Гормональные исследования и их интерпретация в практике врача акушера-гинеколога : руководство для врачей

Нарушения полового развития. АМГ рассматривается как маркер степени развития гонад и репродуктивных расстройств у детей. Как обсуждалось ранее, наряду с тестостероном, он играет существенную роль в дифференцировке пола и нормальном развитии яичек. Его отсутствие или более низкий уровень у мужчин указывает на дисфункцию яичек, в то время как у женщин его присутствие в более высоких концентрациях указывает на возможное наличие ткани яичка [12, 13]. В настоящее время АМГ используется для диагностики таких состояний, как неоднозначные гениталии, анорхия или крипторхизм [12]. При синдроме Клайнфельтера низкий уровень АМГ указывает на тяжесть дисфункции яичек [27]. Кроме того, это может служить дополнительным тестом дифференциальной диагностики различных причин вирилизации у девочек. Например, обнаружено, что АМГ повышается при опухолях стромы полового тяжа: ГКО или в тканях яичка, индуцирующих вирилизацию, в то время как при вирилизации, вызванной врожденной гиперплазией коры надпочечников, уровень АМГ находится в пределах референсных значений [13].

Вспомогательные репродуктивные технологии. Определение АМГ используется в программах ЭКО. В этой области применения наибольшее значение имеет не нижний предел референсных значений, а пороговое значение АМГ, позволяющее предсказать «слабый» овариальный ответ. К Болонским критериям прогноза «бедного овариального ответа» на стимуляцию яичников относят наличие двух из четырех перечисленных признаков: возраст женщин 40 лет и старше, показатель АМГ <0,5-1,0 нг/мл, количество антральных фолликулов 5 и менее, количество ооцитов, полученных в предыдущих программах ЭКО, 3 и менее [20, 28]. Для АМГ, определенного на автоматическом анализаторе Access AMH (Beckman Coulter), пороговое значение для женщин со «слабым» овариальным ответом определено как 0,93 нг/мл [20, 29]. Наиболее успешный исход ЭКО предполагается при уровне АМГ от 2,5 до 4,5 нг/мл. Значение АМГ выше 4 нг/мл считается фактором риска развития синдрома гиперстимуляции яичников.

С 1 января 2021 г. в соответствии с приказом Министерства здравоохранения РФ № 803н ограничением для проведения программы ЭКО является снижение овариального резерва: уровень АМГ <1,2 нг/мл, количество антральных фолликулов менее 5 суммарно в обоих яичниках (однако перенос криоконсервированных эмбрионов возможен).

Синдром поликистозных яичников. Принято считать, что синдром поликистозных яичников является наиболее частой причиной ановуляторного бесплодия (10-15% женщин репродуктивного возраста) [30]. Ранее проведенные исследования показали, что у пациенток с синдромом поликистозных яичников уровень АМГ повышается в 2-3 раза по сравнению с уровнем АМГ у здоровых женщин [31]. Выявленная корреляция между уровнем АМГ и числом антральных фолликулов связана с выраженностью дисфункции яичников и гиперандрогении у женщин с ановуляторными фенотипами синдрома поликистозных яичников. Результаты многочисленных исследований указывают на то, что уровень АМГ может быть дополнительным диагностическим маркером синдрома поликистозных яичников [8]. Однако значения порогового уровня АМГ для диагностики синдрома поликистозных яичников до настоящего времени не уточнены: по данным одних авторов [14, 32], он соответствует 5 нг/мл (чувствительность 92%, специфичность 97%); по другим данным, - 8,4 нг/мл (чувствительность - 67%, специфичность - 92%) [33, 34].

Опухоли яичников. В 1992 г. АМГ был идентифицирован как маркер ГКО яичников. Повышенные уровни АМГ были обнаружены у 76-93% женщин с данными опухолями [35]. Более того, повышение уровня АМГ наблюдается за 16 мес до клинического рецидива самой опухоли, что позволяет предположить, что он является полезным маркером активности клеток гранулезы [36]. Имеются многочисленные сообщения о том, что АМГ оказывает ингибирую-щее действие на опухоли органов, формирующихся из мюллерова протока [37, 38]. Кроме того, известно о противораковом эффекте АМГ на АМГ-рецепторы в опухолевых тканях при раке шейки матки [39], молочной железы [40] и раке эндометрия [41, 42].

Клинический пример 1. Пациентка А., 33 года. Жалобы на нерегулярный менструальный цикл в течение последних 5 лет. В течение 3 лет не применяет методы контрацепции, планирует беременность.

Анамнез: менструации с 13 лет, установились сразу, через 28- 33 дня, по 4-6 дней, были регулярными до возраста 28 лет. В течение последних 5 лет после перенесенной тяжелой вирусной инфекции (корь) отметила нарушение менструального цикла в виде его удлинения до 45-60-180 дней. Последняя менструация - 6 мес назад. Замужем, беременностей не было. Гинекологические заболевания, операции отрицает.

Объективно: рост - 162 см, масса тела - 61 кг (стабильный). Индекс массы тела (ИМТ) - 23,2 кг/м² . Гирсутизм отсутствует; лактореи нет.

Результаты обследования

Диагноз. Аутоиммунный оофорит. Гипергонадотропная нормо-пролактинемическая недостаточность яичников. Преждевременная недостаточность яичников. Вторичная аменорея. Первичное бесплодие.

Рекомендовано: консультация репродуктолога для решения вопроса о возможности лечения бесплодия методами ВРТ. Заместительная гормональная терапия.

Заключение. У больной вероятной причиной преждевременной недостаточности яичников (повышение уровня ФСГ, снижение уровня ингибина В, АМГ; уменьшение количества антральных фолликулов и объема яичников) явился аутоиммунный оофорит, связанный с перенесенной вирусной инфекцией (корью) в репродуктивном возрасте.

Клинический пример 2. Пациентка Б., 28 лет. Жалобы на нерегулярный менструальный цикл с возраста menarche. В течение последних двух лет не применяет методы контрацепции, планирует беременность.

Анамнез: менструации с 12 лет, нерегулярные, через 30-45- 60-90 дней, по 5-6 дней, умеренные. Последняя менструация - 7 мес назад. Замужем, беременностей не было. Гинекологические операции отрицает.

Объективно: рост -166 см; масса тела - 87,3 кг (стабильная). ИМТ - 31,7 кг/м² (ожирение I степени). Гирсутизм - 18 баллов по шкале Ферримана-Голлвея; акне (тяжелой степени) и постакне. Лактореи нет. В области кожных складок - Acanthosis nigricans.

Результаты обследования

Диагноз. Синдром поликистозных яичников. Нормогонадо-тропная, нормопролактинемическая недостаточность яичников. Ановуляция. Вторичная аменорея. Андрогензависимая дермопа-тия тяжелой степени. Ожирение I степени. Нарушение толерантности к глюкозе. Инсулинорезистентность. Первичное бесплодие.

Рекомендовано

Заключение. У больной выявлен высокий овариальный резерв (увеличение объема и стромы яичников, большое количество антральных фолликулов при УЗИ, повышение уровня АМГ), связанный с синдромом поликистозных яичников.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Описание гормона. Секреция ФСГ, помимо ГнРГ гипоталамуса, контролируется и другими факторами, такими как половые гормоны и ингибин В, которые угнетают его продукцию, и активин, увеличивающий его секрецию.

ФСГ совместно с различными факторами роста инициирует рост и развитие одного или нескольких примордиальных фолликулов и вызывает дифференцировку и пролиферацию клеток гранулезы. ФСГ стимулирует активность 17ß-гидроксистероидной дегидрогеназы и ароматазы, которые необходимы для синтеза эстрадиола в клетках гранулезы через активацию циклического аденозин-3?,5?-монофосфата (цАМФ) [1]. У мужчин ФСГ, действуя на клетки Сертоли, запускает процесс сперматогенеза. Продукция ФСГ в мужском организме контролируется по принципу отрицательной обратной связи тестостероном, кроме этого, на уровень ФСГ влияет и секретируемый в семенных канальцах ингибин В.

Описаны мутации в генах, кодирующих ФСГ и его рецепторы, в результате которых ß-субъединица не способна связаться с α-субъединицей и образовать активную форму гормона [2-4]. У женщин, гетерозиготных носительниц данной мутации, при нормальном анатомическом строении гонад отмечали нерегулярный менструальный цикл и бесплодие [4]. У мужчин изолированная недостаточность ФСГ вызывает олигоазооспермию, при этом концентрация тестостерона в крови и вирилизация могут находиться на нормальном уровне [5].

Секреция в течение суток. В пубертатном периоде секреция гонадотропинов характеризуется повышением их уровня в ночное время в парадоксальную фазу сна - циркадный (суточный) ритм. Именно по этой причине одним из главных лабораторных показателей начала периода пубертата у детей считается увеличение концентрации ФСГ в крови в ночное время суток. В репродуктивном возрасте секреция гонадотропинов приобретает цирхоральный (почасовой) характер. Импульсная секреция ФСГ менее выражена, чем ЛГ.

Секреция в течение менструального цикла. В раннюю фолликулярную фазу менструального цикла концентрация ФСГ в сыворотке крови повышается, стимулируя рост и развитие фолликулов. В середине менструального цикла отмечают пик ФСГ, совпадающий с пиком ЛГ (феномен положительной обратной связи). В лютеиновую фазу концентрация ФСГ подавляется высокими уровнями эстрадиола и прогестерона, вырабатываемыми желтым телом. При отсутствии беременности в конце менструального цикла концентрации прогестерона и эстрадиола снижаются, а уровень ФСГ в крови по механизму отрицательной обратной связи возрастает, что инициирует отбор и созревание нового пула антральных фолликулов.

Секреция в течение жизни. Колебания уровня ФСГ зависят от возраста. В препубертатном периоде определяются низкие значения ФСГ, перед началом полового созревания и развитием вторичных половых признаков уровень ФСГ повышается. В репродуктивном возрасте концентрация ФСГ зависит от фазы менструального цикла. При истощении фолликулярного резерва и снижении секреции эстрогенов гипофиз усиливает выработку ФСГ. В менопаузальном периоде уровень ФСГ остается высоким, немного снижаясь в постменопаузе.

Подготовка пациента к исследованию. Стресс, прием пищи, время суток не влияют на концентрацию гонадотропных гормонов. Целесообразно проводить определение уровня ФСГ на 2-5-й дни менструального цикла.

Единица измерения: МЕ/л.

Референсные значения зависят от методики и реагентов, применяемых в лаборатории (табл. 2-3).

Факторы и состояния, повышающие уровень фоллику-лостимулирующего гормона

Факторы и состояния, понижающие уровень фолликуло-стимулирующего гормона

Описание гормона. У женщин ЛГ наряду с ФСГ участвует в синтезе эстрадиола гранулезными клетками, андрогенов - тека-клетками, а также в пусковых механизмах овуляции, регулирует функцию желтого тела и стимулирует биосинтез прогестерона. У мужчин ЛГ активирует синтез тестостерона интерстициальны-ми клетками Лейдига.

Известна мутация в гене ß-субъединицы ЛГ, в результате которой гормон не способен связываться с рецептором клетки-мишени. Нарушение биоактивности ЛГ вызывает нарушение стероидогенеза у женщин. Однако наиболее тяжелые проявления мутации ЛГ наблюдаются у мужчин. При этом клиническая картина характеризуется выраженным гипогонадизмом, низким уровнем тестостерона в крови, часто бесплодием.

Секреция в течение менструального цикла. В раннюю фолликулярную фазу менструального цикла содержание ЛГ снижено, затем уровень гормона в крови повышается, достигая максимума при овуляции. Овуляторный пик ЛГ, который представляет собой результат серии частых импульсных выбросов гормона гипофизом, обычно происходит не ранее достижения фолликулом диаметра 15-16 мм и/или критического уровня эстрадиола в крови (500-600 пмоль/л). Это увеличение концентрации ЛГ вызывает окончательное созревание яйцеклетки, продолжительность его составляет около 48 ч, овуляция происходит через 24-36 ч после начала подъема ЛГ.

В лютеиновую фазу менструального цикла ЛГ стимулирует синтез прогестерона.

Секреция в течение жизни. Уровень ЛГ в течение жизни меняется параллельно с ФСГ. В менопаузальном периоде значения ФСГ превышают уровни ЛГ.

Подготовка пациента к исследованию. Стресс, прием пищи, время суток не влияют на концентрацию гонадотропных гормонов.

Целесообразно проводить определение уровня ЛГ с 2-го по 5-й день менструального цикла. Единица измерения: МЕ/л.

Референсные значения зависят от методики и реагентов, применяемых в лаборатории (табл. 2-4).

Факторы и состояния, повышающие уровень ЛГ

Факторы и состояния, понижающие уровень ЛГ

Интерпретация результатов. Рекомендации

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Гормональная недостаточность функции яичников сопровождается ановуляцией или недостаточностью лютеиновой фазы (НЛФ).

Ановуляция - отсутствие овуляции, сопровождающееся различной степенью снижения стероидогенеза в яичниках.

Ановуляция характеризуется отсутствием фолликулов в яичниках или инициации доминантного фолликула, отсутствием секреторной трансформации эндометрия, нарушениями менструального цикла (однако следует помнить, что ановуляция может иметь место и при регулярном менструальном цикле), а также бесплодием.

Одной из форм ановуляции является преждевременная лютеинизация неовулировавшего фолликула, при которой доминантный фолликул полностью формируется, достигает необходимой степени зрелости, но не овулирует, а подвергается лютеинизации и превращается в желтое тело, которое синтезирует прогестерон. Причиной лютеинизации неовулировавшего фолликула могут быть как нарушения функции гипоталамо-гипофизарной системы, приводящие к недостаточному для овуляции пику ЛГ, так и изменения стероидогенеза и недостаточная активность протео-литических ферментов и простагландинов в самих яичниках, которые приводят к снижению внутрифолликулярного давления и уплотнению стенки фолликула.

