Гиперплазия эндометрия

*⁹ - лекарственное средство не зарегистрировано в Российской Федерации

АГ - артериальная гипертензия

аГнРГ - агонист гонадотропных рилизинг-гормонов

АГЭ - атипическая гиперплазия эндометрия

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ВПГ - вирус простого герпеса

ГПЭ - гиперпластический процесс эндометрия

ГЭ - гиперплазия эндометрия

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ИГХ - иммуногистохимическое исследование

ИМТ - индекс массы тела

ИР - индекс резистентности

КОК - комбинированные оральные контрацептивы

ЛГ - лютеинизирующий гормон

ЛНГ-ВМС - левоноргестрелсодержащее внутриматоч ное средство

МГТ - менопаузальная гормональная терапия

МПА - медроксипрогестерона ацетат

мРНК - матричная рибонуклеиновая кислота

МС - метаболический синдром

ПГЭ - простая гиперплазия эндометрия

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ПЭ - полип эндометрия

РДВ - раздельное диагностическое выскабливание

РКИ - рандомизированное клиническое исследование

РМЖ - рак молочной железы

РП - рецепторы к прогестерону

РЭ - рецепторы к эстрогену

Рэнд - рак эндометрия

СГЭ - сложная гиперплазия эндометрия

СД - сахарный диабет

СПКЯ - синдром поликистозных яичников

ТМ - тамоксифен

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

ЭЦМ - экстрацеллюлярный матрикс

APAF-1 - фактор-1, активирующий апоптозную протеазу

CLDN - клаудины (CLDN-3, CLDN-5)

G - класс рекомендаций (Grade of Recommen-dations)

Glut-1 - транспортер глюкозы 1 (Glucose Transporter 1)

GPP - индикатор доброкачественной практики (Good Practice Point)

IGF - инсулиноподобный фактор роста

EGF - эпидермальный фактор роста

EIN - эндометриальная интраэпителиальная неоплазия (Endometrial Intraepitheal Neoplasia)

EL - уровень доказательности (Evidence Level)

HE4 - человеческий эпидидимальный протеин 4 (Human Epididymis Protein 4)

Ki-67 - ядерный протеин, регулятор клеточного цикла

MMP - матриксная металлопротеиназа

TGF - трансформирующий фактор роста

TIMP-1 - тканевый ингибитор матриксных металлопротеиназ-1

VEGF - сосудисто-эндотелиальный фактор роста

Гиперплазия эндометрия (ГЭ) - гормонально-зависимая патология эндометрия, которая развивается на фоне относительной или абсолютной гиперэстрогении и проявляется морфологическими изменениями желез и стромы эндометрия [13, 29].

Неослабевающий интерес многих специалистов (гинекологов, морфологов, эндокринологов) к данной проблеме обусловлен отсутствием специфических патогномоничных симптомов, сложностью дифференциальной диагностики, возможностью малигнизации и др.

Несмотря на высокую частоту встречаемости ГЭ в пременопаузальном периоде (до 60-76%), отчасти из-за беспрецедентных темпов увеличения ожирения, отмечается неуклонная тенденция к «омоложению» заболевания. Особое внимание следует уделять девочкам-подросткам с аномальными маточными кровотечениями, синдромом поликистозных яичников (СПКЯ), наследственными раковыми синдромами [87].

Таким образом, все эти факторы позволяют отнести данное заболевание не только к медицинской, но и к социальной проблеме нашего времени [73, 132].

По классификации Я.В. Бохмана, патологические состояния эндометрия делятся на [5]:

В 1994 г. Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) была предложена следующая классификация изменений в эндометрии [137].

Отдельно выделяют полипы эндометрия (ПЭ).

Простая ГЭ (ПГЭ) соответствует железистокистозной гиперплазии в ранее принятой редакции. При ПГЭ железы расширены, могут образовывать кисты, извитость практически отсутствует, количество желез увеличено, однако они не образуют скоплений, клеточного атипизма нет. Комплексная или сложная ГЭ (СГЭ) без атипии (аденоматоз без атипии) отличается от простой ГЭ структурной перестройкой и пролиферацией желез эпителия (данный вид ГЭ соответствует атипической гиперплазии эндометрия I степени по классификации Я.В. Бохмана). Атипическая гиперплазия эндометрия (АГЭ) - пролиферация эндометриальных желез с признаками цитологической атипии: простая АГЭ соответствует АГЭ II степени (по классификации Я.В. Бохмана) и отличается выраженной пролиферацией железистого эпителия при отсутствии в нем признаков клеточного и ядерного полиморфизма; комплексная или сложная АГЭ, аналогичная АГЭ III степени выраженности, имеет признаки клеточного и ядерного полиморфизма наряду с дезорганизацией эпителия эндометриальных желез.

В настоящее время Международной группой, работающей по патологии эндометрия, предложена следующая классификация патологии эндометрия: доброкачественная эндометриальная гиперплазия, эндометриальная интраэпителиальная неоплазия (EIN, ранее - АГЭ), эндометриальная аденокарцинома (высокой степени дифференцировки) [139].

Согласно мнению Комитета по гинекологической практике и Общества по гинекологической онкологии, ранее предложенная классификация ВОЗ (1994) носит описательный характер, интерпретация субъективна, воспроизводимость низка. Кроме того, отдельные рубрики не предлагают конкретных алгоритмов ведения. Несмотря на то что патологоанатомическая классификация является одной из наиболее часто используемых, переход к использованию термина «эндометриальная интраэпителиальная неоплазия» мог бы обеспечить большую пользу для клинического ведения пациенток с ГЭ [82].

Однако данная классификация не используется в ряде стран, в том числе в России, Великобритании и др. Последняя классификация ВОЗ (2014) предлагает деление ГЭ на АГЭ и ГЭ без атипии (EL 4, GB) [115].

Учитывая значительные расхождения уже на этапе классификации, в дальнейшем мы будем отмечать данные отдельных групп авторов и данные, основанные на доказательной медицине (табл. 1).

И представим из «Руководства по гиперплазии эндометрия» Королевского колледжа акушеров и гинекологов (Великобритания) данные, что женщины должны быть проинформированы, что риск развития рака эндометрия (Рэнд) при ГЭ без атипии составляет менее 5% за 20лет и что большинство случаев ГЭ без атипии регрессируют спонтанно в течение последующих лет (GB) [115].

Необходимо отметить, что эти данные получены из руководств Великобритании, Соединенных Штатов Америки, Китая (Гонконг) по ведению пациенток с ГЭ. При рутинной практике ведения пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия (ГПЭ) в Российской Федерации наиболее часто руководствуются книгами «Гинекология. Национальное руководство» и «Клиническими рекомендациями по ведению больных (проект). Сочетанные доброкачественные опухоли и гиперпластические процессы матки (миома, аденомиоз, ГЭ)».

ГЭ часто связана с несколькими идентифицируемыми факторами риска и следует их выявить и провести мониторинг (GPP) [115].

ГЭ развивается при избыточном количестве эстрогенов (относительная или абсолютная гиперэстрогенемия) в результате связывания гормонов с эстрогеновыми рецепторами в ядрах клеток эндометрия и стимулирования таким образом роста эндометриальных клеток.

Известные факторы риска развития ГЭ согласно этой причине: увеличение индекса массы тела (ИМТ) в связи с избыточной периферической конверсией андрогенов в жировой ткани в эстрогены; ановуляция в перименопаузе или в связи с СПКЯ; эстроген-секретирующие опухоли яичников, например гранулезоклеточные опухоли (до 40% распространенность гиперплазии эндометрия), и медикаментозной стимуляции эндометрия, например использование системной заместительной терапии эстрогенами или долгосрочное лечение тамоксифеном (EL 2+) [115].

Дисгормональные состояния

Патологическую пролиферацию клеток эндометрия могут вызывать дисгормональные нарушения (нарушение соотношения между содержанием прогестерона и эстрогенов) [15, 56, 131]. Непосредственной причиной ГЭ является абсолютная или относительная гиперэстрогения, возникающая при расстройствах овуляции (ановуляция, монофазные циклы) [64, 113].

Данная патология чаще наблюдается в пубертатном и пременопаузальном периодах, несколько реже у женщин репродуктивного возраста с неустойчивой регуляцией функций репродуктивной системы.

ГЭ возникает нередко при СПКЯ, а именно при вторичной форме этой патологии, возникающей в связи с нарушениями функций гипоталамических структур и сопровождающейся ожирением. К более редким причинам возникновения ГЭ относятся гипертекоз и феминизирующие опухоли яичников [113, 133].

ГЭ нередко сопутствуют ожирение, гипертоническая болезнь, гипергликемия (указанная триада признаков особенно часто сочетается с атипическими и ГПЭ, признанными как предрак эндометрия), миома матки, мастопатия, эндометриоз, являющиеся в значительной мере гормонально-зависимыми заболеваниями, а также расстройства функций печени, ответственной за метаболизм гормонов [29].

Все это указывает на важнейшую роль нарушения гормонального гомеостаза в возникновении и развитии ГЭ. Общепризнанным непосредственным фактором является гиперэстрогения (включая относительную), особенно на фоне измененной рецепторной функции эндометрия [15].

В ходе исследований, выполненных на нашей кафедре, были получены данные, свидетельствующие, что для пациенток пременопаузального возраста с ГЭ характерен не столько повышенный уровень эстрогенов, сколько сниженный уровень прогестерона [15]. Иначе говоря, в данной ситуации речь идет об относительной гиперэстрогенемии (табл. 2).

Установлено, что эстрадиол стимулирует синтез рецепторов к прогестерону и эстрадиолу. Экспрессия гестагеновых рецепторов при этом увеличивается, а прогестерон подавляет этот процесс [100]. Однако в последние годы появились сведения о способности прогестерона повышать количество собственных рецепторов.

*p <0,05 - различия статистически достоверны по отношению к показателю в группе контроля.

При изучении рецепторного статуса выявлено многократное повышение экспрессии рецепторов к эстрогену (РЭ) при ПГЭ и СГЭ относительно уровня экспрессии данного гена в нормальном эндометрии фазы пролиферации (p <0,05). Аналогичные данные были получены и при молекулярно-биологическом исследовании экспрессии рецепторов к прогестерону (РП) в образцах слизистой оболочки матки больных с патологией эндометрия - повышение количества матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) РП при ПГЭ и СГЭ по сравнению с пролиферативным эндометрием (p <0,05) (рис. 1). При этом соотношение РЭ/РП составило в пролиферативном эндометрии - 1,38, при ПГЭ - 1,89, при СГЭ - 1,87 [15]. Повышение экспрессии генов рецепторов стероидных гормонов, по-видимому, является следствием увеличения объема ткани, а следовательно, и клеток, экспрессирующих данные рецепторы, при ГЭ.

С другой стороны, ряд исследований свидетельствует о повышенном потреблении эстрогенов, и в первую очередь эстрадиола, гиперплазированным эндометрием из маточного кровотока, а, как известно, в тканях-мишенях эстрогены увеличивают концентрацию как своих рецепторов, так и цитоплазматических рецепторов прогестерона [49, 61].

Представляет интерес тот факт, что в нормальном эндометрии и при ГЭ без атипии РЭ/РП больше единицы, тогда как при АГЭ выявляются обратное соотношение и более низкая (по сравнению с ГЭ без атипии) экспрессия рецепторов. Именно этим фактом, по данным ряда авторов, можно объяснить низкую эффективность гормонотерапии у такой категории больных [59].

Таким образом, в ходе нашего исследования были сделаны следующие выводы.

Метаболический синдром и гиперплазия эндометрия

Особую роль в генезе гиперэстрогенемии отводят чрезмерной внегонадной продукции эстрогенов (в жировой ткани) [36, 102].

В настоящее время проблема ожирения чрезвычайно актуальна. Ожирение - хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся избыточным накоплением жировой ткани в организме и ведущее к развитию комплекса метаболических расстройств, которые, в свою очередь, могут приводить к нарушениям функций репродуктивной системы или усугублять их [12]. Ожирение - одна из причин развития сердечно-сосудистой, эндокринной патологии, заболеваний опорно-двигательного аппарата, повышения риска онкологических заболеваний [12, 36]. Сочетание ожирения, артериальной гипертензии (АГ), гиперинсулинемии, сахарного диабета (СД) 2-го типа и другие метаболические сдвиги объединены рабочей группой ВОЗ в метаболический синдром (МС). Важнейшей особенностью жировой ткани является способность к накоплению, метаболизму и синтезу стероидных гормонов. При ожирении повышается внегонадный синтез эстрогенных гормонов (эстрона) путем ароматизации андрогенов (андростендиона) (на 27-43%). Скорость конверсии андростендиона в эстрон находится в непосредственной зависимости от ИМТ. Это означает, что главным органом периферической конверсии андростендиона в эстрон является именно жировая ткань. Накопление эстрогенов в жировой ткани приводит к увеличению «эстрогенного пула» в организме. В результате этого возникают гормональные предпосылки для возникновения ГЭ [30]. В настоящее время установлено, что существенным фактором риска развития ГЭ является наличие у женщины метаболических нарушений [76, 113]. В связи с этим обоснованы включение пациенток с МС в группу риска по развитию ГЭ и обследование данной группы пациенток на наличие ГЭ.

В ходе исследования, выполненного на нашей кафедре [40], было отмечено, что из компонентов МС наиболее часто выявлялась АГ. Повышенное артериальное давление было зарегистрировано у 86,92% пациенток. Длительность существования АГ составляла в среднем 3,23±1,43 года.

Определение ИМТ выявило, что 76,92% пациенток имели избыточную массу тела. ИМТ составил 30±1,49. При этом ожирение у этих пациенток было представлено андроидным типом ожирения (отношение окружности талии к окружности бедер >0,85).

У 66,15% пациенток наблюдалась повышенная толерантность к глюкозе и инсулинорезистентность (средний уровень глюкозы натощак составил 6,34±0,41 ммоль/л, с нагрузкой 8,63±0,13 ммоль/л). У 27,69% больных был выявлен СД 2-го типа (в том числе в стадию декомпенсации у 27,7% женщин) по поводу чего они получали лечение в течение 2,52±1,21 года.

