Нейрометаболические заболевания у детей и подростков

^ρ - лекарственное средство не зарегистрировано в РФ

^¤ - лекарственное средство в России аннулировано, т.е. исключено из офиниального Регистра лекарственных средств

^♠ - торговое название лекарственного средства

ANCL - взрослая форма нейронального нероидного липофусниноза

ASA - арилсульфатаза А

AKТГ - адренокортикотропный гормон

CDG - врожденные нарушения гликозилирования - синдром гликопротеинов с углеводной недостаточностью

CNCL - врожденная форма нейронального нероидного липофусниноза

DGUOK - митохондриальная дезоксигуанозинкиназа

GAA - кислая глюкозидаза

Gb3 - нерамидтригексозид

HARP - гипопребеталипопротеинемия, акантонитоз, пигментная дегенерания сетчатки и дегенерания бледного шара

HSP27 - белок теплового шока

INCL - младенческая форма нейронального нероидного липофусниноза

JNCL - юношеская форма нейронального нероидного липофусниноза

KSS - синдром Kернс-Сейера

LBSL - лейкоэннефалопатия с преимущественным поражением ствола мозга, спинного мозга и повышенным лактатом при МР-спектроскопии

LINCL - поздняя младенческая форма нейронального нероидного липофусниноза

MELAS - митохондриальная эннефаломиопатия, лактат-анидоз, инсультоподобные состояния

MERRF - миоклонус-эпилепсия, наличие «рваных» красных волокон в мышечном биоптате

MIM - номер в каталоге наследственных заболеваний человека

NE - северная эпилепсия

PEMR - прогрессирующая эпилепсия, умственная отсталость

POLG - полимераза гамма

PPT1 - лизосомная пальмитоилпротеинтиоэстераза

PSAP - просапозин

RRF - «рваные» красные волокна

Sap В - сапозин В

T1W - Т1-взвешенное изображение

T2W - Т2-взвешенное изображение

АЗНЛ - атрофия зрительных нервов Лебера

АКК - ацетил-КoA-карбоксилаза

АМН - адреномиелоневропатия

АСАТ - ацил-КоА-холестерин-ацилтрансфераза

АЭТ - антиэпилептическая терапия

БДЦМ - болезни дыхательной цепи митохондрий

БКр - болезнь Краббе

БП - болезнь Помпе

БФ - болезнь Фабри

ГА1 - глутаровая ацидурия тип 1

ГАМК - гамма-аминомасляная кислота

ГК - гиалуроновая кислота

ГС - гепарансульфат

ГСК - гемопоэтические стволовые клетки

ДС - дерматансульфат

ЖК - жирные кислоты

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

ИНН - изолированная надпочечниковая недостаточность

ИФБР - младенческая форма синдрома Рефсума

КДЦМ - комплексы дыхательной цепи митохондрий

ККФ - культура кожных фибробластов

КС - кератансульфат

КТ - компьютерная томография

КЭЭГ - компьютерная электроэнцефалография

Л - лизосомы

ЛБН - лизосомные болезни накопления

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

МКН - множественная карбоксилазная недостаточность

МЛД - метахроматическая лейкодистрофия

ММА - метилмалоновая ацидурия

МПС - мукополисахаридозы

МР-сигнал - магнитно-резонансный сигнал

МР-спектроскопия - магнитно-резонансная спектроскопия

мтДНК - митохондриальная ДНК

НАЛД - неонатальная адренолейкодистрофия

НБ - недостаточность биотинидазы

НБО - наследственные болезни обмена веществ

НБП - нарушения биогенеза пероксисом

НЦЛ - нейрональный цероидный липофусциноз

ОА - органические ацидурии/ацидемии

ОДЦЖК - очень длинноцепочечные жирные кислоты

ОЖК - митохондриальное окисление жирных кислот

ПА - пропионовая ацидурия

ПБ - пероксисомные болезни

ПК - пируваткарбоксилаза

ПКК - пропионил-КoA-карбоксилаза

ПКН - пантотенаткиназная недостаточность

ПЭ - поздние эндосомы

РТОХД - ризомелическая точечная остеохондродисплазия

СРЕО - прогрессирующая наружная офтальмоплегия

СЦ - синдром Целлвегера

ТГСК - трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

ТМС - тандемная масс-спектрометрия

тРНК - транспортная РНК

ТРР1 - лизосомальная трипептидилпептидаза

ФЗТ - ферментная заместительная терапия

Х-АЛД - Х-сцепленная адренолейкодистрофия

ХС - хондроитинсульфат

ЦСЖ - цереброспинальная жидкость

ЭНМГ - электронейромиография

ЭРГ - электроретинография

яДНК - ядерная ДНК

β-МКК - β-метилкротонил-КoA-карбоксилаза

Наследственные заболевания нервной системы занимают важное место в педиатрической неврологии наряду с эпилепсией, перинатальной патологией, воспалительными и онкологическими заболеваниями. Наследственные нарушения метаболизма, или наследственные болезни обмена веществ (НБО) - один из обширных классов наследственных моногенных заболеваний человека, и на сегодняшний день к НБО относят более 500 нозологических форм. Термин «нарушение обмена веществ» (врожденные ошибки метаболизма, англ. - inborn errors of metabolism) был предложен в начале XX в. британским врачом Арчибальдом Гародом (1857- 1936), который известен благодаря разработанной им классической концепции метаболического блока как основы патогенеза наследственных нарушений обмена веществ. На сегодняшний день известно, что подавляющее большинство этих заболеваний обусловлены мутациями в генах, кодирующих ферменты, но также в этот класс включены некоторые дефекты транспортных и сигнальных белков. Согласно биохимической классификации НБО разделены на 22 группы в зависимости от типа поврежденного метаболического пути (аминоацидопатии, органические ацидурии, нарушения углеводного обмена и т.д.) или с учетом его локализации в пределах определенного компартмента клетки (лизосомные, пероксисомные и митохондриальные болезни).

Клинические проявления НБО разнообразны и зависят от ведущего механизма патогенеза, метаболической значимости пораженного пути и тканеспецифичности ферментного блока.

За последние десятилетия пересмотрены клинические, биохимические и молекулярно-генетические классификации НБО, открыты новые нозологические формы, разработаны подходы к их диагностике, а для некоторых заболеваний - эффективные методы терапии.

Детские неврологи и педиатры часто сталкиваются с необходимостью дифференциальной диагностики этих заболеваний, так как большинство НБО дебютируют в детском возрасте и в 50% случаев сопровождаются поражением нервной системы. Установить точный диагноз НБО при этом довольно трудно. Это связано с тем, что данные заболевания встречаются в популяции крайне редко, с достаточно большим числом нозологических форм, выраженным клиническим полиморфизмом, наличием атипичных форм, большим числом гено- и фенокопий. Кроме того, в подавляющем большинстве случаев НБО не имеют отличительных фенотипических признаков, а первые симптомы заболевания, как правило, неспецифичны: задержка физического развития, нарушения вскармливания, эпизоды сонливости и вялости.

Универсального теста, позволяющего исключить все НБО, не существует, поэтому заподозрить нарушения из этой группы заболеваний и отправить пациента на специфическое лабораторное обследование - одна из основных, хотя и непростых задач врача-клинициста. При этом ранняя диагностика заболеваний дает возможность применять эффективные методы лечения, которые бывают малоили безуспешными на более поздних стадиях патологического процесса, и кроме того, правильный окончательный диагноз необходим для медико-генетического консультирования отягощенной семьи.

Необходимым условием для точной, быстрой диагностики НБО служит тесное сотрудничество практикующих врачей всех специальностей, развитие и поддержание качественной лабораторной службы.

В данном руководстве приводится описание наиболее распространенных НБО, протекающих с преимущественным поражением нервной системы у детей, - нейро-метаболических заболеваний.

Термин «органическая ацидемия» (ОА), или «органическая ацидурия», относится к группе заболеваний, которые характеризуются повышенной экскрецией органических кислот с мочой. Большинство этих заболеваний возникают в результате нарушения определенной стадии катаболизма аминокислот. Многие из ОА - ферментопатии.

Самая распространенная группа среди этих заболеваний - нарушения катаболизма разветвленных аминокислот и лизина. Эта группа включает лейциноз (болезнь с запахом кленового сиропа мочи), изовалериановую, пропионовую, метилмалоновую ацидурию, недостаточность 3-метил-КоА-карбоксилазы, недостаточность 3-гидрокситриметил-глутарил-КоА-лиазы, недостаточность кетотиолазы и глутаровую ацидурию тип I.

Пациенты с органическими ацидуриями обычно рождаются с хорошими оценками по шкале Апгар, весо-ростовыми показателями. Заболевания могут манифестировать с 1-й недели до 1-го года жизни, гораздо реже встречаются формы с более поздним дебютом. Клинические проявления классических, ранних форм ОА характеризуются острым началом с развитием симптомов метаболической декомпенсации: нарушения вскармливания, рвота, нарушения сознания до степени угнетения и комы, эпилептических приступов, изменения мышечного тонуса.

При поздней манифестации ОА симптомы включают нарушения психоречевого развития, атаксию, различные очаговые неврологические симптомы, синдром Рейе, повторные приступы необъяснимого кетоацидоза или различные психиатрические расстройства.

Выявление у ребенка тяжелого метаболического ацидоза в первые дни жизни позволяет заподозрить заболевания из группы ОА. Некоторые заболевания из группы ОА не сопровождаются выраженными метаболическими нарушениями, а проявляются преимущественно неврологической симптоматикой (глутаровая ацидурия тип I, болезнь Канаван).

Основные подходы к лабораторной диагностике нарушений обмена аминокислот и органических кислот

Для определения органических кислот применяют разнообразные хроматографические методы - высокоэффективную жидкостную хроматографию, хромато-масс-спектрометрию, тандемную масс-спектрометрию (ТМС). Более 250 различных органических кислот и глициновых конъюгатов возможно обнаружить в образце мочи. Их концентрация зависит от диеты, приема лекарственных препаратов и некоторых других физиологических причин. Известно около 65 НБО, которые характеризуются специфичным профилем органических кислот. Относительно небольшое количество органических кислот являются высокоспецифичными, и их наличие в больших концентрациях в моче позволяет точно установить диагноз. Сукцинилацетон при тирозинемии тип 1, N-ацетил-аспартат при болезни Канаван, мевалоновая кислота при мевалоновой ацидурии. Однако в подавляющем большинстве случаев диагноз НБО на основании только анализа органических кислот мочи установить довольно трудно, и требуется проведение дополнительной, подтверждающей диагностики. Концентрация органических кислот при НБО характеризуется достаточно широким диапазоном - от повышения их уровня в несколько сотен раз до незначительного превышения, близкого к нормальному.

Одним из перспективных направлений в развитии программ диагностики НБО служит применение методов, позволяющих количественно определять множество метаболитов, являющихся маркерами разных групп НБО. К таким методам относится ТМС. Для трех наиболее обширных групп НБО (нарушений обмена аминокислот, органических кислот и дефектов митохондриального β-окисления) ТМС применяется в качестве первого этапа диагностики.

Органические кислоты, образующие анилкарнитиновые эфиры можно количественно определять методом ТМС (табл. 1). Ряд показателей высокоспенифичные, но многие повышаются при нескольких наследственных нарушениях метаболизма, поэтому подтверждающая диагностика, сопоставление клинических и лабораторных данных крайне важны для точной верификании диагноза. Например, повышение коннентрании пропионил-карнитина (С3) может свидетельствовать о пропионовой анидурии, метилмалоновой анидурии, недостаточности витамина В₁₂ , недостаточности кобаламина С, D или F.

Основные принципы лечения органических ацидурий и аминоацидопатий

Один из основных методов лечения этой группы заболеваний - диетотерапия, заключающаяся в ограничении поступления аминокислот, обмен которых нарушен.

Для этой нели назначают низкобелковую диету или полусинтетические лечебные продукты, содержащие смеси незаменимых аминокислот (кроме тех, метаболизм которых нарушен) для обеспечения возрастных потребностей ребенка в основных пищевых веществах, энергии, витаминах и минералах.

Низкобелковая диета должна обеспечивать минимально необходимое количество белка, азота и аминокислот для поддержания нормального роста и развития ребенка. Ниже представлены таблины, в которых содержатся международные и российские рекомендании по суточным потребностям в белке и незаменимых аминокислотах (табл. 2, 3). Если диета не обеспечивает достаточную калорийность, это приводит к нарушению роста и усилению катаболизма, что вызывает повышение образования токсичных метаболитов (например, аммония при нарушениях никла мочевины). Суточная потребность в энергии восполняется путем назначения безбелковых высококалорийных продуктов, таких как фрукты, некоторые овощи, спениальных низкобелковых продуктов (макаронные изделия, хлеб, каши, печенье), жировых эмульсий, мальтодекстрина. Паниенты, находящиеся на низкобелковой диете, имеют высокий риск дефинита незаменимых жирных кислот и их длиннонепочечных производных, минералов и витаминов. Витамины А, С, фолиевая кислота в достаточном количестве поступают из фруктов и овощей, но может наблюдаться недостаточность нинка, меди, кальния, витаминов группы В. Поэтому паниентам должны быть дополнительно назначены соответствующие витаминно-минеральные комплексы и препараты, содержащие незаменимые жирные кислоты.

При назначении диеты необходимо следить за уровнем аминокислот и их метаболитов в плазме крови и моче, биохимическими маркерами нутритивного статуса (общий белок, протеинограмма и др.). Требуется динамическое наблюдение за физическим развитием паниента, а также периодическая коррекния лечебного раниона.

* - потребности для детей и подростков старше года даны в расчете г в сутки.

При некоторых заболеваниях из этой группы во время интеркуррентных инфекций в сочетании с нарушениями вскармливания (рвота, отказ от еды) может развиваться метаболическая декомпенсация.

Для предотвращения этих состояний необходимо снизить продукцию потенциально токсических метаболитов, которые образуются при катаболизме белка, и предупреждать развитие гипогликемических состояний.

При первых симптомах инфекционного заболевания показано выпаивание ребенка растворами глюкозы. Следует дополнительно назначать жировые эмульсии и солевые растворы. Показано кормление ребенка каждые 2 ч, при необходимости устанавливают назогастральный зонд.

При трудностях перорального кормления необходима срочная госпитализация пациента и проведение инфузионной терапии. Для пациентов, находящихся на низкобелковой диете, полная отмена белка возможна не более чем на 2-3 дня. Возобновление поступления белка проводят постепенно.

Родители должны быть осведомлены о клиническом течении заболевания и его осложнениях. Они должны быть четко информированы о тактике терапии во время развивающегося криза.

Глутаровая ацидурия тип I

MIM #231670. Синонимы: недостаточность глутарил-КоА-дегидрогеназы, глутаровая ацидемия тип I.

Глутаровая ацидурия тип I - аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутациями в гене, кодирующем фермент глутарил-КоА-дегидрогеназу. Дефицит данного фермента приводит к накоплению в биологических жидкостях и тканях глутаровой и 3-OH-глутаровой (3-гидроксиглутаровой) кислот, оказывающих нейротоксическое действие преимущественно на подкорковые структуры головного мозга.

История вопроса

Глутаровая ацидурия тип I впервые была описана Goodman S.I. et al. в 1975 г.

Эпидемиология

Глутаровая ацидурия тип I (ГА I) относится к числу редких наследственных болезней обмена веществ. Частота заболевания в странах Западной Европы составляет в среднем 1:50 000 живых новорожденных. Высокая частота встречаемости ГА I отмечена среди общин амишей в Америке, Канаде и Пенсильвании - 1:300. К настоящему времени в литературе имеются описания более 400 случаев этого заболевания.

Классификация

По клиническому течению ГА I подразделяют на два основных подтипа: с острым, или «энцефалитоподобным», и подострым, доброкачественным типами течения.

Этиология

Аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутациями гена глутарил-КоА-дегидрогеназы (GCDH), ген картирован на хромосоме 19p13.2. К настоящему времени в гене GCDH описано более 150 различных мутаций, одной из самых распространенных является Arg402Trp, встречающаяся с частотой 12-40% в странах Западной Европы. Некоторые мутации характерны для определенных этнических групп и изолятов: мутании Pro248Leu и Glu365Lys в Турнии, мутании IVS 1+5G>T и Ala421Val в общинах амишей.

Патогенез

Фермент GCDH участвует в метаболизме аминокислот лизина, гидролизина, триптофана. GCDH локализована в матриксе митохондрий и представляет собой гомотетрамер. GCDH катализирует две последовательных реакнии превращения глутарил-KоА в кротонил-KоА (реакнии дегидрогенирования и декарбоксилирования). В результате блокирования данной ферментной реакнии происходит накопление глутаровой и 3-OH-глутаровой кислот в биологических жидкостях и тканях.

Механизмы патогенеза ГА I не до конна изучены. Преимущественное поражение стриарной системы связывают с избирательной токсичностью глутаровой кислоты и/или ее производных. Также глутаровая кислота и ее метаболиты ингибируют декарбоксилазу глутаминовой кислоты (фермент, участвующий в метаболизме ГАМK), что вызывает снижение коннентрании этого тормозного нейромедиатора. У больных ГА I выявлено значительное снижение декарбоксилазной активности в лобных отделах коры головного мозга, хвостатых ядрах и скорлупе и снижение коннентрании ГАМK в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). Однако данные биохимические нарушения могут быть вторичными и возникать вследствие повреждений ГАМK-ергических нейронов мозга.

Механизмы патогенеза острых «эннефалитоподобных» кризов до конна не выяснены. Считают, что глутаровая и 3-OH-глутаровая кислоты, имеющие структурное сходство с глутаматом, взаимодействуют с N-метиласпартатными ренепторами, для которых глутамат является естественным активатором, что вызывает чрезмерное накопление ионов Са²⁺ в постсинаптических нейронах и приводит к гибели клеток. Другим возможным нейротоксическим фактором считают накопление промежуточного метаболита обмена триптофана и лизина - квинолиновой кислоты. В настоящее время до конна не распознана причина лобно-височной атрофии и/или гипоплазии и субдуральных кровоизлияний при ГА I. Считается, что во время эмбриогенеза 3-ОН-глутаровая кислота может нарушать формирование стенок сосудов, в первую очередь сосудов головного мозга, приводя к повышению их пронинаемости и возникновению кровоизлияний.

Клиническая картина

ГА I обычно дебютирует в раннем детском возрасте - от 3 до 36 месянев, с пиком манифестании от 6 до 18 месяцев. По клиническому течению ГА I подразделяют на два основных подтипа: с острым/«эннефалитоподобным» и подострым/доброкачественным типами течения.

Острый, или «энцефалитоподобный» вариант

В 75% случаев наблюдается «эннефалитоподобный» вариант заболевания. У 75-80% больных макронефалия может быть первым симптомом болезни, которая отмечается с рождения или развивается в первые месяцы жизни. Нередко провонирующими факторами манифестации заболевания являются черепно-мозговая травма, хирургические вмешательства, инфекции или вакцинация. В большинстве случаев заболевание начинается остро, спустя 24-72 ч от воздействия провонирующего фактора. При развитии «эннефалитоподобного» криза практически у всех больных внезапно появляются лихорадка, частые срыгивания, неукротимая рвота, кишечные расстройства, эпилептические приступы, выраженная диффузная мышечная гипотония, реже - мышечная ригидность. Часто происходит угнетение сознания до сопора и комы в результате развивающегося отека и набухания мозга, нередко приводящего к летальному исходу. Последствием перенесенных «эннефалитоподобных» кризов является развитие двустороннего повреждения полосатых тел, скорлупы, хвостатых ядер и бледных шаров. В результате возникших повреждений в мозге спустя несколько дней или недель появляются различные типы гиперкинезов (орофаниальные, хореиформные, хореоатетоидные, баллистические), и развивается диффузная, или односторонняя мышечная дистония, которая часто сочетается со спастичностью. Иногда это приводит к ошибочным диагнозам: острого респираторного заболевания с нейротоксикозом, острой нейроинфекции, черепно-мозговой травмы, постаноксической энцефалопатии. Как правило, заболевание носит волнообразный характер: после перенесенных «энцефалитоподобных» кризов происходит медленное, но не полное восстановление неврологических нарушений. В последующем у пациентов с грубым дистоническим синдромом часто развиваются вторичные осложнения, такие как гипотрофия, хронический аспирационный синдром, подвывихи суставов и выраженный болевой синдром.

Подострый/доброкачественный вариант

В 25% случаев заболевание имеет подострое, доброкачественное течение. На первом году жизни дети наблюдаются с задержкой психомоторного развития, а в дальнейшем происходит постепенная утрата ранее приобретенных навыков, присоединяются различные виды гиперкинезов. Дистонические гиперкинезы приводят к нарушению ходьбы, письма и речевых функций. Многие больные длительное время наблюдаются у неврологов со спастико-гиперкинетической формой детского церебрального паралича. Другими частыми симптомами являются профузное потоотделение, эпизоды немотивированной лихорадки, эпилептические приступы. Среди офтальмологических нарушений нередко обнаруживают кровоизлияния в сетчатку, катаракту, офтальмопарез, косоглазие и пигментную дегенерацию сетчатки. У некоторых пациентов наблюдается атаксия, очень редко встречаются миоклонии и тремор. У большинства пациентов интеллект не страдает или наблюдаются легкие когнитивные нарушения. У нелеченных больных смертельный исход наступает в течение первого десятилетия жизни на фоне тяжелого метаболического криза или в результате развития Рейе-подобного синдрома.

У ряда больных ГА I (10-30%) на первом году жизни возникают субдуральные кровоизлияния, как правило, после перенесенной легкой черепно-мозговой травмы, что в некоторых случаях приводит к установлению неправильного диагноза - синдрома «тряски младенца».

Диагностика

Наиболее частыми нейрорадиологическими признаками при ГА I являются:

У паниентов эти изменения могут встречаться как изолированно, так и в любом сочетании. Согласно опубликованным данным, наиболее характерной нейрорадиологической особенностью ГА I является симметричное расширение сильвиевых щелей с формированием «эффекта надкушенного яблока» или «крыльев летучей мыши», которое встречается у 95% больных. До настоящего времени нет единого мнения о генезе выявляемых изменений лобно-височной и заднебазальной областей головного мозга.

У большинства паниентов субдуральные гигромы/ гематомы часто располагаются билатерально, реже имеют одностороннюю локализанию. Некоторые авторы описывают образование битемпоральных арахноидальных или субэпендимарных кист, редко встречается их односторонняя локализания. Изменения белого вещества головного мозга описаны у многих больных ГА I и часто сочетаются с некрозом базальных ганглиев. Поражение белого вещества, как правило, симметричное, преимущественно в перивентрикулярных зонах, в области передних и задних рогов боковых желудочков и в области семиовального нентра, в некоторых случаях обнаруживают демиелинизанию субкортикальных U-волокон. Не совсем понятно, представляют ли данные области очаги демиелинизании или гипомиелинизании. У некоторых больных описано поражение мозолистого тела. Характерные нейрорадиологические изменения при ГА I приведены на рис. 1.

Основные методы подтверждающей диагностики ГА I - биохимические. В биологических жидкостях (моча и кровь) определяют коннентранию органических кислот и/или анилкарнитинов (глутарилкарнитина). При данном заболевании повышаются коннентрании глутаровой, 3-ОН-глутаровой кислот и глутарилкарнитина (С5DC) в десятки раз по сравнению с нормой. У некоторых больных ГА I коннентрания глутаровой кислоты в моче и крови может быть в пределах нормы, в таких случаях диагностически значимым маркером служит повышение коннентрании 3-OH-глутаровой кислоты, что позволяет установить диагноз ГА I.

ДНК диагностика и/или определение активности глутарил-КоА дегидрогеназы (в лейконитах и фибробластах кожи) необходимы как для верификании диагноза, так и для последующей пренатальной диагностики.

В последние годы в связи с широким внедрением тандемной масс-спектрометрии (ТМС) во многих странах проведены пилотные исследования по неонатально-му скринингу на ГА I.

Методом ТМС определяют коннентрании глутарилкарнитина в пятнах высушенной крови. Повышение уровня этого метаболита при ГА I происходит до появления клинических признаков заболевания. Многие исследователи считают, что включение ГА I в программы массового скрининга оправдано, так как раннее начало лечения позволяет значительно улучшить качество жизни больных.

Лечение

В зависимости от клинической ситуации за рубежом разработаны соответствующие стандартные протоколы лечения, позволяющие улучшить качество жизни пациента и прогноз заболевания. Всем больным показана патогенетическая терапия, которая направлена на коррекцию метаболического дисбаланса и включает специальную диету, назначение левокарнитина (эль-кар^♠, карнитен^♠) и рибофлавина. Для лечения «энцефалитоподобных» кризов разработаны международные стандарты, предусматривающие определенную тактику интенсивной терапии. Также проводится симптоматическая терапия лекарственными препаратами, направленными на коррекцию неврологических нарушений.

Диетическое питание

Основными нейротоксическими метаболитами при ГА I являются глутаровая и 3-OH-глутаровая кислоты, которые главным образом образуются из аминокислот, поступающих с пищей: лизина, гидроксилизина и триптофана. С целью снижения образования токсических метаболитов при ГА I разработано два варианта лечебного питания в зависимости от тяжести течения заболевания и риска развития «энцефалитоподобного» криза: диета с низким содержанием лизина и использованием специализированного продукта и диета с низким содержанием общего белка.

Первый вариант диеты более предпочтителен, при нем обязательно назначается специализированный продукт без лизина и триптофана (Глутаридон XLIS, «SHS International LTD», компания «Нутриция»), Нутриген 14/20/40/70 -trp, -lys (производитель ЗАО «Инфаприм», Россия). Продукт содержит сбалансированную смесь заменимых и незаменимых аминокислот (за исключением лизина и триптофана), углеводы и минералы.

Строгая диета при ГА I должна соблюдаться как минимум до 5-6 лет. Если после 6-летнего возраста у пациентов не возникают «энцефалитоподобные» кризы, возможно применение низкобелковой диеты без специализированного продукта, однако в этом случае необходим контроль за нутритивным статусом ребенка, чтобы вовремя предотвратить развитие белково-энергетической недостаточности и дефицитных состояний.

Метаболическая терапия

Левокарнитин (Карнитен^♠, Элькар^♠)

У большинства нелеченных пациентов с ГА I концентрация общего и свободного карнитина в плазме и сыворотке крови достаточно низкая. L-карнитин связывает глутаровую кислоту и обеспечивает ее выведение из организма в виде глутарилкарнитина. Всем больным ГА I показана пожизненная терапия препаратами левокарнитина, начальная доза 100 мг/кг в сутки, которая может быть снижена до 50 мг/кг в сутки у детей старше 6 лет.

Рибофлавин

Крайне редко встречается рибофлавин-чувствительная форма ГА I. У пациентов с данной формой заболевания при назначении рибофлавина в дозе 100-200 мг в сутки отмечается улучшение состояния в виде уменьшения степени выраженности неврологических нарушений. При улучшении клинического и метаболического статусов у больного ребенка при назначении рибофлавина необходимо продолжить его применение, при отсутствии таковых препарат должен быть отменен.

Суммарные рекомендации терапии ГА I (диетотерапия и основная метаболическая коррекция) представлены в табл. 4.

Основные принципы интенсивной инфузионной терапии во время развившегося «энцефалоподобного» криза «Энцефалитоподобные» кризы обычно развиваются в раннем возрасте, преимущественно до 6 лет. Плановая патогенетическая терапия значительно снижает риск их возникновения, однако не предотвращает от их развития. Основные принципы лечения во время «энцефалитоподобных» состояний приведены ниже.

Фармакотерапия экстрапирамидных нарушений при ГА I

Препаратами первой очереди для коррекнии мышечной дистонии являются баклофен и диазепам, направленные на коррекнию генерализованных и фокальных дистоний. Данные препараты могут применяться как в монотерапии, так и в комбинании.

Препаратом второй очереди при выраженном дистоническом синдроме считается никлодол^♠, который назначают детям в возрасте старше 5 лет. Применение антихолинергических препаратов следует ограничивать в связи с риском появления или усугублении когнитивных и психических нарушений.

Альтернативный метод лечения фокальных дистоний и спастичности - ботулотоксин А, однако при его длительном применении возможно формирование тяжелой аутоиммунной реакнии.

При ГА I не рекомендуется назначать препараты солей вальпроевой кислоты, так как вальпроаты выводятся из организма в виде вальпроилкарнитина, что истощает резерв свободного карнитина. В основе стереотаксической хирургии лежит разрушение подкорковых ядер, которые участвуют в формировании патологических функниональных систем при ГА I. Наиболее часто прибегают к разрушению отделов внутреннего сегмента бледного шара (паллидотомии). К настоящему времени данный метод лечения был применен трем паниентам с ГА I. У двух больных положительного эффекта после проведенного лечения получено не было, у одного результатом оперании стало незначительное уменьшение выраженности дискинезий.

Терапия эпилептических приступов при ГА I

Часто эпилептические приступы возникают во время «эннефалитоподобных» кризов и не продолжаются в дальнейшем. При развитии эпилепсии у больных ГА I назначают антиэпилептические препараты согласно стандартному международному протоколу по лечению эпилепсии. Препаратами выбора для лечения эпилептических приступов являются фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, топиромат и ламотриджин.

Терапия субдуральных гигром и арахноидальных кист

Остается дискуссионным вопрос о целесообразности проведения вентрикулоперитонеального шунтирования и эвакуации субдуральных скоплений в мозге при прогрессирующей макроцефалии. Нейрохирургические методы, такие как фенестрация, марсупиализация, вентрикуло- или цистоперитонельное шунтирование, были проведены некоторым пациентам с ГА I. Выявлено, что у большинства пациентов после проведенных оперативных вмешательств не возникало существенных неврологических улучшений.

Профилактика

Основными и серьезными осложнениями ГА I являются повторные «энцефалитоподобные» кризы с развитием грубых неврологических нарушений, субдуральных гигром и гипотрофии. С целью профилактики возможных осложнений необходимо активное динамическое наблюдение за больными с ГА I, включающее комплекс диагностических, профилактических и лечебно-оздоровительных мероприятий.

Прогноз

Прогноз заболевания зависит от сроков установления диагноза.

Метилмалоновая ацидурия

MIM #251000.

Метилмалоновая ацидурия (ММА) - наследственное, генетически гетерогенное заболевание, связанное с нарушением обмена метилмалоновой кислоты или кобаламина (витамина В₁₂).

История вопроса

Заболевание впервые описано в 1967 г. Oberholzer et al. Были описаны два ребенка из неродственных семей. У детей с раннего возраста наблюдались метаболический ацидоз, задержка психомоторного развития и мышечная гипотония. При анализе органических кислот мочи было выявлено значительное повышение уровня метилмалоновой кислоты.

Эпидемиология

Частота ранней, тяжелой формы составляет примерно 1:50 000 живых новорожденных. Около ²/₃ всех пациентов имеют дефект метилмалонил-КоА-мутазы, ¹ /₃ - варианты, связанные с нарушением обмена кобаламина.

Классификация

ММА подразделяют на несколько генетических вариантов: в зависимости от остаточной активности фермента метилмалонил-КоА-мутазы выделяют группы mut⁰ и mut^- , а также формы, связанные с нарушением метаболизма кобаламина А, В, С, Н, D (Cbl A/B/С/H/D/F), которые отличаются клиническими проявлениями и степенью ответа на проводимую терапию. Варианты CblC/D/F характеризуются комбинированной метилмалоновой ацидурией и гомоцистинурией и относятся к нарушениям синтеза аденозилкобаламина и метилкобаламина.

Этиология

Генетически гетерогенное, аутосомно-рецессивное заболевание, чаще всего обусловленное мутациями гена метилмалонил-КоА-мутазы, который картирован на 6р12- p21.2. Мутации других генов, участвующих в метаболизме кобаламина встречаются намного реже: ген MMAA картирован на 4q31.1-q31.2, ген MMAB - 12q24, MMACHC - 1p34.1, C2ORF25 - 2q23.2, LMBRD1 - 6q13.

Патогенез

Недостаточность апофермента нарушает превращение метималонил-КоА в сукцинил-КоА, что приводит к накоплению метилмалонил-КоА и повышению концентрации метилмалоновой кислоты в плазме и моче. Вследствие вторичного ингибирования фермента пируват карбоксилазы также происходит накопление пропионовой кислоты и ее метаболитов, таких как пропионил-карнитин, 3-гидроксипропионовой и метиллимонной кислот. Основной причиной гипогликемии служит нарушение глюконеогенеза вследствие недостаточности продукта блокированной реакции, сукцинил-КоА, который участвует в цикле трикарбоновых кислот, превращаясь в пируват. Гипераммониемия является следствием угнетения функционирования цикла мочевины тиоэфирами ацил-КоА и органическими кислотами.

Клиническая картина

Младенческая В₁₂ -нечувствительная форма (классическая форма ММА)

Наиболее частая форма изолированной формы ММА. В 80% случаев первые клинические симптомы возникают обычно в первые дни жизни с развития клиники острой метаболической декомпенсации, которые сопровождаются рвотой, дегидратацией, нарушениями дыхания, угнетением сознания до сопора и комы. При лабораторных исследованиях выявляют метаболический ацидоз (pH<7,30), кетоз, кетонурию, гипераммониемию, гиперглицинемию и гипогликемию. Также могут наблюдаться тромбоцитопения и нейтропения, свидетельствующие о неонатальном сепсисе. Течение заболевания может быть молниеносным, что приводит к летальному исходу, несмотря на проводимую терапию.

В₁₂ -чувствительная форма ММА

Данная форма, являющаяся промежуточной по тяжести, манифестирует в первые месяцы или годы жизни. У больных наблюдаются проблемы со вскармливанием (отказ от еды, срыгивания, рвоты, нарушения прибавки в весе), мышечная гипотония и задержка психомоторного развития. У некоторых выявляют симптомы, свидетельствующие о непереносимости продуктов с высоким содержанием белка. У таких пациентов после приема белковых продуктов возникают рвоты, нарушение сознания. Если диагноз не устанавливается вовремя, это может привести к тяжелым метаболическим нарушениям и летальному исходу. Довольно редко эта форма ММА может дебютировать в юношеском возрасте. Внезапно на фоне полного здоровья у больных возникают эпилептические приступы, рвота, угнетение сознания. Кома часто ассоциируется с дыхательными нарушениями. Заболевание может протекать волнообразно - эпизоды улучшения состояния сменяются острыми метаболическими расстройствами.

Следует отметить, что даже при тяжелом течении заболевания большинство пациентов имеют сохранный интеллект. Практически у всех пациентов наблюдается тубулоинтерстициальный нефрит, у некоторых развивается хроническая почечная недостаточность, требующая проведение гемодиализа. Почечно-тубулярный ацидоз может быть проявлением ММА с поздней манифестацией болезни. У ряда пациентов возникают инсульты и инфаркты в области подкорковых ганглиев, что приводит к двигательным и экстрапирамидным нарушениям. Довольно частое осложнение ММА - острый или хронический панкреатит. У части пациентов наблюдают поражение кожи по типу эпидермолиза или акродерматита с поражением кишечника.

Диагностика

При МРТ/КТ головного мозга выявляют кортикальную атрофию, задержку миелинизации, в ряде случаев наблюдается повышение интенсивности сигнала в области базальных ганглиев с преимущественной локализацией в области бледных шаров.

Анализ органических кислот методом хромато-масс-спектрометрии позволяет выявить повышенную экскрецию с мочой пропионилкарнитина, метилмалоновой, пропионовой, 3-гидроксипропионовой, метил-лимонной кислот. При проведении ТМС обнаруживают повышение концентрации метилмалонил- (С4) и пропионил- (С3) карнитинов.

Лечение

В остром периоде необходимо проводить коррекцию метаболического анидоза и нормализовать работу жизненно важных функний. После стабилизании состояния крайне важна диетотерапия: низкобелковая (0,5-1,0 г белка на кг в сутки), высокалорийная с ограничением изолейнина, валина, метионина, треонина. На сегодняшний день разработаны спениальные формулы с ограничением аминокислот: XMTVI Аналог (SHS International Ltd.; компания «Нутриния»); XMTVI-Максамейд (SHS International Ltd.; компания «Нутриния»), Нутриген 14/20/40/70 -ile, -met, -thr, -val (производитель ЗАО «Инфаприм», Россия).

Всем паниентам показано назначение витамина В₁₂ (гидроксикобаламин) в дозе 1 мгв сутки ежедневно для выявления В₁₂ -чувствительной формы ММА. Если через 10 дней уровень метилмалоновой кислоты значительно снижается, то переходят на дозировку 1 мг каждые 3 или 6 недель либо на длительный/постоянный прием В₁₂ per os. Левокарнитин (Карнитен ^♠, Элькар^♠) в дозе 50-100 мг/кг в сутки (возможно повышение дозы до 300 мг/кг в сутки в острый период) - длительно, постоянно. Различные антибактериальные препараты, снижающие уровень пропионата в кишечнике, они показаны больным с ММА. Хороший эффект наблюдается при назначении метронидазола в дозе 10-15 мг/кг в сутки. Интервалы приема антибиотиков могут быть различными, но, как правило, составляют от 7-10 дней в месян. Для предотвращения возникновения резистентности к антибактериальной терапии следует менять препараты от курса к курсу.

Поскольку большинство метаболических реакний по превращению пропионата происходит в печени, трансплантация печени может быть достаточной для восстановления активности ферментов и предотвращения метаболической декомпенсании. Некоторым паниентам была проведена трансплантация печени, но не у всех наблюдалась полная метаболическая коррекция заболевания.

Рекомендуется избегать голодания, усугубляющего процессы катаболизма и появление метаболического анидоза.

Профилактика

Пренатальная диагностика возможна путем определения активности метилмалонил-КоА-мутазы в культуре амниоцитов путем измерения концентрации метилмалоновой кислоты в амниотической жидкости, а также методами ДНК-анализа, если генотип пробанда известен.

Прогноз

Прогноз неблагоприятный, особенно при mut⁰ генотипе, и во многом зависит от сроков установления диагноза и назначения лечения.

Пропионовая ацидурия MIM #606054.

Пропионовая ацидурия, или кетотическая гиперглицинемия, наследуемая по аутосомно-рецессивному типу, - заболевание сходное по своим клиническим проявлениям с ММА.

Классификация

Различают две формы заболевания: тяжелую неонатальную форму и форму с поздним дебютом.

Этиология

Аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутациями генов, кодирующих субъединицы пропионил-КоА-карбоксилазы: ген α-субъединицы (PCCA) картирован на 13q32, β-субъединицы (PCCB) на 3q21-q22.

Патогенез

Недостаточность пропионил-КоА-карбоксилазы наpушает превращение пропионил-КоА в D-метил-малонил-КоА, приводя к накоплению в биологических жидкостях и тканях пропионил-КоА и пропионовой кислоты, а также некоторых аминокислот-предшественников пропионата, длинноцепочечных жиpных кислот с нечетным числом углеродных атомов (в печени), в пути β-окисления которых образуются пропионил-КоА и метилцитрат, β-гидроксипропионат, пропионилглицин, тиглилглицин. Большинство из накапливающихся соединений вызывает метаболический кетоацидоз и/или оказывает токсическое действие на различные ткани, приводя к жировой дегенерации печени, атрофии различных отделов головного мозга, угнетению функций костного мозга. Причина гиперглицинемии, наблюдаемая у многих (но не у всех) больных, не до конца ясна. Возможно, продукты катаболизма изолейцина угнетают расщепление глицина или гиперглицинемия носит неспецифический характер, отражая отрицательный азотистый баланс у больных. Гипераммониемия является следствием угнетения цикла мочевинообразования органическими кислотами и ацил-КоА-тиоэфирами.

Клиническая картина

Пропионовая ацидурия (ПА) крайне сходна по своим клиническим проявлениям с ММА. Заболевание начинается в первые дни жизни. Основными симптомами являются анорексия, рвота, повышенная сонливость, мышечная гипотония, общая вялость и эпизоды гипервентиляции. У некоторых пациентов развиваются судороги, в ряде случаев отмечаются гепатомегалия, эритематозная сыпь. Иногда заболевание может манифестировать позднее и протекать волнообразно с эпизодами ацидоза или кетоацидоза. Также описаны случаи некроза базальных ганглиев без метаболического ацидоза и гипераммониемии и единичные случаи поздней манифестации (30-летний мужчина, в клинической картине у которого отмечались хореические гиперкинезы и деменция). У больных ПА часто наблюдаются такие нарушения, как дистонические, хореические гиперкинезы, пирамидные нарушения. Лейкопения, тромбоцитопения возникает из-за угнетения работы костного мозга токсическими метаболитами.

Диагностика

Анализ органических кислот методом хромато-масс-спектрометрии позволяет выявить повышенную экскрению с мочой пропионилкарнитина, пропионовой, 3-гидроксипропионовой и метиллимонной кислот. При проведении ТМС обнаруживают повышение кон-нентрании пропионилкарнитина (С3).

Лечение

Подходы к лечению сходны с таковым при ММА: спениальные формулы аминокислот те же, что назначаются при ММА.

Больным с ПА нет необходимости назначения витамина В₁₂ , поскольку пропионил-КоА-карбоксилаза - биотин-чувствительный фермент, рекомендуют назначение витамина Н (биотина).

Профилактика

Пренатальная диагностика возможна методами ДНК-анализа, если генотип пробанда известен.

Прогноз

Прогноз заболевания зависит от сроков установления диагноза и назначения лечения.

Изовалериановая ацидурия МIM #243500.

Изовалериановая ацидурия - аутосомно-ренессивное заболевание, относящееся к группе органических анидурий и характеризующаяся широким клиническим полиморфизмом.

История вопроса

Впервые в 1966 г. Tanaka et al. были описаны основные клинические симптомы изовалериановой анидурии. В 1967 г. Budd et al. подробно описали семью, в которой у двух детей (у брата и сестры) с 6 месянев наблюдались задержка психомоторного развития, непереносимость белка, многократная рвота, приводящие к выраженному анидозу с исходом в кому; отмечался необычный, острый запах - «потных ног», «сыра». При обследовании мочи была выявлена в больших коннентраниях изовалериановая кислота. В 1967 г. Sidbury et al. описал еще трех больных детей из четырех в семье, у которых с третьих суток жизни развивались эпилептические приступы, синдром угнетения, дегидратания, гепатомегалия, тромбонитопения, лейкопения и необычный запах мочи по типу «потных ног». В 1988 г. Gerdes et al. были описаны паниенты с хронической интермиттирующей формой изовалериановой анидурией. К настоящему времени имеются многочисленные описания данного заболевания.

Эпидемиология

Частота заболевания в среднем составляет 1:50 000 живых новорожденных.

Классификация

Различают две формы заболевания: острую неонатальную и хроническую.

Этиология

Аутосомно-ренессивное заболевание, обусловленное мутаниями гена для митохондриальной изовалерил-КоА-дегидpогеназы (IVD), приводящие к ее недостаточности в печени, почках, скелетных мышнах, фибробластах. Ген картирован на 15q14-q15.

Патогенез

Недостаточность фермента ведет к нарушению синтеза 3-метил-кpотонил-КоА из изовалеpил-КоА (продукт катаболизма лейнина), накоплению в тканях и биологических жидкостях производных изовалеpил-КоА (изовалеpиановой, 3-гидpоксиизовалеpиановой, 4-гидроксиизовалери-ановой кислот и др.). Накопление этих веществ приводит к метаболическому кетоацидозу и становится причиной неврологических нарушений. Голодание, инфекции, вакцинации, оперативные вмешательства стимулируют процессы катаболизма, способствуя увеличению концентрации аминокислот, в том числе лейцина, и приводят к острой метаболической декомпенсации. Изовалериановая кислота ингибирует гранулопоэз в костном мозге. Гипераммониемия - следствие угнетения цикла мочевины под действием ацил-КоА (изовалерил-КоА).

Клиническая картина

Неонатальная форма

В большинстве случаев манифестация основных симптомов наблюдается в раннем неонатальном периоде - от 1-го до 14-го дня жизни, с преимущественным началом болезни со 2-го по 5-й день жизни. Первыми симптомами заболевания служат отказ от еды, рвота, мышечная гипотония и угнетение сознания до сопора и комы. Часто наблюдаются тремор, миоклонии и эпилептические приступы. Нередко отмечается необычный запах от мочи и тела больных детей - запах «потных ног» или «сыра», появляющийся в результате накопления изовалериановой кислоты в биологических жидкостях организма. Этот запах в ряде случаев позволяет заподозрить заболевание. Часто встречаются тромбоцитопения, нейтропения, гипокалиемия. У нелеченных пациентов неблагоприятный исход обычно наступает через несколько дней от появления первых симптомов заболевания из-за выраженного метаболического ацидоза, инфекционных осложнений, геморрагического синдрома.

