Клинические рекомендации. Несахарный диабет

Несахарный диабет – группа заболеваний, характеризующихся снижением реабсорбции воды в собирательных трубочках почек вследствие снижения синтеза/секреции или действия вазопрессина, классическим проявлением которого является синдром полиурии-полидипсии.

Вазопрессин (син. антидиуретический гормон, АДГ) синтезируется в супраоптических и паравентрикулярных ядрах гипоталамуса, откуда транспортируется в аксонах нейронов этих ядер через ножку гипофиза в заднюю долю гипофиза. При повышении осмотической концентрации крови активируются осморецепторы гипоталамуса, в результате чего вазопрессин секретируется в кровь. Взаимодействуя с V2 рецепторами, расположенными на эпителиоцитах собирательных трубочек почек, вазопрессин вызывает перемещение водных каналов аквапорина-2 (AQP-2) в апикальную мембрану этих клеток, что обеспечивает реабсорбцию воды. Реабсорбированная вода увеличивает объем циркулирующей крови, «разбавляя» ее. Это приводит к снижению концентрации растворенных в ней веществ (в первую очередь натрия) и, соответственно, осмотической концентрации. Активация аналогичных осморецепторов переднего гипоталамуса приводит к возникновению чувства жажды, что ведет к потреблению воды, увеличению объема циркулирующей крови и также снижению осмотической концентрации. Таким образом вазопрессин и жажда – два основных регулятора осмотической концентрации крови и водного гомеостаза. Период полужизни вазопрессина составляет 10-30 минут; большая часть гормона разрушается в печени и почках ферментом вазопрессиназой [1].

В основе патогенеза несахарного диабета лежит дефект синтеза, секреции, метаболизма или действия вазопрессина, что в конечном итоге приводит к снижению реабсорбции воды. Снижение реабсорбции воды ведет к увеличению объема выделяемой жидкости, увеличению концентрации растворенных в крови веществ, а, следовательно, и к повышению ее осмотической концентрации, которая в свою очередь приводит к активации жажды и потреблению большого количества жидкости [2].

Помимо активации осморецепторов секреция вазопрессина регулируется барорецепторами, локализованными в различных частях сердечно-сосудистой системы, преимущественно в области дуги аорты и бифуркации сонных артерий. Существует еще два типа рецепторов вазопрессина: V1a, локализованные в стенках сосудов, активация которых приводит к вазоконстрикции; V1b, найденные во многих периферических тканях и отделах головного мозга, известно, что их активация приводит к стимуляции синтеза адренокортикотропного гормона аденогипофизом. V2 рецепторы также регулируют продукцию некоторых факторов свертываемости крови. Однако барорецепторная регуляция синтеза и секреции вазопрессина, а также его функции, не связанные с регуляцией осмотической концентрации, не вносят вклад в развитие и течение несахарного диабета [2].

При центральном несахарном диабете нарушается синтез и/или секреция вазопрессина, при нефрогенном – действие вазопрессина, а при гестационном – вазопрессин быстро разрушается.

