Фармацевтическая технология. Технология лекарственных форм

Предыстория человечества начинается приблизительно 25-14 млн лет назад (эпоха миоцена). Вид Homo sapiens сформировался приблизительно 350-200 тыс лет назад, а вид Homo sapiens sapiens появился приблизительно 40-35 тыс лет назад.

В период неолита, характеризовавшийся началом обработки земли и продолжавшийся около 7 тыс лет до н.э., были заложены материальные и духовные основы древних культур Месопотамии, Египта, Китая, Японии и Америки. Коренное изменение материальной, художественной и религиозной сторон жизни людей произошло после появления письменности в Месопотамии и Египте к третьему тысячелетию до н.э.

Древняя Месопотамия (конец III тысячелетия до н.э. - VII в. до н.э.). В Древней Месопотамии право изготавливать лекарства имели люди, принадлежавшие к высшей касте священнослужителей (жрецы). Важную роль в процессе излечения имели амулеты и талисманы. Первым источником, содержащим прописи для изготовления лекарств, считается клинописная табличка, обнаруженная при раскопках в г. Нипур (Шумер - Южная Месопотамия), которая содержала 15 рецептов (III тысячелетие до н.э.).

Древний Египет (3000-332 гг. до н.э.). Создание всей духовной жизни Египта египтяне приписывали богу Тоту - богу мудрости, счета и письма, покровителю медицины. Его называли «Фармаки» - избавитель, целитель, защитник. Отсюда, предполагают, и произошло название «фармация».

В Египте около 1550 г. до н. э. была составлена «Книга изготовления лекарств для всех частей тела», впоследствии получившая название «Папирус Эберса» (по фамилии археолога, открывшего папирусы).

В папирусах описаны лекарства из растений и средств животного происхождения (женское молоко, мускус, амбра, бобровая струя, змеиный яд, молоко коз, бычья и рыбья желчь, печень, мед, жиры, мозг, кровь и экскременты различных животных и др.). Всего в них содержится около 900 рецептов (прописей) лекарственных средств.

Древнеегипетские медики полагали, что в возникновении болезней виноваты злые духи и вредные вещества, содержащиеся в пище, поэтому очень распространены были рвотные, мочегонные, слабительные, потогонные средства и очистительные процедуры. В текстах медицинских папирусов встречается большое количество магических формул, заклинаний и обрядов, выполнение которых должно было сопровождать изготовление и применение лекарства. Основные приемы изготовления лекарственных препаратов (микстур, отваров и др.) были сходны с приемами приготовления пищи.

Мази изготовляли на жировой основе, чаще всего для этого использовали ланолин, который получали из шерсти овец, выполняя ряд последовательных операций: кипячение, промывание смеси морской водой, фильтрование продукта, отбеливание на солнце. Масла извлекали путем выдавливания из оливок, миндаля, орехов, плодов кунжута, эфирные масла - из цветов при обычной или повышенной температуре, используя для этого оливковое или ореховое масло. Так получали, например, розовое масло.

В папирусе из Кахуна (2200-2100 или 1850 гг. до н.э.) содержится пропись противозачаточного пессария (тампона из шерсти, пропитанного лекарственной смесью), в состав которого входят листья акации, мелко растертые с финиками и медом. Современные исследователи считают эту пропись рациональной - акация содержит камедь, которая при растворении образует молочную кислоту - один из основных компонентов современных противозачаточных средств. Для женщин, например, готовили пилюли с медом.

В «Папирусе Эберса» описаны косметические средства (для разглаживания морщин, удаления родинок, изменения цвета кожи, окраски волос и бровей, усиления роста волос и др.). Древнеегипетские косметические средства обладали высокой стойкостью, не раздражали кожу, а иногда оказывали противовоспалительное и фотозащитное действие.

Древняя Индия (2500 г. до н.э. - 700 г. н.э.). Древний Китай, Тибет. Фармация Древней Индии, Древнего Китая и Тибета находилась на достаточно высоком уровне и имела много общего с древнеегипетской. Изготовление лекарств также было преимущественно сосредоточено в руках служителей культа (жрецов, браминов, лам), императоров.

В отличие от фармации Древней Индии, в Древнем Китае было широко распространено изготовление препаратов из органов животных. В Китае за 1000 лет до н.э. умели обрабатывать и применять оспенные струпья человека в целях профилактики оспы. В Европе прививки от оспы стали делать только в XVIII в.

В Китае в XV-XI вв. до н.э. была создана древнейшая фармакопея мира «Трактат о корнях и травах Шень-Нуна», в которой содержится описание 365 лекарств растительного, животного и минерального происхождения.

Позднее, в 502 г., в Китае была составлена великолепная фармакопея в 7 томах, содержащая рецепты из 70 видов лекарственных растений, пантов оленей, различных лекарственных веществ (камфора, ртуть, сера и др.).

Предупреждению болезней в Древнем Китае придавали очень важное значение. В «Трактате о внутреннем» говорилось, что мудрый лечит ту болезнь, которой еще нет в теле человека, потому что применять лекарства, когда болезнь уже началась, это все равно что начинать копать колодец, когда человека уже мучит жажда, или ковать оружие, когда противник уже начал бой.

В древней тибетской медицине перечень лекарственных средств также был достаточно обширный - около 1 тыс. Методы изготовления препаратов тогда были примитивными, элементарной была и механизация процессов. Так, прессование (выжимание) проводилось при помощи мешка, на который помещали доски, камни и т.п.

В восточной медицине для изготовления лекарств в основном использовали растения - 700-900 видов. Особое значение придавали лекарствам из корня женьшеня. Их называли «чудом мира», «даром бессмертия». Не меньшей популярностью пользовался корень солодки, который в различной обработке входил практически во все препараты тибетской медицины.

В лекарственных препаратах часто применяли пепел костей животных, препараты из драгоценных камней; свинец, олово, цинк, мышьяк и др. Особым почетом пользовалась ртуть. Даже существовало изречение: «Врач, знакомый с целебными свойствами корней и трав, - человек, знакомый со свойствами ножа и огня - демон, знающий силу молитв - пророк, знакомый со свойствами ртути - бог». Золото и серебро, подвергнутые особой обработке, применяли как общеукрепляющие средства.

В древних Египте, Китае, Индии, Тибете широко использовали такие лекарственные формы, как пилюли, мази, пластыри, примочки, припарки. Выжимали сок из растений, готовили настои, отвары и другие лекарственные формы. Встречались прописи очень сложного состава. Например, в пропись препарата для лечения туберкулеза легких входило 43 ингредиента (пропись медицины Древнего Тибета).

Древняя Греция (конец III - конец II тысячелетия до н.э. - 30-е годы IV в. - 30 г. до н.э.). Изготовлением лекарств в Древней Греции занимался врач при помощи рабов. Собственно, фармации еще не существовало. Средства, применявшиеся врачами Древней Греции, имели много общего с препаратами, описанными в «Папирусе Эберса». Операции дозирования были весьма приблизительными.

Гораздо позднее, в 1140 г., была составлена первая в Европе Фармакопея (г. Салерно, Южная Италия) под названием «Антидотарий», которая ввела в практику единицы аптекарского веса (позднее - массы), применявшиеся до появления метрической системы мер. Предварительно были проведены исследования, позволившие установить, какому количеству лекарственного средства соответствуют применявшиеся ранее термины: «крупинка», «щепотка», «горсточка». Была установлена единица весовой системы - гран - масса пшеничного зерна (0,0625 г).

Греческая фармацевтическая техника была уже на более высоком уровне, чем египетская. Грекам был известен способ очистки воды методом дистилляции. Каждый врач имел свои запасы лекарственного сырья, которые хранились в специально отведенном для этого месте (от греч. apoteca - кладовая, амбар). Отсюда возникло название «аптека».

Гиппократ - основатель научной медицины, самый знаменитый врач Античности. Основным источником сведений о состоянии медицины в Древней Греции является сборник Гиппократа (ок. 460 - ок. 370 гг. до н.э.). Согласно учению Гиппократа здоровье человека зависит от правильного сочетания четырех телесных соков: крови, мокроты, желтой и черной желчи, нарушение которого ведет к болезни. Гиппократ призывал лечить больного, а не болезнь, придавая большое значение лечению природными средствами. Гиппократ считается образцом безупречного этического поведения врача.

Древнегреческие врачи изготавливали и применяли порошки, лепешки (концентраты-полуфабрикаты), жидкие лекарственные формы: припарки, супы; похлебки с приправами; отвары в воде, вине, козьем молоке; мелократ (мед с водой); оксимель (мед, вода, уксус); глазные лекарственные формы; мягкие лекарственные формы. Внутрь применяли так называемые кашки, пирожки, наружно - мази, пластыри; суппозитории в форме шарика, желудя, свечи, пессария.

Основами для мазей служили мед, масла, сало свиное, сгущенные соки и отвары в воде или вине.

Некоторые древнегреческие лекарственные смеси трудно отнести к определенной лекарственной форме. Характерно, что многие широко применявшиеся средства - мед, масла, соки растений - являлись «лекарственными препаратами» и одновременно жидкими и вязкими средами, корригентами вкуса и запаха, формообразующими веществами.

Фармация Древнего Рима (VIII-V вв. до н.э. - 476 г. н.э.). Во II в. до н.э. Рим стал покорять одно государство за другим, заимствуя у греков почти все из области искусства, философии, науки, медицины, особенно в Восточной Римской, или Византийской, империи, просуществовавшей до 1453 г.

Процесс взаимного влияния и обогащения медицины греческой и латинской пошел особенно интенсивно после того, как Греция вошла в состав Римской империи (146 г. до н.э.).

Развитие лекарствоведения в Древнем Риме также преемственно связано с древнегреческой фармацией. Применялись лекарственные средства в основном растительного происхождения, пепел животных, измельченные металлы (медь). Многие препараты были очень сложными по составу. Например, некоторые пластыри состояли более чем из 20 ингредиентов, териаки (сложные кашки в виде тестообразной массы, состоящие из смеси растительных порошков с медом или другими веществами) - из 60. Последние применялись вплоть до XX в., их использование прекратилось в связи с нестойкостью при хранении.

Лекарства предпочитали применять в сыром виде или подвергали относительно примитивной обработке. Их совокупность называлась «материя медика». В чистом виде использовали, например, кровь (собаки, гиены, козленка), клопов, паутину и т.п.

Широко распространены были лекарственные формы:

В этот период значительное развитие получила косметика: в большом количестве изготавливались зубные порошки, помады, средства для волос и др.

Совершенствовали средства механизации процесса приготовления лекарств: начали применять винтовой пресс и другие мелкие приспособления.

Древнеримские ученые внесли большой вклад в развитие медицины и фармации.

Диоскорид Педаний (I в. н.э.) в сочинении «О лекарственных средствах» описал все известные к тому времени лекарства растительного, животного и минерального происхождения (более 900), сгруппировал по морфологическим признакам свыше 500 растений. Труды Диоскорида пользовались непререкаемым авторитетом вплоть до XVI в.

Большое значение имели энциклопедические труды Авла Корнелия Цельса и Плиния Старшего. Цельс создал энциклопедию «Искусства», включавшую книги с VI по XII - «О медицине». Первое печатное издание вышло в 1478 г. и с тех пор переиздавалось более 70 раз. В обзоре истории медицины Цельс отметил, что после Гиппократа произошло разделение медицины на три части: «Одна лечит образом жизни, другая - лекарством, третья - хирургическим путем». Первую часть называли диетической, вторую - фармацевтической, третью - хирургической.

Плиний Старший (23 или 24-79 гг. н.э.; род. в Северной Италии) - автор 37-томного труда энциклопедического характера «Естественная история». Сокращенный текст «Естественной истории» известен под названием «Медицина Плиния». Плиний Старший был государственным деятелем, историком, писателем, он погиб, участвуя в спасательных работах при извержении Везувия.

Труды Клавдия Галена (ок. 130 - ок. 200 гг. н.э.) пользовались огромным авторитетом, который сохранился на протяжении 15 столетий после его смерти. Он был продолжателем дела Цельса, стремившегося к отделению фармацевтической деятельности от медицинской. Гален имел свою аптеку, при которой была мастерская (завод, лаборатория) - officina. Термин «галеновые препараты» появился спустя 13 веков при Парацельсе.

Арабская фармация. В течение нескольких веков после смерти К. Галена фармация как бы застыла на основах, заложенных римскими учеными. Продолжателями развития фармации стали арабы. Так, в 754 г. халиф Альманзор в Багдаде основал первую аптеку. Позже, завоевав Пиренейский полуостров, арабы перенесли устройство аптеки в Западную Европу, откуда эти учреждения распространились по всему миру.

История фармакопеи начинается с 840 г., когда в персидском городе Джонджабуре было узаконено составленное арабским врачом Сабур Ибн Сахелем (в некоторых источниках литературы известного под именем Сабур Ибн Заала и Сабур Ибн Саала) руководство по изготовлению лекарственных препаратов, названное Крабаддином (или Грабаддином).

В VIII в. у арабов произошло отделение фармации от медицины. В результате перехода лабораторий в руки специалистов (фармацевтов, а не врачей) были усовершенствованы многие лекарственные формы и появились новые. В XIII в. начали изготавливать спирты и настойки, так как были найдены практические способы получения этилового спирта. Они применяли сиропы, медицинские конфеты, юлеп (подслащенную ароматную воду), нафту (очищенное минеральное масло), безоар (органопрепараты безоарового камня желудочнокишечного тракта некоторых животных) как противоядие, лоохи (густые сахарные микстуры, представляющие собой смесь из выпаренных вытяжек с медом и другими веществами), рообы (сгущенные соки или водные экстракты некоторых плодов). Некоторые лекарственные формы используются и в настоящее время, но большинство из них потеряли значение из-за нестойкости при хранении.

Арабы усовершенствовали методы получения эфирных масел, открыли много химических соединений и применили их в лечебных целях; ввели предварительные испытания на животных.

В период с IV в. до начала XVI в. фармация была тесно связана с алхимией. Алхимики, занимаясь поисками «философского камня», способного превращать неблагородные металлы в золото, пытались отыскать «жизненный эликсир» - панацею - исцеляющее средство от всех болезней; накапливали опыт исследования веществ. Приборы и аппараты для получения лекарств перешли в средневековую аптеку из лабораторий алхимиков. Арабские алхимики изобрели водяную баню, перегонный куб; описали операции плавления, декантации, выпаривания, дистилляции, сублимации, растворения, коагуляции; получили азотную и соляную кислоты, этанол, хлорную известь. Персидский ученый Абу Мансур аль Харави Муваффат впервые в 975 г. описал применение дистиллированной воды в фармацевтических целях.

Важную роль в создании рациональной фармации сыграли работы Бируни. В «Минералогии» он описал свойства и лечебное применение различных минералов и металлов. В этом труде Бируни привел обширные и интересные сведения о хорошо известном на Востоке лекарственном средстве «мумиё асиль» , которое в наши дни вновь привлекло к себе внимание исследователей.

Другое его сочинение «Фармакогнозия» («Китаб ас-сайдана») представляет собой обширный словарь лекарственных средств.

Наиболее существенный вклад в историю развития медицины внес Авиценна (Ибн Сина) (ок. 980-1037 гг.) - персидский философ и врач. Он оставил после себя 156 трудов, охватывающих все области естественных наук, и стал непререкаемым авторитетом в медицине. Наиболее значительный труд Авиценны «Канон врачебной науки», изданный в 1020 г., это итог, обобщение взглядов и опыта греческих, римских, индийских и среднеазиатских врачей, продолжение традиций Гиппократа, Диоскорида, Цельса, Галена и других его предшественников. Благодаря Авиценне многие достижения древних и средневековых медиков стали доступны европейским врачам.

Авиценна описал 526 лекарственных средств растительного, 125 - животного, 85 - минерального происхождения. Специалисты подсчитали, что 150 из них используются и в настоящее время. Так, медный купорос он применял как вяжущее, рвотное средство, при заболеваниях глаз. В настоящее время медный купорос также применяют как вяжущее антисептическое средство. Из лекарственных и вспомогательных веществ животного происхождения, успешно применявшихся Авиценной, на сегодняшний день остались воск, ланолин, кровь, желчь. В настоящее время используют такие препараты желчи, как витогепат, аллохол, холензим, желчь медицинская.

Он использовал для изготовления лекарственных препаратов рога, вымя, яички, сычуг крупного рогатого скота, а также внутренние оболочки птичьих желудков при различных заболеваниях желудочнокишечного тракта. Такие назначения можно рассматривать как прообраз биологических стимуляторов и эндокринных препаратов (пантокрина, питуитрина, фолликулина, инсулина, лактина), которые применяют в настоящее время.

Авиценна придавал большое значение взаимосвязи свойств лекарственных средств, технологических операций (измельчения, нагревания, обжигания и др.) и качества лекарств (основы современной биофармации).

В эпоху Средневековья большое значение в медицине имели териаки (терьяки) - антидоты в виде многокомпонентной кашки (Electaria) - лекарственная форма для внутреннего применения, состоящая из смеси порошков, жидких и полужидких веществ. История кашек связана с историей ядов и противоядий. Лучшим противоядием, как указывал Ибн Сина, являлся терьяк, изготовленный по прописи придворного врача римского императора Нерона - Андромаха Старшего. Терьяк состоял более чем из 60 компонентов (I в. н.э.). Авиценна наиболее совершенным лекарством считал «терьяк фарук», что означало буквально «разделяющий терьяк», т.е. отделяющий болезнь от здоровья, или смерть от жизни, или яд от «человеческой натуры».

Терьяк применяли при укусах змеи, скорпиона, бешеной собаки и др.

Последователь Аристотеля Авиценна подчеркивал необходимость научных исследований. По его мнению, геометрия, акустика, астрономия, математика - помощники медицины.

Фармация в Западной Европе в эпоху Средневековья. Большое влияние на формирование фармации этого периода оказали два направления в развитии химии: алхимия и ятрохимия. Впервые разрозненные сведения по алхимии обобщил арабский медик и алхимик Джабир ибн Хайян (Гебер) (ок. 721 - ок. 815). Таким образом, западноевропейские ученые восприняли алхимию от арабов, живших в VIII-IX вв.

На протяжении многих десятилетий алхимией увлекались ученые и шарлатаны, монахи, коронованные особы, князья, графы. Хотя считается, что чудодейственные средства алхимики не получили, но не исключено, что некоторые добивались интересных результатов. Очень часто, чтобы скрыть свои знания и умения от непосвященных, алхимики в своих сочинениях прибегали к символике, что делало невозможной расшифровку и вело к потере информации.

Исследования алхимиков дали мощный толчок развитию химии. Было открыто большое количество химических соединений, усовершенствованы многие лабораторные процессы (перегонка, фильтрация, осаждение, кристаллизация и др.), появились специальные лабораторные приспособления (дистилляторы, холодильники, воронки, фильтры и пр.).

Открытые алхимиками новые химические соединения все шире стали применяться в лечебных целях. На основании этого в XVI в. зародилось новое направление в медицине, получившее название «ятрохимия», или лечебная химия.

Основателем и страстным приверженцем ятрохимии был Филипп Ауреол Теофраст Бомбаст фон Гогенгейм (Парацельс) (1493-1541). Он был самым известным врачом в Европе, несмотря на то, что коллеги отвергали его нетрадиционные способы лечения. Парацельс считал врачебным искусством правильное дозирование лекарств, полученных химическими методами. Врачебная практика и знание природы определили своеобразную философию этого ученого - врача и естествоиспытателя. По его мнению, человеческий организм представляет совокупность определенных химических веществ, соединенных в точном количественном соотношении, при нарушении этого соотношения развивается болезнь. Для исцеления необходимо ввести в организм недостающие вещества.

Парацельс связывал возникновение болезни с нарушением равновесия в организме трех начал согласно положению алхимиков - ртути, серы и соли.

Поэтому он широко применял для лечения различные минеральные вещества, в том числе препараты ртути, мышьяка и сурьмы, коллоидный раствор золота («золотую тинктуру»). Парацельс, как и многие его предшественники, считал «внутреннюю природу» лекарств духовной. Он называл ее тинктурой (от лат. tingo - крашу), так как окраска вещей, по его убеждению, зависит от их внутренней природы. Парацельс рекомендовал применять не лекарственные растения, а выделенные из них чистые действующие вещества. Наряду с химическими веществами он применял вытяжки из растений и органов животных, отрицая при этом учение Галена и других знаменитых ученых. Доходило до того, что Парацельс сжигал книги Галена.

Именно в этот период сторонников старого учения стали называть «галенистами», а нового - «спагириками» (or spao - тяну; ageiro - собираю).

Все старые фармацевтические препараты, независимо от того, кем они были предложены, получили название «галеновые». К таким препаратам были отнесены и препараты арабов - сиропы, юлепы, медицинские конфеты и другие, а затем и препараты самих спагириков (экстракты, эликсиры, эссенции).

Попытки стабилизировать жидкие лекарственные формы путем добавления к ним консерванта (уксуса) привели к появлению уксусомедов, сохранивших свое значение до конца XIX в. (уксусомеды вошли и в Российскую фармакопею IV издания - уксусомеды безвременника, морского лука, уксусомед простой, в Фармакопеях России V и VI изданий остался только простой уксусомед).

Появляются усовершенствованные средства механизации: сита для просеивания порошков, специальные настольные и ручные весы, шаровые мельнички, «эксцельсиоры» и т.п.

Для изготовления суппозиториев (глобулей, палочек, свечей), пилюль, капсул были сконструированы специальные механизмы, позволяющие работать быстро, гигиенично и точно; начали использовать стеклянные, асбестовые фильтры, фильтрующие аппараты, стерилизаторы (автоклавы). Уровень знаний того времени позволял ятрохимикам получать экстракты, настойки и эликсиры.

В XVII в. были сделаны первые попытки внутривенных вливаний лекарственных средств и переливания крови, которые нередко заканчивались гибелью больного, так как данные методы лечения еще не имели научной основы.

В средневековой Западной Европе были широко распространены мистические представления. В лечении использовались талисманы, гороскопы и магические заклинания.

В этот период в городах открываются аптеки с крупными лабораториями. Появляются прообразы фармацевтических заводов (укрупненные лаборатории), на которых изготавливают лекарственные, косметические, хозяйственные препараты, затем начинается их специализация (галеновые производства, химические предприятия, косметические производства). Появляются такие новые лекарственные формы, как таблетки, растворы для инъекций. Развивается аллопатическое направление в медицине: лекарственное воздействие направлено на устранение патологических симптомов и уничтожение возбудителя заболевания.

В первой четверти XIX в. в передовых капиталистических странах того времени - США, Англии, Франции и Германии - начался переход к промышленному производству галеновых препаратов.

В XIX в. значительными достижениями технологии лекарственных форм является изобретение У. Брокдоном таблеток (1843), внедрение французским фармацевтом Лехабом твердых желатиновых капсул (1846), использование в качестве основ для мазей вазелина (1873) и ланолина (1875). Последний применяли еще в Древней Греции, но в Средние века он был забыт. Применение ланолина возродил немецкий фармаколог О. Либрайх.

Большое влияние на фармацевтическую технологию оказали достижения микробиологии. Французский ученый Л. Пастер (1822-1895) и другие доказали, что брожение и гниение являются следствием жизнедеятельности низших микроорганизмов. Под влиянием работ Л. Пастера английский хирург Д. Листер предложил способ предохранения ран от нагноения («ничто не должно касаться раны, не будучи обеспложенным») при помощи карболовой кислоты (1867). В конце 80-х гг. XIX в. метод Д. Листера был дополнен физическими способами стерилизации.

Важными в развитии технологии инъекционных растворов являются следующие события: внедрение метода стерилизации паром в аппарате Коха (1885); результаты изучения голландским физиологом Д. Хамбургером внутрисосудистого применения гипо- и гипертонических растворов, а также использования 0,9 % раствора натрия хлорида в качестве физиологического раствора (1885); предложение B. Беркефельда о стерилизации растворов путем фильтрования через керамические свечи (1891). В 1916 г. лауреат Нобелевской премии австрийский физикохимик Р. Жигмонди изготовил мембранные фильтры из производных целлюлозы.

Гомеопатия, как система лечения, начала развиваться в конце XVIII - начале XIX в. Ее основоположником был Христиан Фридрих Самуэль Ганеман, который родился 10 апреля 1755 г. в г. Майссене (Саксония).

В 1790 г., работая над переводом пособия по лекарствоведению профессора эдинбургского университета Куллена «Materia Medica»,

C.Ганеман заинтересовался информацией о том, что лечебное действие коры хинного дерева, предположительно, связано с возбуждающим действием на желудок. Экспериментируя на себе (открыв тем самым первый принцип гомеопатии - действие лекарств должно проверяться на здоровых людях), С. Ганеман неожиданно обнаружил, что отвар коры хинного дерева в больших дозах вызывает симптомы, сходные с симптомами малярии, которую лечили хиной.

Он впервые изложил принцип подобия в 1796 г. в своей статье «Новый принцип нахождения лекарственных веществ с некоторым взглядом на старые принципы». Спустя 10 лет в работе «Опытная медицина» он систематизировал научные наблюдения и факты, назвав свой метод лечения гомеопатическим, а существовавшую тогда медицину - аллопатией. Позднее, в 1810 г., С. Ганеман в труде «Органон врачебного искусства» сформулировал основные принципы гомеопатии, а в 1835 г. этот труд, наряду с другими книгами по гомеопатии, был переведен на русский язык.

В 1811-1819 гг. С. Ганеман завершил и опубликовал шеститомный труд «Чистое лекарствоведение» («Reine Arsneimittellehre»), в котором приведены данные о симптомах и применении 62 гомеопатических препаратов.

С момента возникновения гомеопатическое направление встретило упорное сопротивление со стороны врачей-аллопатов и фармацевтов и стало альтернативным направлением в медицине. Но уже тогда появилось и много последователей. С 1821 г. немецкие врачи на практике стали применять гомеопатический метод лечения.

К настоящему времени гомеопатия в мире получила широкое развитие. В той или иной степени метод гомеопатии разрешен более чем в 30 странах мира. В Индии около 50 % врачей применяют гомеопатическую систему лечения, в Англии - 45, во Франции - 32, в Германии - 25 %.

В институтах многих стран есть кафедры гомеопатии; существуют гомеопатические госпитали, поликлиники, издаются более 70 журналов. В Германии, например, с 1934 г. выпускают «Гомеопатическую книгу лекарств», которую дополняют при каждом новом издании. В некоторых странах (Англии, США, Германии, Индии) существуют Гомеопатические фармакопеи, в других - либо разделы фармакопеи, либо законодательные документы разнообразного содержания. На стадии разработки находится Европейская гомеопатическая фармакопея.

В Древней Руси право на изготовление лекарств не было ограничено. Этим могли заниматься монахи, живописцы, охотники и т.д. Лекарства были простыми по составу, технология их изготовления - примитивной. Широко применялись заговоры и заклинания. Врачи сами изготавливали лекарства - «лечители». Лекарства можно было приобрести у знахарей, позднее их можно было получить в зелейных (зеленных) или москательных лавках. От этого периода сохранились письменные памятники - травники, вертограды и т.п.

В XVI в. Иван Грозный учредил Аптекарскую палату, которая в конце века была преобразована в Аптекарский приказ. Он руководил и вел наблюдение за изготовлением лекарств. В централизованном порядке насаждались аптекарские огороды для выращивания лекарственных трав, а при огородах организовывались производственные лаборатории (коктории) для получения из трав ароматных вод, эфирных масел, мазей, пластырей и др. В лабораториях имели право работать только специалисты, сдавшие экзамен при Аптекарском приказе, поэтому препараты стали более стандартными, а качество их повысилось.

В 1581 г. в Москве была открыта первая «царева» аптека. Уже с этого момента в России начала складываться система контроля качества лекарственных препаратов. Комната, в которой хранились и готовились лекарства, называлась «казенкой». Рецепт, выписанный врачом, поступал в Аптекарский приказ с донесением - «сказкой», в которой описывались фармакологические свойства всех ингредиентов. «Сказка» докладывалась начальнику Аптекарского приказа и царю. Состав лекарства и фамилия составителя заносились в особую книгу, хранившуюся в Аптекарском приказе. После разрешения царя рецепт поступал в аптеку. Лекарство аптекарь изготавливал в присутствии доктора и дьяка, который обычно опечатывал «казенку» своей печатью. Изготовленное лекарство пробовал доктор, прописавший его, аптекарь, изготовивший, и кто-либо из придворных.

В XVI-XVII вв. в зелейных лавках перешли к изготовлению значительных количеств лекарств, их ассортимент стал разнообразным. По составу некоторые препараты начали приближаться к современным. В 1673 г. была открыта первая в России аптека для населения.

Во второй половине XVII в. были составлены рукописные «фармакопеи», содержавшие прописи и способы приготовления настоев, экстрактов, настоек, медицинских масел, мазей, порошков и других лекарственных форм. Сохранились фамилии авторов трех дошедших до нас фармакопей XVII в.: лекарь Иван Венедиктов, аптекарь Данила Гурчин и архиепископ Афанасий (Алексей Артемьевич Любимов). Фармакопеи не являлись официальными руководствами, но положили начало обобщению и унификации технологических сведений о лекарствах и их качестве, послужили материалом для составления будущих фармакопей.

В аптеках при дозировании сильнодействующих средств использовали «скалвы» (весы). Часто отсутствующий разновес заменяли монетами - «гривнами», «гривенками» или бобовыми и ячменными зернами. Во второй половине XVII в. в Москве было три аптекарских огорода.

Петр I реорганизовал аптечное дело. Он издал закон об аптечной привилегии в России (1701), указы об открытии 8 аптек (первая - в 1701 г.). Аптекам были даны привилегии, что привлекло в Россию иностранцев. По этому закону приготовление лекарств разрешалось только аптекам. Торговля лекарствами в зелейных рядах, лавках знахарей и других местах была запрещена. Наряду с организацией государственных аптек разрешалось открытие в Москве под наблюдением Аптекарского приказа частных («вольных») аптек. С начала XVIII в. государственная регламентация изготовления и контроля качества лекарственных препаратов получила дальнейшее развитие как система. Во второй половине XVIII в. частные аптеки открылись и в провинциальных городах.

В XVIII в. аптеки функционировали как химические исследовательские и производственные лаборатории и школы для подготовки специалистов. В аптечных лабораториях изготавливали лекарственные препараты, проводили очистку солей, получали спирт, кислоты, готовили минеральные воды.

В России в конце XVIII в. изготовление лекарств впервые стало регламентироваться Государственной фармакопеей, иностранное засилье в России ослабло, появились отечественные специалисты, способствующие быстрому развитию фармации. Большой вклад в развитие фармации XVIII-XIX вв. внесли Московский университет и Медико-хирургическая академия в Санкт-Петербурге.

В разработку технологии лекарственных форм и галеновых препаратов большой вклад внесли А.А. Иовский (профессор кафедры фармации Московского университета) и А.П. Нелюбин, возглавлявший кафедру фармации Петербургской медико-хирургической академии.

Начальник кафедры фармации Петербургской медико-хирургической академии академик Ю.К. Трапп (1814-1908) составил несколько фармакопей, а также руководства по приготовлению лекарственных препаратов, по фармацевтической химии, фармакогнозии, исследованию ядов.

В 1882 г. профессор кафедры фармации и фармакогнозии Московского университета В.А. Тихомиров (1841-1915) опубликовал «Курс фармации» - руководство по изготовлению лекарств и фармацевтической химии.

В 1885 г. петербургский аптекарь профессор А.В. Пель предложил использовать при изготовлении подкожных инъекций гранулы, содержащие небольшое количество антисептиков - стирола, бензальдегида, тимола. Одновременно он предложил изготавливать инъекционные растворы в ампулах. В начале XX в. изготовление лекарственных препаратов в асептических условиях получило более широкое распространение. В 1900 г. профессор Л.Ф. Ильин представил диссертацию «О спрессованных медикаментах, или таблетках» - первое в России исследование, посвященное данной теме.

С появлением аптек и развитием сети госпиталей подготовка фармацевтов осуществлялась в госпитальных и частных аптеках после окончания четырех классов гимназии. Молодых людей определяли в аптекарские ученики. По окончании обучения они сдавали экзамен на звание «аптекарский помощник». К экзамену допускались лица, проработавшие учениками в течение 3-5 лет, а на звание «провизор» - после работы в аптеке в последующие 2-3 года. В 1845 г. установили высшую фармацевтическую ученую степень «магистр». Указом от 11 мая 1898 г. было разрешено «производство сложных фармацевтических препаратов (галеновых) в особо устроенных фабриках (заводах), лабораториях и отдельных химических заводах». Управляющими этих заводов должны были стать магистры фармации или лица с законченным высшим химическим образованием.

В России производства начали возникать одно за другим в период Первой мировой войны, но они были в основном кустарными. В них преобладал ручной труд. Только некоторые были оснащены вакуумаппаратами, таблеточными машинами и небольшими дробилками. По-прежнему существовали и лаборатории при аптеках, где продолжали изготавливать препараты, производство которых давало аптеке прибыль. Обычно такие лаборатории занимали одну или две комнаты. Они были оборудованы перегонным кубом (для получения дистиллированной и ароматных вод), на котором помещалась паровая баня для плавления мазей и их основ и для выпаривания жидкостей; ручной траво-корнерезкой; большой чугунной ступкой с пестиком, который прикреплялся иногда к потолку при помощи пружины или жерди. При изготовлении лекарств использовали фарфоровые ступки, чашки, набор сит, деревянные рамы с полотном для процеживания, пластырную машинку, стеклянные воронки, винтовой пресс, оловянные или фарфоровые биксы (паровые снаряды) для изготовления водных извлечений, медные или железные кастрюли, ведра, бочки и др.

Характерная особенность медицины первой половины XIX в. - дифференциация медицинских знаний, в частности, тенденция к выделению лекарствоведения в самостоятельную дисциплину.

В 20-х гг. XIX в. в России начала развиваться гомеопатия. Новый метод лечения в Россию привез доктор Д. Адам, который познакомился в Германии с С. Ганеманом.

В период царствования Николая I были открыты первые гомеопатические аптеки в Санкт-Петербурге, Москве, Риге и Киеве. В дворянских семьях появились врачи-гомеопаты, и популярность метода постепенно стала возрастать.

Однако не обходилось и без конфликтов между представителями старой и новой школ. И.И. Пирогов, А.П. Нелюбин, А.А. Иовский, большинство русских врачей относились к гомеопатии настороженно, а иногда и просто отрицательно.

Первую гомеопатическую аптеку в Москве (на ул. Петровка) открыл А.О. Форбрихер в 1835 г.

Во второй половине XIX в. интерес врачей к гомеопатии начал возрастать, увеличилось число гомеопатических аптек. Во многих городах появились гомеопатические общества, занимавшиеся популяризацией метода лечения и организацией медицинской помощи населению. История гомеопатии того времени в нашей стране связана с именами таких докторов, как В.В. Дерикер, Н.Е. Габрилович, Л.Е. Бразоль, Ф.И. Осецкий, И.М. Луценко и др.

В советский период большую роль в организации фармацевтических учебных заведений и становлении фармацевтической науки сыграли профессоры Л.Г. Спасский (1868-1929), Б.А. Бродский (1872-1937), Л.Ф. Ильин (1871-1937), И.А. Обергард (1888-1937), М.Г. Вольпе (1884-1940), Г.Я. Коган (1889-1942), С.Ф. Шубин (1898-1942), Н.А. Александров (1858-1935), Р.К. Алиев (1917-1966), И.Г. Кутателадзе (1887-1963).

Успешно развиваются аллопатическая медицина и фармация, однако отечественной гомеопатии после революции был нанесен серьезный удар. А.В. Луначарский, ознакомившись с трудами С. Ганемана, объявил гомеопатию идеалистическим и реакционным учением. И хотя официально она не была запрещена, развитие гомеопатии в России было приостановлено, прекратило работу общество гомеопатов.

В конце 60-х гг. XX в. гомеопатический метод вновь подвергся нападкам. Полулегальное положение гомеопатии длилось почти 20 лет. Однако развитие метода, к счастью, шло волнообразно и никогда не было запрещено окончательно.

В настоящее время гомеопатия наряду с аллопатией - законодательно признанное направление в медицине и фармации.

С середины XX в. широкое развитие получили биофармацевтические исследования. Биофармация стала научной основой разработки и производства лекарственных препаратов. Быстрыми темпами стало развиваться биотехнологическое направление получения лекарственных средств (в культуре тканей, методами генной инженерии, путем микробиологического синтеза).

Значительным событием конца XX - начала XXI вв. стало использование нового методического подхода при создании лекарственных форм: конструирование систем направленной доставки лекарственных веществ; основные идеи этого подхода были сформулированы еще в 70-е гг. XX в.

Сравнительный анализ российских и зарубежных публикаций в области фармацевтической технологии показал, что научный фармацевтический потенциал концентрируется в основном на совершенствовании качества традиционных лекарственных форм за счет модификации состава и (или) способа получения, введения новых вспомогательных веществ; на разработке растительных лекарственных препаратов, например, ранозаживляющего действия.

Среди лекарственных форм нового типа исследователи уделяют наибольшее внимание микроформам (липосомам, микрокапсулам и др.) и нанотехнологиям, получению лекарственных препаратов направленного типа действия и регулируемого высвобождения (магнитоуправляемые, трансдермальные, имплантируемые и другие лекарственные формы).

По исследованиям в области биофармации и биотехнологии уровень российских исследований близок к мировому.

Большая часть научных исследований в настоящее время направлена на создание лекарственных форм из вновь полученных и уже имеющихся лекарственных средств (веществ, субстанций); совершенствование состава и технологии; получение лекарственных препаратов из сырья природного происхождения; разработку детских лекарственных форм и препаратов; изучение упаковочных и укупорочных материалов; изучение возможности использования новых вспомогательных веществ (пролонгирующих - удлиняющих эффект; улучшающих биологическую доступность препарата; повышающих стабильность и др.); получение лекарственных средств (веществ, субстанций) методами генной инженерии (методами биотехнологии) и др.

Большую роль в развитии фармацевтической технологии XX в. сыграли многие видные ученые.

И.А. Муравьев - профессор, заслуженный деятель науки РФ, почетный член многих зарубежных обществ. Более 40 лет он заведовал кафедрой технологии лекарственных форм Пятигорского фармацевтического института (ныне академии), автор учебников «Технология лекарств» для высших и средних фармацевтических учебных заведений, выдержавших три издания. Возглавлял научные исследования в области биофармации, экстракционных процессов, процессов таблетирования и др.

А.И. Тенцова - профессор, член-корреспондент Академии медицинских наук СССР, долгие годы была директором Всесоюзного научноисследовательского института фармации (ВНИИФ). Возглавила исследования в России по биофармации, созданию детских лекарственных форм, применению простагландинов и ненасыщенных жирных кислот. Многие современные направления исследований в области фармацевтической технологии связаны с именем А.И. Тенцовой.

Т.С. Кондратьева - профессор, долгие годы возглавляла кафедру технологии лекарственных форм ММА им. И.М. Сеченова. С ее именем связаны серьезные исследования в области микробиологической чистоты лекарственных препаратов в различных лекарственных формах, создания лекарственных форм для офтальмологии, нестероидных противовоспалительных лекарственных средств.

М.Т. Алюшин - профессор, почетный член многих зарубежных фармацевтических обществ, преподавал на кафедре технологии лекарственных форм ММА им. И.М. Сеченова, долгое время был директором ВНИИФ. Возглавлял исследования в области применения медицинских полимеров для создания лекарственных форм (мазей и др.).

Существенный вклад в развитие технологии внесли: профессор И.С. Ажгихин, много сделавший для развития научного подхода в области создания лекарственных препаратов, развития биофармацевтических исследований в России, получения препаратов из морских организмов - гидробионтов и других; профессор В.М. Грецкий - автор ряда монографий в области мягких лекарственных форм; профессор Л.А. Иванова, проводившая исследования в области применения коллагена в различных лекарственных формах; профессор В.Я. Лебеденко, который изучал процессы микрокапсулирования.

В последние годы интересные исследования проводят в области создания твердых дисперсных систем, применения сополимеров акриловой кислоты (А.Е. Добротворский и др.); в области изучения осмотической активности как показателя качества инъекционных, инфузионных и офтальмологических растворов (В.А. Попков, И.И. Краснюк); в области создания магнитоуправляемых препаратов (О.Г. Черкасова) и др.

Активное развитие гомеопатии в России началось благодаря приказу Минздрава РСФСР «О развитии гомеопатического метода в медицинской практике и улучшении организации обеспечения населения гомеопатическими лекарственными средствами» от 01.07.1991 № 115. Этим приказом был утвержден план развития гомеопатических аптек в различных регионах России.

Согласно приказу Министерства здравоохранения и медицинской промышленности РФ «Об использовании метода гомеопатии в практическом здравоохранении» от 28.11.1995 № 335 метод C. Ганемана был официально признан и юридически защищен. Большой вклад в развитие гомеопатической фармации внесли научные сотрудники НИИ фармации РФ (директор М.Т. Алюшин, затем - Л.В. Мошкова, в настоящее время И.А. Самылина), где была создана лаборатория гомеопатических лекарственных средств (руководитель З.П. Костенникова). В лаборатории разработаны и разрабатываются общие фармакопейные статьи на гомеопатические лекарственные формы (тинктуры, матричные растворы, тритурации, мази, масла и др.). Разработано значительное количество частных фармакопейных статей на конкретные матричные настойки. В настоящее время НИИ фармации входит в состав Первого МГМУ имени И.М. Сеченова и продолжает работу по созданию Российской гомеопатической фармакопеи. Многочисленные исследования и открытия в области химии и других смежных наук послужили сильным толчком для развития в современной фармации как аллопатического, так и гомеопатического направлений.

КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ

Фармацевтическая технология (от греч. techne - искусство, мастерство, умение и logos - учение, наука) - наука, изучающая теоретические основы технологических процессов получения и переработки лекарственных средств (субстанций) в лечебные, профилактические, реабилитационные и диагностические препараты в различных лекарственных формах и терапевтических системах с оптимальной биологической доступностью.

Задача фармацевтической технологии заключается в выявлении физических, химических, механических свойств веществ в целях определения и использования на практике наиболее эффективных и экономичных производственных процессов.

Фармацевтическая технология - это составная часть фармацевтической науки - комплекса научных знаний об изыскании, свойствах, производстве, анализе лекарственных средств и препаратов, а также об организации фармацевтической службы и маркетинга.

Значение технологии велико. В настоящее время 90 % всех назначений врача приходится на использование лекарственных препаратов для диагностики, профилактики и лечения различных заболеваний. Большая роль в обеспечении населения лекарственными препаратами индивидуального изготовления принадлежит аптекам.

Для успешной работы в любой области науки, техники и производства необходимо понимание и правильное применение специальных терминов. Термин (лат. terminus - предел, граница) - слово или словосочетание, отражающее определенные понятия какой-либо области науки, техники и т.д. По мере развития науки проводят пересмотр терминологии, упорядочение, унификацию и стандартизацию терминов.

В фармации, как и в любой науке, недопустимо произвольное толкование терминов. Они должны полностью отражать смысл заключенного в них содержания для объективного восприятия и адекватной оценки накопленных фактов.

Их стандартизация особенно важна при использовании ЭВМ.

В Федеральный закон «О лекарственных средствах» и «Терминологический словарь» включено 108 терминов. Приведены базовые (основные) термины технологии лекарственных форм и биофармации, а также термины, характеризующие отдельные лекарственные формы.

Фармацевтическая терминология как терминологический комплекс включает термины фармацевтических (фармакогнозии, фармацевтической химии, технологии лекарственных форм, организации, управления и экономики фармации и др.); химических, физических, технических и медицинских наук (рис. 2-1).

К основным терминам фармацевтической технологии относят: лекарственное средство, лекарственное вещество, лекарственную форму и лекарственный препарат (ранее лекарство). Словарь основных терминов и определений сформулирован в Федеральном законе № 61 «Об обращении лекарственных средств» от 01.09.2010, ОСТ 42-510-98 «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств GMP» и ОСТ 91500.05-00 «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения» (рис. 2-2).

В настоящее время насчитывается более 500 фармацевтических терминов, около 200 - технологических, поэтому работа по их упорядочению продолжается.

Основные термины и понятия, используемые в технологии лекарственных форм:

Исходным среди базовых терминов для провизора-технолога служит термин «Лекарственные средства».

Лекарственные средства - это вещества, применяемые для профилактики, диагностики, лечения болезни, предотвращения беременности, полученные из крови, плазмы крови, а также органов, тканей человека или животного, из растений, микроорганизмов, минералов, методами синтеза или с применением биологических технологий.

Различают: сильнодействующие (список Б), ядовитые (список А), в том числе наркотические, и несильнодействующие лекарственные средства (вещества, субстанции) общего списка. Лекарственные средства чрезвычайно разнообразны по внешнему виду, происхождению и составу (см. гл. 5). Они служат исходным материалом для изготовления лекарственных препаратов.

Лекарственными средствами для аптечного изготовления препаратов могут служить индивидуальные лекарственные вещества (субстанции), суммы веществ, лекарственное растительное сырье, а также препараты промышленного производства.

Лекарственные средства (вещества, субстанции) применяют в определенных дозах. Различают терапевтические (лечебные), токсические и смертельные, или летальные (от лат. letum - смерть), дозы. Терапевтические дозы, в свою очередь, подразделяют на пороговые (малые), средние (стандартные) и максимальные (высшие). Интервал доз от пороговой до максимальной лечебной называют широтой специфического терапевтического действия. Отношение максимальной лечебной дозы к пороговой называют индексом специфического терапевтического действия.

Для характеристики безопасности применения лекарственного средства (вещества) используют понятия «терапевтическая широта» и «терапевтический индекс».

Для ядовитых (список А) и сильнодействующих (список Б) веществ устанавливают высшие (максимальные) терапевтические дозы для разового и суточного приема. Они приведены в Государственной и Международной фармакопеях. Для некоторых лекарственных средств указывают дозы не только для энтерального, но и инъекционного применения.

Лекарственные средства (вещества) кроме отнесения к спискам А и Б могут быть также выделены в список наркотических веществ, а также веществ, находящихся на предметно-количественном учете. На основе физико-химических свойств они могут быть включены в списки пахучих, красящих веществ и др. Все эти особенности провизортехнолог должен учитывать при изготовлении, хранении и отпуске лекарственных препаратов.

Для характеристики лекарственных средств применяют такие понятия, как «стабильность» и «срок годности».

В соответствии с ОСТ 91.500.05.001-00 - это период, в течение которого лекарственное средство должно полностью удовлетворять всем требованиям Государственного стандарта качества лекарственного средства.

При изготовлении лекарственных форм необходимы вспомогательные вещества.

В настоящее время существует довольно большое количество лекарственных форм. Они отличаются друг от друга по консистенции, внешнему виду, способу изготовления, путям введения в организм и т.д.

Благодаря лекарственной форме действие лекарственного вещества (средства) можно ускорить или затормозить. Неудачно выбранная форма снижает эффект, а в ряде случаев вызывает ухудшение состояния больного. Например, если бензилпенициллин назначить больному в виде раствора для приема внутрь, то вследствие разрушающего влияния желудочного сока действие препарата будет ослаблено, а возможно, его не будет совсем. Если ввести бензилпенициллин в виде инъекций, то будет сохранен его терапевтический эффект. Лекарственная форма должна обеспечивать заданную продолжительность действия (например, действие глазных капель продолжается 3-4 ч, глазных мазей до 12-14 ч, а офтальмологических лекарственных пленок до 2 сут и более). Она должна быть удобна для больного (например, некоторые инъекции можно заменить ингаляциями или ректальными лекарственными формами - суппозиториями, клизмами, ректиолями, ректальными мазями).

Иногда трудно провести резкую границу между понятиями «лекарственное средство», «лекарственная форма», «лекарственный препарат», особенно в тех случаях, когда технологические процессы, которым подвергались лекарственные средства при изготовлении лекарственных форм, были простыми. Например, сульфаниламид, находящийся в одной большой упаковке (штангласе, пакете), является лекарственным средством (веществом, субстанцией). Тот же сульфаниламид, в виде порошка, развешенный на отдельные дозы, например по 0,3 г, и упакованный в бумажные капсулы с указанием способа применения, является лекарственным препаратом. Настойка валерианы, находящаяся в баллоне вместимостью 10 л, - лекарственное средство или галеновый препарат промышленного производства.

Эта же настойка валерианы, дозированная во флаконы по 30 мл, назначенная больному в виде капель для внутреннего применения, - лекарственный препарат в лекарственной форме «Капли».

Пример 2.1

Rp.: Aethylmorphini hydrachloridi 0,1 Vaselini

В данном примере: этилморфин - лекарственное средство (индивидуальное вещество, субстанция); вазелин и ланолин - вспомогательные вещества (основа): мазь - лекарственная форма; мазь этилморфина на вазелино-ланолиновой основе в дозировке с учетом индивидуальных особенностей пациента и характера течения заболевания - лекарственный препарат.

Производство и контроль качества лекарственных средств в нашей стране регламентированы Государственной фармакопеей (ГФ).

Государственная фармакопея в соответствии с ОСТ 91.500.05.001-00 - это сборник государственных стандартов качества лекарственных средств, имеющий законодательный характер. ГФ подлежит переизданию каждые 5 лет.

Процесс изготовления лекарственного препарата заключается в придании лекарственному средству с помощью вспомогательных веществ оптимальной лекарственной формы (определенной геометрической формы, агрегатного состояния, консистенции, структурномеханических свойств и других физико-химических и технологических характеристик), обеспечивающей стабильность, возможность точного дозирования, оптимальный фармакологический эффект, удобство применения при минимальном побочном действии.

В середине XIX в. профессор кафедры фармации Медикохирургической академии А.П. Нелюбин впервые сформулировал определение фармации как науки, базирующейся на достижениях естественных наук. Он говорил, что аптекарь, занимающийся приготовлением лекарств эмпирически, не зная ни действий процесса, ни самих причин, его производящих, есть не кто иной, как простой ремесленник.

По определению профессора А.А. Иовского, технология лекарственных форм - вершина фармации, ее завершающий этап. Не зная свойств лекарственных веществ (неорганической, органической, фармацевтической химии), лекарственного растительного сырья (биологии, ботаники, фармакогнозии) и основных положений ряда других наук, невозможно правильно изготовить лекарственную форму.

На современном этапе быстрого развития фармацевтической науки и практики фармацевтической технологии приходится решать важные задачи. К ним следует отнести:

Перечисленные задачи решают путем:

Реализация этих задач позволяет значительно повысить качество лекарственных препаратов и тем самым уровень профилактики, диагностики заболеваний и лечения больных. Это под силу лишь специалистам, имеющим высокий уровень профессионализма. Поэтому в процессе изучения технологии лекарственных форм как учебной дисциплины студентам необходимо:

Технология лекарственных форм сравнительно молодая наука. Только с начала 20-х гг. XX в. она перестала быть областью эмпирических знаний и завоевала право быть наукой. Началось интенсивное развитие теоретических и экспериментальных исследований. Этому способствовали прикладной характер и научные достижения в области химии, физики, биологии, медицины.

В начале 60-х гг. XX в. в фармацевтической науке сформировалось новое направление исследований - биофармацевтическое.

Биофармация стала научной основой исследований, направленных на разработку, создание и использование высокоэффективных лекарственных препаратов. Биофармация, изучающая взаимосвязь между физико-химическими свойствами лекарственных средств и их фармакологическим действием (в конкретной лекарственной форме), начала развиваться после установления фактов терапевтической неэквивалентности лекарственных препаратов, т.е. лекарственные препараты одного состава, но изготовленные разными предприятиями, отличались по эффективности. Началось целенаправленное изучение влияния фармацевтических факторов: физико-химических свойств лекарственных и вспомогательных веществ (дисперсность, характер кристаллов, полиморфизм и др.); концентрации лекарственных и вспомогательных веществ; вида лекарственной формы; характера технологического процесса, включая используемое оборудование, на скорость наступления и силу фармакологического эффекта; на характер всасывания, транспорта, биотрансформации, распределения и выведения из организма лекарственных веществ и их метаболитов (см. гл. 6).

В настоящее время все изучаемые лекарственные формы рассматриваются с позиций биофармации.

Академик И.П. Павлов отмечал, что лекарственный препарат служит универсальным оружием врача и никакие вмешательства - хирургические, акушерские или другие, не обходятся без использования лекарственных препаратов. Их роль в настоящее время возрастает. Увеличивается количество лекарственных форм, содержащих новые, эффективные лекарственные средства, создаются новые и совершенствуются существующие лекарственные формы с оптимальной биологической доступностью, в том числе направленного и контролируемого действия с требуемой стабильностью [например, глазные лекарственные пленки, аэрозоли - спреи, микрокапсулы, трансдермальные терапевтические системы (ТТС) и др.].

Лекарственные препараты в нашей стране производят учреждения и предприятия в системе Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (аптеки, фармацевтические производства, фармацевтические фабрики различных форм собственности). Аптеки изготавливают препараты по индивидуальным прописям (рецептам), а для ускорения отпуска проводят внутриаптечную заготовку на основании анализа часто повторяющихся рецептов. Промышленное производство является крупносерийным и механизированным.

Обеспеченность населения страны лекарственными средствами - одна из важнейших социальных задач. В некоторых зарубежных странах готовые лекарственные препараты составляют до 95 %. В нашей стране количество их также сравнительно велико и имеет тенденцию к увеличению.

Препараты промышленного производства рассчитаны на длительное хранение (не менее 2 лет). В условиях аптек изготавливают лекарственные препараты, нестойкие при хранении, что не позволяет производить их на промышленных предприятиях. Однако лекарственные препараты, изготовленные в аптеках, в большей степени решают проблему индивидуального подхода при лечении конкретного больного с учетом анатомо-физиологических и возрастных особенностей его организма.

Изготовление лекарственных препаратов в условиях аптеки дополняет промышленное производство, так как уровень развития отечественной промышленности еще недостаточно высок для обеспечения спроса на некоторые лекарственные препараты для разных возрастных групп пациентов, особенно для новорожденных, гериатрических больных, в некоторых случаях на препараты в форме инъекций, фитопрепараты, лечебно-косметические препараты.

В связи с этим аптеки могут быть специализированными: для гериатрических больных, для детей, фитоаптеки, ветеринарные, лечебнокосметические, больничные (госпитальные) и межбольничные.

Оба направления технологии лекарственных форм - аптечное изготовление и промышленное производство - дополняют друг друга и должны развиваться и совершенствоваться параллельно. Если отечественная промышленность готовых лекарственных препаратов получит надлежащее развитие, то индивидуальное изготовление их в аптеке может быть уменьшено.

При поступлении рецепта или требования в аптеку в первую очередь проводят их фармацевтическую экспертизу. Проверяют совместимость ингредиентов прописи во избежание возможного образования токсичных продуктов, ослабления действия, нарушения однородности при взаимодействии выписанных ингредиентов. Экспертизу проводят с учетом физико-химических свойств лекарственных и вспомогательных веществ, их количественного соотношения в прописи, вида лекарственной формы и других факторов.

Фиксируют наличие в прописи рецепта или требования наркотического, снотворного или психотропного средства (вещества) и сравнивают выписанную массу вещества, находящегося на предметно-количественном учете, с предельно допустимым для отпуска количеством вещества по одному рецепту в соответствии с приказом Минздравсоцразвития Российской Федерации от 12.02.2007 г. «О порядке назначения и выписывания лекарственных средств, изделий медицинского назначения и специализированных продуктов лечебного питания».

Проверяют разовые и суточные дозы лекарственных веществ списков АиБв лекарственных препаратах энтерального (через желудочно-кишечный тракт) и инъекционного введения. При проверке обращают внимание на возраст больного и наличие особых пометок на рецепте, например: «По специальному назначению» и др.

На основании фармацевтической экспертизы рецепта провизор делает вывод о возможности изготовления препарата. Он оформляет основную этикетку, указывая на ней номер аптеки, фамилию, имя и отчество больного (или состав препарата, в случае отпуска в отделение больницы), способ приема, номер рецепта (требования), дату и срок годности препарата, номер анализа (в случае его проведения) после изготовления.

Далее провизор рассчитывает стоимость препарата, выдает квитанцию для получения препарата после изготовления. Номер квитанции при этом соответствует номеру принятого рецепта.

Необходимые для изготовления препарата расчеты повторяют в ассистентской комнате аптеки. Их выполняют на оборотной стороне специального документа - паспорта письменного контроля (ППК) . Лицевую сторону паспорта заполняют после изготовления, если лекарственная форма не дозированная (микстуры, капли, мази), или до стадии дозирования (порошки, пилюли, суппозитории). Паспорт выписывают на латинском языке. Порядок написания названий лекарственных и вспомогательных веществ при этом должен соответствовать последовательности добавления ингредиентов. На паспорте указывают все вспомогательные вещества, формулы, общий объем или массу лекарственной формы; массу или объем одной дозы, число выписанных доз, массу тары (без крышки) в случае контроля общей массы препарата. Паспорт письменного контроля - один из видов внутриаптечного контроля. В соответствии с приказом Минздрава России он должен храниться в аптеке в течение 2 мес.

В том случае, если в прописи рецепта указано наркотическое, психотропное, снотворное или ядовитое вещество, т.е. вещество, находящееся на предметно-количественном учете, оформляют оборотную сторону рецепта (требования) для получения его у специалиста, отвечающего за хранение, отпуск и учет указанных веществ.

На обороте рецепта пишут название лекарственного вещества на латинском языке, указывают его массу (цифрами и прописью), дату получения. Свои подписи ставят специалисты: выдавший вещество и получивший его.

Большое значение для провизора-технолога имеет знание свойств лекарственных и вспомогательных веществ, включенных в состав прописи, и умение использовать их при выборе оптимального варианта технологии. Например, размер частиц и характер структуры кристаллов лекарственных веществ имеют большое значение при изготовлении порошков, растворимость - при изготовлении жидкой лекарственной формы. Для обеспечения процесса экстракции очень важны измельченность лекарственного растительного сырья, содержание действующих и сопутствующих веществ, необходимые числовые показатели. Важно знать условия хранения лекарственных и вспомогательных веществ, так как это определяет в конечном итоге особенности хранения уже изготовленного препарата.

Провизор должен понимать также суть физико-химических процессов, лежащих в основе технологии. Технологический процесс осуществляют строго по стадиям изготовления (включая упаковку, укупорку и оформление препарата), соблюдая требования нормативных документов. Контроль качества проводят в несколько этапов: контроль при поступлении лекарственных и вспомогательных веществ в аптеку; фармацевтическая экспертиза прописи, контроль на стадиях изготовления; контроль изготовленного препарата и при отпуске. На каждом из этих этапов могут быть использованы те или иные виды внутриаптечного контроля: физический, химический, органолептический, письменный, опросный. На основании проведенного контроля делают заключение об удовлетворительном или неудовлетворительном изготовлении препарата. Если лекарственный препарат не отвечает предъявляемым к нему требованиям, его изготавливают повторно.

Качество всех лекарственных препаратов проверяют по следующим показателям:

При контроле правильности оформления проверяют наличие основной этикетки: «Порошки», «Микстура», «Капли», «Капли глазные», «Глазная мазь» или «Внутреннее», «Наружное» (если отсутствуют специальные этикетки), а также наличие предупредительных надписей или дополнительных этикеток.

При анализе сопроводительных документов проверяют: наличие рецепта, рецептурного номера (на упаковке и на этикетке); наличие и правильность оформления паспорта письменного контроля, сигнатуры - копии рецепта (в случае присутствия в составе препарата вещества, находящегося на предметно-количественном учете). Сигнатуру выдают больному вместо рецепта, а рецепт остается в аптеке.

Оценка качества лекарственного препарата с учетом специфики лекарственной формы представлена в каждом соответствующем разделе учебника.

До недавнего времени основным направлением медицины и фармации было аллопатическое. Врачи этого направления лечат, главным образом, по принципу «Contraria coturaribus curentur» («противоположное лечится противоположным»). Назначаемый в сравнительно больших дозах аллопатический препарат предназначен для устранения патологической причины заболевания (например, антимикробные препараты) и подавления негативных симптомов заболевания (снятие боли, воспаления и др.).

Гомеопатическая фармация - раздел фармации, объектом внимания которого служат гомеопатические лекарственные препараты, полученные по гомеопатической технологии и применяемые в здравоохранении в соответствии с принципами гомеопатического метода лечения.

Особенность гомеопатических препаратов состоит в том, что они не имеют побочного действия при правильном применении; ориентированы на резервы самого организма, усиливают его защитные функции; действуют на системном уровне, т.е. не на отдельный орган, а организм в целом.

Эффективность их обусловлена выбором лекарственного средства по закону подобия, изготовлением препарата путем последовательных разведений, потенцированием активности в процессе изготовления.

Принимают гомеопатические препараты регулярно и долговременно. Традиционные лекарственные формы, изготавливаемые провизорами и фармацевтами гомеопатических аптек: гранулы, капли (разведения), тритурации, спирты, мази, оподельдоки, масла, свечи (суппозитории). В настоящее время изготавливают также сиропы (эликсиры), растворы для инъекций и глазные капли, назальные спреи, таблетки и другие лекарственные формы.

Гомеопатия как система лечения существует уже более 200 лет. Результаты наблюдений, проведенных С. Ганеманом, позволили ему сформулировать основной принцип гомеопатии - «принцип подобия» (similia similibus curentur - «подобное лечится подобным», homoeos - подобный, pathos - болезнь). Кроме принципа подобия, основные принципы гомеопатии следующие:

В настоящее время гомеопатия в России в соответствии с приказом Минздравмедпрома России от 29.11.1995 г. № 335 является методом лечения, разрешенным к медицинскому применению и подлежащим лицензированию в установленном порядке. Официальное признание гомеопатического метода лечения стало мощным стимулом для дальнейшего развития отечественной гомеопатии.

С недавних пор Россия вошла в число стран мира, в которых гомеопатия занимает достойное место, что подтверждается проведением в России Конгресса Международной гомеопатической лиги в июне 2002 г.

Увеличивается внимание к изучению гомеопатии в фармацевтических вузах и колледжах, как в основном курсе, так и в рамках элективного курса.

КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ

Согласно этой классификации все лекарственные формы подразделяют на четыре группы: твердые, жидкие, мягкие, газообразные. Агрегатное состояние лекарственной формы обусловлено в основном дисперсионной средой, и только аллопатических порошков и гомеопатических тритураций - дисперсной фазой.