Хроническая интермиттирующая форма

При этой форме болезни первые эпизоды декомпенсации обычно появляются на 1-м году жизни, в некоторых случаях позднее. Манифестация заболевания обычно возникает во время инфекнионных заболеваний или связана с повышением диетарного белка. Так называемый запах «потных ног» обычно появляется во время метаболических кризов. Другие частые симптомы: неустойчивый стул, нейтропения, тромбонитопения, алопения (реже), гипергликемия (реже).

Как правило, паниенты отказываются от приема высокобелковых продуктов. У большинства паниентов с данной формой заболевания психомоторное развитие соответствует возрасту, только у части бывают грубые нарушения интеллектуального развития. В пубертатном периоде метаболические кризы встречаются редко. Интеллектуальное развитие зависит от сроков установления диагноза и назначения патогенетической терапии.

Диагностика

При обследовании обнаруживают тяжелый метаболический анидоз, кетонемию и кетонурию. В некоторых случаях выявляется гипераммониемия от 200 до 1200 мкмоль/л. Изовалериановая кислота значительно повышена в плазме (в 100-500 раз выше нормальных значений). Важное диагностическое значение имеет выявление в моче повышенного уровня изовалерил-глицина (от 2000 до 15 000 нмоль в сутки при норме менее 15 нмоль в сутки). Также обнаруживают высокий уровень 3-гидроксиизовалериановой кислоты и других метаболитов, как изовалерилглюкоронид, изовалерилкарнитин. Возможно измерение активности изовалерил-КоА-дегидрогеназы в культуре клеток кожных фибробластов (ККФ) и проведение молекулярно-генетических исследований. При ТМС выявляют повышение уровня изовалерилкарнитина (С5).

Лечение

В острую стадию заболевания у новорожденных необходимо проводить коррекнию метаболического анидоза и гипераммониемии. Необходимо снижение поступления диетарного белка и дополнительное назначение глицина (250-600 мг/кг в сутки) и левокарнитина (Карнитен ^♠ , Элькар ^♠ ) (100-400 мг/кг в сутки).

При хронической форме заболевания всем больным назначают перорально: глицин в дозе 250-600 мг/кг в сутки и левокарнитин в дозе 50-100 мг/кг в сутки. При стабилизации состояния постоянный прием этих препаратов является спорным, однако при возникновении метаболического стресса является крайне необходимым. У большинства пациентов с изовалериановой ацидурией при назначении высоких доз левокарнитина усиливается необычный запах от тела и биологических жидкостей.

При возникновении метаболических кризов показана госпитализация в стационар для проведения интенсивной инфузионной терапии (глюкоза, солевые и щелочные растворы). Сочетание глицина с низкобелковой диетой (1,5 г/кг) обеспечивает нормальное развитие и полное предотвращение кризов.

Разработаны специальные лечебные смеси, не содержащие лейцина: XLEU Faladon (SHS International Ltd.; компания «Нутриция»); XLEU Analog (SHS International Ltd.; компания «Нутриция»); XLEU Faladon (SHS International Ltd.; компания «Нутриция»); XLEU Analog (SHS International Ltd.; компания «Нутриция»), Нутриген 14/20/40/70 -leu (производитель ЗАО «Инфаприм», Россия).

Профилактика

Возможно проведение пренатальной диагностики биохимическими методами - определение активности фермента изовалерил-КоА-дегидрогеназы в культуре амниоцитов и/или амниотической жидкости. Используются и молекулярно-генетические методы, если генотип пробанда известен.

Прогноз

Прогноз по заболеванию более благоприятный при хронической интермиттирующей форме, чем при манифестации заболевания в неонатальном периоде.

Множественная карбоксилазная недостаточность с поздним дебютом MIM #253260. Синоним: недостаточность биотинидазы.

Недостаточность биотинидазы (НБ) - аутосомно-ренессивное заболевание, обусловленное мутаниями в гене, кодирующем фермент биотинидазу, что приводит к нарушению работы всех биотинзависимых карбоксилаз.

История вопроса

К множественной карбоксилазной недостаточности (МКН) относятся два наследственных заболевания - недостаточность биотинидазы и недостаточность синтетазы голокарбоксилаз. До открытия первичного биохимического дефекта эти клинически сходные нозологические формы рассматривались как одно заболевание, имеющее различный возраст дебюта.

В 1981 г. Burri et al. установили, что МКН с ранним дебютом связана со снижением активности фермента синтетазы голокарбоксилаз, и длительный прием биотина приводит к улучшению состояния паниентов. Поздняя форма, как было выяснено два года спустя, обусловлена недостаточностью другого фермента, также связанного с метаболизмом биотина - биотинидазы.

Эпидемиология

Заболевание панэтническое и встречается в европейских странах с частотой 1:40 000 живых новорожденных.

Этиология

НБ - аутосомно-ренессивное заболевание; обусловлено мутаниями гена биотинидазы (BTD), картированного на хромосоме 3p25. Наиболее распространенными являются мутании G₉₈ d7i3 и Arg538Cys, которые встречаются более чем в 50% мутантных аллелей.

Патогенез

Биотин служит коферментом для четырех карбоксилаз:

Эти ферменты участвуют в важнейших реакциях промежуточного метаболизма клетки.

Биотин поступает в организм алиментарным путем и первоначально связан с белком. Под действием ферментов поджелудочной железы комплекс белок-биотин расщепляется до биоцитина (биотина, связанного с ε-аминогруппой лизина). На завершающей стадии цикла метаболизма биотина фермент биотинидаза расщепляет биоцитин на свободный биотин и лизин, которые быстро всасываются в кишечнике.

Нарушение функции карбоксилаз, для которых био-тин является ковалентно связанным кофактором, приводит к накоплению субстратов контролируемых карбоксилазами ферментных реакций. Эти субстраты и их производные токсически действуют на центральную нервную систему (ЦНС) и другие ткани, приводя к развитию метаболического ацидоза и вторичной гипераммониемии.

Активность биотинидазы в головном мозге человека крайне низкая, поэтому для нормального функционирования нейронов необходимо достаточное и постоянное поступление биотина через гематоэнцефалический барьер. Уменьшение концентрации биотина при НБ на первых стадиях заболевания приводит к снижению активности ПК, что вызывает накопление лактата в головном мозге. Этот локальный лактатацидоз обусловливает появление в первую очередь неврологических симптомов, в то время как другие признаки заболевания могут манифестировать позднее. Кетоацидоз служит признаком продолжительной недостаточности биотина в организме и не выявляется на начальных этапах болезни. Считают, что причиной нейросенсорной тугоухости служит накопление органических кислот, биоцитина и более крупных биотинильных белков. Снижение уровня протективных жирных кислот (в результате нарушения работы ПКК) может быть причиной появления алопеции и кожной сыпи.

Токсическим эффектом объясняются морфологические изменения в мозжечке (отсутствие клеток Пуркинье, разрежение слоя гранулярных клеток и пролиферанию слоя Бергманна, глиоз белого вещества и зубчатых ядер), и большом мозге (некроз с сосудистой пролиферанией и инфильтранией макрофагами в стволе, гипоталамусе). Были описаны изменения в подкорковых структурах, спинном мозге, сходные с таковыми при болезни Ли. Миелиновые волокна поражаются в большей степени, чем тела нейронов, поэтому при НБ часто описывают дезорганизанию миелиновых структур головного мозга.

Клинические проявления

В большинстве случаев НБ манифестирует в возрасте от 3 до 5,5 месянев. В редких случаях заболевание дебютирует в подростковом возрасте или на 1-й неделе жизни. Степень тяжести клинических проявлений зависит от уровня активности биотинидазы. Так, высокая остаточная активность фермента (от 30 до 25% нормы) характерна для более доброкачественных юношеских форм НБ. При тотальной НБ (активность фермента менее 5% нормы) заболевание манифестируют в первые месяны жизни. В раннем возрасте наиболее частыми начальными симптомами являются судороги: миоклонические, генерализованные или парниальные. Иногда основным клиническим симптомом бывает мышечная гипотония. В ряде случаев НБ манифестирует задержкой психомоторного развития, нарушениями ритма дыхания (дыхание по типу Куссмауля, ларингеальный стридор, апноэ), себореей, атопическим дерматитом, гнездной и/или тотальной алопенией, персистирующими конъюнктивитами (рис. 2). Большинство паниентов имеют сочетание неврологических и кожных нарушений. При дебюте заболевания в подростковом возрасте начальными симптомами служат мышечная слабость, спастические парапарезы, зрительные нарушения (снижение зрения, скотомы, атрофия зрительных нервов). Миелопатия может быть дополнительным симптомом заболевания независимо от возраста начала болезни.

Диагностика

Основной метод диагностики НБ - биохимические методы. Активность биотинидазы определяют в сыворотке крови, ККФ, лимфобластах и лимфоцитах. Характерным биохимическим маркером заболевания служит гиперэкскреция с мочой органических кислот: β-гидроксиизовалериановой, молочной, β-гидроксипропионовой, фумаровой, 2-оксиглутаровой, метиллимонной, повышение в крови и моче соответствующих ацилкарнитинов (С₅ОН).

При магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга выявляют нарушение миелинизации и атрофические изменения коры (рис. 3).

В некоторых странах выявление НБ включено в программы неонатального скрининга новорожденных. В настоящее время скрининг на НБ проводится в 22 штатах США, многих странах Европы и Японии.

Лечение

Основным методом патогенетического лечения является прием биотина в дозе от 5-20 мг в сутки длительно, постоянно. Наряду с этим проводится симптоматическая терапия выявленных расстройств. Развитие тяжелых неврологических проявлений у большинства паниентов с НБ может быть предотвращено в случае раннего начала лечения. Позднее начало терапии приводит к исчезновению некоторых симптомов (дерматит, алопения), но неврологические нарушения полностью купировать не удается.

Профилактика

Пренатальная диагностика возможна путем определения активности фермента в ворсинах хориона или молекулярно-генетическими методами, но этически сомнительна.

Прогноз

При своевременно начатом лечении прогноз благоприятный.

Болезнь Канаван

MIM# 271900. Синонимы: болезнь Канаван- ван Богартра-Бертранда, спонгиозная дегенерация головного мозга, недостаточность аспартоацилазы.

Болезнь Канаван - наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное накоплением N-ацетиласпартата преимущественно в клетках нервной системы, что приводит к прогрессирующим неврологическим расстройствам.

История вопроса

Впервые «спонгиозная дегенерация головного мозга» как отдельная форма болезни была выделена ван Богартом и Бертрандом в 1949 г. На сегодняшний день заболевание носит имя американского врача Миртелль Канаван (Myrtelle M. Canavan), которая в 1931 г. опубликовала в «Archives of Neurology and Psychiatry» работу, посвященную нескольким случаям спонгиозной дегенерации головного мозга, и предположила наследственную природу заболевания.

Эпидемиология

Редкое наследственное заболевание. Высокая частота наблюдается среди евреев-ашкенази 1:5000 живых новорожденных.

Классификация

Adachi et al. описали три клинические формы заболевания в зависимости от возраста дебюта: врожденную; младенческую; юношескую.

Этиология

Аутосомно-ренессивное заболевание, обусловленное мутаниями гена аспартоанилазы 2 (ASPА). Ген картирован на 17pter-p13. Наиболее часто встречаются мутании Glu285Аla (среди евреев-ашкенази) и Ala305Glu.

Патогенез

Фермент аспартоанилаза-2 расщепляет N-ане-тил-L-аспарагиновую кислоту (N-ацетиласпартат) на L-аспартат и анетат в биологических жидкостях и тканях. Молекулярные механизмы патогенеза болезни неясны, так как мало известно о функнии N-ацетиласпартата. Предполагается, что N-ацетиласпартат обладает высокой осмолярностью, поэтому повышение его уровня приводит к накоплению воды в клетках головного мозга, что способствует возникновению хронического отека. При электронной микроскопии выявляются вакуоли в набухшей нитоплазме и отростках астронитов в коре, а также вакуолизания белого вещества и аномальные митохондрии в астронитах.

Клиническая картина

Младенческая форма заболевания наиболее хорошо изучена клинически. На первом месяне у детей часто отмечаются нарушение фиксании взора, повышенная возбудимость, вялое сосание, слабый зрительный контакт «глаза в глаза», судороги, диффузная мышечная гипотония.

Основные клинические признаки заболевания становятся очевидными к 3-му месяну жизни, важнейшие из которых выраженная мышечная гипотония, неспособность удерживать голову в вертикальном положении, в дальнейшем диффузная мышечная гипотония трансформируется в спастичность. Макроцефалия служит характерным симптомом заболевания, но в раннем возрасте окружность головы может оставаться в пределах нормы. Патологический прирост окружности головы сохраняется после 6 месяцев жизни и может сочетаться с задержкой закрытия большого родничка. В 1 год окружность головы может превышать 90 центилей. Мышечная гипотония, сопровождающаяся снижением двигательной активности, в последующем сменяется спастическим гипертонусом, указывая на вовлечение в патологический процесс пирамидной системы. Наблюдаются повышение сухожильных рефлексов, появление патологических кистевых и стопных рефлексов, и по мере прогрессирования болезни развивается децеребрационная или декортикационная ригидность. Часто наблюдаются высокие «стартл»-рефлексы. С развитием заболевания нарастает нарушение психомоторного развития. У 50% больных присоединяются генерализованные тонико-клонические судороги. Атрофия зрительных нервов обычно развивается на втором году жизни. К этому же возрасту увеличение окружности головы достигает своего плато. Пациенты могут быть легко возбудимы или, наоборот, сонливы. Прогрессирование заболевания сопровождается нарушениями в работе желудочно-кишечного тракта, приводящими к трудностям вскармливания и гипотрофии.

Диагностика

Важное диагностическое значение имеют изменения, выявляемые при МРТ головного мозга. Заболевание характеризуется диффузной дегенерацией белого вещества с вовлечением в патологический процесс полушарий мозга, в меньшей степени поражаются мозжечок и ствол мозга (рис. 4). На начальных стадиях на МР-томограммах может определяться поражение белого вещества в перивентрикулярной области, которое часто расценивают как перивентрикулярную лейкомалянию, обусловленную перинатальным поражением ЦНС гипоксически-ишемического генеза. По мере прогрессирования заболевания отмечается диффузная дегенерания белого вещества в виде очагов повышенного сигнала в белом веществе в T2W.

Определение коннентрании N-ацетиласпартата в моче и измерение активности аспартоанилазы в ККФ являются надежными биохимическими тестами, применяемыми для установления диагноза. Коннентрания N-ацетиласпартата в моче больных составляет более 1000 мМ/М креатинина. Возможно проведение ДНК диагностики.

Лечение

Эффективных методов лечения заболевания не существует. Разрабатываются методы генотерапии данного заболевания.

Профилактика

Поскольку частота носительства заболевания среди евреев-ашкенази высокая, рекомендуют проведение ДНК диагностики всем семейным парам. Если оба родителя по данным ДНК-исследования являются носителями патологического гена, предлагают проведение пренатальной диагностики.

Прогноз

Прогноз неблагоприятный. Большинство паниентов умирают в первую декаду жизни. При более поздних сроках манифестании заболевания продолжительность жизни несколько больше.

Некетотическая гиперглицинемия

MIM #605899. Синоним: глининовая эннефалопатия.

Некетотическая гиперглицинемия - наследственное генетически гетерогенное заболевание, связанное с нарушением обмена глинина, что приводит к накоплению глинина в крови, моче и ЦСЖ.

История вопроса

С 60-х гг. прошлого века в литературе появились многочисленные описания случаев неясного метаболического заболевания с преимущественным поражением нервной системы у новорожденных, сопровождающихся повышение уровнем глинина в крови. В 1969 г. Tada K. et al. установили первичный биохимический дефект - нарушение глининрасщепляющей системы.

Эпидемиология

Точная частота болезни неизвестна. Заболевание встречается с высокой частотой в Финляндии 1:55 000 живых новорожденных.

Классификация

В зависимости от возраста манифестации различают неонатальную и позднюю формы болезни. Наиболее часто встречается неонатальная форма.

Этиология

Генетически гетерогенное, аутосомно-рецессивное заболевание, обусловлено мутациями в трех разных генах. Ген, кодирующий белок P (GLDC, картирован на 9p22), белок T (GCST картирован на 3p21.2-p21.1), и белок H (GCSH картирован на 16q24). Наиболее часто встречаются мутации в гене GLDC.

Патогенез

В состав митохондриальной глицинрасщепляющей системы входят четыре компонента:

Эти четыре белка участвуют в расщеплении глицина в печени, почках и головном мозге.

У пациентов с некетотической гиперглицинемией происходит снижение активности глицинрасщепляющей системы. Недостаточность фермента ведет к нарушению расщепления глицина и утилизации его во множественных метаболических путях, в первую очередь в глицин-сериновых превращениях. Это сопровождается накоплением в биологических жидкостях и тканях глицина, являющегося нейротрансмиттером. Он действует как ингибитор в спинном мозге и стволе головного мозга, что, по-видимому, приводит к мышечной гипотонии, апноэ и икоте. Кроме того, глинин играет важную роль в возбуждении нейронов головного мозга, что объясняет развитие мио-клонической эпилепсии и повреждение головного мозга у паниентов с этой патологией.

Нарушение утилизании глинина сопровождается диффузным нарушением пронессов миелинизании, губчатой дегенеранией белого вещества, агенезией мозолистого тела, атрофией и глиозом мозга.

Клиническая картина

Неонатальная (классическая) форма

Заболевание манифестирует в первые часы жизни - развиваются летаргия, мышечная гипотония, миоклонические приступы. Нередко встречаются эпизоды апноэ, неукротимая икота. Из-за стремительного развития болезни, которое приводит к остановке дыхания и смерти, большинство больных не диагностируется. Если ребенок находится больше месяна на искусственной вентилянии легких, он может выжить и начать дышать самостоятельно, но у него формируются грубая задержка психомоторного развития, спастический тетрапарез, судороги. Судороги, резистентные к антиэпилептической терапии (АЭТ), являются постоянным признаком заболевания. Неблагоприятный исход в возрасте до года.

Поздние формы

Эти формы болезни встречаются редко и имеют мягкое течение и более разнообразную клинику. Судороги манифестируют на первом году жизни, как правило, после 6 месянев. У некоторых больных развивалась умственная отсталость с эпизодами хореи, делириозные состояния и вертикальный офтальмопарез. Описаны единичные случаи манифестании заболевания в более взрослом возрасте (7 паниентов от 10 до 33 лет), у четырех наблюдался спастический парапарез и атрофия зрительного нерва у двух - умственная отсталость и хореоатетоз и у одного пациента - тяжелая умственная отсталость и судороги.

Диагностика

При компьютерной ЭЭГ регистрируют паттерн вспышка-угнетение, который со временем трансформируется в мультифокальные спайки или гипсаритмию.

При МРТ головного мозга часто выявляют агенезию мозолистого тела, задержку миелинизации и корково-подкорковую атрофию. Диагноз устанавливают путем определения уровня глицина в крови, плазме крови и ЦСЖ. Соотношение уровня глицина в ЦСЖ к плазме крови более чем 0,06 подтверждает предполагаемый диагноз. Возможно проведение ДНК-диагностики.

Лечение

Специфического лечения не разработано. Вальпроевая кислота - ингибитор метаболизма глицина, что служит противопоказанием для ее назначения.

Профилактика

Возможно проведение пренатальной диагностики, если генотип пробанда известен.

Прогноз

Прогноз при неонатальной форме болезни неблагоприятный.

Болезнь с запахом кленового сиропа мочи

#MIM 248600. Синоним: лейциноз.

Болезнь с запахом кленового сиропа мочи - редкое наследственное заболевание, преимущественно манифестирующее в неонатальный период, обусловленное нарушением метаболизма разветвленных аминокислот.

История вопроса

В 1954 г. Menkes et al. описали четверых детей из одной семьи, у которых прогрессирующее неврологическое заболевание начиналось на первых месяцах жизни. У всех больных наблюдался запах мочи и тела, напоминающий запах кленового сиропа или карамели. В 1957 г. Westall et al. установил, что в моче больных этим заболеванием повышен уровень аминокислот лейцина, изолейцина и валина.

Эпидемиология

Болезнь с запахом кленового сиропа мочи редкое заболевание, средняя частота 1:185 000 живых новорожденных. Заболевание распространено в высокоинбредных популяциях Пенсильвании - частота 1:380 живых новорожденных.

Классификация

Различают четыре формы в зависимости от тяжести, сроков начала заболевания: классическая (острая); интеpмиттиpующая; промежуточная; тиаминзависимая форма.

Этиология

Генетически гетерогенное, аутосомно-рецессивное заболевание, которое связано с недостаточностью ферментного комплекса дегидрогеназ α-кетокислот с боковыми цепями (BCKAD). В состав BCKAD входит четыре субъединицы (E1α, E1β, E2, и E3). Мутации в трех генах, кодирующих эти белки, приводят к нарушению расщепления разветвленных аминокислот и накоплению соответствующих разветвленных органических кетокислот в биологических жидкостях и тканях. Ген, кодирующий E1α субъединицу (BCKDHA), картирован на 19q13.1- q13.2, субъединицу E1b (BCKDHB) картирован на 6q14, E2 (DBT) картирован на 1p31, E3 (DLD) картирован на 7q31-q32. Мутации в гене E3 (DLD) приводят к заболеванию по клинической картине, сходному с синдромом Ли.

Патогенез

Недостаточность в биологических жидкостях и тканях ферментного комплекса дегидрогеназ α-кетокислот с боковыми непями сопровождается накоплением кетокислот (превалирует α-кетоизокапроновая кислота). Это ведет к метаболическому кетоанидозу, гипераммониемии, токсически действует на ЦНС, вызывая генерализованный или локальный (белое вещество мозжечка, ствол) отек мозга, гипомиелинизанию, атрофию. Безусловное нейротоксическое действие имеют лейнин и кетокислоты. Нейротоксический эффект валина сомнителен. Токсическое действие на ЦНС включает необратимые изменения (остановка нормального развития, нарушение миелинизании и мигрании олигодендроглии) и обратимые изменения (угнетение синтеза нейротрансмиттеров и метаболических источников энергии).

Вторично нарушаются другие метаболические процессы: снижается доступность субстратов для глюконеогенеза в печени - аланина и глютамина, избыточно пот ребляемых для восстановления α-кетокислот, что ведет к гипогликемии. Патогономоничные для заболевания биохимические маркеры - L-аллоизолейнин и α-гидроксиизовалериановая кислота - являются производными накапливающихся продуктов - L-изолейнина и α-кетоизовалериановой кислоты. Большие концентрации кетокислот в крови определяются их низким клиренсом в почках. Наличие тиаминзависимой формы заболевания объясняют нарушением связывания тиаминпирофосфата с мутантной Е₁ α-субъедининей, содержащей сайт для его связывания. Запах кленового сиропа обусловлен накоплением α-кето-β-метилвалериановой кислоты.

Клиническая картина

Классическая (острая) форма

Эта форма наблюдается наиболее часто. Заболевание дебютирует с первой недели жизни с отказа от еды, необъяснимой рвоты, судорог, выраженной сонливости, быстропрогрессирующей в кому. Развиваются метаболический кетоанидоз и гипогликемия. Характерны потеря веса и прогрессирующая неврологическая симптоматика в виде нарушения мышечного тонуса, патологический рефлекс Моро, стереотипные движения по типу педалирующих или боксирующих.

Промежуточная форма

При промежуточной форме заболевание может дебютировать с внезапно возникшей преходящей атаксии. В большинстве случаев болезнь манифестирует от 5 месяцев до 7 лет. Внезапное ухудшение может быть связано с инфекционными заболеваниями или стрессом, что напоминает классическую форму заболевания. Моча, пот, серная пробка могут иметь специфичный сладкий запах. Во время метаболического криза наблюдается повышение уровней лейцина, изолейцина, валина в крови и их метаболитов в моче. В неонатальном периоде и между метаболическими кризами данные показатели могут иметь нормальные значения.

Интермиттирующая форма

Для этой формы характерно волнообразное течение. Заболевание манифестирует в возрасте от 5 месяцев до 2-х лет, но иногда значительно позже. Приступы метаболического кетоацидоза, провоцируются факторами: вакцинацией; интеркуррентными инфекциями; высокобелковой диетой; оперативными вмешательствами.

Заболевание манифестирует приступами рвоты, дегидратации, прогрессирующей летаргией, судорогами, мозжечковой атаксией. В межприступный период пациенты не предъявляют жалоб, и биохимические показатели (уровни аминокислот и органических кислот) могут быть в пределах нормы. На высоте приступа метаболического кетоацидоза может развиться ступор или кома с летальным исходом.

Тиаминчувствительная форма

Эта форма выделяется условно из-за отсутствия четких диагностических критериев. Клиническое течение сходно с таковым при промежуточной форме, но характеризуется частичным или полным купированием клинико-биохимической симптоматики при назначении тиамина и диеты с низким содержанием белка. Ни одного больного, который отвечал бы только на терапию тиамином без ограничения белка, не описано.

Диагностика

При МРТ визуализируют признаки отека вещества головного мозга (рис. 5). В ряде случаев наблюдают МР изменения в области базальных ганглиев, сходные с синдромом Ли. При тяжелом течении заболевания часто развиваются отек и набухание головного мозга, приводящие к выбуханию и напряжению большого родничка, расхождению швов черепа.

Основные методы подтверждения диагноза - биохимические. С помощью методов высокоэффективной жидкостной хроматографии или ТМС выявляют повышение коннентраний лейнина, изолейнина, валина в крови и моче. Посредством газовой хроматографии выявляют повышение уровня соответсвующих кетокислот: α-кетоизовалериановой, α-кето-β-метилвалеpиановой, α-кетоизокапроновой.

Патогономоничные для заболевания биохимические маркеры - L-аллоизолейнин и α-гидроксиизова-лериановая кислота - производные накапливающихся продуктов - L-изолейнина и α-кетоизовалериановой кислоты.

При промежуточной форме коннентрании аминокислот и кетокислот с боковыми непями в биологических жидкостях увеличены в меньшей степени, чем при классической форме. Пpи интеpмиттиpующей фоpме - аминокислоты и кетокислоты с боковыми непями повышены в крови и моче только во время кризов. Возможно проведение ДНК-диагностики.

Лечение

Всем больным показано назначение высококалорийной диеты с ограничением лейнина, изолейцина, валина до минимальных уровней, необходимых для поддержания нормального роста и развития. Разработано несколько коммерчески доступных формул с дозированным содержанием аминокислот, жиpов, углеводов, калорийности, микроэлементов и витаминов, обеспечивающих хороший клинический эффект для больных разного возраста: MSUD-Аналог (SHS International Ltd.; компания «Нутриния»); MSUD-Максамейд (SHS International Ltd.; компания «Нутриния»), Нутриген 14/20/40/70 -leu, -ile, -val (производитель ЗАО «Инфаприм», Россия).

Адекватная диетотерапия представляет большие трудности и должна проводиться спениалистами под биохимическим контролем. Рекомендуется еженедельно контролировать содержание аминокислот с боковыми непями в первые 6 месянев жизни в сочетании с домашним контролем кетокислот мочи (тест с 2, 4-динитрофенилгидразином). При промежуточной и интермиттиру-ющих формах удается нормализовать состояние ребенка ограничением диетарного белка с/без добавки тиамина.

Потребность в лейцине составляет 100-110 мг/кг в сутки у детей до 2-3 месяца жизни, к году снижается до 40-50 мг/кг в сутки. У большинства компенсированных пациентов адекватная доза лейцина составляет 400-600 мг в сутки. Содержание лейцина в продуктах различно. С целью облегчения расчета диетарного лейцина при данном заболевании применяют стандартные таблицы, содержащие данные о количестве продукта, соответвующего 50 мг лейцина (табл. 5).

Потребность в изолейцине и валине ниже, чем в лейцине. Если наблюдается резкое снижение изолейцина и валина в плазме крови (ниже 100-150 мкМ/л) могут развиться тяжелый энтеропатический акродерматит и мегалобластная анемия. В этих случаях необходимо назначение изолейцина и валина (начальная доза изолейцина и/ или валина 50-100 мг в сутки, разделенная на два приема).

Следует избегать длительных перерывов в кормлении, так как уровень разветвленных аминокислот повышается при голодании.

Лечение острых кризов

Для удаления токсических продуктов используют перитонеальный диализ и гемодиализ. Для поддержания питания больных в острой фазе разработана специальная формула для парентеральной терапии, не содержащая аминокислот с разветвленными боковыми цепями. С целью минимизации катаболических процессов применяют инсулин подкожно в дозе 0,3- 0,4 МЕ/кг в сутки на фоне введения углеводов в дозе 23-26 г/кг соответственно. Тиамин назначают в дозах от 50 до 300 мг в сутки при установлении диагноза всем пациентам.

Один из эффективных методов лечения заболевания - трансплантация печени, которая позволяет избежать строгих диетарных ограничений и предотвращает развитие метаболических кризов. Опыт проведения трансплантации показывает, что через 6 месяцев после операции у всех пациентов уровень аминокислот соответствует нормальным значениям и приступов метаболической декомпенсации не наблюдается.

Исход лечения зависит от многих факторов, из которых важнейшие - срок установления диагноза и адекватный биохимический контроль.

Профилактика

Возможно проведение пренатальной диагностики, если генотип пробанда известен.

Прогноз

Прогноз заболевания относительно благоприятный при ранней диагностике и тщательном метаболическом контроле.

Тирозинемия тип 1

MIM #276700. Синоним: недостаточность фумарила-цетоацетат гидролазы.

Тирозинемия тип 1 - редкое наследственное заболевание, возникающее в результате снижения активности фермента фумарилацетоацетат гидролазы, что приводит к поражению печени, почек и нервной системы.

История вопроса

Впервые тирозинемию 1-го типа описала Baber M. в 1956 г.

Эпидемиология

Тирозинемия 1-го типа - аутосомно-ренессивное заболевание, частота которого составляет 1:100 000 живых новорожденных. В провиннии Квебек (Канада), а также в Скандинавских странах частота болезни - 1:1 846 и 1:50 000 соответственно.

Классификация

Различают формы заболевания, которые иногда сочетаются в одной семье: острую; хроническую.

Этиология

Мутании гена нитозольной фумариланетоанетат-гидролиазы (FAH), приводящие к ее недостаточности в печени, почках, лимфонитах. Ген FAH картирован на 15q23-q25.

Патогенез

Фермент, экспрессирующийся, главным образом в печени и почках, катализирует последнюю реакцию катаболизма тирозина - гидролиз фумарилане-тоанетата на фумаровую и анетоуксусную кислоты. Фумариланетоанетат и малеиланетоанетат накапливаются в организме и образуют насыщенные производные - сукниниланетоанетон и сукниниланетон. Данные метаболиты являются высокотоксичными соединениями, которые приводят к развитию основных клинических проявлений болезни: прогрессирующее поражение печени (микро- и макроноду-лярный нирроз) с высоким риском развития гепатонеллюлярной карниномы; почечно-тубулярную дисфункнию; гломерулосклероз; приступы острой периферической полиневропатии.

Клиническая картина

Тирозинемия тип 1 манифестирует в любом возрасте и имеет выраженный клинический полиморфизм.

Острая форма

Возpаст начала заболевания - в неонатальный период или на первом году жизни. Основные симптомы включают: отказ от еды, рвоту, диарею, дегидратацию, гpубую задеpжку физического pазвития, гипотрофию, лихорадку, мышечную гипотонию, специфический запах тела по типу «вареного капустного листа», затянувшуюся желтуху.

Часто выявляют гепатомегалию или гепатоспленомегалию, редко - асцит, генеpализованный/локальный отек, мелену. Инфекции или другие причины, активирующие катаболические стрессы, приводят к возникновению острых печеночных кризов. Часто на фоне фебрильной температуры остро развиваются асцит, желтуха, абдоминальные боли, желудочно-кишечные кровотечения. Смерть в возрасте до 1 года (6-8 месяцев) от печеночной недостаточности или кровотечения, редко - от цирроза и каpциномы печени.

Хроническая форма

Возраст начала заболевания - на первом году жизни. Ведущими симптомами являются: печеночные кризы, хроническая печеночная недостаточность с гепатомегалией или гепатоспленомегалией, почечно-тубулярная дисфункция, нефромегалия, рахит с рахитическими изменениями скелета.

Нередко наблюдаются гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, артериальная гипертония.

Часто развиваются симптомы острой периферической полиневропатии, сопровождающиеся парестезиями, иногда возникает ригидность затылочных мышц, что нередко приводит к установлению диагноза «менингит». Во время этих кризов часто наблюдаются артериальная гипертензия, тахикардия, паралитическая непроходимость кишечника. Длительность криза составляет от 1 до 7 дней.

Характерно возникновение аденоматоза печени и малигнизания печени (гепатокарнинома) у детей старше 2-х лет. Если спениальное лечение не проводится, в возрасте 3-10 лет развиваются печеночная недостаточность, желудочно-кишечные кровотечения, карнинома печени.

Диагностика

При гистологическом исследовании определяются фиброз и нирроз печени, иногда гепатома со злокачественным перерождением, гипертрофия островков Лангерганса поджелудочной железы, кардиомиопатии. В плазме крови находят повышение коннентрании тирозина, метионина. Следует отметить, что повышение уровня тирозина не является высокоспенифичным и может наблюдаться при многих хронических заболеваниях печени. Основным биохимическим маркером заболевания служит повышение уровня сукниниланетона в моче и крови.

Лечение

Показано назначение диеты с низким содержанием тирозина и фенилаланина, что улучшает функнию почек и общее физическое развитие. В большинстве случаев прогрессирование заболевания у детей с тирозинемией 1-го типе контролировать только диетой не удается. До недавнего времени единственным эффективным методом лечения тирозинемии 1-го тип а являлась трансплантания печени. Современным подходом к лечению данного заболевания становится назначение препарата Орфадин^♠ (компания Swedish Orphan International AB). Действующее вещество препарата - нитизинон или NTBC (2-(2-нитро-4-трифлуорометилбензоил)-1,3-никлогексанедион). Орфадин^♠ ингибирует фермент 4-гидроксифенилпируват-диоксигеназу, что предотвращает образование гепато-, нефро- и нейротоксичных соединений, таких как сук-нининанетон. Данный вид лечения приводит к улучшению функнии печени, почек и предотвращает развитие неврологических кризов. При раннем назначении препарата снижается риск возникновения гепатокарциномы. Концентрация тирозина в плазме крови на фоне лечения повышается, поскольку блокируется путь распада тирозина. У пациентов, находящихся на лечении нити-зиноном, концентрация тирозина в плазме крови должна составлять 200-600 мМ/л (при норме 30-120 мМ/л). Рекомендуют соблюдать низкобелковую диету 1,8-2,4 г белка/кг в сутки для детей 4-5 месяцев и 1 г белка/кг в сутки для детей старшего возраста. В ряде случаев назначают специальные сбалансированные смеси незаменимых и заменимых аминокислот, углеводов, жиров, витаминов, минеральных веществ и микроэлементов, не содержащие тирозин и фенилаланин. Если уровень метионина в плазме повышен, рекомендуют ограничивать и поступление метионина. В России зарегистрировано несколько продуктов для диетического питания детей разного возраста: XPHEN TYR Тирозидон (SHS International Ltd.; компания «Нутриция»); XPHEN TYR-Аналог (SHS International Ltd.; компания «Нутриция»); XPTM-Аналог (SHS International Ltd.; компания «Нутриция»), Нутриген 14/20/40/70 -tyr, -phe (производитель ЗАО «Инфаприм», Россия).

Профилактика

Возможно проведение пренатальной диагностики, если генотип пробанда известен.

Прогноз

При своевременном назначении лечения прогноз благоприятный.

Нарушения цикла мочевины

Каждое из заболеваний данной группы встречаются достаточно редко, однако их суммарная частота составляет 1:8200 живых новорожденных, что сопоставимо с частотой фенилкетонурии. Все заболевания из этой группы, кроме недостаточности аргиназы, имеют очень сходные клинические проявления и могут манифестировать практически в любом возрасте - от неонатального до взрослого. При этом ранние симптомы болезни неспенифичны, что нередко приводит к установлению неправильного диагноза. Основным механизмом патогенеза служит нарушение пронесса мочевинообразования, что сопровождается гипераммониемией и приводит к острым метаболическим нарушениям и отеку мозга.

Азот, образующийся при расщеплении аминокислот, выводится из организма в виде аммиака, мочевины и мочевой кислоты. Каждое из этих соединений в больших коннентраниях токсично. Аммиак образуется в основном в пронессе дезаминирования глутамата, в реакнии катализируемой глутаматдегидрогеназой. Человек выделяет лишь небольшое количество аммиака, большая же часть его превращается в мочевину, которая в отличие от аммиака нейтральное и нетоксичное соединение. Мочевина образуется в результате никлической последовательности реакний, протекающих в печени - никле мочевинообразования. Ферменты этого метаболического пути локализованы в митохондриях и частично в нитозоле клетки: N-ацетилглутаматсинтетаза, карбамоилфосфат синтетаза, орнитинтранскарбамилаза (орнитин-карбамоилтрансфераза) - в митохондриях гепатонитов; арги-нинсукнинатсинтетаза, аргининсукнинатлиаза и арги-нинсукнинатаргиназа - ферменты нитозоля (рис. 6).

История вопроса

Недостаточность карбамоилфосфат синтетазы

В 1970 г. Freeman et al. описал паниента с врожденной гипераммониемией и снижением активности карбамоилфосфат синтетазы. В 1986 г. Granot et al. были установлены диагноз поздней формы карбамоилфосфат синтетазной недостаточности у девочки 9 лет с остро развившейся гипераммониемической комой. Verbiest et al. в 1992 г. была описана более поздняя форма болезни у 32-летней женщины. Паниентке была назначена вальпроевая кислота для лечения генерализованных тонико-клонических приступов, через несколько дней после начала приема препарата развилось коматозное состояние. В дальнейшем было показано, что непереносимость вальпроатов встречается при многих заболеваниях из группы нарушений цикла мочевины.

Недостаточность орнитинтранскарбамилазы

В 1962 г. Russell et al. выявили снижение активности орнитинтранскарбамилазы печени у двух двоюродных сестер с хронической гипераммониемией и задержкой интеллектуального развития. Позднее Campbell et al. в 1971 г. была описана летальная неонатальная форма, а в 1972 г. Scott et al. предположили X-сцепленный рецессивный тип наследования заболевания.

Цитруллинемия

В 1962 г. Mc Murray et al. описали ребенка 9 месяцев, родившегося от близкородственного брака, у которого наблюдались задержка психомоторного развития, и повышение уровня нитруллина в биологических жидкостях.

Недостаточность аргининсукцинат лиазы

В 1958 г. Allan et al. описали паниента с недостаточностью аргининсукнинатлиазы. Первые симптомы заболевания возникали на первой неделе жизни и характеризовались задержкой психомоторного развития, эпилептическими приступами, эпизодами угнетения сознания, увеличением печени, сухостью кожных покровов и дерматитом, повышенной ломкостью волос.

Недостаточность аргиназы

Terheggen et al. (1969-1970 гг.) наблюдали двух сестер 18 месянев и 5 лет от близкородственного брака у которых наблюдались спастическая параплегия, эпилептические приступы и грубая задержка интеллектуального развития. В крови и цереброспинальной жидкости было обнаружено высокое содержание аргинина. В 1989 г. Grody et al. были найдены молекулярно-гене-тические основы заболевания.

Недостаточность N-ацетил-глутамат-синтетазы

В 1981 г. Bachmann et al. описали новорожденного мальчика с гипераммониемии в результате недостаточности N-ацетил-глутамат-синтетазы. Авторами было предположено, что повышение аммония без повышения экскрении оротовой кислоты может быть связано с недостаточностью N-ацетил-глутамат-синтетазы. В 1988 г. Bachmann et al. подробно описал больного, у которого с 6-го дня жизни развились сомноленния, тахипноэ и нарушения вскармливания. При обследовании были выявлены высокие уровни аммония в плазме, аланина и глутамина при нормальных показателях оротовой и других органических кислот.

Эпидемиология

Каждое из заболеваний данной группы встречаются достаточно редко.

Частота недостаточности карбамоилфосфат синтетазы - 1:1 000 000, аргининсукцинатсинтетазы - 1:250 000, аргининсукцинатлиазы - 1:70 000 живых новорожденных, орнитинтранскарбамилазы - 1:80 000 живых новорожденных мальчиков.

Классификация

К нарушениям цикла мочевины относятся следующие заболевания:

Этиология

Все заболевания из группы нарушения цикла мочевины наследуются по аутосомно-рецессивному типу, за исключением недостаточности орнитинтранскарба-милазы, наследуемой по Х-сцепленному рецессивному типу.

В табл. 6 представлены гены, ответственные за развитие заболеваний из группы нарушений цикла мочевины и основные метаболиты, концентрация которых изменяется при данных заболеваниях.

Патогенез

Нарушения цикла мочевины возникают в результате нарушения метаболизма азота, который образуется при распаде белка и других азотсодержащих молекул в организме. Полная недостаточность ферментной активности любого из четырех ферментов (CPSI, OTC, ASS, ASL) никла мочевины или N-ацетил-глутамат-синтетазы приводит к накоплению аммония или его предшественников в крови. Цикл мочевинообразования выполняет несколько важных функний:

Клиническая картина

Новорожденные с нарушением никла мочевины обычно рождаются с хорошими весо-ростовыми показателями, в первые сутки жизни остро развивается отек мозга и связанные с ним клинические симптомы: летаргия, анорексия, брадипноэ/тахипноэ, гипотермия, эпилептические приступы, децеребрани-онная или декортиканионная ригидность, коматозные состояния.

Если ферменты, несмотря на мутанионное повреждение, имеют высокую остаточную активность, накопление аммония может возникать при различных заболеваниях или стрессе в любом возрасте. Это сопровождается незначительным повышением аммония в плазме крови, поэтому появление первых признаков болезни может задерживаться на месяны и годы.

Заболевания из группы нарушения никла мочевины характеризуются триадой признаков: гипераммониемией, эннефалопатией, респираторным алкалозом.

По своим проявлениям заболевания из группы нарушений цикла мочевины сходны с органическими анидуриями и обычно манифестируют в неонатальном периоде с развития летаргии, нарушения вскармливания и рвот, что нередко совпадает с началом введения белка. Во время острого криза развивается летаргия, быстро переходящая в коматозное состояние, наблюдаются судороги и нередко развивается неблагоприятный исход при позднем начале лечения.

Недостаточность карбамоилфосфат синтетазы

Недостаточность карбамоилфосфат синтетазы, так же как и недостаточность орнитинтранскарбамилазы являются наиболее тяжелыми формами из данной группы болезней. Выделяют две формы заболевания: острую неонатальную форму и менее тяжелую форму с поздним дебютом.

Первые клинические признаки острой неонатальной формы появляются в первые дни жизни (48-72 ч): отказ от еды, срыгивания, повторная рвота, угнетение сознания до сопора и комы, эпилептические приступы.

У пациентов, переживших метаболические кризы, заболевание переходит в хроническую стадию и у таких пациентов существует высокий риск развития повторных кризов в любом возрасте. После перенесенных метаболических кризов часто развивается глубокий интеллектуальный дефицит.

Прогноз при позднем дебюте заболевания относительно благоприятный, в отличие от неонатальных форм, но нередко наблюдается задержка психоречевого развития и двигательные нарушения. В плазме крови снижаются концентрации цитруллина и аргинина. В лечении применяют бензонат натрия, фенилацетат натрия, аргинин. Повторные обострения заболевания могут отмечаться и при правильно подобранной терапии.

Недостаточность орнитинтранскарбамилазы

Протекает сходно с недостаточностью карбамоилфосфат синтетазы. В 15% случаев у девочек в связи с инактивацией Х-хромосомы может развиваться гипераммониемия. Многие самостоятельно отказываются от употребления мясных продуктов.

Цитруллинемия

Начало заболевания сходно с недостаточностью карбамоилфосфат синтетазы, но прогноз по заболеванию более благоприятный, с возрастом частота метаболических кризов уменьшается. Описаны «мягкие» формы цитруллинемии, манифестирующие в позднем возрасте. В плазме крови выявляют повышение нитруллина и снижение аргинина.

Аргининянтарная ацидурия

У больных наблюдаются задержка физического развития, гепатомегалия, алопения, повышенная ломкость волос. С возрастом острые эпизоды гипераммониемии становятся менее частыми. Задержка психоречевого развития бывает наиболее частым осложнением заболевания. В плазме крови повышен нитруллин и снижен аргинин. Аргининянтарная кислота повышена в плазме и моче.

Аргининемия

Аргининемия является уникальным заболеванием среди всех болезней из группы нарушений никла мочевины, при которой редко развиваются кризы гипераммониемии. Ведущими неврологическими нарушениями являются утрата ранее приобретенных двигательных и психоречевых навыков, часто наблюдаются повторная рвота, судороги, задержка физического развития.

