Нейроэндокринные опухоли. Общие принципы диагностики и лечения

Е.М. Непомнящая, В.А. Горбунова

В истории открытия нейроэндокринных опухолей (НЭО) первична роль патологоанатомов. В историческом аспекте можно выделить два временных периода развития представлений о данном типе опухолей.

Первый период носит описательный характер. Он основан на описании необычных опухолей, встречающихся на аутопсии, и обращающих на себя внимание патологоанатомов. Впервые характеристика такой опухоли была дана Лаэннеком в 1831 г. [1].

Второй период характерен тем, что немецкий патологоанатом Зигфрид Оберндорфер в 1907 г. попытался подробно описать свойства данных необычных опухолей, обнаруженных им в тощей кишке, и впервые ввел для них понятие «карциноид» (т.е. похожие на карциному). Он писал в статье «Карциноидные опухоли тонкой кишки», что это «небольшие множественные опухоли, зачастую окружены недифференцированными тканями; потенциально инвазивны, не метастазируют и очень медленно растут, в связи с чем не опасны» [6].

Через 20 лет, в связи с накопленным опытом, Оберндорфер пересматривает более ранние характеристики карциноидов и отмечает их способность метастазировать [7].

Россия была у истоков развития науки о нейроэндокринных опухолях: в 1897 г. Николай Константинович Кульчицкий (1856-1925), работавший сначала в Кронштадте, затем в Оксфорде, описал энтерохромаффинные клетки, из которых развиваются НЭО желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Эти клетки получили название «клеток Кульчицкого» [9].

Открытие НЭО ЖКТ и поджелудочной железы относится к 1868-1870 гг., когда Rudolf Heidenhain обнаружил хромаффинные клетки в слизистой желудка, но не мог определить их роль [8]. Им же впервые дано название энтерохромаффинноподобных клеток. Этот факт был подтвержден в 1897 г. русским анатомом и гистологом Н.К. Кульчицким, который описал в слизистой оболочке тонкой кишки особые клетки, назвал их энтерохромаффинными и впервые предположил их особую регуляторную роль. Франко-канадский патологоанатом Pierre Masson (1880-1959) разработал окраску с использованием солей серебра, описал опухоли из аргирофильных клеток и предопределил их нейроэндокринную функцию (1914) [13, 16]. В 1938 г. австрийский патологоанатом Friedrich Feyrter обнаружил «светлые» хромаффинные клетки во многих органах, назвал их «системой светлых клеток» и также отметил их эндокринную функцию [14]. В 1966 г. британский патологоанатом Anthony G.E. Pearse доказал эндокринную природу аргирофильных клеток и обосновал представление о диффузной нейроэндокринной системе, которую назвал АПУД-системой [17]. В 1927 г. голландский дерматолог Cornelis Postma описал первый случай эритемы кожи у 45-летнего мужчины, который, как оказалось позже, страдал метастатическим карциноидом подвздошной кишки [18, 19].

В 1931 г. A.J. Scholte [10] описал клинические проявления карциноидного синдрома с приливами, диареей и поражением клапанов сердца, затем Cassidy и Biorck в 1951-1952 гг. описывают проявления синдрома как комплекс симптомов, включающих диарею, отеки, приливы, одышку, правожелудочковую сердечную недостаточность, и называют эти проявления «карциноидозом» [21, 22]. А в 1954 г. Pernow и Waldenstrom обнаруживают, что синдром ассоциируется с подъемом уровней в крови 5-гидрокситриптамина и повышением в моче продукта метаболизма серотонина 5-гидроксиин-долуксусной кислоты (ГИУК), что и привело к использованию этого теста в качестве диагностического [23]. В стихотворной форме врач-патологоанатом к.м.н. М.Н. Семенова описала изменения, происходящие в организме человека при карциноидном синдроме.

В 1869 г. Paul Langerhans впервые описал островковые клетки поджелудочной железы [24].

В 1924 г. Seale Harris (1870-1957) также впервые описал эндогенный гиперинсулинизм/инсулиному [25].

В 1942 г. S. William Becker (1894-1964) и его коллеги описали синдром глюкагономы [26].

Синдром випомы (вазоактивный интестинальный полипептид) был открыт в 1958 г. Ashton B. Morrison (1922-2008) и John V. Verner Jr [27].

Charles Moertel первый описал развитие фиброза при карциноидных опухолях; далее было показано, что это связано с продукцией фактора роста соединительной ткани энтерохромаффинными клетками, что стимулирует синтез коллагена и ведет к развитию фиброза [28].

В 1977 г. группой английских ученых было сообщено о случае соматостотиномы, но только в 2013 г. Jens Rehfeld и его коллеги описали субклинический синдром Кушинга (ССК-омы); за эти работы им была присуждена Нобелевская премия [29].

Большой вклад в развитие клинических исследований в области диагностики НЭО внесли шведский ученый K. Oberg и американский ученый I.M. Modlin. Под их редакцией в 2007 г. вышла книга, посвященная столетию со дня открытия НЭО, - A Century of Advances in Neuroendocrine Tumor. Biology and Treatment [30].

В СССР, а в дальнейшем в России проблемой карциноидов, опухолей АПУД-системы занимались Д.И. Головин, Н.Т. Райхлин, И.М. Кветной, О.К. Хмельницкий, И.С. Дерижанова, И.В. Двораковская, В.В. Делекторская, Л.Е. Гуревич, И.А. Казанцева

Наиболее глубоко освещены в работах Д.И. Головина проблемы онкоморфологии. Конечной целью этого выдающегося ученого всегда служили интересы онкологической диагностики, его труды были одинаково хорошо известны как патологоанатомам, так и онкологам-клиницистам [31]. Большинство исследований д.м.н., проф. И.А. Казанцевой связано с вопросами морфологической диагностики злокачественных опухолей, которые нашли отражение в монографиях, руководствах, многочисленных статьях, опубликованных в отечественных и иностранных изданиях. Результаты ее научных исследований получили международное признание, опубликованы в более чем в 400 работах, в том числе 8 монографиях и главах в руководствах.

Член-корреспондент РАМН О.К. Хмельницкий в многочисленных работах отразил вопросы морфо- и патогенеза опухолей различных локализаций (женского полового тракта, щитовидной железы), а также нейроэндокринно-клеточных опухолей. В течение 40 лет О.К. Хмельницкий возглавлял кафедру патологической анатомии Санкт-Петербургского института усовершенствования врачей.

В РОНЦ им. Н.Н. Блохина, позднее в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» МЗ РФ, проф. Н.Т. Райхлин одним из первых приступил к систематическому изучению диффузной нейроэндокринной системы. Он совместно с сотрудниками и учениками разработал номенклатуру и классификацию клеток диффузной нейроэндокринной системы, раскрыл механизмы так называемой эктопической продукции пептидных гормонов опухолью. Результаты этих работ обобщены в двух монографиях и многочисленных статьях [32]. Им же изучены ультраструктурные изменения в опухолях диффузной нейроэндокринной системы [33].

Работы д.м.н., проф. И.С. Дерижановой на протяжении многих лет отданы изучению опухолей нейроэндокринной системы, которые вылились в докторскую диссертацию, успешно защищенную в 1978 г. Ее монография «Опухоли диффузной эндокринной системы - карциноиды» (1991 г.) [34] является настольной книгой всех патологоанатомов, занимающихся НЭО. Основные ее положения перекликаются с современными классификациями НЭО. За эту монографию И.С. Дерижанова в 1993 г. была удостоена премии А.И. Абрикосова. Эта премия присваивается за лучшую монографию в области патологической анатомии. И.С. Дерижановой создана школа патологоанатомов, занимающихся опухолями нейроэндокринной системы. В работах ее учеников показаны особенности НЭО разных органов (кишечника, легких, желудка). Морфологические особенности карциноидов легких показаны в работах д.м.н., проф. И.В. Двороковской.

Неослабевающий интерес к особенностям биологического поведения, клиническим, молекулярно-генетическим и биохимическим характеристикам НЭО отражен в исследованиях ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» МЗ РФ, в котором в течение многих лет изучаются эти опухоли (Кит О.И. [35], Франциянц Е.М., Трифанов В.С.).

В патологоанатомическом отделении Ростовского научно-исследовательского онкологического института была создана регистрационная база (регистр), позволяющая отбирать больных с данной патологией. Усилиями инженеров Г.Ю. Вакуленко и П.Л. Еременко создана программа ответов гистопрепаратов, в том числе НЭО, начиная с 1993 г. Эти материалы легли в основу научной работы с.н.с., к.м.н., хирурга В.С. Трифанова. Итогом изучения НЭО желудка последних лет явилась работа Н.С. Карнаухова, в которой показано значение нейроэндокринного компонента в аденокарциномах [36].

К проблеме изучения НЭО одним из первых в нашей стране проявил огромный интерес и президент Московской областной ассоциации эндокринологов, член-корреспондент РАМН Ариан Павлович Калинин, руководитель отделения хирургической эндокринологии Московского областного научно-исследовательского клинического института им. М.Ф. Владимирского. Благодаря его увлеченности проблема изучения НЭО стала одним из приоритетных научных направлений Московского областного научно-исследовательского клинического института с 90-х годов прошлого века, в разработке которой принимали активное участие многие сотрудники института - профессора И.А. Казанцева, Г.А. Полякова, Л.Е. Гуревич, О.П. Богатырев, Т.А. Бритвин и другие.

На современном этапе большой вклад в развитие представлений о природе НЭО, а также в изучение различных аспектов морфологической диагностики и классификации новообразований данного типа внесли д.б.н., проф. Л.Е. Гуревич и д.м.н., проф. В.В. Делекторская.

Д.б.н., проф. Л.Е. Гуревич занимается изучением НЭО с 1992 г., посвятила этой проблеме много работ, в том числе главы в 10 монографиях. Основные ее работы посвящены клинико-морфологической характеристике НЭО поджелудочной железы различной функциональной активности и степени злокачественности опухолей ЖКТ, легких, тимуса, надпочечников, околощитовидных (ОЩЖ) и щитовидной желез. Издан Атлас по морфологической диагностике НЭО ЖКТ [37]. Особое внимание в этих работах уделено изучению роли полипотентных клеток в механизмах канцерогенеза НЭО, иммунофенотипических особенностей разных типов НЭО, специфичных для определения факторов прогноза. В ее работах было установлено, что экспрессия в клетках опухолей эктопических гормонов [адренокортикотропного гормона (АКТГ), гормона роста, кальцитонина и других], тиреоидного транскрипционного фактора (thyroid transcription factor - TTF)-1 в нейроэндокринных опухолях легких, цитокератина 19 в НЭО поджелудочной железы и карциноидах легких характеризуют более низкую степень дифференцировки этих опухолей и могут рассматриваться как факторы менее благоприятного прогноза течения заболевания. На большом клиническом материале были изучены особенности экспрессии рецепторов к соматостатину (ССР) 1-го, 2-го, 3-го и 5-го типов в НЭО различной функциональной активности, локализации и степени злокачественности; большое внимание также уделено изучению множественных НЭО в рамках наследственных синдромов [множественной эндокринной неоплазии (МЭН)-1, -2 и др.].

В НМИЦ онкологии им. Блохина целенаправленно продолжает развиваться наука о НЭО. Это касается практически всех аспектов проблемы диагностики и лечения: хирургии, патоморфологии, биохимической диагностики (проф. Н.В. Любимова), локальных интервенционных методик, лекарственной терапии. В работах д.м.н., проф. В.В. Делекторской освещены ключевые аспекты современной классификации и морфологической диагностики НЭО бронхопульмональной и пищеварительной систем, тимуса и других редких локализаций. Сделан акцент на основополагающие особенности клеточного иммунофенотипа НЭО и подходы к использованию ключевых ИГХ-диагностических маркеров, включающих маркеры нейроэндокринной дифференцировки и транскрипционные факторы. Кроме того, представлены данные исследований молекулярно-биологических маркеров НЭО, имеющих прогностическое и предиктивное значение (компонентов сигнального пути mTOR, метилгуанинметилтрансферазы, рецепторов соматостатина и др.). Подготовлен целый ряд диссертационных работ, посвященных данной проблеме.

Работы профессора В.А. Горбуновой посвящены различным методам лекарственной терапии злокачественных опухолей, в том числе НЭО различной локализации и степени злокачественности. Под ее началом изданы руководства, монографии и клинические рекомендации, среди которых «Нейроэндокринные опухоли. Общие принципы диагностики и лечения» (2015) [38], а также создано медицинское общество, занимающееся проблемами диагностики и лечения НЭО, - Медицинское общество по лечению нейроэндокринных опухолей (МОЛНЭО).

Важным аспектом работы МОЛНЭО, президентом которого является проф. В.А. Горбунова, является обучение врачей-онкологов, эндокринологов, гастроэнтерологов и других специальностей особенностям клинической симптоматики, методам правильной диагностики и мультидисциплинарного подхода в лечении НЭО.

МОЛНЭО зарегистрировано 2 октября 2009 г.

Основная цель МОЛНЭО: улучшение диагностики и лечения больных с НЭО в России.

Цели общества:

С 2009 г. МОЛНЭО ведет свою деятельность по формированию единых подходов к вопросам оценки эпидемиологических данных, разработки единой номенклатуры и оптимального диагностического алгоритма, внедрению в российскую модель современных стандартов лечения НЭО.

В рамках научно-практической деятельности МОЛНЭО, направленной на повышение уровня компетентности медицинского сообщества по проблемам диагностики и лечения НЭО, был создан и запущен в работу всероссийский регистр пациентов с НЭО.

На базе ведущих региональных онкологических государственных учреждений, а также в Москве (совместно с крупнейшими медицинскими учреждениями и компетентными институтами, в том числе ФГБУ «НМИЦ онкологии им Н.Н. Блохина» МЗ РФ, ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского» МЗ РФ, УКБ №1 ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» МЗ РФ, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» МЗ РФ, ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина» ДЗ г. Москвы и др.) в течение последних лет Общество провело более 40 рабочих совещаний, конференций, ежегодных экспертных советов, консилиумов и практических мастер-классов с целью повышения квалификации специалистов в области диагностики и лечения НЭО различных локализаций. Прогресс в области терапии НЭО напрямую связан с развитием новых возможностей лекарственной терапии, в первую очередь с новыми возможностями таргетной и иммунотерапии. Это направление продолжает активно развиваться в институте клинической онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» учениками и последователями В.А. Горбуновой - профессором Н.Ф. Орел, кандидатами медицинских наук А.А. Маркович, А.Е. Кузьминовым, Г.С. Емельяновой, А.С. Одинцовой и др. В отделении химиотерапии (ХТ) в 2019 г. создан центр компетенции по лечению НЭО, руководителем которого является заведующая отделением ХТ д.м.н. Е.В. Артамонова Большая работа на поликлиническом этапе проводится А.А. Маркович, под наблюдением которой находятся сотни больных с НЭО. В биохимической лаборатории (акад. РАН Н.Е. Кушлинский, проф. Н.В. Любимова) создана база по биохимической диагностике НЭО. Тесное сотрудничество объединяет команды специалистов НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина МЗ РФ и ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» МЗ РФ.

Также в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина активно развивается и хирургическое направление в лечении НЭО. Ведущими специалистами-онкологами различных подразделений на протяжении последних 30 лет ведется систематическая научно-практическая работа по дифференциальной диагностике и хирургическому лечению, включая циторедуктивные методики, этой категории больных.

В хирургических отделениях выполняются сложнейшие операции по поводу НЭО поджелудочной железы, тонкой и толстой кишки, в том числе с метастатическим поражением печени, коллективами разных подразделений и профессорами Ю.И. Патютко, Д.В. Подлужным, И.А. Файнштейном, И.С. Стилиди, В. Ю. Бохяном, И.В. Сагайдаком, Б.Е. Полоцким и другими, защищены диссертационные работы д.м.н. С.Б. Поликарповой, к.м.н. A. К. Чекини, к.м.н. И.Н. Перегородиевым, к.м.н. О.Н. Соловьевой.

Интервенционные методы лечения [трансартериальная химиоэмболизация (ТАХЭ), радиочастотная аблация (РЧА)] выполняются в рентгено-диагностическом отделении академика РАН Б.И. Долгушина интервенционными радиологами: д.м.н. Э.Р. Виршке, к.м.н. О.Н. Сергеевой, к.м.н. B. Ю. Косыревым, И.А. Трофимовым и др.

Большая работа по внедрению и усовершенствованию методов лечения НЭО проводится на кафедре и в клинике факультетской хирургии имени C. П. Федорова «Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова» МО РФ, которая является одним из передовых научных и лечебных центров абдоминальной и эндокринной хирургии в Санкт-Петербурге и Северо-Западном федеральном округе. За последние четверть века под руководством академика РАН Н.А. Майстренко и члена-корреспондента РАН П.Н. Ромащенко выполнены фундаментальные топографо-анатомические исследования по оценке особенностей взаимоотношений органов забрюшинного пространства, изучены патофизиологические аспекты регуляции центральной гемодинамики в периоперационном периоде у больных с гормонально активными опухолями надпочечников. Научно обоснованы и внедрены в широкую клиническую практику современные минимально инвазивные методы диагностики и лечения эндокринологических больных с опухолевыми поражениями надпочечников, щитовидной и поджелудочной железы. Сформировано новое научно-практическое направление по обоснованию и применению в эндокринной хирургии эндовидеохирургических технологий. Обоснована концепция обследования и методология комплексного лечения больных НЭО поджелудочной железы и органов ЖКТ.

В клинике факультетской хирургии имени Н.Н. Бурденко Первого ММИ им. И.М. Сеченова прицельно диагностикой и лечением НЭО ЖКТ стали заниматься с середины 80-х годов прошлого века. За это время были обследованы и прооперированы более 500 больных. В основной массе (более 400) это были пациенты с НЭО поджелудочной железы.

Данной проблемой под руководством проф. Н.М. Кузина занимались профессора А.В. Егоров, С.А. Кондрашин, А.Н. Лотов. Более чем за 30 лет работы были разработаны оригинальные методы диагностики и лечения НЭО поджелудочной железы. Прежде всего необходимо отметить, что в этой клинике впервые в России стали использовать артериально-стимулированный забор крови, и в настоящее время клиника обладает крупнейшим в мире опытом. Также одними из первых стали применять химиоэмболизацию в лечении метастазов гормонально активных НЭО в печени. Разработанные оригинальные методики энуклеации НЭО головки поджелудочной железы под ультразвуковой навигацией в последнее десятилетие стали выполняться и при лапароскопическом доступе.

В Институте хирургии им. А.В. Вишневского с 60-х годов прошлого столетия разрабатывают методы хирургического лечения заболеваний ПЖ, в том числе и НЭО. Работу по этому направлению возглавили В.В. Виноградов, а затем М.В. Данилов. В 1990-е годы были выполнены первые операции по поводу НЭО ПЖ. На протяжении последних 10 лет в ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр хирургии имени А.В. Вишневского» проводится планомерная научно-клиническая работа силами отделений лучевой диагностики, абдоминальной хирургии и патологической анатомии по разработке методов лучевой диагностики, хирургического лечения и усовершенствованию морфологической диагностики НЭО. В 2019 г. издано методическое руководство по хирургическому лечению НЭО поджелудочной железы под редакцией А.Г. Кригера, Г.Г. Кармазановского, О.В. Паклиной.

Учение о нейроэндокринных неоплазиях (НЭН) претерпевает постоянные изменения в связи с накоплением новых достижений в таких областях знаний, как морфология и ИГХ, молекулярная патология, генетика, биохимия.

На современном этапе дальнейший прогресс в онкологии невозможен без определения «паспортных данных» каждой опухоли - ее иммунофенотипа и молекулярных особенностей, при этом НЭО не являются исключением.

Для лечения НЭО ведется активный поиск новых аналогов соматостатина (АСС), избирательно связывающихся с определенным типом рецепторов, а также новых «таргетных» препаратов.

За многие годы произошла эволюция методов исследования данной патологии: от обычной световой микроскопии и гистохимических исследований до электронной микроскопии, ИГХ- и молекулярно-генетического анализа, что открыло новые перспективы и позволило глубже понять фундаментальные биологические процессы, которые обусловливают клинические синдромы. Неслучайно в последние годы изучение и диагностика НЭО рассматриваются с позиций мультидисциплинарного подхода. Новые классификации, возможности диагностики и лечения обсуждаются на международных конференциях Европейского общества по изучению нейроэндокринных опухолей (the European Neuroendocrine Tumor Society - ENETS) и других.

Как показывают последние исследования, новые таргетные препараты в самом ближайшем будущем позволят улучшить и раннюю диагностику, и лечение не только НЭО, но и ряда других типов злокачественных опухолей, имеющих участки нейроэндокринной дифференцировки и экспрессирующих ССР (таких как рак поджелудочной и молочной желез, простаты, легких и ряда других).

ЛИТЕРАТУРА

Материалы размещены по ссылке

https://www.rosmedlib.ru/doc/ISBN9785970459973-PRIL01.html

А.В. Кочатков, Р.Д. Замолодчиков

ВВЕДЕНИЕ

НЭН, или «карциноиды», по определению Зигмунда Оберндорфера, являются особыми новообразованиями. Развиваясь из клеток диффузной эндокринной системы и оставаясь гетерогенной группой заболеваний, они обладают целым рядом общих биологических свойств, а клиническая картина заболевания может сопровождаться развитием специфических гиперфункциональных синдромов (органический гиперинсулинизм, панкреатическая холера, карциноидный синдром и др.) [1, 2]. В мировой литературе существует большое количество синонимов, описывающих эти новообразования. В начале прошлого века эти новообразования назывались «карциноидами», в 1960- 1970-х гг. укоренился термин «апудомы». С 1980 г. вновь главенствующим стал термин «карциноид». В 2000 г. эксперты Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) рекомендовали использовать термин «нейроэндокринные опухоли» для обозначения всей группы новообразований, а карциноидами называть только первично развившиеся в легких, а также сопровождающиеся развитием карциноидного синдрома. Говоря исключительно о неоплазиях, первично локализующихся в поджелудочной железе, в 2004 г. эксперты ВОЗ рекомендовали употреблять термин «эндокринные» вместо прежнего «нейроэндокринные» [3]. В классификации ВОЗ опухолей органов пищеварения 2010 г. в очередной раз рекомендуется использовать термин «нейроэндокринные», а также реабилитирован термин «карциноид» для G1 НЭН [4]. Результатом терминологической путаницы и целого ряда других моментов является отсутствие истинных сведений о распространенности этой группы заболеваний, и большинством авторов НЭН до сих пор рассматриваются как редкие, практически казуистические, заболевания [5].

РАЗВИТИЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЙ О РАСПРОСТРАНЕННОСТИ НЕЙРОЭНДОКРИННЫХ НЕОПЛАЗИЙ

После описания первых НЭН и появления термина «карциноид» авторы длительное время ограничивались публикациями единичных клинических наблюдений [6-8]. Только в конце 40-х годов прошлого века удалось накопить достаточно опыта и обобщить результаты обследования и лечения более 100 пациентов с НЭН ЖКТ [9, 10]. В 70-х годах прошлого века стало очевидно, что подавляющее большинство НЭН не выявляются клиницистами. В частности, T. Berge и F. Linell (1976) опубликовали исследование, в котором оценена частота выявления НЭН на аутопсиях [11]. Работа проведена в г. Мальмё (Швеция), с населением 220 тыс. и 250 тыс. человек в начале и в конце исследования соответственно. За 12-летний период (с 1958 по 1969 г.) НЭН выявлены у 199 человек, что составило 1,22% всех вскрытий. Только 10% выявленных неоплазий диагностированы при жизни. Таким образом, частота развития НЭН составила 8,4 случая на 100 тыс. населения в год. На то время это в 7 раз превышало заболеваемость НЭН в соответствии с данными Национального онкологического института Швеции [11]. В последующих работах других авторов также получены результаты, подтверждающие крайне низкий процент прижизненной диагностики НЭН, а нейроэндокринные инциденталомы поджелудочной железы на аутопсиях обнаруживались с частотой от 1,6% до 10% вскрытий [12, 13].

Технологический прорыв в хранении и обработке информации, произошедший в 70-х и 80-х годах прошлого века, сделал возможным эффективно анализировать большие выборки онкологических пациентов, отслеживать отдаленные результаты их лечения [14]. Одним из результатов стал анализ 2867 клинических наблюдений НЭН (карциноидов, по номенклатуре того времени), произведенный на основании анализа базы данных Национального противоракового института (от англ. - National Cancer Institute), США, опубликованный в 1975 г. [15]. Среди первичных локализаций неоплазий описаны неоплазии легких, яичников, желчевыводящих путей и ЖКТ. Наиболее часто НЭН выявлялись в червеобразном отростке, прямой и тощей кишке. Пятилетняя выживаемость больных составляла 99% для НЭН червеобразного отростка и 33% - для сигмовидной кишки [15]. В 90-х годах прошлого и в начале нынешнего века опубликованы основные национальные эпидемиологические исследования, а также работы, в которых проводится анализ сотен и тысяч пациентов с НЭН различных первичных локализаций (рис. 2-1).

В 1993-м, а затем в 2000 г. опубликованы результаты эпидемиологического исследования в Швейцарии [16, 17] на основании данных национального регистра (Vaud Cancer Registry), который включал сведения о первичных злокачественных новообразованиях, некоторых доброкачественных и предраковых состояний, диагностированных у жителей кантона, население которого в 1990 г. составило около 570 тыс. человек. В исследование включено 433 наблюдения первичных НЭН. Показано увеличение общей ежегодной заболеваемости НЭН с 19,6 (1974-1985) до 28,2 (1986-1997) случаев на 100 тыс. населения. Более того, со временем наметилась четкая тенденция в преимущественном росте встречаемости «злокачественных» НЭН с 7,7 до 13,9 случая на 100 тыс. населения по сравнению с «доброкачественными» неоплазиями (по классификациям ВОЗ 1980 и 2000 гг.) с 11,9 до 14,3 на 100 тыс. населения в год [17]. В 1994 г. опубликован анализ данных 3382 пациентов с НЭН, выявленными с 1979 по 1987 г. в Великобритании, и с 1980 по 1989 г. - в Шотландии. Заболеваемость НЭН в Англии составила для мужчин 0,71 (0,68-0,75) и 0,87 (0,83-0,91) случая на 100 тыс. населения в год. Соответствующий показатель для жителей Шотландии составил 1,17 (0,91-1,44) случая для мужчин и 1,36 (1,09-1,63) случая на 100 тыс. населения в год для женщин. Отмечено значительное преобладание женщин среди заболевших в возрасте от 15 до 19 лет [18]. Пересмотр данных за 36-летнюю (1971-2006) историю ведения регистра больных с НЭН ЖКТ в Соединенном Королевстве опубликован в 2010 г. [19]. За указанный период времени выявлено 10 324 новых случая НЭН ЖКТ. Заболеваемость возросла до 1,32 случая для мужчин и до 1,33 случая на 100 тыс. населения в год для женщин. Среди выявленных НЭН первично 12% локализовалось в желудке, 29% - в тонкой кишке, 38% - в червеобразном отростке, 13% - в ободочной и 8% в прямой кишке [19].

В 1995 г. подведены итоги эпидемиологического исследования, основанного на данных Датского онкологического регистра (от англ. - Danish Cancer Registry), объединившего 1029 пациентов с НЭН, выявленными в период с 1978 по 1989 г. включительно. Ежегодная заболеваемость составила 1,1 случая на 100 тыс. населения. Авторы не выявили увеличения заболеваемости НЭН за оцениваемый период времени [20]. В 1997 г. вышло в свет итальянское исследование НЭН, основанное на данных Тасканского опухолевого регистра (от англ. - Tuscany Tumour Registry), в котором оценено 83 пациента (1985-1991) с НЭН различных первичных локализаций. Заболеваемость определена как 0,65 случая на 100 тыс. населения в год. Наиболее частой первичной локализацией неоплазий являлись легкие (30,1%), толстая и прямая кишка (25,2%) и тонкая кишка (22,8%) [21]. В последующем проведено еще два исследования, которые объединили опыт ведущих центров Италии по лечению больных НЭН ЖКТ. V. Corleto с соавт. (2001) обобщили результаты диагностики и лечения 98 больных (с 1997 по 1998 г.). Более 80% больных оперированы, 35% пациентов получали биотерапию, ХТ назначена только 9% больных с функционирующими и 23% больных с нефункционирующими НЭН. Частота выявления функционирующих НЭН оказалась ниже ожидаемой и не превышала 23% [22]. В 2011 г. опубликован еще один ретроспективный анализ опыта лечения больных НЭН 13 ведущих клиник Италии. Объединенный опыт составил 1203 больных с неоплазиями различных первичных локализаций. Подавляющее большинство, то есть 63%, неоплазий исходили из органов ЖКТ и поджелудочной железы, 33% неоплазий локализовались в грудной клетке. В 4% наблюдений локализовать первичную опухоль при выявленных метастазах в печени не удалось. У 7% пациентов НЭН развились в рамках синдрома Вермера. Низкодифференцированные нейроэндокринные карциномы (НЭК) составили менее 10% всех неоплазий. Наиболее частыми гиперфункциональными синдромами являлись органический гиперинсулинизм и карциноидный синдром. Авторы не представляют сведения о заболеваемости НЭН в целом, указывая на ежегодное линейное увеличение новых выявленных неоплазий [23].

В 2001 г. опубликованы результаты анализа частоты развития «карциноидных опухолей» различной первичной локализации на основании данных Национальной шведской семейно-онкологической базы данных (от англ. - Nationwide Swedish Family-Cancer Database), в которую включено 10,2 млн человек (более 1 млн опухолей). Объем выборки составил 5184 НЭН, зарегистрированных с 1958 по 1998 г. включительно. Частота развития НЭН составила 2,0 для мужчин и 2,4 случая для женщин на 100 тыс. населения в год (1983-1998). Выявлено, что риск развития заболевания повышен у родственников первой линии больных НЭН и у рожденных в больших городах [24, 25]. С 1989 по 1996 г. проводилось эпидемиологическое исследование в Голландии, результаты которого опубликованы в 2001 г. В исследование включен 2391 пациент. Заболеваемость НЭН к 1996 г. достигла 1,95 случая на 100 тыс. населения [26]. В 2007 г. опубликованы результаты анализа 7201 случая «карциноидных опухолей» дыхательной системы и ЖКТ, зарегистрированных в Базе данных раковых опухолей Флориды (от англ. - Florida Cancer Data System) с 1981 по 2001 г. [27]. Поражение легких и ЖКТ составило 82% от всех случаев. Отмечено следующее распределение опухолей: 3000 случаев (51,4%) - опухоли передней кишки (в том числе 2325 случаев локализации в легких), 2130 случаев (36,5%) - в средней кишке и 712 случаев (12,2%) - поражение задней кишки. Установлено, что заболеваемость в исследуемом промежутке времени повысилась с 0,62 в 1980 г. до 5,17 случая на 100 тыс. населения в 2000 г. Общая продолжительность жизни составила 21,97 мес. Средняя выживаемость при опухолях передней кишки достигала 19 мес, при опухолях средней кишки 33,9 мес и 22,7 мес при НЭН задней кишки [27]. В 2008 г. опубликован объединенный анализ онкологических реестров США и Норвегии с включением в исследование 17 312 и 2030 пациентов соответственно [28]. Общая заболеваемость среди белого населения Америки оценена на уровне 4,44 случая на 100 тыс. населения в год, а среди населения Норвегии - 3,24 случая на 100 тыс. в год. Отмечено значимое увеличение заболеваемости в период с 2000 по 2004 г. на 37-40% по сравнению с периодом 1993-1997 гг. (SEER). По данным регистра Норвегии, при сравнении тех же периодов времени отмечено увеличение заболеваемости на 72%. Авторы отмечают примерно равную распространенность НЭН среди населения Норвегии и белого населения США. Заболеваемость достоверно выше (на 50%) среди афроамериканцев [28].

В 2009 г. исследователями немецкого регистра НЭН (от англ. - German NET Registry) обобщены данные о 1263 пациентах, проходивших лечение в 21 медицинском центре с 2004 по 2007 г. 78,8% составили НЭН пищеварительной системы, 13,6% - НЭН неизвестной первичной локализации, 4,8% - НЭН легких. Распределение по полу было равным вне зависимости от локализации НЭН. Средний возраст пациентов достигал 57 (32-76) лет. Наиболее ранней диагностика была у женщин с НЭН двенадцатиперстной кишки. Гормональная активность отмечена в 20,5% случаев. Среди пациентов с нефункционирующими опухолями достоверно преобладали женщины (p=0,001). Пациенты с функционирующими опухолями были достоверно моложе, чем с нефункционирующими (p=0,031). Среди пациентов с карциноидным синдромом в 67% НЭН локализовалась в тонкой кишке, 11,3% - в желудке, 7,8% - в легких, 5,2% - в червеобразном отростке. Общая выживаемость (ОВ) составила 2,5 (0,34-6,3) года [29]. В 2010 г. опубликован первый отчет Национального онкологического регистра НЭО ЖКТ и поджелудочной железы южных европейских стран (от англ. - National Cancer Registry of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors from a Southern European country), который включил анализ 907 НЭН: карциноиды (55%), нефункционирующие НЭН поджелудочной железы (20%), метастазы НЭН без выявленного первичного источника (9%), инсулиномы (8%) и гастриномы (4%). У 44% пациентов с впервые выявленными неоплазиями определялись отдаленные метастазы на момент первичной диагностики, из них 65% пациентов были с неоплазиями тонкой кишки, 48% - ободочной кишки, 40% - прямой кишки, 38% - поджелудочной железы и 1,3% - пациенты с неоплазиями червеобразного отростка. Пятилетняя выживаемость составила 75,4% и была достоверно лучше у женщин, молодых пациентов, пациентов с гиперфункциональными синдромами и зависела от стадии опухолевого процесса и степени дифференцировки (Grade) [30]. Японское исследование по изучению эпидемиологии НЭН ЖКТ и поджелудочной железы опубликовано в 2011 г. [31]. Оно основывается на анализе 2845 пациентов, у которых неоплазии выявлены в 2005 г. Распространенность НЭН поджелудочной железы составила 2,23 случая на 100 тыс. населения, при этом заболеваемость - 1,01 нового случая на 100 тыс. населения в год. Чаще всего диагностировались нефункционирующие НЭН (47,4% наблюдений), а также инсулиномы (38,2%) и гастриномы (7,9%) поджелудочной железы. На момент первичной диагностики отдаленные метастазы выявлены у 21% пациентов и выявлялись достоверно чаще при размерах первичной опухоли более 2 см. Синдром Вермера диагностирован у 10% больных НЭН поджелудочной железы. В 2005 г. частота выявления НЭН ЖКТ составила 3,45 случая на 100 тыс. населения, а заболеваемость - 2,1 нового случая на 100 тыс. населения в год. По локализации первичной неоплазии 30,4% опухолей отнесены к передней кишке, 9,6% - к средней кишке и 60% - к задней кишке. Отдаленные метастазы выявлены только у 6%, а частота выявления синдрома Вермера у пациентов этой группы составила 1% [32].

Наиболее репрезентативными являются данные Национального онкологического института США. Целая серия публикаций [33-38] посвящена анализу реестра «SEER» (Surveillance, Epidemiology, and End Results) Национального онкологического института США (National Cancer Institute). В 2008 г. Yao J.C. с соавт. опубликовал анализ практически 36 тыс. пациентов с верифицированными НЭН различной локализации. Показано пятикратное увеличение заболеваемости (выявляемости) за последние 30 лет. В 1973 г. в США частота выявления новых НЭН действительно составляла около 1 пациента на 100 тыс. населения в год. К 2004 г. этот показатель увеличился до 5,25. Учитывая живущих пациентов с выявленными в другие годы опухолями, частота встречаемости НЭН в 2004 г. составила 35 больных на 100 тыс. населения! Авторы прогнозировали, что к 2013 г. заболеваемость НЭН достигнет 8 случаев на 100 тыс. населения в год [36]. В 2011 г. Lawrence B. с соавт. [38] опубликовал очередной анализ реестра SEER, в который включено 49 012 пациентов с НЭН, из которых 29 664 пациента с неоплазиями ЖКТ. В табл. 2-1 представлены опубликованные литературные сведения по заболеваемости НЭН.

НАЦИОНАЛЬНЫЕ РАЗЛИЧИЯ В ВЕРИФИКАЦИИ НЕЙРОЭНДОКРИННЫХ НЕОПЛАЗИЙ РАЗЛИЧНЫХ ПЕРВИЧНЫХ ЛОКАЛИЗАЦИЙ

При сравнении данных исследований, исходящих из разных географических регионов, отмечаются существенные различия в локализации, морфологических типах и прочих характеристиках НЭН. Опубликованы результаты клинико-эпидемиологического исследования, основанного на 773 наблюдениях НЭН ЖКТ и поджелудочной железы, выявленных в различных регионах Бразилии. Данные получены при анализе базы данных одной из наиболее крупных морфологических лабораторий страны за период с 1997 по 2009 гг. Авторы отмечают, что наиболее частыми первичными локализациями неоплазий являлись желудок, тонкая и толстая кишка. Все неоплазии червеобразного отростка расценены как Grade 1 опухоли в отличие от неоплазий пищевода, 92,1% которых относились к Grade 3 карциномам [39]. Исследователи из Южной Кореи опубликовали анализ 470 пациентов с НЭН ЖКТ, диагностированных в период с 2001 по 2006 г. [40]. В данном случае наиболее частой локализацией первичной опухоли явилась прямая кишка (55,8%). У 29 больных (6,2%) неоплазии первично развивались в печени и желчных протоках. Высокодифференцированные НЭО диагностированы в 82,1% наблюдениях, а низкодифференцированные НЭК - в 7,7% наблюдений. Авторы отмечают, что частота выявления низкодифференцированных НЭК выше при первичной локализации новообразования в печени и желчных протоках, чем в полых органах ЖКТ или в поджелудочной железе, и составляет 44,8, 15,4 и 2,8% соответственно [40]. В Индии проведен анализ 74 пациентов с НЭН ЖКТ и поджелудочной железы, диагностированных за 7 лет в городе Мумбаи, где наиболее частой первичной локализацией являлся желудок (30,2%). Реже встречались НЭН поджелудочной железы (23,3%) и двенадцатиперстной кишки (18,9%). Карциноидный синдром диагностирован только у 4,1% пациентов [41].

Показаны различия в частоте выявления НЭН органов ЖКТ в зависимости от расы. Если среди людей европеоидной расы НЭН поджелудочной железы составляют 7%, то среди жителей Азии они выявляются в 9-16,6% наблюдений [36, 40]. В исследовании Lawrence B., посвященном НЭН ЖКТ и поджелудочной железы, проведено сравнение распределения первичной локализации опухолей в разных странах [38]. По данным реестра SEER 17 (2000-2007), наиболее распространенной являлась первичная локализация НЭН в прямой (17,7%) и тонкой кишке (17,3%), а общее количество случаев данной локализации заметно возросло. Хотя в европейских странах отмечается аналогичная картина заболеваемости и распространения опухолей [28], менее крупные исследования из азиатских стран демонстрируют иную картину. В результате ретроспективного анализа 228 случаев «карциноидных» опухолей, диагностированных в период между 1970 и 2005 гг. в медицинском центре в Тайване [42], установлено, что 60,5% первичных опухолей локализовалось в прямой кишке и только 4,8% - в тонкой. Аналогичные результаты получены в последнем японском исследовании, охватившем 1027 НЭН, 28,2% опухолей происходило из передней кишки, 5,2% - из средней кишки, а 66,0% - из задней кишки [43]. Подобные результаты в равной степени могут свидетельствовать как о генетических и расовых особенностях заболеваемости и локализации НЭН, так и отражать различия в диагностических методах, в том числе широкое применение эндоскопических методов.

Географические различия также наблюдаются и в ходе сравнения уровней выживаемости при НЭН ЖКТ и поджелудочной железы. По данным исследования Lepage C., среди 12 европейских стран пятилетняя выживаемость значительно выше в странах Западной Европы (64,2%) по сравнению с Великобританией и странами Восточной Европы (55,1%) [44]. Аналогичные результаты продемонстрированы и в крупном европейском многоцентровом исследовании, которое включало 7693 пациентов. Установлено, что пятилетняя выживаемость при первичной локализации в тонкой кишке составила 64,7%, 54,8% и 39,9% для Северной, Западной и Восточной Европы соответственно [45]. Эти данные, вероятно, отражают влияние экологических и социально-экономических факторов, а также уровень опыта и организации системы оказания медицинской помощи. Кроме того, вполне понятно, что уровень доступности многопрофильных клиник и новых методов фармакотерапии (в том числе таргетной терапии) широко варьирует в разных географических районах. Отсутствие необходимого ухода, неполная диагностика и неадекватная тактика лечения негативно влияют на исход заболевания.

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О РАСПРОСТРАНЕННОСТИ НЕЙРОЭНДОКРИННЫХ НЕОПЛАЗИЙ ЛЕГКИХ И ОРГАНОВ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА

ЛЕГКИЕ

В 2002 г. опубликовано первое популяционное исследование по изучению заболеваемости карциноидами легкого [46]. В данной работе карциноиды легкого разделялись на типичный, атипичный, крупноклеточный (КК) НЭК и мелкоклеточную (МК) карциному. Исследование проведено на основе Датского онкологического регистра, в который включены пациенты с выявленными неоплазиями в период с 1978 по 1997 г. Отдаленные результаты прослежены до 31 декабря 1999 г. Типичный карциноид (ТК) был диагностирован у 105 человек, атипичный карциноид (АК) - у 192 человек. Было выявлено 50 наблюдений КК карциномы и 11 998 случаев МК карциномы. Заболеваемость (за исключением МК карцином) в течение изученного периода времени возросла вдвое среди мужчин (с 0,24 до 0,53 на 100 тыс. населения в год) и втрое среди женщин (с 0,14 до 0,41 на 100 тыс. населения в год), в то время как встречаемость МК карцином снизилась среди мужчин и осталась на одном уровне среди женщин. Пятилетняя выживаемость варьировала от 87% при ТК до 44%, 15% и 20% при АК, КК и МК карциноме соответственно [46]. Наибольший опыт лечения ТК и АК легкого представлен в анализе базы SEER [47]. Данное ретроспективное исследование охватывает 3270 пациентов с диагностированными ТК и АК в период с 2000 по 2007 г. Установлено, что при данной локализации НЭН общая и пятилетняя выживаемость находятся на достаточно высоком уровне и достигают 80% и 90% соответственно. Схожие результаты получены в исследовании Naalsund с соавт. [48].

ПИЩЕВОД

Локализация НЭН в пищеводе встречается крайне редко. До данных SEER-реестра 1973 г. литературные данные о встречаемости НЭН пищевода полностью отсутствуют. В настоящее время они крайне скудны, так как в современных исследованиях из-за низкой встречаемости данной локализации конкретные значения не указываются. Согласно SEER-реестру, за период с 1973 по 1999 г. встречаемость «карциноидных» опухолей пищевода составляет 0,06% (из 13 715 зарегистрированных случаев). Частота развития у женщин несколько выше, чем у мужчин, что предположительно объясняется ролью в развитии НЭН пищевода гормональных и генетических факторов [33]. Почти все публикации, посвященные этой тематике, представляют собой описания отдельных или серий клинических наблюдений. В 2013 г. опубликовано исследование Huang Q. с соавт. [49], в котором представлено 42 наблюдения НЭН пищевода за семилетний период. Большинство опухолей локализовалось в средней трети пищевода (52%), 36% - в нижней трети пищевода. Пятилетняя выживаемость достигала 25%.

ЖЕЛУДОК

По данным исследования, проведенного I. Modlin с соавт. [33], НЭН желудка составляют 4,1% всех НЭН, зарегистрированных в SEER-реестре в период с 1950 по 1999 гг. С течением времени доля НЭН в общем числе опухолей желудка неуклонно возрастала (TNCS - 0,3%, SEER 9 - 0,55%, SEER 13 - 1,77%), что может свидетельствовать как об истинном росте заболеваемости, так и об улучшении распознавания вследствие появления более совершенных методов диагностики. Уровень заболеваемости у женщин выше (по данным SEER 13 соотношение показателей у мужчин и женщин составляет 0,57) независимо от расовой принадлежности [33]. По данным SEER 17 (до 2004 г.), распространенность НЭН желудка составляет 0,3 случая на 100 тыс. населения [36]. Согласно опубликованному в 2012 г. проспективному исследованию, НЭН желудка составляют 23% всех НЭН ЖКТ с ежегодной заболеваемостью около 0,2 случая на 100 тыс. населения в год [50].

НЭН желудка почти всегда локализуются в дне и теле, однако также возможна локализация в антральном отделе [51]. 75-80% НЭН желудка - неоплазии первого типа. Как правило, это нефункционирующие опухоли, обнаруживаемые при эзофагогастродуоденоскопии, выполняемой по поводу диспепсии или железодефицитной анемии. Большинство представляют собой высокодифференцированные опухоли (Grage 1) и характеризуются доброкачественным течением. Тип 2 развивается в 23-29% наблюдений НЭН желудка и протекает в основном бессимптомно. НЭН желудка - редкие новообразования, характеризуются высокими уровнями Ki-67, возникают преимущественно у пациентов мужского пола после 50 лет и сопровождаются неспецифичной клинической симптоматикой [52].

ТОНКАЯ КИШКА

Распространенность НЭН тонкой кишки варьирует в зависимости от географического региона [53]. Так, в Англии она составляет 0,32 [19], в Японии 0,33 [32], в США 0,67 [36], в Норвегии 0,81 [28], а в Швеции 1,12 случая на 100 тыс. населения в год [54] соответственно. НЭН тонкой кишки, по данным разных исследований, составляют от одной трети до половины всех новообразований тонкой кишки [50, 55]. «Истинная» встречаемость НЭН тонкой киши при аутопсиях значительно выше, что говорит о высокой распространенности этих новообразований на ранних стадиях, когда полностью отсутствует клиническая симптоматика, по причине чего они не диагностируются прижизненно [11]. В исследовании I. Modlin с соавт. [56] (анализ данных SEER-реестра с 1973 по 2002 гг.) НЭН тонкой кишки составили 21% от всех НЭН. Доля НЭН подвздошной кишки от всех НЭН тонкой кишки возросла с 52% до 63,6%. Встречаемость НЭН подвздошной кишки, тонкого кишечника в целом и всей пищеварительной системы возросла на 225%, 460% и 720% соответственно в течение 30 лет. Среди белокожего населения встречаемость НЭН подвздошной кишки увеличилась на 274%, среди темнокожего населения - на 500%, среди мужчин и женщин - на 213% и 286% соответственно [56]. По данным M. Niederle с соавт. [50], в половине наблюдений НЭН тонкой кишки оказываются злокачественными, хотя распространенность и не превышает 0,29 на 100 тыс. населения [50]. По данным других исследований, доля злокачественных НЭН тонкой кишки варьирует от 20 до 35% [28, 36, 57]. Средний возраст при постановке диагноза превышает 50 лет [29, 30, 32, 55]. Согласно данным SEER, встречаемость НЭН тонкой кишки меньше среди людей азиатского происхождения [32, 36] и выше в случае афроамериканского происхождения [36], что соответствует ранее полученным результатам [58].

ЧЕРВЕОБРАЗНЫЙ ОТРОСТОК

За последние 50 лет частота выявления «карциноидных» опухолей червеобразного отростка уменьшилась. Так, по данным программы ERG (от англ. - End Results Group) она составляла 43,9%, то по данным реестра TNCS (от англ. - Third National Cancer Survey) уменьшилась до 35,5% и по данным SEER 9 и 13 (1950-1999), составила 12,24% [33, 59]. Однозначно трактовать эти данные затруднительно. Возможно, причинами такого снижения являются различия в критериях включения пациентов в указанные реестры [60]. Распространенность НЭН червеобразного отростка среди женщин выше, чем среди мужчин (отношение показателей заболеваемости мужчин и женщин составляет 0,78) [59]. Заболеваемость практически не зависит от расы. По данным исследования J. Yao с соавт. [36], в результате анализа SEER 17 установлено, что распространенность НЭН червеобразного отростка составила 0,15 на 100 тыс. населения [36]. Пятилетняя выживаемость достаточно высокая - 71%, что объясняется относительной доброкачественностью НЭН, ранней диагностикой и своевременным хирургическим вмешательством. По данным C. Lepage c соавт. [61], для червеобразного отростка характерны высокодифференцированные опухоли, которые редко переходят в злокачественные [61-63]. В опубликованном в 2011 г. анализе SEER-реестра, охватившем период с 1988 по 2003 г., установлен 100% уровень выживаемости пациентов при отсутствии метастазов в лимфатические узлы, 90% или выше - при наличии метастазов в лимфатические узлы, но отсутствии отдаленных метастазов [64].

ТОЛСТАЯ И ПРЯМАЯ КИШКА

По данным исследователей из США, на долю НЭН толстой кишки приходится около 7,5% всех НЭН [36]. По данным европейских и азиатских исследований, доля НЭН толстой кишки составляет 4-7% и 8% соответственно [65]. Распространенность, согласно исследованиям SEER-реестра, в период с 1973 по 2004 г. увеличилась от 0,02 до 0,2 на 100 тыс. населения [36]. В Европе этот показатель находится на уровне 0,06 на 100 тыс. населения. Средний возраст при постановке диагноза - 55-65 лет, при этом в 30-40% уже имеются метастазы, что обусловлено поздней диагностикой по причине отсутствия ранних симптомов. Пятилетняя выживаемость колеблется в пределах от 43% до 53% [65]. Слепая кишка является наиболее частым местом локализации (по данным SEER, 13-34,5%). Правосторонняя локализация в толстой кишке встречается чаще, чем левосторонняя. По заболеваемости в различных группах населения значимых расхождений нет (соотношение мужчин и женщин составляет 1,03, афроамериканцы по отношению к европеоидной расе - 0,98, азиатское население по отношение к неазиатскому - 1,04) [33]. Исключение составляет испанская часть населения, в которой НЭН толстой кишки встречаются достаточно редко (испанское население по отношению к неиспанскому - 0,17). По другим данным, у темнокожего населения США имеется незначительный перевес по заболеваемости [65].

Согласно последним исследованиям SEER-реестра (SEER 17), заболеваемость НЭН прямой кишки возросла с 0,2 в 1973 г. до 0,86 на 100 тыс. населения в 2004 г. НЭН данной локализации составляют 18% от всех НЭН и 27% от НЭН ЖКТ. Среди населения Европы доля НЭН прямой кишки составляет 5-14% от всех НЭН [65]. Хотя стоит отметить возможную недооценку истинной встречаемости. Так, в SEER-реестре и базах данных стран Европы зачастую не регистрируются доброкачественные НЭН прямой кишки. В странах Азии в отношении заболеваемости складывается иная картина - так, в Японии на долю НЭН прямой кишки приходится 60-89% от всех «карциноидных опухолей» ЖКТ. Такой существенный рост заболеваемости, возможно, действительно является истинным, однако он также может быть связан с увеличением числа удаляемых при эндоскопии малых полиповидных опухолей. НЭН прямой кишки также характеризуются высокой распространенностью среди темнокожего и азиатского населения в США, показатель соотношения темнокожего и белокожего населения - 2,3, а азиатского и неазиатского населения - 4,99. Как правило, это молодые пациенты, средний возраст при постановке диагноза не превышает 56,2 года [65]. Заболеваемость мужчин и женщин существенно не различается (соотношение показателей 1,13) [33].

НЭН прямой кишки - это обычно небольшие полиповидные опухоли, случайно выявляемые при помощи колоноскопии. В случае опухоли размером менее 2 см метастазирование наблюдается редко, и, как правило, НЭН подлежат радикальному хирургическому лечению эндоскопическим путем. Более крупные опухоли характеризуются высоким потенциалом злокачественности, сопровождаются метастазированием в кости, лимфатические узлы и печень. По данным SEER-реестра, отдаленные метастазы наблюдаются в 2,3% случаев [65], однако в то же время базы данных Испании и Японии сообщают более высокие цифры на момент постановки диагноза - до 18% [33]. Распространенность функционирующих НЭН прямой кишки представляется достаточно низкой. В исследовании, проведенном Soga J. с соавт. [66], при оценке 1271 НЭН прямой кишки только 13% являлись функционирующими неоплазиями. По данным других исследований, встречаемость еще более низкая. В публикации Shebani с соавт. [67] из 38 пациентов только у 3 отмечался карциноидный синдром, а в исследовании Spread C. с соавт. [68] секреция опухолью серотонина отмечена у 1 больного из 36. В 2013 г. Chagpar R. с соавт. провел анализ SEER-реестра, охвативший 5457 пациентов (с 1998 по 2002 г.). Пятилетняя выживаемость в зависимости от стадии ENETS TNM составляла 90,8%, 77,3%, 53,1% и 14,8% при I, II, III и IV стадии соответственно [69]. В целом НЭН прямой кишки характеризуются благоприятным клиническим течением, что обусловлено их ранней диагностикой в связи с развитием эндоскопического обследования, и пятилетняя выживаемость достигает 88,3% [33].

ПОДЖЕЛУДОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА

НЭН поджелудочной железы представляют собой относительно редкие новообразования, объединенные в гетерогенную группу. Заболеваемость находится на уровне 1 случая на 100 тыс. населения в год [37, 70, 71]. Ежегодная заболеваемость среди женщин составляет 1,8, а для мужчин 2,6 случая на 100 тыс. населения [36, 72]. По данным японских авторов [32], заболеваемость НЭН поджелудочной железы достигает 2,23 случая на 100 тыс. населения в год. Частота развития НЭН поджелудочной железы повышается с увеличением возраста пациентов, достигая максимума на шестой декаде [28, 30]. По данным исследований аутопсий, направленных на поиск малых НЭН (до 1 см), доля НЭН среди новообразований поджелудочной железы колеблется от 0,8% до 10% [13, 73]. В России за 2007 г. выявлено 14 037 больных раком поджелудочной железы [74], из них только 7% являются НЭН, что составляет около 1000 вновь заболевших.

Подавляющее большинство являются высокодифференцированными нефункционирующими опухолями (по данным анализа онкологического регистра США, 60-90% [75]). С течением времени изменилось представление о соотношении между функционирующими и нефункционирующими НЭН поджелудочной железы. В ранней серии работ доля нефункционирующих опухолей оценивалась как 18-40% [76-78]. В более поздний период в ходе крупных моноцентровых исследований [75, 79, 80] и мультицентровом [22] исследовании установлено, что их доля составляет 68-80%. В исследовании, проведенном Kuiper c соавт., проанализированы данные 692 пациентов с НЭН поджелудочной железы. Нефункционирующие опухоли составляли большинство (69,4%). Функционирующие опухоли чаще встречались у молодых пациентов. Встречаемость возросла в период с 1991 по 2009 г., среднее значение составило 2,54 на 1 млн населения. Наиболее часто НЭН выявлялись у пациентов в возрасте от 65 до 79 лет [81]. В крупном мультицентровом исследовании, охватившем 13 итальянских медицинских центров, проанализировано 1203 случая НЭН. Легкие и поджелудочная железа являлись наиболее частыми местами локализации первичной опухоли. У 46% пациентов симптомы заболевания были обусловлены опухолевым ростом, у 23% - специфическими синдромами гормональной гиперпродукции, и у 29% неоплазии были выявлены «случайно». Наиболее частым гиперфункциональным синдромом являлся синдром органического гиперинсулинизма [23].

Пятилетняя выживаемость при НЭН поджелудочной железы значительно варьирует в зависимости от стадии и морфологического типа опухоли. В случае применения классификации Grade пятилетняя выживаемость колеблется в пределах от 100% до 90% при G1, от 80% до 63% при G2 и от 12% до 0% при G3 [73, 82].

ВОПРОСЫ ЭПИДЕМИОЛОГИИ НЕЙРОЭНДОКРИННЫХ НЕОПЛАЗИЙ В РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

Экстраполируя данные эпидемиологического исследования Yao J.C. и соавт. [36], при населении Российской Федерации 142 009 тыс. человек (данные Росстата на 2008 г.) ежегодно должно выявляться около 7,5 тыс. заболевших НЭН. С учетом НЭН, выявленных в другие годы, на учете должно состоять около 50 тыс. больных. Следует отметить, что при анализе статистики злокачественных новообразований в Российской Федерации данные по заболеваемости НЭН не представлены [83].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, с течением времени и накоплением опыта диагностики НЭН изменились и представления о распространенности этих заболеваний. За последние 30 лет отмечено значительное увеличение заболеваемости. До 90-х годов XX в. «карциноидные опухоли» считались крайне редкими новообразованиями. После 1990 г. заболеваемость НЭН ЖКТ стала оцениваться как 1 случай на 100 тыс. населения в год [18, 26, 84, 85]. В результате крупного исследования, проведенного Yao J.C. с соавт. [36], установлено, что в настоящее время заболеваемость может достигать 8 случаев на 100 тыс. населения в год (рис. 2-2). Подобные результаты исследований, возможно, действительно отражают истинный рост заболеваемости, но также могут быть обусловлены совершенствованием методов диагностики и широким распространением эндоскопической технологии.

ЛИТЕРАТУРА

Материалы размещены по ссылке

https://www.rosmedlib.ru/doc/ISBN9785970459973-PRIL02.html

Е.С. Ястребова, М.Ю. Простое, Л.Е. Комарова, Л.Е. Гуревич, С.В. Пшиченко, О.Н. Понкина, Б.Б. Мамедов, Э.М. Пшевлоцкий, А.Л. Иванова, А.Р. Калдаров, М.М. Бяхова, О.Ю. Чухрай, В.С. Трифанов, Т.Г. Золотарева, И.Ю. Фейдоров, Л.Г. Дряева, С.В. Драпун, Н.Х. Панова, О.Ю. Новикова, В.А. Горбунова

Заболеваемость НЭО увеличивается во всем мире все возрастающими темпами. Отчасти это объясняется улучшением диагностики и информированности врачей-онкологов и врачей других специальностей в отношении особенностей диагностики и клинических проявлений этих, ранее считавшихся редкими опухолей, однако, несомненно, отмечается и реальный рост заболеваемости НЭО. За 40 лет заболеваемость НЭО в мире увеличилась в 6,4 раза (рис. 3-1).

В Европе наиболее распространены НЭО поджелудочной железы и тонкой кишки и отмечено увеличение частоты выявляемости НЭО аппендикса. В Китае наиболее частыми являются НЭО трахеи, бронхов и легких. В США улучшение диагностики привело к увеличению заболеваемости НЭО G1. Однако трудности постановки первоначального диагноза остаются: 91% пожилых пациентов посещают врачей в среднем 9 раз в течение года, прежде чем им поставят диагноз НЭО (U.F. Pape, H. Zhao, J. Yao, 2020).

Ниже представлены сравнительные данные о распространенности НЭО в России и в странах, включенных в ENETS Registry (сайт ENETS ^[1]) (табл. 3-1).

По данным государственного ракового регистра, в 2017 г. контингент пациентов с НЭО составил 21 668 человек, при этом распространенность была на уровне 14,75 случаев на 100 тыс. населения. Данный регистр не содержит всей необходимой информации, но позволяет достаточно точно описать эпидемиологию НЭО в Российской Федерации и сравнить с данными европейского регистра - ENETS Registry.

Как видно из табл. 3-1, по итогам 2017 г. Россия являлась самой крупной из представленных стран по численности населения и числу зарегистрированных пациентов с НЭО и занимала 2-е место среди них по распространенности.

За последние два года отмечена достаточно высокая динамика прироста вновь выявленных случаев НЭО, и по итогам 2019 г. в государственном раковом регистре Российской Федерации ^[2] численность контингента больных с НЭО составила 25 782 случая. Распространенность НЭО в 2019 г. составила 17,54 случая на 100 тыс. населения.

За последние 10 лет контингент пациентов, состоящих на учете в онкологических диспансерах и имеющих злокачественное новообразование, ежегодно увеличивался в среднем на 3,9%. Всего за период с 2010 по 2019 г. контингент вырос на 40,6%.

За тот же период контингент пациентов, состоящих на учете в онкологических диспансерах и имеющих подтвержденный диагноз «нейроэндокринная опухоль», ежегодно увеличивался в среднем на 7%. Таким образом, рост числа пациентов с НЭО двукратно опережает прирост по общей группе пациентов со злокачественными новообразованиями. Всего за период с 2010 по 2019 г. контингент вырос на 83,9%.

В России, по данным Государственного ракового регистра, тенденцией последних лет является стремительный рост заболеваемости НЭО в популяции. За последние годы число впервые выявленных случаев НЭО выросло с 0,03 случаев на 100 тыс. населения в 2001 г. до 5,19 на 100 тыс. населения в 2019 г. При этом заболеваемость НЭО в России ниже, чем заболеваемость НЭО в США, представленная J. Yao на ENETS 2020 г. (табл. 3-2).

Число впервые выявленных случаев злокачественных новообразований росло в среднем на 2,4% в год. Так, общее число впервые выявленных случаев онкологических заболеваний в 2019 г. превысило численность впервые выявленных случаев злокачественных новообразований в 2010 г. на 23,9%.

За этот же период число впервые выявленных случаев НЭО росло намного существеннее: так, в 2019 г. число впервые выявленных случаев в 1,8 раза больше - 7623 случая в сравнении с 4198 в 2010 г. Рост заболеваемости НЭО опережает в 3,5 раза рост числа случаев всех злокачественных новообразований.

Лидерами по распространенности НЭО являются: г. Москва, Московская область, Краснодарский край, Тюменская, Челябинская, Оренбургская, Кемеровская, Свердловская области и Республика Алтай (рис. 3-2).

За последние 10 лет в 2 раза выросло активное выявление НЭО: с 8,5% в 2010 г. до 15,5% в 2019 г. (рис. 3-3).

В структуре возрастных групп на 43% выросла доля пациентов возрастной группы «старше 65 лет» с 29% в 2010 г. до 41,5% в 2019 г. На 20% и 17,2% уменьшились соответственно доли возрастных групп «до 45 лет» (с 9,1% до 7,3%) и «от 46 до 65 лет» - (с 61,9% до 51,2%) (рис. 3-4).

Распределение пациентов с НЭО по полу представлено в разрезе локализаций на рис. 3-5.

Анализ процентного соотношения различных локализаций НЭО производили на основе данных государственного ракового регистра и рассчитывали в соответствии с классификацией ВОЗ 2010 г. по морфологическим кодам Международной классификации болезней. Он представлен в табл. 3-3. Из табл. 3-3 следует, что наибольшую долю в структуре НЭО занимают гастроэнтеропанкреатические (ГЭП) НЭО, составляя 65,9% (выделены в таблице красной рамкой). Большой процент - 23,2% - составили НЭО желудка, 16,9% - НЭО поджелудочной железы, 12% - НЭО ободочной кишки, 10,3% - НЭО тонкой кишки. Следом идут НЭО бронхов и легкого (ТК и АК), составив 15,5%. НЭО кожи - 3,2%, молочной железы - 3,1%, надпочечника - 3,1%, предстательной железы - 2,8%, шейки матки - 1,2%.

* Графа НЭО бронхов и легкого учитывает только высокодифференцированные НЭО (Международная классификация болезней: С34, 8240/3 и 8249/3). Учитывая значительные трудности в диагностике КК нейроэндокринного рака (НЭР) легкого, который зачастую может соответствовать КК, но не нейроэндокринному раку и в таком случае должен быть отнесен в разряд немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), во избежание завышения цифр мы не учитывали в графе С34 злокачественное новообразование бронхов и легкого низкодифференцированные НЭК, сюда вошли только высокодифференцированные НЭО - ТК и АК.

Большая часть пациентов - 80,2% - получили лечение. В основном пациенты получили радикальное лечение (36,2%) - полное (24%) или неполное (12,2%). Симптоматическую терапию получили 17,8% больных, паллиативную терапию - 26,1% (рис. 3-6).

Не получили лечение пациенты в 5,1% случаев по причинам соматических противопоказаний, в 3,3% - по причине противопоказаний к специальному лечению, в 1,6% случаев - по причине отказа от лечения.

Важным фактом развития знаний о НЭО в Российской Федерации было основание 2 октября 2009 г. на базе федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России (ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина») МОЛНЭО, созданного с целью улучшения диагностики и лечения больных с НЭО в России и ведущего целенаправленную работу по учету пациентов данного профиля в регистре пациентов с НЭО (далее - регистр МОЛНЭО). По состоянию на конец 2019 г. база данных регистра НЭО в РФ насчитывала 2085 записей о случаях НЭО (в том числе о 152 умерших пациентах) и содержит подробную информацию о заболевании с указанием индекса пролиферации Ki-67, степени дифференцировки, а также функционального статуса НЭО.

Основу для регистра НЭО составили госпитальный регистр ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, регистр ГБУЗ Московского областного научно-исследовательского клинического института им. М.Ф. Владимирского и регистры НЭО нескольких субъектов Российской Федерации (Омской области, Иркутской области, Республики Татарстан, Алтайского края и других). В общей сложности после миграции данных число уникальных записей составило 920 - 44% общего числа записей в регистре МОЛНЭО на конец 2019 г. Еще 1165 (56%) записей о пациентах с НЭО было внесено специалистами в период с 2016 по 2019 г. Всего в формировании регистра МОЛНЭО приняли активное участие 16 специалистов из 11 субъектов Российской Федерации.

Динамика набора пациентов в регистре МОЛНЭО представлена на рис. 3-7. А на рис. 3-8 отображено распределение по регионам, в которых были внесены данные.

В структуре пациентов, сведения о которых содержатся в регистре, преобладают женщины (60%) (рис. 3-9), средний возраст составляет 60 лет (см. табл. 3-3).

Более 80% пациентов составляют лица старше 45 лет (табл. 3-4). Средняя продолжительность жизни, рассчитанная из группы в 1777 пациентов с точно указанной датой установления диагноза, составила 6,3 года:

Данные о расе заполнены у 1086 пациентов (52%), из них:

Большинство пациентов с НЭО - 53% - не курят и не курили ранее (рис. 3-10).

Данные об инвалидности внесены для 977 записей (47%). В подавляющем большинстве случаев - 69% - заболевание НЭО не является основанием для оформления инвалидности у пациентов. Распределение пациентов по группам инвалидности представлены на рис. 3-11.

Наиболее часто выявляемые локализации - НЭО бронхов и легких (26,4% случаев) и НЭО поджелудочной железы (26,3%). На эти две локализации приходится более половины выявляемых случаев (рис. 3-12). ГЭП НЭО составили наибольший процент - 60,8%. Учитывая, что не выявленная первичная локализация НЭО - это чаще всего не выявленные НЭО поджелудочной железы и/или тонкой кишки (по данному регистру - это 3,5%), то ГЭП НЭО могут быть порядка 64,3%, то есть практически совпадают с результатами анализа государственного ракового регистра НЭО и отражают реальную ситуацию как в России, так и в большинстве стран.

В 27% случаев НЭО являются функционирующими, из них в 80% случаев они проявляются карциноидным синдромом (рис. 3-13).

В структуре заболеваемости преобладают пациенты с высокодифференцированными и умереннодифференцированными НЭО (рис. 3-14, 3-15).

В заключение следует отметить, что, по данным регистра МОЛНЭО, высокодифференцированными НЭО чаще болеют люди в возрасте 46-65 лет, при этом в последние годы увеличивается процент пациентов в возрасте старше 65 лет. Чаще болеют женщины, чем мужчины.

Наиболее частой локализацией НЭО являются ГЭП НЭО, составляя 60,8%; из них наиболее частыми являются НЭО поджелудочной железы (43,5% в структуре ГЭП НЭО и 26,4% всех НЭО). НЭО бронхов и легкого составили 27,1% и находятся на втором месте после опухолей ЖКТ и поджелудочной железы. Опухоли без выявленной первичной локализации составили 3,5%; чаще всего в эту категорию попадают НЭО тонкой кишки и НЭО поджелудочной железы.

Наибольшая длительность заболевания отмечена при НЭО надпочечников - 12,6 года (доля в общей популяции составила 0,4%) и НЭО пищевода - 13,5 года и 0,2% соответственно.

При сборе данных относительно функционального статуса заболевания не удалось получить данные от 20% респондентов. Чаще всего отсутствие этих данных свидетельствует об отсутствии симптомов карциноидного синдрома. По данным регистра доля функционирующих опухолей составила 27%, из них карциноидный синдром наблюдался у 79,9%; инсулинома была у 13,7% больных.

63% данных содержали сведения относительно индекса пролиферации Ki-67, из них наибольший процент (57,14%) составили опухоли, соответствующие степени злокачественности G1 - Ki-67 <2%; НЭО с Ki-67 >2-20% составили 28,57%, а с Ki-67 >20% - 14,28%. В соответствии с современной классификацией ГЭП НЭО большинство опухолей были представлены НЭО G1 и G2.

Митотический индекс был указан всего у 22% респондентов, из них митотический индекс <2% был у 45% больных, 2-10% у 32% и митотический индекс >10% - у 23%.

Таким образом, эти данные подтверждают тот факт, что 81% опухолей при всех локализациях соответствовали НЭО G1 и G2: высокодифференцированные НЭО G1-G2 поджелудочной железы составили 88%, ЖКТ - 85%, надпочечников - 100%, яичников - 100%.

Анализ данных регистра показал, что наши данные соответствуют международным, полученным в странах Европы и США, и отличаются от эпидемиологических данных Китая, где преобладают НЭО бронхолегочной локализации (табл. 3-5).

Заболеваемость НЭО в РФ на 100 тыс. населения в 2019 г. составила 5,19. Распространенность НЭО на 100 тыс. населения по данным 2017 г. (14,75%) соответствует странам с наибольшей распространенностью НЭО - это Швейцария - 13,09 и Чехия - 16,11.

Учитывая динамику и темпы роста заболеваемости НЭО в РФ и в других странах, в частности в США, где отмечен рост заболеваемости с 5,25 на 100 тыс. населения в 2004 г. до 6,98 - в 2012 г. и до 8,4 в 2016 г., следует согласиться с высказыванием профессора Джеймса Джао на конгрессе Европейского общества по диагностике и лечению НЭО в 2020 г., что в ближайшее время вряд ли можно будет относить НЭО к редким болезням.

Л.Е. Комарова, Н.А. Пирогова, Н.Ф. Орел, Т.Д. Таболиновская

В последние годы в связи с повышенным интересом к проблеме НЭО, совершенствованием методов диагностики и лечения НЭО, а также ростом показателей данного заболевания многие авторы проводят ретроспективные анализы или новые исследования по изучению НЭО. По результатам исследования Garcia-Carbonero (2010) НЭО представляют собой не совсем обычную группу злокачественных новообразований с широким комплексом клинических проявлений. Проведенное исследование показало, что из 907 НЭО 55% составили карциноиды, нефункционирующие опухоли поджелудочной железы - 20%, инсулиномы - 8%, гастриномы - 4%. На момент установления диагноза 44% образований были с отдаленными метастазами: в 65% случаев - из тонкого кишечника, в 48% случаев - из ободочной кишки, в 40% - из прямой кишки и 38% - из поджелудочной железы [5]. Проведенное исследование в Японии в период с 2002 по 2004 г. (Ito T., Tanaka М., 2007) по оценке заболеваемости нейроэндокринными гастроинтестинальными опухолями (NETs) основывалось на данных о пролеченном 1541 больном. Эндокринные опухоли поджелудочной железы были выявлены у 514 больных, и 1027 случаев составили больные гастроинтестинальными НЭО. При сравнительной оценке полученных данных относительно степени злокачественности, локализации образования, симптоматичного статуса авторы отмечают определенные отличия между японской популяцией и населением западных стран [6]. К сожалению, в России до настоящего времени нет регистра заболеваемости НЭО, отмечается незначительное число публикаций по этой проблеме о характере данного вида новообразований, что и побудило нас провести подробный анализ накопившихся сведений о таких больных по материалам историй болезни нашего центра.

На основании данных госпитального медицинского архива ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» был проведен анализ историй болезни больных НЭО, находившихся в клиниках центра с 1990 по 2014 г. Анализируемый материал составляет 683 случая заболевания НЭО. Из 683 больных НЭО 62,4% случаев, или 426 больных, составили женщины и 257 (37,6%) - мужчины. Медиана возрастного распределения на момент установления диагноза равнялась 51 году у женщин и 52 годам у мужчин. Наиболее часто встречаемыми опухолевыми образованиями отмечены карциноиды бронхолегочной системы - 178 больных. Из них у женщин - в 96 случаях, что составило 53,9%, а у мужчин - 82 больных или 46,1%. НЭО поджелудочной железы были установлены у 151 больного: у женщин - 100 случаев (66,2%), у мужчин - 51 случай (33,8%).

НЭО в тонкой кишке у женщин выявлено в 35 случаях из общего числа зарегистрированных 56 больных (62,5%), в толстой кишке - 27 случаев из 45 (60%). У мужчин НЭО толстой кишки отмечены, по данным регистра, у 18 больных из общего числа 45 пациентов (40%), в тонкой кишке - у 21 больного из 56 (37,5%). В 33,3% случаев у мужчин (23 из 69) установлено НЭО желудка. По данным медицинского архива Онкологического центра, прослеживается постепенный рост больных с НЭО. Так, за 15-летний период с 1980 по 1994 г. имеются сведения о 26 больных, а с 1995 по 1999 г. число больных достигло 76 человек. За период с 2000 по 2013 г. число больных с НЭО, прошедших курс лечения в центре, составило 581 (рис. 4-1, 4-2).

Соотношение числа больных НЭО к числу больных отдельными формами рака, находившихся на лечении в клиниках центра с 2000 по 2013 г., также претерпело определенные изменения. Так, при локализации опухолей в поджелудочной железе, по данным архива на 2001 г., было 333 больных раком поджелудочной железы и 1 больной с диагнозом НЭО в поджелудочной железе, в 2009 г. - 7 больных с НЭО, что составило 2,1%, в 2013 г. - 7,7%, в 2015 г. - 5,2%.

В 2000 г. из 683 больных с онкопатологией бронхолегочной системы больные с НЭО составили только 1,3%, или 5 человек, в 2004 г. этот процент составил 1,9%, в 2007 г. - 2,4%, в 2013 г. - 2,9%, в 2015 г. - 1,2% (табл. 4-1).

За последние десятилетия достигнут определенный прогресс в диагностике и лечении, а также в изучении биологии происхождения НЭО. Этому способствовало совершенствование диагностических возможностей, методов визуализации, морфологической верификации диагнозов с применением ИГХ-методов, накопленными знаниями о характере проявления клинических симптомов [7].

При анализе историй болезни с целью изучения степени распространенности НЭО удалось установить, что локализованные процессы отмечены у 162 больных, метастатические - у 344 больных, и у 60 больных - местно-распространенные стадии. Таким образом, распространенность процесса была оценена только у 566 больных НЭО из общего числа 683 больных. У больных с НЭО в поджелудочной железе метастатические стадии отмечены у 94 больных из 137 (68,6%), с опухолями в тонком и толстом кишечнике - у 76 из 92 больных (82,6%). При локализации НЭО в органах дыхания у 73 из подлежащих оценке 157 больных (46,5%) наблюдалось локализованное поражение, у 67 больных (42,7%) - метастатическое распространение опухоли, а у 17 больных отмечена местнораспространенная форма НЭО. К сожалению, мы не смогли провести полный анализ о местнораспространенных образованиях НЭО по всем локализациям в связи с недостаточной информацией в историях болезни (табл. 4-2).

Начиная с 2002 г. в нашем центре к определению прогностических факторов добавлена оценка пролиферативной активности опухоли по Ki-67 [активность синтеза дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК)], на основании которой строится прогноз развития заболевания. Прогноз рассматривается как более благоприятный при низком пролиферативном индексе. При анализе полученных сведений из историй болезни нам удалось установить, что пролиферативный индекс был оценен только у 242 из 683 (35,4%). Ki-67 в пределах до 2% был отмечен у 75 больных, а у 134 больных он был в диапазоне от 2 до 20, а у 33 больных Ki-67 был >20%. Показатель Ki-67 в пределах больше 2%, но меньше 20% был у больных с НЭО в легком, желудке и поджелудочной железе. Наибольшее число исследований было проведено по сравнению женщин с мужчинами (табл. 4-3), (рис. 4-3).

Трудности выявления НЭО на ранних стадиях связаны с рядом проблем, таких как отсутствие клинических проявлений при функционально неактивных опухолях. Даже в случае функционально активных образований в начале заболевания симптоматика может быть не очень выраженной [8]. Симптомы карциноидных опухолей легких проявляются в большинстве случаев за много лет до установления диагноза опухоли, а у более 30% пациентов заболевание протекает бессимптомно и является случайной находкой при профилактических мероприятиях [9]. В нашем исследовании наличие симптомов характеризовалось: у 43,8% больных - болями в брюшной полости, подреберье, пояснице, у 51,3% - легочными осложнениями (кашель, затрудненное дыхание, одышка, легочное кровотечение, пневмония),

в 26,9% случаев - слабостью, в 11,5% - повышением температуры, у 12,1% больных - потерей веса, 1,8% - желтухой, 3,6% - язвой двенадцатиперстной кишки. При распространенном процессе отмечены кровохарканье, повышение температуры, боли в эпигастрии. В 10,6% случаев отмечались такие симптомы, как приливы, изменения кожных покровов, диарея и сердечные пороки. Прослеженность судьбы больных, находившихся на лечении в изучаемый период времени, позволила нам установить ОВ больных с НЭО. Были получены сведения о различных сроках выживаемости в зависимости от характера проведенного лечения (табл. 4-4 - 4-6).

* Нет - медиана не достигнута, т.е. кривая общей выживаемости (ОВ) находится выше уровня 50%. Достоверно лучше общая 10-летняя выживаемость больных с локализацией в органах дыхания (р=0,001) по сравнению с другими локализациями.

* Нет - медиана не достигнута, т.е. кривая общей выживаемости находится выше уровня 50%.

* Нет - медиана не достигнута, т.е. кривая общей выживаемости находится выше уровня 50%.

По данным, представленным в табл. 4-5 и 4-6, видно, что достоверно лучше выживаемость радикально оперированных больных с локализацией в органах дыхания (р=0,001) и у радикально оперированных больных с локализацией в ЖКТ (р=0,02).

Общая выживаемость при комбинированном лечении представлена в табл. 4-7, 4-8.

* Нет - медиана не достигнута, т.е. кривая общей выживаемости находится выше уровня 50%.

МЕДУЛЛЯРНЫЙ РАК ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (МРЩЖ)

МРЩЖ происходит из С-клеток, секретирующих кальцитонин, и относится к группе НЭО. При анализе историй болезни НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина за 1965-2017 гг. медуллярный рак составил 11,5% от всех опухолей щитовидной железы; женщины - 246 больных, мужчины - 146 (соотношение 1,7:1) [6]. Среди пациентов было 28 детей в возрасте от 5 до 17 лет (21 девочка, 7 мальчиков). Средний возраст женщин - 48 лет, мужчин - 49,5 года. Время от появления первых симптомов до посещения врача колебалось от 1 мес до 17 лет, в среднем 31,4 мес. Первично множественные опухоли выявлены в 20,8% случаев - 49 мужчин и 30 женщин. Чаще всего вторым раком были: рак легкого, рак желудка, молочной железы, тонкой кишки. Метастазы в момент постановки диагноза выявлены в 69% случаев. Выполнено 946 радиоиммунологических исследований для определения кальцитонина. В 55,7% случаев уровень кальцитонина колебался от 11,9 до 6672,69 нг/л. Проанализирована связь процесса и уровня кальцитонина: I ст. - 70,37 нг/л; II ст. - 116,1 нг/л; III ст. - 183,523 нг/л. Анализ смертности в зависимости от пола показал лучший прогноз жизни у женщин: смертность 5 лет - 9%, 10 лет - 14,4%. Пятилетняя смертность у мужчин - 21,9%, 10-летняя - 56,6%. Гендерный фактор является важным прогностическим критерием. Результаты выживаемости для таких больных улучшились в 1,7-3,2 раза.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

За период с 1990 по 2014 г. нам удалось установить, что происходило ежегодное увеличение количества зарегистрированных случаев нейроэндокринных больных в госпитальном регистре Научно-исследовательского института клинической онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина». Проведенный многофакторный анализ историй болезни канцер-регистра за продолжительный отрезок времени показал, что полученные сведения относительно тенденций роста заболеваемости НЭО, характера клинических симптомов и локализации НЭО, а также выживаемости больных как в общем с НЭО, так и с МРЩЖ, совпадают с мировыми данными.

ЛИТЕРАТУРА

Материалы размещены по ссылке

https://www.rosmedlib.ru/doc/ISBN9785970459973-PRIL03.html

Л.Е. Гуревич

Эндокринные опухоли или НЭО могут возникать в любых органах, где в норме имеются эндокринные клетки: в ЖКТ, ПЖ, легких, тимусе, почках, яичниках, простате, молочной и щитовидной железах, коже и любых других органах. НЭО пищеварительного тракта - это в подавляющем большинстве случаев медленно растущие новообразования, при которых существенное ухудшение качества жизни пациентов даже при наличии метастазов происходит обычно уже на поздней стадии болезни (В.А. Горбунова с соавт., 2009; Caplin M., Kvois L., 2010).

Опухоли чаще бывают клинически нефункционирующими, а в случае функционирующих опухолей развиваются гиперфункциональные эндокринные синдромы.

В литературе и клинической практике для обозначения НЭО ЖКТ многие годы использовали несколько разных синонимов. Оберндорфер в 1907 г. предложил термин «карциноид» для обозначения опухолей ЖКТ с менее агрессивным, чем у аденокарцином, клиническим течением. Эндокринная природа этих опухолей была доказана Мерлингом в 1938 г. В 1964 г. Пирс ввел для таких опухолей термин «апудома» на основании гипотезы об общем нейроэктодермальном происхождении эндокринных клеток ЖКТ, общим свойством которых, как он полагал, является способность утилизировать и декарбоксилировать предшественники аминов. Однако в дальнейшем было доказано, что эндокринные клетки ЖКТ происходят от тканевых полипотентных клеток-предшественниц, которые имеются в каждом органе. Термином «островково-клеточные опухоли» ранее часто обозначали эндокринные опухоли ПЖ, хотя часть этих опухолей секретируют гормоны, в норме не вырабатываемые клетками эндокринных островков (например, гастрин, АКТГ и некоторые другие). К тому же в настоящее время имеется много доказательств, что эти опухоли происходят не из клеток эндокринных островков, а из менее дифференцированных клеток-предшественниц. В настоящее время для определения гистогенеза опухолей используют современные молекулярно-биологические методы диагностики - ИГХ, генетический, электронно-микроскопический, которые позволяют более точно охарактеризовать гистогенез опухоли, биологический потенциал опухолевых клеток и степень их дифференцировки.

В основе первых классификаций НЭО ЖКТ и ПЖ в первую очередь лежали клинические проявления, что не полностью отражало их злокачественный потенциал и полиморфизм. Последние классификации (ВОЗ, 2010, 2017 и 2019 гг.) разделяют эти опухоли в соответствии с их локализацией, клиническими проявлениями, степенью дифференцировки, биологическим потенциалом опухолевых клеток и клиническим прогнозом (табл. 5-1).

ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ НОВОЙ УНИВЕРСАЛЬНОЙ КЛАССИФИКАЦИИ НЕЙРОЭНДОКРИННЫХ ОПУХОЛЕЙ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА И ГЕПАТОПАНКРЕАТИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ (ВСЕМИРНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ, 2019)

В 2019 г. ВОЗ опубликовала новую универсальную классификацию опухолей ЖКТ и гепатопанкреатической системы (ВОЗ, 2019). Основополагающим принципом этой классификации является четкое разграничение между высокодифференцированной НЭО и низкодифференцированной НЭК. Морфологическая классификация НЭО и НЭК основана на генетических, клинических, эпидемиологических, гистологических и прогностических различиях между этими типами опухолей. В новой классификации впервые предложено использование универсальной для НЭО всех локализаций терминологии «нейроэндокринная опухоль» и «нейроэндокринная карцинома», а использованный в прежних классификациях для НЭО желудка и кишечника термин «карциноид» больше не применяется. Использование универсальной терминологии позволит четко формулировать диагноз НЭО и определять степень их злокачественности (Grade) независимо от локализации опухоли в органах ЖКТ и гепатопанкреатической системы. В классификации 2019 г. учтены и суммированы успехи в изучении НЭО, достигнутые в последние годы (табл. 5-2).

Основные принципы новой классификации:

Фундаментальным морфологическим критерием при определении степени злокачественности НЭО является ее биологический потенциал - Grade (G). Этот параметр определяется степенью дифференцировки опухолевых клеток и скоростью их пролиферации и деления. Принятая в настоящее время система определения степени злокачественности НЭО ЖКТ (Grade) была предложена в 2006 г. Rindi G. c соавт. При определении Grade НЭО определяют митотический индекс и индекс пролиферации опухолевых клеток Ki-67 (Dhall D. et al., 2011; Jamali M. et al., 2008; Klimstra D. et al., 2010; Pelosi G. et al., 1996). Митотический индекс определятся при микроскопическом исследовании гистологических препаратов, окрашенных гематоксилином и эозином (при условии их хорошего качества), как среднее число митозов в 10 репрезентативных полях зрения при большом увеличении (2 мм² или при увеличении 400) после подсчета митозов в 50 репрезентативных полях зрения. Под репрезентативными полями зрения принято считать поля зрения с равномерным распределением опухолевых клеток, без артефактов и зон некрозов. Индекс Ki-67 определяют ИГХ-методом с помощью соответствующих антител к антигену ядер пролиферирующих клеток клона MIB-1 (фирмы DAKO) и вычисляют как средний процент меченых ядер на 100 учтенных при подсчете 500-2000 клеток опухоли. Важно помнить, что на разных участках первичных НЭО и их метастазов пролиферирующая фракция клеток неоднородна. Для более точного определения злокачественного потенциала опухоли на основании вычисления среднего индекса пролиферации при необходимом минимуме учтенных клеток (500-2000 клеток) отдельно просматривают первичную опухоль и метастазы. По современным стандартам следует обязательно включать зоны с наиболее активно пролиферирующими клеточными пулами, так называемые горячие пятна (hot spots). Это позволяет уже на ранних стадиях выделить пациентов группы риска с НЭО с менее благоприятным клиническим течением, которые требуют более тщательного обследования и наблюдения, а в ряде случаев и более агрессивной терапевтической стратегии. В настоящее время для повседневной практики широко используется определение индекса Ki-67 морфологом «на глаз» - при микроскопическом исследовании ИГХ-препаратов, и, хотя этот метод достаточно субъективен и может несколько варьировать у разных специалистов, но при достаточном опыте, хорошем качестве препаратов и внимательном подсчете дает очень хорошие и воспроизводимые результаты. Более современным считают компьютерный способ подсчета меченых ядер и определения индекса Ki-67, но, по мнению большинства патологов, международные стандарты его использования пока недостаточно отработаны и унифицированы.

Высокодифференцированные НЭО - это семейство эпителиальных опухолей, которые могут возникать в любых органах ЖКТ и гепатопанкреатической системы. Клетки высокодифференцированной НЭО подобны своим нормальным аналогам, они интенсивно экспрессируют общие нейроэндокринные маркеры - синаптофизин, ХгА, а также определенные органоспецифические гормоны. Морфологические особенности высокодифференцированных НЭО очень разнообразны, но обычно они образованы из характерных органоидных (высокодифференцированных) структур, таких как островки, трабекулы, гнезда, ленты, ацинусы, солидные и железистоподобные структуры (рис. 5-1 и 5-2). Ядра клеток мономорфные, с грубо гранулированным хроматином, цитоплазма клеток обычно обильная, иногда гранулированная, что обусловлено наличием в ней большого числа эндокринных гранул. В НЭО G1 и G2 фигуры митозов и некрозы встречаются сравнительно редко, в НЭО G3 - значительно чаще. Основной особенностью клинически функционирующих НЭО является продукция разнообразных гормонов и пептидов - инсулина, серотонина, гастрина и других, которые можно определить по увеличению их уровня в сыворотке крови или в клетках опухоли ИГХ-методом. Клинически инсулин-, гастрин-, серотонин-продуцирующие опухоли обычно вызывают характерные гиперфункциональные синдромы, а опухоли, продуцирующие глюкагон, соматостатин, панкреатический полипептид (ПП) и некоторые другие гормоны, часто не дают четко выраженной клинической симптоматики (табл. 5-4). Большинство НЭО желудка, печеночных протоков, печени, толстой кишки являются нефункционирующими. В то же время следует отметить, что группа высокодифференцированных НЭО G2 является слишком обширной и включает опухоли с индексом пролиферации Ki-67 от 3 до 20%, которые существенно отличаются друг от друга по темпам роста, метастатическому потенциалу и прогнозу. Поэтому в гистологическом заключении при описании НЭО желательно отражать дополнительные критерии злокачественности: микроскопически подтвержденная инвазия сосудов, нервов, окружающих тканей, выраженный ядерный и клеточный полиморфизм, гетерогенность пролиферирующей популяции, что позволит насторожить клиницистов в отношении прогноза, а при выборе схем лечения позволит им выбрать оптимальные хирургические и терапевтические подходы. Хотя прогноз для НЭО G3 хуже, чем для G2, они ведут себя менее агрессивно, чем НЭК (Bastürk O. et al., 2015). В НЭО G3 имеются признаки, характерные для других НЭО (экспрессия гормонов и ассоциация с гормональными и генетическими синдромами), но, как правило, обычно отсутствуют генетические аномалии, типичные для низкодифференцированной НЭК, - мутации ТР53 и RB1 (Bastürk O. et al., 2014; Yachida S. at al., 2012; Konukiewitz B. et al., 2018) (рис. 5-2, Д, Е). Ранее уже было замечено, что пациенты с опухолями с Ki-67 менее 55% (которые в классификации 2010 г. относили к НЭК) не отвечали на лечение платиносодержащими препаратами, но при этом жили дольше, чем пациенты с опухолями с Ki-67, более 55%, которые, хотя и отвечали на такую терапию, но жили значительно меньше (Sorbay H. et al., 2014). Новая категория опухолей - высокодифференцированные НЭО G3 была впервые выделена в 2017 г. для НЭО ПЖ в классификации опухолей эндокринных органов (ВОЗ, 2017), а в последней классификации НЭО ЖКТ и гепатопанкреатической системы (ВОЗ, 2019) эта категория была принята для всех опухолей этих локализаций. Низкодифференцированные НЭК - это очень агрессивные эпителиальные НЭК с морфологическими и ИГХ-характеристиками нейроэндокринной дифференцировки, которые включают МК- и КК-варианты.

В НЭК обычно имеется целый комплекс макроскопических и микроскопических признаков крайне неблагоприятного прогноза: большие размеры образования, множественные, в том числе отдаленные метастазы, инвазия сосудов и нервов, инвазия окружающих органов и тканей, многочисленные митозы и некрозы в опухоли, выраженный клеточный и ядерный полиморфизм. НЭК обычно растут бессимптомно и не дают характерных эндокринных синдромов, реже их рост сопровождается неспецифическими синдромами и симптомами, обусловленными продукцией разнообразных, часто эктопических или генетически-модифицированных гормональных продуктов.

НЭК чаще всего образованы из солидных пластов, плохо оформленных трабекул, или растут диффузно и не образуют никаких четко оформленных гистологических структур. МК НЭК состоят из небольших мономорфных клеток с узкой, плохо различимой цитоплазмой и с ядрами с мелко гранулированным хроматином без видимых ядрышек. КК НЭК образованы из клеток средних или крупных размеров с широкой цитоплазмой и с ядрами с четко видимыми ядрышками (см. рис. 5-2).

В отдельных случаях было показано, что при прогрессировании высокодифференцированных НЭО степень их злокачественности (Grade) может возрастать как в первичной опухоли, так и в метастазах. Показано, что обычно такое прогрессирование происходит в пределах высокодифференцированных компонентов НЭО: от Grade 1, к Grade 2 или Grade 3 и исключительно редко НЭК и НЭО возникают в одной и той же опухоли.

В настоящее время много исследований посвящено изучению генетического профиля НЭО и НЭК различной локализации. Некоторые типы НЭО (ПЖ, двенадцатиперстной кишки) часто возникают в рамках наследственного генетического синдрома МЭН-1, причиной которого являются мутации в гене МЭН-1, тогда как для НЭО желудка, тонкого и толстого кишечника такие мутации обычно нехарактерны. Кроме мутаций в гене МЭН-1 в высокодифференцированных НЭО ПЖ, в том числе Grade 3, также встречаются мутации в генах DAXX, ATRX. Для НЭК ПЖ более характерны мутации в генах ТР53 и RB1, а также в других карцинома-ассоциированных генах (Yachida S. at al., 2012; Konukiewitz B. et al., 2017, 2018). В некоторых случаях в спорадических НЭО ПЖ были выявлены также мутации в генах MUTYN, CHEK2, BCRA2 (Waddell N. et al., 2015). Определение мутационного профиля высокодифференцированных НЭО (Grade 1, 2 и 3) и НЭК ПЖ - это дополнительный инструмент для разграничения этих двух категорий опухолей, которые существенно различаются по ответу на терапию и по выживаемости пациентов (Singhi A. et al., 2018, Tang L. et al., 2012, Strosberg J. et al., 2010). По современным представлениям НЭК являются даже более агрессивными опухолями, чем аденокарциномы соответствующих органов.

В подавляющем большинстве случаев на момент постановки диагноза НЭК они находятся уже на поздней клинической стадии, с обширными регионарными и отдаленными метастазами. Прогноз для НЭО пищеварительного тракта зависит не только от степени злокачественности (Grade), размеров опухоли, глубины инвазии, стадии TNM, но и от локализации опухоли [Maggard M. и соавт., 2004; Pape U. et al., 2008; Plokinger U. et al., 2004; Rindi G. et al., 2006, 2007; Scarpa A. et al., 2010]. Так, для НЭО прямой кишки прогноз лучше, чем для НЭО толстой кишки, для соматостатином и гастрином двенадцатиперстной кишки прогноз лучше, чем для соответствующих опухолей ПЖ, для НЭО (карциноидов) аппендикса прогноз лучше, чем для НЭО (карциноидов) тонкой кишки и т.д.

Данные о частоте НЭО ЖКТ различной локализации очень различаются и зависят от хирургической активности и преимущественного контингента пациентов каждой клиники. Но в последние десятилетия, по данным мировой статистики, число пациентов с НЭО постоянно увеличивается, а для таких локализаций, как желудок, за последние четыре десятилетия увеличилось в 15 раз [Modlin I. et al., 2003; Yao J. et al., 2008; Daasari A. et al., 2017]. В частности, многие исследователи отмечают, что доля НЭО тонкой кишки также постоянно увеличивается, а доля аденокарцином этой локализации, напротив, уменьшается, что связано с большей информированностью специалистов разных профилей и улучшением качества диагностики за счет широкого использования точных методов морфологической диагностики, таких как ИГХ.

Не вызывает сомнения тот факт, что на данный момент система Grade не идеальна и ее нужно усовершенствовать, унифицировать и дифференцировать для НЭО различной анатомической локализации, а также дополнить ее новыми критериями, в том числе генетическими. Работа над новой универсальной классификацией в настоящее время активно ведется, и об этом свидетельствует публикация 2018 г. (Rindi G. et al., 2018) большого коллектива признанных мировых экспертов. В ней авторы предлагают унифицировать терминологию и градирование НЭО всех локализаций, а не только пищеварительного тракта, и объединить их в одну унифицированную классификацию. В этой классификации предложено также выделить, кроме эпителиальных высокодифференцированных НЭО и низкодифференцированных НЭК, отдельную группу неэпителиальных НЭО, куда войдут параганглиомы (ПГ) любых локализаций и феохромоцитомы (ФХЦ) надпочечников. Есть надежда, что в самые ближайшие годы мы получим такую классификацию.

Смешанные опухоли (MiNEN) - это опухоли, в которых сочетаются нейроэндокринный и не-нейроэндокринный компоненты, каждый из которых выявляется морфологически и ИГХ и составляет не менее 30% ткани опухоли. Обычно не-нейроэндокринный компонент сочетается с НЭК и исключительно редко - с НЭО. Спектр смешанных опухолей ЖКТ и гепатопанкреатической системы представлен в табл. 5-3.

Большинство эпителиальных опухолей ЖКТ и гепатопанкреатической зоны представлены железистыми (аденокарциномами) или плоскоклеточными раками, или НЭО, или НЭК. В части аденокарцином, реже - в плоскоклеточных раках встречается популяция нейроэндокринных клеток, рассеянных в опухоли, которые можно выявить ИГХ, но это не отражено в классификации этих опухолей и не влияет на их клиническое течение. Раньше смешанные опухоли в основном классифицировали как аденонейро-эндокринные опухоли - MANEC, но очевидно, что не-нейроэндокринный компонент может быть представлен любыми компонентами - АК, ацинарно-клеточной карциномой (для ПЖ), плоскоклеточным раком, саркомой или любым другим компонентом.

В MiNEN ЖКТ и гепатопанкреатической системы нейроэндокринный компонент обычно представлен МКили КК-вариантом НЭК (см. рис. 5-7 и 5-11). МК НЭК компонент в этих опухолях должен быть обязательно упомянут в диагнозе из-за его чрезвычайно важного клинического значения. Когда это возможно, оба компонента MiNEN должны быть градированы индивидуально, поскольку современные данные свидетельствуют о том, что именно Grade нейроэндокринного компонента более влияет на прогноз течения заболевания (Milione M. et al., 2018). В целом MiNEN при сочетании с АК с НЭК имеют очень плохой прогноз (Estrozi B., Bacchi C.E., 2011). Специфические характеристики НЭО, НЭК и MiNEN конкретных органов ЖКТ и гепатопанкреатической зоны даются в соответствующих главах классификации. При определении первичного происхождения НЭО и НЭК по метастазам без известного первичного очага используются радиологические и морфологические методы диагностики (с использованием известных в настоящее время тканеорганоспецифических маркеров различных факторов транскрипции).

СТРОЕНИЕ И ИММУНОФЕНОТИП НЕЙРОЭНДОКРИННЫХ ОПУХОЛЕЙ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА И ГЕПАТОПАНКРЕАТИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ

Гистологическое строение высокодифференцированных НЭО. Высокодифференцированные НЭО очень разнообразны по гистологическому строению. Они образованы из трабекулярных, альвеолярных, солидных, островковоподобных, солидно-криброзных, псевдожелезистых, гнездных, кистозно-ангиоматозных, ациноподобных, розеткоподобных и прочих структур (см. рис. 5-2 и 5-3), часто имеют смешанное строение, и на разных участках одной опухоли могут встречаться структуры различного гистологического строения (см. рис. 5-2, Е). Соотношение количества паренхимы и стромы в разных опухолях тоже варьирует в широких пределах: в одних опухолях преобладает паренхима, в других - строма (см. рис. 5-1, А-В; рис. 5-2, Г-Е). В некоторых опухолях, особенно в сома-тостатиномах и гастриномах двенадцатиперстной кишки, встречаются псаммомные тельца и кальцификаты (см. рис. 5-2, В), а в инсулиномах - отложения амилоида. Строма может быть рыхлой, отечной, с гиалинозом (см. рис. 5-1, Г, Е и 5-2, В), или миксоидной трансформацией, или плотной, фиброзной с коллагеновыми волокнами (см. рис. 5-2, Д), участками слизеобразования. Низкодифференцированные НЭК (см. рис. 5-2, Д, Е) чаще всего образованы мономорфными структурами из небольших клеток с высоким ядерно-цитоплазматическим отношением и с минимально выраженной фиброваскулярной стромой или структурами из клеток средних и крупных размеров с выраженным клеточным и ядерным полиморфизмом и широкой цитоплазмой. В НЭК часто можно встретить участки диффузного роста со слабой межклеточной адгезией и бесформенными скоплениями опухолевых клеток (см. рис. 5-2, Д, Е; рис. 5-7, Б, рис. 5-10, Д-З). При макроскопическом исследовании НЭО с преобладанием фиброзной стромы обычно выглядят как плотные, эластичные, серо-белые или светло-желтые образования, которые хорошо визуализируются на фоне окружающих тканей, а опухоли, в которых преобладает паренхима, - обычно мягкие, вишнево-красные, иногда почти неотличимые от окружающей паренхимы органа (особенно в случае опухолей поджелудочной железы).

Иммунофенотип НЭО. Предварительный диагноз НЭО может быть поставлен на основании анализа клинической картины, гистологического исследования препаратов, окрашенных гематоксилином и эозином. Окончательный диагноз часто требует проведения ИГХ-исследования (Geller et al., 2008; Klimstra et al., 2009; Гуревич и соавт., 2018). Клетки высокодифференцированных НЭО обычно интенсивно экспрессируют нейроэндокринные маркеры - нейронспецифическую енолазу (НСЕ) [маркер цитоплазматических протеинов (см. рис. 5-3, Б) и ХгА, В и С (маркеры специфических эндокринных гранул)], в большинстве случаев CD56 или N-CAM (маркер молекул нейроадгезии) (см. рис. 5-3, В), CD57, CD99 (см. рис. 5-3, Г), протеин PGP 9.5, а также рецепторы к прогестерону и некоторые другие. В настоящее время не рекомендуется использовать НСЕ как специфический маркер для диагностики НЭО, поскольку его экспрессируют клетки гистогенетически разных типов опухолей. Данные, полученные в последние годы, свидетельствуют о том, что для многих локализаций НЭО более чувствительным и специфичным, чем ХгА, является инсулиномо-ассоциированый протеин 1, INMS1 (Insulinoma-associated protein 1) (Fujino K. et al., 2017; Tanigawa M. et al., 2018). Преимущество этого нового маркера состоит в том, что он экспрессируется в ядрах, а не в цитоплазме, и выявляется в тех опухолях, где цитоплазмы мало и, следовательно, мало эндокринных гранул, в частности, это характерно для МК НЭК. Для определения функционального типа НЭО дополнительно используют панель маркеров к пептидам и/или аминам, обладающим активностью гормонов, - инсулину, глюкагону, соматостатину, гастрину, серотонину, ВИП, ПП, АКТГ, кальцитонину, пролактину, паратгормону, гормону роста и другим. Клетки некоторых НЭО продуцируют одновременно несколько гормонов, поэтому диагноз базируется на наличии характерного гиперфункционального синдрома и выявлении доминирующей популяции гормон-продуцирующих эндокринных клеток, которая составляет не менее 50% всех клеток опухоли. Важная информация о функциональном статусе опухоли может быть получена и при изучении анамнеза пациента и исследовании ультраструктуры опухолевых клеток. Например, в норме в бета-клетках эндокринных островков, а также в клетках высокодифференцированных инсулином имеется большое число эндокринных гранул с кристаллоидным ядром, которые способны депонировать инсулин. В клетках более злокачественных, т.е. менее дифференцированных инсулином, преобладают атипичные гранулы, не способные хранить гормон, который спонтанно, вне зависимости от потребности организма, поступает в кровеносное русло, что обычно связано с особенно тяжелым клиническим течением заболевания. Однако электронно-микроскопическое исследование, которое позволяет выявить тип и количество эндокринных гранул в клетках опухоли, в настоящее время редко используют для диагностических целей. НЭО верифицируют как «инсулиному», «глюкагоному», «гастриному», «карциноид», «випому» и т.д. в тех случаях, когда у пациентов не только имеется сверхпродукция соответствующего гормона (определяемого биохимически и ИГХ), но и клинически имеется соответствующий гиперфункциональный синдром (табл. 5-4). Если же клинический синдром отсутствует, то опухоль следует верифицировать как «инсулин-продуцирующая», «глюкагон-продуцирующая», «гастрин-продуцирующая» НЭО. Клинически такие опухоли долгое время могут не давать гиперфункциональных синдромов, но иногда эти синдромы могут вызывать только прогрессивное увеличение уровня гормонов в сыворотке, т.е. так называемый биохимический синдром. Для всех функционирующих и клинически нефункционирующих типов НЭО имеются свои коды, которые приводятся в новой классификации в соответствующих разделах. Поставить диагноз НЭК помогает наличие характерной гистоструктуры опухоли, в большинстве случаев экспрессия в ее клетках нейроэндокринных маркеров - синаптофизина, и CD56, реже ХгА, а также маркера INMS1, высокая по сравнению с высокодифференцированными НЭО G1-3 (см. рис. 5-3, Д) митотическая и пролиферативная активность клеток опухоли (митотический индекс и индекс Ki-67) (см. рис. 5-3, Е, рис. 5-5, В).

