Диабетическая ретинопатия, диабетический макулярный отек - как достичь регресса : руководство для врачей

Лазерный луч представляет собой световое излучение, монохроматический характер которого позволяет сфокусировать световую энергию в пятне малого диаметра. Механизм действия лазера на ткани глаза состоит в преобразовании световой энергии в тепловую на пигментсодержащих структурах с их коагуляцией.

Основными параметрами лазерного излучения являются его мощность, длительность импульса, длина волны и диаметр пятна.

Соотношение мощности излучения и длительности воздействия очень значимо. Эти параметры предопределяют характер ожогов сетчатки — от «теплового» (малая энергия луча и большая длительность импульса) до выраженного «взрывного» (большая энергия излучения короткоимпульсных лазеров). Для лечения заболеваний глазного дна обычно используется импульс длительностью 0,1 с, что обеспечивает локальный хорошо дозируемый прогрев тканей. При таком облучении в сетчатке преобладает коагулирующий эффект, поэтому применяемые для лечения приборы получили название «лазеркоагуляторы» [84].

Более короткие экспозиции излучения для лечения патологии сетчатки не применяются, так как в тканях возникает быстрый локальный нагрев и парообразование, что приведет к увеличению размеров повреждения сетчатки.

Лазер включает три главных компонента: активную среду, систему накачки и оптический резонатор. Последний (рис. 1) усиливает излучение и формирует на выходе направленный пучок. Активная среда может быть твердой, жидкой, газообразной или плазмой. В ней создается инверсия населенности энергетических уровней атомов.

Накачку осуществляют непрерывно или импульсами. При непрерывной накачке мощность ограничивается перегревом среды, а также последствиями этого перегрева. При импульсной накачке полезной энергии получается больше за счет высокой мощности каждого отдельного импульса [85].

По характеристикам активной среды все лазеры подразделяются на:

По длине волны , т.е., по части спектра, в которой проявляется действие, лазеры делятся на:

Существует также довольно условное деление лазеров по их мощности:

Мощность и длительность лазерного импульса определяют специфику поражения ткани (рис. 2 - 5). Но также важное клиническое значение имеют три основных пигмента тканей глазного дна. Они по-разному поглощают световое излучение различных длин волн [86].

Для лазеркоагуляции используют излучение с разной длиной волны (рис. 8). [146].

Максимум пропускания оптическими средами глаза человека лежит в пределах 800–900 нм [146].

Еще в 80-х гг. прошлого века С.Н. Федоров с соавт. выделил основные направления использования лазеров в офтальмологии по их механизму действия [82]. Таких направлений всего пять.

В рамках первого этапа эксперимента субпорогового микроимпульсного лазерного воздействия (СМЛВ) с длиной волны 577 нм проводилось на восьми глазах восьми кроликов с использованием одного из четырех вариантов сочетания энергетических параметров излучения (табл. 1).

В каждом случае мощность лазерного излучения подбиралась индивидуально после предварительного тестирования. Подбор мощности излучения начинали после переключения работы лазерной установки в микроимпульсный режим с уровня 100 мВт, постепенно повышая его до появления едва заметного побеления, после чего мощность снижали в 2 раза и использовали для проведения СМЛВ. Лазерные аппликаты наносили в зоне трех диаметров диска зрительного нерва от зрительной лучистости в виде решетки с расстоянием не более одного диаметра лазерного пятна между аппликатами (рис. 9) [95].

В зоне СМЛВ видимых следов лазерного воздействия не выявляется. Полученные в ходе 1-го этапа экспериментального исследования данные показали, что при использовании энергетических параметров первого варианта СМЛВ не происходит лазер-индуцированного повреждения структур хориоретинального комплекса (ХРК) на обоих сроках наблюдения (рис. 10). Целостность монослоя клеток ретинального пигментного эпителия (РПЭ), а также структура нейросенсорной сетчатки не претерпевали изменений [107].

Отсутствие изменений нормального строения ХРК также было отмечено после проведения лазерного воздействия по второму варианту в срок одни сутки (рис. 11).

После СМЛВ по вариантам № 3 и № 4 на обоих сроках наблюдения отмечалось разрушение фотосенсорного слоя, нарушение связей между клетками в наружном ядерном слое, увеличение межклеточных промежутков, визуализировались остатки ядер некротизировавшихся либо подвергшихся апоптозу клеток.

Также было отмечено уменьшение толщины слоя нервных волокон. Степень указанных изменений была больше в глазах с четвертым вариантом СМЛВ. Сходные изменения структуры ХРК также наблюдались в глазах кроликов после СМЛВ по второму варианту в срок 1 мес, однако их выраженность была существенно меньше (рис. 12).

Таким образом, согласно результатам исследования, самыми оптимальными с точки зрения безопасности для структурной целостности хориоретинального комплекса оказались энергетические параметры субпорогового микроимпульсного лазерного воздействия с минимальной интенсивностью лазерного излучения: скважность 5% и длительность пакета 100 мс. Для проведения второго этапа эксперимента было принято решение использовать энергетические параметры 1-го варианта СМЛВ [95].

В настоящее время получены хорошие клинические результаты при использовании микроимпульсного режима в лечении центральной серозной хориоретинопатии, возрастной макулярной дегенерации, неполного прилегания нейроэпителия в макуле, транссудативной макулопатии и отека сетчатки различной этиологии.

В офтальмологии наиболее часто применяются следующие типы лазеров.

При выборе типа лазера либо лазерной системы должны учитываться оптические, термические и механические свойства биологической ткани. Лазерный луч, падая на ткань, может отражаться, рассеиваться и трансформироваться в другие виды энергии, и именно длина волны излучения определяет количественное соотношение между этими составляющими. Рассеянное отражение и рассеивание внутри ткани имеют место только для видимого и ближнего инфракрасного излучения, но не для среднего инфракрасного излучения. Посредством атомарного и молекулярного поглощения и последующей релаксации возбужденных частиц оптическая энергия преобразуется в тепловую энергию. Передаче возбуждения способствуют хромофоры ткани (молекулы, способные поглотить излучение и превратить его в тепло) [87].

Критерием клинического эффекта коагуляционного лазера является получение ожога сетчатки нужной интенсивности. При проведении лазеркоагуляции интенсивность полученных коагулятов принято оценивать по классификации ожогов сетчатки F.A. L´Esperance (1985) (рис. 13):

Как правило, при проведении лазеркоагуляции сетчатки необходимо добиваться получения коагулята 2–3-й степени, при этом температура в месте воздействия составляет 70–80 градусов. При повышении температуры до 100 градусов происходит вскипание жидкости, содержащейся в тканях, возникает микровзрыв в толще сетчатки, формируется ее разрыв с плоской перифокальной отслойкой, кровотечение из сосудов хориоидеи и сетчатки. Такое грубое воздействие применяется при коагуляции новообразования глазного дна [90].

Морфологические исследования ожогов глазного дна излучением различных коагулирующих лазеров при «невзрывных» параметрах воздействия (т.е. без парообразования) показывают схожий характер изменений. Это объясняется неспецифическим тепловым повреждением тканей [84].

Нежные ожоги характеризуются первичным повреждением пигментного эпителия и хориокапилляриса в пределах участка лазеркоагуляции. Пигментный эпителий подвергается деструкции с деформацией, сморщиванием, отеком и вакуолизацией клеток. В сосудистой оболочке отчетливо выражено ее утолщение, экссудация и окклюзия хориокапилляров. Отмечается отек, вдавление в хорио-идею неповрежденной мембраны Бруха. Также наблюдается повреждение наружных сегментов фоторецепторов, их разрывы и радиальное смещение к периферии от центра ожога. Во внутренних сегментах фоторецепторов отмечается вакуолизация митохондрий, в более поврежденных клетках — пикнотические изменения ядер. В меньшей степени поражается наружный ядерный слой сетчатки, что проявляется его вакуолизацией и кариолизисом. Взаиморасположение ядерных слоев сохраняется, но может наблюдаться смещение отдельных ядер к наружным сегментам фоторецепторных клеток [146].

В 1969 г. F.A. L′Esperance опубликовал результаты морфологических исследований ожогов сетчатки после порогового (минимального) воздействия излучений нескольких длин волн. Был отмечен факт селективного повреждения отдельных слоев сетчатки, что объясняется наличием в них большого количества хромофоров (зрительные пигменты, фотоактивные субстанции — флавопротеиды, глютатионпероксидаза, цитохромы, фотоактивные энзимные системы и др.). Работа F.A. L′Esperance оказала сильное влияние на развитие представлений о роли длины волны лазерного излучения, породив чрезмерные надежды на возможность селективной коагуляции тканей глазного дна. Излучение различных лазерных источников по-разному поглощается естественными пигментами, что не может не сказываться на характере ожога тканей. Тем не менее при клиническом применении лазеров роль длины волны не всегда существенна. Дело в том, что при выполнении панретинальной коагуляции, фокальном облучении хорио-идальной неоваскуляризации используются достаточно высокие уровни мощности излучения, приводящие к появлению серо-белого ретинального ожога. При таких параметрах в поле ожога вовлекается вся толща сетчатки, усиливается окклюзия хориоидальных капилляров. Описанные F.A. L′Esperance и другими авторами тонкие ретинальные изменения первичного характера нивелируются вторичным коагуляционным повреждением сетчатки в результате мощного потока тепла из пигментного эпителия и хориоидеи. Исходя из этого, следует ожидать резкое ослабление роли длины волны излучения в характере изменений сетчатки и хориоидеи с увеличением интенсивности ее ожога, что подтверждается многочисленными экспериментальными работами [90].

В типичном случае умеренные или интенсивные ожоги приводят к развитию коагуляционного некроза в виде участка уплотнения ретинальной ткани трапециевидной формы с сохранением взаимного расположения ядерных слоев и обращенного основанием к сосудистой оболочке (рис. 14).

В меньшей степени повреждается слой нервных волокон. Отмечается некроз пигментного эпителия сетчатки, его перераспределение по периферии ожога. Возникает тяжелое коагуляционное повреждение хориоидеи, что сопровождается стазом крови в мелких и средних сосудах, заполнением их дегенерированными кровяными клетками, остатками эндотелиальных клеток и фибрином. Локальных дефектов пигментного эпителия и мембраны Бруха не отмечается даже в случае интенсивного невзрывного воздействия, только через сутки появляются признаки лизиса коллагенового и эластического слоев мембраны Бруха. Вследствие нарушения функций пигментного эпителия активизируется эндотелий хориокапилляриса, который дает отростки, пенетрирующие мембрану Бруха [134]. Этот процесс, объясняющий причины возникновения ятрогенной хориоидальной неоваскуляризации, достигает максимума в течение нескольких дней после лазерного воздействия. Эндотелиоциты хориокапилляриса, клетки ПЭ и макрофаги вызывают энзиматическое растворение коагулированных тканей, и через неделю после коагуляции в мембране Бруха появляются дефекты. Клетки пигментного эпителия в большом количестве мигрируют через дефекты в мембране Бруха в хориоидею. Нарушение барьерной функции пигментного эпителия в зоне ожога, дискомплексация ткани сетчатки с ее плоской отслойкой по периферии зоны повреждения и ослабление межклеточных контактов способствуют просачиванию значительного количества хориоидального экссудата в субретинальные пространства в первые дни после лазерного воздействия [83].

Существуют отличия в действии излучения различных лазеров на ткани глазного дна. Они связаны с ослаблением поглощения и увеличением глубины проникновения излучения в ткани по мере увеличения длины волны. Например, при длине волны лазерного излучения 514 нм из 96% света, достигающего поверхности сетчатки, 47% абсорбируется в пигментном эпителии и 92% оставшегося поглощается в хориоидее. При длине волны 800 нм в пигментном эпителии абсорбируется 12% излучения, а 38% прошедшего далее — в сосудистой оболочке, доводя общее поглощение до 46%. Вследствие этого с увеличением длины волны лазерного излучения происходит отчетливое смещение основной массы коагуляционных изменений в сторону хориоидеи. Эффект усиливается низким поглощением красного излучения гемоглобином в сосудах хориоидеи, особенно при слабой пигментации глазного дна. Так, для получения офтальмоскопически равных ожогов сетчатки диодным лазером требуется в 4–5 раз большая мощность, чем при использовании зеленого излучения [90].

После лазеркоагуляции меняются характеристики пропускания излучения в сетчатке. Степень ослабления излучения прямо пропорциональна степени побеления ретинального ожога. При белых ожогах сетчатки пропускание зеленого излучения криптонового и диодного лазеров уменьшается в среднем до 45 и 53% соответственно. Отек сетчатки сопровождается снижением ее прозрачности и преимущественным рассеянием коротковолнового излучения [135]. Эффект сине-зеленого излучения лазера на наружные слои сетчатки, пигментный эпителий и хориоидею значительно меньше при отеке сетчатки, чем при его отсутствии. А желтое и красное излучения лазера оказывают одинаковое влияние на структуры глазного дна при наличии или отсутствии отека сетчатки.

В отдаленные сроки наблюдения в лазерных ожогах сетчатки происходит замещение некротических ретинальных масс репаративной тканью с большим количеством пигментных клеток, формируется хориоретинальный рубец (рис. 15). При слабых лазерных повреждениях признаков клеточной реакции слоя нервных волокон может не отмечаться.

Особенности лазерной коагуляции макулярной области связаны с наличием в ней желтого пигмента липофусцина. Он локализуется в наружном и внутреннем плексиформных слоях сетчатки. Липофусцин активно поглощает синюю составляющую (488 нм) сине-зеленого излучения, доля которой в нем 70%. Вследствие этого излучение вызывает интенсивное коагуляционное повреждение внутренних слоев сетчатки, что может привести к появлению положительных скотом в центральном поле зрения пациента [87].

Длинноволновое излучение практически не поглощается липофусцином и может проходить через внутренние слои сетчатки в макуле и не повреждать их. Поэтому следует использовать преимущественно криптоновый и диодный лазеры для лечения макулярной патологии. По данным O. Pomerantzeff et al., оптическая плотность макулярного пигмента составляет 0,39 для синей и 0,05 для зеленой составляющих излучения лазера. Это объясняет большие различия в их эффекте при коагуляции в области макулы. Даже при умеренных ожогах сетчатки красным и зеленым излучением внутренние слои сетчатки не повреждаются, если коагуляция происходит вне крупных сосудов [133]. Сходный характер имеет повреждение капилляров хориоидеи, хотя зеленое излучение хорошо поглощается гемоглобином крови. Это объясняется большим содержанием гранул меланина в ПЭ и сосудистой оболочке. Тем не менее при коагуляции макулярной области действие зеленого и криптонового лазеров отличается по воздействию на хориоидею. Ожоги сине-зеленого излучения всегда более яркие и поверхностные, большинство изменений локализуется в пределах пигментного эпителия, фоторецепторного и хориокапиллярного слоев. Ожоги криптонового и диодного лазеров тусклые. Ткани глазного дна слабо поглощают длинноволновое излучение. Это приводит к возникновению эффекта «айсберга» — световая энергия преобразуется в тепловую и вызывает большое по объему повреждение. Это же относится и к посткоагуляционным хориоретинальным рубцам — при осмотре в непрямом свете диодные рубцы гораздо объемнее [86].

Очень выражены различия между зеленым и красным лазерами при воздействии на сосуды сетчатки и кровь. При коагуляции сосудов большое значение имеет их калибр. Зеленое излучение спазмирует крупные сосудистые стволы, однако окклюзия микроаневризм и мелких сосудов диаметром <40 мкм невозможна. Излучение зеленого лазера с удвоением частоты (532 нм) имеет еще более высокий коэффициент поглощения кровью, но коагуляционное повреждение мелких сосудов также затруднено. Это объясняется слишком малыми размерами источников тепловыделения и большой теплопроводностью тканей глазного дна и стекловидного тела для получения температуры коагуляции. При повышении мощности лазерного излучения возникает «непрямая» коагуляция мелких сосудов потоком тепла из пигментного эпителия и хориоидеи. В этом случае возможности зеленого и красных лазеров в облитерации микрососудов сближаются [82].

Слабое поглощение кровью излучений криптонового и диодного лазеров используется при коагуляции макулярной хориоидальной неоваскуляризации через тонкий слой субретинальной геморрагии. При их воздействии возможна коагуляция ПЭ и хориоидеи без каких-либо признаков изменений крови и сетчатки. Но в случае интенсивной лазеркоагуляции пигментный эпителий и сосудистая оболочка повреждаются при толщине субретинальной геморрагии 0,22±0,04 мм (зеленая коагуляция), 0,42±0,09 мм (криптоновая) и 0,56±0,14 мм (диодная). При этом сине-зеленое излучение сопровождается появлением яркого белого ожога, криптоновое — серым ретинальным ожогом, при диодной коагуляции повреждения сетчатки не отмечается. Исследования показывают, что более высокое поглощение световых излучений имеет кровь, не насыщенная кислородом [147].

Сахарный диабет (СД) — это группа метаболических (обменных) заболеваний, характеризующихся хронической гипергликемией, которая является результатом нарушения секреции инсулина, действия инсулина или обоих этих факторов. Хроническая гипергликемия при сахарном диабете сопровождается повреждением, дисфункцией и недостаточностью различных органов, особенно глаз, почек, нервов, сердца и кровеносных сосудов. Гипергликемия и другие нарушения метаболизма способны нарушать баланс между проангиогенными и антиангиогенными регуляторами и вести к неадекватному образованию новых сосудов при сахарном диабете. В свою очередь, нарушения ангиогенеза и васкулогенеза являются важными механизмами в развитии сосудистых осложнений СД [1].

Ангиогенез представляет собой образование новых капилляров из ранее существующих путем миграции и пролиферации дифференцированных эндотелиальных клеток. Данный процесс протекает в несколько этапов и включает активацию эндотелиальных клеток, экспрессию в них протеаз, растворение базальной мембраны, миграцию эндотелиальных клеток из стенок сосудов через периваскулярную ткань по направлению к ангиогенному стимулу, образование первичных высокопроницаемых сосудистых структур, последующую стабилизацию и «взросление» этих структур за счет привлечения перицитов и гладкомышечных клеток и организации их в сложную трехмерную сосудистую сеть. В процессе ангиогенеза взаимодействуют компоненты клеточного матрикса, растворимые факторы и клетки. Основным стимулом к ангиогенезу при физиологических и патологических состояниях является недостаток кислорода (гипоксия или ишемия), который через индуцируемый гипоксией фактор-1 индуцирует экспрессию многих ангиогенов, прежде всего фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и его рецепторов (VEGFR1 и VRGFR2) [122]. VEGF избирательно стимулирует пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток, их предшественников и моноцитов, увеличивает сосудистую проницаемость, способствует вазодилатации через усиление продукции оксида азота NO. В процессе стабилизации и «взросления» вновь образованной незрелой сосудистой сети участвуют тромбоцитарный фактор роста, трансформирующий фактор роста β (TGF-β), фактор роста фибробластов, ангиопоэтины и другие факторы [6].

В настоящее время доказано, что новые сосуды в постнатальном периоде могут образовываться не только из ранее существующих сосудов, но и de novo из гематопоэтических клеток. Последний процесс получил название «васкулогенез». Важнейшую роль в васкулогенезе играют эндотелиальные прогениторные клетки. Данные клетки представляют собой гетерогенную популяцию, характеризующуюся экспрессией различных маркеров клеток гематопоэтического (CD 14, CD34, CD133) и эндотелиального (VEGFR2, CD31, CD144, фактор Виллебранда) ряда. Эндотелиальные прогениторные клетки могут быть идентифицированы в составе мононуклеарных клеток путем сортировки по набору поверхностных антигенов или при культивировании in vitro . Источниками эндотелиальных прогениторных клеток являются костный мозг, мезенхимальные предшественники, тканевые резидентные клетки. При возникновении ишемии или повреждении эндотелия эндотелиальные прогениторные клетки могут быть мобилизованы в кровоток. Стимуляторами мобилизации эндотелиальных прогениторных клеток из костного мозга выступают гранулоцитарный, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующие факторы (Granulocyte colony-stimulating factor G-CSF и Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor GM-CSF), VEGF, ангиопоэтин-1, эритропоэтин и другие регуляторы. Поступившие в кровоток эндотелиальные прогениторные клетки мигрируют в зону повреждения, накапливаются в ней и дифференцируются в эндотелиоциты. Сеть эндотелиальных клеток, создаваемая васкулогенезом, в дальнейшем служит каркасом для ангиогенеза [100].

В Висконсинском эпидемиологическом исследовании была показана корреляция между диабетической ретинопатией (ДР) и типом, длительностью и тяжестью СД [2]. При СД 1-го типа с длительностью заболевания более 20 лет ДР диагностируется более чем у 88% пациентов. При СД 2-го типа наибольшая распространенность (65,2%) отмечается в группе пациентов с 15–20-летним стажем диабета [117]. Так или иначе на каком-то этапе жизни более чем у трети людей с СД разовьется ДР. Статистически достоверного различия частоты заболеваемости ДР между мужчинами и женщинами не выявлено. Несколько большее абсолютное число женщин с диагнозом ДР обусловлено их большей обращаемостью к врачам и заботой о собственном здоровье [117]. По результатам глобального метаанализа (в США, Европе, Австралии и Азии) было показано, что у каждого третьего больного СД (34,6%) наблюдалась какая-либо ДР, у каждого десятого (10,2%) была угрожающая потерей зрения форма (ПДР и/или ДМО). В 2010 г. в мире насчитывалось более 92 млн взрослых, имеющих какую-либо ретинопатию, 17 млн с ПДР, 20 млн с ДМО и 28 млн с угрожающей потерей зрения ДР [102]. В 2015 г. 145 млн человек имели ДР, в том числе 45 млн человек — на стадии, угрожающей потерей зрения [111]. В Российской Федерации в 2016 г. распространенность ДР составила: при СД 1-го типа — 38,3% (3805,6 на 10 тыс. взрослых), при СД 2-го типа — 15,0% (1497,0 на 10 тыс. взрослых). Структура новых случаев ДР: непролиферативная стадия при СД 1-го типа — 71,4%, при СД 2-го типа — 80,3%, препролиферативная ДР — 16,4 и 13,8% соответственно, ПДР — 12,1 и 5,8% соответственно, терминальная — 0,2 и 0,1% соответственно. По официальной статистике на 31.12.2017, число пациентов с ДР превысило 580 000 человек. В большинстве исследуемых регионов фактическая распространенность ДР превышает регистрируемую по обращаемости в несколько раз [103].

Экспертная группа по потере зрения (The Vision Loss Expert Group) сообщила, что на долю ДР приходится 1,25% умеренных и тяжелых нарушений зрения и 1,07% слепоты [111]. Метаанализ показал, что процент слепоты, вызванный ДР, варьировался по регионам от 2% в Океании и Восточной и Юго-Восточной Азии до 5,5% в южной части Латинской Америки. Они также сообщили, что ДР вызывает слепоту в регионах с более пожилым населением, таких как Восточная и Западная Европа и южная часть Латинской Америки, по сравнению с регионами с относительно более молодым населением. СД представляет собой серьезные социально-экономические расходы для систем здравоохранения, и его распространенность постоянно увеличивается в стареющем обществе [104].

Диагностические критерии:

Другие специфические типы СД

Одним из наиболее значимых для пациентов осложнений СД является ДР, которая зачастую приводит к утрате способности читать, различать мелкие предметы, существенно ухудшаются способность к самообслуживанию, мобильность и самостоятельность. В терминальных стадиях ДР может приводить к слепоте и полной зависимости от окружающих, а также к увеличению травматизма [112].

ДР — специфичное позднее нейромикрососудистое осложнение сахарного диабета, развивающееся, как правило, последовательно от изменений, связанных с повышенной проницаемостью и окклюзией ретинальных сосудов, до появления новообразованных сосудов и фиброглиальной ткани [164]. Это микроангиопатия с первичным поражением прекапиллярных артериол, капилляров и посткапиллярных венул с возможным вовлечением сосудов более крупного калибра. Ретинопатия проявляется микрососудистой окклюзией и просачиванием, является одним из проявлений генерализованной микроангиопатии [104].

В основе патогенеза диабетической ретинопатии лежит гипергликемия. Избыток глюкозы приводит к запуску альтернативного пути ее расщепления с накоплением сорбитола и фруктозы в пигментном эпителии, эндотелии ретинальных сосудов и астроцитах сетчатки. Возникающий в результате осмотический отек клеток вместе c прямым токсическим действием сорбитола и фруктозы на структуры клеток приводит к нарушению проницаемости гематоретинального барьера (ГРБ) [103].

На ранних этапах развития ДР вследствие гликирования утолщается базальная мембрана капилляров, что в сочетании с отеком эндотелия вызывает сужение просвета сосудов, снижение кровотока в них и гипоксию сетчатки, от чего страдает макулярная зона.

Нарушение функций эндотелия, сопровождающееся отложением промежуточных продуктов обмена веществ в стенках сосудов, гиалинизация и окклюзия прекапиллярных артериол приводят к потере перицитов, эндотелиальных клеток и атрофии капиллярной сети сетчатки [99].

Потеря перицитов ведет к нарушению контроля над эндотелиальной пролиферацией, что уже на ранних этапах развития ДР создает предпосылки для неоваскуляризации в сетчатке. Вследствие нарушения взаимодействия перицитов и эндотелиальных клеток ретинальных сосудов развивается истончение и атония сосудистой стенки, которая в данной области состоит только из слоя базальной мембраны и эндотелия. Истончение сосудистой стенки приводит к формированию грыжевидных выпячиваний — микроаневризм, появление которых считают наиболее ранним клиническим признаком непролиферативной ДР. Морфологические данные указывают, что микроаневризмы расположены во внутреннем ядерном слое сетчатки преимущественно с височной стороны от центральной ямки сетчатки и представляют собой мешотчатые выросты из стенок ретинальных сосудов с небольшим количеством перицитов и множеством эндотелиальных клеток. В связи с этим существует мнение, что микроаневризмы являются абортированными попытками неоваскуляризации [72].

Клинически микроаневризмы представляют собой небольшие точки (15–60 мкм), локализованные на ранних этапах развития ДР преимущественно височнее макулы, которые, по данным флюоресцентной ангиографии, представляют собой очаги просачивания жидкости из ретинальных капилляров. Исчезновение микроаневризм не всегда является признаком улучшения, так как может быть следствием развития окклюзии капилляров в данной зоне и прогрессирования ДР [100].

Проявлением повышенной сосудистой проницаемости являются развитие интраретинальных геморрагий и отека, которые могут быть диффузными или локальными.

Другим важнейшим звеном патогенеза ДР является развитие окислительного стресса в результате дислипидемии. Воздействие окислительного стресса приводит к новым патологическим каскадам, в том числе к активации синтеза NO. Также в условиях окислительного стресса происходит активация нуклеарного транскрипционного фактора NF-kB, который регулирует экспрессию генов провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-6), хемокинов (MCP-1), факторов роста (фактор некроза опухоли-α, интерферон гамма IFN-γ) и молекул адгезии сосудистых клеток Vascular cells adhesion molecule 1 (VCAM-1), фактора межклеточной адгезии 1) [105].

Таким образом, происходит запуск воспалительного процесса с повышением адгезии лейкоцитов, привлечением моноцитов и фибробластов, увеличением числа В-лимфоцитов и ростом концентрации иммуноглобулина А, М и G в крови и стекловидном теле с формированием иммунных комплексов в стенках ретинальных сосудов [1].

