладающий тропизмом к эритробластам.

Человек является заразным до момента появления сыпи. Инкубационный период составляет около 13-20 дней. После появления кожной сыпи человек не заразен.

Клетками-мишенями для вируса В19 являются клетки-предшественники гемопоэза в красном костном мозге и селезенке, а также гепатоциты плода. Проникая в клетки, вирус вызывает их литическое расплавление, поэтому во время вирусемии наблюдается падение уровня ретикулоцитов вплоть до их полного исчезновения, предшествующее падению уровня эритроцитов и гемоглобина.

Клиническая картина. Наиболее часто встречается бессимптомное течение (у 25% взрослых и более чем у 50% детей) или ОРВИ-подобный синдром с субфебрилитетом, болью в горле, миалгией и артралгией.

Инфекционная эритема - наиболее распространенная форма пар-вовирусной инфекции. I фаза продолжается 10 дней и проявляется преимущественно симптомами интоксикации. II фаза характеризуется появлением ограниченной эритемы на щеках (симптом «пощечины»), пятнисто-папулезных, «кружевных», ретикулярных высыпаний на туловище. III фаза характеризуется исчезновением старых и появлением новых высыпаний, спровоцированных приемом ванны или инсоляцией. При наличии сопутствующей патологии крови (серпо-видноклеточная анемия, наследственный микросфероцитоз, талассемия, недостаточность пируваткиназы и др.) возможно развитие апла-стического криза и выраженной анемии. Заболевание самостоятельно купируется через 7-10 дней, когда появляются ретикулоциты, через 2-3 нед происходит полное выздоровление. Осложнения инфекции встречаются примерно у 50% взрослых в виде артралгий и артритов мелких суставов, гемолитической анемии, острого миокардита и энцефалопатии.

Частота передачи вируса плоду при острой инфекции составляет 33%, при этом водянка плода с анемией или без нее развивается у 18%, самопроизвольное прерывание беременности диагностируется в 13% случаев, а антенатальная гибель плода наблюдается в 5-20% в сроке 13-28 нед. После 28 нед на поверхности фетальных эритроцитов концентрация Р-антигена, к которому тропен вирус, снижается, что и приводит к уменьшению риска гемолиза и водянки плода.

Диагностика. Показанием для проведения обследования беременных являются:

  • контакт с больными парвовирусной инфекцией;

  • возникновение экзантемы;

  • изменение показателей крови (ритикулоцитопения, анемия, нейтропения, лимфоцитопения, тромбоцитопения, эозинофилия);

  • признаки водянки у плода.

Серологическая диагностика включает определение титров IgM и IgG к парвовирусу В19 с помощью иммуноферментного и радиоиммунного анализа. Диагноз острой инфекции подтверждается при обнаружении IgM в крови в течение 4 нед после инфицирования. Обнаружение и IgG, и IgM свидетельствует об острой инфекции, обнаружение только IgG подтверждает перенесенную в прошлом парвовирусную инфекцию.

Развитие инфекции до 4-й недели беременности не сопровождается риском внутриматочного инфицирования. При заболевании до 20 нед возможно спонтанное прерывание беременности (10-15%), гидропс плода (3-10%), анемия и сердечная недостаточность у плода. Антенатальная гибель плода развивается до 50% при отсутствии терапии и снижается до 18% при проведении лечения. Инфицирование после 20 нед беременности сопровождается преждевременными родами в 2% случаев.

Подтверждение у беременной острой парвовирусной инфекции является показанием для еженедельного проведения УЗИ плода. При выявлении по данным УЗИ признаков, подозрительных в отношении инфицирования плода (двойной контур головки, асцит, гепатомегалия), рекомендуется проведение пренатальной инвазивной диагностики (амниоцентез, кордоцентез) с последующим исследованием материала методом полимеразной цепной реакции на парвовирус В19, а также определение уровня гемоглобина у плода для решения вопроса о целесообразности проведения внутриутробного переливания эритроцитов. Внутриматочную терапию концентратом эритроцитов проводят при уровне гемоглобина у плода менее 80 г/л. Гидропс плода проходит в 94% случаев в течение 6 нед после проведения внутриматочной трансфузии эритроцитов.

Лечение. Специфической терапии не разработано. Во время беременности возможно проведение иммуноглобулинотерапии человеческим иммуноглобулином - 25 мл внутривенно капельно № 3 (рис. 50).

pic 0109
Рис. 50. Тактика ведения беременных при подозрении на парвовирусную инфекцию

Список литературы

  1. Bascietto F., Liberati M., Murgano D. et al. Outcome of fetuses with congenital parvovirus B19 infection: systematic review and meta-analysis // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2018. Vol. 52. P. 569-576.

  2. Bizjak G., Blondin D., Hammer R. et al. Acute infection with parvovirus B19 in early pregnancy // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2009. Vol. 34. P. 234-235.

  3. Borna S., Mirzaie F., Hanthoush-Zadeh S. et al. Middle cerebral artery peak systolic velocity and ductus venosus velocity in the investigation of nonimmune hydrops // J. Clin. Ultrasound. 2009. Vol. 37. P. 385-388.

  4. Carlsen K., Beck B.L., Bagger P.V. et al. Pregnancy loss ascribable to parvovi-rus B19/erythrovirus is associated with a high prevalence of trisomy // Gynecol. Obstet. Invest. 2010. Vol. 70. P. 328-334.

  5. Cosmi E., Mari G., Delle Chiaie L. et al. Noninvasive diagnosis by Doppler ultra-sonography of fetal anemia resulting from parvovirus infection // Am. J. Obstet. Gynecol. 2002. Vol. 187. P. 1290-1293.

  6. De Haan T.R., van den Akker E.S., Porcelijn L. et al. Thrombocytopenia in hydropic fetuses with parvovirus B19 infection: incidence, treatment and correlation with fetal B19 viral load // BJOG. 2008. Vol. 115. P. 76-81.

  7. De Jong E.P., Lindenburg I.T., van Klink J.M. et al. Intrauterine transfusion for parvovirus B19 infection: long-term neurodevelopmental outcome // Am. J. Obstet. Gynecol. 2012. Vol. 206. P. 204.e1-204/e5.

  8. Dembinski J., Haverkamp F., Maara H. et al. Neurodevelopmental outcome after intrauterine red cell transfusion for parvovirus B19-induced fetal hydrops // BJOG. 2002. Vol. 109. P. 1232-1234.

  9. Enders M., Klingel K., Weidner A. et al. Risk of fetal hydrops and non-hydropic late intrauterine fetal death after gestational parvovirus B19 infection // J. Clin. Virol. 2010. Vol. 49. P. 163-168.

  10. Enders M., Weidner A., Rosenthal T. et al. Improved diagnosis of gestational parvovirus B19 infection at the time of nonimmune fetal hydrops // J. Infect. Dis. 2008. Vol. 197. P. 58-62.

  11. Enders M., Weidner A., Zoellner I. et al. Fetal morbidity and mortality after acute human parvovirus B19 infection in pregnancy: prospective evaluation of 1018 cases // Prenat. Diagn. 2004. Vol. 24. P. 513-518.

  12. Ergaz Z., Ornoy A. Parvovirus B19 in pregnancy // Reprod. Toxicol. 2006. Vol. 21. P. 421-435.

  13. Lassen J., Jensen A.K., Bager P. et al. Parvovirus B19 infection in the first trimester of pregnancy and risk of fetal loss: a population-based case-control study // Am. J. Epidemiol. 2012. Vol. 176. P. 803-807.

  14. Marton T., Martin W.L., Whittle M.J. Hydrops fetalis and neonatal death from human parvovirus B19: an unusual complication // Prenat. Diagn. 2005. Vol. 25. P. 543-545.

  15. Miyagawa S., Takahashi Y., Nagai A. et al. Angio-oedema in a neonate with IgG antibodies to parvovirus B19 following intrauterine parvovirus B19 infection // Br. J. Dermatol. 2000. Vol. 143. P. 428-430.

  16. Puccetti C., Contoli M., Bonvicini F. et al. Parvovirus B19 in pregnancy: possible consequences of vertical transmission // Prenat. Diagn. 2012. Vol. 32. P. 897-902.

  17. Riipinen A., Vaisanen E., Nuutila M. et al. Parvovirus b19 infection in fetal deaths // Clin. Infect. Dis. 2008. Vol. 47. P. 1519-1525.

  18. Segata M., Chaoui R., Khalek N. et al. Fetal thrombocytopenia secondary to parvovirus infection // Am. J. Obstet. Gynecol. 2007. Vol. 196. P. 61.e1-61.e4.

  19. Skjoldebrand-Sparre L., Tolfvenstam T., Papadogiannakis N. et al. Parvovirus B19 infection: association with third-trimester intrauterine fetal death // BJOG. 2000. Vol. 107. P. 476-480.

  20. Tolfvenstam T., Papadogiannakis N., Norbeck O. et al. Frequency of human parvovirus B19 infection in intrauterine fetal death // Lancet. 2001. Vol. 357. P. 1494-1497.

  21. Von Kaisenberg C.S., Jonat W. Fetal parvovirus B19 infection // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2001. Vol. 18. P. 280-288.

2.14. Токсоплазмоз

Токсоплазмоз развивается при инфицировании внутриклеточным простейшим Toxoplasma gondii. Во время беременности частота его составляет 1-2 случая на 1000 беременных, с развитием врожденного токсоплазмоза у 1-2 новорожденных из 10 000 живорожденных.

Заражение человека происходит фекально-оральным путем при попадании в организм тканевых цист после употребления полусырого мяса или ооцист при употреблении немытых овощей или при непосредственном контакте с кошками.

Алиментарным путем ооцисты попадают в кишечник промежуточных хозяев - травоядных и плотоядных животных и человека. В результате неполового деления образуется тахизоит, способный мигрировать и размножаться в клетках ЦНС, лимфатических узлах, мышцах, где быстро формируются псевдоцисты и цисты. В цистах паразит в форме брадизоита может находиться пожизненно в состоянии vita minima, активизируясь в случае значительного снижения иммунитета.

Клеточный и гуморальный иммунитет обеспечивает надежную и пожизненную защиту от повторного инфицирования и активации брадизоидов, находящихся в цисте.

Трансплацентарная передача инфекции происходит в 40-50% случаев.

Клиническая картина. Инфицирование и паразитемия в большинстве случаев бессимптомны. Примерно в 5-10% случаев инфицирования возможно развитие неспецифической клинической картины: головная боль, субфебрильная лихорадка, локальный лимфаденит, миозит. В более тяжелых случаях заболевание сопровождается генерализованной лимфаденопатией, пятнистой сыпью, мигрирующей артралгией и гепатоспленомегалией.

Риск заражения плода возможен только при первичном инфицировании матери во время беременности.

Беременность не влияет на заболеваемость и течение токсоплазмоза. При заболевании в I и во II триместрах риск самопроизвольного выкидыша и ранних преждевременных родов достигает 10-15%. При заражении матери в III триместре риск врожденного токсоплазмоза достигает 75-90%, но у 90% новорожденных заболевание протекает бессимптомно. При заражении в I триместре риск врожденного токсо-плазмоза не превышает 25%, но в 65% заболевание протекает в тяжелой форме.

При первичной инфекции у матери плод инфицируется либо непосредственно в рамках паразитемии, либо косвенно от очагов токсоплазмоза в плаценте. В случае инфицирования плода в I триместре может произойти самопроизвольный выкидыш или развиваются фиброзно-склеротические изменения в органах с их деформацией и нарушением функции (ложные пороки развития).

Поздняя фетопатия может проявляться широким спектром клинических проявлений - от легких до крайне тяжелых вариантов. Клинически выраженные формы характеризуются лихорадкой, лимфаденитом, гепатоспленомегалией, желтухой, судорогами, анемией, тромбоцитопенией, экзантемой. Манифестный процесс часто сочетается с фиброзом и кальцификацией органов.

К ранним клиническим проявлениям врожденного токсоплазмоза относят микро- и гидроцефалия, перивентрикулярные кальцификаты, хориоретинит, гепатоспленомегалия, желтуха и тромбоцитопения. К поздним проявлениям относят задержку психического развития и эпилепсию.

Диагностика. Лабораторная диагностика токсоплазмоза основывается на определении титра АТ к токсоплазмам с помощью реакции связывания комплемента, реакции непрямой иммунофлюоресценции и иммуноферментного анализа. Серологические исследования проводятся двукратно с перерывом 2-4 нед для оценки титра АТ в парных сыворотках. Четырехкратное повышение титра или выявление АТ классов IgM и IgA указывает на свежую инфекцию. АТ класса IgM сохраняются в течение 6 мес от начала заболевания, а IgG появляются через 6-8 нед и чаще являются показателем нестерильного иммунитета или хронического токсоплазмоза.

Обнаружение в крови IgM может свидетельствовать об острой или недавно перенесенной инфекции, затихающей (подострой) инфекции, о подъеме специфических IgM-антител в результате нового интестинального контакта с токсоплазмой или из-за неспецифической IgM-реакции организма.

Лечение беременной снижает риск развития врожденного токсоплазмоза на 60%.

При постановке диагноза до 18 нед назначается спирамицин. После 18 нед и до момента подтверждения инфицирования плода (амниоцентез, кордоцентез) показано назначение сульфадиазина в сочетании с пириметамином и фолиевой кислотой (лейковорин 10-15 мг/сут).

Спирамицин (антибиотик группы макролидов) назначают по 1 г 3 раза в сутки вне приема пищи. Возможными побочными эффектами являются тошнота, рвота, диарея, кожные реакции (сыпь, шелушение).

Пириметамин и сульфадиазин используются в различных режимах. В США рекомендовано назначение пириметамина по 50 мг 2 раза в сутки 2 дня, далее по 50 мг/сут. Сульфадиазин назначается по 75 мг/кг однократно, далее по 100 мг/кг в сутки в 2 приема (максимальная доза 4 г/сут). Дополнительно назначают фолиевую кислоту от 10 до 20 мг/сут во время всего курса лечения и в течение 1 нед после окончания терапии.

В Европе схема терапии несколько иная: пириметамин 25 мг ежедневно однократно до родов, плюс сульфадиазин 4 г/сут в 2 приема до родов, плюс фолиевая кислота (лейковорин) 10-25 мг/сут.

Терапию проводят под обязательным еженедельным контролем за показателями КАК и клинического анализа мочи, так как применение антифолатов повышает риск развития гемолитической анемии. Длительность терапии определяется клинической ситуацией и данными о наличии инфицирования плода. Если амниоцентез не был проведен, то лечение должно быть продолжено как минимум в течение 4 нед после сероконверсии.

Профилактика. Разработана первичная профилактика токсоплазмоза, направленная на предупреждение заражения серонегативных лиц. Она включает следующее:

  • употреблять хорошо термически обработанное мясо и рыбу;

  • тщательно промывать проточной водой или ошпаривать кипятком овощи, салат и фрукты перед употреблением;

  • мыть руки с мылом после работы в саду или на кухне, после контакта с домашними или уличными животными, после разделки сырых продуктов;

  • применять консервированный или сухой корм для кошек, кошачий туалет ежедневно чистить и ошпаривать кипятком.

Вторичная профилактика заключается в своевременной диагностике и терапии острого токсоплазмоза у беременных (рис. 51-52).

pic 0110
Рис. 51. Тактика ведения беременных
pic 0111
Рис. 52. Тактика ведения беременных с острым токсоплазмозом. ВУИ - внутриутробная инфекция; ЦНС - центральная нервная система

Список литературы

  1. American College of Obstetricians and Gynecologists. Practice bulletin no. 151: Cytomegalovirus, parvovirus B19, varicella zoster, and toxoplasmosis in pregnancy // Obstet. Gynecol. 2015. Vol. 125. P. 1510-1525. Reaffirmed 2017.

  2. Bamba S., Cisse M., Sangare I. et al. Seroprevalence and risk factors of Toxoplasma gondii infection in pregnant women from Bobo Dioulasso, Burkina Faso // BMC Infect. Dis. 2017. Vol. 17. P. 482.

  3. Behnke M.S., Dubey J.P., Sibley L.D. Genetic Mapping of Pathogenesis Determinants in Toxoplasma gondii // Annu. Rev. Microbiol. 2016. Vol. 70. P. 63-81.

  4. Belaz S., Gangneux J.P., Dupretz P. et al. A 10-year retrospective comparison of two target sequences, REP-529 and B1, for Toxoplasma gondii detection by quantitative PCR // J. Clin. Microbiol. 2015. Vol. 53. P. 1294-1300.

  5. Boyer K., Hill D., Mui E. et al. Unrecognized ingestion of Toxoplasma gon-dii oocysts leads to congenital toxoplasmosis and causes epidemics in North America // Clin. Infect. Dis. 2011. Vol. 53. P. 1081-1089.

  6. Contopoulos-Ioannidis DG, Maldonado Y, Montoya JG. Acute Toxoplasma gondii infection among family members in the United States // Emerg. Infect. Dis. 2013. Vol. 19. P. 1981-1984.

  7. Cornu C., Bissery A., Malbos C. et al. Factors affecting the adherence to an antenatal screening programme: an experience with toxoplasmosis screening in France // Euro Surveill. 2009. Vol. 14. P. 21-25.

  8. Cortina-Borja M., Tan H.K., Wallon M. et al. Prenatal treatment for serious neurological sequelae of congenital toxoplasmosis: an observational prospective cohort study // PLoS Med. 2010. Vol. 7.

  9. De Oliveira Azevedo C.T., do Brasil P.E., Guida L., Lopes Moreira ME. Performance of Polymerase Chain Reaction Analysis of the Amniotic Fluid of Pregnant Women for Diagnosis of Congenital Toxoplasmosis: A Systematic Review and Meta-Analysis // PLoS One. 2016. Vol. 11. P. e0149938.

  10. Di Mario S., Basevi V., Gagliotti C. et al. Prenatal education for congenital toxo-plasmosis // Cochrane Database Syst. Rev. 2013. Vol. 2. CD006171.

  11. Dubey J.P. Toxoplasmosis - a waterborne zoonosis // Vet. Parasitol. 2004. Vol. 126. P. 57-72.

  12. Esmerini P.O., Gennari S.M., Pena H.F. Analysis of marine bivalve shellfish from the fish market in Santos city, Sao Paulo state, Brazil, for Toxoplasma gondii // Vet. Parasitol. 2010. Vol. 170. P. 8-13.

  13. Ferguson D.J., Bowker C., Jeffery K.J. et al. Congenital toxoplasmosis: continued parasite proliferation in the fetal brain despite maternal immunological control in other tissues // Clin. Infect. Dis. 2013. Vol. 56. P. 204-208.

  14. Filisetti D., Yera H., Villard O. et al. Contribution of neonatal amniotic fluid testing to diagnosis of congenital toxoplasmosis // J. Clin. Microbiol. 2015. Vol. 53. P. 1719-1721.

  15. Gilbert R.E. Congenital toxoplasmosis: Scientific background, clinical management and control. In: Epidemiology of infection in pregnant women, 1st ed. / Petersen E., Amboise-Thomas P. (eds). Paris: Springer-Verlag, 2000.

  16. Gollub E.L., Leroy V., Gilbert R. et al. Effectiveness of health education on Toxoplasma-related knowledge, behaviour, and risk of seroconversion in pregnancy // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2008. Vol. 136. P. 137-145.

  17. Gontijo da Silva M., Clare Vinaud M., de Castro A.M. Prevalence of toxoplasmosis in pregnant women and vertical transmission of Toxoplasma gondii in patients from basic units of health from Gurupi, Tocantins, Brazil, from 2012 to 2014 // PLoS One. 2015. Vol. 10. P. e0141700.

  18. Hill D.E., Dubey J.P. Toxoplasma gondii prevalence in farm animals in the United States // Int. J. Parasitol. 2013. Vol. 43. P. 107-113.

  19. Hotop A., Hlobil H., Gross U. Efficacy of rapid treatment initiation following primary Toxoplasma gondii infection during pregnancy // Clin. Infect. Dis. 2012. Vol. 54. P. 1545-1552.

  20. Jones J.L., Kruszon-Moran D., Rivera H.N. et al. Toxoplasma gondii seropreva-lence in the United States 200 9-2010 and comparison with the past two decades // Am. J. Trop. Med. Hyg. 2014. Vol. 90. P. 1135-1139.

  21. Maldonado Y.A., Read J.S.; Committee on Infectious Diseases. Diagnosis, Treatment, and Prevention of Congenital Toxoplasmosis in the United States // Pediatrics. 2017. Vol. 139.

  22. Malinger G., Werner H., Rodriguez Leonel J.C. et al. Prenatal brain imaging in congenital toxoplasmosis // Prenat. Diagn. 2011. Vol. 31. P. 881-886.

  23. Mandelbrot L., Kieffer F., Sitta R. et al. Prenatal therapy with pyrimethamine + sulfadiazine vs spiramycin to reduce placental transmission of toxoplasmo-sis: a multicenter, randomized trial // Am. J. Obstet. Gynecol. 2018. Vol. 219. P. 386.e1-386.e9.

  24. Meroni V., Genco F., Tinelli C. et al. Spiramycin treatment of Toxoplasma gondii infection in pregnant women impairs the production and the avidity maturation of T. gondii-specific immunoglobulin G antibodies // Clin. Vaccine Immunol. 2009. Vol. 16. P. 1517-1520.

  25. Nissapatorn V., Suwanrath C., Sawangjaroen N. et al. Toxoplasmosis-serological evidence and associated risk factors among pregnant women in southern Thailand // Am. J. Trop. Med. Hyg. 2011. Vol. 85. P. 243-247.

  26. Nogareda F., Le Strat Y., Villena I. et al. Incidence and prevalence of Toxoplasma gondii infection in women in France, 1980-2020: model-based estimation // Epidemiol. Infect. 2014. Vol. 142. P. 1661-1670.

  27. Opsteegh M., Kortbeek T.M., Havelaar A.H., van der Giessen J.W. Intervention strategies to reduce human Toxoplasma gondii disease burden // Clin. Infect. Dis. 2015. Vol. 60. P. 101-107.

  28. Paquet C., Yudin M.H., Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada. Toxoplasmosis in pregnancy: prevention, screening, and treatment // J. Obstet. Gynaecol. Can. 2013. Vol. 35. P. 78-79.

  29. Prusa A.R., Kasper D.C., Pollak A. et al. The Austrian Toxoplasmosis Register, 1992-2008 // Clin. Infect. Dis. 2015. Vol. 60. P. e4-e10.

  30. Prusa A.R., Kasper D.C., Sawers L. et al. Congenital toxoplasmosis in Austria: Prenatal screening for prevention is cost-saving // PLoS Negl. Trop. Dis. 2017. Vol. 11. P. e0005648.

  31. Remington J.S., McLeod R., Thulliez P., Desmonts G. Toxoplasmosis. In: Infectious Disease of the Fetus adn Newborn Infant, 6th ed. / Remington J.S., Klein J., Wilson C.B., Baker C.J. (eds). Philadelphia : Elsevier Saunders, 2006. 947 p.

  32. Rico-Torres C.P., Vargas-Villavicencio J.A., Correa D. Is Toxoplasma gondii type related to clinical outcome in human congenital infection? Systematic and critical review // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2016. Vol. 35. P. 1079-1088.

  33. Schmidt D.R., Hogh B., Andersen O. et al. Treatment of infants with congenital toxoplasmosis: tolerability and plasma concentrations of sulfadiazine and pyri- methamine // Eur. J. Pediatr. 2006. Vol. 165. P. 19-25.

  34. Singh S., Munawwar A., Rao S. et al. Serologic prevalence of Toxoplasma gondii in Indian women of child bearing age and effects of social and environmental factors // PLoS Negl. Trop. Dis. 2014. Vol. 8. P. e2737.

  35. SYROCOT (Systematic Review on Congenital Toxoplasmosis) study group, Thiebaut R., Leproust S. et al. Effectiveness of prenatal treatment for congenital toxoplasmosis: a meta-analysis of individual patients' data // Lancet. 2007. Vol. 369. P. 115-122.

  36. Van Enter B.J.D., Lau Y.L., Ling C.L. et al. Seroprevalence of Toxoplasma gondii Infection in Refugee and Migrant Pregnant Women along the Thailand-Myanmar Border // Am. J. Trop. Med. Hyg. 2017. Vol. 97. P. 232.

  37. Villard O., Breit L., Cimon B. et al. Comparison of four commercially available avidity tests for Toxoplasma gondii-specific IgG antibodies // Clin. Vaccine Immunol. 2013. Vol. 20. P. 197-204.

  38. Wallon M., Peyron F., Cornu C. et al. Congenital toxoplasma infection: monthly prenatal screening decreases transmission rate and improves clinical outcome at age 3 years // Clin. Infect. Dis. 2013. Vol. 56. P. 1223-1231.

  39. Yamamoto L., Targa L.S., Sumita L.M. et al. Association of Parasite Load Levels in Amniotic Fluid With Clinical Outcome in Congenital Toxoplasmosis // Obstet. Gynecol. 2017. Vol. 130. P. 335-345.

Глава 3. Заболевания сердца у беременных

Около 7-8 на 1000 детей рождаются с врожденным пороком сердца.

Частота встречаемости пороков сердца у беременных в странах Западной Европы - 0,9%. Материнская смертность составляла 2,27 на 100 000 родильниц в интервале с 2003 по 2005 гг. Наиболее высокими были показатели смертности среди пациенток, у которых заболевание сердца не было выявлено на этапе прегравидарной подготовки.

Подход к ведению беременности должен быть мультидисциплинарным, включая акушеров-гинекологов, кардиологов, анестезиологов и неонатологов.

Пациентки, перенесшие в анамнезе любые хирургические вмешательства на сердце, имеющие коарктацию аорты (корректированную или не корректированную), синдром Марфана, гипертрофическую кардиомиопатию, кардиомиопатию в предыдущей беременности и наджелудочковую тахикардию, должны быть незамедлительно проконсультированы кардиологом в специализированном центре.

Стратификация рисков включает:

  1. Прегравидарная подготовка с решением вопроса о возможности наступления беременности.

  2. Пациентки с систолическим шумом не входят в группу высокого риска, но обязательно проводится ЭКГ.

  3. В зависимости от тяжести заболевания пациентка должна посещать врача каждые 2-4 нед до 20 нед, далее каждые 2 нед до 24 нед и далее еженедельно до родов.

  4. У беременных с пороками сердца повышен риск формирования пороков и у плода - 3% (в отличие от 1% в популяции). 90% пороков сердца формируются по неясным причинам, 3% - относятся к менделевскому наследованию (аутосомно-доминантный или рецессивный типы). В ряде случаев показано проведение генетического исследования.

  5. Оценку структур сердца плода проводят в 20-22 нед.

  6. Динамическую оценку темпов роста плода и объема околоплодных вод проводят дополнительно при назначении β-блокаторов.

  7. Необходимо проведение профилактики венозных тромбоэмболических осложнений.

  8. Низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (Аспирина♠ ) (75- 150 мг) с 12 нед безопасны для совместного применения с НМГ у пациенток с искусственным клапаном сердца или повышенным риском внутрисердечного тромбоза.

  9. Профилактическое назначение антибиотиков для снижения риска развития инфекционного эндокардита неоправданно.

  10. План родов должен быть составлен в 28 нед и включать не только способ родоразрешения, но и метод анестезии, профилактики тромбозов и послеродовой терапии.

  11. В большинстве случаев предпочтительны влагалищные роды. КС проводят только по акушерским показаниям или в случае тяжелой сердечной недостаточности.

  12. Показано проведение продленного курса антибиотикопрофилактики в случае операции КС для снижения риска развития инфекционного эндокардита.

  13. Предпочтительны программированные роды.

  14. Региональная аналгезия предпочтительна.

  15. Вакуум-экстракция плода или акушерские щипцы могут быть использованы для уменьшения или исключения потужного периода.

  16. Недопустимо использование D, L-хлорамфеникола (Синтомицина♠ ) и эргометрина. Эргометрин может вызвать значительное увеличение ОЦК. Болюсное введение большой дозы окситоцина может вызвать гипотензию, что также недопустимо.

  17. Окситоцин безопасно использовать однократно 5 ЕД, далее в виде продленной инфузии в течение 4-6 ч (40 ЕД в 1000 мл раствора). Безопасность применения мизопростола для пациенток с пороками сердца не доказана.

  18. Послеродовый осмотр у кардиолога проводится через 6 нед, до этого времени пациентка получает терапию, назначенную до наступления беременности. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) противопоказаны во время беременности, но безопасны на фоне лактации.

  19. Предпочтительным методов контрацепции является ВМС с левоноргестрелом, гестагенсодержащие контрацептивы и импланты с этоногестрелом.

На рис. 53-54 представлены стандарты обследования беременных с пороками сердца.

pic 0112
Рис. 53. Стандарт обследования беременных с врожденными и приобретенными пороками и заболеваниями сердца. ТТГ -тиреотропный гормон; ЭКГ - электрокардиография; ЭхоКГ - эхокардиография; ВПС - врожденные пороки сердца
pic 0113
Рис. 54. Специфика ведения беременных с врожденными и приобретенными пороками сердца

3.1. Заболевания клапанов сердца

Обычно заболевание выявляют в детском возрасте. У необследованных пациенток впервые может быть выявлено в период беременности в связи с повышением нагрузки на сердечно-сосудистую систему.

Митральная регургитация - чаще всего развивается в результате ревматической болезни или на фоне пролапса митрального клапана. В большинстве случаев протекает бессимптомно. При отсутствии жалоб терапия не проводится. При необходимости - терапия нитратами, дигоксином, диуретиками и гидралазином.

Пролапс митрального клапана - доброкачественное состояние, встречается у 15% женщин детородного возраста. При сочетании с митральной регургитацией необходимо провести ЭхоКГ. При отсутствии регургитации терапия не проводится.

Аортальный стеноз - чаще всего это врожденное заболевание. Исходы беременности зависят от степени сужения аортального отверстия. Клинические проявления включают боли за грудиной, артериальную гипертензию и нарушение ритма. Аортальная баллонная вальвулотомия может быть проведена во время беременности как промежуточный этап перед заменой клапана после родов.

Митральный стеноз - чаще всего ревматоидной этиологии, является наиболее распространенным приобретенным пороком сердца. Материнская смертность не превышает 1%. При тяжелом течении (III- IV класс по Нью-Йоркской классификации) или диаметре митрального отверстия менее 1 см материнская смертность очень высока. При развитии легочной гипертензии беременность противопоказана, так как материнская смертность достигает 30-60%. На этапе планирования беременности проводят ЭКГ, ЭхоКГ, консультацию кардиолога, назначают фолиевую кислоту и рекомендуют бросить курить.

При митральном стенозе повышается давление в левом предсердии. Симптомы могут ухудшаться во время беременности и сразу после родов. Тахикардия, потеря сознания и слабость, возникшие остро в родах, свидетельствуют об ухудшении. Характерны такие симптомы, как диспноэ, снижение переносимости физической активности, ортопноэ, пароксизмальное ночное диспноэ, отек легких, фибрилляция предсердий и поражение сердца.

После первой консультации у кардиолога повторные осмотры должны осуществляться как минимум 1 раз в месяц (чаще - по показаниям). Терапия включает постельный режим, применение диуретиков и β-блокаторов. При неэффективности лечения показано проведение баллонной дилатации (вульвопластики), которая безопасна в период беременности. При развитии фибрилляции предсердий назначают кардиоверсию или электроимпульсную терапию, β-блокаторы, дигоксин и НМГ.

План родов чаще всего влагалищный, КС проводят только по медицинским показаниям. Рекомендовано в родах воздержаться от литотомического положения (обратное положение Тренделенбурга) и положения на спине. Укорочение потужного периода (за счет акушерских щипцов). Роды вести под эпидуральной аналгезией, но без преднагрузки объемами. Недопустимо использовать эргометрин и синтометринρ .

Протезированный клапан сердца. Принципиальным является проведение антикоагулянтной терапии на фоне всей беременности для исключения риска тромбообразования. Риск зависит от материала, из которого сделан искусственный клапан. При механическом клапане риск высокий и уровень материнской смертности составляет 1-4%. При биологических клапанах риск тромботических осложнений повышен незначительно.

Основой антикоагулянтной терапии является применение варфарина, но он вызывает развитие варфариновой эмбриопатии, прерывание беременности, микроцефалию, врожденную катаракту, мертворождение и внутримозговое кровотечение, особенно при дозе более 5 мг/сут. НМГ безопасны для плода, не проникают через плаценту, но менее эффективны.

Могут быть использованы 3 варианта терапии:

  1. Варфарин в течение всей беременности, в 38 нед его отмена и переход на НМГ или нефракционированный гепарин. Через 3 дня после родов вновь прием варфарина. На данной схеме отмечен самый низкий риск тромбозов (4%), но самый высокий риск плодовых аномалий (6%).

  2. Варфарин до 6 нед беременности, далее его замена на НМГ до 12 нед и вновь варфарин до 38 нед. С 38 нед перейти на НМГ или нефракционированный гепарин, на 3-й день после родов вновь переход на варфарин. Риск тромбоэмболии составляет 9%, но значительно снижен риск плодовых аномалий.

  3. НМГ на протяжении всей беременности в сочетании с низкими дозами ацетилсалициловой кислоты (Аспирина♠ ). Риск тромбоэмболии - 25%, но отсутствует тератогенный эффект.

Вне зависимости от выбранного режима частота плодовых потерь составляет 30%. На фоне применения варфарина необходимо мониторировать показатель международного нормализованного отношения (МНО), он должен быть в пределах 2,5-3,5.

Применение варфарина ассоциировано с рождением маловесных детей, в связи с чем на его фоне необходимо проводить динамическую фетометрию. Дозы НМГ должны быть отрегулированы согласно уровню фактора Ха для поддержания пика на 4-й час в пределах 8-12 ЕД/мл. Применение НМГ должно быть прекращено в родах, при использовании гепарина доза должна быть снижена до профилактической 1000 ЕД/ч.

3.2. Аритмии

Беременность может увеличить частоту развития аритмий, наиболее риск повышен во время и после родов. Диагностика: прежде всего ЭКГ, холтеровское мониторирование и ЭхоКГ. Необходимо дополнительно оценить функцию щитовидной железы (ЩЖ).

Предсердная и желудочковая аритмия безопасны для матери и плода, после выявления не требуют проведения мониторинга. Персистирующая синусовая тахикардия требует исключения гипертиреоза, сердечно-легочной патологии и сепсиса. Трепетание и фибрилляция предсердий встречаются редко и обычно ассоциированы с патологией митрального клапана или сепсисом.

Пароксизмальная наджелудочковая тахикардия: риск ухудшения течения на фоне беременности повышен и для существующей ранее, и для впервые возникшей. Терапию проводят при выраженной аритмии, предсердной фибрилляции, мерцании или наджелудочковой тахикардии. У гемодинамически стабильных беременных терапия наджелудочковой тахикардии включает применение модуляторов вагусной активности, а в случае их неэффективности - препараты IV-аденозинкиназы. Это безопасно во время беременности. Препаратами второй линии являются дигоксин, β-блокаторы и блокаторы кальциевых каналов.

Желудочковая тахикардия встречается редко. Начальная терапия - лидокаин или прокаинамид при условии стабильной гемодинамики. Частота пульса может быть скорректирована дигоксином. Лечение аритмии во время беременности проводят пропранололом, метопроло-лом, соталолом или атенололом. Проведение кардиоверсии безопасно для беременности при условии гемодинамической стабильности.

3.3. Врожденные пороки сердца

Врожденные пороки сердца являются наиболее распространенной врожденной патологией, диагностируемой у 1% новорожденных. Только в 3% случаев они развиваются в связи с менделевским наследованием, в 90% этиология остается неизвестной. Также они выявляются при хромосомных аберрациях, особенно при аутосомных трисомиях и синдроме Тернера.

Пороки сердца могут быть проявлением комплексной патологии, связанной с наследственными заболеваниями (синдром Марфана, надклапанный аортальный стеноз, синдром Картагенера, синдром Холта-Орама). Также пороки сердца могут быть составляющими и не менделевских наследственных синдромов (синдром Ди Джоржи, Гольденхара и VATER).

Генетическое консультирование показано беременной в случае наличия у ее партнера врожденного порока сердца, при рождении предыдущего ребенка с пороком сердца, наличии в семье случаев рождения детей с пороками сердца (аутосомно-доминантный тип, по материнской линии), а также в случае заболевания краснухой в I триместре, наличии СД и возраста женщины старше 40 лет.

Риск развития порока сердца у плода при наличии порока у матери значительно превышает среднепопуляционный. Риск составляет 5% для редких пороков и 10% для более распространенных, таких как дефект межжелудочковой перегородки.

В семьях с высоким риском рождения детей с пороками сердца (порок сердца у матери плюс рождение 2 детей с пороками сердца) он составляет от 50% (для аутосомно-доминантного типа наследования) до 100% (при материнском цитоплазматическом наследовании). Важно учитывать возможное воздействие таких тератогенов, как препараты лития и дексамфетаминρ .

3.4. Инфаркт миокарда

Встречается с частотой 1 на 10 000 беременных. При остром инфаркте миокарда материнская смертность составляет 5-7% и происходит обычно в момент инфаркта. Чаще всего он развивается в конце беременности, во время родов или в раннем послеродовом периоде.

Факторы риска: курение, возраст, ожирение, СД, гипертензия, гиперхолестеринемия, семейный анамнез ишемической болезни сердца до 50 лет, наркомания (кокаин).

Клинические признаки специфичны, но во время беременности могут быть представлены не только болью за грудиной, но и болью в эпигастрии и тошнотой.

Обследования: ЭКГ и оценка уровня тропонина (повышен). Показано проведение ранней коронарографии. Около 20% женщин имеют коронарный тромбоз или артериосклероз.

Терапия идентична стандартам вне беременности. Нитраты, гепарин и β-блокаторы являются основой лечения. Ацетилсалициловая кислота (Аспирин♠ ) в дозе 150-300 мг/сут показана при остром инфаркте миокарда. Терапия включает проведение стентирования коронарных артерий как первую линию терапии. После стентирования рекомендован Аспирин♠ и клопидогрел, но препараты могут быть отменены на период родов, так как повышают риск кровотечения.

Тканевой активатор плазминогена не проникает через плаценту и может быть использован, но также отменен на период родов и в послеродовом периоде из-за риска кровотечения. Для пациенток, перенесших инфаркт миокарда до беременности, прогноз ухудшается в случае сохраняющейся ишемии миокарда и желудочковой дисфункции.

3.5. Аневризма аорты

Синдром Марфана встречается редко, но сопровождается развитием аневризмы аорты у 50% женщин до 40 лет. Аневризма аорты часто сочетается с тяжелой гипертензией, коарктацией аорты или дисплазией соединительной ткани.

Клиническими проявлениями являются боль за грудиной, боль между лопатками, гемоперикард с тампонадой сердца, ишемия конечностей, острое поражение миокарда.

Аневризма аорты диагностируется при помощи КТ или транспищеводной ЭхоКГ. Диаметр аорты должен мониторироваться в течение всей беременности, и при любых признаках дилатации или развитии тяжелой гипертензии проводят терапию β-блокаторами.

Если диаметр аорты менее 4 см - назначают β-блокаторы и ежемесячное проведение ЭКГ. Роды досрочно - при ухудшении состояния или увеличении диаметра аорты. Наиболее безопасным является плановое КС под спинальной аналгезией (табл. 40-41).

pic 0115
Таблица 40. Риск формирования пороков сердца у плода
pic 0117
Таблица 41. Зависимость частоты формирования пороков сердца от их типов и наследственности

3.6. Кардиомиопатия

Может манифестировать за месяц до родов и в течение 5 мес после родов. Частота встречаемости - 1 на 1500-4000 родов.

Факторы риска: старший репродуктивный возраст матери, высокий паритет, многоплодная беременность, африканская раса. Вирусный миозит может быть одним из этиологических факторов.

Из клинических проявлений наиболее характерны диспноэ, слабость, отек голеней и лодыжек, но более всего - ночное диспноэ, ночной кашель и боли в грудной клетке. Могут выслушиваться шумы в сердце при регургитации, влажные хрипы в легких, увеличение давления в яремной вене и гепатомегалия.

По данным ЭКГ фиксируется увеличение левых отделов сердца (гипертрофия) и кардиомегалия. По ЭхоКГ - дисфункция левого желудочка.

Лечение включает назначение диуретиков для снижения выраженности отека легкий, ограничение потребления поваренной соли, вазодилататоры (гидралазин, амлодипин, нитраты) - для терапии желудочковой дисфункции. Ингибиторы АПФ противопоказаны в связи с фетотоксичностью, но они являются препаратами выбора после родов. Срок родоразрешения определяется акушерскими показаниями.

ГИПЕРТРОФИЧЕСКАЯ КАРДИОМИОПАТИЯ

Кардиомиопатия - это ослабление или поражение сердечной мышцы, приводящее к нарушению функции сердца. Может быть 2 типов: гипертрофическая и дилатационная (рис. <<pic55,55>).

pic 0118

Гипертрофическая кардиомиопатия проявляется утолщением и уплотнением сердечной мышцы и выявляется как при обструктивной, так и необструктивной формах.

Дилатационная кардиомиопатия - это состояние, при котором происходит увеличение камер сердца. Провоцирующим агентом являются бактерии, вирусы, нервно-мышечные изменения, иммунологические процессы, эндокринные и гематологические факторы, так же как и дисплазия соединительной ткани.

Кардиомиопатия беременных - это редкое состояние, специфичное для периода беременности и характеризующееся теми же признаками, что и дилатационная кардиомиопатия.

Вне зависимости от формы кардиомиопатии она может сопровождаться такими осложнениями, как ишемия миокарда, формирование тромбов, и внезапной остановкой сердца.

Классическими признаками ее является асимметричная и аномальная толщина стенок миокарда без видимых анатомических дефектов, которая приводит к нарушению работы сердца и затруднению выброса крови из левого желудочка в аорту. Встречается редко, не более 2 случаев на 1000 человек. В 70% случаев связана с наследованием по аутосомно-доминантному типу, является семейным заболеванием. У 25% родственников первой линии имеются признаки гипертрофической кардиомиопатии. Однако возможно ее развитие и при спорадической мутации. Заболевание встречается с одинаковой частотой у мужчин и у женщин. Чаще всего первые признаки болезни выявляются в третьей декаде жизни.

В большинстве случаев заболевание протекает бессимптомно, первым проявлением болезни может быть остановка сердца. Проведение ЭхоКГ при наличии шумов в сердце может способствовать раннему выявлению заболевания.

Осложнениями гипертрофической кардиомиопатии являются желудочковая и наджелудочковая аритмия, инфекционный эндокардит с поражением митрального клапана, фибрилляция предсердий с формированием тромбов в полостях сердца, застойной сердечной недостаточности и внезапной смертью от остановки сердца. Смертность составляет 1-2%.

Это заболевание постоянно прогрессирует с ухудшением прогноза. Основными симптомами являются диспноэ при физической нагрузке, ортопноэ, ночное диспноэ, боль за грудиной, усиливающаяся или появляющаяся при нагрузке, потеря сознания или предобморочные состояния, слабость, сердцебиение, отеки конечностей. Выраженность симптоматики не коррелирует с тяжестью заболевания и риском внезапной смети.

ГИПЕРТРОФИЧЕСКАЯ КАРДИОМИОПАТИЯ У БЕРЕМЕННЫХ

В I триместре беременности на фоне снижения периферического сосудистого сопротивления течение кардиомиопатии может ухудшаться, но увеличение ОЦК постепенно компенсирует течение болезни. Баланс между этими двумя состояниями и определяет характер течения болезни.

Кроме этого, сдавление нижней полой вены снижает возврат венозной крови к сердцу и может привести к снижению сердечного выброса. Боль и стресс в родах приводят к симпатической стимуляции и тахикардии, что ухудшает работу сердца.

При наличии информации о заболевании до наступления беременности обязательно в программе прегравидарной подготовки проводят консультацию кардиолога, ЭКГ и ЭхоКГ. Кроме того, необходима консультация генетика, так как гипертрофическая кардиомиопатия может быть одним из проявлений врожденных пороков сердца (1%). В 50% случаев заболевание будет унаследовано ребенком, однако у плода и новорожденного отсутствуют какие-либо ультразвуковые признаки кардиомиопатии.

В случае бессимптомного течения болезни риск для беременности невелик, но при наличии симптомов прогноз неблагоприятный. Беременность может быть состоянием, при котором проявятся первые признаки болезни, при их появлении или усилении показано проведение ЭКГ и ЭхоКГ. Для уменьшения выраженности симптомов могут быть назначены β-блокаторы с учетом риска развития на их фоне ЗРП. Дигиталис и диуретики могут быть назначены женщинам с застойной сердечной недостаточностью. Проведение токолиза β-миметиками запрещено. Фибрилляция предсердий может быть купирована или медикаментозно, или - при ее неэффективности - кардиоверсией (электроимпульсная терапия).

