Рабдомиолиз. Междисциплинарный подход

Валерий Владимирович Бояринцев — доктор медицинских наук, профессор, заместитель начальника Главного медицинского управления Управления делами Президента РФ, заведующий кафедрой скорой медицинской помощи, неотложной и экстремальной медицины ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия» Управления делами Президента РФ, заслуженный врач РФ

Дмитрий Евгеньевич Кутепов — доктор медицинских наук, доцент, профессор кафедры анестезиологии и реаниматологии ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия» Управления делами Президента РФ, заведующий отделением экстракорпоральных методов лечения ФГБУ «Клиническая больница № 1» Управления делами Президента РФ

Игорь Николаевич Пасечник — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой анестезиологии и реаниматологии ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия» Управления делами Президента РФ, главный внештатный специалист по анестезиологии-реаниматологии Управления делами Президента РФ

Анна Александровна Фёдорова — кандидат медицинских наук, доцент кафедры лучевой диагностики и лучевой терапии ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия» Управления делами Президента РФ, заведующий отделением ультразвуковой диаг­ностики ФГБУ «Клиническая больница № 1» Управления делами Президента РФ

♠ — торговое название лекарственного средства и/или фармацевтическая субстанция

℘ — лекарственное средство не зарегистрировано в Российской Федерации

АТФ — аденозинтрифосфат

АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время

АФК — активные формы кислорода

БАС — боковой амиотрофический склероз

ГД — гемодиализ

ГГПТ — гамма-глутамилтранспептидаза

ДВС-синдром — синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

ЗПТ — заместительная почечная терапия

ИВЛ — искусственная вентиляция легких

ИЛ — интерлейкин

КИНК — критическая ишемия нижней конечности

КС — критические состояния

КТ — компьютерная томография

КФК — креатинфосфокиназа

МГ — миоглобин

МРТ — магнитно-резонансная томография

НМГ — низкомолекулярный гепарин

НФГ — нефракционированный гепарин

ОДН — острая дыхательная недостаточность

ОКС — острый коронарный синдром

ОПН — острая почечная недостаточность

ОПП — острое повреждение почек

ОРДС — острый респираторный дистресс-синдром

ОРИТ — отделение реанимации и интенсивной терапии

ПОН — полиорганная недостаточность

ПФ — плазмаферез

РМ — рабдомиолиз

СДС — синдром длительного сдавления

ССН — сердечно-сосудистая недостаточность

СКФ — скорость клубочковой фильтрации

СПИД — синдром приобретенного иммунодефицита

УЗИ — ультразвуковое исследование

УЗ — ультразвуковой

ЧМТ — черепно-мозговая травма

ЩФ — щелочная фосфатаза

ЭГ — эластография

ЭКГ — электрокардиография (электрокардиограмма)

ЭМЛ — экстракорпоральные методы лечения

BE (base excess) — избыток или недостаток буферных оснований

CVVHDF — от англ. continuous veno-venous hemodiafiltration — продолжительная вено-венозная гемодиафильтрация

IHD — от англ. intermittent hemodialysis — интермиттирующий (прерывистый) гемодиализ

KIM-1 — молекула-1 поражения почек

L-FABP — белок, связывающий печеночные жирные кислоты

NGAL — нейтрофил-желатиназа-ассоциированный липокалин

Для характеристики крайне тяжелых больных, находящихся на лечении в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), используется термин «критическое состояние» (КС), подразумевающий необходимость коррекции или замены жизненно важных функций в общей системе интенсивного лечения. Проявления КС, как правило, неспецифичны, т.е. сходные и однотипные нарушения функций отдельных органов или деятельности целых систем организма возникают и развиваются под воздействием различных этиологических факторов. Отмечено, что при септическом шоке, после массивной кровопотери, у больных с разлитым гнойным перитонитом или деструктивным панкреатитом, острой недостаточностью кровообращения, синдромом длительного сдавления (СДС), ожогами и отравлениями возникают схожие синдромы. Это могут быть острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), коматозное состояние, синдром расстройства свертывания крови, различные варианты печеночной и почечной недостаточности и т.д. Возникновение синдрома, как правило, не связано с характером заболевания; от вида патологии скорее зависят сроки и частота возникновения синдрома. Именно поэтому при рассмотрении КС в современной медицине используется синдромный подход.

В последнее время пристальное внимание клиницистов, курирующих больных в КС, привлекают вопросы патологии мышечной ткани. Для характеристики изменений в скелетных мышцах используют термины «миопатия КС» и/или «полиневропатия/миопатия КС». На наш взгляд, независимо от терминологии миопатия является важным элементом патогенеза КС, и она может рассматриваться как один из компонентов полиорганной недостаточности (ПОН).

Врачам ОРИТ часто приходится сталкиваться с явлениями саркопении, особенно у лиц пожилого и старческого возраста. Прогрессирование саркопении у больных в КС затрудняет отлучение от аппарата искусственной вентиляции легких (ИВЛ) и последующую реабилитацию больных. Развитие саркопении — длительный процесс, непосредственно не угрожающий жизни больного. В отличие от саркопении, возникновение рабдомиолиза (РМ) резко ухудшает прогноз заболевания в силу потенциально летального осложнения — почечной недостаточности.

Традиционно РМ связывают с травмами, СДС или реперфузионными нарушениями. Однако появляется все больше сведений о нетравматическом РМ, обусловленном воздействием на мышечную ткань лекарственных средств, токсинов, вирусной и бактериальной инфекций. Отсутствие настороженности в отношении развития нетравматического РМ не позволяет клиницистам вовремя поставить диагноз. Зачастую осложнение в виде почечной дисфункции объясняют сторонними причинами или не объясняют вовсе. В немалой степени этому способствует невозможность полноценной и своевременной лабораторной диагнос­тики РМ.

Лишним подтверждением актуальности РМ является пандемия новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Свойственная ей миалгия на первых порах расценивалась как безобидный симптом вирусного поражения организма в целом. Однако впоследствии были описаны клинические наблюдения, подтверждающие возникновение РМ у больных COVID-19 с характерными биохимическими маркерами и развитием острого повреждения почек (ОПП).

Состояние «критического» больного характеризуется комплексом патологических синдромов. При КС, как правило, не наблюдается возникновение только одного изолированного синдрома. У больного обычно выявляются признаки несостоятельности не одного, а нескольких органов и систем, поражение различных звеньев физиологических систем. Например, система транспорта кислорода может нарушаться не только в результате поражения легких, но и вследствие недостаточности кровообращения или патологических изменений метаболизма. Так и миопатия у больных в КС может проявляться не только РМ, но и возникновением ОПП, электролитными нарушениями с последующими нарушениями ритма сердца. Авторы научных публикаций вкладывают в понятие «полиорганная недостаточность» не только поражение отдельных органов, но и систем в целом. Важно подчеркнуть, что большинство больных в КС умирают не от острых катастроф, а от проявления недостаточности многих органов.

На начальных этапах развития КС поражения органов и систем носят функциональный характер и, как правило, бывают обратимыми в случае проведения патогенетически обоснованной терапии. В дальнейшем, при прогрессировании основного заболевания или неадекватной терапии, поражение органов и систем носит уже не функциональный, а деструктивный характер, и прогноз основного заболевания становится сомнительным. При КС гораздо эффективнее бывают профилактические мероприятия, чем лечебные, особенно если это касается ПОН.

В представленной монографии мы сделали акцент на нетравматической природе РМ. Описали этиопатогенез РМ, клиническую картину и дифференциальную диагностику. Развитие методов визуализации органов и систем позволяет использовать ультразвуковое исследование (УЗИ) в том числе и для детекции патологии мышечной ткани. Применение УЗИ имеет целый ряд преимуществ перед компьютерной томографией (КТ) и магнитно-резонансной томографией (МРТ). Прежде всего — отсутствие лучевой нагрузки и более низкая стоимость. Однако главным аргументом сторонников УЗИ при сопоставимой диаг­ностической значимости является возможность проводить неоднократные исследования у постели больного в ОРИТ без транспортировки в специализированные кабинеты. Динамическое проведение УЗИ позволяет оценить эффективность лечебных мероприятий. В соответствующем разделе мы приводим характерные для РМ УЗ-признаки.

Эффективность лечения РМ во многом зависит от времени диагнос­тики этого состояния, применение УЗ-технологий, несомненно, позволяет ускорить постановку диагноза еще до получения лабораторных данных. Развитие ОПП требует использования экстракорпоральных методов детоксикации. Единой точки зрения по поводу методики внепочечного очищения крови в настоящий момент не выработано, однако получены обнадеживающие результаты при включении в комплексное лечение системы CytoSorb^®.

Стоит помнить, что развитие ПОН в большинстве случаев ухудшает прогноз основного заболевания. В настоящее время ПОН является наиболее частой причиной смерти больных некардиологических отделений интенсивной терапии. В зависимости от числа пораженных органов и стадии процесса летальность, по данным различных авторов, может колебаться в пределах 30–100%.

Таким образом, рассуждая о возникновении, лечении и прогнозе КС, мы прежде всего имеем в виду возникновение, лечение и прогноз ПОН. Исходя из определения КС, в большинстве клинических ситуаций именно понимание механизмов возникновения ПОН, правильные коррекция и замещение утраченных функций различных органов и систем в итоге определяют успех лечения. Знание патологии, связанной с миопатиями КС, и в частности РМ, безусловно, повысит качество оказания помощи больным в КС.

Рабдомиолиз (РМ) представляет собой клинико-лабораторный синдром, при котором повреждение скелетной мускулатуры приводит к массивному поступлению продуктов цитолиза в системный кровоток.

РМ часто ассоциируют с краш-синдромом (СДС), характерным для природных или техногенных катастроф. В настоящее время почти 400 млн человек живут в районах, которые подвержены землетрясениям и другим стихийным бедствиям. Крупные мегаполисы, такие как Мехико, Стамбул, Токио и Тегеран, находятся в районах высокой сейсмической активности. В случае природных или техногенных катастроф количество пострадавших во многом будет зависеть от амплитуды, времени суток, продолжительности стихийного бедствия, от близости эпицентра к крупным городским районам, плотности населения, проживающего в данном регионе. Согласно экспертным оценкам, травматический РМ в результате военных действий, чрезвычайных ситуаций или аварий на производстве может манифестировать более чем у 50% общего числа пострадавших.

Однако РМ может развиваться и без видимой деструкции тканей. Нетравматический РМ представляет особую опасность из-за отсутствия явных повреждений мышц, в связи с чем развитие этого грозного ослож­нения на начальных этапах остается недиагностированным. Важно отметить, что обычно врачи общей практики не всегда оценивают уровень креатинфосфокиназы (КФК) или не имеют возможности измерить этот показатель, а развитие ОПП объясняют другой причиной. Ошибочная трактовка клинических и лабораторных данных, отсутствие настороженности в отношении возникновения нетравматического РМ приводят к поздней диагностике этого состояния на стадии ОПП.

Главная нагрузка по лечению больных с РМ ложится на врача — анестезиолога-реаниматолога, так как именно в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) переводят больных, нуждающихся в заместительной почечной терапии (ЗПТ).

РМ — это патологическое состояние, развивающееся в результате повреждения скелетной мускулатуры и характеризующееся поступлением в системный кровоток продуктов цитолиза. Под продуктами цитолиза в первую очередь понимают миоглобин (МГ), лизосомальные и митохондриальные ферменты, полипептиды, которые вызывают эндотоксикоз. В результате развивается ПОН, один из компонентов которой — ОПП. Синонимом РМ является «острый некроз скелетных мышц».

По Международной классификации болезней 10-го пересмотра код РМ — М62.8 — Другие уточненные поражения мышц.

РМ также может быть заподозрен при изменениях в анализах мочи. Отклонения от нормы, выявленные при исследовании мочи в отсутствие установленного диагноза, кодируются как R82.1 — Миоглобинурия.

Первое упоминание о РМ встречается в Ветхом Завете (Числ. 11: 31–35). В нем РМ описывается как моровая язва, развивающаяся при употреблении в пищу мяса перепелов во время Исхода евреев из Египта. Можно предположить, что этиологическим фактором моровой язвы являлся токсин семян болиголова, которые перепела поедали во время весенней миграции.

В медицинской литературе первое описание РМ относится к середине XIX — началу XX в. В 1865 г. Н.И. Пирогов в «Началах общей военно-полевой хирургии» обозначал РМ как «местную асфиксию» и «токсическое напряжение тканей».

РМ при травматическом повреждении мышц был зарегистрирован в 1908 г. у пострадавших в результате землетрясения в городе Мессина (Италия) и во время Первой мировой войны. Показательным является описание РМ, связанного с травмой, французским хирургом E. Quenu (1918): «Один французский офицер находился в убежище, когда в него попала граната. Во время взрыва бревно упало на его ноги и придавило их таким образом, что он не мог двигаться. Через довольно длительный промежуток времени спасательный отряд нашел раненого, причем было обнаружено, что обе ноги ниже того места, где лежало бревно, были темно-красного цвета. Раненый находился в хорошем состоянии и энергично направлял деятельность отряда по его спасению. Однако едва только бревно было снято с ног, как немедленно развился шок, от которого он впоследствии и погиб».

В 1910 г. F. Meyer-Betz описал симптомы, которые включали мышечные боли, слабость и изменение (потемнение) цвета мочи. Морфологические изменения в почках в результате травматического РМ были описаны A. Levin (1919) и S. Minami (1923).

В 1924–1925 гг. у населения, проживавшего на побережье Балтийского моря (залив Фришес-Гафф) в районе Кёнигсберга, были зарегистрированы случаи внезапной мышечной ригидности и миоглобинурии после употребления в пищу рыбы. Повторные вспышки болезни в разные годы отмечались в Швеции, Советском Союзе и США. Было установлено, что причиной развития миоглобинурии является употребление в пищу большеротой буйволиной рыбы (Ictiobus cyprinellus ), которая внешне напоминает карпа [1].

В 1941 г. английские ученые E. Bywaters и D. Beall отметили большое количество летальных исходов от почечной недостаточности у пострадавших, извлеченных из-под завалов в результате бомбардировок Лондона немецкой авиацией во время Второй мировой войны. После извлечения из-под завалов у части пострадавших в продолжение нескольких часов отмечалось появление мочи темного цвета. В случае неблагоприятного течения заболевания при патоморфологическом исследовании выявляли отложение коричневых пигментных цилиндров, похожих на гемоглобин, в дистальных канальцах почек. Позднее, в 1944 г., E. Bywaters и D. Beall на основании многочисленных исследований доказали, что МГ играл ведущую роль в развитии почечной недостаточности и гибели таких больных. Согласно опубликованным данным, частота развития РМ составляла 3,5% [2–4].

В отечественной литературе первое описание РМ, обусловленного травмой, принадлежит А.Я. Пытелю (1945), который обозначил его как «синдром размозжения и травматического сжатия конечностей». Н.Н. Еланский (1950) на основании материалов Ашхабадского землетрясения 1948 г. подробно изучил клиническую картину и лечение травматического РМ, а также высказал мнение о ведущей роли токсикоза в развитии данной патологии [5, 6].

В 1959 г. РМ был классифицирован как возникающий в результате нагрузок, а также развивающийся без видимых физических нагрузок. В 1972 г. были описаны случаи РМ, связанные с наследственным дефицитом ферментов [3].

РМ встречается у 5–11% популяции. Частота РМ увеличивается в результате стихийных бедствий и катастроф. Согласно статистическим данным, РМ диагностируют у 85% больных с травматическими повреждениями, в частности в результате землетрясений [3].

В США ежегодно регистрируют 26 тыс. случаев РМ. В отсутствие стихийных бедствий (землетрясения) основными причинами РМ являются употребление кокаина, избыточная физическая нагрузка и синдром сдавления в результате алкогольного опьянения, судорожных расстройств или после падений у пожилых больных.

В 4–33% случаев РМ — основная причина развития ОПП, при этом летальность колеблется от 3 до 50%. Количество неблагоприятных исходов увеличивается при присоединении ПОН [7, 8]. Необходимо отметить, что эффективность лечения ОПП возрастает при проведении гемодиализа (ГД). Примером могут служить землетрясения, произошедшие в разные годы XX в. (табл. 1) [9].

Еще одним патологическим состоянием, которое может приводить к РМ, является восстановление магистрального кровотока в органе или сегменте конечности, длительное время подвергавшемся ишемии или травматической ампутации. В результате развивается синдром ишемии-реперфузии.

Врачи ОРИТ часто сталкиваются с синдромом ишемии-реперфузии после восстановления кровоснабжения у больных с критической ишемией нижней конечности (КИНК). Частота КИНК колеблется от 400 до 1000 случаев на 1 млн населения [11, 12]. В свою очередь, КИНК является заключительным и грозным исходом хронической артериальной недостаточности. Согласно данным, представленным А.М. Зудиным и соавт. (2014), частота поражения артерий нижних конечностей в популяции в США достигает 5,8%, в России — 7%, во Франции и Италии — 12,2 и 22,9% соответственно [13]. Число ампутаций нижних конечностей по поводу КИНК в экономически развитых странах составляет 13,7–32,3 случая на 100 тыс. населения. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, прогнозируется увеличение числа больных с КИНК на 5–7% в год [12].

Риск летального исхода после ампутации нижней конечности в течение 30 сут достигает 5–39% в зависимости от уровня ампутации [13]. Высокая летальность обусловлена развитием ПОН с превалированием острой дыхательной недостаточности (ОДН), ОПП, сердечно-сосудистой недостаточности (ССН) и тромбоэмболических осложнений [14].

В настоящее время все этиологические факторы, приводящие к РМ, разделены на две группы — травматические и нетравматические. Первоначально считалось, что травмы как этиологический фактор РМ занимают первое место. Необходимо отметить, что сейчас нетравматические причины РМ встречаются в 5 раз чаще, чем травматические [15].

Травматический рабдомиолиз. В табл. 2 представлены травматические факторы, приводящие к развитию РМ.

Травма и компрессия. Наиболее часто РМ связан с травматическим повреждением мышц в результате дорожно-транспортных, производственных происшествий, стихийных бедствий, вооруженных конфликтов и при позиционном сдавлении в состоянии алкогольного или наркотического опьянения.

Критические состояния, вызванные несчастными случаями и приводящие к развитию РМ, часто объединяются термином «синдром длительного сдавления» (СДС) или «краш-синдром».

СДС — это системное проявление травматического повреждения мышц. Частота СДС варьирует и зависит от масштабов катастрофы и количества пострадавших (см. табл. 1). Как уже было отмечено выше, наиболее часто СДС возникает при землетрясениях, обрушениях зданий, техногенных авариях и в результате ракетно-бомбовых ударов по военным и гражданским объектам. РМ как проявление СДС развивается после извлечения пострадавших из-под завалов, когда происходит восстановление кровоснабжения в ранее сжатых и ишемизированных мышцах.

Еще одной причиной РМ является миофасциальный компартмент-синдром. Он представляет собой патологическое состояние, возникающее в результате повышения давления в фасциальном футляре. В норме фасциальное давление составляет 0–8 мм рт.ст., при повышении давления до 30 мм рт.ст. в течение 4–6 ч развивается ишемия.

Причиной развития миофасциального компартмент-синдрома является сдавление кровеносных сосудов в замкнутом пространстве фасциального футляра с последующим развитием ишемии, отека и некроза тканей.

Как правило, миофасциальный компартмент-синдром развивается остро в результате переломов костей, ушибов, нарушения свертываемости крови и ожогов. Описаны случаи развития миофасциального компартмент-синдрома при длительном нахождении кровоостанавливающего жгута на конечностях, воспалительных заболеваниях (миозиты) и новообразованиях [15, 16].

Длительная иммобилизация. Этиологическими причинами длительной иммобилизации принято считать нахождение в вынужденном положении во время операции, в состоянии алкогольного или наркотического опьянении, а также в коме. Факторами риска РМ, который может развиться в результате длительной иммобилизации, являются избыточная масса тела (индекс массы тела >25 кг/м²), продолжительность операции более 4–6 ч, положение больного на операционном столе (положение Ллойда-Дэвиса/литотомия) и сосудистая патология нижних конечностей. Положение больного с согнутыми бедрами и коленями — наиболее частый фактор, приводящий к РМ [17]. По данным M.S. Simms, T.R. Terry (2005), синдром длительной иммобилизации встречался с частотой 1 на 500 операций цистэктомии [18]. При этом РМ возникает в результате давления на гравитационно-зависимые участки тела.

Окклюзия сосудов. В сосудистой хирургии развитие РМ обусловлено эмболией, тромбозом или стенозом магистральных артерий, когда гипоксия поддерживается в течение длительного периода времени, что приводит к развитию КИНК [19].

Основными этиологическими факторами КИНК являются атеросклероз периферических сосудов и сосудистые осложнения сахарного диабета. Кроме указанных выше этиологических факторов, причинами развития критического состояния могут быть васкулиты, заболевания соединительной ткани, дегенеративные поражения артериального русла, острые тромбозы и эмболии [12, 20].

В настоящее время не подвергается сомнению, что такие факторы риска, как курение, мужской пол, сахарный диабет, нарушение липидного обмена, повышение гомоцистеина, гиперкоагуляция, приводят к развитию КИНК [12, 20, 21].