Немаловажную роль в патогенезе ДР играют ренин-ангиотензиновая и кинин-калликреиновая системы, осуществляющие контроль тонуса и проницаемости сосудистой стенки. Ангиотензинпревращающий фермент регулирует образование ангиотензина II и осуществляет деградацию брадикинина, нарушая синтез простациклина и NO в эндотелии сосудов, стимулируя агрегацию тромбоцитов и систему образования эндотелина-1, который является еще более мощным вазоконстриктором, чем ангиотензин II [115].

Нарушения микроциркуляции и проницаемости сосудистой стенки при ДР происходят как вследствие утолщения базальной мембраны (БМ), так и в результате изменений реологических свойств и свертывающей системы крови. Помимо этого, при СД происходит снижение секреции активаторов плазминогена и угнетение системы фибринолиза. К другим клиническим признакам непролиферативной ДР относятся микрогеморрагии и твердые экссудаты, появление которых также является следствием нарушения проницаемости стенки ретинальных сосудов. Выход в экстрацеллюлярный матрикс не только жидкости, но и крупных молекул липопротеидов, форменных элементов крови является признаком более выраженного нарушения проницаемости ГРБ [6].

Хронический локальный отек сетчатки приводит к отложениям твердого экссудата в области перехода здоровой сетчатки в отечную. Экссудаты, образованные липопротеинами и макрофагами, наполненными липидами, окружают область микрососудистого просачивания в виде кольца. После прекращения просачивания они либо фагоцитируются, либо подвергаются спонтанной абсорбции в окружающие сохранные капилляры; процесс длится в течение нескольких месяцев и даже лет. Хроническое просачивание вызывает увеличение экссудатов и отложение холестерина [121]. Это усиливает экссудацию и накопление экстрацеллюлярной жидкости и белков в ткани сетчатки. Жидкость, которая проходит через стенку капилляров, в норме должна реабсорбироваться пигментным эпителием (наружный гематоретинальный барьер) и соседними капиллярами сетчатки. Когда диффузия превышает потенциальные возможности пигментного эпителия и капилляров к реабсорбции жидкостей, возникают клинические признаки макулярного отека. Маркерами активности ДМО являются интраретинальная жидкость и субретинальная жидкость. Наличие жидкости в макуле может привести к необратимому повреждению нейроэпителия сетчатки, а длительная персистенция жидкости и обширный отек приводят к ухудшению прогноза по зрению [105].

По мере нарастания гипоксии и прогрессирования обструкции капилляров сетчатки происходит появление признаков более выраженных изменений сетчатки — мягких экссудатов, которые представляют собой зоны острого нарушения кровообращения или инфаркта сетчатки, венозных аномалий и интраретинальных микрососудистых аномалий (ИРМА). Выявление перечисленных признаков соответствует препролиферативной ДР и указывает на высокий риск развития в скором времени патологической неоваскуляризации сетчатки (рис. 17).

Последствием отсутствия перфузии капилляров сетчатки является ее ишемия, которая вначале появляется на средней периферии (рис. 18).

К двум основным проявлениям гипоксии сетчатки относят [100]

В условиях длительно существующей гипергликемии происходит активация протеинкиназы С. Повышение ее уровня вызывает дисфункцию эндотелия сетчатки за счет повышения синтеза VEGF, вазоконстриктора эндотелин-1, медиатора воспаления NF–κB, снижения продукции NO. Активация протеинкиназы С и пути обмена гексозамина приводят к повышению уровня активатора ингибитора плазминогена и трансформирующего фактора роста β [103].

Повышенная экспрессия сосудистого эндотелиального фактора роста VEGF инициирует процесс ангиогенеза, представляющего собой упорядоченную последовательность сложных процессов (рис. 22) [164]:

Итак, современные представления о патогенезе ДР позволяют выделить пять основных процессов в ее развитии [121]:

Имеются различные данные о влиянии параметров глазного яблока, например осевой длины глаза, на течение и прогрессирование ДР. Они свидетельствуют о том, что стадия развития ДР обратно пропорциональна степени миопии. Некоторые авторы отмечают, что при близорукости высокой степени (6 дптр и более) ДР практически не развивается.

Существует несколько теорий благоприятного влияния миопической рефракции на состояние сетчатки при СД. Это может быть обусловлено ухудшением кровообращения в растянутом миопическом глазу, что приводит к задержке развития венозного застоя в сосудах сетчатки. Также отсутствие ДР обусловлено широким углом передней камеры глаза. При СД снижается отток и уменьшается секреция водянистой влаги, но имеются данные о значительном повышении оттока и секреции водянистой влаги при миопии свыше 8,0 дптр.

Внутриглазная концентрация VEGF значительно ниже в глазах с более длинной осью или большей миопической рефракцией. Причиной снижения концентрации VEGF в миопических глазах может быть более жидкое стекловидное тело, что, возможно, влияет на ускоренный оборот VEGF и отслоение задней гиалоидной мембраны. Последнее чаще встречается в удлиненных в осевом направлении глазах и может препятствовать прогрессированию ДР. Больший внутриглазной объем стекловидного тела в глазах с более длинной осью снижает внутриглазную концентрацию VEGF, что может быть причиной менее выраженного прогрессирования ДР.

А.П. Нестеров объяснял причину отсутствия ДР при миопии диффузным или очаговым нарушением непрерывности в слое пигментного эпителия. Продукты метаболизма удаляются через хориоидею и склеру, в результате чего не развиваются местный ацидоз и венозный застой, не нарушается барьерная функция сосудистого эндотелия [165].

Можно выделить следующие особенности миопического глаза, способные препятствовать развитию ДР:

По классификации, предложенной E. Kohner и M. Porta (1991) и рекомендованной Всемирной организацией здравоохранения, различают следующие стадии ДР: непролиферативную, препролиферативную, пролиферативную и терминальную (или стадию конечных изменений в сетчатке). Отдельно выделяется диабетический макулярный отек, который встречается на любой стадии ДР. Он может быть ишемическим, тракционным и без тракционного синдрома.

* Диабетическая макулопатия, в том числе ДМО, возможна на любой стадии ДР. Подразумевается, что каждая последующая фаза содержит элементы предыдущей.

Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом, табл. 3.

* Макулопатия может быть на любой стадии ДР. Подразумевается, что каждая последующая фаза содержит элементы предыдущей

Препролиферативная форма:

Пролиферативная форма:

Подразумевается, что каждая последующая фаза содержит элементы предыдущей.

Самой полной на сегодняшний день является классификация Исследовательской группы по изучению раннего лечения ДР (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study — ETDRS) 1991 г., которая также может быть использована в клинической практике [122].

Модифицированная система градуирования клинических признаков Airlie House ETDRS основана на 7 стандартных стереофотографиях (рис. 31), выполняемых последовательно с помощью фундус-камеры при поле зрения 30°, предусматривается для различных признаков 3–7-й степеней тяжести [122].

Система Airlie House позволяет исключительно точно оценивать тяжесть диабетической ретинопатии. В практической офтальмологии используется несколько стандартных фотографий тех клинических признаков, значение которых в прогнозе для зрения подтверждено в исследованиях ETDRS. Однако клинический опыт свидетельствует о том, что даже для этих признаков не существует строгой взаимосвязи между их выраженностью и результатом панретинальной коагуляции, рис. 31.

В предлагаемой классификации различные варианты течения диабетической ретинопатии сведены к одной или нескольким клиническим характеристикам, определяющим диагноз и тактику ведения пациента. Каждый уровень тяжести диабетической ретинопатии коррелирует с прогнозом для зрения пациента после проведения панретинальной коагуляции.

Диагноз ставится на основании любой одной из самых тяжелых характеристик, для упрощения трактовки их сочетания не учитываются. При осмотре пациента в первую очередь исключаются наиболее тяжелые характеристики: неоваскуляризация, а также витреальное/преретинальное кровоизлияния, затем проводят подсчет в каждом квадранте микроаневризм, интраретинальных геморрагий, твердых экссудатов, ватообразных очагов, венозных аномалий и интраретинальных микрососудистых аномалий. Данная классификация очень удобна в определении показаний к выполнению не только первичной, но и повторной панретинальной коагуляции [114].

Клинические особенности [6]

Тактика ведения больных

Больным с непролиферативной диабетической ретинопатией (НПДРП) лечение не требуется, однако необходим ежегодный осмотр (рис. 32 - 36). Помимо оптимального контроля по поводу диабета, нужно учитывать сопутствующие факторы (артериальную гипертонию, анемию и патологию почек) [3].

Появление признаков угрожающей пролиферации при НПДРП свидетельствует о развитии препролиферативной диабетической ретинопатии. Клинические признаки препролиферативной диабетической ретинопатии (ППДРП) указывают на прогрессирующую ишемию сетчатки (рис. 37, 38). Риск прогрессирования в пролиферацию прямо пропорционален числу очаговых изменений [51].

Клинические особенности

Тактика ведения больных

При ППДРП требуется особое наблюдение из-за риска развития пролиферативной диабетической ретинопатии (ПДРП). Фотокоагуляция обычно не показана, за исключением случаев, когда невозможно наблюдение в динамике или зрение парного глаза уже потеряно по причине ПДРП [72].

Встречается у 5–10% больных диабетом. При диабете 1-го типа риск особенно велик: частота заболеваемости составляет 60% через 30 лет. Способствующими факторами являются окклюзия сонных артерий, задняя отслойка стекловидного тела, миопия высокой степени и атрофия зрительного нерва [1].

Неоваскуляризация является индикатором ПДРП (рис. 39 - 46). Пролиферация новообразованных сосудов может происходить на расстоянии до 1 диаметра диска (ДД) от ДЗН (неоваскуляризация в области диска) или по ходу основных сосудов (неоваскуляризация вне диска). Возможны и оба варианта. Установлено, что развитию ПДРП предшествует неперфузирование более четверти сетчатки. Отсутствие внутренней пограничной мембраны вокруг ДЗН отчасти объясняет склонность к новообразованию в этой области. Новые сосуды появляются в виде эндотелиальной пролиферации, чаще всего из вен; затем они пересекают дефекты внутренней пограничной мембраны, пролегают в потенциальной плоскости между сетчаткой и задней поверхностью стекловидного тела, которая служит для них поддержкой.

В основе патогенеза ДМО лежит нарушение проницаемости ГРБ. ГРБ состоит из трех слоев: эндотелия ретинальных сосудов (внутренний слой), мембраны Бруха и клеток пигментного эпителия сетчатки (наружный слой). Клетки эндотелия и пигментного эпителия между собой соединены плотными контактами. В состав плотных контактов входят белки окклюдин, клаудины и zonula occludens ZO-1, ZO-2, ZO-3, которые обеспечивает барьерную функцию слоев ГРБ [97].

При ДР за счет снижения экспрессии и нарушения фосфорилирования белков плотных контактов происходит их дезорганизация и повышение проницаемости сначала внутреннего, а затем внешнего слоев ГРБ. Морфологические данные подтверждены результатами клинической флюорофотометрии, которые указывают, что просачивание на ранних стадиях ДР происходит в первую очередь за счет внутреннего слоя ГРБ [44].

Появление твердых экссудатов свидетельствует об усилении транссудации жидкости через несостоятельную стенку ретинальных капилляров, которое фактически уже является признаком диабетического макулярного отека и в клинической практике получило название «клинически значимого макулярного отека».

На начальных этапах диабетический макулярный отек ограничен наружным плексиформным и внутренним ядерными слоями сетчатки. В дальнейшем возможно распространение ДМО на внутренний плексиформный и слой нервных волокон. Прогрессирующее накопление жидкости постепенно охватывает всю толщину сетчатки и приводит к кистозным изменениям макулярной зоны (рис. 55).

В развитии ДМО важным моментом является тракционное воздействие со стороны задней гиалоидной мембраны стекловидного тела, которое вызывает поверхностное расслоение сетчатки в макуле, что на фоне повышенной сосудистой проницаемости приводит к появлению отека и формированию небольших кистозных полостей в наружном плексиформном и внутреннем ядерном слоях сетчатки (рис. 56). Развитию локальной макулярной отслойки задней гиалоидной мембраны стекловидного тела придается большое значение в объяснении причин спонтанного регресса диффузного ДМО [33].

Сведения о патогенезе ДР и ДМО существенно расширились после выявления в стекловидном теле больных с ДР избыточных количеств фактора роста эндотелия сосудов, структура и функции которого были подробно исследованы N. Ferrara. Выявление значения VEGF в патогенезе ДР и ДМО послужило началом исследования ангиогенного звена патогенеза диабетического поражения сетчатки, которое включает взаимодействие про- и антиангиогенных факторов роста, провоспалительных цитокинов, молекул адгезии, хемокинов и протеаз.

Данные отечественных и зарубежных авторов убедительно доказывают роль некоторых цитокинов и факторов роста в патогенезе диабетической макулопатии. К ним относятся интерлейкины, металлопротеиназы, IGF-1, VEGF и др. [150]. Нарастание концентрации данных веществ приводит к увеличению проницаемости сосудов, нарушению работы гематоретинального барьера. Важную роль в развитии макулопатии играет нарушение функции РПЭ, который обеспечивает барьерную функцию, способствует резорбции жидкости из ткани сетчатки, а также является источником естественных антипролиферативных и трофических факторов, таких как пигментный эндотелиальный фактор роста [6].

Активно исследуются процессы нейродегенерации в патогенезе ДМО. Так, в исследовании S. Vujosevic и E. Midena (2013) показано уменьшение толщины слоя нервных волокон сетчатки у больных сахарным диабетом. Авторы связывают это с прогрессирующей потерей ганглионарных клеток и астроцитов, а также с активацией клеток Мюллера вследствие токсического эффекта гипергликемии. Клетки Мюллера удаляют продукты метаболизма и выделяют трофические факторы, что способствует выживаемости нейронов сетчатки.

В то же время глиальные клетки анатомически тесно связаны с ретинальными кровеносными сосудами, следовательно, повреждение данных клеток будет способствовать усилению просачивания жидкости в ткань сетчатки. Клетки Мюллера также играют важную роль в поддержании баланса про- и антиангиогенной активности, поскольку эти клетки могут продуцировать как VEGF, так и пигментные эндотелиальные факторы. Было показано, что в условиях гипергликемии и гипоксии существенно снижается выработка пигментных эндотелиальных факторов роста на фоне значительного усиления экспрессии VEGF мюллеровскими клетками. Таким образом, в свете новых представлений, процессы нейродегенерации и активации микроглии, сопровождающиеся экспрессией цитокинов и факторов роста, являются важным звеном в развитии микроваскулярных и гемодинамических нарушений при ДМО [19].

Начальный ДМО с вовлечением центра макулы обычно сопровождается исчезновением или деформацией фовеолярного рефлекса. Острота зрения обычно не изменяется, что объясняет частое отсутствие у пациентов жалоб на зрение. При более выраженном отеке пациенты отмечают нестабильность зрения, которое колеблется в течение дня в пределах 1–2 строчек и более. В случае длительного существования ДМО нарушение нормального обмена веществ и ишемия сетчатки приводят к усилению ее дегенеративных изменений. Клинически это проявляется кистообразованием в отечной сетчатке и более выраженным ухудшением зрения, до 0,1–0,2 из-за слияния кист в центре макулы. Последующие дегенеративные изменения сетчатки обычно приводят к уменьшению остроты зрения до 0,04–0,07, реже — до малых сотых. Поэтому раннее разрешение жидкости может улучшить долгосрочные результаты по остроте зрения [19, 183, 184].

Наряду с кистообразованием при длительно существующем ДМО характерно появление и медленное прогрессирование атрофических изменений пигментного эпителия (ПЭ), которое продолжается и после полного исчезновения отека сетчатки вне зависимости от лазерного лечения. Иногда этот процесс сопровождается развитием очаговой гиперплазии ПЭ.

В настоящее время не существует общепризнанной классификации диабетической макулопатии и ДМО.

Наиболее удобной и широко используемой в клинической диагностике и последующем лечении является классификация по расположению в макуле ДМО.

Согласно данной классификации выделяют:

Клинически значимый макулярный отек — это начальная стадия ДМО, при которой показано проведение лазерного лечения. Согласно ETDRS, эта стадия определяется как наличие или сочетание нижеследующих признаков [76]:

Понятие «клинически значимый макулярный отек» нашло широкое применение в офтальмологической практике для определения показаний к началу лазерного лечения, но не отражает тяжести и не позволяет прогнозировать результаты лазерных вмешательств при более тяжелых проявлениях ДМО (рис. 72, 73).

Принято выделять ДМО с вовлечением или без вовлечения центра [154]. Макулярный отек с вовлечением центра определяется как утолщение сетчатки (ретинальный отек), затрагивающее центральную зону диаметром в 1000 мкм (табл. 5).

На сегодняшний день в трактовке тяжести ДМО и выборе тактики лечения больного наиболее информативным считается метод оптической когерентной томографии (ОКТ), который дает возможность точной оценки изменения ее структуры и динамики отека сетчатки. Опыт применения и интерпретации данных ОКТ позволил раскрыть ряд важных закономерностей развития разных вариантов ДМО. Показано, что отек может быть симметричным или вовлекать лишь один из секторов макулярной области. Он обычно начинается как фокальное повреждение и часто прогрессирует в диффузную форму. В ряде случаев наблюдается утолщение парамакулы при сохранении нормального состояния центра фовеолы. Длительный отек сетчатки, ведущий к некрозу клеток Мюллера, сопровождается формированием кистозных полостей, расположенных преимущественно в наружной части сетчатой (волокна Генле и наружный сетчатый слой), а иногда и во внутреннем сетчатом слое. На поздних стадиях макулярного отека определяется несколько центрально расположенных кист, которые сливаются друг с другом, образуя крупные гипорефлективные полости, что ведет к значительному утолщению макулы [155].

Первая ОКТ-классификация ДМО была представлена в 1999 г. на основании морфологических изменений в сетчатке и включала губчатый отек, кистозный отек и серозную отслойку сетчатки. Накопление практического опыта привело к формированию ОКТ-классификации ДМО (по биомаркерам ОКТ):

Самой полной является ОКТ-классификация , предложенная Д. Колевой-Георгиевой (2009). Данная классификация учитывает количественные и качественные параметры оценки при ОКТ, включая толщину сетчатки, ее морфологию, топографию, тракцию макулы, состояние фоторецепторных клеток макулы [158]:

Предложенная классификация не только облегчает верификацию и определение тяжести макулярного отека (рис. 84), но и учитывает характер витреоретинального соединения даже при отсутствии клинических признаков, а также оптимизирует выбор тактики лечения больных с ДМО. Каждая классификация ДМО имеет определенные достоинства, однако общепринятой классификации изменений сетчатки в макуле при диабете, пригодной для применения в специализированных офтальмологических центрах, обладающих современным лазерным оборудованием и витреоретинальными хирургическими технологиями, по-прежнему не существует.

Жалобы и анамнез

Сбор анамнеза и жалоб при патологии глаза всем пациентам с подозрением на диабетическое поражение сетчатки с целью выяснения наличия функциональных зрительных расстройств [продолжительность СД, гликемический контроль, включая гликированный гемоглобин A1c(HbA1c), гипогликемическую терапию, гипотензивные и гиполипидемические препараты]. Сопутствующие заболевания (почечная недостаточность, артериальная гипертензия, уровень липидов в сыворотке крови, беременность).

Физикальное обследование

Физикальное обследование не применяется для диагностики ДР и ДМО.

Всем пациентам с СД в рамках ведения основного заболевания (в том числе для оценки риска возникновения или прогрессирования ДР и ДМО) выполняется врачом-эндокринологом (или терапевтом) согласно клиническим рекомендациям по ведению больных с различными типами СД. Также необходимо направлять к профильным специалистам за консультацией пациентов с иными сопутствующими системными заболеваниями и факторами риска системных осложнений перед выполнением лазерного или хирургического лечения с целью выявления возможных противопоказаний к данным видам лечения или минимизирования риска осложнений

Лабораторные и диагностические исследования

Рекомендуется клинический анализ крови, биохимический анализ крови, включающий исследование глюкозы крови, HbA1c, содержание липопротеинов низкой плотности, триглицеридов, всем пациентам с ДР и ДМО при первичном осмотре и изменении тактики ведения с целью оценки общего статуса и риска прогрессирования поражений сетчатки. Также рекомендуется направлять на лабораторное исследование пациентов с сопутствующими системными заболеваниями и факторами риска системных осложнений до выполнения лазерного или хирургического лечения с целью выявления возможных противопоказаний к данным видам лечения

Инструментальные диагностические исследования

Визометрия всем пациентам с ДР и ДМО с целью определения тяжести зрительных расстройств.

Офтальмотонометрия всем пациентам с ДР и ДМО с целью выявления нарушений офтальмотонуса.

Биомикроскопия переднего отдела глаза и стекловидного тела всем пациентам с ДР и ДМО с целью выявления неоваскуляризации радужки, оценки прозрачности оптических сред, наличия отслойки стекловидного тела. Биомикроскопию переднего отдела глазного яблока в обязательном порядке необходимо сначала проводить без мидриаза [132].

Гониоскопия пациентам с выявленным при биомикроскопии радужки рубеозом и/или нарушением регуляции офтальмотонуса с целью определения причин повышения внутриглазного давления и выработки оптимальной тактики ведения.

Биомикроскопия глазного дна или офтальмоскопия в условиях медикаментозного мидриаза всем пациентам с ДР и ДМО с целью выявления изменений на глазном дне, оценки их тяжести, мониторинга и выбора оптимальной тактики ведения.

Биомикрофотография глазного дна с использованием фундускамеры пациентам с целью скрининга, мониторинга и оценки эффективности лечения [108].

Оптическое исследование сетчатки с помощью компьютерного анализатора (оптическая когерентная томография, ОКТ) пациентам с ДМО или с подозрением на его наличие с целью его количественной и качественной оценки, а также мониторирования эффективности лечения (рис. 85) [34]. Признаками активности ДМО могут быть не только снижение остроты зрения вследствие данного состояния, но и ухудшение анатомических параметров (толщина сетчатки и/или наличие интраретинальной жидкости и/или субретинальной жидкости) [185, 186, 187].

Оптическое исследование сетчатки с помощью компьютерного анализатора в режиме ангиографии (оптическая когерентная томография в режиме ангиографии, ОКТ-А) пациентам со сниженным зрением, которое нельзя объяснить прозрачностью оптических сред и офтальмоскопической картиной, для выявления и оценки площади ишемических зон в макулярной зоне, а также пациентам с ранней 19-ретинальной неоваскуляризацией для ее точной локализации (при наличии технических возможностей) [71].

ОКТ позволяет определить важный показатель — толщину центральной зоны сетчатки (ТЦЗС). Это одна из ведущих анатомических характеристик макулы при ДМО. Было проведено ретроспективное клиническое когортное исследование, в которое были включены пациенты с ДМО (125 пациентов, c предшествующей и без терапии, с различными видами жидкости по данным ОКТ). В ходе исследования определялась точная локализация жидкости (во внутреннем или наружном ядерном слое), оценивался объем жидкости с помощью ОКТ и ангио-ОКТ.

Согласно полученным результатам исследования можно сделать ряд выводов.

Флюоресцентная ангиография глаза (ФАГ) выполняется пациентам с подозрением на нарушение перфузии сетчатки, внутреннего гематоретинального барьера с целью разработки тактики лечения; а также пациентам с необъяснимым снижением зрения с целью выявления ишемической макулопатии; пациентам с рефрактерным ДМО с целью выявления ишемии на периферии сетчатки как источника повышенной экспрессии сосудистого эндотелиального фактора роста; пациентам с рецидивирующими витреальными кровоизлияниями из необъяснимого источника с целью его локализации (рис. 88 - 90) [98].

При флюоресцентной ангиографии небольшие участки плоского отека сетчатки в артериальную фазу не видны. В случае выраженного отека или отслойки ПЭ может отмечаться размытость свечения хориоидеи (относительный блок свечения сосудистой оболочки) (рис. 91 - 93). В поздние фазы ФАГ в местах отека сетчатки отмечается накопление красителя (от умеренного до выраженного, в зависимости от интенсивности транссудации). При наличии крупных кист в сетчатке наблюдается накопление красителя в виде «цветка» [139].

Ультразвуковое исследование глазного яблока всем пациентам с диабетическим поражением глаз и недостаточной прозрачностью оптических сред с целью диагностики нарушения витреоретинальных взаимоотношений.

Периметрия пациентам с диабетическим поражением глаз и подозрением на поражение зрительного нерва с целью оценки функции сетчатки и проводящих путей.

Электрофизиологическое исследование пациентам с необъяснимым снижением зрительных функций с целью оценки функции сетчатки и проводящих путей, табл. 6 [123].

В терапии диабетической ретинопатии имеют значение режим питания и нормализация углеводного обмена (инсулин, пероральные сахароснижающие препараты).

Рекомендуется междисциплинарное ведение пациента на всех стадиях диабетической ретинопатии и диабетического макулярного отека с целью компенсации системных нарушений (нормализация уровня гликемии, артериального давления и показателей липидного обмена). Существует четкая корреляция между степенью гликемии и развитием диабетической ретинопатии. Жесткий контроль уровня глюкозы крови, артериального давления и липидного обмена ассоциированы с меньшей вероятностью развития и меньшей скоростью прогрессирования диабетической ретинопатии ^[3] [112].

Методом выбора при диабетической ретинопатии является своевременная и адекватная лазерная коагуляция сетчатки. При развитии фиброваскулярной ткани в центральной зоне возможно ее хирургическое удаление с эндолазерной коагуляцией.

На сегодняшний день существует несколько объяснений лечебного эффекта лазеркоагуляции, имеющих скорее характер гипотез:

В пользу гипотезы обновления клеток может свидетельствовать пример длительно не заживающей эрозии эпителия роговицы. Удаление «больных» клеток по краям дефекта эпителия способствует быстрой регенерации здоровых клеток и быстрому заживлению эрозии.

Второе объяснение дополняет первое и также имеет свои клинико-патофизиологические параллели. В заживлении кожной травмы можно условно выделить два этапа. На первом из них в результате повышения проницаемости сосудов под воздействием гистамина и других медиаторов воспаления развивается выраженная экссудация с выходом из просвета сосудов лейкоцитов и макрофагов. Это позволяет очистить рану и растворить погибшие ткани, бактериальные и инородные тела. Второй этап характеризуется длительным преобладанием процессов всасывания над экссудацией, благодаря активной работе биологических мембран происходит как бы более глубокая очистка регенерирующих тканей. В сетчатке, более высоко дифференцированной ткани, эти процессы протекают значительно медленнее. Результатом может быть долговременное усиление функций пигментного эпителия и нормализация обмена жидкости [118].

Третье и четвертое предположения основываются на непрямых эффектах лазеркоагуляции. Известно, что клетки пигментного эпителия являются модуляторами хориокапилляриса и близлежащих ретинальных сосудов. В эксперименте на свиньях обнаружена репликация клеток эндотелия ретинальных сосудов как следствие коагуляции пигментного эпителия сетчатки. После лазеркоагуляции по поводу экспериментально вызванного макулярного отека при полном отсутствии признаков прямого повреждения ретинальных капилляров было обнаружено долговременное сужение их калибра. Уменьшение же диаметра сосудов сетчатки приводит к снижению интраваскулярного давления, что способствует уменьшению отека.

