Криптогенный инсульт

Доля пациентов с КИ в том или ином исследовании напрямую зависит от используемой патогенетической классификации и уменьшается при применении более новых и детализированных систем, таких как CCS (Causative Classification System) и ASCOD [1, 2], по сравнению с TOAST, согласно которой КИ диагностируется у 16-39% пациентов [3, 4]. При стандартном обследовании КИ выявляется у 20-30% больных, тогда как при расширенном исследовании в специализированных центрах - у 10-15% пациентов [4, 5]. КИ чаще наблюдается у пациентов в возрасте 50 лет и старше по сравнению с более молодыми больными [6]. По результатам крупнейшего популяционного исследования, проведенного на основе когорты OXford VASCular study (OXVASC) (n=2555), КИ установлен с использованием классификации TOAST у 32% пациентов [7].

По данным ряда авторов [8, 9], у пациентов с КИ выявлена меньшая частота атеросклеротических факторов риска по сравнению с больными атеротромботическим, лакунарным и кардиоэмболическим инсультом. В целом выявляемость сердечно-сосудистых факторов риска оказалась значительно ниже в группе КИ. Примечательно, что в сравнении с больными некардиоэмболическим инсультом у пациентов с КИ не чаще встречались эхокардиографические аномалии низкого риска, а также пароксизмальная ФП и кардиоэмболические события в течение периода наблюдения. Таким образом, исследования не позволили определить в КИ черты основных трех вариантов инсульта, что может указывать на его гетерогенность или неполное обследование части пациентов.

В работе S. Ryoo и соавт. (2016) криптогенный эмболический инсульт диагностирован после интенсивного исследования у 8% пациентов с ИИ всех возрастных групп, у 48% из них причиной ИИ служило ООО, у 40% больных - пароксизмальная форма ФП и у оставшихся 14% пациентов - АДА [10].

Этиология КИ зависит от возраста: так, у пациентов в возрасте 18-30 лет основным этиологическим фактором служит диссекция, а также имеют значение тромбофилии и врожденные аномалии сердца [11]. По данным Л.А. Добрыниной и Л.А. Калашниковой, у больных в возрасте 18-45 лет, обследованных в неврологическом отделении Научного центра неврологии в период 2003-2016 гг., наиболее частыми причинами КИ явились диссекция (28%), кардиогенная эмболия (12%), антифосфолипидный синдром (11%), коагулопатии неуточненного генеза (6%) и изолированный церебральный артериит (5%). После исключения данных факторов истинный КИ диагностирован у 25% больных, причем у половины из них клинические симптомы были типичны для диссекции, однако отсутствие ее инструментального подтверждения в остром периоде инсульта не позволило отнести данные случаи в разряд инсультов с установленной этиологией [12]. В возрастном интервале от 31 до 60 лет в этиологическом ландшафте КИ на первый план выступают ранний атеросклероз и приобретенные структурные заболевания сердца, а у лиц старше 60 лет - скрытая ФП [11].

В целом считается, что кратко- и среднесрочный риск рецидива при КИ имеет промежуточное значение между высоким риском при атеротромботическом и низким риском при лакунарном инсульте [13]. Так, частота повторного инсульта у пациентов с перенесенным КИ составляет через 3 мес 3,7-5,6%, через 2 года - 14,0-20,0%, а через 5 лет достигает 33,0% [14-16]. Смертность и инвалидизация в течение 6 мес при КИ не отличаются от соответствующих показателей больных некардиоэмболическим инсультом. Это справедливо и в отношении частоты повторного инсульта в течение 10 лет - 32 против 27% соответственно [8]. При этом в ранних работах отмечались меньшие тяжесть клинических проявлений, инвалидизация, смертность и частота повторных инсультов при КИ [9].

В рамках клинических исследований и в меньшей степени рутинной практики используется концепция эмболического криптогенного инсульта (ЭКИ). Первоначально термин «эмболический инсульт с неопределенным источником эмболии» (Embolic Stroke of Undetermined Source - ESUS) был предложен в 2014 г. R.G. Hart и соавт. [1]. Предпосылкой для внедрения данного понятия послужило представление о том, что большинство нелакунарных инсультов являются эмболическими, и основными источниками эмболии служат левые камеры сердца, митральный и аортальный клапаны (кардиогенная эмболия), проксимальные мозговые артерии или дуга аорты (артериогенная и аортогенная эмболия) и вены (парадоксальная эмболия).

Таким образом, помимо «больших» причин эмболического (или тромбоэмболического) инсульта, к которым относятся в первую очередь ФП и гемодинамически значимые стенозы прецеребральных и церебральных артерий, а также тромбоз левых камер сердца, существует множество «малых», или эмболических, источников низкого риска. В результате формируется широкий спектр потенциальных механизмов ЭКИ, включающий:

Источники кардиоэмболии низкого риска важны как потенциальная причина инсульта на популяционном уровне, однако оценка их этиологической роли у конкретного больного затруднительна.

Диагноз ЭКИ ставится при наличии нелакунарного инфаркта в сочетании с проходимыми экстра- и интракраниальными артериями (стеноз <50%), отсутствием больших источников кардиальной эмболии и иных специфических причин инсульта [1]. Минимальный объем исследований, необходимый для постановки диагноза ЭКИ, включает: компьютерную (КТ) или магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного мозга, ЭКГ, трансторакальную эхокардиографию (ЭхоКГ), холтеровское мониторирование ЭКГ не менее 24 ч, исследование экстра- и интракраниальных артерий, кровоснабжающих зону инфаркта, с помощью селективной, МРТ или КТ-ангиографии или дуплексного сканирования в сочетании с транскраниальной доплерографией (ТКДГ) (рис. 1, см. цв. вклейку).

ЭКИ устанавливается у 80-90% пациентов с КИ, занимает 9-25% в структуре инсульта в целом (в среднем у каждого шестого пациента), встречается у 24% пациентов моложе 50 лет и у 15% больных в возрасте 50 лет и старше. Средний возраст пациентов с ЭКИ - 65 лет, 42% из них - женщины. Потенциальные малые источники эмболии обнаруживаются у 63% пациентов молодого возраста в сравнении с 77% больных старших возрастных групп. Для пациентов с ЭКИ характерен малый неврологический дефицит. Около 86% пациентов с ЭКИ принимают для вторичной профилактики антиагреганты, и частота повторного инсульта составляет 4,5% в год [4-7].

G.Ntaios и соавт. (2019) предприняли попытку описать частоту встречаемости потенциальных источников эмболии у пациентов с ЭКИ (n =800). В качестве критериев потенциальных источников эмболии авторы рассматривали атриомегалию [расширение ЛП по ЭхоКГ или увеличение диаметра ЛП (>38 мм для женщин и >40 мм для мужчин)], наличие суправентрикулярной экстрасистолии на ЭКГ, выполненной в течение госпитализации, поражение артерий (любая ипсилатеральная АБ со стенозом <50% или АДА). Патология ЛЖ диагностировалась на основании снижения фракции выброса менее 35%, гипертрофии ЛЖ или сердечной недостаточности, обусловленной патологией левых камер, по данным ЭхоКГ или наличием гипертрофии ЛЖ по ЭКГ (индекс Соколова >35 мм). Клапанная патология сердца включала умеренные и тяжелые стенозы или недостаточность митрального или аортального клапана по эхокардиографическим данным. В процессе исследования авторы обнаружили, что наиболее частыми потенциальными источниками эмболии служат поражение ЛЖ, поражение артерий и проаритмогенная активность в виде наличия суправентрикулярных экстрасистол на ЭКГ, которые наблюдались у 54,4; 48,5 и 45,0% пациентов соответственно. Большинство пациентов (65,5%) имели более одного потенциального источника, тогда как лишь у 29,7% больных обнаружен один, а у 4,8% пациентов - ни одного источника эмболии. У 31,1% обследованных выявлены три потенциальных источника эмболии и более, и в среднем каждый пациент имел по два источника. Примечательно, что риск рецидива ЭКИ не зависел от количества потенциальных источников эмболии, но был выше у пациентов с ФП [8].

Преимуществами понятия ЭКИ по сравнению с КИ являются более четкие диагностические критерии, позволяющие у больных этой группы стандартизировать проведение исследований, в том числе связанных с терапией и вторичной профилактикой [3]. Идеология ЭКИ разрабатывалась как прагматическая концепция, призванная решить сложный вопрос вторичной профилактики в условиях отсутствия окончательно установленной причины инсульта, что позволило бы избежать длительного, дорогостоящего и зачастую невозможного в рутинной практике обследования.

Ключевая идея ЭКИ заключается в единстве патогенеза тромбоэмболии и презумпции эффективности антикоагулянтов при любом эмболическом инсульте. Однако в настоящее время эффективность антикоагулянтной терапии неопровержимо доказана только при выявлении больших источников церебральной эмболии [9]. Назначение антикоагулянта при верификации малых или скрытых эмболических источников у пациентов с ЭКИ явилось смелым шагом во вторичной профилактике инсульта. Помимо патогенетических предпосылок к данному шагу, идеологов концепции ЭКИ подтолкнули результаты подгруппового анализа пациентов с КИ по критериям TOAST в рамках исследования WARSS (Warfarin-Aspirin Recurrent Stroke Study) (n=576), которые указали на незначительное преимущество (15,0 против 16,5%) варфарина перед ацетилсалициловой кислотой в отношении двухлетнего риска повторного ИИ или смерти с более существенным снижением риска (11,9 против 17,8%) у пациентов c эмболической локализацией очага по КТ (n=338), а также у больных ООО (9 против 17%) [10, 11].

В настоящее время завершены два исследования по вторичной профилактике, основанные на концепции ЭКИ. Исследование NAVIGATE ESUS (n=7213) посвящено сравнению эффективности и безопасности ривароксабана в дозе 15 мг/сут и ацетилсалициловой кислоты в дозе 100 мг. Средний период наблюдения составил всего 11 мес, так как исследование завершено досрочно из-за отсутствия пользы в отношении риска инсульта. Частота повторного ИИ равнялась 5,1% в группе ривароксабана и 4,8% в группе ацетилсалициловой кислоты (/?=0,52) при достоверном увеличении числа кровотечений на фоне приема антикоагулянта (частота больших кровотечений - 1,8 против 0,7% в год) [12].

В исследовании RE-SPECT ESUS (n =5390) со средним периодом наблюдения пациентов 19 мес оценивались эффективность и безопасность дабигатрана этексилата, назначенного в первые 3 мес после инсульта, в сравнении с ацетилсалициловой кислотой в отношении частоты повторных инсультов в течение 3 лет. Большинство пациентов в группе дабигатрана этексилата получали препарат в дозе 150 мг 2 раза в сутки, лицам старше 75 лет или при поврежденной почечной функции назначалась доза 110 мг 2 раза в сутки. Анализ результатов RE-SPECT ESUS установил, что риск повторного инсульта значимо не отличался при приеме дабигатрана этексилата и ацетилсалициловой кислоты [4,1 против 4,8% в год (р=0,10)]. При этом риск кровотечений оказался сопоставим (1,7 против 1,4%) [13].

Отрицательные результаты рассмотренных исследований ставят под сомнение применимость концепции ЭКИ в ее первоначальном варианте в клинической практике и не позволяют говорить о том, что пациенты, отобранные с помощью данного алгоритма, требуют отличного от традиционного подхода ко вторичной профилактике. Причина может крыться в избыточной широте дефиниции ЭКИ, приводящей к включению пациентов, не имеющих потенциальной пользы от назначения антикоагулянтов, в первую очередь больных нестенозирующими эмбологенными АБ.

Задачей дальнейших исследований является идентификация подгруппы пациентов с ЭКИ, у которых имеются биомаркеры кардиальной эмболии, в частности, признаки предсердной кардиопатии. Так, в исследовании ARCADIA проводится оценка гипотезы, согласно которой апиксабан превосходит ацетилсалициловую кислоту в профилактике повторного инсульта у пациентов с ЭКИ и предсердной кардиопатией [14]. Ожидаются также результаты исследования ATTICUS, в котором с ацетилсалициловой кислотой сравнивается эффективность апиксабана, назначенного в первые 7 дней после ЭКИ, в отношении формирования новых ишемических очагов на МРТ в течение 12 мес. Примечательно, что основным критерием включения в исследование служит наличие или планируемая имплантация кардиомонитора [15].

Таким образом, ЭКИ рассматривается как ключевой вариант КИ. Рациональность концепции ЭКИ обусловлена идеей единства подходов вторичной профилактики, а именно эффективности антикоагулянтной терапии, при любом эмболическом инсульте. Результаты двух современных исследований с прямыми пероральными антикоагулянтами (ривароксабаном и дабигатрана этексилатом) не выявили их преимущества перед ацетилсалициловой кислотой. Однако представляется вероятным, что необходимость назначения антикоагулянта будет доказана в подгруппах пациентов с ЭКИ с учетом предполагаемого механизма эмболии.

Клинически явная ФП служит причиной каждого четвертого инсульта и не представляет проблем при установлении его подтипа и планирования вторичной профилактики. При этом у 15% больных ФП известна на момент возникновения инсульта, еще у 8% пациентов она впервые обнаруживается на ЭКГ при поступлении в стационар и у 5% обследованных демаскируется путем дополнительной телеметрии или 24-часового холтеровского мониторирования в стационаре [1]. Совершенствование технологий в последние годы позволяет мониторировать сердечный ритм от 1 до 3 лет путем подкожной имплантации петлевого регистратора ЭКГ, а также за счет использования искусственных водителей ритма. Столь длительный мониторинг способствует идентификации пациентов с неустойчивой пароксизмальной ФП, которая ассоциирована с меньшим по сравнению с хронической или устойчивой пароксизмальной ФП, но большим в сравнении с синусовым ритмом риском развития инсульта [2]. Всего лишь один часовой эпизод ФП в течение 2 лет связан с удвоением риска ишемического инсульта [3].

В соответствии с мнением экспертов, под ФП понимается эпизод предсердной аритмии с исчезновением зубца Р длительностью не менее 30 с. Более короткие эпизоды трактуются как неустойчивые пароксизмы предсердной тахикардии [4]. «Предсердные пробежки» выявляются у 44% пациентов в остром периоде ишемического инсульта [5], и их клиническое значение окончательно не определено. В настоящее время считается, что при постановке диагноза ФП длительность ее эпизода уже не влияет на риск инсульта [3, 6]. Хотя, как уже упоминалось ранее, ряд исследований по первичной профилактике указывают на меньшую клиническую значимость пароксизмальной ФП по сравнению с персистирующей и перманентной [7]. Однако мнение экспертов едино в том, что тип ФП не должен влиять на клиническое решение при назначении антикоагулянтов в качестве меры вторичной профилактики [8].

Пролонгированный мониторинг для выявления фибрилляции предсердий

В существующих клинических рекомендациях нет минимального и оптимального срока, в течение которого должен проводиться ЭКГ-мониторинг у пациентов с КИ. В рекомендациях по ФП AHA/ASA (2014) у пациентов с КИ предлагалось мониторирование ЭКГ в течение 30 дней (класс рекомендаций IIa, уровень доказательности C) [10]. В рекомендациях AHA/ASA/HRS (2019) указано на необходимость имплантирования петлевого регистратора при неинформативном амбулаторном мониторировании ЭКГ у пациентов старше 40 лет для верификации бессимптомной ФП (класс рекомендаций IIa, уровень доказательности В) [10]. Эксперты Европейского кардиологического общества обосновывают целесообразность ЭКГ-мониторинга длительностью не менее 72 ч при ИИ или транзиторной ишемической атаке (ТИА) без установленной ФП (класс рекомендаций I, уровень доказательности B) [4].

В настоящее время опубликованы результаты четырех рандомизированных исследований, в которых изучалась эффективность пролонгированного ЭКГ-мониторинга при КИ [5, 11-13]. В исследовании EMBRACE 30-дневный мониторинг (пациенты >55 лет, средний возраст 73 года), начатый в первые 6 мес после инсульта, позволил демаскировать ФП у 16,2% больных против 3,2% при 24-часовом холтеровском мониторировании [12]. В исследовании CRYSTAL-AF использование петлевого регистратора ЭКГ (пациенты >40 лет, средний возраст 61 год), имплантированного в первые 3 мес после инсульта, способствовало обнаружению ФП в течение шестимесячного мониторинга у 8,9% пациентов против 1,4% при стандартном мониторировании, после 1 года - у 12,4 против 2,0% и после 3 лет - у 30 против 3% [11]. При этом по итогам трехлетнего мониторинга частота диагностики пароксизмальной ФП составила лишь 3% у пациентов моложе 54 лет и 4% - у больных в возрасте от 54 до 61 года [14]. Исследование FIND AF RANDOMISED продемонстрировало, что 10-дневный ЭКГ-мониторинг при поступлении, через 3 и 6 мес (пациенты >60 лет, средний возраст 73 года) позволяет на 6-м месяце наблюдения диагностировать ФП у 13,5% пациентов против 4,5% при стандартной диагностике [13]. По данным исследования компании Medtronic, имплантированные кардиомониторы Reveal позволяют выявить эпизоды ФП (>2 мин) в течение двухлетнего периода у каждого пятого пациента с КИ [14]. Данные о преимуществе имплантируемых кардиомониторов перед стандартным мониторингом и применением пролонгированных наружных ЭКГ-регистраторов в детекции бессимптомной ФП у пациентов с КИ подтверждены недавно и отечественными авторами [15].