УЗИ плода проводят в 20 и в 24 нед для исключения врожденных пороков развития. С 26-28 нед проводят ежемесячную фетометрию, так как в этот период наиболее вероятно формирование ЗРП.

Беременной не рекомендовано лежать на спине. План родов определяют индивидуально. Целесообразность проведения профилактики инфекционного эндокардита в родах обсуждается. В ряде случаев необходимо назначать в родах антибиотики для снижения риска развития инфекционного эндокардита и связанных с ним осложнений.

Предпочтительны роды через естественные родовые пути, операцию КС проводят только по акушерским показаниям. Эпидуральная аналгезия безопасна.

Второй период родов должен быть сокращен за счет вакуум-экстракции или наложения акушерских щипцов. Окситоцин может вызвать развитие вазодилатации и гипотензии, поэтому его применяют с осторожностью.

Гиповолемия и кровотечение недопустимы, так как могут привести к ухудшению состояния беременной. В случае их развития показано максимально быстрое восполнение ОЦК.

Если беременная получала высокие дозы β-блокаторов, неонатологи должны быть предупреждены и готовы к рождению ребенка с брадикардией и гипогликемией.

После родов ОЦК возвращается к исходному уровню в течение 6 мес. Женщина должна быть осмотрена кардиологом через 6-8 нед после родов.

В дальнейшем женщинам с гипертрофической кардиомиопатией противопоказано применение КОК. Разрешены ВМС с левоноргестрелом и гестагенные контрацептивы.

Кардиомиопатия у беременных является крайне редким состоянием, которое приводит к значительному риску развития материнской смертности (до 20%). Данное состояние также называют идиопатической кардиомиопатией, которая развивается в конце III триместра беременности или в течение 1 мес после родов. Она проявляется систолической дисфункцией левого желудочка, приводящей к сердечной недостаточности. У пациенток обычно отсутствует информация о предшествующих заболеваниях сердца и наследственной предрасположенности.

Клинические проявления включают слабость, диспноэ, ортопноэ, пароксизмальное ночное диспноэ, персистирующий кашель, периферические отеки, боль за грудиной и дискомфорт в животе. Зачастую клинические проявления неспецифичны и могут встречаться при физиологически протекающей беременности.

Факторами риск развития идиопатической кардиомиопатии являются инфекционный миокардит, вирусная инфекция, аутоиммунные заболевания и генетическая предрасположенность. Наиболее часто состояние встречается у пациенток старшего возраста, при многоплодной беременности, предшествующей гипертензии и у жительниц стран Карибского бассейна.

Декомпенсация сердечной деятельности может впервые манифестировать на фоне применения токолитиков (β-миметики), корти-костероидов (при профилактике РДС плода) или при внутривенной инфузии.

Важным диагностическим критерием является выявление систолической дисфункции левого желудочка по данным ЭхоКГ, а по результатам рентгенографии грудной полости - увеличение размеров сердца и отек легких.

В 25-40% случаев развивается внутрисердечное полостное тромбо-образование, приводящее к инфаркту миокарда, инсульту (5%), эмболии легочных артерий и ишемии нижних конечностей. Желудочковая аритмия развивается в 20% случаев.

Прогноз крайне вариабелен. У некоторых пациенток развивается значительное ухудшение функции сердца на фоне беременности, требующее применения медикаментозной терапии. В ряде случаев после родов состояние стабилизируется и болезнь не прогрессирует в течение нескольких лет.

Каждая последующая беременность ухудшает сократительную способность сердца. Симптомы сердечной недостаточности развиваются у 20% женщин с исходным удовлетворительным состоянием и у 50% - с имеющимися к началу беременности проявлениями дисфункции желудочка. У данных пациенток повышен риск преждевременных родов и материнской смертности.

Терапия идиопатической кардиомиопатии не отличается от таковой при сердечной недостаточности. Она включает дополнительный кислород в положении сидя, диаморфин, бессолевую диету, диуретики для снижения выраженности отека легких и вазодилататоры (гидралазин). Ятрогенные преждевременные роды проводят при нарастании выраженности сердечной недостаточности. С осторожностью должны быть использованы кортикостероиды для профилактики РДС у плода, так как они приводят к задержке жидкости и усугублению отека легких и сердечной недостаточности.

Ингибиторы АПФ противопоказаны на фоне беременности, но могут быть назначены после родов. На фоне гипертрофической кардиомиопатии повышен риск тромбоэмболических осложнений. В связи с этим должны быть назначены НМГ на протяжении всей беременности, с переходом на варфарин после родов.

Через 6 и 12 мес после родов проводят контрольную ЭхоКГ. В случае персистенции гипертрофической кардиомиопатии в течение 6-12 мес после родов планирование дальнейших беременностей противопоказано! Показана контрацепция ВМС с левоноргестрелом или импланты с этоногестрелом.

Список литературы

  1. ACOG Committee on Practice Bulletins-Gynecology. ACOG practice bulletin No. 104: Antibiotic prophylaxis for gynecologic procedures // Obstet. Gynecol. 2009. Vol. 113. P. 1180. Reaffirmed 2016.

  2. Balci A., Sollie-Szarynska K.M., van der Bijl A.G. et al. Prospective validation and assessment of cardiovascular and offspring risk models for pregnant women with congenital heart disease // Heart. 2014. Vol. 100. P. 1373-1381.

  3. Barasa A., Rosengren A., Sandstrom T.Z. et al. Heart Failure in Late Pregnancy and Postpartum: Incidence and Long-Term Mortality in Sweden From 1997 to 2010 // J. Card. Fail. 2017. Vol. 23. P. 370-378.

  4. Barone-Rochette G., Rodiere M., Lantuejoul S. Value of cardiac MRI in peripartum cardiomyopathy // Arch. Cardiovasc. Dis. 2011. Vol. 104. P. 263-264.

  5. Baruteau A.E., Leurent G., Martins R.P. et al. Peripartum cardiomyopathy in the era of cardiac magnetic resonance imaging: first results and perspectives // Int. J. Cardiol. 2010. Vol. 144. P. 143-145.

  6. Bello N., Rendon I.S., Arany Z. The relationship between pre-eclampsia and peripartum cardiomyopathy: a systematic review and meta-analysis // J. Am. Coll. Cardiol. 2013. Vol. 62. P. 1715-1723.

  7. Blauwet L.A., Cooper L.T. Diagnosis and management of peripartum cardiomyopathy // Heart. 2011. Vol. 97. P. 1970-1981.

  8. Cheng V.E., Prior D.L. Peripartum cardiomyopathy in a previously asymptomatic carrier of Duchenne muscular dystrophy // Heart Lung. Circ. 2013. Vol. 22. P. 677-681.

  9. Dhesi S., Savu A., Ezekowitz J.A., Kaul P. Association Between Diabetes During Pregnancy and Peripartum Cardiomyopathy: A Population-Level Analysis of 309,825 Women // Can. J. Cardiol. 2017. Vol. 33. P. 911-917.

  10. Drenthen W., Boersma E., Balci A. et al. Predictors of pregnancy complications in women with congenital heart disease // Eur. Heart J. 2010. Vol. 31. P. 2124-2132.

  11. Elkayam U., Goland S., Pieper P.G., Silverside C.K. High-Risk Cardiac Disease in Pregnancy: Part I // J. Am. Coll. Cardiol. 2016. Vol. 68. P. 396-410.

  12. Elkayam U., Goland S., Pieper P.G., Silverside C.K. High-Risk Cardiac Disease in Pregnancy: Part II // J. Am. Coll. Cardiol. 2016. Vol. 68. P. 502-516.

  13. Ersboll A.S., Johansen M., Damm P. et al. Peripartum cardiomyopathy in Denmark: a retrospective, population-based study of incidence, management and outcome // Eur. J. Heart Fail. 2017. Vol. 19. P. 1712-1720.

  14. European Society of Gynecology (ESG), Association for European Paediatric Cardiology (AEPC), German Society for Gender Medicine (DGesGM), et al. ESC Guidelines on the management of cardiovascular diseases during pregnancy: the Task Force on the Management of Cardiovascular Diseases during Pregnancy of the European Society of Cardiology (ESC) // Eur. Heart. J. 2011. Vol. 32. P. 3147-3197.

  15. Fett J.D. The role of MRI in peripartum cardiomyopathy // Int. J. Cardiol. 2009. Vol. 137. P. 185-186.

  16. Goland S., Modi K., Hatamizadeh P., Elkayam U. Differences in clinical profile of African-American women with peripartum cardiomyopathy in the United States // J. Card. Fail. 2013. Vol. 19. P. 214-218.

  17. Greutmann M., Pieper P.G. Pregnancy in women with congenital heart disease // Eur. Heart. J. 2015. Vol. 36. P. 2491-2499.

  18. Guiahi M., Davis A., Society of Family Planning. First-trimester abortion in women with medical conditions: release date October 2012 SFP guideline #20122 // Contraception. 2012. Vol. 86. P. 622-630.

  19. Hackney D.N., Creinin M.D., Simhan H. Medical management of early pregnancy failure in a patient with coronary artery disease // Fertil. Steril. 2007. Vol. 88. P. 212.e1-212.e3.

  20. Haghikia A., Podewski E., Libhaber E. et al. Phenotyping and outcome on contemporary management in a German cohort of patients with peripartum cardiomyopathy // Basic Res. Cardiol. 2013. Vol. 108. P. 366.

  21. Halkein J., Tabruyn S.P., Ricke-Hoch M. et al. MicroRNA-146a is a therapeutic target and biomarker for peripartum cardiomyopathy // J. Clin. Invest. 2013. Vol. 123. P. 2143-2154.

  22. Irizarry O.C., Levine L.D., Lewey J. et al. Comparison of Clinical Characteristics and Outcomes of Peripartum Cardiomyopathy Between African American and Non-African American Women // JAMA. Cardiol. 2017. Vol. 2. P. 1256-1260.

  23. Isogai T., Matsui H., Tanaka H. et al. In-hospital management and outcomes in patients with peripartum cardiomyopathy: a descriptive study using a national inpatient database in Japan // Heart Vessels. 2017. Vol. 32. P. 944-951.

  24. John A.S., Gurley F., Schaff H.V. et al. Cardiopulmonary bypass during pregnancy // Ann. Thorac. Surg. 2011. Vol. 91. P. 1191-1196.

  25. Joint Task Force on the Management of Valvular Heart Disease of the European Society of Cardiology (ESC), European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS), Vahanian A. et al. Guidelines on the management of valvular heart disease (version 2012) // Eur. Heart J. 2012. Vol. 33. P. 2451-2496.

  26. Kamiya C.A., Kitakaze M., Ishibashi-Ueda H. et al. Different characteristics of peripartum cardiomyopathy between patients complicated with and without hypertensive disorders. Results from the Japanese Nationwide survey of peripartum cardiomyopathy // Circ. J. 2011. Vol. 75. P. 1975-1981.

  27. Kampman M.A., Balci A., van Veldhuisen D.J. et al. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide predicts cardiovascular complications in pregnant women with congenital heart disease // Eur. Heart J. 2014. Vol. 35. P. 708-715.

  28. Kane A., Mbaye M., Ndiaye M.B. et al. [Evolution and thromboembolic complications of the idiopathic peripartal cardiomyopathy at Dakar University Hospital: forward-looking study about 33 cases] // J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod. (Paris). 2010. Vol. 39. P. 484-489.

  29. Kolte D., Khera S., Aronow W.S. et al. Temporal trends in incidence and outcomes of peripartum cardiomyopathy in the United States: a nationwide population-based study // J. Am. Heart Assoc. 2014. Vol. 3. P. e001056.

  30. Kuklina E., Callaghan W. Chronic heart disease and severe obstetric morbidity among hospitalisations for pregnancy in the USA: 1995-2006 // BJOG. 2011. Vol. 118. P. 345-352.

  31. Liu S., Zuberi S.A., Malik A.A. et al. Peripartum Cardiomyopathy Characteristics and Outcomes in Canadian Aboriginal and Non-Aboriginal Women // Can. J. Cardiol. 2017. Vol. 33. P. 471-477.

  32. Mandal D., Mandal S., Mukherjee D. et al. Pregnancy and subsequent pregnancy outcomes in peripartum cardiomyopathy // J. Obstet. Gynaecol. Res. 2011. Vol. 37. P. 222-227.

  33. Marmursztejn J., Vignaux O., Goffinet F. et al. Delayed-enhanced cardiac magnetic resonance imaging features in peripartum cardiomyopathy // Int. J. Cardiol. 2009. Vol. 137. P. e63-e64.

  34. McNamara D.M., Elkayam U., Alharethi R. et al. Clinical Outcomes for Peripartum Cardiomyopathy in North America: Results of the IPAC Study (Investigations of Pregnancy-Associated Cardiomyopathy) // J. Am. Coll. Cardiol. 2015. Vol. 66. P. 905-914.

  35. Mebazaa A., Seronde M.F., Gayat E. et al. Imbalanced Angiogenesis in Peripartum Cardiomyopathy-Diagnostic Value of Placenta Growth Factor // Circ. J. 2017. Vol. 81. P. 1654-1661.

  36. Morales A., Painter T., Li R. et al. Rare variant mutations in pregnancy-associated or peripartum cardiomyopathy // Circulation. 2010. Vol. 121. P. 2176-2182.

  37. Nishimura R.A., Otto C.M., Bonow R.O. et al. 2014 AHA/ACC guideline for the management of patients with valvular heart disease: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines // J. Am. Coll. Cardiol. 2014. Vol. 63. P. e57-e185.

  38. Patten I.S., Rana S., Shahul S. et al. Cardiac angiogenic imbalance leads to peri-partum cardiomyopathy // Nature. 2012. Vol. 485. P. 333-338.

  39. Perloff J.K. The Clinical Recognition of Congenital Heart Disease, 6th ed. Philadelphia : Elsevier/Saunders, 2012.

  40. Ricke-Hoch M., Bultmann I., Stapel B. et al. Opposing roles of Akt and STAT3 in the protection of the maternal heart from peripartum stress // Cardiovasc. Res. 2014. Vol. 101. P. 587-596.

  41. Roos-Hesselink J.W., Ruys T.P., Stein J.I. et al. Outcome of pregnancy in patients with structural or ischaemic heart disease: results of a registry of the European Society of Cardiology // Eur. Heart. J. 2013. Vol. 34. P. 657-665.

  42. Sable C., Foster E., Uzark K. et al. Best practices in managing transition to adulthood for adolescents with congenital heart disease: the transition process and medical and psychosocial issues: a scientific statement from the American Heart Association // Circulation. 2011. Vol. 123. P. 1454-1485.

  43. Schelbert E.B., Elkayam U., Cooper L.T. et al. Myocardial Damage Detected by Late Gadolinium Enhancement Cardiac Magnetic Resonance Is Uncommon in Peripartum Cardiomyopathy // J. Am. Heart Assoc. 2017. Vol. 6.

  44. Sheppard R., Hsich E., Damp J. et al. GNB3 C825T Polymorphism and Myocardial Recovery in Peripartum Cardiomyopathy: Results of the Multicenter Investigations of Pregnancy-Associated Cardiomyopathy Study // Circ. Heart Fail. 2016. Vol. 9. P. e002683.

  45. Sliwa K., Bohm M. Incidence and prevalence of pregnancy-related heart disease // Cardiovasc. Res. 2014. Vol. 101. P. 554-560.

  46. Sliwa K., Hilfiker-Kleiner D., Petrie M.C. et al. Current state of knowledge on aetiology, diagnosis, management, and therapy of peripartum cardiomyopathy: a position statement from the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology Working Group on peripartum cardiomyopathy // Eur. J. Heart Fail. 2010. Vol. 12. P. 767-778.

  47. Sliwa K., Mebazaa A. Possible joint pathways of early pre-eclampsia and congenital heart defects via angiogenic imbalance and potential evidence for cardio-placental syndrome // Eur. Heart J. 2014. Vol. 35. P. 680-682.

  48. Sliwa K., Mebazaa A., Hilfiker-Kleiner D. et al. Clinical characteristics of patients from the worldwide registry on peripartum cardiomyopathy (PPCM): EURObservational Research Programme in conjunction with the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology Study Group on PPCM // Eur. J. Heart Fail. 2017. Vol. 19. P. 1131.

  49. Steegers E.A., von Dadelszen P., Duvekot J.J., Pij nenborg R. Pre-eclampsia // Lancet. 2010. Vol. 376. P. 631-644.

  50. Tanous D., Siu S.C., Mason J. et al. B-type natriuretic peptide in pregnant women with heart disease // J. Am. Coll. Cardiol. 2010. Vol. 56. P. 1247-1253.

  51. Van Spaendonck-Zwarts K.Y., Posafalvi A., van den Berg M.P. et al. Titin gene mutations are common in families with both peripartum cardiomyopathy and dilated cardiomyopathy // Eur. Heart J. 2014. Vol. 35. P. 2165-2173.

  52. Van Spaendonck-Zwarts K.Y., van Tintelen J.P., van Veldhuisen D.J. et al. Peripartum cardiomyopathy as a part of familial dilated cardiomyopathy // Circulation. 2010. Vol. 121. P. 2169-2175.

  53. Ware J.S., Li J., Mazaika E. et al. Shared Genetic Predisposition in Peripartum and Dilated Cardiomyopathies // N. Engl. J. Med. 2016. Vol. 374. P. 233-241.

Глава 4. Аллергические реакции у беременных

Различные аллергические заболевания, такие как ринит, крапивница, ангионевротический отек и атопический дерматит, часто осложняют течение беременности.

Вне зависимости от конкретного заболевания главным элементом лечения беременных является предотвращение или максимально возможное уменьшение их контакта с аллергенами. Все диагностические процедуры, направленные на выявление аллергических заболеваний, должны быть проведены на этапе планирования беременности. Особенно важна своевременная диагностика в следующих случаях.

  • Присутствует аллергическая реакция на препараты, рутинно использующиеся во время беременности и родов (местные анестетики, препараты для наркоза).

  • Присутствуют аллергические заболевания, для лечения которых применяют аллерген-специфическую иммунотерапию (АСИТ). АСИТ можно продолжать после наступления беременности, однако начинать ее впервые у беременных не рекомендуется.

  • Анафилактический шок в анамнезе. Приступ анафилактического шока во время беременности может иметь фатальные последствия как для матери, так и для ребенка.

Для характеристики безопасности назначения различных препаратов во время беременности Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США приняло решение о присвоении каждому препарату одной из 5 категорий (A, B, C, D и X) (табл. 42).

pic 0119
Таблица 42. Категории лекарственных препаратов по классификации Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США

В настоящее время отсутствуют препараты для лечения аллергических заболеваний, имеющие категорию А, а большая часть препаратов с категорией В испытывались только на животных. В связи с этим выбор между препаратами категории B и C должен основываться в первую очередь на их эффективности и качестве проводимых доклинических исследований.

Среди наиболее часто используемых для лечения аллергических заболеваний препаратов к категории В относятся будесонид (в форме ингаляционного или интраназального спрея), кромолин натрияρ , цетиризин, левоцетиризин, лоратадин и омализумаб.

4.1. Ринит

Во время беременности в большинстве случаев причиной назальных симптомов, требующих лечения, являются различные формы ринита.

  • Вазомоторный ринит беременных.

  • Аллергический ринит.

  • Медикаментозный вазомоторный ринит.

  • Синусит.

Немедикаментозные методы лечения

В первую очередь при лечении ринита во время беременности необходимо рассматривать немедикаментозные подходы.

  • Спреи на основе солевых растворов способствуют снижению выраженности симптомов ринита, характеризуются крайне низким риском побочных эффектов. Применять спрей можно как ежедневно, так и по мере необходимости.

  • Регулярная физическая активность способствует физиологической вазоконстрикции и уменьшению симптомов заложенности носа и ринореи.

  • Носовые расширители позволяют механически расширить носовые ходы, тем самым облегчая носовое дыхание. К плюсам можно отнести их высокую доступность, а также возможность применения ночью.

  • Подъем головного конца кровати на 30-45°.

В табл. 43 представлены правила орошения полости носа солевыми растворами.

pic 0121
Таблица 43. Правила орошения полости носа солевыми растворами

ВАЗОМОТОРНЫЙ РИНИТ БЕРЕМЕННЫХ

Беременность часто сопровождается гиперемией и отеком слизистой оболочки полости носа, что не считается отклонением от нормы и не всегда характеризуется затруднением носового дыхания. Однако в 20-30% случаев развивается симптоматическая заложенность носа, которая получила название «вазомоторный ринит беременных». Данное заболевание характеризуется выраженными назальными симптомами, сохраняющимися на протяжении 6 нед и более при полном отсутствии иных признаков инфекционных или аллергических заболеваний, и проходит в течение 2 нед после родов. Основной жалобой является постоянная заложенность носа, сопровождающаяся водянистыми или вязкими слизистыми выделениями из носа. Данное состояние значительно ухудшает качество сна беременных, вынуждая их переходить на дыхание ртом.

Точный механизм развития вазомоторного ринита беременных в настоящее время до конца не ясен. Существовало мнение, что данное состояние связано с изменениями в балансе между эстрогенами и прогестероном.

Лечение. Чаще всего пациенткам с вазомоторным ринитом не проводят специфическое медикаментозное лечение, что связано с его низкой эффективностью. При значительном затруднении носового дыхания рекомендуются регулярные промывания солевыми растворами. У женщин с тяжелым течением заболевания возможно назначение интраназальных форм глюкокортикостероидных препаратов и псевдоэфедрина.

Влияние беременности на уже существующий ринит. Ринит, приобретенный до беременности, после ее наступления может претерпевать различные изменения: состояние больной может улучшиться, ухудшиться или остаться неизменным. Ринит не оказывает прямого влияния на исход беременности. Однако при данном заболевании ухудшается настроение, качество сна и снижается аппетит. При этом может начинаться храп, что увеличивает риск развития гестационной гипертензии, преэклампсии и ЗРП.

АЛЛЕРГИЧЕСКИЙ РИНИТ/КОНЪЮНКТИВИТ

В большинстве случаев аллергический конъюнктивит впервые развивается до наступления беременности. Ведущими жалобами пациенток являются чихание, зуд в носу и ринорея водянистого характера. У некоторых больных также определяются признаки раздражения слизистой глаз. Часто аллергический ринит развивается после контакта с такими аллергенами, как пылевые клещи, перхоть домашних животных, плесень и цветочная пыльца.

Диагностика во время беременности. Одним из наиболее эффективных методов диагностики аллергических заболеваний являются кожные пробы с аллергенами. Несмотря на признанную безопасность, их проведение во время беременности не рекомендуется из-за риска развития системных воспалительных реакций. В связи с этим для рутинного применения в клинической практике рекомендуется исследование уровня аллерген-специфического IgE в венозной крови.

Лечение. Беременным с незначительными симптомами аллергии, в том числе при наличии отягощенного аллергологического анамнеза, следует проводить профилактические мероприятия и/или лечение немедикаментозными методами. При необходимости назначают антигистаминные препараты II поколения, такие как лоратадин (10 мг 1 раз в день) или цетиризин (10 мг 1 раз в день).

При среднетяжелом и тяжелом рините в качестве базисной терапии рекомендуется назначать будесонид, флутиказон или мометазон (в форме спрея для интраназальных ингаляций). Дополнительно возможно назначение антигистаминных препаратов II поколения.

Медикаментозная терапия

Кромолин натрияρ (в форме для интраназальных ингаляций) считается препаратом первой линии при лечении легкого аллергического ринита у беременных. Данный препарат плохо проникает в системный кровоток, оказывая максимальное действие в месте приложения, и практически не вызывает побочных эффектов. Безопасной дозой данного препарата считается не более 6 ингаляций в день в каждую ноздрю. Применение в I триместре не рекомендовано.

Препараты глюкокортикостероидов (ГКС) для интраназальных ингаляций обладают высоким муколитическим эффектом, что обеспечивает значительное облегчение заложенности носа и ринореи и делает их препаратами выбора при лечении среднетяжелого и тяжелого аллергического ринита. Однако из-за риска побочных эффектов со стороны плода должна использоваться минимально эффективная дозировка ГКС (табл. 44).

pic 0123
Таблица 44. Препараты глюкокортикостероидов для местного применения при лечении ринита у взрослых

Перед ингаляцией ГКС рекомендуется проводить промывание полости носа солевыми растворами. Для максимальной эффективности препараты ГКС после ингаляции должны задерживаться в полости носа, а не стекать по задней стенке глотки. По мере уменьшения заложенности носа и ринореи дозировка препаратов должна снижаться до тех пор, пока не будет достигнута минимально возможная эффективная доза.

Многие клиницисты предпочитают начинать терапию с будесонида в связи с тем, что он относится к препаратам категории В и имеет большую доказательную базу по сравнению с другими ингаляционными ГКС, использующимися для лечения аллергического ринита. В настоящее время безопасными во время I триместра беременности также признаны флутиказон и мометазон.

Антигистаминные препараты для приема внутрь. Антигистаминные препараты отличаются от ГКС меньшим терапевтическим эффектом, но и не оказывают никакого влияния на процесс роста плода. Для лечения аллергического ринита рекомендуется использовать антигистаминные препараты II поколения, отличающиеся от препаратов I поколения менее выраженными седативным и холинергическим эффектами.

  • Среди препаратов II поколения предпочтительными для назначения во время беременности являются лоратадин (по 10 мг 1 раз в день) и цетиризин (по 10 мг 1 раз в день). Оба препарата относятся к категории В и признаны безопасными во время беременности.

  • Препараты I поколения характеризуются высокой распространенностью и низкой стоимостью. Препаратом выбора среди прочих из данной группы является хлорфенамин, что связано с его безопасностью во время I триместра беременности, доказанной многими доклиническими и клиническими исследованиями. Принимать хлорфенамин следует по 4 мг каждые 4-6 ч. Доступны также формы препарата, содержащие по 8 мг (принимать по 1 таблетке 3 раза в день) и по 12 мг (принимать по 1 таблетке 2 раза день). Ежедневная доза не должна превышать 24 мг.

Антиконгестанты. Антиконгестанты являются лекарственными средствами, обладающими выраженным вазоконстрикторным действием. Данные о том, способны ли они проникать через плаценту, отсутствуют.

  • Антиконгестанты для интраназальных ингаляций используются для облегчения тяжелой заложенности носа во время беременности, но не более 3 дней подряд. Наибольшее распространение из данной группы получил препарат оксиметазолин, однако существуют данные о его негативном влиянии на процесс внутриутробного роста и развития плода.

  • Антиконгестанты для приема внутрь. Назначение препаратов данной группы не рекомендуется во время I триместра из-за предполагаемого риска развития аномалий у плода. Для назначения во II и III триместрах рекомендуется псевдоэфедрин.

  • Псевдоэфедрин следует принимать по 60 мг не более 4 раз в день или по 120 мг не более 2 раз в день. Прием псевдоэфедрина в I триместре ассоциирован с повышенным риском развития у плода гастрошизиса (примерная распространенность 1:10 000 новорожденных) или недоразвития конечностей.

Комбинированный прием препаратов. Для достижения более выраженного терапевтического эффекта пациенткам рекомендуется принимать одновременно псевдоэфедрин и антигистаминные средства. Однако из-за небезопасности приема псевдоэфедрина в I триместре в ранние сроки данный препарат заменяют на ГКС для интраназальных ингаляций.

Лечение травами. Беременным не рекомендуется использовать лекарственные травы из-за неизученности безопасности их применения во время беременности.

Аллерген-специфическая иммунотерапия. Запрещено начинать любые формы АСИТ впервые во время беременности из-за высокого риска развития анафилактического шока или других системных аллергических реакций. Тем не менее, если данная терапия была начата до зачатия и эффективно применялась для лечения аллергических заболеваний, после наступления беременности возможно ее возобновление. Помимо риска системных аллергических реакций, АСИТ не начинают проводить после наступления беременности по следующим причинам.

  • Непредсказуемость реакции пациентки на введение аллергена.

  • До появления заметных эффектов терапии должно пройти несколько месяцев. Таким образом, на протяжении большой части беременности пациентка будет продолжать испытывать симптомы заболевания.

Возобновлять АСИТ у беременных следуют в следующих случаях.

  • До наступления беременности АСИТ приводила к снижению выраженности симптомов заболевания.

  • В анамнезе отсутствуют случаи системных аллергических реакций.

  • Для достижения заметного эффекта необходимо введение поддерживающей или минимальной терапевтической дозы.

Во время беременности рекомендуется постепенно уменьшать дозу вводимого аллергена для снижения риска развития системных аллергических реакций. В случае развития подобной реакции проведение АСИТ полностью останавливается.

медикаментозный вазомоторный ринит

Медикаментозный вазомоторный ринит развивается вследствие чрезмерного воздействия лекарственных препаратов на слизистую полости носа. Чаще всего причиной подобного заболевания является слишком частое применение интраназальных спреев, содержащих оксиметазолин.

В основе патогенеза заболевания лежит адаптация рецепторов слизистой носа и эндотелия сосудов к постоянному воздействию лекарственного средства, что ведет к снижению его терапевтического эффекта и побуждает пациента вводить новую дозу препарата, порождая тем самым «порочный круг». Лечение медикаментозного вазомоторного ринита заключается в отмене принимаемого препарата и, чаще всего, в назначении интраназальных форм ГКС.

Острый бактериальный риносинусит

Острый бактериальный риносинусит - бактериальное заболевание, сопровождающееся воспалением слизистой полости носа и его придаточных пазух. При риносинусите у беременных женщин часто может отсутствовать типичная клиническая картина, в связи с чем данное заболевание всегда нужно учитывать при дифференциальной диагностике заболеваний верхних дыхательных путей.

4.2. Крапивница и ангионевротический отек

Крапивница (в том числе не сопровождающаяся ангионевротиче-ским отеком) может развиться у беременной из-за обострения любых аллергических заболеваний, приобретенных до беременности. В тех случаях, когда крапивница появляется впервые во время беременности, принято говорить о крапивнице беременных. Данное заболевание имеет тенденцию к рецидивированию во время последующих беременностей. Патогенез крапивницы беременных до конца не ясен, однако существуют предположения о роли аллергической сенсибилизации к эндогенным гормонам, продуцирующимся во время беременности.

Диагностика. Диагностика крапивницы беременных основывается на выявлении характерных изменений кожных покровов. При обследовании пациентки важно проводить дифференциальный поиск между крапивницей и другими заболеваниями, проявляющимися изменениями кожных покровов (дерматозы беременных). Заболеваниями, проявляющимися похожими на крапивницу изменениями кожных покровов являются:

  • аутоиммунный прогестероновый дерматит беременных;

  • зудящие уртикарные папулы и бляшки беременных;

  • другие зудящие дерматозы беременности, такие как, например, пемфигоид беременных, пруриго беременных и холестаз беременных.

4.3. Аутоиммунные прогестероновые дерматиты беременных (синдром АПД)

При синдроме АПД определяются папулопустулезная сыпь, транзиторный артрит и эозинофилия в тканях и периферическом кровотоке. При внутрикожном введении водного раствора прогестерона у больных развивается реакция гиперчувствительности замедленного типа. Риск самопроизвольного выкидыша при данном случае увеличивается. При аллергической сенсибилизации к прогестерону крапивница может развиваться даже вне беременности, обычно она проявляется за 7-10 дней до начала менструации.

4.4. Зудящие уртикарные папулы и бляшки беременных

Данное заболевание представляет собой зудящий дерматоз неясной этиологии, развивающийся примерно в 0,5% беременностей. Высыпания изначально появляются в области стрий на животе, а затем распространяются на бедра, ягодицы и иногда руки.

4.5. Ларингопатия беременных

Ларингопатия беременных - редкое воспалительное неинфекционное заболевание, развивающееся чаще при многоплодной беременности, клинически похожее на ангионевротический отек гортани. Точный патогенез заболевания не известен, однако высказываются предположения о патологической реакции слизистой гортани на вырабатывающиеся во время беременности гормоны. Выделяют острую форму ларингопатии, манифестирующую незадолго до родов, и хроническую форму, развивающуюся в более ранние сроки. Вне зависимости от формы заболевание полностью регрессирует после родов.

Симптомы заболевания:

  • прогрессирующее диспноэ;

  • охриплость голоса;

  • боль в горле и одинофобия;

  • общая слабость;

  • лимфаденопатия;

  • кашель;

  • лейкоцитоз и повышенная скорость оседания эритроцитов (от 40 до 60 мм/ч).

При осмотре слизистые гортани и надгортанника имеют пятнистый вид, воспалены и отечны. При микроскопическом исследовании определяются отек и инфильтрация лимфоцитами подслизистого слоя.

Лечение. Наиболее эффективным методом лечения острых аллергических заболеваний, проявляющихся изменениями кожных покровов, является профилактика контакта беременной женщины с аллергенами. При необходимости симптоматического лечения назначают блокаторы Н1 -гистаминовых рецепторов. При хронических формах заболеваний лечение сразу начинают с блокаторов Н1 -гистаминовых рецепторов. Обычно для заметного облегчения симптомов не требуется назначения высоких доз препаратов (например, достаточно назначения 20 мг цетиризина дважды в сутки).

Обострения заболеваний обычно эффективно купируются перо-ральным приемом преднизолона (применение преднизолона не рекомендуется в I триместре). Для лечения хронических форм с сильно выраженными симптомами можно использовать омализумаб.

4.6. Атопический дерматит

Как и при других атопических заболеваниях, характер течения атопического дерматита может во время беременности усиливаться, ослабевать или оставаться неизменным. Чаще всего окончательный характер течения заболевания определяется примерно на 20-й неделе беременности.

Диагностика. Атопический дерматит обычно манифестирует в юности или раннем детстве, в связи с чем пациентки хорошо информированы о своем заболевании. Наиболее характерные его признаки:

  • интенсивный зуд;

  • хроническое рецидивирующее течение;

  • кожные поражения чаще всего имеют вид сыпи и склонны к распространению;

  • атопия.

Дифференциальная диагностика. При подозрении на атопический дерматит дифференциальный диагноз должен включать следующие заболевания.

  • Идиопатический зуд беременных обычно развивается в I триместре. Главным признаком являются заметные экскориации. Предполагается, что в основе патогенеза лежит вызванное эстрогенами нарушение функции печени, приводящее к нарушению обмена билирубина.

  • Холестаз беременных характеризуется преимущественно зудом ладоней и стоп. Из кожных поражений определяются только умеренные экскориации. Зуд при холестазе объясняется повышением концентрации желчных кислот в сыворотке крови.

  • Пруриго беременных развивается во II или III триместрах и характеризуется кожными поражениями в виде эритематозно-папулезной сыпи и экскориаций. Кожные поражения преимущественно локализуются на передней брюшной стенке.

  • Зудящий фолликулит беременных чаще всего развивается в III триместре. Кожные поражения представлены фолликулярными папулами и пустулами, располагающимися на туловище или конечностях.

Лечение атопического дерматита. Лечение следует начинать еще до беременности. Его основу должны составлять профилактические мероприятия по предотвращению контакта беременной с аллергенами и различными симптоматические средства. Лечение метотрексатом или ПУВА-терапию [англ. PUVA therapy - метод лечения, который включает использование фотоактивного вещества (псоралены - класс фурокумаринов) совместно с облучением кожи длинноволновым ультрафиолетовым излучением] следует прекратить за 3 мес до планируемой беременности.

Эмоленты являются эффективным средством для контроля симптомов. Безопасны во время беременности.

Антигистаминные средства для приема внутрь. Показанием для назначения антигистаминных средств является выраженный зуд. Препараты выбора - лоратадин, цетиризин и хлорфенамин. Однако хлорфенирамин обладает выраженным седативным действием, в связи с чем рекомендуется принимать его в вечернее время суток.

Топические формы кортикостероидов. Местное применение кортикостероидов (слабых и средней силы) обладает выраженным терапевтическим эффектом и безопасно на протяжении всей беременности. Применение же сильных и очень сильных кортикостероидов следует ограничить во время беременности (особенно в III триместре) из-за доказанного риска рождения маловесного новорожденного.

Препаратом выбора является гидрокортизон (0,5-2,5%, 2 раза в день до полного купирования симптомов). Начинать терапию рекомендуется именно с данного препарата, из-за того что по сравнению с другими препаратами из группы он почти не угнетает синтез эндогенных кортикостероидов. Препараты средней силы и выше следует наносить с осторожностью и только на те места, зуд которых не облегчается слабыми кортикостероидами. Если для облегчения симптомов необходимо назначение сильных или очень сильных кортикостероидов, следует применять максимально низкую эффективную дозу препарата.

Глюкокортикостероиды для приема внутрь. Препараты ГКС следует назначать пациенткам только при неэффективности терапии местными формами кортикостероидов. Препаратом выбора в таких случаях является преднизолон. Применения ГКС следует по возможности избегать в I триместре беременности.

Местные формы такролимуса и пимекролимуса. Несмотря на доказанную безопасность данных препаратов, их применение во время беременности следует ограничить из-за низкого количества проведенных клинических исследований.

Лечение бактериальной суперинфекции. При развитии различных бактериальных осложнения (чаще всего из-за инфицирования Staphylococcus aureus) рекомендуется назначать препараты защищенных пенициллинов. При аллергии на пенициллин препаратом выбора является эритромицин.

Список литературы

  1. Aynm A., Keskin E.A., Ozol D. et al. Influence of self-reported snoring and witnessed sleep apnea on gestational hypertension and fetal outcome in pregnancy // Arch. Gynecol. Obstet. 2011. Vol. 283. P. 195-199.

  2. Berard A., Sheehy O., Kurzinger M.L., Juhaeri J. Intranasal triamcinolone use during pregnancy and the risk of adverse pregnancy outcomes // J. Allergy Clin. Immunol. 2016. Vol. 138. P. 97-104.

  3. Cavero-Carbonell C., Vinkel-Hansen A., Rabanque-Hernandez M.J. et al. Fetal Exposure to Montelukast and Congenital Anomalies: A Population Based Study in Denmark // Birth. Defects Res. 2017. Vol. 109. P. 452-459.

  4. Chi C.C., Kirtschig G., Aberer W. et al. Evidence-based (S3) guideline on topical corticosteroids in pregnancy // Br. J. Dermatol. 2011. Vol. 165. P. 943-952.

  5. Chi C.C., Mayon-White R.T., Wojnarowska F.T. Safety of topical corticosteroids in pregnancy: a population-based cohort study // J. Invest. Dermatol. 2011. Vol. 131. P. 884-891.

  6. Chi C.C., Wang S.H., Mayon-White R., Wojnarowska F. Pregnancy outcomes after maternal exposure to topical corticosteroids: a UK population-based cohort study // JAMA Dermatol. 2013. Vol. 149. P. 1274-1280.

  7. Dykewicz M.S., Wallace D.V., Baroody F. et al. Treatment of seasonal allergic rhinitis: An evidence-based focused 2017 guideline update // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2017. Vol. 119. P. 489-511.

  8. FDA Announcement: https://www.federalregister.gov/articles/2014/12/04/2014-28241/content-and-format-of-labeling-for-human-prescription-drug-and-biolog-ical-products-requirements-for?source=govdelivery&utm_medium=email&utm_ source=govdelivery (Accessed on January 23, 2015).

  9. Foer D., Buchheit K.M., Gargiulo A.R. et al. Progestogen Hypersensitivity in 24 Cases: Diagnosis, Management, and Proposed Renaming and Classification // J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2016. Vol. 4. P. 723-729.

  10. Garavello W., Somigliana E., Acaia B. et al. Nasal lavage in pregnant women with seasonal allergic rhinitis: a randomized study // Int. Arch. Allergy Immunol. 2010. Vol. 151. P. 137-141.

  11. Meltzer E.O., Ratner P.H., McGraw T. Oral Phenylephrine HCl for Nasal Congestion in Seasonal Allergic Rhinitis: A Randomized, Open-label, Placebo-controlled Study // J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2015. Vol. 3. P. 702-708.

  12. Namazy J., Cabana M.D., Scheuerle A.E. et al. The Xolair Pregnancy Registry (EXPECT): the safety of omalizumab use during pregnancy // J. Allergy Clin. Immunol. 2015. Vol. 135. P. 407-412.

  13. Namazy J.A., Schatz M. The safety of intranasal steroids during pregnancy: A good start // J. Allergy Clin. Immunol. 2016. Vol. 138. P. 105-106.

  14. Namazy J.A., Schatz M., Yang S.J., Chen W. Antibiotics for respiratory infections during pregnancy: prevalence and risk factors // J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2016. Vol. 4. P. 1256-1257.

  15. National Asthma Education and Prevention Program: Expert panel report III: Guidelines for the diagnosis and management of asthma. Bethesda, MD: National Heart, Lung, and Blood Institute, 2007. (NIH publication no. 08-4051). www. nhlbi.nih.gov/guidelines/asthma/asthgdln.htm (Accessed on February 23, 2010).

  16. Nelsen L.M., Shields K.E., Cunningham M.L. et al. Congenital malformations among infants born to women receiving montelukast, inhaled corticosteroids, and other asthma medications // J. Allergy Clin. Immunol. 2012. Vol. 129. P. 251-254.

  17. O’Brien L.M., Bullough A.S., Owusu J.T. et al. Pregnancy-onset habitual snoring, gestational hypertension, and preeclampsia: prospective cohort study // Am. J. Obstet. Gynecol. 2012. Vol. 207. P. 487.e1-487.e9.

  18. Powell H., Murphy V.E., Hensley M.J. et al. Rhinitis in pregnant women with asthma is associated with poorer asthma control and quality of life // J. Asthma. 2015. Vol. 52. P. 1023-1030.

  19. Prieto-Garcia A., Sloane D.E., Gargiulo A.R. et al. Autoimmune progesterone dermatitis: clinical presentation and management with progesterone desensitiza-tion for successful in vitro fertilization // Fertil. Steril. 2011. Vol. 95. P. 1121-1129.

  20. Sarkar M., Koren G., Kalra S. et al. Montelukast use during pregnancy: a multicentre, prospective, comparative study of infant outcomes // Eur. J. Clin. Pharmacol. 2009. Vol. 65. P. 1259-1264.

  21. Schatz M., Zeiger R.S., FalkoffR. et al. Asthma and allergic diseases during pregnancy. In: Middleton’s allergy: Principles and practice, 7th ed. / Adkinson N.F., Bochner B.S., Burks A.W. et al. (eds). Mosby, St. Louis: Mosby, 2014. 951 p.

  22. Shaikh W.A., Shaikh S.W. A prospective study on the safety of sublingual immunotherapy in pregnancy // Allergy. 2012. Vol. 67. P. 741-743.

  23. Weatherhead S., Robson S.C., Reynolds N.J. Eczema in pregnancy // BMJ. 2007. Vol. 335. P. 152-154.

  24. Yau W.P., Mitchell A.A., Lin K.J. et al. Use of decongestants during pregnancy and the risk of birth defects // Am. J. Epidemiol. 2013. Vol. 178. P. 198-208.

Глава 5. Заболевания органов дыхания

5.1. Астма

Около 4% беременных страдают бронхиальной астмой. Течение болезни во время беременности непредсказуемо. В 30% случаев отмечается улучшение, у 30% остается неизменным, и еще у трети отмечается ухудшение течения болезни. Риск ухудшения выше у пациенток с изначально тяжелым течением астмы. Примерно у 11-18% пациенток на фоне беременности развивается как минимум один эпизод острого астматического статуса, в 60% случаев это требует госпитализации.

При стабильном течении болезни нет риска развития акушерских и перинатальных осложнений. Тяжелое течение астмы является фактором риска акушерских осложнений: рвоты беременных, гестационной гипертензии, преэклампсии, ЗРП, преждевременных родов, гипотрофии новорожденного, неонатальной гипоксии и перинатальной смертности.

Профилактическое назначение низких доз ацетилсалициловой кислоты (Аспирина♠ ) не всегда безопасно, так как у части пациенток препарат может вызывать идиосинкразию и бронхоспазм.

Ухудшение течения астмы обычно происходит между 24-й и 36-й неделей беременности и спонтанно улучшается за 4 нед до родов. В 90% случаев во время родов астматические симптомы не развиваются.

В случае развития астматического статуса показана экстренная госпитализация. Объем медицинской помощи не отличается от таковой вне беременности. Дополнительное использование масочного кислорода продолжают до достижения показателей сатурации 94-98%. В тяжелых случаях внутривенно вводят β2 -агонисты, аминофиллин, а также магнезии сульфат 25%.