Смысл панретинальной лазеркоагуляции сетчатки состоит в обширном разрушении сетчатки с целью замещения коагулированной ткани репаративной (рубцовой) тканью, потребляющей кислород в значительно меньшем количестве. Вследствие этого уменьшается общий уровень потребления кислорода сетчаткой и повышается парциальное давление кислорода в ее слоях [96]. Подтвержден и другой механизм улучшения ретинальной оксигенации — прямая диффузия кислорода из сосудистой оболочки через шунты после лазер- или криокоагуляции. Повышение парциального давления кислорода находится в прямой зависимости от количества и размеров ожогов и достигает максимальных значений над конфлюэнтными рубцами. После выполнения панретинальной лазеркоагуляции достоверно и долговременно нормализуются уровни факторов роста новообразованных сосудов, уменьшается калибр сосудов сетчатки, укорачивается среднее время ретинальной циркуляции и отмечается усиление сосудистого регуляторного ответа на вдыхание кислорода, что отражает улучшение оксигенации сетчатки. Уменьшение калибра сосудов после панретинальной коагуляции (ПРК) более выражено в группе пациентов с хорошим ответом на лечение и полным регрессом неоваскуляризации. Этот эффект напрямую зависит от количества лазерных ожогов [126].

Лечение с помощью панретинальной лазеркоагуляции направлено на то, чтобы вызвать инволюцию новообразованных сосудов и предотвратить потерю зрения вследствие кровоизлияния в стекловидное тело или тракционной отслойки сетчатки. Объем лечения зависит от выраженности ПДРП.

Срочное выполнение первичной ПРК показано при пролиферативной форме диабетической ретинопатии. В случае быстрого регресса новообразованных сосудов после первого этапа ПРК лечение следует продолжить до полного исчезновения признаков тяжелой гипоксии сетчатки.

При начальной и умеренной непролиферативной диабетической ретинопатии лазерное лечение не показано [127].

При далеко зашедшей пролиферативной диабетической ретинопатии с обширными фиброваскулярными изменениями эффективность лазерного лечения резко снижается, поэтому в таких случаях показано выполнение закрытой витрэктомии. В подобных случаях ПРК может быть выполнена как подготовительный этап перед хирургическим вмешательством.

Если панретинальной коагуляции доступны более трех квадрантов сетчатки, имеет смысл проводить лазерное лечение как самостоятельное вмешательство, вне зависимости от угрозы или уже состоявшейся тракционной отслойки сетчатки в макуле. Безусловно, пациенты данной группы, особенно с высокими зрительными функциями, должны информироваться о возможном неуспехе лазерного процесса с полным или значительным регрессом новообразованных сосудов, нередко с ослаблением тракций в макуле и сохранением высокой остроты зрения.

При далеко зашедшей ПРДР эффективность ПРК может быть повышена введением в стекловидное тело ингибиторов ангиогенеза.

Показанием к незамедлительному проведению панретинальной лазеркоагуляции является пролиферативная ДР в сочетании с «факторами высокого риска снижения зрения», которые определяются как [128]:

При уровне гликированного гемоглобина более 10% и наличии пролиферативной ДР панретинальная лазеркоагуляция должна проводиться, не дожидаясь существенного улучшения контроля гликемии [129].

Отсроченная ПРК (в плановом порядке) показана при препролиферативной ДР. Проведение ПРК оправдано в случае рубеоза радужки или угла передней камеры, которые могут быть проявлением или предвестником развития неоваскулярной глаукомы и косвенным свидетельством тяжелой гипоксии крайней периферии сетчатки.

Повторная ПРК выполняется в случае сохранения эпиретинальной неоваскуляризации и/или признаков гипоксии сетчатки [скоплений микроаневризм (МА) и МГ, тяжелых ИРМА]. Наличие новообразованных сосудов на диске зрительного нерва или ретиновитреальной неоваскуляризации после проведения полноценного объема ПРК отчасти утрачивает свое значение в качестве основания для продолжения лазерного лечения.

Противопоказания к проведению ПРК имеют относительный характер. Это далеко зашедшая пролиферативная ДР с наличием обширной фиброваскулярной пролиферации, неконтролируемая глаукома или признаки прогрессирующей атрофии зрительного нерва. Выполнение ПРК может быть противопоказано при значительном снижении прозрачности оптических сред глаза вследствие катаракты или гемофтальма, препятствующих проведению полноценной панретинальной коагуляции. В подобных случаях решается вопрос о выполнении экстракции катаракты или витрэктомии как первого этапа комплексного лечения больного.

Сроки проведения ПРК: при пролиферативной ДР рекомендуется немедленное проведение лазерного лечения вследствие риска быстрого прогрессирования заболевания [145].

В случае пролиферативной ДР лазерное лечение может быть отсрочено, его проведение возможно в течение ближайших месяцев, однако сроки его выполнения существенно зависят от возраста пациента. Молодым пациентам с признаками гротескной гипоксии сетчатки («цветущая» препролиферативная ДР) выполнение ПРК показано в ближайшие недели. Больным старшей возрастной группы лечение может быть отложено на длительный срок с контрольными осмотрами 2–3 раза в год, в зависимости от выраженности признаков гипоксии сетчатки.

Не следует торопиться с проведением ПРК или лазерного лечения в макуле при наличии у пациента диффузного или смешанного макулярного отека на фоне препролиферативной ДР, особенно при высокой остроте зрения. Для данной категории пациентов в течение ближайших недель характерно снижение зрения, поэтому в подобных случаях предпочтительно убедиться в отсутствии у пациента декомпенсированной артериальной гипертензии и нефропатии. Зачастую одна только нормализация артериального давления приводит к ликвидации макулярного отека и полному восстановлению зрения. При удовлетворительном общем статусе в подобной клинической ситуации целесообразно выполнение первым этапом лечения интравитреальной инъекции глюкокортикоида или ингибитора ангиогенеза. Вторым этапом, после уплощения отека сетчатки в центре макулы до <400 мкм, инициируется выполнение ПРК с одномоментной лазеркоагуляцией в макуле (обычно через 3–6 нед). При недостаточном регрессе макулярного отека могут потребоваться повторные интравитреальные инъекции [148].

ПРК при гемофтальме. При возникновении гемофтальма рассматривается вопрос о назначении бинокулярной повязки. Как известно, при диабете стекловидное тело (СТ) разжижено. Благодаря этому под воздействием силы тяжести кровь, излившаяся в полость глаза, обычно смещается вниз, открывая осмотру и лазерному лечению верхние отделы сетчатки. При невозможности проведения ПРК пациента следует записать на повторный осмотр и возможное лазерное лечение через 2 нед.

Лазерное лечение при диабетической ретинопатии преследует четыре главных цели:

Подготовка пациента к лазерному или хирургическому вмешательству осуществляется в кооперации с эндокринологом, терапевтом. При необходимости назначают консультацию нефролога (при нарушении функции почек), кардиолога (при наличии осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы), невропатолога (при наличии диабетической нейропатии), подиатра и/или хирурга (при синдроме диабетической стопы) [146].

Зрачок должен быть полностью расширен, используется местная анестезия (инстилляционная, ретробульбарная или субтеноновая) для купирования боли и уменьшения подвижности. Большинству больных вполне достаточно местной анестезии глазными каплями, однако может возникнуть необходимость в субконъюнктивальной анестезии.

Для расширения зрачка целесообразно использовать 0,5–1% раствор тропикамида (Мидриатикум^♠⊗, Мидриацил^♠), 2,5% раствор фенилэфрина или другие мидриатики короткого действия. Весьма эффективной является комбинация 1% раствора циклопентолата (Цикломед^♠) с 2,5% раствором фенилэфрина (Ирифрин^♠), дающая максимально достижимый мидриаз, чего часто не удается получить, используя каждый препарат в отдельности. После закапывания в каждый глаз 1 капли препарата пациенту рекомендуют сидеть в удобном положении с закрытыми глазами.

Достаточный для осмотра мидриаз обычно наступает через 20–30 мин после 1–2 закапываний. При интенсивно пигментированной радужке зрачки расширяются медленнее и на более длительное время, что может объясняться связыванием и постепенным освобождением мидриатика меланином радужки. Ускорения расширения зрачка (а также устранения дискомфорта для пациента, связанного с ощущением жжения в начале применения мидриатиков) можно добиться предварительной инстилляцией анестезирующего средства [оксибупрокаин (Инокаин^♠ 0,4%), проксиметакаин (Алкаин^♠ 0,5%) и др.].

Стандартные параметры для лазера 532 нм — 500 мкм размер пятна, 0,1 с экспозиция и мощность 250–270 мВт. Мощность постепенно увеличивают, пока на сетчатке не появятся белесоватые коагуляты. Очаги располагаются на расстоянии 1 коагулята друг от друга [152].

Импульсы количеством 1600–3000 наносятся в один или несколько этапов. Важно тщательно избегать макулярной области и любого тракционного подъема сетчатки. Первичное лечение проводят с нанесением коагулятов в рассеянном порядке в направлении от заднего отрезка с охватом периферии сетчатки за 3–4 сеанса (рис. 95). ПРЛКС, ограниченная одним сеансом, связана с более высоким риском осложнений. Объем лечения в течение каждого сеанса определяют по болевому порогу больного и его способности концентрировать внимание (рис. 96).

Коагуляты наносятся от 2 до 3 диаметров диска от центра макулы и 1 диаметра диска от зрительного нерва, как правило, вне аркад и распространяются по периферии вплоть до экватора и за его пределами (рис. 97).

Лазеркоагуляты не следует располагать над венами сетчатки, преретинальными кровоизлияниями, темными пигментированными хориоретинальными рубцами или в пределах 1 ДД (200–300 мкм) от центра макулы, с тем чтобы избежать риска кровоизлияния или появления больших скотом (рис. 98) [146].

Повторная коагуляция необходима, если нет регресса пролиферативной ДР. Дополнительные аппликаты наносятся между ранее нанесенными коагулятами на средней и крайней периферии, а также в заднем полюсе, избегая воздействия в пределах 500–1500 мкм от центра макулы.

Аппликаты наносятся обходя собственные ретинальные сосуды.

Аппликаты наносятся обходя собственные ретинальные сосуды.

Более тщательно обрабатываются квадранты с активными новообразованными сосудами или интраретинальными микрососудистыми аномалиями, а также в зонах ишемии.

Лазерный ожог сетчатки представляет собой коагуляционный некроз ее слоев, белый цвет которого выглядит обманчиво неярко при слабой пигментации глазного дна, особенно при отеке сетчатки и при использовании излучения длинноволнового лазера [136].

На периферии глазного дна обычно требуется меньшая мощность излучения, чем вблизи сосудистых аркад, поскольку в периферических отделах сетчатка приблизительно в 2 раза тоньше (рис. 99).

Аппликаты наносятся обходя собственные ретинальные сосуды.

Видимые лазерные повреждения сетчатки были определены L’Esperance как лазеркоагуляты 4 степеней.

Эти градации лазеркоагулятов важны, поскольку различные патологические изменения глазного дна требуют лазерной коагуляции той или иной интенсивности. Для получения лазеркоагулятов необходимой интенсивности обычно начинают с небольшой мощности (100 мВт), постепенно увеличивая на 35–50 мВт (шаг коагуляции) до получения коагулята I степени. Для получения коагулянтов большей выраженности продолжают повышать мощность излучения с соблюдением шага коагуляции. Коагуляты большей интенсивности можно получить и при увеличении экспозиции без повышения мощности. Панретинальная ЛКС проводится при степени коагулята II. Она разбивается на несколько сеансов для предотвращения чрезмерного ожога и поэтому в среднем занимает 4–8 нед [130].

С учетом конкретных условий, зависящих от состояния глаза пациента, можно выделить следующие виды ПРК.

1. Стандартная (полная или субтотальная) ПРК выполняется от сосудистых аркад и ДЗН до крайней периферии включительно, полный объем лечения в случае хорошей прозрачности хрусталика и стекловидного тела составляет примерно 2500 ожогов с интервалом в диаметр ожога (500 мкм), которые наносятся обычно в 3–4 этапа (рис. 100). В случае плохого ответа на лечение 3000–5000 коагулятов. Столь масштабное вмешательство улучшает состояние макулярной области в отдаленные сроки наблюдения. Примерно через 3 года диффузный и смешанный типы диабетического макулярного отека встречались в группе пациентов с ПДР или препролиферативной ДР, получивших ПРК и лазеркоагуляцию (ЛК) в макуле, в 7–8 раз реже, чем у пациентов с НПДР после изолированной ЛК в макуле [126].

Каждый последующий этап лечения начинается с тщательного осмотра глазного дна и фокальной коагуляции зон неоваскуляризации сетчатки или признаков гипоксии сетчатки (ИРМА и микрогеморрагий), в том числе в ранее обработанных лазером участках глазного дна. Места локализации ретинальной неоваскуляризации покрываются сливными ожогами, граница равномерного побеления сетчатки и пигментного эпителия выходит за края сплетений новообразованных сосудов на диаметр коагулята. Параметры лазерного излучения соответствуют таковым при выполнении ПРК в остальных отделах глазного дна. Не следует стремиться к облитерации новообразованных сосудов — их стенка образована одним слоем эндотелия, грубая коагуляция может неконтролируемо затруднить отток крови в них и спровоцировать появление внутриглазного кровоизлияния [127].

Подобным образом обрабатываются эпиретинальные сплетения папиллярной неоваскуляризации вне диска зрительного нерва на любом удалении от его края, при необходимости коагулируются зоны неоваскуляризации сетчатки внутри сосудистых аркад. Лазеркоагуляция производится вне зависимости от хода папилломакулярного пучка и уровня исходных зрительных функций. Новообразованные сосуды над диском зрительного нерва коагуляции не подлежат. Также не подвергаются лазерной коагуляции микроаневризмы и микрогеморрагии, поскольку предполагается, что это приводит к излишнему повреждению невральной ретины и усилению негативного эффекта ПРК на периферическое поле зрения. Однако в местах скопления МА и МГ полезно увеличивать плотность ожогов.

После завершения фокальной коагуляции очагов неоваскуляризации и ИРМА производится поэтапная панретинальнальная коагуляция, обычно в направлении от центра к периферии. Вначале выполняется центральный этап ПРК в виде широкого кольца от сосудистых аркад и диска зрительного нерва до средней периферии.

Удобнее наносить ожоги тангенциально, перемещая прицельный луч лазера вперед-назад вдоль хода сосудов сетчатки, поскольку при такой методике легче избежать непреднамеренного ожога крупного сосуда. Последующие этапы коагуляции выполняются по аналогичной методике, постепенно продвигаясь к периферическим отделам сетчатки. Интервалы между этапами составляют от 1 мес при пролиферативной ДР до 2–3 мес при непролиферативной ДР. У молодых пациентов с гротескной гипоксией сетчатки и обширными неоваскулярными изменениями интервалы между этапами лечения могут сокращаться до 2–3 нед. При риске развития или декомпенсации неоваскулярной глаукомы предпочтительнее выполнение ПРК от периферии к центру [129].

При геморрагической активности новообразованных сосудов может быть оправдано использование ПРК с акцентом на нижние квадранты глазного дна, однако порядок выполнения этапов (от центра к периферии или наоборот, поквадрантное выполнение ПРК) не сказывается существенным образом на частоте предупреждения или остановке пролиферативного процесса — уже после первого этапа ПРК течение ДР обычно замедляется, что позволяет выполнить полноценный объем лечения до возникновения тяжелых осложнений пролиферативного процесса. Не оспаривая установку на быстрое начало лечения, что при пролиферативной ДР риск возникновения гемофтальма в ближайшие месяцы все же не так велик. Развитие тракционной отслойки сетчатки или ретиношизиса в макуле в результате появления и последующего сокращения фиброваскулярных изменений сетчатки вдоль сосудистых аркад и диска зрительного нерва, как правило, является многомесячным процессом. При естественном течении заболевания вероятность потери зрения без лазерного лечения возрастает при довольно длительных сроках наблюдения.

В соответствии с рекомендациями исследовательской группы DRS, граница панретинальной коагуляции не должна приближаться к краю диска зрительного нерва ближе половины его диаметра. Необходимость соблюдения этого правила аргументируется риском развития термального папиллита с последующей частичной атрофией зрительного нерва и секторальным выпадением поля зрения. Действительно, в исследовании DRS после фокальной коагуляции новообразованных сосудов на диске зрительного нерва подобные осложнения отмечались, но при этом в процессе лечения применялись высокие уровни лазерного излучения в сочетании с минимальным диаметром пятна. Коагуляция обширных эпиретинальных сплетений неоваскуляризации в непосредственной близости от края диска зрительного нерва необходима и совершенно безопасна, если параметры лазерного излучения соответствуют применяемым при панретинальной коагуляции. Подобная тактика ускоряет регресс неоваскуляризации вокруг диска зрительного нерва и препятствует росту новообразованных сосудов в стекловидное тело. Неизбежным осложнением такого лечения является подтверждаемое автопериметрией увеличение размеров слепого пятна, что не оказывает заметного негативного влияния на зрительные функции и качество жизни пациента [146].

Дробная и массивная однократная ПРК оказывают одинаковый эффект на частоту регресса неоваскуляризации, поэтому количество сеансов лазеркоагуляции за один этап лечения существенного значения не имеет.

Для предупреждения возникновения при лечении болей и пареза аккомодации желательно избегать коагуляции в местах прохождения длинных цилиарных нервов (горизонтальные меридианы на средней и крайней периферии сетчатки).

В случае если после первого же сеанса отмечается полный регресс новообразованных сосудов, прекращать ПРК нельзя. При диабете регресс ретинальной неоваскуляризации после выполнения одного сеанса ПРК является, скорее, результатом ее фокальной коагуляции. Обширная гипоксия сетчатки сохраняется, что подтверждается наличием вне поля лазеркоагуляции признаков ретинальной ишемии — предвестников скорого рецидива неоваскуляризации. Долговременные наблюдения подтверждают это. В исследовании ETDRS была сопоставлена эффективность полной (1200–1600 ожогов) и частичной ПРК (400–650 ожогов), выполненных при диаметре пятна облучения 500 мкм в один или несколько сеансов. На основании полученных результатов было сделано заключение, что полная ПРК уменьшает вероятность развития ПДР «высокого риска» по сравнению с частичной ПРК на 25%. Таким образом, панретинальная коагуляция в рекомендуемых ETDRS объемах не всегда достаточна для контроля пролиферативного процесса [148].

По целому ряду причин (обострение сопутствующих заболеваний, недооценка больным серьезности заболевания, организационные проблемы врачебного контроля и дефицита лазерных центров в стране) пациенты часто на долгий срок выпадают из-под наблюдения. Поскольку сохраняющаяся после неполной ПРК гипоксия сетчатки способствует появлению плохо поддающейся лазерному лечению папиллярной неоваскуляризации, а ретинальной неоваскуляризации свойственно быстро прогрессировать, с опозданием диагностированный рецидив неоваскуляризации способен вывести ситуацию из-под контроля и привести к потере зрения. Это еще один аргумент в пользу проведения полной ПРК до перехода ДР в инволюционную стадию, на уровень начальной или умеренной НПДР (рис. 101).

Ведение пациента после завершения полного объема ПРК определяется тяжестью диабетической ретинопатии. Лазерное лечение препролиферативной ДР и ПДР считается завершенным, если после проведения полноценного объема стандартной ПРК достигается не только полный регресс неоваскуляризации, но и ликвидация тяжелой гипоксии сетчатки за пределами сосудистых аркад с переходом фоновой ретинопатии на уровень начальной умеренной НПДР. В противном случае показано выполнение дополнительных ПРК.

При наличии обширной преретинальной (ретрогиалоидной) геморрагии в заднем полюсе глаза кровь способна организовываться. В подобных случаях хороший лечебный эффект оказывает пунктура задних кортикальных слоев стекловидного тела излучением короткоимпульсного Nd: YAG лазерного перфоратора. Для ее выполнения удобны лазеры, обеспечивающие аксиальный (соосный) ход лазерного луча, света осветителя и зрительной оси микроскопа щелевой лампы. Предпочтительно использовать линзу Peyman, но при ее отсутствии пригодна линза Goldman. Для пунктуры выбирается участок вне папилломакулярного пучка, по возможности в нижней части кровоизлияния (рис. 102 - 104). После операции пациенту рекомендуется ограничить физическую активность. При наличии показаний к выполнению ПРК первым этапом выполняется панретинальная коагуляция в нижних отделах глазного дна, после чего выполняется пунктура кортикальных слоев стекловидного тела над геморрагией [138].

Устанавливая на адаптере коагулятора размер пятна облучения, следует учитывать увеличение контактной линзы. В случае применения линзы Гольдмана поправки не требуется. При использовании наиболее популярной при панретинальной лазерной коагуляции сетчатки линзы Майнстер вайд 125° пятно на сетчатке увеличивается в 1,5 раза, и, выставляя на адаптере пятно 300 мкм, на сетчатке мы получаем 500 мкм [131].

При наличии помутнений оптических сред глаза (катаракта или гемофтальм) очень сложно получить должный эффект на сетчатке из-за светорассеивания. В подобных ситуациях необходимо произвести обязательно уменьшение диаметра пятна на адаптере лазера до 150–200 мкм для получения ожогов на сетчатке размером 500 мкм и увеличить длительность импульса и мощность излучения, но не более 0,2 с и 500–600 мВт. Иначе уменьшение диаметра пятна и увеличение мощности могут привести к возникновению ожогов в хрусталике.

В случае выраженной фотофобии или болезненности уменьшение диаметра пятна до 250–350 мкм и укорочение длительности импульса практически во всех случаях помогает избежать применения ретробульбарной анестезии. При этом увеличивается общее количество лазерных импульсов в 1,5–3 раза в зависимости от диаметра ожогов, получаемых на сетчатке.

2. ПРК в доступных зонах выполняется при гемофтальме, выраженной катаракте, обширном отеке или фиброзе сетчатки, когда не все отделы глазного дна доступны для лазеркоагуляции. При гемофтальме лазерному лечению подвергаются свободные от витреальных геморрагий верхние отделы глазного дна. Пациенту рекомендуется ношение бинокулярной повязки. При очередном визите кровь обычно оседает книзу, открываются новые участки для коагуляции. Такая методика ПРК обычно позволяет поэтапно выполнить полноценный объем лечения и стабилизировать состояние сетчатки.

3. Дополнительная ПРК. Через 2–4 мес после завершения стандартной панретинальной коагуляции оценивается состояние сетчатки за пределами сосудистых аркад. Если полного регресса новообразованных сосудов на диске зрительного нерва или ретиновитреальной неоваскуляризации не наступает, но тяжелая гипоксия сетчатки исчезает, лазерное лечение прекращается. Если в ходе наблюдения рост новообразованных сосудов продолжается или отмечается их геморрагическая активность, показано проведение дополнительной коагуляции. Новые коагуляты наносятся между посткоагуляционными рубцами, более плотно в местах скопления микроаневризм/микрогеморрагий и ИРМА. Общее количество коагулятов за один этап обычно колеблется в пределах 400–600. В зависимости от тяжести ДР и объема ранее выполненной ПРК интервал между дополнительными сеансами лечения составляет 2–3 мес.

Для перехода фоновой НПДР на уровень начальной или умеренной стадии обычно вполне достаточно стандартного объема ПРК, иногда могут потребоваться еще 1–2 дополнительные лазеркоагуляции. Четкообразность, петлеобразование и редупликация венул медленно подвергаются обратному развитию после ПРК, их наличие в отсутствие других признаков гипоксии сетчатки не является показанием к проведению дополнительного лазерного лечения (рис. 105, 106) [145].

Клинически значимый отек макулы требует проведения лазерной фотокоагуляции независимо от остроты зрения, так как лечение снижает риск потери зрения на 50%. Улучшение зрительных функций происходит редко, поэтому лечение показано с профилактической целью. Необходимо проводить ФАГ до лечения с целью определения участков и размеров пропотевания, выявления неперфузируемых капилляров в фовеа (ишемической макулопатии), которая является плохим прогностическим признаком и противопоказанием к лечению [159].

В случае ДМ лазерное лечение начинается с подготовительного этапа — одной или нескольких лазеркоагуляций в заднем полюсе глаза с интервалами 4 мес до достижения полного или хотя бы частичного регресса макулярного отека. Для предотвращения выхода пролиферативного процесса из-под контроля первый этап ПРК выполняется с одномоментным лазерным лечением в макуле. Коагуляция в макуле целесообразна только в случае отсутствия высокого отека сетчатки. при центральной толщине сетчатки более 400 мкм рассматривается вопрос о целесообразности однократной или нескольких ежемесячных интравитреальных инъекций ингибитора ангиогенеза или глюкокортикоида за 1–1,5 мес до лазерного лечения в макуле (рис. 110). Последующая панретинальная коагуляция разбивается на 3–4 этапа с интервалами 2–3 мес [154].

Показанием к лазерному лечению ДМ является наличие клинически значимого макулярного отека (рис. 111). Уровень зрительных функций при этом не является существенным фактором. Дело в том, что появление клинически значимого макулярного отека далеко не всегда сопровождается снижением остроты зрения. Однако и в этой ситуации не стоит откладывать лечение до появления выраженного нарушения функции, так как длительное существование отека приводит к необратимым изменениям сетчатки. Об этом, в частности, свидетельствует тот факт, что после полного регресса макулярного отека вследствие лазеркоагуляции тонкие зрительные функции (контрастная чувствительность, темновая адаптация) никогда не восстанавливаются полностью. При отсутствии признаков транссудации лазеркоагуляция микроаневризм не показана. Во-первых, микроаневризмы способны подвергаться самопроизвольному обратному развитию и, во-вторых, поскольку лазерное лечение в таких случаях не изменяет прогноз для зрения [155].

Противопоказания имеют относительный характер. Нежелательно выполнение лазерного лечения ДМ при выраженном снижении прозрачности оптических сред глаза (катаракта, гемофтальм и т.п.). В этом случае в результате светорассеяния увеличивается диаметр пятна облучения на сетчатке, вследствие чего коагуляция может оказаться излишне грубой и привести к развитию осложнений. Если оптика глаза не позволяет получить ожог сетчатки диаметром 100 мкм, то от лазеркоагуляции в макуле лучше воздержаться.

Следует по возможности избегать лазерного лечения по методике «решетка» (см. раздел 3.3), особенно при миопии высокой степени или признаках хориосклероза, для предотвращения развития ползучей атрофии в макуле. При низкой исходной остроте зрения, признаках субретинального фиброза и особенно обширного макулярного отека с проминированием отечной сетчатки вероятность получения ощутимого положительного эффекта лечения сильно снижается [127].

Не показано лазерное лечение ишемической ДМ. Этот тип макулопатии возникает в результате капиллярной и артериолярной ретинальной неперфузии (рис. 113), обычно сопровождается появлением ишемического макулярного отека с характерной шагреневой поверхностью сетчатки и постепенным снижением зрения. Нежная коагуляция при ишемической ДМ нередко повышает остроту зрения на 1–2 строчки и даже более, однако такое улучшение недолговременно. Вследствие неизбежного негативного эффекта на центральное поле зрения подобное лечение распространения не нашло и проводится только редкими энтузиастами.

Факторы для неблагоприятного прогноза:

Не существует и единого подхода к коагуляции в макулярной области. В литературе можно встретить самые разнообразные рекомендации на этот счет. В соответствии с рекомендациями ETDRS общеприняты [146]:

Аппликаты наносятся обходя собственные ретинальные сосуды

Аппликаты наносятся обходя собственные ретинальные сосуды.

Аппликаты наносятся обходя собственные ретинальные сосуды.

Фокальная коагуляция источников транссудации, безусловно, самый щадящий, а потому наиболее предпочитаемый способ лечения ДМ. Однако причинами просачивания могут быть обширные зоны декомпенсации ретинальных капилляров, приводящие к возникновению диффузного отека сетчатки. В таких случаях по всей площади отека выполняется лазерная коагуляция по методике «решетка», или модифицированной «решетка», хотя они всегда менее предпочтительны, поскольку могут ухудшить центральное поле зрения пациента.