Восстановление магистрального кровотока в ранее ишемизированной конечности ведет к возникновению синдрома ишемии-реперфузии. В результате происходит массивное поступление в системный кровоток продуктов анаэробного метаболизма, МГ и биологически активных веществ с последующим развитием ОПП.

Длительные нагрузки мышц. Число людей, принимающих участие в спортивных мероприятиях, соревнованиях, посещающих тренажерные залы и фитнес-клубы, ежегодно увеличивается. Однако физические нагрузки, особенно у малотренированных или ранее не тренированных людей, могут приводить к развитию РМ (так называемому рабдомио­лизу белых воротничков). Дополнительными факторами, которые способствуют развитию РМ во время физических нагрузок, являются высокие температура и влажность окружающей среды, обезвоживание организма человека [15, 22].

В литературе описаны случаи РМ у спортсменов и военнослужащих, особенно новобранцев и военного контингента, проходящего службу во влажных и жарких климатических зонах [22–25]. Ретроспективное когортное исследование военнослужащих, осваивающих базовую военную подготовку, зафиксировало 22,2 случая РМ на 100 тыс. призывников в год при физической нагрузке [26].

В основе РМ в этих случаях лежат механическое и термическое повреждение мышц, истощение аденозинтрифосфата (АТФ), миолиз мышц с повышением уровня КФК и МГ в крови и, как следствие, ОПП. Гиперкалиемия увеличивает риск РМ во время интенсивных физических нагрузок.

Поражения током. В литературе описаны случаи развития РМ как следствие высокочастотного поражения электрическим током или удара молнией. У 10% пострадавших в результате воздействия электрическим током наблюдалась картина РМ. Степень РМ не связана с размером или местом проникновения электрического разряда. Миолиз мышц обусловлен термической травмой или электрическим нарушением сарколеммальных мембран. Последнее приводит к образованию пор, потере барьерной функции и массивному поступлению кальция в кровоток [3, 27].

Тепловой удар. Чрезмерная температура тела может привести к повреждению мышц. Тепловой удар — это серьезное и часто опасное для жизни состояние, которое характеризуется повышением температуры тела более 40 °С. Одними из предрасполагающих факторов, приводящих к тепловому удару, являются обезвоживание, чрезмерные физические нагрузки, старение, генетические полиморфизмы, связанные с низкой клеточной экспрессией белков теплового шока.

Течение теплового удара часто осложняется развитием ОРДС, диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) крови, печеночной недостаточностью и ОПП. Смертность от теплового удара может достигать 21%. Особенно высокому риску подвержены люди старшей возрастной группы, у которых наблюдаются нарушения терморегуляции и коморбидная патология [3, 28].

Злокачественный нейролептический синдром. Одной из причин ассоциированного гипертермией РМ является злокачественный нейролептический синдром, который характеризуется высокой температурой тела у больных, получающих лечение фенотиазидами, галоперидолом и нейролептиками.

Причиной развития злокачественного нейролептического синдрома является блокада дофаминовых рецепторов в базальных ганглиях и в гипоталамусе.

Частота развития злокачественного нейролептического синдрома колеблется от 0,02 до 0,3%. К факторам риска развития данного синдрома относятся антенатальные и перинатальные вредности, черепно-мозговые травмы (ЧМТ), интоксикации. По данным исследования, проведенного B. Spivak и соавт. (2000) на базе Клинической психиатрической больницы № 4 им. П.Б. Ганнушкина (Москва), частота развития данного синдрома среди больных составила 0,02%, летальность — от 5,5 до 38% [29–32].

Злокачественная гипертермия. Это наследуемое состояние, которое характеризуется быстрым повышением температуры тела (1 °С/5 мин), как правило, после анестезии галогенсодержащими анес­тетиками и/или при использовании сукцинилхолина.

Частота развития злокачественной гипертермии, связанной с применением ингаляционных анестетиков, составляет 1 на 15 тыс. анестезий.

Причиной злокачественной гипертермии являются мутации в рецепторе рианодинового гена (RYR) саркоплазматического ретикулума. Данный рецептор связан с кальциевым каналом саркоплазматического ретикулума. К предрасполагающим факторам следует отнести ингаляционные анестетики, курареподобные миорелаксанты, кофеин и физические нагрузки.

В результате чрезмерного потоотделения у этих больных часто возникает гипокалиемия, которая может усугубить повреждение мышц.

В практике врачей неврологических отделений клинико-лабораторные проявления РМ развиваются в результате отмены леводопы у больных с болезнью Паркинсона [3,15].

Серотониновый синдром. Относится к редким, но опасным осложнениям, возникающим на фоне применения психофармакологических препаратов.

По данным литературы, частота развития серотонинового синдрома у взрослого населения США на фоне приема антидепрессантов увеличилась с 6% (1999) до 10,45% (2010). Ретроспективное когортное исследование за период с 2009 по 2013 г. показало, что частота заболевания составила 0,23% у больных, получавших серотонинергические препараты [33–35].

Основными группами лекарственных средств, которые обладают триггерной активностью, являются антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и ингибиторы фермента моноаминоксидазы.

В патогенезе серотонинового синдрома лежит чрезмерная активация серотониновых рецепторов 5-НТ1А и 5-НТ2А, что приводит к дофамической блокаде нейронов головного мозга.

Клиническими проявлениями являются лихорадка, изменение психического статуса, нервно-мышечная возбудимость.

Столбняк. Относится к острым инфекционным заболеваниям, вызываемым облигатными анаэробами Clostridium tetani . Заболевание характеризуется поражением вставочных мотонейронов тетаноспазминов. Причина, по которой столбняк включен в раздел травматического РМ, заключается в том, что течение заболевания проявляется в виде тонических и клонических судорог скелетной мускулатуры, приводящих к повреждению мышц. Как следствие — развитие РМ.

Нетравматический рабдомиолиз. Виды нетравматического РМ представлены в табл. 3.

Генетические причины. Большая группа генетических заболеваний может приводить к развитию РМ. К данной группе относятся генетические заболевания, связанные с дефицитом окисления жирных кислот, нарушением метаболизма гликогена и гликолиза, дефицитом дегидрогеназы и дигидролипоамидов.

Пусковыми механизмами РМ, как правило, служат гипертермия, вирусные инфекции или физические нагрузки (табл. 4,).

Генетически обусловленный РМ необходимо подозревать в том случае, когда его клинические проявления отмечаются в детстве, повторяются или возникают после физических нагрузок либо сочетаются с голоданием или инфекцией. Важен семейный анамнез, который может указывать на непереносимость физических нагрузок [36, 37].

Метаболические миопатии представляют собой большую группу нарушений, которые связаны с дефектами клеточного энергетического метаболизма, включая расщепление углеводов и жирных кислот с образованием АТФ, преимущественно за счет окислительного фосфорилирования митохондрий. Основными метаболическими миопатиями являются болезни накопления гликогена, дефекты окисления жирных кислот и митохондриальные нарушения, обусловленные нарушением дыхательной цепи.

Широкий клинический спектр метаболических миопатий варьирует от тяжелых мультисистемных заболеваний детского возраста до изолированных миопатий взрослого возраста с судорогами при физической нагрузке [36].

Структурные нарушения мышечных волокон (мышечные дистрофии, болезни Дюшенна, Беккера) — это группа генетических заболеваний, которая характеризуется прогрессирующей мышечной слабостью и атрофией. Причиной мышечных дистрофий являются дефекты стабильности и репарации мембран. Мышечные дистрофии связаны с полом и характеризуются делецией, дублированием или точечной мутацией в гене Xp21 . Болезни Дюшенна и Беккера наследуются рецессивно сцепленно с Х-хромосомой. Данной патологией болеют лица мужского пола. Частота встречаемости болезни Дюшенна — 1 случай на 4 тыс. мальчиков, а болезни Беккера — 1 случай на 20 тыс. мальчиков. Описаны случаи болезни Дюшенна у девочек. Как правило, при обследовании выявляются аномалии в структуре хромосом и кариотип ХО.

Клинические проявления, такие как судороги и миоглобинурия, не являются типичными признаками, но могут стать заметными после лечения глюкокортикоидами. Мышечные боли, как правило, возникают после физической нагрузки, но не во время нее, а миоглобинурия обычно протекает слабо и не требует специального лечения, кроме увеличения потребления жидкости [38].

Нарушения ионно-кальциевого обмена вследствие мутации гена RYR1 — это аутосомно-доминантные и аутосомно-рецессивные мутации в скелетных мышцах рианодинового гена рецептора (RYR1 ), являющиеся важной причиной злокачественной гипертермии. Ген RYR1 кодирует канал высвобождения кальция из саркоплазматического ретикулума [38, 39].

Токсины. Как было отмечено выше, РМ может развиваться в результате употребления в пищу мяса перепелов (вид Coturnix coturnix), которые встречаются в странах Средиземноморья в осенний период, когда происходит их миграция. Причиной РМ являются токсичные вещества (особенно кониин), которые присутствуют в травянистом растении болиголове (Conium maculatum). Кониин может быть смертельным в дозе 150 мг, но он оказывает нейротоксическое действие и в меньших дозах. Замораживание и приготовление мяса не инактивируют алкалоиды, присутствующие в мясе птиц и их пищеварительном тракте. Клиническое течение отравления включает нейротоксикоз, тремор, рвоту, мышечный паралич, дыхательный паралич/недостаточность, РМ и ОПП.

РМ в результате воздействия токсинов наблюдается не только после употребления в пищу мяса перепелов, но и при употреблении рыбы, которая в определенный период времени может приобретать токсические свойства (гаффская болезнь), а также некоторых видов грибов, включая зеленушку (Tricholoma equestre).

Миотоксичностью обладает яд некоторых видов кобр, морских змей, змей, относящихся к семейству гадюковых (Viperidae) и малайских кайратов (Bungarus candidus) [40].

Некроз скелетных мышц продуцируется двумя типами компонентов змеиного яда: одноцепочечными пептидами, состоящими из 42–44 аминокислотных остатков, и фосфолипазами А2, которые представляют собой либо одноцепочечные белки, либо комплексы из нескольких ферментных субъединиц, либо объединения с другими неферментативными белками. Вакуолизация, лизис и некроз клеток скелетных мышц являются основными патологическими эффектами этих миотоксинов. Токсины взаимодействуют с плазматической мембраной, что приводит к изменению ее проницаемости для ионов и к полному разрушению.

Миотоксичность, связанная с ядом, вызывает некроз мышц, миалгию, повышение КФК, гиперкалиемию и миоглобинурию [41–43].

Отравление угарным газом. Окись углерода (угарный газ) — это бесцветный газ без запаха и вкуса, легче воздуха. Окись углерода образуется в результате неполного сгорания углеродсодержащих веществ (газ, дрова, уголь, выхлопные газы двигателя). Отравление угарным газом может происходить в результате как несчастного случая в быту, на производстве, так и попыток самоубийства или криминальных преступлений.

Окись углерода соединяется с гемоглобином с образованием карбоксигемоглобина в крови и предотвращает связывание кислорода, вызывая, таким образом, мышечную гипоксию и РМ.

Этаноловый спирт. Обладает прямым и опосредованным токсическим действием. Прямое действие этанолового спирта направлено на миоциты. Миотоксичность алкоголя отчасти связана с электролитными нарушениями, т.е. гипофосфатемией или гипокалиемией. Опосредованное действие этанолового спирта может приводить к тяжелому алкогольному опьянению, коме, в результате чего имеет место синдром длительного сдавления с последующим развитием РМ [15].

Наркотики. В настоящее время установлено, что кокаин, героин, амфетамины и различные клубные наркотики, например «экстази» и бензодиазепины, могут вызывать РМ. В данном случае речь идет не только о коматозных состояниях, которые приводят к развитию травматического РМ (СДС), но и о прямом токсическом действии. В литературе встречаются описания клинических случаев РМ, возникших на фоне приема наркотиков [44, 45].

По данным R.D. Welch, у 8 из 34 (24%) больных, поступавших в отделение неотложной помощи, диагностировался РМ на фоне приема кокаина [46]. Развитие РМ при употреблении кокаина обусловлено несколькими механизмами. Кокаин блокирует пресинаптический повторный захват норэпинефрина и дофамина, вызывая симпатическую стимуляцию. Это может приводить к повышенной мышечной активности и судорогам. Длительная вазоконстрикция внутримышечных артерий вызывает ишемию.

Героин может обладать прямой миотоксичностью [44].

Амфетамины этиологически связаны с серотониновым синдромом.

Лекарственные препараты , вызывающие РМ, вместе с их механизмами действия представлены в табл. 5. Следует помнить, что лекарственные препараты могут вызывать РМ не только в токсичных, но и в терапевтических дозах. Летальность от лекарственно-ассоциированного РМ составляет в среднем 10% [3].

Патогенез развития РМ в результате приема лекарственных препаратов многогранен и включает несколько механизмов. Токсическое действие препарата может ухудшать выработку или использование АТФ скелетными мышцами или увеличивать потребность в энергии за счет повышенной скорости продукции АТФ. Активация фосфолипазы А приводит к сарколеммальному повреждению и повышению проницаемости сарколеммы. В результате происходит поступление ионов Na⁺ в клетку и активация K⁺ /Na⁺ -АТФазы, что ведет к дополнительному истощению АТФ [3].

Самой частой причиной лекарственно-индуцированного РМ на сегодняшний день является прием ингибиторов 3-гидрокси-3-метил-глутарил-КоА-редуктазы (статины). На основании данных Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов США с 2004 по 2009 г., из 8610 случаев лекарственно-ассоциированного РМ доля статинов (симвастатин, аторвастатин и розувастатин) составила 45% [47].

По данным R. Arora и соавт. (2006), частота развития РМ при приеме статинов составляет от 0,44 до 0,54 случая на 100 тыс. населения в год [49].

Миотоксичность статинов развивается в результате истощения запасов мевалоновой кислоты и убихинона, что приводит к снижению клеточной продукции АТФ и искажению мембран. Дополнительная блокада каналов сарколеммы способствует длительному сокращению мышц [15].

Немедленная отмена этих препаратов обязательна, если больные жалуются на проблемы с мышцами или если КФК повышается более чем в три раза от нормального уровня. Риск развития медикаментозного заболевания мышц усугубляется одновременным введением даназола, никотиновой кислоты, циклоспорина, итраконазола или эритромицина. Комбинация ингибиторов 3-гидрокси-3-метил-глутарил-КоА-редуктазы (с гемфиброзилом) также несет высокий риск развития РМ. Наконец, только фибраты могут вызывать миотоксичность, особенно у больных с почечной недостаточностью, поскольку большинство фибратов накапливается при снижении скорости клубочковой фильтрации (СКФ) [3].

Необходимо учитывать, что глюкокортикоиды, иммунодепрессанты, салицилаты, фибраты, антибиотики, химиотерапевтические средства, нейролептики, антидепрессанты и анестетики могут вызывать РМ не только в токсичных, но и в терапевтических дозах.

Развитие РМ обусловлено несколькими механизмами: прямое токсическое действие, метаболические и электролитные нарушения, ишемия мышц.

Средства, применяемые для анестезии, — галотан и некоторые деполяризующие миорелаксанты — могут усиливать гипертермию, что в конечном итоге приводит к РМ [15].

В настоящее время в литературе можно встретить описание случаев развития РМ у больных, принимавших препараты от кашля. В лекарственные препараты растительного происхождения от кашля, которые без рецептов продаются в аптечной сети, входит корень солодки.

Солодка — это род травянистых растений семейства бобовых. Корень солодки обладает муколитическим и противокашлевым эффектом и входит в состав лекарственных препаратов, применяемых при лечении заболеваний трахеобронхиального дерева. Развитие РМ в случае передозировки корнем солодки связано с подавлением 11-β-гидроксистероид дегидрогеназы типа 2. Это вызывает гипокалиемию, метаболический алкалоз, мышечную слабость и нарушение дыхания. Как следствие гипокалиемии — РМ [15].

Инфекции, сепсис. Инфекции, вызванные вирусом гриппа А и В, вирусом Коксаки, вирусом Эпстайн–Барр, Streptococcus pneumoniae , Staphylococcus aureus и Escherichia coli , могут быть этиологической причиной РМ у 5% больных [50].

Причиной развития РМ у больных с сепсисом является деструкция поперечнополосатой мускулатуры с массивным поступлением продуктов цитолиза, включая МГ и КФК, в системный кровоток в результате повреждающего действия инфекционных агентов и медиаторов воспаления. Предрасполагающие факторы, усиливающие повреждение мышц, — гиперосмолярный синдром, нарушение метаболизма, ишемия мышц в результате шока и расстройство микроциркуляции [15, 50–52].

Продолжающаяся пандемия коронавирусной инфекции COVID-19 проявляет себя как мультисистемное заболевание. К ранее известным поражениям легких, печени, почек и желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) прибавилось еще одно грозное осложнение — РМ.

Механизм развития РМ у больных COVID-19 в настоящее время неясен. Считается, что патогенез РМ обусловлен прямой вирусной инвазией в миоциты, что приводит к их некрозу. Другим механизмом повреждения мышечной ткани являются токсическое действие цитокинов и нарушение реологических свойств крови [53].

Частота РМ при COVID-19 не установлена. На момент написания монографии, согласно данным литературы, зарегистрировано 38 случаев РМ у больных COVID-19 [54]. Как правило, клиническая картина, сопровождающая РМ, характеризуется миалгией, мышечной слабостью, преимущественно в нижних конечностях, и лабораторным повышением КФК. В том случае, если больные находятся на ИВЛ, единственным признаком, который позволяет заподозрить РМ, является миоглобинурия. Отмечается ОПП с высокими значениями КФК [55].

Электролитные нарушения. Гипокалиемия, гипокальциемия, гипофосфатемия, гипонатриемия, гипернатриемия и гиперосмотические состояния связаны с РМ.

Гипокалиемия — наиболее частая причина развития РМ. Этиологическим фактором, приводящим к гипокалиемии, является бесконтрольное применение мочегонных препаратов [56]. Гипокалиемия деполяризует мышечную мембрану и подавляет продукцию и хранение гликогена в миоцитах [3].

Гипонатриемия — распространенное нарушение водно-электролитного гомеостаза. Клинические проявления гипонатриемии варьируют от бессимптомных до угрожающих жизни состояний. Причины, приводящие к гипонатриемии, разнообразны и, как правило, связаны с избыточным бесконтрольным, а иногда навязчивым употреблением воды, в частности больными, страдающими психогенной полидипсией.

Считается, что основными механизмами гипонатриемии являются нарушение осморегуляции, дефекты разведения мочи и повышенная сек­реция вазопрессина. В результате развиваются внеклеточная гиперосмолярность и набухание клеток, что приводит к РМ [57, 58].

Гипофосфатемия является причиной РМ у истощенных людей, так как фосфат принимает участие в биохимических путях производства АТФ и в сродстве кислорода к гемоглобину в эритроцитах. Гипофосфатемию часто регистрируют у больных диабетическим кетоацидозом, алкоголизмом, злокачественными новообразованиями и почечной недостаточностью [15].

Гипокалиемия и гипофосфатемия исчезают после развития открытого мионекроза и ОПП, поэтому их этиологическая роль остается незаметной.

Аутоиммунные миопатии. Заболевания соединительной ткани, такие как дерматомиозит, полимиозит и синдром Шегрена, могут вызывать РМ [59].

Дерматомиозит — это системное прогрессирующее заболевание с преимущественным поражением скелетной и гладкой мускулатуры, которое сопровождается нарушениями двигательной функции, а также поражением кожи в виде эритемы и отека. У 25–30% больных кожный синдром отсутствует. В этом случае используют термин «полимиозит» [60].

Прежде чем обсуждать вопросы патогенеза РМ, необходимо кратко рассмотреть развитие, строение и функции мышечной ткани. Способность к передвижению является неотъемлемым свойством всех живых организмов. У одноклеточных это реснички и жгутики, которые приводятся в действие структурами, расположенными в цитоплазме. У многоклеточных организмов движение становится возможным благодаря появлению мышечной ткани. Мышечная ткань специализируется на выполнении двигательных реакций — перемещении тела в пространстве и сокращении во внутренних органах.

В организме человека мышечная ткань представлена поперечнополосатой (скелетная, сердечная) и гладкой.

Гистогенез скелетной мышечной ткани

Положение и идентичность клеток, которые образуют три зародышевых слоя (эктодерму, мезодерму и энтодерму), определяются на ранних сроках беременности. Формирование мышечной ткани происходит от мезодермальных клеток-предшественников — миотома. Миотом представляет собой парный зачаток скелетной мускулатуры. Миотом, в свою очередь, происходит из сомитов. Сомиты являются билатеральными парными эпителиальными скоплениями, которые образуются при эпителизации параксиальной мезодермы и сопровождаются сегментацией [61].

Процесс гистогенеза скелетной мышечной ткани проходит несколько стадий. На первой стадии гистогенеза, которая называется миобластической, происходит интенсивное деление клеток с крупными ядрами (рис. 1).

Это промиобласты, которые состоят из крупных овальных ядер и небольшого количества цитоплазмы. В результате увеличения количества промиобластов митотическая активность замедляется и в цитоплазме последних появляются неупорядоченные миофиламенты. Промиобласты превращаются в миобласты. Миосимпатическая стадия начинается, когда прекращается дифференцирующий митоз. Миосимпласты приобретают способность к слиянию, и в их цитоплазме начинается процесс миофибриллогенеза (см. рис. 1). На следующей стадии гистогенеза (стадия мышечных трубочек) симпатический тяж удлиняется. Объем цитоплазмы и количество миофибрилл увеличиваются. На стадии мышечных трубочек происходит формирование базальной мембраны (см. рис. 1). Процесс гистогенеза заканчивается стадией формирования дефинитивных мышечных волокон. Миоциты сливаются, образуя многоядерные зрелые сокращающиеся мышечные волокна. Ядра перемещаются на периферию цитоплазмы, центральную часть занимают миофибриллы (см. рис. 1).