Сравнительно высокая вероятность выявления первого эпизода ФП после инсульта связана с наличием одного или нескольких факторов, таких как:

Согласно мнению экспертов немецкого кардиологического и инсультного обществ (2018), после базового ЭКГ-мониторинга (телеметрия или холтеровское мониторирование ЭКГ) длительностью 72 ч необходимо выполнить стратификацию риска с учетом представленных выше факторов, и при наличии высокой вероятности обнаружения ФП вторым этапом возможно проведение неинвазивного ЭКГ-мониторинга длительностью не менее 7 дней, при отрицательном результате которого следует прекратить поиск скрытой ФП. По усмотрению команды специалистов дополнительным вариантом являются повторный неинвазивный ЭКГ-мониторинг или имплантация петлевого регистратора ЭКГ [8]. Пролонгированный мониторинг сердечного ритма также имеет ценность у пациентов с обширными единичными или множественными корковыми или корково-подкорковыми инфарктами, ассоциированными с окклюзией проксимальных отделов мозговых артерий на фоне эмболии плотными фибринсо-держащими тромбами, образующимися обычно в полости ЛП [16]. Клинически данный вариант инсульта характеризуется внезапным началом, быстрым нарастанием неврологического дефицита до его максимальной выраженности с возможным спонтанным разрешением или изменением симптомов при перемещении эмбола, что нередко сопровождается геморрагической трансформацией при контрольной нейровизуализации [17]. На когортах двух рандомизированных и двух наблюдательных исследований (всего 1102 пациента) продемонстрировано, что у пациентов, у которых проводился пролонгированный кардиомониторинг, не только отмечается более высокая частота идентификации ФП, но также для них характерно более частое назначение антикоагулянтов и, самое главное, снижение риска повторного ИИ и ТИА [18]. Таким образом, результаты исследования G. Tsivgoulis и соавт. являются предварительным доказательством существенной клинической пользы пролонгированного кардиомониторинга.

Концепция предсердной кардиопатии

Несмотря на то что ФП длительное время рассматривалась в качестве непосредственной причины тромбообразования и кардиоэмболии, ряд исследований, в частности ASSERT (Atrial Fibrillation Reduction Atrial Pacing Trial) (мониторирование с помощью имплантированного пейсмейкера у 2580 пациентов >65 лет с артериальной гипертензией без ФП), демонстрируют, что лишь у малой доли больных пароксизм ФП по времени совпадает с инсультом или ТИА [19]. Согласно современным данным, выявление ФП в течение 1 года от индексного события должно рассматриваться как этиологический фактор инсульта с последующей инициацией антикоагулянтной терапии. Именно поэтому высказано предположение, что ФП может быть маркером предсердной дисфункции или кардиопатии, которая, в свою очередь, служит прямой причиной эмболических событий [20].

Концепция предсердной кардиопатии (кардиомиопатии, атриопатии) заключается в том, что под воздействием различных этиологических факторов происходит развитие механической дисфункции и прокоагуляционных изменений, что приводит к возникновению инсульта, а посредством электрической дисфункции и фиброза - к возникновению и прогрессированию ФП, что в свою очередь замыкает порочный круг патогенеза инсульта [21].

Современное представление о формировании ФП отражает многофакторную природу данного состояния (табл. 1; рис. 2, см. цв. вклейку) [4, 22], также не вызывает сомнения идея, что аналогичные механизмы, но на более раннем этапе, определяют формирование субстрата предсердной кардиопатии [20, 21, 23].

Различные этиологические факторы, такие как ишемическая болезнь сердца, ожирение, хроническая сердечная недостаточность, артериальная гипертензия (АГ), возраст и генетическая предрасположенность, вызывают комплекс патофизиологических изменений в предсердиях, включая формирование фиброза в ответ на растяжение камер, жировую инфильтрацию, воспаление, сосудистое ремоделирование, ишемию, дисфункцию ионных каналов и нарушения транспорта ионов кальция ^a ²+). Эти изменения усиливают как эктопическую активность, так и нарушения проводимости, способствуя развитию или поддержанию ФП. Некоторые из данных изменений связаны с возникновением состояния гиперкоагуляции на фоне ФП. К примеру, снижение сократительной способности уменьшает локальное напряжение сдвига эндотелия, которое увеличивает экспрессию ингибитора активатора плазминогена (PAI-1). В свою очередь, воспаление, индуцированное ишемией, усиливает экспрессию молекул адгезии эндотелия или способствует деструктуризации эндотелиальных клеток, что приводит к воздействию тканевого фактора на кровоток. Эти изменения вносят вклад в формирование гиперкоагуляции в полости предсердий при ФП. Кроме того, ФП самостоятельно может ускорять и поддерживать многие из перечисленных патофизиологических механизмов, что во многом объясняет прогрессирующий характер течения аритмии [4].

Тесная взаимосвязь предсердной кардиопатии и ФП в рамках прогрессирования кардиоцереброваскулярного континуума отражена на рис. 2 (см. цв. вклейку).

В основе развития предсердной кардиопатии, как и ФП, лежит представленный выше патогенез в виде активации профибротического, провоспалительного потенциала и нейрогуморальных систем [24, 25] вследствие негативного сочетания генетической предрасположенности, факторов сердечно-сосудистого риска, что определяет электрическое и морфологическое ремоделирование миокарда ЛП, склонность к гиперкоагуляции и тромбообразованию (рис. 3, см. цв. вклейку).

Предсердная кардиопатия может самостоятельно провоцировать эмболическое событие вследствие возникновения других предсердных аритмий, атриомегалии, фиброза, воспаления и нарушения свертывания [23]. Так, установлено, что у пациентов при восстановленном после пароксизма ФП синусовом ритме имеются снижение скорости тока крови в ЛП на 15-33% и ее стаз. Доля лиц со скоростью кровотока менее 0,2 м/с на 11-19% выше у лиц с синусовым ритмом после пароксизма ФП в сравнении с лицами с синусовым ритмом без анамнеза ФП [26].

Учитывая вышесказанное, предсердная кардиопатия, имея единый с ФП патогенез, является ее предвестником, более глобальным состоянием, которое включает клиническую манифестацию в виде развития всех типов предсердной аритмии изолированно или в сочетании с тромбоэмболическим синдромом. В зависимости от наличия или отсутствия ФП предложено подразделять пациентов с предсердной кардиопатией на три группы [20]. К первой группе относятся пациенты, которые имели ранее недиагностированную ФП, но она выявлена лишь при возникновении повторных пароксизмов. Для данной группы пациентов наличие ФП эквивалентно наличию предсердной кардиомиопатии и дисфункции предсердий. Ко второй группе относят пациентов без ФП в анамнезе, но с последующим ее выявлением в процессе динамического наблюдения. Наличие предсердной кардиопатии в данной ситуации может быть рассмотрено как предвестник возникновения ФП - промежуточного состояния между сохранной и нарушенной функцией ЛП. Третья группа включает пациентов, у которых ФП отсутствует, но имеют место другие проявления предсердной кардиопатии, что ассоциировано с повышенным риском развития инсульта, в первую очередь КИ.

Признаки предсердной кардиопатии наблюдаются примерно у 65% пациентов с КИ, и 35-45% пациентов с КИ имеют кардиопатию без ФП [27]. У пациентов с ESUS чаще (26,6%), по сравнению с пациентами с неэмболическим инсультом (12,1% для атеротромботического и 16,9% для лакунарного инсульта), встречаются такие признаки кар-диопатии, как увеличение терминального индекса или выраженное увеличение ЛП [28]. Под терминальным индексом понимается произведение амплитуды и продолжительности отрицательной фазы зубца Р в отведении V₁ . Примечательно, что маркеры кардиопатии связаны с ИИ независимо от ФП, в частности, пациенты с наджелудочковой тахикардией имеют более высокий риск инсульта, а увеличение полости ЛП ассоциировано с рецидивирующими церебральными эмболическими эпизодами [29, 30]. Недавно было показано, что ЭКИ независимо ассоциирован с фиброзом ЛП по данным контрастной МРТ сердца, причем при данном типе ИИ выраженность фиброза сопоставима с таковой при криптогенном эмболическом инсульте, но выше по сравнению со здоровыми лицами [31].

К наиболее исследованным маркерам предсердной дисфункции относят:

В качестве дополнительных факторов, маркирующих наличие предсердной кардиопатии, рассматриваются уровень высокочувствительного тропонина Т, удлинение интервала P-Q, атриовентрикулярная блокада не менее 200 мс, наличие других предсердных аритмий (предсердная асистолия, синдром слабости синусового узла), уровни антитромбина III, D-димера, пентраксина-3, нейтрофильно-лимфоцитарного соотношения, интерлейкина-6, галектина, матриксных метал-лопротеиназ-9, ингибитора тканевого фактора матриксных метал-лопротеиназ, факторы роста сосудов, генетические детерминанты, повышенный прокоагулянтный потенциал [20, 21, 23, 34].

Подходы во вторичной профилактике у пациентов с фибрилляцией предсердий и предсердной кардиопатией

Пониманию механизмов развития ФП способствовало обнаружение эффективности в предупреждении пароксизмов на фоне терапии АГ и хронической сердечной недостаточности ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, сартанами, антагонистами минерало-кортикоидных рецепторов и р-адреноблокаторами [4]. Имеется ряд наблюдений о положительном влиянии статинов на развитие пароксизмов ФП, в основе которого рассматривают противовоспалительный механизм действия гиполипидемических препаратов [35]. С другой стороны, в ряде исследований концепция положительного противовоспалительного эффекта данного класса гиполипидемических препаратов не была подтверждена [36-38].

Прямая зависимость развития ФП и предсердной кардиопатии с возрастом позволяет предположить наличие универсального механизма возникновения данных нарушений, в основе которых лежит генетически запрограммированный принцип старения клетки, ткани и органа. Можно утверждать, что обнаруживаемые у блокаторов ренин-ангиотензиновой системы [39] и статинов [40, 41] антивозрастные эффекты также будут полезны в предупреждении формирования предсердной кардиопатии и снижении риска повторного инсульта у пациентов с КИ.

Несомненно, что наиболее доказанное действие в профилактике повторного инсульта при верифицированной ФП имеет назначение антикоагулянтной терапии. Востребована, но до настоящего момента остается спорной гипотеза об эффективности назначения антикоа-гулянтной терапии у пациентов после перенесенного КИ. Именно поэтому назначение оральных антикоагулянтов в целях вторичной профилактики инсульта возможно только при верификации ФП [42].

При этом неизвестно, какой режим антитромботической терапии (антикоагулянтами или антиагрегантами) более эффективен у пациентов с неустойчивой пароксизмальной ФП [27]. Можно предположить, что исследование ARTESIA (Apixaban for the Reduction of Thrombo-Embolism in Patients With Device-Detected Sub-Clinical Atrial Fibrillation), направленное на решение данного вопроса у пациентов с высоким баллом по шкале CHA2DS2-VAS^ прояснит ситуацию (NCT01 938 248).

Выбор антитромботической стратегии на основании критериев диагноза предсердной кардиопатии представляется весьма многообещающим: так, ретроспективный анализ WARSS показал более высокую эффективность варфарина у пациентов с уровнем NT-proBNP более 750 пг/мл [43]. В настоящее время в исследовании ARCADIA проводится оценка гипотезы, согласно которой апиксабан превосходит ацетилсалициловую кислоту в профилактике повторного инсульта у пациентов с ЭКИ и предсердной кардиопатией, устанавливаемой при наличии не менее одного из биомаркеров, таких как терминальный индекс более 5000 мВхмс, сывороточный уровень NT-proBNP более 250 пг/мл и индекс диаметра ЛП не менее 3 см/м² по ЭхоКГ [44]. Обнадеживающие данные в этом отношении также получены в подгрупповом анализе исследования NAVIGATE, где продемонстрировано, что применение ривароксабана ассоциировано со снижением риска повторного инсульта (на 74%, что сопоставимо с эффективностью оральных антикоагулянтов при ФП) у пациентов с ESUS и умеренным или выраженным увеличением ЛП (диаметр >4,6 см, 10% пациентов) [45].

В аспекте рекомендаций по вторичной профилактике у пациентов с КИ высокого ишемического риска и синусовым ритмом представляют интерес данные субанализа исследования COMPASS, опубликованного в 2019 г. [46]. Комбинированная терапия с применением низкодозового режима ривароксабана и ацетилсалициловой кислоты снижала риск повторного ИИ/КИ на 67% (отношение рисков - 0,33; /7=0,01). По мнению M. Sharma и соавт., двойная антитромботическая терапия позволяет реализовать синергизм действия антиагреганта и антикоагулянта в предупреждении повторного атеротромботического инсульта. С нашей точки зрения, у пациентов с высоким ишемическим риском и КИ при выявлении симптомов предсердной кардиопатии и отсутствии подтвержденной ФП данный режим антитромботической терапии должен быть рассмотрен через 30 дней после развития инсульта с учетом инструкции по применению препарата. Так, с января 2019 г. применение ривароксабана в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки совместно с ацетилсалициловой кислотой в дозе 100 мг 1 раз в сутки одобрено Минздравом России, а показание в инструкции по применению ривароксабана обозначено как «профилактика инсульта, инфаркта миокарда и смерти вследствие сердечно-сосудистых причин, а также профилактика острой ишемии конечностей и общей смертности у пациентов с ишемической болезнью сердца или заболеванием периферических артерий в комбинированной терапии с ацетилсалициловой кислотой».

Стаз крови в ушке левого предсердия - источник повышенного тромбогенного риска у пациентов с предсердной кардиопатией

Ушко ЛП представляет собой полый вырост, сообщающийся с полостью ЛП, общей длиной до 4-5 см и шириной в средней части до 2-3 см. Формы и размеры ушка ЛП весьма разнообразны, их можно сравнить, например, с куриным крылом, цветной капустой, ветряным носком и кактусом.

Кардиологами, неврологами и кардиохирургами ушко ЛП воспринимается исключительно как источник угрожающих эмболий, максимально реализующий свой негативный потенциал при ФП [47]. Однако, как и любая другая часть человеческого организма, ушко ЛП выполняет ряд функций, которые включают участие в водно-электролитном обмене, сокращении предсердий, а также демпфирование и резервацию крови. Одна из основных функций - регулирование водно-электролитного обмена в организме, в частности за счет выработки предсердного натрийуретического пептида. При синусовом ритме ушки предсердий вносят вклад в сократительную функцию предсердий, выталкивая кровь из своей полости, при этом риск образования тромбов практически отсутствует [48]. Демпфирующая функция ушек определяется тем, что предсердия (особенно ЛП) обладают низкой растяжимостью, поэтому при ситуационном повышении давления в камерах сердца ушко может препятствовать резкому повышению давления в малом круге кровообращения [49].

На фоне ФП, когда координированных сокращений предсердий не происходит, стенка предсердий и ушка совершает хаотичные волнообразные движения, скорость кровотока в ушке резко замедляется, что хорошо видно при ЭхоКГ. При ФП составляющие триады Вирхова в виде замедления кровотока и застоя крови способствуют процессу образования тромба [50].

Сегодня имеются данные, что эпикардиальная изоляция ушка ЛП ассоциирована с пролонгированным дисбалансом нейрогуморальной регуляции, достоверным повышением уровня адипонектина и инсулина, снижением уровней адреналина, норадреналина, ренина и альдостерона, свободных жирных кислот и NT-proBNP [51]. Без целенаправленных исследований сложно оценить отдаленный эффект вмешательства в нейрогуморальную регуляцию организма. Представляется, что более щадящий характер процедуры (эндокардиальная или электрическая окклюзия ушка ЛП) в отдаленном периоде будет предпочтительнее, так как не сопровождается столь выраженным нейрогуморальным ответом [51, 52].

Хорошо известно, что тип анатомического строения ушка ЛП определяет различную частоту церебральной эмболии [53, 54]. Относительный риск развития ИИ или ТИА у пациентов с типом ушка ЛП «куриное крыло» соответствует 0,2, «ветряной носок» - 1,1, «кактус» и «цветная капуста» - от 2,0 до 2,5. Наиболее часто встречаются благоприятные анатомические типы ушка ЛП «куриное крыло» и «ветряной носок» - 50,9 и 29,9%, в то время как «кактус» и «цветная капуста» наблюдаются лишь в 14,9 и 5,2% случаев соответственно [55]. По данным других авторов, частота неблагоприятного морфологического типа «цветная капуста» может быть выше и достигать 30% [48]. Представляется интересным подход к использованию неблагоприятных морфологических типов ушка ЛП как дополнительных критериев тромбоэмболического риска, что определяет более раннее назначение антикоагулянта при пограничном значении шкалы CHA2DS2-VASc с установлением показаний к выполнению процедуры изоляции ушка ЛП [56, 57].

Формирование тромба в ушке ЛП рассматривается в качестве основной причины инсульта у пациентов с предсердной кардиопатией [27, 58]. Результаты исследований по окклюзии ушка ЛП демонстрируют снижение риска ИИ до 1,7% в год, что ниже параметра, рассчитанного на основе CHADS2. Это подтверждает, что структурные и функциональные особенности ЛП и его ушка, помимо ФП, являются важными детерминантами риска ИИ [59].