Всемирная организация здравоохранения классифицирует нарушения овуляции по четырем группам [1-3]:

Критериями диагностики ановуляции являются нарушения менструального цикла - продолжительность цикла менее 21 или более 35 дней [1, 4-6]. Однако, как уже было сказано выше, ановуляция может иметь место даже при регулярных менструальных циклах. В этом случае для подтверждения ановуляции необходимо определять уровень прогестерона в сыворотке крови во вторую фазу цикла не менее чем в трех циклах [1, 4-6]. О наличии хронической ановуляции свидетельствует снижение уровня прогестерона в сыворотке крови ниже 10 нмоль/л (3-4 нг/мл) на 20-24-й день менструального цикла в двух циклах из трех [4-6]. Дополнительным методом оценки овуляции может быть определение пика уровня ЛГ в моче за 1-2 дня до овуляции (мочевой тест на овуляцию) [6, 7]. В тех случаях, когда более простые методы не дают необходимую информацию, может быть рекомендован ультразвуковой мониторинг овуляции [6, 8]. Биопсия эндометрия с гистологическим исследованием биоптата не должна использоваться в качестве рутинной оценки овуляции и степени секреторной трансформации эндометрия и может быть показана только при подозрении на патологические процессы эндометрия [1, 6, 9].

Другим проявлением гормональной недостаточности функции яичников является НЛФ менструального цикла.

Недостаточность лютеиновой фазы менструального цикла - это нарушение функции яичников, характеризующееся гипофункцией желтого тела, которая сопровождается уменьшением интенсивности и продолжительности секреции прогестерона. Низкий уровень прогестерона не обеспечивает функциональную секреторную активность эндометрия, что приводит к нарушению процессов имплантации и развития эмбриона.

НЛФ характеризуется слабой секреторной трансформацией эндометрия, различными нарушениями менструального цикла (укорочение менструального цикла, увеличение продолжительности менструального кровотечения или появление скудных мажущих кровянистых выделений до начала менструации, в ряде случаев менструальный цикл может оставаться без изменений), а также бесплодием и невынашиванием беременности.

Для диагностики НЛФ в настоящее время рассматриваются различные методы, такие как определение базальной температуры и оценка продолжительности лютеиновой фазы; определение уровня ЛГ в моче; оценка концентрации прогестерона в крови; биопсия эндометрия с патоморфологическим исследованием, однако большинство из них не рекомендовано использовать в качестве рутинной оценки лютеиновой фазы менструального цикла [1, 6, 7, 10]. Одним из наиболее распространенных маркеров диагностики НЛФ является определение уровня прогестерона в крови во вторую фазу менструального цикла. Однако однократное определение уровня прогестерона нельзя считать надежным методом оценки функции желтого тела, так как секреция прогестерона может иметь пульсирующий характер в ответ на эпизодические выбросы ЛГ, или параболический, с пиковыми уровнями в середине лютеиновой фазы, примерно на 6-8-й день после овуляции [10-12]. Таким образом, уровень прогестерона может варьировать в широких пределах как на протяжении всей лютеиновой фазы и даже на протяжении нескольких часов лютеиновой фазы, так и в различных циклах [10-12].

В настоящее время отсутствует стандарт в отношении минимального уровня прогестерона, необходимого для обеспечения фертильности женщины, поэтому определение его случайного уровня не может быть использовано для диагностики адекватности лютеиновой фазы [10].

Ановуляция и НЛФ менструального цикла клинически проявляются различными нарушениями менструального цикла, которые могут быть симптомами заболеваний.

Менструальный цикл - циклические изменения в организме женщины, преимущественно во всех звеньях репродуктивной системы, повторяющиеся через определенные промежутки времени в течение репродуктивного периода жизни женщины вне беременности и лактационного периода и внешне проявляющиеся регулярными маточными кровотечениями - менструациями (menses).

Параметры нормального менструального цикла:

Национальный институт здравоохранения и передового опыта) [13, 16]. В 2018 г. ESHRE были внесены уточнения в параметры аномального менструального цикла [4]. Согласно этим уточнениям, нерегулярные менструальные циклы определяются как:

В настоящее время для обозначения нарушений менструального цикла существует сложившаяся в течение многих лет терминология [17-21].

После многолетних обсуждений [22-26] в 2018 г. FIGO была пересмотрена, обновлена и стандартизована номенклатурная система описания параметров нормального и аномального маточных кровотечений [13]. Согласно внесенным изменениям, термин «дисфункциональное маточное кровотечение», ранее использовавшийся в случаях, когда не было выявлено органической или системной патологии, а также термины меноррагия, метроррагия, гиперменорея, менометроррагия и олигоменорея не включены в новую номенклатурную систему, и от их применения рекомендуется отказаться, заменив их на аномальные маточные кровотечения (АМК) (табл. 2-5). Понятие АМК включает в себя такие термины, как тяжелое менструальное кровотечение (heavy menstrual bleeding) - обильное менструальное кровотечение, подразумевающее более обильную по объему или длительности менструацию, а также межменструальные кровянистые выделения - нерегулярные длительные и/или обильные кровянистые выделения, возникающие между менструациями. Предложенная номенклатура АМК направлена на упрощение описания клинической картины и устранение таких терминов, как «меноррагия» и «метроррагия».

В новой номенклатуре АМК предложено выделять хроническое и острое кровотечение [13]. Хроническое кровотечение - это маточное кровотечение, аномальное по объему, регулярности и/или частоте, наблюдаемое в течение 6 мес и более, не требующее незамедлительного врачебного вмешательства. Острое кровотечение - эпизод обильного кровотечения, требующий срочного вмешательства с целью предотвращения дальнейшей кровопотери. Острое АМК может возникнуть впервые или на фоне уже существующего хронического АМК.

В результате пересмотра FIGO 2018 г. [13] были внесены следующие изменения определения параметров нормального и аномального кровотечения:

В настоящее время отмечается несоответствие определения параметров нормального менструального цикла в связи с существованием двух номенклатурных систем: одобренной ESHRE (2018), согласно которой частота нормального менструального цикла варьирует от 21 до 35 дней [4], и принятой FIGO (2018), согласно которой частота нормального менструального цикла составляет от 24 до 38 дней [13].

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Описание гормона. 17 ß-эстрадиол синтезируется фолликулами яичников, желтым телом и плацентой путем ароматизации андрогенов. Ароматаза - фермент из семейства цитохромов P450, который также называется эстрогенсинтетазой, катализирует превращение андрогенов в эстрогены. Синтез фермента в яичнике индуцирует ФСГ. В процессе биосинтеза непосредственными предшественниками эстрадиола являются тестостерон и андростендион. В крови большая часть эстрадиола циркулирует в связанном с транспортными белками состоянии (стероидсвязывающим глобулином и альбумином). Основное физиологическое значение эстрадиола - формирование специфических функций женского организма, таких как развитие вторичных половых признаков, регуляция менструального цикла, рост и развитие матки в течение беременности. Эстрадиол отвечает за психофизиологические особенности полового поведения, обеспечивает формирование подкожной жировой клетчатки по женскому типу, а также играет роль в профилактике остеопороза и снижении риска заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Секреция в течение менструального цикла. Уровень эстрадиола меняется в широком диапазоне в зависимости от фазы менструального цикла. Минимальная концентрация эстрадиола определяется в раннюю фолликулярную фазу цикла, по мере созревания фолликула концентрация эстрадиола постепенно возрастает и достигает максимальных значений примерно за сутки до овуляторного пика ЛГ. После резкого падения до наименьших значений, наблюдаемых спустя 48 ч после пика ЛГ, уровень эстра-диола начинает снова подниматься. Максимальная концентрация в лютеиновую фазу достигается на 9-й день после овуляции, и затем к концу менструального цикла концентрация гормона вновь снижается по мере атрезии желтого тела.

Секреция в течение жизни. С возрастом у женщин наблюдается уменьшение концентрации эстрадиола. В постменопаузальном периоде концентрация эстрадиола снижается до уровня, наблюдаемого у мужчин.

Единицы измерения: пг/мл, пмоль/л.

Коэффициент перевода в СИ: пмоль/л = пг/мл × 3,67.

Референсные значения зависят от методики и реагентов, применяемых в лаборатории (табл. 2-8).

Примечание. DRG - Diagnostic Related Group (группа, связанная с диагностикой). Здесь и далее в таблицах.

Факторы и состояния, повышающие уровень эстрадиола

Факторы и состояния, понижающие уровень эстрадиола

Подготовка пациента к исследованию. Особенной подготовки не требуется. При интерпретации результатов необходимо учитывать фазу менструального цикла и прием препаратов.

Интерпретация результатов. Рекомендации

Учитывая большой разброс референсных значений эстрадиола у различных производителей реагентов, повторные исследования следует выполнять в одной и той же лаборатории, с применением одних и тех же реактивов.

Таким образом, показаниями для определения уровней ФСГ, ЛГ и эстрадиола в периферической крови являются:

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

В 1672 г. Renierde Graaf [6] впервые описал желтое тело. В 1903 г. желтое тело было описано как структура, необходимая для сохранения беременности на раннем сроке. Экстракт из желтого тела, «прогестин», был очищен в 1933 г. Впервые определил недостаточность функции желтого тела как одну из причин бесплодия в 1949 г. G.S. Jones [7].

У здоровых женщин, по данным Л.Х. Джемлихановой [8], уровень прогестерона в крови достигает пика в середине лютеиновой фазы и составляет 46,9±3,7 моль/л на 21-23-й день цикла. При УЗИ толщина секреторного эндометрия составляет 1,4±0,05 см на 21-23-й день цикла. У здоровых женщин отмечены значительные изменения кровоснабжения яичников в яичниковой ветви маточной артерии на стороне доминантного фолликула: повышались максимальная систолическая и диастолическая скорости кровотока и снижалось сопротивление - пульсационный индекс уменьшался с 2,6±0,2 на 3-5-й день менструального цикла до 1,9±0,1 на 21-23-й день цикла (p <0,05).

Диагностика гормональной недостаточности яичников проводится по принципу «симптом-синдром-болезнь» [9].

Первый этап заключается в установлении наличия гормональной недостаточности и ее типа: ановуляции или НЛФ.

Второй этап диагностики важен для определения уровня повреждения в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе. Ключевым моментом являются определение уровня гонадотро-пинов в крови (в первую очередь ФСГ) и выяснение формы гормональной недостаточности яичников.

Третий этап диагностики состоит в выявлении заболевания, приведшего к гормональной недостаточности с соответствующими клиническими проявлениями.

Для установления наличия гормональной недостаточности и ее типа (ановуляции или НЛФ) используют ультразвуковое наблюдение за ростом фолликулов и формированием желтого тела в яичниках, при сохраненном менструальном цикле определяют уровень прогестерона в крови во вторую фазу менструального цикла.

При ановуляции УЗИ выявляет мелкие антральные фолликулы на протяжении всего менструального цикла. Ановуляция с формированием предовуляторного фолликула может закончиться его лютеинизацией или преобразованием в фолликулярную кисту диаметром более 20 мм. Неовулировавшие фолликулы и фолликулярные кисты разных размеров могут наблюдаться на протяжении нескольких циклов, что отражает развитие вторичного поликистоза яичников. Уровень прогестерона при анову-ляции на 20-23-й день менструального цикла соответствует его содержанию в середине фолликулярной фазы и не превышает 10 нмоль/л. При лютеинизации неовулировавшего фолликула уровень прогестерона в начале второй фазы менструального цикла может достигать 40-50 нмоль/л с последующим быстрым снижением.

Нормальная продолжительность лютеиновой фазы от овуляции до менструации колеблется от 11 до 17 дней, в среднем 12-14 дней. Одним из диагностических критериев НЛФ является укороченная лютеиновая фаза (<9 дней), однако ее сокращение может наблюдаться у 5% здоровых фертильных женщин.

НЛФ эхографически проявляется незначительной выраженностью секреторных превращений эндометрия во вторую фазу цикла и характеризуется низким содержание прогестерона в крови (<20 нмоль/л). Однако одно измерение не может ни диагностировать, ни исключить НЛФ. Предполагают, что чувствительность и специфичность теста могут быть улучшены путем оценки трех отдельных образцов крови в среднюю стадию лютеиновой фазы [10].

Транзиторная НЛФ может наблюдаться в циклах, следующих за menarche, абортом, послеродовым периодом, после прекращения приема гормональных контрацептивов, а также в период менопаузального перехода.

Хроническая НЛФ является симптомом, который может иметь место при нарушениях на различных уровнях гипоталамо-гипофизарно-овариальной системы. В практике гинеколога НЛФ наиболее часто встречается при гиперпролактинемической недостаточности яичников, ожирении, дефиците массы тела, синдроме поликистозных яичников, неклассической форме врожденной дисфункции коры надпочечников (НФ ВДКН), гипотиреозе, сахарном диабете, НГЭ, хроническом сальпингоофорите. Сложность лечения НЛФ связана с гетерогенностью данной патологии. Между тем залогом успешного лечения является правильное понимание причин заболевания и его патогенеза. Поэтому только комплексное использование гормонального и эхографического методов исследования в диагностике НЛФ позволяет установить уровень повреждения гипоталамо-гипофизарно-овариальной системы и выбрать адекватную патогенетическую терапию.

Одним из методов лечения НЛФ является применение препаратов прогестерона в лютеиновую фазу и в ранние сроки беременности (прогестерон, раствор для инъекций 1-2,5%, 1 мл; гель - 8%, 90 мг; микронизированный прогестерон, капсулы 100-200 мг; дидрогестерон, таблетки 10 мг).