Лечение. Предпочтение в терапии должно быть отдано использованию ингаляторов, а не пероральных препаратов. Ингаляторы с кортикостероидами и короткого действия агонистами β2 -адренорецепторов не повышают перинатальных рисков, а, напротив, предотвращают развитие гипотрофии плодов.

Беклометазон и будесонид используются наиболее часто в связи с их безопасностью и отсутствием тератогенных эффектов. Препараты безопасны во время беременности и на фоне лактации.

Системная терапия преднизолоном по 25 мг/сут безопасна, препарат не проникает через плаценту, в отличие от бетаметазона или дексаметазона. Однако системная терапия высокими дозами небезопасна в течение первых 12 нед беременности, так как повышает риск формирования расщелины твердого нёба у плода.

Во время беременности применение агонистов лейкотриеновых рецепторов ограничено в связи с недостаточными данными об их безопасности.

Сроки и методы родоразрешения определяются только акушерскими показаниями. Применение β-блокаторов (лабеталол) не рекомендовано у пациенток с бронхиальной астмой. Простагландины F2a (карбопростρ ) и комбинация окситоцина с эргометрином (синтометринρ ) могут вызывать бронхоспазм. Эти лекарства могут быть использованы только по жизненным показаниям (например, массивное послеродовое кровотечение). Использование простагландинов Е2 безопасно.

Пациенткам, которые в течение 2 нед и более перед родами получали терапию преднизолоном в дозе выше 7,5 мг/сут, в родах вводят внутривенно болюсно 100 мг гидрокортизона каждые 6-8 ч.

На фоне лактации оральные препараты (преднизолон, метилпреднизолон) безопасны, так как концентрация их в грудном молоке крайне низкая (рис. 56).

pic 0124
Рис. 56. Ведение беременных с бронхиальной астмой

Список литературы

  1. Ali Z., Hansen A.V., Ulrik C.S. Exacerbations of asthma during pregnancy: Impact on pregnancy complications and outcome // J. Obstet. Gynaecol. 2016. Vol. 36. P. 455-461.

  2. American College of Obstetrics and Gynecology. Obstetric Hemorrhage Checklist. https://www.acog.org/-/media/Districts/District-II/Public/SMI/ v2/sm07a170130StagesHemorrCheck.pdf?dmc=1&ts=20170517T1806387225 (Accessed on November 09, 2017).

  3. Baarnes C.B., Hansen A.V., Ulrik C.S. Enrolment in an Asthma Management Program during Pregnancy and Adherence with Inhaled Corticosteroids: The <Management of Asthma during Pregnancy> Program // Respiration. 2016. Vol. 92. P. 9-15.

  4. Bain E., Pierides K.L., Clifton V.L. et al. Interventions for managing asthma in pregnancy // Cochrane Database Syst. Rev. 2014. Vol. 10. CD010660.

  5. Bonham C.A., Patterson K.C., Strek M.E. Asthma Outcomes and Management During Pregnancy // Chest. 2018. Vol. 153. P. 515-527.

  6. Breton M.C., Beauchesne M.F., Lemiere C. et al. Risk of perinatal mortality associated with inhaled corticosteroid use for the treatment of asthma during pregnancy // J. Allergy Clin. Immunol. 2010. Vol. 126. P. 772-777.

  7. Bristish Thoracic Society, Scottish Intercollegiate Guidelines Network. British Guideline on the Management of Asthma: A national clinical guideline. May 2008; revised January 2012. https://www.brit-thoracic.org.uk/document-library/ clinical-information/asthma/btssign-guideline-on-the-management-of-asthma/ (Accessed on June 10, 2016).

  8. Charlton R.A., Snowball J.M., Nightingale A.L., Davis K.J. Safety of Fluticasone Propionate Prescribed for Asthma During Pregnancy: A UK Population-Based Cohort Study // J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2015. Vol. 3. P. 772-779.

  9. Cossette B., Beauchesne M.F., Forget A. et al. Relative perinatal safety of salme-terol vs formoterol and fluticasone vs budesonide use during pregnancy // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2014. Vol. 112. P. 459-464.

  10. Cossette B., Forget A., Beauchesne M.F. et al. Impact of maternal use of asthma-controller therapy on perinatal outcomes // Thorax. 2013. Vol. 68. P. 724-730.

  11. Dombrowski M.P., Schatz M., ACOG Committee on Practice Bulletins-Obstetrics. ACOG practice bulletin: clinical management guidelines for obstetrician-gynecologists number 90, February 2008: asthma in pregnancy // Obstet. Gynecol. 2008. Vol. 111. P. 457-464. Reaffirmed 2019.

  12. Eltonsy S., Forget A., Beauchesne M.F., Blais L. Risk of congenital malformations for asthmatic pregnant women using a long-acting β2-agonist and inhaled corticosteroid combination versus higher-dose inhaled corticosteroid monotherapy // J. Allergy Clin. Immunol. 2015. Vol. 135. P. 123-130.

  13. FDA Announcement: https://www.federalregister.gov/articles/2014/12/04/2014-28241/content-and-format-of-labeling-for-human-prescription-drug-and-biolog-ical-products-requirements-for?source=govdelivery&utm_medium=email&utm_ source=govdelivery (Accessed on June 10, 2016).

  14. Garne E., Hansen A.V., Morris J. et al. Use of asthma medication during pregnancy and risk of specific congenital anomalies: A European case-malformed control study // J. Allergy Clin. Immunol. 2015. Vol. 136. P. 1496-1502.

  15. Garne E., Vinkel Hansen A., Morris J. et al. Risk of congenital anomalies after exposure to asthma medication in the first trimester of pregnancy - a cohort linkage study // BJOG. 2016. Vol. 123. P. 1609-1618.

  16. Gidaya N.B., Lee B.K., Burstyn I. et al. In utero Exposure to β-2-Adrenergic Receptor Agonist Drugs and Risk for Autism Spectrum Disorders // Pediatrics. 2016. Vol. 137. P. e20151316.

  17. GINA report. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma (GINA). www.ginasthma.org (Accessed on December 08, 2015).

  18. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma (GINA). www.ginasthma.org (Accessed on June 10, 2016).

  19. Grzeskowiak L.E., Smith B., Roy A. et al. Patterns, predictors and outcomes of asthma control and exacerbations during pregnancy: a prospective cohort study // ERJ Open Res. 2016. Vol. 2.

  20. Hodyl N.A., Stark M.J., Osei-Kumah A. et al. Fetal glucocorticoid-regulated pathways are not affected by inhaled corticosteroid use for asthma during pregnancy // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2011. Vol. 183. P. 716-722.

  21. http://www.reprotox.org/Members/AgentDetail.aspx?a=3721 (Accessed on May 06, 2011).

  22. http://www.reprotox.org/Members/AgentDetail.aspx?a=4360 (Accessed on May 06, 2011).

  23. Lim A., Stewart K., Konig K., George J. Systematic review of the safety of regular preventive asthma medications during pregnancy // Ann. Pharmacother. 2011. Vol. 45. P. 931-945.

  24. Mepolizumab (Nucala) for severe eosinophilic asthma // Med. Lett. Drugs Ther. 2016. Vol. 58. P. 11-12.

  25. Murphy V.E., Clifton V.L., Gibson P.G. The effect of cigarette smoking on asthma control during exacerbations in pregnant women // Thorax. 2010. Vol. 65. P. 739-744.

  26. Murphy V.E., Gibson P.G. Asthma in pregnancy // Clin. Chest. Med. 2011. Vol. 32. P. 93-110.

  27. Namazy J., Cabana M.D., Scheuerle A.E. et al. The Xolair Pregnancy Registry (EXPECT): the safety of omalizumab use during pregnancy // J. Allergy Clin. Immunol. 2015. Vol. 135. P. 407-412.

  28. Namazy J., Schatz M. The Treatment of Allergic Respiratory Disease During Pregnancy // J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. 2016. Vol. 26. P. 1-7.

  29. Namazy J.A., Chambers C., Schatz M. Safety of therapeutic options for treating asthma in pregnancy // Expert. Opin. Drug. Saf. 2014. Vol. 13. P. 1613.

  30. Namazy J.A., Murphy V.E., Powell H. et al. Effects of asthma severity, exacerbations and oral corticosteroids on perinatal outcomes // Eur. Respir. J. 2013. Vol. 41. P. 1082-1090.

  31. National Asthma Education and Prevention Program: Expert panel report III: Guidelines for the diagnosis and management of asthma. Bethesda, MD: National Heart, Lung, and Blood Institute, 2007. (NIH publication no. 08-4051) www.nhlbi. nih.gov/guidelines/asthma/asthgdln.htm (Accessed on June 03, 2018).

  32. Nelsen L.M., Shields K.E., Cunningham M.L. et al. Congenital malformations among infants born to women receiving montelukast, inhaled corticosteroids, and other asthma medications // J. Allergy Clin. Immunol. 2012. Vol. 129. P. 251-254.

  33. Newman R.B., Momirova V., Dombrowski M.P. et al. The effect of active and passive household cigarette smoke exposure on pregnant women with asthma // Chest. 2010. Vol. 137. P. 601-608.

  34. Powell H., Murphy V.E., Taylor D.R. et al. Management of asthma in pregnancy guided by measurement of fraction of exhaled nitric oxide: a double-blind, randomised controlled trial // Lancet. 2011. Vol. 378. P. 983-990.

  35. Reprotox. http://www.reprotox.org/Members/AgentDetail.aspx?a=4087 (Accessed on May 06, 2011).

  36. Tegethoff M., Greene N., Olsen J. et al. Inhaled glucocorticoids during pregnancy and offspring pediatric diseases: a national cohort study // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2012. Vol. 185. P. 557-563.

  37. US Food and Drug Administration. Mepolizumab prescribing information. https://www.gsksource.com/pharma/content/dam/GlaxoSmithKline/US/en/ Prescribing_Information/Nucala/pdf/NUCALA-PI-PIL.PDF (Accessed on September 01, 2016).

  38. US Food and Drug Administration. Prescribing information for Fasenra (benralizum-ab). https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/761070s000lbl. pdf (Accessed on May 07, 2018).

  39. US Food and Drug Administration. Reslizumab (Cinqair) prescribing information http://www.cinqair.com/pdf/PrescribingInformation.pdf (Accessed on September 01, 2016).

  40. Van Zutphen A.R., Bell E.M., Browne M.L. et al. Maternal asthma medication use during pregnancy and risk of congenital heart defects // Birth. Defects Res. A Clin. Mol. Teratol. 2015. Vol. 103. P. 951-961.

  41. Vasilakis-Scaramozza C., Aschengrau A., Cabral H.J., Jick S.S. Asthma drugs and the risk of congenital anomalies // Pharmacotherapy. 2013. Vol. 33. P. 363-368.

5.2. Муковисцидоз (кистозный фиброз)

Муковисцидоз является врожденным заболеванием, наследуемым по аутосомно-рецессивному принципу. Это системное заболевание, обусловленное мутацией гена трансмембранного регулятора муковисцидоза, характеризуется поражением желез внешней секреции и органов дыхания. Носительство рецессивного гена достаточно распространено и среди европейского населения встречается с частотой 1 на 25 человек. Заболеваемость составляет 1:2000-1:2500.

Наступление беременности у пациенток с муковисцидозом возможно и составляет 80 случаев на 1000 больных. Это стало возможным благодаря увеличению продолжительности и качества жизни за счет ранней диагностики болезни, агрессивной терапии и своевременной профилактики и коррекции диабета и заболеваний печени.

Клиническими проявлениями муковисцидоза являются:

  • повторяющиеся или постоянные пневмонии, бронхоэктазия и дыхательная недостаточность;

  • недостаточность поджелудочной железы с развитием инсулинзависимого СД;

  • легочная гипертензия.

Наличие легочной гипертензии и легочного сердца является противопоказанием для планирования беременности. Инфицирование Burkholderia cepacia значительно ухудшает прогноз, так как ассоциировано с быстрым усугублением дыхательной недостаточности и также является ограничением для планирования беременности.

В случае компенсированного течения болезни беременность не ухудшает общего прогноза. Однако возможны проблемы, связанные с недостаточной прибавкой массы тела, ухудшением легочной функции (одышка, снижение сатурации) и декомпенсацией СД.

Риски для плода

  • Преждевременные роды (20-50%): индуцированные (в связи с дыхательной недостаточностью) или спонтанные.

  • ЗРП: в связи с хронической материнской гипоксией. Масса новорожденного коррелирует с выраженностью дыхательной недостаточности до наступления беременности.

  • Антенатальная гибель плода: риск повышен в связи с СД.

  • ИМТ менее 18 и недостаточная прибавка веса во время беременности являются самостоятельным фактором риска антенатальной гибели плода и преждевременных родов.

  • Не повышен риск прерывания беременности до 12 нед и пороков развития плода.

Крайне важным является проведение прегравидарной подготовки. Стабилизация и оптимизация легочной функции и питания являются основополагающими для успешного течения беременности.

Если женщина больна муковисцидозом, а ее партнер не является носителем мутаций кистозного фиброза, риск развития заболевания у ребенка менее 1:250. При наличии у партнера мутации в одном из генов риск составляет 1:2. Так как все больные пациентки являются гомозиготными носителями, здоровые новорожденные в 100% случаев будут гетерозиготными носителями мутаций. В настоящее время описано более 200 мутаций гена муковисцидоза, локализованного на 7-й хромосоме.

На этапе планирования беременности необходимо учитывать, что риск смерти в течение 10 лет у пациенток с муковисцидозом составляет 20%. До наступления беременности и в течение первых 12 нед назначают фолиевую кислоту в дозе 5 мг/сут и витамин D3 в дозе 10 мкг/сут.

В случае спонтанного наступления беременности и наличия абсолютных противопоказаний к ее сохранению прерывание беременности проводят по стандартным протоколам.

Ведение беременности осуществляется с привлечением широкого спектра специалистов. Акушер-гинеколог проводит осмотры 1 раз в 4 нед до 24 нед, далее 2 раза в месяц. На каждом визите проводят оценку массы тела, показателей дыхательной функции, сатурации кислородом и культуральное исследование мокроты.

Если до момента наступления беременности кариотипирование партнера не было проведено, то оно должно быть выполнено как можно скорее. В случае если партнер не является носителем мутаций - дополнительных тестов не требуется. При выявлении носительства мутаций рекомендовано проведение биопсии ворсин хориона или амниоцентеза для определения статуса плода.

Крайне важным является полноценное питание с дополнительным приемом фолиевой кислоты (5 мг/сут), витамина D3 (в соответствии с сывороточным уровнем, но не менее 10 мкг/сут), препаратов железа и кальция. В случае присоединения легочной инфекции показана госпитализация и внутривенная антибиотикотерапия (пенициллины, аминогликозиды или цефалоспорины). Необходимо контролировать показатели сатурации кислородом, они не должны быть менее 90%, так как сама по себе гипоксия оказывает повреждающее действие на легочную ткань.

Дополнительное УЗИ проводят в 26-ю, 30-ю и 34-ю недели, а частота КТГ и допплерометрии определяется индивидуально.

Глюкозотолерантный тест (ГТТ) выполняют в 16 нед, если показатели в норме, повторно тест проводят в 28 нед беременности. Для пациенток с ранее развившимся СД необходимы контроль гликемии и коррекция доз инсулина.

У 26-46% больных муковисцидозом беременность заканчивается преждевременно в связи с ухудшением состояния женщины. Возможны влагалищные роды, предпочтительна эпидуральная аналгезия. В случае ожидаемых или угрожающих преждевременных родов в сроки до 34 нед проводят профилактику РДС плода.

В большинстве случаев пациентки родоразрешаются путем операции КС под спинальной аналгезией. Однако само по себе заболевание не является противопоказанием для влагалищных родов.

Грудное вскармливание должно поощряться, однако на его фоне женщины должны получать достаточно калорийное питание и дополнительные витамины и микроэлементы (рис. 57).

pic 0125
Рис. 57. Ведение пациенток в муковисцидозом

Список литературы

  1. Ahluwalia M., Hoag J.B., Hadeh A. et al. Cystic fibrosis and pregnancy in the modern era: a case control study // J. Cyst. Fibros. 2014. Vol. 13. P. 69-73.

  2. Aitken M.L., Bellon G., De Boeck K. et al. Long-term inhaled dry powder manni-tol in cystic fibrosis: an international randomized study // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2012. Vol. 185. P. 645-652.

  3. Amelina E., Flume P., Krasko V. et al. Phase 3 randomised controlled study of the efficacy and safety of inhaled mannitol in adults with cystic fibrosis (meeting abstract) // J. Cyst. Fibros. 2018. Vol. 17. P. S25.

  4. American Academy of Pediatrics Committee on Infectious Diseases, American Academy of Pediatrics Bronchiolitis Guidelines Committee. Updated guidance for palivizumab prophylaxis among infants and young children at increased risk of hospitalization for respiratory syncytial virus infection // Pediatrics. 2014. Vol. 134. P. 415-420.

  5. Berge M.T., Wiel Ev, Tiddens H.A. et al. DNase in stable cystic fibrosis infants: a pilot study // J. Cyst. Fibros. 2003. Vol. 2. P. 183-188.

  6. Bilton D., Robinson P., Cooper P. et al. Inhaled dry powder mannitol in cystic fibrosis: an efficacy and safety study // Eur. Respir. J. 2011. Vol. 38. P. 1071-1080.

  7. Canny G.J. Pregnancy in patients with cystic fibrosis // CMAJ. 1993. Vol. 149. P. 805-806.

  8. Cheng E.Y., Goss C.H., McKone E.F. et al. Aggressive prenatal care results in successful fetal outcomes in CF women // J. Cyst. Fibros. 2006. Vol. 5. P. 85-91.

  9. Cystic Fibrosis Foundation, Borowitz D., Robinson K.A. et al. Cystic Fibrosis Foundation evidence-based guidelines for management of infants with cystic fibrosis // J. Pediatr. 2009. Vol. 155. P. S73-S93.

  10. Dasenbrook E.C., Konstan M.W. Inhaled hypertonic saline in infants and young children with cystic fibrosis // JAMA. 2012. Vol. 307. P. 2316-3217.

  11. Dentice R., Elkins M. Timing of dornase alfa inhalation for cystic fibrosis // Cochrane Database Syst. Rev. 2018. Vol. 11. CD007923.

  12. Donaldson S.H., Bennett W.D., Zeman K.L. et al. Mucus clearance and lung function in cystic fibrosis with hypertonic saline // N. Engl. J. Med. 2006. Vol. 354. P. 241-250.

  13. Elkins M., Dentice R. Timing of hypertonic saline inhalation for cystic fibrosis // Cochrane Database Syst. Rev. 2016. Vol. 12. CD008816.

  14. Flume P.A., O’Sullivan B.P., Robinson K.A. et al. Cystic fibrosis pulmonary guidelines: chronic medications for maintenance of lung health // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2007. Vol. 176. P. 957-969.

  15. Johnson C., Butler S.M., Konstan M.W. et al. Factors influencing outcomes in cystic fibrosis: a center-based analysis // Chest. 2003. Vol. 123. P. 20-27.

  16. Lands L.C., Stanojevic S. Oral non-steroidal anti-inflammatory drug therapy for lung disease in cystic fibrosis // Cochrane Database Syst. Rev. 2016. Vol. 4. CD001505.

  17. McIlwaine M., Wong L.T., Chilvers M., Davidson G.F. Long-term comparative trial of two different physiotherapy techniques; postural drainage with percussion and autogenic drainage, in the treatment of cystic fibrosis // Pediatr. Pulmonol. 2010. Vol. 45. P. 1064-1069.

  18. Merelle ME, Schouten JP, Gerritsen J, Dankert-Roelse JE. Influence of neonatal screening and centralized treatment on long-term clinical outcome and survival of CF patients // Eur. Respir. J. 2001. Vol. 18. P. 306-315.

  19. Mogayzel P.J. Jr., Naureckas E.T., Robinson K.A. et al. Cystic fibrosis pulmonary guidelines. Chronic medications for maintenance of lung health // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2013. Vol. 187. P. 680-689.

  20. Ong T., Ramsey B.W. Update in Cystic Fibrosis 2014 // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2015. Vol. 192. P. 669-675.

  21. Rosenfeld M., Ratjen F., Brumback L. et al. Inhaled hypertonic saline in infants and children younger than 6 years with cystic fibrosis: the ISIS randomized controlled trial // JAMA. 2012. Vol. 307. P. 2269-2277.

  22. Saiman L., Siegel J.D., LiPuma J.J. et al. Infection prevention and control guideline for cystic fibrosis: 2013 update // Infect. Control Hosp. Epidemiol. 2014. Vol. 35. Suppl. 1. P. S1.

  23. Sanders D.B., Nichols D.P. Developmental Milestones in Pediatric Research: A Case for Including Efficacy as Part of Interventional Trials in Infants with Cystic Fibrosis // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2019. Vol. 199. P. 1181-1182.

  24. Schechter M.S., Quittner A.L., Konstan M.W. et al. Long-term effects of pregnancy and motherhood on disease outcomes of women with cystic fibrosis // Ann. Am. Thorac. Soc. 2013. Vol. 10. P. 213-219.

  25. Stahl M., Wielputz M.O., Ricklefs I. et al. Preventive Inhalation of Hypertonic Saline in Infants with Cystic Fibrosis (PRESIS). A Randomized, DoubleBlind, Controlled Study // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2019. Vol. 199. P. 1238-1248.

  26. Stoltz D.A., Meyerholz D.K., Welsh M.J. Origins of cystic fibrosis lung disease // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 372. P. 351-362.

  27. Suri R., Metcalfe C., Lees B. et al. Comparison of hypertonic saline and alternate-day or daily recombinant human deoxyribonuclease in children with cystic fibrosis: a randomised trial // Lancet. 2001. Vol. 358. P. 1316-1321.

  28. Tonelli M.R., Aitken M.L. Pregnancy in cystic fibrosis // Curr. Opin. Pulm. Med. 2007. Vol. 13. P. 537-540.

  29. Wark P., McDonald V.M. Nebulised hypertonic saline for cystic fibrosis // Cochrane Database Syst. Rev. 2018. Vol. 9. CD001506.

  30. Warnock L., Gates A. Chest physiotherapy compared to no chest physiotherapy for cystic fibrosis // Cochrane Database Syst. Rev. 2015. Vol. 12. CD001401.

5.3. Саркоидоз

Саркоидоз - это доброкачественное мультисистемное грануле-матозное заболевание неизвестной этиологии. Частота его выявления у беременных составляет 0,02-0,05%. Гранулемы формируются в ткани легкого, лимфатических узлах средостения, в коже, печени, ЦНС, сердце и глазах. Экстрапульмональная манифестация болезни включает изменения кожи (узловая эритема, макулопапулезная сыпь, кожные узелки), лимфатических узлов (лимфаденопатия) и глаз (ирит, увеит). Легочное поражение в типичных случаях включает билатеральную прикорневую аденопатию с или без инфильтрата. Клинически саркоидоз проявляется кашлем, одышкой, болью за грудиной, слабостью, упадком сил, снижением веса и лихорадкой. В 50% случаев заболевание протекает бессимптомно и является случайной находкой. Специфическим считается изменение кальциевого обмена с развитием гиперкальциемии и гиперкальциурии.

Саркоидоз может регрессировать спонтанно. Беременность не ухудшает прогноза заболевания, чаще всего отмечается улучшение самочувствия, однако в течение 3-6 мес после родов течение болезни ухудшается.

В патогенезе развития саркоидоза играет роль Т-клеточный иммунитет, именно с этим связано улучшение болезни на фоне беременности.

Саркоидоз не влияет на течение беременности и показатели перинатальной заболеваемости и смертности. Гранулематозные узлы могут выявляться в ткани плаценты, но никогда не обнаруживаются у плода.

Терапия. В основе лечения лежит применение системной кортико-стероидной терапии. Для достижения стойкой ремиссии обычно требуется 20-30 мг преднизолона в сутки. При дозе менее 20 мг препарат не обнаруживается в грудном молоке.

Препаратами второй линии являются гидроксихлорохин, азатио-прин и циклоспорин.

Прегравидарная подготовка. Крайне важным является планирование беременности. В случае массивного поражения легочной ткани с развитием легочной гипертензии и легочного сердца беременность противопоказана. Необходимо провести рентгенологическое исследование легких, КТ и оценку дыхательной функции.

Всем пациенткам (до и на фоне беременности) противопоказано применение витамина D3 и препаратов кальция (даже в составе поливитаминных комплексов).

Ведение беременности. Пациентка должна проходить регулярные осмотры у пульмонолога с оценкой показателей функции дыхания и сатурации кислородом. Обязательно проведение ГТТ, так как на фоне терапии преднизолоном могут развиваться стероид-индуцированная гипергликемия и СД. Дополнительно проводят УЗИ-фетометрию в 28-ю и 34-ю недели беременности. Применение витамина D3 и препаратов кальция противопоказано на протяжении всего периода гестации и лактации.

В случае проведения системной терапии кортикостероидами в родах каждые 6-8 ч внутривенно вводят гидрокортизон 100 мг.

В случае развития дыхательной недостаточности показано оперативное родоразрешение путем операции КС. После родов возможно грудное вскармливание на фоне кортикостероидной терапии.

В качестве послеродовой контрацепции рекомендованы ВМС с левоноргестрелом. Применение КОК при узелковой эритеме противопоказано (рис. 58).

pic 0126
Рис. 58. Ведение пациенток с саркоидозом

Список литературы

  1. Acosta K.A., Haver M.C., Kelly B. Etiology and therapeutic management of erythema nodosum during pregnancy: an update // Am. J. Clin. Dermatol. 2013. Vol. 14. P. 215-222.

  2. Baughman R.P., Teirstein A.S., Judson M.A. et al. Clinical characteristics of patients in a case control study of sarcoidosis // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. Vol. 164. P. 1885-1889.

  3. Bickett A.N., Lower E.E., Baughman R.P. Sarcoidosis Diagnostic Score: A Systematic Evaluation to Enhance the Diagnosis of Sarcoidosis // Chest. 2018. Vol. 154. P. 1052-1060.

  4. Birnie D.H., Sauer W.H., Bogun F. et al. HRS expert consensus statement on the diagnosis and management of arrhythmias associated with cardiac sarcoidosis // Heart Rhythm. 2014. Vol. 11. P. 1305-1323.

  5. Cozier Y.C., Berman J.S., Palmer J.R. et al. Sarcoidosis in black women in the United States: data from the Black Women’s Health Study // Chest. 2011. Vol. 139. P. 144-150.

  6. De Kleijn W.P., De Vries J., Lower E.E. et al. Fatigue in sarcoidosis: a systematic review // Curr. Opin. Pulm. Med. 2009. Vol. 15. P. 499-506.

  7. Fleischer M., Hinz A., Brahler E. et al. Factors associated with fatigue in sarcoidosis // Respir. Care. 2014. Vol. 59. P. 1086-1094.

  8. Grunewald J., Eklund A. Sex-specific manifestations of Lofgren’s syndrome // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2007. Vol. 175. P. 40-44.

  9. James W.E., Koutroumpakis E., Saha B. et al. Clinical Features of Extrapulmonary Sarcoidosis Without Lung Involvement // Chest. 2018. Vol. 154. P. 349-356.

  10. Jamilloux Y., Kodjikian L., Broussolle C., Seve P. Sarcoidosis and uveitis // Autoimmun. Rev. 2014. Vol. 13. P. 840-849.

  11. Judson M.A. The diagnosis of sarcoidosis // Clin. Chest Med. 2008. Vol. 29. P. 415-427.

  12. Judson M.A., Boan A.D., Lackland D.T. The clinical course of sarcoidosis: presentation, diagnosis, and treatment in a large white and black cohort in the United States // Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung Dis. 2012. Vol. 29. P. 119-127.

  13. Judson M.A., Thompson B.W., Rabin D.L. et al. The diagnostic pathway to sar-coidosis // Chest. 2003. Vol. 123. P. 406-412.

  14. Li C.W., Tao R.J., Zou D.F. et al. Pulmonary sarcoidosis with and without extrapulmonary involvement: a cross-sectional and observational study in China // BMJ Open. 2018. Vol. 8. P. e018865.

  15. Mana J., Rubio-Rivas M., Villalba N. et al. Multidisciplinary approach and long-term follow-up in a series of 640 consecutive patients with sarcoidosis: Cohort study of a 40-year clinical experience at a tertiary referral center in Barcelona, Spain // Medicine (Baltimore). 2017. Vol. 96. P. e7595.

  16. O’Regan A., Berman J.S. Sarcoidosis // Ann. Intern. Med. 2012. Vol. 156. ITC5.

  17. Rizzato G., Palmieri G., Agrati A.M., Zanussi C. The organ-specific extrapul-monary presentation of sarcoidosis: a frequent occurrence but a challenge to an early diagnosis. A 3-year-long prospective observational study // Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung Dis. 2004. Vol. 21. P. 119-126.

  18. Rizzato G., Tinelli C. Unusual presentation of sarcoidosis // Respiration. 2005. Vol. 72. P. 3-6.

  19. Rottoli P., Bargagli E., Chidichimo C. et al. Sarcoidosis with upper respiratory tract involvement // Respir. Med. 2006. Vol. 100. P. 253-257.

  20. Warshauer D.M., Lee J.K. Imaging manifestations of abdominal sarcoidosis // AJR Am. J. Roentgenol. 2004. Vol. 182. P 15-28.

Глава 6. Заболевания почек

6.1. Хроническая болезнь почек

ХБП - это состояние, развивающееся в исходе различной почечной патологии, такой как диабетическая нефропатия, хронический гломерулонефрит, пиелонефрит, поликистоз почек, СКВ, пиелонефрит, IgA-нефропатия, узелковый полиартериит, системная склеродермия, рефлюксная нефропатия и др.

Прогноз течения заболевания на фоне беременности определяется двумя основными показателями:

  1. степенью почечной недостаточности до наступления беременности;

  2. наличием или отсутствием гипертензии.

Степени почечной недостаточности

Легкая: уровень сывороточного креатинина менее 125 ммоль/л, незначительная артериальная гипертензия или ее отсутствие. Данная ситуация ассоциирована с хорошим прогнозом течения беременности в 96% случаев. Беременность не ухудшает прогноз заболевания, за исключением системной склеродермии и узелкового полиартериита.

Умеренная: уровень сывороточного креатинина 125-250 ммоль/л, стойкая артериальная гипертензия, требующая применения антигипертензивных препаратов. На фоне компенсированного течения хороший прогноз для беременности в 90% случаев.

Тяжелая: уровень сывороточного креатинина превышает 250 ммоль/л, артериальная гипертензия тяжелого течения, плохо поддающаяся коррекции. Благополучные исходы беременности можно ожидать менее чем в 75% случаев.

Препаратами первого выбора в терапии пациенток вне беременности являются ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина в сочетании со статинами. Однако эти препараты противопоказаны во время беременности и должны быть заменены на метилдопу (Допегит♠ ) или β-блокаторы (лабеталол). До наступления беременности и на фоне ее I триместра назначают фолиевую кислоту в дозе 5 мг/сут, с 12 нед - низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (Аспирина♠ ) (150 мг) для профилактики преэклампсии.

Ведение беременности. На фоне беременности до 28 нед визиты должны осуществляться 1 раз в 4 нед, далее 1 раз в 2 нед. Осмотры проводят акушер-гинеколог и нефролог.

До наступления беременности необходимо оценить гликемический статус и исключить ретинопатию. На фоне беременности осмотр офтальмологом проводится 1 раз в 3 мес. ГТТ проводят в 24 нед.

В каждом триместре оценивают СКФ, суточную протеинурию, клиренс креатинина и проводят культуральное исследование мочи. При выявлении снижения скорости гломерулярной фильтрации тесты проводят чаще.

На фоне ХБП часто развивается анемия, что требует рутинного контроля и применения препаратов железа.

В случае развития тяжелой протеинурии на фоне нефропатии назначают НМГ и компрессионный трикотаж.

Показанием для досрочного родоразрешения может быть:

  • тяжелая ЗРП, патологические КТГ и допплерометрия;

  • тяжелая преэклампсия, эклампсия;

  • некупируемая тяжелая гипертензия;

  • значительное ухудшение почечной функции.

Сразу после родов назначают ингибиторы АПФ. Контрольную оценку функции почек проводят через 4 нед после родов.

РЕФЛЮКСНАЯ НЕФРОПАТИЯ

Данное состояние ранее именовалось хроническим пиелонефритом. Оно развивается в результате одноили двустороннего везикоуретрального рефлюкса. Частота заболевания составляет 1,4-1,8%. В структуре причин хронической почечной недостаточности рефлюксная нефро-патия составляет 10%. Артериальная гипертензия и протеинурия являются характерными симптомами болезни. В ряде случаев заболевание протекает бессимптомно.

Течение беременности на фоне рефлюксной нефропатии может быть осложнено преждевременными родами, гипотрофией новорожденного, преэклампсией, гестационным пиелонефритом и сепсисом. Частота спонтанного прерывания беременности до 20 нед составляет 18% среди пациенток с исходным уровнем креатинина более 110 ммоль/л.

ДИАБЕТИЧЕСКАЯ НЕФРОПАТИЯ

Диабетическая нефропатия является наиболее частой причиной ХБП. Примерно у 20-30% пациентов с СД развивается нефропатия в течение первых 10 лет болезни. Около 8% беременных с СД 1-го типа и 5% с СД 2-го типа имеют ту или иную степень ХБП.

Диабетическая нефропатия ассоциирована с увеличением риска развития преэклампсии, ЗРП, отслойки плаценты, преждевременных родов и прерывания беременности. Это связано с совокупностью таких факторов, как диабет, гипертензия, нефропатия и патология микро-циркуляторного русла.

НЕФРОТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ (РИС. 59)

На фоне физиологической беременности суточная потеря белка может составлять до 300 мг. Превышение этих показателей в сроке после 20 нед обычно свидетельствует о развитии преэклампсии. Получение цифр протеинурии выше 3 г/сут должно настораживать в отношении нефротического синдрома.

Соотношение сывороточного протеина к креатинину более 230 мг/ммоль может свидетельствовать о том, что суточная протеинурия будет превышать 3 г.

Причинами протеинурии, не связанной с преэклампсией, могут быть: диабет, СКВ, IgA-нефропатия, рефлюксная нефропатия, поликистоз почек, интерстициальный нефрит и лекарственно или инфекционно обусловленный гломерулонефрит.

Выраженная протеинурия, без гипертензии и почечной недостаточности, не ухудшает прогноз для женщины, но повышает вероятность развития ЗРП и преждевременных родов.

Наилучший прогноз отмечается при компенсированном состоянии до наступления беременности. Препаратами первой линии являются ингибиторы АПФ и рецепторов ангиотензина, но они противопоказаны во время беременности и должны быть незамедлительно отменены. Использование иммуносупрессантов (азатиоприн, циклоспорин, такролимус) возможно на фоне беременности с дополнительным применением фолиевой кислоты в дозе 5 мг/сут. Низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (Аспирина♠ ) (150 мг/сут) должны быть назначены с 12 нед для профилактики преэклампсии.

Ведение беременности. Необходим мультидисциплинарный подход.

Отеки развиваются достаточно часто на фоне нефротического синдрома и не связаны с преэклампсией. Пациенткам рекомендовано использование компрессионных чулок, уменьшение потребления соли (не более 2-3 г/сут), умеренное потребление жидкости (не более 1500 мл/сут), диуретики (фуросемид 5-10 мг/сут). Обязателен контроль массы тела, электролитов и бикарбонатов крови. Контроль показателей АД. В идеале АД должно составлять 110-120/80 мм рт.ст. Препаратами выбора для коррекции артериальной гипертензии являются метилдопа (Допегит♠ ) и лабеталол.

pic 0127
Рис. 59. Тактика ведения пациенток с хронической болезнью почек

Тромбопрофилактика. Нефротический синдром является фактором риска развития тромбоэмболических осложнений в связи с потерей с мочой белков антикоагулянтов. НМГ должны быть назначены при самостоятельном нефротическом синдроме и суточной потере белка 3 г или при наличии сопутствующих состояний (ожирение, СКВ и т.д).

Анемия. Должны быть назначены препараты железа, фолиевой кислоты и витамина В12 в связи с ассоциированной с нефротическим синдромом анемией.

Витамин D3 . В связи с избыточной потерей витамина с мочой необходимо ежемесячно оценивать его уровень в сыворотке крови и корректировать его медикаментозно. Минимально необходимо назначать 1000 МЕ витамина D3 в сутки.

После родов необходимо незамедлительно начать применение ингибиторов АПФ.

Список литературы

  1. Ahmed S.B., Hovind P., Parving H.H. et al. Oral contraceptives, angiotensin-dependent renal vasoconstriction, and risk of diabetic nephropathy // Diabetes Care. 2005. Vol. 28. P. 1988-1994.

  2. Ahmed S.B., Kang A.K., Burns K.D. et al. Effects of oral contraceptive use on the renal and systemic vascular response to angiotensin II infusion // J. Am. Soc. Nephrol. 2004. Vol. 15. P. 780-786.

  3. Aziz M.M., Kulkarni A., Shah L. et al. Physiologic proteinuria in labor and post-partum: The results of the postpartum proteinuria trial (PoPPy) // Pregnancy Hypertens. 2018. Vol. 13. P. 22-24.

  4. Baillargeon J.P., McClish D.K., Essah P.A., Nestler J.E. Association between the current use of low-dose oral contraceptives and cardiovascular arterial disease: a meta-analysis // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005. Vol. 90. P. 3863-3870.

  5. Bar J., Ben-Rafael Z., Padoa A. et al. Prediction of pregnancy outcome in subgroups of women with renal disease // Clin. Nephrol. 2000. Vol. 53. P. 437-444.

  6. Beardmore K.S., Morris J.M., Gallery E.D. Excretion of antihypertensive medication into human breast milk: a systematic review // Hypertens. Pregnancy. 2002. Vol. 21. P. 85-95.

  7. Begg E.J., Robson R.A., Gardiner S.J. et al. Quinapril and its metabolite quinaprilat in human milk // Br. J. Clin. Pharmacol. 200. Vol. 51. P. 478-481.

  8. Blom K., Odutayo A., Bramham K., Hladunewich M.A. Pregnancy and Glomerular Disease: A Systematic Review of the Literature with Management Guidelines // Clin J. Am. Soc. Nephrol. 2017. Vol. 12. P. 1862-1672.

  9. Briggs G.G., Freeman R.K. Drugs in Pregnancy and Lactation, 10. Philadelphia: Wolters Kluwer Health, 2015. 189 p.

  10. Briggs G.G., Freeman R.K. Drugs in Pregnancy and Lactation, 10. Philadelphia Wolters Kluwer Health, 2015. 1017 p.

  11. Curtis K.M., Tepper N.K., Jatlaoui T.C. et al. U.S. Medical Eligibility Criteria for Contraceptive Use, 2016 // MMWR Recomm. Rep. 2016. Vol. 65. P. 1-103.

  12. Deshpande N.A., James N.T., Kucirka L.M. et al. Pregnancy outcomes in kidney transplant recipients: a systematic review and meta-analysis // Am. J. Transplant. 2011. Vol. 11. P. 2388-2404.

  13. Garg A.X., Nevis I.F., McArthur E. et al. Gestational hypertension and preeclampsia in living kidney donors // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 372. P. 124-133.

  14. Gill J.S., Zalunardo N., Rose C., Tonelli M. The pregnancy rate and live birth rate in kidney transplant recipients // Am. J. Transplant. 2009. Vol. 9. P. 1541.

  15. Grobman W.A., Rice M.M., Reddy U.M. et al. Labor Induction versus Expectant Management in Low-Risk Nulliparous Women // N. Engl. J. Med. 2018. Vol. 379. P. 513-523.

  16. Harel Z., Wolter K., Gold M.A. et al. Biopsychosocial variables associated with substantial bone mineral density loss during the use of depot medroxyprogesterone acetate in adolescents: adolescents who lost 5% or more from baseline vs. those who lost less than 5% // Contraception. 2010. Vol. 82. P. 503-512.

  17. Hladunewich M.A. Chronic Kidney Disease and Pregnancy // Semin. Nephrol. 2017. Vol. 37. P. 337-346.

  18. Holley J.L., Schmidt R.J. Changes in fertility and hormone replacement therapy in kidney disease // Adv. Chronic. Kidney Dis. 2013. Vol. 20. P. 240-245.

  19. Hussain A., Karovitch A., Carson M.P. Blood pressure goals and treatment in pregnant patients with chronic kidney disease // Adv. Chronic. Kidney Dis. 2015. Vol. 22. P. 165-169.

  20. Ibrahim H.N., Akkina S.K., Leister E. et al. Pregnancy outcomes after kidney donation // Am. J. Transplant. 2009. Vol. 9. P. 825-834.

  21. Imbasciati E., Gregorini G., Cabiddu G. et al. Pregnancy in CKD stages 3 to 5: fetal and maternal outcomes // Am. J. Kidney Dis. 2007. Vol. 49. P. 753-762.

  22. Kang A.K., Duncan J.A., Cattran D.C. et al. Effect of oral contraceptives on the renin angiotensin system and renal function // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2001. Vol. 280. R807.

  23. Krajewski C.M., Geetha D., Gomez-Lobo V. Contraceptive options for women with a history of solid-organ transplantation // Transplantation. 2013. Vol. 95. P. 1183-1186.

  24. Limardo M., Imbasciati E., Ravani P. et al. Pregnancy and progression of IgA nephropathy: results of an Italian multicenter study // Am. J. Kidney Dis. 2010. Vol. 56. P. 506-512.

  25. Magee L.A., von Dadelszen P., Rey E. et al. Less-tight versus tight control of hypertension in pregnancy // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 372. P. 407-417.

  26. Mazziotti G., Canalis E., Giustina A. Drug-induced osteoporosis: mechanisms and clinical implications // Am. J. Med. 2010. Vol. 123. P. 877-884.

  27. Nevis I.F., Reitsma A., Dominic A. et al. Pregnancy outcomes in women with chronic kidney disease: a systematic review // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2011. Vol. 6. P. 2587-2598.

  28. Odutayo A., Cherney D., Miller J. et al. Transdermal contraception and the renin-angiotensin-aldosterone system in premenopausal women // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2015. Vol. 308. F535.

  29. Piccoli G.B., Attini R., Vasario E. et al. Pregnancy and chronic kidney disease: a challenge in all CKD stages // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2010. Vol. 5. P. 844-855.

  30. Piccoli G.B., Cabiddu G., Attini R. et al. Risk of Adverse Pregnancy Outcomes in Women with CKD // J. Am. Soc. Nephrol. 2015. Vol. 26. P. 2011-2022.

  31. Ramhendar T., Byrne P. Use of the levonorgestrel-releasing intrauterine system in renal transplant recipients: a retrospective case review // Contraception. 2012. Vol. 86. P. 288-289.

  32. Reisaeter A.V., Roislien J., Henriksen T. et al. Pregnancy and birth after kidney donation: the Norwegian experience // Am. J. Transplant. 2009. Vol. 9. P. 820-824.

  33. Rouse D.J., MacPherson C., Landon M. et al. Blood transfusion and cesarean delivery // Obstet. Gynecol. 2006. Vol. 108. P. 891-897.

  34. Sanz-Salvador L., Garcia-Perez M.A., Tarin J.J., Cano A. Bone metabolic changes during pregnancy: a period of vulnerability to osteoporosis and fracture // Eur. J. Endocrinol. 2015. Vol. 172. R53.

  35. Screening for Preeclampsia: A Systematic Evidence Review for the U.S. Preventive Services Task Force, Agency for Healthcare Research and Quality (US).

  36. Sidney S., Cheetham T.C., Connell F.A. et al. Recent combined hormonal contraceptives (CHCs) and the risk of thromboembolism and other cardiovascular events in new users // Contraception. 2013. Vol. 87. P. 93-100.

  37. Su X., Lv J., Liu Y. et al. Pregnancy and Kidney Outcomes in Patients With IgA Nephropathy: A Cohort Study // Am. J. Kidney Dis. 2017. Vol. 70. P. 262-269.

  38. Table 26-1 Percentage of women experiencing an unintended pregnancy during the first year of typical use and the first year of perfect use of contraception and the percentage continuing use. In: Contraceptive Technology, 21st, Hatcher R.A., Nelson A.L., Trussell J., Cwiak C., Cason P., Policar M.S., Edelman A.B., Aiken A.R., Marrazzo J.M., Kowal D. (eds). N. Y.: Ayer Company Publishers Inc, New York, 2018. 844 p.