Избыток циркулирующего инсулина может способствовать развитию избыточной пролиферации эндометрия, в том числе Рэнд. Поэтому исследования предполагают повышенный риск развития ГЭ и Рэнд при СД 2-го типа. Интерес представляют исследования о взаимосвязи между ГЭ/Рэнд и гестационным СД в анамнезе, характерным для молодых женщин. Однако необходимы работы, посвященные взаимосвязи между гестационным СД, ожирением и Рэнд, учитывающие возраст на момент установления диагноза ГЭ/Рэнд [150].

В ходе проведенных исследований было выявлено, что у 76,46% пациенток имелась незначительная гиперхолестеринемия. При этом индекс атерогенности был выше нормы (3 Ед) в 1,31-1,43 раза.

Таким образом, нами подтвержден факт высокой частоты встречаемости ГЭ у пациенток с МС, а также компонентов МС у пациенток с ГЭ [40, 41].

Наследственная предрасположенность

По данным Е.М. Вихляевой [7], возникновению ГЭ способствуют наследственная отягощенность (миома матки, рак половых органов и молочной железы, гипертоническая болезнь и другие заболевания), повреждающие воздействия в период внутриутробной жизни, заболевания в период полового созревания и сопряженные с ними расстройства менструальной и впоследствии репродуктивной функции. У женщин зрелого возраста появлению ГЭ часто предшествуют гинекологические заболевания, оперативные вмешательства на половых органах.

По нашим данным, женщины с ГЭ имели нарушения менструального цикла в 46,92% случаев, отягощенную наследственность в 34,62% случаях и нарушения репродуктивной функции (20%) [14].

Воспалительные заболевания женских половых органов

Воспалительные заболевания женских половых органов, в том числе эндометрия, ингибируют апоптоз и ускоряют трансформацию поврежденных клеток [54].

В ряде работ выявлено, что в развитии ГПЭ участвуют инфекционные агенты: вирус простого герпеса (ВПГ) был выявлен методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в биоптатах эндометрия у 39% пациенток, цитомегаловирус - у 33% [35].

В ходе наших исследований одновременно с проведением гистологического исследования у пациенток с ГЭ после раздельного лечебно-диагностического выскабливания проводилось исследование ткани эндометрия на наличие возбудителей инфекций, передаваемых половым путем, методом ПЦР. Нами была выявлена Candida albicans у 10,42%, у 12,5% - Ghlamidia trachomatis, Ureaplasma (urealiticum + parvum) - у 14,58%, вирус папилломы человека - у 18,75%, ВПГ I и II типов - у 6,25% [43].

При гистологическом исследовании эндометрия у данной категории пациенток помимо определения характера патологической трансформации эндометрия большое внимание уделялось выявлению морфологических признаков хронического эндометрита.

Признаки хронического эндометрита были обнаружены у 43,75% с патологической трансформацией эндометрия [43].

Морфологическими признаками хронического воспаления в эндометрии были: периваскулярные и перигландулярные воспалительные инфильтраты в базальном и функциональном слоях эндометрия, состоящие из лимфоцитов, макрофагов, плазматических клеток; перигландулярный, интерстициальный фиброз функционального слоя эндометрия, склероз и гиалиноз базального слоя эндометрия; склероз, гиалиноз, гипертрофия стенок, сужение просветов сосудов базального и функционального слоя, повышенное количество сосудов капиллярного типа в функциональном слое эндометрия.

На основании анализа большого клинического материала Ю.Ю. Табакман и И.А. Васильева (1987) выдвинули аргументированную гипотезу о механизмах возникновения ГПЭ у женщин в постменопаузе. После наступления менопаузы в половых органах происходят закономерные атрофические процессы, при этом биологические барьеры, препятствующие проникновению инфекционного агента в полость матки, нарушаются. В результате вполне возможным является возникновение хронического эндометрита, особенно у женщин, страдавших длительными или хроническими воспалительными процессами половых органов. Дальнейшее развитие инфекции в полости матки, по мнению авторов, может проходить двумя путями. Первый путь - деструктивный гнойный воспалительный процесс, при этом нередко развивается пиометра; второй - длительно текущий продуктивный воспалительный процесс с дегенеративно-пролиферативными изменениями, нарушениями процессов митоза в клетках эндометрия [53].

Необходимо отметить, что травматические повреждения клеток (при лечебно-диагностических выскабливаниях) индуцируют как протеолитические ферменты, разрушающие экстрацеллюлярный матрикс, так и факторы, стимулирующие рост стромы [55].

В ходе исследований, выполненных на нашей кафедре, были получены данные, свидетельствующие о более высоком количестве выскабливаний у больных с ГЭ по сравнению с пациентками без патологии эндометрия, о более высокой частоте «длительного ношения» внутриматочного контрацептива [42].

Состояние иммунной системы у пациенток с гиперплазией эндометрия

Помимо эстрогеновой стимуляции, которая является основным этиологическим фактором развития заболевания, в патогенез могут быть вовлечены и такие факторы, как иммуносупрессия и инфекция. При ретроспективном анализе 45 реципиентов почечного трансплантата с аномальными маточными кровотечениями было обнаружено двукратное увеличение числа случаев ГЭ (69% относительно 33%) по сравнению с контрольными пациентками без трансплантата (EL 3) [68].

В настоящее время получено множество данных, свидетельствующих об участии иммунных механизмов в этиологии опухолей различной локализации [97, 123]. Принимая во внимание, что контроль тканевого гомеостаза у человека, как известно, обеспечивается иммунной системой, то представляется весьма очевидным, что в основе патогенеза любых новообразований у человека лежит дисбаланс между образованием новых клеток в организме и своевременной элиминацией из организма человека измененных клеток [128]. Следовательно, в основе любой доброкачественной или злокачественной опухоли должны лежать иммунные нарушения.

В организме здорового человека иммунная система на появление опухолевой ткани реагирует развитием нормального иммунного ответа. Установлено, что основную роль в обеспечении этой функции, в частности в контроле за пролиферацией клеток, играет, с одной стороны, триада иммуноцитов (макрофаги, NK-клетки, антигенспецифические эффекторные Т-лимфоциты), а с другой - гуморальные факторы иммунитета (специфические антитела, интелейкин-1, интерлейкин-2, фактор некроза опухоли, интерфероны) [70, 119]. Однако в случае развивающейся опухоли выступают на первый план так называемые факторы иммунорезистентности, которые позволяют опухоли ускользать от иммунного надзора [19, 29].

В то же время сведения об особенностях системного иммунитета при опухолях женских половых органов малочисленны и неоднозначны [9]. Так, в ходе ряда исследований было доказано, что при ГПЭ отмечается более высокий процент перенесенных воспалительных заболеваний органов малого таза, бесплодия, внутриматочных вмешательств, использование внутриматочных методов контрацепции, что является отягощающим преморбидным фоном и может быть причиной дисфункции местной иммунной системы [28]. Вопрос о нарушении иммунной системы у пациенток с ГПЭ остается дискутабельным и требует уточнения, поскольку от того, насколько поражена иммунная система больной, во многом зависит тактика лечения.

Исследованию состояния иммунной системы при ГЭ посвящены работы многих авторов. Нами было выполнено исследование по изучению количественных и функциональных показателей клеточного (абсолютное и относительное число лимфоцитов; CD3+; CD4+; CD8+; CD 19; NK-клеток) и гуморального (IgA, G, M) звена иммунитета [45].

При сравнении показателей гуморального иммунитета (табл. 3) замечено, что концентрация IgA у пациенток с ГЭ была на 12,23% выше, чем у пациенток без патологии эндометрия. Концентрация IgM у больных ГЭ и без патологии эндометрия были практически идентичны. При изучении концентрации IgG было выявлено, что у пациенток с ГЭ данный показатель выше на 30,82%, чем у больных группы контроля (р <0,05).

*р <0,05 по отношению к контрольной группе.

Необходимо отметить, что у ряда пациенток с ГЭ при гистологическом исследовании биоптатов эндометрия был выявлен эндометрит [у 45,02% (n=95) пациенток]. Поэтому повышение концентрации IgG можно расценивать как нарастание специфического иммунитета (при наличии инфекционных патогенов). Данное увеличение может носить и неспецифический характер и быть связанным с появлением аутоантител (это доказано для эндометриоза), что является патогенетическим звеном при пролиферативных процессах эндо- и миометрия (ГПЭ, миома матки, эндометриоз) [27]. Отсутствие значительного превышения концентрации IgA у пациенток с ГЭ над аналогичными показателями группы контроля можно объяснить наличием сопутствующей пролиферативной патологии у пациенток контрольной группы в 55,26% (n=21) случаев (миома матки, эндометриоз).

При изучении состояния клеточного иммунитета у пациенток с ГЭ были получены следующие результаты (табл. 4).

*р <0,05 по сравнению с контрольной группой.

При анализе содержания CD3 (T-лимфоцитов, %) было выявлено, что у пациенток с ГПЭ имеется увеличение пула Т-лимфоцитов по сравнению с группой контроля на 12,52% (р <0,05).

На фоне регистрируемого более интенсивного «выброса» Т-лимфоцитов в периферическую кровь при ГЭ был выявлен дисбаланс иммунорегуляторных процессов за счет снижения пула CD4лимфоцитов. Так, в группе пациенток с ГЭ количество CD4-лимфоцитов было ниже, чем в группе контроля на 23,79%, а количество CD8-лимфоцитов (супрессоров, в процентах) в группе пациенток с ГЭ было на 12,03% меньше, чем в контрольной группе. У пациенток с ГЭ соотношения CD4/CD8 было на 84,43% меньше, чем во второй группе (р <0,05).

Поскольку наиболее важным показателем гармоничной функции адоптивного иммунитета является соотношение CD4/CD8 (так называемый иммунорегуляторный индекс), то снижение этого индекса у больных ГЭ свидетельствует о дисбалансе двух важнейших субпопуляций Т-лимфоцитов: Т-хелперов и Т-супрессоров.

Изучение других компонентов клеточного иммунитета показало несущественные различия между исследуемой и контрольной группой. Так, количество естественных киллеров (CD16⁺ , CD56⁺ , %) в группе пациенток с ГЭ было на 19,36% меньше, чем в группе контроля, а количество В-лимфоцитов у пациенток в ГЭ было на 6,73% выше, чем в контрольной группе.

Отсутствие значительного повышения содержания В-лимфоцитов в группе пациенток с ГЭ над аналогичным показателем в группе пациенток без патологии эндометрия может быть связано с тем, что, с одной стороны, ГЭ протекают не только на фоне абсолютной гиперэстрогении (которая приводит к увеличению фракции В-лимфоцитов), а с другой стороны, наличие гиперпластических процессов миометрия (миомы матки, эндометриоза) у больных контрольной группы позволяет предположить у данной категории пациенток состояние абсолютной и/или относительной гиперэстрогении.

Изменение показателей иммунной системы при ГЭ могут быть результатом ингибирующего влияния эстрогенов (при абсолютной и/или относительной гиперэстрогении) на Т-клетки и стимулирующего на В-лимфоциты [88, 121, 128]. Так, во многих исследованиях было показано угнетающее действие эстрадиола на синтез Т-хелперов [121, 128]. Стимулируя синтез кортикостероидов, которые являются мощными иммунодепрессантами, эстрогены (при гиперэстрогенемии относительной или абсолютной) угнетают гуморальный и клеточный иммунитет.

Результаты данного исследования позволили сделать следующие выводы.

Пролиферация и апоптоз при гиперплазии эндометрия

По мнению некоторых исследователей, развитие ГЭ сопровождается выраженным дисбалансом в системе инсулиноподобных факторов роста (IGF), проявляющимся повышением содержания IGF-1 [149] и изменением его соотношения со связывающими белками в сыворотке крови. В то же время существуют данные, что продукция мРНК IGF-1 при ГЭ имеет выраженную тенденцию к снижению и, следовательно, не вносит существенного вклада в повышение выживаемости и пролиферации клеток гиперплазированного эндометрия [52].

Среди наиболее активных и экспериментально изученных можно выделить также эпидермальный (EGF) и трансформирующий факторы роста (TGF), гомологичные по первичной структуре и взаимодействующие с общим рецептором [34]. В результате исследований получены данные как об увеличении экспрессии EGF при ГЭ [149], так и о вариабельности экспрессии EGF и незначительном уровне продукции TGF в цитоплазме клеток АГЭ и аденокарциномы эндометрия. Однако, по данным исследований Г.Е. Чернухи и соавт. (2004), экспрессия гена EGF при ГПЭ снижена по сравнению со стадией пролиферации, что, по мнению авторов, может объясняться наличием посттранскрипционной регуляции продукции EGF [58].

При изучении экспрессии и накопления сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGF) у пациенток с ГПЭ в пременопаузальном возрасте было выявлено [16], что экспрессия гена VEGF в эндометрии при ГЭ была повышена по сравнению с эндометрием фазы пролиферации и достоверно не различалась при ПГЭ и СГЭ (рис. 2).

Помимо факторов роста, активаторами пролиферативной активности эндометрия являются факторы пролиферации [ядерный фактор пролиферации (PCNA), ядерный протеин, регулятор клеточного цикла (Ki-67)], необходимые для репликации геномной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Экспрессия PCNA значительно повышается при переходе клеток из фазы G0 в фазу S клеточного цикла, обеспечивая увеличение скорости митотического деления клеток [74]. Четкая взаимосвязь между фазами менструального цикла и экспрессией маркеров пролиферации в клетках эндометрия свидетельствует о гормональной зависимости экспрессии их генов [81]. Однако данные об экспрессии PCNA и Ki-67 в гиперплазированном эндометрии носят противоречивый характер. Наряду с сообщениями о возрастании пролиферативной активности эндометрия при АГЭ [74], многие исследователи отмечают снижение экспрессии PCNA и Ki-67 как при типичной [58], так и при АГЭ по сравнению с нормальным эндометрием в стадии пролиферации.

Согласно данным иммуногистохимического исследования (ИГХ), при ГЭ у пациенток пременопаузального возраста отмечалось снижение пролиферативной активности клеток стромального и эпителиального компонентов эндометрия. В нормальном пролиферативном эндометрии показатель Ki-67 в строме был выше, чем в эпителии, при ГЭ это соотношение становилось обратным. Следует отметить, что наиболее низкий уровень пролиферативной активности выявлен нами при ПГЭ, в образцах которой содержание было достоверно (р<0,05) ниже, чем при СГЭ (рис. 3) [16].