Центральный (син. нейрогипофизарный, нейрогенный, гипофизарный, гипоталамогипофизарный, краниальный) несахарный диабет (ЦНД) сопровождает большой спектр заболеваний и состояний, таких как повреждения головного мозга, опухолевые, инфильтративные, иммунологические поражения гипофиза, генетические аномалии. По данным ряда исследований ЦНД наблюдается у 50-60% пациентов после хирургического вмешательства на гипофизе [3], у 20% – с субарахноидальным кровоизлиянием, черепно-мозговой травмой, остановкой кровообращения [4–6]. В большинстве этих случаев заболевание носит транзиторный характер и разрешается в течение дней или недель, однако у части пациентов сохраняется постоянно, что для них ассоциировано с неблагоприятным прогнозом. Особенностью ЦНД при повреждении головного мозга является его возможное фазное течение. На 5-7 день заболевания наступает фаза антидиуреза, обусловленная массивным выходом вазопрессина из поврежденных клеток, что характеризуется «задержкой» жидкости и развитием гипонатриемии. Фаза антидиуреза длится в течение 6-7 дней после чего вновь сменяется на фазу несахарного диабета или на восстановление функции нейрогипофиза [7]. ЦНД достаточно редко возникает при аденомах гипофиза, настолько редко, что в случае его возникновения при выявленном объемном образовании селлярной области с высокой долей вероятности можно предполагать, что данное образование не является аденомой гипофиза. По- видимому, это обусловлено медленным ростом аденом гипофиза, обуславливающим постепенное вытеснение задней доли гипофиза кзади и кверху, что способствует сохранению его функции [8]. Некоторые опухоли, такие как краниофарингиома, герминома или пинеалома, характеризуются первичным поражением супраселлярной базальной гипоталамической области (т.е. места отхождения ножки гипофиза от гипоталамуса), в связи с чем довольно часто сочетаются с ЦНД. При этом герминомы могут иметь очень маленький размер и не определяться на МРТ в течение нескольких лет от дебюта ЦНД. Ранняя диагностика герминомы возможна с помощью определения в крови продуктов ее секреции: альфа-фетопротеина и бета-субъединицы хорионического гонадотропина человека. Указанные онкомаркеры экспрессируются только частью опухолей, соответственно их отсутствие не позволяет исключить герминому и требует дальнейшего наблюдения. Метастатическое поражение нейрогипофиза встречается более чем в два раза чаще, чем аденогипофиза. Гемобластозы и гранулематозные заболевания, такие как саркоидоз и гистиоцитоз, с поражением гипоталамо-гипофизарной области также ассоциированы с развитием ЦНД. При этом в большинстве подобных случаев патологический процесс локализован и в других органах и тканях [9–12]. Аутоиммунный гипофизит может стать причиной развития ЦНД, он в свою очередь нередко является IgG4- связанным заболеванием, а также осложнением терапии препаратами-ингибиторами иммунных контрольных точек [13,14], что зачастую ассоциировано с поражением и других эндокринных органов. В ряде подобных случаев глюкокортикостероиды или другая иммуносупрессивная терапия дают положительный эффект [15]. В последнее время как отдельное заболевание выделяют аутоиммунный ЦНД, который характеризуется наличием антител к клеткам гипоталамуса, секретирующим вазопрессин. Однако низкая специфичность исследования антител и отсутствие стандартизированных методик (также как и при аутоиммунном гипофизите) не позволяют их использовать в диагностических целях [16]. В большинстве случаев, за исключением острого повреждения головного мозга, успешное лечение основного заболевания, приведшего к развитию ЦНД, не приводит к восстановлению функции нейрогипофиза, в то же время описаны наблюдения, свидетельствующие об обратном.

Наследственный ЦНД чаще всего является следствием мутации в гене AVP – единственном известном гене, кодирующем синтез вазопрессина. Описано более 75 мутаций данного гена, приводящих как к аутосомно-доминантному, так и к аутосомно- рецессивному типам наследования заболевания. При этом для первого характерен дебют в возрасте 1-6 лет, описаны случаи временного регресса симптомов и отсроченный дебют вплоть до возраста 16-20 лет, для второго – дебют в младенчестве. Второй по распространенности генетической причиной ЦНД является синдром Вольфрама (син. DIDMOAD синдром). Это аутосомно-рецессивное заболевание, при котором сочетаются сахарный диабет с абсолютной недостаточностью инсулина, слепота вследствие атрофии зрительных нервов, ЦНД, глухота (DIDMOAD – аббревиатура от английских названий основных проявлений заболевания: несахарный диабет [Diabetes Insipidus], сахарный диабет [Diabetes Mellitus], атрофия зрительных нервов [Optic Atrophy], глухота [Deafness]). Генетический дефект связан с белком вольфрамином, участвующим в пролиферации бета- клеток и внутриклеточном процессинге белков, а также в гомеостазе кальция. Проявления этого заболевания не всегда бывают полными, чаще синдром дебютирует сахарным диабетом и атрофией зрительных нервов в первой декаде жизни; ЦНД возникает во 2-3 декадах жизни у 70% пациентов. Описаны единичные случаи Х-сцепленного наследования несахарного диабета, а также его наличие при мутациях в генах FGF8 и PCSK1 [17]. Врожденные анатомические дефекты развития среднего и промежуточного мозга, такие как септооптическая дисплазия, микроцефалия, голопрозэнцефалия, а также различной степени выраженности нарушения формирования гипофиза и гипоталамуса, могут приводить к развитию врожденного ЦНД, и следует отметить, что они не всегда имеют внешние признаки черепно-лицевых аномалий [16].