  39. Ventura S.J., Abma J.C., Mosher W.D., Henshaw S.K. Estimated pregnancy rates by outcome for the United States, 1990-2004 // Natl. Vital. Stat. Rep. 2008. Vol. 56. P. 1-25.

  40. Young E.C., Pires M.L., Marques L.P. et al. Effects of pregnancy on the onset and progression of diabetic nephropathy and of diabetic nephropathy on pregnancy outcomes // Diabetes Metab. Syndr. 2011. Vol. 5. P. 137-142.

  41. Zhang J.J., Ma X.X., Hao L. et al. A Systematic Review and Meta-Analysis of Outcomes of Pregnancy in CKD and CKD Outcomes in Pregnancy // Clin J. Am. Soc. Nephrol. 2015. Vol. 10. P. 1964-1978.

6.2. Мочекаменная болезнь

Уролитиаз или камни в почках являются достаточно распространенным заболеванием, встречающимся у 1 из 1500 беременных.

Факторы риска их образования - уменьшение потребления воды, жаркий и сухой климат, питание, богатое кальцием и натрием, а также наследственная гиперцистинурия. В большинстве случаев состав камней у беременных представлен оксалатом кальция или фосфора.

Уреазопродуцирующие микроорганизмы вызывают защелачивание мочи и образование коралловых камней, на которых оседают бактерии и приобретают резистентность к терапии. К уреазопродуцирующим микроорганизмам относятся:

  • Ureaplasma urealiticum;

  • Proteus spp.;

  • Staphylococcus aureus;

  • Klebsiella spp.;

  • Pseudomonas spp.;

  • E. coli.

В большинстве случаев уролитиаз протекает бессимптомно. В случае развития почечной колики болевой синдром может имитировать острый аппендицит, холецистит, пиелонефрит или отслойку плаценты.

Диагноз ставится на основании данных УЗИ и МРТ. Экскреторная урография с контрастированием возможна со II триместра беременности, но проводится по строгим показаниям.

Гидронефроз - это расширение чашечно-лоханочной системы и прогрессирование гипотрофии паренхимы почки вследствие нарушения оттока мочи из лоханки и чашечек. Гидронефроз часто сопровождается расширением мочеточника (уретерогидронефроз). Через 24 ч после обструкции развиваются гипотрофия и атрофия чашечек и пирамид, а далее формируется гидронефротическая трансформация почки (1-я стадия - гипотрофия мозгового вещества почки, 2-я стадия - атрофия мозгового вещества).

Мочекаменная болезнь может длительно протекать бессимптомно, клиническими проявлениями болезни являются боли в поясничной области, гематурия, гипертермия, дизурия.

Большинство камней, при размере до 4 мм, эвакуируются спонтанно. Умеренная гидратация, постельный режим и антибиотикотерапия (по показаниям) в 65-85% случаев приводят к их выведению. При размерах камней более 7 мм может развиваться обструкция мочевыводящих путей, сопровождающаяся сильной схваткообразной болью, с присоединением инфекции и развитием сепсиса. В таких случаях значительно возрастает риск прерывания беременности, преждевременных родов и артериальной гипертензии. В 90% случаев боль локализована в спине или боку и сопровождается макрогематурией. Характерны также выраженное беспокойство, когда пациент не может найти себе места, защитное напряжение мышц спины на стороне поражения, иррадиация боли в паховую область на стороне поражения, повышение температуры тела, тошнота, рвота и дизурия.

Беременных с почечной коликой необходимо госпитализировать в специализированный родильный дом. На первом этапе проводят спазмолитическую (сернокислая магнезия, дротаверин), антибактериальную (пенициллины, цефалоспорины) и анальгетическую терапию [парацетамол (Перфалган♠ )] с последующим стентированием мочеточника на стороне поражения. Стент должен меняться каждые 2 мес. В тяжелых случаях проводят нефростомию. Важным является назначение антибактериальной терапии только после восстановления пассажа мочи.

Эффективно использование блокаторов кальциевых каналов (нифедипин), на фоне которых зачастую происходит самостоятельная экспульсия камней. Возможно проведение уретероскопии с лазерной литотрипсией (рис. 60).

pic 0128
Рис. 60. Ведение пациенток с мочекаменной болезнью. СРБ - С-реактивный белок

При развитии отека паренхимы и восстановлении пассажа мочи проводят инфузионную терапию в объеме до 1200 мл/сут.

  • Преднизолон 60 мг (при снижении АД ≤90/60 мм рт.ст. - 80-90 мг) внутривенно + 400 мл S.NaCL 0,9%).

  • KCl 4% 30 мл внутривенно + 400 мл S.NaCL 0,9%.

  • 400 мл натрия хлорида раствора сложного [калия хлорида + кальция хлорида + натрия хлорида] (Раствора Рингера♠ ), диклофенак (Диклофенак натрия♠ ) 3,0 внутримышечно 2-3 раза в сутки.

Внутривенная антибактериальная терапия идентична терапии острого пиелонефрита.

Список литературы

  1. Bailey G., Vaughan L., Rose C., Krambeck A. Perinatal Outcomes with Tamsulosin Therapy for Symptomatic Urolithiasis // J. Urol. 2016. Vol. 195. P. 99-103.

  2. Butler E.L., Cox S.M., Eberts E.G., Cunningham F.G. Symptomatic nephrolithiasis complicating pregnancy // Obstet. Gynecol. 2000. Vol. 96. P. 753-756.

  3. Cocuzza M., Colombo J.R. Jr, Lopes R.I. et al. Use of inverted fluoroscope>s C-arm during endoscopic treatment of urinary tract obstruction in pregnancy: a practicable solution to cut radiation // Urology. 2010. Vol. 75. P. 1505-1508.

  4. Curhan G.C., Willett W.C., Knight E.L., Stampfer M.J. Dietary factors and the risk of incident kidney stones in younger women: Nurses' Health Study II // Arch. Intern. Med. 2004. Vol. 164. P. 885-891.

  5. Deliveliotis C.H., Argyropoulos B., Chrisofos M., Dimopoulos C.A. Shockwave lithotripsy in unrecognized pregnancy: interruption or continuation? // J. Endourol. 2001. Vol. 15. P. 787-788.

  6. Elgamasy A., Elsherif A. Use of Doppler ultrasonography and rigid ureteroscopy for managing symptomatic ureteric stones during pregnancy // BJU Int. 2010. Vol. 106. P. 262-266.

  7. Fulgham P.F., Assimos D.G., Pearle M.S., Preminger G.M. Clinical effectiveness protocols for imaging in the management of ureteral calculous disease: AUA technology assessment // J. Urol. 2013. Vol. 189. P. 1203-1213.

  8. McAleer S.J., Loughlin K.R. Nephrolithiasis and pregnancy // Curr. Opin. Urol. 2004. Vol. 14. P. 123-127.

  9. Reinstatler L., Khaleel S., Pais V.M. Jr. Association of Pregnancy with Stone Formation among Women in the United States: A NHANES Analysis 2007 to 2012 // J. Urol. 2017. Vol. 198. P. 389-393.

  10. Riley J.M., Dudley A.G., Semins M.J. Nephrolithiasis and pregnancy: has the incidence been rising? // J. Endourol. 2014. Vol. 28. P. 383-386.

  11. Ross A.E., Handa S., Lingeman J.E., Matlaga B.R. Kidney stones during pregnancy: an investigation into stone composition // Urol. Res. 2008. Vol. 36. P. 99-102.

  12. Semins M.J., Trock B.J., Matlaga B.R. The safety of ureteroscopy during pregnancy: a systematic review and meta-analysis // J. Urol. 2009. Vol. 181. P. 139-143.

  13. Shokeir A.A., Mahran M.R., Abdulmaaboud M. Renal colic in pregnant women: role of renal resistive index // Urology. 2000. Vol. 55. P. 344-347.

  14. Turk C., Petfik A., Sarica K. et al. EAU Guidelines on Interventional Treatment for Urolithiasis // Eur. Urol. 2016. Vol. 69. P. 475-482.

  15. Watterson J.D., Girvan A.R., Beiko D.T. et al. Ureteroscopy and holmium:YAG laser lithotripsy: an emerging definitive management strategy for symptomatic ure-teral calculi in pregnancy // Urology. 2002. Vol. 60. P. 383-387.

  16. White W.M., Johnson E.B., Zite N.B. et al. Predictive value of current imaging modalities for the detection of urolithiasis during pregnancy: a multicenter, longitudinal study // J. Urol. 2013. Vol. 189. P. 931-934.

  17. White W.M., Zite N.B., Gash J. et al. Low-dose computed tomography for the evaluation of flank pain in the pregnant population // J. Endourol. 2007. Vol. 21. P. 1255-1260.

6.3. IgA-нефропатия (болезнь Бергера)

Болезнь Бергера является одной из наиболее распространенных форм хронического гломерулонефрита. В основе заболевания лежит повреждение гломерулярного аппарата почек иммунными комплексами, содержащими IgA. Заболевание чаще всего манифестирует в возрасте от 16 до 35 лет и сочетается с СКВ, герпетиформным дерматитом, гепатитом, пурпурой и целиакией. Через 10-20 лет от начала заболевания у 25% больных развивается терминальная стадия почечной недостаточности.

Клинические проявления болезни в большинстве случаев отсутствуют. Возможно наличие микрогематурии и протеинурии. Выраженная гематурия часто сочетается с инфекциями дыхательных путей. Возможно периодическое появление макрогематурии на фоне острой респираторной вирусной инфекции с последующей микрогематурией. В исходе заболевания развивается нефротический синдром с выраженной протеинурией, гематурией, отеками и гипертензией.

Для постановки диагноза проводят оценку суточной протеинурии, анализа мочи по Нечипоренко, оценку сывороточной мочевины и электролитов, клиренса креатинина и СКФ.

Плазменный уровень IgA повышен у 50% пациентов. Окончательный диагноз ставят только на основании биопсии почек. Во время беременности проведение биопсии не рекомендовано.

У пациенток с сохранной функцией почек беременность не ухудшает прогноз течения заболевания.

Наступление беременности на фоне почечной недостаточности с уровнем креатинина более 125 ммоль/л и суточной протеинурией более 500 мг значительно ухудшает течение болезни и быстро приводит к терминальной стадии почечной недостаточности. В случае развития ухудшения на поздних сроках гестации принимают решение о досрочном родоразрешении.

Течение беременности во многом зависит от исходного состояния функции почек, наличия артериальной гипертензии, выраженности протеинурии и тубуло-интерстициального поражения почек иммунными комплексами. Повышен риск прерывания беременности, ЗРП, преэклампсии, преждевременных родов, анте- и постнатальной смертности. Назначение низких доз ацетилсалициловой кислоты (Аспирина♠ ) с 12 нед и до окончания беременности, НМГ (при выраженной протеинурии), антигипертензивных препаратов (метилдопа, нифедипин, лабеталол] и иммуносупрессантов (преднизолон, азатиоприн) безопасно и эффективно (рис. 61).

pic 0129
Рис. 61. Ведение пациенток с болезнью Бергера

Список литературы

  1. Appel G.B., Waldman M. The IgA nephropathy treatment dilemma // Kidney Int. 2006. Vol. 69. P. 1939-1944.

  2. Barratt J., Feehally J. Treatment of IgA nephropathy // Kidney Int. 2006. Vol. 69. P. 1934-1938.

  3. Bartosik L.P., Lajoie G., Sugar L., Cattran D.C. Predicting progression in IgA nephropathy // Am. J. Kidney Dis. 2001. Vol. 38. P. 728-735.

  4. Chapter 10: Immunoglobulin A nephropathy // Kidney Int. Suppl. (2011). 2012. Vol. 2. P. 209-217.

  5. Coppo R., D>Amico G. Factors predicting progression of IgA nephropathies // J. Nephrol. 2005. Vol. 18. P. 503-512.

  6. Daniel L., Saingra Y., Giorgi R. et al. Tubular lesions determine prognosis of IgA nephropathy // Am. J. Kidney Dis. 2000. Vol. 35. P. 13-20.

  7. Fellstrom B.C., Barratt J., Cook H. et al. Targeted-release budesonide versus placebo in patients with IgA nephropathy (NEFIGAN): a double-blind, randomised, placebo-controlled phase 2b trial // Lancet. 2017. Vol. 389. P. 2117-2127.

  8. Fotheringham J., Campbell M.J., Fogarty D.G. et al. Estimated albumin excretion rate versus urine albumin-creatinine ratio for the estimation of measured albumin excretion rate: derivation and validation of an estimated albumin excretion rate equation // Am. J. Kidney Dis. 2014. Vol. 63. P. 405-413.

  9. Hou J.H., Le W.B., Chen N. et al. Mycophenolate Mofetil Combined With Prednisone Versus Full-Dose Prednisone in IgA Nephropathy With Active Proliferative Lesions: A Randomized Controlled Trial // Am. J. Kidney Dis. 2017. Vol. 69. P. 788-795.

  10. Lau K.K., Gaber L.W., Delos Santos N.M. et al. Pediatric IgA nephropathy: clinical features at presentation and outcome for African-Americans and Caucasians. Clin. Nephrol. 2004. Vol. 62. P. 167-172.

  11. Le W., Liang S., Hu Y. et al. Long-term renal survival and related risk factors in patients with IgA nephropathy: results from a cohort of 1155 cases in a Chinese adult population // Nephrol. Dial. Transplant. 2012. Vol. 27. P. 1479-1485.

  12. Lee H.S., Lee M.S., Lee S.M. et al. Histological grading of IgA nephropathy predicting renal outcome: revisiting H. S. Lee’s glomerular grading system // Nephrol. Dial. Transplant. 2005. Vol. 20. P. 342-348.

  13. Liu Y., Ma X., Lv J. et al. Risk factors for pregnancy outcomes in patients with IgA nephropathy: a matched cohort study // Am. J. Kidney Dis. 2014. Vol. 64. P. 730-736.

  14. Manno C., Strippoli G.F., D’Altri C. et al. A novel simpler histological classification for renal survival in IgA nephropathy: a retrospective study // Am. J. Kidney Dis. 2007. Vol. 49. P. 763-775.

  15. McIntyre C.W., Fluck R.J., Lambie S.H. Steroid and cyclophosphamide therapy for IgA nephropathy associated with crescenteric change: an effective treatment // Clin. Nephrol. 2001. Vol. 56. P. 193-198.

  16. Nozawa R., Suzuki J., Takahashi A. et al. Clinicopathological features and the prognosis of IgA nephropathy in Japanese children on long-term observation // Clin. Nephrol. 2005. Vol. 64. P. 171-179.

  17. Reich H.N., Troyanov S., Scholey J.W. et al. Remission of proteinuria improves prognosis in IgA nephropathy // J. Am. Soc. Nephrol. 2007. Vol. 18. P. 3177-3183.

  18. Smerud H.K., Barany P., Lindstrom K. et al. New treatment for IgA nephropa-thy: enteric budesonide targeted to the ileocecal region ameliorates proteinuria // Nephrol. Dial. Transplant. 2011. Vol. 26. P. 3237-3242.

  19. Szeto C.C., Chow K.M., Kwan B.C. et al. Oral calcitriol for the treatment of persistent proteinuria in immunoglobulin A nephropathy: an uncontrolled trial // Am. J. Kidney Dis. 2008. Vol. 51. P. 724-731.

  20. Wakai K., Kawamura T., Endoh M. et al. A scoring system to predict renal outcome in IgA nephropathy: from a nationwide prospective study // Nephrol. Dial. Transplant. 2006. Vol. 21. P. 2800-2808.

  21. Wilson F.P., Xie D., Anderson A.H. et al. Urinary creatinine excretion, bioelectri-cal impedance analysis, and clinical outcomes in patients with CKD: the CRIC study // Clin J. Am. Soc. Nephrol. 2014. Vol. 9. P. 2095-2103.

  22. Wyatt R.J., Julian B.A. IgA nephropathy // N. Engl. J. Med. 2013. Vol. 368. P. 2402-2414.

  23. Yamamoto R., Nagasawa Y., Shoji T. et al. Cigarette smoking and progression of IgA nephropathy // Am. J. Kidney Dis. 2010. Vol. 56. P. 313-324.

6.4. Взрослая форма поликистоза почек (аутосомно-доминантная форма)

Поликистоз почек является одной из наиболее распространенных наследственных форм патологии почек, выявляемой с частотой 1 на 400-1000 человек. В 90% случаев заболевание связано с аутосомно-доминантным типом наследования (мутация в 16-й и 4-й хромосомах), в 10% - развивается в результате спонтанной мутации. В случае развития гомозиготного состояния плод погибает внутриутробно. Внепочечной манифестацией является развитие поликистоза печени (в 75% после 50 лет) и внутримозговой аневризмы (10%). Пациентки с семейной историей выявления внутримозговых аневризм должны быть обследованы до момента наступления беременности.

Клинические проявления болезни часто отсутствуют. У 50% к возрасту 60 лет развивается терминальная стадия почечной недостаточности. Возможно появление гематурии при спонтанном разрыве кисты почки.

Во время беременности в 50% отмечаются боли в поясничной области и в боку (особенно при размерах почки более 15 см), в 50% развиваются артериальная гипертензия, рецидивирующие ИМП, уролитиаз и гематурия (30-50%). Гипертензия обычно развивается в I триместре беременности. При осмотре могут быть выявлены гепато- и спленомегалия и макрогематурия. Сам факт беременности не ухудшает прогноз для поликистоза почек ни в краткосрочном, ни в долгосрочном плане.

На фоне беременности повышен риск развития преэклампсии, анемии, ЗРП и преждевременных родов.

В I триместре беременности необходимо оценить функцию почек (СКФ, суточная протеинурия, клиренс креатинина, мочевина плазмы), культуральное исследование мочи и показатели печеночных ферментов. Оценку функции почек проводят как минимум в каждом триместре.

Для профилактики преэклампсии с 12 нед назначают низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (Аспирина♠ ). При развитии гипертензии препаратом выбора является метилдопа (Допегит♠ ) (500 мг 3 раза в сутки), лабеталол (200-2400 мг/сут) или нифедипин (20-120 мг/сут). Показатели АД на фоне терапии не должны превышать 140/90 мм рт.ст.

УЗИ-фетометрию необходимо проводить в 20-ю, 26-ю, 30-ю и 34-ю недели. В 16 нед беременности возможно выявление поликистоза почек у плода (рис. 62).

pic 0130
Рис. 62. Ведение пациенток с поликистозом почек

Список литературы

  1. Barua M., Cil O., Paterson A.D. et al. Family history of renal disease severity predicts the mutated gene in ADPKD // J. Am. Soc. Nephrol. 2009. Vol. 20. P. 1833-1838.

  2. Bhutani H., Smith V., Rahbari-Oskoui F. et al. A comparison of ultrasound and magnetic resonance imaging shows that kidney length predicts chronic kidney disease in autosomal dominant polycystic kidney disease // Kidney Int. 2015. Vol. 88. P. 146-151.

  3. Caroli A., Perico N., Perna A. et al. Effect of longacting somatostatin analogue on kidney and cyst growth in autosomal dominant polycystic kidney disease (ALADIN): a randomised, placebo-controlled, multicentre trial // Lancet. 2013. Vol. 382. P. 1485-1495.

  4. Chapman A.B., Bost J.E., Torres V.E. et al. Kidney volume and functional outcomes in autosomal dominant polycystic kidney disease // Clin J. Am. Soc. Nephrol. 2012. Vol. 7. P. 479-486.

  5. Consugar M.B., Wong W.C., Lundquist P.A. et al. Characterization of large rearrangements in autosomal dominant polycystic kidney disease and the PKD1/TSC2 contiguous gene syndrome // Kidney Int. 2008. Vol. 74. P. 1468-1479.

  6. Fuller T.F., Brennan T.V., Feng S. et al. End stage polycystic kidney disease: indications and timing of native nephrectomy relative to kidney transplantation // J. Urol. 2005. Vol. 174. P. 2284-2288.

  7. Grantham J.J., Torres V.E., Chapman A.B. et al. Volume progression in polycystic kidney disease // N. Engl. J. Med. 2006. Vol. 354. P. 2122-2130.

  8. Hamer R.A., Chow C.L., Ong A.C., McKane W.S. Polycystic kidney disease is a risk factor for new-onset diabetes after transplantation // Transplantation. 2007. Vol. 83. P. 36-40.

  9. Harris P.C., Torres V.E. Polycystic kidney disease // Annu. Rev. Med. 2009. Vol. 60. P. 321-337.

  10. Lederman E.D., McCoy G., Conti D.J., Lee E.C. Diverticulitis and polycystic kidney disease // Am. Surg. 2000. Vol. 66. P. 200-203.

  11. Patel V., Chowdhury R., Igarashi P. Advances in the pathogenesis and treatment of polycystic kidney disease // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2009. Vol. 18. P. 99-106.

  12. Ring T., Spiegelhalter D. Risk of intracranial aneurysm bleeding in autosomal-dominant polycystic kidney disease // Kidney Int. 2007. Vol. 72. P. 1400-1402.

  13. Rizk D., Chapman A.B. Cystic and inherited kidney diseases // Am. J. Kidney Dis. 2003. Vol. 42. P. 1305-1317.

  14. Rossetti S., Kubly V.J., Consugar M.B. et al. Incompletely penetrant PKD1 alleles suggest a role for gene dosage in cyst initiation in polycystic kidney disease // Kidney Int. 2009. Vol. 75. P. 848-855.

  15. Schrier R.W., Brosnahan G., Cadnapaphornchai M.A. et al. Predictors of autoso-mal dominant polycystic kidney disease progression // J. Am. Soc. Nephrol. 2014. Vol. 25. P. 2399-2418.

  16. Schrier R.W., McFann K.K., Johnson A.M. Epidemiological study of kidney survival in autosomal dominant polycystic kidney disease // Kidney Int. 2003. Vol. 63. P. 678-685.

  17. Serra A.L., Poster D., Kistler A.D. et al. Sirolimus and kidney growth in autosomal dominant polycystic kidney disease // N. Engl. J. Med. 2010. Vol. 363. P. 820-829.

  18. Smith L.A., Bukanov N.O., Husson H. et al. Development of polycystic kidney disease in juvenile cystic kidney mice: insights into pathogenesis, ciliary abnormalities, and common features with human disease // J. Am. Soc. Nephrol. 2006. Vol. 17. P. 2821-2831.

  19. Torres V.E., Chapman A.B., Devuyst O. et al. Multicenter, open-label, extension trial to evaluate the long-term efficacy and safety of early versus delayed treatment with tolvaptan in autosomal dominant polycystic kidney disease: the TEMPO 4:4 Trial // Nephrol. Dial. Transplant. 2017. Vol. 32. P. 1262.

  20. Torres V.E., Harris P.C. Autosomal dominant polycystic kidney disease: the last 3 years // Kidney Int. 2009. Vol. 76. P. 149-168.

  21. Torres V.E., Harris P.C., Pirson Y. Autosomal dominant polycystic kidney disease // Lancet. 2007. Vol. 369. P. 1287-1301.

  22. Torres V.E., King B.F., Chapman A.B. et al. Magnetic resonance measurements of renal blood flow and disease progression in autosomal dominant polycystic kidney disease // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2007. Vol. 2. P. 112-120.

Глава 7. Заболевания надпочечников

7.1. Врожденная гиперплазия коры надпочечников (адреногенитальный синдром)

Врожденная гиперплазия коры надпочечников - группа аутосомно-рецессивных наследственных заболеваний, характеризующаяся различными нарушениями продукции кортизола. Для развития классической формы болезни оба родителя должны быть носителями мутаций. Распространенность заболевания в популяции составляет 1:10 000-20 000. Наиболее частой является форма, связанная с мутацией CYP21A2 и развитием дефицита фермента 21-гидроксилазы. Данный энзим конвертирует 17-гидроксипрогестерон в 11-диоксикортизол и прогестерон в диоксикортикостерон.

Если оба родителя являются носителями мутации, есть 25% риск, что у ребенка будет классическая форма адреногенитального синдрома (АГС), 50% потомства будут носителями и 25% будут здоровыми. Если один из родителей имеет АГС, а второй является носителем мутации, то риск развития болезни у потомства составляет 50%, а 50% будут носителями. Если у одного родителя есть АГС, а второй является здоровым, то потомство будет здоровыми носителями.

Прегравидарная подготовка. В случае наличия болезни у одного из родителей на этапе планирования беременности здоровый партнер должен быть генотипирован. Если этого не было сделано и беременность наступила, возможно проведение биопсии ворсин хориона для исключения заболевания у плода. Терапия кортикостероидами должна быть начата с 6-7 нед беременности для предотвращения возможного влияния гиперандрогении на половые органы формирующегося плода женского пола. Используют дексаметазон, так как он не разрушается 11-β-гидроксистероид-дегидрогеназой 2-го типа в плаценте и полностью проникает в плодовый кровоток. Препарат снижает выработку надпочечниковых андрогенов у плода и риск вирилизации плода женского пола.

Использование дексаметазона безопасно, не повышает риска развития гестационного диабета, но связано с депрессией, появлением стрий, отеками и избыточной прибавкой веса. Применение высоких доз дексаметазона ассоциировано с риском формирования незараще-ния твердого нёба и снижением массы новорожденных на 300-600 г от средних показателей (рис. 63).

pic 0131
Рис. 63. Ведение пациенток-носительниц с рождением в анамнезе ребенка с адреногенитальным синдромом

Пациентки с АГС чаще всего страдают избыточным весом и артериальной гипертензией. Данные состояния повышают риск развития преэклампсии и преждевременных родов.

Беременные с классической формой АГС должны получать терапию глюкокортикоидами (гидрокортизон) и минералокортикоидами (флудрокортизон). Доза увеличивается на фоне беременности. Дексаметазон не используется. ГТТ проводят в 16 нед и повторно в 28 нед. В родах вводят стрессовую дозу гидрокортизона каждые 6-8 ч по 100 мг внутривенно.

Список литературы

  1. Arlt W., Willis D.S., Wild S.H. et al. Health status of adults with congenital adrenal hyperplasia: a cohort study of 203 patients // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010. Vol. 95. P. 5110-5121.

  2. Auchus R.J., Arlt W. Approach to the patient: the adult with congenital adrenal hyperplasia // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2013. Vol. 98. P. 2645-2655.

  3. Auchus R.J., Quint E.H. Adolescents with Disorders of Sex Development (DSD) - Lost in Transition? // Horm. Metab. Res. 2015. Vol. 47. P. 367-374.

  4. Bruining H., Bootsma A.H., Koper J.W. et al. Fertility and body composition after laparoscopic bilateral adrenalectomy in a 30-year-old female with congenital adrenal hyperplasia // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. Vol. 86. P. 482-484.

  5. Casteras A., De Silva P., Rumsby G., Conway G.S. Reassessing fecundity in women with classical congenital adrenal hyperplasia (CAH): normal pregnancy rate but reduced fertility rate // Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2009. Vol. 70. P. 833-837.

  6. Claahsen-van der Grinten H.L., Stikkelbroeck N.M., Sweep C.G. et al. Fertility in patients with congenital adrenal hyperplasia // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2006. Vol. 19. P. 677-685.

  7. Falhammar H., Frisen L., Norrby C. et al. Increased mortality in patients with congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014. Vol. 99. E2715.

  8. Finkielstain G.P., Kim M.S., Sinaii N. et al. Clinical characteristics of a cohort of 244 patients with congenital adrenal hyperplasia // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012. Vol. 97. P. 4429-4438.

  9. Gunther D.F., Bukowski T.P., Ritzen E.M. et al. Prophylactic adrenalectomy of a three-year-old girl with congenital adrenal hyperplasia: preand postoperative studies // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. Vol. 82. P. 3324-3327.

  10. Hagenfeldt K., Janson P.O., Holmdahl G. et al. Fertility and pregnancy outcome in women with congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency // Hum. Reprod. 2008. Vol. 23. P. 1607-1613.

  11. Han T.S., Krone N., Willis D.S. et al. Quality of life in adults with congenital adrenal hyperplasia relates to glucocorticoid treatment, adiposity and insulin resistance: United Kingdom Congenital adrenal Hyperplasia Adult Study Executive (CaHASE) // Eur. J. Endocrinol. 2013. Vol. 168. P. 887-893.

  12. Han T.S., Stimson R.H., Rees D.A. et al. Glucocorticoid treatment regimen and health outcomes in adults with congenital adrenal hyperplasia // Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2013. Vol. 78. P. 197-203.

  13. Krone N., Wachter I., Stefanidou M. et al. Mothers with congenital adrenal hyperplasia and their children: outcome of pregnancy, birth and childhood // Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2001. Vol. 55. P. 523-529.

  14. Kruse B., Riepe F.G., Krone N. et al. Congenital adrenal hyperplasia - how to improve the transition from adolescence to adult life // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 2004. Vol. 112. P. 343-355.

  15. Kuhnle U., Bullinger M., Schwarz H.P., Knorr D. Partnership and sexuality in adult female patients with congenital adrenal hyperplasia. First results of a cross-sectional quality-of-life evaluation // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 1993. Vol. 45. P. 123-126.

  16. Mulaikal R.M., Migeon C.J., Rock J.A. Fertility rates in female patients with congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency // N. Engl. J. Med. 1987. Vol. 316. P. 178-182.

  17. Speiser P.W., Arlt W., Auchus R.J. et al. Congenital Adrenal Hyperplasia Due to Steroid 21-Hydroxylase Deficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2018. Vol. 103. P. 4043-4088.

  18. Stikkelbroeck N.M., Hermus A.R., Schouten D. et al. Prevalence of ovarian adrenal rest tumours and polycystic ovaries in females with congenital adrenal hyper-plasia: results of ultrasonography and MR imaging // Eur. Radiol. 2004. Vol. 14. P. 1802-1806.

  19. Tiosano D., Vlodavsky E., Filmar S. et al. Ovarian adrenal rest tumor in a congenital adrenal hyperplasia patient with adrenocorticotropin hypersecretion following adrenalectomy // Horm. Res. Paediatr. 2010. Vol. 74. P. 223-228.

  20. Turcu A.F., Nanba A.T., Chomic R. et al. Adrenal-derived 11-oxygenated 19-carbon steroids are the dominant androgens in classic 21-hydroxylase deficiency // Eur. J. Endocrinol. 2016. Vol. 174. P. 601-609.

  21. White P.C., Speiser P.W. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency // Endocr. Rev. 2000. Vol. 21. P. 245-291.

7.2. Феохромоцитома

Феохромоцитома является редкой катехоламинпродуцирующей опухолью из хромаффинных клеток надпочечников. Эта нейроэндокринная опухоль характеризуется избыточной продукцией адреналина и норадреналина и проявляется артериальной гипертензией с кризовым течением. Опухоль обнаруживается у 0,05-0,1% пациентов с артериальной гипертензией. На фоне беременности встречается крайне редко, частота составляет 1 случай на 54 000 беременностей. Показатели материнской смертности, чаще всего связанной с запоздалой диагностикой, составляют при этом 58%.

Клинически феохромоцитома проявляется плохо купируемой артериальной гипертензией с кризовым течением, сопровождающейся головными болями, болью за грудиной, потоотделением и сердцебиением.

Материнские катехоламины не проникают через плаценту. Однако высокий уровень катехоламинов приводит к нарушению плацентарной микроциркуляции, повышая риск отслойки плаценты, ЗРП и гипоксии плода. В каждом 2-м случае развивается гестационный СД.

Влагалищные роды ассоциированы с более высокими показателями материнской смертности (31%), чем операция КС (19%).

Диагностика. «Золотым стандартом» является определение суточной экскреции с мочой катехоламинов. Из инструментальных методов - МРТ почек и надпочечников.

Оценка уровня свободного метанефрина в плазме или фракционированного метанефрина в моче также может быть использована, но дает до 15% ложноположительных результатов.

Терапия. α-Адреноблокаторы назначает эндокринолог. Обычно используют феноксибензамин в дозе 10 мг 2 раза в сутки с постепенным увеличением дозы каждые 2-3 дня на 20 мг до достижения лечебной дозировки 1 мг/кг в сутки. Также возможно совместное применение β-адреноблокаторов (лабеталол, пропранол) для контроля тахиаритмии. β-Адреноблокаторы назначают спустя 2-3 дня от достижения полной лечебной дозы α-адреноблокаторов.

Препарат метилдопа не должен назначаться, так как может ухудшить течение болезни. В случае если препарат был назначен до постановки диагноза, его незамедлительно отменяют.

Лапароскопическую адреналэктомию проводят в сроках до 24 нед при размере опухоли менее 7 см. При выявлении опухоли после 24 нед операцию проводят во время элективного КС (табл. 45, рис.64).

pic 0132
Таблица 45. Дифференциальный диагноз преэклампсии и феохромоцитомы
pic 0133
Рис. 64. Ведение беременных с феохромоцитомой

Список литературы

  1. Bech P.R., Ramachandran R., Dhillo W.S. et al. Quantifying the effects of renal impairment on plasma concentrations of the neuroendocrine neoplasia biomark-ers chromogranin A, chromogranin B, and cocaineand amphetamine-regulated transcript // Clin. Chem. 2012. Vol. 58. P. 941-943.

  2. Biggar M.A., Lennard T.W. Systematic review of phaeochromocytoma in pregnancy // Br. J. Surg. 2013. Vol. 100. P. 182-190.

  3. Finkenstedt G., Gasser R.W., Hone G. et al. Pheochromocytoma and sub-clinical Cushing’s syndrome during pregnancy: diagnosis, medical pre-treatment and cure by laparoscopic unilateral adrenalectomy // J. Endocrinol. Invest. 1999. Vol. 22. P. 551-557.

  4. Gruber L.M., Hartman R.P., Thompson G.B. et al. Pheochromocytoma Characteristics and Behavior Differ Depending on Method of Discovery // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2019. Vol. 104. P. 1386-1393.

  5. Grumbach M.M., Biller B.M., Braunstein G.D. et al. Management of the clinically inapparent adrenal mass ("incidentaloma") // Ann. Intern. Med. 2003. Vol. 138. P. 424-429.

  6. Guerrero M.A., Schreinemakers J.M., Vriens M.R. et al. Clinical spectrum of pheochromocytoma // J. Am. Coll. Surg. 2009. Vol. 209. P. 727-732.

  7. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/210828s000lbl.pdf (Accessed on September 03, 2019).

  8. Keely E. Endocrine causes of hypertension in pregnancy - when to start looking for zebras // Semin. Perinatol. 1998. Vol. 22. P. 471-484.

  9. Kiroplastis K., Kambaroudis A., Andronikou A. et al. Dealing with Pheochromocytoma during the First Trimester of Pregnancy // Case Rep Obstet. Gynecol. 2015. Vol. 2015. P. 439127.

  10. La Batide-Alanore A., Chatellier G., Plouin P.F. Diabetes as a marker of pheochro-mocytoma in hypertensive patients // J. Hypertens. 2003. Vol. 21. P. 1703-1707.

  11. Lenders J.W. Pheochromocytoma and pregnancy: a deceptive connection // Eur. J. Endocrinol. 2012. Vol. 166. P. 143-150.

  12. Lenders J.W., Duh Q.Y., Eisenhofer G. et al. Pheochromocytoma and paragan-glioma: an endocrine society clinical practice guideline // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014. Vol. 99. P. 1915-1942.

  13. Messerli F.H., Loughlin K.R., Messerli A.W., Welch W.R. The president and the pheochromocytoma // Am. J. Cardiol. 2007. Vol. 99. P. 1325-1329.

  14. Santeiro M.L., Stromquist C., Wyble L. Phenoxybenzamine placental transfer during the third trimester // Ann. Pharmacother. 1996. Vol. 30. P. 1249-1251.

  15. Stenstrom G., Swolin K. Pheochromocytoma in pregnancy. Experience of treatment with phenoxybenzamine in three patients // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 1985. Vol. 64. P. 357-361.

  16. Tischler A.S., de Krijger R.R., Gill A.J. et al. Phaeochromocytoma. In: WHO Classification of Tumours of Endocrine Organs, 4th ed. / Lloyd R.V., Osamura R.Y., Kloppel G., Rosai J. (eds). Lyon: International Agency for Research on Cancer, 2017. 183 p.

  17. Wing L.A., Conaglen J.V., Meyer-Rochow G.Y., Elston MS. Paraganglioma in Pregnancy: A Case Series and Review of the Literature // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2015. Vol. 100. P. 3202-3209.

Глава 8. Заболевания печени и желчевыводящих путей

8.1. Холестаз беременных

Холестаз беременных, или внутрипеченочный холестаз, - это мультифакториальное состояние, характеризующееся появлением зуда без кожных высыпаний и аномальными показателями печеночных ферментов.

Холестаз беременных встречается в 0,7% случаев и является диагнозом исключения. Наиболее часто состояние манифестирует с 26 нед беременности. Диагностика его базируется на выявлении типичного зуда без кожной сыпи, повышении печеночных ферментов и исключении всех других причин, приводящих к изменению функции печени.

Клиническими проявлениями холестаза беременных является кожный зуд, который преимущественно локализован на кистях и стопах, усиливающийся или появляющийся в вечернее и ночное время. Кожный зуд может появиться за несколько недель до изменения показателей печеночных ферментов. Изолированный кожный зуд встречается у 20-23% беременных, но только в 0,7% случаев связан с внутрипеченочным холестазом.

Дифференциальную диагностику необходимо проводить с экземой, атопическим дерматитом, фолликулитом. Если зуд сопровождается кожной сыпью, дифференциальную диагностику расширяют и исключают пемфигоид беременных и полиморфные кожные высыпания беременных (дерматозы беременных).

Лабораторные признаки холестаза беременных:

  • повышение уровня АСТ, γ-глутамилтрансферазы, желчных кислот (уровень холевой и хенодезоксихолевой кислот возрастает в 10-100 раз);

  • уровень щелочной фосфатазы не имеет значения, так как она преимущественно образуется в плаценте;

  • повышение билирубина - крайне редкий признак.

В ряде случаев возможно изолированное повышение уровня желчных кислот, что требует исключения других заболеваний печени (вирусные гепатиты В и С, вирус Эпстайна-Барр, ЦМВ, первичный билиарный цирроз).

Кроме того, возможно присутствие кожного зуда без повышения уровня желчных кислот. Это не исключает диагноза внутрипеченочного холестаза, но требует проведения динамического исследования показателей печеночных ферментов и желчных кислот (каждые 1-2 нед).

Развитие внутрипеченочного холестаза не оказывает негативного влияния на функцию печении и не ухудшает прогноз для женщины. Единственным риском является более высокая вероятность развития послеродового кровотечения в связи с нарушением всасывания витамина K (жирорастворимый витамин) и формированием дефицита ряда плазменных факторов свертывания.

Антенатальный мониторинг состояния плода:

  • отсутствуют методы специфической профилактики антенатальной гибели плода;

  • частота плацентарной недостаточности (ЗРП, маловодие, нарушение маточно-плацентарного и плодового кровотока) не повышается на фоне холестаза;

  • в родах необходимо проводить непрерывный КТГ-мониторинг.

На фоне внутрипеченочного холестаза повышается частота антеи интранатальных осложнений у плода:

  • интранатальный дистресс плода - 12-22%;

  • преждевременные роды - 12-44%;

  • антенатальная гибель плода (11% - по данным 1976 г., 0,5-1% - по данным 2008 г.);

  • мекониальное окрашивание околоплодных вод (до 25%, преимущественно при уровне желчных кислот ≥40 мкмоль/л);

  • риск антенатальной гибели плода возрастает в 2 раза ближе к 40-й неделе, но не коррелирует с уровнем печеночных ферментов и клиническим проявлением холестаза;

  • при увеличении концентрации желчных кислот ≥40 мкмоль/л суммарный риск осложнений (преждевременные роды, асфиксия, мекониальная аспирация) повышается на 1-2% на каждые 10 мкмоль/л желчных кислот.

Желчные кислоты оказывают зависимый от концентрации вазокон-стрикторный эффект на плацентарные сосуды, что приводит к нарушению оксигенации крови и развитию асфиксии, аноксии и антенатальной гибели плода.

В настоящее время не разработано специфической терапии, позволяющей улучшить перинатальные исходы. Это должно быть разъяснено пациентке и оформлено документально.

Лечебные мероприятия

  1. Применение местных увлажняющих кремов не имеет доказанной эффективности, но не противопоказано.

  2. Применение витамина K. Витамин K является жирорастворимым витамином, его всасываемость зависит от продукции желчных кислот. На фоне внутрипеченочного холестаза отмечается снижение абсорбции витамина K, что приводит к снижению продукции в печени факторов свертывания II, VII, IX, X. Применение водорастворимой формы витамина K (фитоменадион) по 10 мг внутрь ежедневно позволяет снизить риск послеродовых кровотечений у родильниц и внутримозговых кровоизлияний у плода. Терапия начинается с момента установки диагноза и продолжается до родов.

  3. Антигистаминные препараты: хлорфенамин 4 мг или прометазин 25 мг перед сном позволяют купировать проявления зуда.

  4. Урсодезоксихолевая кислота. Гидрофильные формы желчных кислот и холиретические агенты позволяют снизить токсическое действие желчных кислот. Дозы 1000-1500 мг/сут в 2-3 приема снижают выраженность клинических проявлений и уровень печеночных ферментов у 80-90% беременных.

  5. Дексаметазон: не должен использоваться как препарат первой линии! В случае отсутствия эффекта от урсодезоксихолевой кислоты дексаметазон по 12 мг/сут внутрь может улучшить клиническую и лабораторную картину. Однако длительное применение высоких доз кортикостероидов небезопасно как для матери, так и для плода. Дексаметазон не снижает риска перинатальных осложнений и антенатальной гибели плода. Кроме того, использование высоких доз препарата может спровоцировать преждевременный разрыв плодных оболочек.

Однократное повышение печеночных ферментов на фоне беременности не является критерием постановки диагноза внутрипеченочного холестаза, но требует постоянного мониторирования их концентрации до момента родов.

После родов снижение концентрации печеночных ферментов и желчных кислот происходит к 10-14-му дню, а нормализация - к 6-й неделе. Риск развития холестаза в следующих беременностях составляет 45-90%.

Новорожденным от пациенток с внутрипеченочным холестазом в первые сутки жизни должен быть введен перорально водорастворимый витамин K. Женщин необходимо предупредить, что применение КОК им противопоказано, с целью контрацепции допустимо использование гестагенов. Пациентки периода менопаузального перехода и постменопаузы, в анамнезе у которых отмечен холестаз беременных, могут получать менопаузальную гормональную терапию (рис. 65).

pic 0134
Рис. 65. Врачебное сопровождение пациенток с внутрипеченочным холестазом

Список литературы

  1. Abu-Hayyeh S., Ovadia C., Lieu T. et al. Prognostic and mechanistic potential of progesterone sulfates in intrahepatic cholestasis of pregnancy and pruritus gravidarum // Hepatology. 2016. Vol. 63. P. 1287-1298.

  2. Bacq Y., le Besco M., Lecuyer A.I. et al. Ursodeoxycholic acid therapy in intrahepatic cholestasis of pregnancy: Results in real-world conditions and factors predictive of response to treatment // Dig. Liver. Dis. 2017. Vol. 49. P. 63-69.

  3. Bacq Y., Sentilhes L., Reyes H.B. et al. Efficacy of ursodeoxycholic acid in treating intrahepatic cholestasis of pregnancy: a meta-analysis // Gastroenterology. 2012. Vol. 143. P. 1492-1501.

  4. Bicocca M.J., Sperling J.D., Chauhan S.P. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: Review of six national and regional guidelines // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2018. Vol. 231. P. 180-187.

  5. Brouwers L., Koster M.P., Page-Christiaens G.C. et al. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: maternal and fetal outcomes associated with elevated bile acid levels // Am. J. Obstet. Gynecol. 2015. Vol. 212. P. 100.e1-100.e7.

  6. Clinical Updates in Women’s Health Care Summary: Liver Disease: Reproductive Considerations // Obstet. Gynecol. 2017. Vol. 129. P. 236.

  7. Cui D., Zhong Y., Zhang L., Du H. Bile acid levels and risk of adverse perinatal outcomes in intrahepatic cholestasis of pregnancy: A meta-analysis // J. Obstet. Gynaecol. Res. 2017. Vol. 43. P. 1411-1420.

  8. Diken Z., Usta I.M., Nassar A.H. A clinical approach to intrahepatic cholestasis of pregnancy // Am. J. Perinatol. 2014. Vol. 31. P. 1-8.

  9. Dixon P.H., Williamson C. The pathophysiology of intrahepatic cholestasis of pregnancy // Clin. Res. Hepatol. Gastroenterol. 2016. Vol. 40. P. 141-153.