К твердым лекарственным формам относят сборы, порошки, гомеопатические тритурации, таблетки, пилюли, суппозитории, гранулы, микрогранулы; к жидким - микстуры, капли, в том числе гомеопатические, гомеопатические спирты, масла, настойки матричные, водные извлечения, примочки, полоскания, ванны, инъекционные и инфузионные препараты; к мягким - мази, пасты, гомеопатические оподельдоки, пластыри, суппозитории (при температуре тела); к газообразным - газы, пары (распыленные жидкости), аэрозоли.

Классификация по агрегатному состоянию, при всем своем несовершенстве, позволяет выполнить следующие задачи:

Однако классификация по агрегатному состоянию имеет следующие недостатки:

Эта классификация, впервые предложенная В.А. Тихомировым, в настоящее время усовершенствована. В зависимости от путей введения все лекарственные формы делят на две большие группы: энтеральные (вводимые через желудочно-кишечный факт) и парентеральные (которые вводят, минуя пищеварительный тракт).

Энтеральный путь введения препарата включает в себя два способа.

Пероральный (от лат. per - через, os, oris - рот) - наиболее распространенный, простой и удобный путь введения лекарственного препарата. Через рот удобно принимать и твердые, и жидкие лекарственные формы: они относительно медленно всасываются в желудке и тонком кишечнике, обнаруживаются в кровяном русле не ранее чем через 30 мин после введения.

Время всасывания препарата зависит от функционального состояния слизистой оболочки, содержимого желудочно-кишечного тракта, рН среды и других факторов. Поэтому данный способ применения не может быть использован для оказания быстрой лечебной помощи. Для некоторых веществ этот способ введения неэффективен, так как вещества разрушаются или в кислой среде желудка (панкреатин, инсулин, антибиотики), или под влиянием ферментов кишечника.

Модификацией применения per os служит сублингвальное введение (под язык) в целях местного и общего действия. Лекарственные вещества довольно быстро всасываются через слизистую оболочку ротовой полости, поступают в общий круг кровообращения, минуя барьеры желудочно-кишечного тракта и печени. Сублингвально назначают вещества с высокой активностью: валидол^♠ , нитроглицерин, доза которых невелика.

Ректальный (от лат. rectus - прямой) способ применения - через прямую кишку (per rectum) используют как в целях местного, так и общего действия. Ректальное введение удобно в детской практике, в гериатрии; для больных, находящихся в бессознательном состоянии. Всасывание лекарственных веществ наступает спустя 7-10 мин через систему нижней и средней геморроидальных вен, нижнюю полую вену. При этом более 75 % лекарственного вещества поступает сразу в общий кровоток, минуя печень; вещества не подвергаются воздействию ферментов пищеварительного тракта. При ректальном введении следует проверять дозы веществ списков А и Б.

Парентеральный (от лат. par entheron - мимо кишечника) путь введения отличается большим разнообразием способов.

На кожный покров наносят препараты в различных лекарственных формах (присыпки, припарки, мази, пасты, линименты, пластыри и др.). Действие лекарственных веществ при этом может быть как местным (локальным), так и общим (резорбтивным или рефлекторным), благодаря способности некоторых веществ всасываться через неповрежденную кожу и наличию в коже значительного количества нервных окончаний.

Через кожу хорошо всасываются вещества, растворимые в жирах (фенол, камфора) и жидкостях, растворяющих жировую пленку эпидермиса (этанол, хлороформ, эфиры). Легко проходят через кожу газы и летучие вещества (йод ^[2]). Всасывающая способность кожи увеличивается при наличии механических повреждений, гиперемии и мацерации кожи. Через неповрежденную кожу почти не всасываются водные растворы. Хорошо проникают через кожу вещества в составе эмульсий. Лекарственные вещества через неповрежденную кожу можно ввести при помощи ионофореза - физиотерапевтического метода, основанного на действии постоянного электрического тока, например, растворы электролитов, алкалоидов, антибиотиков.

Широко применяется нанесение лекарственных средств на слизистые оболочки: глазные, для носа, ушные, уретральные, вагинальные лекарственные формы. Слизистые оболочки обладают хорошей всасывающей способностью благодаря наличию большого количества капилляров. Слизистые оболочки лишены жировой прослойки, поэтому хорошо всасывают водные растворы лекарственных веществ.

Уретральные и вагинальные формы широко используют местно и для воздействия лекарственных веществ на органы малого таза.

С помощью ингаляционных форм (от лат. inhalare - вдыхать) вводят лекарственные вещества через дыхательные пути: газы (кислород, оксид азота, аммиак), легколетучие жидкости (эфир, хлороформ). Малолетучие жидкости можно вводить при помощи ингаляторов. Интенсивность всасывания лекарственных веществ в этом случае объясняется огромной поверхностью легочных альвеол (50-80 м² ) и обильной сетью кровеносных сосудов. Достигается быстрое действие лекарственных веществ, так как происходит их прямое проникновение в кровоток.

К числу парентеральных относятся инъекционные лекарственные формы, вводимые в организм при помощи шприца. Лекарственные вещества быстро проникают в кровь и оказывают действие через 1-2 мин и ранее. Инъекционные формы необходимы для оказания срочной помощи. Они удобны при бессознательном состоянии больных, для введения лекарственных средств, разрушающихся в желудочнокишечном тракте.

К инъекционным лекарственным формам предъявляют особые требования: стерильность, апирогенность, отсутствие механических включений и др.

Классификация лекарственных форм в зависимости от пути введения имеет технологическое значение, так как в зависимости от этого к лекарственным формам предъявляют определенные требования, выполнение которых должно быть обеспечено технологическим процессом. Данная классификация позволяет выполнить следующие задачи:

Классификация лекарственных препаратов по способам введения имеет ряд недостатков:

Данная классификация лекарственных форм в основном имеет значение для врача. Путь введения определяет силу и скорость проявления действия лекарственного вещества.

Дисперсологическую классификацию следует рассматривать как наиболее совершенную и важную для технолога, так как в ее основу положен определяющий признак - характер строения дисперсных систем.

При изготовлении всех сложных лекарственных препаратов решают две основные задачи: оптимально диспергировать лекарственные вещества и равномерно распределить их в массе (объеме) носителя. Эти задачи приходится решать во всех случаях, независимо от агрегатного состояния, пути введения и способа применения лекарственного препарата.

Известно, что физико-химические системы, в которых измельченное вещество распределено в другом, называются дисперсными (от лат. dispersius - рассеянный, рассыпанный). Распределенное вещество составляет дисперсную фазу системы, а носитель - непрерывную дисперсионную среду. Следовательно, все сложные лекарственные формы - разнообразные дисперсные системы. Технология лекарственных форм представляет собой разновидность дисперсологии - учения о дисперсных системах, которое разработано академиком П.А. Ребиндером и его школой. Дисперсологическая классификация лекарственных форм предложена Н.А. Александровым и разработана А.С. Прозоровским. Она позволяет рассматривать все лекарственные формы с учетом следующих факторов: наличие или отсутствие связи между частицами дисперсной системы; агрегатное состояние дисперсионной среды; характер раздробленности дисперсной фазы.

В зависимости от наличия или отсутствия связи между частицами дисперсной системы согласно современной классификации различают две основные противоположные группы: свободнодисперсные и связнодисперсные системы.

В свободнодисперсных системах отсутствует взаимодействие между частицами дисперсной фазы или оно слабо выражено, благодаря чему частицы могут свободно перемещаться друг относительно друга под влиянием теплового движения или силы тяжести. Свободнодисперсными системами являются растворы водные, растворы в вязких и летучих растворителях, микстуры, капли для внутреннего и наружного применения, полоскания, примочки, эмульсии, суспензии, водные извлечения, невязкие линименты и т.п.

Связнодисперсные системы состоят из мелких частиц твердых тел, которые соприкасаются друг с другом и связаны молекулярными силами, образуя при этом в дисперсионной среде пространственные сетки и каркасы. Частицы фазы не перемещаются и могут совершать лишь колебательные движения. Как правило, связнодисперсные лекарственные формы - это твердые пористые тела, которые получают путем сжатия или склеивания порошков (гранулы, прессованные таблетки, микродраже). К этой подгруппе относятся также твердые микрокристаллические сплавы (масло какао, твердый парафин, глицериновые свечи, суппозитории на студневидных основах).

Связнодисперсные системы могут содержать дисперсионную среду или быть свободными от нее.

В зависимости от наличия или отсутствия дисперсионной среды и ее агрегатного состояния дисперсные системы подразделяют на несколько подгрупп: без дисперсионной среды, с жидкой, вязкой пластичной, твердой, газообразной дисперсионными средами, системы пенной структуры.

В системах без дисперсионной среды частицы твердого вещества не распределены в массе носителя, т.е. дисперсионная среда отсутствует, так как она не вносится в процессе изготовления лекарственной формы. Если рассматривать воздух в качестве дисперсионной среды, эти системы можно назвать аэродисперсиями. По дисперсности эти системы подразделяют на грубодисперсные (сборы) и мелкодисперсные (порошки, гомеопатические тритурации). Получают их путем механического измельчения и перемешивания. Основные свойства: большая удельная поверхность; соответствующий запас свободной поверхностной анергии; повышенная адсорбционная способность; подчиненность действию силы тяжести.

Системы с жидкой дисперсионной средой - это все жидкие лекарственные формы. По дисперсности фазы и характеру связи с дисперсионной средой выделяют следующие виды дисперсных систем:

Системы с вязкопластичной дисперсионной средой по агрегатному состоянию занимают среднее положение между жидкостью и твердым телом. В зависимости от дисперсности и агрегатного состояния фазы аналогично системам с жидкой дисперсионной средой это могут быть растворы, золи, суспензии, эмульсии, комбинированные системы. Они могут представлять бесформенные системы, имеющие вид сплошной общей массы (мази, пасты), которым нельзя придать геометрическую форму, или сформированные (свечи, шарики, палочки), которые получают путем разлива в специальные формы или ручного изготовления (выкатывания).

Спумоиды - дисперсные системы пенной структуры (от лат. spuma - пена), в которой жидкая или вязкопластичная среда представлена непрерывной, тонкой пленкой. Типичными спумоидами являются высококонцентрированные суспензии и эмульсии, пилюли.

В системах с твердой дисперсионной средой дисперсная фаза может быть растворенной, в виде твердых частиц или эмульгированной. Наиболее часто применяются литые и прессованные шарики, медицинские карандаши, изготовленные на основе жировых масс или твердых синтетических основ (например, полиэтиленоксидов).

К системам с газообразной дисперсионной средой относятся газовые растворы, туманы, дымы: ингаляции, окуривания, курительные дымы, аэрозоли.

По характеру раздробленности дисперсной фазы в любой из перечисленных выше дисперсионных сред различают гомогенные, гетерогенные и комбинированные дисперсные системы.

Гомогенными (молекулярная и ионная дисперсность) системами считаются истинные растворы низкомолекулярных веществ, гомеопатические разведения; истинные растворы высокомолекулярных веществ.

К гетерогенным системам относят ультрагетерогенные (коллоидные растворы); микрогетерогенные - суспензии (твердые частицы дисперсной фазы), эмульсии (жидкие частицы дисперсной фазы).

Комбинированные системы могут быть представлены различными типами дисперсных систем (настойки матричные гомеопатические, настои и отвары, мази).

Классификация лекарственных форм на основе строения дисперсных систем в большей степени, чем другие виды классификации, определяет характер технологического процесса, т.е. сущность и последовательность технологических операций. Она позволяет решить следующие задачи:

В соответствии с этой классификацией различают: дозированные (порошки, пилюли, суппозитории, таблетки, драже, растворы для инъекций в ампулах, пленки глазные); недозированные (микстуры, порошки, мази, некоторые гомеопатические лекарственные формы и др.). Данная классификация позволяет осуществить разный подход при проверке доз веществ списков А и Б; решить вопрос о характере фасовки; выбрать соответствующую упаковку; осуществить разный подход при контроле качества (проверка числа доз, отклонение в массе дозы и др.).

Несовершенство классификации заключается в следующем:

Эта классификация предполагает деление лекарственных форм на следующие группы:

Различия состоят в основном в выписываемых дозах веществ списков А и Б и других, допустимости введения тех или иных лекарственных и вспомогательных веществ с учетом анатомо-морфологичееких и физиологических особенностей организма. Например, в лекарственные препараты для новорожденных детей не вводят консерванты, стабилизаторы физико-химических процессов (за редким исключением); для этой группы строго регламентированы условия изготовления препаратов.

Детский организм отличается от организма взрослого рядом анатомо-физиологических особенностей. Он развивается очень быстро. Каждый этап в жизни ребенка (неделя, месяц, год) следует рассматривать уже как совершенно иной тип организма. Это необходимо учитывать провизорам и фармацевтам при изготовлении препаратов для детей.

Период новорожденности характеризуется незрелостью всех систем и органов ребенка, особенно ЦНС. В этом возрасте очень часто проявляется патология, которая бывает либо результатом сложного родового акта (например, расстройство мозгового кровообращения, асфиксия, гипертонус), либо последствием внесения инфекции (через пуповину, пупочную ранку, легкоранимую и проницаемую кожу).

Для грудного возраста (дети в возрасте до 1 года) характерны: быстрые темпы увеличения роста и массы ребенка; интенсификация обмена веществ; дальнейшее совершенствование ЦНС, но недоразвитие пищеварительных органов и желез внутренней секреции. С периода новорожденности у ребенка уже развит вкус, он хорошо различает сладкое и горькое, охотно пьет сладкие смеси. С 6-месячного возраста дети начинают различать цвет, но обоняние развито слабо: они различают лишь некоторые слабые запахи. Учитывая это, технологи решают проблему корригирования вкуса, цвета, запаха при разработке и изготовлении лекарственных препаратов для детей.

Абсорбция веществ в желудке новорожденных и детей в возрасте до 1 года в значительной степени зависит от рН. Прогнозировать скорость всасывания тех или иных веществ - очень сложная задача, поскольку рН желудка в этот период - величина переменная (табл. 3-1).

При приеме препаратов per os всасывание идет в основном в тонком кишечнике (рН 7,3-7,6). Постоянная скорость всасывания у детей устанавливается к полутора годам. Отличительной особенностью кишечника служит повышенная проницаемость стенок для токсинов, микроорганизмов и многих лекарственных веществ, вплоть до развития токсикозов.

Все лекарственные формы для новорожденных и детей в возрасте до 1 года независимо от способа их применения должны изготавливаться в аптеках в асептических условиях. Известно, что даже микроорганизмы низкой вирулентности могут вызвать серьезные заболевания, особенно у ослабленных новорожденных. Игнорирование специфических особенностей детского организма приводит к проявлению токсических свойств лекарственных веществ, вторичному инфицированию ребенка, тяжелым осложнениям и даже к летальному исходу, поэтому существуют нормативные документы, регламентирующие особый подход к изготовлению препаратов для детей (особенно новорожденных).

В 1991 г. нормативные материалы по растворам для новорожденных впервые вошли в «Методические указания по изготовлению стерильных растворов в аптеке». В Методических указаниях 1994 г. номенклатура препаратов для новорожденных сохранилась без изменения. В настоящее время номенклатура препаратов для новорожденных в разных лекарственных формах представлена в инструкции «О контроле качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеках».

Во всех нормативных документах обращается особое внимание аптек, обслуживающих родильные дома и детские лечебные учреждения, на необходимость строго соблюдать технологический режим и установленный порядок контроля качества изготовляемых лекарственных форм.

При поступлении в аптеку рецепта или требования на индивидуальное изготовление препарата на этапе фармацевтической экспертизы прописи рецепта (требования) необходимо помнить о том, что многие лекарственные вещества детям в возрасте до 1 года вообще не назначают например, антибиотики (хлорамфеникол, тетрациклин, мономицин^♠ ), наркотические вещества - морфин, этилморфин, апоморфин, омнопон^♠ , тримеперидин, кодеин, кофеин, теофиллин, стрихнин, тимолол и некоторые другие. Для детей в возрасте до 6 мес не назначают: феназон, фенилбутазон, карбромал^Θ , кодеин, эметин, аминофиллин, белладонны листья, галантамин под кожу, амбенония хлорид, папаверин, прозерин^♠ . Только в случае острых показаний и очень осторожно назначают детям атропин, хлорпромазин, дигоксин, аминофиллин, сульфаниламиды.

Для аптек лечебно-профилактических учреждений растворы для внутреннего применения отпускают в отделения больницы в объеме индивидуального использования (10-20 мл). Разрешается отпуск в объеме до 200 мл, рассчитанном на нескольких детей, но также из расчета 10-20 мл на одного ребенка для единовременного приема. Препараты для наружного применения отпускают в количестве 5-30 г (мл) для индивидуального применения или для нескольких детей, но не более 20-100 г (мл). Вскрытие флакона должно проводиться в асептических условиях, содержимое флакона должно быть использовано немедленно, так как хранению не подлежит.

По амбулаторным рецептам растворы внутреннего употребления для новорожденных детей отпускаются из аптек в объемах, рассчитанных на хранение не более 3 сут, т.е. не более 100 мл (г).

Для лекарственных форм энтерального применения (жидкости для внутреннего применения, клизмы, суппозитории, мази ректальные) обязательна проверка доз веществ списков А и Б.

В ГФ имеется таблица высших равных (ВРД) и высших суточных (ВСД) доз для детей в зависимости от возраста. Дозы указывают и в соответствующих фармакопейных статьях, и фармакопейных статьях предприятий (ФСП) на конкретный препарат. В случае отсутствия указания о дозах в соответствующих нормативных документах используют схему, рекомендованную ГФ.

Дозы препарата для ребенка, в зависимости от возраста, в соответствии с рекомендациями ГФ представлены в табл. 3-2.

В настоящее время педиатры используют много различных методик расчета дозы для конкретного ребенка. Иногда рассчитанные педиатром по новым методикам дозы могут не совпадать с высшими дозами, рекомендованными фармакопеей, поэтому необходимо быть очень внимательным и ответственным на этапе фармацевтической экспертизы рецепта. Несмотря на значительное число методик, наиболее верным подходом считается установление доз в процессе клинических испытаний.

Также много внимания в последние годы исследователи в области медицины и фармации уделяют разработке препаратов для гериатрии.

В соответствии с этой классификацией лекарственные формы подразделяют на две группы: преимущественно местного (локального) действия (например, на кожу или слизистую оболочку); общего действия на организм (резорбтивного или (и) рефлекторного). Это подразделение в ряде случаев очень условно. Лекарственные формы, в зависимости от применяемых вспомогательных веществ и характера технологического процесса, могут обеспечивать либо местное (локальное), либо общее действие на организм. Применяя различные вспомогательные вещества, можно осуществить направленный транспорт лекарственных веществ к органу-мишени; регулируемое высвобождение; пролонгированное действие; активное всасывание за счет высокой скорости высвобождения лекарственного вещества из лекарственной формы и (или) быстрой резорбции (всасывания).

КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ

Специфика фармацевтического продукта состоит в том, что потребитель не в состоянии самостоятельно установить качество лекарственного препарата, от которого зависят сила фармакологического эффекта, отсутствие побочного, нередко токсического, действия.

В настоящее время государственный контроль производства лекарственных препаратов осуществляется во всех странах. Государственные фармакопеи издаются правительственными органами и отражают достижения фармацевтической науки данной страны.

С 1979 г. выпускается Международная фармакопея (МФ), переведена на русский язык фармакопея США.

Серьезное внимание в нашей стране уделяется системе государственной регламентации изготовления и контроля качества лекарственных препаратов. Она представляет собой комплекс требований (узаконенных соответствующими документами) к фармацевтическому персоналу, качеству лекарственных средств, вспомогательных веществ и материалов, условиям изготовления, технологическому процессу и изготовленным лекарственным препаратам.

В настоящее время государственный контроль производства, изготовления, качества, эффективности, безопасности лекарственных средств осуществляют на основании Федерального закона № 61 «Об обращении лекарственных средств» от 01.09.2010. Он регулирует отношения, возникающие в связи с разработкой, производством, изготовлением, доклиническими и клиническими исследованиями лекарственных средств, контролем их качества, эффективности, безопасности и торговлей.

При производстве лекарственных препаратов учитывают рекомендации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), Международной федерации фармацевтов (МФФ), которые разрабатывают, утверждают и издают нормативные рекомендательные документы.

Контроль качества осуществляют соответствующие государственные учреждения.

Нормативные документы регламентируют: право на фармацевтическую деятельность; состав лекарственных препаратов; условия и технологию изготовления лекарственных препаратов; контроль качества на стадиях производства, а также готовых лекарственных препаратов.

В своей работе провизор-технолог использует следующие нормативные документы:

Государственная фармакопея является сборником обязательных общегосударственных стандартов и положений, нормирующих качество лекарственных средств (веществ), вспомогательных веществ, лекарственных форм и препаратов и имеет законодательный характер. Требования фармакопеи обязательны для всех предприятий и учреждений Российской Федерации, изготавливающих, хранящих, контролирующих и применяющих лекарственные средства, независимо от форм собственности.

Общая фармакопейная статья (ОФС) - государственный стандарт качества лекарственного средства, содержащий основные требования к лекарственной форме и/или описание стандартных методов контроля лекарственных средств. Разрабатывается и пересматривается через 5 лет.

ФС - государственный стандарт качества на лекарственное средство под международным непатентованным названием (МНН), если оно имеется, содержащий обязательный перечень показателей и методов контроля качества с учетом лекарственной формы. Разрабатывается и пересматривается через 5 лет.

ФСП - государственный стандарт качества на лекарственный препарат под торговым названием, содержащий обязательный перечень показателей и методов контроля качества лекарственного средства конкретного предприятия, учитывающий конкретную технологию и прошедший экспертизу и регистрацию в установленном порядке.

Срок действия устанавливается с учетом уровня технологического процесса конкретного производства, но не более 5 лет.

Термин «фармакопея» (от греч. pharmacon - лекарство и poieo деланы дословно может быть переведен как «руководство по изготовлению лекарств». Первоначально фармакопеи действительно представляли сборники лекарственных препаратов с описанием способа их изготовления. Однако с течением времени все большее внимание в фармакопеях стали уделять описанию лекарственных веществ и оценке их качества.

В России фармакопеи начали издаваться в XVIII в. Первая российская общегосударственная фармакопея была издана в 1778 г. на латинском языке, принятом тогда для всех медицинских изданий, спустя четыре года она была выпущена повторно. На русском языке I фармакопея вышла в свет в 1866 г., II - в 1871 г., III - в 1880 г., IV - в 1891 г., V - в 1902 г., VI - в 1910 г.

Первая фармакопея советского периода была выпущена в 1925 г. (VII издание). В 1946 г. была издана ГФ VIII, а дополнения к ней - в 1952 и 1955 гг., в 1961 г. вышла в свет ГФ IX, в 1968 г. вступила в силу ГФ X.

Прогресс отечественной науки позволил значительно расширить и улучшить содержание Государственной фармакопеи. Большинство статей были переработаны и обновлены, исключены из номенклатуры устаревшие, снятые с производства лекарственные средства; увеличено количество статей об антибиотиках; впервые включены препараты радиоактивных изотопов. Значительно увеличилась номенклатура прописей таблеток и лекарственных препаратов в ампулах.

В 1987 г. вступила в силу ГФ XI, в ее составлении приняли участие более 12 НИИ и лабораторий. ГФ XI была издана в двух частях, состоящих из отдельных томов. Выпуск 1 состоит из разделов: «Введение», «Правила пользования фармакопейными статьями», «Единицы измерения и сокращения», «Физические, физико-химические и химические методы анализа», «Методы анализа лекарственного растительного сырья», «Алкоголеметрические таблицы» и двух приложений.

Выпуск 1 включает 54 статьи о физических, физико-химических, химических методах анализа и методах анализа лекарственного растительного сырья. Важное значение для технологии лекарственных форм имеют такие статьи, как «Измерение вязкости на ротационных вискозиметрах», «Растворимость» и др.

В разделе «Правила пользования фармакопейными статьями» даны указания, которыми надлежит руководствоваться при выборе температуры растворителей, способов обозначения концентрации растворов и др. В разделе «Единицы измерения» отмечено, что в ГФ XI используются наименования и символы единиц измерения Международной системы единиц (СИ), принятой в 1960 г., и единицы, временно допущенные к применению наряду с единицами СИ.

Выпуск 2 включает разделы: «Общие методы анализа», «Биологические методы контроля качества медицинских лекарственных средств» и «Лекарственное растительное сырье».

В выпуск включены в основном общие (групповые) статьи, XI издание дополнено статьями «Суспензии». «Аэрозоли», «Испытание на микробиологическую чистоту». Например, статья «Стерилизация» содержит описание методов стерилизации фильтрованием через мембранные и глубинные фильтры, а также радиационного метода стерилизации. Статья «Мази» включает описание собственно мазей, паст, кремов, гелей и линиментов, а также метод определения дисперсности твердой фазы в суспензионных мазях с помощью микроскопа. В статью «Суппозитории» введены нормирование массы и размера суппозиториев для детей (от 0,5 до 1,5 лет), показатель «растворение» для суппозиториев, изготовленных на гидрофильных основах.

Раздел «Микробиологические методы исследования лекарственных средств» включает статью «Испытание на стерильность» (с описанием метода мембранной фильтрации для веществ, обладающих антимикробным действием). В статье «Испытание на микробиологическую чистоту» рассмотрены методы определения общего количества бактерий и возбудителей грибковых заболеваний в нестерильных лекарственных средствах, а также выявления контаминирующей флоры - возбудителей кишечных инфекций, наличие которых не допускается. Указаны пределы допустимой микробной контаминации в отношении бактерий и грибов. В настоящее время существуют изменения и дополнения к этой статье.

Особый интерес и большое значение для технологии имеют общие статьи о лекарственных формах. В общих статьях даны определения, приведены сведения о способах изготовления лекарственных форм, требованиях к ним и показателях качества, перечислены вспомогательные вещества, которые могут быть использованы в случае отсутствия указаний в рецепте, даны рекомендации по введению лекарственных веществ в лекарственную форму (необходимая дисперсность, последовательность технологических операций и т.д.). Значительное внимание уделено требованиям, предъявляемым к лекарственной форме: точность (верность) дозирования, допустимые отклонения в массе или объеме, прозрачность (для растворов), стерильность (для инъекционных растворов и т.п.).

В некоторых случаях, когда не удается регламентировать качество лекарственной формы, в фармакопее конкретизирован процесс ее изготовления. Например, в статье «Настои и отвары» указаны режимы экстрагирования лекарственного растительного сырья с учетом анатомо-морфологического строения, природы действующих веществ, стандартности, размеров частиц. Приведены конкретные указания по технологии изготовления.

В разделе «Биологические методы контроля и качества лекарственных средств» особое значение имеют статьи, посвященные контролю пирогенности, стерильности, микробиологической чистоты.

В 2008 г. вышел 1-й том 5-томного (XII) издания Фармакопеи РФ, 5-й том которой будет посвящен гомеопатии.

Основным руководством по технологии изготовления гомеопатических препаратов в России до настоящего времени является «Гомеопатические лекарственные средства: руководство по изготовлению гомеопатических лекарств» В. Швабе.

В Общей части руководства дана характеристика гомеопатической фармации, изложены общие методы изготовления и исследования (контроль качества) гомеопатических лекарственных препаратов. В Специальной части представлены основные и дополнительные (реже назначаемые) гомеопатические средства. В Специальную часть руководства включено 514 средств.

Описание каждого средства начинается с его рецептурного названия на латинском и русском языках, так как отпускаемые из аптеки препараты оформлены в русской транскрипции, далее следуют: наименование исходного вещества, синонимы, семейство, формула, молекулярная масса (там, где это возможно). Это необходимо, так как часто рецептурное название не соответствует его ботаническому или химическому наименованию. При описании средств указаны места их распространения или культивирования или способ изготовления. Для растений, входящих в ГФ, приведено общее ботаническое описание применяемой части растения, иногда указано время сбора сырья. Затем идет характеристика лекарственной формы, даны указания по ее изготовлению, приведены методы анализа, содержание действующего начала, употребляемые разведения и стандарт.

В настоящее время практически на все лекарственные формы, которые изготавливаются в гомеопатических аптеках РФ, утверждены общие фармакопейные статьи, которые послужат основой для Гомеопатической фармакопеи РФ.

В настоящее время нормативные документы Министерства здравоохранения и социального развития регламентируют номенклатуру должностей аллопатических и гомеопатических аптек. Право на самостоятельную практическую деятельность имеют специалисты, получившие сертификат через систему последипломного образования. Внедряется новая система сертификации, аттестации и аккредитации (лицензирование, получение патента), т.е. получения и подтверждения права на производственную фармацевтическую деятельность.

В соответствии со статьей Федерального закона «О лекарственных средствах» изготовление лекарственных препаратов осуществляют в аптечном учреждении, имеющем лицензию на фармацевтическую деятельность, в строгом соответствии с правилами изготовления, утвержденными федеральным органом контроля качества. Имена физических лиц, ответственных за изготовление и качество аллопатических и гомеопатических лекарственных препаратов, указываются в лицензии на фармацевтическую деятельность, они несут дисциплинарную, административную и уголовную ответственность за нарушение указанного закона.

В нашей стране право изготавливать лекарственные препараты имеют только лица с высшим и средним фармацевтическим образованием. В порядке исключения при отсутствии фармацевтов на медицинском пункте лекарственные препараты могут изготавливать фельдшеры (но не медицинские сестры), используя при этом только лекарственные вещества по специальному списку. Самостоятельная работа в гомеопатических аптеках возможна после обучения на специализированных курсах и получения соответствующего сертификата.

На основании приказа Минздравсоцразвития России провизортехнолог обязан осуществлять фармацевтическую экспертизу рецептов с точки зрения правильности написания и оформления, совместимости ингредиентов, разовых и суточных доз ядовитых и сильнодействующих лекарственных средств. Он также руководит работой фармацевтов на всех этапах изготовления и внутриаптечной заготовки лекарственных препаратов, контролирует выполнение всех технологических требований, соблюдение санитарного режима в производственных помещениях, исправность и точность всех измерительных приборов. За ошибки при изготовлении лекарственных препаратов, явившиеся причиной отравления, провизоры-технологи и фармацевты несут дисциплинарную и уголовную ответственность.

Задачи и обязанности ответственных сотрудников указывают в должностных инструкциях с четким разграничением сфер ответственности. Все сотрудники, которым поручена работа, связанная с обеспечением качества, должны регулярно проходить обучение.

Рецепт на лекарственный препарат. Состав препарата, изготавливаемого в аптечном учреждении, регламентируется прописью, которую выписывает врач в рецепте или требовании (в больничных и межбольничных аптеках). Прописи могут быть стандартные, т.е. представленные в соответствующих нормативных документах: ГФ, ФС, ФСП, а также авторские (мануальные) прописи и нестандартные (врачебные или магистральные), в этом случае рецепт является единственным нормативным документом. Стандартные прописи подразделяют на официнальные и мануальные.

Официнальные прописи (formulae officinales, от лат. officina - мастерская, лаборатория) утверждены государственными и законодательными органами Минздравсоцразвития России и включены в фармакопейные статьи, фармакопейные статьи предприятий.

Мануальные прописи (formulae manuales. от лат. manus - рука) широко применяют на практике, но состав их приведен не в Государственной фармакопее, а в специальных сборниках прописей, называемых мануалами. Большинство мануальных прописей имеют условные названия, часто связанные с фамилией врачей, впервые предложивших эти прописи (например, микстуры Бехтерева, Павлова, капли Зеленина). Нормирование состава мануальных прописей установлено приказом Министерства здравоохранения СССР № 223 от 12 августа 1991 г. «Об утверждении сборника унифицированных лекарственных прописей». Сборник утвержден в целях повышения качества обеспечения населения лекарствами, сокращения малопроизводительного ручного труда в аптечных учреждениях и организации серийного производства часто повторяющихся прописей лекарственных средств в аптеках и на промышленных предприятиях.

Всего в сборнике приведено более 1000 прописей, в том числе под авторскими названиями, указаны технология изготовления, показания, противопоказания, дозировка с учетом возраста больного.

Нестандартные (индивидуальные) прописи выписывают врачи в рецептах определенным больным. Их называют врачебными, или магистральными (formulae magistrales, от лат. magisier - мастер).

Современная аптека изготавливает препараты по стандартным и нестандартным прописям, но только по предъявлении рецепта. Рецепт (receptum, от лат. recipere - брать, принимать) - это письменное предписание врача об изготовлении лекарственного препарата или отпуске готового препарата с указанием способа применения. В рецепте (требовании) стандартные препараты могут быть выписаны в сжатой форме (название препарата без перечисления ингредиентов прописи). В этом случае технолог должен обратиться к соответствующему нормативному документу. При развернутой форме все ингредиенты лекарственного препарата должны быть перечислены полностью. Приказом Минздравсоцразвития России № 110 от 12.02.2007 г. установлены правила выписывания рецептов. Право выписывания рецептов предоставляется лицам с высшим медицинским образованием - врачам. Другие категории медицинских работников (средний медицинский персонал, фельдшеры - заведующие самостоятельными медицинскими пунктами, акушеры, стоматологи и др.) могут выписывать некоторые препараты только в соответствии со своей специальностью и согласно утвержденному списку.

Рецепты выписывают четко и разборчиво чернилами или шариковой ручкой с обязательным заполнением всех предусмотренных в бланке граф. Исправления в рецепте не допускаются.

Все неправильно выписанные рецепты оставляют в аптеке, погашают штампом «рецепт недействителен» и регистрируют в специальном журнале с последующим сообщением о неправильно выписанных рецептах руководителю соответствующего лечебно-профилактического учреждения.

Врачи, выписывающие рецепты, и провизоры (фармацевты), готовящие по ним лекарственные препараты, несут юридическую ответственность за качество препарата.

Рецепт выполняет очень важные функции:

Присутствие в рецепте наркотических, ядовитых и сильнодействующих веществ в значительной степени увеличивает эту ответственность. Рецепт является документом учета и отчетности. Он включает несколько основных разделов и граф.

Inscriptio (от лат. inscribere - надписывать) - надпись, в которой указывают наименование, адрес и телефон лечебного учреждения, в котором был выписан рецепт. Код лечебно-профилактического учреждения должен быть напечатан полностью (индивидуальное штрихкодирование) или заменен штампом. На рецепте частнопрактикующего врача должны быть указаны его фамилия, домашний адрес и номер телефона. Отмечается возрастная группа больного: взрослый, детский.

В льготных рецептах должны быть указаны: серия, номер и вид оплаты. На рецептурном бланке, дающем право получения лекарства, содержащего наркотическое вещество, есть отметка о том, что рецепт является документом особого учета и остается в аптеке.

Datum - дата выдачи рецепта (число, месяц, год).

Nomen aegroti - фамилия и инициалы больного. В рецепте указывают фамилию и инициалы больного, для детей и лиц старше 60 лет - возраст. Сведения о возрасте пациентов необходимы, так как на провизора-технолога возлагается обязанность контролировать правильность выписывания врачом доз ядовитых и сильнодействующих лекарственных веществ.

Nomen medici - фамилия и инициалы врача. Врач, кроме подписи в конце рецепта, обязан в начале рецепта разборчиво написать свою фамилию и инициалы. В случае специального рецептурного бланка на наркотическое лекарственное средство части Nomen aegroti и Nomen medici заполняют в конце рецепта, здесь же должен быть указан номер истории болезни.

Invocatio - обращение (от лат. invocare - взывать, умолять). В рецепте эта часть представлена одним словом «recipe» - «возьми», которое обычно пишется сокращенно: Rp.: (Rec.: R.:). Это юридически характеризует предписание врача фармацевту и показывает, что данный документ является рецептом и на него распространяются все законоположения о рецепте.

Designatio materiarum или Ordinatio - перечисление на латинском языке лекарственных веществ, из которых следует изготовить лекарственный препарат. При выписывании рецепта разрешено пользоваться только принятыми сокращениями ГФ и приказа Минздравсоцразвития. В рецепте вещества выписывают под их химическими или условными названиями. При перечислении ингредиентов каждое вещество пишут на отдельной строке с прописной буквы. Если в рецепте обозначают, например, раствор вещества, название лекарственного вещества и в середине строки также пишут с прописной буквы. Названия ингредиентов указывают в родительном падеже. Количества твердых веществ указывают в граммах и их долях и обозначают арабскими цифрами в виде целых или смешанных чисел с десятичными дробями. При этом слово «грамм» опускают. Жидкие лекарственные средства выписывают в миллилитрах, граммах и каплях.

В рецептах чаще выписывают несколько ингредиентов в определенной последовательности. Первым пишут главное лекарственное вещество - basis. Названия наркотических и ядовитых лекарственных веществ должны быть выписаны в начале рецепта, затем все остальные ингредиенты.

Врач имеет право завышать дозы ядовитых (список А) и сильнодействующих (список Б) лекарственных веществ, но, выписывая вещество в дозе, превышающей высшую разовую дозу, он обязан написать данную дозу прописью и поставить восклицательный знак. При несоблюдении этого требования провизор-технолог обязан отпустить выписанное ядовитое или сильнодействующее вещество в половине той дозы, которая установлена как высшая.

Далее в рецепте следуют лекарственные средства, содействующие основному лекарственному веществу - adjuvans (в дословном переводе - «помогающее, содействующее»). Затем может быть указан ингредиент, исправляющий вкус или запах лекарственного вещества - corrigens, такие вещества особенно важны в педиатрии.

Следующая группа ингредиентов рецепта - формообразующие вещества - constituens (наполнитель). От этой группы зависят не только масса, объем, агрегатное состояние лекарственной формы, но и биологическая доступность лекарственного препарата, продолжительность лечебного эффекта и др. Иногда врач не указывает в рецепте вспомогательные вещества. В таких случаях провизор-технолог или фармацевт может самостоятельно выбрать вспомогательные вещества и их количества. Важно, чтобы они не нанесли вреда организму человека и могли обеспечить максимальное фармакологическое действие препарата.

Praescriptio или subscriptio - предписание, подпись. После перечисления лекарственных веществ указывается лекарственная форма, которая должна быть изготовлена. Для обозначения лекарственной формы широко используют принятые сокращения, например: M.f.ung. (Misce, fiat unguentum - смешай, чтобы получилась мазь); M.f.pulv. D.t.d. N.6 (Misce, fiat pulvis. Da tales doses N.6 - смешай, чтобы получился порошок. Дай такие дозы числом 6) и т.п.

Signatura - сигнатура, обозначение. Начинается словами «signa» или «signetur» - «обозначь, пусть будет обозначено», которые сокращенно обозначают одной буквой - «S.». Содержание сигнатуры предназначено для больного. В ней указывают, как следует применять лекарственный препарат, поэтому запись делают на русском языке или русском и национальном языках. Согласно правилам выписывания рецептов в сигнатуре запрещено ограничиваться общими словами «внутреннее», «известно» и т.д. Способ применения врач должен описать подробно с указанием дозы, частоты, а в необходимых случаях и времени приема. Указания в сигнатуре дозировки лекарственных препаратов необходимы провизору-технологу для проверки правильности назначения доз веществ списков А и Б.

Subcriptio medici - личная подпись врача. Рецепт заканчивается личной подписью и печатью врача. Рецепт на наркотические вещества должен быть также подписан главным врачом и заверен круглой печатью лечебного учреждения. Эта последняя часть рецепта имеет юридическое значение.

Кроме отмеченных составляющих рецепта в нем могут встречаться особые отметки врачей. Если состояние больного тяжелое и требует быстрого оказания лекарственной помощи, то врач в правом верхнем углу рецепта делает надпись «cito!» (скоро!), «statim!» (немедленно!). По таким рецептам лекарственные препараты изготавливают немедленно и отпускают вне очереди.

При отпуске экстемпорально изготовленных лекарственных препаратов, содержащих вещества, находящиеся на предметноколичественном учете (список А, наркотические вещества, в том числе этанол и др.), взамен рецептов выдается сигнатура (копия рецепта) с желтой полосой в верхней части и надписью «Сигнатура».

Рецепты, включающие несильнодействующие лекарственные вещества, возвращаются больным вместе с изготовленными препаратами. В аптеках лечебно-профилактических учреждений лекарственные препараты готовят на основании требований, которые, как и рецепты, должны быть выписаны на латинском языке. Требования на лекарственные препараты, содержащие вещества списка А и наркотические, а также этанол, выписывают на отдельных бланках обязательно с указанием назначения лекарственного препарата и заверяют подписью руководителя отделения лечебного учреждения или его заместителя.

В приказах Минздрава и Минздравсоцразвития России «О порядке назначения и выписывания лекарственных средств, изделий медицинского назначения и специализированных продуктов лечебного питания» и «О мерах по улучшению учета, хранения, выписывания и использования наркотических лекарственных средств» от 12.11.1997 № 330 (ред. от 09.01.2001 № 3) изложены правила выписывания рецепта и его структура; приведены формы рецептурных бланков; дан перечень лекарственных средств, подлежащих предметноколичественному учету.

Специальный серийный бланк розового цвета (бумага с водяными знаками) предназначен для выписывания препаратов, содержащих наркотические вещества, такие как кодеин, кокаин, морфин и его соли (гидрохлорид, сульфат), тримепередин, омнопон^♠ , этилморфин (дионин^♠ ), дименоксадол (эстоцин^♠ ), опий^♠ , фентанил и другие, а также психотропные вещества списка II: амобарбитал, смесь амобарбитала и бромизовала поровну 0,15 г. Количества выписываемых наркотических веществ в рецепте указывают прописью.

Бланк формы № 148-1/у-88 предназначен для выписывания препаратов, содержащих:

На этом рецептурном бланке разрешается выписывать только один лекарственный препарат.

Бланк формы № 107-1/у предназначен для выписывания всех остальных лекарственных средств, в том числе списков А и Б.

Все лекарственные препараты должны отпускаться из аптеки только по рецептам, за исключением перечисленных в «Перечне лекарственных средств, разрешенных к отпуску без рецепта врача», утвержденном приказом Минздравсоцразвития России.

Предметно-количественному учету в аптеках подлежат определенные группы лекарственных препаратов и веществ.

Нормативные документы регламентируют также предельно допустимые для выписывания количества вещества в одном рецепте.

В порядке исключения рецепты на производные барбитуровой кислоты, эфедрин, псевдоэфедрин в чистом виде и в смеси с другими веществами для лечения больных с затяжным и хроническим характером заболевания могут быть выписаны на курс лечения до 1 мес. Для онкологических (инкурабельных) больных предельно допустимые для выписывания количества вещества в одном рецепте (наркотического или снотворного вещества) могут быть увеличены в 2 раза.

Рецепты на лекарственные препараты, содержащие наркотические вещества, психотропные вещества списка II действительны в течение 5 дней; психотропные вещества списка III, сильнодействующие, содержащие ядовитые вещества (список А): апоморфин, атропин, тетракаин, серебра нитрат, пахикарпин (списки А и Б), анаболические гормоны - 10 дней, все остальные - в течение 2 мес со дня выписки рецепта.

При выписывании рецептов хроническим больным разрешается устанавливать срок действия рецепта в пределах одного года, за исключением рецептов на следующие препараты:

При выписывании рецептов, составляющих исключение, врач должен сделать пометку: «хроническому больному», указать срок действия рецепта, периодичность отпуска лекарственных препаратов из аптечного учреждения. Заверить эти указания подписью и своей печатью, а также печатью лечебно-профилактического учреждения «Для рецептов».

Правила поведения провизора и фармацевта при выявлении несовместимого сочетания в прописи рецепта

Согласно приказу Минздравсоцразвития России № 110 от 12.02.2007, все лекарственные препараты, за исключением поименованных в «Перечне лекарственных средств, разрешенных к отпуску без рецепта врача», должны отпускаться только по рецептам.

Рецепты следует выписывать с учетом характера фармакологического действия и физико-химических свойств, входящих в состав препарата лекарственных веществ на бланках, отпечатанных типографским способом, по формам, утвержденным вышеуказанным приказом, четко и разборчиво, чернилами или шариковой ручкой с обязательным заполнением всех предусмотренных в бланке граф. Исправления в рецепте не допускаются.

Изготовление препаратов по магистральным прописям врачей имеет, как было отмечено ранее, очень большое значение в современной медицине, так как позволяет решать проблему индивидуального подхода в лечении конкретного больного, назначать высокоэффективные препараты, промышленный выпуск которых не может быть обеспечен в силу ограниченного срока их хранения.

Однако магистральные прописи требуют особого внимания при фармацевтической экспертизе рецепта, так как могут содержать несовместимые сочетания ингредиентов. В среднем 0,1 % магистральных прописей содержат несовместимые сочетания и около 50 % из них, к сожалению, отпускают из аптеки в виде «препарата».

Согласно типовым профессионально-должностным требованиям специалист аптеки обязан уметь идентифицировать затруднительные, нерациональные, несовместимые лекарственные прописи; знать классификацию несовместимости; порядок отпуска лекарственных препаратов при наличии несовместимости ингредиентов или технологических затруднений. Приказом Минздравсоцразвития РФ № 110 от 12.02.2007 установлено, что «Рецепт…​ содержащий несовместимые лекарственные вещества, считается недействительным…​».

Приказ Минздрава № 214 от 06.07.1997 предусматривает «тщательный просмотр поступающих в аптеку рецептов и требований лечебнопрофилактических учреждений в целях проверки совместимости веществ, входящих в состав лекарственного средства». Этим приказом введено принципиально новое правило изготовления инъекционных растворов. Изготовление растворов для инъекций не может проводиться при отсутствии данных о составе раствора, режиме стерилизации и химической совместимости входящих в них лекарственных веществ.

Проверку совместимости прописанных лекарственных веществ осуществляют провизор-технолог при приеме рецептов и фармацевт, изготавливающий лекарственные препараты.

При поступлении в аптеку неправильно выписанного рецепта с него снимают копию в двух экземплярах. Подлинник рецепта погашается аптекой отметкой «рецепт недействителен» и возвращается больному.

Один экземпляр копии немедленно направляется главному врачу лечебного учреждения, откуда поступил рецепт, или руководителю местного органа здравоохранения - в случае выдачи рецепта средним медперсоналом или частнопрактикующим врачом.

Второй экземпляр копии хранится в аптеке отдельно от прочих документов в течение 1 года.

Особенности выписывания гомеопатического рецепта

Рецепт на гомеопатический препарат также выписывают на стандартном рецептурном бланке, на латинском языке, но в именительном падеже, с указанием разведения и особенностей применения. На бланке должны быть штамп лечебного учреждения и личная печать врача.

В прописи на один гомеопатический препарат могут быть выписаны разные гомеопатические средства в одной и той же лекарственной форме. Если лекарственные средства выписаны на одном рецептурном бланке и не пронумерованы, их изготовят и отпустят в смеси, в одной лекарственной форме и одной упаковке. Если ингредиенты прописи пронумерованы, их отпустят в виде отдельных препаратов в определенной (одной и той же) лекарственной форме, но в разных упаковках. Порядковый номер в рецепте обозначает последовательность приема препарата.

Все гомеопатические лекарственные средства и лекарственные формы выписывают в рецепте, изготавливают и контролируют по массе.

При выписывании капель одного наименования или нескольких пронумерованных на основе раствора этанола массой более 50,0 г (в пересчете на этанол 95 % концентрации) дополнительно указывают: «курсовое лечение» или «для длительного применения». Это указание заверяется подписью и печатью врача, так как этанол находится на учете.

В соответствии с приказом Минздрава России от 29.11.1995 № 335 без рецепта отпускают комплексные гомеопатические препараты с показаниями для применения и однокомпонентные препараты по утвержденной номенклатуре. По рецепту отпускают простые (однокомпонентные) препараты, внесенные в список А, в высоких разведениях.

При включении нескольких лекарственных средств, так же как и в рецепте на аллопатический препарат, учитывают возможность взаимодействия и проявления, главным образом, фармакологической несовместимости.

В нашей стране лекарственные препараты изготавливают на фармацевтических предприятиях, фабриках, в аптеках в соответствии с нормативами Минздравсоцразвития России. В данном учебнике будут рассмотрены правила изготовления лекарственных препаратов в аптеках.

Основная задача аптеки - обеспечить население и лечебнопрофилактические учреждения лекарственными препаратами и изделиями медицинского назначения, а главные производственные функции - изготовление и контроль качества лекарственных препаратов. Основные требования и нормативы условий изготовления установлены в Приказе M3 РФ № 309 от 21.10.1997 «Об утверждении инструкции по санитарному режиму аптечных организаций».

Инструкция содержит основные требования, предъявляемые к санитарному режиму аптечного производства и личной гигиене работников аптек. Действие инструкции распространяется на все аптеки независимо от их формы собственности и ведомственной подчиненности, находящиеся на территории Российской Федерации. Инструкция содержит 10 разделов.

Также включено 11 приложений.

Регламентация условий изготовления

Загрязненные (контаминированные) микроорганизмами лекарственные препараты представляют большую опасность для больного и могут служить источником переноса инфекции в лечебных учреждениях.

Нестерильные лекарственные препараты чаще всего загрязняются сапрофитами, широко распространенными в окружающей среде (почве, воде, воздухе, на растениях и т.д.). В процессе эволюции организм взрослого человека с помощью различных систем приспособился к защите от микрофлоры (шелушение эпидермиса, кислая среда желудка, лизоцим в слезной жидкости и др.), но наиболее важные органы и биологические жидкости (мозг, сердце, кровь, спинномозговая жидкость) всегда остаются стерильными. Защитные механизмы новорожденного ребенка несовершенны, а у больного человека они ослаблены, поэтому резко возрастает опасность инфицирования организма даже при использовании наружных нестерильных лекарственных форм (мазей, масел и др.). Велика опасность инфицирования организма и при введении инъекционных растворов, особенно при введении в кровяное русло или при лечении травм, ожогов, обморожений.

Микроорганизмы, содержащиеся в лекарственной форме, могут вызвать разложение действующих и вспомогательных веществ.

Это приводит к потере терапевтического эффекта препарата, изменению внешнего вида лекарственной формы, иногда к образованию токсичных продуктов, которые при внутрисосудистом введении раствора вызывают специфическую пирогенную реакцию.

В отличие от патогенных микроорганизмов, многие сапрофиты вырабатывают большое количество ферментов и способны разлагать белки, липиды и др. Дрожжевые и нитчатые грибы разрушают сердечные гликозиды и алкалоиды, кислоту аскорбиновую, феназон, глюкозу^♠ , различные витамины и др. Под влиянием микроорганизмов наблюдаются изменения лекарственных форм (например, растворов, мазей и др.). Интенсивность разрушения лекарственных форм и веществ зависит от их концентрации, влажности, температуры окружающего воздуха, а также природы и степени первоначальной контаминации. Немаловажное значение имеет и срок хранения лекарственных препаратов.

Контаминация лекарственных форм патогенными микроорганизмами несет как опасность инфицирования больных, так и порчи лекарственных препаратов с появлением у них токсических свойств. Источниками микробной контаминации лекарственных форм могут быть:

Для того чтобы снизить до минимума возможность микробной контаминации, в аптеках руководствуются «Инструкцией по санитарному режиму аптек», кроме того, условия и сроки хранения, режим стерилизации различных препаратов (инъекционных, глазных, для новорожденных и др.) регламентированы «Инструкцией по контролю качества лекарственных средств, изготовленных в аптеках», «Методическими указаниями по изготовлению стерильных растворов в аптеках», ФС, ФСП и др.

Требования нормативных документов распространяются на аптеки всех видов собственности и подчиненности. Ответственность за их выполнение возлагается на директоров аптек. В инструкциях и методических указаниях отражены требования к помещению, оборудованию аптек и их обработке, к личной гигиене сотрудников. Особое внимание обращено на условия получения, транспортировки и хранения воды очищенной, а также воды для инъекций. Перечислены требования к изготовлению лекарственных препаратов в условиях асептики и санитарные требования для изготовления стерильных и нестерильных лекарственных форм.

Так же как и фармацевтические промышленные предприятия, аптеки, занимающиеся изготовлением препаратов (особенно аптеки больничные), должны соответствовать требованиям ОСТ 42-510-98 «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств» (GMP - Good manufacturing practices).

GMP - это единая система требований по организации производства и контролю качества лекарственных препаратов на всем протяжении производственного процесса, включая общие требования к помещению, оборудованию, качеству исходного сырья, вспомогательного, упаковочного и маркировочного материала, к персоналу.

Впервые нормы микробной контаминации были установлены в Чехословакии (1954) - не более 50 тыс жизнеспособных сапрофитных бактерий при отсутствии патогенной микрофлоры и плесневых грибов.

В основу разработки современных норм положены рекомендации ВОЗ и МФФ. В соответствии с международными нормами в нестерильных препаратах не допускается наличие бактерий семейств Enterobacteriaceae (Escherichia coli), Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa. Они часто становятся причиной пищевых отравлений и могут служить индикаторами фекального загрязнения.

Для нестерильных препаратов регламентирована микробиологическая чистота, так как наличие микроорганизмов угрожает здоровью человека и может вызвать изменения химического состава препарата из-за наличия ферментов микроорганизмов.

В подготовленных в настоящее время изменениях к ГФ XI «Методы микробиологического контроля лекарственных средств» значительно расширен список нормативов по микробной контаминации разных лекарственных форм (табл. 4-1).

Окончание табл. 4.1

По микробиологической чистоте различают 4 категории лекарственных форм и препаратов.

В сырье, предназначенном для изготовления стерильных препаратов, - не более 100 бактерий и клеток грибов суммарно, для нестерильных препаратов - не более 1000 бактерий и 100 клеток грибов (суммарно).

Все лекарственные формы следует готовить в асептических условиях, но для аптек это пока еще трудноосуществимо.

Асептика в технологии лекарственных форм - это комплекс мероприятий, направленных на предотвращение загрязнения лекарственных форм микроорганизмами, пирогенными веществами и механическими частицами на всех этапах технологического процесса. Строгое соблюдение санитарного режима и правил асептики позволяет достичь высокого уровня микробной чистоты изготавливаемых лекарственных форм.

Термин «стерильность» означает отсутствие в препарате жизнеспособных микроорганизмов любого вида, включая споры.

Испытание на стерильность впервые было предложено для вакцин, токсинов, сывороток, адреналина^♠ , инсулина. В 1930-х гг. испытание на стерильность было введено в фармакопеи Великобритании и США.

Для создания условий асептики в рецептурно-производственном отделе аптеки имеется асептический блок. Он размещается в изолированном отсеке, который имеет изолированный вход или отделяется от других помещений шлюзами. Перед входом должны лежать резиновые коврики или коврики из пористого материала, пропитанные дезинфицирующими средствами.

В асептическом блоке должны быть следующие помещения: ассистентская комната - асептическая (со шлюзом), которая предназначена для изготовления стерильных растворов; фасовочная (со шлюзом) - для процессов фильтрования, фасовки, первичного визуального контроля растворов; закаточная; первая стерилизационная (для стерилизации паром под давлением); помещение для контроля и оформления; дистилляционная (помещение для получения воды для инъекций); моечная; вторая стерилизационная (для стерилизации сухим горячим воздухом); заготовочная (со шлюзом).

Стерилизационная комната должна иметь естественное освещение, а для наблюдения за работой стерилизаторов и обеспечения взаимосвязи помещений рекомендуется предусматривать проем (шлюз), изготовленный из небьющегося стекла повышенной прочности, в стене, разделяющей асептическую и стерилизационную. Шлюзы препятствуют загрязнению воздуха асептической комнаты извне. Их используют для подготовки сотрудников к работе, здесь обрабатывают руки и надевают стерильную одежду. При данной планировке блока вспомогательный персонал аптеки не имеет прямого доступа в стерилизационную комнату, что следует из правил техники безопасности.

Система приточно-вытяжной вентиляции с преобладанием притока очищенного воздуха над вытяжкой предусматривает очистку воздуха от пыли и микроорганизмов путем фильтрования через специальный фильтр, задерживающий пылевые частицы, а затем через бактериологический фильтр, задерживающий аэрозоли и микроорганизмы.

Стены помещений должны быть выкрашены масляной краской или выложены светлой кафельной плиткой, не должны иметь выступов, карнизов, трещин. Полы покрывают линолеумом или кафельной плиткой, потолок окрашивают белой масляной краской.

Настольные весы должны быть из нержавеющей стали, а ручные - иметь фарфоровые чашечки, подвешенные на металлических цепочках. Стерильную посуду и приборы на столах держат под стеклянными колпаками, хранят в стеклянных шкафах.

В асептическом блоке необходимо постоянно поддерживать безупречную чистоту. За 1-2 ч до начала работы должны включаться потолочные и настенные бактерицидные облучатели (ПБО и НБО).

В шлюзе и аппаратной оборудуют умывальники с подводкой холодной и горячей воды. Помещения должны быть оборудованы встроенными шкафами: в шлюзе - для хранения спецодежды, в аппаратной - для инвентаря. При изготовлении стерильных лекарственных форм необходимо соблюдать следующие правила:

В небольших аптеках, где нет выделенных асептических блоков, изготовление стерильных лекарственных форм проводят в настольном боксе.

Уборку помещений асептического блока проводят не реже одного раза в смену с использованием моющих и дезинфицирующих средств. Еженедельно проводят генеральную уборку, а ежемесячно - санитарный день. Сухая уборка помещений аптеки запрещена.

К работе в асептическом блоке допускается персонал, прошедший медицинское обследование и периодический профилактический осмотр.

При каждом входе в помещение должна проводиться смена комплекта стерильной технологической одежды. В состав комплекта входят: халат (брючный костюм или комбинезон); спецобувь и бахилы; шапочка или шлем с прикрывающей нос и рот маской или капюшон; специальные перчатки (латексные или резиновые без талька).

При входе в шлюз персонал надевает обувь. Обувь перед началом и после окончания работы дезинфицируют и хранят в закрытых шкафах или ящиках в шлюзе. Обувь дезинфицируют дважды, протирая снаружи 1 % раствором хлорамина^♠ или 3 % раствором водорода пероксида с добавлением в обоих случаях моющих средств (0,5 %). Дезинфекцию можно проводить в пакете с ватой, смоченной 40 % раствором формальдегида или уксусной кислоты, нейтрализованной нашатырным спиртом или щелочью.

Руки обрабатывают в специально предназначенных местах. Для механического удаления загрязнений и микрофлоры руки моют теплой проточной водой с мылом в течение 1-2 мин, обращая внимание на околоногтевые пространства, затем ополаскивают чистой водой для удаления мыла и просушивают (электросушилкой, стерильным полотенцем или салфеткой, лучше - одноразового пользования). Для мытья рук можно использовать «Ваза-Софт» (Россия) - жидкое антибактериальное моющее средство, содержащее ПАВ, эфиры жирных кислот.

После мытья и просушивания рук надевают комплект стерильной одежды и повторно обрабатывают руки, используя:

При обеззараживании рук спиртосодержащими средствами их протирают 30 с марлевой салфеткой, смоченной раствором, или в кисти рук втирают 3 мл раствора. При использовании растворов хлоргексидина и йодофоров 5-8 мл наносят на ладони и тщательно втирают в кожу рук. При обработке рук раствором хлорамина^♠ руки погружают в раствор и моют в течение 2 мин, затем дают рукам высохнуть. Для удаления запаха хлора руки протирают салфеткой, смоченной стерильным раствором натрия тиосульфата. Обработку повторяют, если работа длится более 4 ч.

По окончании работы руки моют теплой водой и обрабатывают смягчающими средствами, например, смесью равных частей глицерола, этанола, 10 % раствора аммиака и воды очищенной. Смесь перед употреблением необходимо тщательно встряхнуть.

Возможно применение других смягчающих средств, готовых кремов, обеспечивающих эластичность кожи рук.

Перспективны для обработки рук персонала, дезинфекции кожи: этанол 70 % с широким спектром антимикробной активности, а также действующий на вирусов, дерматофитов, дрожжеподобных грибков; октенисепт^♠ (Германия), в состав которого входят: концентрат и активные вещества (октенидиндигидрохлорид 0,1 %, феноксиэтанол 2 %, кокамидопропилбетоин, глицерин, натрия глюконат), подавляет бактерии (включая бактерии туберкулеза), вирусы (включая герпес, гепатит В, ВИЧ), грибки, дрожжи, хламидии, микоплазмы, простейшие (активные концентрации 100 % - 6 %) и др.

После обработки дезинфицирующими растворами необходимо надеть стерильные перчатки (без талька), а края рукавов халата заправить в перчатки. Это необходимо при работе на участке дозирования и укупорки растворов (особенно неподвергаемых термической стерилизации).

В асептическом блоке должно находиться минимально необходимое число работающих. Движения персонала должны быть спокойными, плавными, рациональными.

При работе в асептических условиях запрещено:

Контроль соблюдения санитарного режима в аптеках в соответствии с приказами Министерства здравоохранения и Минздравсоцразвития России возложен на Роспотребнадзор и бактериологические отделения при контрольно-аналитических лабораториях. Его осуществляют выборочно, по необходимости, но не реже одного раза в квартал. Объектами контроля служат: воздух производственных помещений; смывы с оборудования и рук персонала, занятого изготовлением лекарственных препаратов; исходные и вспомогательные материалы; полуфабрикаты и готовая продукция.

Очень большое значение для обеспечения надлежащего качества препаратов имеет организация хранения различных групп лекарственных средств и изделий медицинского назначения. Условия хранения регламентированы «Инструкцией по организации хранения в аптечных учреждениях различных групп лекарственных средств и изделий медицинского назначения» и «Инструкцией о порядке хранения и обращения в фармацевтических (аптечных) организациях с лекарственными средствами и изделиями медицинского назначения, обладающими огнеопасными и взрывоопасными свойствами».

Техника безопасности и охрана труда персонала

Правовые основы охраны труда регулируются соответствующими нормами конституции, основами законодательства Российской Федерации об охране труда.

Охрана труда - это система обеспечения безопасности жизни и здоровья работников в процессе трудовой деятельности, включающая правовые, социально-экономические, организационно-технические, санитарно-гигиенические, лечебно-профилактические, реабилитационные и иные мероприятия.

Государственная регламентация изготовления лекарственных форм предусматривает контроль соблюдения техники безопасности как на промышленных предприятиях, так и в условиях аптечных учреждений.

В нормативных документах оговариваются права работников на охрану труда, установлены их обязанности по обеспечению техники безопасности; предусмотрен инструктаж по технике безопасности и его виды (вводный, первичный на рабочем месте; повторный, внеплановый; целевой).

Работники аптечных учреждений должны регулярно проходить медицинское обследование и проверку на бациллоносительство.

Соблюдение всех правил безопасности, условий хранения лекарственных средств (особенно ядовитых, наркотических, огнеопасных, взрывоопасных, летучих, пахучих и др.) позволит обеспечить надлежащие условия работы персонала и предотвратить развитие аллергических и других профессиональных заболеваний.