Особого внимания заслуживает тактика ведения беременности, наступившей в результате применения ВРТ. В клинических рекомендациях «Женское бесплодие» указано, что в программах ВРТ поддержку лютеиновой фазы следует начинать в день пункции яичников или в первые трое суток после нее [11]. Для поддержки лютеиновой фазы рекомендуется использовать препараты прогестерона (уровень доказательности 1А). Дидрогестерон и вагинальный микронизированный прогестерон одинаково эффективны для поддержки лютеиновой фазы в циклах ВРТ. Преимущества сочетанного назначения микронизированного прогестерона и ди-дрогестерона для поддержки лютеиновой фазы не доказаны. Не выявлено различий по частоте наступления клинической беременности в программах ВРТ при применении микронизирован-ного прогестерона в виде капсул или в виде геля для интраваги-нального применения, масляного раствора для внутримышечных инъекций. Однако некоторые исследования показывают, что вагинальное введение прогестерона приводит к адекватной секреторной трансформации эндометрия, несмотря на то, что значения сывороточного прогестерона при этом ниже, чем после внутримышечного введения препарата [12]. E. Labarta в своем исследовании [13] показал, что в день переноса эмбрионов в программах ВРТ минимальный порог значений сывороточного прогестерона, которого надо достигнуть для оптимизации исхода, составляет не ниже 12,7±5,4 нг/мл. Верхний порог определить не удалось.

Клинический пример 1. Пациентка С., 30 лет, обратилась с жалобами на избыточную массу тела с 26 лет, бесплодие в течение 2 лет.

Анамнез: menarche с 12 лет, менструации регулярные до 26 лет, безболезненные. После прекращения занятий спортом масса тела увеличилась на 40 кг (с 60 до 100 кг за 4 года), менструации через 30-32 дня по 4-5 дней, умеренные, безболезненные. Половая жизнь с 19 лет. В анамнезе две попытки ЭКО - без эффекта.

Объективно: масса тела - 100 кг, рост - 162 см, ИМТ 39 кг/м² , окружность талии 98, окружность бедер - 122, окружность талии/окружность бедер - 0,8, АД - 125/80 мм рт.ст.

Результаты обследования

Диагноз. Ожирение II степени. Нормогонадотропная нормопро-лактинемическая недостаточность яичников. НЛФ. Бесплодие I.

Причиной недостаточности яичников у пациентки является ожирение, поэтому основная задача - снижение массы тела.

Рекомендовано:

Через 10 мес масса тела снизилась до 79 кг. Прогестерон на 22-й день цикла - 36 нмоль/л (референсные значения: 16,4- 59 нмоль/л). Наступила спонтанная беременность.

Клинический пример 2. Пациентка А., 28 лет, обратилась с жалобами на первичное бесплодие в течение 1 года.

Анамнез: менструации с 12 лет, регулярные, болезненные [по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) - 5/6 баллов]. Половая жизнь с 20 лет. Применяемый метод контрацепции в анамнезе - прерванный половой акт.

Объективно: масса тела - 56 кг, рост - 164 см, ИМТ -20,7 кг м² , АД - 115/70 мм рт.ст.

Результаты обследования

Нормогонадотропная нормопролактинемическая недостаточность яичников. НЛФ. Альгодисменорея. Бесплодие первичное 1 год.

Учитывая размеры кисты левого яичника на основании результатов УЗИ органов малого таза, значения индекса ROMA (в пределах референсных значений), заинтересованность в реализации репродуктивной функции, пациентке был рекомендован прием дидрогестерона в циклическом режиме 20 мг с 14-го по 25-й день цикла. На фоне приема дидрогестерона (Дюфастон^♠ ) выраженность альгодисменореи снизилась до 2/3 баллов по ВАШ, размеры образования в левом яичнике без динамики.

В третьем цикле приема препарата наступила беременность. Прием Дюфастона^♠ был продолжен во время беременности.

Вероятность наступления беременности у женщин с эндометриоз-ассоциированным бесплодием на фоне приема дидрогестерона повышается. Препарат не обладает тератогенным эффектом и снижает риск спорадического и привычного выкидыша при НЛФ. Прием препарата должен быть продолжен во время беременности, так как при эндометриозе частота невынашивания в 1,7-3 раза выше, чем в популяции.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Описание гормона. Тестостерон - биологически активный андроген. У мужчин основная часть тестостерона секретируется интерстициальными клетками Лейдига, меньшее количество - клетками сетчатого слоя коры надпочечников и при трансформации из предшественников в периферических тканях. У женщин тестостерон синтезируется в небольших количествах. Известно, что 50% тестостерона образуется в процессе периферической трансформации, 25% - при синтезе в тека-клетках яичников и 25% - в коре надпочечников. Основным регулятором секреции тестостерона служит ЛГ. Большая часть циркулирующего в крови тестостерона связана с транспортными белками: ССГ и альбумином. В связанной с ССГ форме тестостерон биологически неактивен и недоступен для метаболической инактивации.

Главная физиологическая роль тестостерона состоит в половой дифференциации, стимуляции развития мужских половых органов и вторичных половых признаков. Тестостерон оказывает анаболические эффекты на мышечную ткань, способствует созреванию костной ткани, стимулирует образование кожного сала (себум), участвует в регуляции синтеза липопротеидов печенью, инсулина.

Секреция в течение суток. Максимальная концентрация тестостерона наблюдается в утренние часы, минимальная - в вечерние часы.

Секреция в течение цикла. У женщин уровень тестостерона зависит от фазы менструального цикла: минимальный уровень - в раннюю фолликулярную фазу, максимальный - в период повышенного уровня эстрадиола, то есть в преовуляторный период и в середине лютеиновой фазы цикла.

Секреция в течение жизни. Уровень тестостерона снижается с возрастом как у мужчин, так и у женщин.

Во время беременности уровень тестостерона в крови возрастает в несколько раз за счет увеличения продукции ССГ в печени.

Подготовка к исследованию: накануне и в день исследования необходимо исключить активные физические и эмоциональные нагрузки.

Единицы измерения: нмоль/л, нг/мл.

Коэффициент перевода в СИ: нмоль/л = нг/мл × 3,47.

Референсные значения зависят от методики и реагентов, применяемых в лаборатории (табл. 2-10).

Факторы и состояния, повышающие уровень общего тестостерона

Факторы и состояния, понижающие уровень общего тестостерона

Интерпретация результатов. Рекомендации

Синонимы:

Описание гормона. ССГ - гликопротеин с молекулярной массой около 80-100 кДа, синтезируется в печени, основная функция - транспортная. ССГ связывает и переносит эстрадиол и тестостерон от места синтеза к органу-мишени, ССГ имеет высокое сродство и с ДГТ. Кроме транспортной, ССГ выполняет депонирующую функцию, защищая тестостерон и эстрадиол от метаболической инактивации. У женщин ССГ связывает (и, соответственно, делает биологически неактивным) около 67% тестостерона, у мужчин доля тестостерона, связанного с ССГ, составляет около 44%.

На интенсивность секреции ССГ и период полураспада оказывает влияние множество метаболических регуляторов. Тиреоидные гормоны, усиливая метаболизм, повышают уровень ССГ. Половые стероиды, будучи лигандами ССГ, сами влияют на его концентрацию: эстрогены повышают, а андрогены понижают его уровень. Именно поэтому содержание ССГ у женщин почти вдвое выше, чем у мужчин.

Исследования последних лет подчеркивают еще один важный аспект определения уровня ССГ в крови. Показано, что низкие уровни ССГ в крови являются биомаркером, указывающим на риск развития метаболического синдрома и сахарного диабета 2-го типа, поэтому своевременное определение уровня ССГ в крови может выявить риск развития сахарного диабета 2-го типа за 6-10 лет до развития заболевания.

Секреция в течение менструального цикла. Повышение уровня ССГ отмечается в период овуляции и в середине лютеино-вой фазы цикла, что связано с усиленной секрецией эстрадиола в эти периоды.

Секреция в течение жизни. У женщин после наступления менопаузы уровень ССГ постепенно снижается. У мужчин после 60 лет концентрация этого белка ежегодно увеличивается на 1%, что приводит к уменьшению уровня биологически активного тестостерона.

Единица измерения: нмоль/л.

Референсные значения зависят от методики и реагентов, применяемых в лаборатории (табл. 2-11).

Концентрация белка в крови зависит от многих факторов. Факторы и состояния, повышающие уровень ССΓ

Факторы и состояния, понижающие уровень ССΓ

Интерпретация результатов. Рекомендации. Параллельное определение ССГ и общего тестостерона позволяет выявить биологически активную фракцию тестостерона, особенно при наличии признаков гиперандрогении и нормальной концентрации общего тестостерона.

Поскольку известно, что в связанной с стероидсвязывающим глобулином форме тестостерон неактивен, то очевидна актуальность разработки методики определения биодоступного тестостерона.

Установлено, что связь с альбумином непрочная, легко разрушается, что позволяет тестостерону проникнуть в клетку-мишень и связаться со своим рецептором. Следовательно, для тестостерона клинически более актуальным является понятие «биодоступный гормон», то есть свободная фракция, связанная с альбумином.

Биологическую активность тестостерона устанавливают, рассчитывая индекс свободного тестостерона как результат отношения стократной величины уровня общего тестостерона к ССГ:

где ИСТ - индекс свободного тестостерона; ОТ - общий тестостерон, нмоль/л; ССГ - стероидсвязывающий глобулин, нмоль/л.

Референсные значения зависят от методики и реагентов, применяемых в лаборатории (табл. 2-12).

Рекомендации. С возрастом биодоступный тестостерон может снижаться более значительно, чем общий тестостерон, что связано с увеличением содержания ССГ. В связи с этим определение индекса свободного тестостерона более предпочтительно, особенно у пожилых мужчин, поскольку он более точно отражает биологическую активность тестостерона.

Описание гормона. Содержание свободного тестостерона в крови составляет всего 1-3% общего тестостерона. Под влиянием фермента 5α-редуктазы в клетках-мишенях свободный тестостерон превращается в более мощный андроген - ДГТ. Следует сказать, что в слюне определяется только свободная фракция тестостерона. Показано, что концентрация тестостерона в слюне хорошо коррелирует с концентрацией свободной фракции тестостерона в крови.

Факторы и состояния, повышающие уровень свободного тестостерона

Факторы и состояния, понижающие уровень свободного тестостерона

Единицы измерения: пг/мл, пмоль/л. Коэффициент перевода в СИ: пг/мл × 3,47 = пмоль/л. Референсные значения зависят от методики и реагентов, применяемых в лаборатории (табл. 2-13).

Интерпретация результатов. Рекомендации

Описание гормона. ДГТ - андроген, обладающий высокой биологической активностью, значительно сильнее связывается с андрогенными рецепторами тканей, чем тестостерон, и образует с рецепторами более стабильный комплекс. У женщин большая часть ДГТ образуется в процессе метаболизма из андростендиона, у мужчин - из тестостерона под действием фермента 5α-редуктазы в тканях-мишенях. Уровень ДГТ в крови зависит от содержания циркулирующих в крови андрогенов и активности клеточной 5α-редуктазы. Он является первым метаболитом тестостерона, ответственным за рост волос. Концентрация ДГТ наиболее высока в коже половых органов и в волосяных фолликулах. Облысение у мужчин и женщин обусловлено генетической предрасположенностью к действию ДГТ. У мужчин ДГТ контролирует деление клеток предстательной железы и способствует пролиферации эпителия предстательной железы, то есть железистой гиперплазии. ДГТ оказывает влияние на секрецию сальных желез, чем объясняется частое наличие жирной себореи и акне при повышенном уровне гормона.

Подготовка к исследованию: накануне и в день исследования необходимо исключить активные физические и эмоциональные нагрузки.

Единицы измерения: пг/мл, пмоль/л.

Коэффициент перевода в СИ: пг/мл × 3,44 = пмоль/л.

Референсные значения зависят от методики и реагентов, применяемых в лаборатории (табл. 2-14).

Факторы и состояния, повышающие уровень дигидроте-стостерона

Факторы и состояния, понижающие уровень дигидроте-стостерона

Интерпретация результатов. Рекомендации. Рекомендуется определять содержание ДГТ в крови при оценке гиперандрогенемии в комплексе с другими андрогенами, так как его содержание в крови не коррелирует с его концентрацией в клетках органов-мишеней.

Описание гормона. ДГЭА - стероидный гормон, синтезируемый надпочечниками и частично яичниками из 17-гидроксипрегненолона. Кроме стероидсекретирующих желез, ДГЭА синтезируется de novo и метаболизируется в мозге, поэтому его относят к нейросте-роидам [2].

Подавляющая часть ДГЭА (90%) находится в связанном с альбумином состоянии. Период полувыведения ДГЭА составляет около 30 мин, в то время как у его сульфатной формы - 8-10 ч. Концентрация в крови ДГЭА примерно в 300 раз ниже концентрации ДГЭА-С.

Большая часть циркулирующего в крови ДГЭА (50-70%) образуется из его сульфатной формы. Взаимное превращение ДГЭА и ДГЭА-С происходит с участием ферментов сульфатазы и сульфотрансферазы, последняя присутствует в органах, продуцирующих стероиды, а также в печени, мышцах и мозге. ДГЭА является источником как андрогенов (андростендиона и тестостерона), так и эстрогенов (эстрадиола и эстрона). У мужчин до 35% активных андрогенов образуются внутриклеточно в периферических тканях из ДГЭА и андростендиона. У женщин доля синтезируемых из ДГЭА и ДГЭА-С эстрогенов еще выше - 75% до менопаузы и 100% после менопаузы [3].

Секреция в течение суток. ДГЭА характеризуется циркадным типом секреции с максимальным уровнем в утренние часы.

Секреция в течение жизни. Продукция ДГЭА зависит от возраста. Пик его образования приходится на возраст 25-30 лет. Наибольшая скорость снижения регистрируется после 50 лет.

Секреция в течение менструального цикла. Значительных изменений в концентрации ДГЭА в крови во время менструального цикла или/и в период беременности не отмечено.

Подготовка к исследованию: предпочтительно выполнять утром (8-11 ч), натощак.

Единицы измерения: нмоль/л, нг/мл.