Необходимо отметить, что процесс гистогенеза регулируется экспрессией генов и миогенными регуляторными факторами: MRFs, MYOG1, MYOD, MRF4 и MYF5 [63, 64]. По литературным данным, фактор транскрипции PAX3 контролирует миграцию мышечных клеток-предшественников посредством регулирования LBX1 и cMet [65]. Считается, что два фактора транскрипции SIX1 и SIX4 находятся на вершине регуляторного каскада, который устанавливает миогенную линию клеток-предшественников [64, 66]. Миобласты активируют регуляторные факторы MYF5 и MYOD1, два MRF, которые контролируют спецификацию головных, эпаксиальных, гипаксиальных и конечностных мышечных предшественников эмбриона позвоночных. Экспрессия фактора MYOD1 сохраняется и после дифференцировки, в то время как экспрессия MYF5 прекращается на этом этапе. Активация второй волны регуляторных факторов MRFs (MYOG и MRF4) запускает терминальную дифференцировку миобластов в миоциты, которые дополнительно экспрессируют специфические для мышц гены, такие как сократительные белки мышц (миозин, актин), и мышечную КФК.

На поздней фазе эмбрионального гистогенеза определенная популяция клеток-предшественников, полученных из сомита, остается в спокойном недифференцированном состоянии и тесно связана с миофибрами. Эти клетки получили название «клетки-сателлиты» [67].

Строение миосимпласта

Скелетная (поперечнополосатая) мышечная ткань образует мышцы скелета. Основным назначением скелетной мышечной ткани является сократительная функция. Необходимо отметить, что скелетная мышечная ткань также принимает участие в процессе терморегуляции и в углеводном обмене.

Скелетная мышечная ткань имеет симпластическое строение. Миосимпласт — это ограниченный плазмолеммой протяженный метамерный цитоплазматический тяж с большим количеством ядер (рис. 2).

Данное строение необходимо для преодоления инерции связанных с мышцей частей скелета и быстрого приведения их в движение. Миосимпласт является стержневым компонентом мышечного волокна.

Мышечное волокно включает миосимпласт, базальную мембрану, которая состоит из фибрилл и аморфного вещества. Между базальной мембраной и плазмолеммой располагаются миосателлитоциты. На периферии миосимпласта под плазмосомой находятся ядра. В цитоплазме различают гиалоплазму и структурные компоненты (рис. 3).

Фибриллы базальной мембраны тесно спаяны с эндомизием. Эндомизий представляет собой прослойки соединительной ткани, которая окружает каждое волокно. В них располагаются сосуды и нервы. Сосуды и нервы обеспечивают трофику, регуляцию обменных процессов и функционирование волокон (рис. 4).

Группы мышечных волокон образуют пучки. Снаружи пучки покрыты перимизием. Вся мышца заключена в фасцию (эпимизий) и имеет органный уровень структурной организации (рис. 5). Оболочки мышц выполняют функции защиты, трофики, опоры и формообразования. Они ограничивают деформацию мышц при сокращении, а также обеспечивают их фиксацию к сухожилию или хрящу.

Генерация силы и движения являются признаками функции поперечнополосатых мышц. Саркомеры представляют собой структуру, которая состоит из двух основных чередующихся наборов белковых нитей: тонких нитей (актин и ассоциированные белки) и толстых нитей (миозин и ассоциированные белки), которые проходят параллельно оси мышечных волокон. Визуально саркомер окружен с каждого конца темной узкой линией, называемой Z-диском. Каждый Z-диск делит пополам более светлую I-полосу. В центре саркомера находится плотная А-полоса, состоящая из толстых нитей, с более светлой Н-зоной. Линия М делит зону Н пополам. Тонкие нити удерживаются вместе в боковом массиве на Z-диске, в то время как M-полоса соединяет толстые нити, как представлено на рис. 6 [68].

Одним концом тонкие миофиламенты крепятся к линии Z, другим концом — заходят в диск А примерно на 1/4 его длины. Тонкие миофиламенты образуют обе половины I-диска и участвуют в формировании диска А миофибриллы. Таким образом, однородный филаментозный состав по обе стороны линии Z обеспечивает диску I обычное лучепреломление (изотропность) (см. рис. 6).

Диск А состоит из толстых и тонких миофиламентов. В центральной части диска А находятся только толстые миофиламенты. По ее середине проходит тонкая поперечная линия М. На один толстый миофиламент приходится шесть тонких. Из-за неоднородности филаментозного состава периферических зон возникает эффект двойного лучепреломления (анизотропия) (см. рис. 6). Кроме миозина, в состав толстых миофиламентов входит белок титин. Белок титин доходит до линии Z. Линия Z является своеобразным якорем, который соединяет повторяющиеся саркомеры в линейный массив миофибрилла. В состав линии Z входят различные белки, среди которых находятся α-актинин и титин. α-Актинин является ключевым структурным компонентом и сшивающим белком линии Z. Он также соединяет молекулы титина из противоположных половин саркомера [68, 69].

Часть миофибриллы, которая заключена между двумя линиями Z, получила название «саркомер». Саркомер включает 1/2 диска I + диск А + 1/2 диска I. Саркомер является сократимой единицей миофибрилл, так как может укорачиваться до половины своей длины. Это достигается благодаря взаимодействию тонких и толстых миофиламентов.

В состав тонких филаментов входят такие белки, как актин, тропомиозин и тропонин (рис. 7).

Актин. Тонкие нити состоят из глобулярного белка актина. Молекула актина имеет молекулярную массу около 42 кДа и две формы: мономерную — G-актин и полимеризованную — F-актин. Мономеры актина образуют двойную спиральную цепь. В центре спирали находятся белки тропомиозин и тропонин.

Тропомиозин — это двуспиральный полипептид, намотанный вокруг спирали актина и перекрывающий семь мономеров G-актина (см. рис. 7).

Тропонин (Tn) представляет комплекс из трех глобулярных белков TnI, TnС и TnТ, которые выполняют определенные функции. TnI ингибирует взаимодействие тонких и толстых филаментов за счет связывания актина. TnС связывает Са²⁺ и тем самым запускает процесс сокращения. TnТ прикрепляет комплекс к тропомиозину (см. рис. 7).

Данные белки обладают регуляторными свойствами. Они связывают активные участки молекул актина, препятствуя их взаимодействию с миозином [71].

Толстые филаменты представлены белком миозином (рис. 8).

Миозин . Толстые нити состоят из фибриллярного белка миозина. Миозин составляет 40% всех белков мышечной ткани. Молекула миозина имеет молекулярную массу около 500 кДа. Строение миозина включает длинный продольно ориентированный хвостовой участок и две подвижные головки.

Хвостовой участок миозина состоит из двух полипептидных цепей с молекулярной массой 200–250 кДа (тяжелые цепи). В области каждой головки прикрепляются по две легкие цепи с молекулярной массой 18–28 кДа. Хвостовые участки миозина за счет тяжелых цепей скручены между собой. Это придает им повышенную жесткость. Головки молекул образуют шесть рядов поперечных мостиков. За счет своей подвижности головки миозина обладают способностью вступать в контакт с актином. В результате их взаимодействия происходит образование поперечных мостиков и обеспечивается скольжение нитей актина относительно миозина [71].

Передача возбуждения в нервно-мышечном синапсе

Нервно-мышечный синапс состоит из трех частей: пресинаптической мембраны (1), содержащей медиаторы, синаптическую щель (2) и постсинаптическую мембрану (5), которая содержит рецепторы для медиаторов (рис. 9).

В синапсе располагаются синаптические пузырьки (7), которые предназначены для хранения, высвобождения и поглощения медиатора ацетилхолина (6). При достижении нервного импульса концевой части аксона происходят деполяризация и повышение проницаемости мембраны с последующим выбросом ацетилхолина в синаптическую щель. На поверхности постсинаптической мембраны располагаются никотиновые ацетилхолиновые рецепторы, представленные ионными каналами с субъединицами α, β, γ, δ и ε (3, 4). Ацетилхолин, достигая постсинаптической мембраны, активирует данные рецепторы, создавая локальный потенциал деполяризации. В нормальных физиологических условиях никотиновые ацетилхолиновые рецепторы непроницаемы для ионов Cl^— , но пропускают ионы Na⁺ и K⁺ и в меньшей степени ионы Са²⁺ и Mg²⁺ . Величина и направление тока через Na⁺ /K⁺ -каналы зависят от мембранного потенциала. При длительной импульсации содержание ацетилхолина уменьшается, что приводит к нарушению передачи возбуждения в нервно-мышечном синапсе [68, 72].

Механизм сокращения мышечного волокна

Сокращение мышц начинается с активации быстрых Na⁺ каналов, генерирующих потенциал действия, который передается мышечному волокну, инициируя сокращение. Этот процесс происходит на стыке между двумя мембранными структурами — поперечными канальцами (Т-канальцами) и саркоплазматическими ретикулами. Переданный потенциал нервного действия деполяризует дигидропиридиновый рецептор Т-канальцев, связанный с Са²⁺ -каналом (L-типа). В результате происходит высвобождение большого количества ионов Са²⁺ из концевых цистерн саркоплазматического ретикулума через рианодиновые рецепторы. Повышение уровня цитозольного Са²⁺ запускает каскад мышечных сокращений.

На молекулярном уровне саркомерное сокращение представляет собой движение миозиновых головок по актиновым нитям, так называемый кросс-мостовой цикл [73]. Данный процесс — последовательность ферментативных реакций, ответственных за движение головок миозина по актиновым нитям, он генерирует силу внутри каждого отдельного миофибрилла. Сокращение происходит в шесть этапов. Под воздействием ионов Са²⁺ молекула тропонина меняет свою форму и выталкивает тропомиозин в желобок между двумя нитями актина. Это приводит к освобождению участков для прикрепления миозиновых поперечных мостиков к актину. Головка миозина качается в сторону тонкой нити под углом 45° и находится в жестком состоянии. АТФ связывается с миозином, коротко диссоциируя миозин с актином. АТФазная активность миозина гидролизует АТФ в аденозиндифосфат и ион Р³⁺ , который остается связанным с миозином, заставляя миозиновую нить слабо связывать актин под углом 90° («кросс-мост») относительно актиновой нити. Высвобождение ионов Р³⁺ инициирует силовой удар. Миозиновая головка вращается на шарнире, проталкивая актиновую нить мимо нее в сторону М-линии. В конце силового удара миозиновая головка высвобождает аденозиндифосфат и восстанавливает свое окоченение [68, 73].

Возврат ионов Са²⁺ в цистерны саркоплазматического ретикулума осуществляется против диффузного градиента и является энергозатратным процессом. Источником энергии служит АТФ. Одна молекула АТФ расходуется на возврат двух ионов Са²⁺ из межфибриллярного пространства в цистерны.

Рост, регенерация и атрофия мышечной ткани

Динамический баланс между скоростью синтеза и деградации сократительных белков обеспечивает здоровье мышечного волокна. Сдвиг этого баланса приводит к заметным изменениям в составе, внешнем виде и характеристике мышечных волокон. Дисбаланс может возникать из-за таких факторов, как воспаление, окислительный стресс, физические упражнения, стероиды и различные заболевания [74–76]. Основным сигнальным путем, регулирующим мышечную массу и синтез белка, является IGF1-Akt/PKB-mTOR сигнальный путь [77]. Запуск механизма увеличения мышечной массы начинается с процесса связывания инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF1) со своим рецептором IGF1R. Центральным компонентом в этом каскаде выступает протеинкиназа B, которая контролирует синтез белка через киназы млекопитающих — мишени рапамицина (mTOR) и киназы гликогенсинтазы 3β. Связывание IGF1 с его рецептором приводит к активации его внутренней тирозинкиназы и аутофосфорилированию с образованием фосфоинозитид-3,4,5-трифосфата из фосфоинозитида-4,5-бифосфата. Клинически гипертрофия характеризуется как увеличением числа миоцитов (гиперплазией), так и увеличением их размеров (гипертрофией). Гипертрофия характерна для клинически сильной и здоровой «тренированной» мышцы (например, у спортсменов) и при такой патологии, как врожденная миотония [78].

Скелетная мышца является стабильной тканью в нормальных условиях, но обладает замечательной способностью восстанавливаться после травмы. Регенерация скелетных мышц — это высокоорганизованный процесс, включающий активацию различных клеточных и молекулярных реакций. Способность к регенерации в значительной степени определяется взаимодействием клеток-сателлитов с микроокружением («нишей») [68, 79, 80].

Регенерация мышц проходит в три основных этапа: воспалительная реакция, активация, дифференцировка, слияние сателлитных клеток и созревание, ремоделирование новообразованных миофибрилл.

Этап дегенерации мышц начинается с некроза поврежденных мышечных волокон. Этот процесс инициируется растворением сарколеммы миоволокон, что приводит к повышению их проницаемости. Нарушение целостности миоволокон отражается повышением уровня мышечных белков и микроРНК, таких как КФК и miR-133a в плазме крови. Некроз миоволокон сопровождается усилением притока ионов Са²⁺ , что, в свою очередь, активирует кальцийзависимый протеолиз и приводит к дегенерации тканей с последующим расщеплением миофибриллярных и цитоскелетных белков. Кроме этого, происходит активация комплемента и запускается воспалительная реакция, приводящая к миграции лейкоцитов к месту повреждения [81].

Следующим этапом регенерации является комплекс процессов, которые начинаются с активации клеток-сателлитов под воздействием структурных и биологических сигналов, поступающих из микроокружения. По данным H. Yin и соавт. (2013), экспрессия MYOD1, MYOG и MYF5 регулирует и поддерживает пролиферацию клеток-сателлитов. После ограниченных циклов пролиферации большинство сателлитных клеток входит в программу миогенной дифференцировки и начинает сливаться с поврежденными миофибрами или друг с другом, образуя новые миофибриллы [82].

На третьем этапе регенерации мышц вновь образованные миоволокна увеличиваются в размерах. В нормальных условиях регенерированные мышцы морфологически и функционально неотличимы от неповрежденных.

Когда баланс синтеза и деградации все больше смещается в сторону деградации белка в ответ на различные стимулы, включая вирусную и бактериальную инфекции, воздействие провоспалительных цитокинов, окислительные и биомеханические стрессы, мышцы атрофируются. Атрофия мышц характеризуется истощением или потерей мышечной массы, которая сопровождается уменьшением площади поперечного сечения мышечного волокна, объема мышц и количества мышечного белка [74]. Атрофия мышц может возникать по различным причинам, таким как болезнь, травма и длительные периоды неподвижности (иммобилизация конечностей, космический полет). По данным проведенных исследований было установлено, что процесс атрофии мышц запускается с помощью убиквитин-протеасомной системы. Главными регуляторами атрофии мышц являются атрогин-1 и MURF1. Они представляют собой две лигазы убиквитина E3 системы убиквитин–протеасома, с фактором инициации eIF3f и миозиновыми цепями в качестве основных субстратов [83, 84].

Возрастные изменения

Изменения мышечной ткани отчетливо проявляются в период постнатального роста, когда происходят их удлинение и утолщение. Это необходимо для сохранения соразмерности с растущим скелетом. Процессы удлинения и утолщения мышечной ткани протекают за счет гипертрофии. После 40 лет начинается процесс истончения мышечной ткани. К 60 годам появляются признаки старческого изменения — разрастание соединительной ткани, частичная дегенерация и атрофия мышечных волокон с утратой эластичности и упругости.

Повреждение мышц независимо от этиологических факторов приводит к разрушению клеточной мембраны миоцита и поступлению внут­риклеточного содержимого в системный кровоток. Патологические процессы, происходящие в мышцах и оказывающие системное воздействие, можно разделить на четыре группы.

Нарушение метаболизма клетки

В состоянии покоя мышцы ионные каналы (Na⁺ /K⁺ -насос и Na⁺ /Ca²⁺ -обменник), которые расположены на плазматической мембране (сарколемма), поддерживают низкую внутриклеточную концентрацию Na⁺ и Ca²⁺ и высокую концентрацию K⁺ в мышечном волокне. Деполяризация мышц приводит к притоку Ca²⁺ из резервов, хранящихся в саркоплазматическом ретикулуме. Ионы Ca²⁺ поступают в цитоплазму (саркоплазму), вызывая сокращение мышечных клеток через поперечное сшивание актина и миозина. Все эти процессы зависят от наличия достаточного количества энергии в виде АТФ [85].

В результате патологического воздействия происходит переключение с аэробного на анаэробный путь синтеза АТФ, который является основным источником энергии в организме человека. Основой для анаэробного гликолиза становится внеклеточная глюкоза, или глюкоза, образовавшаяся вследствие распада гликогена. При анаэробном гликолизе происходит истощение запасов АТФ, что приводит к накоплению молочной кислоты и развитию внутриклеточного ацидоза. Энергетический дисбаланс вызывает деполяризацию мембран с нарушением транспорта веществ через нее из-за нарушения функции ионного насоса. Вследствие дефицита кислорода и снижения рН нарушается нормальное функционирование K⁺ /Na⁺ -АТФазы. В создавшихся условиях ионы K⁺ выходят из клеток в сосудистое русло, в обратном направлении поступают ионы Са²⁺ и Na⁺ . Перераспределение электролитов приводит к повышению осмотического давления в миоците, отеку и нарушению его целостности (рис. 10) [85, 86].

Реперфузионные повреждения

В нормальных условиях жизнедеятельности в организме человека основная часть молекулярного О₂ подвергается тетравалентному восстановлению в дыхательной цепи митохондрий без образования стабильных промежуточных продуктов: О₂ +4е^– +4Н⁺ →2Н₂ О. Полное восстановление О₂ до воды происходит в биохимическом процессе, связанном с генерацией АТФ. Этот процесс, максимально эффективный с биологической точки зрения, известен как аэробный гликолиз и является первичным источником энергии, необходимой для нормального функционирования клетки [86, 87].

Тканевый дефицит кислорода ведет к снижению тромборезистентности капилляров в результате повреждения эндотелия и увеличения адгезии тромбоцитов и лейкоцитов к стенке сосуда. В свою очередь, поврежденный эндотелий активирует факторы свертывания и тромбоциты, приводящие к избыточному образованию тромбина. Повышенное образование тромбина, сладж эритроцитов способствуют обструкции микроциркуляторного русла, что усугубляет гипоксические изменения в органах и тканях [88].

Согласно литературным данным, восстановление кровотока и доставки кислорода в ранее ишемизированные ткани приводит к реперфузионным повреждениям. Основными источниками реперфузионных повреждений являются активированные формы кислорода (АФК), в частности супероксидный радикал О₂ ^– , свободный МГ, биологически активные вещества и медиаторы воспаления [86].

АФК способны нарушать нормальное функционирование жизненно важных структур клетки. В зависимости от места образования АФК повреждают внутриклеточные структуры, например митохондрии и ДНК или мембраны клеток. Мишенью для АФК становятся полиненасыщенные жирные кислоты липидов клеток и белки [14, 89]. Нейтрофильные лейкоциты — одни из основных продуцентов АФК. Повреждение эндотелия под воздействием АФК происходит тремя путями. Первый путь — это прямое действие оксидантов на клетки эндотелия. Вторым и третьим путями являются, соответственно, образование веществ, обладающих хемотаксисом в отношении лейкоцитов, а также инактивация антипротеаз и дисбаланс соотношения протеазы/ингибиторы протеаз. АФК способны приводить к усилению перекисного окисления липидов в мембранах клеток, стимулировать фосфолипазу, которая способствует отщеплению арахидоновой кислоты от мембранных фосфолипидов. В свою очередь, при метаболизме арахидоновой кислоты образуются медиаторы воспаления — лейкотриены и тромбоксан А₂ . Эти эйкозаноиды дополнительно вызывают агрегацию лейкоцитов и повышают адгезивные свойства эндотелия [14, 19].

В условиях восстановленной доставки кислорода под действием АФК увеличивается адгезия лейкоцитов к посткапиллярным венулам, что повышает сосудистую проницаемость [90, 91].

Оксид азота по своей природе является мощным вазодилататором. Оксид азота синтезируется в клетках эндотелия из L-аргинина под влиянием фермента NO-синтазы. Однако в условиях ишемии-реперфузии образование оксида азота происходит совместно с О₂ ^– . В результате их взаимодействия образуется гидроксильный радикал ОNOОН, который способствует дисфункции эндотелия [90, 92].

В тканях при ишемии-реперфузии в процессе реакций перекисного окисления липидов происходит образование пероксильных радикалов, которые представляют собой промежуточные формы, образующиеся в процессе цепных реакций перекисного окисления липидов. К пероксильным радикалам относятся супероксид (О₂ ^–), перекись водорода (Н₂О₂) и гидроксильный радикал (ОН^–). Пероксильные радикалы, взаимодействуя с липидами и белками клеточных мембран, вызывают в них необратимые изменения в виде фрагментации белков, окислительного повреждения ДНК и липидов, что приводит к подавлению биоэнергетических процессов в клетке [89].