Особое внимание следует обратить на методические указания по изготовлению стерильных растворов в аптеке и приказы Минздрава России:

Строгой регламентации подлежит работа персонала с веществами списка А и наркотическими веществами. Эти вещества, входящие в состав лекарственного препарата, отвешивает специалист, отвечающий за хранение веществ, находящихся на предметно-количественном учете, у места их хранения (шкаф А) в присутствии фармацевта или провизора-технолога. Изготовленные лекарственные препараты, содержащие вещества списка А, опечатывает специалист, проверивший и подготовивший лекарственный препарат к отпуску. Лекарственные препараты хранят в отдельном запирающемся шкафу (сейфе).

Ряд приказов содержит правила работы с теми или иными веществами. Например, в «Инструкции по санитарному режиму аптечных организаций (аптек)» указано, что работу с дезинфицирующими средствами «…​пергидролем^♠ и хлорамином следует проводить в резиновых перчатках, предохранительных очках и в четырехслойной марлевой повязке. При попадании на кожу их нужно немедленно смыть водой». В приказе обращается внимание на хранение пергидроля^♠ и моющих средств.

В той же инструкции и методических указаниях по изготовлению стерильных растворов в аптеках даны рекомендации по эксплуатации бактерицидных облучателей (БО). При стерилизации воздуха в присутствии персонала можно использовать только экранированные лампы. При работе облучателей необходимо использовать вентиляцию, так как в воздухе образуются оксиды азота.

После работы в асептическом блоке руки моют теплой водой и обрабатывают смягчающими средствами (например, такого состава: глицерин, этанол, раствор аммиака и вода в равных частях).

К работе с паровыми стерилизаторами допускается только специально подготовленный персонал. Учитывая особенности аппаратуры, применяемой в технологическом процессе, руководствуются и другими инструкциями по технике безопасности. Например, при изготовлении инъекционных растворов необходимо работать по «Правилам по эксплуатации и технике безопасности при работе на автоклавах».

Особой предосторожности требует обращение с эфиром, нитроглицерином, калия перманганатом и др.

В гомеопатии, так же как и в аллопатии, с учетом токсичности исходных веществ выделяют списки А и Б. Вещества и их разведения D1, D2, D3 хранят с предосторожностью.

В специальных помещениях хранят пахучие вещества и их D1, D2, D3 разведения. С особой предосторожностью в гуттаперчевых или пластиковых флаконах и в отдельном шкафу хранят ацидум гидрофлюорикум (основное вещество и его D1, D2, D3 разведения).

Работники обязаны уметь оказывать первую медицинскую помощь.

Регламентация технологического процесса

Включает требования по соблюдению технологии изготовления с контролем на всех стадиях, включая упаковку и оформление. Все процессы регламентируются соответствующими нормативными документами. Первой стадией для всех лекарственных форм являются подготовительные работы: подготовка помещения, вспомогательных материалов, оборудования, упаковочных средств, лекарственных и вспомогательных веществ.

После подготовительных работ последовательно осуществляют стадии технологического процесса в соответствии с особенностями лекарственной формы, заканчивая упаковкой и оформлением лекарственного препарата и контролем его качества.

При изготовлении гомеопатических препаратов используют указания руководства В. Швабе, утвержденных общих фармакопейных статей, фармакопейных статей предприятий.

Упаковка и оформление

Аллопатические и гомеопатические лекарственные препараты упаковывают в зависимости от их агрегатного состояния и назначения в упаковочные материалы, разрешенные для медицинского использования. Твердые лекарственные препараты упаковывают в пакеты, коробки и банки, жидкие - во флаконы, мази - в банки, иногда в тубы. Упаковку, которая должна предохранять препараты от воздействия внешних факторов, подбирают с учетом способа их применения и свойств ингредиентов. Препараты со светочувствительными лекарственными веществами упаковывают во флаконы или банки оранжевого стекла.

В соответствии с «Методическими указаниями по единым правилам оформления лекарств, изготовляемых в аптеках» все лекарственные препараты оформляют этикетками определенного образца в зависимости от способа применения. Этикетки имеют разные сигнальные цвета:

Все этикетки имеют обозначения: эмблему медицины, номер аптеки, номер рецепта, фамилию и инициалы больного, способ применения, дату изготовления, подпись изготовившего лекарственный препарат, стоимость, предупредительную запись «Беречь от детей». На этикетках лекарственных препаратов, предназначенных для инъекций, указывают состав, срок годности. На них должны быть подписи изготовившего и проверившего лекарственный препарат специалистов.

Для лекарственных препаратов, изготавливаемых индивидуально, в зависимости от лекарственной формы и назначения имеются специальные этикетки: «Порошки», «Микстура», «Капли», «Мазь», «Глазные капли» и «Глазная мазь».

На всех этикетках отпечатаны предупредительные надписи, соответствующие данной лекарственной форме: для микстур - «Хранить в прохладном и защищенном от света месте»; для капель, назначаемых внутрь, - «Хранить в защищенном от света месте»; для мазей, глазных капель и глазных мазей - «Хранить в прохладном и защищенном от света месте», для некоторых лекарственных форм (пилюль, суппозиториев, жидкостей для наружного применения и др.) специальные этикетки отсутствуют. В этом случае лекарственные препараты оформляют этикетками «Внутреннее» (пилюли) и «Наружное» (линименты, суппозитории) с необходимыми предупредительными надписями или дополнительными этикетками, что обусловлено особенностями лекарственной формы или включенными в нее лекарственными веществами. Для суспензий и эмульсий применяют следующие предупредительные этикетки: «Хранить в защищенном от света месте», «Хранить в прохладном месте» и «Перед употреблением взбалтывать».

Назначение лекарственного препарата отмечают предупредительные этикетки: «Детское», «Сердечное» и др.

Лекарственные препараты, содержащие ядовитые, наркотические и приравненные к ним вещества, опечатывают, снабжают предупредительной этикеткой: «Обращаться осторожно». Текст этикетки, включая способ применения лекарственного препарата, пишется или печатается на русском или другом национальном языке.

Этикетки для оформления лекарственных препаратов внутриаптечной заготовки и фасовки в основном такие же, как и для оформления индивидуально приготовленных препаратов. На этих этикетках отсутствуют номер рецепта, фамилия больного, указания о способах приема лекарственного препарата, а указаны название (состав), серия, дата фасовки и заготовки, также напечатаны необходимые предупредительные надписи. Названия лекарственных препаратов, которые часто встречаются в аптечных заготовках и фасовках, рекомендуется печатать на этикетке типографским способом; для заготовок и фасовок ограниченного применения рекомендуется пользоваться штампами с названиями лекарственных препаратов. Серия заготовки и фасовки обозначается цифрой, соответствующей порядковому номеру по журналу фасовочных работ.

Все гомеопатические препараты маркируют в соответствии с едиными требованиями. На упаковке препарата, изготовленного индивидуально или в порядке внутриаптечной заготовки, должны быть указаны на русском языке следующие сведения:

На этикетках препаратов, отпускаемых из гомеопатических аптек, названия указывают на латинском языке, но в русской или иной национальной транскрипции, например, «тартарус эметикус», «меркуриус солюбилис» и т.п.; на этикетке водного раствора этанола указывают концентрацию этанола; для водного разведения делают пометку «водный», для препаратов, изготовленных из ферментированных настоек, - «ferm»; для настоев и их разведений указывают «Infusum», для отваров и их разведений - «Decoctum» и т. п.

Обозначение потенции на упаковке готовых гранул соответствует жидкому разведению действующих веществ, взятому для нанесения на гранулы.

На упаковке с гранулами, содержащими смеси, обозначают: состав смеси, степень разведения и количество гомеопатических разведений жидких препаратов и (или) тритураций, взятых для нанесения. В случае если лекарственное средство в прописи рецепта имеет порядковый номер, этот номер должен быть указан на этикетке.

Остальные надписи и указания такие же, как для аллопатических препаратов.

Общие требования к качеству лекарственных препаратов

На федеральном уровне систему контроля качества лекарственных средств и препаратов возглавляет Департамент государственного контроля эффективности и безопасности лекарственных средств и медицинской техники Минздравсоцразвития России - Научный центр экспертизы и государственного контроля.

На региональном уровне контроль качества осуществляют контрольные (испытательные) лаборатории и центры контроля качества лекарственных средств.

Стандарты качества лекарственных средств подразделяют на следующие категории: государственные стандарты качества лекарственных средств (ГСКЛС); ФСП на лекарственное средство конкретного предприятия.

Стандарты качества должны своевременно пересматриваться с учетом новых достижений медицинской, фармацевтической и других наук, рекомендаций ведущих международных организаций в области фармацевтической науки и практики.

В аптеках контроль качества проводят провизор-технолог и провизор-аналитик. Анализ проводят также в контрольно-аналитических лабораториях, учреждениях сертификации и контроля качества лекарственных препаратов.

Качество лекарственных препаратов зависит от качества исходных лекарственных средств, поэтому государство устанавливает специальные нормы их качества (количественное содержание вещества, допустимое содержание примесей и т.д.). Примеси могут попадать в лекарственные вещества при синтезе, несовершенных методах очистки и др. В количествах, превышающих норму, они могут оказывать на организм человека токсическое действие или влиять на стабильность изготовленных препаратов. Например, если пирогенные вещества присутствуют в растворе для инъекций в количестве выше тест-дозы, они вызывают пирогенную реакцию (повышение температуры тела, рвоту и др.).

Кроме токсического действия, примеси в лекарственных веществах могут оказывать влияние на качество лекарственных препаратов, вызывать образование осадков в растворах при стерилизации и др.

Нормы качества лекарственных средств указаны в ФС и статьях Государственной фармакопеи. ФС представляет нормативный документ, устанавливающий требования к качеству лекарственных средств (субстанций) или лекарственного растительного сырья и носит характер государственного стандарта.

В соответствии с ОСТ 91500.05.001-2000 «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения» стандартами качества являются: Государственный стандарт качества лекарственного средства (ГСКЛС): ОФС; ФС; ФСП, а также документы на импортируемую субстанцию: спецификация и собственно нормативные документы. В прил. 2 к ОСТ 91500.05.001-2000 приведены правила изложения ФС и ФСП для субстанций (табл. 4-2).

Продолжение табл. 4.2

Окончание табл. 4.2

*Обязательные разделы; включение других разделов зависит от природы лекарственного средства, технологии получении препаратов и лекарственных форм.

Качество изготовленного препарата может быть обеспечено только при безусловном выполнении требований по перечисленным направлениям государственной регламентации. Кроме требований к качеству лекарственных субстанций и вспомогательных веществ нормативные документы содержат непосредственно нормируемые показатели качества различных лекарственных форм и препаратов:

Внутриаптечный контроль в соответствии с приказом Минздрава России «О контроле качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеках» от 16.07.1997 № 214 включает следующие виды контроля:

При оценке качества всех без исключения лекарственных препаратов проверяют:

Кроме того, оценку качества лекарственного препарата проводят в зависимости от специфики лекарственной формы.

В присутствии провизора-аналитика или провизора-технолога («под наблюдением») изготавливают ароматные воды и лекарственные препараты для наружного применения, содержащие следующие вещества: деготь, ихтиол, серу, нафталанскую нефть, коллодий, воду свинцовую и другие вещества, химический анализ которых не может быть выполнен в условиях аптеки. Также под наблюдением изготавливают лекарственные препараты для новорожденных, не имеющие методик качественного и количественного анализа.

Контроль качества гомеопатических препаратов

Качество гомеопатических препаратов оценивают также в соответствии с требованиями ГФ, приказами и инструкциями Министерства здравоохранения и социального развития России.

Все лекарственные препараты должны соответствовать нормам микробиологической чистоты.

Ф.Р. Черниковым при поддержке фирмы «ЭДАС» предложена уникальная система контроля качества гомеопатических препаратов - определение молекулярного флуктуационного светорассеяния на приборе АГЛС-ЭДАС. Эта система контроля может применяться наряду с комплексом традиционных физико-химических методов оценки качества. Проверке подвергают: сырье, все технологические этапы, все детали технологического оборудования, готовые препараты на предмет их влияния на состояние лекарственной среды и возможность внесения в готовые препараты постороннего искажающего влияния. Использование этого метода позволяет выявить большой спектр факторов, «возмущающих» лекарственные среды, устранить их из производства, оптимизировать технологический процесс.

Метод основан на сравнении контролируемого образца с эталонным. В приборе АГЛС-ЭДАС в отобранной пробе снимают спектр и с помощью соответствующих программ сравнивают со спектром эталона. Степень сходства оценивают по степени совмещения спектров и характеризуют коэффициентом степени сходства (доля спектра контрольного образца, вышедшего за пределы допустимых границ).

В соответствии с приказом Минздрава России от 16.10.1997 № 305 «О нормах отклонений, допустимых при изготовлении лекарственных средств и фасовке промышленной продукции в аптеках» применяют два термина для оценки качества изготовленной продукции: «удовлетворяет» (годная продукция) и «не удовлетворяет» (брак) требованиям ГФ, приказов и инструкций Минздрава России.

В соответствии с Федеральным законом Российской Федерации «О сертификации продукции и услуг от 10.06.1993 № 5151-1 (ред. от 31.07.1998, с изм. от 22.11.2001) региональные центры по контролю качества осуществляют в настоящее время сертификацию лекарственных препаратов в целях:

КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ

Аллопатические лекарственные средства разнообразны по фармакологической активности и составу. По составу они могут быть индивидуальными лекарственными веществами, суммой веществ или представлять собой растительное и животное сырье.

Для лекарственных средств списков АиБ установлены дозы, т.е. определенное количество лекарственного средства, вводимого в организм. Дозы (dosis) в зависимости от силы фармакологического действия делят на терапевтические, или лечебные (dosis curativa), токсические (dosis toxica) и летальные (dosis letalis). Терапевтические дозы веществ подразделяют: на пороговые (вызывают первоначальное действие вещества); средние (оказывают фармакологическое действие средней силы); максимальные (вызывают максимальное терапевтическое действие).

Средняя терапевтическая доза составляет примерно 1/2 или 1/3 максимальной (высшей) дозы. Она обычно содержится в единице дозированной лекарственной формы (таблетке, ампуле, капсуле) и широко применяется в лечебной практике. Для лекарственных средств списков А и Б установлены максимальные (высшие) терапевтические дозы для разового (pro dosi) и суточного (pro die) приемов для взрослых, отдельно для детей, а также однократные дозы для животных. Они указаны в ГФ в специальных таблицах и частных фармакопейных статьях. Если чувствительность организма изменена, врач применяет дозы, превышающие максимальные. На этикетках штангласов с лекарственными средствами списков А и Б обязательно указывают высшие разовую и суточную дозы.

В эксперименте дозы рассчитывают на 1 кг массы тела. В справочной литературе приводят усредненные дозы для взрослого человека. Труднее дозировать лекарственные вещества детям, у которых кроме различий в массе тела имеется возрастная вариабельность чувствительности. С учетом этого составляют таблицы доз лекарственных веществ в зависимости от возраста или на 1 кг массы тела ребенка. Существуют формулы расчета доз для детей.

Гомеопатические лекарственные средства - одно или многокомпонентные препараты, содержащие, как правило, микродозы активных соединений, производящиеся по специальной технологии и предназначенные для перорального, инъекционного или местного применения в виде различных лекарственных форм.

В гомеопатии сырьем для изготовления гомеопатических препаратов служат растения, животные, минералы (65 % лекарств изготавливают из растительного сырья - чаще всего из соков свежих растений и высушенного сырья, 30 % - из минерального, 5 % - из биологического - пчелы, змеиный яд).

Применяют лекарственные средства, полученные из насекомых, выделений некоторых животных; патологических секретов, выделений культур микроорганизмов, так называемые нозоды: Tuberculinum- nosode (из мокроты); Dephterinium-nosode (дифтерийный токсин); Psorinum-nosode (из струпьев поражений кожи при псориазе); собственную кровь.

Для приготовления разведений (потенций) используют жидкие и твердые исходные вещества. К жидким веществам относят: растворы (кислот, солей, ядов и т.п.); жидкости различной природы; матричные настойки, или фиты (9).

Исходным материалом для изготовления матричных настоек может служить сок свежих растений или их частей (цветов, листьев и др.), смешанный с этанолом в целях консервирования (эссенции).

В качестве твердых веществ используют нерастворимые минералы, соли, высушенные растения или их части (корни, семена и т.д.). Из твердых веществ в дальнейшем готовят тритурации (растирания) или настойки матричные гомеопатические (из высушенного растительного или животного сырья: пчелы, муравьи и т.п.).

В гомеопатии применяют: металлы (золото, медь, олово, цинк, палладий, платину, никель, висмут, марганец); неметаллы (серу, мышьяк, фосфор, кремний); соли (преимущественно калия, натрия, магния, кальция, бария, ртути, железа); кислоты (хлористоводородную, азотную, серную, плавиковую, муравьиную, уксусную, синильную); вещества, которые принято считать реактивами (щавелевую кислоту, калия бихромат, бром, цинка фосфат и т.п.); уголь растительный, животный, графит, ликоподий и др.

Минеральные вещества (апатит, аргенит, флюорит, галенит, гематит, малахит, пирит) также широко используют в гомеопатии. Литий, натрий и калий, например, назначают преимущественно при расстройствах обмена веществ; медь, серебро и золото - при заболеваниях нервной и сердечно-сосудистой систем. Соединения элементов первой группы (за исключением лития) считаются в гомеопатии конституциональными средствами, поэтому они показаны при самых различных заболеваниях.

Никель применяют при заболеваниях нервной системы, верхних дыхательных путей, пищеварительного тракта, кожи. Было установлено, что в действии на психику и нервную систему между палладием и платиной имеется много сходного, поэтому они применяются как средства, дополняющие друг друга. С. Ганеман открыл ряд химических соединений и разработал новые методы изготовления (кальциум карбоникум Ганемана, ртуть растворимая Ганемана и др.).

Из лекарственных средств и препаратов аллопатической медицины в гомеопатии используют, например, серебра нитрат, тиреоидин, гепарин, инсулин, некоторые соли, кислоты и др.

Номенклатура гомеопатических лекарственных средств, утвержденная приказом Минздравсоцрвития от 29.11.1995 № 335, включает более 1200 наименований.

В России разрешены к применению 706 видов растений. Многие виды растений в России не произрастают, не культивируются и не поступают в качестве специй. Эти виды для России являются уникальными, поэтому импортируют либо матричные настойки, либо готовые гомеопатические препараты из них.

Некоторые исходные вещества гомеопатические аптеки могут изготовить сами, раньше, например, изготавливали глоноинум (нитроглицерин), но в современных условиях они, как правило, этим не занимаются.

Во многих случаях названия гомеопатических средств сохранились по устаревшей номенклатуре XVIII и XIX вв.

В гомеопатии используют в основном две шкалы разведения лекарственных средств - десятичную и сотенную.

Десятичную (децимальную) шкалу (10^-n ) обозначают буквой «D» или цифрой «X», в ней исходное разведение 1:10, а каждое последующее выше предыдущего в 10 раз.

Сотенную (центисимальную) шкалу (100^-n или 10^-2n ) обозначают буквой «С» или только арабской цифрой, означающей порядок разведения. В ней каждое разведение выше предыдущего в 100 раз.

В табл. 5-1 представлены обозначения разведений и их математический эквивалент.

Потенцирование по способу Корсакова обозначают «СК» (за рубежом - «К»), по способу Ганемана - «СН». С. Ганеман работал с сотенной шкалой до своего парижского периода жизни и деятельности.

В последние годы С. Ганеман вел потенцирование в пилюлях по LM-шкале разведений (потенций) - пятидесятитысячной (1:50000 - LM или Q). Самая высокая степень потенцирования в LM- потенции - 30.

Экспериментально подтверждено, что гомеопатические разведения в LM-потенции действуют быстрее и мягче, чем СК и СН. Их можно назначать пожилым людям и детям, ослабленным больным, а также в острых и хронических стадиях заболевания.

*В утвержденных в настоящее время ФС в России принят буквенный способ обозначения шкалы разведения (например, D2, С4).

Иногда применяют тысячную (миллисимальную) шкалу (1000^-n ), которую обозначают буквой «М».

Доза в гомеопатии означает количество вещества и энергии (в потенциях до D23) или энергии (в потенциях выше D23), содержащееся в определенном числе капель, крупинок, массе тритурации при условии потенцирования с учетом разведения и индивидуальных особенностей больного. Различают большие и малые дозы в зависимости от реакции организма. Большая доза - низкие разведения, вызывающие патологические симптомы, подобные болезни. Немая доза - отсутствие эффекта (часто имеет место при значительных (средних) разведениях). Малая доза - высокие разведения, обеспечивающие необходимый лечебный эффект. Пока изучаемое вещество дает однотипный эффект, дозировка считается большой, как только эффект изменится на противоположный, доза будет названа малой. В качестве примера можно привести адреналин^♠ , который в концентрации 10^-6 дает классический эффект - спазм сосудов, при последующих разведениях эффект отсутствует, при разведении 10^-33 наблюдается парадоксальный эффект - расширение сосудов.

Так же как и в аллопатии, с учетом токсичности выделяют в списки А и Б исходные вещества и их разведения D1, D2, D3.

Назначение

Почти все известные в настоящее время лекарственные формы изготавливают с использованием вспомогательных дополнительных веществ. Вспомогательные вещества должны быть разрешены к медицинскому применению соответствующими нормативными документами: ГФ, ФС или специальными ОСТами.

Создание эффективных лекарственных препаратов требует применения большого числа вспомогательных веществ. До недавнего времени к вспомогательным веществам предъявляли требования фармакологической и химической индифферентности. Однако выяснилось, что эти вещества могут в значительной степени влиять на фармакологическую активность: усиливать действие лекарственных веществ или снижать их активность, изменять характер действия по разным причинам. При использовании вспомогательных веществ можно регулировать фармакодинамику лекарственных веществ (совокупность эффектов, вызываемых лекарственным веществом) и их фармакокинетику (изменение во времени концентрации лекарственных веществ в биологических жидкостях, органах и тканях).

Механизм влияния вспомогательных веществ на лекарственный препарат может быть обусловлен следующими факторами:

Так, например, мази, содержащие антибиотики и изготовленные на вазелине, в силу плохой резорбции малоэффективны. В данном случае необходима основа, включающая 6 частей вазелина и 4 части ланолина безводного, которую и используют в настоящее время для изготовления многих мазей с антибиотиками. Пилюли с солями алкалоидов (например, с атропином) неэффективны, если в качестве вспомогательных веществ использовать порошки из лекарственного растительного сырья (из-за прочной адсорбции алкалоидов растительной клетчаткой).

Правильным подбором вспомогательных веществ можно локализовать действие лекарственных средств. Например, для действия мази на эпидермис кожи используют вазелин, так как он не обладает способностью проникать в более глубокие слои кожи. Напротив, для таких лекарственных веществ, как гормоны, калия йодид и другие, которые должны оказывать общее действие на организм, в качестве основы мазей используют соответствующие вещества, чаще всего их комбинации, которые повышают проницаемость клеточных мембран. Диметилсульфоксид (димексид, ДМСО), добавленный в глазные капли, ускоряет проникновение антибиотиков в ткани глаза. Использование метилцеллюлозы позволяет удерживать лекарственные вещества в тканях длительное время, что обеспечивает их пролонгированное действие, которое необходимо при многих хронических заболеваниях. Так, в офтальмологии при глаукоме (повышенное внутриглазное давление) для ликвидации острого приступа используют глазные капли пилокарпина, приготовленные только на воде очищенной. Затем для поддержания лечебной концентрации применяют (в течение определенного времени) те же глазные капли, но с добавлением пролонгирующих компонентов: метилцеллюлозы, поливинола и т.п.

Вспомогательные вещества влияют не только на терапевтическую эффективность лекарственного вещества, но и на физико-химические характеристики лекарственных форм в процессе их изготовления и хранения. Добавление различных стабилизирующих веществ обеспечивает высокую эффективность лекарственных препаратов в течение длительного времени, что имеет не только большое медицинское, но и экономическое значение, так как позволяет увеличить срок годности лекарственных препаратов.

Вспомогательные вещества являются обязательными ингредиентами почти всех лекарственных препаратов и при использовании вступают в контакт с органами и тканями организма, поэтому к ним предъявляются определенные требования. Многие вспомогательные вещества поступают от различных предприятий (химической, пищевой промышленности и т.д.), поэтому требования к ним должны быть едиными. Многие вспомогательные вещества включены в Государственный реестр лекарственных средств (документ, в который вносят сведения о средствах, разрешенных к применению и производству в стране), ФС, регламентирующие качество вспомогательных веществ, ГОСТы.

К вспомогательным веществам предъявляются высокие требования. Они должны быть:

Вспомогательные вещества оказывают значительное влияние на лекарственный препарат в целом (табл. 5-2).

Номенклатура вспомогательных веществ, используемых в технологии лекарственных форм, весьма многочисленна, поэтому для систематизации и облегчения их дальнейшего изучения и правильного подбора целесообразна их классификация. Однако по разным причинам (разнообразие химической структуры, влияние на лекарственные формы - стабильность, пролонгирование, исправление вкуса и их терапевтическую эффективность) предлагаемые классификации не могут считаться совершенными.

Классификация вспомогательных веществ

Вспомогательные вещества классифицируют: по происхождению, размеру (величине) молекул, а также функциональной роли в лекарственной форме.

По происхождению различают природные, синтетические и полусинтетические вещества (табл. 5-3).

Природные вспомогательные вещества получают путем переработки растительного, животного и микробиологического сырья и минералов. Они имеют преимущество по сравнению с синтетическими благодаря высокой биологической безвредности, поэтому их поиск, по-видимому, будет продолжаться и в дальнейшем. В настоящее время примерно 1/3 используемых вспомогательных веществ приходится на природные. Растительные биополимеры используют в качестве эмульгаторов, стабилизаторов, пролонгаторов и в других целях при производстве лекарственных форм.

Природные вспомогательные вещества имеют существенный недостаток - они подвержены микробной контаминации, поэтому растворы полисахаридов и белков быстро портятся. Кроме того, в составе микрофлоры неорганических соединений могут обнаруживаться не только условно-патогенные, но и патогенные микроорганизмы. В данном случае использование приемлемых методов стерилизации и добавление антимикробных веществ (консервантов) может значительно снизить до предельно допустимых норм микробную контаминацию природных вспомогательных веществ.

Синтетические и полусинтетические вспомогательные вещества широко применяются в технологии лекарственных форм. Это обусловлено их доступностью, т.е. возможностью синтеза веществ с заданными свойствами, более эффективных и менее токсичных. При получении полусинтетических вспомогательных веществ можно усовершенствовать свойства природных веществ. Например, производное целлюлозы - оксипропилцеллюлоза (в отличие от растворимой в воде натриевой соли метилцеллюлозы) - не растворяется в гидрофильных средах, поэтому ее используют для защиты лекарственных веществ от кислой среды желудочного сока.

Производные ланолина (ацетилированные, оксиэтилированные и др.) в отличие от ланолина по составу близки к кожному жиру человека, не вызывают аллергических реакций и благодаря меньшей вязкости по сравнению с ланолином удобнее при изготовлении мазей.

По размеру (величине) молекулы вспомогательные вещества подразделяют: на низкомолекулярные; олигомеры (масса молекулы менее 10000); высокомолекулярные, или полимеры (масса молекулы более 10000).

Наиболее часто применяют в качестве вспомогательных веществ высокомолекулярные вещества (ВМВ), образующие растворы различной вязкости в зависимости от концентрации. С этим свойством связано и основное их использование в различных лекарственных формах: жидких, вязкопластичных и твердых, т.е. в растворах, мазях и т.п. Их молекулы (макромолекулы) представляют собой длинные нити, переплетающиеся между собой или свернутые в клубки. От строения молекул часто зависит специфика изготовления растворов (в технологии лекарственных форм ВМВ в основном используют в виде растворов).

Применяют ВМВ в технологии практически всех лекарственных форм: как основы для мазей, суппозиториев, пилюль и др.; стабилизаторы; пролонгирующие компоненты; вещества, исправляющие неблагоприятные органолептические свойства лекарственного препарата; кроме того, как упаковочные и укупорочные материалы. Широкое применение ВМВ в технологии лекарственных форм связано также с их поверхностно-активными свойствами.

Введение в технологию новых ВМВ позволило создать новые лекарственные формы: многослойные таблетки длительного действия; спансулы (гранулы, пропитанные растворами ВМВ); микрокапсулы; имплантируемые лекарственные формы, лекарственные формы с регулируемым высвобождением, глазные лекарственные пленки; специфические детские лекарственные формы (жевательные резинки, конфеты, драже).

Наиболее частое применение полимеров в технологии лекарственных форм объясняется тем, что они позволяют решить большинство технологических проблем:

Применяемые в фармации полимеры не должны содержать токсических мономеров, должны выдерживать стерилизацию, обладать оптимальным комплексом технологических (физико-химических и структурно-механических) свойств. К некоторым полимерам предъявляют требование растворимости в биологических средах.

Прогресс в области фармацевтической технологии тормозится недостатком высококачественных биоразрушаемых или биоусвояемых нетоксичных полимеров. Благодаря развитию синтетической химии, особенно химии полимеров, в последние десятилетия сложились условия для направленного поиска новых вспомогательных веществ, таких как МЦ и ее производные, поливинол, полиэтиленоксиды, поливинилпирролидон, полиакриламид, силиконы, различные эмульгаторы.

По функциональной роли вспомогательные вещества подразделяют: на формообразователи, стабилизаторы, солюбилизаторы, регуляторы высвобождения и всасывания, корригенты (табл. 5-4).

Формообразователи

Это наиболее многочисленная группа вспомогательных веществ. Их используют в качестве дисперсионных сред (вода или неводные среды) в технологии жидких лекарственных форм, наполнителей для твердых лекарственных форм (порошков, пилюль, таблеток и др.), основ для мазей, суппозиториев.

К формообразователям относятся вещества, способные обеспечить специфические для данной лекарственной формы структурномеханические свойства и физико-химические показатели: требуемое агрегатное состояние, оптимальную дисперсность и реологические показатели. Кроме того, они обеспечивают необходимую концентрацию лекарственных веществ, соответствующий объем или массу лекарственного препарата, определенную геометрическую форму.

Среди дисперсионных сред для изготовления жидких лекарственных форм наиболее часто используют воду очищенную и для инъекций.

В качестве неводных растворителей или в составе комбинированных сред применяют этанол, глицерин, масла жирные, вазелиновое масло, полиэтиленоксид (чаще - с молекулярной массой 400, пропиленгликоль, этилолеат, силиконовые жидкости (эсилоны), бензилбензоат.

Среди дисперсионных сред определенный интерес с фармацевтической точки зрения представляют силиконы (Silicona) - кремнийорганические олигомеры (кремнийорганические жидкости). По структуре они могут быть линейные, сетчатые и циклические.

Основу силиконов составляет силоксановый скелет - цепь чередующихся атомов кремния и кислорода. Свободные связи кремния заполнены органическими радикалами (метильным, этильным, фенильным и др.). Наиболее широкое применение получили диэтилполиорганосилоксановые жидкости:

Полимер со степенью полимеризации 5 получил название эсилон-4, а со степенью конденсации 15 - эсилон-5. Они представляют собой бесцветные, прозрачные, вязкие жидкости без запаха и вкуса. В связи с отсутствием химически активных групп они характеризуются высокой инертностью; не окисляются, не подвергаются действию агрессивных сред, обладают гидрофобными свойствами, термостойки, не смешиваются с водой, этанолом, глицерином. Силиконы совместимы с липофильными компонентами мазей (вазелин, парафин, масла растительные). В эсилонах хорошо растворяются неполярные вещества (ментол, камфора, фенол).

Благодаря биологической инертности силиконов они перспективны для применения в качестве носителей в лекарственных препаратах при различных способах введения. Их также используют для силиконизирования стеклянной тары для повышения их химической и термической стойкости.

Силиконовые жидкости используют в защитных кремах, лосьонах и мазях. Хорошая переносимость кожей (не нарушают тканевого дыхания, теплообмена), тканями и слизистыми оболочками, длительная стабильность и совместимость со многими лекарственными веществами послужили основанием для их использования в качестве растворителей или носителей лекарственных веществ в лекарственных формах.

Для изготовления твердых лекарственных форм в качестве вспомогательных веществ (нередко их называют наполнителями) используют сахара: молочный или белый, крахмал, тальк, порошки лекарственных растений и их сухие экстракты, другие компоненты в зависимости от вида лекарственной формы.

При изготовлении мазей в качестве основ наиболее часто применяют вязкопластичные вещества и их смеси: липофильные (вазелин, жиры, силиконовые основы и др.); гидрофильные (гели полиэтиленоксидов, крахмало-глицериновые гели, гели производных целлюлозы, желатиновые гели и др.); дифильные (чаще всего эмульсионные основы).

Для изготовления суппозиториев используют вещества и их сочетания как нерастворимые в воде (масло какао, основа жировая, масла гидрогенизированные, основа «твердый жир» типов А, В и др.), так и растворимые (упругие гели желатина, полиэтиленоксидов и др.). Как компонент основ для мазей и суппозиториев применяют коллаген.

Коллаген (Collagenum) - основной белок соединительной ткани представляет значительный интерес как формообразователь для различных лекарственных форм. Он состоит из макромолекул трехмерной структуры. Коллаген получают щелочно-солевой обработкой спилка кожи крупного рогатого скота, в которой его содержится до 95 %.

Коллаген применяют для покрытия ран в виде пленок с фурацилином, кислотой борной, маслом облепиховым, метилурацилом, гемостатических, глазных пленок с антибиотиками. Удовлетворительные технологические и биологические свойства коллагена (отсутствие токсичности, хорошая резорбция, утилизация в организме, стимуляция репаративных процессов) обеспечивают возможность широкого использования его при изготовлении различных лекарственных форм.

Как формообразователи и стабилизаторы физико-химических процессов используют гели желатина.

Желатин (Gelatina) - высокомолекулярное вещество белковой структуры - получают при выпаривании обрезков кожи. Основной аминокислотой желатина является гликокол (25,5 %), содержится также много аланина (8,7 %), аргинина (8,2 %), лейцина (7,1 %), лизина (5,9 %) и глютаминовой кислоты. Благодаря высоким гелеобразующим свойствам его используют для изготовления мазей, суппозиториев, желатиновых капсул и других лекарственных форм.

Из неорганических полимеров наиболее часто в качестве формообразователей используют бентонит, оксил (аэросил), тальк.

Бентонит (Bentonitum) - природный неорганический полимер. Встречается в виде минералов кристаллической структуры с частицами размером менее 0,01 мм. Бентонитовые глины имеют сложный состав и представляет собой в основном алюмогидросиликаты с общей формулой: Аl₂ О₃ • SiO₂ • mН₂ О.

В их состав входит 90 % оксидов алюминия, кремния, магния, железа и воды, присутствуют катионы K⁺ , Na⁺ , Ca²⁺ , Mg²⁺ , поэтому глинистые минералы могут вступать в ионообменные реакции. Это позволяет получать системы с заданными свойствами, так называемые модифицированные бентониты. Последние активно взаимодействуют с водой. Вследствие образования гидратной оболочки частицы глинистых минералов способны прочно удерживать воду и набухать в ней, значительно увеличиваясь в объеме. Наибольшей набухаемостью обладают натриевые соли бентонитов (объем их увеличивается в 17 раз), кальциевые соли (в 2,5 раза), еще больше увеличивается объем полусинтетических бентонитов - триэтанол-аминобентонитов (в 20-22 раза).

Бентониты биологически безвредны. Индифферентность к лекарственным веществам, способность к набуханию и гелеобразованию позволяют использовать их при производстве мазей, таблеток, порошков для внутреннего и наружного применения, пилюль, гранул. В концентрации 3-5 % их используют для стабилизации суспензий. Бентониты обеспечивают мягкость, дисперсность, высокие адсорбционные свойства, легкую отдачу лекарственных веществ и стабильность лекарственных препаратов.

Оксил (Oxylum, Aerosilum) - коллоидный кремния диоксид (SiO₂ ) представляет собой очень легкий, белый, высокодисперсный, микронизированный, с большой удельной поверхностью порошок, обладающий выраженными адсорбционными свойствами, относится к неорганическим полимерам. В водном растворе концентрацией 1-4 % образует студнеобразные системы с глицерином, маслом вазелиновым.

Его применяют для стабилизации суспензий с различной дисперсионной средой, что способствует лучшей фиксации суспензий на коже и усиливает терапевтический эффект. Загущающую способность оксила используют при получении гелей для мазевых основ. В порошках его также применяют для предотвращения увлажнения гигроскопичных смесей и как диспергатор.

Адсорбционные свойства оксила используют также в целях стабилизации сухих экстрактов (уменьшения их гигроскопичности). Добавление оксила к пилюлям значительно повышает их устойчивость к высыханию в процессе хранения. Он усиливает вязкость суппозиторной массы, придает ей однородность, обеспечивает равномерное распределение лекарственных веществ, позволяет вводить жидкие и гигроскопичные вещества.

Эфиры целлюлозы занимают особое место среди ВМВ, используемых в технологии лекарственных форм. Физиологическая безвредность, ценные физико-химические и технологические свойства этих вспомогательных материалов позволяют применять их в качестве стабилизирующих, пролонгирующих, основообразующих средств, а также для повышения качества многих лекарственных форм.

Общая формула целлюлозы: [ С₆ Н₇ О(ОH)_3-х ОR_х ] _n

В технологии используют простые и сложные эфиры целлюлозы. Метилцеллюлоза растворимая [МЦ] (Methylcellulosum solubile):

[ С₆ Н₇ О(ОH)_3-х (OCH₃ )_х ] _n

где x - число замещенных ОН-групп в одном звене; n - степень полимеризации.

Относительная молекулярная масса метилцеллюлозы составляет 150000-300000. Она представляет простой эфир целлюлозы и метанола. Может иметь вид слегка желтоватого порошка, гранулированного или волокнистого продукта без запаха и вкуса. Растворяется в холодной воде, глицерине, не растворяется в горячей воде.

При изготовлении водных растворов метилцеллюлозу заливают водой (половиной требуемого объема раствора), нагретой до температуры 80-90 °С. После охлаждения раствора до комнатной температуры добавляют остальную холодную воду. Охлажденные растворы прозрачны. При нагревании до температуры выше 50 °С водные растворы метилцеллюлозы обратимо коагулируют. При охлаждении гель снова переходит в раствор. Растворы обладают выраженными поверхностно-активными свойствами (высокой сорбционной, эмульгирующей и смачивающей способностями). При высыхании они образуют прозрачную прочную пленку.

В технологии в качестве загустителей и стабилизаторов применяют 0,5-1,0 % водные растворы. В таких же концентрациях метилцеллюлозу применяют для гидрофилизации липофильных основ мазей и линиментов, в качестве эмульгатора и стабилизатора при изготовлении суспензий и эмульсий, а также как пролонгирующий компонент глазных капель. Глицерогели 3-8 % применяют как невысыхающие основы для мазей.

Na-карбоксиметилцеллюлоза (Methytcellulosum-natrium) - натриевая соль простого эфира целлюлозы и гликолевой кислоты:

[ С₆ Н₇ О(ОH)₃ (OCH₂ COONa)_х ] _n

где х - число замещенных ОН-групп в одном звене; n - степень полимеризации.

Na-карбоксиметилцеллюлоза (молекулярная масса 75 000-85 000) - белый или слегка желтоватый порошок либо волокнистый продукт без запаха, растворимый в холодной и горячей воде. В разных концентрациях (0,5; 1; 2 %) применяют как пролонгатор действия лекарственных веществ в глазных каплях и инъекционных растворах, в качестве стабилизатора, формообразователя в эмульсиях и мазях (4-6 %). Гели Na-карбоксиметилцеллюлозы, в отличие от гелей метилцеллюлозы, совместимы со многими консервантами.

Помимо метилцеллюлозы и Na-карбоксиметилцеллюлозы в технологии готовых лекарственных средств используют оксипропилметилцеллюлозу и ацетилцеллюлозу.

Поливинол (Polyvinolum) - наиболее распространенный синтетический водорастворимый полимер винилацетата. Поливинол (поливиниловый спирт - ПВС) - синтетический полимер алифатического ряда, содержащий гидроксильные группы:

где n - число структурных единиц в макромолекуле полимера.

Поливинол представляет собой порошок белого или слегка желтоватого цвета, растворимый в воде при нагревании. Обладает высокой реакционной способностью благодаря наличию гидроксильных групп. В технологии лекарственных форм 1,4-2,5 % растворы ПВС применяют в качестве эмульгатора, загустителя и стабилизатора суспензий; 10 % растворы - в качестве основ для мазей и глазных пленок.

Поливинилпирролидон (Polyvinylpyrrolidonum) представляет собой полимер N-винилпирролидона. Его получают при полимеризации мономера - винилпирролидона:

где n - степень полимеризации.

Поливинилпирролидон - бесцветный, прозрачный, гигроскопичный полимер (молекулярная масса 10000-100000). Наиболее широко применяют препарат с молекулярной массой 12 600 - 35 000. Он растворим в воде, спиртах, глицерине, легко образует комплексы с лекарственными веществами (витаминами, антибиотиками). Поливинилпирролидон используют в медицине и фармацевтической технологии как стабилизатор эмульсий и суспензий, пролонгирующий компонент, наполнитель для таблеток и драже. Он также входит в состав плазмозаменителей, аэрозолей, глазных лекарственных пленок. Гели на основе поливинилпирролидона используют для изготовления мазей, в том числе предназначенных для нанесения на слизистые оболочки.

Полиакриламид (Polyacrilamidum). В последние годы получили очень широкое распространение полиакриламид и его производные:

Полиакриламид - полимер белого цвета, без запаха, растворим в воде, глицерине. Получен и биорастворимый полимер, его широко используют для лекарственных биорастворимых глазных пленок, которые обеспечивают максимальное время контакта с поверхностью конъюнктивы. Растворы 1 % используют для пролонгирования действия глазных капель. Успешно применяют и другие виды лекарственных пленок-тринитролонг. Водные растворы полиакриламида совместимы со многими электролитами, ПАВ и консервантами. Он перспективен для создания новых лекарственных форм.

Полиэтиленоксиды (Polyaethylenoxyda) [ПЭО] или полиэтиленгликоли [ПЭГ] представляют собой полимеры этиленоксида:

Н(-ОСН₂ -СН₂ -)_п ОН, которые получают путем полимеризации этиленоксида в присутствии воды и калия гидроксида.

Консистенция ПЭО зависит от степени полимеризации. В нашей стране выпускают ПЭО с различной степенью полимеризации (400-4000). ПЭО-400 представляет вязкую прозрачную бесцветную жидкость, ПЭО-1500 - воски (температура плавления 35-41 °С), ПЭО-4000 - твердое вещество белого цвета с температурой плавления 53-61 °С.

Характерная особенность ПЭО заключается в хорошей растворимости в воде, этаноле. Они не смешиваются с углеводородами и жирами, образуют с ними эмульсию; малочувствительны к изменению рН, стабильны при хранении.

ПЭО обладают малой токсичностью, что обусловливает широкое применение в технологии изготовления мазей, эмульсий, суспензий, суппозиториев и других лекарственных форм. Основы для мазей чаще всего представляют собой композицию жидких и твердых ПЭО вязкопластичной консистенции. Однако они оказывают дегидратирующее действие на слизистые оболочки.

Способствовать формообразованию могут также наполнители, пластификаторы, регуляторы температуры плавления и другие вспомогательные вещества, например, при изготовлении таблеток, пилюльной массы (растительные порошки, глины и т.п.), наполнитель для изготовления тритураций (молочный сахар).

Как регуляторы температуры плавления в мазях, суппозиториях применяют воск или парафин. В качестве примера можно привести суппозитории с хлоралгидратом, когда вещество образует с жировой основой состав с понижением температуры плавления, вплоть до плавления при комнатной температуре, что нежелательно. В этом случае часть масла какао заменяют воском из расчета 0,7 г на 1,0 г хлоралгидрата.

Экстрагенты в отличие от других дисперсионных сред должны обладать рядом специфических свойств: селективной (избирательной) растворяющей способностью; высокой диффузионной способностью (проникать в клетки растительного и животного сырья), десорбирующими свойствами (растворять и извлекать действующие вещества из клеток).

Стабилизаторы

Стабильность - это свойство лекарственных средств и препаратов сохранять исходное качество в течение определенного времени с момента изготовления (выпуска).

Стабилизаторы имеют большое значение для сохранения стабильности гетерогенных (неоднородных) систем (суспензий и эмульсий). Они позволяют изготовить и использовать лекарственные препараты труднорастворимых или практически нерастворимых лекарственных средств в воде и других дисперсионных средах.

К стабилизаторам гетерогенных дисперсных систем можно отнести производные метилцеллюлозы, пектины, альгинаты, бентонитовые глины, оксил, твины и спены и ряд других веществ. Нередко в целях снижения количества этих веществ и повышения их активности используют различные сочетания стабилизаторов.

К группе термодинамических (структурно-механических) стабилизаторов дисперсных систем относятся следующие вещества: диспергаторы, загустители, структурообразователи; ПАВ (эмульгаторы, стабилизаторы суспензий), т.е. вещества, способные повышать агрегативную и седиментационную устойчивость микрогетерогенных систем.

Из большого многообразия веществ этой группы наибольшего внимания заслуживают ПАВ благодаря полифункциональности. По международной номенклатуре их называют тензидами (от лат. tensio - натяжение). ПАВ - это, как правило, ВМВ или олигомеры, иногда низкомолекулярные вещества, которые обладают рядом специфических свойств:

Для ориентации в большом количестве ПАВ (в настоящее время известно более 1000) в 1949 г. была предложена классификация на основе соотношения гидрофильных и гидрофобных групп в молекуле ПАВ - гидрофильно-липофильного баланса. Последний прямо пропорционален массе гидрофильных групп и уменьшается с увеличением липофила.

Все ПАВ имеют величину гидрофильно-липофильного баланса на шкале от 0 до 40. Чем он меньше, тем больше сродство ПАВ к неполярным веществам. Так, например, при его значении 3-6 ПАВ стабилизируют эмульсии типа «вода/масло» (ГЛБ эмульгатора Т-2 равен 5,5). С повышением баланса улучшаются гидрофильные свойства ПАВ, что сопровождается возрастанием их растворимости в воде. При значениях 7-9 они становятся смачивателями; при значениях 8-18 стабилизируют эмульсии типа «масло/вода» (ГЛБ МЦ равен 10,5), при значениях 15-18 и более ПАВ становятся солюбилизаторами (например, твин-80 (ГЛБ = 15) обладает высокой солюбилизирующей активностью в концентрации 0,5 %).

В основе классификации ПАВ лежит способность к диссоциации (ионизации). Их подразделяют на неионогенные и ионогенные.

Ионогенные классифицируют: на анионактивные (натриевые, калиевые, триэтаноламиновые, кальциевые мыла), катионактивные (соли четвертичных аммониевых оснований), амфотерные (амфолиты) - ведут себя как анионактивные или катионактивные в зависимости от рН.

Согласно научной литературе рекомендуется применять катионактивные ПАВ в кислой среде, анионактивные - в щелочной.

Механизм стабилизирующего действия ПАВ обусловлен их способностями:

Применение ПАВ и ВМВ - один из способов повышения химической устойчивости лекарственных веществ. При этом стабилизирующее действие происходит путем мицеллообразования и связывания молекул лекарственных веществ с мицеллами. Например, анионоактивные ПАВ уменьшают скорость гидролиза дикаина в 10 раз, прокаина - в 4 раза.

Неионогенные поверхностно-активные вещества

Наибольшее предпочтение отдают неионогенным ПАВ, которые обладают следующими свойствами:

Крахмал (Amylum) составляют полисахариды (97,3-98,9 %), белковые вещества (0,28-1,5 %), клетчатка (0,2-0,69 %), минеральные вещества (0,3-0,62 %). Крахмал состоит из двух фракций - амилозы и амилопектина. Молекула амилозы представляет собой длинную молекулу, состоящую из гликозидных остатков (до 700). Амилопектин имеет более сложное строение и состоит из разветвленных молекул, содержащих до 2000 остатков D-глюкопиранозы. Чем короче цепи, тем фракция лучше растворяется в воде. Так, амилоза растворяется в теплой воде, а амилопектин только набухает. Клейстеризация выражается в сильном набухании крахмальных зерен, их разрыве и образовании вязкого гидрогеля.

Крахмал используют в твердых лекарственных формах, в том числе пилюлях (в смеси с глюкозой и сахаром), мазях, слизь крахмала (Mucilago Amyli) [ГФ VII] 2 % - как обволакивающее средство для снижения раздражающего действия на слизистую оболочку. В качестве стабилизатора суспензий и эмульсий применяют 10 % раствор.

На 100,0 г 10 % эмульсии применяют раствор, изготовленный по прописи, г:

Микробные полисахариды (polysaccharida microbica) составляют важный класс природных полимеров, обладающих разнообразными свойствами (пролонгирующими, стабилизирующими и т.п.), благодаря которым они могут применяться как основы для мазей, линиментов. В Санкт-Петербурге разработана технология получения ряда новых микробных полисахаридов, которые характеризуются апирогенностью, малой токсичностью, что определяет возможность использования их в качестве вспомогательных веществ. Из группы этих веществ следует отметить аубазидан - внеклеточный полисахарид, получаемый при микробиологическом синтезе с помощью дрожжевого гриба Aureobasidium pululans. Благодаря своему строению, разветвленной структуре, конфигурации и конформации моносахаридов в молекуле полимера (молекулярная масса 6-9 млн) он обладает хорошей растворимостью в воде, дает вязкие растворы, пластичные гели, может взаимодействовать с другими веществами, что определяет его практическое применение. Аубазидан (0,6 % и выше) образует гели, которые могут использоваться как основа для мазей. 1 % гель - для пленок и губок. В концентрации 0,1-0,3 % его используют как пролонгатор глазных капель. В данном случае положительным моментом является устойчивость растворов при термической стерилизации до 120 °С. Он также служит эффективным стабилизатором и эмульгатором.

Эмульгатор Т-2 - смесь полных и неполных эфиров стеариновой кислоты и диили триглицерина. Представляет собой воскообразные куски желтого цвета, без запаха, вкуса, растворим в горячей воде.

Используют для стабилизации эмульсии бензилбензоата, эмульсионных линиментов и мазей (консистентная эмульсия «вода/вазелин»), входит в состав суппозиторных основ (суппорин М, твердый жир тип В), используется для предотвращения несовместимости в случае несмешиваемости жидкостей или вязких масс.

Спены (Spans) - сложные эфиры сорбитана с высшими жирными кислотами:

Наиболее часто применяют спен-20 - эфир лауриновой кислоты С₁₁ И₃₃ СООИ, спен-40 - эфир пальмитиновой кислоты С₁₅ Н₃₁ СООИ, спен-60 - эфир стеариновой кислоты С₁₇ Н₃₅ СООН, спен-80 - эфир олеиновой кислоты С₁₇ Н₃₃ СООН. Спены - липофильные соединения. Они растворимы в маслах, а также этаноле, образуют эмульсии типа «вода/масло». В связи с неионогенным характером совместимы со многими лекарственными веществами.

Твины (Twins) представляют собой моноэфиры полиоксиэтилированного сорбитана (спена) и высших жирных кислот. Твины получают путем обработки спенов этиленоксидом в присутствии натрия гидроксида (катализатор). Этерификация происходит по месту свободных гидроксилов. Твины хорошо растворяются в воде и органических растворителях. К медицинскому применению разрешен твин-80, представляющий собой моноэфир олеиновой кислоты.

Твин-80 - неионогенное ПАВ. Он служит хорошим эмульгатором с высоким значением ГЛБ (15-16), поэтому применяется как солюбилизатор, стабилизатор эмульсий и суспензий, в том числе и для инъекционного введения.

Жиросахара (Adiposacchara) - неполные сложные эфиры сахарозы и высших жирных кислот (стеариновой, пальмитиновой, лауриновой и др.). Представляют собой ПАВ твердой, вязкой и жидкой консистенции, не имеют запаха и вкуса, в организме распадаются на жирные кислоты, фруктозу и сахарозу, индифферентны для кожи. Жиросахара применяют в качестве солюбилизаторов, эмульгаторов (при изготовлении эмульсий для парентерального введения), стабилизаторов.

Катионоактивные поверхностно-активные вещества

Среди различных групп катионоактивных ПАВ - наиболее сильные бактерицидные средства (этония хлорид, тиония хлорид и т.п.). Соли четвертичных аммониевых оснований достаточно токсичны, как ПАВ применяются редко, чаще - как консерванты.

Примером может служить бензалкония хлорид, ДМДБАХ - диметилдодецилбензалкония хлорид (0,01-0,02 %).

Включение в лекарственные формы представителей неионогенных ПАВ одновременно с катионоактивными нерационально, так как это приводит к снижению бактериостатических свойств и требует повышения концентрации солей четвертичных аммониевых оснований, что будет приводить к увеличению токсических свойств лекарственной формы.

Анионоактивные поверхностно-активные вещества

К ним относят мыла, алкилсульфаты (например, натрия лаурилсульфат), камеди, пектиновые вещества.

Мыла - это соли высших жирных кислот (например, стеариновой). Натриевые, калиевые, аммониевые соли растворимы в воде (стабилизируют эмульсии типа «масло/вода»); натриевое мыло - твердое, калиевое - жидкое (зеленое). Медицинское мыло используют для стабилизации эмульсии бензилбензоата, аммонийное - для стабилизации аммиачного линимента, в этом случае эмульгатор (олеата аммония) получается в процессе изготовления эмульсии при взаимодействии аммиака, олеиновой и других жирных кислот подсолнечного масла. Кальциевые, железистые, алюминиевые соли нерастворимы в воде (стабилизируют эмульсии типа «вода/масло», эмульсионные основы для мазей). Алкилсульфаты R-СН₂ -О-SO₃ Na, где R = (С₉ -С₁₇ ), применяют для стабилизации эмульсии типа «масло/вода», а также используют в качестве компонентов основ для мазей.

Камеди (аравийская, абрикосовая, сливовая и др.) - это калиевые, кальциевые, магниевые соли полиарабиновой и других полиуроновых кислот. Перспективны натриевые соли альгиновой кислоты (alginata).

Кислота альгиновая представляет ВМВ из морских водорослей (ламинарий). Она образует вязкие водные растворы и пасты, обладает гомогенизирующими, разрыхляющими, стабилизирующими свойствами. Поэтому альгинаты широко используют в составе различных фармацевтических препаратов в качестве разрыхляющих, эмульгирующих, пролонгирующих, пленкообразующих вспомогательных веществ, а также для приготовления мазей и паст.

Кислота альгиновая и ее натриевая соль практически безвредны. Это наиболее перспективные новые вспомогательные вещества, особенно для производства готовых лекарственных препаратов.

Пектин (Pectinum) и пектиновые вещества входят в состав клеточных стенок многих растений. Это ВМВ, представляющие собой по структуре полигалактуроновую кислоту, частично этерифицированную метанолом. Характерным свойством растворов пектина является высокая желатинирующая способность. Пектин представляет интерес для создания детских лекарственных форм. Пектиновые вещества содержатся в растениях (овощах, плодах), применяются в пищевой промышленности, но широкого применения в фармации пока не нашли. Проводимые исследования отличаются хорошими результатами.

Амфотерные поверхностно-активные вещества

К этой группе могут быть отнесены бентониты, глины, белки (желатоза, лецитин). В зависимости от значения рН эти вещества проявляют свойства анионоактивных или катионоактивных ПАВ, например, белки:

В щелочной среде белок проявляет себя как анионоактивное ПАВ:

в кислой - как катионоактивное ПАВ.

Желатоза (Gelatosa) представляет продукт неполного гидролиза желатина, не обладает способностью желатинироваться, но имеет высокие эмульгирующие свойства. Отрицательным свойством является нестандартность вещества, поэтому в ряде случаев растворы желатозы могут обладать высокой вязкостью и упругостью.

В статье ГФ «Эмульсии» в качестве эмульгаторов рекомендованы мыла (анионактивные ПАВ), твин-80, эмульгатор Т-2 (неионогенные ПАВ), производные целлюлозы. В статье «Суппозитории» приведены эмульгаторы T-1, Т-2, твин-80, спирты шерстного воска.

В качестве структурообразователей также широко применяются производные целлюлозы, полисахариды микробного происхождения, полученные методами биотехнологии (аубазидан, родэксман и др.), оксил (SiO₂ ) - 5 % в линименте Вишневского.

Ингибиторы химических процессов

Имеют большое значение для лекарственных форм, подвергающихся различным видам стерилизации, особенно термической. Учитывая, что скорость химических реакций возрастает в 2-4 раза при повышении температуры на каждые 10 °С (правило Вант-Гоффа), проблема ингибирования химических процессов особенно актуальна для инъекционных и инфузионных, офтальмологических растворов, растворов для новорожденных детей, препаратов, предназначенных для нанесения на раневую и ожоговую поверхности, а также для введения в полости организма, не содержащие микроорганизмов.

Регуляторы рН

Применение стабилизаторов основано на подавлении процессов гидролиза или окислительно-восстановительного разложения лекарственных веществ. К этой группе относят вещества - регуляторы рН и антиоксиданты. В качестве регуляторов значений рН применяют кислоты, соли, щелочи, а также буферные системы. Так, для стабилизации 0,5 % раствора новокаина^♠ для новорожденных детей, растворов новокаина^♠ различной концентрации для инфильтрационной анестезии, растворов атропина, дикаина, дибазола^♠ , спазмолитина^♠ гидрохлорида; скополамина добавляют 0,1 М раствор хлористоводородной кислоты. Эту кислоту добавляют для подавления гидролиза солей, образованных слабым основанием и сильной кислотой, а также для подавления гидролиза сложноэфирной связи. В растворы глюкозы добавляют стабилизатор Вейбеля, содержащий натрия хлорид и кислоту хлористоводородную, что замедляет процесс окисления и карамелизации глюкозы.

Для предотвращения гидролиза солей, образованных сильным основанием и слабой кислотой (натрия нитрит, кофеин-натрия бензоат, натрия тиосульфат и др.), добавляют натрия гидрокарбонат или натрия гидрооксид (в соответствии с нормативными документами). С добавлением 0,01 % трилона Б (комплексона, связывающего ионы тяжелых и щелочноземельных металлов) изготавливают 3; 4; 5; 7 и 8,4 % растворы натрия гидрокарбоната во избежание выпадения осадков магния и кальция карбонатов.

Буферные системы

Иногда наиболее эффективно использовать буферные системы, которые содержат слабую кислоту и сопряженное с ней основание. Буферные растворители широко применяют при изготовлении глазных капель (боратный), растворов для инъекций (фосфатный, нитратный) и др. Буферные растворы бывают кислотно-основными или окислительно-восстановительными. Кислотно-основные буферные растворы поддерживают постоянство рН при изменении состава среды, окислительно-восстановительные - постоянство окислительновосстановительного потенциала.

Антиоксиданты

В технологии лекарственных форм часто возникает необходимость использовать антиоксиданты - стабилизаторы, тормозящие окислительно-восстановительные процессы. Их применяют не только для ингибирования процессов окисления в инъекционных растворах и глазных каплях, но и в водных извлечениях, мазях, суппозиториях. Особенно чувствительны к окислению ненасыщенные жиры и масла, соединения с альдегидными и фенольными группами, а также полимерные упаковочные материалы.

Известно множество антиоксидантов как натуральных, так и синтетических. Механизмы процессов окисления и торможения с помощью антиоксидантов в настоящее время хорошо изучены. Это, как правило, в химическом отношении - очень реакционноспособные вещества и вступают во взаимодействие с активными ингредиентами, влияя на стойкость и эффективность лекарственных препаратов.

В качестве антиоксидантов предложены производные фенола, ароматические амины, производные серы (натрия сульфит и метабисульфит, ронгалит, тиомочевина), а также кислота аскорбиновая, токоферолы, трилон Б и другие соединения.

По механизму действия антиоксиданты подразделяют на три группы:

В технологии лекарственных форм в последние годы довольно часто используют комплекс стабилизаторов, обладающих синергическим эффектом. Раствор солюзида растворимого 5 % стабилизируют 0,01 % трилона Б; растворы тиамина бромида (3 и 6 %), а также тиамин хлорида (2,5 и 5 %) - 0,2 % унитиола. Инъекционный раствор апоморфина 1 % стабилизируют комплексным антиоксидантом, содержащим 0,05 % анальгина^♠ и 0,02 % цистеина.

Обычно антиоксиданты применяют в малых концентрациях (например, кислоту аскорбиновую - в концентрации 0,02-0,1 %, натрия сульфит - 0,2-0,5 %, натрия тиосульфат - 0,05-0,1 %, тиомочевину - 0,005 %, трилон Б - 0,01-0,075 %).

Комплексный антиоксидант (натрия метабисульфита 0,1 % и трилона Б 0,03 %) используют в офтальмологических каплях, содержащих: рибофлавина 0,02 %; кислоты аскорбиновой 0,2 %; глюкозы 2 %, в том числе пролонгированных 1 % раствором МЦ.

В качестве антиоксидантов в лекарственной форме «Суппозитории» согласно ГФ XI разрешено использовать бутилокситолуол, бутилоксианизол и кислоту лимонную.

Консерванты

Подавляя жизнедеятельность микроорганизмов в лекарственных препаратах, консерванты обладают бактериостатическим или бактерицидным действием и обеспечивают химическую стерилизацию препарата. Подавляя жизнедеятельность микроорганизмов, консерванты предотвращают возможное инфицирование больного контаминированным препаратом и разложение действующих веществ продуктами жизнедеятельности микроорганизмов.

Консервирование не исключает соблюдения санитарных правил производственного процесса, которые должны способствовать максимальному снижению микробной контаминации лекарственных препаратов. Консерванты ингибируют рост тех микроорганизмов, которые попадают в лекарственные препараты в процессе их многократного использования. Они позволяют сохранить стерильность лекарственных препаратов или предельно допустимое число непатогенных микроорганизмов в нестерильных лекарственных препаратах. К консервантам предъявляют те же требования, что и к другим вспомогательным веществам, но обращают внимание на наличие широкого спектра их антимикробного действия.

К группе противомикробных стабилизаторов (консервантов) относятся спирты, фенолы, органические кислоты, сложные эфиры парагидроксибензойной кислоты, соли четвертичных аммониевых соединений, эфирные масла. Консервирующим действием могут обладать непосредственно лекарственные вещества, например, тимол, кислота салициловая, бензойная, натрия бензоат, гексаметилентетрамин, скипидар и др. В качестве консервантов-антисептиков разрешены следующие вещества: хлорбутанолгидрат (0,05-0,5 %), например, для стабилизации 0,1 % раствора адреналина^♠ , 0,06 % раствора коргликона, 0,05 % раствора эрготала; фенол (0,25-0,5 %) для консервирования вакцин, препаратов инсулина; нипагин (0,1 %) - для стабилизации 0,03 % раствора конваллотоксина, 0,05 % раствора строфантина К и др. Как консерванты-антисептики наиболее часто используют спирты этиловый, бензиловый, хлорбутанолгидрат.