МК-варианты НЭК пищеварительного тракта по строению мало отличаются от соответствующих опухолей легкого, поэтому в сложных случаях следует использовать комбинацию дополнительных тканеспецифических маркеров - TTF-1 (характерен для большинства НЭО легкого), CDX-2 и виллина (характерен для большинства НЭО кишечного происхождения), PDX-1 (характерен для большинства НЭО ПЖ и двенадцатиперстной кишки) (Гуревич Л.Е. c соавт., 2019) (см. рис. 5-9, Б-Е). Разные участки первичных низкодифференцированных МК НЭК и КК НЭК отличаются большим разнообразием морфологических структур, клеточным, ядерным и иммунофенотипическим полиморфизмом. Поэтому метастазы таких опухолей могут резко отличаться друг от друга и от первичной опухоли по степени дифференцировки клеток и по их иммунофенотипу: могут встречаться участки типичной аденокарциномы, плоскоклеточной карциномы, веретеновидноклеточной МК НЭК и КК НЭК одновременно и т.д. Клетки НЭК на этих участках могут экспрессировать маркеры соответствующих типов злокачественных не-НЭО ЖКТ: муцины различных типов (1-го, 2-го, 5а и 6-го типа), галектин-3, цитокератины плоского эпителия (цитокератины 5/6, 14 и т.д.) и другие. МК веретеноклеточные и КК НЭК могут экспрессировать не только р53 (см. рис. 5-5, Г), муцины, но и CD117, в результате чего их иногда принимают за GIST. Учитывая все сказанное, диагностика НЭК по одному метастазу опухоли без известного первичного очага или по пункционной биопсии в некоторых случаях может приводить к диагностическим ошибкам. Диагноз НЭК должен ставиться с большой осторожностью, и любые сомнения в диагнозе, особенно когда он противоречит клинической картине заболевания, требуют проведения дополнительных исследований с использованием более широкой панели молекулярно-биологических маркеров (цитокератинов, а также органо- и тканеспецифических маркеров, позволяющих дифференцировать лимфомы, меланомы, саркомы и т.д.). КК-вариант НЭК ЖКТ из крупных, полиморфных (светлых и темных) клеток с крупными, полиморфными ядрами с отчетливыми ядрышками прежде всего следует дифференцировать с недифференцированными и низкодифференцированными карциномами соответствующих органов.

НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ ОПУХОЛИ ПИЩЕВОДА

ICD-0 code: высокодифференцированная НЭО G1 (8240/3); высокодиф-ференцированная НЭО G2 (8249/3); высокодифференцированная НЭО G3 (8249/3). Низкодифференцированная КК НЭК (8013/3); низкодифференци-рованная МК НЭК (8041/3). Смешанные МК НЭК - АК (8045/3); смешанные МК НЭК - плоскоклеточный рак (8045/3).

НЭО пищевода встречаются редко и составляют 0,04-1% всех НЭО ЖКТ, хотя в ряде стран фиксируют более высокую пропорцию этих образований - до 5% (Estrozi B., Bacchi C., 2011). Опухоли преимущественно локализуются в дистальном отделе пищевода и обычно не вызывают гиперфункциональных эндокринных синдромов. НЭО G1 этой локализации встречаются редко, чаще встречаются НЭО G2. В клинической картине преобладают такие симптомы, как дисплазия, болевой синдром, потеря веса, астения. Реже, и обычно при наличии метастазов, могут возникать симптомы, характерные для карциноидного синдрома. При эндоскопическом исследовании НЭО пищевода G1 и G2 обычно имеют вид полиповид-ных или узелковых подслизистых образований небольших размеров (менее 2 см), они чаще встречаются у мужчин, чем у женщин (М:Ж=6:1), на 6-7-й декаде жизни (средний возраст - 56 лет). Высокодифференцированные НЭО чаще всего формируют островковоподобные, солидно-гириформные структуры, некрозы встречаются редко. В настоящее время в мировой литературе описано всего около 50 хорошо документированных случаев первичных высокодифференцированных НЭО пищевода. Большинство НЭО этой локализации (более 90%) представлены низкодифференцированными МК НЭК и КК НЭК, которые обычно достигают крупных размеров, инфильтрируют окружающие ткани и могут изъязвляться. По разным данным, число КК НЭК пищевода варьирует в очень широких пределах - от 12 до 62% (Estrozi B., Bacchi C., 2011; Maru D. et al. 2008; Huang Q. et al., 2013). Часто в этих опухолях выявляются мутации ТР53 и RB1, значительно реже - мутации в генах CH1, FAT1 и FBXW7. Нейроэндокринную дифференцировку НЭО пищевода, особенно НЭК, обязательно следует подтверждать при помощи ИГХ-исследования. В клетках НЭК экспрессия синаптофизина обычно диффузная, в 60% случаев выявляется экспрессия ХгА, при этом в 70% выявляется слабая или фокальная экспрессия TTF-1, более чем в 50% случаев наблюдается экспрессия р63, в 80% случаев - экспрессия CD117, примерно в 10% - HER-2/neu, в 80% - р16 (Huang Q. et al., 2013). Этиология большинства НЭО пищевода неизвестна, но для некоторых НЭК была доказана связь со злоупотреблением алкоголем и курением. Прогноз для высокодифференцированных НЭО пищевода хороший и в основном зависит от размеров опухоли и ее стадии. Данных по выживаемости мало, а по имеющимся данным, ОВ варьирует в очень широких пределах - от 1 года до 23 лет. Для пациентов с НЭК пищевода прогноз плохой: медиана выживаемости составляет 8-15 мес, и большинство пациентов умирают в течение 2 лет после постановки диагноза. Самым неблагоприятным фактором прогноза является наличие отдаленных метастазов. По выживаемости пациентов с МК НЭК и КК НЭК не было выявлено существенных статистических различий, она больше всего зависит от величины индекса Кi67 (Milione M. et al., 2017). В ряде случаев прогноз для пациентов с MiNEN пищевода даже лучше, чем с НЭК, и он прежде всего зависит от величины индекса Кi67 в НЭК компоненте, при этом выживаемость пациентов иногда достигала 20 мес (Maru D. et al., 2008; Milione M. et al., 2018). НЭО небольших размеров (менее 1-1,5 см) без метастазов удаляют эндоскопическим методом, при более крупных размерах опухолей их при возможности оперируют, а при наличии метастазов применяют ХТ соответственно степени злокачественности опухоли (Горбунова В.А., 2019). Первичные НЭК пищевода следует дифференцировать с метастазами других опухолей, прежде всего с опухолями легких (особенно при TTF-1-позитивности), карциномой молочной железы, реже - с меланомой или другими типами опухолей.

НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ ОПУХОЛИ ЖЕЛУДКА

НЭО желудка (8240/3). ICD-O code: 8240/3 - НЭО NOS; 8246/3 - НЭК NOS; 8154/3 - MiNEN. Подтипы: гистамин-продуцирующие энтерохромаффин-но-клеточно-подобные (ECL-клеточные) НЭО.

НЭК желудка (8246/3): КК НЭК (8013/3); МК НЭК (8041/3).

Смешанные нейроэндокринные -не НЭО (MiNEN) (8154/3); смешанные НЭК - АК или МАНЭК (8244/3); смешанные АК-НЭО (8244/3).

Число выявляемых НЭО желудка в последнее время неуклонно растет и за последние 40 лет возросло в 15 раз, в основном за счет широкого использования современных методов эндоскопического исследования (Dasari A. et al., 2017). В 2012 г. в США число этих опухолей составило 0,4 случая на 100 тыс. человек в год, чаще они встречаются у женщин, средний возраст пациентов - 64 года (Yao J. et al., 2008; Lawrence B. et al., 2011; Dasari A. et al., 2017; Hauso O. et al., 2008). Аналогичные данные получены и в Европейском cоюзе (La Rosa S., Vanoli A., 2014; Maggard M. et al.; Rindi G. et al., 1996, 2007). НЭО желудка, по разным данным, составляют 2-3% всех НЭО ЖКТ и около 0,3% всех опухолей желудка. Однако в соответствии с некоторыми эндоскопическими данными истинная частота НЭО желудка значительно больше и в реальности может достигать 11-42% всех НЭО ЖКТ. Хотя в целом НЭО желудка чаще встречаются у женщин, но по распределению разных типов этих опухолей у мужчин и женщин есть существенные различия (табл. 5-5). Низкодифференцированные НЭК желудка составляют около 21% всех НЭО желудка и до 20,5% всех НЭК ЖКТ (La Rosa S. et al., 2011; Milione M. et al., 2017). MiNEN желудка чаще всего представлены вариантом МАНЭК (АК и НЭК), который составляет около 20% всех аналогичных опухолей ЖКТ (Milione M. et al., 2018). ЕСL-клеточные НЭО желудка располагаются обычно в теле желудка, D-клеточные и G-клеточные НЭО - в антральном, а энтерохромаффинно-клеточные НЭО могут быть локализованы в любом из отделов. НЭО антрального отдела желудка встречаются редко и составляют только около 5% всех НЭО желудка. НЭК и MiNEN могут возникать в любом отделе желудка, несколько чаще - в антральном и кардиальном отделах (La Rosa S., Vanoli A., 2014; La Rosa S. et al., 2011).

Большинство НЭО желудка не дают гиперфункциональных синдромов, но в редких случаях вызывают синдром СЗЭ. Гистамин-продуцирующие ЕСL-клеточные НЭО включают опухоли 3 типов, клетки которых экспрес-сируют гистамин, их основные характеристики представлены в табл. 5-5 (Abraham S. et al., 2005). ЕСL-клеточные НЭО 1-го типа являются самой многочисленной группой НЭО желудка, в большинстве случаев это небольшие, округлые, полиповидные образования размером 0,5-1 см, в 60% случаев множественные, чаще всего локализованные в теле желудка и ассоциированные с хроническим атрофическим аутоиммунным гастритом (его связывают с антителами, направленными против париетальных клеток и/или неизвестных факторов) (Rindi G. et al., 1996). При ИГХ-исследовании с использованием нейроэндокринных маркеров в окружающей слизистой желудка обычно выявляется нодулярная или линейная эндокринно-клеточная гиперплазия с заметным увеличением в ней по сравнению с нормой числа эндокринных клеток. По-видимому, эндокринно-клеточная гиперплазия является тем фоном, на котором возникают множественные НЭО 1-го типа, и этим в ряде случаев объясняется возникновение рецидивов после эндоскопического удаления так называемых полипов (рис. 5-4, А-В). При размерах опухоли более 2 см НЭО желудка 1-го типа обычно инфильтрируют мышечную оболочку и могут давать метастазы в регионарные лимфатические узлы.

ЕСL-клеточные НЭО 2-го типа чаще всего локализованы в теле желудка, могут быть множественными, размером до 2 см, они возникают в рамках наследственного синдрома МЭН-1 и образованы популяцией гастрин-продуцирующих клеток. Такие опухоли могут быть клинически нефункционирующими или вызывать симптомы СЗЭ (Berna M. et al., 2008; Anlauf M. et al., 2006). При наличии гастрин-продуцирующих опухолей (гастрином) желудка, двенадцатиперстной кишки и поджелудочной железы в слизистой желудка наблюдается гиперплазия париетальных клеток с увеличением в ней по сравнению с нормой общего числа ECL-клеток. Термин «гастринома желудка» используют только в тех случаях, когда опухоли являются функционирующими, то есть сопровождаются СЗЭ, в остальных случаях следует использовать термин «гастрин-продуцирующая» НЭО (без клинических проявлений). Гастрин-продуцирующие G-клеточные НЭО чаще всего имеют трабекулярное строение, и они образованы из узких трабекул, гириформных структур, изредка - из солидных островков. Соматостатин-продуцирующие D-клеточные НЭО желудка обычно имеют солидное строение, их клетки продуцируют соматостатин. Серотонин-про-дуцирующие энтерохромаффинно-клеточные НЭО желудка - это редкий подтип опухолей этого органа, они обычно бывают клинически нефункци-онирующими, но в ряде случаев могут вызывать симптомы классического карциноидного синдрома. Морфологически эти опухоли напоминают аналогичные опухоли тонкой кишки и часто построены из округлых альвеол (островков) с периферическими палисадами, клетки таких опухолей моно-морфные, цитоплазма в них узкая.

При наличии инвазии сосудов, размерах опухоли более 2 см и/или при глубокой инвазии мышечной стенки эти опухоли могут давать метастазы (рис. 5-5, Б-Г). При множественных метастазах, особенно в печени, в редких случаях могут возникать симптомы карциноидного синдрома. При ЕСL-клеточных НЭО 2-го типа метастазы в лимфатические узлы и в отдаленные органы встречаются в 10-30% случаев.

НЭО желудка 3-го типа - это обычно спорадические, солитарные высоко-дифференцированные опухоли из ECL-клеток размером более 2 см, не ассоциированные ни с хроническим атрофическим гастритом, ни с МЭН-1 (Rindi G. et al., 1996). Чаще встречаются у мужчин в возрасте около 50 лет. Опухоли обычно нефункционирующие и очень редко вызывают гиперфункциональные эндокринные синдромы. В 70% случаев опухоли, в которых имеется инвазия сосудов и глубокая инвазия мышечной оболочки, дают метастазы в лимфатические узлы, печень и другие отдаленные органы (см. рис. 5-4, Г). Возникновение некоторых ЕСL-клеточных НЭО 1-го и 2-го типа связывают с существующим дефектом кислотной секреции париетальными клетками, что сопровождается гипергастринемией, ахлоргидрией и гиперплазией париетальных клеток.

НЭК и MiNEN желудка. При росте опухолей этого типа возникают обычно неспецифические симптомы, обусловленные ростом опухоли и/или наличием отдаленных метастазов: диспепсия, потеря веса, болевой синдром, кровотечение в результате изъязвления опухоли и, как следствие, анемия. НЭК желудка - это чаще всего крупные образования (более 4 см), которые глубоко инфильтрируют все слои стенки желудка. По разным данным, эти опухоли составляют 6-16% всех НЭО желудка, встречаются во всех отделах желудка, чаще у мужчин, очень редко они ассоциированы с МЭН-1, дают множественные, в том числе отдаленные, метастазы.

По гистологическому строению НЭК желудка делятся на МК- и КК-ва-рианты, которые по строению мало отличаются от соответствующих опухолей других локализаций, в частности легкого. КК НЭК желудка часто без ИГХ-исследования очень трудно отличить от КК не нейроэндокринных раков желудка солидного строения. НЭК обычно образованы из крупных, плохо оформленных трабекул, солидных пластов, гнезд, которые состоят из мономорфных или полиморфных клеток. Для КК НЭК характерны выраженный ядерный и клеточный полиморфизм, обильная цитоплазма (см. рис. 5-5, Д-Е), наличие центральных некрозов. Самая высокая митотическая и пролиферативная активность характерна для клеток МК НЭК: индекс Ki-67 может достигать 60-70% и более (рис. 5-6, А, В). В клетках НЭК часто наблюдается экспрессия протеина гена-супрессора опухолей р53 (рис. 5-6, Г). В НЭК желудка, как и в аналогичных опухолях других органов, экспрессия ХгА может быть неравномерной, фокальной (иногда по dote-like типу), или она вообще отсутствует. Как уже было сказано выше, более специфичным маркером НЭК, чем ХгА, является INSM1 (Fujino K. et al., 2017; Tanigawa M.G. et al., 2018). Часть МК НЭК, реже КК НЭК, могут также экспрессировать TTF-1. Экспрессия RB1 и р53 в сложных случаях помогает дифференцировать НЭК от НЭО G3.

По строению MiNEN желудка очень вариабельны, и в них присутствуют разнообразные гистологические структуры. Они обычно имеют большие размеры, глубоко инфильтрируют стенку желудка и метастазируют в лимфатические узлы и печень. Для постановки этого диагноза ИГХ-исследование является «золотым стандартом» - нейроэндокринный компонент должен быть подтвержден и в первичной опухоли, и в метастазах. МАНЭК желудка внешне мало отличаются от аденокарцином этого органа и часто имеют вид полиповидной изъязвленной массы размером 5 см и более. В 17-33% спорадических ЕСL-клеточных НЭО 1-го типа и 24-30% НЭО 3-го типа наблюдается утрата гетерогенности в локусе гена МЭН-1 (Bordi C., 2014). В небольшой популяции НЭО выявлены мутации CDKN1B с редукцией протеина р27 (p27kip1), инактивирующие мутации гена ATP4A (Malanga D. et al., 2012; Lee M., Pellegata N., 2013).

В НЭК желудка хромосомные аномалии обычно множественные, они затрагивают гены ТР53, RB1, FHIT, DCC, SMAD4. В некоторых из недавних исследований показано, что в НЭК желудка спектр мутаций значительно шире, чем в АК, неблагоприятным фактором прогноза является наличие отдаленных метастазов. Так, из 557 проанализированных генов были обнаружены мутации в 40 генах (7,2%), но подавляющее большинство из них ((98,2%) обнаружили в НЭК, в том числе в генах SMAD4, PiK3CA, KRAS, RB1 (Macuuchi R. et al., 2017). Было показано, что хромосомные аберрации были идентичными в обоих компонентах МАНЭК и НЭК желудка, что свидетельствует в пользу гипотезы об их происхождении от общего малодиффе-ренцированного предшественника (Furlan D. et al., 2003; Kim K. et al., 2003; Scardoni M. et al., 2014; Volante M. et al., 2015).

Иммунофенотип и основные диагностические критерии. НЭО желудка обычно экспрессируют общие нейроэндокринные маркеры (синаптофизин и ХгА) (см. рис. 5-4, А, Б, Г, рис. 5-5, Б), ЕСL-клеточные НЭО также экспрес-сируют гистамин, грелин, реже - серотонин, соматостатин, ПП, VMAT2, HDC, альфа-единицу хорионического гонадотропина (hCG), а в подавляющем большинстве случаев - ССР-2А (Papotti M. et al., 2001). Не все НЭО 3-го типа имеют ЕСL-клеточный иммунофенотип, есть популяция опухолей и без специфического иммунофенотипа.

НЭО желудка - очень пестрая группа опухолей. Некоторые НЭО желудка могут состоять из различных компонентов - по гистологическому строению, функциональной активности, иммунофенотипу клеток и степени злокачественности. Поэтому только внимательное исследование различных участков опухоли позволит избежать ошибки при постановке диагноза. Диагноз НЭК желудка можно предварительно поставить на материале хорошо взятой эндоскопической биопсии, а с помощью ИГХ-исследования и определения индекса Ki-67 определить Grade опухоли. Это позволяет оптимизировать объем дальнейшего оперативного вмешательства. Описаны случаи сочетания тубулярной, папиллярной и муцинозной АК желудка с участками НЭО G1 и G2. Редким типом опухолей, описанным в новой классификации, является смешанная не нейроэндокринная аденома + НЭО, которые нельзя относить к MiNEN. В таких опухолях сочетаются тубулярная или тубуловор-синчатая аденома с НЭО G1 и G2. Нейроэндокринный компонент в таких опухолях обычно локализован в глубоких центральных отделах полипа, тогда как аденома располагается на периферии.

Прогноз зависит от подтипа НЭО, стадии и Grade (Rindi G. et al., 1996; La Rosa S. et al., 2011; Vanoli A. et al. 2018). Для ЕСL-клеточных НЭО 1-го типа прогноз хороший даже при наличии метастазов в лимфатические узлы, он больше зависит от стадии, размера образования, инвазии мышечной стенки, чем от Grade (Delle Fave G. et al., 2016; Vanoli A. et al., 2018). Для ЕСL-клеточ-ных НЭО 2-го типа прогноз промежуточный, а определяющими факторами являются Grade и стадия опухоли (La Rosa S. et al., 2011; Delle Fave G. et al., 2016; Vanoli A. et al. 2018). Прогноз для НЭО 3-го типа существенно хуже (см. табл. 5-5). НЭО антрального отдела обычно растут бессимптомно и имеют хороший прогноз (La Rosa S. et al., 2011; La Rosa S., Vanoli A., 2014). Прогноз НЭК желудка очень неблагоприятный и примерно 2/3 пациентов умирают от прогрессирования болезни в течение года с момента постановки диагноза. НЭК желудка могут давать множественные метастазы - в лимфатические узлы и печень, брыжейку, а также в отдаленные органы - яичники, легкие, кости, кожу, головной мозг и даже в мягкие ткани. При НЭК и MiNEN выживаемость пациентов с такими опухолями обычно не превышает нескольких месяцев. При диагнозе MiNEN желудка прогноз в первую очередь определяется компонентом НЭК, а самым важным фактором для прогноза является значение индекса Ki-67 (La Rosa S. et al., 2011; Milione M. et al., 2018).

Оценка НЭО одновременно по новой системе Grade и TNM очень хорошо коррелирует с показателями выживаемости (La Rosa S. et al., 2011). НЭО и НЭК желудка, особенно в диагностических биопсиях, чаще всего приходится дифференцировать с низкодифференцированной и недифференцированной карциномой и лимфомой, затем с метастазами меланомы, карциномы молочной железы, легких и пищевода, иногда с эктопией ткани поджелудочной железы в желудок, особенно если она представлена преимущественно эндокринным компонентом.

НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ ОПУХОЛИ ТОНКОЙ КИШКИ И ЗОНЫ АМПУЛЫ

В этот раздел входят НЭО двенадцатиперстной, тощей, подвздошной кишки и ампулярной зоны. ICD-O code: 8240/3 - НЭО NOS; 8246/3 - НЭК NOS; 8154/3 - MiNEN

Подтипы: НЭО G1 (8240/3); НЭО G2 (8249/3); НЭО G3 (8249/3); гастринома NOS (8153/3); соматостатинома NOS (8153/3); энтерохромаффинно-клеточные карциноиды (8241/3); экстраадренальная ПГ NOS (8693/3); КК НЭК (8013/3); МК НЭК (8041/3).

Более 95% НЭО этой локализации возникают в верхнем и среднем отделах тонкой кишки. Соматостатиномы и ганглиоцитарные ПГ встречаются только в области ампулы. Большинство НЭО тонкой кишки локализуются в дистальном отделе подвздошной кишки, только 11% - в тощей и в редких случаях - в дивертикуле Меккеля (Burke A. et al., 1997). НЭК тонкого кишечника встречаются очень редко и локализуются исключительно в ампулярной зоне, их рост может приводить к обструкции желчных протоков и механической желтухе, что может имитировать симптомы, характерные для роста аденокарциномы, реже развивается клиника активного панкреатита (Soga J., 2003).

Клиническая картина зависит от локализации опухоли и гормонов, продуцируемых клетками опухоли. Гиперфункциональные синдромы при НЭО ампулярной зоны возникают исключительно редко. Иногда диагноз ставится только на основании определения повышенного уровня гормона в сыворотке. Большинство НЭО двенадцатиперстной кишки являются клинически нефункционирующими и выявляются при эндоскопическом исследовании, из функционирующих опухолей чаще всего встречаются гастри-номы. При гастриномах на фоне неконтролируемой продукции гастрина обычно развивается СЗЭ (Metz D. et al., 2017). Часть НЭО двенадцатиперстной кишки развиваются на фоне наследственных синдромов. Так, у трети пациентов на фоне синдрома МЭН-1 возникают гастриномы, чаще всего небольшие (средний размер около 0,8 см) и множественные (Vanoli A. et al., 2017; Donow C. et al., 1991). Около 10% соматостатином в области ампулы двенадцатиперстной кишки возникают на фоне синдрома нейрофиброматоза 1-го типа или болезни Реклингаузена (иногда в сочетании с билатеральными ФХЦ) (Relles D. et al., 2009; 2017). Соматостатин-продуцирующие D-кле-точные НЭО часто имеют характерное трабекулярно-железистое строение с наличием в опухоли псаммомных телец.

Дуоденальные и параампулярные НЭО - это обычно небольшие поли-повидные образования размером менее 2 см, которые чаще всего располагаются в пределах слизистого слоя, реже эти опухоли достигают крупных размеров и инфильтрируют окружающие ткани (Garbrecht N. et al., 2008). Гастрин-продуцирующие G-клеточные НЭО двенадцатиперстной кишки чаще всего имеют трабекулярное или солидное строение, их клетки экс-прессируют ХгА, синаптофизин, гастрин (см. рис. 5-6, А, Б), иногда ПП, нейротензин, соматостатин, инсулин, альфа-субъединицу хорионического гонадотропина, в большинстве случаев и СDХ-2. Гастриномы с гиперфункциональным синдромом СЗЭ характеризуются менее благоприятным прогнозом, чем их нефункционирующие аналоги, и чаще дают метастазы (Solcia E. et al., 1998). Соматостатин-продуцирующие ампулярные НЭО редко вызывают характерный синдром соматостатиномы (диабет, диарея, стеаторрея, гипогидрия, ахлоргидрия, анемия, желчекаменная болезнь), чаще всего они растут бессимптомно (Garbrecht N. et al., 2008). Их клетки экспрессируют синаптофизин, соматостатин (см. рис. 5-6, В, Г), но только в 50% случаев - ХгА, при этом в опухоли могут встречаться небольшие популяции гастрин-, секретин-, кальцитонин-, ПП- и АКТГ-секретирую-щих клеток. При размерах более 2 см 50% опухолей этой локализации дают метастазы в регионарные лимфатические узлы и очень редко - в печень (Deschamps L. et al., 2010).

Более редкие типы опухолей - L-клеточные, PP/PYY- и глюкагоноподоб-ные пептид-продуцирующие обычно имеют характерное трабекулярное строение. Ганглиоцитарные ПГ - это опухоли с трехфазной дифференциров-кой, которые состоят из нейроэндокринных, веретеновидных шванновских и ганглиоцитарных клеток. Нейроэндокринные клетки экспрессируют цитокератины широкого спектра, синаптофизин, ХгА, иногда ПП, сомато-статин и ВИП; веретеновидные клетки - протеин S-100, а ганглиоцитар-ные - синаптофизин. Прогноз для ганглиоцитарных ПГ обычно хороший; в редких случаях при больших размерах опухоли (более 2 см) они дают метастазы в регионарные лимфатические узлы.

При НЭО подвздошной и тощей кишки могут возникнуть перемежающиеся абдоминальные боли, ишемия и обструкция тонкой кишки. Клиника карциноидного синдрома возникает примерно у 10% пациентов и чаще всего на поздней стадии заболевания, когда уже имеются множественные метастазы, в том числе в печени (Modlin I. et al., 2003). Почти треть НЭО тонкой кишки характеризуются многоузловым типом роста (от 2 до 100 опухолей) (Burke A. et al., 1997; Choi A. et al., 2017). НЭО верхних отделов тощей кишки представляют собой гетерогенную группу опухолей, а некоторые из них могут достигать довольно крупных размеров (Chopin-Laly X. et al., 2013). НЭО нижних отделов тощей кишки и подвздошной кишки (включая редкие НЭО дивертикула Меккеля) даже при небольших размерах чаще характеризуются инфильтративным типом роста с глубокой инфильтрацией всех слоев стенки кишки, включая мышечную и субсерозную оболочки. НЭО небольших размеров чаще всего имеют гнездное, альвеолярное или солидное строение, клетки опухолей небольших размеров, мономорфные, с округлым или овальным ядром с мелкодисперсным хроматином.

Серотонин-продуцирующие энтерохромаффинно-клеточные НЭО подвздошной кишки часто экспрессируют серотонин (см. рис. 5-6, Д, Е), маркеры кишечного типа - CDX-2 и виллин (см. рис. 5-6, Ж, З) и в подавляющем большинстве случаев (90%) ССР-2A, реже - рецепторы 5-го типа (Papotti M. et al., 2002; Jaffee I. et al., 2006; Sagi A. et al., 2005; Гуревич Л.Е. с соавт., 2016). Для большинства НЭО тонкой кишки характерна низкая митотическая и пролиферативная активность клеток (0-1 митоз на 10 репрезентативных полях зрения, с индексом Ki-67 0-2%) (см. рис. 5-3, Д), что плохо сочетается с их высоким инвазивным и метастатическим потенциалом (Dhall D. et al., 2011; Cunninghum J. et al., 2007). По данным, полученным в крупных рефе-ренсных центрах, более 60% случаев НЭО тонкой кишки уже на момент постановки диагноза имеют множественные метастазы - в регионарных или отдаленных лимфатических узлах и/или в печени (Moris D. et al., 2018; Norlen O. et al., 2012; Le Roux C. et al., 2011). Но, несмотря на то, что большинство этих опухолей выявляют уже на поздней стадии, благодаря низкой их пролиферативной активности (Grade 1) большинство пациентов живут достаточно долго. Так, при локализованных опухолях пятилетняя выживаемость составляет 70-100%, а при наличии отдаленных метастазов - 35-60% (Norlen O. et al., 2012; Mangusto N. et al., 2017; Glazer E. et al., 2010). Почти в 50% случаев в течение нескольких лет после постановки диагноза у пациентов возникают рецидивы, и риск их возникновения существенно возрастает при наличии метастазов в лимфатические узлы, инвазии нервов и лимфатических сосудов в опухоли (Mangusto N. et al., 2017; Glazer E.et al., 2010; Le Roux C. et al., 2011; Dieckhoff P. et al., 2014). Даже при наличии метастазов в печени и глубокой инвазии всех слоев стенки кишки и окружающей клетчатки индекс Ki-67 редко бывает более 0-2% (см. рис. 5.3, Д). Однако у некоторых пациентов опухоли прогрессируют быстрее, чем это можно было предположить по их морфологической и иммунофенотипической характеристике, и это диктует необходимость выработки более четких критериев для выделения таких опухолей в группу риска уже на ранней стадии их роста. Cunningham J. c соавт. (2011 г.) удалось выделить подгруппу НЭО тонкой кишки с повышенным риском быстрого прогрессирования со значением индекса Ki-67 более 1%. Хотя в 75% первичных опухолей и в 67% метастазов НЭО тонкой кишки индекс Ki-67 обычно не достигает и 0,5%, в «горячих пятнах» (hot spots) он может достигать значений 10-14% и более. Все это еще раз свидетельствует о том, что для НЭО тонкой кишки отнесение их к Grade 1 в соответствии с индексом Ki-67 <2% в большинстве случаев недостаточно адекватно отражает их высокий инвазивный потенциал, поэтому обязательно следует учитывать наиболее активно пролиферирующие клеточные популяции. Эти особенности НЭО тонкой кишки являются обоснованием результатов, полученных на больших выборках, которые свидетельствуют о том, что злокачественный потенциал НЭО зависит не только от проли-феративной активности клеток опухоли, но и от локализации опухоли. Эти данные требуют разработки в самое ближайшее время дополнительных критериев злокачественности для НЭО каждого типа с обязательным учетом их органной принадлежности.

НЭО тонкой кишки обычно интенсивно экспрессируют нейроэндокрин-ные маркеры - синаптофизин и ХгА, CDX-2 и виллин, часто - серотонин (см. рис. 5-6), а также карциноэмбриональный антиген, цитокератины 8 и 18, цитокератины широкого спектра (АЕ1/АЕ3, САМ 5.2). Экспрессия цитоке-ратинов позволяет дифференцировать НЭО от ПГ, клетки которых не экс-прессируют эпителиальных маркеров и, напротив, в большинстве случаев экспрессируют виментин.

Выживаемость пациентов с распространенными НЭО тонкой кишки с метастазами варьирует в очень широких пределах (от 1 до 223 мес), а от момента постановки диагноза до выявления метастазов проходит в среднем 6-7,7 года. Основной фактор прогноза для НЭО тонкой кишки - это TNM-стадия. Примерно у 5% пациентов с НЭО тонкого кишечника аналогичные образования выявляют у родственников первой линии родства, но специфические генетические мутации пока выявить не удалось. У членов одного семейства были обнаружены мутации гена IMPK, но изучение еще 32 семейств, у членов которых было выявлено более 2 НЭО тонкого кишечника, мутаций этого гена обнаружить не удалось. В 60-90% НЭО тонкого кишечника уже на ранних стадиях их роста развиваются метастазы, что предлагают рассматривать в качестве неблагоприятного фактора прогноза. Другие генные аномалии, в частности в хромосомах 4-й, 5-й, 11-й, 16-й и 20-й, выявляются редко и чаще всего в метастазах этих НЭО (Andersson E. et al., 2009, 2016). Мутации CDKN1B (кодируемые геном р27) выявляют примерно в 10% НЭО подвздошной кишки. В отдельных случаях были описаны многочисленные мутации в генах mTOR, рецептора тромбоцитарного фактора роста, рецептора эпидермального фактора роста (epidermal growth factor receptor - EGFR) (HER1) и трансформирующего фактора роста (transforming growth factor alpha - TGF)-бета (Andersson E. et al., 2016).

Низкодифференцированные НЭК чаще всего локализуются в области ампулы (Фатерова сосочка), на них приходится менее 5% НЭО этой локализации, они чаще встречаются в старшей возрастной группе (средний возраст 70 лет) и имеют очень плохой прогноз. Первичные низкодифферен-цированные НЭК двенадцатиперстной кишки встречаются очень редко, обычно имеют крупные размеры (2-4 см), быстро прогрессируют и приводят к летальному исходу даже после радикальной операции и применения ХТ. Это чаще всего нефункционирующие опухоли, хотя небольшие популяции клеток могут экспрессировать различные гормоны, в том числе эктопические. Ретроспективный анализ более 6 тыс. случаев опухолей ампулярной области выявил среди них 82 карциноида и 57 НЭК. Из 57 НЭК 9 были МК НЭК и 6 КК НЭК, остальные идентифицировать не удалось.

Уровень 5- и 10-летней выживаемости пациентов с ампулярными НЭО составляет 82% и 71% соответственно, а в случае НЭК выживаемость не превышает 15,7% (Albores-Saavedera J. et al., 2010). При локализованных опухолях размером менее 2 см прогноз благоприятный. После радикальной резекции опухоли самой частой локализацией метастазов является печень. Пациенты с НЭО обычно несколько моложе (средний возраст 61,6 года), чем с НЭК (средний возраст 67,5 года). НЭО давали метастазы в лимфатические узлы в 28,5% случаев, а НЭК - в 62%.

Дифференцировать НЭК, особенно ампулярной зоны, следует прежде всего с низкодифференцированной и недифференцированной не-НЭК и лимфомой, затем с опухолями, прорастающими из головки ПЖ или кишечника, а также с метастазами опухолей других органов.

НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ ОПУХОЛИ ЖЕЛЧНОГО ПУЗЫРЯ И ПЕЧЕНОЧНЫХ ПРОТОКОВ

ICD-O code: 8240/3 - НЭО NOS; 8246/3 - НЭК NOS; 8154/3 - MiNEN. Подтипы: НЭО G1 (8240/3); НЭО G2 (8249/3); НЭО G3 (8249/3); КК НЭК (8013/3); МК НЭК (8041/3).

НЭО чаще возникают в желчном пузыре, чем в печеночных протоках, преимущественно в его переходной зоне (Chen C. et al., 2015; Kamboj M. et al., 2015; Hosomura K. et al., 2008). Обычно это небольшие серо-белые или желтоватые подслизистые образования, имеющие вид полипа на ножке или без нее, размером менее 2 см. НЭО желчного пузыря обычно выявляют случайно, при обследовании или при удалении желчного пузыря. Рост НЭО желчного пузыря может сопровождаться неспецифическими абдоминальными симптомами - желтухой, снижением веса, асцитом, а рост НЭО печеночных протоков может вызывать их обструкцию (Kamboj M. et al., 2015). В редких случаях опухоли этих локализаций могут продуцировать гастрин и вызывать гиперфункциональный синдром - СЗЭ. В редких случаях возникают симптомы синдрома Кушинга или различные паранеопластические синдромы. Некоторые НЭО этой локализации возникают в рамках наследственных синдромов Hippel-Lindaw (VHL) и MЭН-1. При синдроме VHL НЭО обычно имеют характерную светлоклеточную морфологию. В случае НЭО печеночных протоков была отмечена тенденция к сочетанию этих опухолей с интраэпители-альной папиллярной неоплазией. Иногда НЭО печеночных протоков могут достигать довольно больших размеров, вовлекать систему протоков и инвази-ровать окружающую паренхиму печени. НЭК желчного пузыря и печеночных протоков, как и соответствующие опухоли других локализаций, включают МК НЭК и КК НЭК (Kamboj M. et al., 2015). В таких опухолях часто выявляют сверхэкспрессию р53, RB1, а также TTF-1, особенно в МК НЭК. Наличие компонента НЭК в MiNEN (Kanetkar A. et al., 2018; Kamboj M. et al., 2015) является основным драйвером злокачественного потенциала опухоли и определяющим фактором при выборе схемы лечения и клинического ведения пациентов (Kamboj M. et al., 2015). Данные о НЭО желчного пузыря и печеночных протоков пока очень ограничены из-за их редкости, а также трудностей, связанных с необходимостью доказывать их первичное, а не метастатическое происхождение. Но в целом прогноз для НЭО этой локализации аналогичен прогнозу для аналогичных опухолей ЖКТ. Риск прогрессирования возрастает с увеличением размеров опухоли: при размерах более 2 см обычно возникают метастазы. В одном из исследований при анализе национальной базы пациентов с онкологическими заболеваниями было показано, что для НЭО желчного пузыря уровень 10-летней выживаемости составил 36%, а для НЭО печеночных протоков - 80% (Albores-Saavedera J. et al., 2009). В случае НЭК прогноз очень плохой: более 50% пациентов на момент диагностики имели метастазы, а уровень 5- и 10-летней выживаемости составил 20% и 0% соответственно (Carrera C. et al., 2015; Kamboj M. et al., 2015; Albores-Saavedera J. et al., 2009). Для МК НЭК выживаемость пациентов около 1 года, как для соответствующих опухолей легкого.

НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ ОПУХОЛИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

НЭО ПЖ составляют 2-5% всех опухолей этого органа и встречаются с частотой менее 1% на 100 тыс. человек в год (Franco J. et al., 2010; Halfdanarson T. et al., 2008). Однако на материале аутопсий случайно обнаруженные НЭО размером менее 5 мм встречаются значительно чаще. НЭО ПЖ встречаются одинаково часто у женщин и мужчин, чаще всего в возрасте 30-60 лет (Franco J. et al., 2010; Leoncini E. et al., 2017). Факторами риска возникновения НЭО ПЖ считают семейный анамнез, курение, алкоголь, ожирение и диабет (Leoncini E. et al., 2016). НЭО ПЖ - это в большинстве случаев медленно растущие опухоли с общей 5-, 10- и 20-летней выживаемостью пациентов 33%, 17% и 10% соответственно (Franco J. et al., 2010), в первую очередь выживаемость определяет резектабельность опухоли. НЭО ПЖ составляют большинство функционирующих НЭО пищеварительного тракта (см. табл. 5-4), а функционирующие опухоли составляют большинство (60-85%) всех НЭО ПЖ. Большинство из функционирующих НЭО ПЖ (до 70%) - это инсулиномы, на втором месте - гастриномы, затем глюка-гономы, випомы и другие редкие типы функционирующих опухолей этой локализации. НЭО размером менее 5 мм обычно расцениваются как микроаденомы. Из всех НЭО опухоли ПЖ особенно разнообразны по строению, функциональной активности, иммунофенотипу и спектру продуцируемых гормонов (Klimstra D. et al., 2009; Capelli P. et al., 2009; Chu Q. et al., 2002; La Rosa S. et al., 2009).

Большинство НЭО ПЖ - это высокодифференцированные опухоли G1 и G2 c относительно благоприятным прогнозом. Однако многолетний опыт наблюдения за пациентами с подобными опухолями свидетельствует о том, что с учетом их очень медленного роста метастазы могут проявляться через многие годы и даже десятилетия после операции (Гуревич Л.Е. и соавт., 2007, 2018). В связи со сказанным диагноз «доброкачественная НЭО ПЖ» в настоящее время не имеет права на существование (за исключением опухолей размером менее 0,5 см) (Klimstra D. et al., 2010). Ранее так называемые доброкачественные НЭО вообще не попадали в Национальные регистры онкологических заболеваний, поэтому пациенты не наблюдались у онкологов, и в результате этого рецидивы и метастазы ранее удаленных опухолей выявляли у них с большим опозданием или вообще не диагностировали.

Наиболее надежными гистологическими критериями прогноза НЭО ПЖ является морфологически и ИГХ-подтвержденная инвазия кровеносных и лимфатических сосудов и нервов, которые встречаются в 90% опухолей с метастазами или массивной инвазией окружающих тканей. НЭО ПЖ чаще всего метастазируют в печень и лимфатические узлы (парапанкреатические, ворот печени, парааортальные, мезентериальные), редко - в лимфатические узлы средостения и подмышечные, еще реже - в кости, брюшину, легкие, почки, щитовидную железу, кожу. Опухоли, которые чаще всего локализуются в теле и хвосте ПЖ (глюкагономы, инсулиномы, випомы), имеют склонность к гематогенной диссеминации, гастриномы чаще метастазируют в лимфатические узлы. НЭО ПЖ, которые продуцируют кишечные или эктопические гормоны - гастрин, серотонин, нейротензин, АКТГ, гормон роста и другие, часто обладают более злокачественным потенциалом (с Grade 2 или 3). Критическим для НЭО ПЖ является размер более 2-3 см, после чего они часто дают метастазы.

Высокодифференцированные НЭО ПЖ обычно образованы из клеток с минимальной или слабо выраженной атипией, из разнообразных высокодифференцированных органоидных структур, обычно с интенсивной, но не обязательно диффузной экспрессией общих нейроэндокринных маркеров. В зависимости от пролиферативной и митотической активности клеток опухолей их теперь делят на Grade 1, 2 и 3 (см. табл. 5-1, 5-2). Высокодифференцированные НЭО ПЖ G1 - это опухоли со слабо выраженной ядерной и клеточной атипией. НЭО G2 часто имеют более крупные размеры (более 3 см), это опухоли с умеренно выраженной ядерной и клеточной атипией, но обычно без инвазии крупных сосудов и отдаленных метастазов. Выделенная в последних классификациях (ВОЗ, 2017 и 2019) совершенно новая группа высокодифференцированных НЭО G3 (см. рис. 5-1) по морфологическому строению, экспрессии гормонов и клинической симптоматике очень разнообразна. В таких опухолях могут встречаться более дифференцированные (G1 или G2) и менее дифференцированные компоненты (высокодифференцированная G3) (рис. 5-7, А, Г, Ж), а также компонент высокодифференцированных НЭО G3 может вновь возникать только в метастазах при прогрессировании первичных НЭО G1 и G2. Делекторская В.В., Кушлинский Н.Е. (2013) показали, что индекс Ki-67 может меняться в ходе опухолевой прогрессии, он может возрастать в 2-4 раза по сравнению с первичной опухолью. Так, в 27,3% исследованных метастазов НЭО ПЖ отмечалось изменение степени злокачественности (G) новообразования. В большинстве НЭО G3 отсутствуют мутации ТР53 и RB1, иногда мутации в гене ТР53 возникают только в метастазах - при прогрессировании опухолей (Konukiewitz B. et al., 2018). В НЭО G3 пролиферативная и митотическая активность клеток опухоли обычно достаточно высокая (более 20 митозов и Ki-67 более 20%). Анализ больших когорт пациентов с НЭО G1 и G2 показал, что, если индекс Ki-67 в опухоли превышает 5%, риск прогрессирования значительно возрастает, по сравнению с опухолями, в которых этот индекс равен 0-3% (Pelorsi G. et al., 1996; Rindi G. et al., 2012, 2018; Scarpa A. et al., 2010; Гуревич Л.Е. c соавт., 2007, 2018).

Низкодифференцированные НЭК ПЖ - это опухоли высокой степени злокачественности, которые имеют низкодифференцированную морфологию: их клетки не формируют органоидных высокодифференцированных структур, часто растут в виде солидных или трабекулярных комплексов причудливых очертаний с участками диффузного роста в виде рассеянных слабо адгезивных клеток, обычно с центральными некрозами и многочисленными фигурами митозов. Клетки могут быть мелкими, мономорфными (в случае МК НЭК) (см. рис. 5-7, Б, Д, З), средних или крупных размеров, с выраженным клеточным и ядерным полиморфизмом (в случае КК НЭК), с высокой митотической активностью и высоким индексом пролиферации клеток (>20 митозов в 10 репрезентативных полях зрения и более 20% Ki-67-позитивных клеток). В таких опухолях, как правило, имеются все морфологические признаки, характерные для агрессивных низкодифференцированных карцином: инвазия сосудов и нервов, окружающих органов и тканей, а также наличие множественных метастазов, в том числе отдаленных (Bergmann F. et al., 2009).

Для большинства НЭК характерны мутации р53 и RB1, при отсутствии экспрессии ISL1, DAXX, ATRX [Yachida S. et al., 2012; Agaimy A. et al., 2013] (табл. 5-6).

По гистогенезу, иммунофенотипу и генному профилю НЭК ближе к протоковым АК: в них часто выявляют мутации и экспрессию маркеров, более типичных для опухолей ПЖ протокового происхождения, таких как цито-кератины 7, 19, эпителиальный мембранный антиген (или муцин 1-го типа), карциноэмбриональный антиген, муцин 5А типа, KRAS (Yachida S. et al., 2012; Konukiewitz B. et al., 2017, 2018). МК-варианты НЭК ПЖ (МК НЭК) по строению аналогичны соответствующим опухолям легкого. КК НЭК ПЖ следует дифференцировать прежде всего с низкодифференцированными АК ПЖ и метастазами КК опухолей других органов.

Функционирующие НЭО ПЖ. Инсулиномы ПЖ (ICD-O 8151/3) составляют 70-75% всех функционирующих НЭО ПЖ, вызывают характерный гиперфункциональный гипогликемический синдром, а их клетки в большом количестве продуцируют инсулин (рис. 5-8, А). Встречаются инсулиномы с частотой 0,4 случая на 100 тыс. человек в год, в любом возрасте, но чаще всего на 6-й декаде жизни, несколько чаще у женщин, и в 1% - у детей и молодых пациентов (до 30 лет) (Mehrabi A. et al., 2014). Уровень глюкозы при этом синдроме снижается до 2,2 ммоль/л и ниже. В 1-5% случаев встречаются инсулиномы экстрапанкреатической локализации, которые могут располагаться в стенке двенадцатиперстной кишки, подвздошной и тощей кишке или в селезенке. Примерно в 10% случаев инсулиномы дают метастазы, несколько чаще у мужчин, чем у женщин. Примерно у 10% пациентов, чаще всего с синдромом МЭН-1, могут возникать множественные инсулиномы. Инсулиномы обычно имеют небольшие размеры: в 80% их размеры не превышают 1-2 см, поскольку при больших размерах этих новообразований их гиперфункциональные симптомы будут настолько выраженными, а уровень глюкозы будет настолько низким, что это может стать причиной летальных исходов. Важно, особенно при множественных НЭО и синдроме МЭН-1, доказать, что среди них есть инсулинома, которая является причиной возникновения гипогликемического синдрома. Клетки инсулином экспрессируют нейроэндокринные маркеры, в 100% - PDX-1, но ССР-2А и -5 реже, чем другие типы функционирующих НЭО ПЖ (Гуревич Л.Е. с соавт., 2016, 2018, 2019). Как и для других НЭО ПЖ, основными факторами менее благоприятного прогноза и увеличения риска метастазирования для инсулином являются Grade, размеры более 2 см, инактивация генов DAXX и/или ATRX (Marione I. et al., 2014; Scarpa A. et al., 2017). Кроме мутаций, которые встречаются в других НЭО ПЖ - в генах МЭН-1, DAXX, ATRX, PTEN, TSC2, в 30% спорадических инсулином были обнаружены рекуррентные мутации Т372R (Cao Y. et al., 2013; Li L. et al., 2013; Lichtenauer U. et al., 2015), которые не встречаются в опухолях других типов.

Гастриномы ПЖ (ICD-O 8153/3). В 1955 г. Золлингером и Эллисоном был описан синдром (названный позже СЗЭ) - тяжелая рецидивирующая язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки и желудка с гиперсекреторной активностью слизистой желудка, обусловленными наличием гастрин-продуцирующих опухолей ПЖ (или иной локализации) с неконтролируемой продукцией гастрина. СЗЭ является вторым по частоте гиперфункциональным гормональным синдромом, обусловленным НЭО ПЖ (Delle Fave G., 2016). Гастриномы ПЖ обычно имеют достаточно большие размеры (средний размер - 3-4 см), они составляют 4-8% всех НЭО ПЖ, в 75% случаев локализуются в головке железы. До 25% всех гастрином при МЭН-1 локализованы в двенадцатиперстной кишке. Пациенты с гастриномами в рамках этого синдрома примерно на 10 лет моложе, чем при спорадических опухолях (Falconi M. et al., 2016). Гастриномы в рамках других наследственных синдромов (нейрофиброматоза 1-го и 2-го типа или туберозного склероза) возникают исключительно редко. Изредка встречаются гастриномы экстрапанкретической и экстрадуоденальной локализации - в желудке или печени (Ito T. et al., 2015; Jensen R. et al., 2012; Rindi G. et al., 2012). Пациенты со спорадическими гастриномами обычно моложе, чем с нефункционирующими опухолями ПЖ.

Особенностью морфологии гастрином ПЖ является часто наблюдаемая инвазия нервов, что в других типах НЭО встречается редко. Они обычно имеют трабекулярное, солидное или железистое строение. Для иммунофенотипа клеток гастрином ПЖ характерна коэкспрессия маркеров нейроэндокринной дифференцировки (ХгА, синаптофизина и CD56), гастрина (в 100% случаев), экспрессия PDX-1, а также маркеров экзокринной дифференцировки (цитокератинов 19 и 20 и/или эпителиального мембранного антигена), что характеризует более низкую, промежуточную степень их дифференцировки (Gurevich at al., 2003). Гастрин выявляется во всех гастриномах (см. рис. 5-8, Б), часто гастрин-позитивная популяция составляет 30-50% опухоли, а примерно в 50% случаев в этих опухолях имеется также минорная популяция клеток, которые чаще всего продуцируют ПП, глюкагон и/или инсулин. Клетки большинства гастрином экспрессируют большое количество ССР-2 и -5 (94,7% и 80% соответственно) [Гуревич Л.Е. с соавт., 2016]. В редких случаях наблюдается переключение гормональной секреции клеток опухоли с гастрина на другие гормоны, что проявляется изменениями и в клинической симптоматике, и, как показывают многие наблюдения, является очень неблагоприятным фактором прогноза клинического течения заболевания (Maragliano R. et al., 2015). Гастрин-продуцирующие клетки могут встречаться и в муцинозно-кистозных опухолях ПЖ и яичников, но это почти никогда не вызывает симптомов СЗЭ. Примерно у 60% пациентов с гастриномами ПЖ на момент постановки диагноза уже есть метастазы в лимфатические узлы или печень. Метастазы в печень при гастриномах ПЖ возникают чаще, чем при гастриномах двенадцатиперстной кишки, что определяет худшую выживаемость пациентов (Bartsch D. et al., 2007).

Випомы ПЖ (ICD-O 8155/3). Это редкий подтип функционирующих высокодифференцированных НЭО ПЖ, который составляет 0,6-1,5% всех НЭО ПЖ и примерно 2-6% всех функционирующих опухолей (Kaulgen X. et al., 2016; Ito T. et al., 2015). Клетки таких опухолей секретируют ВИП, что сопровождается гиперфункциональным синдромом Вернера-Моррисона (Verner-Morrison), для которого характерны водная диарея (более 1 л выделяемой жидкости в день) с последующей дегидратацией и возникновением электролитного дисбаланса, гипокалиемии, ахлоргидрии (синдром WDHA). Примерно 75-90% випом локализованы в ПЖ, чаще всего (в 70% случаев) в хвосте и теле, еще в 10-25% они имеют экстрапанкреатическую локализацию (Ghaferi A.A. et al., 2008). Большинство экстрапанкреатических випом - это нейрогенные опухоли, обычно возникающие у детей, такие как ФХЦ, ганглионевромы и ганглионейробластомы. Диагноз «випомы» ставится при определении высокого уровня гормона в сыворотке (более 80 пмоль/л). випомы ПЖ - это обычно солитарные, хорошо ограниченные опухоли больших размеров (ср. размер 4-5 см). В большинстве случаев випомы - это высокодифференцированные НЭО G1 и G2, часто в опухолях выявляется инвазия лимфатических сосудов и нервов. Клетки экспрессируют нейро-эндокринные маркеры, PDX-1, ССР-2А. Экспрессия гормона ВИП обычно выявляется только в отдельных рассеянных в опухоли клетках или группах клеток, а минорной популяцией часто являются клетки, продуцирующие ПП. Примерно в 10% случаев випомы ПЖ возникают у пациентов с МЭН-1. В спорадических случаях в випомах обнаруживают соматические мутации гена МЭН-1, а также мутации в генах VHL, PTEN и SMAD4 (DPC4). Основное факторы прогноза этих опухолей - Grade и стадия опухоли, отдаленные метастазы, чаще всего в печени, которые имеются у 50-80% пациентов уже на момент постановки диагноза. Пятилетняя выживаемость пациентов с метастазами и без них - 60% и 94%, соответственно (Krejs G., 1987).