Таким образом, полученные данные в значительной мере противоречат традиционному пониманию генеза ГЭ, при которой избыточный рост желез рассматривается как следствие усиленной пролиферации эпителиальных элементов, и открывают перспективы для проведения дальнейших исследований.

Современные представления о молекулярно-биологических механизмах развития пролиферативных процессов предполагают наличие важного фактора регуляции тканевой перестройки - экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ), находящегося под воздействием специфических протеолитических ферментов - матриксных металлопротеиназ (ММР) [20].

ММР представляют собой группу родственных по структуре цинкзависимых эндопептидаз. Известно, что эти белки экспрессируются во всех тканях на всех этапах онтогенеза и их экспрессия активируется в условиях интенсивной тканевой перестройки. Естественными антагонистами ММР, регулирующими и модулирующими их активность, являются тканевые ингибиторы металлопротеиназ (TIMP), которые, так же как и ММР, экспрессируются во всех органах [114].

При изучении экспрессии мРНК MMP-1 и мРНК MMP-9 у пациенток с ГЭ было обнаружено многократное повышение уровня экспрессии мРНК MMP-1 и мРНК MMP-9 на фоне снижения экспрессии гена TIMP-1 в гиперплазированном эндометрии (рис. 4), что коррелирует с данными, полученными при ИГХ-исследовании (рис. 5), и свидетельствует о глубоких нарушениях ферментативной активности экстрацеллюлярного матрикса, более выраженных при СГЭ. Следствием нарушения динамического взаимодействия системы металлопротеиназ и их тканевого ингибитора является изменение нормального протекания циклических процессов роста и деградации эндометрия [18, 20].

Возрастание активности ММР в гиперплазированном эндометрии способствует протеолитической деградации слизистой оболочки матки и ее отторжению аналогично менструальной реакции в процессе физиологических циклических изменений. С другой стороны, снижение TIMP-1, способного лимитировать деградацию эндометрия и поддерживать его способность к регенерации, может существенно влиять на продолжительность аномального маточного кровотечения, замедляя процесс реэпителизации слизистой оболочки матки.

В литературе последних лет уделяется большое внимание изучению процессов запрограммированной клеточной гибели (апоптоза) в норме и при различных патологических состояниях. Апоптоз регулирует нормальное развитие ткани в процессе эмбриогенеза, при росте и дифференцировке, участвует в становлении иммунных реакций, регуляции жизнеспособности клеток, а также в циклической регрессии и возрастной инволюции.

Критериями апоптоза считаются: уменьшение объема клетки, сморщивание цитоплазматической мембраны, конденсация ядра, разрывы нити ДНК и последующий распад клетки с образованием апоптотических телец - мембранных везикул с внутриклеточным содержимым [39]. В инициации процесса апоптоза участвуют различные органеллы клетки, прежде всего плазматическая мембрана и митохондрии. По данным В.С. Новикова, различные этапы деградации ДНК катализируются разными формами эндонуклеаз, отличающимися субстратной специфичностью и условиями проявления активности. Доказано участие в межнуклеосомной деградации ДНК, активированной резидентной ядерной Са²⁺ /Mg²⁺ -зависимой эндонуклеазы. Деградация ДНК до олигонуклеосомальных фрагментов, связанная с активацией эндонуклеаз, используется как один из биологических маркеров апоптоза [31].

Одним из наиболее изученных является механизм реализации апоптоза с участием рецепторов плазматической мембраны. Эти рецепторы относятся к суперсемейству рецепторов одного из важнейших эффекторных цитокинов - фактора некроза опухолей (tumour necrosis factor) и включают TNF-RI, TNF-RII и рецептор Fas/APO-1 (CD95) [39]. Другой путь передачи сигнала программируемой гибели клеток реализуется при участии митохондриальных белков, среди которых несколько апоптозных факторов: цитохром С, прокаспазы-2, -3, -9, а также флавопротеин apoptosis inducing factor - фактор, вызывающий апоптоз (AIF). Кроме того, важную роль в регуляции апоптоза играет ген р-53 - представитель группы протоонкогенов и семейство генов bcl-2, проявляющих широкий спектр активности от индукции апоптоза до его ингибирования.

Один из показателей апоптоза - APAF-1, белок с молекулярной массой 130 кДа, активирующий фактор апоптотической протеазы-1 (apoptosis protease activating factor-1). APAF-1 - белок, участвующий в образовании протеаз, участвующих в программированной клеточной гибели.

При изучении уровня APAF-1 было выявлено, что показатели белка APAF-1 в исследуемых образцах ГЭ были достоверно (p <0,05) ниже, чем в пролиферативном, с наиболее низким его уровнем при ПГЭ (p <0,05) по сравнению со сложным морфологическим вариантом типичной гиперплазии (рис. 6) [16].

Таким образом, наши данные подтверждают результаты многочисленных исследований о том, что в основе ГЭ лежит угнетение апоптотических процессов.

В последние годы интерес у исследователей вызывают свойства клеток, благодаря которым осуществляется поддержание гомеостаза ткани.

Клаудины - семейство трансмембранных белков массой 20-24 кДа, обеспечивающих плотные контакты - точечные соединения мембран соседних клеток. Помимо механического соединения клеток, плотные контакты обеспечивают барьер для латеральной диффузии белков, препятствуют свободному перемещению и смешиванию различных внутримембранных белков, локализованных в плазмолемме апикальной базолатеральной поверхности клетки, благодаря чему сохраняется полярность клеток эпителия, а также регулируют перемещение макромолекул, жидкостей и ионов через эпителиальный пласт. Анализ экспрессии генов показал, что некоторые клаудины принимают активное участие в регуляции пролиферации и дифференцировки клеток, а также в ремоделировании ткани - процессе, который связан с рядом заболеваний органов репродуктивной системы.

Другой аспект - изменение проницаемости плотных контактов может способствовать распространению питательных веществ и иных факторов, необходимых для выживания и роста опухолевых клеток.

В целях оценки состояния плотных контактов клеток эндометрия больных миомой матки выполнялось ИГХ-исследование, позволяющее оценить не только интенсивность накопления белков плотных контактов клаудинов (CLDN-3 и CLDN-5) в эпителиальных клетках, но и их локализацию.

В образцах нормального пролиферативного эндометрия наблюдалось слабое мембранное окрашивание эпителиальных клеток, цитоплазматическое окрашивание отсутствовало. При ГЭ, наряду с мембранным окрашиванием клеток, обнаруживалось накопление небольшого количества продуктов реакции CLDN-3 и CLDN-5 в цитоплазме, свидетельствующее о нарушении транспортировки данных белков в зону плотных контактов. Изменение функциональной активности плотных контактов приводит к нарушению связей между соседними клетками, создавая возможность пролиферации, инвазии (Демура Т.А., 2008), развития дисплазии ткани и в дальнейшем - опухолевого роста. При этом интенсивность окрашивания мембран клеток при ПГЭ и СГЭ была достоверно выше (p <0,05), чем в нормальном эндометрии фазы пролиферации (рис. 7, 8) [21].

Таким образом, на фоне изучения процессов апоптоза и пролиферации мы сделали следующие выводы.

Ятрогенные причины и их возможная коррекция

Системная менопаузальная монотерапия эстрогенами не рекомендуется женщинам с сохраненной маткой (GA) [115].

Кокрановский метаанализ показал, что менопаузальная монотерапия эстрогенами связана с увеличение частоты ГЭ вне зависимости от дозы гормонов и не рекомендуется для женщин с сохраненной маткой (EL 1+) [86].

Пациенткам, использующим менопаузальную гормональную терапию (МГТ), следует незамедлительно сообщать врачу о любых «внеплановых» влагалищных кровотечениях (GPP) [115].

Пациенткам с ГЭ, принимающим циклическую МГТ и желающим продолжить прием, следует рекомендовать непрерывный прием гестагенов или использовать левоноргестрелсодержащее внутриматочное средство (ЛНГ-ВМС) или перейти на непрерывный режим МГТ. Дальнейшее ведение таких пациенток должно осуществляться так, как это описано ниже (GB) [115].

У пациенток с ГЭ, принимающих МГТ в непрерывном режиме, следует пересмотреть целесообразность дальнейшего приема МГТ. Обсудить с ними отсутствие имеющихся доказательств относительно оптимального режима прогестагена при данной ситуации, а также возможность использования ЛНГ-ВМС в качестве источника гестагенов. Дальнейшее ведение таких пациенток должно осуществляться так, как это описано ниже (GPP) [115].

Длительное применение тамоксифена (ТМ) обычно рекомендуется для пациенток с эстрогенчувствительным раком молочной железы (РМЖ). К сожалению, при этом неизбежно увеличивается частота развития ГЭ, даже Рэнд. Несмотря на значительные исследования, не были подтверждены эффективные подходы к предотвращению ТМ-индуцированного канцерогенеза эндометрия [84].

Женщины, принимающие ТМ, должны быть проинформированы о повышенном риске развития ГЭ и Рэнд. Они должны незамедлительно сообщать врачу о появлении аномальных маточных кровотечений или выделений из половых путей другого характера (GD) [115].

Существуют доказательства, что ЛНГ-ВМС предотвращает образование ПЭ и развитие ГЭ у женщин, принимающих ТМ. Влияние ЛНГ-ВМС на рецидив РМЖ остается невыясненным, так что его регулярное использование не может быть рекомендовано (GA) [115].

Необходимость дальнейшего приема ТМ следует пересмотреть, ведение таких пациенток должно быть в соответствии с гистологической классификацией ГЭ и осуществляться совместно с онкологом (GPP) [115].

Обратимые факторы риска, такие как ожирение и использование МГТ, если это возможно, должны быть выявлены и устранены (GPP) [115].

Пациентки, принимающие ингибиторы ароматазы (например, анастрозол, экземестан*⁹ базах данных http://grls.rosminzdrav.ru и летрозол) должны быть информированы о том, что эти препараты не повышают риск ГЭ и Рэнд (GPP) [115].

Для клинической картины ГЭ характерны так называемые ановуляторные маточные кровотечения, возникающие, как правило, после задержки менструации. Кровотечение обычно бывает продолжительным с умеренной кровопотерей или обильным, профузным [104]. Интенсивный характер кровотечения нередко наблюдается при ановуляторных циклах в периоде полового созревания (ювенильные маточные кровотечения), но может быть также у женщин репродуктивного и пожилого возраста [77]. При ГЭ иногда появляются межменструальные кровянистые выделения, «внеплановые» кровотечения при приеме МГТ [105].

У некоторых больных ГПЭ протекают с мало выраженными симптомами или бессимптомно. ГЭ обычно сопровождаются бесплодием, основной причиной которого является ановуляция [26].

Как сочетанную патологию часто отмечают миому матки, ПЭ, аденомиоз, мастопатию.

Ультразвуковое исследование органов малого таза с применением допплерометрии

Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза (вне кровотечения) имеет большую информативную ценность. Увеличение М-эхо - основной прогностический маркер патологии эндометрия. У менструирующих женщин величина данного показателя определяется фазой менструального цикла и в норме достигает максимальных значений в позднюю стадию секреции - пик секреторных преобразований в слизистой оболочке тела матки - 16 мм [60]. Выполнять УЗИ в целях определения патологии эндометрия следует на 5-7-й день менструального цикла (у женщин репродуктивного и пременопаузального возраста). При этом М-эхо не должно превышать 5-7 мм [78].

При величине М-эхо менее 7мм вероятность наличия ГЭ крайне низка, в том числе у пациенток с СПКЯ (при отсутствии аномального маточного кровотечения) (EL 2+) [111].

Систематические обзоры предложили отсечку в 3-4 или 4 мм для исключения Рэнд у пациенток с кровянистыми выделениями в постменопаузе и показали, что вероятность заболевания раком снижается до менее чем 1% при меньшей толщине эндометрия. Однако величина порогового значения должна быть больше для женщин, принимающих МГТ или ТМ, вне зависимости есть у них кровянистые выделения или нет (EL 2+) [136].

При исследовании пациенток в постменопаузе с аномальными маточными кровотечениями статистический анализ показал, что очень низкая толщина эндометрия (от 3 до 4 мм) была бы идеальной для обеспечения максимальной чувствительности. При М-эхо 4 мм чувствительность составляет 90,6% и увеличивается до 96,9% при М-эхо до 3 мм. Однако другие параметры, такие как точность теста, специфичность и прогностическая ценность положительного результата, очень низки на этих значениях [127].

Для ГЭ характерно увеличение эхограммы эндометрия до 2-3 см.

Для оценки эндометрия с помощью 2D-эхографии широко используют определение толщины эндометрия в сагиттальной плоскости. Чувствительность УЗИ при карциноме эндометрия составляет 80%, специфичность - 91,5% [78].

S.Granberg и соавт. [92] полагают, что толщина эндометрия у женщин в постменопаузе, равная 5 мм и менее, позволяет с высокой (96%) вероятностью исключить заболевание слизистой оболочки тела матки. Тем не менее толщина эндометрия не всегда позволяет дифференцировать доброкачественный процесс от злокачественного. В последние годы для этих целей используют измерение объема эндометрия. K. Gruboeck и соавт., используя определение объема эндометрия с пороговым значением 13 мм³ у больных с верифицированным Рэнд (ретроспективное исследование), доказали, что чувствительность 3D-метода составляет 100%, а специфичность - 98% (при использовании двухмерного сканирования эти показатели достигли 83 и 88% соответственно) [94]. Однако в ходе проспективного исследования установлено: чувствительность определения объема эндометрия в диагностике Рэнд не превышает 70%, что аналогично чувствительности измерения толщины эндометрия [106].

Трансвагинальное УЗИ может иметь значение в диагностике ГЭ у женщин в пре- и постменопаузе (GPP) [115].

В целях определения места УЗИ органов малого таза в диагностике ГПЭ нами было выполнено исследование, касающееся неинвазивных и малоинвазивных методов исследования. УЗИ органов малого таза было сделано 133 пациенткам [46].