Согласно ETDRS, при диабетическом макулярном отеке объектами облучения являются «текущие» микроаневризмы, дилатированные ретинальные капилляры, твердые экссудаты и участки ретинальной неперфузии с признаками просачивания, зоны диффузного отека сетчатки. Лазеркоагуляция перечисленных объектов производится в пределах 500–3000 мкм от центра макулы. Для предупреждения ухудшения остроты зрения нанесение ожогов ближе 500 мкм от центра макулы не рекомендуется. Опыт применения описанных методик коагуляции показал, что фокальная коагуляция с прецизионным облучением указанных объектов, как правило, не достигает тех целей, на которые она рассчитана. Кроме того, сама стратегия лазерного лечения ДМ нуждается в уточнении [19].

В последние годы наметилась тенденция переоценки роли длины волны излучения в лечении диабетической макулопатии. Современные клинические данные свидетельствуют о равном эффекте зеленого и красного лазеров, применяемых как в методике модифицированной «решетка», так и по методике «решетка» без фокальной коагуляции источников транссудации. При использовании этих коагуляторов не обнаруживается достоверной разницы ни в итоговой остроте зрения, ни в эффектах на центральное зрение пациента. Аналогичные данные получены в отношении лазеров сине-зеленого излучения и на красителях. Опыт применения диодного лазерного коагулятора в лечении диабетического макулярного отека также свидетельствует о том, что его эффективность вполне сопоставима с традиционно используемыми для этой цели «зелеными» офтальмокоагуляторами.

В связи с этим возникают серьезные сомнения в целесообразности прицельной коагуляции микроаневризм [83].

Во-первых, микроаневризмы способны подвергаться самопроизвольному обратному развитию, что вполне может быть истолковано как эффект лазерного лечения.

Во-вторых, существуют экспериментальные и клинические подтверждения непрямого влияния пигментного эпителия ПЭ на эндотелий сосудов сетчатки. При гистологическом исследовании глаз людей, получивших лазерное лечение по поводу диабетической макулопатии, были обнаружены коагуляционные изменения в наружных слоях и пигментном эпителии сетчатки. Внутренние слои сетчатки оставались интактными, однако во многих случаях отмечались признаки непрямой окклюзии локализующихся в них микроваскулярных изменений.

В-третьих, коагуляция локализующихся во внутренних слоях сетчатки микроаневризм или ошибочно облучаемой точечной микрогеморрагии может вызвать повреждение невральной ретины с увеличением количества и размеров микроскотом в поле зрения.

В-четвертых, если планируемая цель — облитерация МА — достигается, то вместе с ней подвергаются окклюзии мелкие сосуды сетчатки, что усугубляет свойственную ДМ тканевую ишемию.

В-пятых, калибр микроаневризм обычно колеблется в пределах 15–50 мкм. Хорошо известно, что микроаневризмы и микрососудистые аномалии диаметром менее 40 мкм облитерировать невозможно даже с применением зеленого излучения — слишком малы источники тепловыделения и велико рассеяние тепла для получения в них температуры коагуляции. Увеличение же мощности излучения в расчете на непрямую коагуляцию МА и «текущих» капилляров вторичным потоком тепла из ПЭ и сосудистой оболочки в макулярной области недопустимо, так как это приводит к глубокой атрофии ПЭ и хориоидеи, риску возникновения ятрогенной хориоидальной неоваскуляризации и других осложнений лазерного лечения [88].

Даже прецизионная коагуляция стенок крупных микроаневризм излучением зеленого лазера редко приводит к их запустеванию. Противоотечное действие ЛК появляется только при одномоментной коагуляции пигментного эпителия вблизи источника транссудации. Подобный непрямой эффект лазеркоагуляции отмечается при ретините Коатса и ретинальных артериолярных макроаневризмах, что согласуется с наблюдениями D. Brown et al. (1994) (рис. 121, 122).

Таким образом, можно заключить, что главной мишенью при лазерном лечении диабетической макулопатии должны быть не «текущие» микрососудистые аномалии, а пигментный эпителий сетчатки в непосредственной близи от них и в пределах ретинального отека. Также выработан несколько иной подход к лазерному лечению ДМ. Стандартная «решетка» при наличии диффузной макулопатии и фокальная «микрорешетка» взамен методик фокальной коагуляции и модифицированной «решетка» являются его основой. Методика фокальной «микрорешетки» основана на перифокальной коагуляции очагов транссудации в пределах одного или нескольких участков отека сетчатки макулы [76].

Применяется в случае фокального или смешанного макулярного отека. Коагуляция микроаневризм без признаков транссудации не производится. Получение коагуляционного эффекта на стенке микроаневризмы или ИРМА не ставится задачей лечения. Объектом облучения объявляется пигментный эпителий сетчатки под или в непосредственной близости от источника локальной транссудации. При наличии малой «текущей» микроаневризмы достаточно нанесения одного ожога вблизи нее. Рядом с крупными МА ставится 2–3 ожога. Если поле отека сетчатки вокруг МА больше, то ожоги размещаются с интервалом в один диаметр ожога в два и более рядов концентрично вокруг источника просачивания в пределах всей зоны локального отека сетчатки. При обширном многофокусном фокальном макулярном отеке не следует торопиться покрывать лазерными ожогами всю зону отека сетчатки — лазеркоагуляция не должна быть исчерпывающей. В первый этап лечения производится коагуляция фокусов наибольшей транссудации (фокальная «микрорешетка») (рис. 124). При необходимости через 4 мес выполняется повторная коагуляция [146].

В зонах ретинальной неперфузии лазеркоагуляция не рекомендуется. Нецелесообразно наносить ожоги в местах проминирующего отека сетчатки (отслойка нейроэпителия), так как при отсутствии контакта сетчатки с пигментным эпителием эффективность лазерного лечения резко снижается. Повышение мощности лазерного лечения позволяет достичь коагуляционного эффекта, но впоследствии в участке облучения возникает глубокая атрофия ПЭ и хориоидеи. При небольшой отслойке нейроэпителия полезна поэтапная коагуляция от периферии к центру по периметру отека сетчатки.

В случае обширной элевации сетчатки лазерное лечение макулярного отека бесперспективно. В подобных случаях рассматривается вопрос об интравитреальном введении глюкокортикостероидов (полная отслойка заднего гиалоида) или витрэктомии (частичная отслойка заднего гиалоида).

Массивные отложения твердых экссудатов также не подлежат прямой коагуляции, ожоги наносятся в 1–3 ряда по их периметру и в просветах между ними (рис. 125). При этом не следует существенно повышать мощность лазерного излучения для предотвращения развития глубокой атрофии ПЭ и сосудистой оболочки. Ретинальные микрогеморрагии коагуляции не подвергаются.

Рекомендуется при диффузном типе диабетической макулопатии. Лазеркоагуляция охватывает всю площадь макулярного отека. Не следует опасаться коагуляции в проекции папилломакулярного пучка. Опыт показал, что снижение зрения при этом не отмечается даже при интенсивных ожогах сетчатки. Куда более важно неизбежное снижение чувствительности центральных отделов сетчатки после лазерного лечения по методике «решетка» в результате появления множественных микроскотом. Вследствие этого необходимо предельно суживать зону ее применения [133].

Анестезия — 1–2-кратная инстилляция в конъюнктивальную полость 0,25% раствора тетракаина (Дикаина^♠) или других анестетиков с интервалом 2–3 мин.

Диаметр пятна облучения — 50–100 мкм.

Длительность импульса — 0,1–0,15 с. При коагуляции в макуле следует избегать применения лазерных импульсов длительностью короче 0,1 с, особенно при пятне облучения 50 мкм, неравномерной пигментации тканей глазного дна, неравномерном отеке сетчатки и использовании длинноволновых лазеров. В таких случаях возрастает вероятность гиперкоагуляции, которая приводит к развитию глубокой атрофии ПЭ и сосудистой оболочки, ятрогенной хориоидальной неоваскуляризации и другим осложнениям лазерного лечения. По этой причине получение нежных ожогов сетчатки принято рассматривать как ключевое условие успешного лечения диабетического макулярного отека [91].

В исследовании ETDRS лазеркоагуляция в макуле проводилась при довольно высоких уровнях мощности лазерного излучения, приводящих к появлению довольно ярких ожогов сетчатки.

Между тем противоотечный эффект лазерного лечения ДМ не зависит существенным образом от яркости ретинальных ожогов. По этой причине получение минимального ожога сетчатки рассматривается как ключевое условие лечения ДМ [148].

Величина мощности лазерного излучения, необходимая для получения достаточного коагуляционного эффекта, определяется пигментацией тканей глазного дна и длиной волны источника лазерного излучения. При коагуляции зеленым лазером мощность излучения подбирается до появления нежного, но хорошо заметного ожога сетчатки.

При диодной лазеркоагуляции особенно важно получение минимального коагуляционного ответа ткани для предотвращения возникновения грубой атрофии ПЭ и сосудистой оболочки.

Длина волны излучения существенного влияния на результаты лазерного лечения не оказывает, хотя для коагуляции ближе 1 диаметра диска зрительного нерва от центра макулы применение сине-зеленого излучения лазера нежелательно. По этой причине современные приборы такого типа оснащены специальными интерференционными фильтрами, способными отсекать синюю часть излучения (λ = 488 нм). В последние годы, однако, газовые лазеры постепенно вытесняются более портативными, экономичными и долговечными твердотельными, в частности YAG-лазером с удвоением частоты и полупроводниковой накачкой (λ = 532 нм), в составе спектра излучения которых нет синей составляющей [137].

Диодный лазеркоагулятор имеет два серьезных недостатка при его клиническом применении. Первый из них — плохая различимость биомикроскопически околопороговых ожогов сетчатки, особенно при слабой пигментации глазного дна. Второй недостаток — большая зависимость коагуляционного эффекта лазерного излучения диодного лазера от степени пигментации тканей, что проявляется неравномерностью размеров и интенсивности ожогов сетчатки. Данные недостатки преодолимы, однако при слабой и неравномерной пигментации глазного дна проведение лазерного лечения сопряжено с несколько большими техническими трудностями.

Расстояние между ожогами должно составлять один диаметр ожога. При более плотном нанесении коагулятов возникает опасность появления сливной атрофии пигментного эпителия и хориоидеи.

Количество ожогов за сеанс лечения колеблется от 5 до 400 и более, в зависимости от площади макулярного отека. Часть из них уходит на подбор необходимой мощности излучения. В связи с небольшой общей площадью макулярной области лечение выполняется за один сеанс [146].

Количество сеансов обычно варьирует от одного до четырех, но может быть больше. Определяется характером течения макулопатии.

Интервал между сеансами лечения обычно составляет 4 мес. Если через указанный срок в ходе заболевания отмечается убедительная положительная динамика, то повторная лазеркоагуляция может быть отложена еще на 2–4 мес.

При начальном макулярном отеке в ближайшие 1–2 нед после лазеркоагуляции зрение обычно не изменяется или улучшается на 1–2 строчки. В случае тяжелой макулопатии в ближайшие дни после лечения чаще отмечается временное ухудшение зрения, о чем необходимо информировать больного перед выполнением процедуры. По данным R. Olk (1986), у большинства пациентов с диффузным макулярным отеком отмечается его усиление, сопровождающееся снижением остроты зрения в течение 6–8 нед после коагуляции.

Острота зрения в отдаленные сроки находится в прямой зависимости от стадии ДМ в момент начала лечения. Так, спустя 3 года среди пациентов с фокальным отеком в первой стадии острота зрения 0,5 и выше выявлена почти в 90% случаев, во второй стадии — у трети и при диффузном отеке в третьей стадии — менее чем в 5%. Почти у половины пациентов с третьей стадией ДМ острота зрения была ниже одной десятой [130].

Что же касается макулопатии с диффузным отеком, то, по данным литературы, в течение трех лет наблюдения в группах коагуляции и естественного течения заболевания острота зрения практически не отличается.

В лечении ДМ, особенно диффузного макулярного отека, неблагоприятное влияние оказывают системные факторы — гипергликемия, инсулинозависимый тип СД, гипертония, нефропатия и сердечная недостаточность. Рациональная коррекция этих факторов может приводить к разрешению диффузного макулярного отека без лазерного лечения [119].

Прогноз для зрения в значительной степени зависит от действия ряда местных факторов. Неблагоприятное влияние на результаты лазерного лечения оказывают большая протяженность отека сетчатки, диффузный характер макулярного отека, ретинальная ишемия и кистозный характер макулопатии. Прогрессирование кистообразования в сетчатке закономерно приводит к довольно быстрому снижению зрительных функций. Пациенты без кистообразования в сетчатке имеют больше шансов на улучшение после лазерного лечения. Однако наличие кистообразования, свидетельствующее, казалось бы, о необратимых дегенеративных изменениях сетчатки, далеко не всегда означает плохой прогноз для зрения. Практически при любой этиологии макулярного отека с относительно недавним анамнезом снижения остроты зрения быстрое и полное разрешение кистозного или крупнокистозного макулярного отека сопровождается значительным улучшением и даже полным восстановлением зрительных функций.

Субретинальная неоваскулярная мембрана как осложнение лазерного лечения диабетического макулярного отека возникает крайне редко, и в нашей практике не наблюдалось. Тем не менее описан случай двусторонней неоваскулярной мембраны после лазеркоагуляции по поводу диабетической макулопатии. На ятрогенный характер субретинальной неоваскулярной мембраны указывало ее появление по краю фотокоагуляционных рубцов. Предрасполагающим фактором является гиперкоагуляция в фокусе облучения обычно в результате применения высокой мощности излучения в пятне малого диаметра. Субретинальная неоваскулярная мембрана развивается в результате разрыва или растворения мембраны Бруха новообразованными сосудами, происходящими из сосудистой оболочки. Сосуды такой субретинальной неоваскулярной мембраны имеют типичное для неоваскуляризации одноклеточное строение, поэтому обладают повышенной склонностью к кровоизлияниям. Выраженная транссудация из этих сосудов позволяет легко обнаруживать их при флюоресцентной ангиографии по интенсивному просачиванию красителя. Это вызывает развитие дегенеративных изменений и фиброза сетчатки, следствием чего является быстрое и необратимое ухудшение центрального зрения (рис. 130).

Субретинальная неоваскулярная мембрана обычно возникает в ближайшие недели после лазерного лечения, но может развиваться и значительно позднее. В связи с этим после макулярной коагуляции необходим подробный инструктаж пациента. При появлении метаморфопсий и других зрительных расстройств он должен срочно обратиться к лечащему врачу. При подтверждении наличия субретинальной неоваскулярной мембраны производится ее облитерация фокальной лазеркоагуляцией [149].

Ползучая атрофия — медленное постоянное увеличение в размерах очагов глубокой атрофии сосудистой оболочки, возникших в исходе лазерного ожога, но она может возникать и вследствие травмы, хориоретинита, возрастной макулодистрофии (рис. 131 - 133). После лазеркоагуляции по методике «решетка» в результате ползучей атрофии ПЭ и хориокапилляриса возможно слияние воедино отдельных очагов атрофии с возникновением обширного поля атрофии оболочек глазного дна.

По данным H. Schatz et al. (1991), частота возникновения ползучей атрофии после коагуляции типа «решетка» по поводу диффузного диабетического макулярного отека в отдаленный период составляет порядка 5%.

Причины возникновения ползучей атрофии не ясны. Возможным объяснением может быть окклюзия сосудов хориоидеи, приводящая к последующей атрофии пигментного эпителия над запустевшими участками хориокапилляриса. Нельзя исключить действие локальных микроразрывов пигментного эпителия, вызывающих хроническое поступление под сетчатку жидкости из сосудистой оболочки. Определенную роль могут играть фиброзные мембраны, часто развивающиеся под слоем клеток пигментного эпителия и склонные к расширению при плотном нанесении ожогов (рис. 134).

Для профилактики возникновения ползучей атрофии необходимо стремиться к получению максимально нежных ожогов. Экспериментально подтверждено, что в этом случае возможно восстановление поврежденного пигментного эпителия и хориокапилляриса.

Опубликованы экспериментальные данные о возможности развития дегенеративных изменений клеток ПЭ и кистозной макулопатии после низкоэнергетической длительной (20 мин) коагуляции сине-зеленым лазером здоровой макулы обезьян. Эти изменения могут быть объяснены фотохимическим действием синей составляющей лазера при длительной экспозиции. Более поздние экспериментальные исследования свидетельствуют об опосредованном негативном влиянии панретинальной коагуляции на фоторецепторы и пигментный эпителий сетчатки макулы.

В случае исходной толщины сетчатки не более 350 мкм стандартом лечения диабетического макулярного отека на сегодняшний день остается лазеркоагуляция макулярной зоны сетчатки [164]. В рамках крупного многоцентрового рандомизированного исследования Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS, 1985) была доказана эффективность лазеркоагуляции, а также определены показания к ее проведению — наличие клинически значимого макулярного отека [89].

На сегодняшний день вопрос о механизме лечебного эффекта лазеркоагуляции при ДМО изучен не до конца. По мнению авторов, уменьшение отека можно объяснить устранением просачивания жидкости из микроаневризм, а также снижением потребности сетчатки в кислороде в результате разрушения фоторецепторов. Пороговая лазеркоагуляция приводит к термическому необратимому повреждению структур сетчатки, а потому данная методика имеет ряд очевидных недостатков: снижение контрастной чувствительности, ухудшение цветового зрения, появление скотом в центральном поле зрения и т.д. Также было показано, что проведение пороговой лазеркоагуляции сетчатки сопровождается увеличением концентрации провоспалительных цитокинов, что, несомненно, снижает эффективность лазерного воздействия. Стоит отметить, что вышеперечисленные побочные эффекты пороговой лазеркоагуляции накладывают определенные ограничения в применении данного метода. При небольшом утолщении сетчатки вмешательство будет излишне грубым, а при высоком отеке — малоэффективным. Исключено проведение лазеркоагуляции в фовеальной аваскулярной зоне (ФАЗ), даже в случае ее вовлечения в патологический процесс. Также невозможно многократное повторение сеансов лазерного лечения.

В 1993 г. J. Roider et al. предложили так называемую микрофотокоагуляцию, при которой короткие лазерные импульсы оказались способными вызывать повреждение субмолекулярных структур, не определяемое с помощью электронной микроскопии.

Применение субпороговых лазерных методик позволило осуществить более избирательное воздействие на ткани ХРК за счет уменьшения интенсивности излучения, что существенно снизило степень повреждения нейросенсорной сетчатки. Целым рядом работ отечественных (Краснов М.М. и соавт., 1973; Большунов А.В. и соавт., 1988) и иностранных исследователей (Roider J. и соавт., 2010) было показано, что при таком воздействии с течением времени происходит восстановление архитектоники сетчатки и слоя РПЭ [92].

Субпороговое микроимпульсное лазерное воздействие является крайне селективным по отношению к клеткам ретинального пигментного эпителия. За счет использования серии ультракоротких импульсов периоды повышения температуры внутри клетки чередуются с периодами температурной релаксации, вследствие чего не происходит нагревания клеток до летального уровня. Биологическим эффектом данного воздействия является стимулирующее действие на выработку клетками РПЭ собственных противовоспалительных факторов. В то же время не происходит распространения повреждающего действия излучения на соседние слои сетчатки, что показано рядом гистологических исследований. Как в отечественной, так и в зарубежной литературе описаны различные методики микроимпульсного лазерного воздействия при лечении ДМО. При этом авторы отмечают сравнимые по эффективности результаты лечения ДМО по сравнению с модифицированной «решеткой» ETDRS.

Таким образом, субпороговое микроимпульсное лазерное воздействие является безопасным для клеток ретинального пигментного эпителия и нейросенсорной сетчатки, что позволяет проводить повторные сеансы лечения, в том числе в ФАЗ (рис. 135). Однако данное воздействие имеет непродолжительное терапевтическое действие, связанное с изменением экспрессии цитокинов и факторов роста с течением времени. При этом на сегодняшний день нет единого мнения о том, какие энергетические параметры микроимпульсного излучения являются оптимальными для достижения наилучшего клинического результата, в литературе не описаны методики подбора этих параметров. За последнее время в литературе имеются лишь единичные работы о применении микроимпульсного лазерного воздействия с излучением лазера в желтом спектре (577 нм), несмотря на то что данная длина волны является максимально селективной к клеткам РПЭ. Также нет единого мнения о продолжительности эффекта данного воздействия [93].

В 2015 г. Е.Н. Хомяковой и С.Г. Сергушевым был разработан способ выбора минимальных параметров лазерного лечения заболеваний сетчатки, дающих терапевтический эффект [160].

Способ осуществляют следующим образом (рис. 136, 137). Сначала наносят серию офтальмоскопически визуализируемых лазерных аппликатов (1). Затем наносят три серии офтальмоскопически невизуализируемых лазерных аппликатов, уменьшая при этом длительность импульса сначала на 50% (2), потом на 90% (3), затем одновременно с уменьшенной на 90% длительностью импульса снижают мощность на 20% (4), после чего сразу проводят идентификацию тестовых аппликатов с помощью оптической когерентной томографии тестируемой зоны. По полученным сканам определяют тестовые лазерные аппликаты с минимальными параметрами, дающие терапевтический эффект.

По сканам ОКТ, полученным сразу после серии данных вмешательств, определяют тестовые коагуляционные аппликации, которые не визуализировались во время и после процедуры ЛКС (2), (3), (4) (см. рис. 137).

Из полученных параметров излучения выбирают минимальные, дающие терапевтический эффект, которые будут использоваться в ходе дальнейших операций. Соотношение терапевтического и повреждающего эффектов оценивают по ширине отображаемого лазерного аппликата на сканах ОКТ: офтальмологически невизуализируемые аппликаты с минимальными параметрами, дающими терапевтический эффект, по толщине не менее одной трети и не более половины толщины офтальмоскопически визуализируемых лазерных аппликатов.

Предлагаемый способ выбора параметров лазерного лечения позволяет провести лазерную коагуляцию области отека, минимизировать повреждения и уменьшить вероятные отсроченные осложнения и деструктивность лазерного вмешательства [160].

В настоящее время ведется изучение возможностей применения в клинике полупроводниковых лазеров (длина волны 0,81 мкм), работающих в режиме Micro Pulse (в 10% Duty Cycle — в так называемом 10% дежурном цикле). При данном режиме работы лазер генерирует лазерное излучение в виде «пачек» импульсов, чередующихся с паузами в соотношении 1:9. Например, за импульсом длительностью 0,2 мс (2×10^-4) следует пауза в 1,8 мс (1,8×10^-3), затем вновь импульсы и паузы попеременно (рис. 138).

При лазеркоагуляции сетчатки вначале используют длительность такой «пачки» 0,2 с, мощность излучения подбирают до получения минимального (околопорогового) повреждения тканей глазного дна. Затем длительность «пачки» сокращают до 0,1 с и приступают к лечению. Такое воздействие позволяет получить субпороговый ожог пигментного эпителия, неразличимый при биомикроскопии или оптической когерентной томографии и слабо различимый при выполнении флюоресцентной ангиографии (рис. 139 - 141) [93].

При этом достигается избирательный термический эффект на мелких пигментных гранулах пигментного эпителия сетчатки без теплового повреждения окружающих тканей. При слабой пигментации глазного дна продолжительность рабочего цикла увеличивается до 15–20% и более.

Методика микрофотокоагуляции позволяет добиться исчезновения диффузного диабетического макулярного отека без осложнений, свойственных традиционной лазеркоагуляции в методике «решетка». За рубежом фирмой IRIS Medical (США) освоен серийный выпуск диодного лазера OcuLight SLx, работающего в режиме MicroPulse. В России аналогичный лазер разработан фирмой «АЛКОМ-Медика» (Санкт-Петербург) при участии сотрудников Санкт-Петербургского филиала ГУ Межотраслевого научно-технического комплекса «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова (рис. 142).

Прибор генерирует лазерное излучение в трех режимах: стандартном непрерывном с возможностью автоповтора импульса, а также микрофотокоагуляции (MicroPulse) и транспупиллярной термотерапии, которая применяется в лечении хориоидальной неоваскуляризации и новообразований (длительность импульса 60–90 с при диаметре пятна облучения 100–3000 мкм, мощность излучения — ниже уровня коагуляции тканей) [92].

По данным Л.И. Балашевича с соавт. (2004–2005), микрофотокоагуляция при фокальном и плоском диффузном диабетическом макулярном отеке позволяет получить эффект лечения, сопоставимый с результатами надпороговой лазеркоагуляции диодным лазером (рис. 143 - 146).

Отмечено отсутствие негативного влияния микрофотокоагуляции на чувствительность сетчатки пациента, столь характерного для надпороговой лазеркоагуляции, что позволяет рассматривать микрофотокоагуляцию как перспективный метод лечения диабетической макулопатии.

В 2004 г. Е.С. Павловой с соавт. в Межотраслевом научно-техническом комплексе «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова разработана технология субпороговой лазеркоагуляции сетчатки при очаговом и диффузном ДМО. В 2005 г. Bandello с соавт. было проведено сравнительное исследование классической лазеркоагуляции и «легкой» лазеркоагуляции (отличающейся более низкой энергией лазерного излучения с получением едва заметных лазеркоагулятов) при лечении клинически значимого макулярного отека [94].

«Субпороговый» характер воздействия подразумевает отсутствие видимых изменений сетчатки после лазерного вмешательства, поэтому устоявшееся понятие «субпороговая лазеркоагуляция» не отражает истинный характер изменений в ХРК. За счет уменьшения мощности излучения и экспозиции, при субпороговом воздействии осуществляется более избирательное воздействие на ткани хориоретинального комплекса без коагуляционного некроза. Такое воздействие позволяет достичь существенного снижения степени повреждения фоторецепторов и внутренних слоев сетчатки. Необходимо отметить, что в этом случае (особенно при проведении лечения в макулярной зоне) выбор длины волны излучения приобретает крайне важное значение. С учетом различной степени поглощения излучения разных длин волн структурами ХРК наиболее сбалансированными характеристиками обладает желтый спектр излучения. Данная длина волны имеет пик абсорбции пигментом в клетках РПЭ, не поглощается ксантофильным пигментом макулы, обладает минимальным рассеиванием энергии даже при неполной прозрачности оптических сред глаза. Дальнейшим развитием субпороговых методик стала разработка технологии микроимпульсного лазерного воздействия. Впервые теоретическое обоснование работы лазера в микроимпульсном режиме было предложено М.М. Панкратовым в 1990 г. и впоследствии дополнено работами зарубежных авторов. За счет доставки лазерной энергии серией («пакетом») ультракоротких микросекундных импульсов периоды повышения температуры внутри клетки РПЭ (являющейся клеткой-мишенью для лазерного излучения) чередуются с периодами температурной релаксации, вследствие чего не происходит их нагревания до летального уровня. Таким образом, СМЛВ является более селективным по отношению к клеткам ретинального пигментного эпителия. Использование такого режима излучения практически не приводит к распространению тепловой энергии на вышележащий слой фоторецепторов. При этом отмечается прямая зависимость между степенью структурных изменений хориоретинального комплекса и скважностью СМЛВ (соотношением периодов включения/выключения работы лазера в течение одного пакета). Отсутствие повреждения слоя фоторецепторов, помимо офтальмоскопии, подтверждается данными ФАГ, ОКТ, а также рядом гистологических исследований. Стоит отметить, что такое щадящее воздействие позволяет осуществлять лечение в ФАЗ, что исключено при пороговой лазеркоагуляции сетчатки (рис. 147). Терапевтическим эффектом СМЛВ является стимулирующее действие на выработку клетками РПЭ собственных факторов, наиболее важным из которых является пигментный эндотелиальный фактор роста. Описанные выше эффекты субпорогового микроимпульсного лазерного воздействия, несомненно, являются преимуществом данной методики перед традиционной лазеркоагуляцией сетчатки, и потому весьма актуальным представляется сравнение эффективности двух методов при лечении ДМО [89].