Коэффициент перевода в СИ: нг/мл × 3,47 = нмоль/л.

Референсные значения ДГЭА зависят от методов определения и реактивов, используемых конкретной лабораторией (табл. 2-15).

Факторы и состояния, повышающие уровень дегидро-эпиандростерона

Факторы и состояния, понижающие уровень дегидро-эпиандростерона

Интерпретация результатов. Рекомендации. Сульфатная форма ДГЭА - более информативный маркер продукции надпочечниковых андрогенов по сравнению с ДГЭА.

Описание гормона. ДГЭА-С является стероидным гормоном, продуцируемым преимущественно корой надпочечников (до 95%) и гонадами (5%), выделяется с мочой и составляет основную фракцию 17-кетостероидов.

ДГЭА-С обладает слабым андрогенным действием, однако в процессе его метаболизма в периферических тканях образуются андростендион и тестостерон. В печени и жировой ткани из ДГЭА-С образуется эстрон. Содержание в крови ДГЭА-С у женщин в 5-25 тыс. раз выше, чем эстрадиола, и в сотни раз превосходит концентрацию тестостерона в крови у мужчин [3]. ДГЭА-С не имеет своего специфического транспортного белка, связывается с альбумином. Период полувыведения ДГЭА-С составляет 8-10 ч.

Секреция в течение суток, менструального цикла.

Колебания практически не наблюдаются.

Секреция в течение жизни. Максимальные значения ДГЭА-С наблюдаются в возрастном диапазоне от 20 до 40 лет как у мужчин, так и у женщин, затем уровень ДГЭА-С в крови прогрессивно уменьшается.

Секреция во время беременности. С увеличением срока беременности содержание ДГЭА-С постепенно снижается. ДГЭА-С, который синтезируется в надпочечниках матери и плода во время беременности, служит субстратом для синтеза плацентарного эстриола, что и приводит к уменьшению уровня этого гормона в сыворотке крови к концу беременности.

Подготовка к исследованию: не требуется.

Единицы измерения: мкмоль/л, мкг/мл, мкг/дл.

Коэффициент перевода в СИ: мкг/мл × 2,7 = мкмоль/л; мкг/дл × 0,027 = мкмоль/л.

Референсные значения зависят от методики и реагентов, применяемых в лаборатории (табл. 2-16).

Факторы и состояния, повышающие уровень ДГЭА-С

Факторы и состояния, понижающие уровень ДГЭА-С

Интерпретация результатов. Рекомендации

Описание гормона. 17-ОНР - промежуточный продукт синтеза стероидов в корковом слое надпочечников, половых железах и плаценте. Синтезируется из прогестерона и 17α-гидроксипрегненолона при участии ферментов 21-гидрок-силазы, 11ß-гидроксилазы, 3ß-гидроксистероиддегидрогеназы, 17α-гидроксилазы и ряда других ферментов. Определение 17-ОНР в крови необходимо для диагностики ВДКН (см. раздел «Надпочечниковая гиперандрогенемия»).

Секреция в течение суток. Наблюдаются АКТГ-зависимые колебания 17-гидроксипрогестерона с максимальным содержанием утром и минимальным ночью.

Секреция в течение менструального цикла. Во время фолликулярной фазы 17-ОНР вырабатывается в небольших количествах, затем его концентрация возрастает и достигает максимальных значений в лютеиновую фазу цикла. Если оплодотворения не происходит, уровень 17-ОНР снижается.

Секреция во время беременности. При имплантации оплодотворенной яйцеклетки желтое тело продолжает секретировать 17-ОНР, в дальнейшем большие количества 17-ОНР продуцируются плацентой, надпочечниками матери и плода.

Подготовка к исследованию: натощак, в утренние часы, женщинам при сохраненном менструальном цикле исследование проводить в фолликулярную фазу цикла.

Единицы измерения: нмоль/л, нг/мл.

Коэффициент перевода в СИ: нг/мл × 3,03 = нмоль/л.

Референсные значения зависят от методики и реагентов, применяемых в лаборатории (табл. 2-17).

Факторы и состояния, повышающие уровень 17-гидро-ксипрогестерона

Факторы и состояния, понижающие уровень 17-гидроксипрогестерона

Интерпретация результатов. Рекомендации

Описание гормона. Андростендион - стероидный андроген, который синтезируется половыми железами и корой надпочечников. Он образуется из ДГЭА и 17-ОНР. Андростендион имеет относительно слабую андрогенную активность, однако в результате его катаболизма возрастает количество вирилизующих андрогенов - тестостерона и ДГТ. Андростендион может также метаболизироваться в эстрогены (эстрон). У женщин секреция и скорость образования андростендиона выше, чем тестостерона. После наступления менопаузы концентрация андростендиона уменьшается.

Секреция в течение суток. Отмечен циркадный ритм секреции андростендиона, параллельный с ритмом кортизола, с максимумом в утренние часы.

Секреция в течение менструального цикла. Уровень андростендиона меняется во время менструального цикла, повышаясь во время овуляции и в лютеиновую фазу цикла.

Секреция во время беременности. При беременности концентрация андростендиона в крови повышается.

Подготовка к исследованию: натощак, в утренние часы, женщинам при сохраненном менструальном цикле исследование проводить в фолликулярную фазу цикла.

Единицы измерения: нмоль/л, нг/мл.

Коэффициент перевода в СИ: нг/мл × 3,49 = нмоль/л.

Референсные значения зависят от методики и реагентов, применяемых в лаборатории (табл. 2-18).

Факторы и состояния, повышающие уровень андростен-диона

Факторы и состояния, понижающие уровень андростендиона

Рекомендации

Гиперандрогенемии

К основным заболеваниям, связанным с избытком андрогенов яичникового происхождения, относятся синдром поликистозных яичников (80-90% случаев из всех встречаемых гиперандрогенемий), синдром HAIR-AN (сочетание гиперандро-гении, инсулинорезистентности и черного акантоза - Acanthosis nigricans, 2-4% случаев) и андрогенсекретируемые опухоли яичников (0,2% случаев).

Яичниковые гиперандрогенемий

Синдром поликистозных яичников - полигенное эндокринное расстройство, обусловленное как наследственными факторами, так и факторами внешней среды. Ведущими признаками синдрома поликистозных яичников являются: гиперандрогения, менструальная и/или овуляторная дисфункция и поликистозная морфология яичников [4]. Синдром поликистозных яичников занимает ведущее место в структуре причин хронической ановуляции, нарушений менструального цикла, гирсутизма, ановуляторного бесплодия и встречается, по данным различных авторов [5-8], у 4-10% женщин репродуктивного возраста. Средний возраст menarche при синдроме поликистозных яичников не отличается от популяционного (12-13 лет) [7]. У 50% женщин нарушения менструального цикла начинаются с периода menarche, проявляясь олигоменореей, первичной (крайне редко) или вторичной аменореей, ациклическими маточными кровотечениями [9].

Известно, что у пациенток с клиническими проявлениями гипер-андрогении синдром поликистозных яичников занимает ведущее место, достигая 72-82%, а у женщин с ановуляторным бесплодием синдром поликистозных яичников выявляется в 55-91% случаев [5, 6]. В настоящее время для диагностики синдрома поликистоз-ных яичников используют критерии Национального института здоровья США (1990), пересмотренные в 2012 г. ESHRE в 2018 г. опубликовало Международное научно обоснованное руководство по оценке и лечению синдрома поликистозных яичников, где ведущими признаками заболевания у женщин репродуктивного возраста являются гиперандрогения, менструальная и/или овулятор-ная дисфункция и поликистозная морфология яичников по УЗИ (предполагают наличие любых двух из трех признаков) [9, 10].

После пересмотра критериев Национального института здоровья США (1990) в 2012 г. было принято решение о предпочтительном использовании для постановки диагноза «синдром поликистозных яичников» согласованных критериев ASRM/ESHRE (American Sociey for reproductive Medicine/European Society of human reproduction and embryology) (2003) с обязательным указанием клинических вариантов фенотипов синдрома поликистозных яичников. Данный подход к диагностике синдрома поликистозных яичников поддерживается ESHRE. В опубликованном в 2018 г. Международном научно обоснованном руководстве по оценке и лечению синдрома поликистозных яичников выделены следующие фенотипы:

Пациенткам с синдромом поликистозных яичников для диагностики поликистозной морфологии яичников показано проведение ультрасонографии. Рекомендовано применять при трансвагинальном исследовании с использованием высокочастотных датчиков (≥8 МГц) критерии ультразвуковой диагностики поликистозных яичников, которые предусматривают наличие 20 и более фолликулов диаметром 2-9 мм в любом яичнике и/или увеличение объема любого яичника ≥10 см³ (при отсутствии желтого тела, кист или доминантных фолликулов). Увеличение овариаль-ного объема считается более надежным критерием диагностики синдрома поликистозных яичников, чем количество фолликулов. Рекомендовано использование трансвагинального доступа при УЗИ, при регулярных менструациях - в ранней фолликулярной фазе, а при олиго/аменорее - либо в любое время, либо на 3-5-й день после менструации, индуцированной прогестероном [4, 10].

По данным клинических рекомендаций, для диагностики ановуляции у женщин с синдромом поликистозных яичников рекомендовано использовать следующие критерии диагностики овуляторной дисфункции:

Хроническая ановуляция при синдроме поликистозных яичников и продолжительное воздействие эстрогенов приводят к увеличению частоты гиперплазии эндометрия (20-50%). Рак эндометрия встречается в 5 раз чаще у больных с синдромом поликистозных яичников и в 6 раз чаще у больных с синдромом поликистозных яичников и ожирением, чем у женщин без синдрома поликистозных яичников [11, 12].

Гиперандрогенемия клиническая или биохимическая. К клиническим симптомам гиперандрогенемии относят проявления андрогензависимой дермопатии (акне, жирная себорея, гирсутизм, алопеция).

Развитие гирсутизма, начиная с периода menarche, отмечается у 50% женщин, у некоторых больных гирсутизм может проявляться после 20 лет. Избыточный рост волос оценивают по шкале Ферримана-Галлвея, согласно которой гирсутизм диагностируется при количестве баллов 8 и более [5, 13].

Другими частыми проявлениями гиперандрогенемии при синдроме поликистозных яичников являются угревая сыпь, себорея, алопеция. Клинические проявления гиперандрогенемии могут быть связаны с этнической предрасположенностью и генетическими различиями в чувствительности к андрогенам. Принято считать, что у 70-80% женщин с синдромом поликистозных яичников, по данным лабораторных исследований, выявляется биохимическая гиперандрогенемия: у 30-50% больных отмечено повышение общего тестостерона, у 60-80% - свободного тестостерона, у 25-70% обнаружены повышенные уровни ДГЭА-С и андростендиона в сыворотке крови. По данным клинических рекомендаций, для диагностики гиперандрогенемии, ассоциированной с синдромом поликистозных яичников, рекомендуется проводить определение в сыворотке крови уровней общего тестостерона и свободного тестостерона, определенного с помощью высококачественных методов и CCГ. Дегидроэпиандростерона сульфат и андростендион являются вспомогательными маркерами биохимической гиперандрогении при синдроме поликистозных яичников [4, 14]. Уровень ССГ в сыворотке крови у больных с синдромом поликистозных яичников, как правило, определяется в пределах нижних границ референсных значений, и, следовательно, уровень биодоступных андрогенов выше по сравнению с уровнем у здоровых женщин. Известно, что содержание ССГ в крови снижается при ожирении и гиперинсулинемии.

Принято считать, что у значительной части больных с синдромом поликистозных яичников в сыворотке крови определяется повышенный уровень АМГ. Метаанализ данных 10 отдельных исследований показал специфичность и чувствительность в диагностике синдрома поликистозных яичников уровня АМГ более 4,7 нг/мл (95% доверительный интервал 0,83-0,92). Таким образом, определение уровня АМГ в сыворотке крови может быть полезным для диагностики синдрома поликистозных яичников [15]. Однако по рекомендациям ESHRE (2018) уровень АМГ в сыворотке крови не должен быть использован в качестве единственного теста или альтернативы для диагностики синдрома поликистозных яичников. В ряде исследований наблюдается прямая корреляция между уровнем АМГ и инсулинорезистентностью [16].

Общепринято, что синдром поликистозных яичников ассоциирован с метаболическими нарушениями, резистентностью к инсулину, нарушением толерантности к глюкозе, сахарным диабетом и увеличением числа факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. У женщин с синдромом поликистозных яичников и снизилась до 2/3 баллов по ВАШ, размеры образования в левом яичнике без динамики. в позднем репродуктивном периоде развиваются сахарный диабет 2-го типа и сердечно-сосудистые заболевания [10, 17]. По данным метаанализа 35 исследований, проведенного L.J. Moran [18], женщины с синдромом поликистозных яичников имели повышенную распространенность нарушения толерантности к глюкозе, сахарного диабета 2-го типа и метаболического синдрома. В датском популяционном исследовании 2017 г. частота возникновения сахарного диабета 2-го типа была в 4 раза выше у женщин с синдромом поликистозных яичников по сравнению с группой контроля, кроме того, сахарный диабет 2-го типа был диагностирован в более молодом возрасте у пациенток с установленным диагнозом «синдром поликистозных яичников» [19, 20].

Избыточная масса тела и ожирение отмечаются у 22-65% женщин с синдромом поликистозных яичников. У значительной части больных (36-40%) с синдромом поликистозных яичников имеется нарушение толерантности к глюкозе. Избыток андрогенов, а также образующихся из них в периферических тканях эстрогенов способствует формированию ожирения по мужскому типу, усилению инсулинорезистентности и дальнейшему росту уровня андрогенов у больных гиперандрогенемией. Рекомендуется использовать методы непрямой оценки резистентности к инсулину с помощью индексов HOMA и индексов количественной оценки инсулиновой чувствительности [21]. Для оценки степени инсулинорезистентности используют индекс HOMA-IR, рассчитываемый на основе базального уровня глюкозы (ммоль/л) и базального уровня инсулина (мМЕ/л) по формуле: HOMA-IR = Инсулин натощак (мМЕ/л) × Уровень глюкозы натощак (ммоль/л) / 22,5 [22].