При этом был выявлен ряд закономерностей (табл. 5). У пациенток без патологии эндометрия величина М-эхо варьировала от 5 до 8 мм и составила в среднем 6,23±0,6 мм. Структура эндометрия была однородной, граница «эндометрий-миометрий» визуализировалась четко. Проведенный анализ эхографической картины эндометрия у пациенток перименопаузального возраста показал, что ультразвуковая картина ГПЭ отличалась выраженным полиморфизмом. Однако чаще других вариантов встречались неоднородность структуры эндометрия и наличие полиповидных разрастаний в полости матки.

При УЗИ гиперплазированный эндометрий имел диффузно-неоднородную эхо-структуру, что проявлялось наличием эхопозитивных и эхонегативных включений, отсутствием линии смыкания слизистой оболочки полости матки; неровный наружный контур М-эхо. У пациенток с ГЭ при УЗИ была выявлена нечеткая граница «эндометрий-миометрий». М-эхо эндометрия в среднем составило 9,32±1,12 мм (в том числе на фоне кровотечения). Кроме того, для пациенток пременопаузального возраста было характерно несоответствие эхогенности эндометрия фазе менструального цикла, а для больных в постменопаузе - снижение эхогенности. ПЭ визуализировался в виде овальных или округлых образований, имеющих повышенную эхогенность, однородную эхоструктуру, четкие, ровные контуры.

У пациенток с аденокарциномой М-эхо варьировало от 10 до 12 мм, в среднем - 10,22±0,05 мм, эндометрий имел повышенную эхогенность, неоднородную структуру с гипоэхогенными включениями, нечеткие контуры и отсутствие визуализации границы «эндометрий-миометрий», что позволило заподозрить малигнизацию процесса уже на стадии УЗИ.

Использование допплеровских методик при УЗИ важно для оценки состояния эндометрия. При проведении цветового допплеровского картирования основные маточные артерии регистрировались у всех больных. В эндометрии больных ГЭ в 36,88% случаев (n=52) регистрировался кровоток в спиральных артериях, которые у пациенток без патологии слизистой оболочки матки в проекции М-эхо не визуализировались. Необходимо отметить, что визуализация кровотока в спиральных артериях у больных ГЭ увеличивалась при выполнении УЗИ во вторую фазу менструального цикла. Индекс резистентности (ИР) при этом составил 0,52±0,04.

Отличительными признаками аденокарциномы стали наличие гиперваскуляризации субэндометриальной зоны в зоне поражения и усиление кровотока. ИР при этом колебался от 0,43 до 0,5 и составил в среднем 0,47±0,03.

Несмотря на то что ПЭ в 27,75% (n =48) случаев при допплерографии были аваскулярными, у ряда пациенток при УЗИ с использованием допплеровских методик визуализировался кровоток, питающий данное образование.

В 5,78% (n =10) регистрировался кровоток, ИР составил 0,62±0,06 (р <0,05 по сравнению с аденокарциномой). Необходимо отметить, что 8 пациенток из этой подгруппы находились в постменопаузе. Результат последующего гистологического заключения у данной категории больных - «аденоматозный полип». Учитывая, что в норме в постменопаузе при допплерографическом исследовании интраэндометриальный кровоток не визуализируется, можно предположить, что васкуляризация ПЭ в постменопаузе является диагностическим критерием ГПЭ с атипией.

У ряда пациенток с ПЭ различной гистологической структуры (53%, n =25) при УЗИ органов малого таза с использованием допплеровских методик в I фазу определялись единичные спиральные артерии, при этом ИР в них не отличался от аналогичных показателей, зарегистрированных у больных ГЭ. Необходимо отметить, что при УЗИ органов малого таза, выполненного во II фазу менструального цикла, количество артерий было больше.

В ряде случаев было несовпадение заключения УЗИ и результатов гистологического исследования. Как правило, трудности возникают в дифференциальной диагностике ПЭ и субмукозных миоматозных узлов небольших размеров (диаметром до 1 см).

Цель УЗИ - не определение морфологического диагноза при патологии эндометрия, а предварительное заключение как о наличии или отсутствии ГПЭ, так и о характере поражения. При изучении случаев несовпадения заключения УЗИ и результатов гистологического исследования биоптатов эндометрия были получены данные, которые отражены в табл. 6.

Необходимо отметить, что в тех случаях (6,94%, n =12), когда на УЗИ было диффузное увеличение М-эхо (в результате чего поставлено заключение «ГЭ»), а при гистологическом исследовании был выявлен ПЭ - уже при гистероскопии был диагностирован полип, который «выполнял» всю полость матки.

Выводы

Обследование и лечение «асимптомных» пациенток в постменопаузе

Случайное выявление ПЭ при УЗИ у «бессимптомных» пациенток в постменопаузе влечет за собой трудности в выборе тактики дальнейшего обследования и лечения пациентки. Согласно исследованиям, в данной ситуации тактика врача должна учитывать размеры ПЭ, данные анамнеза и соотношение риск: польза от полипэктомии (в том числе риск анестезиологического пособия). Ведение «асимптомных» пациенток со случайной находкой увеличенного М-эхо также должно быть индивидуальным.

Рутинное обследование «бессимптомных» женщин в постменопаузе не может быть оправдано, так как это не приведет к уменьшению заболеваемости и смертности из-за карциномы эндометрия, с одной стороны, а с другой стороны, такая тактика является экономически невыгодной [126].

Раздельное лечебно-диагностическое выскабливание стенок полости матки и цервикального канала под контролем гистероскопии с последующим гистологическим исследованием биоптатов эндометрия

Распознавание ГПЭ имеет особое значение для выбора метода лечения и профилактики рака эндометрия. В целях диагностики широко используют раздельное лечебно-диагностическое выскабливание (РДВ) слизистой оболочки тела матки и цервикального канала под контролем гистероскопии с последующим гистологическим исследованием полученного материала.

РДВ рекомендуется производить накануне ожидаемой менструации или в самом начале появления кровянистых выделений. При этом необходимо удалить всю слизистую оболочку, включая область дна матки и маточных трубных углов, где нередко располагаются очаги аденоматоза и ПЭ. Практика последних лет показывает значительную диагностическую ценность гистероскопии [96]. Метод позволяет обнаружить ГЭ в виде утолщенной, неравномерно складчатой поверхности эндометрия бледно-розового или красного цвета. При очаговой ГЭ подобные изменения наблюдаются в виде локальных очагов. При полиповидной ГЭ соответствующей формы выступы утолщенного эндометрия выполняют полость матки [71, 96].

Показанием к РДВ являются жалобы пациентки и/или результаты трансвагинального УЗИ органов малого таза, которое выполняется в целях оценки толщины эндометрия, его структуры, выявления сопутствующей патологии миометрия, анатомических особенностей придатков матки и т.д. [10].

Удаленную слизистую оболочку направляют на гистологическое исследование с сопровождающим бланком, где в краткой форме излагают сведения о больной (возраст, жалобы, основные симптомы, характер менструального цикла, длительность заболевания, клинический диагноз), что помогает морфологу правильно оценить гистологические данные. Гистологическое исследование является наиболее достоверным методом диагностики ГПЭ и определения характера данной патологии.

Интерес представляют исследования, сравнивающие совпадение результатов патогистологического исследования биоптатов эндометрия, полученных при РДВ и после операции. Было выявлено, что чувствительность РДВ в диагностике патологии эндометрия составляет 49,1%, специфичность - 84,5%, положительная прогностическая ценность - 60,5%, отрицательная - 77,5%. Чувствительность в диагностике ГЭ составляет 62,5%, нарушенной пролиферации эндометрия - 36,8%, Рэнд - 83,3% [119].

При гистологическом и гистохимическом исследовании устанавливают активность ГЭ по степени митотической активности клеток, содержанию нуклеиновых кислот и другим параметрам. Повторные выскабливания слизистой оболочки тела матки должны проводиться по показаниям, разумно аргументированным в каждом конкретном случае (например, контрольное диагностическое выскабливание после окончания курса гормонотерапии по поводу аденоматоза и аденоматозных ПЭ у женщин репродуктивного возраста или рецидив кровотечений в постменопаузе и др.).

Диагноз «ГЭ» требует гистологического исследования ткани эндометрия. При наблюдении за состоянием эндометрия следует амбулаторно выполнять биопсию эндометрия (GB) [115].

Биопсию эндометрия следует проводить под контролем гистероскопии, особенно в амбулаторных условиях (GPPs) [115], поскольку это позволит исключить Рэнд или АГЭ до начала лечения (GD) [95].

Непосредственная визуализация и биопсия полости матки с помощью гистероскопии следует проводить, если ГПЭ представлен ПЭ или другими очаговыми образованиями (GPP) [115].

Если выполняется гистероскопия, следует проводить прицельную биопсию эндометрия, поскольку диагностическая точность только гистероскопии недостаточна для диагностики Рэнд или ГЭ (GA) [95].

Гистероскопия с дополнительной оценкой эндометрия может быть необходима, если аномальные кровотечения продолжаются или если есть внутриматочные структурные аномалия, такие как ПЭ, подозреваемые при УЗИ или биопсии эндометрия. Небольшое исследование когорты показало, что до 10% случаев патологии эндометрия могут быть пропущены даже у стационарных пациенток [93]. Однако у пациенток репродуктивного возраста, которые хотят сохранить свою фертильность, повторные выскабливания должны быть сведены к минимуму, чтобы снизить заболеваемость синдромом Ашермана (EL 2-).

Аспират из полости матки. Цитологическое и гистологическое исследование материала

Для контроля лечения, а также в порядке скринингового обследования женщин (диспансеризация) используют цитологический метод изучения содержимого матки, полученного путем аспирации [10, 154].

В настоящее время в целях описания результатов цитологического исследования эндометрия в Японии используют систему new terminology in endometrial cytology (NTEMC), которая основана на классификации Бетесда для интерпретации обследования шейки матки [155]:

В настоящее время комитетом по гинекологической практике и обществом по гинекологической онкологии предложены следующие диагностические критерии EIN (табл. 7) [82].

*Ранее - АГЭ.

Baak J.P., Mutter G.L., Robboy S., van Diest P.J., Uyterlinde A.M., Orbo A. et al. The molecular genetics and morphometry-based endometrial intraepithelial neoplasia classification system predicts disease progression in endometrial hyperplasia more accurately than the 1994 World Health Organization classification system// Cancer. - 2005. - Vol. 103. - P. 2304-2312. Mutter G.L. Endometrial intraepithelial neoplasia (EIN): will it bring order to chaos? The Endometrial Collaborative Group// Gynecol. Oncol. - 2000. - Vol. 76. - P. 287-290.

Аспирацию осуществляют во второй половине менструального цикла с соблюдением правил асептики. Если в аспирате обнаруживаются активно пролиферирующие клетки в железистых комплексах, то эти находки указывают на ГЭ. Однако аспирационно-цитологический метод не дает отчетливого представления о характере ГПЭ, поэтому он используется главным образом в целях отбора больных для более детального исследования.

При сравнении результатов цитологического исследования материалов, полученных при Pipelleбиопсии у пациенток, и гистологического исследования биоптатов эндометрия нами была выявлена высокая степень корреляции между результатами данных видов обследования. Заключения цитологического исследования, совпадающие с результатами гистологического исследования биоптатов эндометрия, относили к «истинно положительным» (ИП - правильно установленная патология эндометрия) и «истинно отрицательным» (ИО - правильно установленное нормальное состояние эндометрия). Если при цитологическом исследовании были данные за патологию эндометрия, которые не подтверждались при гистологическом исследовании, такое заключение относили к «ложноположительному» (ЛП). В том случае если при цитологическом исследовании не было выявлено признаков ГПЭ, а при гистологическом исследовании обнаружены признаки ПЭ и/или ГЭ, такое заключение относили к «ложноотрицательному» (ЛО). В целях оценки информативности цитологического исследования, полученного при Pipelle-биопсии в диагностике ГПЭ, высчитывали следующие показатели: чувствительность, специфичность, диагностическую точность:

Чувствительность = 100×ИП/(ИП+ЛО).

Специфичность=100×ИО/(ИО+ЛП).

Диагностическая точность = 100×(ИП+ИО)/ ИП+ИО+ЛП+ЛО).

При неинформативном результате Pipelleдиагностики в 4 случаях был выявлен эндометрий в фазу секреции, в 5 - фиброзный ПЭ. При этом у 3 пациенток (5,17%) при неизмененной УЗ-картине и отсутствии патологических изменений в материале, полученном при аспирационной биопсии после РДВ, была выявлена ГЭ [в 2 случаях (3,45%) в сочетании с ПЭ] [46].

У 10,34% (n =6) пациенток с ГЭ при аспирационной биопсии не был диагностирован ПЭ. Однако по цитологической картине можно было судить о выраженности пролиферативных процессов в эндометрии и о необходимости РДВ (табл. 8).

Выводы

Современные методы исследования

Современные методы диагностики ГЭ - ИГХ, радиоизотопные и др., позволяют определить ранние признаки малигнизации эндометрия еще до появления патоморфологических изменений и клинических симптомов заболевания. Использование этих методов имеет большую диагностическую ценность и дает возможность определить эффективность проведенного лечения.

Онкомаркеры. Выявление специфических онкомаркеров для ГЭ имеет как научный, так и практический интерес. В настоящее время внимание исследователей обращено к определению ценности уже известных белков и поиску новых.

Так, было выявлено, что уровень человеческого эпидидимального протеина 4 (НЕ4) в сыворотке крови значительно выше у больных Рэнд по сравнению с доброкачественной патологией эндометрия (р <0,001). Чувствительность и специфичность НЕ4 для выявления злокачественных новообразований эндометрия составила 72,7-73,08 и 84,4-85,71% соответственно. Значительных отличий в уровне СА125 сыворотки у пациенток с Рэнд и ГЭ не выявлено. Чувствительность и специфичность СА125 на уровне 35 ед/мл - 29,41 и 94,29% соответственно [62, 156].

Интерпретация анализов онкоцитологического исследования шейки матки. Система Бетесда 2014 г. рекомендует, что появление доброкачественных клеток эндометрия в обычном мазке, окрашенном по Папаниколау, должно быть отмечено у пациентов в возрасте ≥45 лет, поскольку в дальнейшем у 1% из этих пациенток может отмечаться поражение эндометрия. Вероятность выявления патологии эндометрия в возрасте до 50 лет, согласно данным ряда авторов, низка, тогда как в возрасте старше 50 лет и/или в постменопаузе составляет 5,5% (Рэнд, ГЭ) [85, 91].