Как в отечественной, так и в зарубежной литературе описаны различные методики микроимпульсного лазерного воздействия при лечении ДМО. Так,

И.Ю. Мазунин (2010) исследовал эффективность воздействия длиной волны 810 нм в микроимпульсном режиме широким пятном, М.В. Гацу и соавт. (2005) предложили методику панмакулярной микроимпульсной лазеркоагуляции. D. Lavinsky и соавт. (2011) описали способ микроимпульсного воздействия с плотным нанесением лазерных аппликатов на сетчатку, J. Roider и соавт. (2010) применяли излучение с высокой энергией и малой скважностью. В 2013 г. A. Yu и соавт. было проведено сравнительное исследование двух методик субпорогового микроимпульсного лазерного воздействия с длинами волн 532 и 810 нм на сетчатку кроликов. Оценку изменений осуществляли посредством морфологических и иммуногистохимических исследований. Авторами было показано, что при использовании эквивалентных параметров излучения обоих лазеров в сетчатке происходят сходные изменения ее структуры. В иммуногистохимическом исследовании оценивали наличие следующих факторов: стромальный клеточный фактор 1, b-actin (белок цитоскелета клеток), VEGF, глиальный фибриллярный протеин, IGF-1. При этом наблюдали усиление экспрессии стромального клеточного фактора 1, b-actin и VEGF в равной степени при использовании длины волны как 532 нм, так и 810 нм [93]. Однако данное исследование имеет ряд недочетов. В частности, зону микроимпульсного воздействия размечали с помощью пороговых лазеркоагулятов, что могло скомпрометировать результаты иммуногистохимического исследования, поскольку, как указывалось выше, пороговая лазеркоагуляция приводит к усиленной экспрессии цитокинов и факторов роста. Также авторами не проводилось иммуногистохимическое исследование экспрессии пигментного эндотелиального фактора роста, что с учетом современных знаний о его биологических эффектах представляется весьма важным в понимании механизмов микроимпульсного лазерного воздействия. Тем не менее на сегодняшний день в литературе не встречается других, более убедительных результатов иммуногистохимических исследований микроимпульсного лазерного воздействия. В последнее время наблюдается повышение интереса исследователей к изучению СМЛВ с длиной волны 577 нм при лечении диабетической макулопатии. Возможно, это связано как с большей патогенетической направленностью желтого спектра излучения при ДМО, так и с более широким внедрением и коммерческой доступностью данных установок. В недавнем исследовании J. Luttrull и соавт. (2014) показана возможность безопасного проведения СМЛВ с длиной волны 577 нм в ФАЗ у пациентов с высокой исходной остротой зрения (от 20/40 до 20/20). S. Vujosevic и соавт. (2015) проведено сравнительное исследование применения СМЛВ с длинами волн 810 и 577 нм при лечении ДМО (рис. 148) [161].

Авторы продемонстрировали равную безопасность обеих методик для структурной целостности ХРК, положительный клинико-функциональный результат, при использовании 5% скважности и малого диаметра пятна (100–125 мкм). При этом необходимая мощность излучения желтого лазера была в 3 раза меньше инфракрасного (250 против 750 мВт соответственно). Обобщая имеющиеся на сегодняшний день представления, следует отметить, что субпороговое микроимпульсное лазерное воздействие является безопасным для клеток ретинального пигментного эпителия и нейросенсорной сетчатки — это позволяет проводить повторные сеансы лечения. Однако в то же время данное воздействие не лишено недостатков. Так, СМЛВ имеет временное терапевтическое действие, связанное с изменением экспрессии цитокинов и факторов роста с течением времени. Разнообразие предложенных методик СМЛВ свидетельствует об отсутствии стандартизации в подходах к лечению ДМО. На сегодняшний день остается неясным, какие энергетические параметры микроимпульсного излучения являются оптимальными для достижения наилучшего клинического результата, в литературе нет ясности в вопросе эффективности СМЛВ в зависимости от формы ДМО. Также нет единого мнения о продолжительности эффекта данного воздействия, критериях и сроках повторных сеансов лечения. Безусловно, данные вопросы нуждаются в дальнейшем детальном изучении. В свете вышеизложенного становится ясным, что с учетом темпов заболеваемости лечение диабетического макулярного отека на сегодняшний день является важной социальной проблемой. Несмотря на существенное расширение наших знаний о механизмах заболевания, развитие современных технологий в диагностике и лечении, актуальность дальнейшего научного поиска не уменьшается. Сложность патогенеза ДМО свидетельствует о том, что терапевтическое воздействие на отдельные его звенья не может гарантировать долговременный результат. Каждый из имеющихся на сегодняшний день способов лечения имеет как преимущества, так и недостатки. Хронический характер течения патологического процесса требует регулярного наблюдения с использованием современных методов диагностики, а также периодического проведения лечебных мероприятий [89].

Данный ингибитор VEGF был специально разработан для применения в офтальмологии. В 2006 г. препарат разрешен Food and Drug Administration (FDA) для лечения неоваскулярной (влажной) возрастной дегенерации макулы.

Эффективность ранибизумаба в лечении макулярного отека доказана в серии рандомизированных многоцентровых исследований, выполненных по стандартам GCP [40].

В исследовании RESOLVE (Safety and efficacy of ranibizumab in diabetic macular edema) изучалась эффективность и безопасность интравитреальных инъекций ранибизумаба у 151 больного с ДМО. Протокол исследования предусматривал 3 ежемесячных введения ранибизумаба в начальной дозе 0,3 или 0,5 мг или имитации интравитреальных инъекций (плацебо). Эффективность лечения оценивалась по изменению максимальной корректированной остроты зрения и толщины сетчатки в макулярной зоне по данным ОКТ, после чего лечение могло быть остановлено или продолжено, в зависимости от достигнутого результата. Через месяц после первой инъекции, в зависимости от динамики толщины сетчатки, доза препарата могла быть увеличена до 0,6 или 1 мг [54].

Исследование показало высокую эффективность ранибизумаба в лечении ДМО. Улучшение остроты зрения на фоне введения препарата отмечалось через месяц после первой инъекции, эффект усиливался при продолжении терапии. Спустя 12 мес лечения в группе ранибизумаба острота зрения улучшилась в среднем на 10,3 буквы, в группе плацебо наблюдалось ухудшение показателя (–1,4 буквы). Толщина сетчатки уменьшилась в среднем на 194 мкм на фоне активного лечения и на 48 мкм при имитации инъекций препарата.

Серьезные побочные эффекты со стороны глаз (отслойка сетчатки, кровоизлияние в стекловидное тело, окклюзия артерии сетчатки, эндофтальмит) наблюдались у 3% больных в группе ранибизумаба и у 2% пациентов в группе плацебо. Частота системных серьезных побочных реакций (артериальная гипертензия, артериальные тромбоэмболии и др.) составила 13,7 и 16,3% соответственно.

В исследованиях READ-2 [Primary end point (six months) results of the ranibizumab for edema of the macula in diabetes] и RESTORE (Ranibizumab monotherapy or combined with laser versus laser monotherapy for diabetic macular edema) показаны преимущества терапии ранибизумабом и ее сочетания с ЛКС перед традиционной лазерной терапией. В исследовании READ-2 участвовали 126 больных с ДМО. Пациенты 1-й группы получали 0,5 мг ранибизумаба в начале исследования и через 1, 3 и 5 мес, во 2-й группе выполнялась фокальная ЛКС в начале исследования и (по показаниям) через 3 мес, в 3-й группе использовалась комбинация 0,5 мг ранибизумаба и фокальной ЛКС. Улучшение остроты зрения и уменьшение толщины сетчатки через 6 и 24 мес после начала лечения было наибольшим в группе ранибизумаба. Часть больных, участвовавших в READ-2, продолжили лечение ранибизумабом (0,5 мг ежемесячно) еще в течение года в том случае, если толщина сетчатки в области центральной ямки составляла 250 мкм или более. На фоне лечения наблюдалось дальнейшее улучшение остроты зрения и уменьшение толщины сетчатки в макулярной зоне. В настоящее время проводится исследование READ-3, в котором изучаются безопасность и эффективность двух доз ранибизумаба (0,5 и 2 мг) при ДМО [41].

В исследование RESTORE были включены 345 пациентов с СД 1-го типа и СД 2-го типа, которых рандомизировали на три группы: 1) ранибизумаб и имитация ЛКС; 2) ранибизумаб и ЛКС; 3) имитация инъекций ранибизумаба и ЛКС. К концу исследования в группах больных, получавших ранибизумаб, наблюдалось повышение остроты зрения (1-я группа: +6,1 буквы, 2-я: +5,9 буквы), в группе ЛКС острота зрения значимо не изменилась (+0,8 буквы).

Уменьшение толщины сетчатки в макулярной зоне было более выраженным при применении ранибизумаба по сравнению с ЛКС в качестве единственного метода лечения. В ходе исследования не выявлено увеличения риска сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений, случаев эндофтальмита; повышенное внутриглазное давление отмечено у двух пациентов, получавших ранибизумаб [50].

Наиболее крупным проектом, подтвердившим эффективность ранибизумаба в лечении ДМО, стало многоцентровое исследование группы по изучению диабетической ретинопатии — DRCR.net (Diabetic Retinopathy Clinical Research Network), рис. 151. В исследовании участвовал 691 пациент (854 глаза). В ходе рандомизации пациентов распределили на 4 группы:

Ранибизумаб вводили ежемесячно, триамцинолон — 1 раз в 16 нед. Через год лучшие результаты по изменению остроты зрения были достигнуты в группах больных, получавших ранибизумаб (+9 букв) в сравнении с 1-й группой (+3 буквы). Прирост остроты зрения на фоне триамцинолона достоверно не отличался от ЛКС. К концу второго года наблюдения положительная динамика остроты зрения сохранялась в группах ранибизумаба (+7 букв при сочетании с немедленной ЛКС; +10 букв при сочетании с отcроченной ЛКС) [45].

* Считается, что острота зрения стабилизировалась, если не происходило дальнейшего улучшения корригированной остроты зрения в течение двух последовательных визитов или если корригированная острота зрения 6/6 (1.0) была зафиксирована на последних двух последовательных визитах.

** Ухудшение корригированной остроты зрения и подтверждение по оптической когерентной томографии и/или другим методом анатомического и клинического обследования

* В исследовании Diabetic Retinopathy Clinical Research Network.net использовались 4-недельные, а не 1-месячные интервалы.

** Исследование Diabetic Retinopathy Clinical Research Network.net подразумевало 4 интравитреальных инъекции ранибизумаба каждые 4 нед; неизвестно, было бы также эффективно меньшее количество инъекций.

Diabetic Retinopathy Clinical Research Network.net также требовало 2 дополнительных инъекции на 5 и 6 мес, если отек сохранялся и лечение не было успешным.

*** Важные детали исследования Diabetic Retinopathy Clinical Research Network.net: 1) «Улучшение» на оптической когерентной томографии означало уменьшение толщины центральной сетчатки более чем на 10%; 2) Даже если улучшение по оптической когерентной томографии не отмечалось, но острота зрения увеличивалась, то лечение не прекращалось [если только зрение не было 6/6 (1.0) или выше ]; 3) улучшение остроты зрения подразумевалось, когда имела место прибавка 5 или более букв по электронному тесту остроты зрения.

#В исследовании Diabetic Retinopathy Clinical Research Network.net, если фокальный лазер или лазер по типу решетки не был выполнен в начале, то его применяли по показаниям после 24 нед (наличие отека, отсутствие изменений в остроте зрения и в центральных отделах сетчатки на оптической когерентной томографии).

##В исследовании Diabetic Retinopathy Clinical Research Network.net все пациенты получили как минимум 4 инъекции с интервалом в 4 нед. Решение возобновить лечение было на усмотрение исследователя, начиная с 16 нед для успешного результата, под которым подразумевалась острота зрения лучше 6/6 (1.0) или центральная сетчатка по оптической когерентной томографии тоньше 250 мкм. Начиная с 24 нед, возобновление лечения было также на усмотрение исследователя, если не было улучшения по оптической когерентной томографии или по остроте зрения.

###Исследование Diabetic Retinopathy Clinical Research Network.net продолжало повторные осмотры каждые 4 нед до 52 нед. Удлинение интервалов между повторными осмотрами допускалось лишь после 52 нед. Если инъекции были прекращены в связи с отсутствием улучшения на 3 последовательных визитах после 52 нед, интервал между осмотрами удваивался до 8 нед и затем еще раз до 16 нед, в случае отсутствия изменений.

В исследовании зафиксировано 3 случая эндофтальмита в группах больных, получавших ранибизумаб (0,8%). Повышение внутриглазного давления зафиксировано в 11% случаев в группе ранибизумаба, в 7% в контроле (ЛКС) и в 50% случаев на фоне триамцинолона. Хирургическое лечение по поводу катаракты чаще требовалось в группе триамцинолона, чем в других группах пациентов (59% и 14%).

В исследовании CRUISE (Ranibizumab for Macular Edema following Central Retinal Vein Occlusion) изучалась эффективность и безопасность интравитреальных инъекций ранибизумаба у 392 пациентов с макулярным отеком и окклюзией центральной вены сетчатки. Протокол исследования предусматривал ежемесячные интравитреальные инъекции 0,3 или 0,5 мг ранибизумаба или имитации инъекций (группа плацебо) в течение 6 мес. К концу исследования существенное улучшение остроты зрения наблюдалось у пациентов, получавших ранибизумаб в дозе 0,3 мг (+12,7 буквы) и 0,5 мг (+14,9 буквы), но не в группе плацебо (+0,8 буквы). Острота зрения улучшилась на 15 и более букв у 46,2%, у 47,7% больных, получавших ранибизумаб в дозе 0,3 и 0,5 мг, и у 16,9% пациентов группы плацебо.

Толщина сетчатки в макулярной зоне снизилась на 434 мкм на фоне введения 0,3 мг ранибизумаба, на 452 мкм при введении 0,5 мг ранибизумаба и на 168 мкм при имитации инъекций.

Согласно результатам рандомизированных исследований RISE и RIDE, у пациентов с имитацией инъекций, которые перешли на терапию ранибизумабом после 24 мес, МКОЗ улучшилась, но не так значительно, как у изначально получавших ранибизумаб. Это указывает на важность более раннего применения ингибиторов ангиогенеза [55].

Проведение одной или двух интравитреальных инъекций 0,5 мг ранибизумаба значительно сокращает сроки проведения панретинальной лазеркоагуляции сетчатки и уменьшает количество пациентов, нуждающихся в проведении витрэктомии.

Таким образом, протокол применения ранибизумаба при ДМО включает 3 обязательных ежемесячных инъекции («нагрузочная» фаза) в начале лечения (рис. 153). Ежемесячные инъекции продолжают до достижения максимальной стабильной остроты зрения и/или до стабилизации клинической картины заболевания на фоне продолжающегося лечения (в течение одного месяца после последней ежемесячной инъекции). В дальнейшем периодичность контроля состояния и лечения устанавливает врач в зависимости от течения заболевания [65].

Дозаправляемая система доставки ранибизумаба через порт разрабатывается компаниями Genentech и ForSight Vision для снижения необходимости в повторных интравитреальных инъекциях препарата. Имплантат вводится под конъюнктиву через склеральный разрез размером 3,2 мм над плоской частью цилиарного тела [50].

Наконечник резервуара можно легко достать через конъюнктиву и заправить по мере необходимости. Система непрерывно высвобождает ранибизумаб в стекловидное тело.

Испытание первой фазы для пациентов с неоваскулярной ВМД было проведено в Латвии. На начальном этапе был имплантирован резервуар, а также были сделаны инъекции ранибизумаба — 250 мкг в стекловидное тело и 250 мкг в резервуар для постоянного высвобождения. Дополнительные инъекции проводили на основании результатов ОКТ.

Через 12 мес у четырех пациентов наблюдались серьезные нежелательные явления (эндофтальмит, кровоизлияние в стекловидное тело и травматическая катаракта). У трех из этих четырех пациентов зрение улучшилось. Средний прирост остроты зрения составил +10 букв. Планируемая вторая фаза II исследования будет включать инъекции ранибизумаба — 750 мкг.

Posterior MicroPump Drug Delivery System — помпа для доставки лекарственных средств (PMP, Replenish Inc., Пасадена, Калифорния) использует технологию микроэлектромеханической системы для доставки лекарств внутрь глаза. Технология микроэлектромеханической системы представляет собой миниатюрную систему, которая в настоящее время используется в инсулиновых помпах для доставки лекарств в ткани.

Была продемонстрирована безопасность помпы после имплантации в глаза животных. PMP-система способна доставлять 100 доз анти-VEGF-препарата, что эквивалентно восьми годам интравитреальных инъекций [40].

Были проведены исследования PMP-системы у пациентов с ДМО. После эписклеральной имплантации, аналогичной установке дренажного устройства для глаукомы, устройство хорошо переносилось пациентами, не было зарегистрировано ни одного случая эндофтальмита или косоглазия.

Эффективность интравитреального введения ранибизумаба (Луцентиса ^♠) в лечении диффузного диабетического макулярного отека на фоне панретинальной лазеркоагуляции при пролиферативной диабетической ретинопатии оценивалась в ретроспективном исследовании у пациентов с высоким диффузным ДМО и пролиферативной ДР в возрасте от 45 до 73 лет (средний возраст — 59,2±0,9 года).

Всем пациентам проводились интравитреальные введения (ИВВ) ранибизумаба (Луцентиса^♠) через плоскую часть цилиарного тела. Через 2 нед после каждого ИВВ ранибизумаба (Луцентиса^♠) проводился этап панретинальной лазеркоагуляции. Основными критериями оценки являлась динамика МКОЗ и ОКТ-параметров — толщины сетчатки в центральной (1 мм) зоне и объема макулы. Эффективность лечения оценивали через 1 мес после заключительного этапа панретинальной лазеркоагуляции (рис. 154, 155) [116].

По окончании лечения отмечено повышение средних значений МКОЗ с 0,32 до 0,45, уменьшение толщины сетчатки в фовеолярной зоне с 506,9 до 394,6 мкм, объема макулы с 12,9 до 11,6 мм³. Стабилизация или повышение исходной остроты зрения наблюдалось в 83,4%. Исходная толщина сетчатки в зоне 1 мм уменьшилась с 506,9 до 394,6 мкм, т.е. сократилась в среднем на 22%. Через 1 мес после окончания комбинированного лечения стабилизация зрительных функций достигнута более чем в 80% случаев [95].

Исследование показало эффективность интравитреального введения ранибизумаба (Луцентиса^♠) для стабилизации зрительных функций, уменьшения высоты макулярного отека при проведении панретинальной лазеркоагуляции у больных с пролиферативной диабетической ретинопатией. Снижение остроты зрения из-за прогрессирования ДМО после ИВВ ранибизумаба (Луцентиса ^♠ ) и панретинальной лазеркоагуляции составило 19%, что на 6% ниже, чем при проведении панретинальной лазеркоагуляции.

Изучению бевацизумаба в лечении ДМО посвящено более 40 исследований.

В ретроспективном многоцентровом исследовании PACORES (Pan-American Collaborative Retina Study) проведено сравнение эффективности двух доз бевацизумаба (1,25 или 2,5 мг) у 82 пациентов с ДМО (101 глаз). Пациентам было выполнено 3 инъекции. Улучшение остроты зрения, наблюдавшееся к концу первого месяца после введения препарата, сохранялось на протяжении 12 мес. Динамика изменения остроты зрения и толщины сетчатки была сходной при введении обеих доз [39].

В многоцентровом исследовании, выполненном группой DRCR.net, проведена оценка эффективности бевацизумаба у 109 больных с ДМО. Пациенты получили пять схем лечения:

На 12-й неделе исследования снижение толщины сетчатки в группе № 1 составляло 21%, в группах № 2 и № 3 — 33%, в группе № 4 — 14%, в группе № 5 — 25% соответственно. На 12-й неделе острота зрения в группах бевацизумаба была выше в среднем на 1 строку, чем после ЛКС. Побочные явления при применении бевацизумаба включали эндофтальмит (1 случай) и повышение внутриглазного давления (6 случаев), у пациентов с отягощенным сердечно-сосудистым анамнезом зарегистрировано 2 случая инфаркта миокарда и один эпизод застойной сердечной недостаточности [80].

В двухлетнем британском исследовании BOLT участвовали 80 пациентов с клинически значимым ДМО, которым уже был выполнен как минимум один сеанс ЛКС.

Одной половине пациентов были выполнены инъекции бевацизумаба (1,25 мг 1 раз в 6 нед, от 3 до 9 инъекций в первые 12 мес, n = 42), другой — ЛКС (один раз в 4 мес, от одного до трех сеансов за 12 мес, n = 38). К концу первого года исследования медиана прибавки максимальной корректированной остроты зрения в группе бевацизумаба составила 8 букв по ETDRS, в группе ЛКС показатель снизился на 0,5 буквы. Уменьшение толщины сетчатки также было более убедительным на фоне анти-VEGF-терапии (129 и 68 мкм, р = 0,02). К концу второго года исследования пациенты получили в среднем 13 инъекций бевацизумаба и 4 сеанса лазеркоагуляции. Медиана прибавки остроты зрения составила 9 букв в группе бевацизумаба и 2,5 буквы в группе ЛКС. Толщина сетчатки при использовании бевацизумаба уменьшилась в среднем на 146 мкм, в группе лазеркоагуляции — на 118 мкм.

В настоящее время проводятся новые исследования, сравнивающие эффекты бевацизумаба, глюкокортикоидов и ранибизумаба в лечении ДМО [66].

В США и странах Европы селективный ингибитор VEGF165 пегаптаниб^℘ разрешен для лечения неоваскулярной формы возрастной макулярной дегенерации. В нескольких исследованиях оценивали эффект препарата при ДМО. Анализ ретроспективных данных показал способность пегаптаниба^℘ при введении в дозе 0,3 мг улучшать остроту зрения в первые 6 нед после инъекции.

В многоцентровом исследовании Macugen Diabetic Retinopathy Study 172 пациента с ДМО получали пегаптаниб^℘ в дозе 0,3, 1 или 3 мг или плацебо-инъекции. Оценку результатов проводили на 36-й неделе.

Наилучшая динамика остроты зрения и толщины сетчатки наблюдалась при использовании пегаптаниба^℘ в дозе 0,3 мг. В данной группе улучшение остроты зрения на 10 и более букв наблюдалось у 34% пациентов, толщина сетчатки уменьшилась на 68 мкм. Потребность в ЛКС на фоне лечения пегаптанибом^℘ в дозе 0,3 мг возникала в 2 раза реже, чем в группе плацебо.

В исследовании зафиксирован один случай эндофтальмита на 652 инъекции, осложнений системного характера не отмечено.

Препарат обладает наиболее широким спектром анти-VEGF-активности, связывает VEGF-A, VEGF-B и PlGF. В РФ показан взрослым пациентам для лечения: неоваскулярной («влажной» формы) возрастной макулярной дегенерации («влажной» формы ВМД); ухудшения зрения, вызванного макулярным отеком вследствие окклюзии вен сетчатки [центральной вены (ОЦВС) или ее ветвей (ОВЦВС)]; ухудшения зрения, вызванного диабетическим макулярным отеком (ДМО); ухудшения зрения, вызванного миопической хориоидальной неоваскуляризацией (миопической ХНВ) [46]. Период полувыведения из стекловидного тела для афлиберцепта составляет в среднем 9,1–11,0 дней [170]. Способность эффективно супрессировать VEGF у афлиберцепта в 2 раза дольше, чем у ранибизумаба (в среднем 71 день у афлиберцепта по сравнению с 36 днями у ранибизумаба) и на 20 дней дольше, чем у бролуцизумаба (по данным фармакокинетической модели: 71 день у афлиберцепта по сравнению с 51 днем у бролуцизумаба) [171–173].

В исследованиях VIVID/VISTA сравнивали эффективность и безопасность интравитреального введения афлиберцепта в разных режимах и ЛКС у пациентов с ДМО на протяжении 148 недель. В группах афлиберцепта проводили пять загрузочных (ежемесячных) инъекций, далее подгруппа 2q4 получала афлиберцепт в дозе 2 мг каждые четыре недели, подгруппа 2q8 — каждые восемь недель. В группе ЛКС процедура выполнялась при наличии показаний, но не чаще одного раза в 12 нед. С 24-й недели при недостаточном эффекте могла проводиться терапия спасения: для группы ЛКС — введение афлиберцепта, для группы афлиберцепта — ЛКС. Результаты исследования позволили сделать следующий вывод: ЛКС значительно уступает афлиберцепту по динамике функциональных и анатомических показателей, а также по влиянию на степень ДР. В отличие от лазерной коагуляции сетчатки, анти-VEGF-терапия улучшала зрение пациентов с последующим поддержанием достигнутого эффекта.

Отсроченное, на третьем году проведения исследований VIVID/VISTA, добавление афлиберцепта пациентам группы ЛКС способствовало улучшению анатомических показателей. Однако положительная динамика функциональных показателей была менее выраженной, чем у пациентов изначально получавших афлиберцепт. Так, в исследовании VIVID к концу 148-й недели лечения среднее изменение МКОЗ достигло +11,7 буквы в группе афлиберцепта 2q8, +10,3 буквы в группе афлиберцепта 2q4 и +1,6 буквы в группе ЛКС (р <0,0001). Аналогичные результаты получены в исследовании VISTA [35].

При субанализе результатов исследований VIVID/VISTA данные групп интравитреального введения афлиберцепта были объединены для увеличения мощности анализа. Пациентов из группы афлиберцепта и группы ЛКС разделили в зависимости от исходного уровня HbA1c. После этого оценивали связь между исходным уровнем HbA1c и изменением МКОЗ на фоне лечения. Пациенты в группах афлиберцепта, в отличие от пациентов группы ЛКС, достигали улучшения остроты зрения вне зависимости от исходного уровня HbA1c. В группе ЛКС отмечена корреляция между высоким уровнем HbA1c и изменением МКОЗ — чем выше были исходные показатели HbA1c, тем меньше наблюдалась прибавка МКОЗ. Через 12 мес в этой группе МКОЗ была очень низкой. По функциональным результатам ЛКС проигрывала ингибиторам ангиогенеза.

Особый интерес представляют результаты двухлетнего (100 недель) рандомизированного клинического исследования IIIb фазы VIOLET, в котором сравнивали применение афлиберцепта 2 мг в трех режимах дозирования — «лечить и увеличивать интервал», PRN (pro re nata, по потребности) и фиксированном — у пациентов, которые окончили исследование AQUA, в котором они получали терапию согласно инструкции по применению препарата: 5 ежемесячных «загрузочных» инъекций и далее инъекции с интервалом в 2 месяца до 12-го месяца лечения. При сопоставимой прибавке остроты зрения за 2 года лечения пациенты получили различное количество инъекций: в среднем 10,0 в группе афлиберцепта в режиме «лечить и увеличивать интервал», 11,5 в группе афлиберцепта в режиме PRN и 12,3 инъекции в группе с фиксированным интервалом 1 раз в 2 месяца. Также стоит отметить, что пациенты в группе терапии афлиберцептом в режиме «лечить и увеличивать интервал» имели наименьшее число визитов в клинику: в среднем 13,3 визита в группе «лечить и увеличивать интервал», 25,0 в группе «PRN» и 16,1 в группе с фиксированным интервалом между инъекциями. Исследователи отметили, что наименьшая нагрузка от терапии наблюдалась при лечении афлиберцептом в режиме «лечить и увеличивать интервал» [173, 174].