Развитие нефрогенного (син. почечный) несахарного диабета (ННД) связано с патологией V2 рецепторов вазопрессина и водных каналов AQP2. Большинство случаев дебюта ННД во взрослом возрасте является следствием приема лекарственных препаратов. В первую очередь к ним относятся препараты лития, а также демеклоциклин, офлоксацин, рифампицин, нетилмицин, амфотерициин В, циклофосфамид, ифосфамид, метотрексат, стрептозоцин, цидофовир, фоскарнет, индинавир, тенофовир, колхицин, лобензарит, месалазин, метоксифлуран, орлистат, пимозид, этанол. Применение контрастных препаратов, гиперкальциемия, гипергаммаглобулинемия, тиреотоксикоз, гипокалиемия и избыточное потребление жидкости также ассоциированы с развитием заболевания. На молекулярном уровне приобретенный ННД обусловлен дефектом синтеза и транспорта AQP-2. Большинство случаев заболевания являются обратимыми, разрешение наступает в течение недель после прекращения воздействия фактора, вызвавшего его. Исключением является ННД, возникший вследствие приема препаратов лития; в этом случае полное обратное развитие при отмене препарата наступает только в 5% случаев, частичное улучшение – в 25% [18]. Обструктивная уропатия, а также другие структурные заболевания почек в редких случаях могут приводить к ННД диабету вследствие поражения эпителиоцитов собирательных трубочек [1].

Мутации в двух генах: AVPR2 – ген рецептора вазопрессина V2 и AQP2 – ген белка водных каналов аквапорина 2 ассоциированы с развитием наследственного ННД, при этом примерно 90% пациентов с наследственным ННД имеют мутацию в AVPR2. Для заболевания характерно X-сцепленное наследование, следовательно, среди пациентов преобладают мужчины [19]. Большинство женщин-носителей этой мутации не имеют клинических проявлений заболевания; в редких случаях, когда гетерозиготные женщины имеют такие же серьезные нарушения реабсорбции воды в почках, как и мужчины, считается, что при этом сосуществует инактивация функции здоровой Х-хромосомы [20]. Около 10% случаев наследственного ННД является следствием мутации в гене AQP2. Эти мутации обычно наследуются по аутосомно-рецессивному типу, однако описано несколько мутаций, вызывающих заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования. Чаще всего наследственный ННД дебютирует в течение первых недель или месяцев жизни, за исключением аутосомно-доминантных мутаций гена AQP2 – в этих случаях характерен дебют во второй половине первого года жизни или несколько позже [17].

При гестационном несахарном диабете (ГНД) вазопрессин ускоренно разрушается цистеинаминопептидазой плаценты, также называемой окситоциназой, это фермент, разрушающий окситоцин. Из-за похожих строений вазопрессина и окситоцина окситоциназа также разрушает первый. Причина повышенной активности фермента остается неизвестной. ГНД ассоциирован с преэклампсией, острым жировым гепатозом беременных и коагулопатиями, но имеет обратимый характер [2].

Сам по себе несахарный диабет является синдромальным диагнозом, который встречается при большом количестве различных заболеваний и состояний. Течение несахарного диабета, особенно нефрогенного, нередко транзиторное и обратимое. В связи с этим достоверно оценить его распространенность затруднительно.

Постоянный ЦНД встречается со средней частотой 1:25 000, распространенность в различных популяциях варьирует от 0,004% до 0,01%. Пик заболеваемости приходится на возраст 20–30 лет. По различным данным, заболевание может одинаково часто встречаться как у мужчин, так и у женщин, но, как показано на московской популяции, преобладают женщины в соотношении 2,2:1,0 [16]. В Российской Федерации ведется регистр ЦНД, на 2022 г. в нем состоит более 2800 пациентов. Регистр функционирует на электронной платформе, для подключения к нему и внесению данных пациентов необходимо заполнить регистрационную форму по адресу: http://oggo.clin-reg.ru/contact.html (общий вход с регистром опухолей гипоталамо-гипофизарной области).