Согласно данным, представленным A.C. Carr и соавт. (1996), сильным окислительным действием обладает гипохлорная кислота. Гипохлорная кислота в значительных количествах продуцируется ферментом активированных нейтрофилов — миелопероксидазой, катализирующей окисление CI^– в присутствии H₂О₂ . Кроме окислительной активности, гипохлорная кислота обладает сильным хлорирующим действием. В частности, входящий в состав клеточных мембран холестерин под действием гипохлорной кислоты превращается в холестеинхлоргид­рин, что ведет к нарушению целостности мембран и лизису клеток [93].

Миофасциальный компартмент-синдром

Большинство поперечнополосатых мышц располагается в замкнутых пространствах, образованных фасциями, костями и другими структурами. В результате нарушения функции ионного насоса происходит отек клеток, что приводит к повышению внутрифасциального давления. Высокое внутрифасциальное давление (>30 мм рт.ст.) провоцирует дополнительные повреждения и некроз мышц. Дальнейшее повышение внутрифасциального давления увеличивает проницаемость капилляров, нарушает лимфоотток, что еще больше усиливает компартмент-синдром. Сохранение миофасциального компартмент-синдрома приводит к повышению КФК в сыворотке крови через 48–72 ч после развития данного состояния [94].

Электролитные нарушения

Электролитные нарушения, возникающие при РМ в результате некроза мышц, могут приводить к тяжелым осложнениям. Некроз мышц вместе с воспалением приводит к накоплению значительного количества жидкости в пораженных конечностях (до 10 л на одну конечность).

На начальных стадиях РМ кальций накапливается в мышцах. Иногда наблюдается массивное обызвествление некротизированных мышц или даже гетеротопическая оссификация. При наличии гиперкалиемии тяжелая гипокальциемия может привести к аритмиям или судорогам.

Фосфор выделяется из поврежденной мышцы и накапливается у больных с почечной недостаточностью. Гиперфосфатемия вызывает отложение кальций-фосфатных комплексов в тканях и подавление 1-α-гидроксилазы — фермента, ответственного за выработку активного аналога витамина D — кальцитриола. Все эти факторы дополнительно способствуют развитию ранней гипокальциемии.

У больных в результате массивного разрушения мышц в системный кровоток выбрасывается значительное количество калия. ОПП и метаболический ацидоз увеличивают концентрацию калия в сыворотке крови. Достаточно часто гиперкалиемия у больных с РМ представляет угрозу для жизни, так как может приводить к тяжелым аритмиям.

Нуклеозиды высвобождаются из распадающихся ядер клеток в кровь и метаболизируются в печени до пуринов, таких как ксантин, гипоксантин и мочевая кислота. Мочевая кислота может способствовать канальцевой обструкции и потенцировать развитие ОПП.

Предшественник креатинина — креатин является одним из основных компонентов мышц, играющим определенную роль в доставке энергии. В результате некроза мышц креатин превращается в креатинин [3, 15].

Патогенез рабдомиолиз-ассоциированного острого повреждения почек

Связь между РМ и ОПП была установлена еще в годы Первой и Второй мировых войн. РМ-ассоциированное ОПП запускается нескольки­ми механизмами, включая гиповолемию, вазоконстрикцию, миоглобинурию и метаболический ацидоз.

Во время разрушения мышц внутриклеточная жидкость секвестрируется во внеклеточных пространствах. Это уменьшает внутрисосудистый объем и активирует ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, снижая почечный кровоток за счет вазоконстрикции.

Повреждение скелетной мускулатуры, которое наблюдается на фоне описываемого патологического состояния, приводит к повышению КФК и образованию избыточного количества МГ. МГ образуется в результате механического или ишемического повреждения миоцитов и обладает способностью проникать через гломерулярную базальную мембрану, связываясь с белком Тамма–Хорсфалла. В условиях кислой реакции мочи в просвете дистальных канальцев образуется малорастворимый осадок в виде цилиндров, вызывающий канальцевую обструкцию, что приводит к ОПП. Кроме этого, МГ способен усиливать почечную вазоконстрикцию на фоне существующей гиповолемии и дополнительной активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [95–97].

В условиях гиповолемии и ацидурии гемовые белки усиливают вазоконстрикцию, вызванную гиповолемией. Кроме этого, гемовые белки способствуют снижению концентрации оксида азота, который является вазодилататором, и способствует образованию пероксильных радикалов. Сохраняющаяся вазоконстрикция почечных артерий на фоне ишемии и истощения АТФ приводит к повреждению почечных канальцев.

Клиническая картина РМ зависит от площади повреждения скелетной мускулатуры. Для РМ характерны различные клинические проявления. Однако главной, «классической» триадой являются мышечная боль, слабость и изменение цвета мочи до красно-коричневого или бурого. При этом «классические» симптомы наблюдаются примерно у 10% пострадавших.

Все клинические проявления могут быть условно разделены на три группы:

Местные признаки включают мышечную боль, отек, контрактуры, изменение цвета и температуры кожного покрова. Мышечная боль может затрагивать определенную группу мышц или носить генерализованный характер. Наиболее часто больные жалуются на боли в икроножных мышцах, мышцах спины или груди. Интенсивность болевого синдрома варьирует и может приводить в ряде случаев к неправильной трактовке и диагностическому поиску. Так, боли в спине могут расцениваться как почечная колика, а боли в грудной клетке — как ангинозные. Примерно половина больных могут не жаловаться на мышечную боль.

Общими клиническими проявлениями являются недомогание, тошнота, рвота, нарушение гемодинамики.

Осложнения РМ: нарушения ритма сердца вследствие электролитных отклонений (гиперкалиемия, гипокальциемия), метаболический ацидоз, печеночная недостаточность, ДВС крови, ОПП, ПОН. ОПП возникает через 12–72 ч после развития РМ.

Креатинфосфокиназа. Основной лабораторный маркер РМ — КФК. Считается, что КФК является наиболее чувствительным показателем повреждения миоцитов.

КФК — это фермент, катализирующий реакцию переноса фосфорильного остатка с АТФ на креатин и образование высокоэнергетического соединения креатинфосфата. КФК содержится в кардиомиоцитах, скелетной мускулатуре, головном мозге, щитовидной железе и легких. Наибольшее клиническое значение имеют три основные фракции КФК: КФК-МВ указывает на повреждение кардиомиоцитов, КФК-ВВ — на повреждение головного мозга и КФК-ММ — на повреждение скелетной мускулатуры. Концентрация КФК в скелетных мышцах в 3 раза выше, чем в миокарде.

Повышение КФК регистрируется через 12 ч после повреждения мио­цитов и достигает пиковых значений в течение 1–3 сут. Нормализация показателей КФК наблюдается через 3–5 сут после прекращения повреждения миоцитов. Повышение концентрации КФК свыше 5000 ед./л является неблагоприятным предиктором развития ОПП [98].

Миоглобин. МГ — это кислородосвязывающий белок скелетной мус­кулатуры и миокарда с молекулярной массой 18 000 Да. МГ является основным белком мышечной клетки и состоит из глобина (полипептидная цепь из 153 аминокислот) и одной молекулы гема [99]. МГ встречается в миокарде и скелетной мускулатуре. Наибольшая концентрация МГ находится в скелетной мускулатуре (2,52% сухого вещества). В норме МГ связывается с глобулинами плазмы и в минимальном количестве определяется в плазме крови (до 75 нг/мл).

В результате механического или ишемического повреждения миоцитов происходит массивное поступление МГ в системный кровоток. Определение МГ в сыворотке крови и моче на ранних этапах заболевания является обязательным при повышении КФК. Необходимо отметить, что МГ имеет короткий период полураспада (2–3 ч) и быстро выводится из организма путем почечной экскреции и метаболизма в печени. На фоне повреждения мышц и РМ концентрация МГ в сыворотке крови увеличивается в течение 1–3 ч, достигает пика в течение 8–12 ч, а затем возвращается к нормальной концентрации в течение 24 ч [3, 99].

В настоящее время остается актуальным вопрос о маркерах ОПП, ассоциированного с РМ. V. Premru и соавт. (2013) представили ретроспективное исследование, целью которого было определение частоты развития ОПП и потребности в ГД у 484 больных РМ. Согласно полученным результатам, концентрация МГ более 15 000 мкг/л коррелировала с развитием ОПП [100]. В другом ретроспективном исследовании (1769 больных) было отмечено, что концентрация КФК больше 773 ед./л, МГ сыворотки крови больше 368 мкг/л и МГ мочи больше 38 мкг/л указывают на развитие ОПП [97].

Карбоангидраза III. Еще одним маркером повреждения миоцитов является карбоангидраза III. Это фермент гликолитического пути, который присутствует в высоких концентрациях в скелетной мускулатуре, печени и головном мозге. Повышение данного фермента, особенно в сочетании с КФК, характерно для РМ [101].

Гликоген. Является основным углеводом, который находится в мышцах. При РМ концентрация гликогена в сыворотке крови повышается, что приводит к глюкозурии [99].

Калий. Перераспределение калия из внутриклеточного во внеклеточное пространство возникает в результате повреждения мышц. Концентрация калия в сыворотке крови увеличивается, что может приводить к жизнеугрожающим состояниям.

Кальций. На начальных этапах концентрация кальция в сыворотке крови снижается. Это связано с его поступлением в клетку в результате повреждения мышц. Концентрация кальция в сыворотке крови в этот период может быть ниже 1,7 ммоль/л. На втором этапе концентрация кальция в сыворотке крови нормализуется или может превышать нормальные показатели в результате временного повышения концентрации паратгормона и восстановления миоцитов.

Фосфор. Концентрация фосфора у больных РМ может превышать 3 ммоль/л.

Метаболический ацидоз. Причиной образования метаболического ацидоза является лактат, который образуется в поврежденных мышцах.

Мочевая кислота. Это продукт массивного распада пуриновых оснований, которые образуются при разрушении нуклеиновых клеток в миоцитах.

Клинический анализ мочи у больных РМ выявляет изменение ее цвета до красно-коричневого, наличие белка, кристаллов мочевой кислоты и МГ (рис. 11).

В моче появляется МГ, когда содержание его в плазме крови превышает 300 нг/мл. В клинической практике применяется тест на определение легкой цепи миозина, который является положительным в течение 12 сут от момента развития мышечного повреждения.

Экскреция Na+ в моче — важный показатель повреждения почек и состояния почечных канальцев. Экскреция Na+ рассчитывается по формуле: FENa=(Na_Urine /Na_Plasma ) × (Creatinine_Urine /Creatinine_Plasma ) × 100. Повышение FENa при РМ более 1% указывает на развитие ОПП [15].

Измерение давления в миофасциальном пространстве. С целью диагностики миофасциального компартмент-синдрома применяется прямое измерение миофасциального давления. Это обеспечивает объективный параметр для принятия решения о выполнении фасциотомии. В норме показатели давления не превышают 8–9 мм рт.ст. Повышение миофасциального давления >30 мм рт.ст. вызывает клинически значимую ишемию мышц. Миофасциальный компартмент-синдром выставляется в том случае, если миофасциальное давление меньше диастолического на 30–40 мм рт.ст.

Биопсия мышц. Биопсию выполняют для обследования широкого спектра заболеваний, включая дистрофии, нарушения обмена веществ и воспалительные процессы. Для постановки диагноза РМ, если речь идет об атипичном течении заболевания, проводят биопсию мышечной ткани с последующим гистологическим исследованием. Чаще всего используют дельтовидную мышцу, двуглавую мышцу плеча и четырехглавую мышцу бедра. Важным является выбор вида биопсии. Наиболее распространены два метода получения мышечной биопсии — это пункционная (игольная) и открытая биопсия [102]. Основными ограничениями техники игольной биопсии являются размер образца, меньший, чем размер образца, который может быть получен при открытой биопсии, и невозможность прямой визуализации места отбора образца. Однако пункционная биопсия — менее инвазивная процедура, чем открытая, и особенно показана для диагностики нервно-мышечных заболеваний у детей. Мышца, предназначенная для биопсии, должна отвечать ряду условий — не быть слишком слабой или слишком атрофичной.

При гистопатологическом исследовании определяются утрата клеточным ядром его обычной структуры и нарушение рисунка мышечной ткани при отсутствии воспалительных клеток. Однако данный метод является инвазивным, получение результата занимает длительное время [103].

Диагностика РМ на ранней стадии часто бывает затруднена из-за неярко выраженной клинической картины. Если говорить о категории больных, находящихся в ОРИТ и имеющих спутанное сознание, сбор анамнеза о жалобах, предшествующих травмах, употреблении лекарственных и наркотических препаратов может быть затруднен; видимые следы повреждения скелетной мускулатуры могут отсутствовать. Необходимо учитывать, что течение РМ может протекать бессимптомно или повышение МГ и КФК будет случайной диагностической находкой, не укладывающейся в клиническое течение заболевания и приведшей к развитию тяжелых осложнений. Так, по данным, представленным Р.А. Gabow и соавт. (1982), лишь половина пациентов жалуются на боли в мышцах [104]. Именно поэтому клиницистам, и в первую очередь врачам ОРИТ, необходимо иметь в арсенале методы диагностики, которые позволяют обнаружить источник РМ.

В настоящее время большое значение в диагностике заболеваний мышечной ткани приобретают лучевые методы диагностики: КТ, МРТ, УЗИ.

Компьютерная томография

При РМ на КТ-изображениях пораженные мышечные волокна гиподенсивны, определяются признаки отека, утолщения мышц и неоднородность структуры [105]. По мере прогрессирования мышечного повреждения на постконтрастных изображениях может обнаруживаться периферическое усиление вокруг областей инфаркта мышечной ткани или участков некроза в виде точек или линейной формы полос вокруг измененных мышц (в англоязычной литературе — stipple sign) [106].

Магнитно-резонансная томография

МРТ — более чувствительный метод диагностики повреждения скелетных мышц, нежели КТ [107]. Наиболее информативными режимами в диагностике отечных изменений мышц и рабдомиолиза являются Т2-ВИ, SPAIR, STIR в совокупности с DWI с факторами взвешенности b-0, b-500 и b-1000. При МРТ основными признаками острой фазы РМ являются повышение интенсивности сигнала пораженных мышц в Т2-взвешенных и STIR-режимах и снижение интенсивности в Т1-взвешенном режиме, что свидетельствует о повышении количества воды в межуточной ткани, жизнеспособных и некротизированных мышечных волокнах. Исследование мышц в Т2-взвешенном режиме позволяет определить участки некроза мышц [108, 109]. Интенсивность магнитно-резонансного (МР) сигнала коррелирует со степенью повреждения мышц: гомогенное повышение МР-сигнала (T2-ВИ, STIR) характерно для обратимых изменений мышечной ткани без массивных некрозов, тогда как негомогенное повышение сигнала (T2-ВИ, STIR) указывает на уже необратимые изменения и некроз мышечной ткани [109].

К недостаткам КТ и МРТ можно отнести воздействие лучевой нагрузки, продолжительное время сканирования, наличие ряда абсолютных и относительных противопоказаний к проведению исследования. Например, проведение этих исследований может быть ограничено у пациентов с неконтролируемыми двигательными нарушениями, психомоторным возбуждением, клаустрофобией, эпилепсией, наличием искусственных водителей ритма сердца, при необходимости нахождения пациента на ИВЛ в условиях ОРИТ.

Ультразвуковое исследование

Ультразвук (УЗ) используется в медицинской практике после того, как в начале 1950-х годов J.J. Wild и соавт. была обнаружена способность высокочастотных УЗ-волн визуализировать живые ткани [110]. С тех пор техника УЗИ продолжала стремительно развиваться, что привело к ее широкому применению практически во всех областях медицины. В 1980 г. J.Z. Heckmatt и соавт. впервые обнаружили, что мышечные волокна при различных мышечных заболеваниях отличаются по внешнему виду при УЗИ по сравнению со здоровыми мышцами [111]. Это открытие положило начало широкому изучению возможностей УЗИ в диагностике различных патологий мышечной ткани. В настоящее время УЗ-сканеры позволяют визуализировать мышечные ткани с разрешением до 0,1 мм — например, при использовании МРТ 3 Тесла возможно достичь разрешения изображения до 0,2×0,2×1,0 мм [112, 113].

УЗИ мышц является наиболее простым методом оценки нормальных и патологически измененных мышц. УЗ-метод отличается неинвазивностью, возможностью оценить структуру поврежденных мышц у больных РМ в режиме реального времени без дополнительной лучевой нагрузки, быстротой выполнения и отсутствием противопоказаний, низкой эксплуатационной стоимостью (в отличие от методик КТ и МРТ), мобильностью аппаратуры, что делает его особенно актуальным для больных, находящихся в ОРИТ. Неоспоримым преимуществом УЗИ является возможность выполнения многократных исследований в динамике на фоне проводимого лечения. Помимо этого, УЗ-метод может дополнительно использоваться в качестве контроля в режиме реального времени при выполнении биопсии мышц для выбора оптимального места забора материала для морфологического исследования.

Ультразвуковое исследование неизмененной мышечной ткани

Неизмененная мышца в норме гипоэхогенна, т.е. имеет низкую интенсивность эхосигнала. Поскольку здоровые мышцы содержат небольшое количество фиброзной ткани, отражается лишь небольшое количество УЗ-волн, в результате получается относительно гипоэхогенное изображение [114]. В норме мышцы имеют четкие контуры, выраженную поперечную исчерченность; на фоне гипоэхогенной мышечной ткани визуализируются эхогенный перимизий и тонкие прослойки эндомизия внутри мышцы. Эхогенность прослоек эндомизия и перимизия с возрастом повышается [115]. Снаружи всю поверхность мышцы покрывает эпимизий — плотная соединительнотканная гиперэхогенная оболочка [116]. Собственная глубокая фасция окружает мышцу или группу мышц, визуализируясь на УЗ-изображениях в виде гиперэхогенной протяженной структуры, граничащей с соседними мышцами или слоем подкожно-жировой клетчатки (рис. 12).

При сканировании в поперечной плоскости перпендикулярно длинной оси мышцы имеют «пятнистый» вид из-за отражения перимизиальной соединительной ткани, обладающей умеренной эхогенностью (рис. 13, а). При сканировании в продольной плоскости (по длинной оси мышцы) становится видимой фасцикулярная архитектоника мышц. Отображение перимизиальной соединительной ткани при продольном сканировании мышцы приводит к линейной или перистой структуре мышцы на УЗ-изображении (рис. 13, б).

Таким образом, мышцы при УЗИ имеют довольно отчетливый и характерный вид, что позволяет с легкостью идентифицировать их на фоне окружающих структур, таких как подкожно-жировая клетчатка, кости, нервные стволы и кровеносные сосуды (рис. 14). Границы мышц на УЗ-изображениях хорошо видны, так как эпимизий, окружающий мышцы, является высокоотражающей структурой [114].

Связки, сухожилия и нервы относительно гиперэхогенны по сравнению с неизмененными мышцами. Сухожилия и связки при продольном сканировании имеют отчетливое волокнистое строение, обусловленное наличием эхогенных коллагеновых волокон (рис. 15). При поперечном сканировании сухожилия визуализируются в виде овальных или уплощенной формы структур с типичной гиперэхогенной пунктирной исчерченностью. Снаружи сухожилия окружены рыхлой соединительной тканью — паратеноном, имеющим вид четкой ровной гиперэхогенной линии на УЗ-изображениях, либо сухожильным влагалищем [116, 117].

Нервы и сухожилия имеют схожий вид на УЗ-изображениях, однако для нервов характерна более грубая внутренняя структура. При поперечном исследовании внутренняя структура нерва мелкоячеистая (по типу «медовых сот»), гетерогенная, имеет штриховую исчерченность. При сканировании в продольной проекции нервы визуализируются в виде непрерывного тяжа линейной формы с четким гиперэхогенным контуром, имеют фасцикулярную структуру (за счет чередования гипер- и гипоэхогенных линий, отображающих его аксональное строение) и характерное пучковое строение, обусловленное наличием соединительной ткани (по типу «электрического кабеля») [116, 118]. Толщина нервов вариабельна: пальцевые нервы имеют диаметр 1 мм, тогда как толщина седалищного нерва может составлять 8 мм (рис. 16) [119].

Кровеносные сосуды представляют собой гипо- или анэхогенные округлой формы структуры либо линии (в зависимости от плоскости сканирования: продольной или поперечной), имеющие цветное окрашивание в режиме цветового допплеровского картирования, что позволяет их легко идентифицировать на фоне окружающих мышц (рис. 17). При оказании компрессионного воздействия датчиком артерии несжимаемы, тогда как вены представляют собой сжимаемые структуры.

Подкожно-жировая клетчатка имеет низкую интенсивность эхосигнала, иногда могут быть видны эхогенные перегородки соединительной ткани внутри тканевого слоя [114]. С возрастом количество соединительнотканных септ и, соответственно, число и интенсивность гиперэхогенных сигналов от них в структуре подкожно-жировой клетчатки увеличиваются. У женщин слой подкожно-жировой клетчатки выражен больше, нежели у мужчин (рис. 18). Данный факт следует учитывать при интерпретации УЗ-изображений мышц, однако показатель толщины подкожно-жировой клетчатки является весьма вариабельным и зависит от индекса массы тела и конституциональных особенностей.