Одно из ключевых исследований анти-VEGF-препаратов в лечении ДМО — DRCR.net Protocol T — прямое сравнительное рандомизированное клиническое исследование III фазы, направленное на сравнение показателей эффективности и безопасности препаратов афлиберцепт, бевацизумаб, ранибизумаб. Инъекции препаратов проводились по заранее определенному протоколу; лазерная коагуляция, фокальная или по типу «решетка», могла быть применена только с 24-й недели в качестве «терапии спасения», если ТЦЗС по ОКТ ≥ 250 мкм, либо при наличии отека, угрожающего фовеа, КЗМО и если не было улучшения остроты зрения или ТЦЗС с момента двух последних последовательных инъекций. При использовании препарата афлиберцепт проведение лазерной коагуляции требовалось значимо реже за 2 года исследования в сравнении с другими анти-VEGF-препаратами. Афлиберцепт показал значимо более выраженное повышение средней ОЗ на протяжении двух лет у пациентов с ДМО и исходной ОЗ ниже 20/40. Средняя прибавка МКОЗ на протяжении двух лет терапии (AUC) составила +17,1 буквы ETDRS для афлиберцепта, +13,6 букв для ранибизумаба и +12,1 буквы для бевацизумаба [175–177].

Согласно международным и российским рекомендациям, афлиберцепт – препарат выбора для терапии пациентов с ДМО и исходной ОЗ <69 букв по шкале ETDRS (менее 0,4) [178–181].

Протокол применения афлиберцепта включает 5 ежемесячных «загрузочных» инъекций препарата. Далее инъекции проводят с интервалом в 2 мес. Через 12 мес лечения интервал между инъекциями может быть увеличен (на основании данных оценки остроты зрения и анатомических показателей), периодичность контроля состояния и лечения устанавливает врач в зависимости от течения заболевания [48].

Бролуцизумаб — первый в своем роде ингибитор VEGF-A, разработанный для офтальмологического применения, который представляет собой одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv) гуманизированного антитела. Бролуцизумаб с высокой степенью сродства связывается с изоформами VEGF-A (такими как VEGF110, VEGF121 и VEGF165), тем самым препятствуя связыванию VEGF-A с его рецепторами VEGFR-1 и VEGFR-2. При молекулярной массе ~26 кДа бролуцизумаб обладает большей способностью к связыванию с VEGF на единицу объема и обеспечивает доставку большего количества действующего вещества на дозу. Лекарственная форма бролуцизумаба с концентрацией 120 мг/мл позволяет вводить 6 мг бролуцизумаба в виде одной интравитреальной инъекции 50 мкл. При такой молярной концентрации обеспечивается доза, которая в 11 и 22 раза выше доз афлиберцепта и ранибизумаба соответственно. Ожидается, что это станет преимуществом при лечении заболеваний сетчатки. Несмотря на сходные периоды полувыведения ингибиторов VEGF из глаза, небольшой размер молекулы бролуцизумаба может способствовать быстрому и более эффективному проникновению препарата в различные слои сетчатки. В целом преимущества бролуцизумаба, а именно его высокая связывающая способность и большее количество действующего вещества на дозу, обусловливают его длительный эффект, что дает возможность увеличить интервалы между инъекциями препарата.

В феврале 2022 г. для препарата бролуцизумаб было зарегистрировано показание лечение нарушения зрения, связанного с ДМО, на основании регистрационных исследований KESTREL и KITE [162].

Исследования KESTREL и KITE представляют собой международные рандомизированные многоцентровые двойные слепые проспективные исследования с активным контролем III фазы продолжительностью 2 года с тремя группами. Они направлены на подтверждение безопасности и эффективности применения бролуцизумаба в дозе 3 и 6 мг в сравнении с применением афлиберцепта в дозе 2 мг (активный контроль) в соответствии с утвержденной инструкцией у взрослых пациентов с нарушением зрения вследствие ДМО. Данные исследования — первые рандомизированные клинические исследования прямого сравнения с препаратом афлиберцепт в терапии ДМО, где изучалось применение анти-VEGF-препарата с 6-недельными интервалами между инъекциями в загрузочную фазу, что может означать потенциально меньшее число инъекций бролуцизумаба на старте терапии.

Оценка эффективности по основному параметру (МКОЗ) будет проводиться на основании предела 4 буквы.

В исследованиях KESTREL и KITE лечение в течение одного года получали в общей сложности 926 пациентов (558 — бролуцизумаб; 368 — афлиберцепт в дозе 2 мг). Возраст пациентов варьировал от 23 до 87 лет; средний возраст составил 63 года [162].

В обоих исследованиях после первых 5 доз (на 0, 6, 12, 18 и 24-й неделях) бролуцизумаба пациентов переводили на лечение с инъекциями каждые 12 нед с возможностью сокращения интервала до 8 нед на основании активности заболевания. Активность заболевания оценивалась лечащим врачом в течение первого 12-недельного интервала (на 32-й и 36-й неделях) и на каждом последующем запланированном визите с проведением инъекции. Пациентам, у которых отмечалась активность заболевания (например, снижение остроты зрения, повышение ТЦЗС) на любом из таких визитов, препарат назначали каждые 8 нед. Препарат сравнения афлиберцепт применяли каждые 8 нед после первых 5 ежемесячных доз.

Первичной конечной точкой эффективности в этих исследованиях являлось изменение МКОЗ к 52-й неделе, которое измерялось по шкале ETDRS, при этом первичная цель заключалась в демонстрации не меньшей эффективности бролуцизумаба по сравнению с афлиберцептом в дозе 2 мг. В обоих исследованиях бролуцизумаб (при применении каждые 12 или 8 нед) продемонстрировал не меньшую эффективность по сравнению с афлиберцептом в дозе 2 мг (при применении каждые 8 нед).

Также в исследованиях KESTREL и KITE была продемонстрирована не меньшая эффективность бролуцизумаба по сравнению с афлиберцептом в дозе 2 мг по ключевой вторичной конечной точке (среднее изменение МКОЗ за период между 40-й и 52-й неделями по сравнению с исходной).

Доля пациентов, у которых ТЦЗС составляла менее 280 мкм, в исследовании KESTREL:

В исследовании KITE доля пациентов, у которых толщина сетчатки в центральной зоне составляла менее 280 мкм:

В обоих исследованиях более 50% пациентов в группе применения бролуцизумаба в дозе 6 мг продолжали получать поддерживающее лечение по схеме 1 раз в 12 нед до 52-й недели после загрузочной фазы, несмотря на меньшее количество инъекций по сравнению с группой терапии афлиберцептом.

На 32-й и 52-й неделях у меньшего числа пациентов, получавших бролуцизумаб, выявлялась субретинальная жидкость и(или) интраретинальная жидкость (запланированная вторичная конечная точка) по сравнению с афлиберцептом.

В исследовании KESTREL доля пациентов, у которых выявлялась субретинальная жидкость и (или) интраретинальная жидкость, составляла:

В исследовании KITE доля пациентов, у которых выявлялась субретинальная жидкость и (или) интраретинальная жидкость, составляла:

В исследованиях KESTREL и KITE производилась оценка по шкале оценки тяжести диабетической ретинопатии (DRSS). Изначально как в исследовании KESTREL, так и в исследовании KITE у 98,1% пациентов баллы по DRSS были сравнимы. На основании объединенного анализа были получены данные о том, что вплоть до 52-й недели у 28,9% пациентов, получавших лечение бролуцизумабом, отмечалось улучшение на ≥2 ступени по DRSS по сравнению с исходным уровнем, в то же время такое же улучшение наблюдалось у 24,9% пациентов, получавших лечение афлиберцептом в дозе 2 мг. Расчетная разница между бролуцизумабом и афлиберцептом в дозе 2 мг составила 4,0% [95% ДИ: (–0,6; 8,6)] [162].

Медиана количества инъекций за 12 мес составила 7 для пациентов, получавших бролуцизумаб, и 9 для пациентов, получавших афлиберцепт в дозе 2 мг.

Результаты второго года исследований KESTREL и KITE подтверждают эффективность бролуцизумаба для лечения ДМО, наблюдаемую в данных первого года. В обоих исследованиях увеличение остроты зрения сохранилось к 100-й неделе [изменение МКОЗ (буквы) по сравнению с исходным уровнем: бролуцизумаб 6 мг +8,8 в сравнении с афлиберцептом 2 мг +10,6, разница –1.7 (95% ДИ: –3,8; 0,4) в KESTREL; бролуцизумаб 6 мг +10,9 по сравнению с афлиберцептом 2 мг +8,4, разница +2,6 (95% ДИ: 0,2,–4,9) в KITE], несмотря на меньшее количество инъекций (медиана инъекций равна 11 в группе бролуцизумаба против 15 в группе афлиберцепта в KESTREL, и 10 против 15 в KITE. ТЦЗС по сравнению с исходным уровнем за период с 88-й по 100-ю неделю в группах применения бролуцизумаба в дозе 6 мг и афлиберцепта в дозе 2 мг составило –171,9 и –168,5 мкм соответственно в исследовании KESTREL; –196,6 и –173,4 мкм соответственно в исследовании KITE. На 100-й неделе доля пациентов с остаточной интраретинальной жидкостью и/или субретинальной жидкостью была меньше в группе бролуцизумаба в дозе 6 мг по сравнению с группой применения афлиберцепта (в KESTREL 41,8 против 54,0%, в KITE 40,8 против 56,9%). Из пациентов группы применения бролуцизумаба в дозе 6 мг, которые успешно выдержали первый интервал между инъекциями в 12 нед сразу после фазы загрузки, 70,2% оставались на интервале каждые 12 нед в исследовании KESTREL и 69,9% — на интервале каждые 12–16 нед в исследовании KITE до конца 100-й недели. На 100-й неделе наблюдалось устойчивое клинически значимое улучшение оценки DRSS (≥2 ступеней) от исходного уровня.

В исследованиях KESTREL и KITE при оценке до 52-й недели бролуцизумаб демонстрировал общий благоприятный профиль безопасности. В исследовании KESTREL внутриглазное воспаление было выявлено у 4,7% (n=9) пациентов, получавших бролуцизумаб в дозе 3 мг, у 3,7% (n=7) пациентов, получавших 6 мг бролуцизумаба, и у 0,5% (n=1) пациентов, получавших афлиберцепт в дозе 2 мг. В исследовании KITE случаи внутриглазного воспаления были выявлены у аналогичной доли пациентов, получавших бролуцизумаб в дозе 6 мг [1,7% (n=3)] и афлиберцепт в дозе 2 мг [1,7% (n=3)]. В исследовании KESTREL у одного пациента в группе применения бролуцизумаба в дозе 6 мг были выявлены и ретинальный васкулит (РВ), и ретинальная сосудистая окклюзия. оба явления разрешились без лечения, а МКОЗ на 52-й неделе увеличилась на 14 букв по сравнению с исходным показателем.

В исследовании KITE оба случая РО были зарегистрированы в виде окклюзии артерии сетчатки и не сопровождались внутриглазным воспалением или РВ. В общей сложности было зарегистрировано пять случаев эндофтальмита, из которых в трех были получены положительные результаты бактериологического посева.

В группе применения бролуцизумаба в дозе 3 мг у 3 (1,6%) пациентов был выявлен РВ. Из этих пациентов у одного также обнаруживалась окклюзия ветви артерии, в то время как у 2 пациентов отмечен РВ без РО. У одного пациента в группе терапии бролуцизумабом в дозе 3 мг зарегистрирован тромбоз вен сетчатки без РВ. К моменту разрешения этих явлений у всех 3 пациентов с РВ зрение либо улучшилось, либо снизилось не более чем на 5 букв по сравнению с исходным уровнем. В группе применения афлиберцепта в дозе 2 мг не зарегистрированы случаи РВ.В исследовании KITE не зарегистрированы случаи РВ — ни в группе применения бролуцизумаба в дозе 6 мг, ни в группе афлиберцепта. Однако были зарегистрированы два случая РО — по одному случаю в каждой группе лечения, причем без внутриглазного воспаления до развития самого явления.

Из пяти случаев эндофтальмита, зарегистрированных в обоих исследованиях, три сопровождались положительными результатами бактериологического посева (два случая в группе афлиберцепта и один в группе бролуцизумаба в дозе 3 мг). В оставшихся двух случаях результаты бактериологического посева были отрицательными: один случай был зарегистрирован в группе бролуцизумаба в дозе 3 мг в исследовании KESTREL у пациента, у которого острота зрения (ОЗ) упала на 61 букву от исходного уровня до полного разрешения этого НЯ. Другой зарегистрированный случай имел место в группе применения бролуцизумаба в дозе 6 мг в исследовании KITE у пациента, ОЗ которого улучшилась на 27 букв от исходного уровня до полного разрешения этого нежелательного явления.

В целом профиль безопасности препарата бролуцизумаб в дозе 6 мг оставался неизменным, в течение всего исследования KITE не было зарегистрировано ни одного случая ретинального васкулита, в течение второго года в KESTREL не было новых случаев ретинального васкулита. Три окклюзии сосудов сетчатки, зарегистрированые в группе применения бролуцизумаба в дозе 6 мг в течение второго года исследования KESTREL, не были связаны с внутриглазным воспалением или ретинальным васкулитом [162].

Конберцепт^℘ (KH902, Chengdu Kanghong Biotech Co., Сычуань, Китай) — это рекомбинантный белок, который, как и афлиберцепт, действует как рецептор-приманка. Конберцепт^℘ (143 кДа) содержит второй иммуноглобулин-связывающий домен от VEGF рецептора 1 (VEGFR1), третий и четвертый связывающие домены от VEGFR2, а также Fc-область человеческого иммуноглобулина G. Разница между афлиберцептом и конберцептом^℘ заключается в том, что афлиберцепт не содержит четвертый домен VEGFR2. Конберцепт^℘ обладает высоким сродством к VEGF, поскольку четвертый иммуноглобулин-домен VEGFR2 необходим для димеризации рецептора и повышает скорость ассоциации VEGF с рецептором. Как и афлиберцепт, конберцепт^℘ связывает все изоформы VEGF-A, VEGF-B и плацентарного фактора роста.

В концентрациях от 100 нг/мл до 100 мкг/мл конберцепт^℘ не был цитотоксичен для культивируемых эндотелиальных клеток сетчатки человека. Раствор конберцепта^℘ в концентрации 500 нг/мл значительно подавляет высокую миграцию глюкозы и прорастание эндотелиальных клеток путем снижения экспрессии PI3K и ингибирования активации Src, Akt1 и Erk1/2.

Через 4 нед после интравитреального введения конберцепта^℘ у крыс улучшилась электрофизиологическая функция сетчатки, были отмечены более низкие уровни PlGF, VEGFR2, PI3K, AKT, p-AKT, p-ERK и p-SRC по сравнению с крысами, получавшими бевацизумаб (Авастин^♠). Распределение клаудина-5 и окклюдина в сосудах сетчатки диабетических крыс, обработанных конберцептом^℘ , было более гладким и равномерным, чем у диабетических крыс, леченных конберцептом или бевацизумабом (Авастином^♠). Конберцепт^℘ уже был одобрен в Китае для лечения неоваскулярной ВМД, а исследование фазы III, оценивающее эффективность конберцепта^℘ для лечения ДМО, в настоящее время набирает пациентов.

Фарицимаб^℘ (Genentech/Roche) является первым биспецифическим антителом, предназначенным для одновременного связывания и инактивации ангиопоэтина-2 и фактора роста эндотелия сосудов A (VEGF-A).

Ангиопоэтины 1 и 2 являются факторами роста, которые играют ключевую роль в гомеостазе сосудов, ангиогенезе и проницаемости сосудов. Ангиопоэтин 1 является сильным агонистом рецептора сигнального пути Tie-2, в то время как ангиопоэтин 2 действует как антагонист, ингибирующий Tie-2.

Фарицимаб^℘ обладает высокой эффективностью при более длительных интервалах лечения.

Вторая фаза исследования BOULEVARD, проводимого среди пациентов с диабетическим макулярным отеком, показала превосходство 6,0 мг фарицимаба^℘ над 0,3 мг ранибизумаба с точки зрения увеличения остроты зрения, уменьшения макулярного отека и увеличения интервала между инъекциями.

Основываясь на этих обнадеживающих результатах, фарицимаб^℘ в настоящее время переведен в 3-ю фазу исследований, результаты ожидаются в 2022–2023 гг.

Таким образом, терапия анти-VEGF предполагает ежемесячные загрузочные дозы (от трех до пяти), далее лечение курсами. Частоту контрольных осмотров и временной интервал между инъекциями устанавливает офтальмолог в зависимости от особенностей клинической картины.

Ингибиторы ангиогенеза влияют не только на функциональные и анатомические показатели, но и на степень фоновой ретинопатии, которая определяет риски развития слепоты.

Важно подчеркнуть, что анти-VEGF-терапия может проводиться при любой степени СД, исключая острые осложнения диабета.

Согласно зарубежным и отечественным рекомендациям по лечению ДМО, лазерное лечение зарекомендовало себя как эффективный метод во времена первых исследований в данной области, но в эру анти-VEGF-терапии совершенно точно не может более считаться «золотым» стандартом лечения. Наибольший эффект от применения ингибиторов VEGF наблюдается при их сочетании с ЛКС, поскольку в этом случае последняя выполняется при меньшей высоте отека сетчатки, меньшем риске геморрагических осложнений, и, кроме того, лазерная коагуляция в значительной степени закрепляет результат воздействия анти-VEGF-препаратов. Комбинированное применение ЛКС и анти-VEGF-терапии особенно актуально на фоне призывов лечить ДМО постоянным введением ингибиторов VEGF. При монотерапии (без ЛКС) для получения должного эффекта интравитреальные инъекции должны проводиться 1 раз в каждые первые 4 нед ежемесячно в первые 3 мес, а затем 1 раз в 2–3 мес. Причем это следует делать в течение всей жизни больного, потому что по мере увеличения длительности СД патофизиологические процессы в сетчатке не улучшатся и сам по себе отек макулярной зоны не разрешится [45].

В исследовании RESTORE изучали эффекты от комбинированного лечения анти-VEGF-препарата в сочетании с лазерным лечением в сравнении с монотерапией лазером и анти-VEGF. Пациентам в группе комбинированного лечения проводили 3 ежемесячные инъекции ранибизумаба, последующие инъекции проводили «по необходимости», лазерную коагуляцию проводили в первый день исследования, дальнейшие сеансы ЛК проводили по необходимости. В результате комбинация анти-VEGF-терапии с немедленной ЛК не показала дополнительных преимуществ ни в отношении повышения ОЗ, ни в снижении количества инъекций: через 3 года лечения средняя прибавка МКОЗ в группе монотерапии анти-VEGF составила 8,0 букв ETDRS, в группе комбинированного лечения — 6,7 буквы ETDRS. Количество инъекций за 3 года в группах монотерапии анти-VEGF и комбинированного лечения было сопоставимо: 14,2 и 13,5 инъекций соответственно. В исследовании DRCR.net Protocol I оценивалась эффективность анти-VEGF-терапии в комбинации с немедленной или отсроченной ЛК сетчатки. Немедленную лазерную коагуляцию (фокальную или по типу «решетки») проводили в течение 3–10 дней после инъекции анти-VEGF-препарата. Отсроченную лазерную коагуляцию проводили спустя ≥24 недели после первой инъекции препарата анти-VEGF. Инъекции анти-VEGF-препарата проводили каждый месяц на протяжении первых 12 недель терапии, после чего последующие инъекции назначали согласно заранее определенным критериями («по необходимости»). У пациентов с исходной низкой ОЗ (20/50 и ниже) добавление отсроченной ЛК (≥6 мес) к анти-VEGF-терапии показало более выраженное улучшение зрения. Таким образом, согласно результатам клинических исследований, возможно добавление ЛК в качестве терапии спасения после 24-й недели терапии анти-VEGF-препаратом при отсутствии улучшений в ТЦЗС (при персистирующем или угрожающем фовеа макулярном отеке) и ОЗ в течение двух месяцев. Согласно Федеральным клиническим рекомендациям «Сахарный диабет: ретинопатия диабетическая, макулярный отек диабетический», при сочетании лазеркоагуляции сетчатки и интравитреальных введений ингибиторов ангиогенеза функциональный эффект отсроченного лазерного лечения будет лучше. Такая тактика обусловлена тем, что лазерная коагуляция вызывает деструкцию сетчатки в макулярной области, и, если зрительные функции улучшаются или стабильны, значит дополнительные воздействия на сетчатку не требуются. При 5-летнем сроке наблюдения у таких пациентов ЛКС не потребовалась в 56% случаев, при этом у большинства из них удалось добиться хороших функциональных результатов в течение всего срока наблюдения и при минимальном количестве инъекций ранибизумаба после 3-го года.

При лечении ДМО следует помнить о необходимости коррекции метаболических нарушений, в частности содержания липидов в крови. Хорошо известно, что отек сетчатки чаще появляется рядом с твердыми экссудатами. Офтальмолог может уже по глазному дну определить повышенное содержание липидов крови. А ведь липидемия является независимым фактором риска развития ДР, в том числе и ДМО. Нормализация липидного обмена и коррекция других метаболических нарушений способствуют разрешению отека.

Использование анти-VEGF-терапии как в качестве единственного метода лечения, так и в сочетании с ЛКС уменьшает выраженность отека макулы и повышает остроту зрения. Интравитреальное введение средств, препятствующих новообразованию сосудов (ингибиторов ангиогенеза), является терапией первой линии при ДМО с вовлечением центра макулы. Показанием к назначению ингибиторов ангиогенеза также является макулярный отек со снижением зрения и толщиной сетчатки в макулярной зоне более 300 мкм ^[4].]

Системные побочные эффекты. Анти-VEGF вводятся непосредственно внутрь стекловидного тела через прокол склеры, но возможно проникновение их в системный кровоток. Это, в свою очередь, потенциально может привести к нежелательным системным проявлениям.

Лечение ингибиторами VEGF при ПДР и ДМО проводится длительно и требует зачастую повторных инъекций, продолжительного подавления VEGF в системном кровотоке; в связи с блокадой циркулирующего VEGF может привести к нежелательным реакциям, которые проявятся не сразу. Учитывая участие VEGF в контроле сосудистого тонуса и функционировании почечного фильтра, наиболее частые системные эффекты анти-VEGF — это гипертензия и протеинурия. Повышение артериального давления является следствием повышения периферического сосудистого сопротивления в результате подавления выработки эндотелиальными клетками оксида азота (NO), образование которого стимулируется VEGF через активацию NO-синтазы. Повышение артериального давления может быть также опосредовано повреждением почечной функции в результате длительного лечения анти-VEGF. Протеинурия развивается в результате повреждения почечного фильтра. В эксперименте на мышах было установлено, что фармакологическое блокирование VEGF приводит к потере фенестрации гломерулярных клеток, а гетерозиготная делеция гена VEGF в подоцитах проявляется повреждением клеточных связей подоцитов и эндотелия, потерей фенестрации, гибелью подоцитов, усилением пролиферации эндотелиальных клеток (эндотелиоз) и протеинурией. Следовательно, и гипертензия, и протеинурия могут рассматриваться как маркеры, свидетельствующие о системном влиянии анти-VEGF, которые чаще выявляются при применении последних для лечения онкологических заболеваний. Другие потенциальные осложнения, наблюдаемые при применении анти-VEGF, включают бесплодие, подавление регенерации мышечной ткани и ремоделирования миокарда, нарушение процесса заживления ран и формирования коллатерального кровообращения, желудочно-кишечные кровотечения [120].

Ангиогенез является важнейшим звеном в процессе заживления ран. Системное применение анти-VEGF нарушает процесс заживления ран в результате нарушения образования новых сосудов и, возможно, нарушения реэпителизации. Было установлено увеличение секреции VEGF при развитии ДР и диабетической нефропатии, в то время как в миокарде у больных диабетом отмечается низкий уровень содержания VEGF и подавление экспрессии его рецептора. Возможно, это приводит к недостаточному формированию коллатерального кровотока [23] и проявляется в повышении частоты сердечно-сосудистых осложнений у больных СД. Эти находки явно свидетельствуют о том, что больные диабетом могут быть более склонны к развитию миокардиальной ишемии при блокировании циркулирующего VEGF.

Желудочно-кишечные кровотечения — достаточно редкое, но жизнеугрожающее осложнение системного применения ингибиторов VEGF. Описаны случаи перфорации, кровотечения, формирования абсцессов и дивиртикулов желудочно-кишечного тракта в результате применения бевацизумаба. Механизмы появления кровотечения пока остаются нераскрытыми. У ряда больных возникали кровотечения другой локализации, включающие кровохарканье, кровавую рвоту, маточные и вагинальные кровотечения и кровоизлияния в головной мозг. Также был отмечен повышенный риск артериальных тромбоэмболических осложнений, включающих инсульт, преходящие нарушения мозгового кровообращения, субарахноидальные кровоизлияния, инфаркт миокарда и стенокардию, особенно в группе больных старше 65 лет. Предрасположенность к тромбозу и кровотечениям при блокировании действия VEGF свидетельствует о множественном действии VEGF на сосудистую стенку и, возможно, систему свертывания крови. VEGF не только стимулирует пролиферацию эндотелиальных клеток, но и обеспечивает их выживание и межклеточную интеграцию, стимулируя выработку эндотелиальными клетками NO и простациклина и подавляя патологические изменения в клетках, апоптоз, нарушения свертывания и пролиферацию гладкомышечных клеток. Блокирование VEGF, таким образом, может уменьшить регенеративные способности клеток и привести к нарушению фосфолипидного состава мембран клеток и межклеточного матрикса, ведущих к тромбозу и кровотечениям [52].

Таким образом, возможные системные последствия применения ингибиторов VEGF (т.е. гипертензия, протеинурия, нарушения заживления ран и коллатерального кровообращения) могут быть особенно опасны у лиц с СД.

Офтальмологические проявления. Эндофтальмит, повреждение хрусталика и отслойка сетчатки — наиболее частые офтальмологические осложнения анти-VEGF-терапии, но их распространенность — менее чем 1,5% случаев на 1 человек-год. Серьезные осложнения, развивающиеся в результате интраокулярного введения препаратов, встречаются достаточно редко, кумулятивный риск может быть большим для лиц с диабетом, которые требуют повторного лечения в течение многих лет.

Помимо побочных эффектов самой интравитреальной инъекции, существуют другие потенциальные нежелательные эффекты, появление которых объясняется подавлением действия VEGF. Образованный ретинальными пигментными клетками VEGF обеспечивает жизнедеятельность хориокапилляров (мелких сосудов хореоидеи) и обладает нейропротективным эффектом при ишемии сетчатки. Было установлено, что дозозависимое снижение количества ганглиозных клеток сопровождает применение антител, блокирующих все изоформы VEGF у крыс. Более того, гибель клеток происходит раньше, чем появятся сосудистые изменения. Интересно, что, если в качестве ингибитора VEGF применялся пегаптаниб^℘ , который не связывается с VEGF120 (соответствует VEGF121 у человека), не происходило уменьшения числа ретинальных ганглиозных клеток. Другие авторы не обнаружили у интравитреального применения бевацизумаба (блокирующего все известные формы VEGF) какого-либо токсического действия на ретинальные ганглиозные клетки [49]. Однако необходимо отметить, что, хотя до настоящего времени не получено доказательств повреждающего действия на сетчатку, выявляемого при световой микроскопии, митохондриальное разрушение во внутреннем сегменте фоторецепторов (выявленное при электронной микроскопии) и усиление апоптоза было выявлено в эксперименте на кроличьих глазах после интравитреального введения бевацизумаба. Введение бевацизумаба интравитреально значительно уменьшало фенестрирование хориокапиллярных эндотелиальных клеток у приматов. Эти данные могут иметь клиническое значение, так как длительная нейтрализация ретинального VEGF может иметь неожиданные последствия, включающие потерю нейрональных ретинальных клеток и повышение риска нарушения хориокапилляров. Разработка ингибиторов VEGF, которые блокируют патологические эффекты VEGF и одновременно сохраняют нейропротективное действие, продолжается, и это может стать значимым прорывом в обеспечении безопасности новых лекарств. По этой причине является необходимым изучение безопасности при длительном применении анти-VEGF [141].