Распространенность наследственного ННД, вызванного мутацией в гене AVPR2, оценивается в 4,4-58,0 случаев на 1 миллион новорожденных мальчиков [21].

В зависимости от этапа диагностики и претестовой вероятности несахарный диабет может кодироваться по Международной классификация болезней 10-го пересмотра следующими вариантами:

По этиологии несахарный диабет делится на врожденный и приобретенный. При этом в формулировке диагноза данная характеристика обычно указывается только для врожденных вариантов.

В зависимости патогенеза выделяют три типа несахарного диабета [2] (таблица 1).

Традиционно к несахарному диабету также относят первичную полидипсию – состояние, сопровождающееся гипотонической полиурией [2]. Однако при данном состоянии реабсорция воды в почках в большинстве случаев не нарушена, а гипотоническая полиурия обусловлена потреблением большого количества жидкости. В связи с чем Российской Ассоциацией Эндокринологов принято решение не классифицировать первичную полидипсию как несахарный диабет.

Первичная полидипсия делится на три типа: дипсогенная – состояние, когда избыточное потребление воды обусловлено нарушением жаждоощущения; психогенная – избыточное потребление воды как следствие психических нарушений; ятрогенная – выполнение рекомендаций врачей потреблять большое количество жидкости [1].

Основным клиническим проявлением несахарного диабета является синдром полиурии-полидипсии, который определяется как объем потребляемой и выделяемой жидкости более 3 литров или 40 мл на 1 кг массы тела в сутки [2], при этом он может достигать значений более 20 литров в сутки. В случае ограниченного доступа к жидкости и/или нарушения жаждоощущения возможно появление признаков обезвоживания – снижение массы тела, сухость слизистых оболочек, снижение артериального давления, повышение частоты сердечных сокращений, неврологическая симптоматика и другие. Так как несахарный диабет во многих случаях вторичен по отношению к другому заболеванию, часть клинической картины может быть обусловлена основным заболеванием.

Пациенты с несахарным диабетом предъявляют жалобы на частое мочеиспускание, делая акцент на постоянные пробуждения из-за этого ночью. Нередко среди них фигурирует необходимость мочеиспускания при продолжительных событиях – посещение театра, кино, нахождение в транспорте, прогулках. Изнурительная жажда и большой объем потребляемой жидкости не всегда являются поводами обращения к врачу и симптомами, активно озвучиваемыми пациентами в таких формулировках. Они могут заменяться жалобами на необходимость постоянно иметь при себе воду и аналогичные.

История заболевания и сопутствующая клиническая картина в первую очередь зависят от причины, вызвавшей несахарный диабет. Однако в большинстве случаев пациенты могут точно назвать временной интервал (день, неделю, месяц), когда они заболели.

В случае неограниченного доступа к жидкости у пациентов с несахарным диабетом при физикальном обследовании может не быть отклонений. Однако при развитии обезвоживания может отмечаться сухость слизистых оболочек, особенно ротовой полости.

При серьезном обезвоживании, которое в большинстве случаев возникает при ограничении потребления жидкости и сопровождается электролитными нарушениями, отмечаются выраженная сухость слизистых оболочек, снижение артериального давления, повышение частоты сердечных сокращений, снижение массы тела, общая выраженная слабость, неврологические симптомы.

Данные физикального обследования также зависят от причины, вызвавшей несахарный диабет.