Спирт этиловый - этанол (Spiritus aethylicus), будучи экстрагентом при получении настоек, экстрактов и концентратов из лекарственного растительного сырья, в то же время выполняет роль консерванта. Этанол различной концентрации используют при получении гомеопатических эссенций, матричных настоек. Для консервирования некоторых эмульсий применяют этанол в количестве 10-12 % от водной фазы, в галеновых и новогаленовых препаратах - до 20 %. Однако в такой концентрации он оказывает слабый эффект, наилучшими антисептическими свойствами обладает 70 % этанол.

Большей активностью по сравнению с этанолом обладает спирт бензиловый-фенилкарбинол (Spirilus benzylicus):

С₆ Н₅ -СН₂ ОН.

Спирт бензиловый представляет собой бесцветную жидкость со слабым приятным ароматическим запахом и жгучим вкусом, растворяется в воде (0,4 %); в 50 % этаноле в соотношении 1:1. Спирт бензиловый в концентрации 0,9 % применяют для консервирования глазных капель (содержащих кортизона ацетат), гидрофобных, гидрофильных и эмульсионных мазевых основ; препаратов радиоактивных изотопов и противоопухолевых веществ.

Бензиловый спирт и его сложные эфиры содержатся во многих эфирных маслах и природных бальзамах; например, бензилацетат составная часть масел гиацинта, жасмина, гардении; бензилбензоат - перуанского бальзама и др.

Хлорбутанолгидрат (Chlorbutanolum hydratum) является эффективным консервантом:

Хлорбутанолгидрат представляет собой бесцветные кристаллы с запахом камфоры, очень мало растворим в воде (1:250), легко растворим в 90 % этаноле, маслах жирных и вазелиновом, глицерине. В концентрации 0,5 % применяют для консервирования экстракционных препаратов, соков свежих растений, органопрепаратов. За рубежом его используют для консервирования глазных капель, эмульсий, капель для носа. Он совместим со многими лекарственными веществами.

Фенолы. Другую группу консервантов - органических соединений - представляют фенолы (фенол, хлоркрезол).

Наиболее старым из них является фенол (Phenolum), карболовая кислота (С₆ Н₅ ОН) - бесцветные, розовеющие на воздухе кристаллы с характерным запахом, t _пл = 40,8 °С. Хорошо растворим в этаноле и др. органических растворителях. Умеренно - в воде (6,7 г в 100 мл при 16 °С). При температуре более 66 °С в воде растворяется в любом соотношении.

Растворы фенола 0,25-0,5 % эффективны для консервирования инсулина, вакцин и сывороток. Однако при местном применении фенол обладает раздражающим действием. Он нередко вызывает аллергические реакции. Поэтому его не применяют для консервирования мазей, глазных капель, суппозиториев. Среди производных фенола наиболее часто используют хлоркрезол (Chlorcresolum) - С₆ Н₃ С1₂ ОН.

Хлоркрезол представляет собой бесцветные кристаллы с характерным запахом, растворим в воде (лучше в горячей) в соотношении 1:250, этаноле, маслах жирных. Хлоркрезол в 10-13 раз активнее фенола в отношении бактерий и грибов, в то же время он менее токсичен. Растворы хлоркрезола применяют для консервирования глазных капель (0,05 %), инъекционных растворов (0,1 %), мазей (0,1-0,2 %).

В качестве консервантов широко применяют органические кислоты, например, бензойную и сорбиновую.

Кислота бензойная (Acidum benzoicum) (С₆ Н₅ СООН) представляет собой кристаллическое вещество белого цвета со слабым характерным запахом, 1 г кислоты растворим в 350 мл воды, или в 3 мл этанола, или в 8 мл хлороформа. Обычно эту кислоту применяют в виде натриевой соли, очень легко растворимой в воде (1 г в 1 мл воды). Бензойная кислота и ее эфиры содержатся в эфирных маслах (например, в гвоздичном), толуанском и перуанском бальзамах, бензойной смоле. Кислота бензойная и ее соли обладают высокой бактерицидной и бактериостатической активностью, резко возрастающей с уменьшением рН среды, оказывают сильное действие на дрожжевые грибы. Их используют для консервирования сахарного и различных лекарственных сиропов, эмульсии масла вазелинового, суспензий с антибиотиками и других препаратов, предназначенных для внутреннего применения. Бензойную кислоту используют в пищевой промышленности как консервант к соусам, сокам, джемам, мясному фаршу в концентрации 0,1 %, применяют в парфюмерии и косметике.

Сложные эфиры парагидроксибензойной кислоты - парабены (нипагин, нипазол) нашли широкое применение в пищевой, парфюмерной и фармацевтической промышленности разных стран. Они включены в РФ, а также многие зарубежные фармакопеи. Наиболее часто используют метиловый и пропиловый эфиры.

Нипагин (Nipaginum) представляет собой метиловый эфир парагидроксибензойной кислоты. Пропиловый эфир парагидроксибензойной кислоты известен под названием нипазол (Nipasolum).

Эфиры парагидроксибензойной кислоты - это белые кристаллические, без запаха и вкуса порошки, плохо растворимые в воде, растворимые в маслах и очень хорошо - в органических растворителях. Лучшей растворимостью обладает нипагин, поэтому его чаще применяют в водных растворах, нипазол одинаково растворим в воде и маслах. По антисептическим свойствам парабены в значительной степени превосходят фенол, например пропиловый эфир - в 17 раз.

Более сильное консервирующее действие достигается при сочетании 0,025 г пропилового и 0,075 г метилового эфиров (1:3). В таком соотношении смесь может быть использована для консервирования воды очищенной, мазей и эмульсий, особенно если ее взять 0,2 % массы мази или эмульсии. В состав гидрокортизоновой мази 1 % входит смесь эфиров в соотношении 0,08:0,02.

Парабены рекомендованы для консервирования глазных капель. Малая токсичность позволяет использовать их для изготовления лекарственных препаратов внутреннего применения, галеновых препаратов (сиропа сахарного), настоев и отваров, концентрированных растворов, суспензий рентгеноконтрастных, гормональных и противотуберкулезных средств, антибиотиков, пероральных эмульсий, их также вводят в состав желатиновых капсул. Широко используют парабены для консервирования мазей и их основ.

Наиболее эффективным и биологически безвредным консервантом является кислота сорбиновая (Acidum sorbicum):

СН₃ -СН=СН-СН=СН-СООН, которая представляет собой белый мелкокристаллический порошок со слабым раздражающим запахом и слабокислым вкусом. В концентрации до 0,15 % она растворима в воде, до 0,2 % - в маслах жирных и минеральных, растворима в спирте (~ 12 %), эфире, ацетоне, мало - в глицерине. В природе сорбиновая кислота встречается в некоторых растениях, например в соке рябины (Sorbus aucuparia).

Под воздействием света в присутствии кислорода сорбиновая кислота окисляется, для повышения стабильности в ее растворы вводят кислоту лимонную (0,001-0,5 %). Кроме кислоты сорбиновой в качестве консервантов применяют ее калиевую соль.

Кислота сорбиновая разрешена во многих странах для консервирования пищевых продуктов, так как менее токсична, чем обычно применяемые кислоты-консерванты, и безвредна для человека даже в больших количествах, способствует повышению иммунобиологической активности организма. Подобно другим кислотам-консервантам сорбиновая кислота наиболее эффективна при значениях рН 3,0-4,0. Она проявляет очень сильную фунгицидную активность, тормозит рост кишечной палочки, золотистого стафилококка, вульгарного протея и др.

Большой интерес представляет использование кислоты сорбиновой для консервирования галеновых препаратов (сахарный и лечебные сиропы, экстракты и др.). Ее рекомендуют для консервирования концентрированных растворов, например, натрия бромида, кальция хлорида, микстуры Павлова. Кислота сорбиновая (0,2 %) - эффективный консервант мазей, особенно эмульсионного типа, и линиментов промышленного производства (алоэ, лютенурина, синтомицина, госсипола и др.).

При изготовлении лекарств для детей в качестве консервирующих составов используют смеси сиропа сахарного с небольшим количеством этанола или натрия бензоата, например, 82 части сиропа сахарного и 5 частей 80 % этанола.

В ряде случаев консерванты обладают не только антимикробной активностью, но и увеличивают биологическую доступность лекарственного препарата. Например, 0,01 % раствор бензалкония хлорида увеличивает проникновение пилокарпина в глаз больше чем на 50 %. Бензалкония хлорид, диметилдодецилбензиламмония хлорид являются представителями солей четвертичных аммониевых соединений. Как антибактериальные вещества эти соединения, относящиеся к группе синтетических катионактивных ПАВ, получили значительное распространение.

Бензалкония хлорид (Benzalconii chloridum) - смесь хлоридов алкилметилбензиламмония - является основным из них:

где R от С₈ Н₁₇ до С₁₈ Н₃₇ .

Антибактериальная активность бензалкония хлорида проявляется при содержании в радикале от 8 до 16 атомов углерода, активность его сохраняется в присутствии большой группы лекарственных веществ. Он представляет собой кристаллическое вещество белого цвета, очень хорошо растворимое в воде. Водные растворы бесцветны, устойчивы к изменениям температуры и рН среды.

При разведении 1:50000 бензалкония хлорид эффективен в отношении многих грамотрицательпых, грамположительных бактерий и грибов и не обладает токсичностью. При использовании в мазях не оказывает раздражающего и аллергизующего действия. В концентрации 1:10000 его применяют почти во всех зарубежных странах преимущественно для консервирования глазных лекарственных форм, назальных капель, где требуются отсутствие раздражающего действия и быстрый бактерицидный эффект.

Другим соединением этой группы является отечественное вещество, синтезированное на кафедре органической химии ММА им. И.М. Сеченова - диметилдодецилбензиламмония хлорид (dimethyldodecylbenzylammonium chloridum) - ДМДБАХ. Это желтовато-белый порошок с ароматическим запахом, очень хорошо растворимый в воде, этаноле. В отличие от зарубежного бензалкония хлорида ДМДБАХ представляет собой индивидуальное вещество.

Он оказывает быстрое антимикробное действие в концентрации 0,01 %, обладает сильными спороцидными свойствами. Активен в отношении синегнойной палочки, которая обычно является компонентом сопутствующей флоры при глазных заболеваниях, нередко осложняя течение последних. Гибель микроорганизмов наступает через 15-60 мин, что имеет большое значение для консервирования лекарственных препаратов, применяемых многократно в течение суток. Антимикробная активность ДМДБАХ не снижается в присутствии многих лекарственных веществ, он совместим с пролонгирующими компонентами (МЦ, ПВС и др.) и мазевыми основами (вазелином, консистентной эмульсией, гидрофильными и глазными основами).

Эфирные масла (Olea aetherea) используют в качестве консервантов для лекарственных препаратов наружного применения (мазей, эмульсий, линиментов). Особый интерес представляют масла, содержащие фенольные соединения, например, лавровое, укропное, лавандовое, розовое, анисовое, лимонное. Они обладают не только консервирующими свойствами, но и бактерицидной активностью в отношении патогенной микрофлоры кожи, в том числе дрожжей, вызывающих кандидозы.

Согласно ГФ разрешено применение консервантов для сиропов, эмульсий, суспензий (этанол, нипагин, ниназол, кислота сорбиновая), для капель глазных (кислота сорбиновая, нипагин, кислота борная, кислота борная с левомицетином); для инъекционных растворов (нипагин, нипазол, хлорбутанол, крезол, фенол - не более 0,5 %) только в соответствии с требованиями ФС.

Роль консервантов в мазях могут выполнять лекарственные вещества (тимол, фенол, кислота салициловая, бензойная, натрия бензоат, гексаметилентетрамин).

Нипагин и нипазол (4:1) применяют в мазях преднизолоновой, гидрокортизоновой, сульфодекортен и др.

В настоящее время все большее применение находят не индивидуальные консерванты, а сочетания антимикробных веществ, обладающих синергическим эффектом и имеющих широкий спектр антимикробного действия.

Консервирование удобно для аптек (возможность внутриаптечной заготовки) и больного (сокращение числа обращений в аптеку), важно экономически (использование всего выписанного количества лекарственного препарата).

Лекарственные препараты, предназначенные для внутриполостных, внутрисердечных, внутриглазных инъекций, а также инъекций в спинномозговой канал, при инъекционном введении в дозе более 15 мл, а также все лекарственные препараты для новорожденных детей не должны содержать консервантов.

Решение проблемы стабильности лекарственных препаратов весьма актуально. Нестабильность жидких лекарственных препаратов, изготовляемых в аптеках, находит отражение в регламентации сроков их хранения (от 1 до 10 сут) без вскрытия упаковки. Сроки хранения лекарственных препаратов после вскрытия упаковки при применении их в домашних условиях и лечебных учреждениях практически не установлены.

Солюбилизаторы

Для повышения растворимости (солюбилизации) труднорастворимых, малоили практически нерастворимых в данной дисперсионной среде лекарственных веществ применяют ПАВ, имеющие высокое значение ГЛБ (35-18 по шкале Гриффина), например твин-80, желчные кислоты.

Солюбилизация - процесс самопроизвольного перехода нерастворимого в воде вещества в разведенный водный раствор ПАВ с образованием термодинамически устойчивой системы. С повышением ГЛБ улучшаются гидрофильные свойства ПАВ, что сопровождается возрастанием их растворимости в воде.

Физико-химические свойства ПАВ: поверхностная активность, величина критической концентрации мицеллообразования и ГЛБ, являются определяющими для их солюбилизирующих свойств.

В фармацевтической практике давно используют солюбилизированные растворы. Это позволяет изготовить лекарственные формы с новыми, практически нерастворимыми высокоэффективными лекарственными веществами. Это группы новых антибиотиков, цитостатиков, гормональных веществ и других соединений. Так, например, при использовании твина-80 получены инъекционные солюбилизированные растворы: гормонов (синестрола, октэстрола), ранее применявшихся в виде таблеток, эфирных масел (мятного - для изготовления воды мятной), водные растворы камфоры (взамен масляных) и др.

Положительным моментом при использовании растворов солюбилизированных веществ является быстрая и полная резорбция лекарственного вещества, что обеспечивается его высокой дисперсностью и влиянием ПАВ на мембранную проницаемость клеток. Это позволяет снизить дозировку лекарственных веществ. Многие солюбилизированные лекарственные вещества (гидрокортизон, преднизолон, синестрол, барбитураты, антибиотики и др.) не теряют активность, а нередко благодаря улучшению резорбции повышают, особенно в водных растворах. Появляется возможность замены растворителя для инъекционных растворов, например, при изготовлении инъекционных растворов камфоры. Часто назначаемые больным при сердечнососудистых заболеваниях масляные растворы камфоры плохо рассасываются и нередко образуют олеомы - опухоли, что не отмечается при введении водных солюбилизированных растворов.

Использование солюбилизаторов позволяет также заменить один путь введения лекарственного вещества другим, менее опасным и более удобным для больного. Например, кроме таблеток гризеофульвина (противогрибкового антибиотика, нерастворимого в воде), назначаемых больному в течение продолжительного времени при кожных заболеваниях, можно применять наружно его солюбилизированный раствор. В данном случае снижается опасность кандидомикоза, возникающего при длительном пероральном использовании антибиотиков.

Наиболее широко для солюбилизации применяют твин-80 (ГЛБ равен 15,0). Так, твин-80 способен увеличить растворимость в воде синестрола в 677 раз, октэстрола в 639, диэтилстильбэстрола в 562 раза. С помощью твинов можно получить растворы йода, нитроглицерина, ментола, фенобарбитала, многих противоопухолевых препаратов, нерастворимых в воде.

Применение солюбилизаторов позволяет сократить концентрацию лекарственного вещества до 50 % от концентрации масляных растворов без потери активности. ПЭГ-1500 в концентрации 10 % повышает растворимость эстрогенов до 11 %.

Определенный интерес в качестве солюбилизатора представляет 0,1 % раствор глицерама (монозамещенной аммониевой соли глицирризиновой кислоты), получаемого из корней солодки голой. Растворимость гидрокортизона и преднизолона в водных растворах глицерама возрастает более чем в 100 раз.

Получить нерастворимые в данной дисперсионной среде вещества в молекулярно-дисперсном состоянии можно не только путем использования солюбилизаторов, но и применяя один из современных методов фармацевтической технологии - получение твердых дисперсных систем различными методами:

С помощью твердой дисперсной системы можно увеличить биологическую доступность, стабилизировать, пролонгировать действие препарата.

Регуляторы всасывания и высвобождения

К ним относятся активаторы всасывания и пролонгирующие вещества (пролонгаторы).

Часто в этих целях используют ВМВ и ПАВ. Низкие концентрации ПАВ увеличивают всасывание, например, сульфаниламидов, барбитуратов, кислоты салициловой, ряда спиртов и других веществ, высокие - как правило, снижают резорбцию.

Активаторы всасывания

Кроме ПАВ в качестве активаторов всасывания используют ДМСО, диметилформамид, бензилникотинат, бензиловый спирт, скипидар и др. Димексид (Dimexidum), диметилсульфоксид, ДМСО:

служит почти универсальным растворителем и солюбилизатором, оказывает лечебное действие при целом ряде заболеваний. В концентрации 20-40 % оказывает бактерицидное действие, 10-20 % - бактериостатическое. В обычных условиях это бесцветная жидкость или бесцветные кристаллы с температурой плавления 18,5 °С. Очень гигроскопичен. Может поглотить до 70 % воды. Образует обычные и комплексные соли с большим количеством веществ. Широко используется при ионофорезе. Прекрасный диспергатор. Менее токсичен, чем натрия хлорид.

ДМСО способен к пенетрации через клеточные мембраны, «транспортирует» ряд веществ через неповрежденную кожу: антисептики (йод, пенициллин и др.); стероиды, цитостатики, сульфаниламиды, салицилаты, бутадион, гепарин натрия. Он усиливает действие ряда веществ (инсулина, алкоголя, кислоты ацетилсалициловой, нитроглицерина, сердечных гликозидов и др.).

ДМСО используют также в качестве криопротектора (в виде 80 % раствора - криопротектор для крови; 10 % - для лимфоцитов).

При ожогах эффективны 50 % растворы. ДМСО применяют для лечения гнойных воспалительных процессов, флебитов, в гинекологии, урологии, при заболеваниях опорно-двигательного аппарата, при циститах. В концентрации 60-80 % эффективен при микозах. Действие преднизолоновой и триамцинолоновой мазей при добавлении 20 % ДМСО усиливается настолько, что позволяет снизить содержание стероидов в 10 раз без потери эффективности. Он входит в состав эмульсионной 10 % теофиллиновой мази на вазелиновой основе, содержащей по 9 % эмульгатора Т-2 и димексида.

Пролонгирующие вещества (пролонгаторы)

Вспомогательные вещества, увеличивающие время высвобождения лекарственных веществ из лекарственной формы или нахождения лекарственных средств в организме, называются пролонгаторами.

Использование пролонгированных лекарственных форм известно на протяжении более 40 лет и вызвано отрицательными явлениями, возникающими при быстром выведении лекарственных веществ из организма или быстром разрушении в нем, например, антибиотиков, гормонов, витаминов. При этом возникает необходимость частого введения лекарственных веществ, что нередко приводит к резкому колебанию концентрации их в организме, повышению токсичности, побочным нежелательным явлениям (аллергическим реакциям, раздражению и т.п.). Многократная инстилляция (закапывание) глазных капель вызывает мацерацию слизистой оболочки глаза и тем самым способствует возникновению инфекционных процессов.

Быстрое выведение антимикробных лекарственных веществ из организма вызывает появление устойчивых форм микроорганизмов. Частое применение лекарственных препаратов неудобно и для больного. Необходимо создавать лекарственные препараты, однократный прием которых сохранял бы терапевтически активную концентрацию действующего вещества в организме в течение длительного или заданного времени, и в том числе поступление его с заданной скоростью.

К пролонгирующим компонентам помимо требований, предъявляемых ко всем вспомогательным веществам, следует отнести поддержание оптимального уровня лекарственного вещества в организме, отсутствие резких колебаний его концентрации.

Пролонгирование действия лекарственных веществ может быть обусловлено: уменьшением скорости их высвобождения из лекарственной формы; замедлением всасывания; депонированием (задержкой) лекарственного вещества в органах и тканях; степенью инактивации (разрушения) лекарственных веществ ферментами; скоростью выведения из организма.

Максимум концентрации лекарственного вещества в крови прямо пропорционален введенной дозе, скорости всасывания и обратно пропорционален скорости выведения вещества из организма.

Для создания лекарственных препаратов с пролонгированным действием можно использовать химические, физиологические и технологические методы. К химическим методам относится синтез труднорастворимых солей сложных эфиров, т.е. создание новых лекарственных веществ, что не всегда возможно. Физиологические методы пролонгирования заключаются в воздействии на организм различных факторов (чаще всего веществ), задерживающих выведение лекарственного вещества. Этот метод часто небезопасен для больного, поэтому используется редко.

Наибольшее распространение получили следующие технологические методы пролонгирования:

Для экстемпорально изготовляемых лекарственных препаратов наиболее приемлемый технологический метод - заключение лекарственного вещества в гель или использование в качестве дисперсионной среды неводных растворителей (ПЭО-400, масла и др.).

В качестве геля для пролонгированных лекарственных препаратов наиболее широко используют растворы ВМВ, причем различной концентрации, что позволяет регулировать время пролонгирования. К таким веществам относятся МЦ, карбоксиметилцеллюлоза и Na-карбоксиметилцеллюлоза (1 %), поливинол (1,4-2,0 %), полиакриламид (0,5-1,0 %), поливинилпирролидон, коллаген и другие ВМВ. Например, глазные капли: 1 % растворы пилокарпина и скополамина, 10 % раствор натрия сульфацила и растворы некоторых других лекарственных веществ могут быть пролонгированы 1 % раствором МЦ. В нормативных документах приведены составы пролонгированных капель с рибофлавином, калия йодидом и глюкозой, а также капель, содержащих рибофлавин, кислоту аскорбиновую и глюкозу. Капли пролонгированы 1 % раствором МЦ, но при этом они должны содержать антиоксидант (трилон Б или трилон Б с натрия метабисульфитом).

Применяя МЦ и ее производные в качестве пролонгаторов, следует помнить о том, что они задерживают восстановление эпителия роговицы. Растворы не должны содержать нерастворившихся частиц полимера, которые при длительном применении могут закупоривать слезные каналы. Растворы МЦ не могут применяться во время и после внутриглазных операций, а также на открытую рану.

Для пролонгирования действия глазных капель, инъекционных растворов используют полиглюкин, полиакриламид, у которого отмечено также и противовирусное действие. Полиакриламид не обладает раздражающим действием, нетоксичен, не тормозит регенерацию. Однако имеются случаи индивидуальной непереносимости растворов полиакриламида.

Согласно ГФ разрешено применять в качестве пролонгатора и сорастворителя поливиниловый спирт (ПВС), который нетоксичен, индифферентен по отношению к тканям организма, не раздражает слизистую оболочку глаза, не нарушает целостности эпителия роговицы, способствует заживлению ран. Отрицательным качеством является его способность быстро загустевать с образованием засыхающих сгустков на ресницах. ПВС входит в состав йодинола:

йод, г 0,1

калия йодид, г 0,3

ПВС, г 0,9

вода очищенная, мл до 100

Пролонгирование эффекта можно обеспечить путем иммобилизации. Например, йодопирон (повидон, йодин) содержит 6-8 % активированного йода в поливинилпирролидоне. Иммобилизировать можно не только антисептики, но и ферменты (при этом идет защита активной части молекулы), алкалоидов (никотина) и др. В этих целях применяют эфиры целлюлозы, комплексы с ионообменными смолами, микрокапсулирование, нанесение покрытий, обеспечивающих разную скорость высвобождения.

Пролонгирующим действием обладают растворы ВМВ, композиции с макромолекулярными комплексами, лекарственные формы (мази, суспензии, офтальмологические пленки).

Регуляторы высвобождения

Для этих целей в настоящее время успешно применяют липосомы, которые представляют собой бислойные мембраны, подобные биологическим мембранам; создают магнитоуправляемые лекарственные формы; многослойные оболочки с разной степенью и скоростью деструкции и высвобождения лекарственных веществ, лекарственные формы, действующие по принципу осмотического насоса.

Корригирующие вещества (корригенты)

К корригентам относят вспомогательные вещества, применение которых позволяет исправлять вкус, цвет, запах различных лекарственных веществ.

Они имеют большое значение в педиатрии. Установлено, что эффективное терапевтическое средство, имеющее неприятный вкус, у детей оказывает во много раз меньший эффект или вообще не оказывает лечебного воздействия.

При подборе корригирующих веществ следует учитывать основные положения теории вкуса. Если все вкусовые ощущения разделить на четыре основные группы (ощущения кислого, сладкого, горького, соленого), то лекарственные вещества имеют более сложные сочетания ощущений (например, горько-соленый, сладко-кислый и др.). Отсюда сложность в подборе корригентов для лекарственных веществ.

В качестве корригирующих веществ в настоящее время предложены натуральные и синтетические вещества, которые обычно применяют в виде растворов, сиропов, экстрактов, эссенций. Широко используют сиропы: сахарный, вишневый, малиновый, солодковый; подслащивающие вещества - сахарозу, лактозу, фруктозу, сорбит, сахарин. Наиболее перспективным является сорбит - заменитель сахарозы. Образуя вязкие растворы, он корригирует и стабилизирует многие лекарственные вещества.

Помимо указанных веществ, для исправления вкуса используют различные ВМВ, макромолекулы которых как бы обволакивают молекулы лекарственных веществ и вкусовые рецепторы языка. К ним относят агар, альгинаты, МЦ, пектины. Корригирующим действием обладают также эфирные масла: мятное, анисовое, апельсиновое.

Применение корригирующих веществ известно с древних времен. Еще задолго до нашей эры некоторые твердые лекарственные вещества помещали в мякоть сладких плодов, смешивали или растирали с медом и ароматическими экстрактами. В древних источниках можно найти сведения о прописях, содержащих на 2-3 действующих вещества до 15 корригирующих добавок, которые вводились эмпирически, без учета физико-химических свойств веществ и специфики препарата. В XVIII-XIX вв. в некоторых руководствах по изготовлению лекарств выделялся даже самостоятельный раздел «Corrigentia».

Несмотря на то, что применение корригирующих веществ имеет давнюю историю, в настоящее время они используются еще недостаточно, что связано с необходимостью решения ряда проблем. Так, учитывая сложное восприятие вкуса, трудно осуществлять подбор корригентов для лекарственных веществ, обладающих горьким, соленым, кислым вкусом или сложными их сочетаниями.

Расширение ассортимента вспомогательных веществ требует детального изучения их совместимости, влияния на биологическую доступность лекарственного препарата. Так, например, в результате биофармацевтических исследований последних лет установлено снижение стабильности и задержка всасывания ряда веществ: сульфаниламидов, кальция хлорида, натрия оксибутирата, тетрациклина и других антибиотиков, изониазида, пентабарбитала и некоторых других веществ в присутствии сиропов.

В настоящее время интенсивно сладкий вкус корригируют, добавляя лимонную кислоту, цитрусовые и клюквенные экстракты. Для подавления кислого вкуса применяют сахарный, фруктовый и слизистые сиропы, апельсиновое масло. Для подавления горького вкуса лекарственных препаратов используют комбинации корригирующих веществ (часто с добавлением эфирных масел). Интенсивно горький вкус, например левомицетина, корригировать не удается.

Актуальным (особенно при создания детских лекарственных форм) следует считать направление поиска веществ, корригирующих цвет. Согласно ГФ разрешено применение красителей для суспензий и др. Приказом Минздрава России от 19.03.1998 № 80 разрешены для применения в фармацевтической практике следующие красители: желтый водорастворимый краситель КФ 6001, Е104 (для перорального применения), руберозум, тропеолин 00, флаварозум, церулезум, титана диоксид, E171 (для таблеток и капсул). Тем же приказом запрещены для использования в фармации красители: амарант Е123, эритрозин Е127, тартразин E102.

К проблеме корригирования следует отнести и регулирование осмотической активности растворов (их изотонирование, т.е. приведение осмотического давления раствора к физиологической норме биологических жидкостей организма: плазмы крови, слезной жидкости) для уменьшения болевых ощущений, дискомфорта, например, офтальмологических, инъекционных растворов. Для этого применяют натрия хлорид, натрия сульфат, натрия нитрат, глюкозу с учетом совместимости с лекарственными веществами.

Вспомогательные вещества в гомеопатии

В качестве вспомогательных веществ в гомеопатической фармации применяют воду очищенную, спирт этиловый разной концентрации, глицерин, сахар молочный, растительные масла, вазелин, ланолин, масло какао. Ассортимент их ограничен.

КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ

До 60-х гг. XX в. существовал унаследованный от предыдущего этапа развития фармации товароведческий подход к характеристике лекарственных препаратов. Лекарственный препарат характеризовался как продукт, обладающий определенной массой (объемом), геометрической формой, внешним видом, концентрацией лекарственных веществ.

Как было отмечено ранее, толчком к развитию биофармации как науки, изучающей зависимость фармакологического действия препарата от различных факторов, послужили данные о значительном различии активности препаратов с одинаковой концентрацией действующего вещества, но полученных с использованием разных технологий, вспомогательных веществ, оборудования и т.п. Эти результаты были установлены в экспериментах на животных и в клинических исследованиях. Были отмечены случаи терапевтической неэквивалентности, т.е. разной эффективности препаратов с равной дозой действующего вещества в одной и той же лекарственной форме, но изготовленных различными производителями. Терапевтическая неэквивалентность была установлена для производных кумарина, антибиотиков, стероидных гормонов, сульфаниламидов и других лекарственных веществ. Для специалистов, занимающихся производством и анализом лекарственных препаратов, этот факт оказался неожиданным.

Впервые основные положения биофармации были сформулированы в работах Дж. Вагнера (G. Wagner) и Дж. Леви (G. Levy). В нашей стране первые работы по биофармации были опубликованы П.Л. Сеновым, А.И. Тенцовой, И.С. Ажгихиным. С 1978 г. существует комплексная программа по биофармации, которая постоянно совершенствуется.

Биофармация в современной технологии лекарственных форм служит научной основой поиска, создания, исследования и изготовления высокоэффективных лекарственных препаратов. Она изучает зависимость фармакологической эффективности лекарственных препаратов от следующих факторов:

В последующем все вышеназванные факторы были названы фармацевтическими.

Взаимодействию клеток организма с лекарственным веществом предшествуют этапы:

Влияние фармацевтических факторов на фармакологическую активность препаратов устанавливают, изучая их биологическую доступность.

Биологическую доступность характеризуют следующие показатели:

При исследовании биологической доступности изучают: высвобождение вещества из лекарственной формы; всасывание (адсорбцию) в кровь (лимфу, слезную жидкость и др.); транспорт, биотрансформацию, распределение и выведение лекарственного вещества из организма. Под биотрансформацией понимают совокупность химических (биохимических) изменений вещества в организме.

Различают абсолютную (А) и относительную (Д_б ) биологическую доступность. Первая - это доступность лекарственного вещества в стандартной лекарственной форме (например, раствор для внутривенного введения). Относительная может быть выражена в процентах:

Д_б =В×100/А,

где В - количество вещества, всосавшееся при введении исследуемой лекарственной формы; А - количество вещества, всосавшееся после введения стандартной лекарственной формы.

Для установления биологической доступности используют фармакокинетические и фармакодинамические методы исследования.

Фармакокинетика характеризует изменения концентрации фармакологических или лекарственных веществ в течение определенного времени в биологических жидкостях, органах и тканях. Фармакодинамика описывает изменения морфологических показателей, физиологических функций, различных биологических процессов в зависимости от скорости поступления лекарственного вещества в биологические жидкости и от его концентрации в них.

При разработке новых лекарственных препаратов обязательно учитывают химический состав и физическое состояние лекарственного вещества и подбирают рациональную лекарственную форму. При выборе лекарственной формы важно знать цель применения лекарственного препарата. Например, в офтальмологии применяют глазные капли, глазные пленки, мази. В том случае, когда требуется кратковременное действие лекарственного вещества, например, атропина, расширяющего зрачок для просмотра сосудов глазного дна, более рационально использовать глазные капли. В то же время пилокарпин, используемый при лечении глаукомы (повышенного внутриглазного давления), целесообразно применять в виде глазных пленок, обеспечивающих пролонгированное действие. Это позволяет сократить введение препарата до 1-2 раз в сутки по сравнению с глазными каплями, которые применяют с интервалом в 2-3 ч. В настоящее время созданы интраокулярные лекарственные пленки на основе коллагена, синтетических или полусинтетических полимеров.

Пленки используют в хирургической практике. Их вводят в переднюю камеру глаза при хирургических вмешательствах, чтобы исключить повторное инфицирование глаза, которое может возникнуть на 5-7-е сутки после операции. Пленками, содержащими соответствующие лекарственные вещества, могут быть заменены субконъюнктивальные инъекции.

Правильный выбор лекарственной формы - необходимое условие обеспечения оптимального действия лекарственного вещества. Лекарственная форма оказывает значительное влияние на действие включенного в нее вещества. Сравнительная оценка порошков, таблеток, суппозиториев, растворов, ректальных мазей, содержащих ацетилсалициловую кислоту, эфедрина гидрохлорид, эуфиллин, стрептоцид, сульфадиметоксин, витамин К в одинаковых концентрациях, показала, что существует значительная разница в скорости всасывания и времени нахождения в организме. При введении экстракта сенны слабительный эффект (в опытах на кошках) наступает при использовании суппозиториев через 3,0-3,5 ч, порошка - через 4 ч, таблеток - через 7 ч.

Наибольшее влияние на биологическую доступность при изготовлении лекарственных препаратов по индивидуальным рецептам оказывают физическое состояние лекарственного вещества, правильный выбор вспомогательных веществ и фармацевтическая технология.

Многие лекарственные вещества существуют в нескольких полиморфных модификациях, различающихся фармакологической активностью. Например, сульфадиметоксин, резорцин имеют две полиморфные формы, ацетилсалициловая кислота - пять. Хлорамфеникол пальмитат, применяемый в педиатрии, имеет три кристаллические модификации (А, В, С) и одну аморфную. Наибольшая активность установлена для кристаллической формы В. Чаще более активными формами являются аморфные. Например, кристаллическая форма новобиоцина практически не всасывается по сравнению с аморфной. Полиморфные превращения возможны в процессе очистки, изготовления препарата, при нарушении условий хранения. Например, стрептоцид имеет три модификации, при этом, если его измельчают более 10 мин, третья активная форма переходит в неактивную, что следует учитывать при изготовлении порошков, суспензий, мазей суспензионного типа и др.

Знание свойств лекарственных и вспомогательных веществ (характер кристаллов, растворимость в том или ином растворителе, степень гидрофильности и др.) позволяет выбрать оптимальный вариант технологии. Если лекарственное вещество невозможно внести в растворенном виде, его измельчают, солюбилизируют или подвергают иным технологическим операциям.

Вопросам измельчения в фармацевтической технологии придают особое значение. Размер частиц в значительной степени влияет на фармакологическую активность препарата. Известно, что с уменьшением размера частиц и увеличением свободной поверхности резко увеличивается поверхностная энергия измельчаемого лекарственного вещества - энергия Гиббса (G_max ) в изобарно-изотермическом процессе.

Измельчение может существенным образом влиять на фармакологическую активность лекарственных веществ вследствие изменения процессов их всасывания. При тонком измельчении лекарственные вещества лучше растворяются, быстрее и полнее участвуют в биохимических реакциях в соответствии со вторым началом термодинамики, указывающим естественное направление процесса (G_max → G_min ). Например, применение гризеофульвина, сульфаниламидов, ацетилсалициловой кислоты в виде порошков с размером частиц 2-5 мкм повышает их эффективность вдвое по сравнению с промышленными таблетированными образцами.

Это позволяет снизить концентрацию вещества, опасность токсического действия, повысить экономический эффект без ущерба для фармакологического действия.

Однако высокая дисперсность может привести к снижению фармакологической активности в результате:

Получение оптимального размера частиц, равномерное распределение лекарственного вещества в общей массе (объеме) препарата, т.е. достижение однородности при минимальном количестве вспомогательных веществ, - основная задача технолога. Особенно усложняется эта задача при изготовлении порошков, суспензий, суспензионных мазей и др. Необходимый размер частиц порошка получают при следующих условиях: правильном выборе ступки или иного измельчающего аппарата; соблюдении определенной последовательности измельчения и смешивания, особых правил и приемов технологии, оптимального времени измельчения.

Не меньшее значение в технологии лекарственных форм имеет правильный выбор вспомогательных веществ. Ни один из фармацевтических факторов не оказывает столь сложного и значительного влияния на действующие вещества, как вспомогательные ингредиенты. Они не являются индифферентными и всегда, так или иначе, влияют на процесс высвобождения и всасывания лекарственного вещества. Поэтому в каждом конкретном случае выбор вспомогательного вещества должен быть индивидуальным по отношению к лекарственному веществу.

Среди факторов, оказывающих значительное влияние на высвобождение лекарственных веществ из мазей и суппозиториев, следует отметить основу, ее тип (гидрофильная, гидрофобная, дифильная), вязкость, физико-химические свойства составляющих ее вспомогательных веществ, концентрацию применяемых эмульгаторов, ПАВ, активаторов или пролонгаторов всасывания. Вязкость, например, влияет на скорость высвобождения лекарственных веществ из мази (их диффузию), дальнейшее всасывание или местное воздействие на клетки кожи, слизистой оболочки или рецепторы.

При исследовании влияния вида основы и применяемых ПАВ установлено, например, что стрептомицина сульфат ограниченно всасывается при ректальном введении суппозиториев, изготовленных на основе масла какао. Добавление ПАВ (наилучший эффект обеспечивает твин-80) позволяет создать в крови кроликов терапевтические концентрации антибиотиков (выше 15 мкг/мл) в течение 4 ч и обеспечить противотуберкулезное действие.

Хорошо известна способность ДМСО легко проникать через неповрежденную кожу, транспортировать, депонировать и пролонгировать поступление лекарственных веществ в организм.

Правильный выбор вспомогательных веществ позволяет снизить концентрацию лекарственного вещества при сохранении терапевтического эффекта.

Влияние технологического процесса на фармакологическую активность препарата чрезвычайно велико. Совершенствование технологии, выбор оптимального варианта изготовления, применение современных средств механизации приводит к повышению качества препарата. Улучшаются физико-химические характеристики лекарственной формы, однородность, повышается антимикробная стабильность, что исключает разрушающее действие ферментов микроорганизмов, материалов аппаратуры и других повреждающих факторов.

Гомеопатия - это регулирующая терапия, цель которой - воздействие на процессы саморегуляции с помощью лекарств, подобранных строго индивидуально с учетом реакции конкретного больного.

Используемые в гомеопатии лекарственные препараты могут быть разделены на две группы. В первую группу входят гомеопатические препараты, в которых исходное лекарственное вещество находится, хоть и в сверхнизкой, по все же реальной (материальной) концентрации. Для этой группы препаратов О.И. Эпштейн предложил специальный термин «бипатия». Во вторую группу входят препараты высоких разведений, в которых отсутствуют молекулы исходного лекарственного вещества.

Эффективность гомеопатического лечения становится более понятной, если анализировать его с позиций энергоинформационного подхода. Гомеопатическое лекарственное средство, являясь носителем информации, в своей малой дозе содержит порцию энергии, достаточной для приведения в движение всей регулирующей системы организма.

В исходном растворе находится активное лекарственное вещество, которое имеет специфическую энергоструктуру и определенным образом кодирует энергоструктуру растворителя. При последовательных многократных разведениях и потенцировании (встряхивании) энергетический код лекарственного вещества передается в последующие порции растворителя (воды, водно-этанольного раствора), твердого носителя (сахара молочного и т.п.). Уже не имеет принципиального значения, есть ли в конечном разведении исходное лекарственное вещество, так как лечебное воздействие проявляется за счет энергоструктурного кода, носителем которого является вещество растворителя. Код энергоструктуры лекарственного вещества сохраняет исходную значимость при любых разведениях, даже самых высоких, даже при отсутствии собственно лекарственного вещества в растворителе.

При растворении вещества и его встряхивании молекулы воды выстраиваются в поле молекул растворяемого вещества в определенном (кластерном, клатратном) порядке и как бы запоминают некую индивидуальную информацию об этом веществе. При дальнейшем разведении (потенциях С12 D24 и выше) молекул исходного вещества уже не остается; содержание вещества меньше массы одного моля (N=6 10²³ молекул). Кластеры сохраняют свою структуру и информацию о практически отсутствующем веществе, эффект лечебного воздействия остается и подчас возрастает.

Большинство ученых, занимающихся теорией гомеопатического метода лечения, рассматривают организм как целостную информационно-энергетическую систему, а гомеопатические средства - как регуляторы этой системы, как информационно-энергетический комплекс, обладающий биологическим действием в отсутствие самого лекарства и способный к переходу с одного носителя на другой.

Развитию этих представлений способствовали: исследования свойств ультрамолекулярных растворов; теория биополя; установление голографических свойств биоплазмы; регистрация лазерных биополей, управляющих состоянием организма, наряду с нервной и гуморальной системами, и другие современные исследования.

Большой вклад в развитие теоретических основ действия гомеопатических препаратов внес французский ученый Ж. Бенвенист, который в последние годы показал и доказал наличие особых свойств гомеопатических препаратов, их протекторных (предохраняющих) возможностей, а также выявил факторы внешней среды, отрицательно влияющие на сохранность гомеопатических лекарственных средств (нагревание, лучистая энергия и др.). Эффективность гомеопатических лекарств Ж. Бенвенист обосновал особыми свойствами воды, структура которой способствует передаче не только свойств растворов, но и информации.

В настоящее время проводятся исследования по определению энергоинформационной составляющей гомеопатических препаратов и биологических жидкостей человеческого организма методом кристаллографии (А.В. Воробьев, В.А. Воробьева, Н.А. Замаренов и др., 2002 г.). Ф.Р. Черников (1985) разработал метод молекулярного флуктуационного светорассеяния, позволивший оценить физическую сущность гомеопатического препарата. В.Н. Сорокин (1995) развил и обосновал теорию процессов образования гомеопатического лекарственного средства на основе протонного транспорта. В соответствии с этой теорией сущность процессов заключается в переносе протонов от молекулы лекарственного вещества на молекулы воды. При этом характеристики лекарственных молекул переносятся на молекулы растворителя, а само вещество устраняется из среды в процессе разведения.

Метод трансрезонансной радиоспектроскопии (В.И. Петросян, Н.И. Синицын, В.А. Елкин, Б.П. Ляпина, М.Н. Ляпин, 1995-2003 гг.) позволил выявить изменения скрытых структурно-волновых характеристик воды и растворов молочного сахара при введении гомеопатических препаратов. Результаты исследований открывают широкие перспективы для понимания механизма восприятия биологическими объектами гомеопатической информации, реакции на нее и для разработки метода стандартизации гомеопатических препаратов.

По мере дальнейшего развития теории и ее экспериментального подтверждения не исключена возможность создания в ближайшие годы теоретической основы гомеопатии.

КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ

Согласно ГФ под стерилизацией понимают процесс умерщвления в объекте или удаления из него микроорганизмов всех видов, находящихся на всех стадиях развития (включая споры). Стерилизация имеет большое значение при создании условий асептики (стерилизация воздуха, рабочих поверхностей, аппаратуры, вспомогательного материала, посуды, укупорочных средств), необходимых как при изготовлении стерильных, так и нестерильных лекарственных форм.

Стерилизации подвергают изготовленные препараты. В ряде случаев предварительно стерилизуют лекарственные и вспомогательные вещества.

Выбор метода зависит от физических и химических свойств объекта, его массы (или объема), надежность метода - от соблюдения правил и режимов (температура и время) стерилизации.

При термической стерилизации происходит разрушение протоплазмы бактериальных клеток и ее необратимая коагуляция; повреждаются также ферментные системы. Термическую стерилизацию проводят паровым и воздушным методами.

Паровая стерилизация

Стерилизацию этим методом осуществляют насыщенным водяным паром при избыточном давлении 0,11 МПа и температуре 120 °С или 0,20 МПа и температуре 132 °С. Насыщенным паром стерилизуют воду очищенную, воду для инъекций, растворы, жирные масла, изделия из стекла, фарфора, металла, перевязочные и вспомогательные материалы (вату, марлю, бинты, фильтровальную бумагу, пергамент), спецодежду, резиновые перчатки (их стерилизуют в стерилизационных коробках (биксах) или в двухслойной упаковке из бязи, пергамента) и др.

Стерилизацию воды, масел, растворов проводят в герметично укупоренных, предварительно стерилизованных бутылях, флаконах, ампулах. Для стерилизации применяют стерилизаторы паровые медицинские - автоклавы (табл. 7-1).

Для достижения максимальной эффективности стерилизации из стерилизационной камеры и стерилизуемых объектов полностью удаляют воздух. Объекты в стерилизационной камере должны быть расположены так, чтобы обеспечить свободное проникновение к ним пара. Стерилизаторы снабжены паровой рубашкой для сокращения продолжительности цикла стерилизации и равномерности прогрева объема стерилизационной камеры.

К работе с аппаратами, работающими под давлением, допускаются лица не моложе 18 лет, окончившие курсы и имеющие удостоверение на право работы с такими аппаратами.

Загрузку стерилизационной камеры можно осуществлять только растворами одного наименования, одной партии, одинакового объема при наполнении бутылки не более 0,8-0,83 % ее полной вместимости. Извлекать бутылки из стерилизационной камеры во избежание их растрескивания можно при температуре не выше 60 °С. Статистика показывает, что бой стеклянных бутылок с растворами в среднем составляет 5-6 %.

Для снижения боя бутылок современные паровые стерилизаторы оборудуют устройством принудительного охлаждения объектов и устройством для создания противодавления сжатым стерильным воздухом. Исходя из отечественного и зарубежного опыта, оптимальным можно считать 50 циклов использования стеклянных бутылок для крови.

Паровой стерилизатор представляет толстостенную камеру с герметично закрывающейся крышкой. Внутри стерилизатора находятся две камеры: одна - водопаровая с элементами нагрева (электрический парогенератор), которую заполняют водой очищенной до стерилизации, другая - стерилизационная, в которой размещают стерилизуемые объекты.

Герметично закрыв крышку, включают обогрев. Пар, образующийся при кипении воды, поступает из водопаровой камеры в стерилизационную по трубопроводу сверху, омывает объекты и, спускаясь вниз, вытесняет из камеры воздух, присутствие которого может резко снизить теплопроводность пара. Как только пар будет выходить из стерилизатора непрерывной струей, воздух из стерилизационной камеры будет вытеснен, кран для выхода пара и конденсата закрывают. Пар накапливается внутри камеры, растет его давление, и пропорционально повышается температура.

Время стерилизации замечают по достижении требуемого давления пара в стерилизационной камере.

По окончании стерилизации обогрев отключают, перекрывают доступ пара в стерилизационную камеру, выпускают из нее пар и конденсат. Крышку открывают только после снижения давления в стерилизационной камере до атмосферного. Для просушивания материала имеется специальное устройство - эжектор - водоструйный насос.

Продолжительность стерилизации зависит от физико-химических свойств объекта, объема или массы раствора, используемого оборудования (табл. 7-2).

Примечание. Масла жирные, масляные растворы, вазелин, ланолин безводный в герметичной таре стерилизуют редко.

Отклонение от режимов стерилизации (например, при температуре ниже 120 °С) применительно к определенному объекту должно быть обосновано и указано в нормативных документах.

Воздушная стерилизация

Стерилизацию этим методом осуществляют сухим горячим воздухом в воздушных стерилизаторах при температуре 160, 180 или 200 °С. При стерилизации данным методом погибают все микроорганизмы за счет их пирогенного разложения.

Для стерилизации горячим воздухом в настоящее время применяют воздушные стерилизаторы, представленные в табл. 7-3.

Для воздушной стерилизации применяют также шкафы сушильностерилизационные (рис. 7-1): ШСС-80п, ШСС-250, 500 (г. Казань, Белгород-Днестровский), шкафы медицинские сухожаровые серии EU-28, EU-53, EU-115, EU-280 (Франция) и др.

Эффективность этого метода также зависит от физико-химических свойств и теплопроводности стерилизуемых объектов, продолжительности стерилизации при определенной температуре (табл. 7-4), правильного расположения объектов в стерилизационной камере, позволяющего обеспечить свободную циркуляцию горячего воздуха.

Использование воздушных стерилизаторов для стерилизации лекарственных веществ и аптечной посуды, предназначенных для изготовления и хранения растворов для инъекций, нежелательно в связи с тем, что в их камерах циркулирует воздух, недостаточно очищенный от механических частиц (пыли).

Контроль термических методов стерилизации

С помощью контрольно-измерительных приборов, химических и биологических тестов проводят контроль стерилизации.

Примечание. Особый режим стерилизации может быть указан в соответствующем нормативном документе. Порошки стерилизуют в открытом виде в маркированных чашках Петри, фарфоровых чашках, ложках, помещая их слоем 6-7 см (оптимально 1-2 см) и располагая радом крышку. После стерилизации и охлаждения объектов в стерилизаторе до 60 °С емкости закрывают крышкой, переносят в асептический блок и заполняют стерильные штангласы.

Температурный режим парового стерилизатора проверяют максимальными термометрами со шкалой на 150 °С или термопарами. Погрешность измерения не должна превышать ±1 °С. Проверку температурного режима максимальными термометрами проводят 1 раз в 2 нед. С помощью максимального термометра можно установить неисправность манометра.

Для контроля термической стерилизации с помощью химических тестов используют вещества, меняющие цвет или физическое состояние при определенных параметрах. В качестве химического термоиндикатора парового метода используют смесь бензойной кислоты и фуксина в соотношении 10:1 (температура плавления 121 °С), расфасованную по 0,3-0,5 г в стеклянные запаянные трубочки или ампулы или в герметично укупоренные флаконы вместимостью 5-10 мл. Для контроля воздушной стерилизации используют сахарозу (температура плавления 180 °С), мочевину (132 °С).

Для контроля стерилизации материалов, подвергаемых обработке при температуре 120 °С в течение 45 мин и 132 °С - 20 мин, перспективно использование индикаторов оперативного визуального контроля параметров и режимов паровых и воздушных стерилизаторов ИПВС-«Медтест», ИПС-120/45; ИПС-132/20, ИВС-180/60 и ИВС-180/60У, ИВС-160/150; ленты индикаторные: «Компдай? 1222». «MediPack» - клеящаяся (для паровых стерилизаторов) и «Индэйр? 1226» (для воздушных стерилизаторов), которые позволяют контролировать не только температуру, но и время стерилизации. Индикаторы представляют собой полоски бумаги с индикаторным слоем, меняющим свой цвет до эталона или темнее. Индикаторные ленты изготавливают из крепированной бумаги, на одной стороне которой нанесен липкий слой, на другой - диагональные полосы индикаторных красок, чувствительных к действию соответствующего стерилизующего агента (насыщенного пара, горячего воздуха).

Сравнение тестируемых индикаторов с эталонами проводят на листе белой бумаги в проходящем или отраженном свете электрической лампы мощностью 40 Вт с расстояния не более 25 см от глаз. Отработанные индикаторы подклеивают в «Журнал контроля работы стерилизаторов», который должен находиться на рабочем месте технолога. Использованный индикатор с измененным цветом в дальнейшем не меняет своих свойств при хранении в течение всего гарантийного срока.

Бактериологический контроль термических методов стерилизации проводят с помощью биотеста стерилизации, который представляет собой объект из установленного материала, обсемененный тестмикроорганизмами. В качестве биотестов могут быть использованы пробы садовой земли, чистые микроорганизмы: Bacillus subtilis, Bacillus stearothermophilus и др.

Стерилизацию можно проводить химическими методами путем воздействия на микрофлору химическими веществами. При этом стерилизующими агентами могут быть газы и растворы химических веществ.

Газовая стерилизация

Стерилизацию этим методом осуществляют в газовых стерилизаторах оксидом этилена или его смесями с метила бромидом, углерода диоксидом, хладонами (фреонами) и др. Газы обладают большой способностью проникать в глубь объектов, мало повреждая их, не изменяют их свойств. Однако практическое применение этого метода затруднено, так как сроки экспозиции сравнительно большие, пластические массы адсорбируют газы, дегазация в вентилируемом помещении продолжительна.

Стерилизацию проводят в газовых стерилизаторах или портативных аппаратах (микроанаэростатах), предварительно поместив объекты в полиэтиленовую пленку толщиной 0,06-0,2 мм или пергамент.

Современные аппараты для газовой стерилизации снабжены паровой рубашкой для поддержания температуры 48-50 °С, влажность в камере составляет 8-100 %, с помощью вакуум-насоса в ней создается разрежение. Это обеспечивает лучшие условия стерилизации.

В связи с токсичностью оксида этилена и метила бромида применение стерилизованных изделий допускается только после дегазации, т.е. выдержки в вентилируемом помещении до допустимых остаточных количеств в соответствии с нормативными документами.

Дегазацию проводят в этой же стерилизационной камере, попеременно нагнетая профильтрованный воздух и создавая вакуум. Продолжительность дегазации при этом значительно уменьшается. Объекты, стерилизованные этим способом, должны выдерживаться в вентилируемом помещении: металлические, стеклянные - 1 сут, резиновые и полимерные - 5 сут и т.д. Стерильность объектов в полиэтиленовых пакетах сохраняется длительное время до нарушения их целостности. Метод рекомендован для изделий из резины, полимерных материалов, стекла, металла.

В качестве стерилизующего агента в аптеках применяют пары формальдегида для стерилизации резиновых или тканевых катетеров. При этом любая герметично закрытая емкость (цилиндр) может быть использована в качестве контейнера. Парами формальдегида стерилизуют обувь, которую помещают в полиэтиленовый пакет, и вкладывают ватный тампон, смоченный раствором формалина, после стерилизации формалин испаряется.

Контролируют параметры и эффективность газовой стерилизации также с помощью контрольно-измерительных приборов, химических и биологических тестов.

Стерилизация растворами

Для этой цели используют водорода пероксид, хлорамин Б, ХБ, Д, гипохлорит натрия («Элма»), клорсепт (0,1 и 0,3 % растворы) и другие дезинфицирующие средства, разрешенные для медицинского применения (гл. 13, табл. 13.5). При работе с дезинфицирующими жидкостями используют индивидуальные средства защиты: перчатки, респираторы, марлевые повязки, очки.

Метод рекомендован для изделий из полимерных материалов, резины, стекла, коррозионно-стойких металлов. Эффективность стерилизации растворами зависит от состава, концентрации активно действующего вещества, продолжительности обработки и температуры (табл. 7-5).

Используют с разными целями: опрыскивание в виде аэрозоля; обработку поверхностей (особенно эффективно в сочетании с УФ-облучением), полное погружение предметов в растворы, налитые в герметично закрывающиеся пластмассовые, стеклянные или эмалированные емкости на время стерилизационной выдержки. После обработки растворами изделия должны быть промыты стерильной водой в асептических условиях.

Стерилизация химическими веществами применяется давно. Растворы кислоты карболовой - первые химические растворы, которые применяли хирурги. В настоящее время в аптеках готовят только раствор Крупенина - тройной раствор следующего состава: кислота карболовая (фенол) - 3,0 г, натрий углекислый (натрия гидрокарбонат) - 15,0 г, формалин - 20,0 г, вода очищенная 1000 мл. Раствор предназначен для стерилизации режущих инструментов, предметов из пластмасс. При растворении в нем кислоты борной (20,0 г) увеличивается срок годности раствора.

Широко используют антисептические свойства этанола. Ручки, фломастеры, которыми пользуются в асептическом блоке, обрабатывают ватным тампоном, смоченным спиртом.

Наибольшей бактерицидной способностью обладает этанол 70 % концентрации, но он не является надежным стерилизующим средством. Возбудитель газовой гангрены может в течение нескольких месяцев сохранять жизнеспособность в этаноле любой концентрации. Для увеличения бактерицидности к нему добавляют другие вещества, например, раствор тимола спиртовой (на основе 96 % этанола). Используют 1 % спиртовой раствор бриллиантового зеленого для обработки операционного поля, растворы йода спиртовые 2; 5; 10 %. В последнее время нашли применение комплексные соединения йода с ПАВ: йодоформ, йодонат, йодолан, йодопирон.

Среди соединений хлора наиболее часто используют растворы хлорамина: 0,2-0,5 % - для обработки рук; 5-10 % - для обработки инструментов и резиновых перчаток; 1 % раствором хлорамина в течение 30 мин дезинфицируют посуду, обувь.

Для дезинфекции обуви применяют также 0,7-5,0 % растворы хлорамина с добавлением 0,5 % моющего средства. Растворы хлорамина готовят на воде, подогретой до 50-60 °С, применяют респираторы и перчатки.

Широко используют антисептические свойства 3 % и 6 % растворов водорода пероксида, их применяют и для стерилизации, и для дезинфекции. Преимущество растворов состоит в том, что водорода пероксид, распадаясь на О₂ и Н₂ О, безвреден для человека. Раствор водорода пероксида 3 % используют для дезинфекции посуды путем замачивания в течение 80 мин. При изготовлении растворов водорода пероксид добавляют к рассчитанному объему воды и используют резиновые перчатки, очки, четырехслойную марлевую повязку.

Раствор водорода пероксида 6 % применяют для дезинфекции трубопровода из стекла или полимерных материалов, резиновых, силиконовых изделий, посуды, помещая их на 6 ч (при 18 °С) или на 3 ч (при 50 °С), после чего предметы несколько раз промывают водой очищенной в асептических условиях. Раствором водорода пероксида 3 % с добавлением 0,5 % моющего средства дезинфицируют обувь. Мелкий инвентарь, ножницы, ручные весы, шпатели, стеклянные палочки, пленки протирают 3 % раствором водорода пероксида или смесью спирта и эфира в соотношении 1:1.

Стеклянные трубки, сосуды обрабатывают раствором калия перманганата, подкисленным серной кислотой для очистки от пирогенных веществ.

Особого внимания заслуживает процесс обработки рук специалистов, работающих в асептическом блоке. Руки обрабатывают один раз в 4 часа одним из перечисленных растворов: 70 % раствором этанола (редко); растворами АДХ-2000, октонидерма, октенисепта; хлорамина 0,5 %; хлоргексидина биглюконата 0,5 % в 70 % растворе этанола; йодопирона 1 % (йодонатом, йодовидоном) и др. Растворы во избежание привыкания к ним микрофлоры чередуют с интервалом в 5-7 дней. Вещества, используемые для химической стерилизации объектов, в зависимости от концентрации и действия делят на две группы: антисептики (дезинфекция) и консерванты (антимикробная стабилизация препаратов).

К химической стерилизации может быть отнесен способ антимикробной стабилизации растворов путем добавления бактерицидных или бактериостатических веществ (консервантов) в состав растворов и других препаратов в различных лекарственных формах (см. гл. 5). Так как химические вещества являются ядами для живой клетки, как стерилизующие агенты они находят ограниченное применение.

В целях стерилизации растворов для инъекций согласно ГФ рекомендуется применять 0,5 % растворы фенола, крезола, хлорбунолгидрата, если эти вещества указаны в рецепте, ФС или другом нормативном документе.

Контроль химических методов стерилизации

Контроль параметров стерилизации растворами химических веществ проводят физическими и химическими методами, определяя содержание активного действующего вещества в исходном и рабочем растворах, а также температуру рабочего раствора.

Растворы термолабильных веществ стерилизуют фильтрованием с помощью мембранных и глубинных фильтров, задерживающих микроорганизмы и их споры. В настоящее время этот метод очистки находит все более широкое применение и при изготовлении многих инфузионных растворов, которые затем будут подвержены окончательной стерилизации. Для фильтрации больших объемов жидкостей используются фильтроэлементы с различной поверхностью фильтрации. Фильтроэлементы имеют общепринятую конструкцию в виде цилиндра, состоящего из фильтрующего пакета, содержащего гофрированную мембрану в один или два слоя, расположенную между двумя слоями нетканого полипропиленового или лавсанового полотна (рис. 7-2).

Стерилизация фильтрованием имеет преимущества благодаря высокой производительности при использовании фильтрующих установок, удобству в работе (по сравнению с тепловой и химической стерилизацией), безопасности для персонала, сохранению стабильности лекарственных веществ в процессе стерилизации. Однако данный метод стерилизации целесообразен только в случае изготовления лекарственных форм в асептических условиях с последующей фильтрацией в ламинарном потоке воздуха.

Глубинные фильтры

Фильтры этой группы характеризуются сложным механизмом задержания и в большинстве случаев непостоянным размером пор. К глубинным относят следующие виды фильтров:

Для фильтрации стерильных растворов объемом не менее 100 мл в настоящее время используют «Комплект фильтрующий погружной П-40М», фильтрующие и процеживающие элементы которого выполнены из специальной тканой металлической сетки мелкоячеистой структуры и с металлической окантовкой. В последнее время глубинные фильтры вытесняются мембранными.

Мембранные фильтры

Фильтры этой группы характеризуются ситовым механизмом задержания микроорганизмов и постоянным размером пор.

Полупроницаемые мембранные фильтровальные элементы изготавливают из эфиров целлюлозы (ацетат целлюлозы, эфиры целлюлозы, нитроцеллюлозы), регенерированной целлюлозы, поливинилхлорида, акрила, нейлона и других полимеров методом спекания, отливки, растягивания.

Мембраны для фильтрующей стерилизации представляют собой тонкие полимерные диски различного диаметра, толщиной 10-30 мкм, порами размером 0,1-10,0 мкм. В фармацевтической технологии применяют:

Медицинское научно-производственное предприятие «ЭкспрессЭКО» (г. Обнинск) выпускает комплекты фильтрационные аптечные КФА-«Э-Э» (из фторопласта марки Ф4) с порогом задержания частиц 0,2; 0,5; 1,0; 5,0; 10,0 мкм для микрофильтрации инъекционных растворов.

Мембранные фильтры могут стерилизоваться насыщенным паром или антисептиками. Для задержки крупных частиц и предотвращения быстрого забивания пор используют предфильтры с более крупными порами (из специальных сортов картона, полимерных материалов, фильтровальной бумаги).