Наличие противопоказаний к антикоагулянтной терапии является поводом для рассмотрения вопроса о закрытии ушка ЛП. Эндоваскулярная окклюзия ушка ЛП, согласно рекомендациям европейских экспертов (2016), соответствует классу рекомендаций IIb и уровню доказательности C [4], а в докладе Американской коллегии кардиологов (2019) - классу рекомендаций IIb и уровню доказательности B [10]. В рекомендациях Европейской инсультной организации (2019) по вторичной профилактике ИИ на фоне ФП указано, что окклюзия ушка ЛП может рассматриваться у отдельных пациентов как альтернатива пожизненному приему антикоагулянтов после тщательного взвешивания пользы и риска [60].

Расчетное количество пациентов с ФП в странах Европы равняется 5,2 млн, около 3% из них имеют геморрагические осложнения и нуждаются в альтернативе антикоагулянтной терапии. Однако количество центров, которые имеют возможность установки окклюдера ушка ЛП согласно The EHRA White Book, соответствует 0,8 на 1 млн населения с кратностью предоставления процедуры от 8,9 до 12,1 на 1 млн населения в 2015 и 2016 гг. [61]. Таким образом, на территории Европейского сообщества имеется явный дефицит по выполнению окклюзии ушка ЛП, что связано с высокой стоимостью вмешательства, опытом инвазивного центра, инертностью врачей при установлении показаний к данному вмешательству. Применительно к РФ представить сравнительные данные о частоте имплантации окклюдера ушка ЛП в настоящее время не представляется возможным. При этом опыт отечественных исследователей подтверждает безопасность и эффективность данного вмешательства в профилактике системных эмболий у пациентов при наличии противопоказаний к применению антикоагулянтов [62].

Миксоматозная дегенерация с пролапсом митрального клапана

Пролапс митрального клапана - часто встречающаяся патология, которая диагностируется ориентировочно у 2,5% населения. Лица с пролапсом митрального клапана представляют собой крайне неоднородную группу. В аспекте тромбогенного риска развития КИ необходимо рассматривать первичный миксоматозный пролапс митрального клапана, который чаще всего встречается у лиц мужского пола в возрасте старше 40 лет [63].

Миксоматозная дегенерация - разновидность наследственных нарушений соединительной ткани, которая проявляется нарушением архитектоники фибриллярных и эластических структур соединительной ткани без первоначальной воспалительной реакции [64].

Утолщение створок митрального клапана происходит за счет губчатого слоя, который содержит большое количество протеогликанов и располагается между предсердной и желудочковой поверхностью створки. Первоначально миксоматозно измененную строму выявляют только при гистологическом исследовании, по мере прогрессирования миксоматозных изменений створки клапана начинают провисать в полость ЛП с образованием своеобразных «капюшонов», в которых чередуются области утолщения и истончения створки. Микроразрывы эндотелия становятся субстратом для развития хронического асептического воспаления, кальцификации митрального клапана, определяют риск возникновения инфекционного эндокардита, тромбообразования. Миксоматозные изменения могут захватывать не только створки, сухожильные нити, но и фиброзное кольцо митрального клапана, что ведет к прогрессированию дисфункции клапана в виде его недостаточности [65].

Основой диагностики является ЭхоКГ, которая позволяет также определить показания к оперативному лечению на основании степени митральной регургитации. Степень миксоматозной дегенерации отражает прогностический риск заболевания и тактику ведения пациента, поэтому в случае выявления признаков дисфункции митрального клапана у пациента молодого возраста с КИ необходимо поставить перед врачом ультразвуковой диагностики задачу активного поиска и исключения миксоматозной дегенерации митрального клапана. С другой стороны, необходимо помнить, что выявление пролапса митрального клапана без миксоматозной дегенерации у пациента не является достаточной причиной ИИ. Взаимосвязь пролапса митрального клапана с риском ИИ не подтверждена в исследованиях последних лет, и обсервационные исследования указывают на то, что риск инсульта у лиц с пролапсом митрального клапана - менее 1% в год [66-68].

Пролапс митрального клапана условно подразделяют на четыре формы [63].

Первичная миксоматозная дегенерация митрального клапана часто имеет прогрессирующее течение, опасна развитием тромбоэмболических осложнений и требует решения вопроса о кардиохирургическом лечении. Именно поэтому впервые поставленный диагноз первичной миксоматозной дегенерации клапана у пациента с КИ в обязательном порядке подразумевает направление к кардиохирургу.

Кальцификация митрального клапана, являясь возможным проявлением миксоматозной дегенерации, требует дополнительного диагностического поиска, так как у пациентов с КИ (в частности, ЭКИ) кальцификация митрального кольца рассматривается в качестве маркера осложненной АДА [69, 70].

Необходимо отметить, что алгоритм антитромботической терапии при развитии эмболического инсульта у пациента с первичной миксо-матозной дегенерацией в рекомендациях Европейского кардиологического общества по ведению пациентов с клапанной болезнью сердца (2017) [71] и инфекционным эндокардитом (2015) [72] отсутствует. Один из вариантов антитромботической терапии при миксоматозной дегенерации предложен отечественными авторами (2012) [63]: у пациентов с степенью миксоматозной дегенерации митрального клапана наличие инсульта в анамнезе определяет назначение ацетилсалициловой кислоты. Выявление миксоматозной дегенерации степени служит показанием к назначению варфарина даже при отсутствии инсульта или других тромбоэмболических осложнений. Наличие тромбоза ЛП, ФП и венозной тромбоэмболии является показанием к назначению антагониста витамина К вне зависимости от степени тяжести миксоматозной дегенерации.

Согласно Североамериканским рекомендациям (AHA/ASA) по вторичной профилактике ишемического инсульта (2014), пациентам с ИИ и кальцификацией митрального кольца, у которых нет ФП и других показаний к приему антикоагулянтов, рекомендуется прием антиагрегантов (класс рекомендаций I, уровень доказательности С). Аналогичная рекомендация дана относительно пролапса митрального клапана (класс рекомендаций I, уровень доказательности С) [9].

Некомпактный левый желудочек

Некомпактный левый желудочек (НКЛЖ), или губчатый миокард (Left Ventricular Non-Compaction - LVNC), - одна из редких первичных кардиомиопатий, для которой характерно чрезмерное развитие трабекул с формированием глубоких ниш, сообщающихся с полостью ЛЖ, но не с коронарными артериями. Основным признаком заболевания является наличие в миокарде ЛЖ и межжелудочковой перегородки глубоких трабекул, что сопровождается снижением систолической функции, развитием сердечной недостаточности, тромбоэмболий и фатальных аритмий [73].

НКЛЖ относят к семейному заболеванию с аутосомно-доминантным типом наследования. При данной патологии у пациентов обнаруживается мутация в генах ZASP, а-дистобревина, тафазина и фрагмента Е101Л-гена кардиального актина. НКЛЖ может быть изолированным или сочетаться с другими аномалиями развития, такими как дефекты МПП, межжелудочковой перегородки и стеноз легочных артерий. Значительная трабекуляция соответствует критериям нормы во внутриутробном периоде развития. Во взрослом возрасте избыточная трабекулярность рассматривается как результат ее недостаточного обратного развития. Именно поэтому основной причиной возникновения НКЛЖ считается несовершенный эмбриогенез, в результате которого нарушается нормальное развитие миокарда [74].

Клиническая манифестация НКЛЖ чаще всего представлена декомпенсацией сердечной недостаточности (53% случаев), в 24% болезнь дебютирует с развития тромбоэмболических осложнений, у 41% пациентов имеет место аритмический синдром. Возможно и длительное бессимптомное течение, когда патология выявляется случайно при ЭхоКГ. Описаны случаи НКЛЖ у пациентов различных возрастных категорий (от 1 до 71 года), однако превалирующее количество пациентов принадлежит к молодой возрастной категории [73].

Диагноз НКЛЖ ставится на основании ЭхоКГ, МРТ, КТ с контрастированием или ангиографии ЛЖ, но наиболее доступным и используемым методом диагностики НКЛЖ является именно ЭхоКГ. Существует несколько эхокардиографических критериев [75, 76].

Необходимо отметить, что ЭхоКГ-критерии НКЛЖ постоянно совершенствуются, но предполагается, что ЭхоКГ может являться причиной гипердиагностики данной патологии.

МРТ обладает более высокой чувствительностью в диагностике НКЛЖ в сравнении с ЭхоКГ [77], поскольку в данном случае лучше визуализируются верхушка и боковая стенка ЛЖ. Тем не менее не разработано стандартизированных критериев диагностики НКЛЖ по данным МРТ. Чувствительность и специфичность КТ сердца с контрастированием достигают 100 и 95% соответственно [75].

Прогноз больных НКЛЖ определяется объемом поражения миокарда, сократительной способностью сердца (фракция выброса <35%), временем возникновения и скоростью нарастания симптомов. Основой терапевтической тактики у больных НКЛЖ являются профилактика и лечение хронической сердечной недостаточности, нарушений сердечного ритма и тромбоэмболических осложнений.

Риск развития тромбоэмболических событий у взрослых пациентов с НКЛЖ значителен: в двух проспективных исследованиях вероятность церебральной эмболии в период наблюдения составила 21-24% [75, 76].

С учетом развития интратрабекулярного тромбоза, который является причиной эмболии, в том числе и КИ, пациенты нуждаются в назначении пожизненной антикоагулянтной терапии в виде антагониста витамина К или прямых пероральных антикоагулянтов (таких как апиксабан, дабигатрана этексилат, ривароксабан, эдоксабан*'). Однако доказательная база в отношении прямых пероральных антикоагулянтов отсутствует из-за малой выборки пациентов с НКЛЖ.

Наличие у пациента с НКЛЖ симптомной систолической дисфункции (фракция выброса <40%), жизнеугрожающих нарушений ритма сердца требует направления к кардиохирургу для решения вопроса об имплантации кардиовертера-дефибриллятора и возможной пересадке сердца.

Рестриктивная кардиомиопатия

Рестриктивная кардиомиопатия в РФ является крайне редкой причиной КИ. Известна как самостоятельное заболевание, но более чем в 50% случаев наблюдается при таких патологических состояниях, как амилоидоз сердца, наследственный гемохроматоз, системная склеродермия, идиопатический гиперэозинофильный синдром и гиперэозинофилия другой природы, эндомиокардиальный фиброз, в том числе и лекарственной этиологии, гликогенозы, опухолевое поражение сердца и т. д. [73, 74].

Рестриктивная кардиомиопатия характеризуется преимущественным нарушением диастолической функции, что проявляется в прогрессирующем снижении толерантности к физической нагрузке, появлении одышки, кардиалгий и признаков правожелудочковой недостаточности. Специфические изменения на ЭхоКГ представлены критериями диастолической дисфункции по типу замедления релаксации или рестриктивному типу, утолщением эндокарда, пристеночным тромбозом и эндомиокардиальным фиброзом, уменьшением за счет частичной облитерации полостей желудочков в сочетании с компенсаторной атриомегалией, митральной и трикуспидальной регургитацией [78].

Таким образом, источниками тромбоэмболий при рестриктивной кардиомиопатии являются как пристеночный тромбоз ЛЖ, так и тромбоз увеличенного и перерастянутого ЛП, в том числе и на фоне развившейся ФП, что требует назначения антикоагулянтной терапии. Существует ряд особенностей в лечении пациентов с рестриктивной кардиомиопатией, которые должен знать кардиолог. Необходима осторожность при назначении сердечных гликозидов, которые имеют малую эффективность при рестриктивном типе поражения миокарда и абсолютно противопоказаны из-за высокой проаритмогенной активности у больных амилоидозом сердца. Отечный синдром, асцит устойчивы к диуретической терапии, что требует дополнительного использования парацентеза или гиперфильтрации. Введение препаратов инотропного действия (допамина и др.) ассоциировано с высоким риском проаритмогенного эффекта [73]. Лечение хронической сердечной недостаточности при наличии рестриктивных нарушений заключается в назначении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, р-адреноблокаторов, блокаторов кальциевых каналов, возможно, диуретиков. Большинству пациентов с рестриктивной кардио-миопатией молодого возраста требуется трансплантация сердца [74].

Эпидемиология и связь с инсультом

ООО является самой распространенной кардиальной аномалией и обнаруживается с помощью чреспищеводной эхокардиографии (ЧПЭхоКГ) у 20-25% индивидов, тогда как АМПП - у 2,2%, при этом у 83% лиц с АМПП также наблюдается ООО [1, 2].

Как показали исследования последних трех десятилетий, наличие ООО ассоциировано с КИ у молодых пациентов [2]. В 2008 г. З.А. Суслина и соавт. [3] при обследовании 84 пациентов с ИИ уточненной и неуточненной этиологии выявили, что при уточненных подтипах инсульта у большинства (64%) пациентов обнаруживаются условия для парадоксальной эмболии в виде ООО и легочного шунта (51 и 13% больных соответственно), при этом ООО имеет небольшие анатомические и функциональные размеры. При КИ готовность к парадоксальной эмболии идентифицируется у большинства (94%) пациентов, обусловливается в основном ООО (88% больных) и зачастую является единственной причиной, объясняющей инсульт. При этом функциональный размер шунта чаще оказывается большим.

У больных КИ молодого и среднего возраста ООО наблюдается в 50-60% случаев, и вероятность выявления аномалии у данной категории пациентов выше, чем у пациентов с установленной причиной инсульта, в 2,9 раза [4]. Согласно теории вероятности, если у пациента с КИ молодого или среднего возраста обнаруживается ООО, то оно служит причиной мозговой катастрофы в 73% случаев [2]. При этом точная доля ООО-ассоциированных КИ в структуре ИИ остается неизвестной, что связано с особенностями применяемых диагностических методов и алгоритмов постановки диагноза КИ [5].

По данным S. Ryoo и соавт. (2016), ООО служит причиной мозговой катастрофы у 48% пациентов с ЭКИ [6]. В исследовании DEFENSE-PFO (Device Closure Versus Medical Therapy for Cryptogenic Stroke Patients With High-Risk Patent Foramen Ovale) феномен ООО выявлен у 26% пациентов с КИ и у 39% из них характеризовался высоким церебральным риском (размер >2 мм и/или наличие аневризмы или гипермобильности МПП) [7]. По вероятностным расчетам, во всем мире среди 2,3 млн пациентов с ИИ в возрасте 18-60 лет у 690 тыс. (30%) имеет место КИ, и у половины из них должно обнаруживаться ООО [1, 2].

Более того, данные последних исследований свидетельствуют о том, что ООО может служить значимой причиной КИ и у пациентов старших возрастных групп. В работе S. Mazzucco и соавт. (2018) право-левый шунт (ПЛШ) выявлен с помощью ТКДГ у 36% лиц в возрасте старше 60 лет и только у 21% пациентов с инсультом известной этиологии из когорты OXVASC [8].

Анатомические особенности и патогенез

Во время жизни плода МПП сформирована туннелем - ООО, что позволяет оксигенированной материнской крови обходить легочную циркуляцию плода и напрямую обогащать его артериальное русло. Нераскрывшиеся легкие значительно повышают сопротивление в малом круге кровообращения, поэтому необходим сброс крови из правого предсердия непосредственно в левое и затем в большой круг кровообращения. После рождения сопротивление в малом круге кровообращения снижается, облегчая кровоток через легкие [9]. У большинства индивидов данный туннель закрывается в первые 3 мес жизни. Тем не менее у четверти людей сообщение между предсердиями сохраняется на протяжении всей жизни. Средний диаметр персистирующего ООО составляет 4,9 мм (от 1 до 19 мм), что достаточно для прохождения эмболов, способных обтурировать среднюю мозговую артерию (3 мм) и крупные корковые ветви (1 мм). АМПП представляет собой выпячивание МПП, способствующее увеличению ее подвижности (>10 мм от плоскости МПП или 15 мм общей экскурсии) (рис. 4, см. цв. вклейку).

Среди механизмов развития инсульта на фоне ООО выделяют парадоксальную эмболию (ПЭ), тромбообразование в области АМПП и суправентрикулярную аритмию. Основным механизмом служит ПЭ, которая обусловлена перемещением тромбов из вен нижних конечностей и таза, минуя легочный фильтр, напрямую в мозговую циркуляцию. В основе ПЭ лежит ПЛШ - сброс крови справа налево, обусловленный ООО. Наличие АМПП может способствовать открытию овального окна при каждом сердечном цикле, тем самым повышая вероятность развития ПЭ [10-12]. Такие характеристики ООО, как высота туннеля, мобильность МПП и АМПП, сопряжены с развитием КИ [13]. В результате обследования 719 пациентов с ООО G. Rigatelli и соавт. показали, что в группе оперативного лечения - эндоваскулярной окклюзии ООО (495 пациентов) - предоперационно отмечался больший диаметр ЛП в сравнении с группой консервативной терапии, а также зафиксировано его уменьшение в течение 1 года после окклюзии (с 44,3±9,1 до 37,3±4,1 мм). Увеличенный диаметр ЛП ассоциирован с перманентным ПЛШ, наличием феномена занавеса, АМПП и множественными очагами поражения головного мозга.

Диаметр 43 мм и более оказался предиктором высокого балла по шкале ПЭ (RoPE) - более 7 баллов. Полученные данные представляют чрезвычайный интерес, так как свидетельствуют о существовании ООО-ассоциированной атриопатии и возможности ее регресса на фоне эндо-васкулярного лечения [14].