В рутинной клинической практике возможно определять инсулин одновременно с глюкозой в условиях перорального глюко-зотолерантного теста. Известно, что гиперинсулинемия является косвенным свидетельством инсулинорезистентности [21].

При проведении дифференциальной диагностики синдрома поликистозных яичников рекомендуется, прежде всего, исключить заболевания щитовидной железы, гиперпролактинемию и НФ ВДКН [23].

Клинический пример 1. Пациентка Г., 28 лет, обратилась с жалобами на нерегулярный менструальный цикл, отсутствие беременности в течение 4 лет, избыточный рост волос на теле, акне и постакне на лице, груди и спине (тяжелой степени - по заключению дерматолога).

Анамнез: менструации с 14 лет, нерегулярные с menarche, по 5-6 дней через 45-90 дней, безболезненные, умеренные. Первичное бесплодие в течение 4 лет.

Объективно: масса тела - 56 кг, рост - 160 см, ИМТ - 21,8 кг/м² . Гирсутное число по шкале Ферримана-Галлвея - 18.

Результаты обследования

Диагноз. Синдром поликистозных яичников (фенотип А). Нормогонадотропная недостаточность яичников. Ановуляция. Олигоменорея. Гирсутизм средней степени (18 баллов). Акне (тяжелой степени). Бесплодие первичное 4 года. Нарушение толерантности к глюкозе.

В приведенном клиническом случае диагноз установлен на основании клинических и лабораторных данных, свидетельствующих о наличии у пациентки синдрома поликистозных яичников.

Рекомендовано: прием низкодозированного комбинированного орального контрацептива, содержащего дроспиренон, в течение 3 мес с последующей стимуляцией овуляции (после проверки проходимости маточных труб и обследования супруга - расширенная спермограмма с морфологией по Крюгеру, MAR-тест).

Клинический пример 2. Пациентка М., 26 лет, обратилась с жалобами на привычное невынашивание беременности, нерегулярный менструальный цикл и избыточный рост волос на теле, акне и постакне на лице, груди и спине (тяжелой степени - по заключению дерматолога), алопецию в лобной и затылочной области.

Анамнез: menarche с 12 лет, менструальный цикл нерегулярный через 38-50 дней, установился в течение первого года, по 4-5 дней, менструальная реакция умеренная, безболезненная. Половая жизнь с 22 лет. Наследственность не отягощена.

Объективно: масса тела - 52 кг, рост - 154 см. Гирсутное число - 28. На лице множественные acne vulgaris и постакне, имеется алопеция в лобной и затылочной области головы (по визуальной оценке Людвига).

Результаты обследования

Предварительный диагноз. ВДКН, неклассическая форма? Нормогонадотропная недостаточность яичников. НЛФ?

Гирсутизм тяжелой степени. Acne vulgaris.

Для уточнения диагноза рекомендовано дополнительное обследование: определение уровней 17-ОНР, АМГ, свободного тестостерона, пролактина в крови на 2-5-й день менструального цикла, прогестерона - на 20-22-й день цикла, а также исследование на наличие мутаций в гене 21-гидроксилазы.

Результаты дополнительного обследования. Гормональное обследование на 3-й день менструального цикла:

При сомнительных/пограничных результатах определения уровня 17-ОНР, а также в целях генетического консультирования рекомендуется проводить исследование гена CYP21A2.

Результаты генетического исследования: мутации (патогенные варианты) в гене 21-гидроксилазы не выявлены.

Учитывая результаты дообследования (уровень 17-ОНР, отсутствие мутаций в гене 21-гидроксилазы), диагноз НФ ВДКН был снят.

Заключительный диагноз. Синдром поликистозных яичников (фенотип В). Нормогонадотропная недостаточность яичников. Ановуляция. НЛФ. Андрогензависимая дермопатия.

Наступившая после стимуляции овуляции беременность закончилась срочными родами.

Диагноз: синдром поликистозных яичников, фенотип В (ано-вуляторный) установлен на основании выявленной биохимической гиперандрогенемии и андрогензависимой дермопатии (гир-сутизм, акне, алопеции) в сочетании с олиго/ановуляцией, но без морфологических изменений поликистозных яичников, по данным ультрасонографии (гиперандрогения + ановуляция).

Результаты дополнительного обследования. Определение мутаций в гене 21-гидроксилазы - СYP21 - необходимо проводить в следующих случаях:

Андробластомы

У женщин андрогенсекретирующие опухоли обычно развиваются в яичниках. Частота андрогенсекретирующих опухолей яичников при гирсутизме колеблется от 1:300 до 1:1000. У женщин репродуктивного возраста чаще всего встречаются андробластомы, реже - текомы и лейдигомы. Для клинической картины характерно появление симптомов дефеминизации: уменьшение молочных желез, изменение телосложения и распределения жировой ткани, а также появление синдромов вирилизации - прогрессирующий гирсутизм, андрогенная алопеция, снижение тембра голоса. При гинекологическом осмотре можно обнаружить гипертрофию клитора, образование в области придатков. При проведении гормонального обследования определяется высокий уровень общего тестостерона, который не подавляется при проведении пробы с дексаметазоном (дексаметазон по 0,5 мг 4 раза в сутки в течение 3 дней). Уровни надпочечниковых андрогенов в крови остаются в пределах референсных значений или слегка повышены [16].

Клинический пример. Пациентка К., 32 года, обратилась с жалобами на отсутствие менструаций в течение 2 лет, избыточный рост волос в андрогензависимых зонах, выпадение волос на голове (в лобной и затылочной областях).

Анамнез: менструации с 12 лет, по 4 дня, через 28 дней, умеренные, безболезненные, регулярный менструальный цикл до 27 лет, затем - через 45-95 дней, с 30 лет вторичная аменорея. С 27 лет отмечает повышенный рост волос на лице, на спине, на ногах, выпадение волос на голове, огрубение голоса, уменьшение молочных желез.

Объективно: масса тела - 65 кг, рост - 165 см, ИМТ - 23,9 кг/м² , гирсутное число по шкале Ферримана-Галвея - 24.

При гинекологическом исследовании выявлены гипертрофия клитора, атрофия слизистой оболочки влагалища, увеличение левого яичника.

Результаты обследования

Проба с дексаметазоном: тестостерон - 60,4-61,4 нмоль/л, ДГЭА-С - 4,2-4,4 мкмоль/л.

Заключительный диагноз. Андробластома. Нормогонадо-тропная недостаточность яичников. Аменорея II. Гирсутизм умеренной степени. Андрогенная алопеция.

Направлена для выполнения оперативного лечения.

Надпочечниковая гиперандрогенемия

К надпочечниковой гиперандрогенемии приводят такие заболевания, как ВДКН, которая подразделяется на классическую (сольтеряющая и простая вирильная) и неклассическую формы, а также гиперадренокортицизм (опухоль гипофиза - кортикотро-пинома и опухоли надпочечников - кортикостерома, андросте-рома).

Врожденная дисфункция коры надпочечников. ВДКН - группа аутосомно-рецессивно наследуемых ферментативных дефектов биосинтеза кортизола. Наиболее часто (в 80-90%) встречается форма ВДКН, обусловленная дефицитом 21-гидроксилазы (цитохром Р450с21). ВДКН вследствие дефицита 21-ги-дроксилазы обусловлена мутацией в гене CYP21, находящемся на коротком плече хромосомы 6 (6р21.3). Недостаточность 21-гидроксилазы блокирует путь синтеза кортизола, что приводит к увеличению содержания его предшественников (17-ОНР, прегненолона, 17-гидроксипрегненалона) и смещению синтеза в направлении неблокированного пути метаболизма с образованием андрогенов.

На втором месте находится гипертоническая форма ВДКН, обусловленная дефицитом 11ß-гидроксилазы, которая встречается, по данным литературы, примерно у 1 на 100 тыс. новорожденных. 11ß-гидроксилаза катализирует превращение 11-дезоксикортикостерона и 11-дезоксикортизола в кортикостерон и кортизол. Гипертоническая форма ВДКН развивается вследствие мутаций гена CYP11B, локализованного на хромосоме 8 (8q21-q22). Дефицит 11ß-гидроксилазы приводит к умеренному увеличению уровня 17-ОНР. Основным маркером диагностики гипертонической формы ВДКН является определение 11-дезо-ксикортизола - основного предшественника кортизола.

Распространенность классических форм дефицита 21-гидрок-силазы составляет от 1:14 000 до 1:18 000 живых новорожденных в мире. По данным неонатального скрининга в Российской Федерации, распространенность заболевания в отдельных регионах составляет от 1:5000 до 1:12 000. Неклассическая форма ВДКН встречается чаще - от 1:500 до 1:1000 среди общей популяции. В изолированных этнических группах, характеризующихся высоким процентом близкородственных браков, распространенность может доходить от 50 до 1:100.

В соответствии с принципом отрицательной обратной связи недостаточность продукции кортизола приводит к усилению секреции АКТГ передней долей гипофиза и гиперплазии коры надпочечников. В условиях ферментативной недостаточности биосинтеза кортизола синтез смещается в направлении неблокированного пути метаболизма с образованием андрогенов.

Клиническая картина заболевания проявляется не только избытком надпочечниковых андрогенов, но и дефицитом глюко-и минералокортикоидов. Основными клиническими признаками при классических формах ВДКН являются выраженная вирилизация и проявления надпочечниковой недостаточности. Для подтверждения диагноза измеряют базальный утренний (до 8 ч) уровень 17-гидроксипрогестерона (17-ОНР) в сыворотке крови [показатели от 6 нмоль/л и выше требуют исключить врожденную гиперплазию коры надпочечников, уровень >300 нмоль/л (100 нг/мл) однозначно указывает на классическую форму заболевания].

Если в семье есть ребенок с ВДКН, то при последующей беременности в семье показано проведение пренатальной диагностики (по желанию родителей).

Больным с классическими формами врожденной гиперплазии коры надпочечников проводится заместительная терапия глюко-кортикостероидами, а при сольтеряющей форме - и минерало-кортикоидами.

Неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников. НФ ВДКН могут быть обусловлены мутациями генов, кодирующих ферменты стероидогенеза CYP11B (кодирует 11ß-гидроксилазу) и HSD3B (кодирует 3ß-гидроксилазу), но у взрослых женщин с гиперандрогенией эти мутации встречаются редко. Чаще всего при гиперадрогенемии выявляется неклассическая форма врожденной гиперплазии коры надпочечников - аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутациями гена CYP21 [24-26].

ВДКН - аутосомно-рецессивное заболевание, поэтому для подтверждения диагноза необходимо выявление одновременно двух мутаций в определяемых положениях гена (это может быть гомозиготная мутация или две разные мутации в гетерозиготном положении) [24].

Клиническая картина при неклассической форме дефицита 21-гидроксилазы в детском возрасте может проявляться признаками преждевременного адренархе, умеренным ускорением роста и костного возраста. В пубертатном и взрослом возрасте имеют место такие симптомы, как нарушение менструального цикла, появление гирсутизма, алопеции и андрогенной дерматопатии.

При гормональном обследовании определяется повышение уровней 17-ОНР, ДГЭА-С в крови. Уровни тестостерона, андро-стендиона несколько выше нормы, но достоверно не отличаются от содержания данных андрогенов в сыворотке крови у женщин с синдромом поликистозных яичников. Уровни ФСГ, ЛГ, соотношение ЛГ/ФСГ, АМГ, как правило, не изменены. При отсутствии овуляции в крови может определяться повышенный уровень прогестерона.

Рекомендуется в качестве основного критерия диагностики НФ ВДКН использовать повышение уровня 17-ОНП. В случае значений базального уровня 17-ОНР более 30 нмоль/л (10 нг/мл) диагноз НФ ВДКН считается подтвержденным, и дополнительной диагностики не требуется. При пограничных значениях 17-ОНР [6-30 нмоль/л (2-10 нг/мл) - так называемая серая зона], выявленных минимум при двукратном определении, необходимо проводить дополнительный стимулирующий тест с синактеном (тетракозактидом - синтетическим аналогом АКТГ), что является «золотым стандартом» диагностики НФ ВДКН в мире [24].

Протокол проведения пробы с коротким синактеном:

В настоящее время в Российской Федерации отсутствуют зарегистрированные препараты Тетракозактида^ρ , отечественный аналог не создан, поэтому проведение пробы становится невозможным. Альтернативы данной пробы нет.

В случаях, когда проведение стимулирующего теста с синак-теном невозможно либо при его сомнительных результатах, окончательным этапом диагностики является генетическое исследование на наличие мутации (патогенного варианта) в гене 21-гидроксилазы - CYP21.

При неклассической форме врожденной гиперплазии коры надпочечников планирование беременности предполагает обследование супруга и медико-генетическое консультирование для оценки риска передачи заболевания потомству. При подтвержденном носительстве гетерозиготных мутаций у обоих родителей риск рождения ребенка с ВДКН составляет 25%.

Клинический пример. Пациентка С., 27 лет, обратилась с жалобами на нарушение менструального цикла, невынашивание беременности, избыточный рост волос на лице, спине, ягодицах, на животе.

Анамнез: менструации с 12 лет, нерегулярные с menarche, через 30-50 дней, по 4-5 дней, умеренные, безболезненные.

Беременностей - 4, наступили самостоятельно (из них 2 неразвивающихся беременности при сроках 6/7 и 5/6 нед и два самопроизвольных выкидыша при сроке 7/8 и 9 нед). Сохраняющую терапию не получала. Избыточный рост волос - с 12 лет.

Объективно: масса тела - 67 кг, рост - 164 см, ИМТ - 25,7 кг/м² . Гирсутное число по шкале Ферримана-Галвея - 22.