  10. Estiu M.C., Frailuna M.A., Otero C. et al. Relationship between early onset severe intrahepatic cholestasis of pregnancy and higher risk of meconium-stained fluid // PLoS One. 2017. Vol. 12. P. e0176504.

  11. Floreani A., Gervasi M.T. New Insights on Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy // Clin. Liver. Dis. 2016. Vol. 20. P. 177-189.

  12. Furrer R., Winter K., Schaffer L. et al. Postpartum Blood Loss in Women Treated for Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy // Obstet. Gynecol. 2016. Vol. 128. P. 1048-1052.

  13. Geenes V., Chambers J., Khurana R. et al. Rifampicin in the treatment of severe intrahepatic cholestasis of pregnancy // Eur J Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2015. Vol. 189. P. 59-63.

  14. Geenes V., Chappell L.C., Seed P.T. et al. Association of severe intrahepatic cho-lestasis of pregnancy with adverse pregnancy outcomes: a prospective population-based case-control study // Hepatology. 2014. Vol. 59. P. 1482-1491.

  15. Geenes V., Lovgren-Sandblom A., Benthin L. et al. The reversed feto-maternal bile acid gradient in intrahepatic cholestasis of pregnancy is corrected by ursodeoxycholic acid // PLoS One. 2014. Vol. 9. P. e83828.

  16. Gurung V., Middleton P., Milan S.J. et al. Interventions for treating cholestasis in pregnancy // Cochrane Database Syst. Rev. 2013. Vol. 6. CD000493.

  17. Henderson C.E., Shah R.R., Gottimukkala S. et al. Primum non nocere: how active management became modus operandi for intrahepatic cholestasis of pregnancy // Am. J. Obstet. Gynecol. 2014. Vol. 211. P. 189-196.

  18. https://www.smfm.org/publications/96-understanding-intrahepatic-cholestasis-of-pregnancy (Accessed on October 19, 2017).

  19. Hubschmann A.G., Orzechowski K.M., Berghella V. Severe First Trimester Recurrent Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy: A Case Report and Literature Review // AJP Rep. 2016. Vol. 6. P. e38-e41.

  20. Kawakita T., Parikh L.I., Ramsey P.S. et al. Predictors of adverse neonatal outcomes in intrahepatic cholestasis of pregnancy // Am. J. Obstet. Gynecol. 2015. Vol. 213. P. 570.e1-570.e8.

  21. Kenyon A.P., Tribe R.M., Nelson-Piercy C. et al. Pruritus in pregnancy: a study of anatomical distribution and prevalence in relation to the development of obstetric cholestasis // Obstet. Med. 2010. Vol. 3. P. 25-29.

  22. Kong X., Kong Y., Zhang F. et al. Evaluating the effectiveness and safety of ursodeoxycholic acid in treatment of intrahepatic cholestasis of pregnancy: A meta-analysis (a prisma-compliant study) // Medicine (Baltimore). 2016. Vol. 95. P. e4949.

  23. Kremer A.E., Oude Elferink R.P., Beuers U. Pathophysiology and current management of pruritus in liver disease // Clin. Res. Hepatol. Gastroenterol. 2011. Vol. 35. P. 89-97.

  24. Liu J., Murray A.M., Mankus E.B. et al. Adjuvant Use of Rifampin for Refractory Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy // Obstet. Gynecol. 2018. Vol. 132. P. 678-681.

  25. Manzotti C., Casazza G., Stimac T. et al. Total serum bile acids or serum bile acid profile, or both, for the diagnosis of intrahepatic cholestasis of pregnancy (Protocol) // Cochrane Database Syst. Rev. 2017. Issue 2. CD012546.

  26. Marathe J.A., Lim W.H., Metz M.P. et al. A retrospective cohort review of intrahepatic cholestasis of pregnancy in a South Australian population // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2017. Vol. 218. P. 33-38.

  27. Marschall H.U., Wikstrom Shemer E., Ludvigsson J.F., Stephansson O. Intrahepatic cholestasis of pregnancy and associated hepatobiliary disease: a population-based cohort study // Hepatology. 2013. Vol. 58. P. 1385-1391.

  28. Mutlu M.F., Aslan K., Guler I. et al. Two cases of first onset intrahepatic cholestasis of pregnancy associated with moderate ovarian hyperstimulation syndrome after IVF treatment and review of the literature // J. Obstet. Gynaecol. 2017. Vol. 37. P. 547-549.

  29. Ozkan S., Ceylan Y., Ozkan O.V., Yildirim S. Review of a challenging clinical issue: Intrahepatic cholestasis of pregnancy // World J. Gastroenterol. 2015. Vol. 21. P. 7134-7141.

  30. Parizek A., Duskova M., Vitek L. et al. The role of steroid hormones in the development of intrahepatic cholestasis of pregnancy // Physiol. Res. 2015. Vol. 64. Suppl. 2. P. S203-S209.

  31. Pataia V., Dixon P.H., Williamson C. Pregnancy and bile acid disorders // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver. Physiol. 2017. Vol. 313. G1.

  32. Puljic A., Kim E., Page J. et al. The risk of infant and fetal death by each additional week of expectant management in intrahepatic cholestasis of pregnancy by gestational age // Am. J. Obstet. Gynecol. 2015. Vol. 212. P. 667.e1.

  33. Raz Y., Lavie A., Vered Y. et al. Severe intrahepatic cholestasis of pregnancy is a risk factor for preeclampsia in singleton and twin pregnancies // Am. J. Obstet. Gynecol. 2015. Vol. 213. P. 395.e1.

  34. Rook M., Vargas J., Caughey A. et al. Fetal outcomes in pregnancies complicated by intrahepatic cholestasis of pregnancy in a Northern California cohort // PLoS One. 2012. Vol. 7. P. e28343.

  35. Turunen K., Molsa A., Helander K. et al. Health history after intrahepatic cholestasis of pregnancy // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2012. Vol. 91. P. 679-685.

  36. Wikstrom Shemer E., Marschall H.U., Ludvigsson J.F., Stephansson O. Intrahepatic cholestasis of pregnancy and associated adverse pregnancy and fetal outcomes: a 12-year population-based cohort study // BJOG. 2013. Vol. 120. P. 717-723.

  37. Williamson C., Geenes V. Intrahepatic cholestasis of pregnancy // Obstet. Gynecol. 2014. Vol. 124. P. 120-133.

  38. Williamson C., Miragoli M., Sheikh Abdul Kadir S. et al. Bile acid signaling in fetal tissues: implications for intrahepatic cholestasis of pregnancy // Dig. Dis. 2011. Vol. 29. P. 58-61.

  39. Zhang Y., Lu L., Victor D.W. et al. Ursodeoxycholic Acid and S-adenosylmethionine for the Treatment of Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy: A Meta-analysis // Hepat. Mon. 2016. Vol. 16. P. e38558.

8.2. Синдром Жильбера

Синдром Жильбера, или конституциональная печеночная дисфункция, или семейная негемолитическая желтуха, является доброкачественным хроническим заболеванием, клинически проявляющимся желтухой в связи с умеренным повышением уровня непрямого билирубина. Заболевание связано с мутацией гена на 2-й хромосоме, кодирующего выработку фермента глюкуронилтрансферазы. В результате дефекта синтеза фермента снижается захват печеночными клетками непрямого билирубина и его конъюгация. Во время беременности происходит индукция всех печеночных ферментов, что сопровождается уменьшением выраженности желтухи.

Частота синдрома в популяции составляет 3-7%, он наследуется по аутосомно-рецессивному принципу, то есть оба родителя должны быть носителями мутаций в гене, чтобы синдром проявился у ребенка. Провоцировать усиление желтухи могут стресс, голод, операция, физические упражнения, менструация и любые заболевания.

Диагностика основывается на семейном анамнезе и повышении уровня непрямого билирубина (обычно не выше 60 ммоль/дл) при исключении других причин. Возможно проведение генетического типирования.

Синдром Жильбера не влияет на соматическое здоровье женщины и не повышает рисков развития акушерских осложнений.

В связи с тем, что, помимо недостаточности фермента глюкуронил-трансферазы, ряд других печеночных ферментов могут вырабатываться в недостаточном количестве, пациенткам с синдромом Жильбера не рекомендовано использовать парацетамол и морфин (рис. 66).

pic 0135
Рис. 66. Тактика ведения пациенток с синдромом Жильбера

8.3. Желчнокаменная болезнь и панкреатит

Среди женщин частота холестероловых камней в желчном пузыре колеблется от 5 до 20% и чаще всего выявляется в возрастном промежутке 20-55 лет. Ожирение, быстрое снижение веса, высокий паритет и сама по себе беременность являются факторами риска развития камней в желчном пузыре. Эстрогены повышают концентрацию холестерола в гепатобилиарной системе, а прогестерон вызывает релаксацию мускулатуры желчного пузыря, что увеличивает риск формирования холестериновых камней на фоне беременности.

Течение желчнокаменной болезни (ЖКБ) может быть бессимптомным или проявляться острым обструктивным холециститом и некротическим панкреатитом.

Частота острого холецистита с билиарным панкреатитом на фоне беременности составляет 0,05-0,8%. Острый панкреатит развивается у 1 из 1000-12 000 беременных (в зависимости от страны и этнической принадлежности). Частота материнской и перинатальной смертности составляет 2-4,7%.

В 70% всех случаев панкреатита причиной является ЖКБ.

Локализация камней в фатеровой ампуле может приводить к ее обструкции и нарушению оттока секреции поджелудочной железы, с развитием панкреатита и холангита.

В большинстве случаев клинически ЖКБ никак не проявляется, и пациентки не требуют проведения терапии во время беременности. Симптоматика ЖКБ может проявиться в любом сроке беременности, но наиболее часто это происходит в III триместре (19% в I триместре, 26% во II и более 50% в III триместре).

В III триместре беременности развиваются гиперхолестеринемия и гипертриглицеринемия, связанные с повышением уровня эстрогенов в крови. Это является причиной развития острого панкреатита в 4-6% случаев.

При развитии панкреатита риск преждевременных родов составляет 15-19%. Панкреатит, развивающийся не из-за камней в желчном пузыре, ассоциирован с худшим прогнозом для беременной.

Клиническими проявлениями панкреатита являются остро возникшая боль в правом подреберье или эпигастрии, иррадиирующая в правый бок и спину, сопровождающаяся тошнотой и рвотой, вынужденное положение тела в позе эмбриона (с прижатыми к грудной стенке коленями). Могут развиваться гипертермия, тахикардия, тахипноэ, вздутие живота и рвота.

Диагностика билиарного панкреатита. Подтверждением клинического диагноза являются данные инструментальных (УЗИ, МРТ, магнитная холангио-панкреатография) и лабораторных методов исследования. По данным биохимического анализа крови отмечается повышение сывороточного уровня амилазы (повышается в первые 6-12 ч от развития болезни и сохраняется в течение 3-5 дней), липазы (повышается в первые сутки болезни и остается повышенным значительно дольше, чем уровень амилазы) и АЛТ (в 3 раза и более).

Терапия. В случае развития панкреатита необходимо исключить энтеральное питание на 3-5 дней (питание парентеральное), обеспечить покой, обезболивание, регидратацию и использование ингибиторов протеиназ.

В случае развития острого панкреатита, связанного с конкрементами, показано хирургическое лечение в объеме холецистэктомии. В первой половине беременности операцию проводят лапароскопическим доступом с формированием умеренного карбоксиперитонеума (менее 10-12 мм рт.ст). При остром холецистите и халангите показано проведение антибактериальной терапии (пенициллины, цефалоспорины), регидратации (до 2500 мл/сут), обезболивания и применение спазмолитических средств (рис. 67).

pic 0136
Рис. 67. Ведение пациенток с желчнокаменной болезнью и панкреатитом

8.4. Аутоиммунный гепатит

Аутоиммунный гепатит - это заболевание неизвестной этиологии, при котором развивается прогрессивное разрушение печеночной паренхимы с формированием цирроза. Заболевание чаще встречается среди женщин. Обычно на фоне нелеченого аутоиммунного гепатита фертильность снижена, а показатели материнской и перинатальной заболеваемости и смертности повышены.

На фоне заболевания значительно повышены риски преэклампсии, преждевременных родов, ЗРП и родоразрешения путем КС. До 20% беременностей прерываются спонтанно в сроках до 20 нед.

Крайне редко заболевание впервые диагностируется на фоне беременности на основании значительного повышения уровней печеночных ферментов и развития асцита. Течение болезни в 20% ухудшается на фоне беременности.

Препаратами выбора в терапии аутоиммунного гепатита являются иммуносупрессанты (кортикостероиды преднизолон и/или азатиоприн). Применение азатиоприна безопасно в дозах 1-2 мг/кг в сутки, его необходимо комбинировать с высокими дозами фолиевой кислоты (5 мг/сут) как минимум до окончания I триместра беременности. На фоне применения преднизолона повышен риск развития стероид-индуцированного диабета, в связи с чем ГТТ проводят в 16 и 24-28 нед.

В случае развития преэклампсии или гестационной гипертензии препаратом выбора является метилдопа (Допегит♠ ). Лабеталол не должен назначаться в связи с нарушением функции печеночных ферментов на фоне гепатита.

В родах дополнительно назначают терапию гидрокортизоном по 100 мг внутривенно каждые 6-8 ч.

Грудное вскармливание возможно на фоне терапии азатиоприном. КОК противопоказаны (рис. 68).

pic 0137

8.5. Острая порфирия

Порфирия - это группа заболеваний, развивающихся вследствие специфических наследственных дефектов в биохимической цепи синтеза гема. Распространенность порфирии в популяции - 1,5-5 на 100 000.

До 15% гема образуется в печени, остальные 85% - в спинном мозге. В норме образование порфирина происходит при участии ряда ферментов. Дефицит одного из них приводит к накоплению продукта синтеза гема в коже и печени. Чаще всего откладывается 5-аминолевуленовая кислота и пиррол. В зависимости от преимущественного накопления порфирии подразделяются на печеночную (острая форма) и кожную (эритропоэтиновая форма). Кожная форма проявляется фотосенсибилизацией и кожными поражениями. Данная форма может развиваться вторично на фоне алкоголизма, гемохроматоза, ВИЧ и гепатита С (рис. 69).

pic 0138
Рис. 69. Биосинтез гема

Клинически порфирия чаще всего проявляется поражением кожи и неврологическими расстройствами. Кожные симптомы обусловлены повышенной концентрацией в плазме и коже порфиринов, способных создавать эффект флюоресценции при поглощении световых волн диапазоном от 400 до 410 нм, одновременно запуская цепь патологических событий, ведущих к гибели клеток кожи. Анемический синдром присутствует не всегда.

Печеночная форма подразделяется на 5 типов в зависимости от дефекта фермента. В 80% случаев течение заболевания бессимптомно и имеет не более 1-2 эпизодов проявления в течение жизни.

Все клинические проявления печеночной порфирии включают неврологическую симптоматику (периферическая нейропатия, нейрогенная абдоминальная боль, психические нарушения). Проявление болезни может быть спровоцировано приемом лекарств (особенно индукторов печеночных ферментов цитохрома Р450), гормонами (прогестерон), диетой. В 85-90% случаев развивается выраженная абдоминальная боль, сопровождающаяся рвотой, тошнотой, запором или диареей. Периферическая нейропатия обычно выражается болями в конечностях с симметричностью проявлений. Также возможны бессонница, сердцебиение, галлюцинации, конвульсии, паранойя и острые психические расстройства.

Порфирия с неврологическими проявлениями (острая перемежающаяся порфирия) связана с накоплением 5-аминолевулиновой кислоты, обладающей нейротоксичностью. Провоцирующими факторами являются стероидные гормоны (стимулируют печеночную АЛТ-синтетазу и способствуют манифестации болезни), барбитураты, сульфаниламиды, этанол, НПВС, теофиллин, спиронолактон и др. Клиническая картина включает появление нарушений функции внутренних органов и поражение нервной системы (боли в животе, запоры, гипотензия или гипертензия, периферическая моторная нейропатия - слабость в конечностях, развитие вялого тетрапареза, бульбарных расстройств). В анализе мочи увеличено количество порфобилиногена.

Порфирия с кожной сенсибилизацией может быть нескольких типов.

  1. Врожденная эритропоэтическая порфирия (Гюнтера).

    • Изменение цвета мочи у детей (цвет бургундского вина - выведение уропорфирина I).

    • Фотосенсибилизация кожи: после загара появляются везикулы или буллы, наполненные флюоресцирующей жидкостью с избыточным содержанием порфиринов, далее образуются пигментные пятна. Далее развиваются деформация и потеря части органа (пальцев, ногтей, носа, век, ушей).

    • Гипертрихоз с участками отсутствия волос на пораженной коже.

    • Из-за отложения порфиринов в дентине - красные или коричневые зубы.

    • Анемический синдром, спленомегалия.

    • В анализе крови - нормохромная нормоцитарная анемия, анизоцитоз, полихромазия, базофильная пунктуация, признаки гемолиза (ретикулоцитоз, гипербилирубинемия).

    • Гиперплазия эритроидного ростка.

    • Продолжительность жизни эритроцитов уменьшена.

    • Увеличение экскреции уропорфирина I с мочой, общая суточная экскреция порфиринов увеличивается до 100 мг (в норме менее 300 мкг/сут).

    • Профилактика: избегать инсоляции, спленэктомия, гемотрансфузии.

    • Длительное лечение активированным углем по 60 г 3 раза в день (препарат связывает порфирины, выделяемые с желчью).

    • Трансплантация аллогенных стволовых кроветворных клеток.

  2. Поздняя кожная порфирия.

    • Заболевание манифестирует в позднем возрасте и заключается в снижении активности фермента в печени.

    • Отягощающие факторы, действующие на печень: избыток железа (гемосидероз печени, железо блокирует уропорфириногендекарбоксилазу), алкоголь, лечение эстрогенами, вирусный гепатит С, ВИЧ.

    • Отсутствуют неврологические симптомы, выражен кожный бул-лезный фотодерматоз.

    • Повышенная экскреция уропорфирина с мочой до 3000 мкг (в норме 50 мкг).

    • Уменьшение состава железа в организме приводит к выраженному клиническому улучшению (кровопускание до 500 мл каждые 2 нед).

    • Хлорохин (Делагил♠ ) основывает с уропорфирином водорастворимые комплексы, выводимые с мочой. Доза - 0,5-1 г/сут.

  3. Протопорфирия (эритропоэтическая протопорфирия).

    • Протопорфирин накапливается преимущественно в эритробластах, клетках печени и кожи.

    • Изменения кожи в результате воздействия солнечных лучей включают зуд, жжение, эритему, отек. Изменения бесследно исчезают спустя несколько недель.

    • В 10% развивается холелитиаз, камни состоят из протопорфирина и флюоресцируют. Редко развивается цирроз печени.

    • В анализах крови - гипохромная анемия, увеличение концентрации свободного протопорфирина в эритроцитах.

    • В кале повышено содержание протопорфирина.

    • Профилактика: избегать солнечного облучения.

    • Лечение - активированный уголь, холестираминρ (связывает и выводит желчные кислоты).

На фоне беременности отмечается ухудшение течения порфирии, особенно в ранние сроки. Показатели материнской смертности составляют 0,5%. Частота самопроизвольного выкидыша - 6%, перинатальная смертность достигает 7%, гипертензивные расстройства развиваются в 16%, а ЗРП - в 16-20%.

При острой порфирии показаны срочная госпитализация и незамедлительная терапия с введением растворов карбогидрата и декстрозы (10% Глюкозы♠ ), а также коррекция электролитного дисбаланса (гипонатриемии). Для обезболивания могут применяться парацетамол, дигидрокодеин. При тошноте и рвоте - хлорпромазин, промазин, использование метоклопрамида не рекомендовано. Симптоматическая терапия включает применение следующих препаратов: при тахикардии и гипертензии - β-блокаторы (пропранолол), при конвульсиях - бен-зодиазепин и вальпроевая кислота (Вальпроат натрия♠ ). Специфическая терапия - внутривенное введение гематинаρ . Применение прогестеронсодержащих препаратов не рекомендовано (рис. 70).

pic 0139

8.6. Болезнь Вильсона (Вильсона-Коновалова)

Болезнь Вильсона, или гепатолентикулярная дегенерация, является аутосомно-рецессивным заболеванием, связанным с избыточным накоплением в печени и головном мозге меди. В основе болезни лежит дефект печеночного выведения меди из организма. Помимо печени и головного мозга, могут поражаться почки и органы зрения.

Частота болезни составляет 1 на 30 000 человек. Заболевание проявляется в виде острого гепатита, цирроза печени, фульминантной печеночной недостаточности и гемолитической анемии.

Ранними симптомами болезни являются асимметричный тремор, появляющийся вслед за чрезмерной саливацией, атаксией, нарушением равновесия и неуклюжестью. В 10-20% случаев развиваются психические расстройства, клинически схожие с шизофренией.

Офтальмологическими проявлениями болезни являются кольца Кайзера-Флейшера - зеленовато-коричневая пигментация по периферии роговой оболочки глаза. В 10-15% случаев развиваются гемолитическая анемия, почечная недостаточность и артропатия. Обычно диагноз устанавливается в детском и подростковом возрасте. Фертильность обычно снижена. Характерно привычное невынашивание беременности.

Диагноз основывается на определении низкого уровня церулоплазмина в сыворотке, повышенного уровня меди в крови и повышенного выделения меди в суточной моче. В основе терапии лежит применение пени-циламина, однако у препарата отмечен возможный тератогенный эффект.

В будущем применение КОК и медьсодержащих ВМС противопоказано! Возможно использование прогестеронсодержащих контрацептивов и ВМС с левоноргестрелом.

Лечение. Основными препаратами являются пеницилламин и триентинρ , повышающие выведение меди из организма с мочой. Пеницилламин ассоциирован с риском развития у плода микрогнатии, низким расположением ушных раковин и эластолизом (кутис лакса). Применение цинка эффективно, так как он конкурентно блокирует всасывание цинка в кишечнике.

8.7. Гемохроматоз

Гемохроматоз - это наследственное (аутосомно-рецессивное) или приобретенное (на фоне талассемии, гемолитической и сидеробласт-ной анемии) заболевание, связанное с избыточным накоплением железа в паренхиматозных органах (печени, поджелудочной железе, сердце) (рис. 71).

pic 0140
Рис. 71. Ведение пациенток с болезнью Вильсона

Наследственная форма заболевания встречается с частотой 1 на 200-500 человек и является одной из наиболее распространенных генетических патологий.

Накопление железа в ретикулоэндотелиальной системе печени приводит к формированию фиброза и цирроза.

Классическими проявлениями болезни является кожная гиперпигментация, СД и гепатомегалия. СД развивается в 30-60% случаев и связан с поражением как печени, так и поджелудочной железы. Другие симптомы - слабость, боль в животе, аномальные показатели уровня печеночных ферментов, гепатоцеллюлярная карцинома, кардиомиопатия, гипогонадизм, гипотиреоз, импотенция и артропатия. Гепатомегалия присутствует у 95% пациенток, артропатия - у 20-70%.

В норме в организме взрослого человека содержится около 4 г железа, в основном в составе гемоглобина. При гемохроматозе суммарный уровень железа возрастает до 20-40 г (рис. 72).

pic 0141
Рис. 72. Ведение пациенток с гемохроматозом

Болезнь длительно протекает бессимптомно. Ранними признаками ее являются мышечная слабость, упадок сил, снижение массы тела и повышенная склонность к бактериальным инфекциям. Без терапии заболевание приводит к артриту, циррозу печени, диабету, кардиомиопатии. Алкоголь увеличивает вероятность развития цирроза и гепато-целлюлярной карциномы.

У женщин симптомы болезни обычно проявляются позже, чем у мужчин, что связано с ежемесячной потерей железа с менструальной кровью.

Диагностика. Гемохроматоз должен быть исключен во всех случаях выявления гептомегалии, аномальной кожной пигментации, идиопатической кардиомиопатии, артрите и СД. Диагноз обычно ставят при обнаружении повышенного уровня трансферринов, сывороточного железа и ферритина.

Лечение заключается в снижении уровня железа в организме. Еженедельное кровопускание с удалением до 500 мл крови эффективно и безопасно. При удалении 500 мл крови из организма выводится 250 мг железа. Каждые 10-12 нед оценивают уровень ферритина. При снижении уровня ферритина до 50 нг/мл делают перерыв в кровопускании. Целесообразно исключить употребление препаратов железа и богатой железом пищи. Танины чая снижают всасывание железа из кишечника, что не исключает проведения флеботомий.

Во время беременности проведение кровопусканий прекращают. Назначение витамина С и препаратов железа противопоказано.

Беременность обычно не ухудшает прогноз течения заболевания при условии его стабилизации до ее наступления. Для пациенток с циррозом печени и печеночной недостаточностью беременность противопоказана.

В ряде случаев на фоне гемохроматоза повышается риск развития гидропса плода (антенатальный гемохроматоз). В такой ситуации назначают еженедельную внутривенную терапию человеческим иммуноглобулином с досрочным родоразрешением.

Список литературы

  1. Cobey F.C., Salem R.R. A review of liver masses in pregnancy and a proposed algorithm for their diagnosis and management // Am. J. Surg. 2004. Vol. 187. P. 181. 2004; 187:181.

  2. Conte D., Fraquelli M., Prati D. et al. Prevalence and clinical course of chronic hepatitis C virus (HCV) infection and rate of HCV vertical transmission in a cohort of 15,250 pregnant women // Hepatology. 2000. Vol. 31. P. 751.

  3. Curtis K.M., Tepper N.K., Jatlaoui T.C. et al. U.S. Medical Eligibility Criteria for Contraceptive Use, 2016 // MMWR Recomm. Rep. 2016. Vol. 65. P. 1.

  4. Di Martino V., Lebray P., Myers R.P. et al. Progression of liver fibrosis in women infected with hepatitis C: long-term benefit of estrogen exposure // Hepatology. 2004. Vol. 40. P. 1426.

  5. Dokmak S., Paradis V., Vilgrain V. et al. A single-center surgical experience of 122 patients with single and multiple hepatocellular adenomas // Gastroenterology. 2009. Vol. 137. P. 1698.

  6. Douglas N.C., Shah M., Sauer M.V. Fertility and reproductive disorders in female solid organ transplant recipients // Semin. Perinatol. 2007. Vol. 31. P. 332.

  7. ellaOne. ulipristal acetate European public assessment report (EPAR) product information. European Medicines Agency. February 2019. www.ema.europa.eu/ en/medicines/human/EPAR/ellaone (Accessed on June 16, 2019).

  8. Fontaine H., Nalpas B., Carnot F. et al. Effect of pregnancy on chronic hepatitis C: a case-control study // Lancet. 2000. Vol. 356. P. 1328.

  9. Gervais A., Bacq Y., Bernuau J. et al. Decrease in serum ALT and increase in serum HCV RNA during pregnancy in women with chronic hepatitis C // J. Hepatol. 2000. Vol. 32. P. 293.

  10. Jaffery T., Tariq N., Ayub R., Yawar A. Frequency of hepatitis C in pregnancy and pregnancy outcome // J. Coll. Physicians Surg. Pak. 2005. Vol. 15. P. 716.

  11. Kapp N., Tilley I.B., Curtis K.M. The effects of hormonal contraceptive use among women with viral hepatitis or cirrhosis of the liver: a systematic review // Contraception. 2009. Vol. 80. P. 381.

  12. Keller F., Griesshammer M., Haussler U. et al. Pregnancy and renal failure: the case for application of dosage guidelines // Drugs. 2001. Vol. 61. P. 1901.

  13. Kubo S., Uemoto S., Furukawa H. et al. Pregnancy outcomes after living donor liver transplantation: results from a Japanese survey // Liver Transpl. 2014. Vol. 20. P. 576.

  14. Kyleenalevonorgestrel intrauterine device. US Food and Drug Administration (FDA) approved product information. Revised March, 2018. US National Library of Medicine. www.dailymed.nlm.nih.gov (Accessed on May 23, 2019).

  15. Latt N.C., Spencer J.D., Beeby P.J. et al. Hepatitis C in injecting drug-using women during and after pregnancy // J. Gastroenterol Hepatol. 2000. Vol. 15. P. 175.

  16. Lilettalevonorgestrel intrauterine device. US Food and Drug Administration (FDA) approved product information. Revised July, 2018. US National Library of Medicine. www.dailymed.nlm.nih.gov (Accessed on May 23, 2019).

  17. Lindor K.D., Bowlus C.L., Boyer J. et al. Primary Biliary Cholangitis: 2018 Practice Guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases // Hepatology. 2019. Vol. 69. P. 394.

  18. Ludvigsson J.F., Bergquist A., Ajne G. et al. A population-based cohort study of pregnancy outcomes among women with primary sclerosing cholangitis // Clin. Gastroenterol Hepatol. 2014. Vol. 12. P. 95.

  19. Medical eligibility criteria for contraceptive use. Fifth edition. World Health Organization. August 2015. www.who.int/reproductivehealth/publications/fam-ily_planning/MEC-5/en/ (Accessed on May 23, 2019).

  20. Medical eligibility criteria for contraceptive use. Fifth Edition. World Health Organization. August 2015. www.who.int/reproductivehealth/publications/fam-ily_planning/MEC-5/en/ (Accessed on May 22, 2019).

  21. Mirenalevonorgestrel intrauterine device. US Food and Drug Administration (FDA) approved product information. Revised June, 2017. US National Library of Medicine. www.dailymed.nlm.nih.gov (Accessed on May 23, 2019).

  22. Nagy S., Bush M.C., Berkowitz R. et al. Pregnancy outcome in liver transplant recipients // Obstet. Gynecol. 2003. Vol. 102. P. 121.

  23. Noels J.E., van Aalten S.M., van der Windt D.J. et al. Management of hepatocel-lular adenoma during pregnancy // J. Hepatol. 2011. Vol. 54. P. 553.

  24. Olsson R., Tysk C., Aldenborg F., Holm B. Prolonged postpartum course of intrahepatic cholestasis of pregnancy // Gastroenterology. 1993. Vol. 105. P. 267.

  25. Palatnik A., Rinella M.E. Medical and Obstetric Complications Among Pregnant Women With Liver Cirrhosis // Obstet. Gynecol. 2017. Vol. 129. P. 1118.

  26. Paragard T 380A-copper intrauterine device. US Food and Drug Administration (FDA) approved product information. Revised December, 2017. US National Library of Medicine. www.dailymed.nlm.nih.gov (Accessed on May 23, 2019).

  27. Pergam S.A., Wang C.C., Gardella C.M. et al. Pregnancy complications associated with hepatitis C: data from a 2003-2005 Washington state birth cohort // Am. J. Obstet. Gynecol. 2008. Vol. 199. P. 38.e1.

  28. Poupon R., Chretien Y., Chazouilleres O., Poupon R.E. Pregnancy in women with ursodeoxycholic acid-treated primary biliary cirrhosis. J Hepatol 2005; 42:418.

  29. Raakow R., Neuhaus R., Biischer U. et al. Parenthood following liver transplantation // Transplant. Proc. 2001. Vol. 33. P. 1450.

  30. Rabinovitz M., Appasamy R., Finkelstein S. Primary biliary cirrhosis diagnosed during pregnancy. Does it have a different outcome? // Dig. Dis. Sci. 1995. Vol. 40. P. 571.

  31. Rautou P.E., Angermayr B., Garcia-Pagan J.C. et al. Pregnancy in women with known and treated Budd-Chiari syndrome: maternal and fetal outcomes // J. Hepatol. 2009. Vol. 51. P. 47.

  32. Sinclair M., Schelleman A., Sandhu D., Angus P.W. Regression of hepatocel-lular adenomas and systemic inflammatory syndrome after cessation of estrogen therapy // Hepatology. 2017. Vol. 66. P. 989.

  33. Skyla-levonorgestrel intrauterine device. US Food and Drug Administration (FDA) approved product information. Revised March, 2018. US National Library of Medicine. www.dailymed.nlm.nih.gov (Accessed on May 23, 2019).

  34. Tan J., Surti B., Saab S. Pregnancy and cirrhosis // Liver Transpl. 2008. Vol. 14. P. 1081.

  35. Tollanes M.C., Aarsand A.K., Sandberg S. Excess risk of adverse pregnancy outcomes in women with porphyria: a population-based cohort study // J. Inherit. Metab. Dis. 2011. Vol. 34. P. 217.

  36. Wellge B.E., Sterneck M., Teufel A. et al. Pregnancy in primary sclerosing cholangitis // Gut. 2011. Vol. 60. P. 1117.

  37. Westbrook R.H., Yeoman A.D., O’Grady J.G. et al. Model for end-stage liver disease score predicts outcome in cirrhotic patients during pregnancy // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2011. Vol. 9. P. 694.

  38. Wilson C.H., Manas D.M., French J.J. Laparoscopic liver resection for hepatic adenoma in pregnancy // J. Clin. Gastroenterol. 2011. Vol. 45. P. 828.

Глава 9. Заболевания органов эндокринной системы

9.1. Сахарный диабет

Впервые поставленный диагноз СД во время беременности в 75% случаев связан с гестационным диабетом, в 7,5% - с диабетом 1-го типа и в 5% - с диабетом 2-го типа.

Беременность повышает риск развития кетоацидоза, гипогликемии, прогрессирования микроваскулярных нарушений (ретинопатия, нефропатия), гипертензивных расстройств (связанных с нефропатией) и ухудшения гликемического контроля.

Повышается риск акушерских осложнений: самопроизвольного выкидыша, ассоциированной с беременностью гипертензии, преэклампсии, венозных тромботических осложнений, антенатальной гибели плода, преждевременных родов, макросомии и КС. Для плода повышен риск пороков развития в 2 раза (пороки ЦНС и сердца), ЗРП, мертворождений, дистресса плода в родах, гипогликемии, РДС, желтухи новорожденных, паралича Эрба и перинатальной смертности (в 3 раза).

Прегравидарная подготовка должна включать нормализацию показателей гликемии, массы тела, прием фолиевой кислоты в дозе 5 мг/сут, выявление и коррекцию ретино- и нефропатии.

СД - это синдром хронической гипергликемии и глюкозурии, обусловленный абсолютной или относительной инсулиновой недостаточностью, сочетающийся со специфическими микро- и макросо-судистыми осложнениями, нейропатией и другими патологическими изменениями в различных органах и тканях (табл. 46).

pic 0142
Таблица 46. Категории гипергликемии

Дополнительным показателем является уровень гликозилированного (гликированного) гемоглобина. В норме он ≤6,5% общего количества гемоглобина крови. Гликозилированный гемоглобин позволяет оценить уровень глюкозы в крови на протяжении последних 1,5-2 мес.

В моче здорового человека глюкоза отсутствует, а глюкозурия появляется, только когда уровень гликемии ≥8,8-9,9 ммоль/л. Однако при беременности возможно появление следовой глюкозурии в результате изменений фильтрационной функции почек.

Гестационный СД - это нарушение толерантности к углеводам различной степени тяжести с началом и первым проявлением во время беременности. Заболевание нередко протекает бессимптомно и выявляется только при лабораторном обследовании, чаще после 24-26 нед беременности, когда наиболее выражена инсулинорезистентность. Гипергликемия, выявленная в I триместре, чаще всего свидетельствует о манифестировании истинного СД (рис. 73).

В группу риска по развитию гестационного диабета входят женщины:

  • с отягощенной по СД наследственностью;

  • с наличием гестационного СД в анамнезе;

  • с глюкозурией или клиническими симптомами СД;

  • с ожирением;

  • если масса тела предыдущего ребенка при рождении более 4000 г;

  • с привычным невынашиванием, необъяснимой гибелью плода или врожденными аномалиями его развития;

  • с многоводием и/или макросомией плода;

  • старше 35 лет;

  • с артериальной гипертензией.

pic 0143
Рис. 73. Скрининг на гестационный сахарный диабет Правила проведения ГТТ

  • На фоне стандартной диеты в течение последних 3 дней (не менее 150 г углеводов в день).

  • Утром натощак (последний прием пищи 8-14 ч назад, питье простой воды не запрещается).

  • Факторы, влияющие на интерпретацию результатов теста, должны быть зафиксированы.

  • Курение и ходьба во время теста не разрешаются.

  • Определение гликемии натощак сразу после забора крови.

  • Измерение уровня гликемии через 2 ч от начала приема декстрозы (Глюкозы♠) (75 г сухого вещества, растворенного в 250-300 мл воды, выпить в течение 5 мин).

pic 0144
Таблица 47. Критерии диагностики гестационного сахарного диабета

Течение сахарного диабета на фоне беременности

  1. В I триместре происходит улучшение течения болезни, уменьшается уровень глюкозы, повышается чувствительность тканей к инсулину. Поэтому доза инсулина должна быть уменьшена на 1/3.

  2. С 13-й недели наблюдается ухудшение течения болезни, рост гипергликемии. Дозу инсулина необходимо увеличить. С 32-й недели и до родов возможно улучшение течения диабета и появление гипогликемии. Дозу инсулина уменьшают на 20-30%. Улучшение состояния связывают с влиянием инсулина плода на организм матери, а также с повышенным потреблением плодом глюкозы.

  3. В родах происходят значительные колебания уровня гликемии, могут развиться гипергликемия и ацидоз. После родов максимум снижения гликемии и в связи с этим дозы инсулина приходится на 2-3-й день, затем дозу инсулина увеличивают, и к 7-10-му дню она достигает цифр до беременности.

Осложнения беременности на фоне сахарного диабета. Пороки развития - самая частая причина гибели новорожденных от матерей с СД. Чаще поражаются ЦНС, сердце, кости, ЖКТ и мочевые пути. Причиной пороков является гипоксическое повреждение тканей желточного мешка в течение первых 4-6 нед беременности, обусловленное гипергликемией. Врожденные пороки развития встречаются в 2-4 раза чаще, чем при нормальной беременности, а пороки, несовместимые с жизнью, составляют 40% причин перинатальной смерти.

Самопроизвольное прерывание беременности при этом происходит у 15-31% женщин до 20-27 нед. Риск данного осложнения выше, если количество гликозилированного гемоглобина в первые 3 мес ≥12%, а уровень гликемии ≥6,7 ммоль/л.

В III триместре возможно развитие плацентарной недостаточности и ЗРП, макросомии и гибели плода, что непосредственно связано с гипоксией и ацидозом вследствие гипергликемии и гипоксемии.

Многоводие диагностируется у 20-60% женщин. В патогенезе многоводия играют роль полиурия плода и реакция его водной оболочки в ответ на повышенное содержание глюкозы в околоплодных водах.

На фоне СД происходят значительные изменения местного и общего иммунитета, что наряду с глюкозурией способствует развитию ИМП у 16% беременных. Бессимптомная бактериурия у пациенток с СД встречается в 2-3 раза чаще, чем в популяции, пиелонефрит диагностируется у 6%.

Диабетическая фетопатия - это заболевание, которое проявляется комплексом фенотипических признаков, развившихся внутриутробно у плода в процессе гестации. Эти изменения проявляются с начальных сроков беременности, когда происходит закладка органов и систем, под влиянием гормональной стимуляции и метаболизма. К фенотипическим признакам диабетической фетопатии относятся: избыточная масса тела, одутловатость, лунообразное лицо, короткая шея, общая пастозность, выраженный плечевой пояс, гипертрихоз, гепато- и спленомегалия, нависающий лоб, длинное туловище, короткие конечности.

Ведение беременных с сахарным диабетом

  • Совместное ведение беременной акушером-гинекологом и эндокринологом.

  • Умеренная ежедневная нагрузка (40-60 мин в день).

  • В I триместре - фолиевая кислота в дозе 5 мг/сут в связи с более высоким риском пороков развития ЦНС у плода.

  • Самоконтроль гликемии при истинном СД 4 раза в день.

  • Нормогликемия в пределах 3,5-5,9 ммоль/л.

  • Специально разработанная диета. Калорийность суточного рациона - 30-35 ккал/кг идеального веса (в среднем 1800-2400 ккал): 40-45% - углеводы, 20-30% - белки и 30% - жиры. Пищу принимают 5-6 раз в день с интервалами 2-3 ч.

  • Прибавка массы тела не более 10 кг, при наличии ожирения - до 8 кг.

  • Начальная доза инсулина в I триместре - 0,6 ЕД/кг, во II триместре - 0,7 ЕД/кг и в III триместре - 0,8 ЕД/кг. Две трети общей суточной дозы инсулина вводят перед завтраком, одну треть - перед ужином. Примерно треть утренней дозы приходится на инсулин короткого действия, две трети - на инсулин средней длительности действия.

Пациенткам с диагностированным гестационным СД в течение 2 нед проводят диетотерапию с последующим определением уровня гликемии натощак и после нагрузки. При превышении показателей начинают инсулинотерапию.

Наличие гестационного диабета не требует особых мероприятий по проведению родоразрешения. После родов через 4-6 нед проводят ГТТ с 75 г декстрозы (Глюкозы♠ ) для исключения истинного СД.

Срок родоразрешения у беременных с истинным СД определяют индивидуально, с учетом тяжести течения болезни, степени его компенсации, функционального состояния плода и наличия акушерских осложнений. Обычно родоразрешение проводят в 37 нед.

Оптимальным методом родоразрешения считают роды через естественные родовые пути, которые проводят под постоянным контролем уровня гликемии (каждые 2 ч), тщательным обезболиванием и адекватной инсулинотерапией.

Лечение в родах проводят дробными дозами инсулина под контролем гликемии (норма 6,6-8,8 ммоль/л), корригируя ее уровень 5% раствором декстрозы (Глюкозы♠ ) внутривенно. При оперативном родоразрешении накануне операции больные должны оставаться на ранее подобранной адекватной дозе инсулина. В день операции больную не кормят и ей не вводят инсулин. Во время операции при гликемии менее 8 ммоль/л инсулин не вводят; при гликемии ≥8 ммоль/л коррекцию гликемии производят инсулином короткого действия. На 4-5-е сутки после операции больную переводят на препараты пролонгированного действия (рис. 74).

pic 0145

Целевые показатели гликемии

  • Беременным с СД 1-го типа должны оценивать уровень гликемии натощак, до и через час после приема пищи, и перед сном - на протяжении всей беременности.

  • Беременным с гестационным СД и СД 2-го типа, получающим инсулинотерапию, должны оценивать уровень гликемии натощак, до и через час после приема пищи, и перед сном - на протяжении всей беременности.

  • Беременным с гестационным СД и СД 2-го типа должны оценивать уровень гликемии натощак и через час после еды ежедневно, если они не получают терапию инсулином.

  • Целевые показатели тощаковой гликемии - 4-5,9 ммоль/л, через час после еды - менее 7,8 ммоль/л, через 2 ч после еды - менее 6,8 ммоль/л.

  • Не использовать уровень гликированного гемоглобина как показатель эффективности терапии после 20 нед.

Для пациенток, получающих инсулинотерапию, рекомендовано всегда иметь с собой активные формы глюкозы (таблетки с глюкозой, напитки с высоким содержанием глюкозы) на случай развития гипогликемии.

Список литературы

  1. American Diabetes Association. 2. Classification and Diagnosis of Diabetes: Standards of Medical Care in Diabetes-2019 // Diabetes Care. 2019. Vol. 42. P. S13-S28.

  2. American Diabetes Association. 2. Classification and Diagnosis of Diabetes // Diabetes Care. 2017. Vol. 40. P. S11-S24.

  3. Bardenheier B.H., Elixhauser A., Imperatore G. et al. Variation in prevalence of gestational diabetes mellitus among hospital discharges for obstetric delivery across 23 states in the United States // Diabetes Care. 2013. Vol. 36. P. 1209-1214.

  4. Blumer I., Hadar E., Hadden D.R. et al. Diabetes and pregnancy: an endocrine society clinical practice guideline // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2013. Vol. 98. P. 4227-4249.

  5. Chevalier N., Fenichel P., Giaume V. et al. Universal two-step screening strategy for gestational diabetes has weak relevance in French Mediterranean women: should we simplify the screening strategy for gestational diabetes in France? // Diabetes Metab. 2011. Vol. 37. P. 419-425.

  6. Committee on Practice Bulletins - Obstetrics. ACOG Practice Bulletin No. 190: Gestational Diabetes Mellitus // Obstet. Gynecol. 2018. Vol. 131. P. e49-e64.

  7. Crawford T.J., Crowther C.A., Alsweiler J., Brown J. Antenatal dietary supplementation with myo-inositol in women during pregnancy for preventing gestational diabetes // Cochrane Database Syst. Rev. 2015. Vol. 17. CD011507.

  8. Deputy N.P., Kim S.Y., Conrey E.J., Bullard K.M. Prevalence and Changes in Preexisting Diabetes and Gestational Diabetes Among Women Who Had a Live Birth - United States, 2012-2016 // MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep. 2018. Vol. 67. P. 1201-1207.