Особенности клинической и нейровизуализационной картины

Прежде чем перейти к вопросам идентификации ООО и определения его связи с развитием КИ, необходимо рассмотреть клинические и нейровизуализационные особенности инсульта на фоне ООО, которые на этапе поступления пациента в стационар уже могут служить подсказкой в отношении ПЭ и, соответственно, поводом для более ранней инициации диагностического поиска. Клиническими подсказками для диагностики ПЭ является наличие в анамнезе недавней длительной поездки (перелета), тромбоза глубоких вен нижних конечностей или тромбоэмболии легочной артерии, мигрени, синдрома обструктивного апноэ сна, а также возникновение симптоматики при пробуждении или ситуации, аналогичной маневру Вальсальвы [15].

Ориентировочно у пациентов с КИ тромбоз глубоких вен таза встречается в 20% случаев, тогда как при инсульте известной этиологии - лишь у 4% пациентов [16, 17]. При развитии тромбоза глубоких вен таза и нижних конечностей в полости правого предсердия за 1 ч наблюдается от 300 до 50 тыс. эмболов. Важно отметить, что тромбоз вен таза может развиться изолированно в 20% случаев венозного тромбоза. Именно поэтому в дополнение к ультразвуковой диагностике определенной пользой обладает МРТ таза, хотя диагностическая ценность данного метода у пациентов с ООО и КИ варьирует от 1,5 до 13,0% [18]. Присутствие факторов, способствующих венозному тромбозу, повышает патогенетическую значимость ООО и должно учитываться при сборе анамнеза, дальнейшем обследовании пациента. К факторам, приводящим к формированию венозного тромбоза, относятся недавняя иммобилизация (длительное путешествие или перелет, иммобилизация вследствие болезни), лабораторные признаки венозного гиперкоагуляционного статуса (дефицит белков С и S, антитромбина III, мутация V фактора Лейдена и гена протромбина), наличие анатомических причин венозного застоя (синдром Мейо - Тернера - тромбоз илеофеморального венозного сегмента, обусловленный компрессией левой общей подвздошной вены, перегибающейся через нее правой общей подвздошной артерией) или тромбоэмболия в анамнезе [19].

Наличие в анамнезе мигрени также является важной клинической подсказкой, так как у пациентов в возрасте от 18 до 60 лет с КИ и мигренью вероятность сосуществования ООО с ПЛШ составляет 79%, а при мигрени с аурой достигает 93% [20]. Кроме того, наличие мигрени с аурой может указывать на сочетание ООО с АМПП [21]. Для пациентов с ПЛШ, особенно выраженным, особенно в сочетании с АМПП, характерен более ранний возраст дебюта мигрени. Кроме того, наличие ПЛШ ассоциировано с отягощенной по заболеванию наследственностью, что свидетельствует о взаимосвязи и, может быть, о роли ООО в формировании и течении мигрени [22].

Маневр Вальсальвы характеризуется форсированным выдохом при закрытом надгортаннике, когда происходит моментальное повышение внутригрудного давления. Наличие маневра Вальсальвы в дебюте развития симптомов инсульта повышает вероятность ПЭ, поэтому при сборе анамнеза необходимо обращать внимание на такие факторы, как подъем тяжестей, натуживание при дефекации, половой акт, кашель, чиханье, смех и рвота [15].

Возникновение очагового неврологического дефицита при пробуждении у пациентов с ООО может быть обусловлено наличием синдрома обструктивного апноэ сна, при котором в фазу апноэ вследствие спонтанного маневра Мюллера (форсированного вдоха при закрытом надгортаннике) происходит резкое изменение внутригрудного давления и давления в полости правого предсердия. Кроме того, синдром обструктивного апноэ сна ассоциирован с развитием легочной гипертензии [23].

В настоящее время недостаточно данных для того, чтобы говорить о наличии специфических изменений на МРТ при КИ на фоне ООО, хотя имеется ряд закономерностей, на которые следует обращать внимание при нейровизуализации. ПЭ чаще реализуется в крупных церебральных артериях (корково-подкорковый инфаркт) или мелких дистальных ветвях (корковый инфаркт). Особенно подозрительны в отношении ПЭ инфаркты, расположенные в пределах разных сосудистых территорий, хотя данный паттерн встречается лишь у каждого шестого пациента с ООО [24]. В сравнении с пациентами с другими источниками кардиоэмболии (АДА и пароксизмальной ФП), пациенты с ООО характеризуются более частым расположением очагов инфаркта в вертебробазилярном бассейне [6]. Предрасположенность к поражению задней системы циркуляции может быть обусловлена тем, что во время маневра Вальсальвы именно эта зона подвержена максимальному изменению кровотока [25]. Кроме того, для ООО-ассоциированной эмболии характерна меньшая частота реканализации, чем при ФП, что можно обнаружить на контрольной магнитно-резонансной ангиографии (МРА) [26].

Взаимосвязь анатомических и функциональных характеристик ООО с особенностями очагового поражения мозга остается противоречивой [27]. Размер очага инфаркта не коррелирует с величиной и другими характеристиками ООО, но связан с амплитудой экскурсии МПП [28]. Кроме того, выраженный ПЛШ ассоциирован с поражением вертебробазилярного бассейна, наличием множественных корковых или малых очагов [29, 30].

При МРТ головного мозга не следует ограничиваться анализом острых очагов, так как в ряде случаев наличие ООО может быть ассоциировано с немыми инфарктами [31, 32]. Показано, что у «здоровых» пациентов с бессимптомными инфарктами ПЭ наблюдается в половине случаев [33].

Диагностика

Выявление ООО может быть проведено тремя методами: трансторакальной ЭхоКГ, ЧПЭхоКГ и ТКДГ. Особенности применения данных методов подробно описаны в соответствующих руководствах [34, 35]. Трансторакальная ЭхоКГ является наименее чувствительным методом и позволяет выявлять лишь 50-60% ООО от обнаруженных при ЧПЭхоКГ или ТКДГ (чувствительность - 46%, специфичность - 99%), однако чувствительность метода значительно возрастает при гармонизации изображения (до 91%) [35, 36].

ЧПЭхоКГ обладает примерно 90% чувствительностью и 95% специфичностью при сопоставлении с данными аутопсии. ЧПЭхоКГ позволяет оценить анатомию ООО, наличие АМПП, евстахиева клапана, сети Хиари, а также исключить другие проксимальные источники кардио-эмболии, такие как АДА, тромб в ушке ЛП и атриопатия. Применение данного метода в остром периоде инсульта может быть ограничено необходимостью седации, тяжестью состояния пациента, нарушением сознания, склонностью к кровотечениям, расстройством глотания и низкой комплаентностью [36].

Оба варианта ультразвукового исследования (УЗИ) сердца могут быть дополнены контрастированием путем введения аэрированного физиологического раствора, что позволяет безопасно визуализировать попадание пузырьков в левую часть циркуляции, тогда как при отсутствии ООО они должны полностью поглощаться легочным фильтром. Множественные инъекции аэрированного раствора увеличивают чувствительность исследования [37]. Ввиду того что, в отличие от дефекта МПП, ПЛШ на фоне ООО обычно является транзиторным и возникает лишь при повышении давления в правом предсердии, выполнение провокационных тестов (маневра Вальсальвы или, если состояние пациента этого не позволяет, мягкого надавливания на живот в течение 10-20 с) является обязательным элементом исследования [23, 24, 36]. Следует отметить, что проведение пробы Вальсальвы по время ЧПЭхоКГ технически трудноосуществимо. Тем не менее в настоящее время ЧПЭхоКГ с контрастированием является «золотым стандартом» диагностики ООО, обладающим почти 100% чувствительностью и специфичностью, так как лишь данный метод позволяет одновременно анатомически и функционально идентифицировать ООО с ПЛШ [2, 27, 38].

ТКДГ обладает сопоставимой чувствительностью и меньшей специфичностью по сравнению с трансторакальной ЭхоКГ и позволяет выявлять 90-100% ООО, идентифицированных с помощью ЧПЭхоКГ, и до 10% ООО, упущенных при ЧПЭхоКГ (чувствительность - 97%, специфичность - 93%) [35, 39, 40]. Недостаток метода ТКДГ выражается в невозможности дифференциации кардиального и пульмонального шунта, а основное преимущество заключается в легкости выполнения маневра Вальсальвы [40]. ТКДГ позволяет оценить функциональную значимость ПЛШ и церебральное бремя ПЭ путем проведения пузырьковой пробы (bubble-test) или реже применяемого 30-минутного мониторинга спонтанной микроэмболии [27, 41]. На основе ТКДГ проводится количественная оценка выраженности шунта путем подсчета числа сигналов от микропузырьков [35, 42]. Более подробно особенности применения данных методов диагностики рассмотрены в главе 7.

Согласно данным Европейского консенсуса по ведению пациентов с ООО (2019) [43], для достижения максимальной точности в диагностике ООО должны использоваться несколько методик. Контрастная ТКДГ обладает большей чувствительностью в сравнении с контрастной трансторакальной ЭхоКГ в качестве диагностической методики выбора при определении ПЛШ (уровень доказательности A). Для принятия решения о лечебной тактике необходимо оценить следующие показатели: морфологию ООО (размер, расположение, длину туннеля); пространственное соотношение и расстояние между ООО и корнем аорты, полой веной, клапанами и свободными стенками предсердия; наличие АМПП, особенности ее движения, а также другие дефекты МПП; наличие евстахиева клапана и сети Хиари; толщину septum primum и secundum; функционирование шунта в покое и после маневра Вальсальвы [44].

В Региональном сосудистом центре ГАУЗ ПК «ГКБ № 4» (Пермь) используется диагностический алгоритм, согласно которому пациента в возрасте до 65 лет обследуют в целях исключения основных причин инсульта, при их отсутствии и наличии эмболической топографии очага устанавливается ESUS, после чего выполняется ТКДГ с пузырьковой пробой и при ее положительном результате - ЧПЭхоКГ без контрастирования (рис. 5, см. цв. вклейку).

Установление причинно-следственной связи открытого овального окна с развитием криптогенного инсульта

Парадокс проблемы взаимосвязи ООО и КИ заключается в том, что, несмотря на наличие ассоциации ООО с развитием КИ, по данным современных исследований, у пациентов без инсульта существование ООО не повышает риск мозговой катастрофы [4, 5, 46]. Именно поэтому развитие инсульта на фоне ООО, вероятно, связано с интерференцией нескольких факторов, хотя данное положение пока остается преимущественно теоретическим. Примечательно, что при наличии ООО пациенты с КИ и пациенты без КИ, а также пациенты, подвергавшиеся эндоваскулярной окклюзии и получающие консервативное лечение, отличаются с точки зрения протеомики (различия в масс-спектрометрическом профиле альбуминсвязывающих белков) [47].

С практической точки зрения важнейшим вопросом в диагностике КИ на фоне ООО является доказательство причинно-следственной связи между данными феноменами, так как примерно у каждого третьего пациента с КИ и ООО последнее не является причиной цереброваску-лярного события [4]. При наличии альтернативных источников эмболии этиологическая значимость ООО снижается. Даже при отсутствии существенного атеросклероза крупных артерий при ангиографии наличие сердечно-сосудистых факторов риска ослабляет причинно-следственную связь, что нашло отражение в шкале риска ПЭ (RoPE - Risk of Paradoxical Embolism) (табл. 2). Данная 10-балльная шкала позволяет определить вероятность того, что КИ связан именно с ООО: наибольшая вероятность будет наблюдаться при результате шкалы свыше 5 баллов (6 баллов - 62%, 7 баллов - 72%, 8 баллов - 84%, 9-10 баллов - 88%). Риск повторного инсульта в течение 2 лет, напротив, уменьшается с увеличением результата шкалы: с 20% при 0-3 баллах до 2% при 9-10 баллах [48]. Значение RoPE менее 6 баллов позволяет идентифицировать пациентов с более высоким риском рецидива ИИ, окклюзии ООО и смерти [49].

Важным вопросом в определении клинической значимости ООО является исключение скрытых форм ФП. Тем не менее у пациентов молодого и среднего возраста, в отличие от пожилых больных, роль данного фактора не следует переоценивать. В уже упоминавшемся исследовании CRYSTAL-AF показано, что при трехлетнем мониторинге сердечного ритма с помощью имплантированного устройства частота выявления пароксизмальной ФП составила 3% у пациентов моложе 54 лет и 4% - у больных в возрасте от 54 лет до 61 года [50]. Согласно европейскому положению по ведению пациентов с ООО, больным старше 65 лет с отрицательными результатами рутинного кардиомониторинга (ЭКГ, телеметрия или суточное холтеровское мониторирование ЭКГ) целесообразно рассмотреть имплантацию кардиомонитора перед принятием решения о закрытии ООО или назначении оральных антикоагулянтов не менее чем на 6 мес (уровень доказательности В). Пролонгированный мониторинг целесообразен у пациентов более молодого возраста, но имеющих факторы риска ФП. Длительный мониторинг не показан при наличии очевидной взаимосвязи между ООО и тромбоэмболией [44].

Вероятность причинно-следственной связи между ООО и КИ повышает наличие таких факторов, как [1, 51]:

Выявление выраженного ПЛШ, перманентного или транзиторного, повышает вероятность возникновения ПЭ. Выраженный в покое ПЛШ может быть сопряжен с большим размером ООО и легочной гипертензией, тогда как транзиторное повышение ПЛШ провоцируется маневром Вальсальвы. Наличие АМПП повышает риск возникновения инсульта на фоне ООО вследствие гемодинамического облегчения доступа венозных эмболов к ООО или образования тромбов в области туннеля ООО или предсердий за счет турбулентности кровотока и/или стаза крови. В результате исследования М.В. Глебова (2009) показано, что комбинация ООО размером более 3 мм с большим функциональным шунтом, определенным методом контрастной ТКДГ, имеет самостоятельное патогенетическое значение в развитии ишемического инсульта [52].

Отсутствие факторов риска атеросклероза является важным доказательством причинности ООО, так как минорное атеросклеротическое поражение является значимой и труднодиагностируемой причиной КИ. Следует отметить, что суммарный сердечно-сосудистый риск наиболее высок при КИ на фоне больших источников кардиоэмболии и является наименьшим при лакунарном инсульте [53, 54].

Согласно европейскому положению по ведению пациентов с ООО [43], не существует отдельных клинических, анатомических или нейровизуализационных характеристик, достаточных для количественной оценки вероятности наличия причинной роли ООО в развитии тромбоэмболии. При этом наличие АМПП, выраженность шунта и гипермобильность МПП могут быть связаны с причинной ролью ООО. Другие описанные выше факторы также могут указывать на клиническую значимость ООО, но с меньшим уровнем доказательности. Эксперты рекомендуют включение шкалы оценки риска ПЭ (RoPE) в комплексную индивидуальную оценку пациента [44]. Клинический пример ишемического инсульта на фоне ООО представлен на рис. 6 (см. цв. вклейку).

Клинический пример (рис. 6, см. цв. вклейку)

У пациента, 48 лет, через несколько часов после поездки на поезде внезапно возникли системное головокружение и неустойчивость при ходьбе. При поступлении в стационар (через 2 ч) зафиксированы гемианопсия и птоз справа, мозжечковый нистагм, дизартрия, гемигипостезия слева и выраженная атаксия (NIHSS - 15 баллов). Проведена внутривенная тромболитическая терапия с положительным эффектом. По данным магнитно-резонансной томографии головного мозга с диффузионно-взвешенной последовательностью выявлены инфаркты обеих затылочных долей, правого полушария и червя мозжечка, а также продолговатого мозга (а-в). На основании проведенного исследования установлен эмболический криптогенный инсульт. При транскраниальной доплерографии с пузырьковой пробой и маневром Вальсальвы зарегистрированы множественные (>20) паттерны от микропузырьков (г). При чреспищеводной эхокардиографии зафиксировано отсутствие приращения клапана мембраны овальной ямки к межпредсердной перегородке (ширина открытия клапана - 2 мм) с непостоянным минимальным сбросом слева направо (д). Результат шкалы риска развития парадоксальной эмболии (RoPE) составил 6 баллов. Через 6 мес пациенту успешно проведена эндоваскулярная окклюзия открытого овального окна.

Прогноз и лечение

Пациенты с ООО-ассоциированным ИИ имеют низкий риск рецидива инсульта. В качестве параметров, связанных с более высокой вероятностью рецидива, рассматриваются наличие АМПП и/или диаметр ООО, пожилой возраст, расстройство коагуляции, перенесенный инсульт, повышение уровня D-димера, использование ацетилсалициловой кислоты или антикоагулянта [44].

До недавнего времени отсутствовали результаты рандомизированных клинических исследований, которые свидетельствовали бы в пользу одного из возможных методов вторичной профилактики при КИ на фоне ООО - антиагрегантной, антикоагулянтной терапии или чрескожного закрытия ООО. Именно поэтому в рутинной клинической практике, помимо соблюдения общепринятых принципов вторичной профилактики ИИ, как правило, использовались антиагреганты [55, 56], тогда как назначение антикоагулянтов ограничено преимущественно случаями КИ на фоне больших источников эмболии [57, 58]. Несмотря на имеющиеся патогенетические предпосылки, при КИ на фоне ООО антикоагулянты не продемонстрировали достаточной эффективности при наличии высоких геморрагических рисков (исследования PICSS и CLOSE) [59-61]. Результат подгруппового анализа NAVIGATE-ESUS не выявил достоверных различий в частоте развития повторного ИИ у пациентов с ЭКИ и ООО (я=534) в зависимости от приема ривароксабана или ацетилсалициловой кислоты.