Комментарии: исключение несахарного диабета входит в алгоритм обследования пациентов с подозрением на избыточное потребление жидкости и, соответственно, ее выделение [22], основными клиническими проявлениями которых являются жалобы на жажду и учащенное мочеиспускание и/или увеличение объема мочи. Само по себе учащенное мочеиспускание не является типичным клиническим признаком несахарного диабета и может наблюдаться при большом перечне более частых заболеваний (в первую очередь мочевыделительной системы) [24]. Однако его сочетание с выделением большого количества жидкости (полиурией) является поводом для дальнейшего обследования на предмет наличия несахарного диабета. Аналогичная ситуация может наблюдаться относительно потребления жидкости. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, патологии слюнных желез, заболевания полости рта, курение и многие другие состояния могут вызвать дискомфорт в ротовой полости, приводящий к частому потреблению жидкости без значимого увеличения ее объема. О полиурии следует судить при выделении более 3 литров или более 40 мл на 1 кг массы тела мочи в сутки [1]. Оценка объема потребляемой и выделяемой жидкости может происходить как в ходе опроса, так и посредством измерения и ведения дневника. В случаях очевидно большего потребления и выделения жидкости по результатам опроса (например, пациент рассказывает о том, что выпивает по пять бутылок воды объемом 1 литр каждая за рабочий день) непосредственно измерять объем выделяемой мочи нет необходимости. В ситуации свободного доступа к жидкости и вне нарушений жаждоощущения у пациентов с несахарным диабетом редко наблюдается повышение осмоляльности и/или натрия крови, поскольку потребление воды, вызванное жаждой, способствует поддержанию нормальной осмоляльности крови (см. раздел «Этиология и патогенез»). Однако в случае ограниченного доступа к жидкости (например, при неврологических нарушениях после повреждения головного мозга, которое в том числе является одной из причин ЦНД) и/или адипсии у пациентов с несахарным диабетом могут наблюдаться повышение осмоляльности и/или натрия крови вплоть до жизнеугрожающих значений [23]. Высокая частота и потенциально серьезные последствия нарушений водно-электролитного обмена у пациентов с ограниченным доступом к самостоятельному восполнению потерь жидкости требуют контроля баланса выделено/выпито и электролитов крови.

Комментарии: нередко полиурия имеет ятрогенные причины, к которым относятся как рекомендации медицинских работников потреблять определенное количество жидкости, так и прием некоторых лекарственных препаратов и другие медицинские вмешательства. Помимо лекарственных препаратов, ассоциированных с развитием ННД (см. раздел «Этиология и патогенез»), к полиурии может привести прием ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 типа [25], белковое парентеральное питание [26], препараты мочевины [27], осмотические диуретики, препараты содержащие большое количество натрия (в том числе гипертонический раствор). При использовании последних характерен осмотический диурез (то есть моча будет иметь высокую осмоляльность), так как данные лекарственные препараты содержат вещества и/или приводят к выведению с мочой веществ, выступающих в качестве осмотических агентов, которые, в свою очередь, способствуют выведению большого количества жидкости. Также осмотическая полиурия может наблюдаться при глюкозурии вследствие сахарного диабета с высоким уровнем гликемии и в ходе разрешения азотемии и/или острого почечного повреждения (опять же за счет выведения азотистых оснований, выступающих в качестве осмотических агентов). Для несахарного диабета характерна гипотоническая полиурия, определяемая при уровне осмоляльности мочи менее 300 мОсм/кг [28–32]. В случае отсутствия возможности определения осмоляльности мочи в качестве критерия могут быть использованы удельный вес мочи менее 1005 г/л или расчетная осмолярность для подтверждения гипотонической полиурии [16] (см. Приложение 3А). Однако практика оценки удельного веса мочи с данной целью не рекомендована для широкого использования и не может применяться на последующих этапах диагностики [33].

Комментарии: так как жажда (вместе со следующим за ней потреблением жидкости) и система вазопрессина, дополняя друг друга, являются основными механизмами поддержания осмотической концентрации крови, патология второго наиболее наглядно проявляется в условиях водной депривации, то есть отсутствия потребления жидкости. Водная депривация необходима для создания условий, в которых система вазопрессина по сути становится единственным значимым регулятором осмотической концентрации крови. Так как основой патогенеза несахарного диабета является нарушение обратного всасывания воды из мочи в кровоток, о его наличии будут свидетельствовать лабораторные показатели, демонстрирующие повышение осмотической концентрации крови без наблюдающегося в норме повышения осмотической концентрации мочи.