  9. Farrar D., Simmonds M., Bryant M. et al. Hyperglycaemia and risk of adverse perinatal outcomes: systematic review and meta-analysis // BMJ. 2016. Vol. 354. P. i4694.

  10. Farrar D., Simmonds M., Bryant M. et al. Risk factor screening to identify women requiring oral glucose tolerance testing to diagnose gestational diabetes: A systematic review and meta-analysis and analysis of two pregnancy cohorts // PLoS One. 2017. Vol. 12. P. e0175288.

  11. Farren M., Daly N., McKeating A. et al. The Prevention of Gestational Diabetes Mellitus With Antenatal Oral Inositol Supplementation: A Randomized Controlled Trial // Diabetes Care. 2017. Vol. 6. P. 759-763.

  12. Feig D.S,. Hwee J., Shah B.R. et al. Trends in incidence of diabetes in pregnancy and serious perinatal outcomes: a large, population-based study in Ontario, Canada, 1996-2010 // Diabetes Care. 2014. Vol. 37. P. 1590-1596.

  13. Guariguata L., Linnenkamp U., Beagley J. et al. Global estimates of the prevalence of hyperglycaemia in pregnancy // Diabetes Res. Clin. Pract. 2014. Vol. 103. P. 176-185.

  14. Guo X.Y., Shu J., Fu X.H. et al. Improving the effectiveness of lifestyle interventions for gestational diabetes prevention: a meta-analysis and meta-regression // BJOG. 2019. Vol. 126. P. 311-320.

  15. Hod M., Pretty M., Mahmood T., FIGO, EAPM and EBCOG. Joint position statement on universal screening for GDM in Europe by FIGO, EBCOG and EAPM // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2018. Vol. 228. P. 329-330.

  16. International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups Consensus Panel, Metzger BE, Gabbe SG, et al. International association of diabetes and pregnancy study groups recommendations on the diagnosis and classification of hyperglycemia in pregnancy // Diabetes Care. 2010. Vol. 33. P. 676-682.

  17. Kennelly M.A., Ainscough K., Lindsay K.L. et al. Pregnancy Exercise and Nutrition With Smartphone Application Support: A Randomized Controlled Trial // Obstet. Gynecol. 2018. Vol. 131. P. 818-826.

  18. Kiani F., Naz M.S. et al. The Risk Factors of Gestational Diabetes Mellitus: A // Int. J. Womens. Health. 2017. Vol. 5. P. 253.

  19. Kim S.Y., Saraiva C., Curtis M. et al. Fraction of gestational diabetes mellitus attributable to overweight and obesity by race/ethnicity, California, 2007-2009 // Am. J. Public. Health. 2013. Vol. 103 P. e65-e72.

  20. Langer O. Prevention of obesity and diabetes in pregnancy: is it an impossible dream? // Am. J. Obstet. Gynecol. 2018. Vol. 218. P. 581-589.

  21. Li M., Fallin M.D., Riley A. et al. The Association of Maternal Obesity and Diabetes With Autism and Other Developmental Disabilities // Pediatrics. 2016. Vol. 137. P. e20152206.

  22. Lohse N., Marseille E., Kahn J.G. Development of a model to assess the cost-effectiveness of gestational diabetes mellitus screening and lifestyle change for the prevention of type 2 diabetes mellitus // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2011. Vol. 115. Suppl. 1. P. S20-S25.

  23. Lowe W.L. Jr, Scholtens D.M., Kuang A. et al. Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome Follow-up Study (HAPO FUS): Maternal Gestational Diabetes Mellitus and Childhood Glucose Metabolism // Diabetes Care. 2019. Vol. 42. P. 372-380.

  24. Magro-Malosso E.R., Saccone G., Di Mascio D. et al. Exercise during pregnancy and risk of preterm birth in overweight and obese women: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2017. Vol. 96. P. 263-273.

  25. McIntyre H.D. Discovery, Knowledge, and Action-Diabetes in Pregnancy Across the Translational Spectrum: The 2016 Norbert Freinkel Award Lecture // Diabetes Care. 2018. Vol. 41. P. 227-232.

  26. Moyer V.A., U.S. Preventive Services Task Force. Screening for gestational diabetes mellitus: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement // Ann. Intern. Med. 2014. Vol. 160. P. 414-420.

  27. Ornoy A., Reece E.A., Pavlinkova G. et al. Effect of maternal diabetes on the embryo, fetus, and children: congenital anomalies, genetic and epigenetic changes and developmental outcomes // Birth. Defects Res. C. Embryo. Today. 2015. Vol. 105. P. 53-72.

  28. Palatnik A., Mele L., Landon M.B. et al. Timing of treatment initiation for mild gestational diabetes mellitus and perinatal outcomes // Am. J. Obstet. Gynecol. 2015. Vol. 213. P. 560.e1.

  29. Poston L., Bell R., Croker H. et al. Effect of a behavioural intervention in obese pregnant women (the UPBEAT study): a multicentre, randomised controlled trial // Lancet Diabetes Endocrinol. 2015. Vol. 3. P. 767-777.

  30. Retnakaran R., Shah B.R. Impact of Twin Gestation and Fetal Sex on Maternal Risk of Diabetes During and After Pregnancy // Diabetes Care. 2016. Vol. 39. P. e110.

  31. Rogozinska E., Chamillard M., Hitman G.A. et al. Nutritional manipulation for the primary prevention of gestational diabetes mellitus: a meta-analysis of randomised studies // PLoS One. 2015. Vol. 10. P. e0115526.

  32. Russo L.M., Nobles C., Ertel K.A. et al. Physical activity interventions in pregnancy and risk of gestational diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis // Obstet. Gynecol. 2015. Vol. 125. P. 576-582.

  33. Saccone G., Khalifeh A., Al-Kouatly H.B. et al. Screening for gestational diabetes mellitus: one step versus two step approach. A meta-analysis of randomized trials // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. 2018. Vol. 33. P. 1-231.

  34. Sanabria-Martinez G, Garcia-Hermoso A, Poyatos-Leon R, et al. Effectiveness of physical activity interventions on preventing gestational diabetes mellitus and excessive maternal weight gain: a meta-analysis // BJOG. 2015. Vol. 122. P. 1167-1174.

  35. Santamaria A., Di Benedetto A., Petrella E. et al. Myo-inositol may prevent ges-tational diabetes onset in overweight women: a randomized, controlled trial // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. 2016. Vol. 29. P. 3234-3237.

  36. Schoenaker D.A., Mishra G.D., Callaway L.K., Soedamah-Muthu S.S. The Role of Energy, Nutrients, Foods, and Dietary Patterns in the Development of Gestational Diabetes Mellitus: A Systematic Review of Observational Studies // Diabetes Care. 2016. Vol. 39. P. 16-23.

  37. Scholtens D.M., Kuang A., Lowe L.P. et al. Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome Follow-up Study (HAPO FUS): Maternal Glycemia and Childhood Glucose Metabolism // Diabetes Care. 2019. Vol. 42. P. 381-392.

  38. Schwartz N., Nachum Z., Green M.S. The prevalence of gestational diabetes mellitus recurrence - effect of ethnicity and parity: a metaanalysis // Am. J. Obstet. Gynecol. 2015. Vol. 213. P. 310-317.

  39. Shepherd E., Gomersall J.C., Tieu J. et al. Combined diet and exercise interventions for preventing gestational diabetes mellitus // Cochrane Database Syst. Rev. 2017. Vol. 11. CD010443.

  40. Temming L.A., Tuuli M.G., Stout M.J. et al. Diagnostic ability of elevated 1-h glucose challenge test // J. Perinatol. 2016. Vol. 36. P. 342.

  41. Tieu J., Shepherd E., Middleton P., Crowther C.A. Dietary advice interventions in pregnancy for preventing gestational diabetes mellitus // Cochrane Database Syst. Rev. 2017. Vol. 1. CD006674.

  42. Wang C., Wei Y., Zhang X. et al. A randomized clinical trial of exercise during pregnancy to prevent gestational diabetes mellitus and improve pregnancy outcome in overweight and obese pregnant women // Am. J. Obstet. Gynecol. 2017. Vol. 216. P. 340-351.

  43. Wei Y., Yang H., Zhu W. et al. International Association of Diabetes and Pregnancy Study Group criteria is suitable for gestational diabetes mellitus diagnosis: further evidence from China // Chin. Med. J. (Engl.). 2014. Vol. 127. P. 3553-3556.

  44. World Health Organization. Diagnostic criteria and classification of hyperglycae-mia first detected in pregnancy, 2013.

  45. http://www.who.int/diabetes/publications/Hyperglycaemia_In_Pregnancy/en/ index.html (Accessed on August 26, 2013).

  46. Xiang A.H., Wang X., Martinez M.P. et al. Association of maternal diabetes with autism in offspring // JAMA. 2015. Vol. 313. P. 1425-1434.

  47. Xu G., Jing J., Bowers K. et al. Maternal diabetes and the risk of autism spectrum disorders in the offspring: a systematic review and meta-analysis // J. Autism. Dev. Disord. 2014. Vol. 44. P. 766-775.

  48. Yu Y., Xie R., Shen C., Shu L. Effect of exercise during pregnancy to prevent gesta-tional diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. 2018. Vol. 31. P. 1632-1637.

  49. Zhang C., Tobias D.K., Chavarro J.E. et al. Adherence to healthy lifestyle and risk of gestational diabetes mellitus: prospective cohort study // BMJ. 2014. Vol. 349. P. g5450.

  50. Zheng X., Liu Z., Zhang Y. et al. Relationship Between Myo-Inositol Supplementary and Gestational Diabetes Mellitus: A Meta-Analysis // Medicine (Baltimore). 2015. Vol. 94. P. e1604.

  51. Zhu W.W., Fan L., Yang H.X. et al. Fasting plasma glucose at 24-28 weeks to screen for gestational diabetes mellitus: new evidence from China // Diabetes Care. 2013. Vol. 36. P. 2038-2040.

9.2. Зоб и узловые образования щитовидной железы

Узловые образования выявляются у 1-2% беременных, в случае их больших размеров или быстрого роста в 40% возможен онкологический процесс. Заподозрить его необходимо при сочетании быстрого роста узла, лимфаденопатии и осиплости голоса (рис. 75-76).

pic 0146
Рис. 75. Ведение пациенток с диффузным эутиреоидным зобом
pic 0147
Рис. 76. Ведение пациенток с узловым эутиреоидным зобом. ТАБ - тонкоигольная аспирационная биопсия

9.3. Гипотиреоз и беременность

Гипотиреоз - клинический синдром, обусловленный снижением продукции тиреоидных гормонов.

В 99% случаев причиной гипотиреоза является поражение самой ЩЖ (первичный гипотиреоз), в 1% - поражение гипофиза или гипоталамуса (вторичный гипотиреоз). Среди причин первичного гипотиреоза выделяют: аномалии развития ЩЖ, йододефицитные заболевания, тиреоидиты, тиреоидэктомию, терапию радиоактивным йодом и облучение ЩЖ, врожденный гипотиреоз, длительный прием избытка йода, опухоли и рак ЩЖ.

Клинически синдром гипотиреоза проявляется общей слабостью, снижением работоспособности, судорожными сокращениями мышц, болью в суставах, сонливостью, депрессией, забывчивостью, снижением внимания и интеллекта, повышением массы тела, брадикардией, уменьшением частоты дыхания, сухостью кожных покровов, выпадением волос, тошнотой, запорами, аменореей.

Некорректированный гипотиреоз приводит к значительному снижению когнитивных функций у плода, повышает риск самопроизвольного выкидыша, отслойки плаценты, преждевременных родов, анемии, ЗРП, преэклампсии.

Диагностика гипотиреоза. Наиболее чувствительным методом диагностики гипотиреоза является определение уровня ТТГ. В I триместре в норме уровень ТТГ ≤2,5 мЕД/л, во триместрах - ≤3 мЕД/л.

Терапия гипотиреоза во время беременности. Адекватной компенсации гипотиреоза соответствует поддержание уровня ТТГ в пределах 0,4-2,0 мЕД/л. Левотироксин натрия (L-Тироксин♠ ) принимают ежедневно утром за 30 мин до еды (рис. 77-78).

pic 0148
Рис. 77. Подбор дозы левотироксина. ТТГ - тиреотропный гормон
pic 0149
Рис. 78. Скрининг на гипотиреоз. ТТГ - тиреотропный гормон

9.4. Гипертиреоз

Заболевания, сопровождающиеся клинической картиной тиреотоксикоза, подразделяют на две группы.

  1. Тиреотоксикоз, сочетающийся с гипертиреоидизмом: тиреотоксическая аденома, многоузловой токсический зоб, тиротропинома, трофобластическая опухоль, струма яичника, рак ЩЖ, гипертиреоидная фаза аутоиммунного тиреоидита, диффузный токсический зоб.

  2. Тиреотоксикоз, протекающий без гипертиреоидизма: подострый тиреоидит, послеродовый и безболезненный тиреоидит, радиационный тиреоидит, тиреоидит, вызванный приемом амиодарона или α-интерферона.

Распространенность тиреотоксикоза среди беременных составляет 1-2 случая на 1000 женщин. Болезнь Грейвса - это системное аутоиммунное заболевание, развивающееся вследствие выработки АТ к рецептору ТТГ в тканях ЩЖ.

Диагностика. Характерные симптомы тиреотоксикоза - выраженная рвота беременных, потливость, чувство жара, сердцебиение, нервозность, зоб ЩЖ.

Лечение диффузного токсического зоба. При диагностике у беременной болезни Грейвса проводят консервативную терапию. Показанием для оперативного лечения является непереносимость тиреостатиков или отсутствие эффекта от их применения.

Стандартное лечение проводят таблетированными тиреостатическими препаратами: производными имидазола [тиамазолом (Мерказолилом♠ , Метизолом♠ )] или пропилтиоурацилом (Пропицилом♠ ). Пропилтиоурацил является препаратом выбора у беременных, так как в меньшей степени проникает через плаценту. Основной целью тиреостатической терапии является поддержание уровня свободного Т4 на верхней границе нормы.

Принципы лечения болезни Грейвса во время беременности

  1. Ежемесячное определение уровня свободного Т4 .

  2. Препаратом выбора в I триместре является пропилтиоурацил.

  3. При тиреотоксикозе средней тяжести пропилтиоурацил назначают в дозе 200 мг в день в 4 приема.

  4. После снижения уровня свободного Т4 до верхней границы нормы дозу пропилтиоурацила сразу снижают до поддерживающей (25-60 мг/сут).

  5. Назначение левотироксина натрия (Г-Тироксина♠ ) (схема «блокируй и замещай») во время беременности не применяется.

  6. При чрезмерном снижении уровня свободного Т4 тиреостатик отменяется.

  7. С увеличением срока беременности происходят уменьшение тяжести тиреотоксикоза и снижение потребности в тиреостатике, у большинства беременных пропилтиоурацил в III триместре беременности отменяют.

  8. После родов (через 2-3 мес) в 100% случаев развивается рецидив тиреотоксикоза, требующий назначения тиреостатика.

  9. При приеме малых доз пропилтиоурацила (100 мг/сут) грудное вскармливание безопасно для ребенка.

  10. Спустя 2-4 мес после родов происходит утяжеление тиреотоксикоза, требующее назначения тиреостатиков.

В крови у женщины с диффузным токсическим зобом, даже после удаленной ЩЖ, циркулируют стимулирующие АТ к рецепторам ТТГ. АТ IgG могут проходить трансплацентарно и вызывать развитие неонатального тиреотоксикоза. Неонатальный тиреотоксикоз развивается в 1-5% случаев, клинически проявляется стабильной базальной тахикардией плода, повышенной двигательной активностью по данным КТГ, ЗРП, гидропсом, наличием зоба, признаками сердечной недостаточности, малоили многоводием.

Список литературы

  1. Akhtar M.A., Agrawal R., Brown J. et al. Thyroxine replacement for subfertile women with euthyroid autoimmune thyroid disease or subclinical hypothyroidism // Cochrane Database Syst. Rev. 2019. Vol. 6. CD011009.

  2. Alexander E.K., Pearce E.N., Brent G.A. et al. 2017 Guidelines of the American Thyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease During Pregnancy and the Postpartum // Thyroid. 2017. Vol. 27. P. 315-389.

  3. Alves G.V., Santin A.P., Furlanetto T.W. Prognosis of thyroid cancer related to pregnancy: a systematic review // J. Thyroid. Res. 2011. Vol. 2011. P. 691719.

  4. Burch H.B., Burman K.D., Cooper D.S. et al. A 2015 Survey of Clinical Practice Patterns in the Management of Thyroid Nodules // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2016. Vol. 101. P. 2853-2862.

  5. Chen L., Hu R. Thyroid autoimmunity and miscarriage: a meta-analysis // Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2011. Vol. 74. P. 513-519.

  6. Chong K.M., Tsai Y.L., Chuang J. et al. Thyroid cancer in pregnancy: a report of 3 cases // J. Reprod. Med. 2007. Vol. 52. P. 416-418.

  7. Dashe J.S., Casey B.M., Wells C.E. et al. Thyroid-stimulating hormone in singleton and twin pregnancy: importance of gestational age-specific reference ranges // Obstet. Gynecol. 2005. Vol. 106. P. 753-757.

  8. Dhillon-Smith R.K., Middleton L.J., Sunner K.K. et al. Levothyroxine in Women with Thyroid Peroxidase Antibodies before Conception // N. Engl. J. Med. 2019. Vol. 380. P. 1316-1325.

  9. Fitzpatrick D.L., Russell M.A. Diagnosis and management of thyroid disease in pregnancy // Obstet. Gynecol. Clin. North Am. 2010. Vol. 37. P. 173-193.

  10. Galofre J.C., Haber R.S., Mitchell A.A. et al. Increased postpartum thyroxine replacement in Hashimoto>s thyroiditis // Thyroid. 2010. Vol. 20. P. 901-908.

  11. Ghassabian A., Bongers-Schokking J.J., de Rijke Y.B. et al. Maternal thyroid autoimmunity during pregnancy and the risk of attention deficit/hyperactivity problems in children: the Generation R Study // Thyroid. 2012. Vol. 22. P. 178-186.

  12. Gilbert R.M., Hadlow N.C., Walsh J.P. et al. Assessment of thyroid function during pregnancy: first-trimester (weeks 9-13) reference intervals derived from Western Australian women // Med. J. Aust. 2008. Vol. 189. P. 250-253.

  13. He X., Wang P., Wang Z. et al. Thyroid antibodies and risk of preterm delivery: a meta-analysis of prospective cohort studies // Eur. J. Endocrinol. 2012. Vol. 167. P. 455-464.

  14. Hirsch D., Levy S., Tsvetov G. et al. Impact of pregnancy on outcome and prognosis of survivors of papillary thyroid cancer // Thyroid. 2010. Vol. 20. P. 1179-1185.

  15. Hou Y., Liu A., Li J. et al. Different Thyroidal Responses to Human Chorionic Gonadotropin Under Different Thyroid Peroxidase Anti and/or Thyroglobulin Anti Positivity Conditions During the First Half of Pregnancy // Thyroid. 2019. Vol. 29. P. 577-585.

  16. Ide A., Amino N., Kang S. et al. Differentiation of postpartum Graves' thyrotoxicosis from postpartum destructive thyrotoxicosis using antithyrotropin receptor antibodies and thyroid blood flow // Thyroid. 2014. Vol. 24. P. 1027-1031.

  17. Kahric-Janicic N., Soldin S.J., Soldin O.P. et al. Tandem mass spectrom-etry improves the accuracy of free thyroxine measurements during pregnancy // Thyroid. 2007. Vol. 17. P. 303-311.

  18. Korevaar T.I., Schalekamp-Timmermans S., de Rijke Y.B. et al. Hypothyroxinemia and TPO-anti positivity are risk factors for premature delivery: the generation R study // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2013. Vol. 98. P. 4382-4390.

  19. Krassas G.E., Poppe K., Glinoer D. Thyroid function and human reproductive health // Endocr. Rev. 2010. Vol. 31. P. 702-755.

  20. Kuy S., Roman S.A., Desai R., Sosa J.A. Outcomes following thyroid and parathyroid surgery in pregnant women // Arch. Surg. 2009. Vol. 144. P. 399-406.

  21. Leboeuf R., Emerick L.E., Martorella A.J., Tuttle RM. Impact of pregnancy on serum thyroglobulin and detection of recurrent disease shortly after delivery in thyroid cancer survivors // Thyroid. 2007. Vol. 17. P. 543-547.

  22. Lee R.H., Spencer C.A., Mestman J.H. et al. Free T4 immunoassays are flawed during pregnancy // Am. J. Obstet. Gynecol. 2009. Vol. 200. P. 260.e1-260.e6.

  23. Lepoutre T., Debieve F., Gruson D., Daumerie C. Reduction of miscarriages through universal screening and treatment of thyroid autoimmune diseases // Gynecol. Obstet. Invest. 2012. Vol. 74. P. 265-273.

  24. Leung A.M., Pearce E.N., Braverman L.E. Iodine content of prenatal multivitamins in the United States // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 360. P. 939-940.

  25. Li C., Shan Z., Mao J. et al. Assessment of thyroid function during first-trimester pregnancy: what is the rational upper limit of serum TSH during the first trimester in Chinese pregnant women? // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014. Vol. 99. P. 73-79.

  26. Lockwood C.M., Grenache D.G., Gronowski A.M. Serum human chorionic gonadotropin concentrations greater than 400,000 IU/L are invariably associated with suppressed serum thyrotropin concentrations // Thyroid. 2009. Vol. 19. P. 863-868.

  27. Mannisto T., Vaarasmaki M., Pouta A. et al. Perinatal outcome of children born to mothers with thyroid dysfunction or antibodies: a prospective population-based cohort study // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009. Vol. 94. P. 772-779.

  28. Medici M., Korevaar T.I., Visser W.E. et al. Thyroid function in pregnancy: what is normal? // Clin. Chem. 2015. Vol. 61. P. 704-713.

  29. Messuti I., Corvisieri S., Bardesono F. et al. Impact of pregnancy on prognosis of differentiated thyroid cancer: clinical and molecular features // Eur. J. Endocrinol. 2014. Vol. 170. P. 659-666.

  30. Nam K.H., Yoon J.H., Chang H.S., Park C.S. Optimal timing of surgery in well-differentiated thyroid carcinoma detected during pregnancy // J. Surg. Oncol. 2005. Vol. 91. P. 199-203.

  31. Nazarpour S., Ramezani Tehrani F., Simbar M. et al. Effects of levothyroxine treatment on pregnancy outcomes in pregnant women with autoimmune thyroid disease // Eur. J. Endocrinol. 2017. Vol. 176. P. 253-265.

  32. Negro R., Formoso G., Mangieri T. et al. Levothyroxine treatment in euthyroid pregnant women with autoimmune thyroid disease: effects on obstetrical complications // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006. Vol. 91. P. 2587-2591.

  33. Negro R., Mangieri T., Coppola L. et al. Levothyroxine treatment in thyroid per-oxidase anti -positive women undergoing assisted reproduction technologies: a prospective study // Hum. Reprod. 2005. Vol. 20. P. 1529-1533.

  34. Negro R., Schwartz A., Stagnaro-Green A. Impact of Levothyroxine in Miscarriage and Preterm Delivery Rates in First Trimester Thyroid Anti -Positive Women With TSH Less Than 2.5 mIU/L // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2016. Vol. 101. P. 3685.

  35. Nicholson WK, Robinson KA, Smallridge RC, et al. Prevalence of postpartum thyroid dysfunction: a quantitative review // Thyroid. 2006. Vol. 16. P. 573-582.

  36. Oh H.S., Kim W.G., Park S. et al. Serial Neck Ultrasonographic Evaluation of Changes in Papillary Thyroid Carcinoma During Pregnancy // Thyroid. 2017. Vol. 27. P. 773-777.

  37. Rao M., Zeng Z., Zhao S., Tang L. Effect of levothyroxine supplementation on pregnancy outcomes in women with subclinical hypothyroidism and thyroid auto-immuneity undergoing in vitro ferrtilization/intracytoplasmic sperm injection: an updated meta-analysis of randomized controlled trials // Reprod. Biol. Endocrinol. 2018. Vol. 16. P. 92.

  38. Rao M., Zeng Z., Zhou F. et al. Effect of levothyroxine supplementation on pregnancy loss and preterm birth in women with subclinical hypothyroidism and thyroid autoimmunity: a systematic review and meta-analysis // Hum. Reprod. Update. 2019. Vol. 25. P. 344-361.

  39. Rosario P.W., Barroso A.L., Purisch S. The effect of subsequent pregnancy on patients with thyroid carcinoma apparently free of the disease // Thyroid. 2007. Vol. 17. P. 1175-1176.

  40. Stagnaro-Green A. Postpartum thyroiditis // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2004. Vol. 18. P. 303-316.

  41. Stricker R., Echenard M., Eberhart R. et al. Evaluation of maternal thyroid function during pregnancy: the importance of using gestational age-specific reference intervals // Eur. J. Endocrinol. 2007. Vol. 157. P. 509-514.

  42. Thangaratinam S., Tan A., Knox E. et al. Association between thyroid autoanti-bodies and miscarriage and preterm birth: meta-analysis of evidence // BMJ. 2011. Vol. 342. P. d2616.

  43. Toulis K.A., Goulis D.G., Venetis C.A. et al. Risk of spontaneous miscarriage in euthyroid women with thyroid autoimmunity undergoing IVF: a meta-analysis // Eur. J Endocrinol. 2010. Vol. 162. P. 643-652.

  44. Wang H., Gao H., Chi H. et al. Effect of Levothyroxine on Miscarriage Among Women With Normal Thyroid Function and Thyroid Autoimmunity Undergoing In Vitro Fertilization and Embryo Transfer: A Randomized Clinical Trial // JAMA. 2017. Vol. 318. P. 2190-2198.

  45. Yue B., Rockwood A.L., Sandrock T. et al. Free thyroid hormones in serum by direct equilibrium dialysis and online solid-phase extraction - liquid chromatogra-phy/tandem mass spectrometry // Clin. Chem. 2008. Vol. 54. P. 642-651.

  46. Zhang Y., Zhang C., Yang X. et al. Association of Maternal Thyroid Function and Thyroidal Response to Human Chorionic Gonadotropin with Early Fetal Growth // Thyroid. 2019. Vol. 29. P. 586-594.

9.5. Пролактинома

Пролактинома является наиболее распространенной опухолью гипофиза, встречающаяся у беременных с частотой 1 на 4500.

Гиперпролактинемия может быть связана с самой беременностью, с аденомой гипофиза, гипотиреозом, приемом лекарств (метоклопрамид), ХБП и патологией гипоталамуса.

Пролактинома градируется на макропроактиному (размер более 1 см) и микропролактиному (размер менее 1 см).

Во время беременности размер гипофиза увеличивается на 35%, такие же изменения происходят и при наличии аденомы. Увеличение ее размеров может привести к сдавлению зрительной хиазмы, нарушению билатерального зрения, симптомам повышенного внутричерепного давления и гемианопсии. Риск значительного увеличения размеров ранее нелеченной макроаденомы - 26%, микроаденомы - 1,6%, и это происходит преимущественно в III триместре.

Диагноз обычно устанавливается до наступления беременности. Во время беременности оценивать уровень пролактина нецелесообразно. По показаниям проводят МРТ гипофиза.

Вне беременности препаратами выбора в терапии гиперпролактинемии при аденоме гипофиза являются агонисты дофаминовых рецепторов. Их применение должно быть прекращено с момента наступления беременности. По показаниям при макроаденоме или появлении клинических ее проявлений со II триместра может быть продолжено применение каберголина (рис. 79).

pic 0150
Рис. 79. Ведение пациенток с аденомой гипофиза Список литературы

Список литературы

  1. Auriemma R.S., Perone Y., Di Sarno A. et al. Results of a single-center observational 10-year survey study on recurrence of hyperprolactinemia after pregnancy and lactation // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2013. Vol. 98. P. 372-379.

  2. Bronstein M.D., Salgado L.R., de Castro Musolino N.R. Medical management of pituitary adenomas: the special case of management of the pregnant woman // Pituitary. 2002. Vol. 5. P. 99-107.

  3. Casanueva F.F., Molitch M.E., Schlechte J.A. et al. Guidelines of the Pituitary Society for the diagnosis and management of prolactinomas // Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2006. Vol. 65. P. 265-273.

  4. Domingue M.E., Devuyst F., Alexopoulou O. et al. Outcome of prolactinoma after pregnancy and lactation: a study on 73 patients // Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2014. Vol. 80. P. 642-648.

  5. Gillam M.P., Molitch M.E., Lombardi G., Colao A. Advances in the treatment of prolactinomas // Endocr. Rev. 2006. Vol. 27. P. 485-534.

  6. Liu C., Tyrrell J.B. Successful treatment of a large macroprolactinoma with caber-goline during pregnancy // Pituitary. 2001. Vol. 4. P. 179-185.

  7. Melmed S., Casanueva F.F., Hoffman A.R. et al. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: an Endocrine Society clinical practice guideline // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011. Vol. 96. P. 273-288.

  8. Molitch M.E. Prolactinoma in pregnancy // Best. Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2011. Vol. 25. P. 885-896.

  9. Ono M., Miki N., Amano K. et al. Individualized high-dose cabergoline therapy for hyperprolactinemic infertility in women with microand macroprolactinomas // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010. Vol. 95. P. 2672-2679.

  10. Schade R., Andersohn F., Suissa S. et al. Dopamine agonists and the risk of cardiac-valve regurgitation // N. Engl. J. Med. 2007. Vol. 356. P. 29-38.

9.6. Гиперпаратиреоз

Паращитовидная железа вырабатывает паратгормон, необходимый для поддержания нормального уровня кальция в организме.

Первичный гиперпаратиреоз является основной причиной гиперкальциемии и встречается с частотой 1 на 1500 человек. Заболевание чаще встречается среди женщин, в соотношении 3:1. Во время беременности состояние отмечается редко, примерно 8 на 100 000 человек.

Частота развития акушерских осложнений на фоне гиперпаратирео-идизма достигает 70%, плодовых - до 80%.

В норме во время беременности требуется 25-30 г кальция для оссификации костей плода, 80% его приходится на III триместр. На фоне гемодилюции, увеличения СКФ, снижения уровня альбумина и пассажа кальция через плаценту в норме его уровень в крови снижается. Продукция плацентарного лактогена и эстрогенов повышает образование и активность витамина D3 , что способствует повышенному всасыванию кальция в кишечнике.

Причинами гиперпаратиреоза являются единичная аденома пара-щитовидной железы (85%), гиперплазия (10%), множественная аденома (3%) и рак (2%).

До 80% случаев гиперпаратиреоидизма протекает бессимптомно. Неспецифическими симптомами могут быть слабость, артралгия, миалгия, тошнота, депрессия, запоры. Данные симптомы развиваются при уровне ионизированного кальция до 11 мг/дл. При его превышении до 11,4 мг/дл возможно развитие привычного невынашивания беременности (в конце I и начале II триместра), нефролитиаза (24-36%), панкреатита (7-13%), дегидратации в связи с полиурией и переломов. При превышении уровня кальция в 13 мг/дл отмечается кальцификация органов, проявляющаяся почечной недостаточностью, аритмией, мышечной атрофией, пептической язвой и психическими расстройствами. Наиболее тяжелой формой является гиперкальциеми-ческий криз, развивающийся при уровне кальция 14-15 мг/дл и проявляющийся комой, остановкой сердца и смертью.

Акушерскими осложнениями гиперпаратиреоза являются:

  • привычное невынашивание беременности;

  • преэклампсия, HELLP-синдром;

  • полиурия и многоводие у плода;

  • материнская дегидратация в связи с нефрогенной полиурией на фоне гиперкальциемии;

  • переломы костей;

  • абдоминальные боли в связи с камнями в почках и поджелудочной железе;

  • аритмия, остановка сердца, почечная недостаточность, гиперкальциемический криз (криз часто развивается сразу после родов и связан с дополнительной дегидратацией).

Плодовые осложнения. В связи с избыточным поступление кальция через плаценту у плода подавляется продукция паратгормона паращитовидной железой. После рождения и прекращения поступления материнского кальция у новорожденного развивается тетания в связи с резкой гипокалиемией.

Диагностика. Во время беременности снижается уровень альбумина, поэтому уровень свободного ионизированного кальция будет несколько повышен.

Диагноз гиперпаратиреоза ставится при единовременном увеличении уровня сывороточного кальция (более 9,5 мг/дл) или ионизированного кальция и уровня паратгормона в крови. Для определения локализации аденомы проводят УЗИ шеи и МРТ.

Лечение. Для снижения уровня кальция в крови рекомендуется придерживаться диеты с исключением богатых кальцием продуктов, применение препаратов фосфора, петлевых диуретиков (фуросемид) и кальцитонина. После стабилизации состояния пациентки проводят хирургическое удаление аденомы паращитовидной железы (рис. 80).

pic 0151
Рис. 80. Ведение пациенток с гиперпаратиреозом

Список литературы

  1. Ambrogini E., Cetani F., Cianferotti L. et al. Surgery or surveillance for mild asymptomatic primary hyperparathyroidism: a prospective, randomized clinical trial // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007. Vol. 92. P. 3114-3121.

  2. Ayturk S., Gursoy A., Bascil Tutuncu N. et al. Changes in insulin sensitivity and glucose and bone metabolism over time in patients with asymptomatic primary hyperparathyroidism // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006. Vol. 91. P. 4260-4263.

  3. Berger A.D., Wu W., Eisner B.H. et al. Patients with primary hyperparathyroidism—​why do some form stones? // J. Urol. 2009. Vol. 181. P. 2141-2145.

  4. Bilezikian J.P., Brandi M.L., Eastell R. et al. Guidelines for the management of asymptomatic primary hyperparathyroidism: summary statement from the Fourth International Workshop // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014. Vol. 99. P. 3561-3569.

  5. Bollerslev J., Jansson S., Mollerup C.L. et al. Medical observation, compared with parathyroidectomy, for asymptomatic primary hyperparathyroidism: a prospective, randomized trial // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007. Vol. 92. P. 1687.

  6. Bollerslev J., Rosen T., Mollerup C.L. et al. Effect of surgery on cardiovascular risk factors in mild primary hyperparathyroidism // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009. Vol. 94. P. 2255-2261.

  7. Carter P.H., Liu R.Q., Foster W.R. et al. Discovery of a small molecule antagonist of the parathyroid hormone receptor by using an N-terminal parathyroid hormone peptide probe // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2007. Vol. 104. P. 6846-6851.

  8. Chamarthi B., Greene M.F., Dluhy R.G. Clinical problem-solving. A problem in gestation // N. Engl. J. Med. 2011. Vol. 365. P. 843-848.

  9. Collier A., Ghosh S., Nowell S., Clark D. Increased mortality in patients with primary hyperparathyroidism: does surgery make a difference? // Endocr. Pract. 2019. Vol. 25. P. 335-339.

  10. Cusano N.E., Rubin M.R., Silva B.C. et al. Skeletal Microstructure and Estimated Bone Strength Improve Following Parathyroidectomy in Primary Hyperparathyroidism // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2018. Vol. 103. P. 196-205.

  11. De Geronimo S., Romagnoli E., Diacinti D. et al. The risk of fractures in post-menopausal women with primary hyperparathyroidism // Eur. J. Endocrinol. 2006. Vol. 155. P. 415-420.

  12. Eastell R., Brandi M.L., Costa A.G. et al. Diagnosis of asymptomatic primary hyperparathyroidism: proceedings of the Fourth International Workshop // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014. Vol. 99. P. 3570-3579.

  13. Ejlsmark-Svensson H., Rolighed L., Rejnmark L. Effect of Parathyroidectomy on Cardiovascular Risk Factors in Primary Hyperparathyroidism: A Randomized Clinical Trial // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2019. Vol. 104. P. 3223-3232.

  14. Eller-Vainicher C., Palmieri S., Cairoli E. et al. Protective Effect of Denosumab on Bone in Older Women with Primary Hyperparathyroidism // J. Am. Geriatr. Soc. 2018. Vol. 66. P. 518-524.

  15. Grey A., Lucas J., Horne A. et al. Vitamin D repletion in patients with primary hyperparathyroidism and coexistent vitamin D insufficiency // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005. Vol. 90. P. 2122-2126.

  16. Griebeler M.L., Kearns A.E., Ryu E. et al. Thiazide-Associated Hypercalcemia: Incidence and Association With Primary Hyperparathyroidism Over Two Decades // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2016. Vol. 101. P. 1166-1173.

  17. Hendrickson C.D., Castro Pereira D.J., Comi R.J. Renal impairment as a surgical indication in primary hyperparathyroidism: do the data support this recommendation? // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014. Vol. 99. P. 2646-2650.

  18. Hernandez J.L., Olmos J.M., Pariente E. et al. Influence of vitamin D status on vertebral fractures, bone mineral density, and bone turnover markers in normo-calcemic postmenopausal women with high parathyroid hormone levels // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2013. Vol. 98. P. 1711-1717.

  19. Loh H.H., Lim L.L., Yee A. et al. Effect of vitamin D replacement in primary hyperparathyroidism with concurrent vitamin D deficiency: a systematic review and meta-analysis // Minerva Endocrinol. 2019. Vol. 44. P. 221.

  20. Lundstam K., Heck A., Mollerup C. et al. Effects of parathyroidectomy versus observation on the development of vertebral fractures in mild primary hyperparathyroidism // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2015. Vol. 100. P. 1359-1367.

  21. Marcocci C., Bollerslev J., Khan A.A., Shoback D.M. Medical management of primary hyperparathyroidism: proceedings of the fourth International Workshop on the Management of Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014. Vol. 99. P. 3607-3618.

  22. McMahon D.J., Carrelli A., Palmeri N. et al. Effect of Parathyroidectomy Upon Left Ventricular Mass in Primary Hyperparathyroidism: A Meta-Analysis // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2015. Vol. 100. P. 4399-4407.

  23. McMullen T.P., Learoyd D.L., Williams D.C. et al. Hyperparathyroidism in pregnancy: options for localization and surgical therapy // World J. Surg. 2010. Vol. 34. P. 1811-1816.

  24. Persson A., Bollerslev J., Rosen T. et al. Effect of surgery on cardiac structure and function in mild primary hyperparathyroidism // Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2011. Vol. 74. P. 174-180.

  25. Riss P., Kammer M., Selberherr A. et al. The influence of thiazide intake on calcium and parathyroid hormone levels in patients with primary hyperparathyroidism // Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2016. Vol. 85. P. 196-201.

  26. Rubin M.R., Bilezikian J.P., McMahon D.J. et al. The natural history of primary hyperparathyroidism with or without parathyroid surgery after 15 years // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008. Vol. 93. P. 3462-3470.

  27. Schnatz P.F., Thaxton S. Parathyroidectomy in the third trimester of pregnancy // Obstet. Gynecol. Surv. 2005. Vol. 60. P. 672-682.

  28. Silverberg S.J., Clarke B.L., Peacock M. et al. Current issues in the presentation of asymptomatic primary hyperparathyroidism: proceedings of the Fourth International Workshop // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014. Vol. 99. P. 3580-3594.

  29. Silverberg S.J., Lewiecki E.M., Mosekilde L. et al. Presentation of asymptomatic primary hyperparathyroidism: proceedings of the third international workshop // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009. Vol. 94. P. 351-365.

  30. Truong M.T., Lalakea M.L., Robbins P., Friduss M. Primary hyperparathy-roidism in pregnancy: a case series and review // Laryngoscope. 2008. Vol. 118. P. 1966-1969.

  31. Tsvetov G., Hirsch D., Shimon I. et al. Thiazide Treatment in Primary Hyperparathyroidism-A New Indication for an Old Medication? // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2017. Vol. 102. P. 1270-1276.

  32. Walker M.D., McMahon D.J., Inabnet W.B. et al. Neuropsychological features in primary hyperparathyroidism: a prospective study // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009. Vol. 94. P. 1951-1958.

  33. Walker M.D., Silverberg S.J. Parathyroidectomy in asymptomatic primary hyper-parathyroidism: improves "bones" but not "psychic moans" // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007. Vol. 92. P. 1613-1615.

  34. Wilhelm S.M., Wang T.S., Ruan D.T. et al. The American Association of Endocrine Surgeons Guidelines for Definitive Management ofPrimary Hyperparathyroidism // JAMA Surg. 2016. Vol. 151. P. 959-968.

  35. Zanocco K.A., Wu J.X., Yeh M.W. Parathyroidectomy for asymptomatic primary hyperparathyroidism: A revised cost-effectiveness analysis incorporating fracture risk reduction // Surgery. 2017. Vol. 161. P. 16-24.

Глава 10. Заболевания нервной системы

10.1. Эпилепсия

Эпилепсия встречается с частотой примерно 0,5% (1 на 200 беременных). Частота материнской смертности на фоне тяжелой эпилепсии возрастает в 10 раз по сравнению с популяционной. При хорошем медикаментозном контроле течение беременности не осложняется. В большинстве случаев беременность не ухудшает течение болезни.

Если до наступления беременности не было достигнуто хорошей компенсации болезни, то на фоне беременности в связи с изменениями метаболизма лекарственных средств (гемодилюция, гипоальбуминемия, увеличение почечной фильтрации, индукция печеночных ферментов) этого достигнуть бывает сложно. Увеличение общей белоксвязывающей способности плазмы снижает эффективность противоэпилептических средств. Наибольший риск ухудшения течения эпилепсии приходится на период родов, в 1-2% случаев развиваются тонико-клонические судороги в родах и через 24 ч после них. Эпилептический статус (продолжительность судорожного приступа 30 мин и более) развивается у 1% беременных.

Акушерские осложнения

  • Самопроизвольный выкидыш.

  • Тяжелая рвота беременных.

  • Пороки развития плода.

  • Отслойка плаценты.

  • Преэклампсия.

  • Преждевременные роды.

  • Мертворождение и перинатальная смертность.

  • КС.

Противоэпилептические средства проникают через плаценту и могут оказывать тератогенный эффект и стать причиной отдаленных неврологических последствий.

За 3 мес до наступления беременности необходимо начать прием фолиевой кислоты в дозе 5 мг и продолжить как минимум до 13 нед.

Ряд противоэпилептических средств, таких как вальпроевая кислота (Вальпроат натрия♠ ), карбамазепин, фенитоин, могут блокировать обмен фолиевой кислоты и вызывать развитие мегалобластной анемии. Более безопасными для беременных являются препараты ламотриджин, топирамат и леветирацетам. Суммарная частота выявления пороков развития на фоне применения противоэпилептиче-ских средств составляет 4,2%, в то время как у женщин с эпилепсией, не принимающих лекарств, частота пороков развития у плода составляет 3,5%.

Препарат вальпроевая кислота (Вальпроат натрия♠ ) ассоциирован с наибольшим риском формирования врожденных пороков, таких как дефекты нервной трубки, пороки лицевого черепа и сердца. Самым низким риском обладает карбамазепин при условии его монотерапии.

При наличии у матери тяжелой идиопатической эпилепсии риск ее развития у ребенка в детском возрасте составляет 4-8%. В случае наличия среди родственников первой линии более одного случая эпилепсии риск ее развития у новорожденного в последующем достигает 30%.

Беременные, получающие терапию карбамазепином, фенитоином, примидоном и фенобарбиталом, должны получать дополнительно витамин K в дозе 10 мг ежедневно с 36 нед до родов, а их новорожденные - 1 мг витамина K с момента родов.

Грудное вскармливание безопасно на фоне противоэпилептической терапии. Однако ламотригин и фенобарбитал проникают в грудное молоко в значительных количествах, и на их фоне лактация не рекомендована.

Для исключения несчастных случаев при внезапном развитии эпилептического приступа женщинам рекомендовано не купать новорожденных в одиночестве, сидеть на низком стуле или на полу во время грудного кормления или смены подгузников.

Осмотр неврологом и коррекция доз препаратов проводятся через 3 мес после родов.

Методом контрацепции лучше выбрать ВМС с левоноргестрелом. Так как большинство противоэпилептических средств являются индукторами печеночных ферментов, эффективность оральных контрацептивов значительно снижается (рис. 81).

pic 0152
Рис. 81. Ведение пациенток с эпилепсией

ИДИОПАТИЧЕСКАЯ ИНТРАКРАНИАЛЬНАЯ (ВНУТРИМОЗГОВАЯ) ГИПЕРТЕНЗИЯ

Частота встречаемости идиопатической интракраниальной гипертензии составляет 1 на 100 000 человек и чаще развивается у молодых женщин с ожирением (10-20 на 100 000).