Однако метаанализ, включавший результаты исследований PICSS, CLOSE и NAVIGATE-ESUS, продемонстрировал, что прием антикоагулянтов (n =411) связан со снижением риска повторного инсульта в сравнении с приемом антиагрегантов (n =427) (отношение рисков - 0,48; /7=0,04) [62].

Особую важность у пациентов с КИ на фоне ООО имеет вопрос профилактики венозных тромбоэмболических осложнений [63]. В программу профилактики в стационаре необходимо включать интермиттирующую пневмокомпрессию. В дальнейшем пациенту рекомендуется минимизация ситуаций, сопровождающихся резким повышением внутригрудного давления (поднятие тяжестей, задержка дыхания, резкий наклон вперед, натуживание при дефекации, интенсивный кашель, чиханье, смех). Следует избегать длительных перелетов, поездок в транспорте, особенно в сочетании с обезвоживанием. При развитии тромбоза необходимо его адекватное лечение в соответствии с современными рекомендациями.

Устройства для окклюзии ООО делятся на две группы в зависимости от формы: по типу зонтика (I поколение) и двойного диска (II поколение). Именно применение устройств II поколения сопряжено с лучшим исходом, включая меньшую частоту рецидива инсульта, тромбоза окклюдера и ФП [64]. Начиная с 2012 г. опубликованы результаты шести исследований (всего 3560 пациентов), в которых изучалась эффективность эндоваскулярной окклюзии в сравнении с консервативной терапией. Данные исследования отличались по виду окклюдеров, варианту консервативного лечения и алгоритму исключения других причин инсульта.

В 2017-2018 гг. вышли в свет результаты трех исследований, впервые подтвердивших эффективность чрескожной окклюзии ООО в сочетании с антитромботической терапией в профилактике повторных инсультов у пациентов с ООО в сравнении с консервативной терапией, - CLOSE, REDUCE, DEFENSE-PFO, а также анализ продленного периода наблюдения исследования RESPECT, которое изначально продемонстрировало нейтральный результат. Следует отметить, что в исследование DEFENSE-PFO, выполненное в Южной Корее, в том числе включались пациенты старше 60 лет. В исследованиях REDUCE и DEFENSE-PFO в качестве ООО-ассоциированных показаний к окклюзии использовался большой размер ПЛШ/ООО или АМПП (табл. 3) [59, 65, 66].

* Гипермобильность МПП.

** Неизвестной этиологии в соответствии с ASCOD.

*** На 100 пациентолет.

Примечания: АК - антикоагулянты, АА - антиагреганты; АТ - антитромботическая терапия; ТГВ - тромбоз глубоких вен; ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии; ВББ - вертебробазилярный бассейн; ПЛШ - право-левый шунт.

Среди данных табл. 3 обращают на себя внимание высокая частота мигрени и поражения вертебробазилярного бассейна, а также низкая частота тромбоза глубоких вен в исследованиях, где соответствующие сведения предоставлялись. В совокупности результаты представленных исследований свидетельствуют о снижении риска повторного инсульта при чрескожной окклюзии ООО в сочетании с долгосрочной медикаментозной терапией (преимущественно антиагрегантами) в сравнении с долгосрочной антикоагулянтной терапией (отношение рисков - 0,30; р=0,004). В пяти исследованиях с применением двойных дисков частота повторного инсульта в течение 5 лет составила 6,0% в группе консервативного лечения и 1,8% - в группе комбинированного лечения (NNT=24 более 5 лет). В четырех из шести исследований в группу консервативного лечения включались как пациенты, принимавшие антиагреганты, так и пациенты, находящиеся на антикоагулянтной терапии, тогда как в двух исследованиях больные принимали только антиагреганты. В сравнении с антиагрегантной терапией комбинированное применение окклюдеров в сочетании с длительной антиагрегантной терапией также оказалось эффективнее в отношении вторичной профилактики (отношение рисков - 0,19; р=0,003). При этом в группе комбинированного лечения чаще наблюдалась преимущественно транзиторная ФП. В исследованиях с применением двойных дисков показано, что окклюзия ООО наиболее эффективна у пациентов с АМПП (NNT=13), умеренным или выраженным шунтом (NNT=18) и нелакунарным инсультом [67].

Целесообразность проведения окклюзии ООО у пациентов старше 60 лет находится под вопросом. В результатах исследования DEFENSE-PFO авторы не указывают число пациентов старше 60 лет (максимальный возраст рандомизированных пациентов составил 66 лет), хотя с учетом размера группы оперативного лечения (я=60) и среднего возраста (51,8 года) оно минимально, что не позволяет сделать каких-либо выводов о безопасности и эффективности лечения у данной категории пациентов. При этом в исследовании H. Takafuji и соавт. убедительно продемонстрировано, что у 14 пациентов (средний возраст - 60 лет), которым выполнена окклюзия ООО, процедура не сопряжена с осложнениями, и в течение периода наблюдения длительностью 2,6±1,8 года ИИ или ТИА не зафиксированы ни у одного из прооперированных пациентов [68].

Несмотря на то что в представленных исследованиях лица, перенесшие установку окклюдера, дополнительно в течение периода наблюдения принимали ацетилсалициловую кислоту, возникает закономерный вопрос о профилактической роли антиагреганта у пациентов с низким сердечно-сосудистым риском после эндоваскулярной окклюзии ООО. В этом отношении интересны результаты исследования J. Wintzer-Wehekind и соавт. (2019). Изучив данные 453 пациентов (средний возраст - 48 лет), перенесших окклюзию ООО и наблюдавшихся в среднем 8 лет (от 4 до 11), авторы продемонстрировали, что при отмене антитромботической терапии в течение первого года (у 82 пациентов) не наблюдалось ни одного ОНМК. В целом частота повторных ИИ и ТИА за время наблюдения составила 0,9 и 2,6% соответственно, тогда как частота кровотечений - 6,0% (в том числе у четырех пациентов развилось внутримозговое кровоизлияние). Необходимо уточнить, что все случаи кровотечений возникли на фоне приема ацетилсалициловой кислоты [69]. Именно поэтому при выполнении эндоваскулярной окклюзии ООО назначение двойной, а в последующем монотерапии антиагрегантом, вероятно, не имеет смысла спустя 1 год с момента оперативного лечения при отсутствии других показаний. Этими же авторами проанализирован долгосрочный прогноз у пациентов после окклюзии ООО. Установлено, что при среднем периоде наблюдения 12 лет ОНМК возникли у восьми из 201 пациента (два неинвалидизирующих ИИ и шесть ТИА), что определило величину риска повторного ИИ менее 1%. Примечательно, что у трех из семи пациентов с повторным ОНМК имела место тромбофилия [70]. Наличие тромбофилии (врожденной или приобретенной) ассоциировано с повышенным риском рецидива ИИ у пациентов с ООО, который сохраняется и после окклюзии ООО, что оправдывает необходимость пожизненной антиагрегантной, а при наличии дополнительных специфических показаний - антикоагулянтной терапии [71].

По причине того что годовой риск повторного инсульта достаточно мал даже в группе консервативного лечения (1,2%), выбор тактики лечения должен быть ориентирован на конкретного пациента. Наиважнейшим условием направления пациента к кардиохирургу является максимально точная идентификация ПЭ при исключении других причин и состояний, которые могли бы снизить эффективность хирургического лечения (в том числе неконтролируемая АГ или сахарный диабет, аутоиммунные заболевания, алкоголизм, вероятная продолжительность жизни менее 1 года, некурабельные заболевания).

Наиболее сложен вопрос о выборе тактики лечения у пациентов с ЭКИ в возрасте 50-59 лет, имеющих традиционные сердечно-сосудистые факторы риска [значение шкалы риска ПЭ (RoPE) - 5-6 баллов] с пограничными характеристиками ООО (размер <2 мм, функционирование ПЛШ <5 микропузырьков, отсутствие АМПП). У данной категории пациентов, с одной стороны, ООО-ассоциированный риск развития повторного инсульта при консервативном лечении составляет примерно 5% в течение 5 лет, с другой стороны, данные характеристики ООО не соответствуют критериям включения позитивных исследований [10].

Согласно европейскому положению по ведению пациентов с ООО, чрескожная окклюзия ООО показана тщательно отобранным пациентам в возрасте от 18 до 65 лет с подтвержденным криптогенным инсультом, ТИА или системной эмболией и предполагаемой высокой вероятностью наличия причинной роли ООО по клиническим, анатомическим и нейровизуализационным данным. Эксперты акцентируют внимание на активной роли пациента в принятии решения о лечебной тактике. На индивидуальной основе решение в пользу эндоваскулярного лечения может быть принято и у пациентов младше 18 или старше 65 лет. При отказе от оперативного лечения пациенту пожизненно показан прием антитромботической терапии, выбор между антиагрегантами и оральными антикоагулянтами (варфарином) должен быть индивидуальным. После эндоваскулярной окклюзии ООО целесообразна двойная антиагрегантная терапия длительностью от 1 до 6 мес (уровень доказательности A, условная рекомендация) с последующим приемом анти-агреганта в течение по меньшей мере 5 лет (уровень доказательности С, условная рекомендация), выбор антиагреганта осуществляется эмпирически (уровень доказательности A, сильная рекомендация).

Таким образом, в свете актуальных данных клинических исследований сформировались основные принципы диагностики, стратификации риска и определения тактики лечения у пациентов с ООО-ассоциированным ИИ. С учетом отсутствия строгих алгоритмов решение о тактике ведения пациента должно приниматься мультидисциплинарной командой специалистов в составе невролога, кардиолога, врача ультразвуковой диагностики и рентгенохирурга с активным участием самого пациента.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

По распространенности атером дуга аорты занимает второе место после нисходящего отдела (31-46 против 45-71% соответственно) [1]. АДА рассматривается в качестве маркера системного атеросклероза и наиболее часто ассоциирована с поражением периферических артерий, а также курением [2, 3]. Атеромы преимущественно располагаются на внутренней кривизне дуги аорты и в устьях трех ее ветвей (рис. 7, см. цв. вклейку) [1].

Формирование АДА представляет собой медленно, но неуклонно прогрессирующий патологический процесс, который становится клинически или инструментально выявленным чаще всего у пациентов в возрасте старше 55 лет [4]. Как правило, клинической значимостью обладает лишь осложненная АДА, под которой понимают наличие АБ толщиной более 4 мм с изъязвлением или подвижным компонентом [1].

Первое крупное патолого-анатомическое исследование (500 пациентов с различными неврологическими заболеваниями), представленное в 1992 г. P. Amarenco и соавт., показало, что АДА имеет место у 22% пациентов с установленной причиной инсульта и у 61% с неизвестной его этиологией [5]. По данным ЧПЭхоКГ, осложненная АДА встречается у 21-27% пациентов с инсультом и 5-9% лиц без инсульта, тогда как АДА более 4 мм - у 14-26 против 2-13% обследованных соответственно. Подвижная атерома наблюдается у 2,8-5,1% пациентов с инсультом против 0,4-0,5% у больных без инсульта. У пациентов 60 лет и старше с КИ отмечается наибольшая частота встречаемости изъязвленной или подвижной бляшки (22 против 8%) [6]. В недавнем исследовании с применением КТ-ангиографии (КТА) продемонстрировано, что частота встречаемости АДА, или атероматоза супрааортальных артерий, составляет 40,6% у пациентов с ИИ [7]. Таким образом, наличие АДА, особенно осложненной, наиболее характерно для пожилых пациентов с КИ.

Закономерно, что риск инсульта возрастает с увеличением толщины АДА: так, размер АДА более 4 мм является независимым фактором риска повторного инсульта наряду с ФП и каротидным стенозом более 70% [6]. Риск рецидива инсульта или смерти составляет 14,2% в год у пациентов с большой или осложненной АДА, тогда как при атеросклерозе средней мозговой артерии данный индикатор соответствует 12,5%, а при критическом каротидном стенозе - 26% в течение 2 лет. Клиническая значимость АДА также подтверждается исследованиями на основе микроэмболодетекции [2]. В настоящее время не вызывает сомнений, что АДА, особенно осложненная, служит одним из факторов риска КИ.

Развитие инсульта на фоне АДА возможно по эмболическому (фрагменты бляшки или кристаллы холестерина) и гипоперфузионному (при локализации атеромы в устье основных ветвей) механизму [1]. АДА, расположенная в среднедистальной части дуги, склонна к эмбо-лизации в левый каротидный бассейн [8]. Несмотря на то что основным источником церебральной эмболии служит атерома восходящей части дуги аорты, атерома в дистальной части дуги также может служить причиной эмболии за счет ретроградного кровотока из нисходящего отдела аорты в диастолу [9]. Последний механизм особенно актуален у пожилых пациентов с атеросклерозом, у которых за счет увеличения жесткости сосудистой стенки и скорости пульсовой волны дистанция ретроградного кровотока может достигать 5 см от левой подключичной артерии [10]. С помощью 4D-МРТ установлено, что у пациентов с инсультом осложненные атеромы в нисходящем отделе дуги аорты наблюдаются в 46,3% случаев против 19,1% у лиц без инсульта. Подсчитано, что 58,5; 24,5 и 13,8% ретроградного кровотока через атерому нисходящего отдела аорты может попасть в левую подключичную, левую общую сонную артерию и брахиоцефальный ствол соответственно (рис. 8, см. цв. вклейку) [1, 11].

С учетом цереброваскулярной анатомии соответствие между топографией инфарктов и наличием ретроградного кровотока имеет место у 26% пациентов с КИ [12]. При этом патогенетическая значимость атером нисходящего отдела аорты требует дальнейшего изучения. Кальцифицированная атерома аорты считается более стабильной и рассматривается преимущественно в качестве маркера атеросклероза, хотя данный вопрос также требует дальнейшего исследования [1]. Особенности кальцификации дуги аорты на рентгенограмме коррелируют с осложненными бляшками по данным ЧПЭхоКГ, о чем нужно помнить при первичном обследовании пациента [13].

На МРТ эмболия на фоне АДА проявляется мелкими корковыми или расположенными в пограничных зонах очагами, рассеянными в пределах нескольких сосудистых бассейнов (рис. 9, см. цв. вклейку) [14, 15]. Более крупные корковые очаги могут быть связаны с отщеплением фрагментов осложненной АДА.

Клинический пример (рис. 9, см. цв. вклейку)

Пациент, 72 года, страдает гипертонической болезнью и ишемиче-ской болезнью сердца. В 1998 г. перенес инфаркт миокарда, в 2007 г. выполнено аортокоронарное шунтирование. Поступил с жалобами на неловкость в правой руке. При проведении магнитно-резонансной томографии головного мозга выявлены мелкие рассеянные очаги повышения сигнала на диффузионно-взвешенном изображении в корковых отделах бассейна левой средней мозговой артерии (а, б, д). По данным дуплексного сканирования определен стеноз левых общей и внутренней сонных артерий 25%, при магнитно-резонансной ангиографии стенозов интракраниальных артерий не обнаружено. По результатам трансторакальной эхокардиографии зафиксировано увеличение полости левого предсердия и диаметра восходящего отдела аорты. При холтеровском мониторировании электрокардиографии зарегистрированы наджелудочковая эктопическая активность в виде одиночных, парных и групповых экстрасистол и пароксизм наджелудочковой тахикардии (четыре эпизода) с частотой сердечных сокращений до 152 в минуту общей длительностью 25 с. Пузырьковый тест отрицательный. Согласно данным компьютерной томографической ангиографии, диаметр аорты в области корня 40 мм, в восходящем отделе - 40 мм, в области дуги - 37 мм. В области дуги аорты наблюдаются атеросклеротические бляшки с включением кальция, распространяющиеся в просвет до 9 мм. Форма бляшек неправильная, с затеками контраста, не исключается формирование тромботических масс (осложненная атерома) (е). Пациент 73 лет страдает гипертонической болезнью. Поступил с жалобами на интенсивное ротаторное головокружение и неустойчивость при ходьбе.

При проведении компьютерной томографии головного мозга выявлен инфаркт левого полушария мозжечка (в). На электрокардиографии - ритм синусовый, по данным трансторакальной эхокардиографии полости сердца не расширены. По результатам грудной аортографии визуализированы стенозы внутренней сонной артерии справа (80%) и слева (40%), позвоночной артерии справа (90%). Левая подключичная и позвоночная артерии проходимы, контур аорты неровный. Внутримозговые артерии по данным компьютерной томографической ангиографии не стенозированы. Обнаружена осложненная атерома дуги аорты (ж, з), которая также визуализирована при проведении чреспищеводной эхокардиографии - гетерогенная атеросклеротическая бляшка (гиперэхогенная с гипоэхогенной центральной частью) с неровными контурами и кратерообразным углублением (г).

Основными методами идентификации и характеристики АДА являются ЧПЭхоКГ и КТА [16]. ЧПЭхоКГ считается «золотым стандартом» в диагностике АДА более чем с 90% чувствительностью и специфичностью при определении тромба дуги аорты [17]. К недостаткам метода относятся инвазивность, плохая переносимость пациентом и потребность в седации. КТА лишена данных недостатков, и ее проще выполнить в условиях сосудистого отделения [7].