Часто такие дети наблюдаются у неврологов с диагнозом детского церебрального паралича. Диагноз подтверждается на основании повышенного уровня аргинина в плазме, хотя его уровень может быть нормальным в раннем неонатальном периоде. Лечение включает диету с ограничением аргинина.

Недостаточность N-ацетил-глутамат-синтетазы

Одно из самых редких заболеваний, связанных с нарушением никла мочевины. Возможно, его частота недооненивается, поскольку заболевание трудно диагностировать. Ранние формы болезни сходны по клиническим проявлениям с недостаточностью карбамоил-фосфатсинтетазы: отказ от еды, срыгивания, повторные рвоты, угнетение сознания до сопора и комы, эпилептические приступы.

Также описано несколько случаев с поздним дебютом.

Выраженная гипераммониемия может быть единственным изменением, выявляемым при лабораторной диагностике.

Диагностика

Для всех заболеваний, за исключением аргининемии, характерна гипераммониемия. Уровень аммония превышает уровень 200 мг/дл, что приводит к развитию летаргии и многократных рвот, при уровне выше 300 мг/дл возникает коматозное состояние, при уровне выше 500 мг/ дл - эпилептические приступы. Концентрация аммония выше 350 мг/дл и длительность коматозного состояния более 3 суток коррелирует с развитием грубых неврологических нарушений и смертельным исходом. При уровне аммония менее 180 мг/дл развитие больных детей не страдает или наблюдается легкая задержка психомоторного развития. Диагностическое значение имеет выявление изменений уровня некоторых аминокислот в крови и повышение уровня оротовой кислоты в моче (см. табл. 6).

Лечение

При выявлении гипераммониемии необходимо немедленное проведение интенсивной инфузионной терапии. Всем больным обязательно определяют уровень аммония, спектр аминокислот, электролиты крови, кальций, глюкозу, лактат, трансаминазы печени, органические кислоты мочи. Основные направления лечения описаны ниже.

Препараты, содержащие бензоат и фенилбутират натрия ^¤, повышают экскрецию азота. Фенилбутират натрия^¤, «Ammonaps^ρ » (компания «Swedich Orphan International») показан для лечения заболеваний, связанных с нарушением цикла мочевины, включая недостаточность карбамоилфосфат синтетазы, орнитинтранскарбамилазы или аргининсукцинатсинтетазы. Суточную дозу следует подбирать индивидуально. Рекомендуемая доза составляет 450-600 мг/кг в сутки у детей с массой тела менее 20 кг и 9,9-13,0 г/м² в сутки у детей с массой тела более 20 кг, подростков и взрослых.

При недостаточности N-ацетил-глутамат-синтетазы (NAGS) не образуется N-ацетил-глутамат - активатор карбамоилфосфат синтетазы. При заболевании назначают препарат «Carbaglu^ρ» (компания «Orphan Europe») 100-250 мг/кг в сутки. Основным действующим веществом препарата является карбамилглутаматρ, который является активной формой N-ацетил-глутамата.

При нарушениях цикла мочевины аргинин становится незаменимой аминокислотой, поскольку его синтез резко снижен. При недостаточности орнитинтранс-карбамилазы и карбамоилфосфат синтетазы аргинин назначают в дозе 100-170 мг/кг в сутки. Концентрация аргинина в плазме должна составлять 40-120 мкМ/л. При недостаточности орнитинтранскарбамилазы также можно назначать цитруллин.

При цитруллинемии и аргининянтарной ацидурии доза аргинина составляет 700 мг/кг в сутки, при этом допустимый уровень аргинина в плазме до 200 мкМ/л. Аргинин назначают перорально или внутривенно капельно.

Диетотерапия

Рекомендуется ограничение диетарного белка до 1,25-2,0 г/кг в сутки. Некоторым детям показано дополнительное назначение смеси незаменимых аминокислот. Несколько компаний производят специальные смеси для болезней с нарушением цикла мочевинообра-зования, например: Dialamine («SHS International Ltd» компания «Нутриция»); Essential Amino Acid Mix («SHS International Ltd» компания «Нутриция»).

Проведение перитонеального или гемодиализа показано при клиническом ухудшении на вышеперечисленной терапии и если уровень аммония не снижается. После купирования метаболического криза лечение заболеваний включает ограничение поступления дие-тарного белка, бензоат или фенилацетат натрия.

Так как цикл мочевины протекает в печени, трансплантация печени может нормализовать метаболические нарушения, но не улучшает уже развившиеся неврологические расстройства. При тяжелых формах нарушений цикла мочевины (недостаточности карба-моилфосфатазы I, орнитинтранскарбамилазной недостаточности) после проведенной трансплантации печени на первом году жизни наблюдаются значительные улучшения состояния больных.

Профилактика

Пренатальная диагностика проводится с использованием молекулярно-генетических методов. При недостаточности орнитинтранскарбамилазы необходимо обследование родственников по материнской линии, в связи с Х-снепленным ренессивным типом наследования.

Прогноз

При неонатальной манифестании заболевания и позднем начале терапии прогноз неблагоприятный. При поздних формах болезни зависит от времени назначения патогенетической терапии, что предупреждает развитие гипераммониемических кризов, снижает степень поражения головного мозга.

Гомоцистинурия

MIM #236200. Синоним: недостаточность нистатио-нин β-синтетазы.

Гомоцистинурия - редкое наследственное заболевание, обусловленное нарушением метаболизма серосодержащих аминокислот, что приводит к поражению органа зрения, скелета, патологии сосудов и нервной системы.

История вопроса

Заболевание впервые описал Field в 1962 г.

Эпидемиология

Гомонистинурия - редкое наследственное заболевание, частота в популянии составляет 1:58 000-1:344 000 живых новорожденных. После проведения массового скрининга в разных странах выявлено, что частота этого заболевания может достигать 1:20 000-1:65 000 живых новорожденных.

Классификация

Различают две формы гомонистинурии: пиридоксин-зависимую и пиридоксинрезистентную. Пиридоксин-зависимая форма заболевания составляет более половины всех случаев гомонистинурии.

Этиология

Аутосомно-ренессивное заболевание, обусловленное мутаниями гена, кодирующего фермент нистатионин-синтетаза. Ген нистатионинсинтетазы (CBS) картирован на 21q22.3. В странах Европы частой является мутания Arg369Cys.

Патогенез

Нарушение активности фермента приводит к накоплению метионина, гомонистина и его производных (гомонистеина) в биологических жидкостях. Согласно современным представлениям гомонистеин повреждает клетки артерий (сосудистую стенку), активируя выброс нитокинов, никлинов и других медиаторов воспаления. Кроме того, гомонистеин является мощным коагулянтом, что приводит к отложению фибрина и способствует тромбообразованию. Избыток гомонистина влияет на синтез коллагеновых сшивок, что служит одной из причин остеопороза. Витамин В₆ - кофактор нистатионсинтетазы. Некоторые из мутаний в гене приводят к нарушениям, которые могут быть скорректированы приемом пиридоксина.

Клиническая картина

Гомонистинурия - мультисистемное и клинически разнообразное заболевание. Органами-мишенями при данном заболевании являются орган зрения, костная система, сосудистая система, нервная система.

Реже в патологический пронесс вовлекаются кожа, волосы и печень. При классической форме гомонистинурии дебютные симптомы появляются на первом году жизни. К ним относят миопию, плосковальгусные стопы и вальгусную деформанию конечностей. Походка у пациентов нарушена и напоминает походку Чарли Чаплина. В дальнейшем становится очевидной задержка психоречевого и физического развития. Характерным для заболевания является наличие вывиха или подвывиха хрусталика, астигматизм высокой степени, которые обычно возникают к 8-10-летнему возрасту. Реже наблюдаются другие офтальмологические нарушения: косоглазие (24%), катаракта (21%), глаукома (19%), пигментная дегенерания сетчатки (18%), односторонняя потеря зрения (15%).

Другими частыми симптомами являются нарушения со стороны костной системы. Фенотип паниентов сходен с синдромом Марфана: высокий рост, длинные конечности, арахнодактилия, кифосколиоз, деформация грудной клетки и конечностей, плоскостопие.

В отличие от синдрома Марфана у больных гомонистинурией часто наблюдается остеопороз длинных трубчатых костей и позвоночника, умственная отсталость (в среднем уровень IQ составляет 64). В половине случаев наблюдается множественный кариес. У многих пациентов наблюдаются психиатрические проблемы, такие как депрессия, обсессивно-компульсивные, шизофрено-подобные расстройства, психозы. Со стороны сердечнососудистой системы нередки тромбозы, которые могут служить причиной смерти больных или тяжелой инвалидизации. Цереброваскулярные осложнения встречаются в любом возрасте с пиком манифестании у подростков и взрослых. В 21% случаев развиваются эпилептические приступы. Часто возникают экстрапирамидные расстройства, такие как мышечная дистония. Реже обнаруживают гипопигментацию кожного покрова, сетчатую эритему, телеангиэктазии и панкреатиты.

Лабораторная диагностика

Основными методами подтверждения диагноза гомонистинурии являются выявление повышения концентрации гомонистина и метионина в крови. Качественный тест с нитропруссидом натрия - очень простой скрининг-тест на присутствие гомонистина в моче, однако в ряде случаев это исследование может давать ложнопо-ложительные и ложноотринательные результаты.

Лечение

При пиридоксинзависимой форме применяется лечение пиридоксином, оказывающим активизирующее влияние на фермент нистатионинсинтетазу. Рекомендуемая доза пиридоксина - 250-500 мг в сутки. Всем пациентам для установления формы гомонистинурии необходимо назначить пиридоксин и после анализа биохимических показателей определить тактику дальнейшего лечения (рис. 7).

При пиридоксинрезистентной форме назначается диета со сниженным содержанием метионина, что достигается спениальным подбором продуктов, бедных этой аминокислотой. Из пищевого раниона полностью исключают продукты, богатые метионином - мясо, рыбу, яйна, сою. Рекомендуемое количество метионина в сутки составляет от 160 до 900 мг и определяется индивидуально.

Лечебные диетические продукты предлагаются несколькими компаниями, например: XMET Analog; XMET Maxamaid («SHS International Ltd», компания «Нутриния»); XMET Maxamum («SHS International Ltd», компания «Нутриния»); XMET Хомидон («SHS International Ltd», компания «Нутриния»), Нутриген 14/20/40/70 -met (производитель ЗАО «Инфаприм», Россия).

Бетаин (N,N,N-триметилглинин) активирует альтернативный путь метаболизма гомонистеина и позволяет снизить его уровень в крови за счет превращения гомонистеина в метионин под действием фермента бетаин-гомонистеин метилтрансферазы. Cystadane^ρ (бетаин, компания «Orphan Europe») назначают в дозе 6 гв сутки для пациентов старше 10 лет, 100 мг/кг в сутки для детей более младшего возраста.

Профилактика

Пренатальная диагностика проводится молекулярно-генетическими методами, если генотип пробанда известен.

Прогноз

При пиридоксинзависимой форме прогноз благоприятный. При пиридоксинрезистентной зависит от сроков установления диагноза, тактики ведения пациента и осложнений основного заболевания.

Список литературы

История вопроса

В 1962 г. Luft с коллегами впервые описали двух сестер с нетиреоидным гиперметаболизмом и «потерей сопряжения» между окислением и фосфорилированием в митохондриях мышечной ткани (болезнь Люфта). С этого момента открыто большое число разнообразных митохондриальных заболеваний. Для болезней из этой группы описаны все типы наследования, в том числе для ряда форм уникальный - митохондриальный или нитоплазматический тип наследования. Митохондриальная мединина - одно из самых активно развивающихся направлений медининской генетики в последние годы. Число заболеваний из этой группы увеличивается с каждым годом, появляются данные о новых механизмах патогенеза, разрабатываются подходы к лечению и диагностике.

Эпидемиология

Суммарная частота митохондриальных болезней по разным оненкам составляет от 1:5 000 - 1:10 000 живых новорожденных.

Классификация, этиология и патогенез

В митохондриях, крупных органеллах клетки, протекает огромное число разнообразных биохимических пронессов, множество из них направлено на выработку биохимической энергии: β-окисление жирных кислот, включающее карнитиновый никл, метаболизм пирувата и никл трикарбоновых кислот, окислительное фосфорилирование, включающее дыхательную непь митохондрий и сопряжение между окислением/фосфорилированием и др. Наследственные нарушения описаны для каждого из этих биохимических пронессов. Однако термином «митохондриальные заболевания» принято обозначать только состояния, связанные с нарушениями дыхательной цепи митохондрий (болезни дыхательной цепи митохондрий).

Болезни дыхательной цепи митохондрий (БДЦМ) обусловлены нарушениями пяти ферментных комплексов дыхательной цепи митохондрий (КДЦМ), которые обеспечивают заключительный этап клеточного дыхания и синтез аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ). В состав КДЦМ входит более 80 различных полипептидов, подавляющее большинство которых кодируется ядерной ДНК (яДНК). Митохондриальная ДНК (мтДНК) человека кодирует 13 субъединиц КДЦМ, а также РНК (тРНК, рРНК), необходимые для синтеза белка в митохондриях. Митохондриальная дыхательная цепь локализована на внутренней митохондриальной мембране. Каждый из пяти мультимерных ферментных комплексов включает ряд полипептидных компонентов:

I-IV комплексы вовлечены в электронный транспорт, тогда как V комплекс катализирует синтез АТФ. В дополнение два малых переносчика электронов - убихинон (коэнзим Q, CoQ) и цитохром С - вовлечены в процесс транспорта электронов. По мере того как богатые энергией электроны через ряд последовательных носителей транспортируются в дыхательную цепь, освобожденная энергия используется для накачки протонов через внутреннюю мембрану со стороны матрикса в межмембранное пространство и к внешней митохондриальной мембране. Образующийся электрохимический протоновый градиент используется, чтобы генерировать АТФ через действие комплекса V (рис. 8).

В основе одной из классификаций митохондриальных болезней лежит этиологический, т.е. молекулярно-генетический принцип.

Молекулярно-генетическая классификация митохондриальных болезней

Заболевания, связанные с мутациями в ядерных генах наследуются по таким же принципам, как и другие менделирующие болезни. Болезни, обусловленные мутациями мтДНК, имеют свои особенности клинических проявлений, наследования и диагностики, которые связаны с уникальными свойствами мтДНК.

Гетероплазмия и пороговый эффект

Каждая соматическая клетка содержит от нескольких сотен до тысяч копий мтДНК. Количество мтДНК в клетке зависит от типа клетки, уровня их энергетического метаболизма. В процессе клеточного деления молекулы мтДНК случайным образом распределяются по дочерним клеткам. В нормальных тканях все копии мтДНК, как правило, одинаковы (гомоплазмия). Патогенные мутации мтДНК могут затронуть несколько копий мтДНК в клетке, создавая смесь нормальных и мутантных копий мтДНК (гетероплазмия). Клинический фенотип заболеваний (в частности заболеваний, обусловленных точковыми мутациями) главным образом зависит от соотношения нормальных и мутантных копий мтДНК в различных тканях. В зависимости от энергетических потребностей конкретной клетки уровень гетероплазмии, необходимый для фенотипического проявления мутации, различен (так называемый пороговый эффект).

Митотическая сегрегация

В результате клеточного деления могут измениться пропорции мутантной мтДНК в дочерних клетках и, соответственно, может измениться клиническая картина заболевания. Этот феномен, называемый митотической сегрегацией, объясняет, почему у некоторых пациентов с митохондриальными заболеваниями с возрастом может меняться клинический фенотип.

Материнский тип наследования мтДНК наследуется по материнской линии. Яйцеклетка содержит сотни митохондрий, в то время как сперматозоид содержит 5-10 митохондрий. Все описанные патогенные мутации мтДНК были унаследованы от матери.

Вследствие того что скорость мутирования мтДНК во много раз выше скорости мутирования ядерного генома, в подавляющем большинстве случаев причиной дефектов системы окислительного фосфорилирования являются мутации мтДНK.

Клиническая картина

Kлинические фенотипы данной группы заболеваний весьма разнообразны. БДЦМ могут дебютировать в любом возрасте - от первых дней жизни до 70 лет и проявляться патологией практически любой системы органов. Наиболее часто поражаются мышечная, нервная и эндокринная системы, что отражает закономерность в потребности тканей в энергии окислительного фосфорилирования. Характерное сочетание клинических симптомов и их связь с определенными мутациями мтДНK позволяет выделить несколько синдромов БДЦМ (табл. 7).

Эти клинические синдромы могут в значительной мере перекрываться друг с другом, представлять комбинацию из двух и даже трех клинических фенотипов (MELAS/KSS, MELAS/MERRF, MELAS/LHON/LS). Некоторые из них, по мере прогрессирования болезни, могут переходить один в другой.

Основная проблема врача, сталкивающегося с диагностикой БДЦМ, заключается в том, что полные симптомокомплексы MELAS, MERRF, NARP, синдром Ли нечасто формируются у пораженных членов родословной. Большинство пациентов с мутациями мтДНК имеют различные несиндромные комбинации симптомов и признаков. Пораженные родственники больных по материнской линии могут быть практически бессимптомны или иметь клинически легкую симптоматику в виде задержки роста, тугоухости или мигренеподобных головных болей. Клиническая характеристика различных форм митохондриальных болезней приведена ниже.

Диагностика

Биохимическая диагностика

При нарушении окислительного фосфорилирования происходит изменение окислительно-восстановительного статуса цитоплазмы клетки и митохондрий. Концентрация лактата повышается, поскольку при аэробном окислении глюкозы метаболическая энергия запасается клеткой в виде лактата. Синтез кетоновых тел у больных БДЦМ увеличивается после приема пищи благодаря направлению ацетил-КоА на кетогенез в результате нарушения работы никла Кребса. Таким образом, при расстройствах окислительного фосфорилирования происходит увеличение двух основных параметров - лактата и кетоновых тел, поэтому один из этапов обследования должен включать определение коннентрании этих метаболитов в крови до и после пищевой нагрузки. Для подтверждения диагноза также проводят определение активности комплексов дыхательной непи митохондрий в мышечном биоптате, лейконитах или ККФ.

Морфологические изменения

Одним из первых маркеров, обнаруженных при митохондриальных миопатиях, были морфологические изменения - так называемые волокна с рваными красными краями (RRF), выявляемые в мышечных биоптатах больных. Волокнам была свойственна спенифическая структура, определяемая при окраске по Гомори в модификании этих авторов (Гоморитрихром). При электронной микроскопии было показано, что образование RRF обусловлено очаговыми скоплениями пролиферирующих генетически аномальных митохондрий (гигантских митохондрий с дезорганизованными кристами и митохондрий с аномальными паракристаллическими или осмиофильными включениями). Очаги пролиферании расположены под сарколеммой, между миофибриллами, не затрагивая волокна. При достижении RRF определенного количественного порога он признается показателем повреждения мтДНК.

Присутствие RRF в мышечном биоптате больного с миопатией или мультисистемной патологией служит показателем митохондриальной природы заболевания. Однако RRF не являются высокоспенифичными и при некоторых формах и стадиях болезни могут отсутствовать.

Более убедительным методом диагностики служит гистохимическое определение активности митохондриальных ферментов. При этом степень выраженности морфологических и гистохимических изменений не всегда однозначно соответствует тяжести клинических проявлений.

Moлeкyляpнo-гeнeтичecкиe критерии

Митохондриальная ДНК человека - двухцепочечная кольцевая молекула, состоящая из 16 569 пар нуклеотидов и кодирующая 13 субъединиц комплексов дыхательной цепи митохондрий, 2 рибосомные РНК (рРНК) и 22 транспортные РНК (тРНК). К настоящему времени обнаружено около 120 различных точко-вых мутаций мтДНК и более 200 крупных перестроек. Неравномерное распределение мутантной мтДНК по различным тканям, наличие возраст зависимых мутаций мтДНК, а также многочисленные полиморфные варианты мтДНК затрудняют молекулярно-генетическую диагностику этой группы заболеваний (рис. 9). Число ядерных генов, мутации в которых приводят к БДЦМ, неуклонно растет, а обусловленные ими заболевания характеризуются таким клиническим разнообразием, что трудно определить, в каких генах искать мутации у конкретного больного.

Лечение

При обосновании тактики лечения митохондриальных болезней необходимо учитывать мультисистемный характер патологии, что требует назначения терапии, направленной на коррекцию нарушений витальных функций у больных в острых, угрожающих жизни состояниях (лактатацидоз, кома, инсультоподобные состояния, судороги, дыхательная недостаточность).

Для выведения больных из острых состояний применяют методы интенсивной терапии и реанимации (внутривенное введение содовых растворов средств, улучшающих микроциркуляцию антиоксидантов). Для коррекции различных нарушений (эндокринных, сердечно-сосудистых и др.) назначают симптоматическую терапию.

Начиная с 1980-х гг. широко применяют метаболические подходы к лечению расстройств окислительного фосфорилирования. При этом назначают следующий набор препаратов, являющихся естественными кофакторами различных комплексов дыхательной цепи: коэнзим Q10, филлоквинон (витамин К), аскорбат, сукцинат, тиамин, рибофлавин, витамин Е, а также препараты, улучшающие метаболизм мышц - левокарнитин и никотинамид. Все витаминные препараты назначают в очень высоких дозировках, как при витаминзависимых состояниях. В настоящее время не разработано единого протокола по лечению митохондриальных заболеваний. Применяют различные метаболические препараты и несколько схем лечения. В табл. 8 представлены данные по N. Blau et al. (2006 г.). Как правило, при отсутствии эффекта от проводимой метаболической терапии решается вопрос о ее прекращении.

Профилактика

Пренатальная диагностика проводится при заболеваниях, связанных с мутациями ядерных генов. Проведение дородовой диагностики синдромов, обусловленных мутациями мтДНК, осложняется феноменом гетероплазмии и неравномерного распределения мутант-ной мтДНК по разным тканям.

Прогноз

Для большинства форм заболеваний прогноз неблагоприятный, продолжительность жизни различна и зависит от формы заболевания.

Ниже приведены описания наиболее распространенных форм митохондриальных заболеваний.

Митохондриальные заболевания, обусловленные точковыми мутациями мтДНК

Известно несколько клинических симптомокомплексов, связанных с точковыми мутациями мтДНК. Названия синдромов - акроним основных клинических составляющих. Это синдромы LHON (атрофия зрительных нервов Лебера), NARP (невропатия, атаксия, пигментная дегенерация сетчатки), MELAS (митохондриальная энцефаломиопатия, лактатацидоз, инсультоподобные состояния), MERRF (миоклонус-эпилепсия, наличие волокон «с рваными красными краями» в мышечном биоптате). Синдромы Ли и СРЕО (прогрессирующая наружная офтальмоплегия) являются генетически гетерогенными заболеваниями и могут быть связаны с мутациями как ядерных, так и митохондриальных генов. Поскольку мутация яДНК при синдроме Ли и СРЕО встречаются чаще, клинические проявления этих болезней подробно описаны в разделе, посвященном мутациям ядерного генома.

Синдром LHON

MIM #535000. Синонимы: атрофия зрительных нервов Лебера, наследственная нейроретинопатия Лебера.

Синдром LHON - наследственное заболевание, обусловленное мутациями мтДНК и характеризующееся острой или подострой безболезненной потерей центрального зрения, вызванной тяжелой, обычно двусторонней атрофией зрительного нерва.

История вопроса

Заболевание атрофия зрительных нервов Лебера (АЗНЛ) получило название по имени немецкого офтальмолога Теодора Лебера (Theodore Leber, 1840-1917 гг.), который в 1871 г. в своей работе описал четыре семьи с атрофией зрительных нервов, манифестировавших во взрослом возрасте. Две из этих четырех семей имели четкие признаки наследственной природы заболевания. Также Лебер отметил, что мужчины болеют чаще, чем женщины. У большинства больных клинические проявления ограничиваются поражением зрительного нерва.

Эпидемиология

На северо-западе Англии частота LHON в популяции составляет 1:31 000, в Голландии - 1:39 000, в Финляндии - 1:50 000.

Этиология

Для заболевания характерен материнский тип наследования. Почти 50% всех случаев являются семейными, а в 14% наблюдается гетероплазмия у родственников по материнской линии. В больших родословных поражены от 80 до 90% мужчин и от 8 до 32% женщин.

Описано более десяти точковых мутаций мтДНК, ассоциирующихся с LHON. Мутации подразделяют на первичные, которые могут сами по себе приводить к LHON, и вторичные, которые становятся патогенными только в сочетании с другими точковыми мутациями мтДНК. К числу первичных относятся G11778A в гене ND4, G3460A в гене ND1, G15257A в гене цитохрома b. Мутация G11778A является наиболее частой и обуславливает более 50% случаев болезни Лебера в европейских популяциях и около 90% случаев у японцев; на втором месте по частоте (15-25%) мутация G3460A. Другие мутации, ассоциированные с болезнью Лебера, сочетаясь с различными мутациями, синергично увеличивают или ослабляют течение болезни: T3394C и T4216C в гене ND1, A4917G и G5244A в гене ND2, G7444A в гене СO1, G13708A в гене ND5, G15812A в гене cyt b, T14484C в гене ND6. Феномен синергизма иллюстрируется следующим примером: мутация ND5-G13708A найдена у 8% больных и у 5% контроля; мутации ND5-G13708A+cyt b-G15257A найдены у 8% больных и у 0,3% в контроле; мутации ND5-G13708A+cyt b-G15257A+cyt b-G15812A найдены у 4% больных и у 0,1% контроля; наконец, мутации в ND5-G13708A+cyt b-G15257A+cyt b-G15812A+ND2-G5244A в гетероплазмическом состоянии найдены у 4% больных и отсутствуют в контроле.

Патогенез

Нарушения при LHON ограничиваются преимущественно ганглиозными клетками сетчатки с сохраненным пигментным эпителием и слоя фоторецепторов. Выявляют аксональную дегенерацию, демиелинизацию и атрофию зрительного пути: от зрительного нерва до латеральных коленчатых тел. Показано, что при болезни происходит ухудшение транспорта глутамата с нарушением работы митохондрий, что приводит к гибели и апоптозу ганглиозных клеток сетчатки. Однако избирательное повреждение отдельных волокон сетчатки пока до конца не изучено.

Клиническая картина

Заболевание характеризуется острой или подострой безболезненной потерей зрения, вызванное двусторонней атрофией зрительного нерва. Возраст начала заболевания - от 8 до 60 лет, но обычно на третьем десятилетии жизни. Как правило, вначале заболевания снижается острота зрения на один глаз, затем через небольшой промежуток времени (в среднем 6-8 недель) присоединяются изменения второго зрительного нерва. Боли при движении глазных яблок не характерны для данного синдрома и чаще встречаются при остром неврите зрительного нерва.

У большинства больных клинические проявления ограничиваются патологией зрительного нерва. Но в некоторых родословных атрофия зрительных нервов сочетается с симптомами, присущими митохондриальным болезням (нарушение сердечной проводимости, экстрапирамидные нарушения, судороги, сахарный диабет). Те или иные неврологические симптомы отмечены у 45-60% лиц с LHON. Одним из относительно часто встречающихся симптомов - тремор. Он встречается у 20% больных.

Дифференциальная диагностика LHON должна проводиться с юношескими и поздними формами наследственно-дегенеративных болезней ЦНС и рассеянным склерозом.

Диагностика

При синдроме LHON ДНК-диагностика служит единственным надежным методом, поскольку в отличие от ряда других митохондриальных заболеваний LHON не имеет морфологических и биохимических маркеров.

Лечение

В настоящее время специфического лечения для лечения LHON не разработано, проводится симптоматическая терапия. Всем больным проводится нейротрофическая, метаболическая терапия, как и при всех митохондриальных заболеваниях. Хороший эффект был зарегистрирован при назначении идебенона в сочетании с витамином В₁₂ и аскорбиновой кислотой. На стадиях разработки находится генотерапия.

Профилактика

Проведение пренатальной диагностики представляет определенные трудности в связи с феноменом гетероплазмии.

Прогноз

Прогноз по заболеванию различный и зависит от типа мутации, степени гетероплазмии.

Синдром NARP

MIM #551500. Синонимы: невропатия, атаксия, пигментная дегенерация сетчатки;

Синдром NARP - редкое наследственное заболевание, обусловленное мутацией гена, кодирующей митохондриальную АТФ-азу и характеризующееся слабостью мышц преимущественно проксимальных отделов конечностей, сенсорной невропатией, атаксией, пигментной дегенерацией сетчатки.

История вопроса

Впервые синдром NARP был описан Holt et al. в 1990 г. Заболевание характеризовалось мышечной слабостью преимущественно проксимальных отделов конечностей, сенсорной невропатией, эпилептическими приступами, снижением интеллекта. Другими частыми симптомами являлись задержка роста, нейросенсорная тугоухость, прогрессирующая наружная офтальмоплегия, нарушения ритма сердца. Пигментная дегенерация сетчатки в некоторых случаях являлась единственным симптомом болезни.

Эпидемиология

На сегодняшний день нет точных данных о распространенности синдрома NARP, согласно опубликованным данным он встречается намного реже, чем синдром Ли.

Этиология

Для заболевания характерен материнский тип наследования. В подавляющем большинстве случаев заболевание обусловлено мутациями T8993C или T8993G в гене АТФазы 6 мтДНК.

Патогенез

Клиническая манифестация наступает при превышении 70% уровня содержания мутантной мтДНК в цитоплазме лейкоцитов, тромбоцитов и миобластов. При 90% уровне содержания мутантной мтДНК наблюдается болезнь Ли. Причинами неполной экспрессии заболевания у родственников по материнской линии является феномен гетероплазмии и пороговая экспрессия клинического фенотипа. При данном синдроме синтез АТФ нарушается вследствие недостаточности V КДЦМ.

Клиническая картина

Заболевание манифестирует, как правило, в детском возрасте, но иногда и гораздо позже - на втором десятилетии жизни. Ведущими клиническими симптомами заболевания являются мышечная слабость атаксия пигментная дегенерация сетчатки по типу «соль с перцем» или макулодистрофия.

Другими частыми симптомами болезни являются полиневропатия, эпилептические приступы и нарушение интеллекта.

Наиболее частой мутацией, приводящей к синдрому NARP, бывает замена Т→С или Т→G в положении 8993 гена АТФ-азы-6 мтДНК. Наиболее тяжелые проявления болезни коррелируют со степенью гетероплазмии в крови. Если мутантная ДНК составляет более 90%, то развивается наиболее тяжелая клиническая симптоматика, соответствующая синдрому Ли, от 70-90% - синдром менее NARP, менее 70% - проявления могут ограничиваться пигментной дегенерацией сетчатки.

Диагностика

Лактатацидоз, основной биохимический маркер БДЦМ, в отличие от многих других синдромов, обусловленных точковыми мутациями мтДНК, не является постоянным симптомом синдрома NARP.

В мышечном биоптате редко обнаруживают феномен RRF. При ЭНМГ регистрируют признаки периферической сенсорной и/или сенсомоторной полиневропатии. При электроретинографии (ЭРТ) часто выявляют дисфункцию палочек сетчатки. В ряде случаев при МРТ головного мозга обнаруживают атрофию мозжечка и коры головного мозга, в наиболее тяжелых случаях - некрозы в области базальных ганглиев. При МР-спектроскопии выявляют повышение лактата. Проводится ДНК-диагностика для выявления наиболее частых мутаций мтДНК, характерных для данного синдрома.

Лечение

К настоящему времени специфического лечения для лечения синдрома NARP не разработано, проводится симптоматическая терапия. Всем больным показана нейротрофическая, метаболическая терапия, как и при всех митохондриальных заболеваниях (см. табл. 8).

Профилактика

Проведение пренатальной диагностики представляет определенные трудности в связи с феноменом гетероплазмии.

Прогноз

У многих пациентов с синдромом NARP длительное время состояние сохраняется стабильным, но могут возникать ухудшения состояния на фоне инфекционных заболеваний.

Синдром MERRF

MIM #545000. Синонимы: миоклонус-эпилепсия, наличие «рваных красных волокон» в мышечном биоптате.

История вопроса

Синдром впервые был описан в 1973 г. Tsaris et al., которые обнаружили ассоциацию между прогрессирующей миоклонус-эпилепсией и волокнами с рваными красными краями в мышечном биоптате. Несколько позже Fukuhara et al. предложили назвать данный синдром как акроним от основных клинических составляющих - MERRF.

Эпидемиология

Одно из наиболее хорошо известных митохондриальных заболеваний с преимущественным поражением центральной нервной системы. Распространенность синдрома MERRF, обусловленного мутацией A8344G среди взрослой популяции в Финляндии составляет 1,5:100 000, на севере Англии - 0,25:100 000 и 0,25:100 000 среди детского населения на западе Швеции.

Этиология

Для заболевания характерен материнский тип наследования. Точковая замена A8344G в гене тРНК лизина встречается у большинства больных, реже - точковая замена Т8356С в том же гене мтДНК.

Патогенез

Молекулярные механизмы патогенеза синдрома определяются нарушением белкового синтеза в митохондриях из-за мутации в гене тРНК. Причинами неполной экспрессии заболевания у пораженных родственников по материнской линии могут быть феномен гетероплазмии и пороговая экспрессия клинического фенотипа. Поражение мышечной ткани сопровождается гиперпролиферацией митохондрий (под сарколеммой и менее заметно между миофибриллами), морфологическим маркером которой являются миофибриллы с рваными красными краями, выявляемые при окраске по Гомори трихром.

Клиническая картина

Возраст начала заболевания колеблется в очень широких пределах - от юношеского до пятого десятилетия жизни. Ранний возраст начала коррелирует с тяжестью клинических проявлений. Клинический фенотип часто представлен неполными клиническими формами и характеризуется выраженным внутрисемейным клиническим полиморфизмом. Симптомокомплекс включает: различные виды эпилептических приступов (миоклонические, генерализованные, тонико-клонические, атонические и другие), мозжечковую атаксию, прогрессирующую мышечную слабость.

Миоклонии обычно провоцируются звуковыми раздражителями и фотостимуляцией. Частыми симптомами являются нейросенсорная тугоухость, полиневропатический синдром, снижение интеллекта, атрофия зрительных нервов, спастические парезы/параличи и липомы. Пигментная дегенерация сетчатки, хронический панкреатит и сахарный диабет встречаются редко. Клиническая картина заболевания у пораженных родственников по материнской линии может варьировать от практически бессимптомной до мягко выраженной (включать только нейросенсорную тугоухость и задержку роста).

Диагностика

У всех пациентов с синдромом MERRF выявляют повышение лактата и пирувата в крови и ЦСЖ, как в покое, так и после физической нагрузки. В ЦСЖ обнаруживают повышение белка, но не более 100 мг/дл. При КЭЭГ обычно регистрируют различную эпилептиформную активность. При ЭНМГ - выявляют первично-мышечные нарушения и/или признаки смешанной полиневропатии. У многих пациентов при МРТ головного мозга визуализируют атрофию головного мозга и кальцификацию базальных ганглиев. У всех пациентов при исследовании мышечного биоптата обнаруживают феномен RRF.

Проводится ДНК-диагностика для выявления наиболее частых мутаций мтДНК, характерных для данного синдрома.

Лечение

В настоящее время специфического лечения для лечения синдрома MERRF не разработано, проводится симптоматическая терапия. Всем больным проводится нейротрофическая, метаболическая терапия, как и при всех митохондриальных заболеваниях (см. табл. 8).

Профилактика

Проведение пренатальной диагностики представляет определенные трудности в связи с феноменом гетероплазмии.

Прогноз

Прогноз по заболеванию различный: от легких до тяжелых форм.

Синдром MELAS

MIM #540000. Синонимы: митохондриальная энце-фаломиопатия, лактатацидоз, инсультоподобные состояния.

История вопроса

В 1975 г. Schapira et al. впервые описали синдром, при котором наблюдались инсультоподобные эпизоды. Высокий уровень лактата и волокна с рваными красными краями. Акроним MELAS был предложен Pavlakis для обозначения состояния, которое включало инсультоподобные эпизоды, возникающие до 40 лет, и энцефалопатию, характеризующуюся судорогами и деменцией лактатацидозом и/или наличием RRF.

Эпидемиология

Точная частота заболевания неизвестна. В литературе имеются единичные данные о частоте заболевания. На севере Финляндии частота мутации A3243G составляет 16,3:100 000.

Этиология

У большинства пациентов (80%) синдром MELAS обусловлен точковой заменой A3243G в гене тРНК лейцина (UUR), 7,5% - точковой заменой Т3271С, еще реже - заменой А3252G в том же гене мтДНК и точковой мутацией в гене COX III. Мигрень с инсультоподобными состояниями может быть обусловлена делециями мтДНК.

Патогенез

Мутации мтДНК, контролирующих дыхательную цепь митохондрий, сопровождаются нарушением процессов окислительного фосфорилирования - важнейшего источника энергии для метаболических процессов в клетке. Точковые мутации мтДНК, затрагивающие функцию тРНК, поражают синтез практически всех белков, кодируемых мтДНК, приводя к их сочетанной недостаточности. При мутациях мтДНК чаще всего наблюдается сочетанная ферментная недостаточность (например, комплексов I+III+IV). Такая недостаточность различна, но всегда частичная, иногда граничит с нормой.

Клиническая картина

Синдром MELAS как правило дебютирует в возрасте от 5 до 35 лет. Заболевание манифестирует либо инсультоподобными состояниями (кортикальный или субкортикальный инфаркт), либо злокачественной мигренью. Инсультоподобные состояния чаще всего развиваются в возрасте 5-15 лет. Типичная локализация очагов, выявляемая при проведении КТ/МРТ головного мозга, - височная, теменная или затылочная область (рис. 10). В большинстве случаев они сопровождаются гемипарезами и гемианопсией и имеют тенденцию к быстрому восстановлению при выраженном рекуррентном характере. Другими основными неврологическими симптомами являются различные эпилептические приступы (фокальные, вторично генерализованные, диалептические и др.), мозжечковые расстройства, миоклонус-эпилепсия, корковая агнозия, мигренеподобные головные боли, подкорковые нарушения (мышечная дистония, различные виды гиперкинезов).

Нейропатологические изменения головного мозга включают гибель нейронов, демиелинизацию, пролиферацию астроцитов. Инсультоподобные состояния никогда не являются следствием тромбоэмболии, а возникают вследствие митохондриальной ангиопатии и не соответствуют локализации магистральных сосудов мозга. При аутопсии в стенках мозговых артериол и капилляров, в эндотелиальных и гладкомышечных клетках выявляется гиперпролиферация митохондрий, что и обусловливает ангиопатию. Кальцификаты в области базальных ганглиев нередко встречаются при MELAS. Периферическая полиневропатия наблюдается редко. Мышечная слабость, нейросенсорная тугоухость являются типичными симптомами заболевания. Эндокринопатии могут быть представлены недостаточностью гормона роста, сахарным диабетом. К числу редких симптомов относятся нарушения сердечной проводимости, кардиомиопатия, почечно-канальцевая тубулопатия. Клиническая картина заболевания у пораженных родственников по материнской линии может быть от практически бессимптомной до мягко выраженной (проявляется только тугоухость, отставание роста, мигренеподобные головные боли).

Диагностика

У всех пациентов с синдромом MELAS выявляют повышение лактата и пирувата в крови и ЦСЖ, как в покое, так и после физической нагрузки. Наиболее частой мутацией, приводящей к этому синдрому, бывает замена A3243G. Данная мутация встречается у 80% больных синдромом MELAS. Мутация G13513A - вторая по частоте среди пациентов европейского происхождения.

Лечение

В настоящее время специфического лечения для MELAS не разработано, проводится симптоматическая терапия. Всем больным проводится нейротрофическая, метаболическая терапия, как и при всех митохондриальных заболеваниях (см. табл. 8). Одним из вариантов лечения рассматривается внутривенное введение L-аргинина.

Профилактика

Проведение пренатальной диагностики представляет определенные трудности в связи с феноменом гетероплазмии.

Прогноз

Прогноз по заболеванию неблагоприятный.

Митохондриальные заболевания, обусловленные крупными перестройками мтДНК

Выделяют несколько синдромов, связанных со спорадическими, единичными делециями мтДНК. Самыми распространенными являются синдромы Кернс-Сейера (KSS) и прогрессирующая наружная офтальмоплегия (СРЕО). Следует отметить, что большое число случаев СРЕО обусловлено мутациями яДНК и сопровождается вторичными нарушениями мтДНК (см. Митохондриальные заболевания, связанные с дефектами ядерной ДНК.)

Синдром Кернс-Сейера

MIM #530000.

История вопроса

В 1965 г. Kearns привел описания девяти пациентов из разных семей, которые имели сходные клинические проявления с офтальмоплегией, пигментной дегенерацией сетчатки и кардиомиопатией. В 1989 г. Moraes et al. выявили делеции мтДНК в мышечной ткани у пациентов с этим синдромом.

Эпидемиология

Частота заболевания неизвестна.

Этиология

Этот синдром обусловлен мутациями мтДНК (чаще делециями мтДНК). Делеции мтДНК разных размеров (2,0-8,5 кб), локализованные наиболее часто в регионе от гена АТФазы 6 до гена ND5, находят в большинстве тканей у подавляющего числа пациентов.

Патогенез

Синдром Кернс-Сейера обусловлен крупными перестройками мтДНК (делеции, дупликации), как единичными, так и множественными. Наиболее распространенной является делеция 4977 пн (del4977), которая встречается примерно в 40-50% случаев. Другие делеции различного размера (от 2000-10000 пн), как правило, уникальны для каждой семьи. В 70% случаев делеции маркированы короткими прямыми повторами и локализованы в области мтДНК 8300-15400 пн. Единичные крупные перестройки мтДНК чаще возникают de novo, и семейные случаи заболеваний встречаются крайне редко.

Клиническая картина

Заболевание дебютирует в детском возрасте. Наиболее часто заболевание манифестирует повышенной утомляемостью, мышечной слабостью, птозом, отставанием роста, которые обычно не привлекают серьезного внимания.

Классическая клиническая картина синдрома описывается триадой симптомов: манифестация до 20 лет, прогрессирующая наружная офтальмоплегия, пигментная дегенерация сетчатки.

При данном синдроме к основной триаде присоединяется часто один или более из следующих симптомов: высокое содержание белка в ЦСЖ, блокада сердечной проводимости, мозжечковая симптоматика в виде атаксии, дизартрии. Птоз, как правило, двусторонний и нередко сочетается с прогрессирующей офтальмоплегий. Наряду с глазными симптомами характерен миопатический синдром, который первоначально наблюдается в лицевой мускулатуре, далее распространяется на мышцы туловища и нижних конечностей. В результате поражения мышц гортани, глотки возникают изменения тембра голоса, поперхивание при еде, утомляемость при длительной речевой нагрузке. К категории частых, но неспецифических симптомов относятся деменция, нейросенсорная тугоухость, снижение остроты зрения, эндокринопатии (сахарный диабет, недостаточность гормона роста, гипопаратиреоз).

Диагностика

У всех пациентов выявляют повышение лактата в крови и ЦСЖ, как в покое, так и после физической нагрузки. При ЭНМГ регистрируют первично-мышечные изменения и признаки полиневропатии. При нейрорадиологических исследованиях часто визуализируют МР-признаки поражения белого вещества в сочетании с атрофией мозжечка, коры головного мозга.

Для ДНК-диагностики синдрома KSS мышечная ткань служит предпочтительным материалом для исследования, так как процент мутантных молекул в клетках крови может быть незначительным.

Лечение

К настоящему времени специфического лечения для лечения синдрома КSS не разработано, проводится симптоматическая терапия. Всем больным проводится нейротрофическая, метаболическая терапия, как и при всех митохондриальных заболеваниях (см. табл. 8).

Профилактика

Пренатальная диагностика не проводится.

Прогноз

Прогноз неблагоприятный: неуклонное прогрессирование психоневрологической симптоматики приводит к смерти больных на 3-4 десятилетии.

Митохондриальные заболевания, связанные с дефектами ядерной ДНК

В эту группу входят заболевания, связанные с мутацией ядерных генов.

Мутации генов, кодирующих структурные компоненты КДЦМ или белки, участвующие в их сборке

Синдром Ли

MIM # 256000. Синоним: подострая некротизирую-щая энцефаломиелопатия.

Синдром Ли - редкое наследственное заболевание, чрезвычайно генетически гетерогенное. Синдром Ли может быть связан с мутациями в генах, кодирующих полипептиды комплексов дыхательной цепи митохондрий, и белки, принимающие участие в их сборке на внутренней митохондриальной мембране; сходную клиническую картину могут давать нарушения в генах, кодирующих ферменты метаболизма пирувата.

Синдром Ли дебютирует преимущественно в раннем детском возрасте, характеризуется прогрессирующими неврологическими расстройствами (утратой ранее приобретенных психомоторных навыков, мышечной гипотонией, мозжечковыми и экстрапирамидными расстройствами, судорогами), лактатацидозом и характерными нейрорадиологическими изменениями при МРТ головного мозга.