Клинические проявления заболевания включают тошноту, рвоту, боль в проекции глазных яблок, двоение в глазах. Проявления могут ухудшаться во время беременности и самостоятельно проходить после родов. Клинические проявления не зависят от срока гестации, частота их повторения в последующих беременностях около 10%.

Диагноз устанавливается на основании выявления отека сосочка зрительного нерва, данных МРТ и КТ (до беременности).

Методы терапии идентичны вне и во время беременности: глюкокортикоиды, диуретики (ацетазоламид, фуросемид) и серия люмбальных пункций для снижения внутричерепного давления.

Ацетазоламид - препарат первого выбора, однако он является антифолатом и вместе с ним необходимо назначать фолиевую кислоту в дозе 5 мг. В III триместре беременности ацетазоламид может нарушать электролитный баланс у плода, в связи с чем новорожденные должны быть тщательно обследованы.

Грудное вскармливание на фоне применения ацетазоламида не рекомендовано в связи с недостаточностью информации (рис. 82).

pic 0153
Рис. 82. Ведение пациенток с идиопатической интракраниальной гипертензией

10.2. Рассеянный склероз

Рассеянный склероз является демиелинизирующим заболеванием, приводящим к неврологической дисфункции. Очаги поражения могут быть обнаружены в головном и спинном мозге и зрительном нерве.

Заболевание чаще развивается у женщин, в популяции его частота составляет 0,6%.

Риск развития рассеянного склероза у детей от матерей с данным заболеванием достигает 1 на 50.

Клинические проявления включают двоение в глазах, неврит зрительного нерва и слабость в конечностях.

В ряде случаев заболевание длительно протекает бессимптомно, с быстрой манифестацией и нарастанием неврологической симптоматики.

На фоне рассеянного склероза не повышены риски самопроизвольного выкидыша, ЗРП, преждевременных родов и преэклампсии. Несколько повышен риск развития СД, но только при условии применения кортикостероидов. Доказано, что дефицит витамина D3 ухудшает течение заболевания.

ВЛИЯНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ НА ТЕЧЕНИЕ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА

Наиболее часто к III триместру беременности развивается стойкая ремиссия заболевания. В течение 3 мес после родов отмечается значительное ухудшение течения болезни (в 30-40%) с возвратом к исходному состоянию в течение 10 мес после родов.

Препаратами выбора в терапии рассеянного склероза во время беременности являются кортикостероиды. Имипрамин (при недержании мочи) и бетанехол (при задержке мочи) могут применяться симптоматически. Применение интерферона бета и глатирамера противопоказано во время беременности.

У пациенток с нейрогенным мочевым пузырем часто на фоне беременности присоединяются ИМП. При возникновении пароксизмальных болей могут использоваться короткими курсами габапентин и карбамазепин. Проведение эпидуральной и спинальной аналгезии безопасно. В родах вводится гидрокортизон 100 мг каждые 6-8 ч внутривенно.

У пациенток с рассеянным склерозом повышен риск развития послеродовой депрессии. Пациенткам разрешены все методы контрацепции (рис. 83).

pic 0154
Рис. 83. Ведение пациенток с рассеянным склерозом

Список литературы

  1. Achiron A., Kishner I., Dolev M. et al. Effect of intravenous immunoglobulin treatment on pregnancy and postpartum-related relapses in multiple sclerosis // J. Neurol. 2004. Vol. 251. P. 1133-1137.

  2. Airas L., Jalkanen A., Alanen A. et al. Breast-feeding, postpartum and prepreg-nancy disease activity in multiple sclerosis // Neurology. 2010. Vol. 75. P. 474-476.

  3. Alonso A., Jick S.S., Olek M.J. et al. Recent use of oral contraceptives and the risk of multiple sclerosis // Arch. Neurol. 2005. Vol. 62. P. 1362-1365.

  4. American College of Obstetricians and Gynecologists' Committee on Obstetric Practice. Committee Opinion No. 656: Guidelines for Diagnostic Imaging During Pregnancy and Lactation // Obstet. Gynecol. 2016. Vol. 127. P. e75-e80.

  5. American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG Committee Opinion: Number 275, September 2002. Obstetric management of patients with spinal cord injuries // Obstet. Gynecol. 2002. Vol. 100. P. 625-627. Reaffirmed 2019.

  6. Bove R., Alwan S., Friedman J.M. et al. Management of multiple sclerosis during pregnancy and the reproductive years: a systematic review // Obstet. Gynecol. 2014. Vol. 124. P. 1157-1168.

  7. Cardoso F. Chorea gravidarum // Arch. Neurol. 2002. Vol. 59. P. 868-870.

  8. Chan L.Y., Tsui M.H., Leung T.N. Guillain-Barre syndrome in pregnancy // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2004. Vol. 83. P. 319-325.

  9. Chen Y.H., Lin H.L., Lin H.C. Does multiple sclerosis increase risk of adverse pregnancy outcomes? A population-based study // Mult. Scler. 2009. Vol. 15. P. 606-612.

  10. Ciafaloni E., Pressman E.K., Loi A.M. et al. Pregnancy and birth outcomes in women with facioscapulohumeral muscular dystrophy // Neurology. 2006. Vol. 67. P. 1887-1889.

  11. Cohen Y., Lavie O., Granovsky-Grisaru S. et al. Bell palsy complicating pregnancy: a review // Obstet. Gynecol. Surv. 2000. Vol. 55. P. 184-188.

  12. Correale J., Farez M.F., Ysrraelit M.C. Increase in multiple sclerosis activity after assisted reproduction technology // Ann. Neurol. 2012. Vol. 72. P. 682-694.

  13. Coyle P.K. Multiple sclerosis and pregnancy prescriptions // Expert. Opin. Drug. Saf. 2014. Vol. 13. P. 1565-1568.

  14. Coyle P.K. Multiple sclerosis in pregnancy // Continuum. (Minneap. Minn.). 2014. Vol. 20. P. 42-59.

  15. Coyle P.K., Sinclair S.M., Scheuerle A.E. et al. Final results from the Betaseron (interferon β-1b) Pregnancy Registry: a prospective observational study of birth defects and pregnancy-related adverse events // BMJ Open. 2014. Vol. 4. P. e004536.

  16. Dahl J., Myhr K.M., Daltveit A.K. et al. Pregnancy, delivery, and birth outcome in women with multiple sclerosis // Neurology. 2005. Vol. 65. P. 1961-1963.

  17. De Seze J., Chapelotte M., Delalande S. et al. Intravenous corticosteroids in the postpartum period for reduction of acute exacerbations in multiple sclerosis // Mult. Scler. 2004. Vol. 10. P. 596-597.

  18. Ferrero S., Pretta S., Ragni N. Multiple sclerosis: management issues during pregnancy // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2004. Vol. 115. P. 3-9.

  19. Finkelsztejn A., Brooks J.B., Paschoal F.M. Jr., Fragoso Y.D. What can we really tell women with multiple sclerosis regarding pregnancy? A systematic review and meta-analysis of the literature // BJOG. 2011. Vol. 118. P. 790-797.

  20. Fragoso Y.D., Boggild M., Macias-Islas M.A. et al. The effects of long-term exposure to disease-modifying drugs during pregnancy in multiple sclerosis // Clin. Neurol. Neurosurg. 2013. Vol. 115. P. 154-159.

  21. Franklin G.M., Tremlett H. Multiple sclerosis and pregnancy: what should we be telling our patients? // Neurology. 2009. Vol. 73. P. 1820-1822.

  22. Ghezzi A., Annovazzi P., Portaccio E. et al. Current recommendations for multiple sclerosis treatment in pregnancy and puerperium // Expert. Rev. Clin. Immunol. 2013. Vol. 9. P. 683-691.

  23. Gilchrist J.M. Muscle disease // Adv. Neurol. 2002. Vol. 90. P. 241-259.

  24. Gillman G.S., Schaitkin B.M., May M., Klein S.R. Bell>s palsy in pregnancy: a study of recovery outcomes // Otolaryngol. Head Neck Surg. 2002. Vol. 126. P. 26-30.

  25. Gunaydin B., Bozkurt N., Emmez G. et al. Combined spinal epidural anaesthesia for elective caesarean section in a parturient with Friedreich’s ataxia // Anesteziol. Ratownictwo. 2012. Vol. 6. P. 409-411.

  26. Hale T.W., Siddiqui A.A., Baker T.E. Transfer of interferon β-1a into human breastmilk // Breastfeed. Med. 2012. Vol. 7. P. 123-125.

  27. Hellwig K., Beste C., Brune N. et al. Increased MS relapse rate during assisted reproduction technique // J. Neurol. 2008. Vol. 255. P. 592-593.

  28. Hellwig K., Correale J. Artificial reproductive techniques in multiple sclerosis // Clin. Immunol. 2013. Vol. 149. P. 219-224.

  29. Hellwig K., Rockhoff M., Herbstritt S. et al. Exclusive Breastfeeding and the Effect on Postpartum Multiple Sclerosis Relapses // JAMA Neurol. 2015. Vol. 72. P. 1132-1138.

  30. Hellwig K., Schimrigk S., Beste C. et al. Increase in relapse rate during assisted reproduction technique in patients with multiple sclerosis // Eur. Neurol. 2009. Vol. 61. P. 65-68.

  31. Hernan M.A., Hohol M.J., Olek M.J. et al. Oral contraceptives and the incidence of multiple sclerosis // Neurology. 2000. Vol. 55. P. 848-854.

  32. Hoff J.M., Gilhus N.E., Daltveit A.K. Pregnancies and deliveries in patients with Charcot-Marie-Tooth disease // Neurology. 2005. Vol. 64. P. 459-462.

  33. Houtchens M.K. Pregnancy and multiple sclerosis // Semin. Neurol. 2007. Vol. 27. P. 434-441.

  34. Hughes S.E., Spelman T., Gray O.M. et al. Predictors and dynamics of postpartum relapses in women with multiple sclerosis // Mult. Scler. 2014. Vol. 20. P. 739-746.

  35. Kelly V.M., Nelson L.M., Chakravarty E.F. Obstetric outcomes in women with multiple sclerosis and epilepsy // Neurology. 2009. Vol. 73. P. 1831-1836.

  36. Kieseier B.C., Wiendl H. Postpartum disease activity and breastfeeding in multiple sclerosis revisited // Neurology. 2010. Vol. 75. P. 392-393.

  37. Landi D., Ragonese P., Prosperini L. et al. Abortion induces reactivation of inflammation in relapsing-remitting multiple sclerosis // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2018. Vol. 89. P. 1272-1278.

  38. Langer-Gould A., Beaber B.E. Effects of pregnancy and breastfeeding on the multiple sclerosis disease course // Clin. Immunol. 2013. Vol. 149. P. 244-250.

  39. Langer-Gould A., Huang S.M., Gupta R. et al. Exclusive breastfeeding and the risk of postpartum relapses in women with multiple sclerosis // Arch. Neurol. 2009. Vol. 66. P. 958-963.

  40. Laplaud D.A., Leray E., Barriere P. et al. Increase in multiple sclerosis relapse rate following in vitro fertilization // Neurology. 2006. Vol. 66. P. 1280-1281.

  41. Lu E., Wang B.W., Guimond C. et al. Disease-modifying drugs for multiple sclerosis in pregnancy: a systematic review // Neurology. 2012. Vol. 79. P. 1130-1135.

  42. Mabie W.C. Peripheral neuropathies during pregnancy // Clin. Obstet. Gynecol. 2005. Vol. 48. P. 57-66.

  43. Maehama T., Izena H., Kanazawa K. Management of autonomic hyperreflexia with magnesium sulfate during labor in a woman with spinal cord injury // Am. J. Obstet. Gynecol. 2000. Vol. 183. P. 492-493.

  44. Maheut-Lourmiere J., Chu Tan Si. [Hydrocephalus during pregnancy with or without neurosurgical history in childhood. Practical advice for management] // Neurochirurgie. 2000. Vol. 46. P. 117-121.

  45. Meems M., Truijens S., Spek V. et al. Prevalence, course and determinants of carpal tunnel syndrome symptoms during pregnancy: a prospective study // BJOG. 2015. Vol. 122. P. 1112-1118.

  46. Michel L., Foucher Y., Vukusic S. et al. Increased risk of multiple sclerosis relapse after in vitro fertilisation // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2012. Vol. 83. P. 796-802.

  47. Mondelli M., Rossi S., Monti E. et al. Prospective study of positive factors for improvement of carpal tunnel syndrome in pregnant women // Muscle. Nerve. 2007. Vol. 36. P. 778-783.

  48. Mueller B.A., Zhang J., Critchlow C.W. Birth outcomes and need for hospi-talization after delivery among women with multiple sclerosis // Am. J. Obstet. Gynecol. 2002. Vol. 186. P. 446-452.

  49. Ng J., Kitchen N. Neurosurgery and pregnancy // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2008. Vol. 79. P. 745-752.

  50. Pacheco L.D., Saad A.F., Hankins G.D. et al. Guillain-Barre Syndrome in Pregnancy // Obstet. Gynecol. 2016. Vol. 128. P. 1105-1110.

  51. Padua L., Aprile I., Caliandro P. et al. Carpal tunnel syndrome in pregnancy: multiperspective follow-up of untreated cases // Neurology. 2002. Vol. 59. P. 1643-1646.

  52. Padua L., Aprile I., Caliandro P. et al. Symptoms and neurophysiological picture of carpal tunnel syndrome in pregnancy // Clin. Neurophysiol. 2001. Vol. 112. P. 1946-1951.

  53. Pallud J., Duffau H., Razak R.A. et al. Influence of pregnancy in the behavior of diffuse gliomas: clinical cases of a French glioma study group // J. Neurol. 2009. Vol. 256. P. 2014-2020.

  54. Pallud J., Mandonnet E., Deroulers C. et al. Pregnancy increases the growth rates of World Health Organization grade II gliomas // Ann. Neurol. 2010. Vol. 67. P. 398-404.

  55. Pereira L. Obstetric management of the patient with spinal cord injury // Obstet. Gynecol. Surv. 2003. Vol. 58. P. 678-687.

  56. Ponsonby A.L., Lucas R.M., van der Mei I.A. et al. Offspring number, pregnancy, and risk of a first clinical demyelinating event: the AusImmune Study // Neurology. 2012. Vol. 78. P. 867-874.

  57. Portaccio E., Ghezzi A., Hakiki B. et al. Breastfeeding is not related to postpartum relapses in multiple sclerosis // Neurology. 2011. Vol. 77. P. 145-150.

  58. Ramagopalan S., Yee I., Byrnes J. et al. Term pregnancies and the clinical characteristics of multiple sclerosis: a population based study // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2012. Vol. 83. P. 793-795.

  59. Sax T.W., Rosenbaum R.B. Neuromuscular disorders in pregnancy // Muscle. Nerve. 2006. Vol. 34. P. 559-571.

  60. Shmorgun D., Chan W.S., Ray J.G. Association between Bell>s palsy in pregnancy and pre-eclampsia // QJM. 2002. Vol. 95. P. 359-362.

  61. Stevenson C.B., Thompson R.C. The clinical management of intracranial neoplasms in pregnancy // Clin. Obstet. Gynecol. 2005. Vol. 48. P. 24-37.

  62. Voskuhl R.R. Assisted reproduction technology in multiple sclerosis: giving birth to a new avenue of research in hormones and autoimmunity // Ann. Neurol. 2012. Vol. 72. P. 631-632.

  63. Vrabec J.T., Isaacson B., Van Hook J.W. Bell>s palsy and pregnancy // Otolaryngol. Head Neck Surg. 2007. Vol. 137. P. 858-861.

  64. Vukusic S., Hutchinson M., Hours M. et al. Pregnancy and multiple sclerosis (the PRIMS study): clinical predictors of post-partum relapse // Brain. 2004. Vol. 127. P. 1353-1360.

  65. Wong C.A., Scavone B.M., Dugan S. et al. Incidence of postpartum lumbosa-cral spine and lower extremity nerve injuries // Obstet. Gynecol. 2003. Vol. 101. P. 279-288.

Глава 11. Кожные заболевания и проявления

11.1. Зудящие уртикарные папулы и бляшки беременных (крапивница)

Зудящая уртикарная сыпь (крапивница) является одним из наиболее часто встречающихся дерматозов беременных, развивающихся преимущественно в III триместре.

Распространенность составляет 1 на 160 беременностей, примерно в 0,5-1%. Чаще всего дерматоз развивается в первую беременность и при многоплодии (до 11,7%), его возобновление при последующих беременностях происходит крайне редко. Сыпь проходит в течение 4-6 нед после родов.

Дерматоз в большинстве случаев развивается в течение последних 5 нед беременности, в период наибольшего растяжения кожи и прибавки массы тела. Предполагается, что в основе патогенеза лежит поражение соединительной ткани, приводящее к запуску кожных аллергических реакций. Также отмечено, что дерматоз в 2 раза чаще формируется при вынашивании плода мужского пола, предполагают, что в патогенезе уртикарной сыпи лежит антигенное воздействие плодовой ДНК.

Заболевание не оказывает негативного влияния на течение беременности и функционирование плода, однако значительно ухудшает качество жизни женщины. Сыпь сопровождается выраженным зудом, усиливающимся в ночное время.

Локализация сыпи - преимущественно туловище, ягодицы и верхняя часть бедер. Лицо, шея, ладони и стопы не поражаются, также никогда не происходит вовлечение околопупочной области, что позволяет дифференцировать высыпания от пемфигоида. Часто сыпь группируется в области стрий беременных. Сыпь имеет характер мелких красных высыпаний, не сливающихся и не формирующих везикул и булл.

Дифференциальный диагноз проводится с атопическим дерматитом, пемфигоидом беременных, внутрипеченочным холестазом, эритемой, вирусным поражением и аллергическим дерматитом.

Лечение включает назначение кортикостероидов локально (2-3 раза в сутки) и системно (преднизолон). Возможно назначение антигистаминных средств (дифенгидрамин), позволяющих улучшить ночной сон и снизить выраженность зуда (табл. 48).

pic 0155
Таблица 48. Дифференциальная диагностика

Список литературы

  1. Boiko S., Zeiger R. Diagnosis and treatment of atopic dermatitis, urticaria, and angioedema during pregnancy // Immunol. Allergy Clin. North Am. 2000. Vol. 20. P. 839-855.

  2. Chi C.C., Kirtschig G., Aberer W. et al. Evidence-based (S3) guideline on topical corticosteroids in pregnancy // Br. J. Dermatol. 2011. Vol. 165. P. 943-952.

  3. Chi C.C., Lee C.W., Wojnarowska F., Kirtschig G. Safety of topical corticosteroids in pregnancy // Cochrane Database Syst. Rev. 2009. CD007346.

  4. Chi C.C., Mayon-White R.T., Wojnarowska F.T. Safety of topical corticosteroids in pregnancy: a population-based cohort study // J. Invest. Dermatol. 2011. Vol. 131. P. 884-891.

  5. Chi C.C., Wang S.H., Mayon-White R., Wojnarowska F. Pregnancy outcomes after maternal exposure to topical corticosteroids: a UK population-based cohort study // JAMA Dermatol. 2013. Vol. 149. P. 1274-1280.

  6. Cocuroccia B., Gisondi P., Gubinelli E., Girolomoni G. Autoimmune progesterone dermatitis // Gynecol. Endocrinol. 2006. Vol. 22. P. 54-56.

  7. Diav-Citrin O., Shechtman S., Aharonovich A. et al. Pregnancy outcome after ges-tational exposure to loratadine or antihistamines: a prospective controlled cohort study // J. Allergy. Clin. Immunol. 2003. Vol. 111. P. 1239-1243.

  8. Foer D., Buchheit K.M., Gargiulo A.R. et al. Progestogen Hypersensitivity in 24 Cases: Diagnosis, Management, and Proposed Renaming and Classification // J. Allergy. Clin. Immunol. Pract. 2016. Vol. 4. P. 723-729.

  9. Gilbert C., Mazzotta P., Loebstein R., Koren G. Fetal safety of drugs used in the treatment of allergic rhinitis: a critical review // Drug. Saf. 2005. Vol. 28. P. 707-719.

  10. Kallen B. Use of antihistamine drugs in early pregnancy and delivery outcome // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. 2002. Vol. 11. P. 146-152.

  11. Moretti M.E., Caprara D., Coutinho C.J. et al. Fetal safety of loratadine use in the first trimester of pregnancy: a multicenter study // J. Allergy. Clin. Immunol. 2003. Vol. 111. P. 479-483.

  12. Oskay T., Kutluay L., Kaptanoglu A., Karabacak O. Autoimmune progesterone dermatitis // Eur. J. Dermatol. 2002. Vol. 12. P. 589-591.

  13. Palmer G.W., Claman H.N. Pregnancy and immunology: selected aspects // Ann. Allergy. Asthma Immunol. 2002. Vol. 89. P. 350-359.

  14. Prieto-Garcia A., Sloane D.E., Gargiulo A.R. et al. Autoimmune progesterone dermatitis: clinical presentation and management with progesterone desensitization for successful in vitro fertilization // Fertil. Steril. 2011. Vol. 95. P. 1121.e9.

  15. Snyder J.L., Krishnaswamy G. Autoimmune progesterone dermatitis and its manifestation as anaphylaxis: a case report and literature review // Ann. Allergy. Asthma Immunol. 2003. Vol. 90. P. 469-477.

  16. Walling H.W., Scupham R.K. Autoimmune progesterone dermatitis. Case report with histologic overlap of erythema multiforme and urticaria // Int. J. Dermatol. 2008. Vol. 47. P. 380-382.

  17. Weatherhead S., Robson S.C., Reynolds N.J. Eczema in pregnancy // BMJ. 2007. Vol. 335. P. 152-154.

11.2. Пемфигоид беременных

Пемфигоид - это редкое аутоиммунное заболевание, развитие которого ассоциировано с носительством специфических гаплотипов HLA. Циркулирующие в крови IgG к гемидесмосомальному белку ВР180 и 230 фиксируются к базальной мембране между эпидермисом и дермой, запуская иммунную реакцию с формированием везикул и булл. Заболевание встречается во время беременности крайне редко (1 на 2000-50 000 беременностей). Доказано, что оно не ассоциировано с герпесвирусной инфекцией.

Заболевание проявляется появлением зудящих папул, везикул и булл, которые, вскрываясь, могут образовывать изъязвления и рубцы.

Клинические проявления. Первичная манифестация обычно происходит во II-III триместре беременности или сразу после родов. Высыпания появляются в области пупка и распространяются на все тело и конечности. В 75% случаев происходит незначительное улучшение болезни в течение нескольких недель до родов с последующей реактивацией после родов. Дальнейшее течение может быть с рецидивами во время менструации и на фоне применения КОК. Грудное вскармливание сокращает длительность обострения пемфигоида и безопасно на фоне проводимой терапии.

Пемфигоид не повышает риска развития акушерских осложнений. Влияние заболевания на плод дискутируется. Имеется ассоциация тяжести течения пемфигоида с формированием маловесных новорожденных и преждевременных родов. В 10% случаев за счет пассивного трансплацентарного перехода материнских АТ рождаются дети с кожными высыпаниями.

Вероятность рецидива пемфигоида в последующих беременностях - 95%. В 5-10% случаев пемфигоид ассоциирован с аутоиммунным тиреоидитом Хашимото, болезнью Грейвса-Базедова и пернициозной анемией.

Дифференциальную диагностику проводят с крапивницей, буллезным пемфигоидом, линейным IgA-дерматозом и рубцующим пемфигоидом.

Диагностика основывается на клинической картине и гистологическом исследовании биоптата кожи. По данным гистологии обнаруживаются воспалительная инфильтрация эпидермиса, отложение С3-компонента комплемента на базальной мембране.

Терапия. Целью проведения лечения является предотвращение образования новых везикул и булл. Обязателен мультидисциплинарный подход с включением в команду акушера-гинеколога и дерматолога. Стартовой терапией является назначение преднизолона в дозе 40 мг/сут или 0,3-0,5 мг/кг в сутки. Локально можно применять топический кортикостероид триамцинолон (Триамцинолона ацетонид*) 0,1% до 6 раз в сутки. Дополнительно могут применяться антигистаминные средства (дифенгидрамин).

На фоне применения системных кортикостероидов возрастает риск развития гестационного СД, что требует пристального внимания. В родах необходимо болюсно вводить гидрокортизон 100 мг внутривенно или внутримышечно перед КС или каждые 6-8 ч в родах, а также в течение 6-12 ч после родов.

Список литературы

  1. Al Saif F., Jouen F., Hebert V. et al. Sensitivity and specificity of BP180 NC16A enzyme-linked immunosorbent assay for the diagnosis of pemphigoid gestationis // J. Am. Acad. Dermatol. 2017. Vol. 76. P. 560-562.

  2. Al-Saif F., Elisa A., Al-Homidy A. et al. Retrospective analysis of pemphigoid gestationis in 32 Saudi patients - Clinicopathological features and a literature review // J. Reprod. Immunol. 2016. Vol. 116. P. 42-45.

  3. Ambros-Rudolph C.M. Dermatoses of pregnancy - clues to diagnosis, fetal risk and therapy // Ann. Dermatol. 2011. Vol. 23. P. 265-275.

  4. Ambros-Rudolph C.M., Mullegger R.R., Vaughan-Jones S.A. et al. The specific dermatoses of pregnancy revisited and reclassified: results of a retrospective two-center study on 505 pregnant patients // J. Am. Acad. Dermatol. 2006. Vol. 54. P. 395-404.

  5. Aoyama Y., Asai K., Hioki K. et al. Herpes gestationis in a mother and newborn: immunoclinical perspectives based on a weekly follow-up of the enzyme-linked immunosorbent assay index of a bullous pemphigoid antigen noncollagenous domain // Arch. Dermatol. 2007. Vol. 143. P. 1168-1172.

  6. Bay Bjorn A.M., Ehrenstein V., Hundborg H.H. et al. Use of corticosteroids in early pregnancy is not associated with risk of oral clefts and other congenital malformations in offspring // Am. J. Ther. 2014. Vol. 21. P. 73-80.

  7. Bjorn A.M., Nielsen R.B., Norgaard M. et al. Risk of miscarriage among users of corticosteroid hormones: a population-based nested case-control study // Clin. Epidemiol. 2013. Vol. 5. P. 287.

  8. Chi C.C., Wang S.H., Charles-Holmes R. et al. Pemphigoid gestationis: early onset and blister formation are associated with adverse pregnancy outcomes // Br. J. Dermatol. 2009. Vol. 160. P. 1222-1228.

  9. Cianchini G., Masini C., Lupi F. et al. Severe persistent pemphigoid gestationis: long-term remission with rituximab // Br. J. Dermatol. 2007. Vol. 157. P. 388-389.

  10. Di Zenzo G., Calabresi V., Grosso F. et al. The intracellular and extracellular domains of BP180 antigen comprise novel epitopes targeted by pemphigoid gestationis autoantibodies // J. Invest. Dermatol. 2007. Vol. 127. P. 864-873.

  11. Gan D.C., Welsh B., Webster M. Successful treatment of a severe persistent case of pemphigoid gestationis with antepartum and postpartum intravenous immunoglobulin followed by azathioprine // Australas. J. Dermatol. 2012. Vol. 53. P. 66-69.

  12. Huilaja L., Makikallio K., Hannula-Jouppi K. et al. Cyclosporine treatment in severe gestational pemphigoid // Acta Derm. Venereol. 2015. Vol. 95. P. 593-595.

  13. Huilaja L., Makikallio K., Tasanen K. Gestational pemphigoid // Orphanet. J. Rare Dis. 2014. Vol. 9. P. 136.

  14. Huilaja L., Surcel H.M., Bloigu A., Tasanen K. Elevated serum levels of BP180 antibodies in the first trimester of pregnancy precede gestational pemphigoid and remain elevated for a long time after remission of the disease // Acta Derm. Venereol. 2015. Vol. 95. P. 843-844.

  15. Joly P., Roujeau J.C., Benichou J. et al. A comparison of oral and topical cortico-steroids in patients with bullous pemphigoid // N. Engl. J. Med. 2002. Vol. 346. P. 321-327.

  16. Joly P., Roujeau J.C., Benichou J. et al. A comparison of two regimens of topical corticosteroids in the treatment of patients with bullous pemphigoid: a multicenter randomized study // J. Invest. Dermatol. 2009. Vol. 129. P. 1681-1687.

  17. Kasperkiewicz M., Zillikens D., Schmidt E. Pemphigoid diseases: pathogenesis, diagnosis, and treatment // Autoimmunity. 2012. Vol. 45. P. 55-70.

  18. Kirtschig G., Middleton P., Bennett C. et al. Interventions for bullous pemphi- goid // Cochrane Database Syst. Rev. 2010. CD002292.

  19. Lehrhoff S., Pomeranz M.K. Specific dermatoses of pregnancy and their treatment // Dermatol. Ther. 2013. Vol. 26. P. 274-284.

  20. Massone C., Cerroni L., Heidrun N. et al. Histopathological diagnosis of atopic eruption of pregnancy and polymorphic eruption of pregnancy: a study on 41 cases // Am. J. Dermatopathol. 2014. Vol. 36. P. 812-821.

  21. Nguyen T., Alraqum E., Razzaque Ahmed A. Positive clinical outcome with IVIg as monotherapy in recurrent pemphigoid gestationis // Int. Immunopharmacol. 2015. Vol. 26. P. 1-3.

  22. Powell A.M., Sakuma-Oyama Y., Oyama N. et al. Usefulness of BP180 NC16a enzyme-linked immunosorbent assay in the serodiagnosis of pemphigoid gesta-tionis and in differentiating between pemphigoid gestationis and pruritic urticarial papules and plaques of pregnancy // Arch. Dermatol. 2005. Vol. 141. P. 705-710.

  23. Sadik C.D., Lima A.L., Zillikens D. Pemphigoid gestationis: Toward a better understanding of the etiopathogenesis // Clin. Dermatol. 2016. Vol. 34. P. 378-382.

  24. Sitaru C., Dahnrich C., Probst C. et al. Enzyme-linked immunosorbent assay using multimers of the 16th non-collagenous domain of the BP180 antigen for sensitive and specific detection of pemphigoid autoantibodies // Exp. Dermatol. 2007. Vol. 16. P. 770-777.

  25. Vaughan Jones S., Ambros-Rudolph C., Nelson-Piercy C. Skin disease in pregnancy // BMJ. 2014. Vol. 348. P. g3489.

11.3. Нейрофиброматоз

Нейрофиброматоз является аутосомно-доминантным заболеванием, в основе которого лежит поражение экто- и мезодермы (рис. 84). Выделяют две формы болезни - 1-го и 2-го типов. 1-й тип - периферический нейрофиброматоз, или болезнь Реклингхаузена, встречается в 92-95% случаев. 2-й тип встречается с частотой 10%. Распространенность в популяции составляет примерно 1:5000.

1-й тип нейрофиброматоза клинически проявляется:

  • симметричной гиперпигментацией кожи (по типу кофейных пятен);

  • узловым нейрофиброматозом периферических нервов;

  • плексиформным нейрофиброматозом;

  • кожным нейрофиброматозом;

  • нейрофибромами между пальцами, в подмышках и паховой области;

  • сочетанным образованием феохромоцитомы и злокачественной глиомы;

  • макроцефалией;

  • эпилепсией, снижением умственных способностей, нарушением зрения;

  • скелетными аномалиями (кифосколиоз, косолапость, деформация грудной клетки);

  • гипертензией (чаще вторичной почечной).

pic 0156
Рис. 84. Ведение пациенток с нейрофиброматозом

Нейрофиброматоз 2-го типа проявляется билатеральными вестибулярными шванномами (опухоль, исходящая из окончания VIII лицевого нерва и приводящая к потере слуха).

Нейрофиброматоз оказывает негативное влияние на течение беременности, увеличивая риск развития самопроизвольных выкидышей (1%), преждевременных родов, ЗРП (13%), мертворождения (9%) и преэклампсии.

На фоне беременности увеличиваются число и размер кожных нейрофибром. В результате склероза почечных сосудов, коарктации аорты или феохромоцитомы развивается гипертензия.

Список литературы

  1. Avery R.A., Liu G.T., Fisher M.J. et al. Retinal nerve fiber layer thickness in children with optic pathway gliomas // Am. J. Ophthalmol. 2011. Vol. 151. P. 542-549.

  2. Blazo M.A., Lewis R.A., Chintagumpala M.M. et al. Outcomes of systematic screening for optic pathway tumors in children with Neurofibromatosis Type 1 // Am. J. Med. Genet. A. 2004. Vol. 127A. P. 224-229.

  3. Chetty S.P., Shaffer B.L., Norton M.E. Management of pregnancy in women with genetic disorders: Part 2: Inborn errors of metabolism, cystic fibrosis, neurofibromatosis type 1, and Turner syndrome in pregnancy // Obstet. Gynecol. Surv. 2011. Vol. 66. P. 765-776.

  4. De Blank P., Li N., Ullrich N.J. et al. Neurofibromatosis type 1 and risk of late outcomes after a primary tumor: A report from the Childhood Cancer Survivor Study [Abstract] // J. Clin. Oncol. 2018. Vol. 36 (Suppl.). P. 10563.

  5. Dombi E., Baldwin A., Marcus L.J. et al. Activity ofSelumetinib in Neurofibromatosis Type 1-Related Plexiform Neurofibromas // N. Engl. J. Med. 2016. Vol. 375. P. 2550-2560.

  6. Ferner R.E., Gutmann D.H. International consensus statement on malignant peripheral nerve sheath tumors in neurofibromatosis // Cancer. Res. 2002. Vol. 62. P. 1573-1577.

  7. Gross A.M., Singh G., Akshintala S. et al. Association of plexiform neurofibroma volume changes and development of clinical morbidities in neurofibromatosis 1 // Neuro. Oncol. 2018. Vol. 20. P. 1643-1651.

  8. Gutmann D.H., Blakeley J.O., Korf B.R., Packer R.J. Optimizing biologically targeted clinical trials for neurofibromatosis // Expert. Opin. Investig. Drugs. 2013. Vol. 22. P. 443-462.

  9. Hersh J.H., American Academy of Pediatrics Committee on Genetics. Health supervision for children with neurofibromatosis // Pediatrics. 2008. Vol. 121. P. 633-642.

  10. Jensen S.E., Patel Z.S., Listernick R. et al. Lifespan Development: Symptoms Experienced by Individuals with Neurofibromatosis Type 1 Associated Plexiform Neurofibromas from Childhood into Adulthood // J. Clin. Psychol. Med. Settings. 2019. Vol. 26. P. 259-270.

  11. Listernick R., Charrow J. Knowledge without truth: screening for complications of neurofibromatosis type 1 in childhood // Am. J. Med. Genet. A. 2004. Vol. 127A. P. 221-223.

  12. Listernick R., Ferner R.E., Liu G.T., Gutmann D.H. Optic pathway gliomas in neurofibromatosis-1: controversies and recommendations // Ann. Neurol. 2007. Vol. 61. P. 189-198.

  13. Nix J.S., Blakeley J., Rodriguez F.J. An update on the central nervous system manifestations of neurofibromatosis type 1 // Acta Neuropathol. 2019.

  14. Ortonne N., Wolkenstein P., Blakeley J.O. et al. Cutaneous neurofibromas: Current clinical and pathologic issues // Neurology. 2018. Vol. 91. P. S5-S13.

  15. Serdaroglu E., Konuskan B., Karli Oguz K. et al. Epilepsy in neurofibromatosis type 1: Diffuse cerebral dysfunction? // Epilepsy Behav. 2019. Vol. 98. P. 6-9.

  16. Stewart D.R., Korf B.R., Nathanson K.L. et al. Care of adults with neurofibromatosis type 1: a clinical practice resource of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) // Genet. Med. 2018. Vol. 20. P. 671-682.

  17. Terracciano C., Pachatz C., Rastelli E. et al. Neurofibromatous neuropathy: An ultrastructural study // Ultrastruct. Pathol. 2018. Vol. 42. P. 312-316.

  18. Terry A.R., Barker F.G. 2nd, Leffert L. et al. Neurofibromatosis type 1 and pregnancy complications: a population-based study // Am. J. Obstet. Gynecol. 2013. Vol. 209. P. 46.e1-46.e8.

  19. Weiss B., Widemann B.C., Wolters P. et al. Sirolimus for progressive neurofibromatosis type 1-associated plexiform neurofibromas: a neurofibromatosis Clinical Trials Consortium phase II study // Neuro. Oncol. 2015. Vol. 17. P. 596-603.

  20. Widemann B.C., Babovic-Vuksanovic D., Dombi E. et al. Phase II trial of pirfeni-done in children and young adults with neurofibromatosis type 1 and progressive plexiform neurofibromas // Pediatr. Blood Cancer. 2014. Vol. 61. P. 1598-1602.

11.4. Буллезный эпидермолиз

Буллезный эпидермолиз представляет собой группу редких наследственных заболеваний, объединенных аномальной кожной реакцией на незначительные травму, царапину или ожог, проявляющейся образованием волдырей. После их вскрытия сохраняются длительно незаживающие эрозии.

Частота заболевания составляет 1 на 50 000. Описано несколько вариантов течения буллезного эпидермолиза.

  1. Простой эпидермолиз имеет 12 подтипов. Развивается в результате мутации генов KRT5 и KRT14, из-за чего начинается иммунная реакция против собственных белков базального слоя эпидермиса (α6-β4-интегрин, десмоплакин, плакофиллин-1). Наиболее распространенными вариантами являются синдромы Кебнера, Доулинга-Меары и Вебера- Коккейна. Встречается с частотой 1 на 100 000 человек. Характеризуется образованием внутриэпидермальных или субэпидермальных пузырей.

  2. Пограничный буллезный эпидермолиз имеет 2 подтипа, развивается в результате мутации в генах LAMB3 и LAMA3, наследуемый по аутосомно-рецессивному механизму. Объектом атаки становятся коллаген 17-го типа и ламинин-332, отвечающие за структурную организацию нижних слоев эпидермиса. Наиболее тяжелой формой болезни является подтип Херлитца, сопровождающийся высокой смертностью. Встречаемость заболевания - 1 на 500 000 человек, характеризуется образованием пузырей на уровне светлой пластинки. Внекожными проявлениями болезни являются развитие стриктуры или стеноза пилорического отдела желудка, мочеточниково-пузырной обструкции, гидронефроза, обструкции гортани на уровне связок.

  3. Дистрофический тип эпидермолиза обусловлен мутациями в гене COL7A1, которые наследуются по аутосомно-доминантному или рецессивному типу, белком-мишенью становится коллаген 7-го типа, который отвечает за стабильность соединительнотканных волокон кожи. Встречаемость - 1-3 на 100 000-500 000 человек. Образование пузырей происходит в сосочковом слое дермы, что обусловливает появление шрамов и длительность заживления эрозий.

  4. Синдром Киндлера, или смешанный буллезный эпидермолиз, является одной из наиболее редких форм. Характеризуется образованием пузырей во всех слоях кожи (в эпидермисе, у светлой пластинки, в дерме). Белком-мишенью является киндлин-1. Может сопровождаться развитием стеноза пищевода, уретры, влагалища и анального отверстия.

Антенатальное сопровождение включает мультидисциплинарный подход (генетик, дерматолог, акушер-гинеколог, неонатолог, анестезиолог).

Основной задачей является предотвращение образования волдырей и последующего инфицирования эрозий. Для этого при измерении АД необходимо использовать соответствующего размера манжеты и не допускать чрезмерного их нагнетания, минимальное давление датчиком при УЗИ, использование лубрикантов при проведении гинекологического осмотра, исключение использования пластырей и тугого бинтования.

Частыми осложнениями являются анемический синдром и нарушение питания из-за локализации волдырей и эрозий в области рта, слизистых, а также развития периодонтита. Дополнительно назначаются препараты железа, витамина D3 , кальция и фолиевой кислоты.

Ультразвуковые признаки возможного развития буллезного эпидермолиза у плода - дилатированный желудок и многоводие (в связи со стенозом пилорического отдела желудка), гидронефроз (при уретральном стенозе), деформации ушных раковин, носа и конечностей, а также симптом «снежной бури» в околоплодных водах, свидетельствующей о повышенном отшелушивании кожи плода.

Вопрос о методе родоразрешения представляется сложным. Влагалищные роды сопряжены с длительным горизонтальным положением и чрезмерным давлением на спину, ягодицы и локти, что сопровождается образованием обширных волдырей. Любые влагалищные манипуляции могут повлечь развитие осложнений. В связи с этим предпочтение отдается элективному КС с крайне бережным проведением каждого этапа операции, начиная с обработки кожи и заканчивая наложением швов. Недопустимо использовать клеящие материалы, компрессионный трикотаж и давящие повязки. Региональная аналгезия предпочтительна, но в случае распространенного эпидермолиза в области спины противопоказана (рис. 85).

pic 0157
Рис. 85. Ведение пациенток с буллезным эпидермолизом Список литературы

Список литературы

  1. Chi C.C., Wang S.H., Kirtschig G. Safety of Topical Corticosteroids in Pregnancy // JAMA Dermatol. 2016. Vol. 152. P. 934-935.

  2. Chi C.C., Wang S.H., Wojnarowska F. et al. Safety of topical corticosteroids in pregnancy // Cochrane Database Syst. Rev. 2015. CD007346.

  3. Denyer J. Management of severe blistering disorders // Semin. Neonatol. 2000. Vol. 5. P. 321-324.

  4. El Hachem M., Zambruno G., Bourdon-Lanoy E. et al. Multicentre consensus recommendations for skin care in inherited epidermolysis bullosa // Orphanet. J. Rare Dis. 2014. Vol. 9. P. 76.

  5. Elling S.V., McKenna P., Powell F.C. Pruritic urticarial papules and plaques of pregnancy in twin and triplet pregnancies // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2000. Vol. 14. P. 378-381.

  6. Fine J.D. Inherited epidermolysis bullosa. In: Rook’s Textbook of Dermatology, 8th ed. / Burns T., Breathnach S., Cox N., Griffiths C. (eds). N. Y. : Wiley-Blackwell, Hoboken, 2010. Vol 2.

  7. Fine J.D. Inherited epidermolysis bullosa // Orphanet. J. Rare Dis. 2010. Vol. 5. P. 12.

  8. Fine J.D., Eady R.A., Bauer E.A. et al. The classification of inherited epidermolysis bullosa (EB): Report of the Third International Consensus Meeting on Diagnosis and Classification of EB // J. Am. Acad. Dermatol. 2008. Vol. 58. P. 931-950.

  9. Fine J.D., Johnson L.B., Weiner M., Suchindran C. Impact of inherited epider-molysis bullosa on parental interpersonal relationships, marital status and family size // Br. J. Dermatol. 2005. Vol. 152. P. 1009-1014.

  10. Howell-Jones R.S., Wilson M.J., Hill K.E. et al. A review of the microbiology, antibiotic usage and resistance in chronic skin wounds // J. Antimicrob. Chemother. 2005. Vol. 55. P. 143-149.

  11. Pope E., Lara-Corrales I., Mellerio J. et al. A consensus approach to wound care in epidermolysis bullosa // J. Am. Acad. Dermatol. 2012. Vol. 67. P. 904-917.

  12. Intong L.R., Murrell D.F. Inherited epidermolysis bullosa: new diagnostic criteria and classification // Clin. Dermatol. 2012. Vol. 30. P. 70-77.

  13. Kho Y.C., Rhodes L.M., Robertson S.J. et al. Epidemiology of epidermolysis bullosa in the antipodes: the Australasian Epidermolysis Bullosa Registry with a focus on Herlitz junctional epidermolysis bullosa // Arch. Dermatol. 2010. Vol. 146. P. 635-640.

  14. Kroumpouzos G., Cohen L.M. Specific dermatoses of pregnancy: an evidence- based systematic review // Am. J. Obstet. Gynecol. 2003. Vol. 188. P. 1083-1092.

  15. Mortell A.E., Azizkhan R.G. Epidermolysis bullosa: management of esophageal strictures and enteric access by gastrostomy // Dermatol. Clin. 2010. Vol. 28. P. 311-318.

  16. Regnier S., Fermand V., Levy P. et al. A case-control study of polymorphic eruption of pregnancy // J. Am. Acad. Dermatol. 2008. Vol. 58. P. 63-67.

  17. Rudolph C.M., Al-Fares S., Vaughan-Jones S.A. et al. Polymorphic eruption of pregnancy: clinicopathology and potential trigger factors in 181 patients // Br. J. Dermatol. 2006. Vol. 154. P. 54-60.