Костные структуры хорошо отражают УЗ-сигналы, в связи с чем легко идентифицируются на УЗ-изображениях. Акустический импеданс различается в мышечной и костной ткани: при прохождении через костную ткань УЗ-лучи претерпевают сильное отражение, так как костная поверхность является практически непроницаемой для них. В результате это приводит к отображению яркого гиперэхогенного сигнала с характерной акустической тенью позади (рис. 19) [114].

Все поверхностные мышцы можно легко визуализировать с помощью УЗИ, в отдельных случаях бывает сложно определить мышцы небольших размеров, когда несколько групп мышц накладываются друг на друга на УЗ-изображениях, особенно при их атрофии. Исключение составляют глубоколежащие мышцы, располагающиеся в области таза, которые бывает трудно визуализировать из-за поглощения УЗ-лучей поверхностными слоями тканей (кожа, подкожная клетчатка или другие мышцы) [114].

При использовании методик УЗ-ангиографии (энергетического картирования, цветового допплеровского картирования) кровоток в расслабленных мышцах в норме не определяется.

Причины повышения эхогенности мышц

В 1982 г. J.Z. Heckmatt и соавт. разработали визуальную оценку для определения мышечной эхогенности (табл. 6) [120].

При интерпретации УЗ-изображений следует помнить, что эхогенность мышц повышается вследствие возрастных изменений, при гипотрофии мышц (из-за длительного соблюдения постельного режима и иммобилизации, после различных травматолого-ортопедических операций). Эхогенность может также отличаться в различных мышцах: например, более поверхностно лежащая часть мышцы будет выглядеть на УЗ-изображениях более гиперэхогенной, нежели более глубоколежащая ее часть [114], что необходимо учитывать при оценке эхогенности мышечной ткани (рис. 20). У новорожденных и младенцев грудного возраста эхогенность мышечной ткани в норме выше, чем у взрослого человека, за счет меньшего объема мышц и увеличенного количества эндомизиальных и перимизиальных прослоек между волокнами мышц, а эхогенность мышц у женщин ниже, чем у мужчин [115].

Повышение эхогенности мышечной ткани может наблюдаться при различных нервно-мышечных заболеваниях: мышечная ткань заменяется жировой и фиброзной тканью, в результате чего появляются участки тканей с разным акустическим сопротивлением, сильно отражающим УЗ-лучи, поэтому мышцы становятся более гиперэхогенными (рис. 21). Атрофические изменения, помимо повышения эхогенности мышц, сопровождаются уменьшением их толщины [114].

Методика проведения ультразвуковых исследований мышц

УЗ-метод является простым и надежным инструментом для измерения толщины и объема мышц. Однако при проведении измерений следует помнить, что толщина мышц может зависит от:

Специальной подготовки перед выполнением исследования мышц не требуется, однако необходимо соблюдать ряд условий: отсутствие движений и сгибания исследуемой конечности, а также проведение исследования в покое без предварительной физической нагрузки. При наличии локального повреждения мышц исследование целесообразно начинать со здоровой стороны, при диффузном поражении мышц — с любой стороны, проводя сравнение с контралатеральной стороной.

Даже при большой мышечной массе в большинстве случаев достаточно диапазона сканирования линейного датчика; для визуализации глубоколежащих мышц в некоторых случаях дополнительно используется конвексный датчик. Для оценки изменений мышц в качестве объекта исследования удобнее всего использовать крупные мышечные пучки: поясничные мышцы, прямую мышцу живота, ягодичные мышцы, бицепс, четырехглавую мышцу бедра. Благодаря своему поверхностному расположению и локализации четырехглавая мышца бедра представляется наиболее доступной и удобной для визуализации у больных, находящихся в ОРИТ, положение которых в основном вынужденное, лежа на спине. При УЗИ четырехглавой мышцы датчик устанавливают в проекции средней трети исследуемого бедра перпендикулярно поверхности бедренной кости, сканирование проводят в поперечном и продольном положениях относительно хода мышечных волокон и поверхности бедренной кости, на глубине, соответствующей середине толщи прямой мышцы бедра (рис. 22). Характеристики частоты сканирования во время исследования меняться не должны.

Среди критериев оценки состояния мышечного волокна используются следующие:

В последние годы для оценки структурных изменений мышц стали использовать такие УЗ-методики, как компрессионная эластография (ЭГ) и ЭГ сдвиговой волны, позволяющие провести оценку как качественных, так и количественных показателей плотности мышц, определить эластичность/плотность мышечной ткани. Большинство современных УЗ-сканеров (в том числе портативных моделей) оснащено программным обеспечением для выполнения методик эластографии.

Компрессионная эластография (статический метод) требует оказания легкого компрессионного воздействия на ткани. Оценка результатов компрессионной ЭГ оценивается визуально по цветовой шкале, где зеленым цветом отображаются мягкие эластичные ткани, синим цветом — твердые и плотные [121]. Неизмененная мышечная ткань при компрессионной ЭГ окрашивается смешанным типом картирования с равномерным распределением эластичных (отображающихся зеленым цветом) и плотных (отображающихся синим цветом) зон (рис. 24).

Методика ЭГ сдвиговой волны (динамический метод) позволяет путем генерации и анализа сдвиговых волн количественно измерить эластичность (или жесткость) мышечной ткани. Получение эластографического изображения при ЭГ сдвиговой волны базируется на вибрационном воздействии на ткани с помощью внешних источников и не требует оказания компрессии датчиком при выполнении исследования. В связи с этим методика характеризуется большей воспроизводимостью, меньшей зависимостью получаемых результатов от практического опыта исследователя, а также возможностью получения не только качественных, но и количественных показателей [122].

При выполнении ЭГ сдвиговой волны окно опроса устанавливают в толще исследуемой мышцы, фиксируют показатели плотности в мет­рах в секунду (м/с) с последующим вычислением среднего значения. Проводить оценку плотности можно как в поперечной, так и продольной плоскости сканирования (рис. 25). У мужчин величина плотности мышечной ткани в норме колеблется в пределах 2,79–2,91 м/с, у женщин — 1,73–2,56 м/с, у детей — 1,74–1,78 м/с. При физической нагрузке и сгибании исследуемой конечности показатель плотности мышц может достигать 6,57–7,53 м/с, что необходимо учитывать при обследовании пациентов с повышенной спастичностью мышц, сгибательными контрактурами [115].

Изменения мышц при рабдомиолизе в В-режиме

Первые описания использования УЗИ для оценки состояния мышц при РМ были опубликованы еще в начале 1980-х годов. G.N. Kaplan в 1980 г. представил клинический случай РМ у 28-летней женщины с повышенным уровнем КФК. При выполнении УЗИ области бедра автором было отмечено наличие гипоэхогенных очагов в структуре мышц [123]. Позднее, в 1986 г., B.D. Fornage и соавт. сообщили о единичном наблюдении РМ у 26-летнего мужчины, находившегося в коме в течение 30 ч после попытки суицида, с уровнем барбитуратов в крови 184 мг/л [124]. На фоне РМ, сопровождавшегося повышением уровня КФК и лактатдегидрогеназы, при УЗИ мышц предплечья больного были обнаружены гипоэхогенные округлой формы участки (очаги некроза). При динамическом УЗИ было обнаружено, что через месяц произошло восстановление структуры мышц, гипоэхогенные участки в мышечных волокнах отсутствовали.

С тех пор было проведено большое количество исследований, в основном представленных единичными клиническими случаями. При анализе базы данных PubMed (ключевые слова поиска — ultrasound, rhabdomyolisis) наибольшее количество наблюдений было представлено в публикации B.H. Su и соавт. в 2009 г. Исследование включало 50 больных с РМ и 18 пострадавших во время землетрясения в Китае с компартмент-синдромом [125].

Обобщая данные литературы, РМ могут сопутствовать такие эхографические изменения со стороны мышц (рис. 26), как:

Необходимо отметить, что изменения, выявляемые при УЗИ в серошкальном В-режиме, не являются специфичными для РМ и могут наблюдаться при других мышечных патологиях, в частности при миозите, воспалительной идиопатической миопатии. Так, снижение эхогенности мышц может быть обусловлено местным воспалением, отеком мышечной ткани, кровоизлияниями при разрывах мышц и многими другими причинами.

Изменения мышц при рабдомиолизе при исследовании в режиме компрессионной эластографии

При РМ мышечное волокно приобретает равномерное эластическое окрашивание с наличием множественных высокоэластических зон (отоб­ражающихся участками красного цвета), плотные зоны практически не определяются [131], что отображает процессы размягчения и некроза мышечной ткани (рис. 27).

Изменения мышц при рабдомиолизе при исследовании в режиме эластографии сдвиговой волны

При РМ определяется снижение плотности мышечной ткани. Средний показатель плотности при РМ, соответственно нашим данным, составляет ≤1,5 м/с [131] (рис. 28). Понижение плотности мышцы по данным ЭГ сдвиговой волны является следствием миолиза и воспаления, сопутствующих острой фазе РМ.

Ультразвуковое исследование в динамике на фоне проводимого лечения

На фоне адекватно проводимой терапии и положительной клинико-лабораторной картины изменения, выявляемые при УЗИ мышц, регрессируют: наблюдается восстановление рисунка мышечной ткани и ее эхогенности, появляется типичная поперечная исчерченность мышц, уменьшается их толщина. Наблюдается повышение плотностных характеристик мышц по данным методик ЭГ до нормальных значений по сравнению с показателями, полученными при первичном исследовании на фоне РМ (рис. 29, 30). Положительную УЗ-динамику можно наблюдать уже через неделю от начала лечения методами экстракорпоральной детоксикации; восстановление архитектоники мышц по данным УЗИ происходит через 2–3 мес — 1 год от момента заболевания, в ряде случаев развивается фиброзирование поврежденных мышц [128, 132].

ОПП всегда ассоциируется с высокой летальностью, увеличением времени пребывания в стационаре и дополнительными экономическими затратами. РМ является причиной развития ОПП примерно в 7% случаев. Увеличение частоты ОПП закономерно наступает в результате стихийных бедствий, катастроф, военных конфликтов.

ОПП — это распространенное, опасное, быстрое (<7 сут) и потенциально излечимое состояние, сопровождающееся снижением функции почек и изменением биохимического состава крови, снижением объема мочи и/или и тем и другим.

ОПП — понятие, вошедшее в медицинский лексикон сравнительно недавно и заменившее ранее существовавший термин «Острая почечная недостаточность» (ОПН). Замена термина связана с несколькими обстоятельствами, в том числе с необходимостью унифицировать критерии диагностики и стратификации тяжести острого поражения/дисфункции почек.

В течение длительного времени в медицинской практике и литературе широко использовался термин ОПН. Впервые термин ОПН был дан W. Herberden в 1802 г. под названием «почечная ишурия» (ischemia renals). В 1909 г. W. Osler подробно описал ОПН, которую назвал брайтовой болезнью, т.е. результатом воздействия токсичных веществ, беременности, родов, травм или операций на почках. Во время Первой мировой войны синдром ОПН получил название «военный (окопный) нефрит» или «простудный нефрит». Это название было забыто до начала Второй мировой войны. В 1941 г. английские ученые E. Bywaters и D. Beall, принимая участие в лечении жертв бомбардировок Лондона немецкой авиацией, отметили, что в результате СДС развивается ОПН. В 1944 г. E. Bywaters и D. Beall определили, что в развитии ОПН при СДС ведущую роль играет МГ [133, 134].

Считается, что заслуга внедрения термина ОПН принадлежит H.W. Smith, который впервые употребил его в 1951 г. в своем руководстве «Почка — строение и функция у здорового человека и при заболеваниях» в главе «Острая почечная недостаточность, связанная с травматическими поражениями» [135].

В настоящее время ОПП характеризуется как клинический синдром, к развитию которого приводит целый ряд причин, таких как специфические заболевания почек (острый интерстициальный нефрит, острые гломерулярные и сосудистые поражения почек), неспецифические состояния (ишемия, токсическое повреждение), а также экстраренальные нарушения (преренальная азотемия и острая постренальная обструктивная нефропатия). У одного больного может одновременно наблюдаться несколько подобных состояний, и, что еще более важно, эпидемиологические данные свидетельствуют: даже незначительное, обратимое ОПП приводит к серьезным клиническим последствиям, в том числе к повышению риска смерти [133].

Главной причиной замены термина ОПН на ОПП послужило накопление сведений о том, что даже незначительное транзиторное нарастание концентрации креатинина в сыворотке крови может ассоциироваться с резким увеличением летальности. При этом летальный исход далеко не всегда определяется «почечными» причинами [133, 136].

Группа экспертов по острой почечной дисфункции (Acute Dialysis Quality Initiative — ADQI) разработала критерии Risk, Injury, Failure, Loss, End Stage Kidney Disease (RIFLE), которые позволяют установить стадию ОПП (табл. 7).

Примечание : СКФ — скорость клубочковой фильтрации.

В шкале Risk, Injury, Failure, Loss, End Stage Kidney Disease (RIFLE) степени нарушения функции почек разделены по тяжести — Risk (риск), Injury (повреждение), Failure (недостаточность) и двум исходам — Loss (потеря функции) и End Stage Kidney Disease (терминальная почечная недостаточность). Три стадии тяжести определяют на основе динамики креатинина сыворотки крови и количества выделяемой мочи. Исходы (Loss и End Stage Kidney Disease) определяют по продолжительности отсутствия функции почек (см. табл. 7) [133].

У больных с ОПП, как правило, остается неизвестным исходный уровень креатинина. Эксперты ADQI предложили использовать «базальный уровень функции почек», основанный на уравнении Modification of Diet in Renal Disease (MDRD). Согласно уравнению MDRD, величина СКФ считается равной 75 мл/мин/1,73 м² (табл. 8) [133].

Приведенными в табл. 8 значениями креатинина врачи могут руководствоваться при ведении больных с ОПП.

В 2007 г. группа экспертов Acute Kidney Injury Network (AKIN) предложила модификацию критериев Risk, Injury, Failure, Loss, End Stage Kidney Disease (RIFLE), в соответствии с которой ОПП может диагностироваться при быстром (в течение 48 ч) нарастании уровня креатинина сыворотки крови на 26,4 мкмоль/л или более, при относительном повышении концентрации креатинина сыворотки крови, равном или более 50% (в 1,5 раза от базального уровня), или снижении объема мочи менее 0,5 мл/кг в минуту в течение 6 ч. Для подтверждения критерия устанавливается 48-часовой интервал времени. Стадии ОПП, согласно AKIN, представлены в табл. 9 [133].

Для того чтобы оценить степень повреждения почек и их функциональные возможности, предлагаются различные варианты диагностики. Часть данных методов невозможно применить в клинической практике из-за высокой стоимости и сложности исполнения. В клинических условиях наиболее простыми методами являются контроль суточного диуреза, измерение концентрации креатинина сыворотки крови.

Контроль диуреза и измерение объема мочи достаточно простая и наиболее часто применяемая методика контроля функции почек. Снижение темпа диуреза до олигоанурии (менее 5 мл/кг в сутки) является признаком ОПП.

Креатинин. Определение концентрации креатинина сыворотки крови и его динамика — наиболее распространенный метод определения функциональной способности почек в стационаре.

Креатинин — это метаболит креатина и фосфокреатина, который находится в скелетной мускулатуре. Креатинин свободно фильтруется в клубочках, не реабсорбируется и не метаболизируется в почках. Клиренс креатинина используется для расчета СКФ. Однако креатинин полностью не отражает динамику и степень повреждения почек. Это связано с тем, что некоторые состояния (например, большая мышечная масса, РМ, прием лекарственных препаратов) могут приводить к транзиторному повышению его концентрации в сыворотке крови (табл. 10) [135, 136].

Мочевина. Мочевина сыворотки крови является продуктом метаболизма белков и фильтруется почками. Впервые мочевина была выделена в ١٧٧٣ г. Начиная с ١٩٢٩ г. мочевину стали использовать как суррогатный маркер СКФ.

Повышение уровня мочевины сыворотки крови наблюдается при ОПП. В качестве биомаркера мочевина не отвечает всем требованиям, так как дегидратация, желудочно-кишечное кровотечение, ожоговая болезнь, сепсис способствуют повышению концентрации мочевины (см. табл. 10).

Скорость клубочковой фильтрации. СКФ — это общепризнанный метод определения функциональных способностей почек. СКФ представляет собой величину, указывающую на способность удалять определенные вещества из плазмы, и выражается в объеме плазмы, полностью очищенной за единицу времени. В качестве маркера был выбран креатинин, который используется для измерения СКФ. Креатинин свободно фильтруется и не реабсорбируется в канальцах. Однако определение суточного клиренса креатинина (С_α ) зависит от правильности сбора мочи для анализа, а также от секреции креатинина.

Для расчета С_α используют формулу Кокрофта–Голта. В данной формуле учитываются пол, возраст больного и концентрация креатинина в плазме.

где С_α — суточный клиренс креатинина; S_α — концентрация креатинина в плазме; k — коэффициент 0,85 для женщин и 1,23 для мужчин.

Необходимо отметить, что формула Кокрофта–Голта имеет недостатки, так как в ней не учитываются темп диуреза, динамические изменения концентрации в плазме мочевины, креатинина и электролитов.

В настоящее время ведется поиск диагностических критериев, которые могли бы на ранних этапах указать на формирование ОПП. В их качестве предложены биомаркеры ОПП, которые не зависят от фильтрационной функции почек.

Биомаркеры представляют собой соединения, продуцируемые в канальцевом эпителии почек в условиях ОПП и в повышенных количествах выделяемые в мочу. Используемый в течение длительного времени креатинин сыворотки крови как маркер почечной недостаточности отражает функцию почки, а не ее повреждение. Нечувствительность креатинина сыворотки крови на ранних стадиях ОПП является основной причиной поиска и изучения ранних специфичных маркеров [133, 136, 137].

На биомаркеры возложены большие надежды, так как они отражают течение патогенетических этапов развития ОПП. Это особенно актуально на начальных этапах развития ОПП, когда мочевина и креатинин еще не достигли пиковых значений или необходимо прогнозировать развитие ОПП после/на фоне инвазивных вмешательств либо критического состояния. В настоящее время нейтрофил-желатиназа-ассоциированный липокалин (NGAL), молекула-1 повреждения почек (KIM-1) и интерлейкин-18 (ИЛ-18) обладают высокой чувствительностью и могут выступать предикторами относительного летального исхода и необходимости проведения ЗПТ [138–140].

Наиболее изученными биомаркерами ОПП являются NGAL, KIM-1, ИЛ-18, белок, связывающий жирные кислоты печени (L-FABP), цистатин С и ряд ферментов, обычно локализующихся в щеточной кайме проксимальных канальцев [136, 137, 140].

Нейтрофил-желатиназа-ассоциированный липокалин (NGAL). В 1993 г. был открыт белок NGAL, который вскоре получил признание у нефрологов в качестве маркера ОПП. Молекулярная масса NGAL составляет 25 кДа.

Причиной повышенного интереса к данному белку явилось то обстоятельство, что при остром повреждении в моче преобладает «ренальный» пул NGAL, синтезируемый в почках и не поступающий в систему кровообращения. Повышение синтеза NGAL в клетках проксимальных канальцев связано с ишемией почечной паренхимы и ее поражениями нефротоксичными соединениями. В ответ на повреждение ренальных канальцев уровень NGAL возрастает в плазме крови в 7–16 раз [уровень сывороточного NGAL (s-NGAL)] и в моче в 25–1000 раз [уровень NGAL в моче (u-NGAL)]. Экскреция NGAL с мочой на 24–48 ч опережает повышение концентрации креатинина в сыворотке крови. Рост концентрации NGAL в моче наблюдается при ОПП, остром тубулярном некрозе или тубулоинтерстициальной нефропатии [136, 137, 140].

Цистатин С. Это эндогенный ингибитор цистеиновой протеиназы с молекулярной массой 13 кДа. Сывороточная концентрация цистатина С, в отличие от креатинина, не зависит от питания, массы тела, пола, возраста. Цистеин С относится к ингибиторам лизосомальных протеаз, вырабатывается всеми ядерными клетками, и его концентрация поддерживается на постоянном уровне. При отсутствии повреждения сывороточный цистеин С свободно фильтруется в почечных клубочках и реабсорбируется в канальцах. Именно поэтому как эндогенный биомаркер почечной функции он близок к идеальному и показывает лучшие результаты по сравнению с сывороточным креатинином [136, 137, 140].

Цистатин С мочи. В настоящее время цистатин С мочи является индикатором количественной оценки тяжести канальцевых нарушений. Результаты исследований показали, что цистатин С мочи позволяет с высокой достоверностью предсказать дальнейшую потребность в ЗПТ и превосходит в этом другие биомаркеры мочи [136, 137].

Молекула-1 поражения почек (kidney injury molecule, KIM-1) . Представляет собой трансмембранный гликопротеин 1-го типа с молекулярной массой 90 кДа. В норме KIM-1 присутствует в почечной ткани в минимальном количестве. В результате ишемического или нефротоксического ОПП происходит его значительное увеличение в клетках проксимальных почечных канальцев. KIM-1 выступает ранним неинвазивным биомаркером для ОПП, связанным с повреждением проксимальных почечных канальцев [136, 137, 140]. По данным J.L. Koyner (2010), KIM-1 является чувствительным предиктором риска летальности [141].