ИГХ. Одним из современных путей прогнозирования течения опухолевого процесса и выработки лечебной тактики является изучение процессов апоптоза и пролиферации в тканях опухоли. Апоптоз, или программированная клеточная гибель клетки, - один из важных физиологических процессов, необходимый для поддержания клеточного состава органов и тканей, удаления аутореактивных клеток и клеток, прошедших свой жизненный цикл [20, 21, 100].

Транспортер глюкозы-1 (Glucose transporter-1, Glut-1) - мембранный гликопротеин, который вместе с другими транспортерами глюкозы отвечает за ее усвоение. Вероятно, что увеличение экспрессии этого белка, который способен перепрограммировать метаболизм и окислительное фосфорилирование для аэробного гликолиза, является особенностью некоторых злокачественных опухолей.

Экспрессия Glut-1 была выявлена в 87% случаев эндометриоидной карциномы, 100% - серозных карцином, 100% - светлоклеточных карцином, 50% - полипов с АГЭ, 12,5% - ПЭ с ГЭ без атипии, 77% - АГЭ, 9% - ГЭ без атипии, 87% - эндометрия фазы секреции и ни в одном случае несекреторного эндометрия [122].

Несколько биомаркеров, связанных с ГЭ, были исследованы, но пока ни один из них в достаточной степени не является индикатором заболевания или прогнозом ГЭ, чтобы быть клинически полезными. Систематический обзор 123 наблюдений иммуногистохимических исследований выявил, что PTEN, возможно, и bcl-2 и BAX, могут быть потенциально полезны, но необходимы дополнительные исследования, прежде чем их использовать (EL 2++) [63].

Генетический полиморфизм. В последние годы значительно увеличилось количество исследований, связанных с поиском и характеристикой полиморфизмов в различных районах генов, вовлеченных в канцерогенез. В определенных условиях некоторые генетические полиморфизмы могут предрасполагать либо, наоборот, препятствовать появлению онкологических заболеваний.

Выявлено, что одной из генетических детерминант ГПЭ является ген GP 111А: носительство аллеля А1 этого интегрина при ГПЭ почти в 2 раза выше, чем в популяции [37].

Высокая склонность к метастазированию в опухолях связана с приобретением клеткой ангиогенного фенотипа. Одним из наиболее важных факторов, приводящих к этому, является увеличение продукции цитокинов, в первую очередь интерлейкина-8 [37]. Исследования, выполненные на линиях серозной папиллярной аденокарциномы человека, показали, что эти линии стабильно экспрессировали мРНК интерлейкина-8 и секретировали белок. Причем уровень экспрессии стабильно зависел от стадии аденокарциномы. Установлено, что экспрессия интерлейкина-8 может коррелировать с метастатическим потенциалом раковых клеток [66].

Точечная мутация в кодоне KRAS-онкогена была выявлена в 14,3% случаев аденокарциномы и в 18,2% случаев ГЭ. При этом не было корреляции между мутацией гена KRAS и возрастом, гистологическим типом, степенью дифференцировки и клинической стадией заболевания. На основании этого было сделано заключение, что мутация KRAS характерна для эндометриального канцерогенеза, но не обладает прогностической ценностью [79].

Исследования генетических факторов предрасположенности к онкологическим заболеваниям позволяют формировать группы риска, что может помочь своевременно выявить онкологические заболевания на ранних стадиях или проводить профилактическую терапию [8].

Радиоизотопное исследование. Степень активности ГПЭ можно определить с помощью радиоизотопного исследования матки. Принцип метода основан на увеличении степени поглощения тканями радиоактивного препарата соответственно росту активности пролиферативных процессов. При АГЭ (аденоматоз, аденоматозные полипы) содержание радиоактивного препарата в тканях значительно превышает величины, характерные для нормального эндометрия и ПГЭ [50].

Для радиометрического исследования обычно используют индикаторные дозы радиоактивного фосфора (³² Р). При нормальной функции репродуктивной системы во второй фазе менструального цикла накопление ³² Р составляет в среднем 175+6%. При этом наибольшее накопление отмечается в верхнем отделе матки; оно снижается в направлении цервикального канала (в соответствии со степенью толщины функционального слоя эндометрия). При доброкачественных ГПЭ накопление ³² Р не превышает 300% (при диффузной ГЭ накопление равномерное в верхнем и нижнем участках матки), при аденоматозе - повышается до 340% [38].

Недостаточно доказательства для оценки компьютерной томографии, диффузионно-взвешенной магнитно-резонансной томографии в качестве вспомогательных средств в ведении пациенток с ГЭ. Их рутинное использование не рекомендуется (В) [115].

Выводы

В трудных случаях для дифференциальной диагностики разных типов ГЭ, при рецидивирующей ПГЭ и СГЭ, при АГЭ в целях выбора тактики ведения можно рекомендовать дополнительное проведение исследования экспрессии показателей пролиферации (Ki-67), апоптоза (APAF-1) и неоангиогенеза (VEGF).

Морфологические критерии выбора методов лечения

Лечение ГЭ зависит от гистологической структуры, сочетанной гинекологической и экстрагенитальной патологии и возраста женщины. Лечение ГЭ проводится с учетом многочисленных факторов - возраста больной, причин ГЭ и характера этой патологии, клинических проявлений, противопоказаний к тому или иному методу лечения, переносимости лечебных препаратов, сопутствующих экстрагенитальных и гинекологических заболеваний [30, 89].

Основу лечебных мероприятий при ГЭ составляет терапия, направленная на устранение патологического стимула, способствовавшего развитию заболевания. Традиционно для лечения ГЭ используется гормональная терапия (прогестагены, антипрогестины, агонисты гонадолиберина и др.), однако в ряде случаев данная терапия оказывается неэффективной и приводит к рецидивированию заболевания.

В настоящее время для лечения ГЭ используются медикаментозная и немедикаментозная терапия, оперативные и консервативные методы лечения. Медикаментозное лечение является патогенетически обоснованным и направлено на снижение влияния на ткань эстрогенов [129, 143].

При выборе метода терапии при ГЭ в Российской Федерации пользуются «Национальным руководством по гинекологии».

Обществом по гинекологической онкологии и American college of obstetricians and gynecology предложены следующие принципы ведения больных ГЭ без атипии и АГЭ (EIN).

При ГЭ пациенткам рекомендована гормональная и симптоматическая терапия [82].

Консервативное лечение АГЭ может быть предложено тем пациенткам, которые желают сохранить фертильность или больным, имеющим противопоказания для хирургического лечения. Цель терапии пациенток, которые желают сохранить репродуктивную функцию, - лечение заболевания, профилактика инвазивной аденокарциномы. Цель лечения пациенток с противопоказанием к хирургическому лечению - снижение риска развития Рэнд. В настоящее время нехирургические методы лечения ГЭ представлены только гормональной терапией.

Использование гестагенов представляет большой интерес и имеет приемлемый профиль токсичности. Было проанализировано несколько исследований по применению гестагенов в лечении EIN. Лечение гестагенами должно быть предложено как пациенткам, желающим сохранить репродуктивную функцию, так и пожилым пациенткам с сопутствующими соматическими заболеваниями в стадии декомпенсации (при низкой степени злокачественности процесса) [82].

Прогестерон «уравновешивает» митогенный эффект эстрогенов и стимулирует секреторную дифференцировку [102]. В настоящее время четко не стандартизированы дозы и кратность использования прогестинов, публикуются работы по эффективному использованию прогестинов (диеногеста), которые ранее не использовались для лечения ГЭ [145]. Результаты нескольких исследований позволяют предположить клиническую эффективность гестагенов для лечения ГПЭ (табл. 9) [107, 124, 130, 148, 151] .

*Ранее - АГЭ.

Modified from Trimble C.L., Method M., Leitao M, Lu K, Ioffe O, Hampton M. et al. Management of endometrial precancers. Society of Gynecologic Oncology Clinical Practice Committee //Obstet Gynecol. - 2012. - Vol. 120. - P. 1160-1175.

Может быть признано в качестве ведения пациенток с ГЭ без атипии только наблюдение для обеспечения регресса заболевания с последующей биопсией эндометрия, особенно когда идентифицируемые факторы риска могут быть пересмотрены. Тем не менее женщины должны быть проинформированы, что лечение с помощью гестагенов имеет более высокий коэффициент регрессии заболевания по сравнению с наблюдением (ОС) [115].

При этом общество акушеров-гинекологов Гонконга считает (но с более низким уровнем рекомендаций), что «…​для лечения ГЭ без атипии должны использоваться только гестагены. Другие виды лечения: наблюдение, комбинированные оральные контрацептивы, аГнРГ, абляция эндометрия не должны быть рутинными» (GPP) [95].

Лечение гиперплазии эндометрия у пациенток репродуктивного возраста

Лечение гиперплазии эндометрия без атипии у пациенток в репродуктивном возрасте

При решении вопроса о тактике лечения в репродуктивном возрасте важно сохранение потенциальной фертильности.

Ведение пациенток с ГЭ состоит из нескольких этапов [29].

В практическом здравоохранении у пациенток с ГЭ наиболее часто используются гормональная терапия, направленная на восстановление баланса между апоптозом и пролиферацией, снижение экспрессии провоспалительных факторов, восстановление корреляционных связей, которые присущи неизмененному эндометрию в стадии пролиферации [5].

Длительную историю использования при лечении ГЭ имеют прогестины. Как правило, прогестины назначаются пациенткам с ПГЭ. Режим дозирования зависит от возраста пациентки. В репродуктивном периоде: с 16-го по 25-й день менструального цикла (по 10 мг дидрогестерона 2 раза в день или 100- 200 мг микронизированного прогестерона в день).

Прогестины в непрерывном режиме более эффективны, чем в циклическом режиме, однако чаще характеризуются прорывными маточными кровотечениями.

При циклическом назначении норэтистерона (в течение 10 дней) отмечается резкое уменьшение пролиферативной активности эндометрия до уровня, сходного с нормальным эндометрием.

Под влиянием гестагенов в эндометрии последовательно происходят торможение пролиферативной активности, секреторная трансформация слизистой оболочки, децидуальная реакция стромы, а при дальнейшем использовании - атрофические изменения желез и стромы [48, 67]. Выбор препарата зависит от возраста пациентки и морфологического состояния эндометрия.

Лечение гестагенами показано для пациенток, у которых на фоне наблюдения не наступил регресс заболевания, и у симптоматичных пациенток с аномальными маточными кровотечениями (GPP) [115].

Как пероральные формы гестагенов, так и локальное внутриматочное средство (ЛНГ-ВМС) являются эффективными в достижении регрессии гиперплазии эндометрия без атипии (GA) [115].

В последние годы обсуждается возможность использования для лечения маточных кровотечений левоноргестрела, содержащегося во внутриматочной системе (ЛНГ-ВМС, Мирена*, Schering AG/Leiras, Финляндия), содержащая 52 мг левоноргестрела, средняя скорость выделения которого составляет 14 мкг/сут.

Цель создания ЛНГ-ВМС - контрацепция, однако в процессе применения обнаружились ее позитивные свойства, позволяющие использовать Мирену^* для лечения пролиферативных процессов эндо- и миометрия. Впервые данные о возможности применения ЛНГ-ВМС для лечения ГЭ появились в 1987 г. [129].

ЛНГ-ВМС представляет собой современное лечение для ряда гинекологических заболеваний.

Однако есть страны, в которых использование крайне ограничено социальными и культурными факторами. Медицинские заболевания, при которых возможно использование ЛНГ-ВМС, представляют собой аномальное маточное кровотечение, железодефицитная анемия, ГЭ, миома матки, аденомиоз, эндометриоз и коагулопатии. Использование ЛНГВМС позволяет снизить необходимость применения более радикальных методов лечения с явной пользой для пациентки [134].

Механизм снижения менструальной кровопотери обусловлен атрофией эндометрия, уменьшением его васкуляризации, снижением уровня простагландинов и ингибированием фибринолитической активности. Использование контрацептивного гормонального средства особенно показано той категории женщин, которые ставят вопрос о предохранении от беременности или по состоянию гомеостаза нуждаются в минимизации системных эффектов прогестинов [25].

В основе контрацептивных и терапевтических эффектов ЛНГ-ВМС - местное воздействие на ткани мишени (эндометрий и слизь цервикального канала) и выраженный антипролиферативный эффект на эндометрий. Применение гормонсодержащей ВМС также сопровождается снижением продукции простагландинов, эстрогена и эстроген/ прогестерон-индуцируемых факторов роста и повышением активности циклооксигиназы-2 и инсулинзависимого фактора роста [25].

Кроме того, при использовании Мирены* происходит снижение васкуляризации слизистой оболочки матки, в том числе из-за утолщения стенок артерий и капиллярного тромбоза.

Высокая концентрация ЛНГ в эндометрии снижает концентрацию рецепторов к эстрогенам, в результате чего снижается чувствительность эндометрия к гормонам яичников. В литературе имеются данные о влиянии ЛНГ не только на пролиферацию эндометрия, но и на процессы апоптоза. Результаты исследования подтвердили увеличение активности гена Fas/APO-I и уменьшение экспрессии белка Bcl-2, что, по мнению авторов, является одним из молекулярных механизмов, лежащих в основе подавления митотической активности эндометрия при использовании Мирены* [25].

Такой метод лечения позволяет избежать метаболизма прогестагенов через печень, к тому же действие гормонального препарата на местном уровне не вызывает побочных эффектов, свойственных прогестагенам. Единственный побочный эффект - резкое снижение менструальных кровотечений до 82-96% в течение года. Аменорея или гипоменоррея наступает у 65% женщин, использующих ЛНГ-ВМС [10].

На основании обследования 138 пациенток репродуктивного и пременопаузального возраста с ГЭ без атипии El М.М. Behery и соавт. был сделан вывод о более высокой эффективности ЛНГ-ВМС по сравнению с пероральным приемом дидрогестерона [80].

Использование ЛНГ-ВМС должно быть первой линией лечения, особенно для пациенток, которые нуждаются в контрацепции (GA) [95].

ЛНГ-ВМС должно быть первой линией лечения, потому что по сравнению с оральным гестагенным имеет более высокий коэффициент регрессии заболевания с более благоприятным профилем кровотечения, его использование связано с меньшим количеством побочных эффектов (GA) [115].