При применении ЧПЭхоКГ или КТА под нестабильной (эмбологенной) АДА понимается АБ в восходящей аорте или проксимальной дуге, соответствующая одному или более из следующих критериев:

Таким образом, поиск АДА оправдан у пожилых пациентов:

Пациентам с инсультом на фоне АДА в первую очередь рекомендуется строгий контроль над сердечно-сосудистыми факторами риска [2, 20]. В настоящее время не существует убедительных данных о преимуществах применения антиагрегантов или антикоагулянтов при вторичной профилактике ИИ на фоне АДА. В ранних исследованиях указывалось на эффективность варфарина при АДА с подвижным компонентом и толщине атеромы более 4 мм [21], хотя в более позднем рандомизированном клиническом исследовании ARCH сравнение комбинации ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела против варфарина при АДА более 4 мм не продемонстрировало существенных различий в отношении профилактики инсульта [22].

Прием розувастатина в дозе 5 мг в течение 6 мес может индуцировать стабилизацию АДА в сочетании со снижением уровня липопротеинов низкой плотности у пациентов с ИИ [23], а также улучшает морфологию атеромы у пациентов с нормальным уровнем данной липидной фракции и церебральной эмболией [24]. Интенсивная терапия розувастатином в течение 1 года приводит к более выраженному регрессу атеромы грудного отдела аорты по сравнению со стандартной терапией [25]. Согласно действующим Североамериканским рекомендациям (AHA/ASA) по вторичной профилактике ишемического инсульта (2014), пациентам с ИИ на фоне АДА следует назначать антиагреганты и статины [26].

Таким образом, атероматоз аорты представляет все больший интерес в качестве источника эмболии при ИИ. Распространенность патологии в популяции и трудности верификации позволяют предположить, что вклад атеросклеротического поражения дуги и тем более нисходящего отдела аорты в этиологию ИИ остается недооцененным. Тщательный анализ топографии острого ишемического поражения головного мозга и включение в алгоритм обследования пациентов КТА дуги аорты или ЧПЭхоКГ позволяют диагностировать аорто-генную эмболию и назначить пациенту антиагрегантную и интенсивную гиполипидемическую терапию для предотвращения повторного инсульта.

Для определения инсульта как атеротромботического необходимо наличие ипсилатерального очага стеноза более 50% по ASCOD [1]. Тем не менее в последнее время накапливается все больше данных в пользу того, что нестенозирующий (<50%) атеросклероз брахиоцефальных артерий является значимым фактором риска ЭКИ [2]. Несмотря на то что нестенозирующее поражение сонных артерий наблюдается у 15% пожилого населения и сопряжено с низким абсолютным риском инсульта, экстракраниальная АБ может служить источником артерио-артериальной эмболии. Интракраниальная бляшка, помимо вышеуказанного механизма, может распространяться в устье перфорирующей артерии (атеросклероз устья перфорирующих артерий), приводя к развитию глубинного инфаркта, который часто принимается за лакунарный [3, 4]. Атероматоз устья перфорирующих артерий выявлен у 12,6% пациентов с ЭКИ в популяции исследования NAVIGATE-ESUS и связан с меньшей частотой рецидивов ИИ [5]. Примечательно, что наличие нестенозирующей АБ у пациентов с ЭКИ обусловливает более низкий риск обнаружения ФП в последующие 10 лет [6].

В настоящее время можно говорить о смене парадигмы, которая заключается в том, что наравне со степенью стеноза не меньшей значимостью в отношении эмболического риска и влияния на лечебную тактику обладают такие структурные параметры АБ, как наличие кровоизлияния, изъязвления или истончения фиброзной капсулы, неова-скуляризации, а также большие размеры липидного некротического ядра. Данные признаки свидетельствуют об уязвимости АБ и ее принадлежности к V и особенно VI типу по классификации Американской ассоциации сердца [1, 7]. Нестенозирующие АБ на стороне очага присущи каждому третьему пациенту с КИ [8]. Среди АБ со стенозом более 30% VI тип наблюдается в 54% случаев у пациентов c инсультом и у каждого пятого пациента при бессимптомном течении атеросклероза. При этом 55% АБ VI типа обнаруживаются при стенозе менее 70% [9].

Стеноз менее 50%, ассоциированный с уязвимой АБ, обсуждается в качестве этиологического фактора инсульта в том числе в контексте идеи позитивного ремоделирования АБ [10]. Согласно данной идее, прогрессирование АБ приводит к расширению наружной границы сосудистой стенки вследствие увеличения объема АБ при неизменном просвете сосуда. По этой причине у части пациентов признаки уязвимости АБ наблюдаются даже при отсутствии стеноза. Наилучшим маркером экспансивного роста АБ могут быть ее толщина и нормализованный индекс сосудистой стенки [11].

Среди характеристик АБ особой значимостью обладает объем (процент) липидного некротического ядра, который отражает фенотип бляшки и хорошо отвечает на терапию статинами. В этиопатогенезе КИ важную роль играет наличие кровоизлияния в АБ [12]. Кровоизлияние является фактором, способствующим прогрессированию АБ за счет стимуляции атерогенеза, и рассматривается в качестве наиболее значимого предиктора развития (частота инсульта - 17,7% в год) и рецидивирования инсульта [1, 7, 13]. Распространенность внутрибляшечных гематом высока не только среди пациентов с выраженными стенозами: кровоизлияние на стороне инфаркта обнаруживается у каждого пятого пациента с КИ и нестенозирующей АБ [12, 14]. Другим важным маркером эмбологенности АБ служит степень накопления контрастного вещества стенкой сосуда, которая свидетельствует об активности атеросклеротического процесса даже при отсутствии значимого стенозиро-вания [15]. Простым в определении и одновременно информативным признаком является выраженность кальцификации внутримозговых артерий, связанная при КИ с инфарктами в данном бассейне [16]. Кроме того, поверхностные и множественные кальцификаты каротидных АБ по данным МРТ независимо ассоциированы с наличием кровоизлияния [17].

Определение эмболического потенциала АБ возможно с применением высокоразрешающей МРТ сосудистой стенки, в том числе с оценкой накопления контраста, мультиспиральной КТ и КТ с двумя источниками излучения, а также с помощью современных методик УЗИ (таких как трехмерное сканирование, контрастирование микропузырьками и микроэмболодетекция) [7].

МРТ позволяет определить степень активности атеросклероза и уязвимости АБ [18]. Наиболее информативными и часто применяемыми являются МР-последовательности Т1 3D по методике сбора данных FSE (FastSpin Echo), обладающие высоким пространственным разрешением и большой скоростью сбора данных, а также последовательность градиентного эха, позволяющая идентифицировать кровоизлияние в АБ и липидное некротическое ядро. В дополнение может быть использована методика «черной крови» (black-blood), также основанная на методике FSE и позволяющая добиться контраста между просветом сосуда, не имеющим сигнала, и окружающей стенкой сосуда для определения кровоизлияний в АБ. Все указанные последовательности должны дополняться подавлением сигнала от жира.

Контрастное усиление с гадолинием необходимо для дифференциации компонентов АБ (например, некротического ядра и фиброзной ткани), идентификации неоваскулярных зон и участков воспаления. МР-дифференциация липидного ядра и кровоизлияния строго коррелирует с гистологическими данными, что придает методу высокую чувствительность и специфичность [7, 19]. Накопление контраста бляшкой при МРТ с динамическим контрастированием соотносится с ее уязвимостью, неоваскуляризацией и инфильтрацией макрофагами. Данная методика также позволяет идентифицировать изъязвленные АБ [7]. При отсутствии возможности проведения МРТ бляшки некоторую информацию (в частности, о наличии кровоизлияния) можно извлечь из 3D-TOF МРА (рис. 10, см. цв. вклейку) [12].

Признаки уязвимости АБ по данным МРТ ассоциированы с риском инсульта и ТИА (отношение рисков - 3,0; 4,6 и 5,9 для липидного ядра, гематомы и истончения/разрыва фиброзной капсулы соответственно) [20]. Важно, что МР-характеристики АБ в большей степени связаны с клинической манифестацией атеросклеротического процесса, нежели степень стеноза [21]. Таким образом, высокоразрешающая МРТ сосудистой стенки может потребоваться в трех случаях:

ТКДГ с определением церебральных микроэмболических сигналов информативна в идентификации нестабильных АБ [7]. Микроэмболические сигналы наблюдаются у 43% пациентов с клинически манифестным каротидным стенозом и лишь у каждого десятого обследованного с бессимптомным стенозом. Наличие даже единичных микроэмболических сигналов повышает риск развития церебральных событий у пациентов с инсультом в 7,5 раза, увеличивая вероятность эмболических событий у пациентов без инсульта в 13,4 раза [23], тогда как отсутствие микроэмболических сигналов соответствует очень низкому риску клинической манифестации стеноза [24]. Необходимо отметить, что микроэмболодетекция наиболее информативна в сочетании с другими ультразвуковыми модальностями.

Клинические исследования не зафиксировали преимуществ антикоагулянтов перед антиагрегантами во вторичной профилактике инсульта у пациентов с интракраниальным атеросклерозом [25].

Эффективность каротидной реваскуляризации несомненна у пациентов с умеренным (50-69%) и выраженным (70-99%) стенозом, перенесших ОНМК. Однако по результатам наблюдения 854 больных, имеющих показания к оперативному лечению, стало известно, что в течение 5 лет в группе вынужденного консервативного ведения повторное ОНМК развилось лишь у каждого десятого пациента [26]. Таким образом, фенотип АБ имеет значение даже для категории пациентов, нуждающихся в хирургическом лечении. Так, отсутствие кровоизлияния в АБ может указывать на доброкачественное течение заболевания, в том числе при умеренном или выраженном симптомном стенозе [27]. Настоящий факт можно принимать во внимание, когда выполнение оперативного вмешательства сопряжено с высоким риском, например, при тяжелой сопутствующей патологии.

С другой стороны, визуализационные маркеры уязвимости АБ, такие как внутрибляшечное кровоизлияние, истончение или разрыв фиброзной капсулы, процент липидного некротического ядра и большая максимальная толщина АБ, являются предикторами развития ОНМК у ранее бессимптомных пациентов, что необходимо учитывать в определении терапевтической стратегии и осуществлении мониторинга эффективности медикаментозного лечения [11].

Хирургическое лечение нестенозирующих АБ не превосходит по своей эффективности консервативную терапию в аспекте вторичной профилактики. Именно поэтому, как и при АДА, основное место во вторичной профилактике КИ на фоне нестенозирующего атеросклероза, в том числе интракраниального, занимают анти-агреганты [28]. В этом отношении интерес представляют результаты исследования SOCRATES, посвященного сравнению эффективности ацетилсалициловой кислоты и тикагрелора, назначенных в первые сутки, в отношении вторичной профилактики и исхода нетяжелого некардиоэмболического ИИ или ТИА. При оценке первичной комбинированной точки (инсульт, инфаркт миокарда, смерть) различий между группами, где применялись тикагрелор в дозе 90 мг 2 раза в сутки и ацетилсалициловая кислота по 100 мг 1 раз в сутки, не выявлено, хотя при приеме тикагрелора частота повторного инсульта оказалась значимо ниже, чем при приеме ацетилсалициловой кислоты (5,8 против 6,7%) [29]. Последующий анализ результатов исследования в подгруппе пациентов с атеросклеротическими стенозами ипсилатеральных экстраили интракраниальных артерий (то есть при атеротромботическом инсульте) подтвердил, что назначение тикагрелора снижает риск повторного ИИ, инфаркта миокарда и сосудистой смерти в течение 90 дней в сравнении с терапией ацетилсалициловой кислотой (6,7 против 9,6%) [30].

Таким образом, более агрессивная антитромбоцитарная терапия рассматривается как перспективное направление вторичной профилактики атеротромботического инсульта, что следует учитывать при выборе медикаментозной стратегии у пациентов с ЭКИ вследствие нестенозирующего атеросклероза.

С другой стороны, подтверждение дополнительного благоприятного влияния комбинированной антитромботической терапии в виде низкодозового режима ривароксабана (2,5 мг 2 раза в сутки) и ацетилсалициловой кислоты (100 мг) в первичной и вторичной профилактике инсульта получено в исследовании COMPASS [31]. Целью проекта была оценка эффективности более агрессивной антитромботической терапии у пациентов со стабильными формами ишемической болезни сердца или поражением периферических артерий (в том числе после реваскуляризации сонной артерии или при бессимптомном каротидном стенозе >50%). В исследование не включались больные с геморрагическим или лакунарным инсультом в анамнезе, инсультом давностью менее 1 мес, а также при наличии показаний к назначению полнодозового режима антикоагулянта. Назначение двойной терапии привело к снижению общей смертности на 18% с уменьшением риска развития инсульта на 42% (р <0,0001) при сопоставимой частоте развития внутримозгового кровоизлияния [32]. Важно отметить, что участники исследования получали адекватную гиполипидемическую и антигипертензивную терапию с достижением целевых показателей по уровню общего холестерина и артериального давления. Примечательно также, что при развитии ИИ на фоне двойной терапии он характеризовался лучшим прогнозом по показателю инвалидизации и смерти (3-6 баллов по модифицированной шкале Рэнкина) [33]. Таким образом, комбинированная антитромботическая терапия может рассматриваться в качестве одного из направлений первичной профилактики ИИ.

В аспекте вторичной профилактики инсульта, обсуждая результаты исследования COMPASS, важно отметить, что дополнительным критерием включения в исследование у пациентов с ишемической болезнью сердца и/или заболеванием периферических артерий было наличие в анамнезе ИИ давностью 1 мес и более. Анализ данных по вторичной профилактике инсульта в когорте 1032 пациентов опубликован в 2019 г. и представляет несомненный интерес. У пациентов с перенесенным инсультом в группе комбинированной терапии риск повторного ИИ снижался на 67% (р=0,01). Абсолютное снижение риска на фоне терапии ривароксабаном и ацетилсалициловой кислотой составило 2,3% в год, что соответствует одному предотвращенному инсульту у 43 пациентов, пролеченных в течение 1 года. К сожалению, авторами не представлено данных о патогенетической структуре первичных (средний интервал между развитием инсульта и включением в исследование составил 5,3 года) и развившихся на фоне вторичной профилактики ИИ. В целом мы поддерживаем мнение M. Sharma и соавт. [33], что комбинированная антитромботическая терапия может быть рассмотрена в аспекте профилактики повторного инсульта у пациентов с АТИ через 30 дней после индексного события, а возможность назначения данного режима в более ранние сроки требует скорейшего изучения. Результаты исследования COMPASS также можно экстраполировать на пациентов с предполагаемым атеросклеротическим вариантом ЭКИ.

Гиполипидемическая терапия должна быть неотъемлемой частью комплексного лечения пациентов с атеросклеротическим ЭКИ. Назначение статинов (особенно в высоких дозах) приводит к уменьшению толщины АБ [34]. Прием статинов до КИ при малом и умеренном стенозе обратно связан с наличием гематомы, истончением или разрывом фиброзной капсулы и выраженностью липидного некротического ядра [35]. Изменение объема липидного ядра рассматривается в качестве наиболее информативного индикатора эффективности терапии статинами [1, 36]. Так, применение розувастатина при бессимптомных малых и умеренных стенозах позволяет уменьшить объем некротического ядра на 41% за год [37].

Перспективным направлением вторичной профилактики атеро-тромботического инсульта является противовоспалительная терапия.

В исследовании CANTOS показано, что применение канакинумаба (моноклональные антитела против интерлейкина-1р) снижает частоту развития комбинированного исхода (нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт и сердечно-сосудистая смерть) у пациентов, перенесших инфаркт миокарда с повышенным уровнем высокочувствительного С-реактивного белка [38].

В целом аналогично подходу, применяемому при бессимптомных стенозах, считается, что наличие липидного некротического ядра, гематомы и изъязвления АБ является оптимальной клинической ситуацией для назначения высоких доз статинов, а в будущем, возможно, и противовоспалительных препаратов. Более того, данные пациенты требуют ультразвукового контроля и мониторинга в отношении клинических и МРТ-признаков эмболии, а также могут нуждаться в реваскуляризации, несмотря на небольшой процент стеноза [11]. В настоящее время доказана экономическая целесообразность модели профилактики, основанной на визуализации АБ, когда часть пациентов с нестенозирующим атеросклерозом получает хирургическое лечение в дополнение к медикаментозной терапии [39].

Таким образом, во вторичной профилактике атеросклеротического варианта КИ, помимо традиционных подходов по нивелированию сосудистых факторов риска, особое значение имеют МРТ и/или ультразвукоориентированное «лечение сосуда», основанное на динамике объективных характеристик бляшки, в первую очередь объема липидного некротического ядра, а не только на значениях липидного спектра. Конечно, роль визуализационных биомаркеров в определении терапевтической стратегии требует дальнейшего уточнения. Помимо классической монотерапии антиагрегантом, вторичная профилактика КИ на фоне нестенозирующего атеросклероза может быть усилена за счет комбинированной антитромботической (ацетилсалициловая кислота и ривароксабан) терапии.

Сердечно-сосудистые и онкологические заболевания вносят основной вклад в структуру смертности, и все большее внимание эксперты уделяют их коморбидности. Это связано с увеличением количества пациентов, выживших после сердечно-сосудистой катастрофы, и улучшением результатов лечения онкопатологии. С одной стороны, пациенты, страдающие раком, нередко имеют сердечно-сосудистые факторы риска и заболевания, что повышает токсический эффект химио- и лучевой терапии. С другой стороны, их своевременная диагностика и агрессивный контроль способствуют увеличению выживаемости пациентов [1].