Фильтрацию растворов через мембранные фильтры проводят под вакуумом или под давлением. В последнем случае расфасовку фильтрата во флаконы проводят одновременно с фильтрацией. При вакуумной фильтрации расфасовку проводят после ее окончания.

Для стерилизации фильтрацией используют установки, включающие емкость с приготовленным раствором, фильтродержатель, емкость для фильтрата и источник избыточного давления (насос). Применяют фильтродержатели двух типов: пластинчатые и фильтрпатроны с одним или более трубчатыми фильтрами.

Непосредственно перед фильтрованием и после стерилизации частей установки проводят испытание мембранного фильтра на герметичность и целостность с помощью теста «Точка пузырька» (согласно ГФ). После фильтрации тест повторяют. Стерилизацию фильтрованием и дозирование раствора во флаконы проводят в асептических условиях.

Для фильтрации небольших объемов используют установку стерилизующей фильтрации инъекционных растворов УФИ-12.

Эффективность стерилизации проверяют прямым посевом пробы фильтрата в питательную среду.

Стерилизация ионизирующим излучением (радиационный метод)

Данный метод основан на бактерицидном действии γ-лучей. Стерилизацию проводят в γ-установках, ускорителях электронов и других установках с ионизирующим излучением дозой 25 кГр (2,5 Мрад) в конечной упаковке, имеющих мощные защитные приспособления. Источниками γ-излучения служат долгоживущие изотопы кобальта-60 и цезия-137.

Метод рекомендован для изделий из пластмасс, изделий одноразового применения, перевязочных материалов, некоторых лекарственных препаратов.

Стерилизация ультрафиолетовым излучением

Данный метод используют для стерилизации воздуха, рабочих поверхностей, приборов и аппаратов асептического блока аптек, индивидуальных рецептов и требований бактерицидными облучателями (ОБ). Применяют потолочные бактерицидные облучатели (ОБП), настенные (ОБМ), передвижные, ОБ-рециркуляторы, например, «Дезар» (ОРУБ-01-КРОНТ).

Достоинством потолочных облучателей является высокая производительность, возможность более равномерного облучения. К ним относятся ОБП-300, ОБП-ЗООУ.

Облучатели настенные (ОБН-15/02, ОБН-15/02У, ОБН-150, ОБН150У) могут применяться для стерилизации воздуха, оборудования, тары благодаря своей конструкции, как в отсутствие, так и в присутствии людей.

Передвижные бактерицидные (например, ОБП-450П-3х30 или ОБН-450ПУ-3х60) облучатели предназначены для быстрого обеззараживания воздуха в помещениях, где затруднено или малоэффективно применение облучателей настенного или потолочного типов. Дополнительно облучатели могут комплектоваться розетками-таймерами, обеспечивающими необходимый режим включениявыключения, и датчиками движения, отключающими облучатели при появлении человека в обрабатываемом помещении.

Принцип действия облучателей-рециркуляторов основан на принудительной циркуляции воздуха через камеру с источниками УФ-излучения. Персонал не подвержен вредному воздействию озона и УФ-излучения благодаря безозоновым бактерицидным лампам фирмы «Филипс». Специальные вентиляторы обеспечивают низкий уровень шума рециркулятора. Аппараты оснащены световыми индикаторами контроля работы бактерицидных ламп.

Отечественная промышленность выпускает следующие типы облучателей: настенный ОБН-2х15-01 (Москва); ртутные, настеннопотолочные ОБРНП-15 и ОБРНП-30 (г. Златоуст); стационарный ОБС-2 × 30-150 НЭВЗ и передвижной ОБН-6 × 30-450 НЭВЗ (г. Новосибирск).

В ОБ размещена ртутная бактерицидная лампа. Наиболее эффективна из них БУВ-30 (бактерицидная ультрафиолетовая; цифра обозначает мощность лампы, ватт). Облучатели оборудованы открытыми лампами для быстрой стерилизации воздуха и поверхностей в отсутствие персонала (за 1-2 ч до начала работы) и закрытыми (экранированными) лампами для облучения верхних слоев воздуха в присутствии персонала, которые устанавливаются на высоте не менее 2 м от пола. Экранированные лампы могут работать до 8 ч в сутки. При использовании бактерицидных ламп для санации воздуха необходимо учитывать вредное воздействие длительного облучения на человека. Как уже было сказано, применение неэкранированных бактерицидных ламп в присутствии людей не допускается. Вход в помещение разрешается только после отключения неэкранированной бактерицидной лампы, а длительное пребывание в указанном помещении - не ранее, чем через 15 мин после отключения облучателя. При работе с бактерицидными лампами глаза должны быть защищены очками из темного защитного стекла, руки - перчатками, лицо - марлевой повязкой.

Для обеззараживания воды очищенной используют лампу, помещенную в стеклянную трубку из стекла особого состава, которая устанавливается в начале трубопровода. Вода подвергается ультрафиолетовому облучению и обеззараживается, проходя некоторое расстояние вдоль короткого трубопровода. Стерилизация с помощью ультрафиолетового облучения лекарственных веществ в штангласах и их растворов в ампулах, флаконах, бутылках невозможна, так как обычное стекло поглощает ультрафиолетовое излучение.

КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ

Для измерения массы тел используют весы. В аптечной практике применяют в основном рычажные весы, которые позволяют установить массу тела на основании сравнения ее с эталонными массами (гирями или разновесом). По метрологическим характеристикам аптечные ручные и тарирные (рецептурные) весы - это технические весы 2-го класса точности.

Дозирование по массе основано на использовании физических законов верного взвешивания, которое обеспечивается соответствием основных метрологических характеристик весов (чувствительности, устойчивости, верности и постоянства показаний) определенному стандарту; соблюдением правил эксплуатации измерительных приборов.

Техническая характеристика весов

Весы ручные (ВР) или весы для сыпучих материалов (ВСМ) подвесные (аптекарские). ВР и ВСМ выпускают с максимально допустимой нагрузкой: 1,0 г (ВР-1); 5,0 г (ВР-5); 20 г (ВР-20); 100,0 г (ВР-100) для дозирования сыпучих или вязких веществ.

Они представляют равноплечее металлическое коромысло небольшой длины. В центре коромысла на опорной призме укреплена стрелка, направленная вверх, совершающая колебания в просвете обоймицы. Обоймица снабжена кольцом. Грузоприемные призмы расположены симметрично по отношению к опорной призме в загнутых концах коромысла. На концах коромысла укреплены свободно качающиеся сережки. К сережкам с помощью колец и шелковых (ВР) нитей или проволочных сцеплений (ВСМ) подвешиваются (без перекоса) чашки из пластмассы. Свободный конец нитей (шнура), служащий для приведения весов в состояние равновесия, должен быть длиной 3-5 см. Для предохранения изнашивания призм весы подвешивают или хранят в коробке или на специальных приспособлениях в течение рабочего дня (рис. 8-1).

Весы тарирные технические на колонке (ВКТ), весы рецептурные. При изготовлении лекарственных препаратов для дозирования по массе твердых, жидких и густых веществ обычно используют тарирные весы с пределами минимальной 50,0 г (иногда 100,0 г) и максимальной нагрузки 1000,0 г (1 кг). Одна из первых моделей тарирных весов была предложена фармацевтом и аналитиком К. Мором (1806-1879), поэтому их часто называют весами Мора . Тарирными их называют в связи с тем, что дозированию по массе предшествует операция взвешивания тары и последующего ее тарирования - уравновешивания гирями или равноценной тарой (рис. 8-2).

Равноплечее металлическое коромысло (1) с центральной опорной (2) и двумя боковыми грузоприемными призмами (3) - основная часть весов. Острие опорной призмы обращено вниз, острия грузоприемных призм - вверх. Стальные призмы опираются на подушки, изготовленные из закаленной инструментальной стали. Центральная призма опирается на стальную подушку, укрепленную на колонке весов (4). К грузоприемным призмам подвешены серьги с держателями (стременами) (5) пластмассовых съемных чашек (6).

В коромысле укреплена перпендикулярно к нему и направленная острием вниз указательная стрелка (7). У основания вертикальной колонки прикреплена шкала для регистрации состояния равновесия весов (8). Весы имеют арретир (9), с помощью которого их приводят в рабочее (арретир опущен) и нерабочее (арретир поднят) состояния. В нерабочем состоянии призмы отделяются от стальных подушек (для предотвращения от излишнего истирания), чашки опускаются на основание весов.

На концах коромысла на резьбе укреплены по два винта с навинченными гайками (регуляторы тары) для приведения ненагруженных весов в состояние равновесия (10). На колонке весов на шелковом шнуре подвешен отвес для правильной установки весов. Снизу в основание весов ввернуты на резьбе два регулировочных винта (11), которые позволяют производить установку весов по отвесу.

Наряду с весами тарирными применяют весы типа ВА - весы технические аптечные с максимальной нагрузкой 1000,0 г. Для взвешивания больших масс в отделе запасов (марли, ваты и др.) применяют настольные обыкновенные (ВНО), циферблатные. В настоящее время в аптеках применяют весы электронные и другие весы, используемые в оборудовании лабораторий, торговле и промышленности.

Современные электронные весы имеют дисплей (двойной дисплей), память, 100 % пылевлагозащищенность, разрешение при определении веса 0,001-0,002 г, различные значения максимальной нагрузки. В настоящее время многие аптеки оснащены электронными весами (например, фирмы «Sartorius»).

Метрологическая характеристика весов

Для обеспечения точного (верного) дозирования, независимо от конструкции, весы должны соответствовать четырем основным метрологическим характеристикам. Основная величина, характеризующая весы, - чувствительность, которая определяет точность, с которой может быть проведено взвешивание.

Чувствительность - способность весов, находящихся в равновесии, реагировать на минимальную разницу в массе груза и разновеса, лежащих на чашках весов.

Чувствительными считаются весы, способные дать стандартное отклонение стрелки (не менее 5 мм для тарирных, или рецептурных, и не менее 1/2 длины стрелки - для ручных весов) при помещении на одну из чашек весов груза, соответствующего допустимой (абсолютной) погрешности.

Величина допустимой погрешности различна в зависимости от типа весов и состояния их нагрузки. По мере увеличения нагрузки весов возрастает значение допустимой погрешности (чувствительность весов снижается). Чувствительность весов прямо пропорциональна длине плеча коромысла и обратно пропорциональна следующим показателям: массе коромысла, нагрузке весов (масса чашек, груза, перегрузки), величине прогиба коромысла, расстоянию от точки опоры до центра тяжести коромысла.

Устойчивость - это способность весов, выведенных из состояния равновесия, возвращаться в состояние равновесия после не более чем 4-6 колебаний стрелки.

Необходимая устойчивость весов обеспечена расположением точки опоры выше центра тяжести коромысла и оптимальным расстоянием между центром тяжести и точкой опоры. Устойчивость прямо пропорциональна расстоянию от точки опоры до центра тяжести. Устойчивые весы обеспечивают более быстрое дозирование.

Верность - способность весов показывать правильное соотношение между массой взвешиваемого груза и массой разновеса.

Весы верны при условии равенства плеч коромысла, симметричности плеч и призм, равенства массы чашек и всех симметричных деталей. Небольшое различие длины плеч коромысла весов устраняют с помощью регуляторов равновесия (тары) - для тарирных весов или путем изменения длины нитей - для ручных весов.

Постоянство показаний - это способность показывать одинаковые результаты при многократных определениях массы тела в одних и тех же условиях.

Постоянство показаний нарушается при увеличении трения в подвижных контактах (износ или загрязнение призм) при непараллельности граней призм. Причиной непостоянства показаний (при отсутствии заводской неисправности) является неаккуратное обращение с весами, несоблюдение правил взвешивания.

ГОСТом для каждого типоразмера весов установлены значения допустимой (абсолютной) погрешности (табл. 8-1).

Гири и разновесы

Применяемая в настоящее время в аптечной практике метрическая система мер принята на рубеже XIX и XX вв. (1899). До этого времени в аптеках России использовали следующие меры: гривна (с XVI в. - фунт) - 358,3 г, золотник - 4,266 г и «Нюрнбергский аптекарский вес» XVII-XIX вв. В основу этой системы (приблизительно с XII в. в Италии) была положена масса пшеничного зерна - гран (granum):

Взвешивая тело, сравнивают его массу с величиной, принятой за единицу по Международной метрологической системе мер. За единицу массы в настоящее время принят килограмм. В аптечной практике основной единицей измерения массы вещества является грамм (тысячная доля килограмма). В рецепте слово «грамм» или его обозначение «г» опускают.

При дозировании по массе используются следующие обозначения и названия масс:

При взвешивании пользуются гирями, понимая под ними меры массы. Граммовые и миллиграммовые гири комплектуются в наборы, которые называют разновесами. Их помещают в футляры (в основном пластмассовые) с гнездами.

Граммовые гири имеют цилиндрическую форму. Их изготавливают из латуни или углеродистой стали с никелевым или хромовым покрытием (для предохранения от окисления). Миллиграммовые гири имеют форму пластинок, их изготавливают из алюминия. В целях предупреждения ошибок миллиграммовый разновес изготавливают разной формы: шестигранные (500 и 50 мг), четырехгранные (200 и 20 мг), треугольные (100 и 10 мг). Поверхность гирь должна быть гладкой, без трещин и царапин. На гирях обозначают их массу, ставят поверительное клеймо.

Разновес необходимо тщательно оберегать от возможного изменения массы, содержать в чистоте и порядке, брать только пинцетом.

Правила взвешивания

При дозировании по массе для обеспечения верного дозирования первостепенное значение имеет правильный выбор весов. Недопустимо переходить за пределы минимальной и максимальной нагрузок, указанных на коромысле. Наибольшую верность дозирования на одних и тех же весах обеспечивает дозирование навесок, близких к максимальной нагрузке весов.

По мере увеличения нагрузки при взвешивании на одних и тех же весах возрастает значение абсолютной погрешности (т.е. чувствительность весов уменьшается). Поэтому ориентиром правильности выбранных весов может служить величина относительной ошибки взвешивания. Относительную ошибку взвешивания рассчитывают по формуле:

А%=а×100/Р,

где А_% - относительная ошибка взвешивания, %; а - абсолютная погрешность, г; Р - взвешиваемая навеска, г.

Значение абсолютной погрешности выбирают для состояния весов, к которому наиболее близка взвешиваемая навеска: минимальная нагрузка, 1/10 максимальной нагрузки или максимальная (см. табл. 8-1). Меньшая относительная ошибка взвешивания соответствует навеске, близкой по массе к максимальной нагрузке весов.

Гири и весы подвергают обязательной поверке и клеймению не реже одного раза в год. Метрологическую службу осуществляют главные метрологи Министерства здравоохранения и социального развития России. Согласно ОСТ 91500.05.0007-2003 «Правила отпуска (реализации) лекарственных средств в аптечных организациях», необходимо регулярно проводить поверку приборов, аппаратов, используемых в аптечной организации, в соответствии с требованиями нормативных документов. Использование неповеренных приборов не допускается. Если весы отвечают всем требованиям поверки, их подвергают клеймению. Клеймо ставят на коромысле, съемных чашках, передвижной гире или на пломбе, укрепленной на корпусе весов. На клейме изображен герб России, год клеймения, шифры лаборатории и госповерителя.

В аптечной практике наряду с дозированием по массе широко применяют дозирование по объему и каплями. Эти способы дозирования менее точные, чем дозирование по массе, так как на точность дозирования влияет большее число объективных и субъективных факторов:

В аптеках назначают фармацевта для контроля состояния и правильности эксплуатации аптечных бюреток, бюреточных установок, пипеток, каплемеров в соответствии с Положением «О ведомственном надзоре над измерительными приборами в системе Министерства здравоохранения и социального развития»; Положениями «Инструкции по изготовлению в аптеках жидких лекарственных форм» и «Инструкции по санитарному режиму аптек».

Соблюдение правил работы с измерительными приборами позволяет свести к минимуму отрицательные факторы, влияющие на верность дозирования; достичь высокой производительности и высокой культуры изготовления препаратов. Способ дозирования по объему обеспечивает более точное дозирование сильно гигроскопичных веществ (кальция хлорида, калия ацетата и др.). Их дозируют в виде растворов более высокой концентрации (концентратов), чем обычно выписывают в прописях рецептов.

Для дозирования по объему применяют градуированные приборы «на налив» (мерные колбы и цилиндры, градуированные пробирки, мензурки) и «на вылив» (аптечные бюретки и пипетки).

Современные ассистентские комнаты аптек оснащены:

Малые объемы жидкостей отмеривают бюретками и пипетками малого диаметра. Очень малые объемы или массы (до 1 мл или 1,0 г) жидкостей дозируют каплями, используя стандартный каплемер.

Стандартный каплемер дозирует 20 капель воды очищенной в 1 мл при 20 °С и нормальном давлении. Каплеобразующая поверхность такого каплемера имеет наружный диаметр 3 мм, внутренний - 0,6 мм.

На практике часто вместо стандартного каплемера используют эмпирические (обычные «глазные» пипетки), которые предварительно калибруют по стандартному каплемеру (ГФ, «Таблица капель»). Откалиброванный нестандартный каплемер прикрепляют к флакону с соответствующей жидкостью.

Отмеривая жидкость каплями, не следует забывать, что масса капли зависит от ряда факторов. Основными факторами являются поверхностное натяжение жидкости и величина каплеобразующей поверхности (прямая пропорциональная зависимость). Поэтому для обеспечения верного дозирования каплемер необходимо держать строго вертикально, во избежание изменения площади каплеобразующей поверхности.

Перед сборкой все резиновые и стеклянные детали бюреток, пипеток, каплемеров тщательно моют и дезинфицируют (не реже одного раза в 10 дней). Перед началом работы сливные краны, концы бюреток и пипеток очищают от налета солей, настоек, экстрактов и других веществ и протирают этанольно-эфирной смесью (1:1). Недопустимо использовать бюретки, пипетки, каплемеры с отломанными концами, а также при плохой смачиваемости внутренних стенок.

Уровень бесцветных жидкостей в бюретках и пипетках устанавливают по нижнему мениску; окрашенных - по верхнему. Вязкие и летучие жидкости не рекомендуется дозировать по объему во избежание потерь и соответственно большой ошибки при дозировании. Необходимо изучить устройство аптечных бюреток, бюреточной установки, описание которых содержится в разделе «Измерительные приборы» «Инструкции по изготовлению в аптеках жидких лекарственных форм». Аптечные бюретки выпускают вместимостью 10; 25; 60; 100; 200 мл диаметром от 12 до 32 мм. Бюретки монтируют на специальных вертушках на 8, 16 или 20 бюреток или на специальных штативах. Бюретку с двухходовым краном монтируют на специальном штативе и через специальную питающую трубку соединяют с питающим сосудом. Для наполнения бюретки двухходовой кран ставят в положение «наполнения» (окрашенный конец ручки крана поднять вверх), для слива - в положение «слив» (окрашенный конец ручки крана опустить вниз).

Бюретки с двухходовым краном выпускают в четырех наборах. Комплекты № 1-3 могут быть использованы для фасовки жидкостей. Набор № 4 используют для отмеривания воды очищенной.

Бюреточная установка с механическим приводом. Установка состоит из металлической вертушки на опорной стойке, выполненной в виде треноги. По окружности вертушки расположены 16 полиэтиленовых питающих сосудов вместимостью 1 л, соединенных с градуированными бюретками стеклянными соединительными трубками. Каждая бюретка и питающая трубка крепятся в гнездах соответствующего крана. Краны имеют по два диафрагменных клапана (заполняющий и сливной). Клапанами управляют с помощью двух механических рычажно-тросиковых приводов, соединенных с пружинным захватом, нажимая установленные на основании треноги вертушки клавиши «наполнение» или «слив». Установку располагают таким образом, чтобы клавиши управления располагались справа от технолога. При работе вертушку поворачивают и фиксируют, чтобы штоки клапанов диафрагменного крана бюретки расположились напротив пружинных захватов рычажно-тросиковых приводов.

Высота всех бюреток независимо от вместимости и диаметра - 450 мм. В этом случае середина шкалы бюретки находится на уровне глаз технолога, работающего сидя, что позволяет уменьшить ошибку дозирования. Величина требуемого объема контролируется визуально по шкале бюретки.

В отличие от химических бюреток нулевая отметка аптечных бюреток расположена внизу. Аптечными бюретками запрещено отмеривать жидкости по разности объемов.

Аптечная пипетка предназначена для отмеривания небольших (от 1 до 15 мл) объемов жидкостей. Пипетки выпускают вместимостью 3; 6; 10 и 15 мл в комплекте со штангласами и резиновыми баллончиками (табл. 8-2, рис. 8-3).

Пипетка состоит из стеклянной градуированной трубки, суженной книзу, стеклянного шара с двумя тубусами (верхним и боковым), резинового баллончика, надетого на верхний тубус стеклянного шара для засасывания жидкости, резиновой трубки с бусинкой или пробкой, надетой на боковой тубус стеклянного шара (для установления нужного уровня отмеряемой жидкости).

Пипетка крепится в горловине штангласа с помощью прокладки (резинового кольца) и не должна доходить до дна штангласа на 3-5 мм.

Для дозирования жидкостей могут использоваться различные дозаторы. Например, установка УДЖ-250 (рис. 8-4), дозатор жидкостей ДЖ-10.

Установка предназначена для объемного дозирования жидкостей. Выполнена в виде стойки-штатива для размещения питающего сосуда с фасуемой жидкостью и держателем для крепления сменного стеклянного дозатора. Питающий сосуд имеет крышку, позволяющую подавать в него жидкость под вакуумом и дозировать ее с повышенной точностью при постоянной скорости истечения. Дозатор обеспечивает автоматическую отсечку требуемой дозы посредством регулируемой по высоте воздушной трубки с поплавковым клапаном. В комплект установки входят сменные дозаторы на дозы от 20 до 100 мл и от 100 до 250 мл.

Дозатор ДЖ-10 предназначен для фасовки жидких лекарств дозами до 10 мл. Работа дозатора основана на отмеривании требуемой дозы жидкого лекарства посредством шприца. Движение поршня шприца вниз осуществляется вручную, возврат в исходное положение - с помощью пружины. Дозу регулируют посредством винта, ограничивающего ход поршня. Основные узлы - основание со стойкой, ручной привод в виде подпружиненного стока с опорной площадкой и держателем, шприц медицинский типа «Рекорд» на 5 и 10 мл, тройник-насадка.

В настоящее время в нашей стране и за рубежом выпускают дозаторы жидкостей нового поколения из бесцветного или светозащитного стекла с визуальным и автоматическим (в том числе и электронным) контролем, с предохранительными клапанами и другими современными устройствами и приспособлениями.

КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ

В соответствии с определением Государственной фармакопеи «Порошки - твердая лекарственная форма для внутреннего и наружного применения, состоящая из одного или нескольких лекарственных веществ и обладающая свойством сыпучести».

Это древняя лекарственная форма, которая не потеряла своего значения до настоящего времени. В рецептуре аптек порошки составляют 15-20 % от общего объема экстемпоральной рецептуры. Широкое применение можно объяснить их преимуществами перед другими лекарственными формами. Для них характерны:

Отрицательные свойства порошков связаны с физико-химическими свойствами веществ, их дисперсностью; влиянием факторов внешней среды (относительная влажность, температура, газовый состав воздуха); характером и качеством упаковки и др.

Однако для порошков характерны также:

Все порошки классифицируют по способу применения, характеру дозирования, составу, характеру действия на организм, степени измельчения. По способу применения порошки могут быть внутреннего, наружного и инъекционного применения (после растворения в соответствующем растворителе).

К порошкам внутреннего применения относится большинство порошков с самой разнообразной дозировкой (от 0,1 до 1,0 г на прием). Для этой группы важна высокая степень измельчения, обеспечивающая или быстрое растворение порошка в желудочнокишечном тракте, или тесный контакт со слизистыми оболочками и высокую степень адсорбционной активности (всасывания).

К порошкам наружного применения относятся следующие лекарственные формы:

Порошки, предназначенные для инъекционного применения (например, антибиотики), изготавливают, как правило, в условиях промышленного производства. Их растворяют в соответствующем стерильном растворителе непосредственно перед введением больному.

По характеру дозирования различают порошки: дозированные - разделенные на отдельные дозы, и недозированные - их отпускают в общей массе в одной упаковке, дозировку осуществляет сам пациент (например, половина чайной ложки на стакан воды и др.).

Дозированные порошки чаще предназначены для внутреннего применения, недозированные - в основном для наружного применения.

По составу порошки подразделяют на простые, состоящие из одного лекарственного вещества, и сложные, состоящие из двух и более ингредиентов (лекарственных и вспомогательных веществ).

По характеру действия на организм порошки могут быть общего (рефлекторного или резорбтивного) и местного (локального) действия.

В зависимости от степени измельчения порошки согласно ГФ подразделяют: на крупные, среднекрупные, среднемелкие, мелкие, мельчайшие, наимельчайшие. Размер частиц 0,16 мм, указанный в общей статье ГФ, согласно этой классификации соответствует мелкому порошку.

В сложных дозированных порошках массы ингредиентов могут быть выписаны двумя способами: распределительным и разделительным.

При распределительном способе массы каждого из лекарственных и вспомогательных веществ выписаны из расчета на одну дозу и указано, сколько таких доз следует изготовить («Дай такие дозы числом…​»).

При разделительном способе массы лекарственных и вспомогательных веществ выписаны на все дозы и указано, на сколько доз следует разделить выписанную в прописи рецепта массу порошков («Раздели на равные части числом…​»).

Чаще порошки выписывают распределительным способом. Порошки для изготовления инъекционных растворов, как правило, выпускаются промышленностью в однодозовой упаковке.

В соответствии с дисперсологической классификацией порошки относят к свободным всесторонне дисперсным системам с твердой дисперсной фазой и газообразной (воздушной) дисперсионной средой, т.е. их относят к аэродисперсиям. Иногда их рассматривают как лекарственные формы без дисперсионной среды, так как среда якобы не привносится технологом дополнительно, а является естественным окружением.

При изготовлении порошков, как и любого лекарственного препарата, специалисты выполняют профессиональные действия в строго установленной последовательности:

Фармацевтическая экспертиза прописи рецепта

Экспертизу прописи любой лекарственной формы, в том числе порошков, проводят по следующей схеме:

Несовместимые сочетания ингредиентов в порошках встречаются реже, чем в лекарственных формах с жидкой дисперсионной средой.

Встречаются случаи увлажнения порошковой смеси в результате повышенной гигроскопичности исходных ингредиентов и их смесей; выделения воды из кристаллогидратов в процессе измельчения или в результате химической реакции в смеси, предварительно увлажнившейся за счет ее высокой гигроскопичности.

Перечисленные явления приводят к нарушению сыпучести и однородности порошков. Кроме того, во влажной среде возможны процессы химического взаимодействия.

Может наблюдаться потеря активности лекарственных веществ (антибиотиков, витаминов, ферментов) под воздействием солей тяжелых металлов и других факторов.

Возможно плавление порошков в точке эвтектики (резкое снижение температуры плавления смеси порошков по сравнению с температурой плавления исходных компонентов). Иногда образование эвтектической смеси (расплавление порошков) целесообразно. Ее можно использовать в качестве вспомогательной жидкости для измельчения некоторых порошкообразных веществ. Эвтектическая смесь может быть выписана в качестве лекарственной формы, например, капли для стоматологии.

Несовместимость может быть предотвращена, и затруднения могут быть устранены одним из способов:

Далее фармацевтическую экспертизу рецепта проводят так же, как при изготовлении других лекарственных форм.

Сравнение выписанной в прописи рецепта массы наркотического вещества на все дозы с предельно допустимым количеством для отпуска по одному рецепту в соответствии с НД. В случае превышения предела отпуска (без соответствующих отметок на рецепте) уменьшают число отпускаемых доз, не изменяя концентрацию всех веществ и соотношение ингредиентов в прописи.

Уменьшают число доз таким образом, чтобы общая масса учетного вещества на все дозы не превышала предельную массу, разрешенную для единовременного отпуска по одному рецепту.

Проверка доз веществ списка А и Б в порошках для энтерального введения. Разовые и суточные дозы проверяют с учетом возраста больного, пути введения и способа выписывания препарата.

Если вещества нет в таблице детских доз, то дозы проверяют согласно примечанию к таблице высших доз для взрослых. Там же приведены указания к проверке доз лекарственных веществ, выписанных пациентам в возрасте старше 60 лет.

При распределительном способе выписывания массы веществ, указанные в прописи рецепта, соответствуют разовой дозе, поэтому при проверке выписанную дозу (разовую) сравнивают с высшей разовой дозой, указанной в нормативном документе.

Суточную дозу рассчитывают, умножая разовую дозу на число приемов в сутки, и сравнивают с высшей суточной дозой, указанной в нормативном документе.

При разделительном способе выписывания сначала определяют разовую дозу путем деления общей массы вещества, выписанной в рецепте, на число доз, а далее так же, как при распределительном способе.

В случае завышения разовой и суточной доз при отсутствии специальных пометок врача массу веществ пересчитывают исходя из половины дозы, указанной в ГФ как высшей.

После заключения о возможности изготовления препарата оформляют основную этикетку и талон квитанции, приклеивают их к рецепту и передают в ассистентскую комнату. Соответствующую часть квитанции передают пациенту.

Общие сведения о свойствах компонентов порошков

При изготовлении сложных порошков необходимо учитывать такие свойства лекарственных и вспомогательных веществ, как размер и форма кристаллов, растворимость в этаноле, способность к адсорбции (в том числе красящая способность), способность распыляться; летучесть, наличие запаха и др.

Вещества, обладающие красящими свойствами (рибофлавин, фурацилин, этакридина лактат, калия перманганат, метиленовый синий, бриллиантовый зеленый, йод), а также пахучие и летучие вещества (тимол, ментол, камфора, масла эфирные, йод) хранят в специальных шкафах, дозируют и измельчают на специально выделенном рабочем месте, используя отдельные весы, ступки, аппараты для измельчения и фасовки, так как эти вещества придают сильный специфический запах или сильно загрязняют аппаратуру, а при неаккуратной работе и окружающие предметы.

Следует помнить, что не все вещества, имеющие окраску, являются красящими. Так, к числу красящих не относятся дерматол, меди сульфат, сера, сухие экстракты, так как они не обладают сильно выраженной сорбционной способностью.

В процессе изготовления и хранения порошков необходимо учитывать, что некоторые вещества: анальгин, антипирин, экстракты сухие (например, экстракт красавки), дибазол, аммония хлорид, димедрол^♠ , глюкоза^{♠ ♠} , калия ацетат, калия йодид, кальция хлорид, квасцы жженые и другие вещества поглощают водяные пары из воздуха. Порошки теряют сыпучесть, и во влажной среде возрастает возможность химических процессов. Многие вещества во влажной среде окисляются кислородом воздуха (кислота аскорбиновая и др.). Некоторые вещества теряют кристаллизационную воду, т.е. выветриваются (натрия сульфат, магния сульфат, цинка сульфат, глюкоза^♠ , квасцы, кальция глюконат и лактат, кодеин, кофеин, рутин, теофиллин и другие кристаллогидраты).

Ряд веществ поглощают углерода диоксид (магния оксид, цинка оксид, барбамил, натрия барбитал, эуфиллин, темисал и др.).

Для некоторых веществ не удается получить размер частиц, соответствующий указанию ГФ, без применения специальных приемов измельчения. Например, такие вещества, как сера, бутадион, терпингидрат, в процессе измельчения электризуются и распыляются при снятии со стенок ступки целлулоидной пластиной, их растирают в смеси с другими веществами или жидкостями, выписанными в рецепте.

Трудноизмельчаемые вещества (ментол, тимол, камфора, йод) измельчают в присутствии летучих растворителей - этанола или, в крайнем случае, эфира. Эти жидкости способствуют измельчению, легко проникая в микротрещины кристаллов, оказывают расклинивающее действие. После испарения жидкости образуется мелкодисперсный порошок.

Если количество летучей жидкости взять с учетом растворимости вещества и измельчать в присутствии других веществ, не дожидаясь полного испарения этанола, можно получить очень мелкие частицы в результате процесса рекристаллизации из раствора.

К веществам, измельчаемым с некоторым трудом, можно отнести также фенилсалицилат, стрептоцид, натрия тетраборат, кислоту борную, кислоту салициловую.

Такие вещества, как висмута нитрат основной, цинка оксид, ксероформ, фитин, соли хинина, при измельчении спрессовываются и прилипают к стенкам ступки, поэтому их нужно измельчать без особых усилий. Не следует чрезмерно измельчать антибиотики (пенициллины, эритромицин, гризеофульвин и др.).

Красящие вещества следует вводить в состав порошков таким образом, чтобы избежать непосредственного и длительного контакта с измельчающими поверхностями аппаратуры.

Во избежание увлажнения порошковой смеси некоторые вещества (квасцы, натрия сульфат, магния сульфат и некоторые другие) целесообразно применять высушенными.

В порошках, предназначенных для последующего растворения, могут быть использованы вещества, содержащие кристаллизационную воду.

В соответствии с указаниями ГФ вещества, выписанные в массе менее 0,05 г на все дозы (особенно это касается веществ списков А и Б), применяют в виде тритурации - смеси с молочным сахаром или другим вспомогательным веществом, разрешенным к медицинскому применению. Молочный сахар - наиболее подходящее для этого вещество по следующим причинам: смеси с молочным сахаром длительное время не расслаиваются, так как плотность его близка плотности многих солей алкалоидов и азотистых оснований; молочный сахар менее гигроскопичен, и тритурации не теряют сыпучести при хранении в течение 1 мес; это наиболее индифферентное вспомогательное вещество.

При изготовлении порошков с сухими экстрактами (например, экстрактом белладонны) следует помнить об их высокой гигроскопичности. Недопустимо длительное время держать штанглас с сухим экстрактом открытым, порошки следует изготавливать быстро и упаковывать в вощеные или парафинированные капсулы.

Многие порошки сильно «пылят» при перемешивании, пересыпании. Способность распыляться обусловлена величиной сил сцепления между частицами и сильно зависит от влажности порошка. Поэтому гидрофобные вещества (например, тальк) часто распыляются легче, чем гидрофильные.

Способность распыляться характеризуется объемной (или насыпной) массой вещества, т.е. массой 1 см³ в суховоздушном состоянии в условиях свободной насыпки (не путать с плотностью). Чем меньше объемная (насыпная) масса вещества, тем выше его способность распыляться. Например, объемная (насыпная) масса возрастает в ряду: магния карбонат < магния оксид < глюкоза^♠ < кислота ацетилсалициловая < фенацетин < стрептоцид < кальция карбонат < кальция глицерофосфат < сахар < висмута нитрат основной. Плотность порошка не характеризует его способность распыляться. Например, магния оксид, несмотря на большую плотность (3,65 г/см³ ), легко распыляется (объемная масса - 0,387 г/см³ ).

Все перечисленные свойства необходимо учитывать при выборе оптимального варианта технологии, упаковочного материала, обеспечении соответствующих условий хранения.

Расчеты масс ингредиентов и развески порошка

Учитывая то, что смесь порошков на все дозы изготавливают одновременно, а затем дозируют из общей смеси число выписанных доз, необходимо рассчитать общую массу каждого ингредиента. При разделительном способе выписывания, как было отмечено выше, масса каждого вещества в рецепте указана на все дозы. При распределительном способе выписанные в прописи рецепта массы разовых доз умножают на число доз.

Общую массу порошковой смеси получают суммированием общих масс каждого из ингредиентов.

Развеску - массу порошковой смеси на один прием (массу одного порошка) - определяют путем деления общей массы порошковой смеси на число выписанных доз. При распределительном способе выписывания развеска может быть определена проще - путем суммирования разовых доз всех ингредиентов, выписанных в прописи.

Все расчеты выполняют на оборотной стороне ППК. Лицевую сторону ППК оформляют по памяти, после изготовления общей массы (до развески на дозы, так как дозирование в аптеке осуществляет помощник фармацевта). ППК для всех лекарственных форм заполняют на латинском языке в порядке добавления ингредиентов с указанием массы каждого вещества на все дозы (в том числе и вспомогательных веществ - твердых и жидких), с указанием общей массы порошковой смеси развески и числа доз. Расписываются в изготовлении общей массы и передают на фасовку (дозирование).

Частные правила. Расчеты имеют свои специфические особенности при изготовлении порошков, содержащих вещества, выписанные в массе на все дозы менее 0,05 г; экстракты (красавки и др.), трудноизмельчаемые вещества; антибиотики и с использованием полуфабрикатов.

Расчеты при изготовлении порошков с использованием тритурации. Тритурация - порошкообразная смесь ядовитого или сильнодействующего вещества с индифферентным наполнителем (чаще с молочным сахаром) в соотношениях 1:10 или 1:100. В тритурации 1:10 содержится 1 часть действующего вещества и 9 частей наполнителя, а 1:100 - соответственно - 1 часть лекарственного и 99 частей вспомогательного вещества.

Тритурации в аптеках изготавливает провизор-технолог на срок до 1 мес. Качественный и количественный анализ тритураций проводит провизор-аналитик сразу после изготовления и с интервалом в 15 сут, предварительно перемешав пестиком в ступке всю массу тритурации, учитывая возможное расслоение смеси.

В соответствии с ГФ тритурацию используют, если ядовитого или сильнодействующего, иногда несильнодействующего вещества (в лекарственных препаратах для детей) выписано 0,05 г и менее на все дозы. На весах ВР-1 можно взвесить 0,02 г (минимальная нагрузка) с объективно большей ошибкой взвешивания, что недопустимо для веществ списков А и Б.

Выбор разведения тритурации (1:10 или 1:100) зависит от массы ядовитого или сильнодействующего вещества на все дозы:

Выполняя расчеты, связанные с использованием тритурации, следует учитывать два случая.

Расчеты при изготовлении порошков, содержащих экстракты. Растительные экстракты представляют концентрированные извлечения из лекарственного растительного сырья. По консистенции различают: экстракты густые, жидкие и сухие. При изготовлении порошков наиболее часто используют экстракты красавки.

Фармацевтическая промышленность выпускает следующие виды экстрактов красавки:

При отсутствии в аптеке сухого экстракта для удобства работы из экстракта красавки густого изготавливают его раствор (extractum solutum) в соотношении 1:2 по прописи статьи ГФ «Экстракты»:

Для изготовления раствора густого экстракта используют растворитель следующего состава:

Выписанная в рецепте масса экстракта всегда соответствует экстракту густому. Поэтому при изготовлении порошков с использованием сухого экстракта его берут в двойном количестве по отношению к массе выписанного в прописи рецепта густого экстракта, при этом увеличится развеска.

Раствор густого экстракта по массе также берут в двойном количестве по отношению к массе выписанного в прописи густого экстракта, как и в случае с сухим экстрактом красавки (0,1 г густого экстракта красавки содержится в 0,2 г раствора этого экстракта).

Раствор, как правило, дозируют каплями. Флакон с раствором густого экстракта снабжают откалиброванным каплемером. Калибровку каплемера осуществляют путем троекратного взвешивания 20 капель раствора густого экстракта.

На этикетке флакона указывают: число капель, соответствующее 0,1 г раствора густого экстракта; число капель раствора густого экстракта, соответствующее 0,1 г густого экстракта:

Срок хранения раствора густого экстракта красавки не более 15 сут.

Расчеты при изготовлении порошков с трудноизмельчаемыми веществами. Если масса трудноизмельчаемого вещества менее 1,0 г на все дозы, для получения оптимальной дисперсности и равномерного распределения вещества в общей массе порошковой смеси количество летучей жидкости берут с учетом растворимости в ней трудноизмельчаемого вещества.

При больших массах вещества используют 5-10 капель летучей жидкости на 1 г. Кислоту борную, салициловую, натрия тетраборат, стрептоцид можно измельчить без добавления вспомогательной жидкости, но процесс измельчения будет более длительным и трудоемким. Взятое количество летучей жидкости должно быть указано в ППК после трудноизмельчаемого вещества, но в общую массу порошка и в состав развески летучая жидкость не входит как вещество, которое улетучивается в процессе изготовления.

Расчеты при изготовлении порошков, содержащих антибиотики. Для проведения расчетов при изготовлении сложных порошков с антибиотиками следует учитывать, что активность многих антибиотиков выражается в единицах действия (ЕД). Соотношения между ЕД и массой устанавливают с помощью частной статьи фармакопеи на данный антибиотик. Например, если на все дозы порошка необходимо взять 300000 ЕД бензилпенициллина натриевой соли, то это будет соответствовать 0,18 г (100000 ЕД=0,059=0,06).

Расчеты при изготовлении порошков с использованием полуфабрикатов. Для повышения производительности труда в аптеках используют полуфабрикаты. Это специальные внутриаптечные заготовки, состоящие из лекарственного и вспомогательного веществ (тритурации) или из смеси двух и более веществ, смешанных в тех же соотношениях, что и наиболее часто встречающиеся в рецептах. Номенклатура их определяется часто повторяющейся рецептурой конкретной аптеки, в ряде случаев утверждается действующей контрольно-аналитической службой или нормативными документами.

Использование полуфабрикатов ускоряет процесс изготовления препарата за счет сокращения числа взвешиваний. В аптеках в соответствии с нормативными документами могут быть изготовлены полуфабрикаты следующего состава: цинка оксид, тальк - поровну; цинка оксид, тальк, крахмал - поровну (срок хранения полуфабрикатов, изготовленных по обеим прописям, - 30 сут при 25 °С); дибазол, папаверин - поровну; димедрол^♠ 0,03 г, сахар 0,25 г; кислота ацетилсалициловая, фенацетин - поровну; фитин, кальция глицерофосфат - поровну; кислота аскорбиновая 0,1 г, глюкоза^♠ 0,5 г; рибофлавин, тиамин - поровну.

Массы ингредиентов на все дозы порошков рассчитывают по общим правилам. Масса полуфабриката равна сумме масс отдельных компонентов. В ППК записывают массу полуфабриката, отмечая компоненты фигурной скобкой.

Подготовительные мероприятия

На этом этапе технолог должен правильно подобрать приборы, материалы и оборудование. Для взвешивания используют весы ручные (ВР, ВСМ), тарирные, электронные и др. Весы выбирают в зависимости от взвешиваемой навески с учетом минимальной и максимально допустимой нагрузки весов.

Для измельчения лекарственных и вспомогательных веществ применяют фарфоровые ступки с пестиком, с неглазурованной внутренней поверхностью. Промышленность выпускает ступки семи номеров.

Для измельчения ядовитых веществ, а также веществ, раздражающих слизистые оболочки, применяют специальные ступки (рис. 9-1) с чехлами или закрывают обычные ступки картонными или пластмассовыми кружками, имеющими отверстие для пестика. Кроме того, органы дыхания следует защищать многослойной марлевой салфеткой, а при измельчении диоксида мышьяка, кислоты салициловой, йода и других раздражающих веществ глаза необходимо закрывать защитными очками. Ступку и пестик подбирают соответствующих размеров с таким расчетом, чтобы объем ступки был заполнен не более чем на 20 %.

Подготавливают целлулоидные пластины (скребки), совочки для дозирования.

Применяют другие средства механизации технологического процесса: размельчители тканей (РТ-1, РТ-2); аппарат Исламгулова (рис. 9-2), кофейные мельницы.

В комплекте имеются крышки-ступки вместимостью: 70 см³ (в них измельчают от 1 до 11 г вещества); 150 см³ (11-40 г вещества); 360 см³ (до 100 г вещества).

Кроме ВР, ВСМ, весов тарирных и электронных могут быть использованы дозаторы (ТК-3, ДПР-2, ДВА-1,5, ДП-2 и др.).

Упаковочный материал (капсулы бумажные, целлофан, флаконы, полиэтиленовую пленку, желатиновые капсулы) выбирают с учетом физико-химических свойств ингредиентов. Бумажные капсулы (простые) используют для упаковки порошков с негигроскопичными и нелетучими веществами.

Вощеные и парафинированные капсулы применяют для упаковки порошков с веществами гигроскопичными (поглощающими влагу), выветривающимися (теряющими влагу); изменяющимися под действием кислорода воздуха и углерода диоксида. В пергаментные капсулы и целлофан упаковывают порошки с летучими, пахучими веществами, а также веществами, растворяющимися в воске и парафине.

По указанию врача порошки с веществами, обладающими красящими, раздражающими свойствами, могут быть отпущены в твердых желатиновых капсулах. Для упаковки порошков, содержащих йод, калия перманганат и некоторые другие вещества, обладающие окислительными свойствами, подбирают флаконы темного стекла с пробкой из материалов, устойчивых к действию окислителей.

Для оформления подбирают соответствующие предупредительные этикетки: «Детское», «Обращаться с осторожностью», «Хранить в прохладном месте», которые помещают на упаковку после изготовлении. В случае присутствия в прописи вещества списка А и наркотического упаковку опечатывают, поэтому подготавливают сургуч, нить для обвязки упаковки, сигнатуру.

Технология изготовления порошков

Процесс изготовления порошков включает следующие стадии: предварительное измельчение (диспергирование) вещества с наименьшей относительной потерей в порах измельчающей аппаратуры; последовательное измельчение и смешивание; дозирование; упаковку; оформление (маркировку).

Измельчение и смешивание

Измельчением называется процесс уменьшения размера частиц, приводящий к увеличению удельной поверхности измельчаемого вещества.

Стадия измельчения имеет очень большое значение. Она необходима для достижения однородности сложных порошков при смешивании ингредиентов (чем больше частиц получено в процессе измельчения, тем лучше они распределяются в общей массе порошковой смеси); повышения точности дозирования; усиления фармакологического эффекта.

Мерой раздробленности дисперсной системы могут служить: поперечный размер частиц (для сферических частиц - это диаметр; для имеющих кубическую форму - ребро куба). Величина, обратная поперечному размеру частицы, называется дисперсностью.

Дисперсность порошков (размер частиц) существенно влияет на скорость и силу фармакологического эффекта, однородность смеси и точность дозирования. Чем выше дисперсность порошка (меньше размер частиц), тем они легче растворяются, быстрее всасываются, повышается скорость и сила фармакологического эффекта. При высокой монодисперсности (приблизительно одинаковом размере и форме частиц) и приблизительно равной плотности порошковые смеси дольше не расслаиваются и точнее дозируются.

Величина кристаллов лекарственных веществ, выпускаемых промышленностью, варьирует от 0,07 до 1 мм. При этом в каждом конкретном случае следует добиваться оптимальной степени измельчения.

Степень измельчения - это отношение линейного или объемного размера наиболее крупных частиц порошкообразного вещества до измельчения к размеру наиболее крупных частиц после измельчения. Лекарственные вещества могут быть кристаллическими или аморфными. При измельчении кристаллических веществ необходимо определенное механическое усилие, аморфные вещества измельчаются легче или совсем не требуют предварительного измельчения.

При измельчении веществ происходят два процесса: разъединение частиц и укрупнение мелких частиц под воздействием взаимного притяжения, обусловленного высоким значением свободной поверхностной энергии измельченной массы (энергии Гиббса). Свободная поверхностная энергия - это сумма неуравновешенных молекулярных сил, находящихся на поверхности данного вещества. Чем больше измельчено вещество, чем больше становится его удельная поверхность, тем выше значение свободной поверхностной энергии. Математически процесс изменения свободной поверхностной энергии может быть выражен следующим образом:

ΔG=ΔSσ,

где ΔG - изменение свободной поверхностной энергии; ΔS - изменение свободной поверхности; σ - коэффициент межфазного натяжения.

На первых этапах измельчения процесс разъединения частиц преобладает над процессом их укрупнения. При этом наблюдается рост свободной поверхностной энергии. Однако она не может возрастать бесконечно. В соответствии с законами термодинамики свободная поверхностная энергия для стабилизации состояния системы стремится к минимуму (G_min ). Поэтому на определенном этапе измельчения начинает возрастать скорость обратного процесса (укрупнения частиц), затем процессы разъединения и укрупнения частиц приобретают одинаковую скорость, устанавливается состояние динамического равновесия, дальнейшее измельчение становится нецелесообразным.

Если необходима большая степень измельчения, чем та, которая была достигнута в момент равновесия, применяют специальные технологические приемы:

Для измельчения твердых лекарственных веществ в аптеках используют объемное и поверхностное измельчение.

Объемное измельчение включает две операции: раздавливание и удар. При раздавливании сила направлена перпендикулярно измельчаемому веществу, сила нарастает постепенно, измельчаемое тело деформируется во всем объеме, и, когда внутреннее напряжение в нем превысит предел прочности, тело разрушается. Получаются куски разной формы и размера.

При ударе сила направлена перпендикулярно измельчаемому телу, действует мгновенно. Получается продукт крупный, неравномерный. При изготовлении порошков этим воздействием ограничиваться нельзя, кроме того, в фарфоровых ступках этот прием использовать не разрешается.

Поверхностное измельчение (истирание). При истирании сила направлена перпендикулярно и по касательной к измельчаемому телу. Тело измельчается одновременно под действием нескольких сил (сжимающих, растягивающих, срезающих). Частицы, снятые с поверхностных слоев, получаются более мелкими и одинакового размера.

Лекарственные и вспомогательные вещества измельчают в течение определенного времени в зависимости от их массы, физикохимических свойств и с учетом размера ступки. Оптимальной для измельчения порошков в ступках следует считать загрузку, не превышающую 1/20 рабочего объема ступки. В случае превышения максимальной загрузки резко уменьшается удельная поверхность порошков, затрудняется достижение однородности смеси.

При измельчении ступку прижимают к столу левой рукой или неподвижно закрепляют с помощью ступкодержателей различной конструкции. В процессе измельчения массу 2-3 раза собирают в центр ступки с помощью целлулоидной пластины (скребка). Оптимальное время измельчения в ступке - 2-3 мин.

Существуют особенности при изготовлении различных видов порошков.

При изготовлении простых порошков учитывают физикохимические свойства лекарственных веществ и способ их применения. Всегда измельчают перед отпуском следующие вещества:

Отпускают в неизмельченном виде простые порошки:

При изготовлении сложных порошков последовательному измельчению и смешиванию всегда предшествует стадия предварительного измельчения вещества, которое меньше всего теряется в порах измельчающей аппаратуры, т.е. вещества с самым низким значением относительной потери.

Сильно теряются в порах ступки: ксероформ, кислота салициловая, висмута нитрат основной, барбамил, спазмолитин, бутадион, цинка оксид, кислота бензойная, кислота ацетилсалициловая. Мало теряются в порах ступки: глюкоза^♠ , кислота аскорбиновая, кальция карбонат, кальция лактат, натрия гидрокарбонат, кодеин, кодеина фосфат, резорцин, антипирин, танин.

Оптимально, если малая относительная потеря вещества, которое измельчают предварительно, сочетается с большей его индифферентностью и большей величиной кристаллов. После предварительного измельчения вещество, как правило, отсыпают на капсулу и осуществляют процесс последовательного измельчения и смешивания.

Значения абсолютной и относительной потери некоторых веществ при измельчении в ступке № 1 приведены в справочной литературе. С увеличением размера ступки потеря вещества увеличивается пропорционально коэффициенту рабочей поверхности ступки.

Учитывая, что в аптеке измельчение и смешивание ингредиентов осуществляется, как правило, в одной ступке, для упрощения расчетов коэффициенты рабочей поверхности можно не использовать.

Абсолютная потеря вещества в ступке должна быть соотнесена с его массой, выписанной в рецепте, т.е. необходимо рассчитать относительную потерю вещества, %, при измельчении (П% ).

П%=П_абс ×100%/М,

где П_абс - абсолютная погрешность, г; М - общая масса лекарственного вещества по прописи, г.

П_абс ×100 % = К - коэффициент относительной потери, т.е. величина относительной потери вещества после измельчения 1,0 г вещества в ступке № 1 (%г); М - общая масса лекарственного вещества по прописи, г, поэтому формула может быть представлена в следующем виде:

П%=К%/М.

Например, при измельчении кислоты аскорбиновой в ступке № 1 абсолютная потеря вещества составит 12 мг (0,012 г), К=1,2. Если масса кислоты аскорбиновой на все дозы составляет 0,2 г, то относительная потеря вещества составит 1,2/0,2=6 %

Если общая масса кислоты аскорбиновой на все дозы составляет 2,0 г, абсолютная потеря вещества останется неизменной, но относительная потеря уменьшится: 1,2/2,0=0,6 %.

Отсюда следует, что чем меньшую массу вещества измельчают в ступке, тем больше его относительная потеря. Поэтому ядовитые, сильнодействующие и другие вещества, выписанные в малых количествах, первыми в ступке не измельчают. Если в рецепте выписан сахар, то его измельчают первым и относительные потери веществ не рассчитывают. Расчеты относительных потерь веществ, выписанных в равных количествах, не проводят, достаточно при этом сравнить величины абсолютных потерь.

При отсутствии в таблице значения потери одного или нескольких веществ прописи последовательность измельчения и смешивания ингредиентов сложных порошков будет зависеть от следующих показателей:

Последовательность измельчения и смешивания зависит от свойств компонентов порошка. Измельчение и смешивание должны быть проведены с минимальными затратами времени, энергии, минимальными потерями лекарственных веществ.

Рассмотрим два случая.

Затем предварительно измельченное вещество либо полностью отсыпают из ступки на капсулу (если далее вводятся вещества, находящиеся на предметно-количественном учете), либо оставляют в ступке в количестве 1:1-1:2 по отношению к веществу с наименьшей массой. Далее добавляют другие ингредиенты в порядке, описанном для первого случая (возрастания их масс и с учетом физикохимических свойств).

Предварительно измельченное вещество добавляют в последнюю очередь (но до легко распыляющегося вещества).

Правило измельчения «от меньших масс к большим» позволяет получить большее количество частиц вещества, выписанного в малой массе, и, следовательно, добиться более однородного распределения его в общей массе порошковой смеси.

Кристаллическими веществами являются: амиказол, кислоты фолиевая, глютаминовая, кальция глюконат, бензилпенициллина новокаиновая^♠ соль, меди сульфат, хлортетрациклина гидрохлорид и др. К веществам с большой насыпной (объемной) массой можно отнести: цинка оксид, висмута нитрат основной, к мелкокристаллическим - хлоралгидрат, димедрол^♠ , железо восстановленное, бензилпенициллина натриевую и калиевую соли и др. Мельчайший порошок представляет собой ликоподий, наимельчайший - гризеофульвин.

Аморфные вещества: тальк, алюминия гидроксид, дерматол, сера и др.

Красящие вещества (акрихин, бриллиантовый зеленый, индигокармин, йод, калия перманганат, метиленовый синий, рибофлавин, фурацилин, этакридина лактат и др.) вводят в состав порошков способом «трехслойности», помещая между слоями некрасящих (неадсорбирующихся) веществ.

Добавление легко распыляющихся веществ (магния оксида, магния карбоната и др.) в последнюю очередь позволяет уменьшить потери и загрязнение окружающей атмосферы, рабочего места, штангласов с другими лекарственными веществами. Чем более длительным и активным будет перемешивание этих веществ, тем более выраженными будут эти явления.

Сухие растительные экстракты измельчают и смешивают по общим правилам изготовления сложных порошков с учетом относительной потери при измельчении каждого из ингредиентов и их соотношений в прописи.

Густые растительные экстракты взвешивают на кружке фильтровальной бумаги на ручных или иных, разрешенных к применению в фармацевтической практике весах, обеспечивающих высокую точность дозирования малых навесок вещества. Кружок помещают экстрактом на головку пестика, смачивают несколькими каплями воды очищенной, через минуту кружок фильтровальной бумаги снимают, при этом экстракт фиксируется на головке пестика.

В ступку помещают несколько капель 90 % этанола (приблизительно двойное количество по отношению к массе густого экстракта), вводят экстракт, перемешивая пестиком, постепенно смывая с головки пестика в ступку. Можно для этой цели использовать также этаноло-глицерино-водный раствор, который готовят в соотношении 1:3:6 (см. статью ГФ «Экстракты»).

Не дожидаясь полного испарения жидкости, добавляют, измельчая и смешивая, остальные ингредиенты прописи в соответствии с их физико-химическими свойствами и соотношением в прописи. Смесь измельчают и перемешивают до получения сухой сыпучей однородной массы. При измельчении и смешивании необходимо чаще пользоваться целлулоидной пластиной, снимая массу с пестика и стенок ступки, во избежание прилипания.

Растворы густого экстракта добавляют каплями в разные места измельченной порошкообразной смеси. Осторожно перемешивают до получения однородной сыпучей массы. Легко распыляющиеся лекарственные вещества (например, магния оксид) лучше добавить после введения раствора густого экстракта, осторожно перемешивая во избежание распыления.

Изготовление порошков, содержащих жидкие ингредиенты. В состав сложных порошков кроме жидких и густых экстрактов могут входить и другие жидкости; водные растворы (формалин, растительные соки); вязкие (густые) ингредиенты (ихтиол, нефть нафталанская, эвтектические составы); летучие жидкости (эфирные масла, раствор йода спиртовой, настойки) и др. Сыпучесть и однородность порошков сохраняются, если на 1,0 г порошковой смеси вводится не более 23 капель жидкости, в которой порошкообразные вещества растворимы, и до 5 капель жидкости, в которой вещества нерастворимы.

При введении жидкостей в состав порошков следует руководствоваться следующими правилами:

Изготовление порошков с лекарственным растительным сырьем. Порошки с высушенным сырьем - древнейшая и самая простая лекарственная форма. В аптечной практике в порошках встречаются: ликоподий, порошок корней ревеня, порошок корней солодки, листьев наперстянки и др.

В последнее время интерес к лекарственному растительному сырью вновь возрос. В форме порошков современная фитотерапия применяет лекарственное растительное сырье, обладающее бактерицидным, обволакивающим, кровоостанавливающим, противовоспалительным действием.

При наружном применении тонкоизмельченным растительным сырьем присыпают раны, язвы, порезы, используют для остановки носовых кровотечений. В косметике порошки применяют в форме сухих припарок. Для этого смесь измельченного сырья помещают в полотняный мешочек с отверстиями и прогревают горячим воздухом до 50-60 °С, затем в горячем виде прикладывают к коже лица и держат до охлаждения. Операцию повторяют 3 раза.

При приеме внутрь порошки смешивают с водой или запивают небольшим объемом воды, молока. В некоторых случаях для улучшения вкуса порошки смешивают с сахаром.

Растительный материал нерастворим в воде, в соках желудочнокишечного тракта, выделениях ран, поэтому терапевтический эффект его зависит от измельченности, площади соприкосновения измельченного сырья с пораженной поверхностью (слизистой оболочкой носа, желудка, прямой кишки и т.п.). Степень измельчения отдельных видов сырья зависит от анатомо-морфологических особенностей и способа применения.

Сырье для внутреннего применения измельчают до частиц размером 0,16-0,33 мм; для наружных целей - до размера 0,5-1,0 мм; нюхательные порошки должны иметь размер 0,1 мм. Первичное измельчение растительного сырья осуществляют на фабриках, и в аптеку оно обычно поступает в измельченном или брикетированном виде. При необходимости сырье дополнительно измельчают в ступках (фарфоровых, металлических) или с помощью кофемолок, аппаратов для измельчения тканей РТ-1, РТ-2 и др.

Обычно сырье содержит 9-15 % влаги, поэтому трудно измельчается. Для увеличения хрупкости перед измельчением сырье подсушивают при температуре 45-50 °С до содержания остаточной влаги не более 5-6 %. Растительное сырье измельчают полностью, без остатка, так как содержание действующих веществ в тканях различной морфологической структуры одного и того же органа растения может быть различным.

Цельное сырье измельчают следующим образом: траву, кору, листья режут ножами, ножницами; плоды, семена, плотные кожистые листья (толокнянка, эвкалипт) толкут в крупный порошок. Каждый вид сырья измельчают по отдельности.

В некоторых случаях сырье с большим содержанием пектиновых веществ, требующее досушивания (плоды черники, рябины, малины и др.), целесообразно измельчать в кофемолке одновременно с сырьем хрупкой структуры (плоды шиповника и др.). Образующуюся при измельчении сырья пыль не отсеивают.

Не следует изготавливать большие запасы тонкоизмельченного сырья, так как сильно измельченный материал в большей степени подвергается неблагоприятному воздействию света, влаги, воздуха и менее устойчив при хранении. Порошки, изготовленные в запас, хранят в банках светозащитного стекла с притертыми пробками в сухом, прохладном месте.

Изготовление шипучих порошков. В состав шипучих порошков, как правило, входят натрия гидрокарбонат, кислота лимонная, виннокаменная или ацетилсалициловая. Вещества, входящие в состав шипучих порошков, не должны содержать до применения кристаллизационной воды, адсорбционной влаги во избежание потерь СО₂ . В присутствии влаги между веществами кислого и щелочного характера протекает реакция нейтрализации с выделением углерода диоксида, который служит либо корригирующим средством, либо улучшает всасывание лекарственных веществ, усиливая секреторную деятельность желудочно-кишечного тракта (подобно действию минеральных вод).

Шипучие порошки особенно перспективны в педиатрической практике, для лечения гериатрических больных с ослабленной секреторной функцией желудочно-кишечного тракта. Из аптеки их могут отпускать в разделенном виде (вещества кислого и щелочного характера отпускают отдельно) и неразделенном (все ингредиенты отпускают вместе, при этом недопустимо присутствие даже следов влаги). Такие порошки изготавливают в нагретых ступках из предварительно высушенных веществ без чрезмерного измельчения, так как увеличение свободной межфазной поверхности будет способствовать адсорбции влаги из воздуха.

Примером неразделенного порошка может быть шипучий порошок Боткина (Pulvis aerophorus Botkini). г:

Если ингредиенты сложного порошка выписаны в равных или приблизительно равных количествах (в соотношении 1:20 и менее) и имеют близкие физические свойства, последовательность измельчения и смешивания ингредиентов (после затирания нор ступки) не имеет существенного значения и может соответствовать порядку их выписывания в прописи или вещества могут быть измельчены одновременно.

Изготовление порошков с использованием полуфабрикатов. Полуфабрикаты должны иметь большие сроки хранения, лекарственные вещества в них не должны реагировать друг с другом. Применение полуфабрикатов ускоряет процесс изготовления порошков, так как за один раз взвешивают смесь из 2-3 и более ингредиентов. Если рецептурная пропись полностью соответствует имеющемуся в аптеке составу полуфабриката, отвешивают необходимую на все дозы массу полуфабриката и затем ее дозируют. Если пропись не соответствует составу полуфабриката в полной мере, добавляют недостающие ингредиенты с учетом соотношения ингредиентов в прописи и их физико-химических свойств.