Пероральный прием прогестагенов является приемлемой альтернативой. Используются различные схемы пероральных гестагенов для лечения ГЭ, нет консенсуса относительно оптимальной длительности и дозы (класс С). При этом рекомендуется непрерывный прием гестагенов (GA) [95].

Непрерывное применение прогестагенов следует использовать (медроксипрогестерон 10-20 мг/сут или норэтистерон 10-15 мг в день) у женщин, отказавшихся от использования ЛНГ-ВМС (GB) [115].

Гестагены не должны использоваться в циклическом режиме, поскольку они являются менее эффективными в индукции регрессии ГЭ без атипии по сравнению с непрерывным приемом или ЛНГ-ВМС (GA) [115].

Как на фоне лечения, так и после окончания терапии отмечают рецидивы и прогрессирование заболевания [47, 146]. Однако при отсутствии воспалительных изменений слизистой оболочки матки внутриматочный путь введения прогестагенов достаточно перспективен, особенно у пациенток с метаболическим синдромом, поскольку оказывает минимальные системные эффекты [10, 25, 116].

Использование ЛНГ-ВМС при АГЭ будет рассмотрено ниже.

При необходимости контрацепции и отсутствии противопоказаний гормонотерапия ГЭ у женщин репродуктивного возраста может проводиться с использованием эстроген-гестагенных препаратов - комбинированных оральных контрацептивов (КОК): монофазных, с содержанием эстрадиола 0,03 мг. КОК назначают в циклическом режиме (21 день с 7-дневным перерывом) в течение не менее 6 мес. После отмены этих препаратов выделение гонадотропных гормонов усиливается (феномен «отдачи»), что способствует процессу овуляции [11, 30, 45].

Лечение пероральными гестагенами или ЛНГ-ВМС должно быть минимум 6 мес для того, чтобы гистологически вызвать регресс ГЭ без атипии (GB) [115].

Первое гистологическое исследование следует выполнить через 6 мес после начала лечения (GC) [95].

Если ГЭ сохраняется через 6-12 мес после применения перорального приема гестагенов, рекомендовано введение ЛНГ-ВМС (GC) [95].

Если побочные эффекты ЛНГ-ВМС не выражены и легко переносятся, женщина в ближайшее время не заинтересована в реализации репродуктивной функции, следует использовать ЛНГ-ВМС до 5 лет, так как это снижает риск рецидивирования и устраняет аномальные маточные кровотечения (GPP) [115].

Наблюдение за эффективностью - биопсия эндометрия в амбулаторных условиях (GC) [115].

Наблюдение за состоянием должно быть как минимум 6 мес, хотя это может быть индивидуально и зависит от изменений в состоянии здоровья женщины. Диспансерное наблюдение продолжается до получения, по крайней мере, двух последовательных 6-месячных отрицательных биопсий (GD) [115].

Если ГЭ сохраняется в течение 6 мес использования ЛНГ-ВМС, следует продолжить использование ЛНГВМС еще на 6 мес (GC) [95].

При этом общество акушеров-гинекологов Гонконга считает, что «…​оптимальная длительность наблюдения - 2 года с периодической биопсией эндометрия, даже при регрессе заболевания» (GC) [95].

У женщин с высоким риском рецидивирования (ИМТ >35, которые получали пероральные гестагены) в дальнейшем возможно ежегодно проводить исследование биоптатов эндометрия (GPP) [115].

Женщина должна быть информирована, что появление аномальных маточных кровотечений может быть симптомом рецидива ГЭ без атипии (GPP) [115].

Контроль эффективности лечения в репродуктивном возрасте при ГЭ без атипии: УЗИ через 3, 6, 12 мес; аспирационная биопсия через 6 мес. Диспансерное наблюдение за пациентками репродуктивного возраста с ГЭ без атипии длится не менее года стойкой нормализации менструального цикла [10].

При отказе от дальнейшего наблюдения пациентки должны быть информированы о возможности рецидивирования и о необходимости обратиться к врачу в случае появления аномальных маточных кровотечений (GPP) [95].

Гистерэктомию не следует рассматривать в качестве лечения первой линии ГЭ без атипии, потому что терапия прогестинами вызывает гистологическую и симптоматическую ремиссию у большинства женщин и во избежание заболеваний, связанных с хирургическим вмешательством (GPP C) [115].

Гистерэктомия показана женщинам, не заинтересованным в сохранении фертильности, когда: 1) выявлено прогрессирование заболевание в АГЭ при наблюдении, или 2) нет гистологической регрессии гиперплазии, несмотря на 12 мес терапии (GPP) [95], или 3) имеется рецидив ГЭ после завершения лечения прогестагенами, или 4) наблюдается сохранение симптомов кровотечения, или 5) женщина отказывается от наблюдения и соблюдения режимов медикаментозного лечения (GC) [115].

Лечение атипической гиперплазии эндометрия у пациенток репродуктивного возраста

При АГЭ у пациенток репродуктивного возраста показано использование гестагенов.

Использование гестагенов приводит к снижению секреции ФСГ и ЛГ и, соответственно, к уменьшению уровня стероидогенеза в яичниках. Одновременно под действием прогестагенов в яичниках развиваются изменения по типу кортикофиброза [5, 6]. При этом в эндометрии последовательно происходят торможение пролиферативной активности, секреторная трансформация слизистой оболочки, децидуальная реакция стромы, а при дальнейшем использовании - атрофические изменения желез и стромы [103]. Данные изменения происходят вследствие того, что синтетические прогестины стимулируют синтез белков, связывающих IGF-1, способствуют связыванию IGF-1, что ведет к подавлению пролиферативного и митотического влияния эстрогенов на эндометрий [138]. Кроме того, гестагены обладают способностью одновременно индуцировать синтез одних и подавлять синтез других факторов роста. В частности, активация синтеза белка РР-14, обладающего иммунологическими свойствами, происходит под влиянием прогестерона и синтетических гестагенов. Перечисленные выше механизмы действия делают возможным использование синтетических прогестинов в качестве препарата выбора для лечения АГЭ [98].

Если при ПГЭ без атипии предлагается циклическое использование прогестагенов, то при АГЭ большинство исследователей отдают предпочтение непрерывному режиму, хотя рекомендуемые дозы при этом варьируют в широком диапазоне [32]. При АГЭ показано использование гидроксипрогестерона капроат в течение 6 мес: 2 мес по 500 мг 3 раза в неделю внутримышечно; 2 мес - по 500 мг 2 раза в неделю; 2 мес - по 500 мг 1 раз в неделю [10]. Уже через месяц применения гестагенов в эндометрии обнаруживаются частичная атрофия эпителия, исчезновение митозов и признаков атипии; при этом отмечается децидуальная реакция стромы. Уровень эстрадиола в плазме крови снижается. Подобное действие позволяет использовать прогестины пролонгированного действие при тяжелых формах гиперплазии [103].

Несмотря на то что исследования по применению Мирены* при АГЭ продолжаются, ряд исследователей считают оправданным внутриматочное применение ЛНГ в качестве альтернативного метода для лечения АГЭ у женщин репродуктивного возраста, заинтересованных в беременности [83, 107]. При этом эффективность монотерапии Миреной^* , по данным ряда авторов, составляет 76,2%, а при комбинированном лечении (ЛНГ-ВМС и агонисты гонадотропных рилизинг-гормонов) - 95% [57, 118].

При сравнении эффективности терапии гестагенами (ЛНГ-ВМС, МПА в циклическом режиме и МПА в пролонгированном режиме) в многоцентровом рандомизированном исследовании А. Orbo и соавт. были получены данные, свидетельствующие о максимальной эффективности ЛНГ-ВМС и о наименьшей эффективности (69%) циклического приема МПА [125].

При сравнении монотерапии ЛНГ-ВМС и гистерорезектоскопии + гестагены per os была выявлена более высокая частота живорождения при комбинированном лечении при одинаковой частоте регрессии (94,24-98,06%) и рецидивирования (3,90-4,79%) [158].

Однако ряд авторов считают преждевременным говорить о эффективности (в том числе и экономической) и безопасности данного направления в лечении, несмотря на достаточную эффективность ЛНГ-ВМС при АГЭ [72].

В ходе Кохрановского исследования 2013 г., посвященного использованию ЛНГ-ВМС, было проанализировано 127 исследований. Однако ни одно из них не удовлетворяло критериям включения. В ходе исследования был сделан вывод, что невозможно говорить про безопасность и эффективность ЛНГ-ВМС у пациенток с АГЭ, так как не было выполнено рандомизированных контролируемых исследований [109].

Изучение системы взаимодействия гипоталамуса, гипофиза и яичников способствовало расширению представлений об этиологии и патогенезе ряда гинекологических заболеваний. Стало очевидным, что для их коррекции необходима возможность экзогенного введения различных гормонов, определяющих функционирование гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы.

Во второй половине XX в. в области эндокринологии был достигнут определенный прогресс, который позволил существенно расширить представления о ряде процессов и механизмах регуляции в репродуктивной системе женщин. Результатом напряженной работы было открытие новых гормонально-активных соединений типа рилизинг-факторов, эндорфинов, простагландинов, ингибина, энкефалинов и др.

Первые сообщения о гипоталамических рилизинг-факторах появились еще в 1940-х годах. В 1960 г. McCann и соавт. выявили синтез лютеинизирующего рилизинг-гормона в гипоталамусе крыс. Было выявлено, что гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ) синтезируется в области переднего медиобазального ядра гипоталамуса. Блестящие работы Knobil показали, что ГнРГ синтезируется и выделяется гипоталамусом в пульсовом режиме (1 раз в 90 мин). ГнРГ поступает в гипофиз и стимулирует синтез гонадотропинов (ЛГ и ФСГ), которые, в свою очередь, стимулируют секрецию половых стероидов в гонадах (эстрогенов и прогестерона у женщин или тестостерона у мужчин). Этот процесс регуляции определяется как «гипоталамо-гипофизарно-гонадная ось».

Было доказано, что при поражении гипоталамуса импульсное введение ГнРГ способствует восстановлению импульсного выделения гонадотропных гормонов (ФСГ, ЛГ) гипофизом, а при непрерывном введении ГнРГ наблюдается сначала стимуляция, затем длительная блокада секреции и выделения гонадотропных гормонов.

В настоящее время синтезировано более 2000 агонистов ГнРГ (аГнРГ) и имеется более 12 коммерческих препаратов. Синтетические аГнРГ сходны по структуре и основным фармакокинетическим характеристикам. Они обладают большей метаболической стабильностью и биологической активностью по сравнению с природным гормоном. Время их полувыведения составляет 90-120 мин, а способность стимулировать секрецию гонадотропинов гипофизом в 20-100 раз выше, чем собственно у ГнРГ.

Наиболее изучены и применяются 2 группы препаратов: 1) декапептиды: гозерелин, трипторелин; 2) нонапептиды: бусерелин, лейпролерин*⁹ . Разработаны лекарственные формы для введения препаратов эндоназально, а также подкожно и внутримышечно. Пролонгированные формы являются наиболее удобными для обеспечения длительного поступления препарата.

В настоящее время препараты этой группы нашли свое применение в гинекологии (при лечении миомы матки, эндометриоза, гиперплазии эндометрия, в схемах индукции суперовуляции в программах экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбриона) и в урологии.

Высокая активность синтетических аналогов делает образующиеся комплексы очень прочными.

Механизм действия аГнРГ заключается в следующем: после связывания аГнРГ с рецепторами на поверхности гонадотропных клеток происходят интенсивное высвобождение ЛГ и ФСГ и опосредованно - увеличение синтеза эстрадиола в яичниках. Продолжительное воздействие аГнРГ на гипофиз в течение нескольких часов приводит к десенситизации клеток гипофиза и быстрому уменьшению интенсивности секреции и биосинтеза гонадотропинов, особенно ЛГ. В таком десентизированном состоянии гонадотропные клетки могут оставаться до тех пор, пока продолжается непрерывное воздействие высоких доз агонистов на гипофиз. Это приводит к прогрессивному падению концентрации эстрогенов до уровня, наблюдаемого в постменопаузе. Уровни тестостерона, андростендиона и пролактина снижаются параллельно уменьшению концентрации ЛГ. Этот феномен называется «медикаментозная кастрация» [29].

В качестве профилактики эстрогендефицитного состояния, особенно снижения минеральной плотности костной ткани, рекомендуются различные схемы и препараты: фитоэстрогены, цимицифуги кистевидной корневищ с корнями экстракт (Климадинон*), гомеопатические средства (Климактоплан*, Ременс*), заместительная гормональная терапия (add-back therapy: эстрадиол + норэтистерона ацетат (Клиогест*), эстрогены, прогестагены, а также тиболон (Ливиал*) и др.

аГнРГ характеризуются высокой степенью безопасности. За более чем 20-летнюю историю их применения в мировой клинической практике не установлены случаи передозировки и интоксикации. В многочисленных экспериментах in vivo не было получено данных о проявлении различными аГнРГ острой или хронической токсичности. Показано отсутствие изменений важнейших биохимических параметров (индикаторов метаболических процессов), ионного баланса, функции печени и почек. Кроме изменений в гонадах, не было отмечено морфологических нарушений в других органах и никаких свидетельств мутагенного эффекта.

Считается, что все применяемые в клинической практике аГнРГ идентичны по механизму действия, фармакодинамике, клинической эффективности и безопасности. Метаанализ J. Seidenfeld и соавт. (2000) не выявил достоверных различий между отдельными препаратами в клинической эффективности. Существующие средства отличаются преимущественно своей лекарственной формой.

Бусерелин (Россия) - аГнРГ, рекомендованный при всех видах пролиферативных процессов матки. Препарат обеспечивает стойкий терапевтический эффект при внутримышечном введении 1 раз в 28 дней в дозировке 3,75 мг. Возможно эндоназальное использование препарата бусерелин (Россия) по 300 мкг 3-4 раза в сутки. Рекомендованная длительность лечения - до 6 мес. Необходимо отметить, что пролонгированные формы являются наиболее удобными для обеспечения длительного поступления препарата.