Злокачественные новообразования наблюдаются у каждого десятого госпитализированного пациента с инсультом и в последующие 2 года выявляются еще у 3-5% больных [2]. Онкологический процесс ассоциирован с повышенным риском ИИ, а также его более тяжелым течением, рецидивированием и летальностью. ИИ развивается у 7-15% пациентов со злокачественными новообразованиями, как правило, в первые месяцы после диагностирования рака. При этом большинство пациентов с канцер-ассоциированным инсультом - пожилые мужчины, а риск ИИ возрастает пропорционально стадии рака: у пациентов в первый месяц после диагностирования злокачественного новообразования IV стадии вероятность мозговой катастрофы повышается в 10 раз [3]. Важно отметить, что у половины пациентов со злокачественными новообразованиями имеет место КИ [4].

Потенциальные механизмы инсульта у пациентов со злокачественными новообразованиями разнообразны и включают гиперкоагуляцию, небактериальный тромботический эндокардит, парадоксальную и опухолевую эмболию, а также актуализацию классических причин инсульта (атеросклероз и ФП) [4].

Необходимо учитывать, что проведение противораковой и лучевой терапии часто ассоциировано со значительным прогрессированием атеросклеротического процесса, дестабилизацией течения АГ, развитием кардиомиопатии и ФП [5]. Так, в «Программе для выживших после рака» говорится о важности повышения осведомленности врачей и пациентов о возможных сердечно-сосудистых осложнениях и необходимости активного поиска проявлений сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе осуществления УЗИ брахиоцефальных артерий при лучевой терапии шеи вне зависимости от срока давности проведения облучения [6, 7]. Установлено, что риск развития инсульта удваивается при лечении рака средостения [8] и шейки матки [9]. Лучевая терапия области головы ассоциирована не только с риском развития ИИ, но и с увеличением вероятности возникновения внутричерепных аневризм [10].

Гиперкоагуляция у пациентов со злокачественными новообразованиями вызвана активацией клеточных молекул адгезии муцином, секретируемым аденокарциномами, высвобождением тканевых факторов свертывания, приводящих к активации VII и XII факторов, повреждением эндотелиальных клеток цитокинами, активацией тромбоцитов, подавлением протеина С, внутрисосудистым лимфоматозом, а также повышением вязкости крови при миелопролиферативных заболеваниях [11]. Особым клиническим вариантом ассоциированной со злокачественными новообразованиями гиперкоагуляции является синдром Труссо, под которым понимаются спонтанные рецидивирующие или мигрирующие эпизоды артериальной эмболии вследствие небактериального тромботического эндокардита, венозного тромбоза или их сочетания [12]. Тромботические события особенно характерны для пациентов с аденокарциномами, опухолями легких, поджелудочной и молочной желез, а также желудка.

Для половины пациентов с инсультом и злокачественными новообразованиями характерна микроэмболия по данным ТКДГ, ассоциированная с высоким уровнем D-димера [13]. В настоящее время в целях уточнения причин инсульта у пациентов с раком проводится исследование Mechanisms Of ischemic STroke in Cancer patients (MOST-Cancer) prospective study (clinicaltrials.gov ID NCT02 604 667).

Пациентов с КИ и скрытым онкологическим процессом отличают повышенные уровни D-димера, фибриногена и С-реактивного белка, наличие множественных очагов инфаркта в нескольких сосудистых бассейнах, а также нутритивной недостаточности, тогда как при развернутом онкологическом процессе характерны очаги в пограничных зонах полушарий большого мозга и мозжечка (рис. 11, 12, см. цв. вклейку) [14].

Клинический пример (рис. 11, см. цв. вклейку)

Пациент, 73 года, страдает раком легкого (периферическое плоскоклеточное заболевание верхней доли правого легкого с централизацией, T3NxM1). В 10:00 внезапно возникла слабость в левых конечностях и нарушение речи. Помимо инсульта, диагностирован тромбоз плечевой артерии справа, выполнена тромбэктомия. При магнитно-резонансной томографии головного мозга обнаружены множественные фокусы инфаркта белого и серого вещества, имеющие гиперинтенсивные характеристики сигнала по диффузионно-взвешенным изображениям b-1000 (а-е), рассеянные в пределах обоих каротидных и базилярного (преимущественно справа) бассейнов без признаков нарушения проходимости внутримозговых сосудов по магнитно-резонансной ангиографии (ж). При дуплексном сканировании сонных артерий выявлены стенозы не более 35%, позвоночные артерии проходимы. Кардиологический поиск не раскрыл источника эмболии. При компьютерной томографии грудной клетки диагностировано центральное объемное образование правого легкого с прорастанием в верхнедолевой бронх с его вторичнойобтурацией.

Клинический пример (рис. 12, см. цв. вклейку)

Пациентка, 60 лет, в течение 6 мес страдает злокачественным новообразованием нижней трети желудка (T4aNx pM1G3). Днем внезапно возникли зрительные нарушения в виде выпадения левых полей зрения, по поводу чего была экстренно госпитализирована в стационар. При магнитно-резонансной томографии головного мозга обнаружены множественные фокусы инфаркта белого и серого вещества, имеющие гиперинтенсивные характеристики сигнала по диффузионно-взвешенным изображениям b-1000 (а), FLAIR (б), рассеянные в пределах обоих каротидных и базилярного (преимущественно справа) бассейнов без признаков нарушения проходимости внутримозговых сосудов по магнитно-резонансной томографии (в). Наибольший очаг, обусловивший клиническую картину, располагается в правой затылочной доле. Обращает на себя внимание тенденция к расположению мелких очагов в наружных и внутренних пограничных зонах. При дуплексном сканировании сонных артерий атеросклеротическая бляшка не выявлена. Кардиологический поиск не позволил обнаружить источник эмболии.

При канцер-ассоциированном инсульте у пациентов имеет место постепенное формирование неврологического дефицита в течение нескольких часов или дней с характерным возникновением энцефалопатии ввиду наличия множественных очагов ишемии [15]. Для данных больных также свойственно наличие системной артериальной или венозной тромбоэмболии: так, венозная тромбоэмболия до инсульта наблюдается у 12% пациентов со злокачественными новообразованиями против 1% пациентов без рака [16]. У большей части пациентов инсульт развивается в развернутую стадию метастазирования онкозаболевания, хотя у ряда больных может явиться дебютом злокачественного новообразования [4].

Оценка уровня D-димера, С-реактивного белка и онкологический поиск целесообразны у пациентов, особенно пожилого возраста:

Необходимо учитывать, что онкологический поиск индивидуален, зависит от возраста и обычно включает оценку КТ грудной клетки, брюшной полости и таза [13]. Для решения вопроса о расширении объема исследования и коррекции терапии может быть полезна оценка уровня D-димера, а также С-реактивного белка.

Назначение антикоагулянтов может быть эффективно у пациентов с канцер-ассоциированным гиперкоагуляционным статусом и приводит к снижению уровня D-димера [18]. Тем не менее вопрос об оптимальном варианте антитромботической терапии у пациентов с кан-цер-ассоциированным инсультом остается открытым ввиду отсутствия данных рандомизированных клинических исследований и индивидуального соотношения ишемических и геморрагических рисков в зависимости от вида опухоли. Особое внимание в лечении данной группы пациентов должно уделяться профилактике тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии [19].

Возможности магнитно-резонансной томографии в дифференциации эмболического и лакунарного инсульта

Мультимодальная МРТ является важным методом выявления причин КИ, так как позволяет охарактеризовать состояние как головного мозга (паттерны острого и хронического повреждения), так и кровоснабжающих его сосудов (прецеребральных и церебральных). С точки зрения структурной характеристики МРТ головного мозга представляет собой единственный применимый в рутинной практике метод, благодаря которому возможно качественно и количественно охарактеризовать проявления церебральной болезни мелких сосудов. Идентификация проявлений данного заболевания необходима как для определения лакунарной природы инсульта (исключение которого является важнейшим этапом в диагностике ЭКИ), так и для оценки церебрального резерва и реабилитационного потенциала.

«Церебральная болезнь мелких сосудов» - термин, относящийся к различным патологическим состояниям и механизмам, которые приводят к поражению мелких сосудов белого и серого вещества головного мозга, и используемый для описания нейропатологических, клинических и нейровизуализационных феноменов. Церебральная болезнь мелких сосудов является непосредственной причиной каждого пятого инсульта, в 2 раза повышает риск развития мозговой катастрофы, сопряжена с геморрагическими осложнениями антитромботической терапии и системного тромбо-лизиса. Основными проявлениями церебральной болезни мелких сосудов по данным МРТ выступают лакунарные инфаркты, лакуны, гиперинтенсивность белого вещества, расширение периваскулярных пространств, церебральные микроинфаркты, а также внутримозговые кровоизлияния, церебральные микрокровоизлияния и корковый поверхностный сидероз (табл. 4; рис. 13, см. цв. вклейку) [1-4].

Примечания: МР - магнитно-резонансный; ДВИ - диффузионно-взвешенные изображения (в англоязычной литературе DWI - Diffusion Weight Imaging); ВИ - взвешенные изображения; STRIVE - STandards for Reporting Vascular changes on nEuroimaging - стандарт описания сосудистых изменений при МРТ головного мозга.

Протокол мультимодальной магнитно-резонансной томографии

Исследование головного мозга, а также интра- и экстракраниальных сосудов необходимо выполнять на МР-томографе напряженностью магнитного поля не менее 1,5 Тесла с использованием многоканальных радиочастотных катушек [5]. Соблюдение этих технических требований обеспечивает оптимальную скорость и качество выполнения исследования. Еще одним необходимым условием является применение не только рутинных МР-последовательностей сканирования, которые могут быть модифицированы для более точной диагностики, но обязательное включение в стандартный протокол исследования дополнительных импульсных последовательностей. К дополнительным импульсным последовательностям, обязательным для включения в протокол сканирования, относятся: МР-последовательность, чувствительная по магнитной восприимчивости (SWI/SWAN - Susceptibility Weighted Imaging / Susceptibility-Weighted ANgiography); модифицированная последовательность Т1-релаксации с подавлением сигнала от жировой ткани с возможностью мультипланарной реконструкции, а также расширенная последовательность времяпролетной МРТ с тонким срезом для объективизации изменений сигнала потока сосудистого русла [6-8].

Исследование головного мозга

С учетом многофакторности патогенеза КИ рутинный протокол сканирования структур головного мозга должен обеспечить доступную информацию обо всех известных его причинах, а также представить полную анатомическую характеристику структур головного мозга, включая кору, подкорковое белое и серое вещество.

В рамках экстренного протокола диагностики первичное исследование должно включать импульсную последовательность диффузионно-взвешенного изображения c b-фактором 0 и 1000 мм см² для визуализации острых ишемических изменений, которые проявляются ограничением диффузионных показателей и гиперинтенсивным сигналом на последовательности с высоким b-фактором, а также гипоинтенсивным сигналом на картах измеряемого коэффициента диффузии (ADC-карта) [9]. С физической точки зрения метод диффузии является индикатором броуновского движения молекул воды в тканях. Ограничение или снижение такого показателя в острую фазу характеризует цитотоксический отек, приводящий к набуханию клеток, уменьшению внеклеточного пространства и, как следствие, выраженному ограничению движения молекул воды как внутри нейронов, так и во внеклеточных структурах. Обладая высокой чувствительностью (94%) и специфичностью (100%), последовательность диффузионно-взвешенного изображения является значимым маркером ишемического поражения головного мозга в первые 6 ч от начала заболевания [10].

Импульсная последовательность FLAIR (FLuid-Attenuated Inversion Recovery - последовательность «инверсия - восстановление» с подавлением сигнала от свободной жидкости) в острейшем периоде инсульта необходима для определения соотношения зон гиперинтенсивности белого вещества и участков с ограничением диффузионных показателей, так называемого DWI-FLAIR-несоответствия. Время формирования ишемических изменений головного мозга у пациентов с несоответствием зон на диффузионно-взвешенных изображениях и FLAIR не превышает 4,5 ч [11], что позволяет успешно проводить внутривенный тромболизис при неизвестном времени развития инсульта, например, при возникновении симптомов во сне [12].

Следующей последовательностью, которую необходимо включать в протокол экстренного сканирования, должна быть последовательность градиентного эха Т2* (GRE) либо ее современные аналоги SWAN или SWI, позволяющие визуализировать внутримозговое и субарахно-идальное кровоизлияние, а также церебральные микрокровоизлияния. Для полноправной конкуренции с КТ-исследованием протокол экстренного сканирования необходимо дополнить МР-перфузионным исследованием.

МР-ангиография (Time Of Flight - TOF, или времяпролетная) - методика МРТ, используемая для визуализации кровотока в сосудах без введения контрастного препарата. Методика основана на феномене регистрации движущихся спинов, попадающих в уровень сканируемой зоны. В результате ненасыщенности эти спины дают больше сигналов, чем окружающие неподвижные спины. При необходимости исследование может быть выполнено на экстракраниальных сегментах брахиоцефальных артерий [13].

Быстрый протокол экстренной МРТ может быть реализован в пределах 6 мин и успешно конкурирует с рутинной КТ головного мозга [14]. За пределами экстренного протокола при наличии кровоизлияния в различные стадии процесса включение в исследование последовательности Т1-релаксации позволяет идентифицировать продукты распада гемоглобина. Проведение анализа Т1-импульсной последовательности в совокупности со SWAN (SWI) улучшает качество диагностического поиска.

Магнитно-резонансная томография атеросклеротической бляшки

МРТ является наиболее информативным методом выявления АБ и верификации патологических процессов, происходящих в их структуре.

Визуализация кровоизлияния в бляшку

Обладая высокой аппаратной чувствительностью к продуктам окисления гемоглобина, МРТ широко применяется для выявления кровоизлияния в АБ при использовании следующих импульсных последовательностей:

Результаты МРТ-исследования позволяют классифицировать кровоизлияния в АБ на следующие типы: тип 1 - свежее; тип 2 - недавнее; тип 3 - старое.

Визуализация липидного некротического ядра и фиброзной капсулы

Выявление жировых включений в измененной сосудистой стенке с помощью КТ обусловлено снижением их плотности, а с помощью МРТ - специфическими характеристиками МР-сигнала. МРТ превосходит КТ при выявлении липидного некротического ядра, так как метод позволяет дифференцировать липидное некротическое ядро и внутрибляшечное кровоизлияние. При КТ-исследовании оба феномена не имеют значимой разницы плотностных характеристик (<60 единиц Хаунсфилда). Изменения фиброзной капсулы (шапочки), истончение или повреждение, являются важным признаком уязвимости АБ, и МРТ информативна в их визуализации, особенно при использовании контрастных веществ на основе гадолиния [15].

Визуализация воспаления и неоваскуляризации атеросклеротической бляшки

Любой воспалительный процесс в той или иной степени связан с неоангиогенезом. Воспаление протекает с формированием микрососудистой сети в пределах АБ и отражает ее активность. Макрофаги, участвующие в воспалительной реакции, как правило, накапливаются в структуре самой бляшки. МРТ позволяет количественно и неинвазивно оценить маркеры воспаления АБ, являющиеся коррелятами гистологических изменений [16]. Выраженность контрастирования АБ отражает степень ее неоваскуляризации [17]. КТ также может быть использована для выявления и количественной оценки неоваскуляризации АБ, поскольку степень контрастного усиления связана со степенью неоваскуляризации [18]. Перфузионная МРТ с динамическим контрастным усилением позволяет оценить изменения интенсивности сигнала в тканях с течением времени (обычно до 5-10 мин) после болюсного введения парамагнетика и количественно охарактеризовать васкуляризацию АБ. Однако одно из главных ограничений динамической МРТ-перфузии с контрастным усилением заключается в том, что стенку сосуда трудно изобразить динамически из-за ее небольшого размера и артефактов движения [15].

Визуализация бляшек с помощью молекулярных технологий является инновационной методикой. Некоторые наночастицы, например молекулы оксида железа, фторида натрия или полиэтиленгликоля, исследовались для молекулярной визуализации атеросклероза у людей и животных. В частности, контрастные частицы оксида железа обеспечивают высокоэффективную маркировку железа в макрофагах и хорошо визуализируются с помощью МРТ in vivo. В исследовании 23 пациентов с АБ использовалась позитронно-эмиссионная томография с применением радиофармпрепарата 18F-фтордезоксиглюкозы для дифференциации уязвимых и стабильных каротидных АБ. С помощью данного метода удалось идентифицировать наиболее раннюю стадию атеросклеротического процесса. Однако молекулярная визуализация ограничена большим временным интервалом (от 2 до 24 ч) между введением контраста и постконтрастной визуализацией, что делает этот тип исследования более сложным по сравнению с КТ или МРТ [19-21].

Толщина каротидной атеросклеротической бляшки

Толщина каротидной АБ может быть измерена с помощью УЗИ, КТ или МРТ. Максимальная толщина АБ является признаком ее нестабильности, поскольку связана с размером и объемом бляшки. Толщина АБ не может быть менее 1,5 мм [22]. Примечательно, что в исследовании 1072 пациентов с симптомами церебральной ишемии максимальная толщина АБ по данным МРТ связана с риском развития инсульта больше, чем степень стеноза [23].