«Золотого стандарта» диагностики несахарного диабета не существует, в связи с этим значимым ограничением клинических исследований, направленных на выявление его диагностических критериев, является использование в качестве метода сравнения клинический диагноз, установленный на основании мнения экспертов. Продолжительность водной депривации, необходимая для подтверждения несахарного диабета, достоверно не установлена. В ряде работ продемонстрировано достижение гиперосмоляльности крови у всех пациентов с несахарным диабетом через 6,5 [28], 7 [30] и 8 [31] часов после прекращения потребления жидкости, при этом в 100% случаев в конце водной депривации у пациентов с несахарным диабетом были достигнуты значения осмоляльности крови выше 300 мОсм/кг и/или натрия крови выше 145 ммоль/л [28,31,32]. При первичной полидипсии на фоне водной депривации могут также наблюдаться лабораторные признаки повышения осмотической концентрации крови [28,32], однако они сопровождаются и повышением осмоляльности мочи, что как раз свидетельствует о сохранной реабсорбции воды в почках. По ряду исследований осмоляльность мочи выше 600 мОсм/кг исключает наличие несахарного диабета с чувствительностью 90% и специфичностью 90% [32], выше 680 мОсм/кг – с чувствительностью 100% и специфичностью 100% [30]. Осмоляльность мочи у пациентов с несахарным диабетом на фоне водной депривации остается ниже 600 мОсм/кг [29–32,34]. Ряд авторов отдельно выделяет парциальный (частичный) несахарный диабет, при котором осмоляльность мочи на фоне водной депривации остается в диапазоне 300-600 мОсм/кг [31,34], при этом отмечается, что при сохранении нормальных значений осмоляльности крови и мочи для дифференциальной диагностики первичной полидипсии и парциального несахарного диабета может требоваться значительно более продолжительная водная депривация. Российская ассоциация эндокринологов принимает следующее:

Так как повышение осмотической концентрации крови на фоне водной депривации наблюдается у всех пациентов с несахарным диабетом, первым этапом верификации диагноза может быть определение уровня осмоляльности или натрия крови на фоне не менее чем 8-часового ограничения потребления жидкости (например, отказ от питья ночью и утром перед анализами) без определения осмоляльности мочи. Результаты анализов крови, не соответствующие критериям несахарного диабета, в данной ситуации делают вероятность наличия несахарного диабета крайне низкой, однако не исключают его наверняка. Для наибольшей диагностической ценности необходимо стремиться к максимально переносимой продолжительности водной депривации. Подобный «амбулаторный вариант» [35] проведения водной депривации может быть рекомендован пациентам с клинически низкой вероятностью наличия несахарного диабета, удовлетворительной переносимостью жажды, умеренным количеством выделяемой жидкости, а также без риска или анамнеза электролитных нарушений и признаков психических заболеваний. Пациенты должны быть предупреждены о ситуациях, при которых необходимо возобновить прием жидкости – нестерпимая жажда, появление выраженной слабости, тошноты, головокружения и другие неврологические симптомы (признаки обезвоживания и значимого повышения осмотической концентрации крови). В случае выявления повышения уровня натрия или осмоляльности крови необходимо продолжить обследование, а именно провести единовременное определение осмоляльности или натрия крови и осмоляльности мочи в условиях водной депривации. Если первый этап водной депривации проводился в амбулаторных условиях и удовлетворительно перенесен пациентом, то и второй может быть проведен так же. В остальных случаях водная депривация должна проводиться в стационарных условиях под динамическим контролем лабораторных и объективных показателей и наблюдением медицинского персонала, что получило название «проба с сухоедением» (син. тест с водной депривацией). Пробу с сухоедением целесообразно начинать в ранние утренние часы. Во время пробы запрещено потребление жидкости и пищи, а также использование жевательных резинок, рассасывающихся пастилок и прочего. В начале пробы, а затем каждые 1-3 часа оцениваются уровни осмоляльности и/или натрия крови и каждый час объем и осмоляльность выделенной мочи, частота пульса, артериальное давление, масса тела пациента. Сопоставимые снижение массы тела и объем выделенной мочи к концу пробы подтверждают факт того, что пациент не принимал жидкость. Проба прекращается при: достижении критериев несахарного диабета; достижении критериев исключения несахарного диабета; при потере более 5% массы тела; невыносимой жажде; неврологической симптоматике; объективно тяжелом состоянии пациента. Последний контроль лабораторных и объективных показателей проводится непосредственно перед окончанием пробы. После завершения исследования пациенту разрешается выпить объем воды приближенный к выделенному в ходе пробы, но не более 500-1000 мл одномоментно.