Особенности изготовления порошков для новорожденных и детей в возрасте до 1 года. Лекарственные препараты для новорожденных должны быть стерильными, а препараты для детей в возрасте до 1 года по микробиологической чистоте должны соответствовать нормативу «Не более 50 бактерий и грибов суммарно в 1 г или 1 мл препарата при отсутствии Enterobacteriacaeae, P. aeruginosa, S. aureus».

Среди пероральных лекарственных форм для детей порошки занимают значительное место. Не допускается использование таблеток для изготовления других лекарственных форм. Первая проблема заключается в том, что вопреки нормативам около 25 % порошков в аптеках изготавливают, измельчая таблетки (например, тавегил, энтеросептол, панангин, пентоксил и др.), что совершенно недопустимо из-за наличия наполнителей, стабилизаторов, красителей и других добавок.

Другой проблемой является необходимость изготовления порошков с использованием тритураций, учитывая малые дозы выписанных лекарственных веществ (даже несильнодействующих). Использование тритураций приводит к повышенной микробной контаминации препарата из-за содержания сахара, глюкозы, являющихся хорошей средой для развития микроорганизмов.

Порошки для внутреннего применения не являются оптимальной лекарственной формой (особенно для новорожденных), так как они, по сути, полуфабрикаты, которые при приеме нужно растворять или суспендировать. Часто добавляют корригенты, изготовленные в домашних условиях (соки, сиропы, варенье и т.п.), что может привести к изменению фармакологического эффекта. Кроме того, слизистая оболочка полости рта и пищевода новорожденных детей нежная, богата кровеносными сосудами, легкоранима, отличается сухостью, так как слизистые железы практически не развиты, что, естественно, делает невозможным прием препарата в порошкообразной форме.

Замена порошков растворами имеет ряд преимуществ: исключает использование вспомогательных веществ, способствующих микробной контаминации; обеспечивает более высокую скорость всасывания и степень абсорбции; позволяет обеспечить стерильность.

Существует опыт замены порошков, например, с аскорбиновой кислотой, бромидами, димедролом^♠ , салицилатами, поливитаминами на соответствующие стерильные растворы с пересчетом концентрации и дозы приема. В Приказе Минздрава России «О контроле качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеках» от 16.07.1997 № 214 представлены прописи порошков для новорожденных и детей в возрасте до 1 года, которые могут быть изготовлены в аптеке в качестве внутриаптечной заготовки (табл. 9-1).

В качестве внутриаптечной заготовки изготавливают присыпку (ксероформную), которую стерилизуют горячим воздухом при температуре 180 °С. Время стерилизации зависит от массы стерилизуемого объекта, но, как правило, составляет 30 мин. Присыпку стерилизуют в открытом виде во флаконах для кровезаменителей (50,0 г), а затем укупоривают пробками ИР-21. Использование пробок марки 25П (красного цвета) не допускается. Срок хранения присыпки ксероформной 15 сут. Технология изготовления порошков для новорожденных и детей в возрасте до 1 года не отличается от общей технологии лекарственной формы «Порошки».

Порошки с антибиотиками. В последние годы в связи с неправильным назначением детям антибиотиков, которые подавляют или уничтожают нормальную микрофлору кишечника, все чаще наблюдаются заболевания, связанные с дисбактериозом. В первые 24-48 ч жизни ребенка желудочно-кишечный тракт заселяется различными бактериями.

Микрофлора кишечника - бифидобактерии, кишечная палочка, энтерококки - имеет большое значение для жизни организма. Эти бактерии выполняют разнообразные функции: защитную (по отношению к патогенным и гноеродным бактериям); участвуют в синтезе 9 витаминов группы В; ферментную (подобно пищеварительным ферментам). Это следует учитывать при разработке, изготовлении и отпуске препаратов перорального применения, содержащих антибиотики.

Антибиотики могут быть назначены в любой из лекарственных форм аптечного изготовления внутреннего и наружного применения. Технология изготовления лекарственных форм с антибиотиками соответствует правилам изготовления конкретной лекарственной формы и требует учета физико-химических свойств антибиотиков. Для антибиотиков характерны:

Порошки с антибиотиками изготавливают по общим правилам, но в асептических условиях. Учитывая их термолабильность, предварительно (если это возможно) стерилизуют другие компоненты препарата. Так, например, горячим воздухом (180-200 °С) предварительно стерилизуют натрия хлорид, новокаин^♠ (120 °С), сульфаниламиды, эфедрин, тальк, цинка оксид, глину белую и другие термоустойчивые порошки.

Дозирование

Масса дозированных порошков обычно находится в пределах 0,2-1,0 г. Оптимальными можно считать массы 0,3-0,5 г, которые обеспечивают точность развески и удобство применения порошков для пациента. Дозирование - разделение порошковой массы на дозы - осуществляют двумя способами: по массе и по установленному объему определенной навески.

Дозирование по массе более точное и проводится с помощью ручных весов. В настоящее время все шире применяют электронные весы типа «Sartorius handy» и другие, дозируя порошковую смесь непосредственно на упаковочную капсулу.

Перед началом работы весы, целлулоидные пластины, совочки протирают салфеткой, смоченной этанолоэфирной смесью в соотношении 1:1. Закончив дозирование, весы вытирают стерильной марлевой салфеткой одноразового пользования.

Дозирование по установленному объему определенной навески применяют при изготовлении большого числа доз, например, при изготовлении внутриаптечной заготовки. Для этого наиболее часто используют дозаторы ТК-3, ДПР-2. Учитывая, что это менее точный способ, дозаторы по объему нельзя применять при дозировании порошков, содержащих вещества списков А и Б, аморфных, электризующихся, распыляющихся веществ и их смесей.

Ложка-дозатор представляет собой металлическую или пластмассовую пластину в виде желоба с подвижным поршнем в виде цилиндра, срезанного по длине (полуцилиндр). При помощи установочного винта поршень может перемещаться по длине желоба, изменяя рабочий объем ложки-дозатора. Ложка снабжена сбрасывателем излишка порошка. Сбрасыватель перемещается вдоль желоба на уровне его краев. Чередуя контрольные взвешивания и фиксацию объема определенной навески в ложке, добиваются нужной емкости дозатора. Несовершенство прибора состоит в том, что после 10-15 доз следует проверять соответствие вместимости предварительно установленной (возможен сбой) и каждый раз после работы дозатор следует тщательно очищать, предварительно разобрав его, так как порошок может забиться в корпус прибора. Точность дозирования с помощью прибора ТК-3 укладывается в нормы допустимых отклонений.

В аптечной практике можно использовать также дозаторы ДА-0015, ДП-2, работающие по принципу фотоэффекта; дозатор порошков фирмы «Тампо» и др. Перед дозированием рабочие поверхности дозаторов дезинфицируют так же, как и в случае работы с ручными весами.

Отклонения, допустимые в массе отдельных доз порошков (в том числе и при фасовке), дозируемых весами и порошковыми дозаторами, регламентированы нормативными документами. Эти нормы отклонения учитывают все возможные потери при изготовлении (потери в порах, распыление, потери при дозировании и др.).

Упаковка и оформление

Если вид упаковки порошков специально не обозначен в рецепте, порошки отпускают в бумажных капсулах, размер которых 7,5х 10,0 см. Заполненные порошками закрытые капсулы, сложенные по три или пять штук, помещают в коробку или бумажный пакет.

Для изготовления капсул применяют разные сорта бумаги: проклеенная (писчая), вощеная, парафинированная, а также пергамент и целлофан.

Выбор капсул («простые», вощеные, парафинированные или пергаментные) зависит, как было отмечено, от физико-химических свойств ингредиентов, входящих в состав порошка.

Проклеенная бумага - целлюлозная масса с нанесенным слоем специального клея, который фиксирован квасцами. Капсулы из проклеенной бумаги применяют для упаковки порошков с негигроскопичными и нелетучими веществами.

Вощеная и парафинированная бумага - проклеенная бумага, пропитанная расплавленным воском или парафином. Такая бумага не пропускает водяные пары и газы, удобна для упаковки порошков, содержащих гигроскопичные вещества, а также вещества, изменяющиеся под действием кислорода, углерода диоксида и других газов. Вощеная и парафинированная бумага непригодна для упаковки порошков, содержащих вещества, способные диффундировать, растворяться в воске или образовывать эвтектические сплавы (масла эфирные, камфора, ментол, цитраль и др.).

Пергамент получают из непроклеенной бумаги путем обработки ее серной кислотой. Затем кислоту отмывают и пергамент высушивают.

Целлофан - ацетилцеллюлозные (или иной природы) пленки, лакированные целлюлозным лаком для уменьшения влагопроницаемости.

Пергамент и целлофан незначительно пропускают пары и газы, жиронепроницаемы, удобны для упаковки порошков, содержащих липофильные жидкости (масла жирные), камфору, ментол, тимол, эфирные масла и т.п.

Недозированные порошки отпускают в общей капсуле и бумажном пакете, а также во флаконах, укупоренных пластмассовыми пробками или навинчивающимися крышками с прокладкой. Для летучих веществ целесообразно поверхностное парафинирование пробки.

Для упаковки порошков можно использовать маленькие пакеты из полиэтиленовой пленки толщиной 0,03-0,1 мм (для гигроскопичных веществ). После заполнения пакеты запаивают с помощью специального прибора. Не рекомендуется упаковывать в полимерную пленку порошки, содержащие йод, ментол, камфору и другие летучие, пахучие вещества ввиду газопроницаемости пленки.

Шипучие порошки отпускают в сухих, плотно закрывающихся банках или в пакетах с вкладышем из парафинированной бумаги или полиэтиленовой пленки.

Иногда в рецепте дано указание об отпуске порошков в специальных медицинских капсулах.

Впервые медицинские капсулы, изготовленные из желатина или крахмала, были предложены для упаковки порошков во Франции в XIX в.

Применение капсул позволяет:

Желатиновые капсулы представляют собой специальные емкости (мягкие или твердые), изготовленные в промышленных условиях на основе желатина (иногда в массу вводят глицерин, камеди, сироп сахарный). Различают 7 номеров капсул вместимостью 0,1-1,5 г порошковой смеси. Капсулы заполняют после развески порошка на отдельные дозы. Порошок аккуратно засыпают в донышко капсулы. Для плохо набивающихся препаратов допускается предварительное увлажнение небольшим количеством этанола. Затем донышко закрывают крышечкой со слегка смоченными краями (для более плотного сцепления между крышечкой и донышком).

На основе желатиновых капсул можно приготовить кишечнорастворимые капсулы (не растворяются в кислой среде желудка, а растворяются в кишечнике). Для этого желатиновые капсулы покрывают производными целлюлозы: этилили ацетилцеллюлозой; фталатами или ацетилфталатами целлюлозы. Закрытую капсулу опускают в 3-5 % раствор соответствующего покрытия в летучем растворителе (этанол, эфир и др.). После сушки капсулы (удаления растворителя) остается тонкая пленка покрытия.

На упаковку наклеивают основные этикетки: «Порошки», «Внутреннее» или «Наружное», заполненные в соответствии с действующими нормативными документами; отдельный рецептурный номер; предупредительные этикетки: «Обращаться осторожно» (при наличии веществ списка А), «Детское», «Сердечное» и другие (при необходимости).

При отсутствии предупредительных надписей на основной этикетке на упаковку наклеивают дополнительные этикетки: «Хранить в защищенном от света месте» (если порошки, упакованные во флаконы, содержат светочувствительные вещества), «Сохранять в прохладном месте» и др.

Порошки с веществами списка А и наркотическими веществами обвязывают и опечатывают, больному вместо рецепта выдают сигнатуру, рецепт остается в аптеке, так как эти вещества находятся на предметно-количественном учете.

Контроль качества

Проводят контроль на всех этапах.

Контроль приемочный - при приеме субстанций и вспомогательных материалов от поставщика.

Фармацевтическая экспертиза прописи рецепта (проверка совместимости, доз, соответствия массы вещества, находящегося на предметно-количественном учете, предельно разрешенному количеству для отпуска по одному рецепту и т.д.).

Контроль качества на стадиях изготовления (проверка однородности, сыпучести). В соответствии с ГФ измельченные порошки должны быть однородными, иметь размер частиц не более 0,16 мм, если нет других указаний в соответствующих нормативных документах. Однородность порошковой смеси проверяют визуально. Порошок собирают в центр ступки, надавливают пестиком, рассматривают невооруженным глазом на расстоянии 25 см, при этом не должно быть отдельных частиц, блесток или вкраплений. Органолептически проверяют соответствие цвета, запаха смеси цвету и запаху входящих ингредиентов, заполнение капсул.

Контроль качества изготовленного препарата (включает органолептический контроль, проверку ППК, отклонения в массе порошков, оформления, правильности и целостности упаковки).

Контроль при отпуске - проверка соответствия упаковки, оформления свойствам веществ; правильности выписывания сигнатуры; соответствия номеров и фамилии больного на рецепте, этикетке упаковки, квитанции, сигнатуре; наличия номера препарата на упаковке.

Направления совершенствования лекарственной формы «Порошки»

Совершенствование лекарственной формы «Порошки» возможно по нескольким направлениям:

Тритурации гомеопатические (порошковые растирания) - твердая лекарственная форма в виде порошка, состоящая из смеси порошков лекарственных веществ, жидких препаратов (настоек матричных, эссенций, растворов) или их гомеопатических разведений со вспомогательным веществом (молочным сахаром или другими носителями, разрешенными к медицинскому применению).

Тритурации могут быть использованы как готовая лекарственная форма для внутреннего применения, а также для изготовления других гомеопатических лекарственных форм различного назначения (жидких гомеопатических разведений и др.). Обычно изготовление тритурации заканчивают разведением СЗ, последующие разведения готовят как жидкие. Концентрацию лекарственного вещества в тритурации выражают соотношением 1:10 (D1) или 1:100 (C1).

Сухие лекарственные вещества (в том числе металлы) и лактоза должны быть предварительно измельчены до размера частиц не более 65 мкм, если нет других указаний в частных статьях.

Измельченность (дисперсность) исходных веществ оценивают ситовым анализом или по величине их внешней удельной поверхности, измеренной по воздухопроницаемости при атмосферном давлении (Методические указания (МУ) № 64-012-89). Величина внешней удельной поверхности наимельчайшего порошка лактозы должна быть не менее 0,50 м² /г.

При изготовлении тритурации вручную используют фарфоровые ступки. Применение металлических ступок не допускается. Гигроскопичные лекарственные вещества следует растирать только в подогретых ступках. Для сильно пахнущих и ядовитых веществ применяют специальные ступки с выжженными на них буквенными обозначениями.

Изготовление порошковых растираний (тритураций) и контроль качества

При изготовлении тритурации массой до 1 кг поступают следующим образом. Исходное вещество растирают с сахаром в фарфоровой ступке очень тщательно и не менее 1 ч. Соскабливание со стенок ступки также следует проводить тщательно. Для получения разведения D1 нужно измельчить 1 часть вещества с 9 частями молочного сахара, для получения С1 - 0,1 часть вещества - с 9,9 части молочного сахара.

Порцию молочного сахара делят на три части.

Одной частью затирают поры ступки. Добавляют вещество, растирают 6 мин, соскабливают в течение 4 мин. Снова растирают 6 мин и снова соскабливают 4 мин. Добавляют вторую часть молочного сахара и вновь дважды повторяют операции растирания и соскабливания. Добавляют третью часть молочного сахара и выполняют те же операции (итого - 1 ч работы). Последующие разведения изготавливают точно так же.

В ряде случаев для получения более высоких разведений переходят к изготовлению водных или водно-спиртовых растворов. Так, например, калиум карбоникум со второго десятичного разведения готовят водные растворы (§ 5а В. Швабе); магнезиум хлоратум с третьего десятичного - водно-спиртовые разведения (§ 6а В. Швабе).

Тритурации в количестве более 1 кг рекомендуется готовить механическим способом с использованием смесителей, снабженных соскабливающим приспособлением. Продолжительность изготовления - не менее 1 ч. Для этого используют машины (смесители), снабженные соскабливающим приспособлением, обеспечивающие получение тритураций требуемого качества по размеру частиц и другим показателям.

Тип смесителя и режим его работы определяют экспериментально и указывают в регламенте технологического процесса. При изготовлении тритурации с помощью машины сначала растирают 1/3 общей массы лактозы, добавляют лекарственное вещество. Все тщательно растирают и смешивают. Далее последовательно добавляют вторую, а затем третью порции лактозы, также тщательно растирая и смешивая. Продолжительность изготовления тритурации с помощью машины также должна быть не менее 1 ч.

Лучший эффект достигается при использовании электрических тритураторов с двумя пестиками.

Изготовление тритурации с жидкими препаратами или их гомеопатическими разведениями. Требуемое количество жидкого препарата или его предыдущего разведения смешивают со вспомогательным веществом. Если образуется влажная масса, ее подсушивают при температуре, указанной в технологическом регламенте, и, если необходимо, измельчают и просеивают перед смешиванием.

Для изготовления тритурации 1:100 из водных или водно-этанольных растворов и их разведений (С1) тщательно смешивают с лактозой в соотношениях:

Для изготовления тритурации 1:100 (§ 9 В. Швабе) из настоек и эссенций С1 тщательно смешивают с лактозой:

Хранение. Тритурации, содержащие ядовитые и сильнодействуюшие вещества до D3, следует хранить в соответствии с требованиями действующих нормативных документов. Особые условия хранения должны быть указаны в частных статьях.

Перед каждым использованием тритурацию следует тщательно перемешать в ступке, но не встряхивать. Тритурации, содержащие ядовитые и сильнодействующие вещества в разведениях D1, D2, D3, требуют соблюдения особых условий хранения.

Срок годности должен быть указан в частных статьях.

Контроль качества тритурации состоит в оценке следующих признаков:

Размер частиц определяют с помощью микроскопа с окулярным микрометром (15x8) или по величине внешней удельной поверхности (МУ 64-012-89).

Допустимые отклонения при фасовке тритурации (масса тритурации в одной упаковке):

КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ

В медицинской практике лекарственные формы с жидкой дисперсионной средой применяют достаточно широко. Они составляют около 60 % общего числа рецептов индивидуального изготовления (особенно в аптеках лечебно-профилактических учреждений). В настоящее время отмечена тенденция возрастания числа рецептов, поступающих в аптеки, на изготовление жидких лекарственных форм наружного применения.

Распространенность жидких лекарственных форм в медицинской практике объясняется тем, что они позволяют:

Кроме того, жидкие лекарственные формы способны обеспечить разнообразие способов введения (внутрь, наружно, в виде инстилляций, инъекций, ионофореза и др.); точность дозировки (особенно в случае применения истинных растворов); портативность некоторых видов упаковки (ампулы, флаконы для капель и др.); удобство применения.

Жидкие лекарственные формы могут обеспечить местное (локальное) действие лекарственных веществ, например, при назначении примочек, а также общее (резорбтивное или рефлекторное) действие на организм, например, растворы или инъекции, растворы ректального применения. Они могут быть направленного типа действия и с регулируемым высвобождением (липосомальные, магнитоуправляемые жидкости).

Однако следует отметить, что жидкие лекарственные формы, изготавливаемые в аптеке, имеют малые сроки хранения (2-3 сут). Это связано с возможным нарушением различных видов стабильности (антимикробной, химической, физико-химической) особенно в водной среде. Потеря физико-химической (термодинамической) стабильности сопровождается процессами коагуляции (растворы защищенных коллоидов); седиментации (суспензии), коалесценции (эмульсии) и др. В водной среде более активно протекают процессы взаимодействия ингредиентов (особенно при термической стерилизации).

Так как жидкие лекарственные формы аптечного изготовления - недозированные лекарственные формы, большую опасность может представлять нарушение дозировки препарата при приеме (особенно суспензий и эмульсий), а также нарушение целостности стеклянной посуды.

В состав жидких лекарственных форм могут быть введены вещества в разных агрегатных состояниях: твердом, жидком, газообразном.

Жидкие лекарственные формы классифицируют аналогично приведенной выше общей классификации лекарственных форм (см. гл. 3). Отметим некоторые особенности, характерные для них.

В зависимости от состава все жидкие лекарственные формы могут быть простыми, состоящими из одного компонента, например масло подсолнечное, и сложными, состоящими из двух и более компонентов.

Сложные по составу жидкие лекарственные формы требуют строгого соблюдения порядка растворения и смешивания с учетом физикохимических свойств лекарственных и вспомогательных веществ.

Учитывая физико-химическое состояние и свойства лекарственных веществ, дисперсность (размер частиц) и характер связи с дисперсионной средой, выделяют дисперсологическую классификацию.

В соответствии с этой классификацией жидкие лекарственные формы представляют собой свободные, всесторонне дисперсные физико-химические системы, в которых лекарственные вещества (дисперсная фаза) равномерно распределены в жидкой дисперсионной среде. Однако понятие свободы относительно, так как все зависит от характера межмолекулярного и межфазного взаимодействия частиц дисперсной фазы и дисперсионной среды. Жидкие лекарственные формы могут быть однофазными (не имеющими границы раздела фаз), т.е. гомогенными; двухфазными, а также имеющими большее число фаз (имеющими границу раздела фаз), т.е. гетерогенными (табл. 10-1).

*Микстуры (mixturae, от лат. mixtus - смешанный) - сложные по составу жидкости для внутреннего применения, в которых дисперсионной средой является вода очищенная. Как правило, это комбинированные дисперсные системы.

К гомогенным дисперсным системам относят истинные растворы низкомолекулярных и высокомолекулярных веществ. Лекарственные вещества в них раздроблены до молекул и/или ионов, невидимых даже в ультрамикроскоп.

Гетерогенными дисперсными системами являются коллоидные растворы, суспензии и эмульсии. В коллоидных растворах молекулы и ионы соединяются определенным образом в мицеллы, невидимые невооруженным глазом (ультрагетерогенные системы). В суспензиях (взвесях) лекарственные вещества находятся в виде сравнительно крупных твердых частиц (микрогетерогенные системы). Эмульсии представляют собой жидкости, в которых жидкие лекарственные вещества, не смешивающиеся с дисперсионной средой, раздроблены на мельчайшие капельки (микрогетерогенные системы). Эмульсии устойчивы только в присутствии стабилизатора (эмульгатора).

Умение определить характер жидкой дисперсной системы, подлежащей изготовлению, позволяет провизору-технологу выбрать оптимальный способ получения, осуществить стадию фильтрования, правильно оценить качество и оформить препарат к отпуску.

Гомогенные системы получают путем растворения, гетерогенные - методом диспергирования (предварительного измельчения) или конденсационным методом (физическая конденсация - смена растворителя, влияние на растворимость избытка одноименных ионов; химическая - образование нового продукта с большим размером частиц в результате химического взаимодействия).

Истинные растворы фильтруют через любой разрешенный фильтрующий материал, коллоидные растворы - с использованием строго определенного фильтрующего материала с учетом свойств и размеров мицелл, суспензии не фильтруют, эмульсии фильтруют через двойной слой марли (в случае необходимости).

Истинные растворы прозрачны, ультрагетерогенные - опалесцируют; гетерогенные системы - мутные. Для них необходима проверка скорости седиментации (осаждения), ресуспендируемости (переход во взвешенное состояние) и других специфических показателей.

Классификация жидких лекарственных форм по пути и способам введения также важна, так как путь введения обусловливает определенные профессиональные действия и технологические операции:

Классификация по возрастной категории пациентов предполагает учет провизором-технологом анатомо-физиологических особенностей организма как в процессе разработки новых лекарственных форм и препаратов, так и при осуществлении технологического процесса. При изготовлении и последующей стерилизации препаратов для новорожденных детей необходимы асептические условия. Микробиологическая чистота важна также при выпуске препаратов для гериатрические больных.

Для этих групп населения существуют особенности в назначении веществ различных фармакологических групп и проверке доз; в зависимости от возраста индивидуален подход к выбору состава, вспомогательных веществ, вида жидкой лекарственной формы.

В зависимости от состава дисперсионной среды жидкие лекарственные формы классифицируют как водные; не водные, в том числе в вязких и летучих дисперсионных средах (растворителях); комбинированные (различное сочетание дисперсионных сред).

Жидкие лекарственные формы в аптеках изготавливают массообъемным методом, что предполагает, в зависимости от характера дисперсионной среды и дисперсной фазы, изготовление разных лекарственных препаратов в концентрации по массе, объему или в массообъемной концентрации.

Концентрация по массе показывает долю лекарственного средства или вещества по массе (в граммах) в общей массе жидкой лекарственной формы. Данным методом изготавливают растворы твердых и жидких лекарственных веществ в вязких и летучих растворителях, дозируемых по массе, суспензии (с содержанием твердых нерастворимых веществ в концентрации 3 % и более), эмульсии и все гомеопатические лекарственные формы. Контролируют изготовленные препараты также по массе.

Концентрация по объему показывает долю лекарственного вещества (в миллилитрах) во всем объеме жидкой лекарственной формы. В объемной концентрации изготавливают растворы этанола, кислоты хлористоводородной и осуществляют разведения стандартных растворов промышленного изготовления, выписанных врачом под условным названием (формалин, жидкость Бурова, жидкость калия ацетата). Изготовленные препараты контролируют по объему.

Массообъемная концентрация показывает долю лекарственного средства или индивидуального вещества по массе (в граммах) во всем объеме жидкой лекарственной формы. В массообъемной концентрации изготавливают растворы твердых лекарственных веществ (водные и водно-этанольные); суспензии с содержанием твердых веществ менее 3 %; разводят стандартные растворы промышленного изготовления, которые выписаны в рецепте с указанием химического названия лекарственного вещества и, в виде исключения, растворы пергидроля (условное название 40 % раствора водорода пероксида). Изготовленные препараты контролируют по объему.

При изготовлении жидких лекарственных форм, получении, хранении и подаче на рабочее место воды очищенной и для инъекций должны соблюдаться требования «Инструкции по санитарному режиму аптек», утвержденной приказом Минздрава России от 21.10.1997 № 309.

Некоторые лекарственные препараты должны изготавливаться в строго асептических условиях: растворы для инъекций и инфузий; ирригационные растворы; капли глазные, офтальмологические растворы для орошений и примочки; жидкости для введении в полости организма, не содержащие микроорганизмов; жидкие лекарственные формы, предназначенные новорожденным и детям в возрасте до 1 года; для нанесения на раны и ожоговые поверхности; содержащие антибиотики и другие антимикробные вещества; концентрированные растворы (в том числе гомеопатические разведения); лекарственные средства и препараты внутриаптечной заготовки.

В качестве дисперсионных сред и сорастворителей в настоящее время используют: воду очищенную и для инъекций; спирт этиловый (этанол) разной концентрации; глицерин; масла жирные и минеральные; эфир; хлороформ; ПЭО-400; ДМСО; полиорганосилоксановые жидкости и др., разрешенные к медицинскому применению.

При изготовлении гомеопатических лекарственных препаратов чаще используют воду очищенную; этанол разной концентрации, выраженной в процентах по массе; масла растительные, глицерин.

Разные дисперсионные среды требуют применения специфических технологических приемов при изготовлении различных лекарственных форм. Вязкие дисперсионные среды требуют нагревания, более интенсивного перемешивания, часто - предварительного измельчения лекарственных веществ. При изготовлении растворов в этаноле и других летучих средах нагревание, наоборот, нежелательно.

Имеются особенности дозирования. Воду очищенную, этанол, водные и этанольные растворы, сиропы выписывают в прописи рецепта и дозируют по объему, лекарственные препараты, изготовленные с использованием этих сред, контролируют по объему.

Вязкие и летучие дисперсионные среды (кроме этанола) выписывают в прописи рецепта и дозируют по массе; лекарственные препараты, изготовленные с использованием этих сред, контролируют также по массе.

Дисперсионные среды классифицируют по происхождению, размеру молекул, степени гидрофильности, по назначению.

По происхождению дисперсионные среды классифицируют на две группы:

По размеру (величине) молекул дисперсионные среды подразделяют также на две группы:

По степени гидрофильности различают дисперсионные среды:

К дисперсионным средам предъявляют высокие требования, они должны:

К экстрагентам предъявляют дополнительные требования: высокая диффузионная способность; проницаемость через поры биологического материала и клеточные мембраны; десорбирующая способность; избирательная (селективная) растворяющая способность.

Универсальных дисперсионных сред и экстрагентов, которые отвечали бы всем перечисленным выше требованиям, к сожалению, пока нет.

Вязкие растворители (дисперсионные среды)

Масла жирные (Olea pinguid) - смеси глицеридов высокомолекулярных кислот (сложные эфиры глицерина и высших жирных, в основном ненасыщенных, кислот). Содержат фосфатиды, свободные жирные кислоты (кислотное число 2,5-3,0); токоферолы, пигменты и другие вещества. Жирные масла - прозрачные, более или менее окрашенные маслянистые жидкости, без запаха или со слабым характерным запахом.

Жирные масла относятся к высоковязким, нелетучим растворителям (вязкость более 10 мПас, например, масла подсолнечного 54,6-59,8 мПас). Они являются неполярными жидкостями, например, диэлектрическая проницаемость масла оливкового - 3 (т.е. менее 15); растворяют вещества неполярного характера (ментол, тимол, камфору и др.). Практически нерастворимы в воде, малорастворимы в этаноле (исключение составляет масло касторовое). Легко растворяются в диэтиловом эфире, димексиде и хлороформе.

Жирные масла хранят во флаконах оранжевого стекла в прохладном месте.

Чаще всего для изготовления растворов камфоры, ментола, тимола, эфирных масел и других липофильных веществ применяют следующие масла: подсолнечное, оливковое, касторовое; реже - персиковое, миндальное, льняное.

Масло вазелиновое (Oleum Vaselini), жидкий парафин (Parafinum liquidum) - смесь предельных углеводородов, маслянистая бесцветная жидкость без вкуса и запаха, не смешивается с водой очищенной, этанолом, димексидом; смешивается во всех соотношениях с эфиром, хлороформом, жирными маслами, кроме масла касторового. Поскольку масло вазелиновое представляет собой смесь предельных углеводородов, оно химически индифферентно, не всасывается кожей и слизистыми оболочками, что замедляет резорбцию лекарственных веществ.

При нанесении на кожу оно в значительной мере препятствует газо-, тепло- и влагообмену, что при воспалительных процессах безусловно нежелательно. По этой причине, а также ввиду ограниченной растворяющей способности масло вазелиновое как дисперсионная среда жидких лекарственных форм применяется реже, чем масла растительные. Более широко оно используется при изготовлении мазей. Вазелиновое масло не применяют для изготовления инъекционных растворов. При введении подкожно и внутримышечно вызывает нерассасывающиеся олеомы.

Хранят в хорошо закрытых емкостях, в защищенном от света месте.

Эсилон-4, эсилон-5 (Aesilonum) - силиконовые (полиэтилсилоксановые) жидкости. Смешиваются во всех соотношениях с эфиром, хлороформом, маслом вазелиновым и растительными маслами, не смешиваются с водой очищенной, глицерином и этанолом. Растворяют неполярные вещества (ментол, камфору и т.п.).

Применяют в составе примочек, лосьонов, обеспечивающих защиту кожи от неблагоприятных воздействий.

Полиэтиленоксид-400 (Polyaethylenoxydum-400) - продукт полимеризации оксида этилена в присутствии воды. Это бесцветная, прозрачная, вязкая, очень гигроскопичная жидкость со слабым характерным запахом и сладковатым вкусом. Биологически безвреден, обладает антимикробной стабильностью. ПЭО-400 хорошо растворим в воде, этаноле, хлороформе, практически нерастворим в эфире. В нем хорошо растворяются: кислота бензойная, салициловая, анестезин, камфора, новокаин^♠ , танин. Фурацилин в25% растворе ПЭО-400 растворяется в 25 раз лучше, чем в воде очищенной.

Полиэтиленоксиды (полиэтиленгликоли) обладают высокой осмотической активностью, поэтому их применяют при изготовлении жидких лекарственных форм, предназначенных для обработки гнойных раневых поверхностей (отсасывание гнойного содержимого раны и т. п.).

Глицерин (Glycerinum) - 1-; 2-; 3-пропантриол, бесцветная, вязкая жидкость сладкого вкуса, без запаха. Относится к растворителям: высококипящим (температура кипения 290 °С со слабым разложением), при нагревании более 90 °С начинает разлагаться с образованием легковоспламеняющихся веществ; высоковязким (вязкость при температуре 20 °С - 1450 мПас; при 40 °С - 280 мПас); нелетучим (характеризуется по температуре испарения); обладающим высокой диэлектрической проницаемостью - 56,2, т.е. имеет сродство к полярным веществам (кислота борная, натрия тетраборат, кислота карболовая и др.).

Глицерин очень гигроскопичен (поглощает до 40 % влаги по массе); смешивается во всех соотношениях с водой очищенной и этанолом, димексидом. Не растворяется в хлороформе и эфире, но растворяется в их смесях с этанолом.

Для изготовления в аптеках жидких лекарственных форм используют глицерин с содержанием воды очищенной 10-16 % (плотность 1,224-1,235 г/мл), так как чистый глицерин из-за высокой осмотической активности (водоотнимающего действия) обладает раздражающим действием на кожу и слизистые оболочки.

Расчеты, связанные с разбавлением глицерина чистого (дистиллированного) до глицерина требуемой концентрации, выполняют по формуле:

M=Xa(b-1)/b(a-1), где М - масса глицерина дистиллированного, г; × - масса глицерина разведенного, г; а - плотность глицерина дистиллированного, г/мл; b - плотность глицерина разведенного, г/мл; 1 - плотность воды очищенной, г/мл.

Глицерин легко окисляется, способен образовывать глицераты (с металлами), например, с оксидами тяжелых металлов, которые часто выписывают в составе жидкостей для наружного применения.

Наиболее часто в аптеках изготавливают глицериновые растворы натрия тетрабората и растворы Люголя для наружного применения.

ДМСО - диполярный маловязкий растворитель, диэлектрическая проницаемость которого при температуре 20 °С равна 48,9. Это гигроскопичная жидкость без цвета, с характерным запахом и вкусом, легко переохлаждается. Относится к маловязким растворителям [вязкость при температуре 20 °С - 2,473 мПа×с, т.е. в 64,5 раза меньше, чем глицерина, но в 10 раз выше вязкости эфира (0,2448 мПа×с)]. Температуры плавления 18,6 °С, кипения 189 °С, воспламенения 95 °С. Плотность димексида 1,096-1,101 г/мл. Он обладает способностью растворять полярные, диполярные и некоторые неполярные вещества, легко смешивается с водой очищенной, этанолом, хлороформом, эфиром, не смешивается с жирными и минеральными маслами. Способствует пенетрации (прохождению) лекарственных веществ через клеточные мембраны. Учитывая высокую растворяющую способность димексида, растворы многих веществ можно получить без нагревания. Например, йод, анестезин, ментол растворимы в димексиде в соотношении 1:1, кислота салициловая 1:4, новокаин^♠ 1:10 при комнатной температуре. ДМСО сильно повышает скорость многих реакций, его используют как солюбилизатор (улучшает растворимость), сорастворитель, фармакологически активный компонент (противовоспалительное, бактерицидное, болеутоляющее средство); может быть использован в качестве криопротектора (защищает биологические клетки от разрушения в условиях хранения их при низких температурах). Димексид не токсичен, LD₅₀ , - 0,02 г на 1 кг массы мышки внутрибрюшинно.

Летучие растворители (дисперсионные среды)

Характеризуются невысокой температурой испарения и относительно высокими значениями давления насыщенных паров жидкости при комнатной температуре.

Хлороформ (Chloroformium) - бесцветная, прозрачная, тяжелая, подвижная летучая жидкость с характерным запахом и сладким жгучим вкусом. Пары хлороформа не воспламеняются, он не взрывоопасен, температура кипения 61,7 °С.

Хлороформ малорастворим в воде очищенной (0,82 %), смешивается во всех соотношениях с безводным этанолом, эфиром, эфирными и жирными маслами, димексидом: относится к неполярным растворителям [диэлектрическая проницаемость - 4,79 (< 15)]; плотность 1,474-1,483 г/мл, ПДК=250 мг/см³ . Хлороформ светочувствителен. На свету под действием кислорода воздуха медленно разлагается с образованием водорода хлорида и высокотоксичного фосгена, который, в свою очередь, разлагается на хлор и оксид углерода. Хранят по правилам хранения препаратов списка Б в хорошо укупоренных емкостях, заполненных доверху, в прохладном, защищенном от света месте.

Консервируют хлороформ, добавляя 0,6-1,0 % этанола. Сам хлороформ применяют как консервант для сывороток, в лекарственных препаратах для наружного применения, в составе линиментов (жидких мазей). Впервые Н.И. Пирогов применил его для наркоза при хирургических операциях как активное наркотическое средство. В настоящее время используют ограниченно из-за высокой токсичности.

Эфир медицинский (Aether medicinalis) - бесцветная, прозрачная, весьма подвижная, воспламеняющаяся летучая жидкость своеобразного запаха, жгучего вкуса. Пары могут стлаться по полу, накапливаться на значительном расстоянии от источника испарения. Взрывоопасная концентрация 1,85-36,5 % по объему. Температуры кипения - 34 °С, воспламенения - 41 °С, самовоспламенения - 64 °С.

При хранении на свету образует нестойкие взрывчатые пероксиды, которые могут быть причиной воспламенения при комнатной температуре. Пары эфира с воздухом, кислородом и оксидом азота образуют в определенных концентрациях взрывоопасную смесь. При изготовлении растворов, содержащих эфир, поблизости не должно находиться источников огня. Эфир растворим в 12 частях воды, смешивается во всех соотношениях с 95 % этанолом, хлороформом, жирными и эфирными маслами, димексидом; плотность р - 0,714 - 0,717 г/мл, светочувствителен. Пары эфира токсичны: предельно допустимая концентрация (ПДК) в рабочей зоне составляет 300 мг/м³ . Эфир медицинский относится к списку Б. Высшая разовая доза внутрь 0,33 (20 капель), высшая суточная доза - 1,0 г (30 капель).

Диэлектрическая проницаемость эфира медицинского равна 4,22. Его выписывают в растворах с веществами неполярного характера или в составе комплексного растворителя в жидкостях для наружного применения.

Хранят эфир медицинский в хорошо укупоренных флаконах в прохладном месте, вдали от огня. При оформлении жидких лекарственных препаратов, содержащих эфир, обязательна дополнительная этикетка «Беречь от огня!».

Этанол (Spiritus aethylicus). Для медицинских целей этанол получают в результате брожения крахмалсодержащего сырья (в основном картофеля и пшеницы) и последующей ректификации (многократной перегонки). Летучие примеси, сопутствующие этанолу, отличаются большим разнообразием. В числе летучих примесей обнаружено более 70 различных веществ: спирты, альдегиды, эфиры, кислоты и др. В последние годы выделяют группу азотистых и сернистых соединений. Происхождение и характер примесей зависят от вида и качества сырья, технологических режимов его переработки, типа применяемого оборудования. Например, уксусно-этиловый эфир, уксусный альдегид, н -пропиловый, изобутиловый, изоамиловый спирты характерны для брожения всех видов сырья. В процессе ректификации содержание примесей в этаноле уменьшается в 300 раз.

Впервые этанол был получен в XII в. при перегонке жидкостей, содержащих спирт (чаще всего - вина), поэтому его назвали Spiritus vini - «Дух вина». Формула была установлена в 1807 г.

Спирт этиловый, этанол, - прозрачная бесцветная подвижная жидкость с характерным запахом и жгучим вкусом; горит синеватым бездымным пламенем; смешивается в любых соотношениях с водой очищенной, глицерином, хлороформом, эфиром, димексидом, ацетоном; не смешивается с жирными маслами (кроме касторового).

Плотность 95 % (по объему) этанола 0,812-0,808 г/мл, 70 % - 0,886-0,883 г/мл.

При концентрациях более 70 % прижигает кожу и слизистые оболочки. Этанол легко воспламеняется при температуре 13 °С. Пределы взрываемости: температура 11-41 °С, концентрация 3,6-19,0 % (по объему). Предельно допустимая концентрация в воздухе рабочей зоны - 1000 мг/м³ . Диэлектрическая проницаемость 25,7. Способен растворять как полярные, так и неполярные вещества. Вязкость 1,17 мПаС (при температуре 20 °С).

Этиловый спирт хранят в прохладном месте в хорошо укупоренной таре. При хранении в открытых сосудах одновременно испаряется и поглощает воду из воздуха, вследствие чего уменьшается его концентрация.

Химически чистый этиловый спирт нейтрален. Этанол химически неиндифферентен: окисляется до ацетальдегида и уксусной кислоты; гидролизуется с образованием метана, этилена и других продуктов; обладает дегидратирующими свойствами; с водой образует спиртогидраты (реакция идет с выделением тепла и уменьшением объема). Наибольшая контракция наблюдается при смешивании 52 объемов спирта и 48 объемов воды, что было установлено Д.И. Менделеевым и описано в работе «Соединение спирта с водой» (1865). При таком соотношении при нормальных условиях вместо 100 объемов водного раствора этанола получается 96,3 мл (на 3,7 мл меньше). Норма допустимого отклонения ±3 %, т.е. изменение объема выше нормы допустимого отклонения.

Этанол фармакологически неиндифферентен: обладает бактерицидным действием даже в концентрации 29 %; влияет на все ткани организма (в первую очередь на нервную); обладает наркотическим действием.

И.М. Сеченов начал первым изучать влияние алкоголя на кровь и установил, что он понижает количество кислорода в крови. Кроме того, он установил, что этиловый спирт усиливает процессы возбуждения и парализует процессы торможения. Пары этанола вредны для человека. Принятый внутрь этанол концентрируется прежде всего в мозге. Применение этанола ограничивают, используя только тогда, когда он выписан в прописи рецепта (в основном для наружных целей) как дисперсионная среда и фармакологически активный компонент, обладающий антисептическим и раздражающим действием. Внутрь применяют в составе настоек или экстрактов. Этанол может входить в состав противошоковых жидкостей, иногда его вводят внутривенно при гангрене и абсцессе легкого в виде 20-33 % раствора в изотоническом растворе натрия хлорида.

Абсолютный этанол в аптеки не поступает, так как его получение связано с дополнительным обезвоживанием азеотропной смеси - этанола с водой, которая уже не разделяется в процессе ректификации. Азеотропная смесь содержит 97,2 % (по объему) этанола, ее температура кипения составляет 78,12 °С.

Воду очищенную используют для изготовления растворов внутреннего и наружного применения, офтальмологических, неинъекционных растворов, изготовляемых с последующей стерилизацией (лекарственных форм для новорожденных и др.). Если указанные лекарственные формы должны быть стерильны, но не подлежат стерилизации, применяют воду очищенную стерильную.

Воду для инъекций используют при изготовлении растворов для инъекций и инфузий. Вода для инъекций должна отвечать требованиям, которые предъявляют к воде очищенной, но, кроме того, она должна быть апирогенной и не содержать антимикробных веществ и других добавок. Для инъекционных лекарственных форм, изготовляемых в асептических условиях и не подлежащих последующей стерилизации, используют стерильную воду для инъекций.

Вода очищенная должна иметь реакцию рН от 5 до 7, не содержать хлоридов, сульфатов, нитратов, восстанавливающих веществ, кальция, диоксида углерода, тяжелых металлов, нормируется содержание аммиака.

В 1 мл воды очищенной не должно быть более 100 микроорганизмов.

Вода растворяет многие вещества, смешивается с этанолом, глицерином, ДМСО, ПЭО, не смешивается с жирными, минеральными, эфирными маслами. Например, 1 часть воды растворяется в 80 частях диэтилового эфира, хлороформ растворим в воде в соотношении 1:200.

Качество воды очищенной зависит от ряда факторов: качества исходной воды; совершенства используемой аппаратуры и правильности ее эксплуатации; соблюдения условий получения, сбора и хранения воды очищенной в соответствии с инструкцией по санитарному режиму.

Обеспечение качества исходной воды. Качество исходной питьевой воды регламентировано санитарными правилами и нормами (СанПиН) «Питьевая вода. Гигиенические требования к качеству воды централизованных систем питьевого водоснабжения. Контроль качества», утвержденными постановлением Госкомсанэпиднадзора России; СанПиН «Требования к качеству воды нецентрализованного водоснабжения. Санитарная охрана источников», другими документами: Федеральным законом «О питьевой воде»; Водным кодексом РФ, принятым Государственной думой.

Нормативы и гигиенические требования к качеству питьевой воды. Питьевая вода должна быть безопасна в эпидемиологическом и радиационном отношении, безвредна по химическому составу (табл. 10-2, 10-3), иметь благоприятные органолептические свойства. Безопасность питьевой воды в эпидемиологическом отношении определяется ее соответствием нормативам по микробиологическим и паразитологическим показателям (табл. 10-4).

Содержание вредных, часто встречающихся, получивших глобальное распространение химических веществ, поступающих в источники водоснабжения в результате хозяйственной деятельности человека, также нормировано.

Нормативы приняты в соответствии с рекомендациями ВОЗ: рН - 6-9; сухой остаток 1000 мг/л; жесткость общая 7,0 ммоль/л; окисляемость перманганатом калия 5,0 мг/л; нефтепродукты (суммарно) 0,1 мг/л; ПАВ (анионоактивные) 0,5 мг/л; фенольный индекс 0,25 мг/л.

Получение воды очищенной. Вода очищенная может быть получена из питьевой воды, отвечающей требованиям ГОСТ или СанПиН, различными способами: дистилляцией, ионным обменом, обратным осмосом или электродиализом.

Перед получением воды очищенной может возникнуть необходимость ее предварительной подготовки, что предполагает освобождение от летучих веществ (отстаивание, кипячение);

Водопроводная вода, прошедшая соответствующую подготовку, все же содержит достаточное количество солей, которые при дистилляции, например, оседают на стенках испарителя и электронагревательных элементах, в результате значительно снижается производительность аквадистиллятора и быстрее выходят из строя электронагревательные элементы.

Предварительная очистка питьевой воды предупреждает образование накипи и продлевает срок службы аквадистилляторов, а освобождение воды от веществ коллоидного характера сводит к минимуму закупорку пор обратноосмотических мембран.

Обычно технологическая схема получения воды для фармацевтических целей включает следующие стадии: предварительную очистку, основную очистку, финишную очистку, хранение.

Для предварительной обработки воды применяют фильтры из активированного угля и окисляющие добавки для разрушения биопленки, образуемой в них микрофлорой, вводят соединения хлора.

Более актуальным является создание аппаратов в комплексе с водоподготовителями. В настоящее время при получении воды очищенной методом дистилляции предложена электромагнитная обработка воды. При этом воду пропускают через зазоры, образованные в корпусе специального устройства между подвижными и неподвижно установленными магнитами. Под воздействием магнитного поля изменяются условия кристаллизации солей при дистилляции. Вместо их плотных осадков образуется взвешенный шлам, который легко удаляется при промывке испарителя. Предложен также электродиализный метод подготовки воды с применением полупроницаемых мембран и ионообменный метод с применением гранулированных ионитов и ионообменного целлюлозного волокна.

Условия получения, сбора и хранения воды очищенной и для инъекций строго регламентированы соответствующими нормативными документами, которые включают: требования к помещению, в котором получают воду очищенную; подготовку аппаратов и правила их эксплуатации; условия сбора, хранения воды очищенной и для инъекций; способы подачи воды очищенной на рабочее место фармацевта и провизора-технолога; правила эксплуатации, мойки и дезинфекции трубопроводов из различных материалов, способы обработки стеклянных трубок и сосудов; условия и сроки хранения; нормы микробиологической чистоты нестерильной воды; контроль качества воды очищенной.

Получение воды очищенной и для инъекций должно проводиться в специально оборудованном для этого помещении, в котором запрещается выполнять другую работу. За получение воды отвечает специалист, выделенный руководителем аптечного учреждения. Обычно воду для инъекций получают в дистилляционной комнате асептического блока. Стены помещения должны быть окрашены масляной краской или выложены метлахской плиткой.

Воздух помещения стерилизуют с помощью бактерицидных облучателей (БО-15; БО-60) из расчета 3 Вт на 1 м³ .

Метод дистилляции. Это наиболее широко применяемый метод очистки питьевой воды. Воду дистиллированную получают в аквадистилляторах различных конструкций и производительности (первая буква в маркировке «Д»), воду для инъекций - в специальных аквадистилляторах апирогенных (первая буква в маркировке «А»). Дистилляционные аппараты имеют три основных узла: испаритель, конденсатор, сборник. Все аквадистилляторы обязательно оборудованы датчиками уровня. Камера испарения снаружи защищена стальным кожухом, предназначенным для уменьшения тепловых потерь и предохранения обслуживающего персонала от ожогов.

Аквадистилляторы, применяемые в аптеках, могут отличаться друг от друга по способу обогрева испарителя, производительности, конструктивным особенностям.

По способу обогрева испарителя различают электрические (ДЭ, АЭ); газовые (ДГ, АГ); огневые с топкой (ДТ, AT). Производительность аппаратов, л/ч: 4; 10; 25; 60 указана после буквенного обозначения марки аквадистиллятора (например, ДЭ-25, АЭВС-60 и др.). Производительность отечественных аквадистилляторов - 4 и 25 л/ч; апирогенных (предназначенных для получения воды для инъекций) - 4; 10; 25; 60 л/ч.

По конструктивным особенностям различают аппараты периодического или непрерывного (циркуляционного) действия; с одноили двухступенчатым испарителем; с водоподготовителем (ДЭВ; АЭВ и др.); со сборником (например, ДГВС, АЭВС и др.); с сепаратором (брызгоулавливаюшим устройством) - (ДЭ-25, АЭВС и др.).

Согласно ГОСТ 20887 - 75 введены условные обозначения аквадистилляторов (табл. 10-5).

Общий принцип дистилляции состоит в том, что питьевую или прошедшую подготовку воду помещают в аквадистиллятор, состоящий из камеры испарения, конденсатора и сборника. В испарителе вода нагревается до кипения, и образующийся пар поступает в конденсатор, где он охлаждается и в виде дистиллята поступает в сборник. Все нелетучие примеси, находившиеся в исходной воде, остаются в испарителе.

В аквадистиллятор вода поступает снизу, поднимается вверх, омывая стенки конденсатора, обеспечивает конденсацию пара. Нагреваясь за счет скрытой теплоты конденсации пара, вода поступает в испаритель. Такой принцип подачи воды повышает коэффициент полезного действия (КПД) аквадистиллятора и снижает потребление энергии.

Наибольшее распространение в аптеках получили аквадистилляторы: ДЭ-4, ДЭ-25. Это аквадистилляторы непрерывного типа действия, с одноступенчатым испарителем, в который вмонтированы электронагревательные элементы. Автоматический датчик уровня отключает электроподогрев при понижении уровня воды ниже допустимого.

ДЭ-25 отличается от ДЭ-4 производительностью, наличием сепаратора и тем, что испаритель и конденсатор в нем заключены в один кожух.

Сепаратор аквадистилляторов служит для отделения капелек воды от водяного пара. Это обязательная принадлежность апирогенных аквадистилляторов, так как с капельной водой в конденсатор могут попасть не только примеси нелетучих веществ (солей), но и вещества, которые при инъекционном введении вызывают специфическую пирогенную реакцию. Несмотря на наличие сепаратора, ДЭ-25 не используют для получения воды для инъекций, так как существует опасность переброса капельной жидкости в конденсат из-за небольшой высоты пробега пара (малое расстояние от испарителя до конденсатора).

Если процент изготавливаемых в аптеке жидких препаратов велик, вода может подаваться на рабочее место фармацевта и провизоратехнолога по специальному трубопроводу.

Для получения воды апирогенной в аптеках используют аппарат АЭВ-10 (А-10). Аппарат снабжен сепаратором, устройством для химической подготовки воды, датчиком уровня, предотвращающим перегорание электронагревателей.

В настоящее время выпускают аппараты серии АЭВС производительностью 4; 25 и 60 л/ч.

Они отличаются друг от друга не только производительностью, габаритами, но и количеством потребляемой электроэнергии. Аппараты АЭВС-60 и АЭВС-25 работают по двухступенчатой системе испарения. В испарителе первой ступени подогрев воды идет за счет электроподогрева, второй ступени - за счет скрытой теплоты конденсации пара. Оба испарителя снабжены датчиками уровня. Эти аквадистилляторы оборудованы сепараторами оригинальной конструкции. В качестве водоподготовителя в них используется противонакипное магнитное устройство, кроме того, предусмотрена возможность предварительной подготовки с помощью ионного обмена.

Особенность этих аквадистилляторов состоит в возможности получения воды для инъекций температурой 80-95 °С. Сборник аквадистилляторов покрыт рубашкой, предусмотрен подогрев воды, обеспечивающий ее стерилизацию. Имеется перемешивающее устройство для поддержания высокой температуры во всем объеме воды. В крышке находится воздушный фильтр. Сборник снабжен краном для отбора воды и датчиком уровня.

У аквадистиллятора с газовым обогревом собственного источника энергии нет, он должен монтироваться на бытовой газовой плите: ДГВС-4 (ДО-04) - на двухконфорочной, ДГВС-10 - на четырехконфорочной. ДГВС-4 имеет одноступенчатый испаритель, ДГВС-10 - двухступенчатый.

Перед использованием нового аппарата, если позволяет конструкция, внутреннюю поверхность его протирают ватой, смоченной смесью этанола и диэтилового эфира в соотношении 1:1, затем раствором водорода пероксида. После этого (и ежедневно перед эксплуатацией аппарата) через аппарат в течение 20-30 мин пропускают пар, не включая холодильник, а после начала дистилляции не менее 40-60 л первой порции воды сливают и используют для технических нужд. Затем начинают сбор воды.

Дистилляция - это экономически дорогой способ получения воды очищенной: из 11 л водопроводной воды получается только 1 л дистиллята, поэтому применяются и другие способы получения воды.

За рубежом до 1955 г. единственным способом получения воды для фармацевтических целей был метод дистилляции. Учитывая, что метод дистилляции очень энергоемкий, начали разрабатывать современные, экономически более выгодные методы.

Международная фармакопея разрешает использовать в качестве дисперсионной среды воду обессоленную, полученную разными методами: ионного обмена, обратного осмоса, электродиализа. Фармакопеи многих стран (США, Англии, Германии, Франции, Венгрии, Японии) разрешают использовать деминерализованную воду для любых целей, кроме изготовления препаратов для инъекций.

Ионообменный метод основан на использовании сетчатых полимеров разной степени сшивки, различной структуры, ковалентно связанных с ионогенными группами. Принцип ионного обмена состоит в том, что при диссоциации этих групп в воде или растворе образуется ионная пара - фиксированный на полимере ион и подвижный противоион, который и обменивается на ионы одноименного заряда (катионы или анионы) из раствора (рис. 10-1).

Получение воды данным методом проводят в ионообменных установках, состоящих из колонок, заполненных ионообменными смолами. За рубежом способ широко распространен с середины 50-х гг. XX в., в нашей стране он также получил развитие (ФС-97).

Отечественная промышленность выпускает ионообменные смолы следующего состава:

С помощью 1 кг смолы можно очистить до 1000 л воды и более. Качество воды контролируют по электропроводности: как только ионит прекращает связывать ионы, электропроводность возрастает.

Катиониты - смолы с кислой группой (карбоксильной или сульфоновой). Для их регенерации (восстановления способности обменивать ион водорода) применяют 5 % раствор хлористоводородной кислоты. Аниониты - чаще всего продукты полимеризации аминов с формальдегидом. Для регенерации используют 5 % раствор натрия гидрокарбоната или натрия гидроксида.

Существует два типа колоночных ионообменных аппаратов: с раздельными и со смешанными слоями катионитов и анионитов. Аппараты первого типа состоят из двух последовательно расположенных колонок, первая из которых заполняется катионитами, а вторая - анионитами. Аппараты второго типа состоят из одной колонки, заполненной смесью этих ионообменных смол. Питьевая вода подается в колонки снизу вверх, проходит через слой катионита, затем поступает на слой анионитов, фильтруется от частиц разрушенных ионообменных смол и нагревается в теплообменнике до 80-90 °С.

Ионообменные смолы могут быть разной структуры: гранулированные, в виде волокон, губчатых смол, жгутов (лент), последовательно перемещающихся через сорбционную, промывочную ванны, затем через бак регенерации и отмывки. Ионообменные волокна изнашиваются медленнее, чем гранулированные. Меньше подвержены разрушению магнитные гранулы.

Ионообменная технология обеспечивает классическое обессоливание воды и является экономичной, но ионообменным смолам присущ ряд отрицательных моментов:

Метод обратного осмоса. В последнее время большое значение приобретают методы мембранной технологии. Осмос - это самопроизвольный переход растворителя через полупроницаемую мембрану из раствора с низкой концентрацией в раствор с более высокой концентрацией (растворитель стремится снизить, уравнять концентрации). При обратном осмосе растворитель (вода) под действием приложенного давления (выше осмотического ~ 1274 Па) проходит через проницаемую перегородку в направлении, обратном осмотическому, т.е. из области содержания солей в область их отсутствия.

Впервые метод обратного осмоса был применен в 1960-е гг. при получении питьевой воды из морской. Вскоре стало ясно, что этим методом можно получать воду высокого качества, отвечающую наивысшим требованиям по степени обессоливания, удаления механических частиц и микроорганизмов.

Установка обратного осмоса состоит из насоса высокого давления, одного или нескольких пермеаторов и блока регулирования, поддерживающего оптимальный рабочий режим. Каждый из пермеаторов (рис. 10-2) содержит большое количество полых волокон (до 1 млн). В качестве мембран использованы эфиры целлюлозы (ацетаты), полиамиды (найлон) и др.

Вода подается в пермеатор, омывая волокна с внешней стороны, под давлением выше осмотического проникает внутрь полых трубок, т.е. уходит от солей, содержащихся в ней, собирается внутри трубок, «концентрат» солей выливается в сток. По ходу движения воды в пермеаторе установлен угольный фильтр для удаления хлора.

Ультрафильтрация воды через мембрану с порами диаметром 0,01 мкм позволяет на 100 % освободить питьевую воду от солей, органических и коллоидных веществ и микроорганизмов. Методом обратного осмоса удаляются более 90 % солей, ВМВ, бактерии и даже вирусы.

Метод обратного осмоса имеет много положительных сторон: простота; производительность, не зависящая от солесодержания в исходной воде; широкий выбор полупроницаемых мембран; получение очищенной воды высокого качества; экономичность. Коэффициент оборота, т.е. доля полученного пермеата, составляет 75 % объема исходной воды (из 10 л питьевой воды получается 7,5 л воды очищенной). Затраты энергии в 10-16 раз меньше, чем при дистилляции, при этом энергия затрачивается только на работу насоса, создающего давление.

К отрицательным сторонам метода следует отнести необходимость учитывать степень загрязнения воды при выборе обратноосмотических мембран, содержание в ней свободного хлора, солей, значение рН, быстрое загрязнение пор мембраны.

Для получения сверхчистой воды сочетают методы ионного обмена и обратного осмоса и др.

Метод электродиализа основан на удалении солей из исходной воды с помощью селективно проницаемых мембран под действием поля постоянного электрического тока. Воду помещают в ванну, разделенную на три части селективными ионообменными мембранами.

Имеющие отрицательный заряд мембраны (катиониты) проницаемы для катионов, мембраны, имеющие положительный заряд (аниониты), проницаемы для анионов.

Через ванну пропускают постоянный электрический ток, все ионы солей, находящихся в воде, начинают передвигаться к мембранам с противоположным зарядом: катионы - к катоду; анионы - к аноду. Ионообменные мембраны не сорбируют ионы, а селективно пропускают их. Ионы солей, удаленные из камеры обессоливания, концентрируются соответственно в соседних камерах. Остаточное солесодержание при данном методе очистки воды 5-20 мг/л.

Для получения и хранения воды очищенной и для инъекций разрешены аппараты и их комплексы различной конструкции (табл. 10-6).

Окончание табл. 10.6

*Разрешен к применению 25.01.1997.

**Разрешены к применению в 1998 г.

Остановимся коротко на некоторых из них.

Комплекс КОВМ-0,25-0,3 включает систему предварительной очистки, обратноосмотическую и деионизационную установки, установку для фильтрации и ультрафиолетовой стерилизации и дополнительную установку для очистки воды ультрафильтрацией в целях получения воды для инъекций.

Аппарат для очистки водопроводной воды от механических примесей на предварительном и мембранном обратноосмотическом фильтрах устанавливают перед ДЭ-25.

Для стабилизации работы наиболее часто применяемых ДЭ-10 и ДЭ-25 и депирогенизации полученной воды используют установку, включающую следующие части: узел предфильтрации, ДЭ-10 или ДЭ-25 и блок депирогенизации - модульные фильтрационные системы «Сартакон-2» или «Сартакон-мини». Эти установки помогают получать воду для фармацевтических целей высокого качества.

Установка для получения воды для инъекций УВИ-0,15 предназначена для получения воды для инъекций в соответствии с ФС-97. Она может быть использована для глубокого обессоливания водопроводной воды и ее холодной стерилизации. Производительность по апирогенной воде - 150 л/ч. Содержание солей в апирогенной воде - не более 3 мг/л; рабочее давление - не более 16 атм; масса аппарата 60 кг.

Процесс очистки осуществляется методом двухступенчатого обратного осмоса в сочетании с сорбцией на активированном угле и стерилизующей мембранной фильтрацией.

Водопроводная вода очищается в результате последовательного прохождения через предфильтры (5 мкм); первую ступень мембранной очистки (низконапорный осмос); вторую ступень мембранной очистки (низконапорный осмос); финишный стерилизующий фильтр. Часть воды, обогащенная солями (400-450 л/ч), сбрасывается в канализацию. Содержание солей контролируется по дисплею монитора.

Предусмотрено автоматическое отключение аппарата при превышении содержания солей.

Аппараты могут выпускаться производительностью 25; 60; 150; 300; 500-600; 800-1200 л/ч.

Преимущества мембранного оборудования перед аквадистилляторами состоят в более высоком качестве очищенной воды, небольших габаритах, значительном уменьшении эксплуатационных расходов.

Установка получения воды для инъекций УВИ-0,15 потребляет 2,5 кВт электроэнергии и 500-600 л/ч водопроводной воды, заменяет пять аквадистилляторов ДЭ-25 энергоемкостью 92,5 кВт и водопотреблением 3800 л/ч. Опыт эксплуатации в аптеках больниц Москвы показал, что годовая экономия от замены аквадистилляторов на УВИ-0,15 составляет примерно 25 млн руб.

В Россию из-за рубежа поступают аппараты: ДЕ 61/6 (Чешская Республика) - дистилляционной производительностью 25-30 л/ч; система очистки воды «Эльгастат УНО», «Эльга», «Макримекс» (Великобритания); установка для очистки воды типа Emerald-ID, SR, CL (американо-российского совместного производства), установки для получения воды для инъекций (система обратного осмоса) - «UPW-2» и «Super Ro» (Австрия).