  18. Siprashvili Z., Nguyen N.T., Gorell E.S. et al. Safety and Wound Outcomes Following Genetically Corrected Autologous Epidermal Grafts in Patients With Recessive Dystrophic Epidermolysis Bullosa // JAMA. 2016. Vol. 316. P. 1808-1817.

  19. Taylor D., Pappo E., Aronson I.K. Polymorphic eruption of pregnancy // Clin. Dermatol. 2016. Vol. 34. P. 383-391.

  20. Uitto J., Has C., Bruckner-Tuderman L. Cell-based therapies for epidermoly-sis bullosa - from bench to bedside // J. Dtsch. Dermatol. Ges. 2012. Vol. 10. P. 803-807.

  21. Wagner J.E., Ishida-Yamamoto A., McGrath J.A. et al. Bone marrow transplantation for recessive dystrophic epidermolysis bullosa // N. Engl. J. Med. 2010. Vol. 363. P. 629-639.

Глава 12. Аутоиммунные заболевания

12.1. Системная красная волчанка

СКВ - это аутоиммунное мультисистемное заболевание с поражением соединительной ткани, протекающее с периодами ремиссии и обострения. Распространенность достигает 1 на 750 женщин.

Клинические проявления СКВ следующие.

  1. Поражение сердца и легких (гипертензия, перикардит, миокардит, эндокардит, ишемическая болезнь сердца, врожденная полная блокада сердца, легочная гипертензия).

  2. Поражение почек (люпус-нефрит, мезангиальный гломеруло-нефрит, мембранозная нефропатия).

  3. Поражение кожи и соединительной ткани (макулопапулезная сыпь на скулах и переносице в виде бабочки, дискоидная сыпь, трофические язвы, фоточувствительность, воспалительный артрит, серозит, васкулит, синдром Шегрена, полимиозит, дерматомиозит, синдром Рейно, склеродермия).

  4. Гематологические расстройства (тромбоз, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия).

  5. Неврологические нарушения (потеря сознания, эпилепсия, психоз, менингит, хорея, атаксия).

  6. Желудочно-кишечные расстройства (панкреатит, воспалительные заболевания кишечника, васкулит мезентериальных сосудов).

  7. Поражение органов зрения (кератоконъюнктивит, склерит, волчаночная ретинопатия, гипертензивная ретинопатия).

Возможными акушерскими осложнениями на фоне СКВ являются прерывание беременности в I и III триместрах, преждевременные роды, гипотрофия новорожденных, преэклампсия, ЗРП, антенатальная гибель плода, отслойка плаценты, тромбоэмболические осложнения.

Диагностическими тестами для постановки СКВ являются:

  • положительный тест на волчаночный антикоагулянт (повторенный с интервалом 12 нед);

  • наличие антифосфолипидных (антикардиолипиновых) АТ IgG и/или IgM в умеренном или высоком титре (более 99-го перцентиля) в 2 образцах, взятых с интервалом более 12 нед и измеренных стандартными методами ELISA;

  • положительные АТ к анти- β2-гликопротеину I. Частым, но не специфическим лабораторным признаком СКВ являются анемия (нормохромная нормоцитарная), лейкопения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, ретикулоцитоз, увеличенный показатель MCV.

Антинуклеарные АТ бывают положительными в 95-99%, а уровень комплемента С3-С4 повышен при развитии волчаночной нефропатии.

Наступление беременности у пациенток с СКВ должно быть запланировано. На этапе прегравидарной подготовки назначают низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (Аспирина♠ ) (150 мг), прием которой продолжается на протяжении всей беременности (включая I триместр).

При наличии почечной вовлеченности прегравидарно проводят консультирование с нефрологом и коррекцию артериальной гипертензии [отмена ингибиторов АПФ, переход на метилдопу (Допегит♠ ), лабеталол, нифедипин].

Во время беременности может быть продолжен прием преднизолона, азатиоприна, сульфасалазина, циклоспорина и такролимуса. Совместно с ними назначают высокую дозу фолиевой кислоты (5 мг). Кортикостероиды обычно назначают короткими курсами. При продленном их применении необходимо помнить о риске развития гестационного СД и проведении профилактики гидрокортизоном в родах.

У 30-40% женщин с СКВ разовьется АФС. Если антифосфолипидные АТ были выявлены до наступления беременности, терапию НМГ начинают с момента планирования беременности. Если диагноз поставлен после, НМГ должны быть назначены как можно быстрее. На фоне терапии НМГ 1 раз в неделю оценивают уровень тромбоцитов (первые 3 нед), далее оценку проводят каждые 4-6 нед.

Диагноз АФС также должен быть исключен или подтвержден при наличии более 3 прерываний беременности в сроке до 10 нед, 1 прерывание беременности и более после 13 нед и 1 преждевременные роды и более после 34 нед на фоне преэклампсии, ЗРП и отслойки плаценты.

При наличии одного или нескольких из вышеописанных признаков и отрицательных тестах на АФС необходимо заподозрить серонегативный АФС.

Первичный серонегативный АФС - это состояние, при котором несколько тестов на АФС отрицательны, но у пациентки имеется синдром Шегрена или Рейно и есть анамнез по невынашиванию беременности.

При первичном серонегативном АФС с профилактической целью назначают НМГ.

Анти-Ro-антитела - это комплекс АТ к рибонуклеопротеинам, определяются у 30% пациенток с СКВ. Данные АТ могут проникать трансплацентарно и вызывать развитие у плода полный сердечный блок (частота 2%). При выявлении у плода брадикардии необходимо провести ЭхоКГ в сроки 18-26 нед. Терапия не разработана, показатели антенатальной смертности достигают 19% (рис. 86-87).

pic 0158
Рис. 86. Ведение пациенток с системной красной волчанкой (СКВ) без антифосфолипидного синдрома
pic 0159
Рис. 87. Ведение пациенток с первичным и вторичным антифосфолипидным синдромом

Список литературы

  1. Abalos E., Cuesta C., Grosso A.L. et al. Global and regional estimates of pre-eclampsia and eclampsia: a systematic review // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2013. Vol. 170. P. 1-7.

  2. Ambrosi A., Wahren-Herlenius M. Congenital heart block: evidence for a pathogenic role of maternal autoantibodies // Arthritis Res. Ther. 2012. Vol. 14. P. 208.

  3. Andreoli L., Bertsias G.K., Agmon-Levin N. et al. EULAR recommendations for women’s health and the management of family planning, assisted reproduction, pregnancy and menopause in patients with systemic lupus erythematosus and/or antiphospholipid syndrome // Ann. Rheum. Dis. 2017. Vol. 76. P. 476-485.

  4. Barnabe C., Faris P.D., Quan H. Canadian pregnancy outcomes in rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus // Int. J. Rheumatol. 2011. Vol. 2011. P. 345727.

  5. Borella E., Lojacono A., Gatto M. et al. Predictors of maternal and fetal complications in SLE patients: a prospective study // Immunol. Res. 2014. Vol. 60. P. 170-176.

  6. Bramham K., Hunt B.J., Bewley S. et al. Pregnancy outcomes in systemic lupus erythematosus with and without previous nephritis // J. Rheumatol. 2011. Vol. 38. P. 1906-1913.

  7. Buyon J.P., Kim M.Y., Guerra M.M. et al. Predictors of Pregnancy Outcomes in Patients With Lupus: A Cohort Study // Ann. Intern. Med. 2015. Vol. 163. P. 153-163.

  8. Carvalheiras G., Vita P., Marta S. et al. Pregnancy and systemic lupus erythema-tosus: review of clinical features and outcome of 51 pregnancies at a single institution // Clin. Rev. Allergy Immunol. 2010. Vol. 38. P. 302-306.

  9. Chighizola C.B., Andreoli L., de Jesus G.R. et al. The association between antiphospholipid antibodies and pregnancy morbidity, stroke, myocardial infarction, and deep vein thrombosis: a critical review of the literature // Lupus. 2015. Vol. 24. P. 980-984.

  10. Clowse M.E. Lupus activity in pregnancy // Rheum. Dis. Clin. North Am. 2007. Vol. 33. P. 237-252.

  11. Eudy A.M., Jayasundara M., Haroun T. et al. Reasons for cesarean and medically indicated deliveries in pregnancies in women with systemic lupus erythematosus // Lupus. 2018. Vol. 27. P. 351-356.

  12. Eudy A.M., Siega-Riz A.M., Engel S.M. et al. Effect of pregnancy on disease flares in patients with systemic lupus erythematosus // Ann. Rheum. Dis. 2018. Vol. 77. P. 855-860.

  13. Gibbins K.J., Ware Branch D. Pre-eclampsia as a manifestation of antiphospho-lipid syndrome: assessing the current status // Lupus. 2014. Vol. 23. P. 1229-1231.

  14. Gladman D.D., Tandon A., Ibanez D., Urowitz M.B. The effect of lupus nephritis on pregnancy outcome and fetal and maternal complications // J. Rheumatol. 2010. Vol. 37. P. 754-758.

  15. https://www.uspreventiveservicestaskforce.org/Page/Document/Recommenda-tionStatementFinal/low-dose-aspirin-use-for-the-prevention-of-morbidity-and-mortality-from-preeclampsia-preventive-medication (Accessed on October 19, 2017).

  16. Izmirly P.M., Costedoat-Chalumeau N., Pisoni C.N. et al. Maternal use of hydroxychloroquine is associated with a reduced risk of recurrent anti-SSA/Ro-anti -associated cardiac manifestations of neonatal lupus // Circulation. 2012. Vol. 126. P. 76-82.

  17. Izmirly P.M., Kim M.Y., Llanos C. et al. Evaluation of the risk of anti-SSA/ Ro-SSB/La anti -associated cardiac manifestations of neonatal lupus in fetuses of mothers with systemic lupus erythematosus exposed to hydroxychloroquine // Ann. Rheum. Dis. 2010. Vol. 69. P. 1827-1830.

  18. Izmirly P.M., Llanos C., Lee L.A. et al. Cutaneous manifestations of neonatal lupus and risk of subsequent congenital heart block // Arthritis Rheum. 2010. Vol. 62. P. 1153-1157.

  19. Koh J.H., Ko H.S., Kwok S.K. et al. Hydroxychloroquine and pregnancy on lupus flares in Korean patients with systemic lupus erythematosus // Lupus. 2015. Vol. 24. P. 210-217.

  20. Kwok L.W., Tam L.S., Zhu T. et al. Predictors of maternal and fetal outcomes in pregnancies of patients with systemic lupus erythematosus // Lupus. 2011. Vol. 20. P. 829-836.

  21. Lateef A., Petri M. Managing lupus patients during pregnancy // Best Pract. Res. Clin. Rheumatol. 2013. Vol. 27. P. 435-447.

  22. Llanos C., Izmirly P.M., Katholi M. et al. Recurrence rates of cardiac manifestations associated with neonatal lupus and maternal/fetal risk factors // Arthritis Rheum. 2009. Vol. 60. P. 3091-3097.

  23. Mekinian A., Lazzaroni M.G., Kuzenko A. et al. The efficacy of hydroxychlo-roquine for obstetrical outcome in anti-phospholipid syndrome: Data from a European multicenter retrospective study // Autoimmun. Rev. 2015. Vol. 14. P. 498-502.

  24. Nalli C., Iodice A., Andreoli L. et al. Children born to SLE and APS mothers // Lupus. 2014. Vol. 23. P. 1246-1248.

  25. Ross G., Sammaritano L., Nass R., Lockshin M. Effects of mothers> autoimmune disease during pregnancy on learning disabilities and hand preference in their children // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 2003. Vol. 157. P. 397-402.

  26. Ruiz-Irastorza G., Khamashta M.A. Lupus and pregnancy: ten questions and some answers // Lupus. 2008. Vol. 17. P. 416-420.

  27. Saavedra M.A., Cruz-Reyes C., Vera-Lastra O. et al. Impact of previous lupus nephritis on maternal and fetal outcomes during pregnancy // Clin. Rheumatol. 2012. Vol. 31. P. 813-819.

  28. Saavedra M.A., Sanchez A., Morales S. et al. Primigravida is associated with flare in women with systemic lupus erythematosus // Lupus. 2015. Vol. 24. P. 180-185.

  29. Smyth A., Oliveira G.H., Lahr B.D. et al. A systematic review and meta-analysis of pregnancy outcomes in patients with systemic lupus erythematosus and lupus nephritis // Clin J. Am. Soc. Nephrol. 2010. Vol. 5. P. 2060-2068.

  30. Sperber K., Hom C., Chao C.P. et al. Systematic review of hydroxychloroquine use in pregnant patients with autoimmune diseases // Pediatr. Rheumatol. Online J. 2009. Vol. 7. P. 9.

  31. Vinet Ё., Pineau C.A., Clarke A.E. et al. Neurodevelopmental disorders in children born to mothers with systemic lupus erythematosus // Lupus. 2014. Vol. 23. P. 1099-1104.

  32. Wagner S.J., Craici I., Reed D. et al. Maternal and foetal outcomes in pregnant patients with active lupus nephritis // Lupus. 2009. Vol. 18. P. 342-347.

  33. Webster P., Wardle A., Bramham K. et al. Tacrolimus is an effective treatment for lupus nephritis in pregnancy // Lupus. 2014. Vol. 23. P. 1192-1196.

  34. Yang H., Liu H., Xu D. et al. Pregnancy-related systemic lupus erythematosus: clinical features, outcome and risk factors of disease flares-a case control study // PLoS One. 2014. Vol. 9. P. e104375.

12.2. Ревматоидный артрит

Примерно 1 из 1000-2000 беременных страдает ревматоидным артритом. Это хроническое аутоиммунное заболевание, поражающее преимущественно синовиальную ткань суставов.

У 80-90% пациенток обнаруживается ревматоидный фактор, у 5-10% - антифосфолипидные АТ. На фоне заболевания часто развивается нормохромная нормоцитарная анемия, тяжесть которой коррелирует с активностью процесса.

Улучшение в течение болезни отмечается у 74% беременных, в 16% случаев развивается стойкая ремиссия. Улучшение наступает уже с I триместра и связано с развитием иммуносупрессии (снижение активности клеточного иммунитета), увеличением уровня противовоспалительных цитокинов, кортизола, эстрогенов и прогестерона. После родов в 90% случаев отмечается ухудшение течения болезни.

Ревматоидный артрит не оказывает влияния на течение беременности и не требует проведения специфических тестов. Только при наличии у пациентки антинуклеарных анти-Rо-антител возрастает риск развития у плода СКВ.

Препаратом первой линии при болевом синдроме является парацетамол. НПВС могут быть использованы в промежутке с 12-й до 34-й недели, только по показаниям. Применение ацетилсалициловой кислоты (Аспирина♠ ) в дозе свыше 150 мг/сут противопоказано. НПВС короткого действия (например, ибупрофен) могут применяться на фоне лактации, но при условии, что препарат принят сразу после кормления грудью и следующее кормление будет через 2-3 ч, а у ребенка отсутствует желтуха. Терапия кортикостероидами безопасна во время беременности и может сочетаться с приемом парацетамола.

На фоне терапии кортикостероидами возрастает риск развития гестационного СД. При длительном применении кортикостероидов (преднизолон в дозе более 7,5 мг 14 дней и более) в родах болюсно внутривенно или внутримышечно вводят гидрокортизон 100 мг каждые 6-8 ч.

Лактация разрешена на фоне применения преднизолона, так как его концентрация в грудном молоке не превышает 0,1% (менее 10% уровня, вырабатываемого ребенком эндогенно).

Азатиоприн безопасен во время беременности. Лекарство проникает через плаценту, но в печени у плода отсутствует фермент, необходимый для трансформации лекарства в его активную форму, поэтому он безопасен для плода. Концентрация препарата в грудном молоке также мала, поэтому грудное вскармливание не противопоказано.

Гидроксихлорохин безопасен для применения во время беременности и лактации. Являясь антималярийным препаратом, в дозе 6,5 мг/кг безопасен.

Сульфасалазин - ингибитор дигидрофолатредуктазы - безопасен во время беременности и лактации, но требует параллельного назначения фолиевой кислоты в дозе 5 мг/сут.

Метотрексат, пеницилламин, лефлуномид и антагонист фактора некроза опухоли альфа противопоказаны во время беременности и лактации (рис. 88).

pic 0160
Рис. 88. Сопровождение пациенток с ревматоидным артритом

Список литературы

  1. Brouwer J., Hazes J.M., Laven J.S., Dolhain R.J. Fertility in women with rheumatoid arthritis: influence of disease activity and medication // Ann. Rheum. Dis. 2015. Vol. 74. P. 1836-1841.

  2. Brouwer J., Laven J.S., Hazes J.M. et al. Levels of serum anti-Mullerian hormone, a marker for ovarian reserve, in women with rheumatoid arthritis // Arthritis Care Res. (Hoboken). 2013. Vol. 65. P. 1534-1538.

  3. Clowse M.E., Chakravarty E., Costenbader K.H. et al. Effects of infertility, pregnancy loss, and patient concerns on family size of women with rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus // Arthritis Care Res. (Hoboken). 2012. Vol. 64. P. 668-674.

  4. De Man Y.A., Bakker-Jonges L.E., Goorbergh C.M. et al. Women with rheumatoid arthritis negative for anti-cyclic citrullinated peptide and rheumatoid factor are more likely to improve during pregnancy, whereas in autoanti -positive women autoanti levels are not influenced by pregnancy // Ann. Rheum. Dis. 2010. Vol. 69. P. 420-423.

  5. De Man Y.A., Hazes J.M., van de Geijn F.E. et al. Measuring disease activity and functionality during pregnancy in patients with rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 2007. Vol. 57. P. 716-722.

  6. De Man Y.A., Hazes J.M., van der Heide H. et al. Association of higher rheumatoid arthritis disease activity during pregnancy with lower birth weight: results of a national prospective study // Arthritis Rheum. 2009. Vol. 60. P. 3196-3206.

  7. Dekel N., Gnainsky Y., Granot I., Mor G. Inflammation and implantation // Am. J. Reprod. Immunol. 2010. Vol. 63. P. 17-21.

  8. Flint J., Panchal S., Hurrell A. et al. BSR and BHPR guideline on prescribing drugs in pregnancy and breastfeeding-Part I: standard and biologic disease modifying anti-rheumatic drugs and corticosteroids // Rheumatology (Oxford). 2016. Vol. 55. P. 1693-1697.

  9. Forger F., Zbinden A., Villiger P.M. Certolizumab treatment during late pregnancy in patients with rheumatic diseases: Low drug levels in cord blood but possible risk for maternal infections. A case series of 13 patients // Joint Bone Spine. 2016. Vol. 83. P. 341-343.

  10. Gotestam Skorpen C., Hoeltzenbein M., Tincani A. et al. The EULAR points to consider for use of antirheumatic drugs before pregnancy, and during pregnancy and lactation // Ann. Rheum. Dis. 2016. Vol. 75. P. 795-810.

  11. Henes M., Froeschlin J., Taran F.A. et al. Ovarian reserve alterations in premenopausal women with chronic inflammatory rheumatic diseases: impact of rheumatoid arthritis, Behcet’s disease and spondyloarthritis on anti-Mullerian hormone levels // Rheumatology (Oxford). 2015. Vol. 54. P. 1709-1712.

  12. Jawaheer D., Zhu J.L., Nohr E.A., Olsen J. Time to pregnancy among women with rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 2011. Vol. 63. P. 1517-1521.

  13. Katz P.P. Childbearing decisions and family size among women with rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 2006. Vol. 55. P. 217-223.

  14. Rom A.L., Wu C.S., Olsen J. et al. Fetal growth and preterm birth in children exposed to maternal or paternal rheumatoid arthritis: a nationwide cohort study // Arthritis Rheumatol. 2014. Vol. 66. P. 3265-3273.

  15. Soscia P.N., Zurier R.B. Drug therapy of rheumatic diseases during pregnancy // Bull. Rheum. Dis. 1992. Vol. 41. P. 1-3.

  16. Tham M. et al. Reduced pro-inflammatory profile of yDT cells in pregnant patients with rheumatoid arthritis // Arthritis Res. Ther. 2016. Vol. 18.

  17. Tham M., Schlor G.R., Yerly D. et al. Reduced pro-inflammatory profile of γδT cells in pregnant patients with rheumatoid arthritis // Arthritis Res. Ther. 2016. Vol. 18. P. 26.

  18. Wallenius M., Skomsvoll J.F., Irgens L.M. et al. Parity in patients with chronic inflammatory arthritides childless at time of diagnosis // Scand. J. Rheumatol. 2012. Vol. 41. P. 202-207.

  19. Zrour S.H., Boumiza R., Sakly N. et al. The impact of pregnancy on rheumatoid arthritis outcome: the role of maternofetal HLA class II disparity // Joint. Bone Spine. 2010. Vol. 77. P. 36-40.

12.3. Болезнь/синдром Шегрена

Болезнь Шегрена - это системное аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся наличием хронического лимфопролиферативного процесса в секретирующих эпителиальных железах, приводящего к развитию паренхиматозного сиалоаденита с ксеростомией и сухого кератоконъюнктивита с гиполакримией.

Синдром Шегрена - аналогичное болезни поражение слюнных и слезных желез, развивающееся у 5-25% больных с системными заболеваниями соединительной ткани, чаще ревматоидным артритом, у 50-75% больных с хроническими аутоиммунными поражениями печени (хронический аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз печени) и реже при других аутоиммунных заболеваниях.

В международной литературе выделяют первичный (болезнь) и вторичный (синдром) синдром Шегрена. Первичный вариант - второй по частоте встречаемости среди всех аутоиммунных процессов после ревматоидного артрита. Его частота составляет 0,3-0,6% в популяции. Вторичный синдром является симптомом СКВ и ревматоидного артрита.

Выявление симптоматики синдрома Шегрена требует обязательного исключения других системных заболеваний и АФС, у пациенток также повышен риск развития лимфомы.

Симптомы. При синдроме/болезни Шегрена обычно поражаются слезные и слюнные железы, реже поражение затрагивает суставы, печень и почки.

Симптоматика широко варьирует и может быть представлена:

  • сухостью, жжением и повышенной светочувствительностью в глазах;

  • сухостью слизистых полости рта и кариесом;

  • сухостью слизистых половых органов и кожи;

  • сухостью слизистых носа и жжением, першением в горле, сухим кашлем;

  • затруднениями при жевании, глотании и беседе;

  • сухостью и трещинами губ;

  • прикусыванием языка, изъязвлениями на слизистых;

  • изменением в ощущении запахов и вкусе;

  • болезненностью и слабостью суставов.

Диагноз устанавливается на основании жалоб, анамнестических данных, клинико-лабораторного и инструментального обследования пациента, при исключении других заболеваний.

  • Поражение секретирующих эпителиальных желез.

    • Со стороны слюнных желез (паренхиматозный сиалоаденит, субмаксиллит, сиалодохит).

    • Со стороны глаз (конъюнктивит/кератоконъюнктивит).

    • Со стороны глотки (хейлит, рецидивирующий стоматит, сухой субатрофический/атрофический ринофаринголарингит).

  • Внежелезистые системные проявления.

    • Артралгии.

    • Васкулиты.

    • Интерстициальный нефрит.

    • Поражения периферической нервной системы.

Для диагностики паренхиматозного сиалоаденита используют:

  • сиалографию околоушной слюнной железы с омнипаком;

  • биопсию малых слюнных желез нижней губы;

  • биопсию увеличенных околоушных/поднижнечелюстных слюнных желез;

  • сиалометрию;

  • УЗИ и МРТ слюнных, околоушных желез.

Для диагностики сухого кератоконъюнктивита используют:

  • тест Ширмера;

  • окрашивание эпителия конъюнктивы и роговицы.

При балльной оценке симптомов диагноз устанавливается при наличии 4 симптомов и более (табл. 49, рис. 89).

pic 0161
pic 0162
Рис. 89. Этапность постановки диагноза. СКВ - системная красная волчанка; ССД - системная склеродермия; ПБЦП - первичный билиарный цирроз печени; РА - ревматоидный артрит

БОЛЕЗНЬ/СИНДРОМ ШЕГРЕНА У БЕРЕМЕННЫХ

На фоне болезни в крови у ряда пациенток повышен титр АТ анти-Ro/SSA (у 75% пациенток) и анти-La/SSB (у 60% пациенток), которые ассоциированы с развитием неонатальной СКВ и нарушением сердечной проводимости у плода. В такой ситуации риск развития СКВ у детей в подростковом возрасте составляет от 1 до 20%.

В случае отсутствия в сыворотке данных АТ риск развития у потомства аутоиммунных заболеваний не повышен.

На фоне беременности повышен риск развития плацентарной недостаточности, преэклампсии, ЗРП, преждевременных родов, маловесности и антенатальной гибели плода.

В случае развития артралгии и миалгии на фоне беременности может быть использован парацетамол, применение НПВС не рекомендовано. Назначение кортикостероидов короткими курсами дает хороший эффект: преднизолон 7,5 мг и более в сутки в течение 2 нед и более.

При использовании гидроксихлорохина необходимо дополнительное применение фолиевой кислоты 5 мг/сут, особенно в I триместре беременности.

При наличии положительных АТ (анти-Ro, анти-La) в 20-22 нед беременности проводят скрининговое исследование сердца плода. Наиболее часто нарушение сердечной проводимости развивается в сроке между 18-й и 30-й неделей, поэтому повторное исследование сердечной деятельности проводят в 28-30 нед.

Общими рекомендациями для пациенток являются:

  • Поддержание хорошей гидратации путем регулярного питья воды, жидкостей без сахара и исключение сушащих средств (кофе, алкоголь и никотин).

  • Исключение лекарств, усиливающих сухость полости рта (с анти- холинергическими эффектами, средства от простуды и травы для улучшения сна).

  • Поддержание нормального носового дыхания, чтобы избежать дыхания через рот.

  • Исключить пребывание в среде с низкой влажностью (кондиционированные магазины, дома с центральным отоплением, самолеты), использование увлажнителей для поддержания достаточной влажности, особенно в ночное время.

Для увлажнения слизистых полости рта на начальном этапе достаточно часто полоскать рот чистой водой или добавлять в нее небольшое количество жидкого омега-3 масла (1/4-1/2 чайной ложки на 450 мл), также помогает сосание кусочков льда. Эффективно применение искусственной слюны.

Пациентки должны быть предупреждены, что слишком частое употребление воды может уменьшить слизистую пленку во рту и усилить симптомы.

Поддержание стабильного нейтрального рН в ротовой полости очень важно, так как это способствует снижению деминерализации зубов. В связи с этим необходимо ограничить потребление растворов с высокой кислотностью (Cola - pH 2,6, кофе - pH 5,0, чай травяной - pH 3,2, чай черный - pH 5,7-7,0).

Все пациентки с сухостью во рту должны использовать механические и вкусовые стимуляторы (сосание не содержащих сахара конфет и пастилок, жевательных резинок, кусочки сушеного персика и нектарина) (рис. 90).

pic 0163
Рис. 90. Сопровождение беременных с болезнью/синдромом Шегрена. АФС - антифосфолипидный синдром; СКВ - системная красная волчанка

Для профилактики кариеса необходимо использовать методы гигиены полости рта для удаления застрявших остатков пищи и зубного налета (использование зубной нити, межзубных щеток, электрических зубных щеток). После каждого приема пищи рекомендовано использовать зубную нить или другое средство для чистки зубов. Чистить зубы следует не реже 2 раз в день. Полоскать рот водой после употребления любых сладких веществ. Эффективно местное применение фторида (фторсодержащие ополаскиватели для полости рта, фторсодержащие зубные пасты).

При сухости слизистых носа полезны увлажнители воздуха в помещении, а также физиологические назальные спреи.

При сухости влагалища безопасно применение увлажняющих и смазывающих средств (вагинальные кремы с гиалуроновой кислотой).

Список литературы

  1. Baer A.N., McAdams DeMarco M., Shiboski S.C. et al. The SSB-positive/SSA-negative anti profile is not associated with key phenotypic features of Sjogren’s syndrome // Ann. Rheum. Dis. 2015. Vol. 74. P. 1557-1561.

  2. Bartoloni E., Baldini C., Schillaci G. et al. Cardiovascular disease risk burden in primary Sjogren’s syndrome: results of a population-based multicentre cohort study // J. Intern. Med. 2015. Vol. 278. P. 185-192.

  3. Bhargava R., Kumar P., Kumar M. et al. A randomized controlled trial of omega-3 fatty acids in dry eye syndrome // Int. J. Ophthalmol. 2013. Vol. 6. P. 811-816.

  4. Brito-Zeron P., Kostov B., Solans R. et al. Systemic activity and mortality in primary Sjogren syndrome: predicting survival using the EULAR-SS Disease Activity Index (ESSDAI) in 1045 patients // Ann. Rheum. Dis. 2016. Vol. 75. P. 348-355.

  5. De Carolis S., Salvi S., Botta A. et al. The impact of primary Sjogren>s syndrome on pregnancy outcome: our series and review of the literature // Autoimmun. Rev. 2014. Vol. 13. P. 103-107.

  6. Ezra N., Jorizzo J. Hydroxychloroquine and smoking in patients with cutaneous lupus erythematosus // Clin. Exp. Dermatol. 2012. Vol. 37. P. 327-334.

  7. Hackett K.L., Deane K.H., Strassheim V. et al. A systematic review of non-pharmacological interventions for primary Sjogren’s syndrome // Rheumatology (Oxford). 2015. Vol. 54. P. 2025-2032.

  8. Howlett D.C., Menezes L.J., Lewis K. et al. Sonographically guided core biopsy of a parotid mass // AJR Am. J. Roentgenol. 2007. Vol. 188. P. 223-227.

  9. Leroux G., Costedoat-Chalumeau N., Hulot J.S. et al. Relationship between blood hydroxychloroquine and desethylchloroquine concentrations and cigarette smoking in treated patients with connective tissue diseases // Ann. Rheum. Dis. 2007. Vol. 66. P. 1547-1548.

  10. Ramos-Casals M., Brito-Zeron P., Solans R. et al. Systemic involvement in primary Sjogren>s syndrome evaluated by the EULAR-SS disease activity index: analysis of 921 Spanish patients (GEAS-SS Registry) // Rheumatology (Oxford). 2014. Vol. 53. P. 321-331.

  11. Rasmussen A., Radfar L., Lewis D. et al. Previous diagnosis of Sjogren’s Syndrome as rheumatoid arthritis or systemic lupus erythematosus // Rheumatology (Oxford). 2016. Vol. 55. P. 1195-1201.

  12. Risselada A.P., Kruize A.A., Goldschmeding R. et al. The prognostic value of routinely performed minor salivary gland assessments in primary Sjogren’s syndrome // Ann. Rheum. Dis. 2014. Vol. 73. P. 1537-1540.

  13. Seror R., Bootsma H., Saraux A. et al. Defining disease activity states and clinically meaningful improvement in primary Sjogren’s syndrome with EULAR primary Sjogren’s syndrome disease activity (ESSDAI) and patient-reported indexes (ESSPRI) // Ann. Rheum. Dis. 2016. Vol. 75. P. 382-389.

  14. Seror R., Theander E., Brun J.G. et al. Validation of EULAR primary Sjogren’s syndrome disease activity (ESSDAI) and patient indexes (ESSPRI) // Ann. Rheum. Dis. 2015. Vol. 74. P. 859-866.

  15. Shiboski C.H., Shiboski S.C., Seror R. et al. 2016 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism classification criteria for primary Sjogren’s syndrome: A consensus and data-driven methodology involving three international patient cohorts // Ann. Rheum. Dis. 2017. Vol. 76. P. 9-16.

  16. Singh A.G., Singh S., Matteson E.L. Rate, risk factors and causes of mortality in patients with Sjogren’s syndrome: a systematic review and meta-analysis of cohort studies // Rheumatology (Oxford). 2016. Vol. 55. P. 450-460.

  17. Theander E., Mandl T. Primary Sjogren’s syndrome: diagnostic and prognostic value of salivary gland ultrasonography using a simplified scoring system // Arthritis Care Res. (Hoboken). 2014. Vol. 66. P. 1102-1107.

  18. Theander E., Vasaitis L., Baecklund E. et al. Lymphoid organisation in labial salivary gland biopsies is a possible predictor for the development of malignant lymphoma in primary Sjogren’s syndrome // Ann. Rheum. Dis. 2011. Vol. 70. P. 1363-1368.

  19. Vivino F.B., Gala I., Hermann G.A. Change in final diagnosis on second evaluation of labial minor salivary gland biopsies // J. Rheumatol. 2002. Vol. 29. P. 938-944.

  20. Yazdany J., Schmajuk G., Robbins M. et al. Choosing wisely: the American College of Rheumatology>s Top 5 list of things physicians and patients should question // Arthritis Care Res. (Hoboken). 2013. Vol. 65. P. 329-339.

12.4. Дерматомиозит и полимиозит

Дермато- и полимиозит - аутоиммунное воспалительное поражение мышечной ткани. Они являются редкими заболеваниями, встречающимися с частотой 2,4-10,7 случаев на 100 000 человек. Пик заболеваемости приходится на возраст 10-15 лет и 40-60 лет. Только 14% случаев выявляются в интервале 15-30 лет, поэтому манифестация болезни в период беременности достаточно редка.

Дермато- и полимиозит могут быть ассоциированы с другими аутоиммунными заболеваниями, такими как СКВ, системная склеродермия, болезнь/синдром Шегрена и ревматоидный артрит.

Дерматомиозит характеризуется развитием симметричной мышечной слабости в проксимальных отделах конечностей и специфической кожной сыпью, расположенной на кистях, стопах, лице и верхней половине туловища. Полимиозит клинически проявляется только мышечной слабостью без каких-либо кожных проявлений.

Характерными признаками дерматомиозита являются папулы Готтрона, эритема, пойкилодермия, изменения ногтевых складок, вовлечение волосистой части головы и кальциноз кутис (отложение кальция в коже, появляется при развитии болезни в подростковом возрасте).

Папулы Готтрона являются эритематозными и возникают симметрично над разгибательными (дорсальными) поверхностями пястно-фаланговых и межфаланговых суставов, а также могут затрагивать кожу между суставами. Очаги поражения клинически схожи с псориазом и красным плоским лишаем. Лицевая эритема похожа на СКВ, но отличается вовлечением носогубной складки.

Фотораспространенная пойкилодермия характеризуется участками гипер- и гипопигментации, а также телеангиэктазией и атрофией эпидермиса. Кожная сыпь при дерматомиозите часто сопровождается значительным зудом, что отличает ее от эритемы при СКВ.

Прогрессирующая мышечная слабость, особенно при вовлечении мышц шеи, межреберных и диафрагмальных мышц, может сопровождаться респираторными и глотательными нарушениями.

Интерстициальная болезнь легких является тяжелым осложнением, формирующимся в 10% случаев на фоне дермато- и полимиозита. Ее возникновение может приводить к быстро прогрессирующей легочной недостаточности и летальному исходу. В случае поражения сердечной мышцы развиваются нарушения проводимости, аритмии и инфаркт миокарда. Антисинтетазный синдром формируется у 30% пациентов и характеризуется острым началом, лихорадкой, снижением массы тела, миозитом, синдромом Рейно, артритом и интерстициальной болезнью легких. У пациентов обнаруживаются АТ к ферментам синтетазы аминоацилтрансферазы РНК.

Диагностика заболевания включает специфическую клиническую картину, результаты электромиографии и биопсии мышечной ткани (наличие воспалительного экссудата).

Специфическими лабораторными признаками заболевания являются обнаружение в крови повышенного уровня мышечных ферментов (креатинкиназа в 2 раза, лактатдегидрогеназа, альдолаза, АСТ и АЛТ), наличие аутоантител (включая антинуклеарные АТ), миозитспецифи-ческих и миозит-ассоциированных аутоантител, а также повышенный уровень миоглобина в сыворотке крови и моче.

Ведение беременности у пациенток с дермато- и полимиозитом требует мультидисциплинарного подхода. Чаще всего заболевание бывает диагностировано до наступления беременности. На его фоне значительно повышен риск материнской и неонатальной смертности, так как беременность оказывает негативное влияние на течение болезни.

В случае наступления беременности на фоне ремиссии заболевания прогноз более благоприятный (табл. 50).

pic 0164
Таблица 50. Исходы беременности у пациенток с дерматомиозитом и полимиозитом

У пациенток с ранее выявленной болезнью на фоне беременности может наступить временная ремиссия, в связи с чем дозы кортикостероидов и иммуносупрессантов снижают. Однако в конце III триместра и после родов в большинстве случаев отмечается ухудшение в течении болезни. В случае манифестации дермато- и полимиозита во время беременности ремиссия обычно не происходит и эффективность проводимой терапии бывает ниже. Однако после родов обычно наступает ремиссия.

Кортикостероиды являются препаратами первой линии в терапии дермато- и полимиозита. Дозы подбираются так же, как и вне беременности. Использование преднизолона безопасно, так как в плодовый кровоток поступает менее 10% концентрации препарата в материнской циркуляции. При использовании преднизолона в дозе свыше 7,5 мг/сут дольше 2 нед в родах вводят гидрокортизон 100 мг внутривенно или внутримышечно каждые 6-8 ч для профилактики острой надпочечни-ковой недостаточности.

Иммуносупрессанты (азатиоприн, циклоспорин, гидроксихлорохин) безопасны во время беременности. В случае ухудшения течения болезни возможно проведение курса иммуноглобулинотерапии внутривенно.

У пациенток с дермато- и полимиозитом повышен риск развития анестезиологических осложнений. Применение ряда миорелаксантов (сукцинилхолинρ , векурония бромид, панкурония бромид) не рекомендовано в связи с риском развития продленного нервно-мышечного паралича, злокачественной гипертермии и гиперкалиемии. Региональная аналгезия (эпидуральная, спинальная, комбинированная) безопасна в родах и при КС (рис. 91).

pic 0165
Рис. 91. Ведение пациенток с дерматомиозитом и полимиозитом. АФС - антифосфо-липидный синдром; СКВ - системная красная волчанка

Список литературы

  1. Aggarwal R., Lebiedz-Odrobina D., Sinha A. et al. Serum cardiac troponin T, but not troponin I, is elevated in idiopathic inflammatory myopathies // J. Rheumatol. 2009. Vol. 36. P. 2711-2714.

  2. Amato A.A., Barohn R.J. Evaluation and treatment of inflammatory myopathies // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2009. Vol. 80. P. 1060-1068.

  3. Bendewald M.J., Wetter D.A., Li X., Davis M.D. Incidence of dermatomyositis and clinically amyopathic dermatomyositis: a population-based study in Olmsted County, Minnesota // Arch. Dermatol. 2010. Vol. 146. P. 26-30.

  4. Bernatsky S., Joseph L., Pineau C.A. et al. Estimating the prevalence of polymyositis and dermatomyositis from administrative data: age, sex and regional differences // Ann. Rheum. Dis. 2009. Vol. 68. P. 1192-1196.

  5. Callen J.P. Cutaneous manifestations of dermatomyositis and their management // Curr. Rheumatol. Rep. 2010. Vol. 12. P. 192-197.

  6. Callen J.P., Wortmann R.L. Dermatomyositis // Clin. Dermatol. 2006. Vol. 24. P. 363-373.

  7. Cao H., Pan M., Kang Y. et al. Clinical manifestations of dermatomyositis and clinically amyopathic dermatomyositis patients with positive expression of anti-melanoma differentiation-associated gene 5 anti // Arthritis Care Res. (Hoboken). 2012. Vol. 64. P. 1602-1610.

  8. Chinoy H., Fertig N., Oddis C.V. et al. The diagnostic utility of myositis autoanti testing for predicting the risk of cancer-associated myositis // Ann. Rheum. Dis. 2007. Vol. 66. P. 1345-1349.

  9. Chinoy H., Salway F., Fertig N. et al. In adult onset myositis, the presence of interstitial lung disease and myositis specific/associated antibodies are governed by HLA class II haplotype, rather than by myositis subtype // Arthritis Res. Ther. 2006. Vol. 8. P. R13.

  10. Cooper G.S., Stroehla B.C. The epidemiology of autoimmune diseases // Autoimmun. Rev. 2003. Vol. 2. P. 119-125.

  11. Danieli M.G., Gelardi C., Guerra F. et al. Cardiac involvement in polymyositis and dermatomyositis // Autoimmun. Rev. 2016. Vol. 15. P. 462-465.

  12. Dugan E.M., Huber A.M., Miller F.W. et al. Photoessay of the cutaneous manifestations of the idiopathic inflammatory myopathies // Dermatol. Online J. 2009. Vol. 15. P. 1.

  13. Galimberti F., Li Y., Fernandez A.P. Clinically amyopathic dermatomyositis: clinical features, response to medications and malignancy-associated risk factors in a specific tertiary-care-centre cohort // Br. J. Dermatol. 2016. Vol. 174. P. 158-164.

  14. Gerami P., Schope J.M., McDonald L. et al. A systematic review of adult-onset clinically amyopathic dermatomyositis (dermatomyositis sine myositis): a missing link within the spectrum of the idiopathic inflammatory myopathies // J. Am. Acad. Dermatol. 2006. Vol. 54. P. 597-613.

  15. Greenberg S.A., Sanoudou D., Haslett J.N. et al. Molecular profiles of inflammatory myopathies // Neurology. 2002. Vol. 59. P. 1170-1182.

  16. Gunawardena H., Betteridge Z.E., McHugh N.J. Myositis-specific autoantibodies: their clinical and pathogenic significance in disease expression // Rheumatology (Oxford). 2009. Vol. 48. P. 607-612.

  17. Jablonska S., Blaszyk M. Scleromyositis (scleroderma/polimyositis overlap) is an entity // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2004. Vol. 18. P. 265-266.

  18. Katzap E., Barilla-LaBarca M.L., Marder G. Antisynthetase syndrome // Curr. Rheumatol. Rep. 2011. Vol. 13. P. 175-181.

  19. Kiely P.D., Bruckner F.E., Nisbet J.A., Daghir A. Serum skeletal troponin I in inflammatory muscle disease: relation to creatine kinase, CKMB and cardiac troponin I // Ann. Rheum. Dis. 2000. Vol. 59. P. 750-751.

  20. Lundberg I.E. The heart in dermatomyositis and polymyositis // Rheumatology (Oxford). 2006. Vol. 45. Suppl. 4. P. iv18-21.

  21. Mammen A.L. Dermatomyositis and polymyositis: Clinical presentation, autoan-tibodies, and pathogenesis // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2010. Vol. 1184. P. 134-153.

  22. Milisenda J.C., Doti P.I., Prieto-Gonzalez S., Grau J.M. Dermatomyositis presenting with severe subcutaneous edema: five additional cases and review of the literature // Semin. Arthritis Rheum. 2014. Vol. 44. P. 228-233.

  23. Miller T., Al-Lozi M.T., Lopate G., Pestronk A. Myopathy with antibodies to the signal recognition particle: clinical and pathological features // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2002. Vol. 73. P. 420-428.

  24. Mimori T., Imura Y., Nakashima R., Yoshifuji H. Autoantibodies in idiopathic inflammatory myopathy: an update on clinical and pathophysiological significance // Curr. Opin. Rheumatol. 2007. Vol. 19. P. 523-529.

  25. Mozaffar T., Pestronk A. Myopathy with anti-Jo-1 antibodies: pathology in perimysium and neighbouring muscle fibres // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2000. Vol. 68. P. 472-478.

  26. O’Hanlon T.P., Carrick D.M., Targoff I.N. et al. Immunogenetic risk and protective factors for the idiopathic inflammatory myopathies: distinct HLA-A, -B, -Cw, -DRB1, and -DQA1 allelic profiles distinguish European American patients with different myositis autoantibodies // Medicine (Baltimore). 2006. Vol. 85. P. 111-127.

  27. Rai S.K., Choi H.K., Sayre E.C., Avina-Zubieta J.A. Risk of myocardial infarction and ischaemic stroke in adults with polymyositis and dermatomyositis: a general population-based study // Rheumatology (Oxford). 2016. Vol. 55. P. 461-469.

  28. Smith R.L., Sundberg J., Shamiyah E. et al. Skin involvement in juvenile dermatomyositis is associated with loss of end row nailfold capillary loops // J. Rheumatol. 2004. Vol. 31. P. 1644-1649.

  29. Sontheimer R.D. Clinically amyopathic dermatomyositis: what can we now tell our patients? // Arch. Dermatol. 2010. Vol. 146. P. 76-80.

  30. Targoff I.N. Autoantibodies and their significance in myositis // Curr. Rheumatol. Rep. 2008. Vol. 10. P. 333-340.

  31. Targoff I.N. Myositis specific autoantibodies // Curr. Rheumatol. Rep. 2006. Vol. 8. P. 196-203.