Результаты обследования

Результаты обследования на 22-й день менструального цикла: прогестерон - 19,5 нмоль/л (референсные значения: 10-89 нмоль/л).

При ведении данной больной следует обратить внимание на:

Рекомендовано для уточнения диагноза, а также причины привычного выкидыша, исследование мутаций в гене 21-гидроксилазы.

Результаты дополнительного обследования

При планировании беременности данной пациентке эндокринологом был рекомендован прием глюкокортикостероида метил-преднизолона в дозе 4 мг ежедневно в течение 2 мес, на фоне которого наступила беременность, закончившаяся в последующем срочными родами. Пациенткам с НФ ВДКН, получающим глюкокортикостероиды, при наступлении беременности рекомендуется продолжить терапию в прежних дозах. Не рекомендуется применение глюкокортикостероидов при беременности, если она наступила без их использования [24].

Беременность велась совместно с эндокринологом и гематологом.

Идиопатический гирсутизм и андрогензависимая дермопатия неясного происхождения. Идиопатический (конституциональный) гирсутизм не относится к заболеваниям, вызванным гиперандрогенемией, о нем важно помнить при дифференциальной диагностике с синдромом поликистозных яичников или НФ ВДКН. На него приходится от 5 до 15% случаев гирсутизма. При идиопатическом гирсутизме повышена активность 5α-редуктазы кожи и волосяных фолликулов, что ведет к избыточному росту волос при нормальном уровне андрогенов. Иногда при идиопатическом гирсутизме наблюдается дефицит 3α-гидроксистероиддегидрогеназы III, которая отвечает за деградацию ДГТ. У данной группы женщин уровень андрогенов (за исключением ДГТ) в норме, менструальный цикл регулярный, овуляторный [19, 20, 27].

Принято считать, что андрогензависимая дермопатия неясного происхождения у 58,7% больных сопровождается нормогона-дотропной недостаточностью яичников (70,5% больных - ано-вуляция, 29,5% - лютеиновая недостаточность). Содержание в крови общего и свободного тестостерона, ДГЭА-сульфата и ДГТ достоверно выше этих показателей у здоровых женщин, но ниже, чем у больных НФ ВДКН и синдромом поликистозных яичников. При проведении пробы с АКТГ у больных андрогензависимой дермопатией неясного происхождения выявлен нормальный ба-зальный и стимулированный уровень 17-ОНР в крови [28].

Клинический пример. Пациентка Р., 20 лет, обратилась с жалобами на избыточный рост волос на руках и ногах, на животе, в области груди. Консультация дерматолога: выявлены акне (тяжелой степени).

Анамнез: менструации с 12 лет через 28-29 дней, по 4-5 дней, умеренные, безболезненные. Половая жизнь с 19 лет, в беременности в ближайшие 3 года не заинтересована, от беременности предохраняется календарным методом. Отмечает появление избыточного роста волос и акне с 14 лет.

Объективно: масса тела - 54 кг, рост - 162 см, ИМТ - 21 кг/м² . Гирсутное число - 26. Множественные акне на лице, груди, спине.

Результаты обследования

Предварительный диагноз. Идиопатическая андрогенизация? ВДКН, неклассическая форма?

Рекомендовано дополнительное обследование: определение уровней 17-ОНР, ДГТ на 2-5-й день менструального цикла, прогестерона на 20-22-й день цикла, определение мутаций в гене 21-гидроксилазы.

Результаты дополнительного обследования:

Мутации в гене 21-гидроксилазы не выявлены.

Заключительный диагноз: идиопатическая андрогенизация (акне, гирсутизм). Овуляторный менструальный цикл.

Рекомендован прием низкодозированного комбинированного орального контрацептива с дроспиреноном по 21-24-дневной схеме.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Описание. Тиреоидная пероксидаза - мембраносвязанный гемогликопротеин, который экспрессируется только в тиреоци-тах. Этот фермент катализирует окисление йодида на тирозино-вых остатках тиреоглобулина для синтеза Т₃ и Т₄ . Тиреоидная пероксидаза является основным антигенным компонентом микросом. Аутоантитела к тиреоидной пероксидазе, связываясь с ее молекулами, подавляют ферментативную активность, что ведет к снижению продукции тиреоидных гормонов щитовидной железой. В I триместре беременности у 15-20% женщин выявляются АТ-ТПО без нарушения функции щитовидной железы. В этом случае необходим контроль уровня ТТГ после родов, и при развитии транзиторного гипотиреоза (через 6-8 мес после родов) требуется назначение левотироксина. Определение АТ-ТПО является одним из наиболее чувствительных тестов для диагностики аутоиммунных заболеваний щитовидной железы. По данным литературы, АТ-ТГ обнаруживаются примерно у 55% больных АИТ, в то время как АТ-ТПО выявляются при этом заболевании примерно у 95% больных.

Единица измерения: МЕ/мл.

Референсные значения зависят от методики и реагентов, применяемых в лаборатории (табл. 3-6).

Интерпретация результатов. Рекомендации

Описание. Тиреоглобулин, вырабатываемый щитовидной железой, является основным компонентом коллоида фолликулов щитовидной железы. Основная роль тиреоглобулина заключается в накоплении и синтезе гормонов щитовидной железы. Выделяясь в небольших количествах в кровоток, тиреоглобулин может играть определенную роль в патогенезе АИТ как аутоантиген. Дефект иммунокомпетентных клеток (Т-супрессоров) приводит к аутоагрессии к собственным антигенам, сопровождающейся образованием антител и инфильтрацией щитовидной железы лимфоцитами и плазматическими клетками. Однако корреляции между концентрацией тиреоглобулина в крови и наличием специфических иммуноглобулинов G к нему не выявлено.

По данным литературы, антитела к тиреоглобулину выявляются у 50-60% больных АИТ, у 30-49% больных ДТЗ и у 1015% пациентов с неаутоиммунными заболеваниями щитовидной железы.

Единица измерения: МЕ/мл.

Референсные значения зависят от методики и реагентов, применяемых в лаборатории (табл. 3-7).

Интерпретация результатов. Рекомендации. Носительство АТ-ТГ наблюдается значительно реже, чем носительство АТ-ТПО, и оно имеет меньшее диагностическое значение.

Описание. АТ-рТТГ могут быть тиреостимулирующими и тиреоблокирующими. Тиреоблокирующие антитела, присоединяясь к рецептору ТТГ на поверхности тироцитов, блокируют синтез тиреоидных гормонов и способствуют снижению функции щитовидной железы. Тиреостимулирующие антитела, связываясь с рецептором ТТГ, наоборот, стимулируют тиреоциты и увеличивают выработку гормонов щитовидной железы, обусловливая возникновение тиреотоксикоза при ДТЗ.

Тиреостимулирующие антитела являются главным патогенетическим фактором ДТЗ, они выявляются, по данным разных авторов, у 85-99% пациентов с ДТЗ.

Определение АТ-рТТГ может быть полезным в рамках комплексной дифференциальной диагностики не только ДТЗ, но и таких заболеваний, как функциональная автономия щитовидной железы, деструктивные тиреоидиты, а также при изолированной эндокринной офтальмопатии.

Трансплацентарный перенос материнских АТ-рТТГ может вызвать транзиторный тиреотоксикоз у плода и новорожденного.

Тяжесть неонатального тиреотоксикоза и его продолжительность зависят от уровня АТ-рТТГ у матери. Обычно неонатальный тиреотоксикоз исчезает самостоятельно вместе с исчезновением циркулирующих в крови материнских иммуноглобулинов.

Единица измерения: МЕ/л.

Референсные значения зависят от методики и реагентов, применяемых в лаборатории (табл. 3-8).

Интерпретация результатов. Рекомендации

При назначении препаратов, оказывающих разнонаправленное действие на функцию щитовидной железы, и/или препаратов, нарушающих абсорбцию левотироксина, необходимо тщательно оценивать функцию щитовидной железы и наличие антитиреоид-ных антител до начала терапии, а в процессе лечения определять уровни ТТГ и св. Т₄ .

При длительном назначении амиодарона дисфункция щитовидной железы развивается у 15-20% больных. В регионах с достаточным йодным обеспечением встречается амиодарон-индуцированной гипотиреоз, который наиболее часто возникает при исходном наличии у пациентов аутоиммунных тиреопатий. Диагностика и лечение такого гипотиреоза не вызывают затруднений, его развитие существенно не изменяет прогноз и антиаритмическую терапию, не требует отмены амиодарона.

Амиодарон-индуцированный тиреотоксикоз значительно утяжеляет основное заболевание. Тиреоидные гормоны, концентрация которых в плазме резко повышается, оказывают токсическое и аритмогенное воздействие на миокард, приводя к нарушению ритма. Ситуация усугубляется необходимостью отмены амиода-рона, длительного назначения тиреостатиков или глюкокорти-костероидов, эффект которых развивается постепенно. В таком случае вероятность развития пароксизмов аритмии, усугубления недостаточности кровообращения велика. Развитие дисфункции щитовидной железы может наступить во время лечения и после его окончания, через 6-12 мес после отмены терапии амиодароном, поэтому мониторинг функции щитовидной железы необходимо проводить до лечения, каждые 6 мес во время лечения и через 6-12 мес после отмены препарата.

Препараты лития, широко использующиеся для лечения маниакально-депрессивных состояний, имеют множественные эффекты на систему гипофиз - щитовидная железа, наиболее важным из которых является подавление гидролиза тиреоглобулина и высвобождения тиреоидных гормонов. Помимо нарушения высвобождения тиреоидных гормонов, литий провоцирует манифестацию АИТ. Имеются сообщения о литий-индуцированном тиреотоксикозе, вероятно аутоиммунного генеза. В случае необходимости длительного приема препаратов лития, рекомендуется оценивать функцию щитовидной железы перед назначением терапии, а также каждые 6-12 мес на фоне лечения. Назначение заместительной терапии тироксином рекомендуется при повышении уровня ТТГ выше референсных значений или при прогрессирующем увеличении объема щитовидной железы, даже при нормальном уровне ТТГ.

Цитокины: введение таких цитокинов, как альфа-интерферон, гамма-интерферон, интерлейкин-1, интерлейкин-2, фактор некроза опухолей и гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, может сопровождаться развитием гипотиреоза или тиреотоксикоза. Указанные изменения чаще носят транзитор-ный характер и исчезают спустя несколько месяцев после прекращения лечения. На фоне лечения хронического гепатита С α-интерфероном описано развитие как гипотиреоза, так и тиреотоксикоза (встречается реже).

При назначении антиэпилептического препарата фенитоина часто обнаруживается снижение уровней общего и свободного Т₄ при отсутствии повышения уровня ТТГ. Назначение фенитоина пациентам с компенсированным до этого первичным гипотиреозом может привести к его декомпенсации, а также к проявлению скрытой гипофункции щитовидной железы.

Клинический пример 1. Пациентка О., 34 года. Беременность первая, срок гестации 6/7 нед. До беременности обследование щитовидной железы не проводилось. У матери АИТ с узлом в щитовидной железе. Жалоб активно не предъявляет.

Объективно: состояние удовлетворительное. Правильного нормостеничного телосложения. Рост - 170 см, масса тела - 62 кг, ИМТ - 21,4 кг/м² . Кожные покровы обычного цвета и удовлетворительной влажности. Щитовидная железа не увеличена, уплотнена, безболезненна, узлы не пальпируются. Пульс ритмичный, симметричный, 78 в минуту. АД - 120/80 мм рт.ст.

Результаты обследования

Диагноз. Беременность 6/7 нед. АИТ. Субклинический гипотиреоз.

Лечение. Учитывая наличие субклинического гипотиреоза, показано назначение левотироксина в дозе 50-75 мкг/сут и калия йодида в дозе 200-250 мкг/сут.

Клинический пример 2. Женщина, 37 лет. При подготовке к программе ЭКО в связи с первичным бесплодием (трубный фактор) выполнено УЗИ щитовидной железы, выявлены неоднородная структура, снижение эхогенности, объем щитовидной железы - 22 см³ . Жалоб пациентка не предъявляет.

Результаты гормонального обследования:

Диагноз. АИТ. Манифестный гипотиреоз.

Лечение. Препараты левотироксина натощак за 30-60 мин до завтрака в стартовой дозе из расчета 1,6-1,8 мкг на 1 кг массы тела и препараты калия йодида в дозе 150 мкг/сут. Применение методов ВРТ возможно при достижении целевого уровня ТТГ менее 2,5 мМЕ/л.

Клинический пример 3. Пациентка Т., 23 года. Беременность 9/10 нед. Жалобы на тошноту, рвоту 1-2 раза в день.

Объективно: состояние удовлетворительное. Правильного телосложения, повышенного питания (ИМТ 27 кг/м² ). Кожные покровы обычного цвета и влажности. Щитовидная железа не увеличена, однородная, не уплотнена, безболезненная, узлы не пальпируются. Глазные симптомы отрицательные. Пульс ритмичный, симметричный, 84 в минуту АД - 110/75 мм рт.ст. Результаты гормонального обследования:

Диагноз. Беременность 9/10 нед. Ранний токсикоз легкой степени. Гипертиреоз беременных.

Рекомендации: в лечении гипертиреоза не нуждается.

Клинический пример 4. Пациентка Н., 25 лет. Беременность 5/6 нед. Жалобы на учащенное сердцебиение, потливость, раздражительность, в течение 1 мес снижение массы тела на 2 кг.

Объективно: состояние удовлетворительное. Правильного телосложения, достаточного питания (ИМТ 22 кг/м² ). Кожные покровы обычного цвета, гипергидроз. Тремор мелкоразмашистый. Щитовидная железа увеличена диффузно до I степени, уплотнена, безболезненна, узлы не пальпируются. Глазные симптомы: положительный симптом Грефе и Мебиуса справа. Пульс ритмичный, симметричный, 120 в минуту. АД - 140/75 мм рт.ст. Живот мягкий, безболезненный. Стул 1 раз в сутки.