История вопроса

Синдром Ли был впервые описан D. Leigh в 1951 г. С тех времен данное состояние носит название подо-строй некротизирующей энцефаломиелопатии.

Эпидемиология

Синдром Ли относится к наиболее частым митохондриальным заболеваниям, дебютирующим в раннем возрасте. Тип наследования - аутосомно-рецессивный или митохондриальный.

Классификация

Отдельных клинических форм болезни не выделяют.

Этиология

Для данного синдрома характерна выраженная генетическая гетерогенность. К развитию синдрома Ли приводят мутации:

В 20% случаев синдром Ли обусловлен мутациями T8993C или T8993G в гене АТФазы мтДНК. Уровень мутантной мтДНК в клетках фибробластов и лим-фобластов этих пациентов очень высок (более 90%) и даже у здоровых матерей пациентов может достигать 50-75%.

Патогенез

Дефекты любого из этих генов вызывают нарушения функции КДЦМ, что приводит к основным проявлениям заболевания.

Клиническая картина

Начало заболевания приходится на первые годы жизни, в редких случаях дебют основных неврологических нарушений приходится на подростковый период. В большинстве случаев неврологические расстройства при синдроме Ли возникают исподволь, постепенно, только в редких случаях остро. Развитию могут предшествовать интеркуррентные инфекции, протекающие с фебрильной температурой, вакцинация или хирургические вмешательства. При манифестации заболевания на первом году жизни происходит утрата ранее приобретенных психомоторных навыков, развивается диффузная мышечная гипотония, появляются нарушения вскармливания (слабость сосания, нарушения глотания, отказ от еды, необъяснимые рвоты), повышенная возбудимость или сонливость, беспричинный крик, эпилептические судороги, преимущественно миоклонического характера.

При начале заболевания на втором году жизни ведущими синдромами являются задержка двигательного развития, мозжечковые расстройства (шаткость при ходьбе, дизартрия), постепенная утрата ранее приобретенных навыков. В последующем присоединяются генерализованные эпилептические приступы, часто развиваются дыхательные расстройства (эпизоды гипер-/апноэ, особенно во время инфекционных заболеваний, стридорозное дыхание), наружная офтальмоплегия, спонтанный нистагм, бульбарный синдром и экстрапирамидные расстройства в виде дистонии и хореиформных гиперкинезов. При «мягких» формах у больных наблюдается задержка психомоторного развития, такие пациенты часто наблюдаются у неврологов с диагнозом детского церебрального паралича. В ряде случаев в патологический процесс вовлекается преимущественно периферическая нервная система, при этом наблюдаются диффузная мышечная гипотония, арефлексия, атрофия мышц и снижение скорости проведения по периферическим нервам.

При начале заболевания в старшем и подростковом возрасте, как правило, отмечаются экстрапирамидно-мозжечковые расстройства, в дальнейшем присоединяются пирамидные нарушения, судороги. Течение синдрома Ли неуклонно прогрессирующее, в некоторых случаях волнообразное. Эпизоды ухудшения состояния обычно возникают на фоне течения инфекционных заболеваний.

Диагностика

При МРТ головного мозга находят симметричные изменения в области таламуса, моста, продолговатого мозга, базальных ганглиев и спинного мозга в виде повышения интенсивности сигнала в T2W и FLAIR, сходные с изменениями наблюдаемые при энцефалопатии Вернике, связанной с недостаточностью тиамина (рис. 11). Преимущественное поражение базальных ганглиев объясняют повышенной чувствительностью этих структур к гипоксии. Также у некоторых больных могут наблюдаться очаги поражения белого вещества полушарий головного мозга с формированием кист. При ЭНМГ регистрируют снижение скорости проведения по периферическим нервам, свидетельствующие о демиелинизации.

Лечение

Специфического лечения не разработано. Проводится симптоматическая и метаболическая терапия (см. табл. 8).

Профилактика

Возможна пренатальная диагностика, если генотип пробанда известен.

Прогноз

Прогноз неблагоприятный. Большинство пациентов умирают в возрасте до 3 лет.

Мутации ядерных генов, приводящие к нарушению стабильности мтДНК

Одна из интересных групп митохондриальных болезней связана с нарушениями межгеномного взаимодействия. При этой патологии мутации в ядерных генах приводят к вторичным нарушениям мтДНК - множественным делециям и истощению. Это пародоксальное явление связано с тем, что митохондрии не могут быть полностью самостоятельными органеллами и для деления нуждаются во многих дополнительных факторах, которые кодируются ядерным геномом. Именно поэтому мутации в ядерных генах, наследуемые, соответственно, по аутосомно-доминантному или аутосомно-рецессивному типу, могут приводить к нарушению количества мтДНК или аномалиям в ее структуре. К нарушениям межгеномного взаимодействия относятся истощения и множественные делеции мтДНК. Принято выделять несколько клинических форм нарушений межгеномного взаимодействия, в основе которых лежат дефекты пяти различных генов: мышечную, гепатоцеребральную и энцефаломиопатическую. Гепатоцеребральные формы включают синдром Альперса, обусловленный мутациями в гене POLG и сходные заболевания, связанные с мутациями генов TWINKLE, DGUOK, MPV17 и RRM2B.

Прогрессирующая полиодистрофия Альперса в сочетании с циррозом печени

MIM #203700. Синонимы: синдром Альперса, синдром Альперса-Хутенлочера, прогрессирующая нейрональная дегенерация детского возраста с поражением печени.

История вопроса

В 1931 г. Alpers впервые описал заболевание (прогрессирующую дегенерацию серого вещества) у ребенка с быстро прогрессирующим нейродегенеративным процессом. Позднее Хутенлочер описал клинический синдром, включающий нарушение психомоторного развития, эпилептические приступы, резистентные к АЭТ и печеночную недостаточность.

Эпидемиология

Частота заболевания неизвестна.

Этиология

Аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутациями в гене, кодирующем полимеразу гамма (POLG1). Ген POLG1 картирован на 15q25.

Патогенез

Нарушения функции фермента приводят к дефектам синтеза мтДНК и вызывает ее истощение.

Клиническая картина

Возраст начала приступов (генерализованных тонико-клонических, фокальных, миоклонических) обычно приходится на возраст от 1 до 3 лет. У пациентов часто развивается эпилептический статус или парциальные эпилептические приступы, резистентные к АЭТ. Во многих случаях, манифестация резистентных эпилептических приступов быстро приводит к утрате ранее приобретенных навыков и смертельному исходу в течение нескольких месяцев. Практически у всех пациентов развивается тяжелая печеночная недостаточность. В ряде случаев, синдром Альперса может протекать без поражения печени. Другие клинические признаки включают задержку психомоторного развития, мышечную гипотонию, корковую слепоту, атаксию и более старших пациентов - сенсорную полиневропатию. Назначение препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, часто приводит к фатальной гепатопатии. В 1990 г. Harding подробно описал клинические, электрофизиологические и гистологические данные 32 пациентов, страдающих синдромом Альперса. У таких детей наблюдалась задержка психомоторного развития, необъяснимые рвоты. Эпилептические приступы возникали внезапно с постепенным присоединением печеночной недостаточности. В ряде случаев до возникновения эпилептических приступов у больных наблюдалось незначительное повышение печеночных трансаминаз. У большинства пациентов неблагоприятный исход наступал в возрасте до 3 лет. Редко заболевание манифестирует в более позднем возрасте - до 25 лет. Поражение печени характеризуется жировой дегенерацией, нарушением архитектоники желчевыводящих путей, фиброзом. При гистологическом исследовании головного мозга обнаруживают кортикальную нейродегенерацию и астроцитоз.

Диагностика

У всех пациентов находят высокий уровень лактата в крови и ЦСЖ. При КЭЭГ регистрируют характерные изменения в виде появления медленных волн с очень высокой амплитудой в сочетании с низкоамплитудными полиспайками. Также регистрируются нарушения ответа по зрительным вызванным потенциалам. При КТ/МРТ головного мозга обнаруживают прогрессирующую атрофию головного мозга. При проведении биопсии печени изменения характеризуются жировой инфильтрацией, пролиферацией желчных протоков, фиброзом и циррозом.

Основным методом подтверждения диагноза служит идентификация мутаций в гене POLG1.

Лечение

Специфического лечения не разработано. Проводится симптоматическая терапия.

Профилактика

Возможна пренатальная диагностика, если генотип пробанда известен.

Прогноз

Прогноз неблагоприятный. Большинство пациентов умирают в возрасте до 3 лет.

Другие гепатоцеребральные формы, связанные с истощением мтДНК

История вопроса

В 1983 г. Boustany et al. описали двух пациентов из одной семьи с тяжелой формой митохондриальной миопатии, характеризующейся диффузной мышечной гипотонией и поражением печени. Moraes et al. в 1991 г. в сохранившихся тканях (мышечной и печеночной) больных детей выявили значительное снижение содержания мтДНК (истощение мтДНК). К настоящему времени в литературе описано более 100 пациентов с синдромом истощения мтДНК.

Этиология

Генетически гетерогенное аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутациями генов митохондриальной деоксигуанозинкиназы (DGUOK), гомолога мышиного белка с неизвестной функцией (MPV17). Гены картированы в локусах 2p13 и 2p23- p21 соответственно.

Клинические проявления

Возраст начала заболевания приходится на неонатальный период или первый год жизни. Практически у всех пациентов отмечаются обильные срыгива-ния и рвоты, плоская весовая кривая, диффузная мышечная гипотония, желтуха, гепатомегалия.

Патогномоничными признаками болезни служат стойкая гипогликемия, метаболический ацидоз и повышение уровня лактата в крови. На ранних сроках болезни характерно повышение биохимических маркеров холестаза и трансаминаз. В дальнейшем отмечается постепенное формирование билиарного цирроза с соответствующими клиническими проявлениями: нарушением синтетической функции печени (снижение альбумина, протромбинового индекса, фибриногена, холинэстеразы и др.), развитием портальной гипертензии (асцит, варикозное расширение вен пищевода). При морфологическом исследовании биоптата печени отмечается жировая дегенерация, явления холестаза, пролиферация желчных протоков, нарушение печеночной архитектоники и фибротические изменения с постепенным формированием ложных долек.

В неврологическом статусе наблюдаются прогрессирующие неврологические нарушения: мышечная гипотония, нистагм, как правило, крупноразмашистый, грубая задержка психомоторного развития и мультифокальные эпилептические приступы. В основе неврологических расстройств лежат дегенеративные изменения в кортикальных и субкортикальных отделах головного мозга, постепенно приводящие к тотальной атрофии. Часто присоединяется проксимальная тубулопатия, гипертрофическая кардиомиопатия, прогрессирующая наружная офтальмоплегия. Непосредственной причиной смерти больного могут стать неврологические нарушения или осложнения билиарного цирроза.

Патогенез

Поскольку митохондрии нуждаются в собственном пуле дезоксигуанозин трифосфатов, необходимых для синтеза мтДНК, эти соединения должны быть транспортированы из цитозоля или синтезированы непосредственно в митохондриях в реакциях реутилизации азотистых оснований, так называемый синтез сбережения. DGUOK и TK2 - два фермента, которые участвуют в первой скоростьлимитирующей реакции этого синтетического пути (реакции фосфорилирования дезокинуклеозидов в соответствующие нуклеотиды). При дефектах этих ферментов, соответственно, нарушается процесс синтеза мтДНК в митохондриях. Функция белка MPV17 неизвестна.

Диагностика

У всех больных наблюдается повышение концентрации лактата и пирувата в биологических жидкостях. При морфологическом исследовании биоптата печени выявляют жировую инфильтрацию гепатоцитов. Основным методами подтверждения диагноза служит молекулярно-генетическое выявление мутаций в соответствующих генах, количественное определение мтДНК в тканях.

Лечение

Специфического лечения не разработано. Проводится симптоматическая терапия.

Профилактика

Возможна пренатальная диагностика, если генотип пробанда известен.

Прогноз

Прогноз неблагоприятный. Большинство пациентов умирают в возрасте до 2 лет.

Множественные делеции мтДНК

Заболевания, связанные с множественными делециями мтДНК, характеризуются выраженным клиническим полиморфизмом, прогрессирующим течением. Частыми симптомами являются наружная офтальмоплегия, мышечная слабость и непереносимость физических нагрузок. Могут наследоваться как по аутосомно-рецессивному, так и по аутосомно-доминантному типу.

СPEO/СPEO⁺ -синдром

Синоним: прогрессирующая наружная офтальмоплегия.

Прогрессирующая наружная офтальмоплегия - одно из наиболее частых клинических проявлений многих митохондриальных заболеваний. Изолированная офтальмоплегия или в сочетании с прогрессирующей мышечной слабостью и птозом может быть единственным клиническим проявлением синдрома CPEO.

История вопроса

Впервые 1868 г. Albrecht von Graefe?s дал подробное описание прогрессирующей наружной офтальмоплегии. Drachman в 1976 г. классифицировал заболевания с прогрессирующей наружной офтальмоплегией и миопатией, и объединил их в группу «офтальмоплегия плюс». Данная группа включала различные болезни, такие как врожденный миастенический синдром, миопатии, окулофарингеальные мышечные дистрофии. Только недавно были расшифрованы молекулярно-генетические основы и предложена специфическая генетическая классификация. Аутосомно-доминантная CPEO с множественными делециями мтДНК была впервые описана Zeviani et al. в 1989 г. В 2001 г. было идентифицировано три ядерных гена, мутации в которых приводят к этому заболеванию: Spelbrink et al. описали мутации в гене TWINKLE, Van Goethem et al. - в гене POLG1, Napoli et al. - в гене ANT1.

Эпидемиология

Относится к числу редких наследственных заболеваний с частотой 1:100 0000 в Финляндии и Италии.

Этиология

Заболевание генетически гетерогенное с разным типом наследования. Может быть обусловлено мутациями в различных генах: кодирующем каталитическую субъединицу специфическую для мтДНК полимеразы гамма (POLG1), хеликазу мтДНК (TWINKLE), специфичный для мышечной ткани митохондриальный переносчик аденина (ANT1). Гены картированы в локусах 15q25, 10q24, 4q35, соответственно. Некоторые случаи заболевания обусловлены единичными мутациями мтДНК и являются спорадическими.

Патогенез

Мутации ядерных генов нарушают процессы синтеза мтДНК, что приводит к нарушениям окислительного фосфорилирования в клетках.

Клиническая картина

Возраст начала заболевания - от пубертатного периода до начала третьего десятилетия, в среднем от 18 до 40 лет.

Заболевание относится к числу медленно прогрессирующих митохондриальных болезней. Птоз и офтальмоплегия, как правило, являются первыми симптомами заболевания. Птоз чаще двусторонний, но может быть и асимметричным. Мышечная слабость наиболее выражена в проксимальных отделах конечностей. Пациенты часто ограничивают повседневную двигательную активность вследствие повышенной утомляемости. У части больных после 20 лет постепенно присоединяются ряд других клинических симптомов (синдром СPEO⁺), таких как пигментная дегенерация сетчатки, атрофия зрительных нервов, катаракта, нейросенсорная тугоухость, снижение когнитивных функций, периферическая полиневропатия, атаксия, тремор, рабдомиолиз, депрессивный фон настроения, дилатационная кардиомиопатия, нарушения сердечной проводимости, эндокринопатии (гипогонадизм).

Диагностика

Концентрация лактата и пирувата в крови, ЦСЖ, как правило, не повышены. При морфологическом анализе мышечной ткани обнаруживается небольшое количество рваных красных волокон. Активность ферментов комплекса дыхательной цепи может быть как незначительно сниженной, так и нормальной. При проведении ДНК-диагностики находят множество различных по протяженности делеций мтДНК. Для выявления делеций мтДНК мышечная ткань служит предпочтительным материалом для исследования, так как процент мутантных молекул в клетках крови может быть очень низким. Для окончательного подтверждения диагноза необходимо исследование ядерных генов: POLG1, TWINKLE, ANT1.

Лечение

В настоящее время специфического лечения для лечения не разработано, проводится симптоматическая терапия. Всем больным проводится нейротрофическая, метаболическая терапия, как и при других митохондриальных заболеваниях (см. табл. 8).

Профилактика

Пренатальная диагностика не описана.

Прогноз

Продолжительность жизни различна.

Митохондриальная нейрогастроинтестинальная энцефалопатия

MIM #603041.

Митохондриальная нейрогастроинтестинальная энцефалопатия (MNGIE) (Mitochondrial NeuroGastro-Intestinal Encephalopathy) - аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся множественными делециями и истощением мтДНК.

История вопроса

В 1987 г. Bardosi et al. описали 42-летнюю женщину, у которой заболевание началось в 30 лет и сопровождалось поражением желудочно-кишечного тракта, офтальмоплегией, атрофией мышц и полиневропатией. В 2002 г. Fairbanks et al. предположили, что первичным биохимическим дефектом при данном заболевании становится недостаточность тимидинфосфорилазы.

Эпидемиология

Частота заболевания неизвестна.

Этиология

Заболевание обусловлено мутациями гена ТР, кодирующего тимидин фосфорилазу. Ген картирован на хромосоме 22q13.32-qter.

Патогенез

Тимидинфосфорилаза участвует в метаболизме нуклеотидов и ее недостаточность приводит к нарушению процессов репликации мтДНК.

Клиническая картина

Критериями диагноза MNGIE являются тяжелые нарушения моторики желудочно-кишечного тракта, задержка физического развития вплоть до кахексии, птоз и наружная офтальмоплегия, сенсомоторная полиневропатия.

Возраст начала заболевания от 5 месяцев до 45 лет. Как правило, первые симптомы проявляются до 20 лет. Примерно у половины пациентов начальными симптомами являются признаки поражения желудочно-кишечного тракта. Желудочно-кишечные расстройства являются ведущими в клинической картине и включают урчание в животе, абдоминальные боли, неустойчивый стул, быструю насыщаемость, тошноту, рвоту, симптомы кишечной непроходимости, дисфагию. Неврологические расстройства характеризуются мотосенсорной полиневропатией с нарушением поверхностной чувствительности по типу «перчаток» и «носков», снижением силы в дистальных отделах конечностей. В 50% случаев отмечается нейросенсорная тугоухость. Редко наблюдаются пигментная дегенерация сетчатки и интеллектуальные нарушения.

Диагностика

При ЭНМГ обнаруживают признаки аксональной демиелинизирующей полиневропатии. У большинства пациентов в ЦСЖ обнаруживают плеоцитоз. При МРТ головного мозга находят признаки диффузной лейко-энцефалопатии.

В плазме крови выявляют повышение концентрации тимидина и деоксиуридина. Активность тимидин фосфорилазы в лейкоцитах крови снижена и составляет менее 10% нормы. Также возможно проведение ДНК-диагностики.

Лечение

Специфического лечения не разработано. Проводится симптоматическая терапия.

Профилактика

Пренатальная диагностика возможна, если известен генотип пробанда.

Прогноз

Продолжительность жизни различна.

Список литературы

Первый генетический дефект митохондриального окисления жирных кислот (ОЖК) у человека был описан в 1973 г. У пациента наблюдалось поражение скелетных мышц с рабдомиолизом и миоглобинурией. В начале 1980-х гг. были описаны печеночные формы дефектов митохондриального β-окисления. В последующие годы представление о клинических фенотипах нарушений ОЖК значительно расширились. Описаны случаи, протекающие как Рейе-подобный синдром, случаи острой печеночной недостаточности или синдрома внезапной смерти младенца. Как правило, заболевания из этой группы могут проявляться поражением печени, сердечной и скелетной мышечной ткани, многие сопровождаются тяжелой гипогликемий, приводящей к неврологическим нарушениям.

Митохондриальное окисление жирных кислот - физиологический ответ на голодание, инфекционный процесс и повышенную мышечную активность. Жирные кислоты (ЖК) - главный источник энергии для сердца и печени. Примерно 80% энергии, необходимой для сердечной мышцы, обеспечивается окислением ЖК. ЖК мобилизуются из жировой ткани и транспортируются в кровоток. Большинство тканей способно расщеплять ЖК до углекислого газа и воды. На поздних стадиях голодания они становятся преимущественным источником продукции энергии через их окисление в скелетных мышцах и использование для продукции кетоновых тел в печени. Печень обладает уникальной способностью синтезировать из ацетил-КоА (продукта расщепления ЖК) кетоновые тела - 3-гидроксибутират и ацетоаце-тат, служащие важными альтернативными источниками энергии для экстрапеченочных тканей, особенно для мозга. Процесс ОЖК включает транспорт ЖК в митохондрии и непосредственный каскад ОЖК.

Цитозольные длинноцепочечные ЖК активируются в соответствующие ацил-КоА-тиоэфиры с помощью длинноцепочечной ацил-КоА-синтетазы на внешней митохондриальной мембране. Транспорт длинноцепочечных ацил-КоА в митохондрии с помощью карнитинового цикла, вовлекающего четыре белка:

Средне- и короткоцепочечные ЖК (длина цепи менее 12 углеродных атомов) переносятся внутрь митохондрий без участия карнитина.

Оказавшись в митохондриальном матриксе, ацил-КоА-эфиры ЖК входят в спираль β-окисления, которая переносит электроны для синтеза АТФ (дыхательная цепь митохондрий) и последовательно расщепляют ЖК до ацетил-КоА, превращающегося в кетоновые тела в печени.

β-Окисление жирных кислот и кетогенез

β-окисление - это процесс, при котором происходит последовательное отщепление одной молекулы ацетил-КоА от активированных ЖК под действием ферментов с различной специфичностью к длине цепи (рис. 12).

Первая реакция этого цикла осуществляется ацил-КоА-дегидрогеназами, содержащими в качестве простетической группы флавинадениндинуклеотид (ФАД). В окислении ЖК принимают участие коротко-цепочечная (SCAD), среднецепочечная (MCAD), длинноцепочечная (LCAD) и очень длинноцепочечная ацил-КоА-дегидрогеназы (VLCAD), обладающие различной субстратной специфичностью. SCAD наиболее активно осуществляет дегидрогенизацию жирных кислот с длиной цепи С4-С6; MCAD с длиной цепи С6-С10; LCAD специфична для ЖК с длиной цепи промежуточной для двух предыдущих дегидрогеназ, а VLCAD специфична для ЖК с длиной цепи С12-С18. Вторая реакция в цепи β-окисления ЖК - гидратация по двойной связи в положении 2, 3, образовавшихся вследствие дегидрогенизации 2-транс-еноил-КоА, в соответствующие L-3-гидроксиацил-КоА. Существуют две еноил-КоА-гидратазы: длинноцепо-чечная еноил-КоА-гидратаза (LHYD), функционирующая в составе мембраносвязанного митохондриального трифункционального белка (МТБ) и кротоназа, гидратирующая средне- и короткоцепочечные субстраты. МТБ представляет собой гетерооктамер, состоящий из α₄ β₄ -субъединиц. Его α-субъединица отвечает за LHYD-активность, а β - за 3-кетоацил-КоА-тиолазную (LKAT) активность. Третья реакция в цепи β-окисления ЖК состоит в дегидрогенизации 3-гидроксиацил-КоА в 3-кетоацил-КоА. В этой реакции происходит восстановление НАД⁺ в НАД*Н. Существуют две 3-гидроксиацилдегидрогеназы - для коротко-, среднецепочечных (М/SCHAD) и длинноцепочечных (LCHAD) субстратов. LCHAD служит составляющей мембрано-связанного МТБ. М/SCHAD - это растворимый гомодимер митохондриального матрикса. Последняя заключительная стадия β-окисления заключается в тиолитическом расщеплении 3-кетоацил-КоА и образовании ацетил-КоА и соответствующего ацил-КоА-эфира с укороченной цепью. В этой стадии принимают участие три фермента. Длинноцепочечная 3-кетоацил-КоА-тиолаза (LKAT) является составляющей МТБ. Также охарактеризован фермент, обладающий среднецепочечной 3-кетоацил-КоА-тиолазной (MKAT) активностью. Заключительный этап в процессе β-окисления осуществляет коротко-цепочечная 3-кетоацил-КоА тиолаза или кетотиолаза (SKAT).

Кетогенез

В печени образовавшиеся в результате β-окисления ацетил-КоА в период голодания направляются в цепь кетогенеза: 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-синтетаза конденсирует одну молекулу ацетил-КоА и одну молекулу ацетоатил-КоА, что приводит к образованию HMG-КoA, затем это соединение расщепляется HMG-КоA-лиазой и образуется ацетоацетат. Ацетоацетат находится в состоянии равновесия с другим кетоновым телом - 3-гидрокси-бутиратом. Кетоновые тела попадают в кровоток и доставляются тканям. В тканях ацетоацетат переводится в его активную форму - ацетоацетил-КоА под действием аце-тоацетатсукцинил-КоА-трансферазы. Ацетоацетил-КоА подвергается тиолитическому расщеплению и две молекулы ацетил-КоА вступают в цикл Кребса.

Для каждой из стадий процесса ОЖК известны наследственные нарушения.

Определение спектра ацилкарнитинов в пятнах крови с помощью ТМС сделало возможным проведение скрининга на наследственные нарушения ОЖК. Включение обследования на эти заболевания в программу массового скрининга новорожденных позволяет предотвратить инвалидизацию и смертность, применяя простые и дешевые методы лечения этих состояний.

Нарушения транспорта жирных кислот в митохондрии

Недостаточность карнитин-пальмитоилтрансферазы I MIM #255120.

История вопроса

Недостаточность печеночной CPT I была впервые описана Bougneres et al. в 1981 г. у больного с некетотической гипогликемией, провоцируемой голоданием. Наблюдалась высокая концентрация свободного и связанного карнитина, а характерные метаболиты ЖК в крови и моче отсутствовали, что служит важным диагностическим признаком данного заболевания.

Эпидемиология

Относится к числу редких наследственных заболеваний, точная частота неизвестна.

Этиология

Аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутациями гена митохондриальной карнитин-пальмитоилтрансферазы, тип I (СРТ I), ген картирован на 11q13.

Патогенез

СРТ I, катализирует превращение ацил-КоА эфиров длинноцепочечных жирных кислот в их ацилкарнитиновые эфиры. Дефект этого фермента приводит к нарушению транспорта длинноцепочечных жирных кислот в митохондрии. Поражение печени связано с токсическим эффектом ацил-КоА-производных длинноцепочечных жирных кислот.

Клинические проявления

Известно 40 хорошо документированных случаев с преимущественным поражением печени. Обычно первые симптомы заболевания обнаруживают в возрасте от 10 до 18 месяцев. Заболевание развивается остро, характерными симптомами СРТ I могут быть эпилептические приступы, угнетение сознания до сопора и комы, гепатомегалия, гипокетотическая гипогликемия. Недавно была описана и миопатическая форма этого заболевания, сочетающая поражение печени и скелетных мышц, манифестирующая в детском возрасте, и взрослая форма заболевания с изолированной прогрессирующей миопатией.

Диагностика

В биоптате печени находят жировую инфильтрацию гепатоцитов. Основными способами подтверждения диагноза служат анализ ацилкарнитинов и свободного карнитина методом ТМС и молекулярно-генетические методы.

Лечение

Во время кризов показано парентеральное введение глюкозы для купирования гипогликемии. Вне кризов - диета, богатая углеводами (75% калорийности) и бедная жирами (7% калорийности). Частые кормления круглосуточно 8-6 раз/24 ч с добавкой сырого зернового крахмала 1 г/кг. Среднецепочечные триглицериды в виде масла 2-2,5 г/кг в сутки как основной источник жиров, чтобы обойти блокаду в окислении длинноцепочечных жирных кислот.

Профилактика

Пренатальная диагностика не описана. Ввиду возможностей эффективного лечения этически сомнительна. Однако ее проведение возможно методами ДНК анализа, если генотип пробанда известен.

Прогноз

Прогноз благоприятный, метаболические кризы легко корректируются и обычно больные дети развиваются соответственно возрасту.

Недостаточность карнитин-пальмитоилтрансферазы II

MIM # 608836, # 255110,# 600649.

История вопроса

Недостаточность СРТ II впервые была описана в 1970 г. Engel et al. Авторы привели описание двух сестер 18 лет с миоглобинурией и мышечными болями. Клинические симптомы провоцировались голоданием или низкокалорийной, низкоуглеводной диетой. Di Mauro S et al. в 1973 г. наблюдали пациента с миопатией и миоглобинурией провоцируемой физической нагрузкой. Позднее Bressler выявил биохимическую причину заболевания - нарушение обмена карнитина. В 1991 г. были описаны более тяжелые формы заболевания: младенческая и неонатальная летальная.

Эпидемиология

Относится к числу редких наследственных заболеваний. Частота заболевания 1:350 000 живых новорожденных.

Этиология

Аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутациями гена карнитинпальмитоил трансферазы тип II, (СРТ II), ген картирован на 1р32. При мышечной форме наиболее частой мутацией является Ser113Leu.

Патогенез

СРТ II локализована на внутренней мембране митохондрий, так же как и СРТ I катализирует превращение ацилкарнитиновых эфиров длинноцепочечных жирных кислот, в их ацил-КоА-эфиры. При наиболее тяжелой летальной неонатальной форме отмечается диффузное накопление нейтральных жиров в тканях (сердце, печени, скелетных мышцах, почках, головном мозге). Основной патогенетический механизм, приводящий к смерти в неонатальный период, обусловлен недостаточностью карнитина, накоплением длинноцепочечных ацил-КоА, что ведет к снижению продукции АТФ и гипогликемии. При мышечной форме заболевания остаточная активность СРТ II выше, чем при генерализованной форме.

Классификация

Выделяют генерализованную младенческую и мышечную формы заболевания.

Клинические проявления

Генерализованная младенческая форма

Возраст начала заболевания - в неонатальный период или на первом году жизни. У больных летальной неонатальной формой наблюдаются респираторный дистресс-синдром, кардиомегалия, гепатомегалия, печеночная недостаточность. Для этой формы болезни характерны пороки развития головного мозга - полимикрогирия. Смертельный исход от тяжелой аритмии и мультиорганной недостаточности на первых неделях жизни. У больных младенческой манифестацией на фоне тяжелой гипокетотической гипогликемии и гипераммониемии при обследовании находят гепатомегалию, печеночную недостаточность, кардиомиопатию, миопатию скелетных мышц.

Часто встречающаяся классическая мышечная форма характеризуется интермиттирующим течением и возрастом начала заболевания от 10 до 30 лет. Заболевание манифестирует приступами мышечных болей, мышечной слабостью и миоглобинурией как реакция на физическую нагрузку.

В редких случаях эти приступы бывают реакцией на голодание, интеркуррентные инфекции, эмоциональные стрессы, охлаждение. У 25% больных развивается почечная недостаточность как результат миоглобинурии. Это заболевание служит самой частой причиной наследственной миоглобинурии.

Диагностика

В биоптате печени находят жировую инфильтрацию гепатоцитов. Основными методами подтверждения диагноза могут быть анализ ацилкарнитинов и свободного карнитина методом ТМС и молекулярно-генетические методы (см. табл. 1).

Лечение

Методов эффективной терапии для генерализованной младенческой формы не описано. Показано парентеральное введение глюкозы для купирования гипогликемии. Диета богатая углеводами (75% калорийности) и бедная жирами (7% калорийности), частые кормления круглосуточно 8-6 раз/24 ч с добавкой сырого зернового крахмала 1 г/кг. Среднецепочечные триглицериды 2-2,5 г/кг в сутки (в качестве единственного источника жиров) с добавлением левокарнитина 50-100 мг/кг в сутки и рибофлавина 15 мг/кг в сутки; их дозировка после первого года жизни может быть снижена до 1-1,25 г/кг в сутки. Поскольку любое голодание, сопровождающееся даже минимальным липолизом, ведет к накоплению длинноцепочечных ацилкарнитинов, голодание должно быть исключено. При мышечной форме достаточно избегать голодания, рекомендуется частое дробное питание.

Профилактика

Пренатальная диагностика генерализованной младенческой формы возможна методами ДНК анализа в отягощенной семье, где генотип пробанда известен.

При мышечной форме - профилактика миоглобинурических кризов у больных путем исключения стрес-сорных воздействий, их вызывающих, в первую очередь физических нагрузок.

Прогноз

Течение заболевания доброкачественное для мышечной формы. Для генерализованной младенческой формы прогноз неблагоприятный.

Нарушения β -окисления жирных кислот в митохондриях

Недостаточность очень длинноцепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы жирных кислот

MIM # 201475.

История вопроса

В 1993 г. Bertrand et al. выявили недостаточность VLCAD у ребенка 2 лет с некетотической гипогликемией и поражением печени. Поздняя форма заболевания описана в 1994 г. Ogilvie et al. у 21-летнего мужчины, страдающего эпизодическими болями в мышцах и миоглобинурией во время физических нагрузок.

Эпидемиология

Относится к числу редких наследственных заболеваний. Частота заболевания 1:300 000 живых новорожденных.

Этиология

Аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутациями гена митохондриальной очень длинноцепочечной ацил-КоА-дегидpогеназы (VLCAD). Ген картирован на 17р11.2-р11.13.

Патогенез

VLCAD принадлежит к семейству ацил-КоА-дегидрогеназ митохондрий, активный центр которых связан с ФАД. Молекулярные механизмы патогенеза при VLCAD недостаточности во многом сходны с таковыми при недостаточности MCAD. Недостаточность VLCAD также ведет к нарушению продукции энергии при голодании и токсическому эффекту накопления ацил-КоА-производных очень длинноцепочечных жиpных кислот на печень (жировая инфильтрация, панлобулярный стеатоз), сердечную мышцу (гипертрофическая кардиомиопатия), скелетные мышцы (мышечная гипотония, миоглобинурия, повышение активности креатинкиназы). Однако все эти патогенетические механизмы при недостаточности VLCAD более выражены, чем при недостаточности MCAD. Также нарушен гомеостаз карнитина - истощение тканевого и плазменного карнитина и увеличение концентрации плазменных ацилкарнитинов, нарушен синтез кетонов в печени (из-за недостаточности ацетил-КоА, продукта β-окисления жирных кислот).

Классификация

Выделяют несколько форм заболевания, различающихся по возрасту манифестации и тяжести клинических проявлений: тяжелую; легкую с ранней манифестацией; позднюю.

Клинические проявления

При формах с ранней манифестацией, возраст начала заболевания в неонатальный период (в первые дни жизни) или на первом году жизни. Заболевание может сопровождаться развитием тяжелой гипертрофической кардиомиопатии в сочетании с тяжелыми нарушениями ритма сердца, нередко ведущими к коллапсу, а также мышечной гипотонии. Характерна гипераммониемия и некетотическая гипогликемия. В ряде случаев может развиться острая неврологическая симптоматика в виде угнетения сознания до сопора и комы. Часто наблюдается внезапный смертельный исход в неонатальный период или на первом году жизни.

Если неонатальную симптоматику удается своевременно купировать, то заболевание протекает как синдром Рейе. У таких детей отмечаются острые и, как правило, повторные приступы метаболической декомпенсации, рвота, вялое сосание/отказ от пищи, мышечная гипотония, гипорефлексия/арефлексия, нарушения ритма дыхания. Неврологическая симптоматика в виде летаргии и комы обычно развивается как реакция на голодание или вирусные инфекции, приводящие к некетотической гипогликемии. На высоте приступа отмечаются метаболический ацидоз, гиперурикемия, гепатомегалия, мышечная слабость. Приступ может привести к синдрому внезапной смерти младенца. В ряде случаев гипогликемические приступы сопровождаются судорогами, диареей, миалгией, миоглобинурией, миопатией. После повторных метаболических кризов могут возникать интеллектуальные нарушения. Несмотря на относительную легкость купирования острых метаболических нарушений, прогноз заболевания остается неопределенным, тогда как при неонатальной кардиомиопатической форме он неблагоприятен.

У немногих больных с поздней манифестацией развивается клиническая форма заболевания, сходная с мышечной формой СРТ II недостаточности. Эта форма манифестирует обычно на втором-третьем десятилетии жизни непереносимостью физических нагрузок, миалгией, миоглобинурией и повышением уровня КФК в ответ на физическое переутомление и голод. В ряде случаев развивается миопатический синдром.

Диагностика

Дикарбоновая ацидурия обычно наблюдается во время метаболических кризов. Основными методами подтверждения диагноза служит анализ ацилкарнитинов и свободного карнитина методом ТМС и молекулярно-генетические методы. Наиболее характерным бывает увеличение концентрации плазменных ацилкарнитинов (С14:0, С14:1, С16:0, С16:1, С16:2, С18:0, С18:1, С18:2), из которых преобладает C14:1 (миристо-леоилкарнитин) (см. табл. 1).

Лечение

Во время кризов показано парентеральное введение глюкозы 8 мг/кг/мин для купирования гипогликемии и подавления липолизиса. Вне кризов - диета богатая углеводами (75% калорийности) и бедная жирами (7% калорийности).

Частые кормления круглосуточно 8-6 раз/24 ч с добавкой сырого зернового крахмала 1 г/кг, поздние вечерние кормления. Среднецепочечные триглицериды в виде масла (MCT oil) 2-2,5 г/кг в сутки как единственный источник жиров с добавлением левокарнитина 75 мг/кг в сутки и рибофлавина 15 мг/кг в сутки. Левокарнитин следует назначать с осторожностью, особенно в период метаболического криза, так как накопление длинноцепочечных ацилкарнитинов может приводить к нарушению ритма сердца.

Профилактика

Пренатальная диагностика возможна путем измерения активности VLCAD в культуpе амниоцитов, биоптате и культуре хориона и методами ДНК анализа, если генотип пробанда в отягощенной семье известен. Строго показан семейный скрининг бессимпомных сибсов пробанда на недостаточность VLCAD. Профилактика инфекций и голодового стресса.

Прогноз

Во многом зависит от сроков установления диагноза и назначения лечения. В большинстве случаев прогноз благоприятный.

Недостаточность митохондриального трифункционального белка

MIM # 609015, # 609016. Синоним: недостаточность длинноцепочечной 3-гидроксиацил-КоА-дегидрогеназы.

История вопроса

Wanders et al. в 1992 г. был описан пациент с тяжелой мышечной гипотонией и гипогликемией со 2 суток жизни, в дальнейшем развилась дыхательная недостаточность, гипокинетическая кардиомиопатия, смертельный исход на фоне острой сердечной недостаточности наступил на 30-е сутки жизни. В культуре кожных фибробластов была найдена недостаточность активности всех компонентов трифункционального митохондриального белка (MTP). В 1983 г. Glasgow et al. описали первого пациента с недостаточностью длинноцепочечной 3-гидроксиацил-КоА-дегидрогеназы (LCHAD), которая является одной из субъединиц МТР. В 1989 г. Wanders et al. идентифицировали биохимический дефект при этом заболевании.

Эпидемиология

Одно из недавно открытых наследственных заболеваний. Точная частота неизвестна, но, возможно, что оно относится к числу частых нарушений митохондриального β-окисления.

Классификация

Выделяют несколько клинических форм: неонатальная кардиомиопатическая; неонатальная с поражением печени; легкая с поздней манифестацией и преимущественным поражением скелетных мышц.

Этиология

Аутосомно-рецессивное, генетически гетерогенное заболевание. Недостаточность MTP может быть связана с мутациями генов, которые кодируют α-субъединицу (ген HADHA, картированный на 2p23) и β-субъединицу (ген HADHB, картированный в этом же локусе -2p23). МТР состоит из четырех α- и четырех β-субъединиц, катализирующих три реакции митохондриального β-окисления. α-Субъединица выполняет функции длинноцепочечной 3-гидроксиацил-КоА-дегидрогеназы и длинноцепочечной эноил-КоА-гидратазы, а β-субъединица - длинноцепочечной 3-кетоацил-КоА-тиолазы.

Мутации структурного гена для α-субъединицы (или других доменов) МТР, сопровождающиеся изолированной и сочетанной недостаточностью одной/трех его функций во всех тканях, фибробластах, лимфоцитах. Описана часто встречающаяся мутация гена HADHA - Glu474Gln, определяющая большинство случаев (60%) изолированной недостаточности LCHAD.

Патогенез

МТР, встроенный во внутреннюю митохондриальную мембрану, выполняет функции длинноцепочечной 3-гидроксиацил-КоА-дегидрогеназы, длинноцепочечной эноил-КоА-гидратазы и длинноцепочечной 3-кето-ацил-КоА-тиолазы.

Дефект этого фермента приводит к нарушению продукции энергии при голодании и токсическому эффекту в результате накопления ацил-КоА-производных 3-гидрокси-длинноцепочечных жиpных кислот на печень (жировая инфильтрация, холестатическая желтуха, гепатонекроз), сердечную мышцу (гипертрофическая кардиомиопатия), скелетные мышцы (мышечная гипотония, миоглобинурия, повышение активности сывороточной креатинкиназы). Отличительной особенностью недостаточности LCНAD служит более выраженное поражение печени и неврологической симптоматики, что, по-видимому, является следствием токсического действия ацил-КоА-производных 3-гидрокси-длинноцепочечных жиpных кислот.

Клиническая картина

Неонатальная кардиомиопатическая форма

Заболевание манифестирует в неонатальный период тяжелой гипертрофической кардиомиопатией в сочетании с тяжелыми нарушениями ритма сердца. Также характерна некетотическая/гипокетотическая гипогликемия как реакция на голодание (включая гипогликемию при родах). Прогноз неблагоприятный. Обычно летальный исход в неонатальный период или первые месяцы жизни.

Неонатальная с поражением печени

Наиболее частая форма заболевания. Возраст дебюта - от первых суток до 2 лет. У большинства больных заболевание манифестирует как синдром Рейе. Клиника в виде острых приступов метаболической декомпенсации, сопровождающихся рвотой, вялым сосанием/ отказом от пищи, мышечной гипотонией, гепатомегалией, гипорефлексией/арефлексией, тахипноэ, летаргией, комой, развивается как реакция на голодание или вирусные инфекции. Метаболический криз может привести к внезапной смерти. У некоторых больных отмечается прогредиентное течение заболевания в виде прогрессирующей кардиомиопатии, мышечной гипотонии и гепатомегалии. У всех больных выявляется лактат-ацидоз и высокая активность КФК. В ряде случаев наблюдаются периферическая полиневропатия, пигментная дегенерация сетчатки. Прогноз заболевания без лечения неблагоприятный, большинство больных умирает в возрасте до 2 лет.

Форма с поздней манифестацией и преимущественным поражением скелетных мышц

Эта форма болезни манифестирует на втором-третьем десятилетии жизни (но может манифестировать и раньше) непереносимостью физических нагрузок, миалгией, миоглобинурией и повышением уровня КФК в ответ на физическое переутомление и голод. Часто наблюдается периферическая полиневропатия и дисфункция печени.

Клиническая картина сочетанной недостаточности всех трех функций МТР очень сходна с таковой при изолированной недостаточности LCHAD, но бывает более тяжелой и сопровождается ранним летальным исходом. Мышечная гипотония, клинически неотличимая от врожденной миопатии является манифестирующим симптомом.

Диагностика

Наиболее характерным является увеличение концентрации - 3-гидроксиацилкарнитинов: С16:0, С16:1, С18:0, С18:1. Уровень этих соединений определяют методом ТМС (см. табл. 1). Также возможно проведение ДНК-диагностики.

Лечение

Во время кризов показано парентеральное введение глюкозы для купирования гипогликемии и подавления липолизиса. Вне кризов - диета богатая углеводами (75%) и бедная жирами (7%).

Частые кормления круглосуточно 8-6 раз/24 ч с добавкой сырого зернового крахмала 1 г/кг, поздние вечерние кормления во избежание расщепления жиров. Среднецепочечные триглицериды в виде масла (MCT oil) 2-2,5 г/кг в сутки как единственный источник жиров. Левокарнитин 75 мг/кг в сутки назначают всем пациентам для предотвращения его вторичной недостаточности. Левокарнитин следует назначать с осторожностью, особенно в период метаболического криза, так как накопление длинноцепочечных ацилкарнитинов может приводить к нарушению ритма сердца.

Профилактика

Пренатальная диагностика возможна путем измерения активности длинноцепочечной 3-гидроксиацил-КоА-дегидрогеназы в биоптате и культурах хориона и амниоцитов, а также методами ДНК анализа, если генотип пробанда в отягощенной семье известен.

Прогноз

Ранняя диагностика и начало лечения позволяют избежать приступов метаболической декомпенсации и существенно увеличить продолжительность и качество жизни.

Недостаточность среднецепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы жирных кислот

MIM #201450.

История вопроса

Впервые заболевание было описано Gregersen et al. в 1976 г. У пациента наблюдались необьяснимые эпизоды нарушения сознания плоть до летаргии и повышение экскреции дикарбоновых кислот со средней длиной цепи. Первичный биохимический дефект был установлен Rhead et al. в 1983 г.

Эпидемиология

Одно из самых частых нарушений митохондриального β-окисления. Частота заболевания в странах Европы, Великобритании и США составляет 1:8 000-1:10 000 живых новорожденных.