Комментарии: следующим шагом после подтверждения несахарного диабета является определение его типа – центральный или нефрогенный, для чего нужно установить «уровень», на котором имеется нарушение. Так как при ЦНД нарушается синтез и/или секреция вазопрессина, то при лечении его аналогами (то есть замещении недостающего вазопрессина) будет наблюдаться улучшение реабсорбции воды в почках, что отражается в значимом увеличении осмоляльности мочи – более, чем на 50% [30,31,34– 36,38], по крайней мере у пациентов с «полным» несахарным диабетом. При ННД значимого увеличения осмоляльности мочи на фоне лечения десмопрессином не происходит. Пробное лечение десмопрессином может проводиться как амбулаторно, так и в конце пробы с сухоедением (зависит от формата проведения предшествующего этапа диагностики). Во втором случае такое лечение называется проба с десмопрессином. В начале теста пациенту необходимо опорожнить мочевой пузырь, затем он принимает 0,1 мг таблетированного десмопрессина под язык до полного рассасывания или 60 мкг в виде подъязычных лиофилизированных таблеток МЕЛТ или 10 мкг интраназально в виде спрея. В дальнейшем разрешается употреблять жидкость и пищу. Осмоляльность мочи измеряется через 2 и, при необходимости, 4 часа после приема десмопрессина. Российская ассоциация эндокринологов принимает увеличение осмоляльности мочи у пациентов с несахарным диабетом более чем на 50% от достигнутой в ходе водной депривации или выше 680 мОсм/кг на фоне лечения десмопрессином диагностическим критерием ЦНД. При отсутствии повышения осмоляльности мочи более чем на 50% ставится диагноз ННД. В случае проведения пробного лечения десмопрессином в амбулаторных условиях дозы препаратов, периодичность контроля и критерии диагностики аналогичные.

Комментарии: копептин – C-концевая часть предшественника вазопрессина, который стехиометрически секретируется вместе с ним в кровь, но имеет большую стабильность. Несмотря на успешное использование уровней копептина и вазопрессина в качестве маркеров нормальной реабсорбции воды в почках, продемонстрированное в ряде зарубежных исследований [29–31,34,40], по данным исследований, проведенных в Российской Федерации, их определение в большинстве случаев не позволяет улучшить дифференциальную диагностику водно-электролитных нарушений [39].

Комментарии: крупные клинические исследования, целью которых было бы выявление особенностей диагностики несахарного диабета у беременных, не проводились. В описанных сериях клинических случаев лабораторные показатели соответствовали общим критериям диагноза. При развитии несахарного диабета во время беременности в случае отсутствия признаков, указывающих на ЦНД или ННД, состояние трактуется как ГНД, так как специфического подтверждения диагноза не разработано.

Комментарии: магнитно-резонансная томография (МРТ) может выявить опухолевые, воспалительные и инфильтративные заболевания, а также аномалии развития гипоталамо-гипофизарной области. При отсутствии патологических изменений по данным МРТ целесообразно проведение этого исследования в динамике каждые 3-6 месяцев в течение первых двух лет заболевания, так как нередки случаи, когда ЦНД появляется за несколько лет до обнаружения структурной патологии [47]. В норме при МРТ у большинства здоровых людей четко различаются передняя и задняя доли гипофиза. При этом задняя доля имеет гиперинтенсивный сигнал на Т1-взвешенных изображениях (Т1ВИ), что связывают с наличием в ней богатых фосфолипидами секреторных гранул, содержащих вазопрессин. При ЦНД интенсивность характерного сигнала от нейрогипофиза, как правило, отсутствует. После введения контраста сигнал от обеих долей гипофиза и его ножки равномерно усиливается. Для гипофизита характерно значительное утолщение ножки гипофиза, которая после контрастного усиления приобретает гиперинтенсивный сигнал на Т1ВИ. Дифференциальная диагностика проводится с феноменом «застаивания», который описан при объемных образованиях хиазмально-селлярной области, сдавливающих ножку гипофиза. Он проявляется отсутствием сигнала от нейрогипофиза и гиперинтенсивным сигналом от ножки гипофиза за счет скопления в ней везикул с вазопрессином. При этом, как правило, ножка гипофиза берет на себя функции его задней доли, и клинически несахарный диабет не развивается.