Важно помнить, что терапия анти-VEGF-препаратами может привести не только к скачкообразному повышению ВГД, но и к устойчивой глазной гипертензии, которая требует лечения с целью снижения ВГД [48].

В статье DRCR.net сообщается, что совокупная вероятность продолжительного повышения ВГД или начала усиления терапии для лечения глазной гипертензии в течение 3 лет составляет почти 10% при лечении анти-VEGF-препаратами, что в три раза выше, чем в группе имитации вмешательства.

Интравитреальное введение стероидов (кортизона) применяется в течение 20 лет.

Глюкокортикостероидные гормоны являются естественными биологически активными веществами, играющими важнейшую роль в жизнедеятельности многих живых организмов. У человека они вырабатываются в коре надпочечников, обладают выраженными противовоспалительными, антиаллергическими, иммунодепрессивными свойствами, активно участвуют в регуляции обмена веществ [79].

Стероиды помогают снизить уровень провоспалительных и проангиогенных медиаторов, которые имеют решающее значение для развития ДМО. Местные кортикостероидные препараты являются предпочтительными для лечения ДМО. Существует несколько вариантов введения стероидов, таких как интравитреальная инъекция, субтеноновая инъекция и интравитреальный имплантат дексаметазона (DEX) [78].

Для разработки клинически значимых утверждений, применимых к рутинному лечению, был использован подход, основанный на методе Дельфи. Руководящий комитет, состоящий из четырех экспертов (Альфонсо Джованнини, Маракристина Парравано, Федерико Риччи и Франческо Банделло), сформулировал 30 соответствующих утверждений, за которые проголосовали 40 офтальмологов/ретинальных специалистов Италии [14].

Дельфийский процесс — это широко используемая и признанная методика для достижения консенсуса экспертов с помощью последовательных итераций в формате опроса, где в каждом раунде участники оценивают результаты и отзывы, изменяя конкретное утверждение или рекомендацию до достижения консенсуса.

Был разработан вопросник, учитывающий национальные и международные руководства, опубликованные исследования и клинический опыт. Группа, состоящая из 40 офтальмологов/ретинальных специалистов из Италии, была отобрана под эгидой Европейской школы передовых исследований в офтальмологии (ESASO) для изучения вопросов, связанных с рутинным лечением ДМО с особым акцентом на использование имплантатов дексаметазона (DEX DDS).

Эффективность интравитреальных DEX DDS была продемонстрирована в нескольких клинических исследованиях. Несмотря на простоту использования препарата в плане частоты применения по сравнению с анти-VEGF-лечением, роль DEX DDS в современном рутинном лечении ДМО точно не определена.

Утверждения, разработанные Руководящим комитетом, охватывали шесть основных областей:

Эффективность интравитреального имплантата дексаметазона DEX DDS была продемонстрирована в двух клинических испытаниях, а объединенный анализ более чем 1000 пациентов показал, что имплантаты ассоциируются с устойчивым улучшением как остроты зрения с наилучшей коррекцией, так и макулярного отека [79].

В исследовании MEAD операция по удалению катаракты была проведена у 59,2% пациентов с DEX DDS по сравнению с 7,2% пациентов на фиктивной терапии, и имплантат не был связан с увеличением отека после операции катаракты.

В сентябре 2018 г. была созвана группа экспертов с целью достижения консенсуса и определения открытых на данный момент вопросов, касающихся использования DEX DDS у пациентов с ДМО, подвергающихся хирургии катаракты [142].

Было выделено восемь основных утверждений.

Интравитреальная инъекция триамцинолона (Триамцинолона ацетонида ^♠) играет важную роль в лечении ДМО в течение многих лет, особенно до утверждения инъекций анти-VEGF. Значительное улучшение макулярной толщины и остроты зрения были зарегистрированы при использовании интравитреального введения триамцинолона ацетонида (ИВТА). Другая группа показала, что однократная инъекция триамцинолона (Триамцинолона ацетонида^♠) вызвала значительное улучшение макулярной толщины и остроты зрения через три месяца после лечения. Однако из-за короткого срока действия препарата для поддержания его эффективности требуется многократное введение.

Комбинированная терапия с анти-VEGF-лечением может быть рекомендована для раннего улучшения зрения.

Во множестве исследований при рефрактерном отеке была продемонстрирована высокая эффективность интравитреальных инъекций триамцинолона (Кеналога^♠), хотя выявленный эффект всегда носил кратковременный характер. Наилучшие результаты отмечались в первые 3 мес после инъекции препарата, а затем наблюдался их заметный регресс. Поэтому для поддержания достигнутых результатов возникала необходимость повторных введений триамцинолона [53].

Наиболее крупное рандомизированное исследование, проведенное в рамках проекта DRCR.net (Diabetic Retinopathy Clinical Research Network), было посвящено сравнению эффективности интравитреального введения триамцинолона в дозах 1 и 4 мг с лазерной коагуляцией сетчатки в макулярной области. По данным функциональных и анатомических результатов, выраженное преимущество триамцинолона в дозе 4 мг было отмечено лишь в первые четыре месяца исследования. В дальнейшем этот эффект уменьшался, а через два года значения остроты зрения и толщины сетчатки в группе ЛКС стали лучшими. Отмеченные тенденции по остроте зрения и толщине сетчатки сохранились и в течение третьего года наблюдения, при этом при применении триамцинолона отмечались серьезные побочные эффекты, вероятность которых увеличивалась с каждым повторным введением. К окончанию третьего года исследования внутриглазное давление чаще повышалось при использовании триамцинолона (18% при 1 мг и 33% при 4 мг), чем после ЛКС (4%). Аналогичная картина наблюдалась при оценке кумулятивной вероятности хирургии катаракты, составившей 31, 46 и 83% для группы ЛКС, интравитреального введения триамцинолона в дозах 1 и 4 мг соответственно.

Инъекция субтенонового триамцинолона (Триамцинолона ацетонида^♠ ) также используется для лечения пациентов с ДМО. Несколько исследований показали, что субтеноновый триамцинолон (Триамцинолона ацетонид^♠) уменьшает толщину сетчатки и улучшает остроту зрения. Однако, поскольку он имеет короткую продолжительность действия, пациентам требуется несколько инъекций, как и при использовании ИВТА. Чтобы решить эту проблему, субтеноновый триамцинолон (Триамцинолона ацетонид^♠) часто используется в сочетании с анти-VEGF-лечением.

Субтеноновая инъекция триамцинолона (Триамцинолона ацетонида^♠) менее эффективна для краткосрочного лечения ДМО, чем интравитреальная инъекция, но субтеноновый триамцинолон (Триамцинолона ацетонид^♠) реже приводит к повышению внутриглазного давления. Таким образом, субтеноновый триамцинолон (Триамцинолона ацетонид^♠) может быть полезной вспомогательной терапией при анти-VEGF-резистентном ДМО в случае существующих опасений по поводу стероид-индуцированной глаукомы [53].

Тем не менее использование триамцинолона при ведении пациентов с ДМО как на фоне непролиферативной ретинопатии, так и у пациентов с пролиферативными изменениями стало общепринятой практикой для ретинальных специалистов, занимающихся диабетическими поражениями органа зрения. Еще одним сдерживающим фактором для более широкого применения триамцинолона является отсутствие официального разрешения для интравитреального введения, из-за чего во всем мире он вводится off-label (сверх определенных рекомендаций).

Интравитреальный флуоцинолона ацетонид — еще один имплантат с длительным периодом эффективности — Iluvien^℘ (0,19 мг активного вещества) и Retisert^℘ (0,59 мг). Iluvien^℘ после имплантации ежедневно выпускает в витреальную полость 0,2 мкг активного вещества в сутки на протяжении 36 мес, Retisert^℘ — 0,3–0,4 мкг (0,6 в течение 1-го месяца) в течение 30 мес. Многочисленные иследования показали, что интравитреальный имплантат флуоцинолона ацетонида может быть полезен для лечения ДМО, резистентного к анти-VEGF, с устойчивыми благоприятными показателями остроты зрения и толщины макулы [42].

В отношении данного вида лечения мнение офтальмологов и эндокринологов совпадает. Его рекомендуют в качестве второй линии терапии при наличии клинически значимого ДМО, в качестве первой линии у пациентов, неспособных соблюдать график визитов для проведения анти-VEGF-терапии, резистентных к анти-VEGF-терапии и ЛКС, с высоким сердечно-сосудистым риском. Перспективным является применение глюкокортикостероидных имплантов с действующим веществом флуоционолона ацетонид. У пациентов с хроническим ДМО после имплантации Iluvien^℘ улучшение зрительных функций наблюдается в 29% случаев через 24 мес наблюдения и в 34% — через 36 мес, одновременно происходит значительное уменьшения отека сетчатки на протяжении всего периода наблюдения [24].

Однако у обоих препаратов имеется ряд ограничений для использования: в настоящее время они не имеют официального разрешения для применения в России, отличаются высокой стоимостью и обладают существенными побочными эффектами. К побочным эффектам относятся высокая вероятность развития катаракты (82 против 51% в контрольной группе через 36 мес у Iluvien^℘ и 91 против 20% через 48 мес у Retisert^℘) и офтальмогипертензия (37 против 12% в те же сроки у Iluvien^℘ , 61 против 5,8% у Retisert^℘). Поэтому назначение этих препаратов в большей степени оправдано в тех случаях, когда другие методы лечения ДМО оказываются неэффективными и при артифакии.

Одной из попыток уменьшить частоту и выраженность побочных эффектов глюкокортикостероидных препаратов явилась разработка имплантов длительного действия, которые после интравитреального введения выделяют лекарственное вещество в течение нескольких месяцев небольшими порциями. За счет такого механизма, помимо поддержания необходимой лечебной концентрации, предполагалось уменьшение катарактогенного эффекта глюкокортикостероидного препарата и повышение внутриглазного давления [44].

Кроме того, офтальмологи должны быть осторожны в отношении неинфекционного эндофтальмита, при котором воспаление глаз происходит после интравитреального введения кортикостероидов. Недавнее исследование показало, что уровень заболеваемости неинфекционным эндофтальмитом составляет от 0,1 и 7,3% [38].

Выявление и характеристика пациентов с ДМО важны для индивидуализации лечения и оптимизации результатов. В ряде исследований были подробно рассмотрены биомаркеры ОКТ для ДМО, леченного интравитреальной имплантацией DEX 0,7 мг или анти-VEGF (ранибизумаб) как возможные индикаторы воспалительного состояния сетчатки [70].

Спектрально-доменная ОКТ позволяет обнаружить и контролировать отек, а также провести детальный анализ структуры сетчатки. ОКТ-сканы пациентов до имплантации препарата оценивались на предмет субмакулярной жидкости, размера и расположения кистоидных изменений, непрерывности внутреннего сегмента и внешнего сегмента (IS-OS), количества и расположения гиперрефлективных очагов, аномалий витреомакулярного интерфейса, задней отслойки стекловидного тела и эпиретинальной мембраны [36].

Серозная отслойка сетчатки — это отслойка нейросенсорной части сетчатки от пигментного эпителия, которая проявляется как скопление субретинальной жидкости, коррелирующее с высокой концентрацией воспалительных цитокинов в стекловидном теле. Гиперрефлективные участки сетчатки определяют как агрегаты активированных клеток микроглии, которые присутствуют в наружном и внутреннем слоях сетчатки пациентов с сахарным диабетом. Их рассматривают как специфические биомаркеры воспаления сетчатки. Оценка микроструктур внешней пограничной мембраны и целостности линии эллипсоидной зоны в контексте анализа наружного слоя сетчатки позволяет оценить статус фоторецепторов [12]. Наличие серозной отслойки сетчатки, гиперрефлективных участков сетчатки, нарушение внешней пограничной мембраны и линии эллипсоидной зоны, дезорганизация внутренних слоев сетчатки и продолжающееся увеличение ТЦЗС относятся к прогностическим факторам недостаточного ответа на анти-VEGF-терапию (рис. 163 - 166).

Центральная макулярная толщина, количество гиперрефлективных очагов и наличие субфовеальной нейроретинальной отслойки оценивались с помощью спектрально-доменной ОКТ. Чувствительность сетчатки в пределах 4° и 12° от фовеа определяли с помощью микропериметрии. Показатели максимальной остроты зрения с коррекцией и центральной макулярной толщины регистрировались на исходном уровне и через 1, 3, 6 и 12 мес после лечения [10].

Применение анти-VEGF-препаратов снижает толщину сетчатки у пациентов с ДМО. ТЦЗС — это параметр для количественной повторяющейся оценки утолщения макулы, на которое влияет наличие макулярного отека, особенно полезный для диагностики и мониторинга ДМО.

Querques и соавт. обнаружили общее истончение сосудистой оболочки глаз у пациентов с сахарным диабетом в сравнении со здоровыми добровольцами из контрольной группы, подобранными по возрасту и полу. Снижение толщины хориоидеи — это параметр для количественной оценки толщины хориоидеи, вычисляемый с помощью ОКТ с увеличенной глубиной изображения. Снижение толщины хориоидеи может приводить к гипоксии сетчатки, высоким уровням VEGF и нарушению гематоретинального барьера, таким образом способствуя прогрессированию ДМО [12].

Через 12 мес после лечения наблюдались статистически значимые изменения в биомаркерах. Острота зрения с лучшей коррекцией и центральная толщина сетчатки улучшились у всех пациентов в обеих группах. Среднее количество гиперрефлективных очагов уменьшилось также после обеих процедур. Субфовеальная нейроретинальная отслойка разрешилась в 85,7% глаз, леченных дексаметазоном, и в 50% глаз, леченных ранибизумабом. Значительно большее снижение субфовеальной нейроретинальной отслойки наблюдалось после инъекции дексаметазона, по сравнению с ранибизумабом. В группе дексаметазона большее количество гиперрефлективных очагов на исходном уровне коррелировали с более высоким увеличением чувствительности сетчатки; глаза с отслойкой на исходном уровне имели более выраженное снижение макулярной толщины по сравнению с глазами без отслойки (рис. 167)[9].

На ОКТ морфология ДМО может быть различной: диффузное утолщение сетчатки, кистозный макулярный отек или серозная отслойка сетчатки (рис. 168). В случае диффузного утолщения сетчатки обычно требуется меньше инъекций, чем при кистозном макулярном отеке и серозной отслойке сетчатки, и в первый год лечения отмечается хороший ответ на ранибизумаб. Серозная отслойка сетчатки обычно связана с нарушением целостности обеих структур: слоя фоторецепторов и внешней пограничной мембраны [21, 169].

Более низкое исходное число гиперрефлективных участков сетчатки коррелирует с недостаточным ответом на анти-VEGF-терапию. У пациентов, у которых отсутствовал ответ на лечение, снижение числа гиперрефлективных участков сетчатки было более выраженным в наружных слоях сетчатки, чем во внутренних [17].

Неблагоприятный функциональный результат лечения при наличии серозной отслойки сетчатки может быть связан с нарушением линии эллипсоидной зоны и целостности внешней пограничной мембраны (рис. 167). Нарушение линии эллипсоидной зоны считалось важным прогностическим фактором ОЗ у пациентов с ДМО.

Еще одно выявляемое на ОКТ изменение, которое характеризует профиль пациентов с отсутствием ответа на анти-VEGF-терапию ДМО, — это наличие дезорганизации внутренних слоев сетчатки в фовеальной области размером 1 мм. Дезорганизация внутренних слоев сетчатки является негативным прогностическим фактором для восстановления остроты зрения при анти-VEGF-терапии. Изменение паттерна кровоснабжения в зоне дезорганизации внутренних слоев хорошо визуализируется на структурной ОКТ. По сравнению с нормальной сетчаткой, демонстрирующей трехслойную организацию сосудистых сплетений, в зоне дезорганизации видны только сосуды внутренних слоев сетчатки.

При дезорганизации внутренних слоев сетчатки первичный очаг ишемии и пик ишемии приходятся на поверхностное сосудистое сплетение. Высокие значения дезорганизации внутренних слоев сетчатки в сочетании с нарушением эллипсоидной зоны и увеличением ТЦЗС не могут служить прогностическими факторами ответа на анти-VEGF-терапию со стороны ОЗ [15].

Кроме того, Asharaf и соавт. определили, что складчатость эпиретинальной мембраны может служить прогностическим фактором недостаточного ответа на анти-VEGF-терапию.

Параллелизм — новый метод оценки изменений на спектрально-доменной ОКТ у пациентов с ДМО [166]. Этот биомаркер может потенциально отражать структурные изменения слоев фоторецепторов при диабетическом макулярном отеке. Оценивается неизмененная линейность фоторецепторного слоя в фовеа; непрерывность наружной пограничной мембраны и эллипсоидной зоны внутреннего сегмента фоторецепторов; отсутствие гиперрефлективных очагов во внешних слоях сетчатки. Последний критерий значительно связан с более высоким параллелизмом и лучшей остротой зрения.

В табл. 10 обобщены изменения, выявляемые на ОКТ у пациентов с ДМО с хорошим и недостаточным ответом на лечение.

К выявляемым на ОКТ-А биомаркерам недостаточного ответа на лечение относились увеличение ФАЗ, большое число микроаневризм, снижение плотности сосудов в ГКС и низкая плотность сосудов в парафовеальной области в поверхностном капиллярном сплетении.

Большее количество гиперрефлективных очагов, большая площадь повышенной фовеальной аутофлуоресценции — increased foveal autofluorescence (IFAF) и наличие субфовеальной отслойки нейроэпителия (СНО) могут указывать на преобладающее воспаление при ДМО со специфическим ответом на целенаправленное лечение [10]. Соответственно у пациентов с такими признаками наблюдался более благоприятный исход после лечения имплантатами дексаметазона по сравнению с анти-VEGF-агентами . Более выраженные изменения специфических воспалительных параметров во внутренней сетчатке зафиксированы после стероидной терапии по сравнению с анти-VEGF-лечением, включая уменьшение количества гиперрефлективных ретинальных очагов, дезорганизации внутренних слоев сетчатки, толщины внутренних слоев сетчатки и площади кист в глубоком капиллярном сплетении. Эти данные могут помочь в дальнейшем изучении неинвазивных биомаркеров визуализации для лучшей оценки ответа на лечение [20].

ГРУС — гиперрефлективные участки сетчатки; СРО — субретинальное отслоение; ЭЗ — эллипсоидная зона; ВПМ — внешняя пограничная мембрана; ДВСС — дезорганизация внутренних слоев сетчатки; ЭРМ — эпиретинальная мембрана; ФАЗ — фовеальная аваскулярная зона; ПКС — поверхностное капиллярное сплетение; ГКС — глубокое капиллярное сплетение

Таким образом, ДМО с СНО представляет собой особый «воспалительный» тип ДМО с большим числом гиперрефлективных ретинальных очагов и лучшим ответом на интравитреальное введение стероидов, а не на лечение анти-VEGF. Больший эффект DEX-I был зафиксирован на внутренних слоях сетчатки [11].

Исследования подтвердили важность структурных биомаркеров как предикторов благоприятного ответа, эффективность и безопасность интравитреального имплантата дексаметазона или антисосудистого эндотелиального фактора роста у пациентов при всех подтипах стойкого диабетического макулярного отека (см. рис. 170).

При анализе данных исследования Protocol T была отмечена эффективность разных анти-VEGF-препаратов при лечении ДМО. В соответствии с дизайном исследования предполагалось выполнение 6 ежемесячных инъекций. Анти-VEGF-терапию отменяли, если показатели ОЗ или ТЦЗС не улучшились или не ухудшились по сравнению с визитами, на которых были выполнены последние 2 инъекции. Лазерную фотокоагуляционную терапию [фокальная и(или) секторальная] начинали на визите на 24-й неделе или после него для лечения СМО.

Еще один вариант лечения ДМО в случае отсутствия ответа на анти-VEGF-терапию — переход на кортикостероиды. Добавление дексаметазона в схему лечения может иметь положительный эффект у пациентов, у которых отсутствует ответ на анти-VEGF-препарат.

Поверхностное (ПКС) и глубокое (ГКС) капиллярные сплетения

Установлено, что ОКТ-А обеспечивает более детальную визуализацию этой зоны, чем стандартная флуоресцентная ангиография, и позволяет различать разные уровни сетчатки. В глубоком капиллярном сплетении отмечались аномальные закрученные по спирали сосуды и увеличение площади участков отсутствия капиллярной перфузии за пределами ФАЗ. Увеличение площади ФАЗ, наличие большего числа микроаневризм (МА) и снижение плотности сосудов ГКС расценили как выявляемые на ОКТ-А параметры недостаточного ответа на анти-VEGF-терапию. Появление МА тесно связано с перекрытием капилляров, и это важный признак вазоокклюзивных заболеваний. Плотность сосудов может служить показателем количественной оценки кровотока сетчатки.

С помощью ОКТ-А было показано, что разрушение фоторецепторов макулы на ОКТ у пациентов с диабетической ретинопатией соответствует зонам отсутствия капиллярной перфузии на уровне ГКС. Более высокое исходное значение плотности сосудов в ГКС тесно коррелировало с лучшими показателями ОЗ до анти-VEGF-терапии. В исследовании микроаневризм на ОКТ/ОКТ-А, в котором анализировали различия между гиперрефлективными и гипорефлективными микроаневризмами (МА), отмечалась тесная корреляция между внутренней гипорефлективностью МА в ГКС и ишемией. Также было выдвинуто предположение, что гипорефлективные МА могут быть биомаркерами недостаточного ответа на анти-VEGF-терапию [18].

Недавно было обнаружено, что парафовеальная плотность сосудов в поверхностном капиллярном сплетении в начале лечения может служить независимым прогностическим фактором улучшения ОЗ после загрузочной фазы лечения ранибизумабом в модели множественной регрессии с коррекцией по ТЦЗС и нарушением эллипсоидной зоны. Ни для одного выявляемого на ОКТ-А биомаркера не была отмечена тесная корреляция с анатомическими изменениями в лучшую сторону. Таким образом, сохранение перфузии сетчатки и разрешение МА связаны с более высокой ОЗ и разрешением ДМО после интравитреального введения афлиберцепта.

Концентрации цитокинов в водянистой влаге могут служить ранним биомаркером ответа на анти-VEGF-терапию. На визите на 2-й месяц последующего наблюдения в глазах пациентов с ДМО с отсутствием ответа на лечение отмечалась повышенная продукция VEGF в водянистой влаге, несмотря на отсутствие различий в концентрации VEGF в начале лечения по сравнению с глазами пациентов, ответивших на лечение. У пациентов с ответом на лечение на 2-й месяц последующего наблюдения было отмечено статистически значимое снижение концентраций следующих соединений относительно исходного уровня: фактор межклеточной адгезии 1, интерлейкин IL-10, моноцитарный хемотаксический белок-1 (MCP-1), плацентарный фактор роста и трансформирующий фактор роста-β2. Были установлены статистически значимые корреляции между изменениями объема макулы и исходными уровнями IL-6, IL-8, IP-10 и MCP-1 в водянистой влаге.

Особое внимание уделяли изучению MCP-1 — хемокина, индуцирующего моноцитарную и макрофагальную инфильтрацию тканей с ангиогенными свойствами, которые связаны с ДМО. MCP-1 непосредственно участвует в активации микроглии сетчатки, что определяет его критически важную роль. Высокий уровень MCP-1, диффузное утолщение сетчатки на ОКТ и более высокие исходные значения ТЦЗС позволяют предсказать хороший ответ на лечение дексаметазоном. В отличие от MCP-1, по данным ОКТ уровни VEGF не коррелировали с влиянием дексаметазона на ДМО.

Хаттон–Смит и др. предложили модель, которая предсказывает интравитреальный период полураспада в зависимости от молекулярной массы молекул, связывающих VEGF, дозы и константы диссоциации.

После интравитреальной инъекции молекулы анти-VEGF распределяются в заднем пространстве и проникают во внутреннюю пограничную мембрану и пигментный эпителий сетчатки, чтобы воздействовать на сетчатку/хориоидею. Элиминация происходит через переднюю камеру и сетчатку. Хаттон–Смит и др. предложили модель, которая имитирует отток водянистой влаги. Saunders и др. сосредоточились на пациентах, которым был назначен ранибизумаб; период полураспада сосудистого эндотелиального фактора роста А (VEGF-A) в водянистой влаге составлял 3,5 дня, и продолжительность полного распада VEGF-A составила 41 день. Увеличение дозировки, защита от деградации, а также высокая проницаемость внутренней пограничной мембраны и пигментного эпителия сетчатки, установленная с помощью молекулярной инженерии анти-VEGF-препаратов, могут увеличить продолжительность действия анти-VEGF-препаратов.

Местное введение, в частности, глазных капель, является тем способом доставки лекарств в глаза, который гарантирует высокую комплаентность пациентов благодаря простоте использования.

Однако ввиду нескольких анатомических и физиологических барьеров в переднем сегменте такой способ не эффективен для доставки лекарств в сетчатку.

Системное введение, в основном через внутривенный и пероральный пути, является еще одним методом транспортировки в задний сегмент глаза через хориоидальные капилляры. Однако гематоретинальный барьер блокирует проникновение молекул лекарства. Соответственно для достижения эффективности препарата требуется более высокая доза, что приводит к увеличению его токсичности. Несмотря на высокую биодоступность при пероральном и внутривенном введении, системными побочными эффектами нельзя пренебрегать.

В настоящее время интравитреальные инъекции лекарств широко используются для лечения различных заболеваний сетчатки. Такой способ введения имеет ряд преимуществ по сравнению с другими способами; лекарства поступают непосредственно в стекловидное тело и к сетчатке, избегая барьеров переднего сегмента. Относительно низкие дозы лекарств, приемлемая биодоступность и свободное манипулирование молекулами лекарства сочетаются с минимальной токсичностью.

Однако техника прямой интравитреальной инъекции с проколом склеры является инвазивной, и следует учитывать риск повышения внутриглазного давления, инфицирования и воспаления.

Предпочтение минимальной инвазивности и необходимость сохранения эффективности привели к исследованию периокулярных путей. Существует несколько периокулярных путей, таких как местный, субконъюнктивальный, супрахориодальный, субретинальный и трансклеральный.

Первые документально подтвержденные попытки хирургического вмешательства на стекловидном теле Альбрехта фон Грефе относятся к 1863 г. Он предсказал обширное поле для хирургического опыта в будущем. Потребовалось целое столетие, чтобы оправдать его ожидания, когда в 1970 г. Мачемер провел первую успешную витрэктомию pars plana на глазу с диабетическим кровоизлиянием в стекловидное тело.

Стекловидное тело — сложно организованная тканевая структура вязкоэластической консистенции с наличием обменно-транспортной системы, на 99% состоит из воды и 1% — это витрозин и муцин. Стекловидное тело не регенерирует и при частичной потере или его хирургическом удалении заменяется внутриглазной жидкостью [1].