Морфология поверхности атеросклеротической бляшки

Выделяют несколько типов поверхности АБ: гладкую, неровную (поверхность колеблется от 0,3 до 0,9 мм) и изъязвленную (размером >1 мм). Неровность АБ и особенно наличие изъязвления связаны с увеличением риска инсульта [24]. Поверхность АБ может быть оценена с помощью УЗИ, КТ или МРТ с различными уровнями диагностической точности [25].

Объем каротидной атеросклеротической бляшки

Внутрипросветный объем сонной артерии может служить признаком нестабильности. Благодаря хорошему пространственному разрешению КТ, объем каротидной АБ и ее компонентов (жировые включения, кальцинаты, смешанные структуры) может быть точно рассчитан в соответствии с различием плотностных характеристик [25]. Продемонстрировано, что ежегодное увеличение объема каротидной АБ (симптомный стеноз - 30-69%), оцененного с помощью МРТ, независимо связано с рецидивированием ИИ [26]. Хотя пространственное разрешение МРТ ниже, чем у КТ, контраст мягких тканей при МРТ превосходит таковой при КТ. Подобно КТ, МРТ может быть использована для измерения объема компонентов каротидной АБ [27, 28].

Магнитно-резонансная томография при артериальной диссекции

Диссекция представляет собой одну из основных причин мозговой катастрофы у пациентов молодого возраста и наиболее часто лежит в основе ИИ у больных в возрасте 18-45 лет [29]. При этом диссекция может иметь бессимптомное течение или же характеризоваться широким спектром клинических проявлений, варьируемых от болевого синдрома в области головы и/или шеи до тяжелого ИИ или в случае интракраниальной диссекции - субарахноидального кровоизлияния [30, 31].

У пациентов с цервикальной диссекцией характерно отсроченное развитие ИИ или ТИА после возникновения локальных симптомов, таких как необычная цефалгия или цервикалгия, синдром Горнера, поражение черепных нервов, тиннитус или шейный корешковый синдром. Длительность отсрочки может достигать нескольких недель [30]. Основными клиническими проявлениями диссекции внутренней сонной артерии служат ИИ (82%), изолированная головная или боль в шее (10%), ТИА (7%) и изолированное поражение каудальной группы черепных нервов (1%). Синдром Горнера в сочетании с другими клиническими проявлениями наблюдается у 35% больных. Для диссекции внутренней сонной артерии характерна головная боль на стороне пораженной артерии (71%) [32]. Описаны клинические случаи диссекции и аневризмы внутренней сонной артерии, проявляющейся изолированной невропатией подъязычного нерва [33, 34].

Протокол МРА при подозрении на цервикальную или церебральную диссекцию должен включать времяпролетную и контрастную методики, необходимые для выявления типичных признаков изменения просвета артерии: протяженного равномерного (симптом струны) или неравномерного (симптом волнистой ленты) стеноза. Визуализация интрамуральной гематомы возможна с помощью Т1^- и Т2^-взвешенного изображения (fat suppression - подавление сигнала от жировой ткани). В аксиальной плоскости гематома представляет собой зону полулунной формы, с четкими контурами, муфтообразно охватывающую просвет артерии [35] (рис. 14, см. цв. вклейку).

Усиленная последовательность ^-взвешенного изображения 3D MPRAGE (Magnetization-Prepared Rapid Acquisition Gradient-recalled Echo) обладает большей надежностью при визуализации интрамуральной гематомы в сравнении с Т1^-взвешенным изображением [36].

Клинический пример (рис. 14, см. цв. вклейку)

Пациент, 32 года, считал себя здоровым. Приседал со штангой, после чего возникли резкая головная боль (ВАШ=8) и помутнение перед левым глазом. Несмотря на сохраняющееся нарушение зрения, к врачу не обратился. Через 3 дня попал на прием к офтальмологу, рекомендована консультация невролога, госпитализирован в стационар. Магнитно-резонансная томография (а-в - Т1-взвешенные изображения с подавлением сигнала от жира с гадолинием; г - селективная ангиография). На уровне С1-сегмента, выше бифуркации на 5-7 мм, определяется сужение просвета сосуда протяженностью до 11 мм. На уровне сифона визуализируется аневризматическое расширение диаметром до 12 мм и протяженностью до 18 мм. В стационаре проводилась стандартная терапия, с первых суток назначена ацетилсалициловая кислота. Пациент выписан без неврологического дефицита, зрение полностью восстановилось. В целях вторичной профилактики рекомендован постоянный прием ацетилсалициловой кислоты и избегание механических триггеров развития диссекции. С учетом двухуровневого поражения внутренней сонной артерии, свидетельствующего о диффузном заболевании соединительной ткани, срок приема антиагреганта не ограничен.

Дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий

Характеристика метода. В целях диагностики и оценки гемодинамической значимости атеросклеротического поражения сонных артерий используются как рутинные методики (режимы) ультразвукового сканера, такие как В-режим (2D) (продольное и поперечное сканирование), цветовое доплеровское картирование, энергетическое доплеровское картирование, режим импульсно-волновой доплерографии, режим недоплеровской визуализации кровотока (B-flow), так и более избирательно применяемые, в частности 3D- и контрастная ультрасонография.

В настоящее время существует большое количество различных классификаций АБ, в основе большинства лежат два основных ультразвуковых термина - «эхогенность» (ан-, гипо-, изо-, гиперэхогенная) и «эхоструктура» [однородная, неоднородная (в этом случае указывается, какой эхогенности преобладающий компонент, имеются ли какие-либо включения)]. Наиболее широко распространена классификация АБ по G. Geroulakos [1], согласно которой выделяют пять типов (рис. 15, 16, см. цв. вклейку):

Учитывая, что вышеуказанная классификация представляет собой описание АБ с использованием исключительно ультразвуковых терминов, а среди клиницистов наиболее понятным и востребованным является указание в протоколе исследования характеристики бляшек относительно их стабильности/нестабильности, в литературе неоднократно предпринимались попытки систематизировать АБ по этому критерию. Так, В.П. Куликов и соавт. [2] предложили выделять четыре типа АБ:

Некоторые критерии нестабильности (осложненности) АБ (рис. 17, см. цв. вклейку).

Не менее важной, но реже встречающейся патологией является диссекция. Диссекция - возникающее в результате травмы или спонтанного расслоения стенки артерии с формированием расслаивающей гематомы (интрамуральной, субинтимальной, субадвентициальной). Развитие инсульта в данном случае может быть обусловлено стенозом (окклюзией) или эмболией (рис. 18, см. цв. вклейку).

Показания. Дуплексное сканирование БЦА выполняется у всех пациентов, госпитализируемых с подозрением на ОНМК.

Недостатки:

Транскраниальная доплерография

Характеристика метода. ТКДГ осуществляется с помощью низкочастотного фазированного датчика. Существует несколько основных доступов (ультразвуковых окон): транстемпоральный, субокципитальный, трансорбитальный и субмандибулярный. Наиболее важными в поиске причины КИ являются первые два. Несомненными плюсами ТКДГ будут ее неинвазивность, доступность и возможность динамического мониторинга.

Показания. Сама по себе роль методики ТКДГ в поиске причины КИ невелика, однако использование пузырьковой пробы делает ее значение неоценимым. Методика пузырьковой пробы заключается в следующем: аэрированный физиологический раствор с микропузырьками (размером от 40 до 100 мк) вводится в заранее установленный периферический венозный катетер, параллельно с этим регистрируется кровоток в средней мозговой артерии. В качестве контраста возможно использование зарегистрированных фармакологических препаратов или смешивание изотонического раствора натрия хлорида с кровью пациента посредством двух шприцев и специального блока. Используемая методика заключается в следующем: к 9 мл изотонического раствора натрия хлорида добавляется 1 мл 3% раствора водорода пероксида [9].

Ввиду того что, в отличие от дефекта МПП, ПЛШ на фоне ООО обычно является транзиторным и возникает лишь при повышении давления в правом предсердии, выполнение провокационных тестов (маневра Вальсальвы или, если состояние пациента этого не позволяет, мягкого надавливания на живот в течение 10-20 с) является обязательным элементом исследования [10, 11].

В норме в средней мозговой артерии во время пробы регистрируется кровоток без дополнительных паттернов. В том случае, когда у пациента имеется сообщение между правыми и левыми камерами сердца, микропузырьки попадают в левые камеры и на фоне обычного спектра в средней мозговой артерии регистрируются паттерны, обозначаемые как высокоинтенсивный транзиторный сигнал (ВИТС) (HITS - High Intensity Transient Signals).

Градация объема шунта по данным ТКДГ распределяется согласно предложенным пяти степеням (рис. 19, см. цв. вклейку) [12]:

Недостатки метода. Неудовлетворительная проницаемость ультразвуковых окон или ее полное отсутствие у пожилых пациентов (до 30% пожилых женщин имеют непроницаемое темпоральное ультразвуковое окно) [13]. Продемонстрировано, что использование субокципитального ультразвукового доступа с регистрацией кровотока по вертебральным или базилярной артериям не уступает классической методике в чувствительности и специфичности и может быть рекомендовано у пациентов с отсутствием темпоральных окон [14].

Необходимо обратить внимание на еще один недостаток сочетания двух методов - ТКДГ и пузырьковой пробы: несмотря на то что положительный пузырьковый тест указывает на наличие шунта, он не позволяет судить о локализации и характеристиках его источника (дефекта МПП, ООО, интрапульмонального шунта).

Эхокардиография (трансторакальная, транспищеводная)

Характеристика метода. С помощью стандартной трансторакальной ЭхоКГ возможно диагностировать достаточно широкий ряд возможных причин КИ (рис. 20, см. цв. вклейку):

ЧПЭхоКГ является более точным методом и, помимо вышеуказанных причин, позволяет оценить наличие тромбов в ушках предсердий, диагностировать мелкие ООО, которые не визуализируются на трансторакальной ЭхоКГ, мелкие (<5 мм) вегетации, плоские пристеночные тромбы, а также АДА.

ТКДГ обладает сопоставимой чувствительностью и меньшей специфичностью по сравнению с трансторакальной ЭхоКГ и позволяет выявлять 90-100% ООО, идентифицированных с помощью ЧПЭхоКГ, и до 10% ООО, упущенных при ЧПЭхоКГ (чувствительность - 97%, специфичность - 93%) [11, 15, 16]. Недостаток метода выражается в невозможности дифференциации кардиального и пульмонального шунта, а основное преимущество ТКДГ заключается в легкости выполнения маневра Вальсальвы. ТКДГ позволяет оценить функциональную значимость ПЛШ и церебральное бремя ПЭ путем пузырьковой пробы или (реже) 30-минутного мониторинга спонтанной микроэмболии [17].

Для повышения диагностической ценности ЭхоКГ в поиске причины инсульта, реализуемого по механизму ПЭ, метод дополняется пузырьковой пробой (bubble-test). Было продемонстрировано, что, несмотря на высокую (99,6%) специфичность применения пузырьковой пробы при трансторакальной ЭхоКГ, чувствительность ее составляет всего 45,1%, поэтому общепринятым «золотым стандартом» является сочетание пузырьковой пробы с ЧПЭхоКГ [15]. Однако в ряде исследований [18, 19], в том числе согласно нашим наблюдениям, прослеживается следующая закономерность: при сравнительном анализе различных диагностических методов (трансторакальной ЭхоКГ, ЧПЭхоКГ, ТКДГ) в сочетании с пузырьковой пробой до 5% пациентов из групп исследования демонстрируют положительные результаты теста только при использовании ТКДГ, тогда как оба варианта ЭхоКГ остаются негативными. В настоящее время предложены возможные причины формирования таких групп пациентов [18]:

Действительно, последний вариант возможен, однако, учитывая, что «золотой стандарт» также имеет по меньшей мере один существенный недостаток - трудность проведения пробы Вальсальвы во время ЧПЭхоКГ [20], первое предположение не кажется таким уж маловероятным. Принимая во внимание, что чувствительность пузырькового теста при ТКДГ и ЧПЭхоКГ комплементарна, ТКДГ является неинвазивной, высоковоспроизводимой, более низкой по стоимости методикой и может рассматриваться в качестве метода выбора.

Показания. Трансторакальная ЭхоКГ проводится у всех пациентов, госпитализированных с подозрением на ОНМК.

В ряде случаев проводится ЧПЭхоКГ, показаниями к ее выполнению являются:

Недостатки метода. Трансторакальная ЭхоКГ обладает рядом недостатков, таких как неудовлетворительная визуализация у пациентов с избыточной массой тела, с особенностями строения грудной клетки, эмфиземой; невозможность визуализации ушек предсердий, плоских пристеночных тромбов, мелких вегетаций; трудности корректной оценки протезированных клапанов из-за наличия акустических теней; сложности в диагностике мелких ООО с непостоянным сбросом, оценке их анатомического строения, визуализации АДА.

С учетом того что ЧПЭхоКГ выполняется врачом «вслепую», необходима предварительная фиброгастроскопия для исключения возможных противопоказаний к процедуре. В настоящее время противопоказаниями к ЧПЭхоКГ являются патология пищевода (новообразования, стриктуры, ожоги, дивертикулы, фистулы, варикозно расширенные вены, воспалительные заболевания), кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта. В ряде случаев, если целью ЧПЭхоКГ является исследование дуги аорты, необходимо обсудить с лечащим врачом перипроцедурное применение седации. Исследование ультразвуковым эндоскопическим датчиком в позиции из верхних отделов пищевода сопровождается выраженным рвотным рефлексом, болевым синдромом, что может послужить причиной некачественного осмотра и осложнений во время процедуры.

Дуплексное сканирование вен нижних конечностей

Характеристика метода. Дуплексное сканирование вен нижних конечностей - рутинная методика, позволяющая диагностировать тромбоз и определить наличие флотирующих элементов, которые могут послужить источниками эмболии (рис. 21, см. цв. вклейку).

Показания. Подозрение на инсульт, реализованный по типу ПЭ.

Недостатки метода. Невозможность оценить проходимость вен таза, некорректная оценка глубоких вен нижних конечностей вследствие анатомо-физиологических особенностей пациента, отека нетромботического генеза (лимфостаз, хроническая сердечная недостаточность).

Микроэмболодетекция

Характеристика метода. ТКДГ-мониторинг - метод прямой детекции эмболов в артериях головного мозга, основанный на получении отраженного микроэмболического сигнала, возникающего в результате кардиоили артерио-артериальной эмболии и отличающегося по своим свойствам от обычного спектра кровотока. Для микроэмболодетекции используются специальные устройства (шлем с доплеровскими датчиками) для длительного мониторирования сигнала кровотока по средней мозговой артерии. Продолжительность ТКДГ-мониторинга в целях верификации церебральной эмболии должна составлять не менее 40 мин.

Дифференциально-диагностические признаки микроэмболий при транскраниальном мониторировании кровотока по средней мозговой артерии представлены в табл. 5.

Критерии идентификации микроэмболических сигналов (МЭС) [21]:

Показания.

Недостатки метода. Несмотря на то что микроэмболодетекция является единственным методом прямой диагностики эмболии мозга, на практике эта методика малодоступна.

Перспективы применения ультразвуковых методов в диагностике криптогенного инсульта

В настоящее время при оценке значимости АБ огромное внимание уделяется ее структуре. Появился ряд понятий и современных ультразвуковых методик, позволяющих более адекватно оценить роль структуры АБ в возникновении КИ.

В настоящее время рассматривается для применения показатель суммарного объема/площади атеросклеротических бляшек (ОАБ/ПАБ) (TPA/TPV - Total Plaque Area/Volume), который отражает общую «загрязненность» АБ в пределах обеих сонных артерий. Продемонстрировано, что динамика роста показателя ОАБ/ПАБ ассоциирована с высоким риском новых инсультов, инфаркта миокарда и летальных исходов [22].

JBA (Juxtaluminal Hypoechoic Area) - область пикселей с градацией по серой шкале менее 25, смежная с просветом без видимой покрышки после нормализации изображения. Размеры JBA, равные или превышающие 8 мм² указывают на высокий риск будущих инсультов [5].

На рис. 22 (см. цв. вклейку) представлен пример мультимодального подхода в визуализации АБ.

Клинический пример (рис. 22, см. цв. вклейку)

Пациентка, 38 лет, страдает ВИЧ-инфекцией в течение 5 лет, курит. Внезапно у больной появилась слабость в правых конечностях, которая нарастала в течение 6 дней. При поступлении в стационар наблюдались умеренный (до 3 баллов) правосторонний гемипарез и гемигипестезия. При дуплексном сканировании внутренней сонной артерии (е) в устье левой внутренней сонной артерии визуализирована концентрическая пролонгированная гипоэхогенная однородная атеросклеротическая бляшка, стенозирующая просвет до 75-80% по диаметру (the European Carotid Surgery Trial - ESCT). По результатам магнитно-резонансной томографии головного мозга и сонной артерии в кортикальных и субкортикальных отделах левой теменной области определены обширные сливающиеся зоны ишемии неправильной формы (а - DWI b-1000; б - FLAIR) и концентрическое сужение просвета устья левой внутренней сонной артерии за счет пристеночной атеросклеротической бляшки. Умеренное накопление контраста атеросклеротической бляшки свидетельствует о воспалении и неоваскуляризации (в, г - ^-взвешенные изображения с гадолинием).

Сравнительная характеристика УЗИ, КТ и МРТ АБ представлена в табл. 6 [6].