Хранят воду очищенную в асептических условиях не более 3 сут в закрытых емкостях, исключающих загрязнение ее инородными частицами и микроорганизмами. Вода для инъекций применяется только свежеполученная. Она может храниться в асептических условиях, но не более 24 ч (при температуре 5-10 °С или 80-95 °С).

Воду собирают в простерилизованные сборники промышленного производства (рис. 10-3; 10-4): С-6, С-16, С-40; С-25-01, С-50-01, С-100-02, С-250-02, С-500-02 (ТЗМОИ); СИ-40, СИ-100, снабженные воздушным фильтром с бактерицидной тканью (ФПА-15-30).

В виде исключения могут быть использованы стеклянные стерильные баллоны, имеющие соответствующую маркировку (бирки с указанием даты получения и номера анализа) и надписи: «вода очищенная», «вода для инъекций нестерильная».

Стеклянные сборники должны быть плотно закрыты пробками (крышками) с двумя отверстиями: одно - для трубки, по которой поступает вода, другое - для стеклянной трубки, в которую вставляется ежедневно сменяемый тампон стерильной ваты. Сборники помещают в плотно закрываемые шкафчики, окрашенные снаружи и внутри масляной краской. Сборники устанавливают на поддоны или баллоноопрокидыватели. Если одновременно используют несколько сборников, их нумеруют.

Вода на рабочее место подается по трубопроводу (самотеком или принудительно) или в баллонах. Трубопроводы изготавливают из материалов, которые не влияют на качество воды и позволяют эффективно их обеззараживать (из боросиликатного малощелочного стекла, металлические из коррозиестойкой стали, полиэтиленовые). Для удобства эксплуатации и дезинфекции стеклянного или стального трубопроводов используют трубки с внутренним диаметром не менее 16-20 мм. При значительной длине трубопровода для удобства мойки, стерилизации и отбора проб воды очищенной на бактериологический анализ с интервалом в 5-7 м устанавливают тройники с внешним выводом и краном.

Мытье и дезинфекцию трубопровода выполняют при сборке и в процессе эксплуатации не реже 1 раза в 14 дней, а также при неудовлетворительных результатах бактериологического анализа.

Для обеззараживания стеклянных и металлических трубопроводов через них пропускают острый пар от парового стерилизатора. Отсчет времени стерилизации ведут с момента выхода пара в конце трубопровода. Продолжительность обработки острым паром - 30 мин.

Трубопроводы из полимерных материалов и стекла стерилизуют 6 % раствором водорода пероксида в течение 6 ч с последующим промыванием водой очищенной. Регистрацию обработки трубопровода ведут в специальном журнале.

Подачу воды в трубопровод проводят таким образом, чтобы воздух не попадал в него и не образовывались воздушные пробки. После окончания работы воду из трубопровода (а при его отсутствии - из специальной емкости) необходимо сливать полностью.

Физические свойства воды аномальны: температура кипения 100 °С, плотность при 20 °С - 0,998 г/мл, диэлектрическая проницаемость при 25 °С - 78,3, показатель преломления - 1,3333 (при 20 °С), температурный коэффициент объемного расширения (1/ °С) - 2×10^-4 . Высокая диэлектрическая проницаемость и дипольный момент объясняют ее хорошую растворяющую способность по отношению к полярным веществам.

Если асептически изготавливаемый раствор не подлежит дальнейшей стерилизации, вода очищенная должна быть стерильной. Стерильной должна быть также вода для изготовления растворов, содержащих антибиотики и антимикробные вещества, а также растворов, не подлежащих стерилизации в соответствии с нормативными документами.

Контроль качества воды. Очищенную воду ежедневно из каждого баллона, а при подаче воды по трубопроводу - на каждом рабочем месте - проверяют на отсутствие хлорид- и сульфатионов, ионов кальция, определяют значение рН.

Воду для инъекций, предназначенную для изготовления офтальмологических препаратов, а также препаратов для новорожденных детей и других стерильных препаратов кроме указанного выше контроля проверяют на отсутствие восстанавливающих веществ, ионов аммония и углерода диоксида.

На отсутствие восстанавливающих веществ воду проверяют при изготовлении растворов окислителей (калия перманганата, серебра нитрата, йода, водорода пероксида, хлорамина и др.); на отсутствие углерода диоксида воду очищенную проверяют при изготовлении растворов веществ, образующих нерастворимые карбонаты, т.е. солей щелочноземельных и тяжелых металлов (магния сульфата, кальция хлорида, свинца ацетата и др.), а также веществ, образующих осадки при избыточном содержании углекислоты в воде очищенной (например, эуфиллин) и др.

Два раза в квартал воду подвергают бактериологическому контролю, а воду для инъекций, кроме того, ежеквартально - на отсутствие пирогенных веществ. Ежеквартально воду направляют в контрольно-аналитические лаборатории для полного химического анализа. Результаты контроля воды очищенной и для инъекций в аптеке регистрируют в специальном журнале.

КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ

Фармацевтический раствор (Solutio) - жидкая гомогенная термодинамически устойчивая лекарственная форма переменного состава, полученная растворением одного или нескольких лекарственных веществ, предназначенная для инъекционного, внутреннего или наружного применения. Растворы, предназначенные для дозирования больным каплями, носят название капли (Guttae).

Вещества, составляющие раствор, называют его компонентами.

Растворы веществ с молекулярной массой менее 5000 г/моль называют растворами низкомолекулярных веществ (соединений), 5000 г/моль и более - растворами олигомеров (до 10000 г/моль) или высокомолекулярных веществ (более 10000 г/моль).

В аптеках изготавливают растворы электролитов, неэлектролитов и амфолитов. Растворы низкомолекулярных веществ являются истинными. Они характеризуются гомогенностью состава, отсутствием границы раздела между растворенным веществом и растворителем.

Растворы могут быть трех агрегатных состояний: твердые, жидкие, газообразные и могут быть получены, в свою очередь, растворением твердых, жидких и газообразных веществ. В аптеках изготавливают в основном растворы твердых и жидких веществ. Растворы газообразных веществ, например аммиака, формальдегида, водорода хлорида, аптеки получают в виде препаратов промышленного производства.

Вещество, которое в процессе изготовления не меняет своего агрегатного состояния, выписано в большем количестве (объеме или массе) и растворяет наибольшее количество ингредиентов препарата, является растворителем. Если в прописи рецепта растворитель не указан, то в соответствии с ГФ изготавливают водные растворы.

Д.И. Менделеев доказал, что растворение не является простым механическим раздроблением вещества, а представляет собой сложный физико-химический процесс, при котором взаимодействуют молекулы растворителя и растворяемого вещества с образованием сольватов (в случае использования в качестве растворителя воды сольваты называют гидратами).

Гидраты, образующиеся в результате донорно-акцепторного взаимодействия, представляют собой частный случай комплексных соединений.

Часто растворяемое вещество может химически взаимодействовать с растворителем, например, аммиак в воде образует гидроксид аммония и др.

О физико-химическом взаимодействии можно судить по следующим признакам:

Изменение энтальпии процесса растворения в соответствии с законом Гесса рассматривают как алгебраическую сумму эндо- и экзотермических процессов, сопровождающих растворение.

Теплоту, выделяемую при растворении 1 моля вещества, называют теплотой растворения. Так, при растворении в воде безводного меди сульфата выделяется значительное количество теплоты, а при растворении натрия хлорида температура раствора практически не изменяется.

Теплота растворения в воде некоторых неорганических лекарственных веществ, ЛН растворения, кДж/моль:

Процесс растворения схематично может быть представлен следующим образом. Сначала идет сольватация (гидратация) поверхностно расположенных ионов или молекул, затем - разрушение кристаллической решетки и образование сольватной (гидратной) оболочки вокруг отделившихся ионов или молекул. Диффузия сольватированных (гидратированных) ионов и молекул приводит к равномерному их распределению во всем объеме растворителя.

Образование сольватов осуществляется за счет межмолекулярных сил (координационных и водородных связей, электростатического взаимодействия, вандер-ваальсовых сил). Сольваты менее прочны, чем обычные химические соединения, легко разрушаются при повышении температуры. Однако иногда вода гидратной оболочки прочно связана с ионами или молекулами растворяемого вещества и сохраняется в составе его кристаллов при выделении из растворов (кристаллизационная вода).

Процесс растворения сопровождается значительным возрастанием энтропии системы (ΔS >0), так как резко увеличивается число ее микросостояний. Несмотря на эндотермичностъ растворения большинства кристаллов, изменение энергии Гиббса системы при растворении отрицательно: ΔG ( ΔH-Т ΔS)<0, и процесс протекает самопроизвольно. Самопроизвольно процесс растворения идет, как правило, медленно.

В соответствии с ГФ медленно растворимыми считают вещества, требующие для растворения более 10 мин. Процесс растворения ускоряют, применяя предварительное измельчение, нагревание и перемешивание. Измельчение способствует увеличению общей поверхности контакта вещества с растворителем.

Растворимость твердых веществ почти не зависит от давления, но с повышением температуры в большинстве случаев она возрастает. Это объясняется тем, что нагревание усиливает колебательные движения молекул или ионов в кристаллической решетке, уменьшая ее прочность. Увеличивается скорость движения молекул растворителя, уменьшается его вязкость, увеличивается скорость движения сольватированных ионов и/или молекул растворяемого вещества. Растворимость газов - экзотермический процесс за счет сольватации молекул. Согласно принципу Ле-Шателье растворимость газов с повышением температуры уменьшается.

Перемешивание обеспечивает доступ растворителя к веществу, способствует изменению концентрации раствора у поверхности растворяемого вещества.

Швейцарский ученый А. Фикк установил, что скорость диффузии вещества тем выше, чем выше температура и больше разница концентраций. Однако повышение температуры не всегда повышает растворимость веществ. Например, растворимость натрия хлорида с ростом температуры повышается незначительно, а растворимость кальция глицерофосфата - понижается.

Растворимость при постоянных условиях - это константа, которая характеризует концентрацию насыщенного раствора. В насыщенных растворах протекают одновременно два процесса: растворение и обратная кристаллизация вещества, которые находятся в состоянии динамического равновесия.

В ГФ под растворимостью понимают способность вещества растворяться в различных растворителях, принятых фармакопеей. Показатели растворимости в различных средах приведены в частных статьях. Если растворимость является показателем чистоты вещества, об этом в статье есть специальное указание. Часто в фармакопейных статьях растворимость вещества обозначается в условных терминах, например, «растворим», «практически нерастворим», разъяснение которых дано в таблице статьи ГФ «Растворимость». Здесь же приведена методика определения растворимости и контроль полноты растворения. Вещество считают растворившимся, если в растворе при наблюдении в проходящем свете не обнаружены частицы вещества.

В соответствии с ГФ условные термины растворимости (количество растворителя, частей для растворения в 1 части вещества) имеют следующие значения:

Вещества с одинаковым характером связей имеют большую тенденцию к взаимной растворимости. Подобное растворяется в подобном (Similia similibus solventur).

Например, вода - полярный растворитель, который благодаря дипольному характеру молекул легко растворяет полярные вещества (натрия хлорид, аммония хлорид и др.). Высокая растворимость веществ обусловлена образованием связей (водородных или донорно-акцепторных) с растворителем.

Для сравнения растворяющей способности растворителей используют понятие диэлектрической проницаемости ε >, которая показывает, во сколько раз напряженность поля Е с данным веществом ниже, чем в вакууме (табл. 11-1). Чем выше диэлектрическая проницаемость, тем лучшим растворителем является жидкость для полярных веществ.

Жидкости могут растворяться одна в другой неограниченно (вода-этанол), или ограниченно (хлороформ-вода), не смешиваться (вода-масла растительные).

Важной характеристикой любого раствора является концентрация, которая показывает, в каком соотношении находятся в растворе растворитель и растворяемое вещество. В аптеках изготавливают разбавленные и концентрированные растворы. Не готовят растворы насыщенные и близкие по концентрации к насыщенным. Исключение составляет насыщенный раствор калия йодида, который используют для получения водных и глицериновых растворов йода (растворы Люголя).

Насыщенный раствор - это раствор, находящийся в равновесии с твердой фазой растворяемого вещества в данных условиях. Насыщенные растворы неустойчивы, легко становятся пересыщенными при изменении внешних условий. При попадании механических включений, пыли, кристаллов этого же вещества может произойти кристаллизация.

Насыщенные и ненасыщенные растворы нельзя путать с разбавленными и концентрированными. Насыщенные растворы малорастворимых веществ являются разбавленными.

Растворы легкорастворимых веществ могут быть довольно концентрированными, хотя и ненасыщенными.

Если компоненты раствора электронейтральны - это молекулярные растворы неэлектролитов, если заряжены - ионные растворы электролитов.

Жирные и минеральные масла, глицерин, димексид, ПЭО, силиконовые жидкости, хлороформ, эфир, а также бензилбензоат, валидол^♠ , винилин (бальзам Шостаковского), деготь березовый, ихтиол, кислоту молочную, масла эфирные, скипидар, метилсалицилат, нитроглицерин, пергидроль выписывают в прописи рецепта и дозируют при изготовлении препарата по массе.

Иногда в виде исключения вязкая или летучая жидкость может быть отмерена по объему. При необходимости объем жидкости V , дозируемой по массе, можно рассчитать, используя значение плотности ρ, по формуле V = т/ ρ.

К основным растворителям и сорастворителям при изготовлении растворов в концентрации по массе относятся: глицерин плотностью 1,223-1,233 г/мл, содержащий 10-16 % воды очищенной; масла растительные; масло вазелиновое; димексид; диэтиловый эфир (эфир медицинский); хлороформ. Плотности перечисленных жидкостей и некоторых других жидкостей представлены в соответствующем приложении «Инструкции по изготовлению в аптеках жидких лекарственных форм».

Технология изготовления

Фармацевтическая экспертиза прописи рецепта. Основным видом фармацевтической несовместимости при изготовлении растворов в вязких и летучих растворителях может быть несмешиваемость ингредиентов прописи или превышение предела растворимости лекарственного вещества в выписанном растворителе. Наркотические, снотворные, психотропные вещества в растворах этой группы выписывают сравнительно редко. Для растворов в вязких и летучих растворителях характерно в основном наружное применение на кожу и слизистые оболочки, поэтому дозы, как правило, не проверяют.

Подготовительные мероприятия. Заранее подбирают вспомогательный материал, флаконы для отпуска с широким горлом (простерилизованные и сухие), навинчивающуюся крышку, резиновые или полимерные пробки для герметичности, в крайнем случае - прокладки из пергамента. Флаконы должны быть простерилизованы, так как согласно ГФ регламентирована микробиологическая чистота, в том числе растворов для наружного применения. Флаконы должны быть сухими. Присутствие влаги во флаконе приводит к снижению растворяющей способности всех неводных растворителей (масел, эфира, хлороформа); образованию эмульсии воды в липофильных жидкостях (масла растительные и др.); ферментативному гидролизу триглицеридов и фосфолипидов жиров под действием липаз с образованием свободных жирных кислот, легко подвергающихся дальнейшему окислению. Флаконы бесцветного, оранжевого (светозащитного) стекла, обесцвеченного стекла марки МТО, НС-1, светозащитного стекла марки ОС, ОС-1 и других марок подбирают с учетом физикохимических свойств веществ и растворителей. Используют, как правило, флаконы вместимостью от 10 до 50 г.

Для фильтрования растворов подбирают воронки стеклянные, для горячего фильтрования; марлевые двухслойные фильтры; для укупорки - пробки (полимерные, резиновые, корковые с пергаментной прокладкой), колпачки алюминиевые или бумажные гофрированные. Для взвешивания лекарственных веществ и растворителя подбирают весы с учетом минимальной и максимально допустимой нагрузки.

Концентрация по массе в прописи рецепта может быть обозначена разными способам (табл. 11-2).

Примечание. Концентрации камфоры по массе в растворе (во всех случаях, указанных в табл. 11-2) соответствует 2 %, а общая масса препарата равна 50,0 г.

Рассчитывают или устанавливают по прописи рецепта и записывают на оборотной стороне ППК массу лекарственного препарата, массу каждого лекарственного вещества и растворителя.

Масса препарата равна сумме масс лекарственных веществ и массы растворителя. Для обеспечения контроля (проверки отклонения в общей массе изготовленного препарата) в ППК необходимо указать массу флакона для отпуска (без крышки).

Общие технологические правила изготовления растворов в вязких и летучих растворителях. Растворы изготавливают сразу в сухом простерилизованном флаконе для отпуска. В первую очередь дозируют лекарственные средства (вещества), затем - растворитель. Последний дозируют по массе (исключение составляет этанол и его растворы, которые дозируют по объему). Растворы изготавливают в концентрации по массе (исключение составляет разведение этанола - объемная концентрация и изготовление растворов в этаноле - массообъемная концентрация). Фильтруют растворы только в крайнем случае. В случае необходимости фильтруют через сухой фильтрующий материал, который подбирают с учетом вязкости или летучести растворителя, соблюдая меры предосторожности (для снижения потерь, связанных с испарением или сорбцией на фильтрующем материале).

Различия в изготовлении растворов в вязких и летучих растворителях. Нагревание как технологический прием повышения растворимости и ускорения процесса растворения при изготовлении растворов в летучих растворителях применяют только в крайнем случае, соблюдая меры предосторожности. Растворы, содержащие эфир, не нагревают и изготовление проводят вдали от источников огня. Не нагревают жидкости, содержащие смеси эфира со спиртом. Растворы, содержащие хлороформ, нагревают только в случае необходимости и с соблюдением правил предосторожности. Растворы, содержащие летучие вещества, нагревают при температуре не более 40-45 °С. При использовании вязких растворителей (глицерин, масла) нагревание, как правило, применяют.

Растворы в вязких растворителях фильтруют через двойной слой марли, иногда в случае высокой вязкости раствора и если позволяют свойства лекарственных веществ, применяют воронку горячего фильтрования. Растворы в летучих растворителях при необходимости фильтруют быстро через сухой ватный фильтр, прикрывая воронку часовым стеклом.

Летучие растворители используют в основном в составе комплексных растворителей как сорастворители или фармакологически активные компоненты.

Масла и растворы для новорожденных изготавливают в асептических условиях. Масла (персиковое, оливковое, подсолнечное, вазелиновое) стерилизуют горячим воздухом при 180 °С в открытом виде во флаконах для кровезаменителей. Время стерилизации зависит от массы стерилизуемого объекта, но, как правило, составляет 30 мин. Укупоривают флаконы пробками ИР-21. Использование пробок марки 25П (красного цвета) не допускается.

Для новорожденных широко применяют 10 % раствор натрия тетрабората в глицерине. Его получают при нагревании до 40-50 °С.

Раствор выдерживает термическую стерилизацию до 120+2 °С. Возможна внутриаптечная заготовка стерильного раствора со сроком хранения 30 сут.

Растворение проводят непосредственно во флаконе для отпуска, учитывая светочувствительность ингредиентов. Лекарственные вещества, например, камфору, тимол, ментол, натрия тетраборат, кислоту борную и другие вещества, растворяемые в вязком или летучем растворителе, дозируют в первую очередь, помещая вещество тонким слоем на дно флакона для обеспечения большей поверхности контакта растворителя с растворяемым веществом. В этом случае ускоряется адсорбция, пропитка и проникновение растворителя в микропоры частиц твердого тела. Помещать вещества следует так, чтобы на дне флакона они по возможности не соприкасались во избежание образования эвтектической смеси (ментол, камфора, тимол, фенилсалицилат и т.п.) и затруднения последующего растворения. Если растворяют вещества, которые относятся к списку пахучих, их дозируют на отдельном столе, взвешивая на специальных ручных весах, поместив на кружок пергаментной бумаги.

Затем флакон (установленной массы) с лекарственными веществами быстро тарируют на весах аптечных технических (например, BKT1000) или электронных и взвешивают растворитель. Метод дозирования вязких и летучих растворителей по массе точнее, чем по объему, так как второй метод приводит к значительным потерям растворителя и изменению концентрации раствора за счет адгезии на стенках измерительных приборов (см. гл. 8).

Дозирование растворителя во флакон после помещения туда лекарственных веществ позволяет исключить их потери за счет возможного прилипания к горлу флакона (в случае предварительного дозирования вязкого растворителя). В случае использования летучих растворителей этот технологический прием позволяет избежать потерь за счет испарения в процессе изготовления.

Перед нагреванием флакон укупоривают (во избежание конденсации в растворе водяных паров, снижения растворяющей способности растворителя, возгонки летучих веществ, например, камфоры и тимола и др.). В случае летучих растворителей при нагревании укупорка флакона должна быть неплотной, во избежание его разрыва. Смесь нагревают на водяной бане (слегка - в случае летучих веществ), взбалтывая до полного растворения лекарственных веществ.

Растворение - диффузионно-кинетический процесс, скорость которого в значительной степени зависит от вязкости (внутреннего трения). Растворение в вязких средах идет медленно. Нагревание приводит к расшатыванию кристаллической решетки, усилению диффузии молекул растворителя и растворяемого вещества. Удаление молекул друг от друга приводит к снижению вязкости растворителя и еще большему ускорению диффузии молекул растворяемого вещества.

Учитывая высокую летучесть эфирных масел и хорошую смешиваемость их с маслами жирными при комнатной температуре, их взвешивают или отмеривают каплями (например, масло эвкалиптовое), открыв флакон только после полного охлаждения раствора.

Упаковка и укупорка. Флаконы укупоривают резиновыми или полиэтиленовыми пробками с навинчивающейся крышкой, алюминиевым или гофрированным бумажным колпачком.

Оформление (маркировка). Маркируют флаконы к отпуску, снабжая основными этикетками с надписью «Наружное», предупредительными этикетками «Хранить в темном месте», «Сохранять в прохладном месте», «Беречь от детей». В случае присутствия этанола или эфира необходимо добавить предупредительную этикетку «Беречь от огня!».

Контроль качества. На стадии растворения контролируют отсутствие нерастворившихся частиц и механических включений. Проверяют цвет (раствор считается бесцветным, если он не отличается по цвету от растворителя); прозрачность, характерный запах лекарственных веществ и растворителя (органолептический контроль).

Масса изготовленного препарата должна соответствовать массе, выписанной в рецепте. Допускается отклонение в соответствии с допустимыми нормами (физический контроль).

После изготовления раствора по памяти выписывают паспорт письменного контроля, записывая ингредиенты в порядке, отражающем последовательность добавления ингредиентов, на ППК следует указать массу флакона без крышки (письменный контроль).

При отпуске препарата из аптеки проверяют правильность оформления этикетки; наличие предупредительных надписей, рецептурного номера на этикетке и флаконе; соответствия материала и цвета флакона физико-химическим свойствам лекарственных веществ и растворителя. Проверяют герметичность укупорки, наличие внутренней пробки или прокладки под крышкой флакона, соответствие всех сопроводительных документов рецепту.

Контроль микробиологической чистоты препаратов проводят выборочно в бактериологических лабораториях или лабораториях Роспотребнадзора.

Гомеопатические препараты на основе масел (Olea homoeopathica)

Это жидкая лекарственная форма для наружного применения, состоящая из гомеопатического средства, растительных масел (персикового, абрикосового, миндального, сливового, оливкового, подсолнечного), минерального (вазелинового) и других масел, указанных в нормативных документах (табл. 11-3). Получают гомеопатические масла двумя методами: путем экстракции из растительного и животного сырья (мацерации) - метод 1, или растворением лекарственных средств в соответствующих маслах - метод 2, в соотношении 1:10 или 1:20.

Окончание табл. 11.3

В соотношении 1:10 изготавливают масла цимицифуги, брионии (переступень белый); в соотношении 1:20 масло аконита (борец ядовитый), спонгии (губка туалетная) и другого сырья, содержащего сильнодействующие вещества. В соответствии с нормативным документом масла могут быть выписаны в иной концентрации, например, 0,5 % масло хлорэтон; 3 % масло апис (пчелы медоносной), масло кантарис (шпанской мухи).

Метод 1. Одну часть (по массе) растительного сырья помещают в закрытый сосуд и смачивают 0,25 части (по массе) 93,9 % этанола. Смесь закрывают и оставляют на 12 ч, затем смешивают с 10 или 20 частями масла и выдерживают при температуре 60-70 °С 4 ч. Полученную смесь отжимают и фильтруют. Получают 5-10 % масло гомеопатическое.

Метод 2. В соответствии с этим методом масла изготавливают путем смешивания 1 части эфирного масла с 9 или 19 (для сильнодействующего вещества) частями (по массе) масла. Получают 10 или 5 % масло гомеопатическое соответственно.

Контроль качества масел гомеопатических осуществляют по внешнему виду, цвету, запаху; определяют кислотное число, индекс окисленности или перекисное число; проверяют однородность (по методике ГФ), массу содержимого одной упаковки.

В соответствии с нормативными документами выписывают в прописи рецепта и дозируют по объему воду очищенную и воду для инъекций, этанол различной концентрации, водные растворы (в том числе и сироп сахарный), растворы лекарственных веществ в этаноле (за исключением раствора нитроглицерина), настойки, жидкие экстракты, адонизид, нашатырно-анисовые капли, эликсир грудной.

Изготавливают в концентрации по объему растворы стандартных жидкостей, выписанных под условным названием жидкость Бурова (ГФ ГФ, ст. 285), жидкость калия ацетата (ГФ VIII, ст. 321), растворы формалина (ГФ X, ст. 619), растворы кислоты хлористоводородной разбавленной 8,3 % (ГФ X, ст. 18) и концентрированной 24,8-25,2 % (ГФ X, ст. 17), а также растворы этанола разной концентрации. Но учет этанола (как вещества наркотического и находящегося на предметно-количественном учете) осуществляют по массе в пересчете на спирт учетной концентрации.

Способы обозначения концентрации раствора в прописи рецепта

Так же как и в случае растворов, изготавливаемых в концентрации по массе, для обозначения объемной и массообъемной концентрации применяют четыре способа (табл. 11-4).

Окончание табл. 11.4

При раздельном выписывании компонентов прописи общий объем препарата определяют суммированием объемов всех жидкостей, выписанных в прописи рецепта. Если концентрацию обозначают другими указанными ранее способами, объем раствора указывают в прописи.

Если требуется установить объем жидкости, выписанной в прописи рецепта и дозируемой по массе, используют значение плотности (см. прил. к «Инструкции по изготовлению в аптеках жидких лекарственных форм»).

Характеристика процесса растворения веществ в воде и этаноле

При изготовлении водно-этанольных и водных растворов лекарственных веществ в массообъемной концентрации наблюдается изменение объема, как правило, в сторону увеличения, обусловленное физико-химическим характером процесса растворения. При изготовлении этанольных растворов (разведении этанола водой - объемная концентрация) наблюдается уменьшение объема (явление контракции), обусловленное образованием спиртогидратов, которые занимают меньший объем, чем исходные объемы этанола и воды, взятой для разведения. Если изменение объема укладывается в норму допустимого отклонения, регламентированного соответствующим приказом Минздрава России, им пренебрегают, и объем растворителя будет равен объему раствора, в противном случае его следует учитывать.

При изготовлении растворов в измерительных приборах, градуированных «на налив» (мерные колбы, цилиндры и т.п.), прирост объема учитывается автоматически. При изготовлении растворов с использованием измерительных приборов, градуированных «на вылив» (бюретки, аптечные пипетки), объем воды очищенной для разведения этанола до требуемой концентрации рассчитывают с помощью специальных алкоголеметрических таблиц, приведенных в ГФ и «Инструкции по изготовлению в аптеках жидких лекарственных форм», а изменение объема, возникающее при растворении твердых веществ, с помощью коэффициентов увеличения объема (КУО) растворяемых веществ. КУО показывает увеличение объема (мл) при растворении 1,0 г вещества. Для суммы растворяемых веществ согласно нормативным документам предусмотрен учет изменения объема при суммарной концентрации растворяемых веществ 3 % и более. В этом случае для большинства лекарственных веществ изменение объема не будет укладываться в норму допустимого отклонения.

Для индивидуального вещества может быть рассчитана максимальная концентрация, при которой изменение объема еще будет укладываться в норму допустимого отклонения по формуле:

С_мах =N/КУО (11.1),

где N - норма допустимого отклонения для данного объема, %; КУО - числовое значение коэффициента увеличения объема.

Учет изменения объема для водных и этанольных растворов имеет различия и будет разобран на конкретных примерах.

Если в прописи рецепта растворитель не указан, изготавливают водный раствор. Если в прописи рецепта без указания концентрации лекарственного вещества выписан раствор, представленный в нормативном документе в виде нескольких концентраций, то изготавливают раствор с меньшей концентрацией.

Этанольные растворы

В аптечной практике применяют не абсолютный этанол, а водноэтанольные растворы разной объемной концентрации, выраженной в процентах. На этанол разной концентрации утверждены соответствующие фармакопейные статьи. Если концентрация этанола в прописи рецепта не указана, то в соответствии с ГФ применяют 90 % этанол, за исключением растворов, приведенных в приложении к «Инструкции по изготовлению в аптеках жидких лекарственных форм» (табл. 11-5).

Окончание табл. 11.5

Фармацевтическая экспертиза прописи рецепта. Этанол находится в списке наркотических веществ. Предельное количество для отпуска (по одному рецепту) в чистом виде и в смеси с другими ингредиентами при индивидуальном изготовлении лекарства - 50 г (в пересчете на этанол учетной концентрации); больным с хроническим течением болезни - 100 г с надписью «По специальному назначению», скрепленной подписью врача и печатью лечебного учреждения. На оборотной стороне рецепта указывают массу 95 % этанола, использованного при изготовлении препарата.

Заранее подбирают вспомогательный материал: флакон для отпуска с узким горлом, навинчивающуюся крышку, резиновую или полимерную пробку для герметичности, в крайнем случае - полимерную или пергаментную прокладку. Флакон должен быть простерилизован, так как регламентируется микробиологическая чистота, и сухим во избежание снижения растворяющей способности этанола.

Расчеты. Предположим, в прописи рецепта выписан 70 % этанол в объеме 50 мл. В аптеке имеется этанол 95 % концентрации. Объем 95 % этанола, мл, можно рассчитать по формуле:

V₁ =V₂ ×C₂ /C₁ (11.2).

Тогда

V₁ = 50×70/95=36,8,

где V₁ - объем 95 % этанола, мл; V₂ - объем этанола желаемой концентрации, мл; С₂ - требуемая концентрация этанола, %; С₁ - исходная концентрация этанола, %.

Эту формулу используют также при расчетах, связанных с разбавлением стандартного водного раствора, выписанного в прописи рецепта под химическим названием, т.е. растворы кислоты уксусной, аммиака, калия ацетата, основного ацетата алюминия, о чем будет сказано ниже.

Формулу разведения можно получить из двух пропорций:

С₂ -100 мл

Х - V₂

С₁ -100 мл × - V₁

V₁ = Х×100/С₁ = V₂ ×C₂ × 100/(С₁ × 100) = V₂ С₂ /С₁ или

V₁ С₁ =V₂ С₂

Объем воды очищенной рассчитывать по разности объемов не разрешается (явление контракции). Поэтому необходимый объем 70 % этанола (в приведенном примере) получают в мерной посуде путем добавления к 36,8 мл 95 % этанола воды очищенной до объема 50 мл либо используют для расчета объема воды алкоголеметрическую таблицу (см. ГФ, табл. 3). В таблице указано, какой объем воды очищенной следует прилить к 1000 мл крепкого спирта (при температуре 20 °С), чтобы получить спирт требуемой концентрации. В рассматриваемом примере для получения 70 % этанола к 1000 мл 95 % этанола следует прилить 391 мл воды очищенной. Составив пропорцию, найдем необходимый объем воды:

1000 мл - 391 мл воды

36,8 мл - X

X = 36,8x391/1000 = 14,4

Контракция в данном случае составит 1,2 мл, что укладывается в норму допустимого отклонения для данного объема (±4 %, или ±2 мл).

Для расчетов объемов крепкого этанола и воды очищенной в зависимости от концентрации исходного этанола удобно пользоваться алкоголеметрическими таблицами (см. ГФ табл. 4 или 5). В нашем примере следует использовать табл. 4, в которой указаны объемы концентрированного этанола и воды очищенной для получения 1000 мл спирта нужной концентрации.

Так, для получения 1000 мл 70 % этанола необходимо смешать 737 мл 95 % этанола и 288 мл воды очищенной.

737 мл - 1000 мл

X_I - 50 мл

Х₁ = 36,8 мл 95 % этанола

288 мл воды - 1000 мл Х₂ - 50 мл

Х₂= 14,4 мл воды очищенной или

737 мл - 288 мл

36,8 - X

Х = 14,4 мл воды очищенной

Массу 95 % этанола (для учета) можно рассчитать, используя значение его плотности по алкоголеметрической таблице (ГФ, табл. 1) (0,8114 г/млх36,8 мл = 29,86 г) или найти по алкоголеметрической таблице «Инструкции по изготовлению в аптеках жидких лекарственных форм». Рассчитанную массу записывают на оборотной стороне рецепта.

При растворении в этаноле лекарственных веществ, содержание которых в растворе 3 % и более, будет иметь место изменение объема раствора (прирост), которое в большинстве случаев не укладывается в норму допустимого отклонения ±4 % (для объема 50 мл).

Прирост объема рассчитывают по формуле:

ΔV= М×КУО,

где М - масса лекарственного вещества в прописи рецепта, г; КУО - коэффициент увеличения объема, мл/г.

В том случае, если в этаноле растворяют несколько лекарственных веществ, формула принимает вид:

ΔV = Σ(М₁ ×КУО₁ +М₂ ×КУО₂ + …​ + М_п ×КУО_п )

Так как этанол не только растворитель, но и фармакологически активный компонент, то в соответствии с «Инструкцией по изготовлению в аптеках жидких лекарственных форм», его объем V, указанный в рецепте, не уменьшают на величину прироста объема, полученного при растворении лекарственных веществ. Прирост объема отразится на общем объеме препарата V_np (он увеличится), что и учитывают при контроле:

V_пр =V_эт +ΔV_л.в.

где V_эт - объем этанола, мл; V_л.в - прирост объема при растворении лекарственного вещества, мл.

В тех случаях, когда в прописи рецепта выписан еще и водный раствор, объем может не увеличиться, а даже уменьшиться за счет контракции.

Иначе обстоит дело в тех случаях, когда в прописи рецепта указан объем не этанола, а этанольного раствора.

Пример 11.1

Rp.: Solutionis Camphorae spirituosae 5 % 50 ml D.S.: для компресса

В этом случае объем этанола не указан. Общий объем раствора в соответствии с прописью рецепта должен быть 50 мл, поэтому объем 70 % этанола будет равен разности общего объема Vр (50 мл) и изменения объема ΔVл.в. (КУО_{камфоры}= 1,03 мл/г), возникающего при растворении камфоры (2,5 гх1,03 мл/г), т.е. 47,4 мл.

V_эт =V_р -ΔV_л.в

Если в прописи рецепта указан объем этанольного раствора и дополнительно выписаны одно или несколько веществ, растворимых в этаноле, то объем используемого этанола уменьшают только на величину прироста объема лекарственного вещества, выписанного в составе раствора. Прирост объема, вызванный растворением других веществ, будет учтен только при определении общего объема препарата.

Пример 11.2

Rp.: Solutionis Camphorae spirituosae 5 % 50 ml

D.S.: для компресса Рассчитаем приросты объемов спиртового раствора камфоры и анастезина:

ΔV _{камфоры} = 2,5 г×1,03 мл/г = 2,6 мл; ΔV_ан. = 2,5 г×0,85 мл/г = 2 мл.

Тогда объем этанола составит:

V_эт =50-2,6=47,4 мл, а общий объем препарата V_пр =50+2 = 52 мл.

V_пр =V_p + ΔV_ан

V_эт =V_р - ΔV_камф.

Технология изготовления. Препараты, содержащие антибиотики и другие антимикробные вещества, изготавливают в асептических условиях, чтобы уменьшить возможность микробной контаминации препарата и связанного с этим уменьшения его антимикробной активности. Кроме того, токсины, ферменты, продукты жизнедеятельности микроорганизмов, выделяющиеся в процессе воздействия на микроорганизмы антибиотиков и антимикробных веществ, могут снизить химическую стабильность других лекарственных веществ, входящих в состав препарата.

Этанольные растворы изготавливают непосредственно в сухом простерилизованном флаконе оранжевого стекла, учитывая светочувствительность этанола и лекарственных веществ, входящих в их состав.

В первую очередь во флакон взвешивают лекарственные вещества, отмеривают рассчитанный (или указанный в прописи) объем этанола и воды очищенной (в случае разбавления крепкого этанола до концентрации, выписанной в рецепте), закрывают флакон полиэтиленовой пробкой и, осторожно перемешивая, растворяют лекарственные вещества. Летучие растворители добавляют в последнюю очередь во избежание потери растворителя за счет испарения. В тех случаях, когда разводят этанол, учитывая растворимость лекарственных веществ, может быть выполнена предварительная операция смешивания 95 % спирта и воды очищенной, и в паспорте письменного контроля сразу указывают концентрацию и используемый объем разбавленного этанола.

Фильтруют растворы только в случае необходимости через сухой стерильный ватный фильтр, прикрывая воронку часовым стеклом.

Разберем на примерах некоторые особенности изготовления растворов в летучих растворителях.

Пример 11.3

Rp.: Acidi salicylici 0,5

M.D.S.: смазывать пораженные участки кожи Тарируют сухой простерилизованный флакон светозащитного стекла, на весах взвешивают 10,0 г глицерина, добавляют 50 мл этанола 70 % концентрации, взбалтывают и флакон укупоривают. Кислоту салициловую (0,5 г) и йод (0,2 г) растворяют отдельно в 10 мл 96 % этанола (см. табл. 11-5) и быстро добавляют к спиртовому раствору глицерина.

Раствор будет изготовлен массообъемным методом. Как уже отмечалось ранее, если в состав лекарственной формы входит жидкость, выписываемая в рецепте по массе (10,0 г глицерина), ее объем определяют с учетом плотности р. Плотности жидкостей представлены в приложении к «Инструкции по изготовлению в аптеках жидких лекарственных форм». Объем глицерина плотностью 1,23 г/мл составит 8,1 мл. Общий объем будет равен 68 мл (50+10+8,1).

Изменение объема при растворении твердых веществ будет укладываться в норму допустимого отклонения, поэтому его не учитывают ни при расчете объема этанола, ни при контроле общего объема.

При оформлении раствора к отпуску необходимо выписать сигнатуру, так как этанол находится на количественном учете и рецепт остается в аптеке.

После изготовления по памяти оформляют лицевую сторону паспорта письменного контроля:

Дата_ППК 11.3

Glycerini 10,0 (8,1 ml)

Aquae purificatae 14,4 ml

Spiritus aetliylici 95 % 36,8 ml ↑

Jodi 0,2

Acidi salicylici 0,5

Spirithus aethylici 96 % 10 ml

V= 68 ml

Подписи:

Этанольные растворы антибиотиков. В этаноле растворимы, например, такие антибиотики, как амфениколы, левомицетин (1:400), эритромицин, грамицидин, новоиманин.

Этанольные растворы антибиотиков более устойчивы, чем водные. Соли бензилпенициллина не назначают в спиртовых растворах, так как при взаимодействии с этанолом они образуют сложные эфиры пеницилловой кислоты, не обладающие антибиотическим действием.

В приложении приказа Минздрава России, регламентирующего изготовление жидких лекарственных форм в условиях аптеки, приведены следующие составы спиртовых растворов антибиотиков:

Особенности учета изменения объема при растворении антибиотиков в спирте в концентрации 3 % и более и использование КУО те же, что и для других спиртовых растворов. КУО левомицетина в спиртовых растворах равен 0,66 мл/г, эритромицина в 70 % спирте - 0,84 мл/г.

Для лечения ожогов применяют 0,1 % спиртовой раствор новоиманина, который получают разведением 1 % спиртового раствора в 95 % этаноле 0,25 % раствором анестезина.

Промышленность выпускает 2 % стерильный спиртовой раствор грамицидина. Для получения лечебного раствора его разводят в соотношении 1:100 70 % этанолом или водой очищенной. Лечебные спиртовые растворы достаточно долго сохраняют стабильность.

Упаковка и маркировка. Готовые к отпуску флаконы с растворами плотно (учитывая летучесть этанола) укупоривают пробкой с навинчивающейся крышкой и маркируют. Снабжают этикеткой «Наружное», реже - «Внутреннее», предупредительными этикетками: «Беречь от детей», «Беречь от огня», «Сохранять в прохладном месте».

Контроль качества. В процессе изготовления контролируют отсутствие нерастворившихся частиц, прозрачность, цвет (согласно ГФ), отсутствие механических включений.

После изготовления препарата выписывают паспорт письменного контроля, проверяют запах (специфический запах летучих растворителей и лекарственных веществ) и соответствие объема изготовленного препарата прописи.

При отпуске препарата из аптеки проверяют соответствие упаковки и укупорки объему и физико-химическим свойствам ингредиентов; правильность оформления этикетки, рецепта, сигнатуры; наличие предупредительных надписей или дополнительных этикеток.

Водные растворы

В соответствии с ГФ, если в прописи рецепта не указан растворитель, применяют воду очищенную.

Изготовление водных растворов разбавлением стандартных жидкостей. Расчеты. Стандартные растворы - это водные растворы некоторых лекарственных веществ промышленного производства. К ним относят растворы кислот (хлористоводородной, уксусной, водорода пероксида); щелочей (раствор аммиака); солей (алюминия ацетата основного, калия ацетата); газов (формальдегида) и др.

В аптеках в соответствии с прописью рецепта их разбавляют до необходимой концентрации. При расчетах объемов исходных растворов руководствуются указаниями ГФ (VIII, IX, × изданий), положениями приказа Минздрава России от 21.10.1997 № 308, утверждающего «Инструкцию по изготовлению жидких лекарственных форм в аптеках».

Стандартные растворы в прописи рецепта могут быть выписаны с указанием химического названия лекарственного вещества либо под условным названием, что требует различного подхода при выполнении расчетов.

Растворы с объемной концентрацией самой стандартной жидкости в воде очищенной получают при разведении кислоты хлористоводородной (Acidum hydrochloricum dilutum, Acidum hydrochloricum - раствор водорода хлорида 8,2-8,4 % и раствор водорода хлорида 24,8-25,2 %); жидкостей, выписанных под условным названием: жидкости Бурова (Liquor Burovi - раствор алюминия ацетата основного 7,6-9,2 %); жидкости калия ацетата (Liquor Kalii acetatis - раствор калия ацетата 33-35 %); формалина (Formalinum - раствор формальдегида 36,5-37,5 %). В этом случае исходную жидкость со стандартной концентрацией принимают за единицу (100 %).

Пример 11.4

Rp.: Soiuiionis Acidi hydrochlorici 2 % 100 ml

В данной прописи выписан раствор для внутреннего (энтерального) применения в виде 2 % раствора в концентрации по объему. Концентрация исходной кислоты не указана, следовательно, для разведения используют кислоту разведенную с содержанием водорода хлорида 8,2-8,4 %, принимая ее за единицу (100 %). Для получения 2 % раствора следует взять 2 мл разведенной кислоты и 98 мл воды очищенной.

Кислота хлористоводородная - жидкость, отнесенная к списку Б, поэтому проверяют разовую и суточную дозы, сравнивая их с высшими; ВРД кислоты указанной концентрации - 2 мл (40 капель); ВСД - 6 мл (120 капель).

Вместимость десертной ложки равна 10 мл, следовательно, 100 мл микстуры составляют 10 приемов (доз) (100 мл/10 мл). Одна доза приема содержит 0,2 мл кислоты хлористоводородной (2 мл /10 доз), следовательно, разовая доза не завышена. Суточная доза составляет 0,6 мл (0,2 мл × 3 приема) - также не завышена.

При отсутствии указаний в рецепте о числе приемов провизор должен рассчитать для больного максимальное число приемов в сутки таким образом, чтобы общее количество принятого в течение суток лекарственного вещества (в данном случае кислоты хлористоводородной) не превышало высшей суточной дозы.

Разбавленную кислоту используют для изготовления внутриаптечной заготовки (10 % раствора). Концентрация водорода хлорида в этом растворе будет равна 0,82-0,84 %. В случае использования внутриаптечной заготовки для получения указанного ранее раствора отмеривают 20 мл 10 % раствора и 80 мл воды очищенной.

Кислоту хлористоводородную с содержанием водорода хлорида 24,8-25,2 % применяют только для наружных целей и при условии указания в рецепте «purum» или «concentratum». В одной из жидкостей Демьяновича (раствор № 2), где ее содержание составляет 6 %, возможна замена на 18 мл 8 % кислоты хлористоводородной разведенной, так как концентрация водорода хлорида в кислоте разведенной в три раза меньше (24/8=3).

За 100 % принимают и исходный раствор водорода пероксида при выписывании его под условным названием «пергидроль», однако концентрацию раствора при этом получают массообъемную, так как пергидроль в отличие от других стандартных жидкостей дозируют не по объему, а по массе (исключение).

Для изготовления растворов пергидроля и формалина разрешено использование пергидроля с содержанием водорода пероксида более 31 %, а формалина с содержанием формальдегида менее 36,5 %. Различие концентраций (фактической и стандартной) учитывают при расчетах, используя коэффициент пересчета.

Пример 11.5

Rp.: Solutionis Perhydroli ex 20,0 100 ml M.D.S.: для обработки обуви

Раствор выписан под условным названием. Предположим, в аптеку поступил раствор 40 % концентрации. Раствора с более высоким содержанием водорода пероксида следует взять меньше. Кn =(30/40)=0,75. Во флакон для отпуска отвешивают (или отмеривают с учетом плотности) 15,0 г 40 % пергидроля (20,0х0,75=15) и добавляют воды очищенной до 100 мл. При изготовлении внутриаптечной заготовки раствора водорода пероксида 3 % добавляют 0,05 % натрия бензоата в качестве стабилизатора.

Аналогично поступают в случае изготовления растворов формалина, только нестандартного раствора формалина (с более низким содержанием формальдегида) берут больше в соответствии с Кп.

Растворы с массообъемной концентрацией получают при разведении стандартных растворов: аммиака (9,5-10,5 %), кислоты уксусной (29,5-30,5 % и не менее 98 %), алюминия ацетата основного (7,6-9,2 %), формальдегида (36,5-37,5 %), раствора калия ацетата (33-35 %), водорода пероксида (2,7-3,3 %), т.е. в тех случаях, когда раствор выписан с указанием химического названия вещества.

При расчетах объема стандартного раствора, который необходимо отмерить для получения раствора, выписанного в прописи рецепта, используют формулу разведения (см. формулу (11.2) в подразд. 11.3).

Пример 11.6

Rp.: Solutionis Hydrogenii peroxydi 20 % 100 ml D.S.: для дезинфекции

В аптеку поступил пергидроль с концентрацией водорода пероксида - 40 %. Раствор в прописи выписан с указанием химического названия лекарственного вещества, поэтому концентрация исходного раствора (более высокая, чем стандартная) будет учтена при расчетах по формуле: Х=20×100꞉40=50 г. Воду очищенную добавляют до 100 мл.

Если концентрация растворов в рецепте не указана, то отпускают стандартные растворы: кислоты хлористоводородной разведенной (8,3 %), водорода пероксида (3 %); кислоты уксусной (30 %); аммиака (10 %); формальдегида (37 %).

Изготовление водных растворов путем растворения твердых веществ. Фармацевтическая экспертиза рецепта. При фармацевтической экспертизе прописи рецепта провизору-технологу следует учитывать, что в растворах чаще, чем в других лекарственных формах, могут проявляться все виды физико-химических изменений и химических взаимодействий ингредиентов прописи.

Для обеспечения быстрого терапевтического действия в растворах часто выписывают наркотические вещества, в этом случае сравнивают массу вещества, выписанного в рецепте, с предельно допустимым для единовременного отпуска количеством вещества.

В растворах для энтерального применения (микстурах, каплях, клизмах) следует проверять дозы лекарственных веществ списков А и Б. Прежде чем рассчитать разовую и суточную дозы лекарственного вещества, следует знать общий объем раствора, который устанавливают по прописи рецепта (он равен сумме объемов всех жидких ингредиентов, выписанных в рецепте), и объем одного приема (1 столовая ложка - 15 мл; 1 десертная ложка - 10 мл; 1 чайная ложка - 5 мл).

Общий объем препарата может быть указан в рецепте, в этом случае имеется указание «ad» (до определенного объема).

Особенности расчета доз в растворах для внутреннего применения разобраны на примере прописи раствора, содержащего кислоту хлористоводородную (пример 11.4). Примеры расчета доз в каплях см. раздел 11.5 «Капли».

Расчеты. В прописи рецепта могут быть выписаны вещества, содержащие кристаллизационную воду. В тех случаях, когда методом количественного определения предусмотрен контроль содержания безводного вещества, например, глюкозы, кальция лактата (10 и 30 % соответственно), массу вещества увеличивают с учетом содержания кристаллизационной воды в молекуле вещества.

Пример 11.7

Rp.: Glucosi 20,0

В аптеку глюкоза^♠ поступает в виде порошка, содержащего кристаллизационную воду. В прописи рецепта врач выписывает массу, соответствующую глюкозе безводной, поэтому массу глюкозы водной рассчитывают по формуле:

Х = a×100/100-b,

где а - масса глюкозы безводной по рецепту, г; b - влажность глюкозы, %.

Допустим, что влажность глюкозы - 10 %, тогда водной глюкозы следует взять: (20,0×100)/(100-10)=22,22 г.

При изготовлении жидкой лекарственной формы путем растворения нескольких твердых веществ изменение общего объема учитывают, если их суммарное содержание в растворе, так же как для этанольных растворов, составляет 3 % и более. Объем воды, который необходимо взять для растворения, уменьшают на величину прироста объема. Так, в нашем примере изменение объема при растворении водной глюкозы 22,22х0,69=15,3 мл (КУО водной глюкозы - 0,69 мл/г) превышает норму допустимого отклонения для данного объема (±2 %) - 4 мл, его следует учесть при расчете объема воды очищенной 200-15,3=184,7 мл.

После растворения вещества объем увеличится и будет равен 200 мл.

После изготовления раствора оформляют лицевую сторону ППК:

Дата_ППК 11.7

Aquae purificatae 184,7 ml

Glucosi (hydr. 10 %) 22,22

V = 200 ml

Подписи:

Если изменение объема, возникающее при растворении веществ, укладывается в норму допустимого отклонения, его можно не учитывать.

В случае растворения одного вещества максимальную концентрацию, %, при которой изменение общего объема укладывается в норму допустимого отклонения (C_max ), так же как и для этанольных растворов, рассчитывают по формуле (11.1).

Некоторые особенности при расчетах имеет 60 % (по массе) раствор натрия тиосульфата (раствор по Демьяновичу № 1). Раствор был предложен для совместного применения с 6 % раствором кислоты хлористоводородной (с содержанием водорода хлорида 24,8-25,2 %). Фармакологический эффект (противочесоточный) наблюдается в момент выделения серы при последовательном нанесении на пораженную поверхность. При переходе на изготовление водных растворов в массообъемной концентрации изготовление 60 % раствора натрия тиосульфата привело к снижению фармакологического эффекта. Это объясняется тем, что в этом случае концентрация раствора по массе становится 46,37 %, что недостаточно для протекания реакции с хлористоводородной кислотой.

Пример 11.8

Rp.: Solutionis Natrii thiosulfatis 60 % 100 ml

D.S.: раствор по Демьяновичу № 1 При изготовлении раствора в массообъемной концентрации 100 мл раствора будут соответствовать массе 129,4 г. Состав раствора: натрия тиосульфата 60,0 г воды очищенной 69,4 мл

(100-ΔV=100-m×КУО=100 мл-60,0 г×0,51 мл/г)

Концентрация по массе:

129,4 - 60,0 100 - X

X=46,37 % (по массе)

Для того чтобы массообъемная концентрация раствора соответствовала 60 % концентрации по массе, натрия тиосульфата следует взять 85,0 г.

При изготовлении в концентрации по массе 100 г раствора содержат 60 г натрия тиосульфата и 40 г воды, что соответствует объему 70,6 мл (40+ΔV=40+m×КУО=40+60,0×0,51)

70,6 мл - 60,0 г

100 мл - × × = 85,0 г

Воды очищенной для изготовления раствора следует взять: 100-85,0 гх0,51 мл/г = 57 мл

После изготовления оформляют лицевую сторону ППК:

Дата_ППК 11.8

Aquae purificatae 57 ml Natrii thiosulfatis 85,0 V = 100 ml

Подписи:

Процесс изготовления водных растворов путем растворения твердых веществ обычно не вызывает затруднений. Несколько усложняется технологический процесс при изготовлении растворов труднорастворимых веществ, т.е. умереннорастворимых (для растворения 1 части вещества требуется от 30 до 100 частей растворителя), малорастворимых (от 100 до 1000 частей растворителя) или медленнорастворимых веществ (для растворения требуется не менее 10 мин).

Для повышения растворимости и ускорения процесса растворения умеренно-, малоили медленнорастворимых веществ их предварительно измельчают, а в процессе изготовления растворы нагревают и перемешивают. Так, например, предварительное измельчение магния сульфата, меди сульфата, алюмокалиевых квасцов, калия перманганата при его концентрации более 1 % ускоряет процесс растворения.

Нагревание и тщательное перемешивание ускоряют изготовление растворов кислоты борной, натрия тетрабората, кофеина, кальция глюконата, фурацилина, рибофлавина, этакридина лактата, никотиновой кислоты, глюкозы (в концентрации 20 % и более), сульфатов магния, меди, алюмокалиевых квасцов, калия перманганата и др.

При изготовлении растворов очень малорастворимых или практически нерастворимых веществ, кроме выше перечисленных технологических приемов, применяют процесс получения растворимых производных (комплексные соединения, растворимые соли) или осуществляют солюбилизацию в соответствии с нормативными документами.

Особенно следует обратить внимание на вещества из группы очень малорастворимых веществ (для растворения 1 части такого вещества требуется от 1000 до 10000 частей растворителя), например, фенобарбитала (растворимость 1:1100), йода (1:3000), осарсола (1:10000).

Водные растворы йода могут быть получены только в виде растворимого комплекса, образующегося в насыщенном водном растворе калия йодида (растворимость калия йодида в воде 1:0,75). Калия йодида по отношению к йоду берут в двойном количестве. В аптеках часто изготавливают растворы Люголя для внутреннего и наружного применения.

Раствор Люголя для внутреннего применения содержит 5 % йода, и его изготавливают по прописи: йод кристаллический 5,0 г

Раствор Люголя для наружного применения содержит 1 % йода, и его изготавливают по прописи:

Для получения насыщенного раствора достаточно растворить 1,0 г калия йодида не более чем в 15 каплях воды очищенной, дозируемых стандартным каплемером.

Водные растворы осарсола, фенобарбитала и некоторых других производных барбитуровой кислоты, сульфаниламидов (кислая форма) могут быть получены при добавлении к ним натрия гидрокарбоната, взятого в стехиометрическом соотношении (в соответствии с химической реакцией), необходимом для образования растворимой соли. Так, для получения растворимой соли 1,0 г осарсола требуется 0,61 г натрия гидрокарбоната.

При изготовлении растворов фенола в воде и других гидрофильных жидкостях часто, учитывая его сильно раздражающее действие на кожу и слизистые оболочки, вместо кристаллического фенола используют фенол жидкий, который получают путем добавления к 100 частям фенола, расплавленного на водяной бане, 10 частей воды очищенной. Фенола жидкого берут на 10 % больше, чем выписано в прописи рецепта фенола кристаллического. Фенол жидкий дозируют каплями с помощью калиброванного эмпирического каплемера. Каплями может быть отмерен и фенол кристаллический после его нагревания на водяной бане до расплавления.

В целях предотвращения возможных процессов взаимодействия между ингредиентами прописи при изготовлении препаратов, в которых основной дисперсионной средой служит вода, в первую очередь отмеривают необходимый объем воды (очищенной, ароматной или для инъекций), в которой растворяют твердые лекарственные и вспомогательные вещества, затем добавляют жидкие ингредиенты.

Подготовительные мероприятия. Непосредственно процессу изготовления растворов иногда, кроме подбора весов, дозаторов жидкости, посуды, фильтрующих материалов, тароукупорочных средств, предшествуют, как было отмечено выше, предварительное измельчение крупнокристаллических медленнорастворимых веществ, нагревание воды очищенной или ее стерилизация. Флаконы должны быть простерилизованы, так как ГФ регламентирует микробиологическую чистоту растворов.

Перед изготовлением растворов следует, используя нормативные документы и справочные издания, установить растворимость лекарственных веществ и факторы, способные повысить растворимость или ускорить процесс растворения.

Технология водных растворов включает следующие стадии: растворение, фильтрование, упаковку, укупорку и оформление к отпуску.

При взвешивании таких веществ, как йод, этакридина лактат, фурацилин, следует учитывать, что они обладают красящими свойствами, и соблюдать меры предосторожности (см. гл. 9).

Растворение проводят в широкогорлой простерилизованной банке (подставке), промытой водой очищенной, при перемешивании (для ускорения процесса растворения). В подставку сначала отмеривают рассчитанный объем воды, в которой затем растворяют лекарственные вещества. Исключение составляют растворы Люголя: в подставке в нескольких каплях воды растворяют калия йодид, получают насыщенный раствор, в нем растворяют йод и только затем отмеривают рассчитанный объем воды.

Если лекарственных веществ несколько, то в первую очередь растворяют лекарственные вещества, находящиеся на предметноколичественном учете (список А и наркотические). Затем растворяют вещества списка Б и общего списка с учетом их растворимости в воде, растворяя в первую очередь вещества с меньшей растворимостью, требующие нагревания раствора. Исключение составляют растворы осарсола (список А). При их изготовлении сначала отмеривают часть воды, растворяют натрия гидрокарбонат (0,61 г на 1,0 г осарсола), в его раствор добавляют осарсол, отмеривают остальной объем воды, доводя объем раствора до выписанного в прописи рецепта, аналогично водным растворам Люголя.

Если в прописи присутствуют вещества, разлагающиеся при повышенной температуре (термолабильные), их растворяют после полного охлаждения раствора, который был получен при нагревании (например, резорцин, эпинефрин, гексаметилентетрамин, натрия гидрокарбонат, пергидроль, антибиотики и др.).

При изготовлении малых объемов растворов (5-30 мл) отмеривают приблизительно 1/2 объема растворителя, растворяют вещества, а остальной объем растворителя добавляют уже после фильтрования (через тот же фильтр, во избежание потери объема и снижения концентрации раствора за счет абсорбции фильтрующим материалом). Чаще всего это имеет место при изготовлении капель (внутрь, для носа, ушей, глаз).

Фильтрование. Растворы фильтруют во флакон для отпуска через ватный фильтр, вложенный в устье стеклянной воронки и промытый водой очищенной (при фильтровании растворов окислителей вату промывают горячей водой) для освобождения фильтра от возможных механических включений и уменьшения потерь объема раствора за счет поглощения воды ватой.

Для фильтрования могут быть использованы фильтры стеклянные (например, для фильтрования растворов окислителей), бумажные (желательно беззольные) или фильтры из современных полимерных и других материалов, разрешенных к использованию в медицинской и фармацевтической практике.

Стадия фильтрования может быть одновременно стадией стерилизации растворов, не выдерживающих термической стерилизации, через фильтрующие материалы с размером пор не более 0,3 мкм (средний размер бактериальной клетки), с обязательной предварительной фильтрацией, обеспечивающей очистку от механических включений.

Упаковка, укупорка, оформление к отпуску. Растворы упаковывают во флаконы бесцветного или светозащитного стекла (в зависимости от свойств лекарственных веществ). Защиты от действия света особенно требуют растворы серебра нитрата, калия перманганата, йода, йодидов, бромидов, салицилатов, кислоты аскорбиновой, фурацилина и других светочувствительных веществ.

Укупоривают флаконы полиэтиленовыми или резиновыми пробками. Если используют пробки корковые, под них помещают пергаментную прокладку. Категорически запрещается применять корковые пробки для укупорки растворов окислителей. Сверху флаконы закрывают навинчивающейся крышкой или обвязывают гофрированным колпачком. Для обвязки может быть использован влажный пергамент. Обвязку выполняют в обязательном порядке, когда раствор содержит лекарственные вещества списка А и наркотические, так как их опечатывают сургучом.

Растворы снабжают соответствующими этикетками: «Наружное», «Внутренне», «Микстура» и другими, в зависимости от способа применения, а также предупредительными этикетками: «Сохранять в прохладном месте» (так как водные растворы в большей степени подвержены микробной контаминации), «Хранить в темном месте», «Беречь от детей» (если эти надписи отсутствуют на основной этикетке); «Детское», «Сердечное» (при необходимости), «Обращаться осторожно» (в случае растворов веществ списка А и растворов фенола в концентрации 5 % и более). Основную этикетку оформляют в соответствии с правилами оформления препаратов, изготовленных по рецептам амбулаторных больных или по требованиям врачей больницы.

Контроль качества. На стадиях изготовления проверяют: отсутствие нерастворившихся частиц, прозрачность, цвет, запах, отсутствие механических включений.

После изготовления раствора выписывают ППК, проверяют соответствие полученного объема выписанному в прописи рецепта.

При отпуске препарата из аптеки проверяют соответствие упаковки и укупорочного материала физико-химическим свойствам ингредиентов, вместимость флакона - объему раствора. Контролируют правильность оформления этикетки, соответствие ее квитанции, выданной больному, и наличие предупредительных надписей (этикеток), наличие и правильность оформления сопроводительных документов.

Водные растворы антибиотиков. Их изготавливают в асептических условиях на непродолжительный срок. Большинство водорастворимых антибиотиков в водной среде подвергаются различным видам гидролиза (соли, сложноэфирные связи и др.) с ослаблением или потерей антимикробной активности.

Многие антибиотики малорастворимы в воде (практически нерастворимы нистатин, леворин - противогрибковые и цефалослорины; малорастворимы в воде тетрациклины - около 1,3 %, левомицетин, бицилин, амфотерицин В и др.). Бензилпенициллин, представляющий собой одноосновную кислоту, очень мало растворяется в воде, поэтому применяется в виде натриевой, калиевой солей или эфиров.

Антибиотики, даже растворимые в воде, способны терять в водной среде свою антибиотическую активность.

Растворы изготавливают в стерильной воде очищенной, воде для инъекций или в 0,9 % растворе натрия хлорида (физиологическом растворе). Растворы антибиотиков малоустойчивы, поэтому их, как правило, изготавливают ex tempore.