Этиология

Аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутациями гена сpеднецепочечной ацил-КоА-дегидpогеназы (MCAD). Ген картирован на 1p31. Широко распространена мутация Lys329Glu.

Патогенез

MCAD принадлежит к семейству ацил-КоА-дегидрогеназ митохондриального матрикса, активный центр которых нековалентно связан с ФАД, простетической группой этих ферментов. Недостаточность MCAD приводит к наpушению митохондpиального β-окисления жиpных кислот, т.е. адаптации к голоду, ухудшая пpодукцию энеpгии. Расщепление жиров сопровождается накоплением в митохондриях ацил-КоА-пpоизводных сpеднецепочечных жиpных кислот и их тpанспоpт чеpез в ЦНС. Эти производные (в сочетании с гипогликемией) оказывают токсическое действие на ЦНС, что часто вызывает отек и набухание головного мозга.

Ацил-КоА-эфиры среднецепочечных жиpных кислот могут быть метаболизированы через альтернативные пути, что приводит к увеличению продукции среднецепочечных дикарбоновых кислот (С6-С12). Накопление ацил-КоА-пpоизводных, угнетающих митохондpиальное β-окисление, стимулиpует включение жиpных кислот в тpиглицеpиды, что пpиводит к жиpовой инфильтpации ткани печени.

Классификация

Отдельных клинических форм болезни не выделяют.

Клинические проявления

Клиническая симптоматика достаточно разнообразна - от синдрома внезапной смерти младенца до бессимптомных форм. Течение заболевания волнообразное. Обычно заболевание манифестирует от 2 дней до 6,5 лет, наиболее часто - от 6 месяцев до 2 лет. В 50% случаев заболевание дебютирует в неонатальном периоде. Нередко заболевание манифестирует как синдром Рейе в виде острых пpиступов pвоты (66%), отказа от пищи, мышечной гипотонии, тахипноэ вплоть до остановки дыхания (48%), остановки сердца (36%), летаpгии (84%), комы, как pеакции на голодание. Приступы метаболической декомпенсации могут провоцироваться различными инфекционными заболеваниями. Эти приступы сопровождаются некетотической/гипокетотической гипогликемией. На высоте приступа может наступить внезапная смерть (около 25% случаев). Иногда приступы сопровождаются эпилептическими приступами (43%), метаболическим ацидозом, гипераммониемией, в некоторых случаях наблюдается увеличение размеров печени.

Диагностика

Конъюгация ацил-КоА-эфиров среднецепочечных жиpных кислот с глицином, карнитином и/или глюкуронидом приводит к накоплению таких метаболитов, как гексаноилглицин, фенилпропионилглицин, октаноилглицин, октаноилкарнитин, октаноилглюкуронид или суберилглицин. Экскреция первых двух глициновых производных характерна для недостаточности MCAD.

Наиболее специфическими маркерами недостаточности MCAD служат профиль ацилкарнитиновых эфиров в крови, характерным является повышенная концентрация С8-ацилкарнитина наряду с С6-, С10- и С10:1-ацилкарнитинами (см. табл. 1).

Лечение

Во время кризов показано парентеральное введение глюкозы 8 мг/кг в минуту для купирования гипогликемии и подавления липолизиса; бензоата натрия до 500 мг/кг в сутки - для купирования гипераммони-емии. Вне кризов - диета богатая углеводами (75%) и бедная жирами (7%).

Частые кормления круглосуточно 8-6 раз в сутки с добавкой сырого зернового крахмала 1 г/кг. Левока-рнитин назначают в дозе 50-100 мг/кг в сутки.

Профилактика

Пренатальная диагностика этически сомнительна в виду купируемости симптомов заболевания, но возможна путем измерения активности MCAD в культуре амниоцитов, биоптате и культуpе хориона, методами ДНК анализа. Показано обследование всех сибсов (включая бессимптомных) молекулярно-генетическими или биохимическими методами, поскольку заболевание характеризуется острыми метаболическими кризами. Во многих странах Европы проводится массовый скрининг новорожденных на это заболевание.

Прогноз

При своевременном купиpовании пpиступов и пpофилактике их возникновения пpогноз достаточно благопpиятный.

Недостаточность короткоцепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы жирных кислот

MIM # 201470.

История вопроса

Заболевание впервые было описано Amendt et al. в 1987 г. Авторы наблюдали двух пациентов из неродственных семей с неонатальным метаболическим ацидозом. В моче была найдена этилмалоновая кислота и установлена недостаточность фермента SCAD в ККФ. Спектр клинических проявлений у пациентов с недостаточностью SCAD достаточно широк: от практически бессимптомного течения до ранних форм с острым летальным исходом.

Эпидемиология

Частота заболевания 1:14 000 живых новорожденных.

Этиология

Аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутациями гена митохондриальной короткоцепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы. Ген картирован на 12q22-qter.

Патогенез

Недостаточность SCAD (в отличие от MCAD и VLCAD) не влияет на продукцию энергии из метаболического пути β-окисления жирных кислот и на кетогенную реакцию в условиях голодания, т.к. ³ /₄ длинноцепочечных жирных кислот окисляются выше метаболического блока. Механизмы молекулярного патогенеза недостаточности SCAD изучены недостаточно и широкий клинический полиморфизм заболевания не ясен. Представляется очевидным, что ведущим в патогенезе заболевания становится токсическое действие бутирил-КоА и его производных, осложняющееся при наиболее тяжелых формах генерализованными нарушениями метаболизма в виде метаболического ацидоза, лактат-ацидоза, гипогликемии, гипераммониемии. При морфологическом и гистохимическом исследовании биоптатов и аутоптатов тканей выявляют жировую инфильтрацию печени, внутриканальцевый холестаз, фокальный гепатоцеллюлярный некроз, инволюцию тимуса, отек мозга, гипотрофию миофибрилл, превалирование миофибрилл I типа, миопатию со снижением числа митохондрий и активности ферментов КДЦМ. Эти данные могут объяснить повышенную склонность к инфекциям, мышечную симптоматику у больных и наличие признаков нарушения дыхательной цепи митохондрий у одного больного. Большинство других проявлений остается необъясненным.

Классификация

Проявления болезни исключительно разнообразны. Отдельные клинические формы не выделяют.

Клинические проявления

Обычно заболевание начинается в первые дни или месяцы жизни. При дебюте заболевания в неонатальный период первыми признаками служат вялое сосание/ отказ от пищи, рвота, тахипноэ, тахикардия, летаргия, тяжелая задержка психомоторного развития, эпилептические приступы, гепатомегалия, миопатия, гиперам-мониемия, гипогликемия.

Исход после перенесенных метаболических кризов различный - от полного купирования симптоматики до летального исхода в первые дни жизни.

При начале в первые месяцы жизни ведущими клиническими симптомами являются вялое сосание/ отказ от пищи, задержка физического и психомоторного развития, мышечная слабость и гипотония, микроцефалия. В некоторых случаях заболевание начинается с дыхательных расстройств, как правило, на фоне инфекционных заболеваний, прогрессирующей деформации грудной клетки и позвоночника, мышечной гипотонии и гипотрофии конечностей, задержки психомоторного развития. Иногда у пациентов основной симптомокомплекс включает пирамидный синдром в виде повышения мышечного тонуса, оживления сухожильных рефлексов, а также нистагм, задержку речевого развития и поведенческие нарушения. Описано несколько случаев с «мягким» течением заболевания, манифестирующих на четвертом десятилетии жизни. Основным синдромом при этом является медленно прогрессирующий миопатический синдром.

Лечение

Методов эффективного лечения не описано. Симптоматическая терапия включает купирование гипогликемии парэнтеральным введением глюкозы и гипераммо-ниемии - бензоатом натрия.

Профилактика

Пренатальная диагностика не описана, но, по-видимому, возможна путем определения активности SCAD в культуре амниоцитов, биоптате и культуре хориона, а также методами ДНК анализа, если генотип пробанда в отягощенной семье известен.

Прогноз

При ранней манифестации заболевания прогноз по заболеванию неблагоприятный.

Глутаровая ацидемия тип II

MIM # 231680. Синоним: множественная недостаточность ацил-КоА-дегидрогеназ жирных кислот.

История вопроса

В 1976 г. Przyrenıbel et al. в турецкой семье наблюдали случай тяжелого заболевания с ранней манифестацией, гипогликемией, метаболическим ацидозом и характерным резким запахом от мочи и тела ребенка запах «потных ног». В моче была обнаружена в большой концентрации глутаровая кислота.

Эпидемиология

Частота заболевания 1:300 000 живых новорожденных.

Этиология

Аутосомно-рецессивное заболевание. Обусловлено мутациями в трех различных генах, кодирующих α- или β-субъединицу электронно-транспортного флавопротеина (ЕТР) или в гене ЭТФ: убихиноноксиредуктазы (ЕТРDH ). Гены картированы на хромосомах 15q23, 19q13, и 4q32 соответственно.

Патогенез

ЕТР и ЕТРDH - кодируемые ядерными генами белки, с помощью которых электроны, накопленные при митохондриальном β-окислении жирных кислот при участии ФАД-содержащих ацил-КоА-дегидрогеназ, а также при участии диметилглициндегидроге-назы и саркозиндегидрогеназы (компоненты боковой дыхательной цепи митохондрий) входят в дыхательную цепь митохондрий, осуществляющую транспорт электронов к молекулярному кислороду. ФАД в качестве простетических групп ацил-КоА-дегидрогеназ может существовать в окисленном, полувосстановленном и полностью восстановленном состоянии, что позволяет им акцептировать два электрона от субстрата и переносить их порциями к коэнзиму Q (убихинону), компоненту дыхательной цепи. Девять митохондриальных флавопротеиновых дегидрогеназ переносят электроны в ETP/ETPDH боковую дыхательную цепь. Если имеется полная недостаточность ETP или ETPDH (тяжелый фенотип), то она сопровождается функциональной недостаточностью многих дегидрогеназ, включая SCAD, MCAD, LCAD, VLCAD, глутарил-КоА-дегидрогеназу, изовалерил-КоА-дегидрогеназу, диметилглициндегидрогеназу и саркозинде-гидрогеназу, и накоплением в тканях их субстратов. Ряд субстратов, накапливающихся в биологических жидкостях и тканях, становятся продуктами вторичных метаболических превращений: гидролиза накопленных КоА-эфиров, карбоксилирования, или окисления в микросомах, β-окисления в пероксисомах, конъюгации с глицином. Изовалериановая кислота обусловливает запах «потных ног». Существенно, что, по крайней мере, 7 первых дегидрогеназ из числа перечисленных выше, чувствительны к недостаточности рибофлавина. Патогенетические механизмы возникновения некетотической гипогликемии, гипераммониемии и гипогликемии, общие для дефектов митохондриального β-окисления жирных кислот, включают нарушение продукции ацетил-КоА, снижение синтеза N-ацетилглютамата и нарушение активации пируват-карбоксилазы.

Гипераммониемия отчасти объясняет энцефалопатию при метаболических кризах. Ведущим патогенетическим механизмом становится токсический эффект субстратов блокированных реакций при мягкой форме - на ткань скелетных мышц (липидная вакуолизация). При тяжелых неонатальных формах - на ткань печени (жировая инфильтрация, цирроз), сердечной мышцы (отложение липидов), почек (кистозное перерождение, жировая инфильтрация), мозга (фокальная дисплазия коры, уменьшение количества извилин, нарушение нейрональной миграции). Накопление длинноцепочечных ацилкарнитиновых эфиров в митохондриях может индуцировать дефект в клеточном поглощении свободного карнитина, что ведет к вторичной карнитиновой недостаточности и нарушению карнитинового гомеостаза. Кроме того, это накопление ведет к нарушениям сердечного ритма.

Причина возникновения врожденных пороков развития и лицевых дизморфий при форме 1 не ясна. Считают, что они могут быть следствием токсического действия метаболита (метаболитов) на эмбриогенез или значимости ETPDH или всей этой части элек-трон-транспортирующей цепи для эмбрионального развития. Большая часть диагностированных больных имеет недостаточность ETPDH, но клинический полиморфизм найден при мутациях в каждом из трех генов. Найдены различия в клинической тяжести полной недостаточности ETP и ETPDH. Только недостаточность ETPDH сопровождается врожденными пороками развития и дизморфиями, что, может быть, обусловлено более низкой остаточной активностью ферментов β-окисления жирных кислот. Накопление информации о молекулярных механизмах мутаций позволит прояснить генофенотипические корреляции и различия в патогенезе.

Классификация

Выделяют три клинических формы заболевания: неонатальную форму с врожденными пороками развития; неонатальную форму без врожденных пороков развития; доброкачественную форму или этилмалоновую/адипиновую ацидуpию.

Клинические проявления

Тяжелая неонатальная форма с врожденными пороками развития

Как правило, при данной форме заболевания больные дети рождаются недоношенными. Заболевание имеет быстропрогрессирующее течение, проявляется с рождения. У таких пациентов наблюдаются краниофациальные дизморфии, напоминающие таковые при синдроме Целлвегера: высокий лоб, гипеpтелоpизм, гипоплазия лица по средней линии, низко посаженные ушные раковины. Характерны врожденные пороки развития: мышечные дефекты передней бpюшной стенки, гипоспадия, искpивление полового члена. Метаболический ацидоз и тяжелая некетотическая гипогликемия, обычно развиваются в первые 24 ч, сопровождаясь генерализованной мышечной гипотонией, гепатомегалией, нефромегалией. Часто отмечается характерный запах по типу «потных ног». Неблагоприятный исход в неонатальный период (в первую неделю жизни) на фоне летаргии и комы.

Тяжелая неонатальная форма без врожденных пороков развития

Как правило, больные рождаются раньше гестационного срока. Первые симптомы заболевания находят в неонатальный период. Метаболический ацидоз, и тяжелая некетотическая гипогликемия, сопровождающиеся мышечной гипотонией, гепатомегалией, нефромегалией, иногда наблюдается поликистоз почек, характерен запах «потных ног». В большинстве случаев развивается печеночная недостаточность. Часто неблагоприятный исход наступает в неонатальном периоде, от сердечной недостаточности при тяжелой кардиомиопатии и нарушений сердечного ритма. У части больных с началом заболевания в неонатальном периоде или на первом году жизни развивается респираторный дистресс-синдром или Рейе-подобный синдром. Заболевание протекает в виде острых приступов рвоты, отказа от пищи, мышечной гипотонии, тахипноэ, летаргии, комы на фоне тяжелой некетотической гипогликемии, метаболического ацидоза как реакция на голодание или вирусные инфекции.

Форма с поздним дебютом или этилмалоновая/адипиновая ацидурия

Первые клинические симптомы могут появиться в неонатальный период, в детстве (4-6 лет) и даже во взрослом возрасте. Течение заболевания волнообразное. Заболевание протекает в виде острых приступов рвоты, гипогликемии, метаболического ацидоза, комы, гепатомегалии, миопатического синдрома, сопровождающихся мышечными болями и нарастающей мышечной слабостью при физических нагрузках.

У нескольких больных наблюдалась еще более мягкая форма, проявляющаяся только миопатическим синдромом. Болезнь манифестирует миопатией на первом-втором десятилетии жизни, которая течет хронически и сопровождается миалгиями, непереносимостью физических нагрузок.

У части больных наблюдается улучшение состояния при назначении рибофлавина. Четких клинических маркеров рибофлавин-чувствительной формы не существует.

Лечение

Методов эффективной терапии для неонатальных форм не разработано. Диета с низким содержанием белка и жиров, и добавками рибофлавина (100-300 мг в сутки) и левокарнитина (100 мг в сутки) иногда эффективна при менее тяжелых формах заболевания, манифестирующих в младенчестве.

Во время кризов показано парентеральное введение глюкозы при гипогликемии, бензоата натрия до 500 мг/кг в сутки - при гипераммониемии. Всем больным должен быть назначен рибофлавин (per os в дозе 100-300 мг в сутки) для выявления рибофлавин-чувствительной формы.

Профилактика

Пренатальная диагностика возможна путем определения спектра органических кислот в амниотической жидкости на II триместре беременности (глутаровая, адипиновая, субериновая, себациновая кислоты, изовалерилглицин) или методами ДНК-диагностики, если генотип пробанда известен.

Прогноз

Прогноз по заболеванию неблагоприятный.

Список литературы

Лизосомные болезни накопления (ЛБН) относятся к числу редких наследственных заболеваний. Частота отдельных форм составляет от 1:40 000 до 1:1 000 000, а суммарная частота ЛБН оценивается 1:5 000-1:7 000 живых новорожденных. На сегодняшний день известно 45 различных форм ЛБН (рис. 13). Клинические проявления ЛБН чрезвычайно разнообразны - от ранних форм, манифестирующих водянкой плода, до легких, доброкачественных заболеваний, проявляющихся на 5-6 десятилетии и существенно не влияющих на качество и продолжительность жизни. Молекулярные механизмы этиопатогенеза ЛБН сходны. Все они обусловлены мутациями структурных генов, контролирующих процесс внутрилизосомного гидролиза таких макромолекул, как гликозаминогликаны, гликолипиды, гликопротеины. Мутации соответствующих генов могут нарушать синтез, созревание или транспорт самих лизосомных ферментов, белков-активаторов или белков, контролирующих транспорт субстратов, подлежащих гидролизу.

Достижения последних лет привели к созданию эффективных методов метаболической коррекции ЛБН. Прежде всего, это ферментная заместительная терапия, а также терапия с ограничением синтеза субстрата, фармакологические шапероны и трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК).

GМ₁ -ганглиозидоз

MIM # 230500. Синонимы: семейная младенческая амавротическая идиотия с поражением внутренних органов, болезнь Ландинга, генерализованный гангли-озидоз Норманна-Ландинга.

История вопроса

В 1959 г. Norman et al. описали пациента с неизвестной формой амавротической идиотии - болезнь Тея-Сакса с поражением внутренних органов». Одновременно с ними Landing et al. описали новое заболевание, получившее название семейный нейровисцеральный липидоз. Биохимическими методами было найдено накопление GM₁ -ганглиозидов в мозге и внутренних органах, что позволило выделить самостоятельную форму - генерализованный ганглиозидоз (болезнь Ландинга, генерализованный ганглиозидоз Норманна-Ландинга).

Эпидемиология

Частота заболевания составляет в среднем 1:40 000. В Японии наблюдается высокая частота взрослой формы болезни.

Классификация

На основании клинических проявлений, биохимических и молекулярно-генетических данных заболевание подразделяют на три формы: остpую младенческую (тип 1); позднюю младенческую/юношескую (тип 2); взрослую/хроническую (тип 3).

Этиология

Аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутациями гена GLB1 кодирующего лизосомную β-D-галактозидазу. Ген GLB1 картирован на 3p21-p14.2.

Патогенез

Недостаточность фермента пpиводит к наpушению дегpадации в лизосомах ганглиозида GМ₁ , служащего важным составляющим мембpан нейpонов, и наpушению дегpадации кеpатансульфата - гликозаминогликана, являющегося необходимым компонентом экстраклеточного матрикса хpящевой ткани.

Накопление GМ₁ -ганглиозида и его сиалопроизводных, слабо растворимых в воде, сопровождаясь цитотоксическим эффектом, приводит к дисфункции и гибели нейронов (нейрональный липидоз) в коре, стволе головного мозга, спинном мозге, нервных сплетениях, базальных ганглиях.

Церебральная дисфункция первично бывает следствием накопления GМ₁ в клеточных мембранах, что сопровождается нарушением роста нейронов, их строения, синаптической дисфункцией. Галактозосодержащие олигосахариды накапливаются во внутренних оpганах, что служит причиной гепатоспленомегалии, а также в сердечной мышце (кардиомиопатия) и скелетных мышцах (миопатия) и экскpетиpуются с мочой. Нарушение дегpадации кеpатансульфата сопровождается накоплением продуктов его деградации в хрящевой ткани и приводит к скелетным деформациям.

Клиническая картина

Младенческая форма

В большинстве случаев после короткого, относительно нормального периода развития, обычно в 3-6 месяцев, возникают первые симптомы заболевания, у некоторых - сразу после рождения. Манифестными симптомами в неонатальный период являются нарушение вскармливания (отказ от еды, слабость сосания, отрицательная весовая кривая, срыгивания), генерализованный или локальный отек конечностей, гипертрихоз, диффузная мышечная гипотония. В дальнейшем происходит регресс психомоторного развития, диффузная мышечная гипотония трансформируется в мышечную ригидность, также выявляются сухожильная гиперрефлексия, патологические рефлексы, высокие стартл-рефлексы на звуковые раздражители, судороги, гипотрофия, бульбарно-псевдобульбарный синдром, корковая глухота и слепота. Дизморфические черты лица (запавшая переносица, удлиненный фильтр, гипертрофия десен, макроглоссия, глубоко посаженные глаза) и скелетные дисплазии по типу множественного дизостоза, а также атрофия межкостных мышц формируются в первые месяцы жизни, и имеют разную степень выраженности (рис. 14). Во втором полугодии жизни, как правило, наблюдается гепатоспленомегалия, иногда - асцит. В 50% случаев - макулодистрофия по типу «вишневой косточки». У новорожденных рентгенологически находят периостальные наpосты в области диафизов длинных тpубчатых костей и pебеp, позже - каpтина множественного дизостоза. В редких случаях наблюдается кардиомиопатия с признаками сердечной недостаточности. Течение заболевания прогрессирующее, смертельный исход через 2-3 года от начала болезни.

Поздняя младенческая/юношеская форма

Возраст начала заболевания - на первом году жизни или в возрасте от 2 до 6 лет. Течение заболевания медленно прогрессирующее, чаще дебютирует задержкой психомоторного развития. На втором году жизни появляются миоклонические и генерализованные тонико-клонические судороги, нарастает мышечный тонус вплоть до децеребрационной/декортикационной ригидности, развивается атрофия зрительных нервов. Краниофациальные дизморфии, множественный дизостоз, гепатоспленомегалия и симптом «вишневой косточки» на глазном дне не обнаруживают. Неблагоприятный исход наступает до 3 лет от начала заболевания.

При позднем дебюте болезни основными симптомами бывают динамическая атаксия, дизартрия, хорео-атетоз, мышечная гипотония, трансформирующаяся в спастический тетрапарез, утрата ранее приобретенных навыков, судороги (парциальные и/или генерализованные тонико-клонические), склонность к частым инфекциям, особенно верхних дыхательных путей. Смертельный исход на втором десятилетии или позднее.

Хроническая (взрослая) форма

Возраст начала заболевания - на первом десятилетии жизни (3-8 лет). Болезнь дебютирует чаще всего мозжечковой симптоматикой (динамическая атаксия, дизартрия, атипичная спиноцеребеллярная дегенерация). В дальнейшем присоединяются экстрапирамидные (торсионно-дистонические гиперкинезы, тремор, дистония) и пирамидные расстройства (центральные парезы и параличи). Заболевание часто расценивается как юношеский паркинсонизм. Редко возникают судороги, нарушения зрения не отмечается, интеллект не страдает. Практически у всех больных наблюдается спондилодисплазия позвоночника легкой степени. Течение заболевания для всех форм неуклонно прогрессирующее.

Диагностика

При МРТ головного мозга - диффузная гипо-миелинизация и повышение интенсивности сигнала в области базальных ганглиев (рис. 15). Дополнительным тестом служит повышение в моче галактоолигосахаридов и незначительное повышение кератансульфата. При исследовании биоптата костного мозга, печени находят «пенистые» клетки - гистиоциты с большим количеством вакуолей. При биохимических исследованиях в лейкоцитах крови, ККФ, аутоптатах органов определяется значительное снижение активности фермента β-D-галакто-зидазы (менее 10% нормы).

Лечение

Методов эффективной терапии не разработано. Проводится симптоматическая терапия. Для лечения форм с высокой остаточной активностью фермента разрабатываются методы лечения с применением фармакологических шаперонов.

Профилактика

Пренатальная диагностика возможна путем определения активности лизосомной β-D-галактозидазы в культуpе амниоцитов, биоптате хоpиона или методами ДНК анализа если генотип пробанда известен.

Прогноз

Прогноз неблагоприятный.

GM2-ганглиозидозы

MIM #272800, #268800, #272750. Синонимы: болезнь Тея-Сакса, болезнь Зандгоффа.

История вопроса

В 1969 г. Okada и O?Brien выявили снижение активности фермента гексозаминидазы А (Нех А) у евреев-ашкенази, страдающих болезнью Тея-Сакса. В дальнейшем Sandhoff обнаружил недостаточность гесозаминидаз А и В (Нех А, Нех В) при клинически сходном заболевании - болезни Зандгоффа. Другой генетический вариант заболевания, связанный с недостаточностью GM₂ -активатора, был описан Sakuraba et al. в 1999 г.

Эпидемиология

Относятся к редким наследственным заболеваниям. Болезнь Тея-Сакса с высокой частотой встречается среди евреев-ашкенази 1:3 000 живых новорожденных.

Классификация

На основании клинических проявлений, биохимических и молекулярно-генетических данных заболевание подразделяют на три клинические формы: остpую младенческую (тип 1); позднюю юношескую (тип 2); взpослую/хроническую (тип 3).

Этиология

Аутосомно-рецессивные заболевания, обусловленные мутациями трех разных генов:

Патогенез

Недостаточность гексозаминидазы А и белка-активатора приводит к нарушению деградации в лизосомах ганглиозида GМ₂ , служащего важным компонентом мембран нейронов. Накопление GМ₂ -ганглиозида и GA₂ гликолипида в лизосомах нейронов приводит к их набуханию за счет увеличения размеров и числа лизосом, морфологически обнаружимых как «тельца включения», далее - к прогрессирующей дисфункции и гибели нейронов головного мозга.

Клиническая картина

Младенческая форма

В большинстве случаев после короткого относительно нормального развития обычно на 3-5 месяцах жизни возникают первые симптомы заболевания: задержка моторного развития и роста, мышечная гипотония, снижение реакции на внешние раздражители. В дальнейшем появляются стартл-рефлексы на резкие, но негромкие звуки по типу рефлекса Моро. С течением заболевания продолжается утрата приобретенных к тому времени навыков: нарастает мышечная гипотония и слабость, дети утрачивают способность удерживать голову. На первых стадиях заболевания судороги наблюдаются редко, чаще всего они присоединяются через несколько месяцев после начала болезни. Иногда начальными симптомами бывают снижение зрения с сохранной реакцией зрачков на свет, при офтальмоскопии обнаруживают симптом «вишневой косточки». К 8-10 месяцу жизни учащаются стартл-рефлексы, и происходит практически полная утрата интереса к окружающему миру. В большинстве случаев, в конце первого года жизни наблюдаются судороги (генерализованные тонико-клонические, парциальные приступы) трудно поддающиеся коррекции АЭТ. Также отмечается прогрессирующий прирост головы (макроцефалия), что объясняется реактивным глиозом нейронов. Заболевание неуклонно прогрессирует. На втором году жизни, как правило, развивается децеребрационная ригидность, бульбарно-псевдобульбарный синдром, учащаются судороги. Прогноз неблагоприятный, смертельный исход - через 2-4 года от начала заболевания.

Поздняя младенческая/юношеская формы

Заболевание обычно начинается на первом десятилетии жизни (от 2 до 10 лет). Первым симптомом, как правило, бывает незаметно возникающая неустойчивость, неловкость при быстрой ходьбе и беге. Наряду с нарушением ходьбы и неустойчивостью в позе Ромберга отмечается интенционный тремор и дискоординация в руках. Расстройства речи возникают рано и носят сложный мозжечково-дизартрический характер. К другим типичным проявлениям GM₂ -ганглиозидоза относятся экстрапирамидные расстройства в виде разнообразных гиперкинезов: миоклонических, хореиформных, атетоидных, дистонических и другие. В некоторых случаях медленно прогрессирующая мышечная дистония может быть единственным клиническим симптомом болезни. Различные виды эпилептических приступов (генерализованные тонико-клонические, миоклонические) появляются в конце первой декады жизни. У половины больных встречаются психиатрические нарушения: неадекватное поведение, повышенная аффективная возбудимость, ажитация, психотическая депрессия, психозы, галлюцинации, делирий. Эти симптомы часто расценивают как шизофреноподобный синдром. Эпизоды агрессивности или повышенной аффективной возбудимости сменяются эпизодами апатии, адинамии и снижения интереса к окружающему. Происходит более медленное нарастание интеллектуального дефицита по сравнению с младенческой формой заболевания. На поздних стадиях болезни возникают снижение зрения и изменения на глазном дне (частичная атрофия зрительных нервов, дегенерация макулы по типу «вишневой косточки», пигментная дегенерация сетчатки). По мере прогрес-сирования заболевания развивается децеребрационная или декортикационная ригидность, органическая деменция, учащаются судороги. Длительность течения болезни составляет в среднем 10-15 лет. В большинстве случаев причиной смерти становятся инфекционные осложнения. Также описаны формы заболевания, которые протекают с клинической картиной спиноцеребеллярной дегенерации (атипичной болезни Фридрейха), бокового амиотрофического склероза и спинальной мышечной атрофией детского возраста (болезнь Кугельберга-Веландера). Также описана взрослая/хроническая форма заболевания, которая в большинстве случаев протекает с клинической картиной спиноцеребеллярной дегенерации или атипичной болезни Фридрейха.

Диагностика

При всех формах заболевания изменений со стороны ЦСЖ не выявляют. На начальных стадиях младенческой формы GM₂ -ганглиозидоза в базальных ганглиях и белом веществе больших полушарий мозга по данным КТ головного мозга обнаруживают снижение плотности, а по данным МРТ - гиперинтенсивные очаги (Т2W). На второй и третьей стадии болезни происходит дальнейший распад белого вещества, и визуализируется грубая корково-подкорковая атрофия. При поздней младенческой/юношеской и взрослой формах GM₂ -ганглиозидоза при КТ/МРТ головного мозга выявляют атрофию коры головного мозга и мозжечка (особенно червя) (рис. 16).

В некоторых случаях, при этих формах болезни нейрорадиологическая картина соответствует норме.

При офтальмоскопии обнаруживают симптом «вишневой косточки».

По данным КЭЭГ изменения неспецифические, в виде преобладания медленных волн и/или эпилептической активности. При поздней младенческой/юношеской и взрослой формах болезни по данным ЭНМГ регистрируется спонтанная активность (фасцикуляции, фибриллярные потенциалы), а также высокоамплитудные и полифазные потенциалы с передних рогов спинного мозга при нормальной скорости проведения по периферическим нервам.

Лечение

В настоящее время эффективных методов лечения не разработано, показано проведение симптоматической терапии. ТГСК рассматривается как возможный способ лечения при поздней младенческой/юношеской и взрослой формах GM₂ -ганглиозидоза. Описано несколько случаев применения препарата «Завеска^♠ » (миглустат) (компания «Actelion», Швейцария), с целью ограничения синтеза субстрата при юношеской форме болезни Зандгоффа. У пациентов отмечалось замедление темпов прогрессирования заболевания, при ранних формах болезни препарат не эффективен.

Профилактика

Возможно проведение пренатальной диагностики биохимическими методами или молекулярно-генетическими, если генотип пробанда известен.

Прогноз

Прогноз по заболеванию при поздних формах заболевания более благоприятный, чем при раннем начале заболевания.

α-Маннозидоз

MIM #248500. Синонимы: недостаточность лизосо-мальной α-D-маннозидазы, α-маннозидоз тип II.

α-Маннозидоз - наследственное аутосомно-рецессивное заболевание из группы лизосомных болезней накопления, возникающее в результате недостаточности лизосомного фермента α-D-маннозидазы и характеризующееся задержкой психомоторного развития, снижением интеллекта, негрубыми изменениями черт лица по типу «гаргоилизма», множественным дизостозом, тугоухостью различной степени тяжести, гепатомегалией, грыжами.

История вопроса

Ockerman в 1967 г. подробно описал мальчика с лизосомным заболеванием, по клиническим признакам, напоминающим синдром Гурлер, но отличающееся от данного заболевания накапливаемым материалом. У пациента отмечались изменения черт лица по типу «гаргоилизма», мышечная гипотония, поясничный «гиббус», умеренная гепатоспленомегалия, вентрикуло-мегалия, гипогаммаглобулинемия. Неблагоприятный исход наступил в возрасте 4,5 лет от внезапно возникшего отека головного мозга. При аутопсии было обнаружено накопление патологического субстрата в коре, стволе головного мозга, спинном мозге, сетчатке. Было зарегистрировано значительное повышение маннозы в печени и снижение активности α-D-маннозидазы в тканях.

Эпидемиология

Редкое наследственное заболевание, точная частота неизвестна. В Австралии частота заболевания 1:500 000 живых новорожденных.

Классификация

Изначально α-маннозидоз подразделяли на два типа: 1 тип - тяжелый с выраженной гепатомегалией и тяжелыми инфекционными осложнениями, приводящими к неблагоприятному исходу в раннем возрасте; 2 тип - более доброкачественный, характеризующийся интеллектуальными нарушениями; снижением слуха и большей продолжительностью жизни - до подросткового и взрослого возраста.

Как показали дальнейшие исследования, для α-маннозидоза характерен выраженный клинический полиморфизм, поэтому в последнее время выделяют три клинических типа.

Этиология

Аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутациями гена α-D-маннозидазы (MAN2B1). Ген MAN2B1 картирован на 19cen-q12. Наиболее частой является мутация Arg750Trp.

Патогенез

Фермент α-D-маннозидаза катализирует реакцию отщепления терминального остатка α-D-маннозы в олигосахаридной цепи гликопротеинов.

Недостаточность α-D-маннозидазы приводит к накоплению в лизосомах и гиперэкскреции маннозосодержащих олигосахаридов. Накопление субстратов блокированной ферментной реакции сопровождается увеличением в клетке числа лизосом, которые постепенно переполняют цитоплазму, нарушая функционирование клеток, и приводят к клеточной гибели.

Морфологические исследования аутопсийного материала находят вакуолизацию («пенистую» цитоплазму) гепатоцитов и Купферовских клеток, «пустую» или вакуолизированную цитоплазму нервных клеток.

Клиническая картина

Основные клинические симптомы при всех типах α-маннозидоза сходны, отличаются возрастом манифестации и скоростью их прогрессирования.

Практически у всех больных отмечается задержка двигательного развития. Обычно у таких пациентов походка неуклюжая, они часто спотыкаются и падают. Нередко отмечаются тугоподвижность суставов и миопатический синдром. В некоторых случаях развивается нижний парапарез. По мере прогрессирования заболевания больные утрачивают ранее приобретенные моторные навыки.

На начальных стадиях заболевания интеллектуальные нарушения обычно не наблюдаются, по мере прогрессирования постепенно присоединяются когнитивные расстройства. При взрослой форме заболевания наблюдаются легкие интеллектуальные нарушения и IQ обычно составляет 60-80. У большинства пациентов отмечается задержка речевого развития, что может быть связано с врожденной или приобретенной нейросенсорной тугоухостью.

В 25% случаев у больных наблюдаются психиатрические нарушения, которые обычно манифестируют в пубертатном периоде. Стрессы или физическая нагрузка предшествуют возникновению помрачения сознания, бредовым расстройствам, тревоге и депрессии.

У большинства пациентов снижение слуха манифестирует в раннем подростковом возрасте, и носит смешанный характер: кондуктивная и сенсоневральная тугоухость различной степени выраженности. У больных часто наблюдаются отиты среднего уха.

У всех пациентов наблюдаются изменения внешних черт лица, сходные с изменениями, характерными для синдрома Гурлер: макрокрания с увеличением лобных бугров, запавшая переносица, сросшиеся брови, прогнатизм, широко расставленные зубы, макроглоссия и другие (рис. 17).

Костные нарушения по типу множественного дизостоза наблюдаются в 90% случаев и включают в себя овоидную или клювовидную деформацию позвонков, в ряде случаев приводящие к формированию позвоночного горба (в участке, наибольшей деформации позвонков). В некоторых случаях наблюдается остеопения, остеонекрозы.

Пациенты с α-маннозидозом часто болеют инфекционными заболеваниями, в связи с недостаточностью гуморального и клеточного иммунитета.

Практически у всех пациентов наблюдаются миопия/гиперопия, умеренной степени выраженности косоглазие, помутнение роговицы и лентикулярная дегенерация, частичная атрофия зрительных нервов.

Увеличение печени и селезенки часто наблюдаются при тяжелых стадиях заболевания. Функция печени, как правило, не нарушается.

Нередким симптомом бывает развитие сообщающейся гидроцефалии.

Диагностика

При МРТ головного мозга находят симптом «пустого» турецкого седла, атрофию мозжечка, поражение белого вещества различной степени тяжести. С течением времени наблюдается прогрессирующая атрофия мозжечка, преимущественно червя.

В моче выявляют повышение α-D-маннозо-содержащих олигосахаридов. Основным методом подтверждения диагноза служит определение активности α-D-маннозидазы в лейкоцитах периферической крови или ККФ.

Лечение

Специфического лечения для заболевания не разработано, проводится симптоматическая терапия.

Профилактика

Возможно проведение пренатальной диагностики биохимическими методами или методами ДНК анализа, если генотип пробанда известен.

Прогноз

Прогноз по заболеванию неблагоприятный. При поздней манифестации заболевание имеет более доброкачественное течение.

Муколипидоз, тип II, III MIM #252500, #252600, #252605.

История вопроса

Maroteaux and Lamy в 1966 г. предложили термин псевдо-Гурлер полидистрофия (pseudo-polydystrophie de Hurler) для описания случаев заболеваний, сходных по своим клиническим проявлениям с мукополиса-харидозами, но при которых не наблюдается повышение экскреции с мочой гликозаминогликанов. В 1969 г. Leroy et al. впервые выделили отдельную форму заболевания, сходную с синдромом Гурлер, которую они назвали I-клеточная болезнь, поскольку в фибробластах пациента были обнаружены многочисленные вакуоли, содержащие темные, плотные гранулы, так называемые включения (I-inclusion).

Эпидемиология

Крайне редкая форма заболевания. Частота в Нидерландах составляет 1:640 000, в Португалии 1:123 500 живых новорожденных.

Классификация

В 2008 г. Cathey et al. предложили новую классификацию для муколипидозов II и III типов в зависимости от первичного молекулярно-генетического дефекта.

По клиническим проявлениям мукоплипидоз II α/β типа более тяжелое заболевание, с ранним дебютом, пациенты с муколипидозом III α/β и γ имеют более мягкие проявления и большую продолжительность жизни.

Этиология

Муколипидоз II α/β и его аллельный вариант муколипидоз III α/β обусловлены мутациями гена кодирующего α- и β-субъединицы N-ацетилглюкозаминил-1-фосфотpансфеpазы лизосомных ферментов (GNPTAB), картированном на хромосоме 12q23.3. Муколипидоз III γ обусловлен мутациями в гене, кодирующем γ-субъединицу (GNPTG), который картирован на хромосоме 16p.

Патогенез

Фермент N-ацетилглюкозаминил-1-фосфотpанс-феpаза обеспечивает фосфорилиpование маннозы на олигосахаридных остатках лизосомных ферментов. Нарушение активности этого фермента приводит к нарушению транспоpта феpментов в лизосомы, т.к. концевой маннозо-6-фосфат лизосомных ферментов служит маркером для транспорта белков в лизосомы через маннозо-6-фосфатные рецепторы. Это приводит к нарушению расщепления внутри лизосом многих биополимеров - сфинголипидов, гликозаминогликанов, гликопротеинов, их накоплению в лизосомах, что вызывает гибель клеток. Активность ферментов лизосом снижена в культивируемых фибpобластах и pезко увеличена в культуpальной жидкости и сывоpотке крови больных. Это явление носит название «сероцеллюлярный парадокс». В фибробластах образуются множественные мембраносвязанные вакуоли (лизосомы), наполненные недеградированным материалом, легко обнаруживаемые фазовоконтрастной микроскопией. Именно они первично были описаны как включения.

Клиническая картина

Муколипидоз II α/β

Первые симптомы заболевания отмечаются практически с рождения. Низкий вес и рост при pождении, в дальнейшем - отставание pоста до остановки роста к 2 годам (60-100 см), гипотpофия. С рождения наблюдаются пупочная или паховая грыжи, грыжа белой линии живота или комбинированные грыжи. У некоторых больных встречается врожденный вывих головки бедра и/или плеча, врожденные аномалии сеpдца. Внешний вид больных резко изменен. Характерно изменение лица по типу «гаргоилизма»: изменение формы и размеров черепа (макроцефалия, брахицефалия, акpоцефалия или квадpатная фоpма чеpепа), выступающие лобные бугpы, гипеpтелоpизм, эпикант, отечные веки, запавшая шиpокая пеpеносица, коpоткий нос, открытые вперед ноздри с расширенными носовыми ходами, большой pот, гипеpплазия десен, макpоглоссия, толстые губы (рис. 18).

Грубые деформации скелета по типу множественного дизостоза: коpоткая шея, колоколообразная грудная клетка, кифосколиоз, кифоз, тугоподвижность большинства суставов. При рентгенологическом исследовании находят изменение формы большинства костей (деформации тел позвонков, укорочение и утолщение длинных трубчатых костей, дисплазию головки плеча и головки бедренной кости, конусообразную деформацию метакаpпальных костей, утолщение и укоpочение сpедних и пpоксимальных фаланг, двустоpоннюю вальгусную дефоpмацию бедренной кости. Гепатоспленомегалия и пороки сердца бывают частыми симптомами заболевания. Также характерны инфекции верхних дыхательных путей, шумное дыхание, риниты, стоматиты, рецидивирующие отиты, тугоухость. У многих пациентов встречается помутнение pоговицы. Пpогpессиpующая задеpжка психомотоpного pазвития. Неблагоприятный исход в младенчестве (3-5 лет или раньше) от интеpкуppентных инфекций, легочно-сеpдечной недостаточности.

Муколипидоз III α/β

Характеризуется более поздним началом, медленным прогpессиpованием. Возраст начала заболевания от 3 до 5 лет. Дети рождаются с нормальными росто-весовыми показателями. Задержка роста и появление контрактур коленных и тазобедренных суставов наблюдается с 3 лет. Задержка роста никогда не бывает столь тяжелой, как при муколипидозе II типа, дизморфические черты лица выражены в меньшей степени и могут ограничиваться запавшей переносицей, укорочением носа. Гипертрофия десен выражена в меньшей степени. Помутнение роговицы находят только при обследовании щелевой лампой. Пациенты с этим заболеванием часто страдают отитами, инфекциями верхних дыхательных путей. У некоторых наблюдается кондуктивная тугоухость. Часто встречаются пороки сердца, преимущественно поражение митрального клапана. Прогрессирование скелетных нарушений приводит к инвалидизации больных, и к подростковому возрасту многие не могут самостоятельно передвигаться. У некоторых больных выражен туннельный синдром карпальной области. Интеллект у большинства пациентов не страдает, но у некоторых наблюдается задержка интеллектуального развития разной степени выраженности.

Диагностика

Основным методом подтверждения диагноза служит определение активности нескольких лизосомных ферментов (β-D-гексозаминидазы, β-D-глюкоронидазы, β-D-галактозидазы, α-D-маннозидазы) в плазме крови и лейкоцитах. В плазме крови активность этих ферментов возрастает в несколько раз, в лейкоцитах - снижена или в пределах нормы.

Лечение

Эффективных методов лечения не описано. Проводится симптоматическая терапия.

Профилактика

Возможно проведение пренатальной диагностики в отягощенных семьях биохимическими методами или при помощи ДНК анализа.

Прогноз

В зависимости от формы заболевания прогноз различный. Пациенты с муколипидозом II α/β, как правило, не доживают до 5 лет, с муколипидозом III типов могут доживать до взрослого возраста.

Метахроматическая лейкодистрофия

MIM #250100, #249900. Синоним: сульфатидный липидоз.

Метахроматическая лейкодистрофия (МЛД) - наследственное заболевание из группы ЛБН, относящееся к гликосфинголипидозам.

История вопроса

Клинические проявления заболевания впервые были описаны в 1933 г. Greenfield. Год спустя Austin et al. (1964) выявили первичный биохимический дефект - недостаточность арилсульфатазы А. В 1979 г. Shapiro et al. и в 1982 г. Hahn et al. описали несколько случаев болезни с нормальной активностью этого фермента. Позже было установлено, что эти случаи связаны с недостаточностью белка-активатора - сапозина В.

Эпидемиология

Относится к числу наиболее распространенных лейкодистрофий. Частота составляет 1:40 000 живых новорожденных.

Классификация

Выделяют несколько форм, в зависимости от возраста начала заболевания: врожденную; позднюю младенческую; юношескую; взрослую.

Этиология

Генетически гетерогенное аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутациями гена лизосомной аpилсульфатазы А (ASA), ген картирован на 22q13.31- qter. Гораздо реже (единичные описания в литературе) заболевание может быть связано с мутациями гена предшественника сапозиновых белков - просапозина, приводящие к недостаточности лизосомного сапозина В (sap В). Ген картирован на 10q22.1.