Интерлейкин-18 (ИЛ-18). Это провоспалительный цитокин, продуцирующийся макрофагами, остеобластами, а также в проксимальных канальцах и затем определяющийся в моче у больных с ишемическим ОПП. Кроме того, было обнаружено, что увеличение концентрации ИЛ-18 в моче в раннем послеоперационном периоде позволяет предсказать развитие ОПП в течение ближайших 24 ч с вероятностью 73%. Установлено, что повышение концентрации ИЛ-18 опережает повышение концентрации креатинина сыворотки крови на 48–72 ч. Повышение концентрации ИЛ-18 в моче более 100 пг/мл указывает на ОПП [136, 137, 140]. В настоящее время установлено, что повышение концентрации ИЛ-18 в крови или увеличение его экскреции с мочой является ранним диагностическим признаком развития ОПП [142, 143].

Белок, связывающий печеночные жирные кислоты (liver fatty acid binding protein, L-FABP). Данное соединение представляет собой печеночный протеин, связывающий жирные кислоты. Молекулярная масса L-FABP — 15 кДа. Данный белок синтезируется в печени и в небольших количествах в почках и тонкой кишке. В норме он практически не присутствует в моче, так как реабсорбируется в проксимальных извитых и прямых канальцах почек. В случае ОПП повышение L-FABP определяется в первые 24 ч, в то время как повышение креатинина отмечается только через 72 ч [136, 137, 140].

Было установлено, что L-FABP является чувствительным предиктором ОПП у детей после кардиохирургических вмешательств с применением аппарата искусственного кровообращения, а также предиктором относительного риска смерти у больных с сепсисом [144].

Низкомолекулярные белки мочи, применяемые в диагност ике ОПП

Бета-2-микроглобулин (β₂ -МГ) имеет молекулярную массу 11,8 кДа и реабсорбируется клетками проксимальных канальцев. Повышение экскреции β₂ -МГ опережает повышение креатинина сыворотки на 4–5 сут [134].

Альфа-1-микроглобулин (α₁ -МГ) — белок с молекулярной массой 27–33 кДА, который синтезируется в печени. Повышение α₁ -МГ на начальных этапах повреждения является предиктором неблагоприятного исхода [134].

Ретинолсвязывающий протеин. Это белок, который синтезируется в печени и является переносчиком витамина А. Молекулярная масса ретинолсвязывающего протеина составляет 21 кДа. В норме он реабсорбируется в проксимальных канальцах. В случае развития канальцевого некроза наблюдается повышенная экскреция ретинолсвязывающего протеина [134].

Внутриклеточные энзимы. Энзимы содержатся в эпителиоцитах различных отделов нефронов. Как правило, ответом на повреждающее воздействие является увеличение экскреции внутриклеточных энзимов. К внутриклеточным энзимам относят следующие классы.

Измерение креатинина сыворотки все еще является «золотым стандартом» для выявления изменений функции почек и ОПП. Однако диагностика ОПП с помощью креатинина сыворотки происходит с опозданием, когда уже диагностируются клинические проявления ОПП. Некоторые биомаркеры мочи, такие как NGAL, ИЛ-18, KIM-1, L-FABP и цистатин С, показали свою способность предсказывать ОПП за несколько дней до повышения уровня креатинина сыворотки, а некоторые даже могут прогнозировать наступление летального исхода, связанного с ОПП, лучше, чем креатинин сыворотки [145].

В табл. 11 представлены основные биомаркеры, которые можно использовать для оценки ОПП [134, 140].

Примечание: ОПП — острое повреждение почек; 4 ГГТП — гамма-глутамилтранспептидаза; ЩФ — щелочная фосфатаза; ИЛ-18 — интерлейкин-18; NGAL — нейтрофил-желатиназа-ассоциированный липокалин; KIM-1 — молекула-1 поражения почек; L-FABP — белок, связывающий печеночные жирные кислоты; α₁-МГ — альфа-1-микроглобулин; β₂-МГ — бета-2-микроглобулин; GST — глутатион-5-трансфераза; NHE-3 — натрий-водородный обменник; TGF-β1 — фактор роста опухоли β; CTGF — фактор роста соединительной ткани; NAG — N-ацетил-бета-D-глюкозаминидаза.

Необходимо учитывать, что изменение цвета мочи характерно не только для РМ. В норме моча имеет различную интенсивность желтого цвета. Интенсивность окраски мочи напрямую зависит от пигментов, таких как урохром А и В, урокиназа, уроэритрин, и ряда веществ, которые входят в состав пигментов крови. Рассматривая осадок мочи, можно обнаружить в ее составе единичные эритроциты (0–1 в поле зрения). Однако встречаются патологические состояния, при которых моча может приобретать красно-коричневый или бурый цвет (цвет «мясных помоев») (табл. 12).

Изменение цвета мочи наблюдается, когда в осадке мочи встречаются эритроциты, гемоглобин, метгемоглобин или МГ. Для дифференциальной диагностики гематурии, гемоглобинурии и миоглобинурии в лабораторной диагностике используются химические пробы.

Метод с сульфатом аммония основан на преципитации гемоглобина в присутствии сульфата аммония с последующим центрифугированием преципитата. В результате реакции моча светлеет, что указывает на гемоглобинурию. При миоглобинурии моча не меняет цвет.

Иммуноэлектрофорез в агаровом геле позволяет обнаруживать гемоглобин и МГ.

Гемоглобинурия

Гемоглобинурия как следствие гемолиза развивается в результате гемолитической анемии. Гемолитическая анемия представлена широким спектром патологических состояний, при которых процесс разрушения эритроцитов преобладает над эритропоэзом. Гемолиз может происходить внутри, вне сосудов, в ретикулоэндотелиальной системе или в обоих случаях.

Диагностическим критерием, позволяющим определить гемолиз, является прямая проба Кумбса, которая в случае гемолиза будет положительной.

Различают следующие виды гемолитической анемии.

Аутоиммунные гемолитические анемии связаны с появлением антиэритроцитарных антител при высоких или низких температурах.

Аутоиммунная гемолитическая анемия с неполными тепловыми агглютининами вызывается антителами класса IgG при температуре 37 °С. Данный вид анемии может быть идиопатическим, при гемоблас­тозах (лимфома, хронический лимфолейкоз), при коллагенозах или синдроме приобретенного иммунодефицита (СПИДе). Частота встречаемости составляет 1–3 на 100 тыс. населения в год [146].

Клиническими проявлениями тяжелого течения заболевания являются желтуха, умеренная спленомегалия, лихорадка, боль в грудной клетке. Лабораторная диагностика включает положительную прямую пробу Кумбса, низкий уровень гаптоглобина.

Аутоиммунные гемолитические анемии с полными холодовыми агглютининами сопровождаются внутри- или внесосудистым гемолизом в результате воздействия низких температур. Существуют два типа заболевания: болезнь холодовых агглютининов и пароксизмальная холодовая гемоглобинурия. Данные типы заболеваний могут быть идиопатическими или иметь инфекционную этиологию (паротит, корь, микоплазма, мононуклеоз, Mycoplasma pneumoniae и вирус Эпстайна–Барр) [147, 148].

Гемолитические анемии, вызванные лекарственными препаратами , имеют три основных механизма, которые запускают гемолиз. Это аутоиммунный процесс, который связан с образованием аутоантител. Гаптеновый механизм развивается при приеме антибиотиков (пенициллин). Гемолиз развивается в результате сорбции на поверхности эритроцита и при наличии антител к пенициллину в сыворотке. Третьим механизмом являются иммунные комплексы — антитела класса IgM (реже IgG), которые взаимодействуют с препаратом (хинин, изониазид, фенацетин^℘ ) с образованием иммунных комплексов на поверхности эритроцитов.

Серповидноклеточная анемия — связанная с аномалией молекулы гемоглобина. При данной патологии наблюдается замена аминокислоты в цепи β-глобина. Это приводит к полимеризации мутантного гемоглобина S, в результате чего нарушаются реология и выживаемость эритроцитов [149].

Серповидноклеточная анемия встречается у жителей так называемого малярийного пояса. К нему относится Центральная Африка, Грузия, Азербайджан. Согласно анализу исследования, проведенного Global Burden of Disease Study, у 3,2 млн человек диагностирована серповидноклеточная анемия и 43 млн человек являются носителями мутации. Ежегодно 176 тыс. человек умирают от осложнений, связанных с серповидноклеточной анемией [150].

Клинические проявления заболевания — гемолитическая анемия, окклюзия сосудов, приводящая к ишемическому реперфузионному повреждению органа-мишени. Течение заболевания носит хронический характер с повторными гемолитическими кризами.

Характерной особенностью микроскопического исследования мазков периферической крови являются серповидные эритроциты, тельца Говелла–Жолли.

Механическая гемолитическая анемия. Встречается у больных с протезами аортальных клапанов. Механизм гемолиза связан с механическим разрушением эритроцитов в результате механического устройства клапана или околоклапанной регургитации.

В мазке периферической крови обнаруживаются фрагменты эритроцитов и шизоциты. В сыворотке определяется гемоглобин, в моче — гемосидерин.

Микроангиопатическая гемолитическая анемия является проявлением синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдрома), тромботической тромбоцитопенической пурпуры, гемолитико-уремического синдрома, васкулитов.

Наследственные структурные аномалии белков эритроцитов. Группа наследственных заболеваний, характеризующихся нарушением структуры мембраны эритроцитов. К данной патологии относится наследственный микросфероцитоз. Клиническая картина включает мик­росфероцитарную анемию, желтуху и желчнокаменную болезнь. Тест на осмотическую резистентность эритроцитов положительный, прямая проба Кумбса — отрицательная.

Наследственная недостаточность эритроцитарных ферментов. Наиболее распространенной патологией является недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Заболевание распространено среди жителей Средиземноморья, Азербайджана, Дагестана и республик Средней Азии, Африки и Китая и сцеплено с полом (мужской).

Из-за недостаточности фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы эритроциты чувствительны к действию окислителей. Пусковыми моментами разрушения эритроцитов служат инфекция, лекарственные препараты (сульфаниламиды, противомалярийные препараты, левомицитин, нитрофуран), употребление в пищу конских бобов. Гемолитический криз возникает, когда система восстановления глутатиона не в состоянии нейтрализовать избыток образовавшихся комплексов и окисленного глутатиона.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (болезнь Маркиафавы–Микели). Редкое заболевание, в основе которого лежит патология клональных гемопоэтических стволовых клеток. Отсутствие двух белков, заякоренных гликозилфосфатидилинозитолом, CD55 и CD59, приводит к неконтролируемой активации комплемента, которая является причиной гемолиза. Особенность эритроцитов — повышенная чувствительность к смещению рН среды в кислую сторону. Клиническими проявлениями заболевания являются гемолитическая анемия, недостаточность костного мозга и тромбозы [151].

Для диагностики пароксизмальной ночной гемоглобинурии используют пробу Хема — положительный тест на кислотный гемолиз или положительную сахарную пробу.

Гематурия. Встречается микро- и макрогематурия. Микро­ге­ма­турия не оказывает влияния на изменение цвета мочи, и количество эритроцитов в осадке мочи не превышает 100 в поле зрения. Макрогематурия, как правило, приводит к изменению цвета мочи — цвет «мясных помоев».

Различают измененные и неизмененные эритроциты. Измененные эритроциты, как правило, представляют собой бесцветные, одно- или двухконтурные кольца либо неровные кровяные диски. Неизмененные эритроциты — это круглые желтоватого цвета безъядерные клетки.

Гематурия наблюдается при заболевании почек и мочевыводящих путей различной этиологии (табл. 13).

Внешние факторы

Препараты. Прием лекарственных препаратов может также приводить к изменению цвета мочи. Причинами изменения цвета мочи (эритроцитурии) могут быть токсическое повреждение почек (интерстициальный нефрит, папиллярный некроз), мочевого пузыря (опухоли мочевого пузыря, геморрагический цистит), передозировка антикоагулянтов и лекарственный васкулит. В табл. 14 представлены основные лекарственные препараты, которые могут вызывать эритроцитурию.

Порфирия. Представляет собой группу метаболических нарушений, обусловленных нарушением функционирования определенных ферментов биосинтеза гема и характеризующихся избыточным накоплением и выведением порфиринов и их предшественников [153, 154]. В зависимости от видов нарушений различают 7 видов порфирии.

По данным европейских исследований, частота встречаемости трех наиболее распространенных форм порфирий (кожная порфирия, острая интермиттирующая порфирия и протопорфирия) составляет 1 на 10 тыс., 1 на 20 тыс. и 1 на 50–75 тыс. населения соответственно. Врожденная эритропоэтическая порфирия встречается крайне редко, с оценками распространенности 1 на 1 млн населения. В Соединенных Штатах частота диагностирования порфирии не превышает 200 тыс. человек [154–156].

Моча больных порфирией может иметь темный или красноватый цвет. Изменение цвета мочи связано с наличием избытка порфиринов и родственных веществ. Еще более интенсивная окраска мочи наблюдается под воздействием света.

Диагностика порфирии включает анамнез (первые приступы возникают в подростковом возрасте, чаще у женщин), клиническую картину (в зависимости от формы порфирии), определение в моче избытка порфобилиногена и концентрации дельта-аминолевулоновой кислоты.

Дифференциальная диагностика гиперкреатинфосфатемии

В предыдущих разделах указывалось, что маркером РМ является КФК. Не вызывает сомнения, что повреждение поперечнополосатой мышечной ткани всегда сопровождается повышением данного фермента в сыворотке, и, соответственно, это всегда указывает на РМ. Однако в повседневной практике встречаются патологические состояния, которые не связаны с РМ, но сопровождаются повышением КФК.

Острый коронарный синдром (ОКС). Представляет любую группу клинических признаков или симптомов, которые позволяют подозревать острый ИМ или нестабильную стенокардию. Достаточно часто причиной ОКС является тромбоз крупной ветви коронарной артерии. Развившаяся как следствие тромбоза ишемия приводит к повреждению кардиомиоцитов. Лабораторным отражением повреждения кардиомиоцитов служит повышение фракции КФК-МВ в сыворотке крови. Согласно Клиническим рекомендациям Российского кардио­логического общества, Ассоциации сердечно-сосудистых хирургов России (2020), биохимическим маркером повреждения кардиомиоцитов является сердечный тропонин I или Т. Повышение уровня сердечного тропонина выше 99-го перцентиля здоровых людей в условиях, указывающих на наличие ишемии миокарда, свидетельствует об остром ИМ [157].

Миокардит. Это группа заболеваний, которая характеризуется поражением миокарда различной этиологии: воспалительной, инфекционной, токсической (в том числе лекарственной), аллергической, аутоиммунной или неясной этиологии. Частоту миокардита трудно определить, так как эндомиокардиальная биопсия (диагностический «золотой стандарт») используется нечасто. Согласно литературным данным, на долю миокардита приходится от 2 до 42% внезапной сердечной смерти молодых людей [158, 159].

Специфичных маркеров для постановки диагноза миокардита нет. При подозрении на острый миокардит целесообразно определять концентрацию тропонина T и I в сыворотке, так как эти маркеры более чувствительны к повреждению кардиомиоцитов, чем динамика уровня МВ-фракции КФК. Для подтверждения диагноза миокардита рекомендовано определять сывороточные кардиальные аутоантитела к различным кардиальным и мышечным антигенам, вирусные антитела или выполнить эндомиокардиальную биопсию [159].

Синдром обструктивного апноэ сна. Характеризуется повторяющимися эпизодами коллапсов верхних дыхательных путей во время сна, которые обычно сопровождаются десатурацией оксигемоглобина и заканчиваются кратковременными пробуждениями, приводящими к выраженной фрагментации сна, хронической чрезмерной дневной сонливости и служащими значительным источником заболеваемости и смертности.

Распространенность синдрома обструктивного апноэ сна колеблется в широких пределах, от 14,7 до 36,5%, в зависимости от пола и национальности. Он выше у мужчин (34,2%), чем у женщин (14,7%) [160, 161].

Согласно проведенному одноцентровому проспективному исследованию, было установлено, что у 89 из 182 больных, которые имели тяжелую форму синдрома обструктивного апноэ сна, регистрировались высокие показатели КФК. Авторы исследования сделали вывод, что КФК имеет положительную прогностическую ценность 99%, чувствительность 43% и специфичность 95% для диагностики синдрома обструктивного апноэ сна. Основным предиктором уровня КФК было среднее ночное насыщение оксигемоглобина (r =0,47). Непрерывное лечение положительным давлением в дыхательных путях (CPAP) приводило к значительному снижению уровня КФК у больных с легкой, умеренной и тяжелой формой синдрома обструктивного апноэ сна [162].

Боковой амиотрофический склероз (БАС). Это нейродегенеративное заболевание с неуклонно прогрессирующим течением, которое характеризуется дегенерацией верхних и нижних двигательных мотонейронов, ответственных за произвольные движения. Слабость распространяется на большинство скелетных мышц, включая диафрагму.

Частота встречаемости БАС колеблется от 0,8 до 7,3 на 100 тыс. населения. Соотношение мужчины : женщины составляет 1,5:1. Дебют заболевания отмечается в возрасте 40–60 лет. У 5–10% больных БАС имеет семейный анамнез [163, 164].

У больных БАС было отмечено повышение КФК, особенно на начальных стадиях заболевания. Считается, что причиной повышения КФК является нестабильность мембран или разрушение мышечной ткани вследствие денервации и гипервозбудимости двигательных нейронов. Однако уровень КФК редко превышает 1000 ед./л [165, 166].

Бессимптомная гиперкреатинфосфокиназемия. Может наблюдаться у определенной когорты людей без четких симптомов мышечной патологии. Пациенты с бессимптомной гиперкреатинфосфокиназемией образуют гетерогенную группу, включающую больных с субклинической миопатией и с «идиопатической» гиперкреатинфосфокиназемией [167].

Как правило, бессимптомная гиперкреатинфосфокиназемия является случайной находкой у больных при отсутствии характерных жалоб и данных инструментальных исследований, включая биопсию мышц [168]. Единственным на сегодняшний день руководством по диагностике данного состояния являются рекомендации Европейской федерации неврологических сообществ (2010), которые имеют степень доказательности С [167].

Алгоритм диагностики бессимптомной гиперкреатинфосфокиназемии представлен в табл. 15.

Примечание : КФК — креатинфосфокиназа; ЭНМГ — электронейромиография.

Онкологические заболевания. Фракция КФК-МВ в основном используется в диагностике ИМ. Однако A. Gries и соавт. (1997) случайно обнаружили, что повышение КФК-МВ может быть связано с опухолями предстательной железы. С тех пор, основываясь на непрерывном развитии протеомики, фракцию КФК-МВ начали включать в клинический скрининг онкологических заболеваний [169]. В исследовании, проведенном в 2015 г., было установлено, что фракция КФК-МВ является фактором риска рака простаты (OR-1,086) и высокие значения КФК-МВ увеличивают риск рака простаты [170].

Согласно данным, представленным С.С. Chang и соавт. (2015), из 846 обследованных больных с соотношением фракции КФК-МВ к КФК >1 у 339 (40,1%) были диагностированы онкологические заболевания. Из структуры выявленных онкологических заболеваний преобладали колоректальный рак (16,5%, n =56), рак легких (15,9%, n =54) и гепатоцеллюлярная карцинома (14,5%, n =49) [170].

В настоящее время не существует единого стандарта лечения больных РМ. Оказание медицинской помощи основывается на технических возможностях стационара, знаниях и опыте врачей. В данном разделе нами представлены варианты лечения больных РМ на основе литературных данных и собственного клинического опыта.

Лечение РМ должно включать комплекс мероприятий, направленных на поддержание витальных функций органов и систем, а также профилактику возможных вторичных осложнений.

Главной задачей интенсивной терапии является предупреждение развития ОПП. Массивная инфузионная терапия, начатая в первые часы от момента поступления больного в ОРИТ, направлена на устранение гиповолемии и гипоперфузии почек. Эта тактика позволяет увеличить элиминацию нефротоксичных соединений.

Инфузионная терапия

Инфузионная терапия в первую очередь направлена на увеличение внутрисосудистого объема, поддержание достаточного диуреза и предотвращение обструкции проксимальных почечных канальцев.

Объем инфузионной терапии строится из расчета 150–300 мл мочи в час. В настоящее время не существует рекомендаций относительно базового раствора для инфузионной терапии у больных РМ. Может использоваться раствор 5% декстрозы, натрия хлорида раствор сложный [калия хлорид + кальция хлорид + натрия хлорид] (Раствор Рингера^♠), 0,45% или 0,9% изотонический раствор натрия хлорида. Согласно данным, представленным R. Vanholder и соавт. (2000), комбинация изотонического раствора натрия хлорида 0,9% в объеме 1 л и раствора декстрозы 5% в объеме 1 л с добавлением 100 ммоль натрия гидрокарбоната (Натрия бикарбоната^♠) является идеальной в качестве начальной терапии. В том случае, если у больного сохраняется диурез на уровне 20 мл/ч, авторы рекомендуют добавить маннитол 15% в объеме 10 мл/ч [171].

M.S. Sever и соавт. (2012) при сравнении эффективности Раствора Рингера^♠ и изотонического раствора натрия хлорида у больных РМ не выявили существенных различий в динамике КФК и предупреждении развития ОПП [172].