Γлюкагономы ПЖ (ICD-O 8152/3). Это редкие, обычно медленно растущие опухоли, большинство которых долгое время ведут себя как нефункционирующие и не вызывают никаких клинических симптомов, в результате чего они могут достигать больших размеров (3-7 см) и давать метастазы, чаще всего в печень, реже - в лимфатические узлы, кости, легкие, селезенку (Song X. et al., 2018). Глюкагономы составляют 1-2% всех НЭО ПЖ и среди функционирующих опухолей занимают 4-е место после инсулиномы, гастриномы и випомы (Jensen R. et al., 2012). Частота этих опухолей - примерно 1 случай на 20 млн человек в год, Средний возраст пациентов с глюкагономой - 52,5 года, несколько чаще эти опухоли возникают у женщин (М:Ж=0,8:1). Большинство глюкагоном локализуются в хвосте ПЖ. Диагноз базируется на определении высокого уровня глюкагона в сыворотке, а также наличии триады симптомов, характерных для синдрома глюкагономы: кожные поражения (мигрирующая некротическая эритема), сахарный диабет и потеря веса. Примерно в 40% случаев у пациентов рост глюкагономы сопровождается также стоматитом, хелитом, атрофическим глосситом, а на поздних стадиях заболевания - распространенным венозным тромбозом. Средний срок, который проходит от манифестации симптомов заболевания до постановки диагноза, составляет 31,4 мес. Опухоли чаще всего имеют трабекулярное строение, а пропорция клеток, экспрессирующих глюкагон, в разных опухолях варьирует в очень широких пределах (см. рис. 5-8, В), часть глюка-гоном имеют кистозное строение, и их иногда ошибочно интерпретируют как кисты ПЖ (Konukiewitz B. et al., 2011). Низкодифференцированные варианты глюкагоном не описаны, но доказано, что они могут прогрессировать из НЭО Grade 2 в НЭО Grade 3. Выживаемость зависит от Grade и стадии опухоли (Kim J. et al., 2015). Клетки опухолей экспрессируют нейроэндокринные маркеры, глюкагон и часто - ПП. Часть глюкагоном возникают в рамках МЭН-1 (Jensen R. et al., 2012). При наличии метастазов в печени прогноз обычно неблагоприятный. По последним данным, 70% пациентов живут до 5 лет, а средний срок выживания превышает 6 лет.

Соматостатиномы ПЖ (ICD-O 8156/3). Эти опухоли встречаются еще реже, чем глюкагономы, составляют примерно 1% всех функционирующих НЭО ПЖ, встречаются с частотой 1 случай на 40 млн человек в год, средний возраст пациентов при постановке диагноза - 55 лет (30-74 года), чаще встречаются у женщин, чем у мужчин. Обычно это солитарные, хорошо отграниченные опухоли больших размеров (5-6 см) (Zhuang B. et al., 2010). Соматостатиномы долгое время растут бессимптомно или дают слабо выраженные либо неспецифические симптомы, поэтому к моменту постановки диагноза большинство подобных опухолей уже достигают больших размеров, дают метастазы в печень и отдаленные органы и имеют плохой прогноз. Это функционирующие опухоли ПЖ, клиническая манифестация которых не такая драматичная, как при других функционирующих НЭО ПЖ. Уровень соматостатина в сыворотке обычно превышает 18 пмоль/л (чаще всего более 30 пг/мл). Классический синдром соматостатиномы включает диабет (нетолерантность к глюкозе), холелитиаз, диарею, стеаторею, что связано с неадекватной секрецией соматостатина, но часто симптомы бывают неспецифическими. Соматостатин-продуцирующие НЭО встречаются также в ампулярной зоне и двенадцатиперстной кишке, но там они обычно ведут себя как нефункционирующие. Опухоли чаще всего имеют солидное или солидно-альвеолярное строение, часто в них встречаются псаммомные тельца (как и в соответствующих опухолях двенадцатиперстной кишки), часть клеток секретируют соматостатин (см. рис. 5-8, Г), встречаются рассеянные клетки, продуцирующие ПП, кальцитонин, гастрин, АКТГ, глюкагон и инсулин. Соматостатиномы ампулы и двенадцатиперстной кишки чаще всего ассоциированы с синдромом нейрофиброматоза 1-го типа, а соматостатиномы ПЖ редко возникают в рамках наследственных синдромов. В большинстве случаев это НЭО G2. Уровень пятилетней выживаемости при локализованной болезни составляет 60-100%, при отдаленных метастазах - 15-60%. Прогноз хуже при больших размерах опухолей (более 3 см) и метастазах в лимфатических узлах и печени (Soga J. et. al., 1999).

АКТΓ-секретирующие опухоли ПЖ (ICD-O 8158/3). Это очень редкие, чаще всего агрессивные опухоли, НЭО G3 или НЭК, с очень плохим прогнозом (см. рис. 5.8, Д), реже НЭО G1 или НЭО G2 [Гуревич Л.Е. c соавт., 2017; Maragliano R. et al., 2015], которые могут сопровождаться эктопическим синдромом Кушинга, иногда до этого они долго растут бессимптомно. Это функционирующие НЭО, продуцирующие АКТГ, которые могут возникать в любом отделе ПЖ, чаще у пациентов молодого или среднего возраста (почти треть пациентов моложе 50 лет), иногда у детей, чаще у женщин, чем у мужчин (М:Ж=0,5:1). Клинически у пациентов развивается вся характерная симптоматика синдрома Кушинга: быстрый набор веса, ожирение, лунообразное лицо, стрии, гипертензия, инсулин-резистентность, сахарный диабет, тяжелая гипокалиемия, гиперпигментация кожи, остеопороз.

Примерно в 40% случаев у пациентов синдром Кушинга сочетается с синдромом СЗЭ, а у 5% - с синдромом гипогликемии. Эти симптомы редко возникают синхронно с синдромом Кушинга, чаще всего они развиваются на более поздних стадиях роста опухолей, что определяет плохой прогноз (Maragliano R. et al., 2015). Опухоли обычно хорошо отграничены от окружающей ткани ПЖ, инкапсулированы, их средний размер - 4,8 см (2-15 см). Обычно клетки имеют слегка кубоидную форму с центрально локализованным ядром, эозинофильной или амфифильной гранулированной цитоплазмой, они формируют гнезда, трабекулы, псевдожелезистые структуры и солидные поля, часто в опухолях выявляется лимфоваскулярная и периневральная инвазия, некрозы встречаются редко. Кроме нейроэндокринных маркеров клетки подобных опухолей экспрессируют АКТГ и/или АКТГ-ассоциированные пептидные гормоны, включая меланотропин, бета-эндорфин, метэнкефалин, экспрессия других гормонов встречается редко. При сочетании синдрома Кушинга с СЗЭ клетки опухолей позитивны к гастрину, а при сочетании с синдромом инсулиномы - к инсулину. Обычно в таких опухолях редко встречается экспрессия ССР-2А (Гуревич Л.Е. с соавт., 2016): это, вероятно, обусловлено тем, что, как было показано, высокий уровень глюкокортикоидов способствует ингибиции активности этих рецепторов. В некоторых НЭО ПЖ, ассоциированных с синдромом Кушинга, отсутствует экспрессия АКТГ, но продукция этого гормона в клетках может выявляться на поздних стадиях опухолевого роста в первичных опухолях или только в метастазах, даже если она отсутствовала в первичной опухоли (Park S. et al., 2007). В редких случаях была доказана связь АКТГ-секретирующих НЭО с генетическими синдромами - МЭН-1, VHL (Maragliano R. et al., 2015). Прогноз зависит от Grade и стадии опухоли. Почти у 80% пациентов уже на момент постановки диагноза имеются метастазы в печени, легких, костях, яичниках, или они выявляются позже - в процессе прогрессирования заболевания. АКТГ-продуцирующие НЭО ПЖ - это агрессивные опухоли, средняя медиана выживаемости пациентов с такими опухолями составляет 30 мес, общая пятилетняя выживаемость - 35%, а выживаемость пациентов с синхронными синдромами Кушинга и СЗЭ еще хуже (Alexandraki K., Grossman A., 2010; Maragliano R. et al., 2015). Оптимальное лечение при таких опухолях - насколько возможно радикальное их хирургическое удаление и мультимодальная терапия. При наличии в опухоли экспрессии ССР-2 в лечении используют также АСС (Doi M. et al., 2003).

Серотонин-продуцирующие НЭО ПЖ (ICD-O: 8241/3) встречаются крайне редко, всего их описано в литературе около 100 случаев (La Rosa S. et al., 2011; Kim J. et al., 2015; McColl C. et al., 2012). Это агрессивные опухоли, которые обычно резистентны к любой терапии, в 60-90% случаев они дают множественные метастазы. Большинство этих опухолей имеют крупные размеры (1-6 см), размер функционирующих опухолей обычно больше, чем нефункционирующих аналогов (5,2 см и 4,2 см соответственно), они могут локализоваться в любой части ПЖ и чаще встречаются у женщин, чем у мужчин. Средний возраст пациентов с функционирующими и нефункционирующими опухолями - 41 и 56 лет соответственно (La Rosa S. et al., 2011). Это высокодифференцированные НЭО из клеток, продуцирующих серотонин, в некоторых случаях может возникать карциноидный синдром, особенно если у пациента уже имеются метастазы в печени. При функционирующих вариантах этих НЭО карциноидный синдром часто сопровождается абдоминальными болями (66%), диареей (52%), снижением веса (45%), приливами (34%). Диагноз серотонин-продуцирующей НЭО ПЖ подтверждается при определении высокого уровня 5-ГИУК в моче. Большинство серотонин-продуцирующих опухолей ПЖ являются высокодифференцированными НЭО G1 или G2, только в единичных случаях это были НЭК (La Rosa S. et al., 2011; McColl C. et al., 2012; Zavras N. et al., 2017). В таких опухолях часто наблюдается инвазия сосудов, нервов, окружающих структур и тканей, некрозы встречаются редко. Серотонин-продуцирующие НЭО ПЖ по строению отличаются от их аналогов в ЖКТ: они обычно имеют трабекулярное, реже - солидное строение, и их клетки редко экспрессируют субстанцию Р и CDX-2 (La Rosa S. et al., 2011; McColl C. et al., 2012). Прогноз в первую очередь определяется размером опухоли, индексом пролиферации Кi67 и наличием отдаленных метастазов (McColl C. et al., 2012). Функционирующие серотонин-продуцирующие НЭО ПЖ имеют менее благоприятный прогноз, чем их нефункционирующие аналоги.

Нефункционирующие (или клинически «немые») опухоли ПЖ. 8150/0 - микроаденома ПЖ (менее 0,5 см); 8240/3 - НЭО NOS; 8150/3 - НЭО ПЖ, нефункционирующая. Подтипы: НЭО Grade 1 (8240/3); НЭО Grade 2 (8249/3); НЭО Grade 3 (8249/3); онкоцитарная НЭО, нефункционирующая; плеоморфная НЭО, нефункционирующая; светлоклеточная НЭО, нефункционирующая; кистозная НЭО, нефункционирующая.

Нефункционирующие НЭО ПЖ без четких клинических синдромов могут секретировать целый спектр пептидных гормонов и биогенных субстанций, таких как ПП, глюкагон, соматостатин, кальцитонин (см. рис. 5-8, Е) и другие, а также ХгА, В, С, а на ультраструктурном уровне в них выявляется различное количество электронно-плотных, нейросекреторных гранул, обычно не имеющих характерной морфологии. Спорадические нефункционирующие НЭО ПЖ могут возникать в разном возрасте (12-80 и более), средний возраст - 50-55 лет (Scarpa A. et al., 2010; Hamilton S.R. et al., 2012, Rindi G. et al., 2012; 2018), примерно одинаково часто у мужчин и женщин (М:Ж=1:1,15). У пациентов с МЭН-1 нефункционирующие НЭО составляют 30-75%, у пациентов с синдромом VHL - примерно 11-17%, а на материале аутопсий число таких опухолей существенно больше (Anlauf M. et al., 2006).

Обычно нефункционирующие НЭО ПЖ выявляются случайно, особенно при небольших размерах или при их локализации в хвосте ПЖ. Благодаря своему бессимптомному росту нефункционирующие НЭО могут достигать больших размеров и в результате дают метастазы. Именно в случае бессиндромных нефункционирующих НЭО чаще всего допускаются диагностические ошибки. Такие опухоли очень часто имеют ангиоматозно-трабекулярное и кистозное строение, они образованы из клеток с узкой цитоплазмой, в которых имеется лишь небольшое количество эндокринных гранул. Поэтому реакция нефункционирующих НЭО с синаптофизином и ХгА часто бывает довольно слабой, а с CD56 она более интенсивная, мембранная. Применение только всех 3 маркеров нейроэндокринной дифференцировки одновременно (но ни одного из них) позволяет практически в 100% случаев правильно поставить диагноз нефункционирующих НЭО. В отношении нового нейроэндокринного маркера (INSM1) и его чувствительности для НЭО ПЖ данные еще только накапливаются. Среди нефункционирующих НЭО ПЖ часто встречаются опухоли, секретирующие ПП, - так называемые пипомы.

Нефункционирующие НЭО ПЖ в 55-75% случаев на момент диагностики уже имеют метастазы (Rindi G. et al., 2012; Rindi G. et al., 2018; Agaimy A. et al., 2013; Yao J. et al., 2008). Наши многолетние наблюдения свидетельствуют о том, что НЭО ПЖ, иммунофенотип которых характеризуется коэкспрессией маркеров нейроэндокринной и экзокринной дифференцировки, то есть их клетки одновременно экспрессируют нейроэндокринные маркеры, цитокератин 19 (рис. 5-9, А, Б), эпителиальный мембранный антиген (Gurevich L. et al., 2003, Гуревич Л.Е. с соавт., 2018), муцины 1 и 5А и/или нескольких гормонов одновременно это гистологически менее дифференцированные опухоли, которые обладают более злокачественным биологическим потенциалом, чем «чистые» НЭО, т.е. без экспрессии экзокринных маркеров.

Аналогичные данные получены и рядом других исследователей (Deschamps L. et al., Couvelard A. et al., 2010; Cen D. et al., 2017). Так, Cen D. c соавт. (2017) показали, что трех- и пятилетняя ОВ пациентов с ЦК19-положительными НЭО ПЖ была существенно хуже, чем в случаях с ЦК19-негативными опухолями. ЦК19-положительный иммунофенотип опухолей также коррелировал с большими размерами опухолей, степенью их дифференцировки, наличием сосудистой инвазии, метастазами в лимфатические узлы и печень. Наш многолетний опыт свидетельствует о том, что при таких опухолях метастазы в печени или лимфатических узлах уже имеются на момент диагностики, или они выявляются в ближайшие 5 лет после удаления опухоли и, по нашим данным, из 299 инсулином ЦК19-позитивных было 5,7%, но из 17 инсулином, которые метастазировали в печень, ЦК19-позитивными были 41,2% (Гуревич Л.Е. с соавт., 2007, 2018). Почти 2/3 нефункционирующих НЭО, которые удаляют хирургически, локализуются в головке ПЖ. Опухоли головки ПЖ могут сужать общий печеночный проток и инфильтрировать двенадцатиперстную кишку, а опухоли хвоста - инфильтрировать окружающие мягкие ткани и селезенку.

На поздней стадии заболевания возникают отдаленные метастазы, чаще всего в легкие и кости (Kulke M. et al., 2010). За последние 40 лет за счет улучшения методов диагностики количество клинически диагностируемых нефункционирующих НЭО ПЖ существенно увеличилось (Lawrence B. et al., 2011). Так, 30-40 лет назад нефункционирующие НЭО ПЖ составляли только треть всех НЭО ПЖ, а в настоящее время их доля составляет уже 70-80% всех клинически диагностируемых опухолей (Ferrone C. et al., 2007; Rindi G. et al., 2012, 2018; Scarpa A. et al., 2010).

Большинство нефункционирующих НЭО ПЖ являются высокодифференцированными опухолями с органоидным строением, с богато васкуоляризированной стромой, в некоторых из них встречаются кальцификаты или псаммомные тельца. Среди нефункционирующих НЭО ПЖ чаще встречаются кистозные формы, иногда они имеют вид однокамерной кисты, заполненной серозной жидкостью и окруженной различной ширины ободком из опухолевой ткани. В подобных случаях на дооперационном уровне и вплоть до окончательного морфологического диагноза ставятся ошибочные диагнозы: «киста», «многокамерная киста», «эндотелиальная киста» и некоторые другие. Глюкагон-позитивные нефункционирующие НЭО (нефункционирующие глюкагономы) особенно часто имеют кистозное строение, они в основном представлены гиалинизированной стромой с небольшой пропорцией опухолевых клеток в виде тонких трабекул и ветвящихся структур, с большим количеством расширенных сосудов капиллярного типа.

В последней классификации ВОЗ (2019) выделены несколько совершенно новых вариантов нефункционирующих НЭО ПЖ. Один из них, онкоцитарный вариант нефункционирующих НЭО, представлен опухолями, образованными из клеток с обильной эозинофильной цитоплазмой, что обусловлено наличием в ней большого числа митохондрий, с крупными ядрами с четко различимыми ядрышками (Volante M. et al., 2006; Singhara A. et al., 2006). Второй из недавно описанных подтипов нефункционирующих НЭО ПЖ - это плеоморфный вариант; клетки таких опухолей характеризуются выраженным ядерным полиморфизмом, но без нарушения в них ядерно-цитоплазматического соотношения и при низкой пролиферативной активности клеток. Третий вариант - это светлоклеточные нефункционирующие НЭО, для которых характерны клетки с немногочисленными липидными вакуолями в цитоплазме и наличием в них фестончатых ядер. Такие варианты НЭО ПЖ особенно часто встречаются при синдроме VHL.

Почти 40% нефункционирующих НЭО ПЖ являются мультигормональными, то есть их клетки продуцируют сразу несколько гормонов, чаще всего глюкагона, ПП и/или соматостатина (Kapran Y. et al., 2006; Гуревич Л.Е. с соавт., 2018, 2019). Иногда в клетках нефункционирующих НЭО ПЖ не удается определить вообще никакого гормона, что, вероятно, обусловлено ограниченностью спектра гормонов, используемых в диагностической панели.

Соматостатин-позитивные нефункционирующие НЭО ПЖ часто образованы из параганглиомоподобных и железистых структур с псаммомными тельцами, а серотонин-позитивные - из небольших клеточных гнезд или трабекул, заключенных в плотную склерозированную строму. В крупных микроаденомах-микроопухолях часто выявляется диффузная экспрессия только одного гормона, чаще всего глюкагона или ПП, реже двух этих гормонов одновременно (Anlauf M. et al., 2006; Гуревич Л.Е. с соавт., 2019).

Обычно нефункционирующие НЭО ПЖ экспрессируют различные факторы транскрипции - ISL1, PDX-1, NESP-55, PAX8, что в сочетании с определением экспрессии островковых гормонов в большинстве случаев позволяет подтвердить происхождение из ПЖ метастазов НЭО при неизвестном первичном очаге (Agaimy A. et al., 2013; Гуревич Л.Е. с соавт., 2018, 2019; Akiyama T. et al., 2016; Hermann G. et al., 2011). В большинстве нефункционирующих НЭО Grade 1 и особенно Grade 2 выявляется интенсивная мембранная экспрессия ССР-2A, реже - ССР-5, что очень важно для выбора оптимального лечения при распространенных метастазирующих опухолях (Гуревич Л.Е. с соавт., 2016; Volante M. et al., 2007). Послеоперационная выживаемость пациентов с нефункционирующими НЭО ПЖ составляет 65-86%, 10-летняя - 45-68% (Rindi G. et al., 2012; Hamilton S. et al., 2012; Ferrone C. et al., 2007), а средняя медиана безрецидивной выживаемости составляет 2,3 года (Hamilton R. et al., 2012). Основными прогностическими факторами выживаемости являются величина индексов пролиферативной и митотической активности клеток опухоли (то есть Grade) как первичной опухоли, так и метастазов. По данным Майстренко Н.А. и соавт. (2018), комплексное лечение по сравнению с лекарственной терапией обеспечило увеличение выживаемости больных с НЭОG1-G2 в 2 раза (с 29,9 до 60 мес), а с НЭК - в 2,9 раза (от 10,1 до 28,5 мес).

По мнению авторов, неблагоприятными факторами прогноза течения заболевания являются следующие:

Крайне важно дифференцировать НЭО G3 и НЭК НЭО. НЭО G3 обладают более агрессивным злокачественным потенциалом, чем G2, но менее агрессивным, чем НЭК (Rindi G. et al., 2018; Milione M. et al., 2017). При НЭО G2 пятилетняя выживаемость составляет 62%, при НЭО G3 - 29%, а при НЭК - только 16% (Basturk O. et al., 2015). При размерах опухолей более 3 см риск метастазирования значительно увеличивается (Konukiewitz B. et al., 2011), а среди онкоцитарных вариантов встречаются агрессивные опухоли. Кистозные варианты нефункционирующих НЭО ПЖ чаще выявляют на более ранних стадиях (Volante M. et al., 2006).

НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ КАРЦИНОМЫ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

ICD-O: 8246/3. NOS; КК НЭК-8013/3; МК НЭК - 8041/3. Низкодифференцированные НЭК ПЖ чаще возникают в головке ПЖ, чем в других отделах органа (2:1), они составляют не более 1% всех опухолей и (Д). Микрометастаз карциноида в лимфатический узел. Экспрессия серотонина в клетках метастаза (Е). Экспрессия CDX-2 в клетках карциноида тощей кишки (Ж). Та же опухоль. Экспрессия виллина в клетках опухоли (З) ПЖ и не более 2-3% всех НЭО ПЖ (Basturk O. et al., 2014, 2015). Эти опухоли несколько чаще возникают у мужчин в возрасте 50-60 лет, и только в редких случаях в более молодом возрасте. Симптомы, сопровождающие рост НЭК ПЖ, мало отличаются от тех, которые связаны с ростом аденокарцином ПЖ: боли в спине, желтуха и/или неспецифические абдоминальные симптомы (Basturk O. et al., 2014, 2015; Heetfeld M. et al., 2015; Sorbay H. et al., 2013). Это обычно крупные, солитарные, компактные опухоли (средний размер - 4 см, максимальный - 18 см), более плотной консистенции, чем аденокарциномы, но в отличие от них они обычно более четко отграничены от окружающей паренхимы железы, часто с макроскопически видимыми геморрагиями и некрозами. Уровень ХгА в сыворотке увеличен редко, но у некоторых пациентов в сыворотке может быть повышен уровень кальцитонина и СА19-9 (Uccella S. et al., 2017). У подавляющего большинства пациентов (более 90%) на момент постановки диагноза уже имеются многочисленные, в том числе отдаленные, метастазы. НЭК ПЖ обычно не дают никаких гиперфункциональных синдромов, характерных для высокодифференцированных НЭО. Basturk O. с соавт. (2014) при изучении 44 НЭК ПЖ показали, что в этих опухолях встречаются BRAF-мутации, которые характерны и для протоковых АК ПЖ, но других генетических мутаций, типичных для протоковых АК (KRAS, SMAD4) и для высокодифференцированных НЭО ПЖ (в генах МЭН-1, ATRX, DAXX), не обнаружили. Часто в НЭК ПЖ имеется мутация в гене ТР53 и связанная с мутацией гена RB1 инактивация RB1/p16 пути и утрата экспрессии р16 (Gleen S. et al., 2014; Yachida S. et al., 2012). По особенностям морфологического строения МК НЭК и КК НЭК ПЖ мало отличаются от аналогичных опухолей других органов (Basturk O. et al., 2014, 2015; Heetfeld M. et al.; Raid M. et al., 2014). КК НЭК ПЖ встречаются в 60%, а МК НЭК-варианты встречаются реже. Индекс Ki-67 в большинстве НЭК высокий - более 50%, чаще всего - 60-80% (Basturk O. et al., 2014; 2015; Sorbay H. et al., 2013). В НЭК ПЖ могут встречаться и компоненты карцином иного гистогенетического происхождения (не-НЭО), чаще всего протоковая АК или ацинарно-клеточная карцинома (см. табл. 5-3). В настоящее время доказано, что именно НЭК является наиболее агрессивным компонентом смешанных опухолей, поэтому наличие этого компонента в опухоли обязательно следует подтвердить с помощью ИГХ-исследования (Basturk O. et al., 2014; 2015; Strosberg J. et al. 2010; Raid M. et al., 2014). Наиболее специфический для высокодифференцированных НЭО маркер - ХгА в НЭК - часто экспрессируется очень слабо или вообще не определяется, особенно в МК НЭК (в клетках которых почти отсутствует цитоплазма, а следовательно, очень мало эндокринных гранул). Дополнительным маркером является CD56, но его нельзя использовать без других нейроэндокринных маркеров. Иногда МК НЭК могут быть синаптофизин- и ХгА-негативными, и в таких случаях в настоящее время рекомендуют использовать новый ядерный нейроэндокринный маркер - IMSN-1 (Fujino K. et al., 2017; Tanigawa M. et al., 2018).

Ацинарно-клеточные карциномы ПЖ по морфологическому строению могут имитировать НЭК, к тому же в них часто наблюдается очаговая экспрессия нейроэндокринных маркеров, и примерно в 15% случаев их ошибочно принимают как НЭК. НЭК также следует дифференцировать с лимфомой, меланомой, с метастазами других карцином в ПЖ, для чего следует внимательно изучить клинические данные пациентов.

Прогноз НЭК ПЖ исключительно плохой. Это очень агрессивные опухоли, и в подавляющем большинстве случаев на момент постановки диагноза уже имеются множественные, в том числе отдаленные, метастазы (Basturk O. et al., 2014; 2015; Heetfeld M. et al., 2015; Sorbay H. et al., 2013). Выживаемость пациентов с КК НЭК несколько больше, чем с МК НЭК. Даже в резектабельных случаях и с применением платиносодержащей ХТ медиана выживаемости не превышает 1 год, и только менее 25% пациентов доживают до 2 лет.

Смешанные нейроэндокринно-не-НЭК ПЖ (MiNEN), ICD-O: 8154/3.

MiNEN (см. табл. 5-3).

Это опухоли ПЖ, в которых и в первичной опухоли, и в метастазах сочетаются два или более гистогенетически и иммунофенотипически различных компонента - протоковый, ацинарный и нейроэндокринный, причем каждый из компонентов составляет не менее 30% ткани опухоли. Диагноз смешанной карциномы может быть поставлен только после ИГХ-исследования. MiNEN ПЖ могут возникать в любых отделах железы, но смешанные НЭК-АК несколько чаще встречаются в головке ПЖ (см. рис. 5-7, В, Е, И). НЭК-АК составляют 0,5-2% всех протоковых АК, средний возраст пациентов на момент диагностики - 68 лет. Смешанные ацинарно-клеточные НЭО составляют 15-20% всех ацинарных карцином ПЖ (La Rosa S. et al., 2012). Смешанные АК-НЭК и ацинарно-клеточные НЭК карциномы - это обычно крупные, солидные опухоли размером 2-10 см. Нейроэндокринный компонент в смешанных опухолях ПЖ чаще всего представлен НЭК, и только в редких случаях - НЭО. Клетки в протоковом компоненте (АК) обычно позитивны к РЭА, эпителиальному мембранному антигену (муцин 1-го типа) и/или к муцину 2-го и 5А типа, а нейроэндокринного компонента - к нейроэндокринным маркерам (синаптофизину и ХгА). Смешанные протоково-НЭК обычно метастазируют в лимфатические узлы и печень, их всегда следует отличать от «чистых» АК с ассоциированными эндокринными клетками или эндокринными островками. Пациенты с такими опухолями редко живут более 3 лет, а уровень 2- и пятилетней выживаемости составляет 25% и 0% соответственно. В последнее время показано, что выживаемость при АК-НЭК даже несколько лучше, чем при «чистых» НЭК: 20 мес и 12 мес соответственно (Basturk O. et al., 2014). пятилетняя выживаемость пациентов со смешанными ацинарно-клеточными НЭК опухолями мало отличается от выживаемости пациентов «чистыми» ацинарно-клеточными карциномами и составляет 30-50%.

Факторы прогноза НЭО ПЖ. Наиболее значимыми факторами прогноза НЭО ПЖ являются TNM-стадия, высокие значения индексов митотического деления и Ki-67, наличие инвазии сосудов и нервов, резко выраженная ядерная атипия, большие размеры опухоли. Более объективный прогноз НЭО ПЖ возможен при оценке сочетания в опухоли нескольких неблагоприятных факторов (La Rosa S. et al., 2009). По мнению Chu Q. c соавт. (2002), факторами наиболее благоприятного прогноза для высокодифференцированных НЭО ПЖ являются следующие: радикальность удаления опухоли, отсутствие метастазов в печени или появление их на поздних стадиях опухолевого роста и применение ХТ (в случае наличия метастазов в печени). Мультивариантный анализ показал, что стадия TNM является независимым фактором прогноза, а риск летального исхода при опухолях II, III и IV стадии был в 7, 29 и 58 раз выше, чем для опухолей I стадии (Couvelard A. et al., 2009).

Степень злокачественности - это самый важный фактор прогноза в тех случаях, когда сравнивают опухоли с одинаковой стадией заболевания (Scarpa A. et al., 2010). Как было уже сказано выше, показано прогностическое значение таких ИГХ-маркеров, как ЦК19 (Гуревич Л.Е. с соавт., 2007; Deschamps L. et al., Couvelard A. et al., 2010; Cen D. et al., 2017), а также KIT, CD99, CD44, p27. Примерно в 40% НЭО ПЖ активирован ген МЭН-1. В 40% имеются мутации в генах DAXX или ARTX, которые ассоциированы с альтернативным удлинением теломер и ремоделированием хроматина, и получены данные, что у пациентов с мутациями этих генов, чаще всего с НЭО ПЖ G2, прогноз хуже, чем у пациентов без этих мутаций (Park S. et al., 2017). Почти в 15% НЭО ПЖ выявлены аномалии в генах TSC2 и PTEN, а также мутации в генах-регуляторах клеточного цикла - ТР53, RB1, CDKN2A, иногда выявляют мутацию в гене KRAS, которая более характерна для АК ПЖ. Все установленные генные аномалии используются в качестве мишеней для разработки новых схем таргетной терапии (Esposito I. et al., 2015; Scarpa A. et al., 2017; Jiao Y. at al., 2011; Yachida S. et al., 2012; Konukiewitz B. et al., 2017).

Установить Grade первичных НЭО ПЖ и их метастазов с большой точностью можно и на материале хорошо выполненных и информативных диагностических биопсий. В таких образцах можно подсчитать индекс пролиферации Ki-67 и одновременно определить статус экспрессии ССР-2, -5 в клетках опухоли (особенно рецепторов 2-го типа), что имеет большое значение при определении стратегии выбора терапии в случае неоперабельных и распространенных опухолей.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ОПУХОЛЕЙ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

ПЖ - это уникальный экзо-эндокринный орган, в котором возникает целый спектр первичных опухолей, а также в него могут метастазировать опухоли других органов. Все это обусловливает те проблемы, которые могут возникать при дифференциальной диагностике опухолей ПЖ. Большинство эпителиальных опухолей ПЖ составляют опухоли протокового происхождения - аденокарциномы, серозно-кистозные, муцинозно-кистозные, внутрипротоковые опухоли. Обычно диагностика таких опухолей ПЖ (в первую очередь это относится к аденокарциномам) не вызывает больших проблем. Что касается низкодифференцированных или недифференцированных опухолей ПЖ, то их приходится дифференцировать с НЭК или другими более редкими опухолями этого органа, что особенно сложно на материале диагностических биопсий. В таких случаях следует проводить ИГХ-исследование. В настоящее время для верификации НЭО и других опухолей ПЖ следует использовать спектр маркеров, как общеизвестных, так и сравнительно новых. Использование расширенной панели антител, включающей NESP-55 (нейроэндокринный секреторный протеин-55) (см. рис. 5-9, Е), Isl-1 (транскрипционный фактор), INSM-1 (Tanigawa M. et al., 2018), цитокератины 7, 19 и 20, PAX8, PDX-1, CDX-2, виллина и TTF-1, позволяет с большой точностью поставить диагноз НЭО ПЖ, легких и других локализаций (Srivastava A. et al., 2009; Chan E. et al., 2012; Гуревич Л.Е. с соавт., 2018, 2019). По нашим данным, PDX-1-позитивными были 75,1% (130/173) НЭО ПЖ: все инсулиномы (50/50), гастриномы (11/11), соматостатиномы (3/3) и АКТГ-продуцирующие (2/2); из нефункционирующих НЭО ПЖ PDX-1-позитивными были все «пипомы» (19/19), 76,1% (35/46) НЭО без выявленного гормона, 50% (2/4) «кальцитонином» и 21,1% (8/38) нефункционирующих «глюкагоном» (см. рис. 5-9, В, Г) (Гуревич Л.Е. с соавт., 2019). Isl-1-транскрипционный фактор, который экспрессируют островковые клетки ПЖ, в комплексе с вышеперечисленными маркерами позволяет по метастазам в 80% случаев устанавливать первичную локализацию НЭО в ПЖ (Schmitt A. et al., 2008; Graham R. et al., 2013) (см. рис. 5-9, Д). По данным Graham R. et al. (2013), специфичность Isl-1 для НЭО ПЖ составляет 88%, но этот маркер не позволяет их дифференцировать от НЭО двенадцатиперстной кишки и толстого кишечника.

Ацинарно-клеточные карциномы ПЖ - это обычно крупные, инкапсулированные опухоли (до 10 см и более), повышенной клеточности (с высоким ядерно-цитоплазматическим отношением), из мономорфных клеток с широкой, гранулированной, амфифильной или эозинофильной PAS-позитивной (резистентной к диастазе) цитоплазмой; с локально поляризованными, варьирующими по размеру, округлыми или овальными ядрами и с центрально расположенным единичным ядрышком. В большинстве опухолей преобладают участки ациноподобного строения, которые чередуются с трабекулярными, солидными, гириформными структурами и структурами типа расширенных ацинусов, заполненных секретом. Митозы встречаются часто. Для некоторых опухолей характерны базальные палисады, часто встречается минорный эндокринно-клеточный компонент, составляющий менее 25% клеток опухоли. По гистологическому строению солидный и трабекулярный варианты строения ацинарно-клеточной карциномы бывает трудно дифференцировать от НЭО или НЭК, но эти 2 типа опухолей отличаются по иммунофенотипу (Schmitt A. et al., 2008; Graham R. et al., 2013). Ацинарно-клеточные карциномы экспрессируют панкреатические энзимы - трипсин, липазу, химотрипсин, эластин, а также маркеры зимогенных гранул - альфа-амилазу и эластазу-1, а также ЦК8 и 18. В смешанных ацинарно-нейро-эндокринных опухолях встречается очаговая экспрессия цитокератинов 7, 19 и 20, нейроэндокринных маркеров, а из гормонов чаще всего встречаются соматостатин или глюкагон, экспрессия бета-катенина может быть ядерной или диффузно-цитоплазматической, р53 обычно отсутствует.

Панкреатобластома ПЖ - злокачественное эпителиальное новообразование, которое чаще всего встречается у детей до 10 лет. В панкреатобластоме сочетаются компоненты с разными типами дифференцировки - ацинарноклеточной, железистой, плоскоклеточной, эндокринной, мезенхимальной, хондроидной и остеоидной. Клетки панкреатобластомы относительно мономорфные, а важным дифференциально-диагностическим признаком этих опухолей является наличие в них островков клеток с плоскоклеточной дифференцировкой. Клетки панкреатобластомы экспрессируют маркеры различных типов дифференцировки: цитокератины (в плоскоклеточных островках - ЦК плоского эпителия), панкреатические энзимы, нейроэндокринные маркеры, иногда альфа-фетопротеин. Особенно трудно дифференцировать панкреатобластому и НЭО солидного строения, но клетки последних не экспрессируют альфа-фетопротеин и панкреатические энзимы.

Солидно-псевдопапиллярные опухоли ПЖ - это самый загадочный тип опухолей ПЖ, гистогенез которых до сих пор неясен. Это чаще всего опухоли низкой степени злокачественности, которые обычно имеют большие и очень большие размеры (некоторые из них достигают 20-25 см), встречаются преимущественно у молодых женщин и девочек, очень редко - у мужчин и мальчиков. Макроскопически солидно-псевдопапиллярные опухоли обычно имеют вид крупных поликистозных, реже - солидных образований, а их важной микроскопической особенностью является наличие характерных псевдопапиллярных структур. Уникальность иммунофенотипа солидно-псевдопапиллярных опухолей позволяет во всех случаях поставить правильный диагноз. Для иммунофенотипа клеток этих опухолей характерны цитоплазматическая экспрессия виментина, альфа-1-антитрипсина, альфа-1-антихимотрипсина и НСЕ; мембранная - CD56 и CD99, CD10 и в виде перинуклеарных включений (dote-like типа), ядерно-цитоплазматическая - бета-катенина, ядерная - рецепторов к прогестерону, иногда и в части клеток - очаговая (а не тотальная, как в НЭО) экспрессия синаптофизина. Экспрессия цитокератинов обычно отсутствует, хотя в некоторых случаях она может быть очаговой, во всех случаях отсутствует экспрессия ХгА, панкреатических энзимов, островково-клеточных гормонов, альфа-фетопротеинов. Дифференциальный диагноз обычно проводят между нефункционирующими НЭО, ацинарно-клеточной карциномой, панкреатобластомой, АК и всеми известными типами кистозных опухолей ПЖ. На практике самой распространенной диагностической ошибкой является диагноз «нефункционирующая НЭО ПЖ» (по нашим данным, более чем в 60% случаев). Кроме того, поскольку солидно-псевдопапиллярные опухоли ПЖ могут достигать очень крупных размеров (20 см и более), их иногда расценивают как забрюшинные образования неизвестной первичной локализации. Правильно поставить диагноз солидно-псевдопапиллярной опухоли очень важно, поскольку эти опухоли обычно возникают у девочек (7-16 лет) и молодых женщин (в 9 раз чаще, чем у лиц мужского пола) и, несмотря на очень большие размеры некоторых опухолей, имеют благоприятный прогноз. Более 90% пациентов после удаления опухоли полностью излечиваются и не нуждаются в ХТ (к которой они к тому же нечувствительны).

Вторичные опухоли ПЖ. Метастазы в ПЖ могут давать эпителиальные и неэпителиальные опухоли других органов. В большинстве случаев правильный диагноз удается поставить при внимательном изучении клинических данных, данных обследования пациентов, его онкологического анамнеза, особенностей гистологического строения опухоли и ее иммунофенотипа (на основе продуманно составленного алгоритма ИГХ-исследования с использованием органо- и тканеспецифических маркеров).

НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ ОПУХОЛИ ТОЛСТОЙ И ПРЯМОЙ КИШКИ

ICD-O code: 8240/3 - НЭО NOS; 8246/3 - НЭК NOS; 8154/3 - MiNEN.

Подтипы: НЭО G1 (8240/3); НЭО G2 (8249/3); НЭО G3 (8249/3); L-клеточная опухоль (8152/3); РР/РУУ-продуцирующая опухоль (8152/3); энтерохромаффинно-клеточная НЭО-«карциноид» (8241/3); серотонин-продуцирующая НЭО-«карциноид» (8241/3); КК НЭК (8013/3); МК НЭК (8041/3).

НЭО прямой кишки встречаются чаще, чем толстой кишки, и почти в половине случаев могут быть множественными. НЭО толстой кишки преимущественно локализуются в правых отделах кишечника, обычно имеют более крупные размеры, чем опухоли тонкой кишки, аппендикса и прямой кишки (средний размер 4-5 см). Как правило, НЭО этих локализаций являются клинически нефункционирующими (даже если опухоль продуцирует серотонин), редко встречаются функционирующие, серотонин-продуцирующие энтерохромаффинно-клеточные опухоли с карциноидным синдромом (только в 5% случаев), которые могут метастазировать в печень. Средний возраст манифестации НЭО прямой кишки - 56 лет, а НЭО толстой кишки - 65 лет, несколько чаще они возникают у мужчин, особенно это относится к НЭК и MiNEN (Milione M. et al., 2017, 2018). В США НЭО толстой и прямой кишки встречаются с частотой 1,2 и 0,2 случая на 100 тыс. человек в год (Desari A. et al., 2017), а в азиатском регионе они регистрируются несколько чаще (Ito T. et al., 2015; Leoncini E. et al., 2017). Риск возникновения НЭО этих локализаций увеличивается при наличии семейного онкологического анамнеза, длительном курении, злоупотреблении алкоголем, при увеличенном индексе веса тела (Leoncini E. et al., 2016). НЭО прямой кишки в большинстве случаев выявляют своевременно при эндоскопическом исследовании в виде небольших (менее 1 см) подслизистых полиповидных образований (рис. 5-10, А-Д). Обычно это НЭО G1 и G2, хотя описаны и редкие случаи НЭО G3 (Milione M. et al., 2017; Heetfeld M. et al., 2015). НЭО этой локализации обычно имеют альвеолярное или трабекулярное строение, в них могут встречаться не только серотонин-продуцирующие, но и соматостатин-продуцирующие клетки (рис. 5-10, Д). НЭО прямой кишки имеют более благоприятный прогноз, поскольку большинство из них удается выявить на ранних стадиях их роста - в виде полипов. Их клетки могут экспрессировать глюкагон, глицетин, ПП, инсулин, нейротензин, АКТГ, в 20-30% случаев - цитокератин 20. Индекс Ki-67 обычно низкий - 1-2%, если он выше - прогноз значительно хуже.

Клетки энтерохромаффинно-клеточных НЭО интенсивно и диффузно экспрессируют ХгА, синаптофизин и серотонин, а L-клеточные опухоли - синаптофизин, CDX-2, глицетин и/или глюкагоноподобные протеины-1 и -2. НЭО прямой кишки в отличие от остальных опухолей кишечника очень редко экспрессируют CDX2 и ХгА, но экспрессируют ХгВ и INSM-1.

Низкодифференцированные НЭК толстой кишки по строению могут очень напоминать низкодифференцированные АК соответствующей локализации, к моменту постановки диагноза они обычно уже дают множественные метастазы и имеют очень плохой прогноз. В то же время следует помнить, что примерно 40% аденокарцином толстой кишки содержат небольшую популяцию нейроэндокринных клеток. Во всех сомнительных случаях обязательно надо использовать расширенную диагностическую панель, включающую спектр цитокератинов и обязательно ЦК7 и 20, которые характерны для аденокарцином ЖКТ, но не для НЭК, муцины 1-6-го типов, р53 и другие. В НЭК толстой кишки экспрессия синаптофизина и CD56 обычно интенсивная и диффузная. В МК НЭК (см. рис. 5-10, Ж, З) часто наблюдается экспрессия TTF-1, поэтому такие опухоли любой локализации часто приходится дифференцировать с метастазами соответствующих опухолей легких (TTF-1-позитивными). НЭО толстой кишки обычно интенсивно экспрессируют рецепторы ССР-2A, а НЭК - очень редко (Konukiewitz B. et al., 2017).

Метастазируют обычно опухоли размером более 2 см. МК (см. рис. 5-8, Ж,З) и КК НЭК (G3) чаще встречаются в правых отделах кишки, могут сочетаться с аденомой или аденокарциномой, но не с высокодифференцированными НЭО. НЭК толстой и прямой кишки в 75% случаев представлены КК-вариантом, а в области ануса - МК. До сих пор многие патологи считают, что все НЭО ЖКТ можно объединить общим термином «карциноиды». В то же время доказано, что биологический потенциал этих опухолей зависит от их анатомической локализации, типа клеток и выделяемых их продуктов. Чаще всего приходится дифференцировать НЭК кишечника с первичной низкодифференцированной или недифференцированной карциномой, а также с лимфомой, меланомой, с метастазами карциномы молочной железы, легких, яичников и другими.

Смешанные аденонейроэндокринные карциномы толстой и прямой кишки - большая редкость. MiNEN толстой и прямой кишки представлены чаще всего вариантом АК-НЭК (рис. 5-11). Иногда в энтерохромаффинно-клеточных НЭО толстой кишки выявляют генетические аномалии, свойственные соответствующим аналогам в тонкой кишке. В НЭК и MiNEN толстой кишки имеется большое число генетических аномалий, чаще всего это мутации генов ТР53 и RB1, реже - APC, KRAS, FHIT, DCC, SMAD4 (DCPC4) (18q), МЭН-1 и BRAF.

Факторы прогноза. Низкодифференцированная НЭК толстой кишки и смешанные аденонейроэндокринные карциномы являются агрессивными опухолями с коротким сроком выживания пациентов. При анализе 39 НЭК этой области была показана их выраженная морфологическая и иммунофенотипическая неоднородность. Для крупноклеточного варианта НЭК обычно характерна лимфоидная инфильтрация, экспрессия CD117, инвазия сосудов и MSI/CIMP-позитивный статус (микросателлитная нестабильность, фенотип метилирования), что коррелирует с крайне неблагоприятным прогнозом. Установлено, что инвазия сосудов и экспрессия CD117 являются независимыми факторами прогноза НЭК этой локализации (La Rosa S. et al., 2012). Имеется также высокая корреляция между коротким сроком выживания и повышением уровня ХгА в сыворотке - до 5000 мг/л и более (Oberg K., 1996).

Прогноз для НЭО зависит прежде всего от Grade и стадии опухоли. Средний срок выживаемости пациентов с высокодифференцированными НЭО прямой кишки большой и составляет 24,6 года, а с соответствующими опухолями толстой кишки - 21 год. Для НЭО Grade 3 толстой кишки выживаемость хуже, чем для соответствующих опухолей ЖКТ других локализаций (Milione M. et al., 2018; Heetfeld M. et al., 2015). Так, в одном из исследований показано, что медиана ОВ с НЭО Grade 3 толстой кишки составила всего 12 мес (по сравнению с 22 мес при аналогичных опухолях ЖКТ других локализаций) (Milione M. et al., 2018). В случае НЭК толстой кишки выживаемость низкая, и она непосредственно зависит от значений индекса Ki-67: при Ki-67 менее 55% она составила 25,4 мес, а при более высоких значениях этого индекса - всего 5,3 мес (Conte B. et al., 2016). Медиана ОВ пациентов с МАНЭК и MiNEN толстой кишки почти одинаковая (составляет 12,2 и 13,2 мес соответственно) (Milione M. et al., 2017, 2018).

НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ ОПУХОЛИ АНАЛЬНОГО КАНАЛА

ICD-O code: 8240/3 - НЭО NOS; 8246/3 - НЭК NOS; 8154/3 - MiNEN. Подтипы: НЭО G1 (8240/3); НЭО G2 (8249/3); НЭО G3 (8249/3); КК НЭК (8013/3); МК НЭК (8041/3).

НЭО и НЭК анального канала несколько чаще встречаются у женщин, чем у мужчин, на 6-й декаде жизни. Обычными симптомами при НЭО анального канала являются анальные боли, дискомфорт, кровоточивость (Khan M. et al., 2017). При НЭО или КК НЭК анального канала у 72,1% пациентов на момент постановки диагноза опухоли локализованные, МК НЭК обычно выявляют на поздних стадиях, и в 46,2% случаев у пациентов уже имеются отдаленные метастазы - в печени, легких, костях (Voong K. et al., 2017). Возникновение МК НЭК анального канала, как и плоскоклеточного рака этой же локализации, связывают с ВИЧ-инфекцией. НЭО анального канала чаще всего являются НЭО G1 и G2. Описаны случаи сочетания НЭК анального канала с меланомой. MiNEN анального канала чаще всего представлены двумя основными вариантами - АК-НЭК и МК НЭК-плоскоклеточный рак. В анальном канале могут возникать также первичные НЭК из клеток кожи - карцинома Меркеля (КМ).

НЭК и MiNEN анального канала чаще всего приходится дифференцировать с базалоидным вариантом плоскоклеточного рака и низкодифференцированной АК, а также с меланомой и базалиомой кожи. Обычно эти НЭК негативны к ЦК7, р63, ЦК20, могут экспрессировать TTF-1. Прогноз при НЭО анального канала обычно благоприятный: 95% живут десять и более лет, а 13% пациентов с НЭК живут пять и более лет (Bemick P. et al., 2004).

НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ ОПУХОЛИ АППЕНДИКСА

ICD-O code: 8240/3: НЭО NOS; 8246/3 - НЭК NOS; 8154/3 - MiNEN.

Подтипы: НЭО G1 (8240/3); НЭО G2 (8249/3); НЭО G3 (8249/3); L-клеточная опухоль (8152/3); Глюкагоноподобный пептид 1-продуцирующая опухоль (8152/3); РР/РУУ-продуцирующая опухоль (8152/3); энтерохромаффинно-клеточная НЭО - «карциноид» (8241/3); серотонин-продуцирующая НЭО - «карциноид» (8241/3). КК НЭК (8013/3), МК НЭК (8041/3).

НЭО аппендикса встречаются в более молодом возрасте (30-50 лет), чем другие НЭО ЖКТ, чаще у женщин, иногда у детей. Средний возраст пациентов - 3-4-я декада жизни (6-80 лет), размеры большинства опухолей - меньше 2,5 см. Встречаются эти НЭО с частотой 0,15 случая на 100 тыс. населения в год, но, скорее всего, чаще, так как не во всех случаях удаленный аппендикс полностью исследуется (Henderson L. et al., 2014). НЭО аппендикса являются 4-й по частоте встречаемости НЭО ЖКТ после тонкой, прямой кишки, ПЖ и желудка (Dasari A. et al. 2017). НЭО аппендикса, как и большинство карциноидов тонкой кишки, часто экспрессируют серотонин (рис. 5-12, А, Б), но очень редко сопровождаются карциноидным синдромом, чаще всего при наличии метастазов (Pape U. et al., 2012; Morris D. et al., 2018). Они имеют более благоприятный прогноз, чем аналогичные опухоли подвздошной и тощей кишки, редко дают метастазы в лимфатические узлы и печень. НЭО аппендикса обычно обнаруживают случайно при аппендэктомии, они чаще локализуются в верхних отделах отростка, почти всегда прорастают все слои отростка и инвазируют окружающую жировую клетчатку (Deschamps L. et al., 2010). Эти опухоли обычно состоят из крупных, солидных островков с периферическими палисадами или из железистоподобных структур. L-клеточные НЭО аппендикса редко бывают больше 2-3 мм в диаметре, обычно имеют трабекулярное или железистое строение, и, аналогично L-клеточным НЭО прямой кишки, их клетки продуцируют глюкагоноподобный пептид-1 или другие проглюкагоноподобные пептиды, редко экспрессируют ХгА, чаще - ХгВ. Подавляющее большинство энтерохромаффинно-клеточных и L-клеточных НЭО аппендикса - это опухоли G1 (86-91%) или G2 (9-14%). Очень редкий подтип НЭО аппендикса - это тубулярные НЭО, или «тубулярные карциноиды», которые образованы из коротких трабекул и цепочек опухолевых клеток, и в них практически не встречаются солидно-альвеолярные структуры, в результате чего их иногда ошибочно принимают за метастазы аденокарцином. Чтобы избежать подобной ошибки, необходимо проводить ИГХ-исследование с использованием нейроэндокринных маркеров.

НЭК аппендикса не имеют никакой преимущественной локализации в отростке и, как и аденокарциномы этой локализации, обычно диагностируются уже на поздней стадии заболевания, характеризуются плохим прогнозом и коротким сроком выживаемости пациентов. Они встречаются исключительно редко и морфологически не отличаются от аналогичных МК НЭК и КК НЭК толстой кишки. MiNEN аппендикса - очень редкие опухоли, которые мало отличаются от соответствующих опухолей толстой кишки (АК-НЭК). НЭО небольших размеров с низкой пролиферативной активностью обычно имеют благоприятный прогноз, а опухоли размером более 3 см могут давать метастазы в лимфатические узлы (Rault-Petit B. et al., 2018). Инвазия мезоколона обусловливает меньшую выживаемость.

Прогноз НЭО аппендикса больше зависит от стадии TNM, чем от размеров опухоли, индексов митотического деления или пролиферативной активности клеток (Volante M. et al., 2013). В прежних классификациях сюда входили так называемые бокаловидно-клеточные карциноиды аппендикса, но в классификации 2019 г. их отнесли к муцинозным АК аппендикса.