Патогенез

Недостаточность феpмента ASA или белка сапозина В нарушает отщепление сульфата от цеpебpо-зидсульфатов (галактозил- и лактозилсульфатидов) в лизосомах клеток белого вещества и периферических нервов. Субстраты блокированной pеакции также накапливаются в лизосомах клеток почек, желчного пузыря и некоторых внутренних оpганов и экскретируются в больших количествах с мочой. Число и pазмеp лизосом pезко увеличивается, пpиводя к гибели клеток. В гистологических препаратах нагруженные лизосомы выглядят как сферические гранулярные массы, которые окрашиваются метахроматически. Белое вещество головного мозга и периферические нервы наиболее тяжело вовлечены в патологический процесс. Внутрилизосомное накопление липидов сопpовождает-ся гибелью нейpонов и клеток глии.

Клиническая картина

Краткая клиническая характеристика различных форм МЛД приведена в табл. 9.

Наиболее часто встречается поздняя младенческая (классическая) форма заболевания. Возраст начала болезни от 6 месяцев до 4 лет. Для первой стадии поздней младенческой формы МЛД характерна гипотония мышц конечностей, снижение или отсутствие глубоких сухожильных рефлексов, нарушения походки, что является следствием прогрессирующей полиневропатии. На второй стадии становятся заметными нарушение психомоторного и речевого развития. Типичные клинические симптомы - спастическая нижняя диплегия, туловищная атаксия, периодически возникающие боли в конечностях, атрофия зрительных нервов, нистагм. На третьей стадии продолжается утрата ранее приобретенных навыков, развивается спастический тетрапарез, однако сохраняется способность дифференцировать окружающих, эмоционально реагировать на обращенную ласковую речь. Примерно у 25% больных обнаруживают эпилептические приступы. Для терминальной стадии болезни характерно отсутствие контакта с окружающим, поза децеребрационной или декортикационной ригидности, бульбарно-псевдобульбарный синдром, учащение судорог, амавроз, снижение слуха до полной глухоты, нарушение речи вплоть до мутизма.

При юношеской и взрослой формах первыми симптомами заболевания являются нарушение интеллекта и/или поведения, которые часто расценивают как шизофреноподобный синдром. В дальнейшем присоединяются пирамидные (центральные парезы и параличи), экстрапирамидные (тремор, ригидность, гиперкинезы) и мозжечковые (атаксия, дизартрия) расстройства, развивается органическая деменция, снижается зрение и слух. Клинические проявления недостаточности белка-активатора сапозина В неотличимы от классической формы МЛД, обусловленной недостаточностью арилсульфатазы А.

Диагностика

В ЦСЖ обнаруживают высокий уровень белка, который сохраняется на всем протяжении болезни. На ранних стадиях болезни по данным ЭНМГ находят снижение скорости проведения импульса по периферическим нервам.

Наибольшую диагностическую значимость имеет МРТ головного мозга. В большинстве случаев, при МРТ головного мозга находят гиперинтенсивные (T2W) очаговые изменения белого вещества. На начальных стадиях болезни очаги располагаются в перивентрикулярных областях, что часто расценивается как последствия перинатального поражения нервной системы гипоксически-ишемической природы. Степень интенсивности сигнала уменьшается в направлении от желудочков к коре большого мозга. Короткие ассоциативные U-волокна вовлекаются в патологический процесс только на последних стадиях заболевания. Иногда локальные участки повышения сигнала в Т2W чередуются с зонами нормальной плотности, что создает своеобразную неоднородность белого вещества, напоминающую окраску шкуры тигра или леопарда («тигроидный» рисунок) (рис. 19).

Основным методом подтверждения диагноза служит определение активности арилсульфатазы А в лейкоцитах крови и ККФ. При МЛД активность фермента составляет 0-20% нормы. Существенную проблему при проведении биохимической диагностики представляет наличие так называемой псевдонедостаточности арил-сульфатазы А. Согласно литературным данным, примерно у 5-7% европейцев встречается полиморфный вариант гена ASA, наличие которого приводит к снижению активности фермента при использовании искусственного субстрата. Поэтому лабораторная диагностика при дефиците арилсульфатазы А должна включать как минимум ДНК-тесты для выявления аллеля, ассоциированного с псевдонедостаточностью. Для подтверждения диагноза недостаточности сапозина В проводят иммунохимические исследования или молекулярно-генетический анализ гена просапозина.

Лечение

В настоящее время не разработано эффективного лечения заболевания. Применяется симптоматическая терапия. При поздней младенческой и юношеской формах проводится ТГСК. Препарат для ферментной заместительной терапии (Метазим^ρ, компания «Shire Human Genetic Therapies», США) проходит III стадию клинических испытаний.

Профилактика

Пренатальная диагностика проводится путем измерения активности арилсульфатазы А в амниоцитах и клетках ворсин хориона или методами ДНК-диагностики, если генотип пробанда известен. Исключительно молекулярно-генетическое тестирование применяется при недостаточности сапозина В.

Прогноз

Прогноз неблагоприятный, чем раньше манифестирует заболевание, тем более тяжело оно протекает.

Болезнь Краббе

MIM # 245200, # 611722. Синонимы: глобоидно-клеточная лейкодистрофия, недостаточность галактоцереброзидазы.

История вопроса

Впервые эту болезнь описал в 1908 году R. Beneke. В 1916 г. R. Krabbe охарактеризовал ранние симптомы и гистологическую картину мозга у двух сибсов, умерших от острого инфантильного диффузного склероза мозга. J. Collier and J. Greenfield при детальном гистологическом изучении мозга обнаружили эпителиоидные клетки в белом веществе, которые были названы глобоидными клетками. В 2005 г. Spiegel et al. описали пациента с клиническими проявлениями болезни Краббе, и недостаточностью белка сапозина А.

Эпидемиология

Болезнь Краббе (БКр) - панэтническая и встречается с частотой 1:100 000 живых новорожденных.

Классификация

В зависимости от возраста начала заболевания выделяют четыре клинические формы болезни: младенческую; позднюю младенческую; юношескую; взрослую.

Этиология

Генетически гетерогенное заболевание, имеющее аутосомно-рецессивный тип наследования. В подавляющем большинстве случаев заболевание связано с мутациями гена GALC, который кодирует фермент галактозилцеребpозид-β-галактозидазу (галактоце-реброзидазу). Ген картирован на 14q21-q31. Крайне редкая форма заболевания, обусловлена недостаточностью белка сапозина А и связана с мутациями в гене просапозина (PSAP), который картирован на 10q22.1

Патогенез

Фермент галактоцереброзидаза участвует в гидролизе терминальной галактозы от галактоцереброзида, галактозилсфингозина (психозина), моногалактозил-диглицерида и лактозилцерамида. При недостаточности этого фермента или белка сапозина А, который помогает ферменту узнавать субстрат, происходит накопление этих негидролизованных субстратов в бимолекулярном слое миелинового волокна как центральной, так и периферической нервной системах. Психозин является токсическим веществом для нервной системы. Он вызывает гибель олигодендроцитов, распад миелинового волокна и образование характерных включений в глиальной ткани - глобоидных клеток. Число и размер лизосом в белом веществе резко увеличивается, приводя к гибели нервных клеток.

Клиническая картина

Быстрое, злокачественное течение свойственно младенческой форме БКр, тогда как для поздних форм характерно более медленное прогрессирование заболевания. Наиболее часто встречается младенческая (классическая) форма (85-90% случаев). Эта форма заболевания начинается на первом полугодии жизни, и развитие болезни проходит несколько стадий. Для 1-й стадии характерны немотивированные подъемы температуры, гипервозбудимость (беспричинный крик, нарушение сна), нарушения вскармливания (отказ от еды, срыгивания, рвоты), повышение мышечного тонуса по спастическому типу. В редких случаях развивается полиневритический синдром. К 6-8 месяцам жизни становится заметным отставание в психомоторном развитии, в некоторых случаях присоединяются судороги. На 2-й стадии заболевания происходит быстрая утрата ранее приобретенных навыков, нарастание мышечного тонуса до опистотонуса, характерна сухожильная гиперрефлексия, прогрессирующее снижение интеллекта, атрофия зpительных неpвов со снижением реакции зрачков на свет, гипотрофия вплоть до кахексии. У 80-90% больных отмечаются судороги (миоклонические, генерализованные тонико-клонические) резистентные к АЭТ. Для терминальной стадии характерно отсутствие контакта с окружающим, поза децеребрационной или декортикационной ригидности, бульбарно-псевдобульбарный синдром, сухожильная гипо- и арефлексия.

При поздней младенческой и юношеской формах заболевание начинается в среднем от 2 и 6 лет. Первым симптомом, как правило, бывает нарушение зрения в виде зрительной агнозии, гемианопсии. Позднее присоединяются нарушения походки, которые могут быть связаны с развитием прогрессирующего спастического пареза/паралича, мозжечковой атаксии и периферической полиневропатии.

В некоторых случаях манифестными симптомами являются психические нарушения, снижение успеваемости в школе. По мере прогрессирования болезни происходит дальнейшее снижение зрения практически до амавроза, развивается грубый спастический тетрапарез, бульбарно-псевдобульбарный синдром, органическая деменция. В большинстве случаев смертельный исход наступает в течение 3 лет от начала болезни от инфекционных осложнений. В единичных случаях заболевание имеет медленно прогрессирующий характер течения.

Диагностика

Для данного заболевания характерен выраженный клинический полиморфизм, затрудняющий диагностику особенно на ранних этапах. На начальных стадиях болезни, как правило, не обнаруживают изменений в составе ЦСЖ. Однако спектр белковых фракций в ЦСЖ может быть изменен: уровень альбуминов и α₂ -глобулинов повышается, а β₁ - и γ-гло-булинов - снижается. На поздних стадиях болезни уровень белка в ЦСЖ соответствует норме, или отмечается незначительный плеоцитоз.

При МРТ головного мозга на начальных стадиях заболевания часто обнаруживают поражение белого вещества мозжечка, подкорковых структур (зубчатого ядра, базальных ганглиев, и/или таламуса), пирамидных трактов. Позднее возникает атрофия головного мозга, поражение мозолистого тела (задних отделов ствола и/или валика) и теменно-затылочных отделов белого вещества головного мозга (рис. 20). При КТ головного мозга находят зоны повышенной плотности в глубинных отделах серого вещества головного мозга. Считается, что эти очаговые изменения могут быть обусловлены кальцификацией. При ЭНМГ выявляют снижение скорости проведения импульса по периферическим нервам и/или их демиелинизацию.

Основным методом подтверждения диагноза служит определение активности фермента галактоцереброзидазы с использованием радиоактивного меченного или искусственного субстрата в лейкоцитах крови или ККФ. Активность фермента при БКр составляет 0-5% нормы.

Лечение

В настоящее время не разработано специфической терапии при БКр. ТГСК - один из вариантов лечения, применяемый на доклинической стадии заболевания.

Профилактика

Пренатальная диагностика проводится путем измерения активности галактоцереброзидазы в амниоцитах и клетках ворсин хориона или методами ДНК-диагностики, если генотип пробанда известен.

Прогноз

Прогноз неблагоприятный.

Болезнь Фабри

MIM #301500. Синоним: болезнь Андерсона-Фабри. Болезнь Фабри (БФ) - прогрессирующее наследственное мультисистемное заболевание из группы ЛБН.

История вопроса

Болезнь Фабри впервые была описана независимо двумя дерматологами J. Fabry и W. Anderson. В 1898 г. Фабри описал 13-летнего мальчика с нодулярной пурпурой, у которого впоследствии развилась альбуминурия. Он классифицировал данный случай как один из вариантов диффузной ангиокератомы. В этом же году Андерсон описал 39-летнего мужчину с ангиокератомой, протеинурией, деформациями пальцев рук, варикозным расширением вен и лимфостазом конечностей. Заболевание было отнесено к группе сфинголипидозов после определения структуры накапливаемых жиров.

Эпидемиология

Частота БФ оценивается 1:117 000 в Австралии, 1:476 000 живых новорожденных в Голландии. Если принять во внимание случаи мягких форм, сопровождающихся поражением одной функциональной системы, вероятно, что частота БФ значительно выше. По данным массового скрининга новорожденных, проведенного в Италии, частота БФ составляет 1:3 100.

Классификация

Различают классическую форму заболевания, характеризующуюся мультисистемной патологией и атипичную, протекающую с поражением одной системы органов.

Этиология

БФ обусловлена мутациями в гене GLA, который кодирует фермент α-галактозидазу. Ген картирован на Х-хромосоме, в локусе Xq22. Для заболевания характерен Х-сцепленный тип наследования. По данным базы данных мутаций человека, в гене GLA описано более 400 различных мутаций, большинство из которых являются уникальными для каждой семьи.

Патогенез

Снижение активности фермента α-галактозидазы А приводит к накоплению нейтральных гликосфинго-липидов и других соединений в клетках организма. Основной накапливаемый субстрат - церамидтригексозид (Gb3), который в норме расщепляется α-галактозидазой А на галактозу и лактозилцерамид. Накопление Gb3 происходит в различных типах клеток: эпителиальных клетках канальцев почек, клетках миокарда, фиброцитах клапанов сердца, эндотелии кровеносных сосудов, нейронах ганглиев, и клетках гладкой мускулатуры. Это приводит к нарушению функции клеток и сопровождается мультиорганной патологией, включающей поражение сердца, почек, головного мозга, периферической нервной системы. Точный механизм нейропатической боли при БФ остается до конца не выясненным. Предполагается, что боль - результат структурных повреждений нервных волокон в результате накопления Gb3 в аксонах нервов, задних корешках спинномозговых ганглиев и vasa nervorum. Прогрессирующее накопление Gb3 в эндотелиальных и эпителиальных клетках капсулы Шумлянского-Боумена, эпителиальных клетках дистальных отделов петли Генле, постепенно приводят к нарушению функции почек и снижению их концентрационной способности.

Клиническая картина

БФ - прогрессирующее мультисистемное заболевание, которым страдают лица обоих полов. Первые симптомы болезни, как правило, выявляют в подростковом возрасте. У мужчин заболевание протекает более тяжело. Обычно, у женщин первые симптомы заболевания обнаруживают на 5-10 лет позднее, чем у мужчин. У 70-80% пациентов наблюдаются выраженные, изнуряющие нейропатические боли - акропарестезии. Они могут иметь как хроническое, так и кризовое течение, обычно возникают в подростковом возрасте. В ряде случаев они являются первыми симптомами заболевания и могут начинаться очень рано - с двухлетнего возраста. Болевые кризы часто возникают при перемене погоды (при потеплении или похолодании) и лихорадке. Большинство пациентов испытывают болевой синдром на протяжении всей жизни, хотя у некоторых больных он может исчезать или уменьшаться с возрастом. У многих пациентов встречается снижение или полное отсутствие потоотделения. Ишемические инсульты и преходящие нарушения мозгового кровообращения встречаются в 27% случаев, и могут наблюдаться в относительно молодом возрасте. Основными симптомами цереброваскулярного поражения могут быть гемипарезы, дизартрия, нистагм, двоение в глазах и нарушения концентрации внимания. У большинства пациентов наблюдается прогрессирующее снижение слуха - нейросенсорная тугоухость. Поражение почек при БФ практически всегда отмечаются у лиц мужского пола и у большинства пациентов женского пола. Первые симптомы, свидетельствующие о поражении почек, часто наблюдаются в пубертатном периоде, иногда раньше. При классической форме болезни между 4-16 годами выявляют микроальбуминурию. В дальнейшем патология почек прогрессирует и к 40-50 годам приводит к хронической почечной недостаточности, требующей проведения гемодиализа. Частым симптомом при БФ бывает поражение сердца, в результате структурных и функциональных изменений в миокарде, проводящей системе и клапанах сердца. Клиническая симптоматика со стороны сердца преимущественно обусловлена развитием прогрессирующей гипертрофии мышцы сердца, различными нарушениями сердечной проводимости и аритмиями. Серьезные сердечные нарушения становятся основной причиной смертельного исхода, уменьшения продолжительности и снижения качества жизни.

Ангиокератомы (диффузная ангиокератома туловища) представляют собой небольшого размера поверхностные ангиомы, возвышающиеся над поверхностью кожи, темно-красного цвета (рис. 21). Ангиокератомы могут встречаться в любой части тела с преимущественной локализацией на бедрах, ягодицах, в паховых областях, нижней части живота и половых органах. Ангиокератомы могут наблюдаться и на слизистых оболочках: конъюнктива, ротовая полость, верхние дыхательные пути. Офтальмологические нарушения часто встречаются у больных БФ и могут служить маркером данного заболевания. Типичным симптомом БФ служит «мутовчатое» помутнение роговицы, которое представляет собой билатеральные изменения по типу пучка листьев или цветков на конце стебля, расположенные в поверхностном слое радужки. Также при болезни Фабри наблюдается помутнение хрусталика: двусторонняя передняя капсулярная или подкапсулярная катаракта, и радиальная задняя субкапсулярная катаракта, которая очень специфична для заболевания (катаракта «Фабри»).

Диагностика

Диагностика БФ осложняется мультисистемным характером заболевания и неспецифичностью некоторых симптомов, таких как болевой синдром и желудочно-кишечные расстройства. Более того, для БФ характерен выраженный клинический полиморфизм, в том числе и внутрисемейный. При МРТ головного мозга у пациентов с БФ обнаруживают инфаркты, а также сосудистые мальфомации, преимущественно представленные долихоэктазиями в области задних отделов таламуса. Диагноз БФ у лиц мужского пола подтверждается биохимическими методами - определение активности фермента α-галактозидазы А. Снижение активности фермента наблюдается в плазме, лейкоцитах, сыворотке крови или ККФ. У гетерозиготных носительниц БФ биохимический метод установления диагноза ненадежный, поскольку у пораженных женщин активность фермента может иметь нормальные значения. Поэтому ДНК-диагностика крайне необходима для определения гетерозиготного носительства.

Лечение

Основным методом лечения заболевания служит ферментная заместительная терапия (ФЗТ). Первый успешный опыт ФЗТ был получен в 1970-х гг. Для лечения использовали α-галактозидазу А, выделенную из человеческой плаценты. Применение методов генной инженерии позволило получать α-галактозидазу А с применением клеточных линий человека [агалзидаза α (agal-sidase alfa)], Реплагал^♠ (компания «Shire Human Genetic Therapies», США) и клеток яичника китайского хомяка [агалзидаза β (agalsidase betta)], Фабразим^♠ (компания «Genzyme Corp.», США). Именно это сделало возможным лечение многих пациентов. Другим подходом к лечению БФ может служить ограничение синтеза субстрата (суб-страт-редуцирующая терапия) или применение фармакологических шаперонов, что было показано на ККФ с БФ.

Профилактика

В отягощенных семьях возможно поведение пренатальной диагностики методами ДНК анализа.

Прогноз

Своевременное назначение специфического лечения позволяет избежать развития основных осложнений болезни и значительно улучшить качество жизни пациентов с БФ.

укополисахаридозы

Мукополисахаридозы (МПС) - наследственные нарушения обмена веществ, относящиеся к группе ЛБН, обусловленные нарушением функции ферментов, принимающих участие в деградации гликозаминогликанов (ГАГ) - важных структурных компонентов внутриклеточного матрикса.

История вопроса

В 1919 г. педиатр Гертруда Гурлер впервые описала тяжелый вариант мукополисахаридоза I типа. Номенклатура мукополисахаридозов была создана после того как выявили спектр измененных ГАГ при этих заболеваниях.

Эпидемиология

МПС относятся к числу редких болезней. Согласно данным Американского Института Здоровья, частота синдрома Гурлер в Канаде составляет 1:100 000 живых новорожденных, синдрома Гурлер-Шейе - 1:115 000, синдрома Шейе - 1:500 000. Частота МПС в Западной Австралии: синдром Гурлер - 1:107 000 живых новорожденных, МПС II - 1:165 000, синдром Санфилиппо - 1:58 000, синдром Моркио - 1:640 000, синдром Марото-Лами 1:320 000.

Суммарная частота МПС достигает 1:29 000 живых новорожденных.

Классификация

Согласно современной классификации, различают десять различных типов МПС. Каждый из них обусловлен недостаточностью одного из лизосомных ферментов, принимающих участие в каскадных реакциях расщепления ГАГ, что и обуславливает основные клинические симптомы. Данные по генетике, эпидемиологии МПС приведены в табл. 10.

Согласно их фенотипическим проявлениям мукопо-лисахаридозы можно разделить на две большие группы: МПС с Гурлер-подобным фенотипом (МПС I, МПС II, МПС III, МПС VI и МПС VII) и МПС с Моркио-подобным фенотипом (МПС IV А и МПС IV В).

Этиология

Все мукополисахаридозы, кроме МПС II, являющегося Х-сцепленным заболеванием, наследуются по ауто-сомно-рецессивному типу. В табл. 5 приведена биохимическая и генетическая характеристика мукополисахаридозов.

Патогенез

Развитие мукополисахаридозов обусловлено нарушением функции лизосомных ферментов, принимающих участие в деградации ГАГ - важных структурных компонентов внутриклеточного матрикса. Накопление частично деградированных ГАГ в лизосомах приводят к постепенной гибели клеток и тканей, и, следовательно, дисфункции органов.

Клиническая картина

Для всех типов МПС характерны общие клинические проявления, обусловленные накоплением ГАГ в различных тканях. К ним относятся мультисистемность поражения, специфические особенности фенотипа (рис. 22 - 27), скелетные деформации по типу множественного дизостоза (рис. 28, 29), гепатоспленомегалия, кондуктивная или нейросенсорная тугоухость, сердечно-сосудистые нарушения, различные неврологические расстройства, изменения кожи и придатков кожи (сухость, уплотнение кожных покровов со снижением их эластичности, гиперпигментация в области дистальных отделов кистей рук, склеродермоподобные изменения, гипертрихоз, очаговая алопеция, депигментированные участки волос, жесткие волосы), частые инфекционные заболевания верхних дыхательных путей, обструктивный синдром, апноэ во время сна, прогрессирующие когнитивные нарушения (для большинства форм).

Наряду с общими клиническими симптомами для каждого типа МПС существуют различия, связанные с тканеспецифичностью накопления ГАГ и особенностями патогенеза (табл. 11).

Мукополисахаридоз I типа

К настоящему моменту в зависимости от выраженности клинических симптомов заболевания различают три формы МПС I:

Мукополисахаридоз I-Г типа (Синдром Гурлер)

У больных синдромом Гурлер первые клинические признаки заболевания появляются на первом году жизни. В ряде случаев уже с рождения наблюдаются незначительное увеличение печени, пупочные или пахово-мошоночные грыжи. Характерные изменения черт лица по типу «гаргоилизма» становятся очевидными к концу первого года жизни. Другими наиболее частыми манифестными симптомами являются тугоподвижность мелких и крупных суставов, кифоз поясничного отдела позвоночника (поясничный «гиббус»), хронические отиты и частые инфекционные заболевания верхних дыхательных путей. По мере прогрессирования заболевания присоединяются симптомы, свидетельствующие о вовлечении в патологический процесс внутренних органов, сердечно-легочной системы, центральной и периферической нервной систем. Ведущими неврологическими симптомами являются снижение интеллекта, задержка речевого развития, изменения мышечного тонуса, сухожильных рефлексов, поражения черепных нервов, комбинированная кондуктивная и нейросенсорная тугоухость. Часто наблюдается прогрессирующее помутнение роговицы. При МРТ головного мозга обнаруживают кортикальную и субкортикальную атрофию, внутреннюю окклюзи-онную гидроцефалию и расширение периваскулярных пространств Вирхова-Робена (рис. 30).

Мукополисахароз I-ГШ типа (синдром Гурлер-Шейе)

Клинический фенотип синдрома Гурлер-Шейе занимает промежуточное положение между синдромами Гурлер и Шейе, и характеризуется медленно прогрессирующими нарушениями со стороны внутренних органов, костной системы, легким снижением интеллекта или без такового. Заболевание обычно дебютирует в возрасте от 2-4 лет. Основными клиническими нарушениями являются поражения сердца и развитие обструктивного синдрома верхних дыхательных путей. У некоторых пациентов наблюдается тотальный спондилолистез, что может приводить к компрессии спинного мозга. Основной причиной летального исхода становится острая сердечно-сосудистая и легочная недостаточность.

Мукополисахаридоз I-Ш типа (Синдром Шейе)

Синдром Шейе - наиболее мягкое по течению заболевание среди других форм МПС I, при котором наблюдается тугоподвижность суставов, аортальные пороки сердца, помутнение роговицы и признаки множественного костного дизостоза. Первые симптомы обычно обнаруживают в возрасте от 5 до 15 лет. Ведущими клиническими симптомами являются скелетные нарушения в виде тугоподвижности суставов с развитием туннельного синдрома карпальной области. Офтальмологические расстройства включают помутнение роговицы, глаукому и пигментную дегенерацию сетчатки. Миелопатия шейного отдела спинного мозга встречается реже, чем при синдроме Гурлер-Шейе (рис. 31). Интеллект при данном синдроме не страдает или наблюдаются легкие когнитивные нарушения.

Мукополисахаридоз II типа

Синоним: синдром Хантера.

Клинический фенотип исключительно гетерогенен и довольно условно подразделяется на тяжелую и легкую формы. У пациентов с тяжелой формой МПС II наблюдаются сходные клинические симптомы с синдромом Гурлер, но при синдроме Хантера не встречается помутнение роговицы и отмечается более медленное прогрессирование заболевания. У некоторых больных отмечаются локальные изменения на коже в виде образований, напоминающих морскую гальку цвета слоновой кости, располагающиеся обычно в межлопаточной области, области грудины, шеи и симметрично по задней подмышечной линии. Данные кожные изменения специфичны для данного типа МПС. Легкая форма имеет большое сходство с синдромом Шейе (МПС I-Ш) и характеризуется нормальным интеллектом с медленно прогрессирующей соматической патологией и медленно прогрессирующим множественным костным дизостозом. Заболевание манифестирует в возрасте 3-8 лет, более доброкачественные формы - в 10-15 лет. Основными клиническими симптомами при данной форме болезни являются обструктивный синдром верхних дыхательных путей, приобретенные пороки сердца, снижение слуха и тугоподвижность суставов.

Мукополисахаридоз III типа

Синонимы: синдром Санфилиппо, недостаточность лизосомной α-N-ацетилглюкозаминидазы (МПС III А), недостаточность ацетил-КоА-α-глюкозаминид-N-ацетилтрансферазы (МПС III В), недостаточность N-ацетилглюкозамин-6-сульфатазы (МПС III С), недостаточность сульфамидазы (МПС III D).

Мукоплисахаридоз III типа генетически гетерогенная группа заболевания, наследуемая по аутосомно-рецес-сивному типу. Выделяют четыре нозологические формы, различающиеся по степени выраженности клинических проявлений и первичному биохимическому дефекту:

Клинический полиморфизм при синдроме Санфи-липпо менее выражен, чем при других типах МПС и характеризуется медленным прогрессированием заболевания, тяжелыми неврологическими нарушениями с негрубыми симптомами со стороны внутренних органов и других систем. Первые симптомы заболевания обычно обнаруживают в возрасте от 2 до 6 лет у детей с предшествующим нормальным развитием. Манифестные симптомы включают регресс психомоторного и речевого развития, психиатрические расстройства в виде развития синдрома гиперактивности, аутистического или агрессивного поведения, нарушения сна, дети становятся небрежными и невнимательными. Другие частые симптомы синдрома - гирсутизм, жесткие волосы, гепатоспленомегалия умеренной степени выраженности, вальгусная деформация конечностей, короткая шея. Формирование грубых черт лица по типу гаргоилизма и скелетных деформаций по типу множественного дизостоза слабо выражено при МПС III по сравнению с другими типами МПС, характеризующимися Гурлер-подобным фенотипом. Рост, как правило, соответствует возрасту, а тугоподвижность суставов редко вызывает нарушение их функций. Грубые психоневрологические расстройства чаще всего наблюдаются к 6-10 годам жизни, что приводит к выраженной социальной дезадаптации. Прогрессирующая нейросенсорная тугоухость присуща всем больным с тяжелой и средней тяжестью заболевания. Судороги наблюдаются почти у всех больных по мере прогрессирования заболевания. Течение болезни быстро прогрессирующее, большинство пациентов не доживают до 20-летнего возраста. Считается, что МПС III A - наиболее частый и тяжелый тип данного синдрома.

Мукополисахаридоз IV типа

Синонимы: синдром Моркио, МПС IV A, МПС IV В. Известно два подтипа мукополисахаридоза IV типа, различающихся по первичному биохимическому дефекту:

При обоих подтипах синдрома Моркио наблюдаются задержка роста, помутнение роговицы, скелетные нарушения (кифосколиоз, килевидная деформация грудной клетки, подвывихи тазобедренных суставов), недостаточность аортального клапана и сохранный интеллект. Обычно МПС IV A протекает более тяжело, чем МПС IV B. Первые симптомы, характерные для синдрома Моркио, - вальгусная деформация суставов, кифоз, задержка роста с укорочением туловища и шеи, нарушения ходьбы.

Другими частыми нарушениями заболевания могут быть легкое помутнение роговицы, глаукома, мелкие зубы с нарушением структуры эмали, множественный кариес, гепатомегалия, приобретенные пороки сердца с преимущественным поражением аортального клапана. Одонтоидная гипоплазия в сочетании со слабостью связочного аппарата часто может осложняться развитием атлантоаксиального подвывиха и миелопатией шейного отдела позвоночника.

Мукополисахаридоз VI типа

Синоним: синдром Марото-Лами. Различают три клинические формы, различающиеся по степени выраженности клинических проявлений:

Обычно у пациентов с тяжелой формой синдрома Марото-Лами первые симптомы заболевания появляются в возрасте двух лет, и они становятся наиболее выраженными к 6-8 году жизни. Основными симптомами являются помутнение роговицы, черты «гаргоилизма», короткая шея, макроцефалия, полуоткрытый рот, тугоподвижность крупных и мелких суставов, приобретенные пороки сердца, сообщающаяся гидроцефалия и симптомы множественного дизостоза. Легкая и промежуточная формы синдрома Марото-Лами сходны с синдромом Шейе. Самый частый симптом при данном заболевании - миелопатия шейного отдела позвоночника в результате одонтоидной гипоплазии. У большинства пациентов наблюдается мягкая деформация грудной клетки и деформация кистей по типу «когтистой кисти». Часто встречается гепатоспленомегалия, реже - изолированная спленомегалия. Как правило, интеллект у пациентов не страдает.

Мукополисахаридоз VII типа

Синоним: синдром Слая.

Большинство тяжелых форм данного синдрома манифестируют с рождения так называемой неиммунной водянкой плода, что может быть обнаружено внутриутробно при проведении ультразвукового исследования. У других пациентов основные клинические симптомы находят с рождения в виде гепатоспленомегалии, признаков множественного дизостоза и уплотнения кожных покровов. В менее тяжелых случаях болезни дебютные симптомы возникают на первом году жизни и сходны с таковыми при синдроме Гурлер или тяжелой формой синдрома Хантера.

Мукополисахаридоз IX типа

К настоящему моменту имеются клинические описания одного пациента - девочки 14 лет. Основными клиническими проявлениями заболевания являлись симметричные узелковые отложения в околоушных областях, мягкие дисморфические черты, задержка роста и сохранный интеллект, а тугоподвижность суставов отсутствовала. При рентгенографии были обнаружены множественные изъязвления вертлужных впадин.

Диагностика

Клинический полиморфизм характерен для многих лизосомных болезней накопления, в том числе и для мукополисахаридозов. Это затрудняет дифференциальную диагностику этих болезней на клиническом уровне, и для точного установления диагноза требуется проведение лабораторных методов исследования, основанных на использовании биохимических тестов - исследование спектра и количества экскретируемых ГАГ, определение активности лизосомных ферментов и методов ДНК-диагностики.

Лечение

Симптоматическая терапия при МПС

Независимо от типа МПС все пациенты должны регулярно наблюдаться различными специалистами: педиатрами, кардиологами, неврологами отоларингологами, ортопедами, что позволяет выявлять осложнения основного заболевания как можно раньше и назначать адекватную симптоматическую терапию. Каждый пациент с МПС требует индивидуального подхода к обследованию и лечению (табл. 12).

Специфическая ферментная заместительная терапия

ФЗТ при ЛБН на сегодняшний день служит одним из наиболее физиологических методов терапии. В настоящее время созданы препараты для ферментной заместительной терапии: МПС I - «Альдуразим^♠ » (Aldurazyme, компания «Genzyme Corp.», США); МПС II - «Элапраза^♠ » (Elaprase, компания компания «Shire Human Genetic Therapies», США); МПС VI - «Наглазим^♠ » (Naglazyme, компания «BioMarin Pharmaceutical Inc.», США) МПС IVA Вимизим (VIMIZYM, компания «BioMarin Pharmaceutical Inc.», США).

Для других типов МПС пока не разработано специфического лечения (табл. 13).

Клинические испытания показали, что ФЗТ безопасна, хорошо переносится, не вызывает выраженных побочных эффектов и приводит к выведению негидролизованного субстрата. Как при внутривенном введении любого белкового препарата возможно развитие реакций гиперчувствительности аллергического типа. При появлении этих реакций рекомендуется немедленное прекращение введения ФЗТ, и должно быть начато лечение по современным стандартам оказания экстренной медицинской помощи. При начале лечения или при возобновлении прерванного лечения рекомендуется проведение премедикации (антигистаминными средствами и/или антипиретиками) приблизительно за 60 мин до начала инфузии для сведения к минимуму возможности возникновения связанных с инфузией реакций. В случае развития легких или умеренно выраженных реакций, связанных с инфузией, следует рассмотреть вопрос о введении антигистаминных средств, а также парацетамола^♠ /ибупрофена и/или уменьшении скорости инфузии.

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

ТГСК может корректировать недостаточность фермента при ЛБН. Практически ко всем болезням данной группы был применен этот терапевтический подход. Большинство публикаций касаются лишь единичных случаев и, при подавляющем числе ЛБН, это не приводило к исчезновению всех осложнений заболевания. Первое заболевание из группы ЛБН, для которого была проведена ТГСК - МПС I, синдром Гурлер. На сегодняшний день, очевидно, что ТГСК при этом заболевании приводит к значительному улучшению состояния пациентов, хотя некоторые осложнения не поддаются полной коррекции.

К настоящему моменту проведено более 400 трансплантаций с синдромом Гурлер с применением как клеток костного мозга, так и пуповинной крови. ТГСК применяется для лечения только тяжелых форм МПС I типа - синдроме Гурлер, что позволяет корректировать недостаточность фермента α-L-идуронидазы и в свою очередь приводит к значительному улучшению состояния пациента, хотя некоторые тяжелые осложнения заболевания полностью не регрессируют. ТГСК должна быть проведена как можно раньше, до появления грубых неврологических расстройств, несмотря на высокий риск серьезных посттрансплантационных осложнений. Только после тщательного обследования кандидата на проведение ТГСК коллегиально решается вопрос о возможном проведении данного вида лечения (рис. 32).

Для лечения других МПС роль ТГСК менее ясна и, возможно, даже противопоказана пациентам с крайне тяжелыми нейродегенеративными формами, например, при МПС III (синдром Санфилиппо).

Профилактика

В отягощенных семьях возможно проведение пренатальной диагностики биохимическими методами - определение активности лизосомных ферментов в ворсинах хориона или методами ДНК анализа если генотип пробанда известен. При болезни Хантера рекомендуют проведение обследования родственников по материнской линии для выявления носительниц данного заболевания.

Прогноз

Прогноз заболевания во многом зависит от типа мукополисахаридоза.

Болезнь Гоше

MIM #230800; #230900; #231000. Синонимы: недостаточность глюкоцереброзидазы.

Болезнь Гоше - наследственное аутосомно-рецессивное заболевание из группы ЛБН, возникающее в результате недостаточности фермента β-D-глюкоцереброзидазы, что приводит к накоплению глюкозилцерамидов (глю-козилцереброзидов (GlcCer)) в клетках ретикулоэндотелиальной системы (главным образом в селезенке, печени и костном мозге).

История вопроса

Впервые в 1882 г. заболевание описал французский врач P. Gaucher. Он обнаружил характерные клетки, накапливающие нерасщепленные жиры, у больного с увеличенной селезенкой. Позднее эти клетки были названы клетками Гоше, а заболевание в честь описавшего его доктора - болезнью Гоше.

Эпидемиология

Болезнь Гоше - самое распространенное заболевание из группы ЛБН. Болезнь Гоше встречается с частотой от 1:40 ООО до 1:60 ООО у представителей всех этнических групп, в популяции евреев-ашкенази частота этого заболевания достигает 1:450.

Классификация

Различают три формы заболевания:

Этиология

Аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутациями гена GBA, кодирующего фермент глюкоцереброзидазы. Ген картирован на хромосоме 1q21.

Патогенез

В результате дефекта глюкоцереброзидазы в клетках ретикулоэндотелиальной, нервной системы накапливаются глюцереброзиды и сфинголипиды. Число и размер лизосом резко увеличиваются, приводя к гибели клеток. Гистохимически это проявляется «пенистыми» клетками (клетки Гоше) в ретикулоэндотелиальной системе селезенки, костного мозга, лимфоузлов, печени, плаценты, головного мозга. При болезни Гоше происходит дегенерация нейронов в базальных ганглиях, преимущественно в теменных и затылочных долях коры полушарий большого мозга.

Клиническая картина

Тип I

Хроническая или ненейронопатическая форма характеризуется широким диапазоном манифестации от 5 до 80 лет и медленным прогрессированием заболевания. Неврологические симптомы отсутствуют, доминирует гепатоспленомегалия, остеопеническая и остеолитическая дегенерация скелета.

Тип II

Острая нейронопатическая форма отличается быстрым и злокачественным течением. В первые месяцы жизни обнаруживают задержку физического, интеллектуального развития и увеличение размеров печени и селезенки. Довольно быстро развивается гипотрофия вплоть до кахексии. Неврологическая симптоматика разнообразна: прогрессирующие психомоторные расстройства, спастичность, гиперрефлексия, оромандибулярная дистония, косоглазие, окуломоторная апраксия, судороги, бульбарно-псевдобульбарный синдром. Летальный исход наступает обычно на первом году жизни.

Тип III

Подострая нейронопатическая. Дебют заболевания с раннего детства до второго десятилетия жизни. Характеризуется медленным прогрессированием. Манифестными симптомами являются гепатоспленомегалия и неврологические расстройства, сходные с таковыми при типе II. Нередки проявления геморрагического диатеза, носовые и кишечные кровотечения.

Диагностика

Основные методы подтверждения диагноза - определение активности глюкоцереброзидазы в лейкоцитах, ККФ, методы ДНК анализа. Снижение активности фермента менее 25% нормального уровня подтверждает диагноз.

Дополнительным биохимическим маркером, характерным для болезни Гоше, является значительное повышение активности хитотриозидазы в плазме крови.

Лечение

Методы эффективной терапии для типа II не разработаны. Для типа I с успехом применяется и ФЗТ - препарат Церезим^♠ (компания «Genzyme Corp.», США). Дозы препарата при ФЗТ подбираются индивидуально специалистами, имеющими опыт лечения этого заболевания в зависимости от клинической картины болезни и ответа на терапию. При болезни Гоше препарат Церезим^♠, назначают 1 раз в 2 нед внутривенно капельно, медленно. При I типе болезни Гоше в дозе от 15-60 Ед/кг, при II и III типах максимальная доза составляет 120 Ед/кг. Терапия поводится пожизненно. Также разрабатываются другие препараты для ФЗТ, например, велоглюцера-за альфа («VPRIV^ρ », «Shire Human Genetic Therapies», США), начали применять в США с 2010 года.

Другим подходом к лечению может быть использование субстратредуцирующей терапии - препарат «Завеска^♠ » (миглустат) (компания«Actelion», Швейцария). Данный препарат назначают взрослым пациентам от 18 до 70 лет при легком и среднетяжелом течении болезни Гоше, в том числе при непереносимости или невозможности применения ФЗТ. Препарат назначается перорально. Начальная рекомендуемая доза у взрослых составляет 100 мг 3 раза в сутки. Терапия проводится пожизненно.

Профилактика

Возможно проведение пренатальной диагностики биохимическими или молекулярно-генетическими методами, если генотип пробанда известен.

Прогноз

Прогноз при болезни Гоше I типа благоприятный в случае своевременного начала лечения. При развитии необратимых повреждений костно-суставной системы показано ортопедическое лечение. При поражении жизненно важных внутренних органов прогноз определяется степенью их дисфункции и развитием осложнений. При II и III типах болезни Гоше прогноз по заболеванию, как правило, неблагоприятный.

Болезнь Ниманна-Пика тип А, болезнь Ниманна-Пика тип В

MIM #257200; #607616. Синонимы: болезнь Ниманна- Пика тип А (сфингомиелиновый липидоз, сфингомиелиназная недостаточность, болезнь Ниманна-Пика).

Болезнь Ниманна-Пика тип В (болезнь Ниманна- Пика тип Е, болезнь Ниманна-Пика тип F, болезнь Ниманна-Пика, промежуточная форма с вовлечением в патологический процесс внутренних органов и быстрым прогрессированием).

Болезнь Ниманна-Пика тип А/В - наследственные аутосомно-рецессивные заболевания из группы ЛБН, возникающие в результате недостаточной активности фермента сфингомиелиназы, что приводит к накоплению липидов, преимущественно сфингомиелина в клетках ретикулоэндотелиальной и нервной систем. Клинические фенотипы типов А и В различны. Болезнь Ниманна-Пика тип А характеризуется наличием первых клинических проявлений в младенческом возрасте, вовлечением в патологический процесс нервной системы, поражением внутренних органов, легких и ранним наблагоприятным исходом до 3 лет. Тип В - началом заболевания в позднем младенческом возрасте, поражением селезенки, печени, легких, без поражения нервной системы и более длительной выживаемостью.

История вопроса

Болезнь впервые описана Niemann в 1914 г. В 1922 г. Pick дал подробную морфологическую характеристику болезни.

Эпидемиология

Редкое наследственное заболевание. Частота1:250 000 живых новорожденных.

Этиология

Аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутациями гена (SMPD1), кодирующего фермент сфин-гомиелиназу. Ген картирован на хромосоме 11р15.4-15.1.

Патогенез

Нарушение активности фермента сфингомиелиназы приводит к накоплению сфингомиелина в клетках ретикулоэндотелиальной и нервной систем. При микроскопии во всех органах обнаруживаются «пенистые» клетки, так называемые клетки Ниманна-Пика.

Клиническая картина

Ниманна-Пика тип А

Дебют болезни - первый год жизни. Основными клиническими проявлениями болезни являются: гепатоспле-номегалия, диффузные инфильтраты в легких и прогрессирующие неврологические расстройства. Начальными симптомами заболевания могут быть затянувшаяся желтуха, увеличенный в объеме живот, нарушения вскармливания, рвота, диарея, гипертермия. У всех пациентов наблюдаются гепатоспленомегалия, задержка психоречевого развития, мышечная гипотония или ригидность, и происходит постепенная утрата ранее приобретенных двигательных и психомоторных навыков. У 50% больных обнаруживают дегенерацию макулы по типу «вишневой косточки». Неблагоприятный исход обычно возникает до трех лет.

Ниманна-Пика тип В

Манифестирует в более позднем возрасте. Основными клиническими проявлениями болезни бывают: гепа-тоспленомегалия, диффузные инфильтраты в легких. У ряда больных отмечается макулярная дегенерация по типу «вишневой косточки».

Диагностика

Характерна микроцитарная анемия, тромбоцитопения, «пенистые» клетки в пунктате костного мозга и печени. Основные методы подтверждения диагноза - определение активности сфингомиелиназы в лейкоцитах, ККФ, методы ДНК анализа.

Лечение

При болезни Ниманна-Пика тип А/В возможно проведение ТГСК при отсутствии поражения нервной системы. У таких пациентов при успешном приживлении гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) повышается активность фермента сфингомиелиназы, улучшаются показатели крови и уменьшаются в размерах внутренние органы.

Профилактика

Возможно проведение пренатальной диагностики биохимическими или молекулярно-генетическими методами, если генотип пробанда известен.

Прогноз

Прогноз по заболеванию неблагоприятный.

Болезнь Ниманна-Пика тип С

MIM #257220; #607623; #607625. Синонимы: болезнь Ниманна-Пика, обусловленная блоком эстерификации холестерина, болезнь Ниманна-Пика, подострая юношеская форма, болезнь Ниманна-Пика, хроническая нейронопатическая форма, нейровисцеральная болезнь накопления с надъядерной офтальмоплегией, Ниманна- Пика болезнь, тип D.

Болезнь Ниманна-Пика тип С - наследственное аутосомно-рецессивное заболевание из группы ЛБН, характеризующееся выраженным клиническим полиморфизмом и прогрессирующими неврологическими нарушениями.