Результаты гормонального обследования:

Диагноз. Беременность 5/6 нед. ДТЗ. Тиреотоксикоз. Аутоиммунная офтальмопатия I степени.

Рекомендовано: учитывая срок беременности, показано назначение пропилтиоурацила (максимальная разрешенная доза 150-200 мкг/сут в 3-4 приема) с дальнейшей коррекцией дозы препарата в зависимости от динамики клинических симптомов и уровней св. Т₄ и св. Т₃ .

Клинический пример 5. Пациентка О., 27 лет. Предъявляет жалобы на раздражительность, общую слабость, снижение массы тела. В анамнезе срочные роды 3 мес назад, без осложнений. В настоящее время ребенок на грудном вскармливании. В I триместре беременности было выявлено повышение титра АТ-ТПО (300 МЕ/мл).

Объективно: состояние удовлетворительное. Правильного телосложения, достаточного питания (ИМТ - 23 кг/м² ). Кожные покровы обычного цвета и влажности. Щитовидная железа не увеличена, не уплотнена, безболезненна, узлы не пальпируются. Глазные симптомы не выявлены. Пульс ритмичный, симметричный, 82 в минуту. АД - 120/70 мм рт.ст. Живот при пальпации безболезненный во всех отделах.

Результаты гормонального обследования:

Диагноз. Послеродовой тиреоидит. Субклинический тиреотоксикоз.

В настоящее время в лечении не нуждается. Рекомендован контроль уровня ТТГ через 3-6 мес (ожидаемая гипотиреоидная фаза послеродового тиреоидита, которая потребует назначения левотироксина).

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Описание гормона. Инсулин - полипептидный гормон, вырабатываемый ß-клетками поджелудочной железы и состоящий из 51 аминокислотного остатка, имеет в своем составе две аминокислотные цепи - А-цепь (21 аминокислота) и В-цепь (30 аминокислот). Молекулярная масса инсулина - 5,7 кДа. Обе цепи соединены между собой двумя дисульфидными мостиками. Инсулин существует в виде мономера, димера и гексамера. Период полужизни эндогенного инсулина составляет 3-5 мин [10, 11]. Инсулин разрушается инсулиназами печени, почек и плаценты. Инсулин стимулирует утилизацию глюкозы в клетках разными путями: 50% глюкозы используется в процессе гликолиза, 30-40% превращается в жиры и около 10% накапливается в форме гликогена. Органы-мишени инсулина: печень, жировая ткань, скелетные мышцы, яичники. Инсулин является анаболическим гормоном, его основная функция заключается в стимуляции накопления энергетических веществ [12, 13].

Секреция в течение суток. Основным стимулятором секреции инсулина является глюкоза. Существует также паракринная и аутокринная регуляция секреции инсулина. Поджелудочная железа здорового человека за сутки секретирует около 30 ЕД инсулина. Различают базальную (постоянную) и стимулированную секрецию инсулина. Базальная секреция сохраняется и при низком уровне глюкозы в крови, стимулированная - происходит при повышении уровня глюкозы в крови в ответ на прием пищи. Скорость базальной секреции инсулина варьирует от 0,25 до 1,5 ЕД/ч. Уровень инсулина в периферической крови возрастает через 8-10 мин после приема пищи, достигая максимума через 45 мин, затем снижается, достигая исходной величины через 120 мин [14].

Секреция в течение жизни. Выделяют несколько этапов физиологической инсулинорезистентности в течение жизни: подростковый период, беременность, возраст старше 40 лет.

Единицы измерения: мМЕ/л, пкг/мл, пмоль/л.

Коэффициент перевода в СИ: пкг/мл × 0,17 = пмоль/л, пмоль/л × 0,138 = мМЕ/л.

Референсные значения зависят от методики и реагентов, применяемых в лаборатории (табл. 4-1).

Как вариант нормы у молодых лиц (до 45 лет) рассматривается уровень инсулина натощак до 10,0-12,0 мМЕ/л; значения, превышающие данную цифру, позволяют заподозрить инсулино-резистентность [15, 16].

Подготовка к исследованию. Строго натощак после ночного периода голодания от 8 до 14 ч. За 24 ч до исследования исключить употребление спиртных напитков, за час до исследования не курить.

Для оценки инсулинорезистентности используют гомеостатический индекс HOMA-IR, рассчитываемый по формуле:

HOMA-IR = Инсулин натощак (мМЕ/л) × × Уровень глюкозы натощак (ммоль/л) / 22,5.

Чем выше индекс HOMA-IR, тем ниже чувствительность к инсулину. Значение HOMA-IR, указывающего на наличие инсулинорезистентности, различается и зависит от возраста, пола и сопутствующих заболеваний. По данным ряда авторов, критерием инсулинорезистентности могут являться значения от 2,2 до 3,9. Мы рекомендуем значение HOMA-IR более 2,8 считать показателем инсулинорезистентности [17-19].

Для оценки функциональной активности ß-клеток поджелудочной железы используют формулу:

Общая функциональная активность ß-клеток = 20 × Инсулин натощак (мМЕ/л) / Уровень глюкозы натощак (ммоль/л) - 3,5 [20]. Условно в норме функция ß-клеток составляет 100%.

Факторы и состояния, повышающие уровень инсулина

Факторы и состояния, понижающие уровень инсулина

Показания для определения уровня инсулина

Влияние на репродуктивную функцию. Повышенный уровень инсулина в крови увеличивает чувствительность яичников к гонадотропной стимуляции, тормозит ароматизацию андрогенов в эстрогены. Гормональная недостаточность яичников при ожирении, синдром поликистозных яичников и сахарный диабет 2-го типа имеют общие звенья патогенеза: гиперпродукция гона-долиберина гипоталамусом и ЛГ гипофизом, гиперинсулинемия и торможение процессов ароматизации андрогенов в эстрогены в яичниках, поликистозная дегенерация яичников и овариальная гиперандрогенемия [21, 22].

Описание гормона. C-пептид образуется при отщеплении инсулина от проинсулина и состоит из 31 одноцепочечной аминокислоты, связывающей полипептид с молекулярной массой приблизительно 3,021 кДа. С-пептид осуществляет важную функцию при формировании двухцепочечной структуры инсулина (А-и В-цепей), а также при образовании двух дисульфидных мостиков с молекулой проинсулина. Инсулин и С-пептид секретируются в пропорциональных количествах и попадают в кровоток через воротную вену. О способности секретировать инсулин поджелудочной железой можно косвенно судить по уровню С-пептида в крови, который непосредственно перед секрецией инсулина отщепляется от него [23]. Уровень С-пептида является более стабильным индикатором секреции инсулина. Определение содержания С-пептида позволяет отличить эндогенный инсулин от экзогенного инсулина. Следует отметить, что С-пептид не вступает в перекрестную реакцию с антителами к инсулину, и его определение является наиболее надежным тестом для оценки состояния инсулярного аппарата организма. В клинической практике определение С-пептида может иметь значение при дифференциальной диагностике сахарного диабета 1-го типа и других типов сахарного диабета и помогает в выборе гипогликемической терапии. Уровень С-пептида при сахарном диабете 1-го типа может быть нормальным в случае «медового месяца» сахарного диабета и пониженным на поздних стадиях сахарного диабета 2-го типа [24, 25].

Единицы измерения: пмоль/л, нг/мл.

Коэффициент перевода в СИ: нг/мл × 331 = пмоль/л.

Референсные значения зависят от методики и реагентов, применяемых в лаборатории (табл. 4-2).

Подготовка к исследованию. Строго натощак после ночного периода голодания от 8 до 14 ч. За 24 ч до исследования исключить употребление спиртных напитков, за час до исследования не курить.

Показания для определения

Факторы и состояния, повышающие и понижающие уровень С-пептида, соответствуют таковым для инсулина (см. выше).

Описание гормона. Глюкагон представляет собой одноце-почечный полипептид, состоящий из 29 аминокислотных остатков. Его молекулярная масса 3485 Да. Глюкагон вырабатывается α-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы. В желудке и кишечнике секретируются глюкагоноподобные полипептиды с различной молекулярной массой, которые выделяются в кровоток после нагрузки глюкозой. Панкреатический глюкагон образуется из проглюкагона в процессе протеолиза. Органами-мишенями для глюкагона являются печень, миокард, жировая ткань, кишечник. После связывания глюкагона со специфическими рецепторами, расположенными на клеточной мембране органов-мишеней, увеличивается активность фермента аденилатциклазы и концентрации цАМФ, что способствует процессу гликогенолиза. У здорового человека среднее содержание иммунореактивного глюкагона в плазме составляет 75 пг/мл (25 пмоль/л). Глюкагон стимулирует гликогенолиз, глюконеогенез и кетогенез. Период полураспада глюкагона в крови - 3-6 мин, разрушение происходит в печени и почках. Глюкагон является катаболическим гормоном и антагонистом инсулина. В клинической практике глюкагон применяется с целью купирования гипогликемического состояния тяжелой степени [26, 27].

Единицы измерения: пг/мл, пмоль/л.

Референсные значения глюкагона в крови международными стандартами не определены, поэтому интервал зависит от методики и реагентов, применяемых в лаборатории.

Секреция в течение суток. У здоровых людей, потребляющих смешанную пищу, секреция глюкагона на протяжении дня колеблется в очень узких пределах.

Подготовка к исследованию. Строго натощак. Лекарственные препараты: глюкокортикостероиды, инсулин, аргинин, нифедипин и другие препараты, которые могут повлиять на результат исследования, следует отменить. Если же препараты отменять нельзя, это указывают в бланке направления в лабораторию.

Показания для определения глюкагона: подозрение на глюкагоному.

Факторы и состояния, повышающие уровень глюкагона

Факторы и состояния, понижающие уровень глюкагона

Описание гормона. Соматостатин - пептидный гормон, состоящий из 14 аминокислотных остатков, синтезируется в Δ-клетках поджелудочной железы. Его молекулярная масса составляет 1640 Да. В Δ-клетках поджелудочной железы также синтезируется вторая форма гормона, состоящая из 28 аминокислотных остатков. Соматостатин является антагонистом со-матотропного гормона, а также подавляет секрецию инсулина, глюкагона, кальцитонина, паратиреоидного гормона, гормонов ЖКТ, соляной кислоты, ослабляет внешнесекреторную функцию поджелудочной железы, снижает кровоток в органах брюшной полости. В центральной нервной системе (ЦНС) и поджелудочной железе преобладает соматостатин-14 (С-14), в кишечнике - соматостатин-28 (С-28). В большей степени С-28 тормозит секрецию гормона роста и инсулина, С-14 сильнее ингибирует секрецию глюкагона. Стимуляторы секреции инсулина (глюкоза, аминокислоты, глюкагон, гормоны ЖКТ, препараты сульфонил-мочевины и др.) также стимулируют и секрецию соматостатина. Норадреналин тормозит секрецию соматостатина. Рецепторы соматостатина обнаружены в ЦНС, гипофизе, кишечнике, поджелудочной железе. Метаболизм соматостатина осуществляется преимущественно в печени, период полураспада гормона - менее 3 мин [28].

Клинический пример 1. Пациентка А., 28 лет. Жалобы на нарушения менструального цикла с menarche, избыточный рост волос на лице, акне, первичное бесплодие в течение 2 лет, избыточная масса тела с детства. Индукция овуляции кломифеном (Клостилбегитом^♠ ) дважды - без эффекта.

Гинекологический анамнез: менструации с 12 лет, нерегулярные, по 4-5 дней через 35-60 дней, умеренные, безболезненные. Половая жизнь с 20 лет. Применяла барьерный метод контрацепции.

Объективно: масса тела - 79 кг, рост - 159 см, ИМТ - 31,5 кг/м² ; окружность талии - 90 см, окружность бедер - 90 см, окружность талии/окружность бедер - 1,0, АД - 125/80 мм рт.ст. Акне и пост-акне на коже лица, передней поверхности грудной клетки и спины, единичный рост волос на подбородке, над верхней губой.

Результаты обследования

Диагноз. Синдром поликистозных яичников (классический фенотип А). Нормогонадотропная нормопролактинемическая недостаточность яичников. Ановуляция. Олигоменорея. Бесплодие 1 (первичное). Андрогензависимая дермопатия. Ожирение I степени. Нарушение толерантности к глюкозе.

Рекомендовано:

Через 10 мес на фоне соблюдаемых рекомендаций достигнуто снижение массы тела до 69 кг. Уровень прогестерона на 22-й день цикла - 9,1 нмоль/л (референсные значения: 16-58 нмоль/л).

В первом цикле при индукции овуляции Клостилбегитом^♠ наступила беременность.

Клинический пример 2. Пациентка Н., 20 лет. Жалобы на общую слабость, жажду - выпивает 2,5-3,0 л жидкости в день, снижение массы тела на 6 кг за месяц.

Объективно: состояние удовлетворительное, пониженного питания, рост - 165 см, масса тела - 48 кг, ИМТ - 17,7 кг/м² . Запаха ацетона в выдыхаемом воздухе нет. Сухость кожных покровов, язык суховат. Щитовидная железа не увеличена, уплотнена, без узлов. Частота дыхательных движений 16 в минуту. В легких везикулярное дыхание, хрипов нет. Тоны сердца ясные, ритмичные, пульс - 84 в минуту, АД - 100/60 мм рт.ст. Живот при пальпации мягкий, безболезненный.

Результаты обследования:

Дефицит массы тела. Дефицит витамина D. АИТ. Субклинический гипотиреоз.

Лечение. Диетотерапия (диета 9А), инсулинотерапия в базис-болюсном режиме из расчета 0,5 ЕД на 1 кг массы тела в сутки, заместительная терапия витамином D (колекальциферол 7000 МЕ/сут в течение 3 мес, далее поддерживающая доза 2000 МЕ/сут в постоянном режиме), левотироксин в дозе 50 мкг/сут с дальнейшей коррекцией дозы по динамике уровня ТТГ через 2 мес от начала приема.