МЕТАСТАЗЫ НЕЙРОЭНДОКРИННЫХ ОПУХОЛЕЙ НЕИЗВЕСТНОЙ ПЕРВИЧНОЙ ЛОКАЛИЗАЦИИ.

СИНХРОННЫЕ ОПУХОЛИ

Морфологам все чаще приходится решать проблему определения первичной локализации НЭО по метастазам в печени, лимфатических узлах или других органах - в яичниках, коже, костях и других. Экспрессия в клетках метастазов таких маркеров, как CDХ2 и виллина (рис. 5-13), позволяют с большой вероятностью предположить происхождение опухоли из кишечника (но не прямой кишки) или желудка, а параллельная экспрессия в их клетках серотонина - из кишечника, и в первую очередь подвздошной и тощей кишки, экспрессия TTF-1 направляет поиски в сторону легких и щитовидной железы. Экспрессия в клетках метастазов органоспецифических гормонов в большинстве случаев позволяет определить первичную локализацию опухоли: инсулина, глюкагона, ВИП, ПП - в поджелудочной железе; соматостатина и гастрина - в поджелудочной железе или двенадцатиперстной кишке; тиреоглобулина и кальцитонина - в щитовидной железе, PSA - в простате, CA-125 - в яичниках и т.д.

ЭКСПРЕССИЯ В НЕЙРОЭНДОКРИННЫХ ОПУХОЛЯХ РЕЦЕПТОРОВ К СОМАТОСТАТИНУ

Большинство НЭО ЖКТ и панкреатодуоденальной зоны - это медленно растущие нефункционирующие опухоли, которые во многих случаях выявляют с опозданием, когда у пациентов уже имеются метастазы. Клетки большинства функционирующих и нефункционирующих НЭО продуцируют пептиды и/или амины, в том числе ХгА, которые реализуют в кровеносное русло. По увеличению уровня ХгА в сыворотке пациентов с НЭО можно установить наличие опухоли, а также возникновение рецидива или появление метастазов. Полное удаление опухоли не всегда возможно, и, если опухоль неоперабельная, то имеются два варианта - контролировать угрожающие жизни симптомы и увеличивать сроки выживания пациентов путем редукции опухоли или ограничения ее роста. Reubi J. et al. (2003) впервые показали наличие на клетках НЭО ЖКТ и панкреатодуоденальной зоны пяти типов ССР-1-5. Эти исследования стали молекулярно-биологическим обоснованием стратегии использования АСС для лечения распространенных злокачественных НЭО (Егоров А.В. и соавт., 2010; Guillernet-Guibert J. et al., 2005; Papotti M. et al., 2002; Reubi J. et al., 2003; Volante M. et al., 2007). В случаях, когда НЭО выявляют на поздних стадиях, лечение АСС позволяет снижать сверхпродукцию гормонов опухолью и купировать гиперфункциональные синдромы, замедлить или остановить рост опухоли и улучшить качество жизни пациентов. В настоящее время перспективным направлением в диагностике и терапии НЭО является ИГХ-выявление экспрессии ССР (рис. 5-14). Существовавшие ранее АСС связываются преимущественно с рецепторами 2А типа (ССР-2А), в меньшей степени - с рецепторами других типов, а препараты нового поколения могут связывать более широкий спектр этих рецепторов. Volante M. et al. (2007) предложили оценивать экспрессию ССР-2 по следующей шкале: 0 - реакция отсутствует, 1 - реакция цитоплазматическая, 2 - реакция частично мембранная, 3 - реакция на мембране большинства опухолевых клеток. Экспрессия ССР 2А-го типа чаще всего мембранная, что максимально коррелирует с терапевтическим эффектом и с успешной радиоизотопной диагностикой опухолей и их метастазами. Экспрессия ССР 5-го типа обычно мембранная и цитоплазматическая, а рецепторов 1-го и 3-го типа, как правило, - цитоплазматическая. Эту мембранную реакцию легко выразить в баллах по аналогии с тем, как это принято и успешно применяется много лет при оценке экспрессии HER-2/ neu в раке молочной железы. В большинстве функционирующих и нефункционирующих НЭО ЖКТ обычно выявляется довольно большая плотность ССР, особенно рецепторов 2 типа (Fischer T. et al., 2008; Volante M. et al., 2007; Schmida H. et al., 2012; Гуревич Л.Е. с соавт., 2016). По данным Гуревич Л.Е с соавт. (2016), экспрессия ССР 2А-го типа была выявлена в 88% НЭО тонкой кишки, 83,3% НЭО аппендикса, 66,7% НЭО толстой кишки, 65,8% НЭО желудка, 63,6% НЭО ПЖ, а ССР 5-го типа - в 70% НЭО двенадцатиперстной кишки, 60% НЭО аппендикса (рис. 5-14). Из функционирующих НЭО максимальное число ССР-2А экспрессировали гастриномы (94,7%), глюкагономы (93,8%), серотонин-продуцирующие НЭО тонкой кишки (88,6%), а минимальное - АКТГ-продуцирующие (50%) и инсулиномы (49,3%). Обычно на клетках низкодифференцированных НЭК ЖКТ плотность ССР меньше, чем на клетках высокодифференцированных опухолей, но примерно в 15-20% НЭК различной локализации выявляется экспрессия этих рецепторов. По данным Черноусова А.Ф. и соавт. (2013), 30-летний опыт лечения пациентов с НЭО АСС длительного действия показал хорошие результаты: большинство пациентов (27 из 30) с высокодифференцированными НЭО Grade 1 и 2 были живы в течение четырех лет от начала проводимой терапии.

Таким образом, выявление на клетках НЭО экспрессии ССР-2 и -5 позволяет прогнозировать эффективность лечения пациентов с этими новообразованиями.

ЛИТЕРАТУРА

Материалы размещены по ссылке

ttps://www.rosmedlib.ru/doc/ISBN9785970459973-PRIL04.html

В.В. Делекторская

НЭО образуют важную группу первичных злокачественных новообразований легкого и тимуса. Они представляют собой самостоятельную категорию злокачественных эпителиальных неоплазий, которые демонстрируют общие морфологические и биологические нейроэндокринные характеристики, выделяющие их среди других типов опухолей [1, 2, 3, 4]. НЭО бронхолегочной локализации составляют одну из наиболее типичных и распространенных категорий в общем спектре новообразований, развивающихся из клеток диффузной нейроэндокринной системы. Напротив, тимус является крайне редким местом развития НЭО [5, 6, 7]. Бронхиальные и тимические НЭО часто объединяют в группу нейроэндокринных новообразований внутригрудной локализации, которые в соответствии с эмбриональной классификацией являются производными переднего отдела первичной кишки (foregut).

НЭО легкого и тимуса, так же как нейроэндокринные новообразования ЖКТ и других локализаций, образуют крайне разнородную группу в отношении биологического поведения и клинических проявлений.

Бронхолегочные НЭО составляют, по последним данным, 27% всех разновидностей нейроэндокринных новообразований различных анатомических локализаций, следуя за пищеварительной системой, и примерно 20-25% от общего числа злокачественных опухолей легкого. Несмотря на то, что НЭО легкого являются относительно редкими новообразованиями, частота их выявления постоянно увеличивается на протяжении нескольких последних десятилетий, исключение составляет мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) [5, 6].

Большинство НЭО бронхопульмональной системы являются спорадическими новообразованиями, однако приблизительно в 15-20% случаев они могут развиваться в рамках наследственных синдромов МЭН-1 и МЭН-2 или других наследственных синдромов. Эти опухоли могут быть функционирующими и нефункционирующими в зависимости от уровня гормональной активности и клинической симптоматики. Они обладают способностью синтезировать биологически активные вещества и пептидные гормоны, такие как серотонин, кальцитонин, бомбезин, гастрин, соматостатин, АКТГ, гормон роста [7, 8, 9]. Около 5% бронхопульмональных нейроэндокринных новообразований, в том числе МРЛ, ассоциированы с эктопической продукцией гормонов и паранеопластическими синдромами, такими как синдром Кушинга, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, акромегалия, миастенический синдром Ламберта-Итона, карциноидный синдром, аутоиммунные нейропатии и ряд других состояний [10, 11, 12].

НЭО тимуса являются очень редкими и биологически агрессивными новообразованиями средостения. Они чаще наблюдаются у мужчин и примерно в 50% случаев ассоциированы с эндокринопатиями. В 25% случаев эти опухоли наблюдаются в рамках синдрома МЭН-1. Значительная их часть ассоциирована с эктопическим АКТГ-синдромом. Последние исследования показывают, что в плане клинического течения и генетических нарушений, НЭО тимуса являются необычной и совершенно особой группой новообразований, отличной как от других тимических опухолей, так и от бронхопульмональных карциноидов [13, 14, 15, 16].

Каждый вариант НЭО легких и тимуса имеет характерные морфологические и ИГХ-признаки, которые являются ключевыми критериями для классификации и диагностики этих опухолей.

СОВРЕМЕННАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ НЕЙРОЭНДОКРИННЫХ ОПУХОЛЕЙ ЛЕГКОГО И ТИМУСА

Морфологический диагноз НЭО бронхопульмональной локализации и тимуса определяется на основе системы гистологических критериев, включенных в классификацию опухолей плевры, легкого, тимуса и сердца, четвертая редакция которой разработана ВОЗ (World Health Organization, WHO) в 2015 г. [17]. Данная классификация использует одинаковую терминологию для обозначения нейроэндокринных новообразований легкого и тимуса и является наиболее широко используемой схемой в настоящее время.

Для НЭО легкого и тимуса классификация (ВОЗ, 2015) выделяет четыре основных общепринятых гистологических варианта, детальная характеристика которых была также представлена в двух предыдущих редакциях 1999 [18] и 2004 г. [19]. В соответствии с данной классификацией к основным гистологическим вариантам НЭО легкого и тимуса относятся ТК, АК, крупноклеточный нейроэндокринный рак (КНЭР) и мелкоклеточный рак (МР).

Следует обратить внимание на то, что для НЭО легкого в последней редакции (ВОЗ, 2015) предложена новая классификационная схема, согласно которой все нейроэндокринные пролиферативные процессы легких впервые сгруппированы вместе в одной общей главе (табл. 6-1). Все предшествующие классификации ВОЗ располагали карциноидные опухоли, МРЛ и КНЭР в отдельных главах [20, 21]. МРЛ более не рассматривается как отдельная нозологическая единица, которая противопоставляется НМРЛ. КНЭР перемещен в данную главу из раздела, объединявшего различные варианты КК рака легких. Опухоли представлены в порядке уменьшения частоты их развития, начиная с МРЛ как наиболее распространенного типа НЭО бронхо-легочной локализации [22].

Таким образом, все четыре основных варианта бронхолегочных НЭО объединены в единую группу опухолей, демонстрирующих наличие общих признаков нейроэндокринной морфологии и дифференцировки. Кроме того, инвазивные опухоли были объединены с преинвазивными поражениями путем добавления в данную главу диффузной идиопатической гиперплазии нейро-эндокринных клеток легкого (diffuse idiopathic pulmonary neuroendocrine cell hyperplasia), которая может предшествовать развитию карциноидных опухолей [22]. НМРЛ с нейроэндокринной дифференцировкой не включен в последнюю классификацию как самостоятельная нозологическая единица (ВОЗ, 2015) [17].

Следует отметить, что для бронхопульмональной и тимической локализации НЭО пока сохраняется одинаковая терминология, основанная на использовании определения «карциноид», несмотря на существование других, более универсальных синонимов для НЭН пищеварительной системы (ВОЗ, 2019) [23]. При этом определения «типичный карциноид» и «атипичный карциноид» продолжают употребляться как диагностические термины для обозначения высокодифференцированных НЭО легкого и тимуса. Термин «нейроэндокринные опухоли» используют для обозначения всей группы нейроэндокринных новообразований данных локализаций, включая низкодифференцированные варианты (КНЭР и МР).

СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ГРАДАЦИИ НЕЙРОЭНДОКРИННЫХ ОПУХОЛЕЙ ЛЕГКОГО И ТИМУСА

Гистологическая градация НЭО является одним из основных способов оценки их биологической агрессивности. Несмотря на то что НЭО легкого часто встречаются в практической диагностической работе морфолога, критерии их морфологической классификации и гистологической градации не являются точным повторением подходов, разработанных для НЭО пищеварительной системы [23].

В соответствии с действующей классификацией ВОЗ [17] и последними рекомендациями ENETS [24] НЭО легких и тимуса различают по степени дифференцировки и степени злокачественности.

Данная система выделяет низкую, промежуточную и высокую степени злокачественности опухоли и определяет ключевые критерии для межвариантной морфологической диагностики четырех основных подтипов НЭО. Если расположить опухоли в порядке возрастания их биологической агрессивности, то ТК и АК образуют группу высокодифференцированных НЭО низкой и промежуточной степени злокачественности соответственно, а другие два варианта (КНЭР и МР) составляют группу низкодифференцированных НЭО высокой степени злокачественности.

В целом диагностические критерии для разграничения основных вариантов НЭО легкого и тимуса остались неизменными в новой редакции, отдельные рекомендации даны для анализа малого диагностического материала. Для НЭО легкого и тимуса система ВОЗ использует одинаковые критерии определения Grade, из которых митотический индекс и наличие некрозов являются двумя наиболее значимыми параметрами [17, 25].

Пролиферативная активность (митотический индекс) выражается как количество митозов, которое определяется при большом увеличении микроскопа на единицу площади опухоли (обычно на 2 мм²). При гистологическом исследовании НЭО легких и тимуса демонстрируют прогрессивное увеличение количества митотических фигур и распространенности некрозов, при этом для ТК характерны наименьшие значения, а МР - наивысшие (табл. 6-2).

Каждый из трех уровней градации, которые выделяет классификация (ВОЗ, 2015), основан на объективных морфологических признаках и имеет высоко достоверную клиническую значимость и прогностическую ценность [26, 27, 28].

Следует отметить, что некоторые исследователи предлагают проводить дополнительный анализ порогового уровня митозов, для того чтобы определить оптимальные значения для разграничения трех степеней злокачественности. Так, Moran et al. (2009) выделяет в качестве пороговых значений для разграничения трех категорий НЭО легкого (ТК, АК, МРЛ/КНЭР) показатели <3, 4-9 и ≥10 митозов в 10 HPF (High Power Field, поле зрения при большом увеличении микроскопа, ×400) соответственно [29]. Поэтому морфологическое заключение должно содержать, помимо степени злокачественности НЭО, конкретные показатели пролиферативной активности опухолевых клеток.

Индекс пролиферативной активности опухолевых клеток Ki-67 (клон MIB-1) является важным параметром для уточнения степени злокачественности НЭО разной локализации и является неотъемлемой и прогностически значимой частью системы определения степени злокачественности НЭО пищеварительной системы (ВОЗ, 2019) [23].

В последние годы применение индекса Ki-67 как дополнительного показателя градации НЭО легкого также приобрело большую популярность [30, 31, 32]. Данный показатель впервые включен в классификацию НЭО легкого (ВОЗ, 2015) как дополнительный критерий межвариантной диагностики, однако его использование имеет некоторые ограничения (табл. 6-3). ИГХ-определение индекса Ki-67 рекомендовано для разграничения категории карциноидных опухолей, где он, как правило, составляет менее 20%, и НЭК высокой степени злокачественности, где данный показатель обычно превышает 50% положительно окрашенных ядер опухолевых клеток. Данный показатель особенно полезен при оценке малого диагностического материала, в котором часто невозможно оценить адекватные поля зрения и отразить точную пролиферативную активность при подсчете митозов. Целесообразность использования данного маркера при исследовании скудного и часто деформированного материала биопсий доказана целым рядом исследований и необходима для исключения возможной гипердиагностики карциноидных опухолей и отличия их, например, от МР [17, 33, 34].

Вместе с тем пороговые уровни индекса Ki-67, коррелирующие с выживаемостью больных ТК и АК легкого, пока не определены. В соответствии с классификацией ВОЗ, 2015 (см. табл. 6-3) показатель индекса Ki-67 для разграничения ТК и АК условно составляет менее 5% (варьирует между 2,5% и 5,8%), однако считается окончательно не установленным и не рекомендован для практического применения [17].

На протяжении ряда лет предпринимаются попытки оценить значение индекса Ki-67 в качестве одного из параметров для определения степени злокачественности бронхолегочных НЭО [35, 36, 37, 38]. В целом ряде исследований отражены альтернативные системы градации НЭО легких [39, 40].

Одна из попыток разработки прогностически значимой системы градации бронхолегочных НЭО по аналогии с пищеварительным трактом была ранее предпринята Rindi et al. (2014) [39]. Было показано, что сочетание трех параметров, таких как количество митозов, индекс пролиферации Ki-67 и выраженность некрозов, с установленными специально для данной локализации пороговыми уровнями позволяет создать простую и эффективную систему градации НЭО легкого (табл. 6-4). Кроме того, результаты исследования позволили установить, что различия в индексе пролиферативной активности между ТК и АК с пороговым уровнем Ki-67, равным 4%, обеспечивают достоверные различия ОВ.

^а 10 HPF, десять полей зрения = 2 мм² , оцененные как минимум в 50 полях при увеличении ×40 в областях наибольшей плотности митозов.

^b Ki-67%: антитела MIB как процент от 500-2000 клеток, подсчитанных в областях наибольшего ядерного окрашивания.

^с Некрозы как процент образца: фокальные составляют <10% образца, обширные - более 10% образца.

На основе данной системы Pelosi et al. (2017) был предложен инновационный метод интегрированного определения степени злокачественности бронхолегочных НЭО [40] с учетом трех вышеописанных основных критериев, каждый из которых оценивался с помощью многофакторного анализа (табл. 6-5).

^а Л-НЭО - легочные НЭО, G - Grade, степень злокачественности.

Новообразование легкого расценивались как НЭО Grade (G) 1, НЭО G2 и НЭО G3, если как минимум два фактора из трех находились на уровне 1, 2 и 3 соответственно. Интересно, что все ТК вошли в категорию G1, в то время как небольшая фракция МРЛ и КНЭР была классифицирована как категория G2, что соответствует клиническим наблюдениям, которые демонстрируют неожиданно менее агрессивное течение, несмотря на гистологический диагноз. Важно, что АК могли соответствовать любой из 3 степеней злокачественности, что отражает гетерогенность их биологического поведения: известно, что некоторые АК ведут себя аналогично ТК, а другие протекают агрессивно и мало отличаются от высокозлокачественных вариантов КНЭР. Таким образом, одинаковые гистологические варианты НЭО легкого могут быть распределены между различными категориями риска и вариантами лечения. Подобная пошаговая комбинация градации и гистологии может обеспечить для бронхолегочных НЭО более точную корреляцию с клиническим поведением и подходом к терапии [41, 42, 43]. Кроме того, по последним данным, индекс Ki-67 имеет клиническую значимость для лучшей стратификации пациентов с метастатическими легочными карциноидами, помогая в выборе лечения по критериям биологической агрессивности, независимым от гистологических особенностей опухоли [44, 45].

Несомненно, потребуется приложить еще много усилий для решения такой важной и актуальной задачи, как разработка и внедрение в повседневную практику точной и прогностически обоснованной системы градации НЭО легкого.

СИСТЕМА ОПРЕДЕЛЕНИЯ СТАДИИ НЕЙРОЭНДОКРИННЫХ ОПУХОЛЕЙ ЛЕГКОГО И ТИМУСА

Стадия заболевания для бронхопульмональных НЭО определяется на основе критериев TNM классификации (Американский объединенный комитет по раку / Союз по международному контролю рака) для НМРЛ и модификации данной классификации, основанной на рекомендациях Международной ассоциации по изучению рака легкого (International Association for the Study of Lung Cancer). Последняя 8-я редакция TNM классификации (TNM8) была опубликована (Союзом по международному контролю рака) в 2017 г. [46] как пересмотр 7-й редакции 2009 г. (TNM7) [47], в настоящее время опубликована и находит практическое применение [48].

Для того чтобы оценить стадию тимических НЭН, традиционно использовались схемы стадирования Masaoka и Masaoka-Koga [49, 50, 51], которые оценивают степень инвазивности опухоли, включая макро- и микроскопическую инвазию капсулы и окружающих тканей. На современном этапе международная группа по изучению злокачественных опухолей тимуса (the International Thymic Malignancies Interest Group) и Международная ассоциация по изучению рака легкого обобщили большую ретроспективную базу данных и разработали предложения для 8-й редакции системы стадирования TNM тимом и тимических карцином. Система TNM стадирования тимических НЭО базируется на критериях, разработанных для бронхолегочных НЭО, и системе стадирования тимом [52, 53].

Гистологическая классификация (ВОЗ) и определение параметров TNM стадирования (Американский объединенный комитет по раку / Союз по международному контролю рака) вносят большой вклад в прогнозирование течения и лечение НЭО легкого и тимуса.

МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ И ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАЗЛИЧНЫХ ТИПОВ НЕЙРОЭНДОКРИННЫХ ОПУХОЛЕЙ ЛЕГКОГО И ТИМУСА

Анализ нейроэндокринных новообразований всегда начинается с распознавания нейроэндокринной морфологии, которая верифицируется в случае необходимости с помощью выявления ИГХ-экспрессии нейроэндокринных маркеров [54, 55].

Диагностические признаки нейроэндокринной дифференцировки в опухоли включают органоидную модель роста, мелкогранулярный или «salt and pepper» хроматин и экспрессию нескольких ключевых нейроэндокринных маркеров.

Для подтверждения диагноза НЭО легкого и тимуса, особенно в малом диагностическом материале, в соответствии с последними рекомендациями ENETS и классификацией ВОЗ необходимо использовать ИГХ-выявление общих нейроэндокринных (ХгА, синаптофизин) и эпителиальных (цитокератины, CK) маркеров [56, 57]. Кроме того, целый ряд других ИГХ-маркеров и транскрипционных факторов важны в процессе дифференциальной диагностики этих опухолей [57, 58, 59].

Поскольку новообразования данной группы демонстрируют различную степень дифференцировки, все перечисленные характеристики в основном наблюдаются в высокодифференцированных опухолях, при этом выраженность некоторых или даже большей их части значительно уменьшается в низкодифференцированных вариантах. Гистологическую дифференцировку дополняет уровень пролиферативной активности клеток опухоли (количество митозов и индекс Ki-67), который, в свою очередь, коррелирует с агрессивностью опухолевого процесса и прогнозом заболевания. Следует также отметить, что индекс Ki-67 очень важен для оценки лекарственной чувствительности НЭО легкого и тимуса.

Несмотря на общие подходы к классификации, выделяющей однотипные категории и критерии диагностики для бронхопульмональных и тимических нейроэндокринных новообразований, развитие опухоли в легком или средостении определяет целый ряд специфических особенностей биологического поведения, которые значительно отличают опухоли данных локализаций.

НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ ОПУХОЛИ ЛЕГКОГО

Первое письменное описание внутрибронхиальных масс, напоминающих бронхиальный карциноид, было опубликовано в 1831 г. и принадлежит R. Laennec (1781-1826) [60]. Эти опухоли долгие годы продолжали называться «бронхиальными аденомами». Только в 1967 г. Gmelich с соавт. впервые идентифицировали клетки Кульчицкого в бронхиолах, установив их природу и возможность появления нейроэндокринных новообразований в легком [61, 62].

Бронхопульмональные НЭО развиваются из нейроэндокринных элементов, которые расположены в респираторном эпителии бронхов в виде отдельных клеток или небольших кластеров, называемых нейроэпителиальными тельцами.

Диффузная идиопатическая гиперплазия нейроэндокринных клеток легкого. Нейроэндокринные клетки легкого способны претерпевать серию гиперпластических изменений, которая выявляется в виде их диффузной линейной пролиферации, часто в зонах фиброза или воспаления. Эти процессы относятся к преинвазивным изменениям, которые могут предшествовать развитию карциноидных опухолей. Подобные изменения не описаны для низкодифференцированных аналогов. Когда нейроэндокринные клетки выходят за пределы базальной мембраны, пролиферативный процесс обозначается термином «опухолька» («tumorlet»). Легочные нейроэндокринные «опухольки» могут быть локализованными или диффузными и определяются как узловая пролиферация нейроэндокринных клеток размером <0,5 см. Узлы в легком, которые возникают в результате пролиферации нейроэндокринных клеток и имеют размер ≥0,5 см в диаметре, классифицируются как карциноидные опухоли.

Карциноидные опухоли составляют 1-2% среди других типов новообразований легкого. Опухоли демонстрируют хорошо организованную гистологическую структуру с формированием гнезд, анастомозирующих цепочек, лент и структур типа периферических «палисадов» и «розеток» из однотипных клеток с характерным ядерным хроматином. Опухоли могут демонстрировать значительный ядерный плеоморфизм и различные варианты клеточных изменений, включая веретеноклеточные, папиллярные, онкоцитарные, светлоклеточные, муцинозные и другие варианты гистологического строения. Важно отметить, что особенности роста и гистологической структуры, ядерный плеоморфизм, местная и сосудистая инвазия и даже наличие регионарных метастазов не помогают отличить ТК и АК, разграничение которых основано только на оценке количества митозов и/ или появлении некрозов [63, 64, 65, 66, 67].

ТК в общей группе карциноидных опухолей составляет ~ 80%. ТК в большинстве случаев имеют центральную локализацию и диагностируются, в отличие от других видов рака легких, в относительно молодом возрасте (средний возраст - 45-55 лет), нередко наблюдаются у детей. Эти опухоли не имеют непосредственной связи с курением, часто обнаруживаются на ранних стадиях (70% - на стадии I) и имеют хороший прогноз (пятилетняя ОВ - от 82 до 100%). Вместе с тем в 10-23% случаев ТК развиваются метастазы в регионарных лимфатических узлах.

Диагностические признаки ТК (рис. 6-1, а, б, в) объединяют характерные морфологические проявления нейроэндокринной дифференцировки и низкую пролиферативную активность клеток: менее 2 митозов на 2 мм² и индекс Ki-67 менее 4-5%. Некрозы в опухоли отсутствуют.

ИГХ-особенности ТК позволяют выявить в большинстве клеток опухоли диффузную и интенсивную экспрессию общих нейроэндокринных маркеров, таких как ХгА и синаптофизин.

АК, так же как ТК, часто наблюдается в относительно молодой возрастной группе (пик - 50 лет) и обнаруживается на ранних стадиях заболевания. АК в основном встречаются в периферических отделах легкого и составляют менее 20% в группе карциноидных опухолей. Среди больных АК связь с курением наблюдается чаще, чем при ТК. Данный тип опухолей имеет значительно менее благоприятный прогноз, чем ТК (пятилетняя выживаемость - от 25 до 80%). В 40-50% случаев АК развиваются метастазы в регионарных лимфатических узлах.

Диагностические признаки АК (рис. 6-2) объединяют высокодифференцированную нейроэндокринную морфологию и умеренно выраженную пролиферативную активность: от 2 до 10 митозов на 2 мм² и индекс Ki-67 менее 20-25%. Оценка индекса Ki-67 очень важна при анализе малого биопсийного материала, чтобы избежать гипердиагностики АК как опухоли высокой степени злокачественности. Второй значимый диагностический признак, который дополняет клеточную пролиферацию или выявляется самостоятельно, - некрозы, обычно фокальные или точечные, составляющие менее 10% объема опухоли.

ИГХ-особенности АК, так же как ТК, позволяют продемонстрировать экспрессию общих нейроэндокринных маркеров, таких как ХгА и синаптофизин, однако иммунореактивность может быть неравномерной или фокальной. Важно отметить, что в небольшой части АК может отсутствовать экспрессия цитокератинов. Поскольку некрозы и митозы иногда появляются в опухоли только фокально, маленькие биопсии могут быть нерепрезентативны и часто не позволяют разграничить ТК и АК. В настоящее время предложен дополнительный критерий для более объективной оценки количества митозов в окрашенных препаратах, такой как митоз-специфичный маркер фосфогистон Н3 (phosphohistone H3, РНН3), однако опыт его использования пока ограничен [68].

Рекомендуемая ИГХ-панель для исследования ТК и АК включает ключевые общие нейроэндокринные маркеры (ХгА и синаптофизин) и маркеры клеточной пролиферации (Ki-67 и РНН3).

Бронхопульмональные НЭО рассматриваются как единая группа новообразований на основании наличия общих гистологических и ИГХ-признаков нейроэндокринной дифференцировки. Вместе с тем последние данные, основанные на ИГХ- и молекулярно-генетических исследованиях, дают основание предполагать, что группа бронхопульмональных карциноидов значительно отличается от группы высокозлокачественных опухолей, представленной КНЭР и МРЛ.

Низкодифференцированный НЭР легкого демонстрирует солидную модель роста, обширные/географические некрозы, высокую пролиферативную активность, неоднородное окрашивание на общие нейроэндокринные маркеры. Клеточные характеристики используют для того, чтобы отличить МРЛ от КНЭР, хотя имеется значительный перекрест морфологических критериев между двумя категориями, что делает их разграничение достаточно субъективной и часто трудновыполнимой задачей [69, 70].

КНЭР является редким и крайне агрессивным вариантом бронхопульмональных НЭО, насчитывающим примерно 3% всех типов новообразований легкого. КНЭР часто ассоциирован с историей курения. Общая пятилетняя выживаемость при КНЭР намного хуже, чем при других типах НМРЛ, и составляет около 30%. В легком КНЭР обычно имеет периферическую локализацию.

Для верификации диагноза КНЭР необходима комбинация морфологических признаков нейроэндокринной дифференцировки и ИГХ-экспрессии нейроэндокринных маркеров [71, 72].

Диагностические признаки КНЭР (рис. 6-3) помимо клеточных характеристик, в основном соответствующих НМРЛ, включают высокую митотическую активность, которая составляет более 10 митозов на 2 мм² и в среднем может достигать 60-70 митозов на 2 мм² , индекс Ki-67 более 40%, а также обширные, комедоподобные некрозы. КНЭР может быть представлен как солидными участками, так и органоидными комплексами с формированием клеточных палисадов, розеткоподобных и трабекулярных структур. Клетки опухоли имеют более крупные размеры, чем в МР, полигональную форму и широкую цитоплазму. Ядра содержат характерный грубозернистый или везикулярный хроматин и выраженные ядрышки.

ИГХ-особенности КНЭР, которые составляют обязательную часть диагностики данного типа НЭО легкого, должны включать экспрессию как минимум одного нейроэндокринного маркера более чем в 10% клеток опухоли. Во многих случаях при ИГХ исследовании следует доказать одновременно эпителиальную и нейроэндокринную природу опухоли. Поскольку известно потенциальное сходство морфологии КНЭР и базалоидного рака, полезным может быть подтверждение негативного статуса плоскоклеточных маркеров (например, p40) в TTF-1-негативных опухолях, что в случае отрицательной реакции подтвердит диагноз КНЭР [71, 72].

Интересным является тот факт, что современные генетические исследования позволили выделить несколько молекулярных подтипов данной сложной и недостаточно изученной категории НЭО легкого. К молекулярным подтипам КНЭР легкого, которые имеют характерные морфологические и ИГХ-признаки, относятся КНЭР по типу МРЛ (SCLC-like), по типу НМРЛ (NSCLC-like), как правило, аденокарциномы и редко по типу карциноидной опухоли (Carcinoid-like) [73]. Возможно, с подобным морфологическим разнообразием опухолей связаны сложности в подходах к лечению КНЭР легкого.

Кроме того, в современной литературе появляются описания подтипа НЭО легкого, демонстрирующего пролиферативную активность, соответствующую КНЭР, но имеющего морфологию и клинические признаки, более соответствующие карциноидной опухоли [74, 75]. Характеристика данных особенностей важна для определения терапевтических подходов.

Комбинированный КНЭР обычно содержит дополнительный компонент, который состоит из любого гистологического типа НМРЛ, обычно аденокарциномы или плоскоклеточного рака.

Дифференциальная диагностика КНЭР должна проводиться с такими вариантами опухолей, как базалоидный рак, аденокарцинома, МР, АК, КК рак.

МРЛ составляет немногим более 10% всех видов рака легкого. Это самая распространенная форма НЭО данной локализации, заболеваемость которой, по последним данным, уменьшается. МРЛ обычно развивается как быстро растущая центральная опухоль, которая в основном поражает крупные бронхи. Связь с курением наблюдается практически во всех случаях заболевания. МРЛ является наиболее злокачественным низкодифференцированным подтипом в группе бронхопульмональных НЭО. Высокая степень злокачественности опухоли определяет крайне агрессивное клиническое течение, раннее и распространенное метастазирование, неблагоприятный прогноз заболевания с худшей пятилетней выживаемостью среди всех гистологических типов рака легкого. В большинстве наблюдений на момент презентации заболевания определяются массивные метастазы в бронхопульмональных и медиастинальных лимфатических узлах, а две трети больных имеют отдаленные метастазы таких локализаций, как головной мозг, печень, кости, костный мозг, надпочечники [76, 77, 78].

Морфологический диагноз МРЛ базируется преимущественно на оценке гистологических особенностей опухоли, которые выявляются на светооптическом уровне при анализе срезов, окрашенных гематоксилином и эозином.

Диагностические признаки МРЛ (рис. 6-4) включают диффузный рост в виде широких тяжей и пучков клеток, часто ориентированных в одном направлении. Для опухоли характерны обширные зоны некроза и высокая митотическая активность: более 10 митозов на 2 мм² , в среднем количество митозов может достигать 80 фигур на 2 мм² , индекс Ki-67 от 50 до 100%. Выявляется также большое число апоптотических телец.

МРЛ состоит из мелких, не превышающих диаметр трех покоящихся малых лимфоцитов, однотипных клеток округлой или вытянутой формы со скудной цитоплазмой и нечеткими клеточными границами. Ядра содержат характерный нежный, напоминающий матовое стекло хроматин, при этом ядрышки незаметны или отсутствуют. Хрупкую структуру ядер отражает податливость и удлинение их формы, налипание и отпечатки поверхности (nuclear moulding), частые артефакты раздавливания (crush artifact). Зоны диффузного роста опухоли иногда могут сочетаться с типичными карциноидными структурами.

ИГХ-особенности МРЛ играют важную роль в установлении диагноза и исключении других морфологически схожих категорий при анализе малого биопсийного материала с выраженными crush-артефактами, что подтверждают крупные международные исследования [79].

Для подтверждения эпителиальной природы опухоли используется ИГХ-окрашивание на кератины. Большинство НЭО легкого, включая низкодифференцированные подтипы, демонстрируют положительную экспрессию при окрашивании антителами к панцитокератину (CK AE1/AE3) и антителами к низкомолекулярным цитокератинам, такими как CK8, CK18, CAM 5.2. Типичным для МРЛ является слабое, точечное (dot-like) окрашивание на цитокератины, которое отличается от сильной диффузной реакции, характеризующей НМРЛ.

Для выявления нейроэндокринной дифференцировки при МРЛ наиболее эффективной является панель общих нейроэндокринных маркеров, которая в порядке возрастающей значимости включает CD56 (NCAM), синаптофизин и ХгА. Хотя CD56 рассматривается как наименее специфичный маркер при других типах НЭО, он является наиболее чувствительным для МРЛ: примерно 90-100% случаев позитивны к CD56. Учитывая низкую специфичность данного маркера, интерпретировать ИГХ-данные всегда следует в контексте соответствующей морфологической структуры опухоли. Обычно МРЛ демонстрирует слабую, а примерно в двух третях случаев - негативную иммунореактивность к синаптофизину и ХгА, в отличие от выраженной окраски, типичной для карциноидных опухолей. TTF-1 является чувствительным маркером для МРЛ, демонстрирующим позитивную иммунореактивность в 70-90% случаев. TTF-1 часто отсутствует в ТК и может выявляться в части АК и КНЭР [80].

При отсутствии характерных для МРЛ ИГХ-маркеров важно провести дифференциальную диагностику, для того чтобы исключить возможность морфологически сходных новообразований другого гистогенеза (лимфома, меланома, саркома семейства Юинга, десмопластическая мелкокруглоклеточная опухоль, синовиальная саркома, базалоидный рак).

Рекомендуемая ИГХ-панель для исследования КНЭР и МРЛ включает антитела к кератинам (panCK AE1/AE3, CK8, CK18, CAM 5.2), ХгА, синаптофизину, CD56, TTF-1 и Ki-67 (MIB-1).

Классификация ВОЗ 2015 подразделяет МРЛ на два подтипа: чистый МРЛ и комбинированный МРЛ, содержащий компоненты НМРЛ. Комбинированный МРЛ обычно содержит дополнительный компонент, который состоит из любого гистологического типа НМРЛ, обычно аденокарциномы, плоскоклеточного рака, реже - веретеноклеточного или гигантоклеточного рака. Сочетание КНЭР и МРЛ также классифицируется как комбинированный МРЛ, при этом компонент КК рака должен составлять как минимум 10% всей популяции клеток опухоли. Не имеется каких-либо требований к процентному соотношению компонентов других типов НМРЛ, которые обнаруживаются в структуре комбинированной опухоли.

Учитывая, что МРЛ в большинстве случаев выявляется на поздних стадиях, диагноз, как правило, базируется на анализе маленьких образцов ткани опухоли, полученных в результате бронхоскопических биопсий, при этом морфологический диагноз должен также соответствовать классификации ВОЗ 2015, что является основой успешной ХТ.

НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ ОПУХОЛИ ТИМУСА

Нейроэндокринные клетки являются постоянным компонентом ткани нормального тимуса и, хотя составляют незначительную ее часть, могут давать начало НЭО этого органа. Первое описание НЭР тимуса было сделано Rosai и Higa в 1972 г. [81], с тех пор в литературе представлено не более 400 случаев этих редких опухолей, причем большинство публикаций посвящено анализу отдельных случаев или небольших серий наблюдений [82, 83].

НЭО тимуса имеют морфологические характеристики, идентичные нейроэндокринным новообразованиям других органов. Они являются исключительно редкими опухолями и составляют ~0,4% общего числа НЭО всех анатомических локализаций и ~5% всех новообразований переднего средостения. Эти опухоли могут возникать в любом возрасте и, как и другие тимические новообразования, чаще наблюдаются у мужчин.

Несмотря на то что гистологическая классификация первичных НЭО средостения до сих пор остается предметом споров и дискуссий, существует точка зрения, по которой достигнуто общее согласие: когда эти опухоли развиваются в области тимуса, они должны рассматриваться как агрессивные новообразования, способные к местным рецидивам и отдаленному метастазированию. НЭО тимуса характеризуются выраженной макро- и микроинвазией тканей средостения, развитием местных рецидивов (30-40%) и отдаленных метастазов (30%), которые поражают печень, легкое, плевру и кости. Опухоли часто ассоциированы с сопутствующими паранеопластическими эндокринопатиями, однако редко сопровождаются развитием таких состояний, как карциноидный синдром и генерализованная миастения [85].

Обобщение литературных данных позволяет выделить особенности тимических НЭО, которые отличают их от НЭН других локализаций:

Характеристика основных типов НЭО тимуса основана на критериях классификации ВОЗ, 2015 [17]. Ключевые параметры для межвариантной дифференциальной диагностики НЭО тимуса такие же, как при НЭН легкого, и включают митотическую активность и присутствие некрозов. Многие авторы рекомендуют также учитывать клеточную и ядерную атипию [82, 83].

ТК (рис. 6-5, А) составляет 18-36% всех тимических НЭН. Гистологическая структура этих опухолей сходна с таковой карциноидных опухолей легкого. Иногда могут встречаться участки с точечными некрозами, но в целом характерна хорошо организованная структура новообразования и низкая митотическая активность. Обширные некрозы или геморрагии нехарактерны, и их присутствие должно вызвать подозрение в отношении опухоли более высокой степени злокачественности.

Рис. 6.5.

АК (см. рис. 6-5, Б) объединяет подавляющее большинство карциноидных опухолей этого органа и составляет 40-55% от всех тимических НЭН. Архитектура опухоли несколько дезорганизована с участками гнездного строения и солидными зонами. Опухоль состоит из более крупных и полиморфных клеток, заметна ядерная атипия, часто видны митозы, области некроза и/ или геморрагии. Нередко выявляются участки комедоподобных (comedolike) некрозов. Могут встречаться многоядерные опухолевые клетки. Иногда определяются структуры типа «розеток» или «палисадов», трабекулы в виде лент из вытянутых клеток. Характерным является наличие кальцификатов в структуре АК тимуса.

В обоих типах карциноидных опухолей тимуса может наблюдаться широкий спектр моделей гистологического строения, который включает веретеноклеточный, онкоцитарный, меланин-секретирующий (пигментный), муцин-секретирующий, ангиоматоидный, кистозный варианты, с отложением амилоида в строме (экстратиреоидный медуллярный рак), с саркоматоидными изменениями и комбинации вариантов.

Независимо от модели гистологического строения критерии для классификации этих опухолей одинаковы и основаны на присутствии митотической активности и некрозов. Ряд современных исследователей предполагает, что действующая система градации НЭО тимуса не коррелирует с выживаемостью, а добавление оценки индекса Ki-67 демонстрирует достоверную корреляцию с прогнозом [86].

Низкодифференцированный НЭР тимуса. Доля НЭР составляет 19-28% от всех тимических НЭН. Данная категория включает МР тимуса и КНЭР.

КНЭР намного реже встречается в тимусе, чем в легком, и имеет аналогичные критерии диагностики. Структурные и клеточные характеристики опухоли во многом напоминают АК, но наблюдаются более обширные некрозы и увеличение митотической активности (>10 на 2 мм² ). В литературе описано всего несколько случаев КНЭР тимуса [87]. Опухоли диагностируются на поздней стадии, часто ассоциированы с эндокринопатиями и имеют плохой прогноз.

МР тимуса (рис. 6-6) является очень редкой опухолью и отличается высокой злокачественностью и агрессивным инфильтративным ростом с массивным поражением медиастинальных лимфатических узлов и отдаленных органов. В случае МР тимуса используются такие же гистологические критерии, как и при МР легочного происхождения. Определяются пласты небольших, часто вытянутых клеток, со скудной цитоплазмой и нечеткими контурами, обширные некрозы, многочисленные фигуры митоза и апоптотические тельца.

Важно отметить, что применение некоторых критериев для маленьких биопсий ограничено. Например, оценку митотической активности в ограниченных медиастиноскопических биопсиях выполнить невозможно. Следует полагаться на такие же критерии, как при анализе бронхоскопических биопсий: вид ядер, нежный хроматин с незаметными ядрышками, некроз отдельных клеток и пролиферативная активность.

Классификация (ВОЗ, 2015) выделяет комбинированный КНЭР тимуса и комбинированный МР тимуса, в которых сочетаются компоненты НЭР и компоненты либо тимомы, либо тимического рака (например, плоскоклеточного).

ИГХ-особенности НЭО тимуса и оптимальная панель ИГХ-окрасок для практической диагностики включают, так же как для НЭО легкого, ХгА, синаптофизин и Ki-67 (MIB-1). Диагностика низкодифференцированных опухолей (КНЭР и МР тимуса) часто требует более широкой панели маркеров, в которую входят окраски с помощью антител к кератинам (панцитокератин AE1/AE3, LMW CK), ХгА, синаптофизину, CD56, TTF-1, PAX-8, Ki-67 (MIB-1). Следует помнить, что тимические НЭО имеют сходные гистологические и ИГХ-признаки с часто встречающимися метастазами бронхопульмональных НЭО в лимфатических узлах средостения. В отличие от легочных НЭН, тимические НЭО негативны к TTF-1 и часто демонстрируют экспрессию PAX-8, что позволяет дифференцировать эти опухоли [88].

Тимические НЭО, как и бронхопульмональные аналоги, могут быть позитивны к НСЕ, PGP9.5, CD57, а также гликопротеинам и пептидным гормонам, таким как хорионический гонадотропин (alpha- и beta-субъединицы), соматостатин, холецистокинин, кальцитонин, серотонин, АКТГ, меланин-стимулирующий, антидиуретический и другие гормоны. Большинство этих реакций демонстрируют высокую чувствительность, но не обладают достаточной специфичностью. Не существует точной «функциональной» классификации НЭО легкого и тимуса, отражающей особенности их гормональной продукции, и различные пептидные гормоны определяются, как правило, по клиническим требованиям.

Первичные НЭО тимуса следует отличать от паратиреоидных опухолей и ПГ, которые могут демонстрировать сходные гистологические и ИГХ-признаки. Панель маркеров в таких случаях должна включать виментин и белок S100, которые помогают отличить нейрогенные неэпителиальные опухоли. Дополнительные сложности связаны с тем, что в области средостения может развиваться паратиреоидный рак. Правильная интерпретация в таких случаях очень важна для определения прогноза и возможностей терапии. Важно отметить, что различные типы рака средостения и иногда тимомы могут демонстрировать фокальную экспрессию нейроэндокринных маркеров, таких как Хг и/или синаптофизин, но эти признаки не должны служить основанием для классификации этих опухолей как НЭО тимуса или КНЭР.

Cпорные моменты в диагностике НЭО легких и тимуса:

Существование подобных «серых» зон является основанием для дальнейшего исследования НЭО легкого и тимуса. Перспективным и актуальным направлением является изучение молекулярных особенностей и маркеров лекарственной чувствительности, определяющих подходы к лечению этих опухолей. В настоящее время выделены подтипы НЭО легкого и тимуса, предпринимаются попытки создания молекулярных классификаций НЭО данных локализаций [83, 90, 91]. В ряду специфических рецепторов и ферментов, отражающих различную чувствительность опухоли к лекарственному лечению (биотерапии, химиотерапевтическим и таргетным препаратам), активно изучаются рецепторы соматостатина (SSTRs), компоненты сигнального пути mTOR (the mammalian target of rapamycin), индуцируемый гипоксией фактор (hypoxia-inducible factor - HIF)1alpha (hypoxia-related factors), ген MGMT (O6 метилгуанин-ДНК-метилтрансфераза), белок PD-L1 [91, 92, 93, 94].

В настоящее время предпринимаются попытки создания единой, универсальной концепции для классификации всех нейроэндокринных новообразований разной локализации, включая легкое и тимус [95]. Ведущими экспертами международных организаций разработаны и согласованы основные предложения по созданию единой классификации НЭН (2018 ВОЗ) на основе оценки локализации, категории, семейства и типа опухоли (табл. 6-6). Данные предложения открывают огромные перспективы для более совершенных и универсальных подходов к диагностике НЭО легкого и тимуса, однако в практической работе пока следует основываться на критериях, утвержденных классификацией ВОЗ 2015 [172].

НЭР расценивается как high grade, но так как представляет отдельное семейство опухолей, не требует формальной градации.

^а Категория АК G3 в легком не является утвержденной и не рекомендована действующей классификацией (ВОЗ, 2015). В настоящее время такие опухоли классифицируют как МРЛ или КНЭР. High-grade НЭО с признаками АК, аналогичные НЭО G3 в ЖКТ и поджелудочной железе, редко наблюдаются в легком, недостаточно охарактеризованы и требуют дальнейшего изучения.

^б Не рекомендуется, так как термин МРЛ прочно интегрирован в клиническую практику и в отдельных МРЛ отсутствуют стандартно используемые нейроэндокринные маркеры.

КЛЮЧЕВЫЕ ПРАКТИЧЕСКИЕ МОМЕНТЫ ДЛЯ МОРФОЛОГИЧЕСКОЙ ДИАГНОСТИКИ НЕЙРОЭНДОКРИННЫХ НЕОПЛАЗИЙ ЛЕГКИХ И ТИМУСА (ВСЕМИРНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ, 2015)

Таким образом, для распознавания четырех различных вариантов, составляющих спектр НЭО легких и тимуса, классификация ВОЗ 2015 и другие системы, получившие практическое применение, комбинируют структурные модели роста опухоли (органоидную vs мелкоклеточной диффузной) с морфологическими признаками, из которых митотический индекс и наличие некрозов являются двумя наиболее значимыми параметрами. Индекс пролиферативной активности опухолевых клеток Ki-67 включен в действующую классификацию (ВОЗ, 2015), но пока рассматривается как дополнительный диагностический критерий, наиболее важный для разграничения опухолей низкой/промежуточной и высокой степеней злокачественности, особенно при исследовании малого диагностического материала.

ЛИТЕРАТУРА

Материалы размещены по ссылке

https://www.rosmedlib.ru/doc/ISBN9785970459973-PRIL05.h1ml

Т.Р. Алексеева, Е.А. Смирнова, О.В. Чистякова, Н.Т. Райхлин

Проблема лучевой диагностики НЭО грудной полости является одной из малоизученных в современной онкопульмонологии. НЭО - это гетерогенная группа новообразований, развивающихся из клеток диффузной нейроэндокринной системы (ранее называлась APUD-системой). Эта система объединяет клетки, расположенные практически во всех органах, синтезирующие биогенные амины и многочисленный класс пептидных гормонов. Описано более 50 типов клеток АПУД-системы, которые продуцируют более 60 регуляторных пептидов и биогенных аминов. APUD - это аббревиатура, состоящая из начальных букв слов, обозначающих самые важные свойства этих клеток Amine Precursor Uptake and Decarboxylation, т.е. поглощение предшественников аминов и декарбоксилирование [1].

В 1938 г. Ф. Фэйертер впервые высказал предположение о том, что в эпителиальной выстилке дыхательных путей имеются клетки с эндокринной функцией [2]. Впоследствии было установлено присутствие апудоцитов в легочной ткани, изучены их функции, гистогенез, значение в развитии патологических процессов в легких, в том числе опухолей.

Диффузная нейроэндокринная система бронхолегочного аппарата представлена как одиночными нейроэндокринными клетками, так и их скоплениями - нейроэпителиальными тельцами, которые обладают разной морфологией и функцией: ССК-клетки секретируют холецистокинин; энтерохромаффинные клетки - серотонин, мелатонин, гастринрилизинг фактор; Р-клетки - бомбезин, дофамин; D1-клетки - ВИП, лейэнкефалин; С-клетки - кальцитонин; D-клетки - соматостатин [3]. Установлено, что наиболее характерными маркерами нейроэндокринных компонентов является ХгА, синаптофизин. Маркером пролиферативной активности является Ki-67 [3].

В соответствии с классификацией ВОЗ (2004 г. и 2015 г.) [4] НЭО легких имеют различные гистологические варианты, обладающие особенностями клинического течения. Одним из вариантов НЭО легких являются карциноиды (ТК и АК), точная оценка степени атипии которых, дифференциальная диагностика с другими опухолями и патологическими процессами имеет важное практическое значение.

Современная классификация легочных НЭО [5] включает 4 подтипа опухолей:

Классификация ВОЗ 2015 г. НЭО легких подробно представлена в соответствующей главе (прим. ред.).

Европейским обществом по НЭО было предложено 3 степени злокачественности НЭО в зависимости не только от уровня дифференцировки опухоли, но ее внутренней биологической агрессивности с учетом числа митозов и показателя пролиферативной активности Ki-67.

НЭО могут сопровождаться различными клиническими проявлениями с развитием карциноидного синдрома, синдрома Иценко-Кушинга или акромегалии. Следует отметить, что клиническая картина нейроэндокринных новообразований легкого сопровождается не только симптомами, связанными с продукцией гормонов [6, 7], но и зависит также от клинико-анатомической формы роста опухоли [8].

В последние годы в связи с бурным развитием компьютерных технологий идет интенсивное изучение и внедрение в клиническую практику спиральной (СКТ) и мультиспиральной компьютерной томографии (КТ) в сочетании с методикой высокого разрешения и внутривенным контрастированием [9, 10]. Высокое контрастное разрешение и отсутствие суммационного эффекта позволило существенно расширить возможности выявления изменений в легочной ткани [11]. Вопросы дифференциальной лучевой диагностики опухолей легких основываются на комплексном изучении рентгенологической и КТ-картины [12, 13, 14, 15]. КТ дает возможность уточнить характер, локализацию опухоли и позволяет выявить особенности в рентгенологической картине НЭО [16].