История вопроса

В 1961 году Crocker разделил болезнь Ниманна-Пика на 4 клинических фенотипа (тип А, В, С, D). До открытия молекулярно-генетического дефекта считалось, что все данные заболевания обусловлены мутациями в гене сфингомиелиназы. В конце 1990 гг. были картированы гены NPC1 и NPC2, мутации, которые приводят к болезни Ниманна-Пика тип С.

Эпидемиология

Редкое наследственное заболевание. Частота заболевания составляет 1:100 000-1:120 000 живых новорожденных.

Классификация

К настоящему моменту различают два типа болезни: болезнь Ниманна-Пика тип С 1-го типа; болезнь Ниманна-Пика тип С 2-го типа.

Этиология

В 95% случаев болезнь Ниманна-Пика тип С 1-го типа, связана c мутациями гена NPC1 (локус 18q11-q12). Около 4% случаев приходится на болезнь Ниманна-Пика 2-го типа - мутациями гена NPC2 (локус 14q24).

Патогенез

Гены NPC1 и NPC2 кодируют белки клеточной мембраны, отвечающие за транспорт холестерина и липидов внутри клетки. NPC1 относится к семейству генов, кодирующих мембранно-связанные стеролчувствительные белки.

На клеточных моделях при дефектах NPC1 установлено нарушение внутриклеточного транспорта (эффлюкса) свободного холестерина, поглощаемого клетками с фракциями липопpотеинов низкой плотности.

Внутрилизосомное накопление холестеpина ингибиpует активность сфингомиелиназы и приводит к накоплению сфингомиелина в клетках паренхиматозных органов (печени, селезенки, почках) и нервной системе. При микроскопии во всех органах обнаруживаются «пенистые» клетки, так называемые клетки Ниманна-Пика. При использовании специфических окpасок цитоплазма гистиоцитов пpиобpетает цвет моpской волны («sea-blue histiocytes») из-за отложения липопигмента или цеpоида. Однако эти клетки не так типичны для болезни Ниманна-Пика тип С, как для типов А и В.

Клиническая картина

Заболевание может манифестировать в любом возрасте - от внутриутробного до шестого десятилетия жизни, с пиком манифестации в детском возрасте.

В настоящее время приняты следующие формы болезни Ниманна-Пика тип С, основанные на возрасте манифестации неврологических проявлений заболевания: перинатальная (начало в возрасте до 3 мес), ранняя младенческая (в возрасте от 3 мес до 2 лет), поздняя младенческая (в возрасте от 2 до 6 лет), ювенильная (в возрасте 6-15 лет) и подростковая/взрослая (в возрасте старше 15 лет).

Часто наблюдается различное клиническое течение болезни Ниманна-Пика тип С у сибсов, несмотря на тождественность генотипа и биохимического фенотипа. Пациенты, родившиеся с тяжелой перинатальной формой, могут иметь сибсов с началом неврологических проявлений в детском или подростковом возрасте. Проявления болезни Ниманна-Пика тип С в неонаталь-ном периоде отмечаются в 45-65% случаев. Наиболее ранним клиническим проявлением, независимо от клинической формы заболевания, является синдром холестаза, но может отмечаться изолированная спленомегалия или гепатоспленомегалия. Также описаны случаи неиммунной водянки, асцита и гепатоспленомегалии плода. Считается патогномоничным сочетание холестаза со значительной степенью выраженности спленомегалии без признаков портальной гипертензии. В большинстве случаев признаки холестаза при этом заболевании самопроизвольно разрешаются к 6-8-му месяцу жизни, при этом увеличение печени и селезенки сохраняется еще длительное время. В 10% случаев при ранней манифестации (болезни Нимана-Пика тип C) наблюдается молниеносное течение с развитием печеночной недостаточности и летальным исходом в течение первого года жизни.

Инфильтраты в легких пенистыми клетками, как правило, наблюдаются исключительно у пациентов с ранним началом заболевания или у пациентов с мутациями в гене NPC2.

В младенчестве и раннем детстве психомоторное развитие больных не нарушено, затем появляются нарушения поведения, медленно прогрессирующие мозжечковые расстройства (неустойчивость при ходьбе, неловкость при выполнении мелких движений и дизартрия), но выраженная задержка психоречевого развития обычно развивается намного позднее.

В 50-60% случаев заболевание манифестирует в юношеском возрасте. Для юношеской формы болезни характерны прогрессирующие неврологические нарушения в виде задержки психоречевого развития, нарушения поведения, мозжечковые (атаксия, интенционный тремор, дизартрия) и экстрапирамидные (мышечная дистония, различные виды гиперкинезов) расстройства, эпилептические приступы, вертикальный надъядерный офтальмопарез. Часто на начальных стадиях заболевания у больных наблюдаются нарушения в виде ограничения движения глазных яблок по вертикали, проявляющиеся только при спонтанных движениях, а не при слежении за предметами (неврологическим молоточком). У пациентов с болезнью Ниманна-Пика тип С могут отмечаться любые типы эпилептических приступов (парциальные/фокальные, генерализированные, абсансы, миоклонические, тонико-клонические); приступы могут значительно отличаться по интенсивности и частоте. Нередко у таких пациентов наблюдаются проблемы поведения, нарушение обучения, синдром дефицита внимания с гиперактивностью. Психоз с шизофреноподобными проявлениями является частым симптомом у подростков/взрослых пациентов с болезнью Ниманна-Пика тип С. Клинические проявления часто неотличимы от шизофрении с типичными слуховыми галлюцинациями, бредовыми идеями, расстройством мышления и поведения, могут наблюдаться маркеры органического психоза, в том числе зрительные галлюцинации, нарушение когнитивных функций и резистентность к психотропной терапии. Также может наблюдаться кататония, наиболее часто - у пациентов с началом заболевания в раннем возрасте. Она часто не поддается лечению и может считаться признаком органического психического заболевания. Практически у всех пациентов наблюдается гепатоспленомегалия различной степени выраженности, а в 10% случаев она может совсем отсутствовать. Специфичным симптомом на поздних стадиях заболевания служит катаплексия. Редко наблюдается демиелинизирующая полиневропатия. Почти во всех случаях в подростковом возрасте развивается деменция, децеребрационная или декортикационная ригидность, бульбарно-псевдобульбарный синдром, больные умирают в конце второго - на третьем десятилетии жизни, обычно от интеркуррентных инфекций.

При МРТ/КТ головного мозга обычно визуализируют кортикальную и субкортикальную атрофию, атрофию мозжечка и перивентрикулярную лейкопатию.

При компьютерной электроэнцефалографии регистрируют диффузное замедление биоэлектрической активности, эпилептическую активность.

Диагностика

Для проведения селективного отбора пациентов для выполнения лабораторной диагностики болезни Ниманна-Пика тип С разработан простой и эффективный инструмент - индекс вероятности болезни Ниманна-Пика тип С, который позволяет заподозрить данную патологию на основании наличия специфических клинических проявлений и их комбинаций. Индекс разработан для пациентов моложе и старше 4 лет, удобен в использовании. Более подробная информация размещена на веб сайте www.NPC-SI.ru.

Лабораторная диагностика болезни Ниманна-Пика тип С проводится в два этапа: определение уровня специфических биомаркеров - продуктов окисления холестерина (холестан-3,5,6-триола и 7-кетостерола) в плазме крови или лизосфингомиелина 509 в пятнах высушенной крови, с последующим проведением моле-кулярно-генетического исследования у пациентов с повышенным уровнем биомаркеров.

Более подробная информация о лабораторных методах исследования на болезнь Ниманна-Пика тип С, используемых в России и других странах, представлена в главе 9.

Лечение

При болезни Ниманна-Пика тип С многочисленные попытки симптоматической медикаментозной и диетической коррекции липиднoгo обмена, а также TΓCK или печени не привели к значительному успеху. В последнее время появились данные о положительном эффекте субстрат-редуцирующей терапии препаратом Завеска^♠ (Миглустат), (компания «Actelion», Швейцария). Данный препарат ингибирует гликозилцерамидсинтазу - фермент, который катализирует первую стадию синтеза гликосфинголипидов и тем самым может препятствовать их накоплению. Важным достоинством миглустата является способность проникать через гематоэнцефалический барьер.

Препарат назначают перорально, примененяется с осторожностью у детей до 4 лет. Рекомендуемая доза для взрослых и детей старше 12 лет составляет 200 мг 3 раза в день. Детям до 12 лет доза - исходя из площади поверхности тела. Расчет дозы для детей до 12 лет приведен в табл. 14.

При катаплексии показано назначение трициклических антидепрессантов, при дистонии - антихолин-эргических препаратов, при эпилептических приступах - АЭT.

Рекомендуемая доза для взрослых и детей старше 12 лет составляет 200 мг 3 раза в день.

Профилактика

Возможно проведение пренатальной диагностики биохимическими или молекулярно-генетическими методами, если генотип пробанда известен.

Прогноз

Прогноз по заболеванию зависит от времени установления правильного диагноза. Чем раньше начато патогенетическое лечение, тем лучше прогноз.

Болезнь Помпе

MIM #232300. Синонимы: гликогеноз II типа, недостаточность кислой α-глюкозидазы, недостаточность кислой мальтазы, недостаточность α-1,4-глюкозидазы.

История вопроса

Это редкое аутосомно-рецессивное заболевание впервые было описано в 1932 г. голландским патологоанатомом Pompe. В 1963 г. болезнь Помпе стала первым заболеванием, классифицированным как ЛБН после открытия Chrisian de Duve клеточных органелл - лизосом и обнаружения Henry-Gery Hers связи между причиной этой болезни и наследственным дефицитом фермента в лизосомах.

Эпидемиология

В зависимости от страны и этнической принадлежности частота этого заболевания варьирует от 1:14 000 до 1:300 000. Младенческая форма болезни Помпе (БП) часто встречается среди афроамериканцев, а также в южном Китае и на Тайване, в то время как взрослая форма заболевания - в Голландии. Суммарная частота всех форм БП оценивается как 1:40 000.

Классификация

В настоящее время не существует единой классификации БП. Иногда используют термин БП для младенческой (инфантильной) формы заболевания, а формы с более поздним началом (в подростковом и зрелом возрасте) обозначают как гликогеноз II типа или недостаточность кислой мальтазы. Кроме того, некоторые авторы выделяют атипичную, неклассическую раннюю форму или мышечный вариант БП, в тех случаях, когда заболевание манифестирует в младенчестве, но не сопровождается тяжелым поражением сердца.

С клинической точки зрения выделяют несколько форм заболевания, различающихся по степени тяжести, но в большинстве случаев широкий спектр проявлений БП подразделяют на две формы: младенческую и позднюю (юношескую и взрослую).

Этиология

БП наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ген GAA, кодирующий кислую глюкозидазу, картирован на хромосоме 17q25. Для некоторых мутаций установлены четкие гено-фенотипические корреляции, так, например, мутация сайта сплайсинга IVSI (-13T→G), встречается более чем у половины больных европейской расы с поздней формой заболевания, а при младенческой форме описаны другие мутации: Asp645Glu (у большинства больных из Тайваня) и частая нонсенс-мутация Arg854Ter (у африканцев или афроамериканцев).

Патогенез

В расщеплении гликогена участвуют несколько ферментов, в том числе и лизосомный фермент - кислая α-глюкозидаза, поэтому гликогеноз II типа (БП), связанный с нарушениями активности данного фермента, относится как к группе ЛБН, так и к нарушениям обмена гликогена. Дефект фермента кислой α-глюкозидазы приводит к накоплению гликогена в лизосомах различных тканей, при этом наиболее серьезно повреждаются сердечные, скелетные мышцы и гладкая мускулатура.

Клиническая картина

Клинически заболевание проявляется у всех больных поражением мышечной ткани (миопатия), но различается по возрасту начала, вовлечения органов и скоростью прогрессирования. Клинический полиморфизм может быть объяснен различиями в остаточной активности кислой α-глюкозидазы, частично влиянием других генетических факторов (например, типом мутации, генами-модификаторами) и влиянием окружающей среды. У больных с младенческой формой болезни Помпе выявляется миопа-тический синдром различной степени выраженности, у пациентов более старшего возраста - прогрессирующая слабость мышц туловища, проксимальных отделов нижних конечностей и диафрагмы. Тяжелая кардиомегалия и кардиомиопатия выражены только у пациентов с младенческой формой заболевания.

Младенческая форма

Первые симптомы заболевания обнаруживают с первых месяцев жизни: трудности вскармливания, плохая прибавка в весе, дыхательные нарушения, которые часто осложняются бронхолегочными инфекциями (бронхит, пневмонии), задержка моторного развития. Большинство больных имеют генерализованную прогрессирующую мышечную слабость. Несмотря на это, мышцы на ощупь твердые, гипертрофированные. Более чем у половины больных также отмечается макро-глоссия, умеренная гепатомегалия или их сочетание. Другие важные признаки, выявляющиеся при лабораторных и инструментальных исследованиях, включают кардиомегалию и значительное повышение активности креатинфосфокиназы (КФК) сыворотки крови. Младенческая форма болезни Помпе приводит к ранней смерти (до 1 года), особенно если у детей имеются значительные нарушения со стороны сердечно-сосудистой деятельности. У некоторых больных с атипичной младенческой формой БП заболевание дебютирует на несколько месяцев позже и характеризуется менее тяжелой кардиомиопатией и чуть более благоприятным прогнозом, с продолжительностью жизни до 2 лет. Этим больным иногда ошибочно устанавливают диагноз - болезнь Верднига-Гоффманна или врожденная мышечная дистрофия.

У большинства детей грудного возраста с БП к 6 месяцам жизни развивается выраженная и прогрессирующая кардиомегалия (рис. 33). Накопление гликогена в миокарде вызывает утолщение стенок обоих желудочков и межжелудочковой перегородки. В результате возникает гипертрофическая кардиомиопатия, которая прогрессирует в дилатационную. При аутопсии размеры сердца более чем в три раза превышают норму. Довольно часто встречается фиброэластоз эндокарда. При электрокардиографии регистрируют укороченный интервал P-R нередко в сочетании с высоким вольтажом комплексов QRS. Эти признаки типичны для заболевания, что позволяет отличить это заболевание от других кардиомио-патий, манифестирующих у детей грудного возраста.

У больных с атипичной формой развивается гипертрофия левого желудочка после 6-месячного возраста и приводит к менее выраженным нарушениям сердечной деятельности.

Поздняя форма

Поздняя форма БП может дебютировать в любом возрасте от первых лет жизни до зрелого возраста.

Практически у всех пациентов с манифестацией заболевания после 2 лет не наблюдается выраженной патологии со стороны сердца, поражение мышц прогрессирует медленнее и прогноз заболевания менее тяжелый, чем при младенческой.

Диагностика этой формы болезни, особенно у взрослых, представляет большие трудности. Дебютирующие симптомы и вовлечение внутренних органов в патологический процесс отличаются у разных больных, но все пациенты в качестве ведущего признака отмечают медленно прогрессирующую мышечную слабость. Проксимальные мышцы (туловища и нижних конечностей), как правило, поражаются в первую очередь, затем вовлекаются диафрагма и другие мышцы, участвующие в акте дыхания, что приводит к легочной недостаточности и затруднению/нарушению дыхания во сне.

Болезнь может также проявиться в зрелом возрасте (от 20 до 60 лет). Многие больные, которым установлен диагноз в зрелом возрасте, отмечают быструю утомляемость в той или иной степени, одышку при физической нагрузке или их сочетание, которые беспокоили их с детства. У взрослых преобладающим симптомом служит медленно прогрессирующая мышечная слабость в нижних конечностях с вовлечением мышц туловища, дыхательной недостаточностью или их сочетанием. Не все мышцы поражаются в равной степени, даже если относятся к одной и той же группе. По мере прогрессирования болезни исчезают глубокие сухожильные рефлексы. Приблизительно для одной трети всех взрослых пациентов характерно наличие дыхательной недостаточности.

Диагностика

У всех пациентов с данным заболеванием наблюдается повышение активности КФК. Наиболее высокая активность фермента, как правило, наблюдается при младенческой БП (до 2000 МЕ/л). Примерно у 95% пациентов с поздним началом также отмечается повышение уровня КФК. Активность сывороточных ферментов, таких как аспартатаминотрансфераза, аланинами-нотрансфераза или лактатдегидрогеназа, может быть повышена, что связано с процессами миолиза.

В отличие от других форм гликогенозов при БП гликоген накапливается внутри лизосом, и, как правило, нарушения метаболизма глюкозы - гипогликемия и другие метаболические нарушения, - не выявляются; реакция на введение эпинефрина и глюкагона находится в пределах нормы.

У большинства больных БП при ЭНМГ находят миопатические изменения. Другие часто встречающиеся изменения могут включать псевдомиотонические разряды (миотонические разряды без клинических признаков миотонии), потенциалы фибрилляции, положительные острые волны и повышенную электрическую возбудимость. Скорости проведения для моторных и сенсорных нервов, как правило, остаются в норме.

Во многих случаях при рентгенографии грудной клетки выявляют выраженную кардиомегалию, что позволяет впервые предположить БП. При эхокардио-графическом исследовании у пациентов с младенческой формой БП находят утолщение стенки желудочков и межжелудочковой перегородки, обструкцию выносящего тракта левого желудочка. На электрокардиограмме (ЭКГ) обнаруживают укорочение интервала P-R, а также высокий вольтаж комплексов QRS. Пациенты с поздней формой болезни редко имеют гипертрофию сердца и изменения на ЭКГ.

При гистологическом исследовании выявляют накопление гликогена в миокарде, скелетных и гладких мышцах, в печени, а также в центральной нервной системе (в клетках передних рогов спинного мозга и двигательных ядрах черепных нервов, залегающих в стволе головного мозга).

Для подтверждения диагноза проводится определение активности кислой α-глюкозидазы в ККФ или мышечном биоптате. Остаточная активность кислой α-глюкозидазы в ККФ может быть более 10% нормы при манифестации заболевания в детстве и юношеском возрасте и достигать 40% нормы у пациентов, заболевших позднее. Измерение активности кислой α-глюкозидазы в лейкоцитах не дает достоверного результата из-за присутствия нескольких нейтральных мальтаз, которые могут иметь остаточную активность и при кислом pH. Так, у пациентов с БП активность кислой α-глюкозидазы в лейкоцитах крови только слегка снижена или близка к норме. Исследование мононуклеарных клеток периферической крови, хотя и предпочтительнее, но также не всегда дает достоверный результат.

Лечение

Симптоматическая терапия болезни Помпе

У детей и подростков с БП наблюдается резкая слабость диафрагмы и межреберных мышц. Для уменьшения или устранения дыхательной недостаточности им может потребоваться искусственная вентиляция легких (ИВЛ). У больных младенческой БП часто наблюдается коллапс левой нижней доли легкого из-за сдавливания левого главного бронха гипертрофированным сердцем. В зависимости от клинической ситуации, степени и типа дыхательной недостаточности могут использоваться как неинвазивные методы (двухуровневая вентиляция, дыхание с непрерывным положительным давлением), так и инвазивный метод с проведением интубации. Пациенты, находящиеся на постоянной ИВЛ, нуждаются в трахеостомии. У пациентов с БП нет бронхообструкции, поэтому бронходилататоры должны использоваться с осторожностью, так как эти препараты могут негативно влиять на сердечную деятельность.

Общая анестезия должна осуществляться только по абсолютным показаниям и только анестезиологами, которые имеют опыт работы с такими больными. Во время любой анестезии важно обеспечить постоянное поддержание коронарной перфузии. При небольших операциях у этих детей для обезболивания используется кетамин в дозе 0,5 мг/кг внутривенно, оттитрованный до седативного эффекта и дополненный введением безопасных доз препаратов для местной анестезии без добавления адреналина.

Для поддержания ударного объема сердца и сердечного выброса необходим контроль над объемом циркулирующей крови и уровнем давления в коронарных артериях. Превышение необходимого объема инфузии приведет к отеку легких, а недостаточное наполнение желудочков может спровоцировать усиление обструкции выходного тракта левого желудочка и снижение коронарной перфузии. Необходимо контролировать диа-столическое давление и показатели частоты сердечных сокращений, поскольку утолщенная стенка желудочка препятствует увеличению ударного объема сердца и сердечного выброса при развитии брадикардии. Такие пациенты также не переносят повышения давления в дыхательных путях, вследствие падения внутрисосудистого давления, вызванного чрезмерной ИВЛ с постоянным положительным давлением.

Дети грудного возраста с обструктивной кардиомиопатией подвержены риску снижения коронарной перфузии при проведении общей анестезии. В таких случаях возможно использование внутриартериального катетера для постоянного мониторирования давления крови, как во время проведения общей анестезии, так и во время седации. Если вследствие выраженной кардиомиопатии возникает ишемия миокарда, таким детям может потребоваться послеоперационное наблюдение в отделении интенсивной терапии.

У детей с младенческой БП на более ранних стадиях болезни обычно обнаруживают тяжелую степень гипертрофии желудочков с обструкцией выходного тракта левого желудочка или без нее. Систолическая функция левого желудочка находится в норме или даже бывает гипердинамической. Считается, что таким пациентам в случае значительной обструкции выходного тракта могут помочь бета-блокаторы. В подобной ситуации применение дигоксина, других инотропных препаратов, диуретиков и препаратов, снижающих постнагрузку, таких как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, может усилить обструкцию. Но эти препараты широко используются на более поздних стадиях болезни, когда происходит дилатация желудочка со снижением систолической функции сердца.

У некоторых пациентов с БП улучшить состояния помогает высокобелковая, низкоуглеводная диета или диета, обогащенная L-аланином. Однако достоверных доказательств эффективности этого метода лечения пока не получено. Ослабленным больным, особенно детям грудного возраста, требуется установление назогастрального зонда. Это предотвращает развитие гипотрофии и возникновения аспирационного синдрома во время кормления.

Ферментная заместительная терапия

В настоящее время создан препарат для ФЗТ - препарат Миозим^♠ (компания «Genzyme Corp.», США). ФЗТ при БП направлена непосредственно на первичный дефект метаболизма путем внутривенного введения рекомбинантной кислой α-глюкозидазы человека для восполнения недостаточности фермента. Эффективность лечения зависит от стадии заболевания. У некоторых больных наблюдаются заметные клинические улучшения, у других ответ на терапию минимальный. ТГСК оказалась неэффективной из-за слабого проникновения фермента в мышечную ткань. Возможно, трансплантация мезенхимальных стволовых клеток окажется эффективнее.

Профилактика

Возможно проведение пренатальной диагностики биохимическими методами или молекулярно-генетическими, если генотип пробанда известен.

Прогноз

Прогноз зависит от возраста манифестации заболевания.

Нейрональные цероидные липофусцинозы

Нейрональные цероидные липофусцинозы (НЦЛ) - наследственные нейродегенеративные заболевания, характеризующиеся эпилептическими приступами, резистентными к АЭТ, прогрессирующими нарушениями интеллектуального, двигательного развития, снижением зрения. Морфологическим маркером НЦЛ служит накопление патологического аутофлюоресцентного материала (липофусцина) в головном мозге и других тканях.

История вопроса

Первые случаи НЦЛ, вероятно, были описаны еще в начале XIX в. В 1826 г. C. Stengel описал семейный случай заболевания с клиническими симптомами НЦЛ, такими как эпилептические приступы, нарушение психоречевого развития и прогрессирующее снижение зрения. Bernard Sach в 1896 г. предложил объединить заболевания, характеризующиеся ранним дебютом, прогрессирующей утратой зрения, психомоторных навыков и ранним неблагоприятным исходом в группу амавротической семейной идиотии. В 1903 г. Batten впервые описал пациентов, страдающих семейной церебральной дегенерацией в сочетании с макулярными изменениями на глазном дне с поздним дебютом и выделил данную форму из группы амавротической семейной идиотии. В 1905 г. Spielmeyer подтвердил опубликованные данные Batten и привел собственные наблюдения о специфической форме амавротической семейной идиотии. В этом же году Vogt описал юношескую форму амавротической семейной идиотии. Несмотря на обнаруживаемые клинические различия между этими формами амавротической семейной идиотией суждение о болезни оставалось прежним, и она рассматривалась как клинические варианты одного заболевания. В 1905 г. Schaffer при патоморфологическом исследовании ткани головного мозга пациентов при всех формах амавротической семейной идиотии обнаружил накопление липидов в нервной ткани, что подтверждало данную точку зрения. В 1908 г. Jansky впервые описал новую форму амавротической семейной идиотии с атрофией мозжечка. В 1913 г. Bielchowsky описал сходную клинико-патоморфологическую картину у трех сибсов с судорогами, быстрой утратой двигательных навыков, деменцией и слепотой с дебютом после 3,5 лет. Он предположил, что эта форма болезни является поздней младенческой формой амавротической семейной идиотии и отличается от юношеских форм. В 1963 г. Zeman et al. и Alpert et al. было обнаружено накопление аутофлюороресцентного вещества похожего на цероид и липофусцин в различных тканях у пациентов, страдающих поздней формой амавротической семейной идиотией. В 1969 г. Zeman et al. и Dyken et al. предположили, что данный морфологический маркер характеризует самостоятельную нозологическую форму - нейрональный цероидный липофусциноз. До сих пор различные типы НЦЛ принято называть по имени авторов, впервые открывших эти заболевания.

Эпидемиология

НЦЛ широко распространены во всем мире и, возможно, являются наиболее частыми заболеваниями из группы наследственных нейродегенеративных болезней, манифестирующих в детском возрасте. На сегодняшний день описаны сотни случаев НЦЛ в Скандинавских странах, Италии, Великобритании, Ирландии, Канаде, Соединенных Штатах, Мексике, Японии, но, без сомнения, гораздо больше случаев остается не диагностированными. В России описано около 30 случаев НЦЛ 2 типа, а также НЦЛ 1 и НЦЛ 3. Суммарная частота встречаемости всех форм НЦЛ в мире составляет 1:25 ООО. Интересно, что НЦЛ, по-видимому, превалирует на севере Европы. Так частота НЦЛ в Финляндии составляет 1:20 000. НЦЛ 6 типа преимущественно встречается в Финляндии, Пакистане, Румынии, Чехии и Португалии. НЦЛ 3 типа встречается повсеместно, хотя возможно и накопление заболевания в отдельных странах. Частота данной формы НЦЛ в Исландии составляет 7,0 на 100 ООО живых новорожденных, в Западной Германии - 0,71 на 100 000 живых новорожденных.

Классификация

В зависимости от возраста начала заболевания, клинической картины заболеваний НЦЛ подразделяют на шесть основных форм: врожденную (CNCL), младенческую (INCL), позднюю младенческую (LINCL), юношескую (JNCL), взрослую (ANCL) и северную эпилепсию (NE, PEMR). Они обусловлены мутациями по крайней мере в 10 разных генах. Также принято разделять НЦЛ на типы в зависимости от первичного молекулярно-генетического дефекта - НЦЛ 1 (ген CLN1), НЦЛ 2 (ген CLN2), НЦЛ 3 (ген CLN3) и так далее. Наиболее распространенные и хорошо изученные - НЦЛ 1, 2, 3 типов. Последняя классификация НЦЛ представлена в табл. 15.

Этиология

Все заболевания из этой группы имеют аутосомно-рецессивный тип наследования, за исключением болезни Куфса (CLN4), которая наследуется по аутосомно-доминантному типу. Данные по этиологии НЦЛ приведены в табл. 15.

.

Патогенез

При всех формах НЦЛ происходит накопление в лизосомах клеток аутофлюоресцентного липопигмента, который состоит из белков сапозинов А и D и/ или субъединицы с митохондриальной АТФ-синтазы. Накапливаемый материал характеризуется аутофлю-оресценцией в зелено-желтом спектре при возбуждении светом длиной от 340 до 360 нм. При гистохимическом окрашивании материал дает положительную реакцию на кислую фосфатазу и окрашивается суданом черным, что свидетельствует о присутствии фосфолипидов. Он также является ШИК-положительным, что может указывать на высокое содержание углеводов. Большинство из этих свойств идентично свойствам так называемых пигментов изнашивания, или старения, обычно называемых липофусцинами или цероидами.

При электронной микроскопии нейрональных и экстранейрональных тканей обнаруживают цитосомы, заполненные агрегатами характерной морфологии, описываемые как «криволинейные» профили, по типу «отпечатков пальцев», «прямолинейные» профили, гранулярные осмиофильные отложения. Эти характеристики накапливаемого материала отличаются при разных клинических формах НЦЛ. При поздней младенческой форме превалируют «криволинейные» профили, при юношеских - по типу «отпечатков пальцев», хотя в одних и тех же клетках они могут сочетаться. Морфологические методы до настоящего дня широко применяются при диагностике этих заболеваний (табл. 16).

Также показано, что при врожденной и младенческой формах НЦЛ накапливаются сапозины A, D, и при всех других типах - субъединица с митохондриальной АТФ-синтазы. По мере развития заболевания происходит атрофия нервных клеток, степень которой зависит от возраста манифестации болезни и типа НЦЛ.

Клиническая картина

Основными клиническими симптомами НЦЛ являются различные типы судорог, нарушение интеллекта, двигательные нарушения, атаксия, снижение зрения. Все формы характеризуются прогрессирующим течением (табл. 17). Расстройства зрения не описаны при взрослой форме (НЦЛ 4) и Северной эпилепсии (НЦЛ 8).

Врожденный нейрональный цероидный липофусциноз

Синонимы: НЦЛ 10 типа; CNCL.

Предположительно врожденная форма НЦЛ впервые была описана Norman R. и Wood N. в 1941 г. На сегодняшний день описано около 30 случаев CNCL.

Врожденная форма НЦЛ дебютирует в первые часы жизни. У больных развивается тяжелая дыхательная недостаточность, статус эпилептических приступов.

У большинства пациентов наблюдается микроцефалия. Неблагоприятный исход наблюдается в течение первых нескольких часов или недель жизни.

При электронной микроскопии обнаруживают субтотальную атрофию кортикального вещества полушарий большого мозга, выраженный астроцитоз, разрастание микроглии, выраженную демиелинизацию и атрофию мозжечка. В клетках центральной нервной системы обнаруживают большое количество аутофлюоресцентного вещества, имеющего гранулярную ультраструктуру, так называемые осмиофильные гранулярные отложения.

В 2006 г. у двух пациентов с данной формой болезни были обнаружены мутации в гене катепсина D (CTSD), однако, возможно, что данная форма заболевания также является генетически гетерогенной.

Младенческая форма НЦЛ

Синонимы: НЦЛ 1 типа, болезнь Сантавуори-Халтиа, INCL.

Младенческая форма НЦЛ была впервые описана Santavuori et al. в 1973 г.

При классической младенческой форме НЦЛ первые симптомы заболевания обычно обнаруживают в возрасте от 6 до 24 месяцев. В некоторых случаях, заболевание может дебютировать на первом полугодии жизни или после двух лет. Манифестными симптомами являются различные типы эпилептических приступов (генерализованные тонико-клонические, миоклонические), мышечная гипотония, задержка психомоторного развития. Практически у всех больных формируется вторичная микроцефалия. С момента нахождения первых клинических симптомов достаточно быстро происходит регресс психомоторного развития, судороги становятся резистентными к антиэпилептической терапии, развиваются мозжечковые расстройства, деменция и нарушается сон. Частые симптомы - хореоатетоз, стереотипные движения в руках, аутистические черты поведения. К возрасту 12-20 месяцев становится очевидным снижение зрения. У большинства пациентов полная слепота развивается к 2-летнему возрасту.

У таких больных отсутствует зрачковая реакция на свет, часто обнаруживают атрофию зрительных нервов, пигментную дегенерацию сетчатки и макулодистрофию по типу «вишневой косточки». К возрасту 24-36 месяцев наблюдаются грубая деменция, декортикационная/децеребрационная ригидность, усиливаются миоклонии на различные внешние раздражители. Неблагоприятный исход через несколько лет от появления первых симптомов болезни.

При МРТ головного мозга у подавляющего большинства пациентов обнаруживают диффузную кортикальную и субкортикальную атрофию вещества головного мозга и мозжечка, а также повышение интенсивности МР сигнала в перивентрикулярном белом веществе и снижение интенсивности сигнала в области базальных ганглиев и таламусов.

При младенческой форме НЦЛ на КЭЭГ регистрируют уменьшение амплитуды основного коркового ритма, во время сна наблюдается отсутствие сформированных сонных веретен. Также обнаруживают ослабление реакции ЭЭГ на пробы с открыванием-закрыванием глаз с последующей депрессией альфа-ритма по сравнению с фоновой корковой активностью.

Младенческая форма обусловлена мутациями в гене CLN1, кодирующем фермент лизосомной пальмитоил-протеинтиоэстеразы (PPT1). Фермент PPT1 находится во многих клетках и тканях организма, с преимущественной локализацией в головном мозге, поэтому и относится к семейству белков «домашнего хозяйства». PPT1 катализирует гидролиз тиоэфирных связей в S-ацетилированных полипептидах. Дефицит данного фермента приводит к внутрилизосомному накоплению S-ацетилированных полипептидов (цероида и липофусцина) в ткани мозга, коже, конъюнктиве, слизистой прямой кишки. Большую часть из накапливаемых белков составляют белки сапозины А, D, а также фрагменты глиального фибриллярного кислого белка. Сапозины (сфинголипидные активаторы белков) могут накапливаться в различных тканях у пациентов с различными лизосомными заболеваниями, и их роль при младенческой форме НЦЛ до сих пор остается не выясненной. В отличие от других HЦЛ при младенческой форме не обнаруживают митохондриальную субъединицу АТФ-синтазы с в клетках нервной системы.

Основным методом подтверждения диагноза служит определение активности фермента пальмитоилпротеин-тиоэстеразы в ККФ, лейкоцитах периферической крови и ДHК-диагностика.

Поздние младенческие формы НЦЛ

К поздним формам относят: HЦЛ 2, 5, 6, 7 типов, LINCL.

Поздние младенческие формы HЦЛ - генетически гетерогенная группа заболеваний, характеризующаяся сходным возрастом начала. Эту форму подразделяют на несколько подтипов в зависимости от клинической картины, молекулярно-генетического дефекта: классический вариант (HЦЛ 2 типа, сLINCL), финский вариант (HЦЛ 5 типа, fLINCL), цыганский/индийский или ранний юношеский вариант (HЦЛ 6 типа, vLINCL), турецкий вариант (HЦЛ 7 типа, tLINCL).

Классический вариант поздней младенческой формы НЦЛ

Синонимы: HЦЛ 2 типа, болезнь Янского-Бильшо-вского, cLINCL

Классическая форма поздней младенческой формы HЦЛ широко распространена во всем мире, но с наибольшей частотой в западной Финляндии.

Обычно первые симптомы обнаруживают в возрасте от двух до четырех лет. Манифестными симптомами являются генерализованные тонико-клонические приступы, задержка речевого развития, атаксия. По мере развития заболевания присоединяются другие типы эпилептических приступов (миоклонические, парциальные, диалептические). Вслед за развитием эпилептических приступов развиваются интеллектуальные нарушения, и происходит утрата ранее приобретенных двигательных навыков. Часто у пациентов наблюдаются атаксия, мышечная гипотония, дизартрия. Зрительные нарушения, как правило, присоединяются позднее и прогрессируют очень медленно. Полная потеря зрения обычно наблюдается в возрасте после 6 лет. Обычно у пациентов обнаруживают пигментную дегенерацию сетчатки и макулодистрофию. Заболевание имеет быстропрогрессирующий характер течения. Мышечная гипотония сменяется спастичностью, формируются сгибательные контрактуры конечностей, формируется псевдобульбарный синдром. В терминальной стадии болезни наблюдаются те же клинические симптомы, что и при младенческой форме заболевания. Неблагоприятный исход в возрасте от 10-15 лет.

Классическая поздняя младенческая форма НЦЛ - аутосомно-рецессивное прогрессирующее заболевание нервной системы, обусловленное снижением активности лизосомальной трипептидилпептидазы, кодируемой геном CLN2 (ТРР1).

Варианты поздней младенческой формы НЦЛ

Все варианты поздней младенческой формы НЦЛ имеют сходную с классической формой клиническую картину, но имеют другой первичный молекулярно-генетический дефект.

Финский вариант (НЦЛ 5 типа; fLINCL)

Заболевание обычно манифестирует в возрасте от 4,5 до 7 лет. Первыми симптомами заболевания бывают интеллектуальные нарушения и зрительные расстройства. Обычно эпилептические приступы, атаксия и миоклонии присоединяются в возрасте от 7 до 10 лет. Продолжительность жизни колеблется от 13 до 35 лет. Данная форма заболевания обусловлена мутациями в гене CLN5.

Цыганский/индийский вариант (НЦЛ 6 типа, vLINCL)

Частота встречаемости НЦЛ 6 типа неизвестна. Дебютными симптомами при данной форме заболевания являются нарушения зрения и судороги. При начале заболевания после четырех лет первыми симптомами являются атаксия, миоклонические приступы, затем происходит постепенный регресс интеллектуального развития. Данная форма заболевания связана с мутациями в гене CLN6.

Турецкий вариант (НЦЛ 7 типа, tLINCL)

Обычно заболевание дебютирует от 2 до 6 лет. HЦЛ 7 часто встречается в турецкой популяции. Для данной патологии характерны судороги и утрата двигательных навыков и интеллектуальных функций в возрасте от 2 до 6 лет. Только у некоторых пациентов возникают проблемы со зрением. Данная форма заболевания обусловлена мутациями в гене CLN7.

При КТ/МРТ головного мозга при всех вариантах поздней младенческой формы HЦЛ визуализируют атрофию полушарий головного мозга и мозжечка различной степени, которая зависит от стадии заболевания. В некоторых случаях обнаруживают повышение интенсивности МР-сигнала в Т2-взвешенном изображении в области перивентрикулярного белого вещества (рис. 34).

При поздних младенческих формах НЦЛ обнаруживают специфический электроэнцефалографический паттерн в виде появления высокоамплитудных спайков в затылочных областях головного мозга на низкочастотную фотостимуляцию (2-4 Гц).

У ряда больных при ЭРГ регистрируют нарушения уже на ранних сроках заболевания.

При поздних младенческих формах НЦЛ происходит нарушение распада митохондрильной субъединицы АТФ-азы с, роль которой до настоящего времени остается не выясненной.

Юношеские формы нейронального цероидного липофусциноза

Классическая юношеская форма

Синонимы: НЦЛ 3 типа, болезнь Шпильмейера- Вогта-Шъегрена-Баттена, JNCL.

Заболевание обычно дебютирует в возрасте от 4 до 9 лет. Психомоторное развитие детей до начала заболевания соответствует возрасту. Самым частым манифестным симптомом заболевания бывает прогрессирующее снижение остроты зрения. Спустя 2-4 года от начала заболевания у больных развивается практически полная слепота. Нарушение зрения может быть единственным симптомом заболевания на протяжении двух-пяти лет. При офтальмологическом исследовании обнаруживают различные изменения: дегенерацию макулы, пигментную дегенерацию сетчатки (по типу «соль с перцем», «костных телец»), частичную атрофию зрительных нервов. В возрасте от пяти до восемнадцати лет характерно появление различных эпилептических приступов: генерализованные тонико-клонические, сложные парциальные, миоклонические. Наиболее типичные судорожные приступы - миоклонии. Нарушения речи (подкорковая дизартрия, заикание) и прогрессирующее снижение интеллекта обычно развиваются после 14 лет. Hарушения поведения, экстрапирамидные симптомы и нарушения сна возникают на втором десятилетии жизни. Backman et al. в 2005 г. выявили, что у некоторых пациентов с JNCL ведущими бывают психиатрические нарушения, такие как нарушения мышления, рассеянное внимание, соматоформные расстройства и агрессивное поведение, редко встречается депрессия. Hекоторые из них манифестируют со зрительных и слуховых галлюцинаций с развитием параноидального делирия. В настоящее время обнаружена корреляция между степенью тяжести зрительных нарушений, судорогами и степенью прогрессии двигательных и психических нарушений. Hа поздних стадиях болезни нарастают двигательные нарушения (парезы/параличи), развиваются экстрапирамидная ригидность и тяжелая умственная отсталость. Течение заболевания прогрессирующее с продолжительностью жизни до 20-30-летнего возраста.

При КТ/МРТ головного мозга обнаруживают разной степени выраженности атрофию полушарий головного мозга и мозжечка, преимущественно после 15-летнего возраста. При КЭЭГ регистрируют дезорганизацию корковой ритмики, высокоамплитудную спайковую активность и комплексы медленных волн. В ряде случаев регистрируют «пробеги» высокоамплитудных волн, перемежающихся со спайк и/или острыми волнами.

При ЭРГ находят снижение фоторецепторной функции уже на ранних стадиях заболевания.

При юношеской форме HЦЛ визуализируют прогрессирующую атрофию коры больших полушарий головного мозга в сочетании с выраженным астроцитозом. При электронной микроскопии обнаруживают «вытянутые» нейроны за счет отложения гранулярного липопигмента вокруг ядра клетки, которые постепенно приобретают округлую форму, напоминающие патологические клетки при болезни Тея-Сакса или болезни Hиманна-Пика. Иногда отмечается демиелинизация головного мозга, глиоз. Прогрессирующее снижение зрения связано с дегенерацией нейроэпителия сетчатки, в то время как другие клетки сетчатки длительное время остаются сохранными.

Большая часть случаев юношеской формы болезни обусловлена мутациями в гене CLN3, кодирующем трансмембранный белок. Около 30% связано с мутациями в генах CLN2, CLN1, CLN9 (см. табл. 11).

Взрослая форма нейронального цероидного липофусциноза

Синонимы: НЦЛ 4 типа, болезнь Куфса, ANCL.

Начальные симптомы обычно выявляют в возрасте от 25-30 лет, с быстрым прогрессированием болезни и неблагоприятным исходом через 10 лет от манифестации заболевания. В некоторых случаях заболевание дебютирует на втором десятилетии жизни. При данной форме болезни офтальмологические нарушения не возникают. Взрослые формы НЦЛ подразделяют на два клинических фенотипа.

Северная эпилепсия

Синонимы: НЦЛ 8 типа, северная эпилепсия, прогрессирующая эпилепсия с умственной отсталостью (PEMR).

Эта форма НЦЛ манифестирует в любом возрасте и характеризуется генерализованными тонико-клоническими, сложными парциальными приступами, снижением интеллекта, зрительными и двигательными расстройствами. Обычно после пубертатного периода частота эпилептических приступов снижается независимо от проводимой адекватной АЭТ. Как правило, после 35 лет у большинства пациентов эпилептические приступы практически не наблюдаются. Интеллектуальное развитие до начала эпилептических приступов, как правило, не нарушено, в дальнейшем происходит постепенная утрата интеллектуальных функций, несмотря на полный контроль за приступами в постпубертантный период. Продолжительность жизни - до 60 лет.

Диагностика

Основными методами подтверждения диагноза HЦЛ служат определение активности ферментов в лейкоцитах крови или ККФ, молекулярно-генетические методы, исследования биоптатов при электронной микроскопии

Лечение

В настоящее время не разработано эффективного лечения HЦЛ. Применяется симптоматическая терапия. Подбор антиэпилептических препаратов начинают с препаратов вальпроевой кислоты. Показана высокая эффективность Ламотриджина^♠. Препаратом выбора также могут быть бензодиазепины (Клоразепат^♠), которые не только снижают частоту эпилептических приступов, но и улучшают мышечный тонус. Препараты второй очереди - АЭТ нового поколения: Кеппра^♠, Трилептал^♠, Топамакс^♠. Препараты из группы карбамазепинов и фенитоин в некоторых случаях приводят к учащению приступов и общему клиническому ухудшению состояния. Одним из вариантов лечения эпилепсии рассматривается назначение кетогенной диеты. Препарат триксефенидил^♠ (Тrihexyphenydil) назначают для коррекции мышечного тонуса и снижения гиперсаливации. Также проводится нейрометаболическая, нейротрофическая терапия (витамины группы В, Е). При психиатрических нарушениях рекомендуют различные психотропные препараты. Пациентам с нарушениями глотания показано установление назогастрального зонда.

В настоящее время продолжаются клинические испытания по поводу применения генотерапии, стволовых клеток, шаперонтерапии. При НЦЛ 2 типа проходит 2-3 фаза клинических исследований по интрактекальному введению ферментзаместительного препарата.

Профилактика

Пренатальная диагностика проводится с помощью биохимических тестов (НЦЛ 1, 2) или методами ДНК-диагностики, если известен генотип пробанда. Все формы заболеваний из группы НЦЛ наследуются по аутосомно-рецессивному типу, за исключением взрослой формы (болезнь Куфса), которая может наследоваться как по аутосомно-рецессивному, так и по аутосомно-доминантному типу.

Прогноз

Прогноз для большинства форм заболевания неблагоприятный.