Водные растворы бензилпенициллина натриевой соли для промывания полостей, а также капли (ушные, для носа и др.) изготавливают в асептических условиях в стерильном изотоническом растворе натрия хлорида из расчета: 0,65 г антибиотика - 1 млн ЕД.

Водные растворы левомицетина более устойчивы в боратном буфере следующего состава:

Natrii tetraboratis

Natrii chloridi ana 0,2

Acidi borici 1,1

Aquae purificatae ad 100 ml (pH 7,0-7,4)

Буферный раствор выдерживает термическую стерилизацию насыщенным паром. Растворимость левомицетина в боратном буфере 1:200. Водный раствор левомицетина в присутствии кислоты борной длительно сохраняет стабильность (около 2 лет) при температуре 5 °С.

Стрептомицина сульфат в растворах обладает большей устойчивостью, чем соли бензилпенициллина.

При изготовлении растворов для оториноларингологии (ушных капель) к водным растворам добавляют глицерин. В оториноларингологической практике для лечения гнойных отитов, гайморитов применяют 0,01-0,1 % растворы, получаемые разведением 1 % спиртового раствора новоиманина водой для инъекций. Срок хранения - не более 1 сут.

Нередко в каплях для носа вместе с бензилпенициллином назначают эфедрина гидрохлорид, 0,1 % раствор адреналина^♠ . Такие прописи следует считать нерациональными, так как выписанные вещества через 4 ч инактивируют соли бензилпенициллина на 30-40 %.

Особенности учета изменения объема при растворении в концентрации 3 % и более те же, что и для других водных растворов. Для стрептомицина сульфата КУО = 0,58 мл/г.

Пример 11.9

Rp.: Neomycini sulfatis 0,1

Solutionis Adrenalini hydrochloridi 0,1 % gtts × Solutionis Nalrii chloridi isotonicae 20 ml M.D.S.: по 3 капли 2 раза в день в нос Антибиотик растворяют в части изотонического раствора натрия хлорида, фильтруют и промывают фильтр остальным объемом растворителя, добавляют 10 капель раствора адреналина^♠ . Раствор изготавливают перед применением.

Неомицин - антибиотик из группы аминогликозидов. В эту группу входят также канамицин и гентамицин. По химической структуре имеет сходство со стрептомицинами, но с последними фармакологически несовместим. В аптечной практике из неомицина изготавливают лекарственные формы для наружного применения: капли, растворы для промывания и орошения ран.

Растворы для новорожденных детей. Жидкие лекарственные формы для внутреннего применения изготавливают в массообъемной концентрации. Изготавливая растворы для новорожденных, следует учитывать следующие особенности:

Собственно процесс изготовления растворов для новорожденных не вызывает затруднений. Он так же, как и в случае других стерильных растворов, включает стадии растворения, фильтрования (через складчатый бумажный фильтр с подложенным тампоном ваты или мембранные фильтры из полимерных материалов), контроля отсутствия механических включений (до стерилизации и после), фасовки, укупорки (резиновыми пробками и металлическими колпачками «под обкатку»), стерилизации (как правило, насыщенным паром под давлением 1,1 атм (120+2) °С, маркировки (оформления к отпуску).

Следует отметить некоторые особенности изготовления препарата по прописи:

При совместном содержании компонентов в прописи раствор не выдерживает термической стерилизации, приобретает коричневую окраску, так как сахар в щелочной среде (рН 8,3-9,0) карамелизуется. Однако без стерилизации микстуру отпустить нельзя, так как в присутствии сиропа сахарного раствор подвергается микробной контаминации, поэтому изготавливают и стерилизуют при температуре (120+2) °С в течение 8 мин два раствора.

Каждый из этих растворов стерилизуют насыщенным паром. Стерильные растворы в отдельности хранят в течение 1 мес, сливая непосредственно перед применением в асептических условиях. Стерилизацию текучим паром применяют только в том случае, когда в нормативных документах этот метод указан как единственный. Он разрешен для стерилизации растворов 5 % глюкозы и 1 % кислоты аскорбиновой, а также 1 % раствора кислоты аскорбиновой.

Повторная стерилизация термическими и другими методами, способными вызвать деструкцию лекарственных веществ, не допускается. Асептически без стерилизации изготавливают растворы калия перманганата.

Жидкие лекарственные формы в целом составляют около 70 % рецептуры препаратов для детей, но только 50 % из них могут быть стерилизованы термическими методами из-за сложности состава, присутствия термолабильных веществ.

В связи с этим все большее внимание привлекают такие современные методы стерилизации, как радиационный и стерилизация фильтрованием.

Радиационный метод может быть использован для стерилизации некоторых порошков (сульфаниламидов, витаминов и др.).

Стерилизацию фильтрованием осуществляют в соответствии с «Инструкцией по малообъемному фильтрованию растворов в аптеках с использованием фильтра-насадки ФА-25» (14.12.1992). Для стерилизации фильтрованием рекомендованы мембраны ядерные (МЯ) с использованием фильтра-насадки ФА-25 (с объемом до 100 мл). Комплекты мембран ядерных (КМЯ) выпускает приборный завод «Тензор» (г. Дубна). В комплект входит не более 300 мембран с диаметром пор от 0,05 до 2 мкм. Мембраны с разным размером пор позволяют освободить растворы (капли глазные, растворы для новорожденных и др.) не только от микрочастиц, но и от микроорганизмов.

Насадка крепится на шприц «Рекорд» объемом 5; 10; 20 мл или прибор «ДЖ-10». Возможна термическая и химическая стерилизация самих мембран при температуре (120 °С в течение 45 мин) или обработка 6 % раствором водорода пероксида в течение 6 ч при температуре не более 18 °С.

Контроль отсутствия механических включений в растворах осуществляют на приборе «УК-2» до и после стерилизации, а для растворов, изготавливаемых в асептических условиях, - после разлива во флаконы или после стерилизации фильтрованием. Методика контроля изложена в приказе Минздрава России «О контроле качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеках». В этом же приказе и в Методических указаниях по изготовлению стерильных растворов в аптеке содержится значительное количество прописей растворов для новорожденных внутреннего и наружного применения, указаны условия изготовления, режимы стерилизации, условия и сроки хранения. Растворы, стерилизованные насыщенным паром и укупоренные резиновыми пробками «под обкатку», имеют срок хранения 30 сут. Ряд растворов имеют меньшие сроки хранения (табл. 11-11). По истечении сроков хранения стерильные растворы подлежат изъятию.

Изготовление растворов для наружного применения также проводят по общим технологическим правилам, отметим некоторые из них:

Применение бюреточной системы значительно повышает производительность труда, обеспечивает стандартность изготовленного препарата. Бюреточная система представляет собой определенную систему организации труда с соблюдением правил технологии изготовления, применением соответствующих измерительных приборов и специально изготовленных концентрированных растворов. Основные положения бюреточной системы изложены в «Инструкции по изготовлению в аптеках жидких лекарственных форм».

Концентрированные растворы

Концентрированные растворы лекарственных веществ (концентраты) изготавливают в массообъемной концентрации в асептических условиях. Все вспомогательные материалы, а также посуда для изготовления и хранения концентрированных растворов должны быть предварительно простерилизованы.

Объем растворов может быть значительным с учетом потребности аптеки (от 500 мл и более). От чистоты растворов и точности концентрации зависит в дальнейшем качество растворов препаратов, готовых к отпуску из аптеки. Концентрированные растворы веществ наркотических, психотропных, снотворных и списка А не изготавливают.

Концентрированные растворы готовят в асептическом блоке.

Особые требования предъявляют к воде очищенной. Применяется вода очищенная свежеполученная, стерильная, проверенная на отсутствие ионов хлора, кальция, сульфат-ионов, восстанавливающих веществ, солей аммония, углерода диоксида, с рН 5-7. Воду очищенную стерилизуют термическим методом (насыщенным паром) при температуре 120+2 °С, время стерилизации зависит от стерилизуемого объема.

Учитывая, что концентрированные растворы изготавливают в концентрациях значительно более 3 % и изменение объема, возникающее при растворении вещества, не укладывается в норму допустимого отклонения, его следует учитывать при расчетах и изготовлении. Если концентрированный раствор изготавливают в мерной посуде, градуированной «на налив», изменение объема учитывается при дозировании автоматически. В случае отсутствия мерной посуды объем воды рассчитывают с учетом изменения объема (используя КУО). Например, необходимо изготовить 500 мл 50 % раствора глюкозы. Масса глюкозы безводной, необходимая для изготовления 500 мл раствора, - 250 г; с учетом содержания кристаллизационной воды (10 %):(250,0х100)/(100-10)=277,77 г; объем воды: 500 мл-МхКУО= 500 мл-277,77 гх0,69 мл/г=318,3 мл.

Норма отклонения ±1 % (т.е. не более 5 мл).

Объем воды очищенной можно рассчитать, используя значение плотности раствора. Плотность 50 % раствора глюкозы безводной - 1,186 г/мл (см. «Инструкцию по изготовлению в аптеках жидких лекарственных форм», приложения).

Вначале рассчитывают массу 500 мл 50 % раствора, она равна:

500x1,186=593 г; затем рассчитывают массу воды очищенной: 593-275,0 (250,0_{безв.гл.} + 25,0 _{кристаллизационной воды}) =318,0 г; объем воды очищенной можно принять равным массе при плотности воды 1 г/мл. Некоторые расхождения в расчетах объема воды близки к норме допустимого отклонения. Концентрацию раствора после изготовления проверяют потенциометрически и при необходимости корректируют.

При изготовлении растворов на практике используют соответствующее приложение к «Инструкции по изготовлению в аптеках жидких лекарственных форм». Как уже было сказано, в таблице этого приложения указаны массы лекарственного вещества и объема воды очищенной для изготовления 1000 мл раствора. Сделав простые расчеты, определяют массу вещества и объем воды очищенной для изготовления необходимого объема.

Изготовление. Подготовка посуды и вспомогательного материала, условия изготовления раствора описаны ранее.

В подставку отмеривают рассчитанный объем воды, растворяют лекарственное вещество. Изготовленный раствор тщательно фильтруют через стерильный складчатый бумажный фильтр с подложенным тампоном стерильной ваты, промытый стерильной водой очищенной. Может быть использован другой фильтрующий материал, разрешенный для применения в фармацевтической практике и обеспечивающий высокую чистоту раствора (например, стеклянные фильтры № 3 или 4, полимерные мембранные фильтры и др.). Растворы подвергают количественному анализу.

В тех случаях, когда возникает необходимость разбавить раствор, добавляют рассчитанный объем стерильной воды очищенной. В тех случаях, когда возникает необходимость раствор укрепить, растворяют рассчитанную массу лекарственного вещества. Раствор вновь фильтруют и отправляют на повторный анализ.

Оформление. Изготовленный раствор оформляют следующим образом:

Solulio Glucosi 50 % Дата изготовления Серия

Номер анализа

Контроль качества. Проверяют полноту растворения, отсутствие механических включений, подлинность и количественное содержание лекарственного вещества (в данном случае с помощью рефрактометра).

В специальном журнале должны быть сделаны следующие записи:

Отклонение в концентрации раствора допускается в следующих пределах: до 20 % концентрации (включительно) - не более ±2 % (от обозначенной концентрации); более 20 % концентрации - не более ±1 % (от обозначенной концентрации). Например, для 10 % раствора нормативы концентрации 9,8-10,2 %; для 20 % - 19,6-20,4 %; для 50 % - 49,5-50,5 %.

Если возникает необходимость повышения концентрации или разбавления раствора, расчеты проводят по формулам, представленным в «Инструкции по изготовлению в аптеках жидких лекарственных форм».

Концентрация раствора оказалась выше требуемой. Объем воды X₁ мл, необходимый для разбавления раствора, рассчитывают по формуле:/

Х₁ =А(С-В)/В,

где А - объем изготовленного раствора, мл; С - фактическая концентрация раствора, %; В - требуемая концентрация раствора, %.

Концентрация оказалась ниже требуемой. Массу лекарственного вещества Х₂ (в г) для повышения концентрации полученного раствора вычисляют по формуле:

Х₂ =А(С-В)/100р-В,

где р - плотность раствора при нормальных условиях, г/мл.

После разбавления или концентрирования раствор повторно анализируют, как описано выше.

По завершении изготовления и контроля качества выписывают паспорт письменного контроля. Учитывая, что концентрированный раствор представляет собой раствор внутриаптечной заготовки, его название и концентрацию записывают в журнале регистрации результатов органолептического, физического и химического контроля. Все концентрированные растворы имеют установленный срок годности.

Сильно гигроскопичные вещества всегда используют в виде заранее изготовленных концентрированных растворов аптечного изготовления (например, кальция хлорид) или промышленного производства (калия ацетат, свинца ацетат и др.).

Микстуры на основе готовых концентрированных растворов

Их изготовление осуществляют в той же последовательности, что и других растворов.

Растворы для внутреннего применения, микстуры сложного состава относят к недозированным лекарственным формам, так как отпускают больному в общем объеме, а больной дозирует препарат самостоятельно. Дозы лекарственных веществ списка А и Б проверяют аналогично расчетам примера 11.4.

На оборотной стороне паспорта письменного контроля выполняют расчеты общего объема микстуры, объемов концентрированных растворов; объема воды очищенной.

Расчеты. Как уже отмечалось ранее, содержание лекарственного вещества в растворе может быть выражено в процентах или с указанием разведения (соотношения 1 г вещества и объема раствора). При расчете объема концентрированного раствора удобно пользоваться обозначением его концентрации в виде соотношения. При этом массу вещества, выписанного в рецепте, умножают на разведение.

Разберем особенности расчетов на примере.

Пример 11.10 Rp.: Glucosi 20,0

Общий объем микстуры - 210 мл. В аптеке имеется 50 % раствор глюкозы. Рассчитываем необходимый объем концентрированного раствора:

50 г глюкозы - 100 мл раствора

1 г - X

X = 1×100/50 = 2 мл.

Таким образом, находят, что 1 г вещества содержится в 2 мл 50 % раствора. Затем вычисляем, в каком объеме будет содержаться 20 г глюкозы:

2×20=40 мл.

Раствора глюкозы 50 % концентрации следует взять 40 мл.

Рассчитаем объем воды очищенной. Учитывая, что общий объем микстуры, выписанной в прописи, должен составить 210 мл, объем воды очищенной рассчитывают, вычитая из общего объема объемы всех жидких компонентов. Для данного примера:

210-(40+10)=160 мл

или из объема воды очищенной вычитают только объем концентрированного раствора:

200-40=160 мл.

На изготовленный раствор оформляют ППК.

Дата_ППК 11.10

Aquae purificatae 160 ml Solutionis Glucosi (1:2) 40 ml Sirupi simplicis 10 ml V= 210 ml Подписи:

Изготовление. Отмеривают 160 мл воды очищенной непосредственно во флакон для отпуска. Туда же отмеривают концентрированный раствор и 10 мл сиропа сахарного.

Применение концентрированных растворов значительно ускоряет процесс изготовления препарата, так как исключаются стадии растворения и фильтрования. Применение концентрированных растворов обеспечивает стандартность изготовленного препарата. Другие жидкие лекарственные средства добавляют к водному раствору в такой последовательности:

Следует учитывать, что в последних двух случаях (добавление жидкостей, содержащих этанол, других растворителей, летучих и пахучих неводных жидкостей) возможно образование микрогетерогенной системы из-за ухудшения растворимости веществ (при смене растворителя). Для обеспечения более высокой дисперсности их добавляют в последнюю очередь в порядке возрастания концентрации этанола в добавляемой жидкости (подробнее см. гл. 15-17).

Флакон с готовым раствором укупоривают навинчивающейся пробкой с уплотняющей прокладкой, маркируют, снабжая основной этикеткой «Внутреннее» и предупредительными этикетками или надписями на основной «Сохранять в прохладном месте».

В случае отсутствия флакона из светозащитного стекла в виде исключения можно отпустить микстуру в бесцветном флаконе с предупредительной надписью (этикеткой) «Хранить в защищенном от света месте».

Контроль качества. Изготовленная микстура по приведенной выше прописи представляет собой гомогенную систему (истинный раствор низкомолекулярных веществ), бесцветную прозрачную жидкость. Отклонение в объеме для данной микстуры не должно превышать ±1 % (±2,1 мл).

Микстуры на основе готовых концентрированных растворов и с растворением твердых веществ

В аптечной практике имеют место случаи, когда приходится изготавливать микстуры с использованием концентрированных растворов и растворением твердых веществ, концентраты которых в аптеке не изготавливают (наркотические, снотворные вещества, анальгин, антипирин, новокаин^♠ , димедрол^♠ , эуфиллин и др.) или они временно отсутствуют (глюкоза^♠ , магния сульфат и др.). Объем воды для растворения лекарственных веществ в этих случаях рассчитывают, вычитая из общего объема объемы всех жидкостей, выписанных в прописи рецепта, объемы используемых концентрированных растворов, а также величину изменения объема, возникающего при растворении лекарственных веществ (если это изменение не укладывается в норму допустимого отклонения). Учитывая, что вещества списка А и наркотические выписывают в рецепте в массе, значительно меньшей, чем 1,0 г, КУО для этих веществ не приведены в приложении к «Инструкции по изготовлению в аптеках жидких лекарственных форм».

Пример 11.11

Rp.: Natrii bromidi 2,0 Magnesii sulfatis 12,0 Solutionis Glucosi ex 20,0 200 ml

M.D.S.: по 1 столовой ложке 3 раза в день после еды

В аптеке имеются концентрированные растворы: натрия бромида 20 % (1:5) и глюкозы 50 % (1:2). Следует взять 20 % раствора натрия бромида 10 мл (2,0x5) и 50 % раствора глюкозы - 40 мл (20,0x2).

В аптеке нет концентрированного раствора магния сульфата. Максимальную концентрацию, при которой изменение объема будет укладываться в норму допустимого отклонения, рассчитаем по формуле (11.1), она составляет 4 %.

В данном случае концентрация магния сульфата составляет 6 %, отклонение в объеме составит 6 мл (12,0x0,5) > 2 мл (норма отклонения). Объем воды следует рассчитать с учетом изменения объема, возникающего при растворении магния сульфата:

200-(6+10+40)=144 мл.

Изготовление. В отмеренном объеме воды очищенной растворяют лекарственное вещество. Растворение магния сульфата следует проводить в воде очищенной до отмеривания концентрированных растворов, используя для ускорения процесса прием предварительного измельчения.

После растворения магния сульфата следует стадия фильтрования. Профильтровать можно через ватный фильтр, промытый водой очищенной.

Концентрированные растворы добавляют в последовательности, выписанной в прописи рецепта, так как оба вещества в рассматриваемом примере входят в общий список. Отмеривают с помощью бюреточной установки 10 мл раствора натрия бромида (1:5) и 40 мл раствора глюкозы (1:2).

Флакон укупоривают пластмассовой пробкой с навинчивающейся крышкой, маркируют. Особенности оформления этикетки описаны ранее. При выборе флакона для отпуска следует учесть необходимость хранения препаратов, содержащих натрия бромид, в таре, предохраняющей от действия света. Флакон светозащитного стекла следует снабдить этикеткой «Микстура» с необходимыми предупредительными надписями.

Контроль качества. Микстура представляет собой гомогенную прозрачную, бесцветную жидкость. После изготовления оформляют лицевую сторону ППК, как описано ранее.

Общая характеристика. Капли могут быть как энтерального применения (внутреннего), так и парентерального (капли глазные, ушные, для носа). Как правило, капли выписывают в малых объемах (или массах), поэтому в них более вероятны процессы взаимодействия ингредиентов (малые объемы при значительных концентрациях лекарственных веществ), а также возможны потери объема (массы) и концентрации лекарственных веществ, в случае нарушения правил изготовления и фильтрования. Возможны ошибки в дозировке, так как при изготовлении данной лекарственной формы могут быть применены различные способы дозирования (по объему, массе или каплями), а при приеме пациент дозирует лекарство каплями.

Изготовление капель включает в себя те же технологические стадии, что и изготовление растворов большого объема массообъемным методом.

Существуют некоторые особенности при проверке доз веществ списков А и Б в каплях для внутреннего применения. При проверке доз жидких лекарственных веществ, выписанных в форме оральных капель, следует использовать таблицу капель Государственной фармакопеи.

Проверка доз веществ списков А и Б в водных растворах.

Пример 11.12

Rp.: Solutionis Ephedrini hydrochloridi 2 % 10 ml D.S.: по 15 капель 3 раза в день

В данном примере необходимо сравнить массу эфедрина гидрохлорида с количеством, предельно допустимым для отпуска по одному рецепту (0,6 г) 0,2 г < 0,6 г.

Плотность разбавленных (низкоконцентрированных) водных растворов лекарственных веществ списков А и Б можно принять приблизительно равной единице. Поэтому при проверке доз этих веществ в водных растворах считают, что в 1 мл раствора содержится 20 капель воды очищенной или разбавленного водного раствора. Рассчитывают:

Особенности фильтрования. Существуют некоторые особенности при фильтровании с использованием фильтрующего материала, способного поглощать некоторый объем раствора и сорбировать лекарственные вещества (вата, фильтровальная бумага). В случае использования этого фильтрующего материала лекарственные вещества растворяют сначала примерно в половинном объеме растворителя или с учетом их растворимости. Полученный раствор фильтруют во флакон для отпуска через фильтр, предварительно промытый водой очищенной (в случае изготовления водных растворов), и сухой фильтр (в случае изготовления капель в этаноле). Убедившись в чистоте раствора, промывают фильтр оставшимся объемом растворителя. При таком способе изготовления не происходит уменьшения объема раствора и изменения концентрации лекарственных веществ.

В подставке приблизительно в 5 мл воды растворяют эфедрина гидрохлорид (полученный у специалиста, отвечающего за хранение веществ, подлежащих предметно-количественному учету). Раствор фильтруют во флакон для отпуска светозащитного стекла через ватный фильтр, предварительно промытый водой очищенной. Через тот же фильтр фильтруют остальной объем воды очищенной непосредственно во флакон для отпуска.

Проверка доз веществ списков Аи Бв смесях настоек и других галеновых и новогаленовых лекарственных средств. При проверке доз учитывают число капель в 1 мл этих жидкостей, указанное в таблице капель ГФ.

Схема проверки доз такая же, как и в случае капель - водных растворов.

Пример 11.13

Rp.: Mentholi 0,4

Tincturae Valerianae Tinciurae Leonuri ana 10 ml M.D.S.: по 20 капель 6 раз в день В данном примере к списку Б относят адонизид (новогаленовое лекарственное средство, полученное из травы горицвета весеннего).

Рассчитывают:

В гомеопатическом производственном отделе аптеки изготавливают:

Каждые 10 дней 43 и 62 % этанол поступает в ассистентскую комнату гомеопатического отдела.

Массу этанола и воды можно рассчитать для любой исходной концентрации. Рассмотрим пример с этанолом исходной концентрации 96,4 % (по объему). По алкоголеметрической табл. № 1 (ГФ) находим соответствие между объемной концентрацией этанола (96,4 %) и концентрацией по массе. Концентрация по массе составит 94,43 %. Затем по закону эквивалентов:

C₁ M₁ =C₂ M₂

94,43×M₁ =15×1000, откуда M₁ =15 000꞉94,43=158,8 ~ 159 г этанола исходной концентрации. Масса воды очищенной составит 1000-159=841 г для получения 1 кг 15 % этанола.

Заведующий рецептурно-производственным отделом ведет учет спирта в специальном журнале отдельно по каждой концентрации.

Помещение, где идет процесс изготовления разведений или препаратов, должно быть защищено от попадания прямых солнечных лучей.

Растворы и разведения (потенции) гомеопатические [Solutiones et Dilutionis (Potentionis) homoeopathicae]

Это жидкие лекарственные формы, предназначенные для изготовления гомеопатических препаратов в различных лекарственных формах (тритурации, гранулы и др.), но могут быть использованы как лекарственные препараты для внутреннего, наружного или инъекционного применения.

Для изготовления разведений используют лекарственные вещества, разрешенные в гомеопатии. Разведения получают путем разбавления и потенцирования гомеопатических растворов; из тритурации, потенцируя их в соответствующем растворителе; разведением и потенцированием матричных настоек.

Растворы и разведения (потенции) гомеопатические представляют собой жидкую однородную систему в соответствующем растворителе. В качестве растворителей используют воду очищенную, воду для инъекций, этанол разной концентрации, глицерин.

Концентрация растворов выражается соотношением 1:10 - десятичная D1 или 1:100 - сотенная С1, т.е. 1 часть лекарственного вещества находится в 10 или 100 частях раствора (по массе).

При изготовлении гомеопатических разведений следует строго соблюдать положения «Инструкции по санитарному режиму».

Если нет указаний в соответствующей частной фармакопейной статье, растворы не должны нагреваться.

Процесс изготовления разведений заключается в последовательном разведении в десятичной или сотенной пропорции в водноэтанольном растворе исходной субстанции (тинктуры, раствора) со встряхиванием (динамизацией, потенцированием) после каждого разведения. Разведение может продолжаться до уровня, когда все исходное вещество устраняется из среды, но при этом лекарственная активность отчетливо выражена. Используют два способа разведения.

Способ Ганемана - изготовление во многих емкостях. Для разведений по данному способу необходима отдельная посуда для каждой потенции, хотя промежуточные потенции большей частью не используют. Готовят последовательное количество пробирок (флаконов) с необходимым количеством растворителя (в основном 43 % этанола) 9 г (десятичное разведение) или 99 г (сотенное разведение). На пробке флакона обязательно указывают разведение. В первый флакон вносят лекарственное средство (1 г). В сосуд с обозначением D2 (С2) помещают 1 г разведения D1 (С1) раствора или матричной настойки.

Затем каждый раз чистой пипеткой 1 г предыдущего раствора переносят в последующую пробирку (флакон), многократно (10-30 раз, лучше - в течение минуты) встряхивая каждый флакон перед тем, как капля из него будет перенесена в следующий.

Способ Корсакова - изготовление в одной емкости. В соответствии с этим способом разведения изготавливают в одном флаконе. При этом способе раствор лекарственного вещества быстро выливают из флакона. Предполагается, что при этом во флаконе остается 1 капля. Затем добавляют необходимый объем растворителя (9 или 99 капель). Этот способ менее точный, если сделать поправку на адгезивные свойства стекла и поверхностное натяжение жидкости. Но если исходить из положения, что число этапов потенцирования важнее, чем количественное соотношение исходных веществ, что отражается на фармакологической активности, то ценность метода Корсакова как менее трудоемкого и более дешевого неоспорима. При разведении способом Корсакова флакон должен быть помечен буквой «К».

При разведении по методу Ганемана используют 43 % раствор этанола; при разведении по Корсакову - 62 % раствор.

При изготовлении жидких разведений массой менее 3 г дозируют компоненты препарата каплями. Для этого при изготовлении растворов и разведений ядовитых (список А) и сильнодействующих веществ (список Б) следует применять только стандартный каплемер.

Объем флакона должен быть на 1/2-1/3 больше объема разводимой жидкости. Наименование препарата и разведение указывают как на пробке, так и на сосуде (С или D). Флаконы-капельницы стандартного размера с прессованной стеклянной пробкой снабжаются этикеткой:

Название жидкости

Каждое разведение следует встряхивать не менее 10 раз в вертикальном направлении.

Разведения (потенции) водно-этанольных растворов

Такие разведения изготавливают, потенцируя 1 часть вещества с 9 (D1) или 99 (С1) частями этанола. Особенности изготовления растворов лекарственных веществ и концентрация этанола указаны в соответствующих частных ФС.

Для разведений используют этанол концентрации (по массе) 93,9; 86,0; 73,0; 62,0; 43,0; 30,0 и 15,0 %, что соответствует концентрации по объему: 96,0; 90,0; 80,0; 70,0; 50,0; 36,0 и 18,5 % (ГФ XI, вып. 1, с. 303).

Концентрацию разведенного этанола определяют по плотности (денсиметром, ареометром, пикнометром).

Если для изготовления раствора требуется 15 % этанол, то разведение D1 может быть получено потенцированием 1,0 г вещества, 7,58 г воды очищенной и 1,42 г 86 % этанола, С1 - потенцированием 1,0 г вещества, 83,4 г воды очищенной и 15,6 г 86 % этанола. Последующие более высокие разведения при изготовлении водно-этанольных растворов потенцируют, как правило, 43 % этанолом: по десятичной шкале - к 1 части предыдущего разведения добавляют 9 частей 43 % этанола; по сотенной шкале, начиная с С2, добавляют 99 частей 43 % этанола и т.д.

Промежуточные водно-этанольные разведения (потенции) могут быть изготовлены в асептических условиях со сроком хранения 6 мес в защищенном от света месте в хорошо укупоренной таре.

Особенности изготовления разведений из матричных настоек указаны в соответствующих частных ФС.

Жидкие разведения из тритураций

В данном случае для изготовления жидких разведений используют исходные тритурации в разведении не менее D4 и С3. Применяют два способа разведений, которые кратко представлены в табл. 11-13.

Способ 2 введен в гомеопатическую фармакопею Германии в 1985 г.

Контролю подвергают разведения D1, D2, D3: проверяют внешний вид (цвет, прозрачность), запах, плотность, содержание этанола, номинальный объем.

Настойки гомеопатические матричные (Tincturae matricariae homoeopathicae)

Представляют водно-этанольные или этанольные извлечения из свежего или высушенного растительного или животного сырья, отдельных органов животных или продуктов жизнедеятельности (секретов), а также смеси сока свежих растений (эссенций) с этанолом.

Настойки используют для изготовления различных гомеопатических препаратов, иногда их применяют в чистом виде внутрь или наружно. В качестве экстрагента, как правило, используют этанол различной процентной концентрации (по массе). Концентрация экстрагента и его масса должны быть указаны в соответствующей частной фармакопейной статье.

Изготовление матричных настоек из эссенций

При изготовлении настоек матричных из эссенций их разбавляют этанолом определенной концентрации в соответствующих соотношениях и стандартизируют, при этом их обязательно сертифицируют. На каждую настойку составляют необходимые нормативные документы (протоколы анализа соответствия).

Задача гомеопатической технологии состоит в максимальном извлечении сока из свежих растений. С учетом определенного содержания сока в растении изготавливают эссенции. Их получают согласно руководству В. Швабе (§ 1-3) или по трем методам фармакопейных статей (1, 2, 2а, 3, 3а, 3б), смешивая сок с этанолом 86 % (по массе), 90 % (по объему). Эссенции по § 1 и 2 (методы 1, 2, 2а) получают в соотношении 1:2; эссенции по § 3 (метод 3, 3а, 3б) - в соотношении 1:3.

Краткая характеристика методов получения эссенций представлена в табл. 11-14, технология изготовления - в табл. 11-15.

Эссенции по § 1 (метод 1) изготавливают при содержании сока в растении более 70 % и отсутствии в растительном сырье эфирных масел, смол, слизей; по § 2 (метод 2, 2а) - при содержании сока в растительном сырье менее 70 %, потере влаги при сушке более 60 % и также при отсутствии в растительном сырье эфирных масел, смол и слизей; по § 3 (метод 3; 3а; 3б) - в случае потери влаги при сушке менее 60 % и при наличии в сырье смол, эфирных масел, слизи (табл. 11-14; 11-15).

Примечание. Р - масса растительною сырья; Д - влажность (потеря массы при сушке); С - сухой остаток; В - количество экстрактивных веществ в фильтрате, полученном после мацерации кашицы сырья с водой очищенной в течение 24 ч и фильтрования через двойной слой марли.

*Швабе В. Гомеопатические лекарственные средства: руководство по изготовлению гомеопатических лекарств.

Если содержание экстрактивных веществ (сухого остатка) в эссенции больше стандартного (нормируемого соответствующей частной ФС), массу, кг, этанола 43 % (по массе) или 50 % (по объему) для разбавления до стандартной концентрации рассчитывают по формуле:

Е=Р(В_x -В₀ )꞉В₀ ,

где В_X- содержание экстрактивных веществ в эссенции, %; В₀ - содержание экстрактивных веществ, нормируемых соответствующей частной ФС, %; Р - масса фильтрата, кг.

Эссенции не используют для изготовления разведений и лекарственных форм. Из них готовят только настойки матричные гомеопатические. Соотношения компонентов при изготовлении настоек матричных из эссенций представлены в табл. 11-16.

Изготовление настойки из высушенного сырья. Из сухого растительного и животного сырья изготавливают матричные настойки, как правило, в соотношении 1:10 двумя способами.

Способ 1:

Соотношение действующих веществ 1:10, концентрация этанола - в соответствии с частной ФС на конкретное сырье или настойку матричную.

Способ 2:

Соотношение действующих веществ 1:10. Концентрация спирта указана в соответствующей частной ФС.

Изготовление настойки из животного сырья. В качестве примера можно привести изготовление настойки из пчелы медоносной (применяется все насекомое). Живую пчелу помещают в бутылку и обрабатывают двойным количеством (по массе) 62 % этанола. Затем насекомое растирают в фарфоровой ступке, добавляют еще 8 частей 62 % этанола и оставляют на 14 дней, ежедневно встряхивают по 3 раза. Полученную настойку фильтруют, не выжимая. Второе и третье десятичные разведения изготавливают с использованием 62 % этанола, а для получения более высоких разведений применяют его 43 % раствор.

Хранят настойку, а также ее D2 и D3 разведения с предосторожностью (список Б). Препарат из тела пчелы апис (из яда - апизин) вызывает повышение проницаемости капилляров, острое воспаление и отек кожи. Рациональный прием - в дневное время.

Для изготовления водных разведений 1 часть лекарственного вещества в соответствии с фармакопейной статьей или § 5 (В. Швабе) растворяют, потенцируя в 9 (§ 5, а) или 99 частях воды очищенной (§ 5, б), и растворы фильтруют. Изготовленные таким образом растворы соответствуют D1 или С1 разведению, которые используют для получения последующих потенций. Их получают, потенцируя с водой или с этанолом определенной концентрации.

При изготовлении разведений из кислот в процессе расчетов исходную кислоту известной плотности и определенного процентного содержания принимают за единицу. Концентрация исходной кислоты и плотность указаны в соответствующей частной ФС.

Примеры изготовления разведений из кислот

Acidum formicum (кислота муравьиная, плотность 1,061 г/мл, хранится как пахучее вещество) - 10 частей кислоты + 15 частей воды (D1); разведение D2 получают, потенцируя с водой очищенной; для получения более высоких разведений применяют 43 % этанол.

Acidum hydrochloriсum (muriaticum) (кислота хлористоводородная 24,3-25,25 %, плотность 1,126-1,127 г/мл, список Б) - 10 частей кислоты + 15 частей воды (D1); вода очищенная (D2); для более высоких разведений используют 43 % этанол.

Acidum hydrocyanicum (водная синильная кислота с содержанием синильной кислоты 2 %, θ, D1, D2, D3 - список Б) - 1 часть кислоты + 1 часть воды очищенной (С1); для более высоких разведений используют 43 % этанол.

Acidum hydrofluoricum (водная фтористоводородная кислота, содержащая 38-40 % фтористого водорода, θ, D1, D2, D3 - с особой предосторожностью) - 2,5 части кислоты + 97,5 частей воды очищенной (D2); вода очищенная (D3-D6); для более высоких разведений применяют 43 % этанол.

Acidum lacticum (кислота молочная, плотность 1,210-1,220 г/мл, содержание кислоты около 90 %, список Б) - 11 частей кислоты + 89 частей воды (D1); вода очищенная (D2); для более высоких разведений применяют 43 % этанол.

Acidum nitricum (кислота азотная, плотность 1,149-1,152 г/мл, содержание азотной кислоты - 24,8-25,2 %, θ, D1, D2, D3 - список Б) - 10 частей кислоты + 15 частей воды (D1); вода очищенная (D2); для более высоких разведений применяют 43 % этанол.

Acidum phosphoricum (кислота фосфорная, плотность 1,153-1,156 г/мл, θ, D1, D2, D3 - список Б) - 10 частей кислоты + 15 частей воды очищенной (D1); для более высоких разведений применяют 43 % этанол.

Растворы кислот хранят в стеклянной таре с притертой пробкой.

КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ

Глазные (офтальмологические) лекарственные формы занимают особое место среди других лекарственных форм в связи со спецификой их использования и вытекающими из этого особенностями изготовления. Зоной резорбции глаза является роговица - типичный липидный барьер толщиной около 1 мм. Роговица хорошо проницаема для жирорастворимых лекарственных веществ, за ней расположена водная камера. Действие глазных лекарственных форм находится в прямой зависимости от способности преодолевать липидный и водный барьеры.

В офтальмологической практике используют разнообразные лекарственные средства, как для обеспечения местного эффекта в диагностических (расширение или сужение зрачка), так и в терапевтических (инфекционные воспалительные процессы, болевые состояния) целях. К глазным лекарственным формам относятся капли, примочки, промывания, мази, водные растворы для орошения слизистой оболочки и глазные пленки. Наиболее часто применяют глазные капли.

Капли глазные - официальная лекарственная форма. По определению, приведенному в ГФ, «Капли глазные - лекарственная форма, предназначенная для инсталляции в глаз». В виде глазных капель применяют водные или масляные растворы, тончайшие суспензии или эмульсии лекарственных веществ, дозируемые каплями. Поскольку эти лекарственные формы предназначены для такого нежного и чувствительного органа, как больной глаз, их изготавливают в асептических условиях. В их состав не должны входить раздражающие вещества: эфирные масла; растворы, обладающие сильнокислыми или щелочными свойствами.

Стерильность

Офтальмологические растворы должны быть стерильными . В норме защитную функцию выполняет лизоцим (природное антибиотическое вещество), содержащийся в слезной жидкости, который лизирует микроорганизмы, попадающие на конъюнктиву. При глазных заболеваниях содержание лизоцима в слезной жидкости обычно уменьшается, и конъюнктива глаза оказывается не защищенной от воздействия микроорганизмов. Инфицирование глаза нестерильными растворами может вызвать тяжелые последствия, приводящие иногда к потере зрения.

Основной метод стерилизации для глазных капель - термический (насыщенным паром в паровом стерилизаторе при температуре 120+2 °С), для ряда растворов пока применяют стерилизацию текучим паром при температуре 100 °С (растворы атропина, дикаина, калия йодида, кислоты аскорбиновой, левомицетина, натрия йодида, натрия сульфацила, новокаина^♠ , этилморфина; капли, содержащие рибофлавин; капли сложного состава и др.).

Если вещества не выдерживают даже щадящий режим стерилизации или режим стерилизации для раствора не установлен, глазные капли готовят в асептических условиях с применением стерильного растворителя (вода очищенная, 0,9 % раствор натрия хлорида или раствор термостабильных веществ) и стерилизуют растворы фильтрованием. Термическими методами не стерилизуют растворы резорцина, квасцов, колларгола, протаргола, трипсина, лидазы, антибиотиков (кроме левомицетина), цитраля, раствора адреналина^♠ и некоторых других веществ.

Глазные капли отпускают в многодозовой упаковке, поэтому при вскрытии флакона в домашних условиях они подвергаются микробной контаминации: на 2-е сутки при использовании глазной пипетки, на 5-е сутки при использовании капельницы. Капли с натрия сульфацилом остаются стерильными до полного использования раствора.

Для сохранения стерильности в период хранения и при многократном применении глазных капель в домашних условиях согласно ГФ разрешено применять (по указанию врача или в соответствии с нормативным документом) консерванты; нипагин (0,05-0,25 %); смесь нипагина (0,18 %) и нипазола (0,02 %); хлорбутанолгидрат (0,5 %), бензиловый спирт (0,9 %), сорбиновую кислоту (0,1 %), бензалкония хлорид (0,01 %), в такой же концентрации - додецилдиметилбензиламмония хлорид и др.

Консерванты шире используют в промышленном производстве, в аптеке роль консерванта в глазных каплях выполняет кислота борная (1,9-2,0 %), особенно в сочетании с левомицетином (0,15 %). Борная кислота может одновременно выполнять функции и стабилизатора ряда веществ, и изотонирующего компонента.

Изотоничность

Офтальмологические растворы должны быть изотоничны слезной жидкости (за исключением случаев, когда лекарственные вещества выписаны в высоких концентрациях по медицинским показаниям, а также растворов колларгола и протаргола). В норме слезная жидкость и плазма крови имеют равное осмотическое давление. Такое же давление создает 0,9 % раствор натрия хлорида, находящийся в равных условиях с биологическими жидкостями. Осмотическое давление офтальмологических растворов должно соответствовать осмотическому давлению раствора натрия хлорида 0,9 % с допустимыми колебаниями ±0,2 %, т.е. в пределах от 0,7 до 1,1 %.

Капли концентрацией ниже эквивалентной 0,7 % концентрации натрия хлорида подлежат изотонированию до концентрации, эквивалентной 0,9 % раствору. Для изотонирования добавляют вспомогательные вещества, разрешенные ГФ, с учетом совместимости компонентов (натрия сульфат, натрия нитрат, глюкозу, кислоту борную). Наиболее часто для этого используют натрия хлорид. При введении в глаз гипотонических растворов появляются болевые ощущения. В отдельных случаях допустимо применение гипотонических растворов, о чем должно быть указано в соответствующих частных фармакопейных статьях.

Гипертонические растворы, выписанные врачом в рецепте, в аптеке изготавливают и отпускают больному без изменения состава. Растворы, компоненты которых в совокупности повышают осмотическое давление капель выше 1,1 % эквивалентной концентрации натрия хлорида, необходимо рассматривать как специальные прописи гипертонической концентрации.

Лекарственные вещества, выписанные в малых количествах (примерно сотые доли грамма в 10 мл раствора), практически не влияют на осмотическое давление глазных капель. В таких случаях капли изготавливают на основе изотонического (0,9 %) раствора натрия хлорида. Такими растворами являются растворы фурацилина 1:5000; рибофлавина 1:5000; цитраля 1:1000; 1:2000; левомицетина 0,1-0,25 % и др.

В некоторых случаях выписанное лекарственное вещество само изотонирует часть объема, поэтому остальной объем раствора изотонируют, рассчитывая необходимое количество изотонирующего компонента, используя при расчетах изотонический эквивалент по натрия хлориду.

Пример 12.1

Rp.: Solutionis Ephedrini hydrochloridi 1 % 10 ml D.S:. по 2 капли в правый глаз 3 раза в день

Изотонический эквивалент эфедрина гидрохлорида (Э) по натрия хлориду равен 0,28 г, тогда по пропорции находят, какому количеству натрия хлорида (M_NaCl ) эквивалентно выписанное в прописи количество эфедрина гидрохлорида (т = 0,1 г):

1,0 г - 0,28 г (NaCl)

0,1 г - M_NaCl

M_NaCl = 0,028 г

M_NaCl=т ×Э+1,0 или M_NaCl=m ×Э (12.1)

Для того чтобы раствор был изотоничен слезной жидкости, количество эфедрина гидрохлорида должно быть эквивалентно 0,09 г натрия хлорида (0,9 % раствор для объема 10 мл). Недостающее количество (0,09-0,028=0,062) восполняют, добавляя натрия хлорид (0,062 или 0,06 г).

Массу вещества (натрия хлорида), изотонирующего раствор, можно рассчитать по формуле:

M_NaCl =0,009_NaCl × V_Rp -(m₁ Э₁ +m₂ Э₂ +…​), (12.2)

где M_NaCl - масса натрия хлорида, необходимая для изотонирования раствора; 0,009 г - масса натрия хлорида в 1 мл изотонического раствора; V_Rp. - объем раствора, выписанный в рецепте, мл; m₁m₂ …​ - массы лекарственных веществ, выписанных в прописи рецепта, г; Э₁, Э₂ .. - изотонические эквиваленты лекарственных веществ, выписанных в прописи рецепта.

При расчете изотонической концентрации офтальмологических растворов более удобно пользоваться характеристикой осмолярности (см. гл. 13).

Теоретическую осмолярность раствора, мосм/л, рассчитывают по формуле:

С_мосм =mn×1000꞉M,

где т - масса вещества в растворе, г/л; п - число осмотически активных частиц в растворе, образовавшихся в результате диссоциации при растворении; п =1, если вещество в растворе не диссоциирует; п =2, если вещество при диссоциации образует два иона; п =3, если вещество образует три иона, и т.д.; М - молекулярная масса вещества, находящегося в растворе.

Пример 12.2

Rp.: Solutionis Natrii chloridi 0,9 % 100 ml D.S.: примочка

Необходимо рассчитать теоретическую осмолярность раствора:

С_мосм =9×2×1000/58,84=306 мосм/л

Известно, что 0,9 % раствор натрия хлорида изотоничен слезной жидкости и плазме крови, следовательно, концентрация 306 мосм - изоосмолярная.

Теоретическая осмолярность раствора эфедрина гидрохлорида (пример 12.1):

С_мосм =10×2×1000/201,7=99,16 мосм/л

99,16 мосм < 306 мосм, следовательно, 1 % раствор эфедрина гидрохлорида гипотонический и его следует изотонировать, добавив определенное количество натрия хлорида, который бы создал недостающую до изотонирования концентрацию (208,84 мосм):

308-99,16=208,84 мосм/л;

208,84=m×2×1000/58,84; m=208,84×58,84/(2x1000)=6,14 г

Таким образом, чтобы раствор был изотоничен (изоосмотичен) слезной жидкости, необходимо добавить 6,14 г натрия хлорида на 1 л раствора или 0,06 г на 10 мл глазных капель.

Кроме натрия хлорида для изотонирования офтальмологических растворов применяют натрия сульфат и натрия нитрат при условии, что они совместимы с лекарственными веществами. Например, натрия сульфат следует применять при изотонировании капель с цинка сульфатом (при отсутствии в прописи борной кислоты), поскольку с натрия хлоридом будет образовываться более токсичный и малодиссоциируемый цинка хлорид основной. При изотонировании другими изотонирующими веществами расчеты сначала ведут по натрия хлориду, а затем полученный результат умножают на коэффициент пересчета, который равен: для натрия сульфата - 4,35; для натрия нитрата - 1,51; для кислоты борной - 1,89.

Изогидричность

Желательно, чтобы офтальмологические растворы были приблизительно изогидричны, т.е. имели интервал рН среды в пределах 7,3-9,7. Однако глаз человека относительно хорошо переносит значения рН в пределах 5,5-11,4. Более низкие значения рН (ниже 5,5) и более высокие (выше 11,4) могут быть причиной появления болевых ощущений. Оптимальное значение рН офтальмологических растворов создают с учетом необходимости обеспечения стабильности.

Стабильность

Тепловая стерилизация и длительное хранение растворов в стеклянной таре могут привести к разрушению многих лекарственных веществ, вследствие гидролиза, окисления и других процессов. Стабилизация может быть обеспечена добавлением веществ, регулирующих рН среды, антиоксидантов и консервантов. Лекарственные вещества, применяемые в офтальмологических растворах, можно разделить на три группы в зависимости от рН растворов, соответствующих наибольшей стабильности.

В первую группу входят соли алкалоидов и синтетических азотистых оснований, а также другие вещества, устойчивые к гидролизу и окислению в кислой среде. Эти вещества рекомендуется стабилизировать борной кислотой в изотонической концентрации (часто совместно с левомицетином в качестве консерванта), а также буферными растворами разных составов, обеспечивающими устойчивость реакции среды, например:

Вторая группа включает вещества, устойчивые в щелочной среде: сульфацил-натрий, норсульфазол-натрий и др. Их можно стабилизировать натрия гидроксидом, натрия гидрокарбонатом, натрия тетраборатом и буферными смесями со щелочным значением рН.

В третью группу входят легкоокисляющиеся вещества. Для стабилизации таких глазных капель применяют антиоксиданты (табл. 12).

Комплексный антиоксидант (натрия метабисульфит 0,1 % и трилон Б 0,03 %) используют в каплях следующего состава, %: рибофлавин 0,02

кислота аскорбиновая 0,2

глюкоза^♠ 2,0 (в том числе с 1 % МЦ)

В нормативных документах представлены прописи препаратов (табл. 12-2), для которых возможна внутриаптечная заготовка или изготовление в условиях малосерийного производства со сроком годности 30 сут и более. Некоторые прописи содержат стабилизаторы.

Продолжение табл. 12.2

Окончание табл. 12.2

*В прописях, содержащих метилцеллюлозу (1 %) в качестве пролонгатора, отдельно изготавливают раствор МЦ и лекарственных веществ (в концентрации в 2 раза большей). После растворения веществ оба раствора соединяют. Изготовление раствора МЦ (см. гл. 14).

**Хранят в защищенном от света месте.

Прозрачность, отсутствие механических включений

Офтальмологические растворы должны быть прозрачными и не содержать взвешенных частиц, способных вызвать травму оболочек глаза. В качестве фильтров для них необходимо использовать лучшие сорта фильтровальной бумаги, причем под фильтр подкладывают небольшой тампон длинноволокнистой ваты. Особенности фильтрования малых объемов растворов (см. гл. 11) относятся и к глазным каплям.

Лекарственные и вспомогательные вещества растворяют в половине объема растворителя, фильтруют через тщательно промытый фильтр, оставшийся объем растворителя добавляют через тот же фильтр и проверяют отсутствие механических включений с помощью прибора УК-2. При наличии механических включений фильтруют раствор через тот же фильтр до их исчезновения. После стерилизации вновь контролируют на отсутствие механических включений. В случае их выявления раствор отбраковывают.

По прописям, часто встречающимся в рецептуре, целесообразно прибегать к помощи концентрированных растворов, изготовляемых в аптеке на установленные сроки, что освобождает фармацевта от фильтрования малых объемов жидкостей.

Пролонгирование

Желательно, чтобы глазные капли обладали продолжительным действием. Продление действия может быть достигнуто повышением вязкости водных растворов. Для этой цели пригодны ПВС, метилцеллюлоза и Na-карбоксиметилцеллюлоза, ПАА. Эти вещества не влияют на зрение и обеспечивают необходимый контакт препаратов с глазом, не раздражая его. Применяемые разбавленные растворы ПВС (1-2 %), Na-карбоксиметилцеллюлоза (1,5 %) и МЦ (0,5-1,0 %) легко стерилизуются, при хранении в холодильнике остаются прозрачными.

В «Методических указаниях по изготовлению стерильных растворов в аптеке» имеются прописи сложных глазных капель с рибофлавином, содержащих 1 % МЦ (см. примеч. к табл. 12-2).

Внутриаптечная заготовка

Малые объемы и массы лекарственных веществ, выписываемые в виде глазных капель, часто осложняют и замедляют процесс изготовления препарата. Поэтому аптеки переходят на внутриаптечную заготовку глазных капель по прописям, наиболее часто встречающимся в рецептуре. Это позволяет усовершенствовать процесс фильтрования, более организованно провести стерилизацию, организовать полный химический анализ каждой серии растворов и тем самым значительно сократить сроки изготовления и отпуска глазных капель. К тому же при внутриаптечной заготовке одновременно расфасовывают капли в стандартные флаконы по 5 или 10 мл под резиновую пробку с последующей обкаткой алюминиевыми колпачками.

В приложении к приказу «О контроле качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеках» приведен большой список прописей глазных капель, заготавливаемых в аптеках на разные сроки.

Изготовление капель глазных растворением лекарственных и вспомогательных веществ

Так же как и в случае других жидких лекарственных форм, при приеме рецепта (или требования из отделения больницы) проводят фармацевтическую экспертизу прописи. На этом этапе важно установить, является ли пропись официнальной, т.е. имеется ли данный состав в соответствующем нормативном документе (ГФ, «Методические указания по изготовлению стерильных растворов в аптеке», приказе «О контроле качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеках» и др.). Дозы в случае офтальмологических растворов не проверяют, так как они являются жидкостями для наружного применения. Все офтальмологические растворы изготавливают в асептических условиях. На штангласах с лекарственными веществами, предназначенными для изготовления стерильных лекарственных форм, должна быть предупредительная надпись «Для стерильных лекарственных форм».

Расчеты. В первую очередь следует провести расчеты осмотической активности выписанного в прописи раствора. В соответствующей таблице ГФ находят и записывают на оборотной стороне ППК значения изотонических эквивалентов по натрия хлориду всех лекарственных веществ прописи. Далее рассчитывают, какому количеству натрия хлорида эквивалентна выписанная в прописи масса каждого из лекарственных веществ. Для гипотонических растворов рассчитывают количество натрия хлорида или иного изотонирующего вещества, которое следует добавить для изотонирования раствора. Натрия хлорид может быть добавлен в виде порошка или 10 % раствора.

Технология изготовления. Для выполнения требования стерильности в асептических условиях в стерильной подставке в половине объема воды очищенной (объем воды может быть больше половины в зависимости от растворимости веществ) растворяют лекарственные вещества. Находящиеся на предметно-количественном учете вещества получают по оформленному рецепту и добавляют к отмеренному объему воды. После растворения добавляют рассчитанное количество натрия хлорида (в случае необходимости, если раствор гипотоничен). Если применяют 10 % концентрированный раствор, его добавляют после фильтрования раствора лекарственных веществ.

Офтальмологические растворы фильтруют через стерильный складчатый бумажный фильтр с подложенным тампоном стерильной ваты. Фильтр предварительно тщательно промывают стерильной водой очищенной. После фильтрования раствора фильтруют оставшийся объем растворителя через тот же фильтр. Для фильтрования могут быть использованы фильтры стеклянные с порами размером 10-16 мкм. При фильтровании через стеклянные и другие мелкопористые фильтрующие материалы (например, мембраны ядерные) необходимо создание избыточного давления или разрежения. В случае присутствия в растворе механических включений раствор фильтруют повторно через тот же фильтр.

Если раствор изготовлен по стандартной прописи, его оформляют для стерилизации, указанной в нормативных документах, снабдив биркой с указанием даты, названия раствора, времени стерилизации. Стерилизуют при температуре 120+2 °С в течение 8 мин (объем раствора доводят до 100 мл). После стерилизации вновь проверяют отсутствие механических включений и оформляют раствор к отпуску. Растворы по нормированным прописям могут быть изготовлены в аптеке в виде внутриаптечной заготовки, и их отпускают из аптеки при предъявлении рецепта.

Если раствор готовят не по стандартной прописи или в нормативных документах не указан режим стерилизации, его не стерилизуют термическими методами, готовят в асептических условиях с использованием стерильной воды очищенной. Однако возможно применение метода мембранной фильтрации (стерилизующее фильтрование).

Концентрированные растворы

Некоторые лекарственные вещества выписывают в глазных каплях в малых концентрациях (0,01; 0,02; 0,1 % и т.д.). В сочетании с малым объемом раствора, выписанным в рецепте, это вызывает затруднения при взвешивании и растворении (особенно умеренно-, мало- и очень малорастворимых) лекарственных веществ.

В таких случаях целесообразно использовать стерильные или асептически изготовленные концентрированные растворы лекарственных веществ (однокомпонентные и комбинированные). Номенклатура разрешенных к использованию офтальмологических концентрированных растворов утверждена Минздравом России и представлена в «Методических указаниях по изготовлению стерильных растворов в аптеках». В данный перечень включены только те прописи, которые содержат совместимые лекарственные вещества; выдерживают термические методы стерилизации, имеют методики анализа (для химического контроля) и установленные сроки годности (табл. 12-3).

*Стерилизуемый объем - до 100 мл.

Стерильные концентрированные растворы используют для изготовления офтальмологических растворов, не подлежащих стерилизации. Срок годности глазных капель, изготовленных из стерильных концентратов (по нестандартным прописям), - 2 сут. Вскрытые флаконы со стерильными офтальмологическими концентратами должны быть использованы в течение суток. Также в течение суток должны быть использованы концентрированные растворы, изготовленные в асептических условиях, но не подвергавшиеся стерилизации. Их используют для изготовления глазных капель по стандартным прописям с установленным режимом стерилизации.

При выполнении расчетов, связанных с изготовлением концентрированных растворов, так же как и при изготовлении концентрированных растворов для бюреточной установки, следует учитывать возможное изменение объема при концентрациях растворов 3 % и более. Все расчеты вносят в книгу учета лабораторных и фасовочных работ.

Технология изготовления обычно не вызывает затруднений. Некоторые затруднения возникают при изготовлении растворов, содержащих рибофлавин, кислоту никотиновую, глюкозу, цитраль. При нагревании растворяют рибофлавин (витамин В₂ ), который малорастворим в воде (1:5000), кислоту никотиновую (труднорастворима в холодной воде, но растворима в горячей) и глюкозу в концентрации более 20 %. При изготовлении растворов глюкозы массу вещества рассчитывают с учетом влажности. Растворы цитраля, учитывая его летучесть, не стерилизуют, готовят в асептических условиях, добавляя к воде очищенной стерильной в условиях комнатной температуры.

Концентрированные растворы фильтруют через бумажный складчатый, стеклянный или иной, разрешенный нормативными документами, фильтр, предварительно промытый стерильной водой очищенной (в случае изготовления водных концентратов) или 0,02 % раствором рибофлавина (в случае изготовления растворов на рибофлавине). Проверяют на отсутствие механических включений.

Концентрированные растворы подвергают качественному и количественному анализу. Результаты анализа вносят в журнал регистрации результатов органолептического, физического и химического контроля.

Флаконы с растворами укупоривают резиновой пробкой, металлическим колпачком «под обкатку», оформляют и стерилизуют в соответствии с нормативными документами.

Изготовление глазных капель с использованием концентрированных растворов

Применение концентрированных растворов позволяет значительно ускорить изготовление глазных капель и повысить их качество.

Использование концентрированных растворов, изготовленных на воде очищенной.

Пример 12.3

Rp.: Solutionis Riboflavini 0,01 % 10 ml Acidi borici 0,2

M.D.S.: по 2 капли 3 раза в день в оба глаза Все этапы профессиональной деятельности соответствуют этапам, описанным ранее. Подробнее остановимся на расчетах. Предварительно проверяют осмотическую активность раствора.

Концентрация рибофлавина, выписанного в прописи рецепта, такова, что практически не влияет на величину осмотического давления. Изотонический эквивалент кислоты борной по натрия хлориду - 0,53.

M_NaCl =m×Э=0,2×0,53=0,106×(1,06 %)>0,09(0,9 %)

Следовательно, раствор слегка гипертоничен, натрия хлорид для изотонирования добавлять не требуется. Учитывая пределы изотонической концентрации 0,9±0,2 %, раствор можно рассматривать как приблизительно изотоничный.

Способ расчета объемов концентрированных растворов и воды очищенной аналогичен расчетам, выполняемым при изготовлении микстур с помощью бюреточной системы.

Используемые концентрированные растворы представлены в табл. 12-3.

Объем раствора рибофлавина 0,02 % (1:5000)=5 мл (0,001x5000). Объем раствора кислоты борной 4 % (1:25)=5 мл (0,2x25). Объем воды очищенной - 0 мл.

После изготовления заполняют лицевую сторону ППК:

Дата_ППК 12.3

Solutionis Riboflavini 0,02 % 5 ml Solutionis Acidi borici 4 % 5 ml V= 10 ml Подписи:

В нормативных документах нет информации о режиме стерилизации глазных капель по данной прописи, поэтому при изготовлении используют стерильные концентрированные растворы, которые в асептических условиях отмеривают аптечными пипетками в стерильный флакон для отпуска.

Использование концентрированных растворов, изготовленных на 0,02 % растворе рибофлавина.

Пример 12.4

Rp.: Solutionis Riboflavini 0,02 % 10 ml Acidi ascorbinici 0,02 Glucosi 0,2

M.D.S.: по 2 капли 4 раза в день в оба глаза Пропись имеется в приложении к «Инструкции по контролю качества лекарственных средств, изготовленных в аптеках» (режим стерилизации: 100 °С; 30 мин). При изготовлении следует использовать концентрированные растворы, изготовленные асептически (нестерильные).

Расчеты. Изотонический эквивалент кислоты аскорбиновой по натрия хлориду - 0,18; 0,02×0,18=0,0036 г. Изотонический эквивалент глюкозы также 0,18; 0,2×0,18-0,036 г. В сумме глюкоза^♠ и кислота аскорбиновая создают такое же давление, как 0,039 (~ 0,04) натрия хлорида. Раствор слегка гипотоничен, поэтому натрия хлорида в этом случае добавляют 0,05 г (0,09-0,04). При использовании концентрированных растворов, изготовленных на основе воды очищенной, будут получены объем капель глазных и концентрация лекарственных веществ, не соответствующие прописи рецепта, что недопустимо.

Раствора рибофлавина 0,02 % 10 мл (0,002×5000)

Раствора кислоты аскорбиновой 2 % 1 мл (0,02×50)

Раствора глюкозы 25 % 0,8 мл (0,2×4)

Раствора натрия хлорида 10 % 0,5 мл (0,05×10)

Общий объем - 12,3 мл

12,3 ml >> 10 ml (по прописи рецепта)

Поэтому используют концентрированные растворы, изготовленные на основе 0,02 % раствора рибофлавина (см. табл. 12-3).

Концентрированные растворы, изготовленные асептически (без стерилизации), отмеривают непосредственно в стерильный флакон для отпуска с помощью аптечных пипеток, укупоривают, проверяют отсутствие механических включений, оформляют для стерилизации, стерилизуют и оформляют к отпуску.

Заполняют лицевую сторону ППК (после изготовления, по памяти).

Дата_ППК 12.4

Solutionis Riboflavini 0,02 % 7,7 ml

Solutionis Acidi ascorbinici 2 % cum Riboflavino 0,02 % 1 ml Solutionis Glucosi 25 % cum Ribofluvino 0,02 % 0,8 ml Solutionis Natrii chloridi 10 % cum Riboflavino 0,02 % 0,5 ml V = 10 ml Подписи:

Если в аптеке имеется внутриаптечная заготовка данного раствора, ее отпускают при предъявлении рецепта.

Глазные примочки, растворы для орошения слизистой оболочки, растворы для промывания и хранения контактных линз и другие офтальмологические растворы изготавливают так же, как и глазные капли, с соблюдением требований стерильности, стабильности, отсутствия видимых невооруженным глазом взвешенных частиц, изотоничности и при необходимости пролонгированного действия. Наиболее часто в примочках и промываниях применяют растворы: кислоты борной, натрия гидрокарбоната, фурацилина, этакридина лактата; в экстремальных случаях (например, при поражениях глаз капельно-жидкими отравляющими веществами) может назначаться 2 % раствор грамицидина.

Глазные капли с антибиотиками

В глазной практике левомицетин (0,25 %) комбинируют с кислотой борной, рибофлавином, глюкозой, кислотой аскорбиновой, димедролом^♠ , эфедрином, дионином, скополамином, например:

кислота борная, г 1,9

левомицетин, г 0,2

вода очищенная стерильная, мл до 100 (рН 5,0)