Эта субстанция необходима уже во внутриутробном периоде — в ней проходит гиалоидная артерия, которая питает хрусталик и часть переднего отрезка глаза. С возрастом, в завершающей фазе формирования хрусталика, данная артерия самопроизвольно исчезает, хотя иногда у взрослых обнаруживаются ее остатки в форме нежных тяжей. Стекловидное тело играет ведущую роль в созревании сетчатки и организации ее кровоснабжения.

Сосудов и нервов в стекловидном теле нет. Жизнедеятельность и постоянство его среды обеспечивается осмосом и диффузией питательных веществ из внутриглазной жидкости через стекловидную мембрану, обладающую направленной проницаемостью. Стекловидное тело обладает низкой бактерицидной активностью, лейкоциты и антитела обнаруживаются в нем лишь спустя некоторое время после инфицирования.

Функции:

Витреомакулярный интерфейс — это область контакта между стекловидным телом и сетчаткой. Патология витреомакулярного интерфейса имеет немаловажное значение в развитии различных заболеваний заднего отрезка глазного яблока. Наибольшее влияние на состояние витреомакулярного интерфейса оказывают структуры СТ.

Объем стекловидного тела всего 3,5–4,0 мл, стекловидное тело несколько сплющено в сагиттальном направлении в зависимости от общей формы глазного яблока. Оно располагается позади хрусталика и цинновой связки и составляет большую часть содержимого глазного яблока (65%), соприкасаясь снаружи с плоской частью цилиарного тела, а на всем остальном протяжении — с сетчаткой; сзади стекловидное тело соприкасается с диском зрительного нерва (рис. 174, 175) [3].

В структуре СТ выделяют:

Стекловидное тело является проводником внутриглазной жидкости, вырабатываемой цилиарным телом, при ее оттоке. Часть жидкости в стекловидное тело поступает из задней камеры, всасываясь дальше, непосредственно в сосуды сетчатки, а также диска зрительного нерва.

На передней поверхности стекловидного тела имеется углубление (fossa patellaris) соответственно месту прилегания к нему задней поверхности хрусталика. Края углубления образуют низкий вал и соединяются волокнистой связкой (lig. hyaloideum ) с капсулой хрусталика по протяжению экваториальной его части.

Связь стекловидного тела с оболочками глаза является наиболее прочной кпереди от зубчатой линии, вдоль плоской части цилиарного тела. Эта зона называется основанием стекловидного тела. При отслойке стекловидного тела оно увлекает за собой и цилиарный эпителий.

Другим местом наиболее плотной связи стекловидного тела с сетчаткой является периферия зрительного нерва и область макулы. При ограниченной отслойке стекловидного тела нередко вместе с ним отделяется и внутренняя пограничная мембрана (рис. 176, 177).

В стекловидном теле топографически различают три зоны (рис. 178 - 181):

При осторожной отсепаровке оболочек глаза обнаженное стекловидное тело не растекается, а сохраняет свою форму даже при наложении на него груза. Это указывает на наличие собственной наружной оболочки.

Нежность структуры стекловидного тела создавала до сих пор ряд затруднений при его микроскопическом изучении: стекловидное тело, легко сморщиваясь при фиксации, давало значительную деформацию, искажавшую истинную его структуру. Современные прижизненные методы исследования стекловидного тела (применение фазовоконтрастного микроскопа, ультрамикроскопа и электронного микроскопа) позволили установить с несомненностью фибриллярную структуру стекловидного тела.

Межфибриллярные промежутки заполнены жидким, вязким, аморфным содержимым. Периферические уплотненные слои стекловидного тела состоят из длинных, очень тонких и нежных субмикроскопических прозрачных фибрилл. В области основания стекловидного тела они расположены более густо, что соответствует заднему пограничному слою, постепенно истончающемуся кзади.

Спереди стекловидное тело также уплотнено, что соответствует его переднему пограничному слою. Он же формирует пограничную мембрану (membrana hyaloida ). Последняя по направлению к хрусталику в центре сильно истончается и сходит почти на нет соответственно заднему полюсу линзы. С возрастом пограничный слой все более уплотняется.

Ограничивающая стекловидное тело мембрана делится на заднюю (кзади от зубчатой линии) и переднюю (кпереди от нее). Передняя гиалоидная мембрана разделяется на ретролентальную и зонулярную области, границей между ними служит связка Вигера, которая идет от мембраны к капсуле хрусталика. Задняя гиалоидная мембрана крепко спаяна с сетчаткой по кромке диска зрительного нерва, а также у зубчатой линии, к кровеносным сосудам в сетчатке она присоединяется менее плотно.

Внутри стекловидное тело разделено так называемыми воронкообразными комплексами, или витреальными трактами — преретинальным, срединным, венечным и гиалоидным. Венечный и срединный тракты начинаются от зонулярной области передней гиалоидной мембраны, что стабилизирует переднюю область стекловидного тела при движении глазного яблока. Все тракты изогнуты буквой S, за исключением преретинального.

Кортикальный слой субстанции содержит клетки — гиалоциты, которые синтезируют ретикулин и гиалуроновую кислоту, необходимые для поддержания составляющего стекловидного тела. В кортикальном слое могут формироваться некие полости, которые при разрывах сетчатки также легко разрываются, способствуя дальнейшему развитию отслойки.

Назально от центральной оси глаза через стекловидное тело проходит Клокетов канал, заключавший у эмбриона a. hyaloidea . Это самый крупный центральный S-образный канал, соединяющий ретролентальное пространство (пространство Berger) с препапиллярным пространством (пространство Мартеджиани/Martegiani). Окончание его расположено немного ближе к носу от заднего полюса хрусталика. Клокетов канал лучше выражен у детей. Наличие его у взрослых оспаривается некоторыми авторами. Однако появление экссудата на соске зрительного нерва при иридоциклите может быть объяснено только наличием Клокетова канала.

По каналу Петри и каналу Ганновера, которые расположены в зонулярной части передних кортикальных слоев СТ, водянистая влага попадает из ретролентального пространства в заднюю камеру глаза.

По данным J.G.F. Worst (1975), по обеим сторонам от центрального канала расположены лентико-макулярный и оптико-цилиарный каналы (рис. 180, 181). Лентико-макулярный канал связывает ретролентальное пространство с премакулярной сумкой, а оптико-цилиарный соединяет препапиллярную область с ретроцилиарными цистернами СТ. Каналы сообщаются на уровне премакулярной сумки и препапиллярного пространства посредством соединительного канальца. Клапанные механизмы в оптико-цилиарном канале обеспечивают направленное движение водянистой влаги из передних отделов СТ к диску зрительного нерва.

По мнению Е.А. Абдуллина (2008) и Е.В. Барановой (1987), системы ретроцилиарных, экваториальных и петалиформных цистерн обеспечивают метаболизм самого стекловидного тела и контактирующих с ним внутриглазных структур. Ретроцилиарные цистерны представляют собой полости цилиндрической формы, сообщающиеся между собой и формирующие кольцо в проекции цилиарного тела. Ретроцилиарные цистерны располагаются в виде кольца на передней, несколько вогнутой поверхности этого плотного каркаса, экваториальные и петалиформные цистерны находятся в его толще, ориентируясь вокруг центрального конуса стекловидного тела, образованного каналами.

К поверхности сетчатки плотно прилежит тонкий слой коры стекловидного тела, который с возрастом уплотняется. Перед ним, над макулой, находится разжиженный слой (прекортикальный витреальный карман), за которым следует собственно витреальный гель. Прекортикальный витреальный карман (премакулярная сумка) представляет собой замкнутую чашеобразную полость, имеющую со стороны сетчатки вид усеченного овала, переднюю стенку которой образует интравитреальная мембрана, пронизанная множественными отверстиями. Задняя стенка сумки образована тонкой мембраной СТ, которая изнутри покрыта слоем губчатого вещества (витреального кортекса), за исключением участка, соответствующего фовеальной зоне сетчатки.

Рис. 181.

У новорожденных стекловидное тело представляет собой однородный гель. С возрастом по не до конца известным причинам происходит перерождение стекловидного тела, приводящее к слипанию отдельных молекулярных цепочек в крупные скопления. Однородное в младенчестве, стекловидное тело с возрастом разделяется на две составляющие — водный раствор и скопления молекул-цепочек. В стекловидном теле образуются водные полости и плавающие, заметные самому человеку в виде мушек скопления молекулярных цепочек. В конечном итоге этот процесс приводит к тому, что задняя поверхность стекловидного тела отслаивается от сетчатки. Это может приводить к резкому увеличению количества плавающих помутнений — мушек. Сама по себе такая отслойка стекловидного тела ничем не опасна, но в редких случаях может приводить к отслойке сетчатки.

В настоящее время разработаны методы культивирования гиалоцитов, которые надеются использовать для создания искусственного стекловидного тела, лишенного недостатков силиконовых и других жидкостей, применяемых в настоящее время после витрэктомии.

Осложнения пролиферативной диабетической ретинопатии были тогда и до сих пор являются важными показаниями к витреальной хирургии [22].

В то же время внедрение лазерной терапии и осуществление хорошего метаболического контроля превратились в эффективные стратегии для предотвращения развития тяжелых стадий диабетической ретинопатии. Прогрессирование ретинопатии может произойти, несмотря на оптимальное лечение или потому, что адекватная терапия была недоступна.

Хирургия стекловидного тела решает несколько проблем прогрессирующей диабетической ретинопатии. Помутнения в стекловидном теле могут быть удалены, а тракционно поднятая сетчатка вновь прикреплена. Более того, удаление стекловидного тела оказывает стабилизирующее воздействие на последующее развитие пролиферативного процесса [23].

В авитричном глазу нет анатомического каркаса, который можно было бы использовать в качестве матрицы для врастания фиброваскулярной ткани в глаз. Облегчение тракции сосудов сетчатки может также улучшить кровоток в этих сосудах и уменьшить утечку крови. Кроме того, неограниченная циркуляция жидкости в стекловидной полости после витрэктомии, по-видимому, улучшает снабжение кислородом внутренней сетчатки и предотвращает накопление вазоактивных цитокинов в сетчатке.

В глазах с кровоизлиянием в стекловидное тело или тракционным поднятием сетчатки часто невозможно применить необходимое лазерное воздействие на сетчатку. Поэтому интраоперационная эндолазерная коагуляция может стабилизировать пролиферативный процесс (рис. 182 - 184).

Основными целями витреоретинальной хирургии при диабетической ретинопатии являются удаление помутнений в средах, полное устранение всех тракционных спаек, а также применение адекватного лазерного лечения сетчатки. Два подхода могут быть использованы для удаления фиброваскулярных мембран. При использовании методов «расслаивания» или en bloc-спайки между мембраной и сетчаткой рассекаются горизонтальными ножницами, и мембрана удаляется одним куском. Техника «сегментации» предполагает рассечение мембран между двумя областями спаек вертикально режущими ножницами. Оставшиеся культи обрезаются с помощью стеклореза. Интравитреальная газовая тампонада и лазерное лечение могут быть использованы в случаях, когда небольшие дефекты сетчатки возникают во время подготовки мембран.

Жидкий силикон обеспечивает постоянную эндотампонаду стекловидной полости. Его можно использовать в глазах с рецидивирующим кровоизлиянием после витрэктомии для получения четкой оптической оси. В глазах с множественными и большими дефектами сетчатки, которые могут легко возникнуть при подготовке плотно прилегающих мембран к тонкой атрофической сетчатке, жидкий силикон может сохранить сетчатку прикрепленной. В таких условиях особенно важно удалить все тракционные ткани с сетчатки. Жидкий силикон нельзя использовать для прижатия отслоившейся сетчатки к пигментному эпителию. Также он не должен заменять полное иссечение фиброваскулярной ткани. Предполагается, что водорастворимые факторы роста достигают высоких концентраций в тонкой жидкой пленке между сетчаткой и силиконовым пузырем. Поэтому под силиконом, вероятно, существует повышенная тенденция к фиброваскулярной репролиферации.

Другим показанием к применению силикона является прогрессирующая неоваскуляризация переднего сегмента, особенно в афакичных и авитричных глазах. В таких глазах легкий доступ для факторов роста из ишемизированной сетчатки в радужку может привести к агрессивной неоваскуляризации радужки. Введение жидкого силикона предотвращает легкую диффузию из сетчатки в передний сегмент и в сочетании с интраоперационной фотокоагуляцией является эффективным методом лечения прогрессирующей неоваскуляризации переднего сегмента.

Серьезным осложнением витрэктомии при диабетической ретинопатии является прогрессирование рубеоза радужки и развитие неоваскулярной глаукомы. Патофизиологически в развитии этого осложнения участвуют два механизма. В глазах с активной преретинальной неоваскуляризацией эти новые сосуды способствуют снабжению кислородом и питательными веществами внутренней сетчатки. Хирургическое удаление этих новых сосудов усугубляет ретинальную ишемию и стимулирует выработку факторов роста.

Более того, удаление стекловидного тела обеспечивает более легкую диффузию факторов роста, вырабатываемых ишемизированной сетчаткой, в передний сегмент глаза и увеличивает риск развития неоваскуляризации переднего отрезка глаза. Поэтому важно проводить обширное лечение ишемической сетчатки с помощью эндолазера, особенно в глазах, где активные преретинальные неоваскуляризации удалены хирургическим путем. Если сетчатка отечна, лазерное воздействие может быть затруднено. В этом случае полезно вводить перфторуглеродные жидкости в глаз. Под действием перфторуглеродов применение эффективного лазерного воздействия на отечную сетчатку гораздо легче.

Воздействие на хрусталик во время и после операции на стекловидном теле в диабетических глазах значительно изменилось за последние десятилетия. Полное удаление переднего стекловидного тела в факичных глазах нелегко осуществимо, а катаракта быстро развивается после витрэктомии. Поэтому хрусталик обычно удаляли интракапсулярно во время операции на стекловидном теле. Однако эта процедура привела к высокой частоте послеоперационных осложнений, особенно к развитию неоваскулярной глаукомы. Механизм, вероятно, заключается в легком доступе факторов роста из ишемизированной сетчатки к радужке в афакичном авитричном глазу. Поэтому по возможности интракапсулярного удаления хрусталика следует избегать в диабетических глазах. Некоторые хирурги успешно проводят стандартную экстракапсулярную факоэмульсификацию с небольшим разрезом и имплантацией интраокулярной линзы одновременно с операцией на стекловидном теле [113]. Преимуществом этой комбинированной процедуры является то, что она позволяет избежать повторного хирургического вмешательства и провести более полную витрэктомию.

Заднее капсульное помутнение может возникнуть раньше в авитричных диабетических глазах; первичном заднем капсулорексисе может быть рассмотрена, если проводится комбинированная операция по удалению стекловидного тела и катаракты. Недостатками комбинированной процедуры может быть повышенная послеоперационная воспалительная реакция в переднем сегменте с фибринозным экссудатом, преципитатами на ИОЛ и образованием синехий по сравнению с двухэтапной процедурой.

Благодаря современным достижениям в области инструментария, хирургических навыков, улучшенного понимания патофизиологии и дополнительному медикаментозному лечению, хирургия стекловидного тела при диабетической ретинопатии приближается к своим пределам. Хирургическим путем можно безопасно очистить помутнения в стекловидном теле и устранить тракцию в большинстве случаев. Послеоперационные осложнения, такие как тяжелое внутриглазное воспаление и ухудшение диффузного макулярного отека, могут быть предотвращены дополнительной интравитреальной фармакотерапией. Интравитреальные стероиды обладают противовоспалительной и антипролиферативной активностью, а также способностью подсушивать макулярный отек. Надежные данные об эффективности и безопасности их применения еще не получены.

Фиброваскулярная репролиферация является серьезной проблемой, но она возникает редко, если соблюдать некоторые основные правила. Наиболее серьезной проблемой при диабетической ретинопатии является вазоокклюзионная микрососудистая патология. Разочаровывающие функциональные результаты после анатомически успешного хирургического вмешательства, к сожалению, часто встречаются и в основном обусловлены ишемией. До сих пор ни один хирургический подход не позволяет провести эффективную реперфузию окклюзированных капилляров сетчатки. Цели в лечении диабетической ретинопатии должны быть направлены на стратегии, предотвращающие тяжелые осложнения.

Результаты исследований свидетельствуют о том, что женщины с СД 1-го типа и СД 2-го типа имеют сходный риск прогрессирования СД во время беременности. Несмотря на прогресс в лечении диабета, его распространенность и прогрессирование у беременных женщин остается выше, чем у небеременных, что подчеркивает необходимость улучшения управления СД во время беременности [4].

Риск развития слепоты вследствие ДР у женщин выше, чем у мужчин. Причем этот риск возрастает у беременных женщин, и риск этого прогрессирования сохраняется в течение 12 мес после родов. Согласно проведенным исследованиям, среди беременных женщин с диабетом 1-го или 2-го типа распространенность любой ДР и пролиферативной ДР на ранних сроках беременности составила 52,3 и 6,1% соответственно. В 6,3% случаев непролиферативная ДР прогрессировала до пролиферативной в течение беременности. У 15% исследуемых женщин с СД диабетическая ретинопатия развилась впервые во время беременности.

Таким образом, было обнаружено, что совокупная распространенность любой ДР во время беременности (52,3–57,8%) была выше, чем совокупная распространенность, оцененная в популяции небеременных женщин с диабетом. Хотя совокупная распространенность ПДР в начале беременности была сходной (беременные и небеременные: 6,1 против 6,81%), совокупная распространенность ПДР после родов также была выше (8,2%) [5].

Также оценивались темпы прогрессирования ДР с ранних сроков беременности до родов. Было обнаружено, что совокупный показатель прогрессирования был выше у беременных женщин с уже существующей ДР (от 6,3% при прогрессировании от НДР до ПДР до 37,0% при ухудшении ПДР), чем у женщин без ДР на ранних сроках беременности. В отличие от оценок распространенности, не было обнаружено существенных различий между показателями прогрессирования в исследованиях СД 1-го типа и СД 2-го типа, за одним заметным исключением: показатель развития новой ДР был значительно выше у женщин с первым типом, чем у женщин с вторым типом. В совокупности эти результаты свидетельствуют о том, что у женщин с СД 1-го типа риск развития новой ДР во время беременности выше, но если у женщины уже есть ДР, то риск прогрессирования ДР во время беременности одинаков независимо от типа диабета.

В 1989 г. Сент-Винсентская декларация установила оптимизированный стандарт лечения беременных женщин с диабетом. Эти стандарты включают снижение частоты осложнений для матери и ребенка (слепота, преэклампсия, врожденные пороки развития, перинатальная смертность и преждевременные роды).

Риск прогрессирования СД у беременных женщин с уже имеющимся СД был одинаковым между женщинами с диабетом 1-го и 2-го типа. Поэтому следует уделять одинаковое внимание мониторингу СД во время беременности у тех, у кого уже известна СД, независимо от типа диабета [7].

Препараты Анти-VEGF широко используются для лечения ряда витреоретинальных заболеваний. Однако доказательства их влияния на здоровье плода и матери во время беременности очень ограниченны. Основные анти-VEGF-препараты, доступные в настоящее время для интравитреальной терапии, классифицируются FDA как категория С, их применение во время беременности должно представлять такое преимущество, которое оправдывает возможную угрозу здоровью плода и/или матери. Безопасность матери и плода практически почти всегда приоритетнее лечения глазного заболевания, особенно если заболевание одностороннее [8].

Наиболее распространенным показанием для интравитреального анти-VEGF-лечения, а также наиболее распространенной причиной потери зрения, связанной с диабетом, является ДМО. 15% беременных женщин страдают диабетом с почти равным процентом заболеваний 1-го и 2-го типа. Однако современные данные свидетельствуют о том, что ДМО при беременности встречается в 5–25% случаев с СД 1-го типа и около 4% беременностей при СД 2-го типа.

К сожалению, данные о течении ДМО во время беременности скудны и противоречивы. Большинство исследований диабета у беременных женщин сосредоточены исключительно на заболевании 1-го типа и пришли к выводу, что ДМО может либо прогрессировать до значительного уровня, требующего вмешательства, либо спонтанно регрессировать после родов. Этих данных недостаточно, чтобы сделать вывод о течении ДМО у беременных с диабетом 2-го типа. Тем не менее представляется, что ДМО с большей вероятностью разрешится спонтанно в таких случаях [125].

Беременность связана с повышенным риском прогрессирования ДР. Очень высокий риск ухудшения состояния возникает во втором триместре беременности и сохраняется в течение года после родов. К факторам риска относятся сама беременность, длительность СД, недостаточный метаболический контроль, тяжесть ДР на момент зачатия и наличие сопутствующих сосудистых заболеваний, таких как артериальная гипертензия. Рекомендации по скринингу ретинопатии при беременности существенно различаются [61].

В начале беременности следует провести исследование глазного дна при медикаментозном мидриазе. Дальнейшее наблюдение на протяжении всей беременности зависит от степени тяжести глазных проявлений. Целесообразно скорректировать интервалы между последующими обследованиями, максимальный интервал должен составлять 3 мес даже в случае полного отсутствия изменений на глазном дне или при их минимальном проявлении. Также нельзя пренебрегать обследованиями глазного дна в течение первого года послеродового периода, даже если существует большая вероятность коррекции диабетических изменений после окончания беременности. Очень важную роль для обеспечения наилучшего результата играет динамический контроль офтальмолога, акушера-гинеколога и эндокринолога.

Ниже представлен клинический случай беременной женщины с сахарным диабетом 1-го типа (СД), у которой наблюдалось прогрессирование ДР и ДМО обоих глаз во время беременности. Она страдала СД в течение 24 лет и получала лечение инсулином [63].

Артериальное давление было около 150/85 мм рт.ст., согласно документации лечащего гинеколога, у нее был длительный СД со значениями гликированного гемоглобина в диапазоне 80–100 ммоль/моль.

При первом осмотре зрение было 6/9 с коррекцией, субъективно пациентка не ощущала ухудшения зрения. На глазном дне присутствовали диффузные интраретинальные кровоизлияния и микроаневризмы, кроме того, в левом глазу поверхностные неоваскуляризации над сосочком с преретинальным кровоизлиянием. ОКТ обоих глаз показала минимальные изменения нейроэпителия, без диабетического макулярного отека. Из-за прогрессирующей непролиферативной ДР в правом глазу и пролиферативной ДР в левом глазу была проведена лазерная фотокоагуляция сетчатки обоих глаз (рис. 187, 188) [125].

К сожалению, диагноз выкидыша впоследствии подтвердился, и беременность была прервана. Через девять месяцев пациентка снова прошла процедуру экстракорпорального оплодотворения, и на 23-й неделе второй беременности она была направлена на обследование глаз в отделение офтальмологии, на этот раз в связи с ухудшением зрения. Во время обследования острота зрения на правом глазу составляла 40 букв по шкале ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) на левом глазу — 35 букв оптотипа ETDRS.

На глазном дне обоих глаз наблюдались прогрессирующие диабетические изменения, в которых, помимо кровоизлияний, микроаневризм и многочисленных твердых экссудатов, были также очевидные признаки ишемии, неоваскуляризация. Присутствовал двусторонний ДМО, который по данным ОКТ достигал более 600 мкм на обоих глазах. Была выполнена панретинальная фотокоагуляция сетчатки обоих глаз. Несмотря на это, отек прогрессировал дальше, и на 28-й неделе беременности наблюдалось ухудшение остроты зрения до 10 букв по ETDRS на левом глазу, где появился частичный гемофтальм; острота зрения на правом глазу сохранялась на уровне 48 букв оптотипа ETDRS (рис. 189, 190).

Оказалось, что наиболее целесообразно приступить к хирургическому лечению диабетических осложнений на левом глазу посредством витрэктомии с внутренней воздушной тампонадой и обработкой периферии сетчатки криокоагуляцией. Несмотря на поздний срок беременности, пациентка хорошо перенесла операцию, и процедура прошла без осложнений. На контрольном осмотре через 2 нед после хирургического вмешательства послеоперационная картина в левом глазу была с дисперсией крови в стекловидном теле, ОКТ-исследование не показало значительного регресса ДМО, центральная толщина сетчатки достигла значения 1325 мкм. В правом глазу ситуация также не улучшилась, центральная толщина сетчатки оставалась на уровне 873 мкм, а острота зрения в этом глазу ухудшилась до 35 букв оптотипа ETDRS. На 31-й неделе гинеколог направил пациентку на плановое прерывание беременности в связи с риском необратимого повреждения органа зрения матери. Беременность была прервана путем кесарева сечения без осложнений, и ребенок был абсолютно здоров.

Через три месяца после родов отек в левом глазу постепенно регрессировал, после рассасывания внутренней тампонады острота зрения улучшилась с 10 до 35 букв оптотипа ETDRS, а центральная толщина сетчатки уменьшилась до 320 мкм (рис. 191).

Однако в правом глазу развился частичный гемофтальм, с дальнейшим ухудшением остроты зрения до 15 букв, центральная толщина сетчатки 420 мкм. Поэтому была проведена витрэктомия на правом глазу под местной анестезией с воздушной эндотампонадой. Через два месяца после операции наблюдалось быстрое уменьшение отека с 873 мкм до 182 мкм (рис. 192), и острота зрения улучшилась до 50 букв оптотипа ETDRS.

Пациентка пришла на повторное обследование спустя восемь месяцев, когда появились жалобы на ухудшение зрения на левом глазу. Результат почти через год после операции был удовлетворительным: на правом глазу зрение 55 букв по ETDRS, макула без отека, фундус без активной неоваскуляризации (рис. 193), но в левом глазу был рецидив гемофтальма с ухудшением зрения до уровня движения руки перед глазом.

Таким образом, ДР может прогрессировать в период беременности. Целесообразно проводить ФАГ у пациенток с ДР даже до начала беременности в случае планового ЭКО. ФАГ не проводится во время беременности или в период грудного вскармливания, хотя тератогенный или мутагенный эффект флюоресценции не доказан.

Для пациенток с СД беременность всегда должна наступать в период стабилизации патологии. Женщины фертильного возраста должны иметь уровень гликированного гемоглобина до 6,5 ммоль/моль и поддерживать его не менее 6–8 мес до зачатия ребенка. Необходимо проводить регулярные исследования глазного дна в искусственном мидриазе. Стандартным лечением ДР также при беременности остается лазеркоагуляция сетчатки, которая не представляет никакого риска для плода.

ПРЛКС следует проводить уже на стадии прогрессирующей непролиферативной ДР, поскольку пролиферативные изменения могут прогрессировать, несмотря на достаточное лазерное лечение. В случае прогрессирования, обнаружения и возникновения осложнений ДР (не рассасывающийся гемофтальм, тракционная отслойка сетчатки, неоваскулярная глаукома), даже несмотря на достаточное лазерное лечение, в некоторых случаях необходимо прибегнуть к хирургическому вмешательству [60].

В случае ДМО безопасной альтернативой лазеркоагуляции является интравитреальное применение кортикостероидов. Однако необходимо всегда принимать во внимание местные побочные эффекты этого лечения, поскольку кортикостероиды могут привести к развитию катаракты и стероидной глаукомы. В настоящее время лечение с использованием препаратов, блокирующих фактор роста эндотелия сосудов (анти-VEGF), является предпочтительным в лечении ДМО: ранибизумаб (Луцентис^♠ ; Новартис Pharma AG, Базель, Швейцария) и афлиберцепт (Эйлеа^♠ ; Bayer HealthCare, Берлин, Германия) [59]. Согласно классификации FDA (Управление по контролю за продуктами и лекарствами) лекарственных средств для применения при беременности, эти препараты относятся к категории С. Как следствие, эта терапия не рекомендуется во время беременности из-за потенциального риска для плода.

В сложных случаях хирургическое лечение ДР и ДМО является альтернативой, которая может быть проведена и во время беременности. ДР не является противопоказанием для самопроизвольных родов.