В 2013 г. E.J. Scharman и соавт. представили обзор 27 исследований, посвященных применению электролитных растворов с целью профилактики РМ-ассоциированного ОПП. Авторы исследования не выработали рекомендаций по выбору вида электролитного раствора, однако отметили, что инфузионная терапия должна быть начата в течение первых 6 ч после травматического повреждения мышц и необходимо поддерживать темп диуреза не менее 300 мл/ч в течение первых 24 ч [173].

Натрия гидрокарбонат. Учитывая, что в результате массивного разрушения мышц и выброса в системный кровоток продуктов цитолиза у больных РМ развивается тяжелый метаболический ацидоз, применение натрия бикарбоната является оправданным. Можно предположить, что механизм действия натрия бикарбоната достигается за счет ощелачивания мочи. Изменение рН мочи выше 6,5 приводит к повышению растворимости комплекса МГ–белок Тамма–Хорсфалла и предотвращению ОПП. Однако применение натрия бикарбоната требует осторожности, так как возможно развитие парадоксального внутриклеточного ацидоза и перегрузки объемом, особенно у больных с дыхательной или сердечной недостаточностью [174, 175].

Коррекцию метаболического ацидоза проводят с помощью введения натрия гидрокарбоната или натрия цитрата. Натрия гидрокарбонат применяют внутривенно в виде 5 и 10% растворов либо 8,4 и 4,2% растворов для удобства перерасчета на ммоль NaHCO₃ . Поскольку ммоль NaHCO₃ весит 84 мг, в 1 мл 8,4% раствора содержится 1 ммоль NaHCO₃ , в 1 мл 4,2% раствора — 0,5 ммоль.

Для приблизительного расчета необходимого количества натрия гидрокарбоната при лечении метаболического ацидоза пользуются следующими формулами:

Маннитол. Применение диуретиков, в частности маннитола, у больных РМ имеет свои основания: маннитол позволяет увеличить диурез и ускорить экскрецию МГ. Однако в настоящее время не существует рекомендаций и крупных рандомизированных исследований по применению маннитола у больных РМ. Согласно литературным данным, маннитол применяется в том случае, если инфузионная терапия оказывается недостаточно эффективной и не удается получить диурез в объеме 300 мл/ч. Обратной стороной применения маннитола может являться гиповолемия и потенциальное ухудшение почечной функции. В связи с этим включение маннитола в терапию больных РМ возможно только после оценки эффективности инфузионной терапии и темпа диуреза [172, 176].

В настоящее время отсутствуют рандомизированные контролируемые исследования, которые указывали бы на преимущество определенного вида инфузионной терапии. C.V.R. Brown. и соавт. (2004) опубликовали результаты ретроспективного исследования, основанного на результатах лечения 1771 больного ОРИТ с высокими значениями КФК. Из общего количества пациентов были отобраны 382 со значением КФК больше 5000 ед./л, которые были разделены на две группы: 1-я группа (154) получала маннитол и натрия гидрокарбонат, а 2-я группа (228) — раствор кристаллоидов. Авторы исследования не обнаружили существенных различий в частоте развития почечной недостаточности (22 против 18%), необходимости проведения ГД (7 против 6%) и летальности (15 против 18%) [177].

В табл. 16 представлены литературные данные по применению инфузионной терапии и маннитола у больных РМ.

Примечание : Р — ретроспективное; ПР — проспективное; ОРИТ — отделение интенсивной терапии; ОПП — острое повреждение почек; РМ — рабдомиолиз; КФК – креатинфосфокиназа; СДС — синдром длительного сдавления.

Аллопуринол. Уменьшает продукцию мочевой кислоты за счет ингибирования фермента ксантиноксидазы и снижает количество свободных радикалов. Доза аллопуринола составляет от 200 до 600 мг/сут.

Профилактика и коррекция гиперкалиемии включают следующие мероприятия.

Хирургические методы лечения больных рабдомиолизом

Главными целями лечения миофасциального компартмент-синдрома являются нормализация внутритканевого давления и максимально возможное восстановление нормальной нервно-мышечной функции.

Фасциотомия. Операцию проводят с целью предупреждения или лечения ишемического повреждения, возникающего в результате повышения миофасциального давления при миофасциальном компартмент-синдроме (рис. 33). Фасциотомия делится на профилактическую и лечебную.

Профилактическую фасциотомию выполняют у больных без признаков повышенного миофасциального давления, например в период более 6 ч между повреждением сосуда и реваскуляризацией или при тяжелых повреждениях вен, которые потребовали перевязки крупной вены. Основные показания к профилактической фасциотомии следующие.

Лечебную фасциотомию выполняют у больных с признаками повышенного миофасциального давления, определенного при клиническом исследовании или при измерении миофасциального давления (либо обоих этих признаков). Миофасциальное давление более 30 мм рт.ст. следует расценивать как патологическое. Повышенное миофасциальное давление — это абсолютное показание к выполнению лечебной фасциотомии. Любой из следующих клинических симптомов следует рассматривать как индикатор повышения миофасциального давления.

Ампутация конечности. Показаниями для ампутации конечности является следующее.

Экстракорпоральные методы лечения

Потенциально эффективными методами терапии критических состояний являются экстракорпоральные методы лечения (ЭМЛ). В настоящий момент ЭМЛ стали неотъемлемым компонентом терапии больных в критических состояниях: 67–84% больных, которые находятся в ОРИТ, проводится экстракорпоральная детоксикация. В основе действия ЭМЛ на организм больного — снижение уровня интоксикации, коррекция уремических нарушений, контроль водно-электролитного и кислотно-основного обменов.

Первые попытки очищения крови вне организма относятся к 1913–1914 гг. В 1913 г. В.А. Юревич и Н.К. Розенберг осуществили первый в мире успешный плазмаферез (ПФ) в эксперименте на лабораторных животных. В 1914 г. J. Abel и соавт. проводили исследования на собаках в Медицинской школе в Балтиморе, которые легли в основу современных ЭМЛ [178].

В настоящее время отсутствуют четкие рекомендации, регламентирующие начало применения и вид ЭМЛ. Каждый из перечисленных методов ЭМЛ имеет свои преимущества и недостатки, которые связаны со спектром удаляемых веществ и их молекулярной массой. Именно поэтому в данном разделе будут перечислены основные виды ЭМЛ, которые применяются при лечении РМ и его осложнений.

В клинической практике для лечения больных РМ используют следующие варианты ЭМЛ.

Плазмаферез. ПФ — метод эфферентной терапии, состоящий в удалении большого объема плазмы больного с последующим ее замещением свежезамороженной донорской плазмой, растворами кристаллоидов, коллоидов и альбумина.

Активное применение ПФ как одного из методов экстракорпоральной детоксикации у больных РМ в настоящее время находит неоднозначную оценку. Положительным моментом ПФ является его способность удалять из циркулирующей крови широкий спектр токсичных веществ, включая МГ. Однако ПФ имеет ограничения по удаляемому объему плазмы, также отмечается значимая потеря белка во время сеансов ПФ.

Изучая иностранные публикации, посвященные применению ПФ у больных с РМ, необходимо отметить, что в них описаны единичные случаи или небольшие группы больных [179–181].

Высокая эффективность ПФ у больных травматическим РМ была продемонстрирована при лечении пострадавших в результате землетрясения в Армении (1988). Согласно данным, представленным П.А. Воробьевым (1998), у 106 пострадавших сеансы ПФ выполнялись в первые сутки после декомпрессии и у 134 пострадавших — в поздние сроки совместно с ГД. Раннее применение ПФ позволило быстро купировать клинические проявления ДВС-синдрома, предупредить развитие ОПП. Применение ПФ совместно с ГД привело к сокращению стадии анурии. Общая летальность, по данным автора, составила 10,5% [182].

Селективная плазмофильтрация. Это перспективная методика экстракорпоральной детоксикации. В основе данной методики лежит применение фракционаторов плазмы EVACLIO (Kawasumi Laboratories Inc., Япония). Мембрана фракционатора плазмы представляет собой полимер этилена и винилового спирта. Суммарная площадь мембраны — от 1 до 2 м² . Фракционаторы плазмы имеют диаметр пор в диапазоне от 0,008 до 0,03 мкм, что позволяет элиминировать медиаторы воспаления и «средние» молекулы, а также снижать потерю белка и факторов свертывания. Преимуществом селективной плазмофильтрации перед ПФ является возможность «очищения» большего объема плазмы больного и уменьшение потребности в донорской свежезамороженной плазме, что делает процедуру более безопасной, так как снижается риск развития трансфузионных осложнений или передачи трансмиссивных инфекций.

В настоящее время имеются единичные публикации, посвященные применению селективной плазмофильтрации у больных РМ, поэтому данная методика не является рутинной.

Гемосорбция. Один из методов ЭМЛ, основанный на процессе поглощения из крови токсичных веществ эндогенной и экзогенной природы путем образования связей с активными центрами на поверхности сорбента. В основе метода лежат такие механизмы, как гидрофобные взаимодействия, ионное притяжение, водорастворимые связи и силы Ван-дер-Ваальса. Сорбенты могут применяться как самостоятельно, так и в комбинации с другими видами ЭМЛ.

В настоящее время гемосорбция переживает возрождение. Это связано с тем, что на смену угольным сорбентам, обладавшим высокой частотой побочных реакций, пришло новое поколение селективных сорбентов. Селективные сорбенты позволяют элиминировать определенную группу веществ, отвечающих за поддержание патологического процесса. В первую очередь к данной группе относятся применяемые при лечении сепсиса.

Одним из сорбентов, который применяется в медицинской практике в настоящее время, является система CytoSorb^® (Cytosorbents Inc., США). CytoSorb^® представляет собой высокотехнологичный гранулированный полимер, позволяющий адсорбировать молекулы до 55 кДа. Первоначально CytoSorb^® использовался с целью элиминации цитокинов у больных в критических состояниях. Дальнейшие исследования показали, что CytoSorb^® способен сорбировать эндогенные молекулы, такие как МГ, свободный гемоглобин, что позволяет использовать его при лечении больных РМ [183].

До недавнего времени применение CytoSorb^® у больных РМ различной этиологии носило описательный характер отдельных клинических случаев или небольших групп больных. Как правило, CytoSorb^® включался в экстракорпоральный контур во время проведения сеансов ЗПТ. По литературным данным, применение CytoSorb^® позволяет не только эффективно снизить МГ и КФК, но и купировать ОПП у больных РМ различной этиологии [52, 184–186].

В 2021 г. C. Scharf и соавт. опубликовали результаты лечения 43 больных РМ различной этиологии. Для лечения использовалась комбинация CytoSorb^® и высокопоточного ГД, так как у всех больных имело место ОПП. Анализируя применение CytoSorb^® , авторы пришли к выводу, что комбинация двух методик ЭМЛ приводит к значительному снижению МГ у больных РМ, осложненном развитием ОПП [187].

Заместительная почечная терапия

Тяжелое ОПП, требующее ЗПТ, является серьезной проблемой в отделении интенсивной терапии, так как встречается у значительной части больных в критическом состоянии. По статистике, 5–15% больных с ОПП в отделении интенсивной терапии требуют проведения ЗПТ. При этом летальность может достигать 70% [188, 189]. В многонациональном проспективном исследовании AKI-EP 57,3% больных в отделениях интенсивной терапии имели ОПП и 13,5% нуждались в ЗПТ [190].

Развитие осложнений РМ, в частности ОПП, требует ЗПТ. Все методики ЗПТ по времени их проведения условно разделены на три группы: интермиттирующие, продленные и «гибридные» (табл. 17).

Примечание : IHD — intermittent hemodialysis; IUF — intermittent ultrafiltration; CAVHD — continuous arteriovenous hemodialysis; CVVHD — continuous venovenous hemodialysis; CAVHDF — continuous arteriovenous hemodiafiltration; CVVHDF — continuous venovenous hemodiafiltration; CAVHF — continuous arteriovenous hemofiltration; CVVHF — continuous venovenous hemofiltration; SLEDD — sustained low-efficiency daily dialysis; SLEDD-f — sustained low-efficiency daily dialysis-filtration.

Цель ЗПТ заключается в очищении крови с помощью полупроницаемых мембран. Полупроницаемые мембраны состоят из пористого биосовместимого синтетического материала. Широкий спектр веществ (вода, мочевина, растворенные вещества с низкой, средней и высокой молекулярной массой) может переноситься через мембраны из крови за счет физико-химических законов. К данным законам относятся диффузия, конвекция и ультрафильтрация [152].

Конвекция — процесс, когда растворенные вещества переносятся через полупроницаемую мембрану за счет ультрафильтрации (перенос воды через мембрану). Перемещение воды через мембрану осуществляется в соответствии с трансмембранным давлением, растворенные вещества переносятся с ним, пока пористость мембраны позволяет молекулам отделяться от крови (рис. 34) [191].

Диффузия — это метод транспортировки растворенных веществ, применяемый во время ГД. Принцип диффузии заключается в способности растворенных веществ достигать одинаковой концентрации на каждой стороне мембраны. Во время диффузии растворенные вещества стремятся переходить из сектора с наибольшей концентрацией в сектор с наименьшей их концентрацией. На диффузию также влияют толщина и площадь поверхности мембраны, температура диализата и коэффициент диффузии (см. рис. 34).

Ультрафильтрация — принудительное перемещение воды через полупроницаемую мембрану из области высокого давления в область низкого давления за счет градиента давления. Давление может возникать в результате осмоса или гидростатического давления.

Однако остается много вопросов об оптимальном назначении ЗПТ с учетом нескольких важных соображений, включая дозу лечения, время начала и прекращения лечения, режим терапии и тип антикоагуляции.

Критерии начала заместительной почечной терапии

Когда начинать ЗПТ? Это основной вопрос, возникающий у врачей ОРИТ в большинстве случаев ОПП. В настоящее время оптимальное время начала ЗПТ при ОПП не установлено. В существующей практике решение о начале ЗПТ наиболее часто основывается на наличии клинических проявлений гипергидратации и биохимических признаков (азотемия, гиперкалиемия, тяжелый ацидоз). Однако при отсутствии этих симптомов, как правило, наблюдается тенденция откладывать начало ЗПТ, насколько это возможно: такой стереотип характерен для принятия решений у больных с хронической болезнью почек V стадии. Клиницисты стараются отсрочить начало ЗПТ, если предполагают, что больной может восстановить функцию почек самостоятельно, или если опасаются возникновения во время процедуры ЗПТ опасных ситуаций — таких как гипотензия, аритмия, а также осложнений, связанных с сосудистым доступом и антикоагулянтной терапией. Кроме того, существуют опасения, что ЗПТ может нарушить восстановление функции почек и ускорить прогрессирование хронической болезни почек.

Согласно рекомендациям KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) (2012), принятие решения о начале ЗПТ должно учитывать следующие клинические ситуации [133].

Показания к началу ЗПТ представлены в табл. 18.

Примечание : ОПП — острое повреждение почек; ПОН — полиорганная недостаточность; ОРДС — острый респираторный дистресс-синдром; ГРС — гепаторенальный синдром; RIFLE — Risk; Injury; Failure; Loss; End Stage Kidney Disease.

Доза заместительной почечной терапии

Доза ЗПТ — это количество крови, очищенное от токсинов. Обычно выражается в виде клиренса (K). Клиренс определяется как количество крови, очищенное от растворенного вещества в единицу времени.

Во время ЗПТ клиренс зависит от скорости кровотока (Qb), скорости потока замещающего раствора (Qf) или потока диализа (Qd), молекулярной массы растворенного вещества и от типа и размера диализатора. Qb в основном зависит от сосудистого доступа и рабочих характеристик используемых аппаратов. Qf строго связана с Qb во время конвективных методов фракцией фильтрации. Фракция фильтрации не ограничивает Qd, но когда соотношение Qd/Qb превышает 0,3, диализат не будет полностью насыщен растворенными веществами, диффундирующими в кровь. Когда применяется ультрафильтрация, молекулы увлекаются водой через поры диализатора в соответствии с их коэффициентом просеивания. Коэффициент просеивания рассчитывается как отношение концентрации целевой молекулы в эффлюенте/плазме. Когда коэффициент просеивания равен 1, как в случае небольших молекул с массой менее 12 кДа (креатинин и мочевина), одинаковая концентрация растворенного вещества обнаруживается по обе стороны полого волокна. Значение коэффициента просеивания, равное 0, означает, что молекула не фильтруется (например, альбумин). Клиренс во время конвекции измеряется умножением Qf на коэффициент просеивания; следовательно, существует линейная зависимость между клиренсом и Qf, причем коэффициент просеивания является изменяющейся переменной для различных растворенных веществ. Во время диффузии линейная зависимость теряется, когда Qd превышает примерно 1/3 Qb [191].

Постоянные и интермиттирующие методы заместительной почечной терапии

Очищение крови может быть достигнуто как непрерывными, так и интермиттирующими видами ЗПТ. Во время непрерывной ЗПТ лечение проводят 24 ч в сутки, семь дней в неделю. Во время интермиттирующей ЗПТ почечная поддержка осуществляется прерывистыми сеансами продолжительностью (в зависимости от предпочтений центра, протоколов и клинического состояния больного) 3–6 ч, обычно три раза в неделю (или в зависимости от конкретных потребностей). В настоящее время около 80% больных в критическом состоянии получают непрерывную ЗПТ.

Непрерывная ЗПТ обычно лучше переносится больными с нестабильной гемодинамикой и ОПП. Кроме того, поскольку возникновение интрадиализной гипотензии пропорционально чистой скорости Qf, можно установить более низкую чистую скорость Qf, когда лечение применяется в течение 24 ч, по сравнению с 3-часовым сеансом [191]. В недавно опубликованном руководстве Surviving Sepsis Campaign по ведению больных с сепсисом и септическим шоком отмечено, что, основываясь на имеющихся научных данных, непрерывная ЗПТ должна рассматриваться как эквивалент интермиттирующей ЗПТ для лечения ОПП [193].

С. Vinsonneau и соавт. (2006) проводили большое проспективное рандомизированное многоцентровое исследование в 21 отделении интенсивной терапии в течение 3,5 года. Первичной конечной точкой была 60-суточная летальность. Авторы изучили влияние continuous venovenous hemodiafiltration (CVVHDF) или IHD на летальность больных с ОПП. В результате не было обнаружено различий в 60-суточной летальности между двумя группами (летальность 32% в группе IHD против 33% в группе продленной ЗПТ). Таким образом, согласно результатам, был сделан вывод, что IHD может безопасно использоваться для лечения больных в критических состояниях [194].

«Гибридные» методы в целом показали хорошие результаты с точки зрения гемодинамической переносимости и адекватности дозы диализата. I. Baldwin и соавт. (2007) сравнили эффективность CVVHF с SLEDD-f (sustained low-efficiency daily dialysis-filtration) в течение 3 сут у больных с ОПП. Авторы не обнаружили значительных различий между двумя видами терапии по динамике мочевины, креатинина и электролитов. Коррекция ацидоза лучше достигалась в группе CVVHF [195].

Начало заместительной почечной терапии

В настоящее время не выработаны точные критерии начала ЗПТ. Возможны два варианта развития событий. Первый вариант — дождаться абсолютных показаний (гиперкалиемия, уремия, сепсис) и начинать ЗПТ. Второй вариант — превентивное начало по так называемым относительным показаниям. Для определения эффективности ЗПТ в зависимости от сроков начала были проведены рандомизированные клинические исследования, результаты которых носят противоречивый характер.

S.T. Vaara и соавт. (2014) представили ретроспективное исследование с участием 2901 больного с ОПП. Было установлено, что 90-суточная летальность больных с ЗПТ, которая начиналась после выявления «классических» показаний (гиперкалиемия, тяжелый ацидоз, уровень мочевины выше 100 мг/дл, олигурия или анурия и перегрузка жидкостью с отеком легких), была значительно выше, чем у больных с «упреждающей» ЗПТ (инициированная без каких-либо условных показаний): скорректированное отношение шансов — 2,05; 95% доверительный интервал (ДИ) от 1,03 до 4,09. Кроме этого, больные с отсроченным началом ЗПТ (более 12 ч с момента определения показаний) чаще умирали по сравнению с больными с ранним началом по неотложным показаниям (менее 12 ч с момента определения показания). Эта ассоциация сохранялась после поправки на известные факторы, влияющие на результаты (отношение шансов — 3,85; 95% ДИ — 1,48–10,22) [196].

В 2018 г. было проведено рандомизированное клиническое исследование, основной целью которого было сравнение «ранней» стратегии с «отложенной» для начала ЗПТ у больных ОПП в начальной фазе септического шока. Из 1728 пациентов были отобраны 488 больных, которые составили группу «раннего» (246) и «отсроченного» (242) начала. «Раннее» начало ЗПТ не привело к снижению смертности через 90 дней по сравнению с «отсроченной» стратегией: летальность в группе «ранней» стратегии составила 58 против 54% в группе «поздней» стратегии (р =0,38) [197].

Интерес представляет метаанализ 10 исследований, в которые было включено 1956 больных в критическом состоянии. Все больные в зависимости от начала ЗПТ были разделены на две группы: группа «раннего» начала ЗПТ (989) и группа «позднего» начала ЗПТ (967). Анализируя полученные результаты, авторы не выявили достоверных различий между группами «ранней» и «поздней» ЗПТ по летальности (отношение рисков — 0,98; 95% ДИ — 0,84–1,15). Не было обнаружено также существенных различий между группами по зависимости больных от ЗПТ, восстановлению функции почек, продолжительности пребывания в отделении интенсивной терапии или в больнице, по количеству дней ЗПТ, ИВЛ и вазопрессорной поддержке [198].