Комментарии: в связи с возможным транзиторным и обратимым течением несахарного диабета (см. раздел «Этиология и патогенез») во многих ситуациях целесообразно периодически пересматривать факт его наличия, отменяя лекарственные препараты и повторяя лабораторное обследование [57], если клиническая картина очевидно не свидетельствует об обратном.

Комментарии: десмопрессин – аналог вазопрессина, преимущественно взаимодействующий с V2 рецепторами. В отличии от ранее использовавшихся препаратов вазопрессина он не имеет сосудосуживающей активности и обладает более выраженным и продолжительным антидиуретическим эффектом [60]. Препараты десмопрессина по сути являются терапией первой линии и единственной медикаментозной опцией, способной значимо уменьшить проявления ЦНД. Целью лечения десмопрессином является купирование симптомов заболевания, но не повышение осмоляльности или относительной плотности мочи. Так как избыточная дозировка может привести к чрезмерной задержке жидкости [64], использование препаратов десмопрессина ассоциировано с возможным развитием гипонатриемии. Гипонатриемия, в свою очередь, может привести как к острым, так и к отсроченным осложнениям со стороны центральной нервной системы (ЦНС). Для снижения риска развития гипонатриемии необходимо подбирать минимальную эффективную дозировку препарата десмопрессина для конкретной фармакологической формы; режим приема препарата должен предусматривать как минимум еженедельные (предпочтительнее ежедневные) эпизоды полиурии, во время которых будет выводиться избыточная жидкость; в период изменения режима приема препарата, а также при появлении симптомов со стороны ЦНС (головная боль, головокружение, тошнота) должен контролироваться уровень натрия. В настоящее время десмопрессин доступен в трех фармакологических формах; основные характеристики препаратов, доступных в Российской Федерации, приведены в таблице 3.

Необходимая доза десмопрессина не может быть предсказана до начала лечения, а продолжительность действия препарата в свою очередь зависит от дозировки. В связи с этим «усредненного» режима приема нет, приведенные эквивалентные дозы являются ориентировочными. В большинстве случаев пациенты с ЦНД, принимающие препараты десмопрессина, могут четко определить продолжительность действия препарата, а также «достаточность» дозировки. Именно эту информацию необходимо использовать при принятии решения о режиме приема. Наиболее оптимальным подходом является инициация терапии в минимальной разовой дозе, последующая доза принимается при окончании действия предшествующей; через 2–3 дня рассчитывается суточная доза препарата и перераспределяется на удобное время приема. На практике таблетированные формы более удобны для терапии при небольшой (до 0,4 мг в сутки) потребности в препарате, так как таблетки выпускаются в различных дозировках и при необходимости легко делятся на части. Интраназальная форма бывает практически незаменима у пациентов с высокой потребностью в препарате (более 40 мкг в сутки).

Комментарии: в отличие от ЦНД при ННД не существует универсальных медикаментозных опций, способных радикально повлиять на клиническое течение заболевания. Основой лечения таких пациентов является устранение причины, вызвавшей заболевание, если это возможно, и модификация образа жизни, включающая питание с ограничением белка и натрия и питьевой режим в соответствии с жаждой. Среди лекарственных препаратов в сериях отдельных клинических случаев продемонстрировали свою эффективность тиазидные диуретики и нестероидные противовоспалительные препараты [67–70]. Описано применение индометацина и ибупрофена в стандартном режиме приема и дозировках, не превышающих максимальные для основных показаний к применению. Точный механизм их действия при несахарном диабете остается неизвестным. Отдельной клинической ситуацией является ННД вследствие приема препаратов лития, в связи с тем, что полное обратное развитие заболевания при отмене препарата наблюдается только лишь в 5% случаев, частичное улучшение – в 25%. Зачастую он сочетается с другим поражением почек, вызванным приемом данных лекарственных препаратов – снижение их фильтрационной функции. Препаратом с наиболее доказанной эффективностью при ННД вследствие приема препаратов лития является калийсберегающий диуретик амилорид, в настоящее время не доступный в Российской Федерации.