В препарате активное вещество заключено в микросферы размерами от 30 до 150 мкм с различным временем рассасывания. Основой микросфер является биорастворимый сополимер DL молочной и гликолевой кислот (рис. 9). Микросферы в виде водной суспензии вводятся глубоко внутримышечно. После инъекции пролонгированной формы препарата начинается постепенное высвобождение аГнРГ с поверхности микросфер, что в течение нескольких первых суток приводит к стимуляции синтеза гонадотропинов, а затем к десенситизации гипофиза и блокаде гипофизарно-гонадной оси. В дальнейшем микросферы, подвергаясь биодеградации в тканях, медленно высвобождают содержащийся в них аГнРГ, длительно (до 28 дней) поддерживая необходимую для десенситизации гипофиза концентрацию препарата в крови. Сам сополимер метаболизируется в организме до мономеров молочной и гликолевой кислот.

Широкое внедрение аГнРГ в клиническую практику для лечения большого числа гормоночувствительных заболеваний послужило поводом для дальнейшего изучения их механизмов действия. Было доказано, что аГнРГ ингибируют пролиферацию и значительно уменьшают число опухолевых клеток. Этот эффект, по мнению авторов, реализуется путем связывания препарата со специфическими рецепторами на поверхности клеток. Хотя их функциональная способность пока точно не изучена, становится более ясным, что положительный эффект лечения аГнРГ может достигаться как посредством блокады гипофизарно-яичниковой системы, так и путем их прямого влияния на клетки мишени [20].

Возможно использование различных препаратов аГнРГ (бусерелин, трипторелин) 1 раз в 28 дней, 4-6 курсов [10].

При лечении трипторелином больных АГЭ после 3 курсов полный эффект достигается у 86,3%, что в 2,8 раза выше, чем при терапии 17-ОПК*⁹ (31,3%) [22].

Контроль эффективности: УЗИ через 1, 3, 6, 12 мес. Цитологический контроль каждые 3 мес. По показаниям - РДВ под контролем гистероскопии через 2 и 6 мес. Диспансерное наблюдение: не менее 1 года стойкой нормализации менструального цикла [10].

После окончания лечения необходим реабилитационный этап, направленный на восстановление функции эндометрия. На этом этапе вводят комбинированные эстроген-гестагенные препараты по контрацептивной схеме. После окончания гормональной терапии вновь рекомендуют раздельное диагностическое выскабливание слизистой оболочки матки под контролем гистероскопии [10].

Применяемая в настоящее время гормональная терапия имеет различную эффективность, вплоть до полной нечувствительности к лечению гормонами, что объясняется не только различным содержанием сывороточных половых гормонов, но и состоянием рецепторного аппарата матки. Эти факторы являются предпосылкой для поиска новых способов лечения, комбинации лекарственных препаратов.

Например, было выполнено исследование по комбинации аГнРГ + ЛНГ-ВМС и аГнРГ + летрозол (2,5 мг ежедневно) у пациенток репродуктивного возраста с АГЭ и Рэнд. После наблюдения, длившегося в среднем 18,7 мес (диапазон 5,6-54,9 мес), у 88,2% женщин с Рэнд и у 100% с АГЭ был полный ответ на комбинированное лечение. У 34,5% больных полный ответ был после первых 3 мес, у 27,6% - после 6 мес, у 31% - после 9 мес [159].

В случае наступления ремиссии при заинтересованности пациентки в реализации репродуктивной функции ряд авторов рекомендуют быстрое наступление беременности, в том числе, при необходимости применение вспомогательных репродуктивных технологий [90].

При отсутствии клинического и/или морфологического эффекта, подтвержденного гистологическим исследованием, после 3 мес лечения показано либо гистерорезектоскопия с абляцией эндометрия, либо хирургическое лечение - экстирпация матки.

Отсутствие эффекта от проводимой консервативной терапии часто заканчивается гистерэктомией со всеми последствиями развивающегося синдрома постгистерэктомии. Частота рецидивов ГЭ варьирует при традиционной терапии от 10 до 46% [4]. В 31,5-32,6% требуется проведение оперативного лечения.

Первой линией терапии является ЛНГ-ВМС, второй - пероральные гестагены (GB) [115].

Женщины, желающие сохранить фертильность, должны быть проконсультированы о риске малигнизации (GPP) [115], (GD) [95].

В случае органосохраняющего лечения рутинное наблюдение должно включать биопсию эндометрия. Кратность - индивидуальна и должна учитывать индивидуальную клиническую картину, но не реже каждые 3 мес. Длительность - до получения двух последовательных отрицательных биопсий (GD) [115].

У бессимптомных женщин с сохраненной маткой с регрессией заболевания (на основе минимум двух последовательных отрицательных биопсий эндометрия) долгосрочное наблюдение состоит из биопсии каждые 6-12 мес или каждый раз, когда возникает аномальное маточное кровотечение, желательно в течение 5 лет (GD) [95] или до выполнения гистерэктомии (GPP) [115].

Женщинам с АГЭ при отсутствии заинтересованности в сохранении репродуктивной функции следует выполнить тотальную гистерэктомию из-за риска малигнизации или развития Рэнд (GB) [115].

Лапароскопический подход к тотальной гистерэктомии предпочтителен, так как это связано с более кратким пребыванием в больнице, менее выраженными послеоперационными болями и более быстрым выздоровлением (GB) [115].

Нет никакой пользы от интраоперационных исследований замороженных срезов или рутинной лимфаденэктомии (GC) [115].

Беременность и гиперплазия эндометрия

Должен быть подтвержден регресс заболевания, по крайней мере однократно перед попыткой забеременеть (GPP) [115].

Женщины с ГЭ, заинтересованные в беременности, должны обращаться к специалисту, чтобы обсудить способ наступления беременности, дальнейшее обследование и соответствующее лечение (GD) [115].

При использовании вспомогательных репродуктивных технологий частота живорождения выше, чем в естественных циклах, что может предотвратить рецидив заболевания (GC) [115].

До применения вспомогательных репродуктивных технологий должен быть достигнут регресс заболевания, поскольку это связано с более высокой частотой имплантации и наступления клинической беременности (GC) [115].

Лечение бесплодия следует начинать после 6 мес гистологической регрессии (GD) [95].

ГЭ не является противопоказанием для использования медикаментозной терапии в лечении бесплодия. Нет данных о связи использования препаратов и развития эндометриоидной карциномы (GD) [95].

Лечение гиперплазии эндометрия у пациенток пре- и постменопаузального возраста

Лечение гиперплазии эндометрия без атипии в пременопаузальном и постменопаузальном возрасте

У больных пременопаузального возраста выбор метода гормонотерапии ГПЭ осложняется в связи с частотой сопутствующих заболеваний.

При ГЭ без атипии в пременопаузальном возрасте показано использование прогестинов с 5-го по 25-й день менструального цикла (по 10 мг дидрогестерона 2 раза в день или 200-300 мг микронизированного прогестерона 2 раза в день).

Возможно использование аГнРГ (бусерелин, трипторелин) однократно в 28 дней в течение 6 мес. Цель назначения аГнРГ - «провоцирование» естественной менопаузы.

Особого внимания заслуживают пациентки с рецидивирующей ГЭ.

В целях определения эффективности применения аГнРГ при рецидивирующей ГЭ нами было проведено комплексное обследование 123 пациенток пременопаузального возраста с ГЭ, у которых было выскабливание эндометрия (в том числе неоднократное) в анамнезе по поводу ГЭ, предшествующая терапия гестагенами неэффективна [17]. Показания к выскабливанию были следующие: нарушения менструального цикла (65,04%, n =80), а также увеличение М-эхо при УЗИ органов малого таза (34,96%, n =43).

При гистологическом исследовании соскобов из полости матки пациенток у 55,28% больных (n =68) выявлены морфологические признаки ПГЭ, в 44,72% случаев (n =55) - СГЭ.

После получения результатов патоморфологического исследования эндометрия и подтверждения диагноза «гиперплазия эндометрия» всем пациенткам в качестве гормональной терапии назначался препарат бусерелин внутримышечно 1 инъекция каждые 28 дней в течение 6 мес в дозировке 3,75 мг. В целях профилактики развития остеопороза всем больным, получавшим гормональное лечение, дополнительно назначался Кальций-D₃ Никомед* по 2 таблетки в день во время еды в течение всего курса гормонотерапии.

Эффективность проводимой терапии оценивали через 3 и 6 мес от начала курса лечения.

Контрольную группу составили 30 женщин пременопаузального возраста, которым было выполнено РДВ по поводу кровотечения. При гистологическом исследовании не было выявлено патологии эндометрия. Средний возраст пациенток контрольной группы составил 48,6±1,35 года.

При анализе жалоб пациенток установлено, что на фоне гормонального лечения через 3 мес после первой инъекции препарата менструации прекратились у большинства женщин (94,12% у больных сПГЭ и 92,73% у пациенток с СГЭ); через 6 мес от начала курса гормонотерапии аменорея отмечалась у всех 123 пациенток с ГЭ. Основной жалобой больных было появление на фоне лечения симптомов гипоэстрогенного состояния: у 48,78 и 78,86% через 3 и 6 мес соответственно. Данные проявления были расценены как побочные эффекты терапии, однако степень их тяжести не потребовала отмены препарата и, как правило, купировались приемом фитоэстрогенов.

При УЗИ, выполненном через 3 мес и после окончания лечения, оценивались величина М-эхо, эхогенность, эхоструктура и состояние контуров эндометрия (рис. 10).

При УЗИ, выполненном через 3 мес от начала курса лечения, были выявлены достоверные различия (p <0,05) средней величины М-эхо обследуедуемых пациенток по сравнению с аналогичным показателем до лечения. Средняя величина М-эхо у пациенток с ПГЭ и СГЭ достоверно не различалась и составила 2,57±0,77 мм. Необходимо отметить, что обследуемым пациенткам УЗИ выполнялось на фоне ятрогенной аменореи.

После окончания лечения УЗИ было выполнено на 32-35-й день после последней инъекции бусерелина. При этом эхоскопических признаков ГЭ выявлено не было. Величина М-эхо не превышала нормативных показателей, достоверно отличалось от исходных и составило 3,43±0,33 мм.

Несмотря на рекомендации «Национального руководства по гинекологии…​», после окончания курса лечения в целях его оценки эффективности, согласно протоколу нашего исследования и информированного согласия пациенток, была выполнена контрольная гистероскопия с РДВ у 36,58% пациенток (n =45). РДВ под контролем гистероскопии выполнялись у пациенток с СГЭ в анамнезе. При контрольной гистероскопии у 75,56% (n =34) была выявлена атрофия слизистой оболочки. У 24,44% (n =11) эндометрий был бледно-розового цвета с мелкими кровоизлияниями на отдельных участках, что соответствовало гистероскопической картине эндометрия в фазе ранней пролиферации.

Pipelle-диагностика была выполнена у 63,41% (n =78) пациенток (68 - с ПГЭ в анамнезе и 10 пациенток с СГЭ, отказавшиеся от РДВ). Полученный аспират подвергался цитологическому исследованию. У 76,92% (n =60) пациенток клеточный состав соответствовал пролиферативной фазе менструального цикла. У 19,23% (n =15) в аспирате отсутствовали клетки эндометрия, что было расценено как атрофия эндометрия. У 3,85% (n =3) больных Pipelleбиопсию выполнить не удалось.

Результаты морфологического исследования эндометрия стали наиболее важным критерием эффективности проведенного лечения (рис. 11).

У 6,5% (n=8) пациенток с имевшейся до лечения сложной ГЭ после лечения аГнРГ был также выявлен данный морфологический вариант ГЭ без атипии.

Следует отметить, что среди женщин, у которых отсутствовал эффект от лечения, ни в одном случае мы не наблюдали прогрессирования процесса, патоморфологический диагноз при контрольном исследовании соответствовал исходному. В дальнейшем этим пациенткам была выполнена абляция эндометрия в целях лечения ГЭ.

Помимо гистологического исследования биоптаты эндометрия подвергались ИГХ-исследованию.

Продукт реакции Ki-67 практически отсутствовал как в стромальном, так и в эпителиальном компоненте, что свидетельствует о крайне низкой пролиферативной активности ткани и согласуется с морфологической картиной атрофии (табл. 10).

*р<0,05 - различия статистически достоверны по сравнению с показателями до лечения.

Показатель APAF-1 при ПГЭ составил в строме 4,54±0,3, в эпителии - 4,89±0,4 балла. При СГЭ: в строме - 4,4±0,5, в эпителии - 5,1±0,3 балла. Показатель APAF-1 достоверно превышал (p <0,05) аналогичный показатель до лечения. Таким образом, интенсификация апоптоза во всех изучаемых образцах ткани слизистой оболочки матки после лечения происходила в большей степени в стромальном компоненте (табл. 11).

Оценка состояния процессов неоангиогенеза в эндометрии пациенток после гормональной терапии показала, что при достоверном снижении уровня экспрессии мРНК VEGF по сравнению с показателем до лечения продукт реакции VEGF в исследуемых образцах тканей пациенток на фоне терапии аГнРГ практически не выявлялся (менее 5% положительно окрашенных клеток в пяти полях зрения) (рис. 12).

*р <0,05 - различия статистически достоверны по сравнению с показателями до лечения.

При молекулярно-биологическом исследовании выявлено повышение уровней экспрессии мРНК MMP-1 и мРНК MMP-9 в эндометрии пациенток, получавших гормональное лечение. Увеличение металлопротеиназной активности ткани эндометрия после лечения бусерелином происходило на фоне снижения уровня экспрессии и накопления TIMP-1 (табл. 12).

*р <0,05 - различия статистически достоверны по сравнению с показателями до лечения.

Как видно из табл. 13, повышенная экспрессия указанных выше маркеров в эндометрии больных основной группы после гормональной терапии ассоциировалась с увеличением ИГХ-показателей MMP-1 и MMP-9. Повышенная экспрессия указанных выше маркеров ассоциировалась с увеличением иммуногистохимических показателей ММР-1 и ММР-9 в эндометрии, причем преимущественно в этом стромальном компоненте. Увеличение металлопротеиназной активности ткани эндометрия происходило на фоне снижения уровня экспрессии и накопления TIMP-1. При оценке ИГХ-реакций антиген TIMP-1 в исследуемых образцах практически не определялся, что предполагает блокаду синтеза данного белка на посттрансляционном уровне. Подавление продукции TIMP-1 в эндометрии на фоне применения бусерелина, наряду с повышением металлопротеиназной активности, способно оказывать стимулирующее влияние на апоптоз клеток слизистой оболочки матки. Повышение активности ферментов экстрацеллюлярного матрикса свидетельствует о выраженных процессах тканевой перестройки, способствует развитию атрофии эндометрия у пациенток, получавших бусерелин в качестве лечения гиперплазии эндометрия. Следует отметить, что во всех исследованных образцах источником активного синтеза MMP являлся стромальный компонент слизистой оболочки матки.