В повседневной клинической практике наибольшие дифференциально-диагностические трудности возникают при оценке периферических образований легких [17, 18]. Они могут быть обусловлены: злокачественными опухолями эпителиальной и неэпителиальной природы, туберкулезом, шаровидными пневмониями, абсцессами легких, ретенционными и паразитарными кистами, доброкачественными опухолями и редкими формами гранулематозов [19, 20]. В этих случаях для решения задач дифференциальной диагностики необходимо проведение морфологического исследования. Однако и при гистологическом исследовании часто возникают диагностические трудности, связанные с решением вопроса о принадлежности данной опухоли легких к новообразованиям нейроэндокринного типа и определением степени их атипии или злокачественности. В плане идентификации НЭО наиболее информативными являются электронная микроскопия (выявление специфических нейроэндокринных гранул) [21] и ИГХ-определение нейроэндокринных маркеров (синаптофизина, ХгА). Кроме того, на степень атипии или злокачественности указывает количество митозов, индекс пролиферативной активности (антиген Ki-67) [22] и скорость прохождения митотического цикла (аргирофильные белки областей ядрышковых организаторов) [23].

Перечисленные обстоятельства свидетельствуют об актуальности проблемы своевременной диагностики НЭО легких. В связи со сказанным целью данного исследования является совершенствование диагностики этого вида опухолей, основанное на комплексном применении лучевых методов с учетом морфологических (гистологических, электронно-микроскопических, ИГХ) данных.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Материалом для нашего исследования послужил анализ данных комплексного клинико-рентгенологического обследования 130 больных с карциноидом легких, наблюдавшихся в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН за период с 1986 по 2010 г. Среди них на основании морфологических методов исследования изучено гистологическое строение опухоли и выделены в 58,9% случаев - ТК и в 41,1% - АК.

Диагностический алгоритм включал клиническое, лабораторное эндоскопическое обследование. Рентгенологическое исследование осуществлялось в прямой и боковой проекции, мультиспиральная КТ - в стандартном режиме и с внутривенным контрастированием. При морфологическом изучении проводилось гистологическое, электронно-микроскопическое, ИГХ-определение степени атипии данной группы опухолей.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Проанализированы и сопоставлены результаты обследования 130 больных карциноидами легких. Изучены особенности клинико-рентгенологической картины ТК и АК. Наибольшее число больных - 75 (57,7%) - составили пациенты в возрасте до 50 лет, из них до 30 лет - 18 (13,8%), до 40 лет - 32 больных (24,6%). Средний возраст женщин с карциноидами был 41,9 года, то есть на 10 лет меньше, чем у мужчин (p=0,0003). Установлено, что карциноиды у женщин и мужчин встречаются почти с одинаковой частотой (49,9% и 51,1% случаев соответственно).

Клиническая симптоматика заболевания развивалась остро в 33,3%, постепенно - в 42,4% и скрыто - в 24,3% случаев. Период времени от появления первых признаков заболевания до установления окончательного диагноза колебался в среднем от 2,2 до 5,6 мес. Четверо больных наблюдались в институте эндокринологии, из них у одной больной диагностирован карциноидный синдром, у троих пациентов клиническая картина сопровождалась развитием синдрома Иценко-Кушинга.

При остром развитии болезни у 19 больных (13%) клинические проявления заболевания сопровождались гектическим подъемом температуры тела. Из клинических признаков заболевания наиболее часто выявлялся кашель - в 74,1%, слабость - 47%, повышение температуры тела - 46,6%, боль в грудной клетке - 42,4%, кровохарканье - в 16,5% случаев. В одном случае отмечалась осиплость голоса. Изменения со стороны ЖКТ у 5 больных проявлялись гастритом, дуоденитом, язвенной болезнью желудка и колитом. У 32 больных (24,6%) в анамнезе имелись указания на частые пневмонии.

При изучении рентгенологических проявлений карциноидов легких в зависимости от характера роста опухоли выделено две формы: центральная - у 85 (65,4%) и периферическая - у 45 (34,6%) больных. Следует отметить, что все больные с центральным карциноидом были достоверно моложе, чем с периферическим (p=0,005).

По результатам морфологического исследования опухолей с учетом их гистологических, ультраструктурных и ИГХ-особенностей, числа митозов и показателя пролиферативной активности (антиген Ki-67) были выделены типичные варианты карциноидов и АК. При центральной локализации из 85 больных ТК установлен у 59 (69,4%), АК - у 26 (30,6%) пациентов. При периферической локализации из 45 больных ТК диагностирован у 25 (55,6%), АК - у 20 (44,4%) пациентов.

ЦЕНТРАЛЬНЫЙ КАРЦИНОИД

Характер роста опухоли относительно стенки бронха в зависимости от гистологического варианта карциноида представлен на рис. 7-1.

Как видно из рис. 7-1, эндобронхиальный рост опухоли отмечен преимущественно при центральной локализации ТК.

Изучение рентгенологической и КТ симптоматики центральных карциноидов легких у 85 больных позволило выявить различный характер поражения бронхов при ТК и АК, что представлено на рис. 7-2.

Как видно из рис. 7-2, при ТК в 67,5% наблюдений выявлялась опухоль в просвете бронха. Из них в 74,1% наблюдений свободный край опухоли больше, чем ее основание, вдавался в просвет бронха, перекрывал его частично в 40,7% и полностью в 33,3% случаях. Культя имела вид обрубленного бронха, с выпуклой линией обрыва, направленной в сторону главного бронха. В одном наблюдении размер опухоли превысил диаметр бронха, и последний приобрел вид раструба (рис. 7-3).

В 25,9% наблюдений опухоль широким основанием исходила из стенки бронха, с гладкими очертаниями выступала в просвет бронха, перекрывала его, оставляя узкую щель вдоль противоположной стенки (рис. 7-4).

При ТК в 17,5% отмечена экзобронхиальная форма роста, внутрибронхиальная часть опухоли имела гладкую, четко очерченную поверхность на фоне воздушного столба; в 15% случаев определялось неравномерное сужение просвета бронха и утолщение стенок.

При АК сужение просвета бронха установлено в 31,8%, неравномерное утолщение стенок бронха - в 9,1%, конусовидное сужение - в 45,5% случаев. Обтурация просвета опухолью наблюдалась в 13,6% случаев, когда часть опухоли полуовальной формы в виде айсберга располагалась в просвете бронха, прорастая стенку и разрушая хрящевую пластинку, проникала в окружающую легочную ткань.

При центральных карциноидах нарушение бронхиальной проходимости выявлено в 48,4% наблюдений. Из них гиповентиляция - в 27,4%, ателектаз - в 21%; воспаление в гиповентилированной доле - в 22,6% случаев.

Увеличение лимфатических узлов в корне легкого отмечено в 68,2%, а в средостении - в 31,8% наблюдений. Причем в 22,7% случаев опухолевый конгломерат увеличенных лимфатических узлов корня легкого сливался с лимфатическими узлами средостения (рис. 7-5, 7-6).

Раннее распространение опухолевого процесса в медиастинальные лимфатические узлы явилось в данном случае причиной диагностической ошибки на поликлиническом этапе обследования. Это повлекло за собой назначение не показанной гормональной терапии по поводу предполагаемого саркоидоза внутригрудных лимфатических узлов. При этом время наблюдения от момента первых признаков заболевания до установления окончательного диагноза увеличилось до 4 мес. Одностороннее увеличение внутригрудных лимфатических узлов является характерным признаком метастатического поражения, в то время как при саркоидозе внутригрудные лимфатические узлы увеличены, как правило, с обеих сторон.

Целенаправленное лучевое обследование с использованием КТ позволило четко обнаружить опухолевый узел в нижней доле правого легкого.

Анализ результатов исследования показал, что наиболее полное представление о размерах и распространенности опухолевого процесса в легком было получено при использовании лучевых методов исследования, в то время как при эндоскопическом исследовании удавалось обнаружить лишь внутрибронхиальный компонент опухоли.

ПЕРИФЕРИЧЕСКИЙ КАРЦИНОИД

Рентгенологическая семиотика периферического карциноида легкого изучена в 45 наблюдениях, из них 66,7% опухоль локализовалась в правом, а в 33,3% случаев - в левом легком.

При морфологическом анализе ТК диагностирован - в 55,6%, АК - в 44,4% случаях.

Установлено, что характерными рентгенологическими признаками типичных периферических карциноидов являются: небольшие размеры выявленных фокусов, которые не превышали 3 см в диаметре, составили 75,1% наблюдений, фокусы размерами до 5 см в наибольшем измерении были отмечены в 17,8%; свыше 5 см - в 7,1% случаев. Округлая форма узловых образований выявлена в 60,7%, овальная - в 32,2% наблюдений. Фокусы, состоящие из слившихся между собой очагов с четкими неровными контурами отмечены в 10,7% случаев, в то время как фокусы с гладкой поверхностью - в 60,7% случаев.

В группе больных ТК четкие ровные контуры опухоли были обусловлены наличием капсулы вокруг опухоли в 68,7% случаев. Структура опухолевых образований была однородной в 78,6% наблюдений. Неоднородность ее в 14,3% была обусловлена многоузловатостью, а в 7,1% случаев - мелкими, известковой плотности включениями. Ни в одном случае участков деструкции в опухоли не было выявлено. Окружающая легочная ткань оставалась интактной. Внутригрудные лимфатические узлы не были увеличены (рис. 7-7).

При периферических АК рентгенологическая картина зависела от фазы развития опухоли. При централизации опухолевого процесса медиальный контур в 21,4% наблюдений был нечетким, лучистым, с редкими тяжами, за счет перибронхиального распространения опухоли в сторону корня легкого. Большие трудности в дифференциальной диагностике между опухолями эпителиальной и неэпителиальной природы вызывает нечеткость контуров образования.

Контуры опухолевых узлов в 25% наблюдений были четкие, но неровные, поверхность их бугристая, с редкими короткими тяжами по периферии.

Поверхность выявляемых узловых образований была мелкобугристой в 17,8% случаев, крупнобугристой - в 57,2%. Нечеткость контуров в виде лучистости по всему периметру опухолевого образования определялась в 7,1% случаев, с такой же частотой отмечена нечеткость контуров по одной какой-либо полуокружности, чаще - медиальной.

При периферических АК в двух наблюдениях обнаружены метастазы в противоположное легкое, в одном из них в сочетании со множественными метастазами в печени. При субплевральном расположении опухолевого узла в 7,2% случаев выявлено втяжение висцеральной плевры, в 10,7% - неравномерное утолщение прилежащих отделов костальной плевры. Распространение опухолевой ткани непосредственно на грудную стенку нами отмечено только в одном наблюдении (рис. 7-8, 7-9).

Темпы роста периферических узлов обычно разные даже при ТК. Увеличение размеров опухолевого узла на 2 мм за 1 мес отмечено в 6,3% и за 5 мес - в 87,4% наблюдений. У одного пациента размеры опухоли оставались стабильными в течение 7 мес, а за последующие 15 мес увеличились на 7 мм.

При АК в одном наблюдении за месяц опухолевый узел увеличился на 15 мм в диаметре. При этом появились четко видимые увеличенные лимфатические узлы в корне легкого.

Сопоставление полученных рентгенологических и морфологических данных позволило установить, что при периферических АК распространение опухолевого процесса на субсегментарные и сегментарные бронхи было отмечено в 83,3%, а при ТК - в 37,7% наблюдений. При периферических АК в двух наблюдениях опухоль, расположенная экстрабронхиально, прорастала стенку долевого бронха и в виде «айсберга», наименьшей своей частью, располагалась в просвете бронха. При центральных карциноидах расположение опухоли в бронхе было весьма разнообразным. В одних случаях опухоль исходила из сегментарного бронха и распространялась на долевой, в других случаях она исходила из устья верхнедолевого бронха и спускалась как бы на «ножке» в нижнедолевой бронх.

ОБСУЖДЕНИЕ

При проведении дифференциальной диагностики карциноидов с другими злокачественными новообразованиями легких необходимо обращать внимание не только на рентгенологические данные, но также на пол и возраст больных, что имеет значение для оценки характера патологического процесса в легких.

При сравнительном анализе обследованных больных по возрастному показателю установлено, что карциноиды превалируют в возрастной группе до 50 лет (75,8% случаев), в то время как рак легкого в 64% случаев выявлялся у больных старше 50 лет. Установлено, что у женщин карциноиды встречаются чаще (49,9% случаев), чем рак легкого (27,3%) (p=0,01), кроме того, женщины были моложе мужчин на 10 лет (p=0,0003).

Анализ результатов рентгенологического исследования позволил выделить ряд значимых рентгенодиагностических симптомов, которые позволяют отличить карциноид от периферических эпителиальных злокачественных, а также доброкачественных опухолей легких.

Для карциноида легкого более характерна центральная локализация процесса - 68,8% случаев. Все обследованные больные с центральными карциноидами были достоверно моложе, чем с периферическими (р=0,005).

При центральной форме роста карциноидные опухоли наиболее часто локализуются в промежуточном бронхе - 40,4% наблюдений, в то же время в главном бронхе они составляют 19,4%, а в верхнедолевом, нижнедолевом и среднедолевом - по 12,9% случаев в каждом. Эндобронхиальный характер роста опухоли установлен в 44,1%, экзобронхиальный - в 30,9%, смешанный - в 25% наблюдений.

Для центральной локализации ТК легких более характерно наличие эндобронхиального роста опухоли. Обычно опухоль имела полиповидную форму, выступала в бронх или обтурировала просвет бронха (30% наблюдений).

При центральном карциноиде в просвете бронха выявляется опухоль полуокруглой или полуовальной формы, которая растет в виде «айсберга». При этом часть опухоли располагается в просвете бронха, прорастает его стенку, разрушает хрящевую пластинку и проникает в окружающую легочную ткань.

При АК в результате инфильтративной формы роста опухоль вызывает неравномерное (31,8%) или коническое (45,5%) сужение просвета бронха. Это обстоятельство в 84,6% случаев затрудняет проведение дифференциальной диагностики с бронхогенным раком. Вовлечение в процесс бронха в 46,4% случаев развивалось в результате прорастания опухоли из экзобронхиально расположенного опухолевого узла. При этом патологические изменения ограничивались лишь местным распространением опухоли.

Следует отметить, что размер первичной опухоли не отражает реальную степень распространенности процесса, которая зависит от гистологического строения карциноида.

Для периферического карциноида при проведении дифференциальной диагностики большое значение имеют такие признаки, как структура, интенсивность, характер контуров и темпы роста опухоли. При карциноидах однородная структура установлена в 78,6%, гладкая поверхность - в 60,7%, округлая форма - в 60,7% выявляемых узловых образований. Указанные рентгенологические признаки в сочетании с выраженной интенсивностью (32,1%) и четкими контурами (39,3%) на фоне неизмененной окружающей легочной ткани позволяют с большей долей вероятности установить диагноз карциноида. Дополняет диагностическую информацию в пользу карциноида овальная (32,1%) или грушевидная форма образования (7,2%) в сочетании с крупнобугристой его поверхностью и четкими очертаниями, а также обызвествлением в толще опухоли в 7,1% случаев.

Ведущими дифференциально-диагностическими признаками при периферическом ТК являются: интенсивное, овальной или неправильной формы образование, которое располагается рядом с сегментарным или долевым бронхом или же вдоль бронхо-сосудистого пучка. Растущая опухоль может быть обусловлена одним или несколькими слившимися между собой узлами. Причем в одних наблюдениях узлы сливаются между собой и дают картину шаровидного образования с крупнобугристой поверхностью, в других случаях - приобретают неправильную форму, длинник которых располагается вдоль бронхо-сосудистого пучка.

Оценка выявленных периферических образований в легких вызывала большие диагностические трудности. Они возрастали особенно при сочетании неоднородной структуры и четкости контуров, а также однородной структуры и нечеткости контуров опухолевого узла. Особые диагностические затруднения возникали в случаях присоединения изменений со стороны бронхиального дерева в виде конического сужения просвета бронха или обтурации его опухолью. В подобных ситуациях возникала необходимость дифференциальной диагностики с периферическим или центральным раком легкого и доброкачественными образованиями.

Такие рентгенологические симптомы, как четкость контуров, гладкая поверхность образования, участки обызвествления в толще опухоли, и стали причиной диагностических ошибок при доброкачественных опухолях легких в 6,7% наблюдений.

Выявление по контуру образования единичных коротких тонких тяжей затрудняет дифференциальную диагностику с периферическим раком легкого. В случаях неуверенности в варианте опухоли (рак-карциноид) выставлялся диагноз злокачественной опухоли, что влияло на выбор дальнейшей тактики ведения и лечения больного. Правильная оценка рентгенологической семиотики периферических карциноидов позволила повысить уровень их диагностики.

Таким образом, на основании изучения клинической картины и рентгенологических проявлений карциноида легкого у 130 больных установлено, что наибольшее число - 75 (57,7%) - составили пациенты в возрасте до 50 лет, из них до 30 лет - 18 (13,8%), до 40 лет - 32 больных (24,6%).

При карциноидах легочной локализации преобладала центральная форма роста опухоли в 65,4% случаев, реже отмечалась периферическая форма - 34,6% случаев.

При центральной локализации опухоли отмечено преимущественное поражение промежуточного бронха в 40,4% случаев.

Характерными рентгенологическими признаками центрального ТК легкого является эндобронхиальное расположение опухоли (67,5% наблюдений). В просвете бронха выявлялась опухоль, которая узким основанием исходила из стенки в 74,1% случаев, широким основанием в 25,9% наблюдений. Опухоль имела гладкую, четко очерченную поверхность на фоне воздушного бронхиального просвета, вдавалась в бронх или перекрывала его полностью.

При АК одинаково часто отмечена экзобронхиальная и смешанная форма роста (46,4% и 42,9% соответственно), что в 31,8% сопровождалось неравномерным сужением бронха или в 31,7% случаев - конусовидным сужением бронха в виде остроконечной культи, в виде айсберга опухоль располагалась в просвете бронха в 13,6% случаев.

Локализация опухоли в бронхе, медленные темпы роста вели к появлению признаков нарушения бронхиальной проходимости - гиповентиляции или ателектаза в дистально расположенных участках легкого, что нередко сопровождается развитием вторичных воспалительных процессов. Именно это обстоятельство в 22,1% случаев было причиной диагностических ошибок на поликлиническом этапе обследования с неопухолевыми заболеваниями.

Для периферического ТК характерны медленные темпы роста, однородная структура (78,6% случаев), а также гладкая поверхность и округлая форма узловых образований (60,7% случаев). Указанные рентгенологические признаки в сочетании с выраженной интенсивностью (32,1%) и четкими контурами образования (39,3%) на фоне неизмененной окружающей легочной ткани позволяют с большей долей вероятности диагностировать при рентгенологическом исследовании периферический карциноид.

При анализе скиалогической картины АК в результате инфильтративной формы роста опухоли в 84,6% случаев могут возникать большие трудности при проведении дифференциальной диагностики с периферическим и центральным раком легкого.

Ошибки при проведении дифференциальной диагностики с доброкачественными опухолями, в частности гамартомами, в 14,3% были обусловлены неоднородностью структуры за счет многоузловатости и в 7,1% случаев - мелкими, известковой плотности включениями.

Необходимо отметить, что острое начало заболевания, сопровождающееся болью, кашлем, одышкой и гектической температурой тела, не может быть основанием для исключения злокачественного процесса.

Таким образом, при сравнительном анализе обследованных больных по возрастному показателю установлено, что карциноиды превалируют в возрастной группе до 50 лет - 75,8% случаев, в то время как рак легкого в 64% случаев выявлялся у больных старше 50 лет.

Установлено, что у женщин карциноиды встречаются чаще (49,9% случаев), чем рак легкого (27,3%) (p=0,01), кроме того, женщины были моложе мужчин на 10 лет (p=0,0003).

При центральной форме роста карциноидные опухоли наиболее часто локализуются в промежуточном бронхе - 40,4% наблюдений, в то же время в главном бронхе они составляют 19,4%, а в верхнедолевом, нижнедолевом и среднедолевом - по 12,9% случаев каждый. Эндобронхиальный характер роста опухоли установлен в 44,1%, экзобронхиальный - в 30,9%, смешанный - в 25% наблюдений.

Для центральной формы ТК легких более характерно наличие эндобронхиального роста опухоли.

Следует отметить, что размер первичной опухоли не отражает реальную степень распространенности процесса, которая зависит от гистологического строения карциноида.

Для периферического карциноида при проведении дифференциальной диагностики большое значение имеют такие признаки, как структура, интенсивность, характер контуров и темпы роста опухоли. При карциноидах однородная структура установлена в 78,6%, гладкая поверхность - в 60,7%, округлая форма - в 60,7% выявляемых узловых образований.

Преимущественная локализация опухоли в бронхах, медленные темпы роста ведут к появлению признаков нарушения бронхиальной проходимости в виде гиповентиляции или ателектаза в дистально расположенных участках легкого, что приводит нередко к развитию вторичных воспалительных процессов. Именно это обстоятельство в 22,1% случаев было причиной диагностических ошибок на поликлиническом этапе обследования с неопухолевыми заболеваниями.

ЛИТЕРАТУРА

Материалы размещены по ссылке

https://www.rosmedlib.ru/doc/ISBN9785970459973-PRIL06.html

Ю.П. Кувшинов, О.А. Малихова, Б.К. Поддубный, В.В. Лозовая

В настоящее время ведущая роль в диагностике НЭО желудка принадлежит эндоскопическому методу.

Учитывая полиморфизм макроскопических проявлений НЭО, нами предложена следующая эндоскопическая классификация:

ЭНДОСКОПИЧЕСКАЯ СЕМИОТИКА ПОЛИПОВИДНОЙ ФОРМЫ НЕЙРОЭНДОКРИННОЙ ОПУХОЛИ ЖЕЛУДКА

Является наиболее часто встречающимся макроскопическим типом НЭО желудка и составляет, по нашим данным, 68% от всех НЭО этой локализации.

В зависимости от преобладания гиперпластического или сосудистого компонента можно выделить три макроскопических варианта НЭО:

Сосудистый вариант полиповидной формы НЭО характеризуется наличием полиповидного образования с различной степени расширенными извитыми сосудами с угловой деформацией. Как и при бляшковидной форме, в центре образования часто определяется эрозированная площадка или плоское изъязвление, покрытое фибринозным налетом с воспалительно-гиперпластическими изменениями по окружности (рис. 8-1, 8-2).

При гиперпластическом варианте определяется ворсинчатая или гребневидная структура, захватывающая или всю площадь образования либо распространяющаяся в виде «ободка» с обычным ямочным рисунком в центральных отделах. Наиболее четко эти изменения выявляются при осмотре в узкоспектральном режиме с оптическим увеличением (рис. 8-3 - 8-6).

Смешанный вариант полиповидной формы НЭО представлен сочетанием как сосудистых, так и гиперпластически измененных участков, что наиболее четко проявляется при исследовании в узкоспектральном режиме (рис. 8-7, 8-8).

Бляшковидный и полиповидный типы НЭО с вышеописанными макроскопическими характеристиками относятся к варианту НЭО G1и G2 первого и второго типов, т.е. либо ассоциированы с атрофическим гастритом, либо с МЭН-1 или СЗЭ. При третьем спорадическом типе НЭО редко встречающийся полиповидный вариант имеет свои характерные макроскопические особенности. Подвижность его значительно ограничена или отсутствует за счет глубокой инвазии. По окружности может определяться зона гиперпластической трансформации, однако в центральных отделах рисунок соответствует злокачественному процессу. При осмотре в узкоспектральном режиме с увеличением определяется бесструктурная поверхность неравномерной окраски с характерными для злокачественного роста патологически измененными сосудами (рис. 8-9 - 8-10).

По окружности - ободок гиперплазии. В центре - аморфная структура поверхности с патологическими сосудами, характерными для рака.

ЭНДОСОНОГРАФИЧЕСКАЯ СЕМИОТИКА ПОЛИПОВИДНОЙ ФОРМЫ НЕЙРОЭНДОКРИННОЙ ОПУХОЛИ ЖЕЛУДКА

При эндосонографическом исследовании НЭО визуализируется в виде экзофитного, гипоэхогенного образования гомогенной структуры с ровными, четкими контурами, локализующегося на уровне 2-го слоя стенки желудка. При крупных размерах образования - более 1 см - нередко определяется инвазивный рост опухоли с распространением на подслизистый слой (рис. 8-11, 8-12).

С учетом полученных данных при проведении эндосонографических исследований нейроэндокринных поражений желудка позволено полиповидную форму НЭО разделить на два типа:

При анализе проведенных эндосонографических исследований во всех случаях было выявлено локальное нарушение дифференцировки слизистого слоя в зоне образования. Окружающая слизистая оболочка при наличии гиперпластических изменений несколько утолщена. Изъязвления в зоне образования визуализировались наличием дефекта, включающего проводящую среду (воду, которой заполняется желудок для проведения эндосонографического исследования). В дне язвенного дефекта визуализируется гиперэхогенный слой толщиной до 1 мм, представленный фиброзно-некротическими массами.

Распространение опухолевой инвазии в подслизистый слой, по нашим данным, наблюдалось в 18% случаев.

ЭНДОСКОПИЧЕСКАЯ СЕМИОТИКА ПЛОСКОВОЗВЫШАЮЩЕЙСЯ ФОРМЫ НЕЙРОЭНДОКРИННОЙ ОПУХОЛИ ЖЕЛУДКА

Частота выявления данной формы НЭО, по нашим данным, составляет 23%. При стандартном видеоэндоскопическом осмотре выявляется слегка возвышающееся, округлой формы образование, размеры которого, как правило, от 0,5 до 1 см в диаметре с более гиперемированной слизистой оболочкой за счет расширенных деформированных сосудов (рис. 8-13 - 8-17). Эластичность стенки и характер перистальтической волны не изменены, слизистая оболочка подвижная.

Данная форма НЭО выявляется на фоне атрофии слизистой оболочки желудка различной степени выраженности, которая проявляется в усилении сосудистого рисунка слизистого и подслизистого слоев за счет истончения слизистой оболочки. При осмотре с оптическим увеличением слизистая оболочка по окружности патологического очага имеет регулярную структуру, соответствующую отделу желудка, однако периферическая часть очага НЭО часто представлена ободком гиперпластической перестройки, характеризующейся удлинением и извитостью ямок желудочного эпителия, увеличением расстояния между ними, а также увеличением ширины и высоты желудочных валиков, c сохранением при этом регулярности ямочного рисунка без формирования участков его деструктуризации. Так же определяется сеть полнокровных, извитых сосудов, ограниченная зоной образования, которая более детально визуализируется в узкоспектральном режиме. Узловатая деформация сосудов обусловлена расширением посткапиллярных вен звездчатой формы (v.v. stellatae), локализующихся непосредственно под эпителием слизистой оболочки желудка. Нередко в центре образования определяется эрозированный участок с фибринозным налетом.

ЭНДОСОНОГРАФИЧЕСКАЯ СЕМИОТИКА ПЛОСКОВОЗВЫШАЮЩЕЙСЯ ФОРМЫ НЕЙРОЭНДОКРИННОЙ ОПУХОЛИ ЖЕЛУДКА

При ультразвуковом сканировании стенки желудка плосковозвышающаяся НЭО определялась в двух вариантах (рис. 8-18, 8-19).

Во всех эндосонографических исследованиях плосковозвышающаяся форма НЭО была ограничена слизистой оболочкой стенки желудка (слизистый слой и мышечная пластинка слизистой оболочки), без ультразвуковых признаков распространения инвазии на подслизистый слой. Также следует выделить такую особенность НЭО, как их высокая структурная плотность, что обусловливает при ультразвуковом сканировании гипоэхогенную визуализацию образований, изоэхогенную с мышечными структурами стенки желудка (мышечная пластинка слизистой оболочки и мышечный слой).

Все НЭО плосковозвышающейся формы относились к первому типу опухоли и были ассоциированы с хроническим атрофическим гастритом.

По степени злокачественности они относились к вариантам G1 и G2 с уровнем Ki-67 до 5%.

ЭНДОСКОПИЧЕСКАЯ СЕМИОТИКА ПЛОСКОЙ СОСУДИСТОЙ ФОРМЫ НЕЙРОЭНДОКРИННОЙ ОПУХОЛИ ЖЕЛУДКА

Плоская сосудистая форма встречается, по нашим данным, в 1% наблюдений, является наиболее сложной для диагностики и часто либо не обнаруживается при стандартном эндоскопическом исследовании, либо трактуется как проявление очагового гастрита или очагов ангиодисплазии. При исследовании в белом свете определяются плоские, округлые, более гиперемированные участки слизистой оболочки, часто с фестончатыми краями. Однако при осмотре в узкоспектральном режиме, и особенно в сочетании с оптическим увеличением, выявляется достаточно специфическая картина в виде извитых, неравномерно расширенных капилляров, в ряде случаев с ободком гиперплазии (рис. 8-20 - 8-24).

Следует отметить одну из особенностей поражения НЭО 1-го и 2-го типа в желудке - мультицентричный характер роста, который может сочетать в себе все три макроскопических варианта, либо все очаги представлены одной из вышеуказанных макроскопических форм НЭО. Мультицентричность поражения желудка НЭО влияет на выбор лечебной тактики. Это обусловливает необходимость точной оценки локализации всех очагов и обязательно раздельный забор биопсии из каждого очага с маркировкой препаратов, отправляемых на морфологическое исследование.

При полиповидной и плосковозвышающейся формах НЭО мультицентричное поражение, по нашим данным, наблюдается в 31% случаев. В 88,2% наблюдений опухоль выходила за пределы одного отдела желудка, при этом наибольшее количество очагов локализовалось в проксимальном отделе (субкардиальный отдел, свод, верхняя треть тела желудка), при этом преобладает сочетание плосковозвышающейся, полиповидной и плоской форм.

Исследованные нами случаи мультицентричного поражения НЭО включали как синхронное (64,7%), так и метахронное (35,3%), что выражалось, соответственно, в выявлении одновременно нескольких очагов или в появлении опухолей при динамическом наблюдении после ранее проведенной эндоскопической резекции слизистой оболочки (ЭРС).

Наибольшие трудности в дифференциальной диагностике плосковозвышающейся и полиповидной форм НЭО представляет очаговая гиперплазия слизистой оболочки желудка, возникающая на фоне длительно текущего хронического гастрита и часто встречающаяся в сочетании с первым типом НЭО желудка (рис. 8-25 - 8-29).

Взаимосвязь первого типа НЭО желудка c гиперпластическим процессом объясняется формированием патологической цепи возникновения данного типа НЭО - на фоне атрофического гастрита и, соответственно, низкой продукции соляной кислоты, по принципу обратной связи происходит повышение выработки гастрина.

ЭНДОСКОПИЧЕСКАЯ СЕМИОТИКА ИНФИЛЬТРАТИВНОЙ ФОРМЫ НЕЙРОЭНДОКРИННОЙ ОПУХОЛИ ЖЕЛУДКА

Инфильтративная форма является самым редко встречающимся макроскопическим вариантом НЭО желудка: по нашим данным, она выявляется у 9% пациентов. Согласно патогенетической классификации, чаще всего данная форма соответствует 3-му (спорадическому) типу НЭО. Инфильтративная форма НЭО желудка в сравнении с первыми двумя формами более трудна для дифференциальной диагностики, так как изменения сходны с картиной ограниченного инфильтративного или инфильтративно-язвенного рака желудка и не имеют значительных специфических проявлений. Инфильтративная форма НЭО желудка определяется спорадическим очагом опухолевой инфильтрации, особенностью является инвазия глубоких слоев стенки желудка при относительно небольших размерах опухоли - 2,0-2,5 см. Интрамуральное распространение опухолевой инфильтрации при стандартном осмотре проявляется конвергенцией утолщенных плотных складок слизистой оболочки, распространяющихся непосредственно к очагу опухолевой инфильтрации (рис. 8-29, 8-30).

При инструментальной пальпации отмечается высокая структурная плотность опухоли, фиксация опухолевого очага с глубокими слоями стенки желудка. При вовлечении мышечного слоя в опухолевый процесс отмечается снижение высоты, а также замедление перистальтической волны.

ЭНДОСОНОГРАФИЧЕСКАЯ СЕМИОТИКА ИНФИЛЬТРАТИВНОЙ ФОРМЫ НЕЙРОЭНДОКРИННОЙ ОПУХОЛИ ЖЕЛУДКА

Эндосонографическая картина характерна для злокачественной опухоли и представлена гипоэхогенным образованием с гетероэхогенными включениями, исходящим из слизистого слоя и распространяющимся на подлежащие подслизистый и мышечный слои с их дискомплексацией (рис. 8-32).

При сравнении изучаемых критериев (чувствительности и специфичности) результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что практически при двукратном увеличении показателя чувствительности по отношению к специфичности недооценка диагностики НЭО желудка по данным стандартного эндоскопического исследования отмечается чаще, чем гипердиагностика, что требует проведения дополнительных уточняющих методов диагностики. Под прогностической значимостью подразумевают меру ценности диагностического метода в клинической практике, т.е. вероятность позитивного и негативного ответов. При эндоскопическом методе диагностики можно достоверно утверждать, что в 80,4% случаев выявление НЭО при его использовании будет правильным, а вероятность достоверного исключения диагноза НЭО при эндоскопическом осмотре составила 52,4%. Общая диагностическая точность эндоскопического метода исследования при нейроэн-докринных опухолях составляет 77,6% (табл. 8-1).

При оценке возможности эндоскопической ультразвуковой диагностики было выявлено, что ее диагностическая точность составляет 84,3%. В 84,2% при использовании эндоскопического ультразвукового исследования (УЗИ) можно достоверно предполагать наличие НЭО желудка, и в 84,6% эндосонография позволит достоверно исключить патологический процесс в желудке. Таким образом, данный метод диагностики является высокоинформативным, позволяющим определить истинную распространенность опухолевого процесса по стенкам желудка и глубину инвазии опухоли.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА НЕЙРОЭНДОКРИННЫХ ОПУХОЛЕЙ ЖЕЛУДКА

Трудности эндоскопической диагностики НЭО желудка обусловлены полиморфизмом макроскопических форм НЭО. Для определения групп, с которыми необходимо проводить дифференциальную диагностику, мы использовали данные, полученные при разработке эндоскопической семиотики НЭО, то есть патологические изменения желудка опухолевой и неопухолевой природы, макроскопическая картина которых наиболее схожа с НЭО и, соответственно, вызывала трудности эндоскопической диагностики.

В группе больных, у которых визуальный диагноз НЭО не совпал с последующими результатами гистологического исследования, было 11 пациентов, которым при визуальном осмотре по всем критериям эндоскопической симптоматики диагностирована НЭО желудка, а при последующем гистологическом исследовании были поставлены диагнозы: ангиодисплазия слизистой оболочки желудка - 1, очаговая гиперплазия слизистой оболочки желудка - 3, полипы желудка - 4 (3 гиперпластических, 1 аденоматозный), лимфома желудка - 1, ранний рак - 2. А также группа, в которой при эндоскопическом исследовании определена различная опухолевая и неопухолевая патология (полипы - 2, очаговая гиперплазия - 2, ограниченный инфильтративный рак - 3, ранний рак - 1), а по результатам гистологического исследования гастробиоптатов установлен диагноз НЭО желудка.

Дополнительно в разработке дифференциально-диагностических критериев были использованы результаты работы по эндосонографической семиотике, в которую вошли ложноотрицательные заключения при установлении диагноза неэпителиальной опухоли (2 пациента), а также ложно-положительные результаты 6 пациентов с гиперпластическими и аденоматозными полипами желудка. В соответствии с вышеуказанной опухолевой и неопухолевой патологией нами были выделены основные диагностические критерии, которые мы включили в дифференциальную диагностику при проведении комплексного эндоскопического исследования. Критерии представлены на рис. 8-32.

На основании схожей макроскопической картины для разработки дифференциально диагностических критериев была проанализирована группа пациентов 199 человек, которым за период 2005-2011 гг. было проведено комплексное эндоскопическое исследование. Данная группа включила в себя следующие изменения желудка:

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ПОЛИПОВИДНОЙ ФОРМЫ

Во вторую группу дифференциальной диагностики вошли пациенты с полиповидными образованиями желудка. Из общего количества экзофитных образований была выделена группа с наиболее схожей эндоскопической картиной с полиповидной формой НЭО желудка (табл. 8-2).

Общее количество правильно установленных диагнозов НЭО при первичном исследовании составило 30 пациентов из 37, в группу дифференциальной диагностики с подозрением на НЭО вошли 5 пациентов, неправильно установленный диагноз при первичном исследовании был у 2 пациентов.

Гиперпластический полип тела желудка при стандартном эндоскопическом осмотре визуализируется в виде образования с разрыхленной поверхностью (рис. 8-33). При детальном осмотре с увеличением архитектоника поверхности образования соответствует гиперпластическим изменениям.

При осмотре гиперпластического полипа в узкоспектральном режиме сосудистый рисунок не изменен, иногда отмечается диффузное усиление рисунка без патологической перестройки сосудов (рис. 8-34). Стенка желудка в зоне образования интактна. Перистальтическая волна не изменена.

Аденома желудка при стандартном эндоскопическом осмотре определяется в виде экзофитного образования с бугристой поверхностью (рис. 8-35).

При детальном осмотре в узкоспектральном режиме с увеличением (рис. 8-36) архитектоника слизистой оболочки соответствует аденоматозной перестройке, когда желудочные ямки резко укорачиваются, приобретают сетчатый рисунок. На представленном рисунке на верхушке образования определяется участок с аморфной структурой (на эндофото контурирован черной пунктирной линией), что является признаком малигнизации аденомы.

При эндосонографии аденоматозный и гиперпластичесий полипы визуализируются как экзофитное гиперэхогенное образование, исходящее из слизистой оболочки желудка (рис. 8-37).

Достаточно часто определяются гетероэхогенные включения в структуре опухоли и кистозные изменения, визуализирующиеся как анэхогенные очаги (рис. 8-38).

Инвазия подлежащих слоев выявляется только при малигнизации доброкачественного полипа.

В дифференциальной диагностике НЭО с мезенхимальными новообразованиями следует обратить внимание прежде всего на опухоли, исходящие из мышечной пластинки слизистой оболочки и мышечного слоя стенки желудка (GIST, лейомиома, шваннома) (рис. 8-39). Дифференциальная диагностика также проводится на основании результатов комплексного эндоскопического исследования.

При стандартном осмотре архитектоника слизистой оболочки, покрывающей подслизистое новообразование, не изменена. Нередко выявляются изъязвления (рис. 8-40) с сохранением архитектоники слизистой оболочки непосредственно до язвенного дефекта.

В случаях, когда образование не вовлекает в опухолевый процесс собственную мышечную пластинку слизистой оболочки, слизистая оболочка над образованием при захвате биопсийными щипцами будет сохранять свою подвижность и эластичность. Соответственно, положительный симптом «шатра», формирующийся над образованием, будет одним из дифференциальных критериев, так как НЭО исходят из слизистого слоя и при захвате биопсийными щипцами будут подвижны вместе со слизистой оболочкой. При осмотре в узкоспектральном режиме патогномоничные изменения сосудистого рисунка слизистой оболочки не определяются (рис. 8-41).

При проведении эндосонографии мезенхимальные опухоли в зависимости от гистологической структуры опухоли будут определяться во 2-3-4-м слоях стенки тела желудка. Слизистый слой (рис. 8-42), как правило, над мезенхимальным образованием не изменен - дифференцируется, в зоне язвенного дефекта определяется кратерообразный дефект с гиперэхогенным контуром, представленным некротическим детритом.

Дифференциальная диагностика с лимфомой желудка. При стандартном осмотре лимфомы желудка полиповидные образования имеют разрыхленную поверхность (рис. 8-43, 8-44).

При оценке архитектоники слизистой оболочки - желудочные валики отечные, за счет этого желудочные ямки сужены, извитые, при распространении опухолевой инфильтрации непосредственно на слизистый слой наблюдается нарушение регулярности структуры ямок с участками эрозивно-язвенного поражения. Перифокально экзофитному образованию визуализируется отек, гиперемия слизистой оболочки (рис. 8-44). Во время забора биопсии подвижность слизистой оболочки резко ограничена либо отмечается ее фиксация с подлежащими слоями и фрагментация. При проведении эндосонографии определяется гетероэхогенная инфильтрация, исходящая из подслизистого слоя и распространяющаяся на собственную мышечную пластинку слизистой оболочки и слизистый слой, отсутствует четкая дифференцировка границы между опухолевой инфильтрацией и прилежащими неизмененными структурами стенки желудка. Подслизистый слой в зоне опухолевой инфильтрации утолщен (рис. 8-45).

Основные дифференциально-диагностические критерии полиповидных образований желудка представлены в табл. 8-3.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ПЛОСКОВОЗВЫШАЮЩЕЙСЯ ФОРМЫ НЕЙРОЭНДОКРИННОЙ ОПУХОЛИ

Для проведения дифференциальной диагностики НЭО для каждой группы были включены наиболее схожие по макроскопической картине образования желудка (табл. 8-4).

Наибольшие трудности в дифференциальной диагностике плосковозвышающейся формы НЭО представляет очаговая гиперплазия слизистой оболочки желудка, возникающая на фоне длительно текущего хронического гастрита и часто встречающаяся в сочетании с I типом НЭО желудка (рис. 8-46).

Взаимосвязь первого типа НЭО желудка c гиперпластическим процессом объясняется формированием патологической цепи возникновения данного типа НЭО - на фоне атрофического гастрита и, соответственно, низкой продукции соляной кислоты, по принципу обратной связи, происходит повышение выработки гастрина.

Гастрин непосредственно стимулирует митотическую активность клеток - предшественников фундальных желез (рис. 8-47), усиливая в них синтез ДНК. Гиперпродукция гастрина, как правило, ведет к гиперплазии слизистой оболочки желудка, в том числе ECL-клеток.

При выявлении подозрительного в отношении НЭО очага (рис. 8-48) следует проводить комбинированный осмотр в режиме узкого спектра света с оптическим увеличением.

При осмотре структура архитектоники слизистой оболочки характеризуется удлиненными, извитыми желудочными ямками, без нарушения регулярности ямочного рисунка (рис. 8-49).

Основным дифференциально-диагностическим критерием будут изменения сосудистого рисунка с характерно расширенными микрососудами слизистой оболочки и подслизистого слоя. При проведении дифференциальной диагностики в вышеуказанных режимах эндоскопического осмотра следует учитывать активность воспалительного процесса, так как на фоне выраженного воспаления в небольших очагах до 3-5 мм в диаметре выявляется усиленное диффузное кровенаполнение микроциркуляторного русла слизистой оболочки желудка, что проявляется в сглаживании и затемнении рисунка желудочных полей, вплоть до ярко-коричневого цвета.

При проведении эндосонографического исследования очаги гиперплазии слизистой оболочки определяются в виде локального утолщения слизистого слоя изоэхогенной плотности, при этом изменения толщины мышечной пластинки либо локальных экзофитных очагов гипоэхогенной плотности, как при НЭО, определяться не будут.

Также следует дифференцировать данную форму НЭО с плосковозвышающимися и плоскими типами раннего рака желудка, тип IIa и IIb.

При детальном осмотре очага раннего рака в стандартном режиме и комбинированном узкоспектральном режиме с увеличением отмечается изменение структуры архитектоники от диспластических, характеризующихся стертостью желудочных полей, деформацией желудочных ямок, их укорочением вплоть до формирования мелкоточечного рисунка, до истинных неопластических проявлений в виде полной стертости рисунка, появления аморфной структуры без дифференцировки желудочных ямок (рис. 8-50).

Изменения архитектоники сосудистого рисунка будут напрямую зависеть от степени инвазии опухоли и формирования неоангиогенеза, при котором нормальные сосуды слизистого и подслизистого слоев не прослеживаются, а визуализируются мелкие кровеносные сосуды с формированием патологически извитых петель, вплоть до мелкоточечного сосудистого рисунка (рис. 8-51).

Эндосонографическая картина при раннем раке характеризуется гипо-эхогенным либо гетероэхогенным образованием, исходящим из слизистого слоя с распространением инвазии на мышечную пластинку слизистой оболочки, подслизистый слой (рис. 8-52).

Визуально телеангиоэктазии - это локальная перестройка микрососудов слизистого слоя с формированием множества ангиокапиллярных анастомозов (рис. 8-53). Телеангиоэктазии формируются субэпителиальными сосудами, не нарушая при этом структуры ямок желудочного эпителия и не имея проявлений при эндосонографическом исследовании.

Высокоспецифичным методом для выявления ангиодисплазии является осмотр в узкоспектральном режиме, так как световые волны узкого спектра хорошо поглощаются гемоглобином, и визуально детализируются все микрососудистые структуры слизистой оболочки, соответственно, телеангиоэктазия определяется сетью капиллярных сосудов темно-коричневого цвета (рис. 8-54).

Основные критерии дифференциальной диагностики плосковозвышающихся образований желудка представлены в табл. 8-5.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ИHΦИЛЬTPATИBHOЙ ФОРМЫ НЕЙРОЭНДОКРИННОЙ ОПУХОЛИ

В третью группу пациентов дифференциальной диагностики НЭО были включены больные с ограниченной инфильтративной формой поражения желудка (табл. 8-6).

При первичном эндоскопическом исследовании диагноз НЭО-опухоли установлен не был.

Наиболее сложным проведение дифференциальной диагностики оказалось между раком и НЭО. Так как эти опухоли эпителиальные, то и особенности распространения в слоях стенки желудка с учетом одинаковой глубины инвазии, а также макроскопические изменения, выявляемые при комплексном эндоскопическом исследовании, практически идентичные (табл. 8-7). Изменения сосудистого рисунка непосредственно в зоне опухолевой инфильтрации характерны для злокачественных эпителиальных опухолей, проявляющихся в обеднении микрососудистого рисунка, появлении незамкнутых капиллярных петель, а также извитых, «прерванных» кровеносных сосудов с диффузным усилением сосудистого рисунка по периферии инфильтративной площадки.

ЛИТЕРАТУРА

Материалы размещены по ссылке

https://www.rosmedlib.ru/doc/ISBN9785970459973-PRIL07.html

С.В. Ширяев, А.А. Оджарова, С.М. Каспшик

НЭО являются редкими новообразованиями, которые, как правило, характеризуются способностью вырабатывать пептидные гормоны и биологически активные вещества, а также гиперэкспрессируют рецепторы пептидных гормонов на клеточной мембране. Эти особенности лежат в основе клинического использования специальных радиофармацевтических препаратов (РФП) на основе синтетических аналогов нейроаминов и рецепторных лигандов, меченных различными радионуклидами, как для визуализации, так и для терапии НЭО. Широкое использование радионуклидных исследований [сцинтиграфия, однофотонная КТ, позитронная эмиссионная томография (ПЭТ)] позволяет обеспечить адекватный выбор варианта и объема лечебных мероприятий, что в конечном итоге повышает эффективность лечения.

Радиомеченый синтетический аналог норадреналина йобенгуан [123I] (М-йодбензилгуанидин, 123-I^♠) был первым РФП, используемым для специфической визуализации катехоламиносекретирующих опухолей (ФХЦ, ПГ, нейробластома). Этот РФП до сих пор остается методом выбора для диагностики и мониторинга этой группы НЭО. У больных со злокачественными опухолями сцинтиграфия с йобенгуаном [123I] (М-йодбензилгуанидином, 123-I^♠) является обязательным этапом отбора пациентов для 131I-метайод-бензилгуанидиновой терапии.

Йобенгуан [123I] (М-йодбензилгуанидин, 123-I^♠) имеет сходство по химической структуре с норадреналином, и первоначально этот препарат был разработан для получения изображения мозгового слоя надпочечников и сердца, т.е. органов, имеющих богатую симпатическую иннервацию. Поступление норадреналина, так же как и его аналога йобенгуана [123I] (М-йодбензилгуанидина, 123-I^♠), в клетку осуществляется двумя путями. Первый механизм включения характерен для симпатического нейрона и осуществляется системой рецептор/транспортер. Это специфичный вид захвата норадреналина, который имеет зависимость от наличия натрия, энергии и температуры и работает при низких концентрациях этого гормона. Кроме того, этот механизм нарушается всеми лекарственными средствами, блокирующими транспорт норадреналина. При повышении содержания гормона в действие вступает второй механизм поступления норадреналина в клетки, обусловленный, как предполагается, диффузией. Этот неспецифичный путь включения гормона не зависит от наличия натрия, энергии и температуры [1]. Особое значение в механизме включения йобен-гуана [123I] (М-йодбензилгуанидина, 123-I^♠) в опухолевые клетки отводится так называемым синаптическим везикулярным протеинам: синаптический везикулярный протеин 2 (SV2), нейроэндокринный секреторный протеин 55 (NESP55) и везикулярные моноаминные транспортеры 1 и 2 (VMAT 1 и 2). Экспрессия SV2 наблюдается при всех эндокринных опухолях гастроинтестинального тракта и поджелудочной железы и полностью отсутствует при аденокарциномах. NESP55 экспрессируется клетками нейробластомы, ФХЦ надпочечников и некоторыми НЭО поджелудочной железы. VMAT 1 и 2 экспрессируются при аминпродуцирующих опухолях гастроинтестинального тракта (карциноиды желудка, тощей кишки и аппендикса, происходящих из энтерохромаффинных клеток) и при некоторых НЭО поджелудочной железы, продуцирующих пептиды [2]. Зарубежными исследователями было установлено, что среди продуцирующих амины опухолей существует разница по экспрессии VMAT. При серотонин-продуцирующих НЭО (высокодифференцированные НЭО тощей кишки и аппендикса) экспрессированы преимущественно VMAT 1, в то время как при гистамин-продуцирующих НЭО (желудка) практически полностью экспрессированы VMAT 2 [3]. Проведенные исследования показали, что информация о типе и степени экспрессии VMAT при НЭО будет чрезвычайно полезна для отбора пациентов, пригодных для диагностики и лечения с помощью меченого йобенгуана [123I] (М-йодбензилгуанидина, 123-I^♠ ) [4]. Изучение внутриклеточного механизма включения йобенгуана [123I] (М-йодбензилгуанидина, 123-I^♠ ) путем субклеточного фракционирования надпочечников собак показало, что этот препарат накапливается в хромаффинных гранулах цитоплазмы, являющихся специализированными органеллами, секретирующими катехоламины [5].

При дальнейшем изучении оказалось, что меченный радиоактивным йодом йобенгуан [123I] (М-йодбензилгуанидин, 123-I^♠) пригоден для диагностики (123I) и лечения (131I) различных катехоламиносекретирующих опухолей, в частности ФХЦ и нейробластомы. Причем этот РФП интенсивно включается как в первичную опухоль, так и в метастатические очаги и рецидивы. Сцинтиграфия с йобенгуаном [123I] (М-йодбензилгуанидином, 123-I^♠) является эффективным методом локализации ФХЦ всех типов. Сюда включают спорадическую доброкачественную ФХЦ надпочечника; спорадическую доброкачественную вненадпочечниковую ФХЦ (функционирующую ПГ) с локализацией на шее, в грудной клетке, брюшной полости и тазу; злокачественную ФХЦ, в том числе с метастазами в кости, печень, легкие, лимфатические узлы и другие органы. Метод оценивает также местную распространенность и выявляет рецидивы [6]. Было установлено, что 123I-йобенгуан [123I] (М-йодбензилгуанидин, 123-I^♠) более интенсивно включается в доброкачественные, односторонние надпочечниковые ФХЦ по сравнению со злокачественными, двусторонними надпочечниковыми и вненадпочечниковыми опухолями. Чувствительность и специфичность сцинтиграфии с йобенгуаном [123I] (М-йодбензилгуанидином, 123-I^♠) при диагностике ФХЦ составляют соответственно 87% и 99% [7]. При диагностике нейробластомы у детей чувствительность и специфичность сцинтиграфии с йобенгуаном [123I] (М-йодбензилгуанидином, 123-I^♠ ) достигают 94% и 95% соответственно [8]. Что касается карциноидных опухолей, то эффективность сцинтиграфии с йобенгуаном [123I] (М-йодбензилгуанидином, 123-I^♠) при обследовании этой группы больных оказалась более низкой и, по данным литературы, составила 61-73% [9]. Это объясняется значительной гетерогенностью карциноидных опухолей, связанной с их различным онтогенетическим происхождением. Так, было установлено, что меченый йобенгуан [123I] (М-йодбензилгуанидин, 123-I^♠) более интенсивно включается в НЭО, происходящие из средней кишки (опухоли тощей и слепой кишки, особенно серотонин-секретирующие опухоли), по сравнению с НЭО, развивающимися из передней кишки (опухоли желудка и поджелудочной железы) [10]. Однако, по данным других исследователей, около 70% метастатических очагов в печени накапливают меченый йобенгуан [123I] (М-йодбензилгуанидин, 123-I^♠). Это относится прежде всего к функционально активным метастазам, часто обусловливающим клинические проявления карциноидного синдрома [11].