Описание гормона. Лептин - пептидный гормон с молекулярной массой около 16 кДа, содержащий 167 аминокислотных остатков. Синтез лептина кодируется ob-геном, который впервые был выделен в 1994 г. Основным местом синтеза лептина является белая жировая ткань, небольшое количество лепти-на образуется в мышцах, яичниках, эпителии молочных желез, костном мозге, сердце и плаценте. Лептин циркулирует в крови в свободной и связанной со специфическими белками формах. Гормон оказывает влияние на целый ряд жизненно важных процессов: воздействует на нейроэндокринную функцию гипоталамуса, энергетический обмен, регуляцию аппетита, репродуктивную функцию. Под влиянием этого гормона снижается аппетит и увеличивается расход энергетических запасов организма. Рецепторы лептина обнаружены во многих органах: в головном мозге, сердце, легких, почках, печени, поджелудочной железе, селезенке, тимусе, простате, яичниках, тонкой и толстой кишке. Нарушения функции лептиновых рецепторов играют основную роль в развитии резистентности к лептину, тяжелых форм ожирения и метаболических расстройств, в том числе сахарного диабета 2-го типа, а также развития сердечно-сосудистых заболеваний [29, 30].

Повышенный уровень лептина стимулирует выработку гормонов щитовидной железы, соматотропного и половых гормонов, подавляет активность гипофизарно-адреналовой системы. Концентрация лептина в крови тесно связана с количеством и распределением жировой ткани, возрастая у лиц с ожирением. В препубертатном периоде уровень лептина повышается параллельно увеличению массы тела, достигая своего максимума в период полового созревания. При ожирении наблюдается раннее половое созревание. Это указывает на то, что лептин можно рассматривать в качестве одного из пусковых факторов, инициирующих половое созревание. При врожденном дефиците лептина или при мутациях лептиновых рецепторов наблюдается задержка пубертата [31, 32]. У женщин содержание лептина в сыворотке крови на 40% больше, чем у мужчин [33].

Секреция в течение суток. Концентрация в ночное время на 20-30% ниже, чем в дневное.

Секреция в течение менструального цикла. В течение менструального цикла уровень лептина постепенно увеличивается, достигая пика в лютеиновую фазу цикла.

Секреция в течение жизни. Уровень лептина повышается в период полового созревания, с возрастом уровень лептина в крови падает.

Показания к назначению

Единица измерения: нг/мл.

Референсные значения зависят от методики и реагентов, применяемых в лаборатории (табл. 4-3).

Факторы и состояния, повышающие уровень лептина

Факторы и состояния, понижающие уровень лептина

Влияние на репродуктивную систему. Лептин влияет на функцию репродуктивной системы, главным образом путем модуляции секреции ЛГ и ФСГ на уровне гипоталамуса, описано также прямое влияние лептина на гипофиз. Лептин усиливает секрецию гонадолиберина гипоталамусом и в большей степени повышает ЛГ, чем ФСГ. В норме отмечена синхронность импульсной секреции лептина и ЛГ [34]. Лептин ингибирует высвобождение эстрадиола фолликулярными клетками яичников. Рецепторы лептина присутствуют в эндометрии, на поверхности гранулезных клеток, тека-клеток и интерстициальных клеток яичников [35, 36]. У женщин с бесплодием выявлено сниженное количество лептиновых рецепторов в эндометрии. При ожирении и, как следствие, аномальной концентрации лептина в сыворотке крови, отмечены патологические изменения эндометрия и низкая вероятность имплантации оплодотворенной яйцеклетки, а также привычное невынашивание беременности [8, 9]. При беременности уровень лептина увеличивается, особенно во II триместре. После родов уровень лептина снижается [37].

Описание гормона. Адипонектин - гликопротеин с молекулярной массой 30 кДа, состоящий из 247 аминокислотных остатков, синтезируется в адипоцитах жировой ткани. Ген, ответственный за синтез адипонектина, локализован на хромосоме 3q27 в локусе, который ассоциируется с висцеральным ожирением и метаболическим синдромом [38].

Адипонектин - единственный из адипоцитокинов, который повышает чувствительность к инсулину и снижает выработку глюкозы печенью. Адипонектин также оказывает противовоспалительный и антиатерогенный эффекты. Уровень адипонектина в плазме крови обратно пропорционален массе жировой ткани и показателю отношения окружности талии к окружности бедер [39, 40]. Доказано, что гипоадипонектинемия является фактором риска развития инсулинорезистентности, сахарного диабета 2-го типа, ГСД. Концентрация адипонектина в крови у женщин в 1,5-2 раза выше, чем у мужчин. Уровень адипонек-тина в сыворотке крови во второй половине беременности снижается, усугубляя инсулинорезистентность и способствуя развитию ГСД [41, 42].

Ожирение и метаболический синдром сопровождаются повышением уровня лептина и снижением уровня адипонектина. Пониженный уровень адипонектина в сыворотке крови предлагают использовать в качестве неинвазивного метода ранней диагностики метаболического синдрома у пациентов с ожирением, так же как и снижение соотношения «адипонектин/лептин». Сниженное соотношение «адипонектин/лептин» свидетельствует о дисфункции жировой ткани [43-45]. Его выявляют у пациентов с ожирением и сердечно-сосудистыми заболеваниями, с болезнью Альцгеймера [46]. С целью повышения уровня адипо-нектина в настоящее время предлагают использовать терапию, направленную на снижение массы тела, рекомендуют увеличение физической активности, изменение состава рациона с ежедневным употреблением рыбы, омега-3, клетчатки, а также прием статинов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента.

Секреция в течение суток. Отмечена суточная динамика изменений уровня адипонектина в крови, со значительным его подъемом в дневное время [7].

Секреция в течение менструального цикла. На протяжении менструального цикла концентрация адипонектина в крови меняется незначительно.

Секреция в течение жизни. Секреция адипонектина мало зависит от возраста.

Единица измерения: мкг/мл.

Референсные значения зависят от методики и реагентов, применяемых в лаборатории (табл. 4-4).

Факторы и состояния, повышающие уровень адипонектина

Факторы и состояния, понижающие уровень адипонектина

Влияние на репродуктивную функцию. В аркуатных и паравентрикулярных ядрах гипоталамуса выявлена высокая плотность адипонектиновых рецепторов. В гипофизе адипонектин подавляет секрецию ЛГ, при этом его влияние на секрецию ФСГ выражено слабо, это указывает на то, что основной мишенью ади-понектина в гипофизе являются гонадотрофы, продуцирующие ЛГ, а не ФСГ. Адипонектиновые рецепторы выявлены в гранулезных и тека-клетках яичников, а также в ооцитах. Адипонектин содержится в фолликулярной жидкости. У женщин, получавших лечение препаратами ЛГ, содержание адипонектина в фолликулярной жидкости повышалось. Эти данные указывают на то, что адипонектиновая система яичников находится под положительным контролем ЛГ.

У мужчин адипонектин участвует в регуляции сперматогенеза. Адипонектин и его рецепторы широко экспрессируются в семенниках человека. Уровень адипонектина в семенной жидкости положительно коррелирует с такими показателями, как концентрация и количество сперматозоидов и доля морфологически нормальных форм сперматозоидов с высокой подвижностью [47-49].

Описание гормона. Грелин - пептидный гормон, содержащий 28 аминокислотных остатков. Был открыт в процессе изучения рецептора к соматотропин-рилизинг-фактору в 1999 г. японским ученым Масаясу Коджима и соавт. Ген грелина расположен на хромосоме 3 и кодирует 117-аминокислотный пептид - пре-прогрелин [50]. Продуктами экспрессии грелинового гена в конечном итоге являются три формы пептидов, а именно ацилиро-ванный грелин, неацилированный (дезацилгрелин) и обестатин [51]. Биологически активная форма грелина - ацетилированный грелин, в такой форме грелин может проникать через гематоэнцефалический барьер и связываться с соответствующим рецептором [52].

Синтезируется грелин преимущественно эндокринными клетками слизистой оболочки ЖКТ (80%), но также в небольших количествах гипоталамусом, гипофизом, поджелудочной железой, половыми железами, щитовидной железой, легкими, почками, корой надпочечников, плацентой, лимфоидными органами и клетками иммунной системы [53].

Биологическая роль грелина до сих пор полностью не изучена, но известно, что его основная функция - это регуляция энергетического гомеостаза, которая реализуется через гипоталамические структуры. Кроме этого, грелин играет роль в регуляции пищеварительной системы, улучшает деятельность миокарда, влияет на процессы регенерации, стимулирует секрецию соматотропина из передней доли гипофиза и обладает целым рядом эндокринных функций. Грелин снижает утилизацию жира и способствует развитию ожирения (стимулирует липогенез и тормозит липолиз), активирует синтез липидов печенью. Общие уровни грелина снижаются после еды и в условиях гиперкалорийной диеты. Однако бариатрические операции (гастрэктомия, рукавная гастрэкто-мия) уровень грелина существенно не меняют. Грелин способен блокировать ренин-ангиотензиновую систему, улучшая течение артериальной гипертензии и сердечно-сосудистых заболеваний. Длительное применение грелина способствует снижению среднего АД и системного сосудистого сопротивления при хронической сердечной недостаточности, без увеличения частоты сердечных сокращений, поскольку его прием снижает плазменный уровень норэпинефрина. Миокард является источником грелина, и данные последних исследований свидетельствуют о кардиопро-тективном действии грелина за счет увеличения сократимости миокарда, уменьшения фиброза сердечной мышцы, воспаления и апоптоза кардиомиоцитов, а также о защите миокарда от ишемии/реперфузионного повреждения [54].

Секреция в течение суток. У здоровых людей без ожирения отмечается ночной подъем уровня грелина. Содержание грелина в крови повышается перед приемом пищи и снижается после еды.

Секреция в течение жизни. У людей молодого возраста уровень грелина в крови достоверно выше, чем у пожилых.

Единица измерения: нг/мл.

Референсные значения зависят от методики и реагентов, применяемых в лаборатории.

Факторы и состояния, повышающие уровень грелина

Факторы и состояния, понижающие уровень грелина

Влияние на репродуктивную систему. Грелин вовлечен в контроль репродуктивной функции и принимает участие в регуляции полового созревания, менструального цикла и прогрессировании беременности [55, 56]. Грелин оказывает влияние на секрецию гонадотропинов, возможно, через собственные рецепторы, угнетая синтез ГнРГ, или путем снижения экспрессии матричной рибонуклеиновой кислоты кисспептина, который является нейроэндокринным регулятором функционирования репродуктивной системы [57]. Показано тормозящее действие грелина на стероидогенез в культуре гранулезных лютеиновых клеток человека. Во время беременности грелин оказывает стимулирующее действие на пролиферацию клеток плаценты, одновременно подавляя апоптоз в этих клетках. Уровень грелина с развитием беременности повышается, достигая максимальных значений во II триместре и снижаясь к концу беременности. Грелин способен подавлять сократительную активность матки, что может играть роль при сохранении беременности. Показано, что при угрозе прерывания беременности на 16-20-й неделе развития плода происходит снижение уровня грелина [58]. Грелин в силу малой молекулы способен проходить плацентарный барьер из материнского организма к плоду.

Описание гормона. Резистин - пептидный гормон, состоящий из 108 аминокислотных остатков, массой 12,5 кДа. Обнаружен в 2001 г. учеными Пенсильванского университета (США) во главе с С.М. Steppan в процессе изучения инсулинорезистентности и эндокринных свойств жировой ткани. Резистин синтезируется преимущественно преадипоцитами и в меньшей степени зрелыми адипоцитами висцеральной жировой ткани. Его уровень повышается при увеличении массы жировой ткани. Источниками резистина также являются мононуклеарные клетки периферической крови, макрофаги и клетки костного мозга [59]. В небольшом количестве резистин идентифицирован в гипоталамусе, гипофизе, надпочечниках, поджелудочной железе, ЖКТ, селезенке [60]. Ген резистина человека располагается на 19-й паре хромосом.

Основная биологическая роль резистина в организме человека - регуляция адипогенеза, участие в воспалительных, иммунных и аутоиммунных реакциях. Отмечена роль резистина в развитии инсулинорезистентности и нарушении толерантности к глюкозе, в формировании избыточной массы тела у больных сахарным диабетом 2-го типа. Резистин ослабляет действие инсулина на продукцию глюкозы печенью и тормозит усвоение глюкозы в скелетных мышцах [61]. Резистин играет важную роль в модуляции взаимодействий между эндотелиальными клетками и моноцитами/макрофагами, принимая участие в патогенезе и развитии атеросклероза. Резистин, индуцируя экспрессию эндотелина-1, способствует формированию эндотелиальной дисфункции, а повышая экспрессию васкулярных молекул клеточной адгезии и моноцитарного хемотаксического фактора, приводит к развитию раннего атеросклероза. Таким образом, резистин играет важную роль в формировании инсулинорези-стентности, пролиферации гладкомышечных клеток, процессах сосудистого воспаления, приводящих к прогрессированию атеросклероза [62].

Данные о роли резистина в развитии ГСД противоречивы. В одних исследованиях было показано увеличение содержания резистина при ГСД [63], в других - такого повышения не отмечали [64]. Н.И. Вербовая и соавт. [65] обнаружили повышение уровня резистина у больных первичным гипотиреозом и положительную корреляцию между уровнем резистина и липопротеинами низкой плотности. Экспрессия матричной рибонуклеиновой кислоты резистина была выявлена в гипофизе и гипоталамусе, его концентрация в гипофизе очень низка при рождении и увеличивается при половом созревании [66]. Выявлено, что уровень резистина снижается во время овуляции, с последующим увеличением во второй фазе цикла. В настоящее время не получены данные о влиянии резистина на репродуктивную систему. Концентрация резистина в сыворотке крови у человека (без инсулинорезистентности и ожирения) колеблется в пределах от 7 до 22 нг/мл.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