*р <0,05 - различия статистически достоверны по сравнению с показателями до лечения.

Таким образом, лечебный эффект бусерелина при терапии ГЭ реализуется на молекулярном уровне, оказывая влияние на механизмы, вовлеченные в патогенез данной патологии. Бусерелин оказывает существенный эффект на ЭЦМ, который играет важную роль в развитии ГЭ. Обусловленная аГнРГ атрофия эндометрия сопровождается увеличением экспрессии ММР с сопутствующим уменьшением экспрессии TIMP-1, что может обеспечивать благоприятную среду для деградации ЭЦМ.

В последнее время в лечении ГЭ (рецидивирующей, без атипии) получили широкое распространение органосохраняющие методики с использованием различных термических режимов: термальная абляция, микроволновая абляция, криоабляция и лазерная абляция. Методы используются у пациенток после гистологического исключения злокачественного процесса [157]. Сущность баллонной термоабляции состоит в следующем: в полость матки вводится специальный баллон, наполняемый жидкостью, которая прогревается спиралью. Процедура термоабляции отвечает современным требованиям мини-инвазивной хирургии, основанной на дозированном температурном воздействии (87 °С) на эндометрий, время воздействия 8 мин, допустимое давление 160-180 мм рт.ст. Эффективность баллонной термоабляции составляет 76,47% (на 15,39% выше по сравнению с терапией прогестинами) [101]. Частота наступления аменореи составляет от 9 до 60%.

Контроль эффективности лечения в пре- и постменопаузальном возрасте: УЗИ через 3, 6, 12 мес, аспирационная биопсия через 3 мес, контрольная гистероскопия с РДВ через 6 мес. Диспансерное наблюдение за пациентками пре- и постменопаузального возраста не менее 1 года стойкой нормализации менструального цикла или стойкой постменопаузы.

При необходимости выполнения хирургического лечения у женщин в постменопаузе с ГЭ без атипии следует выполнить двустороннюю сальпингоовариэктомию и тотальную гистерэктомию (GPP) [115].

Для женщин в пременопаузе решение удалить яичники должно быть индивидуализировано, однако следует рассматривать двустороннюю сальпингэктомию как возможный способ снижения риска рака яичников (GD) [115].

Лапароскопический подход к тотальной гистерэктомии предпочтителен, так как это связано с более коротким пребыванием в стационаре, менее выраженными послеоперационными болями и более быстрым выздоровлением (GB) [115].

Согласно рекомендациям Королевского общества акушеров-гинекологов, не рекомендуется выполнение абляции эндометрия для лечения ГЭ, потому что полное и стойкое разрушение эндометрия не может быть гарантировано и формирование внутриматочной адгезии может в дальнейшем исключить гистологическое наблюдение (GD) [115].

Выводы

Лечение атипической гиперплазии эндометрия у пациенток в пре- и постменопаузальном возрасте

При АГЭ в пре- и постменопаузе показано хирургическое лечение. Объем оперативного лечения: экстирпация матки без придатков в пременопаузальном возрасте, экстирпация матки с придатками - у пациенток в постменопаузе. При этом приоритет должен отдаваться малоинвазивной хирургии, поскольку данный доступ позволяет уменьшить экономические затраты на ведение таких пациенток вследствие уменьшения операционных и послеоперационных осложнений. Особенно эта тенденция выражена у соматически отягощенных женщин с ожирением [141].

Однако при тяжелой сочетанной патологии, противопоказаниях к операции возможно использование ЛНГ-ВМС или внутриматочного вмешательства - абляции эндометрия - при незаинтересованности пациентки в сохранении менструальной функции, а также при отсутствии эффективности от гормонотерапии или наличии абсолютных противопоказаний к последней [32].

Так, при введении ЛНГ-ВМС соматически отягощенным женщинам в постменопаузе с АГЭ/Рэнд полный ответ был подтвержден у 50% пациенток, отсутствие ответа - у 22%, частичный ответ - у 8%, прогрессирование заболевания - у 19% (я=7). У 22% больных с полным ответом позже был рецидив АГЭ или Рэнд [65].

Электрохирургическое воздействие на слизистую оболочку тела матки - «абляция» эндометрия. Этот термин объединяет различные методы воздействия на эндометрий - деструкцию слизистой оболочки с помощью электродов с широким основанием (шар, бочонок, ролик) или ее резекцию с помощью электрода петли. Проблема выбора того или иного метода деструкции эндометрия обсуждается до сих пор [1, 2].

По данным ряда авторов, терапевтический эффект абляции эндометрия варьирует от 60 до 90% [1, 2]. При этом большинство исследователей считают критерием эффективности абляции эндометрия наступление маточной формы аменореи.

Несмотря на многочисленные исследования, проблема дифференцированного подхода к абляции эндометрия окончательно не решена. По мнению ряда авторов, резектоскопия - альтернатива радикальному хирургическому вмешательству и должна применяться строго в соответствии с показаниями к традиционному хирургическому лечению [50]. В то же время существует точка зрения, что гистерорезектоскопия должна применяться в качестве основного метода лечения больных пременопаузального возраста с морфологически подтвержденной гиперплазией эндометрия при отягощенной соматической патологии, с высоким риском анестезиологического пособия [110].

Ряд авторов доказали, что комбинированное лечение (гормональное - агонисты гонадолиберина и эндохирургического) эффективнее изолированного эндохирургического лечения [33].

По мнению ряда авторов, гормональная подготовка ухудшает кровоснабжение матки и уменьшает ее полость. При этом сокращается время операции, снижается риск значительной жидкостной перегрузки сосудистого русла и увеличивается доля успешных результатов. Особенно подготовка необходима при сочетании ГЭ и миомы матки [108].

При этом уменьшение толщины эндометрия в начале пролиферативной фазы менструального цикла улучшает условия для работы хирурга и послеоперационные результаты. По данным кохрановского исследования, аГнРГ более эффективны, чем даназол. Однако оба препарата не приводят к удовлетворительным результатам. Изучение эффекта этих препаратов на отдаленный послеоперационный результат требует дальнейшего изучения [108].

Нами было выполнено исследование, посвященное изучению эффективности абляции (и резекции) эндометрия при лечении АГЭ у пациенток пременопаузального возраста [13]. Абляция эндометрия была выполнена 53 больным перименопаузального возраста с АГЭ, при рецидивирующей ГЭ без атипии.

Критерии включения пациенток в исследование: морфологическое заключение, сопутствующая экстрагенитальная патология, не дающая возможность проведения радикального хирургического лечения. Из исследования исключались пациентки с раком тела матки, опухолями яичников, злокачественными процессами шейки матки, острыми воспалительными заболеваниями органов малого таза.

Учитывая тяжелую сочетанную экстрагенитальную патологию, высокий интраоперационный риск, решено было ограничиться абляцией эндометрия.

Абляцию эндометрия выполняли через 5-7 дней после РДВ. Абляция эндометрия производилась с использованием аппаратуры Karl Storz шариковым электродом в условиях постоянно-проточной жидкостной гистероскопии под внутривенным наркозом. При наличии полипа эндометрия, при сочетании ГПЭ с аденомиозом у женщин пременопаузального возраста и при атипической гиперплазии в целях более глубокой деструкции внутренней поверхности матки в 54,72% случаев была выполнена резекция эндометрия с помощью электрода-петли, дополненная абляцией шариковым электродом в области маточных углов, т.е. использовали комбинированный режим. В качестве средства, расширяющего полость матки, применяли 5% раствор декстрозы (Глюкозы*). При контрольной гистероскопии - обработка стенок была равномерной и полной, эндометрий был серо-белесоватого цвета. Во время процедуры абляция интраоперационных осложнений, а также таковых, связанных с экстрагенитальной патологией и анестезиологическим пособием, не выявлена.

В послеоперационном периоде состояние больных соответствовало тяжести перенесенной операции. Профилактически всем пациенткам проводилась антибактериальная терапия. В первые сутки после абляции у всех пациенток отмечались тянущие боли в нижних отделах живота различной интенсивности, которые купировались ненаркотическими анальгетиками. Кровянистые выделения из половых путей в 43,12% случаев потребовали назначение гемостатической терапии. Выписка больных из стационара осуществлялась на 5-е сутки после абляции эндометрия.

В последующем контроль осуществлялся 1 раз в месяц в течение 3 мес, затем 1 раз в 3 мес, в дальнейшем 1 раз в полгода в течение 2 лет при отсутствии данных о рецидиве заболевания.

В целях контроля (через 6 мес после операции) выполняли УЗИ органов малого таза трансвагинальным и трансабдоминальным датчиками. У 71,70% пациенток была выявлена атрофия эндометрия (М-эхо 3,01±0,05 мм, линейное). В 28,30% случаев М-эхо было 4,45±1,21 мм, что соответствовало нормальным показателям [5]. У 3 пациенток М-эхо было от 6 до 7,5 мм. Несмотря на то что через 6 мес после абляции по поводу предраковых состояний эндометрия рекомендовано всем больным выполнять гистероскопию [3], у 54,72% пациенток это было невозможно вследствие полной облитерации полости матки на уровне внутреннего зева. При гистероскопии у 45,28% больных визуализировались атрофичный эндометрий и нежные и грубые внутриматочные синехии (синдром Ашермана). Соскоб для морфологического исследования был крайне скуден (при гистологическом исследовании были выявлены слизь, мелкие сгустки крови). Послеоперационное динамическое наблюдение больных варьировала от 6 до 24 мес. Эффективность абляции (и резекции) эндометрия оценивалась при проспективном наблюдении на основании клинических данных, УЗ-сканирования. Рецидива патологии зарегистрировано не было.

Женщинам в постменопаузе с АГЭ должна быть выполнена двусторонняя сальпингоовариэктомия вместе с тотальной гистерэктомией (GPP) [115].

Ввиду риска диссеминации следует избегать морцелляции матки. Не следует выполнять супрацервикальную гистерэктомию (EL 4) [142].

Для женщин в пременопаузе решение об удалении яичников должно быть индивидуальным, однако следует рассматривать двустороннюю сальпингэктомию для снижения риска развития злокачественной патологии яичников (GD) [115].

Не рекомендуется абляция эндометрия, поскольку не может быть гарантирована полная и стойкая деструкция эндометрия уничтожения, и образование внутриматочных синехий может препятствовать гистологическому контролю за эндометрием (GC) [115].

Выводы

Таким образом, АГЭ представляет одну из наиболее актуальных проблем гинекологии. В настоящее время широко обсуждаются как ее отдельные аспекты, так и комплексные решения. Доказано, что АГЭ следует рассматривать не как местный процесс, а как реакцию ткани-мишени в ответ на повреждение гормонального гомеостаза. Именно тяжесть последнего является определяющим в выборе метода лечения больных с патологической трансформацией слизистой оболочки тела матки. В то же время имеющиеся сведения о принципах лечебного воздействия при патологии эндометрия отличаются многообразием - от крайне щадящих до крайне радикальных.

Полипы эндометрия представляют собой локальную доброкачественную опухоль, исходящую из базального слоя эндометрия. Принято выделять следующие формы ПЭ: 1) железистые, происходящие из базального слоя; состоят из стромы и желез, просвет которых может быть расширен (железисто-кистозный ПЭ); 2) железисто-фиброзные ПЭ, состоящие из соединительнотканной стромы и ограниченного количества желез; 3) фиброзные ПЭ - соединительнотканные образования, которые нередко коллагенизированы; желез очень мало или они отсутствуют. В отличие от ГЭ эстрогензависимость ПЭ подвергается сомнению [29].

У женщин репродуктивного возраста ПЭ обычно имеют железистое строение.

Фиброзные ПЭ встречаются значительно реже, преимущественно у женщин пожилого возраста. Вопрос о малигнизации ПЭ однозначно не решен. Железистые и железисто-фиброзные ПЭ чрезвычайно редко подвергаются озлокачествлению, но могут служить благоприятным фоном для развития рака эндометрия.

Клиническая картина, несмотря на многообразие форм ПЭ, изучена довольно полно. В большинстве случаев (12-56%) они протекают бессимптомно и являются диагностической находкой при скрининговом ультразвуковом исследовании органов малого таза, но в то же время занимают ведущее место среди причин маточных кровотечений в постменопаузе. Клиническими проявлениями ПЭ в постменопаузе обычно являются кровяные выделения (от мажущих до обильных). ПЭ больших размеров могут сопровождаться схваткообразными болями внизу живота [9, 26].

Операция полипэктомии под контролем гистероскопии при больших размерах РЭ должна проводиться с использованием биполярных резектоскопов, морцелляторов. Данные методики проводятся под общим наркозом и считаются одинаково эффективными и безопасными [144].

Рекомендуется полное удаление ПЭ и следует выполнить биопсию эндометрия для получения информации о состоянии слизистой оболочки матки (GD) [115].

Дальнейшее ведение должно осуществляться в соответствии с состоянием эндометрия (GPP) [115].

Вопрос о необходимости и целесообразности гормональной терапии после полипэктомии до сих пор остается спорным. Вид гормональной терапии, длительность лечения зависят от возраста пациентки, морфологического строения полипа, характера сопутствующей патологии. При этом длительная гормональная терапия, учитывая ее побочные эффекты, для многих пациенток данной возрастной группы мало приемлема. При лечении больных с ПЭ используются те же гормональные препараты, что и при других видах ГПЭ [29].

Профилактика ГПЭ - использование КОК, своевременное лечение причин ановуляции и ее клинических проявлений. Зачастую при обследовании пациентки с эндокринным бесплодием врач-гинеколог совершенно забывает о возможности развития у данной категории больных фоновых, предраковых и раковых заболеваний эндометрия, молочных желез.

Совместная работа врачей амбулаторного звена должна быть направлена на ликвидацию факторов риска ГПЭ: ожирения, борьбу с абортами, популяризацию гормональной контрацепции.