Сцинтиграфия с 111In- или 99mTc-мечеными АСС (DTPA-OC, HYNIC-TOC) стала основным методом визуализации НЭО, особенно тех, которые обладают высокой экспрессией соматостатиновых рецепторов, таких как ГЭП опухоли. Эта методика рутинно используется для локализации первичной опухоли, оценки распространенности опухолевого процесса, мониторинга эффективности лечения и при отборе пациентов для радиорецепторной терапии.

Октреотид является синтетическим аналогом нейропептида соматостатина, молекула которого состоит из 14 аминокислот. Биологическое действие соматостатина заключается в подавлении синтеза гормона роста, инсулина, глюкагона, гастрина, серотонина и кальцитонина. Этот нейропептид также обладает антипролиферативной активностью и подавляет ангиогенез опухолей [12]. Свою биологическую активность соматостатин реализует через свои специфические рецепторы. Большинство высокодифференцированных ГЭП НЭО обладают повышенной экспрессией рецепторов соматостатина на поверхности своих клеток, что широко и успешно используется для диагностики и лечения этой группы опухолей [13]. В настоящее время выделяют по крайней мере 5 подтипов рецепторов соматостатина, причем наибольшую аффинность к самому нейропептиду и его аналогам имеют рецепторы 2-го и 5-го подтипов. Важно отметить, что высокую экспрессию рецепторов сома-тостатина именно этих подтипов показали ИГХ-исследования печеночных метастазов НЭО тонкой кишки и поджелудочной железы [14].

Для лечения карциноидного синдрома был создан АСС - октреотид, который впоследствии был помечен диагностическими и терапевтическими радионуклидами с целью создания РФП для диагностики и лечения НЭО. Среди разработанных и изученных меченых соединений наиболее широкое применение и признание в радионуклидной диагностике НЭО получил пентетреотид (Октреотид, 111 In^♠). Причем однофотонная эмиссионная КТ с использованием этого РФП имеет большую информативность по сравнению с планарной сцинтиграфией при диагностике, например, абдоминальных высокодифференцированных НЭО [15]. По данным зарубежных исследователей, при диагностике метастатического поражения печени у 149 больных с ГЭП НЭО однофотонная эмиссионная КТ с пентетреотидом (Октреотидом, 111 In^♠) показала аналогичную рентгеновской КТ и магнитно-резонансной томографии (МРТ) чувствительность (92,3%), но при этом имела более высокую специфичность (100%) [16]. Однако существует мнение, что, хотя сцинтиграфия с пентетреотидом (Октреотидом, 111 In^♠) изменила стратегию визуализации НЭО и стала одной из основных методик при их диагностике, анатомо-топографические методы остаются необходимыми для точной локализации сцинтиграфических находок. Тем более что чувствительность однофотонной эмиссионной КТ с пентетреотидом (Октре-отидом, 111 In^♠) существенно зависит от размеров метастазов в печени: при очагах <7 мм, от 8 до 14 мм и >15 мм чувствительность метода составила 22%, 35% и 64% соответственно. При этом не было выявлено зависимости информативности однофотонной эмиссионной КТ с пентетреотидом (Октреотидом, 111 In^♠) от функциональной активности метастазов в печени [17]. Анализ результатов сцинтиграфии с пентетреотидом (Октреотидом, 111 In^♠), выполненной у 160 больных ГЭП НЭО, показал, что, по данным радионуклидного метода, у 24% больных была изменена стадия заболевания в сторону увеличения распространенности опухолевого процесса, в связи с чем у 25% пациентов было отменено ранее запланированное хирургическое лечение метастазов в печени. Авторы этой работы пришли к заключению, что сцинтиграфия с пентетреотидом (Октреотидом, 111 In^♠) может быть предложена в качестве исследования первой линии у пациентов с клиническим и биологическим диагнозом ГЭП НЭО для отбора пациентов с изолированным вторичным поражением печени, пригодных для метастазэктомии [18]. В литературе представлены данные о корреляции экспрессии рецепторов соматостатина на опухолях и уровней опухолевых маркеров. Было установлено, что сцинтиграфия с пентетреотидом (Октреотидом, 111 In^♠) наиболее эффективна при обследовании больных НЭО, имеющих повышенные уровни 5-ГИУК в суточной моче и хромагранина А в плазме крови [19]. Параллельное применение конкурирующих немеченых АСС, по данным большинства исследователей, не влияет на эффективность сцинтиграфии с пентетреотидом (Октреотидом, 111 In^♠), а в ряде работ констатируется даже улучшение качества изображения при таком сочетании терапевтического и диагностического препаратов [20].

Важным направлением в исследованиях является сравнительное изучение факторов, предопределяющих включение РФП в метастатические ГЭП НЭО в процессе метаболической [радиомеченый йобенгуан [123I] (М-йодбензилгуанидин, 123-I^♠)] и/или рецепторной (меченый октреотид) визуализации. Было установлено, что наиболее универсальным фактором, определяющим туморотропность РФП, является дедифференцировка НЭО. Причем это влияние более выражено при сцинтиграфии с меченым йобен-гуаном [123I] (М-йодбензилгуанидином, 123-I^♠ ). Другими словами, в процессе перехода злокачественных опухолей из «высокодифференцированного» состояния в «низкодифференцированное» в первую очередь происходят выраженные метаболические нарушения, а уже позже возникают изменения рецепторного статуса. Поэтому низкая дифференцировка НЭН, к которым относятся КНЭР и МР, является строго негативным фактором, предопределяющим неудовлетворительную тропность меченого йобенгуана [123I] (М-йодбензилгуанидина, 123-I^♠) и, соответственно, неудачу визуализации таких опухолей. Кроме того, было констатировано, что на туморотропность меченого октреотида мало влияет органная принадлежность НЭО и их функциональная активность. И, наоборот, информативность сцинтиграфии с меченым йобенгуаном [123I] (М-йодбензилгуанидином, 123-I^♠) была более низкой при исследовании больных с панкреатическими и гастроэнтеральными НЭО, онтогенетически происходящими из передней и задней кишки, а также с функционально неактивными опухолями. По мнению исследователей, меченый йобенгуан [123I] (М-йодбензилгуанидин, 123-I^♠) наиболее тропен к функционально активным гастроэнтеральным НЭО, опухолям, онтогенетически происходящим из средней кишки (энтерохромаффинно-клеточные опухоли), и метастазам ГЭП НЭО из невыявленного первичного очага (которым в значительной части наблюдений, по-видимому, является трудно диагностируемая опухоль тонкой кишки) [21]. В одном из крупных зарубежных обзоров констатируется, что сцинтиграфия с пентетреотидом (Октреотидом, 111 In^♠) является наиболее эффективным методом диагностики карциноидов, НЭО ПЖ и доброкачественных (нефункционирующих) ПГ, а сцинтиграфия с йобенгуаном [123I] (М-йодбензилгуанидином, 123-I^♠) имеет преимущества при визуализации ФХЦ и злокачественной (функционально активной) ПГ [22].

Значительные успехи в диагностике НЭО были достигнуты в последние годы благодаря разработке других высокоспецифичных РФП для ПЭТ, которые отражают различные биологические особенности НЭО.

Использование РФП для визуализации рецепторов соматостатина позволяет получить информацию о степени экспрессии рецепторов в клетках НЭО. На основании этого можно судить о степени дифференцировки клеток (опухоли с высоким захватом РФП имеют более высокую степень дифференцировки и с большей вероятностью ответят на терапию АСС) и определить наиболее эффективный метод воздействия на опухоль (длительность и объем таргетной радионуклидной терапии). Среди них самыми перспективными и чувствительными в рецепторной визуализации различных НЭО являются DOTA-конъюгированные АСС, меченные 68Ga (68Ga-DOTA-TATE, 68Ga-DOTA-TOC, 68Ga-DOTA-NOC) [25]. Уже известно, что 68Ga-DOTA-TATE и 68Ga-DOTA-TOC обладают высоким сходством с рецепторами сома-тостатина 2-го типа, 68Ga-DOTA-NOC - с рецепторами 5-го типа.

Для оценки углеводного метаболизма применяется флудезоксиглюкоза [18F] (Фтордезоксиглюкоза, 18 F^♠). Эффективность диагностики НЭН с помощью флудезоксиглюкозы [18F] (Фтордезоксиглюкозы, 18 F^♠) ПЭТ зависит от степени дифференцировки этих новообразований и уровня пролиферативной активности, который определяется по экспрессии антигена Ki-67. Наиболее интенсивно флудезоксиглюкозу [18F] (Фтордезоксиглюкоза, 18 F^♠) аккумулируют низкодифференцированные НЭН с высокой пролиферативной активностью [23].

Основываясь на способности нейроэндокринных клеток поглощать и декарбоксилировать предшественников аминов (APUD - Amine Precursor Uptake and Decarboxylation), для визуализации предшественников серотонина были разработаны РФП на основе 18F и 11С (дигидрооксифенилаланин и 5-гидрокси-L-триптофан), которые наиболее эффективно применяются при исследовании больных НЭО с повышенным уровнем сывороточного серотонина [24].

Меченые аналоги глюкагоноподобного пептида 1 изучаются как селективные агенты для радионуклидной визуализации (как для ПЭТ, так и для однофотонной эмиссионной КТ) доброкачественной инсулиномы, экспрессирующей рецепторы глюкагоноподобного протеина-1 - 111In-DTPA-exendin-4, 111In-DOTA-exendin-4, 99mTc-HYNIC-exendin-4 (для однофотонной эмиссионной КТ), 68Ga-DOTA-exendin-4 (для ПЭТ).

Для радионуклидной терапии НЭО созданы и успешно применяются АСС, меченные терапевтическими радионуклидами 90Y и 177Lu [26].

Все препараты, которые в настоящее время широко используются для диагностики и лечения НЭО, являются агонистами рецептора соматостатина. Появились исследования по использованию антагонистов рецептора соматостатина. Принципиальная разница в том, что пептиды-агонисты связываются только с активированными рецепторами, тогда как пептиды-антагонисты занимают и активированные, и не активированные рецепторы, что обеспечивает большее количество связей и, соответственно, большую концентрацию радиоактивной метки. Это обеспечивает более качественную радионуклидную визуализацию при диагностике и более высокую радионуклидную терапевтическую эффективность при лечении НЭО.

В России на сегодняшний день успешно применяются отечественные йобенгуан [123I] (М-йодбензилгуанидин, 123-I^♠) и пентетреотид (Октреотид, 111 In^♠). В декабре 2012 г. был сертифицирован для клинического использования отечественный генератор 68Ga, который применяется для приготовления 68Ga-DOTA-конъюгированных РФП, которые позволяют визуализировать соответствующие подтипы рецепторов соматостатина. Пути повышения эффективности рецепторной визуализации НЭО - это расширение спектра пептидов и замена пептидов-агонистов на пептиды-антагонисты.

ЛИТЕРАТУРА

Материалы размещены по ссылке

https://www.rosmedlib.ru/doc/ISBN9785970459973-PRIL08.html

Н.В. Любимова, Ю.С. Тимофеев

НЭО представляют собой гетерогенную группу новообразований с локализацией практически в любом органе, отличительной характеристикой которых является способность продуцировать биологически активные соединения, проявляющие себя своеобразными клиническими синдромами и симптомами [11, 17, 74, 97]. Нейроэндокринная природа таких опухолей может быть верифицирована при комплексном морфологическом исследовании с включением ИГХ-анализа, позволяющего не только установить их нейроэндокринную структуру, но и верифицировать по типу биологически активного пептида, или экспрессируемого маркера. В то же время существенную помощь в постановке диагноза и последующем мониторинге эффективности лечения НЭО может оказать определение циркулирующих маркеров при биохимическом исследовании крови и мочи, перечень которых постоянно растет и в настоящее время включает более 30 показателей. Следует отметить, что, несмотря на возможную гетерогенность клеточного состава опухолей и сочетанную секрецию нескольких пептидов, клинически, как правило, проявляется гиперсекреция какого-либо одного биологически активного соединения. При этом другие продуцируемые опухолью пептиды могут модулировать выраженность отдельных клинических проявлений в пределах одного синдрома.

В течение последних десятилетий достигнут значительный прогресс в изучении биологии опухолей нейроэндокринной природы, которые как группа опухолей характеризуются общими клинико-биологическими признаками, но в то же время имеют уникальный набор биохимических факторов, определяющих их ауто- и паракринные свойства и функциональные особенности. В этом аспекте идентификация генерального маркера НЭО, являющегося основой для дифференциальной диагностики, своевременного выявления рецидива и прогрессирования заболевания, а также осуществления индивидуального прогноза и мониторинга лечения, остается важной и в то же время сложной в техническом отношении лабораторной задачей [11, 44].

В настоящее время основным в группе универсальных маркеров и наиболее изученным циркулирующим биохимическим маркером, который в большинстве случаев идентифицирует опухоли нейроэндокринной природы, является ХгА. Биохимическая диагностика НЭО дополняется специфическими маркерами в соответствии с типом опухоли и имеющейся у больного клинической картиной. Важными маркерами для оценки биологической активности НЭО и выявления карциноидного синдрома являются серотонин и его метаболит 5-ГИУК, экскретирующаяся с мочой. При наличии клинической картины, характерной для эктопической или эутопической продукции биологически активных пептидов, а также при ИГХ-выявлении экспрессии одного из перечисленных ниже специфических пептидов рекомендуется дополнительно провести исследование соответствующего маркера в сыворотке или плазме крови. Спектр таких маркеров многообразен и включает гастрин, глюкагон, инсулин, С-пептид, ПП, ВИП, соматостатин, гистамин, кальцитонин, паратиреоидный (ПТГ), соматотропный (СТГ), АКТГ и тиреотропный гормоны, основные катехоламины (адреналин и норадреналин в сыворотке крови или моче) и их метаболиты (нор- и мета-нефрин в моче), альдостерон, кортизол, пролактин, лютеинизирующий гормон, фолликулостимулирующий гормон и некоторые другие гормоны и нейропептиды [44, 83].

Ниже будут представлены общие молекулярно-биологические характеристики наиболее информативных биохимических маркеров НЭО, а также оценка их клинической значимости.

ОБЩИЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О БИОХИМИЧЕСКИХ МАРКЕРАХ НЕЙРОЭНДОКРИННЫХ ОПУХОЛЕЙ

За последние полвека достигнут ощутимый прогресс в изучении молекулярно-биологических особенностей НЭО. Идентификация и изучение пептидных гормонов и биогенных аминов, продуцируемых нейроэндокринными клетками, стимулировали совершенствование методов лабораторного анализа и способствовали разработке тест-систем на основе высокоспецифичных моноклональных антител, что сделало доступным определение этих биологически активных соединений в качестве циркулирующих маркеров НЭО.

Следует отметить, что представления о НЭО развивались и подвергались переоценке на протяжении более чем вековой истории развития этого понятия по мере расширения возможностей лабораторных технологий. Впервые секреторные свойства НЭО были подтверждены в пятидесятые годы прошлого столетия несколькими группами авторов в результате исследования сыворотки крови и мочи больных с карциноидным синдромом, а также последующего выделения серотонина из карциноидной опухоли подвздошной кишки и энтерохромаффинных клеток животных и человека [35, 87]. Ключевая роль этого биогенного амина в проявлении карциноидной симптоматики нашла отражение в использовании термина «карциноид» до настоящего времени: несмотря на пересмотр используемой ранее терминологии и введения четкого понятия НЭО, этот термин остается в современной классификации в контексте карциноидного синдрома, характерного для опухолей, секретирующих серотонин [24, 61, 75]. Кроме того, этот научный факт явился основанием для использования серотонина в качестве основного маркера НЭО в течение длительного времени.

Биохимическая идентификация типа НЭО стала возможной после разработки в шестидесятые годы прошлого столетия радиоиммунного и иммуно-ферментного методов определения концентрации гормонов, продуцируемых поджелудочной железой. В настоящее время перечень биохимических маркеров НЭО представлен широким спектром различных показателей, и этот список постоянно растет и пересматривается по мере развития научно-теоретической, методической и клинической базы. В соответствии с современными представлениями о молекулярно-биологических особенностях НЭО охарактеризованные в качестве маркеров соединения делят на две группы, одна из которых объединяет общие, или универсальные, маркеры, другая - специфические маркеры (табл. 10-1).

УНИВЕРСАЛЬНЫЕ МАРКЕРЫ НЕЙРОЭНДОКРИННЫХ ОПУХОЛЕЙ

Хромогранин А (ХгА) - основной маркер этой группы, представляет собой кислый гликопротеин с молекулярной массой 49 кДа, состоящий из 439 аминокислотных остатков. Ген белка локализован на хромосоме 14. ХгА относится к большому семейству растворимых высокомолекулярных кислых белков Хг/секретогранинов, ассоциированных с секреторным процессом нейроэндокринных клеток [15]. По своей структуре гранины представляют собой одноцепочечную последовательность из 180-720 аминокислотных остатков и демонстрируют ряд общих свойств, наиболее важным из которых является термостабильность. Для этих гидрофильных белков характерно также наличие ряда основных аминокислотных остатков, обусловливающих посттрансляционные изменения и их общее распределение в секреторных гранулах.

Точная функция данных белков до конца не выяснена, и предполагается, что гранины функционируют как прогормоны. Они обладают многочисленными последовательностями аминокислотных остатков, функционирующими как участки протеолитического процессинга, что способствует образованию множественных пептидных фрагментов с биологической и эндокринной активностью, характеристика которых будет представлена ниже.

Первый член этого семейства ХгА (синоним: паратиреоидный секреторный белок I) был идентифицирован более 30 лет назад как совместный с катехоламинами продукт экзоцитоза хромаффинных клеток надпочечников [38, 65]. Впоследствии были охарактеризованы ХгВ (секретогранин I), ХгС (секретогранин II), секретогранин III/1B1075 (SgШ), секретогранин IV/HISL-19 антиген (SgIV), секретогранин V, секретогранин VI [12], однако ХгА в связи с его биодоступностью остается наиболее изученным и важным в клиническом отношении представителем этого семейства гликопротеинов.

Гранины внутри семейства в целом не обладают множеством структурных сходств. Всем белкам данного семейства свойственна только общая C-терминальная последовательность. Однако ХгА и В обладают схожими участками, локализованными в их N-терминальных регионах, которые отсутствуют в ХгС. Для первичной структуры ХгА характерно распределение десяти пар основных аминокислот по всей длине молекулы, которые являются участками, доступными для специфических эндогенных протеаз, и в результате расщепления которых образуются различные статины. В соответствии с этим циркулирующий в крови ХгА представлен разными молекулярными формами, среди которых идентифицировано по крайней мере 10 дополнительных к интактному ХгА пептидов, состоящих от 20 (катестатин) до 113 (вазостатин II) аминокислотных остатков [15, 39, 72].

Аналогично ХгА, ХгВ также является молекулой-предшественником, в результате посттрансляционных изменений которой при расщеплении под воздействием специфических эндогенных протеаз возникает целый ряд пептидов, гомологичных разным последовательностям молекулы ХгВ. Первые протеолитические пептиды этого гранина ССВ и GAWK были идентифицированы более 15 лет назад в качестве аминокислотных последовательностей 596-653 и 420-483, впоследствии были охарактеризованы другие фрагменты ХгВ [15, 80, 109].

В целом по своей молекулярной структуре N-концевой и С-концевой области ХгВ является гомологом ХгА с тем различием, что он имеет большую молекулярную массу (70 кДа), состоит из 657 аминокислот, которые формируют 15 потенциальных сайтов для эндогенных протеаз. Поэтому неудивительно, что в кровеносном русле ХгВ циркулирует в виде смеси интактного пептида и его множественных фрагментов, что существенно затрудняет создание специфической тест-системы для детекции циркулирующего гранина. При исследовании структуры и биохимических свойств основных гранинов было отмечено, что характерная для ХгА и ХгВ петлевая структура, связанная дисульфидными мостиками с высокогомологичной последовательностью аминокислотных остатков в области N-терминального региона этих пептидов, скорее всего, отвечает за внутриклеточный транспорт и способность связываться с мембраной, что в конечном итоге обеспечивает направление этих гранинов в соответствующую секреторную везикулу [15, 65, 110]. Для ХгС, так же как и для других гранинов, установлена одна сходная аминокислотная последовательность в зоне С-концевого участка молекулы. Спектр его производных ограничен двумя пептидами, основным из которых является секретонейрин, циркулирующий в крови в виде биологически активной формы с высокой иммунореактивностью [72].

Являясь обязательными структурными белками нейроэндокринных клеток, гранины участвуют в многочисленных внутри- и внеклеточных процессах.

Предполагаемые внеклеточные функции гранинов взаимосвязаны с описанными выше особенностями их молекулярной структуры, и прежде всего это касается их способности образовывать различные биологически активные пептиды, проявляющие ауто-, пара- и/или эндокринное действие. За последние 25 лет описан целый ряд производных гранинов, для которых характерны разнообразные регуляторные эффекты [38, 65, 72, 80]. Интересно, что в качестве первого биологически активного пептида был охарактеризован панкреастатин, предшественником которого оказался ХгА, для которого впоследствии было идентифицировано более 10 различных производных. Наиболее изученные производные ХгА и других гранинов, а также характеристика их разнообразной внеклеточной биологической активности представлены в табл. 10-2. Следует отметить, что протеолитический процессинг гранинов, протекающий, скорее всего, в гранулярных везикулах, зависит от качественного и количественного состава протеаз и гранинов, что и обусловливает вариабельность состава их производных в различных нейроэндокринных тканях. В свою очередь, различие представительства гранинов и их фрагментов формирует многообразие проявлений биологической активности и функциональных характеристик нейроэндокринных клеток как в норме, так и при их неопластической трансформации [31, 72].

Интересные данные получены в отношении роли ХгА и его фрагментов в регуляции клеточной адгезии. Показано, что N-концевые фрагменты (1-78 и 1-115 последовательности аминокислотных остатков) способны индуцировать адгезию и распределение фибробластов, которые в результате их активации могут влиять на регуляцию развития и ремоделирования нейро-эндокринной ткани. В соответствии с этим предполагается, что ХгА и продукты его протеолиза могут действовать как факторы роста для клеток НЭО, оказывая влияние на диссеминацию опухолей нейроэндокринной природы в целом [65, 80].

Помимо внеклеточных функций гранины также проявляют внутриклеточную активность. Все хромогранины богаты кислыми аминокислотными остатками, вследствие чего при низком pH проявляют способность к агрегации и высокую кальций-связывающую способность. В регуляции синтеза ХгА участвует ряд молекулярных факторов, таких как протеинкиназа А и С, гистамин, никотин, брадикинин, ангиотензин II, простагландин Е2 и ионы калия, кальция. Молекулы гранинов претерпевают посттрансляционные модификации, которые включают карбоксиметилирование, гликозилирование, фосфорилирование и сульфатирование. Процессинг Хг специфичен для разных типов тканей. После синтеза гранины транспортируются через эндоплазматическую сеть и аппарат Гольджи, в котором они аккумулируются в нейроэндокринных гранулах и в последующем процессе протеолиза преобразуются в биологически активные пептиды [31, 65, 80]. ХгА является кальций-связывающим белком с высокой емкостью и низкой аффинностью, при этом связывание кальция зависит от pH и может изменяться в ходе процесса созревания секреторной гранулы. Концентрация кальция и иона водорода оказывает значительное влияние на конформацию молекулы ХгА, изменения которой лежат в основе способности ХгА распределять нейротрансмиттеры и пептидные гормоны с последующей их упаковкой в секреторные гранулы. Хг регулируют процессинг пептидных гормонов в ходе их транспорта в нейроэндокринные везикулы, функционируя как шапероны, распределяя различные секреторные белки [38, 65]. Также одной из важнейших функций Хг является связывание моноаминов, в том числе катехоламинов, за счет ионных взаимодействий. Таким образом, важнейшими внутриклеточными функциями ХгА являются гранулогенез, или участие в формировании секреторных везикул, стабилизация секреторных везикул, связывание кальция и регуляция его содержания, связывание аминов и пептидных гормонов, а также регулировка процессов хранения и высвобождения молекул пептидных гормонов и катехоламинов.

Анализ распределения гранинов в нормальных нейроэндокринных тканях показал, что ХгA и ХгВ являются наиболее распространенными гранинами и для большинства нейроэндокринных клеток характерна их комплементарность. В то же время по своей экспрессии ХгA и ХгВ существенно различаются. Так, в хромаффинных клетках надпочечников они экспрессируются в равной степени, тогда как в клетках паращитовидной железы и энтерохромаффинных клетках ЖКТ доминирует ХгА [31, 65]. Для ХгА характерна вариабельность распределения в нормальных тканях. Так, наибольшее количество ХгА содержится в хромаффинных гранулах в мозговом веществе надпочечников и в плотных гранулах везикул симпатических нервов. В целом центральная и периферическая нервная система, а также гипофиз богаты ХгА [31]. Этот гликопротеин присутствует в кальцитонин-продуцирующих клетках щитовидной железы, в экзо- и эндокринной тканях поджелудочной железы. ХгА обнаруживается в клетках диффузной нейроэндокринной системы легких, селезенки, предстательной железы, плаценты, тимуса и др. При этом экспрессия других гранинов не коррелирует с таковой ХгА.

После того как была подтверждена связь фосфорилирования ХгА с секреторной активностью хромаффинных клеток, Хг стали рассматриваться в качестве иммуноцитохимических маркеров нейроэндокринных тканей, а затем и опухолей нейроэндокринной природы. По мере изучения молекулярных особенностей гранинов, а также их экспрессии в нейроэндокринных клетках стала очевидной возможность использования этих гликопротеинов, и прежде всего ХгА в качестве циркулирующих маркеров.

Первые работы, указывающие на диагностическую значимость ХгА как маркера НЭО, появились в 1983-1989 гг., когда стала доступной разработанная тест-система для определения ХгА на основе радиоиммунного анализа. O’Connor и Deftos представили данные сравнительного определения ХгА в сыворотке крови практически здоровых людей и пациентов с ФХЦ, карциноидами, островковыми опухолями поджелудочной железы, МРЛ и МРЩЖ [81, 106]. С учетом того, что у большинства больных (81%) наряду с гиперсекрецией специфических пептидных гормонов были обнаружены высокие уровни ХгА, авторами был предложен термин «хромогранинома» для обозначения таких опухолей. Особый интерес представляет опубликованная в 1989 г. работа Sobol и Deftos, в которой были представлены клинические наблюдения МРЩЖ и островковой опухоли поджелудочной железы, охарактеризованные как гормонально-негативные, но Хг-позитивные, что выражалось в многократном увеличении концентрации ХгА в сыворотке крови больных при отсутствии признаков гиперсекреции пептидных гормонов [105]. Это была практически первая работа, свидетельствующая о существовании эндокринных опухолей, для которых нехарактерна косекреция ХгА и пептидных гормонов, считавшаяся обязательной. Было также сделано заключение о возможности использования ХгА в диагностике и мониторинге «хромогранином», т.е. нефункционирующих опухолей, что впоследствии подтверждалось другими авторами [79]. Таким образом, около 30 лет назад были инициированы отдельные исследования, в которых было продемонстрировано клиническое значение ХгА как биохимического маркера НЭО. С тех пор работы, посвященные ХгА, постоянно продолжаются [16, 20, 25, 30, 33, 34, 39, 46, 52, 56, 66] и в настоящее время исчисляются сотнями.

Следует добавить, что по мере накопления данных сравнительных исследований секреции гранинов и их производных в норме и при различных типах НЭО появились работы, свидетельствующие о перспективности исследования некоторых пептидных фрагментов гранинов в качестве биохимических маркеров НЭО (табл. 10-3). Однако пока эти данные ограничены отдельными наблюдениями и носят предварительный характер [28, 48, 101].

За последнее десятилетие накоплены убедительные данные, свидетельствующие о ведущей роли ХгА как биохимического маркера НЭО, которые будут представлены в разделе главы, посвященном клиническим аспектам использования циркулирующих маркеров. В то же время необходимо отметить, что, несмотря на признанную диагностическую эффективность, существуют факторы, которые лимитируют клиническое использование ХгА. При этом частично они входят в состав общих факторов, которые необходимо учитывать при интерпретации результатов анализа большинства используемых в клинической практике маркеров, тогда как некоторые эндогенные и экзогенные факторы являются специфическими для ХгА. Основные факторы, которые могут оказывать влияние на конечный результат определения ХгА, систематизированы в табл. 10-4. Это прежде всего состояние функции почек, печени, ЖКТ, сердечно-сосудистой и иммунной систем, нарушения которых могут искажать (как правило, повышать) уровень ХгА в плазме крови [31, 65, 72].

Однако в большинстве случаев отклонения от нормы носят умеренный характер [80]. В частности, при почечной недостаточности ХгА достигает уровней, обнаруживаемых у больных НЭО лишь при концентрации креатинина сыворотки крови, превышающей 400 мкмоль/л. При выраженной дисфункции печени с гипербилирубинемией более 80 мкмоль/л ХгА повышается незначительно. Учитывая совместное с катехоламинами высвобождение ХгА из хромаффинных гранул, можно было бы предположить выраженное усиление его секреции в условиях стресса, однако в отличие от серотонина даже в условиях интенсивной симпато-адреналовой стимуляции сывороточный уровень ХгА не повышался больше чем в 2 раза. Это может объясняться способностью многих нейроэндокринных тканей в норме секретировать ХгА, что обеспечивает его высокий плазменный пул, существенно превышающий таковой у большинства пептидных гормонов. Как следствие, даже при наличии указанных выше факторов, не так часто наблюдаются случаи секреции ХгА, превышающей физиологический уровень. Это подтверждают данные работ различных авторов [21, 23, 68, 69, 71, 88, 89, 91, 100, 119], представленные в табл. 10-5. Как правило, при неонкологических заболеваниях ХгА лишь в отдельных случаях повышался до уровней, обнаруживаемых в плазме крови пациентов с НЭО.

Как следует из табл. 10-4, к специфическим факторам, ограничивающим исследование ХгА, относят препараты, снижающие кислотность желудочного сока (ингибиторы протонной помпы, антагонисты Н2-рецепторов гистамина), которые способствуют усилению секреции ХгА в результате энтерохромаффинноподобной гиперплазии слизистой желудка в ответ на возникающую гипергастринемию. В связи с этим рекомендуется отменять прием таких препаратов за 2-3 нед до выполнения анализа [65, 80]. В то же время применение АСС может сопровождаться значительным снижением уровня ХгА в плазме крови больных НЭО, что, скорее всего, связано с непосредственным угнетением синтеза и секреции пептидов, а не с уменьшением массы опухоли [68]. Кроме того, в целях стандартизации определения ХгА взятие крови необходимо проводить до приема пищи, которая может приводить к повышению концентрации маркера от 16 до 30%, иногда - до 100% [22, 51, 72]. При серийных исследованиях необходимо также учитывать индивидуальную вариабельность секреции ХгА как в норме, так и у больных НЭО, которая может достигать 25%.

Одним из важнейших факторов, оказывающих влияние не только на непосредственный результат определения ХгА, но и на его диагностическую эффективность, являются различия в стандартизации используемых технологий. Проблема стандартизации иммуноферментного анализа (ИФА) в целом возникла одновременно с появлением новой лабораторной методологии, основанной на использовании специфических антител, и, таким образом, насчитывает более 50 лет. Однако, несмотря на крайнюю важность ее решения, до сих пор критерии стандартизации ИФА отсутствуют. Очевидно, что основной причиной этой давней проблемы является использование в диагностических тест-системах различных производителей моно- и поли-клональных антител с разной аналитической чувствительностью и специфичностью. Существенный вклад в вариабельность получаемых результатов вносит также различие принципов детекции, на которых основаны радиоиммунный анализ и ИФА. Кроме того, количественные расхождения используемых стандартов и различное выражение единиц измерения делают невозможным сравнение получаемых результатов.

Как и в случае ИФА других биохимических показателей, результаты определения ХгА зависят прежде всего от аналитической чувствительности и специфичности используемых в тест-системах антител. Доступные для использования в клинической практике тест-системы разработаны на основе поликлональных и моноклональных антител к различным эпитопам, определяя, таким образом, как непосредственно ХгА, так и его производные. Сравнительный анализ нескольких тест-систем, используемых в клинической практике, а также при проведении научных исследований, показал вариабельность получаемых результатов при использовании методов на основе радиоиммунного анализа и ИФА [42, 75, 109]. При этом три тест-системы CGA-RIA CT, CIS bio International, DAKO Chromogranin A ELISA kit и CgA EuroDiagnostica на одном и том же материале (46 пациентов с различными типами НЭО) проявили сравнимую специфичность (96%, 85%, 88%), при этом чувствительность составила 67%, 85% и 93% соответственно. Выполненный сравнительный анализ позволил сделать вывод о лучших аналитических и диагностических характеристиках наборов на основе ИФА. При этом необходимо учитывать также разную стандартизацию доступных для использования тест-систем, что делает невозможным сравнение результатов определения ХгА, полученных на основе наборов реагентов разных производителей.

Этому фактору следует уделять особое внимание при обследовании больных в динамике, поскольку использование наборов реактивов, основанных на разных методических принципах и антителах с различной аналитической чувствительностью и специфичностью, может приводить к существенному расхождению результатов и, соответственно, ошибочной оценке течения опухолевого процесса. В качестве одного из подходов к повышению диагностической точности ХгА предлагается его одновременное определение на основе двух разных тест-систем, что, по мнению авторов, может способствовать повышению диагностической чувствительности [92]. При таком подходе негативный результат при использовании одной тест-системы является показанием для повторного анализа образца сыворотки крови пациента с подозрением на НЭО на основе другого набора реагентов. Предполагается, что комбинированное использование разных тест-систем позволит выявить гиперсекрецию разных пептидных производных гранина, что в целом будет способствовать увеличению числа пациентов, позитивных по результатам определения ХгА.

В последнее время в качестве дополнительного к ХгА маркера среди представителей семейства Хг/секретогранинов рассматривается прежде всего ХгВ. Однако уже отмечался тот факт, что в кровеносном русле ХгВ циркулирует в виде смеси интактного пептида и его множественных фрагментов, и это существенно затрудняет создание специфической тест-системы для детекции циркулирующего гранина. Однако появившиеся данные о том, что для ХгВ характерна менее выраженная физиологическая вариабельность, а его уровень в сыворотке крови не зависит от факторов, оказывающих влияние на ХгА (состояния функции почек, желудка, приема препаратов), стимулировали интерес к разработке доступной тест-системы для количественного определения циркулирующего ХгВ как маркера НЭО, комплементарного ХгА [108].

Панкреатический полипептид (ПП) представляет собой линейный полипептид, состоящий из 36 аминокислотных остатков с молекулярной массой 4200 Да. ПП продуцируется F (ПП)-клетками, локализованными преимущественно в островках Лангерганса задней части головки поджелудочной железы. Биосинтез и физиологическая роль полипептида на данный момент не совсем ясны и требуют более детального исследования. Известно, что ПП стимулирует секрецию желудочного сока, однако угнетает его секрецию, стимулированную пентагастрином; являясь антагонистом холецистокинина, подавляет секрецию панкреатических ферментов, стимулированную холецистокинином. Концентрация ПП в крови повышается при приеме смешанной пищи, однако внутривенное введение декстрозы (Глюкозы^♠) или триглицеридов не влияет на его содержание в крови. Введение атропина и ваготомия блокируют секрецию ПП в ответ на прием пищи, и, наоборот, стимуляция блуждающего нерва, а также введение гастрина, секретина или холецистокинина сопровождаются повышением уровня этого пептида в крови. У здорового человека базальная концентрация ПП в плазме крови составляет 200-400 пг/мл. С возрастом при злоупотреблении алкоголем, диарее, почечной недостаточности, гипогликемии или воспалительных заболеваниях уровень пептида может повышаться. Гиперплазия клеток, секретирующих ПП, обнаруживается в поджелудочной железе пациентов, страдающих инсулинзависимым сахарным диабетом.

Уровни ПП в плазме крови, превышающие 800-1000 пг/мл, регистрируются при различных НЭО поджелудочной железы, включая большинство случаев глюкагоном, випом, реже - инсулином (20%) и гастрином (30%). По данным итальянских авторов, диагностическая чувствительность ПП составила 63% при НЭО поджелудочной железы, 53% - при гастроинтестинальных НЭО, 54% - при функционирующих НЭО [85]. Важно, что ПП часто секретируют также клинически не функционирующие опухоли поджелудочной железы (57%), причем диагностическая чувствительность ПП в комбинации с ХгА увеличивалась до 94-96% при всех указанных типах НЭО [85, 116]. Если ПП является единственным гормональным продуктом НЭО, то клинический эндокринный синдром не развивается, даже если концентрация полипептида в крови многократно (до 1000 раз) превышает его нормальный уровень. При НЭО поджелудочной железы, как правило, недооценивается диагностическая значимость ПП, гиперсекреция которого характерна для 74% опухолей [34].

Нейрон специфическая енолаза (НСЕ) является нейронспецифическим изоферментом широко распространенного цитоплазматического гликолитического фермента енолазы (2-фосфо-Д-глицерат-гидролаза). По молекулярной структуре представляет собой димер из полипептидов α-типа с молекулярной массой 80 кДа. Идентифицированы также изоформа енолазы из субъединиц α-типа и гибридный изофермент αγ. Все изоформы обладают сходством с субстратом 2-фосфоглицератом, превращая его в фосфоенолпируват. Изоферменты αα и αγ синтезируются глиальными клетками мозга в большинстве соматических тканей, обнаруживаются в эритроцитах и тромбоцитах крови и отличаются от НСЕ рядом структурных, физико-химических и иммунологических свойств.

Впервые НСЕ была выделена в 1975 г. из экстрактов ткани мозга крысы, при использовании ИГХ-анализа в 1978 г. была обнаружена в нейроэндокринных клетках центральной и периферической нервной системы. В 1981 г. НСЕ впервые была охарактеризована как маркер НЭО, что сделало ее, таким образом, родоначальником опухолевых маркеров МРЛ. С тех пор опубликовано множество работ, подтверждающих экспрессию НСЕ в нейронах и нейроэндокринных клетках центральной и периферической нервной системы и клетках опухолей, развивающихся из них. До настоящего времени интерес к этому изоферменту как потенциальному маркеру остается в связи с его избирательной экспрессией в опухолях нейроэндокринного происхождения. При этом наиболее часто НСЕ повышается в сыворотке крови у больных МРЛ, МРЩЖ, ФХЦ, а также у 30-60% больных с другими видами НЭО. Несмотря на высокую чувствительность НСЕ как маркера нейроэндокринной дифференцировки, практическое применение маркера ограничивается его крайне низкой (33%) специфичностью [16]. Повышение уровня НСЕ не дает специфической картины и чаще всего указывает на наличие низ-кодифференцированной опухоли. Диагностическая специфичность НСЕ ниже, чем у ХгА [118]. В то же время чувствительность комбинации ХгА и НСЕ выше, чем у каждого из них в отдельности [83].

Хорионический гонадотропин относится к гликопротеинам и имеет молекулярную массу 36-40 кДа. Синтезируется во время беременности трофобластическими клетками плаценты и состоит из двух субъединиц (α- и β) - мономеров, образующихся при диссоциации хорионического гонадотропина. Эти субъединицы отличаются по углеводному и аминокислотному составу и биологическому значению. Может эктопически синтезироваться опухолями. Определение интактного хорионического гонадотропина и его субъединиц используется в скрининге ряда НЭО ЖКТ, в частности у больных островковоклеточными опухолями поджелудочной железы: при клинически нефункционирующих панкреатических опухолях концентрации α- и β-хорионического гонадотропина часто оказываются повышенными [102].

СПЕЦИФИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ НЕЙРОЭНДОКРИННЫХ ОПУХОЛЕЙ

Серотонин, или 5-гидрокситриптамин, является промежуточным продуктом метаболизма незаменимой аминокислоты триптофан, происходящего преимущественно из клеток ЖКТ и головного мозга. Именно серотонин оказался первым биологически активным соединением, идентифицированным в результате исследования сыворотки крови и мочи больных с карциноидным синдромом. Этим клиническим исследованиям предшествовали экспериментальные работы, в результате которых вначале из сыворотки крови животных было выделено биологически активное соединение со свойствами вазоконстриктора, которое затем при его выделении из экстрактов энтерохромаффинных тканей осьминога и лягушки было охарактеризовано как энтерамин, или 5-гидрокситриптамин [35]. Впоследствии 5-гидрокситриптамин был выделен из карциноидной опухоли подвздошной кишки, что подтверждало присутствие этого биогенного амина в энтерохромаффинных клетках человека. Установленные факты позволили связать серотонин с эндокринной системой кишечника, а c учетом цитохимических характеристик и таких свойств энтерохромаффинных клеток, как способность захватывать 5-гидрокситриптофан с последующим его декарбоксилированием до серотонина, - сформулировать понятие APUD-системы [87]. Открытие такой связи в конечном итоге привело к пониманию того, что серотонин и его метаболиты могут играть ключевую роль в проявлении карциноидной симптоматики, что послужило основанием для последующего изучения этого биогенного амина как маркера карциноида.

Образование серотонина происходит в два этапа, каждый из которых катализируется определенной ферментной системой: в результате гидроксилирования в пятом положении, осуществляемого триптофангидроксилазой, триптофан превращается в непосредственный предшественник серотонина 5-гидрокситриптофан, последующее декарбоксилирование которого при участии триптофандекарбоксилазы приводит к образованию 5-гидрокси-триптамина, т.е. серотонина [64]. Триптофандекарбоксилаза, катализирующая превращение 5-НТР в серотонин, содержится в значительных количествах в различных органах и тканях, особенно в головном мозге, слизистой оболочке ЖКТ, печени, почках. Активность ферментов регулируется концентрацией триптофана, чрезвычайно высокая скорость метаболизма которого обеспечивается наличием запасов аминокислоты, которые характерны прежде всего для глиальных клеток и клеток слизистой оболочки кишечника. Следует отметить, что синтез серотонина не является единственным или главным путем метаболизма триптофана. В норме лишь около 1-3% триптофана идет на образование серотонина, тогда как его основной метаболический путь - синтез никотиновой кислоты. В соответствии с особенностями распределения триптофана и участвующих в его метаболизме ферментов серотонин синтезируется и накапливается в основном в энтерохромаффинных клетках кишечника (до 80%) и серотонинэргических нейронах головного мозга с последующим его депонированием в тромбоцитах крови, где осуществляется хранение этого биогенного амина [114]. Образовавшийся серотонин накапливается и хранится в связанной в гранулах и свободной цитоплазматической формах, при этом последняя составляет меньшую (до 25%), но физиологически активную фракцию. Большая часть циркулирующего в крови серотонина сконцентрирована в тромбоцитах, что делает возможным его определение как в сыворотке и плазме крови, так и непосредственно в тромбоцитах.

Серотонин относится к важнейшим нейромедиаторам и нейротрансмиттерам центральной нервной системы [64]. Он участвует в сокращении гладкой мускулатуры, регуляции кровяного давления и нейротрансмиссии как на периферии, так и в центральной нервной системе, при этом механизм различных эффектов серотонина реализуется через множество сигнальных систем в цитоплазме и мембране клеток, включая и аппарат транскрипции. Его биологическое действие опосредуется расположенными на поверхностной плазматической мембране клеток рецепторами с семью трансмембранными доменами, в свою очередь сопряженными с G-белками (трансдукторами), которые относятся к семейству гетеротримерных белков, регулирующих активность эффекторных молекул, в частности ферментов или ионных каналов. На уровне сопряженных с G-белками рецепторов осуществляется двоякая регуляция их активности, что в конечном итоге выражается в разной направленности биологических эффектов биогенного амина.

Изменение концентрации циркулирующего серотонина выявляется в некоторых патологических условиях, включая острую кишечную непроходимость, хроническую головную боль напряжения, рассеянный склероз, шизофрению, гипертензию, мышечную дистрофию Дюшена, демпинг-синдром и др. Определение концентрации серотонина в крови и моче имеет важное клиническое значение при диагностике и мониторинге НЭО. Следует отметить, что, по данным крупного клинического исследования EORTC, подтверждена обратная взаимосвязь между депрессией и уровнем серотонина в сыворотке крови больных НЭО [114]. Особую значимость исследование серотонина в сыворотке крови приобретает при наличии карциноидного синдрома и нормальной экскреции с мочой его метаболита 5-ГИУК, что может наблюдаться при некоторых видах опухолей нейроэндокринной природы.

Серотонин отвечает за симптомы, связанные с карциноидным синдромом, который более чем в 60% сопутствует опухолям из средней кишки. Так, серотонин увеличивает секрецию жидкости в кишечнике и скорость прохождения пищевых масс, что создает предпосылки к развитию диареи [64, 114]. Кроме того, он является составляющим каскада факторов, приводящих к появлению связанного с опухолью фиброза. Установлено, что створки клапанов сердца у пациентов с карциноидом выделяют большое количество TGF-β. Именно серотонин вызывает повышение продукции TGF-β и стимулирует синтез коллагена интерстициальными клетками клапанов [50]. У больных с карциноидной кардиопатией наличие ее эхографических признаков коррелирует с уровнем серотонина и тахикинина. Серотонин также играет ключевую роль и в развитии перитонеального фиброза. В одном из исследований была показана зависимость присутствия тканевых образований в брыжейке кишки и соединительнотканных тяжей брюшной полости и малого таза от уровня связанного тромбоцитами серотонина и 5-ГИУК в моче.

Как было отмечено выше, фиброз при карциноидном синдроме связан не только с серотонином, но и с другими гормональными медиаторами, к которым относятся допамин, эпинефрин, норэпинефрин и гистамин, а также брадикинин, глюкагон, мотилин, нейрокинин В, нейрокинин К, вещество Р, ВИП, ХгА [24, 27, 54]. Теоретически одно или несколько из этих веществ могут вызывать фиброз сердца и без участия серотонина, но, скорее всего, они лишь дополняют действие последнего. В целом для развития фиброза, по-видимому, важны как пиковый уровень серотонина, так и длительность его экспозиции, что трудно оценить по данным клинического обследования пациентов, так как болезнь длительное время протекает бессимптомно.

Исследуется роль серотонина как фактора, участвующего в реализации метастатического потенциала НЭО. На основе модели логистической регрессии было показано, что наличие метастазов в печени коррелирует с уровнем сывороточного и связанного с тромбоцитами серотонина, а также с экскрецией 5-ГИУК [19].

Как уже было указано выше, повышение уровня серотонина в сыворотке крови или продукта его метаболизма в суточной моче является фактором, позволяющим в первую очередь заподозрить наличие НЭО из производных средней кишки. Опухоли из передней кишки также вырабатывают серотонин, но в меньшем объеме, тогда как для НЭО задней кишки продукция биогенного амина нехарактерна.

Следует отметить, что уровень серотонина в сыворотке крови существенно варьирует в зависимости от времени суток, потребляемых продуктов питания, лекарственных препаратов, стрессорных реакций при взятии крови и др., что существенно снижает его диагностическую специфичность.

5-гидрокси-3-индолуксусная кислота (5-ГИУК). В норме значительное количество циркулирующего в крови серотонина превращается в 5-ГИУК. Этот концевой продукт метаболизма серотонина выводится с мочой. Суточная экскреция 5-ГИУК - более стабильный и менее подверженный вариабельности показатель, чем концентрация серотонина в периферической крови, поскольку на него в меньшей степени влияют индивидуальные особенности больных, их психоэмоциональное состояние в момент взятия крови, суточные биоритмы.

Как правило, при повышенном уровне серотонина в сыворотке крови наблюдается координированное увеличение экскреции 5-ГИУК с суточной мочой (совпадение результатов отмечено примерно в 65% случаев), однако существуют и исключения из данного правила. Повышение серотонина при нормальной экскреции 5-ГИУК наблюдается значительно чаще (примерно у 30% больных), чем противоположное соотношение (5-7%). Расхождения могут быть связаны как с индивидуальными особенностями метаболизма серотонина, так и с особенностями психоэмоционального статуса больного. Уровень серотонина при нормальной экскреции 5-гидроксииндолуксусной кислоты может быть, в частности, повышен у больных c синдромом раздраженной толстой кишки, сопровождающимся диареей [64].

На показатели экскреции 5-ГИУК могут также влиять различные эндогенные и экзогенные факторы [53]. Так, заниженные результаты могут наблюдаться у больных с нарушениями функции почек, и особенно у пациентов, находящихся на гемодиализе. С другой стороны, этот показатель может быть повышен у пациентов с нарушениями всасывания аминокислот и повышенным выведением метаболитов триптофана, что характерно для таких заболеваний, как целиакия, тропические афты, болезнь Уиппла, кишечный стаз или хроническая непроходимость [64]. Существенное влияние на показатели 5-ГИУК и серотонина может оказать употребление в пищу богатых триптофаном продуктов. К ним относятся сливы, ананасы, бананы, баклажаны, помидоры, авокадо, грецкие орехи, шоколад, кофе. Пациентам следует воздерживаться от употребления этих продуктов в течение трех суток до начала сбора мочи или взятия крови на серотонин [37]. На уровень 5-ГИУК в суточной моче влияют также некоторые лекарственные препараты. При этом повышение его концентрации могут вызвать парацетамол, кофеин, ацетанилид^ρ (анальгетик), фенацетин^ρ, резерпин, цисплатин, фторурацил, мелфалан, гваяколовый эфир глицерина (часто входит в состав различных сиропов от кашля), препараты на основе раувольфии. В то же время ацетилсалициловая кислота (Аспирин^♠), леводопа, метилдопа, ингибиторы моноаминоксидазы, фенотиазины, трициклические антидепрессанты, кортикотропин, хлорпромазин, гепарин натрия, имипрамин, октреотид могут привести к обратному, ложноотрицательному или заниженному результату. При исследовании 5-ГИУК, в особенности в диагностических целях, пациенты должны по возможности воздерживаться от приема этих препаратов [64]. С особым вниманием к влияющим на определение 5-ГИУК факторам нужно подходить при назначении анализа в диагностических целях. В частности, учитывая ингибирующий эффект АСС на синтез серотонина, необходимо проводить первичное исследование его метаболита до назначения специфического противоопухолевого лечения. При определении 5-ГИУК в процессе или после проведения даже одного курса октреотида (Сандостатина^♠), результаты его экскреции с последующей интерпретацией полученных данных могут быть ошибочными. Кроме того, назначение и оценка результатов серийного исследования 5-ГИУК при мониторинге заболевания должны проводиться с учетом получаемого пациентом препарата и его дозы.

Одним из важнейших преаналитических факторов, влияющих на конечный результат анализа, является точность сбора суточной мочи. Известна цикличность экскреции 5-ГИУК на протяжении суток с ее пиком в утренние и снижением в вечерние часы [121]. В этом аспекте необходимость специальной подготовки и проблемы, связанные со сбором суточной мочи для определения 5-ГИУК, ограничивают практическое использование этого маркера.

Гистамин (имидазолил-2-этиламин) является одним из важнейших медиаторов, который образуется при ферментативном декарбоксилировании аминокислоты гистидина. Его биологическое действие опосредуется тремя различными рецепторами (Н1, Н2, Н3), локализующимися на поверхности клеточной мембраны. В организме гистамин присутствует во всех тканях, при этом его основным депо являются метахроматические гранулы тучных клеток и базофилов, где он находится в неактивном связанном состоянии. В желудке гистамин продуцируется энтерохромаффиноподобными клетками (ECL-клетками), которые составляют 35% нейроэндокринных клеток желудка здорового человека. Гистамин ECL-клеток обеспечивает паракринную стимуляцию секреции соляной кислоты париетальными клетками желудка. В меньших количествах он обнаружен в печени, почках, клетках кишечника.

Являясь медиатором аллергических реакций быстрого типа, гистамин определяется в высоких концентрациях в основном на начальных стадиях анафилактических кризов. Как и некоторые другие медиаторы, гистамин опосредует не только клинические симптомы анафилаксии, но также индуцирует серию эффектов, направленных на ингибирование анафилактических реакций. Избыток гистамина в крови быстро исчезает в процессе метаболизма. В норме концентрация гистамина в плазме крови составляет 0,2-1,0 нг/мл, а с мочой экскретируется 5-56 мкг/сут. Гиперэкспрессия гистамина характерна для НЭО преимущественно передней кишки, при этом клинически секреция этого амина проявляется зудом, кожными реакциями, приливами, дуоденальными язвами [54].