Список литературы

Врожденные нарушения гликозилирования (синдром гликопротеинов с углеводной недостаточностью (CDG)) - группа наследственных мультисистемных заболеваний, возникающих в результате нарушения биосинтеза N- или О-гликопротеинов. Выделяют несколько подтипов CDG синдрома, в зависимости от первичного биохимического дефекта.

Все заболевания из этой группы - мультисистемные с вовлечением в патологический процесс печени, почек, подкожно-жировой клетчатки, костной системы и перикарда. У многих пациентов в клинической картине доминирует поражение нервной системы. Среди неврологических нарушений ведущими симптомами могут быть задержка психомоторного развития, мышечная слабость и мышечная гипотония, сухожильная арефлексия, косоглазие, пигментная дегенерация сетчатки, судороги и инсультоподобные эпизоды.

Классификация

Прошло более 15 лет с момента как J. Jaken предложил первую классификацию синдромов гликопротеинов с углеводной недостаточностью, основанную на изменении свойств трансферринов, обнаруживаемых при изофокусировании. В 1999 г. был введен термин «врожденные нарушения гликозилирования» для обозначения этой группы заболеваний, и разработана довольно сложная классификация. Двенадцать заболеваний из этой группы связаны с нарушением сборки N-гликанов (CDG-I подгруппа), внутри которой каждая из форм обозначалась латинскими буквами от CDG-Ia до CDG-Il, шесть форм, обусловленных нарушением процессинга (созревания) N-гликанов (CDG-II подгруппа), обозначалась CDG-IIa до CDG-IIf и пять заболеваний связаны с нарушением O-гликозилирования имели другие названия. Большое число CDG синдромов делает ранее предложенную классификацию очень сложной для применения врачами в повседневной практике. Кроме того, трудно классифицировать заболевания из группы нарушений долихолового синтеза, комбинированные нарушения N-и O-гликозилирования. Недавно классификация была пересмотрена, так как за последние 28 лет было открыто более 40 типов CGD синдромов (включая дефекты белкового и жирового гликозилирования). Несомненно, это число не окончательное, и следует ожидать открытия новых форм болезней из этой группы.

На сегодняшний день в названии каждой формы из CDG синдромов принято указывать название дефектного гена, а в скобках приводить номенклатуру CDG по ранее принятой классификации. Название «CDG синдром» - объединяющее для всех врожденных нарушений гликозилирования, включающее как нарушения протеинового, так и жирового гликозилирования.

В табл. 18, 19, 20, 21 представлена новая классификация врожденных нарушений гликозилирования.

Этиология и патогенез

Гликопротеины состоят из белка, ковалентно связанного с углеводной компонентой. Самые распространенные моносахара, входящие в состав гликопротеинов - глюкоза, галактоза, манноза, фукоза, их производные - N-ацетил-галактозамин (GalNAc), N-ацетилглюкозамин (GlcNAc) и N-ацетилнейраминовая кислота (NANA). Углеводная цепь связана с белком через O- или N-гликозидные связи. N-гликозидная связь образуется через амидную группу аминокислоты аспарагина, а O-гликозидная связь - через гидроксильную группу серина, треонина или гидроксилизина. В O-гликозилированных гликопротеинах углеводная цепь связана с белком через GalNAc. В N-гликозилированных гликопротеинах через GlcNAc.

Белковая компонента гликопротеинов синтезируется на рибосомах эндоплазматического ретикулюма (ЭПР). Затем в ЭПР и в аппарате Гольджи происходит модификация белков - присоединение углеводов. Синтез гликопротеинов - многоступенчатый процесс присоединения нуклеотид-активированных сахаров к полипептиду при участии ферментов - трансгликозидаз. При синтезе N-гликозилированных гликопротеинов, в отличие от О-гликозилированных, трансгликозидазы переносят олигосахариды в блоке с долихолом (длинноцепочечным изопреноидом). Первые стадии синтеза олигосахаридов заключаются в образовании активированных сахаров, связанных с нуклеотидами: UDP-Glu (уридиндифосфат-глюкоза), GDP-MAN (гуанидиндифосфат манноза) и с долихол-фосфатом: GlcNAc-P-P-dolichol, Dol-P-MAN, Dol-P-Glc. Затем сахара переносятся трансгликозидазами от активированных сахаров к GlcNAc-P-P-dolichol. В комплексе Гольджи олигосахарид-предшественник подвергается созреванию: сначала укорачивается под действием гликозидаз, последовательно отщепляющих три остатка глюкозы и четыре остатка маннозы, а затем удлиняется под действием гликозилтрансфераз, что приводит к образованию различных форм N-связанных олигосахаридов.

Молекулярный дефект при врожденных нарушениях гликозилирования может затрагивать любую стадию этого сложного процесса и приводит к полной утрате гликопротеинами одной или более олигосахаридных цепей, что сопровождается изменением физико-химических свойств гликопротеинов (изоэлектрическая точка, абсорбционные свойства при ионообменной хроматографии, стабильность). Этот дефект наиболее выражен в структуре сывороточного трансферрина, более 50% которого теряет от двух до четырех терминальных трисахаридов (сиаловая кислота-галактоза-N-ацетилгалактозамин). Сходные аномалии описаны в структуре других сывороточных белков: белков свертывания крови, тироксинсвязывающего глобулина, гормонов (роста, фолликулстимулирующего, пролактина), α₁ -антитрипсина, церулоплазмина, нескольких лизосомных ферментов, аполипопротеина В. Именно поэтому клинические проявления заболеваний этой группы бывают мультисистемными.

Далее приводим описание нескольких заболеваний из этой группы, каждое из которых относится к разной подгруппе врожденных нарушений гликозилирования: CDG синдром тип Iа, CDG синдром тип Iс, Волкер-Варбурга синдром, мышечно-глазо-мозговой синдром, недостаточность COG7, недостаточность GM₃ синтетазы.

Заболевания, связанные с нарушениями N-гликозилирования

CDG синдром тип Iа

MIM #212065. Синонимы: синдром Жакена, недостаточность фосфоманномутазы 2, PMM2, синдром гли-копротеинов с карбогидратной недостаточностью тип Iа.

История вопроса

В 1978 г. Jaeken J. et al. было обнаружено снижение уровня тиреоглобулина и повышение активности арилсульфатазы А в плазме крови у двух девочек-близнецов с задержкой психомоторного развития и сходящимся косоглазием. В дальнейшем было обнаружено нарушение структуры сывороточного трансферрина, и была высказана гипотеза, что в основе дефекта лежит нарушение синтеза гликопротеинов. Во всех случаях наблюдалась мультисистемность поражения с вовлечением в патологический процесс как центральной, так и периферической нервной систем. На сегодняшний день имеются описания более 600 пациентов с синдромом CDG Iа. Большинство пациентов из стран Скандинавии, Бельгии, Англии и Японии.

Эпидемиология

Синдром CDG Iа относится к числу самых распространенных форм нарушения гликозилирования. Точная частота этого заболевания неизвестна, частота в Швеции 1:40 ООО живых новорожденных.

Этиология

Заболевание обусловлено мутациями гена РММ2, кодирующего фосфоманномутазу, который картирован на хромосоме 16р13. Наиболее частой является мисенс-мутация Arg141His. Примечательно, что она никогда не встречается в гомозиготном состоянии. Возможно, что плоды, несущие эту мутацию в гомозиготном состоянии, нежизнеспособны.

Патогенез

Фосфоманномутаза катализирует в цитозоле клетки вторую реакцию синтеза гуанозин дифосфат маннозы. Известно, что это соединение является донором маннозных единиц, используемых в ЭПР для синтеза олигосахаридов, что приводит к нарушению гликозилирования и недостаточности или дисфункции большого числа гликопротеинов, таких как тироксинсвязывающий глобулин, гаптоглобин, факторы свертывания, антитромбин, холинэстераза, лизосомные ферменты и мембранные гликопротеины.

Клиническая картина

Выделяют несколько клинических стадий заболевания.

Младенческая мультисистемная стадия

Данная стадия заболевания начинается в ранний неонатальный период или в младенчестве. Обычно больные дети рождаются с нормальными весо-ростовыми показателями. Для данного синдрома характерны краниофациальные дизморфии: выступающая челюсть, большие оттопыренные уши. Практически у всех пациентов с рождения обнаруживают инвертированные соски и необычное отложение жира в области верхней челюсти, наружных частей ягодиц и в целом утолщение и изменение кожи по типу «талового сала» или шагреневой кожи, особенно на нижних конечностях. В некоторых случаях обнаруживают участки липоатрофических изменений в виде полос или пятен на нижних конечностях, в других случаях, сочетание гиперлипопластических и атрофических изменений. Другими характерными симптомами заболевания являются задержка физического и психомоторного развития, диффузная мышечная гипотония. В ряде случаев отмечаются увеличение печени с повышением уровня печеночных трансаминаз, сердечные нарушения (перикардиальный выпот, тампонада сердца) и расстройства со стороны центральной нервной системы в виде угнетения сознания до сопора и комы и/ или инсультоподобных эпизодов. Задержка психомоторного развития становится явной в возрасте 4-5 месяцев, и к первому году жизни двигательные навыки соответствуют развитию ребенка 3-5 месяцев. Достаточно рано у таких больных развиваются сходящееся альтернирующее косоглазие, выраженная туловищная атаксия и слабость в ногах. У всех пациентов выявляют мозжечковую атаксию. Часто наблюдается снижение сухожильных рефлексов, и к 2-3-летнему возрасту развивается сухожильная арефлексия. У некоторых больных отмечаются различные типы эпилептических приступов. Нередко возникает перикардиальный выпот, что часто приводит к неблагоприятному исходу. В некоторых случаях заболевание протекает по типу оливопонтоцеребеллярной дегенерации. Иногда в возрасте до 6 месяцев наблюдаются острые нарушения мозгового кровообращения по геморрагическому типу и подкожные кровоизлияния. Часто неблагоприятный исход наступает до 2 лет от инфекционных осложнений.

Стадия детской атаксии с умственной отсталостью (от 3 до 10 лет)

Во время этой стадии заболевания в клинической картине доминируют интеллектуальные и двигательные расстройства, в то время как другие симптомы заболевания постепенно нивелируются. Практически у всех пациентов наблюдается умственная отсталость, степень которой различна, и в среднем уровень IQ составляет 40-60. У всех больных обнаруживают двигательные нарушения, которые прогрессируют очень медленно. Большинство пациентов к 4 годам постепенно могут научиться стоять, обычно на цыпочках, в результате выраженных контрактур коленных суставов, и ходить с поддержкой. Некоторые из них способны самостоятельно передвигаться в ходунках. С течением времени нарастают мозжечковые расстройства: интенционный тремор и дисметрия. У некоторых пациентов наблюдаются дискинетические расстройства. В неврологическом статусе часто выявляется периферическая полиневропатия с арефлексией, сходящееся косоглазие, пигментная дегенерация сетчатки. Нередким симптомом для этой стадии заболевания являются преходящие нарушения кровообращения, часто возникающие после инфекционных заболеваний, а иногда и на фоне полного здоровья. Основными признаками в таких случаях служат внезапное ухудшение состояния с развитием угнетения сознания до ступора и комы, судороги, парезы и параличи с постепенным восстановлением утраченных функций в течение нескольких часов или дней.

Подростковая стадия, характеризующаяся атрофией нижних конечностей

Эта стадия характеризуется общей стабилизацией состояния, за исключением нарастающей слабости в ногах и кифосколиоза. Многие больные дети хорошо понимают обращенную речь, используют простую телеграфную речь, понятную их здоровым братьям, сестрам и их родителям, говорят короткими предложениями. Некоторые из них способны рисовать, писать отдельные буквы и читать простые тексты. Неврологические симптомы характеризуется выраженной слабостью и атрофией нижних конечностей с преимущественным поражением двигательного мотонейрона в сочетании с мозжечковой атаксией и координаторными расстройствами. Иногда развиваются экстрапирамидные нарушения в виде хореоатетоидных гиперкинезов. Обычно больные находятся в приподнятом, благодушном, хорошем настроении. Другие симптомы для данной стадии - задержка роста, которая часто сочетается с множественными костными нарушениями (кифозами, кифосколиозами, килевидной грудной клеткой). Жировые отложения и подкожные липоатрофии постепенно исчезают. У некоторых пациентов развивается гипергонадотропный гипогонадизм или атрофия тестикул. Пигментная дегенерация сетчатки медленно прогрессирует, иногда развивается концентрическое сужение полей зрения.

Взрослая гипогонадическая стадия

Для данной стадии болезни характерны симптомы преждевременного старения. Обычно неврологические нарушения не нарастают, но наблюдается прогрессирование деформации преимущественно грудного отдела позвоночника.

Основные неврологические нарушения, характерные для синдрома Жакена, приведены в табл. 22.

Диагностика

У всех пациентов с синдромом Жакена при КТ и МРТ головного мозга обнаруживают атрофию мозжечка, моста, субкортикальную и кортикальную атрофию. В некоторых случаях инфаркты, преимущественно, в височных областях мозга.

При исследовании ЦСЖ у больных выявляют незначительное повышение белка, только на начальных стадиях заболевания, а также нарушения физико-химических свойств трансферринов.

При компьютерной электроэнцефалографии не регистрируют эпилептической активности, за исключением больных, у которых наблюдаются эпилептические приступы.

При ЭНМГ обнаруживают снижение скорости проведения по сенсорным периферическим нервам у больных после 1-го года жизни.

При исследовании гормонального профиля выявляют периодическое повышение концентраций пролактина, гормона роста, инсулина, фолликулостимулирующего гормона в сыворотке крови, при нормальной концентрации лютеинизирующего гормона. У 75% больных обнаруживают снижение концентрации тиреоглобулина.

Основными методами подтверждения диагноза являются анализ сывороточного трансферрина (изофокусирование), определение активности фосфоманномутазы и методы ДНК анализа.

Лечение

Методов эффективной терапии не разработано. Проводится симптоматическая терапия.

Профилактика

Пренатальная диагностика возможна путем ДНК анализа, если генотип пробанда известен.

Прогноз

Более 20% пациентов умирают на первом году жизни в результате присоединения серьезных инфекционных осложнений или от несовместимых с жизнью поражением внутренних органов (печени, сердца, почек).

CDG синдром тип Iс

MIM #603147. Синоним: недостаточность глюкозил-трансферазы 1.

История вопроса

В 1998 г. Burda et al. описали четырех пациентов из одной близкородственной семьи с CDG I типа.

У всех детей найдены неврологические нарушения, но более «мягкие» по сравнению с синдромом Жакена. При биохимическом исследовании у них было выявлено повышение уровня сиалотрансферринов, однако активность фосфоманномутазы не отличалась от нормы. В этом же году Korner et al. описали больного ребенка, у которого на первом году жизни появилось сходящееся косоглазие, эпизоды отека век, повторные инфекционные заболевания. В неврологическом статусе наблюдалась диффузная мышечная гипотония, задержка психомоторного развития, которая стала заметна после шестимесячного возраста. С 11 месяцев присоединились фебрильные приступы. Скорость проведения по периферическим нервам была в норме. При МРТ головного мозга в 4 года была обнаружена атрофия мозжечка.

Эпидемиология

Второе по частоте встречаемости заболевания из подгруппы нарушения N-гликозилирования. В литературе описано более 20 пациентов. Клинические проявления сходны с синдромом CDG Iа.

Классификация

Заболевание относится к подгруппе нарушений N-гликозилирования.

Этиология

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, обусловлено недостаточностью глюкозил-трансферазы 1. Ген этого фермента картирован на хромосоме 1p.22.3.

Патогенез

Недостаточность глюкозилтрансферазы 1 приводит к нарушению присоединения первых трех молекул глюкозы к долихолсвязанному манноза-N ацетилглюко-замину в ЭПР. Это приводит к гипогликозилированию сывороточных белков. Содержание в крови гликопротеинов чрезвычайно низкое, в особенности фактора XI, антитромбина и белка С.

Клиническая картина

Данный синдром характеризуется мышечной гипотонией, задержкой психомоторного развития, атаксией, косоглазием, эпилептическими приступами, часто манифестирующие как фебрильные. Заболевание протекает менее тяжело по сравнению с синдромом Жакена. Инсультоподобные эпизоды, периферическая невропатия и скелетные нарушения не описаны у больных данным типом заболевания. У некоторых пациентов встречается поражение кишечника.

Диагностика

При изофокусировании сывороточных трансферринов обнаруживают изменения сходные с CDGIa и Ib. Для подтверждения диагноза необходим анализ долихолсвя-занных олигосахаридов в ККФ.

Лечение

Методов эффективной терапии не разработано. Проводится симптоматическая терапия.

Профилактика

Пренатальная диагностика возможна путем ДНК анализа, если генотип пробанда известен.

Прогноз

Катамнез изучен недостаточно в связи с чрезвычайной редкостью патологии.

Заболевания, связанные с нарушениями О-гликозилирования

MIM #236670. Синдром Волкер-Варбурга

Синдром Волкер-Варбурга относится к группе нарушений нейрональной миграции. Заболевание генетически гетерогенное, одна из форм обусловлена нарушениями О-гликозилирования, дефектами генов, кодирующих протеин-О-манозил трансферазы 1 и 2. Биохимическим следствием этого является нарушение гликозилирования альфа-дистрогликана - мембранного белка, который преимущественно экспрессируется в мышечной ткани и головном мозге, что приводит к нарушению взаимодействий между белками экстраклеточного матрикса. Ген POMT1 картирован на хромосоме 9q34.1, ген POMT2 на 14q24.3.

Заболевание характеризуется дисгенезией головного мозга и глаз и врожденной мышечной дистрофией. У мальчиков также наблюдаются нарушения созревания тестикул. Психомоторное развитие грубо задержано. Поражение мозга характеризуется лиссэнцефалией, агенезией мозолистого тела, гипоплазией мозжечка, гидроцефалией и иногда энцефалоцеле. Заболевание, как правило, приводит к фатальному исходу до 1 года жизни.

Мышечно-глазо-мозговой синдром

MIM #607423.

Заболевание сходно с синдромом Волкер- Варбурга и характеризуется большей продолжительностью жизни. Первичный биохимический дефект - недостаточность фермента O-маннозил-β-1,2-N-ацетилглюкозаминил-трансферазы 1. Этот фермент катализирует вторую реакцию в синтезе O-маннозилгликановой цепи. Ген POMGnT1, кодирующий этот фермент, картирован на хромосоме 1p34-p33.

Множественные нарушения гликозилирования

MIM #606978.

COG7 недостаточность

В 2005 г. была впервые описана COG7 недостаточность у двух братьев, которые родились недоношенными с перинатальной асфиксией. У детей наблюдались дизморфические черты лица, поражение печени с холестазом. Оба ребенка умерли в 5 и 10 дней соответственно. При обследовании у них было обнаружено умеренное повышение лизосомных ферментов в плазме крови. Анализ гликопротеинов в ККФ выявил частичный дефект N- и O-гликозилирования, связанный со снижением транспорта цАМФ сиаловой кислоты и УДФ-галактозы в аппарат Гольджи. Кроме того, наблюдалось снижение активности двух гликозилтрансфераз, вовлеченных в галактозилирование и сиалилирование О-гликанов. В дальнейшем была обнаружена мутация в гене, кодирующем одну из субъединиц олигомерического комплекса аппарата Гольджи. Ген картирован на хромосоме 16р.

Нарушения гликозилирования гликосфинголипидов и глюкозилфосфотидилинозитолов

MIM #604402.

Недостаточность GM3-синтазы

Это первое заболевание из подгруппы нарушения гликозилирования гликолипидов. Впервые оно было описано в семье из общины амишей. Первичным биохимическим дефектом является недостаточность GM₃-синтазы, также называемой лактозилцермид o -2,3-сиалилтрансфераза, что приводит к накоплению лакто-зилцерамида со снижением ганглиозидов группы GM₃ и GD₃. Ген GM₃ синтазы картирован на хромосоме 2р11.2.

Первые симптомы заболевания начинались от 2 недель до 3 месяцев жизни и включали нарушения вскармливания, повышенную возбудимость. На первом году жизни появились различные типы эпилептических приступов, резистентные к АЭТ. У больных наблюдалась грубая задержка психомоторного развития и утрата ранее приобретенных навыков. При МРТ головного мозга - диффузная субкортикальная и кортикальная атрофия.

Список литературы

Пероксисомные болезни (ПБ) - обширная группа наследственных прогрессирующих заболеваний, возникающая в результате нарушения одной или нескольких функций пероксисом.

В настоящее время описано 17 форм ПБ. По классификации, предложенной Corzo et al. в 2002 г., ПБ разделяют на 3 группы.

Нарушения биогенеза пероксисом

Нарушения биогенеза пероксисом (НБП) включает четыре клинических фенотипа: синдром Целлвегера (СЦ, MIM #214100), неонатальную адренолейкодистрофию (НАЛД, MIM #202370), младенческую форму синдрома Рефсума (ИФБР, MIM #266510) и ризомелическую точечную остеохондродисплазию (РТОХД, MIM #215100).

Первые три фенотипа на сегодняшний день объединяют в группу Целлвегер-подобный спектр («Zellweger spectrum»), среди которых СЦ представляет наиболее тяжелую форму заболевания, а два других клинических варианта - более мягкие фенотипы. Меньшую долю (15-18%) всей группы НБП составляет РТОХД, имеющая отличные от других форм клинические проявления. Все заболевания из данной группы обусловлены мутациями в генах, кодирующих белки, участвующие в биогенезе пероксисом. Лабораторная диагностика данной группы наследственных болезней довольно сложна и требует применения как хроматографических, так и биохимических, и молекулярно-генетических методов.

История вопроса

СЦ впервые описали H. Zellweger совместно с Bowen P. и Lee C.S. в 1964 г. Морфологическим маркером болезни служило отсутствие пероксисом в биоптате печени. Позднее были описаны другие формы нарушения биогенеза пероксисом.

Эпидемиология

Суммарная частота заболеваний из этой группы составляет 1:50 000 живых новорожденных.

Классификация

Нарушения биогенеза пероксисом (НБП) включает четыре клинических фенотипа: синдром Целлвегера (СЦ); неонатальная адренолейкодистрофия (НАЛД); младенческая форма синдрома Рефсума (ИФБР); ризомелическая точечная остеохондродисплазия (РТОХД).

Этиология

Мутации в генах 13 пероксинов могут приводить к наследственным нарушениям биогенеза пероксисом. Все заболевания из этой группы наследуются по аутосомно-рецессивному типу. НБП генетически гетерогенные, за исключением РТОХД тип 1. Анализ генофенотипических корреляций не позволяет выявить определенные закономерности и разработать четкую стратегию ДНК анализа. Мутации в разных генах могут приводить к одному клиническому фенотипу, а также мутации одного гена могут обусловливать разные клинические формы (табл. 23). Наиболее часто встречаются нарушения гена РЕХ1. В этом гене описано 25 различных мутаций, две наиболее распространенные мутации I700fs и G843D составляют 80% всех мутантных аллелей в гене РЕХ1 и 63% от всех идентифицированных аллелей при НБП. Описан также уникальный случай делеции гена ABCD1, при котором наблюдались клинические проявления синдрома Целлвегера. РОТХД тип 1 обусловлена мутациями гена РЕХ7.

Патогенез

В сборке зрелой, функциональной пероксисомы принимает участие группа белков названных пероксинами. Эти белки участвуют в импорте белков в пероксисомы, биогенезе пероксисомных мембран и делении этих органелл. На сегодняшний день известно 32 пероксина. Пероксины (Рехр) участвуют в формировании белковой составляющей мембраны пероксисом, а также транспорте матриксных белков внутрь opгaнeллы. Функция многих пepoкcинoв до сих пор не изучена. У человека известно 29 перокcинов, большинство из которых были охарактеризованы при изучении наследственных заболеваний из группы НБП.

Достаточно подробно изучен процесс переноса белков матрикса, преимущественно представленных ферментами. Все эти белки содержат определенные сигнальные последовательности (РТSs-peroxisomal targeting signals), которые разделяют на два типа. Сигнальная последовательность первого типа (PTS1) и сигнальная последовательность второго типа (PTS2). Пероксины Рех5р и Рех7р - цитоплазматические рецепторы, узнающие эти сигнальные последовательности. Рех5р узнает и связывается с PTS1, а Рех7р с PTS2 в цитозоле клетки и переносит белок в пероксисому, затем освобождает белок и вновь поступает в цитозоль. У высших эукариот эти два пероксина могут формировать комплексы и функционировать как единый рецептор для всех белков пероксисомного матрикса. Пероксины Рех14р и Рех13р, расположенные на мембране пероксисом, формируют «платформу» для комплекса белок-рецептор. Другие мембраносвязанные пероксины (Рех1р, Рех6р, Рех4р и др.) участвуют в переносе белка в матрикс и освобождении рецептора. Мутации генов РЕХ3, РЕХ16, РЕХ19 приводят к полному отсутствию пероксисом и пероксисомных мембран. При мутации генов РЕХ1, РЕХ6, РЕХ4, РЕХ13, РЕХ14 отсутствуют только белки пероксисомного матрикса, а в культуре клеток находят измененные пероксисомы («пероксисомы-призраки»).

Клиническая картина

Синдром Целлвегера

Прототипом всех заболеваний из этой группы, кроме ризомелической хондродисплазии, служит классический синдром Целлвегера (СЦ). При СЦ наблюдаются симптомы, характерные для всех НБП: мышечная гипотония, снижение спонтанной двигательной активности, различные типы судорог, кpaниoфaциaльныe дизморфии различной степени выраженности, хондродисплазия. Клиническая диагностика данных заболеваний остается весьма затруднительной, что связано с широким клиническим полиморфизмом, различной тяжестью, сроками дебюта и скоростью прогрессирования.

При классическом варианте СЦ с рождения наблюдаются краниофациальные дизморфии: высокий лоб, гипертелоризм, эпикант, гипоплазия орбит и надбровных дуг, готическое небо, запавшая, широкая переносица, микрогнатия, плоский затылок, расхождение швов черепа, увеличение переднего и заднего родничков, деформации ушной раковины, избыточные кожные складки на шее. Особенности фенотипа при СЦ в некоторых случаях заставляют заподозрить хромосомную патологию (рис. 35). В большинстве случаев обнаруживают изменения со стороны органов зрения, такие как помутнение роговицы, пятна Брушфильда, глаукому, катаракту, пигментную дегенерацию сетчатки, атрофию зрительного нерва. Часто встречается крипторхизм, гипоспадия/эписпадия. Практически у всех больных СЦ наблюдается симптомокомплекс вялого ребенка: выраженная диффузная мышечная гипотония, сухожильная гипорефлексия/арефлексия, грубая задержка психомоторного развития. Другими частыми симптомами заболевания являются отсутствие реакции на окружающее, снижение слуха, нистагм, различные типы судорог, резистентных к АЭТ и патологический рефлекс Моро. Помимо неврологических нарушений у таких детей отмечается грубая задержка физического развития в результате дисфункции желудочно-кишечного тракта в виде нарушения сосания, срыгивания, рвоты, затруднения усвоения пищи, что в некоторых случаях требует перевода ребенка на кормление через назогастральный зонд, и гепатомегалия с дисфункцией печени. Реже встречаются врожденные пороки сердца и точечная хондродисплазия или кальцификация надколенных чашечек, кисты в почках. Неблагоприятный исход на первом году жизни от легочно-сердечной и печеночной недостаточности.

Неонатальная адренолейкодистрофия и младенческая болезнь Рефсума

Эти формы заболеваний описывают как «мягкий» вариант СЦ. Как правило, дебютные симптомы при данных синдромах обнаруживают в первые три месяца жизни и часто представлены черепно-лицевыми дизморфиями (сходными с таковыми при СЦ), задержкой психомоторного развития различной степени выраженности, гепатомегалией, снижением слуха и зрения, которые в большинстве случаев имеют медленно прогрессирующее течение. В некоторых случаях поражение печени может быть ведущим симптомом болезни, что нередко приводит к развитию витамин К-зависимой коагулопатии и, в ряде случаев, заболевание может осложниться развитием внутричерепных кровоизлияний. При данных синдромах отсутствует хондродисплазия и кисты в почках. В отличие от СЦ и неонатальной адренолей-кодистрофии при младенческой болезни Рефсума менее ярко выражены краниофациальные дизморфии и реже встречаются судороги (табл. 24).

Ризомелическая точечная хондродисплазия

Данное заболевание характеризуется выраженным укорочением плечевых и бедренных костей, грубой задержкой интеллектуального развития, мышечной гипотонией/гипертонией. У пациентов с данной формой болезни дизморфические особенности представлены «плоским лицом», запавшей переносицей. Часто встречается катаракта (72% случаев) и ихтиоз (28% случаев). При рентгенографии костей обнаруживают точечное нарушение минерализации эпифизов. При начале заболеваний во втором полугодии жизни и старше клиническая картина заболеваний характеризуется увеличением печени, которая может сопровождаться длительной (затянувшейся) желтухой. В неврологическом статусе ведущими могут быть задержка психомоторного развития, мышечная гипотония и судороги. Часто наблюдаются нарушения вскармливания (отсутствие аппетита, рвот, диарея), что приводит к грубой задержке физического развития, синдрому мальабсорбции и остеопорозу. Нередко встречаются крипторхизм и гипертрофия клитора. Среди офтальмологических нарушений часто обнаруживают пигментную дегенерацию сетчатки, катаракту, частичную атрофию зрительных нервов, глаукому и пятна Брушфильда. В некоторых случаях симптомом заболевания может быть пигментная дегенерация сетчатки по типу «леопардовой шкуры». Течение заболевания медленно прогрессирующее. Выделяют три типа РТОХД, среди которых только тип 1 относится к нарушениям биогенеза пероксисом.

Диагностика

При МРТ головного мозга при СЦ, НАЛД и ИФБР находят задержку миелинизации и/или признаки лейкодистрофии в сочетании с полимикрогирией, расширением желудочковой системы, кистами, гипоплазией мозолистого тела, нарушениями миграции нейронов (рис. 36). При РТОХД нарушения миелинизации не описаны, но встречаются нарушения кортикальной миграции и пороки мозга.

Для точной диагностики НБП требуется применение широкого арсенала биохимических методов, анализа, как биологических жидкостей, так и проведения диагностических тестов на культуре кожных фибробластов (рис. 37).

Концентрация очень длинноцепочечных жирных кислот (ОДЦЖК) - гексакозановой (С26), а также значения соотношений тетракозановой (С24) и докозановой (С22) кислот (С24/С22), гексакозановой и докозановой кислот (С26/ С22) повышаются при всех НБП, кроме РТОХД. Подобная картина наблюдается при многих других пероксисомных болезнях (недостаточность D-бифункционального белка, недостаточность ацил-КоА-оксидазы, Х-сцепленная адренолейкодистрофия). При НБП увеличение перечисленных параметров выражено наиболее ярко.

Для СЦ, НАЛД и ИФБР характерно увеличение концентраций ТГХК и ДГХК, при нормальном уровне желчных кислот в плазме или сыворотке крови.

Накопление фитановой кислоты наблюдается в плазме крови пациентов с НБП, а также при некоторых других ПБ (болезни Рефсума). Одновременно с этим может отмечаться накопление и пристановой кислоты - продукта окисления фитановой кислоты. Однако, поскольку фитановая кислота поступает в организм исключительно с пищей, концентрация ее зависит от диеты и является возрастзависимым параметром. Показано, что при НБП наивысшая концентрация фитановой кислоты в плазме наблюдается при РТОХД. Повышение фитановой кислоты служит важнейшим биохимическим маркером РТОХД тип 1. При всех других типах РТОХД уровень фитановой кислоты находится в пределах нормы.

Пипеколиновая кислота - промежуточный продукт биотрансформации лизина - повышается в плазме, моче и ЦСЖ у пациентов с НБП. При расстройстве биогенеза пероксисом нарушается биосинтез плазмалогенов, что приводит к снижению их концентрации. Анализ количества плазмалогенов в эритроцитах и в фибробластах проводят одновременно с определением уровня ОДЦЖК. Уровень этих соединений позволяет дифференцировать НБП с расстройствами, связанными с изолированными дефектами белков пероксисом.

При НБП наблюдается увеличение концентрации среднецепочечных жирных кислот как с четным (ади-пиновая, субериновая, себациновая), так и нечетным (пимелиновая, азелаиновая) количеством углеродных атомов, включая и 2-гидроксипроизводные этих кислот, а также увеличиваются величины соотношения С10/С6. Для дифференциальной диагностики РОХД необходимо определение активности ферментов дигидроксиацетонфосфат трансферазы и алкил-DHAP синтазы в ККФ.

Лечение

Эффективных методов лечения не разработано.

Профилактика

Возможно проведение пренатальной диагностики методами ДНК анализа, если генотип пробанда известен, или биохимическими методами - путем опpеделения скорости окисления фитановой кислоты, активности пеpокси-сомосвязанной каталазы, пеpоксисомного β-окисления (активности ацил-КоА-оксидазы, эноил-КоА-гидpатазы с 3-гидpоксиацил-КоА-дегидpогеназой (бифункциональный фермент), 3-кетоацил-КоА-тиолазы) и синтеза плазмалогенов (активности ДГАФАТ) в амниоцитах, биоптате и культуpе хоpиона, а также путем измеpения концентpации метаболитов - ТГХК, ДГХК, ОДЦЖК, пипеколиновой кислоты - в амниотической жидкости.

Прогноз

Прогноз неблагоприятный. Наиболее ранний летальный исход наблюдается при СЦ.

ЦС - синдром Целлвегера; НАЛД - неонатальная адренолей-кодистрофия; ИФБР - младенческая форма болезни Рефсума.

Нарушения функции одного пероксисомного белка или фермента

К заболеваниям этой группы относятся Х-сцепленная адренолейкодистрофия (MIM #300100), псевдонеонатальная адренолейкодистрофия или недостаточность ацил-КоА-оксидазы (MIM#264470), недостаточность дигидроксиацетонфосфат ацилтрансферазы (MIM#222765), недостаточность алкилдигидроксиа-цетонфосфат синтазы (MIM#600121), глутаровая ацидурия тип III (MIM#231690), классическая форма болезни Рефсума (MIM#266500), гипероксалурия тип I (MIM#259900), и акаталазия (MIM#115500). В данном разделе будут рассмотрены только две формы заболеваний - Х-сцепленная адренолейкодистрофия и классическая форма болезни Рефсума.

Х-сцепленная адренолейкодистрофия

MIM #300100. Синоним: Х-АЛД.

Х-сцепленная адренолейкодистрофия (Х-АЛД) - наследственное заболевание обмена веществ с Х-сцепленным рецессивным типом наследования, характеризуется сочетанным поражением периферической, центральной нервной систем и надпочечников. Это наиболее частая нозологическая форма из группы пероксисомных заболеваний.

История вопроса

Впервые в 1910 г. Haberfeld и Spieler подробно описали семью с двумя больными братьями. Старший ребенок умер в 8 лет. У младшего с 6 лет стали постепенно появляться симптомы: ухудшение памяти и внимания, нарушение координации и изменение поведения, стало быстро снижаться зрение, повысился мышечный тонус по спастическому типу, к 7-летнему возрасту появилась гиперпигментация кожных покровов. Авторами было предположено, что речь идет о новом заболевании. Schilder провел патоморфологические исследования мозга и ввел термин «диффузный периаксиальный энцефалит», характеризующий демиелинизацию при данном заболевании. В 1923 г. Siemerling and Creutzfeld описали семилетнего мальчика, у которого в 4 года появилась гиперпигментация кожи, в 6,5 лет - нарушение речи и походки с последующим развитием спастического тетрапареза. При аутопсии авторы обнаружили атрофию коры надпочечников, диффузную демиелинизацию в сочетании с периваскулярным накоплением лимфоцитов и плазматических клеток в центральной нервной системе. Биохимические исследования Х-АЛД получили широкое развитие, начиная с 1980-х гг., когда Moser et al. было обнаружено повышенное содержание ОДЦЖК в ККФ, плазме, клетках крови, амниоцитах. Singh в 1984 г. была обнаружена связь биохимических процессов при Х-АЛД с пероксисомами и Х-АЛД стали относить к группе пероксисомных заболеваний.

Эпидемиология

Частота встречаемости 1:20 000 живых новорожденных мальчиков.

Классификация

На основании клинических проявлений, возраста дебюта, скорости прогрессирования неврологических симптомов, заболевание подразделяют на восемь фенотипов: церебральные формы (детская (ДЦ); юношеская (ЮЦ) и взрослая (ВЦ)); адреномиелоневропатия (АМН); изолированная надпочечниковая недостаточность (ИНН); бессимптомная форма при наличии биохимического дефекта; атипичная форма; Х-АЛД у гетерозиготных носительниц.

Этиология

Х-сцепленное рецессивное заболевание, обусловленное мутациями гена АВСD1, который картирован в терминальном сегменте длинного плеча Х-хромосомы, локус Xq28. Ген АВСD1 кодирует трансмембранный белок ALDP.

Патогенез

Белок ALDP относится к суперсемейству трансмембранных белков-транспортеров, характеризующихся наличием АТФ-связывающей кассеты. Белки этого суперсемейства транспортируют различные молекулы (от ионов до белков) через клеточные и субклеточные мембраны, они подразделяются у эукариот на полные и полутранспортеры, нуждающиеся в димеризации для выполнения своей функции. Мутационное изменение ALDP нарушает транспорт ОДЦЖК в пероксисомы. Основным пусковым механизмом патогенеза на молекулярном уровне является нарушение расщепления насыщенных ОДЦЖК, поступающих с пищей и синтезируемых de novo, в пероксисомах. В норме максимальные концентрации насыщенных ОДЦЖК содержатся в миелиновых липидах (цереброзиды и сульфатиды) и эритроцитарном сфингомиелине. В аутоптатах мозга и надпочечников пациентов показано замещение С16-С20 жирных кислот холестерина на С24-С30 и более, причем максимальная концентрация холестерина с измененной химической структурой в мозге совпадает с областями активной демиелинизации. То же замещение найдено в структуре фосфолипидов (особенно во фракции фосфатидилхолина), протеолипидах миелина, ганглиозидах. Концентрация миелина в мозге больных резко снижена, и структура его изменена: он содержит до 10% эфиров холестерина, обогащенных ОДЦЖК, тогда как эфиры холестерина в нормальном миелине отсутствуют. Следствием этих структурных изменений и одновременно важным патогенетическим механизмом может быть изменение физико-химических свойств мембран вследствие накопления в них ацилпроизводных ОДЦЖК. Молекулярные механизмы патогенеза надпочечниковой недостаточности связаны с токсическим действием на клетки коры надпочечников холестериновых эфиров с аномальной структурой.

Предполагают, что избыток ОДЦЖК стимулирует в астроцитах, периваскулярных клетках, макрофагах TNF α-цитокиновый каскад, который ведет к демиелинизации, опосредованной первично цитокинами, с последующей деструкцией миелина преимущественно Т-клетками.

Клиническая картина

Возраст дебюта детской церебральной формы заболевания приходится на 7,2±1,7 лет. В 86% случаев неврологические и психические расстройства часто предшествуют клиническим и лабораторным признакам надпо-чечниковой недостаточности.

Эта форма характеризуется поведенческими, интеллектуальными и двигательными нарушениями. Наиболее часто основные симптомы в этом возрасте - гиперактивное или, наоборот, аутистическое поведение, эпизоды агрессивности, проблемы обучения, снижение памяти, дефицит внимания, прогрессирующая деменция и нарушение походки. Менее частые симптомы - нарушения зрения (гомонимная гемианопсия, зрительная агнозия, острая потеря зрения, атрофия зрительных нервов) и слуха; признаки надпочечниковой недостаточности (гиперпигментация кожных покровов, общая слабость, периодически возникающие рвота и тошнота). Редко первыми симптомами бывают фокальные и мультифокальные судороги. По мере прогрессирования заболевания развивается спастический тетрапарез, слепота, глухота, судороги не отвечающие на АЭТ. Смертельный исход наступает от 1 до 15 лет от дебюта заболевания.

Юношеская форма манифестирует в возрасте 10- 21 лет и по клиническим проявлениям сходна с ДЦ - прогрессирующая деменция, спастический тетрапарез, снижение остроты зрения и слуха, судороги.

Взрослая церебральная встречается достаточно редко и составляет 3% от всех форм Х-АЛД. Возраст манифестации основных клинических симптомов имеет достаточно широкий диапазон и колеблется от начала 3 до 5 десятилетия. Часто первыми признаками заболевания могут быть прогрессирующая деменция и шизофреноподобный синдром. Другие частые неврологические нарушения - дисфагия и выпадения полей зрения. Прогноз неблагоприятный: заболевание быстро прогрессирует, приводя к смерти через несколько лет от появления первых симптомов болезни.

Адреномиелоневропатия - наиболее частая форма Х-АЛД у взрослых. Возраст начала болезни колеблется в широком диапазоне от 12 до 50 лет.

Гиперпигментация кожного покрова иногда манифестирует в раннем детстве, на много лет опережая появление надпочечниковой недостаточности и неврологических расстройств. В 40% случаев надпочечниковая недостаточность предшествует или совпадает с неврологической симптоматикой. При неврологическом обследовании на начальных этапах обнаруживают нижний парапарез, снижение вибрационной чувствительности. По мере прогрессирования заболевания развивается спастический тетрапарез, нарушение всех видов чувствительности и функции тазовых органов. У большинства пациентов с течение времени присоединяются психические нарушения в виде эмоциональных и депрессивных расстройств. Продолжительность жизни различна.

Изолированная надпочечниковая недостаточность - встречается с частотой 10% и характеризуется симптомами хронической надпочечниковой недостаточности.

Редко (10%) наблюдаются бессимптомные случаи (при наличии биохимического дефекта) среди родственников больных с симптоматикой, но возможно, что эти состояния относятся к досимптоматической стадии болезни.

Атипичная форма заболевания характеризуется изолированно мозжечковыми расстройствами с или без симптомов надпочечниковой недостаточности.

Неврологическую симптоматику часто находят у гетерозиготных носительниц. Средний возраст манифестации симптомов 35-40 лет. При тяжелой форме симптоматика сходна с церебральной формой, при умеренной - с АМН. Нечасто неврологическая симптоматика сочетается с надпочечниковой недостаточностью.

Диагностика

При детской форме Х-АЛД белок в ЦСЖ часто повышен. Регистрируют нарушения при исследовании зрительных, слуховых, соматосенсорных вызванных потенциалов. При АМН на ЭНМГ обнаруживают изменения, сходные с таковыми при аксональной, сенсомоторной полиневропатии.

Вне криза надпочечниковой недостаточности уровень электролитов крови и кортизол остается в пределах нормы, а АКТГ может быть повышен.

При МРТ головного мозга на начальных стадиях заболевания обнаруживают гиперинтенсивный сигнал (Т2W) в области мозолистого тела, кортико-спинальных и кортикопонтинных трактов, который по мере прогрессирования быстро распространяется в затылочные и заднетеменные отделы. Наличие демиелинизации в каудальных отделах большого мозга коррелирует с корковыми нарушениями зрения и слуха у пациентов (рис. 38). Повышение интенсивности сигнала (Т2W) свидетельствует не только о распаде миелина, но и наличии воспалительной реакции. На КТ головного мозга могут наблюдаться участки кальцификации. АМН протекает медленно и сопровождается демиелинизацией спинного мозга, периферических нервов.

Для больных Х-АЛД Loes et al. в 1994 г. была предложена 34-балльная система оценки тяжести поражения головного мозга по данным МРТ и установлены корреляции со скоростью прогрессирования заболевания. Данная шкала используется при подборе больных для проведения ТГСК и динамического контроля на проводимое лечение.

Методы биохимического подтверждения диагноза при Х-АЛД - обнаружение в плазме крови, эритроцитах, лейкоцитах, культуре клеток кожных фибробластов повышение уровня ОДЦЖК, особенно тетракозановой (С24:0) и гексакозановой (С26:0) кислот и их соотношений С24:0/С22:0 и С26:0/С22:0.

Лечение

Вопросы о терапии Х-АЛД стоят особенно остро, так как диагноз многим больным может быть поставлен за многие годы до начала клинических проявлений. Первоначально для лечения больных ХАЛД использовали глицеротриолеатное масло, при применении которого отмечалось снижение уровня ОДЦЖК на 30-40%. Следующим этапом было назначение эруковой (С22-1) в сочетании с олеиновой кислотой в смеси 1:4. Эта смесь известна под названием масло Лоренцо (SHS International Ltd, компания «Нутриция»). Масло Лоренцо было апробировано во многих медицинских центрах, но его эффективность оценить достаточно сложно. При назначении диеты был получен положительный эффект на доклинической стадии заболевания и при АМН (табл. 25 - 27). Moser H.W. et al. считают неэффективным назначение диеты пациентам с выраженными неврологическими нарушениями.

Всем пациентам с надпочечниковой недостаточностью показано назначение стероидной терапии под контролем уровня гормонов и электролитов.