Выбор дозы заместительной почечной терапии

В последние 10 лет неоднократно оценивались клинические эффекты интенсивности ЗПТ. После исследования, проведенного C. Ronco и соавт. (2000), было установлено, что доза (мл/кг в час) CVVHF находится в зависимости от массы тела больного. Эта величина имеет большое значение для больных с ОПП [199].

Два крупных многоцентровых рандомизированных клинических исследования, опубликованных в 2009 г. [рандомизированная оценка ЗПТ нормального и повышенного уровней (RENAL)], и исследование VA/NIH Acute Renal Failure Trial Network (ATN) в 2008 г. окончательно прояснили концепцию оптимальной дозы диализа [200, 201]. Эти фундаментальные испытания были задуманы для проверки гипотезы о влиянии «интенсивной» ЗПТ на тяжелые исходы (летальность и пребывание в отделении интенсивной терапии) по сравнению с «менее интенсивной» почечной поддержкой. Исследование RENAL проводилось исключительно с использованием непрерывной терапии (стандарт в Австралии) и сравнивало 25 мл/кг в час CVVHDF с 40 мл/кг в час. Используя другой подход, в исследовании ATN (Северная Америка) сравнивали дозу 20 мл/кг в час CVVHDF или троекратный IHD в качестве контрольной группы с дозой 35 мл/кг в час CVVHDF либо ежедневный IHD в качестве интенсивной группы. Помимо методологических различий, оба исследования подтвердили, что «интенсивная» ЗПТ не улучшает исходы для больных, а выживаемость была сопоставимой в сравниваемых группах. Основываясь на результатах этих исследований, считается, что доза ЗПТ находится в диапазоне 25–35 мл/кг в час для ЗПТ и/или IHD с интервалом 3 раза в неделю с Kt/V 1,3 [200, 201].

В последнее время была выдвинута гипотеза о том, что высокообъемная доза ЗПТ может улучшить гемодинамику и снизить летальность у тяжелобольных септических пациентов с сепсисом и ОПП путем удаления провоспалительных цитокинов.

A.Combes и соавт. (2015) рандомизировали больных с шоком после кардиохирургических операций. Авторы сравнивали эффективность отсроченного начала CVVHDF (стандартные показания) с ранней high-volume hemofiltration (HVHF, 80 мл/кг в час) в течение 48 ч с последующим переходом на стандартную дозу CVVHDF (<35 мл/кг в час) до купирования шока и ОПП. Итогом исследования явилась констатация, что не было получено различий в показателях летальности между двумя группами больных [202].

Проведен метаанализ 4 рандомизированных клинических исследований, которые были посвящены изучению эффективности HVHF у больных с сепсисом в критическом состоянии и с ОПП. Было проведено сравнение HVHF (доза >50 мл/кг в час) и standart-volume hemafiltration (SVHF) при лечении сепсиса и септического шока. Основной целью исследования было определение 28-суточной летальности. Анализ 28-суточной летальности не выявил каких-либо значимых различий между HVHF и SVHF (относительный риск ― 0,76; 95% ДИ ― 0,45–1,29) [203].

Таким образом, необходимы дополнительные интервенционные исследования для дальнейшей оценки неизбирательного конвективного клиренса цитокинов в определенных субпопуляциях, таких как больные с сепсисом [204].

Критерии завершения заместительной почечной терапии

В настоящее время не существует четких критериев прекращения ЗПТ. Достаточно часто у клиницистов остаются сомнения: так как улучшение функции почек носит стойкий характер, что может произойти с их функцией в ближайшее время, если прекратить ЗПТ? Следует отметить, что на сегодняшний день не существует абсолютных маркеров завершения ЗПТ. За основу прекращения ЗПТ, как правило, берутся два показателя — диурез и креатинин.

Первым клиническим проявлением восстановления функции почек является увеличение темпа суточного диуреза. В исследовании BEST Kidney диурез >400 мл/сут без применения диуретиков был предиктором успешного прекращения ЗПТ [205].

Клиренс креатинина как маркера прекращения ЗПТ был представлен в нескольких исследованиях. Результаты ретроспективного исследования, проведенного у больных с ОПП, показали, что клиренс креатинина в суточной моче, несмотря на использование диуретиков, является независимым и действенным прогностическим фактором успешного отлучения от ЗПТ [206]. В другом исследовании было продемонстрировано, что клиренс креатинина >20 мл/мин указывает на возможность прекращения ЗПТ [201].

S.Stads и соавт. (2019) представили проспективное многоцентровое исследование, в котором оценивали возможность использования креатинина и NGAL мочи в качестве маркеров прекращения/возобновления ЗПТ на 2-е сутки после прекращения ЗПТ. В исследование были включены 90 больных, которым проводилась ЗПТ в ОРИТ. Возобновление ЗПТ потребовалось 32 (36%) больным. Результаты исследования продемонстрировали, что повышение креатинина на 2-й день после окончания ЗПТ является маркером возобновления ЗПТ (относительный риск ― 5,28; 95% ДИ ― 1,45–19,31; p =0,012). Что касается NGAL мочи, авторы исследования не обнаружили связи между данным маркером и необходимостью возобновления ЗПТ [207].

Заместительная почечная терапия у больных рабдомиолизом

Эффективность ЗПТ как метода снижения концентрации МГ у больных РМ в настоящее время подвергается сомнению [208, 209]. Причиной этого является то, что МГ — это водорастворимое соединение, которое имеет молекулярную массу 18 тыс. Да, и достаточно низкий коэффициент диффузии, что требует конвекционного переноса через мембрану. Объем распределения МГ в организме человека представлен двумя пулами, объемы которых трудно установить. Считается, что один пул МГ находится в сосудистом русле, второй — в мышечной ткани.

Низкопоточные (целлюлозные) диализные мембраны практически непроницаемы для МГ. Для эффективного удаления МГ величина просеивания должна составлять 0,4–0,6. Однако, как показывает практика, этой величины не удается добиться [208, 209]. Единственным выходом является использование высокопоточных мембран с площадью от 1,8 до 2,1 м² . Согласно ряду публикаций, проведение ЗПТ у больных РМ-ассоциированным ОПП с использованием высокопоточных диализаторов с диаметром пор 30–45 кДа позволяет увеличить клиренс МГ. Однако в проведенных исследованиях описывают небольшие группы больных. Практическим ограничением применения высокопроницаемых мембран является высокая потеря альбумина [210–214].

Таким образом, ЗПТ у больных РМ может рассматриваться в контексте развившихся осложнений, включая ОПП.

Антикоагуляция во время экстракорпоральных методов лечения

Контакт между кровью и поверхностями экстракорпорального контура и диализатора запускает каскад факторов свертывания и активацию тромбоцитов, что приводит к тромбозу и преждевременному завершению сеанса ЭМЛ. Варианты антикоагуляции зависят от вида ЭМЛ, состояния больного и свертывающей системы крови. Основными целями антикоагуляции являются поддержание проходимости экстракорпорального контура и диализатора; сокращение времени, которое может быть затрачено на замену диализатора или экстракорпорального контура; поддержание оптимального клиренса ЗПТ; снижение стоимости за счет использования меньшего количества расходного материала; достижение вышеуказанных целей при минимизации рисков для больного.

Нефракционированный гепарин (НФГ). Наиболее часто в качестве антикоагулянта используется НФГ. Он остается наиболее применяемым антикоагулянтом, так как обладает рядом преимуществ. Основные преимущества НФГ перед другими антикоагулянтами — его низкая стоимость, возможность контроля, простота использования и наличие антидота (протамин). Следует отметить, что НФГ почти полностью метаболизируется печенью, поэтому почечная недостаточность не требует коррекции дозы.

Структура НФГ состоит из последовательно расположенных гликозаминогликанов — повторяющихся единиц сульфированного d-глюкозамида и d-глюкуроновой кислоты. Механизм действия НФГ связан с инактивацией серин-тромбина, факторов Xa, IXa, тромбина и антитромбина III. Период полувыведения НФГ составляет в среднем 90 мин.

Стандартная схема гепаринизации включает болюсное введение гепарина в дозе 10–20 ЕД/кг с последующим постоянным введением со скоростью 3–20 ЕД/кг в час. С целью уменьшения избыточной кровоточивости введение гепарина прекращают за 30–60 мин до окончания процедуры. Если существует риск кровотечения, возможно введение малых доз гепарина — 250–500 ЕД/ч.

Для контроля НФГ используют активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). АЧТВ поддерживается на показателях в 1,5–2 раза выше нормальных значений [215].

Однако применение НФГ может приводить к осложнениям, перечисленным в табл. 19.

Низкомолекулярные гепарины (НМГ). В последнее время в клинической практике применяются НМГ. Они представляют собой гликозамининогликаны, которые связываются как с антитромбином III, так и с тромбином. Это приводит к инактивации фактора Ха. Преимуществами НМГ перед НФГ являются меньшая частота возникновения гепарин-индуцированной тромбоцитопении, низкая аффинность к антитромбину III и меньшая инактивация тромбоцитарного фактора.

Для определения эффективной дозы НМГ необходимо проведение теста анти-Ха. Во время проведения интермиттирующих методов активность анти-Ха должна составлять 0,2–0,4 ед./л. В случае продленных методов ЭМЛ данный показатель должен находиться на более низком уровне — 0,25–0,3 ед./мл. Обычная доза составляет 0,25–0,35 ед./мл.

В случае развития кровотечения на фоне применения НМГ необходимо помнить, что протамин оказывает умеренный нейтрализующий эффект. Для нейтрализации НМГ потребуется применение свежезамороженной плазмы или активированного фактора VII [215].

Цитратная антикоагуляция. В качестве альтернативы гепаринам в настоящее время используется цитратная антикоагуляция. Цитрат предотвращает свертывание крови путем образования комплекса с ионизированным кальцием. В результате ионизированный кальций исключается из коагуляционного каскада. Большая часть комплекса, который состоит из цитрата и кальция, проходит через мембрану и удаляется с эффлюентом. В циркуляции комплекс кальция и цитрата распадается, и цитрат метаболизируется в цикле Кребса.

Скорость инфузии цитрата регулируется в зависимости от концентрации ионизированного кальция в экстракорпоральном контуре после диализатора. При снижении концентрации кальция менее 0,25 ммоль/л скорость цитрата рекомендуется уменьшить, а при повышении концентрации кальция более 0,36 ммоль/л — увеличить.

Применение цитратной антикоагуляции уменьшает частоту кровотечения и делает ее методом выбора у больных с высоким риском кровотечения или в раннем послеоперационном периоде.

Необходимо помнить, что у больных с печеночной недостаточностью метаболизм цитрата замедлен из-за нарушения цикла Кребса. Это приводит к замедленной скорости элиминации цитрата и накоплению кальциево-цитратных комплексов.

Для восстановления нормальной концентрации кальция в сыворотке больного проводят инфузию кальция [215].

Синтетические гепариноиды. Представляют собой смесь гепарина, дерматана и хондроитина сульфата. К данной группе относятся фондапаринукс натрия и идрапаринукс^℘ Препараты блокируют активность фактора X и экскретируются почками. Именно поэтому при почечной недостаточности период полувыведения удлинен.

Данные препараты имеют длительный период полураспада, что требует контроля активности фактора анти-Ха [215].

Прямые ингибиторы тромбина. Блокируют терминальный этап каскада свертывания крови. К прямым ингибиторам тромбина относят гирудин^℘ , лепирудин^℘ , бивалирудин и аргатробан^℘ . Прямые ингибиторы тромбина применяются у больных с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией, с наследственным дефицитом антитромбина и высоким риском венозных тромбозов.

Лепирудин^℘ — это рекомбинантная форма гирудина^℘ . Дозы препарата варьируют от 0,02 до 0,5 мг/кг, или от 5 до 30 мг. При выборе дозы необходимо учитывать несколько факторов. Во-первых, лепирудин^℘ выводится почками, поэтому у больных с почечной недостаточностью элиминация препарата будет снижена. Во-вторых, некоторые виды мембран диализаторов проницаемы для лепирудина^℘ (полисульфон, полиакрилонитрил, полиамид).

Во время проведения продленных ЭМЛ дозы препарата зависят от показателя АЧТВ. В клинической практике возможно первоначальное болюсное введение в дозе 0,05–0,1 мг/кг (максимально 10 мг) с последующими болюсными введениями в дозе 0,01–0,05 мг/кг или непрерывное введение в дозе 0,0225 мг/кг в час под контролем АЧТВ. В случае увеличения АЧТВ более чем в 2,5 раза необходимо прекратить введение лепирудина^℘ на 2 ч с последующим введением половины расчетной дозы. При уменьшении АЧТВ в 1,5 раза скорость введения необходимо увеличить на 20% [215, 216].

Бивалирудин — это обратимый прямой ингибитор тромбина. Первоначальная доза препарата составляет 0,05–0,1 мг/кг с последующей инфузией в дозе 0,03–0,04 мг/кг в час до достижения значения АЧТВ, превышающего норму в 1,2–2,0 раза.

Аргатробан^℘ является синтетической молекулой и вызывает обратимое ингибирование тромбина. Аргатробан^℘ метаболизируется в печени.

Доза аргатробана^℘ у больных с заболеваниями печени составляет 0,5 мг/кг в минуту. Кроме этого, у больных, которые находятся в критических состояниях, эффективная доза препарата не превышает 0,2 мг/кг в минуту. У больных без патологии печени при проведении интермиттирующих ЭМЛ и нормальных показателях свертывающей системы рекомендуется болюсное введение в дозе 250 мг/кг с последующей инфузией 2 мг/кг в минуту. Введение аргатробана^℘ прекращают за час до окончания сеанса ЭМЛ [215]. Исследование, проведенное M. Klingele и соавт. (2014), показало, что аргатробан^℘ может обеспечить эффективную антикоагулянтную терапию у послеоперационных кардиологических больных, получающих ЗПТ [217].

Для остановки кровотечения, возникающего на фоне введения прямых ингибиторов тромбина, требуется введение активированного фактора VII.

Нафамостат мезилат^℘ — синтетический ингибитор сериновой протеазы с коротким периодом полувыведения, который используется у больных с высоким риском кровотечения, поскольку он не продлевает время системной коагуляции. Механизм действия препарата связан с ингибированием активации тромбоцитов и комплемента, каскада кинина, фибринолиза и некоторых энзимных систем [215, 218].

Наибольший опыт применения нафамостат мезилата^℘ накоплен в Японии. Согласно данным T. Akizawa и соавт. (1993), применение данного препарата у больных с высокими рисками кровотечения или в результате ранее выполненных операций позволяет значительно снизить частоту кровотечений во время диализной терапии [219]. Рекомендуемая доза нафамостата мезилата^℘ составляет 20 мг на заполнение экстракорпорального контура, и последующее введение препарата проводят со скоростью 40 мг/ч [218].

Регионарная антикоагуляция. Позволяет продлить работу диализатора без системного введения антикоагулянтов. Это особенно актуально у больных с высоким риском кровотечений. В настоящее время существуют два варианта регионарной антикоагуляции — гепариновая и цитратная [220].

Регионарная гепариновая антикоагуляция используется в случае высокого риска кровотечения. Первоначальная доза НФГ составляет 5–10 ЕД/кг, поддерживающая доза не превышает 3–12 ЕД/кг в час. НФГ нейтрализуется протамином непосредственно после диализатора. Расчетная скорость введения протамина составляет 1 мг на 100 ЕД НФГ. Данный вид антикоагуляции несет риск анафилактоидной реакции, гипотензии, бронхоспазма, лейкопении и тромбоцитопении, связанной с применением протамина [215, 220].

Регионарная цитратная антикоагуляция является методом выбора при высоком риске кровотечений. В связи с тем что применение цитрата снижает концентрацию кальция в сыворотке, возможно развитие таких осложнений, как гипокальциемия, гипомагниемия, гипернатриемия, метаболический алкалоз (при сохраненной функции печени) и метаболический ацидоз с высоким анионным разрывом (при дисфункции печени) [220].

Простаноиды. Это группа препаратов, к которым относятся простациклин и альпростадил. Простациклин вырабатывается клетками эндотелия из арахидоновой кислоты и блокирует аденозинмонофосфат. Доза простациклина составляет 2,5–10 нг/кг в минуту. Альпростадил обладает антитромбоцитарным эффектом, однако его применение ограничено из-за значительного риска развития гипотензии, повышения внутричерепного давления [215, 220].

Дерматана сульфат^℘ . Механизм действия дерматана сульфата^℘ связан с ингибированием тромбина. Доза препарата зависит от выбора ЭМЛ. При проведении интермиттирующих сеансов начальная доза составляет 6 мг/кг, поддерживающая — 0,65 мг/кг. В случае продленных методик ЭМЛ начальная доза составляет 150 мг, а поддерживающая — 12 мг/ч [215].

Данапароид^℘ . Это смесь гликозаминогликанов, которые способны активировать антитромбин. Данапароид^℘ обладает длительным периодом полураспада, поэтому контроль дозы препарата и ее коррекция должны проводиться перед началом следующего сеанса ЭМЛ. В качестве контроля определяется активность фактора анти-Ха [215].

Данапароид^℘ может применяться у больных с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией из-за минимального влияния на тромбоциты [221, 222]. По данным E. Lindhoff-Last и соавт. (2001), болюсное введение 750 ЕД данапароида^℘ с последующей средней скоростью инфузии от 50 до 150 ЕД/ч у больных с ОПП и подозрением на гепарин-индуцированную тромбоцитопению является безопасным и эффективным вариантом лечения, когда необходима альтернативная антикоагуляция [221].

У больных с высоким риском кровотечения возможно проведение ЗПТ без использования антикоагулянтов. С этой целью возможно предварительное промывание экстракорпорального контура раствором гепарина (2000–7000 ЕД) с последующим отмыванием перед подключением к больному или промывание контура изотоническим раствором натрия хлорида (каждые 30 мин).

Тромбоз экстракорпорального контура является основной проблемой во время проведения сеансов ЭМЛ, в первую очередь из-за накопления белков на поверхности мембраны. Это может приводить к уменьшению времени ЭМЛ из-за замены экстракорпорального контура или диализатора. Таким образом, антикоагуляция должна быть индивидуальной для каждого больного. В табл. 20 обобщены основные антикоагулянты, применяемые в настоящее время.

Примечание : НФГ — нефракционированные гепарины; НМГ — низкомолекулярные гепарины; ЗПТ — заместительная почечная терапия; АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время.

РМ является полиэтиологическим состоянием, которое представляет потенциальную опасность для жизни больного. В настоящее время наши знания об этиологии РМ расширились и включают не только травматическое повреждение мышц, но и лекарственную или инфекционную природу заболевания. Такие важные клинические признаки РМ, как мышечная слабость, болезненность мышц и изменение цвета мочи, в комплексе с лабораторными данными (повышение КФК, МГ) и собранным анамнезом могут помочь в постановке правильного диагноза.

Диагностика РМ на ранней стадии часто бывает затруднена из-за неярко выраженной клинической картины и отсутствия настороженности у врачей клинических специальностей. Необходимо учитывать, что РМ может протекать бессимптомно, а повышение МГ и КФК будет случайной диагностической находкой, не укладывающейся в клиническое течение заболевания и приведшей к развитию тяжелых осложнений. Только половина больных жалуются на боли в мышцах. Если говорить о категории больных, находящихся в ОРИТ и имеющих спутанное сознание, жалобы на болевые ощущения могут отсутствовать, а сбор анамнеза о наличии предшествующих травм, употреблении лекарственных препаратов и наркотических веществ бывает затруднен. Именно поэтому клиницистам, и в первую очередь врачам ОРИТ, необходимо иметь в арсенале методы диагностики, которые позволяют обнаружить источник РМ. Это является особенно важным в тех случаях, когда у больных отсутствуют видимые следы повреждения скелетной мускулатуры.

Применение лучевых методов диагностики, таких как компрессионная ЭГ, ЭГ сдвиговой волны, МРТ в Т1-, Т2-взвешенных режимах, поз­воляет определить очаги некроза и повреждения мышц.

Главными задачами интенсивной терапии являются устранение причины РМ, стабилизация состояния больного и активная инфузионная терапия растворов кристаллоидов под контролем диуреза и лабораторных показателей. Основная цель инфузионной терапии — предупреждение развития ОПП.

ЭМЛ, применяемые в критических состояниях, активно используются для лечения больных РМ. ЭМЛ позволяют элиминировать продукты цитолиза, эндогенной интоксикации, образующиеся в результате повреждения и некроза мышц. Наибольшее распространение имеют ПФ и методы ЗПТ, которые применяются самостоятельно либо дополняют друг друга [208, 223]. Сорбционная система CytoSorb^® обладает высоким потенциалом, однако в настоящий момент в литературе представлены единичные клинические наблюдения. Несомненно, необходимы рандомизированные клинические исследования, которые позволили бы сравнить эффективность применения традиционных методов детоксикации (ПФ, ЗПТ) и новых методик (гемосорбция, CytoSorb^® ). Изучение их эффективности позволило бы в будущем выработать оптимальную схему применения ЭМЛ у больных РМ, в перспективе повлияв на конечный результат лечения и снижение числа летальных осложнений. В настоящее же время применение ЭМЛ основывается лишь на личном опыте врача и технических возможностях стационара.