Вазоактивный интестинальный пептид (ВИΠ) - полипептид, состоящий из 28 аминокислотных остатков, является нейромедиатором и паракринным регулятором клеток ЖКТ. Подобно другим гастроинтестинальным пептидам, ВИП синтезируется в виде молекулы-предшественника с сигнальной пептидной последовательностью, содержащей 22 аминокислоты, которая процессируется до активной формы, содержащей 28 аминокислот. Идентифицированы также несколько других пептидов - продуктов экспрессии гена, кодирующего ВИП, функция которых не выяснена. Известно только, что один из этих продуктов (пептид гистидин-изолейцин), так же, как и ВИП, стимулирует секрецию жидкости в тонкой кишке. Эффекты ВИП опосредованы двумя специфическими рецепторами, которые принадлежат к уникальному классу рецепторов, сопряженных с G-белком [41].

Впервые ВИП был выделен из стенки толстой кишки. Максимальное его количество экстрагируется из тонкой и толстой кишки. Обнаруживается ВИП также в нервах кишечника и в нейронах центральной нервной системы, что указывает на роль этого пептида в нейротрансмиссивных процессах, помимо его основной роли в регуляции деятельности ЖКТ. ВИП обладает наиболее выраженным среди гастроинтестинальных гормонов сосудорасширяющим и гипотензивным действием. В пищеварительной системе ВИП ингибирует секрецию соляной кислоты, регулируемую гастрином и гистамином; ингибирует секрецию пепсина и способствует релаксации гладкой мускулатуры желудка. Он также стимулирует секрецию воды и электролитов в тонкой кишке и образование желчи. Уровень ВИП в плазме крови в норме достаточно низкий (не превышает 200-300 пг/мл) и не изменяется после приема пищи [96]. В то же время известно об усилении секреции ВИП при некоторых воспалительных заболеваниях кишечника, сопровождающихся осмотической (целиакия, мальабсорбция глюкозы, нарушение толерантности к лактозе) или секреторной (энтериты, вызванные E. Coli и V. cholerae, целиакия, гипертиреоз, мальабсорбция желчных солей после резекции подвздошной кишки) диареей.

Определение концентрации ВИП в плазме крови имеет важное значение для подтверждения синдрома випомы, который впервые был описан в 1958 г. Вернером и Моррисоном. Диагностика синдрома Вернера-Моррисона (панкреатическая холера) - тяжелой, иногда смертельной диареи, достигающей 10 л в день, с гипокалиемией и гипоахлоргидрией, обезвоживанием, похуданием, представляет собой сложную проблему. ВИП продуцируется випомами - функционирующими НЭО из островковых клеток ПЖ (до 90%); описаны также опухоли с гиперсекрецией ВИП, локализующиеся вне ПЖ (в тонкой кишке, надпочечниках, средостении, легких, печени, симпатических ганглиях). Панкреатические випомы почти всегда злокачественные (в 80% метастазируют в печень), тогда как экстрапанкреатические имеют более доброкачественное течение. Концентрация полипептида в плазме крови при випомах достигает высоких значений. Биохимическим признаком випомы является концентрация ВИП более 800 пг/мл. При выраженной диарее иной этиологии его секреция превышает нормальную (>300 пг/мл), но не достигает уровней, характерных для випомы. Измерение концентрации ВИП используется для скрининга ВИП-секретирующих опухолей, для выявления скрытых метастазов, а также для осуществления мониторинга и оценки эффективности хирургического или лекарственного лечения [41, 67, 78, 96]. Необходимо отметить лабильность молекулярной структуры ВИП, время полужизни которого в циркуляторном русле составляет 1 мин, что требует соблюдения определенных преаналитических и аналитических условий при его определении на основе ИФА.

Соматостатин - пептидный гормон дельта-клеток островков Лангерганса ПЖ, а также один из гормонов гипоталамуса. Соматостатин был идентифицирован в 1973 г. при выделении из экстрактов гипоталамуса как полипептид, проявляющий ингибирующий эффект на секрецию гипофизарного гормона роста. Впоследствии были описаны многие центральные эффекты соматостатина, хотя данные литературы носят противоречивый характер. Соматостатин существует в двух биологически активных формах, происходящих от одного предшественника, - SST-14 и SST-28 (14 и 28 N-концевых аминокислотных остатков соответственно). В центральной нервной системе и ПЖ преобладает соматостатин-14, в тонкой кишке преобладает соматостатин-28. Эффекты соматостатина опосредованы по крайней мере 6 рецепторами с 7 трансмембранными доменами, которые относятся к семейству рецепторов, сопряженных с G-белком. Эти рецепторы, за исключением sst2, кодируются разными генами, в то время как sst2A и sst2B являются сплайсинг-вариантами одного и того же гена. Рецепторы соматостатина подразделяются на 2 группы (SRIF 1 - sst2, sst3, sst5) и SRIF2 (sst1, sst4) - на основании связывания с классическими октапептидными и гексапептидными АСС (октреотид, ланреотид, сеглитид^ρ , вапреотид^ρ ), - с ними легко связываются SRIF1-рецепторы, но не SRIF2-рецепторы. Высокоаффинные рецепторы соматостатина обнаруживаются в большей части аденом гипофиза, секретирующих гормон роста, в большинстве метастатических НЭО поджелудочной железы, в НЭО, продуцирующих серотонин, а также в нефункционирующих НЭО [26].

Основная функция соматостатина в ЖКТ заключается в паракринной регуляции активности островковой ткани ПЖ и ЖКТ. В норме соматостатин тормозит выделение, но не синтез гормона роста и тиреотропного гормона в гипофизе, в ЖКТ он угнетает секрецию гастрина, энтероглюкагона, мотилина, нейротензина, бомбезина, секретина, холецистокинина, ВИП, в ПЖ - инсулина, глюкагона, ПП, инсулиноподобного фактора роста-1. Одновременно с этим соматостатин угнетает желудочную секрецию, секрецию панкреатических ферментов и бикарбонатов, снижает скорость кровотока в сосудах ЖКТ, замедляет прохождение содержимого по кишечнику, блокирует всасывание воды, электролитов, нутритивных факторов в кишечнике [34].

В норме концентрация соматостатина в сыворотке крови редко превышает 100 пг/мл. У больных соматостатиномой (опухоль островкового аппарата ПЖ, состоящая из дельта-клеток) выявляется повышенное содержание соматостатина в плазме крови (>800-1000 пг/мл), уровень инсулина и глюкагона резко снижен (выявляется умеренный сахарный диабет без значительной гипергликемии и кетоза). У больных инсулинзависимым типом сахарного диабета наблюдается гипертрофия дельта-клеток, что указывает на их повышенную функциональную активность, и, соответственно, может повышаться концентрация соматостатина в плазме крови.

Соматостатиномы - редкие типы НЭО, локализующиеся в поджелудочной железе или тонком кишечнике (чаще - в двенадцатиперстной кишке около Фатерова соска), могут быть составляющей синдрома фон Реклингаузена. Панкреатические соматостатиномы обычно больших размеров и в 70-92% случаев дают метастазы на момент постановки диагноза. Клинические проявления синдрома соматостатиномы с распространенным ингибирующим эффектом соматостатина включают умеренный сахарный диабет, холелитиаз, диарею и стеаторею, гипохлоргидрию, боли в брюшной полости, потерю массы тела и анемию. Как правило, концентрации циркулирующего соматостатина при соматостатиноме поджелудочной железы достигают высоких значений [12].

Инсулин - гормон бета-клеток островков Лангерганса ПЖ. Инсулин представляет собой белок, состоящий из 51 аминокислоты, образующих две полипептидные цепи, соединенные дисульфидным мостиком, - А-цепь (21 аминокислота) и В-цепь (30 аминокислот). Инсулин образуется в процессе протеолиза проинсулина в эквимолярных количествах с С-пептидом. Его действие опосредуется рецепторами поверхностной мембраны клеток-мишеней и проявляется паракринными и эндокринными эффектами. Паракринным путем инсулин ингибирует секреторную активность альфа-клеток островков Лангерганса. В свою очередь, эндокринная активность инсулина оказывает влияние главным образом на печень, мышечную и жировую ткани. Так, в печени инсулин стимулирует анаболические процессы, усиливая синтез и депонирование гликогена, при одновременном ингибировании катаболических процессов. В мышцах инсулин активирует синтез гликогена и белка, усиливая транспорт глюкозы в мышечные клетки. В жировой ткани гормон стимулирует запасание триглицеридов. Базальная концентрация инсулина в сыворотке крови не превышает 30 мкЕд/мл (1,2 нг/мл).

С-пептид состоит из 31 аминокислоты, биологически неактивен, имеет больший период полужизни, что обеспечивает ему более высокую стабильность по сравнению с инсулином, поэтому при ряде клинических ситуаций определение С-пептида приобретает решающее значение. Базальный уровень С-пептида в сыворотке крови составляет 1,0-4,5 нг/мл [17].

Инсулинома была первой эндокринной опухолью поджелудочной железы, которая была описана в виде отдельных клинических наблюдений почти 100 лет назад. Для инсулиномы типично длительное существование периодических гипогликемических приступов, со временем более частых и тяжелее протекающих. При этом симптомы гипогликемии обычно нарастают в течение нескольких часов, чаще развиваются ночью или рано утром натощак, провоцируются голоданием, физической нагрузкой и быстро купируются внутривенным введением декстрозы (Глюкозы^♠) или приемом сахара внутрь. Единственным надежным дифференциально-диагностическим критерием служит демонстрация неадекватно (по отношению к уровню гликемии) высокого уровня инсулина в периферической плазме крови, взятой во время гипогликемии.

Обычно для подтверждения диагноза инсулиномы у больного с типичным анамнезом и клиникой достаточно определить базальный уровень инсулина (натощак после ночного голодания) с одновременной регистрацией гликемии. При гликемии менее 2,2 ммоль/л любые измеримые количества инсулина в сыворотке крови (более 6-7 мкЕд/мл) подтверждают диагноз инсулиномы, так как секреция неопухолевыми β-клетками при этом полностью подавляется. При отсутствии базальной гиперинсулинемии должна быть проведена проба с голоданием. У 70-80% больных с инсулиномой гипогликемия развивается в течение первых суток голодания и за 72 ч - практически у всех. Следует также иметь в виду, что инсулин в сыворотке крови при инсулиноме очень редко превышает 200 мкЕд/мл и чаще значительно ниже этой величины; при более высоких уровнях инсулина можно предполагать его экзогенное введение.

Наиболее важное значение имеет не абсолютный уровень инсулина в плазме, а его соотношение с уровнем глюкозы в крови. В норме соотношение инсулина и глюкозы всегда меньше 0,4, у пациентов с инсулиномой отношение уровня инсулина к глюкозе обычно превышает 1. При отсутствии клинической симптоматики диагноз гормонпродуцирующей инсулиномы сомнителен. Для подтверждения диагноза необходимо также определить уровень проинсулина и С-пептида в сыворотке крови. В норме концентрация проинсулина составляет 22% концентрации иммунореактивного инсулина плазмы. При инсулиномах концентрация проинсулина составляет более 25% концентрации иммунореактивного инсулина в сыворотке крови. Если концентрация проинсулина выше 50% концентрации инсулина, следует предполагать, что инсулинома протекает злокачественно, - отличительной особенностью является мультисекреторная активность [12, 90].

Для диагноза инсулиномы требуется наличие комплекса факторов, выявленных при биохимическом обследовании пациентов. К таким основным лабораторным критериям относятся: выраженная гипогликемия (глюкоза <2,2 ммоль/л) в сочетании с инсулинемией от 6 мкЕд/мл (36 пмоль/л) и выше, концентрацией С-пептида в сыворотке крови, эквивалентной или выше 200 пмоль/л, и уровнем проинсулина более 5 пмоль/л [12, 113].

Глюкагон - полипептид из 29 аминокислотных остатков, секретируемый альфа-клетками островков Лангерганса. Панкреатический глюкагон наряду с несколькими другими пептидами образуется из более крупного предшественники преглюкагона. В L-клетках тонкой кишки и альфа-клетках панкреатических островков проглюкагон расщепляется тканеспецифичными прогормоноконвертазами на разные пептиды, которым принадлежит важная роль в метаболизме питательных веществ и в регуляции продукции соматостатина, глюкагона и инсулина. Образующиеся биологически активные пептиды осуществляют свои эффекты, связываясь с рецепторами (сопряженными с G-белком), сходными с рецепторами глюкагона. При этом главной мишенью одного из глюкагоноподобных пептидов глюкагоноподобного пептида-1 являются островковые клетки ПЖ, где он стимулирует продукцию и секрецию инсулина и соматостатина и, наоборот, ингибирует секрецию глюкагона, а также препятствует деструкции бета-клеток и стимулирует их пролиферацию.

Являясь антагонистом инсулина, глюкагон участвует в регуляции гликемии путем усиления секреции в ответ на понижение уровня глюкозы крови; попадая по портальной вене в печень, он стимулирует гликогенолиз, снижает утилизацию глюкозы и синтез гликогена, повышает глюконеогенез и образование кетоновых тел. Суммарным эффектом этих воздействий является увеличение мобилизации глюкозы из печени. В периферических тканях глюкагон оказывает липолитическое действие, снижает липогенез и синтез белка. Метаболизм глюкагона осуществляется печенью и почками. В норме базальный уровень глюкагона в плазме крови (при определении в утренние часы натощак) составляет не более 75 пг/мл и не превышает 200 пг/мл при физиологической гипогликемии.

Как и другие островковые НЭО, глюкагонома, помимо гиперсекреции глюкагона и глюкагоноподобных пептидов, характеризуется множественной секреторной активностью. При глюкагономах может наблюдаться секреция таких пептидных гормонов, как инсулин, гастрин, ВИП, ПП, соматостатин, АКТГ, ПТГ, меланоцит-стимулирующий гормон, а также серотонин. Однако биохимическое подтверждение диагноза глюкагономы производится при выраженной гиперглюкагонемии (уровень гормона в плазме крови более 1000 пг/мл). Необходимо учитывать, что повышение концентрации глюка-гона в плазме крови может наблюдаться при диабетическом кетоацидозе, почечной и печеночной недостаточности, сепсисе, длительном голодании, циррозе, синдроме Кушинга, но его секреция при этом не превышает 500 пг/мл [113]. Следует отметить, что глюкагонома является практически единственной эндокринной опухолью ПЖ, патогномоничные признаки которой позволяют устанавливать диагноз по клинической картине [12].

Гастрин - полипептидный гормон ЖКТ, регулирующий секрецию соляной кислоты париетальными клетками дна желудка и пролиферацию клеток слизистой оболочки. Другой функцией гастрина является стимуляция выделения пепсиногена, внутреннего фактора, секретина, а также ферментов поджелудочной железой и желчи в печени. Кроме того, гастрин активирует моторику ЖКТ. Гормон вырабатывается специализированными G-клетками, рассеянными по слизистой оболочке почти всего пищеварительного тракта, которые в наибольшем количестве локализуются в антральном отделе желудка и двенадцатиперстной кишке. Экстраантральные клетки оказывают незначительный вклад в общую секрецию гастрина в норме.

С момента выделения гастрина из ткани желудка в эксперименте в 1964 г. и последующей характеристики его структуры и биологических свойств [45] потребовалось лишь несколько лет для создания тест-системы на основе радиоиммунного анализа. Однако гастрин оказался непростой молекулой для его определения. Оказалось, что в циркуляторном русле он существует по крайней мере в пяти биологически активных формах: гастрин-71, гастрин-52, гастрин-34, или «большой» гастрин, гастрин-17 (составляет С-концевой участок пептидной цепи гастрина-34), гастрин-14, известный под названием «минигастрин». Идентифицированы также короткие гепта- и тетра-пептидные амидированные фрагменты гастрина, кроме того, все известные формы гормона могут находиться в сульфатированном и несульфатированном состоянии. При детальном изучении клеточного синтеза гастрина стало понятным, что в G-клетках вначале синтезируется высокомолекулярный белок-предшественник (прогастрин), включающий аминокислотную последовательность гастрина-34. В результате его специфического ограниченного протеолиза образуется гастрин-34, а затем гастрин-17. Таким образом, как результат множественности этапов постоянно действующих путей его синтеза и протеолиза гастрин секретируется G-клетками в виде гетерогенной смеси прогастрина и его производных [58]. При этом в норме более 95% биологически активного гастрина находится в амидированном состоянии. В свою очередь, в G-клетках гастрин-17 является доминирующей формой (85-90%), на долю гастрина-34 приходится 5-10%, и около 5% представлено другими формами. В настоящее время установлено, что в норме гастрин-17 и гастрин-34 являются преобладающими формами, которые циркулируют как в сульфатированном, так и в несульфатированном виде, и их уровни в сыворотке крови примерно одинаковы, что обусловлено более медленным метаболическим клиренсом гастрина-34 [95].

Следует отметить, что в клетках гастриномы нарушены механизмы регуляции секреции гормона, что приводит к изменению соотношения форм гастрина в циркулирующей плазме крови. Гастриномы, являясь гастринсекретирующими опухолями двенадцатиперстной кишки или поджелудочной железы, характеризуются развитием СЗЭ (гиперхлоргидрия и утолщение слизистой желудка) как результат избытка циркулирующего гастрина. В отличие от нормы, при гастриномах повышен уровень крупных молекулярных форм гастрина - гастрина-34 и гастрина-71. Причем уровень гастрина-34 значительно превышает уровень гастрина-17, который в сыворотке крови при гастриномах находится в низких количествах или практически отсутствует [95]. Такое нарушение секреции делает необходимыми диагностические методы, которые выявляют как крупные, так и малые формы гастрина с одинаковой чувствительностью. Тест-системы, которые измеряют лишь уровень гастрина-17, дают заниженные или непредсказуемые концентрации гастрина в сыворотке крови больных гастриномами. Как правило, общий уровень гастрина после ночного голодания у больных с СЗЭ значительно превышает верхние референсные пределы (110-115 пг/мл), достигая многократно более высоких значений.

В соответствии с рекомендациями Европейского общества по НЭО (2006) для диагностики гастриномы приоритетное значение имеют исследование гастрина и базальной кислотности желудочного сока. При соблюдении важнейших преаналитических факторов этих исследований, к которым относится длительное (более 12 часов) ночное голодание и перерыв в приеме антисекреторных препаратов в течение 1-4 нед, диагноз гастриномы подтверждается при уровне гастрина более 1000 пг/мл и рН <2,5. В противном случае требуется провокационная проба [113].

Определение концентрации гастрина в сыворотке крови играет важную роль в диагностике опухолей, секретирующих гастрин. Для больных гастриномами, при которых повышенный уровень гастрина приводит к гиперсекреции кислоты, характерна язвенная болезнь агрессивного течения, развитие диареи и других тяжелых нарушений деятельности ЖКТ. В этом аспекте при обследовании больных НЭО необходимо использовать тест-системы для иммуно-ферментного анализа гастрина на основе антител как к мелким, так и к крупным его молекулярным формам, что способствует более точной и своевременной детекции гиперсекреции этого гормона [94, 95]. Один из таких методических подходов реализован на основе иммунохемилюминесцентного анализа, определяющего гастрин-17 и гастрин-34 [32].

В табл. 10-6 представлена характеристика различных методов определения гастрина. Иммунохемилюминесцентный анализ характеризуется диагностической эффективностью (соответственно 90% и 100%), сопоставимой с референсным методом определения гастрина на основе радиоиммунного анализа (Euro-Diagnostica). Важным преимуществом иммунохемилюминесцентного анализа является его автоматизация, обеспечивающая высокую точность и своевременность получения результата, что особенно важно при таком тяжелом гиперфункциональном синдроме, как гастринома.

В то же время появляются и другие методические подходы к оценке гастринемии. Однако проблемы вариабельности получаемых результатов при определении гормона на основе доступных в настоящее время тест-систем существенно затрудняют применение гастрина в диагностике гастриномы [43, 99].

Кальцитонин - пептидный гормон из 32 аминокислот с молекулярной массой 3500 Да, секретируемый в основном парафолликулярными или C-клетками щитовидной железы. Его физиологическая роль в регуляции фосфорно-кальциевого обмена хорошо изучена у животных, но место в поддержании фосфорного гомеостаза в организме человека остается неопределенным. Более того, не наблюдалось изменений метаболизма фосфора или костного ремоделирования при отсутствии кальцитонина (после тиреоидэктомии) или при его высоких уровнях у больных МРЩЖ. Рецепторы к кальцитонину обнаруживаются во многих тканях (мозг, легкие, лимфоидные клетки), однако роль этого гормона до сих пор остается неизвестной. Циркулирующие формы кальцитонина очень гетерогенны, при этом, помимо биологически активного мономера, в крови присутствуют многие предшественники с различными молекулярными характеристиками (прокальцитонин), димеры или агрегаты, также определяющиеся совместно с кальцитонином при проведении ИФА. У лиц без патологии щитовидной железы базальный уровень кальцитонина, как правило, составляет менее 20 пг/мл.

* нс - несульфатированная форма, с - сульфатированная форма.

Кальцитонин является важнейшим маркером в диагностике и мониторинге МРЩЖ. Причины повышения уровней кальцитонина, не связанные с наличием МРЩЖ, могут быть разнообразны. Первые методы радиоиммунного анализа кальцитонина выявляли повышение уровней кальцитонина при раке легкого, предстательной и молочной железы, но в дальнейшем эти наблюдения не подтвердились [47].

Помимо МРЩЖ, другие эндокринные опухоли, в частности НЭО легкого и ЖКТ, также могут секретировать предшественники гормона и кальцитонина [30]. Таким образом, кальцитонин можно рассматривать как маркер НЭО переднекишечного происхождения. Среди других причин гиперкальцитонинемии можно назвать гипергастринемию, хроническую почечную недостаточность, псевдогипопаратиреоз, гиперплазию С-клеток. Следует с осторожностью подходить к интерпретации результатов кальцитонина у инфицированных пациентов, так как в иммунологическую реакцию соответствующей тест-системы может вступать прокальцитонин (предшественник кальцитонина, состоящий из 166 аминокислот), что приводит к существенному завышению результатов исследования. При этом секреция прокальцитонина при сепсисе и тяжелых бактериальных и паразитарных инфекциях осуществляется не С-клетками щитовидной железы, так как обнаруживается даже после тиреоидэктомии; при МРЩЖ, напротив, С-клетки секретируют прокальцитонин.

В то же время важность своевременной диагностики МРЩЖ обусловливает продолжающиеся исследования кальцитонина в качестве диагностического и прогностического критерия. Показано, что базальный уровень кальцитонина, превышающий 100 пг/мл, является практически 100% диагностическим фактором при МРЩЖ. Кроме того, кальцитонин рассматривают не только как маркер диагностики. Выявлена зависимость его уровней от размера опухоли и наличия метастазов, что обеспечивает прогностическое значение этого гормона [113].

Синаптофизин - это трансмембранный гликопротеин с молекулярной массой 38 кДа, выделенный из нейронов головного и спинного мозга, а также сетчатки глаза. С тех пор как в 1986 г. синаптофизин был обнаружен в нейроэндокринных клетках и соответствующих опухолях, исследование его экспрессии входит в гистологическую характеристику НЭО [27]. Несмотря на то, что синаптофизин был первым клонированным белком синаптических пузырьков, его функция остается до конца неясной по сравнению с идентифицированными значительно позже другими синаптическими белками. Так, один из трансмембранных гликопротеинов синаптических везикул и секреторных гранул синаптотагмин играет ведущую роль в процессах освобождения нейротрансмиттеров путем экзоцитоза. Он относится к кальций-связывающим белкам, и его активатором является внутриклеточный Са2+. Амфифизин вовлечен в процессы эндоцитоза и требуется для эффективного восстановления синаптических пузырьков, а также для других трансмембранных эффектов [28]. Первоначально роль синаптофизина ограничивалась образованием синаптических пузырьков и экзоцитозом. Последующими исследованиями было показано, что в мембранах синаптических пузырьков синаптофизин подобно синаптотагмину проявляет свойства Са2+-связывающих белков. Синаптофизин вовлечен в многочисленные процессы эндо- и экзоцитоза, включая образование каналов в мембранах, инициирующих высвобождение нейротрансмиттеров и биогенез синаптических пузырьков [31]. Функция синаптофизина в опухолевых клетках не установлена, однако работами разных авторов показано, что клетки рака легкого, и в частности МРЛ, способны продуцировать нейротрансмиттеры (серотонин, ацетилхолин), которые при их высвобождении проявляют аутокринную активность [29, 30]. Более того, клетки МРЛ экспрессируют множество функциональных синаптических белков. Этот факт позволяет сделать предположение о том, что синаптофизин в опухолевых клетках также ассоциирован с экзоцитозом микропузырьков, подобных синаптическим и имеющим непосредственно опухолевое происхождение [32]. Необходимо отметить, что в настоящее время синаптофизин представляет собой один из наиболее специфических маркеров нейроэндокринных клеток, однако до последнего времени его определение в крови затруднено в связи с отсутствием надежной тест-системы на основе стандартного ИФА. Клиническое значение этого белка в основном рассматривается в рамках паранеопластических синдромов, ассоциированных с опухолями нейроэндокринной природы, и прежде всего МРЛ, одним из патогенетических механизмов которых является образование аутоантител к охарактеризованным выше синаптическим белкам.

N-концевой мозговой Na-уретический пропептид (NT-proBNP) - маркер ассоциированного с НЭО специфического поражения миокарда, развивающегося у 35-60% пациентов с метастатическими НЭО, продуцирующими серотонин. Карциноидная болезнь сердца (КБС) в качестве первого проявления карциноидной опухоли наблюдается у 20% больных, являясь при этом причиной смерти в 30-35% случаев. КБС обычно развивается при НЭО, метастазирующих в печень, и обусловлена высоким содержанием в крови серотонина, брадикинина и других биологически активных веществ, метаболизм которых в печени значительно нарушен в связи с ее поражением при сопутствующем снижении их инактивации в легких и головном мозге. Существуют экспериментальные и клинические доказательства того, что серотонин играет ключевую роль в развитии фиброза сердца. Высокий уровень серотонина в сыворотке крови больных НЭО (>1000 нг/мл) считается основным предрасполагающим фактором для развития КБС [113]. Кроме того, высокий риск повреждения миокарда сопряжен с длительной экспозицией гиперэкскреции с мочой 5-ГИУК (>75 мг/сут или >400 мкмоль/сутки) [76]. В этом аспекте назначение терапии, способствующей снижению уровня серотонина в сыворотке крови больных НЭО, является важным компонентом терапевтической тактики. Мониторинг секреции серотонина и экскреции 5-ГИУК как факторов фиброза помогает в оценке эффективности лечения НЭО АСС, которые снижают фиброз.

Как отмечалось выше, ассоциированный с серотонином карциноидный кардиофиброз представляет собой хронический процесс, сопровождающийся накоплением в интерстициальных клетках клапанов актина, а также усилением биосинтеза коллагена и глюкозаминогликанов в результате нарушения регуляции TGF-β [115]. Повышенная чувствительность интерстициальных клеток клапанов сердца к серотонину обосновывает необходимость мониторинга концентрации биогенного амина в сыворотке крови больных НЭО. Известно, что у больных с карциноидной кардиопатией наличие ее эхографических признаков коррелирует с уровнем серотонина. В то же время в алгоритм обследования пациентов с карциноидами для своевременного выявления КБС должен также входить биохимический маркер кардиофиброза, которым является мозговой натрийуретический пептид.

Мозговой натрийуретический пептид (brain natriuretic peptide) получил свое название в связи с тем, что впервые был обнаружен в мозге животных. У человека этот пептид синтезируется кардиомиоцитами и кардиальными фибробластами всех камер сердца, при этом его основным источником является левый желудочек, миокард которого превалирует над массой миокарда других камер сердца. Стимулирующими факторами для высвобождения мозгового натрийуретического пептида являются растяжение стенки миокарда и повышение внутриполостного давления в предсердиях и желудочках, а также ишемия миокарда. Основные эффекты мозгового натрийуретического пептида (усиление натрийуреза и диуреза, вазодилатация, снижение артериального давления (АД), подавление секреции ренина и альдостерона) осуществляются посредством специфических рецепторов, имеющихся в мозге, сосудах, надпочечниках, почках и легких.

Мозговой натрийуретический пептид относится к семейству натрий-уретических пептидов, которые были идентифицированы около 30 лет назад и охарактеризованы как гормоны, секретируемые предсердием (атриальный натрийуретический пептид), желудочком (мозговой натрийуретический пептид) и эндотелиальными клетками сосудов (C-натрийуретический пептид). Несмотря на разную генетическую детерминированность, пептиды имеют общую кольцевую структуру из 17 аминокислот, сформированную дисульфидными мостиками, которая необходима для проявления биологической активности в виде диуретических, натрийуретических и гипотензивных эффектов.

Предсердный и мозговой натрийуретические пептиды вначале синтезируются как прогормоны, которые под воздействием разнообразных факторов и стимулов расщепляются с образованием соответствующих гормонально активных С-концевых фрагментов предсердного натрийуретического пептида и мозгового натрийуретического пептида, оказывающих регулирующее влияние на сердечно-сосудистую, мочевую и эндокринную системы. При этом в циркуляторном русле в эквивалентных количествах присутствуют также и соответствующие N-концевые неактивные фрагменты, а также другие, более мелкие пептиды, проявляющие разнообразные аутокринные и паракринные эффекты.

Установленные теоретические предпосылки, касающиеся участия натрийуретических пептидов в патофизиологии сердечно-сосудистой системы, явились основой для их использования в клинической практике. При этом в соответствии со своими молекулярно-биологическими особенностями мозговой по сравнению с предсердным пептидом оказался более чувствительным и специфичным показателем нарушения функции сердца. В частности, повышение уровня мозгового натрийуретического пептида в сыворотке крови позволяет выявить у пациентов дисфункцию левого желудочка раньше, чем по появлению клинико-инструментальных признаков, включая начальные изменения на эхокардиограмме. Это прежде всего обусловлено тем, что его N-концевой неактивный фрагмент (NT-pгoВNP), накапливающийся в специфических гранулах кардиомиоцитов и находящийся в норме в эквимолярных с мозговым натрийуретическим пептидом концентрациях, при нарастании дисфункции левого желудочка секретируется в кровь с последующим значительным превышением соответствующего уровня функционально активного пептида. Обладая более продолжительным периодом полувыведения из системы кровообращения, NT-pгoВNP оказался наиболее стабильной молекулярной структурой для определения на основе ИФА в качестве биохимического маркера сердечной недостаточности. В последние годы получены также подтверждения наибольшей точности NT-pгoВNP в диагностике КБС по сравнению с предсердным натрийуретическим пептидом, о высокой диагностической чувствительности которого свидетельствует его почти 100-процентное повышение в сыворотке крови пациентов с НЭО и клиническими признаками кардиофиброза [59, 120].

Таким образом, охарактеризованные выше наиболее важные биохимические маркеры НЭО, а также связанные с гиперпродукцией биологически активных соединений симптомы и синдромы отражают существующее положение о том, что НЭО представляют собой наиболее разнородную группу неоплазий, сложную в диагностическом отношении в соответствии с их клиническими и биологическими особенностями. С учетом гормональной активности опухоли и сопутствующих ей клинических проявлений НЭО делятся на функционирующие и нефункционирующие. Функционирующие опухоли составляют примерно 60% и включают в себя такие клинические состояния, как СЗЭ, синдром Вернера-Моррисона, гипогликемию, глюкагономы и др. В табл. 10-7 представлены обобщенные рекомендации по использованию биохимических маркеров с учетом имеющихся клинических признаков, синдромов и типа НЭО [12, 18, 74, 82, 84, 93, 113].

Изучению клинического значения определения биохимических маркеров НЭО посвящены работы многочисленных авторов, анализ которых в обобщенном варианте представлен ниже.

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ БИОХИМИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ НЕЙРОЭНДОКРИННЫХ ОПУХОЛЕЙ

Как уже отмечалось, в целом как группа опухолей НЭО характеризуются общими клинико-биологическими признаками, но в то же время имеют уникальный набор биохимических факторов, определяющих их ауто- и паракринные свойства и функциональные особенности. Следует отметить, что биохимическая идентификация типа эндокринных опухолей стала возможной после разработки в шестидесятые годы прошлого столетия радиоиммунного, а затем иммуноферментного методов определения концентрации гормонов, продуцируемых ПЖ, что позволило выявлять функционирующие НЭО. Однако потребовались десятилетия до реального внедрения в клиническую практику охарактеризованных в первом разделе пептидов, гормонов и биогенных аминов в качестве маркеров НЭО.

В соответствии с современными представлениями о молекулярно-биологических особенностях НЭО, а также имеющейся методической базой ENETS были разработаны рекомендации по стандартизации обследования больных. Необходимо отметить особое место ХгА в группе общих маркеров, обладающего в отличие от других биологически активных соединений наилучшим сочетанием диагностической чувствительности и специфичности, что делает его основным маркером НЭО, анализ которого входит в алгоритм обследования больных НЭО в качестве обязательного показателя [84].

Повышение эффективности биохимической диагностики НЭО может быть достигнуто при расширении спектра исследуемых маркеров, как общих, так и специфических, в соответствии с типом опухоли и имеющейся у больного клинической картиной.

ХгА характеризуется высокой диагностической чувствительностью при НЭО желудка (95%), которая достигает 100% при гастриномах, подвздошной кишки (80%), синдроме МЭН (78%), бронхолегочной системы (70%), при этом в различных исследованиях была выявлена зависимость ХгА от распространенности процесса. Особое значение определение маркеров приобретает при отсутствии гиперфункциональных синдромов: диагностическая чувствительность комплексного определения ХгА и ПП достигает 80-85% у больных с нефункционирующими НЭО поджелудочной железы.

Самые высокие концентрации ХгА в плазме наблюдаются у пациентов с НЭО тонкой кишки, которые обычно ассоциированы с карциноидным синдромом. В различных исследованиях была показана связь уровня ХгА с распространением заболевания, опухолевой массой и наличием метастазов [52]. Получены убедительные доказательства значительного увеличения уровня маркера у пациентов с прогрессирующим заболеванием или с метастазами в печени по сравнению с локализованным процессом [49]. О высокой диагностической чувствительности ХгА свидетельствует повышение его уровня в плазме крови до клинической манифестации рецидива у пациентов с НЭО средней кишки после радикального удаления опухоли. Примечательно, что уровень маркера повышался задолго до обнаружения прогрессии на КТ или МРТ [117]. ХгА является ранним маркером карциноидных опухолей передней и задней кишки [74, 75]. Если не доказана другая причина, повышение ХгА в плазме крови следует рассматривать как биохимическое проявление НЭО. Концентрация уровня ХгА может использоваться для оценки проводимого лечения [70]. При этом снижение уровня маркера более чем на 80% после циторедуктивных операций связано с ослаблением симптомов и улучшением контроля заболевания и прогноза.

В табл. 10-8 систематизированы результаты исследования ХгА при различных типах НЭО, полученные разными авторами в период с 1998 г. по настоящее время на основе ИФА при использовании тест-системы DAKO, что сделало возможным сравнительный анализ данных [23, 69, 71, 88, 89, 91, 107, 111]. Согласно представленным данным, наибольшие медианы уровней ХгА были характерны для пациентов с распространенными формами НЭО и рецидивами заболевания. Анализ данных других авторов, выполненный на основе средних значений, продемонстрировал выраженную вариабельность значений ХгА с наиболее высокими уровнями при СЗЭ и рецидивах НЭО. Повышенные уровни ХгА описываются также и при впервые выявленных НЭО, в том числе при НЭО поджелудочной железы, кишки, желудка, спорадических НЭО. В то же время хорошо прослеживается снижение как средних значений, так и медиан в группах после операций или ХТ, что демонстрирует возможности ХгА как маркера для мониторинга эффективности лечения.

В табл. 10-9 представлена информация, касающаяся исследования диагностической эффективности ХгА как маркера НЭО по данным работ авторов, использующих тест-систему Dako. В таблице приведены предлагаемые различными авторами пороговые значения, рассчитанные по результатам определения ХгА в плазме крови практически здоровых людей, а также пациентов с воспалительными и эндокринологическими заболеваниями.

* Контрольная группа представлена практически здоровыми людьми (n).

Диагностическая чувствительность ХгА по данным разных авторов для впервые выявленных НЭО составила 55-85%, при специфичности метода от 56 до 100% относительно контрольных групп. При этом наибольшая чувствительность ХгА была характерна для функционирующих и метастатических НЭО. При нефункционирующих опухолях, диагностика которых осложняется отсутствием симптоматики и продукции биологически активных соединений, диагностическая чувствительность ХгА составляет 57-75%. Однако, по данным авторов, использующих метод определения ХгА на основе радиоиммунного анализа, диагностическая чувствительность и специфичность маркера были существенно ниже (45% и 73% соответственно) [77]. В целом продемонстрированные данные свидетельствуют о достаточно высокой диагностической чувствительности и специфичности ХгА как маркера НЭО.

В последнее время активно изучается прогностическое значение ХгА [98, 103, 112]. Ведущие специалисты в области исследования маркеров НЭО отмечают достоверную связь уровней ХгА с показателями выживаемости (табл. 10-10). В одном из первых исследований, проведенных Janson и соавт., в группе пациентов со злокачественными карциноидами средней кишки медиана ОВ при высоких значениями ХгА была достоверно (p <0,01) ниже, чем у пациентов с низкими значениями маркера, при этом пятилетняя выживаемость также достоверно различалась (22% и 63% соответственно) [49]. Более поздние работы демонстрируют аналогичные данные. Так, у пациентов с метастатическими ГЭП НЭО ОВ и медиана ОВ при высоких уровнях ХгА (>200 Ед/л) была достоверно (p <0,001) ниже, чем в группе пациентов со значениями ХгА ниже пороговых [14].

В группе пациентов с тяжелыми формами НЭО, получающих ХТ по схеме FCiSt, ХгА являлся независимым предиктором выживаемости без прогрессирования (p=0,017) и ОВ (p <0,001) [112]. В исследовании RADIANT-1 анализировалась связь выживаемости с базальными уровнями ХгА у пациентов с нерезецированными НЭО и прогрессированием заболевания в ходе цитотоксической терапии (эверолимус, октреотид). Медианы выживаемости без прогрессирования и медианы ОВ достоверно различались в группах с высоким и низким базальным уровнем ХгА до начала специфического лечения (p <0,01-0,0001) [80]. В то же время в исследовании RADIANT-3 результаты были менее показательными. Oberg и соавт. сравнивали выживаемость в группе пациентов с НЭО поджелудочной железы низкой и средней степени злокачественности при лечении эверолимусом и в группе плацебо с учетом базальных уровней ХгА. Медиана выживаемости без прогрессирования при лечении эверолимусом не показала достоверных различий у пациентов с высокими и низкими значениями ХгА. Однако в группе плацебо при высоких значениях ХгА медиана выживаемости без прогрессирования была достоверно (p=0,035) ниже, чем у пациентов с низкими уровнями ХгА.

В последние десятилетия в лаборатории клинической биохимии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» МЗ РФ была налажена методическая база, которая позволяет исследовать широкий спектр не только универсальных, но и специфических маркеров, необходимых для выявления НЭО, оценки их биологической активности, распространенности и прогноза, а также мониторинга терапии. Полученные нами результаты на основе анализа биохимических маркеров НЭО у пациентов с опухолями нейроэндокринной природы различного типа подтверждают основные закономерности, установленные ведущими зарубежными исследователями, и соответствуют требованиям международных рекомендаций [1-10]. В табл. 10-11 представлена информация по методологии исследования биохимических маркеров на основе стандартизованных тест-систем в автоматизированном и плашечном формате, используемой в лаборатории на постоянной основе.

В настоящее время накоплены убедительные данные по клиническому использованию биохимических маркеров в диагностике, прогнозе и мониторинге НЭО. Экспертами по НЭО была отмечена значимость биохимических маркеров в связи с их неинвазивностью и доступностью для обследования больных на любом этапе течения заболевания. В частности, Caplin [55] отмечает, что по динамике биомаркеров в сыворотке крови или моче можно оценивать прогрессирование заболевания, прогноз и ответ на лечение.

Рекомендации по первичному обследованию больных НЭО за последние десятилетия претерпели множество редакций. При этом биохимическим маркерам отводится важная роль наряду с лучевыми и морфологическими методами обследования.

В более ранних клинических рекомендациях по НЭО [84, 93] отражена ключевая роль ХгА, которая нашла отражение в общих формулировках.

Расширение спектра биохимических маркеров с детализацией их использования с учетом различных типов и локализаций НЭО отражено в обновленных международных рекомендациях 2016-2017 гг. [36, 60, 86].

Согласно рекомендациям по комплексной диагностике НЭО ЖКТ (рис. 10-1) ХгА является высокочувствительным биохимическим маркером. Дополнительными маркерами НЭО желудка и двенадцатиперстной кишки является гастрин в комплексе с pH-метрией желудочного сока для выявления СЗЭ. При всех локализациях НЭО ЖКТ рекомендуется применение маркеров карциноидного синдрома (серотонин и 5-ГИУК).

Для НЭО ПЖ крайне важна оценка функциональной активности с целью подтверждения гиперфункционального синдрома при использовании панели специфических биомаркеров (рис. 10-2). Больше половины НЭО ПЖ относятся к функционирующим опухолям, при которых гиперсекреция пептидов приводит к выраженной клинической симптоматике. Для НЭО ПЖ крайне важна оценка функциональной активности с целью подтверждения гиперфункционального синдрома при использовании панели специфических биомаркеров: гастрина и pH желудочного сока при гастриноме, инсулина и С-пептида - при инсулиноме, глюкагона - при глюкагономе, ВИП - при випоме, соматостатина - при соматостатиноме. Реже используются серотонин и его метаболит 5-ГИУК при клинической картине карциноидного синдрома. Универсальные маркеры НЭО ПЖ ХгА и ПП назначаются как при функционирующих, так и при нефункционирующих опухолях.

В комплексной диагностике легких и тимуса помимо ХгА используется универсальный маркер НСЕ, который указывает на низкодифференцированные типы НЭО (рис. 10-3). При опухолях надпочечников необходима оценка функциональной активности с использованием соответствующих панелей дополнительных тестов: при ФХЦ - катехоламинов в моче, при синдроме Кушинга - АКТГ и кортизол, при гиперальдостеронизме - альдостерон, ренин и оценка электролитного баланса. При медуллярном раке щитовидной железы ведущим маркером является кальцитонин, дополнительно к ХгА. При НЭО гипофиза рекомендуется использование панели гормонов с учетом их эутопической и эктопической секреции при данной локализации.

В последнее время уделяется особое внимание использованию биохимических маркеров в мониторинге НЭО. При этом отмечается необходимость стандартизации сроков обследования с учетом данных предыдущих исследований, в том числе анализа базальных уровней на первых этапах обследования. Определение биохимических маркеров наряду с инструментальными методами обследования рекомендовано проводить в течение первого года каждые 3 мес. При стабильном течении болезни периодичность инструментального обследования сокращается, тогда как биохимическое обследование проводится каждые 3 мес, как и ранее. В случае усиления специфической симптоматики, появления новых симптомов, клиническом подозрении на прогрессирование, а также при уровнях ХгА более 10 норм частота обследования увеличивается.

Новым подходом к мониторингу НЭО являются детализированные рекомендации по серийному определению биохимических маркеров (табл. 10-12) наряду с инструментальными методами обследования для наблюдения за течением опухолевого процесса и оценки эффективности с учетом локализации, морфологии и статуса опухоли [36, 86].

Согласно рекомендации ENETS по мониторингу НЭО ЖКТ необходим регулярный анализ биохимических маркеров с различными интервалами в зависимости от морфологических характеристик и статуса опухоли. В мониторинге НЭО ПЖ, помимо ХгА и ПП, применяются специфические маркеры, ассоциированные с гиперфункциональным синдромом, гиперсекреция которых была выявлена при первичном обследовании. Важно отметить, что частота обследования зависит от степени дифференцировки опухоли. Так же, как и в диагностике, в мониторинге НЭО легких и тимуса наряду с ХгА используется НСЕ, которая является маркером низкодифференцированных опухолей. Кроме того, используют маркеры карциноидного и возможных паранеопластических синдромов.

Во всех редакциях рекомендаций по обследованию больных НЭО наряду с клиническими особенностями большое внимание уделяется лабораторным аспектам по определению, интерпретации и стандартизации результатов анализа биохимических маркеров:

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В течение последних десятилетий достигнут существенный прогресс в изучении биологии новообразований нейроэндокринной природы, которые как группа опухолей характеризуются общими клинико-биологическими признаками, но в то же время имеют уникальный набор биохимических факторов, определяющих их ауто- и паракринные свойства и функциональные особенности. Современная лабораторная диагностика НЭО основывается на исследовании продуцируемых опухолевыми клетками соединений, которые могут определяться в различных видах биологического материала [12, 13, 19, 34, 57, 59, 72, 82, 113, 114]. Очевидна необходимость в совершенствовании методов лабораторного анализа с целью повышения их диагностической чувствительности и специфичности.

Одним из перспективных направлений в улучшении диагностики НЭО является разработка современных методов лабораторного анализа на основе высокоспецифичных моноклональных антител, а также полимеразной цепной реакции в режиме реального времени с целью внедрения в клиническую практику наиболее чувствительных и специфичных опухолевых маркеров. Однако до настоящего времени убедительных данных по возможности использования молекулярно-генетических маркеров в клинической практике обследования больных НЭО не получено. Дифференциальная диагностика опухолей нейроэндокринного характера основывается на исследовании панелей биохимических маркеров с учетом особенностей их секреции.

Без сомнения, последнее слово в отношении значимости гранинов как биохимических маркеров НЭО еще не сказано. До сих пор ХгА рассматривается в качестве ведущего маркера опухолей нейроэндокринной природы [11, 25, 26, 44, 57, 62, 63, 104, 113]. В то же время для повышения точности диагностики целесообразно дополнительное исследование ХгВ в качестве комплементарного биохимического маркера НЭО [108].

Следует отметить, что в последние годы существенно расширились возможности определения маркеров НЭО, что связано с разработкой тест-систем на основе высокоспецифичных моноклональных антител. В то же время используемые различными разработчиками антитела обладают разной аналитической чувствительностью. Этот факт необходимо учитывать при обследовании больных в динамике, поскольку использование наборов реактивов, основанных на разных методологических принципах и антителах, может привести к получению неадекватного для каждого конкретного больного результата и, соответственно, ошибочной оценке течения опухолевого процесса. Несмотря на важность и актуальность стандартизации ИФА в его различных модификациях, эта проблема, несмотря на ее универсальный характер, до сих пор не решена.

Как отмечалось выше, биохимическое обследование больных с опухолями нейроэндокринной природы требует строгого соблюдения целого ряда преаналитических и аналитических факторов в соответствии с особенностями метаболизма и экскреции определяемых маркеров. Большинство маркеров этой группы нестабильны и требуют особых условий взятия, обработки, транспортировки и хранения биологического материала. В частности, исследование таких пептидов, как ПП, ВИП, глюкагон, соматостатин требует взятия крови с добавлением ингибитора протеаз. В каждом конкретном случае перед взятием крови необходимо проконсультироваться в лаборатории, где будет проводиться анализ. В целом методики определения маркеров этой группы более трудоемки и сложны, чем стандартные ИФА-исследования, поэтому они должны выполняться в специализированных лабораториях онкологических учреждений с высококвалифицированным персоналом в области ИФА, в которых обязательным условием является оценка контроля качества, вариабельности и воспроизводимости анализа с учетом контингента обследуемых больных.

ЛИТЕРАТУРА

Материалы размещены по ссылке

https://www.rosmedlib.ru/doc/ISBN9785970459973-PRIL09.html

О.И. Кит, В.С. Трифанов, Н.Н. Тимошкина, Н.С. Карнаухов

НЭО поджелудочной железы представляют собой гетерогенную группу новообразований, в которую входят высокодифференцированные НЭО поджелудочной железы и НЭК. Несмотря на то что НЭО составляют всего 1-2% всех новообразований поджелудочной железы, показатель заболеваемости стабильно растет с каждым годом [1, 2]. Известно, что 40% всех нейроэндокринных новообразований поджелудочной железы представляют собой бессимптомные клинические случаи, для которых точно установить диагноз возможно лишь на поздних стадиях. Если принять во внимание результаты посмертных исследований, то заболеваемость НЭО достигает 10%, что свидетельствует о значительной доле недиагностированных пациентов в мире [3].

НЭО поджелудочной железы, согласно функциональной классификации, подразделяются на группы: функционирующие и нефункционирующие опухоли. Развитие функционирующих опухолей сопряжено с секрецией гормонов и сопровождается клиническими синдромами. В зависимости от секретируемого гормона функционирующие НЭО подразделяются на инсулиномы, гастриномы, глюкагономы, соматостатиномы, випомы и другие более редкие новообразования. 40-90% НЭО поджелудочной железы являются нефункционирующими. Они не секретируют в кровь гастроинтестицинальные гормоны и не имеют клинических проявлений [2, 4].

В 2017 г. ВОЗ опубликовала классификацию нейроэндокринных новообразований поджелудочной железы, которая внесла существенные коррективы в диагностические критерии и терапевтические стратегии данного заболевания [5]. В классификации 2017 г. добавлен новый тип опухолей НЭО G3 и внесены изменения в критерии отбора НЭО G2 (Kloppel G. et al.). Однако такая классификация не учитывает генетических особенностей и молекулярных механизмов онкогенеза каждого типа НЭО.

В ряде исследований было показано, что индекс Ki-67 можно рассматривать как один из основных предикторов выживаемости [6, 7]. Поскольку существует линейная корреляционная взаимосвязь между скоростью митоза и индексом Ki-67, количество митотических фигур в данной опухоли также может выступать в качестве прогностического фактора [8].

Несмотря на очевидные преимущества, индекс Ki-67 и митотический индекс не позволяют отличить НЭО от НЭК. Технологии секвенирования нового поколения позволили сделать существенный шаг к решению данной проблемы.

НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ ОПУХОЛИ G1

Многочисленные генетические изменения так или иначе сводятся к пяти сигнальным путям и молекулярным механизмам: DAXX/ATRX, МЭН-1, mTOR, HIF1α/рVHL и p53.

DAXX/ATRX

Ген ATRX (alpha thalassemia/mental retardation syndrome X-linked; синдром альфа-таласемии и умственной отсталости, сцепленный с Х-хромосомой), локализованный в хромосоме Xq21.1, содержит 37 экзонов. Он кодирует хроматин-ремоделирующий белок с молекулярной массой 280 кДа. Ген DAXX, локализованный в 6-й хромосоме, кодирует одноименный гистоновый шаперон. Хроматин-ремоделирующий фактор ATRX вместе с шапероном DAXX (белок, ассоциированный с доменом Death) образуют комплекс, контролирующий включение гистона H3.3 в теломерный и перицентромерный хроматин. DAXX ответственен за распознавание гистона H3.3, в то время как ATRX участвует в нацеливании DAXX на повторяющиеся последовательности, усиливающие включение гистона в хроматин [9]. Белок ATRX участвует в механизмах репарации двухцепочечных разрывов ДНК. Сообщалось, что гетерохроматические области подвержены повреждению в отсутствие данного белка [10, 11]. ATRX способен связываться с участками тандемных повторов ДНК, в особенности с теломерными последовательностями, насыщенными гуанином, и островками CpG. Данные участки ДНК способны образовывать неканонические структуры, такие как G-квадруплексы in vivo. Поскольку ATRX способен связываться с G-квадруплексами, а DAXX - усиливать включение H3.3 в повторяющиеся тандемные последовательности, мутации в соответствующих генах обусловливают дефекты репликации, в том числе остановку репликации, длительную S-фазу, накопление р53 и маркера повреждения ДНК H2AX [12, 13]. Описанные изменения вызывают нарушения экспрессии генов, локализованных вблизи тандемных повторов, и способствуют активации механизмов альтернативного удлинения теломер (alternative lengthening of telomeres, ALT) через гомологичную рекомбинацию хромосом (рис. 11-1) [14]. Показано, что двухцепочечные разрывы ДНК могут запускать так называемый механизм репликации, индуцированной разрывами (break-induced replication). Поскольку теломеры кластеризуются, для механизма репликации, индуцированной разрывами в качестве гомологичной матрицы используются теломеры сестринских и несестринских хроматид. Описанный механизм репарации реализуется в G1-фазе клеточного цикла и неотъемлемо сопровождается удлинением теломер [15]. Многочисленные исследования свидетельствуют о неблагоприятном прогнозе и значительном снижении выживаемости при наличии ALT-положительного фенотипа и мутаций генов ATRX и DAXX у больных с нейроэндокринными новообразованиями поджелудочной железы [16, 17, 18, 19].